MXPA05000784A - Derivados de piperazinil-pirazinona novedosos para el tratamiento de los trastornos relacionados con el receptor 5-ht2a. - Google Patents

Derivados de piperazinil-pirazinona novedosos para el tratamiento de los trastornos relacionados con el receptor 5-ht2a.

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Abstract

Los compuestos de la formula general (1) (1) en donde m, n, R1, R2, R3 y son como se describen en el capitulo descriptivo. Ademas, 5 incluyen las composiciones farmaceuticas que comprenden los compuestos, los procesos para su preparacion, asi como tambien el uso de los compuestos para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de trastornos o condiciones 10 medicas relacionadas con el receptor 5-HT2A.

Description

DERIVADOS DE PIPERAZINIL-PIRAZINONA NOVEDOSOS PARA EL TRATAMIENTO DE LOS TRASTORNOS RELACIONADOS CON EL RECEPTOR 5-HT2A CAMPO TÉCNICO La presente invención se relaciona con compuestos novedosos, con composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, con los procesos para su preparación, asi como también con el uso de los compuestos para la preparación del medicamento .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Muchos trastornos y condiciones del sistema nervioso central se influyen por el sistema neurotransmisor serotonérgico . Por ejemplo, la serotonina ( 5-hidroxitriptamina ; 5-HT) se ha implicado en varios trastornos y condiciones que se originan en el sistema nervioso central. Los receptores de serotonina se dividen en siete clases principales 5-???-5-??7. Adicionalmente , la familia 5-HT2 de los receptores de serotonina se subdivide en los subtipos del receptor 5-HT2A, 5-HT2b y 5-HT2C. Para reseñas que se relacionan con la clasificación y características funcionales de los receptores de serotonina, véase por ejemplo: Hoyer, D. et al. Pharmacol. Rev. 1994, 46, 157-203; Saxena, P. R. Pharmacol. Ther. 1995, 66, 339-368; Barnes, N. M. et al. Neuropharmacol. 1999, 38, 1083-1152; Roth, B. L. et al. Pharmacol. Ther. 1998, 79, 231-257. Hoyer, el D. et al. Pharmacol. Rev. 1994, 46, 157-203; Saxena, P. R. Pharmacol. Ther. 1995, 66, 339-368; Barnes, N. el M . et al. Neuropharmacol. 1999, 38, 1083-1152; Roth, B. el L. et al. Pharmacol. Ther. 1998 , 79, 231-257. El subtipo del receptor 5-H 2A se expresa en el cerebro humano, incluyendo muchas regiones corticales, limbicas y prosencefálicas y se postula para estar implicado en la modulación de las funciones cognoscitivas y afectivas superiores. El subtipo del receptor 5-HT2A también se expresa en plaquetas sanguíneas maduras en donde se produce, en parte, la agregación de plaquetas, uno de los pasos iniciales en el proceso de la trombosis vascular. Diversas líneas de evidencia implican de manera importante el subtipo del receptor 5-HT2A en la etiología de estas condiciones médicas como hipertensión, trombosis, migraña, vasoespasmo, isquemia, depresión, ansiedad, esquizofrenia, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos funcionales sexuales, trastornos de sueño y trastornos alimenticios, tales como por ejemplo anorexia nervosa. Además pueden ser eficaces para disminuir la presión intraocular y por lo tanto pueden ser benéficos para el tratamiento del glaucoma (véase T. Mano et al. and H. Takaneka et al., Invest. Ophthalmol. Vis Sci. 1995, 36, 719 y 734, respectivamente) . El compuesto (+)-a-(2,3-dimetoxifenil) -1- [2- (4-fluorofenil) -etil] -4-piperidinmetanol (también conocido como M-100907) ha mostrado ser un potente antagonista de los receptores 5-??2¾ humanos y se describe en la WO 91/18602. El subtipo del receptor 5-HT2A se ha sugerido adicionalmente que sea implicado en trastornos urológicos tales como por ejemplo, nefropatia diabética e incontinencia urinaria (nefropatía diabética, véase: Ishimura, E. et al.
Nephron 1997, 76, 227-229; incontinencia urinaria, incluyendo diabetes coexistente, véase: Kodama, M. et al. Int. J. Orol 2000, 7,231-235 y Ichiyanagi, N. et al. J. ürol. 2002, 16B, 303-307). Los compuestos que tienen un efecto sobre el receptor 5-HT2A por lo tanto pueden tener un potencial terapéutico en el tratamiento de los trastornos similares a aquellos mencionados anteriormente . Se han descrito diversas clases de compuestos que actúan como antagonistas en el receptor 5-??2¾. Por ejemplo, 4-aril- o 4-heteroarilpiperazinas tales como por ejemplo, aquellas descritas en J. Med. Chem. 1991, 34, 2477, Chem. Pharm. Bull. 1987, 35, 1919-, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 1635-1638, and Arch. Pharm. 1995,328, 659-666. Otras clases de compuestos reportados para actuar como antagonistas de 5-HT2A se exponen en la WO 0114332, WO 0004017, WO 0043362, WO 0107434 , WO 0107435 y la WO 0151469. Una clase adicional de antagonistas de 5-HT2A se representa por los derivados de N-aralquil-piperidin-metanol expuestos en la patente de los Estados Unidos No. 5,169,096, que abarca el M-100907 mencionado anteriormente. La clase de antagonistas de 5-HT2A expuestos en la patente de los Estados Unidos No. 5,169,096 se reivindican para ser útiles en el tratamiento de una variedad de estado de enfermedad tales como por ejemplo, anorexia nervosa, angina variable, fenómeno de Raynaud, vasoespasmos coronarios, hipertensión, tratamiento profiláctico de la migraña, enfermedades cardiovasculares tales como por ejemplo, hipertensión, enfermedad vascular periférica, episodios trombóticos, emergencias y arritmias cardiopulmonares y tiene propiedades anestésicas. Véanse también las patentes de los Estados Unidos No. 4 , 877 , 798 ( f ibromialgia ) ; patente de los Estados Unidos No. 4,908,369 (insomnio); patente de los Estados Unidos No. 5,106,855 (glaucoma); patente de los Estados Unidos No. 6,004,980 (ansiedad, fenómeno de Raynaud, arritmia cardiaca; síntomas extrapiramidales ; abuso de fármacos, anorexia, fibromialgia ) ; EP 337136 (tratamiento de los efectos secundarios extrapiramidales asociados con terapia neuroléptica ) . La enfermedad psicótica tal como por ejemplo, esquizofrenia y manía, entre otras indicaciones exponen usos para M-100907 en la patente de los Estados Unidos No. 5,134,149. El uso de M-100907 para el tratamiento de diversos trastornos neurológicos del desarrollo tales como por ejemplo, autismo y trastorno de hiperactividad por déficit de atención se expone en la O 99/56750. El uso de M-100907, y los profármacos del mismo, para el tratamiento de los síntomas de la demencia, tales como por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, se expone en la WO01/89498. El uso de M-100907 para el tratamiento de los trastornos obsesivo-compulsivos (OCD, por sus siglas en inglés) se expone en la patente de los Estados Unidos No. 5,618,824. La ketanserina ( 3- [ 2- [ - ( -fluoroben zoi 1 ) -1 -piper idinil ] et i 1 ] -2 , 4 ( 1H , 3H ) -quinazol indiona ) es un antagonista de 5-??2? que ha estado en ciertos mercados para la hipertensión y se patentó por Janssen en la EP 13612 B. El uso de la ketanserina para el tratamiento de glaucoma se expone en la EP 522226 (véase Ophthalmologica 2001, 215, 419-423) . Sarpogrelate mono [2- (dimeti lamino ) -1- [ [2-[2- (3-metoxifenil) etil] fenoxi]metil] etil] éster del ácido butandiónico, MCI-9042 ; AnplagMR) , Mitsubishi, Japón, es un antagonista del 5-HT2A utilizado para el tratamiento de tromboembolismo en Japón y se expone en la EP 72942 B. El uso de sarpogrelate para el tratamiento de glaucoma se expone por Mitsubishi en la EP 695545 y por Senju Pharmaceutical en CA 2144810. Sarpogrelate también se reporta para tener potencial terapéutico en el tratamiento de complicaciones diabéticas (véase, Hotta, N. et al. Clin. Drug Invest. 1999, 18, 199-207; Kobori, S. et al. Int. Congr. Ser. 2000, 1209, 283-286) . El antagonista de 5-HT2A amperozide (4- (4, 4-bis (4-fluorofenil) butil) -W-etil-1- piperazincarboxamida) se ha expuesto para poseer propiedades antipsicóticas y se reivindicó primero por Pharmacia subsidiaria de Ferrosan en la patente DE 02941880. Su uso para el tratamiento en el abuso de sustancia se expone en la patente asociada WO 09216211. Ajinomoto está desarrollando el antagonista de 5-HT2A y el inhibidor para la agregación de plaquetas, A-1015 (monoclorhidrato de N-[2-{4-(5H-dibenzo [a, d] ciclóneptan-5-iliden) piperidin}-etil ]-l-formil-4 -piper idincarboxamida ) monohidratada ) para el tratamiento potencial de las condiciones trombóticas (véase, European Journal of Pharmacology 2001, 33 (2-3) , 157-162) . Senju Pharmaceuticals ha expuesto una serie de derivados de 1 , 5-benzoxa-tiepina (por ejemplo, 7-metoxi-3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-l , 5-benzoxatiepin- -carboxilato de metilo) en la US 5538974 y que se establece que son los antagonistas del receptor S2 de serotonina y son útiles para el tratamiento de glaucoma . La WO 00/64441 expone, entre otros, una serie de antagonistas de 5-HT2ft conocidos (por ejemplo, M-100907) para el tratamiento terapéutico o profiláctico de trastornos que implican broncoconstricción. Algunos compuestos relacionados estructuralmente con aquellos de la fórmula (I) en la presente invención se exponen en J. Med. Chem. 1981,24, 93-101 y en GB 1,440, 722. Los compuestos particulares son 3-piperazin-l-il-lH-quinoxalin-2-ona, l-metil-3-piperazin-l-il-l#-quinoxalin-2-ona, 3 - ( 4 -met i 1 -piperaz in- 1 - i 1 ) - lff-quinoxa 1 in-2 -ona y 3-( 1-piperazinil) -1- [2- (dimetilamino) -etil] -2 {1H) -quinoxalinona . La l-bencil-3- (4-metil-piperazin-l-il )- lH-quinoxal in-2 -ona se expone en Chem. Pharm. Bull. 1993, 41, 1832-1841. La WO 00/76984 expone compuestos de piraziniléter que se unen al receptor de 5-HT2c.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona una clase novedosa de antagonistas del receptor de 5-HT2A humano de la fórmula general (I) : en donde : m representa 1 6 2; n representa 0, 1, 2, 3 ó ; R1 es H o Ci-6-alquilo, aril-Ci-C3-alquilo, heteroaril-Ci-C3-alquilo, 2-hidroxietilo, metoxi-C2-C4-alquilo, C1-C4-alcoxicarbonilo , ariloxi-C2-C3-alquilo, o heteroariloxi-C2-C3-alquilo ; en donde; cualquier residuo de arilo o heteroarilo se puede sustituir con C1-4- a lqui 1 o , Ci-4-alcoxi, C1-4-alquiltio, halógeno, trif luorometilo, trif luorometoxi o ciano; R2 y R3 cada uno, independientemente, representan H o CH3; R4 y R5 cada uno, independientemente, representan H, halógeno, metilo, o junto con el anillo al cual los átomos de carbono se unen, forman un núcleo de líf-quinoxalin-2-ona; y 6 representa ariloxi, heteroariloxi , ariltio, hete roari lt i o , aril-NH, het eroari 1-NH , arilo, arilcarbonilo , heteroarilo o heteroarilcarbonilo; en donde; cualquier residuo de arilo o heteroarilo, sólo o como parte de otro grupo, puede estar sin sustituir o sustituido. Donde pueden estar uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes sustituidos, de preferencia uno o dos de los sustituyentes sin halógeno, y se seleccionan independientemente de arilo, aril-Ci-2-alquilo, arilcarbonilo, heteroarilo, hete oaril-Ci-2-alquilo, heteroarilcarbonilo, ariloxi, heteroariloxi, ariltio, heteroariltio, arilamino, heteroarilamino, C3_6-cicloalquilo , C3_6-cicloalquiloxi, C3-6-CÍC 1 oalqui 1 carboni lo , Ci_6-alquilo, C2-6-alcanoilo, C2-6-alquini lo , C2-6-alquenilo, o fluoro-C2-4-alquiloxi , halógeno, trifluorometilo, nitro, ciano, trif luorometoxi, trifluorometiltio, Ci-6-alcoxi, Ci-6_alquiltio, C1-6-alquilamino, Ci-4-dialquilamino, hidroxi u oxo; en donde ; cualquier residuo de arilo o heteroarilo como sustituyentes en arilo o heteroarilo, sólo o como parte de otro grupo, a su vez se puede sustituir en una, dos, tres, cuatro o cinco posiciones, de preferencia una, independientemente entre si por Cj -alquilo, Ci -alcoxi , Ci-4-a lqui 11 i o , halógeno, trif luorometilo, trif luorometoxi o ciano; y las sales, hidratos, isómeros geométrico, tautómeros, isómeros ópticos, N-óxidos y formas de profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables, con la condición de que: R2 y R3 no sean ambos CH3 cuando R1, R2, R4 y R5 sean H y R3 sea H o CH3, entonces R6 no es 3-piridiloxi, 6-metil-2-nitro-3-piridiloxi, o 2-cloro-3-piridiloxi ; cuando n = 0, entonces R6 no es ariloxi, heteroar iloxi , ariltio, heteroariltio, aril-NH o heteroaril-NH; y el compuesto de la fórmula (I) no es 1-bencil-3- (4 -met i 1 -pipera z in- 1- il ) -lH-quinoxalin-2 -ona . Los compuestos de la presente invención se pueden considerar como isómeros estructurales de los compuestos representado por la fórmula (Ib) , en donde Xx es O, expuesto en la WO 00/76984. En el caso de que los compuestos de la fórmula (I) puedan estar en la forma de isómeros ópticos, la invención comprende la mezcla racémica así como también los enantiómeros individuales como tales . En el caso de que los compuestos de la fórmula (I) contengan grupos, los mismos pueden existir en formas tautoméricas , la invención comprende la forma tautomériuca de los compuestos así como también las mezclas de los mismos. En el caso de que los compuestos de la fórmula (I) puedan estar en el forma de isómeros geométricos, la invención comprende los isómeros geométricos así como también la mezclas de los mismos . De acuerdo con aspecto, la invención proporciona los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) anterior para utilizarse en terapia en varios estados de enfermedad. Todavía otro aspecto de la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) anterior como el ingrediente activo, de preferencia junto con un portador farmacéuticamente aceptable y, si se desea, otros agentes farmacológicamente activos . Todavía en otro aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento de un sujeto humano o animal que sufre de un trastorno o condición médica relacionados con serotonina, en particular, relacionado con el receptor 5-HT2A tal como por ejemplo, angina, fenómeno de Raynaud, claudicación intermitente, vasoespasmos coronarios y periféricos, hipertensión, fibromialgias , enfermedad trombótica (incluyendo apoplejía), trastornos de la memoria, tales como por ejemplo, enfermedad de Alzheimer; esquizofrenia; trastorno obsesivo compulsivo; trastornos del estado de ánimo; autismo; trastornos por ansiedad; trastornos por depresión (incluyendo depresión con diabetes coexistente ) , trastornos de la función sexual, trastornos del sueño tales como por ejemplo, insomnio y apnea durante el sueño, dolor; abuso de sustancia; síntomas extrapiramidales (por ejemplo, asociados con terapia por fármacos neurolépticos utilizando fármacos tales como por ejemplo, haloperidol y clorpromazina); enfermedad de Parkinson; glaucoma incluyendo glaucoma por tensión normal; incontinencia urinaria incluyendo incontinencia urinaria con diabetes coexistente; bochornos menopáusicos y post-menopáusicos; trastornos de broncoconstricción tales como por ejemplo, asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica; trastornos de la alimentación, tales como por ejemplo, trastornos de la alimentación por embriaguez, anorexia nervosa y bulimia; complicaciones diabéticas tales como por ejemplo, nefropatia, neuropatía y retinopatía. El método incluye administrar a un sujeto (por ejemplo, un mamífero, un humano, un caballo, un perro o un gato) que necesita del mismo (por ejemplo, identificado como en necesidad del mismo) una cantidad eficaz de uno o más compuestos de la fórmula ( I ) , 0) en donde : m representa 1 ó 2; n representa 0, 1, 2, 3 ó 4 ; R1 es H o Ci -alquilo, aril-Ci-C3-alquilo heteroaril-C!-C3-alquilo, 2-hidroxietilo, metoxi-C2 Cj-alquilo, Ci-Cj-alcoxicarbonilo, ariloxi-C2-C3 alquilo, o heteroariloxi-C2-C3-alquilo; en donde; cualquier residuo de arilo o heteroarilo se puede sustituir con Ci-4-alquilo, Ci-4-alcoxi, C1-4-alquiltio, halógeno, trifluorometilo, tr i fluorometoxi o ciano; R2 y R3 cada uno, independientemente, representan H o CH3; R4 y R5 cada uno, independientemente, representan H, halógeno, metilo o junto con el anillo al cual están unidos los átomos de carbono, forman un núcleo de lff-quinoxalin-2-ona; y R6 representa ariloxi, heteroar iloxi , ariltio, heteroariltio, aril-NH, heteroaril-NH , arilo, arilcarbonilo, heteroarilo o heteroa ilcarbonilo; en donde; cualquier residuo de arilo o heteroarilo, junto o como parte de otro grupo, puede estar sin sustituir o sustituido. Cuando está sustituido, pueden estar presentes uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes , de preferencia uno o dos sust ituyente s sin halógeno, y se seleccionan independientemente de arilo, aril-Ci-2-alquilo, arilcarbonilo, heteroarilo, heteroaril-Ci-2-alquilo, heteroarilcarbonilo, ariloxi, heteroariloxi , ariltio, heteroariltio, arilamino, heteroarilamino , C3-6-cicloalquilo, C3-6-cicloalquiloxi , C3-6-ci cloal qu i 1 ca rboni lo , Ci-j-alquilo, C2-6-alcanoilo, C2-6-alquinilo, C2-6~alquenilo o fluoro-C2-4-alquiloxi , halógeno, trifluorometilo, nitro, ciano, tr ifluorometoxi , trifluorometiltio, Ci-6-alcoxi, C1-6-alquiltio, Ci-e-alquilamino , Ci-4-dialquilamino, hidroxi u oxo; en donde; cualquier residuo de arilo o heteroarilo como los sustituyentes sobre arilo o heteroarilo, sólo o como parte de otro grupo, a su vez puede estar sustituido en las posiciones uno, dos, tres, cuatro o cinco, de preferencia uno, independientemente entre sí por Ci-4-alquilo, C1-4-alcoxi, Ci-4-alquiltio , halógeno, trifluorometilo , trifluorometoxi o ciano; y las sales, hidratos, isómeros geométrico, tautómeros, isómeros ópticos, N-óxidos y formas de profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables, con la condición de que: R2 y R3 no sean ambos CH3; cuando R1, R2 , R4 y R5 sean H y R3 sea H o CH3, entonces R6 no es 3-piridiloxi, 6-metil-2-nitro-3-piridiloxi , o 2-cloro-3-piridiloxi ; cuando n = 0, entonces R6 no es ariloxi, heteroariloxi, ariltio, heteroariltio, aril-NH o heteroaril-NH. Otro aspecto de la invención se relaciona con el uso de los compuestos de la fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o condición médica relacionado con serotonina, en particular relacionado con el receptor 5-HT2A, tales como por ejemplo, angina, fenómeno de Raynaud, claudicación intermitente, vasoespasmos coronarios o periféricos, hipertensión, f ibromialgia, enfermedad trombótica . (incluyendo apoplejía), trastornos de la memoria, tales como por ejemplo, enfermedad de Alzheimer; esquizofrenia; trastorno obsesivo compulsivo; trastornos del estado de ánimo; autismo; trastornos de ansiedad; trastornos por depresión (incluyendo depresión con diabetes coexistente ) , trastornos de la función sexual, trastornos de sueño, tal como por ejemplo, insomnio y apnea durante el sueño, dolor; abuso de sustancias; síntomas extrapiramídales (por ejemplo, asociados con terapia por fármacos neurolépticos utilizando fármacos tales como por ejemplo, haloperidol y clorpromazina) ; enfermedad de Parkinson; glaucoma incluyendo glaucoma por tensión normal; incontinencia urinaria incluyendo incontinencia urinaria con diabetes coexistente; bochornos menopáusicos y post-menopáusicos ; trastornos de broncocons tricción , tales como por ejemplo, asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica; trastornos de la alimentación, tales como por ejemplo, trastornos de la alimentación por embriaguez, anorexla nervosa y bulimia; complicaciones diabéticas tales como por ejemplo, nefropatía, neuropatía y retinopatia. Los métodos señalados en la presente también pueden incluir el paso de identificar al sujeto que necesita del tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente. Por último, un método para modular la función del receptor 5-HT2A es un aspecto de la invención. Esta invención caracteriza un método para elaborar un compuesto de la fórmula (I), en donde R6 se selecciona de ariloxi, heteroariloxi , ariltio, heteroariltio, aril-NH o heteroaril-NH, Al hacer reaccionar un compuesto de la siguiente fórmula (II) : en donde: m es 1 ó 2 ; n es 1 ó 2 ; X es OH; R1 es H o Ci-6-alquilo, aril-Ci-C3-alquilo, heteroaril-Ci-C3-alquilo, 2-hidroxietilo, metoxi-C2-C4-alquilo, Ci-C4-alcoxicarbonilo, ariloxi-C2-C3-alquilo, o heteroariloxi-C2-C3-alquilo ; en donde; cualquier residuo de arilo o heteroarilo se puede sustituir con Ci_4-alquilo, Ci-4-alcoxi, C1-4-alquiltio, halógeno, trif luorometilo, t i f1 uorometoxi o ciano; R2 y R3 cada uno, independientemente, representan H o CH3; R4 y R5 cada uno, independientemente, representan H, halógeno, metilo, o junto con el anillo, al cual se unen los átomos de carbono, forman un núcleo de lH-quinoxalin-2-ona; con un fenol o tiofenol sustituidos opcionalmente ; en un solvente.
Esta invención además caracteriza un método para preparar un compuesto de la fórmula (I) , en donde R6 se selecciona de ariloxi, heteroariloxi , ariltio, heteroariltio, aril-NH, heteroaril-NH, arilo, aril carboni 1 o , heteroarilo o heteroarilcarbonilo, al hacer reaccionar un compuesto de la siguiente fórmula (IV), en donde: m es 1 6 2; Hal es halógeno; R1 es H o Ci-e-alquilo, aril-Cj-Cs-alquilo, heteroaril-Ci-C3-alquilo, 2 -hidroxieti lo , metoxi-C2- Cj-alquilo, Ci-C4-alcoxicarbonilo, ariloxi-C2-C3- alquilo, o heteroariloxi-C2_C3-alquilo; en donde; cualquier residuo de arilo o heteroarilo se puede sustituir con Ci -alquilo , Ci-4-alcoxi , C1 alquiltio, halógeno, trifluorometilo, trif luorometoxi o ciano; R2 y R3 cada uno, independientemente, representan H o CH3; R4 y R5 cada uno, independientemente, representan H, halógeno, metilo, o junto con el anillo, al cual están unidos los átomos de carbono, forman un núcleo de lH-quinoxalin-2-ona; con una sal básica de metal alcalino o metal alcalinotérreo para producir un compuesto de la fórmula (V) , en donde: m es 1 ó 2 ; R1 es H o Ci-6-alquilo, aril-Ci-C3-alquilo, heteroaril-Ci-C3-alquilo, 2-hidroxietilo, metoxi-C2-C,-alquilo, Ci-C4-alcoxicarbonilo, ariloxi-C2~C3-alquilo o heteroar iloxi-C2-C3-alqui lo ; en donde; cualquier residuo de arilo o heteroarilo se puede sustituir con Ci_4-alquilo, C1-4-alcoxi , C1-4-alquilo, halógeno, trif luorometilo, trifluorometoxi o ciano; R2 y R3 cada uno, independientemente, representan H o CH3; y R4 y R5 cada uno, independientemente, representan H, halógeno, metilo, o junto con el anillo al cual están unidos los átomos de carbono, forman un núcleo de líí-quinoxalin-2-ona ; seguido por la N-alquilación del compuesto de la fórmula (V) mediante la reacción con un compuesto de la fórmula (VI), R6-CH2- (CH2) n-Y (VI) en donde; n es 0, 1, 2, 3 ó 4; Y es un grupo saliente; y R6 representa ariloxi, heteroariloxi , ariltio, heteroariltio, aril-NH, heteroaril-NH, arilo, arilcarbonilo, heteroarilo, o heteroarilcarbonilo; y en donde cualquier residuo de arilo o heteroarilo, junto o como parte de otro grupo está sin sustituir o sustituido. Cuando está sustituido, pueden estar presentes uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes , de preferencia en dos sustituyentes sin halógeno, y se seleccionan independientemente de arilo, aril-Ci-2-alquilo , arilcarbonilo, heteroarilo, heteroaril-Ci-2-alquilo, heteroarilcarbonilo, ariloxi, heteroariloxi , ariltio, het eroari 1 t i o , arilamino, heteroarilamino , C3-6-cicloalquilo , C3-6-cicloalquiloxi , C3-6-cicloalquilcarbonilo, Ci-6-alquilo, C2-6-alcanoilo, C2-6-alquinilo, C2-6-alquenilo, o fluoro-C2-4-alquiloxi , halógeno, trifluorometilo, nitro, ciano, trif luorometoxi, trifluorometiltio, Ci-s-alcoxi, alquiltio, Ci-6-alquilamino, Ci-4-dialquilamino, hidroxi u oxo; en donde cualquier residuo de arilo o heteroarilo como sustituyentes en arilo o heteroarilo, solo o como parte de otro grupo, a su vez se sustituye opcionalmente en una o más posiciones, de preferencia una, independientemente entre si, por Ci-alquilo, Ci-alcoxi, Ci-alquiltio, halógeno, trif luorometilo, trifluorometoxi o ciano; en presencia de una base en un solvente adecuado a una temperatura elevada.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN De acuerdo con presente invención, se ha desarrollado una clase de compuestos novedosos que se unen al receptor 5-HT2A humano. Los compuestos actúan como antagonistas receptores en el receptor 5-HT2A humano y por lo tanto se pueden utilizar para el tratamiento de trastornos o condiciones médicas relacionados con serotonina, en particular relacionados con el receptor 5-HT2A- En primer lugar, los diversos términos utilizados, por separado y en combinaciones, en la definición anterior de los compuestos que tienen la fórmula general (I) se explicarán. La expresión "alquilo" se refiere a grupos alquilo de cadena recta y ramificados que contienen de 1 a 6 átomos del carbono. Los grupos Ci_6 alquilo particulares son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ter-butilo, y n-pentilo. Las expresiones derivadas tales como por ejemplo "Ci-6 alcoxi" y Ci-6 alquiltio" se deben interpretar por consiguiente. Un C1-4-alcoxicarbonilo de ejemplo es ter-butoxicarbonilo . La expresión "C2_6 alquenilo", en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refiere a grupos alquenilo de cadena recta y ramificados que contienen de 2 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos típicos incluyen grupos vinilo, alil (2-propenilo) , dimetilalilo y butenilo. La expresión "C2-6 alquinilo" en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refiere a grupos alquinilo de cadena recta y ramificados que contienen de 2 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos típicos incluyen grupos etinilo y propargilo. La expresión "C2-6 alcanoílo", en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refiere a grupos alcanolilo de cadena recta y ramificados que contienen de 2 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos típicos incluyen acetilo, propionilo, n-butanoilo. La expresión "C3-6-cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo cíclico que contiene de 3 a 6 átomos de carbono. Los grupos C3-6-cicloalquilo particulares son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Por "heteroátomo" se debe entender nitrógeno, oxígeno, azufre y en los anillos heterocíclicos (incluyendo heteroaromát ico así como también anillos heterocíclicos parcialmente saturados), también selenio. Por "oxo" se debe entender que un grupo, en especial un residuo de arilo o heteroarilo, sustituido por oxo se conecta a un átomo de oxígeno exocíclico a través de un doble enlace. Por "MPLC" se debe entender cromatografía líquida a presión media. El término "base", en el sentido en el que se utiliza en la presente, representa un reactivo capaz de aceptar protones durante el curso de una reacción. Los ejemplos de bases incluyen sales de carbonato tales como por ejemplo, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio y carbonato de cesio; haluros tales como por ejemplo, fluoruro de cesio; fosfatos tales como por ejemplo, fosfato de potasio, fosfato monoácido de potasio y fosfato de hidrógeno y potasio; hidróxidos tales como por ejemplo, hidróxido de litio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio; alcóxidos tales como por ejemplo, ter-butóxido de sodio, ter-butóxido de potasio y ter-butóxido de litio; alquilaminas tales como por ejemplo, trietilamina , diisopropilamina y diisopropiletilamina; aminas heterociclicas tales como por ejemplo, 4-dimetilaminopiridina, 2,6-lutidina, 1 -met i 1 imida z o 1 , piridina; aminas biciclicas tales como por ejemplo 1,8-dia zabiciclo ( 4.3.0 ) undec- 7 -eno ; e hidruros tales como por ejemplo, hidruro de litio, hidruro de sodio e hidruro de potasio. La base seleccionada para una conversión particular depende de la naturaleza de los materiales de partida, el solvente o solventes en los cuales la reacción se conduce, y la temperatura a la cual se conduce la reacción.
El término "arilo" pretende incluir anillos aromáticos (monociclicos o biciclicos) que tienen de 6 a 10 átomos de carbono en el anillo, tales como por ejemplo, fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, e indanilo. El grupo arilo se puede enlazar al resto de la molécula vía un átomo de carbono en cualquier anillo. El término "heteroarilo" significa sistema de anillo aromático mono- o biciclico, sólo un anillo necesita ser aromático, y la entidad heteroarilo se puede enlazar al resto de la molécula vía un átomo de carbono o nitrógeno en cualquier anillo, y que tenga de 5 a 10 átomos en el anillo (mono- o biciclico), en el cual uno o más de los átomos en el anillo son distintos de carbono, tal como por ejemplo, nitrógeno, azufre, oxigeno y selenio. Ejemplos de tales anillos de heteroarilo son pirrol, imidazol, tiofeno, furano, tiazol, isotiazol, tiadiazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, pirazol, triazol, tetrazol, cromano, isocromano, cumarina, quinolina, quinoxalina, isoquinolina, ftalazina, cinnolina, quinazolina, indol, isoindol, indolina, isoindolina, benzotiofeno , benzofurano, 2,3-dihidrobenzofurano, i soben zofurano , benzoxazol, 2H- cromeno, benzisoxazol, 1 , 3-benzooxatiol, 2,1,3-benzoxadiazol , benzotiazol, 2 , 1 , 3-benzotiadiazol , 2 , 1 , 3-benzoselenadiazol , benzimidazol , indazol, 2,3-dihidro- 1 , 4 -benzodioxina , 1 , 3-benzodioxol , 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, 3, 4-dihidro-2tf-l , 4-benzoxazina, 1 , 5-na ft iridina , 1 , 8 -naft iridina , 3, 4-dihidro-2íf-pirido[3,2-£>]-l,4-oxazina, 2,3-dihidro-l,4-benzoxatiina y 1 , 2 , -t riazol [ 1 , 5-a ] pirimidina . Si un anillo de arilo o heteroarilo biciclico se sustituye, este se puede sustituir en cualquier anillo. Halógeno incluye flúor, cloro, bromo o yodo, de preferencia flúor, cloro o bromo. El flúor es un halógeno preferido cuando es parte de R6 como sustituyente . Cuando se estableció anteriormente que los residuos de arilo y heteroarilo se pueden sustituir (en una o más posiciones), esto se aplica a arilo y heteroarilo per se asi como también a cualesquiera grupos combinados que contengan los residuos de arilo o heteroarilo, tales como por ejemplo, heteroaril-Ci- 3-alquilo y arilcarbonilo, etc. El término "W-óxido" significa que uno o más átomos de nitrógeno, cuando están presentes en un compuesto, están en la forma de W-óxido (N-»0) .
El término "formas de profármacos" significa un derivado farmacológicamente aceptable, tal como por ejemplo, un carbamato o una amida, el derivado se biotransforma en el cuerpo a la forma del fármaco activo. Se hace referencia a Goodman and Gilman's, The Pharmacological basis of Therapeutics , 8a edición, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs, p. 13-15, y "The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Actino" por Richard B. Silverman, Capítulo 8, p 352 (Academic Press, Inc. 1992. ISBN 0-12-643730-0) . "Farmacéuticamente aceptable" significa que es útil para preparar una composición farmacéutica que en general se asegura, no tóxica y que no sea biológica o de otra manera indeseable e incluye que sea útil para uso veterinario asi como también para uso farmacéutico humano. "Sales farmacéuticamente aceptables" significa sales que sean farmacéuticamente aceptables, como se definió anteriormente, y que posean la actividad farmacológica deseada. Estas sales incluyen sales de adición de ácido formadas con ácidos orgánicos e inorgánicos, tales como por ejemplo, cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, yoduro de hidrógeno, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido glicólico, ácido maleico, ácido malónico, ácido málico, ácido oxálico, ácido toluensulfónico, ácido metansulfónico, ácido fumáríco, ácido succínico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido ascórbico, ácido trifluoroacético , ácido isetiónico (es decir, ácido 2-hidroxietilsulfónico) , y lo semejante. La expresión "que comprende" significa "incluyendo de manera enunciativa". De esta forma, pueden estar presentes otras sustancias aditivos o portadores no mencionados. "Síntomas extrapiramidales" son síntomas que se pueden manifestar en el momento de la administración de fármacos neurolépticos . Los síntomas incluyen un síndrome similar a Parkinson en donde el paciente experimenta rigidez y temblores musculares. Algunos experimentan acatisia y reacciones distónicas agudas. Las expresiones "derivado de W-t-BOC" o "intermediario de W-t-BOC" como se mencionan en la Sección de Ejemplo, se refieren a un compuesto de la fórmula (I) en donde R1 es t-butoxicarboni lo (t-BOC) . Las modalidades preferidas de la invención son los compuestos de la fórmula (I) en donde: n = 1; R1, R2, R3, R4 y R5 cada uno son H; y R6 es fenoxi, en donde el anillo de fenilo del grupo fenoxi puede estar sin sustituir o sustituido. Cuando está sustituido, pueden estar presentes uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes , que pueden ser iguales o diferentes, de preferencia uno o dos para los sustituyentes sin halógeno. Los ejemplos de sustituyentes preferidos en el grupo fenoxi de R6 se seleccionan independientemente de halógeno, 2-propenilo, Cj.-C6-alquilo, Ci-Cg-alcoxi, trifluorometilo, fenilo, fenoxi, benzoilo, y C3_6-cicloalquilo; en donde cualquiera del fenilo, fenoxi o benzoilo a su vez se puede sustituir en las posiciones uno, dos o tres, de preferencia por halógenos. R6 también se puede sustituir con 2 , 4 , 5-trif luorofenoxi , 3-f luorofenoxi , -f luo ofenoxi , 2 , 4 -di fluorofenoxi , 2,3,4-trifluorofenoxi, 2-fluoro-4-clorofenoxi , 4-bromofenoxi y 2 , 3-diclorofenoxi . Otra modalidad preferida de la invención es un compuesto de la fórmula (I) en la cual: n = 1; R1 es metoxi-C2_C4-alquilo o Ci-C|-alqui lo de cadena ramificada; R2, R3, R4 y R5 cada uno son H; y R6 es 2 , 4 , 5-trifluorofenoxi . Todavía otra modalidad preferida de la invención es un compuesto de la fórmula (I) en la cual : n = 1; R1, R2, R3, R4 y R5 cada uno son H; y R6 es 2-oxo-l, 3-benzoxatiol-5-iloxi . Todavía otra modalidad preferida de la invención es un compuesto de la fórmula (I) en la cual : n = 0; R1, R2, R3, R4 y R5 cada uno son H ; y R6 es fenilo en donde el fenilo puede estar sustituido con halógeno, de preferencia flúor, en las posiciones uno, dos, tres, cuatro o cinco.
Incluso de mayor preferencia, R6 representa 2,4,5-trifluorofenilo. Los compuestos preferidos de la fórmula (I) general anterior son: • 1- [2- (2-f luoro- -ni trofenoxi) etil]-3-(l-piperazinil) -2 (1H) -pirazinoña, • 1-12- [ (2-oxo-2#-cromen-7-il) oxi] etil}-3-(l-piperazinil) - 2 (líf) -pirazinoña, • 3- (1-piperazinil) -1- [2- (2, 4, 5-trifluorofenoxi)etil]-2(lfí) -pirazinona, • 3- (1-piperazinil) -1- [2- (2, 3,5,6-tetrafluorofenoxi) etil] -2 ( 1 H) -pirazinona, · 1- [2- (2, 3, , 5, 6-pentaf luorofenoxi) etil] -3- ( 1-piperazinil) -2 ( 1H) -pirazinona, • 1- [2 - ( 4 -cloro-2-f luorofenoxi ) etil] -3- (1-piperazinil) -2 ( ÍH) -pirazinona, • l-[2-(3-cianofenoxi)etil]-3-(l-piperazinil)-2 ( 1H) -pirazinona, • 1- [ 2 - (4-ciclopentilfenoxi)etil]-3-(l-piperazinil) -2 (1H) -pirazinona, • 1- [2- (1, 2-benzisoxazol-3-iloxi) etil] -3- ( 1-piperazinil) -2 (1H) -pirazinona, · 1 - [ 2 - ( 3 -met oxifenoxi ) et il ] - 3 - ( 1 -pipera z ini 1 ) -2 (1H) -pirazinona, • 1- [2- (3-n-butiloxifenoxi) etil] -3- (1-piperazinil) -2 (lff) -pirazinona, • 1- [2 - ( [1, 1' -bifenil] -3-iloxi) etil] -3- (1-piperazinil) -2 (lJí) -pirazinona, • 3- (1-piperazinil) -1- [2- (2, 3, 4-trifluorofenixi) etil] -2 (1H) -pirazinona; • 1- [2- (2, 3-diclorofenoxi) etil] -3- ( 1-piperazinil) -2 (1H) -pirazinona, • 1- [2- (1, 3-benzodioxol-5-iloxi) etil] -3- (1-piperazinil) -2 (lfí) -pirazinona, • 1- [ 2- ( 2 , 4 -difluorofenoxi ) etil] -3- (1- iperazinil) 2 (1H) -pirazinona, · 1- { 2- [ (2-oxo-l, 3-benzoxatiol-5-il ) oxi] etil } -3- ( 1 piperazinil) -2 (1H) -pirazinona, • l-[2-(3-hidroxifenoxi)etil]-3-(l-piperazinil)-2 (líf) -pirazinona, • 3- (1-piperazinil) -1- [2- (6- quinoxaliniloxi) etil] -2 ( 1H) -pirazinona, • 1- { 2 - [3- (W^-dimeti lamino) fenoxi]etil}-3-(l-piperazinil) -pirazin-2 (1H) -ona, • 3- (1-piperazinil) -l-{2- [3- ( trif luorometil ) fenoxi]etil}-2 (1H) -pirazinona , · 1- [2- ( 3-f luorofenoxi ) etil] -3- ( 1-piperazinil) -2 (1H) -pirazinona, • l-[2-(3-nitrofenoxi)etil]-3-(l-piperazinil)-2 (1H) -pirazinona, • 1- [2- (3-benzoilfenoxi) etil] -3- (1-piperazinil) -2 ( 1H) -pirazinona, • l-[2-(3,5-difluorofenoxi)etil]-3-(l-piperazinil) 2 (1H) -pirazinona, • 1- [2 - (fenoxi ) etil] -3- (1-piperazinil) - 2 ( lfí) -pirazinona. • l-[2-(2,6-difluorofenoxi)etil]-3-(l-piperazinil)-2 (??G) -pirazinona, • 1- [2- (2-cianofenoxi)etil] -3-(l-piperazinil) - 2 (lff) -pirazinona, · 1- [2- (4-trif luorometilfenoxi) etil] -3- ( 1-piperazinil) -2 (lff) -pirazinona, • 1- [ 2- ( 4 -bromo fenoxi )etil]-3-(l-piperazinil) -2 (lff) -pirazinona, • l-[2-{4-fenoxi-(feno i) }etil]-3-(l-piperazinil)-2 ( 1H) -pirazinona, • 1- [2- (4-fluorofenoxi) etil] -3- (1-piperazinil) -2 (lff) -pirazinona, • 1- [2- (4-isopropilfenoxi) etil] -3- (1-piperazinil) -2 (lff) -pirazinona, · 1- [2- (2, 4, 5-triclorofenoxi) etil] -3- (1-piperazinil) -2 (lff) -pirazinona, • 1- [ 2- ( 2-metiltiofenoxi )etil]-3-(l-piperazinil)-2 (1H) -pirazinona, • 1- [ 2 - ( 3 -metoxifeniltio ) etil] -3- (1-piperazinil) -2 ( 1H) -pirazinona, • 1- [2-{ ( 4-alil-2-metoxi ) fenoxi}etil] -3- (1-piperazinil)-2 (líí) -pirazinona, • l-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)etil]- 3 - (1-piperazinil) - 2 (lff) -pirazinona, • 1- [2- (2, 6-dif luorofenoxi) etil] -3- (3-metil-l-piperazinil) -2 (1H) -pirazinona, • 1- [2- ( 4 -trifluorometilfenoxi ) etil] -3- (3 -meti 1-1 piperazinil) -2 ( 1H) -pirazinona, · 1- [ 2- ( 4-bromofenoxi ) etil] -3- ( 3-metil-l-piperazinil) -2 (lff) -pirazinona, • l-[2-(fenoxi)etil]-3-( 3-metil-l-piperazinil ) -2 (lff) -pirazinona, • 1- [2 - (2, 4, 5 -trifluorofenoxi } etil] -3- (3-metil-l-piperazinil) -2 (lff) -pirazinona, • 1- [2- (2, , 5 -trifluorofenoxi) etil]-3-(l,4-diazepan-l-il ) -2 (lff) -pirazinona, • 1- [2- (4-fluorofenoxi) etil] -3- (1, 4-diazepan-l-il 2 (lff) -pirazinona, · 1- [ 2- ( -isopropilfenoxi ) etil] -3- ( 1 , 4-diazepan-l il) -2 (lff) -pirazinona, • 1- [ 2- ( 2-metilt iofenoxi )etil]-3-(l,4-diazepan-l-il) -2 (lff) -pirazinona, • 1- (2, , 5-trifluorobenzil) -3- (1-piperazinil) -2 ( lff) -pirazinona, • l-[3-(2,4,5-trifluorofenil)propil]-3-(l-piperazinil) -2 (lff) -pirazinona, • 1- (2, 3-dihidro-benzo [1, 4 ] dioxin-2-ilmetil ) -3- (1 piperazinil) -2 (lff) -pirazinona, • 3-piperazin-l-il-l [2- (2, 4 , 5-trifluoro-fenoxi) -etil] -líf-quinoxalin-2-ona, • 1- [2- (2, 4, 5-trif luorofenoxi) etil] -3- (4-n-butil-l piperazinil) -2 (1H) -pirazinona, · 1- [2- (2, 4, 5-trif luorofenoxi) etil] -3- [4- (2-metoxietil) -l-piperazinil-2 ( 1H) -pirazinona, • l-[2-(2,4,5-trifluorofenoxi)etil]-3- (4-metil-l-piperazinil) -2 ( 1H) -pirazinona, • 1- [2- (2, 4, 5-trifluorofenoxi) etil] -3- (4-isopropil 1-piperazinil) -2 ( 1H) -pirazinona, • 1- { 2 - [ ( 5-metil [1, 2, 4] triazolo [1,5-a] pi imidin-7-il)oxi]etil)-3-(l-piperazinil)-2(lfí) -pirazinona, • 1- [2- (4-cianofenoxi) etil] -3- (1-piperazinil) -2 (líf) -pirazinona, · 1- [4- (2, 4, 5-trifluorofenoxi)butil] -3- (1-piperazinil) -2 ( lff) -pirazinona, • 1- [3- (2, 4, 5-trifluorofenoxi) propil] -3- (1-piperazinil) -2 ( 1H) -pirazinona, • 3-[4-(l-feniletil) pipera zin-l-il] -l-[2-{2,4,5-trifluorofenoxi) etil] -pirazin-2 (1H) -ona, • 3- [4- (2-fenoxietil) piperazin-l-il] -l-[2-(2,4,5-trifluorofenoxi) etil] -pirazin-2 (1H) -ona, • clorhidrato de 3 - [ 4 - ( 2 -fenilet il ) piperazin- 1-il ] 1- [2 - (2, 4, 5-trifluorofenoxi) etil]pirazin-2 (1//) -ona, • clorhidrato de 3- ( 4 -benci lpiperazin- 1- il ) -1- [ 2-(2,4,5-trifluorofenoxi)etil]pirazin-2(líí)-ona, • 3-[{2R) -2-metilpiperazin-l-il] -l-[2-(2,4,5-trifluorofenoxi) etil] -pirazin-2 (1H) -ona, · 3-pipera z in-1 -il-1 - [ 2 - ( 3-tieni 1 ) et il ] pirazin-2 (lff) -ona, • 3-piperazin-l-il-l- [2- (2-tienil) etil]pirazin-2 (1H) -ona, • 1- [2- ( lH-indol-3-il ) etil]-3-piperazin-l-ilpirazin-2 ( 1H) -ona, • 1- [2- (2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-5-iloxi) etil] -3-piperazin-l-ilpirazin-2 (1H) -ona, • 1- [2- (feniltio) etil] -3-piperazin-l-ilpirazin-2 ( 1H) -ona, · 1- ( 3-???-3- fenilpropil } - 3 -piperazin- 1-i lpira zin-2{lH)-ona, y • l-[3-(4-fluorofenil)-3-oxo ropil]-3-piperazin-l-ilpirazin-2 ( 1H) -ona, y sus sales y solvatos farmacológicamente aceptables. Como se mencionó anteriormente, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento, incluyendo el tratamiento profiláctico, de trastornos y condiciones médicas relacionados con serotonina, en especial relacionados con el receptor 5-HT2A, en un ser humano o en un animal, incluyendo por ejemplo, mascotas, tales como por ejemplo, angina, fenómeno de Raynaud, claudicación intermitente, vasoespasmos coronarios o periféricos; hipertensión; f ibromialgia; enfermedad trombótica, incluyendo apoplejía; trastornos de la memoria, tales como por ejemplo, enfermedad de Alzheimer; esquizofrenia; trastorno obsesivo compulsivo; trastorno del estado de ánimo; autismo; trastornos por ansiedad; trastornos por depresión, incluyendo depresión con diabetes coexistente; trastornos de la función sexuales; trastornos del sueño, tales como por ejemplo, insomnio y apnea durante el sueño; dolor; abuso de sustancia; síntomas ext rapiramidale s (por ejemplo, asociados con terapia con fármacos neurolépticos utilizando fármacos tales como por ejemplo, haloperidol y clorpromazina ) ; enfermedad de Parkinson; glaucoma incluyendo glaucoma por tensión normal; incontinencia urinaria incluyendo incontinencia urinaria con diabetes coexistente; bochornos menopáusicos y post-menopáusicos ; trastornos de broncoconstricción, tales como por ejemplo asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica; trastornos de la alimentación, tales como por ejemplo, trastornos de la alimentación por embriaguez, anorexia nervosa y bulimia complicaciones diabéticas tales como por ejemplo, nefropatia, neuropatía y retinopatía. Los compuestos de la presente invención en forma radiomarcada se pueden utilizar como un agente de diagnóstico.
PROCESOS PARA LA PREPARACIÓN Esta invención también se relaciona con los métodos para la producción de los compuestos de cualesquiera fórmulas señaladas en la presente que comprende hacer reaccionar cualquiera de uno o más de los compuestos de las fórmulas señaladas en la presente incluyendo cualesquiera procesos señalados en la presente. En un aspecto, la invención es un método para elaborar un compuesto de la fórmula (I) señalada en la presente. Los compuestos de la fórmula general (I) anterior se pueden preparar mediante, o en analogía con, métodos convencionales, y en especial de acuerdo con o en analogía con los siguientes métodos: Los compuestos de la fórmula (I) se preparan al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula estructural (II) : en donde: m representa 1 ó 2; n representa 1 ó 2 ; X es OH; y R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definieron para la fórmula ( I ) ; con 1 a 10 equivalentes molares de un fenol o tiofenol sustituidos opcionalmente bajo condiciones Mitsunobu (véase Org. Reactions 1992, 42, 335-656 y Tetrahedron Lett. 1995, 36, 3789-3792) para producir un compuesto de la fórmula (I) : O) en donde: m representa 1 ó 2; n representa 0, 1, 2, 3 ó 4 ; R1, R2 , R3, R4, R5 y n son como se definieron para la fórmula (I); R6 se selecciona de ariloxi, heteroariloxi , ariltio, heteroariltio , aril-NH o heteroaril-NH, arilo, arilcarbonilo , heteroarilo o heteroarilcarbonilo; en donde; cualquier residuo de arilo o heteroarilo, sólo o como parte de otro grupo, puede estar sin sustituir o sustituido. Cuando está sustituido, pueden estar presentes uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes , de preferencia uno o dos para los sustituyentes sin halógeno, y se seleccionan independientemente de arilo, aril-Ci-2-alquilo, arilcarbonilo, heteroarilo, heteroaril-Ci_2-alquilo, heteroarilcarbonilo, ariloxi, heteroariloxi, ariltio, heteroariltio, arilamino, heteroarilamino, C3_6-cicloalquilo, C3_6_cicloalquiloxi , C3-6-cicloalquilcarbonilo , Ci-e-alquilo, C2-6-alcanoilo, C2-6-alquinilo, C2-6_alquenilo, o fluoro-C2-4-alquiloxi , halógeno, trif luorometilo, nitro, ciano, trifluorometoxi , trifluorometiltio, Ci-6~alcoxi, C1-6- alquiltio, Ci_6-alquilamino , Ci-4-dialquilamino , hidroxi u oxo; en donde; cualquier residuo de arilo o heteroarilo como sustituyentes en arilo o heteroarilo, solo o como parte de otro grupo, a su vez se puede sustituir en una o más posiciones, de preferencia una, independientemente entre si por Ci -alquilo , Ci- -alcoxi, Ci -alquiltio, halógeno, t ri fluo romet i lo , trifluorometoxi o ciano. Típicamente, la reacción Mitsunobu se lleva a cabo en presencia de azodicarboxilato de dietilo (DEAD) o 1, 1' -azobis ( ??-dimet i 1 formami da (TMAD), de preferencia TMAD, y trifenilfosfina o tri-n-butilfosf ina, de preferencia trifenilfosf ina, en un solvente tal como por ejemplo, W,N-dimetilformamida (DMF), diclorometano o tetrahidrofurano (THF) , en especial DMF, o en una mezcla de solventes adecuada, tal como por ejemplo, THF : DMF, a -25 a 50°C, típicamente a temperatura ambiente, durante 1-48 horas . Para los compuestos de la fórmula (I) en donde R1 es H, R1 en el intermedio correspondiente de la fórmula (II) es un grupo protector adecuado, de preferencia ter-butoxicarbonilo (t-BOC) o tritilo. Los intermedios de la fórmula (II) se pueden preparar de acuerdo con la metodología descrita en la O 00/76984 y como se describe en los Ejemplos 73-75. El método descrito anteriormente para la producción de un compuesto de la fórmula (I) a partir de un compuesto de la fórmula (II) puede producir una mezcla de isómeros estructurales que contienen el compuesto deseado de la fórmula (I) de acuerdo con la invención actual y el isómero estructural correspondiente de la fórmula (Ib) expuesto en la WO 00/76984. La proporción de los dos isómeros estructurales puede variar dependiendo de las condiciones experimentales utilizadas. Estos compuestos se pueden separar convenientemente mediante técnicas convencionales incluyendo cromatografía, tal como por ejemplo, cromatografía en columna en gel de sílice o HPLC preparativa. La identidad de los isómeros estructurales individuales se puede establecer mediante técnicas espectroscópicas tales como por ejemplo, espectroscopia de resonancia magnética nuclear (NMR) , incluyendo espectroscopia NMR protónica y de carbono í1^ NMR y 13C NMR), y espectroscopia infrarroj a ( IR) . Alternativamente, los compuestos de la fórmula (I) también se pueden preparar al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IV), en donde: m es 1 ó 2 ; Hal es halógeno, típicamente cloro; y R1, R2, R3, R4, y R5 son como se definieron para el fórmula (I); con una sal básica de metal alcalino o metal alcal inotérreo , por ejemplo, un hidróxido o carbonato tal como por ejemplo, NaOH o K2CO3, en medio acuoso, tal como por ejemplo, agua: sulfóxido de dimetilo (DMSO), a 25 a 150°C, para producir un compuesto de la fórmula (V) , en donde m, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definieron para la fórmula (I), seguido por la N-alquilación del compuesto de la fórmula (V) mediante la reacción con un compuesto de la fórmula (VI), R6-CH2- (CH2)n-Y (VI) en donde: n es 0, 1, 2, 3 ó 4 ; Y es un grupo saliente adecuado tal como por ejemplo, mesilato, tosilato, cloro, bromo o yodo; y R6 representa ariloxi, heteroariloxi , ariltio, heteroariltio, aril-NH, heteroaril-NH , arilo, arilcarbonilo, heteroarilo o heteroarilcarbonilo; en donde: cualquier residuo de arilo o heteroarilo, solo o como parte de otro grupo, puede estar sin sustituir o sustituido. Cuando está sustituido, pueden estar presentes uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes , de preferencia uno o dos para los sustituyentes sin halógeno y se seleccionan independientemente de arilo, aril-Ci-2-alquilo, arilcarbonilo, heteroarilo, heteroaril-Ci-2-alquilo, heteroarilcarbonilo, ariloxi, heteroariloxi, ariltio, heteroariltio, arilamino, heteroarilamino, C3-6-cicloalquilo, C3-6-cicloalquiloxi , C3-6- cicloalquilcarbonilo, C1-6-alquilo , C2-6~alcan°ilo, C2-6-alquinilo, C2-6-alquenilo, o fluoro-C2-4_a lqui loxi , halógeno, trifluorometi lo , nitro, ciano, trif luorometoxi, trifluorometiltio, Ci-6-alcoxi, Ci-6-alquiltio, Ci-6-alquilamino, Ci-4-dialquilamino, hidroxi u oxo; en donde: cualquier residuo de arilo o heteroarilo como sustí tuyentes en arilo o heteroarilo, solo o como parte de otro grupo, a su vez puede estar sustituido en una o más posiciones, de preferencia una, independientemente entre sí por C!-4-alquilo, Ci_ 4-alcoxi, Ci-4-alquiltio, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi o ciano; típicamente en presencia de una base tal como por ejemplo, un hidruro de metal alcalino, tal como por ejemplo, hidruro de sodio, o ter-butóxido de sodio o potasio (t-BuONa o t-BuOK) , o carbonato de potasio o carbonato de cesio o lo semejante en un solvente adecuado tal como por ejemplo, THF, dioxano, diglima, 1, 2-dimetoxietano, DMF, DMSO o acetonitrilo, adecuadamente a una temperatura elevada, típicamente la temperatura de reflujo del solvente empleado. La reacción de N-alquilación se puede llevar a cabo en presencia de yoduro de sodio o yoduro de potasio en los casos en donde Y en la fórmula (VI) es distinto de yodo. Para los compuestos de la fórmula (I) en donde R1 es H, R1 en el intermediario de la fórmula (V) es un grupo protector adecuado, de preferencia ter-butoxicarbonilo (t-BOC) o tritilo. El intermediario de la fórmula (IV) se puede preparar de acuerdo con la metodología descrita en la WO 00/76984 y como se describe en el Ejemplo 54, Paso 1, y el Ejemplo 55, Paso 1. Cuando R1 es un grupo protector de nitrógeno, tal como por ejemplo, ter-butoxicarbonilo, (t-BOC) o tritilo, la N-desprotección posterior se lleva a cabo mediante métodos convencionales tales como por ejemplo, aquellos descritos en Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Un compuesto obtenido de la fórmula (I) anterior se puede convertir a otro compuesto de la fórmula (I) mediante métodos bien conocidos en la técnica. Se pueden introducir diferentes grupos, tales como por ejemplo, los grupos Ci- 6-alquilo para R1 en la fórmula (I) . Las condiciones pueden ser aquellas descritas en el Ejemplo 52, Paso 2; Ejemplo 53, Paso 2; y los Ejemplos 60-63. Los productos químicos utilizados en las rutas sintéticas descritas anteriormente, pueden incluir, por ejemplo, solventes, reactivos, catalizadores, agentes de grupos protectores y grupos para desprotección. Los métodos descritos anteriormente también pueden incluir adicionalmente los pasos, ya sea antes o después de los pasos descritos específicamente en la presente, para agregar o eliminar los grupos protectores adecuados con el fin de permitir por último la síntesis de los compuestos de cualesquiera de las fórmulas descritas anteriormente, sus formas de sales, o composiciones que incluyan los compuestos o sus formas de sales. Además, se pueden realizar diversos pasos sintéticos en una secuencia alternativa con el fin de proporcionar los compuestos deseados. Las transformaciones químicas sintéticas y las metodologías de los grupos protectores (protección y desprotección) útiles para sintetizar los compuestos aplicables de la fórmula (I) se conocen en la técnica e incluye, por ejemplo, aquellos descritos R. Larock, Comprehensive Organic Transformations , VCH Publishers (1989); T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protectíve Groups in Organic Synthesis , 3a Edición, John iley and Sons (1999) ; L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fiese ' s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); y L. Paquette, ed. , Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis , John Wiley and Sons (1995) y ediciones posteriores de los mismos. El proceso que se describió anteriormente se puede llevar a cabo para proporcionar un compuesto de la invención en la forma de una base libre o como una sal de adición de ácido. Una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable se puede obtener al disolver la base libre en un solvente orgánico adecuado y tratar la solución con un ácido, de acuerdo con los procedimientos convencionales para la preparación de las sales de adición de ácido a partir de compuestos base. Los ejemplos de ácidos para formar sales de adición son ácido maleico, ácido málico, ácido fumárico, ácido succinico, ácido metansulfónico, ácido acético, ácido oxálico, ácido benzoico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y lo semejante. Los compuestos de la fórmula (I) pueden poseer uno o más átomos de carbono quiral, y por lo tanto se pueden obtener en la forma de isómeros ópticos, por ejemplo, como un enantiómero puro, o como una mezcla de enantiómeros (racemato) o como una mezcla que contiene diastereomeros . La separación de las mezclas de isómeros ópticos para obtener los enantiómeros puros es bien conocida en la técnica y puede, por ejemplo, ser alcanzada por la cristalización funcional de sales con ácidos ópticamente activos (quirales) o mediante separación cromatográfica en columnas quirales. Los materiales de partida necesarios para preparar los compuestos de la fórmula (I) son ya sea conocidos o se pueden preparar en analogía con la preparación de los compuestos conocidos. De acuerdo con la presente invención, los compuestos de la fórmula (I), en la forma de bases o sales libres con ácidos fisiológicamente aceptables, pueden estar en formas galénicas adecuadas, tales como por ejemplo, composiciones para uso oral, para inyección, para administración por roció nasal o lo semejante, de acuerdo con los procedimientos farmacéuticos aceptados. Estas composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención comprenden una cantidad eficaz del compuesto de la fórmula (I) en asociación con materiales portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables, compatibles, como se sabe bien en la técnica. Los portadores pueden ser cualquier material inerte, orgánico o inorgánico, adecuado para administración enteral, percutánea, subcutánea, tales como por ejemplo: agua, gelatina, goma arábiga, lactosa, celulosa microcristalina, almidona, glicolato de almidón de sodio, fosfato de hidrógeno de hidrógeno y calcio, estearato de magnesio, talco, dióxido de sílice coloidal y lo semejante. Estas composiciones también pueden contener otros agentes farmacológicamente activos, y aditivos convencionales, tales como por ejemplo, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, agentes saborizantes, amortiguadores y lo semejante.
Las composiciones de acuerdo con la invención pueden, por ejemplo, constituirse en forma sólida o liquida para administración oral, tal como por ejemplo, tabletas, pildoras, cápsulas, polvos, jarabes, elíxires, gránulos dispersables , cápsulas, supositorios y lo semejante, en la forma de soluciones, suspensiones o emulsiones estériles para administración parenteral, rocíos por ejemplo, un rocío nasal, preparaciones transdérmicas , por ejemplo, parches y lo semejante. Como se mencionó anteriormente, los compuestos de la invención se pueden utilizar para el tratamiento de trastornos y condiciones médicas relacionados con serotonina, en especial relacionados con el receptor 5-??2? en un ser humano o un animal, tales como por ejemplo, angina fenómeno de Raynaud, claudicación intermitente, vasoespasmos coronarios o periféricos, hipertensión, f ibromia lgia , enfermedad trombótica (incluyendo apoplejía), trastornos de la memoria tales como por ejemplo, enfermedad de Alzheimer; esquizofrenia; trastorno obsesivo compulsivo; trastornos del estado de ánimo; autismo; trastornos por ansiedad; trastornos por depresión (incluyendo depresión con diabetes coexistente ) , trastornos de la función sexual, trastornos de sueño, tales como por ejemplo, insomnio y apnea durante el sueño, dolor; abuso de sustancias; síntomas extrapiramidales (por ejemplo, asociados con terapia con fármacos neurolépticos utilizando fármacos tales como por ejemplo, haloperidol y clorpromazina); enfermedad de Parkinson; glaucoma incluyendo glaucoma por tensión normal; incontinencia urinaria incluyendo incontinencia urinaria con diabetes coexistente; bochornos menopáusicos y post-menopáus icos ; trastornos de broncoconstricción, tales como por ejemplo, asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica; trastornos de la alimentación, tales como por ejemplo, trastornos de la alimentación por embriaguez, anorexia nervosa y bulimia; complicaciones diabéticas tales como por ejemplo, nefropatía, neuropatía y retinopatía. Esta invención se relaciona con un método de tratamiento o profilaxis de un trastorno o condición médica relacionado con un receptor 5-HT2A-El método incluye administrar a un sujeto (por ejemplo, un mamífero, un humano, un caballo, un perro o un gato) que necesita del mismo una cantidad eficaz de uno o más compuestos de cualquiera de las fórmulas descritas anteriormente, sus formas de sal, o las composiciones que incluyen los compuestos o sus formas de sal. También, dentro del alcance de esta invención se encuentra un método para modular (por ejemplo, inhibir, la actividad del receptor) 5-HT2A-Los trastornos y condiciones médicas mencionados anteriormente se pueden tratar con un antagonista del 5-HT2A- El método incluye administrar a un sujeto que necesita del mismo una cantidad eficaz de uno o más compuestos de cualquiera de las fórmulas descritas anteriormente, sus formas de sales, o composiciones que incluyen los compuestos o sus formas de sales. Los métodos señalados en la presente también pueden incluir el paso de identificar el sujeto que necesita del tratamiento de los trastornos o condiciones médicas mencionadas anteriormente . La identificación puede estar a juicio de un sujeto o un profesional para el cuidado de la salud y puede ser subjetiva (por ejemplo, opinión) u objetiva (por ejemplo, mensurable mediante una prueba o método de diagnóstico) . ""Una cantidad eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto que confiera un efecto terapéutico en el sujeto tratado. El efecto terapéutico puede ser objetivo (es decir, mensurable mediante alguna prueba o marcador) o subjetivo (es decir, el sujeto proporciona una indicación o siente un efecto) . Para uso clínico, los compuestos de la invención se formulan en formulaciones farmacéuticas para administración oral, rectal, parenteral u otra forma. Usualmente, la cantidad de los compuestos activos está entre 0.1-95% en peso de la preparación, de preferencia entre 0.2-20% en peso en las preparaciones para uso parenteral y de preferencia entre 1 y 50% en peso en la preparación para administración oral. La dosis típica de la sustancia activa varía dentro de una amplia gama y dependerá de diversos factores tales como por ejemplo, el requerimiento individual de cada paciente y la via de administración. En general, las dosificaciones orales y parenterales estarán en una variación de 5 hasta 1000 mg al día de la sustancia activa, de preferencia 50 hasta 150 mg al día. El nivel de dosis, frecuencia de dosificación, modo de administración, del compuesto específico variará dependiendo de una variedad de factores entre los que se incluyen la potencia del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y el periodo de acción de ese compuesto, la edad del paciente, peso corporal, salud general, sexo, dieta, modo y tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos, la gravedad de la condición que será tratada y la terapia a la que se está sometiendo el paciente. Todas las referencias citadas en la presente, ya sea impresas, electrónicas, legibles en computadora en medios de almacenamiento u otra forma, se incorporan expresamente como referencia en su totalidad, incluyendo de manera enunciativa extractos, artículos, diarios, publicaciones, textos, tratados, sitios web de Internet, bases de datos, patentes y publicaciones de patentes.
La invención se describirá ahora con los siguientes ejemplos, que sin embargo, son para fines ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la invención . EJEMPLOS General. Los espectros NMR se registraron en un Bruker DPX 400, Bruker DRX 500, Jeol 270 o en un espectrómetro Varían Unity Inova 400. La cromatografía en columna se realizó en gel de sílice 60 (malla 230-400, E. Merck) . Las purificaciones mediante HPLC preparativas se realizaron en una columna YMC OPS-AQ CombiPrep (50 x 20 mm, i.d., tamaño de partícula de 5 µp?, 120 Á) , utilizando diversos gradientes de acetonitrilo-agua conteniendo TFA al 0.1% como eluyente a una velocidad de flujo de 30 ml/min, utilizando un instrumento LC/MS Gilson-Finnigan equipado con bombas Gilson, un detector Dynamax UV-1 y un detector de masas Finnigan. Los análisis de HPLC en fase inversa analítica se realizaron en una columna HPLC ACE C8 (50 x 4.6 mm) utilizando diversos gradientes de acetonitrilo-agua, que contenían acetato de amonio 0.005 M, a una velocidad de flujo de 1 ml/min, utilizando un ajuste Water ZQ LC-MS. "Speed-vac" se refiere a un Speed-vac Plus SC250DDA o un Gene-vac DD-4. Los análisis másicos exactos se determinaron en un instrumento Micromass LCT de ionización de electro-rocío. Los análisis elementales se realizaron mediante Mikro emi AB, Uppsala, Suecia o sobre un Instrumento Elementar Vario EL en Biovitrum AB, Estocolmo, Suecia, y los resultados reportados estuvieron dentro de ± 0.4% de los valores teóricos. Los puntos de fusión, cuando se proporcionan, se obtuvieron en un aparato Büchi Meltingpoint B-545, Electrothermal IA 9000, o uno Gallenkamp MPD350 y están sin corregir. El intermediario 2-[3-(4-ter-butoxicarbonil-l-piperazinil) -piraziniloxi] etanol se preparó según se describió en la WO 00/76984, Ejemplo 52, Paso 2.
EJEMPLO 1 Clorhidrato de 1- [2- (2-Fluoro-4-nitrofenoxi ) etil ] -3-(1-piperazinil) -2 (1H) -pirazinona. Se disolvieron 2-fluoro-4-nitrofenol (732 mg, 4.66 mmol) , 2- [ 3- ( 4- ter-butoxicarbonil-1-piperazinil ) -piraziniloxi ] etanol (1.375 g, 4.240 mmol) y trifenilfosfina (1.22 g, 4.66 mmol) en THF (8 mi) y se agregó 1, 1' -azobis ( /V, N-dimetilformamida (T AD; 802 mg , 4.66 mmol) en tres porciones. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se centrifugó. El sobrenadante se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en EtOAc y lavó con NaHC03 al 5% y salmuera. La capa orgánica se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando EtOAc/tolueno (4:6) como el eluyente para proporcionar 451 mg (23%) del compuesto del titulo como su derivado W-t-BOC. El intermediario total W-t-BOC (440 mg, 0.949 mmol) se trató con ácido trifluoroacético (TFA) /diclorometano/H20 durante 45 min, (36:60:4, 3.6 mi) . La solución se concentró in vacuo y el residuo se precipitó con éter. Este material se disolvió en MeOH acuoso al 50% (15 mi) y se hizo pasar a través de una resina de intercambio aniónico (Dowex-1 X8, Cl~; 4 g) eluyendo con MeOH acuoso al 50%. La evaporación del solvente al vacío proporcionó el compuesto del título. Rendimiento: 364 mg (96%); p.f. 105-108°C; MS-EI m/z 363 (M)+. Anal. (Ci6HieN504F · 1.1 HC1 . 0.2 H20) C, H, N.
EJEMPLO 2 Clorhidrato de 1 - { 2 - [ ( 2 -oxo- 2H-crornen- 7 -il) oxi]etil}-3- (1-piperazinil) -2 {1H) -pirazinona. Se agregó azodicarboxilato de dietilo (DEAD; 0.63 mi, 4.0 mmol) durante 20 min, a una mezcla agitada de 7-hidroxicoumarina (713 mg, 4.40 mmol ) , 2 - [3- (4-ter-butoxicarbonil-l-piperazinil) -piraziniloxijetanol (1.29 g, 4.00 mmol) y trifenilfosfina (1.05 g, 4.00 mmol) en THF (15 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La eliminación del solvente in vacuo y la purificación del residuo mediante cromatografía repetida en gel de sílice utilizando EtOAc/tolueno y diclorometano/MeOH (96:4) como eluyentes, respectivamente, proporcionó 871 mg (46%) del compuesto del título como su derivado N-t-BOC. El intermediario ff-t-BOC (800 mg, 1.71 mmol) se trató con TFA/diclorometano/H20 (40:55:5; 4.2 mi) durante 70 min. La solución se evaporó y el residuo se precipitó con éter. Este material (843 mg) se disolvió en MeOH acuoso al 50% (10 mi) y se hizo pasar a través de una resina de intercambio aniónico (Dowex-1 X8, Cl", 5 g) eluyendo con MeOH acuoso al 50%. La sal de clorhidrato resultante del compuesto del título se purificó adicionalmente mediante cromatografía en LiChroprep RP-18 (Merck) gel de sílice en fase inversa (5 x 2.5 cm) eluyendo con acetonitrilo al 25% en HC1 0.02 M. Las fracciones que contenían el producto se vaciaron, se concentraron in vacuo y se liofilizaron para proporcionar 600 mg (85%) del título MS-EI m/z 368 (M)+. Anal. (C19H20N4O4 · HC1 · 0.7 H20) C, H, N.
EJEMPLO 3 Clorhidrato de 3- ( 1-pipera zinil ) - 1- [ 2 - ( 2 , 4 , 5-trifluorofenoxi) etil] -2 (1H) -pirazinona. Se agitaron 2 , 4 , 5-trifluorofenol (533 mg, 3.60 mmol), 2 - [ 3- ( 4 - ter-butoxicarbonil- 1 -piperazinil ) -piraziniloxi ] etanol (972 mg, 3.00 mmol), TMAD (619 mg, 3.60 mmol) y trifenilfosf ina unida por polímeros (Fluka) (1.2 g, 3.6 mmol) en diclorometano (10 mi) bajo nitrógeno durante aproximadamente 21 h. El polímero se extrajo por filtración y se lavó con diclorometano. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en CHC13 y se lavó con Na2C03 1M y salmuera. La eliminación del solvente in vacuo y la purificación del residuo mediante cromatografía en columna en gel de sílice utilizando CHC13 ? CHCl3/MeOH (98:2) como eluyente proporcionó 791 mg (58%) del compuesto del título como su derivado W-t-BOC. El intermediario N-t-BOC ( 700 mg, 1.54 mmol) se trató con TFA/diclorometano/H20 (42:53:5; 4 mi) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 50 min, con agitación. La solución se concentró y el residuo se precipitó con MeOH/éter. El material se disolvió en MeOH acuoso al 50% y se hizo pasar a través de una resina de intercambio aniónico (Dowex-1 X8, Cl", 4 g) eluyendo con MeOH al 50% acuoso. La evaporación del solvente in vacuo proporcionó el compuesto del titulo. Rendimiento: 513 mg (85%); p.f. 193-195°C; MS-EI m/z 354 (M)+; HRMS m/z calculado para C16Hi7F3N402 (M)+ 354.1304, encontrado 354.1301. Anal. (CieHnFs íOs · HC1) C, H, N. Este compuesto, aislado como su sal de acetato, también se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65 al remplazar el metansulfonato de 2 - ( 4 -al il-2-metoxi-fenoxi ) -eti lo con metansulfonato de 2- (2,4,5-tri fluorofenoxi ) etilo .
