PT1534391E - Novos derivados e piperazinilo-pirazinona para o tratamento de desordens relacionadas com o receptor 5-ht - Google Patents

Novos derivados e piperazinilo-pirazinona para o tratamento de desordens relacionadas com o receptor 5-ht Download PDF

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PT1534391E
PT1534391E PT03765414T PT03765414T PT1534391E PT 1534391 E PT1534391 E PT 1534391E PT 03765414 T PT03765414 T PT 03765414T PT 03765414 T PT03765414 T PT 03765414T PT 1534391 E PT1534391 E PT 1534391E
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piperazinyl
pyrazinone
alkyl
aryl
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PT03765414T
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Magnus Cernerud
Bjoern Nilsson
Markus Thor
Helena Lundstroem
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Biovitrum Ab
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Description

1
DESCRIÇÃO "NOVOS DERIVADOS DE PIPERAZINILO-PIRAZINONA PARA O TRATAMENTO DE DESORDENS RELACIONADAS COM O RECEPTOR 5-HT2A"
APLICAÇÕES RELACIONADAS
Esta aplicação reivindica prioridade à aplicação sueca número 0202287-9, arquivada a 19 de Julho de 2002 e à aplicação provisória U.Ss 60/426240, arquivada a 14 de Novembro de 2002.
CAMPO TÉCNICO A presente invenção refere-se a novos compostos, a composições farmacêuticas compreendendo os compostos, a processos para a sua preparação, assim como à utilização dos compostos para a preparação de um medicamento.
TÉCNICA ANTERIOR
Muitas desordens e condições do sistema nervoso central são influenciadas pelo sistema neurotransmissor serotogénico. Por exemplo, a serotonina (5-hidroxitriotamina; 5-HT) foi implicada num número de desordens e condições que são originadas no sistema nervoso central. Os receptores de serotonina são divididos em sete classes principais 5-HTi-5-HT7. De um modo adicional, a família de receptores de serotonina 5-HT2 é subdividida em subtipos de receptor 5-HT2a, 5-HT2b e 5-HT2c. Para revisões que lidem com a classificação e características de função de receptores de serotonina, ver por exemplo: Hoier, D. et al. Farmacol. Rev. 1994, 46, 157-203; Saxena, P.R. Farmacol. Ter. 1995, 2 66, 339-368; Barnes, N.M. et al. Neurofarmacol. 1999, 38, 1083-1152; Rot, B. L. et al. Farmacol. Ter. 1998, 79, 231-257. 0 subtipo do receptor 5-HT2A é expresso no cérebro humano, incluindo muitas regiões corticais, límbicas e encefálicas e é postulado que esteja envolvido na modulação de funçõescognitivas e afectivas superiores. O subtipo de receptor 5-HT2A é também expresso em plaquetas sanguíneas maduras onde medeia, em parte, a agregação de plaquetas, um dos passos iniciais no processo de trombose vascular. Várias linhas de evidência implicam fortemente a envolvência do subtipo de receptor 5-HT2a na etiologia de tais condições médicas como hipertensão, trombose, enxaqueca, vasoespasmo, isquémia, depressão, ansiedade, esquizofrenia, desordem obsessiva-compulsiva, desordens de função sexual, desordens de sono e desordens de alimentação, tais como anorexia nervosa.
Podem adicionalmente ser eficientes na diminuição da pressão intraocular e podem desse modo ser benéficas no tratamento de glaucoma (cf. T. Mano et al. e H. Takaneka et al., Invest. Oftalmol. Vis Sei. 1995, 36, 719 e 734, respectivemente). O composto (+) -a- (2,3-dimetoxifenilo) - 1 — [ 2 — (4 — fluorofenilo) -etil]-4-piperidinemetanol (também conhecido como M-100907) foi demonstrado ser um potente antagonista dos receptores dos receptores de 5-HT2a humana e é descrita na WO 91/18602.
Foi adicionalmente sugerido que o subtipo de receptor 5-HT2a esteja envolvido em desordens urológicas tais como nefropatia diabética e incontinência urinária (nefropatia diabética, ver: Ishimura, E. et al. Nefron 1997, 76, 227- 3 229; incontinência urinária, incluindo diabetes coexistentes, ver: Kodama, M. et al. Int. J. Urol 2000, 7, 231-235 e Ichiianagi, N. et al. J. Urol. 2002, 168, 303— 307) .
Compostos que tenham um efeito no receptor de 5-HT2a podem desse modo ter potencial terapêutico no tratamento de desordens tais como as descritas acima.
DIVULGAÇÃO DA INFORMAÇÃO Várias classes de compostos foram descritas como actuando como antagonistas no receptor 5-HT2a. Por exemplo, 4-arilo ou 4-heteroarilpiperazinas tais como as descritas no J. Med. Chem. 1991, 34, 2477, Chem. Pharm. Buli. 1987, 35, 1919-, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 1635-1638, e Arch. Pharm. 1995, 328, 659-666. Outras classes de compostos reportadas como actuando como antagonistas de 5-HT2a são descritas na WO 0114332, WO 0004017, WO 0043362, WO 0107434, WO 0107435 e WO 0151469. Uma classe adicional de antagonistas de 5-HT2a é representada pelos derivados de N-aralquil-piperidina-metanol descritos na Patente US n° 516906, englobando o M-100907 mencionado acima. A classe de antagonistas de 5-HT2A descritos na Patente U.S. 5169 096 são reivindicados como sendo úteis no tratamento de uma variedade de estados de doença tais como anorexia nervosa, angina variante, fenómeno de Raynaud, vasoespasmos coronários, hipertensão, tratamento profilático de enxaqueca, doenças cardiovasculares tais como hipertensão, doença vascular periférica, episódios trombóticos, emergências cardiopulmonares e arritmias e tem propriedades anestésicas. Ver também as patentes U.S. n° 4877798 (fibromialgia) ; Patente U.S. n° 4908369 (insónia); Patente 4 U.S. n° 5106855 (glaucoma); Patente U.S. n° 6004980 (ansiedade, fenómeno de Raynaud, arritmia cardíaca; sintomas extrapiramidais; abuso de fármacos, anorexia, fibromialgia); EP 337136 (tratamento de efeitos extrapiramidais laterais associados a terapia neurolética). A doença psicótica tais como esquizofrenia e mania, entre outras indicações são descritas utilizações para M-100907 na Patente U.S. n° 5134149. A utilização de M-100907 para o tratamento de várias desordens neurológicas de desenvolvimento tais como autismo e desordem de hiperactividade de défice de atenção é descrita na WO 99/56750. A utilização de M-100907, e seus fármacos, para o tratamento de sintomas de demência, tais como a doença de Alzheimer, é descrita na WO 01/89498. A utilização de M-100907 para o tratamento de desordens obsessivas-compulsivas (OCD) é descrita na Patente U.S. n° 5618824. A quetanserina (3-[2-[4-(4-fluorobenzoilo)-1-piperidinil]etil]-2,4(1H,3h)-quinazolinediona) é um antagonista de 5-ΗΪ2Α que tem estado em alguns mercados para hipertensão e é patenteado por Janssen na EP 13612 B. A utilização de quetanserina para o tratamento de glaucoma é descrito na EP 522226 (cf. Ophthalmologica 2001, 215, 419-423) . O sarpogrelato (ácido butanedióico, mono[2-(dimetilamino)-1-[[2-[2 - (3-metoxifenil)etil]fenoxi]metil]etil]éster, MCI-9042; Anplag™) , Mitsubishi, Japan, é um antagonista de 5-HT 2a utilizado para o tratamento do tromboembolismo no Japão e é descrito na EP 72942 B. A utilização de sarpogrelato para o tratamento de glaucoma é descrito por Mitsubishi na EP 695545 e por Senju Pharmaceutical na CA 2144810. O sarpogrelato é também reportado como tendo 5 potencial terapêutico no tratamento de complicações terapêuticas (cf. Hotta, N. et al. Clin. Drug Invest. 1999, 18, 199-207; Kobori, S. Et al. Int. Cong. Ser. 2000, 1209, 283-286) . O antagonista de 5-HT2A amperozida (4-(4,4-bis (4-fluorofenil)butil)-N-etil-l-piperazinecarboxamida) foi descrito como possuindo propriedades antipsicóticos e foi pela primeira vez reivindicado pela Pharmacia's suhsidiary Ferrosan na patente DE 02941880. A sua utilização para o tratamento de abuso de substância é descrito na patente associada WO 09216211.
Ajinomoto está a desenvolver o antagonista de 5-HT2A e um inibidor da agregação de plaquetas, AT-1015 (monohidrato de monocloreto de N-[2 —{4-(5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-ilideno)piperidino)-etil]-l-formil-4-piperidinocarboxamida) para o potencial tratamento de condições trombóticas (cf. European Journal of Pharmacology 2001, 433 (2-3), 157-162). A Senju Pharmaceuticals descreveu séries de derivados de 1,5-benzoxa-tiepina (e.g., carboxilato de metil 7-metoxi-3-oxo-3, 4-dihidro-2fí-l, 5-benzoxatiepina-4) na US 5538974 e na qual está registado como sendo antagonistas de receptor de serotonina S2 e como sendo úteis para o tratamento de glaucoma. A WO 00/64441 descreve, inter alia, séries de antagonistas conhecidos de 5-HT2A (e.g., M-100907) para tratamento terapêutico ou profilático de desordens envolvendo broncoconstrição. 6
Alguns compostos estruturalmente relacionados aos de fórmula (I) na presente invenção são descritos no J. Med. Chem. 1981, 24, 93-101 e na GB 1440722. Compostos particulares são 3-piperazina-l-il-lH-quinoxalina-2-um, 1-metil-3-piperazina-l-il-lií-quinoxalina-2-um, 3- (4-metil-piperazina-l-il)-lH-quinoxalina-2-um e 3-(1-piperazinil)-1-[2-(dimetilamino)-etil]-2(lu)-quinoxalinona. O l-Benzil-3-(4-metil-piperazina-l-il)-lH-quinoxalina-2-um é descrito na Chem. Pharm. Buli. 1993, 41, 1832-1841. A WO 00/76984 descreve compostos de éter depirazinil que se liga ao receptor de 5-HT2A.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A invenção presente fornece uma nova classe de antagonistas do receptor humano 5-HT2A de fórmula geral (I):
em que m representa 1 ou 2; n representa 0, 1, 2, 3 ou 4; R1 é H ou alquilo-Ci-6, aril-alquilo-Ci-C3, heteroaril-alquilo-Ci-C3, 2-hidroxietilo, metoxi-alquilo-C2-C4, alcoxi-Ci-C4-carbonilo, ariloxialquilo-C2-C3, ou heteroariloxi-alquilo-C2-C3; em que 7 qualquer resíduo arilo ou heteroarilo pode ser substituído por alquilo-Ci-4, alcoxi-C 1-4, alquil-Ci-4-tio, halogéneo, trifluorometilo, trifluorometoxi ou ciano; cada R2 e R3 representa, de um modo independente, H ou CH3; cada R4 e R5 representa, de um modo independente, H, halogéneo, metilo, ou juntamente com o anel, ao qual os átomos de carbono estão ligados, forma um núcleo 1 H-quinoxalina-2-um; e R6 representa ariloxi, heteroariloxi, ariltio, heteroariltio, NH-arilo, NH-heteroarilo, arilo, arilcarbonilo, heteroarilo, ou heteroarilcarbonilo; em que qualquer resíduo arilo ou heteroarilo, isolado ou como parte de outro grupo, pode ser não substituído ou substituído. Onde substituído, um, dois, três, quatro ou cinco substituintes podem estar presentes, de um modo preferido um ou dois por substituintes não halogéneos, e são seleccionados de um modo independente a partir de arilo, aril-alquilo-Ci-2, arilcarbonilo, heteroarilo, heteroaril- alquilo-Ci-2, heteroarilcarbonilo, ariloxi, heteroariloxi, ariltio, heteroariltio, arilamino, heteroarilamino, cicloalquilo-C3-6, cicloalquil-C3-6_oxi, cicloalquil-C3-6-carbonilo, alquilo-Ci-6, alcanoilo-C2-6r alquinilo-C2-6r alquenilo-C2-6r ou fluoro-alquil-C2-4-oxi, halogéneo, trifluorometilo, nitro, ciano, trifluorometoxi, trifluorometiltio, alcoxi-Ci-6, alquil-Ci-6-tio, alquil-Ci-6-amino, dialquil-Ci-4-amino, hidroxi ou oxo; em que qualquer resíduo arilo ou heteroarilo como substituintes em arilo ou heteroarilo, isolados ou como parte de outro grupo, podem por sua vez ser substituídos em uma, duas, três, quatro ou cinco posições, de um modo preferido uma, de um modo independente de cada uma por 8 alquilo-Ci-4, alcoxi-Ci-4, alquil-Ci-4-tio, halogéneo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ou ciano; e os seus sais, hidratos, isómeros geométricos, tautómeros, isómeros ópticos, óxidos-N e formas de pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis, com as condições que: R2 e R3 não são ambos CH3; quando R1, R2, R4 e R5 são H e R3 é H ou CH3, então R6 não é 3-piridiloxi, 6-metil-2-nitro-3-piridiloxi, ou 2-cloro-3-piridiloxi; quando n=0, então R6 não é ariloxi, heteroariloxi, ariltio, heteroariltio, NH-arilo ou NH-heteroarilo; e o composto de fórmula (I) não é l-benzil-3-(4-metil-piperazina-l-il)-1 H-quinoxalina-2-um.
Os compostos da presente invenção podem ser considerados com isómeros estruturais representados pela fórmula (Ib), em que Xi é O, descrito em WO 00/76984.
Caso os compostos de fórmula (I) possam estar na forma de isómeros ópticos, a invenção compreende a mistura racémica bem como os enantiómeros individuais como tal.
Caso os compostos de fórmula (I) contenham grupos, que podem existir em formas tautoméricas, a invenção compreende as formas tautoméricas dos compostos bem como as suas misturas. 9
Caso os compostos de fórmula (I) possam estar na forma de isómeros geométricos, a invenção compreende os isómeros geométricos bem como as suas misturas.
De acordo com outro aspecto, a invenção fornece os compostos de acordo com a fórmula (I) acima para uso em terapia num número de estados de doença.
Ainda outro aspecto da invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com a fórmula (I) acima como o ingrediente activo, de um modo preferido juntamente com um catalisador farmaceuticamente aceitável e, se desejado, outros agentes farmacologicamente activos.
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece um método para o tratamento de um sujeito humano ou animal que sofra de um distúrbio ou condição médica relacionada com a serotonina, de um modo particular relacionada com o receptor 5-HT2A, como a angina, o fenómeno de Raynaud, a claudicação intermitente, os vasoespasmos coronários ou periféricos, a hipertensão, a fibromialgia, a doença trombótica (incluindo ataque), os distúrbios de memória, como a doença de Alzheimer; esquizofrenia, distúrbios obsessivo-compulsivos, distúrbios humorais, autismo, distúrbios de ansiedade; distúrbios de depressão (incluindo depressão com diabetes co-existente, distúrbios da função sexual, distúrbios do sono como a insónia e a apneia do sono, dor; abuso de substâncias; sintomas extrapiramidais (e.g., associados com terapias de fármacos neuropléticos usando fármacos como, por exemplo, haloperidol e clorpromazine); doença de Parkinson; glaucomas incluindo glaucomas de tensão normal; incontinência urinária incluindo incontinência urinária com 10 diabetes co-existente; rubores quentes da menopausa e pós-menopausa; distúrbios de broncoconstrição, como a asma e a doença pulmonar crónica obstrutiva; distúrbios alimentares como os distúrbios alimentares relacionados com álcool, a anorexia nervosa e a bulimia; complicações diabéticas como a nefropatia, a neuropatia e a retinopatia. O método inclui administrar a um sujeito (e.g., um mamífero, um humano, um cavalo, um cão ou um gato) na sua necessidade (e.g., identificado como em sua necessidade) uma quantidade eficaz de um ou mais compostos de fórmula (I) .
© em que m representa 1 ou 2; n representa 0, 1, 2, 3 ou 4; R1 é H ou alquilo-Ci-6, aril-alquilo-Ci-C3, heteroaril-alquilo-Ci-C3, 2-hidroxietilo, metoxi-alquilo-C2-C4, alcoxi-Ci-C4-carbonilo, ariloxialquilo-C2_C3, ou heteroariloxi-alquilo-C2-C3; em que qualquer resíduo arilo ou heteroarilo pode ser substituído por alquilo-Ci-4, alcoxi-C 1-4, alquil-Ci-4-tio, halogéneo, trifluorometilo, trifluorometoxi ou ciano; 11 cada R2 e R3 representa, de um modo independente, H ou CH3; cada R4 e R5 representa, de um modo independente, H, halogéneo, metilo, ou juntamente com o anel, ao qual os átomos de carbono estão ligados, forma um núcleo 1 H-quinoxalina-2-um; e R6 representa ariloxi, heteroariloxi, ariltio, heteroariltio, NH-arilo, NH-heteroarilo, arilo, arilcarbonilo, heteroarilo, ou heteroarilcarbonilo; em que qualquer resíduo arilo ou heteroarilo, isolado ou como parte de outro grupo, pode ser não substituído ou substituído. Onde substituído, um, dois, três, quatro ou cinco substituintes podem estar presentes, de um modo preferido um ou dois por substituintes não halogéneos, e são seleccionados de um modo independente a partir de arilo, aril-alquilo-Ci-2, arilcarbonilo, heteroarilo, heteroaril- alquilo-Ci-2, heteroarilcarbonilo, ariloxi, heteroariloxi, ariltio, heteroariltio, arilamino, heteroarilamino, cicloalquilo-C3-6, cicloalquil-C3-6-oxi, cicloalquil-C3-6-carbonilo, alquilo-Ci-6, alcanoilo-C2-6, alquinilo-C2-6, alquenilo-C2-6, ou fluoro-alquil-C2-4-oxi, halogéneo, trifluorometilo, nitro, ciano, trifluorometoxi, trifluorometiltio, alcoxi-Ci-6, alquil-Ci_6_tio, alquil-Ci-6-amino, dialquil-Ci-4-amino, hidroxi ou oxo; em que qualquer resíduo arilo ou heteroarilo como substituintes em arilo ou heteroarilo, isolados ou como parte de outro grupo, podem por sua vez substituídos em uma, duas, três, quatro ou cinco posições, de um modo preferido uma, de um modo independente de cada uma por alquilo-Ci-4, alcoxi-Ci-4, alquil-Ci-4-tio, halogéneo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ou ciano; 12 e os seus sais, hidratos, isómeros geométricos, tautómeros, isómeros ópticos, óxidos-N e formas pró-farmacos farmaceuticamente aceitáveis, com as condições que: R2 e R3 não são ambos CH3; quando R1, R2, R4 e R5 são H e R3 é H ou CH3, então R6 não é 3-piridiloxi, 6-metil-2-nitro-3-piridiloxi, ou 2-cloro-3-piridiloxi; quando n=0, então R6 não é ariloxi, heteroariloxi, ariltio, heteroariltio, NH-arilo ou NH-heteroarilo.
Outro aspecto da invenção relaciona-se com o uso de compostos de fórmula (I) para a produção de um medicamento para o tratamento de uma condição médica relacionada com a serotonina, de um modo particular relacionada com o receptor 5-HT2a, como a angina, o fenómeno de Raynaud, a claudicação intermitente, os vasoespasmos coronários ou periféricos, a hipertensão, a fibromialgia, a doença trombótica (incluindo ataque), os distúrbios de memória, como a doença de Alzheimer; esquizofrenia, distúrbios obsessivo-compulsivos, distúrbios humorais, autismo, distúrbios de ansiedade; distúrbios de depressão (incluindo depressão com diabetes co-existente, distúrbios da função sexual, distúrbios do sono como a insónia e a apneia do sono, dor; abuso de substâncias; sintomas extrapiramidais (e.g., associados com terapias de fármacos neuropléticos usando fármacos como, por exemplo, haloperidol e clorpromazine); doença de Parkinson; glaucomas incluindo glaucomas de tensão normal; incontinência urinária incluindo incontinência urinária com diabetes co-existente; rubores quentes da menopausa e pós-menopausa; distúrbios de 13 broncoconstrição, como a asma e a doença pulmonar crónica obstrutiva; distúrbios alimentares como os distúrbios alimentares relacionados com álcool, a anorexia nervosa e a bulimia; complicações diabéticas como a nefropatia, a neuropatia e a retinopatia.
Os usos delineados podem também incluir o passo de identificar que o sujeito precisa do tratamento das doenças anteriormente mencionadas.
Finalmente um método para a modulação da função do receptor 5-HT2A é um aspecto da invenção.
Esta invenção apresenta um método de produzir um composto de fórmula (I), onde R6 é seleccionado a partir de ariloxi, heteroariloxi, ariltio, heteroariltio, NH-arilo ou NH-heteroarilo, reagindo um composto com a seguinte fórmula (II) :
em que m é 1 ou 2; n é 1 ou 2; X é OH; R1 é H ou alquilo-Ci-6, aril-alquilo-Ci-C3, heteroaril-alquilo-Ci-Cs, 2-hidroxietilo, metoxi-alquilo-C2-C4, alcoxi-Ci-C4-carbonilo, ariloxialquilo-C2-C3, ou heteroariloxi-alquilo-C2~C3; em que 14 qualquer resíduo arilo ou heteroarilo pode ser substituído por alquilo-Ci_4, alcoxi-C 1-4, alquil-Ci-4-tio, halogéneo, trifluorometilo, trifluorometoxi ou ciano; cada R2 e R3 representa, de um modo independente, H ou CH3; cada R4 e R5 representa, de um modo independente, H, halogéneo, metilo, ou juntamente com o anel, ao qual os átomos de carbono estão ligados, forma um núcleo 1 H-quinoxalina-2-um; com um fenol ou tiofenol opcionalmente substituído; num solvente.
