CN101048393A - 作为γ－分泌酶抑制剂的取代的N－芳基磺酰基杂环胺 - Google Patents

作为γ－分泌酶抑制剂的取代的N－芳基磺酰基杂环胺 Download PDF

Info

Publication number
CN101048393A
CN101048393A CNA2005800284229A CN200580028422A CN101048393A CN 101048393 A CN101048393 A CN 101048393A CN A2005800284229 A CNA2005800284229 A CN A2005800284229A CN 200580028422 A CN200580028422 A CN 200580028422A CN 101048393 A CN101048393 A CN 101048393A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
aryl
compound
alkylidene group
solvate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2005800284229A
Other languages
English (en)
Inventor
H·B·乔西恩
J·W·克拉德
T·A·贝拉
R·徐
李虹美
D·比萨尼斯基
赵志强
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Sharp and Dohme Corp
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of CN101048393A publication Critical patent/CN101048393A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Abstract

本发明公开了新的式I的γ分泌酶抑制剂，其中：L为－O－、－N(R6)－、－S－、－S(O)－或－S(O2)－；R1选自芳基和杂芳基；R2选自烷基、－C(O)－Y、－X－C(O)－Y、－亚烷基－X－C(O)－Y、－亚烷基－C(O)－Y、－亚烷基－亚环烷基－X－C(O)－Y、－亚烷基－亚环烷基－C(O)－Y、－亚环烷基－亚烷基－X－C(O)－Y、－亚环烷基－亚烷基－C(O)－Y、－亚环烷基－X－C(O)－Y、－亚环烷基－C(O)－Y、－亚烷基－亚环烷基－亚烷基－X－C(O)－Y、－亚烷基－亚环烷基－亚烷基－C(O)－Y、芳基和杂芳基；R3选自芳基、杂芳基、烷基、环烷基、芳基烷基、芳基环烷基、杂芳基烷基、杂芳基环烷基、芳基杂环烷基和烷氧基烷基；R4和R5各自独立选自H和烷基；Y选自－NR8R9、－N(R6)－(CH2)b－NR8R9、芳基、杂芳基、烷基、环烷基、芳基烷基、芳基环烷基、杂芳基烷基、杂芳基环烷基和芳基杂环烷基；或者Y选自式II和式III；一种或多种式I化合物或者含有这类化合物的制剂可用于治疗阿尔茨海默病等疾病。

