JP2008505100A - ガンマ−セクレターゼ阻害剤としての置換n−アリールスルホニル複素環アミン - Google Patents
ガンマ−セクレターゼ阻害剤としての置換n−アリールスルホニル複素環アミン Download PDFInfo
- Publication number
- JP2008505100A JP2008505100A JP2007519415A JP2007519415A JP2008505100A JP 2008505100 A JP2008505100 A JP 2008505100A JP 2007519415 A JP2007519415 A JP 2007519415A JP 2007519415 A JP2007519415 A JP 2007519415A JP 2008505100 A JP2008505100 A JP 2008505100A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- aryl
- alkylene
- substituted
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 C[C@](COC[C@]1C2(CC2)OC(N(CC2)CCN2C(C)(C)CO)=O)N1S(c1ccc(*)cc1)(=O)=O Chemical compound C[C@](COC[C@]1C2(CC2)OC(N(CC2)CCN2C(C)(C)CO)=O)N1S(c1ccc(*)cc1)(=O)=O 0.000 description 10
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N O=C1NC=CC=C1 Chemical compound O=C1NC=CC=C1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPHOKAKFMYXDSZ-ULLVEHKXSA-N CC(CN(C)C)N(C(CC1)C2)C1CN2C(OC1(CC1)[C@@H](COC[C@H]1C2CC2)N1S(c1ccc(C)cc1)(=O)=O)=O Chemical compound CC(CN(C)C)N(C(CC1)C2)C1CN2C(OC1(CC1)[C@@H](COC[C@H]1C2CC2)N1S(c1ccc(C)cc1)(=O)=O)=O KPHOKAKFMYXDSZ-ULLVEHKXSA-N 0.000 description 1
- WCEKXYNLDLCTMK-FWVGUBPYSA-N CCC(C1)(CC2(C3CC2)C1N3C(OC1(CC1)[C@@H](COC[C@H]1C2CC2)N1S(c(cc1)ccc1Cl)(=O)=O)=O)O Chemical compound CCC(C1)(CC2(C3CC2)C1N3C(OC1(CC1)[C@@H](COC[C@H]1C2CC2)N1S(c(cc1)ccc1Cl)(=O)=O)=O)O WCEKXYNLDLCTMK-FWVGUBPYSA-N 0.000 description 1
- SDBNRANAKKJELX-ZOAFEQKISA-N CCCC(CC1)(CN1C(OC1(CC1)[C@@H](COC[C@H]1C2CC2)N1S(c(cc1)ccc1Cl)(=O)=O)=O)O Chemical compound CCCC(CC1)(CN1C(OC1(CC1)[C@@H](COC[C@H]1C2CC2)N1S(c(cc1)ccc1Cl)(=O)=O)=O)O SDBNRANAKKJELX-ZOAFEQKISA-N 0.000 description 1
- LTDWBGCVXKZHDT-IJZHQTRZSA-N CN(CC1CC2)CC2N1C(OC1(CC1)[C@@H](COC[C@H]1C2CC2)N1S(c(cc1)ccc1Cl)(=O)=O)=O Chemical compound CN(CC1CC2)CC2N1C(OC1(CC1)[C@@H](COC[C@H]1C2CC2)N1S(c(cc1)ccc1Cl)(=O)=O)=O LTDWBGCVXKZHDT-IJZHQTRZSA-N 0.000 description 1
- UEUDSMYWOMGSFV-BULFRSBZSA-N C[C@@H](C1)N(CCO)CCN1C(OC1(CC1)[C@@H](COC[C@H]1C2CC2)N1S(c(cc1)ccc1Cl)(=O)=O)=O Chemical compound C[C@@H](C1)N(CCO)CCN1C(OC1(CC1)[C@@H](COC[C@H]1C2CC2)N1S(c(cc1)ccc1Cl)(=O)=O)=O UEUDSMYWOMGSFV-BULFRSBZSA-N 0.000 description 1
- VTRKHYUAXBMGKT-QOHKPAHPSA-N C[C@@H](CC1CC(C2)N3CCCCC3)C2N1C(OC1(CC1)[C@@H](COC[C@H]1C2CC2)N1S(c(cc1)ccc1Cl)(=O)=O)=O Chemical compound C[C@@H](CC1CC(C2)N3CCCCC3)C2N1C(OC1(CC1)[C@@H](COC[C@H]1C2CC2)N1S(c(cc1)ccc1Cl)(=O)=O)=O VTRKHYUAXBMGKT-QOHKPAHPSA-N 0.000 description 1
- BQRJZAIWJJXQAV-UBJVZNKFSA-N O=C(N(CC1)CCC1N1CCCCC1)OC[C@H](COC[C@H]1c2cc(F)cc(F)c2)N1S(c(cc1)ccc1Cl)(=C1C=CC1)=O Chemical compound O=C(N(CC1)CCC1N1CCCCC1)OC[C@H](COC[C@H]1c2cc(F)cc(F)c2)N1S(c(cc1)ccc1Cl)(=C1C=CC1)=O BQRJZAIWJJXQAV-UBJVZNKFSA-N 0.000 description 1
- LRLDBKFKEAFWHL-GGAORHGYSA-N OCCN(CC1)CCN1C(OC[C@@H](COC[C@H]1c2cc(F)cc(F)c2)N1S(c(cc1)ccc1Cl)(=O)=O)=O Chemical compound OCCN(CC1)CCN1C(OC[C@@H](COC[C@H]1c2cc(F)cc(F)c2)N1S(c(cc1)ccc1Cl)(=O)=O)=O LRLDBKFKEAFWHL-GGAORHGYSA-N 0.000 description 1
- WVVQUMRBKYSEPM-BDYUSTAISA-N OCCN(CC1)CCN1C(OC[C@H](COC[C@H]1c2cc(F)cc(F)c2)N1S(c1ccc(C2CCC2)cc1)(=O)=O)=O Chemical compound OCCN(CC1)CCN1C(OC[C@H](COC[C@H]1c2cc(F)cc(F)c2)N1S(c1ccc(C2CCC2)cc1)(=O)=O)=O WVVQUMRBKYSEPM-BDYUSTAISA-N 0.000 description 1
- XESVZGUPUFOGTH-NZSAHSFTSA-N O[C@H](CC1)CN1C(OC1(CC1)[C@@H](COC[C@H]1C2CC2)N1S(c(cc1)ccc1Cl)(=O)=O)=O Chemical compound O[C@H](CC1)CN1C(OC1(CC1)[C@@H](COC[C@H]1C2CC2)N1S(c(cc1)ccc1Cl)(=O)=O)=O XESVZGUPUFOGTH-NZSAHSFTSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Description
特許文献1(これは、2000年8月13日に公開された)は、アルツハイマー病およびアミロイドタンパク質の堆積に関連した他の疾患を治療し予防するのに有用なスルホンアミド部分を有する化合物を開示している。
本発明は、ガンマ−セクレターゼ(これはまた、「γ−セクレターゼ」とも称する)の阻害剤(例えば、アンタゴニスト)である次式を有する化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および/または溶媒和物を提供する:
Lは、−O−、−N(R6)−、−S−、−S(O)−、または−S(O2)−である;
R1は、非置換アリール、同一または異なり得る1個またはそれ以上の置換基R7で置換したアリール、非置換ヘテロアリール、および同一または異なり得る1個またはそれ以上の置換基R7で置換したヘテロアリールからなる群から選択される;
R2は、アルキル、同一または異なり得る1個またはそれ以上の置換基R7で置換したアルキル、−C(O)−Y、−X−C(O)−Y、−アルキレン−X−C(O)−Y、−アルキレン−C(O)−Y、−アルキレン−シクロアルキレン−X−C(O)−Y、−アルキレン−シクロアルキレン−C(O)−Y、−シクロアルキレン−アルキレン−X−C(O)−Y、−シクロアルキレン−アルキレン−C(O)−Y、アルキレン部分にて1個またはそれ以上のヒドロキシ基で置換した−シクロアルキレン−アルキレン−C(O)−Y、−シクロアルキレン−X−C(O)−Y、−シクロアルキレン−C(O)−Y、−アルキレン−シクロアルキレン−アルキレン−X−C(O)−Y、−アルキレン−シクロアルキレン−アルキレン−C(O)−Y、非置換アリール、同一または異なり得る1個またはそれ以上の置換基R7で置換したアリール、非置換ヘテロアリール、および同一または異なり得る1個またはそれ以上の置換基R7で置換したヘテロアリールからなる群から選択される;
R3は、非置換アリール、同一または異なり得る1個またはそれ以上の置換基R7で置換したアリール、非置換ヘテロアリール、同一または異なり得る1個またはそれ以上の置換基R7で置換したヘテロアリール、非置換アルキル、同一または異なり得る1個またはそれ以上の置換基R7で置換したアルキル、非置換シクロアルキル、同一または異なり得る1個またはそれ以上の置換基R7で置換したシクロアルキル、アルキレン−シクロアルキル、シクロアルキル部分にて1個またはそれ以上の置換基R7で別個に置換したアルキレン−シクロアルキル、非置換アリールアルキル、アリール部分にて同一または異なり得る1個またはそれ以上の置換基R7で必要に応じて別個に置換したアリールアルキル、非置換アリールシクロアルキル、アリール部分にて同一または異なり得る1個またはそれ以上の置換基R7で別個に置換したアリールシクロアルキル、非置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール部分にて同一または異なり得る1個またはそれ以上の置換基R7で別個に置換したヘテロアリールアルキル、非置換ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロアリール部分にて同一または異なり得る1個またはそれ以上の置換基R7で別個に置換したヘテロアリールシクロアルキル、非置換アリールヘテロシクロアルキル、アリール部分にて同一または異なり得る1個またはそれ以上の置換基R7で別個に置換したアリールヘテロシクロアルキル、および非置換アルコキシアルキルからなる群から選択される;
各R4およびR5は、別個に、H、アルキル、および同一または異なり得る1個またはそれ以上の置換基R7で別個に置換したアルキルからなる群から選択される;あるいは
R3およびR4は、それらが結合して示されている炭素原子と一緒になって、4員〜8員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成する;
R6は、H、アルキル、同一または異なり得る1個またはそれ以上の置換基R7で別個に置換したアルキル、非置換アリール、および同一または異なり得る1個またはそれ以上の置換基R7で別個に置換したアリールからなる群から選択される;
R7は、ハロ、−CF3、−OH、アルキル、1個〜4個のヒドロキシ基で置換したアルキル、−O−アルキル、−OCF3、−CN、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NH(アリール)、−N(アリール)2、−N(アリール)(アルキル)、−C(O)O−アルキル、−アルキレン−NH(アルキル)、−アルキレン−N(アルキル)2、−アルキレン−NH(アリール)、−アルキレン−N(アリール)2、−アルキレン−N(アリール)(アルキル)、−NHC(O)−アルキル、−N(アルキル)C(O)−アルキル、−N(アリール)C(O)−アルキル、−NHC(O)−アリール、−N(アルキル)C(O)−アリール、−N(アリール)C(O)−アリール、−NHC(O)−ヘテロアリール、−N(アルキル)C(O)−ヘテロアリール、−N(アリール)C(O)−ヘテロアリール、−NHC(O)−NH2、−NHC(O)−NH(アルキル)、−NHC(O)−N(アルキル)2、−NHC(O)−NH(アリール)、−NHC(O)−N(アリール)2、−NHC(O)−N(アルキル)(アリール)、−N(アルキル)C(O)−NH2、−N(アルキル)C(O)−NH(アルキル)、−N(アルキル)C(O)−N(アルキル)2、−N(アルキル)C(O)−NH(アリール)、−N(アルキル)C(O)−N(アリール)2、−N(アルキル)C(O)−N(アルキル)(アリール)、−N(アリール)C(O)−NH2、−N(アリール)C(O)−NH(アルキル)、−N(アリール)C(O)−N(アルキル)2、−N(アリール)C(O)−NH(アリール)、−N(アリール)C(O)−N(アリール)2、および−N(アリール)C(O)−N(アルキル)(アリール)からなる群から選択される;
R8およびR9は、それぞれ別個に、H、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、
各R10は、別個に、H、−OH、アルキル、1個〜4個のヒドロキシ基で置換したアルキル、−O−アルキル、1個〜4個のヒドロキシ基で置換した−O−アルキル、シクロアルキル、1個〜4個のヒドロキシ基で置換したシクロアルキル、−C(O)O−アルキル、−アルキレン−C(O)−OH、非置換ヘテロシクロアルキル、1個またはそれ以上のR7基で置換したヘテロシクロアルキル、−アルキレン−C(O)−NH2、−アルキレン−C(O)−NH(アルキル)、−アルキレン−C(O)−N(アルキル)2、−アルキレン−C(O)−NH(アリール)、−アルキレン−C(O)−N(アリール)2、−アルキレン−C(O)−N(アルキル)(アリール)、−C(O)−NH2、−C(O)−NH(アルキル)、−C(O)−N(アルキル)2、−C(O)−NH(アリール)、−C(O)−N(アリール)2、−C(O)−N(アルキル)(アリール)、−アルキレン−C(O)−O−シクロアルキル、−O−シクロアルキル、および1個〜4個のヒドロキシ基で置換した−O−シクロアルキルからなる群から選択される;あるいは
2個のR10基は、それらが結合して示されている環炭素原子と一緒になって、4員〜7員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成する;あるいは
2個のR10基は、それらが結合する環炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成する;
