JP4831966B2 - ５−ｈｔ２ａ受容体関連疾患の治療のための新規ピペラジニル−ピラジノン誘導体 - Google Patents

５−ｈｔ２ａ受容体関連疾患の治療のための新規ピペラジニル−ピラジノン誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP4831966B2
JP4831966B2 JP2004522879A JP2004522879A JP4831966B2 JP 4831966 B2 JP4831966 B2 JP 4831966B2 JP 2004522879 A JP2004522879 A JP 2004522879A JP 2004522879 A JP2004522879 A JP 2004522879A JP 4831966 B2 JP4831966 B2 JP 4831966B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
ethyl
piperazinyl
pyrazinone
alkyl
aryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2004522879A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2005533847A (ja
Inventor
ビエルン・ニルソン
マルクス・トール
マグヌス・サーネルド
ヘレナ・ルンドストレム
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Swedish Orphan Biovitrum AB
Original Assignee
Biovitrum AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biovitrum AB filed Critical Biovitrum AB
Priority claimed from PCT/SE2003/001102 external-priority patent/WO2004009586A1/en
Publication of JP2005533847A publication Critical patent/JP2005533847A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4831966B2 publication Critical patent/JP4831966B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

発明の詳細な説明
関連出願
本願は、２００２年７月１９日出願のスウェーデン出願第０２０２２８７−９号および２００２年１１月１４日出願の米国仮出願第６０／４２６，２４０号に対して優先権を主張するものであり、参照によりそれらの内容を本明細書に記載されているものとする。
技術分野
本発明は、新規化合物、該化合物を含有する医薬組成物、それらの製造方法、ならびに医薬の製造のための該化合物の使用に関する。
背景技術
中枢神経系の多くの疾患および症状はセロトニン作動性神経伝達物質系により影響を受けている。例えば、セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン；５−ＨＴ）は、中枢神経系から生じる多くの疾患および症状に関与している。セロトニン受容体は７つの主なクラス５−ＨＴ１から５−ＨＴ７に分類される。さらに、セロトニン受容体の５−ＨＴ２ファミリーは５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体サブタイプに細分される。セロトニン受容体の分類および機能特性を取り扱うレビューに関し、例えば、Hoyer, D. et al. Pharmacol. Rev. 1994, 46, 157-203; Saxena, P.R. Pharmacol. Ther. 1995, 66, 339-368; Barnes, N.M. et al. Neuropharmacol. 1999, 38, 1083-1152; Roth, B.L. et al. Pharmacol. Ther. 1998, 79, 231-257参照のこと。
５−ＨＴ２Ａ受容体サブタイプは、多くの皮質、辺縁系および前脳領域を包含するヒトの脳において発現され、高度な認識および感情のモジュレーションに関与すると考えられている。さらに５−ＨＴ２Ａ受容体サブタイプは成熟血小板上にも発現され、そこで、血管の血栓症のプロセスの初期工程の１つである血小板凝集を部分的に媒介する。いくつかの系統の証拠は、高血圧、血栓症、偏頭痛、血管痙攣、虚血、鬱病、不安症、分裂病、強迫観念性疾患、性的機能不全、睡眠障害、および神経性食欲不振のような摂食障害のごとき医学的症状の病理における５−ＨＴ２Ａ受容体の関与を示している。さらにそれらは眼圧低下に効果的であり得、それゆえ緑内障の治療に有益であり得る（Mano et al. and H. Takaneka et al., Invest. Ophthalmol. Vis Sci. 1995, 36, 719 および 734をそれぞれ参照）。化合物（＋）−α−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−〔２−（４−フルオロフェニル）−エチル〕−４−ピペリジンメタノール（Ｍ−１００９０７としても知られる）は、ヒト５−ＨＴ２Ａ受容体の強力なアンタゴニストであることが示され、ＷＯ９１／１８６０２に記載されている。
５−ＨＴ２Ａ受容体サブタイプはさらに、糖尿病性ネフロパシーおよび尿失禁のごとき尿病理学的疾患にも関与していることが示唆されている（糖尿病性ネフロパシーについてはIshimura, E. et al. Nephron 1997, 76, 227-229参照; 糖尿病が併存する尿失禁についてはKodama, M. et al. Int. J. Urol 2000, 7, 231-235 および Ichiyanagi, N. et al. J. Urol. 2002, 168, 303-307参照）。
それゆえ、５−ＨＴ２Ａ受容体に影響する化合物は、上記疾患のような疾患の治療において治療的潜在能力を有し得る。
発明の開示
種々のクラスの化合物が、５−ＨＴ２Ａ受容体におけるアンタゴニストとして作用するものとして開示されている。例えば、J. Med. Chem. 1991, 34, 2477 , Chem. Pharm. Bull. 1987, 35, 1919-, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 1635-1638, および Arch. Pharm. 1995, 328, 659-666に記載されたような４−アリール−または４−ヘテロアリールピペラジンがある。５−ＨＴ２Ａアンタゴニストとして作用することが報告されている他の化合物のクラスはＷＯ０１１４３３２、ＷＯ０００４０１７、ＷＯ００４３３６２、ＷＯ０１０７４３４、ＷＯ０１０７４３５およびＷＯ０１５１４６９に開示されている。５−ＨＴ２Ａアンタゴニストのさらなるクラスは、上記Ｍ−１００９０７を包含する米国特許第５１６９０９６号に開示されたＮ−アラルキル−ピペリジン−メタノール誘導体が典型的である。米国特許第５１６９０９６号に開示された５−ＨＴ２Ａアンタゴニストのクラスは、神経性食欲不振、変形アンギナ、レイノー現象、冠状動脈痙攣、高血圧、偏頭痛の予防的処置、高血圧、末梢血管疾患、血栓症、心肺蘇生術および不整脈のような心臓血管系の疾患のごとき種々の疾病状態の治療に有用であり、さらに麻酔性を有するといわれている。米国特許第４，８７７，７９８号（線維筋肉痛）；米国特許第４，９０８，３６９号（不眠症）；米国特許第５，１０６，８５５号（緑内障）；米国特許第６，００４，９８０号（不安症、レイノー現象、不整脈；錐体外徴候；薬物乱用、食欲不振、繊維筋肉痛）；欧州特許第３３７１３６号（神経弛緩薬療法に関連した錐体外副作用の治療）も参照のこと。他の症状のうち、分裂病および躁病のごとき精神病におけるＭ−１００９０７の使用が米国特許第５１３４１４９号に開示されている。自閉症および注意力散漫過活動性障害のごとき種々の成長時の神経学的障害の治療のためのＭ−１００９０７の使用がＷＯ９９／５６７５０に開示されている。アルツハイマー病のごとき痴呆の徴候の治療のためのＭ−１００９０７およびそのプロドラッグの使用がＷＯ０１／８９４９８に開示されている。強迫観念性疾患（ＯＣＤ）の治療のためのＭ−１００９０７の使用が米国特許第５６１８８２４号に開示されている。
ケタンセリン（３−［２−［４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジニル］エチル］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン）は、高血圧用にある程度市販されている５−ＨＴ２Ａアンタゴニストであり、ＥＰ１３６１２ＢにおいてJanssenにより特許取得されている。緑内障の治療のためのケタンセリンの使用がＥＰ５２２２２６に開示されている（Ophthalmologica 2001, 215, 419-423参照）。
サルポグレラート（ブタンジオン酸，モノ［２−（ジメチルアミノ）−１−［［２−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］フェノキシ］メチル］エチル］エステル，ＭＣＩ−９０４２；Ａｎｐｌａｇ（商標）），Mitsubishi,Japanは、日本で血栓閉塞症の治療に使用されている５−ＨＴ２Ａアンタゴニストであり、ＥＰ７２９４２Ｂに開示されている。緑内障の治療のためのサルポグレラートの使用は、MitsubishiのＥＰ６９５５４５およびSenju PharmaceuticalのＣＡ２１４４８１０に開示されている。サルポグレラートは、糖尿病の合併症の治療において治療潜在能力を有することも報告されている（Hotta, N. et al. Clin. Drug Invest. 1999, 18, 199-207; Kobori, S. et al. Int. Congr. Ser. 2000, 1209, 283-286参照）。
５−ＨＴ２Ａアンタゴニストであるアムペロジド（４−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル）−Ｎ−エチル−１−ピペラジンカルボキシアミド）は、抗精神病特性を有するものとして開示され、Pharmaciaの子会社であるFerrosanの特許ＤＥ０２９４１８８０において最初にクレイムされている。薬剤乱用の治療のためのその使用は共有特許ＷＯ０９２１６２１１に開示されている。
Ajinomotoは、血栓症の治療のために５−ＨＴ２Ａアンタゴニストおよび血小板凝集阻害剤ＡＴ−１０１５（Ｎ−［２−｛４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）ピペリジン｝−エチル］−１−ホルミル−４−ピペリジンカルボキシアミド一塩酸一水和物）を開発中である（European Journal of Pharmacology 2001, 433(2-3), 157-162参照）。
Senju Pharmaceuticalsは、一連の1,5-ベンゾオキサ-チエピン誘導体 (例えば、７−メトキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボン酸メチル)をＵＳ５５３８９７４に開示し、それらはセロトニンＳ２受容体アンタゴニストであり、緑内障の治療に有用であると述べたれている。
ＷＯ００／６４４４１には、とりわけ、気管収縮を包含する疾患の治療的または予防的処置のための一連の既知５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト（例えば、Ｍ−１００９０７）が開示されている。
本発明の式（Ｉ）の化合物の構造に対して構造的に関連したいくつかの化合物がJ. Med. Chem. 1981, 24, 93-101 およびＧＢ１４４０７２２に開示されている。特別な化合物は３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、１−メチル−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、および３−（１−ピペラジニル）−１−〔２−（ジメチルアミノ）−エチル〕−２（１Ｈ）−キノキサリノンである。１−ベンジル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オンはChem. Pharm. Bull. 1993, 41, 1832-1841に開示されている。
ＷＯ００／７６９８４には、５−ＨＴ２Ｃ受容体に結合するピラジニルエーテル化合物が開示されている。
発明の概要
本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0004831966
 ［式中、ｍは１または２であり；
ｎは０、１、２、３または４であり；
Ｒ１はＨまたはＣ１−６−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、２−ヒドロキシエチル、メトキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、アリールオキシ−Ｃ２−Ｃ３−アルキル、またはヘテロアリールオキシ−Ｃ２−Ｃ３−アルキルであり；ここに
アリールまたはヘテロアリール残基は、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルキルチオ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはシアノで置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立してＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、メチルであるか、あるいはそれらが結合する環の炭素原子と一緒になって１Ｈ−キノキサリン−２−オン核を形成し；
Ｒ６はアリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール−ＮＨ、ヘテロアリール−ＮＨ、アリール、アリールカルボニル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールカルボニルであり；ここに
アリールまたはヘテロアリール残基は単独で、あるいは別の基の部分として、未置換であってもよくあるいは置換されていてもよく、置換されている場合、１個、２個、３個、４個または５個の置換基が存在してもよく、好ましくは１個または２個の非ハロゲン置換基が存在してもよく、置換基は独立してアリール、アリール−Ｃ１−２−アルキル、アリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−２−アルキル、ヘテロアリールカルボニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルオキシ、Ｃ３−６−シクロアルキルカルボニル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルカノイル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ２−６−アルケニル、またはフルオロ−Ｃ２−４−アルキルオキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルチオ、Ｃ１−６−アルキルアミノ、Ｃ１−４−ジアルキルアミノ、ヒドロキシまたはオキソから選択され；ここに；
アリールまたはヘテロアリール上の置換基としてのアリールまたはヘテロアリール残基は、単独であるいは別の基の部分として、１個、２個、３個、４個または５個の位置において、好ましくは１個の位置において、互いに独立してＣ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルキルチオ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはシアノにより置換されていてもよく；
ただし：
Ｒ２およびＲ３は両方ともがＣＨ３ではなく；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５がＨであり、Ｒ３がＨまたはＣＨ３である場合、Ｒ６は３−ピリジルオキシ、６−メチル−２−ニトロ−３−ピリジルオキシ、または２−クロロ−３−ピリジルオキシではなく；
ｎ＝０である場合、Ｒ６はアリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール−ＮＨまたはヘテロアリール−ＮＨではなく；
式（Ｉ）の化合物は１−ベンジル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オンを含まない］
で示される新たなクラスのヒト５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト、およびその医薬上許容される塩、水和物、幾何異性体、互変異性体、光学異性体、Ｎ−オキシドおよびプロドラッグを提供する。
本発明の化合物は、ＷＯ００／７６９８４に開示された、Ｘ１がＯである式（Ｉｂ）で示される化合物の構造異性体とみなしてもよい。
式（Ｉ）の化合物が光学異性体の形態で存在しうる場合、本発明は、そのようなものとしてラセミ体混合物ならびに個々のエナンチオマーを包含する。
式（Ｉ）の化合物が、互変異性体の形で存在しうる基を含む場合、本発明は、該化合物の互変異性体ならびにそれらの混合物を含む。
式（Ｉ）の化合物が幾何異性体の形態で存在しうる場合、本発明は、幾何異性体ならびにそれらの混合物を包含する。
もう１つの態様によれば、本発明は、多くの疾病状態における処置に使用するための上式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
本発明のさらにもう１つの態様は、有効成分として上式（Ｉ）で示される化合物を含む医薬組成物を提供し、好ましくは、該化合物は、医薬上許容される担体、そして所望により他の薬理活性化合物と混合される。
さらにもう１つの態様において、本発明は、セロトニン関連疾患または医学的症状、特に、アンギナ、レイノー現象、間欠性は行、冠状動脈または末梢血管の痙攣、高血圧、繊維筋肉痛、血栓に関連する病気（卒中を包含）、アルツハイマー病のごとき記憶障害；分裂病；脅迫観念性疾患；気分障害；自閉症；不安性疾患；鬱病（糖尿病を伴う鬱病を包含）、性的機能不全、不眠症および睡眠時無呼吸のごとき睡眠障害、痛み；薬物乱用；錐体外徴候（例えば、ハロペリドールおよびクロルプロマジンのような薬剤を用いる神経弛緩薬療法に関連したものを包含）；パーキンソン病；正常眼圧緑内障を包含する緑内障；糖尿病を伴う尿失禁を包含する尿失禁；閉経時および閉経後ののぼせ；喘息および慢性閉塞性肺疾患のごとき気管収縮性疾患；気晴らし食い、神経性食欲不振、大食症のごとき摂食障害；ネフロパシー、ニューロパシーおよびレチノパシーのごとき糖尿病合併症のごとき５−ＨＴ２Ａ受容体関連疾患または医学的症状にかかっているヒトまたは動物対象の治療方法を提供する。
該方法は、治療を要する（例えば、治療を要すると確認された）対象（例えば、哺乳動物、ヒト、ウマ、イヌまたはネコ）に有効量の式（Ｉ）：
Figure 0004831966
 ［式中、ｍは１または２であり；
ｎは０、１、２、３または４であり；
Ｒ１はＨまたはＣ１−６−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、２−ヒドロキシエチル、メトキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、アリールオキシ−Ｃ２−Ｃ３−アルキル、またはヘテロアリールオキシ−Ｃ２−Ｃ３−アルキルであり；ここに
アリールまたはヘテロアリール残基は、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルキルチオ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはシアノで置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立してＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、メチルであるか、あるいはそれらが結合する環の炭素原子と一緒になって１Ｈ−キノキサリン−２−オン核を形成し；
Ｒ６はアリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール−ＮＨ、ヘテロアリール−ＮＨ、アリール、アリールカルボニル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールカルボニルであり；ここに
アリールまたはヘテロアリール残基は単独で、あるいは別の基の部分として、未置換であってもよくあるいは置換されていてもよく、置換されている場合、１個、２個、３個、４個または５個の置換基が存在してもよく、好ましくは１個または２個の非ハロゲン置換基が存在してもよく、置換基は独立してアリール、アリール−Ｃ１−２−アルキル、アリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−２−アルキル、ヘテロアリールカルボニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルオキシ、Ｃ３−６−シクロアルキルカルボニル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルカノイル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ２−６−アルケニル、またはフルオロ−Ｃ２−４−アルキルオキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルチオ、Ｃ１−６−アルキルアミノ、Ｃ１−４−ジアルキルアミノ、ヒドロキシまたはオキソから選択され；ここに；
アリールまたはヘテロアリール上の置換基としてのアリールまたはヘテロアリール残基は、単独であるいは別の基の部分として、１個、２個、３個、４個または５個の位置において、好ましくは１個の位置において、互いに独立してＣ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルキルチオ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはシアノにより置換されていてもよく；
ただし：
Ｒ２およびＲ３は両方ともがＣＨ３ではなく；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５がＨであり、Ｒ３がＨまたはＣＨ３である場合、Ｒ６は３−ピリジルオキシ、６−メチル−２−ニトロ−３−ピリジルオキシ、または２−クロロ−３−ピリジルオキシではなく；
ｎ＝０である場合、Ｒ６はアリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール−ＮＨまたはヘテロアリール−ＮＨではなく；
式（Ｉ）の化合物は１−ベンジル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オンを含まない］
で示される１またはそれ以上の化合物あるいはその医薬上許容される塩、水和物、幾何異性体、互変異性体、光学異性体、Ｎ−オキシドまたはプロドラッグを投与することを含む。
本発明のもう１つの態様は、セロトニン関連疾患または医学的症状、特に、アンギナ、レイノー現象、間欠性は行、冠状動脈または末梢血管の痙攣、高血圧、繊維筋肉痛、血栓に関連する病気（卒中を包含）、アルツハイマー病のごとき記憶障害；分裂病；脅迫観念性疾患；気分障害；自閉症；不安性疾患；鬱病（糖尿病を伴う鬱病を包含）、性的機能不全、不眠症および睡眠時無呼吸のごとき睡眠障害、痛み；薬物乱用；錐体外徴候（例えば、ハロペリドールおよびクロルプロマジンのような薬剤を用いる神経弛緩薬療法に関連したものを包含）；パーキンソン病；正常眼圧緑内障を包含する緑内障；糖尿病を伴う尿失禁を包含する尿失禁；閉経時および閉経後ののぼせ；喘息および慢性閉塞性肺疾患のごとき気管収縮性疾患；気晴らし食い、神経性食欲不振、大食症のごとき摂食障害；ネフロパシー、ニューロパシーおよびレチノパシーのごとき糖尿病合併症のごとき５−ＨＴ２Ａ受容体関連疾患または医学的症状にかかっているヒトまたは動物対象の治療のための医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
該方法は、対象が上記疾病の治療を要することを同定する工程を含んでもよい。
結局、５−ＨＴ２Ａ受容体機能をモジュレーションするための方法は本発明の１態様である。
本発明は、Ｒ６がアリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール−ＮＨ、またはヘテロアリール−ＮＨから選択されるものである式（Ｉ）の化合物の製造方法を特徴とし、該方法は、式（ＩＩ）：
Figure 0004831966
 ［式中、ｍは１または２であり；
ｎは１または２であり；
ＸはＯＨであり；
Ｒ１はＨまたはＣ１−６−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、２−ヒドロキシエチル、メトキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、アリールオキシ−Ｃ２−Ｃ３−アルキル、またはヘテロアリールオキシ−Ｃ２−Ｃ３−アルキルであり；ここに
アリールまたはヘテロアリール残基はＣ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルキルチオ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはシアノで置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立してＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、メチルであるか、あるいはそれらが結合する環の炭素原子と一緒になって１Ｈ−キノキサリン−２−オン核を形成する］
で示される化合物を、置換されていてもよいフェノールまたはチオフェノールと溶媒中で反応させることによる。
さらに本発明は、Ｒ６がアリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール−ＮＨ、ヘテロアリール−ＮＨ、アリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールカルボニルから選択されるものである式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供し、該方法は、下式（ＩＶ）：
Figure 0004831966
 ［式中、ｍは１または２であり；
Ｈａｌはハロゲンであり；
Ｒ１はＨまたはＣ１−６−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、２−ヒドロキシエチル、メトキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、アリールオキシ−Ｃ２−Ｃ３−アルキル、またはヘテロアリールオキシ−Ｃ２−Ｃ３−アルキルであり；ここに
アリールまたはヘテロアリール残基は、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルキルチオ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはシアノで置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立してＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、メチルであるか、あるいはそれらが結合する環の炭素原子と一緒になって１Ｈ−キノキサリン−２−オン核を形成してもよい］
で示される化合物を、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩基性塩と反応させて式（Ｖ）：
Figure 0004831966
 ［ｍは１または２であり；
Ｒ１はＨまたはＣ１−６−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、２−ヒドロキシエチル、メトキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、アリールオキシ−Ｃ２−Ｃ３−アルキルまたはヘテロアリールオキシ−Ｃ２−Ｃ３−アルキルであり；ここに
アリールまたはヘテロアリール残基は、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルキルチオ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはシアノで置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立してＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、メチルであるか、あるいはそれらが結合する環の炭素原子と一緒になって１Ｈ−キノキサリン−２−オン核を形成する］
で示される化合物を得て、次いで、適当な溶媒中、昇温して、塩基の存在下において式（ＶＩ）：
Ｒ６−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ （ＶＩ）
［ｎは０、１、２、３または４であり；
Ｙは脱離基であり；
Ｒ６はアリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール−ＮＨ、ヘテロアリール−ＮＨ、アリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールカルボニルである；ここに
アリールまたはヘテロアリール残基は、単独であるいは別の基の部分として、未置換であっても置換されていてもよく、置換されている場合は１個、２個、３個４個または５個の置換基が存在してもよく、好ましくは１個または２個は非ハロゲン置換基であり、該置換基はアリール、アリール−Ｃ１−２−アルキル、アリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−２−アルキル、ヘテロアリールカルボニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルオキシ、Ｃ３−６−シクロアルキルカルボニル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルカノイル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ２−６−アルケニルまたはフルオロ−Ｃ２−４−アルキルオキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルチオ、Ｃ１−６−アルキルアミノ、Ｃ１−４−ジアルキルアミノ、ヒドロキシまたはオキソから独立して選択され；ここに
さらにアリールまたはヘテロアリール残基はアリールまたはヘテロアリール上の置換基として、単独であるいは別の基の部分として、１つまたはそれ以上の位置において、好ましくは１つの位置において置換されていてもよく、該位置は互いに独立してＣ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルキルチオ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはシアノにより置換されていてもよい］
で示される化合物と反応させることにより式（Ｖ）の化合物のＮ−アルキル化を行うことによる。
発明の詳細な記載
本発明によれば、ヒト５−ＨＴ２Ａ受容体に結合する新規化合物の１のクラスが開発された。該化合物はヒト５−ＨＴ２Ａ受容体において受容体アンタゴニストとして作用し、それゆえ、セロトニン関連疾患または医学的症状、特に５−ＨＴ２Ａ受容体関連疾患または医学的症状の治療に使用することができる。
先ず、一般式（Ｉ）を有する化合物の上記定義において、別個に、そして組み合わせて使用される種々の用語につき説明する。
「Ｃ１−６アルキル」なる表現は、１個ないし６個の炭素原子を含む直鎖および分岐アルキル基をいう。詳細には、Ｃ１−６アルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびｎ−ペンチルである。
「Ｃ１−６アルコキシ」および「Ｃ１−６アルキルチオ」のごとき派生的表現はそれに応じて解されるべきである。Ｃ１−４−アルコキシカルボニルの典型例はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
本明細書の「Ｃ２−６アルケニル」なる表現は、２個ないし６個の炭素原子を含む直鎖および分岐アルケニル基をいう。典型例は、ビニル、アリル（２−プロペニル）、ジメチルアリルおよびブテニル基を包含する。
本明細書の表現「Ｃ２−６アルキニル」は、２個ないし６個の炭素原子を含む直鎖および分岐アルキニル基をいう。典型例は、エチニルおよびプロパルギル基を包含する。
本明細書の表現「Ｃ２−６アルカノイル」は、２個ないし６個の直鎖および分岐アルカノイル基をいう。典型例は、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブタノイルを包含する。
「Ｃ３−６−シクロアルキル」なる表現は、３個ないし６個の炭素原子を含む環状アルキル基をいう。特別なＣ３−６−シクロアルキル基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルである。
「異種原子」は窒素、酸素、イオウ、そして複素環（複素芳香族環ならびに飽和および部分的に飽和した複素環を包含）中のセレンを意味する。
「オキソ」は、特に、アリールまたはヘテロアリール残基において、二重結合により結合した環外酸素原子を意味する。
「ＭＰＬＣ」は、中圧液体クロマトグラフィーを意味する。
本明細書の用語「塩基」は、反応過程においてプロトンを受け取ることのできる試薬をいう。塩基の例は、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムおよび炭酸セシウムのごとき炭酸塩；フッ化セシウムのごときハロゲン化物；リン酸カリウム、リン酸二水素カリウムおよびリン酸水素カリウムのごときリン酸塩；水酸化リチウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムのごとき水酸化物；ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびリチウムｔｅｒｔ−ブトキシドのごときアルコキシド；トリエチルアミン、ジイソプロピルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンのごときアルキルアミン；４−ジメチルアミノピリジン、２，６−ルチジン、１−メチルイミダゾール、ピリジンのごとき複素環アミン；１，８−ジアザビシクロ（４．３．０）ウンデク−７−エンのごとき二環式アミン；ならびに水素化リチウム、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムのごとき水素化物を包含する。個々の変換のために選択される塩基は、出発物質の性質、反応が行われる溶媒または溶媒系、および反応温度に依存する。
「アリール」は、６個ないし１０個の炭素原子を有する芳香族環（単環式または二環式）を包含し、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルおよびインダニルである。アリール基は、いずれかの環の炭素原子を介して分子の残りも部分に結合することができる。
「ヘテロアリール」は単環式または二環式の芳香族環系を意味し、１の環が芳香族でなければならず、該ヘテロアリール部分はいずれかの環の炭素または窒素原子を介して分子の残りの部分に結合することができる。また、ヘテロアリールは５ないし１０個の原子を有するものであり（単環式または二環式）、その中で１個またはそれ以上の環原子が炭素以外のもの、例えば、窒素、イオウ、酸素およびセレンである。かかるヘテロアリール環の例は、ピロール、イミダゾール、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、クロマン、イソクロマン、クマリン、キノリン、キノキサリン、イソキノリン、フタラジン、シノリン、キナゾリン、インドール、イソインドール、インドリン、イソインドリン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、２Ｈ−クロメン、ベンゾイソオキサゾール、１，３−ベンゾオキサチオール、２，１，３−ベンゾオキサジアゾール、ベンゾチアゾール、２，１，３−ベンゾチアジアゾール、２，１，３−ベンゾセレナジアゾール、ベンズイミダゾール、インダゾール、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン、１，３−ベンゾジオキソール、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン、１，５−ナフスリジン、１，８−ナフスリジン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジン、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチジンおよび１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンである。二環式アリールまたはヘテロアリール環が置換されている場合、いずれの環において置換されていてもよい。
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を包含し、好ましくはフッ素、塩素または臭素である。置換基としてのＲ６の一部である場合、フッ素が好ましいハロゲンである。
アリールおよびヘテロアリール残基が置換されていてもよい場合（１またはそれ以上の位置で）、このことはアリールまたはヘテロアリール自体ならびにアリールまたはヘテロアリール残基を含む組み合わされた基、例えばヘテロアリール−Ｃ１−３−アルキルおよびアリールカルボニル等にもあてはまる。
用語「Ｎ−オキシド」は、化合物の存在する場合に、１個またはそれ以上の窒素原子がＮ−オキシド形態（Ｎ→Ｏ）であることを意味する。
用語「プロドラッグ形態」は、医薬上許容される誘導体、例えば、カルバメートまたはアミドを意味し、そのような誘導体は体内で活性薬剤に変換されるものである。Goodman and Gilman's, The Pharmacological basis of Therapeutics, 8th ed., McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs, p. 13-15, および 典he Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action by Richard B. Silverman. Chapter 8, p 352 (Academic Press, Inc. 1992. ISBN 0-12-643730-0)を参照のこと。
「医薬上許容される」は、一般的に安全で、無毒であり、かつ、生物学的におよび他の様式で望ましくないものでない医薬組成物の調製に有用であることを意味し、ヒトの医薬のみならず獣医学的用途にも有用であるものを包含する。
「医薬上許容される塩」は、上で定義したような医薬上許容される塩を意味し、所望の薬理学的活性を有するものである。かかる塩は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸、シュウ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、アスコルビン酸、トリフルオロ酢酸、イセチオン酸（すなわち、２−ヒドロキシエチルスルホン酸）等のごとき有機酸および無機酸とともに形成される酸付加塩を包含する。
「含む」なる表現は、「包含するが限定的ではない」ことを意味する。よって、他の記述されていない物質、添加物または担体が存在してもよい。
「錐体外徴候」は、神経弛緩薬の投与により明らかになりうる徴候である。該徴候は、パーキンソン病様徴候を包含し、患者は筋肉硬直および震え、ある種のアカシジアおよび急性ジストニー性反応を経験する。
例示のセクションで用いる「Ｎ−ｔ−ＢＯＣ誘導体」または「Ｎ−ｔ−ＢＯＣ中間体」なる表現は、Ｒ１がｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）である式（Ｉ）の化合物をいう。
本発明の好ましい具体例は、
ｎ＝１；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がそれぞれＨであり；
Ｒ６がフェノキシ
である化合物であり、該フェノキシ基のフェニル環は未置換であっても置換されていてもよい。置換されている場合、１個、２個、３個、４個または５個の置換基が存在してもよく、それらは同じであっても異なっていてもよく、好ましくは１個または２個は非ハロゲン置換基である。該Ｒ６フェノキシ基上の好ましい置換基の例は、ハロゲン、２−プロペニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、トリフルオロメチル、フェニル、フェノキシ、ベンゾイルおよびＣ３−６−シクロアルキルから独立して選択されるものであり、ここにフェニル、フェノキシまたはベンゾイルは１つ、２つまたは３つの位置において置換されていてもよく、好ましくはハロゲンにより置換されていてもよい。Ｒ６は２，４，５−トリフルオロフェノキシ、３−フルオロフェノキシ、４−フルオロフェノキシ、２，４−ジフルオロフェノキシ、２，３，４−トリフルオロフェノキシ、２−フルオロ−４−クロロフェノキシ、４−ブロモフェノキシおよび２，３−ジクロロフェノキシで置換されていてもよい。
本発明のもう１つの好ましい具体例は、
ｎ＝１；
Ｒ１がメトキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルキルまたは直鎖Ｃ１−Ｃ４−アルキル；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がそれぞれＨであり；
Ｒ６が２，４，５−トリフルオロフェノキシ
である式（Ｉ）の化合物である。
本発明のさらにもう１つの好ましい具体例は、
ｎ＝１；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がそれぞれＨであり；
Ｒ６が２−オキソ−１，３−ベンゾオキサチオール−５−イルオキシ
である式（Ｉ）の化合物である。
本発明のさらにもう１つの好ましい具体例は、
ｎ＝０；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がそれぞれＨであり；
Ｒ６がフェニル
である式（Ｉ）の化合物であり、該フェニルは１つ、２つ、３つ、４つまたは５つの位置においてハロゲンで、好ましくはフッ素で置換されていてもよい。さらに好ましくは、Ｒ６は２，４，５−トリフルオロフェニルである。
上記一般式の好ましい化合物は：
１−［２−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
１−｛２−［（２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル）オキシ］エチル｝−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
３−（１−ピペラジニル）−１−［２−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）エチル］−２（１Ｈ）−ピラジノン、
３−（１−ピペラジニル）−１−［２−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）エチル］−２（１Ｈ）−ピラジノン、
１−［２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
１−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
１−［２−（３−シアノフェノキシ）エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
１−［２−（４−シクロペンチルフェノキシ）エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
１−［２−（１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イルオキシ）エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
１−［２−（３−メトキシフェノキシ）エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
１−［２−（３−ｎ−ブチルオキシフェノキシ）エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
１−［２−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルオキシ）エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
３−（１−ピペラジニル）−１−［２−（２，３，４−トリフルオロフェノキシ）エチル］−２（１Ｈ）−ピラジノン、
１−［２−（２，３−ジクロロフェノキシ）エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
１−［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
１−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
１−｛２−［（２−オキソ−１，３−ベンゾオキサチオール−５−イル）オキシ］エチル｝−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
１−［２−（３−ヒドロキシフェノキシ）エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
３−（１−ピペラジニル）−１−［２−（６−キノキサリニルオキシ）エチル］−２（１Ｈ）−ピラジノン、
１−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェノキシ］エチル｝−３−（１−ピペラジニル）−ピペラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（１−ピペラジニル）−１−｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチル｝−２（１Ｈ）−ピラジノン、
１−［２−（３−フルオロフェノキシ）エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
１−［２−（３−ニトロフェノキシ）エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
１−［２−（３−ベンゾイルフェノキシ）エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
１−［２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
１−［２−（フェノキシ）エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
１−［２−（２，６−ジフルオロフェノキシ）エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
１−［２−（２−シアノフェノキシ）エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
１−［２−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
１−［２−（４−ブロモフェノキシ）エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
１−［２−｛４−フェノキシ−（フェノキシ）｝エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
１−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
１−［２−（４−イソプロピルフェノキシ）エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
１−［２−（２，４，５−トリクロロフェノキシ）エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
１−［２−（２−メチルチオフェノキシ）エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
１−［２−（３−メトキシフェニルチオ）エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
１−［２−｛（４−アリル−２−メトキシ）フェノキシ｝エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
１−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルオキシ）エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
１−［２−（２，６−ジフルオロフェノキシ）エチル］−３−（３−メチル−１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
１−［２−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］−３−（３−メチル−１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
１−［２−（４−ブロモフェノキシ）エチル］−３−（３−メチル−１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
１−［２−（フェノキシ）エチル］−３−（３−メチル−１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
１−［２−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）エチル］−３−（３−メチル−１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
１−［２−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）エチル］−３−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
１−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−３−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
１−［２−（４−イソプロピルフェノキシ）エチル］−３−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
１−［２−（２−メチルチオフェノキシ）エチル］−３−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
１−（２，４，５−トリフルオロベンジル）−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
１−［３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
３−ピペラジン−１−イル−１［２−（２，４，５−トリフルオロ−フェノキシ）−エチル］−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
１−［２−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）エチル］−３−（４−ｎ−ブチル−１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
１−［２−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）エチル］−３−［４−（２−メトキシエチル）−１−ピペラジニル］−２（１Ｈ）−ピラジノン、
１−［２−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）エチル］−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
１−［２−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）エチル］−３−（４−イソプロピル−１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
