ES2281666T3 - Novedosos derivados de piperazinil-pirazinona para el tratamiento de los desordenes relacionados con el receptor 5-ht2a. - Google Patents
Novedosos derivados de piperazinil-pirazinona para el tratamiento de los desordenes relacionados con el receptor 5-ht2a. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de la fórmula general (I): (Ver fórmula) en donde m es 1 o 2; n es 0, 1, 2, 3 o 4; R 1 es un H, alquilo C1-C6, arilo-alquilo C1-C3, heteroarilo-alquilo C1-C3, 2-hidroxietilo, metoxi-alquilo C2-C4, alcoxicarbonilo C1-C4, ariloxi-alquilo C1-C3, o heteroariloxi-alquilo C1-C3; en donde Cualquier residuo de arilo o heteroarilo puede ser sustituido con un alquilo C1 - 4, alcoxi C1 - 4, alquiltio C1 - 4, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi o ciano; R 2 y R 3 cada uno, independientemente, representa un H o CH3; R 4 y R 5 cada uno, independientemente, representa un H, halógeno, metilo, o juntos con el anillo, al cual los átomos de carbono están unidos, forman un núcleo 1H-quinoxalin-2-ona; y R 6 representa ariloxi, heteroariloxi, ariltio, heteroariltio, arilo-NH, heteroarilo-NH, arilo, arilcarbonilo, heteroarilo, o heteroarilcarbonilo; en donde cualquier residuo arilo o heteroarilo, solo o como parte de otro grupo, puede ser no sustituido o sustituido con uno, dos, tres, cuatro ocinco sustituyentes, independientemente seleccionadas del arilo, arilo-alquilo C1 - 2, arilcarbonilo, heteroarilo, heteroarilo-alquilo C1 - 2, heteroarilcarbonilo, ariloxi, heteroariloxi, ariltio, heteroariltio, arilamino, heteroarilamino, cicloalquilo C3 - 6 cicloalquiloxi C3 - 6, cicloalquilocarbonil C3 - 6, alquilo C1-C6, alcanoil C2 - 6, alquinil C2 - 6, alquenil C2 - 6, o fluoro-alquiloxi C2 - 4, halógeno, trifluorometilo, nitro, ciano, trifluorometoxi, trifluorometiltio, alcoxi C1 - 6, alquiltio C1 - 6, alquilamino C1 - 6, dialquilamino C1 - 4, hidroxi u oxo; en donde cualquier residuo de arilo o heteroarilo como sustituyente sobre el arilo o heteroarilo, solo o como parte de otro grupo, a su vez puede ser sustituido en una o más posiciones, independientemente de otra, por un alquilo C1 - 4, alcoxi C1 - 4, alquiltio C1 - 4, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi o ciano; y las sales farmacéuticamente aceptables, los hidratos, los isómeros geométricos, tautómeros, isómeros ópticos, N-óxidos y formas del profármaco de estos, con las condiciones de que: R 2 y R 3 no sea ninguno CH3; cuando R 1 , R 2 , R 4 y R 5 son H y R 3 es H o CH3, entonces R 6 no sea 3-piridiloxi, 6-metilo-2-nitro-3-piridiloxi, o 2- cloro-3-piridiloxi; cuando n = 0, entonces R 6 no sea ariloxi, heteroariloxi, ariltio, heteroariltio, arilo-NH o heteroarilo-NH; y el compuesto de fórmula (I) no sea 1-bencil-3-(4-metilo-piperazin-1-il)-1H-quinoxalin-2-ona.
Description
Novedosos derivados de
piperazinil-pirazinona para el tratamiento de los
desórdenes relacionados con el receptor
5-HT_{2A}.
Esta solicitud reivindica con prioridad la
solicitud de Suecia número 0202287-9, presentada el
19 de Julio, 2002, y solicitud provisional U.S. 60/426,240,
presentada el 14 de Noviembre, 2002.
La presente invención se relaciona con los
compuestos novedosos, para composiciones farmacéuticas que contienen
los compuestos, para el proceso de su preparación, así como para el
uso de los compuestos para la preparación de un medicamento.
Muchos desórdenes y condiciones del sistema
nervioso central son influenciados por el sistema de neurotransmisor
serotonérgico. Por ejemplo, la serotonina
(5-hidroxitriptamina; 5-HT) ha sido
implicada en un número de desórdenes y condiciones que originan en
el sistema nervioso central. Los receptores de serotonina se dividen
en siete clases principales
5-HT_{1}-5-HT_{7}.
Adicionalmente, la familia 5-HT_{2} de los
receptores de serotonina se subdividen en los subtipos de los
receptores 5-HT_{2A}, 5-HT_{2B}
y 5-HT_{2C}. Para las revisiones con referencia a
las características de clasificación y función de los receptores de
serotonina, ver por ejemplo: Hoyer, D. et al. Pharmacol.
Rev. 1994, 46, 157-203; Saxena, P.R. Pharmacol.
Ther. 1995, 66, 339-368; Barnes, N.M. et al.
Neuropharmacol. 1999, 38, 1083-1152; Roth, B.L.
et al. Pharmacol. Ther. 1998, 79,
231-257.
El subtipo del receptor
5-HT_{2A} se expresa en el cerebro humano,
incluyendo varias regiones corticales, límbicas, y del cerebro
frontal y se postula para estar involucrado en la modulación de las
funciones afectivas y cognitivas altas. El subtipo
5-HT_{2A} del receptor también se expresa en
plaquetas sanguíneas maduras donde este media, en parte, la
agregación de las plaquetas, una de las etapas iniciales en el
proceso de trombosis vascular. Varias líneas de evidencia implican
fuertemente el subtipo del receptor 5-HT_{2A} en
la etiología de tales condiciones médicas como hipertensión,
trombosis, migraña, espasmos vasculares, isquemia, depresión,
ansiedad, esquizofrenia, trastorno
obsesivo-compulsivo, desórdenes de la función
sexual, desórdenes del sueño, y desórdenes de comida, tal como
anorexia nerviosa.
Pueden además ser efectivos en la disminución de
la presión intraocular y pueden por lo tanto ser beneficiosos en el
tratamiento del glaucoma (cf. T. Mano et al. and H. Takaneka
et al., Invest. Ophthalmol. Vis Sci. 1995, 36, 719 and 734,
respectivamente). se ha demostrado que el compuesto
(+)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)-etil]-4-piperidinemetanol
(también conocido como M-100907) es un antagonista
potente de los receptores 5-HT_{2A} humanos y se
describe en WO 91/18602.
El subtipo del receptor
5-HT_{2A} se ha recomendado para ser involucrado
en desórdenes urológicos tal como nefropatía diabética y la
incontinencia urinaria (nefropatía diabética, ver: Ishimura, E.
et al. Nephron 1997, 76, 227-229;
incontinencia urinaria, incluyendo diabetes coexistente, ver:
Kodama, M. et al. Int. J. Urol 2000, 7,
231-235 and Ichiyanagi, N. et al. J. Urol.
2002, 168, 303-307).
Los compuestos que tienen un efecto en el
receptor 5-HT_{2A} pueden por consiguiente tener
un potencial terapéutico en el tratamiento de desórdenes similares a
aquellos mencionados arriba.
Varias clases de compuestos han sido revelados
para actuar como antagonistas en el receptor
5-HT_{2A}. Por ejemplo, 4-arilo-
o 4-heteroarilpiperazinas tal como aquellos
descritos en J. Med. Chem. 1991, 34, 2477, Chem. Pharm. Bull. 1987,
35, 1919-, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7,
1635-1638, and Arch. Pharm. 1995, 328,
659-666. Otras clases de compuestos reportados para
actuar como antagonistas del 5-HT_{2A} son
revelados en WO 0114332, WO 0004017, WO 0043362, WO 0107434, WO
0107435 y WO 0151469. Una clase adicional de los antagonistas de
5-HT_{2A} se representa por los derivados
N-araquil-piperidina-metanol
revelados en la Patente US no. 5,169,096, que abarca el
M-100907 mencionado arriba. Las clases de
antagonistas de 5-HT_{2A} revelados en la Patente
U.S. 5,169,096 se reivindica por ser útiles en el tratamiento de una
variedad de estados de enfermedad tal como anorexia nerviosa, ángor
variante, fenómeno de Raynaud, vasoespasmos coronarios,
hipertensión, tratamiento profiláctico de migraña, enfermedades
cardiovasculares tal como hipertensión, enfermedad vascular
periférica, episodios trombóticos, emergencias cardiopulmonares y
arritmias, y tienen propiedades anestésicas. Ver también Las
patentes U.S. no. 4,877,798 (fibromialgia); Patente U.S. no.
4,908,369 (insomnio); Patente U.S. no. 5,106,855 (glaucoma);
Patente U.S. no. 6,004,980 (ansiedad, fenómeno de Raynaud, arritmia
cardiaca; síntomas extrapiramidales; abuso de fármacos, anorexia,
fibromialgia); EP 337136 (tratamiento de efectos colaterales
extrapiramidales asociados con terapia neuroléptica). Enfermedades
sicóticas tal como esquizofrenia y manía, entre otras indicaciones
son usos revelados por M-100907 en la Patente U.S.
no. 5,134,149. El uso de M-100907 para el
tratamiento de varios desórdenes neurológicos del desarrollo tal
como autismo y desorden de hiperactividad del déficit de atención
se revela en WO 99/56750. El uso de M-100907, y los
profármacos de estos, para el tratamiento de síntomas de demencia,
tal como enfermedad de Alzheimer, se revela en WO 01/89498. El uso
de M-100907 para el tratamiento de Trastornos
obsesivos-compulsivos (OCD) se revela en la Patente
U.S. no. 5,618,824.
La ketanserina
(3-[2-[4-(4-fluorobenzoil)-1-piperidinil]etil]-2,4(1H,3H)-quinazolinediona)
es un antagonista 5-HT_{2A} que ha sido sobre
ciertos mercados para la hipertensión y se patento por Janssen en EP
13612 B. El uso de ketanserina para el tratamiento del glaucoma se
revela en EP 522226 (cf. Ophthalmologica 2001, 215,
419-423).
El sarpogrelato (ácido butanodioico,
mono[2-(dimetilamino)-1-[[2-[2-(3-metoxifenil)etil]fenoxi]metilo]etil]
éster, MCI-9042; Anplag™), Mitsubishi, Japón, es un
antagonista 5-HT_{2A} utilizado para el
tratamiento de tromboembolismo en Japón y se revela en EP 72942 B.
El uso del sarpogrelato para el tratamiento del glaucoma se revela
por Mitsubishi en EP 695545 y por Senju Pharmaceutical en CA
2144810. El sarpogrelato también se reporta por tener un potencial
terapéutico en el tratamiento de complicaciones diabéticas (cf.
Hotta, N. et al. Clin. Drug Invest. 1999, 18,
199-207; Kobori, S. et al. Int. Congr. Ser.
2000, 1209, 283-286).
El antagonista 5-HT_{2A}
amperozida
(4-(4,4-bis(4-fluorofenil)butil)-N-etil-1-piperazinacarboxamida)
ha sido revelado por poseer propiedades antisicóticas y fue primero
reivindicado por una filial de Pharmacia Ferrosan en la patente DE
02941880. Su uso para el tratamiento de abuso de sustancias se
revela en el asociado de la patente WO 09216211.
Ajinomoto es el antagonista
5-HT_{2A} desarrollado y el inhibidor de la
agregación de las plaquetas, AT-1015
(N-[2-{4-(5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ilideno)piperidino)-etil]-1-formil-4-piperidinacarboxamida
monoclorhidrato monohidrato) para el tratamiento potencial de
condiciones trombóticas (cf. European Journal of Pharmacology 2001,
433(2-3), 157-162).
Senju Pharmaceuticals ha revelado una serie de
derivados del 1,5-benzoxa-tiepina
(por ejemplo, metilo
7-metoxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepin-4-carboxilato)
en US 5538974 y que son indicados para ser antagonistas del
receptor S2 de serotonina y que es útil para el tratamiento del
glaucoma.
WO 00/64441 revela, inter alia, una serie
de conocidos antagonistas 5-HT_{2A} (por ejemplo,
M-100907) para el tratamiento terapéutico o
profiláctico de desórdenes que involucran broncoconstricción.
Algunos compuestos relacionados estructuralmente
con aquellos de fórmula (I) en la presente invención son revelados
en J. Med. Chem. 1981, 24, 93-101 y en GB 1,440,722.
Compuestos particulares son el
3-piperazin-1-il-1H-quinoxalin-2-ona,
1-metilo-3-piperazin-1-il-1H-quinoxalin-2-ona,
3-(4-metilo-piperazin-1-il)-1H-quinoxalin-2-ona,
y
3-(1-piperazinil)-1-[2-(dimetilamino)-etil]-2(1H)-quinoxalinona.
El
1-Bencil-3-(4-metilo-piperazin-1-il)-1H-quinoxalin-2-ona
se revela en Chem. Pharm. Bull. 1993,
41,1832-1841.
WO 00/76984 revela los compuestos pirazinil éter
que se unen al receptos 5-HT_{2C}.
La presente invención proporciona una nueva
clase de antagonistas del receptor 5-HT_{2A}
humano de fórmula general (I):
en
donde
m representa 1 o 2;
n representa 0, 1, 2, 3, o 4;
R^{1} es H o alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo-alquilo
C_{1}-C_{3}, heteroarilo-alquilo
C_{1}-C_{3}, 2-hidroxietilo,
metoxi-alquilo C_{2}-C_{4},
alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4},
ariloxi-alquilo C_{1}-C_{3}, o
heteroariloxi-alquilo
C_{1}-C_{3}; en donde
cualquier residuo de arilo o heteroarilo puede
ser sustituido con alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, alquiltio C_{1-4},
halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi o ciano;
R^{2} y R^{3} cada uno, independientemente,
representa un H o CH_{3};
R^{4} y R^{5} cada uno, independientemente,
representa un H, halógeno, metilo, o juntos con el anillo, al cual
los átomos de carbono se unen, forman un núcleo
1H-quinoxalin-2-ona; y
R^{6} representa un ariloxi, heteroariloxi,
ariltio, heteroariltio, arilo-NH,
heteroarilo-NH, arilo, arilcarbonilo, heteroarilo, o
heteroarilcarbonilo; en donde
cualquier residuo de arilo o heteroarilo, solo o
como parte de otro grupo, puede ser no sustituido o sustituido.
Cuando se sustituye, uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes
pueden estar presente, preferiblemente uno o dos para los
sustituyentes no-halógenos, y son independientemente
seleccionados de arilo, arilo-alquilo
C_{1-2}, arilcarbonilo, heteroarilo,
heteroarilo-alquilo C_{1-2},
heteroarilcarbonilo, ariloxi, heteroariloxi, ariltio,
heteroariltio, arilamino, heteroarilamino, cicloalquilo
C_{3-6}, cicloalquiloxi C_{3-6},
cicloalquilocarbonil C_{3-6}, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcanoil C_{2-6},
alquinil C_{2-6}, alquenil
C_{2-6}, o fluoro-alquiloxi
C_{2-4}, halógeno, trifluorometilo, nitro, ciano,
trifluorometoxi, trifluorometiltio, alcoxi
C_{1-6}, alquiltio C_{1-6},
alquilamino C_{1-6}, dialquilamino
C_{1-4}, hidroxi u oxo; en donde cualquier residuo
de arilo o heteroarilo como sustituyente en el arilo o heteroarilo,
solo o como parte de otro grupo, a su vez puede ser sustituido en
una, dos, tres, cuatro o cinco posiciones, preferiblemente una,
independientemente de cada otro por alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
alquiltio C_{1-4}, halógeno, trifluorometilo,
trifluorometoxi, o ciano;
y sales farmacéuticamente aceptables, hidratos,
isómeros geométricos, tautómeros, isómeros ópticos, N-óxidos y
formas del profármaco de estos, con las condiciones de que:
R^{2} y R^{3} no sea ninguno CH_{3};
cuando R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{5} son H
y R^{3} es H o CH_{3}, entonces R^{6} no es
3-piridiloxi,
6-metilo-2-nitro-3-piridiloxi,
o
2-cloro-3-piridiloxi;
cuando n = 0, entonces R^{6} no es ariloxi,
heteroariloxi, ariltio, heteroariltio, arilo-NH o
heteroarilo-NH; y el compuesto de fórmula (I) no es
1-bencil-3-(4-metilo-piperazin-1-il)-1H-quinoxalin-2-ona.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser considerados como isómeros estructurales de los compuestos
representados por la fórmula (Ib), en donde X_{1} es O, revelado
en WO 00/76984.
En el caso de que los compuestos de fórmula (I)
puedan estar en la forma de isómeros ópticos, la invención comprende
la mezcla racémica así como los enantiómeros individuales como
tal.
En el caso de que los compuestos de fórmula (I)
contengan grupos, que puedan existir en formas tautoméricas, la
invención comprende las formas tautoméricas de los compuestos así
como las mezclas de estos.
En el caso de que los compuestos de fórmula (I)
puedan estar en la forma de isómeros geométricos, la invención
comprende los isómeros geométricos así como las mezclas de
estos.
De acuerdo con otro aspecto, la invención
proporciona los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) arriba para
utilizar en terapia en un número de condiciones de enfermedad.
Todavía otro aspecto de la invención proporciona
una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo
con fórmula (I) arriba como el ingrediente activo, preferiblemente
juntos con un excipiente farmacéuticamente aceptable y, si se desea,
otros agentes activos farmacológicamente.
En aún otro aspecto, la invención proporciona un
método para el tratamiento de un sujeto humano o animal que sufren
de un desorden o condición médica relacionado con la serotonina,
particularmente relacionado con el receptor
5-HT_{2A}, tal como angina, fenómeno de Raynaud,
cojera intermitente, vasoespasmos coronarios o periféricos,
hipertensión, fibromialgia, enfermedad trombótica (incluyendo
accidente cerebro-vascular), desórdenes de memoria,
tal como enfermedad de Alzheimer; esquizofrenia; trastorno
obsesivo-compulsivo; desórdenes del humor; autismo;
desórdenes de ansiedad; desórdenes de depresión (incluyendo
depresión con diabetes coexistente), desórdenes de la función
sexual, desórdenes del sueño tal como insomnio y apnea del sueño,
dolor; abuso de sustancias; síntomas extrapiramidales (por ejemplo,
asociado con terapia neuroléptica de medicamentos utilizando
fármacos tal como, por ejemplo, haloperidol y clorpromazina);
enfermedad de Parkinson; glaucoma incluyendo glaucoma de tensión
normal; incontinencia urinaria incluyendo incontinencia urinaria con
diabetes co-existente; rubores de calor
menopáusicos y post-menopáusicos; desórdenes de
broncoconstricción, tal como asma y enfermedad pulmonar obstructiva
crónica; desórdenes de comida, tal como desórdenes de comida
compulsiva, anorexia nerviosa y bulimia; complicaciones diabéticas
tal como nefropatía, neuropatía y retinopatía.
El método incluye la administración a un sujeto
(por ejemplo, un mamífero, un humano, un caballo, un perro, o un
gato) con necesidad de estos (por ejemplo, identificando como con
necesidad de estos) una cantidad efectiva de uno o más compuestos de
fórmula (I),
en
donde
m representa 1 o 2;
n representa 0, 1, 2, 3, o 4;
R^{1} es H o alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo-alquilo
C_{1}-C_{3}, heteroarilo-alquilo
C_{1}-C_{3}, 2-hidroxietilo,
metoxi-alquilo C_{2}-C_{4},
alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4},
ariloxi-alquilo C_{1}-C_{3}, o
heteroariloxi-alquilo
C_{1}-C_{3}; en donde
cualquier residuo de arilo o heteroarilo puede
ser sustituido con un alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, alquiltio C_{1-4},
halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi o ciano;
R^{2} y R^{3} cada uno, independientemente,
representa un H o CH_{3};
R^{4} y R^{5} cada uno, independientemente,
representa un H, halógeno, metilo, o juntos con el anillo, al cual
los átomos de carbono están unidos, forman un núcleo
1H-quinoxalin-2-ona; y
R^{6} representa un ariloxi, heteroariloxi,
ariltio, heteroariltio, arilo-NH,
heteroarilo-NH, arilo, arilcarbonilo, heteroarilo, o
heteroarilcarbonilo; en donde
cualquier residuo de arilo o heteroarilo, solo o
como parte de otro grupo, puede ser no sustituido o sustituido.
Cuando se sustituye, uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes
pueden estar presentes, preferiblemente uno o dos para los
sustituyentes no-halógenos, y se seleccionan
independientemente del arilo, arilo-alquilo
C_{1-2}, arilcarbonilo, heteroarilo,
heteroarilo-alquilo C_{1-2},
heteroarilcarbonilo, ariloxi, heteroariloxi, ariltio,
heteroariltio, arilamino, heteroarilamino, cicloalquilo
C_{3-6}, cicloalquiloxi C_{3-6},
cicloalquilocarbonil C_{3-6}, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcanoil C_{2-6},
alquinil C_{2-6}, alquenil
C_{2-6}, o fluoro-alquiloxi
C_{2-4}, halógeno, trifluorometilo, nitro, ciano,
trifluorometoxi, trifluorometiltio, alcoxi
C_{1-6}, alquiltio C_{1-6},
alquilamino C_{1-6}, dialquilamino
C_{1-4}, hidroxi u oxo; en donde
cualquier residuo de arilo o heteroarilo como
sustituyente sobre el arilo o heteroarilo, solo o como parte de
otro grupo, a su vez puede ser sustituido en una, dos, tres, cuatro
o cinco posiciones, preferiblemente una, independientemente de cada
otro por un alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, alquiltio C_{1-4},
halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, o ciano;
y las sales farmacéuticamente aceptables, los
hidratos, isómeros geométricos, tautómeros, isómeros ópticos,
N-óxidos y formas del profármaco de estos, con la condición de
que:
R^{2} y R^{3} no sea ninguno CH_{3};
cuando R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{5} son H
y R^{3} es H o CH_{3}, entonces R^{6} no sea
3-piridiloxi,
6-metilo-2-nitro-3-piridiloxi,
o
2-cloro-3-piridiloxi;
cuando n = 0, entonces R^{6} no sea ariloxi,
heteroariloxi, ariltio, heteroariltio, arilo-NH o
heteroarilo-NH.
Otro aspecto de la invención se relaciona con el
uso de los compuestos de fórmula (I) para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de un desorden o una condición
médica relacionado con la serotonina, particularmente relacionado
con el receptor 5-HT_{2A}, tal como angina,
fenómeno de Raynaud, cojera intermitente, vasoespasmos coronarios o
periféricos, hipertensión, fibromialgia, enfermedad trombótica
(incluyendo accidente cerebro-vascular), desórdenes
de memoria, tal como enfermedad de Alzheimer; esquizofrenia;
trastorno obsesivo-compulsivo; desórdenes del
humor; autismo; desórdenes de ansiedad; desórdenes de depresión
(incluyendo depresión con diabetes coexistente), desórdenes de la
función sexual, desorden del sueño, tal como insomnio y apnea del
sueño, dolor; abuso de sustancias; síntomas extrapiramidales (por
ejemplo, asociado con la terapia de medicamentos neuroléptica
utilizando fármacos tal como, por ejemplo, haloperidol y
clorpromazina); enfermedad de Parkinson; glaucoma incluyendo
glaucoma de tensión normal; incontinencia urinaria incluyendo
incontinencia urinaria con diabetes co-existente;
rubores de calor menopáusicos y post-menopáusicos;
desórdenes de broncoconstricción, tal como asma y enfermedad
pulmonar obstructiva crónica; desórdenes de comida, tal como
desórdenes de comida compulsiva, anorexia nerviosa y bulimia;
complicaciones diabéticas tal como nefropatía, neuropatía y
retinopatía.
