CZ284754B6 - N-(Aryloxyalkyl)heteroaryl-8-azabicyklo/3.2.1/ oktany, meziprodukty a způsob jejich přípavy a jejich použití jako léčiv - Google Patents
N-(Aryloxyalkyl)heteroaryl-8-azabicyklo/3.2.1/ oktany, meziprodukty a způsob jejich přípavy a jejich použití jako léčiv Download PDFInfo
- Publication number
- CZ284754B6 CZ284754B6 CS92297A CS29792A CZ284754B6 CZ 284754 B6 CZ284754 B6 CZ 284754B6 CS 92297 A CS92297 A CS 92297A CS 29792 A CS29792 A CS 29792A CZ 284754 B6 CZ284754 B6 CZ 284754B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- azabicyclo
- formula
- heteroaryl
- carbon atoms
- aryloxyalkyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 94
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 76
- -1 hydroxy, carboxy Chemical group 0.000 claims abstract description 64
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 9
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 7
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims abstract description 3
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 21
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 15
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 2
- MHDSPQALHVBVDZ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-[3-(2h-indazol-3-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]butoxy]-3-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCCCCN1C2CCC1CC(C=1C3=CC=CC=C3NN=1)C2 MHDSPQALHVBVDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 abstract description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 51
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 46
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 43
- 239000000047 product Substances 0.000 description 40
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 24
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 23
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 19
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 17
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 15
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 13
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 11
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 11
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PQSOLLURQXDZSZ-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O.CCN(CC)CC PQSOLLURQXDZSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 7
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GIMIJKJIXKGENB-TYYBGVCCSA-N acetaldehyde (E)-but-2-enedioic acid Chemical compound CC=O.OC(=O)\C=C\C(O)=O GIMIJKJIXKGENB-TYYBGVCCSA-N 0.000 description 6
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 6
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- RBBVSSYQKVBALO-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3-chloropropoxy)-3-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCCCCl RBBVSSYQKVBALO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- BMXNJHYCBZOMHT-UHFFFAOYSA-N 3-(8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-1,2-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2C(C3CC4CCC(C3)N4)=NSC2=C1 BMXNJHYCBZOMHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YDWKEJUASAXXSI-UHFFFAOYSA-N 3-(8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-2h-indazole Chemical compound C1=CC=C2C(C3CC4CCC(C3)N4)=NNC2=C1 YDWKEJUASAXXSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- PQLFROTZSIMBKR-UHFFFAOYSA-N ethenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC=C PQLFROTZSIMBKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YTKHVPNCKIMSCK-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-chloroethoxy)-3-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCCCl YTKHVPNCKIMSCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 4
- ITQSDIUULPOEQY-UHFFFAOYSA-N 3-(8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-6-fluoro-2h-indazole Chemical compound C1C(N2)CCC2CC1C1=NNC2=CC(F)=CC=C21 ITQSDIUULPOEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- ZVDDJPSHRNMSKV-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde;hydrochloride Chemical compound Cl.CC=O ZVDDJPSHRNMSKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- QQXLDOJGLXJCSE-KNVOCYPGSA-N tropinone Chemical compound C1C(=O)C[C@H]2CC[C@@H]1N2C QQXLDOJGLXJCSE-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 4
- GRLLEUJTVGLTQN-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-bromobutoxy)-3-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCCCCBr GRLLEUJTVGLTQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GOXLTJHFDOOIGV-UHFFFAOYSA-N 1-[diethoxyphosphoryl(methoxy)methyl]-2,4-difluorobenzene Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(OC)C1=CC=C(F)C=C1F GOXLTJHFDOOIGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LIZHZAYTRQGJOW-UHFFFAOYSA-N 1-[diethoxyphosphoryl(methoxy)methyl]-2-fluorobenzene Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(OC)C1=CC=CC=C1F LIZHZAYTRQGJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IEULZFLCNZRGPX-UHFFFAOYSA-N 3-(8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C(C3CC4CCC(C3)N4)=NOC2=C1 IEULZFLCNZRGPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DRHUSFNYWPYFMR-UHFFFAOYSA-N 3-(8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-6-fluoro-1,2-benzoxazole Chemical compound C1C(N2)CCC2CC1C1=NOC2=CC(F)=CC=C21 DRHUSFNYWPYFMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 3
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPKTXPPKLGWWTQ-UHFFFAOYSA-N 3-(8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-1,2-benzoxazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(C3CC4CCC(C3)N4)=NOC2=C1 JPKTXPPKLGWWTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUOLPEFFRQDNCZ-UHFFFAOYSA-N 3-(8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-6-fluoro-1,2-benzoxazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(N2)CCC2CC1C1=NOC2=CC(F)=CC=C21 BUOLPEFFRQDNCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVEJCYNZIQKTDR-UHFFFAOYSA-N 3-(8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-1,2-benzoxazole;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.C1=CC=C2C(C3CC4CCC(C3)N4C)=NOC2=C1 VVEJCYNZIQKTDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXWMRFTXIWEDPG-UHFFFAOYSA-N 3-(8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-2h-indazole Chemical compound C1=CC=C2C(C3CC4CCC(C3)N4C)=NNC2=C1 XXWMRFTXIWEDPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFABIKRUOVDMBH-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-(8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-1,2-benzoxazole;hydrochloride Chemical compound Cl.FC1=CC=C2C(C3CC4CCC(C3)N4C)=NOC2=C1 AFABIKRUOVDMBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- QQXLDOJGLXJCSE-UHFFFAOYSA-N N-methylnortropinone Natural products C1C(=O)CC2CCC1N2C QQXLDOJGLXJCSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002473 indoazoles Chemical class 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- UDTCCMWTWUBDCL-UHFFFAOYSA-N (2,4-difluorophenyl)-(8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)methanone Chemical compound CN1C(C2)CCC1CC2C(=O)C1=CC=C(F)C=C1F UDTCCMWTWUBDCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJTOXKYNDFVEMF-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-(8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)methanone Chemical compound CN1C(C2)CCC1CC2C(=O)C1=CC=CC=C1F CJTOXKYNDFVEMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazole Chemical class C1=CC=C2C=NSC2=C1 CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZAXZDKNYAEPBG-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxyphenyl)-2-propoxyethanone Chemical compound CCCOCC(=O)C1=CC=CC(OC)=C1 GZAXZDKNYAEPBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCGPCBACLBHDCI-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C(F)=C1 WCGPCBACLBHDCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEVXSUZBFYZPHZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-methyl-4h-imidazol-5-one;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.CN1CC(=O)N=C1N MEVXSUZBFYZPHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006012 2-chloroethoxy group Chemical group 0.000 description 1
- XGFJTLRIXGSGFE-UHFFFAOYSA-N 2-ethylheptanal Chemical compound CCCCCC(CC)C=O XGFJTLRIXGSGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWPRVBPBGKAFAL-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloro-6,11-dihydro-5h-dibenzo[1,3-e:1',2'-f][7]annulen-11-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2C(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 QWPRVBPBGKAFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNCGJHRCFWDXBQ-UHFFFAOYSA-N 3-(8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-1,2-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2C(C3CC4CCC(C3)N4C)=NSC2=C1 WNCGJHRCFWDXBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFHGZDMDFICPPU-UHFFFAOYSA-N 3-(8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-1,2-benzothiazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(C3CC4CCC(C3)N4C)=NSC2=C1 VFHGZDMDFICPPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWLAVUNCVMVRBU-UHFFFAOYSA-N 3-(8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C(C3CC4CCC(C3)N4C)=NOC2=C1 PWLAVUNCVMVRBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYBARJRCFHUHSN-DMJRSANLSA-N 3-[(1r,3s,5s,8r,9s,10r,11r,13r,14s,17r)-1,5,11,14-tetrahydroxy-10-(hydroxymethyl)-13-methyl-3-[(2r,3r,4r,5r,6s)-3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2,3,4,6,7,8,9,11,12,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2h-furan-5-one;octahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 TYBARJRCFHUHSN-DMJRSANLSA-N 0.000 description 1
- HPEKZFNIPJLIBV-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1,2-benzoxazole Chemical compound FC1=CC=C2C=NOC2=C1 HPEKZFNIPJLIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUKQSQFQMNKTAE-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-(8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-1,2-benzoxazole Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CC4CCC(C3)N4C)=NOC2=C1 WUKQSQFQMNKTAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJVKXNBIUCOTMG-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-(8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-2h-indazole Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CC4CCC(C3)N4C)=NNC2=C1 KJVKXNBIUCOTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSYOBRAEXGWVQY-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-(8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-5-yl)-2h-indazole Chemical compound N1N=C2C=C(F)C=CC2=C1C1(CCC2)CCC2N1C DSYOBRAEXGWVQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N Acolongiflorosid K Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1CC2(O)CCC3C4(O)CCC(C=5COC(=O)C=5)C4(C)CC(O)C3C2(CO)C(O)C1 LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000008002 Krebs-Henseleit bicarbonate buffer Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- CWZXLTWUNQZMCE-UHFFFAOYSA-N N-(2-ethylheptylidene)hydroxylamine Chemical compound C(C)C(C=NO)CCCCC CWZXLTWUNQZMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N Ouabain Natural products O([C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1)[C@H]1C[C@@H](O)[C@@]2(CO)[C@@](O)(C1)CC[C@H]1[C@]3(O)[C@@](C)([C@H](C4=CC(=O)OC4)CC3)C[C@@H](O)[C@H]21 LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 244000166550 Strophanthus gratus Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N Vinyl chloride Chemical compound ClC=C BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXIUIXOQDJMABI-UHFFFAOYSA-N [O-][N+]([O-])=O.OC(O)=O.[K+] Chemical compound [O-][N+]([O-])=O.OC(O)=O.[K+] BXIUIXOQDJMABI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 150000008316 benzisoxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- WGXZDYPGLJYBJW-UHFFFAOYSA-N chloroform;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.ClC(Cl)Cl WGXZDYPGLJYBJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000012649 demethylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- YKWNUSJLICDQEO-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCOCC YKWNUSJLICDQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- WTDFFADXONGQOM-UHFFFAOYSA-N formaldehyde;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C WTDFFADXONGQOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940087646 methanolamine Drugs 0.000 description 1
- KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N methyl heptene Natural products CCCCCCC=C KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M methyl orange Chemical compound [Na+].C1=CC(N(C)C)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M 0.000 description 1
- 229940012189 methyl orange Drugs 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- KCRVMZHBQUDJQK-UHFFFAOYSA-N n-[(2-fluorophenyl)-(8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound CN1C(C2)CCC1CC2C(=NO)C1=CC=CC=C1F KCRVMZHBQUDJQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N n-methylidenehydroxylamine Chemical compound ON=C SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNGCJNWNSDXSQQ-UHFFFAOYSA-N n-methylidenehydroxylamine;hydrochloride Chemical compound Cl.ON=C ZNGCJNWNSDXSQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229960003343 ouabain Drugs 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000004546 suspension concentrate Substances 0.000 description 1
- 210000003568 synaptosome Anatomy 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical class C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Sloučeniny vzorce I, kde X je O, S nebo NH, Y je vodík, halogen, alkoxy, p je 1 nebo 2, n je 2, 3 nebo 4, R je vodík, alkyl, alkoxy, hydroxy, halogen, amino, alkylamino, nitro, alkylthio, trifluormethoxy, kyano, trifluormethyl, -CO-alkyl nebo -CO-aryl, kde aryl je fenyl popřípadě substituovaný substituentem ze skupiny zahrnující alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy, karboxy, alkylamino, nitro, alkylthio, kyano a trifluormethyl a m je 1 nebo 2 a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami, geometrické a optické isomery a racemické směsi jsou použitelné jako antipsychotická a/nebo antidepresivní činidla. Dále se popisuje způsob jejich přípravy včetně nových meziproduktů.ŕ
Description
N-(Aryloxyalkyl)heteroaryl-8-azabicyklo[3,2,l]oktany, způsob jejich přípravy, meziprodukty tohoto postupu, farmaceutický prostředek, obsahující tyto sloučeniny, a použití těchto sloučenin jako léčiv
Oblast techniky
Vynález se týká N-(aryloxyalkyl)heteroaiyl-8-azabicyklo[3,2,l]oktanů, přičemž tyto sloučeniny jsou použitelné jako antipsychotická činidla a jako inhibitory resorpce serotoninu. Do rozsahu vynálezu rovněž náleží postup přípravy těchto sloučenin, meziprodukty tohoto postupu, farmaceutický prostředek, obsahující tyto výše uvedené účinné sloučeniny, a použití těchto sloučenin k výše uvedeným účelům.
Dosavadní stav techniky
Pokud se týče dosavadního stavu techniky, nejsou známy žádné podobné sloučeniny, které by měly výše uvedené vlastnosti.
Podstata vynálezu
Podstatu uvedeného vynálezu tvoří N-(aryloxyalkyl)heteroaryl-8-azabicyklo[3,2,l]oktany obecného vzorce I:
ve kterém:
X znamená -O-, -S- nebo -NH-,
Y znamená atom vodíku, atom halogenu nebo alkoxyskupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, je 1 nebo 2, n je 2, 3 nebo 4,
R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nitroskupinu, alkylthioskupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trifluormethoxyskupinu, kyanovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, skupiny
-1 CZ 284754 B6
O O
II II
-C-alkyl nebo -C-aryl ve kterých alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a arylovou skupinou je skupina:
ve které Ri znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, karboxylovou skupinu, alkylaminovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nitroskupinu, alkylthioskupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kyanoskupinu nebo trifluormethylovou skupinu, a m je 1 nebo 2, nebo farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami a případné geometrické a optické izomery a racemické směsi těchto sloučenin.
Mezi výhodné sloučeniny uvedeného obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu patří sloučeniny, ve kterých
R znamená alkoxyskupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo skupinu:
O
II
-C-alkyl kde alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku
Y znamená atom vodíku nebo atom halogenu, p je 1 a m je 2.
Podle uvedeného vynálezu jsou rovněž výhodné sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých X znamená -O- nebo -S-, n je 3, a Y znamená atom vodíku nebo atom fluoru.
Rovněž jsou podle uvedeného vynálezu výhodné sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých X znamená -O- a R znamená skupinu OCH3 nebo
O
II
-c-ch3 .
Mezi konkrétní výhodné sloučeniny podle uvedeného vynálezu výše uvedeného obecného vzorce I je možno zařadit následující sloučeniny:
- [4-[2-[3-[l,2-benzisoxazol-3-yl]-8-azabicyklo[3,2,l]-oktan-8-yl]ethoxy]-3methoxyfenyljethanon nebo farmaceuticky přijatelná sůl, odvozená od této sloučeniny,
- [4—[4—[3—[ 1 H-indazol-3-yl]-8-azabicyklo[3,2,1 ]oktan-8-yl]butoxy]-3methoxyfenyljethanon nebo farmaceuticky přijatelná sůl, odvozená od této sloučeniny, a
-2CZ 284754 B6
- [4-[4-[3-[6-fluor-lH-indazol-3-yl]-8-azabicyklo[3,2,l]-oktan-8-yl]butoxy]-3methoxyfenyljethanon nebo farmaceuticky přijatelná sůl, odvozená od této sloučeniny.
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek s antipsychotickým účinkem a/nebo jako antidepresivum, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje N-(aryloxyalkyl)heteroaryl-8-azabicyklo[3,2,l]-oktan výše uvedeného obecného vzorce I podle vynálezu jako účinnou složku a vhodnou farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží použití N-(aryloxyalkyl)heteroaryl-8-azabicyklo[3,2,l]oktanů výše uvedeného obecného vzorce I podle vynálezu pro přípravu léčiv s antipsychotickým účinkem a/nebo jako antidepresiv.
Podstata postupu přípravy N-(aryloxyalkyl)-heteroaryl-8-azabicyklo[3,2,l]oktanů obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu spočívá v tom, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce II
ve kterém mají X, Y a p stejný význam jako ve sloučenině obecného vzorce I, se sloučeninou obecného vzorce XII:
(XII), ve kterém:
Z znamená atom chloru nebo bromu, a n je 2, 3 nebo 4, a
Ram mají stejný význam, jako bylo uvedeno shora, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém mají X, Y, p, n, m a R stejný význam, jako bylo uvedeno shora.
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží heteroaryl-8-azabicyklo[3,2,l]oktany obecného vzorce Ha:
- J CZ 284754 B6
ve kterém:
R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující laž 6 atomů uhlíku, a
X, Y a p mají stejný význam, jako bylo uvedeno shora, které představují meziprodukty postupu přípravy N-(aryloxyalkyl)heteroaryl-8-azabicyklo[3,2,l]oktanů obecného vzorce I podle vynálezu.
Jak již bylo uvedeno, nové sloučeniny podle uvedeného vynálezu jsou použitelné jako antipsychotická činidla a jako inhibitory resorpce serotoninu.
V celém popisu a v připojených patentových nárocích zahrnuje uvedený vzorec nebo název sloučenin podle vynálezu, což se týká nejenom sloučenin samotných, ale i sloučenin jako složek farmaceutického prostředku a použití těchto sloučenin, stejně tak jako meziproduktů, všechny geometrické a optické izomery a racemické směsi, pokud takové izomery a směsi existují, jakož i farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, solváty, jakož i hydráty.
V uváděných významech substituentů termín „nižší“ znamená, že popisovaná skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku.
Termín „alkyl“ představuje přímý nebo rozvětvený řetězec uhlovodíku, který neobsahuje nenasycenou vazbu, například methylová skupina, ethylová skupina, izopropylová skupina, 2-butylová skupina, neopenylová skupina, n-hexylová skupina, apod.
Termín „alkoxy“ představuje jednovazný substituent, který je tvořen alkylovou skupinou, vázanou etherovým kyslíkem a mající volnou valenční vazbu z etherového kyslíku, například methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, butoxyskupina, pentoxyskupina, atd.
Termínem „aryl“ se míní skupina:
kde Ri je vodík, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina, hydroxyskupina, halogen, nižší alkylaminová skupina, nitroskupina, kyanoskupina nebo trifluormethylová skupina.
Výraz „nižší alkylthioskupina“ představuje jednovazný substituent vzorce nižší alkyl -S-.
Výraz „halogen“ představuje skupinu halogenů, zahrnující fluor, chlor, brom a jod.
V dalším bude podrobně popsán postup přípravy sloučenin podle uvedeného vynálezu. Při provádění tohoto postupu se rovněž uplatňují meziprodukty obecného vzorce III:
-4CZ 284754 B6
(ΠΙ), kde Y a R2 ap mají uvedený význam, které jsou použitelné jako meziprodukty pro přípravu sloučenin obecného vzorce (II), a dále meziprodukty obecného vzorce (IV):
(IV), kde R2, Y a p mají uvedený význam, které jsou použitelné jako meziprodukty pro přípravu sloučenin vzorce (II) a (III).
Sloučeniny podle vynálezu se připravují následujícím způsobem, ve kterém všechny uváděné substituenty mají stejný význam, jako bylo uvedeno shora, pokud nebude výslovně uvedeno jinak,
Aldehyd obecného vzorce (V):
(V), se uvede do reakce s orthomravenčanem v přítomnosti katalytického množství kyseliny ptoluensulfonové za vzniku sloučeniny obecného vzorce (VI):
kde R3 je nižší alkylová skupina. Tato reakce se obvykle provádí v nižším alkanolu jako rozpouštědle, jako je například ethanoi, methanol apod., při teplotě 0 až 50 °C po dobu 10 až hodin.
-5CZ 284754 B6
Sloučenina obecného vzorce (VI) se dále nechá reagovat s fosforylačním činidlem, jako je například triethylfosforitan, a s etherátem fluoridu boritého ve vhodném rozpouštědle, jako je například dichlormethan, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (VII):
(Y)p ^och2ch3
(VII),
Tato reakce se obvykle provádí při teplotě v rozmezí od -25 °C do teploty místnosti po dobu 10 až 30 hodin.
Sloučenina vzorce (VII) se potom uvede do reakce s n-butyllithiem nebo sjiným vhodným činidlem, jako je například lithiumdiizopropylamid, a s tropinonem obecného vzorce (VIII):
(VIII),
(IX),
Obvykle se tato reakce provádí ve vhodném rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, při teplotě v rozmezí od -78 °C do teploty místnosti po dobu 10 až 30 hodin.
Sloučenina obecného vzorce (IX) se potom uvede do reakce s vodným roztokem HC1 v acetonu za teploty varu reakční směsi pod zpětným chladičem, přičemž reakce probíhá po dobu 2 až 8 hodin a získá se sloučenina obecného vzorce (X):
-6CZ 284754 B6
Tato sloučenina obecného vzorce (X) představuje meziprodukt, který se obecně používá pro přípravu cílových sloučenin podle vynálezu.
V dalším bude popsán postup přípravy sloučenin podle vynálezu, ve kterých X je -O-.
Podle tohoto postupu je možno sloučeniny obecného vzorce (lib):
které se používají při syntéze substituovaných benzizoxazolů podle vynálezu, připravit následujícím způsobem.
Sloučenina vzorce (X) se nechá reagovat s hydroxylaminem a octanem amonným za vzniku sloučeniny obecného vzorce (XI):
(XI),
Tato reakce se obvykle provádí za teploty varu reakční směsi pod zpětným chladičem po dobu 3 až 25 hodin v přítomnosti rozpouštědla, jako je například vodný roztok ethanolu, methanolu apod.
Sloučenina (XI) se cyklizuje za použití bázické látky, jako je například hydroxid sodný nebo ethoxid sodný, při současném zahřívání reakční směsi na teplotu varu pod zpětným chladičem za vzniku sloučeniny obecného vzorce (líc), představující meziprodukt podle vynálezu:
(líc),
Tato reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle, jako je například ethanol, methanol apod. po dobu v rozmezí od 2 do 10 hodin.
Sloučenina vzorce (líc) se může podrobit odštěpení methylové skupiny reakcí s vinylchlormravenčanem nebo sjiným vhodným demethylačním činidlem, přičemž potom následuje zahřívání reakční směsi na teplotu varu pod zpětným chladičem v přítomnosti silné kyseliny, čímž se získá sloučenina obecného vzorce (lid), představující další formu meziproduktu podle vynálezu:
(lid),
Reakce s viny leh lormravenčanem se provádí v halogenovaném uhlovodíkovém rozpouštědle, jako je například 1,2-dichlorethan nebo chloroform, po dobu v rozmezí od 2 do 10 hodin. Reakce se silnou kyselinou, jako je například kyselina chlorovodíková, se rovněž provádí při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem ve vhodném rozpouštědle, jako je například ethanol, po dobu 1 až 5 hodin.
Sloučenina vzorce (lid) se uvádí do reakce s uhličitanem draselným a sloučeninou obecného vzorce (XII):
(XII), kde Z znamená chlor nebo brom a n je 2, 3 nebo 4, za vzniku konečného benzizoxazolu podle vynálezu obecného vzorce (la):
Tato reakce se obecně provádí ve vhodném rozpouštědle, jako je například acetonitril, dimethylformamid apod., popřípadě za použití katalytického množství jodidu draselného za teploty zpětného toku po dobu 10 až 30 hodin.
V dalším bude podrobně popsán postup přípravy sloučenin podle uvedeného vynálezu, ve kterých X je -NH-.
Podle tohoto postupuje možno sloučeniny obecného vzorce (Ile):
-8CZ 284754 B6
(Πβ), které se používají při syntéze indazoylsubstituovaných sloučenin podle vynálezu, připravit následujícím způsobem.
Sloučenina obecného vzorce (X) se nechá reagovat shydrazinem za standardních reakčních podmínek ve vhodném rozpouštědle, jako je například ethanol nebo methanol, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (XIII):
(ΧΙΠ),
Tato reakce se obvykle provádí při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem po dobu v rozmezí od 4 do 20 hodin.
Sloučenina (XIII) se cyklizuje reakcí s hydrazonem a uhličitanem draselným ve vhodném rozpouštědle, jako je například dimethylformamid, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (Uf), představující další meziprodukt podle vynálezu:
(XIIT),
Reakce se obvykle provádí při teplotě v rozmezí od 90 °C do teploty varu reakční směsi pod zpětným chladičem po dobu 4 až 20 hodin.
Sloučenina obecného vzorce (Uf) se potom nechá reagovat s uhličitanem draselným a bromkyanem za vzniku meziproduktu obecného vzorce (XIV):
-9CZ 284754 B6 (XIV),
Tato reakce se provádí v dipolámím aprotickém rozpouštědle, jako je například dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid, při teplotě okolí po dobu 2 až 20 hodin.
Sloučenina obecného vzorce (XIV) se následně redukuje pomocí hydridu kovu, tzn. například pomocí litrhiumaluminiumhydridu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (lig), představující další formu meziproduktu podle vynálezu:
H
Obecně se tato reakce provádí v etherickém rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran nebo diethylether, při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem po dobu 1 až 5 hodin.
Sloučenina vzorce (lig), přestavující meziprodukt neboli prekurzor cílových indazolových derivátů podle uvedeného vynálezu, se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce (XII) za vzniku konečných požadovaných indazolových derivátů podle vynálezu obecného vzorce (lb):
(R)m (lb),
Tato reakce se provádí za podmínek v podstatě stejných jako syntéza benzizoxazolových substituovaných sloučenin podle vynálezu.
V dalším bude popsán postup přípravy sloučenin podle vynálezu, ve kterých X je -S-.
-10CZ 284754 B6
Podle tohoto provedení je možno sloučeniny obecného vzorce (líh):
(líh), které se používají při syntéze benzizothiazolyl-substituovaných sloučenin podle vynálezu, připravit následujícím způsobem.
Sloučenina obecného vzorce (X) se nechá reagovat se sírou v roztoku amoniaku v rozpouštědle, jako je například 2-methoxyethanol, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (Ili), představující další formu meziproduktu podle vynálezu:
(Πί),
Obvykle se tato reakce provádí při teplotě v rozmezí od asi 100 do 180 °C po dobu 2 až 5 hodin.
Sloučenina obecného vzorce (Ili) se potom nechá reagovat s vinylchlormravenčanem a uhličitanem draselným za teploty varu reakční směsi pod zpětným chladičem ve vhodném rozpouštědle, jako je například dichlorethan, po dobu 2 až 10 hodin a vzniklý produkt dále reaguje s HCI v ethanolu za teploty varu reakční směsi pod zpětným chladičem, přičemž se provede standardní odštěpení, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (lij), představující další formu meziproduktu podle vynálezu:
Tato sloučenina obecného vzorce (lij), představující meziprodukt neboli prekurzor konečných benzizothiazolů podle vynálezu, se alkyluje způsobem podobným alkylaci jiných konečných sloučenin podle vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné k léčení psychóz vzhledem kjejich schopnosti vyvolat u savců antipsychotickou odezvu. Antipsychotický účinek se stanoví zkouškou šplhání myší, což je metoda obdobná postupu, popsanému v publikaci P. Protais, a kol., Psychofarmacol., 50:1 (1976) a v publikaci B. Costall, Eur. J. Pharmacol., 50:39 (1978).
Podle této metody byly myší samci CK.-1 o hmotnosti 23 až 27 g chování ve skupině za standardních laboratorních podmínek. Myši byly jednotlivě umístěny v drátěných klíckách (10 cm x 25 cm) a jednu hodinu se nechaly adaptovat a prozkoumávat nové prostředí. Potom
-11 CZ 284754 B6 bylo podkožně injikováno 1,5 mg/kg apomorfinu, což je dávka, vyvolávající během 30 minut u všech subjektů šplhání. Sloučeniny, testované na antipsychotický účinek, se injikují intraperitoneálně, nebo se podávají v orálních dávkách v různých časových intervalech, tj. 30, 60 apod. minut před podáním apomorfinu v dávce 10 až 60 mg/kg.
Pro zhodnocení šplhání slouží 3 údaje, zjištěné 10, 20 a 30 minut po podání apomorfinu, podle následující stupnice:
projev šplhání výsledek
| myši se | ||
| 4 tlapkami na podlaze (nešplhají) | 0 | |
| 2 tlapkami na stěně (vzpínají se) | 1 | |
| 4 tlapkami na stěně (plně šplhají) | 2 |
Myši, důsledně šplhající před injekcí apomorfinu, se vyřadí.
Při apomorfinem plně vyvolaném šplhání jsou zvířata zavěšena na stěnách klícky a po delší časový úsek jsou spíše nehybná. Naopak šplhání, vyvolané pouhou motorickou stimulací, trvá obvykle jen několik sekund.
Výsledky šplhání se jednotlivě sečtou (maximální výsledek: 6 na jednu myš při 3 odečtech) a celkový výsledek kontrolní skupiny (vehikulum intraperitoneálně, apomorfm subkutánně) je považován za 100%. Hodnoty ED50 se vypočítají lineární regresní analýzou s 95% spolehlivostí. Pro reprezentativní sloučeniny podle vynálezu, jakož i pro standardní antipsychotické činidlo jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1
| sloučenina | zkouška šplhání myší /ED™ mg/kg. ip/ |
| [4-[3-[3-[6-Fluor-l,2-benzisoxazol3-yl]-8-azabicyklo[3.2.1 ]oktan-8-yl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon monohydrochlorid | 5,0 |
| [4—[2—[3—[ 6—F luor-1,2-benzisoxazol- 3-y l]-8-azabicyklo[3.2.1 ]oktan-8-yl]ethoxy]-3-methoxyfenyl]ethoxyfenyl]ethanon fumarát | 12,5 |
| Clozapin (srovnávací) | 8J |
Antipsychotické odezvy se dosáhne, když se pacientovi, který takové léčení vyžaduje, podají sloučeniny podle vynálezu ve formě účinné orální, parenterální nebo intravenózní dávky od 0,01 do 50 mg/kg tělesné hmotnosti za den. Předpokládá se, že pro každého jednotlivého pacienta bude upraven specifický režim dávkování podle individuální potřeby a kvalifikovaného úsudku osoby, podávající nebo kontrolující podávání uvedené sloučeniny. Dále se předpokládá, že dávkování, které se zde uvádí, slouží pouze jako příklad a nikterak neomezuje rozsah nebo provedení vynálezu.
-12CZ 284754 B6
Sloučeniny podle vynálezu se mohou rovněž používat k léčení depresí a/nebo utkvělýchnutkavých poruch na základě jejich schopnosti inhibovat opětnou absorpci serotoninu.
Některé výzkumy naznačují, že subjekty se serotonergní hypofunkcí tvoří biochemickou podskupinu depresivních pacientů. Jiné tvrdí, že změněnou serotonergní funkci podmiňuje změna, vyvolaná utkvělou-nutkavou poruchou.
Tento účinek se stanoví zkouškou, která měří absorpci 3H-serotoninu v krysím neporušeném mozku a synaptosomech hypothalamu. Zkouška popsaná dále se užívá jako biochemické zjištění potenciálních antidepresiv, které blokují absorpci serotoninu (5-hydroxytryptamin (5HT)).
[3H]-5HT transport byl popsán v tkáni centrálního nervového systému a bylo shledáno, že je nasytitelný, závislý na sodíku a teplotě, inhibovaný ouabainem, metabolickými inhibitory, analogy tryptaminu a tricyklickými antidepresivy.
Postup
A. Zvířata
Krysí samci CR Wistar
B. Reagencie
1. Krebs-Henseleit bikarbonátový pufr, pH 7,4 (KHBB): Příprava 1 litru šarže, obsahující následující soli:
| g/i | mM | |
| NaCl | 6,92 | 118,4 |
| KC1 | 0,35 | 4,7 |
| MgSO4 x 7 H2O | 0,29 | 1,2 |
| kh2po4 | 0,16 | 2,2 |
| NaHCO3 | 2,10 | 24,9 |
| CaCl2 | 0,14 | 1,3 |
| Před použitím přidat: | ||
| dextrózu | 2 mg/ml | 11,1 |
| Improniazidfosfát | 0,30 mg/ml | 0,1 |
Šarže se provzdušňuje 60 minut 95 % O2/5 % CO2, pro jistotu se přezkouší, je-li hodnota pH 7,4 ±0,1.
2. přidat 0,32 M roztok sacharózy: 21,9 g sacharózy, q.s. do 200 ml.
3. 0,1 mM zásobní roztok serotonin kreatinin SO4 se namíchá do 0,01 N HC1. Ten se užívá k ředění specifické aktivity radioaktivně značeného 5HT.
4. Používá se 5-[l,2-3H(N)]-hydroxytryptamin kreatinin sulfát (serotonin) specifické aktivity 20 - 30 Ci/mmol.
- 13CZ 284754 B6
Požadovaná finální koncentrace 3H-5HT ve vzorku je 50 nM. Koeficient zředění je 0,8. KHBB se doplní na obsah 62,5 nM [3H]-5HT.
Přidat ke 100 ml KHBB.
A) 56,1 μΐ 0,1 mM 5H
B) 0.64 nmol 3H-5HT = 56,1 nM = 6,4 nM
62,4 nM
5. Pro většinu zkoušek se 1 mM zásobní roztok testované sloučeniny spojí s vhodným rozpouštědlem a postupně se ředí ta, že finální koncentrace ve vzorku se pohybuje v rozmezí od 2 x 10'8 do 2 x 10'5 M. Pro každou zkoušku se užije sedm koncentrací.
C. Tkáňový preparát
Krysí samci kmene Wistar se dekapitují a mozek se rychle vyjme. Buď celý mozek bez malého mozku nebo hypothalamus se zváží a zhomogenizuje v 9 objemech ledové 0,32 M sacharózy v homogenizátoru Potter-Elvejhem. Homogenát se odstředí při 1 000 g 10 minut při 0 až 4 °C. supematant (Si) se dekantuje a použije se ke stanovení absorpce.
D. Zkouška
800 μΐ KHBB + [3H]-5HT μΐ vehikula nebo příslušného léčiva
200 μΐ koncentrátu tkáňové suspenze
Zkumavky se inkubují při 37 °C pod atmosférou 95 % O2/5 % CO2 po dobu 5 minut. Pro každou zkoušku se inkubují 3 zkumavky s 20 μΐ vehikula při 0 °C v ledové lázni. Po inkubaci se všechny zkumavky okamžitě odstředí při 4 000 g po dobu 10 minut. Supematant se odsaje a pelety se rozpustí přídavkem 1 ml rozpouštědla (Triton X-100 a 50 % ethanoi, 1:4 objemově). Zkumavky se energicky víří, dekantují do scintilačních lahviček a čítání se provádí v 10 ml scintilační citlivé směsi Liquiscint. Účinná absorpce je rozdíl mezi cpm při 37 °C a 0 °C. Procento inhibice pro každou koncentraci léčiva je průměr ze tří stanovení. Hodnoty IC5o byly získány z logprobitové analýzy.
Výsledky této zkoušky pro reprezentativní sloučeniny podle vynálezu jakož i pro srovnávací sloučeniny jsou uvedeny v tabulce 2.
Tabulka 2 sloučenina___________________________________________________5-HT-ICsn /nM/______ /4-/2-/3-/1,2-Benzizoxazol-3-y 1/8-azabicyklo/3.2. l/oktan-8-yl/ethoxy/-3-methoxyfeny 1/ethanon fumarát
0,01 /4—/ 4-/3-/1 H-Indazol-3-y l/-8-azabicyklo /3.2.1 /oktan-8-yl/butoxy/-3-methoxyfenyl/ethanon fumarát hemihydrát
0,07
- 14CZ 284754 B6
Tabulka 2 - pokračování sloučenina
5-HT-ICsn/uM/ /4-/4-/3-/6-Fluor-1 H-indazol-3-yl/8-azabicyklo/3.2.1 /oktan-8-y 1/butoxy/3-methoxyfenyl/ethanon0,02 /4-/4-/3-/1,2-Benzizothiazol-3-yl/8-azabicyklo/3.2.1 /oktan-8-y 1/butoxy/-3-methoxyfenyl/ethanon monohydrochlorid0,027
Chloripramin (srovnávací)0,15
Fluoxetin (srovnávací)
0,247
Antidepresivní odezvy se dosáhne, když se pacientovi, který takové léčení vyžaduje, podají sloučeniny podle vynálezu ve formě účinné orální, parenterální nebo intravenózní dávky od 1 do 100 mg/kg tělesné hmotnosti za den. Je pochopitelné, že pro každého jednotlivého pacienta bude upraven specifický režim dávkování podle individuální potřeby a kvalifikovaného úsudku osoby, podávající nebo kontrolující podávání uvedené sloučeniny. Dále je pochopitelné, že dávkování, které se zde uvádí, slouží pouze jako příklad a nikterak neomezuje rozsah nebo provedení vynálezu.
Účinná množství sloučenin podle vynálezu se mohou podávat pacientovi některou z řady metod, například orálně ve formě tobolek nebo tablet, parenterálně ve formě sterilních roztoků nebo suspenzí a v některých případech intravenózně ve formě sterilních roztoků.
Sloučeniny podle vynálezu, ačkoliv jsou samy o sobě účinné mohou být formovány a podávány ve formě svých farmaceuticky přijatelných kyselých adičních solí pro účely stability, příhodnost krystalizace, zvýšení rozpustnosti apod.
Výhodné farmaceuticky přijatelné adiční soli zahrnují soli minerálních kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, dusičná, fosforečná a chloristá, jakož i organických kyselin, jako je kyselina vinná, citrónová, octová, jantarová, maleinová, fumarová a šťavelová.
Účinné sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat orálně, například s inertním ředidlem nebo poživatelným nosičem. Mohou se uzavřít do želatinových tobolek nebo slisovat do tablet. Pro účely orálního terapeutického podávání se mohou zpracovat s excipienty a používat ve formě tablet, pastilek, tobolek, elixírů, suspenzí, sirupů, oplatek, žvýkaček atd. Tyto přípravky by měly obsahovat nejméně 0,5 % účinné látky, ale mohou se lišit v závislosti na konkrétní formě a mohou výhodně tvořit 4 až asi 75 % hmotnosti dávkovači jednotky. Množství sloučeniny v prostředku je takové, aby se dosáhlo vhodného dávkování. Výhodné prostředky a přípravky podle vynálezu se připravují tak, aby orální dávkovači jednotka obsahovala 1 až 300 mg účinné látky.
Tablety, dražé, tobolky, pastilky apod. mohou obsahovat také následující přísady: pojivo, jako mikrokrystalickou celulózu, tragant nebo želatinu, excipient, jako škrob nebo laktózu, dezintegrační činidlo, jako alginovou kyselinu, Primogel™, kukuřičný škrob apod., mazadlo, jako stearát hořečnatý nebo SterotexR, kluznou látku, jako koloidní oxid křemičitý, a přidat se může sladidlo, jako sacharóza nebo sacharin, nebo chuťová přísada, jako peprmint, methyl-15CZ 284754 B6 salicylát nebo pomerančové aroma. Když je dávkovači jednotkou tobolka, může obsahovat kromě látek shora uvedeného typu kapalný nosič, jako mastný olej. Jiné dávkovači jednotky mohou obsahovat různé jiné látky, které modifikují fyzikální formu dávkovači jednotky, například jako povlaky. Tak tablety nebo pilulky (dražé) se mohou potahovat cukrem, šelakem nebo dalšími enterickými povlaky. Sirup může obsahovat kromě účinných látek sacharózu jako sladidlo a některá konzervační činidla, barviva a příchutě. Látky, které se používají pro přípravu těchto různých prostředků, by měly být v použitých množstvích farmaceuticky čisté a netoxické.
Pro účely parenterálního terapeutického podávání se mohou účinné látky podle vynálezu zapracovat do roztoku nebo suspenze. Tyto přípravky by měly obsahovat nejméně 0,1 % uvedené sloučeniny, jejíž množství se však může pohybovat v rozmezí od 0,5 do asi 30 % jejich hmotnosti. Množství účinné látky v takových kompozicích je takové, aby se dosáhlo vhodného dávkování. Výhodné prostředky a přípravky podle vynálezu se připravují tak, aby parenterální dávkovači jednotka obsahovala 0,5 až 100 mg účinné látky.
Roztoky nebo suspenze mohou rovněž obsahovat následující komponenty: sterilní ředidlo, jako vodu pro injekci, fyziologický roztok, stabilní oleje, polyethylenglykoly, glycerin, propylenglykol nebo jiná syntetická rozpouštědla, antibakteriální činidla, jako benzylalkohol nebo methylparabeny, antioxidační činidla, jako kyselinu askorbovou nebo kyselý siřičitan sodný, chelatační činidla, kyselinu ethylendiamintetraoxtovou, pufry, jako octany, citrany nebo fosforečnany, a činidla pro regulaci napětí, jako chlorid sodný nebo dextrózu. Parenterální přípravek může být uzavřen v ampulích, injekčních stříkačkách pro jedno použití (jednorázové stříkačky) nebo ve skleněných nebo plastových lahvičkách s několikanásobnou dávkou.
Dále jsou uvedeny typické příklady sloučenin podle vynálezu, které se mohou připravit následujícími způsoby přípravy, popsanými dříve.
/4-/2-/3-/6-fluor-l,2-benzizothiazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-8-yl/propoxy/-3methoxyfenyl/ethanon, /4-/2-/3-/ 6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-y l/-8-azabicyklo/3.2.1 /oktan-8-yl/propoxy/-2methylfenyl/ethanon, /4-/2-/3-/6-fluor-l ,2-benzizoxazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2. l/oktan-8-yl/propoxy/-2methoxyfeny 1/ ethanon, /4—/2—/3—/6—fluor— 1,2-benzizoxazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2. l/oktan-8-yl/propoxy/-3methylaminofenyl/ethanon,
N-/4-/2-/3-/6-fluor-l ,2-benzizoxazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2. l/oktan-8-yl/propoxy/-3methoxyfenyl/acetamid, /4-/2-/3-/6-chlor-l ,2-benzizoxazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1 /oktan-8-yl/propoxy/-3methylfenyl/ethanon, /4-/2-/3-/6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-8-yl/propoxy/-3methoxybenzon itri 1 /4-/2-/3-/6-fluor-l ,2-benzizoxazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2. l/oktan-8-yl/propoxy/-3bromfenyl/ethanon, /4-/2-/3-/6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-y l/-8-azab icyklo/3.2.1 /oktan-8-y l/propoxy/-3methylmerkaptofenyl/ethanon, /4—/2—/3—/6—fluor— 1,2-benzizothiazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2. l/oktan-8-yl/butoxy/-3methoxyfeny 1/ethanon, /4-/2-/3-/6-fluor-l ,2-benzizothiazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2. l/oktan-8-yl/ethoxy/-3methoxyfenyl/ethanon, /4-/2-/3-/ 6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-y l/-8-azabicyklo/3.2.1 /oktan-8-yl/propoxy/feny 1/ethanon.
Následující příklady mají pouze ilustrativní účel a nepředstavují žádné omezení vynálezu.
Všechny teplotyjsou udány ve stupních Celsia (°C), pokud není uvedeno jinak.
-16 CZ 284754 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 a Diethyl-l-/2-fluorfenyl)-l-methoxymethanfosfonát g bortrifluoridetherátu se přikape k roztoku 81 g 2-fluorbenzaldehyddimethylacetanu a 79 g triethylfosfitu v 950 ml dichlormethanu při -25 °C. Výsledný roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 20 hodin. Přidá se voda a směs se energicky míchá 10 minut. Organická vrstva se oddělí, promyje solankou, vysuší nad MgSO4, zfiltruje a zahustí do odstranění kapaliny. Čištění pomocí HPLC na silikagelu (eluce dichlormethanem, dále směsí ethylacetátu a dichlormethanu 1:1) poskytne 96,9 g diethyl-l-/2-fluorfenyl/-l-methoxymethanfosfonátu ve formě kapaliny.
b /2-Fluorfenyl/ /8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-3-yl/methanon g diethyl-l-/2-fluorfenyl/-l-methoxymethanfosfonátu se rozpustí v 1 600 ml tetrahydrofuranu (THF). Roztok se ochladí na -78 °C a přikape se n-butyllithium (n-BuLi) (172 ml 2,5 M roztoku v hexanu) takovou rychlostí, že teplota nevystoupí přes -65 °C. Výsledný roztok se míchá 1 hodinu. K reakční směsi se potom pomalu přikape 44 g tropinonu, rozpuštěného ve 100 ml THF. Po skončení přidávání se směs nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc. K reakční směsi se přidá voda, vrstvy se oddělí a organická vrstva se vysuší nad MgSO4, zfiltruje a zahustí, získá se olej, který se rozpustí ve 2 1 acetonu. Přidá se 350 ml vody a 18 ml koncentrované HC1 a směs se 3 hodiny zahřívá na teplotu zpětného toku. Aceton se odstraní ve vakuu a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem, alkalizuje K2CO3 a produkt se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se promyjí solankou, vysuší nad MgSO4, zfiltrují a zahustí na 72 g /2-fluorfenyl/ /8-methyl-8-azabicykIo/3.2.1/oktan-3-yl/methanonu v pevné formě.
c Z-/2-Fluorfenyl/ /8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1 /oktan-3-yl/methanonoxim hydrochlorid
Směs 29,5 g /2-fluorfenyl/ /8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-3-yl/methanonu, 16,5 g hydrochloridu hydroxylaminu a 27,5 g octanu amonného se zahřívá v 80 ml refluxní směsi ethanolu a vody v poměru 3:1 po dobu 19 hodin. Směs se ochladí a vysrážený produkt (25,2 g) se shromáždí.
d 3-/l,2-Benzizoxazol-3-yI/-8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1/oktan hydrochlorid monohydrát
Roztok 14 g /2-fluorfenyl/ /8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-3-yl/methanonoximu v 56 ml 10% roztoku hydroxidu sodného a 140 ml ethanolu se zahřívá kvaru pod zpětným chladičem 4 hodiny. Výsledný roztok se ochladí, zředí vodou a produkt se extrahuje do dichlormethanu. Spojené organické vrstvy se promyjí solankou, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí, získá se 13,1 g oleje. Surový produkt se rozpustí v methanolu a okyselí se. Objem rozpouštědla se zredukuje, přidá se ethylacetát a produkt krystalizuje k roztoku. Produkt se oddělí filtrací a poskytne 5,5 g 3-/l,2-benzizoxazol-3-yl/-8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1/oktanhydrochloridu monohydrátu, krystaly o t.t. 232 až 233 °C.
