JP2003530387A - キナゾリン化合物 - Google Patents

キナゾリン化合物

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）［式中、環Ａは、フェニル環、または本明細書中に定義のような５員または６員複素環式環であり；Ｚは、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−であり；ｍは、０〜５までの整数であり；Ｒ1は、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ 1-3アルキルチオまたは−ＮＲ5Ｒ6（式中、Ｒ5およびＲ6は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素またはＣ1-3アルキルである）であり；Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、トリフルオロメチル、アミノまたはニトロであり；Ｒ3は、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノまたはニトロであり；但し、環Ａが５員または６員複素環式環である場合、少なくとも一つのＲ3は、ヒドロキシかまたはハロゲノであるという条件付きであり；Ｘ1は、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ7−、−ＮＲ7ＣＯ−、−ＣＯＮＲ7−、−ＳＯ2ＮＲ7−または−ＮＲ7ＳＯ2−（ここにおいて、Ｒ7は、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルである）であり；そしてＲ4は、Ｃ2-5アルキレン鎖、Ｃ2-5アルケニレン鎖またはＣ2-5アルキニレン鎖を含む本明細書中に定義の多数の基より選択され、ここにおいて、各々のメチレン基（α炭素のもの以外）は、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノおよびＣ1-4アルカノイルオキシより独立して選択される１個の置換基で置換されていてよく；但し、本明細書中に定義の通りであるという条件付きである］を有する化合物に関する。本発明は、更に、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物、温血動物において抗血管新生作用および／または血管透過性減少作用を生じるのに用いるための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物の使用、および抗血管新生作用および／または血管透過性減少作用を生じる処置を必要としている温血動物において抗血管新生作用および／または血管透過性減少作用を生じる方法に関する。該化合物は、癌、慢性関節リウマチおよび乾癬のような疾患状態において有用である。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、キナゾリン誘導体、それらの製造方法、それらを活性成分として含
有する医薬組成物、血管新生および／または増加した血管透過性に関連した疾患
状態の処置方法、ヒトなどの温血動物において抗血管新生作用および／または血
管透過性減少作用を生じるのに用いるための薬剤としてのそれらの使用および薬
剤の製造におけるそれらの使用に関する。
【０００２】 正常な血管新生は、胚発生、創傷治癒、および雌性生殖機能の諸因子を含めた
種々の過程において重要な役割を果たしている。望ましくないまたは病的な血管
新生は、糖尿病性網膜症、乾癬、癌、慢性関節リウマチ、アテローム、カポージ
肉腫および血管腫を含めた疾患状態に関係している（Fan et al, 1995, Trends
Pharmacol. Sci. 16: 57−66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27−31）。
血管透過性の変化は、正常および病的両方の生理学的過程においてある役割を果
たしていると考えられる（Cullinan−Bove et al, 1993, Endocrinology 133: 8
29−837; Senger et al, 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303−32
4）。酸性および塩基性線維芽細胞増殖因子（ａＦＧＦ＆ｂＦＧＦ）および血管
内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）を含めた、in vitro 内皮細胞成長促進活性を有する
数種類のポリペプチドが同定されている。ＶＥＧＦの増殖因子活性は、その受容
体の発現が制限されているため、ＦＧＦのそれとは対照的に、内皮細胞に対して
比較的特異的である。最近の証拠により、ＶＥＧＦは、正常および病的両方の血
管新生（Jakeman et al, 1993, Endocrinology, 133: 848−859; Kolch et al,
1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36:139−155）および血管透過
性（Connolly et al, 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017−20024）の重要な刺激
物質であるということが示されている。ＶＥＧＦを抗体で隔離することで、ＶＥ
ＧＦ作用を拮抗させると、腫瘍成長の阻害を引き起こし得る（Kim et al, 1993,
Nature 362: 841−844）。
【０００３】 受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞の原形質膜を越える生化学シグナ
ルの伝達において重要である。これら膜貫通分子は、原形質膜中のセグメントを
介して細胞内チロシンキナーゼドメインに連結した細胞外リガンド結合ドメイン
から特徴的に成る。リガンドが受容体に結合すると、受容体に関連したチロシン
キナーゼ活性が刺激され、その受容体上および他の細胞内分子上の両方のチロシ
ン残基のリン酸化をもたらす。チロシンリン酸化におけるこれら変化は、種々の
細胞応答をもたらすシグナリングカスケードを始動する。これまでに、アミノ酸
配列相同性によって定義される少なくとも１９種類の異なったＲＴＫサブファミ
リーが識別されている。これらサブファミリーの内の一つは、現在のところ、ｆ
ｍｓ様チロシンキナーゼ受容体ＦｌｔまたはＦｌｔ１、キナーゼインサートドメ
イン含有受容体ＫＤＲ（Ｆｌｋ−１とも称される）および別のｆｍｓ様チロシン
キナーゼ受容体Ｆｌｔ４によって構成されている。これら同類のＲＴＫの内の二
つ、すなわち、ＦｌｔおよびＫＤＲは、高親和性でＶＥＧＦに結合することが分
かっている（De Vries et al, 1992, Science 255: 989−991; Terman et al, 1
992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579−1586）。異種細胞中で
発現されるこれら受容体へのＶＥＧＦの結合は、細胞タンパク質のチロシンリン
酸化状態およびカルシウム流出の変化に関連付けられてきた。
【０００４】 本発明の化合物はＶＥＧＦの作用を阻害するが、これは癌、糖尿病、乾癬、慢
性関節リウマチ、カポージ肉腫、血管腫、急性および慢性の腎症、アテローム、
動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、過度の瘢痕形成および癒着、子宮内膜症
、機能不全性不正子宮出血、および網膜血管増殖を伴う眼疾患のような、血管新
生および／または増加した血管透過性に関連した疾患状態の処置において価値の
ある特性である。
【０００５】 本発明の化合物は、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対してより高い力価を
有するが、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対して若干の活性を有する。更に、
本発明の化合物は、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対して、ＥＧＦ受容体チ
ロシンキナーゼまたはＦＧＦ Ｒ１受容体チロシンキナーゼに対するよりも実質
的に高い力価を有する。
【０００６】 本発明により、式Ｉ
【０００７】
【化１０】
【０００８】 ［式中、環Ａは、フェニル環、または飽和、部分飽和または不飽和であってよい
し、芳香族または非芳香族であってよいし、そしてＯ、ＮおよびＳより選択され
る１個、２個または３個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員複素環式環で
あり； Ｚは、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−であり； ｍは、０〜５までの整数であり； Ｒ1は、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ
、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルキルチオまたは−ＮＲ5Ｒ6（式
中、Ｒ5およびＲ6は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素または
Ｃ1-3アルキルである）であり； Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、ト
リフルオロメチル、アミノまたはニトロであり； Ｒ3は、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アル
カノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノまたはニトロであり；但
し、環Ａが５員または６員複素環式環である場合、少なくとも一つのＲ3は、ヒ
ドロキシかまたはハロゲノであるという条件付きであり； Ｘ1は、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ7−、−Ｎ
Ｒ7ＣＯ−、−ＣＯＮＲ7−、−ＳＯ2ＮＲ7−または−ＮＲ7ＳＯ2−（ここにおい
て、Ｒ7は、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルである）
であり； Ｒ4は、次の基 （１）−Ｙ1Ｘ2ＣＯＲ8 ［式中、−Ｙ1−はＣ2-5アルキレン鎖であり、ここにおいて、各々のメチレン基
（α炭素のもの以外）は、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノおよびＣ1-4アルカノ
イルオキシより独立して選択される１個の置換基で置換されていてよく、但し、
このＣ2-5アルキレン鎖上には、１個以上で３個以下の置換基が存在するという
条件付きであり； Ｘ2は、−Ｏ−または−ＮＲ9−（式中、Ｒ9は、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3 アルコキシＣ2-3アルキルである）であり、そして Ｒ8は、Ｃ1-3アルキル、−ＮＲ10Ｒ11または−ＯＲ12（ここにおいて、Ｒ10、
Ｒ11およびＲ12は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素、Ｃ1-3
アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルである）である］； （２）−Ｙ2−Ｘ3Ｒ13 ［式中、−Ｙ2−は、Ｃ2-5アルキレン、Ｃ3-5アルケニレンまたはＣ3-5アルキニ
レンであり、ここにおいて、各々のメチレン基（α炭素のもの以外）は、ヒドロ
キシ、ハロゲノ、アミノおよびＣ1-4アルカノイルオキシより独立して選択され
る１個の置換基で置換されていてよく、但し、このアルキレン鎖、アルケニレン
鎖またはアルキニレン鎖上には、１個以上で３個以下の置換基が存在するという
条件付きであり； Ｘ3は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ7ＣＯ−
、−ＣＯＮＲ7−、−ＳＯ2ＮＲ7−、−ＮＲ7ＳＯ2−または−ＮＲ7−（ここにお
いて、Ｒ7は上に定義の通りである）であり、そして Ｒ13は、水素またはＣ1-3アルキルであり、ここにおいて、このＣ1-3アルキル
基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノおよびＣ1-4アルコキシより選択される１
個または２個の置換基を有していてよい； （３）−Ｙ1−Ｘ6Ｃ1-5アルキルＲ14 ［式中、Ｙ1は上に定義の通りであり、 Ｘ6は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ7ＣＯ−、−ＣＯＮＲ7 −、−ＳＯ2ＮＲ7−、−ＮＲ7ＳＯ2−または−ＮＲ7−（ここにおいて、Ｒ7は上
に定義の通りである）であり、そして Ｒ14は、Ｃ3-7シクロアルキル、またはＯ、ＳおよびＮより独立して選択され
る３個までの環ヘテロ原子を含有する３〜７員の飽和または部分飽和複素環式基
であり、ここにおいて、この炭素環式基または複素環式基は、オキソ、ヒドロキ
シ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル（ここにおいて、このＣ1-4アルキル基は、ヒドロ
キシ、シアノ、ハロゲノ、アミノ、ニトロ、モルホリノ、Ｃ3-5シクロアルキル
、ピペリジン−１−イルおよびピペラジン−１−イルより選択される１個または
２個の置換基で置換されていてよい）、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4 ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、カルバモイル、Ｃ1-3アルキルカル
バモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-3アルキル）カルバモイル、Ｃ2-4アルカノイル、Ｃ1-4 アルコキシカルボニル、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、
Ｃ1-4アルキルスルホニル、Ｃ2-4アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ1-3アルキル−Ｃ2 -4 アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ1-3アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［Ｃ1 -3 アルキル］スルファモイル、Ｃ1-3アルカンスルホニルアミノおよびＮ−Ｃ1-3 アルキル−Ｃ1-3アルカンスルホニルアミノより選択される１個または２個の置
換基で置換されていてよいし、または Ｒ14は、ピリドン基、フェニル基、またはＯ、ＮおよびＳより独立して選択さ
れる１〜３個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員芳香族複素環式基であり
、そしてここにおいて、このピリドン基、フェニル基または複素環式基は、ハロ
ゲノ、アミノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、
Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4ヒドロキシアルコキシ、カ
ルボキシ、シアノ、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4ア
ルキルスルホニル、Ｎ−Ｃ1-3アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［Ｃ1-3ア
ルキル］スルファモイル、Ｃ1-3アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−Ｃ1-3アルキル
−Ｃ1-3アルカンスルホニルアミノ、−ＣＯＮＲ10Ｒ11および−ＮＲ10ＣＯＲ11
（ここにおいて、Ｒ10およびＲ11は、上に定義の通りである）より選択される５
個までの置換基で置換されていてよい］； （４）−Ｙ1−Ｘ4Ｃ1-5アルキルＸ5Ｒ15 ［式中、Ｙ1は上に定義の通りであり、そして Ｘ4およびＸ5は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、各々、−Ｏ−
、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ7ＣＯ−、−ＣＯＮＲ7−、−ＳＯ2ＮＲ7 −、−ＮＲ7ＳＯ2−または−ＮＲ7−（ここにおいて、Ｒ7は上に定義の通りで
あり、Ｒ15は、水素またはＣ1-3アルキルである）である］； （５）−Ｙ1−Ｏ−Ｃ1-3アルキル （式中、Ｙ1は上に定義の通りである）、但し、Ｘ1は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ
−または−ＳＯ2−であるという条件付きである； （６）−Ｙ2−Ｒ16 ｛式中、Ｙ2は上に定義の通りであり、そして Ｒ16は、Ｏ、ＳおよびＮより独立して選択される３個までのヘテロ原子を含有
する飽和または部分飽和の３〜７員複素環式環である［ここにおいて、この複素
環式環は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、
Ｃ2-4アルキニルおよびＣ3-7シクロアルキル（ここにおいて、Ｃ1-4アルキル、
Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニルおよびＣ3-7シクロアルキルはそれら自体、3 アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロおよび上に定義のＲ14 より選択される３個までの置換基で置換されていてよい）、Ｃ1-4アルコキシ
、カルバモイル、Ｃ1-4アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）カ
ルバモイル、Ｃ2-4アルカノイル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｃ3-7シクロア
ルキル、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスル
ホニル、Ｃ2-4アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ1-3アルキル−Ｃ2-4アルカノイルア
ミノ、Ｎ−Ｃ1-3アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［Ｃ1-3アルキル］スル
ファモイル、Ｃ1-3アルカンスルホニルアミノおよびＮ−Ｃ1-3アルキル−Ｃ1-3
アルカンスルホニルアミノより選択される３個までの置換基で置換されていてよ
いし、または Ｒ16は、ピリドン基、フェニル基、またはＯ、ＮおよびＳより独立して選択さ
れる１〜３個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員芳香族複素環式基であり
、そしてここにおいて、このピリドン基、フェニル基または複素環式基は、ハロ
ゲノ、アミノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、
Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4ヒドロキシアルコキシ、カ
ルボキシ、シアノ、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4ア
ルキルスルホニル、Ｎ−Ｃ1-3アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［Ｃ1-3ア
ルキル］スルファモイル、Ｃ1-3アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−Ｃ1-3アルキル
−Ｃ1-3アルカンスルホニルアミノ、−ＣＯＮＲ10Ｒ11および−ＮＲ10ＣＯＲ11
（ここにおいて、Ｒ10およびＲ11は、上に定義の通りである）より選択される５
個までの置換基で置換されていてよい］； （７）−Ｙ2−Ｘ6−Ｒ14 （式中、Ｙ2、Ｘ6およびＲ14は、上に定義の通りである）；および （８）−Ｙ2−ＮＲ17Ｒ18 ［式中、Ｙ2は上に定義の通りであり、そして Ｒ17およびＲ18は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニ
ルまたはＣ1-3アルコキシＣ1-6アルキル（ここにおいて、Ｒ17またはＲ18中のい
ずれのアルキル基も、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ
、Ｃ1-3アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノまたはニト
ロより選択される２個までの置換基で置換されていてよい）より独立して選択さ
れる］； （９）−Ｙ3−Ｒa （式中、Ｙ3は、Ｃ1-5アルキレン、Ｃ2-5アルケニレンまたはＣ2-5アルキニレン
であり、ここにおいて、各々のメチレン基（α炭素のもの以外）は、ヒドロキシ
、ハロゲノ、アミノおよびＣ1-4アルカノイルオキシより独立して選択される１
個の置換基で置換されていてよく、但し、このアルキレン鎖、アルケニレン鎖ま
たはアルキニレン鎖上には、３個を越える置換基は存在しないという条件付きで
あり；そして Ｒaは、Ｃ3-7シクロアルキルであって、Ｙ3に連結した環炭素上に、ヒドロキ
シ、アミノおよびハロゲノより選択される１個の置換基で置換されていて、そし
て更に、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4 アルキニル、Ｃ1-4アルコキシ、カルバモイル、Ｃ1-4アルキルカルバモイル
、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、Ｃ2-4アルカノイル、Ｃ1-4アル
コキシカルボニルおよびＣ3-7シクロアルキル（ここにおいて、Ｃ1-4アルキル、
Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニルおよびＣ3-7シクロアルキルはそれら自体、
ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アル
カノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロおよび上に定義
のＲ14より選択される３個までの置換基で置換されていてよい）より選択される
３個までの置換基で置換されていてよいものである） の内の一つより選択される］ を有するキナゾリン誘導体であって； 但し、ｍが１〜３の整数であり； Ｒ1がメトキシであり； Ｒ2が水素であり； Ｚが−ＮＨ−であり； Ｒ3がハロゲノまたはＣ1-3アルキルであり；そして Ｘ1が−Ｏ−である場合； Ｒ4は、次の３種類の基： （ａ）−Ｃ2-5アルキルＲ19 （式中、Ｒ19は、ピペリジン−４−イルであって、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1- 4 アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキルおよびＣ1-4アルコキシより選択される１
個または２個の置換基を有していてよいものである）； （ｂ）−Ｃ2-5アルケニルＲ19 （式中、Ｒ19は前に定義の通りである）； （ｃ）−Ｃ2-5アルキニルＲ19 （式中、Ｒ19は前に定義の通りである） の内の一つより選択されないという条件付きであり； ここにおいて、上の基（ａ）〜（ｃ）中のいずれのアルキレン鎖、アルケニレン
鎖またはアルキニレン鎖も、ヒドロキシ、ハロゲノおよびアミノより選択される
１個またはそれより多い置換基で置換されていてよいキナゾリン誘導体；または
その薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。
【０００９】 本発明のもう一つの側面により、式Ｉ
【００１０】
【化１１】
【００１１】 ［式中、環Ａは、フェニル環、または飽和、部分飽和または不飽和であってよい
し、芳香族または非芳香族であってよいし、そしてＯ、ＮおよびＳより選択され
る１個、２個または３個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員複素環式環で
あり； Ｚは、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−であり； ｍは、０〜５までの整数であり； Ｒ1は、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ
、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルキルチオまたは−ＮＲ5Ｒ6（式
中、Ｒ5およびＲ6は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素または
Ｃ1-3アルキルである）であり； Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、ト
リフルオロメチル、アミノまたはニトロであり； Ｒ3は、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アル
カノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノまたはニトロであり；但
し、環Ａが５員または６員複素環式環である場合、少なくとも一つのＲ3は、ヒ
ドロキシかまたはハロゲノであるという条件付きであり； Ｘ1は、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ7−、−Ｎ
Ｒ7ＣＯ−、−ＣＯＮＲ7−、−ＳＯ2ＮＲ7−または−ＮＲ7ＳＯ2−（ここにおい
て、Ｒ7は、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルである）
であり； Ｒ4は、次の基 （１）−Ｙ1Ｘ2ＣＯＲ8 ［式中、−Ｙ1−はＣ2-5アルキレン鎖であり、ここにおいて、各々のメチレン基
（α炭素のもの以外）は、ヒドロキシ、ハロゲノおよびアミノより独立して選択
される１個の置換基で置換されていてよく、但し、このＣ2-5アルキレン鎖上に
は、１個以上で３個以下の置換基が存在するという条件付きであり； Ｘ2は、−Ｏ−または−ＮＲ9−（式中、Ｒ9は、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3 アルコキシＣ2-3アルキルである）であり、そして Ｒ8は、Ｃ1-3アルキル、−ＮＲ10Ｒ11または−ＯＲ12（ここにおいて、Ｒ10、
Ｒ11およびＲ12は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素、Ｃ1-3
アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルである）である］； （２）−Ｙ2−Ｘ3Ｒ13 ［式中、−Ｙ2−は、Ｃ2-5アルキレン、Ｃ3-5アルケニレンまたはＣ3-5アルキニ
レンであり、ここにおいて、各々のメチレン基（α炭素のもの以外）は、ヒドロ
キシ、ハロゲノおよびアミノより独立して選択される１個の置換基で置換されて
いてよく、但し、このアルキレン鎖、アルケニレン鎖またはアルキニレン鎖上に
は、１個以上で３個以下の置換基が存在するという条件付きであり； Ｘ3は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ7ＣＯ−
、−ＣＯＮＲ7−、−ＳＯ2ＮＲ7−、−ＮＲ7ＳＯ2−または−ＮＲ7−（ここにお
いて、Ｒ7は上に定義の通りである）であり、そして Ｒ13は、水素またはＣ1-3アルキルであり、ここにおいて、このＣ1-3アルキル
基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノおよびＣ1-4アルコキシより選択される１
個または２個の置換基を有していてよい； （３）−Ｙ1−Ｘ6Ｃ1-5アルキルＲ14 ［式中、Ｙ1は上に定義の通りであり、 Ｘ6は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ7ＣＯ−、−ＣＯＮＲ7 −、−ＳＯ2ＮＲ7−、−ＮＲ7ＳＯ2−または−ＮＲ7−（ここにおいて、Ｒ7は上
に定義の通りである）であり、そして Ｒ14は、Ｃ3-7シクロアルキル、またはＯ、ＳおよびＮより独立して選択され
る３個までの環ヘテロ原子を含有する３〜７員の飽和または部分飽和複素環式基
であり、ここにおいて、この炭素環式基または複素環式基は、オキソ、ヒドロキ
シ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル（ここにおいて、このＣ1-4アルキル基は、ヒドロ
キシ、シアノ、ハロゲノ、アミノ、ニトロ、モルホリノ、Ｃ3-5シクロアルキル
、ピペリジン−１−イルおよびピペラジン−１−イルより選択される１個または
２個の置換基で置換されていてよい）、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4 ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、カルバモイル、Ｃ1-3アルキルカル
バモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-3アルキル）カルバモイル、Ｃ2-4アルカノイル、Ｃ1-4 アルコキシカルボニル、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、
Ｃ1-4アルキルスルホニル、Ｃ2-4アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ1-3アルキル−Ｃ2 -4 アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ1-3アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［Ｃ1 -3 アルキル］スルファモイル、Ｃ1-3アルカンスルホニルアミノおよびＮ−Ｃ1-3 アルキル−Ｃ1-3アルカンスルホニルアミノより選択される１個または２個の置
換基で置換されていてよいし、または Ｒ14は、ピリドン基、フェニル基、またはＯ、ＮおよびＳより独立して選択さ
れる１〜３個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員芳香族複素環式基であり
、そしてここにおいて、このピリドン基、フェニル基または複素環式基は、ハロ
ゲノ、アミノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、
Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4ヒドロキシアルコキシ、カ
ルボキシ、シアノ、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4ア
ルキルスルホニル、Ｎ−Ｃ1-3アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［Ｃ1-3ア
ルキル］スルファモイル、Ｃ1-3アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−Ｃ1-3アルキル
−Ｃ1-3アルカンスルホニルアミノ、−ＣＯＮＲ10Ｒ11および−ＮＲ10ＣＯＲ11
（ここにおいて、Ｒ10およびＲ11は、上に定義の通りである）より選択される５
個までの置換基で置換されていてよい］； （４）−Ｙ1−Ｘ4Ｃ1-5アルキルＸ5Ｒ15 ［式中、Ｙ1は上に定義の通りであり、そして Ｘ4およびＸ5は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、各々、−Ｏ−
、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ7ＣＯ−、−ＣＯＮＲ7−、−ＳＯ2ＮＲ7 −、−ＮＲ7ＳＯ2−または−ＮＲ7−（ここにおいて、Ｒ7は上に定義の通りで
あり、Ｒ15は、水素またはＣ1-3アルキルである）である］； （５）−Ｙ1−Ｏ−Ｃ1-3アルキル （式中、Ｙ1は上に定義の通りである）、但し、Ｘ1は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ
−または−ＳＯ2−であるという条件付きである； （６）−Ｙ2−Ｒ16 ｛式中、Ｙ2は上に定義の通りであり、そして Ｒ16は、Ｏ、ＳおよびＮより独立して選択される３個までのヘテロ原子を含有
する飽和または部分飽和の３〜７員複素環式環である［ここにおいて、この複素
環式環は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、
Ｃ2-4アルキニルおよびＣ3-7シクロアルキル（ここにおいて、Ｃ1-4アルキル、
Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニルおよびＣ3-7シクロアルキルはそれら自体、
ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アル
カノイルオキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロおよび上に定義のＲ14よ
り選択される３個までの置換基で置換されていてよい）、Ｃ1-4アルコキシ、カ
ルバモイル、Ｃ1-4アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）カルバ
モイル、Ｃ2-4アルカノイル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｃ3-7シクロアルキ
ル、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニ
ル、Ｃ2-4アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ1-3アルキル−Ｃ2-4アルカノイルアミノ
、Ｎ−Ｃ1-3アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［Ｃ1-3アルキル］スルファ
モイル、Ｃ1-3アルカンスルホニルアミノおよびＮ−Ｃ1-3アルキル−Ｃ1-3アル
カンスルホニルアミノより選択される３個までの置換基で置換されていてよいし
、または Ｒ16は、ピリドン基、フェニル基、またはＯ、ＮおよびＳより独立して選択さ
れる１〜３個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員芳香族複素環式基であり
、そしてここにおいて、このピリドン基、フェニル基または複素環式基は、ハロ
ゲノ、アミノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、
Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4ヒドロキシアルコキシ、カ
ルボキシ、シアノ、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4ア
ルキルスルホニル、Ｎ−Ｃ1-3アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［Ｃ1-3ア
ルキル］スルファモイル、Ｃ1-3アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−Ｃ1-3アルキル
−Ｃ1-3アルカンスルホニルアミノ、−ＣＯＮＲ10Ｒ11および−ＮＲ10ＣＯＲ11
（ここにおいて、Ｒ10およびＲ11は、上に定義の通りである）より選択される５
個までの置換基で置換されていてよい］； （７）−Ｙ2−Ｘ6−Ｒ14 （式中、Ｙ2、Ｘ6およびＲ14は、上に定義の通りである）；および （８）−Ｙ2−ＮＲ17Ｒ18 ［式中、Ｙ2は上に定義の通りであり、そして Ｒ17およびＲ18は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニ
ルまたはＣ1-3アルコキシＣ1-6アルキル（ここにおいて、Ｒ17またはＲ18中のい
ずれのアルキル基も、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ
、Ｃ1-3アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノまたはニト
ロより選択される２個までの置換基で置換されていてよい）より独立して選択さ
れる］； （９）−Ｙ3−Ｒa （式中、Ｙ3は、Ｃ1-5アルキレン、Ｃ2-5アルケニレンまたはＣ2-5アルキニレン
であり、ここにおいて、各々のメチレン基（α炭素のもの以外）は、ヒドロキシ
、ハロゲノおよびアミノより独立して選択される１個の置換基で置換されていて
よく、但し、このアルキレン鎖、アルケニレン鎖またはアルキニレン鎖上には、
３個を越える置換基は存在しないという条件付きであり；そして Ｒaは、Ｃ3-7シクロアルキルであって、Ｙ3に連結した環炭素上に、ヒドロキ
シ、アミノおよびハロゲノより選択される１個の置換基で置換されていて、そし
て更に、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4 アルキニル、Ｃ1-4アルコキシ、カルバモイル、Ｃ1-4アルキルカルバモイル
、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、Ｃ2-4アルカノイル、Ｃ1-4アル
コキシカルボニルおよびＣ3-7シクロアルキル（ここにおいて、Ｃ1-4アルキル、
Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニルおよびＣ3-7シクロアルキルはそれら自体、
ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アル
カノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロおよび上に定義
のＲ14より選択される３個までの置換基で置換されていてよい）より選択される
３個までの置換基で置換されていてよいものである） の内の一つより選択される］ を有するキナゾリン誘導体であって； 但し、ｍが１〜３の整数であり； Ｒ1がメトキシであり； Ｒ2が水素であり； Ｚが−ＮＨ−であり； Ｒ3がハロゲノまたはＣ1-3アルキルであり；そして Ｘ1が−Ｏ−である場合； Ｒ4は、次の３種類の基： （ａ）−Ｃ2-5アルキルＲ19 （式中、Ｒ19は、ピペリジン−４−イルであって、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1- 4 アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキルおよびＣ1-4アルコキシより選択される１
個または２個の置換基を有していてよいものである）； （ｂ）−Ｃ2-5アルケニルＲ19 （式中、Ｒ19は前に定義の通りである）； （ｃ）−Ｃ2-5アルキニルＲ19 （式中、Ｒ19は前に定義の通りである） の内の一つより選択されないという条件付きであるキナゾリン誘導体；またはそ
の薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。
【００１２】 本発明のもう一つの側面により、式Ｉ
【００１３】
【化１２】
【００１４】 ［式中、Ｚは、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−であり； ｍは、０〜５までの整数であり； Ｒ1は、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ
、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルキルチオまたは−ＮＲ5Ｒ6（式
中、Ｒ5およびＲ6は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素または
Ｃ1-3アルキルである）であり； Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、ト
リフルオロメチル、アミノまたはニトロであり； Ｒ3は、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アル
カノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノまたはニトロであり； Ｘ1は、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ7−、−Ｎ
Ｒ7ＣＯ−、−ＣＯＮＲ7−、−ＳＯ2ＮＲ7−または−ＮＲ7ＳＯ2−（ここにおい
て、Ｒ7は、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルである）
であり； Ｒ4は、次の基 （１）−Ｙ1Ｘ2ＣＯＲ8 ［式中、−Ｙ1−はＣ2-5アルキレン鎖であり、ここにおいて、各々のメチレン基
（α炭素のもの以外）は、ヒドロキシ、ハロゲノおよびアミノより独立して選択
される１個の置換基で置換されていてよく、但し、このＣ2-5アルキレン鎖上に
は、１個以上で３個以下の置換基が存在するという条件付きであり； Ｘ2は、−Ｏ−または−ＮＲ9−（式中、Ｒ9は、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3 アルコキシＣ2-3アルキルである）であり、そして Ｒ8は、Ｃ1-3アルキル、−ＮＲ10Ｒ11または−ＯＲ12（ここにおいて、Ｒ10、
Ｒ11およびＲ12は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素、Ｃ1-3
アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルである）である］； （２）−Ｙ2−Ｘ3Ｒ13 ［式中、−Ｙ2−は、Ｃ2-5アルキレン、Ｃ3-5アルケニレンまたはＣ3-5アルキニ
レンであり、ここにおいて、各々のメチレン基（α炭素のもの以外）は、ヒドロ
キシ、ハロゲノおよびアミノより独立して選択される１個の置換基で置換されて
いてよく、但し、このアルキレン鎖、アルケニレン鎖またはアルキニレン鎖上に
は、１個以上で3個以下の置換基が存在するという条件付きであり； Ｘ3は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ7ＣＯ−
、−ＣＯＮＲ7−、−ＳＯ2ＮＲ7−、−ＮＲ7ＳＯ2−または−ＮＲ7−（ここにお
いて、Ｒ7は上に定義の通りである）であり、そして Ｒ13は、水素またはＣ1-3アルキルであり、ここにおいて、このＣ1-3アルキル
基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノおよびＣ1-4アルコキシより選択される１
個または２個の置換基を有していてよい； （３）−Ｙ1−Ｘ6Ｃ1-5アルキルＲ14 ［式中、Ｙ1は上に定義の通りであり、 Ｘ6は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ7ＣＯ−、−ＣＯＮＲ7 −、−ＳＯ2ＮＲ7−、−ＮＲ7ＳＯ2−または−ＮＲ7−（ここにおいて、Ｒ7は上
に定義の通りである）であり、そして Ｒ14は、Ｃ3-7シクロアルキル、またはＯ、ＳおよびＮより独立して選択され
る３個までの環ヘテロ原子を含有する３〜７員の飽和または部分飽和複素環式基
であり、ここにおいて、この炭素環式基または複素環式基は、オキソ、ヒドロキ
シ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル（ここにおいて、このＣ1-4アルキル基は、ヒドロ
キシ、シアノ、ハロゲノ、アミノ、ニトロ、モルホリノ、Ｃ3-5シクロアルキル
、ピペリジン−１−イルおよびピペラジン−１−イルより選択される１個または
２個の置換基で置換されていてよい）、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4 アルコキシ、カルバモイル、Ｃ1-3アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1- 3 アルキル）カルバモイル、Ｃ2-4アルカノイル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、
Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、
Ｃ2-4アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ1-3アルキル−Ｃ2-4アルカノイルアミノ、Ｎ
−Ｃ1-3アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［Ｃ1-3アルキル］スルファモイ
ル、Ｃ1-3アルカンスルホニルアミノおよびＮ−Ｃ1-3アルキル−Ｃ1-3アルカン
スルホニルアミノより選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい
し、または Ｒ14は、ピリドン基、フェニル基、またはＯ、ＮおよびＳより独立して選択さ
れる１〜３個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員芳香族複素環式基であり
、そしてここにおいて、このピリドン基、フェニル基または複素環式基は、ハロ
ゲノ、アミノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、
Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4ヒドロキシアルコキシ、カ
ルボキシ、シアノ、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4ア
ルキルスルホニル、Ｎ−Ｃ1-3アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［Ｃ1-3ア
ルキル］スルファモイル、Ｃ1-3アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−Ｃ1-3アルキル
−Ｃ1-3アルカンスルホニルアミノ、−ＣＯＮＲ10Ｒ11および−ＮＲ10ＣＯＲ11
（ここにおいて、Ｒ10およびＲ11は、上に定義の通りである）より選択される５
個までの置換基で置換されていてよい］； （４）−Ｙ1−Ｘ4Ｃ1-5アルキルＸ5Ｒ15 ［式中、Ｙ1は上に定義の通りであり、そして Ｘ4およびＸ5は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、各々、−Ｏ−
、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ7ＣＯ−、−ＣＯＮＲ7−、−ＳＯ2ＮＲ7 −、−ＮＲ7ＳＯ2−または−ＮＲ7−（ここにおいて、Ｒ7は上に定義の通りで
あり、Ｒ15は、水素またはＣ1-3アルキルである）である］； （５）−Ｙ1−Ｏ−Ｃ1-3アルキル （式中、Ｙ1は上に定義の通りである）、但し、Ｘ1は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ
−または−ＳＯ2−であるという条件付きである； （６）−Ｙ2−Ｒ16 ｛式中、Ｙ2は上に定義の通りであり、そして Ｒ16は、Ｏ、ＳおよびＮより独立して選択される３個までのヘテロ原子を含有
する飽和または部分飽和の３〜７員複素環式環である［ここにおいて、この複素
環式環は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニルおよびＣ3-7シク
ロアルキルはそれら自体、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1 -3 アルコキシ、Ｃ1-3アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ニト
ロおよび上に定義のＲ14より選択される３個までの置換基で置換されていてよい
）、Ｃ1-4アルコキシ、カルバモイル、Ｃ1-4アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ
（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、Ｃ2-4アルカノイル、Ｃ1-4アルコキシカルボ
ニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル
、Ｃ1-4アルキルスルホニル、Ｃ2-4アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ1-3アルキル−
Ｃ2-4アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ1-3アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［
Ｃ1-3アルキル］スルファモイル、Ｃ1-3アルカンスルホニルアミノおよびＮ−Ｃ1-3 アルキル−Ｃ1-3アルカンスルホニルアミノより選択される３個までの置換基
で置換されていてよいし、または Ｒ16は、ピリドン基、フェニル基、またはＯ、ＮおよびＳより独立して選択さ
れる１〜３個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員芳香族複素環式基であり
、そしてここにおいて、このピリドン基、フェニル基または複素環式基は、ハロ
ゲノ、アミノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、
Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4ヒドロキシアルコキシ、カ
ルボキシ、シアノ、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4ア
ルキルスルホニル、Ｎ−Ｃ1-3アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［Ｃ1-3ア
ルキル］スルファモイル、Ｃ1-3アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−Ｃ1-3アルキル
−Ｃ1-3アルカンスルホニルアミノ、−ＣＯＮＲ10Ｒ11および−ＮＲ10ＣＯＲ11
（ここにおいて、Ｒ10およびＲ11は、上に定義の通りである）より選択される５
個までの置換基で置換されていてよい］； （７）−Ｙ2−Ｘ6−Ｒ14 （式中、Ｙ2、Ｘ6およびＲ14は、上に定義の通りである）；および （８）−Ｙ2−ＮＲ17Ｒ18 ［式中、Ｙ2は上に定義の通りであり、そして Ｒ17およびＲ18は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニ
ルまたはＣ1-3アルコキシＣ1-6アルキル（ここにおいて、Ｒ17またはＲ18中のい
ずれのアルキル基も、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ
、Ｃ1-3アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノまたはニト
ロより選択される２個までの置換基で置換されていてよい）より独立して選択さ
れる］； （９）−Ｙ3−Ｒa （式中、Ｙ3は、Ｃ1-5アルキレン、Ｃ2-5アルケニレンまたはＣ2-5アルキニレン
であり、ここにおいて、各々のメチレン基（α炭素のもの以外）は、ヒドロキシ
、ハロゲノおよびアミノより独立して選択される１個の置換基で置換されていて
よく、但し、このアルキレン鎖、アルケニレン鎖またはアルキニレン鎖上には、
３個を越える置換基は存在しないという条件付きであり；そして Ｒaは、Ｃ3-7シクロアルキルであって、Ｙ3に連結した環炭素上に、ヒドロキ
シ、アミノおよびハロゲノより選択される１個の置換基で置換されていて、そし
て更に、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4 アルキニル、Ｃ1-4アルコキシ、カルバモイル、Ｃ1-4アルキルカルバモイル
、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、Ｃ2-4アルカノイル、Ｃ1-4アル
コキシカルボニルおよびＣ3-7シクロアルキル（ここにおいて、Ｃ1-4アルキル、
Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニルおよびＣ3-7シクロアルキルはそれら自体、
ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アル
カノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロおよび上に定義
のＲ14より選択される３個までの置換基で置換されていてよい）より選択される
３個までの置換基で置換されていてよいものである） の内の一つより選択される］ を有するキナゾリン誘導体であって； 但し、ｍが１〜３の整数であり； Ｒ1がメトキシであり； Ｒ2が水素であり； Ｚが−ＮＨ−であり； Ｒ3がハロゲノまたはＣ1-3アルキルであり；そして Ｘ1が−Ｏ−である場合； Ｒ4は、次の３種類の基： （ａ）−Ｃ2-5アルキルＲ19 （式中、Ｒ19は、ピペリジン−４−イルであって、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1- 4 アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキルおよびＣ1-4アルコキシより選択される１
個または２個の置換基を有していてよいものである）； （ｂ）−Ｃ2-5アルケニルＲ19 （式中、Ｒ19は前に定義の通りである）； （ｃ）−Ｃ2-5アルキニルＲ19 （式中、Ｒ19は前に定義の通りである） の内の一つより選択されないという条件付きであり； ここにおいて、上の基（ａ）〜（ｃ）中のいずれのアルキレン鎖、アルケニレン
鎖またはアルキニレン鎖も、ヒドロキシ、ハロゲノおよびアミノより選択される
１個またはそれより多い置換基で置換されていてよいキナゾリン誘導体；または
その薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。
【００１５】 本明細書中において、“アルキル”という包括的用語は、直鎖および分岐状鎖
両方のアルキル基を包含する。しかしながら、“プロピル”のような個々のアル
キル基の意味は、直鎖型だけを特定し、“イソプロピル”のような個々の分岐状
鎖アルキル基の意味は、分岐状鎖だけを特定する。類似した慣例が他の包括的用
語に当てはまる。
【００１６】 上に定義の式Ｉの化合物のいくつかが、一つまたはそれより多い不斉炭素原子
のために光学活性体またはラセミ体で存在しうる限りにおいて、本発明がその定
義中に、上述の活性を有するいずれのこのような光学活性体もまたはラセミ体も
包含するということは理解されるはずである。光学活性体の合成は、当該技術分
野において周知の有機化学の標準的な技法によって、例えば、光学活性出発物質
からの合成によってまたはラセミ体の分割によって行うことができる。同様に、
上述の活性は、以下に述べられる標準的な実験室技法を用いて評価することがで
きる。
【００１７】 式Ｉにおいて、前に定義のように、水素は、キナゾリン基の２位および８位に
存在するであろう。 本明細書中の図式は、可能な互変異性体の内の一つだけでありうる。本発明が
、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性を阻害するいずれの互変異性体も包含し
、図式中に利用されたいずれか一つの互変異性体に制限されるべきではないとい
うことは理解されるはずである。
【００１８】 式Ｉの若干のキナゾリンおよびそれらの塩が、例えば、水和した形のような溶
媒和の形で、更には、非溶媒和の形で存在しうるということも理解されるはずで
ある。本発明が、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性を阻害する全てのこのよ
うな溶媒和の形を包含するということは理解されるはずである。
【００１９】 いずれの不正確さも避けるために、Ｘ1が、例えば、式−ＮＲ7ＣＯ−を有する
基である場合、基Ｒ7を有する窒素原子がキナゾリン環に付いているのであり、
カルボニル（ＣＯ）基はＲ4に付いているが、Ｘ1が、例えば、式−ＣＯＮＲ7−
を有する基である場合は、カルボニル基がキナゾリン環に付いているのであり、
基Ｒ7を有する窒素原子はＲ4に付いているということが理解されるはずである。
同様の慣例が他の二つの原子結合基Ｘ1に当てはまる。Ｘ1が−ＮＲ7−である場
合は、基Ｒ7を有する窒素原子がキナゾリン環およびＲ4に結合しているである。
類似した慣例が他の基に当てはまる。Ｘ1が−ＮＲ7−であり、Ｒ7がＣ1-3アルコ
キシＣ2-3アルキルである場合は、Ｃ2-3アルキル部分がＸ1の窒素原子に結合し
ているのであり、類似した慣例が他の基に当てはまるということも更に理解され
るはずである。
【００２０】 Ｙ1およびＹ2中のアルキレン鎖、アルケニレン鎖またはアルキニレン鎖中のα
炭素は、Ｘ1に結合している鎖中の炭素原子である。β炭素は、そのα炭素に結
合した炭素鎖中の炭素原子である。
【００２１】 Ｙ1の好ましい意味には、２−アセトキシプロピレン、２−ヒドロキシエチレ
ン、２−ヒドロキシプロピレン、３−ヒドロキシプロピレン、２−ヒドロキシブ
チレン、３−ヒドロキシブチレンおよび４−ヒドロキシブチレンが含まれる。
【００２２】 Ｙ1の適当な意味には、２−ヒドロキシエチレン、２−ヒドロキシプロピレン
、３−ヒドロキシプロピレン、２−ヒドロキシブチレン、３−ヒドロキシブチレ
ンおよび４−ヒドロキシブチレンが含まれる。
【００２３】 Ｙ2の適当な意味には、Ｙ1について上に挙げられたもの、および２−ヒドロキ
シブト−３−エニレン、２−ヒドロキシペント−３−エニレン、４−ヒドロキシ
ブト−２−エニレンおよび３−ヒドロキシペント−４−エニレンが含まれる。
【００２４】 Ｙ1のより好ましい意味は、２−ヒドロキシプロピレンおよび２−アセトキシ
プロピレンである。 Ｙ2のより好ましい意味は、２−ヒドロキシプロピレンおよび２−アセトキシ
プロピレンである。
【００２５】 モルホリン、チオモルホリン、（テトラヒドロ−１，４−チアジン）、チアゾ
リジン、１，２，６−テトラヒドロピリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒド
ロピラン、１，１−ジオキソテトラヒドロ−１，４−チアジン、ホモピペラジン
、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリミジンおよびテトラ
ヒドロピリミジンが含まれる。
【００２６】 環Ａについての５員または６員の芳香族複素環式基の例には、フラン、ピロー
ル、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、ピラゾール
、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾ
ール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１，３，
５−トリアジン、インドールが含まれる。
【００２７】 Ｒ14およびＲ16に適当な３〜７員の飽和または部分飽和複素環式基の例には、
ピロリジン、ピペリジン、アジリジン、アゼチジン、ピペラジン、ホモピペリジ
ン、ピロリン、モルホリン、チオモルホリン、（テトラヒドロ−１，４−チアジ
ン）、チアゾリジン、１，２，６−テトラヒドロピリジン、テトラヒドロフラン
、テトラヒドロピラン、１，１−ジオキソテトラヒドロ−１，４−チアジン、ホ
モピペラジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリミジン
およびテトラヒドロピリミジンが含まれる。
【００２８】 Ｒ14、Ｒ16およびＲa中の適当なＣ3-7シクロアルキル基の例には、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが
含まれる。特に、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル。
【００２９】 Ｒ14およびＲ16についての５員または６員の芳香族複素環式基の例には、フラ
ン、ピロール、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、
ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール
、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン
、１，３，５−トリアジン、インドールが含まれる。
【００３０】 Ｒ14およびＲ16に好ましい５員または６員の芳香族複素環式基には、ピリジン
、イミダゾール、チオフェン、トリアゾールおよびピリダジンが含まれる。最も
好ましくは、ピリジン、イミダゾールまたはトリアゾール。
【００３１】 ‘Ｒ’という基（Ｒ1〜Ｒ19）のいずれか、またはＲ4中のアルキル鎖または環
系上のいろいろな置換基に適当な意味には、次が含まれる。 ハロゲノついて、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード； Ｃ1-6アルキルについて：メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよび te
rt−ブチル； Ｃ2-5アルケニルについて：ビニル、アリルおよびブト−２−エニル； Ｃ2-5アルキニルについて：エチニル、２−プロピニルおよびブト−２−イニ
ル； Ｃ1-6アルコキシについて：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シおよびブトキシ； Ｃ2-6アルケニルオキシについて：ビニルオキシおよびアリルオキシ； Ｃ2-6アルキニルオキシについて：エチニルオキシおよび２−プロピニルオキ
シ； Ｃ1-4アルキルチオについて：メチルチオ、エチルチオおよびプロピルチオ； Ｃ1-4アルキルスルフィニルについて：メチルスルフィニルおよびエチルスル
フィニル； Ｃ1-4アルキルスルホニルについて：メチルスルホニルおよびエチルスルホニ
ル； Ｃ1-4アルキルアミノについて：メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミ
ノ、イソプロピルアミノおよびブチルアミノ； ジ−［Ｃ1-4アルキル］アミノについて：ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、
Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノおよびジイソプロピルアミノ； Ｃ1-4アルコキシカルボニルについて：メトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、プロポキシカルボニルおよび tert−ブトキシカルボニル； Ｃ1-4アルキルカルバモイルについて：Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチル
カルバモイルおよびＮ−プロピルカルバモイル； Ｎ，Ｎ−ジ−［Ｃ1-4アルキル］カルバモイルについて：Ｎ，Ｎ−ジメチルカ
ルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジエチルカル
バモイル； Ｃ2-4アルカノイルについて：アセチルおよびプロピオニル； Ｃ1-4アルカノイルオキシについて：アセトキシおよびプロピオニルオキシ； Ｃ2-4アルカノイルアミノについて：アセトアミドおよびプロピオンアミド； Ｎ−Ｃ1-3アルキル−Ｃ2-4アルカノイルアミノについて：Ｎ−メチルアセトア
ミドおよびＮ−メチルプロピオンアミド； Ｎ−Ｃ1-3アルキルスルファモイルについて：Ｎ−メチルスルファモイルおよ
びＮ−エチルスルファモイル； Ｎ，Ｎ−ジ−［Ｃ1-4アルキル］スルファモイルについて：Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルスルファモイル； Ｃ1-3アルカンスルホニルアミノについて：メタンスルホニルアミノおよびエ
タンスルホニルアミノ； Ｎ−Ｃ1-3アルキル−Ｃ1-3アルカンスルホニルアミノについて：Ｎ−メチルメ
タンスルホニルアミノおよびＮ−メチルエタンスルホニルアミノ。
【００３２】 Ｒ14およびＲ16中の飽和または部分飽和複素環式基に好ましい置換基には、オ
キソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル（ここにおいて、このＣ1-4アルキ
ル基は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲノ、アミノ、ニトロ、モルホリノ、Ｃ3-5
シクロアルキル、ピペリジン−１−イルおよびピペラジン−１−イルより選択さ
れる１個または２個の置換基で置換されていてよい）、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4 アルキニル、Ｃ1-4アルコキシ、カルバモイル、Ｃ1-3アルキルカルバモイル、Ｎ
，Ｎ−ジ（Ｃ1-3アルキル）カルバモイル、Ｃ2-4アルカノイルおよびＣ1-4アル
コキシカルボニルが含まれる。
【００３３】 4アルキル（ここにおいて、このＣ1-4アルキル基は、ヒドロキシ、シアノ、ハ
ロゲノ、アミノ、モルホリノ、Ｃ3-5シクロアルキル、ピペリジン−１−イルお
よびピペラジン−１−イルより選択される１個または２個の置換基で置換されて
いてよい）、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4アルコキシ、カルバモ
イル、Ｃ1-3アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-3アルキル）カルバモイル
、Ｃ2-4アルカノイルおよびＣ1-4アルコキシカルボニルが含まれる。
【００３４】 Ｒ14およびＲ16中の飽和または部分飽和複素環式基により好ましい置換基には
、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル（ヒドロキシ、シアノ、モル
ホリノ、シクロペンチル、ピペリジン−１−イルまたはピペラジン−１−イルで
置換されていてよい）、アリル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ2-4アルカノイルまたはＣ1-4 アルコキシカルボニルが含まれる。
【００３５】 Ｒ14およびＲ16中の飽和または部分飽和複素環式基により好ましい置換基には
、オキソ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ヒドロキ
シメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−モルホリノエ
チル、シクロプロピル、アリル、メトキシ、アセチルおよびメトキシカルボニル
が含まれる。
【００３６】 Ｒ14およびＲ16中の飽和または部分飽和複素環式基中の環炭素原子に好ましい
置換基には、ヒドロキシ、ブロモおよびメチルが含まれる。最も好ましくは、Ｒ14 およびＲ16中の飽和または部分飽和複素環式基中の環炭素原子は置換されてい
ない。
【００３７】 Ｒ14およびＲ16中の飽和または部分飽和複素環式基中の環ＮＨ基に好ましい置
換基には、Ｃ1-4アルキル（上に定義のように置換されていてよい）、Ｃ2-5アル
キル、Ｃ2-4アルカノイルまたはＣ1-4アルコキシカルボニルが含まれる。より好
ましくは、Ｃ1-4アルキル（ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シクロペ
ンチル、モルホリノ、ピペラジン−１−イルまたはピペリジン−１−イルで置換
されていてよい）、アセチル、アリルまたはメトキシカルボニル。
【００３８】 好ましくは、Ｒ14およびＲ16中の芳香族基は、３個までの置換基で置換されて
いる。より好ましくは、２個までの置換基。 Ｒ14およびＲ16中の芳香族基に好ましい置換基には、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキ
ル、アミノ、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシＣ1-4アルキルまたはＣ1-4ヒドロキ