Esta invenção apresenta ainda um método de preparar um composto de fórmula (I), em que R6 é seleccionado a partir de ariloxi, heteroariloxi, ariltio, heteroariltio, NH-arilo, NH-heteroarilo, arilo, arilcarbonilo, heteroarilo, ou heteroarilcarbonilo, reagindo um composto com a seguinte fórmula (IV):
em que m é 1 ou 2;
Hal é halogéneo; 15 R1 é H ou alquilo-Ci-6, aril-alquilo-Ci-C3, heteroaril-alquilo-Ci-C3, 2-hidroxietilo, metoxi-alquilo-C2-C4, alcoxi-Ci-C4-carbonilo, ariloxialquilo-C2-C3, ou heteroariloxi-alquilo-C2-C3; em que qualquer resíduo arilo ou heteroarilo pode ser substituído por alquilo-Ci-4, alcoxi-C 4-4, alquil-Ci-4-tio, halogéneo, trifluorometilo, trifluorometoxi ou ciano; cada R2 e R3 representa, de um modo independente, H ou CH3; cada R4 e R5 representa, de um modo independente, H, halogéneo, metilo, ou juntamente com o anel, ao qual os átomos de carbono estão ligados, forma um núcleo 1 H-quinoxalina-2-um; com umsal básico de metal alcalino ou metal alcalino-terroso ou para produzir um composto de fórmula (V),
em que m é 1 ou 2; R1 é H ou alquilo-Ci-6, aril-alquilo-Ci-C3, heteroaril-alquilo-Ci-C3, 2-hidroxietilo, metoxi-alquilo-C2-C4, alcoxi-Ci-C4-carbonilo, ariloxialquilo-C2-C3, ou heteroariloxi-alquilo-C2-C3; em que 16 qualquer resíduo arilo ou heteroarilo pode ser substituído por alquilo-Ci-4, alcoxi-C 1-4, alquil-Ci-4-tio, halogéneo, trifluorometilo, trifluorometoxi ou ciano; cada R2 e R3 representa, de um modo independente, H ou CH3; cada R4 e R5 representa, de um modo independente, H, halogéneo, metilo, ou juntamente com o anel, ao qual os átomos de carbono estão ligados, forma um núcleo 1 H-quinoxalina-2-um; seguido de N-alquilação do composto de fórmula (V) por reacção com um composto de fórmula (VI), R -CH2-(CH2)n-Y (VI) em que n é 0,1,2,3 ou 4; Y é um grupo saínte; e R6 representa ariloxi, heteroariloxi, ariltio, heteroariltio, NH-arilo, NH-heteroarilo, arilo, arilcarbonilo, heteroarilo, ou heteroarilcarbonilo; e em que qualquer resíduo arilo ou heteroarilo, isolado ou como parte de outro grupo, pode ser não substituído ou substituído. Onde substituído, um, dois, três, quatro ou cinco substituintes podem estar presentes, de um modo preferido um ou dois por substituintes não halogéneos, e são seleccionados de um modo independente a partir de arilo, aril-alquilo-Ci-2, arilcarbonilo, heteroarilo, heteroaril- alquilo-Ci-2, heteroarilcarbonilo, ariloxi, heteroariloxi, ariltio, heteroariltio, arilamino, heteroarilamino, cicloalquilo-C3-6, 17 cicloalquil-C3-6-oxi, cicloalquil-C3-6_carbonilo, alquilo-Ci-6, alcanoilo-C2-6, alquinilo-C2-6, alquenilo-C2-6, ou fluoro-alquil-C2-4-oxi, halogéneo, trifluorometilo, nitro, ciano, trifluorometoxi, trifluorometiltio, alcoxi-Ci-6, alquil-Ci-6-tio, alquil-Ci-6-amino, dialquil-Ci-4-amino, hidroxi ou oxo; em que qualquer resíduo arilo ou heteroarilo como substituinte em arilo ou heteroarilo, isolado ou como parte de outro grupo, é por sua vez opcionalmente substituído em uma ou mais posições, de um modo preferido uma, de um modo independente de cada uma por alquilo-Ci-4, alcoxi-Ci-4, alquil-Ci-4-tio, halogéneo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ou ciano; na presença de uma base num solvente apropriado a uma temperatura elevada.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
De acordo com a presente invenção, foi desenvolvida uma classe de novos compostos que se ligam ao receptor humano 5-HT2a. Os compostos actuam como receptores antagonistas do receptor humano 5-HT2A e podem portanto ser utilizados para o tratamento de distúrbios e condições médicas relacionadas com a serotonina, de um modo particular as relacionadas com o receptor 5-HT2a.
Primeiro, os vários termos usados, de um modo separado e em combinações, na definição anterior dos compostos com a fórmula geral (I) serão explicados. A expressão alquilo-Ci-6 refere-se a grupos alquilo de cadeia linear e ramificada contendo entre 1 a 6 carbonos. 18
Grupos alquilo-Ci-6 particulares são metilo, etilo, n-propilo, tert-butilo e n-pentilo.
Expressões derivadas como alcoxi-Ci-6 e alquil-Ci-6-tio devem ser construídas de um modo concordante. Um alcoxi-Ci-4-carbonilo exemplificativo é tert- butoxicarbonilo. A expressão alquenilo-C2-6 como usada anteriormente refere-se a grupos alquenilo de cadeia linear e ramificada contendo entre 2 e 6 átomos de carbono. Exemplos típicos incluem vinilo, alilo (2-propenilo), dimetialalilo e grupos butenilo. A expressão alquinilo-C2-6 como usada anteriormente refere-se a grupos alquinilo de cadeia linear e ramificada contendo entre 2 e 6 átomos de carbono. Exemplos típicos incluem grupos etinilo e propargilo. A expressão alcanoílo-C2-6 como usada anteriormente refere-se a grupos alcanoílo de cadeia linear e ramificada contendo entre 2 e 6 átomos de carbono. Exemplos típicos incluem acetilo, propionilo e n-butanoílo. A expressão cicloalquilo-C3-6 refere-se a grupos alquilo cíclicos que contém entre 3 a 6 átomos de carbono. Grupos cicloalquilo-C3-6 particulares são ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclohexilo.
Por heteroátomo entende-se azoto, oxigénio, enxofre, e em anéis heterocíclicos (incluindo heteroaromáticos bem como anéis heterocíclicos saturados e parcialmente saturados), também o selénio. 19
Por oxo entende-se que um grupo, especialmente um residuo arilo ou heteroarilo, substituído por oxo é ligado a um átomo de oxigénio exocíclico através de uma ligação dupla.
Por CLMP entende-se cromatografia líquida de média pressão. 0 termo "base", como usado anteriormente, representa um reagente capaz de aceitar protões durante o decorrer de uma reacção. Exemplos de bases incluem sais de carbonato como o carbonato de potássio, o bicarbonato de potássio, carbonato de sódio, o bicarbonato de sódio e o carbonato de césio. Haletos como o fluoreto de césio; fosfatos como o fosfato de potássio, o di-hidrogenofosfato de potássio e o hidrogenofosfato de potássio; hidróxidos como o hidróxido de lítio, o hidróxido de sódio e o hidróxido de potássio; alcóxidos como o tert-butóxido de sódio, o tert-butóxido de potássio e o tert-butóxido de lítio; alquilaminas como a trietilamina, a di-isopropilamina, e a di-isopropiletilamina; aminas heterocíclicascomo a 4-dimetilaminopiridina, a 2,6-lutidina, a 1-metilimidazolo, a piridina; aminas bicíclicas como a 1,8- diazabiciclo (4.3.0)undec-7-ene; e hidretos como o hidreto de lítio, o hidreto de sódio e o hidreto de potássio. A base escolhida para uma conversa particular depende da natureza dos materiais de partida, o solvente ou os solventes no qual a reacção é conduzida e a temperatura a que a reacção é conduzida. 0 termo arilo pretende incluir os anéis aromáticos (monocíclicos ou bicíclicos) que tenham entre 6 a 10 anéis de átomos de carbono em anel, como o fenilo, o 1-naftilo, o 2-naftilo, o 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, e o indanilo. 0 20 grupo arilo pode ser ligado ao resto da molécula avia um átomo de carbono em qualquer anel. O termo "heteroarilo" significa um sistema de anéis aromáticos mono ou biciclicos, apenas um anel precisa ser aromático o meio heteroarilo referido pode ser ligado ao resto da molécula via um átomo de carbono ou de azoto em qualquer anel, e tendo entre 5 a 10 átomos em anel (mono ou biciclicos) , em que um ou mais dos átomos do anel são outros que não o carbono, como o azoto, o enxofre, o oxigénio e o selénio. Exemplos destes anéis heteroarilos são o pirrolo, o imidazolo, o tiofeno, o furano, o tiazolo, o isotiazolo, o tiadiazolo, o oxazolo, o isoxazolo, o oxadiazolo, a piridina, a pirazina, a pirimidina, a piridazina, o pirazolo, o triazolo, o tetrazolo, o cromano, o isocromano, a coumarina, a quinolina, a quinoxalina, a isoquinolina, a ftalazina, a cinolina, a quinazolina, o indolo, o isoindolo, a indolina, a isoindolina, o benzotiofeno, o benzofurano, o 2,3-dihidrobenzofurano, o isobenzofurano, o benzoxazolo, o 2H-cromeno, o benzisoxazolo, o 1,3-benzooxatiolo, o 2,1,3-benzoxadiazolo, o benzotiazolo, o 2,1,3-benzotiadiazolo, o 2,1,3-benzoselenadiazolo, o benzimidazolo, o indazolo, a 2,3-dihidro-1,4-benzodioxina, o 1,3-benzodioxolo, a 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, a 3,4-dihidro-2 H-l,4-benzoxazina, a 1,5-naftiridina, a 1,8-naftiridina, a 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazina, a 2,3-dihidro-l,4-benzoxathiina, e a 1,2,4-triazolo[1,5- a]pirimidina. Se um anel arilo ou heteroarilo bicíclico é substituído, pode ser substituído em qualquer anel.
Os halogéneos incluem o flúor, o cloro, o bromo, ou o iodo, de um modo preferido flúor, cloro ou bromo. 21 0 flúor é um halogéneo preferido quando é parte de R6 como substituinte.
Onde está declarado acima que os resíduos de arilo e heteroarilo podem ser substituídos (em uma ou mais posições), isto aplica-se a arilos e heteroarilos per se bem como a qualquer grupo combinado contendo resíduos arilo ou heteroarilo, tais como heteroaril- alquilo- C1-3 e arilcarbonil, etc. 0 termo N-óxidos significa que um ou mais átomos de azoto, quando presentes num composto, estão na forma N-óxido (N—>0) . 0 termo "formas pró-farmacos" significa um derivado farmacologicamente aceitável, tal como o carbamato ou uma amida, cujo derivado é biotransformado no corpo para originar a droga activa. É feita referência a Goodman e Gilman's, "The Pharmacological basis of Therapeutics", 8a ed., McGraw Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs, p. 13-15, e "The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action" por Richard B. Silverman. Capítulo 8, p.352 (Academic Press, Inc. 1992. ISBN 0-12-643730-0).
Farmaceuticamente aceitável significa ser útil na preparação de uma composição farmacêutica que é geralmente segura, não tóxica e nem biologicamente nem indesejável e inclui ser útil para uso veterinário assim como para utilização farmacêutica humana.
Sais farmaceuticamente aceitáveis significam sais que são farmaceuticamente aceitáveis, como definido acima, e que possuem a actividade farmacológica desejada. Estes sais 22 incluem sais de adição de ácidos formados com ácidos orgânicos e inorgânicos, tais como o cloreto de hidrogénio, o brometo de hidrogénio, o iodeto de hidrogénio, o ácido sulfúrico, o ácido fosfórico, o ácido acético, o ácido glicólico, o ácido maleico, o ácido málico, o ácido oxálico, o ácido toluenosulfónico, o ácido metanosulfónico, o ácido fumárico, o ácido succinico, o ácido tartárico, o ácido citrico, o ácido benzóico, o ácido ascórbico, o ácido trifluoroacético, o ácido isetiónico (i.e., ácido 2-hidroxietilsulfónico), entre os outros. A empressão "compreende" significa "inclui mas não está limitado a". Assim, outras substâncias, aditivos ou transportadores não mencionados podem estar presentes. "Sintomas extrapiramidais" são sintomas que se podem manifestar após a administração de fármacos neuropléticos. Os sintomas incluem uma síndroma do tipo de Parkinson onde o doente experiência rigidez muscular e tremores. Alguns experenciam acatesia e reacções distónicas agudas.
As expressões "derivativo N-t-BOC" ou " intermediário N-t-BOC", como mencionado na Secção de Exemplos, refere-se a um composto de fórmula (I) onde R1 é t-butoxicarbonilo (t- BOC) .
Formas de realização preferidas da invenção são compostos de fórmula (I) em que n = 1;
Cada R1, R2, R3, R4 e R5 é H; E R6 é fenoxi, onde o anel fenilo do grupo fenoxi referido pode ser não substituído ou substituído. Onde substituído, 23 um, dois, três, quatro ou cinco substituintes podem estar presentes, que podem ser os mesmos ou diferentes, de um modo preferido um ou dois por substituintes não halogéneos.
Exemplos de substituintes preferidos no referido grupo fenoxi do R6 são seleccionados de um modo independente a partir de halogéneos, 2-propenilo, alquilo-Ci-C6, alcoxi-Ci-Ce, trifluorometilo, fenilo, fenoxi, benzoilo, e cicloalquilo-C3-6;
Em que qualquer dos fenilo, fenoxi ou benzoilo podem por sua vez ser substituídos em uma, duas ou três posições, de um modo preferido por halogéneo. 0 R6 também pode ser substituído por 2,4,5-trifluorofenoxi, 3-fluorofenoxi, 4-fluorofenoxi, 2,4-difluorofenoxi, 2,3,4-trifluoropfenoxi, 2-fluoro-4-clorofenoxi, 4-bromofenoxi, e 2,3-diclomfenoxi.
Noutra forma de realização preferida da invenção está o composto de fórmula (I) no qual n = 1; R1 é metoxi-alquilo-C2~C4 ou o alquilo-Ci-C4 de cadeia linear;
Cada R2, R3, R4 e R5 é H; e R6 é 2,4,5-trifluorofenoxi.
Ainda num outra forma de realização preferida da invenção está o composto de fórmula (I) no qual n = 1;
Cada R2, R3, R4 e R5 é H; 24 e R6 é 2-oxo-l,3-benzoxatiol-5-iloxi.
Ainda num outra forma de realização preferida da invenção está o composto de fórmula (I) no qual n = 0;
Cada R2, R3, R4 e R5 é H; e R6 é fenil, onde o referido fenilo pode ser substituído com halogéneo, de um modo preferido o flúor, em uma, duas, três, quatro ou cinco posições. De um modo ainda mais preferido R6 representa 2,4,5-trifluorofenilo.
Os compostos preferidos de formula geral (I) acima são: • 1—[2— (2-fluoro-4-nitrofenoxi)etil]-3- (1-piperazinail) -2(1H) -pirazinona, • 1—{2—[(2-oxo-2H-cromen-7-il)oxi]etil}-3- (1-piperazinail) —2(1H) -pirazinona, • 3- (1-piperazinail) -l-[2- (2,4,5-trifluorofenoxi)etil]-2(1H) -pirazinona, • 3- (1-piperazinail) —1—[2 — (2,3,5,6- tetrafluorofenoxi)etil]-2 (1H) -pirazinona, • l-[2- (2,3,4,5,6-pentafluorofenoxi)etil]-3- (1- piperazinail) -2(1H) -pirazinona, • l-[2- (4-cloro-2-fluorofenoxi)etil]-3- (1-piperazinail) -2(1H) -pirazinona, • l-[2- (3-cianofenoxi)etil]-3- (1-piperazinail) -2(1H) -pirazinona, • 1-[2- (4-ciclopentilfenoxi)etil]-3- (1-piperazinail) 2(1H) -pirazinona, • 1-[2- (1,2-benzisoxazol-3-iloxi)etil]-3- (1-piperazinail) —2(1H) -pirazinona, • 1- [2- (3-metoxifenoxi)etil]-3- (1-piperazinail) -2 (1H) -pirazinona, 25 • l-[2- (3-n-butiloxifenoxi)etil]-3- (1-piperazinail) 2(1H) -pirazinona, • 1-[2- ([1,1'-bifenil]-3-iloxi)etil]-3- (1-piperazinail) -2(1H) -pirazinona, • 3- (1-piperazinail) -l-[2- (2,3,4-trifluorofenoxi)etil]-2(1H) -pirazinona, • 1-[2- (2,3-diclorofenoxi)etil]-3- (1-piperazinail) -2(1H) -pirazinona, • 1-[2- (1,3-benzodioxol-5-iloxi)etil]-3- (1-piperazinail) -2(1H) -pirazinona, • l-[2- (2,4-difluorofenoxi)etil]-3- (1-piperazinail) 2(1H) -pirazinona, • 1—{2-[(2-oxo-l,3-benzoxatiol-5-il)oxi]etil}-3- (1- piperazinail) —2 (1H) -pirazinona, • l-[2- (3-hidroxifenoxi)etil]-3- (1-piperazinail) -2(1H) -pirazinona, • 3- (1-piperazinail) -l-[2- (6-quinoxaliniloxi)etil]-2(1H) -pirazinona, • 1—{2—[3— (N, N -dimetilamino)fenoxi]etil}-3- (1- piperazinail) -pirazina-2(1H) -um, • 3- (1-piperazinail) —1—{2—[3— (trifluorometil)fenoxi]etil}-2(1H) -pirazinona, • l-[2- (3-fluorofenoxi)etil]-3- (1-piperazinail) -2(1H) -pirazinona, • 1—[2— (3-nitrofenoxi)etil]-3- (1-piperazinail) -2(1H) -pirazinona, • l-[2- (3-benzoilfenoxi)etil]-3- (1-piperazinail) -2(1H) -pirazinona, • 1—[2— (3,5-difluorofenoxi)etil]-3- (1-piperazinail) 2(1H) -pirazinona, • l-[2- (fenoxi)etil]-3- (1-piperazinail) -2(1H) pirazinona, 26 • 1-[2- (2,6-difluorofenoxi)etil]-3- (1-piperazinail) 2(1H) -pirazinona, • 1-[2- (2-cianofenoxi)etil]-3- (1-piperazinail) -2 (1H) - pirazinona, • 1-[2- (4-trifluorometilfenoxi)etil]-3- (1-piperazinail) -2(1H) -pirazinona, • 1-[2- (4-bromofenoxi)etil]-3- (1-piperazinail) -2(1H) - pirazinona, • 1-[2-{4-fenoxi- (fenoxi)}etil]-3- (1-piperazinail) -2(1H) -pirazinona, • 1-[2- (4-fluorofenoxi)etil]-3- (1-piperazinail) -2(1H) - pirazinona, • l-[2- (4-isopropilfenoxi)etil]-3- (1-piperazinail) -2(1H) -pirazinona, • l-[2- (2,4,5-triclorofenoxi)etil]-3- (1-piperazinail) - 2 (1H) -pirazinona, • 1—[2 — (2-metiltiofenoxi) etil]-3- (1-piperazinail) -2(1H) -pirazinona, • l-[2- (3-metoxifeniltio)etil]-3- (1-piperazinail) -2(1H) -pirazinona, • 1-[2 —{ (4-alil-2-metoxi)fenoxi}etil]-3- (1-piperazinail) -2(1H) -pirazinona, • l-[2- (5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-iloxi)etil]-3- (1- piperazinail) —2(1H) -pirazinona, • 1—[2 — (2,6-difluorofenoxi)etil]-3- (3-metil-l- piperazinail) —2 (1H) -pirazinona, • l-[2- (4-trifluorometilfenoxi)etil]-3- (3-metil-l- piperazinail) —2(1H) -pirazinona, • 1—[2 — (4-bromofenoxi)etil]-3- (3-metil-l-piperazinail) - 2(1H) -pirazinona, • 1—[2 — (fenoxi)etil]-3- (3-metil-l-piperazinail) -2(1H) -pirazinona, 27 • 1—[2— (2, 4,5-trifluorofenoxi)etil]-3- (3-metil-l- piperazinail) -2(1H) -pirazinona, • l-[2- (2,4,5-trifluorofenoxi)etil]-3- (1,4-diazepan-l-il) -2(1H) -pirazinona, • l-[2- (4-fluorofenoxi)etil]-3- (1,4-diazepan-l-il) -2(1H) -pirazinona, • l-[2- (4-isopropilfenoxi)etil]-3- (1,4-diazepan-l-il) - 2 (1H) -pirazinona, • l-[2- (2-metiltiofenoxi)etil]-3- (1,4-diazepan-l-il) 2 (1H) -pirazinona, • 1- (2,4,5-trifluorobenzil) -3- (1-piperazinail) -2 (1H) -pirazinona, • l-[3- (2,4,5-trifluorofenil)propil]-3- (1-piperazinail) -2 (1H) -pirazinona, • 1- (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-2-ilmetil) -3- (1- piperazinail) —2(1H) -pirazinona, • 3-piperazina-l-il-l [2- (2,4,5-trifluoro-fenoxi) -etil]- lH-quinoxalin-2-um, • l-[2- (2,4,5-trifluorofenoxi)etil]-3- (4-n-butil-l- piperezinil) -2(1H) -pirazinona, • 1—[2 — (2,4,5-trifluorofenoxi)etil]-3-[4- (2-metoxietil) -1-piperazinail]-2(1H) -pirazinona, • l-[2- (2,4,5-trifluorofenoxi)etil]-3- (4-metil-l- piperazinail) —2(1H) -pirazinona, • 1—[2— (2,4,5-trifluorofenoxi)etil]-3- (4-isopropil-l- piperazinail) —2(1H) -pirazinona, • 1—{2—[(5-metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina-7-il)oxi]etil}-3- (1-piperazinail) —2(1H) -pirazinona, • 1—[2— (4-Cianofenoxi)etil]-3- (1-piperazinail) -2(1H) - pirazinona, • l-[4- (2,4,5-trifluorofenoxi)butil]-3- (1-piperazinail) -2(1H) -pirazinona, 28 • 1-[3- (2,4,5-trifluorofenoxi)propil) -3- (1-piperazinail) -2(1H) -pirazinona, • 3-[4- (1-feniletil)piperazina-l-il]-1-[2- (2,4,5- trifluorofenoxi)etil]pirazina-2(1H) -um, • 3— [ 4 — (2-fenoxietil)piperazina-l-il]-1-[2- (2,4,5- trifluorofenoxi)etil]pirazina-2(1H) -um, • 3-[-4- (2-Feniletil)piperazina-l-il]-1-[2- (2,4,5- trifluorofenoxi)etil]pirazina 2(1H) -um, hidrocloreto, • 3- (4-Benzilpiperazina-l-il) -l-[2- (2,4,5- trifluorofenoxi)etil]pirazina-2 (1H) -um hidrocloreto, • 3-[(2R) -2-metilpiperazina-l-il]-1-[2- (2,4,5- trifluorofenoxi)etil]pirazina-2(1H) -um, • 3-piperazina-l-il-l-[2- (3-tienil)etil]pirazina-2(1H) um, • 3-piperazina-l-il-l-[2- (2-tienil)etil]pirazina-2(1H) um, • 1—[2— (lH-indol-3-il)etil]-3-piperazina-l-ilpirazina- 2(1H) -um, • l-[2- (2,3-dihidro-l,4-benzodioxina-5-iloxi) etil]-3- piperazina-l-ilpirazina-2(1H) -um, • 1—[2— (feniltio)etil]-3-piperazina-l-ilpirazina-2(1H) um, • 1- (3-oxo-3-fenilpropil) -3-piperazina-l-ilpirazina-2(1H) -um, e • l-[3- (4-fluorofenil) -3-oxopropil]-3-piperazina-l- ilpirazina-2(1H) -um, e seus sais e solvatos farmacologicamente aceitáveis.
Tal como referido anteriormente, os compostos da invenção presente são úteis para o tratamento, incluindo tratamento profiláctico, de distúrbios e condições médicas relacionadas com a serotonina, especialmente os 29 relacionados com o receptor 5-HT2A; num ser humano ou num animal, incluindo e.g., animais de estimação, tais como a angina, o fenómeno de Raynaud, a claudicação intermitente, os vasoespasmos coronários ou periféricos, a hipertensão, a fibromialgia, a doença trombótica (incluindo ataque), os distúrbios de memória, como a doença de Alzheimer; esquizofrenia, distúrbios obsessivo-compulsivos, distúrbios humorais, autismo, distúrbios de ansiedade; distúrbios de depressão (incluindo depressão com diabetes co-existente, distúrbios da função sexual, distúrbios do sono como a insónia e a apneia do sono, dor; abuso de substâncias; sintomas extrapiramidais (e.g., associados com terapias de fármacos neuropléticos usando fármacos como, por exemplo, haloperidol e clorpromazine); doença de Parkinson; glaucomas incluindo glaucomas de tensão normal; incontinência urinária incluindo incontinência urinária com diabetes co-existente; rubores quentes da menopausa e pós-menopausa; distúrbios de broncoconstrição, como a asma e a doença pulmonar crónica obstrutiva; distúrbios alimentares como os distúrbios alimentares relacionados com álcool, a anorexia nervosa e a bulimia; complicações diabéticas como a nefropatia, a neuropatia e a retinopatia.
