CZ286992B6 - Oxadiazole derivatives, process and intermediates of their preparation, their use and pharmaceutical compositions based thereon - Google Patents
Oxadiazole derivatives, process and intermediates of their preparation, their use and pharmaceutical compositions based thereon Download PDFInfo
- Publication number
- CZ286992B6 CZ286992B6 CZ19972723A CZ272397A CZ286992B6 CZ 286992 B6 CZ286992 B6 CZ 286992B6 CZ 19972723 A CZ19972723 A CZ 19972723A CZ 272397 A CZ272397 A CZ 272397A CZ 286992 B6 CZ286992 B6 CZ 286992B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- radical
- chloro
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title claims abstract description 39
- 150000004866 oxadiazoles Chemical class 0.000 title claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 57
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 15
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 13
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- -1 chloro, bromo, iodo, methanesulfonyloxy Chemical group 0.000 claims description 40
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 11
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 2
- DEEDBTIONXNMJF-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-7-[3-[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-amine Chemical compound C1CN(CCCOC)CCC1C1=NOC(C=2C=3OCCC=3C(N)=C(Cl)C=2)=N1 DEEDBTIONXNMJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BNEIDGWJPYYCOK-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-7-[5-[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-amine Chemical compound C1CN(CCCOC)CCC1C1=NC(C=2C=3OCCC=3C(N)=C(Cl)C=2)=NO1 BNEIDGWJPYYCOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 15
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 abstract 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 12
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 4
- 108010037444 diisopropylglutathione ester Proteins 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical group C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 4
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 4
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000013872 defecation Effects 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- KRMUVKSAOVLXLF-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(N)=C2CCOC2=C1C(O)=O KRMUVKSAOVLXLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- NNOQIGNUIUKVDJ-UHFFFAOYSA-N oxolan-2-ylmethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCC1CCCO1 NNOQIGNUIUKVDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N potassium superoxide Chemical compound [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediyl Chemical group [CH2]C[CH2] CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 1,4-butanediyl Chemical group [CH2]CC[CH2] OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQLHMMQUVJCTAN-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-methoxypropane Chemical compound COCCCCl BQLHMMQUVJCTAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGBXXWTZWLALGR-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dimethylbenzofuran Chemical class C1=CC=C2C(C)=C(C)OC2=C1 YGBXXWTZWLALGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALEQKJOHODTDTC-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyl-2h-chromene Chemical class C1=CC=C2C=C(C)C(C)OC2=C1 ALEQKJOHODTDTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- PLCAHSPIBBYHTP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-methoxy-4-(3-piperidin-4-yl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)aniline Chemical compound COC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C1=NC(C2CCNCC2)=NO1 PLCAHSPIBBYHTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEVZCHUVUKIGOI-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-methoxy-4-(5-piperidin-4-yl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)aniline Chemical compound COC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C1=NOC(C2CCNCC2)=N1 SEVZCHUVUKIGOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMNGQZKGPRPXBE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-methoxy-4-[5-[1-(oxolan-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl]aniline Chemical compound COC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C1=NOC(C2CCN(CC3OCCC3)CC2)=N1 GMNGQZKGPRPXBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ALEHRPIPWUVBHE-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-2,2-dimethyl-3h-1-benzofuran-7-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C2=C1OC(C)(C)C2 ALEHRPIPWUVBHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRFAMQHXZRCJNR-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carbonitrile Chemical compound C1=C(Cl)C(N)=C2CCOC2=C1C#N IRFAMQHXZRCJNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQPGDDAKTTWVDD-UHFFFAOYSA-N 4-bromobutanenitrile Chemical compound BrCCCC#N CQPGDDAKTTWVDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMEOEAZFDMCCPM-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-7-(5-piperidin-4-yl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-amine Chemical compound C1=C(Cl)C(N)=C2CCOC2=C1C(N=1)=NOC=1C1CCNCC1 VMEOEAZFDMCCPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 235000002357 Ribes grossularia Nutrition 0.000 description 1
- 244000171263 Ribes grossularia Species 0.000 description 1
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004974 alkaline earth metal peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940053202 antiepileptics carboxamide derivative Drugs 0.000 description 1
- IUKQLMGVFMDQDP-UHFFFAOYSA-N azane;piperidine Chemical compound N.C1CCNCC1 IUKQLMGVFMDQDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N benzodioxan Chemical compound C1=CC=C2OCCOC2=C1 BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000004600 colonic motility Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N dichloridooxygen Chemical compound ClOCl RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- MPGOGUUYMBFYCQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(n'-hydroxycarbamimidoyl)piperidine-1-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)N1CCC(C(N)=NO)CC1 MPGOGUUYMBFYCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHQOZQABIKTEFW-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[(e)-n'-hydroxycarbamimidoyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC(C(N)=NO)CC1 OHQOZQABIKTEFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNADHFGKHRAQRX-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-amino-5-chloro-2,2-dimethyl-3h-1-benzofuran-7-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C2=C1OC(C)(C)C2 PNADHFGKHRAQRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUJPPJYDHHAEEK-UHFFFAOYSA-N ethyl piperidine-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCNCC1 RUJPPJYDHHAEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 210000003767 ileocecal valve Anatomy 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIKJMUYUUPEQNN-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C2=C1OCC2 VIKJMUYUUPEQNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- JMQDNLCNCDSHNC-UHFFFAOYSA-N n-piperidin-4-ylbenzamide Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)NC1CCNCC1 JMQDNLCNCDSHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- JZWFDVDETGFGFC-UHFFFAOYSA-N salacetamide Chemical group CC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1O JZWFDVDETGFGFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000003369 serotonin 5-HT3 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000004544 spot-on Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Oxadiazolové deriváty, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, jejich použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi
Oblast techniky
Předložený vynález se týká nových prokinetických derivátů oxadiazolu. Dále se týká farmaceutických kompozic, které je obsahují, způsobu a meziproduktů pro přípravu uvedených sloučenin a jejich použití jako léčiv, zejména ve stavech týkajících se snížené pohyblivosti střeva.