R11は、H、アルキル、1個〜4個のヒドロキシ基で置換したアルキル、シクロアルキル、1個〜4個のヒドロキシ基で置換したシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−C(O)O−アルキル、−C(O)−アルキル、−C(O)−アルキル(ここで、該アルキル部分は、1個またはそれ以上のヒドロキシル基で置換されている)、−C(O)−シクロアルキル、−C(O)−NH2、−C(O)−NH(アルキル)、−C(O)−N(アルキル)2、−C(O)−NH(アリール)、−C(O)−N(アリール)2、−C(O)−N(アルキル)(アリール)、−C(O)−アルキレン−NH2、−C(O)−アルキレン−NH(アルキル)、−C(O)−アルキレン−N(アルキル)2、−C(O)−アルキレン−NH(アリール)、−C(O)−アルキレン−N(アリール)2、−C(O)−アルキレン−N(アルキル)(アリール)、−S(O2)−アルキル、−アルキレン−C(O)−OH、アルキレン−O−アルキレン−OH、非置換アリール、1個またはそれ以上の置換基R7で別個に置換したアリール、非置換ヘテロアリール、1個またはそれ以上の置換基R7で別個に置換したヘテロアリール、および−アルキレン−C(O)O−アルキルからなる群から選択される;
Xは、−O−、−N(R6)−、−O−アルキレン−および−アルキレン−O−からなる群から選択される;
Yは、−NR8R9、−N(R6)−(CH2)b−NR8R9(ここで、bは、2〜6の整数である)、非置換アリール、同一または異なり得る1個またはそれ以上の置換基R7で別個に置換したアリール、非置換ヘテロアリール、同一または異なり得る1個またはそれ以上の置換基R7で別個に置換したヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、非置換アリールアルキル、アリール部分にて同一または異なり得る1個またはそれ以上の置換基R7で別個に置換したアリールアルキル、非置換アリールシクロアルキル、アリール部分にて同一または異なり得る1個またはそれ以上の置換基R7で別個に置換したアリールシクロアルキル、非置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール部分にて同一または異なり得る1個またはそれ以上の置換基R7で別個に置換したヘテロアリールアルキル、非置換ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロアリール部分にて同一または異なり得る1個またはそれ以上の置換基R7で別個に置換したヘテロアリールシクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、同一または異なり得る1個またはそれ以上の置換基R7で別個に置換したヘテロシクロアルキル、非置換アリールヘテロシクロアルキル、およびアリール部分にて同一または異なり得る1個またはそれ以上の置換基R7で別個に置換したアリールヘテロシクロアルキルからなる群から選択される;あるいは
Yは、以下からなる群から選択される:
各R12は、別個に、Hまたはアルキルである;
R13は、H、非置換ヘテロシクロアルキル、同一または異なり得る1個またはそれ以上の置換基R14で置換したヘテロシクロアルキル、非置換アリールアルキル、アリール部分にて同一または異なり得る1個またはそれ以上の置換基R14で別個に置換したアリールアルキル、非置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール部分にて同一または異なり得る1個またはそれ以上の置換基R14で必要に応じて別個に置換したヘテロアリールアルキル、非置換シクロアルキル、同一または異なり得る1個またはそれ以上の置換基R14で必要に応じて別個に置換したシクロアルキル、非置換−アルキレン−シクロアルキル、シクロアルキル部分にて同一または異なり得る1個またはそれ以上の置換基R14で別個に置換した−アルキレン−シクロアルキル、非置換−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル部分にて同一または異なり得る1個またはそれ以上の置換基R14で別個に置換した−アルキレン−ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される;
R14は、ハロ、−CF3、−OH、−O−アルキル、−OCF3、−CN、−NR8R9、−C(O)−アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−NR8R9、−C(O)O−アルキル、−アルキレン−NR8R9、−アルキレン−C(O)O−アルキル、−N(R8)C(O)−アルキル、−N(R8)C(O)−アリール、−N(R8)C(O)−ヘテロアリール、−N(R8)C(O)−NR8R9、ピペリジニル、ピロリジニル、アリール、ヘテロアリール、および−O−CH2−CH2−O−からなる群から選択され、ここで、該−O−CH2−CH2−O−の両方の酸素原子は、同じ炭素原子に結合されているが、但し、アリールおよびヘテロアリール部分は、該−O−CH2−CH2−O−基で置換されていない;
mおよびnは、同一または異なり得、そして0〜3の整数である;
pは、1〜4の整数である;
rは、1〜3の整数である;そして
tは、0〜2の整数である。
第一実施態様では、本発明は、上記のように、式Iの化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および/または溶媒和物に関する。
R2は、−(C0〜C6)アルキレン−(C3〜C6)シクロアルキレン−(C0〜C6)アルキレン−X−C(O)−Y、−(C0〜C6)アルキレン−(C3〜C6)シクロアルキレン−(C0〜C6)アルキレン−C(O)−Y、またはアルキレン部分にて1個またはそれ以上のヒドロキシ基で置換した−(C3〜C6)シクロアルキレン−(C1〜C6)アルキレン−C(O)−Yである;
R3は、アリール、アルキルまたはシクロアルキルであり、それらの各々は、非置換であり得るか、あるいは同一または異なり得る1個またはそれ以上の置換基R7で置換され得る;
Lは、−O−または−N(R6)−である;
Xは、−O−または−N(R6)−である;そして
mおよびnは、別個に、0、1または2であるが、但し、m+nは、1または2である。
各R4およびR5は、Hである;そして
R1は、1個またはそれ以上の置換基R7で置換したフェニルである。
R2は、−(C1〜C6)アルキレン−X−C(O)−Y、−(C3〜C6)シクロアルキレン−X−C(O)−Y、−(C3〜C6)シクロアルキレン−(C1〜C6)アルキレン−C(O)−Y、または(C1〜C6)アルキレン部分にて1個またはそれ以上のヒドロキシ基で置換した−(C3〜C6)シクロアルキレン−(C1〜C6)アルキレン−C(O)−Yである;
R3は、フェニル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、または−CH2−シクロプロピルであり、それらの各々は、非置換であり得るか、あるいは同一または異なり得る1個またはそれ以上の置換基R7で置換され得る;
Lは、−O−または−N(R6)−である;
Xは、−O−または−N(R6)−である;そして
mおよびnは、それぞれ、1である。
式Iのさらに別の実施態様では、R15は、クロロ、フルオロ、ブロモ、−CF3、−OH、メトキシ、エトキシ、−OCF3、−CN、メチル、エチル、プロピル、およびブチルからなる群から選択される。
「AcOH」は、酢酸を意味する。
(方法1)
方法1では、構造Aを有する式Iの化合物が調製される。
方法2では、構造Bを有する式Iの化合物が調製される。
方法3は、構造Bを有する式Iの化合物を調製する他の方法を図示している。
方法4では、構造Cを有する式Iの化合物が調製される。
方法5では、構造Dを有する式Iの化合物が調製される。
DL−セリンメチルエステル塩酸塩(30g、0.19mol)の水(150ml)溶液に、0℃で、炭酸カリウム(79g、0.57mol)を加え、次いで、THF(150mL)中の塩化4−クロロベンゼンスルホニル(44g、0.21mol)を加え、その反応物を、3時間にわたって、RTまで温めた、次いで、この混合物を水で希釈し、そしてEt2OおよびEtOAcで抽出した。合わせた有機層を、5%クエン酸溶液、ブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、48.5g(88%)のスルホンアミドを得た。
工程1から得たスルホンアミド生成物(10g、34.0mmol)、TBDPSCl(10.3g、37.4mmol)およびイミダゾール(2.8g、41mmol)のDMF(50mL)溶液を、RTで、一晩撹拌した。その混合物を、水およびブライン(1:1)の混合物に注ぎ、Et2Oで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(これは、ヘキサン/DCM 1:1〜DCMで溶出する)で精製して、16.0g(89%)のO−保護スルホンアミドを得た。
工程2のO−保護スルホンアミド生成物(55.8g、0.10mol)のTHF(600ml)溶液に、0℃で、DCM中の1N LAH(100ml、0.10mol)を加え、その溶液を、1時間にわたって、RTまで温めた。この混合物を過剰のEtOAcおよび0.5N NaOHでクエンチし、EtOAcで希釈し、セライトで濾過し、次いで、EtOAcおよびDCMで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(これは、DCM/EtOAc 100:0〜70:30で溶出する)で精製して、39.5g(75%)のアルコールを得た。
工程3のアルコール生成物(28.8g、0.057mol)のDCM(200ml)溶液に、2−ジアゾ−1−(3,5−ジフルオロフェニル)−エタノン(9.6g、0.052mol)を加え、その反応混合物を、RTで、15分間撹拌した。次いで、4時間にわたって、毎時に、4つの等しい部分で、トリフリック酸インジウム(III)(5.7g、0.012mol)を加え、この混合物を、RTで、一晩撹拌した。この反応物に、再度、前のように、4つの部分で、トリフリック酸インジウム(III)(1.4g、0.0028mol)を追加し、その混合物を、室温で、一晩撹拌した。溶媒を濃縮した後、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(これは、ヘキサン/EtOAc 100:0〜1:1で溶出する)で精製して、4.0gのケトン生成物および23.5gの回収アルコール出発物質(工程3に由来)を得た。次いで、このアルコール(23.5g)を、上記と同じ条件にかけて、3.30gの別のケトン生成物および18.5.gの回収アルコール出発物質(工程3に由来)を得た。このアルコール(18.5g)を、最後に、上記と同じ条件にかけて、2.60gのケトン生成物および14.8gの回収出発物質アルコール(工程3に由来)(51%の回収率)を得た。9.90g(26%)の合わせたケトン生成物を得た。
工程4のケトン生成物(12.2g、18.5mmol)のMeOH(150ml)溶液に、0℃で、水素化ホウ素ナトリウム(700mg、18.5mmol)を加え、その反応混合物を1時間撹拌した。次いで、この混合物を半−ブラインで希釈し、DCMおよびEtOAcで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(これは、DCM/EtOAc 100:0〜40:60)で精製して、8.0g(67%)のアルコールを得た。
工程5のアルコール生成物(9.5g、14.4mmol)およびトリフェニルホスフィン(5.7g、21.7mmol)のTHF(90ml)溶液に、DEAD(3.4ml、21.7mmol)を加え、その混合物を、RTで、一晩撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(これは、ヘキサン/EtOAcの勾配で溶出する)で精製して、6.0g(65%)のO−保護モルホリンを得た。
工程6のO−保護モルホリン生成物(9.5g、14.4mmol)のTHF(100ml)溶液に、THF(9.3ml、9.3mmol)中の1N TBAFを加え、その反応物を、RTで、1時間撹拌した。次いで、それを濃縮し、DCMおよび50%NaHCO3で希釈し、次いで、DCMおよびEtOAcで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そして残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(これは、DCM/EtOAcの勾配で溶出する)で精製して、溶出順序で、1.5g(41%)のシス−モルホリンアルコールに続いて、1.5g(41%)のトランス−モルホリンアルコールを得た。
工程7のシス−モルホリンアルコール生成物(52mg、0.13mmol)のアセトニトリル/THF(1/1ml)溶液に、ピリジン(50μl)を加え、次いで、クロロギ酸4−ニトロフェニル(40mg、0.2mmol)を加え、その反応物を、65℃で、一晩加熱した。この混合物を濃縮し、次いで、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(これは、ヘキサン/DCMの勾配で溶出する)で精製して、61mgの炭酸ニトロフェニルを得た。
工程8の炭酸ニトロフェニル生成物(19mg、0.033mmol)のDCE(1ml)溶液に、N−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン(100mg)を加え、その反応物を、RTで、一晩撹拌した。最終混合物をDCMおよび0.5N NaOHで希釈し、EtOAcおよびDCMで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そして残渣を分取シリカゲル(これは、DCM/MeOH 9:1で溶出する)で精製し、続いて、Et2O中の1N HClで処理して、塩酸塩として、20.2mgの生成物(すなわち、実施例1)を得た。1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.82(d,J=8.8Hz,2H),7.55(d,J=8.8Hz,2H),7.22(m,2H),6.77(m,1H),4.85(m,1H),4.38(d,1H),4.10(m,1H),3.91(m,1H),3.40−3.75(m,10H),3.15−3.30(m,2H),2.40−2.65(m,5H);HRMS(MH+)=560.1434。
N−(第三級ブトキシカルボニル)−O−アリル−D−セリンメチルエステル(9.55g、36.8mmol)のDCM(100ml)およびMeOH(50ml)溶液を−78℃まで冷却し、そして緑色が持続するまで、オゾンで処理した。次いで、この溶液を窒素ガスでパージし、硫化ジメチル(11.2ml)で処理し、そしてRTで、一晩温めた。濃縮した後、粗生成物をMeOH(120ml)に吸収させ、そして4時間にわたって、p−トルエンスルホン酸(150mg)で処理し、次いで、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(これは、ヘキサン/EtOAc 90:10〜50:50で溶出する)で精製して、5.02g(50%)のアミナールを得た。