Os compostos da invenção presente marcados radioactivamente podem ser utilizados como agentes de diagnóstico:
PROCESSOS DE PREPARAÇÃO
Esta invenção também se relaciona com métodos de fazer compostos de cada fórmula aqui delineada compreendendo a reacção de qualquer um dos ou mais compostos ou fórmulas aqui delineadas incluindo qualquer processo aqui delineado. 30
Num aspecto, a invenção é um método de fazer um composto de fórmula (I) aqui delineada. Os compostos de fórmula geral (I) anteriores podem ser preparados por, ou em analogia com, métodos convencionais, e de um modo especial de acordo com ou em analogia com os métodos seguintes:
Os compostos de fórmula (I) são preparados reagindo um composto com a fórmula estrutural (I):
em que m representa 1 ou 2; n representa 1 ou 2;
Rl, R2, R3, R4, R5 e n são os definidos para a fórmula (I); arilcarbonilo, heteroarilo, R6 é seleccionada a partir de ariloxi, heteroariloxi, ariltio, heteroariltio, NH-arilo, ou NH-heteroarilo, arilo, arilcarbonilo, heteroarilo, ou heteroarilcarbonilo; em que qualquer resíduo arilo ou heteroarilo, isolado ou como parte de outro grupo, pode ser não substituído ou substituído. Onde substituído, um, dois, três, quatro ou cinco substituintes podem estar presentes, de um modo preferido um ou dois por substituintes não halogéneos, e são seleccionados de um modo independente a partir de arilo, aril-alquilo-Ci-2, 31 heteroaril-alquilo-Ci-2, heteroarilcarbonilo, ariloxi, heteroariloxi, ariltio, heteroariltio, arilamino, heteroarilamino, cicloalquilo-C3_6, cicloalquil-C3-6-oxi, cicloalquil-C3-6_carbonilo, alquilo-Ci-6, alcanoilo-C2-6^ alquinilo-C2-6, alquenilo-C2-6, ou fluoro-alquil-C2-4_oxi, halogéneo, trifluorometilo, nitro, ciano, trifluorometoxi, trifluorometiltio, alcoxi-Ci-e, alquil-Ci-6-tio, alquil-Ci-6-amino, dialquil-Ci-4-amino, hidroxi ou oxo; em que qualquer resíduo arilo ou heteroarilo como substituintes em arilo ou heteroarilo, isolados ou como parte de outro grupo, podem por sua vez ser substituídos em uma ou mais posições, preferido uma, de um modo independente de cada uma por alquilo-Ci-4, alcoxi-Ci-4, alquil-Ci-4-tio, halogéneo, trif luorometilo, trifluorometoxi, ou ciano;
Tipicamente, a reacção de Mitsunobu referida é realizada na presença de dietil-azodicarboxilato (DEAD) ou de 1,1'-azobis N,N-dimetilformamide (TMAD), de um modo preferido TMAD, e trifenilfosfina ou tri-n-butilfosfina, de um modo preferido trifenilfosfina, num solvente como N,N-dimetilformamida (DMF), diclorometano ou tetrahidrofurano (THF), de um modo especial DMF, ou numa mistura apropriada de solventes, tal como THF:DMF, a -25 to 50 °C, tipicamente à temperatura ambiente, durante 1-48 horas.
Para compostos de fórmula (I) onde R1 é H, R1 na fórmula do intermediário correspondente é um grupo protector apropriado, de um modo preferido tert-butoxicarbonilo (t-BOC) ou tritilo. 32
Os intermediários de fórmula (II) podem ser preparados de acordo com a metodologia descrita em WO 00/76984 e como descrito nos Exemplos 73-75. O método acima descrito para a produção de compostos de fórmula (I) a partir de um composto de fórmula (II) pode produzir uma mistura de isómeros estruturais que contém o desejado composto de fórmula (I), de acordo com a invenção corrente e com o isómero estrutural correspondente de fórmula (Ib) descrito em WO 00/76984. A razão dos dois isómeros estruturais pode variar dependendo das condições experimentais usadas. Estes compostos podem ser separados de um modo conveniente por técnicas convencionais incluindo cromatografia, tal como cromatografia em coluna em gel de sílica ou HPLC preparativo. A identidade dos isómeros estruturais individuais pode ser estabelecida por técnicas espectroscópicas como a ressonância magnética nuclear (RMN) , incluindo RMN de protões e de carbono (RMN 1H e RMN 13C) , espectroscopia e espectroscopia de infra-vermelhos (IV) .
Alternativamente, os compostos de fórmula (I) podem também ser preparados reagindo um composto de fórmula (IV),
33 em que m é 1 ou 2;
Hal é halogéneo, tipicamente cloro; e R1, R2, R3, R4, e R5 são os definidos para a fórmula (I) ; com um sal de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso e.g., um hidróxido ou um carbonato como o NaOH ou o para produzir um composto de fórmula (V),K2C03, em solução aquosa, tal como água:dimetilsulfoxido (DMSO), a 25 a 150 °C, para produzir um composto de fórmula (V). R5yy° F^A^R1 (V) R2 onde m, R1, R2, R3, R4, e R5 são os definidos para a fórmula (I, seguidos por N-alquilação do composto de fórmula (V) por reacção com um composto de fórmula (VI), R6-CH2-(CH2)n-Y (VI) em que n é 0, 1, 2, 3 or 4; Y é um grupo sainte conveniente como mesilato, tosilato, cloro, bromo ou iodo; e R6 representa ariloxi, heteroariloxi, ariltio, heteroariltio, NH-arilo, ou NH-heteroarilo, arilo, arilcarbonilo, heteroarilo, ou heteroarilcarbonilo; em que qualquer residuo arilo ou heteroarilo, isolado ou como parte de outro grupo, pode ser não substituído ou substituído. Onde substituído, um, dois, três, quatro ou cinco substituintes podem estar presentes, de um modo 34 preferido um ou dois por substituintes não halogéneos, e são seleccionados de um modo independente a partir de arilo, aril-alquilo-Ci-2, arilcarbonilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo-Ci-2, heteroarilcarbonilo, ariloxi, heteroariloxi, ariltio, heteroariltio, arilamino, heteroarilamino, cicloalquilo-C3-6, cicloalquil-C3-6-oxi, cicloalquil-C3-6-carbonilo, alquilo-Ci-6, alcanoilo-C2-6, alquinilo-C2-6, alquenilo-C2-6, ou f luoro-alquil-C2-4_oxi, halogéneo, trifluorometilo, nitro, ciano, trifluorometoxi, trifluorometiltio, alcoxi-Ci_6, alquil-Ci-6_tio, alquil-Ci-6-amino, dialquil-Ci-4-amino, hidroxi ou oxo; em que qualquer residuo arilo ou heteroarilo como substituintes em arilo ou heteroarilo, isolados ou como parte de outro grupo, podem por sua vez ser substituídos em uma ou mais posições, preferido uma, de um modo independente de cada uma por alquilo-Ci-4, alcoxi-Ci-4, alquil-Ci-4-tio, halogéneo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ou ciano;
Tipicamente na presença de uma base como um hidreto metal alcalino, como o hidreto de sódio, ou sódio ou potássio tert-butóxido (t-BuONa ou t-BuOK), ou carbonato de potássio ou carbonato de césio ou de um outro, num solvente apropriado como THF, dioxano, diglima, 1,2-dimetoxietano, DMF, DMSO, ou acetonitrilo, apropriado para uma temperatura elevada, tipicamente o refluxo de temperatura do solvente utilizado. A referida reacção de N-alquilação pode ser realizada na presença de iodeto de sódio ou iodeto de potássio nos casos onde o Y na fórmula (VI) é outro que não o iodo.
Para compostos de fórmula (I) onde R1 é H, R1 no intermediário de fórmula (V) é um grupo protector 35 apropriado, de um modo preferido tert-butoxicarbonilo (t-BOC) ou tritilo.
Os intermediários de fórmula (IV) podem ser preparados de acordo com a metodologia descrita em WO 00/76984 e como descrito no Exemplos 54, Passo 1 e Exemplo 55, Passo 1.
Quando R1 é um grupo protector de azoto, como o tert-butoxicarbonilo (t-BOC) ou tritilo, a N-desprotecção subsequente é levada a cabo por métodos convencionais como os descritos em Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991.
Um composto obtido com a fórmula (I) pode ser convertido a outro composto de fórmula (I) por métodos bem conhecidos na técnica.
As condições podem ser as descritas no Exemplo 52, Passo 2; Exemplo 53, Passo 2; e Exemplos 60-63.
Os químicos utilizados nas vias sintéticas acima descritas podem incluir, por exemplo, solventes, reagentes, catalizadores, agentes protectores de grupo e agentes desprotectores de grupo. Os métodos acima descritos podem também incluir de um modo adicional passos, quer antes quer depois dos passos aqui descritos de um modo específico, para adicionar ou remover grupos protectores apropriados com o objectivo de permitir de um modo final a síntese de compostos de qualquer uma das fórmulas descritas anteriormente, as suas formas salinas, ou composições que incluem os compostos das suas formas salinas.
Adicionalmente, vários passos sintéticos podem ser realizados numa sequência ou ordem alternada para originar 36 os compostos desejados. Transformações químicas sintéticas e metodologias de grupos protectores (protecção e desprotecção) úteis na síntese de compostos aplicáveis de fórmula (I) são conhecidos na técnica e incluem, por exemplo, os decritos em R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene e P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser e M. Fieser, Fieser e Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); e L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) e as suas subsequentes edições. 0 processo que é descrito anteriormente pode ser levado a cabo para originar um composto da invenção na forma de uma base livre ou como um sal de adição ácida. Um sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável pode ser obtido dissolvendo a base livre num solvente orgânico apropriado e tratando a solução com um ácido, de acordo com os procedimentos convencionais para a preparação de um sal de adição ácida a partir de compostos ácidos. Exemplos de sais formados por adição ácida são o ácido maleico, o ácido málico, o ácido fumárico, o ácido succínico, o ácido metanosulfónico, o ácido acético, o ácido oxálico, o ácido benzóico, o ácido hidroclorídrico, o ácido sulfúrico, o ácido fosfórico, entre outros.
Os compostos de fórmula (I) podem ter um ou mais átomos de carbonos quirais, e eles podem portanto ser obtidos na forma de isómeros ópticos, e.g., como um enantiómero puro, ou como uma mistura de enantiómeros (composto racémico) ou como uma mistura contendo diastereómeros. A separação de misturas de isómeros ópticos para obter enatiómeros puros é 37 bem conhecida na técnica, e pode, por exemplo, ser alcançadas por cristalização fraccionada de sais com ácidos opticamente activos (quirais) ou por separação cromatográfica em colunas quirais.
Os materiais de partida necessários para a preparação de compostos de fórmula (I) ou são conhecidos ou podem ser preparados em analogia com a preparação de compostos conhecidos.
De acordo com a invenção presente, os compostos de fórmula (I) , na forma de bases livres ou sais com ácidos fisiologicamente aceitáveis, podem ser trazidos em formas galénicas apropriadas, tais como composições para uso oral, para injecção, para administração de spray nasal ou de outro tipo, de acordo com os procedimentos farmacêuticos aceites. Estas composições farmacêuticas de acordo com a invenção compreendem uma quantidade eficaz dos compostos de fórmula (I) em associação com materiais catalisadores ou diluentes compatíveis farmaceuticamente activos, como são bem conhecidos na técnica. Os catalisadores podem ser qualquer material inerte, orgânico ou inorgânico, apropriado para administração entérica, percutânea, subcutânea ou parenteral, tais como: água, goma arábica, lactose, celulose microcristalina, amido, glicolato de amido de sódio, hidrogenofosfato de cálcio, estearato de magnésio, talco, dióxido de silicone coloidal, entre outros. Tais composições podem também conter outros agentes farmacolagicamente activos e aditivos convencionais, tais como estabilizadores, agentes humedecedores, emulsionantes, agentes aromáticos, tampões, entre outros. 38
As composições de acordo com a invenção podem e.g. ser feitos em forma liquida ou sólida para administração oral, como comprimidos, pílulas, cápsulas, pós, xaropes, elixires, grânulos dispersos, pastilhas efervescentes, supositórios entre outros, na forma de soluções estéreis, suspensões ou emulsões para administração parental, sprays, e.g. um spray nasal, preparações transdérmicas, e.g. adesivos, entre outros.
Tal como referido anteriormente, os compostos da invenção podem ser úteis para o tratamento de condições médicas e distúrbios relacionados com a serotonina, e de um modo especial relacionados com o receptor 5-HT2A, num humano ou num animal, como a angina, o fenómeno de Raynaud, a claudicação intermitente, os vasoespasmos coronários ou periféricos, a hipertensão, a fibromialgia, a doença trombótica (incluindo ataque), os distúrbios de memória, como a doença de Alzheimer; esquizofrenia, distúrbios obsessivo-compulsivos, distúrbios humorais, autismo, distúrbios de ansiedade; distúrbios de depressão (incluindo depressão com diabetes co-existente, distúrbios da função sexual, distúrbios do sono como a insónia e a apneia do sono, dor; abuso de substâncias; sintomas extrapiramidais (e.g., associados com terapias de fármacos neuropléticos usando fármacos como, por exemplo, haloperidol e clorpromazine) ; doença de Parkinson; glaucomas incluindo glaucomas de tensão normal; incontinência urinária incluindo incontinência urinária com diabetes co-existente; rubores quentes da menopausa e pós-menopausa; distúrbios de broncoconstrição, como a asma e a doença pulmonar crónica obstrutiva; distúrbios alimentares como os distúrbios alimentares relacionados com álcool, a anorexia nervosa e a 39 bulimia; complicações diabéticas como a nefropatia, a neuropatia e a retinopatia.
Esta invenção relaciona-se com um método de tratamento ou profilaxia de um distúrbio ou condição médica relacionada com o receptor 5-HT2A. 0 método inclui administrar a um sujeito (e.g., um mamífero, um humano, um cavalo, um cão ou um gato) na sua necessidade uma quantidade eficaz de um ou mais compostos de qualquer uma das fórmulas acima descritas, as suas formas salinas ou composições que incluem os compostos ou as suas formas salinas.
Também no âmbito desta invenção está um método para modular (e.g., inibir) a actividade do receptor 5-HT2a· Os distúrbios e condições médicas acima mencionados podem ser tratados com um antagonista do 5-HT2A. 0 método inclui administrar a um sujeito, na sua necessidade, uma quantidade eficaz de um ou mais compostos de qualquer uma das fórmulas acima descritas, as suas formas salinas ou composições que incluem os compostos ou as suas formas salinas.
Os métodos aqui delineados podem também incluir o passo de identificação de que o sujeito precisa do tratamento dos distúrbios e condições médicas anteriormente mencionadas. A identificação pode caber ao julgamento por um sujeito ou um profissional de cuidados de saúde e pode ser subjectiva (e.g., opinião) ou objectiva (e.g., determinada por um teste ou um teste de diagnóstico).
Uma "quantidade eficaz" refere-se a uma quantidade de um composto que confere um efeito terapêutico no sujeito tratado. 0 efeito terapêutico pode ser objectivo (e.g., 40 determinado por um teste ou um marcador) ou subjectivo (e.g.f o sujeito dá uma indicação de ou sente um efeito). Para utilização clinica, os compostos da invenção são formulados em formulações farmacêuticas para administração oral, rectal, parenteral, ou em outros modos de administração. De um modo usual a quantidade de compostos activos está entre 0,1-95% por peso da preparação, de um modo preferido entre 0,2-20% por peso em preparações para uso parenteral e de um modo preferido entre 1 e 50% por peso em preparações para administração oral. A dose tipica da substância activa varia dentro de um largo intervalo e dependerá de vários factores tais como, por exemplo, a necessidade individual de cada doente e a via de administração. Em geral, as dosagens orais e parentais estarão no intervalo de 5 a lOOOmg de substância activa por dia, de um modo preferido 50 a 1250mg por dia. O nivel da dose, frequência de dosagem, modo de administração, do composto especifico irá variar dependendo de uma variedade de factores incluindo a potência do composto especifico utilizado, a estabilidade metabólica e duração da acção desse composto, a idade do doente, o peso corporal, a saúde geral, o sexo, a dieta, o modo e tempo de administração, a velocidade de excreção, a combinação de fármacos, a intensidade da condição a ser tratada e a terapia a que o sujeito está submetido. A invenção será agora ilustrada com os seguintes exemplos, que contudo, serão para propósitos ilustrativos e que não pretendem limitar o âmbito da invenção. 41
EXEMPLOS
Foram registados espectros de RMN gerais num Bruker DPX 400, Bruker DRX 500, Jeol 270 ou num espectrómetro Varian Unity Inova 400. A cromatografia em coluna foi realizada em Sílica gel 60 (230-400 mesh, E. Merck). As purificações de HPLC preparativo foram realizadas numa coluna YMC OPS-AQ CombiPrep (50 x 20 mm, i.d., tamanho de partícula de 5 pm, 120 A) , utilizando vários gradientes de acetonitrilo-água contendo TFA a 0,1% como eluente a uma velocidade de fluxo de 30 mL/min, utilizando uma instrumento LC/MS Gilson-Finnigan equipado com bombas Gilson, um detector Dynamax UV-1 e um detector Finnigan Mass. As análises de HPLC analítico em fase reversa foram levadas a cabo numa coluna ACE C8 (50 x 4.6 mm) utilizando vários gradientes de acetonitrilo-água, contendo acetato de amónio a 0,005 M, a uma velocidade de fluxo de 1 mL/min, utilizando um sistema Waters ZQ LC-MS. "Speed-vac" refere-se a um Speed-vac Plus SC250DDA ou um Gene-vac DD-4. As análises precisas de massa foram determinadas num instrumento Micromass LCT utilizando ionização por electrospray. As análises de elementos foram realizadas por MikroKemi AB, Uppsala, Suécia ou num instrumento Elementar Vario EL em Biovitrum AB, Estocolmo, Suécia, e os resultados registados estiveram dentro de ±0,4% dos valores teóricos. Os pontos de fusão, quando dados, foram obtidos num Buchi Meltingpoint B-545, Electrothermal IA 9000, ou num aparelho Gallenkamp MPD350 e não estão corrigidos. O intermediário 2-[3-(4-terc-butoxicarbonil-l-piperazinil)-piraziniloxi]etanol foi preparado como descrito em WO 00/76984, Exemplo 52, Passo 2. 42 EXEMPLO 1 1-[2- (2-Fluoro-4-nitrofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona, Cloridrato.
Foram dissolvidos 2-fluoro-4-nitrofenol (732 mg, 4,66 mmol), 2- [3- (4-terc-butoxicarbonil-l-piperazinil)- piraziniloxi]etanol (1,375 g, 4,240 mmol) e trifenilfosfina (1,22 g, 4,66 mmol) em THF (8 mL) e foi adicionado 1,1'-azobis(N,N-dimetilformamida (TMAD; 802 mg, 4,66 mmol) em três porções. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e depois centrifugada. O sobrenadante foi concentrado em vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado com NaHC03 a 5% e água salgada. A camada orgânica foi concentrada em vácuo e o resíduo purificado através de cromatografia flash utilizando EtOAc/tolueno (4:6) como eluente para originar 451 mg (23 %) do composto designado como o seu derivado N-t-Boc. O intermediário N-t-BOC (440 mg, 0,949 mmol) foi tratado com ácido trifluoroacético (TFA)/diclorometano/H20 (36:60:4, 3,6 mL) durante 45 min. A solução foi concentrada em vácuo e o resíduo precipitado com éter. Este material foi dissolvido em MeOH aquoso a 50% (15 mL) e filtrado através de uma resina de troca aniónica (Dowex-1 X8, Cl", 4 g) eluindo com MeOH aquoso a 50%. A evaporação do solvente em vácuo originou o composto designado. Rendimento: 364 mg (96 %); pf 105-108 °C; MS-EI m/z 363 (M) + . Anal. (Ci6Hi8N504F 1,1 HC1 0,2 H20) C, Η, N. EXEMPLO 2 1—{2—[(2-Oxo-2H-cromen-7-il)oxi]etil}-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona, Cloridrato. 43
Foi adicionado azodicarboxilato de dietilo (DEAD; 0,63 mL, 4.0 mmol) durante 20 min a uma mistura em agitação de 7-hidroxicumarina (713 mg, 4,40 mmol), 2-[3-(4-terc-butoxicarbonil-l-piperazinil)-piraziniloxi]etanol (1,29 g, 4.00 mmol) e trifenilfosfina (1,05 g, 4,00 mmol) em THF (15 mL). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A remoção do solvente em vácuo e purificação do residuo através de cromatografia repetida em sílica gel utilizando EtOAc/tolueno e diclorometano/MeOH (96:4) como eluentes, de um modo respectivo, originaram 871 mg (46%) do composto designado como o seu derivado N-t-BOC. O intermediário N-t-BOC (800 mg, 1,71 mmol) foi tratado com TFA/diclorometano/H20 (40:55:5, 4,2 mL) durante 70 min. A solução foi evaporada e o resíduo precipitado com éter. Este material (843 mg) foi dissolvido em MeOH aquoso a 50% (10 mL) e filtrado através de uma resina de troca aniónica (Dowex-1 X8, Cl", 5 g) eluindo com MeOH aquoso a 50%. O sal de cloridrato resultante do composto designado foi adicionalmente purificado através de cromatografia em sílica gel de fase reversa LiChroprep RP-18 (Merck) (5 x 2,5 cm) eluindo com acetonitrilo a 25% em HC1 a 0,02 M. As fracções que contêm o produto foram recolhidas, concentradas em vácuo e liofilizadas para originar 600 mg (85%) do composto designado. MS-EI m/z 368 (M) + . Anal. (C19H20N4O4 · HC1 · 0,7 H20) C, Η, N. EXEMPLO 3 3- (1-Piperazinil)-1-[2-(2,4,5-trifluorofenoxi)etil]-2(1H) -pirazinona, Cloridrato.
Foram agitados 2,4,5-trifluorofenol (533 mg, 3,60 mmol), 2-[3-(4-terc-butoxicarbonil-l-piperazinil)- 44 piraziniloxi]etanol (972 mg, 3,00 mmol), TMAD (619 mg, 3,60 mmol) e trifenilfosfina ligada a polímero (Fluka) (1,2 g, 3,6 mmol) em diclorometano (10 mL) sob azoto durante cerca de 21 h. O polímero foi filtrado e lavado com diclorometano. O solvente foi preparado e o resíduo foi dissolvido em CHCI3 e lavado com Na2CC>3 a 1 M e água salgada. A remoção do solvente em vácuo e purificação do resíduo através de cromatografia em coluna em sílica gel utilizando CHCI3 -» CHCls/MeOH (98:2) como eluente originou 791 mg (58%) do composto designado como o seu derivado N-t-BOC. O intermediário N-t-BOC (700 mg, 1,54 mmol) foi tratado com TFA/diclorometano/íbO (42:53:5; 4 mL) e mantido à temperatura ambiente durante 50 minutos com agitação. A solução foi concentrada e o resíduo precipitado com
MeOH/éter. Este material foi dissolvido em MeOH aquoso a 50% e filtrado através de uma resina de troca aniónica (Dowex-1 X8, Cl”, 4 g) eluindo com MeOH aquoso a 50%. A evaporação do solvente em vácuo originou o composto designado. Rendimento: 513 mg (85%); pf 193-195 °C; MS-EI m/z 354 (M)+; HRMS m/z calc. para C16H17F3N4O2 (M)+ 354,1304, verificado 354,1301. Anal. (Ci6Hi7F3N402 · HC1) C, Η, N.