EJEMPLO 4 Clorhidrato de 3- ( 1 -piperazini 1 ) -1- [ 2- ( 2 , 3 , 5 , 6-tetrafluorofenoxi)etil]-2(lif)-pirazinona. Se disolvieron 2 , 3 , 5 , 6-tet'raf luorofenol (556 mg, 3.35 mmol), 2 - [ 3- ( 4 - ter-but oxicarboni 1- 1-piperazinil ) -piraziniloxi ] etanol (1.01 g, 3.10 mmol) y trifenilfosf ina (813 mg, 3.10 mmol) en THF (10 ml ) y se agregó en tres porciones durante 50 min, TMAD (533 mg, 3.10 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se extrajo por filtración una pequeña cantidad de un precipitado blanco. El filtrado se evaporó, se volvió a disolver en éter y se filtró nuevamente. El filtrado se lavó con NaHC03 al 5% y salmuera, se concentró in vacuo, y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando EtOAc/tolueno (3:7 seguidos por 1:4) como eluyente. Esto proporcionó 584 mg (40%) del compuesto del título como su derivado N-t-BOC. El intermediario W-t-BOC (568 mg, 1.20 mmol) se trató con TFA/diclorometano/H20 (42:53:5; 3.1 ml ) a temperatura ambiente durante 50 min, con agitación. La solución se evaporó y el residuo se precipitó con MeOH-éter. Este producto se disolvió MeOH acuoso al 50% y se hizo pasar a través de una resina de intercambio aniónico (Dowex-1 X8, Cl", 4 g) eluyendo con MeOH acuoso al 50%. La evaporación del solvente in vacuo proporcionó el compuesto del título. Rendimiento: 453 mg (92%); p.f. 196-198 °C (dec); €4 MS-EI m/z 372 (M)+; HRMS m/z calculado para Ci6H16F4N402 (M)+ 372.1209, encontrado 372.1196. Anal. ( C16Hi 6F N402 HC1) C, H, N.
EJEMPLO 5 Clorhidrato de 1 - [ 2 - ( 2 , 3 , 4 , 5 , 6- Pentafluorofenoxi) etil] -3- (1-piperazinil) -2 (1?) -pira z inona . Se disolvieron pentafluorofenol (608 mg, 3.30 mmol), 2 - [ 3- ( 4 - ter-but oxicarbonil - 1 -piperazinil)-piraziniloxi]etanol (1.01 g, 3.10 mmol) y trifenilfosf ina (813, 3.10 mmol) en THF (5 mi) y se agregó en tres porciones TMAD (533 mg, 3.1 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se extrajo por filtración una pequeña cantidad de un precipitado blanco. El filtrado se concentró in vacuo y el residuo se disolvió en éter, se lavó con NaHC03 al 5% y salmuera. La eliminación del solvente in vacuo y la purificación del residuo mediante cromatografía instantánea utilizando tolueno/EtOAc (3:7 seguido por 1:4) como eluyente proporcionó 332 mg (22%) del compuesto del título como su derivado W-t-BOC. Este material (0.677 mmol) se trató con TFA/diclorometano/H20 (42:53:5; 1.74 mi) durante 1 h. La solución se evaporó y el residuo se precipitó con MeOH/éter. Este producto se disolvió en MeOH acuoso al 50% y se hizo pasar a través de una resina de intercambio aniónico (Dowex-1 X8, Cl~, 4 g) eluyendo con MeOH acuoso al 50%. La evaporación del solvente in vacuo proporcionó el compuesto del titulo. Rendimiento: 275 mg (92%) . MS-EI m/z 390 (M)+. HRMS m/z calculado para C16H15F5 402 (M) + 390.1115, encontrado 390.1106. Anal. (Ci6H15F5 402 · HC1) C, H, N.
EJEMPLO 6 1- [2- (4-Cloro-2-f luorofenoxi) etil] -3- (1-piperazinil) -2 ( 1H) -pirazinona. Se agregó 1, 1' -Azobis ( JV, W-dimetilformamida (TMAD; 0.217 g, 1.26 mmol) a una mezcla agitada de 2- [3- (4-ter-butoxicarbonil-l-piperazinil) -piraziniloxi ] etanol (0.324 g, 1.00 mmol), trifenilfosfina (0.324 g, 1.23 mmol) y 4-cloro-fluorofenol (0.217 g, 1. 48 mmol) en THF (1 mi) a temperatura ambiente. Después de 2 h, la mezcla de reacción se concentró y el derivado de íí-t-BOC crudo del compuesto del título se N-desprotegió con TFA/diclorometano/H20 (45:50:5) . La purificación mediante cromatografía en gel de sílice utilizando EtOAc/tolueno (4:6) como eluyente proporcionó 0.123 g (35%) del compuesto del titulo como un aceite amarillo. HRMS m/z calculado para Cl 6Hi8Cl FN 02 (M) + 352.1102, encontrado 352.1098.
EJEMPLO 7 1- [2 - (3-Cianofenoxi) etil] -3- ( 1-piperazinil) -2 ( 1H) -pirazinona . El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6 iniciando a partir de 3-cianofenol (0.149 g, 1.25 mmol) . Esto proporcionó 115 mg (35%) del compuesto del titulo como un sólido amarillo: p.f. 49-52°C. HRMS m/z calculado para CnHi9N502 (M) + 325.1539, encontrado 325.1549.
EJEMPLO 8 1- [2 - (4-Ciclopentilfenoxi) etil] -3- (1-piperazinil) -2 (líf) -pirazinona. El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6 iniciando a partir de 4-ciclopentilfenol (0.203 g, 1.25mmol) . Esto proporcionó 30 mg (8%) del compuesto del titulo como un aceite amarillo. HRMS m/z calculado para C2iH28N402 (M)+ 368.2212, encontrado 368.2193.
EJEMPLO 9 Diclorhidrato de 1 - [ 2 - ( 1 , 2 -benz i soxa zol -3 -iloxi) etil] -3- (1-piperazinil) -2 ( lff) -pirazinona. La sustancia del título se preparó al disolver 3-hidroxibenzisoxazol (0.324 g, 1.0 mmol), tri-n-butilfosfina (PBu3; 0.360 mi, 1.46 mmol), 2-[3 - (4-te.r-butoxicarbonil-l-piperazinil) -piraziniloxi] etanol (0.324 g, 1.00 mmol) en DMF (1 mi) y agregando 1 , 1 ' -a zobi s ( N, W-dimet i lformanida (TMAD; 0.215 g, 1.25 mmol) . La reacción se calentó en un reactor de microondas Labwell durante un 1 min, a 75 W. El derivado de ??-t-BOC del compuesto del título se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando MeOH/CHCl3 (5:95) como eluyente. La N-desprotección posterior se llevó a cabo utilizando TFA/diclorometano/H20 (45:50:5) . El producto del título se aisló como un sólido amarillo. Rendimiento: 0.085 g (20%); p.f. 174-176°C. HRMS m/z calculado para C17Hi9 503 (M) + 341.1488, encontrado 341.1496.
EJEMPLO 10 1- [2- ( 3-Metoxifenoxi ) etil]-3-(l-piperazinil)-2(lH)-pirazinona . Se disolvió TMAD (0.060 g, 0.35 mmol) en THF (1 mi) y DMF (0.5 mi) y la solución se agregó gota a gota a una mezcla de 2-[3-(4-ter-butoxicarbonil-l-piperazinil) -piraziniloxi] etanol (0.100 g, 0.310 mmol), trifenilfosfina (0.092 g, 0.35 mmol) y 3-metoxifenol (0.124 g, 1.00 mmol) en THF (0.5 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se concentró, y se colocó a través de una columna de sílice utilizando tolueno/EtOAc (7:3) como eluyente. Los solventes se eliminaron in vacuo y el derivado de W-t-BOC del compuesto del título se trató con diclorometano/TFA/H20 (50:45:5; 5 mi) durante 15 min. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando EtOAc/HOAc/ eOH/H20 (20:3:3:2) como eluyente. Las fracciones que contenían el producto se concentraron, se lavaron entre diclorometano/NaOH acuoso al 5%, y se colocaron a través de una columna de sílice utilizando diclorometano/MeOH (8:2) como eluyente para proporcionar 40 mg (34%) del compuesto del título como un aceite. HR S m/z calculado para C17H22N O3 (M)+ 330.1692, encontrado 330.1677.
EJEMPLO 11 l-[2-(3-n-Butiloxifenoxi)etil]-3-(l-piperazinil)-2 ( 1H) -pirazinona . Se disolvió TMAD (0.060 g, 0.35 mmol) en THF (1 mi) y DMF (0.5 mi) y la solución se agregó gota a gota a una mezcla de 2-[3-(4-ter-butoxicarbonil-l-piperazinil)-piraziniloxi]etanol (0.100 g, 0.310 mmol), trifenilfosfina (0.092 g, 0.35 mmol) y 3-n-butiloxifenol (0.166 g, 1.00 mmol) en THF (0.5 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se concentró, y se colocó a través de una columna de sílice utilizando toluene/EtOAc (7:3) como eluyente. Los solventes se retiraron ín vacuo y el derivado de W-t-BOC resultante se trató con diclorometano/TFA/H20 (50:45:5; 5 mi) durante 15 min, con agitación. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando EtOAc/HOAc/MeOH/H20 (20:3:3:2) como eluyente. Las fracciones que contenían el producto se concentraron, se lavaron entre diclorometano/NaOH acuoso al 5%, y se colocaron a través de una columna de sílice utilizando diclorometano/MeOH (8:2) como eluyente para proporcionar 97 mg (7%) del compuesto del título, HRMS /z calculado para C20H28N4O3 (M) + 372.2161, encontrado 372.2149.
EJEMPLO 12 1- [2 - ( [1, 1' -Bifenil] -3-iloxi) etil]-3-(l-piperazinil) -2 (1H) -pirazinona. Se disolvió TMAD (0.060 g, 0.35 mmol) en THF (1 mi) y DMF (0.5ml) y la solución resultante se agregó gota a gota a una mezcla de 2- [ 3- ( 4- ter-but o i carboni 1-1 -pipera zinil) -piraziniloxi] etanol (0.100 g, 0.31 mmol), trifenilfosfina (0.092 g, 0.35 mmol) y 3-fenilfenol (0.170 g, 1.00 mmol) en THF (0.5 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se concentró y se colocó a través de una columna de sílice utilizando tolueno/EtOAc (7:3) como eluyente. Los solventes se eliminaron in vacuo y el derivado de N-t-BOC resultante se trató con diclorometano/TFA/H20 (50:45:5; 5 mi) durante 15 min, con agitación. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando EtOAc/HOAc/MeOH/H20 (20:3:3:2) como eluyente. Las fracciones que contenían el producto se concentraron, se lavaron entre diclorometano/NaOH acuoso al 5%, y se colocaron a través de una columna de sílice utilizando diclorometano/MeOH (8:2) como eluyente para proporcionar 16 mg (16%) del compuesto del título. HRMS m/z calculado para C22H24N4O2 (M) + 376.1899, encontrado 376. 1888.
EJEMPLO 13 3- ( 1- Pipera zinil) -1- [2- (2, 3, 4-trif luorofenoxi ) etil] -2 {1H) -pirazinona. Se agregó TMAD (0.207g, 1.20 mmol) a una solución de 2- [3- (4-ter-butoxicarbonil-l-piperazinil ) -piraziniloxi ] etanol (0.324 g, 1.00 mmol), trifenilfosf ina (0.315 g, 1.20 mmol) y 2,3,4-trif luorofenol (0.296 g, 2.00 mmol) en THF (1 mi) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 2 h, la mezcla se concentró in vacuo y se colocó a través de una columna de sílice utilizando tolueno/EtOAc (7:3) como eluyente. Los solventes se eliminaron in vacuo y el derivado de W-t-BOC resultante se trató con diclorometano/TFA/H20 (50:45:5;5 mi) durante 15 rain, con agitación. La mezcla se concentró y el residuo ' se purificó mediante cromatografía en el gel de sílice utilizando EtOAc/HOAc/MeOH/H20 (20:3:3:2) como eluyente. Las fracciones que contenían el producto se concentraron, se lavaron entre diclorometano/NaOH acuoso al 5%, y se colocaron a través de una columna de sílice utilizando diclorometano/MeOH (8:2) como eluyente para proporcionar 62 mg (17%) del compuesto del título. HRMS m/z calculado para C 1 6H 17 F3 O2 (M)+ 354.1304, encontrado 354.1321.
EJEMPLO 14 1- [2 - (2, 3-Diclorofenoxi) etil] -3- (1-piperazinil) -2 (1H) -pirazinona. Se agregó TMAD (0.207 g, 1.20 mmol) a una solución de 2- [3- ( 4-ter-butoxicarbonil-l-piperazinil ) -piraziniloxi ] etanol (0.324 g, 1.00 mmol), trifenilfosfina (0.315 g, 1.20 mmol) y 2,3-diclorofenol (0.326 g, 2.00 mmol) en THF (1 mi) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 h, la mezcla se concentró ín vacuo y se colocó a través de una columna de sílice utilizando tolueno/EtOAc (7:3) como eluyente. Los solventes se retiraron in vacuo y el derivado JV-t-BOC resultante se trató con diclorometano/TFA/H20 (50:45:5; 5ml) durante 15 min, con agitación. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando EtOAc/HOAc/MeOH/H20 (20:3:3:2) como eluyente. Las fracciones que contenían el producto se concentraron, se lavaron entre diclorometano/NaOH acuoso al 5%, y se colocaron a través de una columna de sílice utilizando diclorometano/MeOH (8:2) como eluyente para proporcionar 60 mg (16%) del compuesto del título. HRMS m/z calculado para Ci6Hi8Cl2N402 (M) + 368.0807, encontrado 368.0818.
EJEMPLO 15 1- [2- (1, 3-Benzodioxol-5-iloxi) etil]-3-(l-piperazinil) -2 (1H) -pirazinona. Se agregó TMAD (0.207 g, 1.20 mmol) a una solución de 2- [ 3 - ( 4 - ter-butoxi ca rbonil - 1 -piperazinil ) -piraziniloxi ] etanol (0.324 g, 1.00 mmol), trifenilfosfina (0.315 g, 1.20 mmol) y sesamol (0.173 g, 1.25 mmol) en THF (1 mi) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 2 h, la mezcla de reacción se concentró y se colocó a través de una columna de sílice utilizando tolueno/EtOAc (7:3) como eluyente. Los solventes se eliminaron in vacuo y el derivado N-t-BOC resultante se trató con diclorometano/TFA/H20 (50:45:5; 5 mi) durante 15 min, con agitación. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando EtOAc/HOAc/MeOH/H20 (20:3:3:2) como eluyente. Las fracciones que contenían el producto se concentraron, se lavaron entre diclorometano/NaOH acuoso al 5%, y se colocaron a través de una columna de sílice utilizando diclorometano/MeOH (8:2) para proporcionar 78 mg (23%) del compuesto del título. HRMS m/z calculado para C17H20N4O (M) + 344.1485, encontrado 344.1474.
EJEMPLO 16 1- [2- (2, 4-Difluorofenoxi) etil] -3- (1-piperazinil) -2 (1H) -pirazinona. Se agregó T AD (0.129 g, 0.750 mmol) a una solución de 2 - [ 3- ( 4 - t er-but oxicarbonil -1 -piperazinil ) -piraziniloxi ] etanol (0.200 g, 0.620 mmol) , trifenilf osf ina (0.196 g, 1.23 mmol) y 2,4-dif luorofenol (0.160 g, 1.23 mmol) en THF (1 mi) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 2 h, la mezcla se concentró y se colocó a través de una columna de sílice utilizando tolueno/EtOAc (7:3) como eluyente. Los solventes se eliminaron in vacuo y el derivado W-t-BOC resultante se trató con diclorometano/TFA/H20 (50:45:5; 5 mi) durante 15 min, con agitación. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando EtOAc/HOAc/MeOH/H20 (20:3:3:2) como eluyente. Las fracciones que contenían el producto se concentraron, se lavaron entre diclorometano/NaOH acuoso al 5%, y se colocaron a través de una columna de sílice utilizando diclorometano/MeOH (8:2) como eluyente para proporcionar 30 mg (14%) del compuesto del título. HRMS m/z calculado para C16H18 2N402 (M) + 336.1398 , encontrado 336.1392.
EJEMPLOS 17 Y 18. PROCEDIMIENTO GENERAL: Se agregó TMAD (0.207 g, 1.20 mmol) a una mezcla que contenía 2- [ 3- ( 4- ter-butoxicarbonil-1-piperazinil ) -piraziniloxi ] etanol (0.325 g, 1.00 mmol) , trif enilfosf ina (0.328 g, 1.25 mmol) y el fenol adecuado (1.25 mmol) . La mezcla de reacción se agitó hasta que se consumió el material de partida (mediante HPLC: 2-6 h) luego se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando tolueno/EtOAc (9:1 a 1:1) como eluyente. El derivado ?G-BOC del compuesto del título se trató con diclorometano/TFA/H20 (50:45:5; 5 mi) durante 15 min, con agitación. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando un gradiente de diclorometano -> diclorometano/MeOH (8:2) como eluyente para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 17 Trifluroacetato de 1- { 2 - [ ( 2 -oxo- 1 , 3 -benzoxat iol-5-il) oxi] etil}-3- (1-piperazinil) -2 (1H) -pirazinona. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente iniciando a partir de 5-hidroxi-l, 3-benzoxatiol-2-ona (0.210 g, 1.25 mmol) . Rendimiento: 0.147 g (30%) . HR S m/z calculado para Ci7H18 404S (M) + 374.1049, encontrado 374.1044. Anal (C17Hi8N404S · C2F3H02) C, H, N.
EJEMPLO 18 Trifluoroacetato de 1- [ 2- ( 3-hidroxifenoxi ) etil ] -3-( 1-piperazinil) -2 (1H) -pirazinona. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente iniciando a partir del resorcinol (0.276 g, 0.250 mmol) . Rendimiento: 0.159 g (37%) . HRMS m/z calculado para Ci6H2oN403 (M)+ 316.1535, encontrado 316.1546.
EJEMPLO 19 Clorhidrato de 3- ( 1 -pipe ra z ini 1 ) - 1 - [ 2 - ( 6 -quinoxaliniloxi) etil] -2 (1H) -pirazinona. Se agregó TMAD (0.55 g, 3.20 mmol} a una mezcla agitada de 2- [3- (4-ter-butoxicarbonil-l-piperazinil ) -piraziniloxi ] etanol (1.00 g, 3.08 mmol), 6-hidroxiquinoxalina* (0.45 g, 3.08 mmol) y trifenilfosfina (0.85 g, 3.24 mmol) en THF (10 mi) a temperatura ambiente. Después de 20 h, la mezcla de reacción se concentró y se colocó a través de una columna de sílice utilizando tolueno/EtOAc (1:1) como eluyente. El procedimiento cromatográfico se repitió una vez. Los solventes se eliminaron in vacuo y el derivado W-t-BOC resultante se trató con diclorometano/TFA/H20 (50:45:5; 20 mi) durante 30 min con agitación. La mezcla de reacción se concentró, se disolvió en HC1 acuso 0.1 M y se lavó con tolueno. La fase acuosa se congeló y se liofilizó, se disolvió en EtOH y se concentró para proporcionar 0.843 g (70%) del compuesto del título. HRMS m/z calculado para Ci8H2oN602 (M)+ 352.1648 , encontrado 352.1642. *Preparado como se describe en J. Org. Chem. 1951, 16, 438-442.
EJEMPLO 20 Fumarato de 1 - { 2 - [ 3 - ( N, W-dimeti lamino ) fenoxi ] et i 1 ) -3- (1-piperazinil) -pirazin-2 ( 1H) -ona. Se agregaron 3-dimetilaminofenol (0. 97 g, 3.70 mmol), trifenilfosfina (0.97 g, 3.70 mmol) y TMAD (0.64 g, 3.70 mmol) a una solución agitada de 2 - [3- (4-ter-butoxicarbonil-l-piperazinil) -piraziniloxi]etanol (1.2 g, 3.7 mmol) en THF seco (10 mi) a temperatura ambiente. Después de 24 h, la mezcla de reacción se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se sometió a cromatografía en columna en gel de sílice utilizando tolueno/EtOAc (3:1) conteniendo trietilamina al 5% como eluyente para proporcionar 1.30 g (81%) del derivado W-t-BOC del compuesto del título como un aceite. Este material (1.28 g, 2.89 mmol) se disolvió en diclorometano (5 mi) y se agregó TFA (5 mi) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 h, la mezcla de reacción se concentró ín vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano y la solución se lavó secuencialmente con NaOH acuoso 2 M, H20 y salmuera. Las capas orgánicas se secaron sobre MgS04 y se concentraron ín vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando EtOAc/MeOH (3.5:0.5) que contenía trietilamina al 5% como eluyente para producir 0.35 g de la base libre del compuesto del titulo. Este material (1.03 mmol) se disolvió en MeOH seco (3 mi) y se agregó gota a gota ácido fumárico (0.12 g, 1.03 mmol) en MeOH seco (3 mi) . Se agregó gota a gota dietiléter. El precipitado formado se recolectó por filtración, se lavó con dietiléter, se secó, para proporcionar 0.37 g (22%) del compuesto del titulo; p.f. 180-191°C. Anal. (C18H25N5O2 · C4H404) C, H, N.
EJEMPLO 21 3- ( 1- Pipera zinil) -1- { 2- [ 3- ( t ri fluoromet il ) fenoxi] etil}-2 (líf) -pirazinona. Se agregó TMAD (129 mg, 0.75 mmol) a una mezcla de 2 - [ 3- ( 4 - ter-butoxicarbonil- 1 -piperazini 1 ) -piraziniloxi ] etanol (200 mg, 0.62 mmol), trifenilfosfina (323 mg, 1.23 mmol), 3-hidroxibenzotr if luoruro (199 mg , 1.23 mmol) en THF (1.5 mi) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando tolueno/EtOAc (7: 3) como eluyente. Las fracciones que contenían el producto se concentraron y el derivado W-t-BOC resultante se trató con diclorometano/TFA/H20 (50:45:5) durante 30 min, con agitación. La mezcla se concentró en un vac de velocidad durante la noche y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando CHCls/MeOH (9:1) como eluyente para producir 109 mg (49%) del compuesto del título. HRMS m/z calculado para C17H19F3 402 (M)+ 368.1460, encontrado 368.1465.
EJEMPLOS 22-25: PROCEDIMIENTO GENERAL: Se agregó TMAD (256 mg, 1.5 mmol) a una mezcla de 2 - [ 3- ( 4 - ter-butoxicarboni 1- 1-pipera z ini 1 ) -piraziniloxi ] etanol (400 mg, 1.24 mmol), trifenilfosfina (646 mg, 2.46 mmol) y el fenol adecuado (1.23 mmol) en THF seco (3 mi) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 4 h, la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se purifico mediante cromatografía en gel de sílice utilizando tolueno/EtOAc (8:2) como eluyente. Los solventes se eliminaron in vacuo y el derivado W-t-BOC resultante del compuesto del título se trató con díclorometano/TFA/H20 (50:45:5) durante 30 min. La mezcla se concentró en un speed vac durante la noche. El residuo se dividió entre NaOH acuoso 5 M/diclorometano y la capa orgánica se secó sobre K2C03. La eliminación del solvente in vacuo y la purificación mediante cromatografía en gel de sílice utilizando CHCl3/MeOH (9:1) como eluyente proporcionó el compuesto del título.
EJEMPLO 22 l-[2-(3-Fluorofenoxi)etil]-3-(l-piperazinil)-2(lfí)-pirazinona . El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente iniciando a partir de 3-fluorofenol (276 mg, 1.23 mmol) . Rendimiento: 228 mg (58%) . HRMS m/z calculado para C16Hi9FN 02 (M) + 318.1492, encontrado 318.1487.
EJEMPLO 23 1- [2- (3-Nitrofenoxi) etil] -3- ( 1 -pipera zinil ) -2 (1H) -pirazinona . El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito anteriormente iniciando a partir de 3-nitrofenol (342 mg, 1.23 mmol) . Rendimiento: 195 mg (46%); p.f. 171°C. HRMS m/z calculado para (M) + 345.1437, encontrado 345.1420.
EJEMPLO 24 l-[2-(3-Benzoilfenoxi)etil]-3-(l-piperazinil)-2(lff)-pirazinona . El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito anteriormente iniciando a partir de 3-benzoilfenol (488 ig, 1.23 mmol) . Rendimiento: 120 mg (24%); p.f. 69-70°C. HRMS m/z calculado para C23H24N4O3 (M)+ 404.1848, encontrado 404.1835.
EJEMPLO 25 1- [2- (3, 5-Difluorofenoxi) etil] -3- (1-piperazinil) -2 ( 1H) -pirazinona. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito anteriormente iniciando a partir de TMAD (384 mg, 2.25 mmol), 2- [3- ( 4-ter-butoxicarbonil-l-piperazinil ) -piraziniloxi ] etanol (600 mg, 1.86 mmol), trifenilfosfina (969 mg, 3.69 mmol), 3,5-dif luorofenol (239 mg, 1.84 mmol) . Rendimiento: 123 mg (20%); p.f. 119-121°C. HRMS m/z calculado para C16Hi8F2 402 (M)+ 336.1398, encontrado 336.1409.
EJEMPLOS 26-47: PROCEDIMIENTO GENERAL: Se agregó TMAD (103 mg, 0.60 mmol) a una mezcla de 2 - [ 3 - ( 4 - t er-but oxi carbonil- 1-pipera z ini 1 ) -pi ra z ini loxi ] etanol (97 mg , 0.30 mmol; Ejemplos 26-38) ; o 2 - [ 3- ( 4 - ter-butoxicarbonil-3-metil-l -piperazinil ) -piraziniloxi] etanol* (102 mg, 0.30 mmol; Ejemplos 39-43) ; o 4 - [ 3- ( 2 -hidroxietoxi ) pirazin-2 -il] -1, -diazepan-l-carboxilato de ter-butilo** (102 mg, 0.30 mmol; Ejemplos 44-47), rifenilfosfina (157 mg, 0.60 mmol) , y el fenol adecuado (0.60 mmol) en D F (3.2 mi) . La mezcla se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante aproximadamente 18 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una jeringa con Celite y se concentró en un speed-vac. El derivado de W-t-BOC del compuesto del titulo se disolvió en acetonitrilo (1 mi) y se purificó mediante HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el producto se vaciaron y se concentraron en un speed vac. JV-desprotección : el intermediario W-t-BOC se disolvió en diclorometano (2 mi) y se agregó TFA (1 mi) a 0°C. La temperatura se dejó aumentar a la temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró en un speed-vac para producir el compuesto del título. *Preparado como se describe en Ejemplo el 73. **Preparado como se describe en el Ejemplo 75.
EJEMPLO 26 Trifluoroacetato de 1- [2- ( fenoxi ) et il ] -3 - ( 1 -piperazinil) -2 (1H) -pirazinona. El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente iniciando a partir de fenol (56 mg , 0.60 mmol) . Rendimiento: 22 mg (18%) . Pureza mediante HPLC: 100%. MS m/z 301 (M+H)+. HRMS m/z calculado para C16H20N4O2 (M)+ 300.1586, encontrado 300.1575.
EJEMPLO 27 Trifluoroacetato de 1- [ 2 - ( 2 , 6-dif luorofenoxi ) et i 1 ] -3- (1-piperazinil) -2 (1H) -pirazinona. El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente iniciando a partir de 2 , 6-di f luorofenol (78 mg, 0.60 mmol) . Rendimiento: 55 mg (41%) . Pureza mediante HPLC: 99%. MS m/z 337(M+H)+. HRMS m/z calculado para Ci6H18F2N402 (M)+ 336.1398, encontrado 336.1400.
EJEMPLO 28 Trifluoroacetato de 1- [ 2 - ( 2-cianofenoxi ) et il ] - 3-piperazinil) -2 ( 1H) -pirazinona. El compuesto del titulo se preparó acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente iniciando a partir de 2-cianofenol (71 mg , 0.60 mmol) . Rendimiento: 47 mg (36%) . Pureza mediante HPLC: 96%. MS m/z 326(M+H)+. HRMS m/z calculado para C17H19N5O2 (M) + 325.1539, encontrado 325.1536.
EJEMPLO 29 Trifluoroacetato de l-[2-(4-trif luorometilfenoxi ) etil] -3- (1-piperazinil) -2 ( 1H) -pirazinona. El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente iniciando a partir de 4-trifluorometilfenol (97 mg, 0.60 mmol) . Rendimiento: 20 mg (14%) . Pureza mediante HPLC: 100%. MS m/z 369(M+H)+. HRMS m/z calculado para C17H19F3 402 (M)+ 368.1460, encontrado 368.1465.
EJEMPLO 30 Trifluoroacetato de 1 - [ 2 - ( 4 -bromofenoxi ) et i 1 ] - 3- ( 1 -piperazinil) -2 {IH) -pirazinona. El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente iniciando a partir de 4-bromofenol (104 mg, 0.60 mmol) . Rendimiento: 29 mg (20%) . Pureza mediante HPLC: 99%. MS m/z 380 (M+H)+. HRMS m/z calculado para C16H19BrN402 (M) + 378.0691, encontrado 378.0680.
EJEMPLO 31 Trifluoroacetato de 1- [ 2- { 4 -fenoxi - ( fenoxi ) } et i 1 ] -3-(1-piperazinil) -2 (1H) -pirazinona. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente iniciando a partir de 4-fenoxifenol (112 mg, 0.60 mmol) . Rendimiento: 20 mg (13%) . Pureza mediante HPLC: 96%. MS m/z 393 (M+H+. HRMS m/z calculado para C22H24 4O3 (M)+ 392.1848, encontrado 392.1856.
EJEMPLO 32 Trifluoroacetato de 1- [2- ( 4-fluorofenoxi ) etil ] -3- ( 1-piperazinil) - 2 (líf) -pirazinona. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente iniciando a partir de 4-fluorofenol (67 mg, 0.60 mmol) . Rendimiento: 36 mg (28%) . Pureza mediante HPLC: 100%. MS m/z 319 (M+H)+. HRMS m/z calculado para Ci6Hi9FN402 (M) + 318.1492, encontrado 318. 1505.
EJEMPLO 33 Trifluoroacetato de 1- [2- ( -isopropilfenoxi) etil ] -3-(l-piperazínil)-2 (1H) -pirazinona. El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente iniciando a partir de 4-isopropilfenol (82 mg, 0.60 mraol) . Rendimiento: 59 mg (43%) . Pureza mediante HPLC: 99%. MS m/z 343 ( +H)+. HRMS m/z calculado para C19H26N O2 (M) + 342.2056, encontrado 342.2062.
EJEMPLO 34 Trifluoroacetato de 1- [ 2 - ( 2 , 4 , 5 -t r iclorofenoxi ) etil] - 3- (1-piperazinil) - 2 (líf) -pirazinona. El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente iniciando a partir de 2 , 4 , 5-triclorofenol (118 mg, 0.60 mmol) . Rendimiento: 2.4 mg (2%) . Pureza mediante HPLC: 97%. MS m/z 403(M+H)+.
EJEMPLO 35 Trifluoroacetato de 1- [2- (2-metiltiofenoxi) etil] -3-( 1-piperazinil) -2 (1H) -pirazinona. El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente iniciando a partir de 2-metilsulfanil-fenol (84 mg, 0.60 mmol) . Rendimiento: 38 mg (36%) . Pureza mediante HPLC: 97%. MS m/z 347 (M+H)+. HRMS m/z calculado para C 17H22N4O2S (M)+ 346.1463, encontrado 346.1471.
EJEMPLO 36 Trifluoroacetato de 1 - [ 2 - ( 3-metoxi fenil t io ) et i 1 ] -3 - (1-piperazinil) -2 { 1H) -pirazinona. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente iniciando a partir de 3-metoxi-tiofenol (84 mg, 0.60 mmol) . Rendimiento: 23 mg (22%) . Pureza mediante HPLC: 85%. MS m/z 347(M+H)+. HRMS m/z calculado para C 17 H22 O2 S (M)+ 346.1463, encontrado 346.1468.
EJEMPLO 37 Trifluoroacetato de 1- [ 2 - { ( 4 -alil-2 -metoxi ) fenoxi } etil] -3- (1-piperazinil) -2 (1H) -pirazinona. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente iniciando a partir de 4-alil-2-metoxifenol (99 mg, 0.60 mmol) . Rendimiento: 69 mg(47%) . Pureza mediante HPLC: 98%. MS m/z 371(M+H)+. HRMS m/z calculado para C20H26N4O3 (M)+ 370.2005, encontrado 370.2013.
EJEMPLO 38 Trifluoroacetato de 1- [ 2- ( 5 , 6 , 7 , 8 -tetrahidro-naftalen-2-iloxi) etil] -3- (1-piperazinil) -2 (1H) -pirazinona. El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente iniciando a partir de 5, 6, 7 , 8-tetrahidro-naftalen-2-ol (89 mg, 0.60 mmol) . Rendimiento: 26 mg (19%) . Pureza mediante HPLC: 96%. MS m/z 355 (M+H)+. HRMS m/z calculado para C20H26N4O2 (M)+ 354.2056, encontrado 354.2070.
EJEMPLO 39 Trifluoroacetato de 1- [ 2 - ( 2 , 6-di fluorofenoxi ) et il ] -3 - ( 3 -met il - 1-piperazinil) - 2 (líf) -pirazinona. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente iniciando a partir de 2 , 6-difluorofenol (78 mg, 0.60 mmol) . Rendimiento: 71 mg (51%) . Pureza mediante HPLC: 99%. MS m/z 351 (M+H)+. HRMS m/z calculado para C 17 H20 F2 4 O2 (M)+ 350.1554, encontrado 350.1539.
EJEMPLO 40 Trifluoroacetato de 1 - [ 2 - ( 4 -1ri fluoromet i 1 fenox i ) etil] -3- (3 -met il - 1 - i era zinil ) -2 (1?) -pirazinona. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente iniciando a partir de 4-trifluorometilfenol (97 mg, 0.60 mmol) . Rendimiento: 82 mg (55%) . Pureza mediante HPLC: 99%. MS m/z 383(M+H)+. HRMS m/z calculado para Ci8H2iF3 402 ( M ) + 382.1617, encontrado 382.1617.
EJEMPLO 41 Trifluoroacetato de 1- [ 2 - ( -bromofenoxi ) et i 1 ] -3- ( 3-met il - 1 -pipera zinil ) -2 (12?) -pirazinona. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente iniciando a partir de 4-bromofenol (104 mg, 0.60 mmol) . Rendimiento: 79 mg (52%) . Pureza mediante HPLC: 98%. MS m/z 394(M+H)+. HRMS m/z calculado para CnH2iBrN,02 (M)+ 392.0848, encontrado 392.0857.
EJEMPLO 42 Trifluoroacetato de 1- [ 2 - ( fenoxi ) et il ] -3- ( 3-met il pipera zinil) -2 (12?) -pirazinona. El compuesto del título se preparó acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente iniciando a partir de fenol (56 mg, 0.60mmol) . Rendimiento: 30 mg (32%) . Pureza mediante HPLC: 100%. MS m/z 315 (M+H)+. HRMS m/z calculado para C17H22 O2 (M)+ 314.1743, encontrado 314.1746.
EJEMPLO 43 Trifluoroacetato de 1- [ 2 - ( 2 , 4 , 5-tr if luorofenoxi ) etil] -3- (3-metil-l-piperazinil) -2 (1 ) -pirazinona. El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente iniciando a partir de 2 , 4 , 5-trifluorofenol (89 mg, 0.60 mmol) . Rendimiento: 25 mg (22%) . Pureza mediante HPLC: 100%. MS m/z 369 (M+H)+. HRMS m/z calculado para C 17 H 1 9 F3 4 O2 (M)+ 368.1460, encontrado 368.1473.
EJEMPLO 44 Trifluoroacetato de 1- [ 2 - ( 2 , 4 , 5-t r i fluorofenoxi ) etil] -3- (1, -diazepan-l-il) -2 (1H) -pirazinona. El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente iniciando a partir de 2 , , 5-trif luorofenol (89 mg, 0.60 mmol) . Rendimiento: 56 mg (51%) . Pureza mediante HPLC: 98%. MS m/z 369 (M+H)+. HRMS m/z calculado para CnHi9F3 02 (M)+ 368.1460, encontrado 368.1454.
EJEMPLO 45 Trifluoroacetato de 1- [ 2 -( 4 -fluorofenoxi ) etil ] -3- (1, 4-diazepan-l-il) -2 (líf) -pirazinona. El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente iniciando a partir de 4-f luorofenol (67 mg, 0.60 mmol) . Rendimiento: 65 mg (65%) . Pureza mediante HPLC: 99%. MS m/z 333 ( +H)+. HRMS m/z calculado para C17H21FN402 (M)+ 332.1649, encontrado 332.1651.
EJEMPLO 46 Trifluoroacetato de 1- [2- ( 4-isopropilfenoxi ) etil ] -3-(1, 4-diazepan-l-il) -2 (1H) -pirazinona. El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente iniciando a partir de 4-isopropilfenol (82 mg, 0.60 mmol) . Rendimiento: 49 mg (46%) . Pureza mediante HPLC: 99%. MS m/z 357 (M+H)+. HRMS m/z calculado para C20H28 4O2 (M)+ 356.2212, encontrado 356.2203.
EJEMPLO 47 Trifluoroacetato de 1 - [ 2 - { ( 2 -met i 11 i o ) fenoxi } et i 1 ] -3- (1, 4-diazepan-l-il) -2 ( lff) -pirazinona. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente iniciando a partir de 2-metilsulfanil-fenol (84 mg, 0.60 mmol) . Rendimiento: 51 mg (47%) . Pureza mediante HPLC: 98%. MS m/z 361 (M+H)+. HRMS m/z calculado para C1BH24 4O2S (M)+ 360.1620, encontrado 360.1611.
EJEMPLO 48 Trifluoroacetato de 1- ( 2 , 4 , 5-trifluorobenzil ) -3- ( 1-piperazinil) -2 ( ltf) -pirazinona.
Paso 1: 3- ( 4 - ter-Butoxicarboni 1- 1 -piperazinil ) - 2 {1H) -pirazinona. Se agregó 2 -el oro- 3 - ( 4 - t er-butoxi ca rbon i 1 -1-piperazinil ) pirazina* (60 g, 0.20 mol) a una mezcla de NaOH (100 g, 2.50 mol), agua (100 mi) y DMSO (100 g) a 100°C. Después de agitar durante 3 h, la mezcla se dejó enfriar y se dividió entre tolueno (100 g) y agua (200 mi). Se agregaron agua (300 mi) , hielo triturado (200 g) , EtOAc (600 g) y cloruro de sodio (100 g) a la capa acuosa. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con una porción adicional de EtOAc (600 g) . Las capas orgánicas combinadas se concentraron in vacuo para producir 38 g (68%) del producto del título. Los datos 1H y 13CNMR apoyan la estructura establecida. Pureza mediante HPLC: 100%. HRMS m/z calculado para C13H20N4O3 (M)+ 280.1535, encontrado 280.1530. *Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en la O 00/76984, Ejemplo 52, Paso 1.
Paso 2: 1- ( 2 , 4 , 5-Tr i fluorobenz i 1 ) -3- ( 4 - ter- butoxicarbonil-l-piperazinil) -2 ( 1H) - pirazinona . A una solución de 3- ( 4 - ter-butoxicarbonil-1 -pipera zini 1 ) -2 ( 1H) -pira z inona (obtenida en el Paso 1 anterior; 1.30 g, 4.66 mmol) en THF (20 mi) se agregó t-BuOK (0.53 g, 4.66 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La solución resultante se agregó gota a gota a una solución agitada de bromuro de 2,4,5-trifluorobencilo (1.20 g, 5.33 mmol) en THF (20 mi) a temperatura ambiente. Después de 2 h, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se dividió entre agua (20 mi) y EtOAc (50 mi) . La capa orgánica se lavó con salmuera (10 mi) y se secó sobre Na2S04. La evaporación del solvente proporcionó 1.82 g (96%) del compuesto del título como un aceite que se cristalizó al reposar. El producto se puede recri stal i zar a partir de ter-butilmetiléter . Pureza mediante HPLC: 94%. Los análisis 1NMR y MS apoyan la estructura establecida.
Paso 3. Trifluoroacetato de l-(2,4,5- trifluorobenzil) -3- (1-piperazinil) -2 (1H) - pirazinona . A una solución de l-(2,4,5-tr if luorobenzil ) -3- ( 4 - ter-butoxicarbonil-1-piperazinil) -2 ( 1H) -pirazinona (obtenida en el Paso 2 anterior; 0.50 g, 1.18 mmol) en diclorometano (10 mi) se agregó TFA (2 mi) gota a gota a 0°C. Después de agitarse durante 1 h, a temperatura ambiente, el solvente y TFA se eliminaron in vacuo dando por resultado en un aceite incoloro. La trituración con éter proporcionó cristales blancos que se extrajeron por filtración después de enfriar la mezcla a 0°C. Los cristales se lavaron con éter frío y se secaron ín vacuo a 50°C para producir 0.50 g (98%) del compuesto del título. Pureza mediante HPLC: 95%. Los análisis 1H NMR apoyan la estructura establecida. HRMS m/z calculado para C15H 15 F3N4O (M) + 324.1198, encontrado 324.1195.
EJEMPLO 49 Trifluoroacetato de 1- [ 3- ( 2 , 4 , 5 -trifluorofenil)propil]-3-(l-piperazinil)-2(lH)-pirazinona .
Paso 1. Ácido 3- ( 2 , 4 , 5-t r i fluorofenil ) propiónico . Se disolvió ácido 3-(2,4,5-trif luorofenil) acrilico (3.50 g, 17.3 mmol) en ácido acético glacial (40 mi) y se trató con el carbono activo (~0.5 g) . La mezcla se agitó durante 20 min, el carbono extraído por filtración se lavó con ácido acético glacial (20 mi) . A la solución resultante de Pd se agregó catalizador de carbono (0.45 g, 10% Pd) y la mezcla se agitó bajo nitrógeno a presión atmosférica durante la noche. La suspensión se filtró y se concentró in vacuo. El ácido acético residual se eliminó mediante la adición de un pequeño volumen de tolueno seguido por concentración in vacuo. El aceite resultante se cristalizó en el momento del reposo y este material se seco in vacuo a 50°C para proporcionar 3.34 g (95%) del compuesto del título.
Paso 2: 3- ( 2 , 4 , 5-tr i fluorofenil ) propan- 1 -ol . * Se disolvió ácido 3-(2,4,5- trifluorofenil) propiónico (3.25 g, 16.0 mmol; a partir del Paso 1) en THF (15 mi) y se enfrió a 0°C. A esta solución se agregó ?ß23·??3 (3.2 mmol, ~ 32 mmol) gota a gota durante 30 min, y la mezcla resultante luego se calentó a 70°C durante 30 min. Después de enfriar a 0°C, se agregó gota a gota HC1 acuoso 6 (20 mi) . La mezcla se calentó a 70°C durante 1 h. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se extrajo con éter (2 x 20 mi) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2S04. La evaporación y secado in vacuo proporcionaron el compuesto del titulo como un liquido incoloro (3.17 g, 97% puro mediante HPLC) que se utilizó directamente en el siguiente paso.* Reportado anteriormente en la EP 369812.
Paso 3. Metansul fonato de 3-(2,4,5- trifluorofenil) propilo. Se agregó gota a gota cloruro de metansulfonilo (0.45 g, 3.88 mmol) a una solución de 3- (2, 4 , 5-trif luorofenil) propan-l-ol (0.46 g, 2.41 mmol; Paso 2) y trietilamina (0.71 g, 7.0 mmol) en diclorometano (5 mi) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de la desaparición completa del alcohol (supervisión mediante HPLC) , diclorometano (10 mi) y agua (10 mi) . La fase acuosa se saturó con NaCl y se realizó la extracción. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo para proporcionar 0.66 g (100%) del compuesto del título como un aceite amarillo. Pureza mediante HPLC: 87%. Este material se utilizó directamente en el siguiente paso.
Paso 4: 1 - [ 3 - ( 2 , 4 , 5 -Tri f luorofeni 1 ) propil ] - 3 - ( 4 - ter-butoxicarbonil-l-piperazinil ) - 2 (líf) - pirazinona . A una solución de 3- ( 4- ter-butoxicarbonil-1-piperazinil ) -2 ( lfí) -pirazinona (obtenida en el Ejemplo 48, Paso 1; 0.53 g, 1.91 mmol) en THF (10 mi) se agregó t-BuOK (0.21 g, 1.91 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla resultante se agregó gota a gota a una solución de metansulfonato de 3-(2,4,5-trifluorofenil ) propilo (0.66 g, ~2.1 mmol; del Paso 3) en THF (10 mi) . La mezcla se agitó a 35°C durante 3 días. Luego, la solución se enfrió a 0°C y se agregaron agua (20 mi) y EtOAc (25 mi) . La fase acuosa se saturó con NaCl (2 g) y se realizó la extracción. Después de la separación y la extracción repetida con EtOAc (15 mi) las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2S04. La concentración in vacuo proporcionó 0.75 g de un aceite amarillento que se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice utilizando EtOAc/n-hexano (4:1) como eluyente. Esto proporcionó 0.50 g (57%) del compuesto del título como un aceite incoloro. Pureza mediante HPLC: 91%. Los análisis de 1H NMR y MS apoyan la estructura establecida.
Paso 5. Trifluoroacetato de l-[3-(2,4,5- trifluorofenil)propil]-3-(l-piperazinil)- 2 (1H) -pirazinona. Se agregó gota a gota TFA (2 mi) a una solución de 1- [ 3- ( 2 , 4 , 5-trif luorofenil ) propi 1 ] - 3- ( 4 -ter-butoxicarbonil-l-piperazinil ) -2 (lif) -pirazinona (0.46 g, 1.02 mmol; proveniente del Paso 4) en diclorometano (10 mi) a 0°C. Después de agitarse durante 1 h, a temperatura ambiente, el solvente y TFA se eliminaron in vacuo dando por resultado en un aceite incoloro. La trituración con éter proporcionó cristales de color blanco pálido que se extrajeron por filtración después de enfriar la mezcla a 0°C. Los cristales se lavaron con éter frío y se secaron in vacuo a 50 °C para producir 0.38 g (79%) del compuesto del título. Pureza mediante HPLC: 96%. El análisis de 1H NMR apoya la estructura establecida. HRMS m/z calculado para C 17 H 19 F3N 4 O (M)+ 352.1511, encontrado 352.1524.
EJEMPLO 50 Trifluoroacetato de 1- ( 2 , 3-dihidro-benzo [ 1 , 4 ] dioxin-2-ilmetil) -3- (1-piperazinil) -2 (1H) -pirazinona.
Paso 1: 1 - ( 2 , 3-Dihidro-benzo [ 1 , 4 ] dioxin-2 -ilmet il ) - 3- ( - t er-but oxicarboni 1 - 1-pipe ra z inil ) - 2 (1H) -pirazinona. Una mezcla de 3- (4-ter-butoxizarbonil-l-piperazinil ) -2 ( 1H) -pirazinona (4.00 g, 14.3 mmol; a partir del Ejemplo 48, Paso 1), 2 -clorometil-2 , 3-dihidro-benzo [l,4]dioxina (2.60 g, 14.3 mmol) , DMF (10 g) y carbonato de potasio (4.00 g, 28.9 mmol) se calentó a 120°C durante 3 h. Se agregaron agua (100 g) y EtOAc (200 g) a la mezcla de reacción y las capas se separaron. La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en una columna MPLC utilizando un gradiente continuo (0-100% EtOAc en heptano) como eluyente. Esto proporcionó 0.60 g (15%) del compuesto del título como un aceite. El análisis H NMR apoya la estructura establecida.
Paso 2: Trifluoroacetato de 1- ( 2 , 3-dihidro-benzo [1, ]dioxin-2-ilmetil) -3- (1-piperazinil) -2 (1H) -pirazinona . Se agregó ácido trifluoroacético (5 g) a una mezcla de 1- ( 2 , 3-dihidro-benzo [ 1 , 4 ] dioxin-2 -ilmet i 1) -3- (4-ter-butoxicarbonil-l-piperazinil) -2 ( 1 ) -pirazinona (0.6 g, 1.4 mmol; a partir del Paso 1) y diclorometano (20 g) . La mezcla se agitó durante la noche y luego se concentró in vacuo. Se agregó ter-butiléter de metilo (40 g) al residuo y los cristales que se formaron se recolectaron instantáneamente. Esto proporcionó 0.30 g (48%) del compuesto del titulo como cristales blancos. Pureza mediante HPLC: 97%. Los análisis MS y NMR apoyan la estructura establecida. HRMS m/z calculado para C17H20 4O3 (M)+ 328.1535, encontrado 328.1538.
EJEMPLO 51 Trifluoroacetato de 3-piperazin-l-il-l- [ 2 - ( 2 , 4 , 5-trifluoro-fenoxi)-etil]-lH-quinoxalin-2-ona Paso 1: ter-butiléster del ácido 4-(3-cloro- quinoxalin-2-il)-piperazin-l-carboxílico. Se agregó dicarbonato de di- er-butilo (5.8 g, 0.027 mol) a una mezcla de 2-cloro-3-piperazin-l-il-quinoxalina* (6.6 g, 0.027 mol), trietilamina (5.5 g, 0.054 mol) y diclorometano (100 g) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregaron tolueno (300 g) y agua (100 g) a la mezcla de reacción y las capas se separaron. La capa orgánica se concentró ín vacuo para producir 9.4 g (100%) del compuesto del título. El análisis 1H NMR apoya la estructura establecida. «Reportado en la WO 00/76984, Ejemplo 162, Paso 1.
Paso 2: ter-butiléster del ácido - ( 3-oxo- 3 , 4 - dihidro-quinoxalin-2-il)-piperazin-l- carboxí lico . Se agregó ter-butiléster del ácido 4- (3-cloro-quinoxalin-2-il) -piperazin-l-carboxilico (10.0 g, 28.7 mmol; a partir del Paso 1) a una mezcla de hidróxido de sodio (40 g), agua (40 g) y DMSO (40 g) a 100°C. Después de agitarse durante 1 h, a esta temperatura, se agregaron agua (200 g) y metil ter-butiléter (1000 g) y cloruro de sodio (50 g) . Los cristales formados a partir de la capa orgánica se recolectaron mediante filtración y se secaron. Esto proporcionó 4.0 g (42%) del compuesto del titulo como cristales blancos. El análisis de 1ñ NMR apoya la estructura establecida.
Paso 3: ter-butiléster del ácido 4 - { 3-oxo- - [ 2 - (2, , 5-trifluoro-fenoxi) -etil] -3, 4-dihidro- quinoxalin-2-il ) -piperazin-l-carboxilico Se agregó t-BuOK (1.0 g, 8.9 mmol) a una mezcla de ter-butiléster del ácido 4 - ( 3 -oxo- 3 , 4 -dihidro-quinoxalin-2-il) -piperazin-l-carboxí lico (1 g, 9 mmol; a partir del paso 2), THF (20 g) y DMSO (5 g) a temperatura ambiente. La mezcla se agregó a una solución de metansul fonat o de 2- (2,4, 5-trifluorofenoxi ) etilo (2.45 g, 9.00 mmol; a partir del Ejemplo 54, Paso 4) en THF (20 g) . Después de agitarse a temperatura ambiente durante la noche, se agregaron agua (100 g) y EtOAc (200 g) a la mezcla de reacción. Las capas se separaron y la capa orgánica se concentró ín vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en una columna de MPLC utilizando un gradiente continuo (0-100% EtOAc en heptano) como eluyente. La evaporación del solvente proporcionó 0.5 g del compuesto del título como cristales grasosos (no puros) . El análisis :H NMR apoya la estructura establecida. Este material se utilizó directamente en el siguiente paso.
Paso 4: Trifluoroacetato de 3-piperazin-l-il-l- [2-(2, 4, 5-trifluoro-fenoxi) -etil] -lH-quinoxalin-2-ona Se agregó ácido t ri fluoroacét ico (5 g) a una mezcla de ter-bultiléster del ácido 4-{3-oxo-4- [2- (2, 4 , 5-trifluoro-fenoxi) -etil] -3, 4-dihidro-quinoxalin-2-il } -pipe ra z in- 1 -carboxí lico (0,5 g, 1 mmol; a part ir del paso 3) y diclorometano (20 g) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía (HPLC preparativa) para proporcionar 0.12 g (23%) del compuesto del titulo. Los análisis 1H NMR y MS apoyan la estructura establecida. Pureza mediante HPLC: 94%. HRMS m/z calculado para C20H 19 F3 4 O2 (M) + 404.1460, encontrado 404.1475.
EJEMPLO 52 1- [2 - (2, 4 , 5-Trifluorofenoxi) etil] -3- ( 4-n-butil-l-piperazinil) -2 (II) -pirazinona.
Paso 1: n-Butiléster del ácido metansulfónico . * Se agregó cloruro de metansul foni 1 o (15.45 g, 0.13 mol) a una mezcla de n-butanol (10 g, 0.13 mol), trietilamina (26.3 g, 0.26 mol) y diclorometano (150 g) a 10°C. Después de agitarse a temperatura ambiente durante la noche, se agregó agua (100 g) a la mezcla de reacción y las capas se separaron. La capa orgánica se concentró in vacuo a temperatura ambiente. Esto proporcionó 18 g (90%) del mesilato del titulo como un aceite. El análisis 1H NMR apoya la estructura establecida. *Descrito previamente en J. Amer. Chem. Soc. 1933,55, 345-349.
Paso 2: 1- [ 2- (2 , 4 , 5-Trifluorofenoxi ) etil ] -3- ( 4 -n- butil-l-piperazinil)-2(lff)-pirazinona. Se agregó butiléster del ácido metansulfónico (0.30 g, 1,97 mmol; a partir del paso 1) a una mezcla de 3- ( 1-piperazinil ) -1- [2- ( 2 , 4 , 5-trifluorofenoxi) etil] -2 ( 1H) -pirazinona (0.50 g, 1.4 mmol; a partir de la base libre del Ejemplo 3) y carbonato de potasio (0.10 g, 2.89 mmol) en DMSO (3 g) . Después de agitarse durante 3 h, a 60°C, se agregaron agua (50 g) y EtOAc (100 g) a la mezcla de reacción. Las capas se separaron y la capa orgánica se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en una columna de MPLC utilizando un gradiente continuo (0-100% EtOAc en heptano) como eluyente. Esto proporcionó 33 mg (8%) del compuesto del titulo como un aceite. El análisis de XH NMR apoya la estructura establecida.
Pureza mediante HPLC: 100%. HRMS m/z calculado para C2oH25F3 402 (M)+ 410.1930, encontrado 410.1920.
EJEMPLO 53 Trifluoroacetato de 1 - [ 2 - ( 2 , , 5-trifluorofenoxi) etil] -3- [ 4 - (2-metoxietil) - 1-piperazinil] -2 ( lff) -pirazinona Paso 1: 2-metoxi-etiléster del ácido metansul fónico . * Se agregó cloruro de metansulfonilo (15 g, 0.13 mol) a una mezcla de 2-metoxietanol (10 g, 0.13 mol), trietilamina (26.5 g, 0.26 mol) y diclorometano (150 g) a 0°C. Después de agitarse a temperatura ambiente durante la noche, se agregó agua (100 g) a la mezcla de reacción. Las capas se separaron y la capa orgánica se concentró in vacuo a temperatura ambiente. Esto proporcionó 13.1 g (65%) del mesilato del titulo como un aceite. El análisis de 1H NMR apoya la estructura establecida. ^Reportado anteriormente en Tetrahedron 1995, 51, 4867-4890.
Paso 2: Trifluoroacetato de l-[2-(2,4,5-tr fluorofenoxi) etil] -3- [4- (2-metoxietil) -1-pipe ra zinil] -2 ( 1H) -pirazinona . Se agregó 2-metoxi-etiléster del ácido metansul fónico (0.15 g, 0.97 mmol; a partir del paso 1) a una mezcla de 3 - ( 1-piperazini 1 ) -1- [ 2 - ( 2 , , 5- trifluorofenoxi) etil] -2 ( 1H) -pirazinona (0.30 g, 0.85 mmol; a partir de la base libre del Ejemplo 3) y carbonato de potasio (0.30 g, 2.17 mmol) en DMSO (6 g) . Después de agitarse a 60°C durante 3 h, se agregaron agua (5 g) y EtOAc (30 g) a la mezcla de reacción. Las capas se separaron y la capa orgánica se concentró in vacuo. El residuo (0.2 g) se purificó mediante cromatografía (HPLC preparativa) para producir 60 mg (13%) del compuesto del título. Los análisis de 1ñ NMR y MS apoyan la estructura establecida. Pureza mediante HPLC: 95%.
EJEMPLO 54 1- [2- (2, 4, 5-Trif luorofenoxi) etil] -3- (4-metil-l-piperazinil) -2 (1H) -pirazinona.
Paso 1. 1- ( 3 -Cloro-2 -pi ra z inil ) -4 -met i lpipe a z ina . * Una mezcla de 2 , 3 -dic 1 oropi ra z ina (5.0 g, 34 mmol), N-metilpiperazina (5.1 g, 51 mmol) y carbonato de potasio (7.0 g, 51 mmol) en acetonitrilo (100 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La adición de hexano, seguida por la filtración y concentración del filtrado proporcionaron 7.3 g del producto crudo como un líquido naranja. La purificación mediante filtración a través de sílice utilizando heptano/EtOAc (3:1) seguida por EtOAc/acetona (1:1) proporcionaron 4.1 g (57%) del compuesto del título como un aceite amarillo que se solidificó en el momento del enfriamiento. Pureza mediante HPLC: 100%. MS m/z 213 (M+H)+. *Reportado en la WO 00/76984, Ejemplo 169, Paso 1.
Paso 2. 3- ( 4 -met il- 1 -piperazinil ) -2 ( 1H) -pira z inona .
A una solución de NaOH (5.4 g, 125 mmol) en una mezcla de agua/DMSO (1:1; 15 mi) a 80°C se agregó l-(3-cloro-2-pirazinil) -4-metilpiperazina (obtenida en el Paso 1 anterior; 2.5 g, 12 mmol) . Después de agitarse durante 2 h, la solución de color rojo oscuro se enfrió a temperatura ambiente, se extrajo con EtOAc durante la noche para proporcionar, después del secado y la eliminación de solventes in vacuo, 0.96 g(43%) del compuesto del título como un sólido blanquecino. Pureza mediante HPLC: 88%. MS m/z 195(M+H)+. HRMS m/z calculado para C9H14N40 (M)+ 194.1168, encontrado 194.1159.
Paso 3. 2- ( 2 , 4 , 5-Trifluorofenoxi ) etanol . Se agregó t-BuOK (3.0 g, 27 mmol) a una mezcla de 1 , 2 , 4 , 5-tetrafluorobenceno (2.0 g, 13.3 mmol) y etilenglicol (7.5 mi, 133 mmol) en DMSO (50 mi) y se calentó a 80°C durante 1 h, y luego a 60°C durante noche. Se agregó EtOAc y la solución resultante se lavó varias veces con agua. La capa orgánica se secó ( a2S04) y se concentró cuidadosamente in vacuo a 30°C para producir 1.5 g (conteniendo -14% EtOAc) del compuesto del titulo como un semisólido blanco. El análisis de NMR apoya la estructura establecida. Este material se utilizó directamente en siguiente paso.
Paso 4. Metansulfonato de 2- (2,4,5- trifluorofenoxi) etilo. Se agregó trietilamina (1.8 mi, 13.2 mmol) a una solución enfriada (0°C) de una mezcla del 2-( 2 , 4 , 5-trif luorofenoxi ) etanol (1.3 g, 6.6 mmol; a partir del paso 3) y cloruro del metansulfonilo (0.61 mi, 7.9 mmol) en diclorometano (40 mi) . Después de agitarse durante 1.5 h, se agregó agua y la mezcla se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc y la solución se lavó con KHS04 1 M, luego con salmuera, se secó (Na2S0 > y se concentró para producir 1.78 g (rendimiento cuantitativo) del compuesto del titulo como un aceite naranja. El análisis de NMR apoya la estructura establecida. Este material se utilizó directamente en el siguiente paso.
Paso 5. 1- [2- (2, 4, 5-Trifluorofenoxi ) etil] -3- (4- metil-l-piperazinil) -2 ( 1 ff) -pirazinona . Una mezcla de 3- ( 4 -met i 1 - 1 -pipera zini 1 ) -2 ( 1H) -pirazinona (obtenida en el Paso 2 anterior; 0.5 g, 2.6 mmol) y t-BuOK {440 mg, 3.90 mmol) en THF (40 mi) se agitó hasta que la mezcla se hizo espesa (aproximadamente 10 min), y luego se agregó una solución de metansulfonato de 2- (2,4, 5-trifluorofenoxi ) etilo (0.90 g, 2.2 mmol; a partir del paso 4) en THF (10 mi) . Después de agitarse durante 5 días a temperatura ambiente, la HPLC mostró una conversión de sólo el 50%. La solución de reacción luego se calentó a 60°C durante noche lo cual proporcionó una conversión casi completa. La reacción se trabajó de acuerdo con lo siguiente: se agregó agua, se evaporó el THF y la mezcla acuosa se extrajo dos veces con EtOAc, se secó ( a2S04) y se concentró para proporcionar 1.08 g del producto crudo como un aceite amarillo. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice [eluyente: MeOH al 2% en CHC13 + NH3 (g)] proporcionó el compuesto del título como un aceite amarillo que se solidificó al momento de enfriarse. Rendimiento: 304 mg (32%) . Pureza mediante HPLC: 100%. MS m/z 369(M+H)+. HRMS m/z calculado para C 17 H 1 9 F 3 4 O 2 (M) + 368.1460, encontrado 368.1462.
EJEMPLO 55 l-[2-(2,4,5-Trifluorofenoxi)etil]-3-(4-isopropil-l-piperazinil) -2 ( lff) -pirazinona.
Paso 1: 2-Cloro- 3- ( 4 -isopropilpiperaz in- 1- il ) pirazina . Una mezcla de 2 , 3-dicloro-pirazina (5.0 g, 34 mmol), 1-isopropilpiperazina (6.5 g, 51 mmol) y carbonato de potasio (7.0 g, 51 mmol) en acetonitrilo (100 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La adición de hexano, seguida por filtración y concentración del filtrado proporcionó 9.5 g del material crudo como un liquido naranja. La purificación mediante filtración a través de sílice utilizando heptano/EtOAc (3:1), seguida por EtOAc/acetona (1:1) , proporcionó 6.5 g (79%) del compuesto del titulo como un aceite amarillo que solidificó al enfriarse. Pureza mediante HPLC: 98%. MS m/z 241 (M+H)+. HRMS m/z calculado para CnHnCIN (M)+ 240.1142, encontrado 240.1138.
Paso 2: 3- ( 4 - 1 sopropil- 1 -pipera zinil ) -2 ( 1H) - pirazinona . A una solución de NaOH (5.4 g, 125 mmol) en una mezcla de agua/DMSO (1:1; 15 mi) se agregó 2-cloro-3- ( -isopropilpiperazin-l-il ) pirazina (2.66 g, 12 mmol; a partir del paso 1) . Después de agitarse a 80°C durante 2 h, la solución de color rojo oscuro se enfrió a temperatura ambiente, se extrajo con EtOAc durante la noche para proporcionar, después del secado y la eliminación de solventes in vacuo, 2.6 g (70%) del compuesto del titulo como un sólido blanco. Pureza mediante HPLC: 87%. MS m/z 223 (M+H)+. HRMS m/z calculado para CnHi8 0 ( ) + 222.1481, encontrado 222.1489.
Paso 3: 1- [ 2- (2 , 4 , 5-Trifluorofenoxi ) etil ] -3- ( 4 -isopropil-l-piperazinil) -2 ( lff) -pirazinona. Una mezcla de 3 - ( 4 - i sopropi 1 - 1 -piperazinil ) -2 ( 1H) -pirazinona (0.58 g, 2. 6 mmol; a partir del paso 2) y t-BuOK ( 440 mg, 3.90 mmol) en THF (40 mi) se agitó hasta que la mezcla se hizo espesa (aproximadamente 10 min) , y luego se agregó una solución de metansulfonato de 2-(2,4,5-trifluorofenoxi ) etilo (0.90 g, 2.2 mmol; a partir del Ejemplo 54, Paso 4) en THF (10 mi) . Después de agitar durante 5 días a temperatura ambiente, la HPLC mostró una conversión únicamente de 25%. La solución de reacción luego se calentó a 60°C durante la noche lo cual proporcionó una conversión casi completa. La reacción se trabajó de acuerdo con lo siguiente: se agregó agua, e evaporó el THF y la mezcla acuosa se extrajo dos veces de con EtOAc, se secó (Na2SÜ4) y se concentró para proporcionar 1.18 g del producto crudo como un aceite amarillo. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: MeOH 2.5% en CHC13 + NH3 (g)) proporcionó el compuesto del título como un aceite incoloro, que se solidificó al enfriarse. Rendimiento: 120 mg (14%) . Pureza mediante HPLC: 99%. MS m/z 397 (M+H)+. HRMS m/z calculado para C 19H23 F3N 4 O2 ( M ) + 396.1773, encontrado 396.1771.
EJEMPLO 56 Clorhidrato de 1- { 2- [ ( 5-metil [ 1 , 2 , 4 ] tr iazol [ 1 , 5-a]pirimidin-7-il) oxi] etil}-3- (1-piperazinil) -2 ( lff) -pirazinona. Se agrego DEAD (0.485 pL, 3.08 mmol) a una solución agitada de 2- [3- ( 4-ter-butoxicarbonil-l-pipera zinil ) -piraziniloxi ] etanol (1.00 g, 3.08 mmol), 5-metil-s-triazol [1, 5-a] irimidin-7-ol (0.465 g, 3.08 mmol) y trifenilfosfina (0.85 g, 3.24 mmol) en THF (10 mi) . Después de agitarse durante 2 h, la mezcla de reacción se concentró y se colocó a través de una columna de sílice utilizando tolueno /EtOAc (1:1) como eluyente. El derivado ??-t-BOC obtenido del compuesto del título se trató con diclorometano/TFA/H20 (50:45:5;10 mi) durante 45 min, se concentró, se disolvió en HC1 acuoso 0.1 M y se lavó con tolueno. La fase acuosa se concentró para proporcionar 0.21 g (17%) del compuesto del título. Pos-EI-MS mostró iones M+ + 11 lo que apoya la estructura establecida. HRMS m/z calculado para C16H20N8O2 (M) + 356.1709, encontrado 356.1719.
EJEMPLO 57 Maleato de 1 - [ 2 - ( 4 -cianofenoxi ) et i 1 ] -3- ( 1-piperazinil) -2 (1H) -pirazinona.
Paso 1: 4 - 4 - [ 2 - ( 4 - cianofenoxi ) e i 1 ] - 3 -oxo- 3 , 4 - dihidro-2-pirazinil) -1-piperazincarboxilato de ter-butilo. Se agrego DEAD (0.520 mi, 3.3 mmol) a una suspensión de 2- [ 3- ( 4 - ter-butoxicarbonil- 1-piperazinil ) -piraziniloxi ] etanol (1.00 g, 3.08 mmol), 4-cianofenol (0.381 g, 3.20 mmol) y trifenilfosfina unida con resina (1.1 g, 3.3 mmol) en diclorometano (10 mi) y se agitó vigorosamente durante la noche. La mezcla de la reacción se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando tolueno/EtOAc (1:1) como eluyente para proporcionar 0.168 g (13%) del compuesto del título. Los análisis de 1H NMR y MS apoyan la estructura establecida. HRMS m/z calculado para C22H27 504 (M)+ 425.2063, encontrado 425.2075.
Paso 2: Maleato de 1- [2- ( -cianofenoxi ) etil ] -3- ( 1-piperazinil) -2 (1H) -pirazinona. El 4-{ 4 - [2- (4-cianofenoxi) etil] -3-???-3, 4-dihidro-2-pirazinil } - l-piperazincarboxilato de fcer-butilo (0.145 g, 0.34mmol; a partir del paso 1) se trató con diclorometano/TFA/H20 (50:45:5; 5 mi) durante 30 minutos y se vació en NaOH acuoso al 5% y se extrajo con dietiléter. La fase de éter se secó y se concentró para proporcionar 0.104 g de la base libre del compuesto del titulo. Este material y ácido maleico (0.037 g, 0.32 mmol) se disolvieron en MeOH y se concentraron para proporcionar 0.133 g (88%) del compuesto del título. Pos-EI- S mostró iones M+ + 11 que apoyan la estructura establecida. HRMS m/z calculado para Ci7Hi9 502 (M)+ 325.1539, encontrado 325.1531.
EJEMPLO 58 Trif luoroacetato de l-[4-(2,4,5-trifluorofenoxi)butil] -3- (1-piperazinil) -2 (1H) -pirazinona .
Paso 1: 4 - ( 2 , 4 , 5-Trif luor o-f enoxi ) butan- l-ol . A una mezcla de 1, 4-butandiol (15 g, 0.17 mol) y t-BuOK (8.0 g, 0.071 mol) se agregaron 1 , 2 , 4 , 5-tetraf luorobenceno (5.0 g, 33 mmol) y DMSO (50 g) a 60°C. Después de agitarse a esta temperatura durante 18 h, se agregaron tolueno (200 mi) , agua (50 mi) y cloruro de sodio (10 g) a la mezcla de la reacción. Las capas se separaron y la capa orgánica se concentró in vacuo proporcionando el compuesto del titulo. Este material se utilizó directamente en el siguiente paso.
Paso 2: 4 - ( 2 , , 5-t r if luor o-fenoxi ) but i léster del ácido metansulfónico . Se agregó trietilamina (2.5 mi, 18.2 mmol) a una solución enfriada (0°C) de una mezcla de 4-( 2 , 4 , 5- t rif luorofenoxi ) utanol (2.0 g, 9.1 mmol; a partir del paso 1) y cloruro de metansulfonilo (0.77 mi, 10 mmol) en diclorometano (40 mi) . Después de agitarse durante 1 h, se agregó agua y la fase orgánica se aisló, se secó y se concentró para proporcionar 2.45 g (90%) del mesilato del título como un aceite incoloro. Su estructura se confirmó mediante análisis de 1H NMR.
Paso 3: 4 - { 4 - [ 4 - ( 2 , 4 , 5 -1 ri fluorofenoxi ) but i 1 ] - 3- oxo-3, 4-dihidro-2-pirazinil}-l- piperazincarboxilato de ter-butilo. Una mezcla de 3- ( 4 - ter-butoxiearbonil-1 -piperazinil ) -2 ( 1H) -pirazinona (1.20 g, 4.30 mmol; a partir del Ejemplo 48, Paso 1) y t-BuOK (730 mg, 6.50 mmol) en THF (10 mi) se agitó durante 10 min, y luego se agregó a una solución de 4-(2,4,5-trifluoro-fenoxi ) butiléster del ácido metansul fónico (1.23 g, 4.3 mmol; a partir del paso 2) en THF (50 mi) . Después de agitarse a temperatura ambiente durante 1 día, la HPLC mostró aproximadamente 30% de conversión. Después de 3 días, la reacción se trabajó como sigue: se agregó agua, se evaporó el THF y la mezcla acuosa se extrajo dos veces con EtOAc, se secó y se concentró para producir 2.21 g del producto crudo como un aceite amarillo. El análisis mediante HPLC mostró una proporción 5/1 entre el producto del título y el producto 0-alquilado isomérico.* La purificación mediante cromatografía en gel de sílice utilizando EtOAc/hexano ( 1/2 a 1/1) como eluyente proporcionó 870 mg (42%) del producto del título como un aceite incoloro. Pureza mediante HPLC: 95%. MS m/z 483(M+H)+. *Las asignaciones se basaron en el análisis de NMR.
Paso 4: Trifluoroacetato de l-[4-(2,4,5-trifluorofenoxi) butil] -3- (1-piperazinil) -2 ( 1H) -pirazinona . El 4-(4-[4-(2,4, 5-trifluorofenoxi) butil] -3-oxo-3, 4-dihidro-2-pirazinil}-l-piperazincarboxilato de terbutilo (830 mg, 1.80 mmol; a partir del paso 3) se N-desprotegió mediante la reacción con TFA (4 mi) en el diclorometano (15 mi) durante 1.5 h, a temperatura ambiente. La evaporación del exceso de TFA y el solvente seguida por la adición de dietiléter proporcionó, después de la filtración y lavado con éter, el compuesto del título como un sólido rosa claro, Rendimiento: 800 mg (91%), p.f. 113.4-116.6 (dec) . Pureza mediante HPLC: 100% MS m/z 383 (M+H)+. HRMS m/z calculado para C18H2iF3 402 (M)+ 382.1617, encontrado 382.1622.
EJEMPLO 59 Trifluoroacetato de 1- [ 3 - ( 2 , 4 , 5-t ri fluorofenoxi ) propil]-3-(l-piperazinil)-2(lH) -pirazinona.
Paso 1: 3- ( 2 , 4 , 5-Tri fluoro-fenoxi ) propan- l-ol . A una mezcla de 1 , 3 -propandi ol (15 g, 0.20 mol) y t-BuOK (8.0 g, 0.071 mol) se agregaron 1 , 2 , 4 , 5 -t et ra fluorobenceno (5.0 g, 33 mol) y DMSO (50 g) a 60°C. Después de agitarse a esta temperatura durante 18 h, se agregaron tolueno (200 mi), agua (50 mi) y cloruro de sodio (10 g) a la mezcla de la reacción. Las capas se separaron y la capa orgánica se concentró ín vacuo al compuesto del título que se utilizó directamente en el siguiente paso .
Paso 2: 3- ( 2 , 4 , 5-t ri fluoro- fenoxi ) -propilés ter del ácido metansulfónico . Se agregó trietilamina (1.36 mi, 9.80 mmol) a una solución enfriada (0°C) de una mezcla del 3-(2 , 4 , 5-trifluorofenoxi) propan-l-ol (1.0 g, 4.9 mmol; a partir del paso 1) y cloruro del mesilo (0.418 mi, 5.40 mmol) en diclorometano (20 mi) . Después de agitarse durante 1 h, se agregó agua y la fase orgánica se aisló, se secó y se concentró para proporcionar 1.35 g (97%) del mesilato del título como un aceite incoloro.
Paso 3: 4 - { 4 - [ 3 - ( 2 , 4 , 5 - 1r i fluoro fenoxi ) propi 1 ] - 3 - oxo-3, 4-dihidro-2-pirazinil}-l- piperazincarboxilato de ter-butilo. Una mezcla de 3 - ( 4 - ter-butoxicarboni 1- 1-piperazinil ) -2 ( lfí) -pirazinona (0.83 g, 3.0 mmol; a partir del Ejemplo 48, Paso 1) y t-BuOK (497 mg, 4.4 mmol) en THF (5 mi) se agitó durante 10 min, y luego se agregó a 3- (2 , , 5-trifluoro-fenoxi) -propiléster del ácido metansulfónico (0.80 g, 3.0 mmol; a partir del paso 2) en THF (50 mi) . Después de agitarse a temperatura ambiente durante 1 día, la HPLC mostró una conversión de aproximadamente 20%. Después de 6 días, la reacción se trabajó como sigue: se agregó agua, se evaporó en THF y la mezcla acuosa se extrajo dos veces con EtOAc, se secó y se concentró para proporcionar 1.33 g del producto crudo como un aceite amarillo. El análisis mediante HPLC mostró una proporción 1/1 entre el producto del título y el producto O-alquilado isomérico. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice utilizando EtOAc/hexano (1/3 a 1/1.7) como eluyente proporcionó 427 mg (30%) del compuesto del título como un aceite incoloro. Pureza mediante HPLC: 96%. MS m/z 469 (M+H) +.
Paso 4: Trif luoroacetato de l-[3-(2,4,5- trifluorofenoxi) propil] -3- (1-piperazinil) - 2 (1H) -pirazinona. El 4-{4-[3-(2,4, 5-trifluorofenoxi) propil] -3-oxo-3, 4-dihidro-2-pirazinil}-l-piperazincarboxilato de ter-butilo (395 mg, 0.84 mmol; a partir del paso 3) se N-desprotegió mediante la reacción con TFA (2 mi) en diclorometano (10 mi) durante 1.5 h, a temperatura ambiente. La evaporación del TFA en exceso y el solvente seguida por la adición de dietiléter proporcionó, después de la filtración, lavado con éter y secado, el compuesto del titulo como un sólido rosa claro. Rendimiento: 350 mg (73%) ; p.f. 100.3-100.9 (dec) ; pureza mediante HPLC: 100%; MS m/z 369 (M+H)+. HRMS m/z calculado para C 1 7H 19 F3 4 O2 (M)+ 368.1460, encontrado 368.1466.
EJEMPLO 60 Clorhidrato (racémico) de 3-[4-(l-feniletil)pipe azin-l-il]-l-[2-(2,4,5-trifluorofenoxi) etil]pirazin-2 (1H) -ona. Una mezcla de 3- ( 1-piperazinil) -1- [2-(2, 4, 5-trifluorofenoxi)etil]-2(lH) -pirazinona (354 mg, 1.00 mmol; a partir de la base libre del Ejemplo 3), 1-bromo-l-feniletano (204 mg, 1.10 mmol) y K2C03 (276 mg , 2.00 mmol) en acetonitrilo (10 ml ) se agitó a 30°C durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se purificó en una columna de SÍO2 utilizando diclorometano/MeOH (95:5) como eluyente. El producto se aisló como la sal de HC1. Rendimiento: 0.26 g (50%); pureza mediante HPLC: >99%; p.f. 137-139°C. HRMS calculado para C 24 H25 F3 4 O2 (M)+ 458.1930, encontrado 458.1933.
EJEMPLO 61 Clorhidrato de 3- [ 4- ( 2-fenoxietil ) piperazin-l-il ] -1-[2- (2, 4, 5-trifluorofenoxi) etil] pirazin-2 (1H) -ona. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 60 iniciando a partir de 3 - ( 1-piperazini 1 ) -1- [ 2 - ( 2 , 4 , 5-trifluorofenoxi) etil] -2 ( 1H) -pirazinona (0.35 g, 1.0 mmol; a partir de la base libre del Ejemplo 3) y feniléster de 2-bromoetilo (0.22 g, 1.1 mmol) . Rendimiento 0.14 g (27%) . Pureza mediante HPLC: 99%. HRMS calculado para C 2 4 H 25 F 3 N 4 O 2 (M) + 474.1879, encontrado 474.1887.
EJEMPLO 62 Clorhidrato de 3 - [ 4 - ( 2 -feni 1 e t i 1 ) pipera z in- 1 - i 1 ] - 1 - [2- (2, 4, 5-trifluorofenoxi) etil]pirazin-2 ( 1H) -ona. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 60 iniciando a partir de 3 - ( 1-piperazini 1 ) -1- [ 2 - ( 2 , 4 , 5-t r i f luorofenoxi ) et il ] -2 ( 1H) -pira zinona (0.71 g, 2.0 mmol; a partir de la base libre del Ejemplo 3) y (2-bromoetil ) benceno (0.41 g, 2.2 mmol) . Rendimiento: 0.20 g (20%) . Pureza mediante HPLC: 96%. HRMS calculado para C24H25F3 402 (M)+ 458.1930, encontrado 458.1928.
EJEMPLO 63 Clorhidrato de 3- (4-bencilpiperazin-l-il ) -1- [2-(2,4,5-trifluorofenoxi)etil]pirazin-2(lH)-ona. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 60 iniciando a partir de 3- ( 1-piper azini 1 ) -1- [ 2 - ( 2 , , 5-trif luorofenoxi ) etil ] -2 ( lff) -pirazinona (0.35 g, 1.0 mmol; a partir de la base libre del Ejemplo 3) y bromuro del bencilo (0.19 g, 1.1 mmol) Rendimiento: 0.17 g (35%) ; pureza mediante HPLC: 99%; p.f. 214-214.5°C. HRMS calculado para C2 3 H 23 F 3 4 O 2 (M) + 444.1773, encontrado 444.1789.
EJEMPLO 64 Trifluoroacetato de 3- [ ( 2R) -2-meti Ipiperazin- 1- il ] -l-[2-(2,4,5-trifluorofenoxi)etil]pirazin-2(ltf)-una. A una solución de ( 3R) -4 - [ 3- ( 2 -hidroxietoxi)pirazin-2-il] -3 -metilpiperazina-1 -carboxilato de ter-butilo (a partir del Ejemplo 74; 338 mg, 1.00 mmol), 2, , 5-trifluorofenol (178 mg, 1.2 mmol) y trifenilfosfina (315 mg, 1.20 mmol) en THF (5 mi) se agregó DEAD (210 mg, 1.2 mmol) y la mezcla resultante se deja agitar a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se concentró y el residuo se colocó a través de una columna de sílice utilizando diclorometano —> diclorometano/MeOH (95:5) como eluyente. El material purificado, el derivado de N-t-BOC del compuesto del título, se disolvió en diclorometano (5 mi) y se agregó TFA (1 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 60 h, se concentrados in vacuo, y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para obtener 125 mg (25%) del compuesto del título. Pureza mediante HPLC: 95%. HRMS m/z calculado para C 17 H 19 F3 4O2 (M) + 368.1460, encontrado 368.1448.
EJEMPLO 65 Maleato de 1 - [ 2 - ( A -al il-2 -metoxi f enoxi ) et i 1 ] -3 -piperazin-l-ilpirazin-2 (1H) - ona. * Se disolvió 3 - ( A - ter-butoxi carbonil-1 -pipera zini 1 ) -2 ( 1H) -piraz inona (a partir del Ejemplo 48, Paso 1; 3.08 g, 11.0 mmol) en THF (20 mi) Se agregó t-BuOK (1.23 g, 11 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 min, a temperatura ambiente antes de agregar una solución de metansulfonato de 2-(4-alil-2-metoxi-fenoxi) -etilo** (3.15 g, 11 mmol) en THF (15 mi) . La mezcla resultante se dejó agitar durante el fin de semana. Se agregaron EtOAc (150 mi) y salmuera (30 mi) y la mezcla se agitó durante unos cuantos minutos. La capa orgánica se secó con Na2SC>4 y se concentró para obtener un residuo oleoso que se purificó en una columna de S1O2 eluyendo con diclorometano ? diclorometano/MeOH (97.5: 2.5) . Las fracciones que contenían el derivado de W-t-BOC del compuesto del título se combinaron y se concentraron. Esto proporcionó 1.46 g de un aceite que se volvió a disolver en diclorometano (60 mi) y se agregó TFA (8 g) . Después de agitarse durante 2 h, la mezcla se concentró y el residuo se disolvió en agua, se agregó Na2C03 (s) y diclorometano; se agitó durante 5 min; se separó la fase de diclorometano ; se secó (Na2S04) y se concentró para obtener un aceite verdoso (900 mg) . Este material se purificó en una columna de Si02 utilizando diclorometano/MeOH (97.5: 2.5-90:10) como eluyente. El producto obtenido se aisló como la sal de maleato. Rendimiento: 0.46 g (9%); pureza mediante HPLC: 93%; p.f. 158-160°C; MS m/z 371 (M+H)+. HRMS m/z calculado para C2oH26 403 (M)+ 370.2005, encontrado 370. 2005. *Este compuesto, como su sal de trifluoroacetato, ya se había preparado mediante un método alternativo en el Ejemplo 37. **Preparado de acuerdo con el procedimiento general descrito en E j emplo 76.
EJEMPLO 66 Maleato de 3-piperazin-l-il-l- [2- (3-tienil)etil]pirazin-2 (lfí) -ona. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65 iniciando a partir de 3- (4-ter-butoxicarbonil-l-piperazinil ) -2 ( ÍH) -pirazinona (2.24 g, 8.0 mmol,; a partir del Ejemplo 48, Paso 1), metansulfonato de 2-(3-tienil) etilo* (1.65 g, 8.00 mmol) y t-BuOK (1.35 g, 12.0 mmol) . Rendimiento: 0.48 g (20%) . Pureza mediante HPLC: 96%. MS m/z 291 (M+H)+. HRMS m/z calculado para Ci4Hi¡¡N4OS ( )+ 290.1201, encontrado 290.1208. *Preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 76 y reportado anteriormente en J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 1858-1859.
EJEMPLO 67 Trifluoroacetato de 3-piperazin-l-il-l- [2- (2-tienil)etil]pirazin-2(l£f)-ona. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65 iniciando a partir de 3- ( 4 - ter-but oxicarboni 1 - 1 -piperazinil ) -2 ( 1H) -pirazinona (2.24 g, 8.0 mmol; a partir del Ejemplo 48, Paso 1), metansulfonato de 2-(2-tienil) etilo* (1.65 g, 8.00 mmol) y t-BuOK (1.35 g, 12.0 mmol) . Rendimiento: 0.62 g (19%) . Pureza mediante HPLC: 96%. MS m/z 291 (M+H)+. HRMS m/z calculado para Ci4Hi8N4OS (M)+ 290.1201, encontrado 290.1203. *Preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 76 y reportado anteriormente en J. Med. Chem. 1989, 32, 1108-1118.
EJEMPLO 68 Trif luoroacetato de 1 - [ 2 - ( 1H- indol- 3 - i 1 ) et i 1 ] - 3 -piperazin-l-ilpirazin-2 (líí) -ona. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65 iniciando a partir de 3- (4-ter-butoxicarbonil-l-piperazinil) -2 (1H) -pirazinona (0.93 g, 3.4mmol; a partir del Ejemplo 48, Paso 1) , metansulfonato de 2-(indol-3-il) etilo* (1.1 g, 3.4 mmol) y t-BuOK (0.38 g, 3.4 mmol) . Rendimiento: 22 mg (2%) . Pureza mediante HPLC: 95%. HRMS m/z calculado para Ci8H2iN50 (M)+ 323.1746, encontrado 323.1754. *Preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 76.
EJEMPLO 69 Trif luoroacetato de 1- [ 2 - ( 2 , 3-dihidro- 1 , 4 -benzodioxin-5-iloxi) etil] -3-piperazin-l-ilpirazin-2 (lff) -ona. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65 iniciando a partir de 3- ( 4-ter-butoxicarbonil-l-piperazini 1 ) -2 ( 1H) -pira z inona (0.72 g, 2.6 mmol; a partir del Ejemplo 48, Paso 1) , metansulfonato de 2-( 2 , 3-dihidro-l , -benzodioxin-5-iloxi ) etilo* (0.86 g, 2.6 mmol) y t-BuOK (0.29 g, 2.6mmol) . Rendimiento: 185 mg (15%) . Pureza mediante HPLC: 99%. HRMS m/z calculado para Ci8H22 C>4 (M) + 358.1641, encontrado 358.1650. ^Preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 76. El alcohol correspondiente 2- ( 2 , 3-dihidro- 1 , 4 -benzodioxin- 5 -iloxi) etanol se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito en la WO 00/76984, Ejemplo 91, Paso 1.
EJEMPLO 70 Trifluoroacetato de 1- [ 2- ( feniltio ) etil ] -3-piperazin-l-ilpirazin-2 ( Iff) -ona. El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65 iniciando a partir de 3- (4-ter-butoxicarbonil-l-piperazinil)-2(lH)-pirazinona (2.41 g, 8.62 mmol; a partir del Ejemplo 48, Paso 1) , metansulf onato de 2-fenilsulfanil-etilo* (2.00 g, 8.62 mmol) y t-BuOK (0.97 g, 8.62 mmol) . Rendimiento: 80 mg (2%) . Pureza mediante HPLC: 99%. HRMS m/z calculado para C16H20N4OS (M)+ 316.1358, encontrado 316.1357.
*Preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 76.
EJEMPLO 71 Trifluoroacetato de 1 - ( 3 -oxo-3- feni lpropi 1 ) - 3-piperazin-l-ilpirazin-2 (1H) -ona. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65 iniciando a partir de 3- ( 4 - ter-butoxicarboni 1- 1-piperazinil ) -2 ( 1H) -pirazinona (0.56 g, 2.00 mmol; a partir del Ejemplo 48, Paso 1) , 3-cloro-l-fenil-propan-l-ona disponible comercialmente (0.34 g, 2.0 mmol) y t-BuOK (0.22 g, 2.0mmol) . Rendimiento: 0.45 g (52%) . Pureza mediante HPLC: 97%. MS m/z 313 (M+H)+. HRMS m/z calculado para C17H20 4O2 (M) + 312.1586, encontrado 312.1587.
EJEMPLO 72 Trifluoroacetato de 1- [ 3- ( 4 -f luorofenil ) -3-oxopropil]-3-piperazin-l-ilpirazin-2(líf)-ona. El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65 iniciando a partir de 3- ( 4 - 1 er-butoxicarbonil- 1-piperazinil ) -2 ( 1H) -pirazinona (0.56 g, 2.00 mmol; a partir del Ejemplo 48, Paso 1), 3-cloro-l- ( 4-f luoro-fenil ) -propan-l-ona disponible comercialmente (0.37 g, 2.0 mmol) y t-BuOK (0.22 g, 2.0 mmol) . Rendimiento: 0.14 g (15%) . Pureza mediante HPLC: 98%. MS m/z 331 (M+H)+. HRMS m/z calculado para Ci7H19FN402 (M)+ 330.1492, encontrado 330.1498.
EJEMPLO 73 (INTERMEDIARIO) 2- [3- (4-ter-Butoxicarbonil-3-metil-l-piperazinil) -piraziniioxi] etanol.
Paso 1. 2 -Cloro-3- ( 3-meti lpiperazin-1 -il ) pira z ina .
Una mezcla de 2 , 3-dicloropirazina (2.80 g, 18.8 mmol), 2-metilpiperazina reacémica (1.88 g,18. 8 mmol) y K2COa (3.90 g, 28.2 mmol) en acetonitrilo (25 mi) se calentó a 65°C durante 15 h con agitación. La mezcla de reacción se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice utilizando CHCls/MeOH (15:1) como eluyente para proporcionar 3.2 g (79%) del compuesto del título. MS m/z 213 (M+H)+.
Paso 2. 4 - ( 3-cloropirazin-2-il ) -2 -met i lpiperazina- 1-carboxilato de ter-butilo. Se agregó trietilamina (1.82 g, 17.9 mmol) a una solución de 2-cloro-3- (3-metilpiperazin-l-il)pirazina (3.18 g, 15.0 mmol; a partir del paso 1) en diclorometano (20 mi) a 0°C. Se agregó dicarbonato de di- ter-butilo (3.92 g, 17.9 mmol) en diclorometano (20 mi) gota a gota y la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 30 min. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se continuó la agitación durante unas 15 h, adicionales. La mezcla de reacción se lavó con agua, la capa orgánica secó sobre MgS04, y se concentró ín vacuo para proporcionar 3.12 g (67%) del compuesto del titulo. MS m/z 313 (M+H)+.
Paso 3. 2- [3- { 4- ter-Butoxicarbonil-3-metil-l- piperazinil) -piraziniloxi] -etanol . A una mezcla de 4- ( 3-cloropirazin-2-il ) -2-metilpiperazina-l-carboxilato de ter-butilo (3.0 g, 9.6 mmol; a partir del paso 2) en etilenglicol (10 mi) y dioxano (30 mi) se agregó t-BuOK (1.18 g, 10.6mmol) . La mezcla resultante se agitó a 90°C, bajo N2, durante la noche. Se agregó agua (10 mi) a la mezcla de reacción de color café claro y se extrajo con diclorometano (3 x 20 mi) . La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando tolueno/EtOAc (2:3) como eluyente para producir 3.19 g (98%) del compuesto del título. Pureza mediante HPLC: 99%. MS m/z 339 (M+H)+. HRMS m/z calculado para C16H26 0, (M)+ 338.1954, encontrado 338.1953.
EJEMPLO 74 (INTERMEDIARIO) ( 3í?) - 4- [ 3 - (2 -hidroxietoxi )pirazin-2-il]-3- metilpiperazina-l-carboxilato de ter-butilo. Una mezcla del ( 3R) - - ( 3-cloropira zin-2 -il ) -3-metilpiperazina-l-carboxilato de ter-butilo* (35 g, 0.11 mol), etilenglicol (lOOg, 1.61 mol) y t-BuOK (25 g,0. 22 mol) en DMSO (150 g) se agitó a 50°C durante 3 h. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se dividió entre EtOAc (500 g) y agua (500 g) y se agregó cloruro de sodio (20 g) . La capa orgánica se concentró in vacuo para producir 32.5 g(87%) del producto del titulo. Pureza mediante HPLC: 75%. HRMS m/z calculado para C16H26 4O4 (M)+ 338.1954, encontrado 338.1959. ?Descrito en la WO 00/76984, Ejemplo 172, Paso 2.
EJEMPLO 75 (INTERMEDIARIO) 4- [3- (2-Hidroxietoxi) pirazin-2-il] -1, 4-diazepan-l-carboxilato de ter-butilo.
Paso 1: 4 - ( 3-Cloropirazin-2 -il ) - 1 , 4 -diazepan-1- carboxilato de ter-butilo. A una mezcla agitada de , 3-dicloropirazina (1.91 g, 12.8 mmol) y W-t-BOC-homopiperazina, (2.57 g, 12.8 mmol) en acetonitrilo (25 mi), se agregó K2CO3 (2.65 g, 19.2 mmol) . La mezcla se calentó en un baño de aceite (65°C) durante la noche. La solución se filtró y el solvente se evaporó. El aceite contuvo un precipitado blanco, este se disolvió en acetonitrilo y se filtró nuevamente. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando tolueno/EtOAc (7:3) como eluyente. El análisis de 1H NM apoya la estructura establecida. Rendimiento: 2.13 g (53%) . Pureza mediante HPLC: 97%.
Paso 2: 4- [ 3- (2-hidroxietoxi ) pirazin-2-il] -1 , 4- diazepan-l-carboxilato de ter-butilo. A una mezcla agitada de 4- ( 3-cloropirazin-2 - il ) - 1 , -dia zepan- 1-carboxi lato de ter-butilo (2.5 g, 8.0 mmol; a partir del paso 1) en etilenglicol (8 mi) y dioxano (25 mi), se agregó t-BuOK (0.99 g, 8.8mmol) . La mezcla se calentó a 90°C con un condensador, bajo N2, durante la noche. Se agregó agua (10 mi) a la mezcla de color café claro y se extrajo con diclorometano (3 x 20 mi) . La fase orgánica se secó sobre MgS04. La solución se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando tolueno/EtOAc (2:3) como eluyente. El análisis de ¦"¦H NMR apoya la estructura establecida.
Rendimiento: 1.66 g(61%) . Pureza mediante HPLC: 100%. MS m/z 339 (M+H)+.
EJEMPLO 76 Procedimiento general para la preparación de los mesilatos utilizados en los Ejemplos 65-70: el alcohol de partida (1 equiv) y trietilamina (2 equiv) se disolvieron en diclorometano ; solución se enfrió en hielo/agua; se agregó gota a gota bajo agitación cloruro de metansulfonilo (1.5 equiv); la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h; la mezcla se diluyó con diclorometano; se lavó con agua; se secó con a2S0,j y se concentró para obtener el mesilato. El mesilato crudo contiene trietilamina residual (hasta 0.6 mol equiv) .
PREPARACIÓN DE UNA COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA EJEMPLO: Preparación de tabletas Ingredientes mg/tableta 1. Compuesto activo de la fórmula (I) 10.0 2. Celulosa, microcristalina 57.0 3. Fosfato de hidrógeno y calcio 15.0 4. Glicolato de almidón de sodio 5.0 . Dióxido de silicio coloidal 0.25 6. Estearato de magnesio 0.75 El ingrediente activo 1 se mezcla con los ingredientes 2, 3, 4 y 5 durante aproximadamente 10 minutos. Luego se agrega el estearato de magnesio, y la mezcla resultante se combina durante aproximadamente 5 minutos y se comprime en forma de tabletas con o sin recubrimiento de película.
Métodos farmacológicos La capacidad de un compuesto de la invención para unirse o actuar como uno de los subtipos del receptor 5-HT específicos se puede determinar utilizando análisis in vitro e in vivo conocidos en la técnica. La actividad biológica de los compuestos preparados en los Ejemplos se probó utilizando diferentes pruebas.
Análisis de a inidad La afinidad del receptor 5-HT2a de los compuestos en los Ejemplos se determinó en experimentos de competición en donde la capacidad de cada compuesto en dilución en serie para desplazar la dietilamida lisérgica etiquetada con 3H (LSD) , unida a las membranas preparadas a partir de una línea celular CHO transfectada que expresa establemente la proteína del receptor 5-HT2¾ humano, se midió después de una filtración rápida a través de filtros de fibra de vidrio. La unión no especifica se definió utilizando mianserina (5 µ?) . Los valores de afinidad del receptor 5-HT2A se expresan como valores Ki . Los resultados obtenidos de los compuestos de ejemplo de la invención se ilustran en la siguiente Tabla 1. Los valores Ki para los compuestos hacia el receptor 5-HT2A humano están en la variación de 0.1-1500 NM.
Tabla 1. Afinidad del receptor 5-HT2A humano Compuesto Ki (nM) Ej emplo 2 152 Ej emplo 3 2.2 Ej emplo 11 2.5 Ej emplo 13 29 Ej emplo 23 13 Ej emplo 24 3.6 Ej emplo 29 8 Ej emplo 31 4.4 Ej emplo 62 0.15 Ej emplo 63 1.4 Análisis funcional in vitro La actividad antagonista en el receptor 5- de los compuestos en los Ejemplos de la presente invención se juzgó a partir de su capacidad para movilizar el calcio intracelular en células CHO transfectadas, que expresan establemente la proteína del receptor 5-??2? humano, utilizando el tinte FLUO-3 fluorescente de quelación con calcio (Sigma, St., Louis, MO, U.S. A.) a una concentración de sustrato de 1 µ?. Adi cionalmente , la actividad antagonista en el receptor 5-HT2A de los compuestos se podría verificar mediante su capacidad para inhibir la liberación de calcio inducida por 5-HT en células CHO transfectadas, que expresan establemente la proteína del receptor 5-HT2A humano, utilizando técnicas de respuesta a la dosis acumulativa. A partir de estos experimentos, se podría estimar la constante Ks inhibidora funcional evidente.

Claims (25)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito el presente invento, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes REIVINDICACIONES : 1. Un compuesto de la fórmula general (I) : caracterizado porque: m es 1 ó 2 ; n es O, 1, 2, 3 ó 4 ; R1 es H, Ci-6-alquilo, ari 1 -Ci-C3~a lqui 1 o , heteroaril-Ci-C3-alquilo, 2-hidroxietilo, metoxi-C2~ C4-alquilo, Ci-Cj-alcoxicarbonilo, arÜOXÍ-C2-C3- alquilo o heteroariloxi-C2-C3-alquilo ; en donde; un residuo de arilo o heteroarilo se puede sustituir con Ci-4-alquilo, Ci-4-alcoxi, C1-4- alquiltio, halógeno, trif luorometilo, t ri fluorornetoxi o ciano; R2 y R3 cada uno, independientemente, representan H o CH3; R4 y R5 cada uno, independientemente, representan H, halógeno, metilo o junto con el anillo al cual se une los átomos de carbono, forman un núcleo de líf-quinoxalin-2-ona; y R6 representa ariloxi, heteroariloxi , ariltio, heteroariltio , aril-NH, heteroaril-NH, arilo, arilcarbonilo, heteroarilo o heteroarilcarbonilo; en donde; cualquier residuo de arilo o heteroarilo, solo o como parte de otro grupo, puede estar sin sustituir o sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, seleccionados independientemente de arilo, aril-Ci-2-alquilo, arilcarbonilo, heteroarilo, heteroaril-Ci-2-alquilo , heteroarilcarbonilo, ariloxi, heteroariloxi, ariltio, heteroariltio, arilamino, heteroarilamino, C3-6-cicloalquilo, C3-6-cicloalquiloxi , C3-6-cicloalquilcarbonilo, Ci-6-alquilo , C2-6-alcanoilo, C2_ 6-alquinilo, C2-6~alquenilo o fluoro-C2-4-alquiloxi , halógeno, trif luorometilo, nitro, ciano, trifluorometoxi, trifluorometiltio, Ci-6-alcoxi, Ci_6- alquiltio, Ci_6-alqui lamino , Ci-4-dialquilamino, hidroxi u oxo; en donde; cualquier residuo de arilo o heteroarilo como los sust ituyentes en arilo o heteroarilo, solos o como parte de otro grupo, a su vez se pueden sustituir en una o más posiciones, independientemente entre si, mediante Ci-4-alquilo , Ci_4-alcoxi, 11i o , halógeno, trif luorometilo, trifluorometoxi o ciano; y las sales, hidratos, isómeros geométrico, tautómeros, isómeros ópticos, N-óxidos y formas de profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables, con la condición de que: R2 y R3 no sean ambos CH3; cuando 1, R2, R4 y R5 sean H y R3 sea H o CH3, entonces R6 no sea 3-piridiloxi, 6-metil-2-nitro-3-piridiloxi, o 2-cloro-3-piridiloxi; cuando n = 0, entonces R6 no sea ariloxi, heteroariloxi , ariltio, heteroariltio, aril-NH o heteroaril-NH, y el compuesto de la fórmula (I) no sea 1-bencil-3- ( 4-metil-piperazin-l-il ) -líT-quinoxalin-2-ona .
  2. 2. El compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque cualquier residuo de arilo o heteroarilo, solo o como parte de otro grupo, se sustituye con uno o dos sus ituyente s sin halógeno.
  3. 3. El compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque cualquier residuo de arilo o heteroarilo, solo o como parte de otro grupo, se sustituye con al menos un sustituyente de halógeno.
  4. 4. El compuesto según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque cualquier residuo de arilo o heteroarilo que es un sustituyente en otro arilo o heteroarilo, solo o como parte de otro grupo, a su vez se sustituye en una posición.
  5. 5. El compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque: n = 1; R1, R2, R3, R4 y R5 cada uno son H; y R6 es fenoxi, en donde el anillo de fenilo del grupo fenoxi puede estar sin sustituir o sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes .
  6. 6. El compuesto según la reivindicación 5, caracterizado porque el anillo de fenilo de R6 se sustituye con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente de: halógeno, 2-propenilo, Ci-Ce-alquilo, Ci-Cí-alcoxi , trif1uorometi 1o , fenilo, fenoxi, benzoilo, y C3-6-cicloal quilo; en donde el sustituyente de fenilo, fenoxi o benzoilo a su vez se puede sustituir en una o más posiciones, independientemente entre sí, por C1- 4 -alquilo, Ci- 4-alcoxi, Ci- 4-alquiltio , halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi o ciano.
  7. 7. El compuesto según la reivindicación 6, caracterizado porque el anillo de fenilo de R6 se sustituye con uno o dos sustituyentes sin halógeno.
  8. 8. El compuesto según la reivindicación 6, caracterizado porque el sustituyente de halógeno es flúor .
  9. 9. El compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque: n = 1; R1 es metoxi-C2_C4-alquilo o Ci-C4-alquilo de cadena recta; R2, R3, R4 y R5 cada uno son H; y R6 es 2 , , 5-trifluorofenoxi .
  10. 10. El compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque: n = 1; R1, R2, R3, R4 y R5 cada uno son H; y R6 es 2-oxo-l , 3-benzoxatiol-5-iloxi .
  11. 11. El compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque: n = 0; R1, R2, R3, R4 y R5 cada uno son H; y R6 es fenilo en donde el fenilo se puede sustituir con halógeno, en las posiciones uno, dos, tres, cuatro o cinco.
  12. 12. El compuesto según la reivindicación 11, caracterizado porque el halógeno es flúor.
  13. 13. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: • l-[2-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)etil]-3-(l-piperazinil) -2 (lií) -pirazinona, · l-{2- [ (2-oxo-2fí-cromen-7-il) oxi] etil}-3- (1-piperazinil) -2 (líf) -pirazinona, • 3- (1-piperazinil) -1- [2- (2, 4, 5-trifluorofenoxi) etil] -2 (1H) -pirazinona, • 3 - (1-piperazinil) -1- [2- (2, 3,5,6-tetrafluorofenoxi) etil] -2 (1H) -pir zinona, • 1 - [ 2 - ( 2 , 3, 4 , 5, 6-pentafluorofenoxi) etil] -3 - ( 1-piperazinil) -2 (lfí) -pirazinona, • l-[2-(4-cloro-2-fluorofenoxi)etil]-3-(l-piperazinil) -2 (lfí) -pirazinona, · 1 -[ 2 -( 3-cianofenoxi ) etil ] -3- ( 1 -pipera zinil ) -2 (lfí) -pirazinona, • 1- [2- (4-ciclopentilfenoxi) etil] -3 - ( 1-piperazinil) -2 (lfí) -pirazinona, • l-[2-(l,2-benzisoxazol-3-iloxi)etil]-3-(l-piperazinil) -2 (lfí) -pirazinona, • 1- [ 2 - ( 3 -metoxifenoxi ) etil] -3- (1-piperazinil) -2 (lfí) -pirazinona, • 1- [2- (3-n-butiloxifenoxi) etil] -3- (1-piperazinil) 2 ( 1H) -pirazinona, · 1- [2- ( [ 1, 1' -bifenil] -3-iloxi) etil] -3- (1-piperazinil) - 2 (lfí) -pirazinona, • 3- (1-piperazinil) -1- [2- (2, 3, 4-trifluorofenixi) etil] - 2 (lfí) -pirazinona; • 1- [2- (2, 3-diclorofenoxi)etil] -3- (1-piperazinil) -2 ( lfí) -pirazinona , • 1- [2- (1, 3-benzodioxol-5-iloxi) etil] -3 - (1-piperazinil) -2 (lfí) -pirazinona, • 1- [2- (2, -difluorofenoxi) etil] -3- (1-piperazinil) 2 (lfí) -pirazinona, • l-{2-[ (2-oxo-l, 3-benzoxatiol-5-il) oxi]etil}-3- (1 piperazinil) -2 ( lff) -pirazinona, • 1- [2- (3-hidroxifenoxi) etil] -3- (1-piperazinil) -2 (lff) -pirazinona, · 3- ( 1-piperazinil ) -1- [ 2- ( 6-quinoxaliniloxi ) etil ] -2 (1H) -pirazinona, • 1- {2- [3- (W,W-dimet i lamino) fenoxi] etil } - 3 - ( 1 -piperazinil) -pirazin-2 (1 ) -ona, • 3- (1-piperazinil) - 1- { 2 - [3-( tr i f luoromet il ) fenoxi]etil)-2 (1H) -pirazinona, • 1- [2- (3-fluorofenoxi) etil] -3- (1-piperazinil) -2 (1H) -pirazinona, • 1- [2- (3-nitrofenoxí )etil] -3- ( 1 -pipera zini 1 ) -2 (1H) -pirazinona, · 1 - [ 2 - ( 3 -benzoilfenoxi ) et il ] -3- ( 1-pipera z inil ) -2 (1H) -pirazinona, • 1- [2- (3, 5-difluorofenoxi) etil] -3- (1-piperazinil) 2 (lff) -pirazinona, • 1- [2- (fenoxi) etil] -3- (1-piperazinil) -2 (1 ) -pirazinona, • 1- [2- (2, 6-difluorofenoxi) etil] -3- (1-piperazinil) 2 (1H) -pirazinona, • 1- [2 - (2-cianofenoxi) etil] -3- (1-piperazinil) - (1H) -pirazinona, • 1- [2 - ( 4 -trif luorometilfenoxi )etil]-3-(l-piperazinil) -2 ( 1H) -pirazinona, • 1- [ 2- ( 4 - romofenoxi ) etil]-3-(l-piperazinil)-2 ( 1H) -pirazinona, · 1 - [ 2 - { 4 -fenoxi - ( fenoxi ) } et il ] - 3- ( 1-pipera zinil ) 2 {1H) -pirazinona, • 1- [2 - (4-fluorofenoxi) etil] -3- (1-piperazinil) -2 (1H) -pirazinona, • 1- [2- (4-isopropilfenoxi) etil] -3- (1-piperazinil) 2 ( líf) -pirazinona, • l-[2-(2,4,5-triclorofenoxi)etil]-3-(l-piperazinil) -2 (líf) -pirazinona, • 1- [2- (2-raetiltiofenoxi) etil] -3- (1-piperazinil) -2 (líf) -pirazinona, · 1- [2 -( 3-metoxifeniltio ) etil ] -3- ( 1-piperazinil ) -2 (lff) -pirazinona, • 1- [2- { (4-alil-2-metoxi) fenoxijetil] -3- (1-piperazinil) -2 (líf) -pirazinona, • 1- [2- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi) etil] 3- ( 1-piperazinil) -2 (líf) -pirazinona, • 1- [2- (2, 6-dif luorofenoxi) etil] -3- (3-metil-l-piperazinil) -2 (1H) -pirazinona, • 1- [ 2- ( 4 -tri f luorometilfeno i ) etil ] -3- ( 3-met il-1 piperazinil) -2 (líf) -pirazinona. • 1- [2- ( -bromo fenoxi ) etil ] -3- ( 3-metil-l-piperazinil) -2 (1H) -pirazinona, • l-[2-(fenoxi)etil]-3-( 3-metil-l-piperazinil ) -2 (líf) -pirazinona, · 1- [2- ( 2 , , 5-trifluorofenoxi ) etil ] -3- ( 3-metil-l-piperazinil) -2 ( lff) -pirazinona, • 1- [2 - (2, , 5-trifluorofenoxi )etil]-3-(l,4-diazepan-l-il) -2 (1H) -pirazinona, • l-[2-(4-fluorofenoxi)etil]-3-(l,4-diazepan-l-il) 2 (líf) -pirazinona, • l-[2-(4-isopropilfenoxi)etil]-3-(l,4-diazepan-l-il) - 2 (líf) -pirazinona, • 1- [2- ( 2-metiltiofenoxi ) etil] -3- (1, 4 -di a z epan- 1 -il) -2 ( 1 H) -pirazinona, · 1- ( 2 , 4 , 5-t ri f luorobenzil ) -3- ( 1-piperazinil ) -2 (1H) -pirazinona, • 1- [3 - (2, 4, 5-trifluorofenil ) propil] -3- (1-piperazinil) - 2 (líf) -pirazinona, • l-(2,3-dihidro-benzo[l,4] dioxin-2-ilmetil ) -3- ( 1-pipera zinil) -2 (1H) -pirazinona, • 3-piperazin-l-il-l [2- (2, 4, 5-trifluoro-fenoxi) -etil] -lH-quinoxalin-2-ona, • 1- [2- (2, , 5-trifluorofenoxi) etil] -3- ( 4-n-butil-l piperazinil) -2 (1H) -pirazinona, • 1- [2- (2, , 5-trifluorof enoxi) etil] -3- [4- (2-metoxietil) -l-piperazinil-2 (1H) -pirazinona, • 1- [2- (2, , 5-trifluorofenoxi) etil] -3- (4-metil-l-piperazinil) -2 (1H) -pirazinona, · 1- [2- ( 2 , , 5-trifluorofenoxi ) etil ] -3- ( 4-isopropil 1-piperazinil) -2 (1H) -pirazinona, • 1- { 2 - [ (5-metil [l,2,4]triazolo[l,5-a] pirimidin-7-il)oxi]etil) -3-(l-piperazinil) -2 { 1H) - irazinona, • 1- [2- (4-cianofenoxi)etil] -3- (1-piperazinil) -2 -pirazinona, • 1- [4 - (2, 4, 5-trifluorofenoxi )butil] -3- (1-piperazinil) -2 (1H) -pirazinona, • 1- [3- (2, 4, 5-trifluorofenoxi)propil] -3- (1-piperazinil) -2 (1H) -pirazinona, · 3- [4- ( 1-feniletil) piperazin-l-il ] -1- [2- (2, 4 , 5-trifluorofenoxi) etil] -pirazin-2 (1H) -ona, • 3 - [4- (2-fenoxietil) pipera zin-l-il] -l-[2-(2,4,5-trifluorofenoxi) etil] -pirazin-2 (1H) -ona, • clorhidrato de 3- [ 4 -( 2-fenilet il ) piperazin-l-il ] 1- [2- (2, 4, 5-trifluorofenoxi) etil]pirazin-2(lH) -ona, • clorhidrato de 3- ( 4 -bencilpipera z in-l-il ) - 1- [ 2 (2,4,5-trifluorofenoxi)etil]pirazin-2(lH)-ona, • 3- [ (2R) -2-metilpiperazin-l-il] -l-[2-(2,4,5-trifluorofenoxi) etil] -pirazin-2 (1H) -ona, • 3-piperazin-l-il-l- [2- (3-tienil) etil]pirazin-2 ( 1H) -ona, • 3-piperazin-l-il-l- [2- (2-tienil) etil]pirazin-2 ( 1H) -ona, · 1- [2- (lH-indol-3-il) etil] -3-piperazin-l-ilpirazin-2 (líí)-ona, • 1- [2- (2, 3-dihidro-l, -benzodioxin-5-iloxi) etil] -3-piperazin-l-ilpirazin-2 (1H) -ona, • 1- [2- (feniltio) etil] -3-piperazin-l-ilpirazin-2(lH)-ona, • 1- ( 3 -oxo- 3-f eni lpr opil ) - 3 -pipera zin- 1 - i lpi ra z in-2{1H) -ona, y • 1- [3- (4-fluorofenil) -3-oxopropil] -3-piperazin-l-ilpirazin-2 ( 1H) -ona, y sus sales y solvatos farmacológicamente aceptables.
  14. 14. una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, como un ingrediente activo, junto con un portador farmacéuticamente aceptable.
  15. 15. Un método para la profilaxis o tratamiento de un trastorno o condición médica relacionada con el receptor 5-HT2A? caracterizado porque comprende administrar a un sujeto que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.
  16. 16. El método según la reivindicación 15, caracterizado porque el trastorno o condición médica se selecciona de angina; fenómeno de Raynaud; claudicación intermitente; vasoespasmos coronarios o periféricos; hipertensión; fibromialgias ; enfermedad trombótica incluyendo apoplejía; trastornos de la memoria, tales como por ejemplo, enfermedad de Alzheimer; esquizofrenia; trastorno obsesivo compulsivo; trastorno del estado de ánimo; autismo; trastornos de ansiedad; trastornos por depresión incluyendo depresión con diabetes coexistente; trastornos de la función sexual; trastornos del sueño, tales como por ejemplo, insomnio y apnea durante el sueño; dolor; abuso de sustancia; síntomas extrapiramidales , por ejemplo, asociados con terapia con fármacos neurolépt icos utilizando fármacos, tales como por ejemplo, haloperidol y clorpromazina; enfermedad de Parkinson; glaucoma incluyendo glaucoma por tensión normal; incontinencia urinaria incluyendo incontinencia urinaria con diabetes coexistente; bochornos menopáusicos y post-menopáusicos ; trastornos de broncoconstricción, tales como por ejemplo, asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica; trastornos de la alimentación, tales como por ejemplo, trastornos de la alimentación por embriaguez, anorexia nerviosa y bulimia; complicaciones diabéticas, tales como por ejemplo, nefropatia, neuropatía y retinopatía.
  17. 17. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la fabricación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de un trastorno o condición médica relacionada con el receptor 5-??2?.
  18. 18. El uso según la reivindicación 17, caracterizado porque el trastorno o condición médica se selecciona de angina; fenómeno de Raynaud; claudicación intermitente; vasoespasmos coronarios o periféricos; hipertensión; fibromialgias ; enfermedad trombótica incluyendo apoplejía; trastornos de la memoria, tales como por ejemplo, enfermedad de Alzheimer; esquizofrenia; trastorno obsesivo compulsivo; trastornos del estado de ánimo; autismo; trastornos por ansiedad; trastornos por depresión incluyendo depresión con diabetes coexistente; trastornos de la función sexual; trastornos del sueño, tales como por ejemplo, insomnio y apnea durante el sueño; dolor; abuso de sustancias; síntomas extrapiramidales, por ejemplo, asociados con terapia con fármacos neurolépticos utilizando fármacos, tales como por ejemplo, haloperidol y clorpromazina; enfermedad de Parkinson; glaucoma incluyendo glaucoma por tensión normal; incontinencia urinaria incluyendo incontinencia urinaria con diabetes coexistente; bochornos menopáusicos y post-menopáusicos ; trastornos de broncoconstricción, tales como por ejemplo, asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica; trastornos de la alimentación, tales como por ejemplo, trastornos de la alimentación por embriaguez, anorexia nerviosa y bulimia; complicaciones diabéticas, tales como por ejemplo, nefropatia, neuropatía y retinopatía.
  19. 19. El uso de los compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, como un agente de diagnóstico.
  20. 20. Un método para diagnosticar un trastorno o condición médica relacionados con el receptor 5-HT2A caracterizado porque comprende administrar un compuesto radiomarcado de la fórmula (I) a un sujeto de prueba.
  21. 21. Un método para elaborar un compuesto de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y 13, caracterizado porque R6 se selecciona de ariloxi, heteroariloxi , ariltio, heteroariltio, aril-NH o heteroaril-NH, al hacer reaccionar un compuesto de la siguiente fórmula (II) : en donde: m e s 1 ó 2 ; n e s 1 ó 2 ; X es OH; R1 es H o Ci-6-alquilo, aril-Ci-C3-alquilo, heteroar il-Ci-C3-alquilo , 2-hidroxietilo, metoxi-C2-C4-alquilo, C1-C -a 1 coxi carboni lo , arilo i-C2-C3-alquilo, o hete roari loxi -C2 -C3-alqui lo ; en donde cualquier residuo de arilo o heteroarilo se puede sustituir con Ci-4-alquilo , Ci-4-alcoxi, C1-4-alquiltio, halógeno, trifluorometilo, tr i f luorometoxi o ciano; R2 y R3 cada uno, independientemente, representan H o CH3; R4 y R5 cada uno, independientemente, representan H, halógeno, metilo, o junto con el anillo, al cual se unen los átomos de carbono, forman un núcleo de lH-quinoxalin-2-ona; con un fenol o tiofenol sustituidos opcionalmente ; en un solvente.
  22. 22. El método según la reivindicación 21, para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) caracterizado porque R1 es H, en donde R1 en el intermediario correspondiente de la fórmula (II) es un grupo protector seleccionado de ter-butoxicarbonilo (t-BOC) o tritilo.
  23. 23. El método según cualquiera de las reivindicaciones 21 y 22, caracterizado porque el intermediario de la fórmula (II) se selecciona de: 2- [3- (4-ter-butoxicarbonil-3 -met il- 1 -piperazinil) -piraziniloxi] etanol; ( 3i¾) -4- [3- (2-hidroxietoxi) pirazin-2-il ] -3-metilpiperazin-l-carboxilato de ter-butilo; y 4-[3-(2-hidroxietoxi)pirazin-2-il]-l,4-diazepan-l-carboxilato de ter-butilo.
  24. 24. El método para preparar un compuesto de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque R6 se selecciona del ariloxi, hete r oar i loxi , ariltio, he t e roar i 11 i o , aril-NH, he t e roar il -NH , arilo, arilcarbonilo, heteroarilo o heteroarilcarbonilo, al hacer reaccionar un compuesto de la siguiente fórmula ( IV) , en donde: m es 1 ó 2 ; Hal es halógeno; R1 es H, Ci-6-alquilo, ar i 1 -Ci~C3-alqui lo , heteroaril-Ci-C3-alquilo, 2-hidroxietilo, metoxi-C2- Cj-alquilo, Ci-Cj-alcoxicarbonilo, arilo i-C2-C3- alquilo o heteroariloxi-C2-C3-alquilo; en donde; cualquier residuo de arilo o heteroarilo se puede sustituir con Ci-4-alquilo , Ci-4-alcoxi, C1-4- alquiltio, halógeno, trif luorometilo, trif luorometoxi o ciano; R2 y R3 cada uno, independientemente, representan H o CH3; R4 y R5 cada uno, independientemente, representan H, halógeno, metilo, o junto con el anillo, al cual se unen los átomos de carbono, forman un núcleo de lH-quinoxalin-2-ona ; con una sal básica de metal alcalino o metal alcalinotérreo en un medio acuoso, a 25 hasta 150°C, para producir un compuesto de la fórmula (V), en donde: m e s 1 ó 2 ; R1 es H o C1-6- a 1 qui lo , ari 1 -Ci-C3-a lqui lo , heteroaril-Ci-C3-alquilo, 2-hidroxietilo, metoxi-C2- C4-alquilo, Ci-Cí-alcoxicarbonilo, ar iloxi-C2-C3- alquilo o heteroariloxi-C2-C3-alquilo; en donde; cualquier residuo de arilo o heteroarilo se puede sustituir con Ci -alquilo, Ci -alcoxi , Ci-4- alquiltio, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi o ciano; R2 y R3 cada uno, independientemente, representan H o CH3; y R4 y R5 cada uno, independientemente, representan H, halógeno, metilo, o junto con el anillo al cual se unen los átomos de carbono, forman un núcleo de lH-quinoxalin-2-ona; seguido por la N-alquilación del compuesto de la fórmula (V) mediante la reacción con un compuesto de la fórmula (VI), R6-CH2- (CH2) n- (VI) en donde; n es O, 1, 2 , 3 ó 4 ; Y es un grupo saliente; y R6 representa ariloxi, heteroar iloxi , ariltio, heteroariltio, aril-NH, heteroaril-NH, arilo, arilcarbonilo , heteroarilo o heteroarilcarbonilo; y en donde cualquier residuo de arilo o heteroarilo, solo o como parte de otro grupo, puede estar sin sustituir o sustituido; cuando está sustituido, pueden estar presentes uno, dos, tres, cuatro o cinco sust ituyentes , de preferencia uno o dos sus t ituyentes sin halógeno, y se seleccionan independientemente de arilo, aril-Ci_2-alquilo, arilcarbonilo, heteroarilo, heteroaril-Ci-2-alquilo , heteroarilcarbonilo, ariloxi, heteroari loxi , ariltio, heteroariltio, arilamino, heteroarilamino, C3-6_cicloalquilo, C3_6-cicloalquiloxi, C3-6-cicloalquilcarbonilo, Ci-6-alquilo , C2-6~alcanoi lo , C2-6-alquinilo, C2-6-alquenilo, o fluoro-C2_4-alquiloxi , halógeno, t ri fluorometi lo , nitro, ciano, tr i f luorometoxi , trif luorometiltio, Ci-6-alcoxi, Ci-6-alquiltio, Ci-6-alquilamino , Ci-4-dialquilamino, hidroxi u oxo; en donde cualquier residuo de arilo o heteroarilo como sustituyentes en arilo o heteroarilo, solos o como parte de otro grupo, a su vez se pueden sustituir en una o más posiciones, de preferencia una, independientemente entre sí, por Ci-4-alquilo, Ci-4-alcoxi, Ci-4-alquiltio, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi o ciano; en presencia de una base en un solvente adecuado a una temperatura elevada.
  25. 25. El método según la reivindicación 24, para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) caracterizado porque R1 es H, en donde R1 en el intermedio correspondiente de la fórmula (V) es un grupo protector seleccionado de ter-butoxicarbonilo (t-BOC) o tritilo.
MXPA05000784A 2002-07-19 2003-06-25 Derivados de piperazinil-pirazinona novedosos para el tratamiento de los trastornos relacionados con el receptor 5-ht2a. MXPA05000784A (es)

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