PL183712B1 - Nowy związek, pochodna oksadiazolu o działaniu prokinetycznym, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania pochodnej oksadiazolu - Google Patents
Nowy związek, pochodna oksadiazolu o działaniu prokinetycznym, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania pochodnej oksadiazoluInfo
- Publication number
- PL183712B1 PL183712B1 PL96322019A PL32201996A PL183712B1 PL 183712 B1 PL183712 B1 PL 183712B1 PL 96322019 A PL96322019 A PL 96322019A PL 32201996 A PL32201996 A PL 32201996A PL 183712 B1 PL183712 B1 PL 183712B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- group
- hydrogen
- compound
- alkyl
- Prior art date
Links
- 150000004866 oxadiazoles Chemical class 0.000 title claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 61
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 29
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract 2
- -1 3-methoxypropyl Chemical group 0.000 claims description 22
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 3
- RZZIKHSWRWWPAN-UHFFFAOYSA-N oxolane-2-carbonitrile Chemical group N#CC1CCCO1 RZZIKHSWRWWPAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 claims 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 abstract description 12
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 5
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 abstract description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical group C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical group C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000002012 dioxanes Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 6
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 6
- 108091005482 5-HT4 receptors Proteins 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 230000013872 defecation Effects 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 3
- 230000004600 colonic motility Effects 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQLHMMQUVJCTAN-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-methoxypropane Chemical compound COCCCCl BQLHMMQUVJCTAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGBXXWTZWLALGR-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dimethylbenzofuran Chemical class C1=CC=C2C(C)=C(C)OC2=C1 YGBXXWTZWLALGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYDGSIFTILDPNL-UHFFFAOYSA-N 2-(methylsulfonylmethyl)oxolane Chemical compound CS(=O)(=O)CC1CCCO1 MYDGSIFTILDPNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- KRMUVKSAOVLXLF-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(N)=C2CCOC2=C1C(O)=O KRMUVKSAOVLXLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIIOKZIXRMTZFR-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-n'-hydroxy-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.O\N=C(/N)C1=CC(Cl)=C(N)C2=C1OCC2 VIIOKZIXRMTZFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQPGDDAKTTWVDD-UHFFFAOYSA-N 4-bromobutanenitrile Chemical compound BrCCCC#N CQPGDDAKTTWVDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEKNIBVDYKLTAI-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-7-(3-piperidin-4-yl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-amine Chemical compound C1=C(Cl)C(N)=C2CCOC2=C1C(ON=1)=NC=1C1CCNCC1 GEKNIBVDYKLTAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEEDBTIONXNMJF-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-7-[3-[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-amine Chemical compound C1CN(CCCOC)CCC1C1=NOC(C=2C=3OCCC=3C(N)=C(Cl)C=2)=N1 DEEDBTIONXNMJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 235000002357 Ribes grossularia Nutrition 0.000 description 1
- 244000171263 Ribes grossularia Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012931 Urologic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229940053202 antiepileptics carboxamide derivative Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MPGOGUUYMBFYCQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(n'-hydroxycarbamimidoyl)piperidine-1-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)N1CCC(C(N)=NO)CC1 MPGOGUUYMBFYCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHQOZQABIKTEFW-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[(e)-n'-hydroxycarbamimidoyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC(C(N)=NO)CC1 OHQOZQABIKTEFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNADHFGKHRAQRX-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-amino-5-chloro-2,2-dimethyl-3h-1-benzofuran-7-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C2=C1OC(C)(C)C2 PNADHFGKHRAQRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAPWNLVBWKCSLT-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-cyanopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC(C#N)CC1 HAPWNLVBWKCSLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- VIKJMUYUUPEQNN-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C2=C1OCC2 VIKJMUYUUPEQNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- JMQDNLCNCDSHNC-UHFFFAOYSA-N n-piperidin-4-ylbenzamide Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)NC1CCNCC1 JMQDNLCNCDSHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000003369 serotonin 5-HT3 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
1 . N ow y zwiazek, pochodna oksadiazolu o dzialaniu prokinetycznym o wzorze (I) ( I ) w którym R 1 oznacza atom chlorowca; R2 oznacza C1-6alkil; R3 oznacza atom wodoru; lub R2 i R3 wziete razem ewentualnie tworza grupe C1-6alkilenowa, w której jeden lub dwa atomy wodoru sa ewentualnie zastapione C 1 -4alkilem; R4 oznacza atom wodoru; X oznacza dwu wartosci ow a grupe o wzorze L oznacza grupe o wzorze -Alk-R5 ( b ) , -Alk-O-R6 (c), Alk oznacza C 1-12alkilen; R5 oznacza grupe cyjanowa, tetrahydrofuran; R6 oznacza C1 -6alkil lub fenyl podstawiony atomem chlorowca; lub farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna tego zwiazku z kwasem PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest nowy związek, pochodna oksadiazolu o działaniu prokinetycznym, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania pochodnej oksadiazolu. Związki według wynalazku znajdują zastosowanie jako leki, a zwłaszcza leki stanów związanych ze zmniejszoną ruchliwością okrężnicy.
W europejskich zgłoszeniach patentowych o numerach EP-0076530, EP-0389037,
EP-0445862 ujawniono pochodne N-(4-piperydynylo)benzamidu wykazujące właściwości stymulowania ruchliwości układu żołądkowo-jelitowego. W publikacji WO-94/12494 opisano zastosowanie dimetylobenzofuranów i dimetylobenzopiranów jako antagonistów 5-HT3. W publikacji WO-93/02677 opisano oksadiazole jako antagonistów receptorów 5-HT4. W publikacji WO-94/08994 opisano szereg pochodnych bicyklicznych estrów kwasu benzoesowego podstawionych 1 butylo-4-piperydynylornetylem jako antagonistów receptorów 5-HT4. W publikacji WO-94/08995 opisano pewne pochodne bicyklicznych estrów kwasu benzoesowego podstawionych 1-buty lo-4-pipery dymy lornety lem jako antagonistów receptorów 5-HT4 . W publikacji WO-94/10174 opisano pochodne N-piperydynylo(benzodioksolano i 1,4-benzodioksonalo)karboksyamidu jako antagonistów receptorów 5-HT4.
Wjapońskim zgłoszeniu patentowym nr JP-6157518 ujawniono związki o ogólnym wzorze:
N-0
Najbliższym związkiem do związków według wynalazku, ujawnionym w tym japońskim zgłoszeniu jest związek 8 (str. 51) o wzorze:
Zgłoszenie niniejsze nie obejmuje tego związku ani żadnego innego ujawnionego w zgłoszeniu nr JP-6157518. Japońskie zgłoszenie ujawnia strukturalnie podobne związków będące antagonistami receptora 5-HT4, użyteczne w leczeniu zaburzeń ośrodkowego układu ner6
183 712 wowego, perystaltyki przewodu pokarmowego lub chorób związanych z niewydolnością serca, względnie chorób urologicznych.
Związki według wynalazku wykazują działanie wzmacniające ruchliwość okrężnicy, a zatem wykazują inne działanie farmakologiczne niż związki ujawnione w zgłoszeniu nr JP-6157518.
Związki według wynalazku różnią się od związków znanych ze stanów techniki obecnością ugrupowania oksadiazolowego, który bezpośrednio wiąże się z pierścieniem piperydynylowym. Związki niniejsze nieoczekiwanie wykazują korzystne właściwości stymulowania ruchliwości układu jelitowego. Bardziej szczegółowo, wykazują one korzystny wpływ na ruchliwość okrężnicy.
Wynalazek dotyczy związków o wzorze (I)
w którym
R1 oznacza atom chlorowca;
R2 oznacza C^alkil, C2.6alkenyl, C2.6alkinyl;
R3 oznacza atom wodoru; lub
R2 i R3 wzięte razem ewentualnie tworzą grupę C2^alkilenową, w której jeden lub dwa atomy wodoru są ewentualnie zastąpione CMalkilem; R4 oznacza atom wodoru;
X oznacza dwuwartościową grupę o wzorze
N—O O-N
(a-1) (a-2)
L oznacza grupę o wzorze
-Alk-R5 (b),
-Alk-O-R6 (c),
Alk oznacza Cmalkilen;
R5 oznacza grupę cyjanową, tetrahydrofuran;
R6 oznacza C^alkil lub fenyl podstawiony atomem chlorowca;
oraz farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna tego związku z kwasem.
Korzystnym związkiem jest związek o wzorze (I), w którym R1 oznacza atom chloru, a zwłaszcza związek, w którym R1 oznacza atom chloru; R2 oznacza metyl; R3 i R4 oznaczająatom wodoru; a L oznacza grupę o wzorze (b), w którym R5 oznacza tertahydrofuran lub grupę o wzorze (c) w którym R6 oznacza 4-fluorofenyl.
Jeszcze innym korzystnym związkiem jest związek według wynalazku, w którym R1 oznacza atom chloru, R2 i R3 wzięte razem tworzą grupę etylenową; R4 oznacza atom wodoru; i L oznacza grupę o wzorze (c) w którym R6 oznacza metyl.
183 712
Najbardziej korzystnym związkiem jest związek wybrany spośród 2-chloro-5-metoksy-4-[3-[1-[(tetrahydro-2-ftiranylo) -metylo]-4-piperydynylo]-1,2,4-oksadiazol-5-ilo]benzenoaminy; 5-chloro-2,3-dihydro-7-[3-[1-(3-metoksypropylo)-4-piperydynylo]-1,2,4-oksadiazol5-ilo]-4-benzofuranoaminy; 5[chloro[2,3-dihydro[7- [5-(1-(3-metoksypropylo)-4-piperydynylo]-1,2,4-oksadiazol-3-ilo]-4-benzofuranoaminy; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.
Wynalazek dotyczy także kompozycji farmaceutycznej zawierającej znane nośniki i/lub substancje pomocnicze oraz substancję czynną, która według wynalazkujako substancję czynną zawiera nowąpochodną oksadiazolu o wzorze (I), w którym R-, R2, R3, R4, X i L mająwyżej podane znaczenie lub farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną tego związku z kwasem.
Przedmiotem wynalazku jest także nowy związek, pochodna oksadiazolu o wzorze (II),
w którym
R- oznacza atom chlorowca;
R2 oznacza C--alkil;
R3 oznacza atom wodoru; lub
R2 i R3 wzięte razem ewentualnie tworzą grupę C—alkilenową, w której jeden lub dwa atomy wodoru są ewentualnie zastąpione C—alkilem; R4 oznacza atom wodoru;
X oznacza dwuwartościową, grupę o wzorze
N—O O—N
(a-1) (a-2)
Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania pochodnej oksadiazolu o wzorze (I), w którym R- R2, r3, r4, x i L lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej tego związku z kwasem, który według wynalazku polega na tym, że związek pośredni o wzorze (III), w którym L ma wyżej podane znaczenie, a W1 oznacza grupę odszczepialną, korzystnie atom chlorowca lub grupę sulfonyloksylową, N-alkiluje się związkiem o wzorze (III), w którym D oznacza grupę o wzorze
N-alkilowanie
183 712
L-Wi + H-D-(())
I)))) I))) .
i ewentualnie przekształca się związek o wzorze ()) w farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem lub odwrotnie sól addycyjną z kwasem traktuje się alkaliami przekształcając w postać wolnej zasady.
Reakcję N-alkilowania dogodnie prowadzi się zgodnie ze znanymi procedurami alkilowania. Jako odpowiednią grupę odszczepialną Wi stosuje się atom chloru, bromu lub jodu albo grupę sulfonyloksylową, np. metanosulfonyloksyl lub 4-metylobenzenosulfonyloksyl.
Stosowane poprzednio określenie atom chlorowca oznacza atomy fluoru, chloru, bromu i j odu; określenie C i ^alkil oznacza nasycone grupy węglowodorowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierające 1-4 atomów węgla, takiejak np. metyl, etyl, propyl, butyl, 1-metyloetyl, 2-metylopropyl, itp; określenie C^-alkil obejmuje grupy C^alkilowe i ich wyższe homologi o 5 lub 6 atomach węgla, takie jak na przykład pentyl, heksyl, itp.; określenie CT.jalkilen oznacza dwuwartościową grupę węglowodorową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającą 2-3 atomów węgla, taką jak na przykład 1,2-etylen, L)^-I^I^ryr;ylen, itp.; określenie Ci^alkilen obejmuje grupy C2_3alkilenowe, niższy homolog, tj. 1,1 -metylen i wyższe homologi zawierające 4-12 atomów węgla, takie jak 1,4-butylen, R,^-i^t^ntylen, 1,6-hek.sylen, 1,7-heptylen, 1,8-oktylen, 1,9-nonanylen, 110-dekanylen, 111 -undekanylen, 1,1^--^<LrJ«tt^^nylen i ich rozgałęzione izomery.
Wspomniane wyżej określenie sól addycyjna oznacza terapeutyczne czynne postacie soli addycyjnej, które mogątworzyć związki o wzorze (Σ). Te sole można dogodnie otrzymywać poddając postać zasady działaniu odpowiedniego kwasu. Odpowiednie kwasy obejmują na przykład, kwasy nieorganiczne, takie jak kwasy chlorowcowodorowe, np. kwas chlorowodorowy lub bromowodorowy; kwas siarkowy; kwas azotowy; kwas fosforowy i podobne kwasy; lub kwasy organiczne, takie jak np. kwas octowy, kwas propionowy^, kwas hydroksyoctowy, kwas mlekowy, kwas pirogronowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas cySloheksylrsulfamrwy, kwas salicylowy, kwas p-aminosalicylowy, kwas embonowy i podobne kwasy. Stosowane tu określenie sól addycyjna obejmuje także solwaty, które mogą tworzyć związki o wzorze (1). Przykładami takich solwatów są np. hydraty, solwaty z alkoholami itp. Odwrotnie, poddając działaniu alkaliów, postać soli można dogodnie przekształcać w postać wolnej zasady.
Gdziekolwiek dalej będzie stosowane określenie “związki o wzorze ()) obejmuje ono również farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.
W celu uproszczenia strukturalnego przedstawienia związków o wzorze (Σ) i pewnych związków wyjściowych oraz związków pośrednich, grupa o wzorze
W podanych sposobach wytwarzania, produkty reakcji można wyodrębniać z mieszaniny reakcyjnej i, w razie potrzeby, dalej oczyszczać zgodnie z ogólnie znanymi sposobami oczyszczania, takimi jak na przykład, ekstrakcja, destylacja, krystalizacja, rozcieranie i chromatografia.
183 712
Związki pośrednie o wzorze (II), w którym X oznacza grupę o wzorze (a-1), przy czym te związki pośrednie są przedstawione wzorem H-D1 (II-a-1), mogą pochodzić od odpowiednio podstawionej piperydyny o wzorze (IV) i pośredniego estru kwasu karboksylowego o wzorze (V), w którym R7 oznacza Cj^alkil, otrzymane zgodnie ze znanymi procedurami cyklizacji, po której następuje usuwanie grupy zabezpieczającej P, zgodnie ze znanymi procedurami. P oznacza dającą się łatwo usunąć grupę zabezpieczająca, takąjak Cj^alkilokarbonyl, C^alkoksykarbonyl, fenylometyl, itp. znane ze stanu techniki grupy N-zabezpieczająca.
1. Morzenie oksadazdu odbezpieczanie (ll-a-1)
Związki pośrednie o wzorze (II), w którym X oznaczą grupę o wzorze (a-2), przy czym te związki pośrednie są przedstawione wzorem (II-a-2), mogą pochodzić od odpowiednio podstawionej piperydyny o wzorze (VI), w którym R7 oznacza C^alkil i odpowiedniego związku pośredniego o wzorze (VII), otrzymane zgodnie ze znanymi procedurami cyklizacji, po której następuje usuwanie wyżej zdefiniowanej grupy zabezpieczającej P, zgodnie ze znanymi procedurami.
1. Morzenie oksadazdu odbezpieczanie (ll-a-2)
Związki pośrednie o wzorze (IV) można wytwarzać poddając reakcji związek pośredni o wzorze (VIII) z hydroksyloaminą w obojętnym dla warunków reakcji środowisku, w obecności mocnej zasady, takiej jak na przykład metanolan sodowy.
Związki o wzorze (I) można również wytwarzać poprzez tworzenie oksadiazolu w analogiczny sposób jak to opisano dla związków pośrednich o wzorach (II-a-1) i (II-a-2).
Pośrednie estry kwasów karboksylowych o wzorze (V) można wytwarzać z odpowiednich kwasów karboksylowych zgodnie ze znanymi ze stanu techniki procedurami tworzenia estrów. Odpowiednie kwasy karboksylowe są znane z, na przykład, europejskich opisów patentowych nr nr EP-0076530, EP-0389037, EP-0445862.
183 712
Związki pośrednie o wzorze (VII) można wytwarzać przez odwodnienie związku pośredniego o wzorze (VIII) z zastosowaniem odpowiedniego środka odwadniającego, takiego jak na przykład, pięciotlenek fosforu, chlorek fosforyltu lub chlorek tionylu i następnie poddanie reakcji tak otrzymanego nitrylu z hydroksyloaminąw rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji i w obecności mocnej zasady, takiej jak, na przykład, metanolan sodowy.
Racematy związków o wzorze (I) lub jakichkolwiek innych związków pośrednich można również rozdzielać na ich izomery optyczne, stosują znane ze stanu techniki metodologie. Diastereoizomery można rozdzielać za pomocą fizycznych metod rozdziału, takich jak selektywna krystalizacja i techniki chromatograficzne, na przykład rozdział w przeciwprądzie, a enancjomery można wyodrębniać od każdego innego za pomocą selektywnej krystalizacji ich diastereoizomerycznych soli z enancjomerycznie czystymi kwasami lub ich enancjomerycznie czystych pochodnych.
Związki o wzorze (I) i farmaceutycznie dopuszczalne sole wykazują korzystne właściwości stymulowania ruchliwości układu jelitowego. A zwłaszcza, związki według wynalazku wykazują znaczący wpływ na wzmocnienie ruchliwości jelita cienkiego i grubego.
Stymulujący wpływ przedmiotowych związków o wzorze (I) na ruchliwość układu jelitowego, a zwłaszcza na poprawę ruchliwość okrężnicy, można wykazać w teście “Colon Motility in the Conscious Dog, który został przedstawiony w dalszej części opisu.
Ze względu na ich użyteczne właściwości poprawiania ruchliwości układu jelitowego, przedmiotowe związki można sporządzać w różne postaci środków po podawania.
Jako odpowiednie środki farmaceutyczne można wymienić wszystkie środki stosowane zazwyczaj jako leki do podawania układowego. W celu wytworzenia środków według wynalazku skutecznąterapeutycznie ilość danego związku, ewentualnie w postaci soli addycyjnej z kwasem, jako substancji czynnej, łączy się w jednorodną mieszaninę z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem. Nośnik ten może mieć różną postać w zależności od postaci preparatu przeznaczonego do podawania. Te środki farmaceutyczne korzystnie wytwarza się w postaci dawkowanej, korzystnie odpowiedniej do podawania doustnego, doodbytniczego lub wstrzykiwania pozajelitowego. Przykładowo, przy wytwarzaniu środków w postaci dawkowanej do podawania doustnego, można stosować dowolne zwykłe nośniki farmaceutyczne, takie jak na przykład woda, glikole, oleje, alkohole, itp., w przypadku preparatów ciekłych, takich jak zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory; względnie nośniki stałe, takie jak skrobie, cukry, kaolin, środki poślizgowe, środki wiążące, środki dezintegrujące, itp. w przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek. Ze względu na łatwość podawania, tabletki i kapsułki stanowią najkorzystniejsze postacie dawkowane do podawania doustnego, w którym to przypadku oczywiście stosuje się stałe nośniki farmaceutyczne. W środkach do podawania pozajelitowego, nośniki zwykle zawierająjałową wodę, co najmniej w większej części, jakkolwiek mogą zawierać inne składniki, na przykład aby polepszyć rozpuszczalność. Można, na przykład, wytwarzać roztwory do wstrzykiwania, w których nośnik stanowi roztwór solanki, roztwór glukozy lub mieszaninę roztworów solanki i glukozy. Można także wytwarzać zawiesiny do wstrzykiwania, z użyciem od183 712 powiednich ciekłych nośników, środków suspendujących itp. W środkach przeznaczonych do podawania przez skórę, nośnik ewentualnie zawiera środek polepszający wnikanie i/lub odpowiedni środek zwilżający, ewentualnie w połączeniu z różnego rodzaju dodatkami w mniejszych ilościach, które nie wywierają znaczącego szkodliwego wpływu na skórę. Dodatki takie mogą ułatwiać podawanie przez skórę i/lub mogą być pomocne przy wytwarzaniu żądanych środków. Środki te można podawać w różny sposób, np. jako plaster zapewniający wnikanie przez skórę, miejscowo lub jako maść. Sole addycyjne związków o wzorze (I) z kwasami, dzięki ich zwiększonej rozpuszczalności w wodzie w porównaniu z odpowiadającymi im zasadami, są oczywiście bardziej odpowiednie do wytwarzania środków wodnych.
Szczególnie korzystnie, w celu łatwego podawania i ujednolicenia dawki, wyżej wspomniane środki farmaceutyczne sporządza się w postaci jednostkowej dawki. Stosowane w opisie i zastrzeżeniach określenie postać dawki jednostkowej odnosi się do fizycznie odrębnych jednostek odpowiednich jako dawka jednostkowa, przy czym każda jednostka zawiera określoną ilość składnika czynnego, obliczonąw celu wywołania pożądanego skutku terapeutycznego, w połączeniu z wymaganym nośnikiem farmaceutycznym. Przykładami takich postaci jednostkowych są tabletki (w tym tabletki znaczone i powlekane), kapsułki, pigułki, opakowania zawierające proszek, opłatki, roztwory i zawiesiny do wstrzykiwania, opakowania zawierające objętość łyżeczki deserowej i łyżki stołowej, itp., oraz ich wielokrotności.
Ze względu na zdolność związków według wynalazku do stymulowania ruchliwości układu jelitowego, a zwłaszcza ich zdolności do wzmocnienia ruchliwości okrężnicy, przedmiotowe związki są użyteczne do normalizowania lub poprawy opróżniania jelit u osobników cierpiących na zaburzenie ruchliwości, np. zmniejszonej perystaltyki jelita cienkiego i/lub grubego.
Ze względu na swojąużyteczność, związki o wzorze (I), znajdujązastosowanie do leczenia zwierząt ciepłokrwistych cierpiących na zaburzenia ruchliwości układu jelitowego, takie jak, na przykład, zaparcie rzekome, a zwłaszcza upośledzenie przejścia okrężniczego. Sposób leczenia polega na układowym podawaniu zwierzętom ciepłokrwistym skutecznej w stymulowaniu układu jelitowego ilości związku o wzorze (I). Oprócz zastosowania związków o wzorze (I) jako leku, zapewnia się zwłaszcza zastosowanie związków o wzorze (I) do wytwarzania leku do leczenia stanów związanych ze zmniejszeniem ruchliwości okrężnicy.
Specjaliści w dziedzinie leczenia takich zaburzeń ruchliwości będą mogli określić skuteczną ilość stymulującą na podstawie wyników przedstawionego w dalszej części opisu testu. Skuteczna ilość wynosić będzie około 0,01 mg/kg do około 10 mg/kg ciężaru ciała, bardziej szczegółowo, od około 0,1 mg/kg do około 5 mg/kg ciężaru ciała. Sposób leczenia może również obejmować podawanie składnika czynnego w reżimie od dwóch do czterech razy dziennie.
Następujące przykłady ilustrują wynalazek nie ograniczając jego zakresu. Stosowane określenie “EDIP oznacza eter diizopropylowy, a “TP oznacza temperaturę pokojową.
Część doświadczalna
A. Wytwarzanie związków pośrednich
Przykład 1
Do ochłodzonego metanolu (90 ml) dodano kroplami kwas siarkowy (18 ml). Do mieszaniny dodano kwas 4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-7-benzofuranokarboksylowy (20 g), którą następnie mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i zalkalizowano CH3OH/NH3. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość mieszano w wodzie. Osad przesączono i przemyto wodą i EDIP. Pozostałą substancję stałą wysuszono otrzymując 17,2 g (81%) 4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-7-benzofuranokarboksylananu metylu (związek pośredni 1; t.t. 135,4°C).
Przykład 2
Do roztworu chlorowodorku hydroksyloaminy (17,25 g) w wodzie (48 ml) dodano etanol (150 ml). Dodano 4-cyjano-1-piperydynokarboksylan etylu (45 g) i mieszaninę ochłodzono. W TP, kroplami dodano metanolan sodowy (44,4 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w 60°C. Mieszaninę reakcyjnąochłodzono, przesączono i przesącz odparowano. Pozostałość i2 i83 7i2 oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent; CH2CI2/CH3OH 95/5). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano otrzymując 25 g (40%) 4-[amino-(hydroksyimino)metyloj-1-piperydynokarboksylanu etylu. Frakcję tę ponownie rozpuszczono w 2-propanonie i przekształcono w sól z kwasem chlorowodorowym (1:1) za pomocą HC12-propanolu. Osad przesączono i wysuszono otrzymując 22 g (35%) chlorowodorku 4-[amino(hydroksyimino)metylo]-1 -piperydynokarboksylanu etylu (związek pośredni 2).
Przykład 3
a) Mieszaninę związku pośredniego 2 (10,07 g), etanolanu sodowego (5,42 g) i sita molekularnego (45 g) w etanolu mieszano przez 30 minut w TP. Dodano związek pośredni 1(9,1 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 10 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, przesączono i przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 95/5). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano otrzymując 11,6 g (74%) 4-[5-(4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-7-benzofuranylo)-/,2,4-oksadiazol-3-ilo] -1-piperydynokarboksylanu etylu (związek pośredni 3; t.t. 162,4°C).
b) Mieszaninę związku pośredniego 3 (10 g) i wodorotlenku potasowego (14 g) w 2-propanolu (200 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i rozpuszczalnik odparowano. Do pozostałości dodano wodę i ponownie odparowano. Pozostałość mieszano w wodzie i otrzymany osad przesączono, przemyto wodą i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/ (CH3OH/NH3) 90/10). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano otrzymując 5,14 g (64%) 5-chloro-2,3-dihydro-7-[3-(4-piperydynylo)-1,2,4-oksadiazol-5-ilo]-4-benzofuranoaminy (związek pośredni 4; t.t. 219,0°C).
W podobny sposób jak związek pośredni 4, ze związku pośredniego 4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-2,2-dimetylo-7-benzofuranokarboksylanu etylu, wytworzono związek pośredni 1,5-chloro-2,3-dihydro-2,2-dimetylo-7-[3-(4-piperydynylo)-1,2,4-oksadiązol-5-ilo]-4-benzofuranoaminę (związek pośredni 5; t.t. 198, 8°C) ; i z 4-[5-(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo-1,2,4-oksadiazol-3-ilo]-1-piperydynokarboksylanu etylu wytworzono 2-chloro-5-metoksy-4-[3-(4-piperydynylo)-1,24-oksadiazol-5-ilo]benzenoaminę (związek pośredni 6; t.t. 160,2°C).
Przykład 4
a) W temperaturze poniżej 10°C, do roztworu kwasu 4-amino-5-chlofo-2,3-dihydfO7-benzofuranokarboksylowego (0,16 mola) w chloroformie (600 ml) dodano trietyloaminę (0,16 mola). Później, podczas chłodzenia w łaźni lodowej, dodano chloromrówczan etylu (15,3 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano 45 minut. Przez mieszaninę barbotowano gazowy amoniak i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w TP. Osąd przesączono i następnie przemyto wodą, 5% roztworem NaOH i ponownie wodą, wysuszono otrzymując 23,5 g (69%) 4-amido-5chloro-2,3-dihydro-7-benzofuranokarboksyamid (związek pośredni 7).
b) Do chlorku fosforylu (120 ml) dodano związek pośredni 7 (0,12 mola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 45 minut w 100°C. Mieszaninę ochłodzono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość dodano do lodu i mieszaninę wyekstrahowano CH2C^ i metanolem. Warstwę organiczną wysuszono nad MgSO4, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 99/1). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano otrzymując 14,5 g (63%) 4-amino-5-chloro-2,3-dihj'dro-7-benzofuranokarbonitryl (związek pośredni 8).
c) Do roztworu sodu (1,75 g) w metanolu (80 ml) dodano roztwór chlorowodorku hydroksyloaminy (5,3 g) w metanolu (80 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w TP. Osad przesączono i przemyto metanolem (80 ml). Do przesączu porcjami dodano związek pośredni 8 (14,5 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 7 godzin. Mieszaninę ochłodzono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w 2-propanonie i przekształcono w sól z kwasem chlorowodorowym (1:1) za pomocą HCl/2-propanolu. Mieszaninę najpierw doprowadzono do wrzenia, po czym
183 712 ochłodzono do 0°C. Osad przesączono i wysuszono otrzymując 14 g (70%) monochlorowodorek 4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-N’-hydroksy-7-benzofuranokarboksyimido-amidu (związek pośredni 9).
d) Mieszaninę związku poźkedniego9Q3,5 g), etanolenu sodowego(7,5 g) i s^it molekulornych 4 x 10‘’0m (30 g) w etanolu (120 ml) mieszano przez 30 minut w TP. Dodano 4-piperydy9o-kdrbgksyld9u etylu (5,2 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 6 godzin. Mieszaninę ochłodzono, przesączono i przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2d 2/(CH3OH/NH3) 95/5). Czyste frakcje zebrano i odparowano rozpuszczalnik. Próbkę (1 g) wykrystalizowano z CH3CN. Osad przesączono i wysuszono otrzymując 0,5 g (19,4%) 5-chloro-2,3-^^^:yd^o-7-[5-(4-piperydynylo)-1,2,4-oksadiazol-3-ilo]-4-be9zofuranoaminy (związek pośredni 10).
W ten sam sposóbjak związek pośredni 10, zkwasu4-ami9o-5-chloro-2,3-dihydro-7-benzgfurangkarboksylowego, 4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-2,2,-dimetylo-7-benzofuranokarbo -ksylanu wytworzono a-chloro-2,3-dihydro-2,2-dimeeyki-7-[5-(4-piperydynylo)-1,2,4-oksadiazol-3-ilo]-4-bnnze9ofura9gami9ę (związek pośredni 11; t.t. 230,8°C).
Zgodnie z taką samą procedurąjak w przykładzie 4d), z
4-amino-a-ch-oro-2-metoksy-N '-hydroksy-7-benzofura9o-karboksyimidoamidu, ujawnionego w WO 93/02677, wytworzono 2-chlgro-5-metoksy-4-[a-(4-piperydynylo)-1,2,4-okladiazol-3-i-o]be9zaminę (związek pośredni 12; t.t. 174,2°C).
B. Wytwarzanie związków o wzorze* (I)
Przykład 5
Mieszaninę eteru metylowo-(3-chloropropylowego)(1,6 g), związku pośredniego 4 (3,9 g), trietyloaminy (5 ml) i jodku potasowego (katalityczna ilość) w dimetyloformamidzie (60 ml) mieszano przez 48 godzin w 60°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozdzielono między CH2Cl2 i nasycony roztwór NaCl. Warstwę organiczną wyodrębniono, wysuszono nad MgSO4, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (eluent: CH2Cl2/CH3OH 90/10). Pożądaną frakcję zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w EDIP, przesączono, rozpuszczono w 2-propanolu i przekształcono w sól chlorowodorkową (1:1) za pomocą HCl/2-propanolu. Osad przesączono i wysuszono otrzymując 1,14 g (22,1%) półwodzianu chlorowodorku
5-chloro-2,3-dihydro-7-[3-[1-(3-metoksypropylo)-4-piperydynylo]-1,2,4-oksadiazol-5-ilo]-4-be9Zofura9gami9y (związek 1; t.t. 244,3°C).
Przykład 6
Mieszaninę związku pośredniego 5 (4 g), 4-brgmobutano9itrylu (2,2 g) i trietyloaminy (4,2 ml) w dimetyloformamidzie (70 ml) mieszano przez 2 godziny w 70°C. Mieszaninę ochłodzono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozdzielono między CH2C-2 i NH3/H2O. Warstwę organiczną wyodrębniono, wysuszono nad MgSO4, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2C-2/CH3OH 95/5). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w EDIP w 0°C, przesączono i wysuszono otrzymując 1,89 g (38%) 4-[5-(4-ami9o-5chloro-2,3-dihydro-7-benzofura9ylo)-1,2,4-okladiazol-3-ilo]-1-piperydynobutanonitrylu (związek 3; t.t. 151,4°C).
Przykład 7
Mieszaninę sulfonu mety-owo-tetrahydrofurfurylowego (2,34 g), związku pośredniego 12 (2,7 g) i węglanu sodowego (2,8 g) w 4-metylo-2-pe9ta9onin (180 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 24 godziny. Dodano więcej sulfonu metylowo-tetrahydrofurfurylgweno (1 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, przemyto wodą, wysuszono nad MgSO4, przesączono i przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2C-2/CH30H 95/5). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość prze14
183 712 krystalizowano z CH3CN. Osad przesączono i wysuszono otrzymując 1,34 g (39%) 2-chloro-5metoksy-4-[5-[l-[(tefrahycfro-2-furanylo)metylo]-4-piperydynylo]-1,24-oksadiazol-3-ilo]-benzenoaminy (związek 7; t.t. 148,5°C).
Tabela
R8 R?
| Zw.nr | Prz. nr | L | -X-Y- | R8 | R9 | Dane fizyczne |
| 1 | 5 | CHa-O-(CH2)3- | =N-O- | H | H | HC1.1/2H 2O/ t.t. 244,3°C |
| 2 | 5 | CH3-O-(CH2)3- | -O-N= | H | H | t.t. 164,7°C |
| 3 | 6 | NC-(CH2)3- | =N-O- | CH3 | CH3 | t.t. 151,4°C |
| 4 | 6 | NC-(CH2)3- | -O-N= | CH3 | CH3 | t.t. 158,3°C |
OCH,
| Zw. nr | Prz. nr | L | -X-Y- | Dane fizyczne |
| 5 | 6 | f— | -O-N= | t.t. 131, 0°C |
| 6 | 6 | =N-O- | t.t. 224, 8°C | |
| 7 | 6 | -O-N= | tt. 148,5°C | |
| 8 | 6 | =N-O- | t.t. 136, 6 °C |
C. Przykład farmakologiczny
Przykład 8: Ruchliwość okrężnicy psa przytomnego
Samicom psów gończych, ważącym 7-17 kg, pod narkozą i warunkach aseptycznych, wszczepiono przetworniki nacisku. W celu zbadania ruchliwości okrężniczej, przetworniki
183 712 wszyto w okrężnicę na odcinku 8,16,24 i 32 cm od zastawki Srętni(zokątni(zej. Psy pozostawiono do wyzdrowienia przez okres co najmniej dwóch tygodni. Eksperymenty rozpoczęto po okresie głodzenia przez ±20 godzin, podczas którego woda była dostępna w dowolnej ilości. Podczas eksperymentów psy mogły poruszać się swobodnie w obrębie klatek dzięki telemetrycznemu (bezprzewodowemu) układowi. Klatki umieszczono w specjalnym pokoju i zaopatrzono je w szyby przepuszczalne dla światła wjednym kierunku, tzn. obserwator mógł widzieć psy podczas gdy psy nie mogły widzieć obserwatora. Przez ten układ było możliwe obserwowanie zmian zachowania psów i oznaczenie przypadków defekacji. )nformacje z przetworników przetwarzano w postaci cyfrowej w małym, specjalnie zbudowanym nadajniku-pudełku. Pudełko to umieszczono w okryciu noszonym przez psa. Sygnały odbierano przez mikrofon znajdujący się nad każdą Watką i przekazywano do centralnego układu komputerowego.
Jednym z parametrów tego testujest defekacja psów. Podczas pierwszych trzech godzin po podaniu testowanego związku, psy obserwowano w celu oznaczenia czy i kiedy wystąpi defekacja. Związki 1, 2 i 8 wywoływały defekację u 60% lub większej liczby badanych zwierząt przy dawce 0,31 mg/kg podczas pierwszych trzech godzin.
D. Przykłady preparatów
Następujące przykłady preparatów ilustrują typowe dawkijednostkowe środków farmaceutycznych według wynalazku, odpowiednich do podawania ogólnoustrojowego lub miejscowego zwierzętom ciepłokrwistym.
Stosowane w niniejszych przykładach określenie “substanja czynna” (A.L) dotyczy związku o wzorze ()), farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasami lub stereochemicznych odmian izomerycznych takich związków'.
Przykład 9. Roztwory do podawania doustnego g 4-hydroksybenzoesanu metylu i 1 g 4-hydroksybenzoesanu propylu rozpuszczono w 41 wrzącej oczyszczonej wody. W 3 1 tego roztworu rozpuszczono najpierw 10 g kwasu 2,3-dihydroksybutanodiowego i następnie 20 gramów A.). Powstały roztwór połączono z pozostałą częścią poprzedniego roztworu i do mieszaniny dodano 12 1 1,2.3-propanotriolu oraz 3 1 70% roztworu sorbitu. W 0,51 wody rozpuszczono 40 g sacharyny sodowej i do roztworu dodano 2 ml esencji truskawkowej i 2 ml esencji agrestowej. Powstały roztwór połączono z poprzednim i dodano wodę do uzyskania objętości 201 uzyskując roztwór do podawania doustnego, zawierający 5 mg A.L w łyżeczce (5 ml). Otrzymanym roztworem napełniono odpowiednie pojemniki.
Przykład i0. Kapsułki g A.)., 6 g laurylosiarczanu sodowego, 56 g skrobi, 56 g laktozy, 0,8 koloidalnego dwutlenku krzemu i 1,2 g stearynianu magnezowego energicznie wymieszano. Powstałą mieszaniną napełniono 1000 odpowiednio utwardzonych kapsułek żelatynowych, przy czym każda zawierała 20 mg A.I.
Przykład 11. Tabletki powlekane
Wytwarzanie rdzenia tabletki
Mieszaninę 100 g A. )., 570 g laktozy i 200 g skrobi dobrze wymieszano i następnie zwilżono roztworem 5 g dodecylo-siarczanu sodowego i 10 g poliwinylopirolidonu w około 200 ml wody. Wilgotną mieszaninę przesiano, wysuszono i przesiano ponownie. Następnie dodano do niej 100 g celulozy mikrokrystalicznej i 15 g uwodornionego oleju roślinnego. Całość dobrze wymieszano i sprasowano w tabletki otrzymując 10000 tabletek, z których każda zawierała 10 mg substancji czynnej.
Powłoka
Do roztworu 10 g metylocelulozy w 75 ml skażonego etanolu dodano roztwór 5 g etylocelulozy w 150 ml dichlorometanu. Następnie do mieszaniny dodano 75 ml dichlorometanu i 2,5 ml
1,2,3-propanotriolu. 10 g glikolu polietylenowego stopiono i rozpuszczono w 75 ml dichlorometanu. Roztwór ten dodano do poprzedniego i do mieszaniny następnie dodano 2,5 g heptanokarboksylanu magnezowego, 5 g poliwinylopirolidonu, 30 ml stężonej zawiesiny barwnika i całość poddano homogenizacji. Tak otrzymaną mieszaniną powleczono rdzenie tabletek w urządzeniu do powlekania.
183 712
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz Cena 4,00 zł.
Claims (8)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowy pc^c^ł^co^nŁ^. oksadi^oluo działamuproldnetyczzLym o wzorze (I) w którymR1 oznacza atom chlorowca;R2 oznacza Ci-alkil;R3 oznacza atom wodoru; lubR2 i R3 wzięte razem ewentualnie tworzą grupę C^alkilenową, w której jeden lub dwa atomy wodoru są ewentualnie zastąpione Ci ^alkilem; R4 oznacza atom wodoru;X oznacza dwuwartościową grupę o wzorzeΝ—O O—N (a-1) (a-2)L oznacza grupę o wzorze-Alk-R5 (b),-Alk-O-R6 (c),Alk oznacza Ci.palkilen;R5 oznacza grupę cyjanową, tetrahydrofuran;R6 oznacza C^alkil lub fenyl podstawiony atomem chlorowca;lub farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna tego związku z kwasem.
- 2. Związek według zastrz. 1, w którym Ri oznacza atom chloru.
- 3. Związek według zastrz. 1, w którym Ri oznacza atom chloru;R2 oznacza metyl;R3 i R4 oznaczają atom wodoru; a L oznacza grupę o wzorze Ib), w którym R5 oznacza tertahydrofuran lub grupę o wzorze (c) w którym R6 oznacza 4-fluorofenyl.
- 4. Związek według zastrz. 1, w którym Ri oznacza atom chloru, R2 i R3 wzięte razem tworzą grupę etylenową; R4 oznacza atom wodoru; i L oznacza grupę o wzorze (c) w którym R6 oznacza metyl.
- 5. Związek według zastrz. 1, którym jest związek wybrany spośród 2-chloro-5-metoksy-4-[3-[1 -I(terrahydro-2ffuranylo)-metylo]-4-pipeIy'dynylo]-1,2,4-okładłazol-5-ilo]( ben183 712 zenoaminy; 5-chloro-2,3-dihydro-7-[3- [1-(3-metoksypropylo)-4-pipeiyd}Tiylo]-1,2,4-oksadiazol-5-ilo]-4-benzofuranoaminy;5-chloro-2,3-dihydro-7-[5-[l-(3-metoksypropylo)-4-piperydynylo]-1, 2, 4[Oksadiazol[3-ilo]-4-benz-fUlranoaminy; lub farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.
- 6. Kompozycja zacmafeutyczna zawierająca anane nośniki i/luk suUstancje pomocoicze oraz substancję czynną, rwamienko tym, że jako substancję czakką zawiera nową pochodną zksadiozolu o wzorze (I) w którym R1 oznacza atom chlorowca;R2 oznacza Ci-alkil;R3 oznacza atom wodoru; lubR2 i R3 wzięte razem ewentualnie tworzą grupę C i ,6alki lenową, w której j eden lub dwa atomy wodoru są ewentualnie zastąpione Ci ^alkilem;R4 oznacza atom worzuu;X oznacza rąuwaUtz^ciową grupę o wzorze (a-l) (o-2)L oznacza grupę o wzorze -Alk-R5 (ty,-Alk-O-R6 (C),Alk oznacza CnalWlen;R5 oznacza grupę cyjanową, tetuehydrofUran;R6 oznacza C i^alkil lub fenyl podstawiony atomem chlorowca; lub farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną tego związku z kwasem.
- 7. Nowy związek, pochodna oksadiazolu o wzorze (II), w którymRi oznacza atom chlorowca; R2 oznacza Ci-alkil;183 712R3 oznacza atom wodom; lubR2 i R3 wzięte razem ewentualnie tworzą grupę C^alkilenową, w której jeden lub dwa atomy wodoru są ewentualnie zastąpione Cj-jalkilem;R4 oznacza atom wodoru;X oznacza dwuwartościową grupę o wzorzeN—O O—N (a-1) (a-2)
- 8. Sposób wytwarzania pochodnej oksadiazolu o wzorze (I) w którymR1 oznacza atom chlorowca;R2 oznacza Cj^alkil;R3 oznacza atom wodoru; lubR2 i R3 wzięte razem ewentualnie tworzą grupę Cj^alkilenową, w której jeden lub dwa atomy wodoru są ewentualnie zastąpione C ^alkilem;R4 oznacza atom wodoru;X oznacza dwuwartościową grupę o wzorzeN-0 O-N . . . . to - - N N (a-1) (a-2)L oznacza grupę o wzorze-Alk-R5 (b),-Alk-O-R6 (c),Alk oznacza Cj.^alkilen;R5 oznacza grupę cyjanową, tetrahydrofuran;R6 oznacza Cj^alkil lub fenyl podstawiony atomem chlorowca; oraz farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna tego związku z kwasem, znamienny tym, że związek pośredni o wzorze (III), w którym L ma wyżej podane znaczenie, a W3 oznacza grupę odszczepialną, korzystnie atom chlorowca lub grupę sulfonyloksylową, N-alkiluje się związkiem o wzorze (III), w którym D oznacza grupę o wzorze183 712 w którym R’, R2, R3, R4 i X mają wyżej podane znaczenieN-alkilowanieL-W’ + H-D (I) (III) (II) i ewentualnie przekształca się związek o wzorze (I) w farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem lub odwrotnie sól addycyjną z kwasem traktuje się alkaliami przekształcając w postać wolnej zasady.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP95200501 | 1995-03-01 | ||
| PCT/EP1996/000784 WO1996026937A1 (en) | 1995-03-01 | 1996-02-21 | Prokinetic oxadiazoles |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL322019A1 PL322019A1 (en) | 1998-01-05 |
| PL183712B1 true PL183712B1 (pl) | 2002-07-31 |
Family
ID=8220055
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96322019A PL183712B1 (pl) | 1995-03-01 | 1996-02-21 | Nowy związek, pochodna oksadiazolu o działaniu prokinetycznym, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania pochodnej oksadiazolu |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5854261A (pl) |
| EP (1) | EP0812321B1 (pl) |
| JP (1) | JP3980056B2 (pl) |
| KR (1) | KR100443554B1 (pl) |
| CN (1) | CN1092656C (pl) |
| AR (1) | AR003932A1 (pl) |
| AT (1) | ATE384716T1 (pl) |
| AU (1) | AU702932B2 (pl) |
| BR (1) | BR9607316A (pl) |
| CA (1) | CA2212893C (pl) |
| CZ (1) | CZ286992B6 (pl) |
| DE (1) | DE69637412T2 (pl) |
| EA (1) | EA001084B1 (pl) |
| ES (1) | ES2301166T3 (pl) |
| FI (1) | FI973562A (pl) |
| HU (1) | HUP9702395A3 (pl) |
| IL (1) | IL117315A (pl) |
| MY (1) | MY113584A (pl) |
| NO (1) | NO309425B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ301699A (pl) |
| PL (1) | PL183712B1 (pl) |
| TR (1) | TR199700876T1 (pl) |
| TW (1) | TW360653B (pl) |
| WO (1) | WO1996026937A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA961652B (pl) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9603755D0 (en) * | 1996-02-22 | 1996-04-24 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| US6107313A (en) * | 1998-10-02 | 2000-08-22 | Combichem, Inc. | Dopamine receptor antagonists |
| US7332508B2 (en) * | 2002-12-18 | 2008-02-19 | Novo Nordisk A/S | Substituted homopiperidine, piperidine or pyrrolidine derivatives |
| GB0910667D0 (en) * | 2009-06-19 | 2009-08-05 | Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd | Novel compounds |
| US9079894B2 (en) | 2011-09-19 | 2015-07-14 | Suven Life Sciences Ltd | Heteroaryl compounds as 5-HT4 receptor ligands |
| WO2018081167A1 (en) * | 2016-10-24 | 2018-05-03 | Yumanity Therapeutics | Compounds and uses thereof |
| CA3083000A1 (en) | 2017-10-24 | 2019-05-02 | Yumanity Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1183847A (en) * | 1981-10-01 | 1985-03-12 | Georges Van Daele | N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives |
| US5374637A (en) * | 1989-03-22 | 1994-12-20 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives |
| GB9005014D0 (en) * | 1990-03-06 | 1990-05-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives |
| US5492919A (en) * | 1991-08-03 | 1996-02-20 | Smithkline Beecham P.L.C. | 5-HT4 receptor antagonists |
| GB9202797D0 (en) * | 1992-02-11 | 1992-03-25 | Milsom Jonathan | Glazed units |
| US5708174A (en) * | 1992-03-12 | 1998-01-13 | Smithkline Beecham P.L.C. | Heterocyclic-esters or -amides used as 5-HT4 receptor antagonists |
| MX9306311A (es) * | 1992-10-13 | 1994-04-29 | Smithkline Beecham Plc | Compuestos antagonistas del receptor de 5-ht4, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen |
| WO1994010174A1 (en) * | 1992-11-05 | 1994-05-11 | Smithkline Beecham Plc | Piperidine derivatives as 5-ht4 receptor antagonists |
| JPH06157518A (ja) * | 1992-11-27 | 1994-06-03 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 新規なオキサジアゾール誘導体又はその塩 |
| AU6856094A (en) * | 1994-06-01 | 1995-12-21 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Oxadiazole derivative and medicinal composition thereof |
-
1996
- 1996-02-15 TW TW085101860A patent/TW360653B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-02-21 EA EA199700205A patent/EA001084B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-02-21 PL PL96322019A patent/PL183712B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-02-21 KR KR1019970705701A patent/KR100443554B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-02-21 HU HU9702395A patent/HUP9702395A3/hu unknown
- 1996-02-21 CZ CZ19972723A patent/CZ286992B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-02-21 ES ES96903000T patent/ES2301166T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-21 EP EP96903000A patent/EP0812321B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-21 AT AT96903000T patent/ATE384716T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-02-21 WO PCT/EP1996/000784 patent/WO1996026937A1/en active IP Right Grant
- 1996-02-21 JP JP52601096A patent/JP3980056B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-21 CN CN96192300A patent/CN1092656C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-21 BR BR9607316A patent/BR9607316A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-02-21 US US08/894,340 patent/US5854261A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-21 NZ NZ301699A patent/NZ301699A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-02-21 AU AU47188/96A patent/AU702932B2/en not_active Ceased
- 1996-02-21 TR TR97/00876T patent/TR199700876T1/xx unknown
- 1996-02-21 CA CA002212893A patent/CA2212893C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-21 DE DE69637412T patent/DE69637412T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-29 ZA ZA9601652A patent/ZA961652B/xx unknown
- 1996-02-29 MY MYPI96000748A patent/MY113584A/en unknown
- 1996-02-29 AR ARP960101592A patent/AR003932A1/es unknown
- 1996-02-29 IL IL11731596A patent/IL117315A/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-08-19 NO NO973808A patent/NO309425B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-08-29 FI FI973562A patent/FI973562A/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5496833A (en) | Piperidine tachykinin receptor antagonists | |
| US6060469A (en) | Spiro-piperidine derivatives and their use as tachykinin antagonists | |
| US20080306088A1 (en) | Metabotropic Glutamate Receptor Oxadiazole Ligands and Their Use as Potentiators 841 | |
| SK83996A3 (en) | Substituted morpholine derivatives, preparation method thereof, pharmaceutical agent containing them and their uses | |
| EP0636130A1 (en) | Azacyclic compounds | |
| SK38396A3 (en) | Piperidine derivatives, preparation method thereof, pharmaceutical agents containing them and their use | |
| BG98248A (bg) | Хинуклидинови производни | |
| CZ294267B6 (cs) | Substituované heterocyklické sloučeniny | |
| SK15852000A3 (sk) | Derivát 1-[(1-substituovaného-4-piperidinyl)metyl]-4-piperidínu, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prípravok obsahujúci tento derivát a medziprodukt tohto derivátu | |
| JP2003321472A (ja) | Ｇｒｋ阻害剤 | |
| SK96494A3 (en) | Piperazine and piperidine derivatives, and their use as antipsychotic | |
| US20050004103A1 (en) | 4,4-Difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5h-1-benzazepine derivatives or salts thereof | |
| US4592866A (en) | Fused aromatic oxazepinones, thiazepinones, diazepinones and sulfur analogs thereof | |
| AU714701B2 (en) | Novel thiophene derivative and pharmaceutical composition thereof | |
| DE69123315T2 (de) | 6,7-Dihydro-3-Phenyl-1,2-benzisoxazol-4(5H)-one und -ole, ein Verfahren für ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| RU2198175C2 (ru) | Производные 1,2,3,4-тетрагидробензофуро[3,2-с]пиридина, способы их получения и композиции на их основе | |
| SK116394A3 (en) | Substituted phenylcarbamates and ureas | |
| US5444074A (en) | Piperidine tachykinin receptor antagonists | |
| PL183712B1 (pl) | Nowy związek, pochodna oksadiazolu o działaniu prokinetycznym, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania pochodnej oksadiazolu | |
| CZ284754B6 (cs) | N-(Aryloxyalkyl)heteroaryl-8-azabicyklo/3.2.1/ oktany, meziprodukty a způsob jejich přípavy a jejich použití jako léčiv | |
| ES2219436T3 (es) | Nuevos derivados amino substituidos ramificados del 3-amino-1-fenil-1h (1,2,4)triazol, a los procedimientos para su preparacion, y a las composiciones farmaceuticas que los contienen. | |
| CA2713412A1 (en) | Amide derivative and pharmaceutical composition containing the same | |
| AU682889B2 (en) | Imidazolone and oxazolone derivatives as dopamine antagonists | |
| JP2007533713A (ja) | Ｎ−［４−４（４−モルホリニル）フェニル］−［（４−ピペリジニル）メチル］カルボキシアミド誘導体、およびグリシントランスポーター阻害薬としてのその使用 | |
| EP1053235A1 (en) | Oxazole derivatives as serotonin-1a receptor agonists |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20100221 |