Los usos delineados aquí también pueden incluir
la etapa para identificar que el sujeto necesita el tratamiento de
las enfermedades antes mencionadas.
Finalmente un método para la modulación de la
función del receptor 5-HT_{2A} es un aspecto de la
invención.
Esta invención presenta un método para fabricar
un compuesto de fórmula (I), en donde el R^{6} se selecciona del
ariloxi, heteroariloxi, ariltio, heteroariltio,
arilo-NH, o heteroarilo-NH, por
reacción de un compuesto de la siguiente fórmula (II):
en
donde
m es 1 o 2;
n es 1 o 2;
X es OH;
R^{1} es H o alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo-alquilo
C_{1}-C_{3}, heteroarilo-alquilo
C_{1}-C_{3}, 2-hidroxietilo,
metoxi-alquilo C_{2}-C_{4},
alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4},
ariloxi-alquilo C_{1}-C_{3}, o
heteroariloxi-alquilo
C_{1}-C_{3}; en donde
cualquier residuo de arilo o heteroarilo puede
ser sustituido con un alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, alquiltio C_{1-4},
halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi o ciano; R^{2} y
R^{3} cada uno, independientemente, representa un H o
CH_{3};
R^{4} y R^{5} cada uno, independientemente,
representa un H, halógeno, metilo, o juntos con el anillo, al cual
los átomos de carbono están unidos, forman un núcleo
1H-quinoxalin-2-ona;
con un fenol o tiofenol opcionalmente
sustituido; en un solvente.
Esta invención además presenta un método para
preparar un compuesto de fórmula (I), en donde el R^{6} se
selecciona del ariloxi, heteroariloxi, ariltio, heteroariltio,
arilo-NH, heteroarilo-NH, arilo,
arilcarbonilo, heteroarilo, o heteroarilcarbonilo, por reacción de
con un compuesto de la siguiente fórmula (IV),
en
donde
m es 1 o 2;
Hal es halógeno;
R^{1} es H o alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo-alquilo
C_{1}-C_{3}, heteroarilo-alquilo
C_{1}-C_{3}, 2-hidroxietilo,
metoxi-alquilo C_{2}-C_{4},
alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4},
ariloxi-alquilo C_{1}-C_{3}, o
heteroariloxi-alquilo
C_{1}-C_{3}; en donde
cualquier residuo de arilo o heteroarilo puede
ser sustituido con un alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, alquiltio C_{1-4},
halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi o ciano;
R^{2} y R^{3} cada uno, independientemente,
representa un H o CH_{3};
R^{4} y R^{5} cada uno, independientemente,
representa un H, halógeno, metilo, o juntos con el anillo, al cual
los átomos de carbono están unidos, forman un núcleo
1H-quinoxalin-2-ona; con una
sal básica de metal alcalino o metal alcalinotérreo para producir un
compuesto de fórmula (V),
en
donde
m es 1 o 2;
R^{1} es H o alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo-alquilo
C_{1}-C_{3}, heteroarilo-alquilo
C_{1}-C_{3}, 2-hidroxietilo,
metoxi-alquilo C_{2}-C_{4},
alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4},
ariloxi-alquilo C_{1}-C_{3}, o
heteroariloxi-alquilo
C_{1}-C_{3}; en donde
cualquier residuo de arilo o heteroarilo puede
ser sustituido con alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, alquiltio C_{1-4},
halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi o ciano;
R^{2} y R^{3} cada uno, independientemente,
representa un H o CH_{3}; y
R^{4} y R^{5} cada uno, independientemente,
representa un H, halógeno, metilo, o juntos con el anillo, al cual
los átomos de carbono están unidos, forman un núcleo
1H-quinoxalin-2-ona;
Seguido por la N-alquilación del
compuesto de fórmula (V) por reacción con un compuesto de fórmula
(VI),
(VI)R^{6}-CH_{2}-(CH_{2})_{n}-Y
en
donde
n es 0, 1, 2, 3 o 4;
Y es un grupo saliente; y
R^{6} representa un ariloxi, heteroariloxi,
ariltio, heteroariltio, arilo-NH,
heteroarilo-NH, arilo, arilcarbonilo, heteroarilo, o
heteroarilcarbonilo; y
en donde cualquier residuo de arilo o
heteroarilo, solo o como parte de otro grupo es sustituido o no
sustituido. Cuando se sustituye, uno, dos, tres, cuatro o cinco
sustituyentes pueden estar presentes, preferiblemente uno o dos
para los sustituyentes no-halógenos, y se
seleccionan independientemente del arilo,
arilo-alquilo C_{1-2},
arilcarbonilo, heteroarilo, heteroarilo-alquilo
C_{1-2}, heteroarilcarbonilo, ariloxi,
heteroariloxi, ariltio, heteroariltio, arilamino, heteroarilamino,
cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquiloxi
C_{3-6}, cicloalquilocarbonil
C_{3-6}, alquilo C_{1}-C_{6},
alcanoil C_{2-6}, alquinil
C_{2-6}, alquenil C_{2-6}, o
fluoro-alquiloxi C_{2-4},
halógeno, trifluorometilo, nitro, ciano, trifluorometoxi,
trifluorometiltio, alcoxi C_{1-6}, alquiltio
C_{1-6}, alquilamino C_{1-6},
dialquilamino C_{1-4}, hidroxi u oxo;
en donde cualquier residuo de arilo o
heteroarilo como sustituyente sobre el arilo o heteroarilo, solo o
como parte de otro grupo, a su vez es opcionalmente sustituido en
una o más posiciones, preferiblemente una, independientemente de
cada otra por un alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, alquiltio C_{1-4},
halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, o ciano; en la
presencia de una base en un solvente apropiado a una temperatura
elevada.
De acuerdo con la presente invención, ha sido
desarrollada, una clase de compuestos novedosos que se unen al
receptor humano 5-HT_{2A}. Los compuestos actúan
como antagonistas del receptor en el receptor humano
5-HT_{2A} y pueden por consiguiente ser utilizados
para el tratamiento de desórdenes o condiciones médicas
relacionadas con la serotonina, particularmente relacionadas con el
receptor 5-HT_{2A}.
Primero, los varios términos utilizados,
individualmente y en combinaciones, en la definición de arriba de
los compuestos que tiene la fórmula general (I) serán
explicados.
La expresión "alquilo
C_{1-6}" se refiere a los grupos alquilo de
cadena recta y ramificada que contienen de 1 a 6 átomos de carbono.
Los grupos alquilo C_{1-6} particulares son
metilo, etilo, n-propil, isopropil,
ter-butil, y n-pentil.
Las expresiones derivadas tal como "alcoxi
C_{1-6}" y "alquiltio
C_{1-6}" son para ser construidos por
consiguiente. Un ejemplar
alcoxicarbonil-C_{1-4} es el
ter-butoxicarbonil.
La expresión "alquenil
C_{2-6}" como se utiliza aquí se refiere a los
grupos alquenil de cadena recta y ramificada que contienen de 2 a 6
átomos de carbono. Ejemplos típicos incluyen grupos vinilo, alil
(2-propenil), dimetilalil y butenil.
La expresión "alquinil
C_{2-6}" como se utiliza aquí se refiere a los
grupos alquinil de cadena recta y ramificada que contienen de 2 a 6
átomos de carbono. Ejemplos típicos incluyen los grupos etinil y
propargil.
La expresión "alcanoil
C_{2-6}" como se utiliza aquí se refiere a los
grupos alcanoil de cadena recta y ramificada que contienen de 2 a 6
átomos de carbono. Ejemplos típicos incluyen acetil, propionil,
n-butanoil.
La expresión "cicloalquilo
C_{3-6}" se refiere a los grupos alquilo
cíclicos que contienen de 3 a 6 átomos de carbono. Los grupos
cicloalquilo C_{3-6} particulares son ciclopropil,
ciclobutil, ciclopentil, y ciclohexil.
Por "heteroátomo" se entiende nitrógeno,
oxígeno, azufre, y en anillos heterocíclicos (incluyendo
heteroaromático así como anillos heterocíclicos saturados y
parcialmente saturado), también selenio.
Por "oxo" se entiende que un grupo,
especialmente un residuo arilo o heteroarilo, sustituido por un oxo
se conecta a un átomo de oxígeno exocíclico a través de un doble
enlace.
Por "MPLC" se entiende cromatografía
líquida de presión media.
El término "base," como se utiliza aquí,
representa un reactivo capaz de aceptar los protones durante el
curso de una reacción. Ejemplos de bases incluyen sales de
carbonato tal como carbonato de potasio, bicarbonato de potasio,
carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, y carbonato de cesio;
haluros tal como fluoruro de cesio; fosfatos tal como fosfato de
potasio, di-hidrógeno fosfato de potasio, y
hidrógeno fosfato de potasio; hidróxidos tal como hidróxido de
litio, hidróxido de sodio, y hidróxido de potasio; alcóxidos tal
como ter-butóxido sodio,
ter-butóxido de potasio, y
ter-butóxido de litio; alquilaminas tal como
trietilamina, diisopropilamina, y diisopropiletilamina; aminas
heterocíclicas tal como 4-dimetilaminopiridina,
2,6-lutidina, 1-metilimidazol,
piridina; aminas bicíclicas tal como
1,8-diazabiciclo
(4.3.0)undec-7-ene; e
hidruros tal como hidruro de litio, hidruro de sodio, y hidruro de
potasio. La base seleccionada para una conversión particular depende
de la naturaleza de las materias primas, el solvente o los
solventes en el cual la reacción se conduce, y la temperatura a la
cual la reacción se conduce.
El término "arilo" se pretende para incluir
los anillos aromáticos (monocíclico o bicíclico) que tienen de 6 a
10 átomos de carbono en el anillo, tal como fenil,
1-naftil, 2-naftil, 1, 2,
3,4-tetrahidronaftil, e indanil. El grupo arilo
puede ser ligado al remanente de la molécula vía un átomo carbono en
cualquier anillo.
El término "heteroarilo" significa un
sistema de anillo aromático mono- o bicíclico, solo un anillo
necesita ser aromático, y la indicada fracción del heteroarilo
puede estar unida al remanente de la molécula vía un átomo de
carbono o de nitrógeno en cualquier anillo, y que tiene de 5 a 10
átomos en el anillo (mono- o bicíclico), en el cual uno o más
átomos del anillo son otros diferentes de carbono, tal como
nitrógeno, azufre, oxígeno y selenio. Ejemplos de tales anillos
heteroarilo son pirrol, imidazol, tiofeno, furano, tiazol,
isotiazol, tiadiazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, piridina,
pirazina, pirimidina, piradizina, pirazol, triazol, tetrazol,
croman, isocroman, cumarina, quinolina, quinoxalina, isoquinolina,
ftalazina, cinnolina, quinazolina, indol, isoindol, indolin,
isoindolin, benzotiofeno, benzofurano,
2,3-dihidrobenzofurano, isobenzofurano, benzoxazol,
2H-cromeno, benzisoxazol,
1,3-benzooxatiol,
2,1,3-benzoxadiazol, benzotiazol,
2,1,3-benzotiadiazol,
2,1,3-benzoselenadiazol, benzimidazol, indazol,
2,3-dihidro-1,4-benzodioxina,
1,3-benzodioxol,
1,2,3,4-tetrahidroquinolina,
3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina,
1,5-naftiridina, 1,8-naftiridina,
3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazina,
2,3-dihidro-1,4-benzoxatiina,
y
1,2,4-triazolo[1,5-a]pirimidina.
Si un anillo arilo o heteroarilo bicíclico se sustituye, puede ser
sustituido en cualquier anillo.
Un halógeno incluye flúor, cloro, bromo o yodo,
preferiblemente flúor, cloro o bromo. El flúor es un halógeno
preferido cuando es parte del R^{6} como sustituyente.
\newpage
Donde se indico arriba que los residuos de arilo
y heteroarilo pueden ser sustituidos (en una o más posiciones),
esto aplica al arilo y heteroarilo per se así como cualquier
grupo combinado que contiene residuos de arilo o heteroarilo, tal
como heteroarilo-alquilo C_{1-3} y
arilcarbonilo, etc.
El término "N-óxidos" significa que uno o
más átomos de nitrógeno, cuando está presente en un compuesto, esta
en la forma N-óxido (N \rightarrow O).
El término "formas del profármaco"
significa un derivado farmacológicamente aceptable, tal como un
carbamato o una amida, derivado que se biotrasforma en el cuerpo
para formar el fármaco activo. La referencia se hace para Goodman
and Gilman's, The Pharmacological basis of Therapeutics, 8^{th}
ed., McGraw-Hill, Int. Ed. 1992,
``Biotransformation of Drugs, p. 13-15, y "The
Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action" por Richard B.
Silverman. Chapter 8, p 352 (Academic Press, Inc. 1992. ISBN
0-12-643730-0).
"Farmacéuticamente aceptable" significa que
es útil en la preparación de una composición farmacéutica que es
generalmente segura, no-tóxica y ni biológico ni de
otra manera indeseable e incluye ser útil para el uso veterinario
así como uso farmacéutico humano.
"Sales farmacéuticamente aceptables"
significan sales que son farmacéuticamente aceptables, según lo
definido arriba, y que poseen la actividad farmacológica deseada.
Tales sales incluyen sales de adición de ácido formados con ácidos
orgánicos e inorgánicos, tal como ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, yoduro de hidrógeno, ácido sulfúrico, ácido fosfórico,
ácido acético, ácido glicólico, ácido maléico, ácido malónico, ácido
málico, ácido oxálico, ácido toluenosulfónico, ácido
metanosulfónico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido tartárico,
ácido cítrico, ácido benzoico, ácido ascórbico, ácido
trifluoroacético, ácido isetiónico (i.e. ácido
2-hidroxietilsulfónico), y similares.
La expresión "que comprende" significa
"incluyendo pero no limitando a". De tal manera, otras
sustancias, aditivos o excipientes no-mencionados
pueden estar presentes.
"Síntomas extrapiramidales" son los
síntomas que se pueden manifestar bajo la administración de fármacos
neurolépticos. Los síntomas incluyen un síndrome similar al
parkinsoniano en donde el paciente experimenta rigidez y temblores
musculares. Algunos experimentan akatesia y reacciones distónicas
agudas.
Las expresiones "derivado de
N-t-BOC " o "intermediario de
N-t-BOC " como se menciona en la Sección
Ejemplar, se refiere a un compuesto de fórmula (I) donde R^{1} es
t-butoxicarbonil (t-BOC).
Modalidades preferidas de la invención son los
compuestos de fórmula (I)
en donde
n = 1;
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5}
cada uno es H; y
R^{6} es fenoxi, donde el anillo fenil del
indicado grupo fenoxi puede ser no sustituido o sustituido. Cuando
se sustituye, uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes pueden
estar presentes, que pueden ser iguales o diferentes,
preferiblemente uno o dos por sustituyentes
no-halógenos. Ejemplos de sustituyentes preferidos
sobre el indicado grupo fenoxi R^{6} se seleccionan
independientemente del halógeno, 2-propenil, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, fenil, fenoxi,
benzoil, y cicloalquilo C_{3}-_{6}; en donde
cualquiera del fenil, fenoxi o benzoil a su vez puede ser sustituido
en una, dos o tres posiciones, preferiblemente por un halógeno.
R^{6} también puede ser sustituido con
2,4,5-trifluorofenoxi,
3-fluorofenoxi, 4-fluorofenoxi,
2,4-difluorofenoxi,
2,3,4-trifluorofenoxi,
2-fluoro-4-clorofenoxi,
4-bromofenoxi, y
2,3-diclorofenoxi.
En otra modalidad preferida de la invención es
un compuesto de fórmula (I) en la cual
n = 1;
R^{1} es metoxi-alquilo
C_{2}-C_{4} o alquilo
C_{1}-C_{4} de cadena recta;
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} cada uno es
H; y
R^{6} es
2,4,5-trifluorofenoxi.
En aún otra modalidad preferida de la invención
es un compuesto de fórmula (I) en la cual
n = 1;
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5}
cada uno es H; y
R^{6} es
2-oxo-1,3-benzoxatiol-5-iloxi.
En aún otra modalidad preferida de la invención
es un compuesto de fórmula (I) en la cual
n = 0;
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5}
cada uno es H; y
R^{6} es un fenil, donde el indicado fenil
puede ser sustituido con un halógeno, preferiblemente flúor, en
una, dos, tres, cuatro o cinco posiciones. Aún más preferiblemente,
R^{6} representa 2,4,5-trifluorofenil.
Preferidos compuestos de la fórmula general (I)
de arriba son:
\bullet
1-[2-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-{2-[(2-oxo-2H-cromen-7-il)oxi]etil}-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
3-(1-piperazinil)-1-[2-(2,4,5-trifluorofenoxi)etil]-2(1H)-pirazinona,
\bullet
3-(1-piperazinil)-1-[2-(2,3,5,6-tetrafluorofenoxi)etil]-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-[2-(2,3,4,5,6-pentafluorofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-[2-(4-cloro-2-fluorofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-[2-(3-cianofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-[2-(4-ciclopentilfenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-[2-(1,2-benzisoxazol-3-iloxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-[2-(3-metoxifenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-[2-(3-n-butiloxifenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-[2-([1,1'-bifenil]-3-iloxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
3-(1-piperazinil)-1-[2-(2,3,4-trifluorofenoxi)etil]-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-[2-(2,3-dichlorofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-[2-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-[2-(2,4-difluorofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-{2-[(2-oxo-1,3-benzoxatiol-5-il)oxi]etil}-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-[2-(3-hidroxifenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
3-(1-piperazinil)-1-[2-(6-quinoxaliniloxi)etil]-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-{2-[3-(N,N-dimetilamino)fenoxi]etil}-3-(1-piperazinil)-pirazin-2(1H)-ona,
\bullet
3-(1-piperazinil)-1-{2-[3-(trifluorometilo)fenoxi]etil}-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-[2-(3-fluorofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-[2-(3-nitrofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-[2-(3-benzoilfenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-[2-(3,5-difluorofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-[2-(fenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-[2-(2,6-difluorofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-[2-(2-cianofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-[2-(4-trifluorometilfenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-[2-(4-bromofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-[2-{4-fenoxi-(fenoxi)}etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-[2-(4-fluorofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-[2-(4-isopropilfenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-[2-(2,4,5-triclorofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-[2-(2-metiltiofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-[2-(3-metoxifeniltio)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-[2-{(4-alil-2-metoxi)fenoxi}etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-[2-(2,6-difluorofenoxi)etil]-3-(3-metilo-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-[2-(4-trifluorometilfenoxi)etil]-3-(3-metilo-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-[2-(4-bromofenoxi)etil]-3-(3-metilo-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-[2-(fenoxi)etil]-3-(3-metilo-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-[2-(2,4,5-trifluorofenoxi)etil]-3-(3-metilo-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-[2-(2,4,5-trifluorofenoxi)etil]-3-(1,4-diazepan-1-il)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-[2-(4-fluorofenoxi)etil]-3-(1,4-diazepan-1-il)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-[2-(4-isopropilfenoxi)etil]-3-(1,4-diazepan-1-il)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-[2-(2-metiltiofenoxi)etil]-3-(1,4-diazepan-1-il)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-(2,4,5-trifluorobencil)-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-[3-(2,4,5-trifluorofenil)propil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
3-piperazin-1-il-1[2-(2,4,5-trifluoro-fenoxi)-etil]-1H-quinoxalin-2-ona,
\bullet
1-[2-(2,4,5-trifluorofenoxi)etil]-3-(4-n-butil-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-[2-(2,4,5-trifluorofenoxi)etil]-3-[4-(2-metoxietil)-1-piperazinil]-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-[2-(2,4,5-trifluorofenoxi)etil]-3-(4-metilo-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-[2-(2,4,5-trifluorofenoxi)etil]-3-(4-isopropil-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-{2-[(5-metilo[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)oxi]etil}-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-[2-(4-Cianofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-[4-(2,4,5-trifluorofenoxi)butil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-[3-(2,4,5-trifluorofenoxi)propil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
3-[4-(1-feniletil)piperazin-1-il]-1-[2-(2,4,5-trifluorofenoxi)etil]-pirazin-2(1H)-ona,
\bullet
3-[4-(2-fenoxietil)piperazin-1-il]-1-[2-(2,4,5-trifluorofenoxi)etil]-pirazin-2(1H)-ona,
\bullet
3-[4-(2-Feniletil)piperazin-1-il]-1-[2-(2,4,5-trifluorofenoxi)etil]pirazin-2(1H)-ona,
clorhidrato,
\bullet
3-(4-Bencilpiperazin-1-il)-1-[2-(2,4,5-trifluorofenoxi)etil]pirazin-2(1H)-ona
clorhidrato,
\bullet
3-[(2R)-2-metilpiperazin-1-il]-1-[2-(2,4,5-trifluorofenoxi)etil]-pirazin-2(1H)-ona,
\bullet
3-piperazin-1-il-1-[2-(3-tienil)etil]pirazin-2(1H)-ona,
\bullet
3-piperazin-1-il-1-[2-(2-tienil)etil]pirazin-2(1H)-ona,
\bullet
1-[2-(1H-indol-3-il)etil]-3-piperazin-1-ilpirazin-2(1H)-ona,
\bullet
1-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-iloxi)etil]-3-piperazin-1-ilpirazin-2(1H)-ona,
\bullet
1-[2-(feniltio)etil]-3-piperazin-1-ilpirazin-2(1H)-ona,
\bullet
1-(3-oxo-3-fenilpropil)-3-piperazin-1-ilpirazin-2(1H)-ona,
y
\bullet
1-[3-(4-fluorofenil)-3-oxopropil]-3-piperazin-1-ilpirazin-2(1H)-ona,
y sus sales farmacológicamente aceptables y
solvatos.