Dosavadní stav techniky
EP-0 074 530 a EP-0 445 862 popisují deriváty N-(4-piperidinyl)benzamidu, které mají vlastnosti stimulující gastrointestinální pohyblivost. WO-94/124494 popisuje použití dimethylbenzofuranů a dimethylbenzopyranů jako 5-HT3 antagonistů. WO 93/02677 popisuje oxadioly jako antagonisty 5-HT4 receptoru. WO 94/08994 popisuje řadu 1-butyl—4-piperidinylmethylem substituovaných bicyklických esterových derivátů kyseliny benzoové jako 5-HT4 receptorové antagonisty. WO 94/08995 popisuje některé další l-butyl-4-piperidinylmethylem substituované bicyklické deriváty esterů kyseliny benzoové jako antagonisty 5-HT4 receptoru. WO 94/10174 popisuje N-piperidinyl(benzodioxolan a 1,4-benzodioxan)karboxamidové deriváty jako antagonisty 5-HT4 receptoru.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se liší od sloučenin známých ze stavu techniky přítomností oxadiazolové části, která je vázána přímo na piperidinový kruh. Předložené sloučeniny neočekávaně vykazují vynikající vlastnosti stimulující střevní motilitu. Výhodně vykazují účinek na zvýšení motility tračníku.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou oxadiazolové deriváty obecného vzorce I
(I) kde
R1 představuje vodík nebo halogen;
R2 představuje Ci_6alkyl, C2_6alkenyl nebo C^alkinyl;
R3 představuje vodík; nebo
R2 a R3 dohromady tvoří C2_3alkandiylový zbytek, v němž jeden nebo dva atomy vodíku mohou být nahrazeny Cí^alkylem;
R4 představuje vodík, hydroxyskupinu nebo Ci^alkoxyskupinu;
- 1 CZ 286992 B6
X představuje dvojvazný zbytek vzorce a-1 nebo a-2
N-OO-N
-ΛΛ- Αλ-
NN (a-1)(a-2)
L představuje vodík nebo zbytek obecného vzorce b nebo c
-Alk-R5(b),
-Alk-O-R6 (c),
Alk představuje C i_i2alkandiyl;
R5 představuje vodík, kyano, aryl, arylkarbonyl nebo tetrahydrofuryl;
R6 představuje vodík, aryl, Cj^alkyl nebo hydroxyCi_6alkyl;
aryl ve zbytcích R5 a R6 je definován jako fenyl nebo fenyl substituovaný až třemi substituenty vybranými z halogenu, C^alkylu nebo C|_6alkoxylu;
jejich N-oxidy, stereochemicky izomerní formy a farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami;
přičemž, když
R3 a R4 představují atomy vodíku, X představuje heterocyklický zbytek vzorce a-2, R1 představuje chlor a R2 představuje methylskupinu, potom L je odlišný od methylskupiny.
V následujících definicích je halogen generický označením pro skupinu fluoru, chloru, bromu a jodu; Ci^alkyl definuje přímý nebo větvený nasycený uhlovodíkový zbytek, který má od 1 do 4 atomů uhlíku, jako jsou, například, methyl, ethyl, propyl, butyl, 1-methylethyl, 2-methylpropyl a podobné; CI_6alkyl definuje Ci^alkyl a vyšší homology s 5 nebo 5 atomy uhlíku, jako jsou, například, pentyl, hexyl a podobné; C2_6alkenyl definuje přímé nebo větvené uhlovodíkové zbytky s jednou dvojnou vazbou a se 2 až 6 atomy uhlíku, jako jsou, například, ethenyl, 2propenyl, 3-butenyl, 2-butenyl, 2-pentenyl, 3-methyl-2-butenyl a podobné; C^alkylyl definují přímé nebo větvené uhlovodíkové zbytky, které mají jednu trojnou vazbu a mají 2 až 6 atomů uhlíku, jako jsou například, ethinyl, 2-propinyl, 3-butinyl, 2-butinyl, 2-pentinyl, 3-ethyl-2butinyl a podobné; C2_3alkandiyl definuje dvojvazné přímé nebo větvené uhlovodíkové zbytky obsahující od 2 do 3 atomů uhlíku, jako jsou například, 1,2-ethandiyl, 1,3-propandiyl a podobné; Ci_i2alkandiyl definuje C2_3alkandiyl, nižší homolog, např. 1,1-methandiyl, a vyšší homology se 4 až 12 atomy uhlíku, jako jsou například, 1,4-butandiyl, 1,5-pentandiyl, 1,6-hexandiyl, 1,7heptandiyl, 1,8-oktandiyl, 1,9-nonandiyl, 1,10-dekandiyl, 1,11-undekandiyl, 1,12-dodekandiyl a jejich větvené izomery.
Farmaceuticky přijatelné adiční soli, s kyselinami, jak jsou zde zmiňovány, zahrnují terapeuticky účinné netoxické formy kyselých adičních solí, které jsou sloučeniny vzorce 1 schopné tvořit. Tyto mohou být běžně získány zpracováním bazické formy vhodnou kyselinou. Vhodné kyseliny zahrnují, například, anorganické kyseliny, jako jsou kyseliny halogenů, jako kyselina chlorovodíková nebo bromovodíková; kyseliny sírová, dusičná, fosforečná a podobné kyseliny; nebo organické kyseliny, jako jsou například, kyselina octová, propanová, hydroxyoctová, mléčná, pyrohroznová, oxalová, malonová, jantarová, maleinová, fumarová, jablečná, vinná, citrónová, methansulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, cyklámová, salicylová, p-aminosalicylová, pamoová a podobné kyseliny. Termín adiční soli, jak se dále používá, také
-2CZ 286992 B6 zahrnují solváty, které mohou sloučeniny vzorce I tvořit, stejně jako jejich soli. Těmito solváty jsou například hydráty, alkoholáty a podobné. Obráceně, forma soli může být přeměněna zpracováním s alkálií na volnou bazickou formu.
Termín „stechiometricky izomemí formy“, jak se zde používá definuje všechny možné izomemí formy, které mohou sloučeniny vzorce I zaujímat. Pokud není míněno nebo uvedeno jinak, znamená chemické označení sloučenin směs všech možných stereochemicky izomemích forem, přičemž směsi obsahují všechny diastereoizomery a enantiomery základní molekulární struktury. Ještě přesněji, stereogenní centra mohou mít R- nebo S- konfiguraci; substituenty na dvojvazných cyklických nasycených radikálech mají buď cis-, nebo transkonfiguraci. Stereochemicky izomemí formy sloučenin vzorce I se samozřejmě považují za zahrnuté do rozsahu tohoto vynález.
N-oxidové formy sloučenin vzorce I jsou míněny tak, že obsahují ty sloučeniny vzorce I, kde jeden nebo několik atomů dusíku je oxidováno na tak zvaný N-oxid, zejména ty oxidy, kde dusík piperidinu je N-oxidován.
Dále používaný termín „sloučeniny vzorce I“ znamená, že rovněž zahrnuje N-oxidové formy, farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli a všechny jejich stereochemicky izomemí formy.
Zajímavými sloučeninami jsou ty sloučeniny vzorce I, kde R4 je vodík.
Další skupina zajímavých sloučenin zahrnuje ty sloučeniny vzorce I, kde R* je halogenskupina, výhodně chlor.
Zajímavými sloučeninami jsou také ty' sloučeniny vzorce I, kde L je radikál vzorce b, kde R5 je výhodně kyanoskupina nebo tetrahydrofuran; nebo L je radikál vzorce c, kde R6 je výhodně C^alkyl, hydroxy Ci_$alky 1 nebo fenyl substituovaný halogenem.