工程1のアミナール生成物(5.02g、18.2mmol)のDCM(80ml)溶液に、−78℃で、アリルトリメチルシラン(6.00ml、37.8mmol)に次いで三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(560μl)を連続的に加え、その反応物を、−78℃で、1時間撹拌した。次いで、この溶液を水でクエンチし、DCMで2回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(これは、ヘキサン/EtOAc 90:10〜60:40で溶出する)で精製して、3.16g(61%)のアリル生成物を得た。
工程2から得たアリル生成物(3.00g、10.5mmol)および木炭上10%パラジウム(300mg)のEtOAc(10ml)およびMeOH(10ml)溶液を、1atmで、6時間水素化し、セライトで濾過し、そして濃縮して、3.02g(100%)のn−プロピル生成物を得た。
工程3から得たn−プロピル生成物(1.96g、6.82mmol)のDCM(15ml)およびTFA(5ml)溶液を、RTで、2時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣を、DCMおよび氷冷0.1N NaOHに吸収させ、DCMおよびEtOAcで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣をDCM(20mL)に吸収させ、トリエチルアミン(2.00mL、14.3mmol)および塩化4−クロロベンゼンスルホニル(2.07g、10.6mmol)で処理し、そしてRTで、一晩撹拌した。次いで、それを水で希釈し、DCMで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(これは、ヘキサン/EtOAc 95:5〜40:60で溶出する)で精製して、712mgのスルホンアミド異性体Aおよび434mgの異性体B(全収率49%)を得た。
工程4のスルホンアミド異性体AおよびB生成物(1.15g、3.33mmol)のDCM(20mL)溶液をmCPBA(1.20g、6.96mmol)で処理し、その反応物を、RTで、一晩撹拌した。次いで、この溶液を5%炭酸ナトリウムに注ぎ、DCMで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(これは、ヘキサン/EtOAc 90:10〜50:50で溶出する)で精製して、1.08g(89%)のエステルスルホンアミドを得た。
工程5のエステルスルホンアミド生成物(653mg、1.80mmol)のTHF(22mL)溶液に、0℃で、テベ試薬(Tebbe’s reagent)(Aldrich)(14.5mL)の1Nトルエン溶液をゆっくりと加え、続いて、10分後、ピリジン(1.20mL、14.5mmol)を加え、その反応混合物を、4時間にわたって、RTまで温めた。次いで、この反応混合物をEtOAcでクエンチし、そして氷上にゆっくりと注いだ。次いで、セライトおよびブラインを加え、そして得られたスラリーを、RTで、30分間撹拌した。次いで、このスラリーをセライトで濾過し、EtOAc/MeOH(9:1)およびブラインでリンスし、次いで、EtOAcで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(これは、ヘキサン/DCM 75:25〜0:100で溶出する)で精製して、352mgの中間体エノールエーテルを得た。このエノールエーテル(352mg)をTHF(10mL)に吸収させ、そしてRTで、2時間にわたって、1N HCl(10mL)で処理した。次いで、粗生成物を水で希釈し、DCMおよびEtOAcで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、335mg(54%)のケトンを得た。
工程6のケトン生成物(345mg、1.00mmol)およびトリエチルアミン(310μL、0.22mmol)のDCM(4mL)溶液に、0℃で、トリフリック酸t−ブチルジメチルシリル(250μL、1.10mmol)をゆっくりと加え、その反応物を、RTで、一晩温めた。最終混合物を濃縮し、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(これは、ヘキサン/DCM 7:3〜DCMで溶出する)で精製して、417mg(91%)のエノールシリルエーテルを得た。
ヘキサン(6.4mL、6.4mmol)中の1Nジエチル亜鉛のDCM(12mL)溶液に、0℃で、クロロヨードメタン(465μL、6.4mmol)をゆっくりと加え、続いて、10分後、DCM(12mL)中の工程7のエノールシリルエーテル生成物(417mg、0.91mmol)を加えた。その溶液をRTまでゆっくりと温め、そして3時間撹拌した。次いで、それを20%塩化アンモニウム溶液に注ぎ、DCMで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、417mg(97%)のO−保護シクロプロパノールを得た。
工程8のO−保護シクロプロパノール生成物(417mg、0.88mmol)および1N TBAF(2.0ml、2.0mmol)のTHF(4ml)溶液を、RTで、一晩撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(これは、ヘキサン/EtOAc 85:15〜0:100で溶出する)で直接精製して、257mg(81%)のシクロプロパノールを得た。
工程9のシクロプロパノール生成物を、最後の工程において、N−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンに代えて、4−ヒドロキシピペリジンを使用して、実施例1、工程8および9で記述した条件と類似の条件にかけて、所望生成物(すなわち、実施例6)を得た。
実施例1、工程7のシス−モルホリンアルコール生成物(520mg、1.3mmol)のEtOAc(4ml)、アセトニトリル(4ml)および水(8ml)溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム(770mg、3.6mmol)を加え、次いで、塩化ルテニウム(III)水和物(50mg)を加え、その混合物を、RTで、一晩撹拌した。この反応物をセライトで濾過し、濾液をEtOAcで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、580mgの粗酸を得た。
工程1から得た粗酸(477mg、1−15mmol)のMeOH(10ml)溶液に、塩化チオニル(0.25ml、3.5mmol)を加え、その反応物を、60℃で、2時間加熱した。次いで、この混合物を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、DCMおよびEtOAcで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、453mg(92%)のエステルを得た。
工程2のエステル生成物を、最後の工程において、N−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンに代えて、2−メチル−2−ピペラジン−1−イル−プロパン−1−オールを使用して、実施例6、工程6〜10で記述した条件と類似の条件にかけて、所望生成物(すなわち、実施例16)を得た。
Boc−L−セリン(12.95g、63.1mmol)のDCM(150ml)溶液に、トリエチルアミン(19.7ml、140mmol)を加え、続いて、TBDPSCl(16.7ml、65mmol)を加え、その反応混合物を、RTで、2日間撹拌した。次いで、この混合物を氷冷5%クエン酸で処理し、DCM、EtOAcで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、28.0g(100%)のO−保護セリンを得た。
工程1のO−保護セリン生成物(18.71g、42.2mmol)のMeOH(100ml)およびDCM(30mL)溶液に、MeOH(100mL)中の水酸化カリウム(2.37g、42.2mmol)をゆっくりと加え、その反応混合物を濃縮した。得られた固形物およびヨウ化カリウム(700mg、4.2mmol)をDMF(70mL)に吸収させ、そして2−ブロモ−1−シクロプロピル−エタノン(6.88g、42.2mmol)のDMF(30mL)溶液をゆっくりと加えた。この反応物を、RTで、2日間撹拌した。次いで、それを濃縮し、DCMで希釈し、水で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(これは、ヘキサン/EtOAc 85:15〜50:50で溶出する)で精製して、22.3g(100%)のケトンを得た。
工程2のケトン生成物の溶液(22.3g、42.2mmol)を、TFA(30ml)およびDCM(100mL)中にて、2時間撹拌し、次いで、濃縮した。得られた残渣をDCM(250mL)に吸収させ、過剰の炭酸カリウムを加え、その反応物を、RTで、一晩撹拌した。次いで、この混合物をセライトで濾過し、そして濃縮して、16.7g(97%)のイミンを得た。
アセトニトリル(200mL)中の工程3のイミン生成物(16.7g、41.0mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(12.2g、57.5mmol)の混合物に、0℃で、TMSCl(5.6mL、44.0mmol)をゆっくりと加え、次いで、その反応混合物をRTまで温め、そして3時間撹拌した。次いで、この反応混合物をセライトで濾過し、濃縮し、そして残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に吸収させ、EtOAcおよびDCMで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、16.3g(97%)のアミンを得た。
ピリジン(100mL)中の工程4のアミン生成物(18.07g、44.1mmol)の混合物に、塩化4−クロロベンゼンスルホニル(11.60g、55mmol)を加え、その反応物を、RTで、6時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(これは、ヘキサン/EtOAc 90:10〜70:30で溶出する)で精製して、19.50g(76%)のスルホンアミドを得た。
工程5のスルホンアミド生成物(4.50g、7.7mmol)および塩化カルシウム(5.10g、46.2mmol)のTHF(45mL)およびEtOH(65mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.87g、23.1mmol)を一度に加えた。その反応物を、0℃で、20分間撹拌し、次いで、1時間にわたって、60℃まで加熱した。最終混合物をEtOAcで希釈し、氷冷5%クエン酸水溶液で処理し、EtOAcおよびDCMで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(これは、ヘキサン/EtOAc 98:2〜AcOEtで溶出する)で精製して、3.21g(71%)のジオールを得た。
工程6のジオール生成物(1.68g、2.86mmol)およびトリフェニルホスフィン(1.57g、6.00mmol)のトルエン(20ml)溶液に、DEAD(1.05g、6.00mmol)を加え、その溶液を、RTで、一晩撹拌した。次いで、この反応混合物を濃縮し、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(これは、ヘキサン/DCM 75:25〜0:100で溶出する)にかけて、1.03g(63%)のモルホリン保護アルコールを得た。
工程7のモルホリン保護アルコール生成物を、最後の工程において、N−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンに代えて、(R)−3−ヒドロキシピロリジンを使用して、実施例1、工程7〜工程9で記述した条件と類似の条件にかけて、所望生成物(すなわち、実施例28)を得た。
実施例29、工程7のモルホリン保護アルコール生成物を、実施例1、工程7で記述した条件と類似の条件に従って脱保護し、そして得られたアルコールを、実施例16、工程1〜2で記述した条件と類似の条件にかけて、エステルを得た。
工程1のエステル生成物(1.90g、5.3mmol)のTHF(100ml)溶液に、チタン(IV)イソプロポキシド(1.50g、5.3mmol)を加え、その溶液を0℃まで冷却した。注射器ポンプを経由して、1時間にわたって、エーテル(9.0ml、26.5mmol)中の3N臭化エチルマグネシウムを加え、その反応物を、この温度で、さらに30分間撹拌した。最終混合物をEtOAcで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、EtOAcおよびDCMで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(これは、ヘキサン/EtOAc 95:5〜AcOEtで溶出する)で精製して、1.16g(61%)のモルホリンシクロプロパノールを得た。
工程2のモルホリンシクロプロパノール生成物を、最後の工程において、N−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンに代えて、2−メチル−2−ピペラジン−1−イル−プロパン−1−オールを使用して、実施例1、工程8および9で記述した条件と類似の条件にかけて、所望生成物(すなわち、実施例35)を得た。
DCM(200ml)中の実施例29、工程1のO−保護L−セリン生成物(37.8g、85.2mmol)、3−ヒドロキシ−3−メチル−2−ブタノン(9.05ml、86mmol)、DCC(17.8g、86mmol)およびDMAP(10.5g、86mmol)を、RTで、一晩撹拌した。次いで、その反応混合物を水で希釈し、DCMで抽出し、乾燥し、そして濃縮した。残渣をフリット付きディスク(fritted disk)で濾過し、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(これは、ヘキサン/EtOAc 95:5〜80:20で溶出する)で精製して、29.95g(67%)のケトンを得た。
工程1のケトン生成物を、実施例29、工程3〜7で記述した条件と類似の条件にかけ、そして得られた保護モルホリンアルコールを、最後の工程において、(R)−3−ヒドロキシピロリジンを使用して、実施例35、工程1〜3で記述した条件と類似の条件にかけて、所望生成物(すなわち、実施例81)を得た。
5(R)−エチル−1,4−チオモルホリニル−3(S)−カルボン酸メチルエステル(2.6g、13.7mmol)、塩化4−クロロベンゼンスルホニル(3.5g、16.5mmol)およびピリジン(100ml)を、一晩にわたって、80℃まで加熱した。ピリジンを除去し、そしてEtOAc(100ml)を加えた。有機層を、飽和炭酸ナトリウム溶液(100mL)、1N HCl溶液(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(これは、ヘキサン/EtOAc 100:0〜75:25で溶出する)で精製した。生成物を、ヘキサン/EtOAc混合物から再結晶することにより、さらに精製して、1.75g(35%)のスルホンアミドを得た。