Este composto, isolado como o seu sal de acetato, também foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 65 através de substituição de metanosulfonato de 2-(4-alil-2-metoxi-fenoxi)-etilo por metanosulfonato de 2-(2,4,5-trifluorofenoxi)etilo. EXEMPLO 4 3-(1-Piperazinil)-1-[2-(2,3,5, 6-tetrafluorofenoxi) etil] -2(1H)-pirazinona, Cloridrato. 45
Foram dissolvidos 2,3,5,6-tetrafluorofenol (556 mg, 3,35 mmol), 2-[3-(4-terc-butoxicarbonil-l-piperazinil)- piraziniloxi]etanol (1,01 g, 3,10 mmol) e trifenilfosfina (813 mg, 3,10 mmol) em THF (10 mL) e foi adicionada TMAD (533 mg, 3,10 mmol) em três porções durante 50 min. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Foi filtrada uma pequena quantidade de um precipitado branco. O filtrado foi evaporado, redissolvido em éter e filtrado de novo. O filtrado foi lavado com NaHC03 a 5% e água salgada, concentrado em vácuo, e o resíduo purificado através de cromatografia flash utilizando EtOAc/tolueno (3:7 seguido de 1:4) como eluente. Isto originou 584 mg (40%) do composto designado como o seu derivado N-t-BOC. O intermediário N-t-BOC (568 mg, 1,20 mmol) foi tratado com TFA/diclorometano/íbO (42:53:5; 3,1 mL) à temperatura ambiente durante 50 min com agitação. A solução foi evaporada e o resíduo precipitado com MeOH-éter. Este produto foi dissolvido em MeOH aquoso a 50% e filtrado através de uma resina de troca aniónica (Dowex-1 X8, Cl", 4 g) eluindo com MeOH aquoso a 50%. A evaporação do solvente em vácuo originou o composto designado. Rendimento: 453 mg (92%); pf 196-198 °C (dec.); MS-EI m/z 372 (M)+; HRMS m/z cale. para C16H16F4N4O2 (M)+ 372,1209, verificado 372,1196. Anal. (C16H16F4N4O2 HC1) C, Η, N. EXEMPLO 5 1-[2- (2,3,4,5,6-Pentafluorofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona, Cloridrato.
Foram dissolvidos pentafluorofenol (608 mg, 3,30 mmol), 2-[3-(4-terc-butoxicarbonil-l-piperazinil)- piraziniloxi]etanol (1,01 g, 3,10 mmol) e trifenilfosfina 46 (813 mg, 3,10 mmol) em THF (5 mL) e foi adicionada TMAD (533 mg, 3,1 mmol) em três porções. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Foi filtrada uma pequena quantidade de um precipitado branco. O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo foi dissolvido em éter, lavado com NaHC03 a 5% e água salgada. A remoção do solvente em vácuo e a purificação do resíduo através de cromatografia flash utilizando tolueno/EtOAc (3:7 seguido de 1:4) como eluente originou 332 mg (22 %) do composto designado como o seu derivado N-t-BOC. Este material (0,677 mmol) foi tratado com TFA/diclorometano/H20 (42:53:5; 1,74 mL) durante 1 h. A solução foi evaporada e o resíduo precipitado com MeOH/éter. Este produto foi dissolvido em MeOH aquoso a 50% e filtrado através de uma resina de troca aniónica (Dowex-1 X8, Cl", 4 g) eluindo com MeOH aquoso a 50%. A evaporação do solvente em vácuo originou o composto designado. Rendimento: 275 mg (92%). MS-EI m/z 390 (M) + . HRMS m/z calc. para C16H15F5N4O2 (M)+ 390,1115, verificado 390, 1106. Anal. (C16H15F5N4O2 HCl) C, Η, N. EXEMPLO 6 1-[2-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona.
Foi adicionada 1,1'-azobis(Ν,Ν-dimetilformamida (TMAD; 0,217 g, 1,26 mmol) a uma mistura em agitação de 2— [3— (4 — terc-butoxicarbonil-l-piperazinil)-piraziniloxi]etanol (0,324 g, 1,00 mmol), trifenilfosfina (0,324 g, 1,23 mmol) e 4-cloro-fluorofenol (0,217 g, 1,48 mmol) em THF (1 mL) à temperatura ambiente. Após 2 h, a mistura de reacção foi concentrada e o derivado N-t-BOC bruto do composto 47 designado foi N-desprotegido com TFA/diclorometano/H20 (45:50:5). A purificação através de cromatografia em sílica gel utilizando EtOAc/tolueno (4:6) como eluente originou 0,123 g (35%) do composto designado como um óleo amarelo. HRMS m/z calc. para C16H18CIFN4O2 (M)+ 352,1102, verificado 352,1098. EXEMPLO 7 1- [2- (3-Cianofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H) -pirazinona. O composto designado foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 6 iniciando a partir de 3-ciano-fenol (0,149 g, 1,25 mmol). Isto originou 115 mg (35%) do composto designado como um sólido amarelo: pf 49-52 °C. HRMS m/z calc. para C17H19N5O2 (M)+ 325,1539, verificado 325,1549. EXEMPLO 8 1-[2-(4-Ciclopentilfenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona. O composto designado foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 6 iniciando a partir de 4-ciclopentilfenol (0,203 g, 1,25 mmol). Isto originou 30 mg (8%) do composto designado como um óleo amarelo. HRMS m/z calc. para C21H28N4O2 (M)+ 368,2212, verificado 368,2193 48 EXEMPLO 9 1-[2-(1,2-Benzisoxazol-3-iloxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona, Dicloridrato. A substância designada foi preparada através da dissolução de 3-hidroxibenzisoxazole (0,324 g, 1,0 mmol), tri-n-butilfosfina (PBu3; 0,360 mL, 1,46 mmol), 2-[3-(4-terc-butoxicarbonil-l-piperazinil)-piraziniloxi]etanol (0,324 g, 1,00 mmol) em DMF (1 mL) e adicionando 1,1'-azobis(N,N-dimetilformamida (TMAD; 0,215 g, 1,25 mmol). A reacção foi aquecida num reactor de microondas Labwell durante 1 min a 75W. O derivado N-t-BOC do composto designado foi purificado através de cromatografia em sílica gel utilizando MeOH/CHCl3 (5:95) como eluente. A N-desprotecção subsequente foi levada a cabo utilizando TFA/diclorometano/íbO (45:50:5). O produto designado foi isolado como um sólido amarelo. Rendimento: 0,085 g (20%); pf 174-176°C. HRMS m/z calc. para C17H19N5O3 (M)+ 341,1488, verificado 341.1496. EXEMPLO 10 1-[2-(3-Metoxifenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H) - pirazinona.
Foi dissolvida TMAD (0,060 g, 0,35 mmol) em THF (1 mL) e DMF (0,5 mL) e a solução foi adicionada em forma de gotas a uma mistura de 2-[3-(4-terc-butoxicarbonil-l-piperazinil)-piraziniloxi]etanol (0,100 g, 0,310 mmol), trifenilfosfina (0,092 g, 0,35 mmol) e 3-metoxifenol (0,124 g, 1,00 mmol) em THF (0,5 mL). A mistura de reacção foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, concentrada, e colocada 49
através de uma coluna de sílica utilizando tolueno/EtOAc (7:3) como eluente. Os solventes foram removidos em vácuo e o derivado N-t-BOC do composto designado foi tratado com diclorometano/TFA/H20 (50:45:5; 5 mL) durante 15 min. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica gel utilizando EtOAc/HOAc/MeOH/H20 (20:3:3:2) como eluente. As fracções contendo o produto foram concentradas, lavadas entre diclorometano/NaOH aquoso a 5%, e colocadas através de uma coluna de sílica utilizando diclorometano/MeOH (8:2) como eluente para originar 40 mg (34%) do composto designado como um óleo. HRMS m/z calc. para Ci7H22N403 (M)+ 330,1692, verificado 330,1677. EXEMPLO 11 1-[2-(3-n-Butiloxifenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona.
Foi dissolvida TMAD (0,060 g, 0,35 mmol) em THF (1 mL) e DMF (0,5 mL) e a solução foi adicionada em forma de gotas a uma mistura de 2-[3-(4-terc-butoxicarbonil-l-piperazinil)-piraziniloxi]etanol (0,100 g, 0,310 mmol), trifenilfosfina (0,092 g, 0,35 mmol) e 3-n-butiloxifenol (0,166 g, 1,00 mmol) em THF (0,5 mL) . A mistura de reacção foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, concentrada, e colocada através de uma coluna de sílica utilizando tolueno/EtOAc (7:3) como eluente. Os solventes foram removidos em vácuo e o derivado N-t-BOC resultante foi tratado com diclorometano/TFA/H20 (50:45:5; 5 mL) durante 15 min com agitação. A mistura foi concentrada e o resíduo purificado através de cromatografia em sílica gel utilizando Et0Ac/H0Ac/Me0H/H20 (20:3:3:2) como eluente. As 50 fracções contendo o produto foram concentradas, lavadas entre diclorometano/NaOH aquoso a 5%, e colocadas através de uma coluna de sílica utilizando diclorometano/MeOH (8:2) como eluente para originar 97 mg (7%) do composto designado. HRMS m/z calc. para C20H28N4O3 (M)+ 372,2161, verificado 372,2149. EXEMPLO 12 1-[2- ( [1,1'-Bifenil]-3-iloxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona.
Foi dissolvida TMAD (0,060 g, 0,35 mmol) em THF (1 mL) e DMF (0,5 mL) e a solução resultante foi adicionada em forma de gotas a uma mistura de 2-[3-(4-terc-butoxicarbonil-l-piperazinil)-piraziniloxi]etanol (0,100 g, 0,310 mmol), trifenilfosfina (0,092 g, 0,35 mmol) e 3-fenilfenol (0,170 g, 1,00 mmol) em THF (0,5 mL) . A mistura de reacção foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, concentrada, e colocada através de uma coluna de sílica utilizando tolueno/EtOAc (7:3) como eluente. Os solventes foram removidos em vácuo e o derivado N-t-BOC resultante foi tratado com diclorometano/TFA/H20 (50:45:5; 5 mL) durante 15 min com agitação. A mistura foi concentrada e o resíduo purificado através de cromatografia em sílica gel utilizando Et0Ac/H0Ac/Me0H/H20 (20:3:3:2) como eluente. As fracções contendo 0 produto foram concentradas, lavadas entre diclorometano/NaOH aquoso a 5%, e colocadas através de uma coluna de sílica utilizando diclorometano/MeOH (8:2) como eluente para originar 16 mg (16%) do composto designado. HRMS m/z calc. para C22H24N402 (M) + 376, 1899, verificado 376,1888. 51 EXEMPLO 13 3- (1-Piperazinil)-1-[2-(2,3,4-trifluorofenoxi)etil]-2(1H) -pirazinona.
Foi adicionada TMAD (0,207 g, 1,20 mmol) a uma solução de 2-[3-(4-terc-butoxicarbonil-l-piperazinil)-piraziniloxi]etanol (0,324 g, 1,00 mmol), trifenilfosfina (0,315 g, 1,20 mmol) e 2,3,4-trifluorofenol (0,296 g, 2,00 mmol) em THF (1 mL) à temperatura ambiente. Após ter sido agitada durante 2 h, a mistura foi concentrada em vácuo e colocada através de uma coluna de sílica utilizando tolueno/EtOAc (7:3) como eluente. Os solventes foram removidos em vácuo e o derivado N-t-BOC resultante foi tratado com diclorometano/TFA/H20 (50:45:5; 5 mL) durante 15 min com agitação. A mistura foi concentrada e o resíduo purificado através de cromatografia em sílica gel utilizando Et0Ac/H0Ac/Me0H/H20 (20:3:3:2) como eluente. As fracções contendo o produto foram concentradas, lavadas entre diclorometano/NaOH aquoso a 5%, e colocadas através de uma coluna de sílica utilizando diclorometano/MeOH (8:2) como eluente para originar 62 mg (17%) do composto designado. HRMS m/z calc. para C16H17F3N4O2 (M) + 354,1304, verificado 354,1321. EXEMPLO 14 1- [2 - (2,3-Diclorofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)—2(1H) — pirazinona.
Foi adicionada TMAD (0,207 g, 1,20 mmol) a uma solução de 2- [3-(4-terc-butoxicarbonil-l-piperazinil)-piraziniloxi]etanol (0,324 g, 1,00 mmol), trifenilfosfina 52 (0,315 g, 1,20 mmol) e 2,3-diclorofenol (0,326 g, 2,00 mmol) em THF (1 mL) à temperatura ambiente. Após ter sido agitada durante 2 h, a mistura foi concentrada em vácuo e colocada através de uma coluna de silica utilizando tolueno/EtOAc (7:3) como eluente. Os solventes foram removidos em vácuo e o derivado N-t-BOC resultante foi tratado com diclorometano/TFA/H20 (50:45:5; 5 mL) durante 15 min com agitação. A mistura foi concentrada e o residuo purificado através de cromatografia em silica gel utilizando Et0Ac/H0Ac/Me0H/H20 (20:3:3:2) como eluente. As fracções contendo o produto foram concentradas, lavadas entre diclorometano/NaOH aquoso a 5%, e colocadas através de uma coluna de silica utilizando diclorometano/MeOH (8:2) como eluente para originar 60 mg (16%) do composto designado. HRMS m/z calc. para Ci6Hi8Ci2N402 (M)+ 368,0807, verificado 368,0818. EXEMPLO 15 1- [2-(1,3-Benzodioxol-5-iloxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona.
Foi adicionada TMAD (0,207 g, 1,20 mmol) a uma solução de 2- [3-(4-terc-butoxicarbonil-l-piperazinil)-piraziniloxi]etanol (0,324 g, 1,00 mmol), trifenilfosfina (0,315 g, 1,20 mmol) e sesamol (0,173 g, 1,25 mmol) em THF (1 mL) à temperatura ambiente. Após ter sido agitada durante 2 h, a mistura foi concentrada e colocada através de uma coluna de silica utilizando tolueno/EtOAc (7:3) como eluente. Os solventes foram removidos em vácuo e o derivado N-t-BOC resultante foi tratado com diclorometano/TFA/H20 (50:45:5; 5 mL) durante 15 min com agitação. A mistura foi concentrada e o residuo purificado através de cromatografia 53 em sílica gel utilizando Et0Ac/H0Ac/Me0H/H20 (20:3:3:2) como eluente. As fracções contendo o produto foram concentradas, lavadas entre diclorometano/NaOH aquoso a 5%, e colocadas através de uma coluna de sílica utilizando diclorometano/MeOH (8:2) como eluente para originar 78 mg (23%) do composto designado. HRMS m/z calc. para C17H20N4O4 (M)+ 344,1485, verificado 344,1474. EXEMPLO 16 1- [2-(2,4-Difluorofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1 H) -pirazinona.
Foi adicionada TMAD (0,129 g, 0,750 mmol) a uma solução de 2- [3-(4-terc-butoxicarbonil-l-piperazinil)-piraziniloxi]-etanol (0,200 g, 0,620 mmol), trifenilfosfina (0,196 g, 1,23 mmol) e 2,3,4-difluorofenol (0,160 g, 1,23 mmol) em THF (1 mL) à temperatura ambiente. Após ter sido agitada durante 2 h, a mistura foi concentrada e colocada através de uma coluna de sílica utilizando tolueno/EtOAc (7:3) como eluente. Os solventes foram removidos em vácuo e o derivado N-t-BOC resultante foi tratado com diclorometano/TFA/H20 (50:45:5; 5 mL) durante 15 min com agitação. A mistura foi concentrada e o resíduo purificado através de cromatografia em sílica gel utilizando EtOAc/HOAc/MeOH/H20 (20:3:3:2) como eluente. As fracções contendo o produto foram concentradas, lavadas entre diclorometano/NaOH aquoso a 5%, e colocadas através de uma coluna de sílica utilizando diclorometano/MeOH (8:2) como eluente para originar 30 mg (14%) do composto designado. HRMS m/z calc. para Ci6Hi8F2Na02 (M)+ 336,1398, verificado 336,1392. 54 EXEMPLOS 17 E 18. PROCEDIMENTO GERAL:
Foi adicionada TMAD (0,207 g, 1,20 mmol) a uma mistura contendo 2-[3-(4-terc-butoxicarbonil-l-piperazinil)-piraziniloxi]etanol (0,325 g, 1,00 mmol), trifenilfosfina (0,328 g, 1,25 mmol) e o fenol apropriado (1,25 mmol). A mistura de reacção foi agitada até o material de iniciação ser consumido (através de HPLC: 2-6 h) depois concentrada e purificada através de cromatografia em sílica gel utilizando tolueno/EtOAc (9:1 a 1:1) como eluente . 0 derivado N- BOC do composto designado foi tratado com diclorometano/TFA/H20 (50:45:5; 5 mL) durante 15 min com agitação. A mistura foi concentrada e o resíduo purificado através de cromatografia em sílica gel utilizando um gradiente de diclorometano -» diclorometano/MeOH (8:2) como eluente para fornecer o composto designado. EXEMPLO 17 1-{2-[ (2-Oxo-l,3-benzoxatiol-5-il)oxi]etil}-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona, Trifluoroacetato. O composto designado foi preparado de acordo com o procedimento descrito acima iniciando a partir de 5-hidroxi-1,3-benzoxatiol-2-ona (0,210 g, 1,25 mmol).
Rendimento: 0,147 g (30%). HRMS m/z calc. para C17H18N4O4S (M)+ 374,1049, verificado 374,1044. Anal (C17H18N4O4S C2F3HO2) C, Η, N. EXEMPLO 18 1-[2-(3-Hidroxifenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona, Trifluoroacetato. 55 0 composto designado foi preparado de acordo com o procedimento descrito acima iniciando a partir de resorcinol (0,276 g, 0,250 mmol). Rendimento: 0,159 g (37%). HRMS m/z calc. para C16H20N4O3 (M)+ 316, 1535, verificado 316,1546. EXEMPLO 19 3-(1-Piperazinil)-1-[2-(6-quinoxaliniloxi)etil]-2(1H)-pirazinona, Cloridrato.
Foi adicionada TMAD (0,55 g, 3,20 mmol) a uma mistura em agitação de 2-[3-(4-terc-butoxicarbonil-l-piperazinil)-piraziniloxi]etanol (1,00 g, 3,08 mmol), 6-hidroxiquinoxalina* (0,45 g, 3,08 mmol) e trifenilfosfina (0,85 g, 3,24 mmol) em THF (10 mL) a temperatura ambiente. Após 20 h, a mistura de reacção foi concentrada e colocada através de uma coluna de sílica utilizando tolueno/EtOAc (1:1) como eluente. O procedimento cromatográfico foi repetido uma vez. Os solventes foram removidos em vácuo e o derivado N-t-BOC resultante foi tratado com diclorometano /TFA/H2O (50:45:5; 20 mL) durante 30 min com agitação. A mistura de reacção foi concentrada, dissolvida em HCL aquoso a 0,1 M e lavada com tolueno. A fase aquosa foi congelada e liofilizada, dissolvida em EtOH e concentrada para originar 0,843 g (70%) do composto designado. HRMS m/z calc. para Ci8H2oN602 (M)+ 352, 1648, verificado 352,1642. *Preparado como descrito em J. Org. Chem. 1951, 16, 438- 442. 56 EXEMPLO 20 1—{2—[3-(N,N- Dimetilamino)fenoxi]etil}-3-(1-piperazinil)-pirazina-2(1H)-ona, Fumarato.
Foram adicionados 3-dimetilaminofenol (0,97 g, 3,70 mmol), trifenilfosfina (0,97 g, 3,70 mmol) e TMAD (0,64 g, 3,70 mmol) a uma solução em agitação de 2-[3-(4-terc- butoxicarbonil-l-piperazinil)-piraziniloxi]etanol (1,2 g, 3,7 mmol) THF seco (10 mL) à temperatura ambiente. Após 24 h, a mistura de reacção foi filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi sujeito a cromatografia em coluna em sílica gel utilizando tolueno/EtOAc (3:1) contendo trietilamina a 5% como eluente para originar 1,30 g (81 %) do derivado N-t-BOC do composto designado como um óleo. Este material (1,28 g, 2,89 mmol) foi dissolvido em diclorometano (5 mL) e foi adicionado TFA (5 mL) . Após ter sido agitada à temperatura ambiente durante 4 h, a mistura de reacção foi concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e a solução foi lavada de um modo sequencial com NaOH aquoso a 2 Μ, H2O e água salgada. A camada orgânica foi seca sob MgS04 e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica gel utilizando EtOAc/MeOH (3,5:0,5) contendo trietilamina a 5% como eluente para fornecer 0,35 g da base livre do composto designado. Este material (1,03 mmol) foi dissolvido em MeOH seco (3 mL) e foi adicionado em forma de gotas ácido fumárico (0,12 g, 1,03 mmol) em MeOH seco (3 mL). Foi adicionado éter dietílico em forma de gotas. O precipitado formado foi recolhido através de filtração, lavado com éter dietílico, seco, para originar 0,37 g (22 %) do composto designado; pf. 180-191° C. Anal. (C18H25N5O2 · C4H4O4) C, Η, N. 57 EXEMPLO 21 3-(1-Piperazinil)—1—{2—[3-(trifluorometil)fenoxi] etil}-2(1H)-pirazinona.
Foi adicionada TMAD (129 mg, 0,75 mmol) a uma mistura de 2-[3-(4-terc-butoxicarbonil-l-piperazinil)- piraziniloxi]etanol (200 mg, 0,62 mmol), trifenilfosfina (323 mg, 1,23 mmol), 3-hidroxibenzotrifluoreto (199 mg, 1,23 mmol) em THF (1,5 mL) . Após ter sido agitada à temperatura ambiente durante 1 h, a mistura de reacção foi concentrada em vácuo e o residuo foi purificado através de cromatografia em sílica gel utilizando tolueno/EtOAc (7:3) como eluente. As fracções contendo o produto foram concentradas e o derivado N-t-BOC resultante foi tratado com diclorometano/TFA/íbO (50:45:5) durante 30 min com agitação. A mistura foi concentrada num speed vac durante a noite e o resíduo purificado através de cromatografia em sílica gel utilizando CHCls/MeOH (9:1) como eluente para originar 109 mg (49%) do composto designado. HRMS m/z calc. para C17H19F3N4O2 (M)+ 368,1460, verificado 368,1465. EXEMPLOS 22-25: PROCEDIMENTO GERAL:
Foi adicionada TMAD (256 mg, 1,5 mmol) a uma mistura de 2-[3-(4-terc-butoxicarbonil-l-piperazinil)-piraziniloxi]-etanol (400 mg, 1,24 mmol), trifenilfosf ina (646 mg, 2,46 mmol), e o fenol apropriado (1,23 mmol) em THF seco (3 mL) à temperatura ambiente. Após ter sido agitada durante 4 h, a mistura de reacção foi concentrada em vácuo e o resíduo purificado através de cromatografia em sílica gel utilizando tolueno/EtOAc (8:2) como eluente. Os solventes foram removidos em vácuo e o derivado N-t-BOC resultante do 58 composto designado foi tratado com diclorometano/TFA/H20 (50:45:5) durante 30 min. A mistura foi concentrada num speed vac durante a noite. O resíduo foi particionado entre NaOH aquoso a 5 M/diclorometano e a camada orgânica foi seca sob K2CO3. A remoção do solvente em vácuo e purificação através de cromatografia em sílica gel utilizando CHCl3/MeOH (9:1) como eluente originaram o composto designado. EXEMPLO 22 1- [2- (3-Fluorofenoxi) etil] -3- (1-piperazinil) -2 (liJ) - pirazinona. O composto designado foi preparado de acordo com o procedimento descrito acima iniciando a partir de 3-fluorofenol (276 mg, 1,23 mmol). Rendimento: 228 mg (58%). HRMS m/z calc. para C16H19FN4O2 (M)+ 318,1492, verificado 318,1487. EXEMPLO 23 1-[2-(3-Nitrofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona. O composto designado foi preparado de acordo com o procedimento geral descrito acima iniciando a partir de 3-nitrofenol (342 mg, 1,23 mmol). Rendimento: 195 mg (46%); pf 171 °C. HRMS m/z calc. para Ci6Hi9N504 (M)+ 345, 1437, verificado 345,1420. 59 EXEMPLO 24 1-[2-(3-Benzoilfenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona. O composto designado foi preparado de acordo com o procedimento geral descrito acima iniciando a partir de 3-benzoilfenol (488 mg, 1,23 mmol). Rendimento: 120 mg (24%); pf 69-70 °C. HRMS m/z calc. para C23H24N4O3 (M)+ 404,1848, verificado 404,1835. EXEMPLO 25 1-[2-(3-Difluorofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil) -2(1H) -pirazinona. O composto designado foi preparado de acordo com o procedimento geral descrito acima iniciando a partir de TMAD (384 mg, 2,25 mmol), 2-[3-(4-terc-butoxicarbonil-l-piperazinil)-piraziniloxi]etanol (600 mg, 1,86 mmol), trifenilfosfina (969 mg, 3,69 mmol), 3,5-difluorofenol (239 mg, 1,84 mmol). Rendimento: 123 mg (20%); pf 119-121 °C. HRMS m/z calc. para Ci6Hi8F2N402 (M)+ 336,1398, verificado 336,1409. EXEMPLOS 26-47: PROCEDIMENTO GERAL:
Foi adicionada TMAD (103 mg, 0,60 mmol) a uma mistura de 2-[3-(4-terc-butoxicarbonil-l-piperazinil)- piraziniloxi]etanol (97 mg, 0,30 mmol; Exemplos 26-38); ou 2-[3-(4-terc-butoxicarbonil-3-metil-l-piperazinil)-piraziniloxi]etanol* (102 mg, 0,30 mmol; Exemplos 39—43); ou terc-Butil 4-[3-(2-hidroxietoxi)pirazina-2-il]-1,4- 60
diazepan-l-carboxilato** (102 mg, 0,30 mmol; Exemplos 44-47), trifenilfosfina (157 mg, 0,60 mmol), e o fenol apropriado (0,60 mmol) em DMF (3,2 mL) . A mistura foi agitada sob azoto à temperatura ambiente durante 18 h de um modo aproximado. A mistura de reacção foi filtrada através de uma seringa com Celite e concentrada num speed-vac. O derivado N-t-BOC do composto designado foi dissolvido em acetonitrilo (1 mL) e purificado através de HPLC
preparativo. As fracções contendo o produto foram reunidas e concentradas num speed-vac. N-Desprotecção: O intermediário N-t-BOC foi dissolvido em diclorometano (2 mL) e foi adicionado TFA (1 mL) a 0 °C. A temperatura foi permitida a subir até à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 1 h. A mistura de reacção foi concentrada num speed-vac para originar o composto designado. *Preparado como descrito no Exemplo 73. **Preparado como descrito no Exemplo 75. EXEMPLO 26 1-[2- (Fenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
Trifluoroacetato. O composto designado foi preparado de acordo com o procedimento descrito acima iniciando a partir de fenol (56 mg, 0,60 mmol). Rendimento: 22 mg (18%). Pureza de HPLC: 100%. MS m/z 301 (M+H)+. HRMS m/z calc. para C16H20N4O2 (M) + 300,1586, verificado 300,1575. EXEMPLO 27 1-[2-(2,6-Difluorofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona, Trifluoroacetato. 61 0 composto designado foi preparado de acordo com o procedimento descrito acima iniciando a partir de 2,6-difluorofenol (78 mg, 0,60 mmol). Rendimento: 55 mg (41%). Pureza de HPLC: 99%. MS m/z 337 (M+H)+. HRMS m/z calc. para C16H18F2N4O2 (M)+ 336,1398, verificado 336,1400. EXEMPLO 28 1- [2- (2-Cianofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona, Trifluoroacetato. O composto designado foi preparado de acordo com 0 procedimento descrito acima iniciando a partir de 2-cianofenol (71 mg, 0,60 mmol). Rendimento: 47 mg (36%). Pureza de HPLC: 96%. MS m/z 326 (M+H)+. HRMS m/z calc. para C17H19N5O2 (M)+ 325, 1539, verificado 325, 1536. EXEMPLO 29 1- [2- (4-Trifluorometilfenoxi) etil] -3- (1-piperazinil) -2 (liJ) -pirazinona, Trifluoroacetato. O composto designado foi preparado de acordo com o procedimento descrito acima iniciando a partir de 4-trifluorometilfenol (97 mg, 0,60 mmol). Rendimento: 20 mg (14%). Pureza de HPLC: 100%. MS m/z 369 (M+H) + . HRMS m/z calc. para C17H19F3N4O2 (M)+ 368,1460, verificado 368,1465. EXEMPLO 30 1-[2-(4-Bromofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona, Trifluoroacetato. 62 0 composto designado foi preparado de acordo com o procedimento descrito acima iniciando a partir de 4-bromofenol (104 mg, 0,60 mmol) . Rendimento: 29 mg (20%). Pureza de HPLC: 99%. MS m/z 380 (M+H)+. HRMS m/z calc. para Ci6Hi9BrN402 (M)+ 378,0691, verificado 378,0680. EXEMPLO 31 1-[2-{4-Fenoxi-(fenoxi)}etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona, Trifluoroacetato. O composto designado foi preparado de acordo com o procedimento descrito acima iniciando a partir de 4-fenoxifenol (112 mg, 0,60 mmol). Rendimento: 20 mg (13%). Pureza de HPLC: 96%. MS m/z 393 (M+H)+. HRMS m/z calc. para C22H24N4O3 (M)+ 392,1848, verificado 392,1856. EXEMPLO 32 1- [2- (4-Fluorofenoxi) etil] -3- (1-piperazinil) -2 (li?) - pirazinona, Trifluoroacetato. O composto designado foi preparado de acordo com o procedimento descrito acima iniciando a partir de 4-flurofenol (67 mg, 0,60 mmol). Rendimento: 36 mg (28%). Pureza de HPLC: 100%. MS m/z 319 (M+H) + . HRMS m/z calc. para C16H19FNN4O2 (M)+ 318.1492, verificado 318.1505. EXEMPLO 33 1-[2-(4-Isopropilfenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona, Trifluoroacetato. 63 0 composto designado foi preparado de acordo com o procedimento descrito acima iniciando a partir de 4-isopropilfenol (82 mg, 0,60 mmol). Rendimento: 59 mg (43%). Pureza de HPLC: 99%. MS m/z 343 (M+H)+. HRMS m/z calc. para C19H26N4O2 (M)+ 342,2056, verificado 342,2062. EXEMPLO 34 1-[2-(2,4,5-Triclorofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona, Trifluoroacetato. O composto designado foi preparado de acordo com o procedimento descrito acima iniciando a partir de 2,4,5-triclorofenol (118 mg, 0,60 mmol). Rendimento: 2,4 mg (2%). Pureza de HPLC: 97%. MS m/z 403 (M+H)+. EXEMPLO 35 1- [2- (2-Metiltiofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil) -2(1H) -pirazinona, Trifluoroacetato. O composto designado foi preparado de acordo com o procedimento descrito acima iniciando a partir de 2-metilsulfanilfenol (84 mg, 0,60 mmol). Rendimento: 38 mg (36%). Pureza de HPLC: 97%. MS m/z 347 (M+H) + . HRMS m/z calc. para C17H22N4O2S (M)+ 346, 1463, verificado 346, 1471. EXEMPLO 36 1-[2-(3-Metoxifeniltio)etil]-3-(1-piperazinil) -2(1H) -pirazinona, Trifluoroacetato. 64 0 composto designado foi preparado de acordo com o procedimento descrito acima iniciando a partir de 3-metoxitiofenol (84 mg, 0,60 mmol). Rendimento: 23 mg (22%). Pureza de HPLC: 85%. MS m/z 347 (M+H)+. HRMS m/z calc. para C17H22N4O2S (M)+ 346, 1463, verificado 346, 1468. EXEMPLO 37 1-[2 —{(4-Alil-2-metoxi)fenoxi}etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona, Trifluoroacetato. O composto designado foi preparado de acordo com o procedimento descrito acima iniciando a partir de 4-alil-2-metoxifenol (99 mg, 0,60 mmol). Rendimento: 69 mg (47%). Pureza de HPLC: 98%. MS m/z 371 (M+H)+. HRMS m/z calc. para C20H26N4O3 (M)+ 370,2005, verificado 370,2013. EXEMPLO 38 1- [2- (5,6,7,8-Tetrahidro-naftaleno-2-iloxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona, Trifluoroacetato. O composto designado foi preparado de acordo com o procedimento descrito acima iniciando a partir de 5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-ol (89 mg, 0,60 mmol). Rendimento: 26 mg (19%). Pureza de HPLC: 96%. MS m/z 355 (M+H)+. HRMS m/z calc. para C20H26N4O2 (M)+ 354,2056, verificado 354,2070. EXEMPLO 39 1-[2-(2,6-Difluorofenoxi)etil]-3-(3-metil-l-piperazinil)-2(1H)-pirazinona, Trifluoroacetato. 65 0 composto designado foi preparado de acordo com o procedimento descrito acima iniciando a partir de 2,6-difluorofenol (78 mg, 0,60 mmol). Rendimento: 71 mg (51%). Pureza de HPLC: 99%. MS m/z 351 (M+H)+. HRMS m/z calc. para C17H20F2N4O2 (M)+ 350,1554, verificado 350,1539. EXEMPLO 40 1-[2-(4-Trifluorometilfenoxi)etil]-3-(3-metil-l-piperazinil)-2(1H)-pirazinona, Trifluoroacetato. O composto designado foi preparado de acordo com o procedimento descrito acima iniciando a partir de 4-trifluorometilfenol (97 mg, 0,60 mmol). Rendimento: 82 mg (55%). Pureza de HPLC: 99%. MS m/z 383 (M+H) + . HRMS m/z calc. para C18H21F3N4O2 (M)+ 382,1617, verificado 382,1617. EXEMPLO 41 1-[2-(4-Bromofenoxi)etil]-3-(3-metil-l-piperazinil) -2(1H) -pirazinona, Trifluoroacetato. O composto designado foi preparado de acordo com o procedimento descrito acima iniciando a partir de 4-bromofenol (104 mg, 0,60 mmol). Rendimento: 79 mg (52%). Pureza de HPLC: 98%. MS m/z 394 (M+H)+. HRMS m/z calc. para Ci7H2iBrN402 (M)+ 392,0848, verificado 392,0857. EXEMPLO 42 1-[2-(Fenoxi)etil]-3-(3-metil-l-piperazinil)-2(1H)-pirazinona, Trifluoroacetato. 66 0 composto designado foi preparado de acordo com o procedimento descrito acima iniciando a partir de fenol (56 mg, 0,60 mmol) . Rendimento: 30 mg (32%). Pureza de HPLC: 100%. MS m/z 315 (M+H) + . HRMS m/z cale. para C17H22N4O2 (M) + 314,1743, verificado 314,1746. EXEMPLO 43 1-[2- (2,4,5-Trifluorofenoxi)etil]-3-(3-metil-l-piperazinil)-2(1H)-pirazinona, Trifluoroacetato. O composto designado foi preparado de acordo com o procedimento descrito acima iniciando a partir de 2,4,5-trifluorofenol (89 mg, 0,60 mmol). Rendimento: 25 mg (22%). Pureza de HPLC: 100%. MS m/z 369 (M+H) + . HRMS m/z calc. para C17H19F3N4O2 (M)+ 368,1460, verificado 368,1473. EXEMPLO 44 1- [2 - (2,4,5-Trifluorofenoxi)etil]-3-(1,4-diazepan-l-il)-2(1H)-pirazinona, Trifluoroacetato. O composto designado foi preparado de acordo com o procedimento descrito acima iniciando a partir de 2,4,5-trifluorofenol (89 mg, 0,60 mmol). Rendimento: 56 mg (51%). Pureza de HPLC: 99%. MS m/z 369 (M+H)+. HRMS m/z calc. para C17H19F3N4O2 (M)+ 368,1460, verificado 368,1454. EXEMPLO 45 1-[2-(4-Fluorofenoxi)etil]-3-(1,4-diazepan-l-il)-2(1H)-pirazinona, Trifluoroacetato. 67 0 composto designado foi preparado de acordo com o procedimento descrito acima iniciando a partir de 4-fluorofenol (67 mg, 0,60 mmol) . Rendimento: 65 mg (65%). Pureza de HPLC: 99%. MS m/z 333 (M+H)+. HRMS m/z calc. para C17H21FN4O2 (M)+ 332,1649, verificado 332,1651. EXEMPLO 46 1-[2 - (4-Isopropilfenoxi)etil]-3-(1,4-diazepan-l-il)-2(1H)-pirazinona, Trifluoroacetato. O composto designado foi preparado de acordo com 0 procedimento descrito acima iniciando a partir de 4-isopropilfenol (82 mg, 0,60 mmol). Rendimento: 49 mg (46%). Pureza de HPLC: 99%. MS m/z 357 (M+H)+. HRMS m/z calc. para C20H28N4O2 (M)+ 356,2212, verificado 356,2203. EXEMPLO 47 1-[2-{2-Metiltio)fenoxijetil]-3-(1,4-diazepan-l-il)-2(1H)-pirazinona, Trifluoroacetato. O composto designado foi preparado de acordo com o procedimento descrito acima iniciando a partir de 2-metilsulfanilfenol (84 mg, 0,60 mmol). Rendimento: 51 mg (47%). Pureza de HPLC: 98%. MS m/z 361 (M+H) + . HRMS m/z calc. para C18H24N4O2S (M)+ 360,1620, verificado 360,1611. EXEMPLO 48 1- (2,4,5-Trifluorobenzil)-3-(1-piperazinil)-2(1H) -pirazinona, Trifluoroacetato. 68
Passo 1: 3-(4-terc-Butoxicarbonil-l-piperazinil)-2(1H)- pirazinona.
Foi adicionado 2-cloro-3-(4-terc-butoxicarbonil-l- piperazinil)pirazina* (60 g, 0,20 mol) a uma mistura de NaOH (100 g, 2,50 mol), água (100 mL) e DMSO (100 g) a 100 °C. Após ter sido agitada durante 3 h, a mistura foi deixada a arrefecer e particionada entre tolueno (100 g) e água (200 mL). Foram adicionados água (300 mL), gelo esmagado (200 g), EtOAc (600 g) e cloreto de sódio (100 g) à camada aquosa. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com uma porção adicional de EtOAc (600 g) . As camadas orgânicas combinadas foram concentradas em vácuo para originar 38 g (68%) do composto designado. Os dados RMN 3Η e 13C apoiam a estrutura indicada. Pureza de HPLC: 100%. HRMS m/z calc. para C13H20N4O3 (M)+ 280,1535, verificado 280,1530. *Preparado de acordo com o procedimento descrito em WO 00/76984, Exemplo 52, Passo 1.
Passo 2. 1-(2,4,5-Trifluorobenzil)-3-(4-terc- butoxicarbonil-l-piperazinil)-2(1H)-pirazinona. A uma solução de 3-(4-terc-butoxicarbonil-l-piperazinil)-2(1H)-pirazinona (obtido no Passo 1 acima; 1.30 g, 4,66 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado t-BuOK (0,53 g, 4,66 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. A solução resultante foi adicionada em forma de gotas a uma solução em agitação de brometo de 2,4,5-trifluorobenzilo (1,20 g, 5,33 mmol) em THF (20 mL) à temperatura ambiente. Após 2 h, a mistura de reacção foi arrefecida até 0 °C e particionada entre água (20 mL) e EtOAc (50 mL) . A camada orgânica foi lavada com água salgada (10 mL) e seca sob Na2S04. A evaporação do solvente 69 originou 1,82 g (96%) do composto designado como um óleo o qual cristalizou após repouso. 0 produto pode ser recristalizado a partir de éter metilico de terc-butilo. Pureza de HPLC: 94%. As análises 1RMN e MS apoiam a estrutura indicada.
Passo 3. 1- (2,4,5-Trifluorobenzil)-3-(1-piperazinil)-2(1H) -pirazinona, Trifluoroacetato. A uma solução de 1-(2,4,5-trifluorobenzil)-3-(4-terc-butoxicarbonil-l-piperazinil)-2 (lfí)-pirazinona (obtida no Passo 2 acima; 0,50 g, 1,18 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionado TFA (2 mL) em forma de gotas a 0 °C. Após ter sido agitada durante 1 h à temperatura ambiente, o solvente e TFA foram removidos em vácuo resultando num óleo incolor. A trituração com éter originou cristais brancos os quais foram filtrados após arrefecimento da mistura até 0 °C. Os cristais foram lavados com éter frio e seco em vácuo a 50 °C para originar 0,50 g (98%) do composto designado. Pureza de HPLC: 95%. A análise RMN apoia a estrutura indicada. HRMS m/z calc. para C15H15F3N40 (M)+ 324,1198, verificado 324,1195. EXEMPLO 49 1-[3- (2,4,5-Trifluorofenil)propil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona, Trifluoroacetato.
Passo 1. Ácido 3-(2,4,5-trifluorofenil)propiónico.
Foi dissolvido ácido 3-(2,4,5-trifluorofenil)acrílico (3,50 g, 17,3 mmol) em ácido acético glacial (40 mL) e tratado com carbono activo (~0,5 g) . A mistura foi agitada durante 70 20 min, o carbono filtrado e lavada com ácido acético glacial (20 mL) . À solução resultante foi adicionado Pd em catalisador carbono (0,45 g, Pd a 10%) e a mistura foi agitada sob hidrogénio à pressão atmosférica durante a noite. A suspensão foi filtrada e concentrada em vácuo. O ácido acético residual foi removido através de adição de um pequeno volume de tolueno seguida de concentração em vácuo. O óleo resultante cristalizou após repouso e este material foi seco em vácuo a 50°C para originar 3,34 g (95%) do composto designado.
Passo 2. 3- (2,4,5-Trifluorofenil)propan-l-ol.*
Foi dissolvido ácido 3-(2,4,5-trifluorofenil)propiónico (3,25 g, 16,0 mmol; a partir do Passo 1) em THF (15 mL) e arrefecido até 0 °C. A esta solução foi adicionado Me2S-BH3 (3,2 mL, ~32 mmol) em forma de gotas durante 30 min e a mistura resultante foi depois aquecida a 70 °C durante 30 min. Após arrefecimento até 0 °C, foi adicionado em forma de gotas HC1 aquoso a 6 M (20 mL). A mistura foi aquecida a 70 °C durante 1 h. Após arrefecimento até à temperatura ambiente a mistura foi extraída com éter (2 x 20 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água salgada e secas sob Na2S04. A evaporação e secagem em vácuo originaram o composto designado como um líquido incolor (3,17 g, 97% puro através de HPLC) que foi utilizado de um modo directo no próximo passo. *Descrito de um modo prévio em EP 369812.
Passo 3. Metanosulfonato de 3-(2,4,5-
Trifluorofenil)propilo. 71
Foi adicionado em forma de gotas cloreto de metanosulfonilo (0,45 g, 3,88 mmol) a uma solução de 3-(2,4,5- trifluorofenil) propan-l-ol (0,46 g, 2,41 mmol; a partir do Passo 2) e trietilamina (0,71 g, 7,0 mmol) em diclorometano (5 mL) a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Após desaparecimento completo do álcool (monitorização através de HPLC), foram adicionados diclorometano (10 mL) e água (10 mL) . A fase aquosa foi saturada com NaCl e a extracção realizada. A camada orgânica foi lavada com água salgada, seca sob Na2S04 e concentrada em vácuo para originar 0,66 g (100%) do composto designado como um óleo amarelo. Pureza através de HPLC: 87%. Este material foi utilizado de um modo directo no próximo passo.
Passo 4: 1-[3-(2,4,5-Trifluorofenil)propil]-3-(4-terc- butoxicarbonil-l-piperazinil) -2 (lif) -pirazinona. A uma solução de 3-(4-terc-butoxicarbonil-l-piperazinil)-2(1H)-pirazinona (obtida no Exemplo 48, Passo 1; 0,53 g, 1.91 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado t-BuOK (0,21 g, 1.91 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. A mistura resultante foi adicionada em forma de gotas a uma solução de metanosulfonato de 3-(2,4,5-trifluorofenil)propilo (0,66 g, ~2,1 mmol; a partir do Passo 3) em THF (10 mL). A mistura foi agitada a 35 °C durante 3 dias. Depois, a solução foi arrefecida até 0 °C e foram adicionados água (20 mL) e EtOAc (25 mL) . A fase aquosa foi saturada com NaCl (2 g) e a extracção realizada. Após separação e extracção repetida com EtOAc (15 mL) as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água salgada e secas sob Na2S04. A concentração em vácuo originou 0,75 g de um óleo amarelado o qual foi purificado através de 72 cromatografia em coluna em sílica gel utilizando EtOAc/n-hexane (4:1) como eluente. Isto originou 0,50 g (57%) do composto designado como um óleo incolor. Pureza de HPLC: 91%, as análises 1H RMN e MS apoiam a estrutura indicada.
Passo 5. 1-[3-(2,4,5-Trifluorofenil)propil]-3- (1- piperazinil)-2(1H)-pirazinona, Trifluoroacetato.
Foi adicionado TFA (2 mL) em forma de gotas a uma solução de 1-[3-(2,4,5-trifluorofenil)propil]-3-(4-terc- butoxicarbonil-l-piperazinil)-2(1H)-pirazinona (0,46 g, 1,02 mmol; a partir do Passo 4) em diclorometano (10 mL) a 0 °C. Após terem sido agitados durante 1 h à temperatura ambiente, o solvente e TFA foram removidos em vácuo resultando num óleo incolor. A trituração com éter originou cristais brancos pálidos os quais foram filtrados após arrefecimento da mistura até 0 °C. Os cristais foram lavados com éter frio e seco em vácuo a 50 °C para originar 0,38 g (79%) do composto designado. Pureza de HPLC: 96%. A análise RMN apoia a estrutura indicada. HRMS m/z calc. para C17H19F3N40 (M)+ 352,1511, verificado 352,1524. EXEMPLO 50 1 (2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxina-2-ilmetil)-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona, Trifluoroacetato.
Passo 1: 1-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxina-2-ilmetil)-3-(4- terc-butoxicarbonil-l-piperazinil)-2(1H)-pirazinona.
Uma mistura de 3-(4-terc-butoxicarbonil-l-piperazinil)-2(1H)-pirazinona (4,00 g, 14,3 mmol; a partir do Exemplo 48, Passo 1), 2-clorometil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina 73 (2,60 g, 14,3 mmol) , DMF (10 g) e carbonato de potássio (4,00 g, 28,9 mmol) foi aquecida a 120 °C durante 3 h. Foram adicionados água (100 g) e EtOAc (200 g) à mistura de reacção e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi concentrada e o resíduo purificado através de cromatografia numa coluna de MPLC utilizando um gradiente contínuo (EtOAc a 0-100% em heptano) como eluente. Isto forneceu 0,60 g (15%) do composto designado como um óleo. A análise 1H RMN apoia a estrutura indicada.
Passo 2: 1-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxina-2-ilmetil)-3-(1- piperazinil)-2(1H)-pirazinona, Trifluoroacetato.
Foi adicionado ácido trifluoroacético (5 g) a uma mistura de 1-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-2-ilmetil)-3-(4-terc-butoxicarbonil-l-piperazinil)-2(1H)-pirazinona (0,6 g, 1,4 mmol; a partir do Passo 1) e diclorometano (20 g) . A mistura foi agitada durante a noite e depois concentrada em vácuo. Foi adicionado éter metílico de terc-butilo (40 g) ao resíduo e os cristais que se formaram de um modo instantâneo foram recolhidos. Isto originou 0,30 g (48 %) do composto designado como cristais brancos. Pureza de HPLC: 97%. As análises de MS e RMN apoiam a estrutura indicada. HRMS m/z calc. para C17H20N4O3 (M)+ 328,1535, verificado 328,1538. EXEMPLO 51 3-Piperazina-l-il-l-[2-(2,4,5-trifluoro-fenoxi)-etil]-1H-quinoxalina-2-ona, Trifluoroacetato.
Passo 1: Éster de ácido 4-(3-cloro-quinoxalina-2-il)-piperazina-l-carboxilíco de terc-butilo. 74
Foi adicionado dicarbonato de di-terc-butilo (5,8 g, 0,027 mol) a uma mistura de 2-cloro-3-piperazina-l-il-quinoxalina* (6,6 g, 0,027 mol), trietilamina (5,5 g, 0,054 mol) e diclorometano (100 g) a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Foram adicionados tolueno (300 g) e água (100 g) à mistura de reacção e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi concentrada em vácuo para originar 9,4 g (100%) do composto designado. A análise 1H RMN apoia a estrutura indicada. *Referido em WO 00/76984, Exemplo 162, Passo 1.
Passo 2: Éster de ácido 4-(3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalina-2-il)-piperazina-l-carboxílico de terc-butilo.
Foi adicionado éster de ácido 4-(3-cloro-quinoxalina-2-il)-piperazina-l-carboxílico de terc-butilo (10,0 g, 28,7 mmol; a partir do Passo 1) a uma mistura de hidróxido de sódio (40 g) , água (40 g) e DMSO (40 g) a 100 °C. Após ter sido agitada durante lha esta temperatura, foram adicionados água (200 g) e éter metílico de terc-butilo (1000 g) e cloreto de sódio (50 g) . Os cristais formados a partir da camada orgânica foram recolhidos através de filtração e secos. Isto originou 4,0 g (42%) do composto designado como cristais brancos. A análise 1H RMN apoia a estrutura indicada.
Passo 3: Éster de ácido 4-{3-oxo-4-[2-(2,4,5-trifluoro-fenoxi)-etil]-3,4-dihidro-quinoxalina-2-il}-piperazina-l-carboxílico de terc-butilo.
Foi adicionado t-BuOK (1,0 g, 8,9 mmol) a uma mistura de éter de ácido 4-(3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalina-2-il)-piperazina-l-carboxilíco de terc-butilo (1 g, 9 mmol; a 75 partir do Passo 2), THF (20 g) e DMSO (5 g) à temperatura ambiente. Esta mistura é adicionada a uma solução de metanosulfonato de 2-(2,4,5-trifluorofenoxi)etilo (2,45 g, 9,00 mmol; a partir do Exemplo 54, Passo 4) em THF (20 g) . Após ter sido agitada à temperatura ambiente durante a noite, foram adicionados água (100 g) e EtOAc (200 g) à mistura de reacção. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia numa coluna de MPLC utilizando um gradiente contínuo (EtOAc a 0-100% em heptano) como eluente. A evaporação do solvente originou 0,5 g do composto designado como cristais sujos (não puros). A análise 2H RMN apoia a estrutura indicada. Este material foi utilizado de um modo directo no próximo passo.
Passo 4: 3-Piperazina-l-il-l-[2- (2,4,5-trifluoro-fenoxi)-etil]-lH-quinoxalina-2-ona, Trifluoroacetato.
Foi adicionado ácido trifluoroacético (5 g) a uma mistura de éster de ácido 4-{3-oxo-4-[2-(2,4,5-trifluoro-fenoxi)-etil]-3, 4-dihidroquinoxalina-2-il}-piperazina-l-carboxílico de terc-butilo (0,5 g, 1 mmol; a partir do Passo 3) e diclorometano (20 g) . Após ter sido agitada à temperatura ambiente durante 2 h, a mistura de reacção foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia (prep-HPLC) para originar 0,12 g (23%) do composto designado. As análises XH RMN e MS apoiam a estrutura indicada. Pureza de HPLC: 94%. HRMS m/z calc. para C20H19F3N4O2 (M)+ 404,1460, verificado 404,1475. 76 EXEMPLO 52 1- [2- (2,4,5-Trifluorofenoxi)etil]-3-(4-n-butil-l-piperazinil)-2(1H)-pirazinona.
Passo 1: Éster de ácido metanosulfónico de n-butilo*
Foi adicionado cloreto de metanosulfonilo (15,45 g, 0,13 mol) a uma mistura de n-butanol (10 g, 0,13 mol), trietilamina (26,3 g, 0,26 mol) e diclorometano (150 g) a 10 °C. Após ter sido agitada à temperatura ambiente durante a noite, foi adicionada água (100 g) à mistura de reacção e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi concentrada em vácuo à temperatura ambiente. Isto originou 18 g (90%) do mesilato designado como um óleo. A análise 1H RMN apoia a estrutura indicada. *Descrito de um modo prévio em J. Amer. Chem. Soc. 1933, 55, 345-349.
Passo 2: 1-[2-(2,4,5-Trifluorofenoxi)etil]-3-(4-n-butil-l- piperazinil)-2(1H)-pirazinona.
Foi adicionado éster de ácido metanosulfónico de butilo (0,30 g, 1,97 mmol; a partir do Passo 1) a uma mistura de 3-(1-piperazinil)-1-[2-(2,4,5-trifluorofenoxi)etil]-2(1H)-pirazinona (0,50 g, 1,4 mmol; a partir da base livre do Exemplo 3) e carbonato de potássio (0,10 g, 2,89 mmol) em DMSO (3 g) . Após ter sido agitada durante 3 h a 60 °C, foram adicionados água (50 g) e EtOAc (100 g) à mistura de reacção. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia numa coluna de MPLC utilizando um gradiente contínuo (EtOAc a 0-100% em heptano) como eluente. Isto originou 33 mg (8%) do composto designado 77 como um óleo. A análise 1H RMN apoia a estrutura indicada. Pureza de HPLC: 100%. HRMS m/z calc. para C20H25F3N4O2 (M) + 410,1930, verificado 410,1920. EXEMPLO 53 1 [2- (2,4,5-Trifluorofenoxi)etil]-3-(4-metoxietil)-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona, Trifluoroacetato.
Passo 1: Éster de ácido metanosulfónico de 2-metoxietilo.*
Foi adicionado cloreto de metanosulfonilo (15 g, 0,13 mol) a uma mistura de 2-metoxi etanol (10 g, 0,13 mol), trietilamina (26,5 g, 0,26 mol) e diclorometano (150 g) a 0 °C. Após ter sido agitada à temperatura ambiente durante a noite, foi adicionada água (100 g) à mistura de reacção. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi concentrada em vácuo à temperatura ambiente. Isto originou 13,1 g (65%) do mesilato designado como um óleo. A análise 1R RMN apoia a estrutura indicada. *Descrito de um modo prévio em Tetrahedron 1995, 51, 4867-4890.
Passo 2: 1-[2-(2,4,5-Trifluorofenoxi)etil]-3-(4-(2- metoxietil) -1-piperazinil) -2 (líí) -pirazinona, Trifluoroacetato.
Foi adicionado éster de ácido metanosulfónico de 2-metoxietilo (0,15 g, 0,97 mmol; a partir do Passo 1) a uma mistura de 3-(l-piperazinil)-l-[2-(2,4,5- trifluorofenoxi) etil]-2 (lfí)-pirazinona (0,30 g, 0,85 mmol; a partir da base livre do Exemplo 3) e carbonato de potássio (0,30 g, 2,17 mmol) em DMSO (6 g). Após ter sido agitada a 60 °C durante 3 h, foram adicionados água (5 g) e 78
EtOAc (30 g) à mistura de reacção. As camadas foram separadas e a camada orgânica concentrada em vácuo. O residuo (0,2) foi purificado através de cromatografia (prep-HPLC) para originar 60 mg (13%) do composto designado. As análises RMN e MS apoiam a estrutura indicada. Pureza de HPLC: 95%. EXEMPLO 54 1- [2 - (2,4,5-Trifluorofenoxi)etil]-3-(4-metil-l-piperazinil)-2(1H)-pirazinona. Passo 1. 1-(3-Cloro-2- pirazinil)-4-metilpiperazina.*
Uma mistura de 2,3-dicloropirazina (5,0 g, 34 mmol), N-metilpiperazina (5,1 g, 51 mmol) e carbonato de potássio (7,0 g, 51 mmol) em acetonitrilo (100 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A adição de hexano, seguida de filtração e concentração do filtrado originou 7,3 g do produto bruto como um liquido cor-de-laranja. A purificação por filtração através de sílica utilizando heptano/EtOAc (3:1) seguido de EtOAc/acetona (1:1) originou 4,1 g (57%) do composto designado como um óleo amarelo o qual solidificou após arrefecimento. Pureza de HPLC: 100%. MS m/z 213 (M+H)+. * Referido em WO 00/76984, Exemplo 169, Passo 1.
Passo 2. 3- (4-Metil-l-piperazinil)-2(1H)-pirazinona. A uma solução de NaOH (5,4 g, 125 mmol) numa mistura de água/DMSO (1:1; 15 mL) a 80°C foi adicionado 1-(3-cloro-2-pirazinil)-4-metilpiperazina (obtida no Passo 1 acima; 2,5 g, 12 mmol) . Após ter sido agitada durante 2 h, a solução vermelha escura foi arrefecida até à temperatura ambiente, 79 extraída com EtOAc durante a noite para originar, após secagem e remoção do solvente em vácuo, 0,96 g (43%) do composto designado como um sólido creme. Pureza de HPLC: 88%. MS m/z 195 (M+H) + . HRMS m/z calc. para C9Hi4N40 (M) + 194,1168, verificado 194,1159.
Passo 3. 2-(2,4,5-Trifluorofenoxi)etanol.
Foi adicionado t-BuOK (3,0 g, 27 mmol) a uma mistura de 1,2,4,5-tetrafluorobenzeno (2,0 g, 13,3 mmol) e etileno glicol (7,5 mL, 133 mmol) em DMSO (50 mL) e aquecida a 80 °C durante lhe depois a 60 °C durante a noite foi adicionado EtOAc e a solução resultante foi lavada várias vezes com água. A camada orgânica foi seca (Na2S04) e concentrada de um modo cuidadoso em vácuo a 30 °C para originar 1,5 g (contendo EtOAc a ~14%) do composto designado como um semisólido branco. A análise de RMN apoia a estrutura indicada. Este material foi utilizado de um modo directo no próximo passo.
Passo 4. Metanosulfonato de 2-(2,4,5-trifluorofenoxi)etilo.
Foi adicionada trietilamina (1,8 mL, 13,2 mmol) a uma solução fria (0 °C) de uma mistura do 2-(2,4,5- trifluorofenoxi)etanol (1,3 g, 6,6 mmol; a partir do Passo 3) e cloreto de metanosulfonilo (0,61 mL, 7,9 mmol) em diclorometano (40 mL). Após ter sido agitada durante 1,5 h, foi adicionada água e a mistura foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e a solução foi lavada com KHS04 a 1 M, depois com água salgada, seca (Na2S04) e concentrada para originar 1,78 g (rendimento quantitativo) do composto designado como um óleo cor-de-laranja. A análise RMN apoia 80 a estrutura indicada. Este material foi utilizado de um modo directo no próximo passo.
Passo 5. 1-[2-(2,4,5-Trifluorofenoxi)etil]-3-(4-metil-l- piperazinil)-2(1H)-pirazinona .
Foi agitada uma mistura de 3-(4-metil-l-piperazinil)-2(1H)-pirazinona (obtida no Passo 2 acima; 0,5 g, 2,6 mmol) e t-BuOK (440 mg, 3,90 mmol) em THF (40 mL) até a mistura se tornar compacta (cerca de 10 min), e depois foi adicionada uma solução de metanosulfonato de 2-(2,4,5-trifluorofenoxi)etilo (0,90 g, 2,2 mmol; a partir do Passo 4) em THF (10 mL) . Após ter sido agitada durante 5 dias à temp ambiente, o HPLC apresentou conversão a apenas 50%. A solução de reacção foi depois aquecida a 60 °C durante a noite o que originou quase a conversão total. A reacção foi desenvolvida de acordo com o seguinte: foi adicionada água, o THF foi evaporado e a mistura aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc, seca (Na2S04) e concentrada para originar 1,08 g do produto bruto como um óleo amarelo. A purificação através de cromatografia em sílica gel [eluente: MeOH a 2% em CHCI3 + NH3 (g) ] originou o composto designado como um óleo amarelo, o qual solidificou após arrefecimento. Rendimento: 304 mg (32%). Pureza de HPLC: 100%. MS m/z 369 (M+H)+. HRMS m/z cale. para C17H19F3N4O2 (M)+ 368,1460, verificado 368,1462. EXEMPLO 55 1-[2-(2, 4,5-Trifluorofenoxi)etil]-3-(4-isopropil-l-piperazinil)-2(1H)-pirazinona.
Passo 1: 2-Cloro-3-(4-isopropilpiperazina-l-il)pirazina. 81
Uma mistura de 2,3-dicloro-pirazina (5,0 g, 34 mmol), 1- isopropilpiperazina (6,5 g, 51 mmol) e carbonato de potássio (7,0 g, 51 mmol) em acetonitrilo (100 mL) (100 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A adição de hexano, seguida de filtração e concentração do filtrado originou 9,5 g do material bruto como um liquido cor-de-laranja. A purificação por filtração através de silica utilizando heptano/EtOAc (3:1) seguido de EtOAc/acetona (1:1) originou 6,5 g (79%) do composto designado como um óleo amarelo o qual solidificou após arrefecimento. Pureza de HPLC: 98%. MS m/z 241 (M+H)+. HRMS m/z calc. para C11H17C1N4 (M)+ 240,1142, verificado 240,1138.
Passo 2: 3- (4-Isopropil-l-piperazinil)-2(1H)-pirazinona. A uma solução de NaOH (5,4 g, 125 mmol) numa mistura de água/DMSO (1:1; 15 mL) foi adicionado 2-cloro-3(4- isopropilpiperazina-l-il)pirazina (2,66 g, 12 mmol; a partir do Passo 1). Após ter sido agitada a 80 °C durante 2 h, a solução vermelha escura foi arrefecida até à temperatura ambiente, extraída com EtOAc durante a noite para originar, após secagem e remoção do solvente em vácuo, 2,6 g (70%) do composto designado como um sólido branco. Pureza de HPLC: 87%. MS m/z 223 (M+H)+. HRMS m/z calc. para CiiH18N40 (M)+ 222,1481, verificado 222, 1489.
Passo 3: 1-[2- (2,4,5-Trifluorofenoxi)etil]-3-(4-isopropil- 1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona.
Foi agitada uma mistura de 3-(4-isopropil-l-piperazinil)-2(1H)-pirazinona (0,58 g, 2,6 mmol; a partir do Passo 2) e t-BuOK (440 mg, 3,90 mmol) em THF (40 mL) até a mistura se tornar compacta (cerca de 10 min), e depois foi adicionada 82 uma solução de metanosulfonato de 2-(2,4,5-trifluorofenoxi)etilo (0,90 g, 2,2 mmol; a partir do Exemplo 54, Passo 4) em THF (10 mL) . Após ter sido agitada durante 5 dias à temperatura ambiente, o HPLC apresentou conversão a apenas 25%. A solução de reacção foi depois aquecida a 60 °C durante a noite o que originou quase a conversão total. A reacção foi desenvolvida de acordo com o seguinte: foi adicionada água, o THF foi evaporado e a mistura aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc, seca (Na2S04) e concentrada para originar 1,18 g do produto bruto como um óleo amarelo. A purificação através de cromatografia em sílica gel [eluente: MeOH a 2,5% em CHCI3 + NH3 (g) ] originou o composto designado como um óleo incolor, o qual solidificou após arrefecimento. Rendimento: 120 mg (14%). Pureza de HPLC: 99%. MS m/z 397 (M+H)+. HRMS m/z calc. para C19H23F3N4O2 (M)+ 396, 1773, verificado 396,1771. EXEMPLO 56 1—{2 —[(5-Metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina-7-il)oxi]etil}-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
Cloridrato.
Foi adicionado DEAD (0,485 pL, 3,08 mmol) a uma solução em agitação de 2-[3-(4-terc-butoxicarbonil-l-piperazinil)-piraziniloxi]etanol (1,00 g, 3,08 mmol), 5-metils-triazolo[1,5-a]pirimidina-7-ol (0,465 g, 3,08 mmol) e trifenilfosfina (0,85 g, 3,24 mmol) em THF (10 ml). Após ter sido agitada durante 2 h, a mistura de reacção foi concentrada e colocada através de uma coluna de sílica utilizando tolueno/EtOAc (1:1) como eluente. O derivado N-t-BOC do composto designado obtido foi tratado com 83 diclorometano/TFA/H20 (50:45:5; 10 mL) durante 45 minutos, concentrado, dissolvido em HC1 aquoso a 0,1 M e lavado com tolueno. A fase aquosa foi concentrada para originar 0,21 g (17 %) do composto designado. Pós-El-MS apresenta M+ + 11 iões apoiando a estrutura indicada. HRMS m/z calc. para Ci6H2oN802 (M)+ 356, 1709, verificado 356,1719. EXEMPLO 57 84 base livre do composto designado. Este material e o ácido maleico (0,037 g, 0,32 mmol) foram dissolvidos em MeOH e concentrados para originar 0,133 g (88%) do composto designado. Pos-El-MS apresenta M+ + 11 iões apoiando a estrutura indicada. HRMS m/z calc. para C17H19N5O2 (M) + 325,1539, verificado 325,1531. EXEMPLO 58 1- [4- (2, 4,5-Trifluorofenoxi)butil] -3- (1-piperazinil) -2 (li?) -pirazinona, Trifluoroacetato.
Passo 1: 4-(2,4,5-Trifluoro-fenoxi)butan-l-ol. A uma mistura de 1,4-butanediol (15 g, 0,17 mol) e t-BuOK (8,0 g, 0,071 mol) foram adicionados 1,2,4,5-tetrafluorobenzeno (5,0 g, 33 mmol) e DMSO (50 g) a 60°C. Após ter sido agitada a esta temperatura durante 18 h, foram adicionados tolueno (200 mL), água (50 mL) e cloreto de sódio (10 g) à mistura de reacção. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi concentrada em vácuo originando o composto designado. Este material foi utilizado de um modo directo no próximo passo.
Passo 2: Éster de ácido metanosulfónico de 4-(2,4,5-trifluoro-fenoxi)butilo.
Foi adicionada trietilamina (2,5 mL, 18,2 mmol) a uma solução fria (0 °C) de uma mistura de 4-(2,4,5- trifluorofenoxi)butan-l-ol (2,0 g, 9,1 mmol; a partir do Passo 1) e cloreto de metanosulfonilo (0,77 mL, 10 mmol) em diclorometano (40 mL) . Após ter sido agitada durante 1 h, foi adicionada água e a fase orgânica isolada, seca e 85 concentrada para originar 2,45 g (90%) do mesilato designado como um óleo incolor. A sua estrutura foi confirmada através de análise XH RMN.
Passo 3: 4-{4-[4-(2,4,5-Trifluorofenoxi)butil]-3-oxo-3,4-dihidro-2-pirazinil}-1-piperazinacarboxilato de terc-butilo.
Foi agitada uma mistura de 3-(4-terc-butoxicarbonil-l-piperazinil)-2(1H)-pirazinona (1,20 g, 4,30 mmol; a partir do Exemplo 48, Passo 1) e t-BuOK (730 mg, 6,50 mmol) em THF (10 mL) durante 10 min, e depois adicionada a uma solução de éster de ácido metanosulfónico de 4-(2,4,5-trifluoro-fenoxi)butilo (1,23 g, 4,3 mmol; a partir do Passo 2) em THF (50 mL) . Após ter sido agitada à temperatura ambiente durante 1 dia, o HPLC apresentou conversão a cerca de 30%. Após 3 dias, a reacção foi desenvolvida: foi adicionada água, o THF foi evaporado e a mistura aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc, seca e concentrada para originar 2,21 g do produto bruto como um óleo amarelo. A análise por HPLC apresentou uma razão de 5/1 entre o produto designado e o produto isomérico O-alquilado. *A purificação através de cromatografia em sílica gel utilizando EtOAc/hexano (1/2 a 1/1) como eluente originou 870 mg (42%) do produto designado como um óleo incolor. Pureza de HPLC: 95%. MS m/z 483 (M+H)+. *As tarefas foram baseadas em análise por RMN.
Passo 4: 1-[4-(2,4,5-Trifluorofenoxi)butil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona, Trifluoroacetato.
Foi N-desprotegido 4 — {4 —[4-(2,4,5-trifluorofenoxi)butil]-3-oxo-3,4-dihidro-2-pirazinil}-1-piperazinacarboxilato de terc-butilo (830 mg, 1,80 mmol; a partir do Passo 3) 86 através de reacção com TFA (4 mL) em diclorometano (15 mL) durante 1,5 h à temperatura ambiente. A evaporação do excesso de TFA e solvente seguida de adição de éter dietílico originou, após filtração e lavagem com éter, o composto designado como um sólido rosa claro. Rendimento: 800 mg (91 %), pf 113,4-116,6 (dec). Pureza de HPLC: 100% MS m/z 383 (M+H) + . HRMS m/z calc. para C18H21F3N4O2 (M)+ 382,1617, verificado 382,1622. EXEMPLO 59 1-[3-(2,4,5-Trifluorofenoxi)propil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona, Trifluoroacetato.
