KR20060124646A

KR20060124646A - 1-아칸-2-올 치환된 피페라진 및 피페리딘 화합물

Info

Publication number: KR20060124646A
Application number: KR1020067011920A
Authority: KR
Inventors: 엘파티 엘제인; 프라바 이브라힘; 벤카타 팔레; 케니스 레더; 제프리 에이 자블록키
Original assignee: 씨브이 쎄러퓨틱스, 인코포레이티드
Priority date: 2003-12-18
Filing date: 2004-12-17
Publication date: 2006-12-05
Also published as: US7262198B2; US20080032993A1; EP1723129A1; US20060229317A1; US7452889B2; WO2005061470A1; US20090054457A1; US20050197346A1; JP2007514769A; AU2004303882A1; US7115610B2; CA2550257A1

Abstract

화학식 (I) 의 구조를 갖는 신규한 치환된 헤테로시클릭 유도체가 개시된다: 이 화합물은 여러 질병 상태, 특히 심방 및 심실 부정맥, 간헐성 파행, 프린츠메탈 (이형) 협심증, 안정 및 불안정 협심증, 운동 유도 협심증, 울혈성 심장 질환, 당뇨병 및 심근경색증과 같은 심혈관계 질환의 치료에 유용하다.

Description

1-아칸-2-올 치환된 피페라진 및 피페리딘 화합물 {1-AKAN-2-OL SUBSTITUTED PIPERAZINE AND PIPERIDINE COMPOUNDS}

2003년 12월 18일에 출원된 미국 가특허 출원 제 60/531,253 호에 대한 우선권이 주장되었으며, 그 개시 전부가 여기에 참조로서 포함되어 있다.

본 발명은 신규한 헤테로시클릭 화합물, 및 심방 및 심실 부정맥, 간헐성 파행, 프린츠메탈 (이형) 협심증 (Prinzmetal's (variant) angina), 안정 및 불안정 협심증, 운동 유도 협심증, 울혈성 심장질환, 허혈, 재관류 손상 및 심근경색증과 같은 심혈관계 질환, 및 당뇨병 및 당뇨병과 관련된 질병 상태를 포함하는 각종 질병 상태의 치료에 있어서의 이들의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조방법 및 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.

특정 종류의 피페라진 화합물은 부정맥, 협심증, 심근경색증을 포함하는 심혈관계 질환, 및 간헐성 파행과 같은 관련 질환의 치료에 유용한 것으로 알려져 있다. 예를 들어, 미국 특허 제 4,567,264 호에는, 라놀라진으로 공지된 화합물인 (±)-N-(2,6-디메틸페닐)-4-[2-히드록시-3-(2-메톡시페녹시)-프로필]-1-피페라진아세트아미드, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 치환된 피페라진 화합물의 종류, 및 상기 질병 상태에 있어서의 이들의 용도가 개시되어 있다.

지방산 산화 저해제 및 레이트 (late) 칼슘 통로 차단제로서 작용하는 것으로 생각되는, 매우 효과적인 심장병 치료제인 라놀라진에 의해 입증된 바람직한 특성에도 불구하고, 라놀라진과 유사한 치료 특성을 가지나, 보다 강력하고 보다 긴 반감기를 갖는 화합물에 대한 요구가 여전히 남아 있다.

발명의 개요

본 발명의 목적은, 지방산 산화 저해제 및 레이트 소듐 통로 차단제로서 작용하는 신규한 치환된 헤테로시클릭 화합물을 제공하는 것이다. 따라서, 제 1 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다:

[식 중,

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ 및 R⁸ 은 수소, 저급 알킬, 또는 -C(O)R 이고, R 은 -OR¹¹ 또는 -NR¹¹R¹² 이고, 여기서 R¹¹ 및 R¹² 는 수소 또는 저급 알킬이거나; 또는

R¹ 및 R², R³ 및 R⁴, R⁵ 및 R⁶, R⁷ 및 R⁸ 은 이들이 부착된 탄소와 함께 취해질 경우, 카르보닐을 나타내거나; 또는

R¹및 R⁵, 또는 R¹ 및 R⁷, 또는 R³ 및 R⁵, 또는 R³ 및 R⁷ 은, 함께 취해질 경우, 다리 원자단 (bridging group) -(CR¹²R¹³)_n-를 형성하고, 여기서 n 은 1, 2 또는 3 이고, R¹² 및 R¹³ 는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;

단,

카르보닐기의 최대수는 1 이며;

-C(O)NR¹¹R¹² 기의 최대수는 1 이며; 그리고

다리원자단의 최대수는 1 이며;

R⁹ 및 R¹⁰ 은 독립적으로, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 알키닐, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 헤테로사이클, 임의 치환된 아릴, 또는 임의 치환된 헤테로아릴이고;

T 는 -O-, -S-, -NHSO₂-, SO₂NH-, 또는 -CO-NH-; 또는

R⁹ 및 T 가 함께 취해질 경우, 임의 치환된 헤테로시클릴이고;

Q 는 -N< 또는 -NH-CH< 이고;

X 는 공유 결합 또는 임의 치환된 탄소수 1 내지 6 의 알킬렌이며;

Y 는 임의 치환된 탄소수 1 내지 3 의 알킬렌이며; 그리고

Z 은 공유 결합, -O-, -S-, 또는 -N(R¹⁵)- 이며, 여기서 R¹⁵ 는 수소 또는 C_1-4 알킬이다].

본 발명의 제 2 측면은, 치료적 유효량의 화학식 I 의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 약학적 제형물에 관한 것이다.

본 발명의 제 3 측면은, 지방산 산화 저해제 또는 레이트 소듐 통로 차단제에 의해 치료될 수 있는 포유동물의 질병 또는 상태의 치료에 있어서, 화학식 I 의 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 상기 질병에는, 이에 제한되지는 않으나, 외상으로 인한 손상에 대한 골격근의 보호, 간헐성 파행, 쇼크, 및 심방 및 심실 부정맥을 포함하는 심혈관 질환, 프린츠메탈 (이형) 협심증, 안정 협심증, 운동 유도 협심증, 울혈성 심장 질환, 당뇨병 및 심근경색증이 포함된다. 화학식 I 의 화합물은 또한 HbA1c 의 혈장 수준의 저하, 글루코스 혈장 수준의 저하, 총 콜레스테롤 혈장 수준의 저하, 트리글리세라이드 혈장 수준의 저하, HDL 콜레스테롤 수준의 상승, 및/또는 당뇨병성 망막증의 발병의 지연에 유용하다. 이는 또한 이식에 사용되는 공여자 조직 및 장기를 보존하는 데 사용될 수도 있다.

바람직한 화합물은 현재 하기를 포함한다:

(2,6-디플루오로페닐)-N-(2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}에틸)카르복사미드;

(2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐} 에틸)[(4-메틸페닐)술포닐]아민;

N-(2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}에틸)벤즈아미드;

(4-클로로페닐)-N-(2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시) 프로필]피페라지닐}에틸)카르복사미드;

(4-트리플루오로메틸페닐)-N-(2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}에틸)카르복사미드;

(2R)-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)-l-[4-(3-페녹시프로필)피페라지닐]프로판-2-올;

(2R)-1-{4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라지닐}-3-(2-메틸벤조티아졸-5- 일옥시)프로판-2-올;

(2R)-l-{4-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]피페라지닐}-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로판-2-올;

(3R)-1-(4-플루오로페닐)-3-({1-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필](4-피페리딜)}아미노)피롤리딘-2-온;

(3R)-1-(4-클로로페닐)-3-({1-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필](4-피페리딜)}아미노)피롤리딘-2-온;

3-{1-[(2R)-3-(2-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필](4-피페리딜)}아미노)(3R)-l-(4-클로로페닐)피롤리딘-2-온;

(3R)-1-(2-플루오로페닐)-3-({1-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필](4-피페리딜)}아미노)피롤리딘-2-온;

3-{1-[(2R)-3-(2-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필](4-피페리딜)}아미노)(3R)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2-온;

3-({1-[(2R)-3-(2-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필](4-피페리딜)}아미노) (3R)-1-(2-플루오로페닐)피롤리딘-2-온;

(2R)-1-{4-[2-(4-클로로페녹시)에틸]피페라지닐}-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로판-2-올;

(2R)-1-{4-[2-(페녹시)에틸]피페라지닐}-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로판-2-올;

(2R)-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)-1-[4-(4-페녹시부틸)피페라지닐]프로판-2-올;

(2R)-1-{4-[4-(4-클로로페녹시)부틸]피페라지닐}-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로판-2-올;

(2R)-1-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)-3-{4-[2-(2-메틸페녹시)에틸]피페라지닐}프로판-2-올;

(2R)-l-{4-[2-(4-클로로페녹시)에틸]피페라지닐}-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로판-2-올;

(2R)-1-{4-[2-(4-트리플루오로메톡시페녹시)에틸]피페라지닐}-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로판-2-올;

(2R)-1-{4-[2-(2-메톡시-4-클로로페녹시)에틸]피페라지닐}-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로판-2-올;

(2R)-1-{4-[2-(3-클로로-4-플루오로페녹시)에틸]피페라지닐}-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로판-2-올;

(2R)-1-{4-[2-(4-페닐페녹시)에틸]피페라지닐}-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로판-2-올;

(2R)-1-{4-[2-(2-메톡시페녹시)에틸]피페라지닐}-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로판-2-올;

(2R)-l-{4-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시)에틸]피페라지닐}-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로판-2-올;

(2R)-1-{4-[2-(3,5-디클로로페녹시)에틸]피페라지닐}-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로판-2-올;

(2R)-l-{4-[2-(3-클로로-4-브로모페녹시)에틸]피페라지닐}-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로판-2-올;

(2R)-1-{4-[2-(4-메톡시페녹시)에틸]피페라지닐}-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로판-2-올;

(2R)-1-{4-[2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시)에틸]피페라지닐}-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로판-2-올;

(2R)-1-{4-[3-(4-트리플루오로메틸페녹시)프로필]피페라지닐}-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로판-2-올;

(2R)-l-{4-[4-(4-트리플루오로메틸페녹시)부틸]피페라지닐}-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로판-2-올;

(2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}에틸)(페닐술포닐)아민;

[(2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐} 에틸)술포닐]페닐아민;

3-{1-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필](4-피페리딜)} 아미노)(3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐] 피롤리딘-2-온;

3-({1-[3-(2-플루오로페녹시)-(2R)-2-히드록시프로필](4-피페리딜}아미노)(3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피롤리딘-2-온;

(2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}에틸)[(4-트리플루오로메틸)페닐술포닐]아민;

(2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐} 에틸)[4-클로로페닐술포닐]아민;

(2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐} 에틸)[(4-트리플루오로메톡시)페닐술포닐]아민;

(3-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐} 프로필)[(4-트리플루오로메틸)페닐술포닐]아민;

(4-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}부틸)[(4-트리플루오로메틸)페닐술포닐]아민;

(2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐} 에틸)[(3-트리플루오로메틸)페닐술포닐]아민;

(2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐} 에틸)[(2,5-디메틸)페닐술포닐]아민;

{[5-(디메틸아미노)나프틸]술포닐}(2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}에틸)아민;

[(2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐} 에틸)술포닐][4-(트리플루오로메틸)페닐]아민;

[(2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐} 에틸)술포닐][4-(tert부틸)페닐]아민;

[(2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐} 에틸)술포닐][4-(메틸)페닐]아민;

[(2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐} 에틸)술포닐[4-(트리플루오로메톡시)페닐]아민;

[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐][(2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}에틸)술포닐]아민;

(4-클로로페닐)[(2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}에틸)술포닐]아민;

[(2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐} 에틸)술포닐]나프틸아민;

[(3-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐} 프로필)술포닐][4-(tert부틸)페닐]아민;

[(2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐} 에틸)술포닐](2,4,6-트리메틸페닐)아민;

(2,5-디메틸페닐)[(2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}에틸)술포닐]아민;

[(3,4-디메톡시페닐)술포닐](2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}에틸)아민;

(2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐} 에틸)[(3-메틸페닐)술포닐]아민;

(2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐} 에틸)[(2,3,5,6-테트라메틸페닐)술포닐)]아민;

(2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐} 에틸)[(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)술포닐]아민;

(2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐} 에틸)[(2,4,6-트리메틸페닐)술포닐]아민;

(2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐} 에틸)(나프틸술포닐)아민;

{[4-(1,1-디메틸프로필)페닐]술포닐}(2-{4-[2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}에틸)아민;

[(4-에틸페닐)술포닐](2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}에틸)아민;

{[4-(tert-부틸)페닐]술포닐}(2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필] 피페라지닐}에틸)아민;

(3,4-디메톡시페닐)[(2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시) 프로필]피페라지닐}에틸)술포닐]아민;

[(2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐} 에틸)술포닐][3-(트리플루오로메틸)페닐]아민;

[(2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐} 에틸)술포닐](2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)아민;

1-(3-플루오로페닐)-3-{4-[2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}아졸리딘-2,5-디온;

1-[4-(tert-부틸)페닐]-3-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}아졸리딘-2,5-디온;

1-벤족사졸-2-일-3-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐,아졸리딘-2,5-디온;

1-(4-브로모페닐)-3-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}아졸리딘-2,5-디온;

3-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아졸리딘-2,5-디온;

1-(4-클로로페닐)-3-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}아졸리딘-2,5-디온;

1-(2-클로로페닐)-3-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}아졸리딘-2,5-디온;

3-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]아졸리딘-2,5-디온;

1-(4-플루오로페닐)-3-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시) 프로필]피페라지닐}아졸리딘-2,5-디온;

3-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]아졸리딘-2,5-디온;

3-({4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}메틸)-1-페닐아졸리딘-2,5-디온;

3-({4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐} 메틸)-1-나프틸아졸리딘-2,5-디온;

3-({4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐} 메틸)-l-[4-(트리플루오로메틸)페닐]아졸리딘-2,5-디온;

1-(4-플루오로페닐)-3-({4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시) 프로필]피페라지닐}메틸)아졸리딘-2,5-디온;

3-({4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}메틸)-l-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아졸리딘-2,5-디온;

1-(3-플루오로페닐)-3-({4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시) 프로필]피페라지닐}메틸)아졸리딘-2,5-디온;

1-[4-(tert-부틸)페닐]-3-({4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}메틸)아졸리딘-2,5-디온;

3-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-1-나프틸아졸리딘-2,5-디온;

3-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-1-(4-메틸페닐)아졸리딘-2,5-디온;

1-(4-클로로페닐)-3-({4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시) 프로필]피페라지닐}메틸)아졸리딘-2,5-디온;

3-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-1-페닐피롤리딘-2-온;

1-[3-(tert-부틸)-4-클로로페닐]-3-({4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}메틸)아졸리딘-2,5-디온;

(2R)-3-[4-(4-인단-5-일옥시부틸)피페라지닐]-1-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로판-2-올;

(2R)-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)-1-[4-(4-(2-5,6,7,8-테트라히드로나프틸옥시)부틸)피페라지닐]프로판-2-올;

(2R)-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)-l-(4-{4-[l-메틸-5-(트리플루오로메틸) 피라졸-3-일옥시]부틸}피페라지닐)프로판-2-올;

6-(4-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}부톡시)-2,3a,7a-트리히드로벤조[2,1-b]푸란-3-온;

에틸 2-[4-(4-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}부톡시)페닐]아세테이트;

에틸 3-[4-(4-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필] 피페라지닐}부톡시)페닐]프로파노에이트;

2-[4-(4-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}부톡시)페닐]아세트산;

(2R)-1-[4-(4-인단-2-일옥시부틸)피페라지닐]-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로판-2-올;

(2R)-1-[4-(4-시클로헥실옥시부틸)피페라지닐]-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로판-2-올;

3-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피롤리딘-2-온;

3-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피롤리딘-2-온;

3-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-1-(4-메틸페닐)피롤리딘-2-온;

3-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-1-(4-비닐페닐)아졸리딘-2,5-디온;

3-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-1-페닐아졸리딘-2,5-디온;

에틸 2-[4-(4-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필] 피페라지닐}부톡시)페녹시]아세테이트;

에틸 2-[4-(4-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필] 피페라지닐}부톡시)페녹시]-2-메틸프로파노에이트;

2-[4-(4-{4-[2-(2R)-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐} 부톡시)페녹시]-2-메틸프로판산;

3-[4-(4-{4-[2-(2R)-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐} 부톡시)페닐]프로판산;

(2R)-1-(4-{4-[4-(tert-부틸)시클로헥실옥시]부틸}피페라지닐)-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로판-2-올;

(2R)-l-[4-(4-시클로펜틸옥시부틸)피페라지닐]-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로판-2-올;

(2R)-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)-l-{4-[4-(1,7,7-트리메틸비시클로 [2.2.1]헵트-2-일옥시)부틸]피페라지닐}프로판-2-올;

(2R)-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)-l-[4-(4-(l,2,3,4-테트라히드로나프틸옥시)부틸)피페라지닐]프로판-2-올;

(2R)-1-{4-[4-(1-메톡시인단-2-일옥시)부틸]피페라지닐}-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로판-2-올;

2-[4-(4-{4-[2-(2R)-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}부톡시)페녹시]아세트산;

(2R)-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)-1-(4-{6-[4-(트리플루오로메틸)페녹시] 헥실}피페라지닐)프로판-2-올;

(2R)-1-[4-(4-(2H-3,4,5,6-테트라히드로피란-4-일옥시)부틸)피페라지닐]-3- (2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로판-2-올;

(2R)-1-[4-(4-시클로부톡시부틸)피페라지닐]-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시) 프로판-2-올;

(2R)-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)-l-(4-{4-[4-(트리플루오로메틸)시클로헥실옥시]부틸}피페라지닐)프로판-2-올;

(3R)-l-(4-클로로페닐)-3-{4-[2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}피롤리딘-2-온;

4-({4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐} 메틸)(3R)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2-온; 및

4-[(4-{(2R)-3-[2-(2-클로로페닐)벤족사졸-5-일옥시]-2-히드록시프로필}피페라지닐)메틸]-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2-온.

정의 및 제반 파라미터

본 발명의 명세서에 사용된 하기 용어 및 어구는 사용되는 문맥에서 다르게 명시하지 않는 한, 일반적으로 하기의 의미를 갖는 것으로 의도된다.

용어 "알킬" 은 탄소수 1 내지 20 의 단일라디칼 분지 또는 비분지 포화 탄화수소 사슬을 지칭한다. 상기 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, t-부틸, n-헥실, n-데실, 테트라데실 등과 같은 기로 예시된다.

용어 "치환된 알킬" 은 하기를 지칭한다:

1) 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO₂-알킬, SO₂-아릴 및 -SO₂-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기를 갖는, 상기 정의된 알킬기; 상기 정의에 의해 달리 제한되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)_nR (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 추가적으로 임의 치환될 수 있음; 또는

2) 산소, 황 및 NR_a- (식 중, R_a 는 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 선택됨) 으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10 개의 원자가 개입된, 상기 정의된 알킬기; 모든 치환기는 알킬, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 또는 -S(O)_nR (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 에 의해 추가적으로 임의 치환될 수 있음; 또는

3) 상기 정의된 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기를 가지고, 또한 상기 정의된 1 내지 10 개의 원자가 개입된, 상기 정의된 알킬기.

용어 "저급 알킬" 은 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 의 단일라디칼 분지 또는 비분지 포화 탄화수소 사슬을 지칭한다. 상기 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, t-부틸, n-헥실 등과 같은 기로 예시된다.

용어 "치환된 저급 알킬" 은 상기 치환된 알킬에 대해 정의된 바와 같이, 1 내지 5 개의 치환기, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 갖는 상기 정의된 저급 알킬, 또는 치환된 알킬에 대해 정의된 바와 같이 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 원자가 개입된 상기 정의된 저급 알킬기, 또는 상기 정의된 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기를 가지고, 또한 상기 정의된 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 원자가 개입된 상기 정의된 저급 알킬기를 지칭한다.

용어 "알킬렌" 은 분지 또는 비분지 포화 탄화수소 사슬, 바람직하게는 탄소수 1 내지 20, 바람직하게는 탄소수 1 내지 10, 보다 바람직하게는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 의 탄화수소 사슬의 이중라디칼을 지칭한다. 상기 용어는 메틸렌 (-CH₂-), 에틸렌 (-CH₂CH₂-), 프로필렌 이성질체 (예컨대, -CH₂CH₂CH₂- 및 -CH(CH₃)CH₂-) 등과 같은 기로 예시된다.

용어 "저급 알킬렌" 은 분지 또는 비분지 포화 탄화수소 사슬, 바람직하게는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 의 탄화수소 사슬의 이중라디칼을 지칭한다.

용어 "치환된 알킬렌" 은 하기를 지칭한다:

(1) 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO₂-알킬, SO₂-아릴 및 -SO₂-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기를 갖는, 상기 정의된 알킬렌기; 상기 정의에 의해 달리 제한되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)_nR (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임)에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 추가적으로 임의 치환될 수 있음; 또는

(2) 산소, 황 및 NR_a- (식 중, R_a 는 수소, 임의 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 선택됨) 으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 20 개의 원자가 개입된, 상기 정의된 알킬렌기, 또는 카르보닐, 카르복시에스테르, 카르복시아미드 및 술포닐로부터 선택된 기; 또는

(3) 상기 정의된 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기를 가지고, 또한 상기 정의 된 1 내지 20 개의 원자가 개입된, 상기 정의된 알킬렌기. 치환된 알킬렌의 예는 클로로메틸렌 (-CH(Cl)-), 아미노에틸렌 (-CH(NH₂)CH₂-), 메틸아미노에틸렌 (-CH(NHMe)CH₂-), 2-카르복시프로필렌 이성질체 (-CH₂CH(CO₂H)CH₂-), 에톡시에틸 (-CH₂CH₂O-CH₂CH₂-), 에틸메틸아미노에틸 (-CH₂CH₂N(CH₃)CH₂CH₂-), 1-에톡시-2-(2-에톡시-에톡시)에탄 (-CH₂CH₂O-CH₂CH₂-OCH₂CH₂-OCH₂CH₂-) 등이다.

용어 "아르알킬" 은 알킬렌기에 공유적으로 연결된 아릴기를 나타내고, 아릴 및 알킬렌은 본원에 정의되어 있다. "임의 치환된 아르알킬" 은 임의 치환된 알킬렌기에 공유적으로 연결된 임의 치환된 아릴기를 지칭한다. 이러한 아르알킬기는 벤질, 페닐에틸, 3-(4-메톡시페닐)프로필 등으로 예시된다.

용어 "알콕시" 는 R-O- 기 {식 중, R 은 임의 치환된 알킬 또는 임의 치환된 시클로알킬이거나, 또는 R 은 -Y-Z 기 (식 중, Y 는 임의 치환된 알킬렌이고, Z 는 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 알키닐임) 임}, 또는 임의 치환된 시클로알케닐을 지칭하고, 여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐은 본원에 정의된 바와 같다. 바람직한 알콕시기는 알킬-O- 이고, 예컨대, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, iso-프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥소옥시, 1,2-디메틸부톡시 등을 포함한다.

용어 "저급 알콕시" 는 R 이 상기 정의한 바와 같은 임의 치환된 저급 알킬인 R-O- 기를 지칭한다. 이 용어는, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, iso-프로폭시, n-부톡시, iso-부톡시, t-부톡시, n-헥실옥시 등과 같은 기로 예시된다.

용어 "알킬티오" 는 R 이 알콕시에 대해 정의된 바와 같은 R-S- 기를 지칭한다.

용어 "알케닐" 은 바람직하게는 탄소수 2 내지 20, 더욱 바람직하게는 탄소수 2 내지 10, 더욱더 바람직하게는 탄소수 2 내지 6 이고, 1 내지 6 개, 바람직하게는 1 개의 이중 결합 (비닐) 을 갖는 분지 또는 비분지 불포화 탄화수소기의 단일라디칼을 지칭한다. 바람직한 알케닐기는 에테닐 또는 비닐 (-CH=CH₂), 1-프로필렌 또는 알릴 (-CH₂CH=CH₂), 이소프로필렌 (-C(CH₃)=CH₂), 비시클로[2.2.1]헵탄 등을 포함한다. 알케닐이 질소에 부착되는 경우, 상기 이중결합은 질소에 대해 알파일 수 없다.

용어 "저급 알케닐" 은 탄소수 2 내지 6 의 상기 정의된 알케닐을 지칭한다.

용어 "치환된 알케닐" 은 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO₂-알킬, SO₂-아릴 및 -SO₂-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 갖는 상기 정의된 알케닐기를 지칭한다. 상기 정의에 의해 달리 제한되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)_nR (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임)에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 추가적으로 임의 치환될 수 있다.

용어 "알키닐" 은 탄소수 2 내지 20, 보다 바람직하게는 탄소수 2 내지 10, 더욱더 바람직하게는 탄소수 2 내지 6 이고, 1 개 이상, 바람직하게는 1 내지 6 개의 아세틸렌 (삼중결합) 불포화 부위를 갖는 불포화 탄화수소의 단일라디칼을 지칭한다. 바람직한 알키닐기는 에티닐, (-C≡CH), 프로파르길 (또는 프로피닐, -C≡CCH₃) 등을 포함한다. 알키닐이 질소에 부착되는 경우, 상기 삼중결합은 질소에 대해 알파일 수 없다.

용어 "치환된 알키닐" 은 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO₂-알킬, SO₂-아릴 및 -SO₂-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 갖는 상기 정의된 알키닐기를 지칭한다. 상기 정의에 의해 달리 제한되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)_nR (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임)에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 추가적으로 임의 치환될 수 있다.

용어 "아미노카르보닐" 은 -C(O)NRR 기 (식 중, 각각의 R 은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴이거나, 또는 두 개의 R 이 모두 연결되어 헤테로시클릭기 (예컨대, 모르폴리노)를 형성함)를 지칭한다. 상기 정의에 의해 달리 제한되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)_nR (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임)에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 추가적으로 임의 치환될 수 있다.

용어 "에스테르" 또는 "카르복시에스테르" 는 -C(O)OR 기 (식 중, R 은 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴임) 을 나타내고, 알킬, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 또는 -S(O)_nR_a, (식 중, R_a 는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 에 의해 추가로 임의 치환될 수 있다.

용어 "아실아미노" 는 -NRC(O)R 기 (식 중, R 은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴임)를 지칭한다. 모든 치환기는 알킬, 알콕 시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)_nR (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임)에 의해 추가적으로 임의 치환될 수 있다.

용어 "아실옥시" 는 -O(O)C-알킬, -O(O)C-시클로알킬, -O(O)C-아릴, -O(O)C-헤테로아릴, 및 -O(O)C-헤테로시클릴기를 지칭한다. 상기 정의에 의해 달리 제한되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)_nR (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임)에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 추가적으로 임의 치환될 수 있다.

용어 "아릴" 은 단환 (예컨대, 페닐) 또는 다환 (예컨대, 비페닐) 또는 다중 축합(융합)환 (예컨대, 나프틸, 플루오레닐, 안트릴) 을 갖는 탄소수 6 내지 20 의 방향족 탄소고리기를 지칭한다. 바람직한 아릴은 페닐, 플루오레닐, 나프틸 등을 포함한다.

아릴 치환기의 정의에 의해 달리 제한되지 않는 한, 상기 이릴기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시 아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO₂-알킬, SO₂-아릴 및 -SO₂-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환될 수 있다. 상기 정의에 의해 달리 제한되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)_nR (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임)에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 추가적으로 임의 치환될 수 있다.

용어 "아릴옥시" 는 아릴 -O- 기를 나타내고, 상기 아릴기는 상기 정의된 바와 같고, 상기 정의된 바와 같은 임의 치환된 아릴기를 포함한다. 용어 "아릴티오" 는 R-S- 기 (식 중, R 은 아릴에 대해 정의된 바와 같음)를 지칭한다.

용어 "아미노" 는 -NH₂기를 지칭한다.

용어 "치환된 아미노" 는 -NRR 기 (식 중, R 은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단, 두 개의 R 은 모두가 수소가 아님), 또는 -Y-Z 기 (식 중, Y 는 임의 치환된 알킬렌이고, Z 는 알케닐, 시클로알케닐 또는 알키닐임)를 지칭한다. 상기 정의에 의해 달리 제한되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)_nR (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임)에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 추가적으로 임의 치환될 수 있다.

용어 "카르복시알킬" 은 -C(O)O-알킬, -C(O)O-시클로알킬을 나타내고, 여기서, 알킬 및 시클로알킬은 본원에 정의되어 있으며, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 또는 -S(O)_nR (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 에 의해 추가적으로 임의 치환될 수 있다.

용어 "시클로알킬" 은 단환 또는 다중 축합환을 갖는 탄소수 3 내지 20 의 고리형 알킬기를 지칭한다. 상기 시클로알킬기는 예컨대, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로옥틸 등과 같은 단환 구조, 또는 아다만타닐 (adamantanyl) 및 비시클로[2.2.1]헵탄과 같은 다환 구조, 또는 아릴기, 예컨대 인단 등에 융합된 고리형 알킬기를 포함한다.

용어 "치환된 시클로알킬" 은 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO₂-알킬, SO₂-아릴 및 -SO₂-헤테로아릴로 이루어 진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 갖는 시클로알킬기를 지칭한다. 상기 정의에 의해 달리 제한되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)_nR (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임)에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 추가적으로 임의 치환될 수 있다.

용어 "할로겐" 또는 "할로" 는 플루오로, 브로모, 클로로 및 요오도를 지칭한다.

용어 "아실" 은 -C(O)R 기 (식 중, R 은 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 아릴, 및 임의 치환된 헤테로아릴임)를 지칭한다.

용어 "헤테로아릴" 은 하나 이상의 환 내에 1 내지 15 개의 탄소원자, 및 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 방향족기 (예컨대, 불포화됨)를 지칭한다.

헤테로아릴 치환기에 대한 정의에 의해 달리 제한되지 않는 한, 상기 헤테로아릴기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬 (알킬에스테르), 아릴티오, 헤테로아릴, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO₂-알킬, SO₂-아릴 및 -SO₂-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환될 수 있다. 상기 정의에 의해 달리 제한되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)_nR (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임)에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 추가적으로 임의 치환될 수 있다. 상기 헤테로아릴기는 단환 (예컨대, 피리딜 또는 푸릴) 또는 다중 축합환 (예컨대, 인돌리지닐, 벤조티아졸, 벤조티에닐) 을 가질 수 있다. 질소 헤테로사이클 및 헤테로아릴의 예로는 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 이소티아졸, 페나진, 이속사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린 등을 비롯하여, N-알콕시-질소 함유 헤테로아릴 화합물이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다.

용어 "헤테로아릴옥시" 는 헤테로아릴-O- 기를 지칭한다.

용어 "헤테로시클릴" 은 환 내에 1 내지 40 개의 탄소원자, 및 질소 및 황, 인 및/또는 산소로부터 선택되는 1 내지 10 개의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖는, 단환 또는 다중 축합환을 갖는 단일라디칼 포화기를 지칭한다.

헤테로시클릭 치환기에 대한 정의에 의해 달리 제한되지 않는 한, 상기 헤테로시클릭기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO₂-알킬, SO₂-아릴 및 -SO₂-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환될 수 있다. 상기 정의에 의해 달리 제한되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)_nR (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임)에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 추가적으로 임의 치환될 수 있다. 헤테로시클릭기는 단환 또는 다중 축합환을 가질 수 있다. 바람직한 헤테로시클릭기는 테트라히드로푸라닐, 모르폴리노, 피페리디닐 등을 포함한다.

용어 "티올" 은 -SH 기를 지칭한다.

용어 "치환된 알킬티오" 는 -S-치환된 알킬기를 지칭한다.

용어 "헤테로아릴티올" 은 -S-헤테로아릴기를 지칭하고, 상기 헤테로아릴기는 상기 정의된 바와 같으며, 상기 정의된 임의 치환된 헤테로아릴기를 포함한다.

용어 "술폭시드" 는 -S(O)R 기 (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임) 를 나타낸다. 치환된 술폭시드는 -S(O)R 기 (식 중, R 은 본원에 정의된 바와 같은 치환된 알킬, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴임) 를 지칭한다.

용어 "술폰" 은 -S(O)₂R 기 (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)을 지칭한다. "치환된 술폰" 은 -S(O)₂R 기 (식 중, R 은 본원에 정의된 바와 같은 치환된 알킬, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴임)을 나타낸다.

용어 "케토" 는 -C(O)- 기를 나타낸다. 용어 "티오카르보닐" 은 -C(S)- 기를 나타낸다. 용어 "카르복시" 는 -C(O)-OH 기를 나타낸다.

"임의의" 또는 "임의로" 는, 이어서 기술되는 사건 또는 상황이 일어날 수도 일어나지 않을 수도 있음을 의미하며, 상기 표현에는 상기 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 그렇지 않은 경우가 포함된다.

용어 "화학식 I 의 화합물" 은 개시된 바와 같은 본 발명의 화합물, 및 이러한 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 에스테르, 수화물, 다형체 및 프로드러그를 포함하는 것으로 의도된다. 또한, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있으며, 라세믹 혼합물로서 또는 각각 거울상 이성질체 또는 부분 입체이성질체로서 제조될 수 있다. 임의의 주어진 화학식 I 의 화합물에 존재하는 입체이성질체의 개수는 존재하는 비대칭 중심의 개수에 의존한다 (n 이 비대칭 중심의 개수일 때, 2ⁿ 개의 입체이성질체가 존재할 수 있음). 각각의 입체이성질체는 합성의 몇몇 적절한 단계에서 중간체의 라세믹 또는 비라세믹 혼합물을 분해 (resolve) 하거나, 또는 통상적인 수단으로 화학식 I 의 화합물을 분해함으로써 수득될 수 있다. 각각의 입체이성질체 (각각의 거울상이성질체 및 부분 입체이성질체를 포함함)를 비롯하여, 입체이성질체의 라세믹 및 비라세믹 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함되며, 이들은 모두 달리 특별히 명시하지 않는 한, 본 명세서의 구성에 의해 기술되는 것으로 의도된다.

"이성질체" 는 동일한 분자식을 갖는 상이한 화합물이다.

"입체이성질체" 는 원자가 공간에서 배열되는 방식만 상이한 이성질체이다.

"거울상이성질체" 는 서로 포개어질 수 없는 거울상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물이 "라세믹" 혼합물이다. 용어 "(±)" 는 라세믹 혼합물을 적절히 표시하는데 사용된다.

"부분 입체이성질체" 는, 둘 이상의 비대칭 원자를 가지나 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다.

절대 입체화학은 칸-인골드-프리로그 (Cahn-Ingold-Prelog) R-S 시스템에 따라 특정된다. 상기 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우, 각 키랄 탄소에서의 입체구조는 R 또는 S 로 특정될 수 있다. 절대구조가 알려지지 않은 분해된 화합물은 나트륨 D 선의 파장에서 편광면을 회전시키는 방향 (우 또는 좌) 에 따라 (+) 또는 (-) 로 표시된다.

용어 "화학식 I 의 화합물" 은 개시된 바와 같은 본 발명의 화합물, 및 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 에스테르, 다형체, 및 프로드러그를 포함하는 것으로 의도된다.

용어 "치료적 유효량"은 치료가 필요한 포유 동물에 투여되는 경우에 하기 기재된 바와 같이 치료 효과를 나타내기에 충분한 화학식 I 의 화합물의 양을 나타낸다. 치료적 유효량은 치료되는 대상체 및 질병 상태, 대상체의 체중 및 연령, 질병 상태의 중증도, 투여 방식 등에 따라 달라질 것이며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.

용어 "치료" 또는 "치료함" 은 포유 동물에서의 임의의 질병의 치료를 의미하며, 이는 하기를 포함한다:

(i) 질병을 예방하는 것, 즉, 질병의 임상 증상이 발생하지 않도록 하는 것;

(ii) 질병을 억제하는 것, 즉, 임상 증상의 전개를 정지시키는 것; 및/또는

(iii) 질병을 경감시키는 것, 즉, 임상 증상을 퇴화시키는 것.

많은 경우에, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실기 또는 이와 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은, 화학식 I 의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하며, 생물학적으로 또는 그외에도 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 의미한다. 약학적으로 허용가능한 염기 부가염은 무기 및 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염에는, 단지 예로써, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘 염이 포함된다. 유기 염기로부터 유도된 염에는, 이에 한정되지 않으나, 1 차, 2 차 및 3 차 아민, 예컨대 알킬 아민, 디알킬 아민, 트리알킬 아민, 치환 알킬 아민, 디(치환 알킬) 아민, 트리(치환 알킬) 아민, 알케닐 아민, 디알케닐 아민, 트리알케닐 아민, 치환 알케닐 아민, 디(치환 알케닐) 아민, 트리(치환 알케닐) 아민, 시클로알킬 아민, 디(시클로알킬) 아민, 트리(시클로알킬) 아민, 치환 시클로알킬 아민, 2 치환 시클로알킬 아민, 3 치환 시클로알킬 아민, 시클로알케닐 아민, 디(시클로알케닐) 아민, 트리(시클로알케닐) 아민, 치환 시클로알케닐 아민, 2 치환 시클로알케닐 아민, 3 치환 시클로알케닐 아민, 아릴 아민, 디아릴 아민, 트리아릴 아민, 헤테로아릴 아민, 디헤테로아릴 아민, 트리헤테로아릴 아민, 헤테로시클릭 아민, 디헤테로시클릭 아민, 트리헤테로시클릭 아민, 아민에 대한 치환기 중 2 개 이상이 상이하고, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 혼합 디- 및 트리-아민의 염이 포함된다. 또한, 아미노 질소와 함께 2 또는 3 개의 치환기가 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴기를 형성하는 아민이 포함된다.

적합한 아민의 구체적인 예에는, 단지 예로써, 이소프로필아민, 트리메틸 아민, 디에틸 아민, 트리(이소-프로필) 아민, 트리(n-프로필) 아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 트리메타민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로케인, 히드라바아민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, N-알킬글루카민, 테오브 롬, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, N-에틸피페리딘 등이 포함된다.

약학적으로 허용가능한 산 부가염은 무기 및 유기산으로부터 제조될 수 있다. 무기산으로부터 유도된 염에는, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등이 포함된다. 유기산으로부터 유도된 염에는 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔-술폰산, 살리실산 등이 포함된다.

본원에 사용된 바와 같이, "약학적으로 허용가능한 담체" 에는, 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항균제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수지연제 등이 포함된다. 약학적으로 활성인 물질에 대한 상기 매질 및 제제의 사용은 당업계에 널리 공지되어 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 제제가 활성 성분과 비친화성이지 않는 한, 치료용 조성물에서의 그의 사용이 고려된다. 보충 활성 성분이 또한 조성물에 혼입될 수 있다.

"지방산 산화 저해제" 는 지방산의 산화로부터 ATP 생성을 억제하여 결과적으로 글루코스 및 락테이트의 산화로부터 ATP 생성을 자극하는 화합물을 지칭한다. 심장에서, 대부분의 ATP 생성은 지방산의 대사를 통해 얻어진다. 글루코스 및 락테이트의 대사는 보다 낮은 비율의 ATP 를 제공한다. 그러나, 산소 소비에 있어서, 지방산으로부터의 ATP 의 생성은 글루코스 및 락테이트로부터의 ATP 생성보다 덜 효과적이다. 따라서, 지방산 산화 저해제를 사용하면 소비된 산소의 분자 당 에너지 생성이 더 많이 야기되어, 심장을 더 효율적으로 활동시킨다. 따라서, 지방산 산화 저해제는 산소 수준이 감소된 허혈 환경의 치료에 특히 유용하다.

명명법

본 발명의 화합물의 명명 및 넘버링 (numbering) 은, R⁹ 이 4-크로마닐이고, R¹⁰ 이 2-메틸벤조티아졸-5-일이고, T 는 -O- 이고, X 는 -(CH₂)₄- 이고, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ 및 R⁸ 은 수소이고, Y 는 메틸렌이고, Z 는 산소인 화학식 I 의 대표 화합물로 예시되며, 이는 (2R)-l-[4-(4-크로만-4-일옥시부틸)피페라지닐]-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로판-2-올로 명명된다:

합성 반응 매개변수

용어 "용매", "불활성 무기 용매" 또는 "불활성 용매" 는 그와 함께 기술되는 반응의 조건 하에서 불활성인 용매 [예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 ("THF"), 디메틸포름아미드 ("DMF"), 클로로포름, 메틸 클로리드 (또는 디클로로메탄), 디에틸 에테르, 메탄올, 피리딘 등] 를 나타낸다. 반대로 기술되지 않는한, 본 발명의 반응에 사용되는 용매는 불활성 유기 용매이며, 반응은 불활성 기체, 바람직하게는 질소 하에서 수행된다.

용어 "적량" 은 명시된 작용을 달성하기에 충분한 양, 예를 들어, 용액을 목적되는 용량 (즉, 100%) 으로 만들기에 충분한 양을 첨가하는 것을 의미한다.

화학식 I 의 화합물의 합성

본 발명의 화합물은 통상적이며 널리 공지된 합성법을 사용하여 제조될 수 있다. 전형적으로, 중앙 질소 헤테로사이클을 포함하는 분자의 부분이 첫째로 제조된 후, 목적되는 Y-Z-R⁹ 치환기가 첨가된다. T 가 O, S, 또는 -CO-NH- 인 경우, 또는 R⁹ 및 T 가 임의 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하는 경우, X-T-R⁹ 치환기 첨가는 간단한 치환 반응을 사용하여 달성될 수 있다. 반응식 I 는 Q 가 -N< 인 경우, 이러한 일반적인 합성 경로를 나타낸다:

[식 중, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, X, Y 및 Z 은 본 발명의 개요에 정의된 바와 같으며, Hal 은 할로겐이며, t-but 는 3차 부틸이다].

출발 물질

화학식 (1), (2) 및 (4) 의 화합물은 시판중이거나, 또는 당업자에게 주지된 통상의 방법으로 제조될 수 있다.

예를 들어, R¹ 및 R⁵ 이 함께 취해질 경우 다리결합 (bridging) 메틸렌기를 나타내는 화학식 (4) 의 화합물에 대한 전구물질, 즉:

은 시판중인 [(1S,4S)-(+)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄] 이거나, 또는 문헌 [J. Org. Chem., 1990, 55, 1684-7] 에 개시된 절차에 의해 제조될 수 있다. 유사하게, R¹ 및 R⁵ 가 함께 취해질 경우 다리결합 메틸렌기를 나타내는 화학식 (4) 의 화합물에 대한 전구물질, 및 R¹ 및 7⁵ 이 함께 취해질 경우 다리결합 메틸렌기를 나타내는 화학식 (4) 의 화합물에 대한 전구물질은 문헌 [J. Med. Chem., 1974, 17, 481-7] 에서 발견되는 공개된 절차에 의해 제조될 수 있다. R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷ 이 수소이고 R⁸ 이 -C(O)NH₂ 인 화학식 (4) 의 화합물에 대한 전구물질은 시판중인 화합물인 피페라진-2-카르복사미드로부터 제조된다.

단계 1- 화학식 (3) 의 제조

화학식 (3) 의 화합물은 통상적으로 화학식 (1) 의 화합물, 예를 들어 5-히드록시-2-메틸벤조티아졸을, 라세믹 또는 키랄일 수 있는 화학식 (2) 의 에폭시드와 반응시킴으로써 제조된다. 일반적으로, 상기 두 화합물을 불활성 용매, 바람직하게는 바람직하게는 케톤, 예를 들어 아세톤, 및 3 차 유기 염기 또는 무기 염기, 바람직하게는 탄산칼륨 중에서, 대략 환류 온도에서, 약 8 ~ 48 시간, 바람직하게는 하룻밤 동안 혼합시킨다. 반응이 실질적으로 완료되면, 통상의 방법, 예를 들어, 여과, 감압 하의 용매 제거 후, 실리카 겔 상에서의 잔류물의 크로마토 그래피에 의해 화학식 (3) 의 생성물을 단리시킨다. 이와 달리, 여과 후, 생성물을 여과물로부터 결정화할 수 있다.

단계 2 - 화학식 (5) 의 제조

이어서, 화학식 (3) 의 화합물을 화학식 (4) 의 보호된 피페라진과 반응시킨다. 일반적으로, 상기 두 화합물을 불활성 용매, 바람직하게는 할로겐화 용매, 예를 들어 메틸렌 클로라이드 중에서, 임의로 촉매, 예를 들어 이테르븀 (III) 트리플루오로메탄술포네이트의 존재 하에서 혼합시킨다. 촉매의 존재 하에 상기 반응을 수행할 경우, 반응은 약 0 ~ 30 ℃, 바람직하게는 대략 실온에서, 약 8 ~ 48 시간, 바람직하게는 하룻밤 동안 수행된다. 촉매의 부재 하에서, 상기 혼합물은 트리에틸아민의 존재 중, 유사한 시간 동안 환류된다. 반응이 실질적으로 완료되면, 통상의 방법, 예를 들어, 감압 하의 용매 제거 후, 실리카 겔 상에서의 잔류물의 크로마토그래피에 의해 화학식 (5) 의 생성물을 단리시킨다.

단계 3 - 화학식 (6) 의 제조

이후, 화학식 (5) 의 화합물은 N-Boc 보호 카르바메이트를 가수분해시켜 탈보호되었다. 일반적으로, 화학식 (5) 의 화합물은 불활성 용매, 바람직하게는 할로겐화 용매, 예를 들어 메틸렌 클로리드, 및 강한 산, 예를 들어 트리플루오로아세트산의 혼합물에 용해된다. 상기 반응은 약 0~30℃, 바람직하게는 대략 실온에서, 약 8~48 시간 동안, 바람직하게는 밤새 수행된다. 반응이 실질적으로 완결되면, 통상적인 방법, 예를 들어, 염기를 첨가하여 여분의 산을 제거하고, 감압 하에서 용매를 제거함에 의해 화학식 (6) 의 생성물을 단리시킨다.

단계 4 - 화학식 I 의 화합물의 제조

이후, 화학식 (6) 의 화합물을 화학식 (7) 의 화합물 (R⁹-T-X-Hal), 예를 들어, (4-브로모부톡시)시클로펜탄과 반응시킨다. 이러한 화합물의 예는 3(4-클로로부톡시)벤젠, 2-브로모-l-(2-메틸페녹시)에탄, 또는 4-브로모-1-인단-5-일옥시부탄 등이다. 이러한 화합물은 시판되거나, 당업계에 공지된 방법에 의해 제조되거나 (예를 들어, J.Med.Chem, 1996,39, 237-243 참조), 여기에 나타난 바와 같이 제조된다. 일반적으로, 2개의 화합물이 불활성 용매, 바람직하게는 양성자성 용매, 예를 들어 에탄올 중, 무기 또는 3차 유기 염기, 바람직하게는 트리에틸아민의 존재 하에서 혼합된다. 반응은 약 30~100℃, 바람직하게는 대략 환류에서, 약 8 내지 48 시간 동안, 바람직하게는 밤새 수행된다. 반응이 실질적으로 완결되면, 통상적인 방법, 예를 들어, 감압 하에서 용매 제거 후, 크로마토그래피에 의해 화학식 I 의 생성물을 단리시킨다.

화학식 I 의 화합물의 합성에 대한 변화

화학식 (6) 의 대안적인 제조

보호기의 사용을 피하는, R⁸ 이 저급 알킬이고, R¹~R⁷ 이 수소인, 화학식 (6) 의 화합물을 제조하기 위해 변형된 절차가 사용될 수 있다.

화학식 (3) 의 화합물을 2-메틸피페라진과 반응시킨다. 일반적으로, 상기 두 화합물은 양성자성 용매, 예를 들어 에탄올 중 혼합된다. 반응은 약 5~100℃, 바람직하게는 약 80℃ 에서, 약 1~12 시간 동안, 바람직하게는 약 5 시간 동안 수행된다. 반응이 실질적으로 완결되면, 통상적인 방법, 예를 들어, 감압 하에서 용매 제거 후, 실리카 겔 상의 잔류물의 크로마토그래피에 의해 화학식 (6) 의 생성물을 단리시킨다.

이후, 화합물 (6) 의 화합물을 상기 기술된 반응식 I, 단계 4 와 같이 화학식 (7) 의 화합물과 반응시켜, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷ 이 수소이며, R⁸ 이 메틸인 화학식 I 의 화합물을 제공한다.

화학식 (7a) 의 화합물을 사용한 대안적인 제조

대안적으로, R⁹-T-X 부분은 CH₂-CH(OH)-Y-Z-R^l0 치환기의 첨가 전에 중앙 고리에 첨가될 수 있다. R¹~R³ 및 R⁵~R⁸ 이 수소이며 R⁴ 이 메틸인 예가 반응식 IB 에 나타나 있다.

화학식 (7) 의 화합물을 2-메틸피페라진과 반응시킨다. 일반적으로, 상기 두 화합물을 불활성 용매, 바람직하게는 양성자성 용매, 예를 들어 에탄올 중, 무기 또는 3 차 유기 염기, 바람직하게는 트리에틸아민의 존재 중 혼합한다. 반응은 약 30~100℃, 바람직하게는 약 80℃ 에서, 약 1~12 시간 동안, 바람직하게는 약 8 시간 동안 수행된다. 반응이 실질적으로 완결되면, 통상적인 방법, 예를 들어, 감압 하에서 용매 제거 후, 크로마토그래피에 의해 화학식 (7a) 의 생성물을 단리시킨다.

이후, 화합물 (7a) 의 화합물을 상기 기술된 반응식 I, 단계 2 와 같이 화학식 (3) 의 에폭시드와 반응시켜, R¹, R², R³, R⁵, R⁶, R⁷ 및 R⁸이 수소이며, R⁴ 가 메틸인 화학식 I 의 화합물을 제공한다.

화학식 (7a) 의 화합물은 또한 화학식 (7) 의 화합물의 비닐 유도체를 사용하여 합성될 수 있다. R¹~R³ 및 R⁵~R⁸ 이 수소이며 R⁴ 이 메틸인 예가 반응식 IC 에 나타나 있다.

화학식 (7') 의 화합물을 2-메틸피페라진과 반응시킨다. 일반적으로, 상기 두 화합물은 불활성 용매, 바람직하게는 양성자성 용매, 예를 들어 아세트산 중 혼합된다. 반응은 약 30~100℃, 바람직하게는 약 50℃ 에서, 약 8~24 시간 동안, 바람직하게는 약 14 시간 동안 수행된다. 반응이 실질적으로 완결되면, 통상적인 방법, 예를 들어, 감압 하에서 용매 제거 후, 크로마토그래피에 의해 화학식 (7a) 의 생성물을 단리시킨다.

화학식 (7') 의 화합물은 또한 화학식 (6) 의 구조를 갖는 화합물과 반응하여 화학식 I 화합물을 제공할 수 있다. 상기 기술된 바와 같이, 두 화합물을 불활성, 양성자성 용매, 예컨대 아세트산 중 혼합하고, 30~100℃ 에서 약 8 내지 24 시간 동안 반응하도록 한다. 이후, 화학식 I 화합물은 통상의 방법을 사용하여 단리되고 정제될 수 있다.

중앙 고리의 보호된 이형은 화학식 (7a) 의 화합물의 합성에서도 사용될 수 있음이 이해될 것이다. R¹~R³ 및 R⁵~R⁸ 이 수소이며 R⁴ 이 메틸인 예가 반응식 ID 에 나타나 있다.

화학식 (7) 의 화합물을 단계 2 에 기술된 절차에 따라 N-Boc 보호된 2-메틸피페라진과 반응시킨다. 이후, 수득되는 보호된 화합물 (여기서 (7a')) 은 단계 3 에서 실행된 바와 같이 탈보호되어 화학식 (7a) 의 화합물을 제공한다.

Q 가 -NH-CH< 인 화합물의 대안적인 제조

화학식 (4a) 의 화합물을 사용한 방법

하기 화학식 (4a) 의 화합물로부터 출발하여, Q 가 -NH-CH< 인 화학식 I 의 화합물을 제조하기 위해 반응식 I 에 묘사된 방법과 유사한 방법이 사용될 수 있다:

화학식 (4a) 의 화합물은 BOC 유도체로 보호된, 임의 치환된 4-아미노피페리딘이며, 시판되거나 또는 당업계에 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 이후, 화학식 (4a) 의 화합물을 상기 2, 3 및 4 에 나타난 바와 같이 반응시켜 X 가 -NH-CH 인 화학식 I 의 화합물을 수득한다.

화학식 (4b) 의 화합물을 사용한 방법

Q 가 -NH-CH< 인 화학식 I 의 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있는 추가적인 방법은 화학식 (4b) 의 화합물로부터 출발한다:

보통 HCl 염의 형태로 수득되는 임의 치환된 피페리딘-4-온인 화학식 (4b) 의 화합물은 시판되거나, 당업계에 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 (4b) 의 화합물을 상기 단계 2 에서 나타낸 바와 같이 화학식 (3) 의 화합 물과 반응시켜 화학식 (5b) 의 화합물을 수득한다.

이후, 화합물 (5b) 의 화합물을 화학식 (7) 의 화합물, 즉, 화학식 (7b) 의 화합물 (R⁹-T-X-NH₂) 의 아민 유도체, 예를 들어 (3R)-3-아미노-1-(4-클로로페닐)피롤리딘-2-온, (3R)-3-아미노-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2-온, (3R)-3-아미노-1-(4-메틸페닐)피롤리딘-2-온, 또는 (3R)-3-아미노-1-(2-클로로-4-플루오로-페닐)피롤리딘-2-온 등과 반응시킨다. 이러한 화합물은 시판되거나, 당업계에 널리 공지된 방법 (예를 들어, J.Med.Chem, 1996,39,237-243 참조) 에 의해 제조되거나, 또는 여기에 나타낸 바와 같이 제조된다.

일반적으로, 상기 두 화합물은 불활성 용매, 바람직하게는 양성자성 용매, 예를 들어 에탄올 중, 무기 또는 3차 유기 염기 및/또는 기타 환원제의 존재 중에서 혼합된다. 염기/환원제의 하나의 바람직한 조합은 디이소프로필아민 및 소듐 프리아세톡시보로히드라이드의 혼합물이다. 반응은 약 20~30℃, 바람직하게는 실온에서, 약 8~72 시간 동안, 바람직하게는 최소 2일 동안 수행된다. 반응이 실질적으로 완결되면, 통상적인 방법, 예를 들어, 감압 하에서 용매 제거 후, 크로마토그래피에 의해 화학식 I 의 생성물을 단리시킨다.

T 가 -SO ₂ -NH- 또는 -NH-SO ₂ - 인 화합물을 위한 대안적인 제조

T 가 -S0 ₂ -NH- 인 경우의 방법

T 가 -S0₂-NH- 또는 -NH-SO₂- 인 경우, 합성이 일반적으로 더 관계될 것이다. T 가 -S0₂-NH- 인 경우, T 부분은 첫째로 분자의 핵심에 결합된 그 최내부의 아미노와의 적절한 위치에서 형성되고, 이후, 최종 단계에서 술포닐 부분이 첨가된다. 적절한 반응 경로가 반응식 II 에 묘사되어 있다. 당업자는 반응식 II 에서 X 가 공유 결합일 수 없음을 알것이다.

단계 1 - 화학식 (9) 의 제조

반응식 II 에 나타난 바와 같이, 할로알킬프탈이미드를 트리에틸아민 중, 화학식 (6) 의 화합물과 약 80℃ 내지 약 100℃ 에서 12 내지 24 시간 동안 반응시킨다. 화학식 (6a) 의 화합물 또한 사용될 수 있음을 유념해야 한다. 수득되는 생성물인 화학식 (9) 의 화합물은 통상적인 방법을 사용하여 농축되고 정제될 수 있다.

단계 2 - 화학식 (10) 의 제조

화학식 (9) 의 화합물을 메탄올과 같은 극성 용매에 넣고 히드라진 수화물과 12 내지 18 시간 동안 반응시킨다. HCl 과 같은 산을 용액에 첨가하고 혼합물을 약 85℃ 에서 한 시간 동안 가열한다. 열의 적용 및 산의 첨가는 프탈이미드 잔류물의 용액으로부터의 침전을 초래한다. 이후, 화학식 (10) 의 화합물은 첫째로 여액의 pH 를 약 14 로 증가시킨 후, 화합물을 Et₂O 와 같은 용매로 추출시켜 여액으로부터 정제된다.

단계 3 - 화학식 I 의 화합물인 화학식 (11) 의 제조

화학식 (10) 의 아민 화합물이 제조된 후, 화학식 I 의 R⁹-SO₂ 부분을 단순 치환에 의해 첨가한다. 술포닐 클로라이드와 같은 할로겐화 술포닐 화합물이 사용될 수 있으며, 디메톡시에탄과 같은 극성 용매 중 0℃ 에서 1 내지 20 시간 동안 반응시킨다. 여기서 화학식 (II) 의 화합물인, 수득되는 화학식 I 화합물은 이후 통상적인 방법을 사용하여 정제될 수 있다.

T 가 -NH-SO ₂ - 인 방법

T 가 -NH-SO₂- 인 경우, 할로겐-기재 치환 반응이 목적되는 화합물을 합성하기 위해 사용될 수 있다. 할로겐화 전구체는 시판되거나 통상적으로 합성될 수 있다. 적절한 반응 경로가 반응식 III 에 묘사되어 있다.

단계 1 - 화학식 (13) 의 제조

반응식 III 에 나타난 바와 같이, R⁹-아민 전구체 (11) 를 트리에틸아민 중 화학식 (12) 의 디할로알킬술포닐 화합물과 반응시킨 후, 산으로 헹군다. 통상적인 분리 및 정제는 수득되는 화학식 (13) 의 비닐 치환된 R⁹ 술폰아미드 전구체를 제공한다.

단계 2 - 화학식 I 의 제조

화학식 (13) 의 비닐 치환된 R⁹ 술폰아미드 전구체가 제조된 후, 이를 화학식 (6), 또는 임의로 (6a) 의 화합물과 반응시켜 목적되는 화학식 I 의 화합물을 수득할 수 있다. 일반적으로, 이러한 반응은 디이소프로필에틸아민 (DIEA) 의 존재 중 EtOH 와 같은 극성 용매 중 일어난다. 수득되는 화학식 I 화합물, 여기서 화학식 (14) 의 화합물은 이후 통상적인 방법을 사용하여 정제될 수 있다.

이전과 같이, 다른 절차가 사용될 수 있으며 CH₂-CH(OH)-Y-Z-R^l0 치환기의 첨가 전 R⁹-T-X 부분이 중앙 고리에 첨가될 수 있다. R¹-R³ 및 R⁵-R⁸ 이 수소인 경우, R⁴는 메틸이며, X 는 에틸렌인 예가 반응식 IIIA 에 나타나 있다.

화학식 (13) 의 화합물을 2-메틸피페라진과 반응시킨다. 일반적으로, 두 화합물은 불활성 용매, 바람직하게는 양성자성 용매, 예를 들어 에탄올 중, 무기 또는 3차 유기 염기, 바람직하게는 트리에틸아민의 존재 하에서 혼합된다. 반응을 약 30~100℃, 바람직하게는 약 80℃ 에서, 약 2~12 시간, 바람직하게는 약 8 시간 동안 수행한다. 반응이 실질적으로 완결되면, 통상적인 방법, 예를 들어 감압 하 용매 제거 후, 크로마토그래피에 의해 화학식 (7b) 의 생성물을 단리시킨 다.

화학식 (7b) 의 화합물을 이어서 반응식 I, 단계 2 에 기재된 바와 같이 화학식 (3) 의 에폭시드와 반응시켜, R¹, R², R³, R⁵, R⁶, R⁷ 및 R⁸ 이 수소이며, R⁴ 가 메틸이며, T 가 -NH-SO₂- 인 화학식 I 의 화합물을 제공한다.

용도, 시험 및 투여

일반적인 용도

화학식 I 의 화합물은, 외상으로 인한 손상에 대한 골격근의 보호, 간헐파행, 쇼크, 및 심방 및 심실 부정맥, 프린츠메탈 (이형) 협심증, 안정 협심증, 불안정 협심증, 심장, 신장, 간 및 뇌에서의 허혈 및 재관류 손상, 운동 유도 협심증, 울혈성 심장 질환, 및 심근경색증을 포함하는 심혈관계 질환을 포함하는, 지방산 산화 저해제 및/또는 레이트 소듐 통로 차단제의 투여에 반응하는 것으로 알려진 상태의 치료에 효과적이다. 화학식 I 의 화합물은 또한 이식에 사용되는 공여자의 조직 및 장기 보존에 사용될 수 있으며, 혈전용해제, 응고방지제 및 기타 제제와 함께 공동투여될 수 있다.

시험

활성 시험은 상기 언급된 특허 및 특허 출원, 및 하기 실시예에 기재된 바와 같이, 당업자에게 자명한 방법으로 수행한다.

약학적 조성물

화학식 I 의 화합물은 보통 약학적 조성물의 형태로 투여된다. 따라서, 본 발명은 활성 성분으로서 화학식 I 의 하나 이상의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 불활성 고체 희석제 및 충전제를 포함하는 담체, 멸균 수용액 및 각종 유기 용매를 포함하는 희석제, 침투 증강제, 가용화제 및 아쥬반트를 함유하는 약학적 조성물을 제공한다. 화학식 I 의 화합물은 단독으로 또는 기타 치료제와 조합하여 투여될 수 있다. 상기 조성물은 약학 분야에 주지된 방식으로 제조된다 [예를 들어, (Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 17^th Ed. (1985)) 및 ("Modern Pharmaceutics", Marcel Dekker, Inc. 3^rd Ed. (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.)) 참조].

투여

화학식 I 의 화합물은 유사한 용도를 갖는 제제에 대해 허용된 임의의 투여 방식, 예를 들면 참조문헌으로 인용된 특허 및 특허출원에 기술된 바와 같이, 직장, 협측 (buccal), 비강 및 경피 경로를 포함하여, 동맥내 주사, 정맥내, 복강내, 비경구, 근육내, 피하, 경구, 국소적으로, 흡입제로서, 또는 스텐트 (stent), 예를 들면 동맥에 삽입되는 원통형 중합체와 같은 함침되거나 코팅된 장치를 통해, 단일 투여량으로 또는 복수 투여량으로 투여될 수 있다.

한 투여 방식은 비경구, 특히 주사 투여이다. 본 발명의 신규한 조성물이 주사 투여되기 위해 혼입될 수 있는 형태에는, 참기름, 옥수수유, 면실유 또는 땅콩유, 및 엘릭시르, 만니톨, 덱스트로오스를 갖는 수성 또는 오일 현탁액, 또는 에멀젼, 또는 멸균 수용액, 및 유사한 약학적 비히클 (vehicle)이 포함된다. 염수 중의 수용액 또한 통상적으로 주사제에 사용되나, 본 발명의 맥락에서는 덜 바람직하다. 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등 (및 이의 적당한 혼합물), 시클로덱스트린 유도체 및 식물성 오일 또한 사용될 수 있다. 예를 들면, 레시틴과 같은 코팅의 사용으로, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 사용으로 적절한 유동성을 유지시킬 수 있다. 미생물의 작용의 예방은 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들면 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 야기될 수 있다.

멸균 주사 용액은 화학식 I 의 화합물을 필요한 양으로, 필요에 따라 상기 언급한 각종 기타 성분과 함께 적절한 용매에 혼입한 후, 여과 멸균함으로써 제조된다. 일반적으로, 분산액은 각종 멸균 활성 성분을, 기본 분산액 매질 및 상술한 것들 중 필요한 기타 성분을 함유하는 멸균 비히클에 혼입함으로써 제조된다. 멸균 주사 용액의 제조용 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조방법은, 미리 멸균-여과된 그의 용액으로부터 활성 성분 및 임의의 바람직한 부가적 성분의 분말을 생성하는 진공 건조 및 냉동 건조 기법이다.

화학식 I 의 화합물은 예를 들어, 본 개시 내용의 견지에서 당업자에게 공지된 방법을 이용하여, 예를 들어, 확산에 의해 스텐트 내로 함침될 수 있거나, 또는 겔 형태와 같은 스텐트 상에 코팅될 수 있다.

경구 투여는 화학식 I 의 화합물의 투여를 위한 또다른 경로이다. 투여는 캡슐 또는 장용 코팅정 (enteric coating tablet) 등을 통해 이루어질 수 있다. 하나 이상의 화학식 I 의 화합물을 함유하는 약학적 조성물의 제조에 있어서, 활성 성분은 보통 부형제로 희석하고/하거나, 캡슐, 샤세이 (sachet), 종이 또는 기타 용기의 형태일 수 있는 담체 내에 담는다. 부형제가 희석제 역할을 하는 경우, 이는 활성 성분을 위한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질 (상기와 같은) 의 형태일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 환제, 분말, 마름모꼴 정제 (lozenge), 샤세이, 캬세이 (cachet), 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸 (고체로서 또는 액체 매질 중에), 예컨대 10 중량% 이하의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 멸균 주사 용액, 및 멸균 포장 분말의 형태일 수 있다.

적당한 부형제의 일부 예에는, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 칼슘 포스페이트, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미세결정성 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 멸균수, 시럽 및 메틸 셀룰로오스가 포함된다. 제형에는 추가로 하기가 포함될 수 있다: 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 미네랄 오일과 같은 윤활제; 습윤제; 유화제 및 현탁제; 메틸- 및 프로필히드록시-벤조에이트와 같은 보존제; 감미제 및 풍미제.

본 발명의 조성물은 당업계에 공지된 절차를 이용하여 환자에게 투여된 후 활성 성분의 속방, 서방 또는 지연방출 (delayed release)을 제공하도록 제형화될 수 있다. 경구 투여용 제어 방출 약물 전달 시스템에는 삼투압 펌프 시스템, 및 고분자 코팅된 저장소 또는 약물-고분자 매트릭스 제형을 함유하는 용해 시스템 이 포함된다. 제어 방출 시스템의 예는 미국 특허 제 3,845,770 호; 4,326,525 호; 4,902,514 호; 및 5,616,345 호에 주어져 있다. 본 발명의 방법에서 사용되는 또다른 제형은 경피 전달 장치 ("팻치(patch)")를 사용한다. 상기와 같은 경피용 팻치는 본 발명의 화합물을 제어된 양으로 연속적으로 또는 비연속적으로 주입하기 위해 사용할 수 있다. 약학적 제제의 전달을 위한 경피용 팻치의 설계 및 용도는 당업계에 잘 알려져 있다. 예로서, 미국 특허 제 5,023,252 호, 4,992,445 호 및 5,001,139 호를 참조. 상기 팻치는 약학적 제제의 연속적으로, 주기적으로 또는 필요시 전달하도록 설계할 수 있다.

조성물은 바람직하게는 단위 투여량 형태로 제형화된다. 용어 "단위 투여량 형태"는 인간 대상체 및 기타 포유동물을 위한 단위적 투여량으로 적당한, 물리적으로 분리된 단위를 가리키며, 각 단위는, 적당한 약학적 부형제 (예를 들면, 정제, 캡슐, 앰플)와 함께, 목적한 치료적 효과를 생성하도록 계산된 소정량의 활성 물질을 함유한다. 화학식 I 의 화합물은 광범위한 투여량에 걸쳐 효과적이며, 일반적으로 약학적으로 유효한 양으로 투여된다. 바람직하게는, 경구 투여용으로는, 각 투여량 단위는 화학식 I 의 화합물을 1 ㎎ 내지 2 g 으로 함유하며, 비경구 투여용으로는 바람직하게는 화학식 I 의 화합물을 0.1 내지 700 ㎎ 으로 함유한다. 그러나, 실제로 투여되는 화학식 I 의 화합물의 양은, 치료될 상태, 선택된 투여 경로, 실제 투여되는 화합물 및 그의 상대적 활성, 환자 개인의 연령, 체중 및 반응, 환자의 증상의 중증도 등을 포함한 관련 상황을 고려하여 의사가 결정하는 것으로 이해될 것이다.

정제와 같은 고체 조성물의 제조에 있어서, 주요 활성 성분은 약학적 부형제와 혼합되어, 본 발명의 화합물의 균일한 혼합물을 함유하는 고체 예비제형 조성물을 형성한다. 이러한 예비제형 조성물이 균일하다고 하는 경우는, 활성 성분이 조성물 중에 고르게 분산되어, 조성물이 동일하게 효과적인, 정제, 환제 및 캡슐과 같은 단위 투여량 형태로 용이하게 더 나뉠 수 있음을 의미한다.

본 발명의 정제 또는 환제는 연장된 작용의 이점을 갖는 투여 형태를 제공하거나, 위장의 산성 조건으로부터 보호되도록 코팅되거나 다르게는 화합될 수 있다. 예를 들면, 정제 또는 환제는 내부 투여 성분 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있는데, 후자는 전자를 감싸는 봉입물 형태이다. 상기 두 성분은, 위장에서의 붕해에 견딜 수 있고 내부 성분이 온전한 상태로 십이지장으로 통과하도록 하거나, 방출이 지연되도록 하는 작용을 하는 장용 층 (enteric layer)에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질이 상기와 같은 장용 층 또는 코팅으로 사용될 수 있으며, 상기 물질에는 다수의 중합체 산, 및 중합체 산과 쉘락 (shellac), 세틸 알코올 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 물질과의 혼합물이 포함된다.

흡입 또는 취입용 조성물에는, 약학적으로 허용가능한 수성 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중의 용액 및 현탁액, 및 분말이 포함된다. 액체 또는 고체 조성물은 상술한 바와 같이 적당한 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유할 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 국소적 또는 전신적 효과를 위해 경구 또는 비강 호흡기 경로로 투여된다. 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 용매 중의 조성물은 불활성 가스를 사용함으로써 분무될 수 있다. 분무된 용액은 분무 장 치로부터 직접 흡입될 수 있거나, 분무 장치가 안면용 마스크 텐트 또는 간헐적 양성 압력 호흡기기에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은, 적절한 방식으로 제형을 전달하는 장치로부터, 바람직하게는 경구 또는 비강으로 투여될 수 있다.

하기의 실시예는 본 발명의 바람직한 구현예를 나타내기 위해 포함된다. 당업자는, 하기의 실시예에 개시된 기술이 본 발명의 실시를 잘 수행하도록 본 발명자에 의해 발견된 기술을 나타내므로, 발명의 실시에 있어 바람직한 방식을 구성하는 것으로 인정될 수 있음을 유념해야 한다. 그러나, 당업자는, 본 개시내용의 관점에서, 개시되는 구체적 구현예에서 다양한 변형이 이루어질 수 있으며, 본 발명의 사상 및 범위로부터 벗어나지 않으면서 동일 또는 유사한 결과를 여전히 수득할 수 있다는 것을 유념해야 한다.

실시예 1

화학식 (3) 의 화합물의 제조

R ¹⁰ 이 2-메틸벤조티아졸-5-일이고, Y 가 메틸렌이고, Z 이 산소인 화학식 (3) 의 화합물의 제조

2-메틸벤조티아졸-5-올 (6.0 g, 36 mmol),(S)-(+)-에피클로로히드린 (20 ml, 182 mmol), 및 아세톤 (100 ml) 중의 포타슘 카르보네이트 (20 g, 144 mmol) 의 혼합물을 환류로 가열하고 밤새 교반하였다. 용액을 냉각시키고 셀라이트 512 를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에서 증발시키고 오일을 수득하고, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여, 20% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하여, 2-메틸-5-(R)-(옥시란-2-일메톡시)벤조티아졸을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 2

화학식 (5) 의 화합물의 제조

A. R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ 이 수소이고, Y 가 메틸렌이고, Z 가 -O- 이고, R ¹⁰ 이 2-메틸벤조티아졸-5-일인 화학식 (5) 의 화합물의 제조

화학식 (3) 의 화합물인 2-메틸-5-(옥시란-2-일메톡시) 벤조티아졸 (2.21 g, 10 m㏖) 에, 화학식 (4) 의 화합물인 tert-부틸 1-피페라진카르복실레이트 (1.86 g, 10 m㏖), 및 에탄올 (30 ㎖) 을 첨가하였다. 생성된 용액을 85 ℃ 까지 가열시키고 8 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 5 % 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용리시킨 실리카 겔 상 크로마토그래피를 잔류물에 행하여 tert-부틸 4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라진카르 복실레이트를 맑은 오일로서 수득하였다.

B. R ¹ , R ² , R ³ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ 이 수소이고, R ⁴ 가 (S)-메틸이고, Y 가 메틸렌이고, Z 가 -O- 이고, R ¹⁰ 이 2S-메틸벤조티아졸-5-일인 화학식 (5) 의 화합물의 제조

유사하게, 상기 실시예 1A 의 절차에 따르지만, tert-부틸 1-피페라진카르복실레이트를 tert-부틸 (3S)-3-메틸피페라진카르복실레이트로 대체하여, 화학식 (5) 의 하기 화합물을 제조하였다:

tert-부틸 4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필](3S)-3-메틸피페라진카르복실레이트.

C. R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ 이 수소이고, Y 가 메틸렌이고, Z 가 -O- 이고, R ¹⁰ 이 2-메톡시페닐인 화학식 (5a) 의 화합물의 제조

에탄올 (10 ㎖) 중 2-메톡시-1-(옥시란-2-일메톡시)벤젠 (0.989 g, 1.1 m㏖) 및 N-BOC-4-아미노피페리딘 (1 g, 5 m㏖) 의 용액을 2 시간 동안 환류시켰다. 이어서 용매를 감압 하에 제거하고, 0~5 % 메탄올/디클로로메탄으로 용리시킨 속성 크로마토그래피를 잔류물에 행하여 화학식 (5a) 의 화합물인 N-{1-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메톡시페녹시)프로필](4-피페리딜)}(tert-부톡시)카르복사미드를 제공하였다.

D. R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ¹⁰ , Y 및 Z 가 바뀌는, 화학식 (5) 및 (5a) 의 화합물의 제조

유사하게, 상기 실시예 2A 또는 2C 의 절차에 따르지만, 임의로는 tert-부틸 1-피페라진카르복실레이트를 화학식 (4) 의 기타 화합물로 대체하거나, 임의로는 N-BOC-4-아미노피페리딘을 화학식 (4a) 의 기타 화합물로 대체하고, 임의로는 2-메틸-5-(옥시란-2-일메톡시)벤조티아졸을 화학식 (3) 의 기타 화합물로 대체하거나, 또는 임의로 2-메톡시-1-(옥시란-2-일메톡시)벤젠을 화학식 (3a) 의 기타 화합물로 대체하여, 화학식 (5) 및 (5a) 의 기타 화합물을 제조하였다.

실시예 3

화학식 (6) 의 화합물의 제조

A. R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ 이 수소이고, Y 가 메틸렌이고, Z 가 -O- 이고, R ¹⁰ 이 2-메틸벤조티아졸-5-일인 화학식 (6) 의 화합물의 제조

화학식 (5) 의 화합물인 4-[2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.9 g, 7.1 m㏖) 의 용액을 디옥산 중 HCl 의 4 N 용액 (20 ㎖) 에 용해시키고, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 백색 고체를 수득하였다. 상기 백색 고체를 고진공 하에 건조시킨 후, 메탄올 (250 ㎖) 에 용해시켰다. AG 1-X8 수지를 첨가하고 혼합물을 진탕하였다. 중성 pH 가 수득될 때까지 추가의 수지를 첨가하였다. 여과에 의해 상기 수지 비드 (bead) 를 제거하고, 감압 하에 여과액으로부터 메탄올을 제거하고, 잔류물을 고진공 하에 하룻밤 동안 방치하여, (2R)-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)-1-피페라지닐프로판-2-올을 오일로서 수득하였다.

B. R ¹ , R ² , R ³ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ 이 수소이고, R ⁴ 가 (S)-메틸이고, Y 가 메틸렌이고, Z 가 -O- 이고, R ¹⁰ 이 2-메틸벤조티아졸-5-일인 화학식 (6) 의 화합물의 제조

유사하게, 상기 실시예 3A 의 절차에 따르지만, 4-[2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 tert-부틸 (3S)-4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]-3-메틸피페라진카르복실레이트로 대체하여, 화학식 (6) 의 하기 화합물을 제조하였다:

(2R)-1-((2R)-2-메틸피페라지닐)-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로판-2-올.

C. R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ 이 수소이고, Y 가 메틸렌이고, Z 가 -O- 이고, R ¹⁰ 이 2-메톡시페닐인 화학식 (6a) 의 화합물의 제조

유사하게, 상기 실시예 3A 의 절차에 따르지만, 4-[2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 (tert-부톡시)-N-{1-[2-히드록시-3-(2-메톡시페녹시)프로필](4-피페리딜)}카르복사미드로 대체하여, 화학식 (6) 의 하기 화합물을 제조하였다:

(2R)-1-(4-아미노피페리딜)-3-(2-메톡시페녹시)프로판-2-올.

D. R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ¹⁰ , Y 및 Z 가 바뀌는, 화학식 (6) 의 화합물의 제조

유사하게, 상기 3A 또는 3C 의 절차에 따르지만, 2-메틸-5-(옥시란-2-일메톡 시)벤조티아졸을 화학식 (5) 또는 (5a) 의 기타 화합물로 대체하여, 화학식 (6) 또는 (6a) 의 기타 화합물을 제조하였다.

실시예 4

A. R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , 및 R ⁸ 이 수소이고, Q 가 -N< 이고, X 가 부틸렌이고, Y 가 메틸렌이고, T 및 Z 가 -O- 이고, R ⁹ 가 시클로펜틸이고, R ¹⁰ 이 2-메틸벤조티아졸-5-일인 화학식 I 의 화합물의 제조

단계 1. 화학식 (7) 의 화합물의 합성

NaH (560 mg, 13.93 mmol, 미네랄 오일 중 60% 분산) 를 압력 튜브에서 세척하고 톨루엔 (6 mL) 를 첨가하였다. 상기 용액을 0℃ 로 냉각시키고 톨루엔 (6 mL) 중 시클로펜탄올 (1 g, 11.61 mmol) 을 20 분에 걸쳐 첨가하였다.

0℃ 에서 30 분간 교반한 후, 1,4-디브로모부탄 (1.39 mL, 11.61 mmol) 및 KI (250 mg) 를 첨가하였다. 상기 용액을 100℃ 에서 14 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응물을 NaCl (포화 수성) 로 켄치 (quench) 하고, 생성물을 EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 MgS0₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 속성 컬럼 크로마토그래피를 총한 잔류물을 정제는 (4-브로모부톡시)시클로펜탄을 수득하였다.

단계 2. 화학식 I 화합물의 합성

EtOH (5 mL) 중의 (4-브로모부톡시)시클로펜탄 (400 mg, 1.81 mmol) 용액을 실시예 3A 에서 제조된 1-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)-3-피페라진-1-일프로판-2-올 (557 mg, 1.81 mmol) 및 DIEA (0.64 mL, 3.62 mmol) 로 처리하였다. 상기 용액을 15 시간 동안 환류에서 교반하였다. 냉각 후, 생성물을 농축하고 속성 컬럼 크로마토그래피 (10% MeOH/EtOAc) 로 정제하여 (2R)-3-[4-(4-시클로펜틸옥시부틸)피페라지닐]-l-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로판-2-올을 수득하였다.

B. 화학식 I 의 화합물의 제조

유사하게, 상기 실시예 4의 절차를 따르지만, 임의로 (4-브로모부톡시)시클로펜탄을 기타 R⁹-O-X-Hal 에테르로 대체하고, 임의로 1-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)-3-피페라진-1-일프로판-2-올을 기타 화학식 (6) 또는 (6a) 의 기타 화합물로 대체하여, 하기 화학식 I 의 화합물을 제조하였다:

(2R)-1-[4-(4-인단-2-일옥시부틸)피페라지닐]-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필-2-올;

(2R)-1-[4-(4-시클로헥실옥시부틸)피페라지닐]-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥 시)프로판-2-올;

(2R)-1-[4-(4-시클로부톡시부틸)피페라지닐]-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로판-2-올;

(2R)-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)-l-(4-{4-(4-(트리플루오로메틸)시클로헥실옥시]부틸}피페라지닐)프로판-2-올;

(2R)-1-[4-(4-시클로펜틸옥시부틸)피페라지닐]-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로판-2-올;

(2R)-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)-l-{4-[4-(1,7,7-트리메틸비시클로[2.2. 1]헵트-2-일옥시)부틸]피페라지닐}프로판-2-올;

(2R)-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)-1-[4-(4-(1,2,3,4-테트라히드로나프틸옥시)부틸)피페라지닐]프로판-2-올;

(2R)-1-{4-[4-(1-메톡시인단-2-일옥시)부틸]피페라지닐}-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로판-2-올; 및

(2R)-1-[4-(4-(2H-3,4,5,6-테트라히드로피란-4-일옥시)부틸)피페라지닐]-3- (2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로판-2-올.

실시예 5

A. R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , 및 R ⁸ 이 수소이고, Q 가 -N< 이고, X 가 부틸 렌이고, Y 가 메틸렌이고, T 및 Z 가 -O- 이고, R ⁹ 가 페닐이고, R ¹⁰ 이 2-메틸벤조티아졸-5-일인 화학식 I 의 화합물의 제조

EtOH (17Ml) 중의 (4-클로로부톡시)벤젠 (320 mg, 1.39 mmol) 을 실시예 3A 에서 제조된 1-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)-3-피페라진-1-일프로판-2-올 (427 mg, 1.39 mmol) 및 DIEA (0.48 Ml, 2.78 mmol) 으로 처리한 후, 88℃ 에서 14 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 진공 하에서 농축시키고 Isco^TM(lOg Redisep^TM 컬럼, 100% EtOAc 2 분, 8 분 보유. 20% MeOH/EtOAc 에 대한 구배, 10 분 보유) 상에서 정제하여, (2R)-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)-l-[4-(4-페녹시부틸)피페라지닐] 프로판-2-올을 수득하였다.

B. 화학식 I 의 기타 화합물의 제조

유사하게, 상기 실시예 5A 의 절차를 따르지만, 임의로 (4-클로로부톡시) 벤젠을 기타 R⁹-O-X-Hal 에테르로 대체하고, 임의로 1-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)-3-피페라진-1-일프로판-2-올을 화학식 (6) 또는 (6a) 의 기타 화합물로 대체하여, 화학식 I 의 하기 화합물을 제조하였다:

(2R)-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)-1-[4-(3-페녹시프로필)피페라지닐]프로판-2-올;

(2R)-1-{4-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]피페라지닐}-3-(2-메틸벤조티아졸-5- 일옥시)프로판-2-올;

(2R)-1-{4-[2-(페녹시)에틸]피페라지닐}-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로판-2-올; 및

(2R)-1-{4-[4-(4-클로로페녹시)부틸]피페라지닐}-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로판-2-올.

실시예 6

A. R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , 및 R ⁸ 이 수소이고, Q 가 -N< 이고, X 가 에틸렌이고, Y 가 메틸렌이고, T 및 Z 가 -O- 이고, R ⁹ 가 2-메틸페닐이고, R ¹⁰ 이 2-메틸벤조티아졸-5-일인 화학식 I 의 화합물의 제조

단계 1. 화학식 (7) 의 화합물의 합성

NaOH (수성) (3.24 mL, 12.96 mmol, 4M 용액) 중 2-메틸-페놀 (1 g, 9.25 mmol) 를 디브로모에탄 (2.74 mL, 31.7 mmol) 및 t-부틸암모늄히드로겐 술페이트 (촉매성) 로 처리한 후, 99℃ 에서 72 시간 동안 Robbins^TM오븐에 넣었다. 이후, NaOH (4M 수용액) 으로 pH 를 ~8 로 조절하고 생성물을 CH₂Cl₂ (x3) 로 추출하였다. 혼합된 유기층을 H₂0 (x2) 및 염수로 세척하고, MgS0₄상에서 건조하였다. 수득되는 오일을 4:1 헥산/EtOAc 에 용해시키고 실리카 겔의 플러그 (plug) 를 통과시켰다. 이후, 플러그를 4:1 헥산/EtOAc 로 세척하고 여액을 농축시켜 미정제 2-브로모-l-(2-메틸페녹시)에탄을 수득하였다.

단계 2. 화학식 I 화합물의 합성

EtOH (15 mL) 중의 2-브로모-1-(2-메틸페녹시)에탄 (1.09 g, 5.09 mmol, 미 정제) 용액에 실시예 3A 에서 제조된 (2R)-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)-l-피페라지닐프로판-2-올 (250 mg, 0.81 mmol) 및 DIEA (1.5 mL, 8.6 mmol) 를 첨가하였다. 상기 용액을 환류에서 14 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 용액을 오일로 농축시킨 후, Isco^TM(100% EtOAc 2 분, 8 분 보유. 20% MeOH/EtOAc 에 대한 구배, 10 분 보유) 상에서 정제하여, (2R)-1-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)-3-{4- [2-(2-메틸페녹시)에틸]피페라지닐}프로판-2-올을 수득하였다.

B. 화학식 I 의 기타 화합물의 제조

유사하게, 상기 실시예 6A 의 절차를 따르지만, 임의로 (2-브로모-1-(2-메틸페녹시)에탄을 기타 R⁹-O-X-Hal 에테르로 대체하고, 임의로 (2R)-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)-l-피페라지닐프로판-2-올을 화학식 (6) 또는 (6a) 의 화합물로 대체하여, 화학식 I 의 하기 화합물을 제조하였다:

(2R)-1-{{4-[2-(4-트리플루오로메톡시페녹시)에틸]피페라지닐}-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로판-2-올;

(2R)-1-{4-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시)에틸]피페라지닐}-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로판-2-올;

(2R)-1-{4-[2-(3-클로로-4-브로모페녹시)에틸]피페라지닐}-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로판-2-올;

(2R)-1-{4-[4-(4-트리플루오로메틸페녹시)부틸]피페라지닐}-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로판-2-올;

2-[4-(4-{4-[2-(2R)-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}부톡시)페녹시]-2-메틸프로판산; 및

3-[4-(4-{4-[2-(2R)-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}부톡시)페닐]프로판산.

실시예 7

A. R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , 및 R ⁸ 이 수소이고, Q 가 -N< 이고, X 가 부틸렌이고, Y 가 메틸렌이고, T 및 Z 가 -O- 이고, R ⁹ 가 인단-5-일이고, R ¹⁰ 이 2-메틸벤조티아졸-5-일인 화학식 I 의 화합물의 제조

단계 1. 화학식 (7) 의 화합물의 합성

NaOH (수성) (5.22 mL, 20.88 mmol, 4 M 용액) 중의 5-인단올 (1 g, 7.45 mmol) 을 디브로모부탄 (3.38 mL, 28.3 mmol) 및 t-부틸암모늄히드로겐술페이트 (촉매성) 으로 처리하였다. 상기 용액을 99℃ 에서 14 시간 동안 Robbins^TM오븐에 넣었다, 식힌 후, 4N NaOH 로 pH 를 ~8 로 조절하였다. 이후, CH₂C1₂ 를 첨가하고 용액을 H₂0 (x2) 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조하고 오일로 농축하였다. 이후, 오일을 4:1 헥산/EtOAc 에 용해시키고 실리카 겔의 플러그로 통과시킨 후, 4:1 헥산/EtOAc 로 세척하였다. 여액을 농축하 여 4-브로모-1-인단-5-일옥시부탄을 수득하였다.

단계 2. 화학식 I 화합물의 합성

EtOH (10 mL) 중의 4-브로모-1-인단-5-일옥시부탄 (934 mg, 3.46 mmol, 미정제) 용액을 실시예 3A 에서 제조된 (2R)-l-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)-3-피페라지닐프로판-2-올 (250 mg, 0.81 mmol) 및 DIEA (0.57 mL, 3.3 mmol) 로 처리하고 14 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 감압 하에서 농축시키고, Isco^TM (100% EtOAc 4 분, 10 보유, 25% MeOH/EtOAc 에 대한 구배, 6 분 보유) 를 통해 정제하여, (2R)-3-[4-(4-인단-5-일옥시부틸)피페라지닐]-1-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로판-2-올을 수득하였다.

B. 화학식 I 의 기타 화합물의 제조

유사하게, 상기 실시예 7A 의 절차에 따르지만, 임의로 4-브로모-1-인단-5-일옥시부탄 에탄을 기타 R⁹-O-X-Hal 에테르로 대체하고, 임의로 1-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)-3-피페라진-1-일프로판-2-올을 화학식 (6) 또는 (6a) 의 화합물로 대체하여, 화학식 I 의 하기 화합물을 제조하였다:

(2R)-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)-l-[4-(4-(2-5,6,7,8-테트라히드로나프틸옥시)부틸)피페라지닐]프로판-2-올;

6-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}부톡시)-2,3a,7a-트리히드로벤조[2,1-b]푸란-3-온;

에틸 2-[4-(4-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필] 피페라지닐}부톡시)페닐]아세테이트;

에틸 2-[4-(4-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}부톡시)페녹시]아세테이트;

에틸2-[4-(4-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}부톡시)페녹시]-2-메틸프로파노에이트; 및

(2R)-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)-1-(4-{6-[4-(트리플루오로메틸)페녹시] 헥실}피페라지닐)프로판-2-올.

실시예 8

A. R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , 및 R ⁸ 이 수소이고, Q 가 -N< 이고, X 가 공유결합이고, Y 가 메틸렌이고, Z 가 -O- 이고, T 및 R ⁹ 가 결합하여 1-페닐-2-피롤리 디논이고, R ¹⁰ 이 2-메틸벤조티아졸-5-일인 화학식 I 의 화합물의 제조

단계 1. 화학식 (7) 의 화합물의 합성

THF (60 mL, 무수) 중의 1-페닐-2-피롤리디논 (1 g, 6.2 mmol) 을 -40℃ 로 냉각시키고 LiHMDS (8 mL, 8 mmol, THF 중의 1M 용액) 을 첨가하였다. 수득되는 용액을 40분간 교반하고 토실 클로라이드 (1.78 g, 9.33 mmol) 를 첨가하였다. 상기 용액을 14 시간에 걸쳐 실온으로 승온시킨 후, 반응을 켄치하기 위해 H₂0 를 첨가하였다. 이후, 용액을 농축하여 오일을 수득하였다. 다음, 오일을 EtOAc 에 재용해시키고 H₂O 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na₂S0₄상에서 건조하고, 여과하고 또 다시 오일로 농축하였다. 속성 컬럼 크로마토그래피 (4:1 헥산/EtOAc) 를 통해 정제하여 3-클로로-l-페닐피롤리딘-2-온을 수득하였다.

단계 2. 화학식 I 화합물의 합성

EtOH (10 mL) 중의 3-클로로-1-페닐피롤리딘-2-온 (100 mg, 0.51 mmol) 용액에 실시예 3A 에서 제조된 1-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)-3-피페라진-1-일프로판-2-올 (190 mg, 0.62 mmol) 및 Et₃N (0.2 mL, 1.43 mmol) 를 첨가하였다. 상기 용액을 85℃ 에서 60 시간 동안 교반하였다. 식힌 후, 용액을 오일로 농축시키고 속성 컬럼 크로마토그래피를 통새 정제하여 3-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-1-페닐피롤리딘-2-온을 수득하였다.

실시예 9

A. R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , 및 R ⁸ 이 수소이고, Q 가 -N< 이고, X 가 공유결합이고, Y 가 메틸렌이고, Z 가 -O- 이고, T 및 R ⁹ 가 결합하여 1-(4-클로로페닐)-2-피롤리디논-4-일이고, R ¹⁰ 이 2-메틸벤조티아졸-5-일인 화학식 I 의 화합물의 제조

단계 1. 화학식 (7) 의 화합물의 합성

a. R ⁹ /T 고리의 형성

4-플루오로아닐린 (0.7 ml, 7.6 mmol) 을 밀폐된 튜브에서 2-메틸렌부탄디오산 (1.O g, 7.6 mmol) 에 첨가하였다. 혼합물을 110도에서 3 시간 동안 가열한 후, 침전물이 형성되었다. 반응물을 여과하고 고체를 에틸 아세테이트에 용해시키고 농축시켜, 1-(4-플루오로페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복시산 (M+1=223.8)을 수득하였다. 생성물은 질량을 측정하지 않고 다음 단계로 이어졌다.

b. 카르복시산의 알킬화

1-(4-플루오로페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복시산 (알려지지 않은 양) 을 20 ml 에탄올에 용해시키고 0℃ 로 냉각시켰다. 상기 용액이 붉은 색이 될때까지 HCl 기체가 그 용액에 거품을 내며 도입되었다. 반응물을 실온으로 승온되도록 하고 밤새 교반하였다. 용매를 제거하여 에틸 1-(4-플루오로페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복실레이트를 수득하였다. (M+1 = 251.93).

c. 카르복실레이트의, 알코올로의 변환

에탄올 (10ml) 중의 에틸 1-(4-플루오로페닐)-5-옥소피로리딘-3-카르복실레이트 (0.25g,l.Ommol) 용액에 리튬 클로라이드 (0.085g, 2.0mmol) 및 소듐 보로히드라이드 (0.080g, 2.0mmol) 를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 30 ml 의 물을 잔류물에 첨가하였다. 수성 용액을 진한 HCl 로, pH 가 ~2 내지 3 이 될때까지 산화시켰다. 산성 용액을 EtOAc (3x75ml) 로 추출하였다. 이후, 유기층을 물 (100ml) 로 세척하고 소듐 술페이트로 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 분취용 TLC (15:1 DCM:MeOH) 를 사용하여 정제하여, 1-(4-플루오로페닐)-4-(히드록시메틸)피롤리딘-2-온 (H HNMR) 을 수득하였다. 상기를 2회 반복하였다.

d. 할라이드 이탈기의 첨가

피리딘 (3ml) 중의 냉각된 1-(4-플루오로페닐)-4-(히드록시메틸)피롤리딘-2-온 (0.05g, 0.25mmol) 용액에 트리페닐포스파인 (0.130g, 0.5mmol) 을 첨가하였다. 용액을 교반하고 카본 테트라브로마이드 (0.08g, 0.25mmol) 를 3개의 개별적인 분할양으로 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 승온시킨 후, 3시간 동안 교반하였다. 반응을 메탄올로 켄치하고 용매를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc(75ml) 에 용해시키고, 암모늄 클로라이드 (포화, 2X25 ml) 및 물로 차례로 세척하였다. 유기층을 농축시키고 분취용 tlc (1:1 EtOac:헥산) 을 사용하여 정제하여, 4-(브로모메틸)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2-온 (HNMR) 을 수득하였다.

단계 2. 화학식 I 화합물의 합성

디메틸포름아미드 (2ml) 중, 4-(브로모메틸)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2-온 (0.04g, 0.15mmol), (2R)-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)-1-피페라지닐프로판-2-올 2xHC1 (0.09g, 0.24mmol), 및 포타슘 카르보네이트 (0.150g, 1.15mmol) 용액을 16 시간 동안 70℃ 로 가열하였다. 용액을 여과하고 여액을 농축시켰다. 잔류물을 분취용 크로마토그래피 (15:1 DCM:MeOH) 를 사용하여 제조하여, 4-({4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}메틸)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2-온 (+1= 498.99) 을 수득하였다.

B. 화학식 I 의 기타 화합물의 제조

유사하게는, 상기 실시예 8A 또는 8B 의 절차에 따르지만, 임의로 화학식 (7) 화합물을 기타 R⁹-T-X-Hal 화합물로 대체하고, 임의로 1-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)-3-피페라진-1-일프로판-2-올을 화학식 (6) 또는 (6a) 의 기타 화합물로 대체하여, 화학식 I 의 하기 화합물을 제조하였다:

1-벤족사졸-2-일-3-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}아졸리딘-2,5-디온;

3-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-1- [3-(트리플루오로메틸)페닐]아졸리딘-2,5-디온;

3-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]아졸리딘-2 5-디온;

3-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-1-페닐아졸리딘-2,5-디온; 및

실시예 10

A. R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , 및 R ⁸ 이 수소이고, Q 가 -N< 이고, X 가 에틸렌이고, Y 가 메틸렌이고, T 가 -SO ₂ -NH- 이고, Z 이 -O- 이고, R ⁹ 이 인단-5-일이 며, R ¹⁰ 이 2-메틸벤조티아졸-5-일인 화학식 I 의 화합물의 제조

단계 1. 화학식 (9) 의 화합물의 합성

EtOH (25 mL) 중의 (2R)-l-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)-3-피페라진-l-일프로판-2-올 (500 mg, 1.63 mmol) 의 용액에 N-(2-브로모에틸)프탈이미드 (435 mg, 1.71 mmol) 및 Et₃N (0.79 mL, 5.7 mmol) 를 첨가하였다. 반응 용액을 90℃ 에서 16 시간 동안 진탕하였다. 냉각 후, 상기 용액을 오일로 농축시키고, 속성 컬럼 크로마토그래피 (4:1 EtOAc/MeOH) 를 통해 정제하여, 2-(2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}에틸)벤조[c]아졸리딘-l,3-디온을 수득하였다.

단계 2. 화학식 (10) 의 화합물의 합성

MeOH (0.84 mL) 중의 2-(2-{4-[2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}에틸)벤조[c]아졸린-1,3-디온 (101 mg, 0.21 mmol) 용액을 히드라진 수화물 (0.07 mL) 로 처리하고 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. HCl (1mL, 진한) 을 첨가하고 용액을 14 시간 동안 88℃ 로 가열하였다. 냉각 후, 수득된 고체를 여과하여 제거하고 H2O 및 EtOAc 로 세척하였다. 여액을 >12 (NaOH) 로 pH 조절하고 EtOAc 로 추출하였다. 이후, 혼합된 유기층을 농축하여 (2R)-1-[4-(2-아미노에틸)피페라지닐]-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로판-2-올을 오일로 수득하였다.

단계 3. 화학식 I 화합물의 합성

DME (6mL) 중의 1-[4-(2-아미노에틸)피페라지닐]-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로판-2-올 (60 mg, .171 mmol) 용액을 0℃ 로 냉각시키고 벤젠 술포닐 클로라이드 (0.022 mL, .172 mmol) 를 첨가하였다. 상기 용액을 0℃ 에서 5분간, 그 후, 실온에서 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 오일로 농축시키고, 속성 컬럼 크로마토그래피 (9:1 CHCl₃/MeOH) 를 통해 정제하여 (2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}에틸)(페닐술포닐)아민을 수득하였다.

B. 화학식 I 의 기타 화합물의 제조

유사하게, 상기 실시예 10A 의 절차를 따르지만, 임의로 벤젠 술포닐 클로라이드를 기타 R⁹S0₂-Hal 화합물로 대체하고, 임의로 (2R)-1-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)-3-피페라진-1-일프로판-2-올을 화학식 (6) 또는 (6a) 의 기타 화합물로 대체 하여, 화학식 I 의 하기 화합물을 제조하였다:

(2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐} 에틸)[(4-클로로페닐)술포닐]아민;

(2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}에틸)[(4-트리플루오로메톡시)페닐술포닐]아민;

(2-{4[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}에틸)[4-클로로페닐술포닐]아민;

(4-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐} 부틸)[(4-트리플루오로메틸)페닐술포닐]아민;

(2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}에틸)[(2,5-디메틸)페닐술포닐]아민;

[(3,4-디메톡시페닐)술포닐](2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5- 일옥시)프로필]피페라지닐}에틸)아민;

(2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐} 에틸)[(2,3,5,6-테트라메틸페닐)술포닐]아민;

(2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}에틸)[(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)술포닐]아민;

(2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}에틸)[(2,4,6-트리메틸페닐)술포닐]아민;

(2-4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}에틸)(나프틸술포닐)아민;

{[4-(l,l-디메틸프로필)페닐]술포닐}(2-{4-[2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}에틸)아민;

[(4-에틸페닐)술포닐](2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}에틸)아민; 및

{[4-(tert-부틸)페닐]술포닐}(2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}에틸)아민.

실시예 11

A. R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , 및 R ⁸ 이 수소이고, Q 가 -N< 이고, X 가 에틸 렌이고, Y 가 메틸렌이고, T 가 -NH-SO ₂ - 이고, Z 이 -O- 이고, R ⁹ 이 인단-5-일이며, R ¹⁰ 이 2-메틸벤조티아졸-5-일인 화학식 I 의 화합물의 제조

단계 1 - 화학식 (13) 의 화합물의 제조

톨루엔 (25 mL) 중의 아닐린 (.98 mL, 10.7 mmol) 및 Et₃N (1.8 mL, 12.9 mmol) 을 2-클로로-1-에탄술포닐클로라이드 (1.1 mL, 10.5 mmol) 로 처리하였다. 상기 발열 반응물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 교반 후, 용액을 EtOAc 로 희석하고 HCl (~10% 수용액) 로 세척하였다. 유기층을 농축하고 속성 컬럼 크로마토그래피 (4:1 헥산/EtOAc) 로 정제하여 두 분량의 페닐(비닐술포닐)아민을 수득하였다.

단계 2 - 화학식 I 의 화합물의 제조

EtOH (7.5 mL) 중, 페닐 (비닐술포닐) 아민 (141 mg, 0.77 mmol) 및 DIEA (.47 mL, 4.9 mmol) 의 용액에 (2R)-1-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)-3-피페라진-1- 일프로판-2-올 (470 mg, 1.5 mmol, 미정제) 를 첨가하였다. 상기 용액을 J-Kem^TM 블럭 상에서 2시간 동안 85℃ 로 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 오일로 농축하고 속성 컬럼 크로마토그래피 (4:1 EtOAc/MeOH) 를 통해 정제하여 [(2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}에틸)술포닐]페닐아민을 수득하였다.

B. 화학식 I 의 기타 화합물의 제조

유사하게, 상기 실시예 11A 의 절차에 따르지만, 임의로 알라닌 및/또는 2-클로로-1-에탄술포닐클로라이드를 화학식 (11) 또는 (12) 의 기타 화합물로 대체하고/하거나, 임의로 1-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)-3-피페라진-l-일프로판-2-올을 화학식 (6) 또는 (6a) 의 화합물로 대체하여, 화학식 I 의 하기 화합물을 제조하였다:

[{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}에틸)술포닐][4-(메틸)페닐]아민;

[(2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}에틸)술포닐][4-(트리플루오로메톡시)페닐]아민;

[(2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}에틸)술포닐]나프틸아민;

[(2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}에틸)술포닐](2,4,6-트리메틸페닐)아민;

[(3-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}프로필)술포닐][4-(tert부틸)페닐]아민;

[(2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}에틸)술포닐][3-(트리플루오로메틸)페닐]아민; 및

[(2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐} 에틸)술포닐](2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)아민.

실시예 12

A. R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , 및 R ⁸ 이 수소이고, Q 가 -N< 이고, X 및 Y 가 메틸렌이고, T 가 -NH-SO ₂ 이고, Z 이 -O- 이고, R ⁹ 이 인단-5-일이며, R ¹⁰ 이 2-메틸벤조티아졸-5-일인 화학식 I 의 화합물의 제조

단계 1 - 화학식 (7') 의 제조

CH₃Cl 중, 2-메틸렌숙신산 무수물 (500 mg, 4.46 mmol) 및 아닐린 (0.4 mL, 4.46mmol) 의 용액을 밤새 진탕하였다. 침전물이 형성되고, 이를 여과하고, 헥산으로 세척하고 진공 하에서 건조하여, 2-[(N-페닐카르바모일)메틸]프로-2-페노산을 수득하였다.

Ac₂O (15 mL) 중의 2-[(N-페닐카르바모일)메틸]프로-2-페노산 (700 mg, 3.41 mmol) 의 현탁물을 NaOAc (327 mg, 3.98 mmol) 로 처리하고, 89℃ 에서 14 시간 동안 진탕하였다. 수득되는 맑은 용액을 Savant^TM 상에서 건조하고, EtOAc 에 용해시키고, H₂O 및 염수로 세척하였다. 이후, 유기층을 Savant^TM 상에 건조시켜 화학식 (7') 의 화합물인 3-메틸렌-1-페닐아졸리딘-2,5-디온을 수득하였다.

단계 2 - 화학식 I 의 화합물의 제조

AcOH (10 mL, 빙초산) 중의 3-메틸렌-1-페닐아졸리딘-2,5-디온 (250 mg, 1.33 mmol) 및 1-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)-3-피페라진-1-일프로판-2-올 (415 mg, 1.35 mmol) 용액을 50℃ 에서 14 시간 동안 교반하였다. Servant^TM 에서 농축시키고 EtOAc 중 용해시키고 NaHC0₃ (포화 수용액), H₂0 및 염수로 세척하고, MgS0₄ 상에서 건조하고, 여과시키고 농축시킨다. 속성 컬럼 크로마토그래피 (5 내지 10% MeOH/EtOAc 구배) 를 통한 정제는 3-({4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}메틸)-1-페닐아졸리딘-2,5-디온을 수득하였다.

B. 화학식 I 의 기타 화합물의 제조

유사하게, 상기 실시예 12A 의 절차에 따르지만, 임의로 3-메틸렌-1-페닐아졸리딘-2,5-디온을 화학식 (7') 의 기타 화합물로 대체하고/하거나 임의로 (2R)-l-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)-3-피페라진-l-일프로판-2-올을 화학식 (6) 또는 (6a) 의 화합물로 대체하여, 화학식 I 의 하기 화합물을 제조하였다:

3-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐} 메틸)-l-[4-(트리플루오로메틸)페닐]아졸리딘-2,5-디온;

3-({4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐} 메틸)-l-[3-트리플루오로메틸)페닐]아졸리딘-2,5-디온;

1-(4-클로로페닐)-3-({4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}메틸)아졸리딘-2,5-디온; 및

1-[3-(tert-부틸)-4-클로로페닐]-3-({4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}메틸)아졸리딘-2,5-디온.

실시예 13

A. R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , 및 R ⁸ 이 수소이고, Q 가 -N< 이고, X 가 에틸렌이고, Y 가 메틸렌이고, T 가 -C(O)NH- 이고, Z 이 -O- 이고, R ⁹ 이 인단-5-일이며, R ¹⁰ 이 2-메틸벤조티아졸-5-일인 화학식 I 의 화합물의 제조

단계 1 - 화학식 (7) 의 제조

디에틸 에테르 (35 ml) 중의 2-브로모에틸아민 HBr 염 (4.7g, 23mmol) 및 포화 소듐 바이카르보네이트 (50ml) 의 냉각된 (0℃) 용액에 디에틸 에테르 (15ml) 중의 4-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드 (5.0g, 24mmol) 를 1시간에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 강하게 교반하고 실온으로 승온시킨 후, 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 에테르 층을 분리하고 농축시켰다. 생성물 N-(2-브로모에틸)[4-(트리플루오로메틸)페닐]카르복사미드 (M+l = 295.9) 를 추가의 정제 없이 다음 단계로 가져갔다.

단계 2 - 화학식 (7a') 의 제조

아세톤 중, N-(2-브로모에틸)[4-(트리플루오로메틸)페닐]카르복사미드 (0.6g, 2mmol), BOC-피페라진 (0.38g, 2mmol), 및 포타슘 카르보네이트 (0.56g, 4mmol) 의 혼합물을 2 시간 동안 환류로 가열시켰다. 이후, 반응물을 냉각시키고 농축시켰다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 1:1) 를 사용하여 단리시켜 tert-부틸 4-(2-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐아미노}에틸)피페라진카르복실레이트 (M+1 = 402.1) 를 수득하였다.

단계 3 - 화학식 (7a) 의 제조

4-(2-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐아미노}에틸)피페라진 카르복실레이트 (0.2g,0.5mmol) 를 트리플루오로아세트산 (TFA) (10ml) 중 용해시켰다. 상기 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 산을 진공 하에서 제거하고, 생성물인 N-(2-피페라지닐에틸)[4-(트리플루오로메틸)페닐]카르복사미드를 TFA 염으로서 다음 단계로 가져갔다.

단계 4 - 화학식 (I) 의 제조

에탄올 중의 N-(2-피페라지닐에틸)[4-(트리플루오로메틸)페닐]카르복사미드 (0.2g, 0.38mmol) 용액에 디이소프로필 에틸아민 (0.25ml, 1.5mmol) 및 5-[((2R) 옥시란-2-일)메톡시]-2-메틸벤조티아졸 (0.09g, 0.42mmol) 을 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 85도로 가열하였다. 이후, 혼합물을 진공에서 농축시키고 분취용 박편 크로마토그래피 (10:1 DCM:MeOH) 를 사용하여 N-(2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}에틸)[4-(트리플루오로메틸)페닐]카르복사미드를 수득하였다 (M+1 = 523.0).

B. 화학식 I 의 화합물의 제조

유사하게, 상기 실시예 13A 의 절차에 따르지만, 임의로 N-(2-브로모에틸) [4-(트리플루오로메틸)페닐]카르복사미드를 화학식 (7) 의 기타 화합물로 대체하고/하거나, 임의로 5-[((2R)옥시란-2-일)메톡시]-2-메틸벤조티아졸을 화학식 (3) 의 기타 화합물로 대체하여, 화학식 I 의 하기 화합물을 제조하였다:

(4-클로로페닐)-N-(2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}에틸)카르복사미드; 및

(4-트리플루오로메틸페닐)-N-(2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}에틸)카르복사미드.

실시예 14

R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ 이 수소이고, Y 가 메틸렌이고, Z 가 -O- 이고, R ¹⁰ 이 2-메틸벤조티아졸-5-일인 화학식 (5b) 의 화합물의 제조

에탄올 중의 5-[((2R)옥시란-2-일)메톡시]-2-메틸벤조티아졸 (2.0g, 9.25mmol) 및 피페리딘-4-온, 클로라이드 (1.25g, 9.25mmol) 용액에 디이소프로필에틸아민 (1.6ml, 9. 0mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 환류로 가열하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (0:1 DCM:MeOH) 후, 분취용 TLC (10:1 DCM:MeOH) 로 정제하여 1-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페리딘-4-온을 수득하였다.

실시예 15

A. R ⁹ 및 T 가 결합되어 (3R)-3-아미노-1-(4-클로로페닐)피롤리딘-2-온을 형성하는 화학식 (7b) 의 화합물의 제조

단계 1 - 치환된 아민으로의 보호된 메티오닌기의 첨가

CBZ-d-메티오닌 (5.4g, 20mmol), N-히드록시벤조트리아졸 H₂0 (HOBt, 3.0g, 20mmol), 2-(lH-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU, 7.7g, 20mmol), 4-(디메틸아미노)-피리딘 (DMAP, ~0.020g, ~0.16mmol) 및 트리에틸아민 (2.8ml, 20mmol) 을 THF 중 4-클로로아닐린 (1.3g, 10mmol) 용액에 첨가하였다. 상기 비(非)균질성 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 이후, 용매를 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 (~200 ml) 에 넣고, NaHC0₃ (3 x 100ml), 10% 시트르산 (3 x 100ml), 물 (3 x 100ml) 및 포화 NaCl (1 x 75 ml) 로 차례로 세척하였다. 유기층을 소듐 술페이트로 건조하고, 여과하고 농축하여 (2R)-N-(4-클로로페닐)-4-메틸티오-2-[(페닐메톡시)카르보닐아미노]부탄아미드 (M+1 = 393.26) 를 수득하였다.

단계 2 - 메티오닌 치환기의 알킬화

순수 (2R)-N-(4-클로로페닐)-4-메틸티오-2-[(페닐메톡시)카르보닐아미노]부탄아미드 (2.0g, 5.09mmol) 에 메틸 요오다이드 (10ml, 161mmol) 를 첨가하였다. 용액을 48 시간 동안 교반시켰다. 이후, 메틸 요오다이드를 진공 하에서 제거하여 (2R)-N-(4-클로로페닐)-5-메틸-2-[(페닐메톡시)카르보닐아미노]-5-티아헥산아미드, 요오다이드를 수득하였다.

단계 3 - R ⁹ /X-옥시피롤리딘 구조를 제조하기 위한 고리 폐환

DMF (5.0ml) 및 THF (5.0ml) 중, (2R)-N-(4-클로로페닐)-5-메틸-2-[(페닐메톡시)카르보닐아미노]-5-티아헥산아미드, 요오다이드 (0.53g, l.Ommol) 의 냉각된 (0℃) 용액에 NaH (오일 중 60% 현탁물, 0.06g, 1.5mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 승온시킨 후, 박층 크로마토그래피 (EtOAc) 를 사용하여 목적되 는 생성물이 보일 때까지 교반하였다. 용매를 제거한 후, 생성물을 분취용 크로마토그래피 (순수 EtOAc) 를 사용하여 정제하여, N-[(3R)-l-(4-클로로페닐)-2-옥소피롤리딘-3-일](페닐메톡시)카르복사미드 (M+l = 366.93) 를 수득하였다.

단계 4 - (7b) 화합물의 탈보호

에탄올 (10ml) 및 시클로헥센 (4ml) 중, N-[(3R)-1-(4-클로로페닐)-2-옥소피롤리딘-3-일](페닐메톡시)카르복사미드 (0.2g, 0.58mmol) 의 용액에 팔라듐 히드록시드 (40 mg) 를 첨가하였다. 반응물을 밤새 강하게 환류시켰다. 팔라듐을 여과로 제거하고 여액을 농축시켜 (3R)-3-아미노-1-(4-클로로페닐)피롤리딘-2-온 을 수득하였다.

실시예 16

A. R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , 및 R ⁸ 이 수소이고, Q 가 -NH-CH< 이고, X 가 공유결합이고, Y 가 메틸렌이고, Z 가 -O- 이고, R ⁹ 및 T 가 결합하여 (3R)-3-아미노-1-(4-클로로페닐)피롤리딘-2-온을 형성하고, R ^l0 이 2-메틸벤조티아졸-5-일인 화학식 I 의 화합물의 제조

EtOH (3ml) 중, 실시예 14 에서 제조된 (3R)-3-아미노-1-(4-클로로페닐)피롤리딘-2-온 (0.08g) 의 용액에 실시예 13 에서 제조된 1-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페리딘-4-온 (0.15g, 0.53mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.112g, 0.53mmol) 를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 분취용 TLC (10:1 DCM:MeOH) 를 시용하여 정제하여, (3R)-3-({1-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필](4-피페리딜)}아미노)-l-(4-클로로페닐)피롤리딘-2-온을 수득하였다.

B. 화학식 I 의 기타 화합물의 제조

유사하게, 상기 실시예 16A 의 절차를 따르지만, 임의로 (3R)-3-아미노-1- (4-클로로페닐)피롤리딘-2-온을 화학식 (7b) 의 기타 화합물로 대체하고/하거나 임의로 1-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페리딘-4-온을 화학식 (5b) 의 기타 화합물로 대체하여, 화학식 I 의 하기 화합물을 제조하였다:

(3R)-1-(4-플루오로페닐)-3-({1-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5- 일옥시)프로필](4-피페리딜)}아미노)피롤리딘-2-온;

3-({1-[(2R)-3-(2-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필](4-피페리딜}아미노)(3R)-1-(4-클로로페닐)피롤리딘-2-온;

3-{1-[(2R)-3-(2-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필](4-피페리딜)}아미노)(3R)-l-(2-플루오로페닐)피롤리딘-2-온;

3-({1-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필](4-피페리딜)}아미노)(3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피롤리딘-2-온;

3-({l-[3-(2-플루오로페녹시)-(2R)-2-히드록시프로필](4-피페리딜)}아미노) (3R)-l-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피롤리딘-2-온;

(3R)-1-(4-클로로페닐)-3-{4-[2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}피롤리딘-2-온; 및

4-({4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐} 메틸)(3R)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2-온.

실시예 17

상기 절차에 나타난 바와 같이 제조된 화학식 I 의 몇개의 화합물을 NMR 및 질량분광측정법으로 특성화하였다. 예를 들어:

(4-트리플루오로메틸페닐)-N-(2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸- 5-일옥시)프로필]피페라지닐}에틸)카르복사미드

¹H NMR (CDCl₃) δ 7.9 (2H, d), 7.7 (2H, d), 7.45 (1H, d), 7.05 (1H, dd), 6.95 (lH, m), 4.18 (1H, m), 4.05 (2H, m), 3.6 (2H, m), 2.8 (3H, s), 2.8-2.5 (12H, m)

(3R)-1-(4-플루오로페닐)-3-({1-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필](4-피페리딜)}아미노)피롤리딘-2-온

¹H NMR (CDCl₃) δ 7.65 (lH, d), 7.6 (2H, m), 7.42 (lH, d), 7.05 (3H, m), 4.15 (lH, m), 4.05 (2H, d), 3.75 (2H, m), 3.65(1H, t), 3.05 (lH, m), 2. 88 (lH, m), 2.8 (3H, s) 2.7 (lH, m), 2.4-2.6 (4H, m), 2.18 (lH, m), 1.98 (3H, m), 1.5 (2H, m)

(3R)-3-({1-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필](4-피페리딜}아미노)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피롤리딘-2-온

¹H NMR(CDCl₃) δ 7.8 (2H, d), 7.62 (3H, m), 7.4 (1H, s), 7.0 (lH, dd), 4.4 (1H, m), 4.1 (1H,m), 4.0 (1H, m), 3.8 (2H, m), 3.65 (1H, t), 3.4-3.25 (2H, m), 2.97 (3H, m), 2.8 (3H, s), 2.9-2.7 (2H, m), 2.55 (1H,m), 2.1 (2H, m), 2.0 (1H, m), 1.75 (2H, m)

4-({4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}메틸)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2-온

¹H NMR (CDCl₃) δ 7.65(1H, d), 7.6 (2H, m), 7.45 (lH, s), 7.05 (3H, m), 4.18 (lH, m), 4.05 (2H, m), 3.95 (lH, t), 3.6 (lH, m), 2.8 (3H, s), 2.7-2.4 (15, mm)

하기 실시예는 상기 실시예 1~16 에 따라 제조된 것과 같은 화학식 I 의 화합물을 포함하는 대표적인 약학적 제형물의 제조를 예시한다.

실시예 18

하기 성분을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐을 제조하였다:

성분	양 (㎎/캡슐)
활성 성분 전분 마그네슘 스테아레이트	30.0 305.0 5.0

상기 성분을 혼합하고 경질 젤라틴 캡슐 속으로 채웠다.

실시예 19

하기 성분을 이용하여 정제 제형물을 제조하였다:

성분	양 (㎎/정제)
활성 성분 셀룰로오스, 미세결정질 콜로이드성 이산화규소 스테아르산	25.0 200.0 10.0 5.0

상기 성분을 배합하고 압축하여 정제를 형성하였다.

실시예 20

하기 성분을 함유하는 건조 분말 흡입기 제형물을 제조하였다:

성분	중량%
활성 성분 락토오스	5 95

활성 성분을 락토오스와 혼합하고, 그 혼합물을 건조 분말 흡입기에 첨가하였다.

실시예 21

30 ㎎ 의 활성 성분을 각각 함유하는 정제를 하기와 같이 제조하였다:

성분	양 (㎎/정제)
활성 성분 전분 미세결정질 셀룰로오스 폴리비닐피롤리돈 (멸균수 중 10 % 용액으로서) 나트륨 카르복시메틸 전분 마그네슘 스테아레이트 탈크	30.0 ㎎ 45.0 ㎎ 35.0 ㎎ 4.0 ㎎ 4.5 ㎎ 0.5 ㎎ 1.0 ㎎
총	120 ㎎

활성 성분, 전분 및 셀룰로오스를 No. 20 메쉬 U.S. 체를 통해 통과시키고 완전히 혼합하였다. 폴리비닐피롤리돈의 용액을 생성된 분말과 혼합시킨 후, 이것을 16 메쉬 U.S. 체를 통해 통과시켰다. 그렇게 제조된 과립을 50 ℃ 내지 60 ℃ 에서 건조시키고 16 메쉬 U.S. 체를 통해 통과시켰다. 이어서, 미리 No. 30 메쉬 U.S. 체를 통해 통과시킨 나트륨 카르복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트, 및 탈크를 과립에 첨가하고, 혼합한 후, 이것을 타정기 상에서 압축시켜 각각 120 ㎎ 중량의 정제를 수득하였다.

실시예 22

25 ㎎ 의 활성 성분을 각각 함유하는 좌제를 하기와 같이 제조하였다:

성분	양
활성 성분 포화 지방산 글리세리드	25 ㎎ 2,000 ㎎ 이 되도록

활성 성분을 No. 60 메쉬 U.S. 체를 통해 통과시키고, 필요한 최소의 열을 이용하여 미리 용융시킨 포화 지방산 글리세리드에 현탁시켰다. 이어서 혼합물을 공칭 용량 2.0 g 의 좌제 몰드 (mold) 에 부어 냉각시켰다.

실시예 23

5 ㎖ 의 투여량 당 50 ㎎ 의 활성 성분을 각각 함유하는 현탁액을 하기와 같이 제조하였다:

성분	양
활성 성분 잔탄 검 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 (11 %) 미세결정질 셀룰로오스 (89 %) 수크로오스 나트륨 벤조에이트 풍미제 및 색소 정제수	50.0 ㎎ 4.0 ㎎ 50.0 ㎎ 1.75 g 10. 0 ㎎ 임의의 양 5.0 ㎖ 가 되도록

활성 성분, 수크로오스 및 잔탄 검을 배합하고, No. 10 메쉬 U.S. 체를 통해 통과시킨 후, 미리 제조한, 물 중 미세결정질 셀룰로오스 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스의 용액과 혼합시켰다. 나트륨 벤조에이트, 풍미제, 및 색소를 약간의 물로 희석시키고 교반하면서 첨가하였다. 이어서 원하는 부피를 생성하기에 충분한 물을 첨가하였다.

실시예 24

피하 제형물을 하기와 같이 제조하였다:

성분	양
활성 성분 옥수수유	5.0 ㎎ 1.0 ㎖

실시예 25

하기 조성을 가지는 주사가능 제제를 제조하였다:

성분	양
활성 성분 만니톨, USP 글루콘산, USP 물 (증류, 멸균) 질소 기체, NF	2.0 ㎎/㎖ 50 ㎎/㎖ 적량 (pH 5-6) 1.0 ㎖ 까지의 적량 적량

실시예 26

하기 조성을 가지는 국소 제제를 제조하였다:

성분	g
활성 성분 Span 60 Tween 60 미네랄 오일 바셀린 (Petrolatum) 메틸 파라벤 프로필 파라벤 BHA (부틸화 히드록시 아니솔) 물	0.2-10 2.0 2.0 5.0 0.10 0.15 0.05 0.01 1OO 이 되도록 하는 적량

물을 제외한 상기 성분 모두를 조합하고 교반하면서 60 ℃ 까지 가열하였다. 이어서 60 ℃ 의 충분량의 물을 격렬하게 교반하면서 첨가하여 상기 성분들을 유화시킨 후, 100 g 까지의 적량의 물을 첨가하였다.

실시예 25

서방성 조성물

성분	중량 범위 (%)	바람직한 범위 (%)	가장 바람직한 범위 (%)
활성 성분 미세결정질 셀룰로오스 (충진제) 메타크릴산 공중합체 수산화나트륨 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 마그네슘 스테아레이트	50-95 1-35 1-35 0.1-1.0 0.5-5.0 0.5-5.0	70-90 5-15 5-12.5 0.2-0.6 1-3 1-3	75 10.6 10.0 0.4 2.0 2.0

본 발명의 서방성 제형물을 하기와 같이 제조하였다: 화합물 및 pH-의존성 결합제 및 임의의 부형제를 친밀하게 혼합시켰다 (건식-배합). 이어서 강염기의 수용액을 배합 분말 속으로 분무시켜 상기 건식-배합 혼합물을 과립화시켰다. 상기 과립을 건조시키고, 스크리닝 (screening) 시키고, 임의의 윤활제 (예컨대 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트) 와 혼합시키고, 정제가 되도록 압축시켰다. 바람직한 강염기의 수용액은 물 중 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 수산화물, 바람직하게는 수산화나트륨의 용액이다 (임의로는 25 % 이하의 물-혼화성 용매, 예컨대 저급 알코올을 함유함).

식별, 및 맛을 가릴 목적을 위해, 그리고 삼킴 용이성을 개선시키기 위해서, 생성된 정제를 임의의 필름-형성제로 코팅시킬 수 있다. 필름 형성제는 전형적으로는 정제 중량의 2 % 내지 4 % 범위의 양으로 존재할 것이다. 적합한 필름-형성제는 당업계에 주지되어 있고, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 양이온성 메타크릴레이트 공중합체 (디메틸아미노에틸 메타크릴레이트/메틸-부틸 메타크릴레이트 공중합체 - Eudragit® E - Roehm. Pharma) 등을 포함한다. 이러한 필름-형성제는 임의로 착색제, 가소제, 및 기타 보충 성분을 함유할 수 있다.

압축 정제는 바람직하게는 8 Kp 압축을 견디기에 충분한 경도를 갖는다. 정제 크기는 주로 정제 내의 화합물의 양에 따라 달라질 것이다. 정제는 300 내지 1100 ㎎ 의, 화합물이 없는 베이스를 포함할 것이다. 바람직하게는, 정제는 400-600 ㎎, 650-850 ㎎, 및 900-1100 ㎎ 범위의 양의, 화합물이 없는 베이스를 포함할 것이다.

용해 속도에 영향을 주기 위해서, 분말을 함유하는 화합물을 습식 혼합시키는 시간을 조절하였다. 바람직하게는 총 분말 혼합 시간, 즉, 분말을 수산화나트륨 용액에 노출시키는 시간은 1 내지 10 분, 바람직하게는 2 내지 5 분의 범위일 것이다. 과립화에 이어, 과립기로부터 입자를 제거하고 약 60 ℃ 에서 건조시키기 위해 유동층 건조기에 넣었다.

실시예 28

미토콘드리아 분석

래트 심장 미토콘드리아를 네데르가드 및 캐논 (Nedergard and Cannon) (Methods in Enzymol. 55, 3, 1979) 의 방법에 의해 분리하였다.

팔미토일 CoA 산화 - 팔미틸 CoA 산화를 하기 제제들을 함유하는 총 체적 100 마이크로 리터 중에서 실시하였다: 110 mM KCl, pH 8 의 33 mM Tris 완충액, 2 mM KPi, 2 mM MgCl₂, 0.1 mM EDTA, 14.7 μM 의 탈지 BSA, 0.5 mM 말산, 13 mM 카르니틴, 1 mM ADP, 52 ㎍ 의 미토콘드리아성 단백질, 및 16 μM 의 1-C14 팔미토일 CoA (Sp. 활성 60 mCi/mmole; 20 μCi/㎖, 분석 당 5 마이크로리터 사용). 본 발명의 화합물을 하기 농도로 DMSO 용액에 첨가하였다: 100 μM, 30 μM, 및 3 μ M. 각 분석에서, DMSO 대조군을 사용하였다. 30 ℃ 에서 15 분 후, 효소 반응물을 원심분리 (20,000 g 에서 1 분)하고, 상층액 70 마이크로리터를 활성화된 역상 규산 컬럼 (약 0.5 ㎖ 규산)에 첨가하였다. 컬럼을 2 ㎖ 의 물로 용리시키고, 0.5 ㎖ 의 용리액을 신틸레이션 계수에 사용하여 C¹⁴ 중탄산 이온으로서 포획된 C¹⁴ 양을 측정하였다.

본 발명의 화합물은 상기 분석에서 지방산 산화 저해제로서의 활성을 나타내었다.

실시예 29

관류액

하기를 함유하는 크렙스-헨셀라이트 (Krebs-Henseleit) 용액을 사용하여 랑겐도르프 관류를 수행하였다: (mM) NaCl (118.0), KCl (4.7), KH₂PO₄ (1.2), MgSO₄ (1.2), CaCl₂ (2.5), NaHCO₃ (25.0) 및 글루코오스 (5.5 또는 11) (Finegan 등, 1996). 상기 작업용 심장 관류액은 3 % 소 혈청 알부민 (본질적으로 지방산이 없는 BSA)에 예비결합된 팔미테이트 (0.4 또는 1.2 mM)를 첨가한 크렙스-헨셀라이트 용액 및 인슐린 (100 μU/㎖)으로 이루어졌다. 먼저, 팔미테이트 1 g 당 0.5~0.6 g 의 Na₂CO₃ 을 함유하는 에탄올:물 혼합물 (40%:60%) 중에 팔미테이트를 용해시켰다. 그 후 가열하여 에탄올을 증발시킨 후, 상기 혼합물을 3 % BSA-크렙스-헨셀라이트 혼합물 (글루코오스 없음)에 첨가하고, 글루코오스가 없는 크렙스 -헨셀라이트 용액 10 부피 중에서 하룻밤 동안 투석시켰다 (8000 MW 컷-오프). 그 다음날, 글루코오스를 용액에 첨가하고, 혼합물을 유리 마이크로섬유 필터 (GF/C, Whatman, Maidstone, England)를 통해 여과하고, 사용 전에 얼음 중에 또는 냉장 보관하였다. 관류 장치 중에 있는 동안 산소성 조건을 유지하기 위하여 상기 관류액에 95 % CO₂, 5 % O₂ 기체 혼합물으로 연속적으로 산소공급하였다.

심장 관류 프로토콜

래트를 펜토바르비탈 (60 mg/kg, 복강내)을 사용하여 마취시키고, 심장을 신속히 분리하여 빙냉된 크렙스-헨셀라이트 용액에 넣었다. 그 후 심장을 대동맥 절단부를 통해 신속히 삽관시키고, 일정 압력 (60 mm Hg)에서 랑겐도르프 관류를 개시하여 10 분 동안 평형 기간을 지속하였다. 이 평형 기간 동안, 폐동맥을 절단하고, 과량의 지방 및 폐 조직을 제거하여 폐 정맥을 드러내었다. 좌심방을 삽관하고 산소공급 챔버로부터 나오는 예비하중 선에 연결하였다. 10 분 동안의 평형 기간 후, 심장을 작업 모드로 전환하여 (랑겐도르프 선에서 클램핑 (clamping) 을 제거하여 예비하중 선 및 후하중 선을 개방시킴) 산소성 조건 하에서 일정 좌심방 예비하중 (11.5 mmHg) 및 대동맥 후하중 (80 mmHg) 하에서 37 ℃ 에서 관류하였다. 순응 챔버를, 발생되는 압력을 50~60 mmHg 로 유지시키기에 충분한 공기로 충전하였다. 관류액은 연동 (peristatic) 펌프를 통해 대동맥 및 관상동맥 흐름 및 산소발생기로부터의 과다유출이 수거되는 저장 챔버로부터 산소발생 챔버로 전달되었다.

전형적으로, 심장을 60 분 동안 산소성 조건 하에서 관류하였다. 심장이 자발적으로 박동하도록 둔 경우 초기 5 분의 재관류를 제외하고, 심장은 관류 프로토콜의 (필요에 따라 전압 조절) 각 상을 통해 300 박동/분의 속도였다.

관류 프로토콜 종료시, 월렌베르거 클램프를 사용하여 심장을 급속히 동결하여 액체 질소 온도로 냉각시켰다. 동결 조직을 분쇄하고 생성 분말을 -80 ℃ 에 저장하였다.

심근의 기계적 작용

대동맥 수축 및 확장 압력을, 대동맥 유출선에 부착되고 AD Instruments 데이타 획득 시스템에 연결된 Sensonor (Horten Norway) 압력 변환기를 사용하여 측정하였다. 심장 출력 (output), 대동맥 흐름 및 관상 동맥 흐름 (심장 출력 - 대동맥 흐름)을, Transonic T206 초음파 흐름 측정기에 연결된 인-라인 (in-line) 초음파 흐름 프로브를 사용하여 측정하였다 (㎖/분). 심장 출력 ×좌심방 발현압력으로서 계산된 (대동맥 수축 압력 - 예비부하 압력) 좌심실 미세 작동 (LV 작동)을 기계적 작용의 연속 지수로서 사용하였다. 산소성 관류의 60 분 기간 동안 LV 가 20% 초과하여 감소된 경우, 심장을 차단하였다.

심근 산소 소비 및 심장 효율

관류액의 산소 함량에서의 동-정맥 차이를 측정하고, 심장 출력을 곱하여 산소 소비 지수를 제공하였다. 심방 산소 함량 (mmHg)을, 예비부하 선 또는 좌심방으로 도입되기 직전의 관류액에서 측정하였다. 정맥 산소 함량을, 폐동맥을 나와 인라인 O₂ 프로브를 통과하는 관류액으로부터 측정하고, Microelectrodes Inc., Bedford, NH 로 계측하였다. 심장 효율을 산소 소비 당 심장 작동으로서 계산하였다.

글루코오스 및 지방산 대사의 측정

독립된 작업 래트 모델에서 [³H/¹⁴C]글루코오스로부터의 ³H₂O 및 ⁴CO₂의 생산율의 결정은 해당작용 및 글루코오스 산화 속도의 직접 및 연속적인 측정을 가능하게 한다. 다르게는, [5-³H]팔미테이트로부터의 ³H₂O 의 생산의 측정은 팔미테이트 산화 속도의 직접적이고 연속적인 측정을 제공한다. 이중 표지된 기질은 해당 및 글루코오스 산화 또는 지방산 산화 및 글루코오스 산화 중 하나의 동시 측정을 가능하게 한다. 3 ㎖의 관류액 샘플을 ³H₂O 및 ¹⁴CO₂ 의 분석을 위한 프로토콜에 걸쳐 여러 시점에서 재순환 관류 장치의 주입 포트로부터 취하여 대사 산물 축적에 대한 분석까지 광유 하에 즉시 위치시켰다. 관류액을 [³H/¹⁴C]글루코오스 또는 [5-³H]팔미테이트로 약 20 dpm/mmol 의 비활성 (specific activity) 까지 보충하였다. 해당 및 글루코오스 산화의 평균 속도를 산소성 관류 동안 15 내지 60 분 사이의 생성물 축적의 선형 누적 시간-진행으로부터 계산하였다. 해당 및 글루코오스 산화 속도를 대사된 글루코오스 몰/분/건조중량 g 으로서 표시하였다.

심근 해당작용의 측정

이전에 기재된 것과 같이 (Saddik & Lopaschuk, 1991) 해당작용의 에놀라아제 (enolase) 단계에서 동위원소 표지된 [5-³H]글루코오스로부터 유리된 ³H₂O 의 정량적 측정으로부터 해당작용 속도를 직접 측정하였다. 관류액 샘플을 관류 프로토콜의 여러 시점에서 수집하였다. 관류액 샘플을, Dowex 1-X4 음이온 교환 수지를 함유하는 컬럼을 통해 통과시킴으로써 (200~400 메쉬) ³H₂O 를 관류액으로부터 분리하였다. 0.4 M 칼륨 테트라보레이트 혼합물 중의 90 g/L Dowex 를 하룻밤 동안 교반하고, 그 후 상기 현탁액 2 ㎖ 를 분리 컬럼에 로딩하고, dH₂O 로 충분히 세척하여 테트라보레이트를 제거하였다. 상기 컬럼은 98~99.6 % 의 총 [³H]글루코오스을 배제시키는 것으로 나타났다 (Saddik & Lopaschuk, 1996). 관류액 샘플 (100 μl)을 컬럼 상에 각각 로딩하고 1.0 ㎖ dH₂O 로 세척하였다. 유출액을 Ecolite Scintillation Fluid (ICN, Radiochemicals, Irvine, CA) 의 5 ㎖ 내로 수집하고, 자동 이중 (³H/¹⁴C) 켄치 (quench) 수정 프로그램을 사용하여 Beckman LS 6500 Scintillation Counter 중에서 5 분 동안 계수하였다. 관류의 각 상에 대한 해당작용의 평균 속도는 상기 기재된 것과 같이, 대사된 글루코오스 μmol/분/건조중량 g 으로서 표시된다.

심근 글루코오스 산화의 측정

이전에 기재된 것과 같이 (Saddik & Lopashcuk, 1991), 피루베이트 탈수소화제 및 크렙스 사이클 중에서 유리된 [¹⁴C]글루코오스로부터의 ¹⁴CO₂ 를 측정함으로써 글루코오스 산화도를 직접적으로 측정하였다. 산소공급 챔버를 나오는 ¹⁴CO₂ 기체 및 용액 중에 보유된 [¹⁴C]중탄산염 모두를 측정하였다. 관류액 샘플을 관류 프로토콜동안의 여러 시점에서 수집하였다. 산소발생기를 나오는 기체를 히아민 수산화물 트랩 (관류액 기간에 따라 20~50 ㎖)을 통해 통과시킴으로써 ¹⁴CO₂ 기체를 수집하였다. 대기중 CO₂ 와의 평형에 의해 기체가 빠져나오는 것을 방지하기 위하여 오일 하에 보관한 관류액 샘플 (2×1㎖)을 9 N H₂SO₄ 1 ㎖ 를 함유하는 16 ×150 mm 시험관 내로 주입시켰다. 이 과정은 상기 관류액으로부터 H¹⁴CO₃ ^- 로서 존재하는 ¹⁴CO₂ 를 방출시킨다. 이들 2 개의 튜브를, 250 ㎕ 의 히아민 수산화물로 포화된 2×5 cm 의 여과지를 함유하는 7 ㎖ 의 신틸레이션 바이알에 부착된 고무 마개로 밀봉하였다. 여과지가 있는 신틸레이션 바이알을 그 후 제거하고, Ecolite Scintillation Fluid (7 ㎖)를 첨가하였다. 상기 기재된 것과 같은 표준 방법에 의해 샘플을 계수하였다. 관류의 각 상에 대한 글루코오스 산화의 평균 속도를, 상기 기재된 것과 같이 대사된 글루코오스 μmol/분/건조중량 g 으로 나타내었다.

심근 지방산 산화의 측정

이전에 기재된 것과 같이 (Saddik & Lopaschuk, 1991) 동위원소표지된 [5-³H]팔미테이트로부터 유리된 ³H₂O 의 정량적 측정으로부터 팔미테이트 산화 속도를 직접적으로 측정하였다. 완충액의 0.5 ㎖ 샘플의 클로로포름:메탄올 (1.88 ㎖ 의 1:2 v/v) 추출 후, 0.625 ㎖ 의 클로로포름 및 0.625 ㎖ 의 2M KCL:HCl 을 첨가 한 후, [5-³H]팔미테이트로부터 ³H₂0 를 분리하였다. 수상을 제거하고 클로로포름, 메탄올 및 KCl:HCl (1:1:0.9 v/v) 의 혼합물로 처리하였다. 액체 신틸레이션 계수를 위해 수상으로부터 2 개의 샘플을 취하고, 희석인자를 고려하여 산화속도를 측정하였다. 이로써 >99 % 로, [5-³H]팔미테이트로부터 ³H₂O 를 추출 및 분리하였다. 관류의 각 상에 대한 글루코오스 산화의 평균 속도는 상기 기재된 것과 같이, 대사된 글루코오스 μmol/분/건조중량 g 으로 나타내었다.

건조 대 습윤 비

액체 질소 온도에서, 막자 및 막자사발을 이용하여 동결 심실을 분쇄하였다. 소량의 동결 심장 조직을 칭량하고, 동일한 조직을 24~48 시간의 공기 건조 후 재칭량하여 두 중량의 비를 취함으로써 건조 대 습윤 측정을 하였다. 상기 비율로부터, 총 건조 조직을 계산할 수 있었다. 이 비율을, 건조 중량 g 기준으로, 해당작용 속도, 글루코오스 산화 및 글리코겐 전환율 및 대사 함량을 표준화하는데 사용하였다.

본 발명의 화합물은 상기 분석들에서 지방산 산화 저해제로서의 활성을 나타내었다.

참조문헌

1. Finegan BA, Gandhi M, Lopaschuk GD, Clanachan AS, 1996. Antecedent ischemia reverses effects of adenosine on glycolysis and mechanical function of working hearts. American Journal of Physiology 271: H2116-25.

2. Saddik M, Lopaschuk G. D., 1991. Myocardial triglyceride turnover and contribution to energy substrate utilization in isolated working rat hearts. Journal of Biological Chemistry 266: 8162-8170.

상기 인용된 모든 특허 및 간행물은 본원에 참조 병합된다.

Claims

화학식 I 의 화합물:

[화학식 I]

[식 중,

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ 및 R⁸ 은 수소, 저급 알킬, 또는 -C(O)R 이고, R 은 -OR¹¹ 또는 -NR¹¹R¹² 이고, R¹¹ 및 R¹² 는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나; 또는

R¹ 및 R², R³ 및 R⁴, R⁵ 및 R⁶, R⁷ 및 R⁸ 은 이들이 부착된 탄소와 함께 취해질 경우, 카르보닐을 나타내거나; 또는

R¹및 R⁵, 또는 R¹ 및 R⁷, 또는 R³ 및 R⁵, 또는 R³ 및 R⁷ 은, 함께 취해질 경우, 다리 원자단 (bridging group) -(CR¹³R¹⁴)_n-를 형성하고, 여기서 n 은 1, 2 또는 3 이고, R¹³ 및 R¹⁴ 는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;

단,

i. 카르보닐기의 최대수는 1 이며,

ii. -C(O)NR¹¹R¹² 기의 최대수는 1 이며, 그리고

iii. 다리원자단의 최대수는 1 이며;

R⁹ 및 R¹⁰ 은 독립적으로, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 알키닐, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 헤테로사이클, 임의 치환된 아릴, 또는 임의 치환된 헤테로아릴이고;

T 는 -O-, -S-, -NHSO₂-, SO₂NH-, 또는 -CO-NH- 이거나; 또는

R⁹ 및 T 가 함께 취해질 경우, 임의 치환된 헤테로시클릴이고;

Q 는 -N< 또는 -NH-CH< 이고;

X 는 공유 결합 또는 임의 치환된 탄소수 1 내지 6 의 알킬렌이며;

Y 는 임의 치환된 탄소수 1 내지 3 의 알킬렌이며; 그리고

Z 은 공유 결합, -O-, -S-, 또는 -N(R¹⁵)- 이며, 여기서 R¹⁵ 는 수소 또는 C_1-4 알킬이다].
제 1 항에 있어서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ 및 R⁸이 수소 또는 저급 알킬인 화합물.
제 2 항에 있어서, Y 가 메틸렌인 화합물.
제 3 항에 있어서, Z 이 -O- 인 화합물.
제 4 항에 있어서, R¹⁰이 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
제 5 항에 있어서, Q 가 -N< 인 화합물.
제 6 항에 있어서, X 가 C_1-4 알킬인 화합물.
제 7 항에 있어서, T 가 -O- 인 화합물.
제 8 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:

(2R)-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)-l-[4-(3-페녹시프로필)피페라지닐]프로판-2-올;

(2R)-1-{4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라지닐}-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로판-2-올;

(2R)-1-{4-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]피페라지닐}-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로판-2-올;

(2R)-1-{4-[2-(4-클로로페녹시)에틸]피페라지닐}-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로판-2-올;

(2R)-1-{4-[2-(페녹시)에틸]피페라지닐}-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로판-2-올;

(2R)-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)-l-[4-(4-페녹시부틸)피페라지닐]프로판-2-올;

(2R)-1-{4-[4-(4-클로로페녹시)부틸]피페라지닐}-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로판-2-올;

(2R)-1-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)-3-{4-[2-(2-메틸페녹시)에틸]피페라지닐}프로판-2-올;

(2R)-1-{4-[2-(4-클로로페녹시)에틸]피페라지닐}-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로판-2-올;

(2R)-1-{4-[2-(4-트리플루오로메톡시페녹시)에틸]피페라지닐}-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로판-2-올;

(2R)-1-4-[2-(2-메톡시-4-클로로페녹시)에틸]피페라지닐}-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로판-2-올;

(2R)-l-{4-[2-(3-클로로-4-플루오로페녹시)에틸]피페라지닐}-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로판-2-올;

(2R)-1-{4-[2-(4-페닐페녹시)에틸]피페라지닐}-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로판-2-올;

(2R)-1-{4-[2-(2-메톡시페녹시)에틸]피페라지닐}-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로판-2-올;

(2R)-1-{4-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시)에틸]피페라지닐}-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로판-2-올;

(2R)-l-{4-[2-(3,5-디클로로페녹시)에틸]피페라지닐}-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로판-2-올;

(2R)-1-{4-[2-(3-클로로-4-브로모페녹시)에틸]피페라지닐}-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로판-2-올;

(2R)-1-{4-[2-(4-메톡시페녹시)에틸]피페라지닐}-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로판-2-올;

(2R)-1-{4-[2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시)에틸]피페라지닐}-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로판-2-올;

(2R)-1-{{4-[3-(4-트리플루오로메틸페녹시)프로필]피페라지닐}-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로판-2-올;

(2R)-1-{4-[4-(4-트리플루오로메틸페녹시)부틸]피페라지닐}-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로판-2-올;

(2R)-3-[4-(4-인단-5-일옥시부틸)피페라지닐]-1-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로판-2-올;

(2R)-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)-l-[4-(4-(2-5,6,7,8-테트라히드로나프틸옥시)부틸)피페라지닐]프로판-2-올;

(2R)-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)-l-(4-{4-[l-메틸-5-(트리플루오로메틸) 피라졸-3-일옥시]부틸}피페라지닐)프로판-2-올;

-(4-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐} 부톡시)-2,3a,7a-트리히드로벤조[2,1-b]푸란-3-온;

에틸 2-[4-(4-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필] 피페라지닐}부톡시)페닐]아세테이트;

에틸 3-[4-(4-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필] 피페라지닐}부톡시)페닐]프로파노에이트;

2-[4-(4-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}부톡시)페닐]아세트산;

(2R)-1-[4-(4-인단-2-일옥시부틸)피페라지닐]-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로판-2-올;

(2R)-1-[4-(4-시클로헥실옥시부틸)피페라지닐]-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로판-2-올;

에틸 2-[4-(4-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필] 피페라지닐}부톡시)페녹시]아세테이트;

에틸 2-[4-(4-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필] 피페라지닐}부톡시)페녹시]-2-메틸프로파노에이트;

2-[4-(4-{4-[2-(2R)-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}부톡시)페녹시]-2-메틸프로판산;

3-[4-(4-{4-[2-(2R)-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}부톡시)페닐]프로판산;

(2R)-3-[4-(4-시클로펜틸옥시부틸)피페라지닐]-1-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로판-2-올;

(2R)-l-(4-{4-[4-(tert-부틸)시클로헥실옥시]부틸}피페라지닐)-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로판-2-올;

(2R)-l-[4-(4-시클로펜틸옥시부틸)피페라지닐]-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로판-2-올;

(2R)-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)-1-{4-[4-(1,7,7-트리메틸비시클로[2.2. 1]헵트-2-일옥시)부틸]피페라지닐}프로판-2-올;

(2R)-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)-1-[4-(4-(1,2,3,4-테트라히드로나프틸옥시)부틸)피페라지닐]프로판-2-올;

(2R)-1-{4-[4-(1-메톡시인단-2-일옥시)부틸]피페라지닐}-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로판-2-올;

2-[4-(4-{4-[2-(2R)-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}부톡시)페녹시]아세트산;

(2R)-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)-l-(4-{6-[4-(트리플루오로메틸)페녹시] 헥실}피페라지닐)프로판-2-올;

(2R)-l-[4-(4-(2H-3,4,5,6-테트라히드로피란-4-일옥시)부틸)피페라지닐]-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로판-2-올;

(2R)-1-[4-(4-시클로부톡시부틸)피페라지닐]-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시) 프로판-2-올; 및

(2R)-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)-1-(4-{4-[4-(트리플루오로메틸)시클로헥실옥시]부틸}피페라지닐)프로판-2-올.
제 9 항에 있어서, T 및 R⁹ 가 함께 임의 치환된 헤테로시클릴을 형성하는 화합물.
제 10 항에 있어서, T 및 R⁹ 가 함께 임의 치환된 피롤리딘-2-온을 형성하는 화합물.
제 11 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:

3-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-1-페닐피롤리딘-2-온;

4-({4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}메틸)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2-온;

3-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}- 1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피롤리딘-2-온;

3-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-1- [4-(트리플루오로메틸)페닐]피롤리딘-2-온;

3-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-1- (4-메틸페닐)피롤리딘-2-온; 및

4-[(4-{(2R)-3-[2-(2-클로로페닐)벤족사졸-5-일옥시]-2-히드록시프로필}피페라지닐)메틸]-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2-온.
제 10 항에 있어서, T 및 R⁹ 가 함께 임의 치환된 아졸리딘-2,5-디오닐 부분을 형성하는 화합물.
제 13 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:

1-(3-플루오로페닐)-3-{4-[2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}아졸리딘-2,5-디온;

1-[4-(tert-부틸)페닐]-3-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}아졸리딘-2,5-디온;

1-벤족사졸-2-일-3-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}아졸리딘-2,5-디온;

1-(4-브로모페닐)-3-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프 로필]피페라지닐}아졸리딘-2,5-디온;

3-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아졸리딘-2,5-디온;

1-(4-클로로페닐)-3-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}아졸리딘-2,5-디온;

1-(2-클로로페닐)-3-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}아졸리딘-2,5-디온;

3-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-1- [4-(트리플루오로메틸)페닐]아졸리딘-2,5-디온;

1-(4-플루오로페닐)-3-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시) 프로필]피페라지닐}아졸리딘-2,5-디온;

3-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-1- [4-(트리플루오로메톡시)페닐]아졸리딘-2,5-디온;

3-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-1-(4-비닐페닐)아졸리딘-2,5-디온;

3-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-1- 페닐아졸리딘-2,5-디온;

3-({4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}메틸)-l-페닐아졸리딘-2,5-디온;

3-({4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐} 메틸)-1-나프틸아졸리딘-2,5-디온;

3-({4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}메틸)-l-[4-(트리플루오로메틸)페닐]아졸리딘-2,5-디온;

1-(4-플루오로페닐)-3-({4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시) 프로필]피페라지닐}메틸)아졸리딘-2,5-디온;

3-({4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐} 메틸)-l-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아졸리딘-2,5-디온;

1-(3-플루오로페닐)-3-({4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시) 프로필]피페라지닐}메틸)아졸리딘-2,5-디온;

l-[4-(tert-부틸)페닐]-3-({4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}메틸)아졸리딘-2,5-디온;

1-(4-클로로페닐)-3-({4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}메틸)아졸리딘-2,5-디온;

1-[3-(tert-부틸)-4-클로로페닐]-3-({4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}메틸)아졸리딘-2,5-디온;

3-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-1- 나프틸아졸리딘-2,5-디온; 및

3-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-1-(4-메틸페닐)아졸리딘-2,5-디온.
제 10 항에 있어서, T 및 R⁹ 가 함께 임의 치환 벤조[c]아졸리딘-1,3-디온 부분을 형성하는 화합물.
제 15 항에 있어서, 즉, 2-(2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}에틸)벤조[c]아졸리딘-1,3-디온인 화합물.
제 6 항에 있어서, T 가 -SO₂NH- 인 화합물.
제 17 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:

(2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐} 에틸)(페닐술포닐)아민;

(2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}에틸)[(4-메틸페닐)술포닐]아민;

(2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐} 에틸)[(4-트리플루오로메틸)페닐술포닐]아민;

(2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}에틸)[4-클로로페닐술포닐]아민;

(2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐} 에틸)[(4-트리플루오로메톡시)페닐술포닐]아민;

(3-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐} 프로필)[(4-트리플루오로메틸)페닐술포닐]아민;

(4-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐} 부틸)[(4-트리플루오로메틸)페닐술포닐]아민;

(2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐} 에틸)[(3-트리플루오로메틸)페닐술포닐]아민;

(2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐} 에틸)[(2,5-디메틸)페닐술포닐]아민;

{[5-(디메틸아미노)나프틸]술포닐}(2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}에틸)아민;

[(3,4-디메톡시페닐)술포닐](2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}에틸)아민;

(2-4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}에틸)[(3-메틸페닐)술포닐]아민;

(2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐} 에틸)[(2,3,5,6-테트라메틸페닐)술포닐]아민;

(2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐} 에틸)[(2,3,4,5,6-펜플루오로페닐)술포닐]아민;

(2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐} 에틸)[(2,4,6-트리메틸페닐)술포닐]아민;

(2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐} 에틸)(나프틸술포닐)아민;

{[4-(1,1-디메틸프로필)페닐]술포닐}(2-{4-[2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}에틸)아민;

[(4-에틸페닐)술포닐](2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}에틸)아민; 및

{[4-(tert-부틸)페닐]술포닐}(2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}에틸)아민.
제 6 항에 있어서, T 가 -NHSO₂- 인 화합물.
제 19 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:

[(2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐} 에틸)술포닐]페닐아민;

[(2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}에틸)술포닐][4-(트리플루오로메틸)페닐]아민;

[(2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐} 에틸)술포닐][4-(tert부틸)페닐]아민;

[(2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐} 에틸)술포닐][4-(메틸)페닐]아민;

[(2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}에틸)술포닐][4-(트리플루오로메톡시)페닐]아민;

[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐][(2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}에틸)술포닐]아민;

(4-클로로페닐)[(2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필] 피페라지닐}에틸)술포닐]아민;

[(2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}에틸)술포닐]나프틸아민;

[(2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐} 에틸)술포닐](2,4,6-트리메틸페닐)아민;

[(3-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}프로필)술포닐][4-(tert부틸)페닐]아민;

(2,5-디메틸페닐)[(2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}에틸)술포닐]아민;

(3,4-디메톡시페닐)[(2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시) 프로필]피페라지닐}에틸)술포닐]아민;

[(2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐} 에틸)술포닐][3-(트리플루오로메틸)페닐]아민; 및

[(2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐} 에틸)술포닐](2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)아민.
제 6 항에 있어서, T 가 -CO-NH- 인 화합물.
제 21 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:

(2,6-디플루오로페닐)-N-(2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}에틸)카르복사미드;

N-(2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}에틸)벤즈아미드;

(4-클로로페닐)-N-(2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}에틸)카르복사미드; 및

(4-트리플루오로메틸페닐)-N-(2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}에틸)카르복사미드.
제 5 항에 있어서, Q 가 -NH-CH< 인 화합물.
제 23 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:

(3R)-1-(4-플루오로페닐)-3-({1-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필](4-피페리딜)}아미노)피롤리딘-2-온;

(3R)-1-(4-클로로페닐)-3-({1-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥 시)프로필](4-피페리딜)}아미노)피롤리딘-2-온;

3-({1-[(2R)-3-(2-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필](4-피페리딜)}아미노)(3R)-l-(4-클로로페닐)피롤리딘-2-온;

(3R)-1-(2-플루오로페닐)-3-({1-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필](4-피페리딜)}아미노)피롤리딘-2-온;

3-({1-[(2R)-3-(2-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필](4-피페리딜)}아미노)(3R)-l-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2-온;

3-({1-[(2R)-3-(2-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필](4-피페리딜)}아미노)(3R)-l-(2-플루오로페닐)피롤리딘-2-온;

3-({1-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필](4-피페리딜)}아미노)(3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피롤리딘-2-온;

3-({1-[3-(2-플루오로페녹시)-(2R)-2-히드록시프로필](4-피페리딜)}아미노)(3R)-l-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피롤리딘-2-온;

(3R)-l-(4-클로로페닐)-3-{4-[2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}피롤리딘-2-온; 및

4-({4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}메틸)(3R)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2-온.
제 1 항의 화합물의 치료적 유효량의 투여에 의한, 포유동물의 당뇨병, 외상 또는 쇼크로부터 초래되는 골격근의 손상 및 심혈관계 질환으로부터 선택되는 질병 상태의 치료 방법.
제 25 항에 있어서, 심혈관계 질환이 심방 부정맥, 간헐성 파행, 심실 부정맥, 프린츠메탈 (이형) 협심증 (Prinzmetal's (variant) angina), 안정 협심증, 불안정 협심증, 울혈성 심부전, 심근경색증인 방법.
제 26 항에 있어서, 질병 상태가 당뇨병인 방법.
제 26 항에 있어서, 질병 상태가 울혈성 심부전인 방법.
하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제 및 제 1 항의 화합물의 치료적 유효량을 포함하는 약학적 조성물.