PL187769B1 - Pochodna 2,4-diaminopirymidyny jako antagonista receptora dopaminergicznego D, kompozycja farmaceutyczna, sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej, zastosowanie pochodnej 2,4-diaminopirymidyny,sposób wytwarzania pochodnej 2,4 diaminopirymidyny - Google Patents

Pochodna 2,4-diaminopirymidyny jako antagonista receptora dopaminergicznego D, kompozycja farmaceutyczna, sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej, zastosowanie pochodnej 2,4-diaminopirymidyny,sposób wytwarzania pochodnej 2,4 diaminopirymidyny

Info

Publication number
PL187769B1
PL187769B1 PL97329850A PL32985097A PL187769B1 PL 187769 B1 PL187769 B1 PL 187769B1 PL 97329850 A PL97329850 A PL 97329850A PL 32985097 A PL32985097 A PL 32985097A PL 187769 B1 PL187769 B1 PL 187769B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
alk
hydrogen
atom
alkyl
Prior art date
Application number
PL97329850A
Other languages
English (en)
Other versions
PL329850A1 (en
Inventor
Jean-Paul René Marie André Bosmans
Christopher John Love
Lommen Guy Rosalia Eugéne Van
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of PL329850A1 publication Critical patent/PL329850A1/xx
Publication of PL187769B1 publication Critical patent/PL187769B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

1. Pochodna 2, 4-diam inopirym idyny jak o antagonista receptora dopam inergicznego D 4 o w zorze I: w którym : A lk oznacza C ,.6-alkanodiyl lub C 3.6-alkenodiyl; R 1 oznacza atom w odoru lub C l.4-alkil; R2 i R 3 niezaleznie od siebie ozn aczaja atom w odoru, Ci.6-alkil lub C 3.7-cykloalkil; albo R2 i R 3 m oga byc takze w ziete razem i polaczone z atom em azotu, tw orzac pierscien azety- dynow y lub pirolidynow y; R4 oznacza atom w odoru lub atom chlorow ca; Q oznacza aryl, grupe, aryloksy, diarylom etyl lub heteroaryl; aryl oznacza naftyl lub fenyl, przy czym naftyl i fenyl m o g a byc ew entualnie podstawione jednym podstaw nikiem wybranym z grupy skladajacej sie z atom u chlorowca, Ci-4-alkilu, grupy C |4 -alkiloksy, C M-alkilokarbonylu, chlorow co-C M-alkilu, grupy ni- trowej i fenylu; a heteroaryl oznacza chinolinyl, pirydynyl, tienyl, indolil, 2,3-dihydro -l,4 -b en zo d io k sy n y l, 2,3-dihydrobenzofuranyl lub benzodioksolanyl; jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem lub stereochem iczna odm iana izomeryczna. PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest pochodna 2,4-diaminopirymidyny jako antagonista receptora dopamidergicznego D4 o wzorze I:
R2
Q—Alk—N
(I) w którym :
Alk oznacza C|_6-alkanodiyl lub C3.6-alkenodiyl;
R1 oznacza atom wodom lub Ci_4-alkil;
R2 i R3 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, C ]_(,-alkil lub C3_7-ckklaalkil; albo
R2 i r3 mogą być także wzięte razem i połączone z atomem azoR tworząc f^irśćc^ień azetydynowy lub pirolidcnowy;
R4 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca;
Q oznacza aryli grupęi aryloksyi eliarylometyl lub hetero aryl;
187 769 aryl oznacza naftyl lub fenyl, przy czym naftyl i fenyl mogą być ewentualnie podstawione jednym podstawnikiem wybranym z grupy składającej się z atomu chlorowca, C^-alkilu, grupy Ci-4-alkiloksy, Ci-4-alkilokarbonylu, chlorowcoCi_4-alkilu, grupy nitrowej i fenylu; a heteroaryl oznacza chimolmyl, pirydynyl, titnyl, indolil, 2,3-dihydro-l.4-benzodioksynyl,
2,3-dihydrobtnzcauranyl lub benzcdioksclanyl;
jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem lub stereochemiczna odmiana izomeryczna.
Korzystnym jest związek według wynalazku, w którym R4 oznacza atom wodoru.
Innym korzystnym związkiem według wynalazku jest związek, w którym Alk oznacza
Ci.6-alkarcdiyl o łańcuchu prostym oraz Q oznacza twertualnit podstawiony: ftryl, 2-naftyl, 2-chnclinyl, 2,3-dihydro-btnzofuran-5-yl lub 5-btnzodioksolanyl.
Irrym korzystnym związkiem według wynalazku jest związek, w którym R1 oznacza
Ci-4-alkil, R2 oznacza Ci-6-alkil lub C3.7-cyklcalkil, r3 oznacza atom wodoru lub Cj-6-alkil, albo r2 i r3 wzięte razem i połączone z atomem azotu tworzą pierścień pirolidyrowy.
Szczególnie korzystny jest związek według wynalazku, którym jest:
N 4-cyklcpropylo-N 2-metylo-N 2-[i-afenylometylo)-4-piptrydynylol-2,4-piIymidyro)diammα;
N 2-[i-(l,3-benzodiokrol-5illometylo)-4-piperydyrylc]-N 4-tfylo-N2-metylc-2,4-aiI^midynodiamira;
N 2-[l-(l,3-benzodiokrol-5illometylQ)-4-piperydyrylc]-N 4-cykloprcpylo-N 2-metylc-2,4-pirymidyrcdiamirα;
N 2-[l-[(4-chlcrofenylo)metylc]-4-piptrydynylc]-N 2,N4,N4-trimttyio-2,4-pirymidyncdiamma; N 2-[l-[(4afluorofenylo)metylc]-4-piperydynylo]-N 2,N4,N4-trimetylc-2,4-pirymidyncdiamira; N 2,N4,N4-trimttylc-N 2-[i-[[4-(ΐrifluorometylo)fenylt)]metylo]-4-piaerydynylo]-2,4-airymidyrcdiamina;
N 2,N4,N4-trimetylc-N 2-[l-[(4-nletylofenylo]metylo]-4-piaerydynylo]-2,4-piIymidyncdiamira; N 2,N 4,N4-trimetylc-N 2-[i-[(3-metylofenylo]metylo]-4-piaerydynylc]-2,4-pπymidynodiαmira; jego stereochemiczna odmiana izomeryczna lub farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna tego związku.
Szczególnie korzystny jest związek według wynalazku, który zawiera co najmniej jeden związek według wynalazku, atom chlorowca, który jest izotopem radioaktywnym jodu, bromu lub fluoru lub zawiera co najmniej jeden atom i 1C lub atom trylu.
Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalne rośriki i/lub substancje pomocricze oraz substancję czynną, według wynalazku jako substancję czynną zawiera pochodną 2,4-diaminopirymidyny o wzorze (I) w którym Alk, Ri, r2, r3, r4, Q mają wyżej podane znaczenie jej farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjna z kwasem lub jej stereochemiczną odmianę izomeryczną w ilości skutecznie antagonizującej receptor dopaminergiczny D 4.
Sposób otrzymywania kompozycji farmaceutycznej polegający na dokładnym mieszaniu farmaceutycznie dopuszczalnych nośników i/lub substancji pomocniczych z substancją czynną, według wynalazku polega na tym, że jako substancję czynną stosuje się pochodną
2,4-diamircpirymidyny o wzorze (I), w którym Alk, Ri, r2, r3, r4, Q mają, wyżej podane znaczenie jej farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem lub jej stereochemiczną odmianę izomeryczną w ilości skutecznie antagonizującej receptor dcaamintrgiczry D4.
Przedmiotem wynalazku jest także pochodna 2,4-diaminopirymidyny o wzorze (I), w którym Alk, Ri, r2, r3, r4, Q mają wyżej podane znaczenie jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem lub jej stereochemiczna odmiana izomeryczna do stosowania jako lek do leczenia zaburzeń psychotycznych.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie 2,4-diaminopirymidyny o wzorze (I), w którym Alk, Ri, r2, r3, r4, Q mają wyżej podane znaczenie jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem lub jej stereochemiczna odmiana izomeryczna do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń psychotycznych.
187 769
Sposób wytwarzania pochodnej 2l4-diaminopirymidyny o wzorze I, w którym Alk, R? r2, R3, r4, Q mają wyżej podane znaczenie jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem lub jej stereochemicznej odmiany izomerycznej, według wynalazku polega na tym, że: a) związek o wzorze
R2
I
w którym R? R2, R3 i r4 mają wyżej podare znaczenie, poddaje się reakcji N-alkilowaria z półproduktem o wzorze Q-Alk-W (II), w którym W oznacza odpowiednią, reaktywną grupę odszczepialrą oraz Alk ma wyżej podare znaczenie, w rozpuszczalniku obojętnym dla przebiegu reakcji i w obecności odpowiedniej zasady oraz ewentualnie w obecności jodku potasu; lub
b) półprodukt o wzorze (V)
Q-Alk-N
R1
N-H (V) w którym Q, Alk i R? mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z półproduktem o wzorze (VI)
R2 i
w którym r2, r3 i r4, mają wyżej podane znaczenie oraz W? oznacza odpowiednią grupę odszczepialną; albo
c) półprodukt o wzorze (III)
R2
I
w którym R? R2, r3 i r4 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji N-alkilowaria w warunkach redukujących z aldehydem lub ketonem o wzorze Q-Alk' = O, będących pochodną związku o wzorze Q-Alk'H 2, która powstaje w wyniku zastąpienia dwóch atomów wodoru związanych z tym samym atomem węgla przez grupę okso, w rozpuszczalniku obojętnym dla przebiegu reakcji i w obecności środka redukującego, dając w wyniku związek o wzorze (I-a);
Q-Alk'H~N
R2
I
187 769 w którym Alk'H oznacza to samo co wyżej zdefiniowany Alk, lecz Alk jest związany z atomem azotu pierścienia piperydynkwegk poprzez atom węgla do którego przyłączony jest co najmniej jeden atom wodoru; i
d) w razie p-rrfeby. preeksztaica się związki o wzcoze 0') w aklywaą iecząiy^o, syczgą sól addycyjną z kwasem w wyniku reakcji z kwasem albo odmiennie, przekształca się postać soli addycyjnej z kwasem w wolną zasadę w wyniku traktowania reagentem alkalicznym.
Wynalazik dotyczy także zastosowania pochodnej 2,4-diaminopiremidene o wzorze (I), w którym Alk, R1 R . R3, r4 i Q mają wyżej podane znaczenie, jej farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem lub stereochemiczną odmianę izomeryczną do znakowania receptora dopa^inirgicznigo D4, in vitro, który według wynalazku polega na tym, że
a) pochodną 2,43diaminopiremidene o wzorze (I), w którym Alk, Ri, r2, r3, R 4 i Q mają wyżej podane znaczenie znakuje się radikirktopem; po czym
b) wprowadza się do materiału biklkgicrnegk in vitro ten związek znaczony radikizktopem; i
c) wykrywa się emisję zi związku znaczonego radioizotopem.
Powyższy sposób można stosować do otrzymywania obrazu narządu, na drodze podawania właściwej ilości znaczonej radioizktkpim pochodnej 2,4-di-mirppiremidene o wzorze (I), w którym Alk, R1 r2, r3, r4 i Q mają wyżej podani znaczenie, jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem lub stereochemicznej odmiany izomerycznej; w odpowiedniej kompozycji i po związaniu tego związku przez miejsca wychwytu receptora dopaminergicrnigk D 4, wykrywaniu emisji zi związku radioaktywnego.
