Patents
Search within
Search within the title, abstract, claims, or full patent document: You can restrict your search to a specific field using field names.
Use TI= to search in the title, AB= for the abstract, CL= for the claims, or TAC= for all three. For example, TI=(safety belt).
Search by Cooperative Patent Classifications (CPCs): These are commonly used to represent ideas in place of keywords, and can also be entered in a search term box. If you're searching forseat belts, you could also search for B60R22/00 to retrieve documents that mention safety belts or body harnesses. CPC=B60R22 will match documents with exactly this CPC, CPC=B60R22/low matches documents with this CPC or a child classification of this CPC.
Learn More
Title
Abstract
Claims
Full Document
Find patents
Keywords and boolean syntax (USPTO or EPO format): seat belt searches these two words, or their plurals and close synonyms. "seat belt" searches this exact phrase, in order. -seat -belt searches for documents not containing either word.
For searches using boolean logic, the default operator is AND with left associativity. Note: this means safety OR seat belt is searched as (safety OR seat) AND belt. Each word automatically includes plurals and close synonyms. Adjacent words that are implicitly ANDed together, such as (safety belt), are treated as a phrase when generating synonyms.
Learn More
Search by
Chemistry searches match terms (trade names, IUPAC names, etc. extracted from the entire document, and processed from .MOL files.)
Substructure (use SSS=) and similarity (use ~) searches are limited to one per search at the top-level AND condition. Exact searches can be used multiple times throughout the search query.
Searching by SMILES or InChi key requires no special syntax. To search by SMARTS, use SMARTS=.
To search for multiple molecules, select "Batch" in the "Type" menu. Enter multiple molecules separated by whitespace or by comma.
Learn More
Patent numbers
Search specific patents by importing a CSV or list of patent publication or application numbers.
N-(Aryloxyalkyl)heteroaryl-8-azabicyklo/3.2.1/ oktany, meziprodukty a způsob jejich přípavy a jejich použití jako léčiv
CZ284754B6
Czechia
- Other languages
English - Inventor
Edward J. Glamkowski David M. Fink Barbara E. Kurys
Description
translated from
N-(Aryloxyalkyl)heteroaryl-8-azabicyklo[3,2,l]oktany, způsob jejich přípravy, meziprodukty tohoto postupu, farmaceutický prostředek, obsahující tyto sloučeniny, a použití těchto sloučenin jako léčiv
Oblast techniky
Vynález se týká N-(aryloxyalkyl)heteroaiyl-8-azabicyklo[3,2,l]oktanů, přičemž tyto sloučeniny jsou použitelné jako antipsychotická činidla a jako inhibitory resorpce serotoninu. Do rozsahu vynálezu rovněž náleží postup přípravy těchto sloučenin, meziprodukty tohoto postupu, farmaceutický prostředek, obsahující tyto výše uvedené účinné sloučeniny, a použití těchto sloučenin k výše uvedeným účelům.
Dosavadní stav techniky
Pokud se týče dosavadního stavu techniky, nejsou známy žádné podobné sloučeniny, které by měly výše uvedené vlastnosti.
Podstata vynálezu
Podstatu uvedeného vynálezu tvoří N-(aryloxyalkyl)heteroaryl-8-azabicyklo[3,2,l]oktany obecného vzorce I:
ve kterém:
X znamená -O-, -S- nebo -NH-,
Y znamená atom vodíku, atom halogenu nebo alkoxyskupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, je 1 nebo 2, n je 2, 3 nebo 4,
R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nitroskupinu, alkylthioskupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trifluormethoxyskupinu, kyanovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, skupiny
-1 CZ 284754 B6
O O
II II
-C-alkyl nebo -C-aryl ve kterých alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a arylovou skupinou je skupina:
ve které Ri znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, karboxylovou skupinu, alkylaminovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nitroskupinu, alkylthioskupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kyanoskupinu nebo trifluormethylovou skupinu, a m je 1 nebo 2, nebo farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami a případné geometrické a optické izomery a racemické směsi těchto sloučenin.
Mezi výhodné sloučeniny uvedeného obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu patří sloučeniny, ve kterých
R znamená alkoxyskupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo skupinu:
O
II
-C-alkyl kde alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku
Y znamená atom vodíku nebo atom halogenu, p je 1 a m je 2.
Podle uvedeného vynálezu jsou rovněž výhodné sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých X znamená -O- nebo -S-, n je 3, a Y znamená atom vodíku nebo atom fluoru.
Rovněž jsou podle uvedeného vynálezu výhodné sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých X znamená -O- a R znamená skupinu OCH3 nebo
O
II
-c-ch3 .
Mezi konkrétní výhodné sloučeniny podle uvedeného vynálezu výše uvedeného obecného vzorce I je možno zařadit následující sloučeniny:
- [4-[2-[3-[l,2-benzisoxazol-3-yl]-8-azabicyklo[3,2,l]-oktan-8-yl]ethoxy]-3methoxyfenyljethanon nebo farmaceuticky přijatelná sůl, odvozená od této sloučeniny,
- [4—[4—[3—[ 1 H-indazol-3-yl]-8-azabicyklo[3,2,1 ]oktan-8-yl]butoxy]-3methoxyfenyljethanon nebo farmaceuticky přijatelná sůl, odvozená od této sloučeniny, a
-2CZ 284754 B6
- [4-[4-[3-[6-fluor-lH-indazol-3-yl]-8-azabicyklo[3,2,l]-oktan-8-yl]butoxy]-3methoxyfenyljethanon nebo farmaceuticky přijatelná sůl, odvozená od této sloučeniny.
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek s antipsychotickým účinkem a/nebo jako antidepresivum, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje N-(aryloxyalkyl)heteroaryl-8-azabicyklo[3,2,l]-oktan výše uvedeného obecného vzorce I podle vynálezu jako účinnou složku a vhodnou farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží použití N-(aryloxyalkyl)heteroaryl-8-azabicyklo[3,2,l]oktanů výše uvedeného obecného vzorce I podle vynálezu pro přípravu léčiv s antipsychotickým účinkem a/nebo jako antidepresiv.
Podstata postupu přípravy N-(aryloxyalkyl)-heteroaryl-8-azabicyklo[3,2,l]oktanů obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu spočívá v tom, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce II
ve kterém mají X, Y a p stejný význam jako ve sloučenině obecného vzorce I, se sloučeninou obecného vzorce XII:
(XII), ve kterém:
Z znamená atom chloru nebo bromu, a n je 2, 3 nebo 4, a
Ram mají stejný význam, jako bylo uvedeno shora, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém mají X, Y, p, n, m a R stejný význam, jako bylo uvedeno shora.
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží heteroaryl-8-azabicyklo[3,2,l]oktany obecného vzorce Ha:
- J CZ 284754 B6
ve kterém:
R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující laž 6 atomů uhlíku, a
X, Y a p mají stejný význam, jako bylo uvedeno shora, které představují meziprodukty postupu přípravy N-(aryloxyalkyl)heteroaryl-8-azabicyklo[3,2,l]oktanů obecného vzorce I podle vynálezu.
Jak již bylo uvedeno, nové sloučeniny podle uvedeného vynálezu jsou použitelné jako antipsychotická činidla a jako inhibitory resorpce serotoninu.
V celém popisu a v připojených patentových nárocích zahrnuje uvedený vzorec nebo název sloučenin podle vynálezu, což se týká nejenom sloučenin samotných, ale i sloučenin jako složek farmaceutického prostředku a použití těchto sloučenin, stejně tak jako meziproduktů, všechny geometrické a optické izomery a racemické směsi, pokud takové izomery a směsi existují, jakož i farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, solváty, jakož i hydráty.
V uváděných významech substituentů termín „nižší“ znamená, že popisovaná skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku.
Termín „alkyl“ představuje přímý nebo rozvětvený řetězec uhlovodíku, který neobsahuje nenasycenou vazbu, například methylová skupina, ethylová skupina, izopropylová skupina, 2-butylová skupina, neopenylová skupina, n-hexylová skupina, apod.
Termín „alkoxy“ představuje jednovazný substituent, který je tvořen alkylovou skupinou, vázanou etherovým kyslíkem a mající volnou valenční vazbu z etherového kyslíku, například methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, butoxyskupina, pentoxyskupina, atd.
Termínem „aryl“ se míní skupina:
kde Ri je vodík, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina, hydroxyskupina, halogen, nižší alkylaminová skupina, nitroskupina, kyanoskupina nebo trifluormethylová skupina.
Výraz „nižší alkylthioskupina“ představuje jednovazný substituent vzorce nižší alkyl -S-.
Výraz „halogen“ představuje skupinu halogenů, zahrnující fluor, chlor, brom a jod.
V dalším bude podrobně popsán postup přípravy sloučenin podle uvedeného vynálezu. Při provádění tohoto postupu se rovněž uplatňují meziprodukty obecného vzorce III:
-4CZ 284754 B6
(ΠΙ), kde Y a R2 ap mají uvedený význam, které jsou použitelné jako meziprodukty pro přípravu sloučenin obecného vzorce (II), a dále meziprodukty obecného vzorce (IV):
(IV), kde R2, Y a p mají uvedený význam, které jsou použitelné jako meziprodukty pro přípravu sloučenin vzorce (II) a (III).
