ES2356886T3 - Compuestos heterocíclicos nitrogenados. - Google Patents

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ES2356886T3 ES99912061T ES99912061T ES2356886T3 ES 2356886 T3 ES2356886 T3 ES 2356886T3 ES 99912061 T ES99912061 T ES 99912061T ES 99912061 T ES99912061 T ES 99912061T ES 2356886 T3 ES2356886 T3 ES 2356886T3
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Yuji Nomoto
Michio Ichimura
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Abstract

Compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno, representado por la fórmula en la que: W representa 1,4-piperazindiilo, en el que los átomos de carbono en el anillo pueden estar sustituidos con entre 1 y 4 grupos alquilo, que son iguales o diferentes; R 1 representa un átomo de hidrógeno, y R 2 representa un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo sustituido o no sustituido, un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido, o un grupo heteroarilalquilo sustituido o no sustituido; V representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; 1). D 1 y D 2 se combinan para representar un átomo de nitrógeno; D 3 representa C-R C , en el que R C representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo alquilo alicíclico sustituido o no sustituido, o un átomo de halógeno, y en el que los sustituyentes del grupo alquilo sustituido y del grupo alquilo alicíclico sustituido son iguales o diferentes e incluyen entre 1 y 3 sustituyentes, seleccionados de un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un grupo oxo, y un átomo de halógeno; y D 4 representa N-R 2B' , en el que R 2B' representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo alicíclico no sustituido, 2). D 1 , D 2 y D 4 representan cada uno independientemente C-R C (en el que R C tiene el mismo significado que el definido anteriormente); y D 3 representa un átomo de nitrógeno, en el que los sustituyentes del grupo arilo sustituido, del grupo aralquilo sustituido, del grupo heteroarilo sustituido, y del grupo heteroarilalquilo sustituido, son iguales o diferentes, y son 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo metilendioxi, (OCH2CH2)nO (en el que n es un número entero de 1 a 6), un grupo trimetileno, un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometoxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo azido, un grupo tiocianato, un grupo alquilo sustituido con R 19 (en el que R 19 representa un grupo hidroxilo, un grupo oxo, o NR 20 R 21 (en el que R 20 y R 21 son iguales o diferentes, y representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquilo alicíclico, un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo heteroarilo, o un grupo heteroarilalquilo, o R 20 y R 21 se combinan para representar un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno)) o un grupo alquilo no sustituido, un grupo alquilo alicíclico sustituido con R 16 (en el que R 16 representa un grupo alquilo, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, o NR 17 R 18 (en el que R 17 y R 18 son iguales o diferentes, y representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquilo alicíclico, un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo heteroarilo, o un grupo heteroarilalquilo, o R 17 y R 18 se combinan para representar un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno)) o un grupo alquilo alicíclico no sustituido, un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo heteroarilo, un grupo heteroarilalquilo, un grupo carboxilo, un grupo formilo, G 1 -J 1 -R 15 {en el que G 1 representa un enlace simple, un átomo de oxígeno, o un átomo de azufre; J 1 representa CO, CS, o SO2; y R 15 representa un grupo alquilo, un grupo alquilo alicíclico, un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo sustituido con R 16 (en el que R 16 tiene un significado como se define anteriormente) o un grupo arilo no sustituido, un grupo aralquilo, un grupo heteroarilo, un grupo heteroarilalquilo, un grupo alcoxi, un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxi, un grupo alcoxi alicíclico, un grupo hidroxilo sustituido con un heteroanillo O-alicíclico, un grupo alqueniloxi, un grupo alquiniloxi, un grupo ariloxi sustituido con R 16 (en el que R 16 tiene el mismo significado que el definido anteriormente) o un grupo ariloxi no sustituido, un grupo aralquiloxi, un grupo heteroariloxi, un grupo heteroarilalcoxi, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo alquilamino alicíclico, un grupo amino sustituido con un heteroanillo N-alicíclico sustituido con R 19 (en el que R 19 representa un grupo hidroxilo, un grupo oxo, o NR 20 R 21 (en el que R 20 y R 21 son iguales o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquilo alicíclico, un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo heteroarilo, o un grupo heteroarilalquilo, o R 20 y R 21 se combinan para representar un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno)) o un grupo amino sustituido con un heteroanillo N-alicíclico no sustituido, un grupo alquenilamino, un grupo alquinilamino, un grupo arilamino sustituido con R 16 (en el que R 16 tiene el mismo significado como se define anteriormente) o un grupo arilamino no sustituido, un grupo aralquilamino, un grupo heteroarilamino, o un grupo heteroarilalquilamino}, NR 22 R 23 (en el que R 22 y R 23 son iguales o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquilo alicíclico, un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo sustituido con R 16 (en el que R 16 tiene el mismo significado que el definido anteriormente) o un grupo arilo no sustituido, un grupo aralquilo, un grupo heteroarilo, un grupo heteroarilalquilo, un grupo alcanoilo, un grupo alcanoilo alicíclico, un grupo carbonílico heteroanular alicíclico, un grupo alquenoilo, un grupo alquinoilo, un grupo aroilo sustituido con R 16 (en el que R 16 tiene el mismo significado que el definido anteriormente) o un grupo aroilo no sustituido, un grupo aralquilcarbonilo, un grupo heteroarilcarbonilo, un grupo heteroarilalquilcarbonilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alcoxicarbonilo alicíclico, un grupo hidroxicarbonilo sustituido con un heteroanillo O-alicíclico, un grupo alqueniloxicarbonilo, un grupo alquiniloxicarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo sustituido con R 16 (en el que R 16 tiene el mismo significado que el definido anteriormente) o un grupo ariloxicarbonilo no sustituido, un grupo aralquiloxicarbonilo, un grupo heteroariloxicarbonilo, un grupo heteroarilalcoxicarbonilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfonilo alicíclico, un grupo sulfonilo heteroanular alicíclico, un grupo alquenilsulfonilo, un grupo alquinilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo sustituido con R 16 (en el que R 16 tiene el mismo significado como se define anteriormente) o un grupo arilsulfonilo no sustituido, un grupo aralquilsulfonilo, un grupo heteroarilsulfonilo, un grupo heteroarilalquilsulfonilo, o -CQ F NR 17A R 18A (en el que Q F representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; y R 17A y R 18A tienen el mismo significado que R 17 y R 18 definidos anteriormente), o R 22 y R 23 se combinan para representar un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno), un grupo alcoxi, un grupo alcoxi alicíclico, un grupo hidroxilo sustituido con un heteroanillo O-alicíclico, un grupo alqueniloxi, un grupo alquiniloxi, un grupo ariloxi sustituido con R 18 (en el que R 18 tiene el mismo significado que el definido anteriormente) o un grupo ariloxi no sustituido, un grupo aralquiloxi, un grupo heteroariloxi, un grupo heteroarilalcoxi, un grupo sulfo, un grupo trifluorometiltio, un grupo alquiltio, un grupo alquiltio alicíclico, un grupo tio heteroanular alicíclico, un grupo alqueniltio, un grupo alquiniltio, un grupo ariltio sustituido con R 16 (en el que R 16 tiene el mismo significado como se define anteriormente) o un grupo ariltio no sustituido, un grupo aralquiltio, un grupo heteroariltio, un grupo heteroarilalquiltio, un grupo trifluorometilsulfinilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquilsulfinilo alicíclico, un grupo sulfinilo heteroanular alicíclico, un grupo alquenilsulfinilo, un grupo alquinilsulfinilo, un grupo arilsulfinilo sustituido con R 16 (en el que R 16 tiene el mismo significado que el definido anteriormente) o un grupo arilsulfinilo no sustituido, un grupo aralquilsulfinilo, un grupo heteroarilsulfinilo, un grupo heteroarilalquilsulfinilo, un grupo arilazo sustituido con R 16 (en el que R 16 tiene el mismo significado que el definido anteriormente) o un grupo arilazo no sustituido, o un grupo heteroarilazo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Description

CAMPO TÉCNICO
La presente invención se refiere a compuestos heterocíclicos que contienen nitrógeno, o sus sales farmacéuticamente aceptables, que tienen actividad inhibiendo la 5 fosforilación de un receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), y son útiles para tratar enfermedades proliferativas celulares, tales como arteriosclerosis, enfermedad de reobstrucción vascular, cánceres, glomerulonefritis, y similares.
10
ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA
Se sabe que PDGF funciona como un factor acelerador sobre enfermedades proliferativas celulares, tales como arteriosclerosis, reobstrucción vascular tras angioplastia coronaria transluminal percutánea o angioplastia de derivación, cánceres, 15 glomerulonefritis, glomerulosclerosis, soriasis, reumatismo articular, y similares [Cell, 46: 155-169 (1986), Science, 253: 1129-1132 (1991), Nihon Rinsho, 50: 3038-3045 (1992), Nephrol Dial Transplant, 10: 787-795 (1995), Kidney International, 43 (Supl. 39): 86-89 (1993), Journal of Rheumatology, 21: 1507-1511 (1994), Scandinavian Journal of Immunology, 27: 285-294 (1988), etc.]. 20
Con respecto a compuestos heterocíclicos que contienen nitrógeno útiles como medicamentos, por ejemplo, en la patente sudafricana 67 06512 (1968) se describe N,N-dimetil-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida como un broncodilatador. También, en Khimiko-Farmatsveticheskij Zhurnal, 16: 1338-1343 (1982) se describen 25 derivados de pirrolo[3,2-d]pirimidina como agentes antibacterianos; en Pharmacology Biochemistry y Behavior, 53: 87-97 (1996) y en European Journal of Medicinal Chemistry, 31: 417-425 (1996) se describen derivados de quinolina que tienen actividad agonista del receptor de benzodiazepina; y en el Indian Journal of Chemistry, 26B: 550-555 (1987) se describen derivados de quinolina útiles como agentes antiparasitarios. 30
También, con respecto a los inhibidores de la fosforilación del receptor de PDGF, en el documento WO 92/20642 se describen compuestos bismono- y bicíclicos arílicos y heteroarílicos, y en Cancer Research, 54: 6106 (1994) se describen derivados de quinoxalina, derivados de pirimidina en la solicitud de patente japonesa publicada sin 35 examinar nº 87834/94, derivados de quinolina y derivados de quinazolina en el documento WO 97/17329, derivados de pirido[2,3-d]pirimidina en J. Med. Chem., 40: 2296 (1997), etc. y derivados de selenio en J. Med. Chem., 40: 413 (1997).
