DE60311822T2 - Neue piperazinyl-pyrazinon-derivate zur behandlung von 5-ht2a rezeptor-bedingten erkrankungen - Google Patents

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Description

  • VERWANDTE ANMELDUNGEN
  • Diese Anmeldung beansprucht die Priorität der schwedischen Anmeldung Nr. 0202287-9, die am 19. Juli 2002 eingereicht wurde, und der provisorischen U.S.-Anmeldung 60/426,240, die am 14. November 2002 eingereicht wurde.
  • TECHNISCHES GEBIET
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, pharmazeutische Zusammensetzungen, welche die Verbindungen umfassen, Verfahren zu deren Herstellung wie auch die Verwendung der Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments.
  • STAND DER TECHNIK
  • Viele Störungen und Krankheitszustände des zentralen Nervensystems werden durch das serotonerge Neurotransmittersystem beeinflusst. Beispielsweise wurde Serotonin (5-Hydroxytryptamin; 5-HT) mit einer Anzahl von Störungen und Krankheitszuständen in Zusammenhang gebracht, die ihren Ursprung im zentralen Nervensystem haben. Die Serotoninrezeptoren werden in sieben Hauptklassen 5-HT1 – 5-HT7 unterteilt. Zusätzlich wird die 5-HT2-Familie der Serotoninrezeptoren in die 5-HT2A-, 5-HT2B- und 5-HT2C-Rezeptoruntertypen unterteilt. Für Übersichten, welche sich mit der Klassifikation und den Funktionscharakteristika von Serotoninrezeptoren beschäftigen, siehe beispielsweise: Hoyer, D. et al. Pharmacol. Rev. 1994, 46, 157–203; Saxena, P. R. Pharmacol. Ther. 1995, 66, 339–368; Barnes, N. M. et al. Neuropharmacol. 1999, 38, 1083–1152; Roth, B. L. et al. Pharmacol. Ther. 1998, 79, 231–257.
  • Der 5-HT2A-Rezeptoruntertyp wird im menschlichen Gehirn, einschließlich vieler kortikaler, limbischer und Vorderhirnbereiche, exprimiert, und es wird postuliert, dass dieser an der Modulation von höheren kognitiven und affektiven Funktionen beteiligt ist. Der 5-HT2A-Rezeptoruntertyp wird ebenfalls auf reifen Blutplättchen exprimiert, wo dieser teilweise die Plättchenaggregation, einen der Anfangsschritte in dem Prozess der Gefäßthrombose, vermittelt. Mehrere Beweislinien bringen den 5-HT2A-Rezeptoruntertyp in starkem Maße mit der Ätiologie solcher Krankheitszustände wie Hypertonie, Thrombose, Migräne, Vasospasmus, Ischämie, Depression, Angst, Schizophrenie, Zwanghaftigkeitsstörung, sexuellen Funktionsstörungen, Schlafstörungen und Essstörungen wie z.B. Anorexia nervosa in Zusammenhang. Diese können weiterhin darin wirksam sein, den Intraokulardruck zu senken, und können daher beim Behandeln eines Glaukoms nützlich sein (vgl. T. Mano et al. und H. Takaneka et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1995, 36, 719 bzw. 734). Von der Verbindung (+)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)-ethyl]-4-piperidinmethanol (ebenfalls bekannt als M-100907) wurde gezeigt, dass diese ein starker Antagonist der menschlichen 5-HT2A-Rezeptoren ist, und diese wird in der WO 91/18602 beschrieben.
  • Es wurde weiterhin vorgeschlagen, dass der 5-HT2A-Rezeptoruntertyp an urologischen Störungen wie z.B. diabetischer Nephropathie und Harninkontinenz beteiligt ist (diabetische Nephropathie siehe: Ishimura, E. et al. Nephron 1997, 76, 227–229; Harninkontinenz einschließlich begleitender Diabetes siehe: Kodama, M. et al. Int. J. Urol 2000, 7, 231–235 und Ichiyanagi, N. et al. J. Urol. 2002, 168, 303–307).
  • Verbindungen, die eine Wirkung auf den 5-HT2A-Rezeptor haben, können daher ein therapeutisches Potential bei der Behandlung von Störungen wie den oben erwähnten haben.
  • ANGABE VON INFORMATIONEN
  • Von verschiedenen Klassen von Verbindungen ist offenbart worden, dass diese als Antagonisten an dem 5-HT2A-Rezeptor wirken. Beispiele sind 4-Aryl- oder 4-Heteroarylpiperazine wie z.B. jene, die in J. Med. Chem. 1991, 34, 2477, Chem. Pharm. Bull. 1987, 35, 1919-, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 1635–1638 und Arch. Pharm. 1995, 328, 659–666 beschrieben werden. Andere Verbindungsklassen, von welchen berichtet wurde, dass diese als 5-HT2A-Antagonisten wirken, werden offenbart in WO 0114332, WO 0004017, WO 0043362, WO 0107434, WO 0107435 und WO0151469. Eine weitere Klasse von 5-HT2A-Antagonisten wird durch die N-Aralkylpiperidin-Methanol-Derivate dargestellt, die in dem U.S.-Patent Nr. 5,169,096 offenbart werden, welche das oben erwähnte M-100907 umfasst. Es wird beansprucht, dass die Klasse von 5-HT2A-Antagonisten, die in dem U.S.-Patent 5,169,069 offenbart wird, bei der Behandlung einer Vielzahl von Krankheitszuständen wie z.B. Anorexia nervosa, Prinzmetal Angina, Raynaud's Phänomen, koronaren Vasospasmen, Hypertonie, der prophylaktischen Behandlung von Migräne, Herzkreislaufkrankheiten wie z.B. Hypertonie, peripherer Gefäßkrankheit, thrombotischen Episoden, kardiopulmonaren Notfällen und Arrhythmien nützlich ist und anästhetische Eigenschaften aufweist. Siehe ebenfalls U.S.-Patent Nr. 4,877,798 (Fibromyalgie); U.S.-Patent Nr. 4,908,369 (Insomnie); U.S.-Patent Nr. 5,106,855 (Glaukom); U.S.-Patent Nr. 6,004,980 (Angst, Raynaud's Phänomen, Herzarrhythmie; extrapyramidale Symptome; Arzneimittelmissbrauch, Anorexie, Fibromyalgie); EP 337136 (Behandlung von extrapyramidalen Nebenwirkungen im Zusammenhang mit einer Neuroleptikatherapie). Eine psychotische Krankheit wie z.B. Schizophrenie und Manie sind neben anderen Indikationen offenbarte Verwendungen für M-100907 in dem U.S.-Patent Nr. 5,134,149. Die Verwendung von M-100907 zur Behandlung verschiedener neurologischer Entwicklungsstörungen wie z.B. Autismus und Aufmerksamkeitsdefizit-Syndrom mit Hyperaktivität werden in der WO 99/56750 offenbart. Die Verwendung von M-100907 und von Prodrugs von diesem zur Behandlung von Symptomen von Demenz wie z.B. Alzheimer Krankheit wird in der WO 01/89498 offenbart. Die Verwendung von M-100907 zur Behandlung von Zwanghaftigkeitsstörungen (OCD) wird in dem U.S.-Patent Nr. 5,618,824 offenbart.
  • Ketanserin (3-[2-[4-(4-Fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]ethyl]-2,4(1H,3H-chinazolindion) ist ein 5-HT2A-Antagonist, den es auf gewissen Märkten für Hypertonie gab, und ist von Janssen in EP 13612 B patentiert. Die Verwendung von Ketanserin zur Behandlung eines Glaukoms wird in EP 522226 offenbart (vgl. Ophthalmologica 2001, 215, 419–423).
  • Sarpogrelat (Butandisäure, Mono[2-(dimethylamino)-1-[[2-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]phenoxy]methyl]ethyl]ester, MCI-9042; AnplagTM), Mitsubishi, Japan, ist ein 5-HT2A-Antagonist, welcher zur Behandlung von Thromboembolismus in Japan verwendet wird, und wird in EP 72942 B offenbart. Die Verwendung von Sarpogrelat zur Behandlung eines Glaukoms wird von Mitsubishi in EP 695545 und von Senju Pharmaceutical in CA 2144810 offenbart. Von Sarpogrelat wird ebenfalls berichtet, dass es ein therapeutisches Potential bei der Behandlung von diabetischen Komplikationen aufweist (vgl. Hotta, N. et al. Clin. Drug Invest. 1999, 18, 199–207; Kobori, S. et al. Int. Congr. Ser. 2000, 1209, 283–286).
  • Von dem 5-HT2A-Antagonisten Amperozid (4-(4,4-Bis(4-fluorphenyl)butyl)-N-ethyl-1-piperazincarboxamid) ist offenbart worden, dass dieser antipsychotische Eigenschaften besitzt, und dieser wurde zuerst in dem Patent DE 029 41 880 von Pharmacia's Tochtergesellschaft Ferrosan beansprucht. Seine Verwendung zur Behandlung von Substanzmissbrauch wird in dem damit zusammenhängenden Patent WO 09216211 offenbart.
  • Ajinomoto entwickelt den 5-HT2A-Antagonisten und Blutplättchenaggregationsinhibitor AT-1015 (N-[2-{4-(5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidino}ethyl]-1-formyl-4-piperidin carboxamidmonohydrochloridmonohydrat) zur potentiellen Behandlung thrombotischer Zustände (vgl. European Journal of Pharmacology 2001, 433 (2–3), 157–162).
  • Senju Pharmaceuticals hat eine Serie von 1,5-Benzoxathiepinderivaten (z.B. Methyl-7-methoxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,5-benzoxathiepin-4-carboxylat) in US 5538974 offenbart, und von diesen wird angegeben, dass sie Serotonin-S2-Rezeptor-Antagonisten sind und zur Behandlung von Glaukomen nützlich sind.
  • WO 00/64441 offenbart unter Anderem eine Serie von bekannten 5-HT2A-Antagonisten (z.B. M-100907) zur therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung von Störungen unter Beteiligung einer Bronchokonstriktion.
  • Einige strukturell verwandte Verbindungen zu jenen mit der Formel (I) in der vorliegenden Erfindung werden in J. Med. Chem. 1981, 24, 93–101 und in GB 1,440,722 offenbart. Spezielle Verbindungen sind 3-Piperazin-1-yl-1H-chinoxalin-2-on, 1-Methyl-3-piperazin-1-yl-1H-chinoxalin-2-on, 3-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-1H-chinoxalin-2-on und 3-(1-Piperazinyl)-1-[2-(dimethylamino)ethyl]-2(1H)-chinoxalinon. 1-Benzyl-3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-1H-chinoxalin-2-on wird in Chem. Pharm. Bull. 1993, 41, 1832–1841 offenbart.
  • WO 00/76984 offenbart Pyrazinyletherverbindungen, welche an den 5-HT2C-Rezeptor binden.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine neue Klasse von Antagonisten des menschlichen 5-HT2A-Rezeptors mit der allgemeinen Formel (I):
    Figure 00040001
    bereit, worin
    m für 1 oder 2 steht;
    n für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht;
    R1 H oder C1-6-Alkyl, Aryl-C1-C3-alkyl, Heteroaryl-C1-C3-alkyl, 2-Hydroxyethyl, Methoxy-C2-C4-alkyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Aryloxy-C2-C3-alkyl oder Heteroaryloxy-C2-C3-alkyl ist; worin
    jeder Aryl- oder Heteroarylrest mit C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Cyano substituiert sein kann;
    R2 und R3 jeweils unabhängig für H oder CH3 stehen;
    R4 und R5 jeweils unabhängig für H, Halogen, Methyl stehen oder zusammen mit dem Ring, an dessen Kohlenstoffatomen sie befestigt sind, einen 1H-Chinoxalin-2-on-Kern bilden; und
    R6 für Aryloxy, Heteroaryloxy, Arylthio, Heteroarylthio, Aryl-NH, Heteroaryl-NH, Aryl, Arylcarbonyl, Heteroaryl oder Heteroarylcarbonyl steht; worin
    jeder Aryl- oder Heteroarylrest, allein oder als Teil einer anderen Gruppe, unsubstituiert oder substituiert sein kann. Wenn er substituiert ist, können einer, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten vorliegen, vorzugsweise einer oder zwei für Nichthalogensubstituenten, und diese werden unabhängig ausgewählt aus Aryl, Aryl-C1-2-alkyl, Arylcarbonyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-2-alkyl, Heteroarylcarbonyl, Aryloxy, Heteroaryloxy, Arylthio, Heteroarylthio, Arylamino, Heteroarylamino, C3-6-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyloxy, C3-6-Cycloalkylcarbonyl, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkanoyl, C2-6-Alkinyl, C2-6-Alkenyl, oder Fluor-C2-4-alkyloxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylamino, C1-4-Dialkylamino, Hydroxy oder Oxo; worin
    jeder Aryl- oder Heteroarylrest als Substituent an Aryl oder Heteroaryl, allein oder als Teil einer anderen Gruppe, wiederum an einer, zwei, drei, vier oder fünf Positionen, vorzugsweise an einer, unabhängig voneinander substituiert sein kann mit C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Cyano;
    und pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate, geometrische Isomere, Tautomere, optische Isomere, N-Oxide und Prodrug-Formen von diesen, unter den Vorbehalten, dass:
    R2 und R3 nicht beide CH3 sind;
    wenn R1, R2, R4 und R5 H sind und R3 H oder CH3 ist, dann R6 nicht 3-Pyridyloxy, 6-Methyl-2-nitro-3-pyridyloxy oder 2-Chlor-3-pyridyloxy ist;
    wenn n = 0 ist, dann R6 nicht Aryloxy, Heteroaryloxy, Arylthio, Heteroarylthio, Aryl-NH oder Heteroaryl-NH ist; und
    die Verbindung mit der Formel (I) nicht 1-Benzyl-3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-1H-chinoxalin-2-on ist.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können als strukturelle Isomere der Verbindungen betrachtet werden, die durch die Formel (Ib) dargestellt werden, worin X1 O ist, die in der WO 00/76984 offenbart sind.
  • Im dem Fall, dass die Verbindungen mit der Formel (I) in der Form von optischen Isomeren sein können, umfasst die Erfindung die racemische Mischung wie auch die einzelnen Enantiomere als solche.
  • In dem Fall, dass die Verbindungen mit der Formel (I) Gruppen enthalten, welche in tautomeren Formen existieren können, umfasst die Erfindung die tautomeren Formen der Verbindungen wie auch deren Mischungen.
  • In dem Fall, dass die Verbindungen mit der Formel (I) in der Form von geometrischen Isomeren sein können, umfasst die Erfindung die geometrischen Isomeren wie auch deren Mischungen.
  • Gemäß einem anderen Aspekt stellt die Erfindung die Verbindungen gemäß der Formel (I) oben zur Verwendung bei der Therapie bei einer Anzahl von Krankheitszuständen bereit.
  • Noch ein anderer Aspekt der Erfindung stellt eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, welche eine Verbindung gemäß Formel (I) oben als den aktiven Bestandteil, vorzugsweise zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und, wenn gewünscht, anderen pharmakologisch aktiven Mitteln, umfasst.
  • Unter noch einem anderen Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung eines menschlichen oder tierischen Patienten, welcher an einer mit Serotonin zusammenhängenden Störung oder einem Krankheitszustand leidet, insbesondere einem, der mit dem 5-HT2A-Rezeptor zusammenhängt, wie z.B. Angina, Raynaud's Phänomen, intermittierender Claudicatio, koronaren oder peripheren Vasospasmen, Hypertonie, Fibromyalgie, thrombotischen Erkrankungen (einschließlich Schlaganfall), Gedächtnisstörungen wie z.B. Alzheimer Krankheit; Schizophrenie; Zwanghaftigkeitsstörung; Stimmungsstörungen; Autismus; Angststörungen; Depressionsstörungen (einschließlich Depression mit begleitender Diabetes), sexuellen Funktionsstörungen, Schlafstörungen wie z.B. Insomnie und Schlafapnoe, Schmerz; Substanzmissbrauch; extrapyramidalen Symptomen (z.B. verbunden mit einer Neuroleptikatherapie unter Verwendung von Arzneimitteln wie z.B. Haloperidol und Chlorpromazin); Parkinson Krankheit; Glaukom einschließlich eines Glaukoms bei normalem Druck; Harninkontinenz einschließlich Harninkontinenz mit begleitender Diabetes; menopausalen und post-menopausalen Hitzewallungen; Bronchokonstriktionsstörungen wie z.B. Asthma und chronischer obstruktiver Lungenkrankheit; Essstörungen wie z.B. Fress-Essstörungen, Anorexia nervosa und Bulimie; diabetischen Komplikationen wie z.B. Nephropathie, Neuropathie und Retinopathie bereit.
  • Das Verfahren beinhaltet das Verabreichen an einen Patienten (z.B. ein Säugetier, einen Menschen, ein Pferd, einen Hund oder eine Katze), der dessen bedarf (z.B. als ein Bedürfnis aufweisend identifiziert wurde), einer wirksamen Menge von einer oder mehreren Verbindungen mit der Formel (I)
    Figure 00070001
    worin
    m für 1 oder 2 steht;
    n für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht;
    R1 H oder C1-6-Alkyl, Aryl-C1-C3-alkyl, Heteroaryl-C1-C3-alkyl, 2-Hydroxyethyl, Methoxy-C2-C4-alkyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Aryloxy-C2-C3-alkyl oder Heteroaryloxy-C2-C3-alkyl ist; worin
    jeder Aryl- oder Heteroarylrest mit C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Cyano substituiert sein kann;
    R2 und R3 jeweils unabhängig für H oder CH3 stehen;
    R4 und R5 jeweils unabhängig für H, Halogen, Methyl stehen oder zusammen mit dem Ring, an dessen Kohlenstoffatomen sie befestigt sind, einen 1H-Chinoxalin-2-on-Kern bilden; und
    R6 für Aryloxy, Heteroaryloxy, Arylthio, Heteroarylthio, Aryl-NH, Heteroaryl-NH, Aryl, Arylcarbonyl, Heteroaryl oder Heteroarylcarbonyl steht; worin
    jeder Aryl- oder Heteroarylrest, allein oder als Teil einer anderen Gruppe, unsubstituiert oder substituiert sein kann. Wenn er substituiert ist, können einer, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten vorliegen, vorzugsweise einer oder zwei für Nichthalogensubstituenten, und diese werden unabhängig ausgewählt aus Aryl, Aryl-C1-2-alkyl, Arylcarbonyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-2-alkyl, Heteroarylcarbonyl, Aryloxy, Heteroaryloxy, Arylthio, Heteroarylthio, Arylamino, Heteroarylamino, C3-6-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyloxy, C3-6-Cycloalkylcarbonyl, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkanoyl, C2-6-Alkinyl, C2-6-Alkenyl, oder Fluor-C2-4-alkyloxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylamino, C1-4-Dialkylamino, Hydroxy oder Oxo; worin
    jeder Aryl- oder Heteroarylrest als Substituent an Aryl oder Heteroaryl, allein oder als Teil einer anderen Gruppe, wiederum an einer, zwei, drei, vier oder fünf Positionen, vorzugsweise an einer, unabhängig voneinander substituiert sein kann mit C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Cyano;
    und pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate, geometrische Isomere, Tautomere, optische Isomere, N-Oxide und Prodrug-Formen von diesen, unter den Vorbehalten, dass:
    R2 und R3 nicht beide CH3 sind;
    wenn R1, R2, R4 und R5 H sind und R3 H oder CH3 ist, dann R6 nicht 3-Pyridyloxy, 6-Methyl-2-nitro-3-pyridyloxy oder 2-Chlor-3-pyridyloxy ist;
    wenn n = 0 ist, dann R6 nicht Aryloxy, Heteroaryloxy, Arylthio, Heteroarylthio, Aryl-NH oder Heteroaryl-NH ist.
  • Ein anderer Aspekt der Erfindung betrifft die Verwendung der Verbindungen mit der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer mit Serotonin zusammenhängenden, insbesondere einer mit dem 5-HT2A-Rezeptor zusammenhängenden Störung oder eines Krankheitszustands wie z.B. Angina, Raynaud's Phänomen, intermittierender Claudicatio, koronaren oder peripheren Vasospasmen, Hypertonie, Fibromyalgie, thrombotischen Erkrankungen (einschließlich Schlaganfall), Gedächtnisstörungen wie z.B. Alzheimer Krankheit; Schizophrenie; Zwanghaftigkeitsstörung; Stimmungsstörungen; Autismus; Angststörungen; Depressionsstörungen (einschließlich Depression mit begleitender Diabetes), sexuellen Funktionsstörungen, Schlafstörungen wie z.B. Insomnie und Schlafapnoe, Schmerz; Substanzmissbrauch; extrapyramidalen Symptomen (z.B. verbunden mit einer Neuroleptikatherapie unter Verwendung von Arzneimitteln wie z.B. Haloperidol und Chlorpromazin); Parkinson Krankheit; Glaukom einschließlich eines Glaukoms bei normalem Druck; Harninkontinenz einschließlich Harninkontinenz mit begleitender Diabetes; menopausalen und post-menopausalen Hitzewallungen; Bronchokonstriktionsstörungen wie z.B. Asthma und chronischer obstruktiver Lungenkrankheit; Essstörungen wie z.B. Fress-Essstörungen, Anorexia nervosa und Bulimie; diabetischen Komplikationen wie z.B. Nephropathie, Neuropathie und Retinopathie.
  • Die Verwendungen, die hierin geschildert werden, können ebenfalls den Schritt des Identifizierens, dass der Patient einen Bedarf für eine Behandlung der vorstehend erwähnten Krankheiten hat, beinhalten.
  • Schließlich ist ein Verfahren zur Modulation der 5-HT2A-Rezeptorfunktion ein Aspekt der Erfindung.
  • Diese Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel (I) heraus, worin R6 ausgewählt ist aus Aryloxy, Heteroaryloxy, Arylthio, Heteroarylthio, Aryl-NH oder Heteroaryl-NH,
    durch Umsetzen einer Verbindung mit der folgenden Formel (II):
    Figure 00100001
    worin
    m 1 oder 2 ist;
    n 1 oder 2 ist;
    X OH ist;
    R1 H oder C1-6-Alkyl, Aryl-C1-C3-alkyl, Heteroaryl-C1-C3-alkyl, 2-Hydroxyethyl, Methoxy-C2-C4-alkyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Aryloxy-C2-C3-alkyl oder Heteroaryloxy-C2-C3-alkyl ist; worin
    jeder Aryl- oder Heteroarylrest mit C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Cyano substituiert sein kann;
    R2 und R3 jeweils unabhängig für H oder CH3 stehen;
    R4 und R5 jeweils unabhängig für H, Halogen, Methyl stehen oder zusammen mit dem Ring, an dessen Kohlenstoffatomen sie befestigt sind, einen 1H-Chinoxalin-2-on-Kern bilden;
    mit einem gegebenenfalls substituierten Phenol oder Thiophenol; in einem Lösungsmittel.