工程1のスルホンアミド生成物(1.0g、2.75mmol)およびチタン(IV)イソプロポキシド(234mg、0.8mmol)をTHF(30mL)に溶解し、その溶液を0℃まで冷却した。次いで、注射器ポンプを経由して、30分間にわたって、臭化エチルマグネシウム(エーテル中で3.0M、2.8mL、8.3mmol)を加えた。さらに30分間撹拌した後、その反応混合物を、EtOAc(50mL)を加えることにより、クエンチし、次いで、この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(50mL)に注いだ。沈殿物をセライトパッドで濾過した。有機層をブライン(50mL)で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後、得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(これは、ヘキサン/EtOAc 100:0〜75:25で溶出する)で精製して、0.60g(60%)のシクロプロパノールを得た。
工程2のシクロプロパノール生成物(1.0g、2.75mmol)およびチタン(IV)(450mg、1.25mmol)をDCM(10mL)に溶解した。その反応混合物に、ピリジン(4mL)と、トルエン(3mL)中の20%ホスゲンとを加え、さらに3時間撹拌した。DCM(50mL)を加え、有機層を1N塩化水素溶液(50mL)で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後、得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(これは、ヘキサン/EtOAc 100:0〜75:25で溶出する)で精製して、0.20gの塩化カルボニル生成物および70mgの未反応出発物質(工程2のシクロプロパノール生成物)を得た。
工程3の塩化カルボニル生成物(70mg、0.16mmol)をDCM(5ml)に溶解し、次いで、3(S)−ヒドロキシピロリジン(28mg、0.32mmol)を加えた。室温で、10分間撹拌した後、DCM(50ml)を加え、有機層をブライン(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。生成物(すなわち、実施例89)をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(これは、ヘキサン/EtOAc 100:0〜50:50で溶出する)で精製した。
工程4の生成物(34mg、0.072mmol)をDCM(5mL)に溶解し、そしてmCPBA(77%、16.1mg、0.72mmol)を加えた。その混合物を、室温で、10分間撹拌した。次いで、DCM(40mL)および1N水酸化ナトリウム溶液(40mL)を加えた。有機層と水層とを分離し、そして有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。生成物(すなわち、実施例90)をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(これは、EtOAcで溶出する)で精製した。
実施例6、工程2の生成物(6.9g、24.2mmol)と、ジオキサン(50mL)中の4N HClとを、室温で、1時間撹拌した。溶媒を除去し、そして残渣をEtOAc(200mL)と飽和炭酸ナトリウム溶液(200mL)の間で分配した。有機層を水(100mL)で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、そして残渣を2時間真空乾燥した。塩化4−クロロベンゼンスルホニル(7.6g、36.3mmol)およびピリジン(100mL)を加え、その反応物を、一晩にわたって、80℃まで加熱した。溶媒を除去し、そして残渣を、EtOAc(100mL)と1N HCl水溶液(100mL)の間で分配した。有機層をブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(これは、EtOAc/ヘキサン 0:100〜25:75の勾配で溶出する)で精製して、5.3g(61%)のスルホンアミドを得た。
ヘキサン(44.2ml、44.2mmol)中の1Nジエチル亜鉛を、0℃で、DCM(200ml)に加えた。1分間で、DCM(20mL)中のTFA(5.0g、44.2mmol)をゆっくりと加え、その反応物を5分間撹拌した。次いで、DCM(20mL)中のジヨードメタン(11.8g、44.2mmol)を加え、この反応物を、さらに5分間撹拌した。次いで、DCM(50mL)中の工程1のスルホンアミド生成物(5.3g、14.8mmol)を加え、その反応物を、一晩にわたって、RTまでゆっくりと温めた。飽和塩化アンモニウム溶液(100mL)を加えて、この反応をクエンチし、そして有機層をブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(これは、EtOAc/ヘキサン 0:100〜25:75の勾配で溶出する)で精製して、5.2g(94%)のシクロプロピルメチル生成物を得た。
工程2のシクロプロピルメチル生成物(4.5g、12mmol)を、実施例35、工程2で記述した条件と類似の条件にかけて、2.7g(60%)のシクロプロパノールを得た。
工程3のシクロプロパノール生成物(2.7g、7.3mmol)をDCM(30mL)に溶解し、そしてピリジン(2mL)およびホスゲン(トルエン中で20%)を加え、その反応物を、室温で、10分間撹拌した。DCM(20mL)を加え、この反応を、水(10mL)をゆっくりと加えることにより、クエンチした。この反応物をDCM(50mL)でさらに希釈し、有機層を1N HCl水溶液(50mL)で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(これは、EtOAc/ヘキサン 0:100〜25:75の勾配で溶出する)で精製して、2.4g(76%)の塩化カルボニルを得た。
工程4から得た塩化カルボニル生成物(40mg、0.092mmole)をDCM(5mL)に溶解し、そして4−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)−1−ピペラジン二塩酸塩(23mg、0.1mmole)およびジイソプロピルエチルアミン数滴を加えた。その混合物を、室温で、30分間撹拌し、次いで、DCM(40mL)および飽和炭酸ナトリウム溶液(40mL)で希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(これは、EtOAc/ヘキサン 50:50〜100:0の勾配で溶出する)で精製して、所望生成物(例えば、実施例94)を得た。
1,3−ジフルオロ−5−(2−ニトロ−ビニル)−ベンゼン(11.3g、61mmol)のTHF(100ml)溶液を、RTで、2時間にわたって、アリルアミン(18.3ml、240mmol)で処理した。次いで、その反応混合物を濃縮し、水で希釈し、、そして過剰の濃HClで処理し、次いで、濃縮して、16.02g(100%)の粗ニトロアミン塩酸塩を得た。
工程1のニトロアミン塩酸塩生成物(16.02g、61mmol)のEtOH(120ml)および濃HCl(120ml)懸濁液に、0℃で、亜鉛(20.0g)をゆっくりと加え、その反応混合物を、0℃で、5分間、次いで、RTで、2時間撹拌した。次いで、この反応混合物をセライトで濾過し、そして濃縮した。残渣を水で希釈し、荷重の濃水酸化アンモニウムで処理し、DCMで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、11.08g(86%)のジアミンを得た。
工程2のジアミン生成物(10.31g、48.6mmol)のDCM(100mL)溶液に、二炭酸ジ−第三級ブチル(11.2g、51mmol)を加え、その反応物を、RTで、90分間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(これは、ヘキサン/EtOAc 85:15〜60:40で溶出する)で精製して、9.12g(60%)のアリルモノ保護ジアミンを得た。
NaH(ヘキサン中で60%、1.28g、32mmol)のDMF(30mL)懸濁液に、DMF(10mL)中の工程3のアリルモノ保護ジアミン生成物(9.10g、29.1mmol)を加え、その反応混合物を、RTで、30分間撹拌した。次いで、ブロモエタン(2.45mL、33mmol)を加え、この混合物を、RTで、30分間、そして70℃で、2時間撹拌した。最終混合物をEtOAcおよび水に注ぎもEtOAcで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(これは、ヘキサン/EtOAc 90:10〜70:30で溶出する)で精製して、7.31g(74%)のアリルエチルモノ保護ジアミンを得た。
工程4のアリルエチルモノ保護ジアミン生成物(7.31g、21.44mmol)のDCM(20mL)およびTFA(10mL)溶液を、RTで、2時間撹拌した、次いで、濃縮した。得られた粗残渣を希NaOHで処理し、EtOAcで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、5.35g(100%)のアリルエチルジアミンを得た。
工程5のアリルエチルジアミン生成物(5.35g、21.44mmol)およわびジイソプロピルエチルアミン(9.75mL、54mmol)のDCE(25mL)溶液に、0℃で、DCE(25mL)中の2,3−ジブロモプロピオン酸エチル(3.44mL、23.6mmol)をゆっくりと加え、その反応物を、RTで、一晩撹拌した。ワークアップ後、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(これは、ヘキサン/エーテル 90:10〜10:90で溶出する)で精製して、溶出順序で、2.68g(37%)のトランス−アリルピペラジンエステルおよび1.69g(23%)のシス−アリルピペラジンエステルを得た。
工程6のシス−アリルピペラジンエステル生成物(1.80g、5.32mmol)およびクロロトリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)(700mg)のEtOH(20mL)および水(2mL)溶液を、100℃で、3日間撹拌した。濾過および濃縮後、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(これは、ヘキサン/EtOAc 85:15〜40:60で溶出する)で精製して、1.29g(75%)のシス−ピペラジンエステルを得た。
工程7のシス−ピペラジンエステル生成物(1.28g、4.29mmol)、塩化4−クロロベンゼンスルホニル(1.10g、5.2mmol)およびピリジン(865μl、10.7mmol)のDCE(15ml)溶液を、40℃で、6時間加熱し、次いで、冷却した。その混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、DCMおよびEtOAcで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(これは、DCM/ヘキサン 50:50〜DCMで溶出する)で精製して、674mg(33%)のシス−ピペラジンスルホンアミドエステルを得た。
工程8のシス−ピペラジンスルホンアミドエステル生成物(307mg、0.65mmol)のTHF(3ml)溶液を、0℃で、LAH(THF中で1N、0.65ml、0.65mmol)で処理し、その反応混合物を、30分間にわたって、RTまで温めた。次いで、それをEtOAcでクエンチし、水で希釈し、セライトで濾過し、EtOAcで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(これは、DCM to DCM/EtOAc 1:1で溶出する)で精製して、257.7mg(92%)のシス−ピペラジンスルホンアミドアルコールを得た。
工程9のシス−ピペラジンスルホンアミドアルコール生成物を、最後の工程において、N−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンに代えて、4−(N−ピペリジノ)ピペリジンを使用して、実施例1、工程8および工程9で記述した条件と類似の条件にかけて、所望生成物(例えば、実施例138)を得た。
NaHの60%鉱油分散液14.7g(0.368mol)に、DMF(300mL)を素早く加えた。得られた懸濁液に、撹拌しながら、(1−ヒドロキシメチル−シクロプロピル)−メタノール(35.8g、0.350mol)のDMF(400mL)溶液を加えた。その混合物を、水素の発生が止まるまで、さらに20分間撹拌し、そして氷浴で冷却した。PMBClのDMF(300mL)溶液を滴下した。その混合物を、0℃で、2時間、次いで、RTで、一晩撹拌した。次いで、それをセライトで濾過し、そして濃縮した。残渣をDCM(1000mL)に溶解し、水(300mL)およびブライン(300mL)で2回洗浄した。次いで、水性洗浄液をDCMで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで単離し、まず最初に、10〜30%EtOAc/ヘキサンで溶出して、その反応のビス−アルキル化副生成物を溶出し、次いで、43.96gの所望のモノ保護アルコールを溶出した。
塩化オキサリル23.3mLのDCM(750mL)溶液(これは、−65℃〜−70℃まで冷却した)に、DMSO(23.6mL)のDCM(106mL)溶液を滴下した。その反応混合物をさらに1時間撹拌した後、工程1から得たモノ保護アルコール生成物(29.6g)のDCM(372mL)溶液を加え、内部温度を−60℃未満で維持した。この混合物をさらに20分間撹拌し、続いて、内部温度を−55℃と−60℃の間で維持しつつ、トリエチルアミン(186mL)を急速に加えた、その反応物を、1時間にわたって、0℃まで温め、次いで、ワークアップし、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(これは、ヘキサンの20%EtOAcの混合物を使用して溶出する)で精製して、23.65gのアルデヒドを得た。
工程2のアルデヒド生成物(18.2g、0.083mol)、シアン化カリウム(8.1g、0.124mol)、炭酸アンモニウム(23.9g、0.249mol)、トリエチルアミン(50mL)および50%エタノール水溶液(100mL)の混合物を、350mLのガラス製圧力容器に入れた。2分間超音波処理した後、この混合物を、60℃で、一晩撹拌し、続いて、冷却し、そしてDCM/水でワークアップした。工程2の新たに調製したアルデヒド生成物から出発する第二反応バッチを、同様に、処理した。2つを合わせたバッチの粗生成物を、MeOH、DCMおよびヘキサンを含有する溶媒から再結晶して、32.99gのヒダントインを得た。
工程3のヒダントイン生成物(21.4g、73.7mmol)、水酸化バリウム(20.82g、147.4mmol)および水275mLの混合物を、一晩還流した。得られた沈殿物を、この混合物が熱い間に、ガラス製フィルターで濾過した。濾液を60℃まで冷却し、そして炭酸アンモニウム(16.4g、171mmol)で処理した。この混合物を1時間沸騰させ、形成された水酸化バリウムの沈殿物を、この混合物が熱い間に、ガラス製フィルターで濾過した。濾液を、ヒュームフード内にて、口が開いたフラスコ中で、1時間沸騰させ、そして水を加えて蒸発を補うことにより溶液の容量を300mLで維持しつつ、過剰の炭酸アンモニウムを壊した。この混合物を5℃まで冷却するとすぐに、所望生成物が沈殿し、そして濾過により集めて、11.6gのアミノ酸を得た。
工程4から得たアミノ酸(26.3g、99.2mmol)のジオキサン(80mL)および水(80mL)の混合物中の懸濁液に、Boc2O(38.98g、179mmol)およびトリエチルアミン(27.9mL)を加えた。一晩撹拌した後、揮発性物質を蒸発させ、得られた残渣をDCMに溶解し、20%クエン酸で洗浄し、そして水相をDCMで逆抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン〜20%EtOAc/ヘキサンで溶出して、非極性混合物を溶出し、次いで、5〜10%MeOH/DCMで溶出して、所望のBoc保護アミノ酸を溶出した。
工程5から得たBoc保護アミノ酸(113.5g、0.391mol)のDCM(250mL)およびMeOH(750mL)中の混合物に、0℃で、KOH(22.0g、0.39mol)のMeOH(500mL)溶液を加えた。溶媒を濃縮した後、残渣をDMF(250mL)に溶解し、そしてDMF(150mL)中の2−ブロモ−1−シクロプロピル−エタノン(63.8g、0.391mol)の氷冷混合物を加えた。この混合物を、RTで、一晩撹拌した。標準的な水性ワークアップ(DCM/水)後、生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで単離し、30%酢酸エチル/ヘキサンで溶出して、114.7gのエステルを得た。
工程6から得たエステル生成物(15.2g、33.96mmol)のDCM(240mL)および水(4.8mL)中の混合物に、DDQ(8.4g、37.0mmol)を加えた。その反応物を一晩撹拌し、固形物を濾過して除き、その溶液を濃縮した。類似の様式で、さらに2つのバッチ(各々は、工程6から得たエステル生成物50gを含有する)を調製した。粗生成物を合わせ、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(これは、EtOAc/ヘキサンの0〜30%の勾配に続いて、40%EtOAc/ヘキサンで溶出する)で精製し、最終生成物を、DCM、EtOAcおよびヘキサン中で再結晶して、61.88gのアルコールを得た。
工程7から得たアルコール生成物(61.88g、189mmol)のTHF(500ml)溶液に、イミダゾール(25.75g、378mmol)を加え、続いて、THF(100ml)中のTBDPSCl(62.38g、227mmol)を加えた。その反応物を、RTで、一晩撹拌し、固形物を、セライトを使用して濾過して除き、そして濾液を濃縮した。残渣をEtOAcと水の間で分配した。水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣をEtOAcおよびヘキサンから再結晶して、83gの保護アルコールを得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、母液から、12.5gの追加保護アルコールを単離した。
工程8から得た保護アルコール(30g、53mmol)のDCM(300ml)中の混合物に、TFA(90ml)を加えた。1時間撹拌した後、揮発性物質を蒸発させた。生成物をDCM(300ml)に再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム250mlと共に振盪し、そしてDCMでさらに抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を、EtOAcと共に、2回蒸発させ、温浴(60℃)にて、ロートベーパー(rotovapor)で、20分間保持した。生成物をEtOAc/ヘキサンから再結晶して、17.0gのイミンを得た。さらに、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、母液から、4.41gのイミンを単離した。
工程9のイミン生成物(4.41g、9.86mmol)およびNaHB(OAc)3(2.19g、10.35mmol)のDCM(50ml)中の混合物に、0℃で、TMSCl(1.37ml、10.84mmol)をゆっくりと加えた。その混合物を一晩撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウムおよびDCMを使用してワークアップし、そして得られたアミン(2.90g)をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(これは、20%EtOAc/ヘキサンで溶出する)で単離した。
工程10から得たアミン生成物(12.3g、27.4mmol)および塩化4−クロロベンゼンスルホニル(28.9g、137mmol)のピリジン230mL中の混合物を、圧力容器中にて、85℃で、一晩加熱した。溶媒を濃縮し、続いて、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(これは、ヘキサン中の0〜30%EtOAcで溶出する)にかけて、9.01gのスルホンアミドを得た。
工程11から得たスルホンアミド生成物(8.82g、14.15mmol)、塩化カルシウム(9.4g、84.9mmol)、THF(70mL)およびエタノール105mLの混合物に、水素化ホウ素ナトリウム(2.67g、70.76mmol)を少しずつ加えた。その反応物を一晩撹拌し、20%クエン酸水溶液でクエンチし、DCMで抽出し、乾燥し(MgSO4)、そして濃縮した。生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(これは、ヘキサン中の0〜30%の勾配で溶出する)で精製して、8.2gのジオールを得た。
工程12から得たジオール生成物(8.2g、13.1mmol)、トリフェニルホスフィン(10.3g、39.3mmol)およびモレキュラーシーブ(4A)1.5gのトルエン(120mL)中の混合物を数分間撹拌した後、DEADをゆっくりと加えた。その反応物を、RTで、一晩撹拌した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(これは、0〜20%EtOAc/ヘキサンの勾配で溶出する)にかけた後、所望のモルホリン生成物(5.44g)を単離した。
工程13から得たモルホリン生成物(5.44g、8.93mmol)のTHF(75mL)中の混合物に、THF(17.86mL、17.86mmol)中の1N TBAF溶液を加えた。その混合物を一晩撹拌し、水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(これは、0〜30%EtOAc/ヘキサンの勾配で溶出する)にかけた後、所望のモルホリンアルコール(3.4g)を単離した。
工程14から得たモルホリンアルコール生成物(478mg、1.29mmol)のアセトニトリル4.0mLおよびトルエン8.0mL中の混合物に、トリフェニルホスフィン(406mg、1.55mmol)、ヨウ素(393mg、1.55mmol)およびイミダゾール(263.5、3.87mmol)を加えた。その反応物を、RTで、1時間撹拌し、20%塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(これは、0〜80%DCM/ヘキサンの勾配で溶出する)で精製して、550mgのヨウ化物を得た。
工程15から得たヨウ化物生成物(550mg、1.14mmol)およびシアン化テトラブチルアンモニウム(371mg(1.38mmol)のアセトニトリル10ml懸濁液を、1.5時間撹拌した。その反応混合物に水を加え、そしてEtOAcで2回抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(これは、0〜30%EtOAc/ヘキサンの勾配で溶出する)で精製して、393mgのニトリルを得た。
工程16から得たニトリル生成物(393mg、1.03mmol)のDCM(7.0ml)溶液を、−78℃で、DIBALの1M DCM(1.55ml)溶液で処理した。その反応物を、−78℃で、4時間撹拌し、メタノール(2.0ml)でクエンチした。10分間撹拌した後、1M硫酸(2.0ml)を加え、そして撹拌を45分間継続した。生成物をDCMで2回抽出し、水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(これは、0〜30%酢酸エチル/ヘキサンの勾配で溶出する)で精製して、393mgのアルデヒドを得た。
工程17から得たアルデヒド生成物(325mg、0.85mmol)の第三級ブタノール(12.0ml)および水(3.0ml)中の混合物に、2−メチル−2−ブテン(0.361mL、3.4mmol)および亜塩素酸ナトリウム(246mg、2.72mmol)を加えた。その反応物を、RTで、2時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、EtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、390mgの粗カルボン酸を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
DCM(2.0mL)中の工程18から得たカルボン酸生成物(60mg、0.15mmol)に、塩化オキサリル(0.105mL、1.2mmol)を加えた。その混合物を20分間撹拌した。真空中で溶媒を除去した。残渣をバイアル(これは、DCM(1.0mL)中の2−メチル−2−ピペラジン−1−イル−プロパン−1−オールの塩酸塩70mg(0.30mmol)およびトリエチルアミン(0.126mL)を含有する)に移した。その混合物を一晩撹拌し、DCMで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、そして生成物を分取シリカゲルTLCプレート(これは、溶媒として、7%MeOH/DCMを使用する)で精製して、62mgの実施例139を得た。
DCM(12ml)中の実施例139、工程14から得たモルホリンアルコール生成物に、固形物として、デス−マーチンペルヨージナン(633mg、1.49mmol)を加えた。1時間撹拌した後、その混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム15mlおよび固形Na2S2O3(600mg)でクエンチした。この混合物を、透明な液−液二相混合物が得られるまで(1時間)、撹拌した。有機層を分離し、そして水相をDCMで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、435mgの粗アルデヒドを得、これを、精製することなく、次の工程で使用した。
工程1から得た゜アルデヒド生成物(800mg、2.16mmol)、シアン化カリウム(843mg、12.98mmol)、TBSCl(488mg、3.24mmol)およびヨウ化亜鉛(34.5mg、0.108mmol)のアセトニトリル(15ml)中の混合物を、55℃で、一晩加熱した。上述の量のシアン化カリウム、TBSClの追加部分、およびヨウ化亜鉛200mg(0.627mmol)を加え、その反応物を、55℃で、さらに48時間加熱した。標準的な水性ワークアップ(DCM/水)後、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(これは、ヘキサン中の0〜30%酢酸エチルの勾配で溶出する)で精製して、393mgの保護シアノヒドリンを得た。
工程2から得たシアノヒドリン生成物(393mg、0.76mmol)のDCM(10ml)溶液を、−78℃で、DIBALの1Nヘキサン(1.38ml、1.38mmol)溶液で処理した。この温度で4時間撹拌した後、その反応物を酒石酸塩緩衝液40mlでクエンチした。この混合物をDCM(50mL)で希釈し、そしてRTで、1時間撹拌して、中間体イミンを加水分解した。DCMで抽出してシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(これは、0〜30%EtOAc/ヘキサンの勾配で溶出する)にかけるとすぐに、このアルデヒド(140mg)を単離した。
工程3から得たアルデヒド生成物(140mg、0.272mmol)の第三級ブタノール(2.0mL)および水(0.4mL)中の混合物に、2−メチル−2−ブテンの2N THF(0.87mL、1.74mmol)溶液、NaH2PO4・H2O(75mg、0.544mol)およびNaClO2(78.7mg、0.87mmol)を加えた。その混合物を一晩撹拌し、そしてDCMと20%クエン酸の間で分配した。水相をDCMで逆抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させて、125mgのカルボン酸を得た。
工程4から得たカルボン酸生成物(125mg、0.236mmol)のTHF(3mL)溶液に、THF(0.54mL、0.54mmol)中の1N TBAF溶液を加えた。その混合物を、RTで、一晩撹拌し、20%クエン酸で希釈し、そして酢酸エチルで抽出して、125mgの粗ヒドロキシカルボン酸を得た。
工程5から得たヒドロキシカルボン酸生成物(60mg、0.144mmol)および3,8−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸第三級ブチルエステル(61mg、0.29mmol)のDCM(1.0mL)中の混合物に、BOP試薬(65mg、0.144mmol)を加え、続いて、N−メチルモルホリン(47μL、0.43mmol)を加えた。その混合物を、RTで、5時間撹拌した。この混合物をブラインでクエンチし、EtOAcおよびDCMで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(これは、DCM中の4%MeOHで溶出する)で精製して、60mgのヒドロキシアミドを得た。
工程6から得たヒドロキシアミド生成物(60mg、0.0984mmol)のDCM(5ml)中の混合物に、TFA(0.5ml)を加えた。その混合物を50分間撹拌し、そして溶媒を除去した。残渣をDCMに再溶解し、そして2N NaOH、水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲル分取TLC(これは、DCM中の10%MeOHで溶出する)で精製して、ジアステレオマーの2:3混合物として、37.9mgの実施例146を得た。
本発明の化合物の薬理学的性質は、多数の薬理学的アッセイにより、評価され得る。例示した薬理学的アッセイ(これらは、後に記述する)は、本発明の化合物だけでなく、それらの塩を使って、実行した。
抗体W02、G2−10およびG2−11は、Dr.Konrad Beyreuther(University of Heidelberg,Heidelberg,Germany)から得た。W02は、Aβペプチドの残基5〜8を認識するのに対して、G2−10およびG2−11は、それぞれ、Aβ40およびAβ42を認識する。Biotin−4G8は、Senetec(St.Louis,MO)から購入した。この研究で使用した全ての組織培養試薬は、特に明記しない限り、Life Technologies,Inc.から得た。ペプスタチンAは、Roche Molecular Biochemicalsから購入した;DFK167は、Enzyme Systems Products(Livermore,CA)から得た。
構築物SPC99−Lonは、London変異を運ぶAPPの第一18残基およびC末端99アミノ酸を含むが、記述されている(Zhang,L.,Song,L.,and Parker,E.(1999)J.Biol.Chem.274,8966−8972)。膜に挿入すると、その17アミノ酸信号ペプチドを処理して、AβのN−末端にて、追加ロイシンが残る。SPC99−lonをpcDNA4/TOベクター(Invitrogen)にクローン化し、そして293細胞に形質移入した(これは、pcDNA6/TRで安定に形質移入され、T−REx系(Invitrogen)で提供される)。形質移入した細胞は、ダルベッコ変性イーグル培地(これは、10%ウシ胎児血清、100単位/mlペニシリン、100g/mLストレプトマイシン、250g/mLゼオシンおよび5g/mLブラスチシジン(Invitrogen)で補足した)で選択した。16〜20時間にわたって、0.1g/mLテトラサイクリンでC99発現を誘発することにより、そしてサンドイッチイムノアッセイ(下記参照)で調節した培地を分析することにより、AD産生についてコロニーをスクリーニングした。これらのクローンの1個は、pTREと呼ばれているが、これらの研究で使用した。
細胞でのC99発現は、20時間にわたって、0.1g/mLテトラサイクリンで誘発した。これらの細胞を、37℃で、5〜6時間にわたって、11Mホルボール12−ミリステート13−アセテート(PMA)および1MブレフェルジンA(BFA)で処理した後、収穫した。これらの細胞を冷リン酸緩衝生理食塩水(PBS)で3回洗浄し、そして緩衝液A(これは、20mM Hepes(pH7.5)、250mMスクロース、50mM KCl、2mM EDTA、2mM EGTAおよび完全プロテアーゼ阻害剤錠剤(Roche Molecular Biochemicals)を含有する)中で収穫した。それらの細胞ペレットを液体窒素でフラッシュ凍結し、そして使用前に、−70℃で保存した。
γ−セクレターゼ活性を測定するために、膜を、37℃で、50Lの緩衝液(これは、20mM Hepes(pH7.0)および2mM EDTAを含有する)中にて、1時間インキュベートした。このインキュベーションの終わりに、電子化学発光(ECL)ベースのイムノアッセイを使用して、Aβ40およびAβ42を測定した。Aβ40は、抗体対TAG−G2−10およびビオチン−W02で同定したのに対して、Aβ42は、TAG−G2−11およびビオチン−4G8で同定した。業者の指示に従って、ECL−M8機器(IGEN International,Inc.)を使用して、そのECL信号を測定した。提示されたデータは、各実験において、二重または三重測定の手段であった。記載されたγ−セクレターゼ活性の特性は、5個より多い別個の膜調製物を使用して、確認した。
Claims (44)
- 式Iの化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および/または溶媒和物:
Lは、−O−、−N(R6)−、−S−、−S(O)−、または−S(O2)−である;
R1は、非置換アリール、同一または異なり得る1個またはそれ以上の置換基R7で置換したアリール、非置換ヘテロアリール、および同一または異なり得る1個またはそれ以上の置換基R7で置換したヘテロアリールからなる群から選択される;
R2は、アルキル、同一または異なり得る1個またはそれ以上の置換基R7で置換したアルキル、−C(O)−Y、−X−C(O)−Y、−アルキレン−X−C(O)−Y、−アルキレン−C(O)−Y、−アルキレン−シクロアルキレン−X−C(O)−Y、−アルキレン−シクロアルキレン−C(O)−Y、−シクロアルキレン−アルキレン−X−C(O)−Y、−シクロアルキレン−アルキレン−C(O)−Y、アルキレン部分にて1個またはそれ以上のヒドロキシ基で置換した−シクロアルキレン−アルキレン−C(O)−Y、−シクロアルキレン−X−C(O)−Y、−シクロアルキレン−C(O)−Y、−アルキレン−シクロアルキレン−アルキレン−X−C(O)−Y、−アルキレン−シクロアルキレン−アルキレン−C(O)−Y、非置換アリール、同一または異なり得る1個またはそれ以上の置換基R7で置換したアリール、非置換ヘテロアリール、および同一または異なり得る1個またはそれ以上の置換基R7で置換したヘテロアリールからなる群から選択される;
R3は、非置換アリール、同一または異なり得る1個またはそれ以上の置換基R7で置換したアリール、非置換ヘテロアリール、同一または異なり得る1個またはそれ以上の置換基R7で置換したヘテロアリール、非置換アルキル、同一または異なり得る1個またはそれ以上の置換基R7で置換したアルキル、非置換シクロアルキル、同一または異なり得る1個またはそれ以上の置換基R7で置換したシクロアルキル、アルキレン−シクロアルキル、シクロアルキル部分にて1個またはそれ以上の置換基R7で別個に置換したアルキレン−シクロアルキル、非置換アリールアルキル、アリール部分にて同一または異なり得る1個またはそれ以上の置換基R7で必要に応じて別個に置換したアリールアルキル、非置換アリールシクロアルキル、アリール部分にて同一または異なり得る1個またはそれ以上の置換基R7で別個に置換したアリールシクロアルキル、非置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール部分にて同一または異なり得る1個またはそれ以上の置換基R7で別個に置換したヘテロアリールアルキル、非置換ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロアリール部分にて同一または異なり得る1個またはそれ以上の置換基R7で別個に置換したヘテロアリールシクロアルキル、非置換アリールヘテロシクロアルキル、アリール部分にて同一または異なり得る1個またはそれ以上の置換基R7で別個に置換したアリールヘテロシクロアルキル、および非置換アルコキシアルキルからなる群から選択される;
各R4およびR5は、別個に、H、アルキル、および同一または異なり得る1個またはそれ以上の置換基R7で別個に置換したアルキルからなる群から選択される;あるいは
R3およびR4は、それらが結合して示されている炭素原子と一緒になって連結でき、4員〜8員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成する;
R6は、H、アルキル、同一または異なり得る1個またはそれ以上の置換基R7で別個に置換したアルキル、非置換アリール、および同一または異なり得る1個またはそれ以上の置換基R7で別個に置換したアリールからなる群から選択される;
R7は、ハロ、−CF3、−OH、アルキル、1個〜4個のヒドロキシ基で置換したアルキル、−O−アルキル、−OCF3、−CN、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NH(アリール)、−N(アリール)2、−N(アリール)(アルキル)、−C(O)O−アルキル、−アルキレン−NH(アルキル)、−アルキレン−N(アルキル)2、−アルキレン−NH(アリール)、−アルキレン−N(アリール)2、−アルキレン−N(アリール)(アルキル)、−NHC(O)−アルキル、−N(アルキル)C(O)−アルキル、−N(アリール)C(O)−アルキル、−NHC(O)−アリール、−N(アルキル)C(O)−アリール、−N(アリール)C(O)−アリール、−NHC(O)−ヘテロアリール、−N(アルキル)C(O)−ヘテロアリール、−N(アリール)C(O)−ヘテロアリール、−NHC(O)−NH2、−NHC(O)−NH(アルキル)、−NHC(O)−N(アルキル)2、−NHC(O)−NH(アリール)、−NHC(O)−N(アリール)2、−NHC(O)−N(アルキル)(アリール)、−N(アルキル)C(O)−NH2、−N(アルキル)C(O)−NH(アルキル)、−N(アルキル)C(O)−N(アルキル)2、−N(アルキル)C(O)−NH(アリール)、−N(アルキル)C(O)−N(アリール)2、−N(アルキル)C(O)−N(アルキル)(アリール)、−N(アリール)C(O)−NH2、−N(アリール)C(O)−NH(アルキル)、−N(アリール)C(O)−N(アルキル)2、−N(アリール)C(O)−NH(アリール)、−N(アリール)C(O)−N(アリール)2、および−N(アリール)C(O)−N(アルキル)(アリール)からなる群から選択される;
R8およびR9は、それぞれ別個に、H、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、
各R10は、別個に、H、−OH、アルキル、1個〜4個のヒドロキシ基で置換したアルキル、−O−アルキル、1個〜4個のヒドロキシ基で置換した−O−アルキル、シクロアルキル、1個〜4個のヒドロキシ基で置換したシクロアルキル、−C(O)O−アルキル、−アルキレン−C(O)−OH、非置換ヘテロシクロアルキル、1個またはそれ以上のR7基で置換したヘテロシクロアルキル、−アルキレン−C(O)−NH2、−アルキレン−C(O)−NH(アルキル)、−アルキレン−C(O)−N(アルキル)2、−アルキレン−C(O)−NH(アリール)、−アルキレン−C(O)−N(アリール)2、−アルキレン−C(O)−N(アルキル)(アリール)、−C(O)−NH2、−C(O)−NH(アルキル)、−C(O)−N(アルキル)2、−C(O)−NH(アリール)、−C(O)−N(アリール)2、−C(O)−N(アルキル)(アリール)、−O−シクロアルキル、および1個〜4個のヒドロキシ基で置換した−O−シクロアルキルからなる群から選択される;あるいは
2個のR10基は、それらが結合して示されている環炭素原子と一緒になって、4員〜7員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成する;あるいは
2個のR10基は、それらが結合する環炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成する;
R11は、H、アルキル、1個〜4個のヒドロキシ基で置換したアルキル、シクロアルキル、1個〜4個のヒドロキシ基で置換したシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−C(O)O−アルキル、−C(O)−アルキル、−C(O)−アルキル(ここで、該アルキル部分は、1個またはそれ以上のヒドロキシル基で置換されている)、−C(O)−シクロアルキル、−C(O)−NH2、−C(O)−NH(アルキル)、−C(O)−N(アルキル)2、−C(O)−NH(アリール)、−C(O)−N(アリール)2、−C(O)−N(アルキル)(アリール)、−C(O)−アルキレン−NH2、−C(O)−アルキレン−NH(アルキル)、−C(O)−アルキレン−N(アルキル)2、−C(O)−アルキレン−NH(アリール)、−C(O)−アルキレン−N(アリール)2、−C(O)−アルキレン−N(アルキル)(アリール)、−S(O2)−アルキル、−アルキレン−C(O)−OH、アルキレン−O−アルキレン−OH、非置換アリール、1個またはそれ以上の置換基R7で別個に置換したアリール、非置換ヘテロアリール、1個またはそれ以上の置換基R7で別個に置換したヘテロアリール、および−アルキレン−C(O)O−アルキルからなる群から選択される;
Xは、−O−、−N(R6)−、−O−アルキレン−および−アルキレン−O−からなる群から選択される;
Yは、−NR8R9、−N(R6)−(CH2)b−NR8R9(ここで、bは、2〜6の整数である)、非置換アリール、同一または異なり得る1個またはそれ以上の置換基R7で別個に置換したアリール、非置換ヘテロアリール、同一または異なり得る1個またはそれ以上の置換基R7で別個に置換したヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、非置換アリールアルキル、アリール部分にて同一または異なり得る1個またはそれ以上の置換基R7で別個に置換したアリールアルキル、非置換アリールシクロアルキル、アリール部分にて同一または異なり得る1個またはそれ以上の置換基R7で別個に置換したアリールシクロアルキル、非置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール部分にて同一または異なり得る1個またはそれ以上の置換基R7で別個に置換したヘテロアリールアルキル、非置換ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロアリール部分にて同一または異なり得る1個またはそれ以上の置換基R7で別個に置換したヘテロアリールシクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、同一または異なり得る1個またはそれ以上の置換基R7で別個に置換したヘテロシクロアルキル、非置換アリールヘテロシクロアルキル、およびアリール部分にて同一または異なり得る1個またはそれ以上の置換基R7で別個に置換したアリールヘテロシクロアルキルからなる群から選択される;あるいは
Yは、以下からなる群から選択される:
各R12は、別個に、Hまたはアルキルである;
R13は、H、非置換ヘテロシクロアルキル、同一または異なり得る1個またはそれ以上の置換基R14で置換したヘテロシクロアルキル、非置換アリールアルキル、アリール部分にて同一または異なり得る1個またはそれ以上の置換基R14で別個に置換したアリールアルキル、非置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール部分にて同一または異なり得る1個またはそれ以上の置換基R14で必要に応じて別個に置換したヘテロアリールアルキル、非置換シクロアルキル、同一または異なり得る1個またはそれ以上の置換基R14で必要に応じて別個に置換したシクロアルキル、非置換−アルキレン−シクロアルキル、シクロアルキル部分にて同一または異なり得る1個またはそれ以上の置換基R14で別個に置換した−アルキレン−シクロアルキル、非置換−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル部分にて同一または異なり得る1個またはそれ以上の置換基R14で別個に置換した−アルキレン−ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される;
R14は、ハロ、−CF3、−OH、−O−アルキル、−OCF3、−CN、−NR8R9、−C(O)−アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−NR8R9、−C(O)O−アルキル、−アルキレン−NR8R9、−アルキレン−C(O)O−アルキル、−N(R8)C(O)−アルキル、−N(R8)C(O)−アリール、−N(R8)C(O)−ヘテロアリール、−N(R8)C(O)−NR8R9、ピペリジニル、ピロリジニル、アリール、ヘテロアリール、および−O−CH2−CH2−O−からなる群から選択され、ここで、該−O−CH2−CH2−O−の両方の酸素原子は、同じ炭素原子に結合されているが、但し、アリールおよびヘテロアリール部分は、該−O−CH2−CH2−O−基で置換されていない;
mおよびnは、同一または異なり得、そして0〜3の整数である;
pは、1〜4の整数である;
rは、1〜3の整数である;そして
tは、0〜2の整数である、
化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および/または溶媒和物。 - 請求項1に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および/または溶媒和物であって、ここで:
R1は、1個またはそれ以上の置換基R7で置換したアリールまたはヘテロアリールである;