Los inhibidores de la fosforilación de la familia de receptores del factor de 40 crecimiento epidérmico (EGF) se describen, por ejemplo, en la solicitud de patente japonesa publicada sin examinar nº 208911/93, y en los documentos WO 96/09294, WO 96/31510 y WO 97/13771. Los compuestos heterocíclicos que contienen nitrógeno de sistemas tricíclicos descritos en el documento WO 95/19970, y los derivados de piridopirimidina descritos en J. Med. Chem., 39: 1823 (1996), por ejemplo, son conocidos 45 como compuestos que tienen actividad inhibidora de la fosforilación de un receptor de EGF que es una tirosina cinasa. También, como inhibidores de la fosforilación de un receptor de EGF o de la familia de receptores EGF, los derivados de pirimidopirimidina se describen en el documento J. Med. Chem., 40: 1820 (1997); los derivados de pirrolo- y
pirazoloquinazolina se describen en J. Med. Chem., 40: 1519 (1997); y los derivados de pirrolopirimidina se describen en los documentos WO 96/40142, WO 97/02266, WO 97/27199, EP 682027, etc. Además, los inhibidores de la fosforilación de la familia de receptores de EGF se describen en la solicitud de patente japonesa publicada sin examinar nº 208911/93, en los documentos WO96/09294, WO 96/31510, WO 97/13771, 5 etc. Todos estos compuestos son derivados de pirimidina condensados anularmente, y tienen una estructura en la que un grupo amino simple, tal como un grupo anilino sustituido, un grupo alcoxi, o similar, está enlazado a la posición 4 del anillo de pirimidina.
Por otro lado, en los compuestos descritos en la presente invención, una 10 estructura, tal como urea, tiourea, o similar, se enlaza a una posición que corresponde a la posición 4 de pirimidina, vía piperazina sustituida o no sustituida, y tal estructura no es conocida como sustancia que tenga la actividad de inhibir la fosforilación de receptores de EGF y similares.
15
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a un compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno, representado por la fórmula (I): 20
en la que:
25
W representa 1,4-piperazindiilo, en el que los átomos de carbono en el anillo pueden estar sustituidos con 1 a 4 grupos alquilo que son iguales o diferentes;
R1 representa un átomo de hidrógeno, y
30
R2 representa un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo sustituido o no sustituido, un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido, o un grupo heteroarilalquilo sustituido o no sustituido;
V representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
35
1). D1 y D2 se combinan para representar un átomo de nitrógeno; D3 representa C-RC, en el que RC representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo alquilo alicíclico sustituido o no sustituido, o un átomo de halógeno, y
en el que los sustituyentes de un grupo alquilo sustituido y de un grupo alquilo alicíclico sustituido son iguales o diferentes e incluyen 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un grupo oxo, y un átomo de halógeno; y
5
D4 representa N-R2B’, en el que R2B’ representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo alicíclico no sustituido,
2). D1, D2 y D4 representan cada uno independientemente C-RC (en el que RC tiene el mismo significado como se define anteriormente); y D3 representa un 10 átomo de nitrógeno,
en el que los sustituyentes del grupo arilo sustituido, del grupo aralquilo sustituido, del grupo heteroarilo sustituido, y del grupo heteroarilalquilo sustituido, son iguales o diferentes, y son 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de un grupo nitro, un grupo 15 ciano, un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo metilendioxi, (OCH2CH2)nO (en el que n es un número entero de 1 a 6), un grupo trimetileno, un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometoxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo azido, un grupo tiocianato, un grupo alquilo sustituido con R19 (en el que R19 representa un grupo hidroxilo, un grupo oxo, o NR20R21 (en el que R20 y R21 son 20 iguales o diferentes, y representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquilo alicíclico, un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo heteroarilo, o un grupo heteroarilalquilo, o R20 y R21 se combinan para representar un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno)) o un grupo alquilo no sustituido, un grupo 25 alquilo alicíclico sustituido con R16 (en el que R16 representa un grupo alquilo, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, o NR17R18 (en el que R17 y R18 son iguales o diferentes, y representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquilo alicíclico, un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo, un grupo aralquilo, 30 un grupo heteroarilo, o un grupo heteroarilalquilo, o R17 y R18 se combinan para representar un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno)) o un grupo alquilo alicíclico no sustituido, un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo heteroarilo, un grupo heteroarilalquilo, un grupo carboxilo, un grupo formilo, G1-J1-R15 {en el que G1 35 representa un enlace simple, un átomo de oxígeno, o un átomo de azufre; J1 representa CO, CS, o SO2; y R15 representa un grupo alquilo, un grupo alquilo alicíclico, un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo sustituido con R16 (en el que R16 tiene un significado como se define anteriormente) o un grupo arilo no sustituido, un grupo aralquilo, un grupo 40 heteroarilo, un grupo heteroarilalquilo, un grupo alcoxi, un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxi, un grupo alcoxi alicíclico, un grupo hidroxilo sustituido con un heteroanillo O-alicíclico, un grupo alqueniloxi, un grupo alquiniloxi, un grupo ariloxi sustituido con R16 (en el que R16 tiene el mismo significado como se define anteriormente) o un grupo ariloxi no sustituido, un grupo aralquiloxi, un grupo 45 heteroariloxi, un grupo heteroarilalcoxi, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo alquilamino alicíclico, un grupo amino sustituido con un heteroanillo N-alicíclico sustituido con R19 (en el que R19 representa un grupo hidroxilo, un grupo oxo, o NR20R21 (en el que R20 y R21 son iguales o diferentes, y cada uno representa un
átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquilo alicíclico, un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo heteroarilo, o un grupo heteroarilalquilo, o R20 y R21 se combinan para representar un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno)) o un grupo amino sustituido con un heteroanillo N-alicíclico no sustituido, un grupo 5 alquenilamino, un grupo alquinilamino, un grupo arilamino sustituido con R16 (en el que R16 tiene el mismo significado como se define anteriormente) o un grupo arilamino no sustituido, un grupo aralquilamino, un grupo heteroarilamino, o un grupo heteroarilalquilamino}, NR22R23 (en el que R22 y R23 son iguales o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquilo alicíclico, 10 un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo sustituido con R16 (en el que R16 tiene el mismo significado como se define anteriormente) o un grupo arilo no sustituido, un grupo aralquilo, un grupo heteroarilo, un grupo heteroarilalquilo, un grupo alcanoilo, un grupo alcanoilo alicíclico, un grupo carbonílico heteroanular alicíclico, un grupo alquenoilo, un grupo 15 alquinoilo, un grupo aroilo sustituido con R16 (en el que R16 tiene el mismo significado como se define anteriormente) o un grupo aroilo no sustituido, un grupo aralquilcarbonilo, un grupo heteroarilcarbonilo, un grupo heteroarilalquilcarbonilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alcoxicarbonilo alicíclico, un grupo hidroxicarbonilo sustituido con un heteroanillo O-alicíclico, un grupo alqueniloxicarbonilo, un grupo 20 alquiniloxicarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo sustituido con R16 (en el que R16 tiene el mismo significado como se define anteriormente) o un grupo ariloxicarbonilo no sustituido, un grupo aralquiloxicarbonilo, un grupo heteroariloxicarbonilo, un grupo heteroarilalcoxicarbonilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfonilo alicíclico, un grupo sulfonilo heteroanular alicíclico, un grupo alquenilsulfonilo, un grupo 25 alquinilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo sustituido con R16 (en el que R16 tiene el mismo significado como se define anteriormente) o un grupo arilsulfonilo no sustituido, un grupo aralquilsulfonilo, un grupo heteroarilsulfonilo, un grupo heteroarilalquilsulfonilo, o -CQFNR17AR18A (en el que QF representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; y R17A y R18A tienen el mismo significado que R17 y 30 R18 definidos anteriormente), o R22 y R23 se combinan para representar un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno), un grupo alcoxi, un grupo alcoxi alicíclico, un grupo hidroxilo sustituido con un heteroanillo O-alicíclico, un grupo alqueniloxi, un grupo alquiniloxi, un grupo ariloxi sustituido con R16 (en el que R16 tiene el mismo significado como se define anteriormente) o un grupo ariloxi no sustituido, un grupo 35 aralquiloxi, un grupo heteroariloxi, un grupo heteroarilalcoxi, un grupo sulfo, un grupo trifluorometiltio, un grupo alquiltio, un grupo alquiltio alicíclico, un grupo tio heteroanular alicíclico, un grupo alqueniltio, un grupo alquiniltio, un grupo ariltio sustituido con R16 (en el que R16 tiene el mismo significado como se define anteriormente) o un grupo ariltio no sustituido, un grupo aralquiltio, un grupo 40 heteroariltio, un grupo heteroarilalquiltio, un grupo trifluorometilsulfinilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquilsulfinilo alicíclico, un grupo sulfinilo heteroanular alicíclico, un grupo alquenilsulfinilo, un grupo alquinilsulfinilo, un grupo arilsulfinilo sustituido con R16 (en el que R16 tiene el mismo significado como se define anteriormente) o un grupo arilsulfinilo no sustituido, un grupo aralquilsulfinilo, un 45 grupo heteroarilsulfinilo, un grupo heteroarilalquilsulfinilo, un grupo arilazo sustituido con R16 (en el que R16 tiene el mismo significado como se define anteriormente) o un grupo arilazo no sustituido, un grupo heteroarilazo,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Preferentemente, W representa 1,4-piperazindiilo, o o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5
Preferentemente, los grupos RC representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo sustituido o no sustituido, o un grupo alquilo alicíclico sustituido o no sustituido.
Preferentemente, V representa un átomo de oxígeno. 10
En lo sucesivo, el compuesto representado por la fórmula (I) se denomina compuesto (I). Los compuestos representados por otros números de formulas también se denominan de la misma manera.