Jak to użyto w poprzednich definicjach i dalej: atom chlorowca jest nazwą ogólną atomów fluoru, chloru, bromu i jodu; Cn-alkil oznacza nasycane grupy węglowodorowi o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierające od 1 do 4 atomów węgla, takie jak na przykład metyl, etyl, propyl, butyl, 1 -metelkityi, 2-mityloprooyl, 2,2-dimityloetyl i tym podobne; okriślinii Ci-g-alkil obejmuje Ci34-alkil oraz jego wyższe homologi zawifrająci 5 lub 6 atomów węgla, takie jak na przykład pintyl, 2-metylobutyi, hiksyl, 2-metylopentyl i tym podobne; Cil63-ikanodiei oznacza dwuwartkściowe, nasycone grupy węglowodorowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierająci od 1 do 6 atomów węgla, takie jak na przykład 1,1-met-nodiyi, 1,2-etanodiei, 1,3-prkpankdiel, 1,4-butankdiyi, l^-pentanodżyl, 1,63hfksankdiei, 1,i^-^;propanodiyi, 2,3-butanodiei i tym podobni; C3.6-aikenodiyi oznacza dwuwartkściowe grupy węglowodorowi o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, rawierająci jedno podwójni wiązanie, zawierająci od 1 do 6 atomów węgla, takie jak na przykład 2-propen-l,3-diel, 3-buten-l,4-diel, 2-buten-l,43diyll 2-pinten-l,5-diel, 3-penten-l,5-diei, 33meteik-2-buten-1,4-diel, 3-hiksin-, 63diei i tym podobni, przy czym atom węgla C 3_63-lkinodielu połączony z atomem azotu pierścienia piperydynowego jest korzystnie nasycony; chlkrowck-Ci34-alkil oznacza CiM-alkil podstawiony wielu atomami chlorowca, szcri3 gólnii krnacza Ci-ralkil podstawiony od 1 do 6 atomów chlorowca, dokładniej diflukrometel lub triflukrometel·
Grupa heteroarylowa oznaczana literą Q, możi być połączona z resztą cząsteczki o wzorze (I) poprzez odpowiedni dowolny pierścień węglowy lub heteroatom. Tak więc na przykład: gdy grupą hitiroarylowa jest benrodioksolanel, to może to być 2-binzodioksklany,
4-binrkdioksoianyl, 5-benzodioktoikkal, 6-een6odioktoikkal i 7ibenzodioktoikkal; gdy ,πτ pą hfteroarelową jest chinkiinei, to może to być 23chinolinyl, 33chinkiinei, 4-chinoiinel, 53chinolinei, 6-chino-inyll 7-chino-nyI i y-chino-inyIl gdy grupą heteroaiylową teył
2,3-dihedrobinzofuranel, to może to być 2,33diherrobenrofhrag-2-el, 2,3-rihydrobinrkfhrag-3-ei, 2,3-dihedrobegzofhrag-4-el, 2,3-rihedrobegzofhran-5-yl, 2,3-diherrobigrofhr-g3 6-y1, 2,3 3dihydrobfgzofhran37 -y1.
Wymienione powyżej roehszczogi do stosowania w farmacji sole adrecejgi z kwasami, krgaczająl postacie liku zawierająci terapeutycznii aktywne, nie toksyczne soli addycyjni z kwasami, które mogą utworzyć związki o wzorze (I). Sole ti można otrzymać przez działami i- związki o wzorze (I) w postaci rasare odpowiednim kwasem: takim jak kwasy giikrg-gi-rgi, jak na przykład kwas chlkrowckwkrkrowy, na przykład kwas chloro wodorowy lub bromowororowe, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy i tym podobni kwasy;
187 769 lub kwasy organiczne takie jak na przykład kwasy: octowy, hcdroksyoctowc, propionowy, mlekowy, pirogronowy, szczawiowy, malonowy, bursztynowy, maleinowy, fumarowy, jabłkowy, winowy, cytrynowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, cyklamowy (cyklohekscloαmidosulfonowc), salicylowy, p-aminosalicylowy, 2,2' -dihydroksy-l, 1 '-dmaftykmretano-oY-dikarboksylowy i tym podobne kwasy.
Użyte powyżej określenie sól addycyjna obejmuje również solwaty, które mogą utworzyć związki o wzorze (I) jak również ich sole. Do takich solwatów zalicza się na przykład wodziany, alkoholany i tym podobne.
Użyte uprzednio i dalej określenie „stereochemiczne odmiany izomeryczne” definiuje wszystkie możliwe odmiany izomeryczne, w których mogą występować związki o wzorze (I). Jeżeli inaczej nie wspomniano lub określono, chemiczna nazwa związku dotyczy mieszaniny, w szczególności mieszaniny racemicznej wszystkich możliwych stereochemicznych odmian izomerycznych, przy czym mieszaniny te zawierają wszystkie diastereoizomery i enancjomery podstawowej struktury cząsteczkowej. Stereochemiczne odmiany izomeryczne związków 0 wzorze (I) oraz mieszaniny takich odmian są oczywiście objęte wzorem (I).
Ri oznacza Ci-^-alkU;
R2 oznacza C-^-alkil lub C3-77Cckloalkil;
R3 oznacza atom wodon, C- 6--alkili albo
R i R razem wzięte i połączone z atomem azotu, tworząc pierścień pirolidynowy;
Alk oznacza C-^-alkanodryl o łańcuchu prostym lub C3-6-alkenodiyl o łańcuchu prostym, przy czym korzystniej Alk oznacza metylen, 1,37prkpanodiyi lub
1,4-butarodicl.
Odrowiedrik:
aryl oznacza 2-naftyl c-naftyl, aDo monc-pαds-awiony fodyl;
heterkarci oznacza ewentualnie podstawioną grupę, taką jak: 2-chnoiincl, 3-pnydyl, 47pirydyl, 2-tienyl, 3-indolil, 2,37dihcdro-l,4-benzodioksyn-2-cl, 2,37dihcdrobenzofuran-5-yi lub 5-benzodioksolanyk
Pierwszą grupą szczególnych związków są te związki o wzorze (I), w którym Alk oznacza Ci-6-alkanodiyl o łańcuchu prostym oraz Q oznacza ewentualnie podstawiony fenyl, 2-^1^, 27chinoiircl, 2,37dihydrobenzkfuran75-yi lub 5-benzodiokskianyl.
Drugą grupą szczególnych związków są te związki o wzorze (I), w którym: Ri oznacza Ci-4-alkil; R® oznacza Ci-4-alkil lub C3-7-alkil 7cykioalkii oraz r3 oznacza atom wodoru lub Ci-ń-alkil; albo R2 i R 3 razem wzięte i połączone z atomem azotu, tworzą pierścień pirolidcnowy.
Interesującymi związkami są te związki o wzorze (I), w którym r4 oznacza atom wodoru.
Korzystnymi związkami są te szczególne związki, w których: R1 oznacza metyl; R2 oznacza metyl, etyl, propyl lub cyklopropcl; R3 oznacza atom wodoru metyl lub etyl; albo R2 1 R3 razem wzięte i połączone z atomem azotu, tworzą pierścień pirklidyrkwy; Alk oznacza metylen; oraz Q oznacza ewentualnie podstawiony fenyl, 2-naftyl, 2-chinolinyl, 2,3-dihydrkberzofuran-5-yl lub 5-berzodioksolanyi.
Do korzystniejszych związków zalicza się te korzystne 2 związki, w których: R 2 oznacza metyl, etyl, lub cykloprkpcl; R3 oznacza atom wodoru lub metyl; albo R2 i R3 razem wzięte i połączone z atomem azotu, tworzą pierścień pirolidcrowy.
Związki o wzorze (I) można zwykle otrzymywać na drodze N-alkilowania półproduktu o wzorze (III) z półproduktem o wzorze (II), w którym W oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, taką jak na przykład chlorowiec. Reakcje można prowadzić w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak na przykład metclkizobutylokefor, N,N-dimetclkacefamid lub N^-dimetyloformamid, w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak na przykład węglan sodu lub trietyloamina i ewentualnie w obecności jodku potasu. Szybkość reakcji można zwiększyć przez mieszanie. Reakcję można z łatwością przeprowadzić w zakresie temperatur od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną.
187 769
Q-Alk-W + Η—Ν (ΙΟ
OH) (1)
Związki o wzorze (I), w którym grupa Alk jest połączona z atomem azotu pierścienia piperydenowego, poprzez otom węgla, do którego przyłączone jest co najmniej jeden atom wodoru, które to związki opisane są wzorem (la) i Alk oznacza Alk'H, można otrzymać w reakcji redukującego N-alkilownnia półproduktu o wzorze (III), z aldehydem lub ketonem o wzorze Q-Alk’=O (IV), przy czym związek o wzorze Q-Alk-Ó otrzymuje się ze związku o wzorze Q-Alk'H2, przez wymianę dwóch atomów wodoru związanych z tym samym atomem węgla przez grupę okso.
To redukujące N-alkilowanie możno przeprowadzić w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak na przykład dichlorometan, etanol, toluen lub w ich mieszaninie oraz w obecności takiego środka redukującego jak na przekład borowodorek, na przykład borowodorek sodu, cejanobopowodorek sodu lub tplacetokseborowodoreC. Może być również dogodne zastosowanie jako reduktora wodoru, w połąozzniu z odpowiednim katalizatorem, takim jak na przykład pallad na węglu aktywnym lub platyna na węglu aktywnym. W przypadku użeoia wodoru joko reduktora, może być korzystne dodanie do mieszaniny reakcyjnej środka odwadniającego, takiego jak na przykład tert-butanolon glinu. W celu zapobieżenia niepożądanemu, dalszemu uwodornieniu pewnych grup funkcyjnych reagentów i produktów reakcji, może także być korzystne dodanie do mieszaniny reakcyjnej odpowiedniej trucizny katalizatora, no przykład tiofenu lub miesznzizy chinolina-siarka. Dla zwiększenia szybkości reakcji można podnieść temperaturę miesznzizy reakcyjnej w zakresie od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną i ewentualnie można zwiększyć ciśnienie gazowego wodoru.
Ponadto, związki o wzorze (I) można wytwarzać w reakcji półproduktu o wzorze (V) z półproduktem o wzorze (VI), w którym Wi jest odpowiednią grupą opuseceająonl taką jak na przykład chlorowiec, postępując zgodnie ze znaną procedurą N-alkilowania .
Związki o wzorze (I) można także przekształcać w inne związki o wzorze (I), przepiOwadzając znane w tej dziedzinie reakcje. Na przykład związki o wzorze (I) w którym R4 oezaoza atom wodoru, które to związki są opisane wzorem (I-b-1), można przzksetnłoić w związki o wzorze (I) w którym r4 ozzaozn atom chlorowca, które to związki są opisane wzorem (I-b-2). Na przekład, atom jodu można wprowadzić w pozycję 5 pierścienia pirymidynowego związku o wzorze (I-b-1) reagując ten związek z mieszaniną chlorku beneelotrimzteloamoniowzgo i chlorku jodu lub ich ^ζ^-οΙ-γ^ analogów. Odmiennie, wprowadzenie atomu jodu w pozecję 5 pierścienia pirymidezowzgo związku o wzorze (I-b-1) możno zrenlE zownć w reakcji tego związku z mizaeazizą nadtlenku oraz I2.
Związek o wzorze (I) można także przekształcić w odpowiednie postacie N-tlenkowe, brzzCształoąjąo znazemi sposobami azot trójwartościowy w jego postać N-tlenkową. Toką renkcję NiUtlzziozia możno zwykle przeprowadzić w reakcji substrntu o wzorze (I) z odpo187 769 wiednim organicznym lub nieorganicznym nadtlenkiem. Do odpowiednich nadtlenków nieorganicznych zalicza się na przykład nadtlenek wodoru, nadtlenki metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, na przykład nadtlenek sodu i nadtlenek potasu. Do odpowiednich nadtlenków organicznych zalicza się: nadtlenokwasy, takie jak na przykład kwas perokscbenzoesowc lub kwas peroksybenzoesowy podstawiony atomem chlorowca, na przykład kwas 3-chloropfroksybenzoesowyl kwasy alkanoperoksykarboksylowe, takie jak na przykład kwas peroksco-fowcl wodoronadtlenki alkilu, takie jak na przykład wodoronadtlenek ffrt-bufylu. Do odpowiednich rozpuszczalników zalicza się na przykład: wodę; niższe alkanole, na przykład etanol i tym podobne; węglowodory, na przykład toluen; ketony, na przykład 2-butanon; węglowodory chlorowcowane, na przykład dichlorometan; jak również mieszaniny takich rozpuszczalników.
Surowce i pewne półprodukty są związkami znanymi i są dostępne w handlu, albo można je wytworzyć z wykorzystaniem tradycyjnych reakcji ogólnie znanych w tej dziedzinie. Na przykład, półprodukty o wzorze (III) można otrzymać w sposób opisany w zgłoszeniu międzynarodowym WO 93/17017.
Poniżej opisano szereg sposobów otrzymywania półproduktów wckorzcstcwancch do wytwarzania wyżej opisanych związków.
Półprodukty o wzorze (III) można wytwarzać w reakcji półproduktu o wzorze (VII), w którym P^est grupą zabezpieczającą taką jak na przykład alkiloksykarboncl, z półproduktem o wzorze (VI) po którym następuje reakcja N-alkilowania znanymi metodami i następnie usuwanie P1.
p'-n (VII)
R1
N-H + W
R2
I
W-alkilowanie (VI) usuwanie p1 (III)
Półprodukty o wzorze (V) można otrzymywać w reakcji półproduktu o wzorze (VIII), w którym P2 jest odpowiednią grupą zabezpieczającą taką jak na przykład alkiloksykarbonyl. z półproduktem o wzorze (II) po którym następuje reakcja N-alkilowania znanymi metodami i następnie usuwanie P2.
Q-Alk-W + H-N
N—P2 //-alkilowanie usuwanie (Π) (Vin)
Pewne związki o wzorze (I) i niektóre półprodukty według obecnego wynalazku zawierają co najmniej jeden asymetryczny atom węgla. Czyste, stereochemiczne odmiany izomeryczne tych związków oraz tych półproduktów można otrzymać stosując znane w tej dziedzinie sposoby postępowania. Na przykład diastereoizomery można wydzielić stosując takie metody fizyczne jak selektywna krystalizacja lub techniki chromatograficzne, jak na przykład rozdział w prreciwprądzif, chromatografia cieczowa i tym podobne metody. Enancjomery można otrzymać z mieszanin racemicznych, najpierw przez przekształcenie tych mieszanin racfmicrncch. z zastosowaniem odpowiednich środków rozdzielających takich jak na przykład kwasy chiralne, w mieszaniny soli lub związków diasferfoizomercczncch, następnie fizyczne rozdzielenie tej mieszaniny soli lub związków diasterfoizomeryczncch. na przykład na drodze krystalizacji selektywnej lub takich technik chromatograficrncch jak na przykład chromatografia cieczowa i tym podobnych metod i w końcu przekształcenie tych wydzielonych soli lub związków diastereoizomerc-zncch w odpowiednie enancjomery.
Odmiennym sposobem rozdzielania odmian enancaomercczncch związków o wzorze (I) i półproduktów jest chromatografia cieczowa, szczególnie chromatografia cieczowa z zastosowaniem chiralnej fazy stacjonarnej.
187 769
Czyste stereochemiczne odmiany izomeryczne związków o wzorze (I) można także otrzymać z czystych stereochemicznych odmian izomerycznych odpowiednich półproduktów i surowców, z tym zastrzeżeniem, że przeprowadzone reakcje zachodzą w sposób stereospecyaiczny. Czyste i mieszane, stereochemiczne odmiany izomeryczne związków o wzorze (I) mieszczą się w zakresie obecnego wynalazku.
Związki o wzorze (I), ich N-tlenki, dopuszczone do stosowania w farmacji sole addycyjne z kwasami oraz stereochemiczne odmiany izomeryczne, są potencjalnymi antagonistami receptora dopaminergicznego D4, to znaczy wykazują ore wysoki stopień powinowactwa do receptorowych miejsc wiążących, hamując tym samym wiązanie ligandu endogennego, szczególnie dopaminy, do receptora dopaminergiczrego D4, jak to przedstawiono w przykładzie farmakologicznym opisanym w dalszej części. Efekt antagonistyczny wiązania związków według wynalazku do receptora dopaminergicznego D 4 potwierdzono w próbach sygnał-transdukcja (pobudzenie).
Związki według wynalazku wykazują interesującą aktywność w teście zwanym „test różnicowego wzmocnienia niskiej, 72 sekundowej częstości” (DRL-72), który jest testem in vivo i w którym wykazuje aktywność większość klinicznie aktywnych środków przeciwdepresyjnych podawanych w wysokich dawkach. W teście tym, szczury mogą otrzymać pożywienie po naciśnięciu dźwigni, tylko wtedy gdy odczekają pełne 72 sekundy pomiędzy dwoma naciśnięciami dźwigni. Antagoniści receptora dopaminergicznego D4 według obecnego wynalazku, powodują bardziej skuteczne zachowanie się szczurów, podczas gdy zwierzęta nie leczone z trudnością kontrolują ich pobudliwą tendencję do naciskania dźwigni i z trudnością podporządkowują się odpowiedniej koordynacji czasowej, aby zmaksymalizować otrzymywaną nagrodę. Przydatność tego testu DRL-72 jako modelu dla specyficznych antagonistów receptora dopaminergicznego D 4, takich jak związki według obecnego wynalazku, jest ponadto potwierdzona przez fakt, że:
(a) Mańki i inni (Journal of Afftctlvt Disorders 40 (1996), 7-13), stwierdzili, że istnieje znaczący związek pomiędzy polimorfizmem genowym receptorów D4 i zaburzeniami nastroju; oraz (b) receptory D4 są znane jako najbardziej zagęszczone w hipokampie, w obrębie węchomózgowia i korze mózgowej, u naczelnych, ludzi jak również gryzoni.
Antagonizowanie receptora dopaminergicznego D4 będzie tłumić albo łagodzić objawy związane ze zjawiskami fenomenologicznymi wywołanymi aktywacją, szczególnie nadmierną aktywacją tego receptora. W skutek tego, zdolność związków według obecnego wynalazku do zmiary przekaźnictwa nerwowego, w którym pośredniczy receptor dopaminergiczny D4, czyni je potencjalnie przydatnymi do leczenia różnych zaburzeń i/lub zapobiegania różnym zaburzeniom związanym z tą nadmierną aktywacją, takich jak zaburzenia snu, zaburzenia seksualne, zaburzenia myśli, upośledzone przetwarzanie informacji, psychoza, psychoza maniakalno-depresyjnal psychoza nieorganiczna, zaburzenia osobowości, zaburzenia nastroju psychiatrycznego, zaburzenia przewodzenia oraz zaburzenia bodźcowe, zaburzenia schizofreniczne oraz zaburzenia schizomaniakalne, nadmierne pragnienie, zaburzenia dwubiegunowe, maniakalne zaburzenia nastroju, zaburzenia lękowe i pochodne, zaburzenia przewodu żołądkowo-jelitowego, otyłość, wymioty, zakażenia bakteryjne ośrodkowego układu nerwowego (CNS), takie jak zapalenie opon, zaburzenia uczenia się, zaburzenia pamięci, choroba Parkinsona, depresja, pozapiramidowe skutki uboczne spowodowane przez środki rturoltptycznel reuroleptyczny zespół złośliwy, podwzgórzowe zaburzenia przysadkowe, zastoinowa niewydolność serca, chemiczne uzależnienia jak ra przykład od leku i alkoholu, zaburzenia naczyniowe i sercowo-naczyniowe, zaburzenia oczne, dystoria, późna dyskineza, zespół Gilles^ De la Tourette'a, jak również inne hiptrkintzyl demen^a, niedokrwienie, zaburzenia ruchu takie jak akatyzja, nadciśnienie i choroby spowodowane przez nadczynność układu immunologicznego takie jak alergie i zapalenia.
Związki według obecnego wynalazku wyróżniające wykazują powinowactwo do receptora dopaminergicznego D4 w porównaniu z irnymi receptorami dopamirergiczrymi, takimi jak ra przykład receptor dopamirergiczny D2. Taka rozbieżność pomiędzy aktywnością antagonizującą receptora dopaminergicznego D4 i aktywnością innego receptora dopamirergicz187 769 nigo może być dodatkowo wykorzystana do leczenia wyżej wymienionych zaburzeń i/lub zapobiegania tym zaburzeniom. Na przykład, Van Tol i ϊζζϊ (Nature, 35Ó (1991), 61Ó-614) sugerowali, że związki, które mogą selektywnie, wzajemnie oddziaływać z receptorem dopominepgiozzym D4, nawet gdy wykazują mniej zdecydowane dzinłazie w stosunku do receptora dopamizzrgiczzego D2, mogą mieć taki sam korzystny poziom aktywności nntebsyohOi tycezzj jak klnsycezz środki nntybsechoteoeze, z tą dodatkową korzyścią że wykazują mniejsze, niepożądane, pozapiramidowe lub neuroendokryzzz skutki uboczne od klasycznych środków antypsechoteczzych. Dlatego, związki według obecnego wyznlneku są szczególnie użyteczne jnko środki antypsychoteozne, szczególnie do leczenia i/lub zapobiegania takim zaburzeniom psychotycznym jnk schizofrenia.
Oprócz ich potznojalzej zdolności do antagonizowania receptora dopnminergioenego D4, omawiane związki wykazują także zmienne powinowactwo do innych receptorów, takich jak na przykład miejsce wiążące σ.
Z uwagi no przydatność omawinzeoh związków do leczenia zaburzeń i/lub zapobiegania znbupeeziom związnnym z nadmierną aktywacją receptora dopnmizzpgicznego D4, szoeególziz w leczeniu zaburzeń psychotycznych takich jak schizofrenio, zgodnie z obecnym wyzalnzkizm przewidziany jest sposób leczinin zwierząt oiepłokrwistych cierpiących na takie choroby, polegający za ogólnoustrojowym podawaniu związku o wzorze (I), jego N-tlezku lub dopuszczonej do stosowozia w fapmnoji soli addycyjnej z kwnsem.
Tym samym, przedmiotem obecnego wynalazku są tnkże zdzfrniownne powyżej związki o wzorze (I) przezznczone do stosownnin jako lik. Ponadto, przedmiotem obecnego wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze (I) do wytwarzania liku do lzoeenin zaburzeń psychoteoezech.
Użyte w ninizjszem określenie „ilość antagonizująca receptor dopnminergiozze D4” odnosi się do ilości odpowiedniej do hnmowania wiązania lignzdu endogennego, w szozzgólzOi ści dopaminy, do receptora dopnminergicenzgo D4. Spzojaliśoi od leczezra zaburzeń wymiiniozech powyżej, mogą określić, żz skutzcznn, dziezza, antagonieujncn receptor dopamizzpi giczny D4 ilość będzie wynosić od około Ó,Ó1 mg/kg mo.se ciało do 1Ó mg/kg mnse ciała, korzystnizj od około Ó,Ó4 mg/kg mosy ciała do 4 mg/kg masy cioła. Związki można podawać od 1 do 4 roze dziennie.
W czlu złagodzenia objawów zaburzeń bseohotyoezech takich jnk schizofrenio, bzz powodowania niepożądanych skutków ubocznych, poziom dowkowanin związku według wyzalazku jest tak dokładnie dobrany, żz dowka podana skutecznie blokuje całCowioie receptor dobaminzpgiczne D4, wykazując przy tym kopeestze blokowanie receptora dopominepgicezzi go D2, ziz powodując niepożądanych skutków ubocznech nlbo powodując nieznaczni, niepożądane poznpiramidowz lub neuroendokpynne skutki uboczne.
W razie potrzeby, związki według obzczego wyzalneCu możno wspólnie podnwnć wraz z innem środkiem aztebsechotyozzym, no przykład z takim, który dziołn w oporciu o jzdzn lub więcej z następujących mechanizmów: blokada receptora dopnmizepgicenego D2, blokada receptora 5-HT2, agozizm 5-HTn i nntagozizm 5-HT3. W tych warunkach, zwiększony efekt przeoiwbsychoteozze możno uzyskać bez odpowiednizgo zwiększenia skutków uboozzyoh, takich jok te spowodownne za przekład przez silzą blokadę receptora dobnmizergicezlgo D2 olbo odmiennie, można uzyskać bopówzywolze efekt bPeeciwpsechotyceny przy emziejazozych skutkach ubocz-ech. Takie wspólni podawnzie może być pożądane wtedy, gdy baojzzt jest już ukierunkowany za przykład no leczenie przeciwsohizofrenicene z wykorzystaniem tradycyjnech lików przeciw schizofrenii.