  • Diese Erfindung stellt weiterhin ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel (I) heraus, worin R6 ausgewählt ist aus Aryloxy, Heteroaryloxy, Arylthio, Heteroarylthio, Aryl-NH oder Heteroaryl-NH, Aryl, Arylcarbonyl, Heteroaryl oder Heteroarylcarbonyl,
    durch Umsetzen einer Verbindung mit der folgenden Formel (IV):
    Figure 00110001
    worin
    m 1 oder 2 ist;
    Hal Halogen ist;
    R1 H oder C1-6-Alkyl, Aryl-C1-C3-alkyl, Heteroaryl-C1-C3-alkyl, 2-Hydroxyethyl, Methoxy-C2-C4-alkyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Aryloxy-C2-C3-alkyl oder Heteroaryloxy-C2-C3-alkyl ist; worin
    jeder Aryl- oder Heteroarylrest mit C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Cyano substituiert sein kann;
    R2 und R3 jeweils unabhängig für H oder CH3 stehen; und
    R4 und R5 jeweils unabhängig für H, Halogen, Methyl stehen oder zusammen mit dem Ring, an dessen Kohlenstoffatomen sie befestigt sind, einen 1H-Chinoxalin-2-on-Kern bilden;
    mit einem basischen Salz eines Alkalimetalls oder Erdalkalimetalls, um eine Verbindung mit der Formel (V) zu erzeugen,
    Figure 00110002
    worin
    m 1 oder 2 ist;
    R1 H oder C1-6-Alkyl, Aryl-C1-C3-alkyl, Heteroaryl-C1-C3-alkyl, 2-Hydroxyethyl, Methoxy-C2-C4-alkyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Aryloxy-C2-C3-alkyl oder Heteroaryloxy-C2-C3-alkyl ist; worin
    jeder Aryl- oder Heteroarylrest mit C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Cyano substituiert sein kann;
    R2 und R3 jeweils unabhängig für H oder CH3 stehen; und
    R4 und R5 jeweils unabhängig für H, Halogen, Methyl stehen oder zusammen mit dem Ring, an dessen Kohlenstoffatomen sie befestigt sind, einen 1H-Chinoxalin-2-on-Kern bilden;
    gefolgt von einer N-Alkylierung der Verbindung mit der Formel (V) durch Reaktion mit einer Verbindung mit der Formel (VI), R6-CH2-(CH2)n-Y (VI)worin
    n 0, 1, 2, 3 oder 4 ist;
    Y eine Abgangsgruppe ist; und
    R6 für Aryloxy, Heteroaryloxy, Arylthio, Heteroarylthio, Aryl-NH, Heteroaryl-NH, Aryl, Arylcarbonyl, Heteroaryl oder Heteroarylcarbonyl steht; und
    worin jeder Aryl- oder Heteroarylrest, allein oder als Teil einer anderen Gruppe, unsubstituiert oder substituiert ist. Wenn er substituiert ist, können einer, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten vorliegen, vorzugsweise einer oder zwei für Nichthalogensubstituenten, und diese unabhängig ausgewählt werden aus Aryl, Aryl-C1-2-alkyl, Arylcarbonyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-2-alkyl, Heteroarylcarbonyl, Aryloxy, Heteroaryloxy, Arylthio, Heteroarylthio, Arylamino, Heteroarylamino, C3-6-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyloxy, C3-6-Cycloalkylcarbonyl, C1-6- Alkyl, C2-6-Alkanoyl, C2-6-Alkinyl, C2-6-Alkenyl, oder Fluor-C2-4-alkyloxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylamino, C1-4-Dialkylamino, Hydroxy oder Oxo;
    worin jeder Aryl- oder Heteroarylrest als Substituent an Aryl oder Heteroaryl, allein oder als Teil einer anderen Gruppe, wiederum gegebenenfalls an einer oder mehreren Positionen, vorzugsweise an einer, unabhängig voneinander substituiert sein kann mit C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Cyano;
    in der Gegenwart einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer erhöhten Temperatur.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde eine Klasse neuer Verbindungen, die an den menschlichen 5-HT2A-Rezeptor binden, entwickelt. Die Verbindungen wirken als Rezeptorantagonisten an dem menschlichen 5-HT2A-Rezeptor und können daher zur Behandlung von mit Serotonin zusammenhängenden, insbesondere mit dem 5-HT2A-Rezeptor zusammenhängenden Störungen oder Krankheitszuständen verwendet werden.
  • Zuerst werden die verschiedenen Begriffe, die separat oder in Kombinationen in der obigen Definition der Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I) verwendet werden, erklärt werden.
  • Der Ausdruck „C1-6-Alkyl" bezieht sich auf geradkettige und verzweigte Alkylgruppen, die von 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten. Besondere C1-6-Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert-Butyl und n-Pentyl.
  • Abgeleitete Ausdrücke wie z.B. „C1-6-Alkoxy" und „C1-6-Alkylthio" sind entsprechend aufgebaut. Ein beispielhaftes C1-4-Alkoxycarbonyl ist tert-Butoxycarbonyl.
  • Der Ausdruck „C2-6-Alkenyl", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf geradkettige und verzweigte Alkenylgruppen, die von 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten. Typische Beispiele beinhalten Vinyl-, Allyl- (2-Propenyl), Dimethylallyl- und Butenylgruppen.
  • Der Ausdruck „C2-6-Alkinyl", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf geradkettige und verzweigte Alkinylgruppen, die von 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten. Typische Beispiele beinhalten Ethinyl- und Propargylgruppen.
  • Der Ausdruck „C2-6-Alkanoyl", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf geradkettige und verzweigte Alkanoylgruppen, die von 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten. Typische Beispiele beinhalten Acetyl, Propionyl, n-Butanoyl.
  • Der Ausdruck „C3-6-Cycloalkyl" bezieht sich auf cyclische Alkylgruppen, die von 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten. Besondere C3-6-Cycloalkylgruppen sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
  • Mit „Heteroatom" ist Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel und in heterocyclischen Ringen (einschließlich heteroaromatischer wie auch gesättigter und teilweise gesättigter heterocyclischer Ringe) ebenfalls Selen gemeint.
  • Mit „Oxo" ist gemeint, dass eine Gruppe, insbesondere ein Aryl- oder Heteroarylrest, der mit Oxo substituiert ist, mit einem exocyclischen Sauerstoffatom durch eine Doppelbindung verbunden ist.
  • Mit „MPLC" ist Flüssigchromatographie bei mittlerem Druck gemeint.
  • Der Ausdruck „Base", wie er hierin verwendet wird, steht für ein Reagenz, das in der Lage ist, im Verlauf einer Reaktion Protonen aufzunehmen. Beispiele für Basen beinhalten Carbonatsalze wie z.B. Kaliumcarbonat, Kaliumbicarbonat, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat und Cäsiumcarbonat; Halogenide wie z.B. Cäsiumfluorid; Phosphate wie z.B. Kaliumphosphat, Kaliumdihydrogenphosphat und Kaliumhydrogenphosphat; Hydroxide wie z.B. Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid; Alkoxide wie z.B. Natrium-tert-butoxid, Kalium-tert-butoxid und Lithium-tert-butoxid; Alkylamine wie z.B. Triethylamin, Diisopropylamin und Diisopropylethylamin; heterocyclische Amine wie z.B. 4-Dimethylaminopyridin, 2,6-Lutidin, 1-Methylimidazol, Pyridin; bicyclische Amine wie z.B. 1,8-Diazabicyclo(4.3.0)undec-7-en; und Hydride wie z.B. Lithiumhydrid, Natriumhydrid und Kaliumhydrid. Die Base, die für eine bestimmte Umwandlung ausgewählt wird, hängt von der Natur der Ausgangsmaterialien, dem Lösungsmittel oder den Lösungsmitteln, in welchen die Reaktion durchgeführt wird, und der Temperatur, bei welcher die Reaktion durchgeführt wird, ab.
  • Der Ausdruck „Aryl" soll aromatische Ringe (monocyclisch oder bicyclisch) mit von 6 bis 10 Ringkohlenstoffatomen beinhalten, wie z.B. Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl und Indanyl. Die Arylgruppe kann mit dem Rest des Moleküls über ein Kohlenstoffatom in irgendeinem Ring verknüpft sein.
  • Der Ausdruck „Heteroaryl" bedeutet ein mono- oder bicyclisches aromatisches Ringsystem, wobei nur ein Ring aromatisch sein muss, und der Heteroarylanteil kann mit dem Rest des Moleküls über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom in irgendeinem Ring verknüpft sein und weist von 5 bis 10 Ringatome (mono- oder bicyclisch) auf, wobei eines oder mehrere der Ringatome von Kohlenstoff verschieden sind, wie z.B. Stickstoff, Schwefel, Sauerstoff und Selen. Beispiele für solche Heteroarylringe sind Pyrrol, Imidazol, Thiophen, Furan, Thiazol, Isothiazol, Thiadiazol, Oxazol, Isoxazol, Oxadiazol, Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Pyrazol, Triazol, Tetrazol, Chroman, Isochroman, Coumarin, Chinolin, Chinoxalin, Isochinolin, Phthalazin, Cinnolin, Chinazolin, Indol, Isoindol, Indolin, Isoindolin, Benzothiophen, Benzofuran, 2,3-Dihydrobenzofuran, Isobenzofuran, Benzoxazol, 2H-Chromen, Benzisoxazol, 1,3-Benzooxathiol, 2,1,3-Benzoxadiazol, Benzothiazol, 2,1,3-Benzothiadiazol, 2,1,3-Benzoselenadiazol, Benzimidazol, Indazol, 2,3-Dihydro-l,4-benzodioxin, 1,3-Benzodioxol, 1,2,3,4-Tetrahydrochinoün, 3,4-Dihydro-2H-1,4-benzoxazin, 1,5-Naphthyridin, 1,8-Naphthyridin, 3,4-Dihydro-2H-pyrido[3,2-b]-1,4-oxazin, 2,3-Dihydro-1,4-benzoxathün und 1,2,4-Triazolo[1,5-a]pyrimidin. Wenn ein bicyclischer Aryl- oder Heteroarylring substituiert ist, kann dieser an einem beliebigen Ring substituiert sein.
  • Halogen beinhaltet Fluor, Chlor, Brom oder Iod, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom. Fluor ist ein bevorzugtes Halogen, wenn es Teil von R6 als Substituent ist.
  • Wo oben angegeben ist, dass Aryl- oder Heteroarylreste (an einer oder mehreren Positionen) substituiert sein können, gilt dieses für Aryl und Heteroaryl per se als auch für jegliche kombinierten Gruppen, die Aryl- oder Heteroarylreste enthalten, wie z.B. Heteroaryl-C1-3-alkyl und Arylcarbonyl usw.
  • Der Ausdruck „H-Oxide" bedeutet, dass ein oder mehrere Stickstoffatome, wenn sie in einer Verbindung vorliegen, in der H-Oxid-Form (N→O) sind.
  • Der Ausdruck „Prodrug-Formen" bedeutet ein pharmakologisch verträgliches Derivat wie z.B. ein Carbamat oder ein Amid, wobei das Derivat im Körper biotransformiert wird, um den aktiven Wirkstoff zu bilden. Es wird Bezug genommen auf Goodman und Gilman's, The Pharmacological basis of Therapeutics, 8. Ausg., McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, „Biotransformation of Drugs", S. 13–15, und „The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action" von Richard B. Silverman, Kapitel 8, S. 352 (Academic Press, Inc. 1992. ISBN 0-12-643730-0).
  • „Pharmazeutisch verträglich" bedeutet nützlich zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die im Allgemeinen sicher, nichttoxisch und weder biologisch noch in anderer Weise unerwünscht ist, und beinhaltet nützlich zur veterinärmedizinischen Anwendung als auch zur pharmazeutischen Anwendung beim Menschen.
  • „Pharmazeutisch verträgliche Salze" bedeutet Salze, welche pharmazeutisch verträglich, wie oben definiert, sind und welche die gewünschte pharmakologische Aktivität besitzen. Solche Salze beinhalten Säureadditionssalze, die mit organischen und anorganischen Säuren wie z.B. Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Iodwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Glycolsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Äpfelsäure, Oxalsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Trifluoressigsäure, Isethionsäure (d.h. 2-Hydroxyethylsulfonsäure) und dergleichen gebildet werden.
  • Der Ausdruck „umfassen" bedeutet „beinhalten aber nicht beschränkt auf". Somit können andere nicht erwähnte Substanzen, Zusätze oder Träger vorliegen.
  • „Extrapyramidale Symptome" sind Symptome, die sich bei der Verabreichung von Neuroleptika manifestieren können. Die Symptome beinhalten ein Parkinson-ähnliches Syndrom, wobei der Patient eine Muskelstarre und Tremore erleidet. Einige erleiden Akathesie und akute dystonische Reaktionen.
  • Die Ausdrücke „N-t-BOC-Derivat" oder „N-t-BOC-Zwischenprodukt" wie sie in dem Beispielabschnitt erwähnt werden, beziehen sich auf eine Verbindung mit der Formel (I), wo R1 t-Butoxycarbonyl (t-BOC) ist.
  • Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind Verbindungen mit der Formel (I), worin
    n = 1;
    R1, R2, R3, R4 und R5 jeweils H sind; und
    R6 Phenoxy ist, wobei der Phenylring der Phenoxygruppe unsubstituiert oder substituiert sein kann. Wenn er substituiert ist, können einer, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten, welche gleich oder verschieden sein können, vorzugsweise einer oder zwei für Nichthalogensubstituenten vorliegen. Beispiele für bevorzugte Substituenten an der R6-Phenoxygruppe werden unabhängig ausgewählt aus Halogen, 2-Propenyl, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Trifluormethyl, Phenyl, Phenoxy, Benzoyl und C3-6-Cycloalkyl; worin irgendein Phenyl, Phenoxy oder Benzoyl wiederum an einer, zwei oder drei Positionen, vorzugsweise mit Halogen, substituiert sein kann. R6 kann ebenfalls mit 2,4,5-Trifluorphenoxy, 3-Fluorphenoxy, 4-Fluorphenoxy, 2,4-Difluorphenoxy, 2,3,4-Trifluorphenoxy, 2-Fluor-4-chlorphenoxy, 4-Bromphenoxy und 2,3-Dichlorphenoxy substituiert sein.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung liegt eine Verbindung mit der Formel (I), in welcher:
    n = 1;
    R1 Methoxy-C2-C4-alkyl oder geradkettiges C1-C4-Alkyl ist;
    R2, R3, R4 und R5 jeweils H sind; und
    R6 2,4,5-Trifluorphenoxy ist.
  • In noch einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung liegt eine Verbindung mit der Formel (I), in welcher:
    n = 1;
    R1, R2, R3, R4 und R5 jeweils H sind; und
    R6 2-Oxo-1,3-benzoxathiol-5-yloxy ist.
  • In noch einer anderen Ausführungsform der Erfindung liegt eine Verbindung mit der Formel (I), in welcher:
    n = 0;
    R1, R2, R3, R4 und R5 jeweils H sind; und
    R6 Phenyl ist, wobei das Phenyl an einer, zwei, drei, vier oder fünf Positionen mit Halogen, vorzugsweise Fluor, substituiert sein kann. Noch bevorzugter steht R6 für 2,4,5-Trifluorphenyl.
  • Bevorzugte Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I) oben sind:
    • 1-[2-(2-Fluor-4-nitrophenoxy)ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon,
    • 1-{2-[(2-Oxo-2H-chromen-7-yl)oxy]ethyl}-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon,
    • 3-(1-Piperazinyl)-1-[2-(2,4,5-trifluorphenoxy)ethyl]-2(1H)-pyrazinon,
    • 3-(1-Piperazinyl)-1-[2-(2,3,5,6-tetrafluorphenoxy)ethyl-2(1H)-pyrazinon,
    • 1-[2-(2,3,4,5,6-Pentafluorphenoxy)ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon,
    • 1-[2-(4-Chlor-2-fluorphenoxy)ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon,
    • 1-[2-(3-Cyanophenoxy)ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon,
    • 1-[2-(4-Cyclopentylphenoxy)ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon,
    • 1-[2-(1,2-Benzisoxazol-3-yloxy)ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon,
    • 1-[2-(3-Methoxyphenoxy)ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon,
    • 1-[2-(3-irButyloxyphenoxy)ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon,
    • 1-[2-([1,1'-Biphenyl]-3-yloxy)ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon,
    • 3-(1-Piperazinyl)-1-[2-(2,3,4-trifluorphenoxy)ethyl]-2(1H)-pyrazinon,
    • 1-[2-(2,3-Dichlorphenoxy)ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon,
    • 1-[2-(1,3-Benzodioxol-5-yloxy)ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon,
    • 1-[2-(2,4-Difluorphenoxy)ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon,
    • 1-{2-[(2-Oxo-1,3-benzoxathiol-5-yl)oxy]ethyl}-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon,
    • 1-[2-(3-Hydroxyphenoxy)ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon,
    • 3-(1-Piperazinyl)-1-[2-(6-chinoxalinyloxy)ethyl]-2(1H)-pyrazinon,
    • 1-{2-[3-(N,N-Dimethylamino)phenoxy]ethyl}-3-(1-piperazinyl)-pyrazin-2(1H)-on,
    • 3-(1-Piperazinyl)-1-{2-[3-(trifluormethyl)phenoxy]ethyl}-2(1H)-pyrazinon,
    • 1-[2-(3-Fluorphenoxy)ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon,
    • 1-[2-(3-Nitrophenoxy)ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon,
    • 1-[2-(3-Benzoylphenoxy)ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon,
    • 1-(2-(3,5-Difluorphenoxy)ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon,
    • 1-[2-(Phenoxy)ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon,
    • 1-[2-(2,6-Difluorphenoxy)ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon,
    • 1-[2-(2-Cyanophenoxy)ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon,
    • 1-[2-(4-Trifluormethylphenoxy)ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon,
    • 1-[2-(4-Bromphenoxy)ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon,
    • 1-[2-{4-Phenoxy-(phenoxy)}ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon,
    • 1-[2-(4-Fluorphenoxy)ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon,
    • 1-[2-(4-Isopropylphenoxy)ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon,
    • 1-[2-(2,4,5-Trichlorphenoxy)ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon,
    • 1-[2-(2-Methylthiophenoxy)ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon,
    • 1-[2-(3-Methoxyphenylthio)ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon,
    • 1-[2-{(4-Allyl-2-methoxy)phenoxy}ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon,
    • 1-[2-(5,6,7,8-Tetrahydro-naphthalin-2-yloxy)ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon,
    • 1-[2-(2,6-Difluorphenoxy)ethyl]-3-(3-methyl-1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon,
    • 1-[2-(4-Trifluormethylphenoxy)ethyl]-3-(3-methyl-1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon,
    • 1-[2-(4-Bromphenoxy)ethyl]-3-(3-methyl-1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon,
    • 1-[2-(Phenoxy)ethyl]-3-(3-methyl-1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon,
    • 1-[2-(2,4,5-Trifluorphenoxy)ethyl]-3-(3-methyl-1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon,
    • 1-[2-(2,4,5-Trifluorphenoxy)ethyl]-3-(1,4-diazepan-1-yl)-2(1H)-pyrazinon,
    • 1-[2-(4-Fluorphenoxy)ethyl]-3-(1,4-diazepan-1-yl)-2(1H)-pyrazinon,
    • 1-[2-(4-Isopropylphenoxy)ethyl]-3-(1,4-diazepan-1-yl)-2(1H)-pyrazinon,
    • 1-[2-(2-Methylthiophenoxy)ethyl]-3-(1,4-diazepan-1-yl)-2(1H)-pyrazinon,
    • 1-(2,4,5-Trifluorbenzyl)-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon,
    • 1-[3-(2,4,5-Trifluorphenyl)propyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon,
    • 1-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylmethyl)-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon,
    • 3-Piperazin-1-yl-1[2-(2,4,5-trifluorphenoxy)ethyl]-1H-chinoxalin-2-on,
    • 1-[2-(2,4,5-Trifluorphenoxy)ethyl]-3-(4-n-butyl-1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon,
    • 1-[2-(2,4,5-Trifluorphenoxy)ethyl]-3-[4-(2-methoxyethyl)-1-piperazinyl]-2(1H)-pyrazinon,
    • 1-[2-(2,4,5-Trifluorphenoxy)ethyl]-3-(4-methyl-1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon,
    • 1-[2-(2,4,5-Trifluorphenoxy)ethyl]-3-(4-isopropyl-1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon,
    • 1-{2-[(5-Methyl[1,2,4]triazolo[1,5-α]pyrimidin-7-yl)oxy]ethyl}-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon,
    • 1-[2-(4-Cyanophenoxy)ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon,
    • 1-[4-(2,4,5-Trifluorphenoxy)butyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon,
    • 1-[3-(2,4,5-Trifluorphenoxy)propyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon,
    • 3-[4-(1-Phenylethyl)piperazin-1-yl]-1-[2-(2,4,5-trifluorphenoxy)ethyl]pyrazin-2(1H)-on,
    • 3-[4-(2-Phenoxyethyl)piperazin-1-yl]-1-[2-(2,4,5-trifluorphenoxy)ethyl]pyrazin-2(1H)-on,
    • 3-[4-(2-Phenylethyl)piperazin-1-yl]-1-[2-(2,4,5-trifluorphenoxy)ethyl]pyrazin-2(1H)-on, Hydrochlorid,
    • 3-(4-Benzylpiperazin-1-yl)-1-[2-(2,4,5-trifluorphenoxy)ethyl]pyrazin-2(1H)-on, Hydrochlorid,
    • 3-[(2R)-2-Methylpiperazin-1-yl]-1-[2-(2,4,5-trifluorphenoxy)ethyl]pyrazin-2(1H)-on,
    • 3-Piperazin-1-yl-1-[2-(3-thienyl)ethyl]pyrazin-2(1H)-on,
    • 3-Piperazin-1-yl-1-[2-(2-thienyl)ethyl]pyrazin-2(1H)-on,
    • 1-[2-(1H-Indol-3-yl)ethyl]-3-piperazin-1-ylpyrazin-2(1H)-on,
    • 1-[2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yloxy)ethyl]-3-piperazin-1-ylpyrazin-2(1H)-on,
    • 1-[2-(Phenylthio)ethyl]-3-piperazin-1-ylpyrazin-2(1H)-on,
    • 1-(3-Oxo-3-phenylpropyl)-3-piperazin-1-ylpyrazin-2(1H)-on und
    • 1-[3-(4-Fluorphenyl)-3-oxopropyl]-3-piperazin-1-ylpyrazin-2(1H)-on
    sowie deren pharmakologisch verträglichen Salze und Solvate.
  • Wie oben erwähnt sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung nützlich für die Behandlung, einschließlich einer prophylaktischen Behandlung, von mit Serotonin zusammenhängenden, insbesondere mit dem 5-HT2A-Rezeptor zusammenhängenden Störungen und Krankheitszuständen bei einem Menschen oder bei einem Tier, einschließlich z.B. Haustieren, wie z.B. Angina; Raynaud's Phänomen; intermittierender Claudicatio; koronaren oder peripheren Vasospasmen; Hypertonie; Fibromyalgie; thrombotischen Erkrankungen, einschließlich Schlaganfall; Gedächtnisstörungen wie z.B. Alzheimer Krankheit; Schizophrenie; Zwanghaftigkeitsstörung; Stimmungsstörungen; Autismus; Angststörungen; Depressionsstörungen, einschließlich Depression mit begleitender Diabetes; sexuellen Funktionsstörungen; Schlafstörungen wie z.B. Insomnie und Schlafapnoe; Schmerz; Substanzmissbrauch; extrapyramidalen Symptomen (z.B. verbunden mit einer Neuroleptikatherapie unter Verwendung von Arzneimitteln wie z.B. Haloperidol und Chlorpromazin); Parkinson Krankheit; Glaukom einschließlich eines Glaukoms bei normalem Druck; Harninkontinenz einschließlich Harninkontinenz mit begleitender Diabetes; menopausalen und post-menopausalen Hitzewallungen; Bronchokonstriktionsstörungen wie z.B. Asthma und chronischer obstruktiver Lungenkrankheit; Essstörungen wie z.B. Fress-Essstörungen, Anorexia nervosa und Bulimie; diabetischen Komplikationen wie z.B. Nephropathie, Neuropathie und Retinopathie Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in radiomarkierter Form können als ein diagnostisches Mittel verwendet werden.
  • VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG
  • Diese Erfindung betrifft ebenfalls Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit irgendeiner der Formeln, die hierin geschildert werden, welche das Umsetzen von irgendeiner oder mehreren der Verbindungen oder Formeln, die hierin geschildert werden, einschließlich jeglicher hierin geschilderter Verfahren umfassen.
  • Unter einem Aspekt ist die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel (I), die hierin geschildert wird. Die Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I) oben können durch oder in Analogie zu herkömmlichen Verfahren und insbesondere gemäß den oder in Analogie zu den folgenden Verfahren hergestellt werden: Verbindungen mit der Formel (I) werden hergestellt durch Umsetzen einer Verbindung mit
    Figure 00210001
    worin
    m für 1 oder 2 steht;
    n für 1 oder 2 steht;
    X OH ist; und
    R1, R2, R3, R4 und R5 wie für Formel (I) definiert sind;
    mit 1 bis 10 molaren Äquivalenten eines gegebenenfalls substituierten Phenols oder Thiophenols unter Mitsunobu-Bedingungen (vgl. Org. Reactions 1992,42, 335–656 und Tetrahedron Lett. 1995, 36, 3789–3792), um eine Verbindung mit der Formel (I) herzustellen:
    Figure 00210002
    worin
    m für 1 oder 2 steht;
    n für 1 oder 2 steht;
    R1, R2, R3, R4, R5 und n wie für Formel (I) definiert sind;
    R6 ausgewählt ist aus Aryloxy, Heteroaryloxy, Arylthio, Heteroarylthio, Aryl-NH oder Heteroaryl-NH, Aryl, Arylcarbonyl, Heteroaryl oder Heteroarylcarbonyl; worin
    jeder Aryl- oder Heteroarylrest, allein oder als Teil einer anderen Gruppe, unsubstituiert oder substituiert sein kann. Wenn er substituiert ist, können einer, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten vorliegen, vorzugsweise einer oder zwei für Nichthalogensubstituenten, und diese sind unabhängig ausgewählt aus Aryl, Aryl-C1-2-alkyl, Arylcarbonyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-2-alkyl, Heteroarylcarbonyl, Aryloxy, Heteroaryloxy, Arylthio, Heteroarylthio, Arylamino, Heteroarylamino, C3-6-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyloxy, C3-6-Cycloalkylcarbonyl, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkanoyl, C2-6-Alkinyl, C2-6-Alkenyl, oder Fluor-C2-4-alkyloxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylamino, C1-4-Dialkylamino, Hydroxy oder Oxo; worin
    jeder Aryl- oder Heteroarylrest als Substituent an Aryl oder Heteroaryl, allein oder als Teil einer anderen Gruppe, wiederum an einer oder mehreren Positionen, vorzugsweise an einer, unabhängig voneinander substituiert sein kann mit C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Cyano.