１−｛２−［（５−メチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）オキシ］エチル｝−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
１−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
１−［４−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）ブチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
１−［３−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）プロピル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
３−［４−（１−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル］−１−［２−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）エチル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−［４−（２−フェノキシエチル）ピペラジン−１−イル］−１−［２−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）エチル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−［４−（２−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル］−１−［２−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）エチル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩、
３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−１−［２−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）エチル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩、
３−［（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−１−［２−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）エチル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ピペラジン−１−イル−１−［２−（３−チエニル）エチル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ピペラジン−１−イル−１−［２−（２−チエニル）エチル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、
１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−ピペラジン−１−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン、
１−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチル］−３−ピペラジン−１−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン、
１−［２−（フェニルチオ）エチル］−３−ピペラジン−１−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン、
１−（３−オキソ−３−フェニルプロピル）−３−ピペラジン−１−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン、および
１−［３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］−３−ピペラジン−１−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン、
ならびにそれらの医薬上許容される塩および溶媒和物である。
上記のごとく、本発明の化合物は、セロトニン関連疾患または医学的症状、特に、アンギナ、レイノー現象、間欠性は行、冠状動脈または末梢血管の痙攣、高血圧、繊維筋肉痛、血栓に関連する病気（卒中を包含）、アルツハイマー病のごとき記憶障害；分裂病；脅迫観念性疾患；気分障害；自閉症；不安性疾患；鬱病（糖尿病を伴う鬱病を包含）、性的機能不全、不眠症および睡眠時無呼吸のごとき睡眠障害、痛み；薬物乱用；錐体外徴候（例えば、ハロペリドールおよびクロルプロマジンのような薬剤を用いる神経弛緩薬療法に関連したものを包含）；パーキンソン病；正常眼圧緑内障を包含する緑内障；糖尿病を伴う尿失禁を包含する尿失禁；閉経時および閉経後ののぼせ；喘息および慢性閉塞性肺疾患のごとき気管収縮性疾患；気晴らし食い、神経性食欲不振、大食症のごとき摂食障害；ネフロパシー、ニューロパシーおよびレチノパシーのごとき糖尿病合併症のごとき５−ＨＴ２Ａ受容体関連疾患または医学的症状の、予防的処置を包含する処置に有用である。
放射性標識された形態の本発明の化合物を診断薬として用いてもよい。
製造方法
本発明は、本明細書記載のいずれかの式で示される化合物の製造方法にも関し、該方法は、本明細書記載のいずれかの方法で、本明細書記載のいずれかの１またはそれ以上の化合物を反応させることを含む。
１の態様において、本発明は、本明細書記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法である。上記の一般式（Ｉ）の化合物を、慣用的方法により、あるいはそれに類した方法により製造してもよく、特に、下記方法またはそれに類した方法により製造してもよい。
Mitsunobu条件下において（Org. Reactions 1992, 42, 335-656 および Tetrahedron Lett. 1995, 36, 3789-3792参照）、構造式（ＩＩ）：
Figure 0004831966
 ［式中、ｍは１または２であり；
ｎは１または２であり；
ＸはＯＨであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は式（Ｉ）に関する定義と同じ］
で示される化合物を、１ないし１０モル当量の置換されていてもよいフェノールまたはチオフェノールと反応させることにより式（Ｉ）：
Figure 0004831966
 ［式中、ｍは１または２であり；
ｎは１または２であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは式（Ｉ）に関する定義と同じであり；
Ｒ６はアリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール−ＮＨまたはヘテロアリール−ＮＨ、アリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールカルボニルから選択され；ここに
アリールまたはヘテロアリール残基は、単独であるいは別の基の部分として、未置換または置換されていてもよく、置換されている場合、１個、２個、３個、４個または５個の置換基が存在してもよく、好ましくは、１個または２個は非ハロゲン置換基であり、置換基はアリール、アリール−Ｃ１−２−アルキル、アリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−２−アルキル、ヘテロアリールカルボニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルオキシ、Ｃ３−６−シクロアルキルカルボニル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルカノイル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ２−６−アルケニルまたはフルオロ−Ｃ２−４−アルキルオキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルチオ、Ｃ１−６−アルキルアミノ、Ｃ１−４−ジアルキルアミノ、ヒドロキシまたはオキソから独立して選択され；ここに
アリールまたはヘテロアリール上の置換基としてのアリールまたはヘテロアリールは、単独であるいは別の基の部分として、１つまたはそれ以上の位置において、好ましくは１つの位置において、互いに独立してＣ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルキルチオ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはシアノで置換されていてもよい］
で示される化合物を得ることにより製造する。
典型的には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のごとき溶媒中、特にＴＨＦ中において、あるいはＴＨＦ：ＤＭＦのごとき適当な溶媒混合物中において、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）または１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＴＭＡＤ）、好ましくはＴＭＡＤ、ならびにトリフェニルホスフィンまたはトリ−ｎ−ブチルホスフィン、好ましくはトリフェニルホスフィンの存在下において、−２５℃ないし５０℃において、典型的には室温において、１ないし４８時間、該Mitsunobu反応を行う。
Ｒ１がＨである式（Ｉ）の化合物に関し、式（ＩＩ）の対応中間体中のＲ１は適当な保護基、好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）またはトリチルである。
式（ＩＩ）の中間体を、ＷＯ００／７６９８４に記載された方法ならびに実施例７３〜７５に記載した方法により製造してもよい。
式（ＩＩ）の化合物から式（Ｉ）の化合物を製造するための上記方法により、本発明の式（Ｉ）の所望化合物とＷＯ００／７６９８４に開示された式（Ｉｂ）の対応構造異性体との混合物が得られる可能性がある。２種の構造異性体の割合は使用実験条件により異なる。都合よくは、シリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは調製用ＨＰＬＣのごときクロマトグラフィーを包含する慣用的手法によりこれらの化合物を分離してもよい。プロトンおよび炭素核磁気共鳴（ＮＭＲ）（１Ｈ ＮＭＲおよび１３Ｃ ＮＭＲ）を包含するＭＮＲスペクトル法ならびに赤外スペクトル法のごときスペクトル測定法により個々の構造異性体の確認を行ってもよい。
別法として、式（Ｉ）の化合物を、式（ＩＶ）：
Figure 0004831966
 ［式中、ｍは１または２であり；
Ｈａｌはハロゲンであり；
Ｒ１はＨまたはＣ１−６−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、２−ヒドロキシエチル、メトキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、アリールオキシ−Ｃ２−Ｃ３−アルキル、またはヘテロアリールオキシ−Ｃ２−Ｃ３−アルキルであり；ここに
アリールまたはヘテロアリール残基は、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルキルチオ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはシアノで置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立してＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、メチルであるか、あるいはそれらが結合する環の炭素原子と一緒になって１Ｈ−キノキサリン−２−オン核を形成してもよい］
で示される化合物を、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩基性塩と反応させて式（Ｖ）：
Figure 0004831966
 ［ｍは１または２であり；
Ｒ１はＨまたはＣ１−６−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、２−ヒドロキシエチル、メトキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、アリールオキシ−Ｃ２−Ｃ３−アルキルまたはヘテロアリールオキシ−Ｃ２−Ｃ３−アルキルであり；ここに
アリールまたはヘテロアリール残基は、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルキルチオ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはシアノで置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立してＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、メチルであるか、あるいはそれらが結合する環の炭素原子と一緒になって１Ｈ−キノキサリン−２−オン核を形成する］
で示される化合物を得て、次いで、ＴＨＦ、ジオキサン、ジグライム、１，２−ジメトキシエタン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはアセトニトリルのごとき適当な溶媒中において、水素化ナトリウムのごときアルカリ金属水素化物、またはナトリウムもしくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ｔ−ＢｕＯＮａまたはｔ−ＢｕＯＫ）、または炭酸カリウムまたは炭酸セシウム等のごとき塩基の存在下において、適当には昇温して、典型的には使用溶媒の還流温度において、式（ＶＩ）：
Ｒ６−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ （ＶＩ）
［ｎは０、１、２、３または４であり；
Ｙはメシレート、トシレート、塩素、臭素またはヨウ素のごとき適当な脱離基であり；
Ｒ６はアリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール−ＮＨ、ヘテロアリール−ＮＨ、アリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールカルボニルである；ここに
アリールまたはヘテロアリール残基は、単独であるいは別の基の部分として、未置換であっても置換されていてもよく、置換されている場合は１個、２個、３個４個または５個の置換基が存在してもよく、好ましくは１個または２個は非ハロゲン置換基であり、該置換基はアリール、アリール−Ｃ１−２−アルキル、アリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−２−アルキル、ヘテロアリールカルボニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルオキシ、Ｃ３−６−シクロアルキルカルボニル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルカノイル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ２−６−アルケニルまたはフルオロ−Ｃ２−４−アルキルオキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルチオ、Ｃ１−６−アルキルアミノ、Ｃ１−４−ジアルキルアミノ、ヒドロキシまたはオキソから独立して選択され；ここに
さらにアリールまたはヘテロアリール残基はアリールまたはヘテロアリール上の置換基として、単独であるいは別の基の部分として、１つまたはそれ以上の位置において、好ましくは１つの位置において置換されていてもよく、該位置は互いに独立してＣ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルキルチオ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはシアノにより置換されていてもよい］
で示される化合物と反応させることにより製造してもよい。式（ＶＩ）中のＹがヨウ素以外である場合、該Ｎ−アルキル化反応をヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムの存在下で行ってもよい。
Ｒ１がＨである式（Ｉ）の化合物に関して、式（Ｖ）の中間体中のＲ１は適当な保護基、好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）またはトリチルである。
式（ＩＶ）の中間体を、WO 00/76984ならびに実施例５４、工程１および実施例５５、工程１に記載された方法により製造してもよい。
Ｒ１がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）またはトリチルのごとき窒素保護基である場合、Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991に記載された方法のごとき慣用的方法によりその後のＮ−脱保護を行う。
得られた式（Ｉ）の化合物を、当該分野においてよく知られた方法により別の式（Ｉ）の化合物に変換してもよい。式（Ｉ）のＲ１基に関してＣ１−６−アルキル基のごとき異なる基を導入してもよい。条件は、実施例５２、工程２；実施例５３、工程２；および実施例６０〜６３に記載した条件であってもよい。
上記合成経路において用いる薬品は、例えば、溶媒、試薬、触媒、保護基および脱保護基剤を包含する。上記方法は、さらに、本明細書記載の工程の前または後に、適当な保護基を付加または除去して最終的に上記の式のいずれかの化合物、それらの塩の形態、あるいは該化合物または塩を含む組成物を合成するための工程を含んでもよい。さらに、別の配列または順番で種々の合成工程を行って所望化合物を得てもよい。式（Ｉ）の化合物の合成に適用可能な合成化学的変換および基の保護方法（保護および脱保護）は当該分野において知られており、例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); および L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) ならびにそれらの続版に記載されている。
遊離塩基または酸付加塩としての形態の本発明の化合物を得るために上記方法を行ってもよい。塩基性化合物から酸付加塩を得るための慣用的方法に従って、遊離塩基を適当な溶媒に溶解し、次いで、溶液を酸で処理することにより医薬上許容される酸付加塩を得てもよい。付加塩を形成する酸の例は、マレイン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、酢酸、シュウ酸、安息香酸、塩酸、硫酸、リン酸等である。
式（Ｉ）の化合物は１またはそれ以上のキラル炭素原子を有することもあり得、それゆえ、それらは光学異性体の形態、例えば、純粋なエナンチオマー、またはエナンチオマー混合物（ラセミ体）またはジアステレオマー含有混合物として得られ得る。純粋なエナンチオマーを得るための光学異性体混合物の分離は当該分野においてよく知られており、例えば、光学活性（キラル）酸を用いる塩の分別結晶化により、あるいはキラルカラムでのクロマトグラフィー分離により行ってもよい。
式（Ｉ）の化合物の製造に必要な出発物質は知られているかあるいは既知化合物の製造と同様にして製造されうる。
本発明によれば、許容される製薬方法により、遊離塩基または生理学的に許容される酸との塩の形態の式（Ｉ）の化合物を、経口用、注射用、鼻腔内スプレイ投与用等のごとき適当な形態にすることができる。本発明のかかる医薬組成物は、当該分野でよく知られた適合する医薬上許容される担体物質または希釈剤と一緒になった有効量の式（Ｉ）の化合物を含む。担体は、腸内、皮内、皮下または非経口投与に適した有機または無機の不活性物質、例えば、水、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース、微細結晶セルロース、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、リン酸水素カリウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、コロイド状二酸化ケイ素等であってもよい。かかる組成物は他の薬理学的に活性のある薬剤、および安定化剤、湿潤剤、乳化剤、香料、バッファー等のごとき慣用的な添加物を含んでいてもよい。
本発明の組成物は、例えば、経口投与用に固体または液体形態にすることができ、例えば、錠剤、ピル、カプセル、粉末、シロップ、エリキシル、分散可能顆粒、オブラート入り薬剤、坐薬等とすることができ、非経口投与用に滅菌溶液、懸濁液またはエマルジョンとすることができ、さらに鼻用スプレイ、経皮調合物、例えばパッチ等とすることもできる。
上述のごとく、本発明の組成物を用いて、セロトニン関連疾患または医学的症状、特に、アンギナ、レイノー現象、間欠性は行、冠状動脈または末梢血管の痙攣、高血圧、繊維筋肉痛、血栓に関連する病気（卒中を包含）、アルツハイマー病のごとき記憶障害；分裂病；脅迫観念性疾患；気分障害；自閉症；不安性疾患；鬱病（糖尿病を伴う鬱病を包含）、性的機能不全、不眠症および睡眠時無呼吸のごとき睡眠障害、痛み；薬物乱用；錐体外徴候（例えば、ハロペリドールおよびクロルプロマジンのような薬剤を用いる神経弛緩薬療法に関連したものを包含）；パーキンソン病；正常眼圧緑内障を包含する緑内障；糖尿病を伴う尿失禁を包含する尿失禁；閉経時および閉経後ののぼせ；喘息および慢性閉塞性肺疾患のごとき気管収縮性疾患；気晴らし食い、神経性食欲不振、大食症のごとき摂食障害；ネフロパシー、ニューロパシーおよびレチノパシーのごとき糖尿病合併症のごとき５−ＨＴ２Ａ受容体関連疾患または医学的症状を処置することができる。
本発明は、５−ＨＴ２Ａ受容体関連疾患または医学的症状の治療または予防方法に関する。該方法は、治療または予防を必要とする対象（例えば、哺乳動物、ヒト、ウマ、イヌ、またはネコ）に、有効量の上記化学式で示される１またはそれ以上の化合物またはそれらの塩の形態、あるいは該化合物またはそれらの塩の形態を含む組成物を投与することを包含する。
５−ＨＴ２Ａ受容体活性をモジュレーション（例えば、阻害）する方法も本発明の範囲内である。上記疾患および医学的症状を５−ＨＴ２Ａアンタゴニストを用いて処置してもよい。該方法は、該処置を必要とする対象に、有効量の上記化学式で示される１またはそれ以上の化合物またはそれらの塩の形態、あるいは該化合物またはそれらの塩の形態を含む組成物を投与することを包含する。
本明細書記載の方法は、上記疾患または医学的症状の処置を必要とする対象を同定する工程を含んでいてもよい。同定は、対象またはヘルスケアのプロの判断において行うことができ、主観的（例えば、意見）または客観的（例えば、試験または診断方法により測定可能なもの）であってよい。
「有効量」は、治療される対象に治療効果を与える化合物の量をいう。治療効果は客観的（すなわち、ある種の試験またはマーカーにより測定可能なもの）または主観的（すなわち、対象が効果を示すあるいは感じる）であってよい。臨床用途には、本発明の化合物を経口投与、直腸投与、非経口投与または他の投与方法のための医薬処方とする。通常には、活性化合物の量は、非経口投与用調合物の場合には調合物の０．１ないし９５重量％、好ましくは０．２ないし２０重量％、経口投与用調合物の場合には、好ましくは調合物の１ないし５０重量％である。
活性物質の典型的な用量は様々であり、例えば各患者の個々の必要事項および投与経路のごとき種々の因子に左右されるであろう。一般的には、経口および非経口用量は１日あたり５ないし１０００ｍｇの活性物質、好ましくは１日あたり５０ないし１５０ｍｇであろう。
個々の化合物の用量レベル、投与回数、投与方法は、個々の使用化合物の能力、代謝安定性および作用時間、患者の年齢、体重、性別、食事、投与方法および期間、排泄速度、薬剤の組み合わせ、処置すべき症状の重さ、患者が受けている治療を包含する種々の因子により様々であろう。
本明細書で引用する、アブストラクト、論文、雑誌、刊行物、教科書、学術論文、インターネットウェブサイト、データベース、特許、および特許刊行物を包含するすべての文献は、印刷物であれ、電子的なコンピューター読み取り可能な媒体または他の形態のものであれ、参照によりそれらの全体を本明細書に一体化させる。
下記実施例を用いて本発明を説明するが、実施例は説明目的であり、本発明の範囲を限定するものではない。
一般：Bruker DPX 400、Bruker DRX 500、Jeol 270またはVarian Unity Inova 400スペクトル計でＮＭＲスペクトルを記録した。シリカゲル６０（230-400メッシュ, E. Merck）にてカラムクロマトグラフィーを行った。０．１％ ＴＦＡを含有するアセトニトリル−水の種々のグラジエントを溶離液として用いて、流速３０ｍＬ／分として、Gilsonのポンプを装備したLC/MS Gilson-Finniganの装置を用い、Dynamax UV-1検出器およびFinnigan質量検出器を用いて、YMC OPS-AQ CombiPrepカラム(50 x 20 mm, i.d., 粒子サイズ5μm, 120オングストローム)にて調製用ＨＰＬＣによる精製を行った。０．００５Ｍ酢酸アンモニウムを含有するアセトニトリル−水の種々のグラジエントを用い、流速１ｍＬ／分として、Waters ZQ LC-MSセットアップを用いて、ACE C8カラム(50 x 4.6 mm)にて分析用逆相ＨＰＬＣ分析を行った。「Speed-vac」は、Speed-vac Plus SC250DDAまたはGene-vac DD-4をいう。エレクトロスプレイイオン化を用いるMicromass LCT装置により正確な質量分析を行った。MikroKemi AB, Uppsala, SwedenまたはElementar Vario EL instrument at Biovitrum AB, Stockholm, Swedenにより元素分析を行い、理論値の±０．４％の誤差範囲で結果を報告した。融点を測定した場合には、Buechi Meltingpoint B-545、Electrothermal IA 9000、またはGallenkamp MPD350装置により測定したものであり、無修正である。中間体2-[3-(4-tert-ブトキシカルボニル-1-ピペラジニル)-ピラジニルオキシ]エタノールを、ＷＯ００／７６９８４の実施例５２、工程２に記載されたように調製した。
実施例１
１−［２−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン，塩酸塩
２−フルオロ−４−ニトロフェノール（７３２ｍｇ，４．６６ｍｍｏｌ）、２−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−ピラジニルオキシ］エタノール（１．３７５ｇ，４．２４０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．２２ｇ，４．６６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍｌ）に溶解し、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＴＭＡＤ；８０２ｍｇ，４．６６ｍｍｏｌ）を３回に分けて添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、遠心分離した。上清を減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、５％ ＮａＨＣＯ３そしてブラインで洗浄した。有機層を減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃ／トルエン（４：６）を溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して４５１ｍｇ（２３％）の標記化合物をそのＮ−ｔ−ＢＯＣ誘導体として得た。Ｎ−ｔ−ＢＯＣ中間体（４４０ｍｇ，０．９４９ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／ジクロロメタン／Ｈ２Ｏ（３６：６０：４，３．６ｍＬ）で４５分処理した。溶液を減圧濃縮し、残渣をエーテルで沈殿させた。この物質を５０％ ＭｅＯＨ水溶液（１５ｍＬ）溶解し、アニオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ−１Ｘ８，Ｃｌ−，４ｇ）に通し、５０％ ＭｅＯＨ水溶液で溶離した。溶媒を減圧蒸発させて標記化合物を得た。収量：３６４ｍｇ（９６％）；融点１０５〜１０８℃；ＭＳ−ＥＩ ｍ／ｚ ３６３（Ｍ）＋。元素分析（Ｃ１６Ｈ１８Ｎ５Ｏ４Ｆ１．１ＨＣｌ０．２Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
実施例２
１−｛２−［（２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル）オキシ］エチル｝−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン，塩酸塩
アゾジカンボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ；０．６３ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の７−ヒドロキシクマリン（７１３ｍｇ，４．４０ｍｍｏｌ）、２−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−ピラジニルオキシ］エタノール（１．２９ｇ，４．００ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．０５ｇ，４．００ｍｍｏｌ）の撹拌されている混合物に２０分かけて添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧蒸発させ、ＥｔＯＡｃ／トルエンおよびジクロロメタン／ＭｅＯＨ（９６：４）をそれぞれ溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーを繰り返すことにより８７１ｍｇの標記化合物をそのＮ−ｔ−ＢＯＣ誘導体として得た。Ｎ−ｔ−ＢＯＣ誘導体（８００ｍｇ，１．７１ｍｇ）をＴＦＡ／ジクロロメタン／Ｈ２Ｏ（４０：５５：５；４．２ｍＬ）で７０分処理した。溶液を蒸発させ、残渣をエーテルで沈殿させた。この物質（８４３ｍｇ）を５０％ ＭｅＯＨ水溶液（１０ｍＬ）に溶解し、アニオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ−１Ｘ８，Ｃｌ−，５ｇ）に通し、５０％ ＭｅＯＨ水溶液で溶離した。得られた標記化合物の塩酸塩を、０．０２Ｍ ＨＣｌ中２５％アセトニトリルで溶離するＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ ＲＰ−１８（Ｍｅｒｃｋ）逆相シリカゲル（５ｘ２．５ｃｍ）クロマトグラフィーによりさらに精製した。生成物を含有するフラクションをプールし、減圧濃縮し、凍結乾燥して６００ｍｇ（８５％）の標記化合物を得た。ＭＳ−ＥＩ ｍ／ｚ ３６８（Ｍ）＋。元素分析（Ｃ１９Ｈ２０Ｎ４Ｏ４ＨＣｌ０．７Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
実施例３
３−（１−ピペラジニル）−１−［２−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）エチル］−２（１Ｈ）−ピラジノン，塩酸塩
２，４，５−トリフルオロフェノール（５３３ｍｇ，３．６０ｍｍｏｌ）、２−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−ピラジニルオキシ］エタノール（９７２ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）、ＴＭＡＤ（６１９ｍｇ，３．６０ｍｍｏｌ）およびポリマー−結合トリフェニルホスフィン（Ｆｌｕｋａ）（１．２ｇ，３．６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中で、約２１時間振盪した。ポリマーを濾別し、ジクロロメタンで洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨＣｌ３に溶解し、１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３そしてブラインで洗浄した。溶媒を減圧除去し、ＣＨＣｌ３→ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９８：２）を溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して７９１ｍｇ（５８％）の標記化合物をそのＮ−ｔ−ＢＯＣ誘導体として得た。Ｎ−ｔ−ＢＯＣ中間体（７００ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／ジクロロメタン／Ｈ２Ｏ（４２：５３：５；４ｍＬ）で処理し、撹拌しながら室温に５０分保った。溶液を濃縮し、残渣をＭｅＯＨ／エーテルで沈殿させた。この物質を５０％ ＭｅＯＨ水溶液に溶解し、アニオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ−１Ｘ８，Ｃｌ−，４ｇ）に通し、５０％ ＭｅＯＨ水溶液で溶離した。溶媒を減圧蒸発させ、標記化合物を得た。収量５１３ｍｇ（８５％）；融点１６３〜１９５℃；ＭＳ−ＥＩ ｍ／ｚ ３５４（Ｍ）＋；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１６Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ２として計算値（Ｍ）＋３５４．１３０４，実測値３５４．１３０１。元素分析（Ｃ１６Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ２ＨＣｌ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
さらに、酢酸塩として単離されたこの化合物は、2-(2,4,5-トリフルオロフェノキシ)エチルメタンスルホネートのかわりに2-(4-アリル-2-メトキシ-フェノキシ)-エチルメタンスルホネートを用いることにより、実施例６５の手順に従って調製された。
実施例４
３−（１−ピペラジニル）−１−［２−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）エチル］−２（１Ｈ）−ピラジノン，塩酸塩
２，３，５，６−テトラフルオロフェノール（５５６ｍｇ，３．３５ｍｍｏｌ）、２−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−ピラジニルオキシ］エタノール（１．０１ｇ，３．１０ｍｍｏｌ）およびトシフェニルホスフィン（８１３ｍｇ，３．１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＭＡＤ（５３３ｍｇ，３．１０ｍｍｏｌ）を３回に分けて５０分かけて添加した。反応混合物を一晩撹拌した。少量の白色沈殿を濾別した。濾液を蒸発させ、エーテルに溶解し、再度ろ過した。濾液を５％ ＮａＨＣＯ３そしてブラインで洗浄し、減圧濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃ／トルエン（３：７、次いで１：４）を溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製した。これにより５８４ｍｇ（４０％）の標記化合物をそのＮ−ｔ−ＢＯＣ誘導体として得た。室温にて撹拌しながらＮ−ｔ−ＢＯＣ中間体（５６８ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／ジクロロメタン／Ｈ２Ｏ（４２：５３：５；３．１ｍＬ）で５０分処理した。溶液を蒸発させ、残渣をＭｅＯＨ−エーテルで沈殿させた。この生成物を５０％ ＭｅＯＨ水溶液に溶解し、アニオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ−１Ｘ８，Ｃｌ−，４ｇ）に通し、５０％ ＭｅＯＨ水溶液で溶離した。溶媒を減圧蒸発させて標記化合物を得た。収量：４５３ｍｇ（９２％）；融点１９６−１９８℃（分解）；ＭＳ−ＥＩ ｍ／ｚ ３７２（Ｍ）＋；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１６Ｈ１６Ｆ４Ｎ４Ｏ２（Ｍ）＋として計算値３７２．１２０９，実測値３７２．１１９６。元素分析（Ｃ１６Ｈ１６Ｆ４Ｎ４Ｏ２ＨＣＬ ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
実施例５
１−［２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン，塩酸塩
ペンタフルオロフェノール（６０８ｍｇ，３．３０ｍｍｏｌ）、２−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−ピラジニルオキシ］エタノール（１．０１ｇ，３．１０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（８１３ｍｇ，３．１０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＴＭＡＤ（５３３ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）を３回に分けて添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。少量の白色沈殿を濾別した。濾液を減圧濃縮し、次いで、残渣をエーテルに溶解し、５％ ＮａＨＣＯ３そしてブラインで洗浄した。溶媒を除去し、トルエン／ＥｔＯＡｃ（３：７、次いで１：４）を溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して３３２ｍｇ（２２％）の標記化合物をそのＮ−ｔ−ＢＯＣ誘導体として得た。この物質（０．６７７ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／ジクロロメタン／Ｈ２Ｏ（４２：５３：５；１．７４ｍＬ）で１時間処理した。溶液を蒸発させ、残渣をＭｅＯＨ／エーテルで沈殿させた。この生成物を５０％ ＭｅＯＨ水溶液に溶解し、アニオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ−１Ｘ８，Ｃｌ−，４ｇ）に通し、５０％ ＭｅＯＨ水溶液で溶離した。溶媒を減圧蒸発させて標記化合物を得た。収量：２７５ｍｇ（９２％）。ＭＳ−ＥＩ ｍ／ｚ ３９０（Ｍ）＋。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１６Ｈ１５Ｆ５Ｎ４Ｏ２（Ｍ）＋として計算値３９０．１１１５，実測値３９０．１１０６。元素分析（Ｃ１６Ｈ１５Ｆ５Ｎ４Ｏ２ＨＣｌ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
実施例６
１−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン
室温において、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＴＭＡＤ；０．２１７ｇ，１．２６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−ピラジニルオキシ］エタノール（０．３２４ｇ，１．００ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．３２４ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）および４−クロロ−フルオロフェノール（０．２１７ｇ，１．４８ｍｍｏｌ）の撹拌されている混合物に添加した。２時間後、反応混合物を濃縮し、標記化合物の粗Ｎ−ｔ−ＢＯＣ誘導体をＴＦＡ／ジクロロメタン／Ｈ２Ｏ（４５：５０：５）でＮ−脱保護した。ＥｔＯＡｃ／トルエン（４：６）を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して０．１２３ｇ（３５％）の標記化合物を黄色油状物質として得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１６Ｈ１８ＣｌＦＮ４Ｏ２（Ｍ）＋として計算値３５２．１１０２，実測値３５２．１０９８。
実施例７
１−［２−（３−シアノフェノキシ）エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン
３−シアノフェノール（０．１４９ｇ，１．２５ｍｍｏｌ）から出発して、実施例６に記載した手順に従って標記化合物を得た。これにより１１５ｍｇ（３５％）の標記化合物を黄色固体として得た。融点４９−５２℃。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ１９Ｎ５Ｏ２（Ｍ）＋として計算値３２５．１５３９，実測値３２５．１５４９。
実施例８
１−［２−（４−シクロペンチルフェノキシ）エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン
４−シクロペンチルフェノール（０．２０３ｇ，１．２５ｍｍｏｌ）から出発して、実施例６に記載した手順に従って標記化合物を得た。これにより３０ｍｇ（８％）の標記化合物を黄色油状物質として得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２１Ｈ２８Ｎ４Ｏ２（Ｍ）＋として計算値３６８．２２１２，実測値３６８．２１９３。
実施例９
１−［２−（１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イルオキシ）エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン，二塩酸塩
３−ヒドロキシベンゾイソオキサゾール（０．３２４ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（ＰＢｕ３；０．３６０ｍＬ，１．４６ｍｍｏｌ），２−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−ピラジニルオキシ］エタノール（０．３２４ｇ，１．００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＴＭＡＤ；０．２１５ｇ，１．２５ｍｍｏｌ）を添加することにより標記物質を得た。Ｌａｂｗｅｌｌマイクロウェーブリアクター中７５ワットで１分間反応物を温めた。標記化合物のＮ−ｔ−ＢＯＣ誘導体を、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（５：９５）を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。その後、ＴＦＡ／ジクロロメタン／Ｈ２Ｏ（４５：５０：５）を用いてＮ−脱保護を行った。標記生成物を黄色固体として単離した。収量：０．０８５ｇ（２０％）；融点１７４−１７６℃。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ１９Ｎ５Ｏ３（Ｍ）＋として計算値３４１．１４８８， 実測値３４１．１４９６。
実施例１０
１−［２−（３−メトキシフェノキシ）エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン
ＴＭＡＤ（０．０６０ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、その溶液をＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の２−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−ピラジニルオキシ］エタノール（０．１００ｇ，０．３１０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０９２ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）および３−メトキシフェノール（０．１２４ｇ，１．００ｍｍｏｌ）の混合物に滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、次いで、トルエン／ＥｔＯＡｃ（７：３）を溶離液として用いるシリカゲルカラムに通した。溶媒を減圧除去し、標記化合物のＮ−ｔ−ＢＯＣ誘導体をジクロロメタン／ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（５０：４５：５；５ｍＬ）で１５分処理した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＨＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２０：３：３：２）を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製した。生成物を含有するフラクションを濃縮し、ジクロロメタン／５％ ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ（８：２）を溶離液として用いるシリカゲルカラムに通して４０ｍｇ（３４％）の標記化合物を油状物質として得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ２２Ｎ４Ｏ３（Ｍ）＋として計算値３３０．１６９２，実測値３３０．１６７７。
実施例１１
１−［２−（３−ｎ−ブチルオキシフェノキシ）エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン
ＴＭＡＤ（０．０６０ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、その溶液をＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の２−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−ピラジニルオキシ］エタノール（０．１００ｇ，０．３１０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０９２ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）および３−ｎ−ブトキシフェノール（０．１６６ｇ，１．００ｍｍｏｌ）の混合物に滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、次いで、トルエン／ＥｔＯＡｃ（７：３）を溶離液として用いるシリカゲルカラムに通した。溶媒を減圧除去し、標記化合物のＮ−ｔ−ＢＯＣ誘導体をジクロロメタン／ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（５０：４５：５；５ｍＬ）で１５分間撹拌しつつ処理した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＨＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２０：３：３：２）を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製した。生成物を含有するフラクションを濃縮し、ジクロロメタン／５％ ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ（８：２）を溶離液として用いるシリカゲルカラムに通して９７ｍｇ（７％）の標記化合物を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２０Ｈ２８Ｎ４Ｏ３（Ｍ）＋として計算値３７２．２１６１，実測値３７２．２１４９。
実施例１２
１−［２−（［１，１'−ビフェニル］−３−イルオキシ）エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン
ＴＭＡＤ（０．０６０ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、その溶液をＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の２−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−ピラジニルオキシ］エタノール（０．１００ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０９２ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）および３−フェニルフェノール（０．１７０ｇ，１．００ｍｍｏｌ）の混合物に滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、次いで、トルエン／ＥｔＯＡｃ（７：３）を溶離液として用いるシリカゲルカラムに通した。溶媒を減圧除去し、標記化合物のＮ−ｔ−ＢＯＣ誘導体をジクロロメタン／ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（５０：４５：５；５ｍＬ）で１５分撹拌しつつ処理した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＨＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２０：３：３：２）を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製した。生成物を含有するフラクションを濃縮し、ジクロロメタン／５％ ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ（８：２）を溶離液として用いるシリカゲルカラムに通して１６ｍｇ（１６％）の標記化合物を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ２（Ｍ）＋として計算値３７６．１８９９，実測値３７６．１８８８。
実施例１３
３−（１−ピペラジニル）−１−［２−（２，３，４−トリフルオロフェノキシ）エチル］−２（１Ｈ）−ピラジノン
室温において、ＴＭＡＤ（０．２０７ｇ，１．２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）中の２−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−ピラジニルオキシ］エタノール（０．３２４ｇ，１．００ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．３１５ｇ，１．２０ｍｍｏｌ）および２，３，４−トリフルオロフェノール（０．２９６ｇ，２．００ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２時間撹拌後、混合物を減圧濃縮し、トルエン／ＥｔＯＡｃ（７：３）を溶離液として用いるシリカゲルカラムに通した。溶媒を減圧除去し、標記化合物のＮ−ｔ−ＢＯＣ誘導体をジクロロメタン／ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（５０：４５：５；５ｍＬ）で１５分撹拌しつつ処理した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＨＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２０：３：３：２）を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製した。生成物を含有するフラクションを濃縮し、ジクロロメタン／５％ ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ（８：２）を溶離液として用いるシリカゲルカラムに通して６２ｍｇ（１７％）の標記化合物を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１６Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ２（Ｍ）＋として計算値３５４．１３０４，実測値３５４．１３２１。
実施例１４
１−［２−（２，３−ジクロロフェノキシ）エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン
室温において、ＴＭＡＤ（０．２０７ｇ，１．２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）中の２−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−ピラジニルオキシ］エタノール（０．３２４ｇ，１．００ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．３１５ｇ，１．２０ｍｍｏｌ）および２，３−ジクロロフェノール（０．３２６ｇ，２．００ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２時間撹拌後、混合物を減圧濃縮し、トルエン／ＥｔＯＡｃ（７：３）を溶離液として用いるシリカゲルカラムに通した。溶媒を減圧除去し、標記化合物のＮ−ｔ−ＢＯＣ誘導体をジクロロメタン／ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（５０：４５：５；５ｍＬ）で１５分撹拌しつつ処理した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＨＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２０：３：３：２）を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製した。生成物を含有するフラクションを濃縮し、ジクロロメタン／５％ ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、６０ｍｇ（１６％）の標記化合物を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１６Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２（Ｍ）＋として計算値３６８．０８０７，実測値３６８．０８１８。
実施例１５
１−［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン
室温において、ＴＭＡＤ（０．２０７ｇ，１．２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）中の２−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−ピラジニルオキシ］エタノール（０．３２４ｇ，１．００ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．３１５ｇ，１．２０ｍｍｏｌ）およびセサモール（０．１７３ｇ，１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２時間撹拌後、混合物を減圧濃縮し、トルエン／ＥｔＯＡｃ（７：３）を溶離液として用いるシリカゲルカラムに通した。溶媒を減圧除去し、標記化合物のＮ−ｔ−ＢＯＣ誘導体をジクロロメタン／ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（５０：４５：５；５ｍＬ）で１５分撹拌しつつ処理した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＨＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２０：３：３：２）を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製した。生成物を含有するフラクションを濃縮し、ジクロロメタン／５％ ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、７８ｍｇ（２３％）の標記化合物を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４Ｏ４（Ｍ）＋として計算値３４４．１４８５，実測値３４４．１４７４。
実施例１６
１−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン
室温において、ＴＭＡＤ（０．１２９ｇ，０．７５０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）中の２−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−ピラジニルオキシ］エタノール（０．２００ｇ，０．６２０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．１９６ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）および２，４−ジフルオロフェノール（０．１６０ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２時間撹拌後、混合物を減圧濃縮し、トルエン／ＥｔＯＡｃ（７：３）を溶離液として用いるシリカゲルカラムに通した。溶媒を減圧除去し、標記化合物のＮ−ｔ−ＢＯＣ誘導体をジクロロメタン／ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（５０：４５：５；５ｍＬ）で１５分撹拌しつつ処理した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＨＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２０：３：３：２）を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製した。生成物を含有するフラクションを濃縮し、ジクロロメタン／５％ ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、３０ｍｇ（１４％）の標記化合物を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１６Ｈ１８Ｆ２Ｎ４Ｏ２（Ｍ）＋として計算値３３６．１３９８，実測値３３６．１３９２。
実施例１７および１８ 一般的手順：
ＴＭＡＤ（０．２０７ｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を、２−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−ピラジニルオキシ］エタノール（０．３２５ｇ，１．００ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．３２８ｇ，１．２５ｍｍｏｌ）および適切なフェノール（１．２５ｍｍｏｌ）を含む混合物に添加した。出発物質が消費されるまで（ＨＰＬＣにより確認：２〜６時間）反応混合物を撹拌し、次いで、濃縮し、トルエン／ＥｔＯＡｃ（９：１から１：１まで）を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物のＮ−ＢＯＣ誘導体を、ジクロロメタン／ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（５０：４５：５；５ｍＬ）で１５分撹拌しつつ処理した。混合物を濃縮し、ジクロロメタン→ジクロロメタン／ＭｅＯＨ（８：２）のグラジエントを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して標記化合物を得た。
実施例１７
１−｛２−［（２−オキソ−１，３−ベンゾオキサチオール−５−イル）オキシ］エチル｝−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン，トリフルオロ酢酸塩
５−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサチオール−２−オン（０．２１０ｇ，１．２５ｍｍｏｌ）から出発して、上記手順に従って標記化合物を得た。収量：０．１４７ｇ（３０％）。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ１８Ｎ４Ｏ４Ｓ（Ｍ）＋として計算値３７４．１０４９，実測値３７４．１０４４。元素分析（Ｃ１７Ｈ１８Ｎ４Ｏ４Ｓ・Ｃ２Ｆ３ＨＯ２）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
実施例１８
１−［２−（３−ヒドロキシフェノキシ）エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン，トリフルオロ酢酸塩
レゾルシノール（０．２７６ｇ，０．２５０ｍｍｏｌ）から出発して、上記手順に従って標記化合物を得た。収量：０．１５９ｇ（３７％）。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１６Ｈ２０Ｎ４Ｏ３（Ｍ）＋として計算値３１６．１５３５，実測値３１６．１５４６。
実施例１９
３−（１−ピペラジニル）−１−［２−（６−キノキサリニルオキシ）エチル］−２（１Ｈ）−ピラジノン，塩酸塩
室温において、ＴＭＡＤ（０．５５ｇ，３．２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−ピラジニルオキシ］エタノール（１．００ｇ，３．０８ｍｍｏｌ）、６−ヒドロキシキノキサリン＊（０．４５ｇ，３．０８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．８５ｇ，３．２４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２０時間後、混合物を減圧濃縮し、トルエン／ＥｔＯＡｃ（１：１）を溶離液として用いるシリカゲルカラムに通した。クロマトグラフィー手順を１回繰り返した。溶媒を減圧除去し、標記化合物のＮ−ｔ−ＢＯＣ誘導体をジクロロメタン／ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（５０：４５：５；２０ｍＬ）で３０分撹拌しつつ処理した。混合物を濃縮し、０．１Ｍ ＨＣｌ水溶液に溶解し、トルエンで洗浄した。水相を凍結乾燥し、ＥｔＯＨに溶解し、濃縮して０．８４３ｇ（７０％）の標記化合物を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１８Ｈ２０Ｎ６Ｏ２（Ｍ）＋として計算値３５２．１６４８，実測値３５２．１６４２．＊J.Org.Chem.1951,16,438-442に記載のごとく調製。
実施例２０
１−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェノキシ］エチル｝−３−（１−ピペラジニル）−ピラジン−２（１Ｈ）−オン，フマル酸塩
室温において、３−ジメチルアミノフェノール（０．９７ｇ，３．７０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．９７ｇ，３．７０ｍｍｏｌ）およびＴＭＡＤ（０．６４ｇ，３．７０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）の２−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−ピラジニルオキシ］エタノール（１．２ｇ，３．７ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に添加した。２４時間後、反応混合物をろ過し、減圧濃縮した。５％トリエチルアミンを含むトルエン／ＥｔＯＡｃ（３：１）を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーに残渣を供して１．３０ｇ（８１％）の標記化合物のＮ−ｔ−ＢＯＣ誘導体を油状物質として得た。この物質（１．２８ｇ，２．８９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。室温で４時間撹拌後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、溶液を、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液、Ｈ２Ｏ、次いでブラインで順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。５％トリエチルアミンを含むＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ（３．５：０．５）を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、０．３５ｇの標記化合物の遊離塩基を得た。この物質（１．０３ｍｍｏｌ）を乾ＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、乾ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のフマル酸（０．１２ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）を滴下した。ジエチルエーテルを滴下した。生成した沈殿をろ過により集め、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、０．３７ｇ（２２％）の標記化合物を得た。融点１８０−１９１℃。元素分析（Ｃ１８Ｈ２５Ｎ５Ｏ２Ｃ４Ｈ４Ｏ４）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
実施例２１
３−（１−ピペラジニル）−１−｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチル｝−２（１Ｈ）−ピラジノン
ＴＭＡＤ（１２９ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の２−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−ピラジニルオキシ］エタノール（２００ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３２３ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシベンゾトリフルオリド（１９９ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。室温で１時間撹拌後、反応混合物を減圧濃縮し、トルエン／ＥｔＯＡｃ（７：３）を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製した。生成物を含有するフラクションを集め、得られたＮ−ｔ−ＢＯＣ誘導体をジクロロメタン／ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（５０：４５：５）で３０分撹拌しながら処理した。混合物をｓｐｅｅｄ ｖａｃで一晩濃縮し、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９：１）を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、１０９ｍｇ（４９％）の標記化合物を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ２（Ｍ）＋として計算値３６８．１４６０，実測値３６８．１４６５。
実施例２２〜２５：一般的手順：
ＴＭＡＤ（２５６ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を、室温において、乾ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−ピペラジニルオキシ］エタノール（４００ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６４６ｍｇ，２．４６ｍｍｏｌ）および適当なフェノール（１．２３ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。４時間撹拌後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣を、トルエン／ＥｔＯＡｃ（８：２）を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧除去し、得られた標記化合物のＮ−ｔ−ＢＯＣ誘導体をジクロロメタン／ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（５０：４５：５）で３０分処理した。ｓｐｅｅｄ ｖａｃで混合物を一晩濃縮した。残渣を５Ｍ ＮａＯＨ水溶液／ジクロロメタン間に分配させ、有機層をＫ２ＣＯ３で乾燥させた。溶媒を減圧除去し、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９：１）を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得た。
実施例２２
１−［２−（３−フルオロフェノキシ）エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピペラジノン
３−フルオロフェノール（２７６ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）から出発して、上記手順に従って標記化合物を得た。収量：２２８ｍｇ（５８％）。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１６Ｈ１９ＦＮ４Ｏ２（Ｍ）＋として計算値３１８．１４９２，実測値３１８．１４８７。
実施例２３
１−［２−（３−ニトロフェノキシ）エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン
３−ニトロフェノール（３４２ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）から出発して、上記一般的手順に従って標記化合物を得た。収量：１９５ｍｇ（４６％）；融点１７１℃。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１６Ｈ１９Ｎ５Ｏ４（Ｍ）＋として計算値３４５．１４３７，実測値３４５．１４２０。
実施例２４
１−［２−（３−ベンゾイルフェノキシ）エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン
３−ベンゾイルフェノール（４８８ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）から出発して、上記一般的手順に従って標記化合物を得た。収量：１２０ｍｇ（２４％）；融点６９−７０℃。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ３（Ｍ）＋として計算値４０４．１８４８，実測値４０４．１８３５。
実施例２５
１−［２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン
ＴＭＡＤ（３８４ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）、２−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−ピラジニルオキシ］エタノール（６００ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（９６９ｍｇ，３．６９ｍｍｏｌ）、３，５−ジフルオロフェノール（２３９ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）から出発して、上記一般的手順に従って標記化合物を得た。収率：１２３ｍｇ（２０％）；融点１１９−１２１℃。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１６Ｈ１８Ｆ２Ｎ４Ｏ２（Ｍ）＋として計算値３３６．１３９８，実測値３３６．１４０９。
実施例２６〜４７：一般的手順：
ＴＭＡＤ（１０３ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３．２ｍＬ）中の２−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−ピラジニル］エタノール（９７ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ；実施例２６−３８）；または２−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メチル−１−ピペラジニル）−ピラジニルオキシ］エタノール＊（１０２ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ；実施例３９−４３）；または４−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）ピラジン−２−イル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル＊＊（１０２ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ；実施例４４−４７）、トリフェニルホスフィン（１５７ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、および適当なフェノール（０．６０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を室温において窒素雰囲気下で約１８時間撹拌した。珪藻土を伴うシリンジを通して反応混合物をろ過し、ｓｐｅｅｄ ｖａｃで濃縮した。標記化合物のＮ−ｔ−ＢＯＣ誘導体をアセトニトリル（１ｍＬ）に溶解し、調製用ＨＰＬＣにより精製した。生成物含有フラクションをプールし、ｓｐｅｅｄ ｖａｃで濃縮した。Ｎ−脱保護：０℃においてＮ−ｔ−ＢＯＣ中間体をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。温度を室温まで上昇させ、混合物を１時間撹拌した。反応混合物をｓｐｅｅｄ ｖａｃで濃縮して標記化合物を得た。＊実施例７３に記載のごとく調製。＊＊実施例７５に記載のごとく調製。
実施例２６
１−［２−（フェノキシ）エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン，トリフルオロ酢酸塩
フェノール（５６ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）から出発して、上記手順に従って標記化合物を得た。収量：２２ｍｇ（１８％）。ＨＰＬＣ純度：１００％。ＭＳ ｍ／ｚ ３０１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１６Ｈ２０Ｎ４Ｏ２（Ｍ）＋として計算値３００．１５８６，実測値３００．１５７５。
実施例２７
１−［２−（２，６−ジフルオロフェノキシ）エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン，トリフルオロ酢酸塩
２，６−ジフルオロフェノール（７８ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）から出発して、上記手順に従って標記化合物を得た。収量：５５ｍｇ（４１％）。ＨＰＬＣ純度：９９％。ＭＳ ｍ／ｚ ３３７（Ｍ＋Ｈ）＋。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１６Ｈ１８Ｆ２Ｎ４Ｏ２（Ｍ）＋として計算値３３６．１３９８，実測値３３６．１４００。
実施例２８
１−［２−（２−シアノフェノキシ）エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン，トリフルオロ酢酸塩
２−シアノフェノール（７１ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）から出発して、上記手順に従って標記化合物を得た。収量：４７ｍｇ（３６％）。ＨＰＬＣ純度：９６％。ＭＳ ｍ／ｚ ３２６（Ｍ＋Ｈ）＋。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ１９Ｎ５Ｏ２（Ｍ）＋として計算値３２５．１５３９，実測値３２５．１５３６。
実施例２９
１−［２−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン
４−トリフルオロメチルフェノール（９７ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）から出発して、上記手順に従って標記化合物を得た。収量：２０ｍｇ（１４％）。ＨＰＬＣ純度：１００％。ＭＳ ｍ／ｚ ３６９（Ｍ＋Ｈ）＋。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ２（Ｍ）＋として計算値３６８．１４６０，実測値３６８．１４６５。
実施例３０
１−［２−（４−ブロモフェノキシ）エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン，トリフルオロ酢酸塩
４−ブロモフェノール（１０４ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）から出発して、上記手順に従って標記化合物を得た。収量：２９ｍｇ（２０％）。ＨＰＬＣ純度：９９％。ＭＳ ｍ／ｚ ３８０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１６Ｈ１９ＢｒＮ４Ｏ２（Ｍ）＋として計算値３７８．０６９１，実測値３７８．０６８０。
実施例３１
１−［２−｛４−フェノキシ−（フェノキシ）｝エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピペラジノン，トリフルオロ酢酸塩
４−フェノキシフェノール（１１２ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）から出発して、上記手順に従って標記化合物を得た。収量：２０ｍｇ（１３％）。ＨＰＬＣ純度：９６％。ＭＳ ｍ／ｚ ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ３（Ｍ）＋として計算値３９２．１８４８，実測値３９２．１８５６。
実施例３２
１−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン，トリフルオロ酢酸塩
４−フルオロフェノール（６７ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）から出発して、上記手順に従って標記化合物を得た。収量：３６ｍｇ（２８％）。ＨＰＬＣ純度：１００％。ＭＳ ｍ／ｚ ３１９（Ｍ＋Ｈ）＋。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１６Ｈ１９ＦＮ４Ｏ２（Ｍ）＋として計算値３１８．１４９２，実測値３１８．１５０５。
実施例３３
１−［２−（４−イソプロピルフェノキシ）エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン，トリフルオロ酢酸塩
４−イソプロピルフェノール（８２ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）から出発して、上記手順に従って標記化合物を得た。収量：５９ｍｇ（４３％）。ＨＰＬＣ純度：９９％。ＭＳ ｍ／ｚ ３４３（Ｍ＋Ｈ）＋。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１９Ｈ２６Ｎ４Ｏ２（Ｍ）＋として計算値３４２．２０５６，実測値３４２．２０６２。
実施例３４
１−［２−（２，４，５−トリクロロフェノキシ）エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン，トリフルオロ酢酸塩
２，４，５−トリクロロフェノール（１１８ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）から出発して、上記手順に従って標記化合物を得た。収量：２．４ｍｇ（２％）。ＨＰＬＣ純度：９７％。ＭＳ ｍ／ｚ ４０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３５
１−［２−（２−メチルチオフェノキシ）エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン，トリフルオロ酢酸
２−メチルスルファニル−フェノール（８４ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）から出発して、上記手順に従って標記化合物を得た。収量：３８ｍｇ（３６％）。ＨＰＬＣ純度：９７％。ＭＳ ｍ／ｚ ３４７（Ｍ＋Ｈ）＋。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ２２Ｎ４Ｏ２Ｓ（Ｍ）＋として計算値３４６．１４６３，実測値３４６．１４７１。
実施例３６
１−［２−（３−メトキシフェニルチオ）エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン，トリフルオロ酢酸塩
３−メトキシ−チオフェノール（８４ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）から出発して、上記手順に従って標記化合物を得た。収量：２３ｍｇ（２２％）。ＨＰＬＣ純度：８５％。ＭＳ ｍ／ｚ ３４７（Ｍ＋Ｈ）＋。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ２２Ｎ４Ｏ２Ｓ（Ｍ）＋として３４６．１４６３，実測値３４６．１４６８。
実施例３７
１−［２−｛（４−アリル−２−メトキシ）フェノキシ｝エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン
４−アリル−２−メトキシフェノール（９９ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）から出発して、上記手順に従って標記化合物を得た。収量：６９ｍｇ（４７％）。ＨＰＬＣ純度：９８％。ＭＳ ｍ／ｚ ３７１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２０Ｈ２６Ｎ４Ｏ３（Ｍ）＋として計算値３７０．２００５，実測値３７０．２０１３。
実施例３８
１−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルオキシ）エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン，トリフルオロ酢酸塩
５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール（８９ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）から出発して、上記手順に従って標記化合物を得た。収量：２６ｍｇ（１９％）。ＨＰＬＣ純度：９６％。ＭＳ ｍ／ｚ ３５５（Ｍ＋Ｈ）＋。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２０Ｈ２６Ｎ４Ｏ２（Ｍ）＋として計算値３５４．２０５６，実測値３５４．２０７０。
実施例３９
１−［２−（２，６−ジフルオロフェノキシ）エチル］−３−（３−メチル−１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン，トリフルオロ酢酸塩
２，６−ジフルオロフェノール（７８ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）から出発して、上記手順に従って標記化合物を得た。収量：７１ｍｇ（５１％）。ＨＰＬＣ純度：９９％。ＭＳ ｍ／ｚ ３５１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ２０Ｆ２Ｎ４Ｏ２（Ｍ）＋として計算値３５０．１５５４，実測値３５０．１５３９。
実施例４０
１−［２−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］−３−（３−メチル−１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン，トリフルオロ酢酸塩
４−トリフルオロメチルフェノール（９７ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）から出発して、上記手順に従って標記化合物を得た。収量：８２ｍｇ（５５％）。ＨＰＬＣ純度：９９％。ＭＳ ｍ／ｚ ３８３（Ｍ＋Ｈ）＋。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１８Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ２（Ｍ）＋として計算値３８２．１６１７，実測値３８２．１６１７。
実施例４１
１−［２−（４−ブロモフェノキシ）エチル］−３−（３−メチル−１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン，トリフルオロ酢酸塩
４−ブロモフェノール（１０４ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）から出発して、上記手順に従って標記化合物を得た。収量：７９ｍｇ（５２％）。ＨＰＬＣ純度：９８％。ＭＳ ｍ／ｚ ３９４（Ｍ＋Ｈ）＋。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ２１ＢｒＮ４Ｏ２（Ｍ）＋として計算値３９２．０８４８，実測値３９２．０８５７。
実施例４２
１−［２−（フェノキシ）エチル］−３−（３−メチル−１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン，トリフルオロ酢酸
フェノール（５６ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）から出発して、上記手順に従って標記化合物を得た。収量：３０ｍｇ（３２％）。ＨＰＬＣ純度：１００％。ＭＳ ｍ／ｚ ３１５（Ｍ＋Ｈ）＋。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ２２Ｎ４Ｏ２（Ｍ）＋として計算値３１４．１７４３，実測値３１４．１７４６。
実施例４３
１−［２−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）エチル］−３−（３−メチル−１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン，トリフルオロ酢酸塩
２，４，５−トリフルオロフェノール（８９ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）から出発して、上記手順に従って標記化合物を得た。収量：２５ｍｇ（２２％）。ＨＰＬＣ純度：１００％。ＭＳ ｍ／ｚ ３６９（Ｍ＋Ｈ）＋。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ２（Ｍ）＋として計算値３６８．１４６０，実測値３６８．１４７３。
実施例４４
１−［２−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）エチル］−３−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−２（１Ｈ）−ピラジノン，トリフルオロ酢酸塩
２，４，５−トリフルオロフェノール（８９ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）から出発して、上記手順に従って標記化合物を得た。収量：５６ｍｇ（５１％）。ＨＰＬＣ純度：９８％。ＭＳ ｍ／ｚ ３６９（Ｍ＋Ｈ）＋。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ２（Ｍ）＋として計算値３６８．１４６０，実測値３６８．１４５４。
実施例４５
１−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−３−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−２（１Ｈ）−ピラジノン，トリフルオロ酢酸塩
４−フルオロフェノール（６７ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）から出発して、上記手順に従って標記化合物を得た。収量：６５ｍｇ（６５％）。ＨＰＬＣ純度：９９％。ＭＳ ｍ／ｚ ３３３（Ｍ＋Ｈ）＋。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ２１ＦＮ４Ｏ２（Ｍ）＋として計算値３３２．１６４９，３３２．１６５１。
実施例４６
１−［２−（４−イソプロピルフェノキシ）エチル］−３−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−２（１Ｈ）−ピラジノン，トリフルオロ酢酸塩
４−イソプロピルフェノール（８２ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）から出発して、上記手順に従って標記化合物を得た。収量：４９ｍｇ（４６％）。ＨＰＬＣ純度：９９％。ＭＳ ｍ／ｚ ３５７（Ｍ＋Ｈ）＋。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２０Ｈ２８Ｎ４Ｏ２（Ｍ）＋として計算値３５６．２２１２，実測値３５６．２２０３。
実施例４７
１−［２−｛（２−メチルチオ）フェノキシ｝エチル］−３−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−２（１Ｈ）−ピラジノン，トリフルオロ酢酸塩
２−メチルスルファニル−フェノール（８４ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）から出発して、上記手順に従って標記化合物を得た。収量：５１ｍｇ（４７％）。ＨＰＬＣ純度：９８％。ＭＳ ｍ／ｚ ３６１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１８Ｈ２４Ｎ４Ｏ２Ｓ（Ｍ）＋として計算値３６０．１６２０，実測値３６０．１６１１。
実施例４８
１−（２，４，５−トリフルオロベンジル）−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン，トリフルオロ酢酸塩
工程１： ３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン
１００℃において、２−クロロ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）ピラジン＊（６０ｇ，０．２０ｍｏｌ）をＮａＯＨ（１００ｇ，２．５０ｍｍｏｌ）、水（１００ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１００ｇ）の混合物に添加した。３時間撹拌後、混合物を放冷し、トルエン（１００ｇ）および水（２００ｍＬ）間に分配させた。水（３００ｍＬ）、砕いた氷（２００ｇ）、ＥｔＯＡｃ（６００ｇ）および塩化ナトリウム（１００ｇ）を水層に添加した。層を分離させ、水層にさらなるＥｔＯＡｃ（６００ｇ）を添加して抽出した。一緒にした有機層を減圧濃縮して３８ｇ（６８％）の標記化合物を得た。１Ｈおよび１３ＣＮＭＲデータは記載した構造を支持するものである。ＨＰＬＣ 純度：１００％。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１３Ｈ２０Ｎ４Ｏ３（Ｍ）＋として計算値２８０．１５３５，実測値２８０．１５３０。＊ＷＯ００／７６９８４，実施例５２，工程１に記載された方法により調製。
工程２：１−（２，４，５−トリフルオロベンジル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（上記工程１で得た；１．３０ｇ，４．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（０．５３ｇ，４．６６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。得られた溶液を、室温において、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の臭化２，４，５−トリフルオロベンジル（１．２０ｇ，５．３３ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に滴下した。２時間後、反応混合物を０℃まで冷却し、水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）間に分配させた。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて１．８２ｇ（９６％）の標記化合物を油状物質として得て、これは放置すると結晶化した。生成物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルから再結晶させた。ＨＰＬＣ純度：９４％。１ＮＭＲおよびＭＳ分析は記載した構造を支持するものである。
工程３：１−（２，４，５−トリフルオロベンジル）−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン，トリフルオロ酢酸塩
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１−（２，４，５−トリフルオロベンジル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（上記工程２で得た；０．５０ｇ，１．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃において、ＴＦＡ（２ｍＬ）を滴下した。室温で１時間撹拌後、溶媒およびＴＦＡを減圧除去して、無色油状物質を得た。エーテルでの粉砕により白色結晶を得て、混合物を０℃まで冷却後、これを濾別した。結晶を冷エーテルで洗浄し、５０℃で減圧乾燥して０．５０ｇ（９８％）の標記化合物を得た。ＨＰＬＣ純度：９５％。１Ｈ ＮＭＲ分析は記載した構造を支持するものである。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１５Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏ（Ｍ）＋として計算値３２４．１１９８，実測値３２４．１１９５。
実施例４９
１−［３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン，トリフルオロ酢酸塩
工程１．３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）プロピオン酸
３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）アクリル酸（３．５０ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）を氷酢酸（４０ｍＬ）に溶解し、活性炭（約０．５ｇ）で処理した。混合物を２０分撹拌し、炭素を濾別し、氷酢酸（２０ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液に、炭素上のＰｄ触媒（０．４５ｇ，１０％ Ｐｄ）を添加し、混合物を水素雰囲気下、大気圧にて一晩撹拌した。懸濁液をろ過し、減圧濃縮した。少量のトルエンを添加することにより残った酢酸を除去し、次いで、減圧濃縮した。得られた油状物質は放置すると結晶化し、この物質を５０℃で減圧乾燥して３．３４ｇ（９５％）の標記化合物を得た。
工程２．３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）プロパン−１−オール＊
３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）プロピオン酸（３．２５ｇ，１６．０ｍｍｏｌ；工程１より）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液に、Ｍｅ２Ｓ・ＢＨ３（３．２ｍＬ，約３２ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下し、次いで、得られた混合物を７０℃で３０分加熱した。０℃まで冷却擬、６Ｍ ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）を滴下した。混合物を７０℃で１時間加熱した。室温まで冷却後、混合物をエーテル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で蒸発および乾燥して標記化合物を無色液体として得て（３．１７ｇ，ＨＰＬＣにて純度９７％）、次工程に直接使用した。＊ＥＰ３６９８１２にすでに報告されている。
工程３．メタンスルホン酸３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル
塩化メタンスルホニル（０．４５ｇ，３．８８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）プロパン−１−オール（０．４６ｇ，２．４０ｍｍｏｌ；工程２より）およびトリエチルアミン（０．７１ｇ，７．０ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。アルコールが完全に消失（ＨＰＬＣでモニタリング）した後、ジクロロメタン（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を添加した。水相をＮａＣｌで飽和させ、抽出を行った。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して０．６６ｇ（１００％）の標記化合物を黄色油状物質として得た。ＨＰＬＣによる純度：８７％。この物質を次工程に直接使用した。
工程４：１−［３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（実施例４８の工程１で得た；０．５３ｇ，１．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（０．２１ｇ，１．９１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１０分撹拌した。得られた混合物を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメタンスルホン酸３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル（０．６６ｇ，約２．１ｍｍｏｌ；工程３より）の溶液に滴下した。混合物を３５℃で３日間撹拌した。次いで、溶液を０℃まで冷却し、水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を添加した。水相をＮａＣｌ（２ｇ）で飽和させ、抽出を行った。分離後、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）での抽出を繰り返し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧濃縮して０．７５ｇの黄色みを帯びた油状物質を得て、これを、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン（４：１）を溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより０．５０ｇ（５７％）の標記化合物を無色油状物質として得た。ＨＰＬＣ純度：９１％。１Ｈ ＮＭＲ分析は記載した構造を支持するものである。
工程５．１−［３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン，トリフルオロ酢酸塩
ＴＦＡ（２ｍＬ）を、０℃において、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１−［３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（０．４６ｇ，１．０２ｍｍｏｌ；工程４より）の溶液に滴下した。室温で１時間撹拌後、溶媒およびＴＦＡを減圧除去し、無色油状物質を得た。エーテルでの粉砕により白っぽい結晶を得て、混合物を０℃まで冷却した後これを濾別した。結晶を冷エーテルで洗浄し、５０℃で乾燥させて０．３８ｇ（７９％）の標記化合物を得た。ＨＰＬＣ純度：９６％。１Ｈ ＮＭＲ分析は記載した構造を支持するものである。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ（Ｍ）＋として計算値３５２．１５１１，実測値３５２．１５２４。
実施例５０
１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン，トリフルオロ酢酸塩
工程１：１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン
３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（４．００ｇ，１４．３ｍｍｏｌ；実施例４８の工程１より）、２−クロロメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン（２．６０ｇ，１４．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１０ｇ）および炭酸カリウム（４．００ｇ，２８．９ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で３時間加熱した。水（１００ｇ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｇ）を反応混合物に添加し、層分離させた。有機層を濃縮し、連続グラジエント（ヘプタン中０−１００％ＥｔＯＡｃ）を溶離液として用いるＭＰＬＣカラムでのクロマトグラフィーにより残渣を精製した。これにより０．６０ｇ（１５％）の標記化合物を油状物質として得た。１Ｈ ＮＭＲ分析は記載した構造を支持するものである。
工程２：１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン，トリフルオロ酢酸塩
トリフルオロ酢酸（５ｇ）を、１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（０．６ｇ，１．４ｍｍｏｌ；工程１より）およびジクロロメタン（２０ｇ）の混合物に添加した。混合物を一晩撹拌し、次いで、減圧濃縮した。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（４０ｇ）を残渣に添加すると即座に結晶が生じ、これを集めた。これにより０．３０ｇ（４８％）の標記化合物を白色結晶として得た。ＨＰＬＣ純度：９７％。ＭＳおよびＮＭＲ分析は記載した構造を支持するものである。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４Ｏ３（Ｍ）＋として計算値３２８．１５３５，実測値３２８．１５３８。
実施例５１
３−ピペラジン−１−イル−１−［２−（２，４，５−トリフルオロ−フェノキシ）−エチル］−１Ｈ−キノキサリン−２−オン，トリフルオロ酢酸塩
工程１：４−（３−クロロ−キノキサリン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５．８ｇ，０．０２７ｍｏｌ）を、０℃において、２−クロロ−３−ピペラジン−１−イル−キノキサリン＊（６．６ｇ，０．０２７ｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．５ｇ，０．０５４ｍｏｌ）およびジクロロメタン（１００ｇ）の混合物に添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。トルエン（３００ｇ）および水（１００ｇ）を反応混合物に添加し、層分離させた。有機層を減圧濃縮して９．４ｇ（１００％）の標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ分析は記載した構造を支持するものである。
＊ＷＯ００／７６９８４の実施例１６２，工程１に報告されている。
工程２：４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（３−クロロ−キノキサリン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．０ｇ，２８．７ｍｍｏｌ；工程１より）を、１００℃において、水酸化ナトリウム（４０ｇ）、水（４０ｇ）およびＤＭＳＯ（４０ｇ）の混合物に添加した。この温度で１時間撹拌後、水（２００ｇ）およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０００ｇ）および塩化ナトリウム（５０ｇ）を添加した。有機層から生成した結晶をろ過により集め、乾燥させた。これにより４．０ｇ（４２％）の標記化合物を白色結晶として得た。１Ｈ ＮＭＲ分析は記載した構造を支持するものである。
