EA001084B1

EA001084B1 - Прокинетические оксадиазолы

Info

Publication number: EA001084B1
Application number: EA199700205A
Authority: EA
Inventors: Жан-Поль Рене Мари Андре Босман
Original assignee: Жансен Фармасетика Н.В.
Priority date: 1995-03-01
Filing date: 1996-02-21
Publication date: 2000-10-30
Also published as: NO973808D0; MX9706622A; NO973808L; AU4718896A; FI973562A0; KR100443554B1; CA2212893A1; US5854261A; ATE384716T1; NO309425B1; HUP9702395A2; ES2301166T3; CZ286992B6; PL322019A1; TW360653B; EA199700205A1; CZ272397A3; CN1177352A; JP3980056B2; JPH11501021A

Description

Настоящее изобретение касается новых прокинетических производных оксадиазола. Кроме того, оно относится к содержащим их фармацевтическим препаратам, способам получения названных соединений и препаратов и к их применению в качестве лекарственного средства, в частности, для состояний, включающих ослабленную перистальтику толстой кишки.

В патентах ЕР-0076530, ЕР-0389037 и ЕР0445862 раскрыты производные N-(4пиперидинил)бензамида, обладающие свойствами стимулировать двигательную функцию желудка и перистальтику кишечника. В ШО94/12494 описано применение диметилбензофуранов и диметилбензопиранов в качестве антагонистов 5-НТ₃. В ШО 93/02677 описаны оксадиазолы в качестве антагонистов 5-НТ₄ рецептора. В ШО 94/08994 описаны в качестве антагонистов 5-НТ4 рецептора некоторые производные 1 -бутил-4-пиперидинилметилзамещенного бициклического бензойного эфира. В ШО 94/08995 описаны некоторые другие производные 1 -бутил-4-пиперидинилметилзамещенного бициклического бензойного эфира в качестве антагонистов 5-НТ₄ рецептора. В ШО 94/10174 в качестве антагонистов 5-НТ₄ рецептора раскрыты производные №пиперидинил(бензодиоксолан и 1,4-бензодиоксан)карбоксамида.

Соединения настоящего изобретения отличаются от соединений известного уровня техники присутствием оксадиазольной составляющей, которая непосредственно связана с пиперидинильным кольцом. Настоящие соединения неожиданно проявили свойства, стимулирующие перистальтику кишечника. Более конкретно, они оказывают воздействие на толстую кишку, усиливая ее перистальтику.

Изобретение касается соединений формулы

Ν-оксидных форм, фармацевтически приемлемых солей с кислотами и их стереохимически изомерных форм, где

К¹ является водородом или галогеном;

К² является С_1-6-алкилом, С_2-6-алкенилом или С_2-6-алкинилом;

К³ является водородом;

или К² и К³, взятые вместе, могут образовывать С2-3-алкандиильный радикал, в котором один или два атома водорода могут быть замещены С_1-4-алкилом;

К⁴ является водородом, гидрокси или С_1-6алкилокси;

Х является двухвалентным радикалом формулы

Ν—О

(а-1)

О—N ог —.ζ Д— , N ’ (а-2)

Б является радикалом формулы

-А1к-К⁵ (Ь)

-А1к-О-К⁶ (с),

А1к является С1-12-алкандиилом;

К⁵ является водородом, циано, С1-6алкилкарбонилом, С1-6-алкилсульфинилом, С1-6алкилсульфонилом, арилом, арилкарбонилом, тетрагидрофураном, диоксоланом, диоксоланом, замещенным С_1-6-алкилом, диоксаном, диоксаном, замещенным С_1-6-алкилом;

К⁶ является водородом, арилом, С_1-6алкилом, гидрокси-С_1-6-алкилом, С_1-6-алкилкарбонилом; арил определен как фенил или фенил, замещенный заместителями в количестве до трех, выбранными из галогена, С1-6-алкила или С1-6-алкилокси.

Использованный в вышеупомянутых определениях галоген является родовым понятием, охватывающим фтор, хлор, бром и иод;

С1 -4-алкил представляет собой неразветвленные и разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, например, такие как метил, этил, пропил, бутил, 1 -метилэтил, 2-метилпропил и подобные, С_1-6-алкил представляет собой С_1-4алкил и высшие гомологии, имеющие 5 или 6 атомов углерода, например, такие как пентил, гексил и подобные; С2-6-алкенил представляет собой неразветвленные или разветвленные углеводородные радикалы, имеющие одну двойную связь и от двух до шести атомов углерода, например, такие как этенил, 2-пропенил, 3бутенил, 2-бутенил, 2-пентенил, 3-метил-2бутенил и подобные; С2-6-алкинил представляет собой неразветвленные или разветвленные углеводородные радикалы, имеющие одну тройную связь и от двух до шести атомов углерода, например, такие как этинил, 2-пропинил, 3бутинил, 2-бутинил, 2-пентинил, 3-метил-2бутинил и подобные; С2-3-алкандиил представляет собой двухвалентные неразветвленные или разветвленные углеводородные радикалы, содержащие от 2 до 3 атомов углерода, например, такие как 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил и подобные; С1-12-алкандиил представляет собой С_2-3-алкандиил, низший гомолог, т.е. 1,1метандиил, и высшие гомологи, имеющие от 4 до 1 2 атомов углерода, например, такие как 1 ,4бутандиил, 1,5-пентандиил, 1,6-гександиил, 1,7гептандиил, 1,8-октандиил, 1,9-нонандиил, 1,10декандиил, 1 ,11 -ундекандиил, 1 ,1 2-додекандиил и их разветвленные изомеры.