R2は、−(C0〜C6)アルキレン−(C3〜C6)シクロアルキレン−(C0〜C6)アルキレン−X−C(O)−Y、−(C0〜C6)アルキレン−(C3〜C6)シクロアルキレン−(C0〜C6)アルキレン−C(O)−Y、またはアルキレン部分にて1個またはそれ以上のヒドロキシ基で置換した−(C3〜C6)シクロアルキレン−(C1〜C6)アルキレン−C(O)−Yである;
R3は、アリール、アルキルまたはシクロアルキルであり、それらの各々は、非置換であり得るか、あるいは同一または異なり得る1個またはそれ以上の置換基R7で置換され得る;
Lは、−O−または−N(R6)−である;
Xは、−O−または−N(R6)−である;そして
mおよびnは、別個に、0、1または2であるが、但し、m+nは、1または2である、
化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および/または溶媒和物。 - 請求項2に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および/または溶媒和物であって、ここで:
R1は、フェニル、ピリジル、または1個またはそれ以上の置換基R7で置換したチオフェニルである;
R2は、−(C1〜C6)アルキレン−X−C(O)−Y、−(C3〜C6)シクロアルキレン−X−C(O)−Y、−(C3〜C6)シクロアルキレン−(C1〜C6)アルキレン−C(O)−Y、または(C1〜C6)アルキレン部分にて1個またはそれ以上のヒドロキシ基で置換した−(C3〜C6)シクロアルキレン−(C1〜C6)アルキレン−C(O)−Yである;
R3は、フェニル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、または−CH2−シクロプロピルであり、それらの各々は、非置換であり得るか、あるいは同一または異なり得る1個またはそれ以上の置換基R7で置換され得る;そして
mおよびnは、それぞれ、1である、
化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および/または溶媒和物。 - Lが、−O−である、請求項1に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および/または溶媒和物。
- Lが、−N((C1〜C6)アルキル)である、請求項1に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および/または溶媒和物。
- Lが、−S−である、請求項1に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および/または溶媒和物。
- Lが、−S(O)−である、請求項1に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および/または溶媒和物。
- R2が、−(C1〜C6)アルキレン−X−C(O)−Y、−(C0〜C6)アルキレン−(C3〜C6)シクロアルキレン−(C0〜C6)アルキレン−X−C(O)−Y、および−(C0〜C6)アルキレン−(C3〜C6)シクロアルキレン−(C0〜C6)アルキレン−C(O)−Yからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および/または溶媒和物。
- R2が、−CH2−X−C(O)−Yである、請求項1に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および/または溶媒和物。
- R2が、−CH2−O−C(O)−Yである、請求項1に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および/または溶媒和物。
- R2が、−1,1−シクロプロピレン−O−C(O)−Yである、請求項1に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および/または溶媒和物。
- R2が、−1,1−シクロプロピレン−CH2−C(O)−Yまたは−1,1−シクロプロピレン−CH(OH)−C(O)−Yである、請求項1に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および/または溶媒和物。
- R3が、3,5−ジフルオロフェニル、シクロプロピル、メチル、エチル、イソプロピル、n−プロピル、−CH2−シクロプロピル、−CH2−(2,2−ジフロオロシクロプロピル)からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および/または溶媒和物。
- R1が、4−クロロフェニルである、請求項1に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および/または溶媒和物。
- 請求項1に記載の少なくとも1種の化合物と、少なくとも1種
薬学的に受容可能な担体とを含有する、医薬組成物。 - そのような治療を必要とする患者において、ガンマ−セクレターゼを阻害する方法であって、該患者に、請求項1に記載の1種またはそれ以上の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
- そのような治療を必要とする患者において、1種またはそれ以上の神経変性疾患を治療する方法であって、該患者に、請求項1に記載の1種またはそれ以上の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
- そのような治療を必要とする患者において、β−アミロイドタンパク質を阻害する方法であって、該患者に、請求項1に記載の1種またはそれ以上の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
- そのような治療を必要とする患者において、アルツハイマー病を治療する方法であって、該患者に、請求項1に記載の1種またはそれ以上の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
- 精製した形態の請求項1に記載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US58401004P | 2004-06-30 | 2004-06-30 | |
PCT/US2005/023187 WO2006004880A2 (en) | 2004-06-30 | 2005-06-28 | Substituted n-arylsulfonylheterocyclic amines as gamma-secretase inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2008505100A true JP2008505100A (ja) | 2008-02-21 |
JP2008505100A5 JP2008505100A5 (ja) | 2008-08-07 |
Family
ID=35783342
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007519415A Pending JP2008505100A (ja) | 2004-06-30 | 2005-06-28 | ガンマ−セクレターゼ阻害剤としての置換n−アリールスルホニル複素環アミン |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US7763613B2 (ja) |
EP (1) | EP1789404B1 (ja) |
JP (1) | JP2008505100A (ja) |
CN (2) | CN101602741A (ja) |
AR (1) | AR050994A1 (ja) |
AT (1) | ATE461926T1 (ja) |
CA (1) | CA2570183A1 (ja) |
DE (1) | DE602005020156D1 (ja) |
ES (1) | ES2341560T3 (ja) |
HK (1) | HK1099300A1 (ja) |
MX (1) | MX2007000040A (ja) |
PE (1) | PE20060481A1 (ja) |
TW (1) | TWI297270B (ja) |
WO (1) | WO2006004880A2 (ja) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2448964C2 (ru) | 2006-01-20 | 2012-04-27 | Шеринг Корпорейшн | КАРБОЦИКЛИЧЕСКИЕ И ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ АРИЛСУЛЬФОНЫ, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ, ОБЛАДАЮЩАЯ СВОЙСТВАМИ ИНГИБИТОРА γ-СЕКРЕТАЗЫ |
PA8713501A1 (es) * | 2006-02-07 | 2009-09-17 | Wyeth Corp | INHIBIDORES DE 11-BETA HIDROXIESTEROIDE DEHIDROGENASA - 11ßHSD1 |
JP2009536621A (ja) | 2006-04-26 | 2009-10-15 | メルク シャープ エンド ドーム リミテッド | アルツハイマー病を治療するためのピペリジン及び関連化合物 |
WO2007141029A1 (en) * | 2006-06-08 | 2007-12-13 | Helmholtz Zentrum München Deutsches Forschungszentrum Für Gesundheit Und Umwelt (Gmbh) | Specific protease inhibitors and their use in cancer therapy |
WO2008055945A1 (en) | 2006-11-09 | 2008-05-15 | Probiodrug Ag | 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases |
US9126987B2 (en) | 2006-11-30 | 2015-09-08 | Probiodrug Ag | Inhibitors of glutaminyl cyclase |
CN101668525A (zh) | 2007-03-01 | 2010-03-10 | 前体生物药物股份公司 | 谷氨酰胺酰环化酶抑制剂的新用途 |
EP2142514B1 (en) | 2007-04-18 | 2014-12-24 | Probiodrug AG | Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors |
EA017119B1 (ru) * | 2007-10-19 | 2012-09-28 | Янссен Фармацевтика, Н.В. | МОДУЛЯТОРЫ АКТИВНОСТИ γ-СЕКРЕТАЗЫ ИЗ ГРУППЫ ПИПЕРИДИНИЛА И ПИПЕРАЗИНИЛА |
SG178953A1 (en) | 2009-09-11 | 2012-04-27 | Probiodrug Ag | Heterocylcic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase |
US20110190269A1 (en) * | 2010-02-01 | 2011-08-04 | Karlheinz Baumann | Gamma secretase modulators |
ES2586231T3 (es) | 2010-03-03 | 2016-10-13 | Probiodrug Ag | Inhibidores de glutaminil ciclasa |
DK2545047T3 (da) | 2010-03-10 | 2014-07-28 | Probiodrug Ag | Heterocycliske inhibitorer af glutaminylcyclase (QC, EC 2.3.2.5) |
WO2011131748A2 (en) | 2010-04-21 | 2011-10-27 | Probiodrug Ag | Novel inhibitors |
ES2570167T3 (es) | 2011-03-16 | 2016-05-17 | Probiodrug Ag | Derivados de benzimidazol como inhibidores de glutaminil ciclasa |
AR091279A1 (es) | 2012-06-08 | 2015-01-21 | Gilead Sciences Inc | Inhibidores macrociclicos de virus flaviviridae |
PL3461819T3 (pl) | 2017-09-29 | 2020-11-30 | Probiodrug Ag | Inhibitory cyklazy glutaminylowej |
CN109705052B (zh) * | 2019-01-25 | 2020-12-08 | 苏州大学 | 一种制备1,4-二氢噁嗪的方法 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1997028130A1 (fr) * | 1996-02-02 | 1997-08-07 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Derives de l'isoquinoline et medicaments associes |
JP2001261657A (ja) * | 2000-03-17 | 2001-09-26 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | シアノフェニル誘導体 |
JP2003518126A (ja) * | 1999-12-22 | 2003-06-03 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 新規ピペリジンおよびピペラジン誘導体 |
WO2003066592A1 (en) * | 2002-02-06 | 2003-08-14 | Schering Corporation | Gamma secretase inhibitors |
US20030216380A1 (en) * | 2001-08-03 | 2003-11-20 | Schering Corporation | Novel gamma secretase inhibitors |
JP2007538106A (ja) * | 2004-05-20 | 2007-12-27 | イーラン ファーマスーティカルズ、インコーポレイテッド | γセクレターゼのN−環式スルホンアミド阻害剤 |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH04247081A (ja) | 1991-02-01 | 1992-09-03 | Takeda Chem Ind Ltd | 5員複素環酸アミド類 |
US5646167A (en) * | 1993-01-06 | 1997-07-08 | Ciba-Geigy Corporation | Arylsulfonamido-substituted hydroxamix acids |