15
En la definición de cada grupo de fórmula (I), los ejemplos del grupo alquilo incluyen los grupos lineales o ramificados que tienen de 1 a 16 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, hexadecilo, y similares; ejemplos del grupo alquilo alicíclico incluyen grupos monocíclicos que tienen de 20 3 a 12 átomos de carbono, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y ciclododecilo y grupos policíclicos, incluyendo pinanilo, 1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]heptilo, adamantilo, hexahidro-4,7-metano-1H-indenilo, 4-hexilbiciclo[2.2.2]octilo, y similares; ejemplos del grupo heterocíclico alicíclico incluyen tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, 25 tiomorfolinilo, y similares; ejemplos del grupo heterocíclico que contiene nitrógeno incluyen pirrolidinilo, piperidino, piperidinilo, homopiperidino, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, morfolino, morfolinilo, tiomorfolino, tiomorfolinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indolilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, y similares; ejemplos del grupo alquenilo incluyen los grupos alquenilo lineales o ramificados 30 que tienen de 2 a 16 átomos de carbono, tales como vinilo, allilo, 1-propenilo, isopropenilo, metacrilo, butenilo, crotilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, decenilo, dodecenilo, hexadecenilo, y similares; ejemplos del grupo alquinilo incluyen grupos alquinilo lineales o ramificados que tienen de 2 a 16 átomos de carbono, tales como etinilo, propargilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, decinilo, dodecinilo, hexadecinilo, y similares; 35 ejemplos del grupo arilo incluyen fenilo, naftilo, antrilo, pirenilo, y similares; ejemplos del grupo aralquilo incluyen los que tienen de 7 a 15 átomos de carbono, tales como bencilo, fenetilo, fenilpropilo, fenilbutilo, benzhidrilo, tritilo, naftilmetilo, naftiletilo, y similares; y ejemplos del grupo heteroarilo incluyen piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, cinolinilo, tienilo, 40 furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, benzotienilo, benzofurilo, indolilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, purinilo, y similares. El resto heteroarílico del grupo heteroarilalquilo tiene el mismo significado que el grupo heteroarilo descrito anteriormente, y su resto alquilo tiene el mismo significado que el grupo alquilo descrito anteriormente. Ejemplos del alqueno 45 alicíclico incluyen los que tienen de 4 a 12 áromos de carbono, tales como ciclobuteno, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, cicloocteno, ciclododeceno, y similares. El átomo de halógeno significa cualquier átomo de flúor, cloro, bromo y yodo.
Los sustituyentes del grupo alquilo sustituido, del grupo alquenilo sustituido, del grupo alqunilo sustituido, del grupo alquilo alicíclico sustituido, del grupo heterocíclico alicíclico sustituido y del alqueno alicíclico sustituido son iguales o diferentes, e incluyen 1 a 3 sustituyentes, tales como un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un grupo oxo, un átomo de halógeno, un grupo alquilo alicíclico, un grupo arilo, un grupo 5 heterocíclico alicíclico, un grupo carboxilo, un grupo formilo, G1-J1-R15 {en el que G1 representa un enlace simple, un átomo de oxígeno, o un átomo de azufre; J1 representa CO, CS, o SO2; y R15 representa un grupo alquilo, un grupo alquilo alicíclico, un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo sustituido con R16 (en el que R16 representa un grupo alquilo, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo 10 hidroxilo, un átomo de halógeno, o NR17R18 (en el que R17 y R18 son iguales o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquilo alicíclico, un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo heteroarilo, o un grupo heteroarilalquilo, o R17 y R18 se combinan para representar un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno)) o un grupo arilo no 15 sustituido, un grupo aralquilo, un grupo heteroarilo, un grupo heteroarilalquilo, un grupo alcoxi, un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxi, un grupo alcoxi alicíclico, un grupo hidroxilo sustituido con un heteroanillo O-alicíclico, un grupo alqueniloxi, un grupo alquiniloxi, un grupo ariloxi sustituido con R16 (en el que R16 tiene el mismo significado como se define anteriormente) o un grupo ariloxi no sustituido, un grupo aralquiloxi, un 20 grupo heteroariloxi, un grupo heteroarilalcoxi, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo alquilamino alicíclico, un grupo amino sustituido con un heteroanillo N-alicíclico sustituido con R19 (en el que R19 representa un grupo hidroxilo, un grupo oxo, o NR20R21 (en el que R20 y R21 son iguales o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquilo alicíclico, un grupo heterocíclico alicíclico, un 25 grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo heteroarilo, o un grupo heteroarilalquilo, o R20 y R21 se combinan para representar un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno)) o un grupo amino sustituido con un heteroanillo N-alicíclico no sustituido, un grupo alquenilamino, un grupo alquinilamino, un grupo arilamino sustituido con R16 (en el que R16 tiene el mismo significado como se define 30 anteriormente) o un grupo arilamino no sustituido, un grupo aralquilamino, un grupo heteroarilamino, o un grupo heteroarilalquilamino}, NR22R23 (en el que R22 y R23 son iguales o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquilo alicíclico, un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo sustituido con R16 (en el que R16 tiene el mismo significado como 35 se define anteriormente) o un grupo arilo no sustituido, un grupo aralquilo, un grupo heteroarilo, un grupo heteroarilalquilo, un grupo alcanoilo, un grupo alcanoilo alicíclico, un grupo carbonilo heteroanular alicíclico, un grupo alquenoilo, un grupo alquinoilo, un grupo aroilo sustituido con R16 (en el que R16 tiene el mismo significado como se define anteriormente) o un grupo aroilo no sustituido, un grupo aralquilcarbonilo, un grupo 40 heteroarilcarbonilo, un grupo heteroarilalquilcarbonilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alcoxicarbonilo alicíclico, un grupo hidroxicarbonilo sustituido con un heteroanillo O-alicíclico, un grupo alqueniloxicarbonilo, un grupo alquiniloxicarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo sustituido con R16 (en el que R16 tiene el mismo significado como se define anteriormente) o un grupo ariloxicarbonilo no sustituido, un grupo aralquiloxicarbonilo, un 45 grupo heteroariloxicarbonilo, un grupo heteroarilalcoxicarbonilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfonilo alicíclico, un grupo sulfonilo heteroanular alicíclico, un grupo alquenilsulfonilo, un grupo alquinilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo sustituido con R16 (en el que R16 tiene el mismo significado como se define anteriormente) o un grupo arilsulfonilo
no sustituido, un grupo aralquilsulfonilo, un grupo heteroarilsulfonilo, un grupo heteroarilalquilsulfonilo, o -CQFNR17AR18A (en el que QF representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; y R17A y R18A tienen los mismos significados que R17 y R18 definidos anteriormente), o R22 y R23 se combinan para representar un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno), un grupo alcoxi, un grupo alcoxi alicíclico, un grupo hidroxilo sustituido 5 con un heteroanillo O-alicíclico, un grupo alqueniloxi, un grupo alquiniloxi, un grupo ariloxi sustituido con R16 (en el que R16 tiene el mismo significado como se define anteriormente) o un grupo ariloxi no sustituido, un grupo aralquiloxi, un grupo heteroariloxi, un grupo heteroarilalcoxi, un grupo sulfo, un grupo trifluorometiltio, un grupo alquiltio, un grupo alquiltio alicíclico, un grupo tio heteroanular alicíclico, un grupo alqueniltio, un grupo 10 alquiniltio, un grupo ariltio sustituido con R16 (en el que R16 tiene el mismo significado como se define anteriormente) o un grupo ariltio no sustituido, un grupo aralquiltio, un grupo heteroariltio, un grupo heteroarilalquiltio, un grupo trifluorometilsulfinilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquilsulfinilo alicíclico, un grupo sulfinilo heteroanular alicíclico, un grupo alquenilsulfinilo, un grupo alquinilsulfinilo, un grupo arilsulfinilo sustituido con R16 (en 15 el que R16 tiene el mismo significado como se define anteriormente) o un grupo arilsulfinilo no sustituido, un grupo aralquilsulfinilo, un grupo heteroarilsulfinilo, un grupo heteroarilalquilsulfinilo, y similares.