Como se menciona arriba, los compuestos de la
presente invención son útiles para el tratamiento, incluyendo
tratamiento profiláctico de, desórdenes y condiciones médicas
relacionados con la serotonina, especialmente relacionado con el
receptor 5-HT_{2A}, en un humano o en un animal,
incluyendo por ejemplo mascotas, tal como angina; fenómeno de
Raynaud; cojera intermitente; vasoespasmos coronarios o periféricos;
hipertensión; fibromialgia; enfermedad trombótica, incluyendo
accidente cerebro-vascular; desórdenes de memoria,
tal como enfermedad de Alzheimer; esquizofrenia; trastorno
obsesivo-compulsivo; desórdenes del humor; autismo;
desórdenes de ansiedad; desórdenes de depresión, incluyendo
depresión con diabetes coexistente; desórdenes de la función
sexual; desórdenes del sueño, tal como insomnio y apnea del sueño;
dolor; abuso de sustancias; síntomas extrapiramidales (por ejemplo,
asociado con terapia neuroléptica de medicamentos utilizando
fármacos tal como, por ejemplo, haloperidol y clorpromazina);
enfermedad de Parkinson; glaucoma incluyendo glaucoma de tensión
normal; incontinencia urinaria incluyendo incontinencia urinaria
con diabetes co-existente; rubores de calor
menopáusicos y post-menopáusicos; desórdenes de
broncoconstricción, tal como asma y enfermedad pulmonar obstructiva
crónica; desórdenes de comida, tal como desórdenes de comida
compulsiva, anorexia nerviosa y bulimia; complicaciones diabéticas
tal como nefropatía, neuropatía y retinopatía.
Los compuestos de la presente invención en una
forma radiomarcada pueden ser utilizados como un agente de
diagnóstico:
Esta invención también se relaciona con los
métodos para fabricar los compuestos de cualquier fórmula delineada
aquí que comprende la reacción de cualquiera o más de los compuestos
o fórmulas delineadas aquí incluyendo cualquier proceso delineado
aquí.
En un aspecto, la invención es un método para
hacer un compuesto de fórmula (I) delineado aquí. Los compuestos de
fórmula general (I) arriba se pueden preparar por, o en analogía
con, métodos convencionales, y especialmente de acuerdo con o en
analogía con los siguientes métodos:
Los compuestos de fórmula (I) se preparan
reaccionando un compuesto de la fórmula estructural (II):
en
donde
m representa 1 o 2;
n representa 1 o 2;
X es OH; y
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son
como se define por la fórmula (I);
con 1 a 10 equivalentes molares de un fenol o
tiofenol opcionalmente sustituido bajo las condiciones de Mitsunobu
(cf. Org. Reactions 1992, 42, 335-656 y Tetrahedron
Lett. 1995,36, 3789-3792) para producir un compuesto
de fórmula (I):
en
donde
m representa 1 o 2;
n representa 1 o 2;
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y n
son como se definieron para la fórmula (I);
R^{6} se selecciona del ariloxi,
heteroariloxi, ariltio, heteroariltio, arilo-NH, o
heteroarilo-NH, arilo, arilcarbonilo, heteroarilo, o
heteroarilcarbonilo; en donde
cualquier residuo de arilo o heteroarilo, solo o
como parte de otro grupo, puede ser no sustituido o sustituido.
Cuando se sustituye, uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes
pueden estar presentes, preferiblemente uno o dos por sustituyentes
no-halógenos, y se seleccionan independientemente
del arilo, arilo-alquilo C_{1-2},
arilcarbonilo, heteroarilo, heteroarilo-alquilo
C_{1-2}, heteroarilcarbonilo, ariloxi,
heteroariloxi, ariltio, heteroariltio, arilamino, heteroarilamino,
cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquiloxi
C_{3-6}, cicloalquilocarbonil
C_{3-6}, alquilo C_{1}-C_{6},
alcanoil C_{2-6}, alquinil
C_{2-6}, alquenil C_{2-6}, o
fluoro-alquiloxi C_{2-4},
halógeno, trifluorometilo, nitro, ciano, trifluorometoxi,
trifluorometiltio, alcoxi C_{1-6}, alquiltio
C_{1-6}, alquilamino C_{1-6},
dialquilamino C_{1-4}, hidroxi u oxo;
en donde
cualquier residuo de arilo o heteroarilo como
sustituyente sobre un arilo o heteroarilo, solo o como parte de
otro grupo, a su vez puede ser sustituido en una o más posiciones,
preferiblemente una, independientemente de cada otra por un alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
alquiltio C_{1-4}, halógeno, trifluorometilo,
trifluorometoxi, o ciano.
Típicamente, la indicada reacción de Mitsunobu
se realiza en la presencia de dietil azodicarboxilato (DEAD) o
1,1'-azobis(N,N-dimetilformamida
(TMAD), preferiblemente TMAD, y trifenilfosfina o
tri-n-butilfosfina, preferiblemente trifenilfosfina, en un
solvente tal como N,N-dimetilformamida (DMF),
diclorometano o tetrahidrofurano (THF), especialmente DMF, o en una
mezcla de solventes apropiados, tal como THF:DMF, de -25 a 50ºC,
típicamente a temperatura ambiente, por 1-48
horas.
Para los compuestos de fórmula (I) donde R^{1}
es H, R^{1} en el intermediario correspondiente de fórmula (II)
es un grupo protector apropiado, preferiblemente
ter-butoxicarbonil (t-BOC) o tritilo.
Los intermediarios de fórmula (II) se pueden
preparar de acuerdo con la metodología descrita en WO 00/76984 y
según se describe en los Ejemplos 73-75.
El método descrito arriba para la producción de
un compuesto de fórmula (I) a partir de un compuesto de fórmula
(II) puede producir una mezcla de isómeros estructurales que
contienen el compuesto deseado de fórmula (I) de acuerdo con la
actual invención y el isómero estructural correspondiente de fórmula
(Ib) revelado en WO 00/76984. La relación de los dos isómeros
estructurales puede variar dependiendo de las condiciones
experimentales utilizadas. Estos compuestos se pueden separar
convenientemente por técnicas convencionales incluyendo
cromatografía, tal como cromatografía de columna sobre silica gel o
HPLC preparativa. La identidad de los isómeros estructurales
individuales pueden ser establecidos por técnicas espectroscópicas
tal como espectroscopia de resonancia magnética nuclear (NMR),
incluyendo espectroscopia NMR de protón y carbón (NMR ^{1}H y NMR
^{13}C), y espectroscopia infrarroja
(IR).
(IR).
\newpage
En otro caso, los compuestos de fórmula (I)
también se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula
(IV),
en
donde
m es 1 o 2;
Hal es halógeno, típicamente cloro; y
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, y R^{5}
son como se definieron para la fórmula (I);
con una sal básica de metal alcalino o metal
alcalinotérreo, por ejemplo, un hidróxido o carbonato tal como NaOH
o K_{2}CO_{3}, en medio acuoso, tal como agua:dimetilsulfóxido
(DMSO), de 25 a 150ºC, para producir un compuesto de fórmula
(V),
en donde m, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, y R^{5} son como se definieron para la fórmula
(I), continuando con la N-alquilación del compuesto
de fórmula (V) por reacción con un compuesto de fórmula
(VI),
(VI)R^{6}-CH_{2}-(CH_{2})_{n}-Y
en
donde
n es 0, 1, 2, 3 o 4;
Y es un grupo saliente apropiado tal como
mesilato, tosilato, cloro, bromo o yodo; y
R^{6} representa un ariloxi, heteroariloxi,
ariltio, heteroariltio, arilo-NH,
heteroarilo-NH, arilo, arilcarbonilo, heteroarilo, o
heteroarilcarbonilo; en donde
cualquier residuo de arilo o heteroarilo, solo o
como parte de otro grupo, puede ser no sustituido o sustituido.
Cuando se sustituye, uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes
pueden estar presentes, preferiblemente uno o dos para
sustituyentes no-halógenos, y se seleccionan
independientemente del arilo, arilo-alquilo
C_{1-2}, arilcarbonilo, heteroarilo,
heteroarilo-alquilo C_{1-2},
heteroarilcarbonil, ariloxi, heteroariloxi, ariltio, heteroariltio,
arilamino, heteroarilamino, cicloalquilo C_{3-6},
cicloalquiloxi C_{3-6}, cicloalquilocarbonil
C_{3-6}, alquilo C_{1}-C_{6},
alcanoil C_{2-6}, alquinil
C_{2-6}, alquenil C_{2-6}, o
fluoro-alquiloxi C_{2-4},
halógeno, trifluorometilo, nitro, ciano, trifluorometoxi,
trifluorometiltio, alcoxi C_{1-6}, alquiltio
C_{1-6}, alquilamino C_{1-6},
dialquilamino C_{1-4}, hidroxi u oxo;
en donde
cualquier residuo de arilo o heteroarilo como
sustituyente en el arilo o heteroarilo, solo o como parte de otro
grupo, a su vez puede ser sustituido en una o más posiciones,
preferiblemente una, independientemente de cada otra por un alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
alquiltio C_{1-4}, halógeno, trifluorometilo,
trifluorometoxi, o ciano;
típicamente en la presencia de una base tal como
un hidruro de metal alcalino, tal como hidruro de sodio, o sodio o
ter-butóxido de potasio (t-BuONa o t-BuOK), o
carbonato de potasio o carbonato de cesio o similares en un
solvente apropiado tal como THF, dioxano, diglime,
1,2-dimetoxietano, DMF, DMSO, o acetonitrilo,
convenientemente a una temperatura elevada, típicamente la
temperatura de reflujo del solvente empleado. La reacción de
N-alquilación indicada se puede realizar en la
presencia de yoduro de sodio o yoduro de potasio en los casos donde
Y en la fórmula (VI) es diferente de yodo.
Para los compuestos de fórmula (I) donde R^{1}
es H, R^{1} en el intermediario de fórmula (V) es un grupo
protector adecuado, preferiblemente ter-butoxicarbonil
(t-BOC) o tritilo.
Los intermediarios de fórmula (IV) se pueden
preparar de acuerdo con la metodología descrita en WO 00/76984 y
según se describe en el Ejemplo 54, Etapa 1, y Ejemplo 55, Etapa
1.
Cuando R^{1} es un grupo protector nitrógeno,
tal como ter-butoxicarbonil (t-BOC) o tritilo, la
subsiguiente N-desprotección se realiza por métodos
convencionales tal como aquellos descritos en Protective Groups in
Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991.
Un compuesto obtenido de la fórmula (I) arriba
se puede convertir a otro compuesto de fórmula (I) por métodos bien
conocidos en el oficio. Diferentes grupos se pueden introducir, tal
como grupos alquilo C_{1}-C_{6} para R^{1} en
la fórmula (I). Las condiciones pueden ser aquellas descritas en el
Ejemplo 52, Etapa 2; Ejemplo 53, Etapa 2; y Ejemplos
60-63.
Los químicos utilizados en las rutas sintéticas
descritas arriba pueden incluir, por ejemplo, solventes, reactivos,
catalizadores, agentes de grupo protector y grupo desprotector. Los
métodos descritos arriba adicionalmente también pueden incluir
etapas, tanto antes como después de las etapas descritas
específicamente aquí, para adicionar o quitar los grupos
protectores apropiados con el fin de, en último término, permitir la
síntesis de los compuestos de cualquiera de las fórmulas descritas
arriba, sus formas de sal, o las composiciones que incluyen los
compuestos o sus formas de sal. Además, varias etapas sintéticas se
pueden realizar en un orden o una secuencia alterna para dar los
compuestos deseados. Las transformaciones químicas sintéticas y las
metodologías del grupo protector (protección y desprotección) útiles
en la sintetización aplicable de los compuestos de la fórmula (I)
son conocidas en el oficio e incluyen, por ejemplo, aquellas
descritas en R. Larock, Comprehensive Organic
Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M.
Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3^{rd} Ed.,
John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and
Fieser's Reagentes for Organic Synthesis, John Wiley and Sons
(1994); and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagentes for
Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) y las
subsiguientes ediciones de estos.
El proceso que se describe arriba se puede
realizar para suministrar un compuesto de la invención en la forma
de una base libre o como sal de adición de ácido. Una sal de adición
de ácido farmacéuticamente aceptable se puede obtener disolviendo
la base libre en un solvente orgánico apropiado y tratando la
solución con un ácido, en conformidad con procedimientos
convencionales para preparar las sales de adición de ácido a partir
de compuestos básicos. Ejemplos de ácidos que forman sales de
adición son ácido maléico, ácido málico, ácido fumárico, ácido
succínico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido oxálico,
ácido benzoico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico,
y similares.
Los compuestos de fórmula (I) pueden poseer uno
o más átomos de carbono quiral, y pueden por consiguiente ser
obtenidos en la forma de isómeros ópticos, por ejemplo como un
enatiómero puro, o como una mezcla de enantiómeros (racemato) o
como una mezcla que contiene diastereómeros. La separación de las
mezclas de isómeros ópticos para obtener enantiómeros puros es bien
conocida en el oficio y puede, por ejemplo, lograrse mediante la
cristalización fraccional de sales con ácidos (quirales) activos
ópticamente o por separación cromatográfica sobre columnas
quirales.
Las materias primas necesarias para preparar los
compuestos de fórmula (I) son conocidas o se pueden preparar en
analogía con la preparación de compuestos conocidos.
De acuerdo con la presente invención, los
compuestos de fórmula (I), en la forma de bases o sales libres con
ácidos aceptables fisiológicamente, se puede preparar en formas
galénicas apropiadas, tal como composiciones para uso oral, para
inyección, para administración con aerosol nasal o similares, en
conformidad con procedimientos farmacéuticos aceptados. Tales
composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención comprenden
una cantidad efectiva de los compuestos de fórmula (I) en
asociación con materiales excipientes farmacéuticamente aceptables
compatibles, o disolventes, como son bien conocidos en el oficio.
Los excipientes pueden ser cualquier material inerte, orgánico o
inorgánico, apropiados para administración enteral, percutánea,
subcutánea o parenteral, tal como: agua, gelatina, goma arábica,
lactosa, celulosa microcristalina, almidón, glicolato de almidón
sódico, calcio hidrógeno fosfato, estearato de magnesio, talco,
dióxido de silicona coloidal, y similares. Tales composiciones
también pueden contener otros agentes activos farmacológicamente, y
aditivos convencionales, tal como estabilizadores, humectantes,
emulsificadores, agentes aromatizantes, soluciones reguladoras, y
similares.
Las composiciones de acuerdo con la invención
por ejemplo se pueden hacer en forma sólida o líquida para
administración oral, tal como tabletas, píldoras, cápsulas, polvos,
jarabes, elixires, gránulos dispersables, sellos, supositorios y
similares, en la forma de soluciones, suspensiones o emulsiones
estériles para administración parenteral, aerosoles, por ejemplo un
aerosol nasal, preparaciones transdérmicas, por ejemplo parches, y
similares.
Como se menciona arriba, los compuestos de la
invención pueden ser utilizados para el tratamiento de desórdenes y
condiciones médicas relacionadas con la serotonina, especialmente
relacionado con el receptor 5-HT_{2A}, es un ser
humano o un animal, tal como angina, fenómeno de Raynaud, cojera
intermitente, vasoespasmos coronarios o periféricos, hipertensión,
fibromialgia, enfermedad trombótica (incluyendo accidente
cerebro-vascular), desórdenes de memoria, tal como
enfermedad de Alzheimer; esquizofrenia; trastorno
obsesivo-compulsivo; desórdenes del humor; autismo;
desórdenes de ansiedad; desórdenes de depresión (incluyendo
depresión con diabetes coexistente), desórdenes de la función
sexual, desórdenes del sueño, tal como insomnio y apnea del sueño,
dolor; abuso de sustancias; síntomas extrapiramidales (por ejemplo,
asociado con terapia neuroléptica de medicamentos utilizando
fármacos tal como, por ejemplo, haloperidol y clorpromazina);
enfermedad de Parkinson; glaucoma incluyendo glaucoma de tensión
normal; incontinencia urinaria incluyendo incontinencia urinaria con
diabetes co-existente; rubores de calor
menopáusicos y post-menopáusicos; desórdenes de
broncoconstricción, tal como asma y enfermedad pulmonar obstructiva
crónica; desórdenes de comida, tal como desórdenes de comida
compulsiva, anorexia nerviosa y bulimia; complicaciones diabéticas
tal como nefropatía, neuropatía y retinopatía.
Esta invención se relaciona con un método de
tratamiento o profilaxis de un desorden o condición médica
relacionada con el
receptor-5-HT_{2A}. El método
incluye la administración a un sujeto (por ejemplo, un mamífero, un
humano, un caballo, un perro, o un gato) en necesidad de este, una
cantidad efectiva de uno o más compuestos de cualquiera de las
fórmulas descritas arriba, sus formas de sal, o composiciones que
incluyen los compuestos o sus formas de sal.
También dentro del alcance de esta invención es
un método para modular (por ejemplo, inhibiendo) la actividad del
receptor 5-HT_{2A}. Los desórdenes y condiciones
médicas arriba-mencionados se pueden tratar con un
antagonista 5-HT_{2A}. El método incluye la
administración a un sujeto con necesidad de este, una cantidad
efectiva de uno o más compuestos de cualquiera de las fórmulas
descritas arriba, sus formas de sal, o las composiciones que
incluyen los compuestos o sus formas de sal.
Los métodos delineados aquí también pueden
incluir la etapa para identificar que el sujeto necesita el
tratamiento de los desórdenes o condiciones médicas antes
mencionadas. La identificación puede estar en el juicio de un
sujeto o un profesional de atención sanitaria y puede ser un
subjetivo (por ejemplo, opinión) u objetivo (por ejemplo, medible
por una prueba o método de diagnóstico).
"Una cantidad efectiva" se refiere a una
cantidad de un compuesto que confiere un efecto terapéutico en un
sujeto tratado. El efecto terapéutico puede ser objetivo (i.e.,
medible por alguna prueba o marcador) o subjetivo (i.e., el sujeto
da una indicación de o siente un efecto). Para uso clínico, los
compuestos de la invención se formulan en formulaciones
farmacéuticas para administración oral, rectal, parenteral u otro
modo de administración. Generalmente la cantidad de los compuestos
activos está entre 0.1-95% en peso de la
preparación, preferiblemente entre 0.2-20% en peso
en preparaciones para uso parenteral y preferiblemente entre 1 y 50%
en peso en preparaciones para administración oral.
La dosis típica de la sustancia activa varía
entre un amplio rango y dependerá de varios factores tal como, por
ejemplo, el requisito individual de cada paciente y la ruta de
administración. En general, las dosificaciones oral y parenteral
estarán en el rango de 5 a 1000 mg por día de sustancia activa,
preferiblemente 50 a 150 mg por día.
El nivel de dosis, la frecuencia de
dosificación, modo de administración, del compuesto específico
variará dependiendo de una variedad de factores incluyendo la
potencia del compuesto específico empleado, la estabilidad
metabólica y longitud de acción de ese compuesto, la edad del
paciente, peso corporal, salud general, sexo, dieta, modo y tiempo
de administración, velocidad de excreción, combinación de
medicamentos, la severidad de la condición a ser tratada, y la
terapia que experimenta el paciente.
La invención ahora será ilustrada con los
siguientes ejemplos, que sin embargo, son para propósitos
ilustrativos, no tienen la intención de limitar el alcance de la
invención.
General. El espectro NMR se registró en un
Bruker DPX 400, Bruker DRX 500, Jeol 270 o en un espectrómetro
Varian Unity Inova 400. La cromatografía de columna se realizó sobre
Silica gel 60 (230-400 malla, E. Merck). Las
purificaciones de HPLC preparativa se realizaron en una columna YMC
OPS-AQ CombiPrep (50 x 20 mm, i.d., 5 \mum tamaño
de partícula, 120 A), utilizando varios gradientes de
acetonitrilo-agua que contienen 0.1% de TFA como
eluente en una velocidad de flujo de 30 mL/min, utilizando un
instrumento de LC/MS Gilson-Finnigan equipado con
bombas Gilson, un detector Dynamax UV-1 y un
detector Finnigan Mass. Los análisis de HPLC en fase reversa
analítica se realizaron en una columna ACE C8 (50 x 4.6 mm)
utilizando varios gradientes de acetonitrilo-agua,
que contienen 0.005 M de acetato de amonio, a una velocidad de flujo
de 1 mL/min, utilizando una estructura Waters ZQ
LC-MS. "Speed-vac" se refiere a
un Speed-vac Plus SC250DDA o un
Gene-vac DD-4. El análisis de masas
exacto se determinó en un instrumento Micromass LCT utilizando
ionización por electroaspersión. Los análisis elementales se
realizaron por MikroKemi AB, Uppsala, Sweden o en un instrumento
Elementar Vario EL en Biovitrum AB, Stockholm, Sweden, y los
resultados reportados fueron entre \pm 0.4% de los valores
teóricos. Los puntos de fusión, cuando dieron, se obtuvieron en un
Büchi Meltingpoint B-545, Electrothermal IA 9000, o
un equipo Gallenkamp MPD350 y están sin corregir. El intermediario
2-[3-(4-ter-butoxicarbonil-1-piperazinil)-piraziniloxi]etanol
se preparó según lo descrito en WO 00/76984, Ejemplo 52, Etapa
2.
El
2-Fluoro-4-nitrofenol
(732 mg, 4.66 mmol),
2-[3-(4-ter-butoxicarbonil-1-piperazinil)-piraziniloxi]etanol
(1.375 g, 4.240 mmol) y la trifenilfosfina (1.22 g, 4.66 mmol) se
disolvieron en THF (8 mL) y se le adicionaron en tres porciones
1,1'-azobis(N,N-dimetilformamida
(TMAD; 802 mg, 4.66 mmol). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante la noche y luego se centrifugó. El
sobrenadante se concentró a vacío. El residuo se disolvió en EtOAc
y se lavó con 5% de NaHCO_{3} y salmuera. La capa orgánica se
concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía
instantánea utilizando EtOAc/tolueno (4:6) como eluente para dar 451
mg (23%) del compuesto de título como su derivado de
N-t-BOC. El intermediario de
N-t-BOC (440 mg, 0.949 mmol) se trató con
ácido trifluoroacético (TFA)/diclorometano/H_{2}O (36:60:4, 3.6
mL) por 45 min. La solución se concentró a vacío y el residuo se
precipitó con éter. Este material se disolvió en 50% de MeOH acuoso
(15 mL) y se pasó a través de una resina de intercambio aniónico
(Dowex-1 X8, Cl-, 4 g) eluyendo con 50% de MeOH
acuoso. La evaporación del solvente con vacío suministró el
compuesto de título. Producción: 364 mg (96%); mp
105-108ºC; MS-EI m/z 363
(M)^{+}. Anal. (C_{16}H_{18}N_{5}O_{4}F \cdot 1.1
HCl \cdot 0.2 H_{2}O) C, H, N.
Dietil azodicarboxilato (DEAD; 0.63 mL, 4.0
mmol) se adicionó durante 20 min a una mezcla agitada de
7-hidroxicoumarin (713 mg, 4.40 mmol),
2-[3-(4-ter-butoxicarbonil-1-piperazinil)-piraziniloxi]etanol
(1.29 g, 4.00 mmol) y trifenilfosfina (1.05 g, 4.00 mmol) en THF
(15 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante la noche. La eliminación del solvente con vacío y la
purificación del residuo por cromatografía repetida sobre silica
gel utilizando EtOAc/tolueno y diclorometano/MeOH (96:4) como
eluentes, respectivamente, suministró 871 mg (46%) del compuesto de
título como su derivado de N-t-BOC. El
intermediario de N-t-BOC (800 mg, 1.71 mmol)
se trató con TFA/diclorometano/H_{2}O (40:55:5; 4.2 mL) por 70
min. La solución se evaporó y el residuo se precipitó con éter.
Este material (843 mg) se disolvió en 50% de MeOH acuoso (10 mL) y
se pasó a través de una resina de intercambio aniónico
(Dowex-1 X8, Cl-, 5 g) eluyendo con 50% de MeOH
acuoso. La sal clorhidrato resultante del compuesto de título
adicionalmente se purifico por cromatografía sobre silica gel de
fase reversa LiChroprep RP-18 (Merck) (5 x 2.5 cm)
eluyendo con 25% de acetonitrilo en 0.02 M de HCl. El producto que
contiene las fracciones se mezcló, concentró a vacío y fue
liofilizado para proporcionar 600 mg (85%) del compuesto de título.
MS-EI m/z 368 (M)^{+}. Anal.
(C_{19}H_{20}N_{4}O_{4} \cdot HCl \cdot 0.7 H_{2}O) C,
H, N.
El 2,4,5-Trifluorofenol (533 mg,
3.60 mmol),
2-[3-(4-ter-butoxicarbonil-1-piperazinil)-piraziniloxi]etanol
(972 mg, 3.00 mmol), TMAD (619 mg, 3.60 mmol) y trifenilfosfina
polímero-ligada (Fluka) (1.2 g, 3.6 mmol) se
agitaron en diclorometano (10 mL) bajo nitrógeno por aproximadamente
21 h. El polímero se filtró completamente y se lavó con
diclorometano. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en
CHCl_{3} y se lavó con Na_{2}CO_{3} 1 M y salmuera. La
eliminación del solvente a vacío y la purificación del residuo por
cromatografía de columna sobre silica gel utilizando CHCl_{3}
\rightarrow CHCl_{3}/MeOH (98:2) como eluente suministró 791 mg
(58%) del compuesto de título como su derivado de
N-t-BOC. El intermediario de
N-t-BOC (700 mg, 1.54 mmol) se trató con
TFA/diclorometano/H_{2}O (42:53:5; 4 mL) y se mantuvo a
temperatura ambiente por 50 min con agitación. La solución se
concentró y el residuo se precipitó con MeOH/éter. Este material se
disolvió en 50% de MeOH acuoso y se pasó a través de una resina de
intercambio aniónico (Dowex-1 X8, Cl-, 4 g) eluyendo
con 50% de MeOH acuoso. La evaporación del solvente con vacío
suministró el compuesto de título. Producción: 513 mg (85%); mp
193-195ºC; MS-EI m/z 354
(M)+; HRMS m/z calc. para
C_{16}H_{17}F_{3}N_{4}O_{2} (M)^{+} 354.1304,
encontrado 354.1301. Anal. (C_{16}H_{17}F_{3}N_{4}O_{2}
\cdot HCl) C, H, N.
Este compuesto, aislado como su sal acetato,
también ha sido preparado de acuerdo con el procedimiento del
Ejemplo 65 reemplazando el
2-(4-alil-2-metoxi-fenoxi)-etil
metanosulfonato por el
2-(2,4,5-trifluorofenoxi)etil
metanosulfonato.
El 2,3,5,6-Tetrafluorofenol (556
mg, 3.35 mmol),
2-[3-(4-ter-butoxicarbonil-1-piperazinil)-piraziniloxi]etanol
(1.01 g, 3.10 mmol) y la trifenilfosfina (813 mg, 3.10 mmol) se disolvieron en THF (10 mL) y TMAD (533 mg, 3.10 mmol) se adicionaron en tres porciones durante 50 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Una pequeña cantidad de un precipitado blanco se filtró completamente. El filtrado se evaporó, re-disolvió en éter y se filtro nuevamente. El filtrado se lavó con 5% de NaHCO_{3} y salmuera, se concentró a vacío, y el residuo se purificó por cromatografía instantánea utilizando EtOAc/tolueno (3:7 continuando con 1:4) como eluente. Este suministró 584 mg (40%) del compuesto de título como su derivado de N-t-BOC. El intermediario de N-t-BOC (568 mg, 1.20 mmol) se trató con TFA/diclorometano/H_{2}O (42:53:5; 3.1 mL) a temperatura ambiente por 50 min con agitación. La solución se evaporó y el residuo se precipitó con MeOH-éter. Este producto se disolvió en 50% de MeOH acuoso y se pasó a través de una resina de intercambio aniónico (Dowex-1 X8, Cl-, 4 g) eluyendo con 50% de MeOH acuoso. La evaporación del solvente con vacío suministró el compuesto de título. Producción: 453 mg (92%); mp 196-198ºC (dec.); MS-EI m/z 372 (M)^{+}; HRMS m/z calc. para C_{16}H_{16}F_{4}N_{4}O_{2} (M)^{+} 372.1209, encontrado 372.1196. Anal. (C_{16}H_{16}F_{4}N_{4}O_{2} \cdot HCl) C, H, N.
(1.01 g, 3.10 mmol) y la trifenilfosfina (813 mg, 3.10 mmol) se disolvieron en THF (10 mL) y TMAD (533 mg, 3.10 mmol) se adicionaron en tres porciones durante 50 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Una pequeña cantidad de un precipitado blanco se filtró completamente. El filtrado se evaporó, re-disolvió en éter y se filtro nuevamente. El filtrado se lavó con 5% de NaHCO_{3} y salmuera, se concentró a vacío, y el residuo se purificó por cromatografía instantánea utilizando EtOAc/tolueno (3:7 continuando con 1:4) como eluente. Este suministró 584 mg (40%) del compuesto de título como su derivado de N-t-BOC. El intermediario de N-t-BOC (568 mg, 1.20 mmol) se trató con TFA/diclorometano/H_{2}O (42:53:5; 3.1 mL) a temperatura ambiente por 50 min con agitación. La solución se evaporó y el residuo se precipitó con MeOH-éter. Este producto se disolvió en 50% de MeOH acuoso y se pasó a través de una resina de intercambio aniónico (Dowex-1 X8, Cl-, 4 g) eluyendo con 50% de MeOH acuoso. La evaporación del solvente con vacío suministró el compuesto de título. Producción: 453 mg (92%); mp 196-198ºC (dec.); MS-EI m/z 372 (M)^{+}; HRMS m/z calc. para C_{16}H_{16}F_{4}N_{4}O_{2} (M)^{+} 372.1209, encontrado 372.1196. Anal. (C_{16}H_{16}F_{4}N_{4}O_{2} \cdot HCl) C, H, N.
El Pentafluorofenol (608 mg, 3.30 mmol),
2-[3-(4-ter-butoxicarbonil-1-piperazinil)-piraziniloxi]etanol
(1.01 g, 3.10 mmol) y la trifenilfosfina (813 mg, 3.10 mmol) se
disolvieron en THF (5 mL) y se adicionó TMAD (533 mg, 3.1 mmol) en
tres porciones. La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante la noche. Una pequeña cantidad de un precipitado
blanco se filtró completamente. El filtrado se concentró a vacío y
el residuo se disolvió en éter, se lavó con 5% de NaHCO_{3} y
salmuera. La eliminación del solvente a vacío y la purificación del
residuo por cromatografía instantánea utilizando tolueno/EtOAc (3:7
continuando con 1:4) como eluente suministró 332 mg (22%) del
compuesto de título como su derivado de
N-t-BOC. Este material (0.677 mmol) se trató
con TFA/diclorometano/H_{2}O (42:53:5; 1.74 mL) por 1 h. La
solución se evaporó y el residuo se precipitó con MeOH/éter. Este
producto se disolvió en 50% de MeOH acuoso y se pasó a través de una
resina de intercambio aniónico (Dowex-1 X8, Cl-, 4
g) eluyendo con 50% de MeOH acuoso. La evaporación del solvente con
vacío suministró el compuesto de título. Producción: 275 mg (92%).
MS-EI m/z 390 (M)^{+}. HRMS
m/z calc. para C_{16}H_{15}F_{5}N_{4}O_{2}
(M)^{+} 390.1115, encontrado 390.1106. Anal.
(C_{16}H_{15}F_{5}N_{4}O_{2} \cdot HCl) C, H, N.
Se adicionaron (TMAD; 0.217 g, 1.26 mmol)
1,1'-Azobis(N,N-dimetilformamida
a una mezcla agitada de
2-[3-(4-ter-butoxicarbonil-1-piperazinil)-piraziniloxi]etanol
(0.324 g, 1.00 mmol), trifenilfosfina (0.324 g, 1.23 mmol) y
4-cloro-fluorofenol (0.217 g, 1.48
mmol) en THF (1 mL) a temperatura ambiente. Después de 2 h, la
mezcla de reacción se concentró y el derivado de
N-t-BOC crudo del compuesto de título fue
sometido a N-desprotección con
TFA/diclorometano/H_{2}O (45:50:5). La purificación por
cromatografía sobre silica gel utilizando EtOAc/tolueno (4:6) como
eluente suministró 0.123 g (35%) del compuesto de título como un
aceite de color amarillo. HRMS m/z calc. para
C_{16}H_{18}ClFN_{4}O_{2} (M)^{+} 352.1102,
encontrado 352.1098.
El compuesto de título se preparó de acuerdo con
el procedimiento descrito en el Ejemplo 6 a partir del
3-ciano fenol (0.149 g, 1.25 mmol). Esto suministró
115 mg (35%) del compuesto de título como un sólido de color
amarillo: mp 49-52ºC. HRMS m/z calc. para
C_{17}H_{19}N_{5}O_{2} (M)+ 325.1539, encontrado
325.1549.
El compuesto de título se preparó de acuerdo con
el procedimiento descrito en el Ejemplo 6 a partir del
4-ciclopentilfenol (0.203 g, 1.25 mmol). Este
suministró 30 mg (8%) del compuesto de título como un aceite de
color amarillo. HRMS m/z calc. para
C_{21}H_{28}N_{4}O_{2} (M)+ 368.2212, encontrado
368.2193.
La sustancia de título se preparó disolviendo
3-hidroxibenzisoxazol (0.324 g, 1.0 mmol),
tri-n-butilfosfina (PBu_{3}; 0.360 mL, 1.46 mmol),
2-[3-(4-ter-butoxicarbonil-1-piperazinil)-piraziniloxi]etanol
(0.324 g, 1.00 mmol) en DMF (1 mL) y adicionándole
1,1'-azobis(N,N-dimetilformamida
(TMAD; 0.215 g, 1.25 mmol). La reacción se calentó en un reactor de
microondas Labwell por 1 min a 75W. El derivado de
N-t-BOC del compuesto de título se purificó
por cromatografía sobre silica gel utilizando MeOH/CHCl_{3} (5:95)
como eluente. La subsiguiente N-desprotección se
realizó utilizando TFA/diclorometano/H_{2}O (45:50:5). El producto
de título se aisló como un sólido de color amarillo. Producción:
0.085 g (20%); mp 174-176ºC. HRMS m/z calc.
para C_{17}H_{19}N_{5}O_{3} (M)+ 341.1488, encontrado
341.1496.
341.1496.
\newpage
El TMAD (0.060 g, 0.35 mmol) se disolvió en THF
(1 mL) y DMF (0.5 mL) y la solución se adicionó gota a gota a una
mezcla de
2-[3-(4-ter-butoxicarbonil-1-piperazinil)-piraziniloxi]etanol
(0.100 g, 0.310 mmol), trifenilfosfina (0.092 g, 0.35 mmol) y
3-metoxifenol (0.124 g, 1.00 mmol) en THF (0.5 mL).
La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura
ambiente, se concentró, y aplicó a través de una silica columna
utilizando tolueno/EtOAc (7:3) como eluente. Los solventes se
retiraron a vacío y el derivado de N-t-BOC
del compuesto de título se trató con diclorometano/TFA/H_{2}O
(50:45:5; 5 mL) por 15 min. La mezcla se concentró y el residuo se
purificó por cromatografía sobre silica gel utilizando
EtOAc/HOAc/MeOH/H_{2}O (20:3:3:2) como eluente. Las fracciones
que contienen el producto se concentraron, que se lavó entre
diclorometano/NaOH acuoso al 5%, y se aplicó a través de una
columna de silica utilizando diclorometano/MeOH (8:2) como eluente
para dar 40 mg (34%) del compuesto de título como un aceite. HRMS
m/z calc. para C_{17}H_{22}N_{4}O_{3} (M)+ 330.1692,
encontrado 330.1677.
El TMAD (0.060 g, 0.35 mmol) se disolvió en THF
(1 mL) y DMF (0.5 mL) y la solución se adicionaron gota a gota a
una mezcla de
2-[3-(4-ter-butoxicarbonil-1-piperazinil)-piraziniloxi]etanol
(0.100 g, 0.310 mmol), trifenilfosfina (0.092 g, 0.35 mmol) y
3-n-butiloxifenol (0.166 g, 1.00 mmol) en THF (0.5 mL). La
mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura
ambiente, se concentró, y aplicó a través de una columna de silica
utilizando tolueno/EtOAc (7:3) como eluente. Los solventes se
retiraron a vacío y el derivado de N-t-BOC
resultante se trató con diclorometano/TFA/H_{2}O (50:45:5; 5 mL)
por 15 min con agitación. La mezcla se concentró y el residuo se
purificó por cromatografía sobre silica gel utilizando
EtOAc/HOAc/MeOH/H_{2}O (20:3:3:2) como eluente. Las fracciones
que contienen el producto se concentraron, se lavó entre
diclorometano/5% de NaOH acuoso, y se aplicó a través de una
columna de silica utilizando diclorometano/MeOH (8:2) como eluente
para dar 97 mg (7%) del compuesto de título. HRMS m/z calc.
para C_{20}H_{28}N_{4}O_{3} (M)^{+} 372.2161,
encontrado 372.2149.
El TMAD (0.060 g, 0.35 mmol) se disolvió en THF
(1 mL) y DMF (0.5 mL) y la solución resultante se adicionaron gota
a gota a una mezcla de
2-[3-(4-ter-butoxicarbonil-1-piperazinil)-piraziniloxi]etanol
(0.100 g, 0.31 mmol), trifenilfosfina (0.092 g, 0.35 mmol) y
3-fenilfenol (0.170 g, 1.00 mmol) en THF (0.5 mL).
La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura
ambiente, se concentró, y aplicó a través de una columna de silica
utilizando tolueno/EtOAc (7:3) como eluente. Los solventes se
retiraron a vacío y el derivado de N-t-BOC
resultante se trató con diclorometano/TFA/H_{2}O (50:45:5; 5 mL)
por 15 min con agitación. La mezcla se concentró y el residuo se
purificó por cromatografía sobre silica gel utilizando
EtOAc/HOAc/MeOH/H_{2}O (20:3:3:2) como eluente. Las fracciones
que contienen el producto se concentraron, se lavaron entre
diclorometano/5% de NaOH acuoso, y se aplicó a través de una
columna de silica utilizando diclorometano/MeOH (8:2) como eluente
para dar 16 mg (16%) del compuesto de título. HRMS m/z calc.
para C_{22}H_{24}N_{4}O_{2} (M)+ 376.1899, encontrado
376.1888.
Se adicionaron (0.207 g, 1.20 mmol) TMAD a una
solución de
2-[3-(4-ter-butoxicarbonil-1-piperazinil)-piraziniloxi]etanol
(0.324 g, 1.00 mmol), trifenilfosfina (0.315 g, 1.20 mmol) y
2,3,4-trifluorofenol (0.296 g, 2.00 mmol) en THF (1
mL) a temperatura ambiente. Después de ser agitada por 2 h, la
mezcla se concentró a vacío y se aplicó a través de una columna de
silica utilizando tolueno/EtOAc (7:3) como eluente. Los solventes se
retiraron a vacío y el derivado de N-t-BOC
resultante se trató con diclorometano/TFA/H_{2}O (50:45:5; 5 mL)
por 15 min con agitación. La mezcla se concentró y el residuo se
purificó por cromatografía sobre silica gel utilizando
EtOAc/HOAc/MeOH/H_{2}O (20:3:3:2) como eluente. Las fracciones que
contienen el producto se concentraron, se lavaron entre
diclorometano/5% de NaOH acuoso, y se aplicaron a través de una
columna de silica utilizando diclorometano/MeOH (8:2) como eluente
para dar 62 mg (17%) del compuesto de título. HRMS m/z calc.
para C_{16}H_{17}F_{3}N_{4}O_{2} (M)^{+}
354.1304, encontrado 354.1321.
El TMAD (0.207 g, 1.20 mmol) se adiciona a una
solución de
2-[3-(4-ter-butoxicarbonil-1-piperazinil)-piraziniloxi]etanol
(0.324 g, 1.00 mmol), trifenilfosfina (0.315 g, 1.20 mmol) y
2,3-diclorofenol (0.326 g, 2.00 mmol) en THF (1 mL)
a temperatura ambiente. Después de ser agitada por 2 h, la mezcla se
concentró a vacío y se aplicó a través de una columna de silica
utilizando tolueno/EtOAc (7:3) como eluente. Los solventes se
retiraron a vacío y el derivado de N-t-BOC
resultante se trató con diclorometano/TFA/H_{2}O (50:45:5; 5 mL)
por 15 min con agitación. La mezcla se concentró y el residuo se
purificó por cromatografía sobre silica gel utilizando
EtOAc/HOAc/MeOH/H_{2}O (20:3:3:2) como eluente. Las fracciones que
contienen el producto se concentraron, se lavan entre
diclorometano/5% de NaOH acuoso, y se aplican a través de una
columna de silica utilizando diclorometano/MeOH (8:2) como eluente
para dar 60 mg (16%) del compuesto de título. HRMS m/z calc.
para C_{16}H_{18}Cl_{2}N_{4}O_{2} (M)^{+}
368.0807, encontrado 368.0818.
El TMAD (0.207 g, 1.20 mmol) se adicionó a una
solución de
2-[3-(4-ter-butoxicarbonil-1-piperazinil)-piraziniloxi]etanol
(0.324 g, 1.00 mmol), trifenilfosfina (0.315 g, 1.20 mmol) y sesamol
(0.173 g, 1.25 mmol) en THF (1 mL) a temperatura ambiente. Después
de ser agitada por 2 h, la mezcla de reacción se concentró y se
aplicó a través de una columna de silica utilizando tolueno/EtOAc
(7:3) como eluente. Los solventes se retiraron a vacío y el
derivado de N-t-BOC resultante se trató con
diclorometano/TFA/H_{2}O (50:45:5; 5 mL) por 15 min con
agitación. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por
cromatografía sobre silica gel utilizando EtOAc/HOAc/MeOH/H_{2}O
(20:3:3:2) como eluente. Las fracciones que contienen el producto se
concentraron, se lavó entre diclorometano/5% de NaOH acuoso, y se
aplicó a través de una columna de silica utilizando
diclorometano/MeOH (8:2) para dar 78 mg (23%) del compuesto de
título. HRMS m/z calc. para C_{17}H_{20}N_{4}O_{4}
(M)^{+} 344.1485, encontrado 344.1474.
El TMAD (0.129 g, 0.750 mmol) se adicionó a una
solución de
2-[3-(4-ter-butoxicarbonil-1-piperazinil)-piraziniloxi]etanol
(0.200 g, 0.620 mmol), trifenilfosfina (0.196 g, 1.23 mmol) y
2,4-difluorofenol (0.160 g, 1.23 mmol) en THF (1
mL) a temperatura ambiente. Después de ser agitada por 2 h, la
mezcla se concentró y se aplicó a través de una columna de silica
utilizando tolueno/EtOAc (7:3) como eluente. Los solventes se
retiraron a vacío y el derivado de N-t-BOC
resultante se trató con diclorometano/TFA/H_{2}O (50:45:5; 5 mL)
por 15 min con agitación. La mezcla se concentró y el residuo se
purificó por cromatografía sobre silica gel utilizando
EtOAc/HOAc/MeOH/H_{2}O (20:3:3:2) como eluente. Las fracciones que
contienen el producto se concentraron, se lavan entre
diclorometano/5% de NaOH acuoso, y se aplicó a través de una columna
de silica utilizando diclorometano/MeOH (8:2) como eluente para dar
30 mg (14%) del compuesto de título. HRMS m/z calc. para
C_{16}H_{18}F_{2}NaO_{2} (M)^{+} 336.1398,
encontrado 336.1392.
Ejemplos 17 y
18
El TMAD (0.207 g, 1.20 mmol) se adicionó a una
mezcla que contiene
2-[3-(4-ter-butoxicarbonil-1-piperazinil)-piraziniloxi]etanol
(0.325 g, 1.00 mmol), trifenilfosfina (0.328 g, 1.25 mmol) y el
apropiado fenol (1.25 mmol). La mezcla de reacción se agitó hasta
que el material inicial se consumió (por HPLC: 2-6
h) luego concentró y purificó por cromatografía sobre silica gel
utilizando tolueno/EtOAc (9:1 a 1:1) como eluente. El derivado
N-BOC del compuesto de título se trató con
diclorometano/TFA/H_{2}O (50:45:5; 5 mL) por 15 min con agitación.
La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía
sobre silica gel utilizando un gradiente de diclorometano
\rightarrow diclorometano/MeOH (8:2) como eluente para suministrar
el compuesto de título.
Ejemplo
17
El compuesto de título se preparó de acuerdo con
el procedimiento descrito arriba a partir del
5-hidroxi-1,3-benzoxatiol-2-ona
(0.210 g, 1.25 mmol). Producción: 0.147 g (30%). HRMS m/z
calc. para C_{17}H_{18}N_{4}O_{4}S (M)+ 374.1049,
encontrado 374.1044. Anal (C_{17}H_{18}N_{4}O_{4}S \cdot
C_{2}F_{3}HO_{2}) C, H, N.
Ejemplo
18
El compuesto de título se preparó de acuerdo con
el procedimiento descrito arriba a partir del resorcinol (0.276 g,
0.250 mmol). Producción: 0.159 g (37%). HRMS m/z calc. para
C_{16}H_{20}N_{4}O_{3} (M)+ 316.1535, encontrado
316.1546.
El TMAD (0.55 g, 3.20 mmol) se adicionó a una
mezcla agitada de
2-[3-(4-ter-butoxicarbonil-1-piperazinil)-piraziniloxi]etanol
(1.00 g, 3.08 mmol), 6-hidroxiquinoxalina* (0.45 g,
3.08 mmol) y trifenilfosfina (0.85 g, 3.24 mmol) en THF (10 mL) a
temperatura ambiente. Después de 20 h, la mezcla de reacción se
concentró y se aplicó a través de una columna de silica utilizando
tolueno/EtOAc (1:1) como eluente. El procedimiento cromatográfico se
repitió una vez. Los solventes se retiraron a vacío y el derivado
de N-t-BOC resultante se trató con
diclorometano/TFA/H_{2}O (50:45:5; 20 mL) por 30 min con
agitación. La mezcla de reacción se concentró, disolvió en 0.1 M de
HCl acuoso y se lavó con tolueno. La fase acuosa se congeló y
liofilizó, se disolvió en EtOH y se concentró para dar 0.843 g
(70%) del compuesto de título. HRMS m/z calc. para
C_{18}H_{20}N_{6}O_{2} (M)+ 352.1648, encontrado 352.1642.
*Preparado según lo descrito en J. Org. Chem. 1951, 16,
438-442.
El 3-Dimetilaminofenol (0.97 g,
3.70 mmol), trifenilfosfina (0.97 g, 3.70 mmol) y TMAD (0.64 g, 3.70
mmol) se adicionaron a una solución agitada de
2-[3-(4-ter-butoxicarbonil-1-piperazinil)-piraziniloxi]etanol
(1.2 g, 3.7 mmol) en THF seco (10 mL) a temperatura ambiente.
Después de 24 h, la mezcla de reacción se filtró y concentró a
vacío. El residuo se sometió a cromatografía de columna sobre silica
gel utilizando tolueno/EtOAc (3:1) que contiene 5% trietilamina
como eluente para dar 1.30 g (81%) del derivado de
N-t-BOC del compuesto de título como un
aceite. Este material (1.28 g, 2.89 mmol) se disolvió en
diclorometano (5 mL) y se adicionaron (5 mL) de TFA. Después de que
se agita a temperatura ambiente por 4 h, la mezcla de reacción se
concentró a vacío. El residuo se disolvió en diclorometano y la
solución se lavó secuencialmente con NaOH 2 M acuoso, H_{2}O y
salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y concentró a
vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre silica gel
utilizando EtOAc/MeOH (3.5:0.5) que contiene 5% de trietilamina como
eluente para proporcionar 0.35 g de la base libre del compuesto de
título. Este material (1.03 mmol) se disolvió en MeOH seco (3 mL) y
ácido fumárico (0.12 g, 1.03 mmol) en MeOH seco (3 mL) se
adicionaron gota a gota. Se adicionó dietil éter gota a gota. El
precipitado formado se colectó por filtración, se lavó con dietil
éter, se seco, para dar 0.37 g (22%) del compuesto de título; mp.
180-191ºC. Anal. (C_{18}H_{25}N_{5}O_{2}
\cdot C_{4}H_{4}O_{4}) C, H, N.
Se adicionó (TMAD; 129 mg, 0.75 mmol) a una
mezcla de
2-[3-(4-ter-butoxicarbonil-1-piperazinil)-piraziniloxi]etanol
(200 mg, 0.62 mmol), trifenilfosfina (323 mg, 1.23 mmol),
3-hidroxibenzotrifluoruro (199 mg, 1.23 mmol) en
THF (1.5 mL). Después de ser agitada a temperatura ambiente por 1 h,
la mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se purificó
por cromatografía sobre silica gel utilizando tolueno/EtOAc (7:3)
como eluente. Las fracciones que contienen el producto se
concentraron y el derivado de N-t-BOC
resultante se trató con diclorometano/TFA/H_{2}O (50:45:5) por 30
min con agitación. La mezcla se concentró en un speed vac durante
la noche y el residuo se purificó por cromatografía sobre silica gel
utilizando CHCl_{3}/MeOH (9:1) como eluente para suministrar 109
mg (49%) del compuesto de título. HRMS m/z calc. para
C_{17}H_{19}F_{3}N_{4}O_{2} (M)^{+} 368.1460,
encontrado 368.1465.
Ejemplos
22-25
Se adicionó TMAD (256 mg, 1.5 mmol) a una mezcla
de
2-[3-(4-ter-butoxicarbonil-1-piperazinil)-piraziniloxi]etanol
(400 mg, 1.24 mmol), trifenilfosfina (646 mg, 2.46 mmol), y el fenol
apropiado (1.23 mmol) en THF seco (3 mL) a temperatura ambiente.
Después de ser agitada por 4 h, la mezcla de reacción se concentró a
vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre silica gel
utilizando tolueno/EtOAc (8:2) como eluente. Los solventes se
retiraron a vacío y el derivado de N-t-BOC
resultante del compuesto de título se trató con
diclorometano/TFA/H_{2}O (50:45:5) por 30 min. La mezcla se
concentró en un speed vac durante la noche. El residuo se sometió a
partición entre 5 M de NaOH acuoso/diclorometano y la capa orgánica
se secó sobre K_{2}CO_{3}. La eliminación del solvente a vacío
y la purificación por cromatografía sobre silica gel utilizando
CHCl_{3}/MeOH (9:1) como eluente suministró el compuesto de
título.
Ejemplo
22
El compuesto de título se preparó de acuerdo con
el procedimiento descrito arriba a partir del
3-fluorofenol (276 mg, 1.23 mmol). Producción: 228
mg (58%). HRMS m/z calc. para C_{16}H_{19}FN_{4}O_{2}
(M)^{+} 318.1492, encontrado 318.1487.
Ejemplo
23
El compuesto de título se preparó de acuerdo con
el procedimiento general descrito arriba a partir del
3-nitrofenol (342 mg, 1.23 mmol). Producción: 195
mg (46%); mp 171ºC. HRMS m/z calc. para
C_{16}H_{19}N_{5}O_{4} (M)^{+} 345.1437, encontrado
345.1420.
Ejemplo
24
El compuesto de título se preparó de acuerdo con
el procedimiento general descrito arriba a partir del
3-benzoilfenol (488 mg, 1.23 mmol). Producción: 120
mg (24%); mp 69-70ºC. HRMS m/z calc. para
C_{23}H_{24}N_{4}O_{3} (M)+ 404.1848, encontrado
404.1835.
Ejemplo
25
El compuesto de título se preparó de acuerdo con
el procedimiento general descrito arriba a partir del TMAD (384 mg,
2.25 mmol),
2-[3-(4-ter-butoxicarbonil-1-piperazinil)-piraziniloxi]etanol
(600 mg, 1.86 mmol), trifenilfosfina (969 mg, 3.69 mmol),
3,5-difluorofenol (239 mg, 1.84 mmol). Producción:
123 mg (20%); mp 119-121ºC. HRMS m/z calc.
para C_{16}H_{18}F_{2}N_{4}O_{2} (M)+ 336.1398, encontrado
336.1409.
Ejemplos
26-47
El TMAD (103 mg, 0.60 mmol) se adicionó a una
mezcla de
2-[3-(4-ter-butoxicarbonil-1-piperazinil)-piraziniloxi]etanol
(97 mg, 0.30 mmol; Ejemplos 26-38); o
2-[3-(4-ter-butoxicarbonil-3-metilo-1-piperazinil)-piraziniloxi]etanol*
(102 mg, 0.30 mmol; Ejemplos 39-43); o
ter-Butil
4-[3-(2-hidroxietoxi)pirazin-2-il]-1,4-diazepano-1-carboxilato**
(102 mg, 0.30 mmol; Ejemplos 44-47),
trifenilfosfina (157 mg, 0.60 mmol), y el fenol apropiado (0.60
mmol) en DMF (3.2 mL). La mezcla se agitó bajo nitrógeno a
temperatura ambiente por aproximadamente 18 h. La mezcla de
reacción se filtró a través de una jeringa con Celite y concentró en
un speed-vac. El derivado de
N-t-BOC del compuesto de título se disolvió
en acetonitrilo (1 mL) y purificó por HPLC preparativa. Las
fracciones que contienen el producto se mezclaron y concentraron en
un speed-vac. N-Desprotección: El
intermediario N-t-BOC se disolvió en
diclorometano (2 mL) y se adicionó TFA (1 mL) a 0ºC. La temperatura
se dejo subir a temperatura ambiente y la mezcla se agitó por 1 h.
La mezcla de reacción se concentró en una speed-vac
para proporcionar el compuesto de título. *Preparada según lo
descrito en el Ejemplo 73. **Preparada según lo descrito en el
Ejemplo 75.
Ejemplo
26
El compuesto de título se preparó de acuerdo con
el procedimiento descrito arriba a partir del fenol (56 mg, 0.60
mmol). Producción: 22 mg (18%). Pureza de HPLC: 100%. MS m/z
301 (M+H)^{+}. HRMS m/z calc. para
C_{16}H_{20}N_{4}O_{2} (M)+ 300.1586, encontrado
300.1575.
Ejemplo
27
El compuesto de título se preparó de acuerdo con
el procedimiento descrito arriba a partir del
2,6-difluorofenol (78 mg, 0.60 mmol). Producción:
55 mg (41%). Pureza de HPLC: 99%. MS m/z 337
(M+H)^{+}. HRMS m/z calc. para
C_{16}H_{18}F_{2}N_{4}O_{2} (M)+ 336.1398, encontrado
336.1400.
Ejemplo
28
El compuesto de título se preparó de acuerdo con
el procedimiento descrito arriba a partir del
2-cianofenol (71 mg, 0.60 mmol). Producción: 47 mg
(36%). Pureza de HPLC: 96%. MS m/z 326 (M+H)^{+}. HRMS
m/z calc. para C_{17}H_{19}N_{5}O_{2}
(M)^{+} 325.1539, encontrado 325.1536.
Ejemplo
29
El compuesto de título se preparó de acuerdo con
el procedimiento descrito arriba a partir del
4-trifluorometilfenol (97 mg, 0.60 mmol).
Producción: 20 mg (14%). Pureza de HPLC: 100%. MS m/z 369
(M+H)+. HRMS m/z calc. para C_{17}H_{19}F_{3}N_{4}O_{2}
(M)+ 368.1460, encontrado 368.1465.
\newpage
Ejemplo
30
El compuesto de título se preparó de acuerdo con
el procedimiento descrito arriba a partir del
4-bromofenol (104 mg, 0.60 mmol). Producción: 29 mg
(20%). Pureza de HPLC: 99%. MS m/z 380 (M+H)^{+}.
HRMS m/z calc. para C_{16}H_{19}BrN_{4}O_{2}
(M)^{+} 378.0691, encontrado 378.0680.
Ejemplo
31
El compuesto de título se preparó de acuerdo con
el procedimiento descrito arriba a partir del
4-fenoxifenol (112 mg, 0.60 mmol). Producción: 20
mg (13%). Pureza de HPLC: 96%. MS m/z 393 (M+H)^{+}.
HRMS m/z calc. para C_{22}H_{24}N_{4}O_{3}
(M)^{+} 392.1848, encontrado 392.1856.
Ejemplo
32
El compuesto de título se preparó de acuerdo con
el procedimiento descrito arriba a partir del
4-fluorofenol (67 mg, 0.60 mmol). Producción: 36 mg
(28%). Pureza de HPLC: 100%. MS m/z 319 (M+H)^{+}.
HRMS m/z calc. para C_{16}H_{19}FN_{4}O_{2} (M)+
318.1492, encontrado 318.1505.
Ejemplo
33
El compuesto de título se preparó de acuerdo con
el procedimiento descrito arriba a partir del
4-isopropilfenol (82 mg, 0.60 mmol). Producción: 59
mg (43%). Pureza de HPLC: 99%. MS m/z 343 (M+H)^{+}.
HRMS m/z calc. para C_{19}H_{26}N_{4}O_{2} (M)+
342.2056, encontrado 342.2062.
Ejemplo
34
El compuesto de título se preparó de acuerdo con
el procedimiento descrito arriba a partir del
2,4,5-triclorofenol (118 mg, 0.60 mmol).
Producción: 2.4 mg (2%). Pureza de HPLC: 97%. MS m/z 403
(M+H)^{+}.
Ejemplo
35
El compuesto de título se preparó de acuerdo con
el procedimiento descrito arriba a partir del
2-metilsulfanilfenol (84 mg, 0.60 mmol).
Producción: 38 mg (36%). Pureza de HPLC: 97%. MS m/z 347
(M+H)^{+}. HRMS m/z calc. para
C_{17}H_{22}N_{4}O_{2}S (M)+ 346.1463, encontrado
346.1471.
Ejemplo
36
El compuesto de título se preparó de acuerdo con
el procedimiento descrito arriba a partir del
3-metoxi-tiofenol (84 mg, 0.60
mmol). Producción: 23 mg (22%). Pureza de HPLC: 85%. MS m/z
347 (M+H)^{+}. HRMS m/z calc. para
C_{17}H_{22}N_{4}O_{2}S (M)^{+} 346.1463,
encontrado 346.1468.
Ejemplo
37
El compuesto de título se preparó de acuerdo con
el procedimiento descrito arriba a partir del
4-alil-2-metoxifenol
(99 mg, 0.60 mmol). Producción: 69 mg (47%). Pureza de HPLC: 98%.
MS m/z 371 (M+H)^{+}. HRMS m/z calc. para
C_{20}H_{26}N_{4}O_{3} (M)^{+} 370.2005, encontrado
370.2013.
\newpage
Ejemplo
38
El compuesto de título se preparó de acuerdo con
el procedimiento descrito arriba a partir del
5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol
(89 mg, 0.60 mmol). Producción: 26 mg (19%). Pureza de HPLC: 96%. MS
m/z 355 (M+H)^{+}. HRMS m/z calc. para
C_{20}H_{26}N_{4}O_{2} (M)^{+} 354.2056, encontrado
354.2070.
Ejemplo
39
El compuesto de título se preparó de acuerdo con
el procedimiento descrito arriba a partir del
2,6-difluorofenol (78 mg, 0.60 mmol). Producción:
71 mg (51%). Pureza de HPLC: 99%: MS m/z 351
(M+H)^{+}. HRMS m/z calc. para
C_{17}H_{20}F_{2}N_{4}O_{2} (M)+ 350.1554, encontrado
350.1539.
Ejemplo
40
El compuesto de título se preparó de acuerdo con
el procedimiento descrito arriba a partir del
4-trifluorometilfenol (97 mg, 0.60 mmol).
Producción: 82 mg (55%). Pureza de HPLC: 99%. MS m/z 383
(M+H)+. HRMS m/z calc. para
C_{18}H_{21}F_{3}N_{4}O_{2} (M)+ 382.1617, encontrado
382.1617.
Ejemplo
41
El compuesto de título se preparó de acuerdo con
el procedimiento descrito arriba a partir del
4-bromofenol (104 mg, 0.60 mmol). Producción: 79 mg
(52%). Pureza de HPLC: 98%. MS m/z 394 (M+H)^{+}.
HRMS m/z calc. para C_{17}H_{21}BrN_{4}O_{2} (M)+ 392.0848,
encontrado 392.0857.
Ejemplo
42
El compuesto de título se preparó de acuerdo con
el procedimiento descrito arriba a partir del fenol (56 mg, 0.60
mmol). Producción: 30 mg (32%). Pureza de HPLC: 100%. MS m/z
315 (M+H)^{+}. HRMS m/z calc. para
C_{17}H_{22}N_{4}O_{2} (M)^{+} 314.1743, encontrado
314.1746.
Ejemplo
43
El compuesto de título se preparó de acuerdo con
el procedimiento descrito arriba a partir del
2,4,5-trifluorofenol (89 mg, 0.60 mmol).
Producción: 25 mg (22%). Pureza de HPLC: 100%. MS m/z 369
(M+H)^{+}. HRMS m/z calc. para
C_{17}H_{19}F_{3}N_{4}O_{2} (M)^{+} 368.1460,
encontrado 368.1473.
Ejemplo
44
El compuesto de título se preparó de acuerdo con
el procedimiento descrito arriba a partir del
2,4,5-trifluorofenol (89 mg, 0.60 mmol).
Producción: 56 mg (51%). Pureza de HPLC: 99%. MS m/z 369
(M+H)^{+}. HRMS m/z calc. para
C_{17}H_{19}F_{3}N_{4}O_{2} (M)^{+} 368.1460,
encontrado 368.1454.
Ejemplo
45
El compuesto de título se preparó de acuerdo con
el procedimiento descrito arriba a partir del
4-fluorofenol (67 mg, 0.60 mmol). Producción: 65 mg
(65%). Pureza de HPLC: 99%. MS m/z 333 (M+H)^{+}.
HRMS m/z calc. para C_{17}H_{21}FN_{4}O_{2} (M)+
332.1649, encontrado 332.1651.
\newpage
Ejemplo
46
El compuesto de título se preparó de acuerdo con
el procedimiento descrito arriba a partir del
4-isopropilfenol (82 mg, 0.60 mmol). Producción: 49
mg (46%). Pureza de HPLC: 99%. MS m/z 357 (M+H)^{+}.
HRMS m/z calc. para C_{20}H_{28}N_{4}O_{2} (M)+
356.2212, encontrado 356.2203.
Ejemplo
47
El compuesto de título se preparó de acuerdo con
el procedimiento descrito arriba a partir del
2-metilsulfanilfenol (84 mg, 0.60 mmol).
Producción: 51 mg (47%). Pureza de HPLC: 98%. MS m/z 361
(M+H)^{+}. HRMS m/z calc. para
C_{18}H_{24}N_{4}O_{2}S (M)+ 360.1620, encontrado
360.1611.
Etapa
1
2-Cloro-3-(4-ter-butoxicarbonil-1-piperazinil)pirazina*
(60 g, 0.20 mol) se adicionó a una mezcla de NaOH (100 g, 2.50
mol), agua (100 mL) y DMSO (100 g) a 100ºC. Después de ser agitada
por 3 h, la mezcla se dejo enfriar y se sometió a partición entre
tolueno (100 g) y agua (200 mL). El agua (300 mL), hielo molido (200
g), EtOAc (600 g) y cloruro de sodio (100 g) se adicionaron a la
capa acuosa. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con
una porción adicional de EtOAc (600 g). Las capas orgánicas
combinadas se concentraron a vacío para proporcionar 38 g (68%) del
producto de título. Los datos NMR ^{1}H y ^{13}C soportan la
estructura indicada. Pureza de HPLC: 100%. HRMS m/z calc.
para C_{13}H_{20}N_{4}O_{3} (M)^{+} 280.1535,
encontrado 280.1530. *Preparado de acuerdo con el procedimiento
descrito en WO 00/76984, Ejemplo 52, Etapa 1.
Etapa
2
A una solución de
3-(4-ter-butoxicarbonil-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona
(obtenido en la Etapa 1 arriba; 1.30 g, 4.66 mmol) en THF (20 mL)
se adicionaron t-BuOK (0.53 g, 4.66 mmol) y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente por 10 min. La solución resultante se
adicionó gota a gota a una solución agitada de
2,4,5-trifluorobencil bromuro (1.20 g, 5.33 mmol)
en THF (20 mL) a temperatura ambiente. Después de 2 h, la mezcla de
reacción se enfrío a 0ºC y se sometió a partición entre agua (20
mL) y EtOAc (50 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (10 mL)
y se seco sobre Na_{2}SO_{4}. La evaporación del solvente
suministró 1.82 g (96%) del compuesto de título como un aceite que
se cristaliza en reposo. El producto se puede recristalizar a partir
del ter-butilmetil éter. Pureza de HPLC: 94%. 1NMR y el
análisis MS respaldan la estructura indicada.
Etapa
3
A una solución de
1-(2,4,5-trifluorobencil)-3-(4-ter-butoxicarbonil-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona
(obtenido en la Etapa 2 arriba; 0.50 g, 1.18 mmol) en diclorometano
(10 mL) se le adicionó TFA (2 mL) gota a gota a 0ºC. Después de ser
agitada por 1 h a temperatura ambiente, el solvente y TFA se
retiraron con vacío resultando en un aceite incoloro. La
trituración con éter suministró cristales de color blanco que se
filtraron completamente después de enfriar la mezcla a 0ºC. Los
cristales se lavaron con éter frío y se seco con vacío a 50ºC para
proporcionar 0.50 g (98%) del compuesto de título. Pureza de HPLC:
95%. El análisis NMRH ^{1}H respalda la estructura indicada. HRMS
m/z calc. para C_{15}H_{15}F_{3}N_{4}O
(M)^{+} 324.1198, encontrado 324.1195.
Etapa
1
El 3-(2,4,5-Trifluorofenil)
ácido acrílico (3.50 g, 17.3 mmol) se disolvió en ácido acético
glacial (40 mL) y se trató con carbón activado (\sim0.5 g). La
mezcla se agitó por 20 min, el carbón se filtró completamente y se
lavó con ácido acético glacial (20 mL). A la solución Pd resultante
se le adicionó catalizador de carbón (0.45 g, 10% de Pd) y la
mezcla se agitó bajo hidrógeno a presión atmosférica durante la
noche. La suspensión se filtró y concentró a vacío. El ácido
acético residual se eliminó por la adición de un pequeño volumen de
tolueno continuando con concentración a vacío. El aceite resultante
se cristaliza en reposo y este material se secó con vacío a 50ºC
para dar 3.34 g (95%) del compuesto de título.
Etapa
2
3-(2,4,5-Trifluorofenil) ácido
propiónico (3.25 g, 16.0 mmol; de la Etapa 1) se disolvió en THF (15
mL) y se enfrío a 0ºC. A esta solución se le adicionaron
Me_{2}S\cdotBH_{3} (3.2 mL, \sim32 mmol) gota a gota por 30
min y la mezcla resultante luego se calentó a 70ºC por 30 min.
Después se enfrió a 0ºC, se adicionaron gota a gota (20 mL) de HCl
acuoso 6 M. La mezcla se calentó a 70ºC por 1 h. Después de enfriar
a temperatura ambiente la mezcla se extrajo con éter (2 x 20 mL) y
las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secan
sobre Na_{2}SO_{4}. La evaporación y el secado con vacío
suministró el compuesto de título como un líquido incoloro (3.17 g,
97% puro por HPLC) que fue utilizado directamente en la siguiente
etapa. *Previamente reportado en EP 369812.
Etapa
3
Se adicionó gota a gota metanosulfonil cloruro
(0.45 g, 3.88 mmol) a una solución de
3-(2,4,5-trifluorofenil)propan-1-ol
(0.46 g, 2.41 mmol; de la Etapa 2) y trietilamina (0.71 g, 7.0 mmol)
en diclorometano (5 mL) a 0ºC. La mezcla se agitó a temperatura
ambiente por 2 h. Después de la desaparición completa del alcohol
(monitoreo por HPLC), se adicionaron diclorometano (10 mL) y agua
(10 mL). La fase acuosa se saturó con NaCl y la extracción se
realiza. La capa orgánica se lavó con salmuera, se seco sobre
Na_{2}SO_{4} y concentró a vacío para dar 0.66 g (100%) del
compuesto de título como un aceite de color amarillo. La pureza por
HPLC: 87%. Este material fue utilizado directamente en la siguiente
etapa.
Etapa
4
A una solución de
3-(4-ter-butoxicarbonil-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona
(obtenido en el Ejemplo 48, Etapa 1; 0.53 g, 1.91 mmol) en THF (10
mL) se adicionaron t-BuOK (0.21 g, 1.91 mmol) y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente por 10 min. La mezcla resultante se
adicionaron gota a gota a una solución de
3-(2,4,5-trifluorofenil)propil
metanosulfonato (0.66 g, \sim2.1 mmol; de la Etapa 3) en THF (10
mL). La mezcla se agitó a 35ºC por 3 días. Entonces, la solución se
enfrío a 0ºC y se adicionaron (20 mL) de agua y EtOAc (25 mL). La
fase acuosa se saturó con NaCl (2 g) y se realizó la extracción.
Después de la separación y se repitió la extracción con EtOAc (15
mL), las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se
seco sobre Na_{2}SO_{4}. La concentración con vacío suministró
0.75 g de un aceite amarillento que se purificó por cromatografía de
columna sobre silica gel utilizando EtOAc/n-hexano
(4:1) como eluente. Esto suministró 0.50 g (57%) del compuesto de
título como un aceite incoloro. Pureza de HPLC: 91%, El NMRH y el
análisis MS respaldan la estructura indicada.
Etapa
5
Se adicionaron (2 mL) de TFA gota a gota a una
solución de
1-[3-(2,4,5-trifluorofenil)propil]-3-(4-ter-butoxicarbo-
nil-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona (0.46 g, 1.02 mmol; de la Etapa 4) en diclorometano (10 mL) a 0ºC. Después de ser agitada por 1 h a temperatura ambiente, el solvente y el TFA se eliminaron con vacío resultando en un aceite incoloro. La trituración con éter suministró los cristales de color blanco pálido que se filtraron completamente después de enfriar la mezcla a 0ºC. Los cristales se lavaron con éter frío y se secó con vacío a 50ºC para proporcionar 0.38 g (79%) del compuesto de título. Pureza de HPLC: 96%. El análisis NMR ^{1}H respalda la estructura indicada. HRMS m/z calc. para C_{17}H_{19}F_{3}N_{4}O (M)^{+} 352.1511, encontrado 352.1524.
nil-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona (0.46 g, 1.02 mmol; de la Etapa 4) en diclorometano (10 mL) a 0ºC. Después de ser agitada por 1 h a temperatura ambiente, el solvente y el TFA se eliminaron con vacío resultando en un aceite incoloro. La trituración con éter suministró los cristales de color blanco pálido que se filtraron completamente después de enfriar la mezcla a 0ºC. Los cristales se lavaron con éter frío y se secó con vacío a 50ºC para proporcionar 0.38 g (79%) del compuesto de título. Pureza de HPLC: 96%. El análisis NMR ^{1}H respalda la estructura indicada. HRMS m/z calc. para C_{17}H_{19}F_{3}N_{4}O (M)^{+} 352.1511, encontrado 352.1524.
Etapa
1
Una mezcla de
3-(4-ter-butoxicarbonil-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona
(4.00 g, 14.3 mmol; a partir del Ejemplo 48, Etapa 1),
2-clorometil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina
(2.60 g, 14.3 mmol), DMF (10 g) y carbonato de potasio (4.00 g,
28.9 mmol) se calentó a 120ºC por 3 h. Se adicionaron agua (100 g) y
EtOAc (200 g) a la mezcla de reacción y las capas se separaron. La
capa orgánica se concentró y el residuo se purificó por
cromatografía en una columna MPLC utilizando un gradiente continuo
(0-100% EtOAc en heptano) como eluente. Esto
proporcionó 0.60 g (15%) del compuesto de título como un aceite. El
análisis NMR ^{1}H respalda la estructura indicada.
Etapa
2
Se adicionaron (5 g) de ácido trifluoroacético a
una mezcla de 1-(2,3-dihidro-benzo
[1,4]dioxin-2-ilmetil)-3-(4-ter-butoxicarbonil-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona
(0.6 g, 1.4 mmol; de la Etapa 1) y diclorometano (20 g). La mezcla
se agitó durante la noche y luego se concentró a vacío. Se
adicionaron (40 g) de metil ter-butil éter al residuo y los
cristales que se formaron instantáneamente se colectaron. Esto
suministró 0.30 g (48%) del compuesto de título como cristales de
color blanco. Pureza de HPLC: 97%. Los análisis MS y NMR respaldan
la estructura indicada. HRMS m/z calc. para
C_{17}H_{20}N_{4}O_{3} (M)^{+} 328.1535, encontrado
328.1538.
Etapa
1
Se adicionaron (5.8 g, 0.027 mol) de
di-ter-butil dicarbonato a una mezcla de
2-cloro-3-piperazin-1-il-quinoxalin*
(6.6 g, 0.027 mol), trietilamina (5.5 g, 0.054 mol) y diclorometano
(100 g) a 0ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la
noche. Se adicionaron tolueno (300 g) y agua (100 g) a la mezcla de
reacción y las capas se separaron. La capa orgánica se concentró a
vacío para proporcionar 9.4 g (100%) del compuesto de título. El
análisis NMR ^{1}H respalda la estructura indicada. *Reportada en
WO 00/76984, Ejemplo 162, Etapa 1.
Etapa
2
Se adicionaron (10.0 g, 28.7 mmol; de la Etapa
1) de
4-(3-Cloro-quinoxalin-2-il)-piperazina-1-ácido
carboxílico ter-butil ester a una mezcla de hidróxido de
sodio (40 g), agua (40 g) y DMSO (40 g) a 100ºC. Después de ser
agitada por 1 h a esta temperatura, se adicionaron agua (200 g) y
metil ter-butil éter (1000 g) y cloruro de sodio (50 g). Los
cristales formados a partir de la capa orgánica se colectaron por
filtración y se secaron. Esto suministra 4.0 g (42%) del compuesto
de título como cristales de color blanco. El análisis NMR ^{1}H
respalda la estructura indicada.
Etapa
3
Se adicionaron (1.0 g, 8.9 mmol) de
t-BuOK a una mezcla de
4-(3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2-il)-piperazina-1-ácido
carboxílico ter-butil ester (1 g, 9 mmol; de la Etapa 2),
THF (20 g) y DMSO (5 g) a temperatura ambiente. Esta mezcla se
adicionó a una solución de
2-(2,4,5-trifluorofenoxi)etil metanosulfonato
(2.45 g, 9.00 mmol; a partir del Ejemplo 54, Etapa 4) en THF (20
g). Después de ser agitada a temperatura ambiente durante la noche,
se adicionaron agua (100 g) y EtOAc (200 g) a la mezcla de reacción.
Las capas se separaron y la capa orgánica se concentró a vacío. El
residuo se purificó por cromatografía en una columna MPLC utilizando
un gradiente continuo (0-100% EtOAc en heptano)
como eluente. La evaporación del solvente suministró 0.5 g del
compuesto de título como cristales aceitosos (no puro). El análisis
NMR ^{1}H respalda la estructura indicada. Este material se
utilizó directamente en la siguiente etapa.
Etapa
4
Se adicionaron (5 g) de ácido trifluoroacético a
una mezcla de
4-{3-oxo-4-[2-(2,4,5-trifluoro-fenoxi)-etil]-3,4-dihidroquinoxalin-2-il}-piperazina-1-ácido
carboxílico ter-butil ester (0,5 g, 1 mmol; de la Etapa 3) y
diclorometano (20 g). Después de ser agitada a temperatura ambiente
por 2 h, la mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo se
purificó por cromatografía (HPLC-prep) para dar 0.12
g (23%) del compuesto de título. Los análisis NMR ^{1}H y MS
respaldan la estructura indicada. Pureza de HPLC: 94%. HRMS
m/z calc. para C_{20}H_{19}F_{3}N_{4}O_{2}
(M)^{+} 404.1460, encontrado 404.1475.
Etapa
1
Se adicionaron (15.45 g, 0.13 mol) de
metanosulfonil cloruro a una mezcla de n-butanol (10 g, 0.13
mol), trietilamina (26.3 g, 0.26 mol) y diclorometano (150 g) a
10ºC. Después de ser agitada a temperatura ambiente durante la
noche, se adicionaron (100 g) de agua a la mezcla de reacción y las
capas se separaron. La capa orgánica se concentró a vacío a
temperatura ambiente. Esto suministró 18 g (90%) del mesilato de
título como un aceite. El análisis NMR ^{1}H respalda la
estructura indicada. *Previamente descrito en J. Amer. Chem. Soc.
1933, 55, 345-349.
Etapa
2
Se adicionaron (0.30 g, 1,97 mmol; de la Etapa
1) de ácido metanosulfónico butil ester a una mezcla de
3-(1-piperazinil)-1-[2-(2,4,5-trifluorofenoxi)etil]-2(1H)-pirazinona
(0.50 g, 1.4 mmol; a partir de la base libre del Ejemplo 3) y
carbonato de potasio (0.10 g, 2.89 mmol) en DMSO (3 g). Después de
ser agitada por 3 h a 60ºC, se adicionaron agua (50 g) y EtOAc (100
g) a la mezcla de reacción. Las capas se separaron y la capa
orgánica se concentró a vacío. El residuo se purificó por
cromatografía sobre una columna MPLC utilizando un gradiente
continuo (0-100% EtOAc en heptano) como eluente.
Esto suministra 33 mg (8%) del compuesto de título como un aceite.
El análisis NMR ^{1}H respalda la estructura indicada. Pureza de
HPLC: 100%. HRMS m/z calc. para
C_{20}H_{25}F_{3}N_{4}O_{2} (M)^{+} 410.1930,
encontrado 410.1920.
Etapa
1
Se adicionaron (15 g, 0.13 mol) metanosulfonil
cloruro a una mezcla de 2-metoxi etanol (10 g, 0.13
mol), trietilamina (26.5 g, 0.26 mol) y diclorometano (150 g) a
0ºC. Después de ser agitada a temperatura ambiente durante la
noche, se adicionaron (100 g) de agua a la mezcla de reacción. Las
capas se separaron y la capa orgánica se concentró a vacío a
temperatura ambiente. Esto suministró 13.1 g (65%) del mesilato de
título como un aceite. El análisis NMR ^{1}H respalda la
estructura indicada. *Previamente reportada en Tetrahedron 1995, 51,
4867-4890.
Etapa
2
Se adicionaron (0.15 g, 0.97 mmol; de la Etapa
1) de ácido metanosulfónico
2-metoxi-etil ester a una mezcla de
3-(1-piperazinil)-1-[2-(2,4,5-trifluorofenoxi)etil]-2(1H)-pirazinona
(0.30 g, 0.85 mmol; a partir de la base libre del Ejemplo 3) y
carbonato de potasio (0.30 g, 2.17 mmol) en DMSO (6 g). Después de
ser agitada a 60ºC por 3 h, se adicionaron agua (5 g) y EtOAc (30
g) a la mezcla de reacción. Las capas se separaron y la capa
orgánica se concentró a vacío. El residuo (0.2 g) se purificó por
cromatografía (HPLC-prep) para proporcionar 60 mg
(13%) del compuesto de título. Los análisis NMR ^{1}H y MS
respaldan la estructura indicada. Pureza de HPLC: 95%.
Etapa
1
Una mezcla de
2,3-dicloropirazina (5.0 g, 34 mmol),
N-metilpiperazina (5.1 g, 51 mmol) y carbonato de
potasio (7.0 g, 51 mmol) en acetonitrilo (100 mL) se agitó a
temperatura ambiente por 2 h. La adición de hexano, continuando con
la filtración y concentración del filtrado suministró 7.3 g del
producto crudo como un líquido de color naranja. La purificación
por filtración a través de silica utilizando heptano/EtOAc (3:1)
continuando con EtOAc/acetona (1:1) suministró 4.1 g (57%) del
compuesto de título como un aceite de color amarillo que solidifica
bajo enfriamiento. Pureza de HPLC: 100%. MS m/z 213
(M+H)^{+}. *Reportado en WO 00/76984, Ejemplo 169, Etapa
1.
Etapa
2
A una solución de NaOH (5.4 g, 125 mmol) en una
mezcla de agua/DMSO (1:1; 15 mL) a 80ºC se adicionaron
1-(3-cloro-2-pirazinil)-4-metilpiperazina
(obtenido en la Etapa 1 arriba; 2.5 g, 12 mmol). Después de ser
agitada por 2 h, la solución de color rojo oscuro se enfrío a
temperatura ambiente, se extrajo con EtOAc durante la noche para
dar, después de secar y retirar el solvente a vacío, 0.96 g (43%)
del compuesto de título como un sólido blanco-crema.
Pureza de HPLC: 88%. MS m/z 195 (M+H)^{+}. HRMS
m/z calc. para C_{9}H_{14}N_{4}O (M)+ 194.1168,
encontrado 194.1159.
Etapa
3
Se adicionaron (3.0 g, 27 mmol) de t-BuOK
a una mezcla de 1,2,4,5-tetrafluorobenceno (2.0 g,
13.3 mmol) y etilenglicol (7.5 mL, 133 mmol) en DMSO (50 mL) y se
calentó a 80ºC por 1 h y luego a 60ºC durante la noche EtOAc se
adicionaron y la solución resultante se lavó muchas veces con agua.
La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y concentró con cuidado
a vacío a 30ºC para proporcionar 1.5 g (que contiene \sim14%
EtOAc) del compuesto de título como un semisólido blanco. El
análisis NMR respalda la estructura indicada. Este material se
utilizó directamente en la siguiente etapa.
Etapa
4
Se adicionaron (1.8 mL, 13.2 mmol) de
trietilamina a una solución fría (0ºC) de una mezcla del
2-(2,4,5-trifluorofenoxi)etanol (1.3 g, 6.6
mmol; de la Etapa 3) y metanosulfonil cloruro (0.61 mL, 7.9 mmol) en
diclorometano (40 mL). Después de ser agitada por 1.5 h, se
adicionó agua y la mezcla se concentró. El residuo se disolvió en
EtOAc y la solución se lavó con KHSO_{4} 1M, luego con salmuera,
se seco (Na_{2}SO_{4}) y concentró para dar 1.78 g (producción
cuantitativa) del compuesto de título como un aceite de color
naranja. El análisis NMR respalda la estructura indicada. Este
material se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Etapa
5
Una mezcla de
3-(4-metilo-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona
(obtenido en la Etapa 2 arriba; 0.5 g, 2.6 mmol) y t-BuOK
(440 mg, 3.90 mmol) en THF (40 mL) se agitó hasta que la mezcla se
hace densa (aproximadamente 10 min), y luego se adicionó una
solución de 2-(2,4,5-trifluorofenoxi)etil
metanosulfonato (0.90 g, 2.2 mmol; de la Etapa 4) en THF (10 mL).
Después de ser agitada por 5 días a temperatura ambiente, el HPLC
mostró solo 50% de conversión. La solución de reacción luego se
calentó a 60ºC durante la noche que suministró casi una conversión
total. La reacción se trató de acuerdo con la siguiente: se adicionó
agua, el THF se evaporó completamente y la mezcla acuosa se extrajo
dos veces con EtOAc, se seco (Na_{2}SO_{4}) y concentró para
producir 1.08 g del producto crudo como un aceite de color
amarillo. La purificación por cromatografía sobre silica gel
[eluente: 2% MeOH en CHCl_{3} + NH_{3} (g)] suministró el
compuesto de título como un aceite de color amarillo, que se
solidifica bajo enfriamiento. Producción: 304 mg (32%). Pureza de
HPLC: 100%. MS m/z 369 (M+H)+. HRMS m/z calc. para
C_{17}H_{19}F_{3}N_{4}O_{2} (M)+ 368.1460, encontrado
368.1462.
Etapa
1
Una mezcla de
2,3-dicloro-pirazina (5.0 g, 34
mmol), 1-isopropilpiperazina (6.5 g, 51 mmol) y
carbonato de potasio (7.0 g, 51 mmol) en acetonitrilo (100 mL) se
agitó a temperatura ambiente por 2 h. La adición de hexano,
continuando con filtración y concentración del filtrado suministró
9.5 g de material crudo como un líquido de color naranja. La
purificación por filtración a través de silica utilizando
heptano/EtOAc (3:1), continuando con EtOAc/acetona (1:1),
proporcionó 6.5 g (79%) del compuesto de título como un aceite de
color amarillo que solidifica bajo enfriamiento. Pureza de HPLC:
98%. MS m/z 241 (M+H)+. HRMS m/z calc. para
C_{11}H_{17}ClN_{4} (M)^{+} 240.1142, encontrado
240.1138.
\newpage
Etapa
2
A una solución de NaOH (5.4 g, 125 mmol) en una
mezcla de agua/DMSO (1:1; 15 mL) se le adicionó
2-cloro-3-(4-isopropilpiperazin-1-il)pirazina
(2.66 g, 12 mmol; de la Etapa 1). Después de ser agitada a 80ºC por
2 h, la solución de color oscuro se enfrío a temperatura ambiente,
se extrajo con EtOAc durante la noche para dar, después de secar y
eliminar el solvente con vacío, 2.6 g (70%) del compuesto de título
como un sólido blanco. Pureza de HPLC: 87%. MS m/z 223
(M+H)^{+}. HRMS m/z calc. para
C_{11}H_{18}N_{4}O (M)^{+} 222.1481, encontrado
222.1489.
Etapa
3
Una mezcla de
3-(4-isopropil-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona
(0.58 g, 2.6 mmol; de la Etapa 2) y t-BuOK (440 mg, 3.90
mmol) en THF (40 mL) se agitó hasta que la mezcla se hace densa
(aproximadamente 10 min), y luego se adicionó una solución de
2-(2,4,5-trifluorofenoxi)etil metanosulfonato
(0.90 g, 2.2 mmol; del Ejemplo 54, Etapa 4) en THF (10 mL). Después
de ser agitada por 5 días a temperatura ambiente, el HPLC mostró
solo 25% de conversión. La solución de reacción luego se calentó a
60ºC durante la noche lo cual suministró casi una conversión total.
La reacción se realizó de acuerdo con lo siguiente: se adicionó
agua, el THF se evaporó completamente y la mezcla acuosa se extrajo
dos veces con EtOAc, se secó (Na_{2}SO_{4}) y concentró para
producir 1.18 g del producto crudo como un aceite de color amarillo.
La purificación por cromatografía sobre silica gel (eluente: 2.5%
MeOH en CHCl_{3} + NH_{3} (g)) suministró el compuesto de título
como un aceite incoloro, el cual se solidifica bajo enfriamiento.
Producción: 120 mg (14%). Pureza de HPLC: 99%. MS m/z 397
(M+H)^{+}. HRMS m/z calc. para
C_{19}H_{23}F_{3}N_{4}O_{2} (M)+ 396.1773, encontrado
396.1771.
Se adicionaron (0.485 \muL, 3.08 mmol) de DEAD
a una solución agitada de
2-[3-(4-ter-butoxicarbonil-1-piperazinil)-piraziniloxi]etanol
(1.00 g, 3.08 mmol),
5-metil-triazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol
(0.465 g, 3.08 mmol) y trifenilfosfina (0.85 g, 3.24 mmol) en THF
(10 ml). Después de ser agitada por 2 h, la mezcla de reacción se
concentró y se aplicó a través de una columna de silica utilizando
tolueno/EtOAc (1:1) como eluente. El derivado de
N-t-BOC obtenido del compuesto de título se
trató con diclorometano/TFA/H_{2}O (50:45:5; 10 mL) por 45
minutes, se concentró, disolvió en HCl acuoso 0.1 M y se lavó con
tolueno. La fase de agua se concentró para dar 0.21 g (17%) del
compuesto de título. El Pos-EIMS muestra M+ + 11
iones que soportan la estructura indicada. HRMS m/z calc.
para C_{16}H_{20}N_{8}O_{2} (M)+ 356.1709, encontrado
356.1719.
Etapa
1
Se adicionaron (0.520 ml, 3.3 mmol) de DEAD a
una suspensión de
2-[3-(4-ter-butoxicarbonil-1-piperazinil)-piraziniloxi]etanol
(1.00 g, 3.08 mmol), 4-cianofenol (0.381 g, 3.20
mmol) y trifenilfosfina de resina ligada (1.1 g, 3.3 mmol) en
diclorometano (10 mL) y se agita durante la noche. La mezcla de
reacción se filtró, concentró y purificó por cromatografía sobre
silica gel utilizando tolueno/EtOAc (1:1) como eluente para dar
0.168 g (13%) del compuesto de título. Los análisis NMR ^{1}H y
MS respaldan la estructura indicada. HRMS m/z calc. para
C_{22}H_{27}N_{5}O_{4} (M)^{+} 425.2063,
encontrado 425.2075.
Etapa
2
El ter-Butil
4-{4-[2-(4-cianofenoxi)etil]-3-oxo-3,4-dihidro-2-pirazinil}-1-piperazinacarboxilato
(0.145 g, 0.34
mmol; de la Etapa 1) se trató con diclorometano/TFA/H_{2}O (50:45:5; 5 mL) por 30 minutos y se vertió en 5% de NaOH acuoso y se extrajo con dietil éter. La fase etérea se secó y concentró para dar 0.104 g de la base libre del compuesto de título. Este material y ácido maléico (0.037 g, 0.32 mmol) se disolvió en MeOH y concentró para dar 0.133 g (88%) del compuesto de título. El Pos-EI-MS muestra M+ + 11 iones que soportan la estructura indicada. HRMS m/z calc. para C_{17}H_{19}N_{5}O_{2} (M)^{+} 325.1539, encontrado 325.1531.
mmol; de la Etapa 1) se trató con diclorometano/TFA/H_{2}O (50:45:5; 5 mL) por 30 minutos y se vertió en 5% de NaOH acuoso y se extrajo con dietil éter. La fase etérea se secó y concentró para dar 0.104 g de la base libre del compuesto de título. Este material y ácido maléico (0.037 g, 0.32 mmol) se disolvió en MeOH y concentró para dar 0.133 g (88%) del compuesto de título. El Pos-EI-MS muestra M+ + 11 iones que soportan la estructura indicada. HRMS m/z calc. para C_{17}H_{19}N_{5}O_{2} (M)^{+} 325.1539, encontrado 325.1531.
Etapa
1
A una mezcla de 1,4-butanediol
(15 g, 0.17 mol) y t-BuOK (8.0 g, 0.071 mol) se le
adicionaron 1,2,4,5-tetrafluorobenceno (5.0 g, 33
mmol) y DMSO (50 g) a 60ºC. Después de ser agitada a esta
temperatura por 18 h, se adicionaron tolueno (200 mL), agua (50 mL)
y cloruro de sodio (10 g) a la mezcla de reacción. Las capas se
separaron y la capa orgánica se concentró a vacío dando el
compuesto de título. Este material se utilizó directamente en la
siguiente etapa.
Etapa
2
Se adicionaron (2.5 mL, 18.2 mmol) de
trietilamina a una solución fría (0ºC) de una mezcla de
4-(2,4,5-trifluorofenoxi)butan-1-ol
(2.0 g, 9.1 mmol; de la Etapa 1) y metanosulfonil cloruro (0.77 mL,
10 mmol) en diclorometano (40 mL). Después de ser agitada por 1 h,
se adicionó agua y la fase orgánica aislada, se seco y concentró
para dar 2.45 g (90%) del mesilato de título como un aceite
incoloro. Su estructura se confirmó por el análisis NMR ^{1}H.