  • Typischerweise wird die Mitsunobu-Reaktion in der Gegenwart von Diethylazodicarboxylat (DEAD) oder 1,1'-Azobis(N,N-dimethylformamid (TMAD), vorzugsweise TMAD, und Triphenylphosphin oder Tri-n-butylphosphin, vorzugsweise Triphenylphosphin, in einem Lösungsmittel wie z.B. N,N-Dimethylformamid (DMF), Dichlormethan oder Tetrahydrofuran (THF), insbesondere DMF, oder in einer geeigneten Mischung von Lösungsmitteln, wie z.B. THF:DMF, bei –25 bis 50°C, typischerweise bei Raumtemperatur, für 1–48 Stunden durchgeführt.
  • Für Verbindungen mit der Formel (I), wo R1 H ist, ist R1 in dem entsprechenden Zwischenprodukt mit der Formel (II) eine geeignete Schutzgruppe, vorzugsweise tert-Butoxycarbonyl (t-BOC) oder Trityl.
  • Die Zwischenprodukte mit der Formel (II) können gemäß der Methodik, die in WO 00/76984 beschrieben wird, und wie in den Beispielen 73–75 beschrieben hergestellt werden.
  • Das oben beschriebene Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel (I) aus einer Verbindung mit der Formel (II) kann eine Mischung von Strukturisomeren erzeugen, welche die gewünschte Verbindung mit der Formel (I) gemäß der gegenwärtigen Erfindung und das entsprechende Strukturisomer mit der Formel (Ib), das in der WO 00/76984 offenbart wird, enthält. Das Verhältnis der zwei Strukturisomeren kann in Abhängigkeit von den verwendeten experimentellen Bedingungen variieren. Diese Verbindungen können bequem durch herkömmliche Techniken einschließlich Chromatographie, wie z.B. Säulenchromatographie auf Silicagel oder präparative HPLC, getrennt werden. Die Identität der individuellen Strukturisomere kann durch spektroskopische Techniken wie z.B. Kernmagnetresonanz (NMR)-Spektroskopie, einschließlich Protonen- und Kohlenstoff-NMR (1H-NMR und 13C-NMR)-Spektroskopie, und Infrarotspektroskopie (IR) festgestellt werden.
  • Alternativ können die Verbindungen mit der Formel (I) ebenfalls hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung mit der Formel (IV),
    Figure 00230001
    worin
    m 1 oder 2 ist;
    Hal Halogen, typischerweise Chlor, ist; und
    R1, R2, R3, R4 und R5 wie für Formel (I) definiert sind;
    mit einem basischen Salz eines Alkalimetalls oder Erdalkalimetalls, z.B. einem Hydroxid oder Carbonat wie z.B. NaOH oder K2CO3, in einem wässrigen Medium, wie z.B. Wasser : Dimethylsulfoxid (DMSO), bei 25 bis 150°C, um eine Verbindung mit der Formel (V) zu erzeugen,
    Figure 00240001
    worin
    m, R1, R2, R3, R4 und R5 wie für Formel (I) definiert sind,
    gefolgt von einer N-Alkylierung der Verbindung mit der Formel (V) durch Reaktion mit einer Verbindung mit der Formel (VI), R6-CH2-(CH2)n-Y (VI)worin
    n 0, 1, 2, 3 oder 4 ist;
    Y eine geeignete Abgangsgruppe wie z.B. Mesylat, Tosylat, Chlor, Brom oder Iod ist; und
    R6 für Aryloxy, Heteroaryloxy, Arylthio, Heteroarylthio, Aryl-NH, Heteroaryl-NH, Aryl, Arylcarbonyl, Heteroaryl oder Heteroarylcarbonyl steht; worin
    jeder Aryl- oder Heteroarylrest, allein oder als Teil einer anderen Gruppe, unsubstituiert oder substituiert sein kann. Wenn er substituiert ist, können einer, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten vorliegen, vorzugsweise einer oder zwei für Nichthalogensubstituenten, und diese unabhängig ausgewählt werden aus Aryl, Aryl-C1-2-alkyl, Arylcarbonyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-2-alkyl, Heteroarylcarbonyl, Aryloxy, Hetero aryloxy, Arylthio, Heteroarylthio, Arylamino, Heteroarylamino, C3-6-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyloxy, C3-6-Cycloalkylcarbonyl, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkanoyl, C2-6-Alkinyl, C2-6-Alkenyl, oder Fluor-C2-4-alkyloxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylamino, C1-4-Dialkylamino, Hydroxy oder Oxo; worin
    jeder Aryl- oder Heteroarylrest als Substituent an Aryl oder Heteroaryl, allein oder als Teil einer anderen Gruppe, wiederum an einer oder mehreren Positionen, vorzugsweise an einer, unabhängig voneinander substituiert sein kann mit C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Cyano;
    typischerweise in der Gegenwart einer Base wie z.B. einem Alkalimetallhydrid, wie z.B. Natriumhydrid, oder Natrium- oder Kalium-tert-butoxid (t-BuONa oder t-BuOK), oder Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat oder dergleichen in einem geeigneten Lösungsmittel wie z.B. THF, Dioxan, Diglyme, 1,2-Dimethoxyethan, DMF, DMSO oder Acetonitril, geeigneterweise bei einer erhöhten Temperatur, typischerweise der Rückflusstemperatur des eingesetzten Lösungsmittels. Die genannte N-Alkylierungsreaktion kann in der Gegenwart von Natriumiodid oder Kaliumiodid in Fällen, wo Y in der Formel (VI) von Iod verschieden ist, durchgeführt werden.
  • Für Verbindungen mit der Formel (I), wo R1 H ist, ist R1 in dem Zwischenprodukt mit der Formel (V) eine geeignete Schutzgruppe, vorzugsweise tert-Butoxycarbonyl (t-BOC) oder Trityl.
  • Die Zwischenprodukte mit der Formel (IV) können gemäß der Methodik, die in WO 00/76984 beschrieben wird, und wie in Beispiel 54, Schritt 1, und Beispiel 55, Schritt 1, beschrieben hergestellt werden.
  • Wenn R1 eine Stickstoffschutzgruppe ist, wie z.B. tert-Butoxycarbonyl (t-BOC) oder Trityl, wird die nachfolgende N-Entschützung durch herkömmliche Methoden durchgeführt wie z.B. jene, die in Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley & Sons, 1991 beschrieben werden.
  • Eine erhaltene Verbindung mit der Formel (I) oben kann durch Methoden, die im Stand der Technik gut bekannt sind, in eine andere Verbindung mit der Formel (I) umgewandelt wer den. Unterschiedliche Gruppen wie z.B. C1-6-Alkylgruppen können für R1 in der Formel (I) eingeführt werden. Die Bedingungen können jene sein, die in Beispiel 52, Schritt 2, Beispiel 53, Schritt 2, und in den Beispielen 60–63 beschrieben werden.
  • Die Chemikalien, welche bei den oben beschriebenen Synthesewegen verwendet werden, können z.B. Lösungsmittel, Reagenzien, Katalysatoren, Mittel zum Schützen von Gruppen und zum Entschützen von Gruppen beinhalten. Die oben beschriebenen Verfahren können ebenfalls zusätzlich Schritte beinhalten, entweder vor oder nach den Schritten, die hierin speziell beschrieben werden, um geeignete Schutzgruppen zu addieren oder entfernen, um schließlich eine Synthese der Verbindungen mit irgendeiner der oben beschriebenen Formeln, deren Salzformen oder Zusammensetzungen, welche die Verbindungen oder deren Salzformen einschließen, zu ermöglichen. Zusätzlich können verschiedene Syntheseschritte in einer abwechselnden Reihenfolge oder Ordnung durchgeführt werden, um die gewünschten Verbindungen zu ergeben. Synthetische chemische Umwandlungen und Schutzgruppenmethodiken (Schutz und Entschützung), welche bei der Synthese von anwendbaren Verbindungen mit der Formel (I) nützlich sind, sind im Stand der Technik bekannt und beinhalten z.B. jene, die beschrieben werden in R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T. W. Greene und P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Ausg., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser und M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); und L. Paquette, Herausg., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) und nachfolgenden Ausgaben von diesen.
  • Das Verfahren, welches oben beschrieben wird, kann durchgeführt werden, um eine Verbindung der Erfindung in der Form einer freien Base oder als ein Säureadditionssalz zu ergeben. Ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz kann erhalten werden, indem die freie Base in einem geeigneten organischen Lösungsmittel gelöst wird und die Lösung gemäß herkömmlichen Verfahren zur Herstellung von Säureadditionssalzen aus basischen Verbindungen mit einer Säure behandelt wird. Beispiele für Additionssalze bildende Säuren sind Maleinsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Oxasäure, Benzoesäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen.
  • Die Verbindungen mit der Formel (I) können ein oder mehrere chirale Kohlenstoffatome besitzen, und sie können daher in der Form von optischen Isomeren, z.B. als ein reines Enantiomer oder als eine Mischung von Enantiomeren (Racemat) oder als eine Mischung, welche Diastereomere enthält, erhalten werden. Die Trennung von Mischungen optischer Isomeren, um reine Enantiomere zu erhalten, ist im Stand der Technik wohlbekannt und kann beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation von Salzen mit optisch aktiven (chiralen) Säuren oder durch chromatographische Trennung auf chiralen Säulen erreicht werden.
  • Die notwendigen Ausgangsmaterialien zur Herstellung der Verbindungen mit der Formel (I) sind entweder bekannt oder können in Analogie zu der Herstellung von bekannten Verbindungen hergestellt werden.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung können die Verbindungen mit der Formel (I) in der Form von freien Basen oder Salzen mit physiologisch verträglichen Säuren gemäß anerkannten pharmazeutischen Verfahren in geeignete galenische Formen wie z.B. Zusammensetzung zur oralen Anwendung, zur Injektion, zur Verabreichung als Nasenspray oder dergleichen gebracht werden. Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung umfassen eine wirksame Menge der Verbindungen mit der Formel (I) in Verbindung mit kompatiblen pharmazeutisch verträglichen Trägermaterialien oder Verdünnungsmitteln, wie sie im Stand der Technik wohlbekannt sind. Die Träger können irgendein inertes Material sein, organisch oder anorganisch, das zur enteralen, perkutanen, subkutanen oder parenteralen Verabreichung geeignet ist, wie z.B.: Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Lactose, mikrokristalline Cellulose, Stärke, Natriumstärkeglycolat, Calciumhydrogenphosphat, Magnesiumstearat, Talkum, kolloidales Siliciumdioxid und dergleichen. Solche Zusammensetzungen können ebenfalls andere pharmakologisch aktive Mittel und herkömmliche Zusätze wie z.B. Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Geschmacksmittel, Puffer und dergleichen enthalten.
  • Die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung können z.B. in fester oder flüssiger Form zur oralen Verabreichung, wie beispielsweise als Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulver, Sirups, Elixiere, dispergierbare Granalien, Cachets, Suppositorien und dergleichen, in der Form von sterilen Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen zur parenteralen Verabreichung, Sprays, z.B. Nasenspray, transdermalen Präparaten, z.B. Pflastern, und dergleichen aufbereitet werden.
  • Wie oben erwähnt können die Verbindungen der Erfindung zur Behandlung von mit Serotonin zusammenhängenden, insbesondere mit dem 5-HT2A-Rezeptor zusammenhängenden Störungen und Krankheitszuständen bei einem Menschen oder einem Tier verwendet werden, wie z.B. Angina, Raynaud's Phänomen, intermittierender Claudicatio, koronaren oder peripheren Vasospasmen, Hypertonie, Fibromyalgie, thrombotischen Erkrankungen (einschließlich Schlaganfall), Gedächtnisstörungen wie z.B. Alzheimer Krankheit; Schizophrenie; Zwanghaftigkeitsstörung; Stimmungsstörungen; Autismus; Angststörungen; Depressionsstörungen (einschließlich Depression mit begleitender Diabetes), sexuellen Funktionsstörungen, Schlafstörungen wie z.B. Insomnie und Schlafapnoe, Schmerz; Substanzmissbrauch; extrapyramidalen Symptomen (z.B. verbunden mit einer Neuroleptikatherapie unter Verwendung von Arzneimitteln wie z.B. Haloperidol und Chlorpromazin); Parkinson Krankheit; Glaukom einschließlich eines Glaukoms bei normalem Druck; Harninkontinenz einschließlich Harninkontinenz mit begleitender Diabetes; menopausalen und post-menopausalen Hitzewallungen; Bronchokonstriktionsstörungen wie z.B. Asthma und chronischer obstruktiver Lungenkrankheit; Essstörungen wie z.B. Fress-Essstörungen, Anorexia nervosa und Bulimie; diabetischen Komplikationen wie z.B. Nephropathie, Neuropathie und Retinopathie.
  • Diese Erfindung betrifft ein Verfahren der Behandlung von oder Prophylaxe vor einer mit dem 5-HT2A-Rezeptor zusammenhängenden Störung oder einem Krankheitszustand. Das Verfahren beinhaltet das Verabreichen an einen Patienten (z.B. ein Säugetier, einen Menschen, ein Pferd, einen Hund oder eine Katze), der dessen bedarf, einer wirksamen Menge von einer oder mehreren Verbindungen mit irgendeiner oder oben beschriebenen Formeln, deren Salzformen oder Zusammensetzungen, welche die Verbindungen oder deren Salzformen beinhalten.
  • Ebenfalls innerhalb des Umfangs dieser Erfindung liegt ein Verfahren zum Modulieren (z.B. Inhibieren) der 5-HT2A-Rezeptoraktivität. Die oben erwähnten Störungen oder Krankheitszustände können mit einem 5-HT2A-Antagonisten behandelt werden. Das Verfahren beinhaltet das Verabreichen an einen Patienten, der dessen bedarf, einer wirksamen Menge von einer oder mehreren Verbindungen mit irgendeiner der oben beschriebenen Formeln, deren Salzformen oder Zusammensetzungen, welche die Verbindungen oder deren Salzformen beinhalten.
  • Die hierin geschilderten Verfahren können ebenfalls den Schritt des Identifizierens beinhalten, dass der Patient eine Behandlung der vorstehend erwähnten Störungen oder Krankheitszustände benötigt. Die Identifizierung kann in der Beurteilung eines Patienten oder eines Gesundheitsfachmanns liegen und kann eine subjektive (z.B. eine Meinung) oder eine objektive (z.B. durch einen Test oder ein Diagnoseverfahren messbar) sein.
  • „Eine wirksame Menge" bezieht sich auf eine Menge einer Verbindung, die auf den behandelten Patienten eine therapeutische Wirkung ausübt. Die therapeutische Wirkung kann objektiv (d.h. durch einen Test oder Marken messbar) oder subjektiv (d.h. Patient zeigt ein Anzeichen oder fühlt eine Wirkung) sein. Zur klinischen Anwendung werden die Verbindungen der Erfindung zu pharmazeutischen Formulierungen zur oralen, rektalen, parenteralen oder einen anderen Art der Verabreichung formuliert. Gewöhnlich liegt die Menge an aktiven Verbindungen zwischen 0,1–95 Gew.-% des Präparats, vorzugsweise zwischen 0,2–20 Gew.-% bei Präparaten zur parenteralen Anwendung und vorzugsweise zwischen 1 und 50 Gew.-% bei Präparaten zur oralen Verabreichung.
  • Die typische Dosis der aktiven Substanz variiert innerhalb eines weiten Bereichs und wird von verschiedenen Faktoren wie z.B. den individuellen Bedürfnissen jedes Patienten und dem Verabreichungsweg abhängen. Im Allgemeinen werden die oralen und parenteralen Dosierungen in dem Bereich von 5 bis 1000 mg pro Tag an aktiver Substanz, vorzugsweise 50 bis 150 mg pro Tag, liegen.
  • Der Dosisspiegel, die Häufigkeit der Dosierung, die Art der Verabreichung der spezifischen Verbindung wird in Abhängigkeit von einer Vielzahl von Faktoren variieren, einschließlich der Wirksamkeit der eingesetzten spezifischen Verbindung, der metabolischen Stabilität und Wirkungsdauer dieser Verbindung, dem Alter des Patienten, dem Körpergewicht, der allgemeinen Gesundheit, des Geschlechts, der Ernährung, der Art und Zeit der Verabreichung, der Ausscheidungsrate, der Arzneimittelkombination, der Schwere des zu behandelnden Zustands und dem Patienten, welcher die Therapie durchläuft.
  • Die Erfindung wird nun mit den folgenden Beispielen veranschaulicht, welche jedoch Anschauungszwecken dienen und den Umfang der Erfindung nicht beschränken sollen.
  • BEISPIELE
  • Allgemeines. NMR-Spektren wurden auf einem Bruker DPX 400, Bruker DRX 500, Jeol 270 oder auf einem Varian Unity Inova 400 Spektrometer aufgezeichnet. Die Säulenchromatographie wurde auf Silicagel 60 (230–400 mesh, E. Merck) durchgeführt. Die präparativen HPLC-Reinigungen wurden auf einer YMC OPS-AQ CombiPrep-Säule (50 × 20 mm, i.d., 5 μm Teilchengröße, 120 A) unter Verwendung verschiedener Gradienten von Acetonitril-Wasser, enthaltend 0,1% TFA, als Elutionsmittel bei einer Fließgeschwindigkeit von 30 mL/min unter Verwendung eines LC/MS Gilson-Finnigan-Instruments, ausgerüstet mit Gilson-Pumpen, einem Dynamax UV-1-Detektor und einem Finnigan-Massendetektor, durchgeführt. Analytische Umkehrphasen-HPLC-Analysen wurden auf einer ACE C8-Säule (50 × 4,6 mm) unter Verwendung verschiedener Gradienten von Acetonitril-Wasser, enthaltend 0,005 M Ammoniumacetat, bei einer Fließgeschwindigkeit von 1 mL/min unter Verwendung eines Waters ZQ LC-MS-Aufbaus durchgeführt. „Speed-vac" bezieht sich auf eine Speed-vac Plus SC250DDA oder eine Gene-vac DD-4. Die genauen Massenanalysen wurden auf einem Micromass LCT-Instrument unter Verwendung von Elektrosprayionisation bestimmt. Die Elementaranalysen wurden von MikroKemi AB, Uppsala, Schweden, oder auf einem Elementar Vario EL-Instrument bei Biovitrum AB, Stockholm, Schweden, durchgeführt, und die berichteten Ergebnisse lagen innerhalb von 0,4% der theoretischen Werte. Schmelzpunkte wurden, wenn sie angegeben werden, auf einem Büchi Meltingpoint B-545, Electrothermal IA 9000- oder einem Gallenkamp MPD350-Gerät erhalten und sind nicht korrigiert. Das Zwischenprodukt 2-[3-(4-tert-Butoxycarbonyl-1-piperazinyl)-pyrazinyloxy]ethanol wurde wie in der WO 00/76984, Beispiel 52, Schritt 2 beschrieben hergestellt.
  • BEISPIEL 1
  • 1-[2-(2-Fluor-4-nitrophenoxy)ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon, Hydrochlorid.
  • 2-Fluor-4-nitrophenol (732 mg, 4,66 mmol), 2-[3-(4-tert-Butoxycarbonyl-1-piperazinyl)-pyrazinyloxy]ethanol (1,375 g, 4,240 mmol) und Triphenylphosphin (1,22 g, 4,66 mmol) wurden in THF (8 mL) gelöst, und 1,1'-Azobis(N,N-dimethylformamid (TMAD; 802 mg, 4,66 mmol) wurde in drei Portionen zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann zentrifugiert. Der Überstand wurde in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde in EtOAc gelöst und mit 5% NaHCO3 und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde in vacuo konzentriert und der Rückstand durch Blitzchromatographie unter Verwendung von EtOAc/Toluol (4:6) als Elutionsmittel gereinigt, was 451 mg (23%) der Titelverbindung als ihr N-t-BOC-Derivat ergab. Das N-t-BOC-Zwischenprodukt (440 mg, 0,949 mmol) wurde für 45 min mit Trifluoressigsäure (TFA)/Dichlormethan/H2O (36:60:4, 3,6 mL) behandelt. Die Lösung wurde in vacuo konzentriert und der Rückstand mit Ether ausgefällt. Dieses Material wurde in 50% wässrigem MeOH (15 mL) gelöst und durch ein Anionenaustauscherharz (Dowex-1 X8, Cl–; 4 g) geleitet, wobei mit 50% wässrigem MeOH eluiert wurde. Die Verdampfung des Lösungsmittels im Vakuum ergab die Titelverbindung. Aus beute: 364 mg (96%); Schmp. 105–108°C; MS-EI m/z 363 (M)+. Anal. (C16H18N5O4F·1,1HCl·0,2H2O) C, H, N.
  • BEISPIEL 2
  • 1-{2-[(2-Oxo-2H-chromen-7-yl)oxy]ethyl}-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon, Hydrochlorid.
  • Diethylazodicarboxylat (DEAD; 0,63 mL, 4,0 mmol) wurde über 20 min zu einer gerührten Mischung von 7-Hydroxycoumarin (713 mg, 4,40 mmol), 2-[3-(4-tert-Butoxycarbonyl-1-piperazinyl)-pyrazinyloxy]ethanol (1,29 g, 4,00 mmol) und Triphenylphosphin (1,05 g, 4,00 mmol) in THF (15 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum und die Reinigung des Rückstands durch wiederholte Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von EtOAc/Toluol bzw. Dichlormethan/MeOH (96:4) als Elutionsmitteln ergab 871 mg (46%) der Titelverbindung als ihr N-t-BOC-Derivat. Das N-t-BOC-Zwischenprodukt (800 mg, 1,71 mmol) wurde für 70 min mit TFA/Dichlormethan/H2O (40:55:5; 4,2 mL) behandelt. Die Lösung wurde verdampft und der Rückstand mit Ether ausgefällt. Dieses Material (843 mg) wurde in 50% wässrigem MeOH (10 mL) gelöst und durch ein Anionenaustauscherharz (Dowex-1 X8, Cl–, 5 g) geleitet, wobei mit 50% wässrigem MeOH eluiert wurde. Das resultierende Hydrochloridsalz der Titelverbindung wurde weiter durch Chromatographie auf LiChroprep RP-18 (Merck) Umkehrphasen-Silicagel (5 × 2,5 cm) gereinigt, wobei mit 25% Acetonitril in 0,02 M HCl eluiert wurde. Die produkthaltigen Fraktionen wurden gepoolt, in vacuo konzentriert und gefriergetrocknet, was 600 mg (85%) der Titelverbindung lieferte. MS-EI m/z 368 (M)+. Anal. (C19H20N4O4·HCl·0,7H2O) C, H, N.
  • BEISPIEL 3
  • 3-(1-Piperazinyl)-1-[2-(2,4,5-trifluorphenoxy)ethyl]-2(1H)-pyrazinon, Hydrochlorid.
  • 2,4,5-Trifluorphenol (533 mg, 3,60 mmol), 2-[3-(4-tert-Butoxycarbonyl-1-piperazinyl)-pyrazinyloxy]ethanol (972 mg, 3,00 mmol), TMAD (619 mg, 3,60 mmol) und polymergebundenes Triphenylphosphin (Fluka) (1,2 g, 3,6 mmol) wurden in Dichlormethan (10 mL) unter Stickstoff für ca. 21 h geschüttelt. Das Polymer wurde abfiltriert und mit Dichlormethan gewaschen. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde in CHCl3 gelöst und mit 1 M Na2CO3 und Salzlösung gewaschen. Die Entfernung des Lösungsmittels in vacuo und die Reinigung des Rückstands durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von CHCl3 → CHCl3/MeOH (98:2) als Elutionsmittel ergaben 791 mg (58%) der Titelverbindung als deren N-t-BOC-Derivat. Das N-t-BOC-Zwischenprodukt (700 mg, 1,54 mmol) wurde mit TFA/Dichlormethan/H2O (42:53:5; 4 mL) behandelt und für 50 min unter Rühren bei Raumtemperatur gehalten. Die Lösung wurde konzentriert und der Rückstand mit MeOH/Ether ausgefällt. Dieses Material wurde in 50% wässrigem MeOH gelöst und durch ein Anionenaustauscherharz (Dowex-1 X8, Cl–, 4 g) geleitet, wobei mit 50% wässrigem MeOH eluiert wurde. Die Verdampfung des Lösungsmittels im Vakuum ergab die Titelverbindung. Ausbeute: 513 mg (85%); Schmp. 193–195°C; MS-EI m/z 354 (M)+; HRMS m/z berechn. für C16H17F3N4O2 (M)+ 354,1304, gefunden 354,1301. Anal. (C16H17F3N4O2·HCl) C, H, N.
  • Diese Verbindung, isoliert als deren Acetatsalz, wurde ebenfalls gemäß dem Verfahren von Beispiel 65 hergestellt, indem 2-(4-Allyl-2-methoxyphenoxy)ethylmethansulfonat durch 2-(2,4,5-Trifluorphenoxy)ethylmethansulfonat ersetzt wurde.
  • BEISPIEL 4
  • 3-(1-Piperazinyl)-1-[2-(2,3,5,6-tetrafluorphenoxy)ethyl]-2(1H)-pyrazinon, Hydrochlorid.
  • 2,3,5,6-Tetrafluorphenol (556 mg, 3,35 mmol), 2-[3-(4-tert-Butoxycarbonyl-1-piperazinyl)pyrazinyloxy]ethanol (1,01 g, 3,10 mmol) und Triphenylphosphin (813 mg, 3,10 mmol) wurden in THF (10 mL) gelöst, und TMAD (533 mg, 3,10 mmol) wurde in drei Portionen über 50 min zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Eine kleine Menge eines weißen Niederschlags wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde verdampft, erneut in Ether gelöst und wieder filtriert. Das Filtrat wurde mit 5% NaHCO3 und Salzlösung gewaschen, in vacuo konzentriert und der Rückstand durch Blitzchromatographie gereinigt, wobei EtOAc/Toluol (3:7 gefolgt von 1:4) als Elutionsmittel verwendet wurde. Dieses ergab 584 mg (40%) der Titelverbindung als deren N-t-BOC-Derivat. Das N-t-BOC-Zwischenprodukt (568 mg, 1,20 mmol) wurde mit TFA/Dichlormethan/H2O (42:53:5; 3,1 mL) bei Raumtemperatur für 50 min unter Rühren behandelt. Die Lösung wurde verdampft und der Rückstand mit MeOH-Ether ausgefällt. Dieses Produkt wurde in 50% wässrigem MeOH gelöst und durch ein Anionenaustauscherharz (Dowex-1 X8, Cl–, 4 g) geleitet, wobei mit 50% wässrigem MeOH eluiert wurde. Die Verdampfung des Lösungsmittels im Vakuum ergab die Titelverbindung. Ausbeute: 453 mg (92%); Schmp. 196–198°C (dec.); MS-EI m/z 372 (M)+; HRMS m/z berechn. für C16H16F4N4O2 (M)+ 372,1209, gefunden 372,1196. Anal. (C16H16F4N4O2·HCl) C, H, N.
  • BEISPIEL 5
  • 1-[2-(2,3,4,5,6-Pentafluorphenoxy)ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon, Hydrochlorid.
  • Pentafluorphenol (608 mg, 3,30 mmol), 2-[3-(4-tert-Butoxycarbonyl-1-piperazinyl)-pyrazinyloxy]ethanol (1,01 g, 3,10 mmol) und Triphenylphosphin (813 mg, 3,10 mmol) wurden in THF (5 mL) gelöst, und TMAD (533 mg, 3,1 mmol) wurde in drei Portionen zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Eine kleine Menge eines weißen Niederschlags wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde in vacuo konzentriert, und der Rückstand wurde in Ether gelöst, mit 5% NaHCO3 und Salzlösung gewaschen. Die Entfernung des Lösungsmittels in vacuo und die Reinigung des Rückstands durch Blitzchromatographie unter Verwendung von Toluol/EtOAc (3:7 gefolgt von 1:4) als Elutionsmittel ergaben 332 mg (22%) der Titelverbindung als deren N-t-BOC-Derivat. Dieses Material (0,677 mmol) wurde für 1 h mit TFA/Dichlormethan/H2O (42:53:5; 1,74 mL) behandelt. Die Lösung wurde verdampft und der Rückstand mit MeOH/Ether ausgefällt. Dieses Produkt wurde in 50% wässrigem MeOH gelöst und durch ein Anionenaustauscherharz (Dowex-1 X8, Cl–, 4 g) geleitet, wobei mit 50% wässrigem MeOH eluiert wurde. Die Verdampfung des Lösungsmittels im Vakuum ergab die Titelverbindung. Ausbeute: 275 mg (92%). MS-EI m/z 390 (M)+. HRMS m/z berechn. für C16H15F5N4O2 (M)+ 390,1115, gefunden 390,1106. Anal. (C16H15F5N4O2·HCl) C, H, N.
  • BEISPIEL 6
  • 1-[2-(4-Chlor-2-fluorphenoxy)ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon.
  • 1,1'-Azobis(N,N-dimethylformamid (TMAD; 0,217 g, 1,26 mmol) wurde zu einer gerührten Mischung von 2-[3-(4-tert-Butoxycarbonyl-1-piperazinyl)-pyrazinyloxy]ethanol (0,324 g, 1,00 mmol), Triphenylphosphin (0,324 g, 1,23 mmol) und 4-Chlor-fluorphenol (0,217 g, 1,48 mmol) in THF (1 mL) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 2 h wurde die Reaktionsmischung konzentriert, und das rohe N-t-BOC-Derivat der Titelverbindung wurde mit TFA/Dichlormethan/H2O (45:50:5) N-entschützt. Eine Reinigung durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von EtOAc/Toluol (4:6) als Elutionsmittel ergab 0,123 g (35%) der Titelverbindung als ein gelbes Öl. HRMS m/z berechn. für C16H18ClFN4O2 (M)+ 352,1102, gefunden 352,1098.
  • BEISPIEL 7
  • 1-[2-(3-Cyanophenoxy)ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon.
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren, welches in Beispiel 6 beschrieben wird, ausgehend von 3-Cyanophenol (0,149 g, 1,25 mmol) hergestellt. Dieses ergab 115 mg (35%) der Titelverbindung als einen gelben Feststoff: Schmp. 49–52°C. HRMS m/z berechn. für C17H19N5O2 (M)+ 325,1539, gefunden 325,1549.
  • BEISPIEL 8
  • 1-[2-(4-Cyclopentylphenoxy)ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon.
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren, welches in Beispiel 6 beschrieben wird, ausgehend von 4-Cyclopentylphenol (0,203 g, 1,25 mmol) hergestellt. Dieses ergab 30 mg (8%) der Titelverbindung als ein gelbes Öl. HRMS m/z berechn. für C21H28N4O2 (M)+ 368,2212, gefunden 368,2193.
  • BEISPIEL 9
  • 1-[2-(1,2-Benzisoxazol-3-yloxy)ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon, Dihydrochlorid.
  • Die Titelsubstanz wurde hergestellt, indem 3-Hydroxybenzisoxazol (0,324 g, 1,0 mmol), Tri-n-butylphosphin (PBu3; 0,360 mL, 1,46 mmol), 2-[3-(4-tert-Butoxycarbonyl-1-piperazinyl)pyrazinyloxy]ethanol (0,324 g, 1,00 mmol) in DMF (1 mL) gelöst wurden und 1,1'-Azobis(N,N-dimethylformamid (TMAD; 0,215 g, 1,25 mmol) zugegeben wurde. Die Reaktion wurde in einem Labwell-Mikrowellenreaktor für 1 min bei 75 W erwärmt. Das N-t-BOC-Derivat der Titelverbindung wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von MeOH/CHCl3 (5:95) als Elutionsmittel gereinigt. Die nachfolgende N-Entschützung wurde durchgeführt, indem TFA/Dichlormethan/H2O (45:50:5) verwendet wurde. Das Titelprodukt wurde als ein gelber Feststoff isoliert. Ausbeute: 0,085 g (20%); Schmp. 174–176°C. HRMS m/z berechn. für C17H19N5O3 (M)+ 341,1488, gefunden 341,1496.
  • BEISPIEL 10
  • 1-[2-(3-Methoxyphenoxy)ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon.
  • TMAD (0,060 g, 0,35 mmol) wurde in THF (1 mL) und DMF (0,5 mL) gelöst und die Lösung tropfenweise zu einer Mischung von 2-[3-(4-tert-Butoxycarbonyl-1-piperazinyl)-pyrazinyloxy]ethanol (0,100 g, 0,310 mmol), Triphenylphosphin (0,092 g, 0,35 mmol) und 3-Methoxyphenol (0,124 g, 1,00 mmol) in THF (0,5 mL) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, konzentriert und über eine Silicasäule gegeben, wobei Toluol/EtOAc (7:3) als Elutionsmittel verwendet wurde. Lösungsmittel wurden in vacuo entfernt, und das N-t-BOC-Derivat der Titelverbindung wurde für 15 min mit Dichlormethan/TFA/H2O (50:45:5; 5 mL) behandelt. Die Mischung wurde konzentriert, und der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei EtOAc/HOAc/MeOH/H2O (20:3:3:2) als Elutionsmittel verwendet wurde. Die produkthaltigen Fraktionen wurden konzentriert, zwischen Dichlormethan/5% wässriger NaOH gewaschen und über eine Silicasäule gegeben, wobei Dichlormethan/MeOH (8:2) als Elutionsmittel verwendet wurde, was 40 mg (34%) der Titelverbindung als ein Öl ergab. HRMS m/z berechn. für C17H22N4O3 (M)+ 330,1692, gefunden 330,1677.
  • BEISPIEL 11
  • 1-[2-(3-n-Butyloxyphenoxy)ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon.
  • TMAD (0,060 g, 0,35 mmol) wurde in THF (1 mL) und DMF (0,5 mL) gelöst, und die Lösung wurde tropfenweise zu einer Mischung von 2-[3-(4-tert-Butoxycarbonyl-1-piperazinyl)-pyrazinyloxy]ethanol (0,100 g, 0,310 mmol), Triphenylphosphin (0,092 g, 0,35 mmol) und 3-n-Butyloxyphenol (0,166 g, 1,00 mmol) in THF (0,5 mL) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, konzentriert und über eine Silicasäule gegeben, wobei Toluol/EtOAc (7:3) als Elutionsmittel verwendet wurde. Lösungsmittel wurden in vacuo entfernt, und das resultierende N-t-BOC-Derivat wurde für 15 min unter Rühren mit Dichlormethan/TFA/H2O (50:45:5; 5 mL) behandelt. Die Mischung wurde konzentriert und der Rückstand durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei EtOAc/HOAc/MeOH/H2O (20:3:3:2) als Elutionsmittel verwendet wurde. Die produkthaltigen Fraktionen wurden konzentriert, zwischen Dichlormethan/5% wässriger NaOH gewaschen und über eine Silicasäule gegeben, wobei Dichlormethan/MeOH (8:2) als Elutionsmittel verwendet wurde, was 97 mg (7%) der Titelverbindung ergab. HRMS m/z berechn. für C20H28N4O3 (M)+ 372,2161, gefunden 372,2149.
  • BEISPIEL 12
  • 1-[2-([1,1'-Biphenyl]-3-yloxy)ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon.
  • TMAD (0,060 g, 0,35 mmol) wurde in THF (1 mL) und DMF (0,5 mL) gelöst, und die resultierende Lösung wurde tropfenweise zu einer Mischung von 2-[3-(4-tert-Butoxycarbonyl-1-piperazinyl)-pyrazinyloxy]ethanol (0,100 g, 0,31 mmol), Triphenylphosphin (0,092 g, 0,35 mmol) und 3-Phenylphenol (0,170 g, 1,00 mmol) in THF (0,5 mL) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, konzentriert und über eine Silicasäule gegeben, wobei Toluol/EtOAc (7:3) als Elutionsmittel verwendet wurde. Lösungsmittel wurden in vacuo entfernt, und das resultierende N-t-BOC-Derivat wurde für 15 min unter Rühren mit Dichlormethan/TFA/H2O (50:45:5; 5 mL) behandelt. Die Mischung wurde konzentriert und der Rückstand durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei EtOAc/HOAc/MeOH/H2O (20:3:3:2) als Elutionsmittel verwendet wurde. Die produkthaltigen Fraktionen wurden konzentriert, zwischen Dichlormethan/5% wässriger NaOH gewaschen und über eine Silicasäule gegeben, wobei Dichlormethan/MeOH (8:2) als Elutionsmittel verwendet wurde, was 16 mg (16%) der Titelverbindung ergab. HRMS m/z berechn. für C22H24N4O2 (M)+ 376,1899, gefunden 376,1888.
  • BEISPIEL 13
  • 3-(1-Piperazinyl)-1-[2-(2,3,4-trifluorphenoxy)ethyl]-2(1H)-pyrazinon.
  • TMAD (0,207 g, 1,20 mmol) wurde zu einer Lösung von 2-[3-(4-tert-Butoxycarbonyl-1-piperazinyl)-pyrazinyloxy]ethanol (0,324 g, 1,00 mmol), Triphenylphosphin (0,315 g, 1,20 mmol) und 2,3,4-Trifluorphenol (0,296 g, 2,00 mmol) in THF (1 mL) bei Raumtemperatur zugegeben. Nachdem sie für 2 h gerührt worden war, wurde die Mischung in vacuo konzentriert und über eine Silicasäule gegeben, wobei Toluol/EtOAc (7:3) als Elutionsmittel verwendet wurde. Lösungsmittel wurden in vacuo entfernt, und das resultierende N-t-BOC-Derivat wurde für 15 min unter Rühren mit Dichlormethan/TFA/H2O (50:45:5; 5 mL) behandelt. Die Mischung wurde konzentriert und der Rückstand durch Chromatographie auf Silicagel gerei nigt, wobei EtOAc/NOAc/MeOH/H2O (20:3:3:2) als Elutionsmittel verwendet wurde. Die produkthaltigen Fraktionen wurden konzentriert, zwischen Dichlormethan/5% wässriger NaOH gewaschen und über eine Silicasäule gegeben, wobei Dichlormethan/MeOH (8:2) als Elutionsmittel verwendet wurde, was 62 mg (17%) der Titelverbindung ergab. HRMS m/z berechn. für C16H17F3N4O2 (M)+ 354,1304, gefunden 354,1321.
  • BEISPIEL 14
  • 1-[2-(2,3-Dichlorphenoxy)ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon.
  • TMAD (0,207 g, 1,20 mmol) wurde zu einer Lösung von 2-[3-(4-tert-Butoxycarbonyl-1-piperazinyl)-pyrazinyloxy]ethanol (0,324 g, 1,00 mmol), Triphenylphosphin (0,315 g, 1,20 mmol) und 2,3-Dichlorphenol (0,326 g, 2,00 mmol) in THF (1 mL) bei Raumtemperatur zugegeben. Nachdem sie für 2 h gerührt worden war, wurde die Mischung in vacuo konzentriert und über eine Silicasäule gegeben, wobei Toluol/EtOAc (7:3) als Elutionsmittel verwendet wurde. Lösungsmittel wurden in vacuo entfernt, und das resultierende N-t-BOC-Derivat wurde für 15 min unter Rühren mit Dichlormethan/TFA/H2O (50:45:5; 5 mL) behandelt. Die Mischung wurde konzentriert und der Rückstand durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei EtOAc/HOAc/MeOH/H2O (20:3:3:2) als Elutionsmittel verwendet wurde. Die produkthaltigen Fraktionen wurden konzentriert, zwischen Dichlormethan/5% wässriger NaOH gewaschen und über eine Silicasäule gegeben, wobei Dichlormethan/MeOH (8:2) als Elutionsmittel verwendet wurde, was 60 mg (16%) der Titelverbindung ergab. HRMS m/z berechn. für C16H18Cl2N4O2 (M)+ 368,0807, gefunden 368,0818.
  • BEISPIEL 15
  • 1-[2-(1,3-Benzodioxol-5-yloxy)ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon.
  • TMAD (0,207 g, 1,20 mmol) wurde zu einer Lösung von 2-[3-(4-tert-Butoxycarbonyl-1-piperazinyl)-pyrazinyloxy]ethanol (0,324 g, 1,00 mmol), Triphenylphosphin (0,315 g, 1,20 mmol) und Sesamol (0,173 g, 1,25 mmol) in THF (1 mL) bei Raumtemperatur zugegeben. Nachdem sie für 2 h gerührt worden war, wurde die Reaktionsmischung konzentriert und über eine Silicasäule gegeben, wobei Toluol/EtOAc (7:3) als Elutionsmittel verwendet wurde. Lösungsmittel wurden in vacuo entfernt, und das resultierende N-t-BOC-Derivat wurde für 15 min unter Rühren mit Dichlormethan/TFA/H2O (50:45:5; 5 mL) behandelt. Die Mischung wurde konzentriert und der Rückstand durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei EtOAc/HOAc/MeOH/H2O (20:3:3:2) als Elutionsmittel verwendet wurde. Die produkthaltigen Fraktionen wurden konzentriert, zwischen Dichlormethan/5% wässriger NaOH gewaschen und über eine Silicasäule gegeben, wobei Dichlormethan/MeOH (8:2) verwendet wurde, was 78 mg (23%) der Titelverbindung ergab. HRMS m/z berechn. für C17H20N4O4 (M)+ 344,1485, gefunden 344,1474.
  • BEISPIEL 16
  • 1-[2-(2,4-Difluorphenoxy)ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon.
  • TMAD (0,129 g, 0,750 mmol) wurde zu einer Lösung von 2-[3-(4-tert-Butoxycarbonyl-1-piperazinyl)-pyrazinyloxy]ethanol (0,200 g, 0,620 mmol), Triphenylphosphin (0,196 g, 1,23 mmol) und 2,4-Difluorphenol (0,160 g, 1,23 mmol) in THF (1 mL) bei Raumtemperatur zugegeben. Nachdem sie für 2 h gerührt worden war, wurde die Mischung konzentriert und über eine Silicasäule gegeben, wobei Toluol/EtOAc (7:3) als Elutionsmittel verwendet wurde. Lösungsmittel wurden in vacuo entfernt, und das resultierende N-t-BOC-Derivat wurde für 15 min unter Rühren mit Dichlormethan/TFA/H2O (50:45:5; 5 mL) behandelt. Die Mischung wurde konzentriert und der Rückstand durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei EtOAc/HOAc/MeOH/H2O (20:3:3:2) als Elutionsmittel verwendet wurde. Die produkthaltigen Fraktionen wurden konzentriert, zwischen Dichlormethan/5% wässriger NaOH gewaschen und über eine Silicasäule gegeben, wobei Dichlormethan/MeOH (8:2) als Elutionsmittel verwendet wurde, was 30 mg (14%) der Titelverbindung ergab. HRMS m/z berechn. für C16N18F2N4O2 (M)+ 336,1398, gefunden 336,1392.
  • BEISPIELE 17 und 18. ALLGEMEINES VERFAHREN:
  • TMAD (0,207 g, 1,20 mmol) wurde zu einer Mischung zugegeben, welche 2-[3-(4-tert-Butoxycarbonyl-1-piperazinyl)-pyrazinyloxy]ethanol (0,325 g, 1,00 mmol), Triphenylphosphin (0,328 g, 1,25 mmol) und das geeignete Phenol (1,25 mmol) enthielt. Die Reaktionsmischung wurde gerührt, bis das Ausgangsmaterial aufgebraucht war (durch HPLC: 2–6 h), dann konzentriert und durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei Toluol/EtOAc (9:1 bis 1:1) als Elutionsmittel verwendet wurde. Das N-BOC-Derivat der Titelverbindung wurde für 15 min unter Rühren mit Dichlormethan/TFA/H2O (50:45:5; 5 mL) behandelt. Die Mischung wurde konzentriert und der Rückstand durch Chromatographie auf Silicagel gerei nigt, wobei ein Gradient von Dichlormethan → Dichlormethan/MeOH (8:2) als Elutionsmittel verwendet wurde, um die Titelverbindung bereitzustellen.
  • BEISPIEL 17
  • 1-{2-[(2-Oxo-1,3-benzoxathiol-5-yl)oxy]ethyl}-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon, Trifluoracetat.
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem oben beschriebenen Verfahren ausgehend von 5-Hydroxy-1,3-benzoxathiol-2-on (0,210 g, 1,25 mmol) hergestellt. Ausbeute: 0,147 g (30%). HRMS m/z berechn. für C17H18N4O4S (M)+ 374,1049, gefunden 374,1044. Anal (C17H18N4O4S·C2F3HO2) C, H, N.
  • BEISPIEL 18
  • 1-[2-(3-Hydroxyphenoxy)ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon, Trifluoracetat.
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem oben beschriebenen Verfahren ausgehend von Resorcinol (0,276 g, 0,250 mmol) hergestellt. Ausbeute: 0,159 g (37%). HRMS m/z berechn. für C16H20N4O3 (M)+ 316,1535, gefunden 316,1546.
  • BEISPIEL 19
  • 3-(1-Piperazinyl)-1-[2-(6-chinoxalinyloxy)ethyl]-2(1H)-pyrazinon, Hydrochlorid.
  • TMAD (0,55 g, 3,20 mmol) wurde zu einer gerührten Mischung von 2-[3-(4-tert-Butoxycarbonyl-1-piperazinyl)-pyrazinyloxy]ethanol (1,00 g, 3,08 mmol), 6-Hydroxychinoxalin (0,45 g, 3,08 mmol) und Triphenylphosphin (0,85 g, 3,24 mmol) in THF (10 mL) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 20 h wurde die Reaktionsmischung konzentriert und über eine Silicasäule gegeben, wobei Toluol/EtOAc (1:1) als Elutionsmittel verwendet wurde. Das chromatographische Verfahren wurde einmal wiederholt. Lösungsmittel wurden in vacuo entfernt, und das resultierende N-t-BOC-Derivat wurde für 30 min unter Rühren mit Dichlormethan/TFA/H2O (50:45:5; 20 mL) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert, in 0,1 M wässriger HCl gelöst und mit Toluol gewaschen. Die wässrige Phase wurde eingefroren und lyophilisiert, in EtOH gelöst und konzentriert, was 0,843 g (70%) der Titelverbindung ergab. HRMS m/z berechn. für C18H20N6O2 (M)+ 352,1648, gefunden 352,1642.
  • BEISPIEL 20
  • 1-{2-[3-(N,N-Dimethylamino)phenoxy]ethyl}-3-(1-piperazinyl)-pyrazin-2(1H)-on, Fumarat.
  • 3-Dimethylaminophenol (0,97 g, 3,70 mmol), Triphenylphosphin (0,97 g, 3,70 mmol) und TMAD (0,64 g, 3,70 mmol) wurden zu einer gerührten Lösung von 2-[3-(4-tert-Butoxycarbonyl-1-piperazinyl)-pyrazinyloxy]ethanol (1,2 g, 3,7 mmol) in trockenem THF (10 mL) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 24 h wurde die Reaktionsmischung filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie auf Silicagel unterzogen, wobei Toluol/EtOAc (3:1), welches 5% Triethylamin enthielt, als Elutionsmittel verwendet wurde, was 1,30 g (81%) des N-t-BOC-Derivats der Titelverbindung als ein Öl ergab. Dieses Material (1,28 g, 2,89 mmol) wurde in Dichlormethan (5 mL) gelöst, und TFA (5 mL) wurde zugegeben. Nachdem sie bei Raumtemperatur für 4 h gerührt worden war, wurde die Reaktionsmischung in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst, und die Lösung wurde nacheinander mit 2 M wässriger NaOH, H2O und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei EtOAc/MeOH (3,5:0,5), welches 5% Triethylamin enthielt, als Elutionsmittel verwendet wurde, was 0,35 g der freien Base der Titelverbindung lieferte. Dieses Material (1,03 mmol) wurde in trockenem MeOH (3 mL) gelöst, und Fumarsäure (0,12 g, 1,03 mmol) in trockenem MeOH (3 mL) wurde tropfenweise zugegeben. Diethylether wurde tropfenweise zugegeben. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Diethylether gewaschen, getrocknet, was 0,37 g (22%) der Titelverbindung ergab; Schmp. 180–191°C. Anal. (C18H25N5O2·C4H4O4) C, H, N.
  • BEISPIEL 21
  • 3-(1-Piperazinyl)-1-{2-[3-(trifluormethyl)phenoxy]ethyl}-2(1H)-pyrazinon.
  • TMAD (129 mg, 0,75 mmol) wurde zu einer Mischung von 2-[3-(4-tert-Butoxycarbonyl-1-piperazinyl)-pyrazinyloxy]ethanol (200 mg, 0,62 mmol), Triphenylphosphin (323 mg, 1,23 mmol), 3-Hydroxybenzotrifluorid (199 mg, 1,23 mmol) in THF (1,5 mL) zugegeben. Nachdem sie bei Raumtemperatur für 1 h gerührt worden war, wurde die Reaktionsmischung in vacuo konzentriert, und der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei Toluol/EtOAc (7:3) als Elutionsmittel verwendet wurde. Die produkthaltigen Fraktionen wurden konzentriert, und das resultierende N-t-BOC-Derivat wurde für 30 min unter Rühren mit Dichlormethan/TFA/H2O (50:45:5) behandelt. Die Mischung wurde über Nacht in einer Speed-vac konzentriert und der Rückstand durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei CHCl3/MeOH (9:1) als Elutionsmittel verwendet wurde, was 109 mg (49%) der Titelverbindung lieferte. HRMS m/z berechn. für C17H19F3N4O2 (M)+ 368,1460, gefunden 368,1465.
  • BEISPIELE 22–25: ALLGEMEINES VERFAHREN:
  • TMAD (256 mg, 1,5 mmol) wurde zu einer Mischung von 2-[3-(4-tert-Butoxycarbonyl-1-piperazinyl)-pyrazinyloxy]ethanol (400 mg, 1,24 mmol), Triphenylphosphin (646 mg, 2,46 mmol) und dem geeigneten Phenol (1,23 mmol) in trockenem THF (3 mL) bei Raumtemperatur zugegeben. Nachdem sie für 4 h gerührt worden war, wurde die Reaktionsmischung in vacuo konzentriert und der Rückstand durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei Toluol/EtOAc (8:2) als Elutionsmittel verwendet wurde. Lösungsmittel wurden in vacuo entfernt, und das resultierende N-t-BOC-Derivat der Titelverbindung wurde für 30 min mit Dichlormethan/TFA/H2O (50:45:5) behandelt. Die Mischung wurde in einer Speed-vac über Nacht konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen 5 M wässriger NaOH/Dichlormethan verteilt, und die organische Schicht wurde über K2CO3 getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels in vacuo und die Reinigung durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von CHCl3/MeOH (9:1) als Elutionsmittel ergaben die Titelverbindung.
  • BEISPIEL 22
  • 1-[2-(3-Fluorphenoxy)ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon.
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem oben beschriebenen Verfahren ausgehend von 3-Fluorphenol (276 mg, 1,23 mmol) hergestellt. Ausbeute: 228 mg (58%). HRMS m/z berechn. für C16H19FN4O2 (M)+ 318,1492, gefunden 318,1487.
  • BEISPIEL 23
  • 1-(2-(3-Nitrophenoxy)ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon.
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem oben beschriebenen allgemeinen Verfahren ausgehend von 3-Nitrophenol (342 mg, 1,23 mmol) hergestellt. Ausbeute: 195 mg (46%); Schmp. 171°C. HRMS m/z berechn. für C16H19N5O4 (M)+ 345,1437, gefunden 345,1420.
  • BEISPIEL 24
  • 1-[2-(3-Benzoylphenoxy)ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon.
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem oben beschriebenen allgemeinen Verfahren ausgehend von 3-Benzoylphenol (488 mg, 1,23 mmol) hergestellt. Ausbeute: 120 mg (24%); Schmp. 69–70°C. HRMS m/z berechn. für C23H24N4O3 (M)+ 404,1848, gefunden 404,1835.
  • BEISPIEL 25
  • 1-[2-(3,5-Difluorphenoxy)ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon.
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem oben beschriebenen allgemeinen Verfahren ausgehend von TMAD (384 mg, 2,25 mmol), 2-[3-(4-tert-Butoxycarbonyl-1-piperazinyl)-pyrazinyloxy]ethanol (600 mg, 1,86 mmol), Triphenylphosphin (969 mg, 3,69 mmol), 3,5-Difluorphenol (239 mg, 1,84 mmol) hergestellt. Ausbeute: 123 mg (20%); Schmp. 119–121°C. HRMS m/z berechn. für C16H18F2N4O2 (M)+ 336,1398, gefunden 336,1409.
  • BEISPIELE 26–47: ALLGEMEINES VERFAHREN:
  • TMAD (103 mg, 0,60 mmol) wurde zu einer Mischung von 2-[3-(4-tert-Butoxycarbonyl-1-piperazinyl)pyrazinyloxy]ethanol (97 mg, 0,30 mmol; Beispiele 26–38); oder 2-[3-(4-tert-Butoxycarbonyl-3-methyl-1-piperazinyl)pyrazinyloxy]ethanol (102 mg, 0,30 mmol; Beispiele 39–43); oder tert-Butyl-4-[3-(2-hydroxyethoxy)pyrazin-2-yl]-1,4-diazepan-1-carboxylat (102 mg, 0,30 mmol; Beispiele 44–47), Triphenylphosphin (157 mg, 0,60 mmol) und dem geeigneten Phenol (0,60 mmol) in DMF (3,2 mL) zugegeben. Die Mischung wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur für ungefähr 18 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch eine Spritze mit Celit filtriert und in einer Speed-vac konzentriert. Das N-t-BOC-Derivat der Titelverbindung wurde in Acetonitril (1 mL) gelöst und durch präparative HPLC gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden gepoolt und in einer Speed-vac konzentriert. N-Ent schützung: Das N-t-BOC-Zwischenprodukt wurde in Dichlormethan (2 mL) gelöst, und TFA (1 mL) wurde bei 0°C zugegeben. Die Temperatur wurde auf Raumtemperatur ansteigen gelassen, und die Mischung wurde für 1 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in einer Speedvac konzentriert, um die Titelverbindung zu liefern.
  • BEISPIEL 26
  • 1-[2-(Phenoxy)ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon, Trifluoracetat.
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem oben beschriebenen Verfahren ausgehend von Phenol (56 mg, 0,60 mmol) hergestellt. Ausbeute: 22 mg (18%). HPLC-Reinheit: 100%. MS m/z 301 (M + H)+. HRMS m/z berechn. für C16H20N4O2 (M)+ 300,1586, gefunden 300,1575.
  • BEISPIEL 27
  • 1-[2-(2,6-Difluorphenoxy)ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon, Trifluoracetat.
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem oben beschriebenen Verfahren ausgehend von 2,6-Difluorphenol (78 mg, 0,60 mmol) hergestellt. Ausbeute: 55 mg (41%). HPLC-Reinheit: 99%. MS m/z 337 (M + H)+. HRMS m/z berechn. für C16H18F2N4O2 (M)+ 336,1398, gefunden 336,1400.
  • BEISPIEL 28
  • 1-[2-(2-Cyanophenoxy)ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon, Trifluoracetat.
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem oben beschriebenen Verfahren ausgehend von 2-Cyanophenol (71 mg, 0,60 mmol) hergestellt. Ausbeute: 47 mg (36%). HPLC-Reinheit: 96%. MS m/z 326 (M + H)+. HRMS m/z berechn. für C17H19N5O2 (M)+ 325,1539, gefunden 325,1536.
  • BEISPIEL 29
  • 1-[2-(4-Trifluormethylphenoxy)ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon, Trifluoracetat.
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem oben beschriebenen Verfahren ausgehend von 4-Trifluormethylphenol (97 mg, 0,60 mmol) hergestellt. Ausbeute: 20 mg (14%). HPLC-Reinheit: 100%. MS m/z 369 (M + H)+. HRMS m/z berechn. für C17H19F3N4O2 (M)+ 368,1460, gefunden 368,1465.
  • BEISPIEL 30
  • 1-[2-(4-Bromphenoxy)ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon, Trifluoracetat.
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem oben beschriebenen Verfahren ausgehend von 4-Bromphenol (104 mg, 0,60 mmol) hergestellt. Ausbeute: 29 mg (20%). HPLC-Reinheit: 99%. MS m/z 380 (M + H)+. HRMS m/z berechn. für C16H19BrN4O2 (M)+ 378,0691, gefunden 378,0680.
  • BEISPIEL 31
  • 1-[2-{4-Phenoxy-(phenoxy)}ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon, Trifluoracetat.
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem oben beschriebenen Verfahren ausgehend von 4-Phenoxyphenol (112 mg, 0,60 mmol) hergestellt. Ausbeute: 20 mg (13%). HPLC-Reinheit: 96%. MS m/z 393 (M + H)+. HRMS m/z berechn. für C22H24N4O3 (M)+ 392,1848, gefunden 392,1856.
  • BEISPIEL 32
  • 1-[2-(4-Fluorphenoxy)ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon, Trifluoracetat.
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem oben beschriebenen Verfahren ausgehend von 4-Fluorphenol (67 mg, 0,60 mmol) hergestellt. Ausbeute: 36 mg (28%). HPLC-Reinheit: 100%. MS m/z 319 (M + H)+. HRMS m/z berechn. für C16H19FN4O2 (M)+ 318,1492, gefunden 318,1505.
  • BEISPIEL 33
  • 1-[2-(4-Isopropylphenoxy}ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon, Trifluoracetat.
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem oben beschriebenen Verfahren ausgehend von 4-Isopropylphenol (82 mg, 0,60 mmol) hergestellt. Ausbeute: 59 mg (43%). HPLC-Reinheit: 99%. MS m/z 343 (M + H)+. HRMS m/z berechn. für C19H26N4O2 (M)+ 342,2056, gefunden 342,2062.
  • BEISPIEL 34
  • 1-[2-(2,4,5-Trichlorphenoxy)ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon, Trifluoracetat.
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem oben beschriebenen Verfahren ausgehend von 2,4,5-Trichlorphenol (118 mg, 0,60 mmol) hergestellt. Ausbeute: 2,4 mg (2%). HPLC-Reinheit: 97%. MS m/z 403 (M + H)+.
  • BEISPIEL 35
  • 1-[2-(2-Methylthiophenoxy)ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon, Trifluoracetat.
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem oben beschriebenen Verfahren ausgehend von 2-Methylsulfanylphenol (84 mg, 0,60 mmol) hergestellt. Ausbeute: 38 mg (36%). HPLC-Reinheit: 97%. MS m/z 347 (M + H)+. HRMS m/z berechn. für C17H22N4O2S (M)+ 346,1463, gefunden 346,1471.
  • BEISPIEL 36
  • 1-[2-(3-Methoxyphenylthio)ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon, Trifluoracetat.
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem oben beschriebenen Verfahren ausgehend von 3-Methoxythiophenol (84 mg, 0,60 mmol) hergestellt. Ausbeute: 23 mg (22%). HPLC-Reinheit: 85%. MS m/z 347 (M + H)+. HRMS m/z berechn. für C17H22N4O2S (M)+ 346,1463, gefunden 346,1468.
  • BEISPIEL 37
  • 1-[2-{(4-Allyl-2-methoxy)phenoxy}ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon, Trifluoracetat.
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem oben beschriebenen Verfahren ausgehend von 4-Allyl-2-methoxyphenol (99 mg, 0,60 mmol) hergestellt. Ausbeute: 69 mg (47%). HPLC-Reinheit: 98%. MS m/z 371 (M + H)+. HRMS m/z berechn. für C20H26N4O3 (M)+ 370,2005, gefunden 370,2013.
  • BEISPIEL 38
  • 1-[2-(5,6,7,8-Tetrahydronaphthalin-2-yloxy)ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon, Trifluoracetat.
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem oben beschriebenen Verfahren ausgehend von 5,6,7,8-Tetrahydronaphthalin-2-ol (89 mg, 0,60 mmol) hergestellt. Ausbeute: 26 mg (19%). HPLC-Reinheit: 96%. MS m/z 355 (M + H)+. HRMS m/z berechn. für C20H26N4O2 (M)+ 354,2056, gefunden 354,2070.
  • BEISPIEL 39
  • 1-[2-(2,6-Difluorphenoxy)ethyl]-3-(3-methyl-1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon, Trifluoracetat.
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem oben beschriebenen Verfahren ausgehend von 2,6-Difluorphenol (78 mg, 0,60 mmol) hergestellt. Ausbeute: 71 mg (51%). HPLC-Reinheit: 99%. MS m/z 351 (M + H)+. HRMS m/z berechn. für C17H20F2N4O2 (M)+ 350,1554, gefunden 350,1539.
  • BEISPIEL 40
  • 1-[2-(4-Trifluormethylphenoxy)ethyl]-3-(3-methyl-1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon, Trifluoracetat.
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem oben beschriebenen Verfahren ausgehend von 4-Trifluormethylphenol (97 mg, 0,60 mmol) hergestellt. Ausbeute: 82 mg (55%). HPLC-Reinheit: 99%. MS m/z 383 (M + H)+. HRMS m/z berechn. für C18H21F3N4O2 (M)+ 382,1617, gefunden 382,1617.
  • BEISPIEL 41
  • 1-[2-(4-Bromphenoxy)ethyl]-3-(3-methyl-1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon, Trifluoracetat.
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem oben beschriebenen Verfahren ausgehend von 4-Bromphenol (104 mg, 0,60 mmol) hergestellt. Ausbeute: 79 mg (52%). HPLC-Reinheit: 98%. MS m/z 394 (M + H)+. HRMS m/z berechn. für C17H21BrN4O2 (M)+ 392,0848, gefunden 392,0857.
  • BEISPIEL 42
  • 1-[2-(Phenoxy)ethyl]-3-(3-methyl-1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon, Trifluoracetat.
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem oben beschriebenen Verfahren ausgehend von Phenol (56 mg, 0,60 mmol) hergestellt. Ausbeute: 30 mg (32%). HPLC-Reinheit: 100%. MS m/z 315 (M + H)+. HRMS m/z berechn. für C17H22N4O2 (M)+ 314,1743, gefunden 314,1746.
  • BEISPIEL 43
  • 1-[2-(2,4,5-Trifluorphenoxy)ethyl]-3-(3-methyl-1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon, Trifluoracetat.
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem oben beschriebenen Verfahren ausgehend von 2,4,5-Trifluorphenol (89 mg, 0,60 mmol) hergestellt. Ausbeute: 25 mg (22%). HPLC-Reinheit: 100%. MS m/z 369 (M + H)+. HRMS m/z berechn. für C17H19F3N4O2 (M)+ 368,1460, gefunden 368,1473.
  • BEISPIEL 44
  • 1-[2-(2,4,5-Trifluorphenoxy)ethyl]-3-(1,4-diazepan-1-yl)-2(1H)-pyrazinon, Trifluoracetat.
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem oben beschriebenen Verfahren ausgehend von 2,4,5-Trifluorphenol (89 mg, 0,60 mmol) hergestellt. Ausbeute: 56 mg (51%). HPLC-Reinheit: 98%. MS m/z 369 (M + H)+. HRMS m/z berechn. für C17H19F3N4O2 (M)+ 368,1460, gefunden 368,1454.
  • BEISPIEL 45
  • 1-[2-(4-Fluorphenoxy)ethyl]-3-(1,4-diazepan-1-yl)-2(1H)-pyrazinon, Trifluoracetat.
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem oben beschriebenen Verfahren ausgehend von 4-Fluorphenol (67 mg, 0,60 mmol) hergestellt. Ausbeute: 65 mg (65%). HPLC-Reinheit: 99%. MS m/z 333 (M + H)+. HRMS m/z berechn. für C17H21FN4O2 (M)+ 332,1649, gefunden 332,1651.
  • BEISPIEL 46
  • 1-[2-(4-Isopropylphenoxy)ethyl]-3-(1,4-diazepan-1-yl)-2(1H)-pyrazinon, Trifluoracetat.
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem oben beschriebenen Verfahren ausgehend von 4-Isopropylphenol (82 mg, 0,60 mmol) hergestellt. Ausbeute: 49 mg (46%). HPLC-Reinheit: 99%. MS m/z 357 (M + H)+. HRMS m/z berechn. für C20H28N4O2 (M)+ 356,2212, gefunden 356,2203.
  • BEISPIEL 47
  • 1-[2-{(2-Methylthio)phenoxy}ethyl]-3-(1,4-diazepan-1-yl)-2(1H)-pyrazinon, Trifluoracetat.
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem oben beschriebenen Verfahren ausgehend von 2-Methylsulfanylphenol (84 mg, 0,60 mmol) hergestellt. Ausbeute: 51 mg (47%). HPLC-Reinheit: 98%. MS m/z 361 (M + H)+. HRMS m/z berechn. für C18H24N4O2S (M)+ 360,1620, gefunden 360,1611.
  • BEISPIEL 48
  • 1-(2,4,5-Trifluorbenzyl)-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon, Trifluoracetat.
  • Schritt 1. 3-(4-tert-Butoxycarbonyl-1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon.
  • 2-Chlor-3-(4-tert-butoxycarbonyl-1-piperazinyl)pyrazin (60 g, 0,20 mol) wurde zu einer Mischung von NaOH (100 g, 2,50 mol), Wasser (100 mL) und DMSO (100 g) bei 100°C zugegeben. Nachdem sie für 3 h gerührt worden war, wurde die Mischung abkühlen gelassen und zwischen Toluol (100 g) und Wasser (200 mL) verteilt. Wasser (300 mL), zerkleinertes Eis (200 g), EtOAc (600 g) und Natriumchlorid (100 g) wurden zu der wässrigen Schicht zugegeben. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit einem zusätzlichen Teil von EtOAc (600 g) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden in vacuo konzentriert, was 38 g (68%) des Titelprodukts lieferte. 1H- und 13C-NMR-Daten stützen die angegebene Struktur. HPLC-Reinheit: 100%. HRMS m/z berechn. für C13H20N4O3 (M)+ 280,1535, gefunden 280,1530.
  • Schritt 2. 1-(2,4,5-Trifluorbenzyl)-3-(4-tert-butoxycarbonyl-1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon.
  • Zu einer Lösung von 3-(4-tert-Butoxycarbonyl-1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon (erhalten in Schritt 1 oben; 1,30 g, 4,66 mmol) in THF (20 mL) wurde t-BuOK (0,53 g, 4,66 mmol) zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 10 min gerührt. Die resultierende Lösung wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 2,4,5-Trifluorbenzylbromid (1,20 g, 5,33 mmol) in THF (20 mL) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 2 h wurde die Reaktionsmischung auf 0°C abgekühlt und zwischen Wasser (20 mL) und EtOAc (50 mL) verteilt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung (10 mL) gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Die Verdampfung des Lösungsmittels ergab 1,82 g (96%) der Titelverbindung als ein Öl, welches beim Stehen kristallisierte. Das Produkt kann aus tert-Butylmethylether umkristallisiert werden. HPLC-Reinheit: 94%. 1NMR- und MS-Analysen stützen die angegebene Struktur.
  • Schritt 3. 1-(2,4,5-Trifluorbenzyl)-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon, Trifluoracetat.
  • Zu einer Lösung von 1-(2,4,5-Trifluorbenzyl)-3-(4-tert-butoxycarbonyl-1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon (erhalten in Schritt 2 oben; 0,50 g, 1,18 mmol) in Dichlormethan (10 mL) wurde TFA (2 mL) tropfenweise bei 0°C zugegeben. Nachdem für 1 h bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurden das Lösungsmittel und TFA im Vakuum entfernt, was zu einem farblosen Öl führte. Ein Verreiben mit Ether ergab weiße Kristalle, welche nach Abkühlen der Mischung auf 0°C abfiltriert wurden. Die Kristalle wurden mit kaltem Ether gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrocknet, um 0,50 g (98%) der Titelverbindung zu liefern. HPLC-Reinheit: 95%. Die 1H-NMR-Analyse stützt die angegebene Struktur. HRMS m/z berechn. für C15H15F3N4O (M)+ 324,1198, gefunden 324,1195.
  • BEISPIEL 49
  • 1-[3-(2,4,5-Trifluorphenyl)propyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon, Trifluoracetat.
  • Schritt 1. 3-(2,4,5-Trifluorphenyl)propionsäure.
  • 3-(2,4,5-Trifluorphenyl)acrylsäure (3,50 g, 17,3 mmol) wurde in Eisessig (40 mL) gelöst und mit aktivem Kohlenstoff (~0,5 g) behandelt. Die Mischung wurde für 20 min gerührt, der Kohlenstoff abfiltriert und mit Eisessig (20 mL) gewaschen. Zu der resultierenden Lösung wurde Pd auf Kohlenstoff-Katalysator (0,45 g, 10% Pd) zugegeben, und die Mischung wurde unter Wasserstoff bei Atmosphärendruck über Nacht gerührt. Die Suspension wurde filtriert und in vacuo konzentriert. Restliche Essigsäure wurde durch die Zugabe eines kleinen Volumens an Toluol entfernt, worauf eine Konzentrierung in vacuo folgte. Das resultierende Öl kristallisierte beim Stehen, und dieses Material wurde im Vakuum bei 50°C getrocknet, was 3,34 g (95%) der Titelverbindung ergab.
  • Schritt 2. 3-(2,4,5-Trifluorphenyl)propan-1-ol.
  • 3-(2,4,5-Trifluorphenyl)propionsäure (3,25 9, 16,0 mmol; aus Schritt 1) wurde in THF (15 mL) gelöst und auf 0°C abgekühlt. Zu dieser Lösung wurde Me2S·BH3 (3,2 mL, ~32 mmol) tropfenweise während 30 min zugegeben, und die resultierende Mischung wurde dann bei 70°C für 30 min erwärmt. Nach Abkühlen auf 0°C wurde 6 M wässrige HCl (20 mL) tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde bei 70°C für 1 h erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung mit Ether (2 × 20 mL) extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Die Verdampfung und das Trocknen im Vakuum ergaben die Titelverbindung als eine farblose Flüssigkeit (3,17 g, 97% rein anhand von HPLC), welche direkt in dem nächsten Schritt verwendet wurde.
  • Schritt 3. 3-(2,4,5-Trifluorphenyl)propylmethansulfonat.
  • Methansulfonylchlorid (0,45 g, 3,88 mmol) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 3-(2,4,5-Trifluorphenyl)propan-1-ol (0,46 9, 2,41 mmol; aus Schritt 2) und Triethylamin (0,71 g, 7,0 mmol) in Dichlormethan (5 mL) bei 0°C zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtempera tur für 2 h gerührt. Nach dem vollständigen Verschwinden des Alkohols (HPLC-Überwachung) wurden Dichlormethan (10 mL) und Wasser (10 mL) zugegeben. Die wässrige Phase wurde mit NaCl gesättigt und eine Extraktion durchgeführt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und in vacuo konzentriert, was 0,66 g (100%) der Titelverbindung als ein gelbes Öl ergab. Reinheit anhand von HPLC: 87%. Dieses Material wurde direkt in dem nächsten Schritt verwendet.
  • Schritt 4. 1-[3-(2,4,5-Trifluorphenyl)propyl]-3-(4-tert-butoxycarbonyl-1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon.
  • Zu einer Lösung von 3-(4-tert-Butoxycarbonyl-1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon (erhalten in Beispiel 48, Schritt 1; 0,53 g, 1,91 mmol) in THF (10 mL) wurde t-BuOK (0,21 g, 1,91 mmol) zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 10 min gerührt. Die resultierende Mischung wurde tropfenweise zu einer Lösung von 3-(2,4,5-Trifluorphenyl)propylmethansulfonat (0,66 g, ~2,1 mmol; aus Schritt 3) in THF (10 mL) zugegeben. Die Mischung wurde bei 35°C für 3 Tage gerührt. Dann wurde die Lösung auf 0°C abgekühlt, und Wasser (20 mL) und EtOAc (25 mL) wurden zugegeben. Die wässrige Phase wurde mit NaCl (2 g) gesättigt und eine Extraktion durchgeführt. Nach Trennung und wiederholter Extraktion mit EtOAc (15 mL) wurden die vereinigten organischen Schichten mit Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Die Konzentrierung im Vakuum ergab 0,75 g eines gelblichen Öls, welches durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von EtOAc/n-Hexan (4:1) als Elutionsmittel gereinigt wurde. Dieses ergab 0,50 g (57%) der Titelverbindung als ein farbloses Öl. HPLC-Reinheit: 91%. 1H-NMR- und MS-Analysen stützen die angegebene Struktur.
  • Schritt 5. 1-[3-(2,4,5-Trifluorphenyl)propyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon, Trifluoracetat.
  • TFA (2 mL) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 1-[3-(2,4,5-Trifluorphenyl)propyl]-3-(4-tert-butoxycarbonyl-1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon (0,46 g, 1,02 mmol; aus Schritt 4) in Dichlormethan (10 mL) bei 0°C zugegeben. Nachdem für 1 h bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurden das Lösungsmittel und TFA in vacuo entfernt, was zu einem farblosen Öl führte. Ein Verreiben mit Ether ergab blassweiße Kristalle, welche nach Abkühlen der Mischung auf 0°C abfiltriert wurden. Die Kristalle wurden mit kaltem Ether gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrocknet, was 0,38 g (79%) der Titelverbindung lieferte. HPLC- Reinheit: 96%. Die 1H-NMR-Analyse stützt die angegebene Struktur. HRMS m/z berechn. für C17N19F3N4O (M)+ 352,1511, gefunden 352,1524.
  • BEISPIEL 50
  • 1-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylmethyl)-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon, Trifluoracetat.
  • Schritt 1: 1-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylmethyl)-3-(4-tert-butoxycarbonyl-1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon.
  • Eine Mischung von 3-(4-tert-Butoxycarbonyl-1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon (4,00 g, 14,3 mmol; aus Beispiel 48, Schritt 1), 2-Chlormethyl-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin (2,60 g, 14,3 mmol), DMF (10 g) und Kaliumcarbonat (4,00 g, 28,9 mmol) wurde bei 120°C für 3 h erwärmt. Wasser (100 g) und EtOAc (200 g) wurden zu der Reaktionsmischung zugegeben, und die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde konzentriert und der Rückstand durch Chromatographie auf einer MPLC-Säule unter Verwendung eines kontinuierlichen Gradienten (0–100% EtOAc in Heptan) als Elutionsmittel gereinigt. Dieses lieferte 0,60 g (15%) der Titelverbindung als ein Öl. Die 1N-NMR-Analyse stützt die angegebene Struktur.
  • Schritt 2: 1-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylmethyl)-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon, Trifluoracetat.
  • Trifluoressigsäure (5 g) wurde zu einer Mischung von 1-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylmethyl)-3-(4-tert-butoxycarbonyl-1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon (0,6 g, 1,4 mmol; aus Schritt 1) und Dichlormethan (20 g) zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht gerührt und dann in vacuo konzentriert. Metyl-tert-butylether (40 g) wurde zu dem Rückstand zugegeben und die Kristalle, die sich sofort bildeten, wurden gesammelt. Dieses lieferte 0,30 g (48%) der Titelverbindung als weiße Kristalle. HPLC-Reinheit: 97%. MS- und NMR-Analysen stützen die angegebene Struktur. HRMS m/z berechn. für C17H20N4O3 (M)+ 328,1535, gefunden 328,1538.
  • BEISPIEL 51
  • 3-Piperazin-1-yl-1-[2-(2,4,5-trifluorphenoxy)ethyl]-1H-chinoxalin-2-on, Trifluoracetat.
  • Schritt 1: 4-(3-Chlorchinoxalin-2-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester.
  • Di-tert-butyldicarbonat (5,8 g, 0,027 mol) wurde zu einer Mischung von 2-Chlor-3-piperazin-1-yl-chinoxalin (6,6 g, 0,027 mol), Triethylamin (5,5 g, 0,054 mol) und Dichlormethan (100 g) bei 0°C zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Toluol (300 g) und Wasser (100 g) wurden zu der Reaktionsmischung zugegeben, und die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde in vacuo konzentriert, was 9,4 g (100%) der Titelverbindung lieferte. Die 1N-NMR-Analyse stützt die angegebene Struktur.
  • Schritt 2: 4-(3-Oxo-3,4-dihydrochinoxalin-2-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester.
  • 4-(3-Chlorchinoxalin-2-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (10,0 g, 28,7 mmol; aus Schritt 1) wurde zu einer Mischung von Natriumhydroxid (40 g), Wasser (40 g) und DMSO (40 g) bei 100°C zugegeben. Nachdem für 1 h bei dieser Temperatur gerührt worden war, wurden Wasser (200 9) und Methyl-tert-butylether (1000 g) und Natriumchlorid (50 g) zugegeben. Die Kristalle, die aus der organischen Schicht gebildet wurden, wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet. Dieses lieferte 4,0 g (42%) der Titelverbindung als weiße Kristalle. Die 1H-NMR-Analyse stützt die angegebene Struktur.
  • Schritt 3: 4-{3-Oxo-4-[2-(2,4,5-trifluorphenoxy)ethyl]-3,4-dihydrochinoxalin-2-yl}-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester.
  • t-BuOK (1,0 g, 8,9 mmol) wurde zu einer Mischung von 4-(3-Oxo-3,4-dihydrochinoxalin-2-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (1 g, 9 mmol; aus Schritt 2), THF (20 g) und DMSO (5 g) bei Raumtemperatur zugegeben. Diese Mischung wird zu einer Lösung von 2-(2,4,5-Trifluorphenoxy)ethylmethansulfonat (2,45 g, 9,00 mmol; aus Beispiel 54, Schritt 4) in THF (20 g) zugegeben. Nachdem bei Raumtemperatur über Nacht gerührt worden war, wurden Wasser (100 g) und EtOAc (200 g) zu der Reaktionsmischung zugegeben. Die Schichten wurden getrennt, und die organische Schicht wurde in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf einer MPLC-Säule unter Verwendung eines kontinuierli chen Gradienten (0–100% EtOAc in Heptan) als Elutionsmittel gereinigt. Die Verdampfung des Lösungsmittels ergab 0,5 g der Titelverbindung als ölige Kristalle (nicht rein). Die 1H-NMR-Analyse stützt die angegebene Struktur. Dieses Material wurde direkt in dem nächsten Schritt verwendet.
  • Schritt 4: 3-Piperazin-1-yl-1-[2-(2,4,5-trifluorphenoxy)ethyl]-1H-chinoxalin-2-on, Trifluoracetat.
  • Trifluoressigsäure (5 g) wurde zu einer Mischung von 4-{3-Oxo-4-[2-(2,4,5-trifluorphenoxy)ethyl]-3,4-dihydrochinoxalin-2-yl}-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (0,5 g, 1 mmol; aus Schritt 3) und Dichlormethan (20 g) zugegeben. Nachdem sie bei Raumtemperatur für 2 h gerührt worden war, wurde die Reaktionsmischung in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (präp. HPLC) gereinigt, was 0,12 g (23%) der Titelverbindung ergab. 1H-NMR- und MS-Analysen stützen die angegebene Struktur. HPLC-Reinheit: 94%. HRMS m/z berechn. für C20H19F3N4O2 (M)+ 404,1460, gefunden 404,1475.
  • BEISPIEL 52
  • 1-[2-(2,4,5-Trifluorphenoxy)ethyl]-3-(4-n-butyl-1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon.
  • Schritt 1: Methansulfonsäure-n-butylester
  • Methansulfonylchlorid (15,45 g, 0,13 mol) wurde zu einer Mischung von n-Butanol (10 g, 0,13 mol), Triethylamin (26,3 g, 0,26 mol) und Dichlormethan (150 g) bei 10°C zugegeben. Nachdem bei Raumtemperatur über Nacht gerührt worden war, wurde Wasser (100 g) zu der Reaktionsmischung zugegeben, und die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde in vacuo bei Raumtemperatur konzentriert. Dieses ergab 18 g (90%) des Titelmesylats als ein Öl. Die 1H-NMR-Analyse stützt die angegebene Struktur.
  • Schritt 2: 1-[2-(2,4,5-Trifluorphenoxy)ethyl]-3-(4-n-butyl-1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon.
  • Methansulfonsäurebutylester (0,30 g, 1,97 mmol; aus Schritt 1) wurde zu einer Mischung von 3-(1-Piperazinyl)-1-[2-(2,4,5-trifluorphenoxy)ethyl]-2(1H)-pyrazinon (0,50 g, 1,4 mmol; aus der freien Base von Beispiel 3) und Kaliumcarbonat (0,10 g, 2,89 mmol) in DMSO (3 g) zugegeben. Nachdem für 3 h bei 60°C gerührt worden war, wurden Wasser (50 g) und EtOAc (100 g) zu der Reaktionsmischung zugegeben. Die Schichten wurden getrennt, und die organische Schicht wurde in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf einer MPLC-Säule unter Verwendung eines kontinuierlichen Gradienten (0–100% EtOAc in Heptan) als Elutionsmittel gereinigt. Dieses lieferte 33 mg (8%) der Titelverbindung als ein Öl. Die 1H-NMR-Analyse stützt die angegebene Struktur. HPLC-Reinheit: 100%. HRMS m/z berechn. für C20H25F3N4O2 (M)+ 410,1930, gefunden 410,1920.
  • BEISPIEL 53
  • 1-[2-(2,4,5-Trifluorphenoxy)ethyl]-3-[4-(2-methoxyethyl)-1-piperazinyl]-2(1H)-pyrazinon, Trifluoracetat.
  • Schritt 1: Methansulfonsäure-2-methoxy-ethylester.
  • Methansulfonylchlorid (15 g, 0,13 mol) wurde zu einer Mischung von 2-Methoxyethanol (10 g, 0,13 mol), Triethylamin (26,5 g, 0,26 mol) und Dichlormethan (150 g) bei 0°C zugegeben. Nachdem sie bei Raumtemperatur über Nacht gerührt worden war, wurde Wasser (100 g) zu der Reaktionsmischung zugegeben. Die Schichten wurden getrennt, und die organische Schicht wurde in vacuo bei Raumtemperatur konzentriert. Dieses ergab 13,1 g (65%) des Titelmesylats als ein Öl. Die 1H-NMR-Analyse stützt die angegebene Struktur.
  • Schritt 2: 1-[2-(2,4,5-Trifluorphenoxy)ethyl]-3-[4-(2-methoxyethyl)-1-piperazinyl]-2(1H)-pyrazinon, Trifluoracetat.
  • Methansulfonsäure-2-methoxy-ethylester (0,15 g, 0,97 mmol; aus Schritt 1) wurde zu einer Mischung von 3-(1-Piperazinyl)-1-[2-(2,4,5-trifluorphenoxy)ethyl]-2(1H)-pyrazinon (0,30 g, 0,85 mmol; aus der freien Base von Beispiel 3) und Kaliumcarbonat (0,30 9, 2,17 mmol) in DMSO (6 g) zugegeben. Nachdem bei 60°C für 3 h gerührt worden war, wurden Wasser (5 g) und EtOAc (30 g) zu der Reaktionsmischung zugegeben. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht in vacuo konzentriert. Der Rückstand (0,2 g) wurde durch Chromatographie (präp. HPLC) gereinigt, was 60 mg (13%) der Titelverbindung lieferte. 1H-NMR- und MS-Analysen stützen die angegebene Struktur. HPLC-Reinheit: 95%.
  • BEISPIEL 54
  • 1-[2-(2,4,5-Trifluorphenoxy)ethyl]-3-(4-methyl-1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon.
  • Schritt 1. 1-(3-Chlor-2-pyrazinyl)-4-methylpiperazin.
  • Eine Mischung von 2,3-Dichlorpyrazin (5,0 g, 34 mmol), N-Methylpiperazin (5,1 g, 51 mmol) und Kaliumcarbonat (7,0 g, 51 mmol) in Acetonitril (100 mL) wurde bei Umgebungstemperatur für 2 h gerührt. Die Zugabe von Hexan, gefolgt von Filtration und Konzentrierung des Filtrats, ergab 7,3 g des Rohprodukts als eine orangefarbene Flüssigkeit. Die Reinigung durch Filtration durch Silica unter Verwendung von Heptan/EtOAc (3:1), gefolgt von EtOAc/Aceton (1:1), ergab 4,1 g (57%) der Titelverbindung als ein gelbes Öl, welches sich beim Abkühlen verfestigte. HPLC-Reinheit: 100%. MS m/z 213 (M + H)+.
  • Schritt 2. 3-(4-Methyl-1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon.
  • Zu einer Lösung von NaOH (5,4 g, 125 mmol) in einer Mischung von Wasser/DMSO (1:1; 15 mL) bei 80°C wurde 1-(3-Chlor-2-pyrazinyl)-4-methylpiperazin (erhalten in Schritt 1 oben; 2,5 g, 12 mmol) zugegeben. Nachdem sie für 2 h gerührt worden war, wurde die dunkelrote Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt, mit EtOAc über Nacht extrahiert, was nach Trocknen und Entfernung des Lösungsmittels in vacuo 0,96 g (43%) der Titelverbindung als einen gebrochen weißen Feststoff ergab. HPLC-Reinheit: 88%. MS m/z 195 (M + H)+. HRMS m/z berechn. für C9H14N4O (M)+ 194,1168, gefunden 194,1159.
  • Schritt 3. 2-(2,4,5-Trifluorphenoxy)ethanol.
  • t-BuOK (3,0 g, 27 mmol) wurde zu einer Mischung von 1,2,4,5-Tetrafluorbenzol (2,0 g, 13,3 mmol) und Ethylenglycol (7,5 mL, 133 mmol) in DMSO (50 mL) zugegeben und bei 80°C für 1 h und dann bei 60°C über Nacht erwärmt. EtOAc wurde zugegeben, und die resultierende Lösung wurde mehrere Male mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO4) und sorgfältig in vacuo bei 30°C konzentriert, was 1,5 g (enthaltend ~14% EtOAc) der Titelverbindung als einen weißen halbfesten Stoff lieferte. Die NMR-Analyse stützt die angegebene Struktur. Dieses Material wurde direkt im nächsten Schritt verwendet.
  • Schritt 4. 2-(2,4,5-Trifluorphenoxy)ethylmethansulfonat.
  • Triethylamin (1,8 mL, 13,2 mmol) wurde zu einer kalten (0°C) Lösung einer Mischung von dem 2-(2,4,5-Trifluorphenoxy)ethanol (1,3 g, 6,6 mmol; aus Schritt 3) und Methansulfonylchlorid (0,61 mL, 7,9 mmol) in Dichlormethan (40 mL) zugegeben. Nachdem für 1,5 h gerührt worden war, wurde Wasser zugegeben, und die Mischung wurde konzentriert. Der Rückstand wurde in EtOAc gelöst, und die Lösung wurde mit 1 M KHSO4, dann mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und konzentriert, was 1,78 g (quantitative Ausbeute) der Titelverbindung als ein orangefarbenes Öl ergab. Die NMR-Analyse stützt die angegebene Struktur. Dieses Material wurde direkt im nächsten Schritt verwendet.
  • Schritt 5. 1-[2-(2,4,5-Trifluorphenoxy)ethyl]-3-(4-methyl-1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon.
  • Eine Mischung von 3-(4-Methyl-1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon (erhalten in Schritt 2 oben; 0,5 g, 2,6 mmol) und t-BuOK (440 mg, 3,90 mmol) in THF (40 mL) wurde gerührt bis die Mischung dick wurde (ca. 10 min), und dann wurde eine Lösung von 2-(2,4,5-Trifluorphenoxy)ethylmethansulfonat (0,90 g, 2,2 mmol; aus Schritt 4) in THF (10 mL) zugegeben. Nachdem für 5 Tage bei Umgebungstemp. gerührt worden war, zeigte die HPLC nur 50% Umwandlung. Die Reaktionslösung wurde dann über Nacht auf 60°C erwärmt, was eine fast vollständige Umwandlung ergab. Die Reaktion wurde wie folgt aufgearbeitet: Wasser wurde zugegeben, THF wurde verdampft und die wässrige Mischung wurde zweimal mit EtOAc extrahiert, getrocknet (Na2SO4) und konzentriert, was 1,08 g des rohen Produkts als ein gelbes Öl ergab. Die Reinigung durch Chromatographie auf Silicagel [Elutionsmittel: 2% MeOH in CHCl3 + NH3 (g)] ergab die Titelverbindung als ein gelbes Öl, welches sich beim Abkühlen verfestigte. Ausbeute: 304 mg (32%). HPLC-Reinheit: 100%. MS m/z 369 (M + H)+. HRMS m/z berechn. für C17H19F3N4O2 (M)+ 368,1460, gefunden 368,1462.
  • BEISPIEL 55
  • 1-[2-(2,4,5-Trifluorphenoxy)ethyl]-3-(4-isopropyl-1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon.
  • Schritt 1: 2-Chlor-3-(4-isopropylpiperazin-1-yl)pyrazin.
  • Eine Mischung von 2,3-Dichlorpyrazin (5,0 g, 34 mmol), 1-Isopropylpiperazin (6,5 g, 51 mmol) und Kaliumcarbonat (7,0 g, 51 mmol) in Acetonitril (200 mL) wurde bei Umgebungs temperatur für 2 h gerührt. Die Zugabe von Hexan, gefolgt von Filtration und Konzentrierung des Filtrats, ergab 9,5 g eines rohen Materials als eine orangefarbene Flüssigkeit. Eine Reinigung durch Filtration durch Silica unter Verwendung von Heptan/EtOAc (3:1), gefolgt von EtOAc/Aceton (1:1), lieferte 6,5 g (79%) der Titelverbindung als ein gelbes Öl, welches sich beim Abkühlen verfestigte. HPLC-Reinheit: 98%. MS m/z 241 (M + H)+. HRMS m/z berechn. für C11H17ClN4 (M)+ 240,1142, gefunden 240,1138.
  • Schritt 2: 3-(4-Isopropyl-1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon.
  • Zu einer Lösung von NaOH (5,4 g, 125 mmol) in einer Mischung von Wasser/DMSO (1:1; 15 mL) wurde 2-Chlor-3-(4-isopropylpiperazin-1-yl)pyrazin (2,66 g, 12 mmol; aus Schritt 1) zugegeben. Nachdem sie bei 80°C für 2 h gerührt worden war, wurde die dunkelrote Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt, mit EtOAc über Nacht extrahiert, was nach Trocknen und Entfernung des Lösungsmittels in vacuo 2,6 g (70%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff ergab. HPLC-Reinheit: 87%. MS m/z 223 (M + H)+. HRMS m/z berechn. für C11H18N4O (M)+ 222,1481, gefunden 222,1489.
  • Schritt 3: 1-[2-(2,4,5-Trifluorphenoxy)ethyl]-3-(4-isopropyl-1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon.
  • Eine Mischung von 3-(4-Isopropyl-1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon (0,58 g, 2,6 mmol; aus Schritt 2) und t-BuOK (440 mg, 3,90 mmol) in THF (40 mL) wurde gerührt, bis die Mischung dick wurde (ca. 10 min), und dann wurde eine Lösung von 2-(2,4,5-Trifluorphenoxy)ethylmethansulfonat (0,90 g, 2,2 mmol; aus Beispiel 54, Schritt 4) in THF (10 mL) zugegeben. Nachdem für 5 Tage bei Umgebungstemperatur gerührt worden war, zeigte die HPLC nur 25% Umwandlung. Die Reaktionslösung wurde dann über Nacht auf 60°C erwärmt, was eine fast vollständige Umwandlung ergab. Die Reaktion wurde wie folgt aufgearbeitet: Wasser wurde zugegeben, THF wurde verdampft und die wässrige Mischung wurde zweimal mit EtOAc extrahiert, getrocknet (Na2SO4) und konzentriert, was 1,18 g des rohen Produkts als ein gelbes Öl ergab. Eine Reinigung durch Chromatographie auf Silicagel (Elutionsmittel: 2,5% MeOH in CHCl3 + NH3 (g)) ergab die Titelverbindung als ein farbloses Öl, welches sich beim Abkühlen verfestigte. Ausbeute: 120 mg (14%). HPLC-Reinheit: 99%. MS m/z 397 (M + H)+. HRMS m/z berechn. für C19H23F3N4O2 (M)+ 396,1773, gefunden 396,1771.
  • BEISPIEL 56
  • 1-{2-[(5-Methyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)oxy]ethyl}-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon, Hydrochlorid.
  • DEAD (0,485 μL, 3,08 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von 2-[3-(4-tert-Butoxycarbonyl-1-piperazinyl)pyrazinyloxy]ethanol (1,00 g, 3,08 mmol), 5-Methyl-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-ol (0,465 g, 3,08 mmol) und Triphenylphosphin (0,85 g, 3,24 mmol) in THF (10 ml) zugegeben. Nachdem sie für 2 h gerührt worden war, wurde die Reaktionsmischung konzentriert und über eine Silicasäule gegeben, wobei Toluol/EtOAc (1:1) als Elutionsmittel verwendet wurde. Das erhaltene N-t-BOC-Derivat der Titelverbindung wurde mit Dichlormethan/TFA/H2O (50:45:5; 10 mL) für 45 Minuten behandelt, konzentriert, in 0,1 M wässriger HCl gelöst und mit Toluol gewaschen. Die Wasserphase wurde konzentriert, was 0,21 g (17%) der Titelverbindung ergab. Pos-EI-MS zeigt M+ + 11 Ionen, was die angegebene Struktur stützt. HRMS m/z berechn. für C16H20N8O2 (M)+ 356,1709, gefunden 356,1719.
  • BEISPIEL 57
  • 1-[2-(4-Cyanophenoxy)ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon, Maleat.
  • Schritt 1: tert-Butyl-4-{4-[2-(4-cyanophenoxy)ethyl]-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazinyl}-1-piperazincarboxylat.
  • DEAD (0,520 ml, 3,3 mmol) wurde zu einer Aufschlämmung von 2-[3-(4-tert-Butoxycarbonyl-1-piperazinyl)-pyrazinyloxy]ethanol (1,00 g, 3,08 mmol), 4-Cyanophenol (0,381 g, 3,20 mmol) und harzgebundenem Triphenylphosphin (1,1 g, 3,3 mmol) in Dichlormethan (10 mL) zugegeben und über Nacht geschüttelt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, konzentriert und durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei Toluol/EtOAc (1:1) als Elutionsmittel verwendet wurde, was 0,168 g (13%) der Titelverbindung ergab. 1H-NMR- und MS-Analysen stützen die angegebene Struktur. HRMS m/z berechn. für C22H2N5O4 (M)+ 425,2063, gefunden 425,2075.
  • Schritt 2: 1-[2-(4-Cyanophenoxy)ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon, Maleat.
  • tert-Butyl-4-{4-[2-(4-cyanophenoxy)ethyl]-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazinyl}-1-piperazincarboxylat (0,145 g, 0,34 mmol; aus Schritt 1) wurde mit Dichlormethan/TFA/H2O (50:45:5; 5 mL) für 30 Minuten behandelt und in 5% wässrige NaOH gegossen und mit Diethylether extrahiert. Die Etherphase wurde getrocknet und konzentriert, was 0,104 9 der freien Base der Titelverbindung ergab. Dieses Material und Maleinsäure (0,037 g, 0,32 mmol) wurden in MeOH gelöst und konzentriert, was 0,133 g (88%) der Titelverbindung ergab. Pos-EI-MS zeigt M+ + 11 Ionen, was die angegebene Struktur stützt. HRMS m/z berechn. für C17H19N5O2 (M)+ 325,1539, gefunden 325,1531.
  • BEISPIEL 58
  • 1-[4-(2,4,5-Trifluorphenoxy)butyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon, Trifluoracetat.
  • Schritt 1: 4-(2,4,5-Trifluorphenoxy)butan-1-ol.
  • Zu einer Mischung von 1,4-Butandiol (15 g, 0,17 mol) und t-BuOK (8,0 g, 0,071 mol) wurden 1,2,4,5-Tetrafluorbenzol (5,0 g, 33 mmol) und DMSO (50 g) bei 60°C zugegeben. Nachdem bei dieser Temperatur für 18 h gerührt worden war, wurden Toluol (200 mL), Wasser (50 mL) und Natriumchlorid (10 g) zu der Reaktionsmischung zugegeben. Die Schichten wurden getrennt, und die organische Schicht wurde in vacuo konzentriert, was die Titelverbindung ergab. Dieses Material wurde direkt im nächsten Schrittt verwendet.
  • Schritt 2: Methansulfonsäure-4-(2,4,5-trifluorphenoxy)butylester.
