JPH04247081A

JPH04247081A - ５員複素環酸アミド類

Info

Publication number: JPH04247081A
Application number: JP3351891A
Authority: JP
Inventors: Giichi Goto; 義一後藤; Takeshi Kito; 剛鬼頭; Takayuki Doi; 孝行土居
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1991-02-01
Filing date: 1991-02-01
Publication date: 1992-09-03

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】【０００１】【産業上の利用分野】本発明は、医薬、特に消化管機能
障害性疾患の治療または予防に有用な新規５員複素環酸
アミド類またはその塩に関する。【０００２】【従来の技術および発明が解決しようとする課題】消化
管機能障害性疾患の治療または予防にはこれまで主にド
ーパミン拮抗薬を胃腸管運動機能亢進剤として用いられ
てきた（たとえば、特開昭５２−８３６７９号、同６０
−１２３４８５号）。しかし、これらのドーパミン拮抗
薬には錐体外路系に対する副作用の発現が見られ、その
使用は種々の制約を受けている。一方、５−ヒドロキシ
トリプタミン（セロトニン）拮抗薬を偏頭痛や嘔吐など
の治療に用いるためこれまで数種の多環式複素環化合物
が知られている（たとえば、特開昭６２−７７３８０号
、同６１−２１００８３号）。しかし、未だに有効性や
副作用の防止などの点で満足すべきセロトニン拮抗薬は
見出されていない。本発明はかかる背景のもと、前記の
錐体外路系副作用のない消化管機能障害性疾患の治療ま
たは予防に有用な優れた新規５員複素環酸アミド類また
はその塩を提供するものである。【０００３】【課題を解決するための手段】本発明者らは、消化管機
能障害性疾患、とりわけ、嘔吐および悪心の防止または
治療に有用な化合物の探索に鋭意努力を重ねた結果、一
般式（Ｉ）【化８】［式中、Ａは置換基を有していてもよい５員複素環基を
、Ｂは置換基を有していてもよいアザビシクロアルキル
基を示す］で表わされる５員複素環酸アミド類（以下、
単に化合物（Ｉ）と称することがある）またはその塩の
創製に成功するとともに、これらに優れた制嘔作用を有
することを知見し、さらに検討を重ねて本発明を完成す
るに至った。【０００４】すなわち、本発明は一般式（Ｉ）で表わさ
れる５員複素環酸アミド類またはその塩を提供するもの
である。また、本発明は化合物（Ｉ）またはその薬理学
的に許容される塩を有効成分とすることを特徴とする消
化管機能調整剤および制吐剤ならびに各種老人性痴呆症
治療・予防剤およびびアルツハイマー型老年痴呆治療・
予防剤を提供するものである。【０００５】前記一般式（Ｉ）において、Ａで表わされ
る「５員複素環基」としては、窒素、酸素またはイオウ
原子１〜４個を組み合わせてなる飽和または不飽和の複
素環基を示す。これらの基としては、たとえば、ピラゾ
リル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル
、チアゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、ピロリル
、チエニル、フリル、テトラゾリルなどの不飽和５員複
素環基、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリニル、
ピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、チ
アゾリジニルなどの飽和または非共役不飽和５員複素環
基などが挙げられる。特に好ましい基としては、たとえ
ばピラゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、イミダゾ
リルなどの不飽和５員複素環基が挙げられる。【０００６】前記一般式（Ｉ）においてＡで表わされる
５員複素環基は５員環を構成する炭素原子または窒素原
子に同時にまたはそれぞれ個別に置換基を有していても
よい。かかる置換基としては、たとえば炭素数１〜６の
アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、ヘキシル、４−メチルペンチル）、ビニ
ル、アリール、２−ブテニール等の炭素数２〜４のアル
ケニル基、プロパルギル、２−ブチニル等の炭素数２〜
４のアルキニル基、置換基を有していてもよいフェニル
、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、
インダニル、ベンゾチアゾリル、キノリル、ピリジル、
フタラジニル等のアリール基、置換基を有していてもよ
いフェニルメチル、フェニルエチル、フェニルプロピル
、フェニルブチル、ジフェニルメチル、ナフチルメチル
、ナフチルエチル等のアラルキル基、置換基を有してい
てもよいピリジルメチル、ナフチリジニルメチル、イン
ドリルメチル等の含窒素複素環アルキル基等が挙げられ
る。【０００７】置換基を有していてもよいアリール基、ア
ラルキル基、または含窒素複素環アルキル基の置換基と
してはその環上に１〜３の置換基を有していてもよく、
置換基としては、たとえば炭素数１〜４のアルキル基（
例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
、ｔ−ブチル）、炭素数１〜３のアルコキシ基（例、メ
トキシ、エトキシ、ブトキシ）、シアノ、ニトロ、アミ
ノ、炭素数１〜４のアシルアミノ（例、フォルミルアミ
ノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）、モノまた
はジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、５〜７員環状アミノ、
水酸基、ハロゲン（例、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素）
、パーフルオロＣ１〜４アルキル基（例、トリフルオロ
メチル、トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル）
等が挙げられる。【０００８】前記一般式（Ｉ）において、Ａで表わされ
る５員複素環基は５員環を構成する炭素原子または窒素
原子上にて、Ｂで表わされるビシクロアルキル基と酸ア
ミド結合を介して結合し、好ましくは炭素原子上で結合
する。【０００９】前記一般式（Ｉ）においてＢで表わされる
「アザビシクロアルキル基」は炭素数６〜１０の含窒素
架橋環式炭化水素を示す。窒素原子は橋頭位であっても
なくてもよく、橋頭位でない場合は炭素数１〜４のアル
キル基で置換されていてもよい。かかるアザビシクロア
ルキル基としては、たとえば１−アザビシクロ［２．２
．１］ヘプチル、１−アザビシクロ［２．２．２］オク
チル、１−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、１−
アザビシクロ［３．３．１］ノニル、１−アザビシクロ
［３．３．２］デシル、８−アザビシクロ［３．２．１
］オクチル、８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．
１］オクチル、９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル
、９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル
などが挙げられる。特に好ましいアザビシクロアルキル
基としては、１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル
、８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ
ル、９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニ
ルなどが挙げられる。【００１０】前記一般式（Ｉ）においてＢで表わされる
アザビシクロアルキル基は非橋頭位の炭素原子上にアミ
ノ基を有し、Ａで表わされる５員複素環基に存在するカ
ルボン酸基とアミド結合を形成して本発明化合物（Ｉ）
を完成する。かかるアミノ基は非橋頭位ならいかなる位
置でもよい。さらに、アミノ基は結合位置によりエキソ
体とエンド体の立体異性体を形成するが、いずれも本発
明の範囲のものであり、特にエンド体が好ましい。【００１１】本発明化合物（Ｉ）は以下の方法により合
成される。すなわち、一般式（ＩＩ）Ａ−ＣＯ−Ｘ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　（ＩＩ）［式中、Ａは前記と同意義で、Ｘは
ヒドロキシまたはその反応性誘導体を示す］で表わされ
る化合物と一般式（ＩＩＩ）Ｂ−ＮＨ２　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　（ＩＩＩ）［式中、Ｂは前記と同意義］で
表わされる化合物とを縮合反応に付すことにより製造す
ることができる。【００１２】化合物（ＩＩ）に関し、Ｘとしての反応性
誘導体としては、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素
、ヨウ素など、特に塩素または臭素が好ましい）、低級
（Ｃ１〜４）アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ）、Ｎ−ヒドロキ
シジアシルイミドエステル類（例、Ｎ−ヒドロキシコハ
ク酸イミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタル酸イミドエ
ステル、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボネン−２，３−ジ
カルボキシイミドエステル）などが挙げられる。【００１３】Ｘがハロゲンである化合物、すなわち酸ハ
ライドは、Ｘがヒドロキシである化合物、すなわちカル
ボン酸を自体公知の方法、たとえばハライド化剤（例、
オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、五塩化リン、五臭化
リン、三塩化リン、三臭化リン、チオニルクロリド、チ
オニルブロミド、スルフリルクロリド、オキサリルクロ
リド、シアヌル酸クロリド、三臭化ホウ素、ヨウ化水素
）でハロゲン化することにより製造することができる。ハロゲン化に使用する溶媒は、一般的に使用される溶媒
ならいずれでもよく、たとえば、クロロホルム、ジクロ
ルメタン、ジクロルエタン、ベンゼン、トルエンなどの
不活性溶媒が好ましい。【００１４】化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）の反応
は自体公知の方法で行われる。たとえば、化合物（ＩＩ
：Ｘ＝ヒドロキシ）を自体公知の方法で化合物（ＩＩ：
Ｘ＝ハロゲン）に導き、化合物（ＩＩＩ）と反応させる
か、化合物（ＩＩ：Ｘ＝ヒドロキシ）をそのままカルボ
ニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド
、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルホスホリルアジド
などの酸活性化剤存在下に、化合物（ＩＩＩ）と反応さ
せるか、化合物（ＩＩ：Ｘ＝低級アルコキシ）を化合物
（ＩＩＩ）と直接反応させることによって製造すること
ができる。これらの反応は、通常、炭化水素系溶媒（例
、ペンタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、ハロゲ