Zvláštními sloučeninami jsou ty sloučeniny, kde R2 a R3 dohromady tvoří C2_3alkandiylový radikál, výhodně ethandiylový radikál, kde jeden nebo dva atomy vodíku mohou být nahrazeny Ci^alkylem.
Další zvláštními sloučeninami jsou ty sloučeniny, kde R2 je C^alkyl, výhodně methyl, a R3 je vodík.
Výhodnými sloučeninami jsou ty sloučeniny vzorce I, kde R1 je chloroskupina; R2 je methyl; R3 a R4 jsou vodík; L je radikál vzorce b, kde R5 je tetrahydrofuran, nebo radikál vzorce c, kde R6 je
4- fluorfenyl.
Dalšími výhodnými sloučeninami jsou ty sloučeniny vzorce I, kde R1 je chloroskupina; R2 a R3 společně tvoří ethandiylový radikál dvojitě disubstituovaný methylem; R4 je vodík; a L je radikál vzorce b, kde R5 je kyanoskupina.
Dalšími výhodnými sloučeninami jsou ty sloučeniny vzorce I, kde R1 je chloroskupina; R2 a R3 společně tvoří ethandiylový radikál; R4 je vodík; a L je radikál vzorce c, kde R6 je methyl.
Nejvýhodnějšími sloučeninami jsou:
2-chlor-5-methoxy-4-[3-[l-[(tetrahydro-2-furanyl)methyl]-4-piperidinyl]-l,2,4-oxadiol-5yljbenzenamin;
5- chlor-2,3-dihydro-7-[3-[l-(3-methoxypropyl)-4-piperidinyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl]4benzofuranamin;
-3CZ 286992 B6
5-chlor-2,3-dihydro-7-[5-[l-(3-methoxypropyl)-4-piperidinyl]-l,2,4-oxadiazol-3-yl]4benzofuranamin; jejich farmaceuticky přijatelné kyseliny adiční soli a stereochemicky izomemí formy.
Ke zjednodušení strukturního označení sloučenin vzorce I a určitých výchozích materiálů a jejich meziproduktů bude dále radikál
označován symbolem D.
V následných postupech přípravy mohou být reakční produkty izolovány z reakční směsi a, pokud je to nezbytné, probíhá další čištění podle metodik obecně známých ze stavu techniky, jako jsou, například, extrakce, destilace, krystalizace, srážení a chromatografie.
Sloučeniny vzorce I mohou být připraveny N-alkylací piperidinu vzorce II, kde D je definováno výše, z meziproduktem vzorce III, kde W1 je příslušná odstupující skupina, jako je, například, halogenskupina, tedy chloro, bromo nebo jodoskupina, nebo sulfonyloxyskupina, například methansulfonyloxyskupina, 4-methylbenzensulfonyloxyskupina a podobné odstupující skupiny. N-alkylační reakce II s III se běžně provádí následujícími alkylačními postupy známými ze stavu techniky.
N-alkylace
L-W1 + H-D----------> (I) (III) (II)
Sloučeniny vzorce I také mohou být připraveny vzájemnou přeměnou sloučenin vzorce I.
Sloučeniny vzorce 1 mohou být také přeměněny na odpovídající N-oxidové formy následujícími postupy známými ze stavu techniky pro konverzi trojvazného dusíku na jeho N-oxidovou formu. Uvedená N-oxidační reakce se může obecně provádět reakcí výchozího materiálu vzorce I s příslušným organickým nebo anorganickým peroxidem. Příslušné anorganické peroxidy zahrnují, například, peroxid vodíku, peroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, například peroxid sodný, peroxid draselný; příslušné organické peroxidy mohou obsahovat peroxykyseliny jako jsou, například benzenkarboperoxykyselina nebo halogenem substituovaná benzenkarboperoxykyselina, jako 3-chlorbenzenkarboperoxykyselina, peroxoalkanové kyseliny, jako kyselina peroctová, alkylhydroperoxidy, jako t.butylhydroperoxid. Vhodnými rozpouštědly jsou, například voda, nižší alkanoly, jako ethanol a podobné, uhlovodíky, jako toluen, ketony, jako 2-butanon, halogenované uhlovodíky, jako dichlormethan, a směsi těchto rozpouštědel.
Meziprodukty vzorce II, kde x je radikál vzorce a-1, uvedené meziprodukty jsou označeny H-D1 II—a—1, mohou být odvozeny z příslušně substituovaného peroxidinu vzorce IV s meziproduktem esteru kyseliny karboxylové vzorce V, kde R7 je Ci^alkyl, následujícími cyklizačními postupy známými ze stavu techniky, a následným odstraněním chránící skupiny P postupy známými ze stavu techniky. P značí snadno odstranitelnou chránící skupinu, jako je C^alkylkaronyl, Ci^alkyloxykarbonyl, fenylmethyl, a podobné ze stavu techniky známé N-chránicí skupiny.
-4CZ 286992 B6
| R4 ,--( N-OH N—f NH2 | + | 1. oxadiazole vznik | H—D1 |
| 2. deprotekce | |||
| O R3 | |||
| (IV) | R2 | (Π-a-l) | |
| (V) |
Meziprodukty vzorce II, kde X je radikál vzorce a-2, uvedené meziprodukty jsou reprezentovány H-D2 II-a-2, mohou být odvozeny z příslušně substituovaného piperidinu vzorce VI, kde R7 je C^alkyl, s meziproduktem vzorce VII, následně cyklizačními postupy známými ze stavu techniky, a potom odstraněním ochranné skupiny P, definované dříve, následujícími postupy známými ze stavu techniky.
1. oxadiazole vznik
2. deprotekce
H—D2 (II-a-2)
Meziprodukty vzorce IV mohou být připraveny reakcí meziproduktu vzorce VIII s hydroxylaminem v reakčně inertním rozpouštědle a za přítomnosti silné báze, jako je například methoxid sodný.
(VHI) (IV)
Sloučeniny vzorce I mohou být také připraveny přes vytvoření oxadiazolu analogickým postupem, jak je popsán pro meziprodukty II—a—1 a II-a-2.
Meziprodukty karboxylových esterů vzorce V mohou být připraveny zodpovídajících karboxylových kyselin postupy známými ze stavu techniky pro vznik esterů. Uvedené odpovídající karboxylové kyseliny jsou známé, například z EP-0 076 530, EP-0 389 037 a EP-0 445 862.
Meziprodukty vzorce VII mohou být připraveny dehydratací meziproduktu vzorce VIII použitím příslušného dehydratačního činidla, jako je například oxid fosforečný, oxychlorid nebo thionylchlorid fosforečný, a následnou reakcí takto vytvořeného nitrilu s hydroxylaminem v reakčně inertním rozpouštědle a za přítomnosti silné báze, jako je, například, methoxid sodný.