Los sustituyentes del grupo heterocíclico sustituido que contiene nitrógeno, del 20 grupo arilo sustituido, del grupo aralquilo sustituido, del grupo heteroarilo sustituido, del grupo heteroarilalquilo sustituido, pirrol sustituido, pirazol sustituido, imidazol sustituido, imidazol-2-ona sustituida, imidazol-2-tiona sustituida, triazol sustituido, furano sustituido, 1,3-dioxol sustituido, 1,4-dioxeno sustituido, tiofeno sustituido, oxazol sustituido, oxadiazol sustituido, isoxazol sustituido, tiazol sustituido, isotiazol sustituido, tiadiazol sustituido, 25 piridina sustituida, pirazina sustituida, pirimidina sustituida, piridazina sustituida, triazina sustituida, tetrazina sustituida y fenilo sustituido son iguales o diferentes, e incluyen 1 a 3 sustituyentes, tales como un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo metilendioxi, (OCH2CH2)nO (en el que n es un número entero de 1 a 6), un grupo trimetileno, un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometoxi, un grupo 30 trifluorometoxi, un grupo azido, un grupo tiocianato, un grupo alquilo sustituido con R19 (en el que R19 tiene el mismo significado como se define anteriormente) o un grupo alquilo no sustituido, un grupo alquilo alicíclico sustituido con R16 (en el que R16 tiene el mismo significado como se define anteriormente) o un grupo alquilo alicíclico no sustituido, un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo, un 35 grupo aralquilo, un grupo heteroarilo, un grupo heteroarilalquilo, un grupo carboxilo, un grupo formilo, G1-J1-R15 (en el que G1, J1 y R15 tienen los mismos significados como se definen anteriormente), NR22R23 (en el que R22 y R23 tienen los mismos significados como se definen anteriormente), un grupo alcoxi, un grupo alcoxi alicíclico, un grupo hidroxilo sustituido con un heteroanillo O-alicíclico, un grupo alqueniloxi, un grupo alquiniloxi, un 40 grupo ariloxi sustituido con R16 (en el que R16 tiene el mismo significado como se define anteriormente) o un grupo ariloxi no sustituido, un grupo aralquiloxi, un grupo heteroariloxi, un grupo heteroarilalcoxi, un grupo sulfo, un grupo trifluorometiltio, un grupo alquiltio, un grupo alquiltio alicíclico, un grupo tio heteroanular alicíclico, un grupo alqueniltio, un grupo alquiniltio, un grupo ariltio sustituido con R16 (en el que R16 tiene el mismo significado 45 como se define anteriormente) o un grupo ariltio no sustituido, un grupo aralquiltio, un grupo heteroariltio, un grupo heteroarilalquiltio, un grupo trifluorometilsulfinilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquilsulfinilo alicíclico, un grupo sulfinilo heteroanular alicíclico, un grupo alquenilsulfinilo, un grupo alquinilsulfinilo, un grupo arilsulfinilo sustituido con R16 (en
el que R16 tiene el mismo significado como se define anteriormente) o un grupo arilsulfinilo no sustituido, un grupo aralquilsulfinilo, un grupo heteroarilsulfinilo, un grupo heteroarilalquilsulfinilo, un grupo arilazo sustituido con R16 (en el que R16 tiene el mismo significado como se define anteriormente) o un grupo arilazo no sustituido, un grupo heteroarilazo, y similares. 5
En la definición anterior de cada sustituyente, el resto alquilo del grupo alcoxi, grupo alquilamino, grupo alcanoilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alquiltio y grupo alquilsulfinilo tiene el mismo significado que el grupo alquilo descrito anteriormente; el resto alquilo alicíclico del grupo alcoxi alicíclico, grupo alquilamino alicíclico, grupo 10 alcanoilo alicíclico, grupo alcoxicarbonilo alicíclico, grupo alquilsulfonilo alicíclico, grupo alquiltio alicíclico y grupo alquilsulfinilo alicíclico tiene el mismo significado que el grupo alquilo alicíclico descrito anteriormente; el resto heteroanular alicíclico del grupo grupo hidroxilo sustituido con un heteroanillo O-alicíclico, grupo amino sustituido con un heteroanillo N-alicíclico, grupo carbonilo heteroanular alicíclico, grupo hidroxicarbonilo 15 sustituido con un heteroanillo O-alicíclico, grupo alquilsulfonilo alicíclico, grupo sulfonilo heteroanular alicíclico, grupo tio heteroanular alicíclico, y grupo sulfinilo heteroanular alicíclico tiene el mismo significado que el grupo heterocíclico alicíclico descrito anteriormente; el resto alquenilo del grupo alqueniloxi, grupo alquenilamino, grupo alquenoilo, grupo alqueniloxicarbonilo, grupo alquenilsulfonilo, grupo alqueniltio y grupo 20 alquenilsulfinilo tiene el mismo significado que el grupo alquenilo descrito anteriormente; el resto alquinilo del grupo alquiniloxi, grupo alquinilamino, grupo alquinoilo, grupo alquinilsulfonilo, grupo alquiniltio y grupo alquinilsulfinilo tiene el mismo significado que el grupo alquinilo descrito anteriormente; el resto arilo del grupo ariloxi, grupo arilamino, grupo aroilo, grupo ariloxicarbonilo, grupo arilsulfonilo, grupo ariltio, grupo arilsulfinilo y 25 grupo arilazo tiene el mismo significado que el grupo arilo descrito anteriormente; el resto aralquilo del grupo aralquiloxi, grupo aralquilamino, grupo aralquilcarbonilo, grupo aralquiloxicarbonilo, grupo aralquilsulfonilo, grupo aralquiltio y grupo aralquilsulfonilo tiene el mismo significado que el grupo aralquilo descrito anteriormente; el resto heteroarilo del grupo heteroariloxi, grupo heteroarilamino, grupo heteroarilcarbonilo, grupo 30 heteroariloxicarbonilo, grupo heteroarilsulfonilo, grupo heteroariltio, grupo heteroarilsulfinilo y grupo heteroarilazo tiene el mismo significado que el grupo heteroarilo descrito anteriormente; y el resto heteroarilalquilo de un grupo heteroarilalcoxi, grupo heteroarilalquilamino, grupo heteroarilalquilcarbonilo, grupo heteroarilalcoxicarbonilo, grupo heteroarilalquilsulfonilo, grupo heteroarilalquiltio y grupo heteroarilalquilsulfinilo tiene 35 el mismo significado que el grupo heteroarilalquilo descrito anteriormente. Asimismo, el grupo alquilo alicíclico, grupo arilo, grupo heterocíclico alicíclico, grupo alquilo, grupo alquenilo, grupo alquinilo, átomo de halógeno, grupo aralquilo, grupo heteroarilo, grupo heteroarilalquilo y grupo heterocíclico que contiene nitrógeno tienen los mismos significados como se describen anteriormente, respectivamente. 40
Como formas de realización preferidas de la presente invención, se pueden poner como ejemplos los compuestos heterocíclicos que contienen nitrógeno, en los que W representa 1,4-piperazindiilo, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
45
Los compuestos heterocíclicos que contienen nitrógeno, o sus sales farmacéuticamente aceptables, incluyen, en los que V representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; y
1) D1 y D2 se combinan para representar un átomo de nitrógeno; D3 representa C-RC (en el que RC tiene el mismo significado como se define anteriormente); y D4 representa N-R2B’ (en el que R2B’ tiene el mismo significado como se define anteriormente),
5
2) D1, D2 y D4 representan cada uno independientemente C-RC (en el que RC tiene el mismo significado como se define anteriormente); y D3 representa un átomo de nitrógeno.
Los compuestos en los que la quinazolina o pirimidina correspondiente forma un 10 sistema heteroanular policíclico condensado se ejemplifican como nombres de grupos más abajo.
Los ejemplos del grupo que muestra una estructura anular preferida incluyen purinilo, y pirido[3,4-d]pirimidinilo. 15
Los ejemplos de la sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto (I) incluyen sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables, sales metálicas, sales de amonio, sales de adición de aminas orgánicas, sales de adición de aminoácidos, y similares. Los ejemplos de la sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del 20 Compuesto (I) incluyen sales de ácidos inorgánicos, tales como hidrocloruro, sulfato, fosfato, y similar, y sales de ácidos orgánicos, tales como acetato, maleato, fumarato, tartrato, citrato, metanosulfonato, y similar; los ejemplos de la sal metálica farmacéuticamente aceptable incluyen sales de metales alcalinos, tales como sal sódica, sal potásica, y similar, sales de metales alcalino-térreos, tales como sal de magnesio, sal 25 cálcica, y similar, sal de aluminio, sal de cinc, y similar; los ejemplos de la sal de amonio farmacéuticamente aceptable incluyen sales tales como amonio, tetrametilamonio, y similar; los ejemplos de la sal de adición de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptable incluyen sales de adición de morfolina, piperidina, y similar; los ejemplos de la sal de adición de aminoácidos farmacéuticamente aceptable incluyen sales de adición de 30 lisina, glicina, fenilalanina, y similar.
A continuación, se describen procedimientos para producir el Compuesto (I).
Procedimiento 1 de Producción 35
El Compuesto (I-a), en el que U representa NHR2, y V representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, se puede producir según la siguiente etapa de reacción.
40
(En las fórmulas, D1, D2, D3, D4, R2, W, X, Y y Z tienen los mismos significados como se definen anteriormente, respectivamente; V’ representa un átomo de oxígeno o un átomo
de azufre; y W’ representa 1-piperazinilo, en el que los carbonos en el anillo pueden estar sustituidos con 1 a 4 grupos alquílicos que son iguales o diferentes).
El Compuesto (I-a) se puede obtener permitiendo que el Compuesto (II) reaccione con un isocianato (R2-N=C=O) que está comercialmente disponible o que se 5 puede obtener mediante un procedimiento conocido [por ejemplo, Organic Functional Group Preparations, S.R. Sandler et al., 1: 305, Academic Press Inc., Nueva York y Londres (1968), Synthetic Organic Chemistry, R.B. Wagner et al., 3ª ed., p. 640, John Wiley (1961), etc.], o con un isotiocianato (R2-N=C=S) [p.ej., Organic Functional Group Preparations, S.R. Sandler et al., 1: 312, Academic Press Inc., Nueva York y Londres 10 (1968), Synthetic Organic Chemistry, R.B. Wagner et al., 3ª ed., p. 829, John Wiley (1961), etc.], a una temperatura entre -20ºC y el punto de ebullición de un disolvente usado, durante 10 minutos a 48 horas en un disolvente inerte apropiado, por ejemplo un hidrocarburo halogenado, tal como cloroformo, diclorometano, etc., un hidrocarburo aromático, tal como benceno, tolueno, etc., un disolvente de tipo éter, tal como éter 15 dietílico, tetrahidrofurano (THF), 1,4-dioxano, etc., un alcohol inferior, tal como metanol, etanol, isopropanol, etc., un disolvente polar aprótico, tal como dimetilformamida, N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido, piridina, etc., o un disolvente mixto de los mismos, opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo una base orgánica, tal como trietilamina, piridina, etc., una base inorgánica, tal como carbonato potásico, hidróxido 20 sódico, hidruro de sodio, etc., un alcóxido metálico, tal como metóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, etc., o similar.
El Compuesto (II) como material de partida se puede obtener mediante el procedimiento descrito en la solicitud de patente japonesa publicada sin examinar nº 25 104074/89, patente sudafricana 67 06512, Ind. J. Chem., 26B: 550-555 (1987), o similar, o un procedimiento modificado de los mismos, o también se puede obtener mediante un procedimiento del siguiente esquema de reacción.
30
(En las fórmulas, D1, D2, D3, D4, W’, X, Y y Z tienen los mismos significados como se definen anteriormente, respectivamente; y L1 representa un grupo saliente).
Los ejemplos del grupo saliente en la definición de L1 incluyen átomos de 35 halógeno, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos o no sustituidos, grupos alquiltio sustituidos o no sustituidos, grupos alquilsulfinilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilsulfonilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilsulfoniloxi sustituidos o no sustituidos, grupos arilsulfoniloxi sustituidos o no sustituidos, y similares. El átomo de halógeno, el grupo alcoxi, grupo ariloxi, grupo alquiltio y grupo alquilsulfinilo 40 tienen los mismos significados como se definen anteriormente, respectivamente; el resto
alquílico del grupo alquilsulfonilo y del grupo alquilsulfoniloxi tiene el mismo significado que el grupo alquílico definido anteriormente; y el resto arílico del grupo arilsulfoniloxi tiene el mismo significado que el arilo definido anteriormente. Los ejemplos del sustituyente incluyen átomos de halógeno, grupos alquilo, un grupo nitro, y similar; y el átomo de halógeno tiene el mismo significado que el átomo de halógeno definido anteriormente. 5
El Compuesto (II) se puede obtener permitiendo que el Compuesto (III) reaccione con un compuesto W’-H a una temperatura entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición de un disolvente usado, durante 10 minutos a 48 horas en un disolvente inerte apropiado, por ejemplo un alcohol inferior, tal como metanol, etanol, isopropanol, etc., un 10 hidrocarburo halogenado, tal como cloroformo, diclorometano, etc., un hidrocarburo aromático, tal como benceno, tolueno, etc., un disolvente de tipo éter, tal como éter dietílico, THF, 1,4-dioxano, etc., un disolvente polar aprótico, tal como dimetilformamida, N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido, piridina, etc., o un disolvente mixto de los mismos, opcionalmente en presencia de una base. Los ejemplos de la base incluyen bases 15 orgánicas, tal como trietilamina, piridina, etc., bases inorgánicas, tales como carbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidruro de sodio, etc., alcóxidos metálicos, tales como metóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, etc., y similares.
Cuando el grupo definido en el procedimiento de producción anterior cambia en 20 condiciones del procedimiento práctico, o es inapropiado para llevar a cabo el procedimiento, el compuesto objetivo se puede obtener introduciendo el compuesto W’-H, tras su protección excluyendo el punto de reacción, en el Compuesto (III), y llevando a cabo después la desprotección. Los ejemplos del grupo protector incluyen grupos protectores descritos en Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Green, John Wiley 25 & Sons Inc. (1981) y similares, tales como etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, acetilo, bencilo, y similar. La introducción y eliminación del grupo protector se puede llevar a cabo mediante un procedimiento usado habitualmente en la química orgánica sintética (p.ej., se puede hacer referencia a un procedimiento descrito en la referencia anterior Protective Groups in Organic Synthesis). 30
Como Compuesto (III) como material de partida, se puede usar un compuesto comercialmente disponible; o el Compuesto (III) como material de partida se puede producir mediante el procedimiento descrito en el documento WO 95/19970, J. Med. Chem., 38: 3780-3788 (1995), J. Med. Chem., 39: 918-928 (1996), J. Med. Chem., 39: 35 1823-1835 (1996), J. Med. Chem., 40: 1519-1529 (1997), J. Med. Chem., 40: 1820-1826 (1997), Bioorg. Med. Chem. Lett., 5: 2879-2884 (1995), J. Chem. Soc., p. 890-899 (1947), J. Chem. Soc., p. 561-572 (1962), J. Chem. Soc., B, p. 449-454 (1967), J. Indian Chem. Soc., 36: 787-791 (1959),
J. Org . Chem., 17:1571-1575 (1952), J. Med. Chem., 14:1060-1066 (1971), patente francesa 1388756, J. Am. Chem. Soc., 68:1204-1208 (1946), Ind. J. 40 Chem., 26B: 550-555 (1987), solicitud de patente japonesa publicada sin examinar nº 120872/85, patente sudafricana 67 06512, o similar, el procedimiento descrito en los Ejemplos de Referencia, o un procedimiento modificado de los mismos.
Procedimiento 2 de Producción
El Compuesto (I) se puede producir según la siguiente etapa de reacción.
5
(En las fórmulas, L2 tiene el mismo significado que L1 descrito anteriormente; y D1, D2, D3, D4, U, V, W, W’, X, Y y Z tienen los mismos significados como se definen anteriormente, respectivamente).
10
El Compuesto (I) se puede producir permitiendo que el Compuesto (II) reaccione con el Compuesto (IV) a una temperatura entre -20ºC y el punto de ebullición de un disolvente usado, durante 10 minutos a 48 horas en un disolvente inerte apropiado, por ejemplo un hidrocarburo halogenado, tal como cloroformo, diclorometano, etc., un hidrocarburo aromático, tal como benceno, tolueno, etc., un disolvente de tipo éter, tal 15 como éter dietílico, THF, 1,4-dioxano, etc., un alcohol inferior, tal como metanol, etanol, isopropanol, etc., un disolvente polar aprótico, tal como dimetilformamida, N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido, piridina, etc., o un disolvente mixto de los mismos, opcionalmente en presencia de una base. Los ejemplos de la base incluyen bases orgánicas, tal como trietilamina, piridina, etc., bases inorgánicas, tales como carbonato de 20 potasio, hidróxido de sodio, hidruro de sodio, etc., alcóxidos metálicos, tales como metóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, etc., y similares.
Como Compuesto (IV) como material de partida, se puede usar un producto comercialmente disponible; o el Compuesto (IV) como material de partida se puede 25 producir mediante el procedimiento descrito en Beilstein, 4: 73 (1922), Beilstein, 4: 75 (1922), Bioorg. Med. Chem. Lett., 17:3095-3100 (1997), J. Med. Chem., 38:3236-3245 (1995), solicitud de patente japonesa publicada sin examinar Nº 18557/78, Jikken Kagaku Koza 20 - Yuki Gosei II, 4ª ed., p. 355, The Chemical Society of Japan, Maruzen (Tokyo) (1992), Methoden der Organischen Chemie, vol. E11, Organische Schwefel-Verbindungen, 30 Dieter Klamann, p. 263, Georg Thieme Verlag (Stuttgart, New York) (1985), o similar, o un procedimiento modificado de los mismos.
Procedimiento 3 de Producción 35
El Compuesto (I) también se puede producir según la siguiente etapa de reacción.
(En las fórmulas, L1, D1, D2, D3, D4, U, V, W, W’, X, Y y Z tienen los mismos significados como se definen anteriormente, respectivamente).
5
El Compuesto (I) se puede producir permitiendo que el Compuesto (III) reaccione con el Compuesto (V) a una temperatura entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición de un disolvente usado, durante 10 minutos a 48 horas en un disolvente inerte apropiado, por ejemplo un hidrocarburo halogenado, tal como cloroformo, diclorometano, etc., un hidrocarburo aromático, tal como benceno, tolueno, etc., un disolvente de tipo 10 éter, tal como éter dietílico, THF, 1,4-dioxano, etc., un alcohol inferior, tal como metanol, etanol, isopropanol, etc., un disolvente polar aprótico, tal como dimetilformamida, N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido, piridina, etc., o un disolvente mixto de los mismos, opcionalmente en presencia de una base. Los ejemplos de la base incluyen bases orgánicas, tal como trietilamina, piridina, etc., bases inorgánicas, tales como carbonato de 15 potasio, hidróxido de sodio, hidruro de sodio, etc., alcóxidos metálicos, tales como metóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, etc., y similares.
El Compuesto (V) como material de partida se puede producir mediante el procedimiento descrito en los Ejemplos o Ejemplos de Referencia, o un procedimiento 20 modificado del mismo.
Procedimiento 4 de Producción
El Compuesto (I) también se puede producir según la siguiente etapa de 25 reacción.
(En las fórmulas, L3 tiene el mismo significado que L1 descrito anteriormente; y D1, D2, D3, D4, U, V, W, X, Y y Z tienen los mismos significados como se definen anteriormente, respectivamente).
El Compuesto (I) se puede producir permitiendo que el Compuesto (VI) reaccione 5 con un compuesto U-H a una temperatura entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición de un disolvente usado, durante 10 minutos a 48 horas en un disolvente inerte apropiado, por ejemplo un hidrocarburo halogenado, tal como cloroformo, diclorometano, etc., un hidrocarburo aromático, tal como benceno, tolueno, etc., un disolvente de tipo éter, tal como éter dietílico, THF, 1,4-dioxano, etc., un alcohol inferior, tal como metanol, 10 etanol, isopropanol, etc., un disolvente polar aprótico, tal como dimetilformamida, N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido, piridina, etc., o un disolvente mixto de los mismos, opcionalmente en presencia de una base. Los ejemplos de la base incluyen bases orgánicas, tal como trietilamina, piridina, etc., bases inorgánicas, tales como carbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidruro de sodio, etc., alcóxidos metálicos, tales como 15 metóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, etc., y similares.
El Compuesto (VI) como material de partida se puede producir mediante el procedimiento descrito en la patente sudafricana 67 06512, en la patente US nº 3.723.434, en la solicitud de patente japonesa publicada sin examinar nº 18557/78, o similar, o un 20 procedimiento modificado de los mismos.
Cuando el grupo definido en cada uno de los procedimientos de producción anteriores cambia en condiciones del procedimiento práctico, o es inapropiado para llevar a cabo el procedimiento, el compuesto objetivo se puede producir usando los 25 procedimientos de introducción y eliminación de un grupo protector usados habitualmente en la química orgánica sintética [p.ej., véase Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Green, John Wiley & Sons Inc. (1981)]. Adicionalmente, la conversión del grupo funcional contenido en cada sustituyente también se puede llevar a cabo mediante un procedimiento habitualmente conocido [p.ej., Comprehensive Organic Transformations, R.C. Larock 30 (1989), etc.] además de los procedimientos de producción descritos anteriormente, y el nuevo Compuesto (I) también se puede derivar usando algunos de los Compuestos (I) como producto intermedio sintético.
El producto intermedio y el compuesto objetivo en cada uno de los 35 procedimientos de producción anteriores se pueden aislar y purificar sometiéndolos a procedimientos de purificación normales usados en la química orgánica sintética, tales como neutralización, filtración, extracción, lavado, secado, concentración, recristalización, cromatografía diversa, y similar. Adicionalmente, los productos intermedios también se pueden usar en la reacción subsiguiente sin llevar a cabo una purificación particular. 40
Pueden estar presentes regioisómeros, isómeros geométricos, isómeros ópticos o tautómeros para algunos de los Compuestos (I), y todos los posibles isómeros que los incluyen y sus mezclas están incluidos en el alcance de la presente invención.
45
En la producción de una sal del Compuesto (I), cuando el Compuesto (I) se produce en forma salina, se puede purificar como tal, y, cuando se produce en su forma libre, su sal se puede formar de la manera habitual disolviéndolo o suspendiéndolo en un disolvente orgánico apropiado, y añadiéndole un ácido o una base.
Además, el Compuesto (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede estar presente en forma de productos de adición con agua o con diversos disolventes, y estos productos de adición también están incluidos en el alcance de la presente invención. 5
En la Tabla 1 se muestran ejemplos de Compuesto (I) obtenido mediante los procedimientos de producción anteriores.
Tabla 1-1 10
Compuesto nº
V RA R2
1
O H
2
O H
3
S H
4
S H
Tabla 1-2
Compuesto nº
Z RA RC
5
N H F
Tabla 1-3
5
Compuesto nº
V R2
6
O
7
O
8
S
9
S
A continuación, la actividad farmacológica de los compuestos de la presente invención se explica específicamente mediante ejemplos de ensayo.
Ejemplo 1 de Ensayo
5
Ensayo de inhibición de la fosforilación del receptor de PDGF
Este ensayo se llevó a cabo según el procedimiento descrito en una bibliografía [J. Biol. Chem., 266: 413-418 (1991)]. En este caso, en el ensayo se usaron células de ovario de hámster chino (CHO), a las que se insertó y en las que se expresó ADNc de 10 receptor de -PDGF humano. Los resultados del ensayo se representaron mediante una concentración a la que el compuesto de ensayo inhibe el 50% de la fosforilación del receptor de PDGF (IC50).
En la Tabla 2 se muestran los resultados. 15
Tabla 2
Inhibición de la fosforilación del receptor de PDGF IC50 (M)
Compuesto 1
0,29
Compuesto 3
0,89
Los resultados del ensayo en el Compuesto 5 se representaron mediante una 20 relación (%) de inhibición de la fosforilación del receptor de PDGF a 10 M, con los resultados mostrados en la Tabla 3.
Tabla 3
25
Inhibición de la fosforilación del receptor de PDGF (%)
Compuesto 5
66
Aunque el Compuesto (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede administrar directamente como tal, generalmente se prefiere proporcionarlo en diversas formas de preparaciones farmacéuticas. Además, tales preparaciones farmacéuticas se usan para animales y seres humanos. 30
En cuanto a su vía de administración, se prefiere usar la forma más eficaz para llevar a cabo el tratamiento, y los ejemplos incluyen la administración oral y la administración parenteral, tales como rectal, bucal, subcutánea, intramuscular, intravenosa, y similar. 35
Los ejemplos de la forma de dosificación incluyen cápsulas, comprimidos, gránulos, polvos, jarabes, emulsiones, supositorios, inyecciones, y similares.
Las preparaciones líquidas adecuadas para administración oral, tales como 40 emulsiones o jarabes, se pueden producir usando agua, sacáridos, tales como sacarosa, sorbitol, fructosa, etc., glicoles, tales como polietilenglicol, propilenglicol, etc., aceites, tales como aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de haba de soja, etc., antisépticos, tales como ésteres del ácido p-hidroxibenzoico, etc., sabores, tales como sabor de fresa, menta
piperita, etc., y similares. Además, las cápsulas, comprimidos, polvos, gránulos, y similares, se pueden producir usando excipientes, tales como lactosa, glucosa, sacarosa, manitol, etc., disgregantes, tales como almidón, alginato sódico, etc., lubricantes, tales como estearato de magnesio, talco, etc., aglutinantes, tales como alcohol polivinílico, hidroxipropilcelulosa, gelatina, etc., tensioactivos, tales como ésteres de ácidos grasos, 5 etc., plastificantes, tales como glicerol, etc., y similares.
Las preparaciones adecuadas para administración parenteral comprenden preferentemente una preparación estéril acuosa que contiene el compuesto activo que es isotónico con la sangre del receptor. Por ejemplo, en el caso de inyecciones, una 10 disolución para inyección se prepara usando un vehículo, tal como una disolución salina, una disolución de glucosa, o una mezcla de una disolución salina y una disolución de glucosa, o similar.
Las preparaciones tópicas se producen disolviendo o suspendiendo el compuesto 15 activo en por lo menos un medio, tal como aceite mineral, vaselina, alcohol polihidroxilado, y similar, o en otras bases usadas habitualmente en preparaciones farmacéuticas tópicas.
Las preparaciones para la administración rectal se producen usando vehículos habituales, tales como manteca de cacao, grasa hidrogenada, ácido carboxílico de grasa 20 hidrogenada, y similares, y se proporcionan como supositorios.
Adicionalmente, a estas preparaciones parenterales también se puede añadir por lo menos un componente auxiliar seleccionado de los glicoles, aceites, sabores, antisépticos (incluyendo antioxidantes), excipientes, disgregantes, lubricantes, 25 aglutinantes, tensioactivos, plastificantes, y similares, que se ejemplifican en las preparaciones orales.
Una dosis y frecuencia de administración eficaz del Compuesto (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede variar dependiendo de la forma de 30 dosificación, edad y peso corporal de cada paciente, propiedades o gravedad de los síntomas a tratar, y similares; sin embargo, la dosis es generalmente 0,01 a 1.000 mg/hombre, preferentemente 5 a 500 mg/hombre, por día, y, en cuanto a la frecuencia de la administración, se prefiere administrarlo una vez al día, o dividiendo la dosis diaria.
35
Los compuestos de la presente invención se pueden aplicar directamente a un uso terapéutico como inhibidores de cinasa, particularmente como aquellos que están relacionados con tirosina cinasa, para controlar enfermedades dependientes de cinasas en mamíferos. Se prefieren particularmente los compuestos que tienen un valor de IC50 entre 10 nM y 10 M. Es posible seleccionar un compuesto específico de la presente 40 invención que tenga la capacidad de inhibir selectivamente una de las tres proteína cinasas (una cinasa que fosforila tirosina, una cinasa que fosforila tirosina y treonina, y una cinasa que fosforila treonina). Las enfermedades dependientes de tirosina cinasa incluyen malfuncionamientos sobreproliferativos que son iniciados/mantenidos por una actividad enzimática de tirosina cinasa anormal. Los ejemplos incluyen soriasis, fibrosis 45 pulmonar, glomerulonefritis, cánceres, aterosclerosis, y antiangiogénesis (p.ej., proliferación tumoral o retinopatía diabética). Aunque no se conocen bien las relaciones de otras clases de cinasa con enfermedades específicas, se considera que un compuesto selectivo que inhiba tirosina cinasa tiene un efecto terapéutico útil. También, se entiende
que otras clases de cinasa tienen sus propios efectos terapéuticos útiles. La quercetina, genisteína y estaurosporina, que son inhibidores de tirosina cinasa, inhiben muchas otras proteína cinasas, además de la tirosina cinasa, y tienen una potente citotoxicidad como resultado de la falta de especificidad por ellas. En consecuencia, los inhibidores de tirosina cinasa (o inhibidores de otra cinasa) que son actos para inducir efectos secundarios 5 indeseables debido a la falta de selectividad se pueden identificar usando un ensayo habitual para medir la citotoxicidad.
A continuación se muestran Ejemplos, Ejemplos de Referencia y Ejemplos de Formulación de la presente invención. 10
MEJOR MODO DE PONER EN PRÁCTICA LA INVENCIÓN
Ejemplo 1 15
N-(4-Fenoxifenil)-4-(6-purinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 1)
A una disolución en cloruro de metileno (50 ml) de éster terc-butílico del ácido 4-[N-(4-fenoxifenil)carbamoil]-1-piperazincarboxílico (4,57 g, 11,51 mmoles) producido en el 20 Ejemplo 1 de Referencia, se añadió ácido trifluoroacético (60 ml) con enfriamiento con hielo, seguido de agitación a la misma temperatura durante 2,5 horas. Tras la concentración de la disolución de la reacción, el residuo resultante se disolvió en un disolvente mixto de dimetilformamida (24 ml) y trietilamina (8 ml), y a esto se añadió 6-cloropurina (2,58 g, 16,69 mmoles), seguido de agitación en atmósfera de argón a 25 temperatura ambiente toda la noche. La disolución de la reacción se vertió en agua, y los cristales precipitados se recuperaron mediante filtración, se lavaron con agua, se secaron, y después se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto diana (3,41 g, 8,22 mmoles) como cristales incoloros.
Rendimiento: 71% 30
Punto de fusión: 250-251ºC
RMN 1H (DMSO-d6)  (ppm): 13,20 (1H, br), 8,65 (1H, brs), 8,25 (1H, s), 8,17 (1H, s), 7,49 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,39-7,33 (2H, m), 7,08 (1H, m), 6,96-6,93 (4H, m), 4,27 (4H, m), 3,60-3,58 (4H, m). Masas por FAB: 416 ((M+1)+)
IR (método de comprimido de KBr)  (cm-1): 1637, 1579, 1535, 1506, 1489, 1423, 1227, 35 1022, 996, 937, 851, 748, 644.
Ejemplo 2
N-(4-Nitrofenil)-4-(6-purinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 2) 40
A una disolución en cloruro de metileno (10 ml) de éster terc-butílico del ácido 4-(6-purinil)-1-piperazincarboxílico (500 mg, 1,64 mmoles) descrito en la solicitud de patente japonesa publicada sin examinar nº 104074/89, se añadió ácido trifluoroacético (10 ml) con enfriamiento con hielo, seguido de agitación a la misma temperatura durante 1 hora. 45 Tras la concentración de la disolución de la reacción, el residuo resultante se sometió a un tratamiento azeotrópico con tolueno, y se disolvió en un disolvente mixto de dimetilformamida (10 ml) y trietilamina (1,21 ml, 8,68 mmoles), y a esto se añadió isocianato de 4-nitrofenilo (290 mg, 1,77 mmoles), seguido de agitación toda la noche a
temperatura ambiente en atmósfera de argón. La disolución de la reacción se vertió en agua, y los cristales precipitados se recuperaron mediante filtración, se lavaron con agua, se secaron, y después se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto diana (410 mg, 1,11 mmoles) como cristales incoloros.
Rendimiento: 68% 5
Punto de fusión: 270-275ºC (descompone)
RMN 1H (DMSO-d6)  (ppm): 13,09 (1H, br), 9,34 (1H, brs), 8,26 (1H, s), 8,18 (1H, s), 8,17 (2H, d, J=9,2Hz), 7,76 (2H, d, J=9,2 Hz), 4,29 (4H, m), 3,65-3,63 (4H, m).
Masas por FAB: 369 ((M+1)+)
IR (método de comprimido de KBr)  (cm-1): 1668, 1581, 1541, 1500, 1417, 1329, 1296, 10 1240, 1174, 1111, 990, 939, 847.
Ejemplo 3
N-Bencil-4-(6-purinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 3) 15
El compuesto diana se produjo de la misma manera como en el Ejemplo 2, excepto que se sustituyó isocianato de 4-nitrofenilo por isotiocianato de bencilo.
Rendimiento: 70%
Punto de fusión: 255-260ºC 20
RMN 1H (DMSO-d6)  (ppm): 13,09 (1H, br), 8,33 (1H, brt, J=5,3Hz), 8,25 (1H, s), 8,17 (1H, s), 7,32-7,20 (5H, m), 4,84 (2H, d, J=5,3Hz), 4,27 (4H, m), 4,03-3,99 (4H, m).
Masas por FAB: 354 ((M+1)+)
IR (método de comprimido de KBr)  (cm-1): 1585, 1527, 1321, 1259, 1207.
25
Ejemplo 4
Dihidrocloruro de 4-(6-purinil)-N-(3-piridilmetil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 4)
Una forma libre del compuesto diana se produjo de la misma manera como en el 30 Ejemplo 2, excepto que se sustituyó isocianato de 4-nitrofenilo por isotiocianato de 3-piridilmetilo. A una suspensión en acetato de etilo (20 ml) de la forma libre (443 mg, 1,25 mmoles), se añadió una disolución 4 N de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo (6,25 ml, 25 mmoles) con enfriamiento con hielo, seguido de agitación a la misma temperatura durante 15 minutos. Los cristales obtenidos filtrando la disolución de la reacción se lavaron 35 con acetato de etilo, y se secaron para dar el compuesto diana (471 mg, 1,21 mmoles).
Rendimiento: 73%
Punto de fusión (hidrocloruro): 178-185ºC
RMN 1H (forma libre, DMSO-d6)  (ppm): 13,06 (1H, br), 8,55 (1H, d, J=2,3Hz), 8,45 (1H, dd, J=4,6Hz, 1,7Hz), 8,38 (1H, brt, J=5,3Hz), 8,26 (1H, s), 8,17 (1H, s), 7,74 (1H, ddd, 40 J=7,9Hz, 2,3Hz, 1,7Hz), 7,34 (1H, dd, J=7,9Hz, 4,6Hz), 4,85 (2H, d, J=5,3Hz), 4,29 (4H, m), 4,04-4,00 (4H, m).
Masas por FAB: 355 ((M+1)+)
IR (hidrocloruro, método de comprimido de KBr)  (cm-1): 1633, 1539, 1410, 1257, 1007, 930. 45
Ejemplo 5
N-(4-Fenoxifenil)-4-(6-fluoro-4-pirido[3,4-d]pirimidinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 5)
5
El compuesto diana se produjo de la misma manera como en el Ejemplo 2, excepto que se sustituyó éster terc-butílico del ácido 4-(6-purinil)-1-piperazincarboxílico por éster terc-butílico del ácido 4-(6-fluoro-4-pirido[3,4-d]pirimidinil)-1-piperazincarboxílico producido en el Ejemplo 9 de Referencia, y el isocianato de 4-nitrofenilo se sustituyó por isocianato de 4-fenoxifenilo. Rendimiento: 86% 10
RMN 1H (CDCl3)  (ppm): 9,05 (1H, s), 8,78 (1H, s), 7,35-7,27 (5H, m), 7,07 (1H, m), 7,01-6,96 (4H, m), 6,51 (1H, brs), 3,99-3,95 (4H, m), 3,79-3,75 (4H, m).
Masas por FAB: 445 ((M+1)+)
En los siguientes Ejemplos 6 a 9, los compuestos diana se produjeron de la 15 misma manera como en el Ejemplo 2, excepto que el isocianato de 4-nitrofenilo se sustituyó por un isocianato o isotiocianato correspondiente.
Ejemplo 6
20
N-(4-Cianofenil)-4-(6-purinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 6)
Rendimiento: 64%
RMN 1H (DMSO-d6)  (ppm): 9,11 (1H, brs), 8,25 (1H, s), 8,16 (1H, s), 7,69 (4H, s), 4,28 (4H, br), 3,63 (4H, m). 25
Masas por FAB: 349 ((M+1)+)
Ejemplo 7
N-(4-Isopropoxifenil)-4-(6-purinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 7) 30
Rendimiento: 66%
RMN 1H (DMSO-d6)  (ppm): 8,44 (1H, brs), 8,25 (1H, s), 8,16 (1H, s), 7,33 (2H, d, J=8,9Hz), 6,81 (2H, d, J=8,9Hz), 4,50 (1H, m), 4,26 (4H, m), 3,58 (4H, m), 1,24 (6H, d, J=5,9Hz). 35
Masas por FAB: 382 ((M+1)+)
Ejemplo 8
N-(3,4-Metilendioxibencil)-4-(6-purinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 8) 40
Rendimiento: 96%
RMN 1H (DMSO-d6)  (ppm): 8,24 (1H, s), 8,24 (1H, brt, J=5,3Hz), 8,15 (1H, s), 6,91 (1H, s), 6,86-6,77 (2H, m), 5,97 (2H, s), 4,72 (2H, d, J=5,3Hz), 4,26 (4H, m), 3,99 (4H, m).
Masas por FAB: 398 ((M+1)+) 45
Ejemplo 9
N-(4-Metoxibencil)-4-(6-purinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 9)
Rendimiento: 55% 5
RMN 1H (DMSO-d6)  (ppm): 13,06 (1H, br), 8,25 (1H, s), 8,25 (1H, br), 8,16 (1H, s), 7,26 (2H, d, J=8,3Hz), 6,88 (2H, d, J=8,3Hz), 4,76 (2H, d, J=5,3Hz), 4,26 (4H, br), 3,99 (4H, br), 3,73 (3H, s).
Masas por FAB: 384 ((M+1)+)
10
Ejemplo 1 de Referencia
Éster terc-butílico del ácido 4-[N-(4-fenoxifenil)carbamoil]-1-piperazincarboxílico
A una disolución en cloruro de metileno (25 ml) de N-terc-butoxicarbonilpiperazina 15 (2,50 g, 13,4 mmoles), se añadió isocianato de 4-fenoxifenilo (2,83 ml, 13,4 mmoles), seguido de agitación a temperatura ambiente toda la noche. Se añadió metanol a la disolución de la reacción, y el disolvente se evaporó para dar el compuesto diana (5,71 g, 14,4 mmoles).
Rendimiento: cuantitativo 20
RMN 1H (CDCl3)  (ppm): 7,35-7,26 (4H, m), 7,07 (1H, m), 6,99-6,95 (4H, m), 6,35 (1H, brs), 3,49 (8H, m), 1,48 (9H, s).
Masas por FAB: 398 ((M+1)+)
Ejemplo 2 de Referencia 25
Éster terc-butílico del ácido 4-(2-amino-6-purinil)-1-piperazincarboxílico
A una suspensión en dimetilformamida (20 ml) de 2-amino-6-cloropurina comercialmente disponible (3,00 g, 17,7 mmoles), se añadieron trietilamina (12,3 ml, 88,2 30 mmoles) y N-terc-butoxicarbonilpiperazina (3,62 g,19,4 mmoles), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 4 horas, y después agitación con calentamiento a 60ºC durante 6 horas. Después de que la disolución de la reacción se dejó reposar para enfriarla, se vertió en agua, se añadió a esto cloruro de sodio, y después los cristales precipitados se recuperaron mediante filtración, se lavaron con agua, y se secaron para 35 dar el compuesto diana (2,50 g, 7,84 mmoles).
Rendimiento: 44%
RMN 1H (DMSO-d6)  (ppm): 12,20 (1H, br), 7,70 (1H, s), 5,77 (2H, brs), 4,11 (4H, m), 3,43-3,39 (4H, m), 1,43 (9H, s).
Masas por FAB: 320 ((M+1)+) 40
IR (método de comprimido de KBr)  (cm-1) : 1695, 1610, 1568, 1487, 1421, 1261, 1171, 1009.
Ejemplo 3 de Referencia
45
6-(1-Piperazinil)purina
A una disolución en isopropanol (50 ml) de piperazina (5,57 g, 64,7 mmoles), se añadió 6-cloropurina (1,00 g, 6,47 mmoles), seguido de agitación a temperatura ambiente
durante 1,5 horas, y después calentamiento a reflujo durante 2,5 horas. La disolución de la reacción se concentró, se le añadió salmuera saturada, la mezcla se extrajo con cloroformo y THF en ese orden, el extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después el disolvente se evaporó para dar el compuesto diana. Después, la capa acuosa después de la extracción se dejó reposar, y después los cristales precipitados se 5 recuperaron mediante filtración para dar el compuesto diana (1,07 g en total, 5,25 mmoles).
Rendimiento: 81% 1244, 1163, 1005, 808.
Ejemplo 4 de Referencia 10
Éster terc-butílico del ácido 4-(6-fluoro-4-pirido[3,4-d]pirimidinil)-1-piperazincarboxílico
Según el método descrito en J. Med. Chem., 39: 1823-1835 (1996), se derivó 4-cloro-6-fluoropirido[3,4-d]pirimidina a partir de 6-fluoropirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona (1,48 15 g, 8,96 mmoles). Se añadieron trietilamina (3,75 ml, 26,9 mmoles) y N-terc-butoxicarbonilpiperazina (2,00 g, 10,7 mmoles) a una disolución en cloruro de metileno (25 ml) de este producto parcialmente purificado, seguido de agitación a temperatura ambiente toda la noche. Se añadió salmuera saturada a la disolución de la reacción, la mezcla se extrajo con cloroformo, el extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro, 20 después el disolvente se evaporó, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto diana (1,73 g, 5,20 mmoles). Rendimiento: 58%
RMN 1H (CDCl3)  (ppm): 9,03 (1H, s), 8,76 (1H, s), 7,28 (1H, d, J=2,0Hz), 3,87-3,83 (4H, m), 3,69-3,65 (4H, m), 1,51 (9H, s). Masas por FAB: 334 ((M+1)+) 25
s), 3,50-3,48 (4H, m), 3,43-3,42 (4H, m), 1,42 (9H, s).
Masas por FAB: 321 ((M+1)+)
Polvos de Ejemplos de Formulación
30
Los polvos que comprenden la siguiente composición se preparan en un método habitual.
Compuesto 1 150 mg
Lactosa 280 mg 35
APLICABILIDAD INDUSTRIAL
Según la presente invención, se pueden proporcionar compuestos heterocíclicos que contienen nitrógeno, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son 40 útiles para la prevención o tratamiento de enfermedades proliferativas celulares tales como arteriosclerosis, enfermedad de reobstrucción vascular, cánceres, glomerulonefritis, y similares, inhibiendo la proliferación celular anormal y deambulando a través de la inhibición de la fosforilación de receptores de PDGF.

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno, representado por la fórmula (I):
    en la que: 5
    W representa 1,4-piperazindiilo, en el que los átomos de carbono en el anillo pueden estar sustituidos con entre 1 y 4 grupos alquilo, que son iguales o diferentes;
    R1 representa un átomo de hidrógeno, y
    R2 representa un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo sustituido o no sustituido, un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido, o un grupo 10 heteroarilalquilo sustituido o no sustituido;
    V representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
    1). D1 y D2 se combinan para representar un átomo de nitrógeno; D3 representa C-RC, en el que RC representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo alquilo alicíclico sustituido o no 15 sustituido, o un átomo de halógeno, y
    en el que los sustituyentes del grupo alquilo sustituido y del grupo alquilo alicíclico sustituido son iguales o diferentes e incluyen entre 1 y 3 sustituyentes, seleccionados de un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un grupo oxo, y un átomo de halógeno; y 20
    D4 representa N-R2B’, en el que R2B’ representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo alicíclico no sustituido,
    2). D1, D2 y D4 representan cada uno independientemente C-RC (en el que RC tiene el mismo significado que el definido anteriormente); y D3 representa un átomo de nitrógeno, 25
    en el que los sustituyentes del grupo arilo sustituido, del grupo aralquilo sustituido, del grupo heteroarilo sustituido, y del grupo heteroarilalquilo sustituido, son iguales o diferentes, y son 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo metilendioxi, (OCH2CH2)nO (en el que n es un número entero de 1 a 6), un grupo trimetileno, un 30 grupo trifluorometilo, un grupo difluorometoxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo azido, un grupo tiocianato, un grupo alquilo sustituido con R19 (en el que R19 representa un grupo hidroxilo, un grupo oxo, o NR20R21 (en el que R20 y R21 son iguales o diferentes, y representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquilo alicíclico, un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo 35 alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo heteroarilo, o un grupo heteroarilalquilo, o R20 y R21 se combinan para representar un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno)) o un grupo alquilo no sustituido, un grupo alquilo alicíclico sustituido con R16 (en el que R16 representa un grupo alquilo, un
    grupo nitro, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, o NR17R18 (en el que R17 y R18 son iguales o diferentes, y representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquilo alicíclico, un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo heteroarilo, o un grupo heteroarilalquilo, o R17 y R18 se combinan para 5 representar un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno)) o un grupo alquilo alicíclico no sustituido, un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo heteroarilo, un grupo heteroarilalquilo, un grupo carboxilo, un grupo formilo, G1-J1-R15 {en el que G1 representa un enlace simple, un átomo de oxígeno, o un átomo de azufre; J1 10 representa CO, CS, o SO2; y R15 representa un grupo alquilo, un grupo alquilo alicíclico, un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo sustituido con R16 (en el que R16 tiene un significado como se define anteriormente) o un grupo arilo no sustituido, un grupo aralquilo, un grupo heteroarilo, un grupo heteroarilalquilo, un grupo alcoxi, un grupo trifluorometilo, un 15 grupo trifluorometoxi, un grupo alcoxi alicíclico, un grupo hidroxilo sustituido con un heteroanillo O-alicíclico, un grupo alqueniloxi, un grupo alquiniloxi, un grupo ariloxi sustituido con R16 (en el que R16 tiene el mismo significado que el definido anteriormente) o un grupo ariloxi no sustituido, un grupo aralquiloxi, un grupo heteroariloxi, un grupo heteroarilalcoxi, un grupo amino, un grupo alquilamino, un 20 grupo alquilamino alicíclico, un grupo amino sustituido con un heteroanillo N-alicíclico sustituido con R19 (en el que R19 representa un grupo hidroxilo, un grupo oxo, o NR20R21 (en el que R20 y R21 son iguales o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquilo alicíclico, un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo, un 25 grupo aralquilo, un grupo heteroarilo, o un grupo heteroarilalquilo, o R20 y R21 se combinan para representar un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno)) o un grupo amino sustituido con un heteroanillo N-alicíclico no sustituido, un grupo alquenilamino, un grupo alquinilamino, un grupo arilamino sustituido con R16 (en el que R16 tiene el mismo significado como se define anteriormente) o un grupo 30 arilamino no sustituido, un grupo aralquilamino, un grupo heteroarilamino, o un grupo heteroarilalquilamino}, NR22R23 (en el que R22 y R23 son iguales o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquilo alicíclico, un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo sustituido con R16 (en el que R16 tiene el mismo significado que el definido 35 anteriormente) o un grupo arilo no sustituido, un grupo aralquilo, un grupo heteroarilo, un grupo heteroarilalquilo, un grupo alcanoilo, un grupo alcanoilo alicíclico, un grupo carbonílico heteroanular alicíclico, un grupo alquenoilo, un grupo alquinoilo, un grupo aroilo sustituido con R16 (en el que R16 tiene el mismo significado que el definido anteriormente) o un grupo aroilo no sustituido, un grupo 40 aralquilcarbonilo, un grupo heteroarilcarbonilo, un grupo heteroarilalquilcarbonilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alcoxicarbonilo alicíclico, un grupo hidroxicarbonilo sustituido con un heteroanillo O-alicíclico, un grupo alqueniloxicarbonilo, un grupo alquiniloxicarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo sustituido con R16 (en el que R16 tiene el mismo significado que el definido anteriormente) o un grupo ariloxicarbonilo no 45 sustituido, un grupo aralquiloxicarbonilo, un grupo heteroariloxicarbonilo, un grupo heteroarilalcoxicarbonilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfonilo alicíclico, un grupo sulfonilo heteroanular alicíclico, un grupo alquenilsulfonilo, un grupo alquinilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo sustituido con R16 (en el que R16 tiene el
    mismo significado como se define anteriormente) o un grupo arilsulfonilo no sustituido, un grupo aralquilsulfonilo, un grupo heteroarilsulfonilo, un grupo heteroarilalquilsulfonilo, o -CQFNR17AR18A (en el que QF representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; y R17A y R18A tienen el mismo significado que R17 y R18 definidos anteriormente), o R22 y R23 se combinan para representar un grupo 5 heterocíclico que contiene nitrógeno), un grupo alcoxi, un grupo alcoxi alicíclico, un grupo hidroxilo sustituido con un heteroanillo O-alicíclico, un grupo alqueniloxi, un grupo alquiniloxi, un grupo ariloxi sustituido con R18 (en el que R18 tiene el mismo significado que el definido anteriormente) o un grupo ariloxi no sustituido, un grupo aralquiloxi, un grupo heteroariloxi, un grupo heteroarilalcoxi, un grupo sulfo, un grupo 10 trifluorometiltio, un grupo alquiltio, un grupo alquiltio alicíclico, un grupo tio heteroanular alicíclico, un grupo alqueniltio, un grupo alquiniltio, un grupo ariltio sustituido con R16 (en el que R16 tiene el mismo significado como se define anteriormente) o un grupo ariltio no sustituido, un grupo aralquiltio, un grupo heteroariltio, un grupo heteroarilalquiltio, un grupo trifluorometilsulfinilo, un grupo 15 alquilsulfinilo, un grupo alquilsulfinilo alicíclico, un grupo sulfinilo heteroanular alicíclico, un grupo alquenilsulfinilo, un grupo alquinilsulfinilo, un grupo arilsulfinilo sustituido con R16 (en el que R16 tiene el mismo significado que el definido anteriormente) o un grupo arilsulfinilo no sustituido, un grupo aralquilsulfinilo, un grupo heteroarilsulfinilo, un grupo heteroarilalquilsulfinilo, un grupo arilazo sustituido 20 con R16 (en el que R16 tiene el mismo significado que el definido anteriormente) o un grupo arilazo no sustituido, o un grupo heteroarilazo,
    o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  2. 2. Compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno según la reivindicación 1, en el que W representa 1,4-piperazindiilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 25
  3. 3. Compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno según la reivindicación 1, en el que los grupos RC representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo sustituido o no sustituido, o un grupo alquilo alicíclico sustituido o no sustituido.
  4. 4. Compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno según la reivindicación 3, en 30 el que V representa un átomo de oxígeno.
  5. 5. Compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para su utilización como medicamento.
  6. 6. Compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para su utilización en el tratamiento de una enfermedad 35 seleccionada de entre arteriosclerosis, enfermedad de reobstrucción vascular, cánceres y glomerulonefritis.
  7. 7. Compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para su utilización en el tratamiento de una enfermedad seleccionada de entre soriasis, fibrosis pulmonar, y antiangiogénesis. 40
  8. 8. Preparación farmacéutica que comprende un compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, y un excipiente.
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