Sloučeniny podle vynálezu se připravují následujícím způsobem, ve kterém všechny uváděné substituenty mají stejný význam, jako bylo uvedeno shora, pokud nebude výslovně uvedeno jinak,
Aldehyd obecného vzorce (V):
(V), se uvede do reakce s orthomravenčanem v přítomnosti katalytického množství kyseliny ptoluensulfonové za vzniku sloučeniny obecného vzorce (VI):
kde R3 je nižší alkylová skupina. Tato reakce se obvykle provádí v nižším alkanolu jako rozpouštědle, jako je například ethanoi, methanol apod., při teplotě 0 až 50 °C po dobu 10 až hodin.
-5CZ 284754 B6
Sloučenina obecného vzorce (VI) se dále nechá reagovat s fosforylačním činidlem, jako je například triethylfosforitan, a s etherátem fluoridu boritého ve vhodném rozpouštědle, jako je například dichlormethan, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (VII):
(Y)p ^och2ch3
(VII),
Tato reakce se obvykle provádí při teplotě v rozmezí od -25 °C do teploty místnosti po dobu 10 až 30 hodin.
Sloučenina vzorce (VII) se potom uvede do reakce s n-butyllithiem nebo sjiným vhodným činidlem, jako je například lithiumdiizopropylamid, a s tropinonem obecného vzorce (VIII):
(VIII),
(IX),
Obvykle se tato reakce provádí ve vhodném rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, při teplotě v rozmezí od -78 °C do teploty místnosti po dobu 10 až 30 hodin.
Sloučenina obecného vzorce (IX) se potom uvede do reakce s vodným roztokem HC1 v acetonu za teploty varu reakční směsi pod zpětným chladičem, přičemž reakce probíhá po dobu 2 až 8 hodin a získá se sloučenina obecného vzorce (X):
-6CZ 284754 B6
Tato sloučenina obecného vzorce (X) představuje meziprodukt, který se obecně používá pro přípravu cílových sloučenin podle vynálezu.
V dalším bude popsán postup přípravy sloučenin podle vynálezu, ve kterých X je -O-.
Podle tohoto postupu je možno sloučeniny obecného vzorce (lib):
které se používají při syntéze substituovaných benzizoxazolů podle vynálezu, připravit následujícím způsobem.
Sloučenina vzorce (X) se nechá reagovat s hydroxylaminem a octanem amonným za vzniku sloučeniny obecného vzorce (XI):
(XI),
Tato reakce se obvykle provádí za teploty varu reakční směsi pod zpětným chladičem po dobu 3 až 25 hodin v přítomnosti rozpouštědla, jako je například vodný roztok ethanolu, methanolu apod.
Sloučenina (XI) se cyklizuje za použití bázické látky, jako je například hydroxid sodný nebo ethoxid sodný, při současném zahřívání reakční směsi na teplotu varu pod zpětným chladičem za vzniku sloučeniny obecného vzorce (líc), představující meziprodukt podle vynálezu:
(líc),
Tato reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle, jako je například ethanol, methanol apod. po dobu v rozmezí od 2 do 10 hodin.
Sloučenina vzorce (líc) se může podrobit odštěpení methylové skupiny reakcí s vinylchlormravenčanem nebo sjiným vhodným demethylačním činidlem, přičemž potom následuje zahřívání reakční směsi na teplotu varu pod zpětným chladičem v přítomnosti silné kyseliny, čímž se získá sloučenina obecného vzorce (lid), představující další formu meziproduktu podle vynálezu:
(lid),
Reakce s viny leh lormravenčanem se provádí v halogenovaném uhlovodíkovém rozpouštědle, jako je například 1,2-dichlorethan nebo chloroform, po dobu v rozmezí od 2 do 10 hodin. Reakce se silnou kyselinou, jako je například kyselina chlorovodíková, se rovněž provádí při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem ve vhodném rozpouštědle, jako je například ethanol, po dobu 1 až 5 hodin.
Sloučenina vzorce (lid) se uvádí do reakce s uhličitanem draselným a sloučeninou obecného vzorce (XII):
(XII), kde Z znamená chlor nebo brom a n je 2, 3 nebo 4, za vzniku konečného benzizoxazolu podle vynálezu obecného vzorce (la):
Tato reakce se obecně provádí ve vhodném rozpouštědle, jako je například acetonitril, dimethylformamid apod., popřípadě za použití katalytického množství jodidu draselného za teploty zpětného toku po dobu 10 až 30 hodin.
V dalším bude podrobně popsán postup přípravy sloučenin podle uvedeného vynálezu, ve kterých X je -NH-.
Podle tohoto postupuje možno sloučeniny obecného vzorce (Ile):
-8CZ 284754 B6
(Πβ), které se používají při syntéze indazoylsubstituovaných sloučenin podle vynálezu, připravit následujícím způsobem.
Sloučenina obecného vzorce (X) se nechá reagovat shydrazinem za standardních reakčních podmínek ve vhodném rozpouštědle, jako je například ethanol nebo methanol, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (XIII):
(ΧΙΠ),
Tato reakce se obvykle provádí při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem po dobu v rozmezí od 4 do 20 hodin.
Sloučenina (XIII) se cyklizuje reakcí s hydrazonem a uhličitanem draselným ve vhodném rozpouštědle, jako je například dimethylformamid, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (Uf), představující další meziprodukt podle vynálezu:
(XIIT),
Reakce se obvykle provádí při teplotě v rozmezí od 90 °C do teploty varu reakční směsi pod zpětným chladičem po dobu 4 až 20 hodin.
Sloučenina obecného vzorce (Uf) se potom nechá reagovat s uhličitanem draselným a bromkyanem za vzniku meziproduktu obecného vzorce (XIV):
-9CZ 284754 B6 (XIV),
Tato reakce se provádí v dipolámím aprotickém rozpouštědle, jako je například dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid, při teplotě okolí po dobu 2 až 20 hodin.
Sloučenina obecného vzorce (XIV) se následně redukuje pomocí hydridu kovu, tzn. například pomocí litrhiumaluminiumhydridu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (lig), představující další formu meziproduktu podle vynálezu:
H
Obecně se tato reakce provádí v etherickém rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran nebo diethylether, při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem po dobu 1 až 5 hodin.
Sloučenina vzorce (lig), přestavující meziprodukt neboli prekurzor cílových indazolových derivátů podle uvedeného vynálezu, se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce (XII) za vzniku konečných požadovaných indazolových derivátů podle vynálezu obecného vzorce (lb):
(R)m (lb),
Tato reakce se provádí za podmínek v podstatě stejných jako syntéza benzizoxazolových substituovaných sloučenin podle vynálezu.
V dalším bude popsán postup přípravy sloučenin podle vynálezu, ve kterých X je -S-.
-10CZ 284754 B6
Podle tohoto provedení je možno sloučeniny obecného vzorce (líh):
(líh), které se používají při syntéze benzizothiazolyl-substituovaných sloučenin podle vynálezu, připravit následujícím způsobem.
Sloučenina obecného vzorce (X) se nechá reagovat se sírou v roztoku amoniaku v rozpouštědle, jako je například 2-methoxyethanol, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (Ili), představující další formu meziproduktu podle vynálezu:
(Πί),
Obvykle se tato reakce provádí při teplotě v rozmezí od asi 100 do 180 °C po dobu 2 až 5 hodin.
Sloučenina obecného vzorce (Ili) se potom nechá reagovat s vinylchlormravenčanem a uhličitanem draselným za teploty varu reakční směsi pod zpětným chladičem ve vhodném rozpouštědle, jako je například dichlorethan, po dobu 2 až 10 hodin a vzniklý produkt dále reaguje s HCI v ethanolu za teploty varu reakční směsi pod zpětným chladičem, přičemž se provede standardní odštěpení, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (lij), představující další formu meziproduktu podle vynálezu:
Tato sloučenina obecného vzorce (lij), představující meziprodukt neboli prekurzor konečných benzizothiazolů podle vynálezu, se alkyluje způsobem podobným alkylaci jiných konečných sloučenin podle vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné k léčení psychóz vzhledem kjejich schopnosti vyvolat u savců antipsychotickou odezvu. Antipsychotický účinek se stanoví zkouškou šplhání myší, což je metoda obdobná postupu, popsanému v publikaci P. Protais, a kol., Psychofarmacol., 50:1 (1976) a v publikaci B. Costall, Eur. J. Pharmacol., 50:39 (1978).
Podle této metody byly myší samci CK.-1 o hmotnosti 23 až 27 g chování ve skupině za standardních laboratorních podmínek. Myši byly jednotlivě umístěny v drátěných klíckách (10 cm x 25 cm) a jednu hodinu se nechaly adaptovat a prozkoumávat nové prostředí. Potom
-11 CZ 284754 B6 bylo podkožně injikováno 1,5 mg/kg apomorfinu, což je dávka, vyvolávající během 30 minut u všech subjektů šplhání. Sloučeniny, testované na antipsychotický účinek, se injikují intraperitoneálně, nebo se podávají v orálních dávkách v různých časových intervalech, tj. 30, 60 apod. minut před podáním apomorfinu v dávce 10 až 60 mg/kg.
Pro zhodnocení šplhání slouží 3 údaje, zjištěné 10, 20 a 30 minut po podání apomorfinu, podle následující stupnice:
projev šplhání výsledek
| myši se | ||
| 4 tlapkami na podlaze (nešplhají) | 0 | |
| 2 tlapkami na stěně (vzpínají se) | 1 | |
| 4 tlapkami na stěně (plně šplhají) | 2 |
Myši, důsledně šplhající před injekcí apomorfinu, se vyřadí.