Фармацевтически приемлемые соли с кислотами, которые упоминались выше, включают терапевтически нетоксичные формы солей с кислотами, которые способны образовывать соединения формулы (I). Последние могут быть предпочтительно получены путем обработки основной формы соответствующей кислотой. Соответствующие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например, хлористоводородную или бромисто-водородную кислоту; серную, азотную; фосфорную и подобные кислоты; или органические кислоты, например, такие как уксусную, пропановую, оксиуксусную, молочную, пировиноградную, щавелевую, малоновую, янтарную, малеиновую, фумаровую, яблочную, винную, лимонную, метансульфоновую, этансульфоновую, бензолсульфоновую, р-толуолсульфоновую, цикламовую, салициловую, р-аминосалициловую, памовую и подобные кислоты.

Термин соли с кислотами, который использовался здесь выше, включает также сольваты, которые способны обрабатывать соединения формулы (I) и их соли. Такими сольватами являются, например, гидраты, алкоголяты и подобные формы. Солевая форма может быть обратно превращена в свободную основную форму путем обработки щелочью.

Термин стереохимически изомерные формы, который использовался выше, включает все возможные изомерные формы, которые могут иметь соединения формулы (I). Если не упомянуто или не указано иначе, химическое обозначение соединений означает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, причем смеси содержат все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры. Более конкретно, стереогенные центры могут иметь К- или δ-конфигурацию; заместители у двухвалентных циклических насыщенных радикалов могут иметь или цис- или трансконфигурацию. В область данного изобретения включены стереохимически изомерные формы соединений формулы (I).

Термин Ν-оксидные формы соединений формулы (I) означает, что они включают такие соединения формулы (I), в которых один или несколько атомов азота окислены до так называемого Ν-оксида, в частности, такие Ν-оксиды, у которых Ν-окисленным является азот пиперидина. Всякий раз, когда он будет использоваться в дальнейшем, термин соединения формулы (I) включает также Ν-оксидные формы, фармацевтически приемлемые соли с кислотами и все их стереохимически изомерные формы.

Представляющими интерес соединениями являются такие соединения формулы (I), в которой К⁴ является водородом.

Другая группа представляющих интерес соединений охватывает такие соединения формулы (I), в которой К¹ является галогеном, предпочтительно хлором.

Представляющими интерес соединениями являются также такие соединения формулы (I), в которой к является радикалом формулы (Ь), где К⁵ предпочтительно является циано или тетрагидрофураном; или к является радикалом формулы (с), в которой К⁶ предпочтительно является С_1-6-алкилом, гидрокси С_1-6-алкилом или фенилом, замещенным галогеном.

Особыми соединениями являются такие, у которых К² и К³, взятые вместе, образуют С_2-3алкандиильный радикал, предпочтительно этандиильный радикал, в котором один или два атома водорода могут быть замещены С1-4-алкилом.

Особыми соединениями являются также такие соединения, у которых К² является С_1-6алкилом, предпочтительно метилом, и К³ является водородом.

Предпочтительными соединениями являются такие соединения формулы (I), у которых К¹ является хлором; К² является метилом; К³ и К⁴ являются водородом; к является радикалом формулы (Ь), в которой К⁵ является тетрагидрофураном, или радикалом формулы (с), в которой К⁶ является 4-фторфенилом.

Предпочтительными соединениями являются также такие соединения формулы (I), у которых К¹ является хлором; К² и К³, взятые вместе, образуют этандиильный радикал, дизамещенный метилом; К⁴ является водородом; и к является радикалом формулы (Ь), в которой К⁵является циано.

Другими предпочтительными соединениями являются такие соединения формулы (I), в которой К¹ является хлором; К² и К³, взятые вместе, образуют этандиильный радикал; К⁴является водородом; и к является радикалом формулы (с), в которой К⁶ является метилом.

Наиболее предпочтительными соединениями являются:

2-хлор-5-метокси-4-[3-[1-(тетрагидро-2фуранил)метил]-4-пиперидинил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил]бензоламин;

5-хлор-2,3-дигидро -7 -[3-[ 1 -(3 -метоксипро пил)-4-пиперидинил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4бензофуранамин;

5-хлор-2,3-дигидро -7 -[5-[ 1 -(3 -метоксипро пил)-4-пиперидинил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-4бензофуранамин; фармацевтически приемлемые соли с кислотами и их стереохимически изомерные формы.

Для упрощения изображения структурной формулы соединений формулы (I) и конкретных исходных веществ и их промежуточных соединений радикал

в дальнейшем будет представлен символом Ό. При осуществлении далее следующих реакций продукты реакции могут быть выделены из реакционной смеси и, в случае необходимости, очищены в соответствии с хорошо известными методами в данной области, например, экстракцией, дистилляцией, кристаллизацией, растиранием в порошок и хроматографией.

Соединения формулы (I) могут быть получены путем Ν-алкилирования пиперидина формулы (II), в которой Ό определен выше, промежуточным соединением формулы (III), в которой Ш¹ является соответствующей отщепляемой группой, например, такой как галоген, например хлором, бромом или иодом, или сульфонилоксигруппой, например метансульфонилокси, 4-метилбензолсульфонилокси, и подобными отщепляемыми группами. Реакцию Νалкилирования соединения (II) соединением (III) осуществляют, следуя известным в данной области методам алкилирования.

Ν-алкилирование

Ь-ν¹ + Η-Ό-> (I) (III) (II)

Соединения формулы (I) могут быть получены также путем превращения соединений формулы (I) друг в друга.

Соединения формулы (I) могут быть превращены также в соответствующие Ν-оксидные формы в соответствии с известными в данной области методиками превращения трехвалентного азота в его Ν-оксидную форму. Такую реакцию Ν-окисления можно обычно осуществить путем взаимодействия исходного соединения формулы (I) с соответствующим органическим или неорганическим пероксидом. Соответствующие неорганические пероксиды включают, например, пероксид водорода, пероксид щелочного или щелочно-земельного металла, например пероксид натрия, пероксид калия; соответствующие органические пероксиды могут включать надкислоты, например, такие как бензолкарбопероксокислоту или галогензамещенную бензолкарбопероксокислоту, например 3хлорбензолкарбопероксокислоту, пероксоалкановые кислоты, например пероксоуксусную кислоту, алкилгидропероксиды, например третбутилгидропероксид. Подходящими растворителями являются, например, вода, низшие алканолы, например этанол, и подобные углеводороды, например толуол, кетоны, например 2бутанон, галогенированные углеводороды, например дихлорметан, и смеси таких растворителей.

Промежуточные соединения формулы (II), в которой Х является радикалом формулы (а-1), при этом упомянутые промежуточные соединения представлены Η-Ό¹ (П-а-1), могут быть получены в результате взаимодействия соответствующим образом замещенного пиперидина формулы (IV) с промежуточным эфиром карбоновой кислоты формулы (V), в которой К⁷ является С_1-6-алкилом, в соответствии с известными в данной области методами циклизации и последующего удаления защитной группы Р с помощью известных в данной области методик. Р представляет легко удаляемую защитную группу, например С_1-4-алкилкарбонил, С_1-4-

алкилоксикарбонил, фенилметил, и подобные известные в данной области Ν-защитные группы.

к⁴ к¹

1. образование оксадиаэола

-------------> η-_Οι . 2. удаление (IV) К² защитной группы * . (V) ' (И-а-1)

Промежуточные соединения формулы (II), в которой Х является радикалом формулы (а-2), при этом упомянутые промежуточные соединения представлены Η-Ό² (П-а-2), могут быть получены в результате взаимодействия соответствующим образом замещенного пиперидина формулы (VI), в которой К⁷ является С_1-6алкилом, с промежуточным соединением формулы (VII) в соответствии с известными в данной области методами циклизации и последующего удаления защитной группы Р, определенной выше, с помощью известных в данной об-

Промежуточные соединения формулы (IV) могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (VIII) с гидроксиламином в инертном растворителе и в присутствии сильного основания, например,

Соединения формулы (I) могут быть получены также аналогичным способом, включающим образование оксадиазола, который описан для промежуточных соединений (П-а-1) и (П-а2).

Промежуточные сложные эфиры карбоновой кислоты формулы (V) могут быть получены из соответствующих карбоновых кислот в соответствии с известными в данной области методами образования сложного эфира. Упомянутые соответствующие карбоновые кислоты известны, например, из ЕР-0076530, ЕР-0389037 и ЕР0445862.

Промежуточные соединения формулы (VII) могут быть получены путем дегидратации промежуточного соединения формулы (VIII) с использованием соответствующего осушителя, например, такого как пентоксид фосфора, оксихлорид или тионилхлорид фосфора и последующего взаимодействия образованного таким путем нитрила с гидроксиламином в инертном растворителе и в присутствии сильного основания, например, такого как метоксид натрия.

Рацематы соединений формулы (I) или любое из других промежуточных соединений могут быть также превращены в их оптические изомеры с применением известных в данной области методик. Диастереоизомеры можно отделить физическими способами отделения, например, селективной кристаллизацией и хроматографическими методами, например распределением в противотоке, и энантиомеры могут быть отделены друг от друга селективной кристаллизацией их диастереомерных солей с энантиомерно чистыми кислотами или их энантиомерно чистыми производными.

Соединения формулы (I), Ν-оксидные формы, фармацевтически приемлемые соли и их стереоизомерные формы обладают свойствами стимулировать перистальтику кишечника. В частности, настоящие соединения оказывают значительное воздействие на тонкую и толстую кишку, усиливая сократительную способность.

Стимулирующее действие соединений формулы (I) на перистальтику кишечника, в частности, действие, усиливающее перистальтику толстой кишки, может быть доказано испытанием Перистальтика толстой кишки у находящихся в сознании собак, которое будет описано в дальнейшем.

Принимая во внимание полезные свойства, усиливающие перистальтику кишечника, соединения изобретения могут быть получены в различных формах, в зависимости от пути их введения.

В качестве подходящих фармацевтических препаратов могут быть приведены все препараты, обычно используемые для системного введения собакам. Для получения фармацевтических препаратов этого изобретения терапевтически эффективное количество соединения, необязательно в форме соли с кислотой, в качестве активного ингредиента смешивают до однородной смеси с фармацевтически приемлемым носителем, который может находиться в различных формах, зависящих от формы препарата, желательного для введения. Желательно, чтобы эти фармацевтические препараты были в виде унитарной лекарственной формы, подходящей предпочтительно для перорального приема, ректального или парентерального введения. Так, например, при получении фармацевтических препаратов в виде лекарственной формы для перорального приема можно использовать любую из обычных лекарственных сред, например, такую как вода, гликоли, масла, спирты, и подобные среды в случае жидких лекарственных препаратов для перорального приема, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы; или твердые носители, например крахмалы, сахара, каолин, смазывающие вещества, связующие, средства для измельчения и подобные средства в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Вследствие легкости их введения, таблетки и капсулы представляют наиболее предпочтительную единичную лекарственную форму для перорального приема, в этом случае используют твердые фармацевтические носители. Для препаратов, предназначенных для парентерального введения, носитель будет обычно включать стерильную воду, по меньшей мере, большей частью, хотя для содействия, например, растворимости могут быть включены другие ингредиенты. Могут быть приготовлены, например, инъецируемые растворы, в которых носитель включает физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Могут быть также приготовлены инъецируемые суспензии, в этом случае могут быть использованы соответствующие жидкие носители, суспендирующие агенты и подобные средства. В препаратах, подходящих для чрескожного введения, носитель необязательно включает средство, усиливающее проникновение препарата внутрь, и/или подходящее смачивающее вещество, необязательно смешанное с подходящими добавками любого типа, взятыми в незначительных количествах, которые не вызывают значительного вредного воздействия на кожу. Такие добавки могут облегчить чрескожное введение и/или могут быть полезными для приготовления желательных препаратов. Эти препараты могут быть нанесены различными способами, например, в виде трансдермального пятна, в виде пятнышка, в виде мази. Соли соединений формулы (I) с кислотами вследствие их повышенной растворимости в воде по сравнению с соответствующей основной формой, являются более подходящими при получении водных композиций.

Является в особенности выгодным получение вышеупомянутых фармацевтических препаратов в дозированной единичной форме с целью облегчения введения и однородности дозы. Термин дозированная единичная форма, который используется в описании и в формуле изобретения, относится здесь к физически дискретным единицам, подходящим в качестве унитарных доз, при этом каждая единица содержит заранее установленное количество активного ингредиента, необходимое для получения желательного терапевтического эффекта, в сочетании с необходимым фармацевтическим носителем. Примерами таких дозированных единичных форм являются таблетки (включающие таблетки с меткой или таблетки с покрытием), желатиновые капсулы, пилюли, порошки в пакетиках, капсулы, инъецируемые растворы или суспензии, полные чайные ложки, полные столовые ложки и подобные формы.

Принимая во внимание способность соединений настоящего изобретения стимулировать перистальтику кишечника, и, в частности, их способность усиливать перистальтику толстой кишки, следует, что соединения настоящего изобретения являются пригодными для нормализации или для улучшения опорожнения кишечника у субъектов, страдающих нарушениями перистальтики, например, пониженной перистальтикой тонкой и/или толстой кишки.

Ввиду полезности соединений формулы (I), настоящее изобретение обеспечивает также способ лечения теплокровных животных, страдающих нарушениями перистальтики кишечника, например, такими как псевдонепроходимость и, в особенности, нарушениями прохождения через толстую кишку. Такие способы включают системное введение теплокровным животным эффективного количества соединения формулы (I), стимулирующего перистальтику кишечника. Следовательно, обеспечено применение соединений формулы (I) в качестве лекарственного средства и, в частности, применение соединений формулы (I) для производства лекарственного средства для лечения состояний, включающих ослабленную перистальтику толстой кишки.

Специалисты в данной области при лечении нарушений перистальтики могут определить эффективное стимулирующее количество, исходя из результатов испытаний, представленных здесь в дальнейшем, эффективное количество будет составлять от около 0,01 до около 10 мг/кг массы тела, более предпочтительно от около 0,1 до около 5 мг/кг массы тела. Способ лечения может также включать введение активного ингредиента по режиму, включающему от двух до четырех приемов внутрь в день.

Последующие примеры предназначены для иллюстрации, а не для ограничения области настоящего изобретения. ΌΓΡΕ в дальнейшем означает диизопропиловый эфир и КТ означает комнатную температуру (К.Т.).

Экспериментальная часть

А. Получение промежуточных соединений

Пример 1 .

К охлажденному метанолу (90 мл) по каплям добавляют серную кислоту (18 мл). К смеси добавляют 4 -амино -5 -хлор-2,3 -дигидро-7 -бензо фуранкарбоновую кислоту (20 г) и затем смесь перемешивают и нагревают в колбе с обратным холодильником в течение трех часов. Реакционную смесь охлаждают и подщелачивают СН₃ОН/ЫН₃. Растворитель выпаривают и остаток перемешивают в воде. Осадок отфильтровывают и промывают водой и ΌΓΡΕ. Оставшееся твердое вещество сушат, получают 17,2 г (81%) метил 4 -амино -5 -хлор-2,3 -дигидро -7 -бензофу ранкарбоксилата (промежуточное соединение 1; температура плавления 135,4°С).

Пример 2.

К раствору солянокислого гидроксиламина (17,25 г) в воде (48 мл) добавляют этанол (150 мл). Добавляют этил 4-циано-1-пиперидинкарбоксилат (45 г) и смесь охлаждают. При комнатной температуре по каплям добавляют метоксид натрия (44,4 г) и реакционную смесь перемешивают при 60°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают, фильтруют и фильтрат выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН₂С1₂/СН₃ОН 95/5). Собирают чистые фракции и выпаривают растворитель, получают 25 г (40%) этил 4-[амино(гидроксиимино)метил]-1пиперидинкарбоксилата.

Эту фракцию повторно растворяют в 2пропаноне и превращают в соль хлористо-водородной кислоты (1:1) с помощью НС1/2пропанола. Остаток фильтруют и сушат, получают 22 г (35%) солянокислого этил 4[амино(гидроксиимино)метил]-1-пиперидинкарбоксилата (промежуточное соединение 2).

Пример 3.

a) Смесь промежуточного соединения 2 (10,07 г), этоксида натрия (5,42 г) и молекулярных сит (45 г) в этаноле (150 мл) перемешивают в течение 30 мин при К.Т. Добавляют промежуточное соединение 1 (9,1 г), реакционную смесь перемешивают и нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 1 0 ч. Реакционную смесь охлаждают, фильтруют и фильтрат выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН₂С1₂/СН₃ОН 95/5). Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель, получают 11,6 г (74%) этил 4-[5(4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-7-бензофуранил)1,2,4-оксадиазол-3 -ил]-1 -пиперидинкарбоксилата (промежуточное соединение 3; температура плавления 162,4°С).

b) Смесь промежуточного соединения 3 (10 г) и гидроксида калия (14 г) в 2-пропаноле (200 мл) перемешивают и в течение 6 ч нагревают в колбе с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают и выпаривают растворитель. К остатку добавляют воду и выпаривают опять. Остаток перемешивают в воде и образованный осадок отфильтровывают, промывают водой и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:

СН₂С1₂/СН₃ОН/ЛН₃ 90/10). Собирают чистые фракции и выпаривают растворитель, получая 5,14 г (64%) 5-хлор-2,3-дигидро-7-[3-(4-пиперидинил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-бензофуранамина (промежуточное соединение 4; температура плавления 219,0°С).

Из этил 4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-2,2диметил-7-бензофуранкарбоксилата получают 1,5-хлор-2,3-дигидро-2,2-диметил-7-[3-(4-пиперидинил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-бензофуранамин (промежуточное соединение 5; температура плавления 198,8°С) тем же самым способом, которым получают из промежуточного соеди11 нения соединение 4; и из этил 4-[5-(4-амино-5хлор-2-метоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-1пиперидинкарбоксилата получают 2-хлор-5метокси-4-[3-(4-пиперидинил)-1,2,4-оксадиазол5-ил] бензамин (промежуточное соединение 6; температура плавления 160,2°С).

Пример 4.

a) К раствору 4-амино-5-хлор-2,3-дигидро7-бензофуранкарбоновой кислоты (0,16 моля) в хлороформе (600 мл) при температуре ниже 10°С добавляют триэтиламин (0,16 моля), после этого добавляют этилхлорформиат (15,3 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 45 мин при охлаждении на бане со льдом. В смесь барботируют газообразный аммиак и реакционную смесь перемешивают в течение трех часов при К.Т. Осадок отфильтровывают и последовательно промывают водой, 5% раствором ΝαΟΗ и опять водой и сушат, получая 23,5 г (69%) 4амино-5-хлор-2,3-дигидро-7-бензофуранкарбоксамида (промежуточное соединение 7).

b) К оксихлориду фосфора (120 мл) добавляют промежуточное соединение 7 (0,12 моля) и реакционную смесь перемешивают при 100°С в течение 45 мин. Смесь охлаждают и растворитель выпаривают, к остатку добавляют лед и смесь экстрагируют СН₂С1₂ и метанолом. Органический слой сушат над Μ§δΟ₄, фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН₂С1₂/СН₃ОН 99/1). Собирают чистые фракции и выпаривают растворитель, получая 14,5 г (63%) 4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-7бензофуранкарбонитрила (промежуточное соединение 8).

c) К раствору натрия (1,75 г) в метаноле (80 мл) добавляют раствор солянокислого гидроксиламина (5,3 г). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Осадок отфильтровывают и промывают метанолом (80 мл). К фильтрату порциями добавляют промежуточное соединение 8 (14,5 г). Реакционную смесь перемешивают и в течение 7 ч нагревают в колбе с обратным холодильником. Смесь охлаждают и выпаривают растворитель. Остаток растворяют в 2пропаноне и превращают в соль хлористо-водородной кислоты (1:1) с помощью НС1/2пропанола. Смесь сначала нагревают до кипения, а затем охлаждают до 0°С. Осадок отфильтровывают и сушат, получая 1 4 г (70%) хлористо-водородной соли 4-амино-5-хлор-2,3дигидро^-гидрокси-7-бензофуранкарбоксимидамида (промежуточное соединение 9).

ά) Смесь промежуточного соединения 9 (13,5 г), этоксида натрия (7,5 г) и молекулярных сит 4 А (30 г) в этаноле (1 20 мл) перемешивают при К.Т. в течение 30 мин. Добавляют этил 4пиперидинкарбоксилат (5,2 г) и реакционную смесь перемешивают и нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 6 ч. Смесь охлаждают, фильтруют и фильтрат выпаривают.

Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН₂С1₂/СН₃ОН/МН₃95/5). Собирают чистые фракции и выпаривают растворитель. Из ΟΠ^Ν выкристаллизовывают пробу (1 г). Осадок отфильтровывают и сушат, получая 0,5 г (19,4%) 5-хлор-2,3-дигидро-7-[5(4-пиперидинил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-4бензофуранамина (промежуточное соединение 10).

Из 4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-2,2-диметил-7-бензофуранкарбоксилата получают 5хлор-2,3-дигидро-2,2-диметил-7-[5-(4-пиперидинил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-4-бензофуранамин (промежуточное соединение 11; температура плавления 230,8°С) тем же самым способом, которым получают промежуточное соединение 10 из 4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-7-бензофуранкарбоновой кислоты. Из хлористо-водородной соли 4-амино-5-хлор-2-метокси^гидрокси-7-бензолкарбоксимидамида, раскрытого в \УО 93/02677, следуя той же самой методике, которая представлена в примере 4ά, получают 2-хлор-5-метокси-4-[5-(4-пиперидинил)1,2,4-оксадиазол-3 -ил]бензоламин (промежуточное соединение 1 2, температура плавления 174,2°С).

В. Получение соединений формулы (I)

Пример 5.

Смесь, состоящую из метил(3хлорпропилового) эфира (1,6 г), промежуточного соединения 4 (3,9 г), триэтиламина (5 мл) и иодида калия (каталитическое количество) в диметилформамиде (60 мл), перемешивают в течение 48 ч при 60°С. Реакционную смесь охлаждают и выпаривают растворитель. Остаток распределяют между СН₂С1₂ и насыщенным водным раствором №С1. Органический слой отделяют, сушат над Μ§δΟ₄, фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН₂С1₂/СН₃ОН 90/10). Фракции собирают и выпаривают растворитель. Остаток отверждают в ΌΙΡΕ, отфильтровывают, растворяют в 2пропаноле и превращают в соль хлористо-водородной кислоты (1:1) с помощью НС1/2пропанола.

Осадок отфильтровывают и сушат, получая 1,14 г (22,1%) полугидрата хлористо-водородной соли 5-хлор-2,3-дигидро-7-[3-[1-(3метоксипропил)-4-пиперидинил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-бензофуранамина (соединение 1, температура плавления 244,3°С).

Пример 6.

Смесь, состоящую из промежуточного соединения 5 (4 г), 4-бромбутаннитрила (2,2 г) и триэтиламина (4,2 г) в диметилформамиде (70 мл), перемешивают при 70°С в течение 2 ч. Смесь охлаждают и растворитель выпаривают. Остаток распределяют между СН2С12 и Ν^/ЩО. Органический слой отделяют, сушат над Μ§δΟ₄, фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток очищают колоночной хромато13 графией на силикагеле (элюент: СН₂С1₂/СН₃ОН 95/5). Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель. Остаток отверждают в ΏΙΡΕ при 0°С, фильтруют и сушат, получая 1,89 г (38%) 4[5-(4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-2,2-диметил-7бензофуранил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил] -1 -пиперидинбутаннитрила (соединение 3; температура плавления 1 51 ,4°С).

Пример 7.

Смесь, состоящую из тетрагидрофурфурилмезилата (2,34 г), промежуточного соединения 1 2 (2,7 г) и карбоната натрия (2,8 г) в 4метил-2-пентаноне (1 80 мл), перемешивают и в течение 24 ч нагревают в колбе с обратным холодильником. Добавляют еще тетрагидрофурфурилмезилат (1 г) и реакционную смесь перемешивают и в течение 24 ч нагревают в колбе с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают, промывают водой, сушат над М§8О₄, фильтруют и фильтрат выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН₂С1₂/СН₃ОН 95/5). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Из СН₃СИ кристаллизуется остаток. Осадок отфильтровывают и сушат, получая 1,34 г (39%) 2-хлор-5-метокси-4-[5-[1-[тетрагидро-2фуранил)метил]-4-пиперидинил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензоламина (соединение 7; температура плавления 1 48,5°С).

Таблица

С1 ^£ΛΞΑν-Ο^^ΝΗ2

о. >

к⁸ к⁹ _ν_ ΞΓ⁸

№ соед.	№ прим.	Ь	-Χ-Υ-	к⁸	к⁹	Физические данные
1	5	СН3-О-(СН2)3-	=Ы-О-	Н	Н	НС1.1/2Н2О/ т.пл. 244,3°С
2	5	СН3-О-(СН2)3-	-О-Ы=	Н	Н	т.пл. 164,7°С
3	6	КС-(СН2)3-	=Ы-О-	СН3	СН3	т.пл. 151,4°С
4	6	Ж-(СН2>	-О-К=	СН3	СН3	т.пл. 158,3°С

п

ОСНз

* соед.	№ прим.	Ь	-Χ-Υ-	Физические данные
5	6	\| р^£/о-₍сн₂)₃- \|	-Ο-Ν—	т.пл. 131,0°с
6	б	^НО-ДСНДз- \|	=Ν-Ο-	т.пл. 224,8°С
7	б	Гб-^сн-	-Ο-Ν=	т.пл. 148,5°С
8	б		=Ν-Ο-	т.пл. 136,6°С

С. Пример фармакологических испытаний

Пример 8. Перистальтика толстой кишки у находящихся в сознании собак.

Гончим собакам (сукам), весящим 7-17 кг, под общей анестезией с соблюдением асептических мер предосторожности вживили изометрические датчики. Для изучения перистальтики толстой кишки датчики пришили к толстой кишке на расстоянии 8, 16, 24 и 32 см от илеоцекального клапана. Период выхода собак из наркоза составил, по меньшей мере, 2 недели. Эксперименты начали осуществлять после периода голодания в течение ±20 ч, во время которого для собак была доступна вода. Во время экспериментов собаки свободно передвигались в клетках благодаря телеметрической (беспроволочной) системе. Клетки соорудили в специальной комнате, снабженной стеклом, проницаемым для света в одном направлении, т.е. исследователь мог видеть собак, в то время как собаки не могли видеть исследователя.

Через эту систему можно было наблюдать за изменениями поведения собак и определить опорожнение кишечника. Информацию с датчиков передавали в дискретной форме посредством небольшого, специально встроенного передатчика. Этот передатчик был размещен в шкуре собак. Сигналы получали через микрофон, расположенный над каждой клеткой, и передавали в центральную компьютерную систему. Одним из параметров в этом испытании было опорожнение кишечника у собак. Во время первых трех часов после введения испытуемого соединения осуществляли наблюдение за собаками с целью определения, произошло ли опорожнение кишечника и когда оно произошло. Соединения 1 , 2 и 8 вызвали опорожнение кишечника у 60% или более подопытных животных при введенной дозе 0,31 мг/кг во время первых трех часов.

Ώ. Примеры фармацевтического препарата

Следующие лекарственные средства служат примером типичных фармацевтических препаратов в дозированной единичной форме, подходящей для системного или местного введения теплокровным животным в соответствии с настоящим изобретением.

Термин активный ингредиент (А.И.), который используется в этих примерах, относится к соединению формулы (Ι), фармацевтически приемлемой соли с кислотой или к его стереохимически изомерной форме.

Пример 9. Растворы дня перорального приема.

В 4 л кипящей очищенной воды растворяют 9 г метил 4-оксибензоата (метиловый эфир 4-оксибензойной кислоты) и 1 г пропил 4оксибензоата. В 3 л этого раствора растворяют сначала 1 0 г 2,3-диоксибутандикислоты и затем 20 г А.И. Последний раствор объединяют с оставшейся частью первого раствора и добавляют 12 л 1,2,3-пропантриола и 3 л 70% раствора сор15 бита. В 0,5 л воды растворяют 40 г сахарина натрия и добавляют 2 мл эссенции малины и 2 мл эссенции крыжовника. Последний раствор смешивают с первым, и для того, чтобы раствор для перорального приема содержал 5 мг А.И. на полную чайную ложку (5 мл), добавляют воду до объема 20 л. Полученный раствор помещают в соответствующие емкости.

Пример 10. Капсулы.

Тщательно смешивают вместе 20 г А.И., 6 г натрийлаурилсульфата, 56 г крахмала, 56 г лактозы, 0,8 г коллоидного диоксида кремния и 1,2 г стеарата магния. Полученную смесь затем помещают в 1000 соответствующих отвержденных желатиновых капсул, каждая из которых содержит 20 мг А. И.

Пример 11 . Таблетки с пленочным покрытием.

Получение сердцевины таблеток.

Смесь, состоящую из 100 г А.И., 570 г лактозы и 200 г крахмала, хорошо перемешивают и затем увлажняют раствором 5 г натрийдодецилсульфата и 10 г поливинилпирролидона в ~200 мл воды. Увлажненную порошковую смесь просеивают, сушат и просеивают опять. Затем добавляют 1 00 г микрокристаллической целлюлозы и 1 5 г гидрогенизированного растительного масла. Смесь хорошо перемешивают и прессуют в таблетки, при этом получают 1 0000 таблеток, каждая из которых содержит 1 0 мг активного ингредиента.

Покрытие.

К раствору 1 0 г метилцеллюлозы в 75 мл денатурированного спирта добавляют раствор 5 г этилцеллюлозы в 150 мл дихлорметана. Затем добавляют 75 мл дихлорметана и 2,5 мл 1,2,3пропантриола. Расплавляют 10 г полиэтиленгликоля и растворяют расплав в 75 мл дихлорметана. Последний раствор добавляют к первому и затем добавляют 2,5 г октадеканоата магния, 5 г поливинилпирролидона и 30 мл суспензии насыщенного цвета и всю смесь подвергают гомогенизации. Полученной таким способом смесью в аппаратуре для нанесения покрытия покрывают сердцевины таблеток.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1 . Производное оксадиазола общей формулы и его Ν-оксидная форма, или фармацевтически приемлемая соль с кислотой, или стереохимически изомерная форма, где

К¹ является водородом или галогеном;

К² является С_1-6-алкилом, С_2-6-алкенилом или С2-6-алкинилом;

К³ является водородом;

или К² и К³, взятые вместе, могут образовывать С2-3-алкандиильный радикал, в котором один или два атома водорода могут быть замещены С_1-4-алкилом;

К⁴ является водородом, гидрокси или С_1-6алкилокси;

Х является двухвалентным радикалом формулы

Ν-0 О—N '

-<_Ν^-. ОГ -4_ΝΛ~ .

^(а_1> (а-2)

Б является радикалом формулы

-А1к-К⁵ (Ь)

-А1к-О-К⁶ (с),

А1к является С_1-12-алкандиилом;

К⁵ является водородом, циано, С_1-6алкилкарбонилом, С_1-6-алкилсульфинилом, С_1-6алкилсульфонилом, арилом, арилкарбонилом, тетрагидрофураном, диоксоланом, диоксоланом, замещенным С_1-6-алкилом, диоксаном, диоксаном, замещенным С_1-6-алкилом;

К⁶ является водородом, арилом, С1-6алкилом, гидрокси-С1-6-алкилом, С1-6алкилкарбонилом;

арил определен как фенил или фенил, замещенный заместителями в количестве до трех, выбранными из галогена, С_1-6-алкила или С_1-6алкилокси, при условии, что Б отличен от метила, в случае, когда К³ и К⁴ являются водородом, X представляет собой гетероцикл формулы (а2), К¹ является хлором и К² является метилом.
2. Соединение по п.1, в котором К¹ является хлором.
3. Соединение по п.1, в котором К⁴ является водородом.
4. Соединение по п.1, в котором К¹ является хлором; К² является метилом; К³ и К⁴ являются водородом; и Б является радикалом формулы (Ь), где К⁵ является тетрагидрофураном, или радикалом формулы (с), где К⁶ является 4фторфенилом.
5. Соединение по п.1, в котором К¹ является хлором; К² и К³, взятые вместе, образуют этандиильный радикал; К⁴ является водородом; и Б является радикалом формулы (с), в которой К⁶ является метилом.
6. Соединение по п.1, где соединение выбирают из 2-хлор-5-метокси-4-[3-[1-(тетрагидро-2-фуранил)метил]-4-пиперидинил]-1,2,4оксадиазол-5-ил] бензоламина; 5-хлор-2,3-дигидро-7-[3-[1-(3 -метоксипропил)-4 -пиперидинил]1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-бензофуранамина; 5хлор-2,3-дигидро-7 -[5-[ 1 -(3 -метоксипропил)-4пиперидинил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-4-бензофуранамина; Ν-оксидных форм, фармацевтически приемлемых солей с кислотами и их стереохимически изомерных форм.
7. Композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по одному любому из пп.1-6.
8. Способ получения композиции по п.7, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемый носитель однородно смешивают с терапевтически эффективным количеством соединения по одному любому из пп. 1 -6.
9. Применение соединения по одному из пп. 1-6 в качестве лекарственного средства.
10. Промежуточное соединение формулы стереохимически изомерная форма или его фармацевтически приемлемая соль с кислотой, где К¹, К², К³, К⁴ и Х определены в п. 1.
11. Способ получения соединения по п. 1, отличающийся тем, что промежуточное соединение формулы (II) где значения К¹-К⁴ определены в п. 1, N - алкилируют промежуточным соединением формулы

С-А¹ (III),

А¹ является отщепляемой группой, а

Ь определено в п. 1 с дальнейшим превращением, при необходимости, соединений формулы (I) друг в друга посредством реакции превращения функциональной группы; и, при необходимости, соединение формулы (I) превращают в фармацевтически приемлемую соль с кислотой или, наоборот, соль превращают в свободную основную форму с помощью щелочи; и/или получают их стереохимически изомерные формы.