HUP0102532A3 (en) * | 1998-06-03 | 2002-06-28 | Gpi Nil Holdings Inc Wilmingto | Aza-heterocyclic compounds used to treat neurological disorders and hair loss and process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
MXPA01008606A (es) | 1999-02-26 | 2003-05-05 | Merck & Co Inc | Compuestos de sulfonamida novedosos y uso de los mismos. |
FR2802206B1 (fr) | 1999-12-14 | 2005-04-22 | Sod Conseils Rech Applic | Derives de 4-aminopiperidine et leur utilisation en tant que medicament |
AU2001254546A1 (en) | 2000-04-20 | 2001-11-07 | Nps Allelix Corp. | Aminopiperidines |
US6589978B2 (en) | 2000-06-30 | 2003-07-08 | Hoffman-La Roche Inc. | 1-sulfonyl pyrrolidine derivatives |
HUP0303360A2 (hu) | 2000-09-25 | 2004-01-28 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Maláriaellenes hatású szubsztituált amino-aza-cikloalkánok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
EP1492765B1 (en) * | 2001-08-03 | 2011-07-06 | Schering Corporation | Novel gamma secretase inhibitors |
US7256186B2 (en) * | 2002-02-06 | 2007-08-14 | Schering Corporation | Gamma secretase inhibitors |
US20040171614A1 (en) | 2002-02-06 | 2004-09-02 | Schering-Plough Corporation | Novel gamma secretase inhibitors |
CA2525124A1 (en) * | 2003-05-13 | 2004-11-25 | Schering Corporation | Bridged n-arylsulfonylpiperidines as gamma-secretase inhibitors |
JP4247081B2 (ja) | 2003-09-24 | 2009-04-02 | 三菱電機株式会社 | レーザアニール装置のレーザビーム強度モニタ方法とレーザアニール装置 |
JP2007531742A (ja) * | 2004-04-05 | 2007-11-08 | シェーリング コーポレイション | 新規のγセクレターゼインヒビター |
RU2448964C2 (ru) * | 2006-01-20 | 2012-04-27 | Шеринг Корпорейшн | КАРБОЦИКЛИЧЕСКИЕ И ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ АРИЛСУЛЬФОНЫ, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ, ОБЛАДАЮЩАЯ СВОЙСТВАМИ ИНГИБИТОРА γ-СЕКРЕТАЗЫ |
-
2005
- 2005-06-28 MX MX2007000040A patent/MX2007000040A/es active IP Right Grant
- 2005-06-28 WO PCT/US2005/023187 patent/WO2006004880A2/en active Application Filing
- 2005-06-28 CA CA002570183A patent/CA2570183A1/en not_active Abandoned
- 2005-06-28 CN CNA200910152119XA patent/CN101602741A/zh active Pending
- 2005-06-28 JP JP2007519415A patent/JP2008505100A/ja active Pending
- 2005-06-28 DE DE602005020156T patent/DE602005020156D1/de active Active
- 2005-06-28 AT AT05790194T patent/ATE461926T1/de not_active IP Right Cessation
- 2005-06-28 PE PE2005000751A patent/PE20060481A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-06-28 US US11/168,797 patent/US7763613B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-06-28 ES ES05790194T patent/ES2341560T3/es active Active
- 2005-06-28 CN CNA2005800284229A patent/CN101048393A/zh active Pending
- 2005-06-28 EP EP05790194A patent/EP1789404B1/en active Active
- 2005-06-28 AR ARP050102662A patent/AR050994A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-06-29 TW TW094121770A patent/TWI297270B/zh not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-06-15 HK HK07106506.7A patent/HK1099300A1/xx unknown
-
2009
- 2009-12-08 US US12/633,286 patent/US20100087425A1/en not_active Abandoned
- 2009-12-08 US US12/633,311 patent/US7998958B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1997028130A1 (fr) * | 1996-02-02 | 1997-08-07 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Derives de l'isoquinoline et medicaments associes |
JP2003518126A (ja) * | 1999-12-22 | 2003-06-03 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 新規ピペリジンおよびピペラジン誘導体 |
JP2001261657A (ja) * | 2000-03-17 | 2001-09-26 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | シアノフェニル誘導体 |
US20030216380A1 (en) * | 2001-08-03 | 2003-11-20 | Schering Corporation | Novel gamma secretase inhibitors |
WO2003066592A1 (en) * | 2002-02-06 | 2003-08-14 | Schering Corporation | Gamma secretase inhibitors |
JP2007538106A (ja) * | 2004-05-20 | 2007-12-27 | イーラン ファーマスーティカルズ、インコーポレイテッド | γセクレターゼのN−環式スルホンアミド阻害剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2570183A1 (en) | 2006-01-12 |
DE602005020156D1 (de) | 2010-05-06 |
ATE461926T1 (de) | 2010-04-15 |
AR050994A1 (es) | 2006-12-13 |
US7998958B2 (en) | 2011-08-16 |
EP1789404A2 (en) | 2007-05-30 |
WO2006004880A3 (en) | 2007-03-08 |
CN101048393A (zh) | 2007-10-03 |
MX2007000040A (es) | 2007-03-07 |
ES2341560T3 (es) | 2010-06-22 |
TW200612928A (en) | 2006-05-01 |
CN101602741A (zh) | 2009-12-16 |
PE20060481A1 (es) | 2006-06-19 |
TWI297270B (en) | 2008-06-01 |
HK1099300A1 (en) | 2007-08-10 |
US7763613B2 (en) | 2010-07-27 |
US20060040936A1 (en) | 2006-02-23 |
US20100087425A1 (en) | 2010-04-08 |
EP1789404B1 (en) | 2010-03-24 |
WO2006004880A2 (en) | 2006-01-12 |
US20100093695A1 (en) | 2010-04-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1789404B1 (en) | Substituted n-arylsulfonylheterocyclic amines as gamma-secretase inhibitors | |
AU2005262330B2 (en) | Piperidine derivatives as NK1 antagonists | |
US7456164B2 (en) | 3- or 4-monosubtituted phenol and thiophenol derivatives useful as H3 ligands | |
EP2488524B1 (en) | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds | |
WO2004080966A1 (ja) | 含窒素複素環誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤 | |
BR112014015103A2 (pt) | derivados de di-hidro-benzo-oxazina e di-hidro-pirido-oxazina, seus usos, combinação e composição farmacêutica | |
AU2004274449A1 (en) | Novel gamma secretase inhibitors | |
AU2010247214A1 (en) | 7-aza-spiro[3.5]nonane-7-carboxylate derivatives, preparation thereof, and therapeutic use thereof | |
MX2011008308A (es) | Derivados de azaspiranil-alquilcarbamatos de heterociclos de 5 eslabones, su preparacion y su aplicacion en terapeutica. | |
EP3373935B1 (en) | Cyanopyridine derivatives as liver x receptor beta agonists, compositions, and their use | |
CN114728170B (zh) | 对核受体具有活性的化合物 | |
EP4067344A1 (en) | Cycloalkyl urea derivative | |
US20080269241A1 (en) | Bicyclic aminopropyl tetrahydro-pyrazolo-pyridine modulators of cathepsin s | |
EP2178882B1 (en) | Benzenesulfonyl-chromane, thiochromane, tetrahydronaphthalene and related gamma secretase inhibitors | |
US20090118274A1 (en) | Monocyclic aminopropyl tetrahydro-pyrazolo-pyridine modulators of cathepsin s | |
JP2023550798A (ja) | 抗コリン剤 | |
JP2023519605A (ja) | 核内受容体に対して活性な化合物 | |
JP2023519603A (ja) | 核内受容体に対して活性な化合物 | |
Shah et al. | NK 1 antagonists |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080623 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080623 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110513 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20110518 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110801 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110808 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110912 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110920 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20111012 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20111019 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20120124 |