工程３：４−｛３−オキソ−４−［２−（２，４，５−トリフルオロ−フェノキシ）−エチル］−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｇ，９ｍｍｏｌ；工程２より）、ＴＨＦ（２０ｇ）およびＤＭＳＯ（５ｇ）の混合物に、室温において、ｔ−ＢｕＯＫ（１．０ｇ，８．９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、ＴＨＦ（２０ｇ）中のメタンスルホン酸２−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）エチル（２．４５ｇ，９．００ｍｍｏｌ；実施例５４の工程４より）の溶液に添加した。室温で一晩撹拌後、水（１００ｇ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｇ）を反応混合物に添加した。層分離させ、有機層を減圧濃縮した。連続グラジエント（ヘプタン中０−１００％ＥｔＯＡｃ）を溶離液として用いるＭＰＬＣ−カラムによりクロマトグラフィーにより残渣を精製した。溶媒を蒸発させて０．５ｇの標記化合物を灰色がかった結晶として得た（純粋でない）。１Ｈ ＮＭＲ分析は記載した構造を支持するものである。この物質を次工程に直接使用した。
工程４：３−ピペラジン−１−イル−１−［２−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）−エチル］−１Ｈ−キノキサリン−２−オン，トリフルオロ酢酸塩
４−｛３−オキソ−４−［２−（２，４，５−トリフルオロ−フェノキシ）−エチル］−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５ｇ，１ｍｍｏｌ；工程３より）およびジクロロメタン（２０ｇ）の混合物に添加した。室温で２時間撹拌後、反応混合物を減圧濃縮した。クロマトグラフィー（調製用ＨＰＬＣ）により残渣を精製して０．１２ｇ（２３％）の標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ分析は記載した構造を支持するものである。
ＨＰＬＣ純度：９４％。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２０Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ２（Ｍ）＋として計算値４０４．１４６０，実測値４０４．１４７５。
実施例５２
１−［２−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）エチル］−３−（４−ｎ−ブチル−１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン
工程１：メタンスルホン酸ｎ−ブチルエステル＊
塩化メタンスルホニル（１５．４５ｇ，０．１３ｍｏｌ）を、１０℃において、ｎ−ブタノール（１０ｇ，０．１３ｍｏｌ）、トリエチルアミン（２６．３ｇ，０．２６ｍｏｌ）およびジクロロメタン（１５０ｇ）の混合物に添加した。室温で一晩撹拌後、水（１００ｇ）を反応混合物に添加し、層分離させた。有機層を室温で減圧濃縮した。これにより１８ｇ（９０％）の標記化合物を油状物質として得た。１Ｈ ＮＭＲ分析は記載した構造を支持するものである。＊J.Amer.Chem.Soc.1933,55,345-349にすでに記載されている。
工程２：１−［２−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）エチル］−３−（４−ｎ−ブチル−１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン
メタンスルホン酸ブチルエステル（０．３０ｇ，１．９７ｍｍｏｌ；工程１より）を、ＤＭＳＯ（３ｇ）中の３−（１−ピペラジニル）−１−［２−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）エチル］−２（１Ｈ）−ピラジノン（０．５０ｇ，１．４ｍｍｏｌ；実施例３の遊離塩基から）および炭酸カリウム（０．１０ｇ，２．８９ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。６０℃で３時間撹拌後、水（５０ｇ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｇ）を反応混合物に添加した。層分離させ、有機層を減圧濃縮した。連続グラジエント（ヘプタン中０−１００％ ＥｔＯＡｃ）を溶離液として用いるＭＰＬＣカラムによるクロマトグラフィーにより残渣を精製した。これにより３３ｍｇ（８％）の標記化合物を油状物質として得た。１Ｈ ＮＭＲ分析は記載した構造を支持するものである。ＨＰＬＣ純度：１００％。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２０Ｈ２５Ｆ３Ｎ４Ｏ２（Ｍ）＋として計算値４１０．１９３０，実測値４１０．１９２０。
実施例５３
１−［２−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）エチル］−３−［４−（２−メトキシエチル）−１−ピペラジニル］−２（１Ｈ）−ピラジノン，トリフルオロ酢酸塩
工程１：メタンスルホン酸２−メトキシ−エチルエステル＊
塩化メタンスルホニル（１５ｇ，０．１３ｍｏｌ）を、０℃において、２−メトキシエタノール（１０ｇ，０．１３ｍｏｌ）、トリエチルアミン（２６．５ｇ，０．２６ｍｏｌ）およびジクロロメタン（１５０ｇ）の混合物に添加した。室温で一晩撹拌後、水（１００ｇ）を反応混合物に添加た。層分離させ、有機層を室温で減圧濃縮した。これにより１３．１ｇ（６５％）の標記化合物を油状物質として得た。１Ｈ ＮＭＲ分析は記載した構造を支持するものである。＊Tetrahedron 1995, 51, 4867-4890にすでに記載されている。
工程２：１−［２−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）エチル］−３−［４−（２−メトキシエチル）−１−ピペラジニル］−２（１Ｈ）−ピラジノン，トリフルオロ酢酸塩
メタンスルホン酸２−メトキシ−エチルエステル（０．１５ｇ，０．９７ｍｍｏｌ；工程１より）を、ＤＭＳＯ（６ｇ）中の３−（１−ピペラジニル）−１−［２−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）エチル］−２（１Ｈ）−ピラジノン（０．３０ｇ，０．８５ｍｍｏｌ；実施例３の遊離塩基から）および炭酸カリウム（０．３０ｇ，２．１７ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。６０℃で３時間撹拌後、水（５ｇ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｇ）を反応混合物に添加した。層分離させ、有機層を減圧濃縮した。クロマトグラフィー（調製用ＨＰＬＣ）により残渣を精製して６０ｍｇ（１３％）の標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲおよびＭＳ分析は記載した構造を支持するものである。ＨＰＬＣ純度：９５％。
実施例５４
１−［２−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）エチル］−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン
工程１．１−（３−クロロ−２−ピラジニル）−４−メチルピペラジン＊
アセトニトリル（１００ｍＬ）中の２，３−ジクロロピラジン（５．０ｇ，３４ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（５．１ｇ，５１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７．０ｇ，５１ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で２時間撹拌した。ヘキサンを添加し、次いで、ろ過し、濾液を濃縮して７．３ｇの粗生成物をオレンジ色液体として得た。ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（３：１）、次いで、ＥｔＯＡｃ／アセトン（１：１）を用いるシリカでのろ過により精製にて、４．１ｇ（５７％）の標記化合物を黄色油状物質として得て、これを放置すると固化した。ＨＰＬＣ純度：１００％。ＭＳ ｍ／ｚ ２１３（Ｍ＋Ｈ）＋。＊ＷＯ００／７６９８４の実施例１６９，工程１に報告されている。
工程２．３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン
水／ＤＭＳＯ（１：１；１５ｍＬ）の混合物中のＮａＯＨ（５．４ｇ，１２５ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（３−クロロ−２−ピラジニル）−４−メチルピペラジン（上記工程１で得た；２．５ｇ，１２ｍｍｏｌ）を８０℃において添加した。２時間撹拌後、濃赤色溶液をシツオンまで冷却し、ＥｔＯＡｃで一晩抽出し、乾燥および溶媒の減圧除去後に０．９６ｇ（４３％）の標記化合物をわずかに灰色がかった白色の固体として得た。ＨＰＬＣ純度：８８％。ＭＳ ｍ／ｚ １９５（Ｍ＋Ｈ）＋。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ９Ｈ１４Ｎ４Ｏ（Ｍ）＋として計算値１９４．１１６８，実測値１９４．１１５９。
工程３．２−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）エタノール
ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の１，２，４，５−テトラフルオロベンゼン（２．０ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）およびエチレングリコール（７．５ｍＬ，１３３ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔ−ＢｕＯＫ（３．０ｇ，２７ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１時間加熱し、次いで、６０℃で一晩加熱した。ＥｔＯＡｃを添加し、得られた溶液を水で数回洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、３０℃で注意深く減圧濃縮して１．５ｇ（約１４％のＥｔＯＡｃを含有）の標記化合物を白色半固体として得た。ＮＭＲ分析は記載した構造を支持するものである。この物質を次工程に直接使用した。
工程４．メタンスルホン酸２−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）エチル
トリエチルアミン（１．８ｍＬ，１３．２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の２−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）エタノール（１．３ｇ，６．６ｍｍｏｌ；工程３より）および塩化メタンスルホニル（０．６１ｍＬ，７．９ｍｍｏｌ）の混合物の冷（０℃）溶液に添加した。１．５時間撹拌後、水を添加し、混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、溶液を１Ｍ ＫＨＳＯ４、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して１．７８ｇ（定量的収率）の標記化合物をオレンジ色油状物質として得た。この物質を次工程に直接使用した。
工程５．１−［２−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）エチル］−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（上記工程２で得た；０．５ｇ，２．６ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（４４０ｍｇ，３．９０ｍｍｏｌ）の混合物を、粘りがでるまで（約１０分）撹拌し、次いで、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメタンスルホン酸２−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）エチル（０．９０ｇ，２．２ｍｍｏｌ；工程４より）の溶液を添加した。周囲温度で５日間撹拌した後、ＨＰＬＣによりわずか５０％の変換が示された。その後、反応溶液を６０℃で一晩加熱し、それによりほとんど完全な変換が得られた。反応を下記のように仕上げた。水を添加し、ＴＨＦを蒸発させ、水性混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して１．０８ｇの粗生成物を黄色油状物質として得た。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨＣｌ３＋ＮＨ３（ｇ）中２％ ＭｅＯＨ）により精製により標記化合物を黄色油状物質として得て、これは冷却すると固化した。収量：３０４ｍｇ（３２％）。ＨＰＬＣ純度：１００％。ＭＳ ｍ／ｚ ３６９（Ｍ＋Ｈ）＋。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ２（Ｍ）＋として計算値３６８．１４６０，実測値３６８．１４６２。
実施例５５
１−［２−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）エチル］−３−（４−イソプロピル−１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン
工程１：２−クロロ−３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピラジン
アセトニトリル（１００ｍＬ）中の２，３−ジクロロ−ピラジン（５．０ｇ，３４ｍｍｏｌ）、１−イソプロピルピペラジン（６．５ｇ，５１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７．０ｇ，５１ｍｍｏｌ）混合物を周囲温度で２時間撹拌した。ヘキサンを添加し、次いで、ろ過し、濾液を濃出して９．５ｇの粗物質をオレンジ色液体として得た。ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（３：１）、次いで、ＥｔＯＡｃ／アセトン（１：１）を用いるシリカでのろ過により精製して、６．５ｇの標記化合物を黄色油状物質として得て、これは冷却すると固化した。ＨＰＬＣ純度：９８％。ＭＳ ｍ／ｚ ２４１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１１Ｈ１７ＣｌＮ４（Ｍ）＋として計算値２４０．１１４２，実測値２４０．１１３８。
工程２：３−（４−イソプロピル−１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン
水／ＤＭＳＯ（１：１；１５ｍＬ）中のＮａＯＨ（５．４ｇ、１２５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロ−３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピラジン（２．６６ｇ、１２ｍｍｏｌ；工程１より）を添加した。８０℃で２時間撹拌後、暗赤色溶液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで一晩抽出し、乾燥させ、溶媒を減圧除去した後、２．６ｇ（７０％）の標記化合物を白色固体として得た。ＨＰＬＣ純度：８７％。ＭＳ ｍ／ｚ ２２３（Ｍ＋Ｈ）＋。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１１Ｈ１８Ｎ４Ｏ（Ｍ）＋として計算値２２２．１４８１，実測値２２２．１４８９。
工程３：１−［２−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）エチル］−３−（４−イソプロピル−１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の３−（４−イソプロピル−１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（０．５８ｇ，２．６ｍｍｏｌ；工程２より）およびｔ−ＢｕＯＫ（４４０ｍｇ，３．９０ｍｍｏｌ）の混合物を、粘りが出るまで（約１０分）撹拌し、次いで、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメタンスルホン酸２−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）エチル（０．９０ｇ，２．２ｍｍｏｌ；実施例５４の工程４より）の溶液を添加した。周囲温度で５日間撹拌した後、ＨＰＬＣによりわずか２５％の変換が示された。その後、反応溶液を６０℃で一晩加熱し、それによりほとんど完全な変換が得られた。反応を下記のように仕上げた。水を添加し、ＴＨＦを蒸発させ、水性混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して１．１８ｇの粗生成物を黄色油状物質として得た。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨＣｌ３＋ＮＨ３（ｇ）中２．５％ ＭｅＯＨ）により精製により標記化合物を無色油状物質として得て、これは冷却すると固化した。収量：１２０ｍｇ（１４％）。ＨＰＬＣ純度：９９％。ＭＳ ｍ／ｚ ３９７（Ｍ＋Ｈ）＋。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１９Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ２（Ｍ）＋として計算値３９６．１７７３，実測値３９６．１７７１。
実施例５６
１−｛２−［（５−メチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）オキシ］エチル｝−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン，塩酸塩
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−ピラジニルオキシ］エタノール（１．００ｇ，３．０８ｍｍｏｌ）、５−メチル−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール（０．４６５ｇ，３．０８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．８５ｇ，３．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＥＡＤ（０．４８５μＬ，３．０８ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、トルエン／ＥｔＯＡｃ（１：１）を溶離液として用いるシリカカラムに通した。得られた標記化合物のＮ−ｔ−ＢＯＣ誘導体をジクロロメタン／ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（５０：４５：５；１０ｍＬ）で４５分処理し、濃縮し、０．１Ｍ ＨＣｌ水溶液に溶解し、トルエンで洗浄した。水相を濃縮して０．２１ｇ（１７％）の標記化合物を得た。Ｐｏｓ−ＥＩ−ＭＳによりＭ＋＋１１イオンが示され、記載した構造を支持するものである。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１６Ｈ２０Ｎ８Ｏ２（Ｍ）＋として計算値３５６．１７０９，実測値３５６．１７１９。
実施例５７
１−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン，マレイン酸塩
工程１：４−｛４−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジニル｝−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−ピラジニルオキシ］エタノール（１．００ｇ，３．０８ｍｍｏｌ）、４−シアノフェノール（０．３８１ｇ，３．２０ｍｍｏｌ）および樹脂結合トリフェニルホスフィン（１．１ｇ，３．３ｍｍｏｌ）のスラリーに、ＤＥＡＤ（０．５２０ｍｌ，３．３ｍｍｏｌ）を添加し、一晩振盪した。反応混合物をろ過し、濃縮し、トルエン／ＥｔＯＡｃ（１：１）を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、０．１６８ｇ（１３％）の標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲおよびＭＳ分析は記載した構造を支持するものである。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２２Ｈ２７Ｎ５Ｏ４（Ｍ）＋として計算値４２５．２０６３，実測値４２５．２０７５。
工程２：１−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン，マレイン酸塩
４−｛４−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジニル｝−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１４５ｇ，０．３４ｍｍｏｌ；工程１より）を、ジクロロメタン／ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（５０：４５：５；５ｍＬ）で３０分処理し、５％ ＮａＯＨ水溶液中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル層を乾燥させ、濃縮して０．１０４ｇの標記化合物の遊離塩基を得た。この物質およびマレイン酸（０．０３７ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨに溶解させ、濃縮して０．１３３ｇ（８８％）の標記化合物を得た。Ｐｏｓ−ＥＩ−ＭＳはＭ＋＋１１イオンを示し、記載した構造を支持するものである。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ１９Ｎ５Ｏ２（Ｍ）＋として計算値３２５．１５３９，実測値３２５．１５３１。
実施例５８
１−［４−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）ブチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピペラジノン，トリフルオロ酢酸塩
工程１：４−（２，４，５−トリフルオロ−フェノキシ）ブタン−１−オール
１，４−ブタンジオール（１５ｇ，０．１７ｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（８．０ｇ，０．０７１ｍｏｌ）の混合物に、６０℃において、１，２，４，５−テトラフルオロベンゼン（５．０ｇ，３３ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（５０ｇ）を添加した。この温度で１８時間撹拌後、トルエン（２００ｍＬ）、水（５０ｍＬ）および塩化ナトリウム（１０ｇ）を反応混合物に添加した。層分離させ、有機層を減圧濃縮して標記化合物を得た。この物質を直接次工程に用いた。
工程２：メタンスルホン酸４−（２，４，５−トリフルオロ−フェノキシ）ブチルエステル
トリエチルアミン（２．５ｍＬ，１８．２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の４−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）ブタン−１−オール（２．０ｇ，９．１ｍｍｏｌ；工程１より）および塩化メタンスルホニル（０．７７ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に添加した。１時間撹拌後、水を添加し、有機層を単離し、乾燥し、濃縮して２．４５ｇ（９０％）の標記化合物を無色油状物質として得た。その構造を１Ｈ ＮＭＲ分析により確認した。
工程３
４−｛４−［４−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）ブチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジニル｝−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（１．２０ｇ，４．３０ｍｍｏｌ；実施例４８の工程１より）およびｔ−ＢｕＯＫ（７３０ｍｇ，６．５０ｍｍｏｌ）の混合物を１０分撹拌し、次いで、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のメタンスルホン酸４−（２，４，５−トリフルオロ−フェノキシ）ブチルエステル（１．２３ｇ，４．３ｍｍｏｌ；工程２より）の溶液に添加した。室温で１日撹拌後、ＨＰＬＣにより３０％の変化が示された。３日後、反応を以下のように仕上げた：水を添加し、ＴＨＦを蒸発させ、水性混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、乾燥させ、濃縮して２．２１ｇの粗生成物を黄色油状物質として得た。ＨＰＬＣ分析により標記化合物と異性体Ｏ−アルキル化生成物＊の５／１の割合が示された。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／２から１／１）を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーによる精製で８７０ｍｇ（４２％）の標記化合物を無色油状物質として得た。ＨＰＬＣ純度：９５％。ＭＳ ｍ／ｚ ４８３（Ｍ＋Ｈ）＋。＊帰属はＮＭＲ分析に基づいた。
工程４：１−［４−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）ブチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン，トリフルオロ酢酸塩
４−｛４−［４−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）ブチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジニル｝−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８３０ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ；工程３より）を、室温で１．５時間のジクロロメタン（１５ｍＬ）中のＴＦＡ（４ｍＬ）との反応によりＮ−脱保護し、ろ過し、エーテルで洗浄下のと、標記化合物を薄ピンク色固体として得た。収量：８００ｍｇ（９１％），融点１１３．４−１１６．６（ｄｅｃ）。ＨＰＬＣ純度：１００％。ＭＳ ｍ／ｚ ３８３（Ｍ＋Ｈ）＋。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１８Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ２（Ｍ）＋として計算値３８２．１６１７，実測値３８２．１６２２。
実施例５９
１−［３−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）プロピル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン，トリフルオロ酢酸塩
工程１：３−（２，４，５−トリフルオロ−フェノキシ）プロパン−１−オール
１，３−プロパンジオール（１５ｇ，０．２０ｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（８．０ｇ，０．０７１ｍｏｌ）の混合物に、６０℃において、１，２，４，５−テトラフルオロベンゼン（５．０ｇ，３３ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（５０ｇ）を添加した。この温度で１８時間撹拌後、トルエン（２００ｍＬ）、水（５０ｍＬ）および塩化ナトリウム（１０ｇ）を反応混合物に添加した。層分離させ、有機層を減圧濃縮して標記化合物を得た。この物質を直接次工程に用いた。
工程２：メタンスルホン酸３−（２，４，５−トリフルオロ−フェノキシ）−プロピルエステル
トリエチルアミン（１．３６ｍＬ，９．８０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の３−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）プロパン−１−オール（１．０ｇ，４．９ｍｍｏｌ；工程１より）および塩化メシル（０．４１８ｍＬ，５．４０ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に添加した。１時間撹拌後、水を添加し、有機層を単離し、乾燥し、濃縮して１．３５ｇ（９７％）の標記化合物を無色油状物質として得た。
工程３：４−｛４−［３−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）プロピル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジニル｝−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（０．８３ｇ，３．０ｍｍｏｌ；実施例４８の工程１より）およびｔ−ＢｕＯＫ（４９７ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ）の混合物を１０分撹拌し、次いで、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のメタンスルホン酸３−（２，４，５−トリフルオロ−フェノキシ）−プロピルエステル（０．８０ｇ，３．０ｍｍｏｌ；工程２より）の溶液に添加した。室温で１日撹拌後、ＨＰＬＣにより２０％の変化が示された。６日後、反応を以下のように仕上げた：水を添加し、ＴＨＦを蒸発させ、水性混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、乾燥させ、濃縮して１．３３ｇの粗生成物を黄色油状物質として得た。ＨＰＬＣ分析により標記化合物と異性体Ｏ−アルキル化生成物の１／１の割合が示された。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／３から１／１．７）を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーによる精製で４２７ｍｇ（３０％）の標記化合物を無色油状物質として得た。ＨＰＬＣ純度：９６％。ＭＳ ｍ／ｚ ４６９（Ｍ＋Ｈ）＋。＊帰属はＮＭＲ分析に基づいた。
工程４：１−［３−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）プロピル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン，トリフルオロ酢酸塩
４−｛４−［３−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）プロピル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジニル｝−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９５ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ；工程３より）を、室温で１．５時間のジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＴＦＡ（２ｍＬ）との反応によりＮ−脱保護した。過剰のＴＦＡおよび溶媒を蒸発させ、次いで、さらにジエチルエーテルを添加し、ろ過し、エーテルで洗浄し、乾燥させた後に、標記化合物を薄ピンク色固体として得た。収量：３５０ｍｇ（７３％），融点１００．３−１００．９（ｄｅｃ）。ＨＰＬＣ純度：１００％。ＭＳ ｍ／ｚ ３６９（Ｍ＋Ｈ）＋。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ２（Ｍ）＋として計算値３６８．１４６０，実測値３６８．１４６６。
実施例６０
３−［４−（１−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル］−１−［２−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）エチル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン，塩酸塩（ラセミ体）
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の３−（１−ピペラジニル）−１−［２−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）エチル］−２（１Ｈ）−ピラジノン（３５４ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ；実施例３の遊離塩基より）、１−ブロモ−１−フェニルエタン（２０４ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２７６ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）の混合物を３０℃で一晩撹拌した。反応混合物をろ過し、濾液を減圧濃縮した。ジクロロメタン／ＭｅＯＨ（９５：５）を溶離液として用いるＳｉＯ２カラムで残渣を精製した。ＨＰＬＣ純度：＞９９％；融点１３７−１３９℃。ＨＲＭＳ Ｃ２４Ｈ２５Ｆ３Ｎ４Ｏ２（Ｍ）＋として計算値４５８．１９３０，実測値４５８．１９３３。
実施例６１
３−［４−（２−フェノキシエチル）ピペラジン−１−イル］−１−［２−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）エチル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン，塩酸塩
３−（１−ピペラジニル）−１−［２−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）エチル］−２（１Ｈ）−ピラジノン（０．３５ｇ，１．０ｍｍｏｌ；実施例３の遊離塩基から）および２−ブロモエチルフェニルエーテル（０．２２ｇ，１．１ｍｍｏｌ）から出発して、実施例６０の手順に従って標記化合物を調製した。収量０．１４ｇ（２７％）。ＨＰＬＣ純度：９９％。ＨＲＭＳ Ｃ２４Ｈ２５Ｆ３Ｎ４Ｏ３（Ｍ）＋として計算値４７４．１８７９，実測値４７４．１８８７。
実施例６２
３−［４−（２−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル］−１−［２−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）エチル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン，塩酸塩
３−（１−ピペラジニル）−１−［２−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）エチル］−２（１Ｈ）−ピラジノン（０．７１ｇ，２．０ｍｍｏｌ；実施例３の遊離塩基から）および（２−ブロモエチル）ベンゼン（０．４１ｇ，２．２ｍｍｏｌ）から出発して、実施例６０の手順に従って標記化合物を調製した。収量：０．２０ｇ（２０％）。ＨＰＬＣ純度：９６％。ＨＲＭＳ Ｃ２４Ｈ２５Ｆ３Ｎ４Ｏ２（Ｍ）＋として計算値４５８．１９３０，実測値４５８．１９２８。
実施例６３
３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−１−［２−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）エチル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
３−（１−ピペラジニル）−１−［２−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）エチル］−２（１Ｈ）−ピラジノン（０．３５ｇ，１．０ｍｍｏｌ；実施例３の遊離塩基から）および臭化ベンジル（０．１９ｇ，１．１ｍｍｏｌ）から出発して、実施例６０の手順に従って標記化合物を調製した。収量：０．１７ｇ（３５％）；ＨＰＬＣ純度：９９％；融点２１４−２１４．５℃。ＨＲＭＳ Ｃ２３Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ２（Ｍ）＋として計算値４４４．１７７３，実測値４４４．１７８９。
実施例６４
３−［（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−１−［２−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）エチル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン，トリフルオロ酢酸塩
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（３Ｒ）−４−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）ピラジン−２−イル］−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例７４より；３３８ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ），２，４，５−トリフルオロフェノール（１７８ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３１５ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＥＡＤ（２１０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、ジクロロメタン→ジクロロメタン／ＭｅＯＨ（９５：５）を溶離液として用いるシリカゲルカラムに残渣を通した。精製された物質である標記化合物のＮ−ｔ−ＢＯＣ誘導体をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で６０時間撹拌し、減圧濃縮し、残渣を調製用ＨＰＬＣにより精製した。ＨＰＬＣ純度：９５％。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ２（Ｍ）＋として計算値３６８．１４６０，実測値３６８．１４４８。
実施例６５
１−［２−（４−アリル−２−メトキシフェノキシ）エチル］−３−ピペラジン−１−イルピペラジン−２（１Ｈ）−オン，マレイン酸塩＊
３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（実施例４８の工程１から；３．０８ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した。ｔ−ＢｕＯＫ（１．２３ｇ，１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１０分撹拌し、次いで、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のメタンスルホン酸２−（４−アリル−２−メトキシ−フェノキシ）−エチル＊＊（３．１５ｇ，１１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を週末の間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）を添加し、混合物を２〜３分撹拌した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して油状残渣を得て、これを、ジクロロメタン→ジクロロメタン／ＭｅＯＨ（９７．５：２．５）で溶離するＳｉＯ２カラムで精製した。標記化合物のＮ−ｔ−ＢＯＣ誘導体を含むフラクションを一緒にし、濃縮した。これにより１．４６ｇの油状物質を得て、これをジクロロメタン（６０ｍＬ）に再溶解し、ＴＦＡ（８ｇ）を添加した。２時間撹拌後、混合物を濃縮し、残渣を水に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３（固体）およびジクロロメタンを添加し、５分撹拌し、ジクロロメタン相を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４で）させ、濃縮して緑色がかった油状物質を得た（９００ｍｇ）。この物質を、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ（９７．５：２．５→９０：１０）を溶離液とするＳｉＯ２カラムで精製した。得られた生成物をマレイン酸塩として単離した。収量：０．４６ｇ（９％）；ＨＰＬＣ純度：９３％；融点１５８−１６０℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３７１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２０Ｈ２６Ｎ４Ｏ３（Ｍ）＋として計算値３７０．２００５，実測値３７０．２００５。＊この化合物は、実施例３７における別法により、トリフルオロ酢酸塩として調製された。＊＊実施例７６に記載の一般的手順に従って調製。
実施例６６
３−ピペラジン−１−イル−１−［２−（３−チエニル）エチル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン，マレイン酸塩
３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（２．２４ｇ，８．０ｍｍｏｌ；実施例４８の工程１から）、メタンスルホン酸２−（３−チエニル）エチル＊（１．６５ｇ，８．００ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（１．３５ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）から出発して、実施例６５の手順に従って標記化合物を得た。収率：０．４８ｇ（２０％）。ＨＰＬＣ純度：９６％。ＭＳ ｍ／ｚ ２９１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１４Ｈ１８Ｎ４ＯＳ（Ｍ）＋として計算値２９０．１２０１，実測値２９０．１２０８。＊実施例７６およびJ.Am.Chem.Soc.1987,109,1858-1859において以前報告された手順に従って調製。
実施例６７
３−ピペラジン−１−イル−１−［２−（２−チエニル）エチル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン，トリフルオロ酢酸塩
３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（２．２４ｇ，８．０ｍｍｏｌ；実施例４８の工程１から）、メタンスルホン酸２−（２−チエニル）エチル＊（１．６５ｇ，８．００ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（１．３５ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）から出発して、実施例６５の手順に従って標記化合物を得た。収率：０．６２ｇ（１９％）。ＨＰＬＣ純度：９６％。ＭＳ ｍ／ｚ ２９１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１４Ｈ１８Ｎ４ＯＳ（Ｍ）＋として計算値２９０．１２０１，実測値２９０．１２０３。＊実施例７６およびJ.Med.Chem.1989,32,1108-1118において以前報告された手順に従って調製。
実施例６８
１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−ピペラジン−１−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン，トリフルオロ酢酸塩
３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（０．９３ｇ，３．４ｍｍｏｌ；実施例４８の工程１から）、メタンスルホン酸２−（インドール−３−イル）エチル＊（１．１ｇ，３．４ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（０．３８ｇ，３．４ｍｍｏｌ）から出発して、実施例６５の手順に従って標記化合物を得た。収量：２２ｍｇ（２％）。ＨＰＬＣ純度：９５％。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１８Ｈ２１Ｎ５Ｏ（Ｍ）＋として計算値３２３．１７４６，実測値３２３．１７５４．＊実施例７６の手順に従って調製。
実施例６９
１−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチル］−３−ピペラジン−１−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン，トリフルオロ酢酸塩
３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（０．７２ｇ，２．６ｍｍｏｌ；実施例４８の工程１から）、メタンスルホン酸２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチル＊（０．８６ｇ，２．６ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（０．２９ｇ，２．６ｍｍｏｌ）から出発して、実施例６５の手順に従って標記化合物を得た。収量：１８５ｍｇ（１５％）。ＨＰＬＣ純度：９９％。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１８Ｈ２２Ｎ４Ｏ４（Ｍ）＋として計算値３５８．１６４１，実測値３５８．１６５０。＊実施例７６の手順に従って調製。対応アルコール２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エタノールを、ＷＯ００／７６９８４の実施例９１，工程１に記載の一般的手順に従って調製した。
実施例７０
１−［２−（フェニルチオ）エチル］−３−ピペラジン−１−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン，トリフルオロ酢酸塩
３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（２．４１ｇ，８．６２ｍｍｏｌ；実施例４８の工程１から）、メタンスルホン酸２−フェニルスルファニル−エチル＊（２．００ｇ，８．６２ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（０．９７ｇ，８．６２ｍｍｏｌ）から出発して、実施例６５の手順に従って標記化合物を得た。収量：８０ｍｇ（２％）。ＨＰＬＣ純度：９９％。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１６Ｈ２０Ｎ４ＯＳ（Ｍ）＋として計算値３１６．１３５８，実測値３１６．１３５７。＊実施例７６の手順に従って調製。
実施例７１
１−（３−オキソ−３−フェニルプロピル）−３−ピペラジン−１−イルピペラジン−２（１Ｈ）−オン，トリフルオロ酢酸
３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（０．５６ｇ，２．００ｍｍｏｌ；実施例４８の工程１から）、市販の３−クロロ−１−フェニル−プロパン−１−オン（０．３４ｇ，２．０ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（０．２２ｇ，２．０ｍｍｏｌ）から出発して、実施例６５の手順に従って標記化合物を得た。収量：０．４５ｇ（５２％）。ＨＰＬＣ純度：９７％。ＭＳ ｍ／ｚ ３１３（Ｍ＋Ｈ）＋。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４Ｏ２（Ｍ）＋として計算値３１２．１５８６，実測値３１２．１５８７。
実施例７２
１−［３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］−３−ピペラジン−１−イルピペラジン−２（１Ｈ）−オン，トリフルオロ酢酸塩
３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（０．５６ｇ，２．００ｍｍｏｌ；実施例４８の工程１から）、市販の３−クロロ−１−（４−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オン（０．３７ｇ，２．０ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（０．２２ｇ，２．０ｍｍｏｌ）から出発して、実施例６５の手順に従って標記化合物を得た。収量：０．１４ｇ（１５％）。ＨＰＬＣ純度：９８％。ＭＳ ｍ／ｚ ３３１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ１９ＦＮ４Ｏ２（Ｍ）＋として計算値３３０．１４９２，実測値３３０．１４９８。
実施例７３（中間体）
２−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メチル−１−ピペラジニル）−ピラジニルオキシ］エタノール
工程１．２−クロロ−３−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピラジン
アセトニトリル（２５ｍＬ）中の２，３−ジクロロピラジン（２．８０ｇ，１８．８ｍｍｏｌ）、ラセミ体２−メチルピペラジン（１．８８ｇ，１８．８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．９０ｇ，２８．２ｍｍｏｌ）の混合物を、６５℃で１５時間撹拌しながら加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮した。ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（１５：１）を溶離液として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製いて、３．２ｇ（７９％）の標記化合物を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２．４−（３−クロロピラジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２−クロロ−３−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピラジン（３．１８ｇ，１５．０ｍｍｏｌ；工程１より）の溶液に、２０℃において、トリエチルアミン（１．８２ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）を添加した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のジ炭酸Ｄｉ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．９２ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を０℃で３０分撹拌した。混合物を放置して室温まで温め、さらに１５時間撹拌を継続した。反応混合物を水洗し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して３．１２ｇ（６７％）の標記化合物を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３．２−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メチル−１−ピペラジニル）−ピラジニルオキシ］エタノール
エチレングリコール（１０ｍＬ）およびジオキサン（３０ｍＬ）中の４−（３−クロロピラジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．０ｇ，９．６ｍｍｏｌ；工程２より）の混合物に、ｔ−ＢｕＯＫ（１．１８ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、Ｎ２雰囲気下、９０℃で一晩撹拌した。水（１０ｍＬ）を薄茶色反応混合物に添加し、ジクロロメタン（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。トルエン／ＥｔＯＡｃ（２：３）を溶離液とするカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。ＨＰＬＣ純度：９９％。ＭＳ ｍ／ｚ ３３９（Ｍ＋Ｈ）＋。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１６Ｈ２６Ｎ４Ｏ４（Ｍ）＋として計算値３３８．１９５４，実測値３３８．１９５３。