  • Triethylamin (2,5 mL, 18,2 mmol) wurde zu einer kalten (0°C) Lösung einer Mischung von 4-(2,4,5-Trifluorphenoxy)butan-1-ol (2,0 g, 9,1 mmol; aus Schritt 1) und Methansulfonylchlorid (0,77 mL, 10 mmol) in Dichlormethan (40 mL) zugegeben. Nachdem für 1 h gerührt worden war, wurde Wasser zugegeben und die organische Phase isoliert, getrocknet und konzentriert, was 2,45 g (90%) des Titelmesylats als ein farbloses Öl ergab. Dessen Struktur wurde durch 1H-NMR-Analyse bestätigt.
  • Schritt 3: tert-Butyl-4-{4-[4-(2,4,5-trifluorphenoxy)butyl]-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazinyl}-1-piperazincarboxylat.
  • Eine Mischung von 3-(4-tert-Butoxycarbonyl-1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon (1,20 g, 4,30 mmol; aus Beispiel 48, Schritt 1) und t-BuOK (730 mg, 6,50 mmol) in THF (10 mL) wurde für 10 min gerührt und dann zu einer Lösung von Methansulfonsäure-4-(2,4,5-trifluorphenoxy)butylester (1,23 g, 4,3 mmol; aus Schritt 2) in THF (50 mL) zugegeben. Nachdem bei Raumtemperatur für 1 Tag gerührt worden war, zeigte die HPLC ca. 30% Umwandlung.
  • Nach 3 Tagen wurde die Reaktion aufgearbeitet: Wasser wurde zugegeben, THF wurde verdampft und die wässrige Mischung wurde zweimal mit EtOAc extrahiert, getrocknet und konzentriert, was 2,21 g des rohen Produkts als ein gelbes Öl ergab. Eine HPLC-Analyse zeigte ein Verhältnis von 5/1 zwischen dem Titelprodukt und dem isomeren O-alkylierten Produkt. Eine Reinigung durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von EtOAc/Hexan (1/2 bis 1/1) als Elutionsmittel ergab 870 mg (42%) des Titelprodukts als ein farbloses Öl. HPLC-Reinheit: 95%. MS m/z 483 (M + H)+.
  • Schritt 4: 1-[4-(2,4,5-Trifluorphenoxy)butyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon, Trifluoracetat.
  • tert-Butyl-4-{4-[4-(2,4,5-trifluorphenoxy)butyl]-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazinyl}-1-piperazincarboxylat (830 mg, 1,80 mmol; aus Schritt 3) wurde durch Reaktion mit TFA (4 mL) in Dichlormethan (15 mL) über 1,5 h bei Raumtemperatur N-entschützt. Die Verdampfung von überschüssigem TFA und Lösungsmittel, gefolgt von der Zugabe von Diethylether, ergab nach Filtration und Waschen mit Ether die Titelverbindung als einen hell pinkfarbenen Feststoff. Ausbeute: 800 mg (91%), Schmp. 113,4–116,6 (dec). HPLC-Reinheit: 100% MS m/z 383 (M + H)+. HRMS m/z berechn. für C18H21F3N4O2 (M)+ 382,1617, gefunden 382,1622.
  • BEISPIEL 59
  • 1-[3-(2,4,5-Trifluorphenoxy)propyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon, Trifluoracetat.
  • Schritt 1: 3-(2,4,5-Trifluorphenoxy)propan-1-ol.
  • Zu einer Mischung von 1,3-Propandiol (15 g, 0,20 mol) und t-BuOK (8,0 g, 0,071 mol) wurden 1,2,4,5-Tetrafluorbenzol (5,0 g, 33 mol) und DMSO (50 g) bei 60°C zugegeben. Nachdem bei dieser Temperatur für 18 h gerührt worden war, wurden Toluol (200 mL), Wasser (50 mL) und Natriumchlorid (10 g) zu der Reaktionsmischung zugegeben. Die Schichten wurden getrennt, und die organische Schicht wurde in vacuo zu der Titelverbindung konzentriert, die direkt im nächsten Schritt verwendet wurde.
  • Schritt 2: Methansulfonsäure-3-(2,4,5-trifluorphenoxy)propylester.
  • Triethylamin (1,36 mL, 9,80 mmol) wurde zu einer kalten (0°C) Lösung einer Mischung von dem 3-(2,4,5-Trifluorphenoxy)propan-1-ol (1,0 g, 4,9 mmol; aus Schritt 1) und Mesylchlorid (0,418 mL, 5,40 mmol) in Dichlormethan (20 mL) zugegeben. Nachdem für 1 h gerührt worden war, wurde Wasser zugegeben und die organische Phase isoliert, getrocknet und konzentriert, was 1,35 g (97%) des Titelmesylats als ein farbloses Öl ergab.
  • Schritt 3: tert-Butyl-4-{4-[3-(2,4,5-trifluorphenoxy)propyl]-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazinyl}-1-piperazincarboxylat.
  • Eine Mischung von 3-(4-tert-Butoxycarbonyl-1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon (0,83 g, 3,0 mmol; aus Beispiel 48, Schritt 1) und t-BuOK (497 mg, 4,4 mmol) in THF (5 mL) wurde für 10 min gerührt und dann zu Methansulfonsäure-3-(2,4,5-trifluorphenoxy)propylester (0,80 g, 3,0 mmol; aus Schritt 2) in THF (50 mL) zugegeben. Nachdem bei Raumtemperatur für 1 Tag gerührt worden war, zeigte die HPLC ca. 20% Umwandlung. Nach 6 Tagen wurde die Reaktion aufgearbeitet: Wasser wurde zugegeben, THF wurde verdampft und die wässrige Mischung wurde zweimal mit EtOAc extrahiert, getrocknet und konzentriert, was 1,33 g des rohen Produkts als ein gelbes Öl ergab. Eine HPLC-Analyse zeigte ein Verhältnis von 1/1 zwischen dem Titelprodukt und dem isomeren O-alkylierten Produkt. Eine Reinigung durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von EtOAc/Hexan (1/3 bis 1/1,7) als Elutionsmittel ergab 427 mg (30%) des Titelprodukts als ein farbloses Öl. HPLC-Reinheit: 96%. MS m/z 469 (M + H)+.
  • Schritt 4: 1-[3-(2,4,5-Trifluorphenoxy)propyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon, Trifluoracetat.
  • tert-Butyl-4-{4-[3-(2,4,5-trifluorphenoxy)propyl]-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazinyl}-1-piperazincarboxylat (395 mg, 0,84 mmol; aus Schritt 3) wurde durch Reaktion mit TFA (2 mL) in Dichlormethan (10 mL) über 1,5 h bei Raumtemperatur N-entschützt. Die Verdampfung von überschüssigem TFA und Lösungsmittel, gefolgt von der Zugabe von Diethylether, ergab nach Filtration, Waschen mit Ether und Trocknen die Titelverbindung als einen leicht pinkfar benen Feststoff. Ausbeute: 350 mg (73%); Schmp. 100,3–100,9 (dec); HPLC-Reinheit: 100%; MS m/z 369 (M + H)+. HRMS m/z berechn. für C17H19F3N4O2 (M)+ 368,1460, gefunden 368,1466.
  • BEISPIEL 60
  • 3-[4-(1-Phenylethyl)piperazin-1-yl]-1-[2-(2,4,5-trifluorphenoxy)ethyl]pyrazin-2(1H)-on, Hydrochlorid (racemisch)
  • Eine Mischung von 3-(1-Piperazinyl)-1-[2-(2,4,5-trifluorphenoxy)ethyl]-2(1H)-pyrazinon (354 mg, 1,00 mmol; aus der freien Base von Beispiel 3), 1-Brom-1-phenylethan (204 mg, 1,10 mmol) und K2CO3 (276 mg, 2,00 mmol) in Acetonitril (10 mL) wurde bei 30°C über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde auf einer SiO2-Säule unter Verwendung von Dichlormethan/MeOH (95:5) als Elutionsmittel gereinigt. Das Produkt wurde als HCl-Salz isoliert. Ausbeute: 0,26 g (50%); HPLC-Reinheit: > 99%; Schmp. 137–139°C. HRMS berechn. für C24H25F3N4O2 (M)+ 458,1930, gefunden 458,1933.
  • BEISPIEL 61
  • 3-[4-(2-Phenoxyethyl)piperazin-1-yl]-1-[2-(2,4,5-trifluorphenoxy)ethyl]pyrazin-2(1H)-on, Hydrochlorid.
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 60 ausgehend von 3-(1-Piperazinyl)-1-[2-(2,4,5-trifluorphenoxy)ethyl]-2(1H)-pyrazinon (0,35 g, 1,0 mmol; aus der freien Base von Beispiel 3) und 2-Bromethylphenylether (0,22 g, 1,1 mmol) hergestellt. Ausbeute 0,14 g (27%). HPLC-Reinheit: 99%. HRMS berechn. für C24H25F3N4O3 (M)+ 474,1879, gefunden 474,1887.
  • BEISPIEL 62
  • 3-[4-(2-Phenylethyl)piperazin-1-yl]-1-[2-(2,4,5-trifluorphenoxy)ethyl]pyrazin-2(1H)-on, Hydrochlorid.
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 60 ausgehend von 3-(1-Piperazinyl)-1-[2-(2,4,5-trifluorphenoxy)ethyl]-2(1H)-pyrazinon (0,71 g, 2,0 mmol; aus der freien Base von Beispiel 3) und (2-Bromethyl)benzol (0,41 g, 2,2 mmol) hergestellt. Ausbeute: 0,20 g (20%). HPLC-Reinheit: 96%. HRMS berechn. für C24H25F3N4O2 (M)+ 458,1930, gefunden 458,1928.
  • BEISPIEL 63
  • 3-(4-Benzylpiperazin-1-yl)-1-[2-(2,4,5-trifluorphenoxy)ethyl]pyrazin-2(1H)-on, Hydrochlorid.
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 60 ausgehend von 3-(1-Piperazinyl)-1-[2-(2,4,5-trifluorphenoxy)ethyl]-2(1H)-pyrazinon (0,35 g, 1,0 mmol; aus der freien Base von Beispiel 3) und Benzylbromid (0,19 g, 1,1 mmol) hergestellt. Ausbeute: 0,17 g (35%); HPLC-Reinheit: 99%; Schmp. 214–214,5°C. HRMS berechn. für C23H23F3N4O2 (M)+ 444,1773, gefunden 444,1789.
  • BEISPIEL 64
  • 3-[(2R)-2-Methylpiperazin-1-yl]-1-[2-(2,4,5-trifluorphenoxy)ethyl]pyrazin-2(1H)-on, Trifluoracetat.
  • Zu einer Lösung von tert-Butyl-(3R)-4-[3-(2-hydroxyethoxy)pyrazin-2-yl]-3-methylpiperazin-1-carboxylat (aus Beispiel 74; 338 mg, 1,00 mmol), 2,4,5-Trifluorphenol (178 mg, 1,2 mmol) und Triphenylphosphin (315 mg, 1,20 mmol) in THF (5 mL) wurde DEAD (210 mg, 1,2 mmol) zugegeben, und die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur für 4 h rühren gelassen. Die Mischung wurde konzentriert und der Rückstand über eine Silicasäule gegeben, wobei Dichlormethan → Dichlormethan/MeOH (95:5) als Elutionsmittel verwendet wurde. Das gereinigte Material, das N-t-BOC-Derivat der Titelverbindung, wurde in Dichlormethan (5 mL) gelöst, und TFA (1 mL) wurde zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 60 h gerührt, in vacuo konzentriert und der Rückstand durch präparative HPLC gereinigt, um 125 mg (25%) des Titelprodukts zu erhalten. HPLC-Reinheit: 95%. HRMS m/z berechn. für C17H19F3N4O2 (M)+ 368,1460, gefunden 368,1448.
  • BEISPIEL 65
  • 1-[2-(4-Allyl-2-methoxyphenoxy)ethyl]-3-piperazin-1-ylpyrazin-2(1H)-on, Maleat.
  • 3-(4-tert-Butoxycarbonyl-1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon (aus Beispiel 48, Schritt 1; 3,08 g, 11,0 mmol) wurde in THF (20 mL) gelöst. t-BuOK (1,23 g, 11 mmol) wurde zugegeben und die Mischung für 10 min bei Raumtemperatur gerührt, bevor eine Lösung von 2-(4-Allyl-2-methoxyphenoxy)ethylmethansulfonat (3,15 g, 11 mmol) in THF (15 mL) zugegeben wurde. Die resultierende Mischung wurde über das Wochenende rühren gelassen. EtOAc (150 mL) und Salzlösung (30 mL) wurden zugegeben und die Mischung für einige wenige Minuten gerührt. Die organische Schicht wurde mit Na2SO4 getrocknet und konzentriert, um einen öligen Rückstand zu erhalten, der auf einer SiO2-Säule gereinigt wurde, wobei mit Dichlormethan → Dichlormethan/MeOH (97,5:2,5) eluiert wurde. Die Fraktionen, welche das N-t-BOC-Derivat der Titelverbindung enthielten, wurden vereinigt und konzentriert. Dieses ergab 1,46 g eines Öls, das erneut in Dichlormethan (60 mL) gelöst wurde, und TFA (8 g) wurde zugegeben. Nachdem sie für 2 h gerührt worden war, wurde die Mischung konzentriert und der Rückstand in Wasser gelöst, Na2CO3 (s) und Dichlormethan zugegeben; für 5 min gerührt; die Dichlormethanphase abgetrennt; getrocknet (Na2SO4) und konzentriert, um ein grünliches Öl (900 mg) zu erhalten. Dieses Material wurde auf einer SiO2-Säule gereinigt, wobei Dichlormethan/MeOH (97,5;2,5 → 90:10) als Elutionsmittel verwendet wurde. Das erhaltene Produkt wurde als das Maleatsalz isoliert. Ausbeute: 0,46 g (9%); HPLC-Reinheit: 93%; Schmp. 158–160°C; MS m/z 371 (M + H)+. HRMS m/z berech. für C20H26N4O3 (M)+ 370,2005, gefunden 370,2005.
  • BEISPIEL 66
  • 3-Piperazin-1-yl-1-[2-(3-thienyl)ethyl]pyrazin-2(1H)-on, Maleat.
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 65 ausgehend von 3-(4-tert-Butoxycarbonyl-1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon (2,24 g, 8,0 mmol; aus Beispiel 48, Schritt 1), 2-(3-Thienyl)ethylmethansulfonat (1,65 g, 8,00 mmol) und t-BuOK (1,35 g, 12,0 mmol) hergestellt. Ausbeute: 0,48 g (20%). HPLC-Reinheit: 96%. MS m/z 291 (M + H)+. HRMS m/z berechn, für C14H18N4OS (M)+ 290,1201, gefunden 290,1208.
  • BEISPIEL 67
  • 3-Piperazin-1-yl-1-[2-(2-thienyl)ethyl]pyrazin-2(1H)-on, Trifluoracetat.
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 65 ausgehend von 3-(4-tert-Butoxycarbonyl-1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon (2,24 g, 8,0 mmol; aus Beispiel 48, Schritt 1), 2-(2-Thienyl)ethylmethansulfonat (1,65 g, 8,00 mmol) und t-BuOK (1,35 g, 22,0 mmol) hergestellt. Ausbeute: 0,62 g (19%). HPLC-Reinheit: 96%. MS m/z 291 (M + H)+. HRMS m/z berechn. für C14H18N4OS (M)+ 290,1201, gefunden 290,1203.
  • BEISPIEL 68
  • 1-[2-(1H)fIndol-3-yl)ethyl]-3-piperazin-1-ylpyrazin-2(1H)-on, Trifluoracetat.
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 65 ausgehend von 3-(4-tert-Butoxycarbonyl-1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon (0,93 9, 3,4 mmol; aus Beispiel 48, Schritt 1), 2-(Indol-3-yl)ethylmethansulfonat (1,1 g, 3,4 mmol) und t-BuOK (0,38 g, 3,4 mmol) hergestellt. Ausbeute: 22 mg (2%). HPLC-Reinheit: 95%. HRMS m/z berechn. für C18H21N5O (M)+ 323,1746, gefunden 323,1754.
  • BEISPIEL 69
  • 1-[2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yloxy)ethyl]-3-piperazin-1-ylpyrazin-2(1H)-on, Trifluoracetat.
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 65 ausgehend von 3-(4-tert-Butoxycarbonyl-1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon (0,72 g, 2,6 mmol; aus Beispiel 48, Schritt 1), 2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yloxy)ethylmethansulfonat (0,86 g, 2,6 mmol) und t-BuOK (0,29 g, 2,6 mmol) hergestellt. Ausbeute: 185 mg (15%). HPLC-Reinheit: 99%. HRMS m/z berechn. für C18H22N4O4 (M)+ 358,1641, gefunden 358,1650. Der entsprechende Alkohol 2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yloxy)ethanol wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren hergestellt, das in der WO 00/76984, Beispiel 91, Schritt 1 beschrieben wird.
  • BEISPIEL 70
  • 1-[2-(Phenylthio)ethyl]-3-piperazin-1-ylpyrazin-2(1H)-on, Trifluoracetat.
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 65 ausgehend von 3-(4-tert-Butoxycarbonyl-1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon (2,41 g, 8,62 mmol; aus Beispiel 48, Schritt 1), 2-Phenylsulfanylethylmethansulfonat (2,00 g, 8,62 mmol) und t-BuOK (0,97 9, 8,62 mmol) hergestellt. Ausbeute: 80 mg (2%). HPLC-Reinheit: 99%. HRMS m/z berechn. für C16H20N4OS (M)+ 316,1358, gefunden 316,1357.
  • BEISPIEL 71
  • 1-(3-Oxo-3-phenylpropyl)-3-piperazin-1-ylpyrazin-2(1H)-on, Trifluoracetat.
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 65 ausgehend von 3-(4-tert-Butoxycarbonyl-1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon (0,56 g, 2,00 mmol; aus Beispiel 48, Schritt 1), im Handel erhältlichem 3-Chlor-1-phenylpropan-1-on (0,34 g, 2,0 mmol) und t-BuOK (0,22 g, 2,0 mmol) hergestellt. Ausbeute: 0,45 g (52%). HPLC-Reinheit: 97%. MS m/z 313 (M + H)+. HRMS m/z berechn. für C17H20N4O2 (M)+ 312,1586, gefunden 312,1587.
  • BEISPIEL 72
  • 1-[3-(4-Fluorphenyl)-3-oxopropyl]-3-piperazin-1-ylpyrazin-2(1H)-on, Trifluoracetat.
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 65 ausgehend von 3-(4-tert-Butoxycarbonyl-1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon (0,56 g, 2,00 mmol; aus Beispiel 48, Schritt 1), im Handel erhältlichem 3-Chlor-1-(4-fluorphenyl)propan-1-on (0,37 g, 2,0 mmol) und t-BuOK (0,22 g, 2,0 mmol) hergestellt. Ausbeute: 0,14 g (15%). HPLC-Reinheit: 98%. MS m/z 331 (M + H)+. HRMS m/z berechn. für C17H19FN4O2 (M)+ 330,1492, gefunden 330,1498.
  • BEISPIEL 73 (ZWISCHENPRODUKT)
  • 2-[3-(4-tert-Butoxycarbonyl-3-methyl-1-piperazinyl)-pyrazinyloxy]ethanol.
  • Schritt 1. 2-Chlor-3-(3-methylpiperazin-1-yl)pyrazin.
  • Eine Mischung von 2,3-Dichlorpyrazin (2,80 g, 18,8 mmol), racemischem 2-Methylpiperazin (1,88 g, 18,8 mmol) und K2CO3 (3,90 g, 28,2 mmol) in Acetonitril (25 mL) wurde bei 65°C für 15 h unter Rühren erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und konzentriert. Das rohe Produkt wurde durch Blitzchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei CHCl3/MeOH (15:1) als Elutionsmittel verwendet wurde, was 3,2 g (79%) der Titelverbindung ergab. MS m/z 213 (M + H)+.
  • Schritt 2. tert-Butyl-4-(3-chlorpyrazin-2-yl)-2-methylpiperazin-1-carboxylat.
  • Triethylamin (1,82 g, 17,9 mmol) wurde zu einer Lösung von 2-Chlor-3-(3-methylpiperazin-1-yl)pyrazin (3,18 g, 15,0 mmol; aus Schritt 1) in Dichlormethan (20 mL) bei 0°C zugegeben. Di-tert-butyldicarbonat (3,92 g, 17,9 mmol) in Dichlormethan (20 mL) wurde tropfenweise zugegeben, und die resultierende Mischung wurde bei 0°C für 30 min gerührt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen, und das Rühren wurde für weitere 15 h fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser gewaschen, die organische Schicht über MgSO4 getrocknet und in vacuo konzentriert, was 3,12 g (67%) der Titelverbindung ergab. MS m/z 313 (M + H)+.
  • Schritt 3. 2-[3-(4-tert-Butoxycarbonyl-3-methyl-1-piperazinyl)pyrazinyloxy]ethanol.
  • Zu einer Mischung von tert-Butyl-4-(3-chlorpyrazin-2-yl)-2-methylpiperazin-1-carboxylat (3,0 g, 9,6 mmol; aus Schritt 2) in Ethylenglycol (10 mL) und Dioxan (30 mL) wurde t-BuOK (1,18 g, 10,6 mmol) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei 90°C, unter N2, über Nacht gerührt. Wasser (10 mL) wurde zu der hellbraunen Reaktionsmischung zugegeben und diese mit Dichlormethan (3 × 20 mL) extrahiert. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Toluol/EtOAc (2:3) als Elutionsmittel gereinigt, was 3,19 g (98%) der Titelverbindung lieferte. HPLC-Reinheit: 99%. MS m/z 339 (M + H)+. HRMS m/z berechn. für C16H26N4O4 (M)+ 338,1954, gefunden 338,1953.
  • BEISPIEL 74 (ZWISCHENPRODUKT)
  • tert-Butyl-(3R)-4-[3-(2-hydroxyethoxy)pyrazin-2-yl]-3-methylpiperazin-1-carboxylat.
  • Eine Mischung von tert-Butyl-(3R)-4-(3-chlorpyrazin-2-yl)-3-methylpiperazin-1-carboxylat (35 g, 0,11 mol), Ethylenglycol (100 g, 1,61 mol) und t-BuOK (25 g, 0,22 mol) in DMSO (150 g) wurde bei 50°C für 3 h gerührt. Nach dieser Zeit wurde die Reaktionsmischung zwischen EtOAc (500 g) und Wasser (500 g) verteilt, und Natriumchlorid (20 g) wurde zugegeben. Die organische Schicht wurde in vacuo konzentriert, was 32,5 g (87%) des Titelprodukts lieferte. HPLC-Reinheit: 75%. HRMS m/z berechn. für C16H26N4O4 (M)+ 338,1954, gefunden 338,1959.
  • BEISPIEL 75 (ZWISCHENPRODUKT)
  • tert-Butyl-4-[3-(2-hydroxyethoxy)pyrazin-2-yl]-1,4-diazepan-1-carboxylat.
  • Schritt 1: tert-Butyl-4-(3-chlorpyrazin-2-yl)-1,4-diazepan-1-carboxylat.
  • Zu einer gerührten Mischung von 2,3-Dichlorpyrazin (1,91 g, 12,8 mmol) und N-t-BOC-Homopiperazin (2,57 g, 12,8 mmol) in Acetonitril (25 mL) wurde K2CO3 (2,65 g, 19,2 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde in einem Ölbad (65°C) über Nacht erwärmt. Die Lösung wurde filtriert und das Lösungsmittel verdampft. Das Öl enthielt einen weißen Niederschlag, so dass dieses in Acetonitril gelöst und wieder filtriert wurde. Die rohe Mischung wurde durch Blitzchromatographie gereinigt, wobei Toluol/EtOAc (7:3) als Elutionsmittel verwendet wurde. Die 1H-NMR-Analyse stützt die angegebene Struktur. Ausbeute: 2,13 g (53%). HPLC-Reinheit: 97%.
  • Schritt 2: tert-Butyl-4-[3-(2-hydroxyethoxy)pyrazin-2-yl]-1,4-diazepan-1-carboxylat.
  • Zu einer gerührten Mischung von tert-Butyl-4-(3-chlorpyrazin-2-yl)-1,4-diazepan-1-carboxylat (2,5 g, 8,0 mmol; aus Schritt 1) in Ethylenglycol (8 mL) und Dioxan (25 mL) wurde t-BuOK (0,99 g, 8,8 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde bei 90°C mit einem Kühler, unter N2, über Nacht erwärmt. Wasser (10 mL) wurde zu der hellbraunen Mischung zugegeben und mit Dichlormethan (3 × 20 mL) extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrock net. Die Lösung wurde filtriert und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei Toluol/EtOAc (2:3) als Elutionsmittel verwendet wurde. Die 1N-NMR-Analyse stützt die angegebene Struktur. Ausbeute: 1,66 g (61%). HPLC-Reinheit: 100%. MS m/z 339 (M + H)+.
  • BEISPIEL 76
  • Allgemeines Verfahren zur Herstellung der Mesylate, die in den Beispielen 65–70 verwendet werden: Der Ausgangsalkohol (1 Äquiv.) und Triethylamin (2 Äquiv.) wurden in Dichlormethan gelöst; die Lösung auf Eis/Wasser abgekühlt; Methansulfonylchlorid (1,5 Äquiv.) wurde tropfenweise unter Rühren zugegeben; die Mischung bei Raumtemperatur für 1 h gerührt; die Mischung mit Dichlormethan verdünnt; mit Wasser gewaschen; mit Na2SO4 getrocknet und konzentriert, um das Mesylat zu erhalten. Das rohe Mesylat enthält restliches Triethylamin (bis zu 0,6 mol Äquiv.).
  • HERSTELLUNG EINER PHARMAZEUTISCHEN ZUSAMMENSETZUNG
  • BEISPIEL: Herstellung von Tabletten
    Bestandteile mg/Tablette
    1. Aktive Verbindung mit der Formel (I) 10,0
    2. Cellulose, mikrokristallin 57,0
    3. Calciumhydrogenphosphat 15,0
    4. Natriumstärkeglycolat 5,0
    5. Siliciumdioxid, kolloidal 0,25
    6. Magnesiumstearat 0,75
  • Der aktive Bestandteil 1 wird mit den Bestandteilen 2, 3, 4 und 5 für ca. 10 Minuten gemischt. Das Magnesiumstearat wird dann zugegeben, und die resultierende Mischung wird für ca. 5 Minuten gemischt und mit oder ohne Filmbeschichtung in Tablettenform gepresst.
  • Pharmakologische Methoden
  • Die Fähigkeit einer Verbindung der Erfindung, an spezifische 5-HT-Rezeptoruntertypen zu binden oder an diesen zu wirken, kann bestimmt werden, indem in vitro- und in vivo-Assays verwendet werden, die im Stand der Technik bekannt sind. Die biologische Aktivität von Verbindungen, die in den Beispielen hergestellt wurden, wurde unter Verwendung verschiedener Tests getestet.
  • Affinitätsassay
  • Die 5-HT2A-Rezeptoraffinität von Verbindungen in den Beispielen wurde in Kompetitionsexperimenten bestimmt, wo die Fähigkeit jeder Verbindung in Reihenverdünnung 3H-markiertes Lysergsäurediethylamid (LSD) zu ersetzen, das an Membranen gebunden war, die aus einer transfizierten CHO-Zelllinie hergestellt wurden, welche stabil das menschliche 5-HT2A-Rezeptorprotein exprimierte, nach schneller Filtration durch Glasfaserfilter gemessen wurde. Die nicht spezifische Bindung wurde definiert, indem Mianserin (5 μM) verwendet wurde. Die 5-HT2A-Rezeptoraffinitätswerte werden als Ki-Werte ausgedrückt. Ergebnisse, welche für beispielhafte Verbindungen der Erfindung erhalten wurden, sind in Tabelle 1 unten dargestellt. Die Ki-Werte für die Verbindungen gegenüber dem menschlichen 5-HT2A-Rezeptor lagen in dem Bereich von 0,1–1500 nM.
  • Tabelle 1. Affinität zu dem menschlichen 5-HT2A-Rezeptor
    Figure 00710001
  • In vitro-Funktionsassay
  • Die Antagonistenaktivität an dem 5-HT2A-Rezeptor der Verbindungen in den Beispielen der vorliegenden Erfindung wurde anhand ihrer Unfähigkeit beurteilt, intrazelluläres Calcium in transfizierten CHO-Zellen zu mobilisieren, welche stabil das menschliche 5-HT2A-Rezeptorprotein exprimierten, wobei der calciumchelatbildende Fluoreszenzfarbstoff FLUO-3 (Sigma, St. Louis, MO, U.S.A.) in einer Substratkonzentration von 1 μM verwendet wurde. Zusätzlich konnte die Antagonistenaktivität an dem 5-HT2A-Rezeptor dieser Verbindungen durch ihre Fähigkeit verifiziert werden, die 5-HT-induzierte Calciumfreisetzung in transfizierte CHO-Zellen, welche stabil das menschliche 5-HT2A-Rezeptorprotein exprimierten, zu inhibieren, wobei kumulative Dosis-Reaktions-Techniken verwendet wurden. Aus diesen Experimenten konnte die apparente funktionale inhibitorische Konstante Kb abgeschätzt werden.

Claims (20)

  1. Eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (I):
    Figure 00730001
    worin m 1 oder 2 ist; n 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; R1 H, C1-6-Alkyl, Aryl-C1-C3-alkyl, Heteroaryl-C1-C3-alkyl, 2-Hydroxyethyl, Methoxy-C2-C4-alkyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Aryloxy-C2-C3-alkyl oder Heteroaryloxy-C2-C3-alkyl ist; worin jeder Aryl- oder Heteroarylrest mit C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Cyano substituiert sein kann; R2 und R3 jeweils unabhängig für N oder CH3 stehen; R4 und R5 jeweils unabhängig für N, Halogen, Methyl stehen oder zusammen mit dem Ring, an dessen Kohlenstoffatomen sie befestigt sind, einen 1H-Chinoxalin-2-on-Kern bilden; und R6 für Aryloxy, Heteroaryloxy, Arylthio, Heteroarylthio, Aryl-NH, Heteroaryl-NH, Aryl, Arylcarbonyl, Heteroaryl oder Heteroarylcarbonyl steht; worin jeder Aryl- oder Heteroarylrest, allein oder als Teil einer anderen Gruppe, unsubstituiert oder mit einem, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten substi tuiert sein kann, die unabhängig ausgewählt sind aus Aryl, Aryl-C1-2-alkyl, Arylcarbonyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-2-alkyl, Heteroarylcarbonyl, Aryloxy, Heteroaryloxy, Arylthio, Heteroarylthio, Arylamino, Heteroarylamino, C3-6-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyloxy, C3-6-Cycloalkylcarbonyl, C3-6-Alkyl, C2-6-Alkanoyl, C2-6-Alkinyl, C2-6-Alkenyl, oder Fluor-C2-4-alkyloxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylamino, C1-4-Dialkylamino, Hydroxy oder Oxo; worin jeder Aryl- oder Heteroarylrest als Substituent an Aryl oder Heteroaryl, allein oder als Teil einer anderen Gruppe, wiederum an einer oder mehreren Positionen unabhängig voneinander substituiert sein kann mit C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Cyano; und pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate, geometrische Isomere, Tautomere, optische Isomere, N-Oxide und Prodrug-Formen von dieser, unter den Vorbehalten, dass: R2 und R3 nicht beide CH3 sind; wenn R1, R2, R4 und R5 N sind und R3 N oder CH3 ist, dann R6 nicht 3-Pyridyloxy, 6-Methyl-2-nitro-3-pyridyloxy oder 2-Chlor-3-pyridyloxy ist; wenn n = 0 ist, dann R6 nicht Aryloxy, Heteroaryloxy, Arylthio, Heteroarylthio, Aryl-NH oder Neteroaryl-NH ist; und die Verbindung mit der Formel (I) nicht 1-Benzyl-3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-1H-chinoxalin-2-on ist.
  2. Die Verbindung gemäß Anspruch 1, worin jeder Aryl- oder Heteroarylrest, allein oder als Teil einer anderen Gruppe, mit einem oder zwei Nichthalogensubstituenten substituiert ist.
  3. Die Verbindung gemäß Anspruch 1, worin jeder Aryl- oder Heteroarylrest, allein oder als Teil einer anderen Gruppe, mit wenigstens einem Halogensubstituenten substituiert ist.
  4. Die Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin jeder Aryl- oder Heteroarylrest, der ein Substituent an einem anderen Aryl oder Heteroaryl ist, allein oder als Teil einer anderen Gruppe, wiederum an einer Position substituiert ist.
  5. Die Verbindung gemäß Anspruch 1, worin n = 1; R1, R2, R3, R4 und R5 jeweils N sind; und R6 Phenoxy ist, wobei der Phenylring der Phenoxygruppe unsubstituiert oder mit einem, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten substituiert sein kann.
  6. Die Verbindung gemäß Anspruch 5, worin der Phenylring von R6 mit einem, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: Halogen, 2-Propenyl, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Trifluormethyl, Phenyl, Phenoxy, Benzoyl und C3-6-Cycloalkyl; worin der Phenyl-, Phenoxy- oder Benzoylsubstituent wiederum an einer oder mehreren Positionen unabhängig voneinander substituiert sein kann mit C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Cyano.
  7. Die Verbindung gemäß Anspruch 6, worin der Phenylring von R6 mit einem oder zwei Nichthalogensubstituenten substituiert ist.
  8. Die Verbindung gemäß Anspruch 6, worin der Halogensubstituent Fluor ist.
  9. Die Verbindung gemäß Anspruch 1, worin n = 1; R1 Methoxy-C2-C4-alkyl oder geradkettiges C1-C4-Alkyl ist; R2, R3, R4 und R5 jeweils N sind; und R6 2,4,5-Trifluorphenoxy ist.
  10. Die Verbindung gemäß Anspruch 1, worin n = 1; R1, R2, R3, R4 und R5 jeweils H sind; und R6 2-Oxo-1,3-benzoxathiol-5-yloxy ist.
  11. Die Verbindung gemäß Anspruch 1, worin n = 0; R1, R2, R3, R4 und R5 jeweils H sind; und R6 Phenyl ist, wobei das Phenyl an einer, zwei, drei, vier oder fünf Positionen mit Halogen substituiert sein kann.
  12. Die Verbindung gemäß Anspruch 11, worin das Halogen Fluor ist.
  13. Die Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 12, welche ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: • 1-[2-(2-Fluor-4-nitrophenoxy)ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon, • 1-{2-[(2-Oxo-2H-chromen-7-yl)oxy]ethyl}-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon, • 3-(1-Piperazinyl)-1-[2-(2,4,5-trifluorphenoxy)ethyl]-2(1H)-pyrazinon, • 3-(1-Piperazinyl)-1-[2-(2,3,5,6-tetrafluorphenoxy)ethyl-2(1H)-pyrazinon, • 1-[2-(2,3,4,5,6-Pentafluorphenoxy)ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon, • 1-[2-(4-Chlor-2-fluorphenoxy)ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon, • 1-[2-(3-Cyanophenoxy)ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon, • 1-[2-(4-Cyclopentylphenoxy)ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon, • 1-[2-(1,2-Benzisoxazol-3-yloxy)ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon, • 1-[2-(3-Methoxyphenoxy)ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon, • 1-[2-(3-n-Butyloxyphenoxy)ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon, • 1-[2-([1,1'-Biphenyl]-3-yloxy)ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon, • 3-(1-Piperazinyl)-1-[2-(2,3,4-trifluorphenoxy)ethyl]-2(1H)-pyrazinon, • 1-[2-(2,3-Dichlorphenoxy)ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon, • 1-[2-(1,3-Benzodioxol-5-yloxy)ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon, • 1-[2-(2,4-Difluorphenoxy)ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon, • 1-{2-[(2-Oxo-1,3-benzoxathiol-5-yl)oxy]ethyl}-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon, • 1-[2-(3-Hydroxyphenoxy)ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon, • 3-(1-Piperazinyl)-1-[2-(6-chinoxalinyloxy)ethyl]-2(1H)-pyrazinon, • 1-{2-[3-(N,N-Dimethylamino)phenoxy]ethyl}-3-(1-piperazinyl)-pyrazin-2(1H)-on, • 3-(1-Piperazinyl)-1-{2-[3-(trifluormethyl)phenoxy]ethyl}-2(1H)-pyrazinon, • 1-[2-(3-Fluorphenoxy)ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon, • 1-[2-(3-Nitrophenoxy)ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon, • 1-[2-(3-Benzoylphenoxy)ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon, • 1-[2-(3,5-Difluorphenoxy)ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon, • 1-[2-(Phenoxy)ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon, • 1-[2-(2,6-Difluorphenoxy)ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon, • 1-[2-(2-Cyanophenoxy)ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon, • 1-[2-(4-Trifluormethylphenoxy)ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon, • 1-[2-(4-Bromphenoxy)ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon, • 1-[2-{4-Phenoxy-(phenoxy)}ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon, • 1-[2-(4-Fluorphenoxy)ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon, • 1-[2-(4-Isopropylphenoxy)ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon, • 1-[2-(2,4,5-Trichlorphenoxy)ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon, • 1-[2-(2-Methylthiophenoxy)ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon, • 1-[2-(3-Methoxyphenylthio)ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon, • 1-[2-{(4-Allyl-2-methoxy)phenoxy}ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon, • 1-[2-(5,6,7,8-Tetrahydro-naphthalin-2-yloxy)ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon, • 1-[2-(2,6-Difluorphenoxy)ethyl]-3-(3-methyl-1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon, • 1-[2-(4-Trifluormethylphenoxy)ethyl]-3-(3-methyl-1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon, • 1-[2-(4-Bromphenoxy)ethyl]-3-(3-methyl-1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon, • 1-[2-(Phenoxy)ethyl]-3-(3-methyl-1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon, • 1-[2-(2,4,5-Trifluorphenoxy)ethyl]-3-(3-methyl-1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon, • 1-[2-(2,4,5-Trifluorphenoxy)ethyl]-3-(1,4-diazepan-1-yl)-2(1H)-pyrazinon, • 1-[2-(4-Fluorphenoxy)ethyl]-3-(1,4-diazepan-1-yl)-2(1H)-pyrazinon, • 1-[2-(4-Isopropylphenoxy)ethyl]-3-(1,4-diazepan-1-yl)-2(1H)-pyrazinon, • 1-[2-(2-Methylthiophenoxy)ethyl]-3-(1,4-diazepan-1-yl)-2(1H)-pyrazinon, • 1-(2,4,5-Trifluorbenzyl)-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon, • 1-[3-(2,4,5-Trifluorphenyl)propyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon, • 1-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylmethyl)-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon, • 3-Piperazin-1-yl-1[2-(2,4,5-trifluorphenoxy)ethyl]-1H-chinoxalin-2-on, • 1-[2-(2,4,5-Trifluorphenoxy)ethyl]-3-(4-n-butyl-1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon, • 1-[2-(2,4,5-Trifluorphenoxy)ethyl]-3-[4-(2-methoxyethyl)-1-piperazinyl]-2(1H)-pyrazinon, • 1-[2-(2,4,5-Trifluorphenoxy)ethyl]-3-(4-methyl-1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon, • 1-[2-(2,4,5-Trifluorphenoxy)ethyl]-3-(4-isopropyl-1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon, • 1-{2-[(5-Methyl[1,2,4]triazolo[1,5-α]pyrimidin-7-yl)oxy]ethyl}-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon, • 1-[2-(4-Cyanophenoxy)ethyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon, • 1-[4-(2,4,5-Trifluorphenoxy)butyl]-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon, • 1-[3-(2,4,5-Trifluorphenoxy)propyl)-3-(1-piperazinyl)-2(1H)-pyrazinon, • 3-[4-(1-Phenylethyl)piperazin-1-yl]-1-[2-(2,4,5-trifluorphenoxy)ethyl]pyrazin-2(1H)-on, • 3-[4-(2-Phenoxyethyl)piperazin-1-yl]-1-[2-(2,4,5-trifluorphenoxy)ethyl]pyrazin-2(1H)-on, • 3-[4-(2-Phenylethyl)piperazin-1-yl]-1-[2-(2,4,5-trifluorphenoxy)ethyl]pyrazin-2(1H)-on, Hydrochlorid, • 3-(4-Benzylpiperazin-1-yl)-1-[2-(2,4,5-trifluorphenoxy)ethyl]pyrazin-2(1H)-on, Hydrochlorid, • 3-[(2R)-2-Methylpiperazin-1-yl]-1-[2-(2,4,5-trifluorphenoxy)ethyl]pyrazin-2(1H)-on, • 3-Piperazin-1-yl-1-[2-(3-thienyl)ethyl]pyrazin-2(1H)-on, • 3-Piperazin-1-yl-1-[2-(2-thienyl)ethyl]pyrazin-2(1H)-on, • 1-[2-(1H-Indol-3-yl)ethyl]-3-piperazin-1-ylpyrazin-2(1H)-on, • 1-[2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yloxy)ethyl]-3-piperazin-1-ylpyrazin-2(1H)-on, • 1-[2-(Phenylthio)ethyl]-3-piperazin-1-ylpyrazin-2(1H)-on, • 1-(3-Oxo-3-phenylpropyl)-3-piperazin-1-ylpyrazin-2(1H)-on und • 1-[3-(4-Fluorphenyl)-3-oxopropyl]-3-piperazin-1-ylpyrazin-2(1H)-on sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze und Solvate.
  14. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 13 als einen aktiven Bestandteil zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
  15. Verwendung einer Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 13 bei der Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe oder Behandlung einer mit dem 5-HT2A-Rezeptor zusammenhängenden Störung oder eines Krankheitszustands, wobei die Störung oder der Krankheitszustand ausgewählt sind aus Angina; Raynaud's Phänomen; intermittierender Claudicatio; koronaren oder peripheren Vasospasmen; Hypertonie; Fibromyalgie; thrombotischen Erkrankungen einschließlich Schlaganfall; Gedächtnisstörungen wie z.B. Alzheimer Krankheit; Schizophrenie; Zwanghaftigkeitsstörung; Stimmungsstörungen; Autismus; Angststörungen; Depressionsstörungen einschließlich Depression mit begleitender Diabetes; sexuellen Funktionsstörungen; Schlafstörungen wie z.B. Insomnie und Schlafapnoe; Schmerz; Substanzmissbrauch; extrapyramidalen Symptomen, z.B. verbunden mit einer Neuroleptikatherapie unter Verwendung von Arzneimitteln wie z.B. Haloperidol und Chlorpromazin; Parkinson Krankheit; Glaukom einschließlich eines Glaukoms mit normalem Druck; Harninkontinenz einschließlich Harninkontinenz mit begleitender Diabetes; menopausalen und post-menopausalen Hitzewallungen; Bronchokonstriktionsstörungen wie z.B. Asthma und chronisch obstruktive Lungenerkrankung; Essstörungen wie z.B. Fress-Essstörungen, Anorexia nervosa und Bulimie; diabetischen Komplikationen wie z.B. Nephropathie, Neuropathie und Retinopathie.
  16. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel (I) gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 10 und 13, worin R6 ausgewählt ist aus Aryloxy, Heteroaryloxy, Arylthio, Heteroarylthio, Aryl-NH oder Heteroaryl-NH, durch Umsetzen einer Verbindung mit der folgenden Formel (II):
    Figure 00800001
    worin m 1 oder 2 ist; n 1 oder 2 ist; X OH ist; R1 N, C1-6-Alkyl, Aryl-C1-C3-alkyl, Heteroaryl-C1-C3-alkyl, 2-Hydroxyethyl, Methoxy-C2-C4-alkyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Aryloxy-C2-C3-alkyl oder Heteroaryloxy-C2-C3-alkyl ist; worin jeder Aryl- oder Heteroarylrest mit C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Cyano substituiert sein kann; R2 und R3 jeweils unabhängig für H oder CH3 stehen; und R4 und R5 jeweils unabhängig für H, Halogen, Methyl stehen oder zusammen mit dem Ring, an dessen Kohlenstoffatomen sie befestigt sind, einen 1H-Chinoxalin-2-on-Kern bilden; mit einem gegebenenfalls substituierten Phenol oder Thiophenol; in einem Lösungsmittel.
  17. Ein Verfahren gemäß Anspruch 16 zur Herstellung von Verbindungen mit der Formel (I), wobei R1 H ist, worin R1 in dem entsprechenden Zwischenprodukt mit der Formel (II) eine Schutzgruppe ist, die ausgewählt ist aus tert-Butoxycarbonyl (t-BOC) oder Trityl.
  18. Ein Verfahren gemäß irgendeinem der Ansprüche 16 und 17, wobei das Zwischenprodukt mit der Formel (II) ausgewählt ist aus: 2-[3-(4-teit-Butoxycarbonyl-3-methyl-1-piperazinyl)-pyrazinyloxy]ethanol; tert-Butyl-(3R)-4-[3-(2-hydroxyethoxy)pyrazin-2-yl]-3-methylpiperazin-1-carboxylat; und tert-Butyl-4-[3-(2-hydroxyethoxy)pyrazin-2-yl]-1,4-diazepan-1-carboxylat.
  19. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel (I) gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 13, worin R6 ausgewählt ist aus Aryloxy, Heteroaryloxy, Arylthio, Heteroarylthio, Aryl-NH oder Heteroaryl-NH, Aryl, Arylcarbonyl, Heteroaryl oder Heteroarylcarbonyl, durch Umsetzen einer Verbindung mit der folgenden Formel (IV):
    Figure 00810001
    worin m 1 oder 2 ist; Hal Halogen ist; R1 N, C1-6-Alkyl, Aryl-C1-C3-alkyl, Heteroaryl-C1-C3-alkyl, 2-Hydroxyethyl, Methoxy-C2-C4-alkyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Aryloxy-C2-C3-alkyl oder Heteroaryloxy-C2-C3-alkyl ist; worin jeder Aryl- oder Heteroarylrest mit C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Cyano substituiert sein kann; R2 und R3 jeweils unabhängig für H oder CH3 stehen; und R4 und R5 jeweils unabhängig für H, Halogen, Methyl stehen oder zusammen mit dem Ring, an dessen Kohlenstoffatomen sie befestigt sind, einen 1H-Chinoxalin-2-on-Kern bilden; mit einem basischen Salz eines Alkalimetalls oder Erdalkalimetalls in wässrigem Medium bei 25 bis 150°C, um eine Verbindung mit der Formel (V) zu erzeugen,
    Figure 00820001
    worin m 1 oder 2 ist; R1 N oder C1-6-Alkyl, Aryl-C1-C3-alkyl, Heteroaryl-C1-C3-alkyl, 2-Hydroxyethyl, Methoxy-C2-C4-alkyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Aryloxy-C2-C3-alkyl oder Heteroaryloxy-C2-C3-alkyl ist; worin jeder Aryl- oder Heteroarylrest mit C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Cyano substituiert sein kann; R2 und R3 jeweils unabhängig für H oder CH3 stehen; und R4 und R5 jeweils unabhängig für H, Halogen, Methyl stehen oder zusammen mit dem Ring, an dessen Kohlenstoffatomen sie befestigt sind, einen 1H-Chinoxalin-2-on-Kern bilden; gefolgt von einer N-Alkylierung der Verbindung mit der Formel (V) durch Reaktion mit einer Verbindung mit der Formel (VI), R6-CH2-(CH2)n-Y (VI)worin n 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; Y eine Abgangsgruppe ist; und R6 für Aryloxy, Heteroaryloxy, Arylthio, Heteroarylthio, Aryl-NH, Heteroaryl-NH, Aryl, Arylcarbonyl, Heteroaryl oder Heteroarylcarbonyl steht; und worin jeder Aryl- oder Heteroarylrest, allein oder als Teil einer anderen Gruppe, unsubstituiert oder substituiert sein kann, wobei, wenn er substituiert ist, einer, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten vorliegen können, vorzugsweise einer oder zwei für Nichthalogensubstituenten, und diese unabhängig ausgewählt sind aus Aryl, Aryl-C1-2-alkyl, Arylcarbonyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-2-alkyl, Heteroarylcarbonyl, Aryloxy, Heteroaryloxy, Arylthio, Heteroarylthio, Arylamino, Heteroarylamino, C3-6-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyloxy, C3-6-Cycloalkylcarbonyl, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkanoyl, C2-6-Alkinyl, C2-6-Alkenyl, oder Fluor-C2-4-alkyloxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylamino, C1-4-Dialkylamino, Hydroxy oder Oxo; worin jeder Aryl- oder Heteroarylrest als Substituent an Aryl oder Heteroaryl, allein oder als Teil einer anderen Gruppe, wiederum an einer oder mehreren Positionen, vorzugsweise an einer, unabhängig voneinander substituiert sein kann mit C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Cyano; in der Gegenwart einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer erhöhten Temperatur.
  20. Ein Verfahren gemäß Anspruch 19 zur Herstellung von Verbindungen mit der Formel (I), wobei R1 H ist, worin R1 in dem entsprechenden Zwischenprodukt mit der Formel (V) eine Schutzgruppe ist, die ausgewählt ist aus tert-Butoxycarbonyl (t-BOC) oder Trityl.
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