Etapa
3
Una mezcla de
3-(4-ter-butoxicarbonil-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona
(1.20 g, 4.30 mmol; del Ejemplo 48, Etapa 1) y t-BuOK (730
mg, 6.50 mmol) en THF (10 mL) se agitó por 10 min, y luego se
adicionó a una solución de ácido metanosulfónico
4-(2,4,5-trifluoro-fenoxi)butil
ester (1.23 g, 4.3 mmol; de la Etapa 2) en THF (50 mL). Después de
ser agitada a temperatura ambiente por 1 día, el HPLC mostró
aproximadamente 30% de conversión. Después de 3 días, la reacción
se trató: se adicionó agua, el THF se evaporó completamente y la
mezcla acuosa se extrajo dos veces con EtOAc, se seco y concentró
para producir 2.21 g del producto crudo como un aceite de color
amarillo. El análisis HPLC mostró un relación de 5/1 entre el
producto de título y el producto isomérico
O-alquilado.* La purificación por cromatografía
sobre silica gel utilizando EtOAc/hexano (1/2 a 1/1) como eluente
suministró 870 mg (42%) del producto de título como un aceite
incoloro. Pureza de HPLC: 95%. MS m/z 483 (M+H)^{+}.
*Las asignaciones se basaron en el análisis NMR.
Etapa
4
El ter-Butil
4-{4-[4-(2,4,5-trifluorofenoxi)butil]-3-oxo-3,4-dihidro-2-pirazinil}-1-piperazinacarboxilato
(830 mg, 1.80 mmol; de la Etapa 3) se sometió a
N-desprotección mediante la reacción con TFA (4 mL)
en diclorometano (15 mL) durante 1.5 h a temperatura ambiente. La
evaporación del exceso de TFA y el solvente siguiendo con la
adición de dietil éter suministró, después de la filtración y el
lavado con éter, el compuesto de título como un sólido de color
rosado leve. Producción: 800 mg (91%), mp
113.4-116.6 (dec). Pureza de HPLC: 100% MS
m/z 383 (M+H)^{+}. HRMS m/z calc. para
C_{18}H_{21}F_{3}N_{4}O_{2} (M)^{+} 382.1617,
encontrado 382.1622.
Etapa
1
A una mezcla de 1,3-propanediol
(15 g, 0.20 mol) y t-BuOK (8.0 g, 0.071 mol) se le
adicionaron 1,2,4,5-tetrafluorobenceno (5.0 g, 33
mol) y DMSO (50 g) a 60ºC. Después de ser agitada a esta temperatura
por 18 h, se le adicionaron tolueno (200 mL), agua (50 mL) y
cloruro de sodio (10 g) a la mezcla de reacción. Las capas se
separaron y la capa orgánica se concentró a vacío para dar el
compuesto de título que se utilizó directamente en la siguiente
etapa.
Etapa
2
Se adicionaron (1.36 mL, 9.80 mmol) de
trietilamina a una solución fría (0ºC) de una mezcla del
3-(2,4,5-trifluorofenoxi)propan-1-ol
(1.0 g, 4.9 mmol; de la Etapa 1) y cloruro de mesilo (0.418 mL, 5.40
mmol) en diclorometano (20 mL). Después de ser agitada por 1 h, se
le adicionó agua y la fase orgánica aislada, se seco y concentró
para dar 1.35 g (97%) del mesilato de título como un aceite
incoloro.
Etapa
3
Una mezcla de
3-(4-ter-butoxicarbonil-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona
(0.83 g, 3.0 mmol; a partir del Ejemplo 48, Etapa 1) y
t-BuOK (497 mg, 4.4 mmol) en THF (5 mL) se agitó por 10 min,
y luego se adicionó al ácido metanosulfónico
3-(2,4,5-trifluorofenoxi)-propil
ester (0.80 g, 3.0 mmol; de la Etapa 2) en THF (50 mL). Después de
ser agitada a temperatura ambiente por 1 día, el HPLC mostró
aproximadamente 20% de conversión. Después de 6 días, la reacción
se trató: se le adicionó agua, el THF se evaporó y la mezcla acuosa
se extrajo dos veces con EtOAc, se seco y concentró para producir
1.33 g del producto crudo como un aceite de color amarillo. El
análisis HPLC mostró un relación 1/1 entre el producto de título y
el producto isomérico O-alquilado. La purificación
por cromatografía sobre silica gel utilizando EtOAc/hexano (1/3 a
1/1.7) como eluente suministró 427 mg (30%) del producto de título
como un aceite incoloro. Pureza de HPLC: 96%. MS m/z 469
(M+H)^{+}.
Etapa
4
El ter-Butil
4-{4-[3-(2,4,5-trifluorofenoxi)propil]-3-oxo-3,4-dihidro-2-pirazinil}-1-piperazinacarboxilato
(395 mg, 0.84 mmol; de la Etapa 3) se sometió a
N-desprotección por reacción con TFA (2 mL) en
diclorometano (10 mL) durante 1.5 h a temperatura ambiente. La
evaporación del exceso de TFA y el solvente continuando con la
adición del dietil éter suministró, después de la filtración, el
lavado con éter y el secado, el compuesto de título como un sólido
de color rosado leve. Producción: 350 mg (73%);
mp.100.3-100.9 (dec); Pureza de HPLC: 100%; MS
m/z 369 (M+H)^{+}. HRMS m/z calc. para
C_{17}H_{19}F_{3}N_{4}O_{2} (M)+ 368.1460, encontrado
368.1466.
Una mezcla de
3-(1-piperazinil)-1-[2-(2,4,5-trifluorofenoxi)etil]-2(1H)-pirazinona
(354 mg, 1.00 mmol; a partir de la base libre del Ejemplo 3),
1-bromo-1-feniletano
(204 mg, 1.10 mmol) y K_{2}CO_{3} (276 mg, 2.00 mmol) en
acetonitrilo (10 mL) se agitó a 30ºC durante la noche. La mezcla de
reacción se filtró y el filtrado se concentró a vacío. El residuo
se purificó sobre una columna SiO_{2} utilizando
diclorometano/MeOH (95:5) como eluente. El producto se aisló como
sal de HCl. Producción: 0.26 g (50%); Pureza de HPLC: >99%; mp
137-139ºC. HRMS calc. para
C_{24}H_{25}F_{3}N_{4}O_{2} (M)+ 458.1930, encontrado
458.1933.
El compuesto de título se preparó de acuerdo con
el procedimiento del Ejemplo 60 a partir del
3-(1-piperazinil)-1-[2-(2,4,5-trifluorofenoxi)etil]-2(1H)-pirazinona
(0.35 g, 1.0 mmol; a partir de la base libre del Ejemplo 3) y
2-bromoetil fenil éter (0.22 g, 1.1 mmol).
Producción 0.14 g (27%). Pureza de HPLC: 99%. HRMS calc. para
C_{24}H_{25}F_{3}N_{4}O_{3} (M)+ 474.1879, encontrado
474.1887.
El compuesto de título se preparó de acuerdo con
el procedimiento del Ejemplo 60 a partir del
3-(1-piperazinil)-1-[2-(2,4,5-trifluorofenoxi)etil]-2(1H)-pirazinona
(0.71 g, 2.0 mmol; a partir de la base libre del Ejemplo 3) y
(2-bromoetil)benceno (0.41 g, 2.2 mmol).
Producción: 0.20 g (20%). Pureza de HPLC: 96%. HRMS calc. para
C_{24}H_{25}F_{3}N_{4}O_{2} (M)+ 458.1930, encontrado
458.1928.
El compuesto de título se preparó de acuerdo con
el procedimiento del Ejemplo 60 a partir del
3-(1-piperazinil)-1-[2-(2,4,5-trifluorofenoxi)etil]-2(1H)-pirazinona
(0.35 g, 1.0 mmol; a partir de la base libre del Ejemplo 3) y
bencil bromuro (0.19 g, 1.1 mmol) Producción: 0.17 g (35%); Pureza
de HPLC: 99%; mp 214-214.5ºC. HRMS calc. para
C_{23}H_{23}F_{3}N_{4}O_{2} (M)+ 444.1773, encontrado
444.1789.
A una solución de ter-butil
(3R)-4-[3-(2-hidroxietoxi)pirazin-2-il]-3-metilpiperazina-1-carboxilato
(a partir del Ejemplo 74; 338 mg, 1.00 mmol),
2,4,5-trifluorofenol (178 mg, 1.2 mmol) y
trifenilfosfina (315 mg, 1.20 mmol) en THF (5 mL) se le adicionó
DEAD (210 mg, 1.2 mmol) y la mezcla resultante se deja agitar a
temperatura ambiente por 4 h. La mezcla se concentró y el residuo
se aplicó a través de una columna de silica utilizando
diclorometano \rightarrow diclorometano/MeOH (95:5) como eluente.
El material purificado, el derivado de
N-t-BOC del compuesto de título, se disolvió
en diclorometano (5 mL) y se adicionó TFA (1 mL). La mezcla se agitó
a temperatura ambiente por 60 h, concentró a vacío, y el residuo se
purificó por HPLC preparativa para conseguir 125 mg (25%) del
producto de título. Pureza de HPLC: 95%. HRMS m/z calc. para
C_{17}H_{19}F_{3}N_{4}O_{2} (M)+ 368.1460, encontrado
368.1448.
3-(4-ter-Butoxicarbonil-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona
(a partir del Ejemplo 48, Etapa 1; 3.08 g, 11.0 mmol) se disolvió
en THF (20 mL). Se adicionó t-BuOK (1.23 g, 11 mmol) y la
mezcla se agita por 10 min a temperatura ambiente antes de
adicionarle una solución de
2-(4-alil-2-metoxi-fenoxi)-etil
metanosulfonato** (3.15 g, 11 mmol) en THF (15 mL).
La mezcla resultante se deja agitar durante el
fin de semana. Se adicionaron EtOAc (150 mL) y salmuera (30 mL) y
la mezcla se agita por unos minutos. La capa orgánica se secó con
Na_{2}SO_{4} y concentró para conseguir un residuo aceitoso que
se purificó sobre una columna de SiO_{2} eluyendo con
diclorometano \rightarrow diclorometano/MeOH (97.5:2.5). Las
fracciones que contienen el derivado de
N-t-BOC del compuesto de título se
combinaron y concentró. Esto suministró 1.46 g de un aceite que se
re-disolvió en diclorometano (60 mL) y se adicionó
TFA (8 g). Después de ser agitada por 2 h, la mezcla se concentró y
el residuo se disolvió en agua, se adicionó Na_{2}CO_{3} (s) y
diclorometano; se agita por 5 min; se separó la fase de
diclorometano; se secó (Na_{2}SO_{4}) y concentró para
conseguir un aceite verdoso (900 mg). Este material se purificó
sobre una columna de SiO_{2} utilizando diclorometano/MeOH
(97.5:2.5 \rightarrow 90:10) como eluente. El producto obtenido
se aisló como la sal de maleato. Producción: 0.46 g (9%); Pureza de
HPLC: 93%; mp 158-160ºC; MS m/z 371 (M+H)+.
HRMS m/z calc. para C_{20}H_{26}N_{4}O_{3}
(M)^{+} 370.2005, encontrado 370.2005. *Este compuesto,
como su sal trifluoroacetato, ha sido preparado por un método
alternativo en el Ejemplo 37. **Preparado de acuerdo con el
procedimiento general descrito en el Ejemplo 76.
El compuesto de título se preparó de acuerdo con
el procedimiento del Ejemplo 65 a partir del
3-(4-ter-butoxicarbo-
nil-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona (2.24 g, 8.0 mmol; a partir del Ejemplo 48, Etapa 1), 2-(3-tienil)etil metanosulfonato* (1.65 g, 8.00 mmol) y t-BuOK (1.35 g, 12.0 mmol). Producción: 0.48 g (20%). Pureza de HPLC: 96%. MS m/z 291 (M+H)^{+}. HRMS m/z calc. para C_{14}H_{18}N_{4}OS (M)^{+} 290.1201, encontrado 290.1208. *Preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 76 y previamente reportado en J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 1858-1859.
nil-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona (2.24 g, 8.0 mmol; a partir del Ejemplo 48, Etapa 1), 2-(3-tienil)etil metanosulfonato* (1.65 g, 8.00 mmol) y t-BuOK (1.35 g, 12.0 mmol). Producción: 0.48 g (20%). Pureza de HPLC: 96%. MS m/z 291 (M+H)^{+}. HRMS m/z calc. para C_{14}H_{18}N_{4}OS (M)^{+} 290.1201, encontrado 290.1208. *Preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 76 y previamente reportado en J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 1858-1859.
El compuesto de título se preparó de acuerdo con
el procedimiento del Ejemplo 65 a partir del
3-(4-ter-butoxicarbo-
nil-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona (2.24 g, 8.0 mmol; a partir del Ejemplo 48, Etapa 1), 2-(2-tienil)etil metanosulfonato* (1.65 g, 8.00 mmol) y t-BuOK (1.35 g, 12.0 mmol). Producción: 0.62 g (19%). Pureza de HPLC: 96%. MS m/z 291 (M+H)^{+}. HRMS m/z calc. para C_{14}H_{18}N_{4}OS (M)^{+}290.1201, encontrado 290.1203. *Preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 76 y previamente reportado en J. Med. Chem. 1989, 32, 1108-1118.
nil-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona (2.24 g, 8.0 mmol; a partir del Ejemplo 48, Etapa 1), 2-(2-tienil)etil metanosulfonato* (1.65 g, 8.00 mmol) y t-BuOK (1.35 g, 12.0 mmol). Producción: 0.62 g (19%). Pureza de HPLC: 96%. MS m/z 291 (M+H)^{+}. HRMS m/z calc. para C_{14}H_{18}N_{4}OS (M)^{+}290.1201, encontrado 290.1203. *Preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 76 y previamente reportado en J. Med. Chem. 1989, 32, 1108-1118.
El compuesto de título se preparó de acuerdo con
el procedimiento del Ejemplo 65 a partir del
3-(4-ter-butoxicarbo-
nil-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona (0.93 g, 3.4 mmol; a partir del Ejemplo 48, Etapa 1), 2-(indol-3-il)etil metanosulfonato* (1.1 g, 3.4 mmol) y t-BuOK (0.38 g, 3.4 mmol). Producción: 22 mg (2%). Pureza de HPLC: 95%. HRMS m/z calc. para C_{18}H_{21}N_{5}O (M)+ 323.1746, encontrado 323.1754. *Preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 76.
nil-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona (0.93 g, 3.4 mmol; a partir del Ejemplo 48, Etapa 1), 2-(indol-3-il)etil metanosulfonato* (1.1 g, 3.4 mmol) y t-BuOK (0.38 g, 3.4 mmol). Producción: 22 mg (2%). Pureza de HPLC: 95%. HRMS m/z calc. para C_{18}H_{21}N_{5}O (M)+ 323.1746, encontrado 323.1754. *Preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 76.
El compuesto de título se preparó de acuerdo con
el procedimiento del Ejemplo 65 a partir del
3-(4-ter-butoxicarbo-
nil-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona (0.72 g, 2.6 mmol; a partir del Ejemplo 48, Etapa 1), 2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-iloxi)etil metanosulfonato* (0.86 g, 2.6 mmol) y t-BuOK (0.29 g, 2.6 mmol). Producción:185 mg (15%). Pureza de HPLC: 99%. HRMS m/z calc. para C_{18}H_{22}N_{4}O_{4} (M)^{+} 358.1641, encontrado 358.1650. *Preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 76. El alcohol 2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-iloxi)etanol correspondiente se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito en WO 00/76984, Ejemplo 91, Etapa 1.
nil-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona (0.72 g, 2.6 mmol; a partir del Ejemplo 48, Etapa 1), 2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-iloxi)etil metanosulfonato* (0.86 g, 2.6 mmol) y t-BuOK (0.29 g, 2.6 mmol). Producción:185 mg (15%). Pureza de HPLC: 99%. HRMS m/z calc. para C_{18}H_{22}N_{4}O_{4} (M)^{+} 358.1641, encontrado 358.1650. *Preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 76. El alcohol 2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-iloxi)etanol correspondiente se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito en WO 00/76984, Ejemplo 91, Etapa 1.
El compuesto de título se preparó de acuerdo con
el procedimiento del Ejemplo 65 a partir del
3-(4-ter-butoxicarbo-
nil-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona (2.41 g, 8.62 mmol; a partir del Ejemplo 48, Etapa 1), 2-fenilsulfanil-etil metanosulfonato* (2.00 g, 8.62 mmol) y t-BuOK (0.97 g, 8.62 mmol). Producción: 80 mg (2%). Pureza de HPLC: 99%. HRMS m/z calc. para C_{16}H_{20}N_{4}OS (M)^{+} 316.1358, encontrado 316.1357. *Preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 76.
nil-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona (2.41 g, 8.62 mmol; a partir del Ejemplo 48, Etapa 1), 2-fenilsulfanil-etil metanosulfonato* (2.00 g, 8.62 mmol) y t-BuOK (0.97 g, 8.62 mmol). Producción: 80 mg (2%). Pureza de HPLC: 99%. HRMS m/z calc. para C_{16}H_{20}N_{4}OS (M)^{+} 316.1358, encontrado 316.1357. *Preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 76.
El compuesto de título se preparó de acuerdo con
el procedimiento del Ejemplo 65 a partir del
3-(4-ter-butoxicarbo-
nil-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona (0.56 g, 2.00 mmol; a partir del Ejemplo 48, Etapa 1), disponible comercialmente 3-cloro-1-fenil-propan-1-ona (0.34 g, 2.0 mmol) y t-BuOK (0.22 g, 2.0 mmol). Producción: 0.45 g (52%). Pureza de HPLC: 97%. MS m/z 313 (M+H)^{+}. HRMS m/z calc. para C_{17}H_{20}N_{4}O_{2} (M)^{+} 312.1586, encontrado 312.1587.
nil-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona (0.56 g, 2.00 mmol; a partir del Ejemplo 48, Etapa 1), disponible comercialmente 3-cloro-1-fenil-propan-1-ona (0.34 g, 2.0 mmol) y t-BuOK (0.22 g, 2.0 mmol). Producción: 0.45 g (52%). Pureza de HPLC: 97%. MS m/z 313 (M+H)^{+}. HRMS m/z calc. para C_{17}H_{20}N_{4}O_{2} (M)^{+} 312.1586, encontrado 312.1587.
El compuesto de título se preparó de acuerdo con
el procedimiento del Ejemplo 65 a partir del
3-(4-ter-butoxicarbo-
nil-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona (0.56 g, 2.00 mmol; a partir del Ejemplo 48, Etapa 1), disponible comercialmente 3-cloro-1-(4-fluoro-fenil)-propan-1-ona (0.37 g, 2.0 mmol) y t-BuOK (0.22 g, 2.0 mmol). Producción: 0.14 g (15%). Pureza de HPLC: 98%. MS m/z 331 (M+H)^{+}. HRMS m/z calc. para C_{17}H_{19}FN_{4}O_{2} (M)^{+} 330.1492, encontrado 330.1498.
nil-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona (0.56 g, 2.00 mmol; a partir del Ejemplo 48, Etapa 1), disponible comercialmente 3-cloro-1-(4-fluoro-fenil)-propan-1-ona (0.37 g, 2.0 mmol) y t-BuOK (0.22 g, 2.0 mmol). Producción: 0.14 g (15%). Pureza de HPLC: 98%. MS m/z 331 (M+H)^{+}. HRMS m/z calc. para C_{17}H_{19}FN_{4}O_{2} (M)^{+} 330.1492, encontrado 330.1498.
(Intermediario)
Etapa
1
Una mezcla de
2,3-dicloropirazina (2.80 g, 18.8 mmol),
2-metilpiperazina racémica (1.88 g, 18.8 mmol) y
K_{2}CO_{3} (3.90 g, 28.2 mmol) en acetonitrilo (25 mL) se
calentó a 65ºC por 15 h con agitación. La mezcla de reacción se
filtró y concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía
instantánea sobre silica gel utilizando CHCl_{3}/MeOH (15:1) como
eluente para dar 3.2 g (79%) del compuesto de título. MS m/z
213 (M+H)+.
Etapa
2
Se adicionaron (1.82 g, 17.9 mmol) trietilamina
a una solución de
2-cloro-3-(3-metilpiperazin-1-il)pirazina
(3.18 g, 15.0 mmol; de la Etapa 1) en diclorometano (20 mL) a 0ºC.
Di-ter-butil dicarbonato (3.92 g, 17.9 mmol) en
diclorometano (20 mL) se adicionó gota a gota y la mezcla resultante
se agitó a 0ºC por 30 min. La mezcla se dejó calentar a temperatura
ambiente y la agitación se continúo por 15 h más. La mezcla de
reacción se lavó con agua, la capa orgánica se secó sobre
MgSO_{4}, y concentró a vacío para dar 3.12 g (67%) del compuesto
de título. MS m/z 313 (M+H)^{+}.
\newpage
Etapa
3
A una mezcla de ter-butil
4-(3-cloropirazin-2-il)-2-metilpiperazina-1-carboxilato
(3.0 g, 9.6 mmol; de la Etapa 2) en etilenglicol (10 mL) y dioxano
(30 mL) se le adicionó t-BuOK (1.18 g, 10.6 mmol). La mezcla
resultante se agitó a 90ºC, bajo N_{2}, durante la noche. Se
adicionaron (10 mL) de agua a la mezcla de reacción de color marrón
leve y se extrajo con diclorometano (3 x 20 mL). La capa orgánica se
secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y concentró a vacío. El residuo
se purificó por cromatografía de columna utilizando tolueno/EtOAc
(2:3) como eluente para proporcionar 3.19 g (98%) del compuesto de
título. Pureza de HPLC: 99%. MS m/z 339
(M+H)^{+}.
HRMS m/z calc. para C_{16}H_{26}N_{4}O_{4}(M)^{+} 338.1954, encontrado 338.1953.
HRMS m/z calc. para C_{16}H_{26}N_{4}O_{4}(M)^{+} 338.1954, encontrado 338.1953.
(Intermediario)
Una mezcla de ter-butil
(3R)-4-(3-cloropirazin-2-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato*
(35 g, 0.11 mol), etilenglicol (100 g, 1.61 mol) y t-BuOK
(25 g, 0.22 mol) en DMSO (150 g) se agitó a 50ºC por 3 h. Después de
este tiempo, la mezcla de reacción se sometió a partición entre
EtOAc (500 g) y agua (500 g) y se adicionaron (20 g) de cloruro de
sodio. La capa orgánica se concentró a vacío para proporcionar 32.5
g (87%) del producto de título. Pureza de HPLC: 75%. HRMS
m/z calc. para C_{16}H_{26}N_{4}O_{4}
(M)^{+} 338.1954, encontrado 338.1959. *Descrito en WO
00/76984, Ejemplo 172, Etapa 2.
(Intermediario)
Etapa
1
A una mezcla agitada de
2,3-dicloropirazina (1.91 g, 12.8 mmol) y
N-t-BOC-homopiperazina, (2.57
g, 12.8 mmol) en acetonitrilo (25 mL), se le adicionaron (2.65 g,
19.2 mmol) de K_{2}CO_{3.} La mezcla se calentó en un baño de
aceite (65ºC) durante la noche. La solución se filtró y el solvente
se evaporó. El aceite contuvo un precipitado blanco, así este se
disolvió en acetonitrilo y se filtró de nuevo. La mezcla cruda se
purificó por cromatografía instantánea utilizando tolueno/EtOAc
(7:3) como eluente. El análisis NMR ^{1}H respalda la estructura
indicada. Producción: 2.13 g (53%). Pureza de HPLC: 97%.
Etapa
2
A una mezcla agitada de ter-butil
4-(3-cloropirazin-2-il)-1,4-diazepano-1-carboxilato
(2.5 g, 8.0 mmol; de la Etapa 1) en etilenglicol (8 mL) y dioxano
(25 mL), se le adicionaron (0.99 g, 8.8 mmol) de t-BuOK. La
mezcla se calentó a 90ºC con condensador, bajo N_{2}, durante la
noche. Se adicionó agua (10 mL) a la mezcla de color marrón leve y
se extrajo con diclorometano (3 x 20 mL). La fase orgánica se secó
sobre MgSO_{4}. La solución se filtró y el solvente se evaporó. El
residuo se purificó por cromatografía sobre silica gel utilizando
tolueno/EtOAc (2:3) como eluente. El análisis NMR ^{1}H respalda
la estructura indicada. Producción: 1.66 g (61%). Pureza de HPLC:
100%. MS m/z 339 (M+H)^{+}.
El procedimiento general para la preparación de
los mesilatos utilizados en el Ejemplos 65-70: El
alcohol inicial (1 equiv) y la trietilamina (2 equiv) se
disolvieron en diclorometano; la solución se enfrío en hielo/agua;
se les adicionó (1.5 equiv) metanosulfonil cloruro gota a gota bajo
agitación; la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 h; la
mezcla se diluyó con diclorometano; se lavó con agua; se secó con
Na_{2}SO_{4} y concentró para conseguir el mesilato. El mesilato
crudo contiene trietilamina residual (hasta 0.6 mol equiv).
\newpage
Ejemplo
Ingredientes | mg/tableta | ||
1. | Compuesto activo de la fórmula (I) | 10.0 | |
2. | Celulosa, microcristalina | 57.0 | |
3. | Hidrógeno fosfato de calcio | 15.0 | |
4. | Almidón glicolato de sodio | 5.0 | |
5. | Dióxido de silicona, coloidal | 0.25 | |
6. | Estearato de magnesio | 0.75 |
\vskip1.000000\baselineskip
El ingrediente activo 1 se mezcla con los
ingredientes 2, 3, 4 y 5 por aproximadamente 10 minutos. El
estearato de magnesio luego se adicionó, y la mezcla resultante se
mezcla por aproximadamente 5 minutos y se comprimen en forma de
tableta con o sin recubrimiento.
\vskip1.000000\baselineskip
La habilidad de un compuesto de la invención
para unir o actuar en el subtipo 5-HT específico de
los receptores se puede determinar utilizando ensayos in
vitro e in vivo conocidos en el oficio. La actividad
biológica de los compuestos preparados en los Ejemplos se ensayó
utilizando diferentes pruebas.
\vskip1.000000\baselineskip
La afinidad del receptor
5-HT_{2A} de los compuestos en los Ejemplos se
determinó en experimentos de competición, donde la habilidad de
cada compuesto en dilución serial para desplazar dietil amida del
lisérgico (LSD) ^{3}H-marcado, unidos a las
membranas preparadas de una línea celular CHO transfectada
establemente expresando la proteína del receptor humano
5-HT_{2A}, se midió después de una rápida
filtración a través de filtros de fibra de vidrio. El enlace
no-específico se define utilizando mianserina (5
\muM). Los valores de afinidad del receptor
5-HT_{2A} se expresan como los valores K_{i}.
Los resultados obtenidos por los compuestos de la invención
ejemplares se ilustran en la Tabla 1 abajo. Los valores K_{i} para
los compuestos hacia el receptor humano 5-HT_{2A}
estuvieron en el rango de 0.1-1500 nM.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
La actividad antagonista en el receptor
5-HT_{2A} de los compuestos en los Ejemplos de la
presente invención se juzgaron según su incapacidad para movilizar
el calcio intracelular en las células CHO transfectadas,
establemente expresando la proteína del receptor humano
5-HT_{2A}, utilizando la tinta fluorescente del
quelato de calcio FLUO-3 (Sigma, St. Louis, MO,
U.S.A.) en una concentración del sustrato de 1 \muM.
Adicionalmente, la actividad antagonista en el receptor
5-HT_{2A} de los compuestos indicados podría ser
verificada por su habilidad para inhibir la liberación del calcio
5-HT-inducido en las células CHO
transfectadas, expresando establemente la proteína del receptor
humano 5-HT_{2A}, utilizando técnicas de
dosis-respuesta acumulativas. A partir de estos
experimentos, la constante inhibitoria funcional evidente Kb puede
ser estimada.
Claims (20)
1. Un compuesto de la fórmula general (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
m es 1 o 2;
n es 0, 1, 2, 3 o 4;
R^{1} es un H, alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo-alquilo
C_{1}-C_{3}, heteroarilo-alquilo
C_{1}-C_{3}, 2-hidroxietilo,
metoxi-alquilo C_{2}-C_{4},
alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4},
ariloxi-alquilo C_{1}-C_{3}, o
heteroariloxi-alquilo
C_{1}-C_{3}; en donde
Cualquier residuo de arilo o heteroarilo puede
ser sustituido con un alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, alquiltio C_{1-4},
halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi o ciano;
R^{2} y R^{3} cada uno, independientemente,
representa un H o CH_{3};
R^{4} y R^{5} cada uno, independientemente,
representa un H, halógeno, metilo, o juntos con el anillo, al cual
los átomos de carbono están unidos, forman un núcleo
1H-quinoxalin-2-ona; y
R^{6} representa ariloxi, heteroariloxi,
ariltio, heteroariltio, arilo-NH,
heteroarilo-NH, arilo, arilcarbonilo, heteroarilo, o
heteroarilcarbonilo; en donde
cualquier residuo arilo o heteroarilo, solo o
como parte de otro grupo, puede ser no sustituido o sustituido con
uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, independientemente
seleccionadas del arilo, arilo-alquilo
C_{1-2}, arilcarbonilo, heteroarilo,
heteroarilo-alquilo C_{1-2},
heteroarilcarbonilo, ariloxi, heteroariloxi, ariltio, heteroariltio,
arilamino, heteroarilamino, cicloalquilo C_{3-6}
cicloalquiloxi C_{3-6}, cicloalquilocarbonil
C_{3-6}, alquilo C_{1}-C_{6},
alcanoil C_{2-6}, alquinil
C_{2-6}, alquenil C_{2-6}, o
fluoro-alquiloxi C_{2-4},
halógeno, trifluorometilo, nitro, ciano, trifluorometoxi,
trifluorometiltio, alcoxi C_{1-6}, alquiltio
C_{1-6}, alquilamino C_{1-6},
dialquilamino C_{1-4}, hidroxi u oxo; en donde
cualquier residuo de arilo o heteroarilo como
sustituyente sobre el arilo o heteroarilo, solo o como parte de otro
grupo, a su vez puede ser sustituido en una o más posiciones,
independientemente de otra, por un alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
alquiltio C_{1-4}, halógeno, trifluorometilo,
trifluorometoxi o ciano;
y las sales farmacéuticamente aceptables, los
hidratos, los isómeros geométricos, tautómeros, isómeros ópticos,
N-óxidos y formas del profármaco de estos, con las condiciones de
que:
R^{2} y R^{3} no sea ninguno CH_{3};
cuando R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{5} son H
y R^{3} es H o CH_{3}, entonces R^{6} no sea
3-piridiloxi,
6-metilo-2-nitro-3-piridiloxi,
o
2-cloro-3-piridiloxi;
cuando n = 0, entonces R^{6} no sea ariloxi,
heteroariloxi, ariltio, heteroariltio, arilo-NH o
heteroarilo-NH; y el compuesto de fórmula (I) no sea
1-bencil-3-(4-metilo-piperazin-1-il)-1H-quinoxalin-2-ona.
\newpage
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde
cualquier residuo de arilo o heteroarilo, solo o
como parte de otro grupo, es sustituido con uno o dos sustituyentes
no-halógenos.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde
cualquier residuo de arilo o heteroarilo, solo o
como parte de otro grupo, es sustituido con al menos un sustituyente
halógeno.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 o 2, en donde cualquier residuo de arilo o heteroarilo que es un
sustituyente sobre otro arilo o heteroarilo, solo o como parte de
otro grupo, a su vez es sustituido en una posición.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde
n=1;
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5}
cada uno es H; y
R^{6} es fenoxi, donde el anillo fenil del
indicado grupo fenoxi pueda ser no sustituido o sustituido con uno,
dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
5, en donde el anillo fenil de R^{6} es sustituido con uno, dos,
tres, cuatro o cinco sustituyentes independientemente seleccionados
de
halógeno,
2-propenil,
alquilo C_{1}-C_{6},
alcoxi C_{1}-C_{6},
trifluorometilo,
fenil,
fenoxi,
benzoil, y
cicloalquilo C_{3-6};
en donde el sustituyente fenil, fenoxi o benzoil
a su vez puede ser sustituido en uno o más posiciones,
independientemente de cada otro, por un alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
alquiltio C_{1-4}, halógeno, trifluorometilo,
trifluorometoxi o ciano.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
6, en donde el anillo fenil de R^{6} es sustituido con uno o dos
sustituyentes no-halógenos.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
6, en donde el sustituyente halógeno es flúor.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde
n=1;
R^{1} es metoxi-alquilo
C_{2}-C_{4} o alquilo
C_{1}-C_{4} de cadena recta;
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} cada uno es
H; y
R^{6} es
2,4,5-trifluorofenoxi.
10. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde
n=1;
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5}
cada uno es H; y
R^{6} es
2-oxo-1,3-benzoxatiol-5-iloxi.
11. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 en donde
n = 0;
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5}
cada uno es H; y
R^{6} es fenil, donde el indicado fenil puede
ser sustituido con un halógeno, en una, dos, tres, cuatro o cinco
posiciones.
12. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 11 en donde el halógeno es flúor.
13. El compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 12, el cual se selecciona del grupo que
consiste de:
\bullet
1-[2-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-{2-[(2-oxo-2H-cromen-7-il)oxi]etil}-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
3-(1-piperazinil)-1-[2-(2,4,5-trifluorofenoxi)etil]-2(1H)-pirazinona,
\bullet
3-(1-piperazinil)-1-[2-(2,3,5,6-tetrafluorofenoxi)etil]-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-[2-(2,3,4,5,6-pentafluorofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-[2-(4-cloro-2-fluorofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-[2-(3-cianofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-[2-(4-ciclopentilfenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-[2-(1,2-benzisoxazol-3-iloxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-[2-(3-metoxifenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-[2-(3-n-butiloxifenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-[2-([1,1'-bifenil]-3-iloxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
3-(1-piperazinil)-1-[2-(2,3,4-trifluorofenoxi)etil]-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-[2-(2,3-diclorofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-[2-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-[2-(2,4-difluorofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-{2-[(2-oxo-1,3-benzoxatiol-5-il)oxi]etil}-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-[2-(3-hidroxifenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
3-(1-piperazinil)-1-[2-(6-quinoxaliniloxi)etil]-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-{2-[3-(N,N-dimetilamino)fenoxi]etil}-3-(1-piperazinil)-pirazin-2(1H)-ona,
\bullet
3-(1-piperazinil)-1-{2-[3-(trifluorometilo)fenoxi]etil}-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-[2-(3-fluorofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-[2-(3-nitrofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-[2-(3-benzoilfenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-[2-(3,5-difluorofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-[2-(fenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-[2-(2,6-difluorofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-[2-(2-cianofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-[2-(4-trifluorometilfenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-[2-(4-bromofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-[2-{4-fenoxi-(fenoxi)}etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-[2-(4-fluorofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-[2-(4-isopropilfenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-[2-(2,4,5-triclorofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-[2-(2-metiltiofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-[2-(3-metoxifeniltio)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-[2-{(4-alil-2-metoxi)fenoxi}etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-[2-(2,6-difluorofenoxi)etil]-3-(3-metilo-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-[2-(4-trifluorometilfenoxi)etil]-3-(3-metilo-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-[2-(4-bromofenoxi)etil]-3-(3-metilo-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-[2-(fenoxi)etil]-3-(3-metilo-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-[2-(2,4,5-trifluorofenoxi)etil]-3-(3-metilo-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-[2-(2,4,5-trifluorofenoxi)etil]-3-(1,4-diazepan-1-il)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-[2-(4-fluorofenoxi)etil]-3-(1,4-diazepan-1-il)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-[2-(4-isopropilfenoxi)etil]-3-(1,4-diazepan-1-il)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-[2-(2-metiltiofenoxi)etil]-3-(1,4-diazepan-1-il)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-(2,4,5-trifluorobencil)-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-[3-(2,4,5-trifluorofenil)propil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
3-piperazin-1-il-1[2-(2,4,5-trifluoro-fenoxi)-etil]-1H-quinoxalin-2-ona,
\bullet
1-[2-(2,4,5-trifluorofenoxi)etil]-3-(4-n-butil-1-piperezinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-[2-(2,4,5-trifluorofenoxi)etil]-3-[4-(2-metoxietil)-1-piperazinil]-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-[2-(2,4,5-trifluorofenoxi)etil]-3-(4-metilo-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-[2-(2,4,5-trifluorofenoxi)etil]-3-(4-isopropil-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-{2-[(5-metilo[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)oxi]etil}-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-[2-(4-Cianofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-[4-(2,4,5-trifluorofenoxi)butil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
1-[3-(2,4,5-trifluorofenoxi)propil)-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet
3-[4-(1-feniletil)piperazin-1-il]-1-[2-(2,4,5-trifluorofenoxi)etil]pirazin-2(1H)-ona,
\bullet
3-[4-(2-fenoxietil)piperazin-1-il]-1-[2-(2,4,5-trifluorofenoxi)etil]pirazin-2(1H)-ona,
\bullet
3-[-4-(2-Feniletil)piperazin-1-il]-1-[2-(2,4,5-trifluorofenoxi)etil]pirazin-2(1H)-ona,
clorhidrato,
\bullet
3-(4-Bencilpiperazin-1-il)-1-[2-(2,4,5-trifluorofenoxi)etil]pirazin-2(1H)-ona
clorhidrato,
\bullet
3-[(2R)-2-metilpiperazin-1-il]-1-[2-(2,4,5-trifluorofenoxi)etil]pirazin-2(1H)-ona,
\bullet
3-piperazin-1-il-1-[2-(3-tienil)etil]pirazin-2(1H)-ona,
\bullet
3-piperazin-1-il-1-[2-(2-tienil)etil]pirazin-2(1H)-ona,
\bullet
1-[2-(1H-indol-3-il)etil]-3-piperazin-1-ilpirazin-2(1H)-ona,
\bullet
1-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-iloxi)etil]-3-piperazin-1-ilpirazin-2(1H)-ona,
\bullet
1-[2-(feniltio)etil]-3-piperazin-1-ilpirazin-2(1H)-ona,
\bullet
1-(3-oxo-3-fenilpropil)-3-piperazin-1-ilpirazin-2(1H)-ona,
y
\bullet
1-[3-(4-fluorofenil)-3-oxopropil]-3-piperazin-1-ilpirazin-2(1H)-ona,
y sus sales farmacológicamente aceptables y
solvatos.
14. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a
13 como un ingrediente activo, juntos con un excipiente
farmacéuticamente aceptable.
15. Uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en la fabricación de un
medicamento para la profilaxis o el tratamiento de un desorden o
condición médica relacionado con el receptor
5-HT_{2A}, en donde el desorden o condición médica
se selecciona de la angina; fenómeno de Raynaud; cojera
intermitente; vasoespasmos coronarios o periféricos; hipertensión;
fibromialgia; enfermedad trombótica incluyendo accidente
cerebro-vascular; desórdenes de memoria, tal como
enfermedad de Alzheimer; esquizofrenia; trastorno
obsesivo-compulsivo; desórdenes del humor; autismo;
desórdenes de ansiedad; desórdenes de depresión incluyendo depresión
con diabetes coexistente; desórdenes de la función sexual;
desórdenes del sueño, tal como insomnio y apnea del sueño; dolor;
abuso de sustancias; síntomas extrapiramidales, por ejemplo asociado
con una terapia de medicamentos neurolépticos utilizando fármacos,
tal como haloperidol y clorpromazina; enfermedad de Parkinson;
glaucoma incluyendo glaucoma de tensión normal; incontinencia
urinaria incluyendo incontinencia urinaria con diabetes
co-existente; rubores de calor menopáusicos y
post-menopáusicos; desórdenes de broncoconstricción,
tal como asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica; desórdenes
de comida, tal como desórdenes de comida compulsiva, anorexia
nerviosa y bulimia; complicaciones diabéticas, tal como nefropatía,
neuropatía y retinopatía.
16. Un método para hacer un compuesto de fórmula
(I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y
13,
en donde R^{6} se selecciona de ariloxi,
heteroariloxi, ariltio, heteroariltio, arilo-NH, o
heteroarilo-NH,
por reacción con un compuesto de la siguiente
fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
m es 1 o 2;
n es 1 o 2;
X es OH;
R^{1} es H, alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo-alquilo
C_{1}-C_{3}, heteroarilo-alquilo
C_{1}-C_{3}, 2-hidroxietilo,
metoxi-alquilo C_{2}-C_{4},
alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4},
ariloxi-alquilo C_{1}-C_{3}, o
heteroariloxi-alquilo
C_{1}-C_{3}; en donde
cualquier residuo de arilo o heteroarilo puede
ser sustituido con un alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, alquiltio C_{1-4},
halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi o ciano;
R^{2} y R^{3} cada uno, independientemente,
representa H o CH_{3}; y
R^{4} y R^{5} cada uno, independientemente,
representa H, halógeno, metilo, o juntos con el anillo, al cual los
átomos de carbono están unidos, forman un núcleo
1H-quinoxalin-2-ona;
Con un fenol opcionalmente sustituido o
tiofenol; en un solvente.
17. Un método de acuerdo con la reivindicación
16 para la preparación de los compuestos de fórmula (I) donde
R^{1} es H, en donde R^{1} en el correspondiente intermediario
de fórmula (II) es un grupo protector seleccionado de
ter-butoxicarbonil (t-BOC) o tritilo.
18. Un método de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 16 y 17, en donde el intermediario de fórmula (II)
se selecciona de:
2-[3-(4-ter-butoxicarbonil-3-metilo-1-piperazinil)-piraziniloxi
etanol;
ter-Butil
(3R)-4-[3-(2-hidroxietoxi)pirazin-2-il]-3-metilpiperazina-1-carboxilato;
y
ter-Butil
4-[3-(2-hidroxietoxi)pirazin-2-il]-1,4-diazepano-1-carboxilato.
19. Un método para la preparación de un
compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, en donde R^{6} se selecciona del ariloxi,
heteroariloxi, ariltio, heteroariltio, arilo-NH,
heteroarilo-NH, arilo, arilcarbonilo, heteroarilo, o
heteroarilcarbonilo,
Mediante la reacción de un compuesto de la
siguiente fórmula (IV),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
m es 1 o 2;
Hal es halógeno;
R^{1} es H, alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo-alquilo
C_{1}-C_{3}, heteroarilo-alquilo
C_{1}-C_{3}, 2-hidroxietilo,
metoxi-alquilo C_{2}-C_{4},
alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4},
ariloxi-alquilo C_{1}-C_{3}, o
heteroariloxi-alquilo
C_{1}-C_{3}; en donde
cualquier residuo de arilo o heteroarilo puede
ser sustituido con un alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, alquiltio C_{1-4},
halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi o ciano;
R^{2} y R^{3} cada uno, independientemente,
representa un H o CH_{3}; y
R^{4} y R^{5} cada uno, independientemente,
representa un H, halógeno, metilo, o juntos con el anillo, al cual
los átomos de carbono están unidos, forman un núcleo
1H-quinoxalin-2-ona;
\newpage
Con una sal básica de metal alcalino o metal
alcalinotérreo, en medio acuoso, de 25 a 150ºC, para producir un
compuesto de fórmula (V),
en
donde
m es 1 o 2;
R^{1} es H o alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo-alquilo
C_{1}-C_{3}, heteroarilo-alquilo
C_{1}-C_{3}, 2-hidroxietilo,
metoxi-alquilo C_{2}-C_{4},
alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4},
ariloxi-alquilo C_{1}-C_{3}, o
heteroariloxi-alquilo
C_{1}-C_{3}; en donde
cualquier residuo de arilo o heteroarilo puede
ser sustituido con un alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, alquiltio C_{1-4},
halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi o ciano;
R^{2} y R^{3} cada uno, independientemente,
representa un H o CH_{3}; y
R^{4} y R^{5} cada uno, independientemente,
representa un H, halógeno, metilo, o juntos con el anillo, al cual
los átomos de carbono están unidos, forman un núcleo
1H-quinoxalin-2-ona; seguido
por la N-alquilación del compuesto de fórmula (V)
por la reacción con un compuesto de fórmula (VI),
(VI)R^{6}-CH_{2}-(CH_{2})_{n}-Y
en
donde
n es 0, 1, 2, 3 o 4;
Y es un grupo saliente; y
R^{6} representa un ariloxi, heteroariloxi,
ariltio, heteroariltio, arilo-NH,
heteroarilo-NH, arilo, arilcarbonilo, heteroarilo, o
heteroarilcarbonilo; y
en donde cualquier residuo de arilo o
heteroarilo, solo o como parte de otro grupo, puede ser no
sustituido o sustituido. Cuando se sustituye, uno, dos, tres, cuatro
o cinco sustituyentes pueden estar presentes, preferiblemente uno o
dos para los sustituyentes no-halógenos, e
independientemente se seleccionan de un arilo,
arilo-alquilo C_{1-2},
arilcarbonilo, heteroarilo, heteroarilo-alquilo
C_{1-2}, heteroarilcarbonilo, ariloxi,
heteroariloxi, ariltio, heteroariltio, arilamino, heteroarilamino,
cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquiloxi
C_{3-6}, cicloalquilocarbonil
C_{3-6}, alquilo C_{1}-C_{6},
alcanoil C_{2-6}, alquinil
C_{2-6}, alquenil C_{2-6}, o
fluoro-alquiloxi C_{2-4},
halógeno, trifluorometilo, nitro, ciano, trifluorometoxi,
trifluorometiltio, alcoxi C_{1-6}, alquiltio
C_{1-6}, alquilamino C_{1-6},
dialquilamino C_{1-4}, hidroxi u oxo;
en donde cualquier residuo de arilo o
heteroarilo como sustituyente sobre un arilo o heteroarilo, solo o
como parte de otro grupo, a su vez puede ser sustituido en una o más
posiciones, preferiblemente una, independientemente de cada otro por
un alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, alquiltio C_{1-4},
halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, o ciano;
en la presencia de una base en un apropiado
solvente a una temperatura elevada.
20. Un método de acuerdo con la reivindicación
19 para la preparación de los compuestos de fórmula (I) donde
R^{1} es H, en donde R^{1} en el correspondiente intermediario
de fórmula (V) es un grupo protector seleccionado del
ter-butoxicarbonil (t-BOC) o el tritilo.
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