ン化炭化水素系溶媒（例、ジクロルメタン、クロロホル
ム、ジクロルエタン、四塩化炭素）、エーテル系溶媒（
例、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
、ジメトキシエタン）、エステル系溶媒（例、酢酸エチ
ル、酢酸ブチル、プロピオン酸エチル）、アミド系溶媒
（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
ヘキサメチルホスホノトリアミド）、ジメチルスルホキ
シドなどの有機溶媒中、冷却下（−１０℃〜１０℃）、
室温下（１１℃〜４０℃）または加熱下（４１℃〜１２
０℃）で行うことができ、反応時間は、通常、１０分〜
１２時間である。また化合物（ＩＩＩ）は化合物（ＩＩ
）に対して１．０〜３．０当量使用するのが好ましい。さらに本反応は必要に応じて、たとえば、ピリジン、４
−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルアミン、トリエチレンジアミン、テトラメチル
エチレンジアミンなどの有機塩基や、たとえば炭酸水素
ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無
機塩基の存在下に行われる。【００１５】前記化合物（ＩＩ：Ｘ＝ヒドロキシ）の反
応性誘導体がＮ−ヒドロキシジアシルイミドエステル類
である場合は、これらの反応性誘導体と化合物（ＩＩＩ
）との反応は、通常、たとえばジクロルメタン、テトラ
ヒドロフラン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、
アセトニトリルあるいは水などの溶媒中で行なわれるが
、本反応を阻害しない限りあらゆる溶媒が使用できる。反応は必要に応じて前記した有機アミン系塩基あるいは
無機塩基の存在下に行われる。反応温度は通常−１０℃
〜１００℃、好ましくは０℃〜３０℃である。【００１６】化合物（ＩＩ）に関し、Ｘがヒドロキシで
ある化合物はＸが低級アルコキシである化合物、すなわ
ちエステル体を、自体公知の方法、たとえばアルカリ金
属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、
水酸化カリウム）、アルカリ金属炭酸化合物（例、炭酸
カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム）、あるいは
鉱酸（例、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸）
、有機酸（例、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸
、モノクロル酢酸、トリクロル酢酸、メタンスルホン酸
、トルエンスルホン酸）で加水分解することにより容易
に得ることができる。加水分解に使用する溶媒は、一般
的に使用できる溶媒ならなんでもよく、たとえば水、低
級（Ｃ１〜４）アルカノール類（例、メタノール、エタ
ノール、プロパノール、ブタノール）、ジオキサン、ジ
メチルホルムアミドなどが好ましい。また有機酸を使用
する場合は、特に溶媒を使用しなくてもよい。反応は、
通常、−５℃〜１２０℃程度、好ましくは０℃〜８０℃
の温度で行われる。【００１７】化合物（ＩＩ：Ｘ＝低級アルコキシまたは
ヒドロキシ基）は公知の方法またはそれに準じて製造で
き、たとえばピラゾール−３−カルボン酸エステル誘導
体はオーストラリアン　　ジャーナル　　オブ　　ケミ
ストリー（Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．）、第３６巻、１
３５〜１４７ページ（１９８３年）、ジュルナール　　
フュア　　プラクテイッシェヘミー（Ｊ．Ｐｒａｋｔ．
Ｃｈｅｍ．）、第１４３巻、２５９ページ（１９５３年
）、アーノルド　　バイスバーガー（Ａｒｎｏｌｄ　　
Ｗｅｉｓｓｂｅｒｇｅｒ）編集第２２巻、ピラゾール類
、ピラゾリン類、ピラゾリジン類、インダゾール類およ
び縮合環（Ｐｙｒａｚｏｌｅｓ，Ｐｙｒａｚｏｌｉｎｅ
ｓ，Ｐｙｒａｚｏｌｉｄｉｎｅｓ，Ｉｎｄａｚｏｌｅｓ
　　ａｎｄ　　Ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ　　Ｒｉｎｇ）（１
９６７年）に記載または記載された方法に準じて合成さ
れる。イミダゾール−２−カルボン酸誘導体はジャーナ
ル　　オブ　　ザ　　アメリカン　　ケミカル　　ソシ
ェティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、第７１巻
、３８３ページ（１９４９年）に記載または記載の方法
に準じて合成される。イミダゾール−５−カルボン酸誘
導体はジャーナル　　オブ　　メディシナル　　ケミス
トリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、第８巻、２２０ペ
ージ（１９６４年）に記載または記載された方法に準じ
て合成される。【００１８】一方、化合物（ＩＩＩ）で表わされるアザ
ビシクロアルカンアミン類は、たとえばジャーナル　　
オブ　　ザ　　アメリカン　　ケミカル　　ソシェティ
ー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、第７３巻、３４
１６ページ（１９５１年）、特開昭５５−９２３８４号
に記載または記載された方法に準じて合成される。【００１９】本発明の化合物（Ｉ）に光学異性体が存在
する場合は、これらの異性体およびラセミ体のいずれも
が、当然、本発明の範囲に包含されるものである。本発
明の化合物（Ｉ）は、通常、ラセミ体として得られるが
、必要に応じて自体公知の方法によって光学活性体に分
割して、それぞれの光学活性体を得ることもできる。【００２０】また、本発明の化合物（Ｉ）は、酸付加塩
、とりわけ薬理学的に許容される酸付加塩を形成してい
てもよく、たとえば、無機酸（例、塩酸、硫酸、硝酸、
リン酸、臭化水素酸）、あるいは有機酸（例、酢酸、プ
ロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸
、リンゴ酸、修酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸）との付加塩が挙げられる。【００２１】本発明の化合物（Ｉ）は、胃腸管運動亢進
作用、制吐作用およびセロトニン受容体拮抗作用（特に
５−ＨＴ３受容体拮抗作用）を有し、消化管の不定愁訴
、消化不良、胃内容排出の異常（特に遅延性胃内容排出
）、消化性潰瘍などの消化器系各種疾患の予防、治療に
有効である。さらに、制癌剤（たとえばシスプラチンな
ど）あるいは放射線を用いる癌治療において誘発される
悪心もしくは嘔吐の予防、治療に有効である。また、本
発明の化合物（Ｉ）は不安、偏頭痛、精神病などの中枢
神経系の障害などの予防、治療に、アルツハイマー型老
年痴呆を主とする各種の記憶障害の予防、治療に有効で
ある。【００２２】本発明の化合物（Ｉ）は、低毒性であり、
たとえば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、注射剤、点滴用
剤、坐剤などの種々の剤型で人を含む哺乳動物に経口的
、もしくは非経口的に安全に投与される。投与量は対象
疾患の種類、症状などにより差異はあるが、一般的に成
人においては、経口投与の場合、一日につき０．１ｍｇ
〜１００ｍｇ、好ましくは０．５〜２０ｍｇ程度である
。また、経管投与の場合（注射剤の場合）、一日につき
０．０１ｍｇ〜１０ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜５ｍ
ｇ程度である。【００２３】【実施例】以下、実施例により本発明を具体的に説明す
るが、本発明はこれらに限定されるものではない。実施
例１【化９】Ｎ−（エンド−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３
．１］ノン−３−イル）−１−フェニルメチル−５−メ
チルピラゾール−３−カルボキサミド方法Ａ　　１−フェニルメチル−５−メチルピラゾール−３−
カルボン酸（０．７ｇ）のジメチルホルムアミド溶液（
２０ｍｌ）に、氷冷下、トリエチルアミン（１．０ｍｌ
）、エンド−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．
１］ノナン−３−アミン（０．５ｇ）、シアノリン酸ジ
エチル（２．１ｇ）をこの順序に加える。氷冷下、反応
液を３０分撹拌する。反応液に水を加え、生成物はジク
ロロメタンで抽出する。抽出液は水洗し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を留去する。残留物はエーテル
から結晶化し、ついでエーテルで再結晶することにより
目的化合物０．５９ｇを得る。融点１２８−１２９℃。元素分析値　　Ｃ２１Ｈ２８Ｎ４Ｏとして計算値：Ｃ　
７１．５６；Ｈ　８．０１；Ｎ　１５．９０実験値：Ｃ
　７１．４３；Ｈ　８．０９；Ｎ　１５．８０【００２
４】実施例２【化１０】Ｎ−（エンド−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３
．１］ノン−３−イル）−１−（４−クロロフェニル）
メチル−５−メチルピラゾール−３−カルボキサミド方法Ｂ　　１−（４−クロロフェニル）メチル−５−メチルピ
ラゾール−３−カルボン酸（１．０ｇ）のジクロロメタ
ン溶液（３０ｍｌ）に氷冷下、撹拌しながら五塩化リン
（２．０ｇ）を少量ずつ加える。氷冷下、３０分撹拌し
た後、溶媒と生成したオキシ塩化リンを減圧下に留去す
る。残留物をジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶かし、氷
冷下、撹拌しながらエンド−９−メチル−９−アザビシ
クロ［３．３．１］ノナン−３−アミン（０．８ｇ）と
トリエチルアミン（１．０ｍｌ）のジクロロメタン溶液
（１０ｍｌ）をゆっくり加える。反応液は室温で１時間
撹拌し、ついで水を加え生成物をジクロロメタンで抽出
する。抽出液は水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒を留去する。得られた粗結晶をエーテルから再結晶
することにより目的化合物０．９１ｇを得る。融点１３
４−１３５℃。元素分析値Ｃ２１Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏとし
て計算値：Ｃ　６５．１９；Ｈ　７．０３；Ｎ　１４．
４８実験値：Ｃ　６５．１２；Ｈ　７．０５；Ｎ　１４
．５１【００２５】実施例３【化１１】Ｎ−（エンド−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３
．１］ノン−３−イル）−５−メチル−３−（２，６−
ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボキサ
ミド方法Ｃ　　５−メチル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イ
ソオキサゾール−４−カルボン酸（０．６ｇ）のアセト
ニトリル溶液（１０ｍｌ）に、氷冷下、撹拌しながらエ
ンド−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノ
ン−３−アミン（０．５ｇ）、Ｎ−ヒドロキシベンズト
リアゾール（１．０ｇ）、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド（１．０ｇ）をこの順序で加える。反応液は室温で
６時間撹拌したのち、柝出した不溶物を濾別する。濾液