Při apomorfinem plně vyvolaném šplhání jsou zvířata zavěšena na stěnách klícky a po delší časový úsek jsou spíše nehybná. Naopak šplhání, vyvolané pouhou motorickou stimulací, trvá obvykle jen několik sekund.
Výsledky šplhání se jednotlivě sečtou (maximální výsledek: 6 na jednu myš při 3 odečtech) a celkový výsledek kontrolní skupiny (vehikulum intraperitoneálně, apomorfm subkutánně) je považován za 100%. Hodnoty ED50 se vypočítají lineární regresní analýzou s 95% spolehlivostí. Pro reprezentativní sloučeniny podle vynálezu, jakož i pro standardní antipsychotické činidlo jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1
| sloučenina | zkouška šplhání myší /ED™ mg/kg. ip/ |
| [4-[3-[3-[6-Fluor-l,2-benzisoxazol3-yl]-8-azabicyklo[3.2.1 ]oktan-8-yl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon monohydrochlorid | 5,0 |
| [4—[2—[3—[ 6—F luor-1,2-benzisoxazol- 3-y l]-8-azabicyklo[3.2.1 ]oktan-8-yl]ethoxy]-3-methoxyfenyl]ethoxyfenyl]ethanon fumarát | 12,5 |
| Clozapin (srovnávací) | 8J |
Antipsychotické odezvy se dosáhne, když se pacientovi, který takové léčení vyžaduje, podají sloučeniny podle vynálezu ve formě účinné orální, parenterální nebo intravenózní dávky od 0,01 do 50 mg/kg tělesné hmotnosti za den. Předpokládá se, že pro každého jednotlivého pacienta bude upraven specifický režim dávkování podle individuální potřeby a kvalifikovaného úsudku osoby, podávající nebo kontrolující podávání uvedené sloučeniny. Dále se předpokládá, že dávkování, které se zde uvádí, slouží pouze jako příklad a nikterak neomezuje rozsah nebo provedení vynálezu.
-12CZ 284754 B6
Sloučeniny podle vynálezu se mohou rovněž používat k léčení depresí a/nebo utkvělýchnutkavých poruch na základě jejich schopnosti inhibovat opětnou absorpci serotoninu.
Některé výzkumy naznačují, že subjekty se serotonergní hypofunkcí tvoří biochemickou podskupinu depresivních pacientů. Jiné tvrdí, že změněnou serotonergní funkci podmiňuje změna, vyvolaná utkvělou-nutkavou poruchou.
Tento účinek se stanoví zkouškou, která měří absorpci 3H-serotoninu v krysím neporušeném mozku a synaptosomech hypothalamu. Zkouška popsaná dále se užívá jako biochemické zjištění potenciálních antidepresiv, které blokují absorpci serotoninu (5-hydroxytryptamin (5HT)).
[3H]-5HT transport byl popsán v tkáni centrálního nervového systému a bylo shledáno, že je nasytitelný, závislý na sodíku a teplotě, inhibovaný ouabainem, metabolickými inhibitory, analogy tryptaminu a tricyklickými antidepresivy.
Postup
A. Zvířata
Krysí samci CR Wistar
B. Reagencie
1. Krebs-Henseleit bikarbonátový pufr, pH 7,4 (KHBB): Příprava 1 litru šarže, obsahující následující soli:
| g/i | mM | |
| NaCl | 6,92 | 118,4 |
| KC1 | 0,35 | 4,7 |
| MgSO4 x 7 H2O | 0,29 | 1,2 |
| kh2po4 | 0,16 | 2,2 |
| NaHCO3 | 2,10 | 24,9 |
| CaCl2 | 0,14 | 1,3 |
| Před použitím přidat: | ||
| dextrózu | 2 mg/ml | 11,1 |
| Improniazidfosfát | 0,30 mg/ml | 0,1 |
Šarže se provzdušňuje 60 minut 95 % O2/5 % CO2, pro jistotu se přezkouší, je-li hodnota pH 7,4 ±0,1.
2. přidat 0,32 M roztok sacharózy: 21,9 g sacharózy, q.s. do 200 ml.
3. 0,1 mM zásobní roztok serotonin kreatinin SO4 se namíchá do 0,01 N HC1. Ten se užívá k ředění specifické aktivity radioaktivně značeného 5HT.
4. Používá se 5-[l,2-3H(N)]-hydroxytryptamin kreatinin sulfát (serotonin) specifické aktivity 20 - 30 Ci/mmol.
- 13CZ 284754 B6
Požadovaná finální koncentrace 3H-5HT ve vzorku je 50 nM. Koeficient zředění je 0,8. KHBB se doplní na obsah 62,5 nM [3H]-5HT.
Přidat ke 100 ml KHBB.
A) 56,1 μΐ 0,1 mM 5H
B) 0.64 nmol 3H-5HT = 56,1 nM = 6,4 nM
62,4 nM
5. Pro většinu zkoušek se 1 mM zásobní roztok testované sloučeniny spojí s vhodným rozpouštědlem a postupně se ředí ta, že finální koncentrace ve vzorku se pohybuje v rozmezí od 2 x 10'8 do 2 x 10'5 M. Pro každou zkoušku se užije sedm koncentrací.
C. Tkáňový preparát
Krysí samci kmene Wistar se dekapitují a mozek se rychle vyjme. Buď celý mozek bez malého mozku nebo hypothalamus se zváží a zhomogenizuje v 9 objemech ledové 0,32 M sacharózy v homogenizátoru Potter-Elvejhem. Homogenát se odstředí při 1 000 g 10 minut při 0 až 4 °C. supematant (Si) se dekantuje a použije se ke stanovení absorpce.
D. Zkouška
800 μΐ KHBB + [3H]-5HT μΐ vehikula nebo příslušného léčiva
200 μΐ koncentrátu tkáňové suspenze
Zkumavky se inkubují při 37 °C pod atmosférou 95 % O2/5 % CO2 po dobu 5 minut. Pro každou zkoušku se inkubují 3 zkumavky s 20 μΐ vehikula při 0 °C v ledové lázni. Po inkubaci se všechny zkumavky okamžitě odstředí při 4 000 g po dobu 10 minut. Supematant se odsaje a pelety se rozpustí přídavkem 1 ml rozpouštědla (Triton X-100 a 50 % ethanoi, 1:4 objemově). Zkumavky se energicky víří, dekantují do scintilačních lahviček a čítání se provádí v 10 ml scintilační citlivé směsi Liquiscint. Účinná absorpce je rozdíl mezi cpm při 37 °C a 0 °C. Procento inhibice pro každou koncentraci léčiva je průměr ze tří stanovení. Hodnoty IC5o byly získány z logprobitové analýzy.
Výsledky této zkoušky pro reprezentativní sloučeniny podle vynálezu jakož i pro srovnávací sloučeniny jsou uvedeny v tabulce 2.
Tabulka 2 sloučenina___________________________________________________5-HT-ICsn /nM/______ /4-/2-/3-/1,2-Benzizoxazol-3-y 1/8-azabicyklo/3.2. l/oktan-8-yl/ethoxy/-3-methoxyfeny 1/ethanon fumarát
0,01 /4—/ 4-/3-/1 H-Indazol-3-y l/-8-azabicyklo /3.2.1 /oktan-8-yl/butoxy/-3-methoxyfenyl/ethanon fumarát hemihydrát
0,07
- 14CZ 284754 B6
Tabulka 2 - pokračování sloučenina
5-HT-ICsn/uM/ /4-/4-/3-/6-Fluor-1 H-indazol-3-yl/8-azabicyklo/3.2.1 /oktan-8-y 1/butoxy/3-methoxyfenyl/ethanon0,02 /4-/4-/3-/1,2-Benzizothiazol-3-yl/8-azabicyklo/3.2.1 /oktan-8-y 1/butoxy/-3-methoxyfenyl/ethanon monohydrochlorid0,027
Chloripramin (srovnávací)0,15
Fluoxetin (srovnávací)
0,247
Antidepresivní odezvy se dosáhne, když se pacientovi, který takové léčení vyžaduje, podají sloučeniny podle vynálezu ve formě účinné orální, parenterální nebo intravenózní dávky od 1 do 100 mg/kg tělesné hmotnosti za den. Je pochopitelné, že pro každého jednotlivého pacienta bude upraven specifický režim dávkování podle individuální potřeby a kvalifikovaného úsudku osoby, podávající nebo kontrolující podávání uvedené sloučeniny. Dále je pochopitelné, že dávkování, které se zde uvádí, slouží pouze jako příklad a nikterak neomezuje rozsah nebo provedení vynálezu.
Účinná množství sloučenin podle vynálezu se mohou podávat pacientovi některou z řady metod, například orálně ve formě tobolek nebo tablet, parenterálně ve formě sterilních roztoků nebo suspenzí a v některých případech intravenózně ve formě sterilních roztoků.
Sloučeniny podle vynálezu, ačkoliv jsou samy o sobě účinné mohou být formovány a podávány ve formě svých farmaceuticky přijatelných kyselých adičních solí pro účely stability, příhodnost krystalizace, zvýšení rozpustnosti apod.
Výhodné farmaceuticky přijatelné adiční soli zahrnují soli minerálních kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, dusičná, fosforečná a chloristá, jakož i organických kyselin, jako je kyselina vinná, citrónová, octová, jantarová, maleinová, fumarová a šťavelová.
Účinné sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat orálně, například s inertním ředidlem nebo poživatelným nosičem. Mohou se uzavřít do želatinových tobolek nebo slisovat do tablet. Pro účely orálního terapeutického podávání se mohou zpracovat s excipienty a používat ve formě tablet, pastilek, tobolek, elixírů, suspenzí, sirupů, oplatek, žvýkaček atd. Tyto přípravky by měly obsahovat nejméně 0,5 % účinné látky, ale mohou se lišit v závislosti na konkrétní formě a mohou výhodně tvořit 4 až asi 75 % hmotnosti dávkovači jednotky. Množství sloučeniny v prostředku je takové, aby se dosáhlo vhodného dávkování. Výhodné prostředky a přípravky podle vynálezu se připravují tak, aby orální dávkovači jednotka obsahovala 1 až 300 mg účinné látky.
Tablety, dražé, tobolky, pastilky apod. mohou obsahovat také následující přísady: pojivo, jako mikrokrystalickou celulózu, tragant nebo želatinu, excipient, jako škrob nebo laktózu, dezintegrační činidlo, jako alginovou kyselinu, Primogel™, kukuřičný škrob apod., mazadlo, jako stearát hořečnatý nebo SterotexR, kluznou látku, jako koloidní oxid křemičitý, a přidat se může sladidlo, jako sacharóza nebo sacharin, nebo chuťová přísada, jako peprmint, methyl-15CZ 284754 B6 salicylát nebo pomerančové aroma. Když je dávkovači jednotkou tobolka, může obsahovat kromě látek shora uvedeného typu kapalný nosič, jako mastný olej. Jiné dávkovači jednotky mohou obsahovat různé jiné látky, které modifikují fyzikální formu dávkovači jednotky, například jako povlaky. Tak tablety nebo pilulky (dražé) se mohou potahovat cukrem, šelakem nebo dalšími enterickými povlaky. Sirup může obsahovat kromě účinných látek sacharózu jako sladidlo a některá konzervační činidla, barviva a příchutě. Látky, které se používají pro přípravu těchto různých prostředků, by měly být v použitých množstvích farmaceuticky čisté a netoxické.
Pro účely parenterálního terapeutického podávání se mohou účinné látky podle vynálezu zapracovat do roztoku nebo suspenze. Tyto přípravky by měly obsahovat nejméně 0,1 % uvedené sloučeniny, jejíž množství se však může pohybovat v rozmezí od 0,5 do asi 30 % jejich hmotnosti. Množství účinné látky v takových kompozicích je takové, aby se dosáhlo vhodného dávkování. Výhodné prostředky a přípravky podle vynálezu se připravují tak, aby parenterální dávkovači jednotka obsahovala 0,5 až 100 mg účinné látky.
Roztoky nebo suspenze mohou rovněž obsahovat následující komponenty: sterilní ředidlo, jako vodu pro injekci, fyziologický roztok, stabilní oleje, polyethylenglykoly, glycerin, propylenglykol nebo jiná syntetická rozpouštědla, antibakteriální činidla, jako benzylalkohol nebo methylparabeny, antioxidační činidla, jako kyselinu askorbovou nebo kyselý siřičitan sodný, chelatační činidla, kyselinu ethylendiamintetraoxtovou, pufry, jako octany, citrany nebo fosforečnany, a činidla pro regulaci napětí, jako chlorid sodný nebo dextrózu. Parenterální přípravek může být uzavřen v ampulích, injekčních stříkačkách pro jedno použití (jednorázové stříkačky) nebo ve skleněných nebo plastových lahvičkách s několikanásobnou dávkou.
Dále jsou uvedeny typické příklady sloučenin podle vynálezu, které se mohou připravit následujícími způsoby přípravy, popsanými dříve.
/4-/2-/3-/6-fluor-l,2-benzizothiazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-8-yl/propoxy/-3methoxyfenyl/ethanon, /4-/2-/3-/ 6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-y l/-8-azabicyklo/3.2.1 /oktan-8-yl/propoxy/-2methylfenyl/ethanon, /4-/2-/3-/6-fluor-l ,2-benzizoxazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2. l/oktan-8-yl/propoxy/-2methoxyfeny 1/ ethanon, /4—/2—/3—/6—fluor— 1,2-benzizoxazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2. l/oktan-8-yl/propoxy/-3methylaminofenyl/ethanon,
N-/4-/2-/3-/6-fluor-l ,2-benzizoxazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2. l/oktan-8-yl/propoxy/-3methoxyfenyl/acetamid, /4-/2-/3-/6-chlor-l ,2-benzizoxazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1 /oktan-8-yl/propoxy/-3methylfenyl/ethanon, /4-/2-/3-/6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-8-yl/propoxy/-3methoxybenzon itri 1 /4-/2-/3-/6-fluor-l ,2-benzizoxazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2. l/oktan-8-yl/propoxy/-3bromfenyl/ethanon, /4-/2-/3-/6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-y l/-8-azab icyklo/3.2.1 /oktan-8-y l/propoxy/-3methylmerkaptofenyl/ethanon, /4—/2—/3—/6—fluor— 1,2-benzizothiazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2. l/oktan-8-yl/butoxy/-3methoxyfeny 1/ethanon, /4-/2-/3-/6-fluor-l ,2-benzizothiazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2. l/oktan-8-yl/ethoxy/-3methoxyfenyl/ethanon, /4-/2-/3-/ 6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-y l/-8-azabicyklo/3.2.1 /oktan-8-yl/propoxy/feny 1/ethanon.
Následující příklady mají pouze ilustrativní účel a nepředstavují žádné omezení vynálezu.
Všechny teplotyjsou udány ve stupních Celsia (°C), pokud není uvedeno jinak.
-16 CZ 284754 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 a Diethyl-l-/2-fluorfenyl)-l-methoxymethanfosfonát g bortrifluoridetherátu se přikape k roztoku 81 g 2-fluorbenzaldehyddimethylacetanu a 79 g triethylfosfitu v 950 ml dichlormethanu při -25 °C. Výsledný roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 20 hodin. Přidá se voda a směs se energicky míchá 10 minut. Organická vrstva se oddělí, promyje solankou, vysuší nad MgSO4, zfiltruje a zahustí do odstranění kapaliny. Čištění pomocí HPLC na silikagelu (eluce dichlormethanem, dále směsí ethylacetátu a dichlormethanu 1:1) poskytne 96,9 g diethyl-l-/2-fluorfenyl/-l-methoxymethanfosfonátu ve formě kapaliny.
b /2-Fluorfenyl/ /8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-3-yl/methanon g diethyl-l-/2-fluorfenyl/-l-methoxymethanfosfonátu se rozpustí v 1 600 ml tetrahydrofuranu (THF). Roztok se ochladí na -78 °C a přikape se n-butyllithium (n-BuLi) (172 ml 2,5 M roztoku v hexanu) takovou rychlostí, že teplota nevystoupí přes -65 °C. Výsledný roztok se míchá 1 hodinu. K reakční směsi se potom pomalu přikape 44 g tropinonu, rozpuštěného ve 100 ml THF. Po skončení přidávání se směs nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc. K reakční směsi se přidá voda, vrstvy se oddělí a organická vrstva se vysuší nad MgSO4, zfiltruje a zahustí, získá se olej, který se rozpustí ve 2 1 acetonu. Přidá se 350 ml vody a 18 ml koncentrované HC1 a směs se 3 hodiny zahřívá na teplotu zpětného toku. Aceton se odstraní ve vakuu a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem, alkalizuje K2CO3 a produkt se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se promyjí solankou, vysuší nad MgSO4, zfiltrují a zahustí na 72 g /2-fluorfenyl/ /8-methyl-8-azabicykIo/3.2.1/oktan-3-yl/methanonu v pevné formě.
c Z-/2-Fluorfenyl/ /8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1 /oktan-3-yl/methanonoxim hydrochlorid
Směs 29,5 g /2-fluorfenyl/ /8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-3-yl/methanonu, 16,5 g hydrochloridu hydroxylaminu a 27,5 g octanu amonného se zahřívá v 80 ml refluxní směsi ethanolu a vody v poměru 3:1 po dobu 19 hodin. Směs se ochladí a vysrážený produkt (25,2 g) se shromáždí.
d 3-/l,2-Benzizoxazol-3-yI/-8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1/oktan hydrochlorid monohydrát
Roztok 14 g /2-fluorfenyl/ /8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-3-yl/methanonoximu v 56 ml 10% roztoku hydroxidu sodného a 140 ml ethanolu se zahřívá kvaru pod zpětným chladičem 4 hodiny. Výsledný roztok se ochladí, zředí vodou a produkt se extrahuje do dichlormethanu. Spojené organické vrstvy se promyjí solankou, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí, získá se 13,1 g oleje. Surový produkt se rozpustí v methanolu a okyselí se. Objem rozpouštědla se zredukuje, přidá se ethylacetát a produkt krystalizuje k roztoku. Produkt se oddělí filtrací a poskytne 5,5 g 3-/l,2-benzizoxazol-3-yl/-8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1/oktanhydrochloridu monohydrátu, krystaly o t.t. 232 až 233 °C.
Analýza:
vypočteno pro C]5H21CIN2O2: 60,70 %C, 7,13 %H, 9,44 %N nalezeno: 60,83 % C, 6,78 % H, 9,42 %N.
- 17CZ 284754 B6 e 3-/1,2-Benzizoxazol-3-yI/-8-azabicyklo/3.2.1 /oktanhydrochlorid
3,6 g vinylesteru kyseliny chloromravenčí se přikape k roztoku 6,0 g 3-/l,2-benzizoxazol-3-yl/8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1/-oktanu ve 125 ml 1,2-dichlorethanu při 0 °C. Výsledná suspenze se zahřívá k varu pod zpětným chladičem 3 hodiny, roztok se ochladí a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se suspenduje ve 125 ml ethanolu a okyselí se kyselinou chlorovodíkovou v izopropanolu na asi pH 1 a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem 2 hodiny. Směs se ochladí a vykrystaluje 3,9 g 3-/l,2-benzizoxazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/oktanhydrochloridu, t.t. 264 až 268 °C.
Analýza: vypočteno pro C14H17CIN2O: 63,51 % C, 6,47 % H, 10,58 % N, nalezeno: 63,67 % C, 6,51 % Η, 10,42 % N.
f /4-/4-/3-/1,2-Benzizoxazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2. l/oktan-8-yl/butoxy/-3-methoxyfenyl/ethanonhydrochlorid
Směs 3,7 g 3-/l,2-benzizoxazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/oktanu, 4,5 g 4-/4-brombutoxy/-3methoxyfenylethanonu a 4,5 g uhličitanu draselného se zahřívá k varu pod zpětným chladičem v 65 ml acetonitrilu 22 hodin. Výsledná směs se nechá zchladit na teplotu místnosti a přefiltruje se. Filtrát se zředí dichlormethanem a promyje se postupně vodou a solankou, vysuší se nad K2CO3, přefiltruje a zahustí, což poskytne 7,1 g surového produktu. Vyčištěním pomocí HPLC na silikagelu s ethylacetátem jako elučním činidlem se získá 4,6 g produktu ve formě oleje. Olej se rozpustí v horkém ethanolu a zpracuje se roztokem HC1 v izopropanolu. K roztoku se přidá izopropylether a hydrochlorid se nechá vykrystalovat. Filtrace poskytne 4,48 g /4-/4-/3-/1,2benzizoxazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-8-yl/butoxy/-3-methoxyfenyl/ethanonhydrochloridu, t.t. 216,5 až 218 °C.
Analýza: vypočteno pro C27H33C1N2O4: 66,86 % C, 6,86 % H, 5,78 % N, nalezeno: 66,78 % C, 7,11 % H, 5,53 %N.
Příklad 2 a D iethy 1-1 -/2,4-difluorfeny 1/-1 -methoxymethanfosfonát g bortrifluoridetherátu se přikape k roztoku 114 g 2,4-difluorbenzaldehyddimethylacetátu a 101 g triethylfosfitu v 1,2 1 dichlormethanu při -25 °C. Výsledný roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 20 hodin. Přidá se voda a směs se energicky míchá 10 minut. Organická vrstva se oddělí, promyje se solankou, vysuší nad MgSO4, přefiltruje a zahustí k odstranění tekutiny. Přečištění pomocí HPLC na silikagelu s elucí dichlormethanem a dále 5% ethylacetát-dichlormethan poskytne 136 g diethyl-l-/2,4-difluorfenyl/-l-methoxymethanfosfonátu jako kapaliny.
b Hydrochlorid /2,4-difluorfenyl/ /8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1/-oktan-3-yl/methanonu g diethyl-l-/2,4-difluorfenyl/-l-methoxymethanfosfonátu se rozpustí v 1 600 ml THF.
Roztok se ochladí na -78 °C a přikape se 103,4 ml 2,5M roztok n-Buli v hexanu takovou rychlostí, se teplota nepřestoupí -65 °C. Výsledný roztok se míchá 1 hodinu. K reakční směsi se potom pomalu přikape 32,7 g tripinonu, rozpuštěného ve 100 ml THF. Po ukončení přidávání se nechá směs pomalu ohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc. K reakční směsi se přidá 1,5 I nasyceného roztoku NaC. Vrstvy se oddělí, organická vrstva se spojí a vysuší nad MgSO4.
Rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce a získá se 73 g oleje. 38 g tohoto oleje se rozpustí
-18CZ 284754 B6 ve 2 1 acetonu. Pomalu se přidá 350 ml vody a 182 ml koncentrované HC1 a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem 3 hodiny. Aceton se odstraní na rotační odparce. Zbytek vody, který zůstane, se extrahuje ethylacetátem, alkalizuje pomocí K2CO3, extrahuje dichlormethanem (DCM) a vysuší nad MgSO4. Odpařením rozpouštědla se získá 31,3 g oleje, který tuhne. Část pevné látky (3 g) se rozpustí v 75 ml ethanolu. Ethanolická HC1 se přidává, dokud není roztok kyselý. Přidá se 75 ml ethylesteru a z roztoku se vysráží sůl (2,65 g), t.t. 224 až 225 °C.
Analýza:
vypočteno pro C15H18CIF2NO: 59,70 %C, 6,01 %H, 4,64 %N, nalezeno: 59,52 % C, 5,87 % H, 4,55 %N.
c hydrochlorid Z-/2,4-difluorfenyl/ /8-methyl-8-azabicyklo/3.2. l/oktan-3-yl/methanonoximu
Směs 20 g /2,4-difluorfenyl/ /8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-3-yl/methanonu, 10,6 g hydrochloridu hydroxylaminu a 18,7 g octanu amonného se zahřívá v 67,5 ml refluxní směsi ethanolu a vody (3:2) po dobu 19 hodin. Směs se zahustí přibližně na polovinu původního objemu a jímá se 21,3 g sraženiny.
d Hydrochlorid 3-/6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl/-8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1 /oktanu
Směs 18 g /E/-/2,4-difluorfeny!/ /8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1/-oktan-3-yl/methanonoximu,
36,4 ml 10% NaOH a 150 ml ethanolu se zahřívá kvaru pod zpětným chladičem 4 hodiny. Reakční směs se ochladí a zahustí na rotační odparce, zředí se 500 ml vody a extrahuje dvakrát 1 1 ethyletheru. Etherový extrakt se vysuší pomocí MgSO4 a zahustí, získá se 13,6 g oleje, který tuhne po několikahodinovém stání. Část pevné látky (3 g) se rozpustí v ethanolu a ethanolická HC1 se přikapává, dokud roztok není kyselý. Z roztoku se vysráží 2,1 g hydrochloridu 3-/6fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl/-8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1/oktanu, t.t. 269 až 270 °C.
Analýza:
vypočteno pro C15H17FN20xHC1: 60,71 % C, 6,11 % H, 9,44 % N, nalezeno: 60,83 % C, 6,17 % H, 9,33 %N.
e Hydrochlorid 3-/6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/oktanu
2,9 g vinylesteru kyseliny chloromravenčí se přikape k roztoku 5,6 g 3-/6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl/-8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1/oktanu a 3,6 g uhličitanu draselného ve 125 ml 1,2— dichlorethanu při 0 °C. Výsledná suspenze se zahřívá za refluxu 3 hodiny, roztok se ochladí a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se suspenduje ve 125 ml ethanolu a okyselí se HC1 v ethanolu na asi pH 1 a směs se zahřívá za refluxu 2 hodiny. Směs se ochladí a z roztoku vykrystaluje 3,6 g 3-/6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/oktanhydrochloridu o t.t. 248 až 250 °C.
Analýza:
vypočteno pro C14H16C1FN2O: 59,46 % C, 5,71 % H, 9,91 % N, nalezeno. 59,59 % C, 5,73 % H, 9,83 %N.
f Hydrochlorid /4-/3-/3-/6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2. l/oktan-8-yl/propoxy/-3-methoxyfenyl/ethanonu
Směs 3,3 g 3-/6-fluor-I,2-benzizoxazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/oktanu, 2,21 g K2CO3, 3,9 g
4-/3-chlorpropoxy/-3-methoxyfenylethanonu a 150 ml acetonitrilu se míchá a refluxuje hodin. Směs se zfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí pomocí preparativní chromatografie 500 (5 % methanol) 1 % triethylamin (94 % DCM) za vzniku 3,4 g oleje. Olej se rozpustí ve 40 ml ethanolu a ethanolická HC1 se přidává, pokud se roztok
- 19CZ 284754 B6 neokyselí. Přidá se přibližně 100 ml ethyletheru a z roztoku se jako pevná látka vysráží 2,4 g hydrochloridu /4-/3-/3-/6-fluor-l ,2-benzizoxazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2. l/oktan-8-yl/-propoxy/-3-methoxyfenyl/ethanonu o t.t. 219 až 220 °C.
Analýza:
vypočteno pro C26H30CIFN2O4: 63,86 % C, 6,18 % H, 5,73 %N, nalezeno: 63,69 % C, 6,09 % H, 5,60 % N.
Příklad 3
Fumarát /4-/3-/3-/1,2-benzizoxazol-3-yl/-8-azabicyko/3.2. l/oktan-8-yl/propoxy/-3-methoxyfenyl/ethanonu
Směs 3,2 g 3-/l,2-benzizoxazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/oktanu, 4,0 g 4-/3-chlorpropoxy/-3methoxyfenylethanonu, 3,9 g uhličitanu draselného a katalytického množství jodidu draselného se zahřívá v 60 ml refluxního acetonitrilu 19 hodin. Výsledná směs se nechá ochladit na teplotu místnosti, zředí se vodou a extrahuje se do dichlormethanu. Organická vrstva se promyje solankou, vysuší pomocí MgSO4, zfiltruje a zahustí, získá se 7,1 g oleje, který se rozpustí v diethyletheru a okyselí se HC1 v izopropanolu.
Pevná látka se oddělí filtrací, suspenduje se ve vodě a zalkalizuje se 10% roztokem NaOH. Produkt se extrahuje do dichlormethanu a poté se promyje postupně vodou a solankou, vysuší nad K.2CO3, zfiltruje a zahustí za vzniku 4,0 g surového produktu. Přečištění pomocí HPLC na silikagelu s elucí ethylacetátem poskytne 2,7 g produktu ve formě oleje. 2,5 g oleje se rozpustí v horkém ethanolu a nechá se reagovat s ekvivalentním množstvím kyseliny filmařové. K roztoku se přidá izopropylether a fumarát se nechá krystalovat. Filtrace poskytne 2,85 g fumarátu /4-/3/3—/1,2-benzizoxazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1 /oktan-8-y 1/ propoxy/-3-methoxyfenyl/ethanonu, t.t. 176 až 178 °C.
Analýza: vypočteno pro C30H34N2O8: 65,44 % C, 6,22 % H, 5,09 % N, nalezeno 65,11 % C, 6,25 % H, 5,06 %N.
Příklad 4
Fumarát /4-/2-/3-/6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-8-yl/ethoxy/-3methoxyfenyl/ethanonu
Směs 3,0 g 3-/6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/oktanu, 3,6 g 4-/2-chlorethoxy/-3-methoxyfenylethanonu a 2,2 g uhličitanu draselného se zahřívá ve 200 ml refluxního acetonitrilu 22 hodin. Výsledná směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a zfiltruje se. Filtrát se zahustí a přečistí pomocí HPLC na silikagelu (eluce směsí triethylaminu, methanolu a ethylacetátu), získá se 2,6 g produktu ve formě oleje. Olej se rozpustí v methanolu a přidá se 0,76 g kyseliny fumarové. Produkt krystaluje z roztoku po přidání ethyletheru za vzniku 2,0 g fumarátu /4-/2-/3-/6-fluor-l ,2-benzizoxazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2. l/oktan-8-yl/ethoxy/-3-methoxyfenyl/ethanonu jako prášku o t.t. 171 až 172°C.
Analýza:
vypočteno pro C29H31FN2O8: 62,81 % C, 5,63 % H, 5,05 % N, nalezeno: 62,69 % C, 5,61 % H, 5,02 % N.
-20CL 284754 B6
Příklad 5
Fumarát /4-/2-/3-/1,2-benzizoxazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1 /oktan-8-yl/ethoxy/-3-methoxyfenyl/ethanonu
Směs 3,4 g 3-/l,2-benzizoxazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/oktanu, 4,1 g 4-/2-chlorethoxy/-3methoxyfenylethanonu, 4,1 g uhličitanu draselného a katalytického množství jodidu draselného se zahřívá v 60 ml refluxního acetonitrilu 19 hodin. Výsledná směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a potom se zfiltruje. Filtrát se zahustí a zbytek se rozpustí v diethyletheru a okyselí se io HC1 v izopropanolu. Pevná fáze se oddělí filtrací, suspenduje se ve vodě a zalkalizuje se 10% roztokem NaOH. Produkt se extrahuje do dichlormethanu a potom postupně promyje vodou a solankou, vysuší nad K2CO3, zfiltruje a zahustí, čímž se získá 4,7 g surového produktu. Přečištění pomocí HPLC na silikagelu s elucí ethylacetátem poskytne 2,8 g produktu ve formě oleje. 2,55 g tohoto oleje se rozpustí v horkém ethanolu a roztok se nechá reagovat 15 s ekvivalentním množstvím kyseliny fumarové. K. roztoku se přidá izopropylether a fumarát se nechá krystalovat. Filtrace poskytne 2,95 g fumarátu /4-/2-/3-/ 1,2-benzizoxazol—3—yl/—8— azabicyklo/3.2.1/oktan-8-yl/ethoxy/-3-methoxyfenyl/ethanonu o t.t. 182 až 183,5 °C.
Analýza:
vypočteno pro C29H32N2O8: 64,91 % C, 6,01 % H, 5,22 % N, nalezeno: 64,92 % C, 6,02 % H, 5,22 %N.
Příklad 6
Fumarát /4-/4-3-/6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-8-yl/butoxy/-3methoxyfenyl/ethanonu
Směs 3,5 g 3-/6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/oktanu, 5,1 g 4-/4-brom30 butoxy/-3-methoxyfenylethanonu a 2,4 g uhličitanu draselného se zahřívá ve 200 ml refluxního acetonitrilu 22 hodin. Výsledná směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a zfiltruje se. Filtrát se zahustí a přečistí pomocí HPLC na silikagelu (eluce pomocí triethylaminu/methanolu/ethylacetátu) a získá se 5,3 g produktu ve formě oleje. Olej se rozpustí v methanolu a přidá se
1,4 g kyseliny fumarové. Produkt vykrystaluje po přídavku ethylacetátu a poskytne 4,2 g 35 fumarátu /4-/4-/3-/6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/-oktan-8-yl/butoxy/3-methoxyfenyl/ethanonu ve formě prášku s t.t. 139 až 141 °C.
Analýza:
vypočteno pro: C31H35FN2O8: 63,90 %C, 6,07 % H, 4,81 %N, nalezeno: 63,68 % C, 5,95 % H, 4,69 %N.
Příklad 7 a 3-/lH-Indazol-3-yl/-8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1/oktan
Směs 24,6 g /2-fluorfenyl/ /8-methyl-8-azabicyklo-/3.2.1/oktan-3-yl/methanonu, 14,4 ml hydrazinhydrátu a 250 ml ethanolu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem 4 hodiny. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a zahustí se na olej. Zbytek se rozpustí ve 250 ml dimethyl50 formamidu (DMF). 28 g uhličitanu draselného se přidá ke směsi, která se následně zahřívá za refluxu 2 dny. Reakční směs se ochladí a zfiltruje a DMF se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethanolu a z roztoku se vysráží 5,2 g 3-/lH-indazol-3-yl/-8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1/oktanu ve formě prášku s t.t. 191 až 192 °C.
-21 CZ 284754 B6
Analýza:
vypočteno pro C15H19N3: nalezeno:
74,64 % C, 7,95 % Η, 17,41 % N,
74,53 % C, 8,02 % Η, 17,21 % N.
b 3-/1 H-Indazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1 /oktan
18,2g bromkyanu se přidá v jediné dávce k suspenzi 20,7 g /lH-indazol-3-yl/-8-methyl-8azabicyklo/3.2.1/oktanu a 23,7 g uhličitanu draselného v 340 ml DMF při teplotě místnosti. Směs se míchá 2 hodiny, potom se zředí vodou a produkt se extrahuje do ethylacetátu. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou a solankou, vysuší nad MgSO4, zfiltrují a zahustí na 22,2 g oleje. Rozetření s ethylacetátem a hexanem poskytne 11,9 pevné látky.
Část shora uvedeného kyanamidu (6,8 g) ve 130 ml THF se při 0 °C po kapkách zpracuje s lithiumaluminiumhydridem (1 M a THF, 57 ml). Výsledná směs se zahřívá za refluxu 1 hodinu a potom se ochladí na 0 °C a prudce ochladí vodou. Směs se zředí 7 ml 20% roztoku NaOH a 7 ml vody. Přidá se síran sodný, směs se zfiltruje a filtrát se zahustí na 6,2 g pěny, která se alkyluje bez dalšího čištění.
c /4-/3-/3-/1 H-Indazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2. l/oktan-8-yl/propoxy/-3-methoxyfenyl/ethanon
Směs 5,46 g 3-/lH-indazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1 /oktanu, 6,4 g 4-/3-chlorpropoxy/-3methoxyfenylethanonu, 6,6 g uhličitanu draselného a katalytického množství jodidu draselného se zahřívá ve 100 ml refluxního acetonitrilu 17 hodin. Výsledná směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a zfiltruje se. Filtrát se zahustí a zbytek se rozpustí v 6N HC1 roztoku a extrahuje se ethylacetátem. Vodná vrstva se zalkalizuje 10% roztokem NaOH a produkt se extrahuje do dichlormethanu. Spojené organické vrstvy se promyjí solankou, vysuší nad K2CO3, přefiltrují a zahuštěním se získá 7,0 g pěny. Přečištění pomocí HPLC na silikagelu (eluce se provádí nejprve ethylacetátem a potom 10 % methanolu a 90 % ethylacetátu) poskytne 4,2 g produktu ve formě pěny. Pěna krystaluje po přídavku ethylacetátu a pevná látka se překrystaluje z ethylacetátu a hexanu. Získá se 2,8 g /4-/3-/3-/1 H-indazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1 /oktan-8-yl/propoxy/-3-methoxyfenyl/ethanonu ve formě prášku o t.t. 173 až 175 °C.
Analýza:
vypočteno pro C26H3iN3O3: nalezeno:
72,03 % C, 7,21 % H, 9,69 % N,
71,69 % C, 7,14 % H, 9,64 % N.
Příklad 8 /4-/2-/3-/1 H-Indazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2. l/oktan-8-yl/ethoxy/-3-methoxyfenyl/ethanon
Směs 4,1 g 3-/lH-indazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/oktanu, 5,9 g 4-/2-chlorethoxy/-3-methoxyfenylthanonu a 2,7 g uhličitanu draselného se zahřívá ve 125 ml refluxního acetonitrilu 22 hodin. Výsledná směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a potom se přefiltruje. Filtrát se zahustí a přečistí pomocí HPLC na silikagelu (eluce pomocí soustavy triethylamin-methanolethylacetát). Získá se 2,3 g produktu ve formě oleje. Olej se rozpustí v ethylacetátu a produkt krystaluje za vzniku 1,6 g /4-/2-/3-/1 H-indazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2. l/oktan-8-yl/ethoxy/3-methoxyfenyl/ethanonu ve formě prášku o t.t. 154 až 155 °C.
Analýza:
vypočteno pro C25H29N3O3: 71,56 % C, 6,98 % H, 10,02 % N, nalezeno: 71,42 % C, 6,95 % H, 9,98 %N.
-22CZ 284754 B6
Příklad 9
F umarát hemihydrátu /4-/4-/3-/1 H-indazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1 /oktan
Směs 3,1 g 3-/lH-indazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/oktanu, 4,52 g 4-/4-brombutoxy/-3methosyfenylethanonu a 3,7 g uhličitanu draselného se zahřívá v 56 ml refluxního acetonitrilu 22 hodin. Výsledná směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a potom se přefiltruje. Filtrát se zředí dichlormethanem a potom promyje postupně vodou a solankou, vysuší se nad K2CO3, přefiltruje a zahustí, získá se 6,0 g surového produktu. Přečištění pomocí HPLC na silikagelu (eluce triethylaminem-methanolem-ethylacetátem) poskytne 3,4 g oleje jako produktu. Olej se rozpustí v ethanolu a roztok se nechá reagovat s k ekvivalentním množstvím kyseliny fumarové. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a vzniklá pěna krystaluje z vody za vzniku 3,3 fumarátu hemihydrátu /4-/4-/3-/1 H-indazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1 /oktan-8-yl/butoxy/-3-methoxyfenyl/ethanonu ve formě prášku, t.t. 170 až 173 °C.
Analýza:
vypočteno pro C31H37N3O7X 0,5 H2O: 65,02 %C, 6,69 % H, 7,34 %N, nalezeno: 65,08 %C, 6,74 % H, 7,22 %N.
Příklad 10 a 3-/6-Fluor-l H-indazol-3-yl/-8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1 /oktan
Směs 31,2 g /2,4-difluorfenyl/ /8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-3-yl/methanonu, 14,2 ml hydrazinhydrátu a 300 ml ethanolu se zahřívá k refluxu 5 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, zahustí se, zředí vodou a extrahuje do směsi izopropanolu a chloroformu 1:4. Zahuštěním se získá 27 g oleje. Část tohoto zbytku (17,7 g) se rozpustí v DMF (180 ml). Ke směsi se přidá 16,8 g uhličitanu draselného a směs se následně zahřívá kvaru pod zpětným chladičem 20 hodin. Reakční směs se ochladí, přefiltruje a DMF se odstraní ve vakuu. Zbytek se zředí vodou a produkt se extrahuje do směsi izopropanol-chloroform (1:4). Spojené organické vrstvy se vysuší nad MgSO4, přefiltrují a zahustí. Zbytek se přečistí pomocí HPLC (eluční činidlo ethylacetát-methanol-triethylamin), získá se 7,3 g produktu.
b 3-/6-Fluor-1 H-indazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1 /oktan
11,4 g bromkyanu se přidá v jedné dávce k suspenzi 23,4 g /6-fluor-lH-indazol-3-yl/-8methyI-8-azabicykio/3.2.1/oktanu a 14,4 g uhličitanu draselného ve 200 ml DMF při teplotě místnosti. Směs se míchá 18 hodin, přefiltruje se a zahustí. Ke zbytku se přidá voda a produkt se extrahuje do izopropanolu a chloroformu v poměru 1:4. Spojené organické vrstvy se vysuší nad MgSO4, přefiltrují a zahustí. Zbytek se přečistí pomocí HPLC (eluce-ethylacetát-methanoltriethylamin), získá se 4,5 g kyanamidového meziproduktu.
14,3 g Kyanamidu ve 125 ml THF se při 0 °C zpracuje po kapkách se 105 ml 1M roztok lithiumaluminiumhydridu v THF. Výsledná směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem 1 hodinu, potom se ochladí na 0 °C a prudce zchladí vodou. Směs se zředí 12 ml 20% roztoku NaOH a 12 ml vody, přefiltruje se přes celit a zahustí se. Přidá se voda a produkt se extrahuje do směsi izopropanol-diethylether (1:4). Spojené organické vrstvy se vysuší nad MgSO4, přefiltrují se a zahustí za vzniku 10,6 g produktu, který se alkyluje bez čištění.
c /4-/2-/3-/6-Fluor-lH-indazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2. l/oktan-8-yl/ethoxy/-3-methoxyfenyl/ethanon
Směs 3,8 g 3-/6-fluor-lH-indazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/oktanu, 4,8 g 4-/2-chlorethoxy/3-methoxyfenylethanonu a 4,8 uhličitanu draselného se zahřívá ve 125 ml refluxního aceto-23CZ 284754 B6 nitrilu 22 hodin. Výsledná směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a potom se přefiltruje. Filtrát se zahustí a přečistí pomocí HPLC na silikagelu/eluční systém triethylamin-methanolethylacetát/ a získá se 3,8 g olejového produktu. Olej se rozpustí v izopropylelkoholu (IPA) a produkt krystaluje. Získá se 2,1 g /4-/2-/3-/6-fluor-lH-indazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-8-yl/-3-methoxyfenyl/ethanonu ve formě prášku, t.t. 151 až 152 °C.
Analýza: vypočteno pro C25H28FN3O3: 68,63 % C, 6,45 % H, 9,60 % N,
| nalezeno: | 68,48 % C, 6,45 % H, 9,51 % N. |
Příklad 11 /4-/4-/3-/6-Fluor-lH-indazol-3-yl/-8-azabicyko/3.2.1/oktan-8-yl/-butoxy/-3-methoxyfenyl/ethanon
Směs 6,0 g 3-/6-fluor-lH-indazoI-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/oktanu, 7,5 g 4-/4-brombutoxy/3-methoxyfenylethanonu a 6,7 g uhličitanu draselného se zahřívá ve 150 ml refluxního acetonitrilu 22 hodin. Výsledná směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a potom se přefiltruje. Filtrát se zahustí a přečištěním pomocí HPLC na silikagelu (eluční systém triethylaminmethanol-ethylacetát) se získá 4,6 g olejového produktu. Olej se rozpustí v izopropylalkoholu a produkt krystaluje za vzniku 2,2 g /4-/4-/3-/6-fluor-lH-indazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-8-yl/butoxy/-3-methoxyfenyl/ethanonu ve formě prášku, t.t. 148 až 149 °C.
Analýza:
vypočteno pro C27H32FN3O3: 69,66 % C, 6,93 % H, 9,03 % N, nalezeno: 69,52 % C, 7,09 % H, 8,99 %N.
Příklad 12 /4-/3-/3-/6-Fluor-lH-indazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-8-yl/-propoxy/-3-methoxyfenyl/ethanon
Směs 4,3 g 3-/6-fluor-lH-indazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/oktanu, 4,7 g 4—/3-chlorpropoxy/3-methoxyfenylethanonu a 2,8 g uhličitanu draselného se zahřívá ve 150 ml refluxního acetonitrilu 18 hodin. Výsledná směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a potom se přefiltruje. Filtrát se zahustí a zbytek se rozpustí ve vodě a extrahuje směsí 4:1 CHCI3/IPA. Spojené organické vrstvy se vysuší nad MgSO4, přefiltrují a zahustí. Čištění pomocí HPLC na silikagelu (eluce nejprve ethylacetátem a potom směsí 10 % methanolu-89 % ethylacetátu-1 % TEA) poskytne 2,8 g/4-/3-/3-/6-fluor-lH-indazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-8-yl/ propoxy/-3-methoxyfenyl/ethanonu jako pevné látky, t.t. 157 až 158 °C.
Analýza:
vypočteno pro C26H30FN3O3: 69,14 % C, 6,71 % H, 9,31 % N, nalezeno: 68,97 % C, 6,99 % H, 9,31 % N.
Příklad 13 a Hydrochlorid 3-/1,2-benzizothiazol-3-y l/-8-methyI-8-azabicyklo/3.2.1 /oktan
Směs 20 g /2-fluorfenyl/ /8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-3-ylmethanonu a 3,2 g síry v nasyceném roztoku NH3 v 2-methoxyethanolu (240 ml) se míchá v autoklávu při 160 °C 2 hodiny
-24CZ 284754 B6 a potom se ochladí. Reakční směs se nalije do 250 ml vody, extrahuje se DCM a organická fáze se zahustí na olej. Zbytek se vyčistí pomocí HPLC na silikagelu (ethylacetát/methanol/triethylamin), získá se 6,3 g oleje, který se stáním tuhne. 2,0 g pevné látky se rozpustí v methanolu. Etherická HC1 se přidává, dokud roztok není kyselý. 1,7 g produktu se vysráží z roztoku po přídavku ethyletheru. Dvojnásobná rekrystalizace z methanolu poskytne 0,5 g hydrochloridu 3/l,2-benzizothiazol-3-yl/-8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1/-oktanu, t.t. 271 až273°C.
Analýza:
vypočteno pro C15H19CIN2S: 61,09 % C, 6,51 %H, 9,50 %N, nalezeno: 60,87 % C, 6,49 % H, 9,38 %N.
b 3-/1,2-Benzizothiazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1 /oktan
4,4 g Vinylesteru kyseliny chlormravenčí se přikape k roztoku 8,9 g 3-/l,2-benzizothiazol-3yl/-8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1/-oktanu a 4,76 g uhličitanu draselného ve 250 ml 1,2-dichlorethanu. Výsledná suspenze se zahřívá k varu pod zpětným chladičem 3 hodiny, roztok se ochladí a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se suspenduje v izopropylalkoholu a okyselí se HC1 v izopropanolu na pH asi 1, směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem 1 hodinu. Směs se ochladí, zalkalizuje a produkt se potom extrahuje do dichlormethanu. Spojené organické vrstvy se vysuší nad MgSO4, přefiltrují a zahustí, získá se 8,5 g 3-/l,2-benzizothiazol-3-yl/-8azabicyklo/3.2.1/oktanu, který se dále užívá bez čištění.
c Fumarát /4-/2-/3-/1,2-benzizothiazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2. l/oktan-8-yl/ethoxy/-3methoxyfenyl/ethanonu
Směs 4,8 g 3-/l,2-benzizothiazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/oktanu, 5,8 g 4-/2-chlorethoxy/-3methoxyfenylethanonu a 3,5 g uhličitanu draselného se zahřívá ve 250 ml refluxního acetonitrilu 22 hodin. Výsledná směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a potom se přefiltruje. Filtrát se zahustí a přečistí pomocí HPLC na silikagelu (eluce:triethylamin-methanol-ethylacetát), čímž se získá 2,8 g produktu ve formě oleje. Olej se rozpustí v ethanolu a kyselině fumarové (0,82 g rozpuštěno v ethanolu) a přidá se k volné bázi v roztoku. Po přidání ethyletheru se z roztoku vysráží 1,2 g produktu. Matečný louh se zbaví rozpouštědla, alkalizuje se pomocí NaOH a extrahuje DCM. Surová volná báze se dále čistí pomocí HPLC na silikagelu, získá se 1,2 g oleje. Fumarát se připraví způsobem již dříve uvedeným, překrystaluje se z methanolu a získá se tak 0,8 g soli. Vzorky produktu se spojí, čímž se získá 1,9 g fumarátu /4-/2-/3-/1,2-benzizothiazol3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-8-yl/ethoxy/-3-methoxyfenyl/ethanonu jako pevné látky, t.t. 157 až 158 °C.
Analýza: vypočteno pro C29H32N2O7S: 63,03 % C, 5,84 % H, 5,07 % N, nalezeno: 62,95 % C, 5,78 % H, 5,00 % N.
Příklad 14
Fumarát /4-/3-/3-/1,2-benzizothiazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.l/oktan-8-yl/propoxy/-3-methoxyfeny 1/ethanonu
Směs 2,8 g 3-/l,2-benzizothiazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/oktanu, 3,1 g 4-/3-chlorpropoxy/3-methoxyfenylethanonu a 1,8 g uhličitanu draselného se zahřívá ve 150 ml refluxního acetonitrilu 22 hodin. Výsledná směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a potom se přefiltruje.
Filtrát se zahustí a vyčistí pomocí HPLC na silikagelu (eluce: triethylamin-methanol-ethylacetát), získá se tak 3,8 produktu jako oleje. Olej se rozpustí v methanolu a v kyselině fumarové (1,1 g rozpuštěno v methanolu) a přidá se k volné bázi v roztoku. Po přídavku ethyletheru se z roztoku
-25CZ 284754 B6 vysráží 4,0 g produktu, který se potom překrystaluje z methanolu, čímž se získá 2,8 g fumarátu /4-/3-/3-/1,2-benzizothiazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2. l/oktan-8-yl/propoxy/-3-methoxyfenyl/ethanonu, t.t. 159 až 160 °C.
Analýza: vypočteno pro C30H34N2O7S: nalezeno:
63,59 % C, 6,05 % H, 4,94 % N,
63,83 % C, 6,00 % H, 5,00 % N.
Příklad 15
Hydrochlorid /4-/4-/3-/1,2-benzizothiazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1 /oktan-8-yl/butoxy/-3methoxyfenyl/ethanonu
Směs 3,6 g 3-/l,2-benzizothiazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/oktanu, 5,3 g 4-/4-brombutoxy/3-methoxyfenylethanonu a 2,5 g uhličitanu draselného se zahřívá ve 150 ml refluxního acetonitrilu 22 hodin. Výsledná směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a přefiltruje se. Filtrát se zahustí a přečistí pomocí HPLC na silikagelu (eluce: triethylamin-methanolethylacetát) a získá se 5,4 g produktu ve formě oleje. Olej se rozpustí v methanolu a přikapává se etherická HC1, pokud pH není kyselé. Produkt vykrystaluje z roztoku po přídavku ethyletheru, získá se 3,2 g prášku. Produkt se překrystaluje z methanolu a získá se 2,1 g hydrochloridu /4-/4/3—/1,2-benzizothiazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1 /oktan-8-yl/butoxy/-3-methoxyfenyl/ethanonu t.t. 205 až 206 °C.
Analýza: vypočteno pro C27H33CIN2O3S: 64,70 % C, 6,65 % H, 5,59 % N, nalezeno: 64,45 % C, 6,63 % H, 5,49 %N.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (11)
Hide Dependent
translated from
Claims (11)
Hide Dependent
translated from
- ve kterém:X znamená -O-, -S- nebo -NH-,Y znamená atom vodíku, atom halogenu nebo alkoxyskupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,-26CZ 284754 B6 g je 1 nebo 2, n je 2, 3 nebo 4,R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nitroskupinu, alkylthioskupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trifluormethoxyskupinu, kyanovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, skupinyO OII II-C-alkyl nebo -C-aryl ve kterých alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a arylovou skupinou je skupina:ve které R; znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, karboxylovou skupinu, alkylaminovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nitroskupinu, alkylthioskupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kyanoskupinu nebo trifluormethylovou skupinu a m je 1 nebo 2, nebo farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami a případné geometrické a optické izomery a racemické směsi těchto sloučenin.
- 2. N-(Aryloxyalkyl)heteroaryl-8-azabicyklo[3,2,l]-oktany podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R znamená alkoxyskupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo skupinu:OII-C-alkyl kde alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku,Y znamená atom vodíku nebo atom halogenu, pje 1 a m je 2.
- 3. N-(Aryloxyalkyl)heteroaryl-8-azabicyklo[3,2,l]-oktany podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X znamená -O- nebo -S-, n je 3, a Y znamená atom vodíku nebo atom fluoru.
- 4. N-(Aryloxyalkyl)heteroaryl-8-azabicyklo[3,2,l]-oktany podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X znamená -O- a R znamená skupinu OCH3 neboOII-C-CH3-27CZ 284754 B6
- 5. N-(Aryloxyalkyl)heteroaryl-8-azabicyklo[3,2,l]-oktan podle nároku 1, kterým je [4—[2— [3-[l ,2-benzizoxazol-3-yl]-8-azabicyklo[3,2,1 ]oktan-8-yl]-ethoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon nebo farmaceuticky přijatelná sůl, odvozená od této sloučeniny.5
- 6. N-(Aryloxyalkyl)heteroaryl-8-azabicyklo[3,2,l]-oktan podle nároku 1, kterým je [4—[4— [3-[lH-indazol-3-yl]-8-azabicyklo[3,2,l]oktan-8-yl]butoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon nebo farmaceuticky přijatelná sůl, odvozená od této sloučeniny.
- 7. N-(Aryloxyalkyl)heteroaryl-8-azabicyklo[3,2,l]oktan podle nároku 1, kterým je [4—[4—[3— 10 [6-fluor-lH-indazol-3-yl]-8-azabicyklo[3,2,l]oktan-8-yl]butoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon nebo farmaceuticky přijatelná sůl, odvozená od této sloučeniny.
- 8. Farmaceutický prostředek s antipsychotickým účinkem a/nebo jako antidepresivum, vyznačující se tím, že obsahuje N-(aryloxyalkyl)heteroaryl-8-azabicyklo[3,2,l]-15 oktan obecného vzorce I podle nároku 1 jako účinnou složku a vhodnou farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
- 9. N-(Aryloxyalkyl)heteroaryl-8-azabicyklo[3,2,l]-oktany obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva s antipsychotickým účinkem a/nebo jako antidepresivum.
- 10. Způsob přípravy N-(aryloxyalkyl)heteroaryl-8-azabicyklo[3,2,l]oktanů obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce II:ve kterém mají X, Y a p stejný význam jako v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce XII:(ΧΠ),30 ve kterém:Z znamená atom chloru nebo bromu, a n je 2, 3 nebo 4, aRam mají stejný význam, jako bylo uvedeno v nároku 1, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém mají X, Y, p, n, m a R stejný význam, jako bylo uvedeno shora.-28CZ 284754 B6
- 11. Heteroaryl-8-azabicyklo[3,2,l]oktany obecného vzorce Ha:(Ha),5 ve kterém:R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aX, Y a p mají stejný význam, jako bylo uvedeno v nároku 1, jako meziprodukt postupu přípravy N-(aryloxyalkyl)-heteroaryl-8-azabicyklo[3,2,l]oktanů obecného vzorce I podle nároku 1.