シアルコキシが含まれる。より好ましい置換基には、フルオロ、クロロ、ブロモ
、メチル、エチル、メトキシ、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが
含まれる。
【００３９】 好ましくは、環Ａは、フェニル、またはＯ、ＮおよびＳより独立して選択され
る１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロ芳香族部分である。 より好ましくは、環Ａは、フェニル、またはＯ、ＮおよびＳより独立して選択
される１〜３個のヘテロ原子を含有する６員ヘテロ芳香族部分である。
【００４０】 なお一層好ましくは、環Ａは、フェニル、または１個または２個の環Ｎヘテロ
原子を含有する６員ヘテロ芳香族部分である。 なお一層好ましくは、環Ａはフェニルまたはピリジルである。
【００４１】 最も好ましくは、環Ａはフェニルである。 もう一つの側面において、環Ａはピリジルである。 好ましくは、ｍは、０〜５までの整数である。より好ましくは、ｍは２または
３である。最も好ましくは、ｍは２である。
【００４２】 好ましくは、Ｒ1は、水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチ
ル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシまたはアミノである。 より好ましくは、Ｒ1は、水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロ
メチル、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシである。なお一層好ましくは
、Ｒ1は、水素、メチルまたはメトキシである。最も好ましくは、Ｒ1は水素また
はメトキシであるが、特に、メトキシである。
【００４３】 好ましくは、Ｒ2は、水素、フルオロ、アミノまたはニトロである。最も好ま
しくは、Ｒ2は水素である。 好ましくは、Ｒ3は、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-2アルキル、Ｃ1-2アルコキ
シ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノまたはニトロである。
【００４４】 より好ましくは、Ｒ3は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルまたはメトキシ
である。 （Ｒ3）mを有する環Ａの具体的な意味は、２−フルオロ−４−クロロ−５−ヒ
ドロキシフェニル、２−フルオロ−４−ブロモ−５−ヒドロキシフェニル、２−
フルオロ−４−クロロフェニルまたは２−フルオロ−４−ブロモフェニルである
。
【００４５】 好ましくは、環Ａがフェニルである場合、ｍは２であり、このフェニル環は、
２位および４位に置換されている。 好ましくは、環Ａがフェニルである場合、ｍは２であり、このフェニル環は、
２位および４位に、フルオロ、クロロおよびブロモより独立して選択される置換
基で置換されている。
【００４６】 より好ましくは、（Ｒ3）mを有する環Ａは、２−フルオロ−４−クロロフェニ
ルまたは２−フルオロ−４−ブロモフェニルである。もう一つの側面において、
（Ｒ3）mを有する環Ａは、２−クロロ−３−メトキシフェニル、２−ブロモ−３
−クロロフェニル、２，３−ジブロモフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２
，４−ジクロロフェニル、２−ブロモ−４−クロロフェニル、２−クロロ−３−
メチルフェニル、２−ブロモ−４−メチルフェニル、２−クロロ−３−メトキシ
フェニルまたは３−クロロ−４−フルオロフェニルである。
【００４７】 好ましくは、Ｘ1は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ7ＣＯ−、−ＮＲ7ＳＯ2−または
−ＮＲ7−（ここにおいて、Ｒ7は、水素、Ｃ1-2アルキルまたはＣ1-2アルコキシ
エチルである）である。
【００４８】 好ましくは、Ｘ1は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ7ＣＯ−または−ＮＲ7ＳＯ2−（
ここにおいて、Ｒ7は、水素、メチルまたはエチルである）である。 より好ましくは、Ｘ1は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ7ＣＯ−（ここにおいて、Ｒ7 は水素またはメチルである）である。
【００４９】 なお一層好ましくは、Ｘ1は、−Ｏ−または−ＮＨＣＯ−または−Ｓ−である
。なお一層好ましくは、Ｘ1は−Ｏ−または−Ｓ−である。最も好ましくは、Ｘ1 は−Ｏ−である。
【００５０】 好ましくは、Ｘ2は−Ｏ−または−ＮＲ9−（式中、Ｒ9は、水素、Ｃ1-3アルキ
ルまたはＣ1-2アルコキシエチルである）である。 好ましくは、Ｘ3は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ7ＣＯ−
、−ＮＲ7ＳＯ2−または−ＮＲ7−（ここにおいて、Ｒ7は、水素、Ｃ1-2アルキ
ルまたはＣ1-2アルコキシエチルである）である。
【００５１】 より好ましくは、Ｘ3は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−または−ＮＲ7 −（ここにおいて、Ｒ7は、水素、Ｃ1-2アルキルまたはＣ1-2アルコキシエチル
である）である。
【００５２】 なお一層好ましくは、Ｘ3は−Ｏ−または−ＮＲ7−（ここにおいて、Ｒ7は、
水素、メチルまたはエチルである）である。 好ましくは、同じであってよいしまたは異なっていてよいＸ4およびＸ5は、各
々、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−または−ＮＲ7−（ここにおいて、Ｒ7 は、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-2アルコキシエチルである）である。
【００５３】 より好ましくは、Ｘ4およびＸ5は、同じであってよいしまたは異なっていてよ
く、各々、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ7−（ここにおいて、Ｒ7は、水素、メチ
ル、エチルまたはＣ1-2アルコキシエチルである）である。
【００５４】 より好ましくは、同じであってよいしまたは異なっていてよいＸ4およびＸ5は
、各々、−Ｏ−または−ＮＨ−である。 好ましくは、Ｘ6は−Ｏ−である。
【００５５】 好ましくは、Ｒ4は、次の基の内の一つより選択される。 （１ａ）−Ｙ1−Ｘ2ＣＯＲ8（式中、Ｙ1、Ｘ2およびＲ8は、上に定義の通りで
ある）； （２ａ）−Ｙ1−Ｘ3Ｒ13（式中、Ｙ1、Ｘ2およびＲ13は、上に定義の通りであ
る）； （３ａ）−Ｙ1−Ｒ20（式中、Ｙ1は上に定義の通りであり、Ｒ20は、Ｏ、Ｓお
よびＮより独立して選択される１個または２個の環原子を含有する３〜７員の飽
和または部分飽和複素環式基であり、ここにおいて、この複素環式基は、オキソ
、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル（ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ5 -7 シクロアルキル、またはＯ、ＳおよびＮより独立して選択される１個または２
個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員の飽和複素環式基で置換されていて
よい）、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニル、Ｃ1-4アルコキシ、カルバモイル
、Ｃ1-4アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、Ｃ1-4 アルカノイルおよびＣ1-4アルコキシカルボニルより選択される１個または２
個の置換基を有していてよい）； （４ａ）−Ｙ1−Ｘ4Ｃ1-5アルキルＸ5Ｒ15（式中、Ｙ1、Ｘ4、Ｘ5およびＲ15
は、上に定義の通りである）； （５ａ）Ｃ1-3アルコキシ−Ｙ1−（式中、Ｙ1はここに定義の通りである）、
但し、Ｘ1は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ2−であるという条件付き
である； （６ａ）−Ｙ1−Ｘ6Ｃ1-5アルキルＲ21（式中、Ｙ1およびＸ6は上に定義の通
りであり、Ｒ21は、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはＯ、ＳおよびＮよ
り独立して選択される１個または２個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員
の飽和複素環式基であり、ここにおいて、このシクロペンチル基、シクロヘキシ
ル基または複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1 -4 ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、カルバモイル、Ｃ1-4アルキルカルバ
モイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、Ｃ1-4アルカノイルおよび
Ｃ1-4アルコキシカルボニルより選択される１個または２個の置換基を有してい
てよい）； （７ａ）−Ｙ1Ｘ6Ｒ21（式中、Ｙ1、Ｘ6およびＲ21は、上に定義の通りである
）；および （８ａ）−Ｙ1−ＮＲ17Ｒ18（式中、Ｙ1、Ｒ17およびＲ18は、上に定義の通り
である）。
【００５６】 より好ましくは、Ｒ4は、次の基の内の一つより選択される。 （１ｂ）−Ｙ1−Ｒ20； （２ｂ）Ｃ1-3アルコキシ−Ｙ1−； （３ｂ）−Ｙ1−Ｘ6−Ｒ21； （４ｂ）−Ｙ1−ＮＲ17Ｒ18 （式中、Ｙ1、Ｘ6、Ｒa、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ20およびＲ21は、上に定義の通りであ
り、そしてＹ4は、Ｃ2-5アルキレン鎖であって、各々のメチレン基（α炭素のも
の以外）が、ヒドロキシ、ハロゲノおよびアミノより独立して選択される１個の
置換基で置換されていてよく、但し、このＣ2-5アルキレン鎖上には３個を越え
る置換基は存在しないという条件付きであるものである）。
【００５７】 なお一層好ましくは、Ｒ4は、次の基の内の一つより選択される。 （１ｃ）−Ｙ1−Ｒ22； （２ｃ）Ｃ1-3アルコキシ−Ｙ1−； （３ｃ）−Ｙ1−Ｘ6−Ｒ22； （４ｃ）−Ｙ1−ＮＲ17Ｒ18 （式中、Ｙ1、Ｙ4、Ｘ6、Ｒa、Ｒ17およびＲ18は、上に定義の通りであり、そし
て、Ｒ22は、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、
アゼチジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、ピロリル、モルホリノ、チオ
モルホリノ、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニルおよび１，２，
６−テトラヒドロピリジルであり、前述の環系は各々、オキソ、ヒドロキシ、ハ
ロゲノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシＣ1-4アルキル、Ｃ2-4ア
ルカノイルおよびＣ1-4アルコキシカルボニルより選択される１個または２個の
置換基で置換されていてよい）。
【００５８】 好ましくは、Ｒ4中のＹ1またはＹ2中のアルキレン基、アルケニレン基または
アルキニレン基は、そのβ炭素上に、ヒドロキシ基、ハロゲノ基、アミノ基また
はＣ1-4アルカノイルオキシ基で置換されている。
【００５９】 好ましくは、Ｒ4中のＹ1またはＹ2中のアルキレン基、アルケニレン基または
アルキニレン基は、そのβ炭素上に、ヒドロキシ基、ハロゲノ基またはアミノ基
で置換されている。
【００６０】 好ましくは、Ｒ4中のＹ1またはＹ2中のアルキレン基、アルケニレン基または
アルキニレン基は、ヒドロキシまたはアセトキシで置換されている。 好ましくは、Ｒ4中のＹ2は、Ｃ2-5アルキレンであって、各々のメチレン基（
α炭素のもの以外）が、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノおよびＣ1-4アルカノイ
ルオキシより独立して選択される１個の置換基で置換されていてよく、但し、こ
のアルキレン鎖、アルケニレン鎖またはアルキニレン鎖上には１個以上で3個以
下の置換基が存在するという条件付きであるものである。
【００６１】 好ましくは、Ｒ4中のＹ2は、Ｃ2-5アルキレンであって、各々のメチレン基（
α炭素のもの以外）が、ヒドロキシ、ハロゲノおよびアミノより独立して選択さ
れる１個の置換基で置換されていてよく、但し、このアルキレン鎖、アルケニレ
ン鎖またはアルキニレン鎖上には１個以上で3個以下の置換基が存在するという
条件付きであるものである。
【００６２】 好ましくは、Ｒ4中のＹ1またはＹ2は、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノおよび
アセトキシより選択される１個の置換基だけで置換されている。より好ましくは
、Ｒ4中のＹ1またはＹ2は、β炭素上に、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノおよび
アセトキシより選択される１個の置換基で置換されているＣ2-5アルキレン鎖で
ある。なお一層好ましくは、Ｒ4中のＹ1またはＹ2は、２−ヒドロキシプロピレ
ン、２−アセトキシプロピレンまたは２−ヒドロキシブチレンである。特に好ま
しくは、Ｒ4中のＹ1またはＹ2は、２−ヒドロキシプロピレンまたは２−アセト
キシプロピレンである。
【００６３】 好ましくは、Ｒ4中のＹ1またはＹ2は、ヒドロキシ、ハロゲノおよびアミノよ
り選択される１個の置換基だけで置換されている。より好ましくは、Ｒ4中のＹ1 またはＹ2は、β炭素上に、ヒドロキシ、ハロゲノおよびアミノより選択される
１個の置換基で置換されているＣ2-5アルキレン鎖である。なお一層好ましくは
、Ｒ4中のＹ1またはＹ2は、２−ヒドロキシプロピレンまたは２−ヒドロキシブ
チレンである。最も好ましくは、Ｒ4中のＹ1またはＹ2は２−ヒドロキシプロピ
レンである。
【００６４】 好ましくは、Ｙ3は、Ｃ1-5アルキレンであって、各々のメチレン基（α炭素の
もの以外）が、ヒドロキシ、ハロゲノおよびアミノより独立して選択される１個
の置換基で置換されていてよく、但し、このアルキレン鎖上には２個を越える置
換基は存在しないという条件付きである。より好ましくは、Ｒ4中のＹ3は、置換
されていないかまたは、ヒドロキシ、ハロゲノまたはアミノより選択される１個
の置換基で置換されている。なお一層好ましくは、Ｒ4中のＹ3は、メチレン、エ
チレンまたはプロピレンである。最も好ましくは、Ｒ4中のＹ3はメチレンである
。
【００６５】 好ましくは、Ｒ4は、式−Ｙ2−Ｒ16、−Ｙ2−ＮＲ17Ｒ18または−Ｙ3−Ｒa（
式中、Ｙ2、Ｙ3、Ｒa、Ｒ16、Ｒ17およびＲ18は、上に定義の通りである）を有
する。
【００６６】 より好ましくは、Ｒ4は、式−Ｙ1−Ｒ16、−Ｙ2−ＮＲ17Ｒ18または−Ｙ3−Ｒa （式中、Ｙ1およびＹ3は上に定義の通りであり、Ｒ16は、Ｏ、ＳおよびＮより
独立して選択される１個または２個の環ヘテロ原子を含有する４〜７員の飽和ま
たは部分飽和複素環式基であって、上に定義のように置換されていてよい複素環
式環であり、そしてＲa、Ｒ17およびＲ18は上に定義の通りである）を有する。
【００６７】 好ましくは、Ｒ16は、１個の環窒素原子を含有し且つ場合により、Ｏ、Ｓおよ
びＮより選択される１個の追加の環ヘテロ原子を含有する４〜７員の飽和または
部分飽和複素環式基であり、ここにおいて、この複素環式環は、その環窒素原子
によって−Ｙ2−に連結していて、そしてこの複素環式環は、上に定義のように
置換されていてよい。
【００６８】 Ｒ16に好ましい複素環式基には、ピロリジン、ピペリジン、アゼチジン、ピペ
ラジン、ホモピペリジン、ピロリン、モルホリン、チオモルホリン、チアゾリジ
ンおよび１，２，６−テトラヒドロピリジンが含まれる。
【００６９】 Ｒ16中の複素環式基に好ましい任意の置換基には、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ1- 4 アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイル、
Ｃ2-5シクロアルキル、またはＯ、ＳおよびＮより選択される１個または２個の
環ヘテロ原子を含有する５員または６員の飽和または部分飽和複素環式環が含ま
れる。
【００７０】 Ｒ16中の複素環式基により好ましい任意の置換基には、オキソ、ヒドロキシ、
メチル、エチル、シアノメチル、２−シアノエチル、３−シアノプロピル、ヒド
ロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、メトキシ、エ
トキシ、アセチル、シクロプロピル、ビニル、アリルおよび２−モルホリノエチ
ルが含まれる。
【００７１】 Ｒ16中の複素環式基中の環炭素原子に好ましい任意の置換基には、メチルおよ
びヒドロキシが含まれる。Ｒ16中の複素環式基中の環窒素原子に好ましい任意の
置換基には、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシＣ1-4アルキル、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2 -5 アルカノイル、Ｃ2-5アルキニル、Ｃ2-5シクロアルキル、および複素環式基で
置換されているＣ1-3アルキルが含まれる。Ｒ16中の複素環式基中の環窒素原子
により好ましい任意の置換基には、メチル、２−ヒドロキシエチル、アリル、２
−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、シクロプロピルおよび２−モル
ホリノエチルが含まれる。好ましくは、Ｒ16中の複素環式基は置換されていてい
ない。
【００７２】 好ましくは、Ｒaは、Ｃ3-7シクロアルキルであって、その環が、ヒドロキシ、
アミノまたはハロゲノで置換されている環炭素原子によって−Ｙ3−に連結して
いて、しかもその環が、上に定義のように更に置換されていてよいものである。
【００７３】 より好ましくは、Ｒaは、Ｃ3-7シクロアルキルであって、その環が、ヒドロキ
シで置換されている環炭素原子によって−Ｙ3−に連結していて、しかもその環
が、上に定義のように置換されていてよいものである。
【００７４】 好ましくは、Ｒaは、ヒドロキシシクロプロピル、ヒドロキシシクロブチル、
ヒドロキシシクロペンチル、ヒドロキシシクロヘキシルであり、ここにおいて、
このヒドロキシ基は、Ｙ3に連結した環炭素原子上の置換基であり、そしてこれ
ら環は、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1- 4 アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ2-5シクロアルキル、またはＯ、Ｓおよび
Ｎより選択される１個または２個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員の飽
和または部分飽和複素環式環より選択される１個または２個の置換基で更に置換
されていてよい。
【００７５】 最も好ましくは、Ｒaは、１−ヒドロキシシクロペンチルまたは１−ヒドロキ
シシクロヘキシルである。 Ｒaに好ましい置換基は、Ｒ16について上に定義の通りである。
【００７６】 好ましくは、ＮＲ17Ｒ18中のＲ17およびＲ18は、独立して、水素、Ｃ1-4アル
キル、ヒドロキシＣ1-4アルキル、シアノＣ1-4アルキル、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2 -5 アルキニル、Ｃ1-4アルコキシＣ1-3アルキルおよびヒドロキシＣ1-3アルコキ
シＣ1-3アルキルより選択される。
【００７７】 より好ましくは、ＮＲ17Ｒ18中のＲ17およびＲ18は、独立して、水素、メチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチルプロピル、シアノメチル、２−
シアノエチル、２−ヒドロキシエチル、ビニル、アリル、２−（エトキシ）エチ
ルおよび２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルより選択される。好ましくは、
Ｒ17およびＲ18の一方は、水素またはメチルである。
【００７８】 最も好ましくは、Ｒ17およびＲ18は、独立して、水素、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、２−メチルプロピルおよびアリルより選択される。 化合物のある具体的なクラスは、 環Ａが、フェニルまたはピリジル、特に、フェニルであり； ｍが、１、２または３であり； Ｚ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が、前に定義の通りであり； Ｘ1が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ7ＣＯ−、−ＮＲ7ＳＯ2−または−ＮＲ7−（
ここにおいて、Ｒ7は、水素、メチル、エチル、メトキシエチルまたはエトキシ
エチルである）であり；そして Ｒ4が、上に定義の基（１ａ）〜（８ａ）より選択される式（Ｉ）であって；
但し、ｍが１〜３の整数であり； Ｒ1がメトキシであり； Ｒ2が水素であり； Ｚが−ＮＨ−であり； Ｒ3がハロゲノまたはＣ1-3アルキルであり；そして Ｘ1が−Ｏ−である場合； Ｒ4は、次の３種類の基： （ａ）−Ｃ2-5アルキルＲ19 （式中、Ｒ19は、ピペリジン−４−イルであって、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1- 4 アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキルおよびＣ1-4アルコキシより選択される１
個または２個の置換基を有していてよいものである）； （ｂ）−Ｃ2-5アルケニルＲ19 （式中、Ｒ19は前に定義の通りである）； （ｃ）−Ｃ2-5アルキニルＲ19 （式中、Ｒ19は前に定義の通りである） の内からは選択されないという条件付きであり； ここにおいて、いずれのアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基も、ヒド
ロキシ、ハロゲノおよびアミノより選択される１個またはそれより多い置換基で
置換されていてよい式（Ｉ）を有するもの；またはその薬学的に許容しうる塩ま
たはプロドラッグである。
【００７９】 化合物の更に具体的なクラスは、 環Ａがフェニルであり； ｍが、１、２または３であり； Ｚが−ＮＨ−であり； Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が、上に定義の通りであり； Ｘ1が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ7ＣＯ−、−ＮＲ7ＳＯ2−または−ＮＲ7−（
ここにおいて、Ｒ7は、水素、メチル、エチルまたはメトキシエチルである）で
あり；そして Ｒ4が、上に定義の基（１ｂ）〜（４ｂ）より選択される式（Ｉ）であって；
但し、ｍが１〜３の整数であり； Ｒ1がメトキシであり； Ｒ2が水素であり； Ｚが−ＮＨ−であり； Ｒ3がハロゲノまたはＣ1-3アルキルであり；そして Ｘ1が−Ｏ−である場合； Ｒ4は、次の３種類の基： （ａ）−Ｃ2-5アルキルＲ19 （式中、Ｒ19は、ピペリジン−４−イルであって、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1- 4 アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキルおよびＣ1-4アルコキシより選択される１
個または２個の置換基を有していてよいものである）； （ｂ）−Ｃ2-5アルケニルＲ19 （式中、Ｒ19は前に定義の通りである）； （ｃ）−Ｃ2-5アルキニルＲ19 （式中、Ｒ19は前に定義の通りである） の内からは選択されないという条件付きであり； ここにおいて、いずれのアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基も、ヒド
ロキシ、ハロゲノおよびアミノより選択される１個またはそれより多い置換基で
置換されていてよい式（Ｉ）を有するもの；またはその薬学的に許容しうる塩ま
たはプロドラッグである。
【００８０】 化合物の更に具体的なクラスは、 環Ａがフェニルであり； ｍが、１、２または３であり； Ｚが−ＮＨ−であり； Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が、上に定義の通りであり； Ｘ1が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ7ＣＯ−、−ＮＲ7ＳＯ2−または−ＮＲ7−（
ここにおいて、Ｒ7は、水素、メチル、エチルまたはメトキシエチルである）で
あり；そして Ｒ4が、上に定義の基（１ｃ）〜（４ｃ）より選択される式（Ｉ）であって；
但し、ｍが１〜３の整数であり； Ｒ1がメトキシであり； Ｒ2が水素であり； Ｚが−ＮＨ−であり； Ｒ3がハロゲノまたはＣ1-3アルキルであり；そして Ｘ1が−Ｏ−である場合； Ｒ4は、次の３種類の基： （ａ）−Ｃ2-5アルキルＲ19 （式中、Ｒ19は、ピペリジン−４−イルであって、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1- 4 アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキルおよびＣ1-4アルコキシより選択される１
個または２個の置換基を有していてよいものである）； （ｂ）−Ｃ2-5アルケニルＲ19 （式中、Ｒ19は前に定義の通りである）； （ｃ）−Ｃ2-5アルキニルＲ19 （式中、Ｒ19は前に定義の通りである） の内の一つより選択されないという条件付きであり； ここにおいて、いずれのアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基も、ヒド
ロキシ、ハロゲノおよびアミノより選択される１個またはそれより多い置換基で
置換されていてよい式（Ｉ）を有するもの；またはその薬学的に許容しうる塩ま
たはプロドラッグである。
【００８１】 化合物のまた更に具体的なクラスは、 環Ａがフェニルであり； ｍが、１、２または３であり； Ｚが−ＮＨ−であり； Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が、上に定義の通りであり； Ｘ1が−Ｏ−または−Ｓ−であり；そして Ｒ4が、上に定義の式−Ｙ1Ｒ20またはＹ1ＮＲ17Ｒ18を有する式（Ｉ）であっ
て； 但し、ｍが１〜３の整数であり； Ｒ1がメトキシであり； Ｒ2が水素であり； Ｚが−ＮＨ−であり； Ｒ3がハロゲノまたはＣ1-3アルキルであり；そして Ｘ1が−Ｏ−である場合； Ｒ4は、次の３種類の基： （ａ）−Ｃ2-5アルキルＲ19 （式中、Ｒ19は、ピペリジン−４−イルであって、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1- 4 アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキルおよびＣ1-4アルコキシより選択される１
個または２個の置換基を有していてよいものである）； （ｂ）−Ｃ2-5アルケニルＲ19 （式中、Ｒ19は前に定義の通りである）； （ｃ）−Ｃ2-5アルキニルＲ19 （式中、Ｒ19は前に定義の通りである） の内の一つより選択されないという条件付きである式（Ｉ）を有するもの；また
はその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグである。
【００８２】 化合物のまた更に具体的なクラスは、 環Ａがフェニルであり； Ｚが−ＮＨ−であり； ｍが、１、２または３であり； Ｒ1が水素またはメトキシであり； Ｒ2が水素であり； Ｒ3が、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルまたはメトキシであり； Ｘ1が−Ｏ−または−Ｓ−であり；そして Ｒ4が、式−Ｙ1−Ｒ20または−Ｙ1−ＮＲ17Ｒ18（式中、Ｙ1、Ｒ17、Ｒ18およ
びＲ20は、上に定義の通りである）を有する式（Ｉ）であって； 但し、ｍが１〜３の整数であり； Ｒ1がメトキシであり； Ｒ2が水素であり； Ｚが−ＮＨ−であり； Ｒ3がハロゲノまたはＣ1-3アルキルであり；そして Ｘ1が−Ｏ−である場合； Ｒ4は、次の３種類の基： （ａ）−Ｃ2-5アルキルＲ19 （式中、Ｒ19は、ピペリジン−４−イルであって、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1- 4 アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキルおよびＣ1-4アルコキシより選択される１
個または２個の置換基を有していてよいものである）； （ｂ）−Ｃ2-5アルケニルＲ19 （式中、Ｒ19は前に定義の通りである）； （ｃ）−Ｃ2-5アルキニルＲ19 （式中、Ｒ19は前に定義の通りである） の内の一つより選択されないという条件付きであり； ここにおいて、いずれのアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基も、ヒド
ロキシ、ハロゲノおよびアミノより選択される１個またはそれより多い置換基で
置換されていてよい式（Ｉ）を有するもの；またはその薬学的に許容しうる塩ま
たはプロドラッグである。
【００８３】 本発明の具体的な化合物には、 ４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシ）キナゾ
リン ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシ）キナゾリン ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシ）キナゾ
リン ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
３−（モルホリノ）プロポキシ］−６−メトキシ）キナゾリン ４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
３−（チアゾリン−３−イル）プロポキシ］−６−メトキシ）キナゾリン ４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
３−（３−ピロリン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン ４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
３−（４−（２−モルホリノエチル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−６
−メトキシキナゾリン ４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
３−（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−
６−メトキシキナゾリン ４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
３−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−６
−メトキシキナゾリン ４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロポキシ］−６−
メトキシキナゾリン ４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
３−（Ｎ−tertブチル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシキナゾ
リン ４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシキナ
ゾリン塩酸塩 ４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
３−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシキナゾ
リン ４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−６−
メトキシキナゾリン ４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
３−（モルホリノ）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン ４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン ４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン ４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
３−（ホモピペリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−６−
メトキシキナゾリン ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
３−（チアゾリジン−３−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
３−（３−ピロリン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
３−（チオモルホリン−４−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナ
ゾリン ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−｛２−ヒドロキシ−
３−［４−（２−モルホリノエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝−６
−メトキシキナゾリン ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−｛２−ヒドロキシ−
３−［４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝−
６−メトキシキナゾリン ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−｛２−ヒドロキシ−
３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝−６
−メトキシキナゾリン ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
３−（アゼチジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
３−（２，５−ジメチル−３−ピロリン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキ
シキナゾリン ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
３−（４−メチルピペリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリ
ン ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
３−（Ｎ−（プロプ−２−イン−１−イル）−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］
−６−メトキシキナゾリン ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリ
ン ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
３−（Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−６−メト
キシキナゾリン ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシキナ
ゾリン ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
３−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシキナゾ
リン ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
３−（Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−エチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシ
キナゾリン；および それらの薬学的に許容しうる塩が含まれ；そして本発明の更に別の具体的な化合
物は、 ４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
３−（４−ピリジルスルファニル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン ４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
３−（１−メチルイミダゾール−２−イルスルファニル）プロポキシ］−６−メ
トキシキナゾリン ４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニルアミノ−７−［２−ヒド
ロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン ４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニルアミノ−７−（２−アセ
トキシ−３−ピペリジノプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン ４−ブロモ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニルアミノ−７−［２−アセ
トキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン ４−ブロモ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニルアミノ−７−［２−ヒド
ロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
；および それらの薬学的に許容しうる塩である。
【００８４】 本発明の好ましい化合物は、 ４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシ）キナゾ
リン ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシ）キナゾリン ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシ）キナゾ
リン ４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
３−（チアゾリン−３−イル）プロポキシ］−６−メトキシ）キナゾリン ４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
３−（３−ピロリン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン ４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
３−（４−（２−モルホリノエチル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−６
−メトキシキナゾリン ４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
３−（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−
６−メトキシキナゾリン ４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
３−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−６
−メトキシキナゾリン ４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロポキシ］−６−
メトキシキナゾリン ４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
３−（Ｎ−tertブチル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシキナゾ
リン ４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシキナ
ゾリン塩酸塩 ４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
３−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシキナゾ
リン ４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−６−
メトキシキナゾリン ４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
３−（モルホリノ）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン ４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン ４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン ４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
３−（ホモピペリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−６−
メトキシキナゾリン ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
３−（３−ピロリン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
３−（チオモルホリン−４−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナ
ゾリン ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−｛２−ヒドロキシ−
３−［４−（２−モルホリノエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝−６
−メトキシキナゾリン ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−｛２−ヒドロキシ−
３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝−６
−メトキシキナゾリン ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
３−（２，５−ジメチル−３−ピロリン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキ
シキナゾリン ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
３−（４−メチルピペリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリ
ン ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリ
ン ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
３−（Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−６−メト
キシキナゾリン ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシキナ
ゾリン ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
３−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシキナゾ
リン ４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニルアミノ−７−［２−ヒド
ロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン ４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニルアミノ−７−（２−アセ
トキシ−３−ピペリジノプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン ４−ブロモ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニルアミノ−７−［２−ヒド
ロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
；および それらの薬学的に許容しうる塩である。
【００８５】 本発明は、前に定義の式Ｉの化合物並びにそれらの塩に関する。医薬組成物中
で用いるための塩は、薬学的に許容しうる塩であろうが、他の塩は、式Ｉの化合
物およびそれらの薬学的に許容しうる塩の製造において有用でありうる。本発明
の薬学的に許容しうる塩には、例えば、このような塩を形成するのに充分に塩基
性である前に定義の式Ｉの化合物の酸付加塩が含まれうる。このような酸付加塩
には、例えば、ハロゲン化水素（特に、塩酸が特に好適であるが、塩酸または臭
化水素酸）、または硫酸またはリン酸、またはトリフルオロ酢酸、クエン酸また
はマレイン酸のような、薬学的に許容しうる陰イオンを与える無機酸または有機
酸との塩が含まれる。更に、式Ｉの化合物が充分に酸性である場合、薬学的に許
容しうる塩は、薬学的に許容しうる陽イオンを与える無機塩基または有機塩基と
一緒に形成されうる。無機塩基または有機塩基とのこのような塩には、例えば、
ナトリウム塩またはカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩またはマ
グネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、または例えば、メ
チルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまた
はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩が含まれる。
【００８６】 プロドラッグのいろいろな形は、当該技術分野において周知である。このよう
なプロドラッグ誘導体の例については、次を参照されたい。 （ａ）Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and
Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309−396, edited by K. Widder, et al
. (Academic Press, 1985)； （ｂ）A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard
−Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs
", by H. Bundgaard p. 113−191 (1991)； （ｃ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1−38 (1992)； （ｄ）H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 28
5 (1988)；および （ｅ）N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984)。
【００８７】 プロドラッグの一例は、ヒドロキシ基において形成される in vivo 加水分解
性エステルである。ヒドロキシ基を含有する式Ｉの化合物の in vivo 加水分解
性エステルは、または動物体内で親アルコールを生じる。この用語には、リン酸
エステルのような無機エステルおよびα−アシルオキシアルキルエーテル、およ
びエステル分解の in vivo 加水分解の結果として親ヒドロキシ基を生じる関連
化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメ
トキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが含まれる。ヒドロ
キシについての in vivo 加水分解性エステル形成基の選択肢には、アルカノイ
ル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換されたベンゾイルおよびフェニル
アセチル、アルコキシカルボニル（アルキル炭酸エステルを生じる）、ジアルキ
ルカルバモイルおよびＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモ
イル（カルバメートを生じる）、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシア
セチルが含まれる。
【００８８】 式Ｉの化合物またはその塩および本発明の他の化合物（以下に定義される）は
、化学的に関連した化合物の製造に応用可能であることが知られているいずれの
工程によっても製造することができる。このような工程には、例えば、欧州特許
出願公開第０５２０７２２号、第０５６６２２６号、第０６０２８５１号、第０
６３５４９８号、第０８７３３１９号、第０８８０５０８号および第０９２９５
３０号に詳しく説明されたものが含まれる。このような工程は、本発明のもう一
つの特徴として提供され、以下に記載の通りである。必要な出発物質は、有機化
学の標準法によって得ることができる。このような出発物質の製造は、添付の非
制限実施例中に記載される。或いは、必要な出発物質は、有機化学者の通常の技
術の範囲内である、詳しく説明されたものに類似した手順によって入手可能であ
る。
【００８９】 したがって、次の工程（ａ）〜（ｆ）および（ｉ）〜（vi）は、本発明のもう
一つの特徴を構成する。
【００９０】 式Ｉの化合物の合成 （ａ）式Ｉの化合物およびそれらの塩は、式III
【００９１】
【化１３】
【００９２】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ1およびＲ4は、前に定義の通りであり、そしてＬ1は置換
可能な部分である） を有する化合物と、式IV
【００９３】
【化１４】
【００９４】 （式中、環Ａ、Ｚ、Ｒ3およびｍは、前に定義の通りである） を有する化合物との反応によって式Ｉの化合物およびそれらの塩を得ることによ
って製造することができる。好都合な置換可能部分Ｌ1は、例えば、ハロゲノ基
、アルコキシ（好ましくは、Ｃ1-4アルコキシ）基、アリールオキシ基、アルキ
ルスルファニル基、アリールスルファニル基、アルコキシアルキルスルファニル
基またはスルホニルオキシ基、例えば、クロロ基、ブロモ基、メトキシ基、フェ
ノキシ基、メチルスルファニル基、２−メトキシエチルスルファニル基、メタン
スルホニルオキシ基またはトルエン−４−スルホニルオキシ基である。
【００９５】 この反応は、酸かまたは塩基の存在下で有利に行われる。このような酸は、例
えば、塩化水素のような無水無機酸である。例えば、このような塩基は、例えば
、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリ
エチルアミン、テトラメチルグアニジン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリンま
たはジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンのような有機アミン塩基
、または例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩または水酸化物
、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム
または水酸化カリウムである。或いは、このような塩基は、例えば、アルカリ金
属水素化物、例えば、水素化ナトリウム、またはアルカリ金属またはアルカリ土
類金属のアミド、例えば、ナトリウムアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリ
ル）アミド、カリウムアミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドで
ある。この反応は、好ましくは、不活性の溶媒または希釈剤、例えば、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノールまたは酢酸エチルのようなアルカノールまた
はエステル；塩化メチレン、トリクロロメタンまたは四塩化炭素のようなハロゲ
ン化溶媒；テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンのようなエーテル；ト
ルエンのような芳香族炭化水素溶媒；またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ
，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オンまたはジメチル
スルホキシドのような双極性非プロトン性溶媒の存在下で行われる。好ましくは
、環ａが複素環式である場合、塩基を用いる。この反応は、好都合には、例えば
、１０〜１５０℃の範囲内、好ましくは、２０〜８０℃の範囲内の温度で行われ
る。
【００９６】 本発明の化合物は、この工程から遊離塩基の形で得ることができるし、または
或いは、それを、式Ｈ−Ｌ1（式中、Ｌ1は前に定義の意味を有する）を有する酸
との塩の形で得ることができる。この塩から遊離塩基を得ることが望まれる場合
、この塩を、慣用法を用いて前に定義の塩基で処理することができる。
【００９７】 （ｂ）式IIａ
【００９８】
【化１５】
【００９９】 （式中、環Ａ、Ｒ3およびｍは、前に定義の通りである） を有する基が、１個またはそれより多いヒドロキシ基を有する環である場合、式
Ｉの化合物およびその塩は、式Ｖ
【０１００】
【化１６】
【０１０１】 （式中、環Ａ、Ｘ1、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＺは、前に定義の通りであ
り、Ｐはヒドロキシ保護基であり、そしてｐ1は、保護されたヒドロキシ基の数
に等しい１〜５の整数であり、しかもｍ−ｐ1が、保護されたヒドロキシではな
い置換基Ｒ3の数に等しいようにある） を有する化合物の脱保護によって製造することができる。ヒドロキシ保護基Ｐの
選択肢は、有機化学者の標準的な知識の範囲内であり、例えば、エーテル（例え
ば、メチル、メトキシメチル、アリルおよびベンジル）、シリルエーテル（例え
ば、ｔ−ブチルジフェニルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリル）、エステル
（例えば、アセテートおよびベンゾエート）、およびカーボネート（例えば、メ
チルおよびベンジル）を含めた、"Protective Groups in Organic Synthesis" T
.W. Greene and R.G.M.Wuts, 2nd Ed. Wiley 1991 のような標準的な教本に包含
されたものである。このようなヒドロキシ保護基の除去は、前に示されたような
標準的な教本に示された反応条件を含めた、このような変換について知られてい
る手順のいずれによっても、または関連した手順によって行うことができる。こ
れら反応条件は、好ましくは、ヒドロキシ誘導体が、出発化合物または生成物化
合物中の他の部位で望ましくない反応を伴うことなく生じるようにある。例えば
、保護基Ｐがアセテートである場合、この変換は、好都合には、前に定義のよう
な且つアンモニアを含めた塩基、およびそのモノ−およびジアルキル化誘導体で
の、好ましくは、水またはアルコール、例えば、メタノールまたはエタノールの
ようなプロトン性溶媒または補助溶媒の存在下におけるキナゾリン誘導体の処理
によって行うことができる。このような反応は、前に定義のような更に別の不活
性溶媒または希釈剤の存在下において、０〜５０℃の範囲内の温度で、好都合に
は、約２０℃で行うことができる。
【０１０２】 （ｃ）置換基Ｘ1が、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ7−である式Ｉの化合物およ
びそれらの塩の製造は、式VI
【０１０３】
【化１７】
【０１０４】 （式中、環Ａ、ｍ、Ｘ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＺは、前に定義の通りである） を有する化合物と、式VII Ｒ4−Ｌ1 （VII） （式中、Ｒ4およびＬ1は、前に定義の通りである） を有する化合物との、好都合には、前に定義の塩基の存在下における反応によっ
て行うことができ；Ｌ1は置換可能な部分、例えば、ブロモ基またはメタンスル
ホニルオキシ基のようなハロゲノ基またはスルホニルオキシ基である。この反応
は、好ましくは、（前記の工程（ａ）に定義の）塩基の存在下においておよび有
利には、（前記の工程（ａ）に定義の）不活性溶媒または希釈剤の存在下におい
て、有利には例えば、１０〜１５０℃の範囲内の温度で、好都合には、約５０℃
で行われる。
【０１０５】 （ｄ）式Ｉの化合物およびそれらの塩は、式VIII
【０１０６】
【化１８】
【０１０７】 を有する化合物と、式IX Ｒ4−Ｘ1−Ｈ （IX） （式中、環Ａ、Ｌ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｚ、ｍおよびＸ1は、いずれも前に定
義の通りである） を有する化合物との反応によって製造することができる。この反応は、好都合に
は、（前記の工程（ａ）に定義の）塩基の存在下においておよび有利には、（前
記の工程（ａ）に定義の）不活性溶媒または希釈剤の存在下において、有利には
例えば、１０〜１５０℃の範囲内の温度で、好都合には、約１００℃で行うこと
ができる。
【０１０８】 （ｅ）Ｒ4が、−ＮＲ17Ｒ18（式中、Ｒ17およびＲ18は上に定義の通りである
）で置換された２−ヒドロキシプロピル鎖、または環窒素原子を含有し且つそれ
によって連結されていて、しかもＯ、ＳおよびＮより選択される２個までの追加
の環ヘテロ原子を含有する飽和または部分飽和の複素環式環である式（Ｉ）の化
合物およびそれらの塩は、式Ｘ
【０１０９】
【化１９】
【０１１０】 （式中、環Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ、ｍおよびＸ1はいずれも、前に定義の通りで
ある） を有する化合物を適当なアミンと反応させることによる。この反応は、好都合に
は、エタノールまたはクロロホルムのような不活性有機溶媒中において０℃〜１
００℃の温度範囲で行われる。類似した反応を用いて、Ｒ4がより長いヒドロキ
シ置換されたアルキレン鎖、アルケニレン鎖またはアルキニレン鎖を含む式（Ｉ
）の化合物を生じることができる。
【０１１１】 （ｆ）−Ｙ1−または−Ｙ2−に連結したＲ4中の基が、Ｎ、ＯまたはＳ原子に
よって連結されている式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩は、式（XI）
【０１１２】
【化２０】
【０１１３】 （式中、環Ａ、Ｌ1、Ｘ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚおよびｍは、上に定義の通りであ
り、そしてＱは−Ｙ1−または−Ｙ2−である） を有する化合物と、ＨＮ、ＨＯおよびＨＳ基を含有する適当な化合物とを反応さ
せることによって製造することができる。この反応は、好都合には、（上記の工
程（ａ）に定義の）塩基の存在下、（工程（ａ）に定義の）不活性有機溶媒の存
在下において、０℃〜１５０℃の温度範囲で行われる。
【０１１４】 中間体の合成 （ｉ）式IIIの化合物およびそれらの塩は、本発明のもう一つの特徴を構成す
る。Ｌ1がハロゲノであるこのような化合物は、例えば、式XII
【０１１５】
【化２１】
【０１１６】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＸ1は、前に定義の通りである） を有する化合物をハロゲン化することによって製造することができる。 好都合なハロゲン化剤には、無機酸ハライド、例えば、塩化チオニル、塩化リ
ン（III）、オキシ塩化リン（Ｖ）および塩化リン（Ｖ）が含まれる。ハロゲン
化反応は、好都合には、例えば、塩化メチレン、トリクロロメタンまたは四塩化
炭素のようなハロゲン化溶媒、またはベンゼンまたはトルエンのような芳香族炭
化水素溶媒のような不活性溶媒または希釈剤の存在下において行われる。この反
応は、好都合には、例えば、１０〜１５０℃の範囲内、好ましくは、４０〜１０
０℃の範囲内の温度で行われる。
【０１１７】 本発明のもう一つの特徴を構成する式XIIの化合物およびそれらの塩は、例え
ば、式XIII
【０１１８】
【化２２】
【０１１９】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＬ1は、前に定義の通りである） を有する化合物と、前に定義の式IXの化合物とを反応させることによって製造す
ることができる。この反応は、好都合には、（前記の工程（ａ）に定義の）塩基
の存在下においておよび有利には、（前記の工程（ａ）に定義の）不活性溶媒ま
たは希釈剤の存在下において、有利には例えば、１０〜１５０℃の範囲の温度で
、好都合には、約１００℃で行うことができる。
【０１２０】 式XIIの化合物およびそれらの塩は、式XIV
【０１２１】
【化２３】
【０１２２】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＸ1は、前に定義の通りであり、そしてＡ1は、ヒ
ドロキシ基、アルコキシ（好ましくは、Ｃ1-4アルコキシ）基またはアミノ基で
ある） を有する化合物を環化することにより式XIIの化合物またはその塩を形成するこ
とによって製造することもできる。この環化は、Ａ1がヒドロキシ基またはアル
コキシ基である場合、式XIVの化合物と、ホルムアミドまたは、式XIIの化合物ま
たはその塩が得られる環化を引き起こすのに有効な、［３−（ジメチルアミノ）
−２−アザプロプ−２−エニリデン］ジメチルアンモニウムクロリドのようなそ
の均等物とを反応させることによって行うことができる。環化は、好都合には、
溶媒としてのホルムアミドの存在下においてまたはエーテル、例えば、１，４−
ジオキサンのような不活性溶媒または希釈剤の存在下において行われる。この環
化は、好都合には、高温で、好ましくは、８０〜２００℃の範囲の温度で行われ
る。式XIIの化合物は、Ａ1がアミノ基である場合、式XIVの化合物を、ギ酸また
は、式XIIの化合物またはその塩が得られる環化を引き起こすのに有効なその均
等物で環化することによって製造することもできる。環化を引き起こすのに有効
なギ酸の均等物には、例えば、トリ−Ｃ1-4アルコキシメタン、例えば、トリエ
トキシメタンおよびトリメトキシメタンが含まれる。環化は、好都合には、スル
ホン酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸のような触媒量の無水酸の存在下にお
いて、および例えば、塩化メチレン、トリクロロメタンまたは四塩化炭素のよう
なハロゲン化溶媒、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランのようなエーテ
ル、またはトルエンのような芳香族炭化水素溶媒などの不活性溶媒または希釈剤
の存在下において行われる。この環化は、好都合には、例えば１０〜１００℃の
範囲、好ましくは、２０〜５０℃の範囲の温度で行われる。
【０１２３】 本発明のもう一つの特徴を構成する式XIVの化合物およびそれらの塩は、例え
ば、式XV
【０１２４】
【化２４】
【０１２５】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｘ1およびＡ1は、前に定義の通りである） を有する化合物中のニトロ基の還元により、前に定義の式XIVの化合物を生じる
ことによって製造することができる。ニトロ基の還元は、好都合には、このよう
な変換について知られている手順のいずれによっても行うことができる。この還
元は、例えば、前に定義の不活性溶媒または希釈剤の存在下、パラジウムまたは
白金のような水素化反応を触媒するのに有効な金属の存在下におけるニトロ化合
物溶液の水素化によって行うことができる。更に別の還元剤は、例えば、活性鉄
（例えば、鉄粉を塩酸のような酸の希薄溶液で洗浄することによって生じる）な
どの活性金属である。したがって、例えば、この還元は、ニトロ化合物および活
性鉄を、水およびアルコール、例えば、メタノールまたはエタノールの混合物の
ような溶媒または希釈剤の存在下において、例えば、５０〜１５０℃の範囲の温
度に、好都合には、約７０℃で加熱することによって行うことができる。
【０１２６】 本発明のもう一つの特徴を構成する式XVの化合物およびそれらの塩は、例えば
、式XVI
【０１２７】
【化２５】
【０１２８】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｌ1およびＡ1は、前に定義の通りである） を有する化合物と、前に定義の式IXの化合物との反応より式XVの化合物を生じる
ことによって製造することができる。式XVIおよびIXの化合物の反応は、好都合
には、前に工程（ｄ）について記載の条件下で行われる。
【０１２９】 式XVの化合物およびそれらの塩は、例えば、式XVII
【０１３０】
【化２６】
【０１３１】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ1およびＡ1は、前に定義の通りであるが、但し、Ｘ1は−
ＣＨ2−ではないという条件付きである） を有する化合物と、前に定義の式VIIの化合物との反応より、前に定義の式XVの
化合物を生じることによって製造することもできる。式XVIIおよびVIIの化合物
の反応は、好都合には、前に工程（ｃ）について記載の条件下で行われる。
【０１３２】 式IIIの化合物およびそれらの塩は、例えば、式XVIII
【０１３３】
【化２７】
【０１３４】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＸ1は、前に定義の通りであるが、但し、Ｘ1は−ＣＨ2
−ではないという条件付きであり、そしてＬ1は置換可能な部分である） を有する化合物と、前に定義の式VIIの化合物とを反応させることにより、Ｌ1が
Ｌ2で示されている式IIIの化合物を得ることによって製造することもできる。
【０１３５】 式XVIIIの化合物は、好都合に用いられるが、ここにおいて、Ｌ2は、フェノキ
シ基であって、所望ならば、ハロゲノ、ニトロおよびシアノより選択される５個
までの、好ましくは、２個までの置換基を有していてよいものである。この反応
は、好都合には、前に工程（ｃ）について記載の条件下で行うことができる。
【０１３６】 前に定義の式XVIIIの化合物およびそれらの塩は、例えば、式XIX
【０１３７】
【化２８】
【０１３８】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｐ、Ｘ1およびＬ2は、前に定義の通りであるが、但し、Ｘ1
は−ＣＨ2−ではないという条件付きである） を有する化合物を脱保護することによって製造することができる。脱保護は、参
考文献で周知の技法によって行うことができ、例えば、Ｐがベンジル基である場
合、脱保護は、水素化分解によってまたはトリフルオロ酢酸での処理によって行
うことができる。
【０１３９】 式IIIの一つの化合物は、所望ならば、Ｌ1部分が異なっている式IIIの別の化
合物に変換することができる。したがって、例えば、Ｌ1がハロゲノ以外、例え
ば、置換されていてよいフェノキシである式IIIの化合物を、Ｌ1がハロゲノであ
る式IIIの化合物に変換することができ、式III（式中、Ｌ1はハロゲノ以外であ
る）の化合物の加水分解により、前に定義の式XIIの化合物を生じた後、このよ
うにして得られる前に定義の式XIIの化合物にハライドを導入して、Ｌ1がハロゲ
ンである式IIIの化合物を生じることができる。
【０１４０】 （ii）式Ｖの化合物およびそれらの塩は、本発明のもう一つの特徴を構成し、
そして例えば、前に定義の式IIIの化合物と、式XX
【０１４１】
【化２９】
【０１４２】 （式中、環Ａ、Ｒ3、ｍ、ｐ1、ＰおよびＺは、前に定義の通りである） を有する化合物との反応によって製造することができる。この反応は、例えば、
前に工程（ａ）について記載のように行うことができる。
【０１４３】 式Ｖの化合物およびそれらの塩は、式XXI
【０１４４】
【化３０】
【０１４５】 （式中、環Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｌ1、Ｚ、Ｒ3、ｍ、ｐ1およびＰは、前に定義の通り
である） を有する化合物と、前に定義の式IXの化合物とを反応させることによって製造す
ることもできる。この反応は、例えば、工程（ｄ）について上に記載のように行
うことができる。
【０１４６】 式Ｖの化合物およびそれらの塩は、式XXII
【０１４７】
【化３１】
【０１４８】 （式中、環Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ1、Ｚ、Ｐ、ｐ1およびｍは、前に定義の通り
であるが、但し、Ｘ1は−ＣＨ2−ではないという条件付きである） を有する化合物と、前に定義の式VIIの化合物とを反応させることによって製造
することもできる。この反応は、例えば、前に工程（ｃ）について記載のように
行うことができる。
【０１４９】 式XXIの化合物およびそれらの塩は、例えば、式XXIII
【０１５０】
【化３２】
【０１５１】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＬ1は、前に定義の通りであり、そして４位および７位
のＬ1は、同じであってよいしまたは異なっていてよい） を有する化合物と、前に定義の式XXの化合物との反応によって製造することがで
きる。この反応は、例えば、上の（ａ）に記載の工程によって行うことができる
。
【０１５２】 式XXIIの化合物およびそれらの塩は、前に定義の式XIXおよびXXの化合物を、
前記の（ａ）に記載の条件下で反応させて、式XXIV
【０１５３】
【化３３】
【０１５４】 （式中、環Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｐ、Ｚ、Ｘ1、ｐ1およびｍは、前に定義の通り
であるが、但し、Ｘ1は−ＣＨ2−ではないという条件付きである） を有する化合物を生じた後、式XXIVの化合物を、例えば、上の（ｉ）に記載のよ
うに脱保護することによって製造することができる。
【０１５５】 （iii）前に定義の式VIの化合物およびそれらの塩は、式XXV
【０１５６】
【化３４】
【０１５７】 （式中、環Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｐ、Ｚ、Ｘ1およびｍは、前に定義の通りである
） を有する化合物を、例えば、上の（ｉ）に記載のような工程により脱保護するこ
とによって製造することができる。
【０１５８】 式XXVの化合物およびそれらの塩は、前に定義の式XIXおよびIVの化合物を、前
記の（ａ）に記載の条件下で反応させて、式XXVの化合物またはその塩を生じる
ことによって製造することができる。
【０１５９】 （iv）前に定義の式VIIIの化合物およびそれらの塩は、前に定義の式XXIIIお
よびIVの化合物を反応させることによって製造することができるが、この反応は
、例えば、上の（ａ）に記載のような工程によって行われる。
【０１６０】 （ｖ）式（Ｘ）の化合物は、ハロなどの脱離基で置換された適当なエポキシ化
合物（例えば、Ｙ1またはＹ2が２，３−エポキシプロプ−１−イルである場合、
１−ブロモ−２，３−エポキシプレパンを用いることができる）と、式（XXV）
の化合物（例えば、７−ヒドロキシキナゾリン誘導体）とを反応させることによ
って製造することができる。この反応は、好都合には、金属炭酸塩（例えば、炭
酸カリウム）のような温和塩基の存在下で行われる。
【０１６１】 （vi）前に定義の式XIの化合物およびそれらの塩は、例えば、前に定義の式VI
の化合物と、式XXVI Ｌ1−Ｑ−Ｌ1 （XXVI） （式中、Ｌ1およびＱは、前に定義の通りである） を有する化合物とを反応させて、式XIの化合物を生じることによって製造するこ
とができる。この反応は、例えば、上の（ｃ）に記載のような工程によって行う
ことができる。
【０１６２】 式XIの化合物およびそれらの塩は、式XXVII
【０１６３】
【化３５】
【０１６４】 （式中、環Ａ、Ｌ1、Ｑ、Ｘ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ、Ｐ、ｍおよびｐ1は、前に定
義の通りである） を有する化合物を、例えば、上の（ｂ）に記載のような工程により脱保護するこ
とによって製造することもできる。
【０１６５】 式XXVIIの化合物およびそれらの塩は、前に定義の式XXIIおよびXXVIの化合物
を、上の（ｃ）に記載の条件下で反応させることによって製造することができる
。
【０１６６】 式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩が必要とされる場合、それは、例えば、
慣用法を用いた、この化合物と、例えば、酸であって薬学的に許容しうる陰イオ
ンを有する酸との反応によって得ることができる。
【０１６７】 本明細書中に定義の中間体のいくつかは新規であり、例えば、式ＶおよびＸを
有するものであり、これらは、本発明のもう一つの特徴として提供される。 任意の置換基は、他の任意の置換基に変換することができる。例えば、アルキ
ルチオ基を酸化してアルキルスルフィニル基またはアルキルスルホニル基に、ニ
トロ基を還元してアミノ基に、ヒドロキシ基をアルキル化してメトキシ基に、ま
たはブロモ基をアルキルチオ基に変換することができる。
【０１６８】 いろいろな置換基は、当該技術分野において知られている標準法を用いて、適
当な時に、式（Ｉ）の化合物および式（Ｉ）の化合物の製造における中間体中に
導入することができる。例えば、ニトロ基は、活性ベンゼン環中に、濃硝酸・濃
硫酸でのニトロ化および臭素または三臭化テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウムで
の臭素化によって導入することができる。
【０１６９】 式（Ｉ）の化合物への反応配列順における若干の工程において、副反応を防止
するために中間体中の若干の官能基を保護する必要があるということは理解され
るであろう。脱保護は、保護がもはや必要でなくなったら、この反応配列順にお
ける好都合な段階で行うことができる。
【０１７０】 保護基は、概して、問題の基の保護について適宜、参考文献に記載されている
または当該化学者に知られている基のいずれかから選択されてよいし、慣用法に
よって導入されてよい。保護基は、問題の保護基の除去について適宜、参考文献
に記載されているまたは当該化学者に知られているいずれの慣用法によっても除
去することができるが、このような方法は、その分子中のどこか他の基への妨害
を最小限にして保護基の除去を行うように選択される。
【０１７１】 保護基の具体的な例を、便宜上、下に与えるが、ここにおいて、例えば、低級
アルキルの場合のような“低級”は、それが与えられている基が、好ましくは、
１〜４個の炭素原子を有するということを意味する。これらの例が完全なもので
はないということは理解されるであろう。
【０１７２】 保護基の除去方法の具体的な例が下に与えられている場合、これらも同様に完
全なものではない。具体的に述べられていない保護基の使用および脱保護の方法
は、当然ながら、本発明の範囲内である。
【０１７３】 カルボキシ保護基は、エステル形成性の脂肪族または芳香脂肪族アルコールの
残基、またはエステル形成性シラノールの残基であってよい（このアルコールま
たはシラノールは、好ましくは、１〜２０個の炭素原子を含有する）。カルボキ
シ保護基の例には、直鎖または分岐状鎖（１−１２Ｃ）アルキル基（例えば、イ
ソプロピルおよび tert−ブチル）；低級アルコキシ−低級アルキル基（例えば
、メトキシメチル、エトキシメチルおよびイソブトキシメチル）；低級アシルオ
キシ−低級アルキル基（例えば、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル
、ブチリルオキシメチルおよびピバロイルオキシメチル）；低級アルコキシカル
ボニルオキシ−低級アルキル基（例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチル
および１−エトキシカルボニルオキシエチル）；アリール−低級アルキル基（例
えば、ベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベン
ジル、ベンズヒドリルおよびフタリジル）；トリ（低級アルキル）シリル基（例
えば、トリメチルシリルおよび tert−ブチルジメチルシリル）；トリ（低級ア
ルキル）シリル−低級アルキル基（例えば、トリメチルシリルエチル）；および
（２−６Ｃ）アルケニル基（例えば、アリル）が含まれる。カルボキシ保護基の
除去に特に適した方法には、例えば、酸、塩基、金属または酵素に触媒される開
裂が含まれる。
【０１７４】 ヒドロキシ保護基の例には、低級アルキル基（例えば、tert−ブチル）；低級
アルケニル基（例えば、アリル）；低級アルカノイル基（例えば、アセチル）；
低級アルコキシカルボニル基（例えば、tert−ブトキシカルボニル）；低級アル
ケニルオキシカルボニル基（例えば、アリルオキシカルボニル）；アリール−低
級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシ
ベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニルおよび４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）；トリ（低級アルキル）シリル（例えば、トリ
メチルシリルおよび tert−ブチルジメチルシリル）基；およびアリール−低級
アルキル（例えば、ベンジル）基が含まれる。
【０１７５】 アミノ保護基の例には、ホルミル、アリール−低級アルキル基（例えば、ベン
ジルおよび置換ベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジルおよび２
，４−ジメトキシベンジル、およびトリフェニルメチル）；ジ−４−アニシルメ
チル基およびフリルメチル基；低級アルコキシカルボニル基（例えば、tert−ブ
トキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル基（例えば、アリルオキ
シカルボニル）；アリール−低級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンジルオ
キシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジル
オキシカルボニルおよび４−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリアルキル
シリル（例えば、トリメチルシリルおよび tert−ブチルジメチルシリル）基；
アルキリデン（例えば、メチリデン）基、およびベンジリデン基および置換ベン
ジリデン基が含まれる。
【０１７６】 ヒドロキシ保護基およびアミノ保護基の除去に適した方法には、例えば、２−
ニトロベンジルオキシカルボニルのような基についての酸、塩基、金属または酵
素に触媒される加水分解、ベンジルのような基についての水素化、および２−ニ
トロベンジルオキシカルボニルのような基についての光分解による方法が含まれ
る。
【０１７７】 読者は、反応条件および試薬に関する一般的な指針については、'Advanced Or
ganic Chemistry', 4th Edition, by J. March, published by John Wiley & So
ns 1992 を、保護基に関する一般的な指針については、'Protective Groups in
Organic Synthesis', 2nd Edition, by T. Greene and R.G.M. Wuts を参照する
。
【０１７８】 Ｆｌｔおよび／またはＫＤＲのようなＶＥＧＦ受容体に関連したチロシンキナ
ーゼ活性を強力に阻害するおよび血管新生および／または増加した血管透過性を
阻害する化合物の識別は、望まれるし且つ本発明の課題である。これら性質は、
例えば、下記の手順の一つまたはそれより多くを用いて評価することができる。
【０１７９】 （ａ）in vitro 受容体チロシンキナーゼ阻害試験 この検定は、チロシンキナーゼ活性を阻害する試験化合物の能力を決定する。
ＶＥＧＦ、ＦＧＦまたはＥＧＦ受容体細胞質ドメインをコードしているＤＮＡは
、全遺伝子合成（Edwards M, International Biotechnology Lab 5(3), 19−25,
1987）によってまたはクローニングによって得ることができる。次に、これら
を適当な発現系中で発現させて、チロシンキナーゼ活性を有するポリペプチドを
得ることができる。例えば、ＶＥＧＦ、ＦＧＦまたはＥＧＦ受容体細胞質ドメイ
ンは、昆虫細胞中での組換えタンパク質の発現によって得られ、固有のチロシン
キナーゼ活性を示すことが判明した。ＶＥＧＦ受容体Ｆｌｔ（Genbank 受託番号
Ｘ５１６０２）の場合、細胞質ドメインの大部分をコードしている、メチオニン
７８３で始まる、そして終止コドンを含めた、Shibuya et al（Oncogene, 1990,
5: 519−524）によって記載された１．７Ｋｂ ＤＮＡフラグメントを、ｃＤＮ
Ａから単離し、そしてバキュロウイルストランスプレースメント（transplaceme
nt）ベクター（例えば、ｐＡｃＹＭ１（The Baculovirus Expression System: A
Laboratory Guide, L.A. King and R. D. Possee, Chapman and Hall, 1992 を
参照されたい）またはｐＡｃ３６０またはｐＢｌｕｅＢａｃＨｉｓ（Invitrogen
Corporation から入手可能））中にクローン化した。この組換え構築物を、昆
虫細胞（例えば、Spodoptera frugiperda ２１（Ｓｆ２１））中に、ウイルスＤ
ＮＡ（例えば、Pharmingen BaculoGold）と一緒に同時トランスフェクションし
て、組換えバキュロウイルスを製造した。（組換えＤＮＡ分子の組み立て方法お
よび組換えバキュロウイルスの製造および使用方法の詳細は、標準的な教本、例
えば、Sambrook et al, 1989, Molecular cloning − A Laboratory Manual, 2n
d edition, Cold Spring Harbour Laboratory Press and O'Reilly et al, 1992
, Baculovirus Expression Vectors − A Laboratory Manual, W. H. Freeman a
nd Co, New York で見出されうる）。検定で用いるための他のチロシンキナーゼ
について、メチオニン８０６（ＫＤＲ，Genbank 受託番号Ｌ０４９４７）、メチ
オニン６６８（ＥＧＦ，Genbank 受託番号Ｘ００５８８）およびメチオニン３９
９（ＦＧＦ Ｒ１受容体，Genbank 受託番号Ｘ５１８０３）から出発する細胞質
フラグメントを、同様にクローン化し且つ発現させることができる。
【０１８０】 ｃＦｌｔチロシンキナーゼ活性の発現について、Ｓｆ２１細胞を、プラーク純
粋ｃＦｌｔ組換えウイルスに３の感染多重度で感染させ、４８時間後に採取した
。採取された細胞を、氷冷リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）（１０ｍＭリン酸
ナトリウムｐＨ７．４，１３８ｍＭ塩化ナトリウム，２．７ｍＭ塩化カリウム）
で洗浄後、氷冷ＨＮＴＧ／ＰＭＳＦ（２０ｍＭ Hepes ｐＨ７．５，１５０ｍＭ
塩化ナトリウム，１０％ｖ／ｖグリセロール，１％ｖ／ｖ Triton Ｘ１００，１
．５ｍＭ塩化マグネシウム，１ｍＭエチレングリコールビス（βアミノエチルエ
ーテル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ）、１ｍＭ ＰＭＳＦ（フェニ
ルメチルスルホニルフルオリド）；このＰＭＳＦは、新たに調製されるメタノー
ル中の１００ｍＭ溶液から使用直前に加えられる）中に、１０００万個の細胞に
つき１ｍｌのＨＮＴＧ／ＰＭＳＦを用いて再懸濁させた。この懸濁液を４℃にお
いて１３，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、上澄み（酵素原液）を取り出し
、小分けして−７０℃で貯蔵した。酵素原液の新しいバッチ各々を、この検定中
に、酵素希釈剤（１００ｍＭ Hepes ｐＨ７．４，０．２ｍＭオルトバナジン酸
ナトリウム，０．１％ｖ／ｖ Triton Ｘ１００，０．２ｍＭジチオトレイトール
）での希釈によって滴定した。典型的なバッチについて、酵素原液を酵素希釈剤
で１／２０００に希釈し、５０μｌの希薄酵素を各検定ウェルに用いる。
【０１８１】 基質溶液の原液は、チロシンを含有するランダムコポリマー、例えば、ポリ（
Ｇｌｕ，Ａｌａ，Ｔｙｒ）６：３：１（Sigma Ｐ３８９９）から調製し、ＰＢＳ
中の１ｍｇ／ｍｌ原液として−２０℃で貯蔵し、そしてプレートコーティング用
にＰＢＳで１／５００に希釈した。
【０１８２】 検定の前日、１００μｌの希薄基質溶液を検定プレート（Nunc maxisorp ９６
ウェルイムノプレート）の全ウェル中に分配し、プレートを密閉し且つ４℃で一
晩放置した。
【０１８３】 検定当日、この基質溶液を棄て、検定プレートウェルを、ＰＢＳＴ（０．５％
ｖ／ｖ Tween ２０を含有するＰＢＳ）で１回および５０ｍＭ Hepes ｐＨ７．４
で１回洗浄した。
【０１８４】 試験化合物を１０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で希釈し、そして２５
μｌの希釈された化合物を、この洗浄された検定プレート中のウェルに移した。
“全”対照ウェルには、試験化合物の代わりに１０％ＤＭＳＯを入れた。８μＭ
アデノシン−５’−三リン酸（ＡＴＰ）を含有する２５μｌの４０ｍＭ塩化マン
ガン（II）を、ＡＴＰ不含の塩化マンガン（II）が入った“ブランク”対照ウェ
ルを除く全ての試験ウェルに加えた。反応を開始するために、５０μｌの新たに
希釈された酵素を各ウェルに加え、これらプレートを室温で２０分間インキュベ
ートした。次に、液体を棄て、これらウェルをＰＢＳＴで２回洗浄した。０．５
％ｗ／ｖウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有するＰＢＳＴで１／６００に希釈
された１００μｌのマウスＩｇＧ抗ホスホチロシン抗体（Upstate Biotechnolog
y Inc. 製品０５−３２１）を各ウェルに加え、これらプレートを室温で１時間
インキュベート後、液体を棄て、これらウェルをＰＢＳＴで２回洗浄した。０．
５％ｗ／ｖ ＢＳＡを含有するＰＢＳＴで１／５００に希釈された１００μｌの
西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）結合ヒツジ抗マウスＩｇ抗体（Amersham
製品ＮＸＡ９３１）を加え、プレートを室温で１時間インキュベート後、液体
を棄て、ウェルをＰＢＳＴで２回洗浄した。１００μｌの２，２’−アジノビス
（３−エチルベンズチアゾリン−６−スルホン酸）（ＡＢＴＳ）溶液を、５０ｍ
ｌの新たに調製された５０ｍＭリン酸−クエン酸緩衝液ｐＨ５．０＋０．０３％
過ホウ酸ナトリウム（１００ｍｌの蒸留水につき１個の過ホウ酸ナトリウム含有
リン酸クエン酸緩衝液（ＰＣＳＢ）カプセル（Sigma Ｐ４９２２）で製造される
）中に１個の５０ｍｇＡＢＴＳ錠（Boehringer １２０４ ５２１）を用いて新
たに調製し、各ウェルに加えた。次に、プレート読み取り用分光光度計を用いて
４０５ｎｍで測定される“全”対照ウェルの光学濃度値が約１．０になるまで、
プレートを室温で２０〜６０分間インキュベートした。“ブランク”（ＡＴＰ不
含）および“全”（化合物不含）対照の値を用いて、酵素活性の５０％阻害を与
える試験化合物の希釈範囲を決定した。
【０１８５】 （ｂ）in vitro ＨＵＶＥＣ増殖検定 この検定は、ヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）の増殖因子に刺激された増殖
を阻害する試験化合物の能力を決定する。
【０１８６】 ＨＵＶＥＣを、ＭＣＤＢ１３１（Gibco ＢＲＬ）＋７．５％ｖ／ｖウシ胎児血
清（ＦＣＳ）中で単離し、そして９６ウェルプレート中においてＭＣＤＢ１３１
＋２％ｖ／ｖＦＣＳ＋３μｇ／ｍｌヘパリン＋１μｇ／ｍｌヒドロコルチゾン中
、１０００個／ウェルの細胞濃度で平板培養した（２〜８継代）。少なくとも４
時間後、それらに、適当な増殖因子（すなわち、３ｎｇ／ｍｌのＶＥＧＦ、３ｎ
ｇ／ｍｌのＥＧＦまたは０．３ｎｇ／ｍｌのｂ−ＦＧＦ）および化合物を投与し
た。次に、これら培養物を３７℃において７．５％ＣＯ2で４日間インキュベー
トした。４日目に、これら培養物に、１μＣｉ／ウェルのトリチウム化チミジン
（Amersham 製品ＴＲＡ６１）を暴露し、４時間インキュベートした。細胞を９
６ウェルプレートハーベスター（Tomtek）を用いて採取後、Beta プレートカウ
ンターでトリチウムの取込みについて検定した。ｃｐｍとして表される放射能の
細胞中への取込みを用いて、増殖因子に刺激される細胞増殖の化合物による阻害
を測定した。
【０１８７】 （ｃ）in vivo 充実性腫瘍疾患モデル この試験は、充実性腫瘍成長を阻害する化合物の能力を測定する。 ＣａＬｕ−６腫瘍異種移植片を、雌無胸腺スイスｎｕ／ｎｕマウスの側腹部に
おいて、血清不含培地中の Matrigel の５０％（ｖ／ｖ）溶液１００μｌ中、１
ｘ１０6個／マウスのＣａＬｕ−６細胞の皮下注射によって樹立した。細胞移植
後１０日目に、マウスを８〜１０の群に配分して、比較しうる群平均体積になる
ようにした。副尺付きカリパスを用いて腫瘍を測定し、体積を（ｌｘｗ）ｘ(（
ｌｘｗ）ｘ（π／６）として計算したが、ここにおいて、ｌは最長直径であり、
ｗは、その最長に垂直な直径である。試験化合物を、１日１回少なくとも２１日
間経口投与したが、対照動物には化合物希釈剤を与えた。腫瘍を週に２回測定し
た。成長阻害レベルは、処置群に対する対照群の平均腫瘍体積の比較により、ス
チューデントＴ検定および／または Mann−Whitney Rank Sum Test を用いて計
算した。化合物処置の阻害作用は、ｐ＜０．０５の場合に有意と見なした。
【０１８８】 式Ｉの化合物の薬理学的性質は、構造変化とともに異なるが、概して、式Ｉの
化合物が有する活性は、上の試験（ａ）および（ｂ）の一つまたはそれより多く
において、次の濃度または用量で示されることがありうる。
【０１８９】 試験（ａ）： 例えば、＜１０μＭの範囲のＩＣ50； 試験（ｂ）： 例えば、＜１０μＭの範囲のＩＣ50； 例えば、試験（ａ）の場合、実施例１は、ＫＤＲ受容体を用いて０．０１５〜
０．０５μＭの範囲のＩＣ50を有した。
【０１９０】 本発明のもう一つの側面により、前に定義の式Ｉの化合物またはその薬学的に
許容しうる塩を、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物
を提供する。
【０１９１】 この組成物は、経口投与に適した形で、例えば、錠剤またはカプセル剤として
、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、脈管内または注入を含めた）に、例えば
、滅菌液剤、懸濁剤または乳剤として、局所投与用に、例えば、軟膏剤またはク
リーム剤として、または直腸投与用に、例えば、坐剤としてあってよい。概して
、上の組成物は、慣用的な不経済を用いて慣用法で製造することができる。
【０１９２】 本発明の組成物は、有利には単位剤形で与えられる。化合物は、通常、温血動
物に、５〜５０００ｍｇ／平方メートル（動物の体表面積）、すなわち、約０．
１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位用量で投与されるであろう。例えば、１〜
１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の単位用量が考えら
れ、これは、通常、治療的有効量を提供する。錠剤またはカプセル剤のような単
位剤形は、通常は、例えば、１〜２５０ｍｇの活性成分を含有するであろう。
【０１９３】 本発明のもう一つの側面により、ヒトまたは動物の体を治療する処置方法にお
ける、前に定義の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供す
る。
【０１９４】 本発明者は、本発明の化合物が、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性を阻害
するので、それらの抗血管新生作用および／または血管透過性の減少を引き起こ
すそれらの能力について興味深いということを発見した。
【０１９５】 本発明のもう一つの特徴は、薬剤として用いるための式Ｉの化合物またはその
薬学的に許容しうる塩、好都合には、ヒトなどの温血動物において抗血管新生作
用および／または血管透過性減少作用を生じる薬剤として用いるための式Ｉの化
合物またはその薬学的に許容しうる塩である。
【０１９６】 したがって、本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物において抗
血管新生作用および／または血管透過性減少作用を生じるのに用いるための薬剤
の製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供す
る。
【０１９７】 本発明のもう一つの特徴により、抗血管新生作用および／または血管透過性減
少作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物において抗血管新生作
用および／または血管透過性減少作用を生じる方法であって、この動物に、前に
定義の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩の有効量を投与することを
含む方法を提供する。
【０１９８】 上述のように、具体的な疾患状態の治療的または予防的処置に必要な用量のサ
イズは、処置される宿主、投与経路および処置される疾患の重症度に依って必然
的に異なるであろう。好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の１日用量を用い
る。しかしながら、この１日用量は、処置される宿主、具体的な投与経路および
処置される疾患の重症度に依って必然的に異なるであろう。したがって、最適の
投薬量は、いずれか特定の患者を処置している医療の実務家によって決定されて
よい。
【０１９９】 前に定義の抗血管新生処置および／または血管透過性減少処置は、単独療法と
して用いてよいし、または本発明の化合物に加えて、１種類またはそれより多い
他の物質および／または処置を必要とすることがありうる。このような共同処置
は、この処置の個々の成分の同時、連続又は別個の投与によって行ってよい。医
学腫瘍学の分野において、各々の癌患者を処置する異なった処置形態の組合せを
用いることは、通常の慣例である。医学腫瘍学において、前に定義の抗血管新生
処置および／または血管透過性減少処置に加えたこのような共同処置の一つまた
は複数の他の成分は、外科手術、放射線療法または化学療法であってよい。この
ような化学療法は、３種類の主要な治療薬のカテゴリー、 （ｉ）前に定義されたものとは異なった機構によって作用する他の抗血管新生
薬（例えば、リノミド（linomide）、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、アン
ギオスタチン（angiostatin）、ラゾキシン（razoxin）、サリドマイド）であっ
て、血管ターゲッティング薬（例えば、コンブレタスタチンリン酸（combretast
atin phosphate）、およびその文書の開示がそのまま本明細書中に援用される国
際特許出願公開ＷＯ９９／０２１６６号に記載された血管損傷性薬（例えば、Ｎ
−アセチルコルチノール−Ｏ−リン酸））を含めたもの； （ii）細胞増殖抑制薬であって、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、
トレミフェン（toremifene）、ラロキシフェン（raloxifene）、ドロロキシフェ
ン（droloxifene）、ヨードキシフェン（iodoxyfene））、プロゲストゲン（例
えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール
（anastrozole）、レトラゾール（letrazole）、ボラゾール（vorazole）、エク
セメスタン（exemestane））、抗プロゲストゲン、抗アンドロゲン（例えば、フ
ルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアゴニス
トおよびアンタゴニスト（例えば、酢酸ゴセレリン、ルプロリド（luprolide）
）、テストステロン５α−ジヒドロレダクターゼの阻害剤（例えば、フィナステ
リド）、抗浸潤薬（例えば、マリマスタト（marimastat）のようなメタロプロテ
イナーゼ阻害剤およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能
の阻害剤）および増殖因子機能の阻害剤（このような増殖因子には、例えば、血
小板由来増殖因子および肝細胞増殖因子が含まれ、このような阻害剤には、増殖
因子抗体、増殖因子受容体抗体、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／トレオ
ニンキナーゼ阻害剤が含まれる）のようなもの；および （iii）医学腫瘍学において用いられる抗増殖／抗新生物薬およびそれらの組
合せであって、代謝拮抗物質（例えば、メトトレキセートのような葉酸代謝拮抗
薬、５−フルオロウラシル、プリンおよびアデノシン類似体のようなフルオロピ
リミジン類、シトシンアラビノシド）；抗腫瘍抗生物質（例えば、ドキソルビシ
ン、ダウノマイシン、エピルビシン（epirubicin）およびイダルビシン（idarub
icin）のようなアントラサイクリン類、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、
ミトラマイシン）；白金誘導体（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）；ア
ルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシ
ル、ブスルファン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、チオ
テパ）；抗有糸分裂薬（例えば、ビンクリスチンのようなビンカアルカロイド類
、およびタキソール、タキソテールのようなタキソイド類）；トポイソメラーゼ
阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン
、アムサクリン（amsacrine）、トポテカン（topotecan）、そして更にイリノテ
カン（irinotecan）；更に、酵素（例えば、アスパラギナーゼ）；およびチミジ
ル酸シンターゼ阻害剤（例えば、ラルチトレキセド（raltitrexed））のような
もの にわたっていてよく；そして追加の化学療法薬のタイプには、 （iv）生体応答調節剤（例えば、インターフェロン）；および （ｖ）抗体（例えば、エドレコロマブ（edrecolomab）） が含まれる。
【０２００】 例えば、このような共同処置は、前に定義の式Ｉの化合物、およびＮ−アセチ
ルコルチノール−Ｏ−リン酸のようなＷＯ９９／０２１６６号に記載された血管
ターゲッティング薬（ＷＯ９９／０２１６６号の実施例１）の同時、連続又は別
個の投与によって行うことができる。
【０２０１】 上述のように、本発明において定義される化合物は、それらの抗血管新生作用
および／または血管透過性減少作用について興味深い。本発明のこのような化合
物は、癌、糖尿病、乾癬、慢性関節リウマチ、カポージ肉腫、血管腫、急性およ
び慢性の腎症、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、過度の瘢痕
形成および癒着、子宮内膜症、機能不全性不正子宮出血、および網膜血管増殖を
伴う眼疾患を含めた広範囲の疾患状態において有用であると考えられる。詳しく
は、本発明のこのような化合物は、例えば、結腸、乳房、前立腺、肺および皮膚
の原発性および再発性の充実性腫瘍の成長を有利に遅らせると考えられる。より
詳しくは、本発明のこのような化合物は、ＶＥＧＦに関連している原発性および
再発性の充実性腫瘍、特に、例えば、結腸、乳房、前立腺、肺、外陰部および皮
膚のある種の腫瘍を含めた、それらの成長および拡散についてＶＥＧＦにかなり
依存している腫瘍の成長を阻害すると考えられる。
【０２０２】 治療薬中でのそれらの使用に加えて、式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許
容しうる塩は、新しい治療薬の探求の一部分として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル
、ラットおよびマウスのような実験動物でのＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活
性の阻害剤の作用の評価のための in vitro および in vivo 試験システムの開
発および規格化における薬理学的手段としても有用である。
【０２０３】 “エーテル”という用語が本明細書中のどこで用いられている場合も、それが
ジエチルエーテルを意味するということは理解されるはずである。 ここで、本発明を次の非制限実施例で詳しく説明するが、ここにおいて、特に
断らない限り、 （ｉ）作業は、周囲温度で、すなわち、１７〜２５℃の範囲内で、そして特に
断らない限り、アルゴンのような不活性ガスの雰囲気下で行った； （ii）蒸発は、ロータリーエバポレーターによって減圧下で行い、後処理手順
は、濾過による残留固体の除去後に行った； （iii）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）および中圧液体ク
ロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）は、E. Merck, Darmstadt, Germany より入手さ
れる Merck Kieselgel シリカ（製品９３８５）または Merck Lichroprep ＲＰ
−１８（製品９３０３）逆相シリカ上で行った、または高速液体クロマトグラフ
ィー（ＨＰＬＣ）は、Ｃ１８逆相シリカ上で、例えば、Dynamax Ｃ−１８ ６０
Å分離用逆相カラム上で行った； （iv）収率は、与えられている場合、単に例示のために与えられ、必ずしも達
成しうる最大値ではない； （ｖ）概して、式Ｉの最終生成物は、充分に微量分析され、それらの構造は、
核磁気共鳴（ＮＭＲ）および／または質量スペクトル技術によって確認された；
高速原子衝撃法（ＦＡＢ）質量スペクトルデータは、Platform 分光計を用いて
得られたが、適宜、陽イオンデータかまたは陰イオンデータを集めた；ＮＭＲ化
学シフト値は、δスケールで測定した［プロトン磁気共鳴スペクトルは、３００
ＭＨｚの磁場強さで操作する Varian Gemini ２０００分光計、または３００Ｍ
Ｈｚの磁場強さで操作する Bruker ＡＭ３００分光計を用いて決定した］；次の
略語、すなわち、ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｑ，四重線；ｍ，多重
線；ｂｒ，幅広を用いている； （vi）中間体は、概して、充分に特性決定されなかったが、純度は、薄層クロ
マトグラフィー、ＨＰＬＣ、赤外（ＩＲ）および／またはＮＭＲの分析によって
評価した； （vii）融点は補正されていないが、Mettler ＳＰ６２自動融点装置または油
浴装置を用いて決定した；式Ｉの最終生成物の融点は、エタノール、メタノール
、アセトン、エーテルまたはヘキサンのような、単独または混合物での慣用的な
有機溶媒からの結晶化後に決定した；そして （viii）次の略語を用いている。
【０２０４】 ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 Gold's 試薬 ｛ジメチルアミノメチレンアミノメチレン）−ジメチルアンモ
ニウムクロリド，［３−（ジメチルアミノ）−２−アザプロプ−２−エン−１−
イリデン］ジメチルアンモニウムクロリド｝
【０２０５】 実施例１ ４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ− ３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシ）キナゾ リン
【０２０６】
【化３６】
【０２０７】 ７−［２−アセトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ
］−６−メトキシ−４−クロロキナゾリン（１０３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）お
よび２−フルオロ−４−ブロモアニリン（５２．７ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）の
イソプロパノール（３ｍｌ）中溶液を、８０℃で２時間加熱した。冷却後、エー
テル（１ｍｌ）を加え、沈澱を濾過し、イソプロパノール／エーテル（２／１）
の混合物で；次にエーテル（２ｍｌ）で洗浄した。固体を、アンモニアを飽和し
たメタノールの溶液（５ｍｌ）中に懸濁させ、その混合物を、周囲温度で２０時
間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。固体をエーテルで磨砕し、濾過し
、５０℃において減圧下で一晩乾燥させた。固体をメタノール／塩化メチレン（
５／９５）中に溶解させ、アイソルート（isolute）（登録商標）ＳＰＥカラム
（ＮＨ２，１０ｇ）を介し、メタノール／塩化メチレン（５／９５）を用いて溶
離した。予想される生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させて、標題生成物
（３６ｍｇ，２７％）を生じた。
【０２０８】
【化３７】
【０２０９】 出発物質は、次のように製造した。 ２−アミノ−４−ベンジルオキシ−５−メトキシベンズアミド（１０ｇ，０．
０４ｍｏｌ）（J. Med. Chem. 1977, vol 20, 146−149）および Gold's 試薬（
７．４ｇ，０．０５ｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍｌ）中混合物を撹拌し、還
流しながら２４時間加熱した。酢酸ナトリウム（３．０２ｇ，０．０３７ｍｏｌ
）および酢酸（１．６５ｍｌ，０．０２９ｍｏｌ）をこの反応混合物に加え、そ
れを更に３時間加熱した。揮発性物質を蒸発によって除去し、水を残留物に加え
、固体を濾過によって集め、水で洗浄し、乾燥させた。酢酸からの再結晶は、７
−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（８
．７ｇ，８４％）を生じた。
【０２１０】 水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液の１．４４ｇ，３６ｍｍｏｌ）を、少
量ずつ２０分間にわたって、７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒ
ドロキナゾリン−４−オン（８．４６ｇ，３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７０ｍｌ）
中溶液に加え、この混合物を１．５時間撹拌した。ピバル酸クロロメチル（５．
６５ｇ，３７．５ｍｍｏｌ）を滴加し、その混合物を周囲温度で２時間撹拌した
。混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、氷／水（４００ｍｌ）および２
Ｍ塩酸（４ｍｌ）の上に注いだ。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出し
、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を蒸発に
よって除去した。残留物をエーテルおよび石油エーテルの混合物で磨砕し、固体
を濾過によって集め、減圧下で乾燥させて、７−ベンジルオキシ−６−メトキシ
−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オ
ン（１０ｇ，８４％）を生じた。
【０２１１】
【化３８】
【０２１２】 ７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−
３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（７ｇ，１７．７ｍｍｏｌ）および１０
％炭上パラジウム触媒（７００ｍｇ）の、酢酸エチル（２５０ｍｌ）、ＤＭＦ（
５０ｍｌ）、メタノール（５０ｍｌ）および酢酸（０．７ｍｌ）中の混合物を、
大気圧の水素下において４０分間撹拌した。触媒を濾過によって除去し、溶媒を
濾液から蒸発によって除去した。残留物をエーテルで磨砕し、濾過によって集め
、減圧下で乾燥させて、７−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−（ピバロイルオキ
シメチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（４．３６ｇ，８０％）を
生じた。
【０２１３】
【化３９】
【０２１４】 ７−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキシメチル）−３，４
−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１５ｇ，４９ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２，
３−エポキシプロパン（６．３ｍｌ，７３．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３
．５ｇ，９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍｌ）中溶液を、６０℃で１時間、次
に８０℃で２時間撹拌した。冷却後、混合物を氷／水（６００ｍｌ）上に注いだ
。沈澱を濾過し、水で、次にエーテルで洗浄した。固体を減圧下において一晩乾
燥させて、７−（２，３−エポキシプロポキシ）−６−メトキシ−３−（ピバロ
イルオキシメチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１７．３ｇ，９
８％）を生じた。
【０２１５】
【化４０】
【０２１６】 ７−（２，３−エポキシプロポキシ）−６−メトキシ−３−（ピバロイルオキ
シメチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（５ｇ，１３．８ｍｍｏｌ
）およびＮ−メチルピペラジン（１．７ｍｌ）のクロロホルム（７０ｍｌ）中溶
液を、２１時間還流させた。冷却後、この混合物をシリカカラム上に注ぎ、メタ
ノール／塩化メチレン／酢酸エチル（５／４５／５０）、次に（８／４２／５０
）で、次にメタノール（アンモニアを飽和した）／塩化メチレン／メタノール（
５／４５／５０）、次に（８／４２／５０）で溶離した。予想される生成物を含
有する画分を一緒にし、揮発性物質を減圧下で除去した。固体をエーテルで磨砕
し、濾過し、エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、７−［２−ヒドロキシ−
３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシ−３−（
ピバロイルオキシメチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（４．８ｇ
，７５％）を生じた。
【０２１７】
【化４１】
【０２１８】 ７−［２−ヒドロキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ
］−６−メトキシ−３−（ピバロイルオキシメチル）−３，４−ジヒドロキナゾ
リン−４−オン（４．３ｇ，９．３ｍｍｏｌ）の、アンモニアを飽和したメタノ
ール（１００ｍｌ）中溶液を、周囲温度で２日間撹拌した。揮発性物質を減圧下
で除去し、残留物をエーテルで磨砕し、濾過し、エーテルで洗浄し、減圧下で乾
燥させて、７−（２−ヒドロキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プ
ロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−オン（３．４ｇ，定量的）を生じた
。
【０２１９】
【化４２】
【０２２０】 ７−［２−ヒドロキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ
］−６−メトキシキナゾリン−４−オン（１．２ｇ，３．３ｍｍｏｌ）および無
水酢酸（６７０μｌ）のエーテル（２ｍｌ）中溶液を、周囲温度で１０分間撹拌
した。エーテル（２ｍｌ）、次に無水酢酸（６７０μｌ）を更に加えた。周囲温
度で１時間撹拌後、水（３０５μｌ）を加え、撹拌を１．５時間続けた。混合物
を塩化メチレンと飽和重炭酸ナトリウムとに分配した。有機層を分離し、水性層
を塩化メチレンで更に抽出した。有機層を一緒にし、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、
蒸発させた。固体をエーテルで磨砕し、濾過し、エーテルで洗浄し、減圧下で乾
燥させて、７−［２−アセトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プ
ロポキシ］−６−メトキシキナゾリン−４−オン（０．９３ｇ，７２％）を生じ
た。
【０２２１】
【化４３】
【０２２２】 ７−［２−アセトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ
］−６−メトキシキナゾリン−４−オン（９３０ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）の、Ｄ
ＭＦ（１５０μｌ）を含有する塩化チオニル（１０ｍｌ）中の溶液を、８０℃で
５時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をトルエンと一緒に共沸
させた。固体を塩化メチレンと水とに分配し、そして水性層のｐＨを、固体重炭
酸ナトリウムで７に調整した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（
ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィーにより、塩化
メチレン／アンモニアを飽和したメタノール（９５／５）で溶離して精製した。
予想される生成物を含有する画分を一緒にし、揮発性物質を減圧下で除去して、
７−［２−アセトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］
−６−メトキシ−４−クロロキナゾリン（８５９ｍｇ，８８％）を生じた。
【０２２３】
【化４４】
【０２２４】 実施例２ ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ− ３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシ）キナゾリン
【０２２５】
【化４５】
【０２２６】 ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２，３−エポキシ
プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン（５６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）および
ピロリジン（２６ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）の、クロロホルム（５００μｌ）お
よびエタノール（５００μｌ）の混合物中の溶液を、４０℃で５時間撹拌した。
塩化メチレン（１０ｍｌ）を加え、その混合物をシリカ上に注ぎ、塩化メチレン
で、次に塩化メチレン／メタノール（９８／２）で、次に塩化メチレン／アンモ
ニアを飽和したメタノール（９７／３）および（９５／５）で溶離した。予想さ
れる生成物を含有する画分を一緒にし、揮発性物質を減圧下で除去した。残留物
を６．２Ｎエーテル性塩化水素（２５μｌ）で磨砕した。沈澱を濾過し、減圧下
で乾燥させて、標題化合物を塩酸塩（３１．５ｍｇ，４１％）として生じた。
【０２２７】
【化４６】
【０２２８】 出発物質は、次のように製造した。 ７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン（１．２ｇ，４ｍ
ｍｏｌ）（例えば、ＷＯ００／４７２１２号の実施例１に記載のように製造され
る）および４−クロロ−２−フルオロアニリン（４４４μｌ，４ｍｍｏｌ）の２
−プロパノール（４０ｍｌ）中溶液を、１．５時間還流させた。冷却後、沈澱を
濾過によって集め、２−プロパノールで、次にエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥
させて、７−ベンジルオキシ−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ
）−６−メトキシキナゾリン塩酸塩（１．１３ｇ，６４％）を生じた。
【０２２９】
【化４７】
【０２３０】 ７−ベンジルオキシ−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−６
−メトキシキナゾリン塩酸塩（８９２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１０ｍｌ）
中溶液を、５０分間還流させた。冷却後、混合物を氷上に注いだ。沈澱を濾過に
よって集め、メタノール（１０ｍｌ）中に溶解させ、アンモニア水でｐＨ１１ま
で塩基性にした。蒸発による濃縮後、固体生成物を濾過によって集め、水で、次
にエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、４−（４−クロロ−２−フルオロフ
ェニルアミノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリンを黄色固体（４６０
ｍｇ，７２％）として生じた。
【０２３１】
【化４８】
【０２３２】 ７−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−（２−フルオロ−４−クロロフェニルア
ミノ）キナゾリン（５．５６ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）の、炭酸カリウム（４．８
ｇ，３４．８ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（１００ｍｌ）中の溶液に、１−ブロ
モ−２，３−エポキシプロパン（１．４９ｍｌ，１７．４ｍｍｏｌ）を加えた。
その混合物を６０℃で３時間撹拌した。冷却後、水（４００ｍｌ）を加えた。沈
澱を濾過し、６０℃においてＰ2Ｏ5上の減圧下で２時間乾燥させた。生成物を、
カラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレンで、次に９８／２の塩化メチレ
ン／アンモニアを飽和したメタノールで溶離して精製した。予想される生成物を
含有する画分を一緒にし、蒸発させて、４−（４−クロロ−２−フルオロフェニ
ルアミノ）−７−（２，３−エポキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン（
２．８２ｇ，４３％）を生じた。
【０２３３】
【化４９】
【０２３４】 実施例３ ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ− ３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシ）キナゾ リン
【０２３５】
【化５０】
【０２３６】 ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２，３−エポキシ
プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン（５６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）とメチ
ルピペラジン（３７ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）とを、実施例２に記載されたのと
同様の手順を用いて反応させた。標題化合物は、カラムクロマトグラフィーおよ
び揮発性物質の蒸発後、遊離塩基（４５ｍｇ，６３％）として単離した。
【０２３７】
【化５１】
【０２３８】 実施例４ ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ− ３−（モルホリノ）プロポキシ］−６−メトキシ）キナゾリン
【０２３９】
【化５２】
【０２４０】 ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２，３−エポキシ
プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン（５６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）とモル
ホリン（３２ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）とを、実施例２の場合と同様の手順を用
いて反応させて、標題化合物を、塩形成後に塩酸塩（１７．５ｍｇ，２２％）と
して生じた。
【０２４１】
【化５３】
【０２４２】 実施例５ ４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
３−（チアゾリン−３−イル）プロポキシ］−６−メトキシ）キナゾリン
【０２４３】
【化５４】
【０２４４】 チアゾリジン（５３ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を、４−（４−ブロモ−２−フル
オロフェニルアミノ）−７−（２，３−エポキシプロポキシ）−６−メトキシキ
ナゾリン（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の、エタノール（１ｍｌ）およびク
ロロホルム（１ｍｌ）の混合物中溶液に加えた。この混合物を、４０℃で２４時
間撹拌した。塩化メチレン（２０ｍｌ）を加え、混合物を isolute（登録商標）
シリカカラム上に注ぎ、塩化メチレン（１５ｍｌ）で、次に塩化メチレン／酢酸
エチル／メタノール（４８／５０／２）（６０ｍｌ）で、次に塩化メチレン／酢
酸エチル／アンモニアを飽和したメタノール（４６／５０／４）（９０ｍｌ）お
よび（４２／５０／８）（１５０ ｍｌ）で溶離した。予想される生成物を含有
する画分を一緒にし、揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をイソプロパノー
ル（２ｍｌ）で希釈し、イソプロパノール中の６Ｎ塩酸（２５μｌ）を加えた。
沈澱を濾過し、エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、標題化合物を塩酸塩（
６５ｍｇ，４８％）として生じた。
【０２４５】
【化５５】
【０２４６】 出発物質は、次のように製造した。 ７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン（８．３５ｇ，２
７．８ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−フルオロアニリン（５．６５ｇ，２９
．７ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（２００ｍｌ）中溶液を、還流しながら４時
間加熱した。得られた沈澱を濾過によって集め、２−プロパノールで、次にエー
テルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、７−ベンジルオキシ−４−（４−ブロモ−
２−フルオロフェニルアミノ）−６−メトキシキナゾリン塩酸塩（９．４６ｇ，
７８％）を生じた。
【０２４７】
【化５６】
【０２４８】 ７−ベンジルオキシ−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−６
−メトキシキナゾリン塩酸塩（９．４ｇ，１９．１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（９０ｍ
ｌ）中溶液を、還流しながら５０分間加熱した。混合物を冷却させ、氷上に注い
だ。得られた沈澱を濾過によって集め、メタノール（７０ｍｌ）中に溶解させた
。その溶液を、濃アンモニア水溶液でｐＨ９〜１０に調整した。その混合物を、
蒸発によって初期容量の半分に濃縮した。得られた沈澱を濾過によって集め、水
で、次にエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、４−（４−ブロモ−２−フル
オロフェニルアミノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（５．６６ｇ
，８２％）を生じた。
【０２４９】
【化５７】
【０２５０】 ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２，３−エポキシ
プロポキシ）−６−メトキシキナゾリンの製造について実施例２に記載されたの
と同様の手順を用いて、７−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−（２−フルオロ−
４−ブロモフェニルアミノ）キナゾリン（６ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）と、ＤＭＦ
（５０ｍｌ）中の１−ブロモ−２，３−エポキシプロパン（１．７ｍｌ，１９．
８ｍｍｏｌ）とを、炭酸カリウム（４．５５ｇ，３．３ｍｍｏｌ）の存在下で反
応させ、記載のように精製して、４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミ
ノ）−７−（２，３−エポキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン（１．８
ｇ，２６％）を生じた。
【０２５１】
【化５８】
【０２５２】 ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．２０ ＨＰＬＣ保持時間は、次のように測定した。 ＴＳＫゲル Super（登録商標）ＯＤＳ ２μｍ ４．６ｍｍｘ５ｃｍ−０．１
％ＴＦＡを含有する水中０％〜１００％のＣＨ3ＣＮの直線勾配で７分間にわた
って溶離する−流速：１．４ｍｌ／分−検出Ｕ．Ｖ（２５４ｎｍ）およびＬＤＤ
。試料を１滴のＤＭＳＯ中に溶解させ、水で希釈する。
【０２５３】 実施例６ ４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２，３−エポキシ
プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン（実施例５より）（１００ｍｇ，０．２
４ｍｍｏｌ）と適当なアミンとを、実施例５に記載されたのと同様の手順を用い
て反応させて、表Ｉに記載の化合物を生じた。
【０２５４】
【化５９】
【０２５５】
【表１】
【０２５６】 （ａ）４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２，３−エ
ポキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンを、３−ピロリン（４１ｍｇ）と
反応させて、４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒ
ドロキシ−３−（３−ピロリン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾ
リン塩酸塩を生じた。
【０２５７】
【化６０】
【０２５８】 （ｂ）４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２，３−エ
ポキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンを、１−（２−モルホリノエチル
）ピペラジン（１２０ｍｇ）と反応させて、４−（４−ブロモ−２−フルオロフ
ェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（４−（２−モルホリノエチル）
ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン塩酸塩を生じた
。
【０２５９】
【化６１】
【０２６０】 （ｃ）４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２，３−エ
ポキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンを、１−（３−ヒドロキシプロピ
ル）ピペラジン（８７ｍｇ）（Chem. Pharm. Bull. 1994, 42(4), 963−71）と
反応させて、４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒ
ドロキシ−３−（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）プロ
ポキシ］−６−メトキシキナゾリン塩酸塩を生じた。
【０２６１】
【化６２】
【０２６２】 （ｄ）４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２，３−エ
ポキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンを、１−（２−ヒドロキシエチル
）ピペラジン（７８ｍｇ）と反応させて、４−（４−ブロモ−２−フルオロフェ
ニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピ
ペラジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン塩酸塩を生じた。
【０２６３】
【化６３】
【０２６４】 （ｅ）４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２，３−エ
ポキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンを、１，２，３，６−テトラヒド
ロピリジン（５０ｍｇ）と反応させて、４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニ
ルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリ
ジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン塩酸塩を生じた。
【０２６５】
【化６４】
【０２６６】 （ｆ）４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２，３−エ
ポキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンを、Ｎ−tertブチル−Ｎ−メチル
アミン（５２ｍｇ）と反応させて、４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルア
ミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−tertブチル−Ｎ−メチルアミノ）プ
ロポキシ］−６−メトキシキナゾリン塩酸塩を生じた。
【０２６７】 （ｇ）４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２，３−エ
ポキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンを、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチ
ルアミン（４４ｍｇ）と反応させて、４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル
アミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ
）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン塩酸塩を生じた。
【０２６８】 （ｈ）４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２，３−エ
ポキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンを、Ｎ−（イソブチル）−Ｎ−メ
チルアミン（５２ｍｇ）と反応させて、４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニ
ルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノ
）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン塩酸塩を生じた。
【０２６９】 （ｉ）４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２，３−エ
ポキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンを、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル
）−Ｎ−メチルアミン（４５ｍｇ）と反応させて、４−（４−ブロモ−２−フル
オロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエ
チル）−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン塩酸塩を生
じた。
【０２７０】
【化６５】
【０２７１】 （ｊ）４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２，３−エ
ポキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンを、モルホリン（５２ｍｇ）と反
応させて、４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒド
ロキシ−３−（モルホリノ）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン塩酸塩を生
じた。
【０２７２】
【化６６】
【０２７３】 （ｋ）４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２，３−エ
ポキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンを、ジメチルアミン（２７ｍｇ）
と反応させて、４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−
ヒドロキシ−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシキナ
ゾリン塩酸塩を生じた。
【０２７４】
【化６７】
【０２７５】 （ｌ）４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２，３−エ
ポキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンを、ピペリジン（５１ｍｇ）と反
応させて、４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒド
ロキシ−３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
塩酸塩を生じた。
【０２７６】
【化６８】
【０２７７】 （ｍ）４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２，３−エ
ポキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンを、ピロリジン（４５ｍｇ）と反
応させて、４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒド
ロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
塩酸塩を生じた。
【０２７８】
【化６９】
【０２７９】 実施例７ ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２，３−エポキシ
プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）（実
施例４より）と適当なアミン（０．６５ｍｍｏｌ）とを、実施例４に記載された
のと同様の手順を用いて反応させて、表IIに記載の化合物を生じた。
【０２８０】
【化７０】
【０２８１】
【表２】
【０２８２】
【表３】
【０２８３】 （ａ）４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２，３−エ
ポキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンを、ジメチルアミン（２９ｍｇ）
と反応させて、４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−
ヒドロキシ−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシキナ
ゾリン塩酸塩を生じた。
【０２８４】
【化７１】
【０２８５】 （ｂ）４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２，３−エ
ポキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンを、ピペリジン（５５ｍｇ）と反
応させて、４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒド
ロキシ−３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
塩酸塩を生じた。
【０２８６】
【化７２】
【０２８７】 （ｃ）４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２，３−エ
ポキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンを、ホモピペリジン（６４ｍｇ）
と反応させて、４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−
ヒドロキシ−３−（ホモピペリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキ
ナゾリン塩酸塩を生じた。
【０２８８】
【化７３】
【０２８９】 （ｄ）４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２，３−エ
ポキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンを、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒド
ロキシエチル）アミン（４９ｍｇ）と反応させて、４−（４−クロロ−２−フル
オロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエ
チル）−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン塩酸塩を生
じた。
【０２９０】
【化７４】
【０２９１】 （ｅ）４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２，３−エ
ポキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンを、チアゾリジン（５８ｍｇ）と
反応させて、４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒ
ドロキシ−３−（チアゾリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾ
リン塩酸塩を生じた。
【０２９２】
【化７５】
【０２９３】 （ｆ）４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２，３−エ
ポキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンを、３−ピロリン（４５ｍｇ）と
反応させて、４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒ
ドロキシ−３−（３−ピロリン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾ
リン塩酸塩を生じた。
【０２９４】
【化７６】
【０２９５】 （ｇ）４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２，３−エ
ポキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンを、チオモルホリン（６７ｍｇ）
と反応させて、４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−
ヒドロキシ−３−（チオモルホリン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキ
ナゾリン塩酸塩を生じた。
【０２９６】
【化７７】
【０２９７】 （ｈ）４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２，３−エ
ポキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンを、３−ヒドロキシピロリジン（
５７ｍｇ）と反応させて、４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−
７−［２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキ
シ］−６−メトキシキナゾリン塩酸塩を生じた。
【０２９８】
【化７８】
【０２９９】 （ｉ）４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２，３−エ
ポキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンを、１−（２−モルホリノエチル
）ピペラジン（１３０ｍｇ）と反応させて、４−（４−クロロ−２−フルオロフ
ェニルアミノ）−７−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−モルホリノエチル）
ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン塩酸塩を生じた
。
【０３００】
【化７９】
【０３０１】 （ｊ）４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２，３−エ
ポキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンを、１−（３−ヒドロキシプロピ
ル）ピペラジン（９４ｍｇ）と反応させて、４−（４−クロロ−２−フルオロフ
ェニルアミノ）−７−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（３−ヒドロキシプロピル
）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン塩酸塩を生じ
た。
【０３０２】
【化８０】
【０３０３】 （ｋ）４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２，３−エ
ポキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンを、１−（２−ヒドロキシエチル
）ピペラジン（８５ｍｇ）と反応させて、４−（４−クロロ−２−フルオロフェ
ニルアミノ）−７−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピ
ペラジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン塩酸塩を生じた。
【０３０４】
【化８１】
【０３０５】 （ｌ）４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２，３−エ
ポキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンを、アゼチジン（３７ｍｇ）と反
応させて、４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒド
ロキシ−３−（アゼチジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
塩酸塩を生じた。
【０３０６】 （ｍ）４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２，３−エ
ポキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンを、２，５−ジメチル−３−ピロ
リン（６３ｍｇ）と反応させて、４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミ
ノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（２，５−ジメチル−３−ピロリン−１−イ
ル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン塩酸塩を生じた。
【０３０７】 （ｎ）４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２，３−エ
ポキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンを、４−メチルピペリジン（６４
ｍｇ）と反応させて、４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−
［２−ヒドロキシ−３−（４−メチルピペリジン−１−イル）プロポキシ］−６
−メトキシキナゾリン塩酸塩を生じた。
【０３０８】
【化８２】
【０３０９】 （ｏ）４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２，３−エ
ポキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンを、Ｎ−（プロプ−２−イン−１
−イル）−Ｎ−メチルアミン（４５ｍｇ）と反応させて、４−（４−クロロ−２
−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−（プロプ−２
−イン−１−イル）−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリ
ン塩酸塩を生じた。
【０３１０】
【化８３】
【０３１１】 （ｐ）４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２，３−エ
ポキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンを、２−メチルピロリジン（５５
ｍｇ）と反応させて、４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−
［２−ヒドロキシ−３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］−６
−メトキシキナゾリン塩酸塩を生じた。
【０３１２】
【化８４】
【０３１３】 （ｑ）４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２，３−エ
ポキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンを、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−エチ
ルアミン（５７ｍｇ）と反応させて、４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル
アミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミノ
）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン塩酸塩を生じた。
【０３１４】
【化８５】
【０３１５】 （ｒ）４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２，３−エ
ポキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンを、Ｎ−メチル−β−アラニンニ
トリル（５５ｍｇ）と反応させて、４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルア
ミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−メチル
アミノ）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン塩酸塩を生じた。
【０３１６】
【化８６】
【０３１７】 （ｓ）４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２，３−エ
ポキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンを、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチ
ルアミン（４８ｍｇ）と反応させて、４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル
アミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ
）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン塩酸塩を生じた。
【０３１８】
【化８７】
【０３１９】 （ｔ）４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２，３−エ
ポキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンを、Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチル
アミン（５７ｍｇ）と反応させて、４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルア
ミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノ）プ
ロポキシ］−６−メトキシキナゾリン塩酸塩を生じた。
【０３２０】
【化８８】
【０３２１】 （ｕ）４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２，３−エ
ポキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンを、Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−
エチル（５７ｍｇ）と反応させて、４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルア
ミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−エチルアミ
ノ）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン塩酸塩を生じた。
【０３２２】
【化８９】
【０３２３】 実施例８ ４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ− ３−（４−ピリジルスルファニル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
【０３２４】
【化９０】
【０３２５】 ４−メルカプトピリジン（９３ｍｇ）を、ＤＭＦ中６０％の水素化ナトリウム
（１２ｍｇ）懸濁液（２ｍｌ）に窒素下で加えた。１５分間撹拌後、４−（４−
ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２，３−エポキシプロポキシ）
−６−メトキシキナゾリン（１００ｍｇ）（実施例５より）を加え、その混合物
を周囲温度で３時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を塩化メ
チレンと水とに分配し、水性層のｐＨを１Ｎ ＨＣｌで７に調整した。有機層を
分離し、水で、次にブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３
−（４−ピリジルスルファニル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリンを生じ
た。
【０３２６】
【化９１】
【０３２７】 実施例９ ４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ− ３−（１−メチルイミダゾール−２−イルスルファニル）プロポキシ］−６−メ トキシキナゾリン
【０３２８】
【化９２】
【０３２９】 実施例８の製造について記載されたのと同様の手順を用いて、４−（４−ブロ
モ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２，３−エポキシプロポキシ）−６
−メトキシキナゾリン（１００ｍｇ）（実施例５より）を、２−メルカプト−１
−メチルイミダゾール（３２．６ｍｇ）と反応させて、４−（４−ブロモ−２−
フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（１−メチルイミダゾ
ール−２−イルスルファニル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン（６５ｍ
ｇ）を生じた。
【０３３０】
【化９３】
【０３３１】 実施例１０ ４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニルアミノ−７−［２−ヒド ロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
【０３３２】
【化９４】
【０３３３】 ４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニルアミノ−７−［２−アセ
トキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
（１７０ｍｇ）の、アンモニアを飽和したメタノール（６ｍｌ）中懸濁液を、周
囲温度で２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチル
と水とに分配した。水性層のｐＨを６．５に調整した。有機層を分離し、水で洗
浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残留物をジエチルエーテル下で磨
砕し、濾過し、エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、４−クロロ−２−フル
オロ−５−ヒドロキシフェニルアミノ−７−［２−ヒドロキシ−３−（ピロリジ
ン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン（２０ｍｇ）を生じた。
【０３３４】
【化９５】
【０３３５】 出発物質を次のように製造した。 ＤＭＦ（４００ｍｌ）中の７−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−（（ピバロイ
ルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（４０ｇ）（実施
例１より）および炭酸カリウム（３６ｇ）の混合物を、周囲温度で１０分間撹拌
後、エピブロモヒドリン（１６．８ｍｌ）を加え、反応混合物を７０℃で１．５
時間加熱した。混合物を氷／水（１．５ｌ）上に撹拌しながら注いだ。沈澱を濾
過によって集め、水（１．６ｌ）およびエーテル（５００ｍｌ）で洗浄し、減圧
下において五酸化リン上で乾燥させて、所望のエポキシド（４６．７ｇ）を生じ
た。
【０３３６】 上のエポキシドの一部分（８ｇ）を、クロロホルム（１２０ｍｌ）中に溶解さ
せ、ピロリジン（１．９８ｍｌ）を加えた。反応混合物を還流しながら一晩加熱
し、溶媒を蒸発させ、そして粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより
、ジクロロメタン／メタノール（９５：５〜４０：６０まで）を溶離剤として用
いて精製した。溶媒の蒸発およびエーテル／石油エーテル（１：１）中での磨砕
は、７−（２−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−６−
メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン
−４−オン（７．８ｇ）を白色泡状物として生じた。
【０３３７】 ７−（２−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−６−メ
トキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−
４−オン（７．８ｇ）を、アンモニアを飽和したメタノールの溶液（２００ｍｌ
）中で４８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた固体をエーテル（２ｘ）お
よびエーテル／ジクロロメタン（９５：５，２ｘ１００ｍｌ）で洗浄して、７−
（２−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシ
−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（５．５ｇ）を生じた。
【０３３８】 ７−（２−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−６−メ
トキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（５ｇ）を、無水酢酸（７．４
ｍｌ）中に懸濁させた。反応混合物を周囲温度で９０分間撹拌後、水（２．８ｍ
ｌ）を加え、そして副生成物ジアセテートを加水分解するために、反応混合物を
更に２時間撹拌した。混合物を氷浴で冷却し、更に水（１００ｍｌ）を加え、水
酸化ナトリウム溶液（２Ｎ）を徐々に加えて、ｐＨを９．５に調整した。生成物
をジクロロメタン（３回）で抽出し、有機相を一緒にし、水、ブラインで洗浄し
、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、７−（２−アセ
トキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシ−３，４−
ジヒドロキナゾリン−４−オン（４．２ｇ）を白色固体として生じた。
【０３３９】 ７−（２−アセトキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−６−メ
トキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（４．７ｇ）を、塩化チオニル
（５５ｍｌ）中に懸濁させ、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）を加え、混合物を還流しなが
ら１時間加熱した。その塩化チオニルを減圧下で蒸発させ、トルエンを加え、溶
媒を蒸発させた。この工程を２回繰り返した。残留物を氷／水中に取り、そのｐ
Ｈを飽和重炭酸ナトリウム溶液で７．５に調整後、２Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ
９まで調整し、その水溶液をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた抽出物を
水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を
減圧下で蒸発させ、残留物をエーテルで磨砕して、４−クロロ−７−［２−アセ
トキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
（４．１ｇ）を白色泡状物として生じた。
【０３４０】
【化９６】
【０３４１】 ４−クロロ−７−［２−アセトキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキ
シ］−６−メトキシキナゾリン（１２０ｍｇ）および４−クロロ−２−フルオロ
−５−ヒドロキシアニリン（５６ｍｇ）（ＥＰ６１７４１ Ａ２号に記載の）の
、イソプロパノール中の６Ｎ塩化水素（５８μｌ）を含有するイソプロパノール
（６ｍｌ）中の懸濁液を、８０℃で１．５時間撹拌した。冷却後、エーテル（１
ｍｌ）を加え、沈澱を濾過し、エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、４−ク
ロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニルアミノ−７−［２−アセトキシ−
３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン（１７０
ｍｇ）を生じた。
【０３４２】
【化９７】
【０３４３】 実施例１１ ４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニルアミノ−７−（２−アセ トキシ−３−ピペリジノプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン
【０３４４】
【化９８】
【０３４５】 実施例１０に記載されたのに類似した手順を用いて、４−クロロ−７−（２−
アセトキシ−３−ピペリジノプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン（１２０ｍ
ｇ）を、２−フルオロ−４−クロロ−５−ヒドロキシアニリン（５４ｍｇ）（Ｅ
Ｐ６１７４１ Ａ２号に記載の）と反応させて、４−クロロ−２−フルオロ−５
−ヒドロキシフェニルアミノ−７−（２−アセトキシ−３−ピペリジノプロポキ
シ）−６−メトキシキナゾリン（１６０ｍｇ）を生じた。
【０３４６】
【化９９】
【０３４７】 出発物質は次のように製造した。 実施例１０に記載されたのに類似した手順を用いて、４−クロロ−７−（２−
アセトキシ−３−ピペリジノプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンを製造した
。
【０３４８】
【化１００】
【０３４９】 実施例１２および１３ ４−ブロモ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニルアミノ−７−［２−アセ トキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン ４−ブロモ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニルアミノ−７−［２−ヒド ロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
【０３５０】
【化１０１】
【０３５１】 実施例１１に記載されたのに類似した手順を用いて、４−クロロ−７−［２−
アセトキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾ
リン（１２０ｍｇ）（実施例１０より）を、２−フルオロ−４−ブロモ−５−ヒ
ドロキシアニリン（７１ｍｇ）（ＥＰ６１７４１ Ａ２号に記載の）と反応させ
て、４−ブロモ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニルアミノ−７−［２−ア
セトキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリ
ン（１３５ｍｇ）を生じた。
【０３５２】
【化１０２】
【０３５３】 実施例１０に記載されたのに類似した手順を用いて、４−ブロモ−２−フルオ
ロ−５−ヒドロキシフェニルアミノ−７−［２−アセトキシ−３−（ピロリジン
−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン（１０６ｍｇ）を、アンモ
ニアを飽和したメタノールと反応させて、４−ブロモ−２−フルオロ−５−ヒド
ロキシフェニルアミノ−７−［２−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）
プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン（６８ｍｇ）を生じた。
【０３５４】
【化１０３】
【０３５５】 実施例１４ 次は、ヒトにおける治療的または予防的使用のための、式Ｉの化合物またはそ
の薬学的に許容しうる塩（以下、化合物Ｘ）を含有する典型的な医薬剤形を詳し
く説明する。
【０３５６】 （ａ）錠剤Ｉ ｍｇ／錠剤 化合物 X １００ ラクトース，ヨーロッパ薬局方 １８２．７５ クロスカルメロースナトリウム １２．０ トウモロコシデンプンペースト （５％ｗ／ｖペースト） ２．２５ ステアリン酸マグネシウム ３．０ （ｂ）錠剤II ｍｇ／錠剤 化合物Ｘ ５０ ラクトース，ヨーロッパ薬局方 ２２３．７５ クロスカルメロースナトリウム ６．０ トウモロコシデンプン １５．０ ポリビニルピロリドン （５％ｗ／ｖペースト） ２．２５ ステアリン酸マグネシウム ３．０ （ｃ）錠剤III ｍｇ／錠剤 化合物Ｘ １．０ ラクトース，ヨーロッパ薬局方 ９３．２５ クロスカルメロースナトリウム ４．０ トウモロコシデンプン （５％ｗ／ｖペースト） ０．７５ ステアリン酸マグネシウム １．０ （ｄ）カプセル剤 ｍｇ／カプセル剤 化合物Ｘ １０ ラクトース，ヨーロッパ薬局方 ４８８．５ ステアリン酸マグネシウム １．５ （ｅ）注射剤Ｉ （５０ｍｇ／ｍｌ） 化合物Ｘ ５．０％ｗ／ｖ １Ｎ水酸化ナトリウム溶液 １５．０％ｗ／ｖ ０．１Ｎ塩酸（ｐＨを７．６に調整する） ポリエチレングリコール４００ ４．５％ｗ／ｖ 注射用水で１００％へ （ｆ）注射剤II （１０ｍｇ／ｍｌ） 化合物Ｘ １．０％ｗ／ｖ リン酸ナトリウムＢＰ ３．６％ｗ／ｖ ０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液 １５．０％ｗ／ｖ 注射用水で１００％へ （ｇ）注射剤III （１ｍｇ／ｍｌ，ｐＨ６に緩衝化される） 化合物Ｘ ０．１％ｗ／ｖ リン酸ナトリウムＢＰ ２．２６％ｗ／ｖ クエン酸 ０．３８％ｗ／ｖ ポリエチレングリコール４００ ３．５％ｗ／ｖ 注射用水で１００％へ 注記 上の製剤は、薬学技術分野において周知の慣用法によって得ることができる。
錠剤（ａ）〜（ｃ）は、例えば、酢酸フタル酸セルロースのコーティングを与え
るように、慣用的な手段によって腸溶コーティングされていてよい。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 13/12 Ａ６１Ｐ 13/12 15/00 15/00 17/02 17/02 17/06 17/06 19/02 19/02 27/02 27/02 29/00 29/00 １０１ １０１ 35/00 35/00 37/06 37/06 41/00 41/00 43/00 １０５ 43/00 １０５ １１１ １１１ Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 403/12 403/12 417/12 417/12 (31)優先権主張番号 ００４０１０３４．４ (32)優先日 平成12年４月13日(2000．4．13) (33)優先権主張国 欧州特許庁（ＥＰ） (31)優先権主張番号 ００４０１０３３．６ (32)優先日 平成12年４月13日(2000．4．13) (33)優先権主張国 欧州特許庁（ＥＰ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ストウクス，イレイン・ソフィー・エリザ ベス イギリス国チェシャー エスケイ10・４テ ィージー，マクレスフィールド，アルダー レイ・パーク Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB08 CC31 CC62 DD03 DD04 DD10 DD11 DD12 DD25 DD31 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC46 BC82 GA07 GA08 GA10 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA33 ZA36 ZA45 ZA81 ZA89 ZA96 ZB08 ZB11 ZB15 ZB21 ZB26 ZC20 ZC35 【要約の続き】

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 ［式中、環Ａは、フェニル環、または飽和、部分飽和または不飽和であってよい
    し、芳香族または非芳香族であってよいし、そしてＯ、ＮおよびＳより選択され
    る１個、２個または３個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員複素環式環で
    あり； Ｚは、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−であり； ｍは、０〜５までの整数であり； Ｒ1は、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ
    、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルキルチオまたは−ＮＲ5Ｒ6（式
    中、Ｒ5およびＲ6は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素または
    Ｃ1-3アルキルである）であり； Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、ト
    リフルオロメチル、アミノまたはニトロであり； Ｒ3は、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アル
    カノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノまたはニトロであり；但
    し、環Ａが５員または６員複素環式環である場合、少なくとも一つのＲ3は、ヒ
    ドロキシかまたはハロゲノであるという条件付きであり； Ｘ1は、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ7−、−Ｎ
    Ｒ7ＣＯ−、−ＣＯＮＲ7−、−ＳＯ2ＮＲ7−または−ＮＲ7ＳＯ2−（Ｒ7は、水
    素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルである）であり； Ｒ4は、次の基 （１）−Ｙ1Ｘ2ＣＯＲ8 ［式中、−Ｙ1−はＣ2-5アルキレン鎖であり、各々のメチレン基（α炭素のもの
    以外）は、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノおよびＣ1-4アルカノイルオキシより
    独立して選択される１個の置換基で置換されていてよく、但し、このＣ2-5アル
    キレン鎖上には、１個以上で３個以下の置換基が存在するという条件付きであり
    ； Ｘ2は、−Ｏ−または−ＮＲ9−（式中、Ｒ9は、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3 アルコキシＣ2-3アルキルである）であり、そして Ｒ8は、Ｃ1-3アルキル、−ＮＲ10Ｒ11または−ＯＲ12（Ｒ10、Ｒ11およびＲ12 は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素、Ｃ1-3アルキルまたは
    Ｃ1-3アルコキシＣ2-3アルキルである）である］； （２）−Ｙ2−Ｘ3Ｒ13 ［式中、−Ｙ2−は、Ｃ2-5アルキレン、Ｃ3-5アルケニレンまたはＣ3-5アルキニ
    レンであり、各々のメチレン基（α炭素のもの以外）は、ヒドロキシ、ハロゲノ
    、アミノおよびＣ1-4アルカノイルオキシより独立して選択される１個の置換基
    で置換されていてよく、但し、このアルキレン鎖、アルケニレン鎖またはアルキ
    ニレン鎖上には、１個以上で３個以下の置換基が存在するという条件付きであり
    ； Ｘ3は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ7ＣＯ−
    、−ＣＯＮＲ7−、−ＳＯ2ＮＲ7−、−ＮＲ7ＳＯ2−または−ＮＲ7−（Ｒ7はこ
    こに定義の通りである）であり、そして Ｒ13は、水素またはＣ1-3アルキルであり、このＣ1-3アルキル基は、オキソ、
    ヒドロキシ、ハロゲノおよびＣ1-4アルコキシより選択される１個または２個の
    置換基を有していてよい； （３）−Ｙ1−Ｘ6Ｃ1-5アルキルＲ14 ［式中、Ｙ1はここに定義の通りであり、 Ｘ6は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ7ＣＯ−、−ＣＯＮＲ7 −、−ＳＯ2ＮＲ7−、−ＮＲ7ＳＯ2−または−ＮＲ7−（Ｒ7はここに定義の通り
    である）であり、そして Ｒ14は、Ｃ3-7シクロアルキル、またはＯ、ＳおよびＮより独立して選択され
    る３個までの環ヘテロ原子を含有する３〜７員の飽和または部分飽和複素環式基
    であり、この炭素環式基または複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、
    Ｃ1-4アルキル（このＣ1-4アルキル基は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲノ、アミ
    ノ、ニトロ、モルホリノ、Ｃ3-5シクロアルキル、ピペリジン−１−イルおよび
    ピペラジン−１−イルより選択される１個または２個の置換基で置換されていて
    よい）、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4 アルコキシ、カルバモイル、Ｃ1-3アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-3ア
    ルキル）カルバモイル、Ｃ2-4アルカノイル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｃ1- 4 アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、Ｃ2-4 アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ1-3アルキル−Ｃ2-4アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ1- 3 アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［Ｃ1-3アルキル］スルファモイル、Ｃ1-3 アルカンスルホニルアミノおよびＮ−Ｃ1-3アルキル−Ｃ1-3アルカンスルホ
    ニルアミノより選択される１個または２個の置換基で置換されていてよいし、ま
    たは Ｒ14は、ピリドン基、フェニル基、またはＯ、ＮおよびＳより独立して選択さ
    れる１〜３個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員芳香族複素環式基であり
    、そしてこのピリドン基、フェニル基または複素環式基は、ハロゲノ、アミノ、
    Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アミノアル
    キル、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ
    、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル
    、Ｎ−Ｃ1-3アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［Ｃ1-3アルキル］スルファ
    モイル、Ｃ1-3アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−Ｃ1-3アルキル−Ｃ1-3アルカン
    スルホニルアミノ、−ＣＯＮＲ10Ｒ11および−ＮＲ10ＣＯＲ11（Ｒ10およびＲ11 は、ここに定義の通りである）より選択される５個までの置換基で置換されてい
    てよい］； （４）−Ｙ1−Ｘ4Ｃ1-5アルキルＸ5Ｒ15 ［式中、Ｙ1はここに定義の通りであり、そして Ｘ4およびＸ5は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、各々、−Ｏ−
    、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ7ＣＯ−、−ＣＯＮＲ7−、−ＳＯ2ＮＲ7 −、−ＮＲ7ＳＯ2−または−ＮＲ7−（Ｒ7はここに定義の通りであり、Ｒ15は
    、水素またはＣ1-3アルキルである）である］； （５）−Ｙ1−Ｏ−Ｃ1-3アルキル （式中、Ｙ1はここに定義の通りである）、但し、Ｘ1は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ
    Ｏ−または−ＳＯ2−であるという条件付きである； （６）−Ｙ2−Ｒ16 ｛式中、Ｙ2はここに定義の通りであり、そして Ｒ16は、Ｏ、ＳおよびＮより独立して選択される３個までのヘテロ原子を含有
    する飽和または部分飽和の３〜７員複素環式環である［この複素環式環は、オキ
    ソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニ
    ルおよびＣ3-7シクロアルキル（Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキ
    ニルおよびＣ3-7シクロアルキルはそれら自体、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ
    、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルカノイルオキシ、トリフルオロ
    メチル、アミノ、ニトロおよびここに定義のＲ14より選択される３個までの置換
    基で置換されていてよい）、Ｃ1-4アルコキシ、カルバモイル、Ｃ1-4アルキルカ
    ルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、Ｃ2-4アルカノイル、
    Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4 アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、Ｃ2-4アルカノイルアミノ、
    Ｎ−Ｃ1-3アルキル−Ｃ2-4アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ1-3アルキルスルファモ
    イル、Ｎ，Ｎ−ジ−［Ｃ1-3アルキル］スルファモイル、Ｃ1-3アルカンスルホニ
    ルアミノおよびＮ−Ｃ1-3アルキル−Ｃ1-3アルカンスルホニルアミノより選択さ
    れる３個までの置換基で置換されていてよいし、または Ｒ16は、ピリドン基、フェニル基、またはＯ、ＮおよびＳより独立して選択さ
    れる１〜３個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員芳香族複素環式基であり
    、そしてこのピリドン基、フェニル基または複素環式基は、ハロゲノ、アミノ、
    Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アミノアル
    キル、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ
    、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル
    、Ｎ−Ｃ1-3アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［Ｃ1-3アルキル］スルファ
    モイル、Ｃ1-3アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−Ｃ1-3アルキル−Ｃ1-3アルカン
    スルホニルアミノ、−ＣＯＮＲ10Ｒ11および−ＮＲ10ＣＯＲ11（Ｒ10およびＲ11 は、ここに定義の通りである）より選択される５個までの置換基で置換されてい
    てよい］； （７）−Ｙ2−Ｘ6−Ｒ14 （式中、Ｙ2、Ｘ6およびＲ14は、ここに定義の通りである）；および （８）−Ｙ2−ＮＲ17Ｒ18 ［式中、Ｙ2はここに定義の通りであり、そして Ｒ17およびＲ18は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニ
    ルまたはＣ1-3アルコキシＣ1-6アルキル（Ｒ17またはＲ18中のいずれのアルキル
    基も、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルカ
    ノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノまたはニトロより選択され
    る２個までの置換基で置換されていてよい）より独立して選択される］； （９）−Ｙ3−Ｒa （式中、Ｙ3は、Ｃ1-5アルキレン、Ｃ2-5アルケニレンまたはＣ2-5アルキニレン
    であり、ここにおいて、各々のメチレン基（α炭素のもの以外）は、ヒドロキシ
    、ハロゲノ、アミノおよびＣ1-4アルカノイルオキシより独立して選択される１
    個の置換基で置換されていてよく、但し、このアルキレン鎖、アルケニレン鎖ま
    たはアルキニレン鎖上には、３個を越える置換基は存在しないという条件付きで
    あり；そして Ｒaは、Ｃ3-7シクロアルキルであって、Ｙ3に連結した環炭素上に、ヒドロキ
    シ、アミノおよびハロゲノより選択される１個の置換基で置換されていて、そし
    て更に、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4 アルキニル、Ｃ1-4アルコキシ、カルバモイル、Ｃ1-4アルキルカルバモイル
    、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、Ｃ2-4アルカノイル、Ｃ1-4アル
    コキシカルボニルおよびＣ3-7シクロアルキル（Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニ
    ル、Ｃ2-4アルキニルおよびＣ3-7シクロアルキルはそれら自体、ヒドロキシ、ハ
    ロゲノ、シアノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルカノイルオキシ
    、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロおよびここに定義のＲ14より選
    択される３個までの置換基で置換されていてよい）より選択される３個までの置
    換基で置換されていてよいものである） の内の一つより選択される］ を有する化合物であって； 但し、ｍが１〜３の整数であり； Ｒ1がメトキシであり； Ｒ2が水素であり； Ｚが−ＮＨ−であり； Ｒ3がハロゲノまたはＣ1-3アルキルであり；そして Ｘ1が−Ｏ−である場合； Ｒ4は、次の３種類の基： （ａ）−Ｃ2-5アルキルＲ19 （式中、Ｒ19は、ピペリジン−４−イルであって、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1- 4 アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキルおよびＣ1-4アルコキシより選択される１
    個または２個の置換基を有していてよいものである）； （ｂ）−Ｃ2-5アルケニルＲ19 （式中、Ｒ19はここに定義の通りである）； （ｃ）−Ｃ2-5アルキニルＲ19 （式中、Ｒ19はここに定義の通りである） の内の一つより選択されないという条件付きであり； ここにおいて、上の基（ａ）〜（ｃ）中のいずれのアルキレン鎖、アルケニレン
    鎖またはアルキニレン鎖も、ヒドロキシ、ハロゲノおよびアミノより選択される
    １個またはそれより多い置換基で置換されていてよい化合物；またはその塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ2が水素である請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1が水素またはメトキシである請求項１２に記載の化合物
    。
  4. 【請求項４】 環Ａがフェニルまたはピリジルである請求項１〜３のいずれ
    か１項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ3が、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-2アルキル、Ｃ1-2アル
    コキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノまたはニトロである請求項１〜４
    のいずれか１項に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 ｍが２または３である請求項１〜５のいずれか１項に記載の
    化合物。
  7. 【請求項７】 （Ｒ3）mを有する環Ａが、２−フルオロ−４−クロロ−５−
    ヒドロキシフェニル、２−フルオロ−４−ブロモ−５−ヒドロキシフェニル、２
    −フルオロ−４−クロロフェニルまたは２−フルオロ−４−ブロモフェニルであ
    る請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｘ1が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ7ＣＯ−または−ＮＲ7ＳＯ2 −（Ｒ7は、水素、メチルまたはエチルである）である請求項１〜７のいずれか
    １項に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ4が、式−Ｙ2−Ｒ16、−Ｙ2−ＮＲ17Ｒ18または−Ｙ3−Ｒa （式中、Ｙ2、Ｙ3、Ｒa、Ｒ16、Ｒ17およびＲ18は、請求項１に定義の通りであ
    る）を有する請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ4中のＹ1またはＹ2中のアルキレン鎖、アルケニレン鎖
    またはアルキニレン鎖が、ヒドロキシまたはアセトキシで置換されていて、Ｙ1
    、Ｙ2およびＲ4は、請求項１に定義の通りである請求項１〜９のいずれか１項に
    記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 ４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−
    ［２−ヒドロキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−６
    −メトキシ）キナゾリン ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
    ３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシ）キナゾリン ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
    ３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシ）キナゾ
    リン ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
    ３−（モルホリノ）プロポキシ］−６−メトキシ）キナゾリン ４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
    ３−（チアゾリン−３−イル）プロポキシ］−６−メトキシ）キナゾリン ４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
    ３−（３−ピロリン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン ４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
    ３−（４−（２−モルホリノエチル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−６
    −メトキシキナゾリン ４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
    ３−（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−
    ６−メトキシキナゾリン ４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
    ３−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−６
    −メトキシキナゾリン ４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
    ３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロポキシ］−６−
    メトキシキナゾリン ４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
    ３−（Ｎ−tertブチル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシキナゾ
    リン ４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
    ３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシキナ
    ゾリン塩酸塩 ４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
    ３−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシキナゾ
    リン ４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
    ３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−６−
    メトキシキナゾリン ４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
    ３−（モルホリノ）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン ４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
    ３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン ４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
    ３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン ４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
    ３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
    ３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
    ３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
    ３−（ホモピペリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
    ３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−６−
    メトキシキナゾリン ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
    ３−（３−ピロリン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
    ３−（チオモルホリン−４−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
    ３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナ
    ゾリン ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−｛２−ヒドロキシ−
    ３−［４−（２−モルホリノエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝−６
    −メトキシキナゾリン ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−｛２−ヒドロキシ−
    ３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝−６
    −メトキシキナゾリン ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
    ３−（２，５−ジメチル−３−ピロリン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキ
    シキナゾリン ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
    ３−（４−メチルピペリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリ
    ン ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
    ３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリ
    ン ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
    ３−（Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−６−メト
    キシキナゾリン ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
    ３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシキナ
    ゾリン ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−
    ３−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシキナゾ
    リン ４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニルアミノ−７−［２−ヒド
    ロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン ４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニルアミノ−７−（２−アセ
    トキシ−３−ピペリジノプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン ４−ブロモ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニルアミノ−７−［２−アセ
    トキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン ４−ブロモ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニルアミノ−７−［２−ヒド
    ロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
    より選択される化合物；またはその塩。
  12. 【請求項１２】 薬学的に許容しうる塩の形の請求項１〜１１のいずれか１
    項に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩の製造方
    法であって、 （ａ）式III 【化２】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ1およびＲ4は、請求項１に定義の通りであり、そしてＬ1
    は置換可能な部分である） を有する化合物と、式IV 【化３】 （式中、環Ａ、Ｚ、Ｒ3およびｍは、請求項１に定義の通りである） を有する化合物との反応； （ｂ）式IIａ 【化４】 （式中、環Ａ、Ｒ3およびｍは、請求項１に定義の通りである） を有する基が、１個またはそれより多いヒドロキシ基を有する環である場合、式
    Ｖ 【化５】 （式中、環Ａ、Ｘ1、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＺは、請求項１に定義の通
    りであり、Ｐはヒドロキシ保護基であり、そしてｐ1は、保護されたヒドロキシ
    基の数に等しい１〜５の整数であり、ｍ−ｐ1が、保護されたヒドロキシではな
    い置換基Ｒ3の数に等しいようにある） を有する化合物の脱保護； （ｃ）置換基Ｘ1が、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ7−（式中、Ｒ7は請求項１
    に定義の通りである）である式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩は、式VI 【化６】 （式中、環Ａ、ｍ、Ｘ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＺは、請求項１に定義の通りであ
    る） を有する化合物と、式VII Ｒ4−Ｌ1 （VII） （式中、Ｒ4は請求項１に定義の通りであり、Ｌ1はここに定義の通りである） を有する化合物との反応によって製造することができる； （ｄ）式VIII 【化７】 を有する化合物と、式IX Ｒ4−Ｘ1−Ｈ （IX） （式中、環Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｚ、ｍおよびＸ1は、いずれも請求項１に
    定義の通りであり、Ｌ1はここに定義の通りである） を有する化合物との反応； （ｅ）Ｒ4が、−ＮＲ17Ｒ18（式中、Ｒ17およびＲ18は請求項１に定義の通り
    である）で置換された２−ヒドロキシプロピル鎖、または環窒素原子を含有し且
    つそれによって連結されていて、しかもＯ、ＳおよびＮより独立して選択される
    ２個までの追加の環ヘテロ原子を含有する飽和または部分飽和の複素環式環であ
    る式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩は、式Ｘ 【化８】 （式中、環Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ、ｍおよびＸ1はいずれも、請求項１に定義の
    通りである） を有する化合物を適当なアミンと反応させることによって製造することができ、
    類似した反応を用いて、Ｒ4がより長いヒドロキシ置換されたアルキレン鎖、ア
    ルケニレン鎖またはアルキニレン鎖を含む式（Ｉ）の化合物を生じることができ
    る； （ｆ）−Ｙ1−または−Ｙ2−に連結したＲ4中の基が、Ｎ、ＯまたはＳ原子に
    よって連結されている式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩は、式（XI） 【化９】 （式中、環Ａ、Ｘ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚおよびｍは、請求項１に定義の通りであ
    り、Ｌ1はここに定義の通りであり、そしてＱは、−Ｙ1−または−Ｙ2−（−Ｙ1 −または−Ｙ2−は請求項１に定義の通りである）である） を有する化合物と、ＨＮ、ＨＯおよびＨＳ基を含有する適当な化合物とを反応さ
    せることによって製造することができる；および 式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩が必要とされる場合、所望の薬学的に許
    容しうる塩を得るための、得られた化合物と酸または塩基との反応 を含む方法。
  14. 【請求項１４】 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許
    容しうる塩を、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
  15. 【請求項１５】 ヒトなどの温血動物において抗血管新生作用および／また
    は血管透過性減少作用を生じるのに用いるための薬剤の製造における、請求項１
    に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
  16. 【請求項１６】 抗血管新生作用および／または血管透過性減少作用を生じ
    る処置を必要としている温血動物において抗血管新生作用および／または血管透
    過性減少作用を生じる方法であって、該動物に、請求項１に記載の式（Ｉ）の化
    合物またはその薬学的に許容しうる塩の有効量を投与することを含む方法。
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