を減圧下に濃縮すると油状物が得られる。これをジクロ
ロメタンに溶解し、１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、および水の順序で洗浄する。ジク
ロロメタンは無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留
去すると粗結晶が得られる。これをエーテル−エタノー
ル（２：１）から再結晶することにより目的化合物（０
．４９ｇ）を得る。融点１４０−１４１℃。元素分析値Ｃ２０Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２として計算値：
Ｃ　５８．８３；Ｈ　５．６８；Ｎ　１０．２９実験値
：Ｃ　５８．８１；Ｈ　５．８３；Ｎ　１０．４２【０
０２６】実施例４実施例１〜３に記したＡ、Ｂ、Ｃのいずれかの方法によ
り第１表に示した化合物を得る。【表１】【表２】【表３】【表４】【表５】【表６】【表７】【表８】【表９】【表１０】【表１１】【表１２】【表１３】【表１４】【００２７】実施例５実施例１に示した方法Ａにより第２表に示した化合物を
得る。【表１５】【表１６】【００２８】実施例６【化１２】Ｎ−（エンド−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト
−３−イル）−１−フェニルメチル−５−メチルピラゾ
ール−３−カルボキサミド・塩酸塩１−フェニルメチル−５−メチルピラゾール−３−カル
ボン酸とエンド−８−メチル−８−アザビシクロ［３．
２．１］オクタン−３−アミンから実施例１記載の方法
と同様にして目的化合物を得る。非結晶性粉末。元素分析値Ｃ２０Ｈ２６Ｎ４Ｏ・ＨＣｌとして計算値：
Ｃ　６４．０７；Ｈ　７．２６；Ｎ　１４．９４実験値
：Ｃ　５９．９８；Ｈ　７．３８；Ｎ　１４．８５【０
０２９】実施例７【化１３】Ｎ−（エンド−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３
．１］ノン−３−イル）−１−フェニルメチルイミダゾ
ール−５−カルボキサミド１−フェニルメチルイミダゾール−５−カルボン酸とエ
ンド−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノ
ナン−３−アミンを実施例１の方法（Ａ）に付して目的
化合物を得た。融点１８１−１８２℃。元素分析値Ｃ２０Ｈ２６Ｎ４Ｏとして計算値：Ｃ　７０．９７；Ｈ　７．７４；Ｎ　１６．５
６実験値：Ｃ　７０．８３；Ｈ　７．８０；Ｎ　１６．
３９【００３０】実施例８【化１４】Ｎ−（エンド−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３
．１］ノン−３−イル）−１−フェニルメチルイミダゾ
ール−２−カルボキサミド１−フェニルメチルイミダゾール−２−カルボン酸とエ
ンド−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノ
ナン−３−アミンを実施例１記載の方法（Ａ）と同様に
して目的化合物を得た。融点１４５−１４８℃。元素分析値Ｃ２０Ｈ２６Ｎ４Ｏとして計算値：Ｃ　７０．９７；Ｈ　７．７４；Ｎ　１６．５
６実験値：Ｃ　７０．９９；Ｈ　７．８０；Ｎ　１６．
４２【００３１】実施例９【化１５】Ｎ−（エンド−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３
．１］ノン−３−イル）−１−フェニルメチルピロール
−２−カルボキサミド１−フェニルメチルピロール−２−カルボン酸とエンド
−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
−３−アミンを実施例１と同様の方法（Ａ）に付して目
的化合物を得た。融点１４１−１４３℃。元素分析値Ｃ２１Ｈ２７Ｎ３Ｏとして計算値：Ｃ　７４．７４；Ｈ　８．０６；Ｎ　１２．４
５実験値：Ｃ　７４．６２；Ｈ　７．９４；Ｎ　１２．
６０【００３２】実施例１０【化１６】Ｎ−（エンド−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３
．１］ノン−３−イル）−１−フェニルメチルピロリジ
ン−２−カルボキサミド・塩酸塩１−フェニルメチルピロリジン−２−カルボン酸とエン
ド−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ
ン−３−アミンを実施例１と同様の方法（Ａ）に付して
目的化合物を得た。結晶性粉末。元素分析値Ｃ２１Ｈ３１Ｎ３Ｏ・ＨＣｌとして計算値：
Ｃ　６６．７４；Ｈ　８．５３；Ｎ　１１．１２実験値
：Ｃ　６６．９１；Ｈ　８．２９；Ｎ　１１．３６【０
０３３】実施例１１【化１７】Ｎ−（エンド−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３
．１］ノン−３−イル）−１−フェニルメチル−２−ピ
ロリドン−４−カルボキサミド・塩酸塩１−フェニルメ
チル−２−ピロリドン−４−カルボン酸とエンド−９−
メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−
アミンを実施例１と同様の方法（Ａ）に付して目的化合
物を得た。非結晶性粉末。元素分析値Ｃ２１Ｈ２９Ｎ３Ｏ２・ＨＣｌとして計算値
：Ｃ　６４．３５；Ｈ　７．７１；Ｎ　１０．７２実験
値：Ｃ　６４．１７；Ｈ　７．６３；Ｎ　１０．８３【
００３４】実施例１２【化１８】Ｎ−（エンド−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３
．１］ノン−３−イル）−４−（２−ヒドロキシフェニ
ル）フラザン−３−カルボキサミド４−（２−ヒドロキシフェニル）フラザン−３−カルボ
ン酸とエンド−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３
．１］ノナン−３−アミンを実施例１と同様の方法（Ａ
）に付して目的化合物を得た。非晶状粉末。元素分析値Ｃ１８Ｈ２２Ｎ４Ｏ３として計算値：Ｃ　６
３．１４；Ｈ　６．４８；Ｎ　１６．３６実験値：Ｃ　
６２．９９；Ｈ　６．５１；Ｎ　１６．４０【００３５
】実施例１３【化１９】Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−５−メチル−１−フ
ェニルピラゾール−３−カルボキサミド５−メチル−１
−フェニルピラゾール−３−カルボン酸と３−アミノキ
ヌクリジンを実施例１と同様の方法（Ａ）に付して目的
化合物を得た。融点１６５−１６７℃。元素分析値Ｃ１８Ｈ２２Ｎ４Ｏとして計算値：Ｃ　６９．６５；Ｈ　７．１４；Ｎ　１８．０
５実験値：Ｃ　６９．４８；Ｈ　７．０３；Ｎ　１７．
８３【００３６】実施例１４【化２０】Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−５−メチル−１−（
３−メチルフェニル）メチルピラゾール−３−カルボキ
サミド５−メチル−１−（３−メチルフェニル）メチルピラゾ
ール−３−カルボン酸と３−アミノキヌクリジンを実施
例１の方法（Ａ）に付して目的化合物を得た。融点８８
−９０℃。元素分析値Ｃ２０Ｈ２６Ｎ４Ｏとして計算値：Ｃ　７０．９７；Ｈ　７．７４；Ｎ　１６．５
６実験値：Ｃ　７０．８２；Ｈ　７．９０；Ｎ　１６．
４８【００３７】生物学的実験例１セロトニン（５−ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ
；５−ＨＴ）によるモルモット回腸縦走筋の収縮反応　　モルモット（ハートレイ（Ｈａｒｔｌｅｙ）系、白
色雄性）の後頭部を強打後、放血死させ、回腸を摘出し
た。縦走筋を回腸より丁寧に剥がし、約１５ｍｍの長さ
に切断した。作製した縦走筋標本を、栄養液を満たした
オーガンバス内にセットし、５００ｍｇの負荷をかけた
。尚、栄養液は、タイロード溶液にグリコールエーテル
ジアミン四酢酸０．０３ｍＭ、アスコルビン酸０．１２
ｍＭ、塩化コリン２０μＭ、ケタンセリン（ｋｅｔａｎ
ｓｅｒｉｎ）０．１μＭを加えた溶液を使用した。栄養
液には酸素（Ｏ２）−二酸化炭素（ＣＯ２）（９７：３
）の混合ガスを通し、温度は３７℃に保った。標本の収
縮は等張性トランスジューサーを用いて計測した。最終
濃度１０−５Ｍの５−ＨＴをオーガンバス内に投与し、
標本を刺激した。洗浄後標本を３０分間休ませた。その
後標本を再び５−ＨＴ　　１０−５Ｍで刺激した。この
操作を繰り返し、収縮が安定した所でその収縮をコント
ロールとした。そしてその収縮を１００％収縮とした。次に、試験する化合物で示された濃度でオーガンバス内
に投与した。その５分後に再び５−ＨＴ　　１０−５Ｍ
で標本を刺激した。この時の収縮程度から、化合物によ
る抑制をコントロールに対する抑制率を求めた。【００３８】生物学的実験例２５−ＨＴによるモルモット右心房の陽性変時作用　　モ
ルモット（ハートレイ系、白色雄性）の後頭部を強打後
、直ちに開胸して心臓を摘出した。右心房標本をオーガ
ンバス中にセットし、５００ｍｇの負荷をかけた。栄養
液にはクレブス−ヘンゼライト（Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓ
ｅｒｅｉｔ）溶液にアトロピン（ａｔｒｏｐｉｎｅ）１
０−７Ｍを加えた溶液を用い、酸素（Ｏ２）−二酸化炭
素（ＣＯ２）（９７：３）の混合ガスを通し温度を３７
℃に保ち使用した。標本の収縮は等尺性トランスジュー
サーを用いて測定し、拍動数はタコメーターを用いて計
測した。拍動数が安定した後、最終濃度３×１０−７，
１０−６，３×１０−６，１０−５，３×１０−５，１
０−４Ｍの５−ＨＴをオーガンバス内に累積的に投与し
、標本を刺激した。この時の標本の反応をコントロール
とした。洗浄後３０分以上標本を休ませた。そして拍動
数が安定した後、試験する化合物をオーガンバス内に投
与した。５分後再び標本を５−ＨＴで刺激した。右心房
標本の陽性変時作用は、コントロールの最大反応を１０
０％として表した。そして、薬物効果は５−ＨＴ　　１
０−６Ｍでの反応をコントロールと薬物存在下とで比較
し、抑制率で表した。【００３９】生物学的実験例３セロトニン（５−ＨＴ）静脈内投与による徐脈反応ベゾ
ルド　　ヤーリッシュ（Ｂｅｚｏｌｄ−Ｊａｒｉｓｃｈ
　　ｒｅｆｌｅｘ）に対する作用　　雄性Ｊｃｌ：ＳＤラット（７〜９週齢）をウレタン
麻酔（１．４ｇ／ｋｇ腹腔内投与）して使用した。心拍
数測定のため、左頸静脈にポリエチレンカニューレを挿
入（ＰＥ−５０）し、それを日本光電製圧トランスデュ
ーサー（ＭＰＶ−０．５−２９０−０−ＩＩＩ）に接続
し、その出力を三栄測器製タコメーター（Ｈｅａｒｔｒ
ａｔｅ　　ｍｅｔｅｒ　　２１４０型）に入力し心拍数
を計測した。左頸静脈に挿入したポリエチレンカニュー
レ（ＰＥ−１０）より、５−ＨＴ１００μｇ／ｋｇを静
脈内（ｉ．ｖ．）投与した。薬物は生理食塩水もしくはＤＭＳＯに溶解し、投与量０
．１ｍｌ／１００ｇを尾静脈より投与した。５−ＨＴ３
レセプター拮抗の評価には、まず、５−ＨＴ、１００μ
ｇ／ｋｇ，ｉ．ｖ．による徐脈反応を薬物投与前の反応
とし、その反応の回復（５分以内）後に薬物をｉ．ｖ．
投与し、その後８〜１０分後に再び同用量の５−ＨＴ　
　ｉ．ｖ．を行い、この時の徐脈反応を薬物投与後の反
応とし、以下の式に従って抑制率を算出した。％抑制率＝（薬物投与前の心拍数−薬物投与後の心拍数
）÷薬物投与前の心拍数×１００各薬物についてその用量反応曲線を最小２乗法で直線回
帰式として推定し、その回帰の有意性を検定し、その回
帰式より、５０％抑制用量（ＩＤ５０）とその９５％信
頼限界を求めた。【００４０】生物学的実施例４シスプラチン惹起嘔吐に対する抑制作用　　フェレット
（オス又はメス）にテスト化合物を静脈内（ｉ．ｖ．）
投与し、直後にシスプラチン１０ｍｇ／ｋｇを静脈内投
与する。さらに必要に応じて１時間後テスト化合物を静
脈内（ｉ．ｖ．）投与する。シスプラチンを投与したの
ち、ただちにフェレットの嘔吐（ｖｏｍｉｔ）および嘔
気（ｒｅｔｃｈｉｎｇ）の回数を３時間までカウントし
た。生物学的実施例１〜３の結果を第３表に示した。ま
た生物学的実施例４の結果を第４表に示した。【００４１】【表３】　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　第３表　　モルモット回腸縦走筋収縮抑
制作用（Ａ）、モルモット右心房陽性変時抑制作用（Ｂ
）、ラット徐脈反応（Ｂ．Ｊ．ｒｅｆｌｅｘ）の抑制作
用（Ｃ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　テスト化
合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ａ、Ｂ
、Ｃの抑制作用実施例番号　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ａ　
　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｂ　　　　　　　
　　　　　　　　Ｃ　　　　　　　　　　　　　　テス
ト化合物１０−７Ｍ　　　　　　　　同左　　　　　　
　　　　ＩＤ５０　　　　　　　　　　　　　　の抑制
率（％）　　　　　　　　　　　　　　　　（％）　　
　　　　　　（μｇ／ｋｇ，ｉ．ｖ．）４−１８　　　
　　　２０．８±２．４　　　　　　４４．２±７．９
　　　　　　　　８．８４−２６　　　　　　６０．２
±１．８　　　　　　６８．２±５．８　　　　　　　
　７．０４−３１　　　　　　４７．５±１．３　　　
　　　６２．４±８．１　　　　　　　　６．９４−３
５　　　　　　１２．０±６．０　　　　　　３１．８
±１．５　　　　　　　　７．５４−３９　　　　　　
５４．９±３．４　　　　　　８８．５±４．５　　　
　　　　　９．２４−４６　　　　　　２０．２±８．
１　　　　　　　　　　　　　　−　　　　　　　　　
　　　　　６．６４−４９　　　　　　　　　　　　　
　−　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　−　　
　　　　　　　　　　　　８．６４−５９　　　　　　
２７．８±９．７　　　　　　　　　　　　　　−　　
　　　　　　　　　　　　７．８４−６３　　　　　　
　　　　　　　　−　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　−　　　　　　　　　　　　　　４．３４−２
　　　　　　　　３０．０±８．２　　　　　　６１．
５±９．７　　　　　　　　　　−　　　　　　【００４２】【表４】　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　第４表　　　　　　　　　　　　　　　
　シスプラチン惹起嘔吐に対する抑制作用　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　テスト化合物　　　　　
　投　　与　　量　　　　　　　　使用動物数　　　　
　　嘔吐（嘔気）の実施例番号　　　　　　μｇ／ｋｇ
（ｉ．ｖ．）　　　　　　　　　Ｎ　　　　　　　　　
　回数　　　　　　　　　　　　　　（１時間後追加投
与　　　　　　　　　　　　　　の量：μｇ／ｋｇ，ｉ
．ｖ．）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　コントロール　　　
　　　　　　　−　　　　　　　　　　　　　　　　９
　　　　　　　　　　　９．４±１．１　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　（７２．０±１
３．０）４−１８　　　　　　　　　　　　１００　　
　　　　　　　　　　　　２　　　　　　　　　　　３
．５±１．５　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
（１００）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　（１２．５±７．５）４−２６　　　　　　　　
　　　　３００　　　　　　　　　　　　　　４　　　
　　　　　　　　５．０±２．４　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　（３９．３±１４．４
）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００　
　　　　　　　　　　　　　３　　　　　　　　　　　
１．０±１．０　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　（１００）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　（１７．０±１７．０）４−３１　　　　　　
　　　　　　１００　　　　　　　　　　　　　　１　
　　　　　　　　　　　　　　　　　８　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　（１００）　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（２３
）４−３５　　　　　　　　　　　　１００　　　　　
　　　　　　　　　２　　　　　　　　　　　　　　　
　　　２　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　（２４±２）　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　１００　　　　　　　　　　　　　
　２　　　　　　　　　　　　　　　　　　０　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　（１００）　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　（０）４−４６　　　　　　　　　　　　１００　
　　　　　　　　　　　　　２　　　　　　　　　　　
４．５±０．５　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　（１００）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　（３１±７）４−５３　　　　　　　
　　　　　３００　　　　　　　　　　　　　　２　　
　　　　　　　　　５．５±１．５　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（５３±４
１）　　　　【００４３】製剤例１　　（１）　　Ｎ−（エンド−９−メチル−９−アザビ
シクロ［３．３．１］ノン−　　　　　　　　　　３−
イル）−１−（１−ナフチル）−５−メチルピラゾール
−３−カ　　　　　　　　　　ルボキサド（実施例４−
３５化合物）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　５ｇ　　（２）乳糖　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　２３８ｇ　　（３
）トウモロコシ澱粉　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　５５ｇ　　（４
）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　２ｇ（１）、（２）
および３０ｇのトウモロコシ澱粉を混和し、２０ｇのト
ウモロコシ澱粉と２０ｍｌの水から作ったペーストとと
もに顆粒化し、これに１５ｇのトウモロコシ澱粉と（４
）を加え、混合物を圧縮して、錠剤１錠当たり（１）５
ｍｇを含有する直径４ｍｍの錠剤１０００個を製造した
。【００４４】製剤例２Ｎ−（エンド−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３
．１］ノン−３−イル）−１−（１−ナフチル）−５−
メチルピラゾール−３−カルボキサミド２ｇおよびマン
ニトール５．２５ｇを注射用蒸留水に溶解した後、０．
１％ＨＣｌにてｐＨを５〜７に調整後、全量を注射用蒸
留水で１０００ｍｌとする。この溶液を０．２μｍのフ
ィルターで徐菌濾過した。この溶液を１ｍｌ用アンプル
１０００本に分注した。【００４５】【発明の効果】本発明の新規５員複素環酸アミド類およ
びその塩は、前記の実験例でも明らかなように、モルモ
ット、ラット、フェレットにおいて強い消化管収縮抑制
作用、徐脈抑制作用、制吐作用を示した。かくして、本
発明の新規５員複素環酸アミド類およびその塩の有用な
対象疾病としては、たとえば消化管機能異常に伴なう不
定愁訴、消化不良、遅延性胃内容排出、消化性潰瘍など
の消化器系各種疾患が挙げられる。また制癌剤や癌治療
における放射線などにより誘発される悪心もしくは嘔吐
の予防、治療にも極めて有効である。さらに、不安、精
神病、偏頭痛、などの中枢神経系の障害あるいはアルツ
ハイマー型老年痴呆を主とする各種記憶障害の予防、治
療に用いることかできる。したがって、本発明は有用な
消化管機能調整剤、制吐剤、中枢神経系用剤、記憶障害
改善剤、抗偏頭痛剤を提供するものである。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　一般式【化１】［式中、Ａは置換基を有していてもよい５員複素環基を
、Ｂは置換基を有していてもよいアザビシクロアルキル
基を示す］で表わされる５員複素環酸アミド類またはそ
の塩。
【請求項２】　　Ａが置換基を有していてもよいピラゾ
リル基である請求項１記載の５員複素環酸アミド類また
はその塩。
【請求項３】　　Ｂが９−アザビシクロ［３．３．１］
ノニル基である請求項２記載の５員複素環酸アミド類ま
たはその塩。
【請求項４】　　一般式Ａ−ＣＯ−Ｘ［式中、Ａは置換基を有していてもよい５員複素環基を
、Ｘはヒドロキシまたはその反応性誘導体を示す］で表
わされる化合物と、一般式Ｂ−ＮＨ２［式中、Ｂは置換基を有していてもよいアザビシクロア
ルキル基を示す］で表わされる化合物とを縮合反応に付
すことを特徴とする一般式【化２】［式中、ＡおよびＢは前記と同意義である］で表わされ
る５員複素環酸アミド類またはその塩の製造法。
【請求項５】　　一般式【化３】［式中、Ａは置換基を有していてもよい５員複素環基を
、Ｂは置換基を有していてもよいアザビシクロアルキル
基を示す］で表わされる５員複素環酸アミド類またはそ
の薬理学的に許容される塩を有効成分とするセロトニン
拮抗剤。
【請求項６】　　一般式【化４】［式中、Ａは置換基を有していてもよい５員複素環を、
Ｂはアザビシクロアルキル基を示す］で表わされる５員
複素環酸アミド類またはその薬理学的に許容される塩を
有効成分とする消化管機能調整剤。
【請求項７】　　一般式【化５】［式中、Ａは置換基を有していてもよい５員複素環基を
、Ｂはアザビシクロアルキル基を示す］で表わされる５
員複素環酸アミド類またはその薬理学的に許容される塩
を有効成分とする老人性痴呆症治療・予防剤。
【請求項８】　　一般式【化６】［式中、Ａは置換基を有していてもよい５員複素環基を
、Ｂはアザビシクロアルキル基を示す］で表わされる５
員複素環酸アミド類またはその薬理学的に許容される塩
を有効成分とする嘔吐治療・予防剤。
【請求項９】　　一般式【化７】［式中、Ａは置換基を有していてもよい５員複素環基を
、Ｂはアザビシクロアルキル基を示す］で表わされる５
員複素環酸アミド類またはその薬理学的に許容される塩
を有効成分とするアルツハイマー型老年痴呆症治療・予
防剤。