Dlo podawozia leku, możno wykonać różne postaoie farmaoeutyozne zawierająci omawiani związki. W celu otrzemazio kompozycji farmaceuteozzych według wynalazku, skuteczną, antngozϊeująoą reoiptop dopamizirgiczze D4, ilość określonego związku w postaci soli addycyjnej z kwasem albo w postnci jego wolnej zasady joko składnik aktywny, ląoee się w jednorodnej miiszazinii z nośnikiem dopuszczozem do stosowonin w farmacji, który możi występować w różnorodnych formach, w zależności od postoci leku wymaganej do podawania. Ti Compozeoje formnclutecezl są zo życzi-ii w jednostkowej postaci dawkowania, koreeatzϊl odpowiedniej do podawania doustnego, przlzsCórπl lub do wstrzyknięć poeojllϊtOi
187 769 wych. Na przykład, w przypadku sporządzania kompozycji w doustnej postaci dawkowania, można stosować dowolną ze zwykłych pomocniczych substancji farmaceutycznych, taką jak na przykład: woda, glikole, oleje, alkohole i tym podobne, w przypadku ciekłych preparatów do podawania doustnego takich jak zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory; albo takie stałe rośniki jak skrobia, cukry, kaolin, środki smarujące, substancje wiążące, substancje rozsadzające i tym podobne, w przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek. Z powodu ich łatwego podawania, tabletki i kapsułki reprezentują najkorzystniejszą, doustną postać dawki jednostkowej, w którym to przypadku są oczywiście stosowane stałe nośniki farmaceutyczne. W przypadku kompozycji do podawania pozajelitowego, nośnik będzie zwykle zawierał, co najmniej w dużej części wodę sterylną, jakkolwiek można wprowadzić inne składniki na przykład ułatwiające rozpuszczalność. Można na przykład sporządzać roztwory do wstrzyknięć zawierające roztwór soli, roztwór glukozy albo mieszaninę w postaci roztworu soli i glukozy. Dla przedłużonego działania, roztwory do wstrzyknięć zawierające związki o wzorze (I) możra sporządzać w oleju. Do odpowiednich do tych celów olejów zalicza się na przykład cltj arachidowy, olej sezamowy, olej bawełniany, olej kukurydziany, olej sojowy, syntetyczne estry gliceryny z kwasami tłuszczowymi o długim łańcuchu oraz mieszaniny tych i innych dejów. Można także sporządzać zawiesiny do wstrzyknięć, w którym to przypadku można stosować odpowiednie ciekłe nośniki, środki dyspergujące i tym podobne. W przypadku kompozycji odpowiednich do podawania przezskórnego, podłoże zawiera ewentualnie środek ułatwiający wchłanianie i/lub odpowiedni środek zwilżający, ewentualnie połączone z odpowiednimi dodatkami dowolnego rodzaju w mniejszych proporcjach, które to dodatki nie działają w jakikolwiek szkodliwy sposób na skórę. Tego typu dodatki mogą ułatwiać nakładanie na skórę i/lub mogą pomagać w sporządzaniu żądanych kompozycji. Kompozycje te można stosować na różne sposoby, jak na przykład drogą przezskórną, domitjscowc lub jako maść. Do sporządzania kompozycji wodnych, odpowiedniejsze są sole addycyjne z kwasami związków o wzorze (I) z powodu ich lepszej rozpuszczalności w wodzie w stosunku do postaci wolnej zasady tych związków.
Dla łatwego podawania leku i ujednolicenia dawkowania, szczególnie korzystne jest sporządzanie wyżej wymienionych kompozycji farmaceutycznych w jednostkowej postaci dawkowania. Jak to użyto w opisie i zastrzeżeniach, jednostkowa postać dawkowania odnosi się do fizycznie wydzielonych dawek odpowiednich jako dawki jednostkowe, przy czym każda jednostka zawiera wcześniej ustaloną ilość składnika aktywnego, obliczoną dla wywołania żądanego efektu leczniczego, w połączeniu z wymaganym nośnikiem farmaceutycznym. Przykładami takich jednostkowych postaci dawkowania są tabletki (wliczając w to tabletki nacinane lub powlekane), kapsułki, pigułki, saszetki z proszkiem, opłatki, roztwory lub zawiesiny do wstrzyknięć, preparat do dozowania za pomocą łyżeczki do herbaty, preparat do dozowania za pomocą łyżki stołowej i tym podobne, jak również ich klasyfikowane wielokrotności.
Z powodu wysokiej specyficzności w stosunku do receptora dopamimergicznego D4, zdefiniowane powyżej związki o wzorze (I) są także przydatne do znakowania lub identyfikacji receptorów, szczególnie receptorów dopaminergiczrych D4. Do tych celów, związki według obecnego wynalazku muszą być znakowane, w szczególności przez zastąpienie, częściowo lub całkowicie, jednego lub więcej atomów w cząsteczce przez ich izotopy radioaktywne. Przykładami interesujących związków znaczonych, są te związki, które posiadają co najmniej jeden atom chlorowca, który jest radioaktywnym izotopem jodu, bromu lub fluoru albo związki posiadające co najmniej jeden atom HC lub atom trytu.
Do jednej ze szczególnych grup zalicza się te związki o wzorze (I), w których Q oznacza aryl lub heteroaryl podstawiony radioaktywnym atomem chlorowca albo te związki, w których r4 oznacza radioaktywny atom chlorowca. W zasadzie, dowolny związek o wzorze (I) zawierający atom chlorowca nadaję się do znakowania radioizotopem przez zastąpienie atomu chlorowca odpowiednim izotopem. Do odpowiednich do tych celów radioizotopów chlorowcowych zalicza^ię: rαdioaktywne_icdki, na przykład I, I, I, I; radioaktywne bromki, ra przykład 73Br, 76Rr, 77Br i ^Br; oraz radioaktywne fluorki, na przykład igF. Wprowadzenie radioaktywnego atomu chlorowca możra przeprowadzić na drodze odpo187 769 wiidniej reakcji wymiany lub zastosowanie jidnij z opisanych powyżij procedur prowadzących do otrzymania pochodnij chlorowcowij związku o wzorzi (I), szczigólnii reakcji przekształcających związki o wzorzi (I-b-1) w związki o wzorzi (I-b-2).
Korzystnymi związkami znaczonymi są te związki o wzorzi (I), w którym Q oznacza aryl lub heteroaryi podstawiony atomim ^I, ^i, 75Br, 76gr, 77Br lub 18F albo R4 oznacza atom 123i, i25i, 75Br, 'ćBr, 77Br lub i8F. Korzystniejszi są ti związki 24 o wzorzi (I), w którym R4 oznacza atom 12 11.
Innym, intiresującym sposobim otrzymywania znaczonych radioaktywnii związków o wzorce ((I jest podstawienie atomu węgla przez atom nC lub podstawienie atomu wodora atomim tryto. Wprowadzenie takiigo atomu nC prziprowadza się z łatwością w reakcji N-aikiiowania związku o wzorzi (I), w którym podstawniki R1 r2 i/iub R3 oznaczają atom wodoru, z zastosowaniem riaginta aikilującigo znakowanigo atomim HC. Związki o wzorzi (I-a) znakowani radioaktywnym trytim można otrzymać w reakcji ridukującigo N-aikiiowania półproduktów o wzorzi (III) z półproduktami o wzorzi (IV), w obecnorci gazowego trytu ρΗ 2) jako reduktora, w połączeniu z odpowiednim katalizatorem. Związki półproduktów wzorzi (I) zawiirająci atom chlorowca można także odpowiidnio przekształcić w związki o wzorzi (i) znaczoni zadioaktswnie trytim, prziz wymianę atomu chlorowca na atom Ή przy pomocy gazowigo trytu (3¾) i w obecnorci odpowiedniigo katalizatora, takiigo jak na przykład pallad na węglu aktywnym.
Znaczoni radioaktywnii związki o wzorze (I) można stosować w sposobii specyficznego znakowania miejsc riciptora dopaminirgicznego D4 w materiale biologicznym. Sposób ten obijmuji etapy: (a) znakowania radioaktywnego związku o wzorzi (I); (b) wprowadzania do materiału biologicznigo znaczonego radioaktswnie związku; oraz (c) wykrywania emisji od związku znaczonego radioaktswnie. Okrerlinii materiał biologiczny oznacza dowolny materiał pochodzenia biologicznigo. Dokładniij, okrerlinii to odnosi się do próbik tkanki, plazmy lub płynów ustrojowych licz także do zwiirząt, szczigólnii zwierząt cierlokzwistsch albo do częrci zwiirząt takich jak narządy.
Znakowani radioaktywnii związki o wzorzi (I) są takżi użyteczne jako rrodki do skaningu potwierdrającigo czy testowany związik ma zdoinorć zajmowania lub wiązania miejsca recirtoza doraminezgicznego D4. Stopień, z jakim testowany związik będzii usuwał związik o wzorzi (I) z miijsca receptora dopaminirgicznigo D 4 będzii pokazywał czy aisaowany związik ma włarciworci agonistycznil czy antagonistsczni lub mieszani agonistyczne/antagonistyczne w stosunku do riciptora dopaminirgicznego D4. Gdy stosowani są w próbach in vivo, związki znaczoni radioaktywnii podaji się zwierzęciu w odpowiedniej kompozycji i umiijscowiinii tych związków znaczonych radioaktswnie wykrywa się z zastosowαniem takich technik obrazowych, jak na przykład tomografia komputerowa pojedynczych fotonów (ang.Singli Photon Emission Computirizid Tomography (SPECT)) lub emisyjna tomografia pozytronowa (ang. Positron Emission Tomography (PET)) i tym podobni. Tym sposobim można wykryć rozmiiszczinii miijsc ziceptora dopaminirgicznigo D4 w ciele i takie narządy jak na przykład mózg, które zawiirają miijsca riciptora dopaminirgicznigo D4 można prridsaawiać wizualnie przy pomocy tichnik obrazowych wymiinionych powyżij. Tin sposób przidstawiania obrazowego narządu poligający na podawaniu znaczonego radioaktywnie związku o wzorze (I), który wiąże się z miejscami receptora dopaminergicznego D4, i na wykrywaniu emisji ze związku radioaktywnego objęty jest także zakresem obecnego wynalazku.
Poniższe przykłady podane są dla ilustracji i nie ograniczają zakresu obecnego wynalazku.
A. Otrzymaywanie półproduktów
Przykład A.l
a) Mieszaninę 4-eme4ylamino--leniporydpnokasbokcylanu etynu ilU, 75 g) i 2-ehioroNlN-dimttslo-4-rirsmidsnomins (47,3 g) mieszano i ogrzewano na łaźni olejowej przez 22 godziny, w temperaturze 120°C. Mieszaninę reakcyjną oziębiono i produkt przeniesiono do trichlozometαnu (500 ml). Dodano wodę (300 ml) i rozdzielono warstwy. Warstwę organiczną przemyto wodą (200 ml), osuszono, rzrifiltrowano i odparowano. Z pozostałorci wy18
187 769 trącono osad przez macerację w eterze naftowym. Produkt odfiltrowano i krystalizowano z eteru diizopropylowego (390 ml). Po oziębieniu do 0°C produkt odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 55,5 g (59,7%) 4-[[4-dimetcloammo-2-pirymidynylo]metyloamino]-l-pipfrydcnoka^o-ksylanu etylu (półprodukt 1).
b) Mieszaninę półproduktu 1 (5! 5 g), wodo rodcnko pnkuu otg) 04 az S-propancMu (950 ml) mieszano i utrzymywano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowano i do pozostałości dodano wodę (900 ml). Całość mieszano przez 30 minut na wrzącej łaźni wodnej i kontynuowano odparowanie aż zostały usunięte ślady 2-propanolu. Po oziębieniu produkt ekstrahowano dwukrotnie dichlorometanem (270 ml). Połączone ekstrakty przemyto 280 częściami eteru diizopropclowezo (390 ml). Po oziębieniu do 0°C produkt odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 29 g (72,5%) ^N^N-frimefclo-N2-(4-pίpfrcdcnclo)-2.4-pirymidγnodiaminc (półprodukt 2). W podobny sposób otrzymano:
N4-etylo-N2-mefylo-N2-(4-pipercdcnclo)-2.4-pirymidcnodiaminę (półprodukt 3); N4-ccklopropylo-N2-metylo-N2-(4-piperydynylo)-2.4-pircmidynodiammę (półprodukt 4); N-metclo-N-(4-piperydcnylo)-4-(l -piropidynclo)-2-pirymi-dcnoammę (półprodukt 5);
N2,N4-dimefclo-N2-(4-piperγdγnylo)-2,4-pirymidγnodirmin^ (półprodukt 6);
N2-butylo N4.N4-dimefylo-N2-(4-pipercdcnclo)-2,4-pircmidcnodiaminę (półprodukt 7); N4,N4-dimefylo-N2-metylo-N2-(4-pipercdynylo)-2,4-pircmidynodiaminę (półprodukt 8); N2-metclo-N2-(4-pipercdynylo)-N4,N4-dipropclo-2,4-pirymidcnodiammę (półprodukt 9); N^-etylo-NkN^^dimetylo-N-(4-pipercdcnclo)-2,4-kitcmidynodirminę (półprodukt 10);
N4,N 4-dimetclo-N2-(4-piperydcnylo)-2,4-pircmidynodiaminę (półprodukt 11); N2-metclo-N2-(4-piperydcnylo)-2,4-pircmidcnodiammę (półprodukt 12);
N4-butylo- N2-metylo-N2-(4-pipercdynclo)-2. 4-pircmidynodiaminę (półprodukt 13);
N 2-metylo-^^l-metyloetyloj-N 2-(4-pipercdcnylo)-2.4-pircmidcnodiaminę (półprodukt 14).
Przykład A.2
Roztwór półproduktu (7) (6,8 g) w 2-propanolu (32 ml) zakwaszono stężonym kwasem azotowym. Wykrystalizowany produkt odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 7 g (70,7%) diazotanu ^-butylo-N4 .N4-dimetylo-N2-(4-piperydynylo)-2,4-pirymidynodiaminy (półprodukt 15; t.t. 168,6°C).
W podobny sposób otrzymano sole diazotanowe półproduktów (8) i (9).
B. Otrzymywanie związków końcowych
Przykład B.l
Mieszaninę bromometylobenzenu (0,06 g), półproduktu (3) (0,100 g) i węglanu sodu (0,100 g) w 4-metylo-2-penfanonie (2 ml), mieszano przez okres nocy w temperaturze 60°C. Mieszaninę przefiltrowano, rozcieńczono CH2CI2 aż uzyskano jej całkowitą objętość równą 15 ml i następnie oczyszczano na żelu krzemionkowym metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC) (ιΙ^^: A = CH2C12 i B = CH2C12/CH30H 90/10; od 100% A do 100% B przez okres 20 minut). Pożądane frakcje zebrano i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 0,03 g N4-efclo-\2-metclo-N2-|l^(^enγlomf'tγlo)-4-piperc'dγn.γlo]-2.4-pitymidcnodiaminy (związek 6).
Przykład B.2
Stosując taką samą procedurę jaką opisano w przykładzie B.l, ale zastępując 4-metclo2-pentanon przez N,N-dimetyloformamid. półprodukt (2) poddano reakcji z l-(2-chloroetylo)-3-metoksybenzenem, otrzymuj ąc N2-[ 1- [2-(3 -mftoksyfenoksy)-etclo] -4-pipery-dynclo]-^,^ N4-frimetclo-2.4-pircmidcnodiammę (związek 26, 1.1. 1O4,8°C).
Przykład B.3
Stosując taką samą procedurę jaką opisano w przykładzie B.l i dodając do mieszaniny reakcyjnej małą ilość jodku potasu, półprodukt (2) poddano reakcji z l, f((4-chlorobnfylideno)bis[4-fluorobenzenfm], otrzymując Nk^-AA-bisA-nuorofenylojbutylojA-piperydynyloj-N ,^4 N4-trimefclo-2,4-pircmidcnodiaminę (związek 44, t.t. 1O6,3°C).
187 769
Przykład B.4
Mieszaninę chlorometylobenzenu (1,9 g), półproduktu (2) (3g) i trietyloaminy (2,62 g) w NlN-dlmetyloacttamidzie (55 ml), mieszano przez dwie godziny w temperaturze 75°C. Mieszaninę reakcyjną wylano na mieszaninę wody z lodem i ekstrahowano toluenem. Oddzieloną warstwę organiczną przemyto trzy razy wodą, osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono we wrzącym eterze naftowym i zadano węglem aktywnym. Mieszaninę filtrowano na gorąco przez pomocniczy materiał filtracyjny „Dicalite” (bezpostaciowa krzemionka koloidalna) i filtrat zatężono. Koncentrat oziębiono na łaźni lodowej i wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 2,3 g (54,4%) n2,n4,n4-trimetylo- N2-[l-(ftnylometylo)-4-piperydynylo]-2,4-pirymidynodiaminy (związek 8).
Przykład B.5
Mieszaninę półproduktu (4) (4,9 g) i i,3-btnzodioksolo-5-carboksyaldthydu (3 g) w metanolu (250 ml) uwodorniano w temperaturze 50°C wobec katalizatora platynowego na węglu aktywnym (2 g) i w obecności tiofenu (4%, 1 ml). Po zaprzestaniu pochłaniania wodoru katalizator odfiltrowano przez pomocniczy materiał filtracyjny „Dicalite” i filtrat odparowano. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym metodą chromatografii kolumnowej (eluent: CH2CI2/CH 3OH 90/10). Czyste frakcje zebrano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w metanolu i przekształcono w sól kwasu szczawiowego (1:2). Wytrącony osad przefiltrowano i wysuszono, otrzymując 7,43 g (66,2%) szczawianu (1:2) N-[1-(l,3-benzodloksolo-5-ilomttylo)-4-plperydynylo]- N-cyklopropylo- ^-metylo^^-pirymidynodiaminy (związek 67).
Przykład B.6
Mieszaninę i-(2-ftnylottylo)-4-piptrydynoamiry (8,17 g) i 2-chloro-N,N-dimetylo-4-pirymidyroamiry (6,3 g), mieszano przez 20 godzin w temperaturze 120°C. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i ekstrahowano CH2CI2. Warstwę organiczną przemyto wodą, osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono ra żelu krzemionkowym metodą chromatografii kolumnowej (eluent: CH2Cl2/CH3OH(NH3) 96/4). Czyste frakcje zebrano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość, krystalizowano z CH3cN. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 3,69 g (28,4%) of N^^-dimetylo-^-[l-(2-fenylottylo)-4-piptrydynylo]-2,4-pirymidynodlaminy (związek 11).
Przykład B.7
Mieszaninę związku (67) (0,005 mola) oraz węglanu wapnia (0,0065 mola) w CH2CI2 (25 ml) i metanolu (10 ml), mieszano w temperaturze pokojowej. Następnie, w temperaturze pokojowej wkroplono roztwór dichlorojodanu benzylotrimetyloamoniowego (0,005 mola) w CH 2CI2 (5 ml) i metanolu (5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut i następnie przemyto wodą. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, prztalltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym metodą chromatografii kolumnowej (eluent: CH2Cl2/CH3OH 95/5). Czyste i frakcje zebrano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość (1,6 g) rozpuszczono w etanolu i przekształcono w sól kwasu fumarowego (3:2), za pomocą kwasu fumarowego. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 1,28 g (41,1%) wodzianu (1:1) fumararu (2:3) n2-[I-(i,3-benzo-dloksolo-5-ilo-mmetylo)-4-plperydynylo]-N4-cyklopropylo-N2-metylo-5-jodo-2l4-pirymidy-rodiaminy (związek 88).
Przykład B .8
Mieszaninę związku 67 (1,6 mg), kwasu octowego (0,5 ml, 100^4), (100 pCu) i H2O2 (0.1 ml)mieszano w temperaturze pokojowej. Reakcję zatrzymano roztworem siarczynu sodu (1,8 ml, IM), otrzymując N2-[l-(l,3-benzodioksoło-5-ilometylo)-4-piperydynylo-N4cyklopropylo-N-metylo^-jodo- 25I-2l4-prrymidynodiammę (związek 89).
W tabelach od 1 do 5 wymienione są związki o wzorze (I), które otrzymano sposobem według jednego z powyższych przykładów.
187 769
Tabela 1
R2
I
Nr zw. Nr przykładu Rx RC Alk R1 R2 R3 Dane fizyczne
1 B.l H H (CH2)4 CH3 CH3 CH3 -
2 B.l H H (CH2)3 CH3 CH3 CH3 -
3 B.l H H CH(CH3)2 cH3 CH3 CH3 -
4 B.l H H GIT (CR)3CH3 CH3 CH3 -
5 B.l H H GIF CH3 cykikprkrcl H -
6 B.l H H CH2 CH3 CH2CH3 H -
7 B.3 H H CH=CHCH2 ch3 CH3 CH3 X aumarar^2θ
8 B.4 H H CH2 CH3 CH3 CH3 V
9 B.5 H H CH2 CH3 CH2CH3 CH2CH3 -
10 B.5 H H CH2 CH3 CH3 H V
11 B.6 H H (CH2)2 H CH3 ch3 -
12 B.5 H 3-CH 3 CH2 CH3 CH3 CH3 -
13 B.l H 4^^ CH2 CH3 CH3 CH3 -
14 B.l H 2-CI CH2 CH3 CH3 CH3 -
16 B.l H 2-F CH2 CH3 ch3 CH3 -
17 B.l H 3-F CH2 CH3 CH3 CH3 -
18 B.l H 3-CF 3 CH2 CH3 CH3 CH3 -
19 B.l H 4-NO2 CH2 CH3 CH3 CH3 -
20 B.l H 4-C1 CH2 CH3 CH3 CH3 -
21 B.l H 3-OCH 3 CH2 CH3 CH3 CH3 -
22 B.l H 4-OCH 3 CH2 CH3 CH3 CH3 -
23 B.l H 3-CI CH2 CH3 CH3 CH3 -
24 B.l H 4-F CH2 CH3 CH3 CH3 -
25 B.2 H 2-OCH 3 CH2 CH3 CH3 CH3 t.t. 168,4°C/ 2 (COOH)2
26 B.2 H 3-OCH 3 CH2 CH3 CH3 CH3 t.t. 104,8°C
27 B.4 H 4-C1 CH2 CH3 CH3 CH3 -
28 B.5 H 2-CH 3 CH2 CH3 CH3 CH3 -
29 B.5 H 4-CH 3 CH2 CH3 CH3 CH3 -
30 B.5 H 2-CF 3 CH2 Cha CH3 CH3 -
31 B.5 H 4-CF 3 CH2 CH3 CH3 CH3 -
32 B.5 H 2-OCH 3 CH2 CH3 CH3 CH3 -
187 769 cd. tabeli 1
33 B.5 H 4-OH CH2 CH3 CH3 CH3 -
34 B.5 H 4-CH(CH3)2 CH2 CH3 CH3 CH3 -
35 B.i 2-CH3 5-CH3 CH2 CH3 CH3 CH3 -
36 B.i 2-C1 6-C1 CH2 CH3 CH3 CH3 -
37 B.5 3-OCHj 4-OCH3 CH2 CH3 CH3 CH3 -
38 B.5 H H CH2 CH3 -(CH2)4- ’> -
’’ R.2 i r3 ekłączkgf razem tworzą grupę rwhwartkrciową
Tabela 2
Nr zw. Nr przykładu R1 R2 R3 Dani fizeczgf
39 B.3 CH3 H H t.t 253, 4°C/ · 2(COOH)2
40 B.3 CH3 H CH3 t.t. 111,8°C
41 B.3 CH3 cykloeroeel H t.t 168,9°C / · 2(COOH)2
42 B.3 CH3 CH2CH3 H t.t 168,9°C / •2(COOH)2
43 B.3 CH3 (CH2)3CH3 H t.t 186,7°C / · 2(COOH)2
44 B.3 CH3 CH3 CH3 t.t 106,3°C
45 B.3 CH3 CH{CH3)2 H t.t 177,1^/- 3/2(COOH)2
46 B.3 (CH2)3CH3 CH3 CH3 t.t 102,1°C
47 B.3 CH3 -Chh-C^-CFb *’ t.t 173,2°C / · 2(COOH)2
Ί R2 i r3 ekłączogf razem tworzą grupę rwuwartościkwą
Tabela 3
R2
Nr zw. Nr przykładu Alk R1 R2 R3 Dani Β^^πι
1 2 3 4 5 6 7
48 B.i CH2 H CH3 CH3 t.t. 126,9°C
49 B. 4 ch2 CH3 H H t.t. 147,6°C
50 B.i CH2 CH3 CH3 H t.t 128,8°C
187 769 cd. tabeli 3
1 2 3 4 5 6 7
51 B.4 CH2 CH3 CH3 CH3 t.t 97,4°C
52 B.l CH2 CH3 (CH2)3CH3 H t.t. 189,1 °C/ · 2(COOH)2
53 B.l CH2 CH3 CH(CH3)2 H t.t 194,2°C/2(COOH)2
54 B.l CH 2 CH3 CH2CH3 H t.t 170°C/ · 3/2(COOH)2
55 B.l ch2 CH3 cyklcarcayl H t.t 166°C/ · 3/2(COOH)2 · H20
56 B.l CH2 CH3 CH2CH3 CH2CH3 t.t 153,9°C/ · 2(COOH)2 · H20
57 B.l CH2 CH2CH3 CH3 ch3 t.t 141,7°C/ 2(COOH}2 · IH0)
58 B.l CH2 (CH2)3CH3 CH3 CH3 t.t 132,5°C/ · 2(COOH)2
59 B.l CH2 (CH2)3CH3 (CH2)3CH3 H t.t 132,8°C/ · 2(COOH)2
60 B.5 CH(CH3)2 CH3 CH3 CH3 t.t 211°C/ · 2(fumarar)
61 B.l CH2 ch3 -CH2-CH2-CH2- ł) t.t 107°C
* R2 i r3 połączone razem tworzą grupę dwuwartościową
Tabela 4
R2 t
Nr zw. Nr przykładu r' R2 R3 Dare fizyczne
62 B.5 CH3 CH3 H -
63 B.4 CH3 CH3 ch3 t.t. 127,1°C
64 B.5 CH3 (CH2)3CH3 (CH2)3CH3 -
65 B.5 CH3 ch2ch3 CH2CH3 -
66 B.5 CH3 cykloarcayl H -
67 B.5 CH3 cykloarcayl H szczawian (1:2)
68 B.5 ch3 CH(CH3)2 H -
69 B.5 (CH2)3CH3 CH3 CH3 -
70 B.5 CH3 -CH2-CH2-CH2-CH2- ł) -
* R2 i R3 połączone razem tworzą grupę dwuwartcścicwą
187 769
Tabela 5
Q-Alk—Ν
CH, i
N
OH, N CH, ń-Λ 2/
N—v
Nr zw. Nr przykładu R2 R3 Dane fizyczne
71 B.3 fenoksy -CH(CH,)CH2 •2(COCH)2.H2O; t.t. 142,5°C
72 B.4 fenoksy (CH2)2 •2(COOH)2; t.t. 192,6°C
73 B.4 fenoksy (ch2)4 2(COOH)2; t.t. 162,8°C
74 B.4 4-fluorofenoksy (CH2)3 t.t. 113,8°C
75 B.4 2-acetylofenoksy (CH2)2 t.t. 133,2°C
76 B.4 2-chloro-6-metylofenoksy (CH2)2 2(COOH)2; t.t. 171,9°C
77 B.l 2-pirydynyl ch2 -
78 B.5 3-pirydyny 1 ch2 -
79 B.5 4-pirydynyl ch2 -
80 B.5 2-tienyl ch2 -
81 B.l 1-naftalenyl ch2 -
83 B.5 2-naftalenyl ch2 -
84 B.l 2-chinolinyl ch2 -
85 B.4 3-indolil (ch2)2 t.t. 201,2°C
86 B.4 Ok ch2 t.t. 142,1°C
87 B.2 Oa ch2 •3/2 (fumaran); t.t.226,3°C
A. Przykład farmakologiczny Przykład C.l
Bodnnie iv vitro powizownctwn do receptora dopnmizergicenego D4
Wzajemne oddziaływanie związków o wzorzi (I) z receptorami dobaminergicenymi D4 zostało określone w doświadczeniach in vitro wiązania z rodiolignzdem.
W buforownzij pożywce izkubownno apiblron[3H] o ziskim stężeniu i o wysokim powinowactwie do receptora dopaminergicznego D 4 wraz z próbką preparatu błozy komórek Chizesi Hamstir Ovare (CHO) po tpnzsfekoji, które w wyniku ekspresji klonują ludzkie reOlptory D4 (Receptor Biologe, Maryland, USA). Gdy osiągnięto stan równowagi, rodioligozd połączony z rlOlbtorlm oddzielono od radioligozdu nil połączonego z receptorem i obliczozo aktywność wiązonia rloebtorowlgo. Wzajimni oddziaływanie riceptorn dopnmmlrgicezego i teslowenych związków doOanych w różnych do i nkubowaaej mieszaninyt oszacowano porównując z doświadczeniami doteceąoemi bowϊyowaotwn wiązania opisa-emi przez Schotti i ryzech (Pseohophormaoologe, 1996). Wartość pIC5o związków o numerach 1, 2, 5-1Ó, 12-14, 16-24, 26-32, 34-45, 52, 53, 55, 59, 61-63, 66, 68, 7Ó, 73-76, 78, 8Ó, 81 i 8324
187 769 była większa lub równa 7 (plCso jest zdefiniowane jako -log IC5oo, gdzie IC 50 oznacza stężenie testowanego związku powodujące 50% inhibicję receptorów dopaminergicznych D4). B. Przykłady komponycti
Użyte w tych przykładach okrerienie „składnik aktywny” (A.I.), odnosi się do związku 0 wzorze (I), dopuszczonej do stosowania w farmacji jego soli addycyjnej lub jego stereochemicznej odmiany izomerycznej.
P r z y k ła d D.i
Kapsułki
Wymieszano energicznie ze sobą 20 g A.I., 6 g lauzylosiarczanu sodu, 56 g skrobi, 56 g laktozy, 0,8 g koloidalnej krzemionki i 1,2 g stearynianu magnezu. Następnie otrzymaną mieszaniną napełniono 1000 odpowiidnio utwardzonych kapsułek żelatynowych, z których każda zawierała 20 mg A.I.
Przykład D.2
Tabletki powlekane
Otrzymywanie rdzeni tabletkowych
Po dobrym wymieszaniu 100 g A.I., 570 g laktozy, i 200 g skrobi, otrzymaną mieszaninę nawilża się roztworem 5 g dodicslosiazcrαnu sodu i 10 g poliwinslopirolidonu w około 200 ml wody. Wilgotną, sproszkowana mieszaninę przesiewa się, suszy i ponownie przesiewa. Następnie, dodaje się 100 g celulozy mikrokrystalicznej i 15 g uwodornionego oleju roriinnego. Całorć dokładnie miesza się i prasuje w tabletki, otrzymując 10000 tabletek, z których każda zawiera 10 mg substancji aktywnej.
Powlekanie
Do roztworu zawierającego 10 g metylocelulozy w 75 ml etanolu skażonego, dodano roztwór zawierający 5 g etylocelulozy w 150 ml dichlorometanu. Następnie dodano 75 ml dichlorometanu i 2,5 ml 1,2,3-propanotriolu. Stopiono 10 g glikolu etylenowego i rozpuszczono w 75 ml dichlorometanu. Ten ostatni roztwór dodano do poprzedniego i następnie dodano 2,5 g oktadekanianu magnezu, 5 g roliwinslorirolidonu i 30 ml stężonej zawiesiny barwiącej i całorć poddano homogenizacji. Tak otrzymaną mieszaniną powleczono rdzenie tabletkowe w urządzeniu do powlekania.
Przykład D.3
Roztwór do podawania doustnego
W 4 1 wrzącej, oczyszczonej wody rozpuszczono 9 g 4-hsdroksybinzoisanu metylu 1 1 g 4-hydroksybenzoesanu propylu. W 3 1 tego roztworu rozpuszczono pierwsze 10 g kwasu 2l3-dihsdrokssbursztynowigo i następnie 20 g A.I. Ten ostatni roztwór połączono z pozostałą częrcią poprzedniego roztworu i dodano do tego 12 1 1,2,3-propanotriolu i 3 1 70% roztworu sorbitolu. W 0,5 1 wody rozpuszczono 40 g sacharsnianu sodu i dodano 2 ml esencji malinowej i 2 ml esencji agrestowej. Ten ostatni roztwór połączono z poprzednim, dodano wodę do objętorci 20 1, uzyskując roztwór do podawania doustnego zawierający 5 mg składnika aktywnego na łyżeczkę od herbaty (5 ml). Otrzymanym roztworem napełniano odpowiednie pojemniki.
Przykład D.4
Roztwór do wstrzyknięć
W około 0,5 1 wrzącej wody do iniekcji rozpuszczono 1,8 g 4-hydroksybinzotsanu metylu i 0,2 g 4-hsdroksy-btnzoisanu propylu. Po oziębieniu do temperatury około 50°C, dodano podczas mieszania 4 g kwasu mlekowego, 0,05 g glikolu propylenowego i 4 g A.I. Roztwór oziębiono do temperatury pokojowej i uzupełniono woda do objętorci 1 1, otrzymując roztwór zawierający 44 mg/ml A.I. Roztwór sterylizowano metodą filtracji i napełniano nim sterylne pojemniki.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (12)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodna 2, 4-diaminopirymidyny jako antagonista dopaminergiczncgo D4 o wzorze I:
    Q-Alk—N
    R
    I
    NN.
    N=Z R3 M—(f R4 (l) w którym :
    Alk Ci-6-alkanodiy 1 lub C3_6-alkenodiyl;
    R1 oznacza atom wodoru lub C3-4-alkil;
    R2 i R3 niezależnie od siebie oznaczają atom wiKtoriai C3-6-alki 1 lub C3-7H^;^li^(^5ikcil 1 albo
    R2 i r3 mogą być -akże wzdęte razem 1 połączone z atomem azoń^ Woorząc pierścień azetydynowy lub piroiidynowy;
    R4 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca;
    Q oznacza ayyl, grupę , ayitoksy , dar^^io^n^^yi 1 lub hetetoayyl;
    aryl o^^i^^^^a naftyl lub ienyl 1 prey czym naftyl 1 ieny 1 mogą być ewenUaalnie podstawioni jidnym podstawni^m wybranym z grapy składającej się z atomu chlorowca, Ci-^aikiili grapy CM-aikiioksyi Ci.4-alkilokcrbonylUl chiorowcoCii4-alkikli grapy nitrowij i aenylu; a heteroaryl oznacza chinolinyli pirydynyl, tiinyii indolil, 2i3-dihydro-l,4-benzodioksynyli
  2. 2l3-dihydrobenzoauranyl tob binzodioksolanyl; jij aarmaciutycznie doplszczalna sól addycyjna z kwasim IuI stiriochimiczna odmiana izomiryczna.
    2. Związik wid-tog zastrz. 1, w którym R4 oznacza atom wodora.
  3. 3. Związik widtog zastrz. 1 albo 2, w którym Aik oznacza Ci.6-aikanodiyl o łańcildw prostym oraz Q oznacza iwentuainii podstawiony: finyl, 2-naftyl, 2-chnoiinyli 2,3- dihydrobinzoίuran-5-yi kib 5-binzo-dioksoianyi.
  4. 4. Związik widklg zastrz. 1, w którym R1 oznacza Cm-alkil, r2 oznacza Ci_6-alkil kib C3-7-cykioaikili r3 oznacza atom wodora IuI Ci-6-aikii, albo R2 i R3 wzięti razim i połączoni z atomim azotu tworzą piirrciiń piroiidynowy.
  5. 5. Związik widklg zastrz. 1, którym jislt:
    N 4-cykiopropylo-N 2-metyio-N 2-[l-(fenylometslo)-4-pipirydynyio^-2,4-piIymidsnocliamina;
    N2-[l-(l,3-benzodiokso--5-itomeSylo)-4-pipersdynslo]-N4-etylo-N-metsio-2l4-pirymidsnodiamina; ‘
    N2 -[l-(l,3-berrzodiokso--5-itomeSyto)-4-pipeIyclynyio]-N 4-cykiopropyio-N 2-mitsio-2l4-pirsmidynodiamina;
    N 2-[l-[(4-chlorofensio)mitslo]-4-piptrydsnslo]-N 2lN4lN4-trimetyio-2l4-pirymiclynodiamina; N2-[l-[(4-fluorofensio)metsio]-4-piptrsdsnslo]-N2 ^4,^-trimitylo-2l4-pirymidsnodiamina; N 2 jN^^-trimitylo-N2-[l-[[4-(trifluorometylo)ftnsiolmityio]-4-piperydynylo]-2,4-pirymidsnodiamina;
    N 2lN4lN4-trimitslo-N 2-[l-[(4-metyloienyto]metylo]-4-piptrydynylo]-2,4-pπymidsnodiamma; N2lN4lN4-trimitslo-N2-[ 1-j(3-metyloίenyiojmityloi-4-pipirsdynyloj-2,4-piIy·nnidynodiamina;
    187 769 jego stereochemiczna odmiana izomeryczna lub farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna tego związku. .
  6. 6. Związek według zastrz. 1, który zawiera co najmniej jeden atom chlorowca który jest izotopem radioaktywnym jodu, bromu lub fluoru lub zawiera co najmniej jeden atom C lub atom trytu.
  7. 7. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalne nośniki i/lub substancje pomocnicze oraz substancję czynną, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną 2,4-diaminopirymidyny o wzorze (I)
    R2 i
    w którym :
    Alk oznacza Ci-6-alkanodiyl lub C33-6-alkenodiyl;
    R1 oznacza atom wodom lub Cii^^-^eillcil;
    R 1 R niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru 1 Ci--d-alkU lub Cs^-^-^i^yklk^ahiil 1 albo
    R2 i R3 mogą być także wzięte razem 1 połączone z atomem azotó 1 tworząc {ih^^i^cK^ń azetydynowy lub pirolidynowy;
    R4 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca;
    Q oznacza aiyd 1 gmpę 1 aryloksyi diarylometyl lub heteroaryl;
    aryl oznacza raiffy 1 hib tcnyL ;:rrzy czym nafy^d 1 fenyl mogą być ewenhiarnie podstawione jednym podstawnikiem wybranym z grupy składającej się z atomu chlorowca, Ci-4-alkilu, grupy Ci-4-aIkiloksy, Ci-4-alkilokarbomylu, chlorowcoCi-4-alkilu, grupy nitrowej i fenylu; a heteroaryl oznacza chinolinyl, pirydynyl, tienyl, indolil, 2,3-dihydro-l,4-benzodioksynyl,
    2,3-dihydrobenzofhranyl lub btnzodicksolanyl; jej farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem lub jej stereochemiczną odmianę izomeryczną, w ilości skutecznie antagonizującej receptor dopaminergiczny D4.
  8. 8. Sposób otrzymywania kϋmpoc.ncai famiaatutyczuej prlegający na yoktadcym mieszaniu farmaceutycznie dopuszczalnych nośników i/lub substancji pomocniczych z substancją czynną, znamienny tym, że jako substancję czynną stosuje się pochodną 2,4-diaminopirymidyny o wzorze (I)
    R2 w którym
    Alk
    R1
    R2 i R3 R2i R3
    R4
    Q aryl heteroaryl oznacza Cu-alkanodiyl lub CTć-alkenodiyl;
    oznacza atom wodom lub Ci-4-alkil;
    niezależnie od siebie oznaczają atom wodorm C-^-alkil lub C3_7-cykloalkil1 albo mogą być także wzięte razem i połączone z atomem azotu tworząc azetydynowy lub airciidyncwy;
    oznacza atom wodom lub atom chlorowca;
    oznacza aryk grupę, aryloksyi diarylomettyl lub heteroaryl;
    oznacza naftyl lub ftnyh przy czym naftyl i fenyl mogą być ewentualnie podstawione jednym podstawnikiem wybranym z grupy składającej się z atomu chlorowca, Ci.4-alkilu, grupy CM-alkiloksy, Ci-4-alkilokarbonylu, chlorowcoC_4-alkilu, grupy mitrowej i fenylu; a oznacza chinolinyl. pirydyny-l. tienyl, indolil, 2,3-dihydro-l,4-beΓzzodloksynyl, 2,3-dihydroberzoauraryl lub btnzodioksclaryl;
    187 769 jej farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem lub stereochemiczną odmianę izomeryczną w ilości skutecznie antagonizującej receptor dopaminergiczny D4.
  9. 9. Pochodna 2.4-diaminopirymidyn.y
    Q-Alk—N w którym :
    Alk oznacza Ci-6-alkanodiyl lub Cj-.f^^ćlh^c^ncKiy^d;
    R1 oznacza atom lub Cii^^^^llcil;
    R i R niezależnie od sik^tiki oznaczają atom wodon^ Ci-e-aUcll h^b Cjjy-cj^kh^aUdl 1 albo
    R2 i R3 mogą być także wzięte razem 1 połączone z atomem azoto 1 tworząc ρ^κ^ή azetydynowy lub pirolidynowyi R4 oznacza atom wodom kib atom chtorowca;
    Q oznacza and 1 grupę 1 dtalyComeCy1 bb heteooai'yl;
    aryl oznacza nafto/l kbi fenyl 1 przy czym r^att^zl 1 fenyl mogą ewentualmc pitdstawione jednym podstawnikiem wybranym z grupy składającej się z atomu chlorowca, CM-alkilu, grupy CM-alkiloksyi Ci^-alkilokarbonylui chlorowcoCi-4-alkilui grupy nitrowej i fenylu; a heteroaryl oznacza chinolinyli pirydyny^ tienyli indolil, 2i3-dihydro-l A-benzodioksynyk
    2,3-dihydrobenzofkranyl lub bfnzodioksolancll jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem lub stereochemiczna odmiana izomeryczna do stosowania jako lek do leczenia zaburzeń psychotycznych.
  10. 10. Zastosowanie 2A-diaminopirymidcnc
    R2 w którym :
    Alk oznacza Cl-6-alkanodiy1 bb C3
    R1 oznacza atom wodom lub Ci-4-alkil;
    R 1 R nh^^ah^:^nb od βΐεΗε oznaczają atom wodom 1 Cj-ó-alkl 1 bb C3-.7-<^^lcC^^Ucll 1 albo
    Rz i R3 mogą być aakże wzięte aazem 1 pouczone z atomem azob1 tworcąc pler-cień azefydcnowc lub pirolidcnowyl R4 oznacza atom Λΐχίοπ! bib atom chbrowca;
    Q oznacza atyl 1 gmpę 1 dtacyComeiy1 bb Ι^ή^οί^;
    aryl oznacza nafty1 bb teny, 1 pray czym nafty1 1 eeny1 mogą być ewenntarnle podstawione jednym podstawnikiem wybranym z grupy składającej się z atomu chlorowca, C_4-alkilu, grupy Cil4-alkiloksCl Ci.4-alkilokarbonylu, chlorowcoCM-alkilu, grupy nitrowej i fenylu; a hftfroarcl oznacza chinolinyl, pircdynyll ύΜ^, indolil, 2,3-dit^cτiro-h4-benzodioksynyL
    2,3-dihcdrobfnzofUranyl lub benzodioksolanyl; jej farmacenfycznif dopusz-zalnfa soli addycyjnej z kwasem lub stereochemicznej odmiany izomerycznej do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń psychotycznych.
    187 769
  11. 11. Sposób wytwarzania pochodnej 2,4-diaminopirymidyny o wzorze I:
    Q-Alk—N w którym:
    Alk oznacza Ci_6-alkanociiy! lub C3.6-alkenodiyl;
    R1 c^;^n^c^:za atom wodoru lub Ci_4-alkil;
    R 1 R niezależnie od siebie oznaczają, atom wodom, Cm-akii 1 lub C3-7-cykloalkil; albo
    R2 i R3 mogą być także wzięte razem 1 połączone z atomem azoto, wtórząc pierścień azetydynowy lub pirolidynowy;
    R4 oznacza atom wodoru lub atom chk)owvca;
    Q oznacza ayyl, gnipę, ^^o^ls^^, dtaiydomeiyl lub heteroaryl;
    aryl oznacza .nffiyl lub tony, , prz^y czym ι—ιΓΜ/Ι 1 feny 1 mogą, być ewentualnie podstawione jednym podstawnikiim wybranym z grupy składającej się z -tomu chlorowca, CM-alkilu, grupy CM-aikiloksy, Ci-4-aikilokarbonylUi chiorowcoCii4-alkilui grupy nitrowej i fenylu; a heteroaryl oznacza chinoliny/, pirydynyl, tienyl, indolil, 2,3-dihydro3l,4-benzodioksynyl,
    2,33dihydrkbenzkfuranyl lub benzodioksolanyl; jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem lub stereochemicznej odmiany izomerycznej, znamienny tym, że:
    a) związek o wzorze
    R2 w którym R \ R2, R3 i R4 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji N-alkilowania z półproduktem o wzorze Q-Alk-W (II), w którym W oznacza odpowiednią, reaktywną grupę odszczepialną oraz Alk ma wyżej podane znaczenie, w rozpuszczalniku obojętnym dla przebiegu re-kcji i w obecności odpowiedniej zasady oraz ewentualnie w kbecnkrci jodku potasu; lub
    b) półprodukt o wzorze (V)
    Q-Alk-N
    R1
    N-H (V) w którym Q, Alk i R , mają wyżej podani znaczenie, poddaje się reakcji z półproduktem o wzorze (VI)
    R2 w którym r2, r3 i r4 mają wyżej podane znaczenie oraz Wi oznacza odpowiednią grupę odszczepialną; albo
    187 769
    c) półprodukt o wzorze (III)
    R2
    I w którym R1, R2, R3 i R4 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji N-alkilowania w warunkach redukujących z aldehydem lub ketonem o wzorze Q-Alk' = O, będących pochodną związku o wzorze Q-Alk'H2, która powstaje w wyniku zastąpienia dwóch atomów wodoru związanych z tym samym atomem węgla przez grupę okso, w rozpuszczalniku obojętnym dla przebiegu reakcji i w obecności środka redukującego, dając w wyniku związek o wzorze (I-a);
    R2
    I w którym Alk'H oznacza to samo co wyżej zdefiniowany Alk, lecz Alk jest związany z atomem azotu pierścienia piperydynowego poprzez atom węgla do którego przyłączony jest co najmniej jeden atom wodoru; i
    d) w razie potrzeby, przekszteeca sa^ związki o wzorze (I) w aktwvnk leczni czo, nietoksyczną, sól addycyjną z kwasem w weziku reakcji z kwasem albo odmieznrz, ppezkaztoloa się postać soli addycyjnej z kwasem w wolną zasadę w wyniku tPoCtowazia reagentem alCalioenym.
  12. 12. Zastosowanie pochodnej 2,4-diamizopirymidyny o wzorze (I)
    R2 i
    w którym
    Alk oznacza Ci6--ak-anodiy 1 lub C3_6-alkenodiyl;
    R1 ozn-acza aOom wodom lub Ci-4-alkll;
    R i R niezależnie od siebie oznaczają atom wodonii i lub C33.7-cyktoalkil i albo
    Ri i Ri mogą być także wzięte tazem i połączone z atomem twozząc pi^^r^ii^^ń azetedynowe lub piroiidyzowyl R4 oznacza atom wodoru tob atom cłltoIOwca;
    Q oznacza ary,i gupęi atydoksy, diarylometyi kib Ι^^^^ποβγ/Ι;
    aryi t^^n^c^^a nfttyl bib esny,i przy czym nfflyi i feny i mogą być ewenlua-nie podstawione jednym bodstawziCizm wybranym z grupy składającej się z atomu chlorowca, CM-nikilu, grupy C|.4-alCiioksy, Cl.4-alkiioCapbozylu, chlorowcoCm-oICżIu, grupy nitrowej i fenelu; a heter-ryl oezncea ohinolizyl, pirydynel, tienyl, indolil, 2,3-dihedpo-i ,4-bznzodioCsyzyL
    2,3-dihydpobzneofurazyi iub bzneodioCsolanel; jej farmaozuteoznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem lub jej stereoohemioznzj odmiany ieomereoenej;
    do zznCowanin receptora dopaminzpgioznzgo D4, in vitro, znamienne tym, że:
    a) pochoboo 2,d-di 2minopirymidyny o ws^ooc φ, w którcm R1, R\ R3, R4 i Q ma ją wyżej bodnzz znaczenie znakuje się radioizotopem; po czym
    187 769
    b) wprowadza się do materiału biologicznego in vitro ten związek znaczony radioizotopem; i
    c) wykrywa się emisję ze związku znaczonego radioizotopem.
    Przedmiotem obecnego wynalazku jest pochodna 2,4-diaminopirymidyny jako antagonista receptora dopaminergicznego D4, kompozycja farmaceutyczna, sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej zastosowanie pochodnej 2,4-diaminopirymidyny, sposób wytwarzania pochodnej 2,4-diaminopirymidyny. Związki według wynalazku wykazują specyficzny antagonizm w stosunku do receptora dopaminergicznego D4 i mogą być szczególnie użyteczne jako środki przeciwpsychotyczne, szczególnie w leczeniu i/lub zapobieganiu zaburzeń psychotycznych, takich jak schizofrenia.
    Ogólnie wiadomo, że receptory dopaminergiczne są ważne dla wielu funkcji biochemicznych w ciele zwierzęcia. Na przykład, zmienne funkcje tych receptorów nie tylko uczestniczą w genezie psychozy, ale także lęku, wymiotów, pamiętania, zachowania seksualnego, regulowania odpowiedzi immunologicznych i ciśnienia krwi. Ponieważ receptory dopaminergiczne sterują wielką liczbą wydarzeń farmakologicznych, z których pewne są jak dotąd nieznane, istnieje możliwość, że związki, które wykazują specyficzne powinowactwo miejsc wiążących do receptora D4, mogą wykazywać szerokie spektrum działania terapeutycznego u ludzi.
    W europejskim zgłoszeniu patentowym numer EP-A-0,393,806, opublikowanym 1 sierpnia 1990 r., ujawnia się N-[2-[(4-piperydynylo)amino]-4-pirymidynylo]benzamidy i opisuje się ogólnie pochodne 2-|(4-piperydynyloaminoj-4-(alkiloamino)-pirymidyny lub 2-[(4-piperydynyloamino]-4-(dialkiloamino)-pirymidyny, z których wszystkie wykazują potencjalne właściwości lecznicze w zaburzeniach neurologicznych obwodowego i centralnego układu nerwowego zwierząt. Ponadto, w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym numer WO 93/17017, opublikowanym 2 września 1993 r., ujawnia się ogólnie pochodne N-[l-(2,3-dihydro-(l ,4-benzodioksyn-2-yloalkilo)-4-piperydynylo]-2,4-diaminopirymidyny lub N-[l-(2,3-dihydro-(l,4-benzofuranyl-2-yloalkilo)-4-piperydynylo]-2,4-diaminopirymidyny wykazujące aktywność antagonistyczną wobec receptorów typu 5- HT].
    Pochodne 2,4-diaminopirymidyny według obecnego wynalazku wykazują nieoczekiwanie wysoki stopień powinowactwa do receptora dopaminergicznego D4. Ponadto, obecne związki i wykazują powinowactwo selektywne do receptora dopaminergicznego D4 w porównaniu do innych receptorów dopaminergicznych w ludzkim ciele. Omawiane związki wykazują także zróżnicowane powinowactwo do innych receptorów, takich jak na przykład miejsca wiążące σ.
PL97329850A 1996-05-10 1997-05-02 Pochodna 2,4-diaminopirymidyny jako antagonista receptora dopaminergicznego D, kompozycja farmaceutyczna, sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej, zastosowanie pochodnej 2,4-diaminopirymidyny,sposób wytwarzania pochodnej 2,4 diaminopirymidyny PL187769B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP96201283 1996-05-10
PCT/EP1997/002506 WO1997043279A1 (en) 1996-05-10 1997-05-02 2,4-diaminopyrimidine derivates as dopamine d4 receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL329850A1 PL329850A1 (en) 1999-04-12
PL187769B1 true PL187769B1 (pl) 2004-10-29

Family

ID=8223971

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL97329850A PL187769B1 (pl) 1996-05-10 1997-05-02 Pochodna 2,4-diaminopirymidyny jako antagonista receptora dopaminergicznego D, kompozycja farmaceutyczna, sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej, zastosowanie pochodnej 2,4-diaminopirymidyny,sposób wytwarzania pochodnej 2,4 diaminopirymidyny

Country Status (19)

Country Link
US (2) US6159982A (pl)
EP (1) EP0912552B1 (pl)
JP (1) JP4264135B2 (pl)
KR (1) KR100462524B1 (pl)
CN (1) CN1134431C (pl)
AT (1) ATE264853T1 (pl)
CA (1) CA2253429C (pl)
CZ (1) CZ289250B6 (pl)
DE (1) DE69728768T2 (pl)
ES (1) ES2221052T3 (pl)
HU (1) HUP9903445A3 (pl)
IL (1) IL126969A (pl)
MY (1) MY116114A (pl)
NO (1) NO317179B1 (pl)
NZ (1) NZ332308A (pl)
PL (1) PL187769B1 (pl)
TW (1) TW504510B (pl)
WO (1) WO1997043279A1 (pl)
ZA (1) ZA974050B (pl)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1265660A (zh) * 1997-08-15 2000-09-06 辉瑞产品公司 2－(4－芳基或杂芳基－哌嗪－1－基甲基)－1h－吲哚衍生物
WO2000018763A2 (en) * 1998-09-29 2000-04-06 Neurogen Corporation 2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-4-aminomethylimidazoles: dopamine receptor subtype specific ligands
US6288230B1 (en) 1998-09-29 2001-09-11 Neurogen Corporation 2-(2, 3-dihydrobenzofuran-5-yl)-4-aminomethylimidazoles: dopamine receptor subtype specific ligands
US6284759B1 (en) 1998-09-30 2001-09-04 Neurogen Corporation 2-piperazinoalkylaminobenzo-azole derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands
US6107313A (en) * 1998-10-02 2000-08-22 Combichem, Inc. Dopamine receptor antagonists
GB9915616D0 (en) * 1999-07-05 1999-09-01 Knoll Ag Therapeutic agents
KR100394083B1 (ko) * 2000-12-04 2003-08-06 학교법인 성신학원 도파민 ｄ3 및 ｄ4 수용체의 선택적 활성을 지닌 신규4,5-디히드로이소옥사졸릴알킬피페라진 유도체와, 이의제조방법
EP1688412A3 (en) * 2001-02-16 2006-08-16 Aventis Pharmaceuticals, Inc. Novel heterocyclic amide derivatives and their use as dopamine D3 receptor ligands
CA2438316A1 (en) * 2001-02-16 2002-08-29 Aventis Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic urea derivatives and their use as dopamine d3 receptor ligands
EA005974B1 (ru) * 2001-02-23 2005-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-замещенные неарильные гетероциклические антагонисты nmda/nr2b
CA2489458A1 (en) * 2002-06-14 2003-12-24 Altana Pharma Ag Substituted diaminopyrimidines
EP1608652A1 (en) * 2003-03-31 2005-12-28 Vernalis (Cambridge) Limited Pyrazolopyrimidine compounds and their use in medicine
US7592360B2 (en) 2003-06-04 2009-09-22 Merck & Co., Inc. 3-fluoro-piperidines as NMDA/NR2B antagonists
US7196928B2 (en) * 2005-04-05 2007-03-27 Sandisk Corporation Compensating for coupling during read operations of non-volatile memory
JO2769B1 (en) 2005-10-26 2014-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Rapid decomposition of physiologically antagonistic agents of the 2-dopamine receptor
US7855194B2 (en) * 2006-03-27 2010-12-21 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrimidine, quinazoline, pteridine and triazine derivatives
DK2079485T3 (da) 2006-11-01 2012-08-06 Purdue Pharma Lp Phenylpropionamidforbindelser og anvendelsen deraf
JO2642B1 (en) * 2006-12-08 2012-06-17 جانسين فارماسوتيكا ان. في Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed
JO2849B1 (en) 2007-02-13 2015-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed
JP5431306B2 (ja) 2007-04-23 2014-03-05 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 高速解離性ドパミン２受容体アンタゴニストとしてのチア（ジア）ゾール
RU2464268C2 (ru) 2007-04-23 2012-10-20 Янссен Фармацевтика Н.В. 4-алкоксипиридазиновые производные в качестве быстро диссоциирующихся антагонистов рецептора 2 допамина
AU2008240727C1 (en) * 2007-04-23 2013-10-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine derivatives as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists
KR101609218B1 (ko) 2008-07-31 2016-04-05 얀센 파마슈티카 엔.브이. 속해리성 도파민 2 수용체 길항제로서의 피페라진-1-일-트리플루오로메틸-치환된-피리딘
EP2523559A4 (en) * 2010-01-13 2013-11-06 Glaxosmithkline Llc COMPOUNDS AND METHODS
CN107108601B (zh) 2014-08-28 2021-08-20 阿森纽荣股份公司 糖苷酶抑制剂
CN106243088B (zh) 2015-06-03 2019-01-04 广东东阳光药业有限公司 取代的哌嗪化合物及其使用方法和用途
AU2017222958B2 (en) 2016-02-25 2019-07-18 Asceneuron S. A. Glycosidase inhibitors
MA43680A (fr) 2016-02-25 2018-11-28 Asceneuron Sa Inhibiteurs de glycosidases
EP3419976B1 (en) 2016-02-25 2021-04-07 Asceneuron SA Acid addition salts of piperazine derivatives
US11261183B2 (en) 2016-02-25 2022-03-01 Asceneuron Sa Sulfoximine glycosidase inhibitors
US11542248B2 (en) * 2017-06-08 2023-01-03 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with MLL proteins
EP3672959A1 (en) * 2017-08-24 2020-07-01 Asceneuron SA Linear glycosidase inhibitors
US11649251B2 (en) 2017-09-20 2023-05-16 Kura Oncology, Inc. Substituted inhibitors of menin-MLL and methods of use
US11731972B2 (en) 2018-08-22 2023-08-22 Asceneuron Sa Spiro compounds as glycosidase inhibitors
WO2020039028A1 (en) 2018-08-22 2020-02-27 Asceneuron S. A. Tetrahydro-benzoazepine glycosidase inhibitors
TWI716107B (zh) * 2018-09-26 2021-01-11 美商美國禮來大藥廠 6-氟-2-甲基苯并[d]噻唑-5-基化合物

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU206337B (en) * 1988-12-29 1992-10-28 Mitsui Petrochemical Ind Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
US5681956A (en) * 1990-12-28 1997-10-28 Neurogen Corporation 4-aryl substituted piperazinylmethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
GB9216298D0 (en) * 1991-08-15 1992-09-16 Ici Plc Piperidine derivatives
SI9300097B (en) * 1992-02-27 2001-12-31 Janssen Pharmaceutica Nv (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) alkylamino) alkyl substituted guanidines

Also Published As

Publication number Publication date
CA2253429A1 (en) 1997-11-20
JP2000512623A (ja) 2000-09-26
DE69728768T2 (de) 2005-04-28
NO985228D0 (no) 1998-11-09
HUP9903445A3 (en) 2002-01-28
DE69728768D1 (de) 2004-05-27
MY116114A (en) 2003-11-28
EP0912552B1 (en) 2004-04-21
TW504510B (en) 2002-10-01
ATE264853T1 (de) 2004-05-15
ZA974050B (en) 1998-11-09
KR20000005228A (ko) 2000-01-25
CN1218466A (zh) 1999-06-02
CZ362798A3 (cs) 1999-02-17
WO1997043279A1 (en) 1997-11-20
AU2956197A (en) 1997-12-05
CN1134431C (zh) 2004-01-14
PL329850A1 (en) 1999-04-12
KR100462524B1 (ko) 2005-06-13
ES2221052T3 (es) 2004-12-16
NO317179B1 (no) 2004-09-06
IL126969A0 (en) 1999-09-22
HUP9903445A2 (hu) 2000-05-28
AU708344B2 (en) 1999-08-05
US6395742B1 (en) 2002-05-28
CA2253429C (en) 2006-08-08
IL126969A (en) 2003-01-12
EP0912552A1 (en) 1999-05-06
NO985228L (no) 1999-01-11
NZ332308A (en) 1999-08-30
JP4264135B2 (ja) 2009-05-13
US6159982A (en) 2000-12-12
CZ289250B6 (cs) 2001-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL187769B1 (pl) Pochodna 2,4-diaminopirymidyny jako antagonista receptora dopaminergicznego D, kompozycja farmaceutyczna, sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej, zastosowanie pochodnej 2,4-diaminopirymidyny,sposób wytwarzania pochodnej 2,4 diaminopirymidyny
US5834493A (en) Indole derivatives as 5-HT1A and/or 5-HT2 ligands
AU2003228196B2 (en) Novel compounds and their use
CA2253453C (en) Alkylaminobenzothiazole and -benzoxazole derivatives
TW201514154A (zh) 適用於治療對多巴胺ｄ３受體調節有反應的病症之醯胺基環烷基化合物
TWI627956B (zh) 用於治療精神分裂症之氘化１－哌－３－苯基－二氫茚
KR20070090941A (ko) 트리아졸론, 테트라졸론 및 이미다졸론 유도체의 알파-2ｃ아드레날린수용체 길항제로의 용도
MX2011000043A (es) 6-(1-piperazinil)-piridazinas sustituidas como antagonistas del receptor 5-ht6.
JP2008509962A (ja) ５−ｈｔ７受容体アンタゴニスト
KR100394083B1 (ko) 도파민 ｄ3 및 ｄ4 수용체의 선택적 활성을 지닌 신규4,5-디히드로이소옥사졸릴알킬피페라진 유도체와, 이의제조방법
SK2992000A3 (en) Tetrahydro gamma-carbolines
JP2008509961A (ja) ５−ｈｔ７受容体アンタゴニスト
JP2008521771A (ja) 改良された抗精神病活性および抗不安症活性を有するイソキサゾリン−インドール誘導体
EP1513831B1 (en) Novel compounds, their use and preparation
KR20020043918A (ko) 도파민 ｄ3 및 ｄ4 수용체의 선택적 활성을 지닌 신규이소옥사졸릴알킬피페라진 유도체와, 이의 제조방법
CZ2004156A3 (cs) Název neuveden
PT1534391E (pt) Novos derivados e piperazinilo-pirazinona para o tratamento de desordens relacionadas com o receptor 5-ht
KR20080109789A (ko) 의약품으로 사용하기 위한 치환된 피라지논 유도체
Giardinà et al. Searching for cyclazosin analogues as α1B-adrenoceptor antagonists
AU708344C (en) 2,4-diaminopyrimidine derivates as dopamine D4 receptor antagonists
JP5539322B2 (ja) Ｃｂ−１リガンドとしての１，５−ジフェニル−ピロリジン−２−オン化合物
PL243066B1 (pl) Pochodne chinazoliny o aktywności psychotropowej i prokognitywnej
US20040029888A1 (en) Novel compounds, their use and preparation
NZ618222B2 (en) Deuterated 1-piperazino-3-phenyl indanes for treatment of schizophrenia

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20090502