Passo 1: 3-(2,4,5-Trifluoro-fenoxi)propan-l-ol. A uma mistura de 1,3-propanodiol (15 g, 0,20 mol) e t-BuOK (8,0 g, 0,071 mol) foram adicionados 1,2,4,5- tetrafluorobenzeno (5,0 g, 33 mol) e DMSO (50 g) a 60 °C. Após ter sido agitada a esta temperatura durante 18 h, foram adicionados tolueno (200 mL) , água (50 mL) e cloreto de sódio (10 g) à mistura de reacção. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi concentrada em vácuo até ao composto designado que foi utilizado de um modo directo no próximo passo.
Passo 2: Éster de ácido metanosulfónico de 3-(2,4,5-trifluoro-fenoxi)-propilo.
Foi adicionada trietilamina (1,36 mL, 9,80 mmol) a uma solução fria (0 °C) de uma mistura de 3-(2,4,5- trifluorofenoxi)propan-l-ol (1,0 g, 4,9 mmol; a partir do Passo 1) e cloreto de mesilo (0,418 mL, 5,40 mmol) em 87 diclorometano (20 mL) . Após ter sido agitada durante 1 h, foi adicionada água e a fase orgânica isolada, seca e concentrada para originar 1,35 g (97%) do mesilato designado como um óleo incolor.
Passo 3: 4 — {4 — [3- (2,4,5-Trifluorofenoxi)propil]-3-oxo-3,4- dihidro-2-pirazinil}-1-piperazinacarboxilato de terc- butilo.
Foi agitada uma mistura de 3-(4-terc-butoxicarbonil-l-piperazinil)-2(1H)-pirazinona (0,83 g, 3,0 mmol; a partir do Exemplo 48, Passo 1) e t-BuOK (497 mg, 4,4 mmol) em THF (5 mL) durante 10 min, e depois adicionada a uma solução de éster de ácido metanosulfónico de 3-(2,4,5-trifluoro-fenoxi)-propilo (0,80 g, 3,0 mmol; a partir do Passo 2) em THF (50 mL) . Após ter sido agitada à temperatura ambiente durante 1 dia, o HPLC apresentou conversão a cerca de 20%. Após 6 dias, a reacção foi desenvolvida: foi adicionada água, o THF foi evaporado e a mistura aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc, seca e concentrada para originar 1,33 g do produto bruto como um óleo amarelo. A análise por HPLC apresentou uma razão de 1/1 entre o produto designado e o produto isomérico O-alquilado. A purificação através de cromatografia em sílica gel utilizando EtOAc/hexano (1/3 a 1/1,7) como eluente originou 427 mg (30%) do produto designado como um óleo incolor. Pureza de HPLC: 96%. MS m/z 468 (M+H)+.
Passo 4: 1- [3- (2,4,5-Trifluorofenoxi)propil]-3-(1- piperazinil)-2(1H)-pirazinona, Trifluoroacetato.
Foi N-desprotegido 4 — {4 — [3- (2,4,5-trifluorofenoxi)propil]-3-oxo-3,4-dihidro-2-pirazinil}-1-piperazinacarboxilato de 88 terc-butilo (395 mg, 0,84 mmol; a partir do Passo 3) através de reacção com TFA (2 mL) em diclorometano (10 mL) durante 1,5 h à temperatura ambiente. A evaporação do excesso de TFA e solvente seguida de adição de éter dietilico originou, após filtração, lavagem com éter e secagem, o composto designado como um sólido rosa claro. Rendimento: 350 mg (73%); pf. 100,3-100,9 (dec); Pureza de HPLC: 100%; MS m/z 369 (M+H)+. HRMS m/z calc. para C17H19F3N4O2 (M)+ 368,1460, verificado 368,1466. EXEMPLO 60 3-[4-(1-Phenilethil)piperazin-l-il]-1-[2- (2,4,5-trifluorofenoxi)etil]pirazina-2(1H)-ona, Cloridrato (racémico)
Foi agitada uma mistura de 3-(1-piperazinil)-1-[2-(2,4,5-trifluorofenoxi)etil]-2(1H)-pirazinona (354 mg, 1,00 mmol; a partir da base livre do Exemplo 3), 1-bromo-l-feniletano (204 mg, 1,10 mmol) e K2CO3 (27 6 mg, 2,00 mmol) em acetonitrilo (10 mL) a 30 °C durante a noite. A mistura de reacção foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O residuo foi purificado numa coluna de S1O2 utilizando diclorometano/MeOH (95:5) como eluente. O produto foi isolado como sal de HC1. Rendimento: 0,26 g (50 %); Pureza de HPLC: >99%; pf 137-139 °C. HRMS calc. para C24H25F3N4O2 (M)+ 458,1930, verificado 458,1933. EXEMPLO 61 3-[4-(2-Fenoxietil)piperazina-l-il]-1-[2-(2,4,5-trifluorofenoxi)etil]pirazina-2(1H)-ona, Cloridrato. 89 0 composto designado foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 60 iniciando a partir de 3— (1— piperazinil)-1-[2-(2,4,5-trifluorofenoxi)etil]-2(1H)-pirazinona (0,35 g, 1,0 mmol; a partir da base livre do Exemplo 3) e éter de 2-bromoetil fenilo (0,22 g, 1,1 mmol). Rendimento 0,14 g (27 %) . Pureza de HPLC: 99%. HRMS calc. para C24H25F3N4O3 (M)+ 474,1879, verificado 474,1887. EXEMPLO 62 3-[4-(2-Feniletil)piperazina-l-il]-1-[2- (2,4,5-trifluorofenoxi)etil]pirazina-2(lií)-ona, Cloridrato. O composto designado foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 60 iniciando a partir de 3-(l- piperazinil) -1- [2 - (2,4,5-trifluorofenoxi) etil] -2 (lií) - pirazinona (0,71 g, 2,0 mmol; a partir da base livre do
Exemplo 3) e (2-bromoetil)benzeno (0,41 g, 2,2 mmol).
Rendimento 0,20 g (20 %) . Pureza de HPLC: 96%. HRMS calc para C24H25E3N4O2 (M)+ 458,1930, verificado 458,1928. EXEMPLO 63
Cloridrato de 3-(4-Benzilpiperazina-l-il]-1-[2-(2,4,5-trifluorofenoxi) etil]pirazina-2 (lií) -ona. O composto designado foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 60 iniciando a partir de 3—(1— piperazinil) -1- [2 - (2,4,5-trifluorofenoxi) etil] -2 (lií) -pirazinona (0,35 g, 1,0 mmol; a partir da base livre do
Exemplo 3) e brometo de benzilo (0,19 g, 1,1 mmol).
Rendimento: 0,17 g (35 %) . Pureza de HPLC: 99%; pf 214- 90 214,5 °C. HRMS calc para C23H23F3N4O2 (M)+ 444,1773, verificado 444,1789. EXEMPLO 64 3-[(2R)-2-Metilpiperazina-l-il] —1—[2—(2,4,5— trifluorofenoxi)etil]pirazina-2(1H)-ona, Trifluoroacetato. A uma solução de (3R)-4-[3- (2-hidroxietoxi)pirazin-2-il]-3-metilpiperazina-l-carboxilato de terc-butilo (a partir do Exemplo 74; 338 mg, 1,00 mmol), 2,4,5-trifluorofenol (178 mg, 1,2 mmol) e trifenilfosfina (315 mg, 1,20 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado DEAD (210 mg, 1,2 mmol) e a mistura resultante foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante 4 h. A mistura foi concentrada e o resíduo colocado através de uma coluna de sílica utilizando diclorometano -» diclorometano/MeOH (95:5) como eluente. O material purificado, o derivado N-t-BOC do composto designado, foi dissolvido em diclorometano (5 mL) e foi adicionado TFA (1 mL) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 60 h, concentrada em vácuo, e o resíduo purificado através de HPLC preparativo para obter 125 mg (25%) do composto designado. Pureza de HPLC: 95%. HRMS m/z calc para C17H19F3N4O2 (M)+ 368,1460, verificado 368,1448. EXEMPLO 65 1-[2-(4-Alil-2-metoxifenoxi)etil]-3-piperazina-l-ilpirazina-2(1H)-ona, Maleato.*
Foi dissolvida 3-(4-terc-butoxicarbonil-l-piperazinil)-2(1H)-pirazinona (a partir do Exemplo 48, Passo 1; 3,08 g, 11,0 mmol) em THF (20 mL). Foi adicionado t-BuOK (1,23 g, 91 11 mmol) a mistura agitada durante 10 min à temperatura ambiente antes de adicionar uma solução de metanosulfonato de 2-(4-alil-2-metoxi-fenoxi)-etilo** (3,15 g, 11 mmol) em THF (15 mL) . A mistura resultante foi deixada a agitar durante o fim-de-semana. Foram adicionados EtOAc (150 mL) e água salgada (30 mL) e a mistura foi agitada durante alguns minutos. A camada orgânica foi seca com Na2S04 e concentrada para obter um residuo oleoso que foi purificado numa coluna S1O2 eluindo com diclorometano —» diclorometano/MeOH (97,5:2,5). As fracções contendo o derivado N-t-BOC do composto designado foram combinadas e concentradas. Isto originou 1,46 g de um óleo que foi redissolvido em diclorometano (60 mL) e foi adicionado TFA (8 g) . Após ter sido agitada durante 2 h, a mistura foi concentrada e o residuo dissolvido em água, adicionado Na2CC>3 (s) e diclorometano; agitada durante 5 min; separada a fase de diclorometano; seca (Na2S04) e concentrada para obter um óleo esverdeado (900 mg). Este material foi
purificado numa coluna de Si02 utilizando diclorometano/MeOH (97,5:2,5 -> 90:10) como eluente. O produto obtido foi isolado como o sal de maleato. Rendimento: 0,46 g (9 %); Pureza de HPLC: 93%; pf 158-160 °C; MS m/z 371 (M+H) + . HRMS m/z calc para C20H26N4O3 (M) + 370,2005, verificado 370,2005. *Este composto, como o seu sal de trifluoroacetato, foi preparado através um método alternativo no Exemplo 37. **Preparado de acordo com o procedimento geral descrito no Exemplo 76. EXEMPLO 66 3-Piperazina-l-il-l-[2-(3-tienil)etil]pirazina-2(1H)-ona Maleato. 92 0 composto designado foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 65 iniciando a partir de 3-(4-terc-butoxicarbonil-l-piperazinil)-2(1H)-pirazinona (2,24 g, 8,0 mmol; a partir do Exemplo 48, Passo 1), metanosulfonato de 2-(3-tienil)etilo* (1,65 g, 8,00 mmol) e t-BuOK (1,35 g, 12,0 mmol). Rendimento: 0,48 g (20 %) . Pureza de HPLC: 96%. MS m/z 291 (M+H)+. HRMS m/z calc para Ci4Hi8N4OS (M) + 290,1201, verificado 290,1208. *Preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 76 e referido de um modo prévio em J. Am. Cem. Soc. 1987, 109, 1858-1859. EXEMPLO 67 3-Piperazina-l-il-l - [2 - (3-tienil) etil] pirazina-2 (líf) -ona,
Trifluoroacetato. O composto designado foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 65 iniciando a partir de 3-(4-terc-butoxicarbonil-l-piperazinil)-2 (lfí)-pirazinona (2,24 g, 8,0 mmol; a partir do Exemplo 48, Passo 1), metanosulfonato de 2-(3-tienil)etilo * (1,65 g, 8,00 mmol) e t-BuOK (1,35 g, 12,0 mmol). Rendimento: 0,62 g (19 %). Pureza de HPLC: 96%. MS m/z 291 (M+H) +. HRMS m/z calc para Ci4Hi8N4OS (M) + 290,1201, verificado 290,1203. *Preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 76 e referido de um modo prévio em J. Med. Cem. 1989, 32, 1108-1118. EXEMPLO 68 1- [2- (lfí-Indol-3-il) etil] -3-piperazina-l-ilpirazin-2 (lfí) -ona, Trifluoroacetato. 93 0 composto designado foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 65 iniciando a partir de 3-(4-terc-butoxicarbonil-l-piperazinil)-2(1H)-pirazinona (0,93 g, 3,4 mmol; a partir do Exemplo 48, Passo 1), metanosulfonato de 2-(indol-3-il)etilo* (1,1 g, 3,4 mmol) e t-BuOK (0,38 g, 3,4 mmol). Rendimento: 22 mg (2 %) . Pureza de HPLC: 95%. HRMS m/z calc para Ci8H2iN50 (M)+ 323, 1746, verificado 323,1754. *Preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 76. EXEMPLO 69 1- [2-(2,3-Dihidro-l,4-benzodioxina-5-iloxi)etil]-3-piperazina-l-ilpirazina-2(1H)-ona, Trifluoroacetato. O composto designado foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 65 iniciando a partir de 3-(4-terc-butoxicarbonil-l-piperazinil)-2 (li7)-pirazinona (0,72 g, 2,6 mmol; a partir do Exemplo 48, Passo 1), metanosulfonato de 2- (2,3-dihidro-l,4-benzodioxina-5-iloxi) etilo* (0,86 g, 2,6 mmol) e t-BuOK (0,29 g, 2,6 mmol). Rendimento: 185 mg (15 %) . Pureza de HPLC: 99%. HRMS m/z calc para C18H22N4O4 (M) + 358,1641, verificado 358,1650. *Preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 76. O álcool correspondente 2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxina-5-iloxi)etanol foi preparado de acordo com o procedimento geral descrito em WO 00/76984, Exemplo 91, Passo 1. EXEMPLO 70 1-[2-(Feniltio)etil]-3-piperazina-l-ilpirazina-2(1H) -ona,
Trifluoroacetato. 94 0 composto designado foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 65 iniciando a partir de 3-(4-terc-butoxicarbonil-l-piperazinil)-2(lu)-pirazinona (2,41 g, 8,62 mmol; a partir do Exemplo 48, Passo 1), metanosulfonato de 2-fenilsulfanil-etilo* (2,00 g, 8,62 mmol) e t-BuOK (0,97 g, 8,62 mmol). Rendimento: 80 mg (2 %) . Pureza de HPLC: 99%. HRMS m/z calc para Ci6H2oN4OS (M) + 316,1358, verificado 316,1357. *Preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 76. EXEMPLO 71 1-(3-Oxo-3-fenilpropil)-3-piperazina-l-ilpirazina-2(1H) -ona, Trifluoroacetato. O composto designado foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 65 iniciando a partir de 3-(4-terc-butoxicarbonil-l-piperazinil)-2(1H)-pirazinona (0,56 g, 2,00 mmol; a partir do Exemplo 48, Passo 1), 3-cloro-l-fenil-propan-l-ona (0,34 g, 2,0 mmol) disponível de um modo comercial e t-BuOK (0,22 g, 2,0 mmol). Rendimento: 0,45 g (52 %) . Pureza de HPLC: 97%. MS m/z 313 (M+H) + . HRMS m/z calc para C17H20N4O2 (M)+ 312, 1586, verificado 312,1587. EXEMPLO 72 1-[3-(4-Fluorofenil)-3-oxopropil]-3-piperazina-l-ilpirazina-2(1H)-ona, Trifluoroacetato. O composto designado foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 65 iniciando a partir de 3-(4-terc-butoxicarbonil-l-piperazinil)-2(1H)-pirazinona (0,56 g, 2,00 mmol; a partir do Exemplo 48, Passo 1), 3-cloro-l-(4- 95 fluoro-fenil-propan-l-ona (0,37 g, 2,0 mmol) disponível de um modo comercial e t-BuOK (0,22 g, 2,0 mmol). Rendimento: 0,14 g (15 %) . Pureza de HPLC: 98%. MS m/z 331 (M+H)+. HRMS m/z calc para C17H19FN4O2 (M)+ 330,1492, verificado 330,1498. EXEMPLO 73 (INTERMEDIÁRIO) 2-[3-(4-terc-Butoxicarbonil-3-metil-l-piperazinil)-piraziniloxi]etanol.
Passo 1. 2-Cloro-3-(3-metilpiperazina-l-il)pirazina.
Foi aquecida a 65 °C durante 15 h com agitação uma mistura de 2,3-dicloropirazina (2,80 g, 18,8 mmol), 2-metilpiperazina (1,88 g, 18,8 mmol) racémica e K2C03 (3,90 g, 28,2 mmol) em acetonitrilo (25 mL). A mistura de reacção foi filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado através de cromatografia flash em sílica gel utilizando CCWMeOH (15:1) como eluente para originar 3,2 g (79%) do composto designado. MS m/z 213 (M+H)+.
Passo 2. 4-(3-Cloropirazina-2-il)-2-metilpiperazina-l- carboxilato de terc-butilo.
Foi adicionada trietilamina (1,82 g, 17,9 mmol) a uma solução de 2-cloro-3-(3-metilpiperazina-l-il)pirazina (3,18 g, 15,0 mmol; a partir do Passo 1) em diclorometano (20 mL) a 0 °C. Foi adicionado em forma de gotas dicarbonato de di-terc-butilo (3,92 g, 17,9 mmol) em diclorometano (20 mL) e a mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 30 min. A mistura foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente e a agitação foi continuada durante umas 15 h adicionais. A mistura de reacção foi lavada com água, a camada orgânica 96 seca sob MgS04, e concentrada em vácuo para originar 3,12 g (67%) do composto designado. MS m/z 313 (M+H)+.
Passo 3. 2-[3-(4-terc-Butoxicarbonil-3-metil-l- piperazinil)-piraziniloxi]-etanol. A uma mistura de 4-(3-cloropirazin-2-il)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo (3,0 g, 9,6 mmol; a partir do Passo 2) em etileno glicol (10 mL) e dioxano (30 mL) foi adicionado t-BuOK (1,18 g, 10,6 mmol). A mistura resultante foi agitada a 90 °C, sob N2, durante a noite. Foi adicionada água (10 mL) a mistura de reacção castanha clara e extraída com diclorometano (3 x 20 mL). A camada orgânica foi seca sob MgS04, filtrada, e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna utilizando tolueno/EtOAc (2:3) como eluente para originar 3,19 g (98%) do composto designado. Pureza de HPLC: 99%. MS m/z 339 (M+H)+. HRMS m/z calc para Ci6H26N404 (M)+ 338,1954, verificado 338,1953. EXEMPLO 74 (INTERMEDIÁRIO) (3-R) - 4- [3- (2-Hidroxietoxi) pirazina-2-il] -3-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo.
Foi agitada uma mistura de (3R)-4-(3-cloropirazina-2-il)-3-metilpiperazina-l-carboxilato de terc-butilo* (35 g, 0,11 mol), etileno glicol (100 g, 1,61 mol) e t-BuOK (25 g, 0,22 mol) em DMSO (150 g) a 50 °C durante 3 h. Após este tempo, a mistura de reacção foi particionada entre EtOAc (500 g) e água (500 g) e foi adicionado cloreto de sódio (20 g) . A camada orgânica foi concentrada em vácuo para originar 32,5 g (87%) do produto designado. Pureza de HPLC: 75%. HRMS m/z 97 calc para C16H26N4O4 (M)+ 338, 1954, verificado 338,1959. *Descrito em WO 00/76984, Exemplo 172, Passo 2. EXEMPLO 75 (INTERMEDIÁRIO) 4-[3-(2-Hidroxietoxi)pirazina-2-il]-1,4-diazepan-l-carboxilato de terc-butilo.
Passo 1: 4-(3-Cloropirazina-2-il)-1,4-diazepan-l- carboxilato de terc-butilo. A uma mistura em agitação de 2,3-dicloropirazina (1,91 g, 12,8 mmol) e N-t-BOC-homopiperazina, (2,57 g, 12,8 mmol) em acetonitrilo (25 mL) , foi adicionado K2C03 (2, 65 g, 19,2 mmol) . A mistura foi aquecida num banho de óleo (65 °C) durante a noite. A solução foi filtrada e o solvente evaporado. O óleo continha um precipitado branco, então este foi dissolvido em acetonitrilo e filtrado de novo. A mistura bruta foi purificada através de cromatografia flash utilizando tolueno/EtOAc (7:3) como eluente. A análise 1H RMN apoia a estrutura indicada. Rendimento: 2,13 g (53%). Pureza de HPLC: 97%. Passo 2: 4-[3-(2-
Hidroxietoxi)pirazina-2-il]-1,4-diazepan-l-carboxilato de terc-butilo. A uma mistura em agitação de 4 —(3— cloropirazina-2-il)-1,4-diazepan-l-carboxilato de terc-butilo (2,5 g, 8,0 mmol; a partir do Passo 1) em etileno glicol (8 mL) e dioxano (25 mL), foi adicionado t-BuOK (0,99 g, 8,8 mmol). A mistura foi aquecida a 90 °C com condensador, sob N2, durante a noite. Foi adicionada água (10 mL) à mistura castanha clara e extraída com diclorometano (3 x 20 mL) . A fase orgânica foi seca sob
MgS04. A solução foi filtrada e o solvente evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica 98 gel utilizando tolueno/EtOAc (2:3) como eluente. A análise de 1H RMN apoia a estrutura indicada. Rendimento: 1,66 g (61 %). Pureza de HPLC: 100%. MS m/z 339 (M+H)+. EXEMPLO 76
Procedimento geral para a preparação dos mesilatos utilizados nos Exemplos 65-70: O álcool de iniciação (1 equiv) e a trietilamina (2 equiv) foram dissolvidos em diclorometano; a solução arrefecida em gelo/água; foi adicionado cloreto de metanosulfonilo (1,5 equiv) em forma de gotas sob agitação; a mistura agitada à temperatura ambiente durante 1 h; a mistura diluída com diclorometano; lavada com água; seca com Na2S04 e concentrada para obter mesilato 0 mesilato bruto contém trietilamina residual (até 0,6 equiv mol). PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA EXEMPLO: Preparação de comprimidos Ingredientes mg/comprimido 1. Composto activo de fórmula (I) 10,0 2. Celulose, microcristalina 57,0 3. Hidrogenofosfato de cálcio 15,0 4. Amido glicolato de sódio 5,0 5. Dióxido de silicone, coloidal 0,25 6. Estearato de magnésio 0,75 O ingrediente activo 1 é misturado com os ingredientes 2, 3, 4 e 5 durante cerca de 10 minutos. O estearato de magnésio é então adicionado, e a mistura resultante é 99 misturada durante cerca de 5 minutos e comprimida em forma de comprimido com ou sem revestimento com película. Métodos farmacológicos A capacidade de um composto da invenção para se ligar ou actuar em subtipos específicos do receptor 5-HT pode ser determinado utilizando ensaios in vitro ou ín vivo conhecidos na técnica. A actividade biológica de compostos preparados nos Exemplos foi testada utilizando testes diferentes.
Ensaio de afinidade A afinidade para receptor 5-HT2A de compostos nos Exemplos foi determinada em experiências de competição, onde a capacidade de cada composto em diluição em série para deslocar dietilamida lisérgica (LSD), ligada a membranas preparadas a partir de uma linha celular CHO transfectada que expressa de um modo estável a proteína receptora humana 5-HT2A, foi medida após filtração rápida através de filtros de fibra de vidro. A ligação não específica foi definida utilizando mianserina (5 μΜ) . Os valores de afinidade do receptor 5-HT2A são expressos como valores Ki. Os resultados obtidos para compostos exemplares da invenção estão ilustrados na Tabela 1 abaixo. Os valores de Κ2 para os compostos para o receptor humano 5-HT2A estavam no intervalo 0,1-1500 nM. 100
Tabela 1. Afinidade do receptor Humano 5-HT2a
Composto Ki (nM) Exemplo 2 152 Exemplo 3 2,2 Exemplo 11 2,5 Exemplo 13 29 Exemplo 23 13 Exemplo 24 3, 6 Exemplo 29 8 Exemplo 31 4,4 Exemplo 62 0,15 Exemplo 63 1,4
Ensaio funcional in vitro A actividade de antagonista no receptor 5-HT2A dos compostos nos Exemplos da presente invenção foi avaliada a partir da sua incapacidade de mobilizar cálcio intracelular em células CHO transfectadas, que expressam de um modo estável a proteina receptora humana 5-HT2A, utilizando o corante fluorescente quelante de cálcio FLUO-3 (Sigma, St. Louis, MO, E.U.A.) numa concentração de substrato de 1 μΜ. De um modo adicional, a actividade de antagonista no receptor 5-HT2a dos referidos compostos poderia ser verificada através da sua capacidade de inibir a libertação de cálcio induzida por 5-HT em células CHO transfectadas, que expressam de um modo estável a proteina receptora humana 5-HT2a, utilizando técnicas de resposta a dose cumulativa. A partir destas experiências, pode ser estimada a constante de inibição funcional aparente Kb.
Lisboa, 30 de Abril de 2007

Claims (20)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula geral (I):
(D em que m é 1 ou 2; n é 0, 1, 2, 3 ou 4; R1 é H, Ci-6-alquilo, arilo-Ci-C3-alquilo, heteroarilo-Ci-C3-alquilo, 2-hidroxietilo, metoxi-C2~C4-alquilo, C1-C4-alcoxicarbonilo, ariloxi-C2-C3-alquilo ou heteroariloxi-C2~ C3-alquilo; em que qualquer resíduo de arilo ou heteroarilo pode ser substituído por Ci-4-alquilo, Ci-4-alcoxilo, Ci-4-alquiiltio, halogéneo, trifluorometilo, trifluorometoxi ou ciano; R2 e R3 cada, de um modo independente, representam H ou CH3; R4 e R5 cada, de um modo independente, representam H, halogéneo, metilo ou juntamente com o anel, ao qual estão ligados os átomos de carbono, formam um núcleo 1H-quinoxalina-2-um; e R6 representa ariloxilo, heteroariloxilo, ariltio, heteroariltio, aril-NH, heteroaril-NH, arilo, arilcarbonilo, heteroarilo ou heteroarilcarbonilo; em que 2 qualquer resíduo de arilo oo heteroarilo, isolado ou como parte de outro grupo, pode ser insubstituído ou substituído por um, dois, três, quatro o cinco substituintes, seleccionados de um modo independente a partir de arilo, arilo-Ci-2-alquilo, arilcarbonilo, heteroarilo, heteroaril-Ci-2-alquilo, heteroarilcarbonilo, ariloxilo, heteroariloxilo, ariltio, heteroariltio, arilamino, heteroarilamino, C3-6-cicloalquilo, C3-6-cicloalquiloxilo, C3-6-cicloalquilcarbonilo, Ci-6-alquilo, C2-6_alcanoilo, C2-6-alquinilo, C2-6-alquenilo ou f luoro-C2-4-alquiloxi, halogéneo, trifluorometilo, azoto, ciano, trifluorometoxi, trifluorometiltio, Ci-6-alcóxi, Ci-6-alquiltio, C1-6-alquilamino, Ci-4-dialquilamino, hidroxi ou oxo; em que qualquer resíduo de arilo ou heteroarilo como substituintes em arilo ou heteroarilo, isolados ou como parte de outro grupo, por sua vez pode ser substituído numa ou mais posições, de um modo independente um do outro, por C1-4-alquilo, Ci-4-alcoxilo, Ci_4-alquiltio, halogéneo, trifluorometilo, trifluorometoxi ou ciano; e sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, isómeros geométricos, tautómeros, isómeros ópticos, N-óxidos e seus pró-fármacos, com o proviso que: R2 e R3 não são ambos CH3 quando R1, R2, R4 e R5 são H e R3 é H ou CH3, então R6 não é 3-piridiloxil, 6-metil-2-nitro-3-piridiloxil ou 2-cloro-3-piridiloxil; quando n = 0, então R6 não é ariloxil, heteroariloxil, ariltio, heteroariltio, aril-NH ou heteroaril-NH; e o composto de fórmula (I) não é l-benzil-3- (4-metil-piperazinaa-l-il) -lH-quinoxalina-2-um. 3
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que qualquer resíduo de arilo ou heteroarilo, isolado ou como parte de outro grupo, é substituído por um ou dois substituintes não-halogéneo.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que qualquer resíduo de arilo ou heteroarilo, isolado ou como parte de outro grupo, é substituído por pelo menos um substituinte halogéneo.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que qualquer resíduo de arilo ou heteroarilo que é um substituinte noutro arilo ou heteroarilo, isolado ou como parte de outro grupo, é substituído por sua vez numa posição.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que n=l; R1, R2, R3, R4 e R5 são cada um H; e R6 é fenoxi, onde o anel fenilo do referido grupo fenoxi pode ser não-substituído ou substituído por um, dois, três, quatro ou cinco substituintes.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, em que o anel fenilo de R6 é substituídos por um, dois, três, quatro ou cinco substituintes seleccionados de um modo independente a partir de halogéneo, 2-propenilo, Ci-C6_alquilo, Ci-C6_alcóxilo, Trifluorometilo, 4 Fenilo, Fenoxi, Benzoilo e C3-6_cicloalquilo; em que o substituinte de fenilo, fenoxi ou benzoilo podem por sua vez ser substituídos numa ou mais posições, de um modo independente um do outro, por alquilo Ci_4, alcoxilo Ci-4, alquiltio C1-4, halogéneo, trifluorometilo, trifluorometoxi ou ciano;
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, em que o anel fenilo de R6 é substituído por um ou dois substituintes não-halogéneo.
8. Composto de acordo com a reivindicação 6, em que o substituinte halogéneo é flúor.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que n=l; R1 é metoxi-C2-C4_alquilo ou C1-C4 de cadeia linear; R2, R3, R4 e R5 são cada um H; e R6 é 2,4,5-trifluorofenoxi.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que n=l; R1, R2, R3, R4 e R5 são cada um H; e R6 é 2-oxo-l,3-benzoxatiol-5-iloxi.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que n=0 ; R1, R2, R3, R4 e R5 são cada um H; e R6 é fenilo, onde o referido fenilo pode ser substituído por halogéneo, numa, duas, três, quatro ou cinco posições. 5
12. Composto de acordo com a reivindicação 11 em que o halogéneo é flúor.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, o qual é seleccionado a partir do grupo que consiste em: • 1—[2 — (2-fluoro-4-nitrofenoxi)etil]-3- (1-piperazinail) - 2 (1H) -pirazinona, • 1—{2— [ (2-oxo-2H-cromen-7-il)oxi]etil}-3- (1-piperazinail) — 2 (1H) -pirazinona, • 3- (1-piperazinail) —1—[2 — (2,4,5-trifluorofenoxi)etil]-2(1H) -pirazinona, • 3- (1-piperazinail) —1—[2- (2,3,5,6- tetrafluorofenoxi)etil]-2 (1H) -pirazinona, • l-[2- (2,3,4,5,6-pentafluorofenoxi)etil]-3- (1- piperazinail) —2(1H) -pirazinona, • l-[2- (4-cloro-2-fluorofenoxi)etil]-3- (1-piperazinail) -2(1H) -pirazinona, • l-[2- (3-cianofenoxi)etil]-3- (1-piperazinail) -2(1H) -pirazinona, • 1-[2- (4-ciclopentilfenoxi)etil]-3- (1-piperazinail) -2(1H) -pirazinona, • 1-[2- (1,2-benzisoxazol-3-iloxi)etil]-3- (1-piperazinail) -2(1H) -pirazinona, • 1-[2- (3-metoxifenoxi)etil]-3- (1-piperazinail) -2 (1H) -pirazinona, • 1-[2- (3-n-butiloxifenoxi)etil]-3- (1-piperazinail) 2(1H) -pirazinona, • l-[2- ([1,1'-bifenil]-3-iloxi)etil]-3- (1-piperazinail) -2(1H) -pirazinona, • 3- (1-piperazinail) —1— [ 2 — (2,3,4-trifluorofenoxi)etil]-2(1H) -pirazinona, 6 • 1-[2- (2,3-diclorofenoxi)etil]-3- (1-piperazinail) —2(1H) -pirazinona, • l-[2- (1,3-benzodioxol-5-iloxi)etil]-3- (1-piperazinail) -2(1H) -pirazinona, • l-[2- (2,4-difluorofenoxi)etil]-3- (1-piperazinail) 2(1H) -pirazinona, • 1— {2 —[(2-oxo-l, 3-benzoxatiol-5-il)oxi]etil}-3- (1- piperazinail) —2(1H) -pirazinona, • l-[2- (3-hidroxifenoxi)etil]-3- (1-piperazinail) —2(1H) -pirazinona, • 3- (1-piperazinail) -l-[2- (6-quinoxaliniloxi)etil]-2(1H) -pirazinona, • 1—{2 —[3— (N,N -dimetilamino)fenoxi]etil}-3- (1- piperazinail) -pirazina-2(1H) -um, • 3- (1-piperazinail) —1 — {2— [3— (trifluorometil)fenoxi]etil}-2(1H) -pirazinona, • 1—[2 — (3-fluorofenoxi)etil]-3- (1-piperazinail) -2(1H) - pirazinona, • l-[2- (3-nitrofenoxi)etil]-3- (1-piperazinail) -2(1H) - pirazinona, • 1—[2— (3-benzoilfenoxi)etil]-3- (1-piperazinail) -2(1H) - pirazinona, • l-[2- (3,5-difluorofenoxi)etil]-3- (1-piperazinail) 2(1H) -pirazinona, • 1—[2— (fenoxi)etil]-3- (1-piperazinail) -2(1H) pirazinona, • l-[2- (2,6-difluorofenoxi)etil]-3- (1-piperazinail) 2(1H) -pirazinona, • 1—[2— (2-cianofenoxi)etil]-3- (1-piperazinail) —2(1H) - pirazinona, • l-[2- (4-trifluorometilfenoxi)etil]-3- (1-piperazinail) -2(1H) -pirazinona, 7 • l-[2- (4-bromofenoxi)etil]-3- (1-piperazinail) -2(1H) -pirazinona, • 1-[2-{4-fenoxi- (fenoxi)}etil]-3- (1-piperazinail) -2(1H) -pirazinona, • l-[2- (4-fluorofenoxi)etil]-3- (1-piperazinail) -2(1H) -pirazinona, • l-[2- (4-isopropilfenoxi)etil]-3- (1-piperazinail) -2(1H) -pirazinona, • l-[2- (2,4,5-triclorofenoxi)etil]-3- (1-piperazinail) - 2(1H) -pirazinona, • l-[2- (2-metiltiofenoxi)etil]-3- (1-piperazinail) -2(1H) -pirazinona, • l-[2- (3-metoxifeniltio)etil]-3- (1-piperazinail) -2(1H) -pirazinona, • 1-[2-{(4-alil-2-metoxi)fenoxi]etil]-3- (1-piperazinail) -2(1H) -pirazinona, • 1—[2 — (5, 6, 7,8-tetrahidro-naftaleno-2-iloxi)etil]-3- (1-piperazinail) —2(1H) -pirazinona, • l-[2- (2,6-difluorofenoxi)etil]-3- (3-metil-l- piperazinail) —2(1H) -pirazinona, • 1—[2 — (4-trifluorometilfenoxi)etil]-3- (3-metil-l- piperazinail) —2(1H) -pirazinona, • l-[2- (4-bromofenoxi)etil]-3- (3-metil-l-piperazinail) -2(1H) -pirazinona, • l-[2- (fenoxi)etil]-3- (3-metil-l-piperazinail) -2 (1H) -pirazinona, • l-[2- (2,4,5-trifluorofenoxi)etil]-3- (3-metil-l- piperazinail) —2(1H) -pirazinona, • 1-[2— (2,4,5-trifluorofenoxi)etil]-3- (1,4-diazepan-l-il) -2(1H) -pirazinona, • l-[2- (4-fluorofenoxi)etil]-3- (1,4-diazepan-l-il) —2(1H) -pirazinona, 8 • 1—[2 — (4-isopropilfenoxi)etil]-3- (1,4-diazepan-l-il) 2(1H) -pirazinona, • l-[2- (2-metiltiofenoxi)etil]-3- (1,4-diazepan-l-il) 2(1H) -pirazinona, • 1- (2,4,5-trifluorobenzil) -3- (1-piperazinail) —2 (1H) -pirazinona, • l-[3- (2,4,5-trifluorofenil)propil]-3- (1-piperazinail) -2(1H) -pirazinona, • 1- (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-2-ilmetil) -3- (1- piperazinail) -2(1H) -pirazinona, • 3-piperazina-l-il-l [2- (2,4,5-trifluoro-fenoxi) -etil]- lH-quinoxalin-2-um, • l-[2- (2,4,5-trifluorofenoxi)etil]-3- (4-n-butil-l- piperezinil) -2 (1H) -pirazinona, • l-[2- (2,4,5-trifluorofenoxi)etil]-3-[4- (2-metoxietil) -1-piperazinail]-2 (1H) -pirazinona, • l-[2- (2,4,5-trifluorofenoxi)etil]-3- (4-metil-l- piperazinail) -2(1H) -pirazinona, • l-[2- (2,4,5-trifluorofenoxi)etil]-3- (4-isopropil-l- piperazinail) -2(1H) -pirazinona, • 1—{2—[(5-metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina-7-il)oxi]etil}-3- (1-piperazinail) -2(1H) -pirazinona, • l-[2- (4-Cianofenoxi)etil]-3- (1-piperazinail) -2(1H) - pirazinona, • 1—[4 — (2,4,5-trifluorofenoxi)butil]-3- (1-piperazinail) -2(1H) -pirazinona, • l-[3- (2,4,5-trifluorofenoxi)propil) -3- (1-piperazinail) -2(1H) -pirazinona, • 3-[4- (1-feniletil)piperazina-l-il]-1-[2- (2,4,5- trifluorofenoxi)etil]pirazina-2(1H) -um, • 3-[4- (2-fenoxietil)piperazina-l-il]-1-[2- (2,4,5- trifluorofenoxi)etil]pirazina-2(1H) -um, 9 • 3-[-4- (2-Feniletil)piperazina-l-il]-1-[2- (2,4,5- trifluorofenoxi)etil]pirazina 2(1H) -um, hidrocloreto, • 3- (4-Benzilpiperazina-l-il) -l-[2- (2,4,5- trifluorofenoxi)etil]pirazina-2(1H) -um hidrocloreto, • 3-[(2R) -2-metilpiperazina-l-il]-1-[2- (2,4,5- trifluorofenoxi)etil]pirazina-2(1H) -um, • 3-piperazina-l-il-l-[2- (3-tienil)etil]pirazina-2 (1H) - um, • 3-piperazina-l-il-l-[2- (2-tienil)etil]pirazina-2(1H) - um, • l-[2- (lH-indol-3-il)etil]-3-piperazina-l-ilpirazina- 2(1H) -um, • l-[2- (2,3-dihidro-l,4-benzodioxina-5-iloxi)etil]-3- piperazina-l-ilpirazina-2(1H) -um, • l-[2- (feniltio)etil]-3-piperazina-l-ilpirazina-2(1H) um, • 1- (3-oxo-3-fenilpropil) -3-piperazina-l-ilpirazina-2(1H) -um, e • l-[3- (4-fluorofenil) -3-oxopropil]-3-piperazina-l- ilpirazina-2(1H) -um, e seus sais e solvatos farmacologicamente aceitáveis.
14. Composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13 como um ingrediente activo, juntamente com um transportador farmaceuticamente aceitável.
15. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 13 na produção de um medicamento para a profilaxia ou tratamento de desordens ou condições médicas relacionadas com o receptor de 5-HT2A, em que a desordem ou condição médica é seleccionada a partir de angina; fenómeno de Raynaud; claudicação intermitente; 10 vasoespasmos coronários ou periféricos; hipertensão; fibromialgia; doença trombótica incluindo enfarte; desordens de memória, tais como doença de Alzheimer; esquizofrenia; desordem obcessiva-compulsiva; desordens de humor; autismo; desordens de ansiedade; desordens de depressão incluindo depressão com co-existência de diabetes; desordens de função sexual; desordens de sono, tais como insónia e apneia do sono; dor; abuso de substância; sintomas extra-piramidais, e.g. associada a terapia de fármaco neurolépticas utilizando fármacos, tais como haloperidol e clorpromazina; doença de Parkinson; glaucoma incluindo glaucoma de tensão normal; incontinência urinária incluindo incontinência urinária com diabetes coexistentes; flushes de calor menopausicos e pós-menopausicos; desordens de broncoconstrição, tais como asma e doença pulmonária obstrutiva crónica; desordens de alimentação, tais como desordens de alimentação binge, anorexia nervosa e bulímia; complicações diabéticas, tais como nefropatia, neuropatia e retinopatia.
16. Método para a produção de um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 e 13, em que R6 é seleccionado a partir de ariloxi, heteroariloxi, ariltio, heteroariltio, aril-NH ou heteroaril-NH, colocando a reagir um composto da seguinte fórmula (II): 11
em que m é 1 ou 2; n é 1 ou 2; X é OH; R1 é H, alquiloCi-6, arilo-Ci-C3-alquilo, heteroarilo-Ci-C3-alquilo, 2-hidroxietilo, metoxi-C2_C4-alquilo, alcóxicarbonilo-Ci-C4, ariloxi-C2-C3-alquilo, ou heteroariloxi-C2-C3-alquilo; em que qualquer resíduo de arilo ou heteroarilo pode ser substituído por alquilo C1-4, alcoxilo C1-4, alquiltio C1-4, halogéneo, trifluorometilo, trifluorometoxi ou ciano; R2 e R3 representam cada um, de um modo independente, H ou CH3; e R4 e R5 representam cada um, de um modo independente, H, halogéneo, metilo ou juntamente com o anel, ao qual estão ligados átomos de carbono, formam um núcleo lR-quinoxalina-2-um; com um fenol ou tiofenol substituídos de um modo opcional; num solvente.
17. Método de acordo com a reivindicação 16 para a preparação de compostos de fórmula (I) onde R1 é H, em que R1 no intermediário correspondente de fórmula (II) é um grupo protector seleccionado a partir de tert-butoxicarbonil (t-BOC) ou tritilo. 12
18. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 17, em que o intermediário de fórmula (II) é seleccionado a partir de: etanol 2-[3-(4-tert-butoxicarbonil-3-metil-l-piperazinil)-piraziniloxi; tert-Butil(3R)-4-[3-(2-hidroxietoxi)pirazina-2-il]-3-metilpiperazina-l-carboxilato.
19. Método para a preparação de um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 13, em que R6 é seleccionado a partir de ariloxi, heteroariloxi, ariltio, heteroariltio, aril-NH, heteroaril-NH, arilo, arilcarbonilo, heteroarilo ou heteroarilcarbonilo, colocando a reagir um composto da seguinte fórmula (IV),
em que m é 1 ou 2; Hal é halogéneo; R1 é H, alquilo-Ci-6, arilo-Ci-C3-alquilo, heteroarilo-Ci-C3-alquilo, 2-hidroxietilo, metoxi-C2-C4-alquilo, alcóxicarbonilo-Ci-C4, ariloxi-C2_C3-alquilo, ou heteroariloxi-C2-C3-alquilo; em que qualquer resíduo de arilo ou heteroarilo pode ser substituído por alquilo Ci-4, alcoxilo C4-4, alquiltio C4-4, halogéneo, trifluorometilo, trifluorometoxi ou ciano; 13 R2 e R3 representam cada um, de um modo independente, H ou CH3; e R4 e R5 representam cada um, de um modo independente, H, halogéneo, metilo ou juntamente com o anel, ao qual estão ligados átomos de carbono, formam um núcleo 1/í-quinoxalina-2-um; com um sal básico de metal alcalino ou alcalino-terroso, em meio aquoso, a 25 a 150 °C, para produzir um composto de fórmula (V),
em que m é 1 ou 2; R1 é H ou alquilo-Ci-6, arilo-Ci-C3-alquilo, heteroarilo-Ci-C3-alquilo, 2-hidroxietilo, metoxi-C2-C4-alquilo, alcóxicarbonilo-Ci-C4, ariloxi-C2_C3-alquilo, ou heteroariloxi-C2-C3-alquilo; em que qualquer residuo de arilo ou heteroarilo pode ser substituído por alquilo C1-4, alcoxilo Ci_4, alquiltio C4_4, halogéneo, trifluorometilo, trifluorometoxi ou ciano; R2 e R3 representam cada um, de um modo independente, H ou CH3; e r4 e R5 representam cada um, de um modo independente, H, halogéneo, metilo ou juntamente com o anel, ao qual estão ligados átomos de carbono, formam um núcleo lfí-quinoxalina-2-um; Seguidos por uma N-alquilação do composto de fórmula (V) através de reacção com um composto de fórmula (VI), 14 R-CHj-(CH2)-Y ^ em que n é 0, 1, 2, 3 ou 4; Y é um grupo saínte; e R6 representa ariloxi, heteroariloxi, ariltio, heteroariltio, aril-NH, heteroaril-NH, arilo, arilcarbonilo, heteroarilo ou heteroarilcarbonilo; e em que qualquer resíduo de arilo ou heteroarilo, isolado ou como parte de outro grupo, pode ser não-substituído ou substituído. Onde substituído, uma, duas, três, quatro ou cinco substituintes podem estar presentes, de modo preferido um ou dois substituintes não-halogéneos, e são seleccionados de modo independente a partir de arilo, arilo-Ci-2-alquilo, arilcarbonilo, heteroarilo, heteroarilo-Ci-2-alquilo, heteroarilcarbonilo, ariloxi, heteroariloxi, ariltio, heteroariltio, arilamino, heteroarilamino, cicloalquilo-C3-6, cicloalquiloxi-C3-6, cicloalquilcarbonilo-C3-6, alquilo-Ci-6, alcanoilo-C2-6, alquinilo-C2-6f alquenilo-C2-6 ou fluoro-C2-4-alquiloxi, halogéneo, trifluorometil, nitro, ciano, trifluorometoxi, trifluorometiltio, alcóxi-C1-6, alquiltio-Ci-6, alquilamino-Ci-6, dialquilamino-Ci-4, hidroxi ou oxo; em que qualquer resíduo de arilo ou heteroarilo como substituinte de arilo ou heteroarilo, isolado ou como parte de outro grupo, por sua vez pode ser substituído numa ou mais posições, de modo preferido uma, de um modo independente, por alquilo-Ci-4, alcoxilo C1-4, alquiltio Ci-4, halogéneo, trifluorometilo, trifluorometoxi ou ciano; na presença de uma base ou de um solvente adequado a uma temperatura elevada. 15
20. Método de acordo com a reivindicação 19 para a preparação de compostos de fórmula (I) onde R1 é H, em que R1 no intermediário correspondente de fórmula (V) é um grupo protector seleccionado a partir de tert-butoxicarbonilo (t-BOC) ou tritilo. Lisboa, 30 de Abril de 2007
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