-5CZ 286992 B6
(VHI)
1. dehydratace
--------------->
2. NHaOH
(Vn)
Racemáty sloučenin vzorce I, nebo některých z dalších meziproduktů mohou být také rozštěpeny na své optické izomery postupy známými ze stavu techniky. Diastereoizomery mohou být odděleny fyzikálními separačními postupy, jako je selektivní krystalizace a chromatografické postupy, například roztřepávání, a enantiomery mohou být od sebe odděleny selektivní krystalizací svých diastereomemích solí s enantiomemě čistými kyselinami nebo svých enantiomemě čistých derivátů.
Sloučeniny vzorce I, N-oxidové formy, farmaceuticky přijatelné soli a jejich stereoizomemí formy vykazují vlastnosti příznivě stimulující střevní motilitu. Zejména předložené sloučeniny vykazují zvyšující účinek na motilitu tenkého a tlustého střeva.
Stimulační účinek sloučenin vzorce I na motilitu střevního systému, zejména vliv na zvýšení motility tračníku, může být zjištěn testem „Motilita tračníku u psů při vědomí“ popsaným dále.
Vzhledem ke svým výhodným vlastnostem zvyšujícím střevní motilitu jsou předmětné sloučeniny formulovány do různých forem podávání.
Jako vhodné farmaceutické kompozice mohou být uvedeny všechny kompozice obvykle používané pro systematická podávání léčiv. Pro přípravu farmaceutických kompozicí podle vynálezu je terapeuticky účinné množství konkrétní sloučeniny, výhodně ve formě kyselé adiční soli, jako účinná složka spojeno v dokonalou směs s farmaceuticky přijatelným nosičem, který je vybrán ze široké řady, s ohledem na požadovanou formu přípravku pro podání. Tyto farmaceutické kompozice jsou požadovány v jednotné dávkové formě vhodné přednostně pro orální podání, rektální podání nebo parenterální injekce. Například při přípravě přípravků v orální dávkové formě mohou být použita jakákoliv obvyklá farmaceutická média, jako jsou například voda, glykoly, oleje, alkoholy a podobné v případě orálních kapalných přípravků, jako jsou suspenze, sirupy, elixíry a roztoky; nebo pevné nosiče, jako jsou škroby, cukry, kaolin, mazadla, pojivá, dezintegrační prostředky a podobné v případě prášků, pilulek, kapslí a tablet. Vzhledem ke snadnosti podávání jsou tablety a kapsle nejvýhodnějšími formami orálních dávkových jednotek, přičemž se v tomto případě obvykle používají pevné farmaceutické nosiče. Pro parenterální přípravky bude nosič obvykle obsahovat sterilní vodu, nejméně ve větším dílu, než ostatní přísady, například pro zlepšení rozpustnosti. Například mohou být připraveny injekční roztoky, v nichž obsahuje nosič fyziologický roztok, roztok glukózy nebo směs fyziologického a glukózového roztoku. Rovněž mohou být připraveny injekční suspenze, a v tomto případě lze použít vhodné kapalné nosiče, suspenzační činidla a podobné. V přípravcích vhodných pro perkutánní podání obsahuje výhodně nosič činidlo zvyšující penetraci a/nebo vhodné zvlhčující činidlo, výhodně spojená vhodnými přísadami různých vlastností v minimálních množstvích, přičemž přísady nevykazují významný škodlivý vliv na pokožku. Uvedené přísady mají usnadnit podání kůží a/nebo mají být nápomocné pro přípravu požadovaných kompozicí. Tyto kompozice mohou být podávány různými postupy, příkladně jako transdermální náplast, jako spot-on, jako mast. Pro přípravu vodných přípravků jsou samozřejmě vhodnější kyselé adiční soli sloučenin vzorce I než odpovídající bazická forma, a to vzhledem ke své zvýšené rozpustnosti ve vodě.
-6CZ 286992 B6
Zejména výhodné je formulovat výše zmíněné farmaceutické kompozice v jednotkové dávkové formě pro snadnost podání a stejné dávkování. Jednotková dávková forma, jak se používá v popisu a nárocích, označuje zde fyzicky samotné jednotky vhodné jako jednotkové dávky, každá jednotka obsahuje předem stanovené množství účinné složky vypočtené pro vznik požadovaného terapeutického účinku, ve spojení s požadovaným farmaceutickým nosičem. Příklady těchto jednotkových dávkových forem jsou tablety (včetně dělených a potahovaných tablet), kapsle, pilulky, balení prášků, oplatky, injekční roztoky nebo suspenze, obsah kávové lžičky, obsah polévkové lžíce a podobné, a jejich oddělené násobky.
Vzhledem ke schopnosti sloučenin podle předloženého vynálezu stimulovat motiliu střevního systému, a zejména schopnosti zvyšovat motilitu trakčníku, jsou předložené sloučeniny vhodné pro normalizaci nebo zlepšení střevního vyprazdňování subjektů trpících poruchami motility, jako sníženou peristaltikou tenkého a/nebo tlustého střeva.
Vzhledem k užitečnosti sloučenin vzorce I je zřejmé, že předložený vynález rovněž poskytuje způsob léčení teplokrevných zvířat, trpících poruchami motility intestinálního traktu, jako jsou například pseudo-obstrukce, a zejména omezení střevní průchodnosti. Uvedený postup zahrnuje systémové podávání účinného množství sloučeniny vzorce I stimulujícího střeva teplokrevným zvířatům. Proto se předpokládá použití sloučeniny vzorce I jako léčiva, a zejména použití sloučeniny vzorce I pro výrobu léčiva pro ošetření stavů týkajících se snížení motility střeva.
Odborník znalý léčení takovýchto poruch motility může stanovit účinné stimulační množství z výsledků testů popsaných dále. Účinné množství může být od asi 0,01 mg/kg do asi 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Způsob léčení může také zahrnovat podávání účinné složky v režimu mezi dvěma až čtyřmi požitími za den.
Následující příklady jsou míněny jako ilustrativní a neomezující rozsah předloženého vynálezu. Dále „DIPE“ označuje diisopropylether a „RT“ znamená teplotu místnosti.
Příklady provedení
A. Příprava meziproduktových sloučenin
Příklad 1
Kyselina sírová (18 ml) se přidává po kapkách do chlazeného methanolu (90 ml). Do směsi se přidá 4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-7-benzofurankarboxylová kyselina (20 g), potom se směs míchá a refluxuje 3 hodiny. Reakční směs se ochladí a alkalizuje CH3OH/NH3. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se míchá ve vodě. Sraženina se odfiltruje a promyje se vodou a DIPE. Zbývající pevná látka se suší, získá se 17,2 g (81%) methyl-4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-7-benzofurankarboxylátu (meziprodukt 1; 135,4 °C).
Příklad 2
Ethanol (150 ml) se přidá do roztoku hydroxylaminhyrochloridu (17,25 g) ve vodě. Přidá se ethyl-4-kyano-l-piperidinkarboxlyát (45 g) a směs se ochladí. Methoxid sodný (44,4 g) se přidá po kapkách při teplotě místnosti a reakční směs se míchá 30 minut při 60 °C. Reakční směs se ochladí, zfiltruje se a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí kolonovou chromatografíí na silikagelu (eluens: CH2CI2/CH3OH 95/5). Čisté frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří, získá se 25 g
-7CZ 286992 B6 (40%) ethyl-4-[amino(hydroxyimino)methyl]-l-piperidinkarboxylátu. Tato frakce se opět rozpustí v 2-propanonu a přemění se na sůl kyseliny chlorovodíkové (1:1) HCl/2-propanolem. Sraženina se odfiltruje a suší se, získá se 22 g (35 %) hydrochloridu ethyl-4-[amino(hydroxyimino)methyl]-l-piperidinkarboxylátu (meziprodukt 2).
Příklad 3
a) Směs meziproduktu 2 (10,07 g), ethoxidu sodného (5,42 g) a molekulární síta (45 g) 10 v ethanolu (150 ml) se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Přidá se meziprodukt 1 (9,1 g) a reakční směs se míchá a refluxuje 10 hodin. Reakční směs se ochladí, zfiltruje se a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí kolonovou chromatografíí na silikagelu (eluens: CH2C12/CH3OH 95/5). Čisté frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří, získá se 11,6 g (74 %) ethyl-4-[4-(4-amino-5chlor-2,3-dihydro-7-benzofuranyl)-3-yl-]-l-piperidinkarboxylátu (meziprodukt 3; t.t.
162,4 °C).
b) Směs meziproduktu 3 (10 g) a hydroxidu draselného (14 g) v propanolu (200 ml) se míchá a refluxuje 6 hodin. Reakční směs se ochladí a rozpouštědlo se odpaří. Do zbytku se přidá voda a opět se odpaří. Zbytek se míchá ve vodě a výsledná sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a čistí se kolonovou chromatografíí na silikagelu (eluens: CH2C12/(CH3OH/NH3) 90/10). Čisté frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří, získá se 5,14 g (64 %) 5-chlor-2,3-dihydro-7-[3-(4piperidinyl)-l,2-oxadiazol-5-yl]^l-benzofuranaminu (meziprodukt 4; t.t. 219,0 °C).
Stejným postupem, jako se připraví meziprodukt 4 z meziproduktu 1, se připraví 5-chlor-2,325 dihydro-2,2-dimethyl-7-[3-(4-piperidinyl)-l ,2,4-oxadiazoi-5-yl]-4-benzofuranamin (meziprodukt 5; b.t. 198,8 °C) z ethyl-4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-benzofurankarboxylátu; a 2-chlor-5-methoxy-4-[3-(4-piperidinyl)-l ,2,4-oxadiazol-5-yl]benzenamin (meziprodukt 6; b.t. 160,2 °C) se připraví z ethyl-4[5-94-amino-5-chlor-2-methoxyfenyll,2,4-oxadiazol-3-yl]-l-piperidinkarboxylátu.
Příklad 4
a) Triethylamin (0,16 mol) se přidá do roztoku 4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-7-benzofuran35 karboxylové kyseliny (0,16 mol) v chloroformu (600 ml) při teplotě pod 10 °C. Později se přidá ethyl-chlorformiát (15,3 ml) a reakční směs se míchá 45 minut při chlazení v ledové lázni. Plynný amoniak se ponechá probublávat skrz směs a reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Sraženina se odfiltruje a postupně se promývá vodou, 5% roztokem NaOH, opět vodou, a suší se výtěžkem je 23,5 g (69 %) 4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-7-benzofurankarbox40 amidu (meziprodukt 7).
b) Meziprodukt 7 (0,12 mol) se přidá do oxychloridu fosforečného (120 ml) a reakční směs se míchá 45 minut při 100 °C. Směs se ochladí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se přidá do ledu a směs se extrahuje CH2C12 a methanolem. Organická vrstva se suší nad MgSO4, filtruje se a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí kolonovou chromatografíí na silikagelu (eluens:
CH2C12/CH3OH 99/1). Čisté frekace se spojí a rozpouštědlo se odpaří, výtěžkem je 14,5 g (63 %) 4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-7-benzofurankarbonitrilu (meziprodukt 8).
c) Roztok hydroxylaminhydrochloridu (5,3 g) v methanolu (80 ml) se přidá do roztoku sodíku (1,75 g) v methanolu (80 ml). Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Sraženina se odfiltruje a promyje se methanolem (80 ml). Meziprodukt 8 (14,6 g) se po čistech přidává do filtrátu. Reakční směs se míchá a refluxuje 7 hodin. Směs se ochladí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí ve 2-propanonu a přemění se sůl kyseliny chlorovodíkové (1:1) HC1/2
-8CZ 286992 B6 propanolem. Směs se nejprve vaří, a potom se ochladí na 0 °C. Sraženina se odfiltruje a suší se, získá se 14 g (70 %) 4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-N'-hydroxy-7-benzofutankarboxamidhydrochloridu (meziprodukt 9).
d) Směs meziproduktu 9 (13,5 g), ethoxidu sodného (7,5 g) a molekulárního síta 4 Angstrómy (30 g) v ethanolu (120 ml) se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Přidá se ethyl-4-piperidinkarboxylát (5,2 g) a reakční směs se míchá a refluxuje 6 hodin. Směs se ochladí, zfiltruje se a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí kolonovou chromatografií na silikagelu (eluens: CH2C12/(CHOH/NH) 95/5). Čisté frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří. Vzorek (1 g) krystalizuje ZCH3CN. Sraženina se odfiltruje a suší se, získá se 0,5 g (19,4%) 5-chlor-2,3dihydro-7-[5-(4-piperidinyl)-l ,2,4-oxadiazol-3-yl]-4-benzofuranaminu (meziprodukt 10).
Stejným způsobem, jako se připraví meziprodukt 10 z 4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-7-benzofurankarboxylové kyseliny, připraví se 5-chlor-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-[5-(4-piperidinyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl]-4-benzofuranamin (meziprodukt 11; t.t. 230,8 °C) z 4-amino-5chlor-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-benzofurankarboxylátu.
2-chlor-5-methoxy-4-[5-(4-piperidinyl)-l ,2,4-oxadiazol-3-yl]benzenamin (meziprodukt 12; t.t. 174,2 °C) se připraví z 4-amino-5-chlor-2-methoxy-N'-hydroxy-7-benzenkarboximidamid hydrochloridu, popsaného ve WO 93/02677, stejným postupem jako v příkladu 4 d).
B. Příprava sloučenin vzorce (I)
Příklad 5
Směs methyl(3-chlorpropyl)etheru (1,6 g), meziproduktu 4 (3,9 g), triethylaminu (5 ml) ajodidu draselného (katalytické množství) v dimethylformamidu (60 ml) se míchá 48 hodin při 60 °C. Reakční směs se ochladí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi CH2C12 a nasycený vodný roztok NaCI. Organická vrstva se oddělí, suší se nad MgSO4, zfiltruje se a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí kolonovou chromatografií na silikagelu (eluens: CH2CI2/CH3OH 90/10). Požadované frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek ztuhne vDIPE, odfiltruje se, rozpustí se ve 2-propanolu a přemění se na sůl kyseliny chlorovodíkové (1:1) HCl/2-propanolem. Sraženina se odfiltruje a suší se, získá se 1,14 g (22,1 %) hemihydrátu 5-chlor-2,3dihydro-7-[3-[l-(3-methoxypropyl}-4-piperidinyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl]-4-benzofuranamin hydrochloridu (sloučenina 1; t.t. 244,3 °C).
Příklad 6
Směs meziproduktu 5 (4 g), 4-brombutan-nitrilu (2,2 g) a triethylaminu (4,2 ml) v dimethylformamidu (70 ml) se míchá 2 hodiny při 70 °C. Směs se ochladí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi CH2CI2 a ΝΗ3/Η2Ο. Organická vrstva se oddělí, suší se nad MgSO4, zfiltruje se a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí kolonovou chromatografií na silikagelu (eluens: CH2CI2/CH3OH 95/5). Čisté frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek tuhne vDIPE při 0 °C, zfiltruje se a suší, výtěžkem je 1,89 g (38%) 4-[5-(4-amino-5-chlor-2,3dihydro-2,2-dimethyl-7-benzofuranyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl]-l-piperidinbutan-nitrilu (sloučenina 3; t.t. 151,4 °C).
-9CZ 286992 B6
Příklad 7
Směs tetrahydrofurfurylmesylátu (2,34 g), meziproduktu 12 (2,7 g) a uhličitanu sodného (2,8 g) ve 4-methyl-2-pentanonu (180 ml) se míchá a refluxuje 24 hodin. Přidá se další tetrahydrofurfurylmesylát (1 g) a reakční směs se míchá a refluxuje 24 hodin. Reakční směs se ochladí, promyje vodou, suší se nad MgSO4, zfíltruje se a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí kolonovou chromatografii nad silikagelem (eluens: CH2C12(CH3OH 95/5). Čisté frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek krystalizuje z CH3CN. Sraženina se odfiltruje a suší, výtěžkem je 1,34 g (39 %) 2-chlor-5-methoxy-4-[5-[l-[(tetrahydro-2-furanyl)methyl]-4-piperidinyl]-l,2,4oxadiazol-3-yl]benzenaminu (sloučenina 7; t.t. 148,5 °C).
Tabulka
| Sl.č. | Př. č. | L | -X-Y- | R8 | R9 | Fyzická data |
| 1 | 5 | CH3-O-(CH2)3- | =N-O- | H | H | HCl.l/2H2O/t.t. 244.3 °C |
| 2 | 5 | CH3-O-(CH2)3- | -O-N= | H | H | t.t. 164.7 °C |
| 3 | 6 | NC-(CH2)3- | =N-O- | ch3 | ch3 | t.t. 151.4 °C |
| 4 | 6 | nc-(ch2)3- | -O-N= | ch3 | ch3 | t.t. 158.3 °C |
| Sl. | Př. | L | -X-Y- | Fyzik, data |
| 5 | 6 | F—O~~(CH;)3 | -O-N= | t.t. 131.0 °C |
| 6 | 6 | F-QhCWCH*- | =N-O- | t.t. 224.8 °C |
| 7 | 6 | Čr^- | -O-N= | t.t. 148.5 °C |
| 8 | 6 | 0 CHa— | =N-O- | t.t. 136.6 °C |
-10CZ 286992 B6
C. Farmakologický příklad
Příklad 8: Střední motilita u psů při vědomí
Fenám psa beagla, vážícím 7 až 17 kg, byly implantovány při celkové anestezii a za aseptických podmínek izometrickou silou snímače. Aby bylo možno zkoumat střední motilitu, byly snímače všity do střeva ve vzdálenosti 8, 16, 24 a 32 cm od ileocekální záklopky. Psi byly ponecháni po dobu nejméně dvou týdnů na zotavení. Experimenty byly zahájeny po období půstu ± 20 hodin, během něhož byla voda dosažitelná dle libosti. Během experimentů měli psi ve svých klecích volný pohyb díky telemetrickému (bezdrátovému) systému. Klece byly postaveny ve speciální místnosti, opatřené sklem propouštějícím světlo vjednom směru, to znamená, že pozorovatel mohl sledovat psy, zatímco psi nemohli vidět pozorovatele. Díky tomuto systému bylo možné pozorovat změny chování psů a určit defekace. Informace ze snímačů byly převedeny do digitalizovatelné formy malým specielně sestaveným vysílacím boxem. Tento box byl umístěn v plášti neseným psem. Signály byly přijímány mikrofonem nad každou klecí a byly přenášeny do centrálního počítačového systému. Jedním z parametrů v tomto testu je vyprazdňování psů. Během prvních tří hodin po podání testované sloučeniny byly psi pozorováni, aby se určilo, zda a kdy nastala defekace. Sloučeniny 1,2 a 8 indukovaly defekaci v 60 % nebo více testovaných zvířat při podávání dávky 0,31 mg/kg během těchto prvních tří hodin.
D. Příklady složení
Následující složení jsou příklady typických farmaceutických kompozicí v jednotkových dávkových formách vhodných pro systémová nebo topická podání teplokrevným zvířatům podle předloženého vynálezu.
„Účinná složka“ (A.I.), jak se dále používá v těchto příkladech, se týká sloučeniny vzorce I, jejich farmaceuticky přijatelných kyselých adičních solí nebo stereochemicky izomemích forem.
Příklady 9: Orální roztoky g methyM-hydroxybenzoátu a 1 g propyl-4-hydroxybenzoátu se rozpustí ve 41 vroucí přečištěné vody. Ve 3 1 tohoto roztoku se nejprve rozpustí 10 g 2,3-dihydroxybutandiové kyseliny a potom 20 g účinné složky. Tento roztok se spojí se zbývající částí předchozího roztoku a přidá se 12 1 1,2,3-propantriolu a 3 1 sorbitolu 70% roztoku. 40 g sodného sacharinu se rozpustí v 0,5 1 vody a přidají se 2 ml malinové esence a 2 ml angreštové esence. Vzniklý roztok se spojí s předchozím roztokem, přidá se voda q.s. do objemu 20 1, a získá se orální roztok obsahující 5 mg účinné složky v čajové lžičce (5 ml). Výsledný roztok se plní do vhodných nádob.
Příklad 10: Kapsle g účinné látky, 6 g laurylsulfátu sodného, 56 g škrobu, 56 g laktózy, 0,8 koloidního silikonu dioxidu a 1,2 g stearátu hořečnatého se řádně promísí. Získaná směs se potom plní do 1000 příslušně tvrdých želatinových kapslí, každá obsahuje 20 mg účinné složky.
-11CZ 286992 B6
Příklad 11
Filmem potažené tablety.
Příprava jádra tablety
Směs 100 g účinné látky, 570 g laktózy a 200 g škrobu se dobře promísí a potom se zvlhčí roztokem 5g dodecylsulfátu sodného a lOg polyvinylpyrrolidonu vaši 200 ml vody. Vlhká prášková směs se prošije, suší a opět se prošije. Potom se do ní přidá 100 g mikrokrystalické celulózy a 15 g nasyceného rostlinného oleje. Vše se dobře promísí a lisuje se do tablet. Získá se 10 000 tablet, z nichž každá obsahuje 10 mg účinné složky.
Potah
Do roztoku 10 g methylcelulózy v 75 ml denaturovaného ethanolu se přidá roztok 5 g ethylcelulózy ve 150 ml dichlormethanu. Potom se přidá 75 ml dichlormethanu a 2,5 ml 1,2,3— propantriolu. 10 g polyethylenglykolu se roztaví a rozpustí se v 75 ml dichlormethanu. Tento roztok se přidá do předchozího roztoku a sem se potom přidají 2,5 g oktadekanoátu hořečnatého, 5 g polyvinylpyrrolidonu a 30 ml koncentrované barevné suspenze, a to celé se homogenizuje. Jádra tablet se potáhnou takto připravenou směsí v potahovacím zařízení.
Claims (10)
1. Oxadiazolové deriváty obecného vzorce I (I) kde
R1 představuje vodík nebo halogen;
R2 představuje C|_6alkyl, C2_6alkenyl nebo C2_6alkinyl;
R3 představuje vodík; nebo
R2 a R3 dohromady tvoří C2_3alkandiylový zbytek, v němž jeden nebo dva atomy vodíku mohou být nahrazeny Ci^alkylem;
R4 představuje vodík, hydroxyskupinu nebo Ci^alkoxyskupinu;
X představuje dvojvazný zbytek vzorce a-1 nebo a-2
-12CZ 286992 B6
N-O O-N (a-1) (a-2)
L představuje vodík nebo zbytek obecného vzorce b nebo c
-Alk-R5 (b),
-Alk-O-R6 (c),
Alk představuje Ci_]2alkandiyl;
R5 představuje vodík, kyano, aryl, arylkarbonyl nebo tetrahydrofuryl;
R6 představuje vodík, aryl, C^6alkyl nebo hydroxyCi_6alkyl;
aryl ve zbytcích R5 a R6 je fenyl nebo fenyl substituovaný až třemi substituenty vybranými z halogenu, Ci^alkylu nebo C^alkoxylu;
jejich N-oxidy, stereochemicky izomemí formy a farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami; přičemž, když
R3 a R4 představuje atom vodíku, X představuje heterocyklický zbytek vzorce a-2, R1 představuje chlor a R2 představuje methylskupinu, potom L je odlišný od methylskupiny.
2. Oxadiazolové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R* je chlor.
3. Oxadiazolové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R4 je vodík.
4. Oxadiazolové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R1 je chlor; R2 je methyl; R3 a R4 jsou atomy vodíku; a L je zbytek vzorce b, kde R5 je tetrahydrofuryl, nebo zbytek vzorce c, kde R6 je 4-fluorfenyl.
5. Oxadiazolové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R1 je chlor; R2 a R3 tvoří dohromady ethandiylový radikál; R4 je vodík; a L je radikál vzorce c, kde je R6 methyl.
6. Oxadiazolové deriváty podle nároku 1, 2-chlor-5-methoxy-4-[3-[l-[(tetrahydro-2-furyl)methyl]-4-piperidyl]-l ,2,4-oxadiazol-5-yl]benzenamin;
5-chlor-2,3-dihydro-7-[3-[l-(3-methoxypropyl)-4-piperidyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl]-4benzofuranamin;
5-chlor-2,3-<iihydro-7-[5-[l-(3-methoxypropyl)-4-piperidyl]-l,2,4-oxadiazol-3-yl]-4benzofuranamin;
jejich N-oxidové formy, farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami a stereochemicky izomerní formy.
-13CZ 286992 B6
7. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a jako aktivní složku terapeuticky účinné množství oxadiazolového derivátu podle některého z nároků 1 až 6.
8. Oxadiazolové deriváty podle některého z nároků 1 až 6 pro použití jako léčivo.
9. Sloučeniny obecného vzorce II (Π) kde R1, R2, R3, R4 a X mají význam uvedený v nároku 1 a jejich stereochemicky izomemí formy a farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami, jako meziprodukty pro výrobu oxadiazolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1.
10. Způsob výroby oxadiazolových derivátů obecného vzorce I, jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami a stereochemicky izomemích forem podle nároku 1, vyznačující se tím, že meziprodukt obecného vzorce II (II) kde R1, R2, R3, R4 a X mají význam uvedený v nároku 1, se alkyluje meziproduktem vzorce III
L-W* (111) kde L má význam uvedený v nároku 1 a W1 představuje chlor, brom, jod, methansulfonyloxy nebo 4-methylbenzensulfonyloxy, za vzniku oxadiazolového derivátu obecného vzorce I, načež se získaný oxadiazolový derivát obecného vzorce I popřípadě převede na svou farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou nebo se naopak získaná adiční sůl s kyselinou převede působením alkálie na volnou bázi a/nebo se popřípadě připraví stereochemicky izomemí formy výše uvedených látek.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP95200501 | 1995-03-01 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ272397A3 CZ272397A3 (cs) | 1998-02-18 |
| CZ286992B6 true CZ286992B6 (en) | 2000-08-16 |
Family
ID=8220055
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19972723A CZ286992B6 (en) | 1995-03-01 | 1996-02-21 | Oxadiazole derivatives, process and intermediates of their preparation, their use and pharmaceutical compositions based thereon |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5854261A (cs) |
| EP (1) | EP0812321B1 (cs) |
| JP (1) | JP3980056B2 (cs) |
| KR (1) | KR100443554B1 (cs) |
| CN (1) | CN1092656C (cs) |
| AR (1) | AR003932A1 (cs) |
| AT (1) | ATE384716T1 (cs) |
| AU (1) | AU702932B2 (cs) |
| BR (1) | BR9607316A (cs) |
| CA (1) | CA2212893C (cs) |
| CZ (1) | CZ286992B6 (cs) |
| DE (1) | DE69637412T2 (cs) |
| EA (1) | EA001084B1 (cs) |
| ES (1) | ES2301166T3 (cs) |
| FI (1) | FI973562A0 (cs) |
| HU (1) | HUP9702395A3 (cs) |
| IL (1) | IL117315A (cs) |
| MY (1) | MY113584A (cs) |
| NO (1) | NO309425B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ301699A (cs) |
| PL (1) | PL183712B1 (cs) |
| TR (1) | TR199700876T1 (cs) |
| TW (1) | TW360653B (cs) |
| WO (1) | WO1996026937A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA961652B (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9603755D0 (en) * | 1996-02-22 | 1996-04-24 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| US6107313A (en) * | 1998-10-02 | 2000-08-22 | Combichem, Inc. | Dopamine receptor antagonists |
| US7332508B2 (en) | 2002-12-18 | 2008-02-19 | Novo Nordisk A/S | Substituted homopiperidine, piperidine or pyrrolidine derivatives |
| GB0910667D0 (en) * | 2009-06-19 | 2009-08-05 | Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd | Novel compounds |
| ME02107B (me) * | 2011-09-19 | 2015-10-20 | Heteroaril jedinjenja kao ligandi 5-ht4 receptora | |
| MA46589A (fr) * | 2016-10-24 | 2019-08-28 | Yumanity Therapeutics Inc | Composés et utilisations de ces derniers |
| EP3566055B1 (en) | 2017-01-06 | 2025-03-12 | Janssen Pharmaceutica NV | Scd inhibitor for the treatment of neurological disorders |
| CA3083000A1 (en) | 2017-10-24 | 2019-05-02 | Yumanity Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof |
| ES3043183T3 (en) | 2018-03-23 | 2025-11-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | Compounds and uses thereof |
| MX2021008903A (es) | 2019-01-24 | 2021-11-04 | Yumanity Therapeutics Inc | Compuestos y usos de los mismos. |
| EA202192047A1 (ru) | 2019-11-13 | 2021-12-08 | Юманити Терапьютикс, Инк. | Соединения и их применение |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1183847A (en) * | 1981-10-01 | 1985-03-12 | Georges Van Daele | N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives |
| US5374637A (en) * | 1989-03-22 | 1994-12-20 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives |
| GB9005014D0 (en) * | 1990-03-06 | 1990-05-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives |
| WO1993002677A1 (en) * | 1991-08-03 | 1993-02-18 | Smithkline Beecham Plc | 5-ht4 receptor antagonists |
| GB9202797D0 (en) | 1992-02-11 | 1992-03-25 | Milsom Jonathan | Glazed units |
| WO1994008994A1 (en) * | 1992-10-13 | 1994-04-28 | Smithkline Beecham Plc | Heterocyclic -esters or -amides used as 5-ht4 receptor antagonists |
| MX9306311A (es) * | 1992-10-13 | 1994-04-29 | Smithkline Beecham Plc | Compuestos antagonistas del receptor de 5-ht4, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen |
| WO1994010174A1 (en) * | 1992-11-05 | 1994-05-11 | Smithkline Beecham Plc | Piperidine derivatives as 5-ht4 receptor antagonists |
| JPH06157518A (ja) * | 1992-11-27 | 1994-06-03 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 新規なオキサジアゾール誘導体又はその塩 |
| WO1995032965A1 (en) * | 1994-06-01 | 1995-12-07 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Oxadiazole derivative and medicinal composition thereof |
-
1996
- 1996-02-15 TW TW085101860A patent/TW360653B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-02-21 WO PCT/EP1996/000784 patent/WO1996026937A1/en not_active Ceased
- 1996-02-21 HU HU9702395A patent/HUP9702395A3/hu unknown
- 1996-02-21 NZ NZ301699A patent/NZ301699A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-02-21 CN CN96192300A patent/CN1092656C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-21 JP JP52601096A patent/JP3980056B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-21 EP EP96903000A patent/EP0812321B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-21 KR KR1019970705701A patent/KR100443554B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-21 AU AU47188/96A patent/AU702932B2/en not_active Ceased
- 1996-02-21 CA CA002212893A patent/CA2212893C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-21 EA EA199700205A patent/EA001084B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-02-21 AT AT96903000T patent/ATE384716T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-02-21 TR TR97/00876T patent/TR199700876T1/xx unknown
- 1996-02-21 CZ CZ19972723A patent/CZ286992B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-02-21 PL PL96322019A patent/PL183712B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-02-21 DE DE69637412T patent/DE69637412T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-21 BR BR9607316A patent/BR9607316A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-02-21 US US08/894,340 patent/US5854261A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-21 ES ES96903000T patent/ES2301166T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-29 MY MYPI96000748A patent/MY113584A/en unknown
- 1996-02-29 ZA ZA9601652A patent/ZA961652B/xx unknown
- 1996-02-29 AR ARP960101592A patent/AR003932A1/es unknown
- 1996-02-29 IL IL11731596A patent/IL117315A/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-08-19 NO NO973808A patent/NO309425B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-08-29 FI FI973562A patent/FI973562A0/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK173674B1 (da) | Anti-allergiske præparater indeholdende N-heterocyclyl-4-piperidinaminer, N-heterocyclyl-4-piperidinaminer til brug som antiallergikum og hidtil ukendte N-heterocyclyl-4-piperidinaminer samt fremgangsmåde til fremstilling deraf | |
| EP1494671A1 (en) | 1-(4-piperidinyl)benzimidazolones as histamine h3 antagonists | |
| CZ289250B6 (cs) | 2,4-Diaminopyrimidinový derivát, způsob jeho přípravy a pouľití a farmaceutický prostředek na jeho bázi | |
| JPH0759578B2 (ja) | ベンズオキサゾール‐及びベンゾチアゾールアミン誘導体 | |
| CZ68498A3 (cs) | Derivát 4-(oxyalkoxyfenyl)-3-oxypiperidinu, způsob jeho přípravy, meziprodukt pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| CZ286992B6 (en) | Oxadiazole derivatives, process and intermediates of their preparation, their use and pharmaceutical compositions based thereon | |
| CA2238816C (en) | N-acyl-2-substituted-4-(benzimidazolyl- or imidazopyridinyl-substituted residues)-piperidines as tachykinin antagonists | |
| JP3953097B2 (ja) | Ｎ−置換ピペリジニル二環式ベンゾエート誘導体 | |
| CZ290008B6 (cs) | Deriváty 1,2,3,4-tetrahydrobenzofuro[3,2-c]pyridinu, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiva | |
| CZ20011105A3 (cs) | Tricyklické delta3-piperidiny jako farmaceutika | |
| MXPA97006622A (en) | Oxadiazoles procineti | |
| JP3862750B2 (ja) | フェニル−オキソ−アルキル−（４−ピペリジニル）ベンゾエート誘導体 | |
| WO2004032856A2 (en) | Compounds | |
| KR100388253B1 (ko) | N-치환된피페리디닐바이사이클릭벤조에이트유도체 | |
| HUP0103612A2 (hu) | Alfa2-antagonista benzotiofén[3,2-c]piridinek, eljárás előállításukra, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk gyógyszerként | |
| CZ288942B6 (cs) | Deriváty fenyloxoalkyl (4-piperidinyl) benzoátu | |
| KR19990067445A (ko) | 3-히드록시-피페리딘메탄올 유도체의 에스테르 | |
| MXPA01003514A (en) | BENZOTHIENO[3,2-c]PYRIDINES AS&agr;2 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100221 |