KR100858069B1 - 퀴나졸린 화합물류 - Google Patents
퀴나졸린 화합물류 Download PDFInfo
- Publication number
- KR100858069B1 KR100858069B1 KR1020027013364A KR20027013364A KR100858069B1 KR 100858069 B1 KR100858069 B1 KR 100858069B1 KR 1020027013364 A KR1020027013364 A KR 1020027013364A KR 20027013364 A KR20027013364 A KR 20027013364A KR 100858069 B1 KR100858069 B1 KR 100858069B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- hydroxy
- alkyl
- propoxy
- fluorophenylamino
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/94—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Abstract
본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
고리 A는 페닐 또는 본 명세서에서 정의한 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리이고,
Z는 -O-, -NH- 또는 -S-이며,
m은 0 내지 5를 포함하는 정수이고,
R1은 수소, 히드록시, 할로게노, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알킬티오 또는 -NR5R6(여기서, 동일하거나 상이할 수 있는 R5 및 R6는 수소 또는 C1-3알킬임)이며,
R2는 수소, 히드록시, 할로게노, C1-3알킬, C1-3알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노 또는 니트로이고,
R3는 히드록시, 할로게노, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알카노일옥시, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노 또는 니트로이며, 고리 A가 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리인 경우 적어도 하나의 R3는 히드록시 또는 할로게노 중의 하나이고,
X1은 -O-, -CH2-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR7-, -NR7CO-, -CONR7-, -SO2NR7- 또는 -NR7SO2-(여기서, R7은 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬)이며,
R4는 C2-5알킬렌, C3-5알케닐렌 또는 C3-5알키닐렌 쇄를 포함하는 본 명세서에 정의된 다수의 기에서 선택되고, 여기서, 각 메틸렌기는(α-탄소의 메틸렌기는 제외)는 히드록시, 할로게노, 아미노 및 C1-4알카노일옥시에서 각각 선택되는 1개의 치환기에 의하여 임의로 치환되며, 조건은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물, 온혈동물에서 항혈관형성 및/또는 혈관 투과성 감소 효과를 일으키는데 사용되는 약제의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도, 및 치료를 요하는 온혈 동물에서 항혈관형성 및/또는 혈관 투과성 감소 효과를 일으키는 방법에 관한 것이다. 본 화합물은 암, 류마티스성 관절염 및 건선과 같은 질병 상태에 유용하다.
Description
본 발명은 퀴나졸린 유도체, 이들의 제조 방법, 이들을 활성 성분으로 함유하는 약학 조성물, 혈관 형성 및/또는 증가된 혈관 투과성과 관련된 질방 상태의 치료 방법, 사람과 같은 온혈 동물에서 항혈관형성 및/또는 혈관 투과성 감소 효과의 발생용 약제로서의 이들의 용도 및 약제 제조에서의 이들의 용도에 관한 것이다.
정상적인 혈관 형성은 태아 발달, 상처 치유 및 여성 재생산 기능의 여러 성분을 비롯한 각종 과정에서 중요한 역할을 한다. 바람직하지 못하거나 병적인 혈관 형성은 당뇨병 망막병증, 건선, 암, 류마티스성 관절염, 죽종(粥腫), 카포시 육종 및 혈관종(血管腫)을 비롯한 질병 상태와 관련되어 왔다(Fan et al, 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16:57-66, Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31). 혈관 투과성의 변경은 정상적인 생리학적 과정과 병적인 생리학적 과정 모두에서 역할을 하는 것으로 생각된다(Cullinan-Bove et al, 1993, Endocrinology 133: 829-837, Senger et al, 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303324). 산성 및 염기성 섬유모세포 성장 인자(aFGF & bFGF)과 혈관 내피 성장 인자(VEGF)를 비롯한 실험실내 내피 세포 성장 촉진 활성이 있는 여러 폴리펩티드가 확인되어 왔다. 이들 의 수용체의 제한된 발현에 의하여 FGF의 성장인자 활성과는 반대로 VEGF의 성장인자 활성은 비교적 내피 세포에 대하여 특이적이다. 최근의 증거들은 VEGF가 정상적인 및 병적인 혈관형성(Jakeman et al, 1993, Endocrinology, 133: 848-859, Kolch et al, 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36: 139-155) 및 혈관 투과성(Connolly et al, 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024) 모두에 중요한 자극자라는 것을 가리킨다. 항체를 가진 VEGF의 제거에 의한 VEGF 작용의 길항 작용은 종양 성장의 억제를 초래할 수 있다(Kim et al, 1993, Nature 362: 841-844).
티로신 키나아제 수용체(RTK)는 세포의 원형질 막을 통과하는 생화학적 신호의 전달에 중요하다. 이들 막 이동 분자들은 원형질막 내의 단편을 통하여 세포내 티로신 키나아제 도메인과 연결되는 세포외 리간드 결합 도메인으로 구성되는 특징을 나타낸다. 리간드가 수용체에 결합하는 것은 수용체 관련 티로신 키나아제 활성을 자극하여 수용체와 기타 세포내 분자 모두에 있는 티로신 잔기를 인산화시킨다. 티로신 인산화에서의 이들 변화는 다양한 세포 반응을 일으키는 신호 캐스캐이드(cascade)를 개시한다. 오늘날까지 아미노산 서열 상동성에 의하여 정의된 별개의 RTK 아군이 적어도 19개 확인되기에 이르렀다. 이들 아군 중의 하나는 현재 fms 유사 티로신 키나아제 수용체인 Flt 또는 Flt1, 키나아제 삽입 도메인 함유 수용체인 KDR(Flk-1이라고도 한다) 및 또 하나의 fms 유사 티로신 키나아제 수용체, Flt4로 구성된다. 이들 관련 RTK 중의 2개인 Flt 및 KDR은 VEGF와 높은 친화성으로 결합하는 것으로 나타났다(De Vries et al, 1992, Science 255: 989-991, Terman et al, 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586). 이종 세포에서 발현된 이들 수용체에 VEGF이 결합하는 것은 세포 단백질의 티로신 인산화 상태와 칼슘 흐름에서의 변화와 관련되었다.
본 발명의 화합물은 암, 당뇨병, 건선, 류마티스성 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신병증, 죽종(粥腫), 동맥 레스테노시스(arterial restenosis), 자가 면역 질환, 급성 염증, 과도한 흉터 형성 및 합착(合着), 자궁내막증, 기능 장애의 자궁 출혈 및 망막 혈관 급증이 있는 안(眼) 질환과 관련된 질병 상태의 치료에 유용한 특성이 있는 VEGF의 효과를 억제한다.
본 발명의 화합물은 EGF 수용체 티로신 키나아제에 대하여 약간의 활성이 있는 반면 VEGF 수용체 티로신 키나아제에 대하여 더 큰 효능이 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 실질적으로 EGF 수용체 티로신 키나아제나 FGF R1 수용체 티로신 키나아제에 대한 효능보다 VEGF 수용체 티로신 키나아제에 대하여 더 큰 효능이 있다.
본 발명에 따르면 하기 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 약학적 허용 염 또는 이들의 프로드러그(prodrug)가 제공된다.
상기 식에서,
고리 A는 포화되거나, 부분적으로 포화되거나, 포화되지 않고 방향족 또는 비방향족일 수 있으며 O, N 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5-또는 6원 헤테로시클릭 고리 또는 페닐 고리이고,
Z는 -0-, -NH- 또는 -S-이며,
m은 정수 0 내지 5이고,
R1은 수소, 히드록시, 할로게노, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알킬티오 또는 -NR5R6(여기서, 동일하거나 상이할 수 있는 R5 및 R6는 수소 또는 C1-3알킬임)이며,
R2는 수소, 히드록시, 할로게노, C1-3알킬, C1-3알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노 또는 니트로이고,
R3는 히드록시, 할로게노, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알카노일옥시, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노 또는 니트로이며, 고리 A가 5-또는 6원 헤테로시클릭 고리인 경우에 적어도 하나의 R3는 히드록시 또는 할로게노 중에 하나이고,
X1은 -O-, -CH2-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR7-, -NR7CO-, -CONR7-, -SO2NR7- 또는 -NR7SO2-(여기서, R7은 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C
2-3알킬)이며,
R4는 다음 기 중의 하나에서 선택되고,
1) -Y1X2COR8[여기서, -Y1-은 C2-5알킬렌이고, 각 메틸렌기(α-탄소의 메틸렌기는 제외)는 임의로 히드록시, 할로게노, 아미노 및 C1-4알카노일옥시에서 각각 선택되는 1개의 치환기에 의하여 치환되며, C2-5알킬렌 쇄 상에 1개 이상 최대 3개의 치환기가 있는 경우에 X2는 -O- 또는 -NR9-(여기서, R9는 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬임)이고, R8는 C1-3알킬, -NR10R11 또는 -OR12(여기서, 동일하거나 상이할 수 있는 R10, R11 및 R12는 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬임)임],
2) -Y2-X3R13[여기서, -Y2-는 C2-5알킬렌, C3-5알케닐렌 또는 C3-5알키닐렌이고, 여기서, 각 메틸렌기(α-탄소의 메틸렌기는 제외)는 임의로 히드록시, 할로게노, 아미노 및 C1-4알카노일옥시에서 각각 선택되며, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 쇄 상에 1개 이상 최대 3개의 치환기가 있는 경우 X3는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OCO-, -NR7CO-, -CONR7-, -SO2NR7-, -NR7SO2- 또는 -NR7-(여기서, R7은 전술한 바와 같음)이고 R13은 수소 또는 C1-3알킬이며, 여기서, C1-3알킬기는 옥소, 히드록시, 할로게노 및 C1-4알콕시 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 보유할 수 있음],
3) -Y1-X6C1-5알킬R14[여기서, Y1은 전술한 바와 같고, X6은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR7CO-, -CONR7-, -SO2NR7-, -NR7SO2- 또는 -NR7-(여기서, R7은 전술한 바와 같음)이며 R14는 O, S 및 N에서 각각 선택된 최대 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 C3-7시클로알킬 또는 3∼7원의 포화되거나 부분적으로 포화된 헤테로시클릭기이고, 여기서, 카르보시클릭기 또는 헤테로시클릭기는 임의로 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-4알킬(여기서, C1-4알킬기는 임의로 히드록시, 시아노, 할로게노, 아미노, 니트로, 모르폴리노, C3-5시클로알킬, 피페리딘-1-일 및 피페라진-1-일 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의하여 치환됨), C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4히드록시알킬, C1-4알콕시, 카르바모일, C1-3알킬카르바모일, N,N-디(C1-3알킬)카르바모일, C2-4알카노일, C1-4알콕시카르보닐, C1-4알킬티오, C1-4알킬설피닐, C1-4알킬설포닐, C2-4알카노일아미노, N-C1-3알킬-C2-4알카노일아미노, N-C1-3알킬설파모일, N,N-디-[C1-3알킬]설파모일, C1-3알칸설포닐아미노 및 N-C1-3알킬-C1-3알칸설포닐아미노 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의하여 치환되고,
또는 R14는 피리돈기, 페닐기 또는 O, N 및 S에서 각각 선택되는 1∼3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 방향족 헤테로시클릭기이고, 여기서,,피리돈기, 페닐기 또는 헤테로시클릭기는 임의로 할로게노, 아미노, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4히드록시알킬, C1-4아미노알킬 C1-4알킬아미노, C1-4히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, C1-4알킬티오, C1-4알킬설피닐, C1-4알킬설포닐, N-C1-3알킬설파모일, N,N-디-[C1-3알킬]설파모일, C1-3알칸설포닐아미노, N-C1-3알킬-C1-3알칸설포닐아미노, -CONR10R11 및 -NR10COR11(여기서, R10 및 R11은 전술한 바와 같음) 중에서 선택된 최대 5개의 치환기에 의하여 치환됨],
4) -Y1-X4C1-5알킬X5R15[여기서, Y1은 전술한 바와 같고, 동일하거나 상이할 수 있는 X4 및 X5는 각각 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR7CO-, -CONR7-, -SO2NR7-, NR7SO2- 또는 -NR7-(여기서, R7은 전술한 바와 같고, R15는 수소 또는 C1-3알킬임)임],
5) X1이 -O-, -S-, -SO- 또는 -SO2-인 경우 -Y1-O-C1-3알킬(여기서, Y1은 전술한 바와 같음),
6) -Y2-R16{여기서, -Y2-는 전술한 바와 같고, R16은 포화되거나 부분적으로 포화된, O, S 및 N 중에서 선택된 최대 3개의 헤테로원자를 포함하는 3∼7원 헤테로시클릭 고리[여기서, 헤테로시클릭 고리는 임의로 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐 및 C3-7시클로알킬(여기서, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐 및 C3-7시클로알킬은 임의로 히드록시, 할로게노, 시아노, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알카노일옥시, 트리플루오로메틸, 아미노, 니트로 및 전술한 R14 중에서 선택된 최대 3개의 치환기에 의하여 치환됨), C1-4알콕시, 카르바모일, C1-4알킬카르바모일, N-N-디(C1-4알킬)카르바모일, C2-4알카노일, C1-4알콕시카르보닐, C3-7시클로알킬, C1-4알킬티오, C1-4알킬설피닐, C1-4알킬설포닐, C2-4알카노일아미노, N-C1-3알킬-C2-4알카노일아미노, N-C1-3알킬설파모일, N,N-디-[C1-3알킬]설파모일, C1-3알칸설포닐아미노 및 N-C1-3알킬-C1-3알칸설포닐아미노 중에서 선택된 최대 3개의 치환기에 의하여 치환됨]이거나, 또는 R16은 피리돈기, 페닐기 또는 독립적으로 O, N 및 S 중에서 선택된 1∼3개의 고리 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 헤테로시클릭기이고, 여기서, 피리돈기, 페닐기 또는 헤테로시클릭기는 임의로 할로게노, 아미노, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4히드록시알킬, C1-4아미노알킬, C1-4알킬아미노, C1-4히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, C1-4알킬티오, C1-4알킬설피닐, C1-4알킬설포닐, N-C1-3알킬설파모일, N,N-디-[C1-3알킬]설파모일, C1-3알칸설포닐아미노, N-C1-3알킬-C1-3알칸설포닐아미노, -CONR10R11 및 -NR10COR11(여기서, R10 및 R11은 전술한 바와 같음) 중에서 선택된 최대 5개의 치환기에 의하여 치환됨};
7) -Y2-X6-R14(여기서, Y2, X6 및 R14는 전술한 바와 같음),
8) -Y2-NR17R18[여기서, Y2는 전술한 바와 같고, R17 및 R18은 각각 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐 또는 C1-3알콕시C1-6알킬(여기서, R17 또는 R18 중의 임의의 알킬기는 히드록시, 할로게노, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알카노일옥시, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노 또는 니트로에서 선택된 최대 2개의 치환기에 의하여 임의로 치환됨)에서 선택됨],
9) -Y3-Ra[여기서, Y3는 C1-5알킬렌, C2-5알케닐렌 또는 C2-5알키닐렌이고 여기서, 각 메틸렌기(α-탄소의 메틸렌기는 제외)는 임의로 히드록시, 할로게노, 아미노 및 C1-4알카노일옥시에서 각각 선택되는 1개의 치환기에 의하여 치환되며, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 쇄 상에 최대 3개의 치환기가 있을 것을 조건으로 하고, Ra는 Y3에 연결된 고리 탄소 상의 히드록시, 아미노 및 할로게노 중에서 선택된 1개의 치환기에 의하여 치환되고 임의로 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, 카르바모일, C1-4알킬카르바모일, N-N-디(C1-4알킬)카르바모일, C2-4알카노일, C1-4알콕시카르보닐 및 C3-7시클로알킬(여기서, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐 및 C3-7시클로알킬은 임의로 히드록시, 할로게노, 시아노, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알카노일옥시, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, 니트로 및 전술한 R14 중에서 선택된 최대 3개의 치환기에 의하여 치환됨) 중에서 선택된 최대 3개의 치환기에 의하여 추가로 치환되는 C3-7시클로알킬임],
m은 정수 1 내지 3이며,
R1은 메톡시고, R2는 수소이며, Z는 -NH-이고,
R3는 할로게노 또는 C1-3알킬이며, 그리고
X1은 -O-이고,
R4는 다음의 3개의 기 중의 하나에서 선택되지 않으며,
a) -C2-5알킬R19(여기서, R19는 히드록시, 할로게노, C1-4알킬, C1-4히드록시알킬 및 C1-4알콕시 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 보유할 수 있는 피페리딘-4-일임),
b) -C2-5알케닐R19(여기서, R19는 전술한 바와 같음),
c) -C2-5알키닐R19(여기서, R19는 전술한 바와 같음),
여기서, 상기 a) 내지 c)의 기 중의 임의의 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 쇄는 임의로 히드록시, 할로게노 및 아미노에서 선택되는 1개 또는 그 이상의 치환기에 의하여 치환된다.
본 발명의 또 하나의 관점에 따르면, 하기 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 약학적 허용 염 또는 이들의 프로드러그가 제공된다.
[화학식 I]
상기 식에서,
고리 A는 페닐 또는 포화되거나, 부분적으로 포화되거나 포화되지 않을 수 있고, 방향족 또는 비방향족일 수 있으며, O, N 및 S에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리이고,
Z는 -O-, -NH- 또는 -S-이며,
m은 0 내지 5를 포함하는 정수이고,
R1은 수소, 히드록시, 할로게노, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알킬티오, 또는 -NR5R6 (여기서, 동일하거나 상이할 수 있는 R5 및 R6은 수소 또는 C1-3알킬임)이며,
R2는 수소, 히드록시, 할로게노, C1-3알킬, C1-3알콕시, 트리플루오로메틸, 아 미노 또는 니트로이고,
R3은 히드록시, 할로게노, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알카노일옥시, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노 또는 니트로이며, 고리 A가 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리인 경우 적어도 하나의 R3는 히드록시 또는 할로게노 중의 하나이고,
X1은 -O-, -CH2-, -S-, -SO-, -SO2, -NR7-,-NR7CO-, -CONR7-, -SO2NR7- 또는 -NR7S02-(여기서, R7은 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬임)이며,
R4는 다음의 군 중의 하나에서 선택되고,
1) -Y1X2COR8[여기서, -Y1-은 C2-5알킬렌 쇄이고 여기서, C2-5알킬렌 쇄 상에 1 내지 최대 3개의 치환기가 있는 경우 각 메틸렌기(α-탄소의 메틸렌기는 제외)는 히드록시, 할로게노 및 아미노에서 독립적으로 선택된 1개의 치환기에 의하여 임의로 치환되며, X2는 -O- 또는 -NR9-(R9는 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬임)이고 R8은 C1-3알킬, -NR10R11 또는 -OR12(여기서, 동일하거나 상이할 수 있는 R10, R11 및 R12는 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬임)임],
2)-Y2-X3R13[여기서, -Y2-는 C2-5알킬렌, C3-5알케닐렌 또는 C3-5알키닐렌이고, 여기서, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 쇄 상에 1 내지 3의 치환기가 있는 경우 각 메틸렌기(α-탄소의 메틸렌기는 제외)는 히드록시, 할로게노 및 아미노에서 독립적으로 선택되는 1개의 치환기에 의하여 임의로 치환되며, X3은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OCO-, -NR7CO-, -CONR7-, -SO2NR7-, -NR7SO2- 또는 -NR7-(여기서, R7은 전술한 바와 같음)이고 R13은 수소 또는 C1-3알킬이며, 여기서, C1-3알킬기는 옥소, 히드록시, 할로게노 및 C1-4알콕시에서 선택되는 1 또는 2개의 치환기를 보유할 수 있음],
3) -Y1-X6C1-5알킬R14 [여기서, Y1은 전술한 바와 같고, X6는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR7CO-, -CONR7-, -SO2NR7-, -NR7SO2- 또는 -NR7-(여기서, R7은 전술한 바와 같음)이며, R14는 C3-7시클로알킬 또는 O, S 및 N에서 각각 선택된 최대 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 3∼7원의 포화되거나 부분적으로 포화된 헤테로시클릭기이고, 여기서, 카르보시클릭기 또는 헤테로시클릭기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-4알킬(여기서, C1-4알킬기는 히드록시, 시아노, 할로게노, 아미노, 니트로, 모르폴리노, C3-5시클로알킬, 피페리딘-1-일 및 피페라진-1-일에서 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의하여 임의로 치환됨), C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4히드록시알킬, C1-4알콕시, 카르바모일, C1-3알킬카르바모일, N,N-디(C1-3알킬) 카르바모일, C2-4알카노일, C1-4알콕시카르보닐, C1-4알킬티오, C1-4알킬설피닐, C1-4알킬설포닐, C2-4알카노일아미노, N-C1-3알킬-C2-4알카노일아미노, N-C1-3알킬설파모일, N,N-디-[C1-3알킬]설파모일, C1-3알칸설포닐아미노 및 N-C1-3알킬-C1-3알칸설포닐아미노에서 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의하여 임의로 치환되며, 또는 R14는 피리돈기, 페닐기 또는 O, N 및 S에서 각각 선택되는 1∼3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 방향족 헤테로시클릭기이고, 여기서, 피리돈, 페닐 또는 헤테로시클릭기는 할로게노, 아미노, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4히드록시알킬, C1-4아미노알킬, C1-4알킬아미노, C1-4히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, C1-4알킬티오, C1-4알킬설피닐, C1-4알킬설포닐, N-C1-3알킬설파모일, N,N-디-[C1-3알킬]설파모일, C1-3알칸설포닐아미노, N-C1-3알킬-C1-3알칸설포닐아미노, -CONR10R11 및 -NR10COR11(여기서, R10 및 R11은 전술한 바와 같음)에서 선택된 최대 5개의 치환기에 의하여 임의로 치환됨],
4) -Y1-X4C1-5알킬X5R15[여기서, Y1은 전술한 바와 같고, 동일하거나 상이할 수 있는 X4 및 X5는 각각 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR7CO-, -CONR7-, -SO2NR7-, NR7SO2- 또는 -NR7-(여기서, R7은 전술한 바와 같고, R15는 수소 또는 C1-3알킬임)임],
5) X1이 -0-, -S-, -SO- 또는 -SO2인 경우 -Y1-O-C1-3알킬(여기서, Y1은 전술한 바와 같음),
6) -Y2-R16{여기서, -Y2-는 전술한 바와 같고, R16은 포화되거나 부분적으로 포화된, O, S 및 N 중에서 선택된 최대 3개의 헤테로원자를 포함하는 3∼7원 헤테로시클릭 고리[여기서, 헤테로시클릭 고리는 임의로 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐 및 C3-7시클로알킬(여기서, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐 및 C3-7시클로알킬은 임의로 히드록시, 할로게노, 시아노, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알카노일옥시, 트리플루오로메틸, 아미노, 니트로 및 전술한 R14 중에서 선택된 최대 3개의 치환기에 의하여 치환됨), C1-4알콕시, 카르바모일, C1-4알킬카르바모일, N-N-디(C1-4알킬)카르바모일, C2-4알카노일, C1-4알콕시카르보닐, C3-7시클로알킬, C1-4알킬티오, C1-4알킬설피닐, C1-4알킬설포닐, C2-4알카노일아미노, N-C1-3알킬-C2-4알카노일아미노, N-C1-3알킬설파모일, N,N-디-[C1-3알킬]설파모일, C1-3알칸설포닐아미노 및 N-C1-3알킬-C1-3알칸설포닐아미노 중에서 선택된 최대 3개의 치환기에 의하여 치환됨]이거나, 또는 R16은 피리돈기, 페닐기 또는 독립적으로 O, N 및 S 중에서 선택된 1∼3개의 고리 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 헤테로시클릭기이고, 여기서, 피리돈기, 페닐기 또는 헤테로시클릭기는 임의로 할로게노, 아미노, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4히드록시알킬, C1-4아미노알킬, C1-4알킬아미노, C1-4히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, C1-4알킬티오, C1-4알킬설피닐, C1-4알킬설포닐, N-C1-3알킬설파모일, N,N-디-[C1-3알킬]설파모일, C1-3알칸설포닐아미노, N-C1-3알킬-C1-3알칸설포닐아미노, -CONR10R11 및 -NR10COR11(여기서, R10 및 R11은 전술한 바와 같음) 중에서 선택된 최대 5개의 치환기에 의하여 치환됨};
7) -Y2-X6-R14(여기서, Y2, X6 및 R14는 전술한 바와 같음), 및
8) -Y2-NR17R18[여기서, Y2는 전술한 바와 같고, R17 및 R18은 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐 또는 C1-3알콕시C1-6알킬(여기서, R17 또는 R18 중의 임의의 알킬기는 히드록시, 할로게노, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알카노일옥시, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노 또는 니트로에서 선택된 최대 2개의 치환기에 의하여 임의로 치환됨)에서 각각 선택됨],
9) -Y3-Ra(여기서, Y3는 C1-5알킬렌, C2-5알케닐렌 또는 C2-5알키닐렌이고, 여기서, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 쇄 상에 최대 3개의 치환기가 있는 경우 각 메틸렌기(α-탄소의 메틸렌기는 제외)는 히드록시, 할로게노 및 아미노에서 각각 선택되는 1개의 치환기에 의하여 임의로 치환되며, Ra는 Y3에 연결된 고리 탄소 상에 히드록시 아미노 및 할로게노에서 선택되는 1개의 치환기에 의하여 치환되고 임의로 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, 카르바모일, C1-4알킬카르바모일, N-N-디(C1-4알킬)카르바모일, C2-4알카노일, C1-4알콕시카르보닐 및 C3-7시클로알킬(여기서, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐 및 C3-7시클로알킬 자체는 히드록시, 할로게노, 시아노, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알카노일옥시, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, 니트로 및 전술한 R14에서 선택된 최대 3개의 치환기에 의하여 치환됨) 중에서 선택된 최대 3개의 치환기에 의하여 추가로 치환됨],
m은 정수 1 내지 3이며,
R1은 메톡시, R2는 수소, Z는 -NH-이고,
R3는 할로게노 또는 C1-3알킬이며, 그리고
X1은 -O-이고,
R4는 다음의 3개의 중에 하나에서 선택되지 않는다.
a) -C2-5알킬R19(여기서, R19는 히드록시, 할로게노, C1-4알킬, C1-4히드록시알킬 및 C1-4알콕시에서 선택되는 1 또는 2개의 치환기를 보유할 수 있는 피페리딘-4-일임),
b) -C2-5알케닐R19(여기서, R19는 전술한 바와 같음),
c) -C2-5알키닐R19(여기서, R19는 전술한 바와 같음),
여기서, 상기 a) 내지 c)의 기 중의 임의의 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 쇄는 임의로 히드록시, 할로게노 및 아미노에서 선택되는 1개 또는 그 이상의 치환기에 의하여 치환된다.
여기서, 상기 a) 내지 c)의 기 중의 임의의 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 쇄는 임의로 히드록시, 할로게노 및 아미노에서 선택되는 1개 또는 그 이상의 치환기에 의하여 치환된다.
본 발명의 또 하나의 관점에 따르면, 하기 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 약학적 허용 염 또는 이들의 프로드러그가 제공된다.
[화학식 I]
상기 식에서,
Z는 -O-, -NH- 또는 -S-이고,
m는 0 내지 5를 포함하는 정수이며,
R1은 수소, 히드록시, 할로게노, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알킬티오 또는 -NR5R6(여기서, 동일하거나 상이할 수 있는 R5 및 R6은 수소 또는 C1-3알킬임)이고,
R2는 수소, 히드록시, 할로게노, C1-3알킬, C1-3알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노 또는 니트로이며,
R3는 히드록시, 할로게노, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알카노일옥시, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노 또는 니트로이고,
X1는 -O-, -CH2-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR7-, -NR7CO-, -CONR7-, -SO2NR7- 또는 -NR7SO2-(여기서, R7은 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬임)이며,
R4는 다음의 기 중에서 선택되고,
1) -Y1X2COR8[여기서, -Y1-은 C2-5알킬렌 쇄이고 여기서, C2-5알킬렌 쇄 상에 1 내지 최대 3개의 치환기가 있는 경우 각 메틸렌기(α-탄소의 메틸렌기는 제외)는 히드록시, 할로게노 및 아미노에서 독립적으로 선택된 1개의 치환기에 의하여 임의로 치환되며, X2는 -O- 또는 -NR9-(R9는 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬임)이고 R8은 C1-3알킬, -NR10R11 또는 -OR12(여기서, 동일하거나 상이할 수 있는 R10, R11 및 R12는 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬임)임],
2)-Y2-X3R13[여기서, -Y2-는 C2-5알킬렌, C3-5알케닐렌 또는 C3-5알키닐렌이고, 여기서, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 쇄 상에 1 내지 3의 치환기가 있는 경우 각 메틸렌기(α-탄소의 메틸렌기는 제외)는 히드록시, 할로게노 및 아미노에서 독립적으로 선택되는 1개의 치환기에 의하여 임의로 치환되며, X3은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OCO-, -NR7CO-, -CONR7-, -SO2NR7-, -NR7SO2- 또는 -NR7-(여기서, R7은 전술한 바와 같음)이고 R13은 수소 또는 C1-3알킬이며, 여기서, C1-3알킬기는 옥소, 히드록시, 할로게노 및 C1-4알콕시에서 선택되는 1 또는 2개의 치환기를 보유할 수 있음],
3) -Y1-X6C1-5알킬R14[여기서, Y1은 전술한 바와 같고, X6는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR7CO-, -CONR7-, -SO2NR7-, -NR7SO2- 또는 -NR7-(여기서, R7은 전술한 바와 같음)이며, R14는 C3-7시클로알킬 또는 O, S 및 N에서 각각 선택된 최대 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 3∼7원의 포화되거나 부분적으로 포화된 헤테로시클릭기이고, 여기서, 카르보시클릭기 또는 헤테로시클릭기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-4알킬(여기서, C1-4알킬기는 히드록시, 시아노, 할로게노, 아미노, 니트로, 모르폴리노, C3-5시클로알킬, 피페리딘-1-일 및 피페라진-1-일에서 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의하여 임의로 치환됨), C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4히드록시알킬, C1-4알콕시, 카르바모일, C1-3알킬카르바모일, N,N-디(C1-3알킬) 카르바모일, C2-4알카노일, C1-4알콕시카르보닐, C1-4알킬티오, C1-4알킬설피닐, C1-4알킬설포닐, C2-4알카노일아미노, N-C1-3알킬-C2-4알카노일아미노, N-C1-3알킬설파모일, N,N-디-[C1-3알킬]설파모일, C1-3알칸설포닐아미노 및 N-C1-3알킬-C1-3알칸설포닐아미노에서 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의하여 임의로 치환되며, 또는 R14는 피리돈기, 페닐기 또는 O, N 및 S에서 각각 선택되는 1∼3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 방향족 헤테로시클릭기이고, 여기서, 피리돈, 페닐 또는 헤테로시클릭기는 할로게노, 아미노, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4히드록시알킬, C1-4아미노알킬, C1-4알킬아미노, C1-4히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, C1-4알킬티오, C1-4알킬설피닐, C1-4알킬설포닐, N-C1-3알킬설파모일, N,N-디-[C1-3알킬]설파모일, C1-3알칸설포닐아미노, N-C1-3알킬-C1-3알칸설포닐아미노, -CONR10R11 및 -NR10COR11(여기서, R10 및 R11은 전술한 바와 같음)에서 선택된 최대 5개의 치환기에 의하여 임의로 치환됨],
4) -Y1-X4C1-5알킬X5R15[여기서, Y1은 전술한 바와 같고, 동일하거나 상이할 수 있는 X4 및 X5는 각각 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR7CO-, -CONR7-, -SO2NR7-, NR7SO2- 또는 -NR7-(여기서, R7은 전술한 바와 같고, R15는 수소 또는 C1-3알킬임)임],
5) X1이 -0-, -S-, -SO- 또는 -SO2인 경우 -Y1-O-C1-3알킬(여기서, Y1은 전술한 바와 같음),
6) -Y2-R16{여기서, -Y2-는 전술한 바와 같고, R16은 포화되거나 부분적으로 포화된, O, S 및 N 중에서 선택된 최대 3개의 헤테로원자를 포함하는 3∼7원 헤테로시클릭 고리[여기서, 헤테로시클릭 고리는 임의로 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐 및 C3-7시클로알킬(여기서, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐 및 C3-7시클로알킬은 임의로 히드록시, 할로게노, 시아노, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알카노일옥시, 트리플루오로메틸, 아미노, 니트로 및 전술한 R14 중에서 선택된 최대 3개의 치환기에 의하여 치환됨), C1-4알콕시, 카르바모일, C1-4알킬카르바모일, N-N-디(C1-4알킬)카르바모일, C2-4알카노일, C1-4알콕시카르보닐, C3-7시클로알킬, C1-4알킬티오, C1-4알킬설피닐, C1-4알킬설포닐, C2-4알카노일아미노, N-C1-3알킬-C2-4알카노일아미노, N-C1-3알킬설파모일, N,N-디-[C1-3알킬]설파모일, C1-3알칸설포닐아미노 및 N-C1-3알킬-C1-3알칸설포닐아미노 중에서 선택된 최대 3개의 치환기에 의하여 치환됨]이거나, 또는 R16은 피리돈기, 페닐기 또는 독립적으로 O, N 및 S 중에서 선택된 1∼3개의 고리 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 헤테로시클릭기이고, 여기서, 피리돈기, 페닐기 또는 헤테로시클릭기는 임의로 할로게노, 아미노, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4히드록시알킬, C1-4아미노알킬, C1-4알킬아미노, C1-4히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, C1-4알킬티오, C1-4알킬설피닐, C1-4알킬설포닐, N-C1-3알킬설파모일, N,N-디-[C1-3알킬]설파모일, C1-3알칸설포닐아미노, N-C1-3알킬-C1-3알칸설포닐아미노, -CONR10R11 및 -NR10COR11(여기서, R10 및 R11은 전술한 바와 같음) 중에서 선택된 최대 5개의 치환기에 의하여 치환됨};
7) -Y2-X6-R14(여기서, Y2, X6 및 R14는 전술한 바와 같음), 및
8) -Y2-NR17R18[여기서, Y2는 전술한 바와 같고, R17 및 R18은 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐 또는 C1-3알콕시C1-6알킬(여기서, R17 또는 R18 중의 임의의 알킬기는 히드록시, 할로게노, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알카노일옥시, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노 또는 니트로에서 선택된 최대 2개의 치환기에 의하여 임의로 치환됨)에서 각각 선택됨],
9) -Y3-Ra(여기서, Y3는 C1-5알킬렌, C2-5알케닐렌 또는 C2-5알키닐렌이고, 여기서, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 쇄 상에 최대 3개의 치환기가 있는 경우 각 메틸렌기(α-탄소의 메틸렌기는 제외)는 히드록시, 할로게노 및 아미노에서 각각 선택되는 1개의 치환기에 의하여 임의로 치환되며, Ra는 Y3에 연결된 고리 탄소 상에 히드록시 아미노 및 할로게노에서 선택되는 1개의 치환기에 의하여 치환되고 임의로 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, 카르바모일, C1-4알킬카르바모일, N-N-디(C1-4알킬)카르바모일, C2-4알카노일, C1-4알콕시카르보닐 및 C3-7시클로알킬(여기서, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐 및 C3-7시클로알킬 자체는 히드록시, 할로게노, 시아노, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알카노일옥시, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, 니트로 및 전술한 R14에서 선택된 최대 3개의 치환기에 의하여 치환됨) 중에서 선택된 최대 3개의 치환기에 의하여 추가로 치환됨],
m은 정수 1 내지 3이며,
R1은 메톡시, R2는 수소, Z는 -NH-이고,
R3는 할로게노 또는 C1-3알킬이며, 그리고
X1은 -O-이고,
R4는 다음의 3개의 중에 하나에서 선택되지 않는다.
a) -C2-5알킬R19(여기서, R19는 히드록시, 할로게노, C1-4알킬, C1-4히드록시알킬 및 C1-4알콕시에서 선택되는 1 또는 2개의 치환기를 보유할 수 있는 피페리딘-4-일임),
b) -C2-5알케닐R19(여기서, R19는 전술한 바와 같음),
c) -C2-5알키닐R19(여기서, R19는 전술한 바와 같음),
여기서, 상기 a) 내지 c) 군 중의 임의의 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 쇄는 히드록시, 할로게노 및 아미노 중에서 선택된 1개 또는 그 이상의 치환기에 의하여 임의로 치환된다.
본 명세서에서 일반 용어인 "알킬"은 직쇄 및 분지쇄 알킬기를 모두 포함한다. 그러나 "프로필"과 같은 개개의 알킬기에 대하여는 단지 직쇄 형태에 대하여 특정되고, "이소프로필"과 같은 개개의 분지쇄 알킬기에 대하여는 단지 분지쇄 형태에 대하여 특정된다.
상기에서 정의된 화학식 I의 특정 화합물이 하나 또는 그 이상의 비대칭 탄소 원자에 의하여 광학 활성 또는 라세미 형태로 존재할 수 있는 한에 있어서는 본 발명은 이의 정의에 전술한 활성을 가지는 임의의 광학 활성 또는 라세미 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 광학 활성 형태의 합성은 당기술 분야에 잘 알려져 있는 유기 화학의 표준 기법, 예컨대 광학 활성인 출발 물질으로부터의 합성 또는 라세미 형태의 분해에 의하여 수행될 수 있다. 유사하게, 전술한 활성은 이후에 언급하는 표준 실험실 기법을 사용하여 평가될 수 있다.
전술한 화학식 I에 있어서, 수소는 퀴나졸린기의 2 및 8 위치에 존재하게 된다.
본원 발명에서 화학식 I의 퀴나졸린 또는 이의 염은 호변체화 현상을 나타낼 수 있다는 것 및 본 명세서 내의 화학식 그림들은 단지 가능한 호변체 형태 중의 하나를 나타낼 수 있다는 것을 이해한다. 본 발명은 VEGF 수용체 티로신 키나아제 활성을 억제하는 임의의 호변체 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 하며 단순히 화학식 그림 내에 이용된 임의의 호변체 형태에 한정되는 것은 아니다.
또한, 화학식 I의 특정 퀴나졸린 및 이들의 염은 용매화 형태 뿐만 아니라 비용매화 형태, 예컨대 수화된 형태로 존재할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본 발명은 VEGF 수용체 티로신 키나아제 활성을 억제하는 모든 이들 용매화 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
불확실함을 피하기 위하여, X1이 예컨대 화학식 -NR7CO- 기인 경우, 질소 원자는 퀴나졸린 고리에 부착된 R7기를 보유하고 카르보닐(CO)기는 R4에 부착되어 있는 반면, X1이 예컨대 화학식 -CONR7- 기인 경우, 카르보닐기는 퀴나졸린 고리에 부착되어 있고 R7기를 보유하는 질소 원자는 R4에 부착되어 있는 것으로 이해되어 한다. 유사한 규정이 나머지 2개의 원자 X1 결합기에 적용된다. X1이 NR7인 경우, 질소 원자는 퀴나졸린 고리 및 R4에 결합된 R7기를 보유한다. 유사한 규정이 기타의 기에 적용된다. 또한, X1이 -NR7-이고 R7이 C1-3알콕시C2-3알킬인 경우, C2-3알킬부는 X1의 질소 원자에 결합되어 있고 유사한 규정이 기타의 기에 적용된다.
Y1 및 Y2 중의 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 쇄의 α-탄소는 X1에 결합된 쇄의 탄소 원자 이다. β-탄소는 α-탄소에 결합된 탄소 쇄의 탄소 원자이다.
Y1에 대한 바람직한 값으로는 2-아세톡시프로필렌, 2-히드록시에틸렌, 2-히드록시프로필렌, 3-히드록시프로필렌, 2-히드록시부틸렌, 3-히드록시부틸렌 및 4-히드록시부틸렌이 있다.
Y1에 대한 적절한 값으로는 2-히드록시에틸렌, 2-히드록시프로필렌, 3-히드록시프로필렌, 2-히드록시부틸렌, 3-히드록시부틸렌 및 4-히드록시부틸렌이 있다.
Y2에 대한 적절한 값으로는 Y1에 대하여 전술한 것들과 2-히드록시부트-3에닐렌, 2-히드록시펜트-3-에닐렌, 4-히드록시부트-2-에닐렌 및 3-히드록시펜트-4-에닐렌이 있다.
Y1에 대한 더 바람직한 값으로는 2-히드록시프로필렌 및 2-아세톡시프로필렌이 있다.
Y2에 대한 더 바람직한 값으로는 2-히드록시프로필렌 및 2-아세톡시프로필렌이 있다.
고리 A에 대하여 적절한 5원 또는 6원의 포화 또는 부분 포화된 헤테로시클릭기의 예로서는 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 호모피페리딘, 피롤린, 모르폴린, 티오모르폴린, (테트라히드로-1,4-티아진), 티아졸리딘, 1,2,6-테트라히드로피리딘, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 1,1-디옥소테트라히드로-1,4-티아진, 호모피페라진 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 디히드로피리미딘 및 테트라히드로피리미딘이 있다.
고리 A에 대하여 적절한 5원 또는 6원의 포화 또는 부분 포화된 헤테로시클릭기의 예로서는 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 호모피페리딘, 피롤린, 모르폴린, 티오모르폴린, (테트라히드로-1,4-티아진), 티아졸리딘, 1,2,6-테트라히드로피리딘, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 1,1-디옥소테트라히드로-1,4-티아진, 호모피페라진 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 디히드로피리미딘 및 테트라히드로피리미딘이 있다.
고리 A에 대하여 5원 또는 6원 방향족 헤테로시클릭기의 예로서는 푸란, 피롤, 티오펜, 옥사졸, 이속사졸, 이미다졸, 피라졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 트리아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 1,3,5-트리아진, 인돌이 있다.
R14 및 R16에 대한 적절한 3∼7원의 포화되거나 부분적으로 포화된 헤테로시클릭기의 예로는 피롤리딘, 피페리딘, 아지리딘, 아제티딘, 피페라진, 호모피페리딘, 피롤린, 모르폴린, 티오모르폴린, (테트라히드로-1,4-티아진), 티아졸리딘, 1,2,6-테트라히드로피리딘, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 1,1-디옥소테트라히드로1,4-티아진, 호모피페라진 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 디히드로피리미딘 및 테트라히드로피리미딘이 있다.
R14, R16 및 Ra 중의 적절한 C3-7시클로알킬기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸이 있고, 특히 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 좋다.
R14 및 R16에 대한 5원 또는 6원 방향족 헤테로시클릭기의 예로는 푸란, 피롤, 티오펜, 옥사졸, 이속사졸, 이미다졸, 피라졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 트리아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 1,3,5트리아진, 인돌이 있다.
바람직한 R14 및 R16에 대한 5원 또는 6원 방향족 헤테로시클릭기로는 피리딘, 이미다졸, 티오펜, 트리아졸, 및 피리다진이 있다. 피리딘, 이미다졸 또는 트리아졸이 더욱 바람직하다.
임의의 'R'기(R1 내지 R19)에 대한 적절한 값 또는 R4 중의 고리 시스템 또는 알킬 쇄 상의 다양한 치환기에 대한 적절한 값으로서는 이하의 것들이 있다.
할로게노에 대하여는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도,
C1-6알킬에 대하여는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 t-부틸
C2-5알케닐에 대하여는 비닐, 알릴 및 부트-2-에닐,
C2-5알키닐에 대하여는 에티닐, 2-프로피닐 및 부트-2-이닐,
C1-6알콕시에 대하여는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 및 부톡시,
C2-6알케닐옥시에 대하여는 비닐옥시 및 알릴옥시,
C2-6알키닐옥시에 대하여는 에티닐옥시 및 2-프로피닐옥시,
C1-4알킬티오에 대하여는 메틸티오, 에틸티오 및 프로필티오,
C1-4알킬설피닐에 대하여는 메틸설피닐 및 에틸설피닐,
C1-4알킬설포닐에 대하여는 메틸설포닐 및 에틸설포닐,
C1-4알킬아미노에 대하여는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노 및 부틸아미노,
디-[C1-4알킬]아미노에 대하여는 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노 및 디이소프로필아미노,
C1-4알콕시카르보닐에 대하여는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐 및 t-부톡시카르보닐,
N-C1-4알킬카르바모일에 대하여는 N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일 및
N-프로필카르바모일,
N,N-디-[C1-4알킬]카르바모일에 대하여는 N,N-디메틸카르바모일, N-에틸-
N-메 틸카르바모일 및 N,N-디에틸카르바모일,
C2-4알카노일에 대하여는 아세틸 및 프로피닐,
C1-4알카노일옥시에 대하여는 아세톡시 및 프로피닐옥시,
C2-4알카노일아미노에 대하여는 아세트아미도 및 프로피온아미도,
N-C1-3알킬-C2-4알카노일아미노에 대하여는 N-메틸아세트아미도 및
N-메틸프로피온아미도,
N-C1-3알킬설파모일에 대하여는 N-메틸설파모일 및 N-에틸설파모일,
N,N-디-[C1-3알킬]설파모일에 대하여는 N,N-디메틸설파모일,
C1-3알칸설포닐아미노에 대하여는 메탄설포닐아미노 및 에탄설포닐아미노,
N-C1-3알킬-C1-3알칸설포닐아미노에 대하여는 N-메틸메탄설포닐아미노 및 N-메틸에탄설포닐아미노가 적절하다.
R14 및 R16 중의 포화되거나 부분적으로 포화된 헤테로시클릭기에 대하여 바람직한 치환기로서는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-4알킬(여기서, C1-4알킬기는 히드록시, 시아노, 할로게노, 아미노, 니트로, 모르폴리노, C3-5시클로알킬, 피페리딘-1-일 및 피페라진-1-일), C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, 카르바모일, C1-3알킬카르바모일, N,N-디(C1-3알킬)카르바모일, C2-4알카노일 및 C1-4알콕시카르보닐이 있다.
본원 발명의 다른 관점에 있어서, R14 및 R16 중의 포화되거나 부분적으로 포화된 헤테로시클릭기에 대하여 바람직한 치환기로서는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-4알킬(여기서, C1-4알킬기는 히드록시, 시아노, 할로게노, 아미노, 모르폴리노, C3-5시클로알킬, 피페리딘-1-일 및 피페라진-1-일에서 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의하여 임의로 치환됨), C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, 카르바모일, C1-3알킬카르바모일, N,N-디(C1-3알킬)카르바모일, C2-4알카노일 및 C1-4알콕시카르보닐이 있다.
본원 발명의 다른 관점에 있어서, R14 및 R16 중의 포화되거나 부분적으로 포화된 헤테로시클릭기에 대하여 바람직한 치환기로서는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-4알킬(여기서, C1-4알킬기는 히드록시, 시아노, 할로게노, 아미노, 모르폴리노, C3-5시클로알킬, 피페리딘-1-일 및 피페라진-1-일에서 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의하여 임의로 치환됨), C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, 카르바모일, C1-3알킬카르바모일, N,N-디(C1-3알킬)카르바모일, C2-4알카노일 및 C1-4알콕시카르보닐이 있다.
R14 및 R16 중의 포화되거나 부분적으로 포화된 헤테로시클릭기에 대하여 더 바람직한 치환기로서는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-4알킬(임의로 히드록시, 시아노, 모르폴리노, 시클로펜틸, 피페리딘-1-일 또는 피페라진-1-일에 의하여 치환됨), 알릴, C1-4알콕시, C2-4알카노일 또는 C1-4알콕시카르보닐이 있다.
R14 및 R16 중의 포화되거나 부분적으로 포화된 헤테로시클릭기에 대하여 더 바람직한 치환기로서는 옥소, 히드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2-모르폴리노에틸, 시클로프로필, 알릴, 메톡시, 아세틸 및 메톡시카르보닐이 있다.
R14 및 R16 중의 포화되거나 부분적으로 포화된 헤테로시클릭기 중의 고리 탄소 원자에 대하여 바람직한 치환기로서는 히드록시, 브로모 및 메틸이 있다. R14 및 R16 중의 포화되거나 부분적으로 포화된 헤테로시클릭기 중의 가장 바람직한 고리 탄소 원자는 치환되지 않는다.
R14 및 R16 중의 포화되거나 부분적으로 포화된 헤테로시클릭기 중의 고리 NH기에 대하여 바람직한 치환기로서는 C1-4알킬(전술한 바와 같이 임의로 치환됨), C2-5알킬, C2-4알카노일 또는 C1-4알콕시카르보닐이 있다. C1-4알킬(임의로 히드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 시클로펜틸, 모르폴리노, 피페라진-1-일 또는 피페리딘-1-일), 아세틸, 알릴 또는 메톡시카르보닐인 것이 더 바람직하다.
R14 및 R16 중의 방향족기는 최대 3개의 치환기에 의하여 치환되는 것이 바람직하고, 최대 2개의 치환기에 의하여 치환되는 것이 더욱 바람직하다.
R14 및 R16 중의 방향족기에 대하여 바람직한 치환기로서는 할로게노, C1-4 알킬, 아미노, C1-4알콕시, 히드록시C1-4알킬 또는 C1-4히드록시알콕시가 있다. 더욱 바람직한 치환기로서는 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 메톡시, 히드록시메틸 및 2-히드록시에틸이 있다.
고리 A는 페닐 또는 O, N 및 S에서 각각 선택된 1~3개의 헤테로원자를 함유하는 5~6원 헤테로방향족부인 것이 바람직하다.
고리 A는 페닐 또는 O, N 및 S에서 각각 선택된 1~3개의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로방향족부인 것이 더욱 바람직하다.
그러나, 고리 A는 페닐 또는 피리딜인 것이 더욱 바람직하다.
고리 A는 페닐인 것이 가장 바람직하다.
또 하나의 관점에 있어서 고리 A는 피리딜이다.
m은 1 내지 5를 포함하는 정수인 것이 바람직하다. m은 2 또는 3인 것이 더 바람직하다. m은 2인 것이 가장 바람직하다.
R1은 수소, 히드록시, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, C1-3알킬, C1-3알콕시 또는 아미노이다.
R1은 수소, 히드록시, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시인 것이 더 바람직하다. R1은 수소, 메틸 또는 메톡시인 것이 더 바람직하다. R1은 수소 또는 메톡시, 특히 메톡시인 것이 가장 바람직하다.
R2는 수소, 플루오로, 아미노 또는 니트로인 것이 바람직하다. R2는 수소인 것이 가장 바람직하다. R3는 히드록시, 할로게노, C1-2알킬, C1-2알콕시, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노 또는 니트로인 것이 바람직하다.
R3는 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸 또는 메톡시인 것이 더 바람직하다.
(R3)m을 보유하는 고리 A에 대하여 구체적인 값은 2-플루오로-4-클로로-5-히드록시페닐, 2플루오로-4-브로모-5-히드록시페닐, 2-플루오로-4-클로로페닐 또는 2-플루오로-4-브로모페닐이다.
고리 A가 페닐인 경우, m은 2이고 페닐 고리는 2- 및 4- 위치에 치환되는 것이 바람직하다.
고리 A가 페닐인 경우, m은 2이고 페닐 고리는 플루오로, 클로로 및 브로모에서 각각 선택되는 치환기에 의하여 2- 및 4-위치에 치환되는 것이 바람직하다.
(R3)m을 보유하는 고리 A는 2-플루오로-4-클로로페닐 또는 2-플루오로-4브로모페닐인 것이 더욱 바람직하다. 또 하나의 관점에 있어서, (R3)m을 보유하는 고리 A는 2-클로로-3-메톡시페닐, 2-브로모-3-클로로페닐, 2,3-디브로모페닐, 2,3-디클로로페닐 2,4-디클로로페닐, 2-브로모-4-클로로페닐, 2-클로로-3-메틸페닐, 2-브로모-4-메틸페닐, 2-클로로-3-메톡시페닐 또는 3-클로로-4-플루오로페닐이다.
X1은 -0-, -S-, -NR7CO-,-NR7S02- 또는 -NR7-(여기서, R7은 수소, C1-2알킬 또는 C1-2알콕시에틸임)인 것이 바람직하다.
X1은 -O-, -S-, -NR7CO- 또는 -NR7SO2-(여기서, R7은 수소, 메틸 또는 에틸임)인 것이 바람직하다.
X1은 -O-, -S-, -NR7CO-(여기서, R7은 수소 또는 메틸임)인 것이 더 바람직하다.
또한, X1은 -O- 또는 -NHCO- 또는 -S-인 것이 더 바람직하다. 또한, X1은 -O- 또는 -S-인 것이 더 바람직하다. X1은 -O-인 것이 가장 바람직하다.
X2는 -O- 또는 -NR9-(여기서, R9는 수소, C1-3알킬 또는 C1-2
알콕시에틸)인 것이 바람직하다.
X3은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR7CO-, -NR7SO2- 또는 -NR7-(여기서, R7은 수소, C1-2알킬 또는 C1-2알콕시에틸임)인 것이 바람직하다.
X3은 -O-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 -NR7-(여기서, R7은 수소, C1-2알킬 또는 C1-2알콕시에틸임)인 것이 더욱 바람직하다.
또한, X3은 -O- 또는 -NR7-(여기서, R7은 수소, 메틸 또는 에틸임)인 것이 더욱 바람직하다.
동일하거나 상이할 수 있는 X4 및 X5는 각각 -O-, -S-, -SO-, SO2- 또는 -NR7-(여기서, R7은 수소, C1-3알킬 또는 C1-2알콕시에틸임)인 것이 바람직하다.
동일하거나 상이할 수 있는 X4 및 X5는 각각 -O-, -S- 또는 -NR7-(여기서, R7은 수소, 메틸, 에틸 또는 C1-2알콕시에틸임)인 것이 더욱 바람직하다.
동일하거나 상이할 수 있는 X4 및 X5는 각각은 -0- 또는 -NH-인 것이 더욱 바람직하다.
X6는 -O-인 것이 바람직하다.
R4는 다음의 기 중 하나에서 선택되는 것이 바람직하다.
1a) -Y1-X2COR8(여기서, Y1, X2 및 R8은 전술한 바와 같음),
2a) -Y1-X3R13(여기서, Y1, X2 및 R13은 전술한 바와 같음),
3a) -Y1-R20[여기서, Y1은 전술한 바와 같고, R20은 O, S 및 N에서 각각 선택되는 1 또는 2 고리 원자를 함유하는 3∼7원의 포화되거나 부분적으로 포화된 헤테로시클릭기이고, 이 헤테로시클릭기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-4알킬(임의로 히드록시, 할로게노, 시아노, C5-7시클로알킬 또는 O, S 및 N에서 각각 선택되는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원의 포화된 헤테로시클릭기에 의하여 치환됨), C2-5알케닐, C2-5알키닐, C1-4알콕시, 카르바모일, C1-4알킬카르바모일, N,N-디(C1-4알킬)카르바모일, C1-4알카노일 및 C1-4알콕시카르보닐에서 선택되는 1 또는 2개의 치환기를 보유할 수 있음],
4a) -Y1-X4C1-5알킬X5R15(여기서, Y1, X4, X5 및 R15는 전술한 바와 같음),
5a) X1이 -O-, -S-, -SO- 또는 -SO2-인 경우 C1-3알콕시-Y1-(여기서, Y1은 전술한 바와 같음),
6a) -Y1-X6C1-5알킬R21(여기서, Y1 및 X6은 전술한 바와 같고, R21은 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 O, S 및 N에서 각각 선택되는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원의 포화된 헤테로시클릭기이며, 여기서, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 헤테로시클릭기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-4알킬, C1-4히드록시알킬, C1-4알콕시, 카르바모일, C1-4알킬카르바모일, N,N-디(C1-4알킬)카르바모일, C1-4알카노일 및 C1-4알콕시카르보닐에서 선택되는 1 또는 2개의 치환기를 보유할 수 있다),
7a) -Y1X6R21(여기서, Y1, X6 및 R21은 전술한 바와 같음), 및
8a) -Y1-NR17R18(여기서, Y1, R17 및 R18은 전술한 바와 같음).
더 바람직한 R4는 다음의 기 중 하나에서 선택된다.
1b) -Y1-R20,
2b) C1-3알콕시-Y1-,
3b) -Y1-X6-R21,
4b) -Y1-NR17R18,
상기 식에서, Y1, X6, Ra, R17, R18, R20 및 R21은 전술한 바와 같고, Y4는 C2-5 알킬렌 쇄이며, 여기서, C2-5알킬렌 쇄 상의 최대 3개의 치환기가 있는 경우 각 메틸렌기(α-탄소의 것 제외)는 히드록시, 할로게노 및 아미노에서 각각 선택되는 1개의 치환기에 의하여 임의로 치환된다.
또한, 더 바람직한 R4는 다음의 기 중의 하나에서 선택된다.
1c) -Y1-R22,
2c) C1-3알콕시-Y1-,
3c) Y1-X6-R22,
4c) -Y1-NR17R18,
상기 식에서, Y1, Y4, X6, Ra, R17 및 R18은 전술한 바와 같고, R22는 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제티디닐, 피페라지닐, 호모피페리디닐, 피롤릴, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐 및 1,2,6-테트라히드로피리딜이며, 전술한 각각의 고리 시스템은 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-4알킬, C1-4알콕시, 히드록시C1-4알킬, C2-4알카노일 및 C1-4알콕시카르보닐에서 선택되는 1 또는 2의 치환기에 의하여 임의로 치환된다.
R4 중의 Y1 또는 Y2의 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌기는 β-탄소 상에서 히드록시, 할로게노, 아미노 또는 C1-4알카노일옥시기에 의하여 치환되는 것이 바람직하다.
R4 중의 Y1 또는 Y2의 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌기는 β-탄소 상에서 히드록시, 할로게노 또는 아미노기에 의하여 치환되는 것이 바람직하다.
R4 중의 Y1 또는 Y2의 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌기는 히드록시 또는 아세톡시에 의하여 치환되는 것이 바람직하다.
R4 중의 Y2는 C2-5알킬렌이고, 여기서, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 쇄 상에 1∼3개의 치환기가 있는 경우 각 메틸기(α-탄소의 것은 제외)는 히드록시, 할로게노, 아미노 및 C1-4알카노일옥시에서 각각 선택되는 1개의 치환기에 의하여 임의로 치환되는 것이 바람직하다.
R4 중의 Y2는 C2-5알킬렌이고, 여기서, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 쇄 상에 1∼3개의 치환기가 있는 경우 각 메틸기(α-탄소의 것은 제외)는 히드록시, 할로게노 및 아미노에서 각각 선택되는 1개의 치환기에 의하여 임의로 치환되는 것이 바람직하다.
R4 중의 Y1 또는 Y2는 히드록시, 할로게노, 아미노 및 아세톡시에서 선택되는 단지 1개의 치환기에 의하여 치환되는 것이 바람직하다. R4 중의 Y1 또는 Y2는 β-탄소 상에 히드록시, 할로게노, 아미노 및 아세톡시에서 선택되는 1개의 치환기에 의하여 치환되는 C2-5알킬렌인 것이 더 바람직하다. R4 중의 Y1 또는 Y2
는 2-히드록시프 로필렌, 2-아세톡시프로필렌 또는 2-히드록시부틸렌인 것이 더욱 바람직하다. R4 중의 Y1 또는 Y2는 2-히드록시프로필렌 또는 2아세톡시프로필렌인 것이 특히 바람직하다.
R4 중의 Y1 또는 Y2는 히드록시, 할로게노 및 아미노에서 선택되는 단지 1개의 치환기에 의하여 치환되는 것이 바람직하다. R4 중의 Y1 또는 Y2는 β-탄소 상에 히드록시, 할로게노 및 아미노에서 선택되는 1개의 치환기에 의하여 치환되는 C2-5알킬렌인 것이 더 바람직하다. R4 중의 Y1 또는 Y2는 2-히드록시프로필렌 또는 2-히드록시부틸렌인 것이 더욱 바람직하다. R4 중의 Y1 또는 Y2는 2-히드록시프로필렌인 것이 가장 바람직하다.
Y3는 C1-5알킬렌이고, 여기서, 알킬렌 쇄상에 최대 2개의 치환기가 있는 경우 각 메틸렌기(α-탄소의 것은 제외)는 히드록시, 할로게노 및 아미노에서 각각 선택되는 1개의 치환기에 의하여 임의로 치환되는 것이 바람직하다. R4 중의 Y3는 히드록시, 할로게노 또는 아미노에서 선택되는 1개의 치환기에 의하여 치환되거나 치환되지 않는 것이 더 바람직하다. 또한, R4 중의 Y3는 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌인 것이 더 바람직하다. R4 중의 Y3는 메틸렌인 것이 가장 바람직하다.
R4는 화학식 -Y2-R16, -Y2-NR17R18 또는 -Y3-Ra이고, 여기서, Y2, Y3, Ra, R16, R17 및 R18은 전술한 바와 같은 것이 바람직하다.
R4는 화학식 -Y1-R16, -Y2-NR17R18 또는 -Y3-Ra이고, 여기서, Y1 및 Y3는 전술한 바와 같으며, R16은 O, S 및 N에서 각각 선택되는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원의 포화되거나 부분적으로 포화된 헤테로시클릭기이고, 이 헤테로시클릭 고리는 임의로 전술한 바와 같이 치환되며, Ra, R17 및 R18은 전술한 바와 같은 것이 더욱 바람직하다.
R16은 하나의 질소 원자를 함유하고 O, S 및 N에서 선택되는 하나의 추가의 고리 헤테로원자를 임의로 함유하는 4 내지 7원의 포화되거나 부분적으로 포화된 헤테로시클릭기이고, 여기서, 이 헤테로시클릭 고리는 고리 질소 원자를 통하여 -Y2-에 연결되며, 여기서, 이 헤테로시클릭 고리는 임의로 전술한 바와 같이 치환된다.
R16에 대하여 바람직한 헤테로시클릭기로서는 피롤리딘, 피페리딘, 아제티딘, 피페라진, 호모피페리딘, 피롤린, 모르폴린, 티오모르폴린, 티아졸리딘 및 1,2,6테트라히드로피리딘이 있다.
R16 중의 헤테로시클릭기에 대하여 바람직한 임의의 치환기로서는 옥소, 히드록시, C1-4알킬, C1-4히드록시알킬, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C2-5시클로알킬, 또는 O, S 및 N에서 선택되는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원의 포화되거나 부분적으로 포화된 헤테로시클릭 고리가 있다.
R16 중의 헤테로시클릭기에 대하여 더욱 바람직한 임의의 치환기로서는 옥소, 히드록시, 메틸, 에틸, 시아노메틸, 2-시아노에틸, 3-시아노프로필, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 시클로프로필, 비닐, 알릴 및 2-모르폴리노에틸이 있다.
R16 중 헤테로시클릭기 중의 고리 탄소 원자에 대하여 바람직한 임의의 치환기로서는 메틸 및 히드록시가 있다. R16 중 헤테로시클릭기 중의 고리 질소 원자에 대하여 바람직한 임의의 치환기로서는 헤테로시클릭기에 의하여 치환되는 C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬, C2-5알케닐, C2-5알카노일, C2-5알키닐, C2-5시클로알킬 및 C1-3알킬이 있다. R16 중 헤테로시클릭기 중의 고리 질소 원자에 대하여 더욱 바람직한 임의의 치환기로서는 메틸, 2-히드록시에틸, 알릴, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 시클로프로필 및 2-모르폴리노에틸이 있다. R16 중 헤테로시클릭기는 비치환된 것이 바람직하다.
Ra는 C3-7시클로알킬이고, 여기서, 이 고리는 히드록시, 아미노 또는 할로게노에 의하여 치환된 고리 탄소 원자를 통하여 -Y3-에 연결되어 있고, 이 고리는 전술한 바와 같이 임의로 추가의 치환이 있는 것이 바람직하다.
Ra는 C3-7시클로알킬이고, 여기서, 이 고리는 히드록시에 의하여 치환된 고리 탄소 원자를 통하여 -Y3-에 연결되어 있고, 이 고리는 전술한 바와 같이 임의로 추가의 치환이 있는 것이 더 바람직하다.
Ra는 히드록시시클로프로필, 히드록시시클로부틸, 히드록시시클로펜틸, 히드록시시클로헥실이고, 여기서, 히드록시기는 Y3에 연결된 고리 탄소 원자 상의 치환기이며, 이 고리는 옥소, 히드록시, C1-4알킬, C1-4히드록시알킬, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C2-5시클로알킬, 또는 0, S 및 N에서 선택되는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원의 포화되거나 부분적으로 포화된 헤테로시클릭 고리에서 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의하여 임의로 더 치환되는 것이 바람직하다.
Ra는 l-히드록시시클로펜틸 또는 1-히드록시시클로헥실인 것이 가장 바람직하다.
Ra에 대한 바람직한 치환기는 R16에 대한 상기 정의와 같다.
NR17R18 중의 R17 및 R18은 수소, C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬, 시아노C1-4알킬, C2-5알케닐, C2-5알키닐, C1-4알콕시C1-3알킬 및 히드록시C1-3알콕시C1-3알킬에서 각각 선택되는 것이 바람직하다.
NR17R18 중의 R17 및 R18은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2-메틸프로필, 시아노메틸, 2-시아노에틸, 2-히드록시에틸, 비닐, 알릴, 2-(에톡시) 에틸 및 2-(2-히드록시에톡시)에틸인 것이 더 바람직하다. R17 및 R18 중 하나는 수소 또는 메틸인 것이 바람직하다.
R17 및 R18은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2-메틸프로필 및 알릴에서 각각 선택된다.
특정 군의 화합물은 다음과 같은 상기 화학식 I 또는 화학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그이다.
상기 식에서,
고리 A는 페닐 또는 피리딜, 특히 페닐이고,
m은 1, 2 또는 3이며,
Z, R1, R2 및 R3는 전술한 바와 같고, X1은 -O-, -S-, -NR7CO-, -NR7SO2- 또는 -NR7-(여기서, R7은 수소, 메틸, 에틸, 메톡시에틸 또는 에톡시에틸임)이며, R4는 전술한 바와 같이 1a) 내지 8a)의 기에서 선택되고,
m은 1 내지 3의 정수, R1은 메톡시, R2는 수소, Z는 -NH-, R3는 할로게노 또는 C1-3알킬, X1은 -O-인 경우 R4는 다음의 3개의 기중의 하나에서 선택되지 않고,
a) -C2-5알킬R19(여기서, R19는 히드록시, 할로게노, C1-4알킬, C1-4히드록시알킬 및 C1-4알콕시 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 보유할 수 있는 피페리딘-4-일임),
b) -C2-5알케닐R19(여기서, R19는 전술한 바와 같음),
c) -C2-5알키닐R19(여기서, R19는 전술한 바와 같음),
여기서, 임의의 알킬, 알케닐 또는 알키닐기는 히드록시, 할로게노 및 아미노에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의하여 임의로 치환된다.
또 하나의 특정 군의 화학식 I의 화합물 또는 약학적 허용 염 또는 이의 프로드러그는 다음과 같다.
고리 A는 페닐이고,
m은 1, 2 또는 3이며,
Z은 -NH-이고,
R1, R2 및 R3은 전술한 바와 같으며, X1은 -O-, -S-, -NR7CO-, -NR7SO2- 또는 -NR7-(여기서, R7은 수소, 메틸, 에틸 또는 메톡시에틸임)이고, R4는 전술한 바와 같이 lb) 내지 4b)에서 선택되며,
m은 1 내지 3, R1은 메톡시, R2는 수소, Z는 -NH-, R3는 할로게노 또는 C1-3알킬이고, X1은 -0-인 경우, R4는 다음의 3개의 기 중의 하나에서 선택되지 않고,
a) -C2-5알킬R19(여기서, R19는 히드록시, 할로게노, C1-4알킬, C1-4히드록시알킬 및 C1-4알콕시 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 보유할 수 있는 피페리딘-4-일임),
b) -C2-5알케닐R19(여기서, R19는 전술한 바와 같음),
c) -C2-5알키닐R19(여기서, R19는 전술한 바와 같음),
여기서, 임의의 알킬, 알케닐 또는 알키닐기는 히드록시, 할로게노 및 아미노에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의하여 임의로 치환된다.
또 하나의 특정 군의 화학식 I의 화합물 또는 약학적 허용 염 또는 이의 프로드러그는 다음과 같다.
고리 A는 페닐이고,
m은 1, 2 또는 3이며,
Z은 -NH-이고,
R1, R2 및 R3은 전술한 바와 같으며,
X1은 -O- 또는 -S-이고,
R4는 전술한 바와 같이 화학식 -Y1R20 또는 Y1NR17R
18이며,
m은 1 내지 3, R1은 메톡시, R2는 수소, Z는 -NH-, R3는 할로게노 또는 C1-3알킬, X1은 -0-인 경우, R4는 다음의 3개의 기 중의 하나에서 선택되지 않는다,
a) -C2-5알킬R19(여기서, R19는 히드록시, 할로게노, C1-4알킬, C1-4히드록시알킬 및 C1-4알콕시 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 보유할 수 있는 피페리딘-4-일임),
b) -C2-5알케닐R19(여기서, R19는 전술한 바와 같음),
c) -C2-5알키닐R19(여기서, R19는 전술한 바와 같음),
여기서, 임의의 알킬, 알케닐 또는 알키닐기는 히드록시, 할로게노 및 아미노에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의하여 임의로 치환된다.
여기서, 임의의 알킬, 알케닐 또는 알키닐기는 히드록시, 할로게노 및 아미노에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의하여 임의로 치환된다.
또 하나의 특정 군의 화학식 I의 화합물 또는 약학적 허용 염 또는 이의 프로드러그는 다음과 같다.
고리 A는 페닐이고,
Z은 -NH-이며,
m은 1, 2 또는 3이고,
R1은 수소 또는 메톡시이며,
R2는 수소이고,
R3은 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸 또는 메톡시이며,
X1은 -O- 또는 -S-이고,
R4는 화학식 -Y1-R20 또는 -Y1-NR17R18(여기서, Y1, R17, R18 및 R20은 전술한 바와 같음)이며,
m은 1 내지 3, R1은 메톡시, R2는 수소, Z는 -NH-, R3는 할로게노 또는 C1-3알킬이고, X1은 -0-인 경우, R4는 다음의 3개의 기 중의 하나에서 선택되지 않는다,
a) -C2-5알킬R19(여기서, R19는 히드록시, 할로게노, C1-4알킬, C1-4히드록시알킬 및 C1-4알콕시 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 보유할 수 있는 피페리딘-4-일임),
b) -C2-5알케닐R19(여기서, R19는 전술한 바와 같음),
c) -C2-5알키닐R19(여기서, R19는 전술한 바와 같음),
여기서, 임의의 알킬, 알케닐 또는 알키닐기는 히드록시, 할로게노 및 아미노에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의하여 임의로 치환된다.
본 발명의 특정 화합물로서는 다음과 같은 것들 및 이들의 약학적 허용 염이 있고,
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(4-메틸피페라진-1-일) 프로폭시]-6메톡시)퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시)퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(4-메틸피페라진-1-일) 프로폭시]-6-메톡시)퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-(2-히드록시-3-(모르폴리노)프로폭시)-6-메톡시)퀴나졸린,
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(티아졸리딘-3-일)프로폭시]-6-메톡시)퀴나졸린,
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(3-피롤린-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(4-(2-모르폴리노에틸)피페라진-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(4-(3-히드록시프로필) 피페라진-l-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일)프로폭시]6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(N-t-부틸-N-메틸아미노)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(N-이소프로필-N-메틸아미노)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린 히드로클로라이드,
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(N-이소부틸-N-메틸아미노)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(N-(2-히드록시에틸)-N-메틸아미노)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(모르폴리노)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-(2-히드록시-3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(피페리딘-l-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(피페리딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(호모피페리딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(N-(2-히드록시에틸)-N-메틸아미노)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(티아졸리딘-3-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(3-피롤린-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(티오모르폴린-4-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-{2-히드록시-3-[4-(2-모르폴리노에틸)피페라진-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-{2-히드록시-3-[4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일] 프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-{2-히드록시-3-[4-(2-히드록시에틸)]피페라진-1-일)프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(아제티딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(2,5-디메틸-3-피롤린-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(4-메틸피페리딘-1-일) 프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(N-(프로프-2-인-1-일)-N-메틸아미노)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(2-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(N-이소프로필-N-에틸아미노)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(N-이소프로필-N-에틸아미노)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(N-(2-시아노에틸)-N-메틸아미노)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(N-이소프로필-N-메틸아미노)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(N-이소부틸-N-메틸아미노)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(N-(n-프로필)-N-에틸아미노)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린.
본 발명의 추가의 특정 화합물로서는 다음의 것들 및 이들의 약학적 허용 염이 있다.
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(4-피리딜설파닐)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(1-메틸이미다졸-2-일설파닐)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,
4-클로로-2-플루오로-5-히드록시페닐아미노-7-[2-히드록시-3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,
4-클로로-2-플루오로-5-히드록시페닐아미노-7-(2-아세톡시-3-피페리디노프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린,
4-브로모-2-플루오로-5-히드록시페닐아미노-7-[2-아세톡시-3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,
4-브로모-2-플루오로-5-히드록시페닐아미노-7-[2-히드록시-3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린.
본 발명의 바람직한 화합물로서는 다음과 같은 것들이 있다.
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]-6-메톡시)퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(4-메틸피페라진-1-일) 프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(모르폴리노)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(모르폴리노)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(티아졸리딘-3-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(3-피롤린-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(4-(2-모르폴리노에틸)피페라진-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(4-(3-히드록시프로필)피페라진-l-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(N-t-부틸-N-메틸아미노)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(N-이소프로필-N-메틸아미노)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린 히드로클로라이드,
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(N-이소부틸-N-메틸아미노)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(N-(2-히드록시에틸)-N-메틸아미노)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(모르폴리노)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-(2-히드록시-3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(피페리딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(피페리딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(피페리딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(호모피페리딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(N-(2-히드록시에틸)-N-메틸아미노)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(3-피롤린-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(티오모르폴린-4-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-{2-히드록시-3-[4-(2-모르폴리노에틸)피페라진-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-{2-히드록시-3-[4-(2-히드록시에틸)]피페라진-1-일)프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(2,5-디메틸-3-피롤린-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(4-메틸피페리딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(2-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(N-(2-시아노에틸)-N-메틸아미노)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(N-이소프로필-N-메틸아미노)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(N-이소부틸-N-메틸아미노)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,
4-클로로-2-플루오로-5-히드록시페닐아미노-7-[2-히드록시-3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,
4-클로로-2-플루오로-5-히드록시페닐아미노-7-(2-아세톡시-3-피페리디노프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린,
4-브로모-2-플루오로-5-히드록시페닐아미노-7-[2-아세톡시-3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린.
4-브로모-2-플루오로-5-히드록시페닐아미노-7-[2-아세톡시-3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린.
4-브로모-2-플루오로-5-히드록시페닐아미노-7-[2-히드록시-3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린.
본 발명은 전술한 바와 같은 화학식 I의 화합물 뿐만 아니라 이들의 염에 관한 것이다. 약학 조성물용 염은 약학적 허용 염일 수 있으나, 기타의 염은 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적 허용 염의 생산에 유용할 수 있다. 본 발명의 약학적 허용 염으로서는 예컨대 충분히 염기성이어서 염을 형성할 수 있는 전술한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 산 부가 염이 있다. 이들 산 부가 염으로서는 예컨대 수소 할라이드(특히 염화수소산 또는 브롬화수소산이고 이중 염화수소산이 더 바람직함) 또는 황산 또는 인산, 또는 트리플루오로아세트산, 시트르산 또는 말레산과 같은 약학적 허용 음이온을 제공하는 무기산 또는 유기산을 갖는 염이 있다. 화학식 I의 화합물이 충분히 산성인 것 이외에, 약학적 허용 염은 약학적 허용 양이온을 제공하는 무기 염기 또는 유기 염기에 의하여 형성될 수 있다. 무기 염기 또는 유기 염기를 갖는 이들 염으로서는 예컨대 나트륨염 또는 칼륨염과 같은 알칼리 금속염, 칼슘염 또는 마그네슘염과 같은 알칼리토금속염, 또는 예컨대 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민을 갖는 염이 있다.
각종 형태의 프로드러그는 당기술 분야에 잘 알려져 있다. 이들 프로드러그 유도체의 예들은 다음의 문헌에 기재되어 있다.
a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985),
b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs", by H. Bundgaard p. 113-191 (1991),
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992),
d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988), 및
e) N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984).
프로드러그의 한 예는 히드록시 기에서 형성된 생체내 가수분해 가능한 에스테르이다. 히드록시기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 생체내 가수분해가능한 에스테르는, 예를 들어, 인간 또는 동물의 체내에서 가수분해되어 모알콜을 생성하는 약학적으로 허용 가능한 에스테르이다. 이 용어는 포스페이트 에스테르 및 α-아실옥시알킬 에테르와 같은 무기 에스테르 및 상기 에스테르의 생체내 가수분해의 결과 파괴되어 모 히드록시기를 제공하는 관련 화합물을 포함한다. α-아실옥시알킬 에테르는 아세톡시메톡시 및 2,2-디메틸프로피오닐옥시메톡시를 포함한다. 히드록시에 대하여 생체내 가수분해 가능한 에스테르 형성기의 선택물로서는 알카노일, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸, 알콕시카르보닐(알킬 카르보네이트 에스테르를 제공한다), 디알킬카르바모일 및 N-(디알킬아미노에틸)-N-알킬카르바모일(카르바메이트를 제공한다), 디알킬아미노아세틸 및 카르복시아세틸이 있다.
화학식 I의 화합물 또는 이들의 염 및 본 발명의 기타의 화합물(이하 정의하는 바와 같은 화합물)은 화학적으로 관련된 화합물의 제조에 적용될 수 있는 공지된 임의의 공정에 의하여 제조될 수 있다. 이들 공정으로서는 예컨대 유럽 특허 출원, 공개 번호 제0520722호, 제0566226호, 제0602851호, 제0635498호, 제0873319호, 제0880508호 및 제0929530호에 기재되어 있는 것이 있다. 이들 공정은 본 발명의 추가의 특징으로 제공되고 이후에 설명하는 바와 같다. 필수 출발 물질은 유기 화학의 표준 공중에 의하여 얻을 수 있다. 이들 출발 물질의 제조는 뒤에 기재되어 있는 비제한적인 실시예에 기재되어 있다. 또한, 필수 출발 물질은 유기 화학자의 통상의 기술에 속하는 것으로 예시된 것들과 유사한 공정에 의하여 얻을 수 있다.
따라서, 다음의 (a) 내지 (f) 및 (ⅰ) 내지 (ⅵ)의 공정은 본 발명의 추가의 특징을 구성한다.
a) 화학식 I의 화합물 및 이들의 염은 하기 화학식 III의 화합물과 하기 화학식 Ⅳ의 화합물의 반응에 의하여 제조될 수 있다.
상기 식에서, R1, R2, X1 및 R4는 전술한 바와 같고, L1은 치환가능부이다.
상기 식에서, 고리 A, Z, R3 및 m은 전술한 바와 같다.
편리한 치환가능부 L1은 예컨대 할로게노, 알콕시(바람직하게는 C1-4알콕시), 아릴옥시, 알킬설파닐, 아릴설파닐, 알콕시알킬설파닐 또는 설포닐옥시기, 예컨대 클로로, 브로모, 메톡시, 페녹시, 메틸설파닐, 2-메톡시에틸설파닐, 메탄설포닐옥시 또는 톨루엔-4-설포닐옥시기이다.
본 반응은 산 또는 염기 둘 중의 하나의 존재하에 이로운 영향을 받는다. 이들 산은 예컨대 염화수소와 같은 무수 무기산이다. 이들 염기는 예컨대 유기 아민 염기, 예컨대 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 테트라메틸구아니딘, 모르폴린, N-메틸모르폴린 또는 디아자비시클로[5.4. 0]언데크-7-엔, 또는 예컨대 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염 또는 수산화물, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 나트륨 수산화물 또는 칼륨 수산화물이다. 또한, 이들 염기는 예컨대 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 나트륨 수소화물, 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 아미드, 예컨대 나트륨 아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨 아미드 또는 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드이다. 상기 반응은 불활성 용매 또는 희석제, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 에틸 아세테이트와 같은 알칸올 또는 에스테르, 메틸렌 클로라이드, 트리클로로메탄 또는 4염화탄소와 같은 할로겐화 용매, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산과 같은 에테르, 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소 용매, 또는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 또는 디메틸설폭사이드와 같은 2극성 비양성자성 용매의 존재하에 바람직한 영향을 받는다. 고리가 헤테로시클릭인 경우 염기를 사용하는 것이 바람직하다. 상기 반응은 예컨대 10 내지 150℃ 범위, 바람직하게는 20 내지 80℃ 범위의 온도에서 알맞게 영향을 받는다.
본 발명의 화합물은 이 공정으로부터 유리 염기의 형태로 얻어질 수 있고 또 는 별법으로 화학식 H-L1(여기서, L1은 상기 정의된 의미를 갖는다)의 산을 갖는 염의 형태로 얻어질 수 있다. 염으로부터 유리 염기를 얻고자 하는 경우, 이 염은 종래의 공정을 사용하여 상기 정의된 염기로 처리될 수 있다.
b) 하기 화학식 IIa의 기가 1 또는 2개의 히드록시기를 보유하는 고리인 경우, 상기 화학식 I의 화합물 및 이들의 염은 하기 화학식 V의 화합물의 탈보호에 의하여 제조될 수 있다.
상기 식에서, 고리 A, R3 및 m은 전술한 바와 같다.
상기 식에서, 고리 A, X1, m, R1, R2, R3, R4 및 Z는 전술한 바와 같고, P는 히드록시 보호기이며, p1은 보호된 히드록시기의 수와 같은 1 내지 5의 정수이고, m-p1은 보호된 히드록시가 아닌 R3 치환기의 수와 같다. 히드록시 보호기 P의 선택물은 유기 화학자의 표준 지식 내에 있으며, 예컨대 에테르(예컨대, 메틸, 메톡시메틸, 알릴 및 벤질), 실릴 에테르(예컨대, t-부틸디페닐실릴 및 t-부틸디메틸실릴), 에스테르(예컨대, 아세테이트 및 벤조에이트) 및 탄산염(예컨대, 메틸 및 벤질)을 비롯한 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis" T.W. Greene and R.G.M. Wuts, 2nd Ed. Wiley 1991]와 같은 표준 교재에 포함된 것들이 있다. 이 히드록시 보호기의 제거는 전술한 표준 교재에 기재된 이들 반응 조건을 비롯하여 변형을 위한 공지된 임의의 공정에 의하여, 또는 관련 공정에 의하여 영향을 받을 수 있다. 상기 반응 조건은 히드록시 유도체가 출발 화합물 또는 생성 화합물 내의 기타의 위치에서 원하지 않는 반응 없이 생성되도록 하는 것이 바람직하다. 예를 들면, 보호기 P가 아세테이트인 경우, 상기 변형은 바람직하게는 물 또는 알콜, 예컨대 메탄올 또는 에탄올과 같은 양성자성 용매 또는 공용매의 존재하에, 암모니아를 비롯한 전술한 염기를 갖는 퀴나졸린 유도체, 및 이의 모노 및 디-알킬화 유도체의 처리에 의하여 알맞게 수행될 수 있다. 이 반응은 추가의 불활성 용매 또는 전술한 희석제의 존재하에, 0 내지 50℃ 범위, 알맞게는 약 20℃이 온도에서 수행될 수 있다.
c) 화학식 I의 이들 화합물 및 이들의 염(여기서, 치환기 X1은 -O-, -S- 또는 -NR7임)의 생성은 알맞게는 전술한 염기의 존재하에 하기 화학식 VI의 화합물과 하기 화학식 VII의 화합물의 반응에 의하여 달성될 수 있다.
상기 식에서, 고리 A, m, X1, R1, R2, R3 및 Z는 전술한 바와 같다.
상기 식에서, R4 및 L1은 전술한 바와 같다. L1은 치환가능부, 예컨대 브로모 또는 메탄설포닐옥시기와 같은 할로게노 또는 설포닐옥시기이다. 상기 반응은 염기(공정 (a)에서 전술한 바와 같음) 및 바람직하게는 불활성 용매 또는 희석제(공정 (a)에서 전술한 바와 같음)의 존재하에, 바람직하게는 예컨대 10 내지 150℃ 범위, 알맞게는 약 50℃의 온도에서 수행되는 것이 바람직하다.
d) 화학식 I의 화합물 및 이들의 염은 하기 화학식 VIII의 화합물과 하기 화학식 IX의 화합물의 반응에 의하여 제조될 수 있다.
상기 식에서, 고리 A, m, X1, R1, R2, R3 및 Z는 전술한 바와 같다. 상기 반응은 염기(공정 (a)에서 전술한 바와 같음) 및 바람직하게는 불활성 용매 또는 희석제(공정 (a)에서 전술한 바와 같음)의 존재하에, 바람직하게는 예컨대 10 내지 150℃의 범위, 알맞게는 약 100℃의 범위에서 수행되는 것이 바람직하다.
e) 본 화학식 I의 화합물 및 이들의 염[여기서 R4는 -NR17R18(R17 및 R18은 전술한 바와 같음)에 의하여 치환된 2-히드록시프로필 쇄 또는 고리 질소 원자를 함유하고 이것을 통하여 연결되며 O, S 및 N 중에서 선택된 최대 2개의 추가 고리 헤테로원자를 함유하는 포화되거나 부분적으로 포화된 헤테로시클릭 고리임]은 하기 화학식 X의 화합물과 적절한 아민의 반응에 의하여 제조될 수 있다.
상기 식에서, 고리 A, R1, R2, R3, Z, m 및 X1은 전술한 바와 같다. 상기 반응은 에탄올 또는 클로로포름과 같은 불활성 유기 용매에서 0℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서 알맞게 수행될 수 있다. 유사한 반응은 화학식 I의 화합물(여기서, R4는 더 긴 히드록시 치환된 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 쇄를 포함한다)을 제조하기 위하여 사용될 수 있다.
f) 상기 화학식 I의 화합물 및 이들의 염(여기서, -Y1- 또는 -Y2-에 연결된 R4 중의 기는 N, O 또는 S 원자를 통하여 연결되어 있다)은 하기 화학식 XI의 화합물과 HN, HO 또는 HS 기를 함유하는 적절한 화합물의 반응에 의하여 제조될 수 있다.
상기 식에서, 고리 A, L1, X1, R1, R2, R3, Z 및 m은 전술한 바와 같고, Q는 -Y1- 또는 -Y2-이다. 상기 반응은 염기(공정 (a)에서 전술한 바와 같음) 및 불활성 유기 용매(공정 (a)에서 전술한 바와 같음)의 존재하에, 0 내지 150℃ 범위의 온도에서 알맞게 수행된다.
중간생성물의 합성
(i) 화학식 III의 화합물 및 이의 염은 본 발명의 추가의 특징을 구성한다. 이들 화합물(여기서, L1은 할로게노임)은 하기 화학식 XII의 화합물을 예컨대 할로겐화함으로써 제조될 수 있다.
상기 식에서, R1, R2, R4 및 X1은 전술한 바와 같다.
편리한 할로겐화제로서는 무기산 할라이드, 예컨대 티오닐 클로라이드, 포스포러스(III)클로라이드, 포스포러스(V)옥시클로라이드 및 포스포러스(V)클로라이드가 있다. 상기 할로겐화 반응은 예컨대 메틸렌 클로라이드, 트리클로로메탄 또는 4염화탄소와 같은 할로겐화 용매와 같은 불활성 용매 또는 희석제, 또는 벤젠 또는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소 용매의 존재하에 알맞게 수행된다. 상기 반응은 예컨대 10 내지 150℃, 바람직하게는 40 내지 100℃ 범위의 온도에서 알맞게 수행된다.
본 발명의 추가의 특징을 구성하는 화학식 XII의 화합물 및 이의 염은 예컨대 하기 화학식 XIII의 화합물을 전술한 IX의 화합무로가 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 식에서, R1, R2 및 L1은 전술한 바와 같다. 상기 반응은 염기(공정 (a)에서 전술한 바와 같음)의 존재하에 그리고 바람직하게는 불활성 용매 또는 희석제(공정 (a)에서 전술한 바와 같음)의 존재하에서, 바람직하게는 예컨대 10 내지 150℃ 범위, 알맞게는 약 100℃의 온도에서 알맞게 수행될 수 있다.
또한, 화학식 XII의 화합물 및 이의 염은 하기 화학식 XIV의 화합물을 고리화함으로써 제조될 수 있다.
상기 식에서, R1, R2, R4 및 X1은 전술한 바와 같고, A1은 히드록시, 알콕시(바람직하게는 C1-4알콕시) 또는 아미노기이다. 상기 고리화는 화학식 XIV(여기서, A1은 히드록시 또는 알콕시기임)와 고리화를 일으키는 포름아미드 또는 이의 동등물을 반응시킴으로써 수행되어 [3-(디메틸아미노)-2-아자프로프-2-에닐리덴]디메틸암모늄 클로라이드와 같은 화학식 XII의 화합물 또는 이의 염을 얻는다. 상기 고리화는 용매로서 포름아미드의 존재하에 또는 에테르, 예컨대 1,4-디옥산과 같은 불활성 용매 또는 희석제의 존재하에 알맞게 수행된다. 상기 고리화는 상승된 온도, 바람직하게는 80 내지 200℃ 범위에서 알맞게 수행된다. 화학식 XII의 화합물은 또한 A1이 아미노기인 경우 고리화를 일으키는데 효과적인 포름산 또는 이의 동등물을 가지고 화학식 XIV의 화합물을 고리화함으로써 제조될 수 있다. 고리화를 일으키는데 효과적인 포름산의 동등물로는 예컨대 트리-C1-4알콕시메탄, 예컨대 트리에톡시메탄 및 트리메톡시메탄이 있다. 상기 고리화는 설폰산 예컨대 p-톨루엔설폰산과 같은 무수산의 촉매적 양의 존재하에, 그리고 예컨대 메틸렌 클로라이드, 트리클로로메탄 또는 4염화탄소와 같은 할로겐화 용매와 같은 불활성 용매 또는 희석제, 디에틸에테르 또는 테트라히드로푸란과 같은 에테르, 또는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소 용매의 존재하에 알맞게 수행된다. 상기 고리화는 예컨대 10 내지 100℃, 바람직하게는 20 내지 50℃ 범위의 온도에서 알맞게 수행된다.
본 발명의 추가의 특징을 구성하는 화학식 XIV의 화합물 및 이의 염은 예컨대 하기 화학식 XV의 화합물 중의 니트로기의 환원에 의하여 제조될 수 있으며, 이에 의하여 전술한 바와 같은 화학식 XIV의 화합물을 얻는다.
상기 식에서, R1, R2, R4, X1 및 A1은 전술한 바와 같다. 상기 니트로기의 환원은 변형을 위하여 공지된 임의의 공정에 의하여 알맞게 수행될 수 있다. 상기 환원은 예컨대 전술한 불활성 용매 또는 희석제의 존재하에 그리고 팔라듐 또는 플라티넘과 같은 수소첨가 반응을 촉매하는데 효과적인 금속의 존재하에 니트로 화합물 용액의 수소 첨가에 의하여 수행될 수 있다. 추가의 환원제는 예컨대 활성화 철(예컨대 염산과 같은 산의 희석 용액을 가지고 철 분말을 세척함으로써 제조됨)과 같은 활성화 금속이다. 따라서, 예컨대 상기 환원은 물 및 알콜 예컨대 메탄올 또는 에탄올의 혼합물과 같은 용매 또는 희석제의 존재하에, 예컨대 50 내지 150℃ 범위, 알맞게는 약 70℃의 온도에서 니트로 화합물 및 활성화 금속을 가열함으로써 수행될 수 있다.
본 발명의 추가의 특징을 구성하는 화학식 XV의 화합물 및 이의 염은 하기 화학식 XVI의 화합물과 전술한 화학식 IX의 화합물의 반응에 의하여 제조될 수 있다.
상기 식에서, R1, R2, L1 및 A1은 전술한 바와 같다. 화학식 XVI 및 IX의 화합물의 반응은 전술한 공정 (d)에 대하여 기재한 조건하에서 알맞게 수행된다.
화학식 XV의 화합물 및 이의 염은 또한 예컨대 하기 화학식 XVII의 화합물과 전술한 화학식 VII의 화합물의 반응에 의하여 제조될 수 있다.
상기 식에서, R1, R2, X1 및 A1은 전술한 바와 같고, X1은 -CH2-가 아닌 것을 조건으로 한다. 화학식 XVII 및 VII의 화합물의 반응은 전술한 공정 (c)에 대하여 기재한 조건하에서 알맞게 수행된다.
화학식 III의 화합물 및 이의 염은 하기 화학식 XVIII의 화합물과 전술한 화학식 VII의 화합물을 반응시킴으로써 제조되며, 이에 의하여 L1이 L2에 의하여 나타나는 화학식 III의 화합물을 얻을 수 있다.
상기 식에서, R1, R2 및 X1은 전술한 바와 같고, X1은 -CH2-가 아니고 L2는 치환가능한 보호부인 것을 조건으로 한다.
화학식 XVIII의 화합물은 L2가 필요한 경우 할로게노, 니트로 및 시아노에서 선택된 최대 5개의 치환기, 바람직하게는 최대 2개의 치환기를 보유할 수 있는 페녹시기인 경우 알맞게 사용된다. 상기 반응은 전술한 공정 (c)에 대하여 기재한 조건하에서 알맞게 수행될 수 있다.
전술한 화학식 XVIII의 화합물 및 이의 염은 예컨대 화학식 XIX의 화합물을 탈보호합으로써 제조될 수 있다.
상기 식에서, R1, R2, P, X1 및 L2는 전술한 바와 같고, 단, X1은 -CH2-가 아닐 것을 조건으로 한다. 탈보호는 문헌에 잘 알려져 있는 기법에 의하여 수행될 수 있으며, 예컨대 P가 벤질기인 경우 탈보호는 가수소 분해에 의하여 또는 트리플루오로아세트산의 처리에 의하여 수행될 수 있다.
화학식 III의 하나의 화합물은 필요한 경우 L1부가 상이한 또 하나의 화학식 III의 화합물로 전환될 수 있다. 따라서, 예컨대 L1 부가 할로게노가 아닌 예컨대 임의로 치환된 페녹시인 화학식 III의 화합물은 화학식 III의 화합물(L1은 할로게노 이외의 것임)의 가수소 분해에 의하여 L1이 할로게노인 화학식 III의 화합물로 전환되어 전술한 바와 같이 화학식 XII의 화합물을 얻은 후 얻어진 화학식 XII의 화합물에 할라이드를 도입하여 L1이 할로겐인 화학식 III의 화합물을 얻을 수 있다.
(ⅱ) 화학식 V의 화합물 및 이의 염은 본 발명의 추가의 특징을 구성하고 예컨대 전술한 화학식 III의 화합물과 하기 화학식 XX의 화합물의 반응에 의하여 제조될 수 있다.
상기 식에서, 고리 A, R3, m, p1, P 및 Z는 전술한 바와 같다. 상기 반응은 예컨대 전술한 공정 (a)에 대하여 기재한 바와 같이 수행될 수 있다.
화학식 V의 화합물 및 이의 염은 또한 하기 화학식 XXI의 화합물을 전술한 화학식 IX의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 식에서, A, R1, R2, L1, Z, R3, m, p1 및 P는 전술한 바와 같다. 상기 반응은 예컨대 상기 공정 (d)에 대하여 기재한 바와 같이 수행될 수 있다.
화학식 V의 화합물 및 이의 염은 또한 하기 화학식 XXII의 화합물을 전술한 화학식 VII의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 식에서, 고리 A, R1, R2, R3, X1, Z, P, p1 및 m은 전술한 바와 같고, 단, X1은 -CH2-가 아닐 것을 조건으로 한다. 상기 반응은 전술한 공정 (c)에 대하여 기재된 바와 같이 수행될 수 있다.
화학식 XXI의 화합물 및 이의 염은 예컨대 하기 화학식 XXIII의 화합물과 전술한 화학식 XX의 화합물의 반응에 의하여 제조될 수 있다.
상기 식에서, R1, R2 및 L1은 전술한 바와 같고, 4- 및 7-위치의 L1은 동일하거나 상이할 수 있다. 상기 반응은 예컨대 상기 (a)에 기재된 공정에 의하여 수행될 수 있다.
화학식 XXII의 화합물 및 이의 염은 전술한 (a)에 기재된 조건하에서 전술한 화학식 XIX 및 XX의 화합물을 반응시킴으로써 제조될 수 있으며, 화학식 XXIV의 화합물을 제공한다.
상기 식에서, 고리 A, R1, R2, R3, P, Z, X1, p1 및 m은 전술한 바와 같고, 단, X1은 -CH2-가 아닐 것을 조건으로 한다. 이어서, 예컨대 상기 (ⅰ)에 기재된 바와 같이 화학식 XXIV의 화합물을 탈보호시킨다.
(ⅲ) 전술한 화학식 VI의 화합물 및 이의 염은 예컨대 상기 (ⅰ)에 기재된 바와 같은 공정에 의하여 하기 화학식 XXV의 화합물을 탈보호시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 식에서, 고리 A, R1, R2, R3, P, Z, X1 및 m은 전술한 바와 같다.
상기 화학식 XXV의 화합물 및 이의 염은 상기 (a)에 기재된 조건 하에서 전 술한 상기 화학식 XIX 및 IV의 화합물을 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
(ⅳ) 전술한 상기 화학식 VIII의 화합물 및 이의 염은 전술한 화학식 XXIII 및 IV의 화합물을 반응시킴으로써 제조될 소 있고, 이 반응은 예컨대 상기 (a)에 기재된 공정에 의하여 수행될 수 있다.
(ⅴ)상기 화학식 X의 화합물은 할로와 같은 이탈기로 치환된 적절한 에폭시 화합물(예컨대 Y1 또는 Y2가 2,3-에폭시프로프-1-일, 1-브로모-2,3-에폭시프레판인 경우에 사용될 수 있다)을 화학식 XXV의 화합물(예컨대 7-히드록시퀴나졸린 유도체)과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이 반응은 금속 탄산염(예컨대, 탄산칼륨)과 같은 약염기(mild base)의 존재하에 알맞게 수행될 수 있다.
(ⅵ) 전술한 화학식 XI의 화합물 및 이의 염은 예컨대 전술한 화학식 VI의 화합물과 하기 화학식 XXVI의 화합물의 반응에 의하여 제조될 수 있다.
상기 식에서, L1 및 Q는 전술한 바와 같다. 상기 반응은 상기 (c)에 기재된 공정에 의하여 수행될 수 있다.
화학식 XI의 화합물 및 이의 염은 예컨대 상기 (b)에 기재된 공정에 의하여 하기 화학식 XXVII의 화합물을 탈보호시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 식에서, 고리 A, L1, Q, X1, R1, R2, R3, Z, P, m 및 p1은 전술한 바와 같다.
상기 화학식 XXVII의 화합물 및 이의 염은 상기 (c)에 기재된 조건하에서 예컨대 전술한 화학식 XXII 및 XXVI의 화합물을 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 약학적 허용 염을 필요로 하는 경우, 통상의 방법을 사용하여 상기 화합물과 예컨대 약학적 허용 음이온을 갖는 산을 반응시켜 얻을 수 있다.
본 명세서에 기재한 일부 중간생성물, 예컨대 화학식 V 및 X의 중간생성물은 신규하며 이들은 본 발명의 추가의 특징으로 제공된다.
임의의 치환기는 기타의 임의의 치환기로 전환될 수 있다. 예컨대, 알킬티오기는 알킬설피닐 또는 알킬설포닐기로 산화될 수 있고, 니트로기는 아미노기로 환원될 수 있으며, 히드록시기는 메톡시기로 알킬화될 수 있고, 또는 브로모기는 알킬티오기로 전환될 수 있다.
각종 치환기는 적절한 경우 당기술 분야에 공지된 표준 방법을 사용하여 화학식 I 및 화학식 I의 화합물의 제조시에 화학식 I의 화합물 및 중간생성물에 도입 될 수 있다. 예를 들면, 니트로기는 농축된 질산과 농축된 황산에 의한 질산화 및 브롬 또는 테트라(n-부틸)암모늄 트리브로마이드에 의한 브롬화에 의하여 활성화 벤젠 고리에 도입될 수 있다.
화학식 I의 화합물에 대한 반응 순서의 특정 단계에 있어서, 부반응을 방지하기 위하여 중간생성물의 특정 작용기를 보호하는 것이 필요하다는 것을 인식하게 될 것이다. 보호가 더 이상 필요하지 않게 되면 탈보호는 반응 순서 중 편리한 단계에서 수행될 수 있다.
보호기는 일반적으로 문제의 기의 보호에 적절한 것으로 문헌에 기재되거나 숙련된 화학자에게 알려져 있는 임의의 기에서 선택될 수 있으며, 통상의 방법에 의하여 도입될 수 있다. 보호기는 문제의 보호기의 제거에 적절하다고 문헌에 기재되어 있거나 숙련된 화학자에게 알려져 있는 임의의 통상의 방법에 의하여 제거될 수 있으며, 이들 방법은 분자의 다른 기에게 최소한의 교란을 주면서 보호기를 제거할 수 있도록 선택된다.
보호기의 특정 예로는 편의상 아래의 것들이 주어지며, 여기서, 예컨대 저급 알킬에서와 같이 "저급"은 탄소 원자 1~4개를 갖는 것이 바람직하도록 적용된 기를 나타낸다. 이들 예는 배타적이지 않은 것으로 이해될 것이다.
보호기 제거를 위한 방법의 특정 예를 아래에 기재하며, 이들도 유사하게 배타적인 것은 아니다. 물론 특별히 언급되지 않은 보호기 및 탈보호 방법의 사용도 본 발명의 범위내이다.
카르복시 보호기는 에스테르 형성 지방족 또는 아릴지방족 알콜의 잔기 또는 에스테르 형성 실라놀의 잔기일 수 있다(상기 알콜 또는 실라놀은 탄소 원자 1~20개를 함유하는 것이 바람직하다). 카르복시 보호기의 예로서는 직쇄 또는 분지쇄(1~12C)알킬기(예컨대 이소프로필 및 t-부틸), 저급 알콕시-저급 알킬기(예컨대, 메톡시메틸, 에톡시메틸 및 이소부톡시메틸), 저급 아실옥시-저급 알킬기(예컨대, 아세톡시메틸, 프로피닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸 및 피발로일옥시메틸), 저급 알콕시카르보닐옥시-저급 알킬기(예컨대, 1-메톡시카르보닐옥시에틸 및 1-에톡시카르보닐옥시에틸), 아릴-저급 알킬기(예컨대, 벤질, 4-메톡시벤질, 2-니트로벤질, 4-니트로벤질, 벤즈히드릴 및 프탈리딜), 트리(저급 알킬)실릴기(예컨대, 트리메틸실릴 및 t-부틸디메틸실릴), 트리(저급 알킬)실릴-저급 알킬기(예컨대, 트리메틸실릴에틸), 및 (2~6C)알케닐기(예컨대, 알릴)이 있다. 카르복실 보호기의 제거에 특히 적절한 방법으로서는 산-, 염기-, 금속- 또는 효소적으로 촉매되는 절단이 있다.
히드록시 보호기의 예로서는 저급 알킬기(예컨대, t-부틸), 저급 알케닐기(예컨대, 알릴), 저급 알카노일기(예컨대, 아세틸), 저급 알콕시카르보닐기(예컨대, t-부톡시카르보닐), 저급 알케닐옥시카르보닐기(예컨대, 알릴옥시카르보닐), 아릴-저급 알콕시카르보닐기(예컨대, 벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 2-니트로벤질옥시카르보닐 및 4-니트로벤질옥시카르보닐), 트리(저급 알킬)실릴(예컨대, 트리메틸실릴 및 t-부틸디메틸실릴) 및 아릴-저급 알킬(예컨대, 벤질) 기가 있다.
아미노 보호기의 예로서는 포르밀, 아릴-저급 알킬기(예컨대, 벤질 및 치환된 벤질, 4-메톡시벤질, 2-니트로벤질 및 2,4-디메톡시벤질 및 트리페닐메틸), 디-4-아니실메틸 및 푸릴메틸기, 저급 알콕시카르보닐(예컨대, t-부톡시카르보닐), 저급 알케닐옥시카르보닐(예컨대, 알릴옥시카르보닐), 아릴-저급 알콕시카르보닐기(예컨대, 벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 2-니트로벤질옥시카르보닐 및 4-니트로벤질옥시카르보닐), 트리알킬실릴(예컨대, 트리메틸실릴 및 t-부틸디메틸실릴), 알킬리덴 (예컨대 메틸리덴) 및 벤질리덴 및 치환된 벤질리덴기가 있다.
히드록시 및 아미노 보호기의 제거에 적절한 방법으로는 예컨대 2-니트로벤질옥시카르보닐과 같은 기에 대한 산-, 염기-, 금속- 또는 효소적으로 촉매되는 가수분해, 벤질과 같은 기에 대한 수소 첨가 및 2-니트로벤질옥시카르보닐과 같은 기에 대한 광용해(photolytically)가 있다.
반응 조건 및 시약에 대한 일반적인 안내는 문헌['Advanced Organic Chemistry', 4th Edition, by J. March, published by John Wiley & Sons 1992]를 참고하고, 보호기에 대한 일반적인 안내는 문헌['Protective Groups in Organic Synthesis', 2nd Edition, by T. Greene and R.G.M. Wuts]를 참고할 수 있다.
Flt 및/또는 KDR과 같은 VEGF 수용체와 관련된 티로신 키나아제 활성을 강하게 억제하고 혈관형성 및/또는 혈관 투과성의 증가를 억제하는 화합물을 동정하는 것이 바람직하며 이것은 본 발명의 과제이다. 이들 특성은 예컨대 아래 설명하는 하나 또는 그 이상의 공정을 사용하여 평가될 수 있다.
(a) 실험실내 수용체 티로신 키나아제 억제 시험
이 분석법은 시험 화합물이 티로신 키나아제 활성을 억제하는 능력을 측정한다. VEGF, FGF 또는 EGF 수용체의 세포질 도메인을 암호하는 DNA는 전체 유전자의 합성(Edwards M, International Biotechnology Lab 5(3), 19-25, 1987) 또는 클로닝에 의하여 얻어질 수 있다. 이들은 이어서 적절한 발현 시스템으로 발현되어 티로신 키나아제 활성을 갖는 폴리펩티드를 얻을 수 있다. 예컨대, 곤충 세포 내에서 재조합 단백질의 발현에 의하여 얻어지는 VEGF, FGF 또는 EGF 수용체의 세포질 도메인은 본래의 티로신 키나아제 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. VEGF 수용체 Flt(진뱅크 승인 번호 X51602)의 경우에 있어서, 대부분의 세포질 도메인을 암호하고 메티오닌 783으로 시작하고 종결 코돈을 포함하는 7kb의 DNA 단편은 시부야(Shibuya) 등의 문헌[Oncogene, 1990, 5:519-524]에 기재되어 있으며, cDNA로부터 분리되어 바큘로바이러스 이동(transplacement) 벡터로 클로닝되었다{예컨대, pAcYM1(문헌[The Baculovirus Expression System: A Laboratory Guide, L.A. King and R. D. Possee, Chapman and Hall, 1992] 참조) 또는 pAc360 또는 pBlueBacHis(인비트로젠 코포레이션으로부터 구입가능함)}. 이 재조합 구조는 바이러스 DNA(예컨대, Pharmingen BaculoGold)를 가지고 곤충 세포[예컨대, 스포돕테라 프루기페르다21(Spodoptera frugiperda21; Sf21)]로 공 세포 감염되어 재조합 바큘로바이러스를 제조하였다. (재조합 DNA 분자의 조합 및 재조합 바큘로바이러스의 제조 및 사용에 대한 방법의 상세한 것들은 예컨대 문헌[Sambrook et al, 1989, Molecular cloning - A Laboratory Manual, 2nd edition, Cold Spring Harbour Laboratory Press and O'Reilly et al, 1992, Baculovirus Expression Vectors-A Laboratory Manual, W. H. Freeman and Co, New York]과 같은 표준 교재에서 찾을 수 있다). 분석에 사용하기 위한 기타의 티로신 키나아제를 위하여, 메티오닌 806(KDR 진뱅크 승인 번호 L04947), 메티오닌 668(EGF 수용체, 진뱅크 승인 번호 X00588) 및 메티오닌 399(FGF R1 수용체, 진뱅크 승인 번호 X51803)으로부터 출발하는 세포질 단편은 유사한 방식으로 클로닝되고 발현될 수 있다.
cFlt 티로신 키나아제 활성의 발현을 위하여, Sf21 세포를 플라크-퓨어(plaque-pure) cFlt 재조합 바이러스로 3회의 감염 횟수로 감염시키고 48 시간 후에 채취하였다. 채취한 세포를 빙팅 포스페이트 완충된 염수 용액(PBS)(10mM 인산나트륨 pH7.4, 138mM 염화나트륨, 2.7mM 염화칼륨)으로 세척하고, 이어서 빙냉 HNTG/PMSF(20mM Hepes pH7.5, 150mM 염화나트륨, 10% v/v 글리세롤, 1% v/v 트리톤 X100, 1.5mM 염화마그네슘, 1mM 에틸렌 글리세롤 비스(β아미노에틸 에테르)N,N,N',N'-테트라아세트산(EGTA), 1mM PMSF(페닐메틸설포닐 플로라이드); 이 PMSF는 신선하게 제조된 메탄올 중의 100mM 용액으로부터 사용 직전에 첨가한다) 중에 세포 1000만개 당 1ml HNTG/PMSF를 사용하여 현탁시켰다. 현탁액을 4℃에서 13,000rpm에서 10분간 원심분리하고, 상청액(효소 원액)을 제고한 후 -70℃에서 분취액을 저정하였다. 효소 원료의 각 새로운 배취(batch)를 효소 희석액(100mM Hepes pH 7.4, 0.2mM 나트륨 오소반나데이트, 0.1% v/v 트리톤 X100, 0.2mM 디티오트레이톨)에 의한 희석에 의하여 분석에서 적정하였다. 대표적인 배취를 위하여 원액 효소을 효소 희석액으로 2000 중에 1로 희석하고, 희석 효소 50㎕를 각 분석 웰에 대하여 사용한다.
기질 용액 원액을 티로신을 함유하는 임의의 공중합체, 예컨대 Poly(Glu, Ala, Tyr) 6:3:1 (Sigma P3899)로부터 제조하고, -20℃에서 PBS 중에 1 mg/ml로서 저정한 후 플레이트 코팅을 위하여 PBS를 가지고 500 중의 1로 희석하였다.
분석 전 날에 희석된 기질 용액 100 ㎕를 밀봉된 분석 플레이트(Nunc maxisorp 96-well immunoplates)의 모든 웰에 분배하고 4℃에서 밤새 방치하였다.
분석 날에 상기 기질 용액을 버리고, 상기 분석 플레이트 웰을 PBST(0.05% v/v Tween 20를 함유하는 PBS)로 1회, 50mM Hepes pH7.4로 1회 세척하였다.
시험 화합물을 10% 디메틸설폭사이드(DMSO)로 희석하고, 희석된 화합물 25 ㎕를 세척된 분석 플레이트 중의 웰로 옮겼다. "전체" 대조 웰은 화합물 대신에 10% DMSO를 함유하였다. 8μM의 아데노신-5'-트리포스페이트(ATP)를 함유하는 25 밀리리터의 40mM 염화제2망간을 ATP 없이 염화제2망간을 함유하는 "블랭크" 대조 웰을 제외한 모든 시험 웰에 첨가하였다. 상기 반응을 시작하기 위하여 신선하게 희석된 효소 50㎕를 각 웰에 첨가하고 상기 플레이트를 실온에서 20분간 배양하였다. 이어서 상기 액체를 버리고 상기 웰을 PBST로 2회 세척하였다. 0.5% w/v 소 혈청 알부민(BSA)를 함유하는 PBST로 6000 중의 1로 희석한 100 마이크로리터의 마우스 IgG 항-포스포티로신 항체(Upstate Biotechnology Inc. product 05-321)를 첨가하고, 상기 플레이트를 실온에서 1 시간 배양한 후, 상기 액체를 버리고 상기 웰들을 PBST로 2회 세척하였다. 10 마이크로리터의 2,2'-아진-비스(3-에틸벤즈티아졸린-6-설폰산)(ABTS) 용액을 신선하게 제조된 50mM 포스페이트 시트레이트 완충액 pH5.0+0.03% 나트륨 퍼보레이트(증류된 물 100ml 당 나트륨 퍼보레이트를 갖는 포스페이트 시트레이트 완충액 캡슐(Sigma P4922) 1개로 제조됨) 50ml 중에 1개의 50mg ABTS 정제(Boehringer 1204 521)를 사용하여 신선하게 제조하고 각 웰에 첨가하였다. 이어서 플레이트 판독 분광 광도계를 사용하여 405nm에서 측정시 "전체" 대조 웰의 광학 밀도가 약 1.0이 될 때까지 플레이트들을 실온에서 20~60분간 배양하였다. "블랭크"(ATP 무함유) 및 "전체"(화합물 무함유) 대조구의 값은 효소 활성의 50% 억제를 부여하는 시험 화합물의 희석 범위를 측정하는데 사용되었다.
(b) 시험관내 HUVEC 증식 분석
이 분석은 시험 화합물의 인간의 모계 정맥 상피 세포(HUVEC)의 성장 요소 자극된 증식을 억제하는 능력을 측정한다.
HUVEC 세포를 MCDB 131(Bibco BRL) + 7.5% v/v 태아의 혈청(FCS) 중에서 분리하고, MCDB 131 + 2% v/v FCS + 3 ㎍/ml 헤파린 + 1 ㎍/ml 히드로코르티손 중에서 96개의 웰 플레이트에서 1000개의 세포/웰의 농도로 플레이트 아웃 하였다(2 내지 8회 통과). 최소 4 시간 후에 이들을 적절한 성장 요소(즉, VEGF 3 ng/ml, EGF 3 ng/ml 또는 b-FGF 0.3 ng/ml) 및 화합물로 투약하였다. 이어서, 이 배양물을 37℃에서 4 일간 7.5% CO2와 함께 배양하였다. 4일째에 상기 배양물을 적정된 티미딘(Amersham product TRA 61) 1 μCi/웰로 진동시키고 4 시간 배양하였다. 상기 세포들을 96-웰 플레이트 채취기(Tomtek)을 사용하여 채취하고 이어서 베타 플레이트 카운터를 가지고 트리튬의 혼입에 대하여 분석하였다. cpm으로 나타내는 세포로의 방사능의 혼입은 화합물에 의한 성장 요소 자극된 세포 증식의 억제를 측정 하게 의하여 사용되었다.
(c) 생체내 고체 종양 질환 모델
이 시험은 고체 종양 성장을 억제하는 화합물의 능력을 시험한다.
혈청 유리 배양 배지에서 50% (v/v) 마트리겔 용액 100 ㎕ 중의 1 ×106 CaLu-6 세포/마우스의 피하 주사에 의하여 CaLu-6 종양 이종 이식편을 흉선이 없는 암컷 스취스 nu/nu 마우스의 측면에 자리잡게 하였다. 세포 이식 후 10일에, 마우스를 8~10 군으로 배분하여 비교 가능한 군의 평균 부피를 달성할 수 있도록 하였다. 버니어 캘리퍼를 사용하여 종양을 측정하고 (l ×w) ×√(l ×w) ×(Π/6)로 부피를 계산하였으며, 여기서, l은 최장 지름이고 w는 최장에 대하여 수직인 지금이다. 시험 화합물을 최소 21일간 1일 1회 경구로 투여하고, 대조 동물은 희석된 화합물을 받았다. 1주에 2회 종양을 측정하였다. 스튜던트 T 테스트 및/또는 만-위트니 랭크 섬 테스트(Mann-Whitney Rank Sum Test)를 사용하여 대조구 대 시험구의 평균 종양 부피의 비교에 의하여 성장 억제 수준을 계산하였다. 화합물 처리의 억제 효과는 p<0.05인 경우 상당한 것으로 고려되었다.
화학식 I의 화합물의 약물학적 특성은 통상 구조적 변화에 따라 다양하지만, 화학식 I의 화합물이 갖는 활성은 상기 시험 (a) 및 (b) 중 하나 또는 그 이상에서 다음의 농도 또는 투여량으로 나타날 수 있다.
시험 (a):- 예컨대, <10μM의 범위에서의 IC50
시험 (b):- 예컨대, <10μM의 범위에서의 IC50
시험 (a)의 예에 있어서, 실시예 1은 KDR 수용체를 사용하여 IC50이 0.015~0.05 μM이었다.
본 발명의 추가의 관점에 따르면, 전술한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염을 약학적 허용 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
상기 조성물은 예컨대, 정제 또는 캅셀과 같은 경구 투여, 멸균 용액, 현택액 또는 에멀젼과 같은 비경구 주사(정맥내, 피하내, 근육내, 혈관내 또는 주입을 포함함), 연고 또는 크림과 같은 국소 투여, 또는 좌제와 같은 직장 투여에 적합한 형태일 수 있다. 통상적으로 상기 조성물은 통상의 부형제를 사용하여 통상의 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명의 조성물은 단위 투여 형태 중에 존재하는 것이 이롭다. 상기 조성물은 통상 동물의 체면적 1m2당 5~5000 mg 범위 내의 단위 투여량, 즉 약 0.1~100mg/kg으로 온혈 동물에 투여되게 된다. 예컨대, 1~100 mg/kg, 바람직하게는 1~50 mg/kg 범위의 단위 투여량이 관찰되고, 이것은 통상 치료적으로 유효한 복용양을 제공한다. 정제 또는 캅셀과 같은 단위 투여 형태는 보퉁 예컨대 활성 성분 1~250 mg를 함유한다.
본 발명의 추가의 관점에 따르면, 치료에 의하여 인간 또는 동물의 치료 방법에 사용하기 위한 전술한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염이 제공된다.
본 발명자들은 본 발명의 화합물이 VEGF 수용체 티로신 키나아제 활성을 억제하고 따라서 이들의 항혈관형성 효과 및/또는 이들의 혈관 투과성의 감소를 야기하는 능력에 관계된다는 것을 밝혀내기에 이르렀다.
본 발명의 추가의 특징은 약제로 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염, 알맞게는 인간과 같은 온혈동물에서 항혈관형성 및/또는 혈관 투과성 감소 효과를 일으키기 위한 약제로 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염이다.
따라서 본 발명의 추가의 관점에 따르면, 인간과 같은 온혈동물에서 항혈관형성 및/또는 혈관 투과성 감소 효과를 일으키기 위하여 사용하는 약제의 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가의 특징에 따르면, 인간과 같은 온혈동물에 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염을 투여하는 것을 포함하는, 항혈관형성 및/또는 혈관 투과성 감소 치료의 필요시 상기 동물에서 항혈관형성 및/또는 혈관 투과성 감소 효과를 일으키는 방법이 제공된다.
전술한 바와 같이, 특정 질병 상태의 치료적 또는 예방적 치료를 위하여 요구되는 투여량의 크기는 물론 치료되는 숙주, 투여 경로 및 치료되어야 하는 병의 심각성에 따라 달라지게 된다. 1일 1~50 mg/kg 범위의 투여량이 사용되는 것이 바람직하다. 그러나, 1일 투여량은 물로 치료되는 숙주, 투여의 특정 경로 및 치료되어야 하는 병의 심각성에 따라 달라지게 된다. 따라서, 최적의 투여량은 임의의 특정 환자를 치료하는 의사에 의하여 결정될 수 있다.
전술한 항혈관형성 및/또는 혈관 투과성 억제 치료는 단일 치료로 적용될 수 있고 또는 본 발명의 화합물 이외에 1 또는 그 이상의 기타의 물질 및/또는 치료를 포함할 수 있다. 이들 공동 치료는 개개의 치료 화합물의 동시, 연속 또는 별개 투여의 방식으로 이루어질 수 있다. 의약 종양학 분야에 있어서 암에 걸린 각 환자를 치료하기 위하여 상이한 형태의 치료의 조합을 사용하는 것은 통상적인 일이다. 의약 종양학에서, 전술한 항혈관형성 및/또는 혈관 투과성 감소 치료에 더하여 이들 공동 치료의 기타의 성분(들)은 수술, 방사선 요법 또는 화학 요법일 수 있다. 이 화학 요법은 하기 (ⅰ) 내지 (ⅲ)의 3 가지 주요 범주의 치료제를 포함할 수 있다.
(ⅰ) 전술한 것들과 상이한 메카니즘에 의하여 작용하는 기타의 항혈관형성제(예컨대, 리노미드, 인테그린 αvβ3 기능의 억제제, 안지오스타틴, 라족신, 탈리도미드) 및 본 명세서에 전체 명세서를 참고로 포함시킨 국제 특허 출원 공개 번호 WO 99/02166호에 기재되어 있는 혈관 표적제(예컨대, 컴브레타스타틴 포스페이트) 및 혈관 손상제(예컨대, N-아세틸콜치놀-O-포스페이트),
(ⅱ) 안티오데스테로겐과 같은 세포 증식 억제제(예컨대, 타목시펜, 토레미펜, 랄옥시펜, 드롤옥시펜, 이오독시펜), 프로게스토겐(예컨대, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제(예컨대, 아나스트로졸, 레트라졸, 보라졸, 덱세메스탄), 안티프로게스토겐, 안티안드로겐(예컨대, 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 시프로테론 아세테이트), LHRH 작용제 및 길항제(예컨대, 고세렐린 아세테이트, 루프롤리드), 테스토스테론 5α-디히드로환원제(예컨대, 피나스테리드), 항침입제(예컨대, 메탈로프로테인아제 억제제 유사 마리마스테트 및 유로키나아제 플라스미노겐 활성제 수용체 활성의 억제제) 및 성장 요소 기능 억제제(이들 성장 요소는 예컨대 혈소판 유래 성장 요소 및 간세포 성장 요소를 포함하고, 이들 억제제는 성장 요소 항체, 성장 요소 수용체의 항체, 티로신 키나아제 억제제 및 세린/트레오닌 키나아제 억제제를 포함한다),
(ⅲ) 의약 종양학에서 사용되는 항증식제/항종양제 및 이들의 조합, 예컨대 대사길항 물질(예컨대, 항염산 유사 메토트렉세이트, 플루오로피리미딘 유사 5-플루오로우라실, 퓨린 및 아데노신 유사체, 시토신 아라비노사이드); 항종양 항생제(예컨대, 안트라시클린 유사 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신 및 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신, 미트라마이신); 플레티넘 유도체(예컨대, 시스플라틴, 카르보플라틴); 알킬화제(예컨대, 질소 겨자, 멜팔란, 클로람부실, 부설판, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 니트로소우레아스, 티오테파); 세포 분열 저지제(예컨대, 빈카 알칼로이드 유사 빈크리스틴 및 탁소이드 유사 탁솔, 탁소테레); 토포이소머라제 억제제(예컨대 에피포도필로톡신 유사 에토포시드 및 테니포시드, 암사크린, 토포테칸 및 이리노테칸); 또한 효소(예컨대, 아스파라기나제); 및 티미딜레이트 신타아제 억제제(예컨대, 랄틸트렉세드).
화학 요법제의 추가의 종류로서는 하기 (ⅳ) 및 (ⅴ)이다.
(ⅳ) 생물학적 반응 변형제(예컨대, 인터페론),
(ⅴ) 항체(예컨대, 에드레콜로마브).
예컨대 이 공동 치료는 전술한 화학식 I의 화합물 및 N-아세틸콜치놀-O-포스페이트와 같은 WO 99/02166에 기재되어 있는 혈관 표적제(WO 99/02166의 실시예 1)의 동시, 연속 또는 별도 투여의 방식으로 달성될 수 있다.
전술한 바와 같이 본 발명에서 정의한 화합물은 이들의 항혈관형성 및/또는 혈관 투과성 억제 효과에 대하여 중요하다. 본 발명의이들 화합물은 암, 당뇨병, 건선, 류마티스성 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신병증, 죽종(粥腫), 동맥 레스테노시스(arterial restenosis), 자가 면역 질환, 급성 염증, 과도한 흉터 형성 및 합착(合着), 자궁내막증, 기능 장애의 자궁 출혈 및 망막 혈관 급증이 있는 안(眼) 질환을 비롯한 광범위한 질병 상태에 유용한 것으로 기대된다. 구체적으로 본 발명의 이들 화합물은 이롭게도 예컨대 결장, 유방, 전립선, 페 및 피부의 초기 및 재발하는 고체 종양의 성장을 늦추는 것으로 기대된다. 더 구체적으로 본 발명의 이들 화합물은 예컨대 결장, 유방, 전립선, 폐, 음문(陰門) 및 피부의 특정 종양을 비롯한 VEGF와 관련된 초기 및 재발하는 고체 종양, 특히 성장 및 번식에 대하여 상당히 VEGF에 의존하는 이들 종양의 성장을 억제하는 것으로 기대된다.
치료적 약제로서의 이들의 용도 이외에, 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적 허용 염은 신규 치료제 검색의 일부로서 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 래트 및 마우스와 같은 실험용 동물에서 VEGF 수용체 티로신 키나제 활성 억제제의 효과의 평가를 위한 실험실내 및 생체내 시험 시스템의 개발 및 표준화에서의 약물학적 도구로서 유용하다.
본 명세서에서 사용되는 "에테르"라는 용어는 디에틸 에테르를 말하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명은 이제 특별한 언급이 없는 한 이하의 비제한적 실시예에서 설명될 것이다.
(ⅰ) 수술은 다른 특별한 언급이 없는 한 주변 온도, 즉 17 내지 25℃ 범위에서 아르곤과 같은 불활성 기체의 대기하에 수행하였고,
(ⅱ) 증발은 진공회전증발에 의하여 수행하고 검사 공정은 여과에 의하여 잔류 고체를 제거한 후에 수행하였으며,
(ⅲ) 컬럼 크로마토그래피(플래쉬 공정에 의함) 및 중간 압력 액체 크로마토그래피(MPLC)를 독일 다름스타드트에 소재하는 E. Merck에서 구입한 역상 실리카 Merck Lichroprep RP-18(Art. 9303) 또는 Merck Kieselgel silica(Art. 9385)상에서 수행하거나 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 예컨대 Dynamax C-18 60Å 예비 역상 컬럼과 같은 C18 역상 실리카 상에서 수행하였고,
(ⅳ) 생성물이 존재하는 경우 이것은 단지 예시를 위하여 제시하고 반드시 얻을 수 있는 최대량은 아니며,
(ⅴ) 통상, 화학식 I의 최종 생성물은 충분한 미량분석을 하고, 이들 구조는 핵 자기 공명(NMR) 및/또는 질량 스펙트럼 기법에 의하여 확인하며; 고속 원자 충격(fast-atom bombardment, FAB) 질량 스펙트럼 자료는 플렛폼(Platform) 분광계를 사용하여 얻고, 적절한 경우 양이온 자료 또는 음이온 자료 중의 하나를 수집하며; NMR의 화학적 이동 값은 델타 스케일상에서 측정되고[프로톤 자기 공명 스펙트럼은 300MHz의 장 세기에서 작동하는 Varian Gemini 2000 분광계 또는 300MHz의 장 세기에서 작동하는 Bruker AM300 분광계를 사용하여 측정하였다]; s는 단일선, d는 이 중선, t는 삼중선, q는 사중선, m은 다중선, b는 넓음을 의미하는 약자로 사용하였으며,
(ⅵ) 중간 생성물은 통상 완전히 특징을 나타내지 않고 순도는 박층 크로마토그래피(HPLC) 적외선(IR) 및/또는 NMR 분석에 의하여 측정하였으며,
(ⅶ) 융점은 보정되지 않고 Mettler SP62 자동 융점 장치 또는 오일 배스 장치를 사용하여 측정하였고, 화학식 I의 최종 생성물에 대한 융점은 단독 또는 혼합물로 있는 에탄올, 메탄올, 아세톤, 에테르 또는 헥산과 같은 통상의 유기 용매로부터의 결정화 후에 측정되었으며,
(ⅷ) 아래의 약자들이 사용되었다.
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭사이드
TFA 트리플루오로아세트산
골드의 시약 {디메틸아미노메틸렌아미노메틸렌)디메틸암모늄 클로라이드, [3-(디메틸아미노)-2-아자프로프-2-엔-l-일리덴]디메틸암모늄 클로라이드}
실시예 1
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(4-메틸피페라진-l- 일)프로폭시-6-메톡시)퀴나졸린
이소프로판올(3 ml) 중의 7-[2-아세톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시 ]-6-메톡시-4-클로로퀴나졸린(103 mg, 0.25 mmol) 및 2-플루오로-4-브로모아닐린 (52.7 mg, 0.28 mmol)을 80℃에서 2시간 가열하였다. 냉각시킨 후, 에테르(1 ml)을 첨가하고 침전물을 여과한 후 이소프로판올/에테르(2/1) 및 이어서 에테르(2 ml)로 세척하였다. 상기 고체를 암모니아(5 ml)로 포화된 메탄올 용액 중에 현탁시키고 상기 혼합물을 주변 온도에서 20 시간 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제고하였다. 상기 고체를 에테르로 적정하고 여과한 후 50℃에서 밤새 진공 건조시켰다. 상기 고체를 메탄올/메틸렌 클로라이드(5/95) 중에 용해시키고 메탄올/메틸렌 클로라이드(5/95)를 사용하여 이솔루트(isolute) 등록 상표 SPE Column(NH2, 10 g)을 통하여 용출시켰다. 예상되는 생성물을 함유하는 분획을 혼합하고 증발시켜 표제 생성물을 얻었다(36 mg, 27%).
MS-ESI: 520[MH+]
1H NMR 스펙트럼(DMSO-d6): 2.1 (s,3H); 2.15-2.5(m,10H); 3.9(s,3H); 3.9-4.0(m,2H); 4.1(m,1H); 4.85(br s,1H); 7.15(s,1H); 7.4(d,1H); 7.45(dd,1H); 7.6(d, 1H); 7.75(s,IH); 8.3(s,1H); 9.5(s,1H)
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
2-아미노-4-벤질옥시-5-메톡시벤즈아미드(lO g, 0.04 mol)(J. Med. Chem. 1977, vol 20, 146-149), 및 디옥산(100 ml) 중의 골드의 시약(7.4 g, 0.05 mol)의 혼합물을 교반하고 24 시간 환류 가열하였다. 나트륨 아세테이트(3.02 g, 0.037 mol) 및 아세트산(1.65 ml, 0.029 mol)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고 이것을 3 시간 더 가열하였다. 휘발 물질을 증발에 의하여 제거하고, 잔류물에 물을 첨가하였으며, 상기 고체를 여과에 의하여 수집하고 물로 세척한 후 건조하였다. 에세트산으로부터의 재결정화에 의하여 7-벤질옥시-6-메톡시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온을 얻었다(8.7 g, 84%).
나트륨 수소화물(미네럴 오일 중의 60% 현탁액 1.44 g, 36mmol)을 DMF(70ml)중의 7-벤질옥시-6-메톡시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(8.46 g, 30 mmol) 용액에 20분에 걸쳐 부분으로 첨가하였고, 이 혼합물을 1.5 시간 교반하였다. 클로로메틸 피발레이트(5.65 g, 37.5 mmol)를 적가하고 이 혼합물을 주변 온도에서 2 시간 교반하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(100 ml)로 희석하고 얼음/물(400 ml) 및 2 M 염산(4 ml)에 부었다. 유기층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였으며, 혼합된 추출물을 염수로 세척하고 건조하였으며(MgSO4), 용매를 증발에 의하여 제거하였다. 잔류물을 에테르 및 석유 에테르의 혼합물로 적정하고, 고체를 여과에 의하여 수집하고 진공하에서 건조하여 7-벤질옥시-6-메톡시-3-((피발로일옥시)메틸)-3,4디히드로퀴나졸린-4-온을 얻었다(lO g, 84%).
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.ll(s,9H); 3.89(s,3H); 5.3(s,2H); 5.9(s,2H); 7.27(s,1H); 7.35(m,1H); 7.47(t,2H); 7.49(d,2H); 7.51(s,1H); 8.34(s, 11)
에틸 아세테이트(250ml), DMF(50ml), 메탄올(50ml) 및 아세트산(0.7 ml) 중의 7-벤질옥시-6-메톡시-3-(피발로일옥시메틸)-3,4디히드로퀴나졸린-4-온(7 g, 17.7 mmol) 및 10% 목탄 상의 팔라듐 촉매(700mg)의 혼합물을 대기 압력에서 40 분간 수소하에서 교반하였다. 상기 촉매를 여과에 의하여 제거하고 상기 용매를 증발에 의하여 여과물로부터 제거하였다. 상기 잔류물을 에테르로 적정하고 여과에 의하여 수집한 후 진공하에서 건조하여 7-히드록시-6-메톡시-3-(피발로일옥시메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온을 얻었다(4.36 g, 80%).
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.l(s,9H); 3.89(s,3H); 5.89(s,2H); 7.0(s,1H); 7.48(s,1H); 8.5(s,1H)
DMF(150 ml) 중의 7-히드록시-6-메톡시-3-((피발로일옥시메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(15 g, 49 mmol), 1-브로모-2,3-에폭시프로판(6.3 ml, 73.5 mmol), 탄산칼륨(13.5 g, 98 mmol) 용액을 60℃에서 1 시간, 이어서 80℃에서 2 시간 교반하였다. 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 얼음/물(600 ml)에 부었다. 침전물을 여과하고, 물 이어서 에테르에 의하여 세척하였다. 상기 교체를 밤새 진공하에서 건조하여 7-(2,3-에폭시프로폭시)-6-메톡시-3-(피발로일옥시메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온을 얻었다(17.3 g, 98%).
MS-ESI: 385 [MNa+]
1H NMR 스펙트럼 (DMSO-d6): 1.15(s,9H); 2.75(m,1H); 2.9(t,1H); 3.4(m,1H); 3.9(s,3H); 3.97(dd,1H); 4.52(dd,1H); 5.9(s,2H); 7.2(s,1H); 7.52(s,1H); 8.35(s,1H)
클로로포름(70 ml) 중의 7-(2,3-에폭시프로폭시)-6-메톡시-3-(피발로일옥시메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(5 g, 13.8 mmol) 및 N-메틸피페라진(1.7 ml) 용액을 21 시간 환류하였다. 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 실리카 컬럼에 붓고 메탄올/메틸렌 클로라이드/에틸아세테이트(5/45/50), 이어서 (8/42/50), 이어서 메탄올(암모니아로 포화됨)/메틸렌 클로라이드/메탄올(5/45/50), 이어서 (8/42/50)에 의하여 용출하였다. 예상되는 생성물을 함유하는 분획을 혼합하고 휘발 물질을 진공하에서 제거하였다. 상기 고체를 에테르로 적정하고, 여과하였으며, 에테르로 세척한 후 진공하에서 건조하여 7-[2-히드록시-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]-6-메톡시-3-(피발로일옥시메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온을 얻었다(4.8 g, 75%).
1H NMR 스펙트럼 (DMSO-d6): 1.1(s,9H); 2.15(s,3H); 2.2-2.55(m,10H); 3.9(s,3H); 3.95-4.02(m,2H); 4.15(d,1H); 4.95(br s,1H); 5.9(s,2H); 7.2(s,1H); 7.45(s,1H); 8.32(s,1H)
암모니아로 포화된 메탄올(100 ml) 중의 7-[2-히드록시-3-(4-메틸피페라진- 1-일)프로폭시]-6-메톡시-3-(피발로일옥시메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(4.3 g, 9.3 mmol) 용액을 주변 온도에서 2 일간 교반하였다. 휘발 물질을 진공하에서 제거하고 잔류물을 에테르로 적정하고, 여과하고, 에테르로 세척한 후 전공하아ㅔ서 건조하여 7-(2-히드록시-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-온 (3.4 g, 양으로 계산됨)
1H NMR 스펙트럼 (DMSO-d6): 2.15(s,3H); 2.2-2.6(m,10H); 3.9(s,3H); 4.05(d,2H); 4.15(m,1H); 4.9(br s,1H); 7.15(s,1H); 7.45(s,1H); 8.0(s,1H)
에테르(2 ml) 중의 7-[2-히드록시-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린-4-온(1.2 g, 3.3 mmol) 및 아세틱 무수물(670 ㎕) 용액을 주변 온도에서 10분간 교반하였다. 에테르(2 ml)를 더 첨가하고, 이어서 아세틱 무수물(670 ㎕)을 첨가하였다. 주변 온도에서 1 시간 교반한 후에, 물(305 ㎕)를 첨가하고 1.5 시간 계속하여 교반하였다. 상기 혼합물을 메틸렌 클로라이드와 중탄산타트륨 사이에서 분획하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 메틸렌 클로라이드로 더 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 건조시킨 후(MgSO4) 증발시켰다. 고체를 에테르로 적정하고, 여과한 후 에테르로 세척하고 진공하에서 건조하여 7-[2-아세톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린-4-온을 얻었다(0.93 g, 72%).
MS-ESI: 391[MH]+
1H NMR 스펙트럼 (DMSO-d6): 2.0(s,3H); 2.12(s,3H); 2.3(br s,4H); 2.4- 2.7(m,6H); 3.9(s,3H); 4.3(m,2H); 5.3(m,1H); 7.2(s,1H); 7.45(s,1H); 8.0(s,1H); 12.07(br s,lH)
DMF (150 ㎕)을 함유하는 티오닐 클로라이드(10 ml) 중의 7-[2-아세톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린-4-온(930 mg, 2.4 mmol) 용액을 80℃에서 5 시간 가열하였다. 휘발 물질을 진공하에서 제거하고 잔류물을 톨루엔으로 공비혼합시켰다. 고체를 메틸렌 클로랑리드와 물 사이에서 분획하고 수숭층의 pH를 고체 중탄산나트륨에 의하여 조정하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척한 후, 건조하고(MgSO4) 증발시켰다. 메틸렌 클로라이드/암모니아로 포화된 메탄올(95/5)로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피에 의하여 잔류물을 정제하였다. 예상되는 생성물을 함유하는 분획을 혼합하고 휘발물질을 진공하에서 제거하여 7-[2-아세톡시-3-(4-메틸피페라진-l-일)프로폭시]-6-메톡시-4-클로로퀴나졸린을 얻었다(859 mg, 88%).
MS-ESI: 409 [MH+]
1H NMR 스펙트럼 (DMSO-d6): 2.02(s,3H); 2.13(s,3); 2.2-2.35(m,4H); 2.35-2.6(m,4H); 2.6(m,2H); 4.0(s,3H); 4.2(m,2H); 5.35(m,1H); 7.41(s,1H); 7.53(s,1H); 8.51(s,1H)
실시예 2
4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(피롤리딘-l-일)프로 폭시]-6-메톡시)퀴나졸린
클로로포름(500 ㎕) 및 에탄올(500 ㎕)의 혼합물 중의 4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-(2,3-에폭시프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린(56 mg, 0.15 mmol) 및 피롤리딘(26 mg, 0.37 mmol) 용액을 40℃에서 5 시간 교반하였다. 메틸렌 클로라이드(10 ml)을 첨가하고 혼합물을 실리카에 부은 후 메틸렌 클로라이드, 이어서 메틸렌 클로라이드/메탄올(98/2), 이어서 메틸렌 클로라이드/암모니아로 포화된 메탄올 (97/3) 및 (95/5)로 용출시켰다. 예상되는 생성물을 함유하는 분획을 혼합하고 휘발물질을 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 6.2 N의 에테르성 염화수소(25 ㎕)로 적정하였다. 침전물을 여과하고 진공하여서 건조하여 표제화합물을 염화수소로 얻었다(31.5 mg, 41%).
MS-ESI: 447 [MH]+
1H NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, CF3COOD): 1.85-2.1(m,4H); 3.1-3.2(m,2H); 3.38(d,2H); 3.6-3.7(m,2H); 4.05(s,3H); 4.25(d,2H); 4.4(t,1H); 7.43(s,1H); 7.45(d,1H); 7.6-7.7(m,2H); 8.2(s,1H); 8.9(s,1H)
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
7-벤질옥시-4-클로로-6-메톡시퀴나졸린(1.2 g, 4 mmol)(예컨대, WO 00/47212 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 2-프로판올(40ml) 중의 4-클로로-2-플루오로아닐린(444 ㎕, 4 mmol) 용액을 1.5 시간 환류하였다. 냉각시킨 후에, 침전물을 여과에 의하여 수집하고 2-프로판올, 이어서 에테르로 세척하고 진공하에서 건조하여 7-벤질옥시-4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-6-메톡시퀴나졸린 히드로클로라이드를 얻었다(1.13 g, 64%).
m.p. 239-242℃
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 4.0(s,3H); 5.36(s,2H); 7.39-7.52(m,9H); 8.1(s,1H); 8.75(s,1H)
MS-ESI : 410 [MH]+
성분 분석: 발견량 C 59.2 H 4.3 N 9.4
C22Hl7N3O2CIF 1HC1 필요량 C 59.2 H 4.1 N 9.41%
TFA(10ml) 중의 7-벤질옥시-4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-6-메톡시퀴나졸린 히드로클로라이드(892 mg, 2 mmol) 용액을 50분간 환류하였다. 냉각시킨 후에, 상기 혼합물을 얼음에 부었다. 침전물을 여과에 의하여 수집하고, 메탄올(10 ml)에 용해하고 암모니아 수용액에 의하여 pH11이 되도록 염기화하였다. 증발에 의한 농축 후에, 고체 생성물을 여과에 의하여 수집하고 물, 이어서 에테르로 세척한 후 진공하에서 건조하여 4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린을 황색 고체로 얻었다(460 mg, 72%).
m.p. 141-143℃
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 3.95(s,3H); 7.05(s,1H); 7.35(d,1H); 7.54-7.59(m,2H); 7.78(s,1H); 8.29(s,1H)
MS-ESI: 320-322 [MH]+
탄산칼륨(4.8 g, 34.8 mmol)을 함유하는 DMF(100 ml) 중의 7-히드록시-6-메톡시-4-(2-플루오로-4-클로로페닐아미노)퀴나졸린(5.56 g, 17.4 mmol) 용액에 1-브로모-2,3-에폭시프로판(1.49 ml, 17.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 3 시간 교반하였다. 냉각시킨 후에, 물(400 ml)을 첨가하였다. 침전물을 여과하고 P2O5하에서 60℃에서 2 시간 진공 건조하였다. 메틸렌 클로라이드, 이어서 메틸렌 클로라이드/암모니아에 의하여 포화된 메탄올 98/2를 가지고 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의하여 생성물을 정제하였다. 예상되는 생성물을 함유하는 분획을 혼합하고 증발시켜 4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-(2,3-에폭시프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린을 얻었다(2.82 g, 43%).
MS-ESI: 376-378 [MH]+
lH NMR 스펙트럼 (DMSO-d6): 2.8(m,1H); 2.92(m,1H); 3.45(m,1H); 3.98(s,3H); 4.02(m,1H); 4.55(dd,lH); 7.25(s,1H); 7.35(d,1H); 7.5-7.65(m,2H); 7.85(s,1H); 8.4(s,1H); 9.6(br s,1H)
실시예 3
4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]-6-메톡시)퀴나졸린
실시예 2에 기재된 것과 유사한 공정을 사용하여 4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-(2,3-에폭시프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린(56 mg, 0.15 mmol)과 메틸피페라진(37 mg, 0.37 mmol)을 반응시켰다. 컬럼 크로마토그래피 및 휘발 물질의 증말 후에 표제 화합물을 유리 염기로 분리하였다(45 mg, 63%).
MS-ESI: 476 [MH]+
1H NMR 스펙트럼 (DMSO-d6): 2.15(s,3H); 2.2-2.6(m,10H); 3.45(m,2H); 3.98(s,3H); 4.05(m,2H); 4.2(m,1H); 4.92(d,1H); 7.22(s,1H); 7.35(d,1H); 7.5-7.65(m,2H); 7.8(s,1H); 8.35(s,1H); 9.55(s,1H)
실시예 4
4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-(2-히드록시-3-(모르폴리노)프로폭 시)-6-메톡시)퀴나졸린
실시예 2에서와 유사한 공정을 사용하여 4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-(2,3-에폭시프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린(56 mg, 0.15 mmol)과 모르폴린(32 mg, 0.37 mmol)을 반응시키고 염 형성 후에 표제 화합물을 염화수소로 얻었다(17.5 mg, 22%),
MS-ESI: 463 [MH]+
1H NMR 스펙트럼 (DMSO-d6): 3.12(m,4H); 3.4(m,2H); 3.8(m,4H); 4.0(s,3H); 4.2(m,2H); 4.3-4.4(br s,1H); 7.28(s,1H); 7.38(d,1H); 7.5-7.65(m,2H); 7.9(s,1H); 8.4(s,1H); 8.9-9.1(br s,1H); 9.7(br s,1H)
실시예 5
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(티아졸리딘-3-일)프로폭시]-6-메톡시)퀴나졸린
티아졸리딘(53 mg, 0.6 mmol)을 에탄올(1 ml) 및 클로로포름(1 ml)의 혼합물 중의 4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-(2,3-에폭시프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린(100 mg, 0.24 mmol) 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 40℃에서 24 시간 교반하였다. 메틸렌 클로라이드(20 ml)를 첨가하고 이 혼합물을 이솔루트 등록 상표의 실리카 컬럼 상에 붓고 메틸렌 클로라이드(15 ml), 이어서 메틸렌 클로라이드/에틸아세테이트/메탄올(48/50/2)(60 ml), 이어서 메틸렌 클로라이드/에틸아세테이트/암모니에에 의하여 포화된 메탄올(46/50/4), 이어서 (42/50/8)(90 ml)을 가지고 용출시켰다. 예상되는 생성물을 함유하는 분획을 혼합하고 휘발 물질을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 이소프로판올(2 ml)로 희석하고 이소프로판올(25 ㎕) 중의 6 N 염화수소를 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 에테르로 세척한 후 진공 건조하여 표제 화합물을 염화수소로 얻었다(65 mg, 48%).
MS-ESI: 509-511[MH]+
1H NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, CF3COOD): 3.25(m,2H); 3.4-3.6(m,2H); 3.6-3.9(br m,2H); 4.05(s,3H); 4.25(s,2H); 4.4-4.5(m,1H); 4.5-4.6(m,2H); 7.42(s,1H); 7.5-7.62(m,2H); 7.8(d,1H); 8.12(s,1H); 8.9(s,1H)
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
7-벤질옥시-4-클로로-6-메톡시퀴나졸린(8.35 g, 27.8 mmol) 및 2-프로판올(200ml) 중의 4-브로모-2-플루오로아닐린(5.65 g, 29.7 mmol) 용액을 4 시간 환류 가열하였다. 생성되는 침전물을 여과에 의하여 수집하고, 2-프로판올, 이어서 에테르로 세척한후 진공 건조하여 7-벤질옥시-4-(4-브로모-2-플루오로페닐 아미노)-6-메톡시퀴나졸린 염화수소를 얻었다(9.46g, 78%).
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6, CD3COOD) 4.0(s,3H); 5.37(s,2H); 7.35-7.5(m,4H); 7.52-7.62(m,4H); 7.8(d,1H); 8.14(9s,1H); 8.79(s,1H)
MS-ESI : 456 [MH]+
성분 분석: 발견량 C 54.0 H 3.7 N 8.7
C22H17N3O2BrF 0.9HCl 필요량 C 54.2 H 3.7 N 8.6%
TFA(90 ml) 중의 7-벤질옥시-4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-6-메톡시퀴나졸린 히드로클로라이드(9.4 g, 19.1 mmol) 용액을 50분간 환류 가열하였다. 이 혼합물을 냉각시키고 얼음에 부었다. 생성되는 침전물을 여과에 의하여 수집하고 메탄올(70 ml) 중에 용해시켰다. 상기 용액을 농축된 암모니아 수용액을 가지고 pH 9~10로 조정하였다. 혼합물을 증발에 의하여 초기 부피의 1/2가 되도록 농축하였다. 생성되는 침전물을 여과에 의하여 수집하고, 물 이어서 에테르로 세척한 후 진공 건조하여 4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린을 얻었다(5.66 g, 82%).
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6, CD3COOD) 3.95(s,3H); 7.09(s,1H); 7.48(s,1H); 7.54(t,1H); 7.64(d,1H); 7.79(s,1H); 8.31(s,1H)
MS-ESI : 366 [MH]+
성분 분석: 발견량 C 49.5 H 3.1 N 11.3
C15H11N3O2BrF 필요량 C 49.5 H 3.0 N 11.5%
실시예 2에 기재된 것과 유사한 공정을 사용하여 4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-(2,3-에폭시프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린을 제조하기 위하여, 탄산칼륨(4.55 g, 3.3 mmol)의 존재하에 7-히드록시-6메톡시-4-(2-플루오로-4-브로모페닐아미노)퀴나졸린(6 g, 16.5 mmol)과 DMF(50 ml) 중의 1-브로모-2,3-에폭시프로판(1.7 ml, 19.8 mmol)을 반응시키고, 전술한 바와 같이 정제하여 4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-(2,3-에폭시프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린을 얻었다(1.8 g, 26%).
MS-ESI: 420-422 [MH]+
1H NMR 스펙트럼 (DMSO-d6): 2.75(m,1H); 2.9(m,1H); 3.42(m,1H); 3.97(s,3H); 4.02(m,1H); 4.55(dd,1H); 7.22(s,1H); 7.48(d,1H); 7.52(dd,1H); 7.65(d,1H); 7.82(s,lH); 8.37(s,1H); 9.58(s,lH)
HPLC 지속 시간(분): 3.20
HPLC 지속 시간은 다음과 같이 측정하였다.
TSK gel Super 등록 상표 ODS 2 ㎛ 4.6 mm x 5 cm - 7분에 걸쳐 0.1% TFA를 함유하는 물 중의 0% 내지 100%의 CH3CN의 직선 기울기로 용출한다. - 유속: 1.4 ml/분 - 검출 U.V(254 nm) 및 LDD. 샘플을 1 방울의 DMSO에 용해시키고 물로 희석 한다.
실시예 6
실시예 5에 기재된 것과 유사한 공정을 사용하여 4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-(2,3-에폭시프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린(실시예 5로부터 얻음)(100 mg, 0.24 mmol)과 적절한 아민을 반응시켜 표 I에 기재된 하기 화합물을 얻었다.
[표 I]
a) 4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-(2,3-에폭시프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린과 3-피롤린(41 mg)를 반응시켜 4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(3-피롤린-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린 히드로클로라이드를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 (DMSO, CF3COOD): 3.45-3.55(m,2H); 4.01(s,3H); 4.05-4.2(m,2H); 4.2-4.5(m,5H); 6.0(s,2H); 7.4(s,1H); 7.5-7.65(m,2H); 7.85(d,1H); 8.2(s,1H); 8.9(s,1H)
b) 4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-(2,3-에폭시프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린과 1-(2-모르폴리노에틸)피페라진(120 mg)을 반응시켜 4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(4-(2-모르폴리노에틸)피페라진-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린 히드로클로라이드를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, CF3COOD): 3.2-3.8(m,18H); 3.9(br s,4H); 4.08(s,3H); 4.3(d,2H); 4.55(br s,1H); 7.5(s,1H); 7.52-7.65(m,2H); 7.8(d,1H); 8.22(s,1H); 8.9(s,1H)
c) 4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-(2,3-에폭시프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린과 1-(3-히드록시프로필)피페라진(87 mg)(Chem. Pharm. Bull. 1994, 42(4), 963-71)을 반응시켜 4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(4-(3-히드록시프로필)피페라진-l-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린 히드로클로라이드를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, CF3COOD): 1.75-1.95(m,2H); 3.2-3.9(m,14H); 4.1(s,3H); 4.3(s,2H); 4.5-4.6(m,1H); 7.5(s,1H); 7.55-7.65(m,2H); 7.75(d,1H); 8.25(s,1H); 8.85(s,1H)
d) 4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-(2,3-에폭시프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린과 1-(2-히드록시에틸)피페라진(78 mg)을 반응시켜 4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)프로폭시]-6-메톡 시퀴나졸린 히드로클로라이드를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, CF3COOD): 3.3(br s,2H); 3.3-3.9(m,12H); 4.1(s,3H); 4.25(d,2H); 4.55(m,1H); 7.5(s,1H); 7.55-7.65(m,2H); 7.8(d,1H); 8.25(s,1H); 8.9(s,1H)
e) 4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-(2,3-에폭시프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린과 1,2,3,6-테트라히드로피리딘(50 mg)을 반응시켜 4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린 히드로클로라이드를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, CF3COOD): 3.25-3.5(m,5H); 3.5-3.65(m,1H); 3.75(d,1H); 3.95(m,1H); 4.02(s,3H); 4.25(d,2H); 4.5(m,1H); 5.8(d, 1H); 5.95(br s, 1H); 7.45(s,1H); 7.55-7.65(m,2H); 7.8(d,1H); 8.2(s,1H); 8.9(s,1H)
f) 4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-(2,3-에폭시프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린과 N-t-부틸-N-메틸아민(52 mg)을 반응시켜 4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(N-t-부틸-N-메틸아미노)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린 히드로클로라이드를 얻었다.
g) 4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-(2,3-에폭시프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린과 N-이소프로필-N-메틸아민(44 mg)을 반응시켜 4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(N-이소프로필-N-메틸아미노)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린 히드로클로라이드를 얻었다.
h) 4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-(2,3-에폭시프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린과 N-(이소-부틸)-N-메틸아민(52 mg)을 반응시켜 4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(N-이소부틸-N-메틸아미노)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린 히드로클로라이드를 얻었다.
i) 4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-(2,3-에폭시프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린과 N-(2-히드록시에틸)-N-메틸아민(45 mg)을 반응시켜 4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(N-(2-히드록시에틸)-N-메틸아미노)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린 히드로클로라이드를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, CF3COOD): 2.90(s,3H); 3.2-3.35(m,2H); 3.35-3.45(m,2H); 3.82(br s,2H); 4.02(s,3H); 4.25(s,2H); 4.45(br s,1H); 7.45(s,1H); 7.5-7.65(m,2H); 7.82(d,1H); 8.2(s,1H); 8.9(s,1H)
j) 4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-(2,3-에폭시프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린과 모르폴린(52 mg)을 반응시켜 4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-[2- 히드록시-3-(모르폴리노)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린 히드로클로라이드를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, CF3COOD): 3.1-3.45(m,4H); 3.5(t,2H); 3.7-3.9(m,2H); 3.95(d,2H); 4.02(s,3H); 4.3(d,2H); 4.5(m,1H); 7.45(s,1H); 7.5-7.62(m,2H); 7.8(d,1H); 8.2(s,lH); 8.9(s,1H)
k) 4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-(2,3-에폭시프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린과 디메틸아민(27 mg)을 반응시켜 4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7- (2-히드록시-3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린 히드로클로라이드를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, CF3COOD): 2.9(s,3H); 2.95(s,3H); 3.3(m,2H); 4.05(s,3H); 4.25(d,2H); 4.45(m,1H); 7.42(s,1H); 7.5-7.65(m,2H); 7.8(d,1H); 8.2(s,1H); 8.9(s,1H)
l) 4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-(2,3-에폭시프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린과 피페리딘(51 mg)을 반응시켜 4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(피페리딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린 히드로클로라이드를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, CF3COOD) : 1.4-1.5(m,lH); 1.7-1.9(m,5H); 2.9-3.2(m,2H); 3.3-3.4(m,2H); 3.55(t,2H); 4.02(s,3H); 4.25(d,2H); 4.5(m,1H); 7.45(s,1H); 7.5-7.6(m,2H); 7.8(d,1H); 8.2(s,1H); 8.9(s,1H)
m) 4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-(2,3-에폭시프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린과 피롤리딘(45 mg)을 반응시켜 4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린 히드로클로라이드를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, CF3COOD): 1.9-2.15(m,4H); 3.2(m,2H); 3.4(d,2H); 3.7(m,2H); 4.05(s,3H); 4.3(d,2H) 4.4(m,1H); 7.42(s,1H); 7.5- 7.65(m,2H); 7.8(d,1H); 8.2(s,1H); 8.9(s,1H)
실시예 7
실시예 4에 기재된 것과 유사한 공정을 사용하여 4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-(2,3-에폭시프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린(100 mg, 0.26 mmol)(실시예 4로부터 얻음)과 적절한 아민(0.65 mmol)을 반응시켜 표 II에 기재된 화합물을 얻었다.
[표 II]
a) 4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-(2,3-에폭시프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린과 디메틸아민(29 mg)을 반응시켜 4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린 히드로클로라이드를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, CF3COOD): 2.87(s,3H); 2.92(s,3H); 3.3(m,2H); 4.05(s,2H); 4.22(d,2H); 4.42(m,1H); 7.45(s,1H); 7.5(d,1H); 7.62(dd,1H); 7.7(dd,1H); 8.2(s,1H); 8.9(s,1H)
b) 4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-(2,3-에폭시프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린과 피페리딘(55 mg)을 반응시켜 4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히 드록시-3-(피페리딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린 히드로클로라이드를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 (DMSO-d6): 1.4-1.5(m,1H); 1.6-1.95(m,5H); 2.45-3.05(m,2H); 3.1-3.25(m,2H); 3.55(br s,2H); 4.02(s,3H); 4.2(d,2H); 4.5(m,1H); 6.1(br s,1H); 7.45(s,1H); 7.47(d,1H); 7.6(dd,1H); 7.65(d,1H); 8.25(s,1H); 8.8(s,1H); 9.75(br s,1H)
c) 4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-(2,3-에폭시프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린과 호모피페리딘(64 mg)을 반응시켜 4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(호모피페리딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린 히드로클로라이드를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, CF3COOD): 1.6-1.8(m,4H); 1.8-2.0(m,4H); 3.20-3.35(m,3H); 3.4-3.55(m,3H); 4.02(s,3H); 4.25(d,2H); 4.45(m,lH); 7.45(s,1H); 7.5(d,1H); 7.62(dd,1H); 7.7(d,1H); 8.2(s,1H); 8.9(s,1H)
d) 4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-(2,3-에폭시프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린과 N-메틸-N-(2-히드록시에틸)아민(49 mg)을 반응시켜 4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(N-(2-히드록시에틸)-N-메틸아미노)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린 히드로클로라이드를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, CF3COOD): 2.95(d,3H); 3.2-3.55(m,4H); 3.8(t,2H); 4.02(s,3H); 4.25(s,2H); 4.5(m,1H); 7.45(s,1H); 7.5(d,1H); 7.65(dd,1H); 7.75(dd,1H); 8.25(s,1H); 8.9(s,1H)
e) 4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-(2,3-에폭시프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린과 티아졸리딘(58 mg)을 반응시켜 4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(티아졸리딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린 히드로클로라이드를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, CF3COOD): 3.25(t,2H); 3.45-3.62(m,2H); 3.7-3.9(m,2H); 4.05(s,3H); 4.28(d,2H); 4.5(m,1H); 4.6(m,2H); 7.48(s,1H); 7.5(d,1H); 7.65(dd,1H); 7.7(dd,1H); 8.2(s,1H); 8.9(s,1H)
f) 4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-(2,3-에폭시프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린과 3-피롤린(45 mg)을 반응시켜 4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(3-피롤린-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린 히드로클로라이드를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, CF3COOD): 3.4-3.6(m,2H); 4.02(s,3H); 4.15(d,2H); 4.25(d,2H); 4.35(dd,2H); 4.40(m,1H); 6.0(s,2H); 7.45(s,1H); 7.5(d,1H); 7.67(dd,1H); 7.7(d,1H); 8.2(s,1H); 8.9(s,1H)
g) 4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-(2,3-에폭시프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린과 티오모르폴린(67 mg)을 반응시켜 4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-[2히드록시-3-(티오모르폴린-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린 히드로클로라이드를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, CF3COOD): 2.8-3.0(m,2H); 3.1(t,2H); 3.15-3.45(m,4H); 3.5(d,1H); 3.9(t,2H); 4.05(s,3H); 4.3(d,1H); 4.55(m,1H); 7.45(s,lH); 7.5(d,1H); 7.7-7.8(m,2H); 8.25(s,1H); 8.9(s,1H)
h) 4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-(2,3-에폭시프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린과 3-히드록시피롤리딘(57 mg)을 반응시켜 4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린 히드로클로라이드를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, CF3COOD): 1.85-2.15(m,2H); 3.1-3.5(m,4H); 3.55-3.8(m,2H); 4.02(s,3H); 4.25(t,2H); 4.4-4.55(m,2H); 7.45(s,1H); 7.5(d,1H); 7.7(dd,1H); 7.75(dd,1H); 8.15(s,1H); 8.9(s,1H)
i) 4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-(2,3-에폭시프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린과 1-(2-모르폴리노에틸)-피페라진(130 mg)을 반응시켜 4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-{2-히드록시-3-[4-(2-모르폴리노에틸)피페라진-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린 히드로클로라이드를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, CF3COOD): 3.25-3,75(m,18H); 3.95(br s,4H); 4.05(s,3H); 4.3(d,2H); 4.55(m,1H); 7.48(s,1H); 7.5(d,1H); 7.62(dd,1H); 7.68(dd,1H); 8.2(s,1H); 8.9(s,1H)
j) 4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-(2,3-에폭시프로폭시)-6-메톡시퀴 나졸린과 1-(3-히드록시프로필)-피페라진(94 mg)을 반응시켜 4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-{2-히드록시-3-[4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린 히드로클로라이드를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, CF3COOD): 1.8-1.9(m,2H); 3.2-3.95(m,14H); 4.02(s,3H); 4.3(s,2H); 4.55(m,1H); 7.5(m,2H); 7.65(dd,1H); 7.7(dd,1H); 8.25(s,1H); 8.9(s,1H)
k) 4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-(2,3-에폭시프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린과 1-(2-히드록시에틸)-피페라진(85 mg)을 반응시켜 4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-{2-히드록시-3-[4-(2-히드록시에틸)]피페라진-1-일)프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린 히드로클로라이드를 얻을 수 있다.
1H NMR 스펙트럼(DMSO-d6, CF3COOD): 3.25-3.95(m,14H); 4.05(s,3H); 4.3(d,2H); 4.55(m,1H); 7.45(d,1H); 7.5(s,1H); 7.6-7.7(m,2H); 8.3(s,1H); 8.9(s,1H)
l) 4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-(2,3-에폭시프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린과 아제티딘(37 mg)을 반응시켜 4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(아제티딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린 히드로클로라이드를 얻었다.
m) 4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-(2,3-에폭시프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린과 2,5-디메틸-3-피롤린(63 mg)을 반응시켜 4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미 노)-7-[2-히드록시-3-(2,5-디메틸-3-피롤린-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린 히드로클로라이드를 얻었다.
n) 4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-(2,3-에폭시프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린과 4-메틸피페리딘(64 mg)을 반응시켜 4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(4-메틸피페리딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린 히드로클로라이드를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, CF3COOD): 1.1(d,3H); 1.35-1.75(m,3H); 1.75-1.9(m,2H); 3.1(td,2H); 3.35(m,2H); 3.5-3.65(m,2H); 4.1(s,3H); 4.3(d,2H); 4.5(m,1H); 7.45(s,1H); 7.5(d,1H); 7.65(dd,1H); 7.7(d,1H); 8.25(s,1H); 8.9(s,1H)
o) 4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-(2,3-에폭시프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린과 N-(프로프-2-인-1-일)-N-메틸아민(45 mg)을 반응시켜 4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(N-(프로프-2-인-1-일)-N-메틸아미노)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린 히드로클로라이드를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼(DMSO-d6): 2.9(s,3H); 3.3-3.4(m,2H); 3.9(s,1H); 4.0(s,3H); 4.19(s,2H); 4.25(d,2H); 4.42(m,1H); 6.15(br s,1H); 7.4(s,1H); 7.42(d,1H); 7.6(dd,1H); 7.65(d,1H); 8.25(br s,1H); 8.7(br s,1H)
p) 4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-(2,3-에폭시프로폭시)-6-메톡시퀴 나졸린과 2-메틸피롤리딘(55 mg)을 반응시켜 4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(2-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린 히드로클로라이드를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, CF3COOD) : 1.4(2d,3H); 1.6-1.8(m,1H); 1.9-2.1(m,2H); 2.15-2.3(m,1H); 3.15-3.35(m,2H); 3.4-3.5(m,1H); 3.5-3.7(m,1H); 3.7-3.8(m,1H); 4.05(s,3H); 4.25(br s,2H); 4.3-4.5(m,1H); 7.45(d,1H); 7.5(d,1H); 7.62(dd,1H); 7.7(d,1H); 8.12(s,1H); 8.95(s,1H)
q) 4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-(2,3-에폭시프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린과 N-이소프로필-N-에틸아민(57 mg)을 반응시켜 4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(N-이소프로필-N-에틸아미노)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린 히드로클로라이드를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, CF3COOD): 1.25-1.37(m,9H); 3.1-3.45(m,4H); 3.75(m,1H); 4.05(s,3H); 4.3(m,2H); 4.4(m,1H); 7.45(s,1H); 7.47(d,1H); 7.62(dd,1H); 7.68(d,1H); 8.22(s,1H); 8.9(s,1H)
r) 4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-(2,3-에폭시프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린과 N-메틸-베타-알라닌니트릴(55 mg)을 반응시켜 4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(N-(2-시아노에틸)-N-메틸아미노)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린 히드로클로라이드을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, CF3COOD): 2.95(br s,3H); 3.15(br s,2H); 3.4(br s,2H); 3.6(br s,2H); 4.05(s,3H); 4.25(d,2H); 4.5(br s,1H); 7.45(s,1H); 7.47(d,1H); 7.6-7.72(m,2H); 8.25(s,1H); 8.9 (s,1H)
s) 4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-(2,3-에폭시프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린과 N-이소프로필-N-메틸아민(48 mg)을 반응시켜 4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(N-이소프로필-N-메틸아미노)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린 히드로클로라이드를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, CF3COOD): 1.3(m,6H); 2.8(s,3H); 3.05-3.5(m,2H); 3.5-3.75(m,1H); 4.05(s,3H); 4.25(d,2H); 4.45(br s,1H); 7.4-7.55(m,2H); 7.65(dd, 1H); 7.7(dd,1H); 8.22(s,1H); 8.95(s,1H)
t) 4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-(2,3-에폭시프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린과 N-이소부틸-N-메틸아민(57 mg)을 반응시켜 4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(N-이소부틸-N-메틸아미노)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린 히드로클로라이드을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, CF3COOD): 1.0(m,6H); 2.15(m,1H); 2.95(s,3H); 3.0(m,1H); 3.05-3.35(m,2H); 3.35-3.5(m,1H); 4.02(s,3H); 4.25(br s,2H); 4.5(m,1H); 7.45(d,1H); 7.5(s,1H); 7.70(dd,1H); 7.85(d,1H); 8.25(s,1H); 8.9(s,1H)
u) 4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-(2,3-에폭시프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린과 N-(n-프로필)-N-에틸(57 mg)을 반응시켜 4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-[2히드록시-3-(N-(n-프로필)-N-에틸아미노)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린 히드로클로라이드을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, CF3COOD): 1.0(m,3H); 1.25(t,3H); 1.75(m,2H); 3.05-3.2(m,2H); 3.2-3.4(m,4H); 4.02(s,3H); 4.25(s,2H); 4.5(br s,1H); 7.4(s,1H); 7.45(d,1H); 7.6-7.75(m,2H); 8.25(s,1H); 8.9(s,1H)
실시예 8
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(4-피리딜설파닐)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린
4-머캅토피리딘(93 mg)을 DMF(2 ml) 중의 나트륨 수소화물 60%(12 mg)의 현탁액에 첨가하였다. 15분간 교반한 후에 4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-(2,3-에폭시프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린(100 mg)(실시예 5로부터 얻음)을 첨가하고 이 혼합물을 주변 온도에서 3 시간 교반하였다. 휘발 물질을 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드와 물 사이에서 분획하고 1N HCl을 가지고 수성층의 pH가 7이 되도록 조정하였다. 유기층을 분리하고, 물, 이어서 염소로 세척한 후 건조시키고(MgSO4) 증발시켜 4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(4-피리딜설파닐)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린을 얻었다(20 mg).
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 3.2(dd,2H), 4.0(s,3H), 4.15(m,1H), 4.22(d,2H), 5.7(d,1H), 7.22(s,1H), 7.32(d,2H), 7.5(d,1H), 7.55(dd,1H), 7.68(dd,1H), 7.85(s,1H), 8.4(d,2H), 8.4(s,1H), 9.6(s,1H)
질량 스펙트럼: M-H- 529 및 531
실시예 9
4-4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-1-메틸이미다졸-2-일설파닐)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린
실시예 8의 제조를 위하여 기재된 것과 유사한 공정을 사용하여, 4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-(2,3-에폭시프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린(100 mg)(실시예 5로부터 얻음)과 2-머캅토-1-메틸이미다졸(32.6 mg)을 반응시켜 4-(4-브로모-2- 플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(1-메틸이미다졸-2-일설파닐)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린을 얻었다(65 mg).
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 3.15-3.35(m,2H), 3.6(s,3H), 3.95(s,3H), 4.1- 4.25(m,3H), 5.8(d,1H), 6.95(s,1H), 7.2(s,1H), 7.25(s,lH), 7.5(d,1H), 7.55(dd,1H), 7.7(d,1H), 7.82(s,1H), 8.38(s,1H), 9.6(br s,1H)
질량 스펙트럼: M+H+ 534.4 및 536.4
실시예 10
4-클로로-2-플루오로-5-히드록시페닐아미노-7-[2-히드록시-3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린
암모니아로 포화된 메탄올(6 ml) 중의 4-클로로-2-플루오로-5-히드록시페닐아미노-7-[2-아세톡시-3(피롤리딘-l-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린(170 mg) 현탁액을 주변 온도에서 2시간 교반하였다. 휘발 물질을 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분획하였다.수성층의 pH를 6.5로 조절하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척한 후, 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르하에서 분쇄하고, 여과한 후, 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 4-클로로-2-플루오로-5-히드록시페닐아미노-7-[2-히드록시-3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린을 얻었다(20 mg).
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6, CF3COOD) 1.9-2.0(m,2H), 2.0-2.1(m,2H), 3.1-3.2(m,2H), 3.4(m,2H), 3.6-3.7(m,2H), 4.03(s,3H), 4.25(d,2H), 4.4(m,1H), 7.15(d,1H), 7.42(s,1H), 7.55(d,1H), 8.1(s,1H), 8.9(s,1H)
질량 스펙트럼: M+H+ 463.55
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
DMF(400 ml) 중의 7-히드록시-6-메톡시-3-((피발로일옥시)메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(40 g)(실시예 1으로부터 얻음) 및 탄산칼륨(36 g)의 혼합물을 주변 온도에서 10분간 교반한 후에 에피브로모히드린(16.8 ml)을 첨가하고 이 반응 혼합물을 1.5 시간 70℃에서 가열하였다. 이 혼합물을 교반하면서 얼음/물(1.5 l)에 부었다. 침전물을 여과에 의하여 수집하고, 물(1.6 l) 및 에테르(500 ml)로 세척한 후 포스포러스 펜톡사이드 하에서 진공 건조시켜 원하는 에폭사이드를 얻었다(46.7 g).
상기 에폭사이드의 일부(8 g)를 클로로포름(120 ml)에 용해시키고 피롤리딘(1.98 ml)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 밤새 환류 가열하고, 영매룰 증발시켰으며, 미정제 생성물을 디클로로메탄/메탄올(95:5 내지 40:60)을 용출제로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 용매의 증발 및 에테르/석유 에테르(1:1)에서의 적정에 의하여 7-(2-히드록시-3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)- 6-메톡시-3-((피발로일옥시)메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(7.8 g)을 백색 발포체로 얻었다.
7-(2-히드록시-3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시-3-((피발로일옥시)메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(7.8 g)을 암모니아로 포화된 메탄올 용액(200 ml) 중에서 48 시간 교반하였다. 용매를 증발시키고 얻어진 고체를 에테르(2×) 및 에테르/디클로로메탄(95:5, 2×100 ml)로 세척하여 7-(2-히드록시-3(피롤리딘-l-일)프로폭시)-6-메톡시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(5.5 g)을 얻었다.
7-(2-히드록시-3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(5 g)을 아세틱 무수물(7.4 ml) 중에 현탁시켰다. 이 반응 혼합물을 주변 온도에서 90분간 교반한 후 디아세테이트 부산물을 가수분해하기 위하여 추가의 물(2.8 ml)을 첨가하고 상기 반응 혼합물을 2시간 더 교반하였다. 혼합물을 얼음 배스에서 냉각시키고, 더 많은 물(100 ml)을 첨가하였으며, 수산화나트륨(2 N)을 pH가 9.5가 되도록 천천히 첨가하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였으며(3회), 유기층을 혼합하고, 물, 염소로 세척한 후, 마그네슘 설페이트 하에서 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켜 7-(2-아세톡시-3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(4.2 g)를 백색 고체로 얻었다.
7-(2-아세톡시-3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(4.7 g)을 티오닐 클로라이드(55 ml) 중에 현탁시키고, DMF(0.5 ml)를 첨가한 후 이 혼합물을 1 시간 환류 가열하였다.티오닐 클로라이드를 진공 건조시키고, 톨루엔을 첨가한 후 용매를 증발시켰다. 이 공정을 2회 반복하였다. 잔류물을 얼음/물에서 취하고, 중탄산나트륨의 포화된 용액으로 pH를 7.5로 조절하고, 이어서 2N 수산화나트륨에 의하여 pH 9가 되도록 하였으며, 수용액을 디클르로메탄으로 2회 추출하였다. 혼합된 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설포네이트하에서 건조한 후 여과하였다. 여과물을 진공하에서 증발시키고 잔류물을 에테르와 함께 분쇄하여 4-클로로-7-[2-아세톡시-3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린 (4.1 g)을 백색 발포체로 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (CDCl3 + 4 방울의 CD3COOD) 2.05(s,4H), 2.15(s,3H), 3.45(br s,4H), 3.65(m,2H), 4.05(s,3H), 4.4(d,2H), 5.65(m,1H), 7.4(s,1H), 7.55(s,1H), 8.9(s,1H).
이소프로판올(58 ㎕) 중에 6N 염화수소를 함유하는 이소프로판올(6 ml) 중의 4-클로로-7-[2-아세톡시-3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린(120 mg) 및 4-클로로-2-플루오로-5-히드록시아닐린(56 mg) 현탁액(유럽 특허 61741 A2에 기재되어 있는 바와 같음)을 80℃에서 1.5 시간 교반하였다. 냉각한 후에 에테르(1 ml)을 첨가하고, 침전물을 여과하고, 에테르로 세척한 후 진공 건조하여 4-클로로-2-플루오로-5-히드록시페닐아미노-7-[2-아세톡시-3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린(170 mg)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.9-2.0(m,2H), 2.0-2.1(m,2H), 2.18(s,3H), 3.1-3.25(m,2H), 3.5-3.7(m,4H), 4.05(s,3H), 4.4-4.55(m,2H), 5.6(m,1H), 7.2(d,1H), 7.42(s,1H), 7.55(d,1H), 8.3 (s,1H), 8.8(s,1H)
실시예 11
4-클로로-2-플루오로-5-히드록시페닐아미노-7-(2-아세톡시-3-피페리디노프로폭시-6-메톡시퀴나졸린
실시예 10에서 기재한 것과 유사한 공정을 사용하여, 4-클로로-7-(2-아세톡시-3-피페리디노프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린(120 mg)과 2-플루오로-4-클로로-5-히드록시아닐린(54 mg)을 반응시켜(유럽 특허 61741 A2에 기재된 바와 같음), 4-클로로-2-플루오로-5-히드록시페닐아미노-7-(2-아세톡시-3-피페리디노프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린(160 mg)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.3-1.5(m,1H), 1.6-1.9(m,5H), 2.15(s,3H), 2.9-3.1(m,2H), 3.4-3.6(m,4H), 4.05(s,3H), 4.4-4.5(m,2H), 5.65(m,1H), 7.2(d,1H), 7.42(s,1H), 7.55(d,1H), 8.32(s,1H), 8.8(s,1H)
질량 스펙트럼: M+H+ 519.6 및 521.6
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
실시예 10에 기재된 것과 유사한 공정을 사용하여, 4-클로로-7-(2-아세톡시-3-피페리디노프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린을 제조하였다.
1H NMR 스펙트럼: (CDCl3 + 4 방울의 CD3COOD) 1.6(m,2H), 1.9(m,4H), 2.1(s,3H), 3.2(br s,4H), 3.5(m,2H), 4.05(s,3H), 4.35(m,2H), 5.7(m,1H), 7.4(s,1H), 7.5(s,1H), 8.9(s,1H)
실시예 12 및 13
4-브로모-2-플루오로-5-히드록시페닐아미노-7-[2-아세톡시-3-(피롤리딘-l-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린
4-브로모-2-플루오로-5-히드록시페닐아미노-7-[2-히드록시-3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린
실시예 11에 기재된 것과 유사한 공정을 사용하여, 4-클로로-7-[2-아세톡시-3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린(120mg)(실시예 10으로부터 얻음)과 2-플루오로-4-브로모-5-히드록시아닐린(71 mg)을 반응시켜(유럽특허 61741 A2에 기재되어 있는 바와 같음) 4-브로모-2-플루오로-5-히드록시페닐아미노-7-[2-아세톡 시-3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린(135 mg)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6, CF3COOD) 1.9-2.0(m,2H), 2.05-2.15(m,2H), 2.15(s,3H), 3.15-3.25(m,2H), 3.6-3.8(m,4H), 4.05(s,3H), 4.4-4.6(m,2H), 5.65(m,1H), 7.2(d,1H), 7.42(s,1H), 7.62(d,1H), 8.2(s,1H), 8.9(s,1H)
질량 스펙트럼: M+H+ 549.49 및 551.5
실시예 10에 기재되어 있는 것과 유사한 공정을 사용하여, 4-브로모-2-플루오로-5-히드록시페닐아미노-7-[2-아세톡시-3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린(106 mg)을 암모니아로 포화된 메탄올로 처리하여 4-브로모-2-플루오로-5-히드록시페닐아미노-7-[2-히드록시-3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린(68 mg)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6, CF3COOD) 1.9-2.0(m,2H), 2.1-2.2(m,2H), 3.1-3.25(m,2H), 3.4(d,2H), 3.6-3.7(m,2H), 4.05(s,3H), 4.25(d,1H), 4.4(m,1H), 7.2(d,1H), 7.45(s,1H), 7.65(d,1H), 8.2(s,1H), 8.9(s, 1H)
질량 스펙트럼: M+H+ 507.47 및 509.47
실시예 14
이하에서는 인간에서 치료적 또는 예방적 용도를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염(이하 화합물 X라 한다)를 함유하는 대표적인 약학적 복용 형태를 설명한다.
(a) 정제 I mg/정제
화합물 X..................................... 100
락토즈 Ph. Eur............................... 182.75
크로스카멜로즈 나트륨........................ 12. 0
옥수수 전분 반죽(5% w/v 반죽)................. 2. 25
마그네슘 스테아레이트......................... 3. 0
(b) 정제 II mg/정제
화합물 X...................................... 50
락토즈 Ph. Eur................................ 223. 75
크로스카멜로즈 나트륨......................... 6. 0
옥수수 전분................................... 15. 0
폴리비닐피롤리돈(5% w/v 반죽).................. 2. 25
마그네슘 스테아레이트.......................... 3. 0
(c) 정제 III mg/정제
화합물 X....................................... 1. 0
락토즈 Ph. Eur................................. 93. 25
크로스카멜로즈 나트륨.......................... 4. 0
옥수수 전분 반죽(5% w/v 반죽).................. 0. 75
마그네슘 스테아레이트.......................... 1. 0
(d) 캅셀 mg/캅셀
화합물 X....................................... 10
락토즈 Ph. Eur................................. 488. 5
마그네슘 스테아레이트........... ............... 1. 5
(e) 주사제 I (50 mg/ml)
화합물 X........................................ 5.0% w/v
1N 수산화나트륨 용액............................ 15.0% v/v
0.1N 염산
(pH가 7.6이 되도록 조절함)
폴리에틸렌 글리콜 400............................ 4.5% w/v
100%까지 주사제용 물
(f) 주사제 II 10 mglml)
화합물 X ........................................ 1.0% w/v
나트륨 포스페이트 BP............................. 3.6% w/v
0.1N 수산화나트륨 용액........................... 15. 0% v/v
100%까지 주사제용 물
(g) 주사제 III (1mg/ml, pH6까지 완충됨)
화합물 X...........................................0.1% w/v
나트륨 포스페이트 BP ..............................2.26% w/v
시트르산...........................................0.38% w/v
폴리에틸렌 글리콜 400...............................3.5% w/v
100%까지 주사제용 물
주(註)
상기 제제는 약학 분야에서 잘 알려져 있는 통상의 공정에 의하여 얻어질 수 있다. 상기 정제 (a)~(c)는 통상의 수단에 의하여 장용피(腸溶皮)일 수 있으며, 예컨대 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트의 코팅을 제공한다.
Claims (16)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염:화학식 I
상기 식에서,m은 정수 0 내지 5이고;R1은 C1-3알콕시이고;R3는 히드록시 또는 할로게노이고;R4는 하기의 기 중 하나로부터 선택되고:1) -Y2-R16{여기서, -Y2-는 C2-5알킬렌, C3-5알케닐렌 또는 C3-5알키닐렌이고, 여기서, 각 메틸렌기(α-탄소의 메틸렌기는 제외)는 히드록시, 할로게노, 아미노 및 C1-4알카노일옥시 중에서 독립적으로 선택된 1개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며, 단, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 쇄 상에 1개 이상 3개 이하의 치환기가 존재하고; R16은 포화되거나 부분적으로 포화된, O, S 및 N 중에서 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 포함하는 3∼7원 헤테로시클릭 고리[여기서, 헤테로시클릭 고리는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐 및 C3-7시클로알킬(여기서, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐 및 C3-7시클로알킬은 히드록시, 할로게노, 시아노, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알카노일옥시, 트리플루오로메틸, 아미노, 니트로 및 R14 중에서 선택된 3개 이하의 치환기에 의하여 치환될 수 있음), C1-4알콕시, 카르바모일, C1-4알킬카르바모일, N-N-디(C1-4알킬)카르바모일, C2-4알카노일, C1-4알콕시카르보닐, C3-7시클로알킬, C1-4알킬티오, C1-4알킬설피닐, C1-4알킬설포닐, C2-4알카노일아미노, N-C1-3알킬-C2-4알카노일아미노, N-C1-3알킬설파모일, N,N-디-[C1-3알킬]설파모일, C1-3알칸설포닐아미노 및 N-C1-3알킬-C1-3알칸설포닐아미노 중에서 선택된 3개 이하의 치환기에 의하여 치환될 수 있음]이거나,또는 R16은 피리돈기, 페닐기 또는 O, N 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1∼3개의 고리 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 헤테로시클릭기이고, 여기서, 피리돈기, 페닐기 또는 헤테로시클릭기는 할로게노, 아미노, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4히드록시알킬, C1-4아미노알킬, C1-4알킬아미노, C1-4히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, C1-4알킬티오, C1-4알킬설피닐, C1-4알킬설포닐, N-C1-3알킬설파모일, N,N-디-[C1-3알킬]설파모일, C1-3알칸설포닐아미노, N-C1-3알킬-C1-3알칸설포닐아미노, -CONR10R11 및 -NR10COR11 중에서 선택된 5개 이하의 치환기에 의하여 치환될 수 있음}(상기에서, R14는 O, S 및 N 중에서 독립적으로 선택된 3개 이하의 고리 헤테로원자를 포함하는 3∼7원의 포화되거나 부분적으로 포화된 헤테로시클릭기 또는 C3-7시클로알킬이고, 여기서, 카르보시클릭기 또는 헤테로시클릭기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-4알킬(여기서, C1-4알킬기는 히드록시, 시아노, 할로게노, 아미노, 니트로, 모르폴리노, C3-5시클로알킬, 피페리딘-1-일 및 피페라진-1-일 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의하여 치환될 수 있음), C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4히드록시알킬, C1-4알콕시, 카르바모일, C1-3알킬카르바모일, N,N-디(C1-3알킬)카르바모일, C2-4알카노일, C1-4알콕시카르보닐, C1-4알킬티오, C1-4알킬설피닐, C1-4알킬설포닐, C2-4알카노일아미노, N-C1-3알킬-C2-4알카노일아미노, N-C1-3알킬설파모일, N,N-디-[C1-3알킬]설파모일, C1-3알칸설포닐아미노 및 N-C1-3알킬-C1-3알칸설포닐아미노 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의하여 치환될 수 있거나,또는 R14는 피리돈기, 페닐기 또는 O, N 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1∼3개의 고리 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 헤테로시클릭기이고, 여기서 피리돈기, 페닐기 또는 헤테로시클릭기는 할로게노, 아미노, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4히드록시알킬, C1-4아미노알킬, C1-4알킬아미노, C1-4히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, C1-4알킬티오, C1-4알킬설피닐, C1-4알킬설포닐, N-C1-3알킬설파모일, N,N-디-[C1-3알킬]설파모일, C1-3알칸설포닐아미노, N-C1-3알킬-C1-3알칸설포닐아미노, -CONR10R11 및 -NR10COR11 중에서 선택된 5개 이하의 치환기에 의하여 치환될 수 있고,R10 및 R11은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬임);2) -Y2-X6-R14{여기서, Y2 및 R14는 전술한 바와 같고, X6은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR7CO-, -CONR7-, -SO2NR7-, -NR7SO2- 또는 -NR7-(여기서, R7은 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬이다 )임}; 및3) -Y2-NR17R18[여기서, Y2는 전술한 바와 같고, R17 및 R18은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐 또는 C1-3알콕시C1-6알킬(여기서, R17 또는 R18 중의 임의의 알킬기는 히드록시, 할로게노, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알카노일옥시, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노 또는 니트로 중에서 선택된 2개 이하의 치환기에 의하여 치환될 수 있음) 중에서 선택됨];단, m이 정수 1 내지 3이며;R1은 메톡시이고; R2는 수소이며; Z는 -NH-이고;R3는 할로게노 또는 C1-3알킬이며;X1은 -O-이면;R4는 다음 a)∼c)의 기 중의 하나로부터 선택되지 않으며:a) -C2-5알킬R19(여기서, R19는 히드록시, 할로게노, C1-4알킬, C1-4히드록시알킬 및 C1-4알콕시 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 보유할 수 있는 피페리딘-4-일임);b) -C2-5알케닐R19(여기서, R19는 전술한 바와 같음); 및c) -C2-5알키닐R19(여기서, R19는 전술한 바와 같음);여기서, 상기 a) 내지 c)의 기 중의 임의의 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 쇄는 임의로 히드록시, 할로게노 및 아미노 중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의하여 치환될 수 있다. - 제1항에 있어서, R1은 메톡시인 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, m은 2 또는 3인 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, (R3)m을 보유하는 고리 A는 2-플루오로-4-클로로-5-히드록시페닐, 2-플루오로-4-브로모-5-히드록시페닐, 2-플루오로-4-클로로페닐 또는 2-플루오로-4-브로모페닐인 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, R4는 화학식 -Y2-R16 또는 -Y2-NR17R18이고, 여기서, Y2, R16, R17 및 R18은 제1항에서 정의한 바와 같은 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, R4 중의 Y2의 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 쇄는 히드록시 또는 아세톡시에 의하여 치환되고, 여기서, Y2 및 R4는 제1항에서 정의한 바와 같은 것인 화합물.
- 제1항에 있어서,4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(4-메틸피페라진-1-일) 프로폭시]-6-메톡시)퀴나졸린,4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시)퀴나졸린,4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]-6-메톡시)퀴나졸린,4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-(2-히드록시-3-(모르폴리노)프로폭시)-6-메톡시)퀴나졸린,4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(티아졸리딘-3-일)프로폭시]-6-메톡시)퀴나졸린,4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(3-피롤린-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(4-(2-모르폴리노에틸)피페라진-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(N-t-부틸-N-메틸아미노)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(N-이소프로필-N-메틸아미노)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린 히드로클로라이드,4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(N-이소부틸-N-메틸아미노)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(N-(2-히드록시에틸)-N-메틸아미노)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(모르폴리노)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-(2-히드록시-3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(피페리딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(피페리딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(호모피페리딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(N-(2-히드록시에틸)-N-메틸아미노)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(3-피롤린-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(티오모르폴린-4-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-{2-히드록시-3-[4-(2-모르폴리노에틸)피페라진-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린,4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-{2-히드록시-3-[4-(2-히드록시에틸)]피페라진-1-일)프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린,4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(2,5-디메틸-3-피롤린-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(4-메틸피페리딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(2-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(N-(2-시아노에틸)-N-메틸아미노)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(N-이소프로필-N-메틸아미노)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-[2-히드록시-3-(N-이소부틸-N-메틸아미노)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,4-클로로-2-플루오로-5-히드록시페닐아미노-7-[2-히드록시-3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,4-클로로-2-플루오로-5-히드록시페닐아미노-7-(2-아세톡시-3-피페리디노프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린,4-브로모-2-플루오로-5-히드록시페닐아미노-7-[2-아세톡시-3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린,4-브로모-2-플루오로-5-히드록시페닐아미노-7-[2-히드록시-3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린중에서 선택된 화합물 또는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 약학적 허용 염의 형태인 화합물.
- 제1항에서 정의한 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서,(a) 하기 화학식 III의 화합물과 하기 화학식 IV의 화합물을 반응시키는 공정;(b) 하기 화학식 IIa의 기가 하나 이상의 히드록시기를 보유하는 고리인 경우, 하기 화학식 V의 화합물을 탈보호시키는 공정; 및화학식 I의 화합물의 약학적 허용 염이 필요한 경우에는, 얻어진 화합물을 산이나 염기와 반응시켜 소정의 약학적 허용 염을 얻는 공정을 포함하는 제조 방법:화학식 III
(상기 식에서, R1, X1 및 R4는 제1항에서 정의한 바와 같고, L1은 치환가능부임)화학식 IV
(상기 식에서, 고리 A, R3 및 m은 제1항에서 정의한 바와 같음)화학식 IIa
(상기 식에서, 고리 R3 및 m은 제1항에서 정의한 바와 같음)화학식 V
(상기 식에서, m, R1, R3 및 R4는 제1항에서 정의한 바와 같고, P는 히드록시 보호기이며, p1은 보호된 히드록시기의 수와 동일한 1 내지 5의 정수이고, m-p1은 보호된 히드록시가 아닌 R3 치환기의 수와 동일함). - 제1항에서 정의한 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서,(c) 하기 화학식 VI의 화합물과 하기 화학식 VII의 화합물을 반응시켜 화학식 I의 화합물 및 이의 염을 제조하는 공정;(d) 하기 화학식 VIII의 화합물과 하기 화학식 IX의 화합물을 반응시키는 공정;(e) 하기 화학식 X의 화합물을 적절한 아민과 반응시켜, R4가 -NR17R18(이 때, R17 및 R18은 제1항에서 정의한 바와 같음)에 의하여 치환된 2-히드록시프로필 쇄이거나, 또는 고리 질소 원자를 포함하고 이를 통하여 결합되며 O, S 및 N 중에서 선택된 2개 이하의 추가 고리 헤테로원자를 포함하는 포화되거나 부분적으로 포화된 헤테로시클릭 고리인 화학식 I의 화합물 및 이의 염을 제조하고, 유사한 반응을 이용하여 R4가 더 긴 히드록시 치환된 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 쇄를 포함하는 화학식 I의 화합물을 제조하는 공정;(f) 하기 화학식 XI의 화합물과 HN, HO 또는 HS 기를 포함하는 적절한 화합물을 반응시켜, -Y2-에 연결된 R4 중의 기가 N, O 또는 S 원자를 통하여 연결된 화학식 I의 화합물 및 이의 염을 제조하는 공정; 및화학식 I의 화합물의 약학적 허용 염이 필요한 경우에는, 얻어진 화합물을 산이나 염기와 반응시켜 소정의 약학적 허용 염을 얻는 공정을 포함하는 제조 방법:화학식 VI
(상기 식에서, m, R1, 및 R3는 제1항에서 정의한 바와 같음)화학식 VIIR4-L1(상기 식에서, R4는 제1항에서 정의한 바와 같고, L1은 치환가능부임)화학식 VIII
화학식 IXR4-O-H(상기 식에서, R1, R3, R4, 및 m은 모두 제1항에서 정의한 바와 같고, L1은 치환가능부임)화학식 X
(상기 식에서, R1, R3, 및 m은 모두 제1항에서 정의한 바와 같음)화학식 XI
(상기 식에서, Y2, X1, R1, R3 및 m은 제1항에서 정의한 바와 같고, L1은 치환가능부임). - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP00400968 | 2000-04-07 | ||
| EP00400967 | 2000-04-07 | ||
| EP00400968.4 | 2000-04-07 | ||
| EP00400967.6 | 2000-04-07 | ||
| EP00401034 | 2000-04-13 | ||
| EP00401034.4 | 2000-04-13 | ||
| EP00401033 | 2000-04-13 | ||
| EP00401033.6 | 2000-04-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20020084295A KR20020084295A (ko) | 2002-11-04 |
| KR100858069B1 true KR100858069B1 (ko) | 2008-09-22 |
Family
ID=27440054
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020027013364A KR100858069B1 (ko) | 2000-04-07 | 2001-04-03 | 퀴나졸린 화합물류 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7160889B2 (ko) |
| EP (1) | EP1274692B1 (ko) |
| JP (2) | JP4970689B2 (ko) |
| KR (1) | KR100858069B1 (ko) |
| CN (1) | CN1240688C (ko) |
| AT (1) | ATE334973T1 (ko) |
| AU (1) | AU779695B2 (ko) |
| BR (1) | BR0109828A (ko) |
| CA (1) | CA2403365A1 (ko) |
| CY (1) | CY1107539T1 (ko) |
| DE (1) | DE60121931T2 (ko) |
| DK (1) | DK1274692T3 (ko) |
| ES (1) | ES2267748T3 (ko) |
| IL (2) | IL151626A0 (ko) |
| MX (1) | MXPA02009891A (ko) |
| NO (1) | NO324471B1 (ko) |
| NZ (1) | NZ521421A (ko) |
| PT (1) | PT1274692E (ko) |
| SI (1) | SI1274692T1 (ko) |
| WO (1) | WO2001077085A1 (ko) |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EE04748B1 (et) | 1999-06-21 | 2006-12-15 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Bitsüklilised heterotsüklilised ühendid, neid ühendeid sisaldavad ravimid, nende kasutamine ja meetodid nende valmistamiseks |
| US7173038B1 (en) | 1999-11-05 | 2007-02-06 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives as VEGF inhibitors |
| DE60112268T2 (de) | 2000-03-06 | 2006-05-24 | Astrazeneca Ab | Verwendung von quinazolinderivate als inhibitoren der angiogenese |
| UA73993C2 (uk) | 2000-06-06 | 2005-10-17 | Астразенека Аб | Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція |
| KR20080027400A (ko) | 2000-08-21 | 2008-03-26 | 아스트라제네카 아베 | 퀴나졸린 유도체 |
| EP1326859A1 (en) | 2000-10-13 | 2003-07-16 | AstraZeneca AB | Quinazoline derivatives with anti-tumour activity |
| AU2001292137A1 (en) | 2000-10-13 | 2002-04-22 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| WO2002036587A2 (en) | 2000-11-01 | 2002-05-10 | Cor Therapeutics, Inc. | Process for the production of 4-quinazolinylpiperazin-1-carboxylic acid phenylamides |
| US7019012B2 (en) * | 2000-12-20 | 2006-03-28 | Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg | Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| JP4307843B2 (ja) | 2001-04-19 | 2009-08-05 | アストラゼネカ アクチボラグ | キナゾリン誘導体 |
| CA2473572C (en) | 2002-02-01 | 2011-05-10 | Astrazeneca Ab | Quinazoline compounds |
| US6924285B2 (en) | 2002-03-30 | 2005-08-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. | Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them |
| DE10221018A1 (de) * | 2002-05-11 | 2003-11-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie |
| EP2277867B1 (en) | 2002-07-15 | 2012-12-05 | Symphony Evolution, Inc. | Compounds, pharmaceutical compositions thereof and their use in treating cancer |
| KR101089462B1 (ko) | 2002-11-04 | 2011-12-07 | 아스트라제네카 아베 | Ｓｒｃ 티로신 키나제 억제제로서의 퀴나졸린 유도체 |
| AU2003292435A1 (en) * | 2002-12-23 | 2004-07-14 | Astrazeneca Ab | 4- (pyridin-4-ylamino) -quinazoline derivatives as anti-tumor agents |
| US7223749B2 (en) * | 2003-02-20 | 2007-05-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them |
| DE10326186A1 (de) * | 2003-06-06 | 2004-12-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| GB0317665D0 (en) | 2003-07-29 | 2003-09-03 | Astrazeneca Ab | Qinazoline derivatives |
| GB0318423D0 (en) * | 2003-08-06 | 2003-09-10 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0322409D0 (en) | 2003-09-25 | 2003-10-29 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| US7456189B2 (en) | 2003-09-30 | 2008-11-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation |
| JP2007514769A (ja) * | 2003-12-18 | 2007-06-07 | シーブイ・セラピューティクス・インコーポレイテッド | １−アルカン−２−オール置換ピペラジンおよびピペリジン化合物 |
| MXPA06009475A (es) * | 2004-02-19 | 2007-05-15 | Rexahn Corp | Derivados de quinazolina y usos terapeuticos de los mismos. |
| CA2560286A1 (en) * | 2004-03-23 | 2005-09-29 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Substituted quinazoline or pyridopyrimidine derivative |
| GEP20084551B (en) | 2004-05-06 | 2008-11-25 | Warner Lambert Co | 4-phenylamino-quinazolin-6-yl-amides |
| US7285569B2 (en) | 2004-09-24 | 2007-10-23 | Hoff Hoffmann-La Roche Inc. | Tricycles, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
| TW200624431A (en) | 2004-09-24 | 2006-07-16 | Hoffmann La Roche | Phthalazinone derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
| WO2006108489A1 (en) | 2005-04-14 | 2006-10-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Aminopyrazole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
| WO2007033196A1 (en) | 2005-09-14 | 2007-03-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Met kinase inhibitors |
| WO2007054550A1 (en) | 2005-11-11 | 2007-05-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases |
| DK2068880T3 (da) * | 2006-09-18 | 2012-07-23 | Boehringer Ingelheim Int | Fremgangsmåde til behandling af cancer, der huser EGFR-mutationer |
| EP1921070A1 (de) | 2006-11-10 | 2008-05-14 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung |
| WO2008095847A1 (de) | 2007-02-06 | 2008-08-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
| US20080190689A1 (en) * | 2007-02-12 | 2008-08-14 | Ballard Ebbin C | Inserts for engine exhaust systems |
| WO2009098061A1 (de) | 2008-02-07 | 2009-08-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Spirocyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
| AU2009247782C1 (en) | 2008-05-13 | 2013-09-19 | Astrazeneca Ab | Fumarate salt of 4- (3-chloro-2-fluoroanilino) -7-methoxy-6- { [1- (N-methylcarbamoylmethyl) piperidin- 4-yl] oxy } quinazoline |
| JP5539351B2 (ja) | 2008-08-08 | 2014-07-02 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | シクロヘキシルオキシ置換ヘテロ環、これらの化合物を含有する医薬、およびそれらを生成するための方法 |
| SI2451445T1 (sl) | 2009-07-06 | 2019-07-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Postopek za sušenje BIBW2992, njegovih soli in trdnih farmacevtskih formulacij, ki obsegajo to aktivno sestavino |
| CN102060875B (zh) * | 2009-11-18 | 2014-03-12 | 天津药物研究院 | 喹唑啉衍生物、制备方法和用途 |
| US9242965B2 (en) | 2013-12-31 | 2016-01-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors |
| CN105153047A (zh) * | 2015-08-25 | 2015-12-16 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 含新型苯并喹唑啉和邻位氟结构的酪氨酸激酶抑制剂及用途 |
| AU2016333987A1 (en) | 2015-10-05 | 2018-05-10 | Ny State Psychiatric Institute | Activators of autophagic flux and phospholipase D and clearance of protein aggregates including tau and treatment of proteinopathies |
| CN106083836B (zh) * | 2016-06-26 | 2021-08-20 | 徐州医学院 | 基于喹唑啉结构的h2s供体化合物及其应用 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0566226A1 (en) * | 1992-01-20 | 1993-10-20 | Zeneca Limited | Quinazoline derivatives |
| WO1998013354A1 (en) * | 1996-09-25 | 1998-04-02 | Zeneca Limited | Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Family Cites Families (74)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE317376B (ko) | 1961-07-10 | 1969-11-17 | Roussel Uclaf | |
| US3266990A (en) | 1963-09-24 | 1966-08-16 | Warner Lambert Pharmaceutical | Derivatives of quinazoline |
| FR2077455A1 (en) | 1969-09-03 | 1971-10-29 | Aries Robert | 5-haloveratryl-4-aminoquinoles - antimalarials amoebicides anthelmintics anticoccidials |
| US3870725A (en) | 1971-03-30 | 1975-03-11 | Lilly Industries Ltd | Nitrothiazole derivatives |
| JPS542327A (en) | 1977-06-07 | 1979-01-09 | Sankyo Co Ltd | Agricultural and horticultural pesticide |
| JPS5538325A (en) | 1978-09-11 | 1980-03-17 | Sankyo Co Ltd | 4-anilinoquinazoline derivative and its preparation |
| US4343940A (en) | 1979-02-13 | 1982-08-10 | Mead Johnson & Company | Anti-tumor quinazoline compounds |
| FR2498187A1 (fr) | 1981-01-16 | 1982-07-23 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation d'amino-4 chloro-7 quinoleines |
| GB2160201B (en) | 1984-06-14 | 1988-05-11 | Wyeth John & Brother Ltd | Quinazoline and cinnoline derivatives |
| IL81307A0 (en) | 1986-01-23 | 1987-08-31 | Union Carbide Agricult | Method for reducing moisture loss from plants and increasing crop yield utilizing nitrogen containing heterocyclic compounds and some novel polysubstituted pyridine derivatives |
| ATE110071T1 (de) | 1988-01-23 | 1994-09-15 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Pyridazinon-derivate und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen. |
| US5411963A (en) | 1988-01-29 | 1995-05-02 | Dowelanco | Quinazoline derivatives |
| IL89029A (en) | 1988-01-29 | 1993-01-31 | Lilly Co Eli | Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them |
| JPH06500117A (ja) | 1991-02-20 | 1994-01-06 | フアイザー・インコーポレイテツド | 抗腫瘍活性を増強させる２，４−ジアミノキナゾリン誘導体 |
| AU1422392A (en) | 1991-03-22 | 1992-10-21 | Nippon Soda Co., Ltd. | 2-substituted pyridine derivative, production thereof, and agrohorticultural bactericide |
| US5480883A (en) | 1991-05-10 | 1996-01-02 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
| US5714493A (en) | 1991-05-10 | 1998-02-03 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase |
| DK0584222T3 (da) | 1991-05-10 | 1998-02-23 | Rhone Poulenc Rorer Int | Bis-mono- og bicycliske aryl- og heteroarylforbindelser, som inhiberer EGF- og/eller PDGF-receptor-tyrosinkinase |
| US5710158A (en) | 1991-05-10 | 1998-01-20 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
| US5721237A (en) | 1991-05-10 | 1998-02-24 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties |
| NZ243082A (en) | 1991-06-28 | 1995-02-24 | Ici Plc | 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof |
| WO1993003030A1 (en) | 1991-08-02 | 1993-02-18 | Pfizer Inc. | Quinoline derivatives as immunostimulants |
| GB9127252D0 (en) | 1991-12-23 | 1992-02-19 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| DE4208254A1 (de) | 1992-03-14 | 1993-09-16 | Hoechst Ag | Substituierte pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel und fungizid |
| US5270466A (en) | 1992-06-11 | 1993-12-14 | American Cyanamid Company | Substituted quinazoline fungicidal agents |
| US5792771A (en) | 1992-11-13 | 1998-08-11 | Sugen, Inc. | Quinazoline compounds and compositions thereof for the treatment of disease |
| US6177401B1 (en) | 1992-11-13 | 2001-01-23 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften | Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis |
| US5712395A (en) | 1992-11-13 | 1998-01-27 | Yissum Research Development Corp. | Compounds for the treatment of disorders related to vasculogenesis and/or angiogenesis |
| GB9323290D0 (en) | 1992-12-10 | 1994-01-05 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| GB9314893D0 (en) | 1993-07-19 | 1993-09-01 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| GB9314884D0 (en) | 1993-07-19 | 1993-09-01 | Zeneca Ltd | Tricyclic derivatives |
| US5656643A (en) | 1993-11-08 | 1997-08-12 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
| US5700823A (en) | 1994-01-07 | 1997-12-23 | Sugen, Inc. | Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers |
| AU686843B2 (en) | 1994-02-23 | 1998-02-12 | Pfizer Inc. | 4-heterocyclyl-substituted quinazoline derivatives, processes for their preparation and their use as anti-cancer agents |
| WO1995024190A2 (en) | 1994-03-07 | 1995-09-14 | Sugen, Inc. | Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof |
| GB9510757D0 (en) | 1994-09-19 | 1995-07-19 | Wellcome Found | Therapeuticaly active compounds |
| TW321649B (ko) | 1994-11-12 | 1997-12-01 | Zeneca Ltd | |
| GB9424233D0 (en) | 1994-11-30 | 1995-01-18 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| AU5108196A (en) | 1995-03-20 | 1996-10-08 | Dr. Karl Thomae Gmbh | Imidazoquinazolines, drugs containing these compounds, their use and process for their preparation |
| IL117620A0 (en) | 1995-03-27 | 1996-07-23 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Heterocyclic compounds processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| EP0817775B1 (en) | 1995-03-30 | 2001-09-12 | Pfizer Inc. | Quinazoline derivatives |
| EP0824525B1 (en) | 1995-04-27 | 2001-06-13 | AstraZeneca AB | Quinazoline derivatives |
| GB9508538D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| GB9508537D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| GB9508565D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quiazoline derivative |
| GB9508535D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivative |
| TW334434B (en) | 1995-05-16 | 1998-06-21 | Kanebo Ltd | Novel quinazoline compound and anti-tumor agent |
| US5747498A (en) | 1996-05-28 | 1998-05-05 | Pfizer Inc. | Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines |
| US5650415A (en) | 1995-06-07 | 1997-07-22 | Sugen, Inc. | Quinoline compounds |
| GB9624482D0 (en) | 1995-12-18 | 1997-01-15 | Zeneca Phaema S A | Chemical compounds |
| US5760041A (en) | 1996-02-05 | 1998-06-02 | American Cyanamid Company | 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors |
| IL125686A (en) | 1996-02-13 | 2002-11-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their use in the manufacture of a drug with an anti-angiogenic effect and / or an effect of reducing vascular permeability |
| GB9603095D0 (en) | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| GB9603097D0 (en) | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline compounds |
| DE69709319T2 (de) | 1996-03-05 | 2002-08-14 | Astrazeneca Ab | 4-anilinochinazolin derivate |
| WO1997034876A1 (en) | 1996-03-15 | 1997-09-25 | Zeneca Limited | Cinnoline derivatives and use as medicine |
| DE69710712T3 (de) * | 1996-04-12 | 2010-12-23 | Warner-Lambert Co. Llc | Umkehrbare inhibitoren von tyrosin kinasen |
| GB9607729D0 (en) | 1996-04-13 | 1996-06-19 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| DE19614718A1 (de) | 1996-04-15 | 1997-10-16 | Hoechst Schering Agrevo Gmbh | Substituierte Pyridine/Pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel |
| GB9707800D0 (en) | 1996-05-06 | 1997-06-04 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| JP2001500890A (ja) | 1996-09-25 | 2001-01-23 | ゼネカ リミテッド | Ｖｅｇｆのような成長因子の作用を阻害するキノリン誘導体 |
| EP0837063A1 (en) | 1996-10-17 | 1998-04-22 | Pfizer Inc. | 4-Aminoquinazoline derivatives |
| US6002008A (en) | 1997-04-03 | 1999-12-14 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyano quinolines |
| US5929080A (en) | 1997-05-06 | 1999-07-27 | American Cyanamid Company | Method of treating polycystic kidney disease |
| DE69838172T2 (de) | 1997-08-22 | 2008-04-10 | Astrazeneca Ab | Oxindolylchinazolinderivate als angiogenesehemmer |
| DE19911509A1 (de) | 1999-03-15 | 2000-09-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE60112268T2 (de) | 2000-03-06 | 2006-05-24 | Astrazeneca Ab | Verwendung von quinazolinderivate als inhibitoren der angiogenese |
| GB0008269D0 (en) | 2000-04-05 | 2000-05-24 | Astrazeneca Ab | Combination chemotherapy |
| AU2001276536B2 (en) | 2000-08-09 | 2007-01-04 | Astrazeneca Ab | Quinoline derivatives having vegf inhibiting activity |
| CN1252065C (zh) | 2000-08-09 | 2006-04-19 | 阿斯特拉曾尼卡有限公司 | 噌啉化合物 |
| MXPA03000874A (es) | 2000-08-09 | 2003-06-06 | Astrazeneca Ab | Compuestos quimicos. |
| GB0126879D0 (en) | 2001-11-08 | 2002-01-02 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
| CA2473572C (en) | 2002-02-01 | 2011-05-10 | Astrazeneca Ab | Quinazoline compounds |
| EP1534287A1 (en) | 2002-08-09 | 2005-06-01 | Astrazeneca AB | Combination of zd6474, an inhibitor of the vascular endothelial growth factor receptor, with radiotherapy in the treatment of cancer |
-
2001
- 2001-04-03 AU AU48507/01A patent/AU779695B2/en not_active Ceased
- 2001-04-03 ES ES01921530T patent/ES2267748T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-03 EP EP01921530A patent/EP1274692B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-03 CN CNB018106846A patent/CN1240688C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-03 DE DE60121931T patent/DE60121931T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-03 KR KR1020027013364A patent/KR100858069B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-04-03 CA CA002403365A patent/CA2403365A1/en not_active Abandoned
- 2001-04-03 JP JP2001575560A patent/JP4970689B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-03 US US10/240,658 patent/US7160889B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-03 IL IL15162601A patent/IL151626A0/xx active IP Right Grant
- 2001-04-03 BR BR0109828-4A patent/BR0109828A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-04-03 DK DK01921530T patent/DK1274692T3/da active
- 2001-04-03 MX MXPA02009891A patent/MXPA02009891A/es active IP Right Grant
- 2001-04-03 WO PCT/GB2001/001514 patent/WO2001077085A1/en active IP Right Grant
- 2001-04-03 SI SI200130631T patent/SI1274692T1/sl unknown
- 2001-04-03 AT AT01921530T patent/ATE334973T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-04-03 NZ NZ521421A patent/NZ521421A/en unknown
- 2001-04-03 PT PT01921530T patent/PT1274692E/pt unknown
-
2002
- 2002-09-05 IL IL151626A patent/IL151626A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-10-03 NO NO20024763A patent/NO324471B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-11-01 CY CY20061101562T patent/CY1107539T1/el unknown
- 2006-11-17 US US11/600,752 patent/US20070066633A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-02-23 JP JP2012037026A patent/JP2012136537A/ja active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0566226A1 (en) * | 1992-01-20 | 1993-10-20 | Zeneca Limited | Quinazoline derivatives |
| WO1998013354A1 (en) * | 1996-09-25 | 1998-04-02 | Zeneca Limited | Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE60121931T2 (de) | 2007-03-01 |
| JP4970689B2 (ja) | 2012-07-11 |
| ATE334973T1 (de) | 2006-08-15 |
| JP2003530387A (ja) | 2003-10-14 |
| CN1433405A (zh) | 2003-07-30 |
| IL151626A (en) | 2008-06-05 |
| PT1274692E (pt) | 2006-11-30 |
| US20070066633A1 (en) | 2007-03-22 |
| DK1274692T3 (da) | 2006-10-30 |
| CA2403365A1 (en) | 2001-10-18 |
| NO20024763D0 (no) | 2002-10-03 |
| NO324471B1 (no) | 2007-10-29 |
| AU4850701A (en) | 2001-10-23 |
| CN1240688C (zh) | 2006-02-08 |
| US20030191308A1 (en) | 2003-10-09 |
| EP1274692B1 (en) | 2006-08-02 |
| SI1274692T1 (sl) | 2006-12-31 |
| MXPA02009891A (es) | 2003-03-27 |
| AU779695B2 (en) | 2005-02-10 |
| BR0109828A (pt) | 2002-12-17 |
| NZ521421A (en) | 2004-09-24 |
| WO2001077085A1 (en) | 2001-10-18 |
| DE60121931D1 (de) | 2006-09-14 |
| EP1274692A1 (en) | 2003-01-15 |
| IL151626A0 (en) | 2003-04-10 |
| NO20024763L (no) | 2002-11-19 |
| CY1107539T1 (el) | 2013-03-13 |
| KR20020084295A (ko) | 2002-11-04 |
| JP2012136537A (ja) | 2012-07-19 |
| ES2267748T3 (es) | 2007-03-16 |
| US7160889B2 (en) | 2007-01-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100858069B1 (ko) | 퀴나졸린 화합물류 | |
| EP1005470B1 (en) | Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors | |
| AU719327B2 (en) | 4-anilinoquinazoline derivatives | |
| EP1474420B1 (en) | Quinazoline compounds | |
| US5962458A (en) | Substituted quinazolines | |
| EP1154774B1 (en) | Quinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors | |
| US20120046300A1 (en) | Quinazoline Derivatives as Angiogenesis Inhibitors | |
| EP0912557A1 (en) | Oxindole derivatives | |
| JP2003238539A (ja) | キナゾリン誘導体およびそれらを含有する薬学的組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |