CZ289250B6 - 2,4-Diaminopyrimidinový derivát, způsob jeho přípravy a pouľití a farmaceutický prostředek na jeho bázi - Google Patents

2,4-Diaminopyrimidinový derivát, způsob jeho přípravy a pouľití a farmaceutický prostředek na jeho bázi Download PDF

Info

Publication number
CZ289250B6
CZ289250B6 CZ19983627A CZ362798A CZ289250B6 CZ 289250 B6 CZ289250 B6 CZ 289250B6 CZ 19983627 A CZ19983627 A CZ 19983627A CZ 362798 A CZ362798 A CZ 362798A CZ 289250 B6 CZ289250 B6 CZ 289250B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
alk
general formula
methyl
compounds
Prior art date
Application number
CZ19983627A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ362798A3 (cs
Inventor
Jean-Paul René Marie André Bosmans
Christopher John Love
Lommen Guy Rosalia Eugéne Van
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica N. V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N. V.
Publication of CZ362798A3 publication Critical patent/CZ362798A3/cs
Publication of CZ289250B6 publication Critical patent/CZ289250B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

2,4-Diaminopyrimidinov² deriv t vzorce I nebo jeho N-oxid, s l nebo stereochemick² izomer, kde Alk je C.sub.1-6.n.alkandiyl; R.sup.1.n. je H nebo C.sub.1-4.n.alkyl; R.sup.2.n. a R.sup.3.n. jsou ka d² H, C.sub.1-6.n.alkyl nebo C.sub.3-7.n.cykloalkyl; nebo R.sup.2.n. a R.sup.3.n. mohou spole n s atomem N, ke kter mu jsou v z ny, tvo°it pyrrolidinov² kruh; R.sup.4.n. je H, Q je aryl, aryloxy, di(aryl)methyl nebo heteroaryl; aryl je fenyl, kter² m e b²t substituov n. Zp sob jeho p° pravy zahrnuj c a) N-alkylaci meziproduktu vzorce III meziproduktem obecn ho vzorce Q-Alk-W, kde W je halogen; b) reakci meziproduktu vzorce V s meziproduktem vzorce VI, kde W.sup.1.n. je od t puj c se skupina; c) reduktivn N-alkylaci meziproduktu vzorce III aldehydem nebo ketonem vzorce Q-Alk'=O v p° tomnosti reduk n ho inidla. Pou it deriv tu vzorce I pro v²robu l iva pro l bu psychotick²ch poruch. Farmaceutick² prost°edek obsahuj c farmaceuticky p°ijateln² nosi a jako aktivn slo ku deriv t vzorce I, v mno stv · inn antagonizuj c m dopaminov² receptor D.sub.4..n.\

Description

(54) Název vynálezu:
2,4-Diaminopyrimidinový derivát, způsob jeho přípravy a použití a farmaceutický prostředek na jeho bázi (57) Anotace:
2,4-Diaminopyrimidinový derivát vzorce I nebo jeho N-oxid, sul nebo stereochemický izomer, kde Alk je C^alkandiyl; R1 je H nebo CMalkyl; R2 a R3 jsou každý H, CMalkyl nebo Cj.TCykloalkyl; nebo R2 a R3 mohou společně s atomem N, ke kterému jsou vázány, tvořit pyrrolidinový kruh; R4 je H, Q je aryl, aryloxy, di(aryl)methyl nebo heteroaryl; aryl je fenyl, který může být substituován. Způsob jeho přípravy zahrnující a) N-alkylaci meziproduktu vzorce III meziproduktem obecného vzorce Q-Alk-W, kde W je halogen; b) reakci meziproduktu vzorce V s meziproduktem vzorce VI, kde W1 je odštěpující se skupina; c) reduktivní N-alkylaci meziproduktu vzorce III aldehydem nebo ketonem vzorce Q-Alk'=O v přítomnosti redukčního činidla. Použití derivátu vzorce I pro výrobu léčiva pro léčbu psychotických poruch. Farmaceutický prostředek obsahující farmaceuticky přijatelný nosič a jako aktivní složku derivát vzorce I, v množství účinně antagonizujícím dopaminový receptor D4
(i) (III) (ví)
2,4—Diaminopyrimidinový derivát, způsob jeho přípravy a použití a farmaceutický prostředek na jeho bázi
Oblast techniky
Vynález se týká 2,4-diaminopyrimidinových derivátů, způsobů jejich přípravy, prostředků, které je obsahují a dále jejich použití v medicíně. Sloučeniny podle vynálezu vykazují specifický antagonismus vůči receptoru dopaminu D4 a mohou proto být užitečné jako antipsychotika, zejména při léčbě a/nebo prevenci psychotických poruch, jako je schizofrenie. Dále se vynález týká sloučenin obecného vzorce I obsahujících radioaktivní izotop, způsobu označování míst receptoru dopaminu D4 a způsobu zobrazování orgánu.
Dosavadní stav techniky
Obecně je známo, že receptory dopaminu jsou důležité pro mnoho funkcí v živočišném těle. Například upravují funkce těchto receptorů nejen tím, že participují na původu psychóz, ale také na úzkosti, zvracení, pohybových funkcích, toxikománii, poruch spánku, stravování, studiu, paměti, sexuálním chování, regulaci imunologických odezev a krevním tlaku. Jelikož receptory dopaminu regulují větší počet farmakologických pochodů, z nichž některé jsou neznámé, existuje možnost, že sloučeniny, které vykazují specifickou vazebnou afinitu pro receptor D4 mohou ovlivňovat široký rozsah účinků u lidí.
EP-A-0 379 806, publikovaný 1.8.1980 objevuje N-[2-[(4-piperidyl)amino]-4-pyrimidinyl]benzamidy a obecně popisuje 2-[(4-piperidyl)amino]-4-(mono nebo di(alkyl)amino)pyrimidinové deriváty, které jsou potenciálními terapeutiky při léčbě nemocí periferního a centrálního systému u živočichů. Dále, WO 93/17017 publikovaná 2.9.1993 obecně objevuje N-[l-(2,3-dihydro(l,4—benzodioxin nebo benzofuranyl)-2-ylalkyl)-4-piperidyl]-2,4-diammopyrimidinové deriváty vykazující antagonistickou účinnost vůči 5-HTi-apod..
Podstata vynálezu
2-4-Diaminopyrimidinové deriváty podle vynálezu vykazují překvapivě vysoký stupeň vazebné afinity receptoru dopaminu D4. Navíc, sloučeniny podle vynálezu mají selektivní afinitu vůči receptoru dopaminu D4 v lidském těle. Sloučeniny podle vynálezu také vykazují různou afinitu vůči jiným receptorům, jako jsou například místa schopná tvořit σ vazbu.
Předmětem vynálezu je 2,4-diaminopyrimidinový derivát obecného vzorce I
(I), nebo jeho N-oxid, farmaceuticky přijatelná adiční sůl nebo jeho stereochemicky izomemí forma, kde
Alk je Ci_6alkandiyl;
R1 je vodík nebo Ci_«alkyl;
-1CZ 289250 B6
R2 a R3 jsou každý nezávisle vodík, Ci^alkyl nebo C^cykloalkyl; nebo R2 a R3 mohou společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvořit pyrrolidinový kruh;
R4 je vodík;
Q je aiyl, aryloxy, di(aryl)methyl nebo heteroaryl; aryl je fenyl, který může být substituován jedním substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje halogen, CMalkyl, Ci^alkoxy a C^-alkyíkarbonyl; heteroaryl je indolyl, 2,3-dihydro-I,4—benzodioxinyl, 2,3-dihydrobenzofuryl nebo benzodioxolanyl.
Dále je předmětem vynálezu také farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a jako aktivní složku 2,4-diaminopyrimidinový derivát obecného vzorce I definovaný výše, v množství účinně antagonizujícím dopaminový receptor D4.
Předmětem vynálezu je rovněž 2,4-diaminopyrimidinový derivát obecného vzorce I definovaný výše pro použití jako léčivo.
Dalším aspektem vynálezu je použití 2,4-diaminopyrimidinového derivátu obecného vzorce I definovaného výše pro výrobu léčiva pro léčbu psychotických poruch.
Konečně je předmětem vynálezu také způsob přípravy 2,4-diaminopyrimidinového derivátu obecného vzorce I definovaného výše, který je podrobně popsán dále.
Ve shora uvedených definicích představuje „halogen“ fluor, chlor, brom a jod; Ci^alky1 definuje přímý a rozvětvený nasycený uhlovodíkový zbytek obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například methyl, ethyl, propyl, butyl, 1-methylethyl, 2-methylpropyl, 2,2-dimethylethyl apod.; Ci-ealkyl zahrnuje Cj^alkyl a jeho vyšší homology mající 5 nebo 6 atomů uhlíku, jako je například pentyl, 2-methylbutyl, hexyl, 2-methylpentyl apod.; Ci_ealkandiyl znamená dvojmocný uhlovodíkový nasycený přímý nebo rozvětvený řetězec s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je například 1,1-methandiyl, 1,2-ethandiyl, 1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl, 1,5-pentandiyl, 1,6hexandiyl, 1,2-propandiyl, 2,3-butandiyl apod. C^alkendiyl znamená dvojmocný uhlovodíkový přímý nebo rozvětvený řetězec obsahující jednu dvojnou vazbu a který má 3 až 6 atomů uhlíku, například 2-propen-l,3-diyl, 3-buten-l,4-diyl, 2-buten-l,4-diyl, 2-penten-l,5-diyl, 3penten-l,5-diyl, 3-methyl-2-buten-l,4-diyl, 3-hexen-l,6-diyl apod; a uhlík uvedeného Cy^alkendiylu vázaný k dusíkovému atomu piperidinového kruhu je výhodně nasycený; haloCi-ealkyl je definován jako polyhalosubstituovaný Cj^alkyl, zejména Ci^alkyl substituovaný 1 až 6 atomy halogenu, zejména difluor- nebo trifluormethyl.
Heteroarylová skupina představovaná Q může být připojena ke zbytku molekuly obecného vzorce I přes kterýkoliv uhlíkový atom kruhu nebo heteroatom. Tak například když je heteroarylová skupina benzodioxolanyl, může být 2-benzodioxolanyl, 4-benzodioxolanyl, 5-benzodioxolanyl, 6-benzodioxolanyl a 7-benzodioxolanyl; když je chinolyl, může být 2-chinolyl, 3-chinolyl, 4-chinolyl, 5-chinolyl, 6-chinolyl, 7-chinolyl a 8-chinolyl; když je
2.3- dihydrobenzofuranyl, může být 2,3-dihydrobonzofuran-2-yl, 2,3-dihydrobenzofuran-3-yl,
2.3- dihydrobenzofuran-4-yl, 2,3-dihydrobenzofuran-5-yl, 2,3-dihydrobenzofuran-6-yl a 2,3dihydrobenzofuran-7-yl.
Pod označením „farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou“ se rozumí netoxická terapeuticky účinná adiční sůl, kterou může sloučenina obecného vzorce I tvořit. Uvedené soli se mohou získat tak, že se působí na sloučeniny obecného vzorce I vhodnými kyselinami, jako jsou anorganické kyseliny, například halogenvodíková kyselina, například kyselina chlorovodíková nebo kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobné kyseliny, nebo organické kyseliny, jako je například kyselina octová, kyselina hydroxyoctová, kyselina propanová, kyselina mléčná, kyselina pyrohroznová, kyselina šťavelová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jablečná, kyselina
-2CZ 289250 B6 vinná, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina N-cyklohexylsulfamová, kyselina salicylová, kyselina p-aminosalicylová, kyselina pamoová a podobné kyseliny.
Do rozsahu pojmu „adiční sůl“ spadají také solváty, které jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli schopné tvořit. Takové solváty jsou například hydráty, alkoholáty apod.
N-oxidy sloučenin podle vynálezu zahrnují ty sloučeniny obecného vzorce I, kde je jeden nebo více atomů dusíku oxidováno na tak zvaný N-oxid.
Pod označením „stereochemicky izomemí formy“ se v tomto popisu rozumějí různé izomemí formy, kterých mohou sloučeniny obecného vzorce I nabývat. Pokud není uvedeno jinak, rozumějí se pod chemickými názvy sloučenin směsi, zejména racemické směsi, všech možných stereochemických izomemích forem, přičemž tyto směsi obsahují všechny diastereomery aenantiomery základní molekulární struktury. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají všechny stereochemicky izomemí formy sloučenin obecného vzorce I, ať již se vyskytují v čisté formě nebo ve formě vzájemných směsí.
Výhodně R1 je Ci^alkyl.
Výhodně R2 je C^alkyl nebo C^cykloalkyl a R3 je vodík nebo Ci^alkyl, nebo R2 a R3 mohou tvořit společně s atomem dusíku ke kterému jsou vázány pyrrolidinový kruh.
Výhodně Alk je Cj^alkandiyl s přímým řetězcem nebo Cj^alkendiyl s přímým řetězcem, výhodněji je Alk methylen, 1,3-propandiyl nebo 1,4-butandiyl. Výhodně aryl je 2-naftyl, 3-naftyl, fenyl nebo mono- nebo disubstituovaný fenyl. Výhodně heteroaryl je případně substituovaný 2-chinolinyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-thienyl, 3-indolyl, 2,3-dihydro-l,4— benzodioxin-2-yl, 2,3-dihydrobenzofuran-5-yl nebo 5-benzodioxolanyl.
První skupina zvláštních sloučenin jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde Alk znamená Ci-ealkandiyl s přímým řetězcem a Q je případně substituovaný fenyl, 2-naftyl, 2-chinolyl, 2,3dihydrobenzofuran-5-yl nebo 5-benzodioxolanyl.
Druhá skupina zvláštních sloučenin jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 znamená C^alkyl; R2 znamená C^alkyl nebo C^cykloalkyl a R3 znamená vodík, Ci^alkyl; nebo R2 a R3 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány tvoří pyrrolidinový kruh.
Zajímavé sloučeniny jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde R4 znamená vodík.
Výhodné sloučeniny jsou ty zvláštní sloučeniny, kde R1 znamená methyl; R2 znamená methyl, ethyl, propyl nebo cyklopropyl a R3 znamená vodík, methyl nebo ethyl; nebo R2 a R3 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány tvoří pyrrolidinový kruh; Alk znamená methylen a Q znamená případně substituovaný fenyl, 2-naftyl, 2-chinolyl, 2,3-dihydrobenzofuran-5-yl nebo 5-benzodioxolanyl.
Výhodnější sloučeniny jsou ty výhodné sloučeniny, kde R2 znamená methyl, ethyl nebo cyklopropyl a R3 znamená vodík nebo methyl; nebo R2 a R3 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány tvoří pyrrolidinový kruh.
Nej výhodnější sloučeniny jsou
N4-cyklopropyl-N2-methyl-N2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]-3,4-pyrimidindiamin;
N2-[l-(l,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-4-piperidinyl]-N4-ethyl-N2-methyl-2,4pyrimidindiamin;
-3CZ 289250 B6
N2-[l-(l,3-benzodioxol-5-yImethyl)-4-piperidinyl)-N4-cyklopropyl-N2-methyl-2,4pyrimidindiamin;
N^14(4-cHorf(myl)mefliyl]--4-pipOT<Ímyl]-N2^l4^4-4rimediyl-2,4-fyrimidindiamin;
N2414(3-41u(M^yl)melhyl]-4-^iperidmyl]-N2JiI4 sN4-4rimethyl-2,4-pyrimidmdiamin;
N2,N4,N4-trimethyl-N2~[l-[(4-(trifluormethyl)fenyl]methyl]-4-piperidinyl]-2,4pyrimidindiamin;
N2,N4,N4-trimethyl-N2-[l-[(4-methylfenyl)methyl]-4-piperidinyl]-2,4-pyrimidindiamin;
N2J44,N4-trimethyl-N2-[l-[(3-methylfenyl)methyl]^L-piperidinyl]-2,4-pyrimidindiamin; jejich stereochemicky izomemí formy a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Sloučeniny obecného vzorce se mohou připravit N-alkylací meziproduktu obecného vzorce III meziproduktem obecného vzorce Π, kde W znamená vhodnou reaktivní odštěpující se skupinu, jako je například halogen. Reakce se může provést v pro reakci inertním rozpouštědle, jako je například methylizobutylketon, Ν,Ν-dimethyIacetamid nebo Ν,Ν-dimethylformamid, v přítomnosti vhodné báze, jako je například uhličitan sodný nebo triethylamin, a případně v přítomnosti jodidu draselného. Míchání urychluje reakční rychlost. Reakce se obvykle provádí při teplotě v rozsahu mezi teplotou místnosti a teplotou refluxu.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde Alk je připojen k atomu dusíku piperidinového kruhu atomem uhlíku nesoucím alespoň jeden atom vodíku jsou představovány obecným vzorcem la, a uvedený Alk je představován Alk’H. Tyto sloučeniny se mohou připravit reduktivní N-alkylací meziproduktu obecného vzorce ΠΙ aldehydem nebo ketonem obecného vzorce Q-Alk'=O (Iv), kde uvedená sloučenina Q-Alk-0 je odvozena od sloučeniny Q-Alk’-H2 nahrazením dvou geminálních atomů vodíku oxoskupinou.
Uvedená reduktivní N-alkylace se může provést v rozpouštědle inertním pro reakci, jako je například dichlormethan, ethanol, toluen nebo jejich směsi a v přítomnosti redukčního činidla, jako je například borohydrid, například borohydrid sodný, kyanborohydrid sodný nebo triacetoxyborohydrid. Může být vhodné použít vodík jako redukční činidlo v kombinaci s vhodným katalyzátorem, jako je například palladium na aktivním uhlí nebo platina na aktivním uhlí. V případě, že se použije jako redukční činidlo vodík, může být výhodné přidat k reakční směsi dehydratační činidlo, jako je například terc.butoxid hlinitý. Za účelem ochrany někteiých
-4CZ 289250 B6 funkčních skupin v reakčních složkách a v reakčních produktech před nežádoucí hydrogenací, může být výhodné přidat k reakční směsi vhodný katalyzátorový jed, jako například thiofen nebo směs chinolinu a síry. Za účelem zvýšení reakční rychlosti se může teplota zvýšit v rozsahu od teploty místnosti do teploty refluxu reakční směsi a případně se může zvýšit tlak plynného vodíku.
Dále, sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravit reakcí meziproduktu obecného vzorce V s meziproduktem obecného vzorce VI, kde W1 je vhodná odštěpující se skupina, například halogen a následují postupy N-alkylace známé ze stavu techniky.
(V) (VI) (I)
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou převést na další sloučeniny obecného vzorce I transformačními technikami známými ve stavu techniky. Například sloučeniny obecného vzorce I, kde R4 znamená vodík, které jsou představovány obecným vzorcem I—b—1 se mohou převést na sloučeniny obecného vzorce I, kde R4 znamená atom halogenu, které jsou představovány obecným vzorcem I—b—2. Například atom jodu může být zaveden do 5-polohy pyrimidinového kruhu sloučeniny obecného vzorce I—b—1 reakcí uvedené sloučeniny se směsí benzyltrimethylamoniumchloridu a jodchloridu nebo jeho funkčními analogy. Alternativně, zavedení atomu jodu do 5-polohy pyrimidinového kruhu sloučeniny obecného vzorce I—b—1 se může provést reakcí uvedené sloučeniny se směsi peroxidu a I2.
Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou převést na odpovídající formy N-oxidu za použití postupů pro konverzi trojmocného dusíku do formy N-oxidu. Uvedená N-oxidační reakce se může provést reakcí výchozí sloučeniny obecného vzorce I s vhodným organickým nebo anorganickým peroxidem. Vhodné anorganické peroxidy zahrnují například peroxid vodíku, peroxid alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, například peroxid sodný nebo peroxid draselný; vhodné organické peroxidy zahrnují například peroxykyseliny, jako je například kyselina benzenkarboperoxová kyselina nebo halogensubstituovaná benzenkarboperoxová kyselina, například 3-chlorbenzenkarboperoxová kyselina, peroxoalkanové kyseliny, například kyselina peroxooctová, alkylhydroperoxidy, například terc.butylhydroperoxid. Vhodná rozpouštědla jsou například voda, nižší alkanoly, například ethanol apod., uhlovodíky, například toluen, ketony, například 2-butanon, halogenované uhlovodíky, například dichlormethan a směsi těchto rozpouštědel.
Výchozí materiály a některé meziprodukty jsou známé sloučeniny a jsou komerčně dostupné nebo se mohou připravit reakcemi známými ve stavu techniky. Například meziprodukty obecného vzorce ΙΠ se mohou připravit podle postupu popsaného ve WO-93/17017.
V následujících odstavcích je popsáno několik způsobů přípravy meziproduktů uvedených v předcházejících přípravách.
Meziprodukty obecného vzorce ΙΠ se mohou připravit reakcí meziproduktu obecného vzorce VII, kde P1 znamená ochrannou skupinu, jako je například alkoxykarbonylová skupina, s meziproduktem obecného vzorce VI a následujícími N-alkylačními metodami a poté odstraněním P1.
-5CZ 289250 B6
(VII)
N-alkylace odstranění Ρζ
OH)
Meziprodukty obecného vzorce V se mohou připravit reakcí meziproduktu obecného vzorce VIII, kde P2 je vhodná chránící skupina, jako je například alkoxykarbonylová skupina, s meziproduktem obecného vzorce Π a následujícími N-alkylačními metodami a poté odstraněním P2.
Q-Alk-W +
N-alkylace odstranění P2 (V) (Π) (VHD
Některé ze sloučenin obecného vzorce I a některé meziprodukty podle vynálezu obsahují alespoň jeden asymetrický atom uhlíku. Čisté stereochemicky izomemí formy uvedených sloučenin a uvedených meziproduktů se mohou získat použitím známých postupů. Například diastereoizomery mohou být odděleny fyzikálními metodami, jako jsou selektivní kiystalízační techniky, například protiproudá distribuce, kapalinová chromatografíe a podobné metody. Enantiomery se mohou získat z racemických směsí nejprve převedením racemických směsí s vhodnými štěpícími činidly, například chirálními kyselinami, na směsi diastereomemích solí nebo sloučenin; potom fyzikálním oddělením uvedených směsí diastereomemích solí například selektivní krystalizací nebo chromatografíckými technikami, například kapalinovou chromatografií a podobnými způsoby, a konečně převedením uvedených diastereomemích solí nebo sloučenin na odpovídající enantiomery.
Alternativní způsob oddělení enantiomemích forem sloučenin obecného vzorce I a meziproduktů zahrnuje kapalinovou chromatografií, zejména kapalinovou chromatografií za použití chirální stacionární fáze.
Čisté izomemí formy sloučenin obecného vzorce I se mohou získat z čistých izomemích forem vhodných meziproduktů a výchozích materiálů, s tím, že se reakce provádí stereochemicky. Čisté a směsné stereochemicky izomemí formy sloučenin obecného vzorce I jsou rovněž zahrnuty do rozsahu vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I, jejich N-oxidy, farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli a stereochemicky izomemí formy jsou silnými antagonisty receptoru dopaminu D4, tj. vykazují vysoký stupeň afinity vazby receptoru dopaminu D4, čímž inhibují vazbu endogenózního ligandu, zejména dopaminu k receptoru dopaminu D4, jak je demonstrováno ve farmakologickém příkladu popsaném dále. Antagonistický účinek vazby sloučenin podle vynálezu k receptoru dopaminu D4 byl potvrzen ve zkoušce změny signálu.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují zajímavou účinnost v tzv. testu DRL-72 (differential reinforcement test low rate 72 seconds), což je in vivo test, kde většina klinicky aktivních antidepresantů podaných ve vysokých dávkách vykazuje účinnost. V uvedeném testu mohou krysy dostat potravu stlačením páčky pouze tehdy, jestliže vyčkají plných 72 sekund mezi dvěma stlačeními páčky. Přítomné antagonisty D4 indukují účinnější chování krys, zatímco pro neléčené živočichy je obtížné kontrolovat svoji impulzní tendenci ke stlačování páčky a podřizovat se vhodnému rytmu, aby maximalizovaly svoji odměnu. Užitečnost tohoto DRL-72 testu jako
-6CZ 289250 B6 model pro specifické antagonisty D4, tak jako sloučeniny podle vynálezu je dále podporována skutečností, že (a) Manki a kol. (Joumal of Affective Disorders 40 (1996), 7-13) nalezli, že existuje podstatné spojení mezi genovou polymorfií receptoru D4 a poruchami chování, a (b) skutečností, že o receptorech D4 je známo, že jsou nejhustěji v hippocampu, entorinální a cerebrální kůře primátů, lidí a rovněž hlodavců.
Antagonizace receptoru dopaminu D4 bude potlačovat nebo zmírňovat symptomy spojené s fenoménem indukovaným aktivací, zejména přebytkem aktivace uvedeného receptoru. Následně, schopnost sloučenin podle vynálezu upravovat neurotransmisi vyvolanou dopaminem D4 umožňuje jejich potenciální využití v léčbě a/nebo prevenci řady poruch spojených s touto skutečností, například poruch spánku, sexuálních poruch, poruch paměti, narušení informačních pochodů, psychózy, afektivní psychózy, neorganické psychózy, poruch osobnosti, psychiatrických poruch, poruch v chování a impulzů, schizofrenie a schizoafektivních poruch, polydipsie, dipolámích poruch, disfomí mánie, úzkosti a příbuzných poruch, gastrointestinálních poruch, obezity, zvracení; bakteriální infekce CNS jako je meningitida, zapomnětlivosti, Parkinsonovy nemoci, deprese, extrapyramidálních vedlejších účinků z neuroleptických činidel, neuroleptického maligního syndromu, poruch hypotalamické hypofyzy, kongestivního selhání srdce, chemické závislosti, jako je závislost na drogách a alkoholu, vaskulámích a kardiovaskulárních poruch, očních poruch, dystonie, tardivní dyskinezie, Gilles De la Tourettova syndromu a další hyperkinéze, demence, ischemie, pohybových poruch jako je akatézie, hypertenze a nemocí způsobených hyperaktivním imunním systémem, jako jsou alergie a záněty.
Sloučeniny podle vynálezu typicky vykazují afinitu vůči receptoru dopaminu D4 ve srovnání s jinými receptory dopaminu, jako je například receptor dopaminu D2. Taková disociace mezi antagonizující účinností receptoru dopaminu D4 a další účinností receptoru dopaminu může být dalším použitím při léčbě a/nebo prevenci shora uvedených poruch. Například Van Tol a kol. (Nátuře 1991, 350, 610-614) uvádí, že sloučeniny, které mohou interagovat selektivně s receptorem dopaminu D4, přičemž mají zřetelně menší účinnost na receptor dopaminu D2, mohou mít stejně prospěšnou úroveň antipsychotické účinnosti jako obvyklá antipsychotika a jsou méně náchylné k nežádoucím extrapyramidálním nebo neuroendokrinním postranním účinkům obvyklých antipsychotik. Proto jsou sloučeniny podle vynálezu zejména užitečné jako antipsychotika, zejména k léčbě a/nebo prevenci psychotických poruch, jako je schizofrenie.
Vedle své síly antagonizovat receptor dopaminu D4, sloučeniny podle vynálezu vykazují různou afinitu vůči ostatním receptorům, jako jsou například místa schopná tvořit vazbu σ.
S ohledem na užitečnost sloučenin podle vynálezu v léčbě a/nebo prevenci poruch spojených s přebytkem aktivace receptoru dopaminu D4, zejména při léčbě psychotických poruch jako je schizofrenie, předkládaný vynález se také týká metody léčby teplokrevných živočichů, kteří jsou postiženi takovými poruchami, přičemž uvedená metoda zahrnuje systemické podání antagonizujícího množství receptoru dopaminu D4 sloučeniny obecného vzorce I, jejího N-oxidu nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Předkládaný vynález se také týká sloučenin obecného vzorce I jak jsou definovány shora pro použití v medicíně. Dále se předkládaný vynález také týká použití sloučeniny obecného vzorce I pro přípravu léčiva pro léčbu psychotických poruch.
Pojem „množství antagonizující receptor dopaminu D4“ zahrnuje množství dostatečné inhibovat vazbu endogenního ligandu, zejména dopaminu, k receptoru dopaminu D4. Odborník v léčbě poruch uvedených shora může stanovit, že účinné denní množství antagonizující receptor dopaminu D4 by mělo být od přibližně 0,01 mg/kg až do přibližně 10 mg/kg hmotnosti těla, výhodněji od přibližně 0,04 mg/kg až do přibližně 4 mg/kg hmotnosti těla. Sloučeniny mohou být podávány jedenkrát až čtyřikrát denně.
Za účelem dosažení změny symptomů psychotických poruch, jako je schizofrenie, aniž by došlo k nežádoucím vedlejším Účinkům, úroveň dávky sloučeniny podle vynálezu by měla být taková, aby byl zcela blokován receptor dopaminu D4, přičemž výskyt příznivého receptoru dopaminu D2 by nezpůsoboval žádné nebo způsoboval zanedbatelné nežádoucí extrapyramidální nebo neuroendokrinní postranní účinky.
Je-li to žádoucí, sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat s jinými antipsychotiky, například antipsychotiky produkujícími své účinky přes jeden nebo více následujících mechanizmů: blokování receptoru dopaminu D2, blokování receptoru 5-HT2, antagonismus vůči 5-HTia a antagonismus vůči 5-HT3. Při takových okolnostech může být předpokládán antipsychotický účinek, aniž by došlo ke zvýšení vedlejších účinků, jako například v případě blokování receptoru dopaminu D2; nebo může být alternativně předpokládán srovnatelně antipsychotický účinek se sníženými vedlejšími účinky. Takové spojené podání může být žádoucí tam, kde je u pacienta zaveden například antischizofrenní léčebný režim, zahrnující konvenční antischizofrenní léčiva.
Pro účely podání mohou být sloučeniny podle vynálezu formulovány do různých farmaceutických forem. Při výrobě farmaceutických prostředků podle vynálezu se účinné množství sloučeniny antagonizující receptor dopaminu D4, která je ve formě adiční soli nebo ve formě volné báze, jakožto účinná složka, smíchá na dokonalou směs s farmaceuticky vhodným nosičem. Jako farmaceutických nosičů se může používat nejrůznějších látek, v závislosti na tom, jaký přípravek se má vyrobit nebo jak má být podáván. Farmaceutické prostředky mají účelně podobu jednotkových dávkovačích forem, které se přednostně hodí pro orální podání, perkutánní nebo parenterální injekce. Tak například při přípravě prostředků, které mají podobu orálních dávkovačích forem, se může používat jakýchkoliv obvyklých farmaceutických médií, jako například voda, glykoly, oleje, alkoholy apod., v případě orálních kapalných prostředků, jako jsou suspenze, sirupy, elixíry, a roztoky; nebo pevných nosičů, jako jsou škroby, cukry, kaolin, mazadla, pojivá, dezintegrační činidla apod., v případě prášků, pilulí, kapslí a tablet. Vzhledem ke snadností podávání, tablety a kapsle představují nejvýhodnější orální dávkovou formu, ve které jsou pevné farmaceutické nosiče zřejmě zahrnuty. V parenterálních prostředcích se jako nosiče obvykle používá sterilní vody, přinejmenším z větší části, i když se mohou přidávat i jiné přísady, například pro usnadnění rozpouštění. V injekčních roztocích se jako nosiče používá roztoku soli nebo roztoku glukózy nebo směsi roztoku solí a roztoku glukózy. Injekční roztoky, obsahující sloučeninu obecného vzorce I, se také mohou připravovat za použití olejových nosičů za účelem dosažení prolongovaného účinku. Jako vhodné oleje pro tento účel je možno jmenovat například podzemnicový olej, sezamový olej, bavlníkový olej, kukuřičný olej, sojový olej, syntetické estery mastných kyselin s dlouhým řetězcem a glycerinem a směsi těchto nebo jiných olejů. Je také možné použít injekční suspenze a v tomto případě se používá vhodných kapalných nosičů a suspenzních činidel. V prostředcích, které se hodí pro perkutánní podání, je obvykle přítomno činidlo usnadňující penetraci a/nebo vhodně smáčedlo, popřípadě ve směsi s menšími množstvími jakýchkoliv vhodných přísad, které nevykazují žádný podstatnější škodlivý účinek na pokožku. Tyto přísady mohou usnadňovat podávání prostředku na pokožku a/nebo mohou usnadňovat přípravu těchto prostředků. Takové prostředky je možno podávat různými způsoby, například jako transdermální náplasti nebo masti. Pro přípravu vodných prostředků se obvykle lépe hodí adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami, poněvadž bývají lépe rozpustné ve vodě než odpovídající báze.
Shora uvedené farmaceutické prostředky se s výhodou vyrábějí v podobě jednotkových dávkovačích forem, poněvadž se tím usnadňuje dávkování a zajišťuje rovnoměrnost dávek. Pod pojmem jednotková dávkovači forma, jak se používá v tomto popisu a v nárocích, se rozumí fyzikálně oddělená jednotka, která se hodí pro účely dávkování, jakožto jednotková dávka, přičemž každá taková jednotka obsahuje předem určené množství vypočtené tak, aby se s nim dosáhlo požadovaného terapeutického účinku, ve spojení s farmaceutickým nosičem. Jako příklady takových jednotkových dávkových forem je možno uvést tablety (včetně rýhovaných a povlečených tablet), kapsle, pilule, prášky, oplatky, injekční roztoky nebo suspenze, čajové a polévkové lžíce apod. a jejich oddělené násobky.
-8CZ 289250 B6
Vzhledem k vysokému stupni specifičnosti vůči receptoru dopaminu D4, jsou sloučeniny obecného vzorce I, jak jsou definovány shora, také užitečné k označování nebo identifikaci receptorů, zejména receptorů dopaminu D4. Pro tyto účely je nutné sloučeniny podle vynálezu označit, zejména částečným nebo úplným nahrazením jednoho nebo více atomů v molekule radioaktivními izotopy. Jako příklady zajímavých označených sloučenin jsou ty sloučeniny, které mají alespoň jeden atom halogenu, který je radioaktivním izotopem jodu, bromu nebo fluoru nebo takové sloučeniny, které mají alespoň jeden 1 ‘C-atom nebo atom tritia.
Jedna zvláštní skupina obsahuje takové sloučeniny obecného vzorce I, kde Q je aryl nebo heteroaryl substituovaný radioaktivním atomem halogenu, nebo ty sloučeniny, kde R4 je radioaktivní atom halogenu. V principu, jakákoliv sloučenina obecného vzorce I obsahující atom halogenu je náchylná k radioaktivnímu značení nahrazením atomu halogenu vhodným izotopem. Vhodné halogenové radioizotopy pro tento účel jsou radioaktivní jodidy, například 1221, 123I, 125I, 131I; radioaktivní bromidy, například 75Br, 76Br, 7Br a 82Br a radioaktivní fluoridy, například 18F. Zavedení atomu radioaktivního halogenu se může provést vhodnou výměnnou reakcí nebo použitím jakéhokoliv postupu jak je popsáno shora pro přípravu halogenových derivátů obecného vzorce I, zejména reakcemi pro přeměnu sloučenin obecného vzorce I—b—1 na sloučeniny obecného vzorce I-b-2.
Výhodně značené sloučeniny jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde Q znamená aryl nebo heteroaryl substituovaný 123I, 1251, 75Br, 76Br, 77Br nebo 1SF, nebo kde R4 je 123I, 1251, 75Br, 76Br, Br nebo F. Výhodnější jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde R je I.
Další zajímavá forma radioaktivního značení je substituce atomu uhlíku C*-atomem nebo substituce atomu vodíku atomem tritia. Zavedení takového nC-atomu se může provést N-alkylací sloučeniny obecného vzorce I, kde R1, R2 a/nebo R3 znamenají vodík za použití nC-značeného alkylaČního činidla. Sloučeniny obecného vzorce I-a radioaktivně značené tritiem se mohou připravit reduktivní N-alkylací meziproduktu obecného vzorce III s meziproduktem obecného vzorce IV v přítomnosti plynného 3H2 jako reduktivního činidla v kombinaci s vhodným katalyzátorem. Ty sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují atom halogenu, mohou být také převedeny na sloučeniny obecného vzorce I značené tritiem výměnou halogenu plynným 3H2 v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je například palladium na aktivním uhlí.
Z tohoto důvodu radioaktivní značené sloučeniny obecného vzorce I mohou být použity při specifickém postupu označení míst receptoru dopaminu D4 v biologickém materiálu. Uvedený postup zahrnuje stupně (a) radioaktivní značení sloučeniny obecného vzorce I, (b) podání takto radioaktivně značené sloučeniny do biologického materiálu a následně (c) stanovení emise z radioaktivně značené sloučeniny. Pojem „biologický materiál“ zahrnuje jakýkoliv materiál biologického původu. Zejména tento pojem zahrnuje vzorky tkání, plazmu nebo tělesnou tekutinu, ale také živočichy, zejména teplokrevné živočichy, nebo části živočichů, jako jsou orgány.
Radioaktivní značené sloučeniny obecného vzorce I jsou také užitečná činidla pro kontrolu, zda jsou sloučeniny podle vynálezu schopné okupovat nebo se vázat k místu receptoru dopaminu D4. Stupeň, kterým testovaná sloučenina bude vytlačovat sloučeninu obecného vzorce I z místa receptoru dopaminu D4 bude ukazovat schopnost testované sloučeniny buď jako agonisty nebo antagonisty nebo směsný agonista/antagonista receptoru dopaminu D4. Při použití in vivo zkoušek jsou radioaktivní značené sloučeniny podávány živočichovi ve vhodné kompozici a místo radioaktivních značených sloučenin je stanoveno zobrazovacími technikami, jako je například Single Photon Emission Computerized Tomography (SPÉCT) nebo Positron Emission Tomography (PET) apod. Tímto způsobem může být distribuce míst receptoru dopaminu D4 v těle detekována a orgány obsahující místa receptoru dopaminu D4, jako například mozek, mohou být zobrazeny zobrazovacími technikami uvedenými shora. Tento postup zobrazení orgánu podáním radioaktivní značené sloučeniny obecného vzorce I, která se váže k místům
-9CZ 289250 B6 receptoru dopaminu D4 a detekováním emise z radioaktivní sloučeniny také tvoří část předkládaného vynálezu.
Následující příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci a v žádném případě neomezují rozsah předkládaného vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
A. Příprava meziproduktů
Příklad A. 1
a) Směs ethyl 4-(methylamino)-l-piperidinokarboxylátu (111,5 g) a 2-chlor-N,N-dimethyl-4pyridinyminu (47,3 g) se míchá a zahřívá v olejové lázni 22 hodin na teplotu 120 °C. Reakční směs se ochladí a produkt se přenese do trichlormethanu (500 ml). Přidá se voda a vrstvy se oddělí. Organická fáze se promyje vodou (200 ml), suší se a odpaří. Zbytek ztuhne rozetřením v petroletheru. Produkt se odfiltruje a krystalizuje se z diizopropyletheru (390 ml). Po ochlazení na 0 °C se produkt odfiltruje a suší a získá se 55,5 g (59,7 %) ethyl 4-[[4-dimethylamino-2pyrimidinyl]methylamino]-l-piperidinkarboxylátu (meziprodukt 1).
b) Směs meziproduktu 1 (52,5 g), hydroxidu draselného (95,4 g) a 2-propanolu (950 ml) se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem 18 hodin. Reakční směs se odpaří a ke zbytku se přidá voda (900 ml). Směs se míchá 30 minut v lázni s vroucí vodou a odpařování pokračuje do odstranění stop 2-propanolu. Po ochlazení se produkt dvakrát extrahuje dichlormethanem (270 ml). Spojené extrakty se promyjí 280 díly diizopropyletheru (390 ml). Po ochlazení na 0 °C se produkt filtruje a suší a získá se 29 g (72,5 %) N2,N ,N4-trimethyl-N2-(4-piperidinyl)-2,4— pyrimidindiaminu (meziprodukt 2).
Podobným způsobem se připraví
N4-ethyl-N2-methyl-N2-(4-piperidinyl)-2,4~pyrimidindiamin (meziprodukt 3);
N4-cyklopropyl-N2-methyl-N2-(4—piperidinyl)-2,4-pyrimidindiamin (meziprodukt 4);
N-methyl-N-(4-piperidinyl)-4-( l-pyrrolidinyl)-2,4-pyrimidmdiamin (meziprodukt 5);
N2,N4-dimethyl-N2-(4-piperidinyl)-2,4-pyrimidindiamin (meziprodukt 6);
N2-butyl-N2,N4-dimethyl-N2-(4-piperidinyl)-2,4-pyrimidindiamin (meziprodukt 7);
N4,N4-dimethyl-N2-methyl-N2-(4-piperidinyl)-2,4-pyrimidindiamin (meziprodukt 8);
N2-methyl-N2-(4-piperidinyl)-N4,N4-dipropyl-2,4-pyrimidindiamin (meziprodukt 9);
N2-ethyl-N4,N4-dimethyl-N2-(4-piperidinyl)-2,4-pyrimidindiamin (meziprodukt 10);
N4,N4-dimethyl-N2-(4-piperidinyl)-2,4-pyrimidindiamin (meziprodukt 11);
N2-methyl-N2-(4-piperidinyl)-2,4-pyrimidindiamin (meziprodukt 12);
N4-butyl-N2-methyl-N2-(4-piperidinyl)-2,4-pyrimidindiamin (meziprodukt 13);
N2-methyl-N4-( l-methylethyl)-N2-(4-piperidinyl)-2,4-pyrimidindiamin (meziprodukt 14).
-10CZ 289250 B6
Příklad A.2
Roztok meziproduktu 7 (6,8 g) v 2-propanolu (32 ml) se okyselí koncentrovanou kyselinou dusičnou. Krystalický produkt se filtruje a suší a získá se 7 g (70,7 %) dinitrátu N2-butyl-N4,N4dimethyl-N2-(4—piperidinyl)-2,4-pyrimidindiaminu (meziprodukt 15; t.t. 168,6 °C). Podobným způsobem se získá dinitrátová sůl meziproduktů 8 a 9.
B. Příprava finálních sloučenin
Příklad B.l
Směs brommethylbenzenu (0,06 g), meziproduktu 3 (0,100 g) a uhličitanu sodného (0,100 g) v 4-methyl-2-pentanonu (2 ml) se míchá přes noc při teplotě 60 °C. Směs se filtruje, zředí se CH2CI2 dokud se nezíská 15 ml celkového objemu a potom se čistí vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií na silikagelu (eluent: A = CH2CI2 a B = CH2CI2/CH3OH 90/10 : od 100 % A do 100 % B během 20 minut; 125 ml/min). Zbylé frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří a získá se 0,03 g N4-ethyl-N2-methyl-N2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl-2,4-pyrimidindiaminu (slouč. č. 6).
Příklad B.2
Za použití stejného postupu jak je popsáno v příkladu B.l, ale nahrazením 4-methyl-2pentanonu Ν,Ν-dimethylformamidem, meziprodukt 2 reaguje s l-(2-chlorethyl)-3-methoxybenzenem za vzniku N2-[l-[2-(3-methoxyfenoxy)ethyl]-4-piperidinyl]-N2,N4,N4-trimethyl2,4-pyrimidindiaminu (slouč. 26, t.t. 104,8 °C).
Příklad B.3
Za použití stejného postupu jak je popsáno v příkladu B.l a přidáním malého množství jodidu draselného k reakční směsi reaguje meziprodukt 2 s l,l'-(4-chlorbutyliden)bis[4-fluorbenzenem] za vzniku N2-[l-[4,4—bis(4-fluorfenyl)butyl]-4-piperidinyl]-N2,N4,N4-trimethyl2,4-pyrimidindiaminu (sloučenina 44, t.t. 106,3 °C).
Příklad B.4
Směs chlormethylbenzenu (1,9 g), meziproduktu 2 (3 g) a triethylaminu (2,62 g) v N,Ndimethylacetamidu (55 ml) se míchá 2 hodiny při teplotě 75 °C. Reakční směs se vlije do ledové vody a extrahuje se toluenem. Oddělená organická vrstva se promyje třikrát vodou, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí ve vroucím petroletheru a zpracuje se aktivním uhlím. Směs se filtruje za tepla přes dikalit a filtrát se koncentruje. Koncentrát se ochladí na ledové lázni a vzniklá sraženina se filtruje a suší a získá se 2,3 g (54,4 %) N^N^N^trimethylN2-[l-(fenylmethyl)-4~piperidinyl]-2,4-pyrimidindiaminu (slouč. č. 8).
Příklad B.5
Směs meziproduktu 4 (4,9 g) a l,3-benzodioxol-5-karboxaldehydu (3 g) v methanolu (250 ml) se hydrogenuje při teplotě 50 °C za použití platiny na aktivním uhlí (2 g) jako katalyzátoru v přítomnosti thiofenu (4 %; 1 ml). Po absorpci H2 se katalyzátor filtruje přes dikalit a filtrát se
-11CZ 289250 B6 odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2CI2/CH3OH 90/10). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v methanolu a převede se na sůl ethandiové kyseliny. Sraženina se odfiltruje a získá ze 7,43 g (66,2 %) N2-[l-(l,3benzodioxol-5-ylmethyl)-4-piperidinyl]-N4-cyklopropyl-N2-methyl-2,4—pyrimidin ethandionátu (1:2) (slouč. č. 67).
Příklad B.6
Směs l-(2-fenylethyl)-4-piperidinaminu (8,17 g) a 2-chlor-N,N-dimethyl-4-pyrimidinaminu (6,3 g) se míchá 20 hodin při teplotě 120 °C. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje se CH2CI2. Organická vrstva se promyje vodou, suší se, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2C13/CH3OH(NH3) 96/4). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se krystaluje z CH3CN. Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 3,69 g (28,4 %) N4,N4-dimethyl-N2-[l-(2-fenylethyl)-4-piperidinyl]-2,4-pyrimidindiaminu (slouč. č. 11).
Příklad B.7
Směs sloučeniny 67 (0,005 mol) a uhličitanu vápenatého (0,0065 mol) v CH2CI2 (25 ml) a methanolu (10 ml) se míchá při teplotě místnosti. Potom se po kapkách a při teplotě místnosti přidá roztok benzyltrimethylamonium dichlorjodičnanu (0,005 mol) v CH2CI2 (5 ml) a methanolu (5 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut a potom se promyje vodou. Organická vrstva se oddělí, suší se, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2CI2/CH3OH 95/5). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek (1,6 g) se rozpustí v ethanolu a převede se na sůl (E)-2-butendiové kyseliny (3:2) s kyselinou (E)-2-butendiovou. Sraženina se filtruje a suší a získá se 1,28 g (41 %) N2-[l(l,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-4-piperidinyl]-N4-cyklopropyl-N2-methyl-5-jod-2,4pyrimidindiamin. (E)-2-butendioátu (2:3) hydrátu (1:1) (slouč. č. 88).
Příklad B.8
Směs sloučeniny 67 (1,6 mg), kyseliny octové (0,5 ml; 100%), I12í (100 gCu) a H2O2 (0,1 ml) se míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se ochladí roztokem siřičitanu sodného (1,8 ml; 1M) a získá se Nr-[l-(l,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-4-piperidinyl]-N4-cyklopropyl-N2-methyl-5jod-12SI-2,4-pyrimidindiamin (slouč. č. 89).
V tabulkách 1 až 5 se uvádějí sloučeniny obecného vzorce I, které se připraví podle některého ze shora uvedených příkladů.
-12CZ 289250 B6
Tabulka 1
R1
I
Sl. č. Př. č. R* R* Alk rI R2 R3 Fyz.data
1 B.l H H (CH2)4 ch3 CH3 ch3
2 B.l H H (CH2)3 CH3 CH3 ch3
3 B.l H H CH(CH3)2 ch3 CH3 ch3
4 B.l H H ch2 (CH^CHs CH3 ch3
5 B.l H H ch2 CH3 cyklopropyj H
6 B.l H H ch2 ch3 CH2CH3 H
7 B.3 H H ch=chch2 ch3 CH3 ch3 (E)-2-butendioát/H2O
8 B.4 H H ch2 CH3 ch3 ch3
9 B3 H H ch2 CH3 ch2ch3 ch2ch3
10 BJ H H ch2 CH3 ch3 H
11 B.6 H H (CH2)2 H ch3 ch3
12 B.5 H 3-CH3 ch2 CH3 ch3 ch3
13 B.l H 4-fenyl ch2 CH3 ch3 ch3
14 B.l H 2-C1 ch2 CH3 ch3 ch3
-13CZ 289250 B6
Sl. č. Př. δ. Rx R* Alk R1 R2 R3 Fyz.data
16 B.l H 2-F CH2 ch3 CH3 CH3
17 B.l H 3-F CH2 CH3 CH3 CH3
18 B.1 H 3-CF3 CH2 CH3 ch3 CH3
19 B.l H 4-NO2 CH2 CH3 CH3 CH3
20 B.l H 4-C1 CH2 CH3 CH3 CH3
21 B.l H 3-OCH3 CH2 CH3 ch3 CH3
22 B.l H 4-OCH3 CH2 CH3 CH3 CH3
23 B.l H 3-Cl CH2 CH3 CH3 CH3
24 B.l H 4-F CH2 CH3 CH3 CH3
25 32 H 2-OCH3 CH2 CH3 CH3 CH3 tt 168,4’0 .2(COOH)2
26 32 H 3-OCH3 CH2 CH3 CH3 CH3 t.t. 104,8’C
27 B.4 H 4-Cl CH2 CH3 CH3 CH3
28 B5 H 2-CH3 ch2 CH3 ch3 CH3
29 B3 H 4-CH3 CH2 CH3 CH3 CH3
30 BJ H 2-CF3 CH2 CH3 CH3 CH3
31 B.5 H 4-CF3 CH2 CH3 CH3 CH3
32 B3 H 2-OCH3 CH2 CH3 CH3 CH3
33 B.5 H 4-OH CH2 CH3 CH3 CH3
34 B3 H 4-CH(CH3)2 CH2 CH3 CH3 CH3
35 B.l 2-CH3 5-CH3 CH2 CH3 CH3 CH3
36 B.l 2-C1 6-C1 CH2 CH3 CH3 CH3
37 B3 3-OCH3 4-OCH3 CH2 CH3 CH3 CH3
38 BJ H H CH2 CH3 XCH2)4·*
• R a R společně tvoří dvojmocný zbytek.
- 14CZ 289250 B6
Tabulka 2
Sl. č. Př. č. R1 Rž R3 Fyzikální data
39 B.3 ch3 H H t.t. 253,4’0.2 (COOHfc
40 B.3 ch3 H ch3 .t.t. 111,8’C
41 B.3 ch3 cyklopropyl H t.t. 168,9’0.2 (COOH)2
42 B.3 ch3 CH2CH3 H t.t. 168,9’0.2 (COOH)2
43 B3 ch3 (CH2)3CH3 H t.t. 186,7’0.2 (COOH)2
44 B.3 ch3 ch3 ch3 t.t. 106,3’C
45 B3 ch3 CH(CH3)2 H t.t. 177,1’0.3/2 (C00H)2
46 B.3 (CH2)3CH3 ch3 ch3 tt. 102,1’C
47 B.3 ch3 -CH2-CH2-CH2-* t.t. 173,2’0.2 (C00H)2
♦: R2 a R3společne tvoří dvojmocný zbytek.
-15CZ 289250 B6
Tabulka 3
R’ i
SI. č. Př č. Alk ri R2 R3 Fyzikální data
48 B.l ch2 H ch3 ch3 tt. 126,9°C
49 B.4 ch2 ch3 H H tt 147,6*0
50 B.l ch2 ch3 ch3 H tt 128,8’C
51 B.4 ch2 ch3 ch3 ch3 tt. 97,4°C
52 B.l ch2 ch3 (CHahCHa H t.t. 189/1°C/2(COOH)2
53 B.l ch2 ch3 CH(CH3)2 H t.t. 194^0/2(0001¾
54 B.I ch2 ch3 ch2ch3 H t.t. 170eC/3/2(COOH)2
55 B.l ch2 ch3 cyklopropyl H tt 166’0/ .3/2(COOHh.H2O
56 B.l ch2 ch3 CH2CH3 ch2ch3 t.t 153,9’0/ .2(00011^.^0
57 B.l ch2 ch2ch3 ch3 ch3 tt. 141,7*0/ .2 (COOH)2.H2O
58 B.l ch2 (CH2)3CH3 ch3 ch3 t.t.l3275°C^(COOH)2
59 B.l ch2 (CHahCH: (CH2hCH3 H 1.1132^0/2(0001¾
60 B.5 CH(CH3) ch3 ch3 ch3 tt. 211’07 2(E)-2-butendioát
61 1 ch2 ch3 -CH2-CH2-CH2-* t.t. 107’C
: R2 a R3společnč tvoří dvojmocný zbytek
-16CZ 289250 B6
Tabulka 4
Sl. č. Př. 6. Rl R2 R3 Fyzikální data
62 B.5 ch3 ch3 H •
63 B.4 ch3 ch3 ch3 t.t. 127,1 ’C
64 B.5 ch3 (CH2)2CH3 (CH2)2CH3
65 B.5 ch3 ch2ch3 ch2ch3 -
66 B.5 ch3 cyklopropyl H -
67 B.5 ch3 cyklopropyl H ethandioát (1:2)
68 B.5 ch3 CH2CH3 H -
69 B.5 (CH2)3CH3 ch3 ch3 -
70 B.5 ch3 -ch2-ch2-ch2-ch2-* -
* : R2 a R3společně tvoří dvojmocný zbytek.
Tabulka 5
CH,
Sl. č. Př. í. Q Alk Fyzikální data
71 B3 fenoxy -CH(CH3KH2- .2(COOH)2JH2O; t.t 142,5’C
72 B.4 fenoxy (CH2)2 •2(COOH)2. tt. 192,6‘C
73 B.4 fenoxy (CH2)4 -2(COOH)2; tt 162,8’C
74 B.4 4-fluorfenoxy (CH2)3 tt. 113,8’C
75 B.4 2-acetylfenoxy (CH2)2 tt. 133,2’0
76 B.4 2-chlor-6- (CH2)2 ^(COOHh; tt 17Ι,9Ό
methylfenoxy
77 B.1 2-pyridinyl ch2 v
78 B.5 3-pyridinyl ch2
79 BJ 4-pyridínyl ch2
80 B5 2-thicnyl ch2
81 B.1 I-naftylmethyl ch2 -
-17CZ 289250 B6
Sl. č. Př. č. Q Alk Fyzikální data
83 B.5 2-naftylfenyl ch2 -
84 B.I 2-chinolyl ch2 -
85 B.4 3-indoIyl (CH2)2 t.t. 201,2°C
86 B.4 ůa ch2 t.t 142/1°C
87 B2 0 0 3 ch2 .3/2 (E)-2-butendioát, t.t. 226,3*C
C. Farmakologicky příklad
Příklad C.l: In vitro afinita vazby vůči receptoru dopaminu D4
Interakce sloučenin obecného vzorce I s receptory dopaminu D4 se určí in vitro radioligandovými vazebnými experimenty.
Nízká koncentrace 3H-spiperonu s vysokou afinitou vazby vůči receptoru dopaminu D4 se inkubuje vzorkem buněk membránového preparátu transfektovaného vaječníku čínského křečka (CHO), které exprimují klonované lidské receptory D4 (Receptor Biology, Maryland, USA) v pufřovaném prostředí. Po dosažení rovnovážného stavu se radioaktivita vázaná na receptor oddělí od nevázané radioaktivity a stanoví se aktivita vázaná na receptor. Určí se interakce testovaných sloučenin přidaných do inkubační směsi v různých koncentracích s receptorem dopaminu D4 v experimentech na vazbu jak popsal Schotte a kol. (Psychopharmacology, 1996, 124, 57-73). Sloučeniny s čísly 1, 2, 5-10, 12-14, 16-24, 26-32, 34-45, 52, 53, 55, 59, 61-63, 66, 68, 70, 73-76, 78, 80, 81 a 83-88 mají pIC50 větší nebo rovné 7 (pIC50 je definován jako -log IC50, kde IC50 je koncentrace testované sloučeniny, která způsobí inhibici 50 % receptoru dopaminu D4).
D. Příklady prostředků
Pod pojmem „účinná složka“ se v těchto příkladech rozumí sloučenina obecného vzorce I, její farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou nebo stereochemicky izomemí forma.
Příklad D.l: Kapsle g účinné složky, 6 g natriumlaurylsulfátu, 56 g škrobu, 56 g laktÓ2y, 0,8 g koloidního oxidu křemičitého a 1,2 g stearátu hořečnatého se spolu intenzivně promíchá. Výslednou směsí se naplní 1000 vhodných kapslí z tvrzené želatiny, z nichž každá obsahuje 20 mg účinné složky.
-18CZ 289250 B6
Příklad D.2: Povlečené tablety
Příprava jádra tablety
Směs 100 g účinné složky, 570 g laktózy a 200 g škrobu se spolu dobře promísí a potom se zvlhčí roztokem 5g natriumdodecylsulfátu a lOg polyvinylpyrrolidonu v 200 ml vody. Navlhčená prášková směs se proseje, vysuší se a znovu se proseje. Potom se přidá 100 g mikrokrystalické celulózy a 15 g hydrogenovaného rostlinného oleje. Výsledná směs se dobře promísí a lisováním se zpracuje na tablety. Získá se 10 000 tablet, z nichž každá obsahuje 10 mg účinné složky.
Povlékání
K roztoku 10 g methylcelulózy v 75 ml denaturovaného alkoholu se přidá roztok 5g ethylcelulózy ve 150 ml dichlormethanu. Potom se přidá 75 ml dichlormethanu a 2,5 ml 1,2,3propantriolu. 10 g polyethylenglykolu se rozpustí v 75 ml dichlormethanu. Vzniklý roztok se přidá k předchozímu roztoku a pak se dále přidá 2,5 g oktadekanoátu hořečnatého, 5 g polyvinylpyrrolidonu a 30 ml koncentrované barvivové suspenze a výsledná směs se homogenizuje. Jádra tablet se v povlékacím zařízení povlečou vzniklou směsí.
Příklad D.3: Orální roztok g methyl-4-hydroxybenzoátu a 1 g propyl-4-hydroxybenzoátu se rozpustí ve 4 1 vroucí přečištěné vody. Ve 3 1 tohoto roztoku se rozpustí nejprve 10 g 2,3-dihydroxybutandiové kyseliny a potom 20 g účinné složky. Vzniklý roztok se smíchá se zbývající částí prvního roztoku a ke směsi se přidá 12 1 1,2,3-propantriolu a 3 1 70% roztoku sorbitolu. V 0,5 1 vody se rozpustí 40 g sodné soli sacharinu a k roztoku se přidají 2 ml malinové a 2 ml rybízové esence. Výsledný roztok se smíchá s prvním roztokem a přidá se voda do objemu 20 litrů. Získá se orální roztok, obsahující 5 mg účinné látky v čajové lžičce (5 ml). Výsledný roztok se naplní do vhodných nádob.
Příklad D.4: Injekční roztok
1,8 g methyl-4-hydroxybenzoátu a 0,2 g propyl-4-hydroxybenzoátu se rozpustí v asi 0,5 1 vroucí vody pro injekce. Po ochlazení asi na 50 °C se za míchání přidají 4 g kyseliny mléčné, 0,05 g propylenglykolu a 4 g účinné složky. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a přidá se k němu voda pro injekce do objemu 1 litru. Získá se roztok, obsahující 4 mg účinné látky v 1 ml. Roztok se sterilizuje filtrací a naplní se do sterilních zásobníků.
-19CZ 289250 B6
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (9)

1. 2,4-Diaminopyrimidinový derivát obecného vzorce I (I) nebo jeho N-oxid, farmaceuticky přijatelná adiční sůl nebo jeho stereochemicky izomemí forma, kde
Alk je Ci-íalkandiyl;
R1 je vodík nebo CMalkyl;
R2 a R3 jsou každý nezávisle vodík, Ci^alkyl nebo C^cykloalkyl; nebo R2 a R3 mohou společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvořit pyrrolidinový kruh;
R4 je vodík;
Q je aryl, aryloxy, di(aryl)methyl nebo heteroaryl; aryl je fenyl, který může být substituován jedním substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje halogen, Ci_4alkyl, CMalkoxy a CMalkylkarbonyl; heteroaryl je indolyl, 2,3-dihydro-l,4-benzodioxinyl, 2,3-dihydrobenzofuryl nebo benzodioxolanyl.
2. 2,4-Diaminopyrimidinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kde Alk znamená Ci-ealkandiyl s přímým řetězcem a Q znamená fenyl, který je popřípadě substituován tak, jak je to uvedeno v nároku 1,2,3-dihydrobenzofuran-5-yl nebo 5-benzodioxolanyl.
3. 2,4-Diaminopyrimidinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, kde R1 znamená Ci_4alkyl; R2 znamená Ci_ealkyl nebo C^cykloalkyl a R3 znamená vodík nebo Ci-^alkyl; nebo R2 a R3 tvoří s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, pyrrolidinový kruh.
4. 2,4-Diaminopyrimidinový derivát podle nároku 1, kterým je
N4-cyklopropyl~N2-methyl-N2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]-2,4-pyrimidindiamin;
N2-[ 1—( 1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-4~piperidyl]-N4-ethyl-N2-methyl-2,4-pyrimidindiamin;
N2-[ 1 —(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-4-piperidyl]-N4-cyklopropyl-N2-methyl-2,4pyrimidindiamin;
N2-[l-[(4-chlorfenyl)methyl-4-piperidyl]-N2,N4,N4-trimethyl-2,4-pyrimidindiamin;
N2-[l-[(3-fluorfenyl)methyl-4-piperidyl]-N2,N4,N4-trimethyl-2,4-pyrimidindiamin;
-20CZ 289250 B6 nebo jeho stereochemicky izomemí forma nebo farmaceuticky přijatelná adiční sůl některé z těchto sloučenin.
5. 2,4-Diaminopyrimidinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, který jako alespoň jeden halogen obsahuje radioaktivní izotop jodu, bromu nebo fluoru nebo obsahuje alespoň jeden nC-atom nebo atom tritia.
6. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a jako aktivní složku 2,4-diaminopyrimidinový derivát obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, v množství účinně antagonizujícím dopaminový receptor D4.
7. 2,4-Diaminopyrimidinový derivát obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 pro použití jako léčivo.
8. Použití 2,4-diaminopyrimidinového derivátu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 pro výrobu léčiva pro léčbu psychotických poruch.
9. Způsob přípravy 2,4-diaminopyrimidinového derivátu obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, žezahmuje
a) N-alkylaci meziproduktu obecného vzorce ΙΠ kde R1, R2, R3 a R4 mají význam uvedený v nároku 1, meziproduktem obecného vzorce II
W (Π), kde W znamená halogen a Q a Alk má význam definovaný v nároku 1, v rozpouštědle inertním vůči reakci a v přítomnosti vhodné báze a případně v přítomnosti jodidu draselného;
b) reakci meziproduktu obecného vzorce V
N-H kde Q, Alk a R1 mají význam definovaný v nároku 1, s meziproduktem obecného vzorce VI
Λ <
R·
-21 CZ 289250 B6 kde R2, R3 a R4 mají význam definovaný v nároku 1 a W1 znamená vhodnou odštěpující se skupinu;
c) reduktivní N-alkylaci meziproduktu obecného vzorce ΠΙ kde R1, R2, R3, R4 mají význam definovaný v nároku 1, aldehydem nebo ketonem obecného vzorce IV
Q-Alk-0 (IV), kde Q má význam jako v nároku 1 a Alk'H má stejný význam jako Alk definovaný v nároku 1, který je odvozen od sloučeniny vzorce Q-Alk'H2 nahrazením dvou geminálních atomů vodíku oxoskupinou; v rozpouštědle inertním vůči reakci a v přítomnosti redukčního činidla za vzniku sloučeniny obecného vzorce I-a kde Alk'H má stejný význam jako Alk definovaný v nároku 1, přičemž však v tomto případě je Alk připojen k atomu dusíku piperidinového kruhu atomem uhlíku nesoucím alespoň jeden atom vodíku a Q má význam jako v nároku 1.
CZ19983627A 1996-05-10 1997-05-02 2,4-Diaminopyrimidinový derivát, způsob jeho přípravy a pouľití a farmaceutický prostředek na jeho bázi CZ289250B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP96201283 1996-05-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ362798A3 CZ362798A3 (cs) 1999-02-17
CZ289250B6 true CZ289250B6 (cs) 2001-12-12

Family

ID=8223971

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19983627A CZ289250B6 (cs) 1996-05-10 1997-05-02 2,4-Diaminopyrimidinový derivát, způsob jeho přípravy a pouľití a farmaceutický prostředek na jeho bázi

Country Status (19)

Country Link
US (2) US6159982A (cs)
EP (1) EP0912552B1 (cs)
JP (1) JP4264135B2 (cs)
KR (1) KR100462524B1 (cs)
CN (1) CN1134431C (cs)
AT (1) ATE264853T1 (cs)
CA (1) CA2253429C (cs)
CZ (1) CZ289250B6 (cs)
DE (1) DE69728768T2 (cs)
ES (1) ES2221052T3 (cs)
HU (1) HUP9903445A3 (cs)
IL (1) IL126969A (cs)
MY (1) MY116114A (cs)
NO (1) NO317179B1 (cs)
NZ (1) NZ332308A (cs)
PL (1) PL187769B1 (cs)
TW (1) TW504510B (cs)
WO (1) WO1997043279A1 (cs)
ZA (1) ZA974050B (cs)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ID23803A (id) * 1997-08-15 2000-05-11 Pfizer Prod Inc Turunan-turunan 2-(4-aril atau heteroaril-piperazin-1-ilmetil)-1h-indola
WO2000018763A2 (en) * 1998-09-29 2000-04-06 Neurogen Corporation 2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-4-aminomethylimidazoles: dopamine receptor subtype specific ligands
US6288230B1 (en) 1998-09-29 2001-09-11 Neurogen Corporation 2-(2, 3-dihydrobenzofuran-5-yl)-4-aminomethylimidazoles: dopamine receptor subtype specific ligands
US6284759B1 (en) 1998-09-30 2001-09-04 Neurogen Corporation 2-piperazinoalkylaminobenzo-azole derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands
US6107313A (en) * 1998-10-02 2000-08-22 Combichem, Inc. Dopamine receptor antagonists
GB9915616D0 (en) * 1999-07-05 1999-09-01 Knoll Ag Therapeutic agents
KR100394083B1 (ko) * 2000-12-04 2003-08-06 학교법인 성신학원 도파민 ｄ3 및 ｄ4 수용체의 선택적 활성을 지닌 신규4,5-디히드로이소옥사졸릴알킬피페라진 유도체와, 이의제조방법
CA2438318A1 (en) * 2001-02-16 2002-08-29 Aventis Pharmaceuticals Inc. Novel heterocyclic amide derivatives and their use as dopamine d3 receptor ligands
ES2275853T3 (es) * 2001-02-16 2007-06-16 Aventis Pharmaceuticals Inc. Derivados heterociclicos de urea y su uso como ligandos de receptores de dopamina d3.
DE60210944T3 (de) * 2001-02-23 2015-07-23 Merck Sharp & Dohme Corp. N-substituierte nichtaryl-heterocyclische nmda/nr2b antagonisten
CA2489458A1 (en) * 2002-06-14 2003-12-24 Altana Pharma Ag Substituted diaminopyrimidines
WO2004087707A1 (en) * 2003-03-31 2004-10-14 Vernalis (Cambridge) Limited Pyrazolopyrimidine compounds and their use in medicine
US7592360B2 (en) 2003-06-04 2009-09-22 Merck & Co., Inc. 3-fluoro-piperidines as NMDA/NR2B antagonists
US7196928B2 (en) * 2005-04-05 2007-03-27 Sandisk Corporation Compensating for coupling during read operations of non-volatile memory
JO2769B1 (en) * 2005-10-26 2014-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Rapid decomposition of physiologically antagonistic agents of the 2-dopamine receptor
US7855194B2 (en) * 2006-03-27 2010-12-21 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrimidine, quinazoline, pteridine and triazine derivatives
EP2384768B1 (en) 2006-11-01 2013-08-21 Purdue Pharma LP Phenylpropionamide compounds and the use thereof
JO2642B1 (en) * 2006-12-08 2012-06-17 جانسين فارماسوتيكا ان. في Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed
JO2849B1 (en) 2007-02-13 2015-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed
RS52518B (sr) 2007-04-23 2013-04-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivati 4-alkoksipiridazina kao brzo disocirajući dopamin 2 receptorski antagonisti
RU2489431C2 (ru) * 2007-04-23 2013-08-10 Янссен Фармацевтика Н.В. Тиа(диа)золы как быстро диссоциирующие антагонисты рецептора допамина 2
US20100137368A1 (en) * 2007-04-23 2010-06-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine derivatives as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists
WO2010012758A1 (en) 2008-07-31 2010-02-04 Janssen Pharmaceutica Nv Piperazin-1-yl-trifluoromethyl-substituted-pyridines as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists
AU2011205485B2 (en) * 2010-01-13 2014-09-25 Glaxosmithkline Llc Compounds and methods
SG11201701315VA (en) 2014-08-28 2017-03-30 Asceneuron Sa Glycosidase inhibitors
CN106243088B (zh) 2015-06-03 2019-01-04 广东东阳光药业有限公司 取代的哌嗪化合物及其使用方法和用途
CA3014572C (en) 2016-02-25 2023-10-03 Asceneuron S.A. Acid addition salts of piperazine derivatives
US11261183B2 (en) 2016-02-25 2022-03-01 Asceneuron Sa Sulfoximine glycosidase inhibitors
CA3012624A1 (en) 2016-02-25 2017-08-31 Asceneuron S.A. Glycosidase inhibitors
CA3012560A1 (en) 2016-02-25 2017-08-31 Asceneuron S.A. Glycosidase inhibitors
WO2018226976A1 (en) * 2017-06-08 2018-12-13 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with mll proteins
WO2019037860A1 (en) * 2017-08-24 2019-02-28 Asceneuron S.A. LINEAR INHIBITORS OF GLYCOSIDASE
EP3684361A4 (en) 2017-09-20 2021-09-08 Kura Oncology, Inc. MENINE-MLL SUBSTITUTE INHIBITORS AND METHODS OF USE
WO2020039029A1 (en) 2018-08-22 2020-02-27 Asceneuron S. A. Spiro compounds as glycosidase inhibitors
US12016852B2 (en) 2018-08-22 2024-06-25 Asceneuron Sa Pyrrolidine glycosidase inhibitors
WO2020039028A1 (en) 2018-08-22 2020-02-27 Asceneuron S. A. Tetrahydro-benzoazepine glycosidase inhibitors
IL280841B2 (en) 2018-08-22 2024-12-01 Asceneuron S A Succinate and fumarate acid addition salts of piperazine derivatives useful as glycosidase inhibitors
TWI716107B (zh) * 2018-09-26 2021-01-11 美商美國禮來大藥廠 6-氟-2-甲基苯并[d]噻唑-5-基化合物
CA3170252A1 (en) * 2020-03-06 2021-09-10 Chun-Ping Chang Pyrimidine compounds and their pharmaceutical uses

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU206337B (en) * 1988-12-29 1992-10-28 Mitsui Petrochemical Ind Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
US5681956A (en) * 1990-12-28 1997-10-28 Neurogen Corporation 4-aryl substituted piperazinylmethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
GB9216298D0 (en) * 1991-08-15 1992-09-16 Ici Plc Piperidine derivatives
SI9300097B (en) * 1992-02-27 2001-12-31 Janssen Pharmaceutica Nv (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) alkylamino) alkyl substituted guanidines

Also Published As

Publication number Publication date
HUP9903445A3 (en) 2002-01-28
PL187769B1 (pl) 2004-10-29
CA2253429C (en) 2006-08-08
ES2221052T3 (es) 2004-12-16
MY116114A (en) 2003-11-28
TW504510B (en) 2002-10-01
CN1134431C (zh) 2004-01-14
ATE264853T1 (de) 2004-05-15
ZA974050B (en) 1998-11-09
IL126969A0 (en) 1999-09-22
EP0912552A1 (en) 1999-05-06
HUP9903445A2 (hu) 2000-05-28
JP4264135B2 (ja) 2009-05-13
NO985228D0 (no) 1998-11-09
US6395742B1 (en) 2002-05-28
DE69728768D1 (de) 2004-05-27
EP0912552B1 (en) 2004-04-21
WO1997043279A1 (en) 1997-11-20
US6159982A (en) 2000-12-12
NO317179B1 (no) 2004-09-06
NZ332308A (en) 1999-08-30
PL329850A1 (en) 1999-04-12
NO985228L (no) 1999-01-11
JP2000512623A (ja) 2000-09-26
IL126969A (en) 2003-01-12
AU708344B2 (en) 1999-08-05
AU2956197A (en) 1997-12-05
KR100462524B1 (ko) 2005-06-13
CN1218466A (zh) 1999-06-02
KR20000005228A (ko) 2000-01-25
CZ362798A3 (cs) 1999-02-17
CA2253429A1 (en) 1997-11-20
DE69728768T2 (de) 2005-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ289250B6 (cs) 2,4-Diaminopyrimidinový derivát, způsob jeho přípravy a pouľití a farmaceutický prostředek na jeho bázi
JP3237759B2 (ja) アルキルアミノベンゾチアゾールおよび―ベンゾキサゾール誘導体
US6509339B2 (en) N-substituted 4-((4′-aminobenzoyl)-oxymethyl)-piperidines having gastric prokinetic properties
CZ186698A3 (cs) Substituované piperidiny, jako antagonisté tachykininu
JP3953097B2 (ja) Ｎ−置換ピペリジニル二環式ベンゾエート誘導体
JP2001515899A (ja) テトラヒドロガンマ−カルボリン類
CA2182101C (en) Neuroprotective compounds
JPH07502268A (ja) 化学化合物、それらの製法および使用
US5854261A (en) Prokinetic compounds
JPH0699420B2 (ja) 水素添加された１−ベンゾオキサシクロアルキルピリジンカルボン酸化合物，その製造方法及び該化合物を含む医薬製剤
DE602004004771T2 (de) Substituierte 4-phenyl-4-ä1h-imidazol-2-ylü-piperidinderivate und deren verwendung als selektive nicht-peptidische delta-opioid-agonisten mit antidepressiver und angstlösender aktivität
AU708344C (en) 2,4-diaminopyrimidine derivates as dopamine D4 receptor antagonists
JP3862750B2 (ja) フェニル−オキソ−アルキル−（４−ピペリジニル）ベンゾエート誘導体
CZ223896A3 (en) Condensation and addition polymers with n,n - bridge bis-tetramethylpiperidinyloxy groupings
JPH09291090A (ja) ピペリジノンおよびホモピペリジノン誘導体
MXPA97002363A (es) Derivados biciclicos de benzoato de piperidinilon-substituidos
CZ91997A3 (en) Derivatives of phenyl-oxo-alkyl-(4-piperidinyl)benzoates

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20090502