実施例７４（中間体）
（３Ｒ）−４−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）ピラジン−２−イル］−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＭＳＯ（１５０ｇ）中の（３Ｒ）−４−（３−クロロピラジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル＊（３５ｇ，０．１１ｍｏｌ）、エチレングリコール（１００ｇ，１．６１ｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（２５ｇ，０．２２ｍｏｌ）の混合物を５０℃で３時間撹拌した。その後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｇ）および水（５００ｇ）間に分配させ、塩化ナトリウム（２０ｇ）を添加した。有機層を減圧濃縮して３２．５ｇ（８７％）の標記化合物を得た。ＨＰＬＣ純度：７５％。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１６Ｈ２６Ｎ４Ｏ４（Ｍ）＋として計算値３３８．１９５４，実測値３３８．１９５９。＊ＷＯ００／７６９８４の実施例１７２，工程２に記載。
実施例７５（中間体）
４−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）ピラジン−２−イル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
工程１：４−（３−クロロピラジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
アセトニトリル（２５ｍＬ）中の２，３−ジクロロピラジン（１．９１ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔ−ＢＯＣ−ホモピペラジン（２．５７ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）の撹拌されている混合物に、Ｋ２ＣＯ３（２．６５ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）を添加した。オイルバス（６５℃）中で混合物を加熱した。溶液をろ過し、溶媒を蒸発させた。油状物質は白色沈殿を含んでおり、そこで、これをアセトニトリルに溶解し、再度ろ過した。トルエン／ＥｔＯＡｃ（７：３）を溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより粗混合物を精製した。１Ｈ ＮＭＲ分析は記載した構造を支持するものである。収量：２．１３ｇ（５３％）。ＨＰＬＣ純度：９７％。
工程２：４−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）ピラジン−２−イル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ジエチレングリコール（８ｍＬ）およびジオキサン（２５ｍＬ）中の４−（３−クロロピラジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５ｇ，８．０ｍｍｏｌ；工程１より）の撹拌されている混合物に、ｔ−ＢｕＯＫ（０．９９ｇ，８．８ｍｍｏｌ）を添加した。コンデンサーを用い、Ｎ２雰囲気下において、混合物を９０℃で一晩加熱した。水（１０ｍＬ）を薄茶色混合物に添加し、ジクロロメタン（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液をろ過し、溶媒を蒸発させた。トルエン／ＥｔＯＡｃ（２：３）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製した。１Ｈ ＮＭＲ分析は記載した構造を支持するものである。収量：１．６６ｇ（６１％）。ＨＰＬＣ純度：１００％。ＭＳ ｍ／ｚ ３３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７６
実施例６５−７０において用いたメシレートの調製の一般的手順：
出発アルコール（１当量）およびトリエチルアミン（２当量）をジクロロメタンに溶解した。溶液を氷水上で冷却し、塩化メタンスルホニル（１．５当量）を撹拌しながら滴下し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮してメシレートを得た。粗メシレートは残存するトリエチルアミン（０．６モル当量まで）を含んでいた。
医薬組成物の調製

例：錠剤の調製
成分 ｍｇ／錠
１． 式（Ｉ）の活性化合物 １０．０
２． セルロース，微細結晶 ５７．０
３． リン酸水素カルシウム １５．０
４．グリコール酸デンプンナトリウム ５．０
５．二酸化ケイ素，コロイド状 ０．７５
６．ステアリン酸マグネシウム ０．７５

有効成分１を成分２、３、４および５と約１０分間混合する。次いで、ステアリン酸マグネシウムを添加し、得られた混合物を約５分間混合し、次いで、打錠して、フィルムコーティングを付す、あるいは付さない。
薬理学的方法
特異的５−ＨＴ受容体サブタイプに結合し反応する本発明化合物の能力を、当該分野において知られたインビトロおよびインビボアッセイを用いて調べることができる。実施例において調製された化合物の生物学的活性を異なった試験を用いて試験した。
アフィニティーアッセイ
実施例の化合物の５−ＨＴ２Ａ受容体アフィニティーを競争アッセイにおいて調べた。該アッセイにおいて、ガラス繊維フィルターで迅速に濾過した後、ヒト５−ＨＴ２Ａ受容体蛋白を恒常的に発現するトランスフェクションされたＣＨＯ細胞系から調製された膜に結合した３Ｈ−標識リゼルグ酸ジエチルアミド（ＬＳＤ）と置き換わる系列希釈された各化合物の能力を測定した。ミアンセリン（５μＭ）を用いて非特異的結合を定義した。５−ＨＴ２Ａ受容体アフィニティー値をＫｉ値として表す。本発明の典型的な化合物に関して得られた結果を下表１に示す。ヒト５−ＨＴ２Ａ受容体に対する化合物のＫｉ値は０．１〜１５００ｎＭの範囲であった。
Figure 0004831966
インビトロ機能アッセイ
本発明の実施例の化合物の５−ＨＴ２Ａ受容体におけるアンタゴニスト活性を、ヒト５−ＨＴ２Ａ受容体蛋白を恒常的に発現するトランスフェクションされたＣＨＯ細胞における細胞内カルシウム動員能力から、１μＭの基質濃度においてカルシウムクレート性蛍光色素ＦＬＵＯ−３（Sigma, St. Louis, MO, U.S.A.）を用いて判定した。さらに、上記化合物の５−ＨＴ２Ａ受容体におけるアンタゴニスト活性を、積算用量応答法を用いて、ヒト５−ＨＴ２Ａ受容体蛋白を恒常的に発現するトランスフェクションされたＣＨＯ細胞における５−ＨＴにより誘導されるカルシウム放出を阻害する能力により証明することができた。これらの実験から、見かけの機能阻害定数Ｋｂを評価することができた。

Claims (24)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0004831966
    ［式中、ｍは１または２であり；
    ｎは０、１、２、３または４であり；
    Ｒ１はＨまたはＣ１−６−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、２−ヒドロキシエチル、メトキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、アリールオキシ−Ｃ２−Ｃ３−アルキル、またはヘテロアリールオキシ−Ｃ２−Ｃ３−アルキルであり；ここに
    アリールまたはヘテロアリール残基は、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルキルチオ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはシアノで置換されていてもよく；
    Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立してＨまたはＣＨ３であり；
    Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、メチルであるか、あるいはそれらが結合する環の炭素原子と一緒になって１Ｈ−キノキサリン−２−オン核を形成し；
    Ｒ６はアリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール−ＮＨ、ヘテロアリール−ＮＨ、アリール、アリールカルボニル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールカルボニルであり；ここに
    アリールまたはヘテロアリール残基は、未置換であってもよく、あるいはアリール、アリール−Ｃ１−２−アルキル、アリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−２−アルキル、ヘテロアリールカルボニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルオキシ、Ｃ３−６−シクロアルキルカルボニル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルカノイル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ２−６−アルケニル、またはフルオロ−Ｃ２−４−アルキルオキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルチオ、Ｃ１−６−アルキルアミノ、Ｃ１−４−ジアルキルアミノ、ヒドロキシまたはオキソから独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていてもよく；ここに；
    アリールまたはヘテロアリール上の置換基としてのアリールまたはヘテロアリール残基は１個またはそれ以上の位置において、互いに独立してＣ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルキルチオ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはシアノにより置換されていてもよく；
    ただし：
    Ｒ２およびＲ３は両方ともがＣＨ３ではなく；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５がＨであり、Ｒ３がＨまたはＣＨ３である場合、Ｒ６は３−ピリジルオキシ、６−メチル−２−ニトロ−３−ピリジルオキシ、または２−クロロ−３−ピリジルオキシではなく；
    ｎ＝０である場合、Ｒ６はアリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール−ＮＨまたはヘテロアリール−ＮＨではなく；
    式（Ｉ）の化合物は１−ベンジル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オンを含まない］
    で示される化合物、またはその医薬上許容される塩、水和物、幾何異性体、互変異性体、光学異性体もしくはＮ−オキシド。
  2. アリールまたはヘテロアリール残基が１個または２個の非ハロゲン置換基で置換されている請求項１記載の化合物。
  3. アリールまたはヘテロアリール残基が少なくとも１個のハロゲン置換基で置換されている請求項１記載の化合物。
  4. 別のアリールまたはヘテロアリール上の置換基であるアリールまたはヘテロアリール残基が１の位置で置換されている請求項１または２記載の化合物。
  5. ｎ＝１であり；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がそれぞれＨであり；
    Ｒ６がフェノキシであり、該フェノキシ基のフェニル環が未置換であるか、あるいは１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていてもよい請求項１記載の化合物。
  6. Ｒ６のフェニル環が、
    ハロゲン、
    ２−プロペニル、
    Ｃ１−Ｃ６−アルキル、
    Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、
    トリフルオロメチル、
    フェニル、
    フェノキシ、
    ベンゾイル、および
    Ｃ３−６−シクロアルキル
    から独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されており；
    ここにフェニル、フェノキシまたはベンゾイル置換基が、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルキルチオ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはシアノにより、１またはそれ以上の位置において互いに独立して置換されていてもよい、
    請求項５記載の化合物。
  7. Ｒ６のフェニル環が１個または２個の非ハロゲン置換基で置換されている請求項６記載の化合物。
  8. ハロゲン置換基がフッ素である請求項６記載の化合物。
  9. ｎ＝１であり；
    Ｒ１がメトキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルキルまたは直鎖Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり；
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がそれぞれＨであり；
    Ｒ６が２，４，５−トリフルオロフェノキシである、
    請求項１記載の化合物。
  10. ｎ＝１であり；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がそれぞれＨであり；
    Ｒ６が２−オキソ−１，３−ベンゾオキサチオール−５−イルオキシである、
    請求項１記載の化合物。
  11. ｎ＝０であり；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がそれぞれＨであり；
    Ｒ６がフェニルであり、該フェニルが１個、２個、３個、４個または５個の位置においてハロゲンで置換されていてもよい、
    請求項１記載の化合物。
  12. ハロゲンがフッ素である請求項１１記載の化合物。
  13. １−［２−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
    １−｛２−［（２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル）オキシ］エチル｝−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
    ３−（１−ピペラジニル）−１−［２−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）エチル］−２（１Ｈ）−ピラジノン、
    ３−（１−ピペラジニル）−１−［２−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）エチル］−２（１Ｈ）−ピラジノン、
    １−［２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
    １−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
    １−［２−（３−シアノフェノキシ）エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
    １−［２−（４−シクロペンチルフェノキシ）エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
    １−［２−（１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イルオキシ）エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
    １−［２−（３−メトキシフェノキシ）エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
    １−［２−（３−ｎ−ブチルオキシフェノキシ）エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
    １−［２−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルオキシ）エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
    ３−（１−ピペラジニル）−１−［２−（２，３，４−トリフルオロフェノキシ）エチル］−２（１Ｈ）−ピラジノン、
    １−［２−（２，３−ジクロロフェノキシ）エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
    １−［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
    １−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
    １−｛２−［（２−オキソ−１，３−ベンゾオキサチオール−５−イル）オキシ］エチル｝−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
    １−［２−（３−ヒドロキシフェノキシ）エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
    ３−（１−ピペラジニル）−１−［２−（６−キノキサリニルオキシ）エチル］−２（１Ｈ）−ピラジノン、
    １−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェノキシ］エチル｝−３−（１−ピペラジニル）−ピペラジン−２（１Ｈ）−オン、
    ３−（１−ピペラジニル）−１−｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチル｝−２（１Ｈ）−ピラジノン、
    １−［２−（３−フルオロフェノキシ）エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
    １−［２−（３−ニトロフェノキシ）エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
    １−［２−（３−ベンゾイルフェノキシ）エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
    １−［２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
    １−［２−（フェノキシ）エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
    １−［２−（２，６−ジフルオロフェノキシ）エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
    １−［２−（２−シアノフェノキシ）エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
    １−［２−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
    １−［２−（４−ブロモフェノキシ）エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
    １−［２−｛４−フェノキシ−（フェノキシ）｝エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
    １−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
    １−［２−（４−イソプロピルフェノキシ）エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
    １−［２−（２，４，５−トリクロロフェノキシ）エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
    １−［２−（２−メチルチオフェノキシ）エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
    １−［２−（３−メトキシフェニルチオ）エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
    １−［２−｛（４−アリル−２−メトキシ）フェノキシ｝エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
    １−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルオキシ）エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
    １−［２−（２，６−ジフルオロフェノキシ）エチル］−３−（３−メチル−１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
    １−［２−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］−３−（３−メチル−１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
    １−［２−（４−ブロモフェノキシ）エチル］−３−（３−メチル−１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
    １−［２−（フェノキシ）エチル］−３−（３−メチル−１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
    １−［２−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）エチル］−３−（３−メチル−１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
    １−［２−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）エチル］−３−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
    １−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−３−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
    １−［２−（４−イソプロピルフェノキシ）エチル］−３−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
    １−［２−（２−メチルチオフェノキシ）エチル］−３−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
    １−（２，４，５−トリフルオロベンジル）−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
    １−［３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
    １−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
    ３−ピペラジン−１−イル−１［２−（２，４，５−トリフルオロ−フェノキシ）−エチル］−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
    １−［２−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）エチル］−３−（４−ｎ−ブチル−１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
    １−［２−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）エチル］−３−［４−（２−メトキシエチル）−１−ピペラジニル］−２（１Ｈ）−ピラジノン、
    １−［２−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）エチル］−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
    １−［２−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）エチル］−３−（４−イソプロピル−１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
    １−｛２−［（５−メチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）オキシ］エチル｝−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
    １−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
    １−［４−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）ブチル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
    １−［３−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）プロピル］−３−（１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
    ３−［４−（１−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル］−１−［２−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）エチル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、
    ３−［４−（２−フェノキシエチル）ピペラジン−１−イル］−１−［２−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）エチル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、
    ３−［４−（２−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル］−１−［２−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）エチル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩、
    ３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−１−［２−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）エチル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩、
    ３−［（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−１−［２−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）エチル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、
    ３−ピペラジン−１−イル−１−［２−（３−チエニル）エチル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、
    ３−ピペラジン−１−イル−１−［２−（２−チエニル）エチル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、
    １−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−ピペラジン−１−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン、
    １−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチル］−３−ピペラジン−１−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン、
    １−［２−（フェニルチオ）エチル］−３−ピペラジン−１−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン、
    １−（３−オキソ−３−フェニルプロピル）−３−ピペラジン−１−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン、および
    １−［３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］−３−ピペラジン−１−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン
    ならびにそれらの医薬上許容される塩および溶媒和物
    からなる群より選択される、請求項１ないし１２のいずれか１項記載の化合物。
  14. 医薬上許容される担体と一緒になった請求項１ないし１３のいずれか１項記載の化合物を有効成分として含む医薬組成物。
  15. ５−ＨＴ２Ａ受容体に関連した疾患または医学的症状の予防または治療を必要とする対象に投与されることを特徴とする、治療上有効量の請求項１ないし１３のいずれか１項記載の化合物を含む該予防または治療のための請求項１４記載の医薬組成物。
  16. 該疾患または医学的症状が、アンギナ、レイノー現象、間欠性は行、冠状動脈または末梢血管の痙攣、高血圧、繊維筋肉痛、卒中を包含する血栓に関連する病気、アルツハイマー病を包含する記憶障害；分裂病；脅迫観念性疾患；気分障害；自閉症；不安性疾患；糖尿病を伴う鬱病を包含する鬱病、性的機能不全、不眠症および睡眠時無呼吸を包含する睡眠障害、痛み；薬物乱用；ハロペリドールおよびクロルプロマジンを包含する薬剤を用いる神経弛緩薬療法に関連した徴候を包含する錐体外徴候；パーキンソン病；正常眼圧緑内障を包含する緑内障；糖尿病を伴う尿失禁を包含する尿失禁；閉経時および閉経後ののぼせ；喘息および慢性閉塞性肺疾患を包含する気管収縮性疾患；気晴らし食い、神経性食欲不振、大食症を包含する摂食障害；ネフロパシー、ニューロパシーおよびレチノパシーを包含する糖尿病合併症から選択されるものである、請求項１５記載の医薬組成物。
  17. ５−ＨＴ２Ａ受容体に関連した疾患または医学的症状の予防または治療のための医薬の製造における請求項１ないし１３のいずれか１項記載の化合物の使用。
  18. 該疾患または医学的症状が、アンギナ、レイノー現象、間欠性は行、冠状動脈または末梢血管の痙攣、高血圧、繊維筋肉痛、卒中を包含する血栓に関連する病気、アルツハイマー病を包含する記憶障害；分裂病；脅迫観念性疾患；気分障害；自閉症；不安性疾患；糖尿病を伴う鬱病を包含する鬱病、性的機能不全、不眠症および睡眠時無呼吸を包含する睡眠障害、痛み；薬物乱用；ハロペリドールおよびクロルプロマジンを包含する薬剤を用いる神経弛緩薬療法に関連した徴候を包含する錐体外徴候；パーキンソン病；正常眼圧緑内障を包含する緑内障；糖尿病を伴う尿失禁を包含する尿失禁；閉経時および閉経後ののぼせ；喘息および慢性閉塞性肺疾患を包含する気管収縮性疾患；気晴らし食い、神経性食欲不振、大食症を包含する摂食障害；ネフロパシー、ニューロパシーおよびレチノパシーを包含する糖尿病合併症から選択されるものである、請求項１７記載の使用。
  19. 診断薬としての請求項１４記載の医薬組成物。
  20. Ｒ６がアリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール−ＮＨ、またはヘテロアリール−ＮＨから選択される、請求項１ないし１０および１３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
    下式（ＩＩ）：
    Figure 0004831966
    ［式中、ｍは１または２であり；
    ｎは１または２であり；
    ＸはＯＨであり；
    Ｒ１はＨ、Ｃ１−６−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、２−ヒドロキシエチル、メトキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、アリールオキシ−Ｃ２−Ｃ３−アルキル、またはヘテロアリールオキシ−Ｃ２−Ｃ３−アルキルであり；ここに
    アリールまたはヘテロアリール残基はＣ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルキルチオ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはシアノで置換されていてもよく；
    Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立してＨまたはＣＨ３であり；
    Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、メチルであるか、それらが結合する環の炭素原子と一緒になって１Ｈ−キノキサリン−２−オン核を形成する］で示される化合物を、置換されていてもよいフェノールまたはチオフェノールと溶媒中で反応させることによる方法。
  21. Ｒ１がＨである式（Ｉ）の化合物の製造のための請求項２０記載の方法であって、式（ＩＩ）の化合物中のＲ１がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）またはトリチルから選択される保護基である方法。
  22. 式（ＩＩ）の化合物が：
    ２−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メチル−１−ピペラジニル）−ピラジニルオキシ］エタノール；
    （３Ｒ）−４−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）ピラジン−２−イル］−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；および
    ４−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）ピラジン−２−イル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
    から選択されるものである、請求項２０または２１に記載の方法。
  23. Ｒ６がアリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール−ＮＨ、ヘテロアリール−ＮＨ、アリール、アリールカルボニル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールカルボニルである、請求項１ないし１３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
    下式（ＩＶ）：
    Figure 0004831966
    ［式中、ｍは１または２であり；
    Ｈａｌはハロゲンであり；
    Ｒ１はＨ、Ｃ１−６−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、２−ヒドロキシエチル、メトキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、アリールオキシ−Ｃ２−Ｃ３−アルキル、またはヘテロアリールオキシ−Ｃ２−Ｃ３−アルキルであり；ここに
    アリールまたはヘテロアリール残基はＣ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルキルチオ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはシアノで置換されていてもよく；
    Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立してＨまたはＣＨ３であり；
    Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、メチルであるか、あるいはそれらが結合する環の炭素原子と一緒になって１Ｈ−キノキサリン−２−オン核を形成する］で示される化合物を、水性媒体中、２５ないし１５０℃において、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩基性塩と反応させて、式（Ｖ）：
    Figure 0004831966
    ［式中、ｍは１または２であり；
    Ｒ１はＨ、Ｃ１−６−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、２−ヒドロキシエチル、メトキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、アリールオキシ−Ｃ２−Ｃ３−アルキル、またはヘテロアリールオキシ−Ｃ２−Ｃ３−アルキルであり；ここに
    アリールまたはヘテロアリール残基はＣ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルキルチオ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはシアノで置換されていてもよく；
    Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立してＨまたはＣＨ３であり；
    Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、メチルであるか、あるいはそれらが結合する環の炭素原子と一緒になって１Ｈ−キノキサリン−２−オン核を形成する］で示される化合物を得て、
    次いで、適当な溶媒中、塩基の存在下における、式（ＶＩ）：
    Ｒ６−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ （ＶＩ）
    ［式中、ｎは０、１、２、３または４であり；
    Ｙは脱離基であり；
    Ｒ６はアリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール−ＮＨ、ヘテロアリール−ＮＨ、アリール、アリールカルボニル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールカルボニルであり；ここに
    アリールまたはヘテロアリール残基は、未置換であってもよくあるいは置換されていてもよく、置換されている場合、１個、２個、３個、４個または５個の置換基が存在してもよく、置換基は独立してアリール、アリール−Ｃ１−２−アルキル、アリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−２−アルキル、ヘテロアリールカルボニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルオキシ、Ｃ３−６−シクロアルキルカルボニル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルカノイル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ２−６−アルケニル、またはフルオロ−Ｃ２−４−アルキルオキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルチオ、Ｃ１−６−アルキルアミノ、Ｃ１−４−ジアルキルアミノ、ヒドロキシまたはオキソから選択され；ここに；
    アリールまたはヘテロアリール上の置換基としてのアリールまたはヘテロアリール残基は、１個またはそれ以上の位置において、互いに独立してＣ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルキルチオ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはシアノにより置換されていてもよい］で示される化合物との反応により式（Ｖ）の化合物のＮ−アルキル化を行うことによる、方法。
  24. Ｒ１がＨである式（Ｉ）の化合物の製造のための請求項２３記載の方法であって、式（Ｖ）の化合物中のＲ１がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）またはトリチルから選択される保護基である方法。
JP2004522879A 2002-07-19 2003-06-25 ５−ｈｔ２ａ受容体関連疾患の治療のための新規ピペラジニル−ピラジノン誘導体 Expired - Fee Related JP4831966B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0202287-9 2002-07-19
SE0202287A SE0202287D0 (sv) 2002-07-19 2002-07-19 New compounds
US42624002P 2002-11-14 2002-11-14
US60/426,240 2002-11-14
PCT/SE2003/001102 WO2004009586A1 (en) 2002-07-19 2003-06-25 Novel piperazinyl-pyrazinone derivatives for the treatment of 5-ht2a receptor-related disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2005533847A JP2005533847A (ja) 2005-11-10
JP4831966B2 true JP4831966B2 (ja) 2011-12-07