Description

作为γ-分泌酶抑制剂的取代的N-芳基磺酰基杂环胺
本申请要求2004年6月30日申请的美国临时申请60/584,010的优先权。
发明背景
2000年8月13日公布的WO 00/50391公开了具有磺酰胺部分的化合物，它们用于治疗和预防阿尔茨海默病(Alzheimer′s Disease)和其它与淀粉样蛋白沉积相关的疾病。
鉴于目前人们对神经变性性疾病(例如阿尔茨海默病)的治疗或预防的关注，所以用于这类治疗或预防的化合物是受本领域欢迎的贡献，而本发明提供了这类化合物。
发明概述
本发明提供为γ-分泌酶抑制剂(如拮抗剂)的下式I的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物：
Figure A20058002842200311
其中：
L为-O-、-N(R6)-、-S-、-S(O)-或-S(O2)-；
R1选自未取代的芳基、被一个或多个相同或不同的R7取代基取代的芳基、未取代的杂芳基和被一个或多个相同或不同的R7取代基取代的杂芳基；
R2选自烷基、被一个或多个相同或不同的R7取代基取代的烷基、-C(O)-Y、-X-C(O)-Y、-亚烷基-X-C(O)-Y、-亚烷基-C(O)-Y、-亚烷基-亚环烷基-X-C(O)-Y、-亚烷基-亚环烷基-C(O)-Y、-亚环烷基-亚烷基-X-C(O)-Y、-亚环烷基-亚烷基-C(O)-Y、亚烷基部分被一个或多个羟基取代的-亚环烷基-亚烷基-C(O)-Y、-亚环烷基-X-C(O)-Y、-亚环烷基-C(O)-Y、-亚烷基-亚环烷基-亚烷基-X-C(O)-Y、-亚烷基-亚环烷基-亚烷基-C(O)-Y、未取代的芳基、被一个或多个相同或不同的R7取代基取代的芳基、未取代的杂芳基和被一个或多个相同或不同的R7取代基取代的杂芳基；
R3选自未取代的芳基、被一个或多个相同或不同的R7取代基取代的芳基、未取代的杂芳基、被一个或多个相同或不同的R7取代基取代的杂芳基、未取代的烷基、被一个或多个相同或不同的R7取代基取代的烷基、未取代的环烷基、被一个或多个相同或不同的R7取代基取代的环烷基、亚烷基-环烷基、环烷基部分被一个或多个相同或不同的R7取代基独立取代的亚烷基-环烷基、未取代的芳基烷基、芳基部分任选被一个或多个相同或不同的R7取代基独立取代的芳基烷基、未取代的芳基环烷基、芳基部分被一个或多个相同或不同的R7取代基独立取代的芳基环烷基、未取代的杂芳基烷基、杂芳基部分被一个或多个相同或不同的R7取代基独立取代的杂芳基烷基、未取代的杂芳基环烷基、杂芳基部分被一个或多个相同或不同的R7取代基独立取代的杂芳基环烷基、未取代的芳基杂环烷基、芳基部分被一个或多个相同或不同的R7取代基独立取代的芳基杂环烷基和未取代的烷氧基烷基；
R4和R5各自独立选自H、烷基和被一个或多个相同或不同的R7取代基独立取代的烷基；或者
R3和R4与它们所连接的碳原子一起构成4-8元环烷基环或杂环烷基环；
R6选自H、烷基、被一个或多个相同或不同的R7取代基独立取代的烷基、未取代的芳基和被一个或多个相同或不同的R7取代基独立取代的芳基；
R7选自卤素、-CF3、-OH、烷基、被1-4个羟基取代的烷基、-O-烷基、-OCF3、-CN、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(芳基)、-N(芳基)2、-N(芳基)(烷基)、-C(O)O-烷基、-亚烷基-NH(烷基)、-亚烷基-N(烷基)2、-亚烷基-NH(芳基)、-亚烷基-N(芳基)2、-亚烷基-N(芳基)(烷基)、-NHC(O)-烷基、-N(烷基)C(O)-烷基、-N(芳基)C(O)-烷基、-NHC(O)-芳基、-N(烷基)C(O)-芳基、-N(芳基)C(O)-芳基、-NHC(O)-杂芳基、-N(烷基)C(O)-杂芳基、-N(芳基)C(O)-杂芳基、-NHC(O)-NH2、-NHC(O)-NH(烷基)、-NHC(O)-N(烷基)2、-NHC(O)-NH(芳基)、-NHC(O)-N(芳基)2、-NHC(O)-N(烷基)(芳基)、-N(烷基)C(O)-NH2、-N(烷基)C(O)-NH(烷基)、-N(烷基)C(O)-N(烷基)2、-N(烷基)C(O)-NH(芳基)、-N(烷基)C(O)-N(芳基)2、-N(烷基)C(O)-N(烷基)(芳基)、-N(芳基)C(O)-NH2、-N(芳基)C(O)-NH(烷基)、-N(芳基)C(O)-N(烷基)2、-N(芳基)C(O)-NH(芳基)、-N(芳基)C(O)-N(芳基)2和-N(芳基)C(O)-N(烷基)(芳基)；
R8和R9各自独立选自H、烷基、环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、
Figure A20058002842200331
各个R10独立选自H、-OH、烷基、被1-4个羟基取代的烷基、-O-烷基、被1-4个羟基取代的-O-烷基、环烷基、被1-4个羟基取代的环烷基、-C(O)O-烷基、-亚烷基-C(O)-OH、未取代的杂环烷基、被一个或多个R7基团取代的杂环烷基、-亚烷基-C(O)-NH2、-亚烷基-C(O)-NH(烷基)、-亚烷基-C(O)-N(烷基)2、-亚烷基-C(O)-NH(烷基)、-亚烷基-C(O)-N(烷基)2、-亚烷基-C(O)-N(烷基)(芳基)、-C(O)-NH2、-C(O)-NH(烷基)、-C(O)-N(烷基)2、-C(O)-NH(芳基)、-C(O)-N(芳基)2、-C(O)-N(烷基)(芳基)、-亚烷基-C(O)-O-环烷基、-O-环烷基和被1-4个羟基取代的-O-环烷基；或者
两个R10基团与它们所连接的环碳原子一起构成4-7元环烷基环或杂环烷基环；或者
两个R10基团与它们所连接的环碳原子一起构成羰基；
R11为H、烷基、被1-4个羟基取代的烷基、环烷基、被1-4个羟基取代的环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)-烷基、烷基部分被一个或多个羟基取代的-C(O)-烷基、-C(O)-环烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-NH(烷基)、-C(O)-N(烷基)2、-C(O)-NH(芳基)、-C(O)-N(芳基)2、-C(O)-N(烷基)(芳基)、-C(O)-亚烷基-NH2、-C(O)-亚烷基-NH(烷基)、-C(O)-亚烷基-N(烷基)2、-C(O)-亚烷基-NH(芳基)、-C(O)-亚烷基-N(芳基)2、-C(O)-亚烷基-N(烷基)(芳基)、-S(O2)-烷基、-亚烷基-C(O)-OH、亚烷基-O-亚烷基-OH、未取代的芳基、被一个或多个R7取代基独立取代的芳基、未取代的杂芳基、被一个或多个R7取代基独立取代的杂芳基和-亚烷基-C(O)O-烷基；
X选自-O-、-N(R6)-、-O-亚烷基-和-亚烷基-O-；
Y选自-NR8R9、-N(R6)-(CH2)b-NR8R9(其中b为2-6的整数)、未取代的芳基、被一个或多个相同或不同的R7取代基独立取代的芳基、未取代的杂芳基、被一个或多个相同或不同的R7取代基独立取代的杂芳基、烷基、环烷基、未取代的芳基烷基、芳基部分被一个或多个相同或不同的R7取代基独立取代的芳基烷基、未取代的芳基环烷基、芳基部分被一个或多个相同或不同的R7取代基独立取代的芳基环烷基、未取代的杂芳基烷基、杂芳基部分被一个或多个相同或不同的R7取代基独立取代的杂芳基烷基、未取代的杂芳基环烷基、杂芳基部分被一个或多个相同或不同的R7取代基独立取代的杂芳基环烷基、未取代的杂环烷基、被一个或多个相同或不同的R7取代基独立取代的杂环烷基、未取代的芳基杂环烷基和芳基部分被一个或多个相同或不同的R7取代基独立取代的芳基杂环烷基；或者
Y选自下列基团：
Figure A20058002842200351
Z选自H、-OH、-O-烷基、未取代的杂环烷基、任选被一个或多个相同或不同的R14取代基独立取代的杂环烷基、-NR8R9、-NR8R13、未取代的苯并稠合杂环烷基和苯环或杂环烷基部分任选被一个或多个相同或不同的R14取代基独立取代的苯并稠合杂环烷基；
各个R12独立地为H或烷基；
R13选自H、未取代的杂环烷基、被一个或多个相同或不同的R14取代基独立取代的杂环烷基、未取代的芳基烷基、芳基部分被一个或多个相同或不同的R14取代基独立取代的芳基烷基、未取代的杂芳基烷基、杂芳基部分任选被一个或多个相同或不同的R14取代基独立取代的杂芳基烷基、未取代的环烷基、任选被一个或多个相同或不同的R14取代基独立取代的环烷基、未取代的-亚烷基-环烷基、环烷基部分被一个或多个相同或不同的R14取代基独立取代的-亚烷基-环烷基、未取代的-亚烷基-杂环烷基和杂环烷基部分被一个或多个相同或不同的R14取代基独立取代的-亚烷基-杂环烷基；
R14选自卤素、-CF3、-OH、-O-烷基、-OCF3、-CN、-NR8R9、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-NR8R9、-C(O)O-烷基、-亚烷基-NR8R9、-亚烷基-C(O)O-烷基、-N(R8)C(O)-烷基、-N(R8)C(O)-芳基、-N(R8)C(O)-杂芳基、-N(R8)C(O)-NR8R9、哌啶基、吡咯烷基、芳基、杂芳基和-O-CH2-CH2-O-，其中所述-O-CH2-CH2-O-中的两个氧原子均连接在相同的碳原子上，前提条件是芳基和杂芳基部分不被-O-CH2-CH2-O-基团所取代；
m和n可以相同或不同，并且为0-3的整数；
p为1-4的整数；
r为1-3的整数；
t为0-2的整数。
本发明还提供药物组合物，该组合物含有效量的一种或多种式I化合物和至少一种药学上可接受的载体。
本发明还提供抑制γ-分泌酶的方法，该方法包括对需要治疗的患者给予有效量(即治疗有效量)的一种或多种式I化合物。
本发明还提供治疗一种或多种神经变性性疾病的方法，该方法包括对需要治疗的患者给予有效量(即治疗有效量)的一种或多种式I化合物。
本发明还提供抑制淀粉样蛋白(例如淀粉样蛋白β)在神经组织(如脑)内、神经组织上或神经组织周围沉积的方法，该方法包括对需要治疗的患者给予有效量(即治疗有效量)的一种或多种式I化合物。
本发明还提供治疗阿尔茨海默病的方法，该方法包括对需要治疗的患者给予有效量(即治疗有效量)的一种或多种式I化合物。
发明详述
本发明第一个实施方案涉及式I化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物。
在式I化合物的另一实施方案中，R1为被一个或多个R7取代基取代的芳基或杂芳基；
R2为-(C0-C6)亚烷基-(C3-C6)亚环烷基-(C0-C6)亚烷基-X-C(O)-Y、-(C0-C6)亚烷基-(C3-C6)亚环烷基-(C0-C6)亚烷基-C(O)-Y或亚烷基部分被一个或多个羟基取代的-(C3-C6)亚环烷基-(C1-C6)亚烷基-C(O)-Y；
R3为芳基烷基或环烷基，它们可为未取代的基团或者被一个或多个相同或不同的R7取代基取代的基团；
L为-O-或-N(R6)-；
X为-O-或-N(R6)-；
m和n独立地为0、1或2，前提条件是m+n为1或2。
在式I化合物的另一实施方案中，m和n均为1；
各个R4和R5为H；
R1为被一个或多个R7取代基取代的苯基。
在式I化合物的另一实施方案中，R1为被一个或多个R7取代基取代的苯基、吡啶基或噻吩基；
R2为-(C1-C6)亚烷基-X-C(O)-Y、-(C3-C6)亚环烷基-X-C(O)-Y、-(C3-C6)亚环烷基-(C1-C6)亚烷基-C(O)-Y或(C1-C6)亚烷基部分被一个或多个羟基取代的-(C3-C6)亚环烷基-(C1-C6)亚烷基-C(O)-Y；
R3为苯基乙基、正丙基、异丙基、环丙基或-CH2-环丙基，它们可为未取代的基团或者被一个或多个相同或不同的R7取代基取代的基团；
L为-O-或-N(R6)-；
X为-O-或-N(R6)-；
m和n均为1。
在式I化合物的另一实施方案中，L为-O-。
在式I化合物的另一实施方案中，L为-NH-。
在式I化合物的另一实施方案中，L为-N((C1-C6)烷基)。
在式I化合物的另一实施方案中，L为-S-。
在式I化合物的另一实施方案中，L为-S(O)-。
在式I化合物的另一实施方案中，L为-S(O)2-。
在式I化合物的另一实施方案中，R2选自-(C1-C6)亚烷基-X-C(O)-Y、-(C0-C6)亚烷基-(C3-C6)亚环烷基-(C0-C6)亚烷基-X-C(O)-Y和-(C0-C6)亚烷基-(C3-C6)亚环烷基-(C0-C6)亚烷基-C(O)-Y。
在式I化合物的另一实施方案中，R2为-CH2-X-C(O)-Y。
在式I化合物的另一实施方案中，R2为-CH2-O-C(O)-Y。
在式I化合物的另一实施方案中，R2为-1，1-亚环丙基-O-C(O)-Y。
在式I化合物的另一实施方案中，R2为-1，1-亚环丙基-CH2-C(O)-Y或-1，1-亚环丙基-CH(OH)-C(O)-Y。
在式I化合物的另一实施方案中，R3为被一个或多个R7取代基取代的苯基。
在式I化合物的另一实施方案中，R3为环烷基。
在式I化合物的另一实施方案中，R3为环丙基。
在式I化合物的另一实施方案中，R3为烷基。
在式I化合物的另一实施方案中，R3为甲基。
在式I化合物的另一实施方案中，R3为乙基。
在式I化合物的另一实施方案中，R3为丙基。
在式I化合物的另一实施方案中，R3为异丙基。
在式I化合物的另一实施方案中，R3为正丙基。
在式I化合物的另一实施方案中，R3为3，5-二氟苯基。
在式I化合物的另一实施方案中，R3为环丙基。
在式I化合物的另一实施方案中，R3为-CH2-环丙基。
在式I化合物的另一实施方案中，R3为-CH2-(2，2-二氟环丙基)。
在式I化合物的另一实施方案中，R1为4-氯苯基。
在式I化合物的另一实施方案中，R1为对甲苯基。
在式I化合物的另一实施方案中，Y选自-NR8R9、
Figure A20058002842200381
Figure A20058002842200391
在式I化合物的另一实施方案中，各个R4独立地为H或甲基。
在式I化合物的另一实施方案中，各个R5独立地为H或甲基。
在式I化合物的另一实施方案中，各个R4为甲基。
在式I化合物的另一实施方案中，各个R4和各个R5为H。
在式I化合物的另一实施方案中，各个R4和各个R5独立选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。
在式I化合物的另一实施方案中，R3和R4与它们所连接的碳原子一起构成4-8元环烷基环或杂环烷基环。
在式I化合物的另一实施方案中，R6选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、氯苯基、氟苯基、二氟苯基、三氟甲基苯基和双(三氟甲基)苯基。
在式I化合物的另一实施方案中，R7选自氯、溴、氟、-CF3、-OH、甲基、乙基、丙基、丁基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、甲氧基、丙氧基、丁氧基、-OCF3、-CN、-NH(甲基)、-N(甲基)2、-NH(乙基)、-N(乙基)2、-C(O)O-甲基、-C(O)O-乙基、-CH2-N(甲基)2、-CH2-N(乙基)2、-CH2-NH2、-N(甲基)C(O)-甲基、-NHC(O)-甲基、-N(甲基)C(O)-苯基、-NHC(O)-苯基、-N(甲基)C(O)-吡啶基、-NHC(O)-吡啶基、-N(甲基)C(O)-N(甲基)2、-N(甲基)C(O)-NH2、-NHC(O)-N(甲基)2和-NHC(O)-NH2。
在式I化合物的另-实施方案中，R8和R9独立选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苄基、
Figure A20058002842200392
在式I化合物的另一实施方案中，各个R10独立选自H、-OH、甲基、乙基、丙基、丁基、HO-CH2-、HO-CH2CH2-、-C(CH3)2CH2-OH、甲氧基、乙氧基、HO-CH2-CH2-O-、环戊基、环己基、羟基环戊基、羟基环己基、环戊基氧基、环己基氧基、羟基环戊基氧基、羟基环己基氧基、-C(O)-CH3、-C(O)-CH2CH3、-CH2-C(O)-OH、-CH2CH2-C(O)-OH、未取代的哌啶基、被一个或多个R7取代基取代的哌啶基、哌嗪基、被一个或多个R7取代基取代的哌嗪基、二氮杂环庚烷基、被一个或多个R7取代基取代的二氮杂环庚烷基、-CH2-C(O)-NH2、-CH2-C(O)-NH(CH3)、-CH2-C(O)-NH(CH2CH3)、-CH2-C(O)-NH(CH(CH3)2)、-CH2-C(O)-NH(苯基)、-CH2-C(O)-N(CH3)(苯基)、-CH2-C(O)-N(CH2CH3)(苯基)、-CH2-C(O)-N(苯基)2、-CH2-C(O)-N(CH3)2、-C(O)-NH(CH3)、-C(O)-NH(CH2CH3)、-C(O)-NH(CH(CH3)2)、-C(O)-NH(苯基)、-C(O)-N(CH3)(苯基)、-C(O)-N(CH2CH3)(苯基)、-C(O)-N(苯基)2和-C(O)-N(CH3)2。
在式I化合物的另一实施方案中，两个R10与它们所连接的环碳原子一起构成4-7元环烷基环或杂环烷基环。
在式I化合物的另一实施方案中，两个R10与它们所连接的环碳原子一起构成螺环稠合的内酰胺环。
在式I化合物的另一实施方案中，两个R10与它们所连接的环碳原子一起构成螺环稠合的4元内酰胺环。
在式I化合物的另一实施方案中，R11选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、HO-CH2-、HO-CH2CH2-、-C(CH3)2CH2-OH、环戊基、环己基、羟基环戊基、羟基环己基、环戊基氧基、环己基氧基、羟基环戊基氧基、羟基环己基氧基、苄基、
Figure A20058002842200401
-C(O)O-甲基、-C(O)O-乙基、-C(O)-O-叔丁基、-C(O)-甲基、-C(O)-乙基、-C(O)-CH2CH2-OH、-C(O)-环丙基、-C(O)-环丁基、-C(O)-环戊基、-C(O)-环己基、-C(O)-NH2、-C(O)-NH(CH3)、-C(O)-NH(CH2CH3)、-C(O)-N(CH3)2、-C(O)-N(CH2CH3)2、-C(O)-NH(苯基)、-C(O)-N(苯基)2、-C(O)-N(CH3)(苯基)、-C(O)-CH2-NH2、-C(O)-CH2-NH(CH3)、-C(O)-CH2-NH(CH2CH3)、-C(O)-CH2-N(CH3)2、-C(O)-CH2-N(CH2CH3)2、-C(O)-CH2-NH(苯基)、-C(O)-CH2-N(苯基)2、-C(O)-CH2-N(CH3)(苯基)、-S(O2)-甲基、-S(O2)-乙基、-CH2-C(O)-OH、-CH2CH2-C(O)-OH、-CH2-O-CH2-OH、-CH2CH2-O-CH2CH2-OH、苯基、氯苯基、氟苯基、二氟苯基、三氟甲基苯基、双(三氟甲基)苯基、吡啶基、三氟甲基吡啶基、-CH2-C(O)O-CH3、-CH2CH2-C(O)O-CH3、-CH2-C(O)O-CH2CH3、和-CH2CH2-C(O)O-CH2CH3。
在式I化合物的另一实施方案中，各个R12独立选自H、甲基、乙基、丙基和丁基。
在式I化合物的另一实施方案中，R13选自H、哌嗪基、哌啶基、四氢噻吩基、苄基、
Figure A20058002842200411
环丙基、环戊基、环己基、-CH2-环己基、-CH2CH2-环己基、-CH2-环戊基、-CH2CH2-环戊基和-CH2-哌啶基。
在式I化合物的另一实施方案中，R14选自氯、氟、溴、-CF3、-OH、甲氧基、乙氧基、-OCF3、-CN、-NH(甲基)、-N(甲基)2、-NH(乙基)、-N(乙基)2、-C(O)-甲基、-C(O)-乙基、-C(O)-苯基、-C(O)-N(甲基)2、-C(O)O-甲基、-C(O)O-乙基、-CH2-N(甲基)2、-CH2CH2-N(甲基)2、-CH2-C(O)O-甲基、-N(甲基)C(O)-甲基、-NHC(O)-甲基、-N(甲基)C(O)-苯基、-NHC(O)-苯基、-N(甲基)C(O)-吡啶基、-NHC(O)-吡啶基、-N(甲基)C(O)-N(甲基)2、-N(甲基)C(O)-NH2、-NHC(O)-N(甲基)2、-NHC(O)-NH2、哌啶基、吡咯烷基、苯基和哌啶基；
在式I化合物的另一实施方案中，R15选自氯、氟、溴、-CF3、-OH、甲氧基、乙氧基、-OCF3、-CN、甲基、乙基、丙基和丁基。
在式I化合物的另一实施方案中，X选自-O-、-NH-、-N(甲基)-、-N(乙基)-、-O-CH2-、-O-CH2CH2-、-CH2-O-和-CH2CH2-O-。
在式I化合物的另一实施方案中，X为-O-。
在式I化合物的另一实施方案中，Y选自-NH(甲基)、-NH(乙基)、-N(甲基)2、-N(乙基)2、
Figure A20058002842200421
在另一实施方案中，式I化合物具有下式(II)的结构，其中L、Q、Y和R3如表1所示：
Figure A20058002842200441
                        表1
Figure A20058002842200442
Figure A20058002842200451
Figure A20058002842200461
Figure A20058002842200471
在另一实施方案中，式I化合物选自下列化合物：
Figure A20058002842200481
Figure A20058002842200491
Figure A20058002842200501
Figure A20058002842200531
Figure A20058002842200541
Figure A20058002842200561
Figure A20058002842200571
Figure A20058002842200581
(均为非对映异构体)，
Figure A20058002842200591
Figure A20058002842200601
Figure A20058002842200611
Figure A20058002842200621
(均为非对映异构体)，
Figure A20058002842200631
如上述和本文所公开内容中所用的下述术语，除非另有说明，否则应当理解为具有以下含义：
“患者”包括人和动物。
“哺乳动物”是指人和其它哺乳动物。
“烷基”是指链中含有约1至约20个碳原子的直链或支链脂族烃基。优选的烷基链中含有约1至约12个碳原子。更优选的烷基链中含有约1至约6个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)连接至直链烷基。“低级烷基”是指含有约1至约6个碳原子的直链或支链烷基。术语“取代的烷基”是指烷基可被一个或多个相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、羧基和-C(O)O-烷基(除非有其它明确的定义)。合适的烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。
“亚烷基”是指由以上定义的烷基衍生的二价脂族烃基。两个“开放”价键可以连接在相同或不同碳原子上。亚烷基的非限制性实例包括-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-等。
“炔基”是指含有至少一个碳碳三键并且含有约2至约15个碳原子的直链或支链脂族烃基。优选的炔基链中含有约2至约12个碳原子；更优选在链中含有约2至约4个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)连接于直链炔基。“低级炔基”是指含有约2至约6个碳原子的直链或支链炔基。合适的炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。术语“取代的炔基”是指炔基可被一个或多个相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自烷基、芳基和环烷基。
“芳基”是指含有约6至约14个碳原子(优选约6至约10个碳原子)的芳族单环或多环环系。芳基任选被本文所定义的一个或多个相同或不同的“环系取代基”取代。合适的芳基的非限制性实例包括苯基和萘基。
“杂芳基”是指含有约5至约14个环原子(优选约5至约10个环原子)的芳族单环或多环环系，并且一个或多个环原子为非碳元素，例如单独的氮、氧或硫或者它们的组合。优选的杂芳基含有约5至约6个环原子。“杂芳基”任选被本文所定义的一个或多个相同或不同的“环系取代基”取代。杂芳基词根的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指至少存在一个氮、氧或硫的环原子。杂芳基的氮原子任选被氧化成相应的N-氧化物。合适的杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、异唑基、异噻唑基、唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、羟吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。术语“杂芳基”也是指部分饱和的杂芳基部分，例如四氢异喹啉基、四氢喹啉基等。
“芳基烷基”(或“芳烷基”)是指芳基-烷基-，其中芳基和烷基如上文中定义。优选的芳基烷基中包含低级烷基。合适的芳基烷基的非限制性实例包括苄基、2-苯乙基和萘基甲基。经由烷基连接至母体部分。
“烷基芳基”是指烷基-芳基-，其中烷基和芳基如上文中定义。优选的烷基芳基中包含低级烷基。合适的烷基芳基的非限制性实例为甲苯基。经由芳基连接至母体部分。
“环烷基”是指含有约3至约10个碳原子(优选约5至约10个碳原子)的非芳族单环或多环环系。优选的环烷基环含有约5至约7个环原子。环烷基任选被本文所定义的一个或多个相同或不同的“环系取代基”取代。合适的饱和单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等；合适的非芳族不饱和单环环烷基的非限制性实例包括环戊烯基、环己烯基等。合适的多环环烷基的非限制性实例包括1-十氢萘基、降冰片烷基、金刚烷基等，以及部分饱和的基团，例如茚满基、四氢萘基等。
“亚环烷基”是指由以上定义的环烷基衍生的二价环烷基。两个开放价键可以连接在相同或不同的环碳原子上。亚环烷基的非限制性实例包括 等等。
“芳基环烷基”是指芳基-环烷基-，其中芳基和环烷基如上文中定义。合适的芳基环烷基的非限制性实例包括苯基环戊基和茚满基。
“杂芳基烷基”指杂芳基-烷基-，其中杂芳基和烷基如上文中定义。优选的杂芳基烷基含有低级烷基。经由烷基连接至母体部分。
“杂芳基环烷基”是指杂芳基-环烷基-，其中杂芳基和环烷基如上文中定义。合适的杂芳基环烷基的非限制性实例包括
经由环烷基连接至母体部分。
“芳基杂环烷基”是指芳基-杂环烷基-，其中芳基和杂环烷基如上文中定义。合适的芳基杂环烷基的非限制性实例包括
经由杂环烷基连接至母体部分。
“苯并稠合杂环烷基”是指芳基的苯环与杂环烷基稠合(即共用两个环碳原子)的如上文中定义的芳基杂环烷基。合适的苯并稠合杂环烷基包括 等等。
“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴或碘。优选氟、氯和溴。
“环系取代基”是指连接于芳族或非芳族环系的取代基，例如它置换环系上的有效氢。环系取代基可以是相同或不同的，各自独立选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、杂芳烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷基杂芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤素、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳基烷氧羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳基烷硫基、杂芳基烷硫基、环烷基、杂环烷基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NSO2-和-SO2NY1Y2，其中Y1和Y2可以是相同或不同的，并且独立选自氢、烷基、芳基、环烷基和芳烷基(除非有其它明确的定义)。术语“环系取代基”也是指同时置换环系上两个相邻碳原子上的两个有效氢(例如每个碳上一个H)的单一部分。这种单一部分的实例有亚甲二氧基、亚乙二氧基、-C(CH3)2-等，构成例如下列基团：
“杂环烷基”是指含有约3至约10个环原子(优选约5至约10个环原子)的非芳族单环或多环环系，并且环系中的一个或多个原子为非碳元素，例如单独的氮、氧或硫或者它们的组合。环系中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环烷基含有约5至约6个环原子。杂环烷基词根前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指至少存在一个氮、氧或硫的环原子。杂环烷基环中的任何-NH可以为保护形式，例如-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)等；这类被保护形式也被认为是本发明的组成部分。杂环烷基任选被本文所定义的一个或多个相同或不同的“环系取代基”取代。杂环烷基的氮或硫原子任选被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适的单环杂环烷基环的非限制性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，4-二烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、内酰胺、内酯等。非芳族不饱和单环杂环烷基的非限制性实例包括噻唑啉基、2，3-二氢呋喃基、2，3-二氢噻吩基等。
应当注意的是，在本发明的含杂原子环系中，与N、O或S相邻的碳原子上没有羟基，并且与另一杂原子相邻的碳原子上没有N或S基团。因此，例如在以下环中：
Figure A20058002842200671
没有-OH直接连接在编号为2和5的碳上。
还应当注意的是，互变异构体在本发明中被认为是等同的，例如以下两部分：
Figure A20058002842200672
“杂芳烷基”是指杂芳基-烷基-，其中杂芳基和烷基如上文中定义。优选的杂芳烷基含有低级烷基。合适的芳烷基的非限制性实例包括吡啶基甲基和喹啉-3-基甲基。经由烷基连接至母体部分。
“羟烷基”是指HO-烷基-，其中烷基如上文中定义。优选的羟烷基包含低级烷基。合适的羟烷基的非限制性实例包括羟甲基和2-羟基乙基。
“酰基”是指H-C(O)-、烷基-C(O)-或环烷基-C(O)-，其中的各种基团如上文中定义。经由羰基连接至母体部分。优选的酰基包含低级烷基。合适的酰基的非限制性实例包括甲酰基、乙酰基和丙酰基。
“芳酰基”是指芳基-C(O)-，其中芳基如上文中定义。经由羰基连接至母体部分。合适的基团的非限制性实例包括苯甲酰基和1-萘甲酰基。
“烷氧基”是指烷基-O-，其中烷基如上文中定义。合适的烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。经由醚氧连接至母体部分。
“芳氧基”是指芳基-O-，其中芳基如上文中定义。合适的芳氧基的非限制性实例包括苯氧基和萘氧基。经由醚氧连接至母体部分。
“烷硫基”是指烷基-S-，其中烷基如上文中定义。合适的烷硫基的非限制性实例包括甲硫基和乙硫基。经由硫连接至母体部分。
“芳硫基”是指芳基-S-，其中芳基如上文中定义。合适的芳硫基的非限制性实例包括苯硫基和萘硫基。经由硫连接至母体部分。
“芳基烷硫基”是指芳烷基-S-，其中芳烷基如上文中定义。合适的芳基烷硫基的非限制性实例为苯甲硫基。经由硫连接至母体部分。
“烷氧羰基”是指烷基-O-C(O)-。合适的烷氧羰基的非限制性实例包括甲氧羰基和乙氧羰基。经由羰基连接至母体部分。
“芳氧基羰基”是指芳基-O-C(O)-。合适的芳氧基羰基的非限制性实例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。经由羰基连接至母体部分。
“芳烷氧基羰基”是指芳烷基-O-C(O)-。合适的芳烷氧基羰基的非限制性实例为苯甲氧基羰基。经由羰基连接至母体部分。
“烷基磺酰基”是指烷基-S(O)2-。优选的烷基磺酰基中的烷基为低级烷基。经由磺酰基连接至母体部分。
“芳基磺酰基”是指芳基-S(O2)-。经由磺酰基连接至母体部分。
术语“取代的”是指在指定原子上的一个或多个氢被选自指定范围内的基团置换，前提条件是不超过指定原子既有状况下的正常化合价，并且这种置换得到稳定的化合物。只有在取代基和/或取值的组合得到稳定的化合物时，这种组合才是被允许的。“稳定化合物”或“稳定结构”是指足够稳固的化合物，能够从反应混合物分离至适用纯度形式，并且可配制到有效治疗药物中。
当某个基团被“一个或多个”取代基取代时，所述基团可被例如一个或两个取代基所取代，前提条件是所得的取代基团构成上述的稳定结构。
术语“任选取代的”是指可以任选被指定的基团或部分取代。例如，任选被指定范围内的取代基取代的芳基包括未取代的芳基和被任何指定范围内取代基取代的芳基。
用于某个化合物的术语“分离的”或“分离形式”是指所述化合物从合成过程、天然来源或者这两种途径分离后的物理状态。用于某个化合物的术语“纯化的”或“纯化形式”是指所述化合物在经过本文所述的或本领域技术人员熟知的一种或多种纯化过程后的物理状态，它具有足够通过本文所述或本领域技术人员熟知的标准分析技术表征的纯度。
还应当注意的是，在本说明书的文本、流程、实施例和表格中，任何不满足化合价的碳原子和杂原子应被认为是具有足够数量的氢原子来满足化合价。
当某个化合物中一个官能团称为“被保护的”官能团时，是指该基团为修饰形式，从而在所述化合物在进行反应时，避免被保护位置发生不需要的副反应。本领域普通技术人员能够找到合适的保护基，也可参考标准教科书，例如T.W.Greene等，Protective Groupsin Organic Synthesis(1991)，Wiley，New York，全部内容通过引用结合到本文中。
当任何变量(例如芳基、杂环烷基、R2等)在任何成分或式I中出现不止一次时，每次出现时的定义独立于在所有其它位置出现时的定义(除非有其它明确的说明)。
本文所用术语“组合物”包括含有规定量规定成分的产品以及由规定量规定成分组合而直接或间接获得的的任何产品。
本发明化合物的前药和溶剂合物也包括在本发明范围内。本文所用术语“前药”是指为药物前体的化合物，在给予患者后，经过代谢过程或化学过程发生化学转化，得到式I化合物或其盐和/或溶剂合物。前药的阐述参见T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as NovelDelivery Systems(1987)，A.C.S.Symposium Series  14；BioreversibleCarriers in Drug Design，(1987)Edward B.Roche编辑，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，两篇文献都通过引用结合到本文中。
“溶剂合物”是指与一个或多个溶剂分子物理缔合的本发明化合物。这种物理缔合涉及不同程度的离子键结合和共价键结合，包括氢键结合。在某些情况下，溶剂合物能够被分离，例如当一个或多个溶剂分子结合到结晶固体的晶格中时。“溶剂合物”包括溶液相和可分离的溶剂合物。合适溶剂合物的非限制性实例包括乙醇合物、甲醇合物等。“水合物”是溶剂分子为H2O的溶剂合物。
“有效量”或“治疗有效量”是指本发明的化合物或组合物可有效防止淀粉样蛋白形成和/或沉积并因此产生所需的治疗、改善、抑制或预防效果的用量。
式I化合物可形成也属于本发明范围内的盐。除非另有说明，否则提及本发明式I化合物时应当理解为包括其盐。本文所用术语“盐”是指与无机酸和/或有机酸形成的酸式盐以及与无机碱和/或有机碱形成的碱式盐。此外，当式I化合物既包含碱性部分(例如但不限于吡啶或咪唑)又包含酸性部分(例如但不限于羧酸)时，可以形成两性离子(“内盐”)，两性离子也包括在本文所用术语“盐”内。尽管其它盐也是有用的，但是优选药学上可接受的(即无毒、生理上可接受的)盐。式I化合物的盐可以通过例如以下方式生成：使式I化合物与一定量的酸或碱(例如1当量)反应，介质使用例如所述盐在其中沉淀的介质，或者使用水溶液介质并在随后冷冻干燥。
示例性的酸加成盐包括醋酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、延胡索酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐等。此外，通常考虑的适合与碱性药物化合物生成药用盐的酸在例如以下的文献中阐述：P.Stahl等，Camille G.(编辑)，Handbook ofPharmaceutical Salts.Properties，Selection and Use.(2002)Zurich：Wiley-VCH；S.Berge等，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977) 66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986) 33 201-217；Anderson等，The Practice of Medicinal Chemistry(1996)，AcademicPress，New York；The Orange Book(Food & Drug Administration，Washington，D.C.，在其网站上)。上述文献的公开内容通过引用结合到本文中。
示例性碱式盐包括铵盐、碱金属盐(例如钠盐、锂盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)、与有机碱(例如有机胺)例如二环己胺类、叔丁胺类形成的盐；以及与氨基酸(例如精氨酸、赖氨酸等)形成的盐。碱性含氮基团可以用例如以下试剂季铵化：低级烷基卤(例如甲基、乙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙脂和硫酸二丁酯)、长链卤化物(例如癸基、月桂基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤(例如苄基溴和苯乙基溴)以及其它试剂。
所有这样的酸式盐和碱式盐都是本发明范围内的药学上可接受的盐，并且对于本发明目的而言，所有酸式盐和碱式盐等同于相应化合物的游离形式。
式I化合物及其盐、溶剂合物和前药可能存在互变异构体形式(例如为酰胺或亚氨醚)。所有这样的互变异构体形式都是本发明的组成部分。
本发明化合物(包括化合物的盐、溶剂合物和前药以及前药的盐和溶剂合物)的所有立体异构体(例如几何异构体、旋光异构体等)，例如由于不同取代基上的不对称碳而存在的立体异构体，包括对映异构体形式(甚至没有不对称碳也可能存在)、旋转异构体形式、阻转异构体和非对映异构体形式，均包括在本发明范围内，例如有位置异构体(如4-吡啶基和3-吡啶基)。本发明化合物的各立体异构体可以是例如基本没有其它异构体的形式，或者可以混合为例如外消旋物，或者与所有其它立体异构体或所选的其它立体异构体混合。本发明的手性中心可具有IUPAC 1974 Recommendations定义的S和R构型。在使用“盐”、“溶剂合物”、“前药”等术语时，同样适用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋体或前药的盐、溶剂合物和前药。
本发明包括式I化合物的多晶型物以及式I化合物的盐、溶剂合物和前药的多晶型物。
本发明化合物具有药理性质；式I化合物尤其能抑制γ-分泌酶，因此，可用于治疗或预防神经变性性疾病，如阿尔茨海默病。
本发明的代表性化合物包括但不限于实施例1-35的化合物。
药物组合物可包括一种或多种式I化合物。为了用本发明化合物制备药物组合物，惰性药学上可接受的载体可以为固体或液体。固体制剂包括散剂、片剂、分散性颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。散剂和片剂可含有约5％至约95％的活性化合物。合适的固体载体是本领域已知的，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖或乳糖。片剂、散剂、扁囊剂和胶囊剂可用作适合口服的固体剂型。用于不同组合物的药学上可接受的载体和制造方法的实例可参见：A.Gennaro(编辑)，Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，(1990)，MackPublishinig Co.，Easton，Pennsylvania，通过引用结合到本文中。
液体制剂包括溶液剂、混悬液和乳剂。例如，用于胃肠外注射的水或水-丙二醇的溶液剂，或者添加甜味剂和遮光剂用于口服的溶液剂、混悬剂和乳剂。液体制剂也包括用于鼻内给药的溶液剂。
适于吸入的气雾剂可包括溶液和粉末形式的固体，它们可结合药学上可接受的载体(例如惰性压缩气体，例如氮气)。
也包括这样的固体制剂：可在临用前转化为液体制剂，用于口服或胃肠外给药。所述液体剂型包括溶液剂、混悬剂和乳剂。
本发明化合物还可以透皮给药。透皮组合物可以采用乳膏剂、洗剂、气雾剂和/或乳剂形式，可以包含在骨架型或贮库型透皮贴剂中，所述透皮贴剂是本领域用于此目的的常规剂型。
药物制剂优选为单位剂型。在这样的剂型中，制剂被分为适当大小的单位剂量，其中含有适当数量(例如实现所需目的的有效量)的活性化合物。
根据具体的应用情况，单位剂量的制剂中的活性化合物含量可在约0.01mg至约1000mg、优选约0.01mg至约750mg、更优选约0.01mg至约500mg、最优选约0.01mg至约250mg间变化或调整。
所用实际剂量可根据患者的需要和所治疗病症的严重程度而变化。本领域技术人员能确定用于特定情况的适当剂量方案。为方便起见，可将总日剂量分为小剂量，根据需要在一天内分次给予。
在考虑例如患者的年龄、健康状况和体型以及所治疗症状的严重程度等因素后，根据主治临床医生的判断来调整本发明的合物和/或其药学上可接受的盐的给药剂量和频率。用于口服的一般推荐日剂量方案为约0.04mg/天至约4000mg/天，分1-4次给予。
实施例
本发明通过下述制备方法和实施例来举例说明，不得解释为对本发明公开范围的限制。其它机制的途径和类似结构对于本领域技术人员而言是显而易见的。
当给出NMR数据时，1H光谱用Varian Gemini-300(300MHz)或XL-400(400MHz)获得，报告为相对Me4Si的化学位移(ppm)，在括号内给出质子数量、峰裂数和偶合常数。当给出LC/MS数据时，分析操作采用的是Applied Biosystems API-100质谱仪和Shimadzu SCL-10A LC柱：Altech铂C18，3微米，33mm×7mm ID；梯度流量：0min-10％ CH3CN/H2O，5min-95％ CH3CN/H2O，7min-95％CH3CN/H2O，7.5min-10％ CH3CN/H2O，9min。给出了保留时间和观测到的母离子。
下面的溶剂和试剂可用引号内的缩写形式表示：
“AcOH”是指乙酸。
“Boc”是指叔丁氧基羰基。
“BOP试剂”是指六氟磷酸1-苯并三唑氧基三(二甲氨基)-。
“CBz”是指保护基苄氧羰基。
“DCM”是指二氯甲烷。
“DCE”是指1，2-二氯乙烯。
“DDQ”是指2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌。
“DIBAH”是指二异丁基氢化铝。
“DEAD”是指偶氮二甲酸二乙酯。
“DMF”是指二甲基甲酰胺。
“EDCI”是指1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺。
“Et2O”是指乙醚。
“EtOAc”是指乙酸乙酯。
“EtOH”是指乙醇。
“HOBT”是指1-羟基苯并三唑。
“LAH”或“LiAlH4”是指氢化铝锂。
“LCMS”是指液相色谱和低分辨质谱。
“mCPBA”是指间氯过苯甲酸。
“Me”是指甲基。
“MeOH”是指甲醇。
“MS”是指质谱。
“NaOH”是指氢氧化钠。
“NMR”是指核磁共振。
“HRMS”是指高分辨质谱。
“OTBDMS”是指叔丁基二甲基硅氧基(或叔丁基二甲基硅基醚)。
“OTBDPS”是指叔丁基二苯基硅氧基(或叔丁基二苯基硅基醚)。
“P”是指保护基(除非另有说明，例如在PPh3中，P是指磷原子)。
“Ph”是指苯基。
“PMBCl”是指4-甲氧基苄基氯。
“PPh3”是指三苯基膦。
“RT”是指室温。
“TBAF”是指四丁基氟化铵。
“TBDMS”是指叔丁基二甲基硅基。
“TBDMSCl”是指叔丁基二甲基氯硅烷。
“TBDMSOTf”是指三氟甲磺酸(叔丁基二甲基硅)酯。
“TBDPSCl”是指叔丁基二苯基氯硅烷。
“TBDMS”或“TBS”是指叔丁基二甲基硅基。
“TFA”是指三氟乙酸。
“THF”是指四氢呋喃。
“TMS”是指三甲基硅烷。
“TMSCl”是指三甲基氯硅烷。
“Tos”是指甲苯磺酰基。
式I化合物可通过本领域技术人员熟知的各种方法或下述方法进行制备。下面是典型的方法：
方法1
在方法1中，制备具有结构A的式I化合物。
将氨基醇1在碱(例如三乙胺或碳酸钾)存在下与磺酰卤反应，转化为磺酰胺2。磺酰胺2和重氮甲酮3在催化剂(例如三氟甲磺酸铟(III))存在下反应。将生成的酮4用还原剂(例如硼氢化钠)还原，然后将中间体磺酰胺醇5用膦(例如三苯基膦)和重氮酯(例如DEAD或重氮酰胺)环化，得到最终的结构A化合物。
方法2
在方法2中，制备具有结构B的式I化合物。
Figure A20058002842200771
将丝氨酸酯(例如丝氨酸甲酯6)和磺酰卤反应，转化为磺酰胺，接着用典型保护基(例如叔丁基二苯基硅基(TBDPS)醚)保护醇。用典型还原剂(例如氢化铝锂)还原生成的酯7，将中间体8按照方法1中的步骤顺序进行反应，生成环状吗啉磺酰胺9。然后在标准条件下脱去醇保护基，例如用TBAF处理。用本领域技术人员熟知的方法将生成的醇10转化为各种B型化合物。例如，先将10与氯甲酸4-硝基苯酯反应，生成的碳酸酯再与伯胺或仲胺反应，从而获得氨基甲酸酯。
方法3
方法3举例说明另一种制备具有结构B的式I化合物的方法。
Figure A20058002842200781
将氮原子被诸如Boc的保护基保护的丝氨酸醇用典型保护基(例如叔丁基二苯基硅基醚)保护其醇，将生成的酸与卤代烷基酮(如12-a)在碱(例如氢氧化钾)存在下反应，或者与羟基烷基酮(如12-b)在活化剂(例如N，N′-二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶)存在下反应，从而生成酮酯13。然后在标准条件下脱去丝氨酸的N保护基，例如就Boc-保护基而论，用TFA脱去丝氨酸的N保护基，然后任选用碱(例如碳酸钾)中和。借助或不借助于活化剂(例如TMSCl)，用典型还原剂(例如三乙酰氧基硼氢化钠)还原中间体14，生成胺15。将胺15和磺酰卤反应，或者先与亚磺酰卤反应，再用氧化剂(例如mCPBA)氧化，从而转化为磺酰胺16。用典型还原剂(例如硼氢化钠)和氯化钙在磺酰胺16的酯部分开环并还原，用本领域技术人员熟知的各种方法，例如用三苯基膦和DEAD(Mitsunobu法)，或者用甲苯磺酰氯和吡啶，将生成的二醇重新环化为吗啉17。然后按照方法2描述的方法，将吗啉9转化为结构B化合物。
方法4
在方法4中，制备具有结构C的式I化合物。
Figure A20058002842200791
将被保护的醇中间体17用典型的脱保护剂(例如TBAF)脱去保护，然后用标准方法(例如高碘酸钠和氯化钌)氧化为酸18。用标准酯化方法(例如亚硫酰氯和甲醇)，将酸18转化为酯如甲酯19。按照标准方法如Kulinkovich反应，用例如乙基溴化镁和异丙醇钛IV的条件，将酯19转化为环丙醇20。最后按照方法2描述的方法，将醇20转化为结构C化合物。
方法5
在方法5中，制备具有结构D的式I化合物。
Figure A20058002842200801
半胱氨酸酯如半胱氨酸甲酯21和卤代甲基酮如溴酮12在碱(例如氢氧化钾)存在下反应，用典型还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠将中间体亚胺还原，生成硫代吗啉22。硫代吗啉22与磺酰卤反应，生成磺酰胺23，将23的酯部分用Kulinkovich反应(Kulinkovich，O.G.ChemReview 100(2000)，2789；全部内容通过引用结合到本文中)转化为环丙醇24。最后按照方法2描述的方法，将醇24转化为结构D化合物。
本发明手性化合物可以用已知方法拆分，例如手性固定相色谱法。
本发明通过下述实施例进一步说明，这些实施例不得解释为对本发明范围的限制。其它机制的途径和类似结构对于本领域技术人员而言是显而易见的。
实施例1：4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-甲酸4-(4-氯-苯磺酰基)-5-(3，5-二氟-苯基)-吗啉-3-基甲酯
步骤1
在0℃下，向DL-丝氨酸甲酯盐酸盐(30g，0.19mol)的水(150ml)溶液中依次加入碳酸钾(79g，0.57mol)、4-氯苯磺酰氯(44g，0.21mol)的THF(150ml)溶液，让反应物升至室温3小时。将混合物用水稀释，用乙醚和乙酸乙酯萃取。合并的有机层用5％柠檬酸溶液、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩，得到48.5g(88％)磺酰胺。
步骤2
将步骤1的磺酰胺产物(10g，34.0mmol)、TBDPSCl(10.3g，37.4mmol)和咪唑(2.8g，41mmol)和DMF(50ml)的溶液在室温下搅拌过夜。将混合物倒入水和盐水的混合物(1∶1)中，用乙醚萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥后浓缩。残余物用硅胶快速色谱法纯化(用己烷/DCM 1∶1至DCM洗脱)，获得16.0g(89％)O-被保护的磺酰胺。
步骤3
在0℃下，向步骤2的O-被保护的磺酰胺产物(55.8g，0.10mol)的THF(600ml)溶液中加入1N LAH的DCM溶液(100ml，0.10mol)，让溶液升至室温1小时。混合物用过量乙酸乙酯和0.5N氢氧化钠猝灭，用乙酸乙酯稀释，用硅藻土过滤，然后用乙酸乙酯和DCM萃取，经硫酸钠干燥后浓缩。残余物用硅胶快速色谱法纯化(用DCM/乙酸乙酯100∶0至70∶30)，得到39.5g(75％)醇。
步骤4
向步骤3的醇产物(28.8g，0.057mol)的DCM(200ml)溶液中加入2-重氮-1-(3，5-二氟苯基)-乙酮(9.6g，0.052mol)，在室温下搅拌反应混合物15分钟。再加入分为四等份的三氟甲磺酸铟(III)(5.7g，0.012mol)，每小时加入一份，经过四小时加完，在室温下搅拌混合物过夜。如前所述，再加入分为四等份的三氟甲磺酸铟(III)(1.4g，0.0028mol)，在室温下搅拌混合物过夜。浓缩溶剂后，残余物用硅胶快速色谱法纯化(用己烷/乙酸乙酯100∶0至1∶1洗脱)，得到4.0g酮产物以及23.5g回收的醇原料(由步骤3获得)。将此醇(23.5克)按上述相同条件反应，又得到3.30g酮产物以及18.5g回收的醇原料(由步骤3获得)。最后，再将该醇(18.5g)按上述相同条件反应，又得到2.60g酮产物以及14.8g回收的醇原料(由步骤3获得)(回收率51％)。合并的酮产物有9.90g(26％)。
步骤5
在0℃下，步骤4的酮产物(12.2g，18.5mmol)的甲醇(150ml)溶液中加入硼氢化钠(700mg，18.5mmol)，将反应混合物搅拌1小时。将混合物用半饱和盐水(half-brine)稀释，用DCM和乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥后浓缩。残余物用硅胶快速色谱法纯化(用DCM/乙酸乙酯100∶0至40∶60洗脱)，得到8.0g(67％)醇。
步骤6
步骤5的醇产物(9.5g，14.4mmol)和三苯基膦(5.7g，21.7mmol)的THF(90ml)溶液中加入DEAD(3.4ml，21.7mmol)，在室温下搅拌混合物过夜，然后浓缩。残余物用硅胶快速色谱法纯化(用己烷/乙酸乙酯梯度洗脱)，得到6.0g(65％)O-被保护的吗啉。
步骤7
步骤6的O-被保护的吗啉产物(9.5g，14.4mmol)的THF(100ml)溶液中加入1N TBAF的THF溶液(9.3ml，9.3mmol)，在室温下搅拌反应物1小时。然后浓缩，用DCM和50％碳酸氢钠稀释，用DCM和乙酸乙酯萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，浓缩，残余物用硅胶快速色谱法纯化(用DCM/乙酸乙酯梯度洗脱)，按照洗脱顺序依次获得1.5g(41％)顺-吗啉醇和1.5g(41％)反-吗啉醇。
步骤8
步骤7的顺-吗啉醇产物(52mg，0.13mmol)的乙腈/THF(1/1ml)溶液中依次加入嘧啶(50μl)、氯甲酸4-硝基苯酯(40mg，0.2mmol)，将反应物在65℃加热过夜。浓缩混合物，然后用硅胶快速色谱法纯化(用己烷/DCM梯度洗脱)，得到61mg硝基苯基碳酸酯。
步骤9
步骤8的硝基苯基碳酸酯产物(19mg，0.033mmol)的DCE(1ml)溶液中加入N-(2-羟基乙基)哌嗪(100mg)，在室温下搅拌反应物过夜。最终混合物用DCM和0.5N氢氧化钠稀释，用乙酸乙酯和DCM萃取，经硫酸钠干燥后浓缩，残余物通过制备型硅胶纯化(用DCM/甲醇9∶1洗脱)，接着用1N HCl/Et2O处理，得到20.2mg产物，即实施例1的盐酸盐。
1H NMR(CDCl3 400 MHz)δ7.82(d，J＝8.8Hz，2H)，7.55(d，J＝8.8Hz，2H)，7.22(m，2H)，6.77(m，1H)，4.85(m，1H)，4.38(d，1H)，4.1o(m，1H)，3.91(m，1H)，3.40-3.75(m，10H)，3.15-3.30(m，2H)，2.40-2.65(m，5H)；HRMS(MH+)＝560.1434.
按照类似于实施例1的方法，用顺-吗啉醇或反-吗啉醇(即步骤7的产物)制备表2中的化合物。
                        表2
Figure A20058002842200851
实施例6：4-羟基-哌啶-1-甲酸1-[4-(4-氯-苯磺酰基)-5-丙基-吗啉-3-基]-环丙酯
Figure A20058002842200861
按照美国专利公开2003236296和2004014753(通过引用结合到本文中)介绍的方法，制备 5-甲氧基-吗啉-3，4-二甲酸 4-叔丁酯 3-甲酯(步骤1的产物)。
步骤1
将N-(叔丁氧基羰基)-O-烯丙基-D-丝氨酸甲酯(9.55g，36.8mmol)、DCM(100ml)和甲醇(50ml)的溶液冷却至-78℃，用臭氧处理，直至持久呈现绿色。将溶液用氮气净化，用二甲基硫(11.2ml)处理，让其升至室温过夜。浓缩后，将粗产物溶于甲醇(120ml)，用对甲苯磺酸(150mg)处理4小时，然后浓缩。残余物用硅胶快速色谱法纯化(用环己烷/乙酸乙酯90∶10至50∶50洗脱)，得到5.02g(50％)缩醛胺。
步骤2
在-78℃下，步骤1的缩醛胺产物(5.02g，18.2mmol)的DCM(80ml)溶液中连续加入烯丙基三甲基硅烷(6.00ml，37.8mmol)、三氟化硼合乙醚(560μl)，在-78℃下搅拌反应物1小时。反应物用水猝灭，用DCM萃取2次，经硫酸钠干燥后浓缩。粗产物用硅胶快速色谱法纯化(用己烷/乙酸乙酯90∶10至60∶40洗脱)，得到3.16g(61％)烯丙基产物。
步骤3
将步骤2的烯丙基产物(3.00g，10.5mmol)、10％钯炭催化剂(300mg)、乙酸乙酯(10ml)和甲醇(10ml)的溶液在1大气压下氢化6小时，经硅藻土过滤后浓缩，得到3.02g(100％)正丙基产物。
步骤4
将步骤3的正丙基产物(1.96g，6.82mmol)、DCM(15ml)和TFA(5ml)的溶液在室温下搅拌2小时，然后浓缩。将残余物溶于DCM和0.1N冰冷的氢氧化钠，用DCM和乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥后浓缩。残余物用DCM(20ml)溶解，用三乙胺(2.00ml，14.3mmol)和4-氯苯磺酰氯(2.07g，10.6mmol)处理，在室温下搅拌过夜。然后用水稀释，用DCM萃取，经硫酸钠干燥后浓缩。残余物用硅胶快速色谱法纯化(用己烷/乙酸乙酯95∶5至40∶60洗脱)，得到712mg磺酰胺异构体A和434mg异构体B(总收率49％)。
步骤5
将步骤4产物磺酰胺异构体A和B(1.15g，3.33mmol)的DCM(20ml)溶液用mCPBA(1.20g，6.96mmol)处理，在室温下搅拌反应物过夜。将溶液倒入5％碳酸钠中，用DCM萃取，经硫酸钠干燥后浓缩。残余物用硅胶快速色谱法纯化(用己烷/乙酸乙酯90∶10至50∶50洗脱)，得到1.08g(89％)酯磺酰胺。
步骤6
在0℃下，向步骤5的酯磺酰胺产物(653mg，1.80mmol)的THF(22ml)溶液中缓慢加入1N Tebbe试剂(Aldrich)的甲苯溶液(14.5ml)，10分钟后，加入吡啶(1.20ml，14.5mmol)，让反应混合物升至室温4小时。反应混合物用乙酸乙酯猝灭，缓慢倒在冰上。然后加入硅藻土和盐水，将所得浆状物在室温下搅拌30分钟。将该浆状物通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯/甲醇(9∶1)和盐水冲洗，用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥后浓缩。所得残余物用硅胶快速色谱法纯化(用己烷/DCM75∶25至0∶100洗脱)，得到352mg烯醇醚中间体。将烯醇醚中间体(352mg)溶于THF(10ml)，在室温下用1N HCl(10ml)处理2小时。将粗产物用水稀释，用DCM和乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥后浓缩，得到335mg(54％)酮。
步骤7
在0℃下，向步骤6的酮产物(345mg，1.00mmol)、三乙胺(310μl，0.22mmol)和DCM(4ml)的溶液中，缓慢加入三氟甲磺酸(叔丁基二甲基硅)酯(250μl，1.10mmol)，让反应物升至室温，在室温下过夜。将最终混合物浓缩，用硅胶快速色谱法纯化(用己烷/DCM 7∶3至DCM洗脱)，得到417mg(91％)烯醇硅基醚。
步骤8
在0℃下，向1N二乙基锌/己烷(6.4ml，6.4mmol)的DCM(12ml)溶液中缓慢加入氯碘甲烷(465μl，6.4mmol)，10分钟后，加入步骤7的烯醇硅基醚产物(417mg，0.91mmol)的DCM(12ml)溶液。让溶液缓慢升至室温，搅拌3小时。然后将其倒入20％氯化铵溶液，用DCM萃取，经硫酸钠干燥后浓缩，得到417mg(97％)O-被保护的环丙醇。
步骤9
将步骤8的O-被保护的环丙醇产物(417mg，0.88mmol)、1N TBAF(2.0ml，2.0mmol)和THF(4ml)的溶液在室温下搅拌过夜，然后浓缩。残余物直接用硅胶快速色谱法纯化(用己烷/乙酸乙酯85∶15至0∶100洗脱)，得到257mg(81％)环丙醇。
步骤10
将步骤9的环丙醇产物用与实施例1中步骤8和9类似的条件处理，并且在最后步骤中用4-羟基哌啶替代N-(2-羟基乙基)哌嗪，得到所需产物，即实施例6。
1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.76(d，J＝8.8Hz，2H)，7.47(d，J＝8.8Hz，2H)，4.55(m，1H)，3.65-4.10(m，3H)，3.50-3.65(m，2H)，3.38(d，1H)，3.26(m，1H)，2.80-3.00(m，3H)，1.40-2.20(m，9H)，1.20-1.40(m，2H)，1.05-1.1 5(m，2H)，0.99(t，J＝7.5Hz，3H)；HRMS(MH+)＝487.1658.
按类似于实施例6的方法制备表3中的化合物：
                      表3
Figure A20058002842200891
Figure A20058002842200901
Figure A20058002842200911
实施例16：(4-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-哌嗪-1-甲酸1-[4-(4-氯-苯磺酰基)-5-(3，5-二氟-苯基)-吗啉-3-基]-环丙酯
Figure A20058002842200921
步骤1
实施例1步骤7产物顺-吗啉醇(520mg，1.3mmol)、乙酸乙酯(4ml)、乙腈(4ml)和水(8ml)的溶液中依次加入高碘酸钠(770mg，3.6mmol)、氯化钌(III)水合物(50mg)，在室温下搅拌混合物过夜。将反应物经硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥后浓缩，得到580mg粗制酸。
步骤2
步骤1的粗制酸(477mg，1.15mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入亚硫酰氯(0.25ml，3.5mmol)，将反应物在60℃加热2小时。然后浓缩混合物，用饱和碳酸氢钠中和，用DCM和乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥后浓缩，得到453mg(92％)酯。
步骤3
将步骤2的酯产物在实施例6步骤6-10的相似条件下处理，在最后步骤用2-甲基-2-哌嗪-1-基-丙-1-醇替代N-(2-羟基乙基)哌嗪，得到所需产物，即实施例16。
1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.84(d，J＝8.7Hz，2H)，7.55(d，J＝8.7Hz，2H)，4.90(m，1H)，4.76(m，1H)，4.36(m，1H)，3.20-3.70(m，4H)，2.95-3.15(m，2H)，2.40-2.80(m，2H)，1.40-1.80(m，6H)，1.08(s，6H)，0.70-0.90(m，2H)，0.84(m，1H)，-0.10(m，1H)；HRMS(MH+)＝614.1892.
按照类似于实施例16的方法制备表4中的化合物：
                    表4
Figure A20058002842200941
实施例29：3-羟基-吡咯烷-1-甲酸4-(4-氯-苯磺酰基)-5-环丙基-吗啉-3-基甲酯
Figure A20058002842200961
步骤1
向Boc-L-丝氨酸(12.95g，63.1mmol)的DCM(150ml)溶液中依次加入三乙胺(19.7ml，140mmol)、TBDPSCl(16.7ml，65mmol)，在室温下搅拌反应混合物2天。然后将混合物用冰冷的5％柠檬酸处理，用DCM、乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥后浓缩，得到28.0g(100％)O-被保护的丝氨酸。
步骤2
向步骤1的O-被保护的丝氨酸产物(18.71g，42.2mmol)、甲醇(100ml)和DCM(30ml)的溶液中缓慢加入氢氧化钾(2.37g，42.2mmol)的甲醇(100ml)溶液，然后将反应混合物浓缩。将所得固体和碘化钾(700mg，4.2mmol)溶于DMF(70ml)，缓慢加入2-溴-1-环丙基-乙酮(6.88g，42.2mmol)的DMF(30ml)溶液。在室温下搅拌反应物2天，然后浓缩，用DCM稀释，用水洗2次，经硫酸钠干燥后浓缩。残余物用硅胶快速色谱法纯化(用己烷/乙酸乙酯85∶15至50∶50洗脱)，得到22.3g(100％)酮。
步骤3
将步骤2的酮产物(22.3g，42.2mmol)在TFA(30ml)和DCM(100ml)中搅拌2小时，然后浓缩。所得残余物用DCM(250ml)溶解，加入过量的碳酸钾，在室温下搅拌反应物过夜。混合物经硅藻土过滤，浓缩，得到16.7g(97％)亚胺。
步骤4
在0℃下，向步骤3的亚胺产物(16.7g，41.0mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(12.2g，57.5mmol)和乙腈(200ml)的混合物中缓慢加入TMSCl(5.6ml，44.0mmol)，让反应物升至室温，搅拌3小时。然后将反应物经硅藻土过滤，浓缩，残余物溶于饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯和DCM萃取，经硫酸钠干燥后浓缩，得到16.3g(97％)胺。
步骤5
向步骤4的胺产物(18.07g，44.1mmol)和嘧啶(100ml)的混合物中加入4-氯苯磺酰氯(11.60g，55mmol)，在室温下搅拌反应物6小时，然后浓缩。残余物用硅胶快速色谱法纯化(用己烷/乙酸乙酯90∶10至70∶30洗脱)，得到19.50g(76％)磺酰胺。
步骤6
向步骤5的磺酰胺产物(4.50g，7.7mmol)、氯化钙(5.10g，46.2mmol)、THF(45ml)和乙醇(65ml)的溶液中，一次性加入硼氢化钠(0.87g，23.1mmol)。将反应物在0℃下搅拌20分钟，然后加热至60℃1小时。最终混合物用乙酸乙酯稀释，用冰冷的5％柠檬酸水溶液处理，用乙酸乙酯和DCM萃取，经硫酸钠干燥后浓缩。残余物用硅胶快速色谱法纯化(用己烷/乙酸乙酯98∶2至乙酸乙酯洗脱)，得到3.21g(71％)二醇。
步骤7
向步骤6的二醇产物(1.68g，2.86mmol)、三苯基膦(1.57g，6.00mmol)、和甲苯(20ml)的溶液中加入DEAD(1.05g，6.00mmol)，在室温下搅拌溶液过夜。将反应混合物浓缩，用硅胶快速色谱法纯化(用己烷/DCM 75∶25至0∶100洗脱)，得到1.03g(63％)吗啉保护的醇。
步骤8
将步骤7的吗啉保护的醇产物在实施例1步骤7-9的类似条件下处理，在最后步骤中用(R)-3-羟基吡咯烷替代N-(2-羟基乙基)哌嗪，得到所需产物，即实施例28。
1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.72(d，J＝8.8Hz，2H)，7.47(d，J＝8.8Hz，2H)，4.40-4.55(m，2H)，4.31(m，1H)，3.97(m，1H)，3.70-3.85(m，2H)，3.40-3.70(m，4H)，3.05-3.20(m，2H)，2.99(m，1H)，1.90-2.05(m，2H)，1.68(m，1H)，1.39(m，1H)，0.60-0.75(m，3H)，0.36(m，1H).LCMS(MH+)＝445.2，纯度＞99％。
按照实施例29的类似方法制备表5中的化合物：
                       表5
Figure A20058002842200991
Figure A20058002842201001
实施例35：4-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-哌嗪-1-甲酸1-[4-(4-氯-苯磺酰基)-5-环丙基-吗啉-3-基]-环丙酯
Figure A20058002842201002
步骤1
将实施例29步骤7的产物吗啉保护的醇在实施例1步骤7的类似条件下脱去保护，再将所得醇在实施例16步骤1-2的类似条件下处理，得到酯。
步骤2
向步骤1的酯产物(1.90g，5.3mmol)的THF(100ml)溶液中加入异丙醇钛(IV)(1.50g，5.3mmol)，将溶液冷却至0℃。然后用注射泵在1小时内加入3N乙基溴化镁的乙醚溶液(9.0ml，26.5mmol)，在该温度下，将反应物再搅拌30分钟。最终混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液处理，用乙酸乙酯和DCM萃取，经硫酸钠干燥后浓缩。残余物用硅胶快速色谱法纯化(用己烷/乙酸乙酯95∶5至乙酸乙酯洗脱)，得到1.16g(61％)吗啉环丙醇。
步骤3
将步骤2的吗啉环丙醇产物在实施例1步骤8-9的类似条件下处理，最后步骤中用2-甲基-2-哌嗪-1-基-丙-1-醇替代N-(2-羟基乙基)哌嗪，得到所需产物，即实施例35。
1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.71(d，J＝8.4Hz，2H)，7.46(d，J＝8.4Hz，2H)，4.56(m，1H)，3.60-3.75(m，3H)，3.30-3.50(m，4H)，2.85-3.00(m，2H)，2.45-2.85(m，5H)，1.60-1.85(m，3H)，1.38(m，1H)，0.90-1.25(m，3H)，1.05(s，6H)，0.88(m，1H)，0.55-0.70(m，2H)，0.30(m，1H)；HRMS(MH+)＝542.2079.
按照实施例35的类似方法制备表6中的化合物：
                       表6
Figure A20058002842201011
Figure A20058002842201031
Figure A20058002842201041
Figure A20058002842201051
Figure A20058002842201061
Figure A20058002842201071
Figure A20058002842201081
Figure A20058002842201091
Figure A20058002842201101
Figure A20058002842201111
Figure A20058002842201121
实施例81：3-羟基-吡咯烷-1-甲酸1-[4-(4-氯-苯磺酰基)-5，6，6-三甲基-吗啉-3-基]-环丙酯
Figure A20058002842201131
步骤1
将实施例29步骤1的产物O-被保护的L-丝氨酸(37.8g，85.2mmol)、3-羟基-3-甲基-2-丁酮(9.05ml，86mmol)、DCC(17.8g，86mmol)、DMAP(10.5g，86mmol)和DCM(200ml)的溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，用DCM萃取，干燥后浓缩。残余物用烧结盘过滤，用硅胶快速色谱法纯化(用己烷/乙酸乙酯95∶5至80∶20洗脱)，得到29.95g(67％)酮。
步骤2
将步骤1的酮产物在实施例29步骤3-7的类似条件下处理，将所得被保护的吗啉醇在实施例35步骤1-3的类似条件下处理，并且在最后步骤中使用(R)-3-羟基吡咯烷，得到所需产物，即实施例81。
1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.76(d，J＝8.4Hz，2H)，7.45(d，J＝8.4Hz，2H)，4.55-4.70(m，1H)，4.20-4.50(m，1H)，3.20-3.90(m，6H)，3.05-3.20(m，1H)，1.80-2.10(m，2H)，1.54(d，J＝7.2Hz，3H)，0.80-1.65(m，5H)，1.06(br s，3H)，0.56(m，3H)；LCMS(MH+)＝473.3，纯度＞99％。
按照实施例81的类似方法制备表7中的化合物：
                        表7
Figure A20058002842201141
Figure A20058002842201151
实施例89：3-羟基-吡咯烷-1-甲酸1-[4-(4-氯-苯磺酰基)-5-乙基-硫代吗啉-3-基]-环丙酯和实施例90：3-羟基-吡咯烷-1-甲酸1-[4-(4-氯-苯磺酰基)-5-乙基-1-氧代-1，4-硫代吗啉-3-基]-环丙酯
Figure A20058002842201152
5(R)-乙基-1，4-硫代吗啉基-3(S)-甲酸甲酯按照SaKai法(KazuoSakai and Naoto Yoneda，Chem.Pharm.Bull.29(1981)，1554；全部内容通过引用结合到本文中)合成。
步骤1
将5(R)-乙基-1，4-硫代吗啉基-3(S)-甲酸甲酯(2.6g，13.7mmol)、4-氯苯磺酰氯(3.5g，16.5mmol)和吡啶(100ml)加热至80℃过夜。除去吡啶，加入乙酸乙酯(100ml)。有机层用饱和碳酸钠溶液(100ml)、1N盐酸溶液(100ml)、盐水(100ml)洗涤，然后经硫酸钠干燥。除去溶剂后，所得残余物用快速色谱法纯化(用己烷/乙酸乙酯100∶0至75∶25洗脱)。产物用己烷/乙酸乙酯混合物重结晶，从而进一步纯化，得到1.75g(35％)磺酰胺。
步骤2
将步骤1的磺酰胺产物(1.0g，2.75mmol)和异丙醇钛(IV)(234mg，0.8mmol)溶于THF(30ml)，冷却溶液至0℃。用注射泵在30分钟内加入乙基溴化镁(3.0M乙醚溶液，2.8ml，8.3mmol)。再搅拌30分钟后，加入乙酸乙酯(50ml)猝灭反应混合物，然后将混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液(50ml)。将沉淀通过硅藻土垫过滤。有机层用盐水(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥。除去溶剂后，所得残余物用硅胶快速色谱法纯化(用己烷/乙酸乙酯100∶0至75∶25洗脱)，得到0.60g(60％)环丙醇。
步骤3
将步骤2的环丙醇产物(1.0g，2.75mmol)和钛(IV)(450mg，1.25mmol)溶于DCM(10ml)。加入吡啶(4ml)和20％光气的甲苯溶液(3ml)，将反应混合物再搅拌3小时。加入DCM(50ml)，有机层用1N盐酸溶液(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥。除去溶剂后，所得残余物用硅胶快速色谱法纯化(用己烷/乙酸乙酯100∶0至75∶25洗脱)，得到0.20g碳酰氯产物和70mg未反应的原料(步骤2的环丙醇产物)。
步骤4
将步骤3的碳酰氯产物(70mg，0.16mmol)溶于DCM(5ml)中，加入3(S)-羟基吡咯烷(28mg，0.32mmol)。在室温下搅拌10分钟后，加入DCM(50ml)，有机层用盐水(25ml)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩。产物(即实施例89)用硅胶快速色谱法纯化(用己烷/乙酸乙酯100∶0至50∶50洗脱)。
1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.74(d，J＝8.4Hz，2H)，7.47(d，J＝8.4Hz，2H)，4.8-4.9 (m，1H)，4.3-4.5(m，1H)，3.9-4.05(m，1H)，3.2-3.8(m，4H)，1.7-2.5(m，8H)，1.0-1.2(m，7H).HRMS(MH+)＝475.1128.
步骤5
将步骤4的产物(34mg，0.072mmol)溶于DCM(5ml)，加入mCPBA(77％，16.1mg，0.72mmol)。将混合物在室温下搅拌10分钟。然后加入DCM(40ml)和1N氢氧化钠溶液(40ml)。分离出有机层和水层，有机层经硫酸钠干燥后浓缩。产物(即实施例90)用硅胶快速色谱法纯化(用乙酸乙酯洗脱)。
1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.76(dd，J＝8.8Hz and 2Hz，2H)，7.52(dd，J＝8.8Hz and 2Hz，2H)，4.86(dd，J＝6.4Hz and 5.2Hz，1H)，4.3-4.5(m，2H)，3.2-3.8(m，6H)，1.75-2.1(m，6H)，1.05-1.3(m，7H).LCMS(MH+)＝491.3，纯度＝99％。
按照实施例89和90的类似方法制备表8中的化合物：
                         表8
Figure A20058002842201181
实施例94：4-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-哌嗪-1-甲酸1-[4-(4-氯-苯磺酰基)-5-环丙基甲基-吗啉-3-基]-环丙酯
Figure A20058002842201191
步骤1
将实施例6步骤2的产物(6.9g，24.2mmol)和4N盐酸/二烷(50ml)在室温下搅拌1小时。除去溶剂，残余物在乙酸乙酯(200ml)和饱和碳酸钠溶液(200ml)之间分配。有机层用水(100ml)洗涤，经硫酸钠干燥。除去溶剂，真空干燥残余物2小时。加入4-氯苯磺酰氯(7.6g，36.3mmol)和吡啶(100ml)，将反应物加热至80℃过夜。除去溶剂，使残余物在乙酸乙酯(100ml)和1N盐酸水溶液(100ml)之间分配。有机层用盐水(100ml)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩。产物用硅胶快速色谱法纯化(用乙酸乙酯/己烷0∶100至25∶75梯度洗脱)，得到5.3g(61％)磺酰胺。
步骤2
在0℃下，将1N二乙基锌的己烷溶液(44.2ml，44.2mmol)加入到DCM(200ml)中。在1分钟内缓慢加入TFA(5.0g，44.2mmol)的DCM(20ml)溶液。搅拌反应物5分钟。然后加入二碘甲烷(11.8g，44.2mmol)的DCM(20ml)溶液，将反应物再搅拌5分钟。然后加入步骤1的磺酰胺产物(5.3g，14.8mmol)的DCM(50ml)溶液，让反应物缓慢升至室温过夜。加入饱和氯化铵溶液(100ml)猝灭反应物，有机层用盐水(100ml)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩。残余物用硅胶快速色谱法纯化(用乙酸乙酯/己烷0∶100至25∶75洗脱)，得到5.2g(94％)环丙基甲基产物。
步骤3
将步骤2的环丙基甲基产物(4.5g，12mmol)在实施例35步骤2的类似条件下处理，得到2.7g(60％)环丙醇。
步骤4
将步骤3的环丙醇产物(2.7g，7.3mmol)溶于DCM(30ml)中，加入吡啶(2ml)和光气(20％甲苯溶液)，在室温下搅拌反应物10分钟。加入DCM(20ml)，缓慢加入水(10ml)猝灭反应物。反应物用DCM(50ml)进一步稀释，有机层用1N盐酸水溶液(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，残余物用硅胶快速色谱法纯化(用乙酸乙酯/己烷0∶100至25∶75梯度洗脱)，得到2.4g(76％)碳酰氯。
步骤5
将步骤4的碳酰氯产物(40mg，0.092mmol)溶于DCM(5ml)，加入4-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-1-哌嗪二盐酸(23mg，0.1mmol)和几滴二异丙基乙胺。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后用DCM(40ml)和饱和碳酸钠溶液(40ml)稀释。分离出有机层，经硫酸钠干燥后浓缩。产物用硅胶色谱法纯化(用乙酸乙酯/己烷50∶50至100∶0梯度洗脱)，得到所需产物，例如实施例94。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.77(d，J＝8.06Hz，2H)，7.47(d，J＝8.06Hz，2H)，4.55(d，J＝4.39Hz，1H)，3.76(d，J＝11.7Hz，1H)，3.60(m，1H)，3.50(m，2H)，3.41(d，J＝12.4Hz，1H)，3.40(m，2H)，3.30(s，2H)，2.99(dd，J＝12.4，4.4Hz，1H)，2.89(dd，J＝12.4，4.4Hz，1H)，2.63(m，2H)，2.42(m，2H)，1.88(m，2H)，1.23(m，2H)，1.10(m，2H)，1.00(s，6H)，0.99(m，2H)，0.72(m，1H)，0.50(m，2H)，0.15(m，2H).HRMS(MH+)＝556.2250.
按照实施例94的类似方法制备表9中的化合物：
                       表9
Figure A20058002842201211
Figure A20058002842201221
Figure A20058002842201231
Figure A20058002842201241
Figure A20058002842201261
Figure A20058002842201271
Figure A20058002842201291
实施例138：[1，4′]联哌啶基-1′-甲酸1-(4-氯-苯磺酰基)-6-(3，5-二氟-苯基)-4-乙基-哌嗪-2-基甲酯
Figure A20058002842201301
步骤1
将1，3-二氟-5-(2-硝基-乙烯基)-苯(11.3g，61mmol)的THF(100ml)溶液用烯丙胺(18.3ml，240mmol)在室温下处理2小时。然后浓缩反应混合物，用水稀释，用过量浓盐酸处理，然后浓缩，得到16.02g(100％)粗制硝胺盐酸盐。
步骤2
在0℃下，向步骤1的硝胺盐酸盐产物(16.02g，61mmol)、乙醇(120ml)和浓盐酸(120ml)的悬浮液中缓慢加入锌(20.0g)，将反应混合物在0℃下搅拌5分钟，然后在室温下搅拌2小时。反应混和物经硅藻土过滤，浓缩。残余物用水稀释，用过量浓氢氧化铵处理，用DCM萃取，经硫酸钠干燥，浓缩，得到11.08g(86％)二胺。
步骤3
向步骤2的二胺产物(10.31g，48.6mmol)的DCM(100ml)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(11.2g，51mmol)，在室温下搅拌反应物90分钟，然后浓缩。残余物用硅胶快速色谱法纯化(用己烷/乙酸乙酯85∶15至60∶40洗脱)，得到9.12g(60％)烯丙基单保护的二胺。
步骤4
向氢化钠(60％己烷溶液，1.28g，32mmol)的DMF(30ml)悬浮液中加入步骤3的烯丙基单保护的二胺产物(9.10g，29.1mmol)的DMF(10ml)溶液，在室温下搅拌反应混和物30分钟。然后加入溴乙烷(2.45ml，33mmol)，在室温下搅拌混合物30分钟，在70℃搅拌2小时。将最终混合物倒入乙酸乙酯和水，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩。残余物用硅胶快速色谱法纯化(用己烷/乙酸乙酯90∶10至70∶30洗脱)，得到7.31g(74％)烯丙基乙基单保护的二胺。
步骤5
将步骤4的烯丙基乙基单保护的二胺产物(7.31g，21.44mmol)、DCM(20ml)和TFA(10ml)的溶液在室温下搅拌2小时，然后浓缩。所得粗制残余物用稀氢氧化钠处理，用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥，浓缩，得到5.35g(100％)烯丙基乙基二胺。
步骤6
在0℃下，向步骤5的烯丙基乙基二胺产物(5.35g，21.44mmol)、二异丙基乙胺(9.75ml，54mmol)和DCE(25ml)的溶液中，缓慢加入2，3-二溴丙酸乙酯(3.44ml，23.6mmol)的DCE(25ml)溶液，在室温下搅拌反应物过夜。在后处理之后，残余物用硅胶快速色谱法纯化(用己烷/乙醚90∶10至10∶90洗脱)，按照洗脱顺序依次得到2.68g(37％)反-烯丙基哌嗪酯和1.69g(23％)顺-烯丙基哌嗪酯。
步骤7
将步骤6的顺-烯丙基哌嗪酯产物(1.80g，5.32mmol)、三(三苯基膦)氯化铑(I)(700mg)、乙醇(20ml)和水(2ml)的溶液在100℃下搅拌3天。过滤并浓缩后，残余物用硅胶快速色谱法纯化(用己烷/乙酸乙酯85∶15至40∶60洗脱)，得到1.29g(75％)顺-哌嗪酯。
步骤8
将步骤7的顺-哌嗪酯产物(1.28g，4.29mmol)、4-氯苯磺酰氯(1.10g，5.2mmol)、吡啶(865μl，10.7mmol)和DCE(15ml)的溶液在40℃加热6小时，然后冷却。将混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液，用DCM和乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥，浓缩。残余物用硅胶快速色谱法纯化(用DCM/己烷50∶50至DCM洗脱)，得到674mg(33％)顺-哌嗪磺酰胺酯。
步骤9
将步骤8的顺-哌嗪磺酰胺酯产物(307mg，0.65mmol)的THF(3ml)溶液用LAH(1N THF溶液，0.65ml，0.65mmol)在0℃处理，让反应混合物升至室温30分钟。然后用乙酸乙酯猝灭反应物，用水稀释，经硅藻土过滤，用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥，浓缩。残余物用硅胶快速色谱法纯化(用DCM至DCM/乙酸乙酯1∶1洗脱)，得到257.7mg(92％)顺-哌嗪磺酰胺醇。
步骤10
将步骤9的顺-哌嗪磺酰胺醇产物在实施例1步骤8和9的类似条件下处理，最后步骤中用4-(N-哌啶子基)哌啶替代N-(2-羟基乙基)哌嗪，得到所需产物，例如实施例138。
1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.80(d，J＝8.7Hz，2H)，7.52(d，J＝8.7Hz，2H)，7.22(m，2H)，6.72(m，1H)，4.99(br s，1H)，4.10-4.35(m，3H)，3.88(m，1H)，3.57(t，1H)，3.30(d，1H)，2.40-2.90(m，8H)，2.20-2.35(m，2H)，1.40-1.95(m，10H)1.20-1.35(m，2H)，1.06(t，J＝7.2Hz，3H)，LCMS(MH+)＝625.1，纯度＞99％。
实施例139：4-[[1-[顺-4-[(4-氯苯基)磺酰基]-5-环丙基-3-吗啉基]环丙基]乙酰基]-β，β-二甲基-1-哌嗪乙醇：
Figure A20058002842201341
步骤1
向14.7g(0.368mol)60％氢化钠(分散于矿物油中)中快速加入DMF(300ml)。在搅拌下，向所得悬浮液中滴加(1-羟甲基-环丙基)-甲醇(35.8g，0.350mol)的DMF(400ml)溶液。再搅拌混合物20分钟，直至停止释放氢气，在冰浴中冷却。滴加PMBCl的DMF(300ml)溶液。将混合物在0℃搅拌2小时，然后在室温下搅拌过夜。经硅藻土过滤，浓缩。将残余物溶于DCM(1000ml)中，用水(300ml)和盐水(300ml)洗涤2次。洗涤水溶液用DCM萃取2次。合并的有机相经硫酸钠干燥，浓缩。产物用硅胶快速色谱法分离，首先用10-30％乙酸乙酯/己烷洗脱反应的双烷基化副产物，然后洗脱得到43.96g所需的单保护的醇。
步骤2
将23.3ml乙二酰氯的DCM(750ml)溶液冷却至-65℃至-70℃，向溶液中滴加DMSO(23.6ml)的DCM(106ml)溶液。将反应混合物再搅拌1小时，然后加入步骤1的单保护的醇产物(29.6g)的DCM(372ml)溶液，维持内部温度在-60℃以下。将混合物再搅拌20分钟，然后快速加入三乙胺(186ml)，同时保持内部温度在-55℃至-60℃之间。让反应物在1小时内升至0℃，再进行后处理，用硅胶快速色谱法纯化，用20％乙酸乙酯/己烷混合物洗脱，得到23.65g醛。
步骤3
将步骤2的醛产物(18.2g，0.083mol)、氰化钾(8.1g，0.124mol)、碳酸铵(23.9g，0.249mol)、三乙胺(50ml)和50％乙醇水溶液(100ml)的混合物置于350ml玻璃压力容器中。超声波处理2分钟后，将混合物在60℃搅拌过夜，然后冷却，用DCM/水进行后处理。第二批反应用步骤2新制备的醛产物按照类似的方法进行。合并两批粗产物，用含甲醇、DCM和己烷的溶剂重结晶，得到32.99g乙内酰脲。
步骤4
将步骤3的乙内酰脲产物(21.4g，73.7mmol)、氢氧化钡(20.82g，147.4mmol)和275ml水的混合物回流过夜。产生的沉淀用玻璃滤器趁热滤出。让滤液冷却至60℃，用碳酸铵处理(16.4g，171mmol)。将混合物煮沸1小时，用玻璃滤器趁热滤出氢氧化钡沉淀。在通风橱中，将滤液在敞口烧瓶内煮沸1小时，以破坏过量的碳酸铵，同时加水以补足蒸发体积，使溶液体积保持在300ml。冷却混合物至5℃，使所需产物沉淀，过滤收集产物，得到11.6g氨基酸。
步骤5
将步骤4的氨基酸(26.3g，99.2mmol)悬浮于二烷(80ml)和水(80ml)的混合物，加入Boc2O(38.98g，179mmol)和三乙胺(27.9ml)。搅拌过夜后，蒸去挥发物，将所得残余物溶于DCM，用20％柠檬酸洗涤，水相用DCM反萃取。有机相经硫酸钠干燥，浓缩。残余物用硅胶快速色谱法纯化，用己烷至20％乙酸乙酯/己烷洗脱非极性混合物，然后用5-10％甲醇/DCM洗脱所需的Boc-保护的氨基酸。
步骤6
在0℃下，向步骤5的Boc-保护的氨基酸(113.5g，0.391mol)、DCM(250ml)和甲醇(750ml)的混合物中加入氢氧化钾(22.0g，0.39mol)的甲醇(500ml)溶液。浓缩溶剂后，将残余物溶于DMF(250ml)，在冰冷却下加入2-溴-1-环丙基-乙酮(63.8g，0.391mol)的DMF(150ml)的混合物。将混合物在室温下搅拌过夜。在标准水溶液后处理(DCM/水)以后，产物用硅胶快速色谱法分离(用30％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到114.7g酯。
步骤7
向步骤6的酯产物(15.2g，33.96mmol)、DCM(240ml)和水(4.8ml)的混合物中加入DDQ(8.4g，37.0mmol)。将反应物搅拌过夜，滤出固体，浓缩溶液。再按类似方法制备2批产物，每批含50g步骤6酯产物。合并粗产物，用硅胶快速色谱法纯化，用0-30％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，再用40％乙酸乙酯/己烷洗脱，最终产物用DCM、乙酸乙酯和己烷重结晶，得到61.88g醇。
步骤8
向步骤7的醇产物(61.88g，189mmol)的THF(500ml)溶液中依次加入咪唑(25.75g，378mmol)、TBDPSCl(62.38g，227mmol)的THF(100ml)溶液。将反应物在室温下搅拌过夜，用硅藻土滤出固体，浓缩滤液。残余物在乙酸乙酯和水之间分配。水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，浓缩。残余物用乙酸乙酯和己烷重结晶，得到83g受保护的醇。用硅胶快速色谱从母液再分离得到12.5g受保护的醇。
步骤9
向步骤8的受保护的醇产物(30g，53mmol)和300ml DCM的混合物中加入TFA(90ml)。搅拌1小时后，蒸发除去挥发物。产物再溶于300ml DCM，与250ml饱和碳酸氢钠一起振荡，用DCM进一步萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥。蒸发溶剂，将所得残余物与乙酸乙酯共同蒸发2次，在60℃热浴下的旋转蒸发仪上蒸发20分钟。产物用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到17.0g亚胺。另外，用硅胶快速色谱从母液分离得到4.41g亚胺。
步骤10
在0℃下，向步骤9的亚胺产物(4.41g，9.86mmol)、NaHB(OAc)3(2.19g，10.35mmol)和50ml DCM的混合物中缓慢加入TMSCl(1.37ml，10.84mmol)。将混合物搅拌过夜，用饱和碳酸氢钠和DCM进行后处理，所得胺(2.90g)用硅胶快速色谱法分离(用20％乙酸乙酯/己烷洗脱)。
步骤11
在压力容器中，将步骤10的胺产物(12.3g，27.4mmol)、4-氯苯磺酰氯(28.9g，137mmol)和230ml吡啶的混合物在85℃加热过夜。浓缩溶剂，然后用硅胶快速色谱法纯化(用0-30％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)，得到9.01g磺酰胺。
步骤12
向步骤11的磺酰胺产物(8.82g，14.15mmol)、氯化钙(9.4g，84.9mmol)、70ml THF和105ml乙醇的混合物中分批加入硼氢化钠(2.67g，70.76mmol)。将反应物搅拌过夜，用20％柠檬酸水溶液猝灭，用DCM萃取，经硫酸镁干燥，浓缩。用硅胶快速色谱法纯化(用0-30％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)，得到8.2g二醇。
步骤13
将步骤12的二醇产物(8.2g，13.1mmol)、三苯基膦(10.3g，39.3mmol)、1.5g分子筛(4A)和甲苯(120ml)的混合物搅拌几分钟，然后向其中缓慢加入DEAD。在室温下搅拌反应物过夜。所需吗啉产物(5.44g)用硅胶快速色谱法分离(用0-20％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)。
步骤14
向步骤13的吗啉产物(5.44g，8.93mmol)和75ml THF的混合物中加入1N TBAF的THF溶液(17.86ml，17.86mmol)。将混合物搅拌过夜，用水猝灭，用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩。所需吗啉醇(3.4g)用硅胶快速色谱法分离(用0-30％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)。
步骤15
向步骤14的吗啉醇产物(478mg，1.29mmol)、4.0ml乙腈和8.0ml甲苯的混合物中加入三苯基膦(406mg，1.55mmol)、碘(393mg，1.55mmol)和咪唑(263.5，3.87mmol)。将反应物在室温下搅拌1小时，用20％氯化铵水溶液猝灭，用乙醚萃取2次。有机相用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩。残余物用硅胶快速色谱法纯化(用0-80％DCM/己烷梯度洗脱)，得到550mg碘化物。
步骤16
将步骤15的碘化物产物(550mg，1.14mmol)、四丁基氰化铵(371mg，1.38mmol)和10ml乙腈的悬浮液搅拌1.5小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取2次。有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩。产物用硅胶快速色谱法纯化(用0-30％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)，得到393mg腈。
步骤17
在-78℃下，将步骤16的腈产物(393mg，1.03mmol)的DCM(7.0ml)溶液用1M DIBAL的DCM溶液(1.55ml)处理。将反应物在-78℃搅拌4小时，用甲醇(2.0ml)猝灭。搅拌10分钟后，加入1M硫酸(2.0ml)，继续搅拌45分钟。产物用DCM萃取2次，用水和盐水洗涤。有机相经硫酸镁干燥，浓缩。产物用硅胶快速色谱法纯化(用0-30％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)，得到393mg醛。
步骤18
向步骤17的醛产物(325mg，0.85mmol)、叔丁醇(12.0ml)和水(3.0ml)的混合物中加入2-甲基-2-丁烯(0.361ml，3.4mmol)和亚氯酸钠(246mg，2.72mmol)。将反应物在室温下搅拌2小时，然后用饱和氯化铵猝灭，用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩，得到390mg粗制羧酸，直接用于下一步骤无需再纯化。
步骤19
向步骤18的羧酸产物(60mg，0.15mmol)的2.0ml DCM溶液中加入乙二酰氯(0.105ml，1.2mmol)。将混合物搅拌20分钟。真空除去溶剂。将残余物转移小瓶内，小瓶内装有70mg(0.30mmol)2-甲基-2-哌嗪-1-基-丙-1-醇盐酸盐和三乙胺(0.126ml)的DCM(1.0ml)溶液。将混合物搅拌过夜，用DCM稀释，用饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤。有机相经硫酸镁干燥，浓缩。产物通过制备硅胶TLC板纯化(用7％甲醇/DCM作为溶剂)，得到62mg实施例139。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.70(d，J＝8.8Hz，2H)，7.46(d，J＝8.8Hz，2H)，4.31(m，1H)，3.74-3.30(ser m，9H)，2.91(m，1H)，2.81-2.45(ser m，6H)，2.20(br，1H)，1.78(m，1H)，1.70(m，1H)，1.28(m，1H)，1.03(s，3H)，1.02(s，3H)，0.85-0.61(ser m，5H)，0.48(m，1H)，0.28(m，1H)；LCMS(M+H+)m/z＝540.3，保留时间2.91分钟。
按照实施例139的类似方法制备表9中的化合物：
                    表10
Figure A20058002842201401
Figure A20058002842201411
实施例146：α-[1-[4-[(4-氯苯基)磺酰基]-5(r)]-环丙基-3(s)-吗啉基]环丙基]-β-氧代-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-乙醇
Figure A20058002842201421
步骤1
向实施例139步骤14的吗啉醇产物的DCM(12ml)溶液中加入固体戴斯·马丁过碘烷(Dess-Martin Periodinane)(633mg，1.49mmol)。搅拌1小时后，将混合物用15ml饱和碳酸氢钠和600mg固体Na2S2O3猝灭。搅拌混合物，直至得到澄清液液二相混合物(1小时)。分离出有机层，水相用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，浓缩，得到435mg粗制醛，无需纯化直接用于下一步。
步骤2
将步骤1的醛产物(800mg，2.16mmol)、氰化钾(843mg，12.98mmol)、TBSCl(488mg，3.24mmol)、碘化锌(34.5mg，0.108mmol)和乙腈(15ml)的混合物在55℃加热过夜。再加入上述量的氰化钾、TBSCl和200mg(0.672mmol)碘化锌，将反应物在55℃下再加热48小时。标准水溶液后处理(DCM/水)后，残余物用硅胶快速色谱法纯化(用0-30％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)，得到393mg受保护氰醇。
步骤3
在-78℃下，将步骤2的氰醇产物(393mg，0.76mmol)的DCM(10ml)溶液用1N DIBAL的己烷溶液(1.38ml，1.38mmol)处理。在该温度下搅拌4小时后，用40ml酒石酸盐缓冲液猝灭反应物。混合物用50mlDCM稀释，在室温下搅拌1小时，从而水解亚胺中间体。用DCM萃取，并用硅胶快速色谱法纯化(用0-30％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)，分离出醛(140mg)。
步骤4
向步骤3的醛产物(140mg，0.272mmol)、叔丁醇(2.0ml)和水(0.4ml)的混合物中加入2N 2-甲基-2-丁烯的THF溶液(0.87ml，1.74mmol)、NaH2PO4·H2O(75mg，0.544mol)和NaClO2(78.7mg，0.87mmol)。将混合物搅拌过夜，在DCM和20％柠檬酸之间分配。水相用DCM反萃取，合并的有机相经硫酸钠干燥后蒸发，得到125mg羧酸。
步骤5
向步骤4的羧酸产物(125mg，0.236mmol)的THF(3ml)溶液中加入1N TBAF的THF溶液(0.54ml，0.54mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，用20％柠檬酸稀释，用乙酸乙酯萃取，得到125mg粗制羟基羧酸。
步骤6
向步骤5的羟基羧酸产物(60mg，0.144mmol)、3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(61mg，0.29mmol)和DCM(1.0ml)的混合物中，依次加入BOP试剂(65mg，0.144mmol)、N-甲基吗啉(47μl，0.43mmol)。将混合物在室温下搅拌5小时。将混合物用盐水猝灭，用乙酸乙酯和DCM萃取。合并的有机相经硫酸镁干燥后浓缩。残余物用硅胶快速色谱法纯化(用4％甲醇/DCM洗脱)，得到60mg羟基酰胺。
步骤7
向步骤6的羟基酰胺产物(60mg，0.0984mmol)和DCM(5ml)的混合物中加入0.5ml TFA。将混合物搅拌50分钟，除去溶剂。将残余物再溶于DCM，用2N氢氧化钠、水和盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，浓缩，通过制备型硅胶TLC纯化(用10％甲醇/DCM洗脱)，得到37.9mg实施例146产物，产物为2∶3的非对映异构体混合物。
1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.73(d，J＝8.8Hz，0.8H)，7.72(d，J＝8.8Hz，1.2H)，7.48(d，J＝8.8Hz，2H)，5.29(br d，7.3Hz，0.4H)，5.14(br d，7.3Hz，0.6H)，4.18(d，11.7Hz，0.6H)，4.06-3.88(ser m，1.7H)，3.77-3.45(ser m，5.8H)，3.40-3.30(ser m，2.9H)，3.15(dd，J＝6.6，11.0Hz，0.6H)，2.96(m，1H)，2.86(m，0.4H)，2.75(dd，J＝5.1，10.2Hz，0.7H)，2.06(m，0.4H)，1.87-1.51(ser m，8H)，1.14-1.03(ser m，1H)，0.84-0.65(ser m，5.4H)，0.56(m，0.4H)，0.47(m，0.6H)，0.26(m，1H)；LCMS(M+H+)m/z＝510.3，保留时间2.65分钟(单峰)。
实施例147：外型-α-[1-[4-[(4-氯苯基)磺酰基]-5(r)]-环丙基-3(s)-吗啉基]环丙基]-β-氧代-3-(1-哌啶基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-乙醇
                 实施例147
按照实施例146的类似方法制备实施例147的化合物。LCMS(M+H+)m/z＝592.3，保留时间3.11分钟。
测定：
本发明化合物的药理性质可以通过许多药理学测定法进行评价。已经用下述示例性药理测定法对本发明化合物及其盐进行了测试。
按照Zhang等(Biochemistry，40(16)5049-5055，2001，通过引用结合到本文中)介绍的方法，测定γ-分泌酶活性。活性表示为抑制百分数或抑制50％酶活性的化合物浓度。
试剂：
抗体W02、G2-10和G2-11从Dr.Konrad Beyreuther(University ofHeidelberg，Heidelberg，Germany)处获得。W02识别Aβ肽的残基5-8，而G2-10和G2-11分别识别Aβ40和Aβ42的特异性C端结构。Biotin-4G8购自Senetec(St.Louis，MO)。除非另有说明，否则本测试使用的所有组织培养试剂均得自Life Technologies，Inc.。胃蛋白酶抑制剂A购自Roche Molecular Biochemicals；DFK167得自EnzymeSystems Products(Livermore，CA)。
cDNA构建体、组织培养物及细胞系构建
构建体SPC99-Ion含有APP(带有London突变)的前18个残基和C端99个氨基酸，Zhang，L.，Song，L.和Parker，E.(1999)J.Biol.Chem.，274，8966-8972中记载了此构建体。17个氨基酸信号肽在插入膜内后，被加工，在Aβ的N端留下一个附加的亮氨酸。SPC99-Ion被克隆到pcDNA4/TO载体(Invitrogen)中，然后转染到293细胞中，293细胞已用pcDNA6/TR稳定转染，并且在T-REx系统(Invitrogen)中。将转染细胞在Dulbecco改良的Eagle培养基(DMEM)中进行选择，DMEM中补充有10％胎牛血清、100单位/ml青霉素、100g/ml链霉素、250g/ml零霉素(zeocin)和5g/ml杀稻瘟素(Invitrogen)。筛选用于Aβ产生的菌落，通过用0.1g/ml四环素诱导C99表达16-20小时来产生Aβ，用夹心免疫测定法(见下文)分析条件培养基。其中一个克隆(称为pTRE.15)用于这些研究中。
膜制备：
细胞中C99表达用0.1g/ml四环素诱导20小时。将细胞在37℃下用1M佛波醇12-豆蔻酸酯13-乙酸酯(PMA)和1M布雷菲德菌素A(BFA)预处理5-6小时，然后收获细胞。将细胞用冷磷酸缓冲盐溶液(PBS)洗涤3次，收获到缓冲液A中，缓冲液A中含有20mM Hepes(pH7.5)、250mM蔗糖、50mM氯化钾、2mM EDTA、2mM EGTA和完全蛋白酶抑制剂片剂(Roche Molecular Biochemicals)。将细胞沉淀用液氮快速冷冻，在-70℃下保存待用。
为了制备膜，将细胞重新悬浮于缓冲液A中，在600psi氮高压容器内裂解。将细胞裂解物以1500g离心10分钟，以除去细胞核和大细胞碎片。将上清液以100000g离心1小时。将膜沉淀重新悬浮于含0.5M氯化钠的缓冲液A，以200000g离心1小时，收集膜。将盐洗涤的膜沉淀用缓冲液A再次洗涤，以100000g离心1小时。用特氟龙玻璃均浆器将最终膜沉淀重新悬浮于少量缓冲液A中。测定蛋白质浓度，将膜等分试样用液氮快速冷冻，在-70℃下保存。
γ-分泌酶反应和Aβ分析：
为了测量γ-分泌酶活性，将膜在50μl缓冲液内于37℃孵育1小时，所述缓冲液中含有20mM Hepes(pH 7.0)和2mM EDTA。孵育结束时，将Aβ40和Aβ42用基于电致化学发光(ECL)的免疫测定法测量。Aβ40用TAG-G2-10和biotin-W02抗体对鉴定，而Aβ42用TAG-G2-11和biotin-4G8鉴定。ECL信号用仪器ECL-M8(IGENInternational，Inc.)按照制造商说明书测定。所给出的数据是各个试验进行两次或三次测量的平均值。描述的γ-分泌酶活性特征用5个以上的独立膜制备物确认。
实施例4、34、90和91的化合物的IC50大于约1μM。其它实施例的所有化合物的IC50都为约1nM至约1μM。实施例2、15、16、30、35、36、43、47、51、59、69、75、78、88、94、98、99、110、122、135、142、146的化合物的IC50为约1nM至约25nM，分别为6.8、3.6、1.4、11.1、9.5、13.3、7.9、24.5、6.2、8.9、5.2、0.9、3.9、6.7、2.1、3.6、0.9、5.7、4.2、4.2、12.4和10.1。
尽管已结合上述的具体实施方案对本发明进行了描述，但是对于本领域普通技术人员而言，许多替代、改进和变化的实施方案是显而易见的。所有这样的替代、改进和变化的实施方案均落入本发明的实质范围内。

Claims (44)

1.一种下式I的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物：
Figure A2005800284220002C1
其中：
L为-O-、-N(R6)-、-S-、-S(O)-或-S(O2)-；
R1选自未取代的芳基、被一个或多个相同或不同的R7取代基取代的芳基、未取代的杂芳基和被一个或多个相同或不同的R7取代基取代的杂芳基；
R2选自烷基、被一个或多个相同或不同的R7取代基取代的烷基、-C(O)-Y、-X-C(O)-Y、-亚烷基-X-C(O)-Y、-亚烷基-C(O)-Y、-亚烷基-亚环烷基-X-C(O)-Y、-亚烷基-亚环烷基-C(O)-Y、-亚环烷基-亚烷基-X-C(O)-Y、-亚环烷基-亚烷基-C(O)-Y、亚烷基部分被一个或多个羟基取代的-亚环烷基-亚烷基-C(O)-Y、-亚环烷基-X-C(O)-Y、-亚环烷基-C(O)-Y、-亚烷基-亚环烷基-亚烷基-X-C(O)-Y、-亚烷基-亚环烷基-亚烷基-C(O)-Y、未取代的芳基、被一个或多个相同或不同的R7取代基取代的芳基、未取代的杂芳基和被一个或多个相同或不同的R7取代基取代的杂芳基；
R3选自未取代的芳基、被一个或多个相同或不同的R7取代基取代的芳基、未取代的杂芳基、被一个或多个相同或不同的R7取代基取代的杂芳基、未取代的烷基、被一个或多个相同或不同的R7取代基取代的烷基、未取代的环烷基、被一个或多个相同或不同的R7取代基取代的环烷基、亚烷基-环烷基、环烷基部分被一个或多个相同或不同的R7取代基独立取代的亚烷基-环烷基、未取代的芳基烷基、芳基部分任选被一个或多个相同或不同的R7取代基独立取代的芳基烷基、未取代的芳基环烷基、芳基部分被一个或多个相同或不同的R7取代基独立取代的芳基环烷基、未取代的杂芳基烷基、杂芳基部分被一个或多个相同或不同的R7取代基独立取代的杂芳基烷基、未取代的杂芳基环烷基、杂芳基部分被一个或多个相同或不同的R7取代基独立取代的杂芳基环烷基、未取代的芳基杂环烷基、芳基部分被一个或多个相同或不同的R7取代基独立取代的芳基杂环烷基和未取代的烷氧基烷基；
R4和R5各自独立选自H、烷基和被一个或多个相同或不同的R7取代基独立取代的烷基；或者
R3和R4与它们所连接的碳原子一起构成4-8元环烷基环或杂环烷基环；
R6选自H、烷基、被一个或多个相同或不同的R7取代基独立取代的烷基、未取代的芳基和被一个或多个相同或不同的R7取代基独立取代的芳基；
R7选自卤素、-CF3、-OH、烷基、被1-4个羟基取代的烷基、-O-烷基、-OCF3、-CN、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(芳基)、-N(芳基)2、-N(芳基)(烷基)、-C(O)O-烷基、-亚烷基-NH(烷基)、-亚烷基-N(烷基)2、-亚烷基-NH(芳基)、-亚烷基-N(芳基)2、-亚烷基-N(芳基)(烷基)、-NHC(O)-烷基、-N(烷基)C(O)-烷基、-N(芳基)C(O)-烷基、-NHC(O)-芳基、-N(烷基)C(O)-芳基、-N(芳基)C(O)-芳基、-NHC(O)-杂芳基、-N(烷基)C(O)-杂芳基、-N(芳基)C(O)-杂芳基、-NHC(O)-NH2、-NHC(O)-NH(烷基)、-NHC(O)-N(烷基)2、-NHC(O)-NH(芳基)、-NHC(O)-N(芳基)2、-NHC(O)-N(烷基)(芳基)、-N(烷基)C(O)-NH2、-N(烷基)C(O)-NH(烷基)、-N(烷基)C(O)-N(烷基)2、-N(烷基)C(O)-NH(芳基)、-N(烷基)C(O)-N(芳基)2、-N(烷基)C(O)-N(烷基)(芳基)、-N(芳基)C(O)-NH2、-N(芳基)C(O)-NH(烷基)、-N(芳基)C(O)-N(烷基)2、-N(芳基)C(O)-NH(芳基)、-N(芳基)C(O)-N(芳基)2和-N(芳基)C(O)-N(烷基)(芳基)；
R8和R9各自独立选自H、烷基、环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、
Figure A2005800284220004C1
各个R10独立选自H、-OH、烷基、被1-4个羟基取代的烷基、-O-烷基、被1-4个羟基取代的-O-烷基、环烷基、被1-4个羟基取代的环烷基、-C(O)O-烷基、-亚烷基-C(O)-OH、未取代的杂环烷基、被一个或多个R7基团取代的杂环烷基、-亚烷基-C(O)-NH2、-亚烷基-C(O)-NH(烷基)、-亚烷基-C(O)-N(烷基)2、-亚烷基-C(O)-NH(芳基)、-亚烷基-C(O)-N(芳基)2、-亚烷基-C(O)-N(烷基)(芳基)、-C(O)-NH2、-C(O)-NH(烷基)、-C(O)-N(烷基)2、-C(O)-NH(芳基)、-C(O)-N(芳基)2、-C(O)-N(烷基)(芳基)、-O-环烷基和被1-4个羟基取代的-O-环烷基；或者
两个R10基团与它们所连接的环碳原子一起构成4-7元环烷基环或杂环烷基环；或者
两个R10基团与它们所连接的环碳原子一起构成羰基；
R11为H、烷基、被1-4个羟基取代的烷基、环烷基、被1-4个羟基取代的环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)-烷基、烷基部分被一个或多个羟基取代的-C(O)-烷基、-C(O)-环烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-NH(烷基)、-C(O)-N(烷基)2、-C(O)-NH(芳基)、-C(O)-N(芳基)2、-C(O)-N(烷基)(芳基)、-C(O)-亚烷基-NH2、-C(O)-亚烷基-NH(烷基)、-C(O)-亚烷基-N(烷基)2、-C(O)-亚烷基-NH(芳基)、-C(O)-亚烷基-N(芳基)2、-C(O)-亚烷基-N(烷基)(芳基)、-S(O2)-烷基、-亚烷基-C(O)-OH、亚烷基-O-亚烷基-OH、未取代的芳基、被一个或多个R7取代基独立取代的芳基、未取代的杂芳基、被一个或多个R7取代基独立取代的杂芳基和-亚烷基-C(O)O-烷基；
X选自-O-、-N(R6)-、-O-亚烷基-和-亚烷基-O-；
Y选自-NR8R9、其中b为2-6的整数的-N(R6)-(CH2)b-NR8R9、未取代的芳基、被一个或多个相同或不同的R7取代基独立取代的芳基、未取代的杂芳基、被一个或多个相同或不同的R7取代基独立取代的杂芳基、烷基、环烷基、未取代的芳基烷基、芳基部分被一个或多个相同或不同的R7取代基独立取代的芳基烷基、未取代的芳基环烷基、芳基部分被一个或多个相同或不同的R7取代基独立取代的芳基环烷基、未取代的杂芳基烷基、杂芳基部分被一个或多个相同或不同的R7取代基独立取代的杂芳基烷基、未取代的杂芳基环烷基、杂芳基部分被一个或多个相同或不同的R7取代基独立取代的杂芳基环烷基、未取代的杂环烷基、被一个或多个相同或不同的R7取代基独立取代的杂环烷基、未取代的芳基杂环烷基和芳基部分被一个或多个相同或不同的R7取代基独立取代的芳基杂环烷基；或者
Y选自下列基团：
Z选自H、-OH、-O-烷基、未取代的杂环烷基、任选被一个或多个相同或不同的R14取代基独立取代的杂环烷基、-NR8R9、-NR8R13、未取代的苯并稠合杂环烷基和苯环或杂环烷基部分任选被一个或多个相同或不同的R14取代基独立取代的苯并稠合杂环烷基；
各个R12独立地为H或烷基；
R13选自H、未取代的杂环烷基、被一个或多个相同或不同的R14取代基独立取代的杂环烷基、未取代的芳基烷基、芳基部分被一个或多个相同或不同的R14取代基独立取代的芳基烷基、未取代的杂芳基烷基、杂芳基部分任选被一个或多个相同或不同的R14取代基独立取代的杂芳基烷基、未取代的环烷基、任选被一个或多个相同或不同的R14取代基独立取代的环烷基、未取代的-亚烷基-环烷基、环烷基部分被一个或多个相同或不同的R14取代基独立取代的-亚烷基-环烷基、未取代的-亚烷基-杂环烷基和杂环烷基部分被一个或多个相同或不同的R14取代基独立取代的-亚烷基-杂环烷基；
R14选自卤素、-CF3、-OH、-O-烷基、-OCF3、-CN、-NR8R9、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-NR8R9、-C(O)O-烷基、-亚烷基-NR8R9、-亚烷基-C(O)O-烷基、-N(R8)C(O)-烷基、-N(R8)C(O)-芳基、-N(R8)C(O)-杂芳基、-N(R8)C(O)-NR8R9、哌啶基、吡咯烷基、芳基、杂芳基和-O-CH2-CH2-O-，其中所述-O-CH2-CH2-O-的两个氧原子均连接在相同的碳原子上，前提条件是芳基和杂芳基部分不被所述-O-CH2-CH2-O-基团取代；
m和n可以相同或不同，并且为0-3的整数；
p为1-4的整数；
r为1-3的整数；
t为0-2的整数。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物，其中：
R1为被一个或多个R7取代基取代的芳基或杂芳基；
R2为-(C0-C6)亚烷基-(C3-C6)亚环烷基-(C0-C6)亚烷基-X-C(O)-Y、-(C0-C6)亚烷基-(C3-C6)亚环烷基-(C0-C6)亚烷基-C(O)-Y或亚烷基部分被一个或多个羟基取代的-(C3-C6)亚环烷基-(C1-C6)亚烷基-C(O)-Y；
R3为芳基、烷基或环烷基，它们可以是未取代的基团或者被一个或多个相同或不同的R7取代基取代的基团；
L为-O-或-N(R6)-；
X为-O-或-N(R6)-；
m和n独立地为0、1或2，前提条件是m+n为1或2。
3.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物，其中：
R1为被一个或多个R7取代基取代的苯基、吡啶基或噻吩基；
R2为-(C1-C6)亚烷基-X-C(O)-Y、-(C3-C6)亚环烷基-X-C(O)-Y、-(C3-C6)亚环烷基-(C1-C6)亚烷基-C(O)-Y或(C1-C6)亚烷基部分被一个或多个羟基取代的-(C3-C6)亚环烷基-(C1-C6)亚烷基-C(O)-Y；
R3为苯基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基或-CH2-环丙基，它们可以是未取代的基团或者被一个或多个相同或不同的R7取代基取代的基团；
m和n均为1。
4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物，其中L为-O-。
5.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物，其中L为-N((C1-C6)烷基)。
6.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物，其中L为-S-。
7.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物，其中L为-S(O)-。
8.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物，其中R2选自-(C1-C6)亚烷基-X-C(O)-Y、-(C0-C6)亚烷基-(C3-C6)亚环烷基-(C0-C6)亚烷基-X-C(O)-Y和-(C0-C6)亚烷基-(C3-C6)亚环烷基-(C0-C6)亚烷基-C(O)-Y。
9.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物，其中R2为-CH2-X-C(O)-Y。
10.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物，其中R2为-CH2-O-C(O)-Y。
11.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物，其中R2为-1，1-亚环丙基-O-C(O)-Y。
12.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物，其中R2为-1，1-亚环丙基-CH2-C(O)-Y或-1，1-亚环丙基-CH(OH)-C(O)-Y。
13.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物，其中R3选自3，5-二氟苯基、环丙基、甲基、乙基、异丙基、正丙基、-CH2-环丙基、-CH2-(2，2-二氟环丙基)。
14.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物，其中R1为4-氯苯基。
15.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物，其中Y选自以下基团：-NR8R9、
Figure A2005800284220008C1
16.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物，所述化合物选自下列化合物：
Figure A2005800284220010C1
Figure A2005800284220013C1
Figure A2005800284220014C1
Figure A2005800284220015C1
Figure A2005800284220016C1
Figure A2005800284220018C1
(均为非对映异构体)
Figure A2005800284220021C1
Figure A2005800284220023C1
Figure A2005800284220024C1
(均为非对映异构体)
Figure A2005800284220024C2
17.一种具有下列结构的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物：
Figure A2005800284220024C3
18.一种具有下列结构的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物：
Figure A2005800284220025C1
19.一种具有下列结构的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物：
Figure A2005800284220025C2
20.一种具有下列结构的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物：
21.一种具有下列结构的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物：
Figure A2005800284220025C4
22.一种具有下列结构的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物：
Figure A2005800284220026C1
23.一种具有下列结构的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物：
24.一种具有下列结构的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物：
Figure A2005800284220026C3
25.一种具有下列结构的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物：
Figure A2005800284220027C1
26.一种具有下列结构的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物：
Figure A2005800284220027C2
27.一种具有下列结构的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物：
Figure A2005800284220027C3
28.一种具有下列结构的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物：
Figure A2005800284220027C4
29.一种具有下列结构的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物：
Figure A2005800284220028C1
30.一种具有下列结构的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物：
Figure A2005800284220028C2
31.一种具有下列结构的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物：
Figure A2005800284220028C3
32.一种具有下列结构的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物：
33.一种具有下列结构的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物：
Figure A2005800284220029C1
34.一种具有下列结构的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物：
35.一种具有下列结构的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物：
Figure A2005800284220029C3
36.一种具有下列结构的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物：
Figure A2005800284220029C4
37.一种具有下列结构的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物：
Figure A2005800284220030C1
38.一种具有下列结构的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物：
39.一种药物组合物，该组合物包含至少一种权利要求1的化合物和至少一种药学上可接受的载体。
40.一种抑制需要这种治疗的患者的γ-分泌酶的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的一种或多种权利要求1的化合物。
41.一种治疗需要这种治疗的患者的一种或多种神经变性性疾病的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的一种或多种权利要求1的化合物。
42.一种抑制需要这种治疗的患者的β淀粉样蛋白沉积的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的一种或多种权利要求1的化合物。
43.一种治疗需要这种治疗的患者的阿尔茨海默病的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的一种或多种权利要求1的化合物。
44.权利要求1的化合物，所述化合物为纯化形式。
CNA2005800284229A 2004-06-30 2005-06-28 作为γ－分泌酶抑制剂的取代的N－芳基磺酰基杂环胺 Pending CN101048393A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US58401004P 2004-06-30 2004-06-30
US60/584,010 2004-06-30

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA200910152119XA Division CN101602741A (zh) 2004-06-30 2005-06-28 作为γ-分泌酶抑制剂的取代的N-芳基磺酰基杂环胺

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101048393A true CN101048393A (zh) 2007-10-03

Family

ID=35783342

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2005800284229A Pending CN101048393A (zh) 2004-06-30 2005-06-28 作为γ－分泌酶抑制剂的取代的N－芳基磺酰基杂环胺
CNA200910152119XA Pending CN101602741A (zh) 2004-06-30 2005-06-28 作为γ-分泌酶抑制剂的取代的N-芳基磺酰基杂环胺

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA200910152119XA Pending CN101602741A (zh) 2004-06-30 2005-06-28 作为γ-分泌酶抑制剂的取代的N-芳基磺酰基杂环胺

Country Status (14)

Country Link
US (3) US7763613B2 (zh)
EP (1) EP1789404B1 (zh)
JP (1) JP2008505100A (zh)
CN (2) CN101048393A (zh)
AR (1) AR050994A1 (zh)
AT (1) ATE461926T1 (zh)
CA (1) CA2570183A1 (zh)
DE (1) DE602005020156D1 (zh)
ES (1) ES2341560T3 (zh)
HK (1) HK1099300A1 (zh)
MX (1) MX2007000040A (zh)
PE (1) PE20060481A1 (zh)
TW (1) TWI297270B (zh)
WO (1) WO2006004880A2 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101903347B (zh) * 2007-10-19 2013-03-27 詹森药业有限公司 带哌啶基和哌嗪基的γ-分泌酶调节剂

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20071321A1 (es) * 2006-01-20 2007-12-29 Schering Corp Bencensulfonil-cromano, tiocromano, tetrahidronaftaleno e inhibidores de gamma secretasa relacionados
RU2008132333A (ru) 2006-02-07 2010-03-20 Вайет (Us) Ингибиторы 11-бета hsd1
US8389547B2 (en) 2006-04-26 2013-03-05 Yudith Garcia Piperidines and related compounds for the treatment of Alzheimer's disease
US20100226922A1 (en) * 2006-06-08 2010-09-09 Dorothea Maetzel Specific protease inhibitors and their use in cancer therapy
JP5379692B2 (ja) 2006-11-09 2013-12-25 プロビオドルグ エージー 潰瘍、癌及び他の疾患の治療のためのグルタミニルシクラーゼの阻害薬としての３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン誘導体
US9126987B2 (en) 2006-11-30 2015-09-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
CN101668525A (zh) 2007-03-01 2010-03-10 前体生物药物股份公司 谷氨酰胺酰环化酶抑制剂的新用途
DK2142514T3 (da) 2007-04-18 2015-03-23 Probiodrug Ag Thioureaderivater som glutaminylcyclase-inhibitorer
JP5934645B2 (ja) 2009-09-11 2016-06-15 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのヘテロ環式誘導体
US20110190269A1 (en) * 2010-02-01 2011-08-04 Karlheinz Baumann Gamma secretase modulators
JP6026284B2 (ja) 2010-03-03 2016-11-16 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤
CN102791704B (zh) 2010-03-10 2015-11-25 前体生物药物股份公司 谷氨酰胺酰环化酶(qc, ec 2.3.2.5)的杂环抑制剂
EP2560953B1 (en) 2010-04-21 2016-01-06 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
JP6050264B2 (ja) 2011-03-16 2016-12-21 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体
AR091279A1 (es) 2012-06-08 2015-01-21 Gilead Sciences Inc Inhibidores macrociclicos de virus flaviviridae
DK3461819T3 (da) 2017-09-29 2020-08-10 Probiodrug Ag Inhibitorer af glutaminylcyklase
CN109705052B (zh) * 2019-01-25 2020-12-08 苏州大学 一种制备1,4-二氢噁嗪的方法

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04247081A (ja) 1991-02-01 1992-09-03 Takeda Chem Ind Ltd ５員複素環酸アミド類
US5646167A (en) 1993-01-06 1997-07-08 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamix acids
DE69724108T2 (de) * 1996-02-02 2004-06-09 D.Western Therapeutics Institute, Nagoya Isochinolinderivate und arzneimittel
WO1999062888A1 (en) * 1998-06-03 1999-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. Aza-heterocyclic compounds used to treat neurological disorders and hair loss
MXPA01008606A (es) 1999-02-26 2003-05-05 Merck & Co Inc Compuestos de sulfonamida novedosos y uso de los mismos.
FR2802206B1 (fr) 1999-12-14 2005-04-22 Sod Conseils Rech Applic Derives de 4-aminopiperidine et leur utilisation en tant que medicament
SE9904738D0 (sv) * 1999-12-22 1999-12-22 Astra Pharma Prod Novel compounds
JP2001261657A (ja) * 2000-03-17 2001-09-26 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd シアノフェニル誘導体
US20030176461A1 (en) 2000-04-20 2003-09-18 Egle Ian R. Aminopiperidines
US6589978B2 (en) 2000-06-30 2003-07-08 Hoffman-La Roche Inc. 1-sulfonyl pyrrolidine derivatives
AU2001291830A1 (en) 2000-09-25 2002-04-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Substituted amino-aza-cycloalkanes useful against malaria
PL372212A1 (en) 2001-08-03 2005-07-11 Schering Corporation Novel gamma secretase inhibitors
MXPA04001016A (es) * 2001-08-03 2004-05-27 Schering Corp Derivados de sulfonamida como inhibidores de la gamma secretasa.
US20040171614A1 (en) 2002-02-06 2004-09-02 Schering-Plough Corporation Novel gamma secretase inhibitors
US7256186B2 (en) 2002-02-06 2007-08-14 Schering Corporation Gamma secretase inhibitors
TW200302717A (en) 2002-02-06 2003-08-16 Schering Corp Novel gamma secretase inhibitors
ATE401328T1 (de) 2003-05-13 2008-08-15 Schering Corp Verbrückte n-arylsulfonylpiperidine als gamma- sekretaseinhibitoren
JP4247081B2 (ja) 2003-09-24 2009-04-02 三菱電機株式会社 レーザアニール装置のレーザビーム強度モニタ方法とレーザアニール装置
AU2005230681B2 (en) 2004-04-05 2009-07-30 Schering Corporation Novel gamma secretase inhibitors
US20060035884A1 (en) * 2004-05-20 2006-02-16 Elan Pharmaceuticals, Inc. N-cyclic sulfonamido inhibitors of gamma secretase
PE20071321A1 (es) 2006-01-20 2007-12-29 Schering Corp Bencensulfonil-cromano, tiocromano, tetrahidronaftaleno e inhibidores de gamma secretasa relacionados

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101903347B (zh) * 2007-10-19 2013-03-27 詹森药业有限公司 带哌啶基和哌嗪基的γ-分泌酶调节剂

Also Published As

Publication number Publication date
US7998958B2 (en) 2011-08-16
EP1789404A2 (en) 2007-05-30
US7763613B2 (en) 2010-07-27
AR050994A1 (es) 2006-12-13
JP2008505100A (ja) 2008-02-21
WO2006004880A3 (en) 2007-03-08
US20060040936A1 (en) 2006-02-23
EP1789404B1 (en) 2010-03-24
CA2570183A1 (en) 2006-01-12
ES2341560T3 (es) 2010-06-22
US20100093695A1 (en) 2010-04-15
DE602005020156D1 (de) 2010-05-06
PE20060481A1 (es) 2006-06-19
US20100087425A1 (en) 2010-04-08
CN101602741A (zh) 2009-12-16
ATE461926T1 (de) 2010-04-15
MX2007000040A (es) 2007-03-07
HK1099300A1 (en) 2007-08-10
WO2006004880A2 (en) 2006-01-12
TW200612928A (en) 2006-05-01
TWI297270B (en) 2008-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101048393A (zh) 作为γ－分泌酶抑制剂的取代的N－芳基磺酰基杂环胺
AU2018200277B2 (en) Compounds
CN1045595C (zh) 合成3－氨基哌啶衍生物的中间体的制备方法
CN1044117C (zh) 用于抑制人免疫缺陷病毒蛋白酶的化合物及其制备方法和药物用途
CN1443167A (zh) 用于治疗5－羟色胺相关性疾病的氮杂环化合物
CN1934091A (zh) 治疗神经变性障碍的咪唑化合物
CN1400973A (zh) 新的联芳基甲酰胺
CN1628100A (zh) γ－分泌酶抑制剂
CN101061097A (zh) 新的γ分泌酶抑制剂
CN1820010A (zh) 作为γ－分泌素酶抑制剂的桥联N－芳基磺酰基哌啶
CN1863770A (zh) 具有杂环取代基的环胺base－1抑制剂
CN1585749A (zh) 类大麻苷受体配体
CN101068545A (zh) 作为β－分泌酶抑制剂用于治疗阿尔茨海默病的螺哌啶化合物
CN1633297A (zh) 作为黑皮质素－4受体激动剂的酰化哌啶衍生物
CN1662527A (zh) 作为m3毒蕈碱性受体拮抗剂的吡咯烷鎓衍生物
CN1688577A (zh) 三氮杂螺[5.5]十一烷衍生物及以它为活性成分的药物
CN1592739A (zh) 用于治疗肥胖和cns疾病的基于哌啶的mch拮抗剂
CN1922170A (zh) 新的羟基－6－杂芳基菲啶及其作为pde4
CN1976931A (zh) 用以治疗炎症的β－咔啉
CN1617718A (zh) 用于治疗肥胖症的作为mch拮抗剂的n－芳基－n′－芳基环烷基脲衍生物
CN1802187A (zh) 趋化因子受体的苯并噁嗪基－酰胺基环戊基－杂环调节剂
CN1610664A (zh) 3－氮杂二环[3.1.0]己烷衍生物作为类阿片受体拮抗剂
CN1839135A (zh) 三环δ阿片样物质调节剂
CN1918160A (zh) 用作趋化因子受体活性调节剂的新颖三环螺环衍生物
CN1230186A (zh) 吡唑并吡啶化合物及其药学的用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20071003