Analýza:
vypočteno pro C]5H21CIN2O2: 60,70 %C, 7,13 %H, 9,44 %N nalezeno: 60,83 % C, 6,78 % H, 9,42 %N.
- 17CZ 284754 B6 e 3-/1,2-Benzizoxazol-3-yI/-8-azabicyklo/3.2.1 /oktanhydrochlorid
3,6 g vinylesteru kyseliny chloromravenčí se přikape k roztoku 6,0 g 3-/l,2-benzizoxazol-3-yl/8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1/-oktanu ve 125 ml 1,2-dichlorethanu při 0 °C. Výsledná suspenze se zahřívá k varu pod zpětným chladičem 3 hodiny, roztok se ochladí a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se suspenduje ve 125 ml ethanolu a okyselí se kyselinou chlorovodíkovou v izopropanolu na asi pH 1 a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem 2 hodiny. Směs se ochladí a vykrystaluje 3,9 g 3-/l,2-benzizoxazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/oktanhydrochloridu, t.t. 264 až 268 °C.
Analýza: vypočteno pro C14H17CIN2O: 63,51 % C, 6,47 % H, 10,58 % N, nalezeno: 63,67 % C, 6,51 % Η, 10,42 % N.
f /4-/4-/3-/1,2-Benzizoxazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2. l/oktan-8-yl/butoxy/-3-methoxyfenyl/ethanonhydrochlorid
Směs 3,7 g 3-/l,2-benzizoxazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/oktanu, 4,5 g 4-/4-brombutoxy/-3methoxyfenylethanonu a 4,5 g uhličitanu draselného se zahřívá k varu pod zpětným chladičem v 65 ml acetonitrilu 22 hodin. Výsledná směs se nechá zchladit na teplotu místnosti a přefiltruje se. Filtrát se zředí dichlormethanem a promyje se postupně vodou a solankou, vysuší se nad K2CO3, přefiltruje a zahustí, což poskytne 7,1 g surového produktu. Vyčištěním pomocí HPLC na silikagelu s ethylacetátem jako elučním činidlem se získá 4,6 g produktu ve formě oleje. Olej se rozpustí v horkém ethanolu a zpracuje se roztokem HC1 v izopropanolu. K roztoku se přidá izopropylether a hydrochlorid se nechá vykrystalovat. Filtrace poskytne 4,48 g /4-/4-/3-/1,2benzizoxazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-8-yl/butoxy/-3-methoxyfenyl/ethanonhydrochloridu, t.t. 216,5 až 218 °C.
Analýza: vypočteno pro C27H33C1N2O4: 66,86 % C, 6,86 % H, 5,78 % N, nalezeno: 66,78 % C, 7,11 % H, 5,53 %N.
Příklad 2 a D iethy 1-1 -/2,4-difluorfeny 1/-1 -methoxymethanfosfonát g bortrifluoridetherátu se přikape k roztoku 114 g 2,4-difluorbenzaldehyddimethylacetátu a 101 g triethylfosfitu v 1,2 1 dichlormethanu při -25 °C. Výsledný roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 20 hodin. Přidá se voda a směs se energicky míchá 10 minut. Organická vrstva se oddělí, promyje se solankou, vysuší nad MgSO4, přefiltruje a zahustí k odstranění tekutiny. Přečištění pomocí HPLC na silikagelu s elucí dichlormethanem a dále 5% ethylacetát-dichlormethan poskytne 136 g diethyl-l-/2,4-difluorfenyl/-l-methoxymethanfosfonátu jako kapaliny.
b Hydrochlorid /2,4-difluorfenyl/ /8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1/-oktan-3-yl/methanonu g diethyl-l-/2,4-difluorfenyl/-l-methoxymethanfosfonátu se rozpustí v 1 600 ml THF.
Roztok se ochladí na -78 °C a přikape se 103,4 ml 2,5M roztok n-Buli v hexanu takovou rychlostí, se teplota nepřestoupí -65 °C. Výsledný roztok se míchá 1 hodinu. K reakční směsi se potom pomalu přikape 32,7 g tripinonu, rozpuštěného ve 100 ml THF. Po ukončení přidávání se nechá směs pomalu ohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc. K reakční směsi se přidá 1,5 I nasyceného roztoku NaC. Vrstvy se oddělí, organická vrstva se spojí a vysuší nad MgSO4.
Rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce a získá se 73 g oleje. 38 g tohoto oleje se rozpustí
-18CZ 284754 B6 ve 2 1 acetonu. Pomalu se přidá 350 ml vody a 182 ml koncentrované HC1 a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem 3 hodiny. Aceton se odstraní na rotační odparce. Zbytek vody, který zůstane, se extrahuje ethylacetátem, alkalizuje pomocí K2CO3, extrahuje dichlormethanem (DCM) a vysuší nad MgSO4. Odpařením rozpouštědla se získá 31,3 g oleje, který tuhne. Část pevné látky (3 g) se rozpustí v 75 ml ethanolu. Ethanolická HC1 se přidává, dokud není roztok kyselý. Přidá se 75 ml ethylesteru a z roztoku se vysráží sůl (2,65 g), t.t. 224 až 225 °C.
Analýza:
vypočteno pro C15H18CIF2NO: 59,70 %C, 6,01 %H, 4,64 %N, nalezeno: 59,52 % C, 5,87 % H, 4,55 %N.
c hydrochlorid Z-/2,4-difluorfenyl/ /8-methyl-8-azabicyklo/3.2. l/oktan-3-yl/methanonoximu
Směs 20 g /2,4-difluorfenyl/ /8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-3-yl/methanonu, 10,6 g hydrochloridu hydroxylaminu a 18,7 g octanu amonného se zahřívá v 67,5 ml refluxní směsi ethanolu a vody (3:2) po dobu 19 hodin. Směs se zahustí přibližně na polovinu původního objemu a jímá se 21,3 g sraženiny.
d Hydrochlorid 3-/6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl/-8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1 /oktanu
Směs 18 g /E/-/2,4-difluorfeny!/ /8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1/-oktan-3-yl/methanonoximu,
36,4 ml 10% NaOH a 150 ml ethanolu se zahřívá kvaru pod zpětným chladičem 4 hodiny. Reakční směs se ochladí a zahustí na rotační odparce, zředí se 500 ml vody a extrahuje dvakrát 1 1 ethyletheru. Etherový extrakt se vysuší pomocí MgSO4 a zahustí, získá se 13,6 g oleje, který tuhne po několikahodinovém stání. Část pevné látky (3 g) se rozpustí v ethanolu a ethanolická HC1 se přikapává, dokud roztok není kyselý. Z roztoku se vysráží 2,1 g hydrochloridu 3-/6fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl/-8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1/oktanu, t.t. 269 až 270 °C.
Analýza:
vypočteno pro C15H17FN20xHC1: 60,71 % C, 6,11 % H, 9,44 % N, nalezeno: 60,83 % C, 6,17 % H, 9,33 %N.
e Hydrochlorid 3-/6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/oktanu
2,9 g vinylesteru kyseliny chloromravenčí se přikape k roztoku 5,6 g 3-/6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl/-8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1/oktanu a 3,6 g uhličitanu draselného ve 125 ml 1,2— dichlorethanu při 0 °C. Výsledná suspenze se zahřívá za refluxu 3 hodiny, roztok se ochladí a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se suspenduje ve 125 ml ethanolu a okyselí se HC1 v ethanolu na asi pH 1 a směs se zahřívá za refluxu 2 hodiny. Směs se ochladí a z roztoku vykrystaluje 3,6 g 3-/6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/oktanhydrochloridu o t.t. 248 až 250 °C.
Analýza:
vypočteno pro C14H16C1FN2O: 59,46 % C, 5,71 % H, 9,91 % N, nalezeno. 59,59 % C, 5,73 % H, 9,83 %N.
f Hydrochlorid /4-/3-/3-/6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2. l/oktan-8-yl/propoxy/-3-methoxyfenyl/ethanonu
Směs 3,3 g 3-/6-fluor-I,2-benzizoxazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/oktanu, 2,21 g K2CO3, 3,9 g
4-/3-chlorpropoxy/-3-methoxyfenylethanonu a 150 ml acetonitrilu se míchá a refluxuje hodin. Směs se zfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí pomocí preparativní chromatografie 500 (5 % methanol) 1 % triethylamin (94 % DCM) za vzniku 3,4 g oleje. Olej se rozpustí ve 40 ml ethanolu a ethanolická HC1 se přidává, pokud se roztok
- 19CZ 284754 B6 neokyselí. Přidá se přibližně 100 ml ethyletheru a z roztoku se jako pevná látka vysráží 2,4 g hydrochloridu /4-/3-/3-/6-fluor-l ,2-benzizoxazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2. l/oktan-8-yl/-propoxy/-3-methoxyfenyl/ethanonu o t.t. 219 až 220 °C.
Analýza:
vypočteno pro C26H30CIFN2O4: 63,86 % C, 6,18 % H, 5,73 %N, nalezeno: 63,69 % C, 6,09 % H, 5,60 % N.
Příklad 3
Fumarát /4-/3-/3-/1,2-benzizoxazol-3-yl/-8-azabicyko/3.2. l/oktan-8-yl/propoxy/-3-methoxyfenyl/ethanonu
Směs 3,2 g 3-/l,2-benzizoxazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/oktanu, 4,0 g 4-/3-chlorpropoxy/-3methoxyfenylethanonu, 3,9 g uhličitanu draselného a katalytického množství jodidu draselného se zahřívá v 60 ml refluxního acetonitrilu 19 hodin. Výsledná směs se nechá ochladit na teplotu místnosti, zředí se vodou a extrahuje se do dichlormethanu. Organická vrstva se promyje solankou, vysuší pomocí MgSO4, zfiltruje a zahustí, získá se 7,1 g oleje, který se rozpustí v diethyletheru a okyselí se HC1 v izopropanolu.
Pevná látka se oddělí filtrací, suspenduje se ve vodě a zalkalizuje se 10% roztokem NaOH. Produkt se extrahuje do dichlormethanu a poté se promyje postupně vodou a solankou, vysuší nad K.2CO3, zfiltruje a zahustí za vzniku 4,0 g surového produktu. Přečištění pomocí HPLC na silikagelu s elucí ethylacetátem poskytne 2,7 g produktu ve formě oleje. 2,5 g oleje se rozpustí v horkém ethanolu a nechá se reagovat s ekvivalentním množstvím kyseliny filmařové. K roztoku se přidá izopropylether a fumarát se nechá krystalovat. Filtrace poskytne 2,85 g fumarátu /4-/3/3—/1,2-benzizoxazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1 /oktan-8-y 1/ propoxy/-3-methoxyfenyl/ethanonu, t.t. 176 až 178 °C.
Analýza: vypočteno pro C30H34N2O8: 65,44 % C, 6,22 % H, 5,09 % N, nalezeno 65,11 % C, 6,25 % H, 5,06 %N.
Příklad 4
Fumarát /4-/2-/3-/6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-8-yl/ethoxy/-3methoxyfenyl/ethanonu
Směs 3,0 g 3-/6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/oktanu, 3,6 g 4-/2-chlorethoxy/-3-methoxyfenylethanonu a 2,2 g uhličitanu draselného se zahřívá ve 200 ml refluxního acetonitrilu 22 hodin. Výsledná směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a zfiltruje se. Filtrát se zahustí a přečistí pomocí HPLC na silikagelu (eluce směsí triethylaminu, methanolu a ethylacetátu), získá se 2,6 g produktu ve formě oleje. Olej se rozpustí v methanolu a přidá se 0,76 g kyseliny fumarové. Produkt krystaluje z roztoku po přidání ethyletheru za vzniku 2,0 g fumarátu /4-/2-/3-/6-fluor-l ,2-benzizoxazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2. l/oktan-8-yl/ethoxy/-3-methoxyfenyl/ethanonu jako prášku o t.t. 171 až 172°C.
Analýza:
vypočteno pro C29H31FN2O8: 62,81 % C, 5,63 % H, 5,05 % N, nalezeno: 62,69 % C, 5,61 % H, 5,02 % N.
-20CL 284754 B6
Příklad 5
Fumarát /4-/2-/3-/1,2-benzizoxazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1 /oktan-8-yl/ethoxy/-3-methoxyfenyl/ethanonu
Směs 3,4 g 3-/l,2-benzizoxazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/oktanu, 4,1 g 4-/2-chlorethoxy/-3methoxyfenylethanonu, 4,1 g uhličitanu draselného a katalytického množství jodidu draselného se zahřívá v 60 ml refluxního acetonitrilu 19 hodin. Výsledná směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a potom se zfiltruje. Filtrát se zahustí a zbytek se rozpustí v diethyletheru a okyselí se io HC1 v izopropanolu. Pevná fáze se oddělí filtrací, suspenduje se ve vodě a zalkalizuje se 10% roztokem NaOH. Produkt se extrahuje do dichlormethanu a potom postupně promyje vodou a solankou, vysuší nad K2CO3, zfiltruje a zahustí, čímž se získá 4,7 g surového produktu. Přečištění pomocí HPLC na silikagelu s elucí ethylacetátem poskytne 2,8 g produktu ve formě oleje. 2,55 g tohoto oleje se rozpustí v horkém ethanolu a roztok se nechá reagovat 15 s ekvivalentním množstvím kyseliny fumarové. K. roztoku se přidá izopropylether a fumarát se nechá krystalovat. Filtrace poskytne 2,95 g fumarátu /4-/2-/3-/ 1,2-benzizoxazol—3—yl/—8— azabicyklo/3.2.1/oktan-8-yl/ethoxy/-3-methoxyfenyl/ethanonu o t.t. 182 až 183,5 °C.
Analýza:
vypočteno pro C29H32N2O8: 64,91 % C, 6,01 % H, 5,22 % N, nalezeno: 64,92 % C, 6,02 % H, 5,22 %N.
Příklad 6
Fumarát /4-/4-3-/6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-8-yl/butoxy/-3methoxyfenyl/ethanonu
Směs 3,5 g 3-/6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/oktanu, 5,1 g 4-/4-brom30 butoxy/-3-methoxyfenylethanonu a 2,4 g uhličitanu draselného se zahřívá ve 200 ml refluxního acetonitrilu 22 hodin. Výsledná směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a zfiltruje se. Filtrát se zahustí a přečistí pomocí HPLC na silikagelu (eluce pomocí triethylaminu/methanolu/ethylacetátu) a získá se 5,3 g produktu ve formě oleje. Olej se rozpustí v methanolu a přidá se
1,4 g kyseliny fumarové. Produkt vykrystaluje po přídavku ethylacetátu a poskytne 4,2 g 35 fumarátu /4-/4-/3-/6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/-oktan-8-yl/butoxy/3-methoxyfenyl/ethanonu ve formě prášku s t.t. 139 až 141 °C.
Analýza:
vypočteno pro: C31H35FN2O8: 63,90 %C, 6,07 % H, 4,81 %N, nalezeno: 63,68 % C, 5,95 % H, 4,69 %N.
Příklad 7 a 3-/lH-Indazol-3-yl/-8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1/oktan
Směs 24,6 g /2-fluorfenyl/ /8-methyl-8-azabicyklo-/3.2.1/oktan-3-yl/methanonu, 14,4 ml hydrazinhydrátu a 250 ml ethanolu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem 4 hodiny. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a zahustí se na olej. Zbytek se rozpustí ve 250 ml dimethyl50 formamidu (DMF). 28 g uhličitanu draselného se přidá ke směsi, která se následně zahřívá za refluxu 2 dny. Reakční směs se ochladí a zfiltruje a DMF se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethanolu a z roztoku se vysráží 5,2 g 3-/lH-indazol-3-yl/-8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1/oktanu ve formě prášku s t.t. 191 až 192 °C.
-21 CZ 284754 B6
Analýza:
vypočteno pro C15H19N3: nalezeno:
74,64 % C, 7,95 % Η, 17,41 % N,
74,53 % C, 8,02 % Η, 17,21 % N.
b 3-/1 H-Indazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1 /oktan
18,2g bromkyanu se přidá v jediné dávce k suspenzi 20,7 g /lH-indazol-3-yl/-8-methyl-8azabicyklo/3.2.1/oktanu a 23,7 g uhličitanu draselného v 340 ml DMF při teplotě místnosti. Směs se míchá 2 hodiny, potom se zředí vodou a produkt se extrahuje do ethylacetátu. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou a solankou, vysuší nad MgSO4, zfiltrují a zahustí na 22,2 g oleje. Rozetření s ethylacetátem a hexanem poskytne 11,9 pevné látky.
Část shora uvedeného kyanamidu (6,8 g) ve 130 ml THF se při 0 °C po kapkách zpracuje s lithiumaluminiumhydridem (1 M a THF, 57 ml). Výsledná směs se zahřívá za refluxu 1 hodinu a potom se ochladí na 0 °C a prudce ochladí vodou. Směs se zředí 7 ml 20% roztoku NaOH a 7 ml vody. Přidá se síran sodný, směs se zfiltruje a filtrát se zahustí na 6,2 g pěny, která se alkyluje bez dalšího čištění.
c /4-/3-/3-/1 H-Indazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2. l/oktan-8-yl/propoxy/-3-methoxyfenyl/ethanon
Směs 5,46 g 3-/lH-indazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1 /oktanu, 6,4 g 4-/3-chlorpropoxy/-3methoxyfenylethanonu, 6,6 g uhličitanu draselného a katalytického množství jodidu draselného se zahřívá ve 100 ml refluxního acetonitrilu 17 hodin. Výsledná směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a zfiltruje se. Filtrát se zahustí a zbytek se rozpustí v 6N HC1 roztoku a extrahuje se ethylacetátem. Vodná vrstva se zalkalizuje 10% roztokem NaOH a produkt se extrahuje do dichlormethanu. Spojené organické vrstvy se promyjí solankou, vysuší nad K2CO3, přefiltrují a zahuštěním se získá 7,0 g pěny. Přečištění pomocí HPLC na silikagelu (eluce se provádí nejprve ethylacetátem a potom 10 % methanolu a 90 % ethylacetátu) poskytne 4,2 g produktu ve formě pěny. Pěna krystaluje po přídavku ethylacetátu a pevná látka se překrystaluje z ethylacetátu a hexanu. Získá se 2,8 g /4-/3-/3-/1 H-indazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1 /oktan-8-yl/propoxy/-3-methoxyfenyl/ethanonu ve formě prášku o t.t. 173 až 175 °C.
Analýza:
vypočteno pro C26H3iN3O3: nalezeno:
72,03 % C, 7,21 % H, 9,69 % N,
71,69 % C, 7,14 % H, 9,64 % N.
Příklad 8 /4-/2-/3-/1 H-Indazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2. l/oktan-8-yl/ethoxy/-3-methoxyfenyl/ethanon
Směs 4,1 g 3-/lH-indazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/oktanu, 5,9 g 4-/2-chlorethoxy/-3-methoxyfenylthanonu a 2,7 g uhličitanu draselného se zahřívá ve 125 ml refluxního acetonitrilu 22 hodin. Výsledná směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a potom se přefiltruje. Filtrát se zahustí a přečistí pomocí HPLC na silikagelu (eluce pomocí soustavy triethylamin-methanolethylacetát). Získá se 2,3 g produktu ve formě oleje. Olej se rozpustí v ethylacetátu a produkt krystaluje za vzniku 1,6 g /4-/2-/3-/1 H-indazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2. l/oktan-8-yl/ethoxy/3-methoxyfenyl/ethanonu ve formě prášku o t.t. 154 až 155 °C.
Analýza:
vypočteno pro C25H29N3O3: 71,56 % C, 6,98 % H, 10,02 % N, nalezeno: 71,42 % C, 6,95 % H, 9,98 %N.
-22CZ 284754 B6
Příklad 9
F umarát hemihydrátu /4-/4-/3-/1 H-indazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1 /oktan
Směs 3,1 g 3-/lH-indazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/oktanu, 4,52 g 4-/4-brombutoxy/-3methosyfenylethanonu a 3,7 g uhličitanu draselného se zahřívá v 56 ml refluxního acetonitrilu 22 hodin. Výsledná směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a potom se přefiltruje. Filtrát se zředí dichlormethanem a potom promyje postupně vodou a solankou, vysuší se nad K2CO3, přefiltruje a zahustí, získá se 6,0 g surového produktu. Přečištění pomocí HPLC na silikagelu (eluce triethylaminem-methanolem-ethylacetátem) poskytne 3,4 g oleje jako produktu. Olej se rozpustí v ethanolu a roztok se nechá reagovat s k ekvivalentním množstvím kyseliny fumarové. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a vzniklá pěna krystaluje z vody za vzniku 3,3 fumarátu hemihydrátu /4-/4-/3-/1 H-indazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1 /oktan-8-yl/butoxy/-3-methoxyfenyl/ethanonu ve formě prášku, t.t. 170 až 173 °C.
Analýza:
vypočteno pro C31H37N3O7X 0,5 H2O: 65,02 %C, 6,69 % H, 7,34 %N, nalezeno: 65,08 %C, 6,74 % H, 7,22 %N.
Příklad 10 a 3-/6-Fluor-l H-indazol-3-yl/-8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1 /oktan
Směs 31,2 g /2,4-difluorfenyl/ /8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-3-yl/methanonu, 14,2 ml hydrazinhydrátu a 300 ml ethanolu se zahřívá k refluxu 5 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, zahustí se, zředí vodou a extrahuje do směsi izopropanolu a chloroformu 1:4. Zahuštěním se získá 27 g oleje. Část tohoto zbytku (17,7 g) se rozpustí v DMF (180 ml). Ke směsi se přidá 16,8 g uhličitanu draselného a směs se následně zahřívá kvaru pod zpětným chladičem 20 hodin. Reakční směs se ochladí, přefiltruje a DMF se odstraní ve vakuu. Zbytek se zředí vodou a produkt se extrahuje do směsi izopropanol-chloroform (1:4). Spojené organické vrstvy se vysuší nad MgSO4, přefiltrují a zahustí. Zbytek se přečistí pomocí HPLC (eluční činidlo ethylacetát-methanol-triethylamin), získá se 7,3 g produktu.
b 3-/6-Fluor-1 H-indazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1 /oktan
11,4 g bromkyanu se přidá v jedné dávce k suspenzi 23,4 g /6-fluor-lH-indazol-3-yl/-8methyI-8-azabicykio/3.2.1/oktanu a 14,4 g uhličitanu draselného ve 200 ml DMF při teplotě místnosti. Směs se míchá 18 hodin, přefiltruje se a zahustí. Ke zbytku se přidá voda a produkt se extrahuje do izopropanolu a chloroformu v poměru 1:4. Spojené organické vrstvy se vysuší nad MgSO4, přefiltrují a zahustí. Zbytek se přečistí pomocí HPLC (eluce-ethylacetát-methanoltriethylamin), získá se 4,5 g kyanamidového meziproduktu.
14,3 g Kyanamidu ve 125 ml THF se při 0 °C zpracuje po kapkách se 105 ml 1M roztok lithiumaluminiumhydridu v THF. Výsledná směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem 1 hodinu, potom se ochladí na 0 °C a prudce zchladí vodou. Směs se zředí 12 ml 20% roztoku NaOH a 12 ml vody, přefiltruje se přes celit a zahustí se. Přidá se voda a produkt se extrahuje do směsi izopropanol-diethylether (1:4). Spojené organické vrstvy se vysuší nad MgSO4, přefiltrují se a zahustí za vzniku 10,6 g produktu, který se alkyluje bez čištění.
c /4-/2-/3-/6-Fluor-lH-indazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2. l/oktan-8-yl/ethoxy/-3-methoxyfenyl/ethanon
Směs 3,8 g 3-/6-fluor-lH-indazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/oktanu, 4,8 g 4-/2-chlorethoxy/3-methoxyfenylethanonu a 4,8 uhličitanu draselného se zahřívá ve 125 ml refluxního aceto-23CZ 284754 B6 nitrilu 22 hodin. Výsledná směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a potom se přefiltruje. Filtrát se zahustí a přečistí pomocí HPLC na silikagelu/eluční systém triethylamin-methanolethylacetát/ a získá se 3,8 g olejového produktu. Olej se rozpustí v izopropylelkoholu (IPA) a produkt krystaluje. Získá se 2,1 g /4-/2-/3-/6-fluor-lH-indazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-8-yl/-3-methoxyfenyl/ethanonu ve formě prášku, t.t. 151 až 152 °C.
Analýza: vypočteno pro C25H28FN3O3: 68,63 % C, 6,45 % H, 9,60 % N,
| nalezeno: | 68,48 % C, 6,45 % H, 9,51 % N. |
Příklad 11 /4-/4-/3-/6-Fluor-lH-indazol-3-yl/-8-azabicyko/3.2.1/oktan-8-yl/-butoxy/-3-methoxyfenyl/ethanon
Směs 6,0 g 3-/6-fluor-lH-indazoI-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/oktanu, 7,5 g 4-/4-brombutoxy/3-methoxyfenylethanonu a 6,7 g uhličitanu draselného se zahřívá ve 150 ml refluxního acetonitrilu 22 hodin. Výsledná směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a potom se přefiltruje. Filtrát se zahustí a přečištěním pomocí HPLC na silikagelu (eluční systém triethylaminmethanol-ethylacetát) se získá 4,6 g olejového produktu. Olej se rozpustí v izopropylalkoholu a produkt krystaluje za vzniku 2,2 g /4-/4-/3-/6-fluor-lH-indazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-8-yl/butoxy/-3-methoxyfenyl/ethanonu ve formě prášku, t.t. 148 až 149 °C.
Analýza:
vypočteno pro C27H32FN3O3: 69,66 % C, 6,93 % H, 9,03 % N, nalezeno: 69,52 % C, 7,09 % H, 8,99 %N.
Příklad 12 /4-/3-/3-/6-Fluor-lH-indazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-8-yl/-propoxy/-3-methoxyfenyl/ethanon
Směs 4,3 g 3-/6-fluor-lH-indazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/oktanu, 4,7 g 4—/3-chlorpropoxy/3-methoxyfenylethanonu a 2,8 g uhličitanu draselného se zahřívá ve 150 ml refluxního acetonitrilu 18 hodin. Výsledná směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a potom se přefiltruje. Filtrát se zahustí a zbytek se rozpustí ve vodě a extrahuje směsí 4:1 CHCI3/IPA. Spojené organické vrstvy se vysuší nad MgSO4, přefiltrují a zahustí. Čištění pomocí HPLC na silikagelu (eluce nejprve ethylacetátem a potom směsí 10 % methanolu-89 % ethylacetátu-1 % TEA) poskytne 2,8 g/4-/3-/3-/6-fluor-lH-indazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-8-yl/ propoxy/-3-methoxyfenyl/ethanonu jako pevné látky, t.t. 157 až 158 °C.
Analýza:
vypočteno pro C26H30FN3O3: 69,14 % C, 6,71 % H, 9,31 % N, nalezeno: 68,97 % C, 6,99 % H, 9,31 % N.
Příklad 13 a Hydrochlorid 3-/1,2-benzizothiazol-3-y l/-8-methyI-8-azabicyklo/3.2.1 /oktan
Směs 20 g /2-fluorfenyl/ /8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-3-ylmethanonu a 3,2 g síry v nasyceném roztoku NH3 v 2-methoxyethanolu (240 ml) se míchá v autoklávu při 160 °C 2 hodiny
-24CZ 284754 B6 a potom se ochladí. Reakční směs se nalije do 250 ml vody, extrahuje se DCM a organická fáze se zahustí na olej. Zbytek se vyčistí pomocí HPLC na silikagelu (ethylacetát/methanol/triethylamin), získá se 6,3 g oleje, který se stáním tuhne. 2,0 g pevné látky se rozpustí v methanolu. Etherická HC1 se přidává, dokud roztok není kyselý. 1,7 g produktu se vysráží z roztoku po přídavku ethyletheru. Dvojnásobná rekrystalizace z methanolu poskytne 0,5 g hydrochloridu 3/l,2-benzizothiazol-3-yl/-8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1/-oktanu, t.t. 271 až273°C.
Analýza:
vypočteno pro C15H19CIN2S: 61,09 % C, 6,51 %H, 9,50 %N, nalezeno: 60,87 % C, 6,49 % H, 9,38 %N.
b 3-/1,2-Benzizothiazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1 /oktan
4,4 g Vinylesteru kyseliny chlormravenčí se přikape k roztoku 8,9 g 3-/l,2-benzizothiazol-3yl/-8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1/-oktanu a 4,76 g uhličitanu draselného ve 250 ml 1,2-dichlorethanu. Výsledná suspenze se zahřívá k varu pod zpětným chladičem 3 hodiny, roztok se ochladí a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se suspenduje v izopropylalkoholu a okyselí se HC1 v izopropanolu na pH asi 1, směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem 1 hodinu. Směs se ochladí, zalkalizuje a produkt se potom extrahuje do dichlormethanu. Spojené organické vrstvy se vysuší nad MgSO4, přefiltrují a zahustí, získá se 8,5 g 3-/l,2-benzizothiazol-3-yl/-8azabicyklo/3.2.1/oktanu, který se dále užívá bez čištění.
c Fumarát /4-/2-/3-/1,2-benzizothiazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2. l/oktan-8-yl/ethoxy/-3methoxyfenyl/ethanonu
Směs 4,8 g 3-/l,2-benzizothiazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/oktanu, 5,8 g 4-/2-chlorethoxy/-3methoxyfenylethanonu a 3,5 g uhličitanu draselného se zahřívá ve 250 ml refluxního acetonitrilu 22 hodin. Výsledná směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a potom se přefiltruje. Filtrát se zahustí a přečistí pomocí HPLC na silikagelu (eluce:triethylamin-methanol-ethylacetát), čímž se získá 2,8 g produktu ve formě oleje. Olej se rozpustí v ethanolu a kyselině fumarové (0,82 g rozpuštěno v ethanolu) a přidá se k volné bázi v roztoku. Po přidání ethyletheru se z roztoku vysráží 1,2 g produktu. Matečný louh se zbaví rozpouštědla, alkalizuje se pomocí NaOH a extrahuje DCM. Surová volná báze se dále čistí pomocí HPLC na silikagelu, získá se 1,2 g oleje. Fumarát se připraví způsobem již dříve uvedeným, překrystaluje se z methanolu a získá se tak 0,8 g soli. Vzorky produktu se spojí, čímž se získá 1,9 g fumarátu /4-/2-/3-/1,2-benzizothiazol3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-8-yl/ethoxy/-3-methoxyfenyl/ethanonu jako pevné látky, t.t. 157 až 158 °C.
Analýza: vypočteno pro C29H32N2O7S: 63,03 % C, 5,84 % H, 5,07 % N, nalezeno: 62,95 % C, 5,78 % H, 5,00 % N.
Příklad 14
Fumarát /4-/3-/3-/1,2-benzizothiazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.l/oktan-8-yl/propoxy/-3-methoxyfeny 1/ethanonu
Směs 2,8 g 3-/l,2-benzizothiazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/oktanu, 3,1 g 4-/3-chlorpropoxy/3-methoxyfenylethanonu a 1,8 g uhličitanu draselného se zahřívá ve 150 ml refluxního acetonitrilu 22 hodin. Výsledná směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a potom se přefiltruje.
Filtrát se zahustí a vyčistí pomocí HPLC na silikagelu (eluce: triethylamin-methanol-ethylacetát), získá se tak 3,8 produktu jako oleje. Olej se rozpustí v methanolu a v kyselině fumarové (1,1 g rozpuštěno v methanolu) a přidá se k volné bázi v roztoku. Po přídavku ethyletheru se z roztoku
-25CZ 284754 B6 vysráží 4,0 g produktu, který se potom překrystaluje z methanolu, čímž se získá 2,8 g fumarátu /4-/3-/3-/1,2-benzizothiazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2. l/oktan-8-yl/propoxy/-3-methoxyfenyl/ethanonu, t.t. 159 až 160 °C.
Analýza: vypočteno pro C30H34N2O7S: nalezeno:
63,59 % C, 6,05 % H, 4,94 % N,
63,83 % C, 6,00 % H, 5,00 % N.
Příklad 15
Hydrochlorid /4-/4-/3-/1,2-benzizothiazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1 /oktan-8-yl/butoxy/-3methoxyfenyl/ethanonu
Směs 3,6 g 3-/l,2-benzizothiazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/oktanu, 5,3 g 4-/4-brombutoxy/3-methoxyfenylethanonu a 2,5 g uhličitanu draselného se zahřívá ve 150 ml refluxního acetonitrilu 22 hodin. Výsledná směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a přefiltruje se. Filtrát se zahustí a přečistí pomocí HPLC na silikagelu (eluce: triethylamin-methanolethylacetát) a získá se 5,4 g produktu ve formě oleje. Olej se rozpustí v methanolu a přikapává se etherická HC1, pokud pH není kyselé. Produkt vykrystaluje z roztoku po přídavku ethyletheru, získá se 3,2 g prášku. Produkt se překrystaluje z methanolu a získá se 2,1 g hydrochloridu /4-/4/3—/1,2-benzizothiazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1 /oktan-8-yl/butoxy/-3-methoxyfenyl/ethanonu t.t. 205 až 206 °C.
Analýza: vypočteno pro C27H33CIN2O3S: 64,70 % C, 6,65 % H, 5,59 % N, nalezeno: 64,45 % C, 6,63 % H, 5,49 %N.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (11)
- ve kterém:X znamená -O-, -S- nebo -NH-,Y znamená atom vodíku, atom halogenu nebo alkoxyskupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,-26CZ 284754 B6 g je 1 nebo 2, n je 2, 3 nebo 4,R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nitroskupinu, alkylthioskupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trifluormethoxyskupinu, kyanovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, skupinyO OII II-C-alkyl nebo -C-aryl ve kterých alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a arylovou skupinou je skupina:ve které R; znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, karboxylovou skupinu, alkylaminovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nitroskupinu, alkylthioskupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kyanoskupinu nebo trifluormethylovou skupinu a m je 1 nebo 2, nebo farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami a případné geometrické a optické izomery a racemické směsi těchto sloučenin.
- 2. N-(Aryloxyalkyl)heteroaryl-8-azabicyklo[3,2,l]-oktany podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R znamená alkoxyskupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo skupinu:OII-C-alkyl kde alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku,Y znamená atom vodíku nebo atom halogenu, pje 1 a m je 2.
- 3. N-(Aryloxyalkyl)heteroaryl-8-azabicyklo[3,2,l]-oktany podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X znamená -O- nebo -S-, n je 3, a Y znamená atom vodíku nebo atom fluoru.
- 4. N-(Aryloxyalkyl)heteroaryl-8-azabicyklo[3,2,l]-oktany podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X znamená -O- a R znamená skupinu OCH3 neboOII-C-CH3-27CZ 284754 B6
- 5. N-(Aryloxyalkyl)heteroaryl-8-azabicyklo[3,2,l]-oktan podle nároku 1, kterým je [4—[2— [3-[l ,2-benzizoxazol-3-yl]-8-azabicyklo[3,2,1 ]oktan-8-yl]-ethoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon nebo farmaceuticky přijatelná sůl, odvozená od této sloučeniny.5
- 6. N-(Aryloxyalkyl)heteroaryl-8-azabicyklo[3,2,l]-oktan podle nároku 1, kterým je [4—[4— [3-[lH-indazol-3-yl]-8-azabicyklo[3,2,l]oktan-8-yl]butoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon nebo farmaceuticky přijatelná sůl, odvozená od této sloučeniny.
- 7. N-(Aryloxyalkyl)heteroaryl-8-azabicyklo[3,2,l]oktan podle nároku 1, kterým je [4—[4—[3— 10 [6-fluor-lH-indazol-3-yl]-8-azabicyklo[3,2,l]oktan-8-yl]butoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon nebo farmaceuticky přijatelná sůl, odvozená od této sloučeniny.
- 8. Farmaceutický prostředek s antipsychotickým účinkem a/nebo jako antidepresivum, vyznačující se tím, že obsahuje N-(aryloxyalkyl)heteroaryl-8-azabicyklo[3,2,l]-15 oktan obecného vzorce I podle nároku 1 jako účinnou složku a vhodnou farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
- 9. N-(Aryloxyalkyl)heteroaryl-8-azabicyklo[3,2,l]-oktany obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva s antipsychotickým účinkem a/nebo jako antidepresivum.
- 10. Způsob přípravy N-(aryloxyalkyl)heteroaryl-8-azabicyklo[3,2,l]oktanů obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce II:ve kterém mají X, Y a p stejný význam jako v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce XII:(ΧΠ),30 ve kterém:Z znamená atom chloru nebo bromu, a n je 2, 3 nebo 4, aRam mají stejný význam, jako bylo uvedeno v nároku 1, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém mají X, Y, p, n, m a R stejný význam, jako bylo uvedeno shora.-28CZ 284754 B6
- 11. Heteroaryl-8-azabicyklo[3,2,l]oktany obecného vzorce Ha:(Ha),5 ve kterém:R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aX, Y a p mají stejný význam, jako bylo uvedeno v nároku 1, jako meziprodukt postupu přípravy N-(aryloxyalkyl)-heteroaryl-8-azabicyklo[3,2,l]oktanů obecného vzorce I podle nároku 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US65014491A | 1991-02-04 | 1991-02-04 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS29792A3 CS29792A3 (en) | 1992-08-12 |
| CZ284754B6 true CZ284754B6 (cs) | 1999-02-17 |
Family
ID=24607667
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS92297A CZ284754B6 (cs) | 1991-02-04 | 1992-02-03 | N-(Aryloxyalkyl)heteroaryl-8-azabicyklo/3.2.1/ oktany, meziprodukty a způsob jejich přípavy a jejich použití jako léčiv |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0498331B1 (cs) |
| JP (1) | JPH089613B2 (cs) |
| KR (1) | KR100222774B1 (cs) |
| AT (1) | ATE138377T1 (cs) |
| AU (1) | AU641842B2 (cs) |
| CA (1) | CA2060573C (cs) |
| CZ (1) | CZ284754B6 (cs) |
| DE (1) | DE69210849T2 (cs) |
| DK (1) | DK0498331T3 (cs) |
| ES (1) | ES2089255T3 (cs) |
| FI (1) | FI111367B (cs) |
| GR (1) | GR3020094T3 (cs) |
| HU (2) | HU207863B (cs) |
| IE (1) | IE74905B1 (cs) |
| IL (1) | IL100861A (cs) |
| MX (1) | MX9200471A (cs) |
| NO (1) | NO300040B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ241481A (cs) |
| PL (1) | PL169092B1 (cs) |
| RU (1) | RU2075479C1 (cs) |
| ZA (1) | ZA92753B (cs) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9510459D0 (en) | 1995-05-24 | 1995-07-19 | Zeneca Ltd | Bicyclic amines |
| US6100275A (en) * | 1995-10-13 | 2000-08-08 | Neurosearch A/S | 8-azabicyclo[3.2.1.]oct-2-ene derivatives, their preparation and use |
| CA2251851A1 (en) * | 1996-05-13 | 1997-11-20 | Roger Salmon | Bicyclic amines as insecticides |
| GB9623944D0 (en) * | 1996-11-15 | 1997-01-08 | Zeneca Ltd | Bicyclic amine derivatives |
| GB9624114D0 (en) * | 1996-11-20 | 1997-01-08 | Zeneca Ltd | Pesticidal bicyclic amine derivatives |
| NZ335422A (en) | 1996-11-26 | 2000-10-27 | Zeneca Ltd | 8-azabicyclo[3.2.1]octane-, 8-azabicyclo [3.2.1] oct-6-ene-, 9-azabicyclo[3.3.1]nonane-, 9-aza-3-oxabicyclo[3.3.1]nonane- and 9-aza-3-thiabicyclo[3.3.1]nonane derivatives for use in insecticides |
| GB9624611D0 (en) * | 1996-11-26 | 1997-01-15 | Zeneca Ltd | Bicyclic amine compounds |
| IL123716A (en) * | 1997-03-27 | 2001-03-19 | Akzo Nobel Nv | Therapeutic combinations of mirtazapine and an antipsychotic agent |
| CA2289574C (en) | 1997-05-30 | 2007-04-24 | Neurosearch A/S | 8-azabicyclo(3,2,1)oct-2-ene and octane derivatives as cholinergic ligands at nicotinic ach receptors |
| UA58476C2 (uk) * | 1997-10-09 | 2003-08-15 | Санофі-Сентелябо | Похідні 8-азабіцикло[3.2.1]октан-3-метанаміну, фармацевтична композиція та лікарський засіб |
| US6251893B1 (en) * | 1998-06-15 | 2001-06-26 | Nps Allelix Corp. | Bicyclic piperidine and piperazine compounds having 5-HT6 receptor affinity |
| EP1242419A1 (en) * | 1999-12-20 | 2002-09-25 | Eli Lilly And Company | Azabicyclo 3.2.1]octane derivatives |
| US6835733B2 (en) | 1999-12-20 | 2004-12-28 | Eli Lilly And Company | Tropane linked benzofuran derivatives |
| JP4497815B2 (ja) * | 2001-02-16 | 2010-07-07 | アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド | 新規な複素環式アミド誘導体およびドーパミンｄ３受容体リガンドとしてのその使用 |
| DE602004024033D1 (de) * | 2003-02-12 | 2009-12-24 | Neurosearch As | 8-azabicycloä3.2.1üoctanderivate und ihre verwendung als monoamine-neurotransmitter-reuptake inhibitoren |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2548666A1 (fr) * | 1983-07-08 | 1985-01-11 | Delalande Sa | Nouveaux derives du nor-tropane et du granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| DE3850742T2 (de) * | 1987-11-04 | 1994-10-27 | Beecham Group Plc | Neue 4-Oxobenzotriazine und 4-Oxochinazoline. |
-
1992
- 1992-01-31 FI FI920435A patent/FI111367B/fi active
- 1992-01-31 NZ NZ241481A patent/NZ241481A/en unknown
- 1992-02-01 KR KR1019920001588A patent/KR100222774B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1992-02-03 PL PL92293363A patent/PL169092B1/pl unknown
- 1992-02-03 IE IE920349A patent/IE74905B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-02-03 ZA ZA92753A patent/ZA92753B/xx unknown
- 1992-02-03 HU HU9200321A patent/HU207863B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-02-03 ES ES92101706T patent/ES2089255T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-03 EP EP92101706A patent/EP0498331B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-03 IL IL10086192A patent/IL100861A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-02-03 MX MX9200471A patent/MX9200471A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-02-03 DK DK92101706.7T patent/DK0498331T3/da active
- 1992-02-03 HU HU9203977A patent/HU217616B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-02-03 RU SU925010691A patent/RU2075479C1/ru active
- 1992-02-03 AT AT92101706T patent/ATE138377T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-02-03 AU AU10605/92A patent/AU641842B2/en not_active Ceased
- 1992-02-03 CA CA002060573A patent/CA2060573C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-02-03 JP JP4017668A patent/JPH089613B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-02-03 CZ CS92297A patent/CZ284754B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-02-03 NO NO920438A patent/NO300040B1/no unknown
- 1992-02-03 DE DE69210849T patent/DE69210849T2/de not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-05-30 GR GR960401453T patent/GR3020094T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2114848C1 (ru) | Фторалкоксибензиламинные производные азотсодержащих гетероциклов, фармацевтическая композиция, способ ингибирования действия вещества р у млекопитающих | |
| FI82242B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-(piperidinyl)-1h-indazolderivat. | |
| CZ284754B6 (cs) | N-(Aryloxyalkyl)heteroaryl-8-azabicyklo/3.2.1/ oktany, meziprodukty a způsob jejich přípavy a jejich použití jako léčiv | |
| EP0675886A1 (en) | Aminomethylene substituted non-aromatic heterocycles and use as substance p antagonists | |
| HU221433B (en) | Oxadiazole and tiadiazole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| WO2004041279A1 (en) | Gamma-aminoamide modulators of chemokine receptor activity | |
| US5391549A (en) | Cinnoline-3-carboxylic acid derivatives | |
| JP2643274B2 (ja) | イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン誘導体 | |
| CA2089770A1 (en) | Heterocyclic compounds and their preparation and use | |
| JPH03223278A (ja) | テトラヒドロベンズイミダゾール誘導体 | |
| CZ282652B6 (cs) | Indolové deriváty, způsob jejich přípravy, meziprodukty tohoto postupu, farmaceutické prostředky obsahující tyto deriváty a použití těchto derivátů | |
| US4780466A (en) | Arylpiperazinylalkoxy derivatives of cyclic imides | |
| RU2083575C1 (ru) | Замещенные (пиридиниламино)-бензизоксазолы или их фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты и способ их получения | |
| PL183712B1 (pl) | Nowy związek, pochodna oksadiazolu o działaniu prokinetycznym, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania pochodnej oksadiazolu | |
| KR100309215B1 (ko) | 항정신병제로서의피리딘이미닐-1,2-벤즈이속사졸및-벤즈이소티아졸 | |
| US5234931A (en) | Heteroaryl-8-azabicyclo[3.2.1]octanes as antipsychotic agents, 5-HT3 receptor antagonists and inhibitors of the reuptake of serotonin | |
| CA2052424C (en) | 2-(4-piperidinyl)-1h-pyrido¬4,3-b|indol-1-ones and related compounds, intermediates and a process for their preparation | |
| US5166341A (en) | 6-amino-1,4-hexahydro-1H-diazepine derivatives | |
| AU636972B2 (en) | 4-{3-(4-oxothiazoldinyl)}butynylamines, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| US5340936A (en) | 8-azabicyclo[3.2.1]octane methanone and corresponding oximes | |
| US6369074B1 (en) | Aminomethylene substituted non-aromatic heterocycles and use as substance P antagonists | |
| WO2004032856A2 (en) | Compounds | |
| CS268187B2 (en) | Method of new tetrahydrobenzothiazolo-quinolines production | |
| JPH04210970A (ja) | ベンズアミド誘導体及びその中間体 | |
| CZ97191A3 (en) | heterocyclic compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20000203 |