Family

ID=20288606

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2004522879A Expired - Fee Related JP4831966B2 (ja) 2002-07-19 2003-06-25 ５−ｈｔ２ａ受容体関連疾患の治療のための新規ピペラジニル−ピラジノン誘導体

Country Status (5)

Country Link
JP (1) JP4831966B2 (ja)
EA (1) EA007539B1 (ja)
SE (1) SE0202287D0 (ja)
SI (1) SI1534391T1 (ja)
ZA (1) ZA200500205B (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2626220A1 (en) * 2005-12-21 2007-06-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel substituted pyrazinone derivatives for use in mch-1 mediated diseases

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5037791A (ja) * 1973-07-13 1975-04-08

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EG12387A (en) * 1975-04-21 1978-12-31 Merck & Co Inc Process for preparing of piperazinyl pyrazines
US4163849A (en) * 1978-03-17 1979-08-07 Merck & Co., Inc. Piperazinylpyrazines
IL114026A (en) * 1994-06-08 1999-06-20 Lundbeck & Co As H 4-aryl-1-(indanmethyl dihydrobenzofuranmethyl or dihydrobenzo thiophenemethyl) piperidines tetrahydropyridines or piperazines and pharmaceutical compositions containing them
WO2000076984A2 (en) * 1999-05-21 2000-12-21 Biovitrum Ab Novel compounds, their use and preparation

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5037791A (ja) * 1973-07-13 1975-04-08

Also Published As

Publication number Publication date
SI1534391T1 (sl) 2007-06-30
EA200500235A1 (ru) 2005-08-25
SE0202287D0 (sv) 2002-07-19
ZA200500205B (en) 2006-07-26
EA007539B1 (ru) 2006-10-27
JP2005533847A (ja) 2005-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2449899C (en) Piperazinylpyrazines compounds as antagonists of serotonin 5-ht2 receptor
DE60024986T2 (de) Pyrazinyl-piperazin-verbindungen, ihre anwendung und herstellung
JP4173191B2 (ja) Ｈ３リガンドとして有用な３‐または４‐一置換フェノールおよびチオフェノール誘導体
US7071180B2 (en) Certain arylaliphatic and heteroaryl-aliphatic piperazinyl pyrazines and their use in the treatment of serotonin-related diseases
US7229997B2 (en) Compounds and their use
US7244722B2 (en) Amino-substituted 1H-pyrazin-2-ones and 1H-quinoxalin-2-ones
JP4831966B2 (ja) ５−ｈｔ２ａ受容体関連疾患の治療のための新規ピペラジニル−ピラジノン誘導体
JP4831903B2 (ja) 新規化合物、その使用および製造
AU2002215294B2 (en) Piperazinylpyrazines compounds as antagonists of serotonin 5-HT2 receptor
US6756377B2 (en) Compounds and their use
TWI291958B (en) Pyrazinyl-piperazine compounds, their use in the treatment of serotonin related diseases, and their preparation
AU2002215294A1 (en) Piperazinylpyrazines compounds as antagonists of serotonin 5-HT2 receptor

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20051215

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20090623

A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20090917

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20100105

A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20100401

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20110510

A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20110726

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20110823

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20110920

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140930

Year of fee payment: 3

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees