NO324471B1 - Kinazolinforbindelser samt anvendelse og fremgangsmate for fremstilling derav og farmasoytisk sammensetning - Google Patents

Kinazolinforbindelser samt anvendelse og fremgangsmate for fremstilling derav og farmasoytisk sammensetning Download PDF

Info

Publication number
NO324471B1
NO324471B1 NO20024763A NO20024763A NO324471B1 NO 324471 B1 NO324471 B1 NO 324471B1 NO 20024763 A NO20024763 A NO 20024763A NO 20024763 A NO20024763 A NO 20024763A NO 324471 B1 NO324471 B1 NO 324471B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
hydroxy
methoxyquinazoline
propoxy
fluorophenylamino
chloro
Prior art date
Application number
NO20024763A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20024763D0 (no
NO20024763L (no
Inventor
Elaine Sophie Elizabeth Stokes
Laurent Francois And Hennequin
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of NO20024763D0 publication Critical patent/NO20024763D0/no
Publication of NO20024763L publication Critical patent/NO20024763L/no
Publication of NO324471B1 publication Critical patent/NO324471B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører kinazolinforbindelser samt anvendelse og fremgangsmåter for fremstilling derav og farmasøytisk sammensetning.
Normale angiogeneser spiller en viktig rolle i forskjellige fremgangsmåter inkludert embryonisk utvikling, leging av sår og flere komponenter ved formerings-funksjonen hos hunnkjønn. Uønsket, eller patologisk, angiogenese har vært assosiert med sykdomstilstander som inkluderer diabetisk retinopati, psoriasis, cancer, revmatoid artritt, aterom, Kaposis sarkom og haemangiom (Fan et al, 1995, Trends Pharmacol. Sei., 16: 57 - 66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27 - 31). Endring av vaskulær permeabilitet antas å spille en rolle i både normale og patologiske fysiologiske prosesser (Cullinan-Bove et al., 1993, Endocrinology, 133: 829 - 837; Senger et al., 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303 - 324). Flere polypeptider med in wfro-endoteliale cellevekstfremmende aktiviteter er blitt identifisert, og innbefatter sure og basiske fibroblastvekstfaktorer (aFGF & bFGF), og vaskulær endotelial vekstfaktor (VEG). I kraft av hemmet ekspresjon av dets reseptorer er vekstfaktoraktiviteten til VEGF, i kontrast til FGFer, relativt spesifikt overfor endotelceller. Nylige bevis indikerer at VEGF er en viktig stimula-tor for både normal og patologisk angiogenese (Jakeman et al., 1993, Endocrinology, 133: 848 - 859; Kolch et al., 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36:139 -155) og vaskulær permeabilitet (Connoly et al., 1989, J. Biol. Chem., 264: 20017 - 20024). Antagonisme til VEGF-virkningen ved sekvestrering av VEGF med antistoff, kan resultere i inhibisjon av tumorvekst (Kim et al., Nature, 362: 841 - 844).
Reseptortyrosinkinaser (RTKer) er viktige ved overføring av biokjemiske signaler over plasmamembranen til celler. Disse transmembranmolekylene består karakteristisk av et ekstracellulært ligandbindende doméne koblet gjennom et segment i plasmamembranen til et intracellulært tyrosinkinasedoméne. Binding av ligand til reseptoren resulterer i stimulering av reseptorassosiert tyrosinkinaseaktivitet som fører til fosforylering av tyrosinrestene på både reseptoren og andre intracellulære molekyler. Disse forandringene i tyrosinfosforylering initierer en sig-naliseringskaskade som fører til forskjellige cellulære responser. Frem til nå er minst nitten bestemte RTK-subfamilier, definert ved aminosyresekvenshomologi, blitt identifisert. En av disse subfamiliene består for tiden av fms-lignende tyrosinkinasereseptor, Fit eller Fitl, kinaseinnskuddsdoméneinneholdende reseptor, KDR (også referert til som "Flk-1"), og en annen fms-lignende tyrosinkinasereseptor, Flt4. To av disse relaterte RTKer, Fit og KDR, er blitt vist å binde VEGF med høy affinitet (De Vries et al., 1992, Science, 255: 989 - 991; Terman et al., 1992, Bio-chem. Biophys. Res. Comm., 1992,187: 1579 -1586). Bindig av VEGF til disse reseptorene, uttrykt i heterologe celler, har vært assosiert med forandringer i tyro-sinfosforyleringsstatusen til cellulære proteiner og kalsiumfluks.
Forbindelsene ifølge foreliggende inhiberer effekter av VEGF, en egenskap av verdi for behandling av sykdomstilstanden assosiert med angiogenese og/eller øket vaskulær permeabilitet, så som cancer, diabetes, psoriasis, revmatoid artritt, Kaposis sarkom, haemangiom, akutte og kroniske nefropatier, aterom, arteriell restenose, autoimmune sykdommer, akutt inflammasjon omfattende arrdannelse og adhesjoner, endometriose, feilfunksjonen uterinblødning og okulære sykdommer med retinai karproliferasjon.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse innehar høy potens overfor VEGF-reseptortyrosinkinase med en viss aktivitet mot EGF-reseptortyrosinkinase. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse innehar vesenlig høyere potens mot VEGF-reseptortyrosinkinase enn mot EGF-reseptortyrosinkinase eller FGFR R1-reseptortyrosinkinase.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig forbindelse med formel I:
[hvor:
ring A erfenyl;
Z er -O-, -NH- eller -S-;
m er et tall fra 0 til og med 5;
R<1> er hydrogen, hydroksy, halogen, nitro, trifiuormetyl, cyano, Ci-3alkyl, C1-3-alkoksy, Ci-3alkyltio, eller -NR5R6 (hvor R<5> og R<6>, som kan være like eller forskjellige, er hydrogen eller Ci-3alkyl);
R2 er hydrogen, hydroksy, halogen, Ci-3alkyl, Ci-3alkoksy, trifiuormetyl, amino eller nitro;
R<3> er hydroksy, halogen, Ci-3alkyl, Ci-3alkoksy, Ci-3alkanoyloksy, trifiuormetyl, cyano, amino eller nitro; forutsatt at når ring A er en 5- eller 6-leddet hetero-cyklisk ring, er minst én R3 hydroksy eller halogen;
X<1> er -O-, -CH2-, -S-, -SO-, -S02-, -NR<7->, -NR<7>CO-, -CONR<7->, -S02NR<7-> eller -NR<7>S02-, (hvor R<7> er hydrogen, d-3alkyl eller Ci-3alkoksyC2-3alkyl);
R<4> er valgt fra en av følgende grupper:
1) -Y1X<2>COR<8> [hvor -Y<1-> er en C2-5alkylenkjede hvor hver metylengruppe (forskjellig fra den til a-karbonet) er eventuelt substituert med 1 substituent uavhengig valgt fra hydroksy, halogen, amino og Ci-4alkanoyloksy, forutsatt at det er minst 1 eller ikke mer enn 3 substituenter på C2-salkylenkjeden; X<2 >er -O- eller -NR<9-> (hvor R<9> er hydrogen, Ci-3alkyl, Ci-3alkoksyC2-3alkyl) og R<8> er d-aalkyl, -NR10R<11> eller -OR<12> (hvor R10, R11 og R1<2>, som kan være like eller forskjellige, er hydrogen, d-3alkyl eller d-3alkoksyC2-3alkyl)]; 2) -Y2-X<3>R<13> [hvor -Y<2-> er C2-5alkylen eller C3.5alkenylen eller C3-5alkynylen hvor hver metylengruppe (forskjellig fra den til a-karbonet) er eventuelt substituert med 1 substituent uavhengig valgt fra hydroksy, halogen, amino og d-4alkanoyloksy, forutsatt at det er minst 1 substituent og ikke flere enn 3 substituenter på alkylen-, alkenylen- eller alkynylenkjeden; X<3> er -O-, -S-,
-SO-, -SO2-, -OCO-, -NR<7>-CO-,
-CONR<7->, -S02NR7-, -NR<7>S02- eller -NR<7-> (hvor R7 er som definert heri) og R<13> er hydrogen eller d-aalkyl, hvor Ci-3alkylgruppen kan bære én eller to substituenter valgt fra okso, hydroksy, halogen og d-4alkoksy; 3) -Y1-X<6>Ci-5alkylR<14> [hvor Y<1> er som definert heri og X<6> er -O-, -S-, -SO-, - SO2-, -NR<7>CO-, -CONR<7->, -SO2NR7-, -NR<7>S02- eller -NR<7-> (hvor R<7> er som definert heri) og R<14> er C3.7cykloalkyl eller en 3- til 7-leddet mettet eller delvis mettet heterocyklisk gruppe inneholdende opptil 3 ringheteroatomer uavhengig valgt fra O, S og N, hvor den karbocykliske eller heterocykliske gruppen er eventuelt substituert med én eller to substituenter valgt fra okso, hydroksy, halogen, d.4alkyl (hvor d.4alkylgruppen er eventuelt substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra hydroksy, cyano, halogen, amino, nitro, morfolino, C3.5cykloalkyl, piperidin-1-yl og piperazin-1-yl), C2.4alkenyl, C2-4alkynyl, Ci.4hydroksyalkyl, Ci.4alkoksy, karbamoyl, Ci-3alkylkarbamoyl,
N1N-di(Ci.3alkyl)karbamoyl) C2-4alkanoyl, Ci^alkoksykarbonyl, Ci-4alkyltio, Ci-4alkylsulfinyl, Ci^alkylsulfonyl, C2-4alkanoylamino, N-Ci-3alkyl-C2. 4alkanoylamino, N-Ci.3alkylsulfamoyl, N. N-difCi.aalkvnsulfamovl. Ci-3alkan-sulfonylamino og N,Ci.3alkyl-Ci-3alkansulfonylamino, eller R<14> er en pyridongruppe, en fenylgruppe eller en 5- eller 6-leddet aromatisk heterocyklisk gruppe inneholdende 1 til 3 ringheteroatomer uavhengig valgt fra O, N og S, og hvor pyridon, fenyl eller heterocyklisk gruppe er eventuelt substituert med opptil 5 substituenter valgt fra halogen, amino, Ci^alkyl, Ci^alkoksy, C-i-4-hydroksyalkyl, Ci-4aminoalkyl, Ci.4alkylamino, d^hydroksyalkoksy, karboksy, cyano, Ci.4alkyltio, Ci^alkylsulfinyl, Ci^alkylsulfonyl, N-Ci-3alkylsulfamoyl, N,N-di-[Ci-3alkyl]sulfamoyl, Ci-3alkansulfonylamino, N-C-i-3alkansulfonylamino, -CONR10R11 og -NR<10>COR11 (hvor R<10> og R<11> er som
definert heri)];
4) -Y<1->X<4>Ci-5alkylX5R<15> [hvor Y<1> er som definert ovenfor og X<4> og X<5>, som kan være like eller forskjellige, er hver -O-, -S-, -SO-, -S02-, -NR<7>CO-, -CONR<7->, -S02NR7-, -NR<7>S02- eller -NR<7-> (hvor R7 er som definert heri, og R<15> er hydrogen eller C1.3- alkyl)]; 5) -Y<1->0-Ci-3alkyl (hvor Y<1> er som definert heri), med den forutsetning at X<1> er -O-, -S-, -SO- eller -S02-; 6) -Y<2->R<16> {hvor -Y<2> er som definert heri og R<16> er en mettet eller delvis mettet 3- til 7-leddet heterocyklisk ring inneholdende opptil 3 heteroatomer valgt fra O, S og N [hvor den heterocykliske ringen er eventuelt substituert med opptil 3 substituenter valgt fra okso, hydroksy, halogen, Ci-4alkyl, C2-4alkenyl,
C2-4alkynyl og C3-7cyklo-alkyl (hvor Ci-4alkyl, C2.4alkenyl, C2.4alkynyl og C3. 7cykloalkyl selv er eventuelt substituert med opp til 3 substituenter valgt fra hydroksy, halogen, cyano, Ci.3alkyl, Ci.3alkoksy, Ci.3alkanoyloksy, trifiuormetyl, amino, nitro og R<14> som definert ovenfor), Ci-4alkoksy, karbamoyl, C1-4alkylkarbamoyl, N1N-di(Ci.4alkyl)karbamoyl, C2-4alkanoyl, Ci-4alkosykarbonyl, C3-7cykloalkyl, Ci-4alkyltio, C1.4- alkylsulfinyl, Ci-4alkylsulfonyl, C2.4alkanoylamino, N-Ci-3alkyl-C2-4alkanoylamino, N-Ci-3alkylsulfamoyl, N.N-di-fCi.3alkvHsulfamoyl. Ci-3alkansulfonylamino og N-Ci-3alkyl-Ci-3alkansulfonylamino, eller R<16> er en pyridingruppe, en fenylgruppe eller en 5- eller 6-leddet aromatisk heterocyklisk gruppe inneholdende 1 til 3 ring-heteroatomer uavhengig valgt fra O, N og S, og hvor pyridon-, fenyl- eller hetero-cyklisk gruppe er eventuelt substituert med opptil 5 substituenter valgt fra halogen, amino, Ci-4alkyl, d^alkoksy, Ci.4hydroksyalkyl, d-4aminoalkyl, d^alkylamino, d^hydroksyalkoksy, karboksy, cyano, Ci. 4alkyltio, d-4alkylsulfinyl, Ci-4alkylsulfonyl, N,-d-3alkylsulfamoyl, N. N-di-fCi. 3alkyl]sulfamoyl, Ci-4alkansulfonylamino, N-d-3alkyl-d-aalkansulfonylamino, -CONR10R11 og -NR<10>COR<11> (hvor R<10> og R<11> er som
definert heri)];
7) -Y2-X<6->R<14> (hvor Y<2>, X<6> og R<14> er som definert ovenfor); og
8) -Y<2->NR<17>R<18> [ hvor Y<2> er som definert ovenfor, og R17 pg R18 er uavhengig valgt fra hydrogen, d-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl eller d-3alkoksy d-6alkyl (hvor hvilke som helst av alkylgruppene i R<17> eller R<18> er eventuelt substituert med opptil 2 substituenter valgt fra hydroksy, halogen, d-3alkyl, d-3alkoksy, d-3alkanoyl-oksy, trifiuormetyl, cyano, amino eller nitro)];
med den forutsetningen at når:
m er et tall fra 1 til 3;
R<1> er metoksy; R2 er hydrogen; Z er -NH-;
R<3> er halogen eller d-3alkyl; og
X<1> er -0-; da er
R<4> ikke valgt fra en av de tre følgende grupper:
a) - C2-5alkylR<19> (hvor R<19> er piperidin-4-yl som kan bære én eller to substituenter valgt fra hydroksy, halogen, d-4alkyl, d-4hydroksyalkyl og d.4alkoksy); b) - C2.5alkenylR<19> (hvor R<19> er som definert heri); c) - C2.5alkynylR<19> (hvor R<19> er som definert heri);
hvor hvilken som helst av alkylen-, alkenylen- eller alkynylenkjedene i gruppene a) til c) over er eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra hydroksy, halogen og amino;
eller et salt derav.
I samsvar med et annet aspekt ifølge foreliggende oppfinnelse er R<2> hydrogen.
Ifølge et ytterligere aspekt ifølge foreliggende oppfinnelse er R<1> hydrogen eller metoksy.
I denne beskrivelsen innbefatter den generiske angivelsen "alkyl" både lineære og forgrenede alkylgrupper. Det refereres derimot til individuelle alkylgrupper så som "propyl" som er spesifikke for kun den lineære versjonen, og referanser til individuelle forgrenede alkylgrupper, så som "isopropyl", er spesifikke for kun den forgrenede versjonen. En analog konvensjon gjelder for andre generiske termer.
Det er å bemerke at idet visse av forbindelsene med formel I definert ovenfor kan eksistere i eventuelt aktive eller racemiske former i kraft av én eller flere asymmetriske karbonatomer, innbefatter oppfinnelsen i definisjonen derav en hvilken som helst slik optisk aktiv, eller racemisk, form som innehar ovennevnte aktivitet. Syntese av optisk aktive former kan bli utført ifølge standard teknikker innen organisk kjemi som er velkjent innenfor fagområdet, for eksempel ved syntese fra optisk aktive utgangsmaterialer, eller ved oppløsning av en racemisk form. Likeledes kan ovennevnte aktivitet bli vurdert ved anvendelse av standard labora-torieteknikker som er referert til nedenfor.
I formel I som definert ovenfor, vil hydrogen være til stede i posisjonene 2 og 8 i kinazolingruppen.
I foreliggende oppfinnelse er det underforstått at en kinazolin med formel 1 eller et salt derav kan utvise fenomenet tautomerisme.
Tegningene i denne beskrivelsen kan representere kun én av de mulige tautomere formene. Det er underforstått at oppfinnelsen omfatter hvilke som helst tautomere former som inhiberer VEGF-reseptortyrosinkinaseaktivitet, og er ikke begrenset til kun én eneste tautomer form anvendt innenfor formeltegningene.
Det er også underforstått av visse kinazoliner med formel I og salter derav, kan eksistere i solvaterte, og også som usolvaterte former, så som for eksempel hydrerte former. Det er underforstått av oppfinnelsen omfatter alle slike solvaterte former som inhiberer VEGF-reseptortyrosinkinaseaktiviteten.
For å unngå tvil er det underforstått at når X<1> for eksempel er en gruppe med formel -NR7CO-, er det nitrogenatomet som bærer R<7->gruppen som er koblet til kinazolinringen, og at karbonyl (CO) -gruppen er koblet til R<4>, mens når X<1> for eksempel er en gruppe med formel -CONR7-, er det karbonylgruppen som er koblet til kinazolinringen, og nitrogenatomet som bærer R<7->gruppen er koblet til R<4>. En lignende konvensjon gjelder for de andre to atom X<1->koblingsgruppene. Når X<1 >er -NR<7->, er det nitrogenatomet som bærer R<7->gruppen som er koblet til kinazolinringen, og til R<4>. En analog konvensjon gjelder for andre grupper. Det er videre underforstått at når X<1> er -NR<7->, og R<7> er Ci-3alkoksyC2-3alkyl, er det C2-3alkyl-gruppen som kobler til nitrogenatomer av X<1>, og en analog konvensjon gjelder for de andre gruppene.
a-karbonet i alkylen-, alkenylen- og alkynylenkjedene i Y<1> og Y<2> er karbonatomet i kjeden som ér koblet til X<1>. Dette karbonet er karbonatomet i karbonkjeden koblet til a-karbonet. (3-karbonet er karbonatomet i karbonkjeden som er koblet til a-karbonet.
Foretrukne verdier for Y<1> innbefatter 2-acetoksypropylen, 2-hydroksyetylen, 2-hydroksypropylen, 3-hydroksypropylen, 2-hydroksybutylen, 3-hydroksybutylen og 4-hydroksybutylen.
Egnede verdier for Y<1> innbefatter 2-hydroksyetylen, 2-hydroksypropylen, 3-hydroksypropylen, 2-hydroksybutylen, 3-hydroksybutylen og 4-hydroksybutylen.
Egnede verdier for Y<2> innbefatter dem som er nevnt ovenfor for Y<1>, og 2-hydroksybut-3-enylen, 2-hydroksypent-3-enylen, 4-hydroksybut-2-enylen og 3-hydroksypent-4-enylen.
Mer foretrukne verdier for Y<1> er 2-hydroksypropylen og 2-acetoksypropylen. Mer foretrukne verdier for Y<2> er 2-hydroksypropylen og 2-acetoksypropylen.
Eksempler på egnede 3- til 7-leddete mettete, eller delvis mettete heterocykliske grupper for R14og R16, innbefatter pyrrolidin, piperidin, aziridin, azetidin,
piperazin, homopiperidin, pyrrolin, morfolin, tiomorfolin, (tetrahydro-1,4-tiazin), tiazolidin, 1,2,6-tetrahydropyridin, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 1,1-dioksotetra-hydro-1,4-tiazin, homopiperazindihydropyridin, tetrahydropyridin, dihydropyrimidin og terahydropyrimidin.
Eksempler på egnede C3-7cykloalkylgrupper i R<14> og R16 innbefatter cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl og cykloheptyl. Spesielt cyklopropyl, cyklopentyl og cykloheksyl.
Eksempler på 5- eller 6-leddete aromatiske heterocykliske grupper for R<14 >og R<16> innbefatter furan, pyrrol, tiofen, oksazol, isoksazol, imidazol, pyrazol, tiazol, isotiazol, oksadiazol, tiadiazol, triazol, tetrazol, pyridin, pyridazin, pyrimidin, pyra-zin, 1,3,5-triazin, indol.
Foretrukne 5- eller 6-leddete aromatiske heterocykliske grupper for R<14> og R<16> innbefatter pyridin, imidazol, tiofen, triazol og pyridazin. Mest foretrukket er pyridin, imidazol og triazol.
Det er foretrukket at R<3> er hydroksy, halogen, Ci-2alkyl, Ci^alkoksy, trifiuormetyl, cyano, amino eller nitro.
Det er videre foretrukket at m er 2 eller 3.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre forbindelser hvor ring A, som bærer (R<3>)m. er 2-fluor-4-klor-5-hydroksyfenyl, 2-fluor-4-brom-5-hydroksyfenyl, 2-fluor-4-klorfenyl eller 2-fluor-4-bromfenyl.
Det er foretrukket at den aromatiske gruppen i R14 og R16 er substituert med opptil 3 substituenter. Mer foretrukket med opptil 2 substituenter.
Foretrukne substituenter for aromatiske grupper i R14 og R1<6> i<n>nbefatter halogen, Ci-4alkyl, amino, Ci-4alkoksy, hydroksyCi-4alkyl eller Ci-4hydroksy-alkoksy. Mer foretrukne substituenter innbefatter fluor, klor, brom, metyl, etyl, metoksy, hydroksymetyl og 2-hydroksyetyl.
Det er foretrukket at m er et tall fra 1 til og med 5. Det er mer foretrukket at m er 2 eller 3. Det er mest foretrukket at m er 2.
Det er foretrukket at R<3> er hydroksy, halogen, Ci-2alkyl, Ci^alkoksy, trifiuormetyl, cyano, amino eller nitro.
Det er mer foretrukket at R<3> er fluor, klor, brom, metyl eller metoksy.
Det er foretrukket at X<1> er -O-, -S-, -NR<7>CO-, -NR<7>S02- eller -NR<7-> (hvor R<7 >er hydrogen, Ci-2alkyl eller Ci-2alkoksyetyl.
Det er foretrukket at X<1> er -O-, -S-, -NR<7>CO-, -NR<7>S02- (hvor R<7> er hydrogen, metyl eller etyl).
Det er mer foretrukket at X<1> er -O- eller -NR<7>CO- (hvor R<7> er hydrogen eller metyl).
Det er mer foretrukket at X<1> er -O- eller -NHCO- eller -S-. Det er mer foretrukket at X<1> er -O- eller -S-.
Det er mest foretrukket at X<1> er -0-.
Det er foretrukket at X<2> er -O- eller -NR<9-> (hvor R<9> er hydrogen, Ci-3alkyl eller Ci-2alkoksyetyl).
Det er foretrukket at X<3> er -O-, -S-, -SO-, -S02-, -NR<7>CO-, -NR<7>S02- eller
-NR<7-> (hvor R<7> er hydrogen, Ci-2alkyl eller Ci-2alkoksyetyl).
Det er mer foretrukket at X<3> er -O-, -S-, -SO-, -S02- eller -NR<7> (hvor R<7> er hydrogen, Ci-2alkyl eller Ci-2alkoksyetyl).
Det er enda mer foretrukket at X<3> er -O- eller -NR<7-> (hvor R<7> er hydrogen, metyl eller etyl).
Det er foretrukket at X<4> og X<5>, som kan være like eller forskjellige, er hver -0-, -S-, -SO-, -S02- eller -NR<7-> (hvor R7 er hydrogen, Ci-3alkyl eller Ci.2aikoksy-etyl).
Det er mer foretrukket at X<4> og X<5>, som kan være like eller forskjellige, er hver -O-, -S-, eller -NR<7-> (hvor R7 er hydrogen, metyl, etyl eller Ci-2alkoksyetyl).
Der mer foretrukket at X<4> og X<5>, som kan være like eller forskjellige, er hver
-O- eller -NH.
Det er foretrukket at X<6> er -0-.
Det er foretrukket at alkylen-, alkenylen- eller alkynylengruppen i Y<1> eller Y<2 >i R<4> er substituert med en hydroksy-, halogen-.eller aminogruppe på p-karbonet.
Det er foretrukket at alkylen-, alkenylen- eller alkynylenkjeden i Y<1> eller Y<2> i R<4> er substituert med en hydroksy eller acetoksy.
Det er foretrukket at alkylen, alkenylen eller alkynylenkjeden i Y<1> eller Y<2> i R<4> er substituert med hydroksy.
Det er foretrukket at Y<2> i R4 er C2.5alkylen, hvor hver metylengruppe (forskjellig fra den til a-karbonet) er eventuelt substituert med 1 substituent uavhengig valgt fra hydroksy, halogen, amino og Ci-4alkanoyloksy, forutsatt at det er minst 1 substituent og ikke mer enn 3 substituenter på alkylen-, alkenylen- eller alkynylenkjeden.
Det er foretrukket at eller Y<2> i R<4> er C2.5alkylen, hvor hver metylengruppe (forskjellig fra den til a-karbonet) er eventuelt substituert med 1 substituent uavhengig valgt fra hydroksy, halogen og amino, forutsatt at det er minst 1 substituent og ikke mer enn 3 substituenter på alkylen-, alkenylen- eller alkynylenkjeden.
Det er foretrukket at Y<1> eller Y<2> i R4 er substituert med kun 1 substituent uavhengig valgt fra hydroksy, halogen, amino og acetoksy. Det er mer foretrukket at Y<1> eller Y<2> i R4 er en C2.5alkylenkjede som er substituert med 1 substituent på p-karbonet, valgt fra hydroksy, halogen, amino og acetoksy. Det er mest foretrukket at Y<1> eller Y<2> i R4 er 2-hydroksypropylen, 2-acetoksypropylen eller 2-hydroksybutylen. Det er spesielt foretrukket at Y<1> eller Y<2> i R4 er 2-hydroksypropylen eller 2-acetoksypropylen.
Det er foretrukket at Y<1> eller Y<2> i R4 er substituert med kun 1 substituent valgt fra hydroksy, halogen og amino. Det er mer foretrukket er Y<1> eller Y<2> i R<4> er en C2-5alkylenkjede som er substituert med 1 substituent på p-karbonet, valgt fra hydroksy, halogen og amino. Det er mer foretrukket at Y<1> eller Y<2> i R4 er 2-hydroksypropylen eller 2-hydroksybutylen. Det er mest foretrukket at Y<1> eller Y<2> i R<4> er 2-hydroksypropylen.
Det er foretrukket at Y<3> i R<4> er Cl2-5alkylen, hvor hver metylengruppe (forskjellig fra den til a-karbonet) er eventuelt substituert med 1 substituent uavhengig valgt fra hydroksy, halogen og amino, forutsatt at det ikke er mer enn 2 substituenter på alkylenkjeden. Det er mer foretrukket at Y<3> i R<4> er usubstituert eller substituert med 1 substituent valgt fra hydroksy, halogen eller amino. Det er mer foretrukket at Y<3> i R<4> metylen, etylen eller propylen. Det er mest foretrukket er Y<3> i R<4 >metylen.
Det er mer foretrukket at R4 i formel -Y1-R1<6>, -Y<2->NR1<7>R1<8> eller -Y<3>-Ra, hvor Y<1> og Y<3> er som definert ovenfor, R<16> er en 4- til 7-leddet mettet eller delvis mettet heterocyklisk gruppe inneholdende én eller to ringheteroatomer uavhengig valgt fra O, S eller N, og hvor den heterocykliske ringen er eventuelt substituert som definert ovenfor, og Ra, R17 og R<18> er som definert ovenfor.
Det er foretrukket at R<16> er en 4- til 7-leddet mettet eller delvis mettet heterocyklisk gruppe inneholdende ett ringnitrogenatom, og eventuelt inneholder et ytterligere ringheteroatom valgt fra O, S og N, og hvor den heterocykliske ringen er festet til -Y<2-> gjennom ringnitrogenatomet, og hvor den heterocykliske ringen er eventuelt substituert som definert ovenfor.
Foretrukne heterocykliske grupper for R<16> innbefatter pyrrolidin, piperidin, azetidin, piperazin, homopiperidin, pyrrolin, morfolin, tiomorfolin, tiazolidin og 1,2,6-tetrahydropyridin.
Foretrukne eventuelle substituenter for en heterocyklisk gruppe i R<16> innbefatter okso, hydroksy, Ci-4alkyl, Ci-4hydroksyalkyl, Ci.4alkoksy, Ci-4alkanoyl, C2-5-cykloalkyl, eller en 5- eller 6-leddet mettet eller delvis mettet heterocyklisk ring inneholdende ett eller to ringheteroatomer valgt fra O, S og N.
Mer foretrukne eventuelle substituenter for en heterocyklisk gruppe i R<16 >innbefatter okso, hydroksy, metyl, etyl, cyanometyl, 2-cyanoetyl, 3-cyanopropyl, hydroksymetyl, 2-hydroksyetyl, 3-hydroksypropyl, metoksy, etoksy, acetyl, cyklopropyl, vinyl, allyl og 2-morfolinoetyl.
Foretrukne eventuelle substituenter for ringkarbonatomer i en heterocyklisk gruppe i R<16> innbefatter metyl og hydroksy. Foretrukne eventuelle substituenter for ringnitrogenatomer i en heterocyklisk gruppe i R<16> innbefatter C-Malkyl, hydroksy Ci-4alkyl, C2-5alkenyl, C2-5alkanoyl, C2-5alkynyl, C2.5cykloalkyl og Ci-3alkyl substituert med en heterocyklisk gruppe. Mer foretrukne eventuelle substituenter for ringnitrogenatomer i en heterocyklisk gruppe i R<16> innbefatter, metyl, 2-hydroksyetyl, allyl, 2-hydroksyetyl, 3-hydroksypropyl, cyklopropyl og 2-morfolinetyl. Det er foretrukket at den heterocykliske gruppen i R<16> er usubstituert.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre forbindelse hvor R4 er valgt fra en av de følgende grupper: 1) -Y<1->X<2>COR<8> (hvor Y<1>, X<2> og R<8> er som definert i krav 1); 2) -Y1-X<3>R<13> (hvor Y<1>, X<2> og R<13> er som definert i krav 1); 3) -Y<1->R<20> (hvor Y<1> er som definert i krav 1 og R<20> er en 3 til 7 leddet mettet eller delvis mettet heterocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 ringatomer uavhengig valgt fra O, S og N hvori den heterocykliske gruppen kan bære 1 eller 2 substituenter valgt fra okso, hydroksy, halogen, Ci-4alkyl (eventuelt substituert med hydroksy, halogen, cyano, Cs-ycykloalkyl eller en 5- eller 6-leddet mettet heterocyklisk gruppe inneholdende én eller to ringheteroatomer uavhengig valgt fra O, S og N), C2.5alkenyl, C2-5alkynyl, Ci-4alkoksy, karbamoyl, Ci-4akylkarbamoyl, N,N-di(Ci-4akyl)karbamoyl, Ci-4alkanoyl og C-Malkoksy-karbonyl; 4) -Y1-X<4>Ci^alkylX5R15 (hvor Y<1>, X<4>, X<5> og R<15> er som definert i krav 1); 5) Ci-3alkoksy-Y<1->, (hvor Y<1> er som definert i krav 1) forutsatt at X<1> er -O-, -S-, -SO- eller -S02-; 6) -Y1-X<6>C1.5alkylR<21> (hvor Y<1> og X<6> er som definert i krav 1 og R<21> er cyklopentyl, cykloheksyl eller en 5 eller 6 leddet mettet heterocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 ringheteroatomer valgt uavhengig fra O, S og N, hvor cyklopentyl, cykloheksyl eller den heterocykliske gruppen kan bære én eller to substituenter valgt fra okso, hydroksy, halogen, Ci-4alkyl, Ci-4hydroksyalkyl, Ci-4alkoksy, karbamoyl, Ci-4alkylkarbamoyl, N,N-di(Ci-4alkyl)karbamoyl, Ci-4alkanoyl og Ci-4alkoksykarbonyl;
7) -Y1X<6>R<21> (hvor Y<1>, X<6> og R<21> er som definert i krav 1); og
8) -Y1-NR17R1<8> (hvor Y1, R17 og R<18> er som definert i krav 1).
Det er videre beskrevet forbindelse hvor alkylen-, alkenylen- eller alkynylenkjeden i Y<1> eller Y<2> i R4 er substituert med hydroksy eller acetoksy, hvor Y<1>, Y<2 >og R<4> er som definert i krav 1.
Foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter de valgt fra 4-(4-brom-2-fluorfenylamino)-7-[2-hydroksy-3-(4-metylpiperazin-1-yl)propoksy]-6-metoksy)kinazolin
4-(4-klor-2-fluorfenylamino)-7-[2-hydroksy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoksy]-6-metoksy)-kinazolin
4-(4-klor-2-fluorfenylamino)-7-[2-hydroksy-3-(4-metylpiperazin-1-yl)propoksy]-6-metoksy)kinazolin
4-(4-klor-2-fluorfenylamino)-7-[2-hydroksy-3-(morfolino)propoksy]-6-metoksy-kinazolin
4-(4-brom-2-fluorfenylamino)-7-(2-hydroksy-3-(tiazolidin-3-yl)propoksy)-6-metoksy)-kinazolin
4-(4-brom-2-fluorfenylamino)-7-[2-hydroksy-3-(3-pyrrolidin-1-yl)propoksy]-6-metoksy-kinazolin
4-(4-brom-2-fluorfenylamino)-7-[2-hydroksy-3-(4-(2-morfolinoetyl)piperazin-1-yl)-propoksy]-6-metoksykinazolin
4-(4-brom-2-fluorfenylamino)-7-[2-hydroksy-3-(4-(3-hydroksypropyl)piperazin-1-yl)-propoksy]-6-metoksykinazolin
4-(4-brom-2-fluorfenylamino)-7-[2-hydroksy-3-(4-(2-hydroksyetyl)piperazin-1-yl)-propoksy]-6-metoksykinazolin
4-(4-brom-2-fluorfenylamino)-7-[2-hydroksy-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)propoksy]-6-metoksykinazolin
4-(4-brom-2-fluorfenylamino)-7-[2-hydroksy-3-(N-tertbutyl-N-metylamino)-propoksy]-6-metoksykinazolin
4-(4-brom-2-fluorfenylamino)-7-[2-hydroksy-3-(N-isopropyl-N-metylamino)-propoksy]-6-metoksykinazolinhydroklorid
4-(4-brom-2-fluorfenylamino)-7-[2-hydroksy-3-(N-isobutyl-N-metylamino)-propoksy]-6-metoksykinazolin
4-(4-brom-2-fluorfenylamino)-7-[2-hydroksy-3-(N-(2-hydroksyetyl)-N-metylamino)-propoksy]-6-metoksykinazolin
4-(4-brom-2-fluorfenylamino)-7-[2-hydroksy-3-(morfolino)propoksy]-6-metoksykinazolin
4-(4-brom-2-fluorfenylamino)-7^ metoksy-kinazolin
4-(4-brom-2-fluorfenylamino)-7-[2-hydroksy-3-(pip^ kinazolin
4-(4-brom-2-fluorfenylamino)-7-[2-hydroksy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoksy]-6-metoksy-kinazolin
4-(4-brom-2-fluorfenylamino)-7-[2-hydroksy-3-(N,N-dimetylamino)propoksy]-6-metoksy-kinazolin
4-(4-klor-2-fluorfenylamino)-7-[2-hydroksy-3-(piperi^^ kinazolin
4-(4-klor-2-fluorfenylamino)-7-[2-hydroksy-3-(homopiperidin-1-yl)propoksy]-6-metoksy-kinazolin
4-(4-klor-2-fluorfenylamino)-7-[2-hydroksy-3-(N-(2-hydroksyetyl)-N-metylamino)-propoksy]-6-metoksykinazolin
4-(4-klor-2-fluorfenylamino)-7-[2-hydroksy-3-(3-pyrrolin-1-yl)propoksy]-6-metoksy-kinazolin
4-(4-klor-2-fluorfenylamino)-7-[2-hydroksy-3-(tiomorfolin-4-yl)propoksy]-6-metoksy-kinazolin
4-(4-klor-2-fluorfenylamino)-7-[2-hydroksy-3-(3-hydroksypyrrolidin-1-yl)propoksy]-6-metoksykinazolin
4-(4-klor-2-fluorfenylamino)-7-{2-hydroksy-3-[4-(2-morfolinoetyl)piperazin-1-yl]-propoksy}-6-metoksykinazolin
4-(4-klor-2-fluorfenylamino)-7-{2-hydroksy-3-[4-(2-hydroksyetyl)piperazin-1-yl]-propoksy}-6-metoksykinazolin
4-(4-klor-2-fluorfenylamino)-7-[2-hydroksy-3-(2,5-dimetyl-3-pyrrolin-1-yl)propoksy]-6-metoksykinazolin
4-(4-klor-2-fluorfenylamino)-7-[2-hydroksy-3-(4-metylpiperidin-1-yl)propoksy]-6-metoksykinazolin
4-(4-klor-2-fluorfenylamino)-7-[2-hydroksy-3-(2-metylpyrrolidin-1-yl)propoksy]-6-metoksykinazolin
4-(4-klor-2-fluorfenylamino)-7-[2-hydroksy-3-(N-(2-cyanoetyl)-N-metylamino)-propoksy]-6-metoksykinazolin
4-(4-klor-2-fluorfenylamino)-7-[2-hydroksy-3-(N-isopropyl-N-metylamino)propoksy]-6-metoksykinazolin
4-(4-klor-2-fluorfenylamino)-7-[2-hydroksy-3-(N-isobutyl-N-metylamino)propoks 6-metoksykinazolin
4-klor-2-fluor-5-hydroksyfenylamino-7-[2-hydroksy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoksy]-6-metoksykinazolin
4-klor-2-fluor-5-hydroksyfenylamino-7-(2-acetoksy-3-piperidinopropoksy)-6-metoksy-kinazolin
4-klor-2-fluor-5-hydroksyfenylamino-7-[2-acetoksy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoksy]-6-metoksykinazolin;
4-klor-2-brom-5-hydroksyfenylamino-7-[2-acetoksy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoksy]-6-metoksykinazolin;
eller et salt derav.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre forbindelser, kjennetegnet ved at de er i form av et farmasøytisk akseptabelt salt.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig forbindelser med formel I som definert ovenfor, samt salter derav. Salter for anvendelse i farmasøytiske sammensetninger vil være farmasøytisk akseptable salter, men andre salter kan være nyttige ved dannelse av forbindelser ifølge formel I og deres farmasøytisk akseptable salter. Farmasøytisk akseptabel salter ifølge oppfinnelsen kan for eksempel innbefatte syreaddisjonssalter av forbindelsene med formel I som definert ovenfor, som er tilstrekkelig basisks for å danne slike salter. Slike syreaddisjonssalter innbefatter for eksempel salter med uorganiske eller organiske syrer som gir farma-søytisk akseptable anioner, så som med hydrogenhalider (spesielt saltsyre eller hydrobromsyre, hvor saltsyre er spesielt foretrukket), eller med svovel- eller fos-forsyre, eller med trifluoreddiksyre, sitronsyre eller maleinsyre. I tillegg, når forbindelser med formel I er tilstrekkelig sure, kan farmasøytisk akseptable salter bli dannet med en uorganisk eller organisk base som gir et farmasøytisk akseptabelt kation. Slike salter med uorganiske eller organiske base innbefatter for eksempel et alkalimetallsalt, så som natrium- eller kaliumsalt, et alkalisk jordmetallsalt, så som
kalsium- eller magnesiumsalt, et ammoniumsalt eller for eksempel et salt med metylamin, dimetylamin, trimetylamin, piperidin, morfolin eller tris-(2-hydroksyetyl)-amin.
Forskjellige former for promedikamenter er velkjente innenfor fagområdet. For eksempler på slike promedikamentderivater, se:
a) "Design of Prodrugs", utgitt av H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) og "Methods in Enzymology", bind 42, s. 309 - 396, utgitt av K. Widder et al., (Aca-demic Press, 1985); b) "A Textbook of Drug Design and Development", utgitt av Krogsgaard-Larsen og H. Bundgaard, kapittel 5, "Design and Application of Prodrugs", av H. Bundgaard, s. 113-191 (1991); c) H. Bundgaard, "Advanced Drug Delivery Reviews", 8,1 - 38 (1992); d) H. Bundgaard et al., "Journal of Pharmaceutical Sciences", 77, 285
(1988); og
e) N. Kakeya et al., "Chem. Pharm. Bull.", 32, 692 (1984).
Et eksempel på et promedikament er en in wVo-hydrolyserbar ester dannet
ved en hydroksygruppe, for eksempel en farmasøytisk akseptabel ester som blir hydrolysert i mennesket. Betegnelsen innbefatter uorganiske estere, så som fos-fatestere og oc-acyloksyalkylestere og beslektede forbindelser som et resultat av in wVo-hydrolyse av esteren, nedbrytes for å gi opphavshydroksygruppen. Eksempler på a-acyloksyalkyletere innbefatter acetoksymetoksy og 2,2-dimetylpropionylooksymetoksy. Et utvalg av in wVo-hydrolysebare grupper for hydroksy innbefatter alkanoyl, benzoyl, fenylacetyl og substituert benzoyl og fenylacetyl, alkoksykarbonyl (for å gi alkylkarbonatestere), dialkylkarbamoyl og N-(dialkylaminoetyl)-N-alkylkarbamoyl (for å gi karbamater), dialkylaminoacetyl og karboksyacetyl.
En forbindelse ifølge formel I, eller et salt derav, og andre forbindelser ifølge oppfinnelsen (som definert nedenfor) kan bli fremstilt ved en hvilken som helst fremgangsmåte kjent for å kunne anvendes for fremstilling av kjemisk beslektede forbindelser. Slike fremgangsmåter innbefatter for eksempel de som er illustrert i europeiske patentsøknader, publikasjonsnr. 0520722, 0566226, 0602851, 0635-498, 0873319, 0880508 og 0919530. Nødvendige utgangsmaterialer kan bli oppnådd ved standardprosedyrer innen organisk kjemi. Fremstilling av slike utgangsmaterialer er beskrevet innenfor ledsagende ikke-begrensende eksempler. Alternative nødvendige utgangsmaterialer kan oppnås ved analoge prosedyrer med de som er illustrert og som hører inn under rammen for hva som er kjent for en organisk kjemiker.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge formel (I) som definert i krav 1, eller et salt derav, kjennetegnet ved at den omfatter
(a) omsetning av en forbindelse ifølge formel III:
(hvor R<1>, R<2>, X<1> og R4 er som definert ovenfor, og L<1> er en forflyttbar gruppe), med en forbindelse ifølge formel IV:
(hvor ring A, Z, R3 og m er som definert i krav 1);
(b) hvor gruppen ifølge formel Ila:
(hvor ring A, R<3> og m er som definert i krav 1) er en ring som bærer én eller flere hydroksygrupper avbeskyttelse av en forbindelse ifølge formel V:
(hvor ring A, X<1>,m, R<1>, R2, R<3>, R4 og Z er som definert i krav 1, P er en hydroksy-beskyttende gruppe, og p<1> er et tall fra 1 til 5 som er lik antallet beskyttede hydroksygrupper, og slik at m-p<1> er lik antallet R<3->substituenter
som ikke er beskyttet hydroksy);
(c) Forbindelser med formel (I) og salter derav, hvor substituenten X<1> er -O-, -
S- eller
-NR<7-> (hvor R<7> er som definert i krav 1) kan bli fremstilt ved omsetning av en forbindelse ifølge formel VI: (hvor ring A, m, X1, R<1>, R2, R3 og Z er som definert i krav 1) med en forbindelse ifølge formel VII: (hvor R<4> er som definert i krav 1, og L<1> er som definert heri); (d) omsetning av en forbindelse ifølge formel VIII: med en forbindelse ifølge formel IX: hvor ring A, R<1>, R2, R3, R<4>, Z, m og X<1> er alle som definert krav 1, og L<1> er som definert heri); (e) forbindelser ifølge formel (I) og salter derav, hvor R4 er en 2-hydroksypropylkjede substituert med -NR17R<18> (hvor R<17> og R<18> er som definert i krav 1), eller en mettet eller delvis mettet heterocyklisk ring inneholdende, og koblet gjennom et ring-nitrogenatom, og inneholdene opptil 2 ytterligere heteroatomer valgt fra O, S og N, kan bli fremstilt ved omsetning av en forbindelse ifølge formel X: (hvor ring A, R<1>, R2, R<3>, R<4>, Z, m og X<1> er allesom definert krav 1) med et hensikts-messig amin og analoge reaksjoner kan bli anvendt for å danne forbindelser med formel (I), hvor R4 omfatter lengre hydrokysubstituert alkylen-, alkenylen- eller alkynylenkjeden (f) forbindelser med formel (I) og salter derav, hvor gruppen i R<4> koblet til -Y1-eller -Y<2-> er koblet via et N-, O- eller S-atom, kan bli fremstilt ved omsetning av forbindelsen ifølge formel (XI):
(hvor ring A, X<1>, R1, R<2>, R<3>, Z og m er som definert i krav I, L<1> er som definert heri og Q er -Y<1-> eller -Y<2-> (hvor -Y1- eller -Y<2-> er som definert i krav 1) med hensikts-messig forbindelse inneholdende en HN-, HO- eller HS-gruppe;
og når et farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse ifølge formel I er påkrevet, omsetning av forbindelsen oppnådd med en syre eller base, hvorved man oppnår det ønskede farmasøytisk akseptable saltet.
Forbindelsene med formel (I) kan fremstilles som angitt nedenfor.
Syntese av forbindelser med formel I
(a) Forbindelser med formel I og salter derav kan bli fremstilt ved omsetning av en forbindelse ifølge formel III: (hvor R<1>, R<2>, X<1> og R4 er som definert ovenfor, og L<1> er en forflyttbar gruppe), med en forbindelse ifølge formel IV:
(hvor ring A, Z, R<3> og m er som definert ovenfor) for derved å oppnå forbindelser ifølge formel I, og salter derav. En hensiktsmessig forflyttbar gruppe L<1> er for eksempel en halogen-, alkoksy- (fortrinnsvis Ci-4alkoksy), aryloksy-, alkylsulfa-nyl-, arylsulfanyl-, alkoksyalkylsulfanyl- eller sulfonyloksygruppe, for eksempel en klor-, brom-, metoksy-, fenoksy-, metylsulfanyl-, 2-metoksysulfanyl-, metansulfa-nyloksy- eller toluen-4-sulfonyloksygruppe.
Reaksjonen blir fortrinnsvis oppnådd i nærvær av enten en syre eller en base. En slik syre er for eksempel en vannfri, uorganisk syre, så som hydrogenklorid. En slik base er for eksempel en organisk aminbase så som for eksempel pyridin, 2,6-lutidin, kollidin, 4-dimetylaminopyridin, trietylamin, tetrametylguanidin, morfolin, N-metylmorfolin eller diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en; eller for eksempel et alkalimetall- eller jordalkalisk metallkarbonat eller -hydroksyd, for eksempel natri-umkarbonat, kaliumkarbonat, kalsiumkarbonat, natriumhydroksyd eller kalium-hydroksyd. Alternativt er en slik base for eksempel et alkalimetallhydrid, for eksempel kalsiumhydrid, eller et alkalimetall- eller jordalkalisk metallamid, for eksempel natriumamid, natriumbis(trimetylsilyl)amid, kaliumamid eller kaliumbis-(trimetylsilyl)amid. Reaksjonen blir fortrinnsvis utført i nærvær av et inert løs-ningsmiddel, eller et fortynningsmiddel, for eksempel en alkanol, eller en ester så som metanol, etanol, isopropanol eller etylacetat, et halogenert løsningsmiddel så som metylenklorid, triklormetan eller karbontetraklorid, en eter så som tetrahydrofuran eller 1,4-dioksan, et aromatisk hydrokarbonløsningsmiddel, så som toluen, eller et dipolart, aprotisk løsningsmiddel så som N,N-dimetylformamid, N,N-di-metylacetamid, N-metylpyrrolidin-2-on eller dimetylsulfoksyd. Det er foretrukket at når ring A er en heterocyklisk gruppe, blir en base anvendt. Reaksjonen blir hensiktsmessig oppnådd ved en temperatur i området på for eksempel 10 til 150 °C, fortrinnsvis i området 20 til 80 °C.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan bli oppnådd fra denne fremgangs-måten i form av fri base, eller kan alternativt bli oppnådd i form av et salt med syren ifølge formel H-L<1>, hvor L<1> har betydningen definert ovenfor. Når det er ønskelig å oppnå den frie basen fra saltet, kan saltet bli behandlet med en base som definert ovenfor ved anvendelse av en konvensjonell prosedyre.
(b) Hvor gruppen ifølge formel Ila:
(hvor ring A, R<3> og m er som definert ovenfor) er en ring som bærer én eller flere hydroksygrupper, kan en forbindelse ifølge formel I og salter derav bli fremstilt ved avbeskyttelse av en forbindelse ifølge formel V:
(hvor ring A, X<1>, R1, R<2>, R3, R<4> og Z er som definert ovenfor, P er en hydroksybeskyttende gruppe og p<1> er et tall fra 1 til 5 som er antallet beskyttede hydroksygrupper, slik at m-p<1> er lik antallet R<3->substituenter som ikke er beskyttet hydroksy). Valg av hydroksybeskyttende gruppe P hører inn under standard kunn-skap for en kjemiker innen organisk kjemi, for eksempel de som er inkludert i standard tekster, så som "Protective Groups in Organic Synthesis", T. W. Greene og R. G. M. Wuts, 2. utgave, Wiley, 1991, inkludert etere (foreksempel metyl,
metoksymetyl, allyl og benzyl), silyletere (for eksempel t-butyldifenylsilyl og t-butyldimetylsilyl), estere (for eksempel acetat og benzoat) og karbonater (for eksempel metyl og benzyl). Fjerning av en slik hydroksybeskyttende gruppe kan bli oppnådd ved hvilken som helst av prosedyrene kjent for en slik omdanning, og som inkluderer de reaksjonsbetingelsene som er indikert i standard tekster, så som de som er angitt ovenfor, eller ved en beslektet prosedyre. Reaksjonsbetingelser er fortrinnsvis slik at hydroksyderivatet blir dannet uten unødige reaksjoner ved andre seter innenfor utgangs- eller produktforbindelsene. For eksempel når beskyttelsesgruppen P er acetat, kan omdanningen hensiktsmessig bli oppnådd ved behandling av kinazolinderivatet med en base som definert ovenfor, og som innbefatter ammoniakk, og dets mono- og dialkylerte derivater, fortrinnsvis i nærvær av et protisk løsningsmiddel, eller koløsningsmiddel, så som vann eller en alkohol, for eksempel metanol eller etanol. En slik reaksjon kan bli oppnådd i nærvær av et ytterligere inert løsningsmiddel, eller et fortynningsmiddel som definert ovenfor, ved en temperatur i området 0 til 50 °C, hensiktsmessig ved omtrent 20 °C.
(c) Fremstilling av forbindelsene med formel I, og salter derav, hvor substituenten X<1> er -O-, -S- eller -NR<7-> kan bli oppnådd ved omsetning, hensikts-messig i nærvær av en base som definert ovenfor, med en forbindelse med formel
VI:
(hvor ring A, m, X<1>, R1, R<2>, R<3> og Z er som definert ovenfor) med en forbindelse med formel VII: (hvor R4 og L<1> er som definert ovenfor); L<1> er en forforflyttbar gruppe, for eksempel en halogen- eller en sulfonoksygruppe, så som brom- eller metansulfo-nyloksygruppe. Reaksjonen blir fortrinnsvis oppnådd i nærvær av en base (som definert ovenfor i fremgangsmåte (a)), og fortrinnsvis i nærvær av et inert løs-ningsmiddel eller et fortynningsmiddel (som definert ovenfor i fremgangsmåte (a)), fortrinnsvis ved en temperatur i området på for eksempel 10 til 150 °C, hensikts-messig ved omtrent 50 °C. (d) Forbindelse ifølge formel I og salter derav kan bli fremstilt ved omsetning av en forbindelse ifølge formel VIII: med en forbindelse ifølge formel IX:
(hvor ring A, L<1>, R<1>, R<2>, R3, R4, Z, m og X<1> er alle som definert ovenfor).
Reaksjonen kan hensiktsmessig bli oppnådd i nærvær av en base (som definert ovenfor i fremgangsmåte (a)), og fortrinnsvis i nærvær at et inert løsningsmiddel eller et fortynningsmiddel (som definert ovenfor i fremgangsmåte (a)), fortrinnsvis ved en temperatur i området på for eksempel 10 til 150 °C, hensiktsmessig ved omtrent 100 °C.
(d) Forbindelser ifølge formel I og salter derav hvor R4 er en 2-hydroksy-propylkjede substituert med -NR<17>R<18> (hvor R<17> og R<18> er som definert ovenfor), eller en mettet eller delvis mettet heterocyklisk ring inneholdende og koblet gjennom et ringnitrogenatom, og som inneholder opptil 2 ytterligere ringheteroatomer valgt fra O, S og N, ved omsetning av en forbindelse ifølge formel X:
(hvor ring A, R<1>, R<2>, R<3>, Z og m alle er som definert ovenfor) med hensikts-messig amin. Reaksjonen blir hensiktsmessig utført i et inert, organisk løsnings-middel, så som etanol eller kloroform, i et temperaturområde på 0 °C til 100 °C. Analoge reaksjoner kan bli anvendt for å danne forbindelser ifølge formel (I), hvor R<4> omfatter lengre hydroksysubstituerte alkylen-, alkenylen- eller alkynylenkjeden
f) Forbindelser ifølge formel I og salter derav, hvor gruppen i R<4> koblet til -Y<1-> eller -Y<2-> er koblet via et N-, O- eller S-atom, kan bli fremstilt ved omsetning
av en forbindelse ifølge formel XI:
(hvor ring A, L<1>, X<1>, R1, R2, R<3>, Z og m er som definert ovenfor, og Q er -Y<1>-eller -Y<2->) med hensiktsmessig forbindelse inneholdende en HN-, HO- eller HS-gruppe. Reaksjonen blir hensiktsmessig utført i nærvær av en base (som definert ovenfor i fremgangsmåte (a)), i nærvær av et inert, organisk løsingsmiddel (som definert i fremgangsmåte (a)) i et temperaturområde på 0 °C til 150 °C.
Syntese av mellomprodukter
(i) Forbindelser ifølge formel III og salter, hvor L<1> er halogen, kan for eksempel bli fremstilt ved halogenering av en forbindelse ifølge formel XII:
(hvor R<1>, R<2>, R4 og X<1> er som definert ovenfor).
Hensiktsmessige halogeneringsmidler innbefatter uorganiske syrehalider, for eksempel tionylklorid, fosfor(lll)klorid, forsfor(V)oksyklorid og fosfor(V)klorid. Halogeneringsreaksjonen blir hensiktsmessig utført i nærvær av et inert løsnings-middel eller et fortynningsmiddel, så som for eksempel et halogenert løsningsmid-del så som metylenklorid, triklormetan eller karbontetraklorid, eller et aromatisk hydrokarbonløsningsmiddel, så som benzen eller toluen. Reaksjonen blir hensiktsmessig oppnådd ved en temperatur i området på for eksempel 10 til 150 °C, fortrinnsvis i området 40 til 100 °C.
Forbindelser ifølge formel XII og salter derav, kan for eksempel bli fremstilt ved omsetning av en forbindelse ifølge formel XIII
(hvor R<1>, R<2> og L<1> er som definert ovenfor) med en forbindelse ifølge formel IX, som definert ovenfor. Reaksjonen kan hensiktsmessig bli oppnådd i nærvær av en base (som definert ovenfor i fremgangsmåte (a)), og fortrinnsvis i nærvær at et inert løsningsmiddel eller et fortynningsmiddel (som definert ovenfor i fremgangsmåte (a)), fortrinnsvis ved en temperatur i området på for eksempel 10 til 150 °C, hensiktsmessig ved omtrent 100 °C.
Forbindelsene ifølge formel XII og salter derav, kan også bli fremstilt ved cyklisering av en forbindelse ifølge formel XIV:
(hvor R<1>, R<2>, R<4> og X<1> er som definert ovenfor, og A<1> er en hydroksy-, alkoksy- (fortrinnsvis Ci-4alkoksy) eller aminogruppe) for å danne en forbindelse ifølge formel XII, eller salt derav. Cykliseringen kan bli oppnådd ved omsetning av en forbindelse ifølge formel XIV, hvor A<1> er en hydroksy- eller alkoksygruppe med formamid eller en ekvivalent derav, som er effektiv for å forårsake cyklisering hvorved en forbindelse ifølge formel XII, eller salt derav, blir oppnådd, så som [3-(dimetylamino)-2-azaprop-2-enyliden]dimetylammoniumklorid. Cykliseringen blir hensiktsmessig oppnådd i nærvær av formamid som løsningsmiddel, eller i nærvær av et inert løsningsmiddel eller et fortynningsmiddel, så som eter, for eksempel 1,4-dioksan. Cykliseringen blir hensiktsmessig oppnådd ved en forhøyet tem-
peratur, fortrinnsvis i området 80 til 200 °C. Forbindelser ifølge formel XII kan også bli fremstilt ved cyklisering av en forbindelse ifølge formel XIV, hvor A<1> er aminogruppe, med maursyre eller en ekvivalent derav som er effektiv for å forårsake cykliseringen, hvorved en forbindelse ifølge formel XII, eller et salt derav, blir oppnådd. Ekvivalenter av maursyre som effektivt forårsaket cyklisering innbefatter for eksempel et tri-Ci.4alkoksymetan, for eksempel trietoksymetan og trimetoksy-metan. Cykliseringen blir hensiktsmessig oppnådd i nærvær av en katalytisk mengde av en vannfri syre, så som sulfonsyre, for eksempel p-toluensulfonsyre, og i nærvær av et inert løsningsmiddel eller et fortynningsmiddel, så som for eksempel et halogener! løsningsmiddel så som metylenklorid, triklormetan eller karbontetraklorid, en eter, så som dietyleter eller tetrahydrofuran, eller et aromatisk hydrokarbonløsningsmiddel, så som toluen. Cykliseringen blir hensiktsmessig oppnådd ved en temperatur i området på for eksempel 10 til 100 °C, fortrinnsvis i området 20 til 50 °C.
Forbindelser ifølge formel XIV og salter derav, kan for eksempel bli fremstilt ved reduksjon av nitrogruppen i en forbindelse ifølge formel XV:
(hvor R<1>, R<2>, R<4> og A<1> er som definert ovenfor) for å gi en forbindelse ifølge formel XIV som definert ovenfor. Reduksjon av nitrogruppen kan hensiktsmessig bli oppnådd ved hvilken som helst av prosedyrene kjent for en slik omdanning.
Reduksjon kan bli utført for eksempel ved hydrogenering av en løsning av nitrofor-bindelsen i nærvær av et inert løsningsmiddel eller et fortynningsmiddel som definert ovenfor, i nærvær av et metall som effektivt katalyserer hydrogeneringsreak-sjonene, så som palladium eller platina. Et ytterligere reduseringsmiddel er for eksempel et aktivert metall, så som aktivert jern (produsert for eksempel ved vasking av jernpulver med en fortynnet løsning av en syre, så som saltsyre). Reduksjonen kan dermed for eksempel bli oppnådd ved oppvarming av nitrofor-bindelsen og aktivert metall i nærvær av et løsningsmiddel, eller et fortynningsmiddel, så som en blanding av vann og alkohol, for eksempel metanol og etanol, til en temperatur i området på for eksempel 50 til 150 °C, hensiktsmessig ved omtrent 70 °C.
Forbindelser ifølge formel XV og salter derav, kan for eksempel bli fremstilt ved omsetning av en forbindelse ifølge formel XVI:
(hvor R<1>, R<2>, L<1> og A<1> er som definert ovenfor) med en forbindelse ifølge formel IX som definert ovenfor, for å gi en forbindelse ifølge formel XV. Omsetning av forbindelser ifølge formlene XVI og IX blir hensiktsmessig oppnådd under betingelsene som beskrevet for fremgangsmåte (d) ovenfor.
Forbindelser ifølge formel XV og salter derav kan for eksempel også bli fremstilt ved omsetning av en forbindelse ifølge formel XVII:
(hvor R<1>, R<2>, X<1> og A<1> er som definert ovenfor med den forutsetningen at X<1 >ikke er -CH2-) med en forbindelse ifølge formel VII som definert ovenfor, for å gi en forbindelse med formel XV som definert ovenfor. Omsetning av forbindelsene ifølge formlene XVII og VII blir hensiktsmessig utført under betingelsene som beskrevet for fremgangsmåte (c) ovenfor.
Forbindelser med formel III og salter derav, kan også bli fremstilt for eksempel ved omsetning av en forbindelse ifølge formel XVIII:
(hvor R<1>, R<2>, og A<1> er som definert ovenfor, med den forutsetningen at X<1 >ikke er -CH2- og L<2> er en forflyttbar beskyttelsesgruppe) med en forbindelse ifølge formel VII som definert ovenfor, for derved å oppnå en forbindelse med formel III hvor L<1> er representert med L<2>.
En forbindelse med formel XVIII blir hensiktsmessig anvendt hvor L2 er en fenoksygruppe som, om ønskelig, bærer opptil 5 substituenter, fortrinnsvis opptil 2 substituenter valgt fra halogen, nitro og cyano. Reaksjonen kan hensiktsmessig bli oppnådd under betingelsene som beskrevet for fremgangsmåte (c) ovenfor.
Forbindelser med formel XVIII og salter derav som definert ovenfor, kan for eksempel bli fremstilt ved avbeskyttelse av en forbindelse ifølge formel XIV:
(hvor R1, R<2>, P, X<1> og L2 er som definert ovenfor, med den forutsetningen at X<1> ikke er -CH2-). Avbeskyttelse kan bli oppnådd med teknikker som er velkjente innenfor litteraturen, for eksempel der hvor P er en benzylgruppe, kan avbeskyttelse bli oppnådd ved hydrogenolyse eller ved behandling med trifluoreddiksyre.
En forbindelse med formel III kan, om ønskelig, bli omdannet til en annen forbindelse med formel III, hvor gruppen L<1> er forskjellig. Dermed kan for eksempel en forbindelse ifølge formel III hvor L<1> er forskjellig fra halogen, for eksempel eventuelt substituert fenoksy, bli omdannet til en forbindelse med formel III hvor L<1 >er halogen, ved hydrolyse av en forbindelse ifølge formel III (hvor L<1> er forskjellig fra halogen) for å gi en forbindelse ifølge formel XII som definert ovenfor, etterfulgt av introduksjon av halidet til forbindelsen ifølge formel XII, oppnådd som definert ovenfor, for å tilveiebringe en forbindelse med formel III, hvor L<1> er halogen.
(ii) Forbindelser med formel V og salter derav, kan for eksempel bli fremstilt ved omsetning av en forbindelse ifølge formel III som definert ovenfor, med en forbindelse ifølge formel XX:
(hvor ring A, R<3>, m, p<1>, P og X er som definert ovenfor). Omsetningen kan for eksempel bli oppnådd som beskrevet for fremgangsmåte (a) ovenfor.
Forbindelser med formel V og salter derav kan også bli fremstilt ved omsetning av en forbindelse ifølge formel XXI:
(hvor ring A, R<1>, R<2>, L<1>, Z, R<3>, m, p<1> og P er som definert ovenfor) med en forbindelse ifølge formel IX som definert ovenfor. Omsetningen kan for eksempel bli oppnådd som beskrevet for fremgangsmåte (d) ovenfor.
Forbindelser med formel V og salter derav, kan også bli fremstilt ved omsetning av en forbindelse ifølge formel XXII:
(hvor ring A, R1, R2, R3, X<1>, Z, P, p<1> og m er som definert ovenfor, med den forutsetningen at X<1> ikke er -CH2-) med en forbindelse ifølge formel VII som definert ovenfor. Reaksjonen kan for eksempel bli oppnådd som beskrevet for fremgangsmåte (c) ovenfor.
Forbindelser med formel XXI og salter derav, kan for eksempel bli fremstilt ved omsetning av en forbindelse ifølge formel XXIII:
(hvor R<1>, R2 og L<1> er som definert ovenfor, og L<1> i 4- og 7-posisjonene kan være like eller forskjellige) med en forbindelse ifølge formel XX som definert ovenfor. Reaksjonen kan bli oppnådd for eksempel ved en fremgangsmåte som beskrevet i (a) ovenfor.
Forbindelser ifølge formel XXII og salter derav kan bli dannet ved omsetning av forbindelser ifølge formelen XIX og XX som definert ovenfor, under beting-elser som beskrevet i (a) ovenfor, for å gi en forbindelse ifølge formel XXIV:
(hvor ring A, R<1>, R<2>, P, Z, X<1>, p<1> og m er som definert ovenfor, med den forutsetningen at X<1> ikke er -CH2-), og deretter avbeskyttelse av forbindelsen ifølge formel XXIV, for eksempel som beskrevet i (i) ovenfor. (iii) Forbindelser med formel VI som definert ovenfor og salter derav, kan bli dannet ved avbeskyttelse av forbindelsen ifølge formel XXV:
(hvor ring A, R1, R<2>, R<3>, P, Z, X<1>, og m er som definert ovenfor) ved en fremgangsmåte for eksempel som beskrevet i (i) ovenfor.
Forbindelser med formel XXV og salter derav, kan bli dannet ved en omsetning av forbindelser ifølge formlene XIX og lv som definert ovenfor, under betingelsene beskrevet i (a) ovenfor, for å gi en forbindelse ifølge formel XXV, eller salt derav. (iv) Forbindelser ifølge formel VIII og salter derav som definert ovenfor, kan bli dannet ved omsetning av forbindelser ifølge formlene XXIII og IV som definert ovenfor, idet reaksjonen for eksempel blir oppnådd ved en fremgangsmåte som beskrevet i (a) ovenfor. (v) Forbindelser med formel (X) kan bli fremstilt ved omsetning av hensiktsmessig epoksyforbindelse substituert med en avspaltbar gruppe, så som halogen (for eksempel i det tilfellet Y<1> og Y<2> er 2,3-epoksyprop-1-yl, 1-brom-2,3-epoksyprepan kan bli anvendt) med en forbindelse ifølge formel (XXV) (for eksempel 7-hydroksykinazoliderivatet). Reaksjonen blir hensiktsmessig utført i nærvær av en svak base, så som metallkarbonat (for eksempel kaliumkarbonat). (vi) Forbindelser med formel XI som definert ovenfor, og salter derav, kan for eksempel bli dannet ved omsetning av en forbindelse ifølge formel VI som definert ovenfor, med en forbindelse med formel XXVI:
(hvor L<1> og Q er som definert ovenfor) for å gi en forbindelse ifølge formel XI. Reaksjonen kan bli oppnådd for eksempel ved en fremgangsmåte som beskrevet i (c) ovenfor.
Forbindelser med formel XI, og salter derav, kan også bli dannet for eksempel ved avbeskyttelse av en forbindelse ifølge formel XXVII:
(hvor ring A, L<1>, Q, X<1>, R<1>, R<2>, R<3>, Z, P, m og p<1> er som definert ovenfor)
ved en fremgangsmåte for eksempel som beskrevet i (b) ovenfor.
Forbindelser med formel XXVII, og salter derav, kan bli dannet for eksempel ved omsetning av forbindelser ifølge formlene XXII og XXVI som definert ovenfor, under betingelsene beskrevet i (c) ovenfor.
Når et farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse ifølge formel I er nødvendig, kan den bli oppnådd for eksempel ved omsetning av nevnte forbindelse med for eksempel en syre, ved anvendelse av en konvensjonell prosedyre, idet syren har et farmasøytisk akseptabelt anion.
Noen av mellomproduktene definert heri er nye, for eksempel de med formlene V og X, og disse er gitt som et ytterligere trekk ved oppfinnelsen.
Valgfrie substituenter kan bli omdannet til andre valgfrie substituenter. For eksempel kan en alkyltiogruppe bli oksydert til en alkylsulfinyl- eller alkylsulfonyl1-gruppe, en nitrogruppe redusert til en aminogruppe, en hydroksygruppe alkylert til en metoksygruppe, eller en bromgruppe omdannet til en alkyltiogruppe.
Forskjellige substituenter kan bli introdusert i forbindelsene med formlene (I) og mellomprodukter, ved fremstilling av formel (I) og mellomprodukter, for fremstilling av forbindelser med formel (I), når hensiktsmessig, ved anvendelse av stan-dardmetoder kjent innenfor fagområdet. For eksempel kan en nitrogruppe bli introdusert inn i en aktivert benzenring ved nitrering med konsentrert salpetersyre, konsentrert svovelsyre, og brominert med brom eller tetra(n-butyl)ammoniumtri-bromid.
Det vil være å bemerke at i visse trinn i reaksjonssekvensen til forbindelser med formel (I) vil det være nødvendig å beskytte visse funksjonelle grupper i mellomproduktene for å unngå sidereaksjoner. Avbeskytelse kan bli utført med et hensiktsmessig trinn i reaksjonssekvensen når beskyttelse ikke lenger er nødven-dig.
Beskyttelsesgruppene kan generelt bli valgt fra hvilke som helst av gruppene beskrevet i litteraturen, eller kjent for fagfolk innen kjemi, som hensiktsmessig for beskyttelse av gjeldende gruppe, og kan bli introdusert ved konvensjonelle metoder. Beskyttelsesgruppene kan bli fjernet ved en hvilken som helst hensikts-messig metode som beskrevet i litteraturen, eller kjent for fagfolk innen kjemi, etter behov for fjerning av beskyttelsesgruppen som det her gjelder, idet fremgangsmå-tene blir valgt for å oppnå fjerning av beskyttelsesgruppen med minimal forstyrrel-se av gruppen andre steder i molekylet.
Spesifikke eksempler på beskyttelsesgrupper er gitt nedenfor for å lette for-ståelsen, hvor "lavere", som i for eksempel lavere alkyl, angir at gruppen som det gjelder for, har fortrinnsvis 1 - 4 karbonatomer. Det er underforstått av disse eksemplene ikke er uttømmende.
Når spesifikke eksempler på fremgangsmåter for fjerning av beskyttelsesgruppene er gitt nedenfor, er disse heller ikke uttømmende. Anvendelse av beskyttelsesgrupper og fremgangsmåter for avbeskyttelse som ikke er spesifikt nevnt, hører selvfølgelig også inn under rammen av oppfinnelsen.
En karboksybeskyttelsesgruppe kan være resten av en esterdannende ali-fatisk, eller arylalifatisk, alkohol, eller av en esterdannende silanol (idet nevnte alkohol eller silanol fortrinnsvis inneholder 1 - 20 karbonatomer). Eksempler på karboksybeskyttelsesgrupper innbefatter lineære eller forgrenede (1-12C)alkylgrupper (for eksempel isopropyl og tert-butyl); lavere alkoksy-lavere alkylgrupper (for eksempel metoksymetyl, etoksymetyl og isobutoksymetyl); lavere alkoksy-lavere alkylgrupper (for eksempel acetoksymetyl, propionyloksymetyl, butyroksy-metyl og pivaloyloksymetyl); lavere alkoksykarbonyl-lavere alkylgrupper (for eksempel 1-metoksykarbonyloksyetyl og 1-etoksykarbonyloksyetyl); aryl-lavere alkylgrupper (for eksempel benzyl, 4-metyoksybenzyl, 2-nitrobenzyl, 4-nitrobenzyl, benzhydryl og ftalidyl); tri(lavere alkyl)silylgrupper (for eksempel trimetylsilyl og tert-butyldimetylsilyl); og tri(lavere alkyl)silyl-lavere alkylgrupper (foreksempel trimetylsilyl); og (2-6C)alkenylgrupper (for eksempel allyl). Fremgangsmåter som er spesielt hensiktsmessige for fjerning av karbonylbeskyttelsesgrupper innbefatter for eksempel syre-, base-, metall- eller enzymatisk katalysert spalting.
Eksempler på hydroksybeskyttelsesgrupper innbefatter lavere alkylgrupper (for eksempel tert-butyl). lavere alkenylgrupper (for eksempel allyl); lavere alka-noylgrupper (for eksempel acetyl); lavere alkoksykarbonylgrupper (for eksempel tert-butoksykarbonyl); lavere alkenyloksykarbonylgrupper (foreksempel allyloksykarbonyl); aryl-lavere alkoksykarbonylgrupper (for eksempel benzyloksykarbonyl, 4-metoksybenzyloksykarbonyl, 2-nitrobenzyloksykarbonyl og 4-nitrobenzyloksykarbonyl); tri(lavere alkyl)silyl (for eksempel trimetylsilyl og tert-butyldimetylsilyl). og aryl-lavere alkyl (for eksempel benzyl) -grupper.
Eksempler på aminobeskyttelsesgrupper innbefatter formyl, aryl-lavere
alkylgrupper (for eksempel benzyl og substituert benzyl, 4-metoksybenzyl, 2-nitrobenzyl og 2-dimetoksybenzyl og trifenylmetyl); di-4-anisylmetyl og furylmetylgrup-per; lavere alkoksykarbonyl (for eksempel tert-butoksykarbonyl); lavere alkenylok-sykarbonyl (for eksempel allyloksykarbonyl); aryl-lavere alkoksykarbonylgrupper (for eksempel benzyloksykarbonyl, 4-metoksybenzyloksykarbonyl, 2-nitrobenzyloksykarbonyl og 4-nitrobenzyloksykarbonyl); trialkylsilyl (for eksempel trimetylsilyl og tert-butyldimetylsilyl); alkyliden (for eksempel metyliden) og benzylidin og sub-stituerte benzylidengrupper.
Fremgangsmåter som er hensiktsmessige for fjerning av hydroksy- og aminobeskyttelsesgrupper innbefatter for eksempel syre-, base-, metall- eller enzymatisk katalysert hydrolyse for grupper, så som 2-nitrobenzyloksykarbonyl, hydrogenering for grupper så som benzyl, og fotolyttisk for grupper så som nitrobenzyloksykarbonyl.
Leseren henvises til "Advanced Organic Chemistry", 4. utgave, ved J.. March, utgitt av John Wiley & Sons, 1992, for generell rettledning når det gjelder reaksjonsbetingelser og reagenser, og til "Protective Groups in Organic Synthesis", 2. utgave, redigert av T. Greene og R. G. M. Wuts, for generell veiledning når det gjelder beskyttelsesgruppen
Identifikasjon av forbindelser som i potent grad inhiberer tyrosinkinaseaktivi-teten assosiert med VEGF-reseptorer, så som Fit og/eller KDR, og som inhiberer angiogenesen og/eller øket vaskulær permeabilitet er ønskelig, og er gjenstand for foreliggende oppfinnelse. Disse egenskapene kan for eksempel bli vurdert ved anvendelse av én eller flere av prosedyrene angitt nedenfor:
( a) In vitro reseptortvrosinkinaseinhibisionstest
Denne analysen bestemmer evnen som en testforbindelse har til å inhibere tyrosinkinaseaktivitet. DNA kodende for VEGF-, FGF- eller EGF-reseptorcytoplasmiske doméner kan bli oppnådd ved total gensyntese (Edwards, M., International Biotechnology Lab. 5(3), 19-25,1987), eller ved kloning. Disse kan deretter bli uttrykt i en egnet ekspresjonssystem for å oppnå polypeptid med tyrosinkinaseaktivitet. For eksempel ble VEGF-, FGF- og EGF-reseptorcytoplasmiske doméner som ble oppnådd ved ekspresjon av rekombinant protein i insektsceller, funnet å utvise intrinsisk tyrosinkinaseaktivitet. Når det gjelder VEGF-reseptor Fit (Gen-bankaksesjonsnummer X51602) ble et 7kb DNA-fragment kodende for det meste av det cytoplasmiske doménet, begynnende med metionin 738 og som inkluderer termineringskodon, beskrevet av Shibuya et al., (Oncogene, 1990, 5: 519 - 524), isolert fra cDNA og klonet inn i en baculovirus-forflytningsvektor (for eksempel pA-cYM1 (se "Baculovirus Expression System : A Laboratory Guide", L. A. King og R. D. Possee, Chapman and Hall, 1992) eller pAc360 eller pBlueBacHis (tilgjengelig fra Invitrogen Corporation)). Denne rekombinante konstruksjonen ble kotransfek-tert inn i insektsceller (for eksempel Spodoptera frugiperda 21 (Sf21)) med viralt DNA (f .eks. Pharmington BaculoGold) for å danne rekombinant baculovirus.
(Detaljer for fremgangsmåter for oppstilling av rekombinante DNA-molekyler og preparering og anvendelse av rekombinant baculovirus, kan finnes i standardteks-ter, for eksempel Sambrook et al., 1989, "Molecular Cloning - A Laboratory Manu-
al", 2. utgave, Cold Spring Harbour Laboratory Press, og 0'Reilly et al., 1992, "Baculovirus Expression Vectors - A Laboratory Manual", W. H. Freeman and Co., New York). For andre tyrosinkinaser for anvendelse i analyser, kan cytoplasmiske fragmenter, begynnende fra metionin 806 (KDR, Genbankaksesjonsnr. L04947), metionin 668 (EGF-reseptor, Genbankaksesjonsnr. X00588) og metionin 399 (FGR R1-reseptor, Genbankaksesjonsnr. X51803) bli klonet og uttrykt på lignende måte.
For ekspresjon av cFIt tyrosinkinaseaktivitet ble Sf21 -celler infisert med plakk-rent cFIt rekombinant virus ved en multiplisitet for infeksjon på 3, og høstet 48 timer senere. Høstede celler ble vasket med iskald forfatbufret saltvannsløs-ning (PBS) (10 mM natriumfosfat pH 7,4, 138 mM natriumklorid, 2,7 mM kalium-klorid), og deretter resuspendert i iskald HNTG/PMSF (20 mM Hepes pH 7,5,150 mM natriumklorid, 10 % volum/volum glyserol, 1 % volum/volum Triton X100,1,5 mM magnesiumklorid, 1 mM etylenglykolbis(Paminoetyleter)N,N,N,,N<l->tetraeddik-syre (EGTA), 1 mM PMSF (fenylmetylsulfonylfluorid); PMSF blir tilsatt like før an-vendelsen fra et friskt dannet 10 mM løsning i metanol( ved anvendelse av 1 ml HNTG/PMSF per 10 millioner celler. Suspensjonen ble sentrifugert i 10 minutter ved 13 000 rpm ved 4 °C, og supernatanten (enzymstamløsning) ble fjernet og lagret i alikvoter ved -70 °C. Hver ny batch av stamenzym ble titrert i analysen ved fortynning med enzymfortynningsmiddel (100 mM Hepes pH 7,4, 0,2 mM natrium-ortovanadat, 0,1 % volum/volum Triton X100, 0,2 mM ditiotreitol). For en typisk batch blir stamenzymet fortynnet 1 i 2000 med enzymfortynningsmiddel, og 50 uJ fortynnet enzym blir også anvendt for hver analyse.
En stamløsning for substratløsning ble dannet fra en tilfeldig kopolymer inneholdende tyrosin, for eksempel Poly (Glu, Ala, Tyr) 6:3:1 (Sigma P3899), lagret som 1 mg/ml stamløsning i PBS ved -20 °C og fortynnet 1 i 500 med PBS for platebelegging.
På dagen før analysen ble 100 ml fortynnet substratløsning dispergert inn i alle brønnene til analyseplater (Nunc maxisorp 96-brønns immunoplater) som ble forseglet og latt stå over natten ved 4 °C.
På dagen for analysen ble substratløsningen fjernet, og analyseplatebrøn-ner ble vasket én gang med PBST (PBS inneholdende 0,05 % volum/volum Tween 20) og én gang med Hepes pH 7,4.
Testforbindelser ble fortynnet med 10 % dimetylsulfoksyd (DMSO), og 25 uJ fortynnet forbindelse ble overført til brønnene i vaskede analyseplater. "Totale" kontrollbrønner inneholdt 10 % DMSO i stedet for forbindelse. Tjuefem mikroliter 40 mM mangan(ll)klorid inneholdende 8 |iM adenosin-5'-trifosfat (ATP) ble tilsatt til alle testbrønnene, med unntakelse av at "blank" kontrollbrønnene som inneholdt mangan(ll)klorid uten ATP. For å binde reaksjonene ble 50 uJ av friskt, fortynnet enzym tilsatt til hver brønn, og platene ble inkubert ved romtemperatur i 20 minutter. Væsken ble deretter fjernet, og brønnene ble vasket to ganger med PBST. Hundre mikroliter mus IgG antifosfotyrosinantistoff (Upstate Biotechnology Inc., produkt 05 - 321) fortynnet 1 i 6000 med PBST inneholdende 0,5 % vekt/volum bovint serumalbumin (BSA) ble tilsatt til hver brønn, og platene ble inkubert i 1 time ved romtemperatur før fjerning av væsken og vasking av brønnene to ganger med PBST. Hundre mikroliter av pepperrotperoksydase (HRP-) -koblet saue an-timus lg antistoff (Amersham produkt NXA 931), fortynnet 1 til 500 med PBST inneholdende 0,5 % vekt/volum BSA ble tilsatt, og platene ble inkubert i 1 time ved romtemperatur før fjerning av væsken og vasking brønnene to ganger med PBST. Hundre mikroliter 2,-2'-azino-bis(3-etylbenztiazolin-6-sulfonsyre) (ABTS) -løsning, friskt dannet ved anvendelse av en 50 mg ABTS-tablett (Boehringer 1204 521) i 50 ml frisk dannet 50 mM fosfatcitratbuffer pH 5,0 + 0,03 % natriumperborat (laget med 1 fosfatcitratbuffer med natriumperborat (PCSB) -kapsel (Sigma P4922) per 100 ml destillert vann) ble tilsatt til hver brønn. Platene ble deretter inkubert i 20 - 60 minutter ved romtemperatur, helt til verdien for optisk tetthet til "total" kontroll-brønnene, målt ved 405 nm ved anvendelse av et plateavlesningsspektrofotome-ter, var omtrent 1,0. "Blank" (uten ATP) og "total" (uten forbindelse) kontrollverdier ble anvendt for å bestemme fortynningsområdet til testforbindelsen, som ga 50 % inhibisjon av enzymaktiviteten.
( b) In vivo HUVEC proliferasionsanalvse
Denne analysen bestemmer evnen som en testforbindelse har til å inhibere vekstfaktorstimulert proliferasjon av humane umbilicalvene endotelialceller
(HUVEC).
HUVEC-celler ble isolert i MCDB 131 (Gibco BRL) + 7,5 % volum/volum føtalt kalveserum (FCS), og ble platet ut (ved føring 2 til 8) i MCDB 131+2 % volum/volum FCS + 3 ug/ml heparin + 1 jig/ml hydrokortison, ved en konsentra-sjon på 1000 celler/brønn i 96-brønns plater. Etter et minimum på 4 timer ble de dosert med hensiktsmessig vekstfaktor (dvs. VEGF 3 ng/ml, EGF 3 ng/ml eller b-FGF 0,3 ng/ml) og forbindelse. Kulturene ble deretter inkubert i 4 dager ved 37 °C med 7,5 % C02. På dag 4 ble kulturen pulset med 1 u.Ci/brønn tritert tymidin (Amersham produkt TRA 61) og inkubert i 4 timer. Cellene ble høstet ved anvendelse av en 96-brønns platehøster (Tomtek), og deretter analysert for inkorporering av tritium med en Beta platefeller. Inkorporering av radioaktivitet inn i cellene, uttrykt som cpm, ble anvendt for å måle inhibisjon av vekstfaktorstimulert cellepro-liferasjon til forbindelsene.
( c) In vivo fast tumor svkdomsmodell
Denne testen måler kapasiteten som forbindelsene har til å inhibere fast tumorvekst.
CaLu-6 tumorxenografter ble etablert i flankene til hunn-atymiske Swiss nu/ nu mus ved subkutan injeksjon av 1 x 10<6> CaLu-6-celler/mus i 100 uJ av en 50 % (volum/volum) løsning av Matrigel i serumfritt kulturmedium. Ti dager etter cel-lulær implantering ble musene allokert til grupper på 8 -10 for å oppnå sammen-lignbare verdier av grupper. Tumorene ble målt ved anvendelse av vernier caliper og volumene ble beregnet som ( I x v) x V(7 x v) x ( n x 6), hvor I er lengste diameter og v er diameteren vinkelrett til den lengste. Testforbindelser ble administrert oralt én gang daglig i minimalt 21 dager, og kontrolldyrene mottok fortynningsmidlet til forbindelsen. Tumorer ble målt to ganger hver uke. Nivået av vekstinhibisjon ble beregnet ved sammenligning av det gjennomsnittlige tumorvolumet til kontroll-gruppen mot behandlingsgruppen, ved anvendelse av en Student T-test, og/eller en Mann-Whitney Rank Sum-test. Den inhibitoriske effekten av forbindelsesbe-handlingen ble betraktet å være signifikant når p > 0,05.
Til tross for at de farmakologiske egenskapene til forbindelsene med formel I varierer med strukturell forandring generelt, kan aktiviteten som forbindelsene med formel I har bli demonstrert ved følgende konsentrasjoner, eller doser, i én eller flere av ovennevnte tester (a) og (b): Test (a):- IC5o i området for eksempel > 10 uM;
Test (b):- IC5o i området for eksempel > 10 u.M;
For eksempel i test (a), hadde eksempel 1 en IC5o på 0,015 - 0,05 u.M ved anvendelse av KDR-reseptoren.
Ifølge et ytterligere aspekt av oppfinnelsen er det tilveiebrakt en farmasøy-tisk sammensetning som omfatter en forbindelse med formel I som definert ovenfor, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, i assosiasjon med en farmasøytisk akseptabel eksipient, eller en bærer.
Sammensetningen kan være i en form egnet for oral administrering, for eksempel som en tablett eller kapsel, for parenteral injeksjon (inkludert intravenøs, subkutan, intramuskulær, intravaskulær eller infusjon) for eksempel som en steril løsning, suspensjon eller emulsjon, for topisk administrering, for eksempel som en salvé eller en krem, eller for rektal administrering, for eksempel som en supposi-torie. Generelt kan ovennevnte sammensetning bli dannet på konvensjonell måte ved anvendelse av konvensjonelle eksipienter.
Sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse blir fortrinnsvis presen-tert i enhetsdoseringsform. Forbindelsen vil normalt bli administrert til et varmblodig dyr i en enhetsdose innefor området 5 - 5000 mg per kvadratmeter kropps-areal til dyret, dvs. omtrent 0,1 -100 mg/kg. En enhetsdose i området på for eksempel 1-100 mg/kg, fortrinnsvis 1 - 50 mg/kg, kommer i betrakting og dette gir normalt en terapeutisk effektiv dose. En enhetsdoseform, så som en tablett eller en kapsel, vil vanligvis inneholde for eksempel 1 - 250 mg av aktiv ingrediens.
Det er videre beskrevet anvendelse av en forbindelse ifølge formel I som definert i krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for fremstilling av et medikament for anvendelse i dannelsen av en antiangiogen og/eller vaskulær permeabilitetsreduserende effekt i et varmblodig dyr, så som et menneske.
Vi har oppdaget at forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse inhiberer VEGF-reseptortyrosinkinaseaktiviteten, og er derfor av interesse for deres antiangiogene effekter og/eller deres evne til å forårsake en reduksjon i vaskulær permeabilitet.
Som angitt ovenfor vil størrelsen av dosen som er nødvendig for terapeutisk eller profylaktisk behandling av en spesiell sykdomstilstand nødvendigvis variere avhengig av verten som blir behandlet, administreringsveien, og hvor alvorlig sykdommen som blir behandlet er. Det er foretrukket at en daglig dose i området 1 - 50 mg/kg blir anvendt. Derimot vil den daglige dosen nødvendigvis bli variert avhengig av verten som blir behandlet, den spesielle administreringsveien, og hvor alvorlig sykdommen som blir behandlet er. Følgelig kan optimal dosering bli bestemt av den som behandler en hvilken som helst spesiell pasient.
Den antiangiogene og/eller vaskulære permeabilitetsreduserende behandling definert ovenfor, kan anvendes som eneste terapi, eller kan innbefatte, i tillegg til en forbindelse ifølge oppfinnelsen, én eller flere andre forbindelser og/eller be-handlinger. En slik samlet behandling kan bli oppnådd ved samtidig, sekvensiell eller separat administrering av de individuelle komponentene ved behandlingen. Innen området medisinsk onkologi er det normal praksis å anvende en kombina-sjon av forskjellige former for behandling for å behandle hver pasient med cancer. Innen medisinsk onkologi kan andre komponenter ved slik samlet behandling i tillegg til antiangiogen og/eller vaskulær permeabilitetsreduserende behandling definert ovenfor være: kirurgi, radioterapi eller kjemoterapi. Slik kjemoterapi kan omfatte tre hovedkategorier av terapeutisk middel: (i) andre antiangiogene midler som virker ved forskjellige mekanismer i forhold til de som er definert ovenfor (for eksempel linomid, inhibitorer av integrin ocvP3-funksjon, angiostatin, radoksin thalidomid), og som innbefatter vaskulære, målsøkende midler (for eksempel kombrestatinfosfat og vaskulærskadelige midler beskrevet i internasjonal patentsøknad, publikasjonsnr. WO 99/02166, og hele beskrivelsen av dette dokumentet er inkorporert heri som referanse (for eksempel N-acetylkolkinol-O-fosfat)); (ii) cytostatiske midler, så som antiøstrøgener (for eksempel tamoksifen, toremifen, raloksifen, droloksifen, idoksyfren ), progestogener (for eksempel me-gestrolacetat), aromataseinhibitorer (for eksempel anastrozol, letrazol, vorazol, eksemestan), antiprogestogener, antidrogener (for eksempel flutamid, nilutamid, bikalutamid, cyproteronacetat), LHRH-agonister og -antagonister (for eksempel goserelinacetat, luprolid), inhibitorer av testosteron 5a-dihydroreduktase (for eksempel finasterid), anti-invasjonsmidler (for eksempel metallproteinaseinhibitorer
som marimastat, og inhibitorer av urokinaseplasminogenaktivatorreseptorfunksjon) og inhibitorer av vekstfaktorfunksjon, (slike vekstfaktorer innbefatter for eksempel en blodplateavledet vekstfaktor og hepatocyttvekstfaktor, idet slike inhibitorer innbefatter vekstfaktorantistoffer, vekstfaktorantistoffer, tyrosinkinaseinhibitorer og serin/treoninkinaseinhibitorer); og
(iii) antiproliferative/antineoplastiske medikamenter og kombinasjoner derav, som anvendt innen medisinsk onkologi, så som antimetabolitter (for eksempel antifolater som metotreksat, fluorpyrimidiner som 5-fluoruracil-, purin- og adenosinanaloger, cytosinarabinosid); antitumorantibiotika (for eksempel antra-cykliner som doksorubicin, danomycin, epirubicin og idarubicin, mitomycin-C, dac-tinomycin, mitramycin); platinaderivater (for eksempel cisplatin, karboplatin); alky-leringsmidler (for eksempel nitrogensennep, melfalan, klorambucil, busulfan,
cyklofosfamid, ifosfamid, nitrosoureaer, tiotepa); antimitotiske midler (for eksempel vinkaalkaloider som vinkristin, og taksoider som taksol, taksoter); topoisomerase-inhibitorer (for eksempel epipodofyllotoksiner som etoposid og teniposid, amsa-krin, topotekan, og også irinotekan); også enzymer (for eksempel asparaginase); og tymidylatsyntaseinhibitorer (for eksempel raltitreksed);
og ytterligere typer av kjemoterapeutiske midler innbefatter:
(iv) biologiske responsmodifiserende midler (for eksempel interferon); og
(v) antistoffer (for eksempel edrekolomab
For eksempel kan en slik samlet behandling bli oppnådd ved samtidig, sekvensiell eller separat administrering av en forbindelse ifølge formel I som definert ovenfor, og et vaskulært, målsøkende middel beskrevet i WO 99/02166, så som N-acetylkolchinol-O-fosfat (eksempel 1 i WO 99/02166).
Som angitt ovenfor er forbindelsene definert i foreliggende oppfinnelse av interesse for deres antiangiogene og/eller vaskulære permeabilitetsreduserende effekter. Slike forbindelser ifølge oppfinnelsen er ventet å være nyttige innen en rekke sykdomstilstander som innbefatter cancer, diabetes, psoriasis, revmatoid artritt, Kaposis sarkom, haemangiom, akutte og kroniske nefropatier, aterom, arte-rien restenose, autoimmune sykdommer, akutt inflammasjon omfattende arrdannelse og adhesjoner, endometriose, feilfunksjonen uterinblødning og okulære sykdommer med retinal karproliferasjon. Slike forbindelser ifølge oppfinnelsen er spesielt ventet å fordelaktig redusere veksten av primære og tilbakevendende faste tumorer til for eksempel tarm, bryst, prostata, lunger og hud. Slike forbindelser ifølge oppfinnelsen er spesielt ventet å inhibere veksten av de primære og tilbakevendende faste tumorer som er assosiert med VEGF, spesielt de tumorer som i betydelig grad er avhengig av VEGF for deres vekst og spredning, inkludert for eksempel visse tumorer i tarm, bryst, prostata, lunge, vulva og hud.
Det er underforstått at når angivelsen "eter" blir anvendt i beskrivelsen, så referer det til dietyleter.
Oppfinnelsen vil nå bli beskrevet i følgende eksempler hvor, dersom ikke annet er angitt: (i) operasjoner ble utført ved omgivelsestemperatur, dvs. i området 17 til 25 °C, og under en atmosfære av en inert gass, så som argon, dersom ikke annet er angitt; (ii) avdamping ble utført ved roterende avdamping i vakuum, og opp-arbeidingsprosedyrer ble utført etter fjerning av gjenværende faststoffer ved filtrering; (iii) kolonnekromatografi (ved flash-prosedyre) og middelsvæskekroma-tografi (MPLC) ble utført på Merck Kieselgel-silika (artikkelnr. 9385) eller Merck Lichroprep RP-18 (artikkelnr. 9303) reversert fasesilika oppnådd fra E. Merck, Darmstadt, Tyskland, eller høytrykksvæskekromatografi (HPLC) ble utført på C18 revers fasesilika, for eksempel på en Dynamax C-18 60 Å preparativ reversert fa-sekolonne; (iv) utbytter, når til stede, er gitt kun for illustrasjon, og er ikke nødven-digvis de maksimalt oppnåelige; (v) generelt har sluttproduktene med formel I tilfredsstillende mikroana-lyser, og deres strukturer ble bekreftet ved nukleær magnetisk resonans (NMR) og/eller massespektrale teknikker; fast-atom bombardement (FAB) massespekter-data ble oppnådd ved anvendelse av et Platform-spektrometer og, hvor hensikts-messig, ble enten positive ionedata, eller negative ionedata, samlet; NMR kjemis-ke skiftverdier ble målt på deltaskala [protonmagnetisk resonansspektrum ble bestemt ved anvendelse av et Varian Gemini 2000 spektrometer drevet ved en feltstyrke på 300 MHz, eller et Bruker AM300 spektrometer drevet ved en feltstyrke på 300 MHz); og følgende forkortelser er blitt anvendt: s, singlet; d, dublett; t, triplett, q, kvartett; m, multiplett; br, bredde; (vi) mellomproduktene ble ikke generelt fullstendig karakterisert, og ren-heten ble vurdert ved tynnsjiktskromatografi, HPLC, infrarød (IR) og/eller NMR-analyse; (vii) smeltepunkter er ukorrigerte og ble bestemt ved anvendelse av et Mettler SP62 automatisk smeltepunktapparatur, eller et oljebadapparatur; smeltepunkter for sluttproduktene ifølge formel I ble bestemt etter krystallisering fra et konvensjonelt organisk løsningsmiddel så som etanol, metanol, aceton, eter eller heksan, alene eller i samblanding; og
(viii) følgende forkortelser er blitt anvendt:
DMF N. N-dimetvlformamid
DMSO dimetylsulfoksyd
TFA trifluoreddiksyre
Golds reagens {dimetylaminometylenaminometylen)-dimetylammo-niumklorid, [3-(dimetylamino)-2-azaprop-2-en-1-yliden]dimetylammoniurnklorid}
Eksempel 1
4-( 4- brom- 2- fluorfenvlamino)- 7- r2- hvdroksv- 3-( 4- metvlpiperazin- 1-vQpropoksv1- 6- metoksv) kinazolin
En løsning av 7-[2-acetoksy-3-(4-metylpiprazin-1-yl)propoksy]-6-metoksy-4-klorkinazolin (103 mg, 0,25 mmol) og 2-fluor-4-bromanilin (52,7 mg, 0,28 mmol) i isopropanol (3 ml), ble oppvarmet ved 80 °C i 2 timer. Etter avkjøling ble eter (1 ml) tilsatt, og presipitatet ble filtrert og vasket med en blanding av isopropanol/eter (2/1), etterfulgt av eter (2 ml). Faststoffet ble suspendert i en løsning av metanol mettet med ammoniakk (5 ml), og blandingen ble omrørt i 20 timer ved omgivelsestemperatur. De flyktige stoffene ble fjernet under vakuum. Faststoffet ble triturert med eter, filtrert og tørket over natten under vakuum ved 50 °C. Faststoffet ble løst opp i metanol/metylenklorid (5/95), og eluert gjennom en isolute ® SPE-kolonne (NH2,10 g), ved anvendelse av metanol/metylenklorid (5/95). Fraksjoner inneholdende det ventede produktet ble kombinert og avdampet for å gi tittelproduktet (36 mg, 27 %).
MS-ESI: 520 [MH<+>]
<1>H NMR-spektrum (DMSO-d6): 2,1 (s, 3H); 2,15 - 2,5 (m, 10H); 3,9 (s, 3H); 3,9-4,0 (m, 2H);4,1 (m, 1H); 4,85 (brs, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,45 (dd, 1H); 7,6 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 9,5 (s, 1H).
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
En blanding av 2-amino-4-benzyloksy-5-metoksybenzamid (10 g, 0,04 mmol), (J. Med. Chem., 1977, bind 20,146 -149), og Golds reagens (7,4 g, 0,05 mmol) i dioksan (100 ml), ble omrørt og oppvarmet ved tilbakeløp i 24 timer. Natriumacetat (3,02 g, 0,037 mmol) og eddiksyre (1,65 ml, 0,029 mmol) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og den ble oppvarmet i ytterligere 3 timer. De flyktige stoffene ble fjernet ved avdamping, vann ble tilsatt til resten og faststoffet ble samlet ved filtrering, vasket med vann og tørket. Omkrystallisering fra eddiksyre ga 7-benzyloksy-6-metoksy-3,4-dihydrokinazolin-4-on (8,7 g, 84 %).
Natriumhydrid (1,44 g av en 60 % suspensjon i mineralolje, 36 mmol) ble tilsatt i porsjoner over 20 minutter til en løsning av 7-benzyloksy-6-metoksy-3,4-dihydrokinazolin-4-on (8,46 g, 30 mmol) i DMF (70 ml), og blandingen ble omrørt i 1,5 time. Klormetylpivalat (5,65 g, 37,5 mmol) ble dråpevis tilsatt, og blandingen ble omrørt i 2 timer ved omgivelsestemperatur. Blandingen ble fortynnet med etylacetat (100 ml) og helt på is/vann (400 ml) og 2M saltsyre (4 ml). Det organiske laget ble separert og det vandige laget ekstrahert med etylacetat, kombinerte ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket (MgS04), og løsningsmidlet fjernet ved avdamping. Resten ble triturert med en blanding av eter og petroleumseter, og faststoffet ble samlet ved filterting og tørket under vakuum for å gi 7-benzyloksy-6-metoksy-3-((pivaloyloksy)metyl)-3,4-dihydrokinazolin-4-on (10 g, 84 %).
<1>H NMR-spektrum (DMSO-d6): 1,11 (s, 9H); 3,89 (m, 3H); 5,3 (s, 2H); 5,9 (s, 2H); 7,27 (s, 1H); 7,35 (m, 1H); 7,47 (t, 2H); 7,49 (d, 2H); 7,51 (s, 1H); 8,34 (s, 1H).
En blanding av 7-benzyloksy-6-metoksy-3-(pivaloyloksymetyl)-3,4-dihydro-kinazolin-4-on (7 g, 17,7 mmol) og 10 % palladium-på-karbonkatalysator (700 mg) i etylacetat (250 ml), DMF (50 ml, metanol (50 ml) og eddiksyre (0,7 ml) ble omrørt under hydrogen ved atmosfærisk trykk i 40 minutter. Katalysatoren ble deretter fjernet ved filtrering, og løsningsmidlet ble fjernet fra filtratet ved avdamping. Resten ble triturert med eter, samlet ved filtrering og tørket under vakuum for å gi 7-hydroksy-6-metoksy-3-(pivaloyloksymetyl)-3,4-dihydrokinazolin-4-on (4,36 g, 80
<1>H NMR-spektrum (DMSO-d6): 1,1 (s, 9H); 3,89 (s, 3H); 5,89 (s, 2H); 7,0 (s, 1H);7,48 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
En løsning av 7-hydroksy-6-metoksy-3-((pivaloyloksymetyl)-3,4-dihydro-kinazolin-4-on (15 g, 49 mmol), 1-brom-2,3-epoksypropan (6,3 ml, 73,5 mmol), kaliumkarbonat (13,5 g, 98 mmol) i DMF (150 ml), ble omrørt ved 60 °C i 1 time, etterfulgt av 2 timer ved 80 °C. Etter avkjøling ble blandingen helt på is/vann (600 ml). Presipitatet ble filtrert, vasket med vann, etterfulgt av eter. Faststoffet ble tørket over natten under vakuum for å gi 7-(2,3-eposypropoksy)-6-metoksy-3-(pivaloyloksymetyl)-3,4-dihydrokinazolin-4-on (17,3 g, 98 %).
MS-ESI: 385 [MNa<+>]
<1>H NMR-spektrum (DMSO-d6): 1,15 (s, 9H); 2,75 (m, 1H); 2,9 (t, 3H); 3,4 (m, 1H); 3,9 (s, 3H); 3,97 (dd, 1H); 4,52 (dd, 1H); 5,9 (s, 2H); 7,2 (s, 1H); 7,52 (s, 1H); 8,35 (s, 1H).
En løsning av 7-(2,3-eposypropoksy)-6-metoksy-(pivaloyloksymetyl)-3,4-di-hydrokinazolin-4-on (5 g, 13,8 mmol) og N-metylpiperazin (1,7 ml) i kloroform (70 ml), ble tilbakestrømmet i 21 timer. Etter avkjøling ble blandingen helt på en ko-lonne av silika og eluert med metanol/metylenklorid/etylacetat (5/45/50), etterfulgt av (8/42/50), etterfulgt av metanol (mettet med ammoniakk) /metylenklorid/metanol (5/45/50), etterfulgt av (8/42/50). Fraksjoner inneholdende det ventede produktet ble kombinert, og de flyktige stoffene ble fjernet under vakuum. Det faste stoffet ble triturert med eter, filtrert, vasket med eter og tørket under vakuum for å gi 7-[2-hydroksy-3-(4-metylpiprazin-1-yl)propoksy]-6-metoksy-3-(pivaloyoksymetyl)-3,4-dihydrokinazolin-4-on (4,8 g, 75 %).
<1>H NMR-spektrum (DMSO-d6): 1,1 (s, 9H); 2,15 (s, 3H); 2,2 - 2,55 (m, 10H); 3,9 (s, 3H); 3,95 - 4,02 (m, 2H); 4,15 (d, 1H); 4,95 (br s, 1H); 5,9 (s, 2H); 7,2 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 8,32 (s, 1H).
En løsning av 7-[2-hydroksy-3-(4-metylpiprazin-1-yl)propoksy]-6-metoksy-3-(pivaloyoksymetyl)-3,4-dihydrokinazolin-4-on (4,3 g, 9,3 mmol) i metanol mettet med ammoniakk (100 ml), ble omrørt i 2 dager ved omgivelsestemperatur. De flyktige stoffene ble fjernet under vakuum, og resten ble triturert med eter, filtrert, vasket med eter og tørket under vakuum for å gi 7-(2-hydroksy-3-(4-metylpiperazin-1 -yl)propoksy)-6-metoksykinazolidin-4-on (3,4 g, kvant.).
<1>H NMR-spektrum (DMSO-d6): 2,15 (s, 3H); 2,2 - 2,6 (m, 10H); 3,9 (s, 3H); 4,05 (d, 2H);4,15(m, 1H);4,9 (brs, 1H);7,15(s, 1H); 7,45 (s, 1H);8,0 (s, 1H).
En løsning av 7-[2-hydroksy-3-(4-metylpiprazin-1-yl)propoksy]-6-metoksy-kinazolin-4-on (1,2 g, 3,3 mmol) og eddiksyreanhydrid (670 uJ) i eter (2 ml), ble omrørt i 10 minutter ved omgivelsestemperatur. Eter (2 ml) ble ytterligere tilsatt, etterfulgt av eddiksyreanhydrid (670 jil). Etter omrøring i 1 time ved omgivelsestemperatur ble vann (305 jxl) tilsatt, og omrøringen ble fortsatt i 1,5 time. Blandingen ble fordelt mellom metylenklorid og mettet natriumbikarbonat. Det organiske laget ble separert og det vandige laget ble ytterligere ekstrahert med metylenklorid. De organiske lagene ble kombinert, tørket (MgS04) og avdampet. Faststoffet ble triturert med eter, filtrert, vasket med eter og tørket under vakuum for å gi 7-[2-acetoksy-3-(4-metylpiprazin-1 -yl)propoksy]-6-metoksykinazolin-4-on (0,93 g, 72 %).
MS-ESI: 391 [MH]+
<1>H NMR-spektrum (DMSO-d6): 2,0 (s, 3H); 2,12 (s, 3H); 2,3 (br s, 4H); 2,4 - 2,7 (m, 6H); 3,9 (s, 3H); 4,3 (m, 2H); 5,3 (m, 1H); 7,2 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 8,0 (s, 1H); 12,07 (br s, 1H).
En løsning av 7-[2-acetoksy-3-(4-metylpiprazin-1-yl)propoksy]-6-metoksy-kinazolin-4-on (930 mg, 2,4 mmol) i tionylklorid (10 ml) inneholdende DMF (150 uJ), ble oppvarmet ved 80 °C i 5 timer. De flyktige stoffene ble fjernet under vakuum, og resten ble azeotropbehandlet med toluen. Faststoffet ble fordelt mellom metylenklorid og vann, og pH til det vandige laget ble justert til 7 med fast natriumbikarbonat. Det organiske laget ble separert, vasket med saltvann, tørket (MgS04) og avdampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi, eluerende med metylenklorid/metanol mettet med ammoniakk (95/5). Fraksjoner inneholdende det ventede produktet ble kombinert, og de flyktige stoffene ble fjernet under vakuum for å gi 7-[2-acetoksy-3-(4-metylpiprazin-1-yl)propoksy]-6-metoksy-4-klorkinazolin (859 mg, 88 %).
MS-ESI: 391 [MH<+>]
<1>H NMR-spektrum (DMSO-d6): 2,02 (s, 3H); 2,13 (s, 3); 2,2 - 2,35 (m, 4H); 2,35 - 2,6 (m, 4H); 2,6 (m, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,2 (m, 2H); 5,35 (m, 1H); 7,41 (s, 1H); 7,53 (s, 1H); 8,51 (s, 1H).
Eksempel 2
4-( 4- klor- 2- fluorfenvlamino)- 7- r2- hvdroksv- 3-( pvrrolidin- 1- vnpropoksv1-6- metoksv) kinazolin
En løsning av 4-(4-klor-2-fluorfenylamino)-7-(2,3-epoksypropoksy)-6-metoksykinazolin (56 mg, 0,15 mmol) og pyrrolidin (26 mg, 0,37 mmol) i en blanding av kloroform (500 og etanol (500 uJ), ble omrørt ved 40 °C i 5 timer. Metylenklorid (10 ml) ble tilsatt, og blandingen ble helt på silika og eluert med metylenklorid, etterfulgt av metylenklorid/metanol (98/2), etterfulgt av metylenklorid/metanol mettet med ammoniakk (97/3) og (95/5). Fraksjoner inneholdende det ventede produktet ble kombinert, og de flyktige stoffene ble fjernet under vakuum. Resten ble triturert med 6,2 N eterholdig hydrogenklorid (25 uJ). Presipitatet ble filtrert og tørket under vakuum for å gi tittelproduktet som hydrokloridet (31,5 mg, 41 %).
MS-ESI: 447 [MH]<+>
<1>H NMR-spektrum (DMSO-d6, CF3COOD): 1,85 - 2,1 (m, 4H); 3,1 - 3,2 (m, 2H); 3,38 (d, 2H); 3,6 - 3,7 -m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,25 (d, 2H); 4,4 (t, 1H); 7,43 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,6 - 7,7 (m, 2H); 8,2 (s, 1H); 8,9 (s, 1H).
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
En løsning av 7-benzyloksy-4-klor-6-metoksykinazolin (1,2 g, 4 mmol)
(fremstilt for eksempel som beskrevet i WO 00/47212, eksempel 1) og 4-klor-2-fluoranilin (444 (il, 4 mmol) i 2-propanol (40 ml), ble tilbakestrømmet i 1,5 time. Etter avkjøling ble presipitatet samlet ved filtrering, vasket med 2-propanol og deretter eter, og tørket under vakuum for å gi 7-benzyloksy-4-(4-klor-2-fluorfenyl-amino)-6-metoksykinazolin-hydroklorid (1,13 g, 64 %).
Sm.p.: 239 - 242 °C.
<1>H NMR-spektrum (DMSO-d6): 4,0 (s, 3H); 5,36 (s, 2H); 7,39 - 7,52 (m, 9H); 8,1 (s, 1H);8,75 (s, 1H).
MS-ESI: 410 [MH]<+>
En løsning av 7-benzyloksy-4-(4-klor-2-fluofrenylamino)-6-metoksykinazolin-hydroklorid (892 mg, 2 mmol) i TFA (10 ml) ble tilbakestrømmet i 50 minutter. Etter avkjøling ble blandingen helt på is. Presipitatet ble samlet ved filtrering, opp-løst i metanol (10 ml) og gjort basis til pH 11 med vandig ammoniakk. Etter kon-sentrering ved avdamping ble faststoffproduktet samlet ved filtrering, vasket med vann og deretter eter, og tørket under vakuum for å gi av 4-(4-klor-2-fluorfenyl-amino)-7-hydroksy-6-metoksykinazolin som et gult faststoff (460 mg, 72 %).
Sm.p.: 141 -143 °C.
<1>H NMR-spektrum (DMSO-d6): 3,95 (s, 3H); 7,05 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,54 - 7,59 (m, 2H); 7,78 (s, 1H); 8,21 (s, 1H).
MS-ESI: 320 - 322 [MH]<+>
Til en løsning av 7-hydroksy-6-metoksy-4-(2-fluor-4-klorfenylamino)kinazolin (5,56 g, 17,4 mmol) i DMF (100 ml) inneholdende kaliumkarbonat (4,8 g, 34,8
mmol), ble det tilsatt 1-brom-2,3-epoksypropan (1,49 ml, 17,4 mmol). Blandingen ble omrørt ved 60 °C i 3 timer. Etter avkjøling ble vann (400 ml) tilsatt. Presipitatet ble filtrert og tørket under vakuum ved 60 °C i 2 timer over P2O5. Produktet ble renset ved kolonnekromatografi eluerende med metylenklorid, etterfulgt av metylenklorid/metanol mettet med ammoniakk 98/2. Fraksjoner inneholdende det ventede produktet ble kombinert og avdampet for å gi 4-(4-klor-2-fluorfenylamino)-7-(2,3-epoksypropoksy)-6-metoksykinazolin (2,82 g, 43 %).
MS-ESI: 376 - 378 [MH]<+>
<1>H NMR-spektrum (DMSO-d6): 2,8 (m, 1H); 2,92 (m, 1H); 3,45 (m, 1H); 3,98 (s, 3H); 4,02 (m, 1H); 4,55 (dd, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,5 - 7,65 (m, 2H); 7,85 (s, 1H); 8,4 (s, 1H); 9,6 (br s, 1H).
Eksempel 3
4-( 4- klor- 2- fluorfenvlamino)- 7- r2- hvdroksv- 3-( 4- metvlpiperazin- 1-vnpropoksv1- 6- metoksv) kinazolin
4-(4-klor-2-fluorfenylamino)-7-(2,3-epoksypropoksy)-6-metoksykinazolin (56 mg, 0,15 mmol) ble omsatt med metylpiperazin (37 mg, 0,37 mmol) ved anvendelse av en lignende prosedyre som den beskrevet i eksempel 2. Tittelforbindelsen ble isolert som fri base (45 mg, 63 %) etter kolonnekromatografi og avdamping av de flyktige stoffene.
MS-ESI: 476 [MH]<+>
<1>H NMR-spektrum (DMSO-d6): 2,15 (s, 3H); 2,2 - 2,6 (m, 10H); 3,45 (m, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,05 (m, 2H); 4,2 (m, 1H); 4,92 (d, 1H); 7,22 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,5 - 7,65 (m, 2H); 7,8 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,55 (s, 1H).
Eksempel 4
4-( 4- klor- 2- fluorfenvlamino)- 7-( 2- hvdroksv- 3-( morfolino) propoksv)- 6-metoksv) kinazolin
4-(4-klor-2-fluorfenylamino)-7-(2,3-epoksypropoksy)-6-metoksykinazolin (56 mg, 0,15 mmol) ble omsatt med morfolin (32 mg, 0,37 mmol) ved anvendelse av en lignende prosedyre som den beskrevet i eksempel 2 for å gi tittelforbindelsen som hydrokloridet (17,5 mg, 22 %) etter saltdannelse.
MS-ESI: 463 [MH]+
<1>H NMR-spektrum (DMSO-d6): 3,12 (m, 4H); 3,4 (m, 2H); 3,8 (m, 4H); 4,0 (s, 3H); 4,2 (m, 2H); 4,3 - 4,4 (br s, 1H); 7,28 (s, 1H); 7,38 (d, 1H); 7,5 - 7,65 (m, 2H); 7,9 (s, 1H); 8,4 (s, 1H); 8,9 - 9,1 (br s, 1H); 9,7 (br s, 1H).
Eksempel 5
4-( 4- brom- 2- fluorfenvlamino)- 7- r2- hvdroksv- 3-( tiazolidin- 3-vl) propoksv1- 6- metoksv) kinazolin
Tiazolidin (53 mg, 0,6 mmol) ble tilsatt en løsning av 4-(4-brom-2-fluorfenyl-amino)-7-(2,3-epoksypropoksy)-6-metoksykinazolin (100 mg, 0,24 mmol) i en blanding av etanol (1 ml) og kloroform (1 ml). Blandingen ble omrørt ved 40 °C i 24 timer. Metylenklorid (20 ml) ble tilsatt og blandingen ble helt på en isolute® - kolonne av silika, og eluert med metylenklorid (15 ml), etterfulgt av metylenklorid/- etylacetat/metanol (48/50/2) (60 ml), etterfulgt av metylenklorid/etylacetat/metanol mettet med ammoniakk (46/50/4) (90 ml) og av (42/50/8) (150 ml). Fraksjoner inneholdende det ventede produktet ble kombinert, og de flyktige stoffene ble fjernet under vakuum. Resten ble fortynnet med isopropanol (2 ml), og 6N hydrogenklorid i isopropanol (25 ul) ble tilsatt. Presipitatet ble filtrert og vasket med eter og tørket under vakuum, for å gi tittelforbindelsen som hydrokloridet (65 mg, 48 %).
MS-ESI: 509-511 [MH]<+>
<1>H NMR-spektrum (DMSO-d6, CF3COOD): 3,25 (m, 2H); 3,4 - 3,6 (m, 2H); 3,6 - 3,9 (br m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,25 (s, 2H); 4,4 - 4,5 (m, 1H); 4,5 - 4,6 (m, 2H); 7,42 (s, 1H); 7,5 - 7,62 (m, 2H); 7,8 (d, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,9 (s, 1H).
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
En løsning av 7-benzyloksy-4-klor-6-metoksykinazolin (8,35 g, 27,8 mmol) og 4-brom-2-fluoranilin (5,65 g, 29,7 mmol) i 2-propanol (200 ml), ble oppvarmet ved tilbakeløp i 4 time. Resulterende presipitat ble samlet ved filtrering, vasket med 2-propanol og deretter eter, og tørket under vakuum for å gi 7-benzyloksy-4-(4-brom-2-fluorfenylamino)-6-metoksykinazolin-hydroklorid (9,46 g, 78 %).
<1>H NMR-spektrum (DMSO-d6, CD3COOD): 4,0 (s, 3H); 5,37 (s, 2H); 7,35 - 7,5 (m, 4H); 7,52 - 7,62 (m, 4H); 7,8 (d, 1H); 8,14 (9s, 1H); 8.79 (s, 1H).
MS-ESI: 456 [MH]<+>
En løsning av 7-benzyloksy-4-(4-brom-2-fluofrenylamino)-6-metoksykinazolin-hydroklorid (9,4 g, 19,1 mmol) i TFA (90 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 50 minutter. Etter avkjøling ble blandingen helt på is. Det resulterende presipitat ble samlet ved filtrering og oppløst i metanol (70 ml). Løsningen ble justert til pH 9 - 10 med konsentrert, vandig ammoniakkløsning. Blandingen ble konsentrert til det halve av det opprinnelige volumet ved avdamping. Resulterende presipitat ble samlet ved filtrering, vasket med vann og deretter eter, og tørket under vakuum for å gi av 4-(4-brom-2-fluorfenylamino)-7-hydroksy-6-metoksykinazolin som et gult faststoff (5,66 g, 82 %).
<1>H NMR-spektrum (DMSO-d6, CD3COOD): 3,95 (s, 3H); 7,09 (s, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,54 (t, 1H); 7,64 (d, 1H); 7,79 (s, 1H); 8,31 (, 1H).
MS-ESI: 366 [MH]<+>
Ved anvendelse av en lignende prosedyre som den beskrevet i eksempel 2 for fremstilling av 4-(4-klor-2-fluorfenylamino)-7-(2,3-epoksypropoksy)-6-metoksy-kinazolin, ble 7-hydroksy-6-metoksy-4-(2-fluor-4-bromfenylamino)kinazolin (6 g, 16,5 mmol) omsatt med 1-brom-2,3-epoksypropan (1,7 ml, 19,8 mmol) i DMF (50 ml) i nærvær av kaliumkarbonat (4,55 g, 3,3 mmol) og renset som beskrevet for å gi 4-(4-brom-2-fluorfenylamino)-7-(2,3-epoksypropoksy)-6-metoksykinazolin (1,8 g, 26 %).
MS-ESI: 420 - 422 [MH]<+>
<1>H NMR-spektrum (DMSO-d6): 2,75 (m, 1H); 2,9 (m, 1H); 3,42 (m, 1H); 3,97 (s, 3H); 4,02 (m, 1H); 4,55 (dd, 1H); 7,22 (s, 1H); 7,48 (d, 1H); 7,52 (dd, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,82 (s, 1H); 8,37 (s, 1H); 9,58 (s, 1H).
HPLC retensjonstid (min.): 3,20
HPLC retensjonstid ble målt som følger:
TSK gel Super ® ODS 2 (im 4,6 mm x 5 cm - eluerende med en lineær gra-dient på 0 % til 100 % CH3CN i vann inneholdende 0,1 % TFA over 7 min. - Strøm-ningsrate: 1,4 ml/min. - deteksjon U.V. (254 nm) og LDD. Prøver blir oppløst i 1 dråpe DMSO og fortynnet med vann.
Eksempel 6
4-(4-brom-2-fluorfenylamino)-7-(2,3-epoksypropoksy)-6-metoksykinazolin (fra eksempel 5) (100 mg, 0,24 mmol) ble omsatt med hensiktsmessig amin ved anvendelse av en lignende prosedyre som den beskrevet i eksempel 5, for å gi forbindelsene beskrevet i tabell I.
(a) 4-(4-brom-2-fluofrenylamino)-7-(2,3-epoksypropoksy)-6-metoksykinazolin ble omsatt med 3-pyrrolin (41 mg) for å gi 4-(4-brom-2-fluorfenylamino)-7-[2-hydroksy-3-(3-pyrrolin-1-yl)-propoksy]-6-metoksykinazolin-hydroklorid. <1>H NMR-spektrum (DMSO-d6, CF3COOD): 3,45 - 3,55 (m, 2H); 4,01 (s,3H); 4,05 - 4,2 (m, 2H); 4,2 - 4,5 (m, 5H); 6,0 (s, 2H); 7,4 (s, 1H); 7,5 - 7,65 (m, 2H); 7,85 (d, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,9 (s, 1H). (b) 4-(4-brom-2-fluorfenylamino)-7-(2,3-epoksypropoksy)-6-metoksykinazolin ble omsatt med 1-(2-morfolinoetyl)piperazin (120 mg) for å gi 4-(4-brom-2-fluorfenylamino)-7-[2-hydroksy-3-(4-(2-morfolinoetyl)piperazin-1-yl)propoksy]-6-metoksykinazolin-hydroklorid. <1>H NMR-spektrum (DMSO-d6l CF3COOD): 3,2 - 3,8 (m, 18H); 3,9 (brs,4H); 4,08 (s, 3H); 4,3 (d, 2H); 4,55 (br s, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,52 - 7,65 (m, 2H); 7,8 (d, 1H); 8,22 (s, 1H); 8,9 (s, 1H). (c) 4-(4-brom-2-fluorfenylamino)-7-(2,3-epoksypropoksy)-6-metoksykinazolin ble omsatt med 1-(3-hydroksypropyl)piperazin (87 mg), (Chem. Pharm. Bull. 1994, 42(4), 963 - 71) for å gi 4-(4-brom-2-fluorfenylamino)-7-[2-hydroksy-3-(4-(3-hydroksypropyl-1-yl)piperazin-1-yl)propoksy]-6-metoksykinazolin-hydroklorid. <1>H NMR-spektrum (DMSO-d6, CF3COOD): 1,75 - 1,95 (m, 2H); 3,2 - 3,9 (m, 14H); 4,1 (s, 3H); 4,3 (s, 2H);4,5 - 4,6 (m, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,55 - 7,65 (m, 2H); 7,75 (d, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,85 (s, 1H). (d) 4-(4-brom-2-fluorfenylamino)-7-(2,3-epoksypropoksy)-6-metoksykinazolin ble omsatt med 1-(2-hydroksyetyl)piperazin (78 mg) for å gi 4-(4-brom-2-fluorfenylamino)-7-[2-hydroksy-3-(4-(2-hydroksyetyl)piperazin-1-yl)-propoksy]-6-metoksykinazolin-hydroklorid. <1>H NMR-spektrum (DMSO-d6, CF3COOD): 3,3 (br s, 2H); 3,3 - 3,9 (m, 12H); 4,1 (s, 3H); 4,25 (d, 2H); 4,55 (m, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,55 - 7,65 (m, 2H); 7,8 (d, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,9 (s, 1H). (e) 4-(4-brom-2-fluorfenylamino)-7-(2,3-epoksypropoksy)-6-metoksykinazolin ble omsatt med 1,2,3,6-tetrahydropyridin (50 mg) for å gi 4-(4-brom-2-fluor-fenylamino)-7-[2-hydroksy-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)-propoksy]-6-metoksy-kinazolin-hydroklorid. <1>H NMR-spektrum (DMSO-d6, CF3COOD): 3,25 - 3,5 (m, 5H); 3,5 - 3,65 (m, 1H); 3,75 (d, 1H); 3,95 (m, 1H); 4,02 (s, 3H); 4,25 (d, 2H); 4,5 (m, 1H); 5,8 (d, 1H); 5,95 (br s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,55 - 7,65 (m, 2H); 7,8 (d, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,9 (s, 1H). (f) 4-(4-brom-2-fluorfenylamino)-7-(2,3-epoksypropoksy)-6-metoksykinazolin ble omsatt med N-tertbutyl-N-metylamin (52 mg) for å gi 4-(4-brom-2-fluor-fenylamino)-7-[2-hydroksy-3-(N-tertbutyl-N-metylamino)-propoksy]-6-metoksy-kinazolin-hydroklorid. (g) 4-(4-brom-2-fluorfenylamino)-7-(2,3-epoksypropoksy)-6-metoksykinazolin ble omsatt med N-isopropyl-N-metylamin (44 mg) for å gi 4-(4-brom-2-fluor-fenylamino)-7-[2-hydroksy-3-(N-isopropyl-N-metylamino)-propoksy]-6-metoksy-kinazolin-hydroklorid. (h) 4-(4-brom-2-fluorfenylamino)-7-(2,3-epoksypropoksy)-6-metoksykinazolin ble omsatt med N-(iso-butyl)-N-metylamin (52 mg) for å gi 4-(4-brom-2-fluor-fenylamino)-7-[2-hydroksy-3-(N-isobutyl-N-metylamino)-propoksy]-6-metoksy-kinazolin-hydroklorid. (i) 4-(4-brom-2-fluorfenylamino)-7-(2,3-epoksypropoksy)-6-metoksykinazolin ble omsatt med N-(2-hydroksyetyl)-N-metylamin (52 mg) for å gi 4-(4-brom-2-fluorfenylamino)-7-[2-hydroksy-3-(N-(2-hydroksyetyl)-N-metylam metoksykinazolin-hydroklorid. <1>H NMR-spektrum (DMSO-d6> CF3COOD): 2,90 (s, 3H); 3,2 - 3,35 (m, 2H); 3,35 - 3,45 (m, 2H); 3,82 (br s, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,25 (s, 2H); 4,45 (br s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,5 - 7,65 (m, 2H); 7,82 (d, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,9 (s, 1H). (j) 4-(4-brom-2-fluorfenylamino)-7-(2,3-epoksypropoksy)-6-metoksykinazolin ble omsatt med morfolin (52 mg) for å gi 4-(4-brom-2-fluorfenylamino)-7-[2-hydroksy-3-(morfolin)-propoksy]-6-metoksykinazolin-hydroklorid. <1>H NMR-spektrum (DMSO-d6, CF3COOD): 3,1 - 3,45 (m, 4H); 3,5 (t, 2H); 3,7 - 3,9 (m, 2H); 3,95 (d, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,3 (d, 2H); 4,5 (m, 1H); 7,45 <s, 1H); 7,5 - 7,62 (m, 2H); 7,8 (d, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,9 (s, 1H). (k) 4-(4-brom-2-fluorfenylamino)-7-(2,3-epoksypropoksy)-6-metoksykinazolin ble omsatt med dimetylamin (27 mg) for å gi 4-(4-brom-2-fluorfenylamino)-7-(2-hydroksy-3-(N,N-dimetylamino)-propoksy]-6-metoksykinazolin-hydroklorid. <1>H NMR-spektrum (DMSO-d6, CF3COOD): 2,9 (s, 3H); 2,95 (s, 3H); 3,3 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,25 (d, 2H); 4,45 (m, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,5 - 7,65 (m, 2H); 7,8 (d, 1H);8,2 (s, 1H);8,9 (s, 1H). (I) 4-(4-brom-2-fluorfenylamino)-7-(2,3-epoksypropoksy)-6-metoksykinazolin ble omsatt med piperidin (51 mg) for å gi 4-(4-brom-2-fluorfenylamino)-7-[2-hydroksy-3-(piperidin-1-yl)-propoksy]-6-metoksykinazolin-hydroklorid. <1>H NMR-spektrum (DMSO-d6, CF3COOD): 1,4 -1,5 <m, 1H); 1,7 -1,9 (m, 5H); 2,9 - 3,2 (m, 2H); 3,3 - 3,4 (m, 2H); 3,55 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,25 (d, 2H); 4,5 (m, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,5 - 7,6 (m, 2H); 7,8 (d, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,9 (s, 1H). (m) 4-(4-brom-2-fluorfenylamino)-7-(2,3-epoksypropoksy)-6-metoksykinazolin ble omsatt med pyrrolidin (45 mg) for å gi 4-(4-brom-2-fluofrenylamino)-7-[2-hydroksy-3-(pyrrolidin-1-yl)-propoksy]-6-metoksykinazolin-hydroklorid.
<1>H NMR-spektrum (DMSO-d6, CF3COOD): 1,9 - 2,15 (m, 4H); 3,2 (m, 2H); 3,4 (d, 2H); 3,7 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,3 (d, 2H); 4,4 (m, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,5 - 7,65 (m, 2H); 7,8 (d, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,9 (s, 1H).
Eksempel 7
4-(4-klor-2-fluorfenylamino)-7-(2,3-epoksypropoksy)-6-metoksykinazolin (100 mg, 0,26 mmol) (fra eksempel 4), ble omsatt med hensiktsmessig amin (0,65
mmol) ved anvendelse av en lignende prosedyre som den beskrevet i eksempel 4, for å gi forbindelsene beskrevet i tabell II.
(a) 4-(4-klor-2-fluorfenylamino)-7-(2,3-epoksypropoksy)-6-metoksy-kinazolin ble omsatt med dimetylamin (29 mg) for å gi 4-(4-klor-2-fluorfenylamino)-7-[2-hydroksy-3-(N,N-dimetylamino)-propoksy]-6-metoksykinazolin-hydroklorid. <1>H NMR-spektrum (DMSO-d6, CF3COOD): 2,87 (s, 3H); 2,92 (s,3H); 3,3 (m, 2H); 4,05 (s, 2H); 4,22 (d, 2H); 4,42 (m, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,62 (d,d, 1H); 7,7 (dd, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,9 (s, 1H). (b) 4-(4-klor-2-fluorfenylamino)-7-(2,3-epoksypropoksy)-6-metoksykinazolin ble omsatt med piperidin (55 mg) for å gi 4-(4-klor-2-fluorfenylamino)-7-[2-hydroksy-3-(piperidin-1-yl)propoksy]-6-metoksykinazolin-hydroklorid. <1>H NMR-spektrum (DMSO-d6): 1,4-1,5 (m, 1H); 1,6 -1,95 (m, 5H); 2,45 - 3,05 (m, 2H); 3,1 - 3,25 (m, 2H); 3,55 (br s, 2H); 4,02 .(s, 3H); 4,2 (d, 2H); 4,5 (m, 1H); 6,1 <br s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,47 (d, 1H); 7,6 (dd, 1H); 7,65 (d, 1H); 8,25 (s, 1H);8,8 (s, 1H); 9,75 (brs, 1). (c) 4-(4- klor-2-fluofrenylamino)-7-(2,3-epoksypropoksy)-6-metoksykinazolin ble omsatt med homopiperidin (64 mg) for å gi 4-(4-klor-2-fluorfenylamino)'-7-[2-hydroksy-3-(homopiperidin-1-yl)piperazin-1-yl)propoksy]-6-metoksykinazolin-hydroklorid. <1>H NMR-spektrum (DMSO-d6, CF3COOD): 1,6-1,8 (m, 4H); 1,8 - 2,0 (m, 4H); 3,20 - 3,35 (m, 3H); 3,4 - 3,55 (m, 3H); 4,02 (s, 3H); 4,25 (d, 2H); 4,45 (m, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,62 (dd, 1H); 7,7 (d, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,9 (s, 1H). (d) 4-(4- klor-2-fluorfenylamino)-7-(2,3-epoksypropoksy)-6-metoksykinazolin ble omsatt med N-metyl-N-(2-hydroksyetyl)amin (49 mg) for å gi 4-(4- klor-2-fluorfenylamino)-7-[2-hydroksy-3-(N-(2-hydroksyetyl)-N-metylamino)-propoksy]-6-metoksykinazolin-hydroklorid. <1>H NMR-spektrum (DMSO-d6, CF3COOD): 2,95 (d, 3H); 3,2 - 3,55 (m, 4H); 3,8 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,25 (s, 2H); 4,5 (m, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,65 (dd, 1H); 7,75 (dd, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,9 (s, 1H). (e) 4-(4- klor-2-fluorfenylamino)-7-(2,3-epoksypropoksy)-6-metoksykinazolin ble omsatt med tiazolidin (58 mg) for å gi 4-(4-klor-2-fluorfenylamino)-7-[2-hydroksy-3-(tiazolidin-1-yl)-propoksy]-6-metoksykinazolin-hydroklorid. <1>H NMR-spektrum (DMSO-d6, CF3COOD): 3,25 (t, 2H); 3,45 - 3,62 (m, 2H); 3,7 - 3,9 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,28 (d, 2H); 4,5 (m, 1H); 4,6 (m, 2H); 7,48 (s, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,65 (dd, 1H); 7,7 (dd, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,9 (s, 1H). (f) 4-(4-klor-2-fluorfenylamino)-7-(2,3-epoksypropoksy)-6-metoksykinazolin ble omsatt med 3-pyrrolin (45 mg) for å gi 4-(4-klor-2-fluofrenylamino)-7-[2-hydroksy-3-(3-pyrolin-1-yl)propoksy]-6-metoksykinazolin-hydroklorid. <1>H NMR-spektrum (DMSO-d6, CF3COOD): 3,4 - 3,6 (m, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,15 (d, 2H); 4,25 (d, 2H); 4,35 (dd, 2H); 4,40 (m, 1H); 6,0 (s, 2H); 7,45 (s, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,67 (dd, 1H); 7,7 (d, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,9 (s, 1H). (g) 4-(4-klor-2-fluorfenylamino)-7-(2,3-epoksypropoksy)-6-metoksykinazolin ble omsatt med tiomorfolin (67 mg) for å gi 4-(4-klo -2-fluorfenylamino)-7-[2-hydroksy-3-(tiomorfolin-1-yl)-propoksy]-6-metoksykinazolin-hydroklorid.
<1>H NMR-spektrum (DMSO-d6, CF3COOD): 2,8 - 3,0 (m, 2H); 3,1 (t, 2H); 3,15 - 3,45 (m, 4H); 3,5 (d,1H); 3,9 (t, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,35 (d, 1H); 4,55 (m, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,7 - 7,8 (m, 2H); 8,25 (s, 1H); 8,9 (s, 1H).
(h) 4-(4-klor-2-fluorfenylamino)-7-(2,3-epoksypropoksy)-6-metoksykinazolin ble omsatt med 3-hydroksypyrrolidin (57 mg) for å gi 4-(4-klor-2-fluorfenyl-
amino)-7-[2-hydroksy-3-(3-hydroksypyrrolidin-1-yl)-^^ hydroklorid.
<1>H NMR-spektrum (DMSO-d6, CF3COOD): 1,85 - 2,15 (m, 2H); 3,1 - 3,5 (m, 4H); 3,55 - 3,8 (m, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 4,4 - 4,55 (m, 2H); 7,45 (s, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,7 (dd, 1H); 7,75 (dd, 1H); 8,15 (s, 1H); 8,9 (s, 1H).
(i) 4-(4-klor-2-fluorfenylamino)-7-(2,3-epoksypropoksy)-6-metoksykinazolin ble omsatt med 1-(2-morfolinoetyl)-piperazin (130 mg) for å gi 4-(4-klor-2-fluorfenylamino)-7-{2-hydroksy-3-[4-(2-morfolinoetyl)piperazin-1-yl]-propoksy}-6-metoksykinazolin-hydroklorid. <1>H NMR-spektrum (DMSO-d6, CF3COOD): 3,25 - 3,75 (m, 18H); 3,95 (br s, 4H); 4,05 (s, 3H); 4,3 (d, 2H); 4,55 (m, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,62 (dd, 1H); 7,68 (dd, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,9 (s, 1H). (j) 4-(4-klor-2-fluorfenylamino)-7-(2,3-epoksypropoksy)-6-metoksykinazolin ble omsatt med 1-(3-hydroksypropyl)-piperazin (94 mg) for å gi 4-(4-klor-2-fluorfenylamino)-7-{2-hydroksy-3-[4-(3-hydroksypropyl)]piperazin-1-yl)-propoksy}-6-metoksykinazolin-hydroklorid. <1>H NMR-spektrum (DMSO-d6, CF3COOD): 1,8-1,9 (m, 2H); 3,2 - 3,95 (m, 14H); 4,02 (s, 3H); 4,3 (s, 2H); 4,55 (m, 1H); 7,5 (m, 2H); 7,65 (dd, 1H); 7,7 (dd, 1H); 8,25 (s, 1H);8,9 (s, 1H). (k) 4-(4-klor-2-fluorfenylamino)-7-(2,3-epoksypropoksy)-6-metoksykinazolin ble omsatt med 1-(2-hydroksyetyl)-piperazin (85 mg) for å gi 4-(4-klor-2-fluor-fenylamino)-7-{2-hydroksy-3-[4-(2-hydroksyetyl)]piperazin-1-yl)-propoksy}-6-metoksykinazolin-hydroklorid. <1>H NMR-spektrum (DMSO-d6, CF3COOD): 3,25 - 3,95 (m, 14H); 4,05 (s, 3H); 4,3 (d, 2H); 4,55 (m, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,6 - 7,7 (m, 2H); 8,3 (s, 1H);8,9 (s, 1H). (I) 4-(4-klor-2-fluorfenylamino)-7-(2,3-epoksypropoksy)-6-metoksykinazolin ble omsatt med azetidin (37 mg) for å gi 4-(4-klor-2-fluorfenylamino)-7-[2-hydroksy-3-(azetidin-1-yl)-propoksy]-6-metoksykinazolin-hydroklorid. (m) 4-(4-klor-2-fluorfenylamino)-7-(2,3-epoksypropoksy)-6-metoksykinazolin ble omsatt med 2,5-dimetyl-3-pyrrolin (63 mg) for å gi 4-(4-klor-2-fluorfenyl-amino)-7-[2-hydroksy-3-(2,5-dimetyl-3-pyrrolin-1-yl)-propoksy]-6-metoksykinazolin-hydroklorid.
(n) 4-(4-klor-2-fluorfenylamino)-7-(2,3-epoksypropoksy)-6-metoksykinazolin ble omsatt med 4-metylpiperidin (64 mg) for å gi 4-(4-klor-2-fluorfenylamino)-7-[2-hydroksy-3-(4-metylpiperidin-1-yl)propoksy]-6-metoksykinazolin-hydroklorid.
<1>H NMR-spektrum (DMSO-d6, CF3COOD): 1,1 (d, 3H); 1,35 -1,75 (m, 3H); 1,75 -1,9 (m, 2H); 3,1 (td, 2H); 3,35 (m, 2H); 3,5 - 3,65 (m, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,3 (d, 2H); 4,5 (m, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,65 (dd, 1H); 7,7 (d, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,9 (s, 1H).
(0) 4-(4-klor-2-fluorfenylamino)-7-(2,3-epoksypropoksy)-6-metoksykinazolin ble omsatt med N-(prop-2-yn-1-yl)-N-metylamin (45 mg) for å gi 4-(4-klor-2-fluorfenylamino)-7-[2-hydroksy-3-(N-(prop-2-yn-1-yl)-N-metylamino)propoksy]-6-metoksykinazolin-hydroklorid.
<1>H NMR-spektrum (DMSO-d6): 2,9 (s, 3H); 3,3 - 3,4 (m, 2H); 3,9 (s, 1H); 4,0 (s, 3H); 4,19 (s, 2H); 4,25 (d, 2H); 4,42 (m, 1H); 6,15 (br s, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,42 (d, 1H); 7,6 (dd, 1H); 7,65 (d, 1H); 8,25 (br s, 1H); 8,9 (br s, 1H).
(p) 4-(4-klor-2-fluorfenylamino)-7-(2,3-epoksypropoksy)-6-metoksykinazolin ble omsatt med 2-metylpyrrolidin (55 mg) for å gi 4-(4-klor-2-fluorfenylamino)-7-[2-hydroksy-3-(2-metylpyrrolidin-1-yl)propoksy]-6-metoksykinazolin-hydroklorid.
<1>H NMR-spektrum (DMSO-d6, CF3COOD): 2,9 (s, 3H); 1,4 (2d, 3H); 1,6 - 1,8 (m, 1H); 1,9 - 2,1 (m, 2H); 2,15 - 2,3 (m, 1H); 3,15 - 3,35 (m, 2H); 3,4 - 3,5 (m, 1H); 3,5 - 3,7 (m, 1H); 3,7 - 3,8 (m, 1H); 4,05 (s, 3H); 4,25 (br s, 2H); 4,3 - 4,5 (m, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,62 (dd, 1H); 7,7 (d, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,95 (s, 1H).
(q) 4-(4-klor-2-fluorfenylamino)-7-(2,3-epoksypropoksy)-6-metoksykinazolin ble omsatt med N-isopropyl-N-etylamin (57 mg) for å gi 4-(4-klor-2-fluorfenyl-amino)-7-[2-hydroksy-3-(N-isopropyl-N-etylamino)propoksy]-6-metoksykinazolin-hydroklorid.
<1>H NMR-spektrum (DMSO-d6, CF3COOD): 1,25 -1,37 (m, 9H); 3,1 - 3,45 (m, 4H); 3,75 (m, 1H); 4,05 (s, 3H); 4,3 (m, 2H); 4,4 (m, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,47 (d, 1H); 7,62 (dd, 1H); 7,68 (d, 1H); 8,22 (s, 1H); 8,9 (s, 1H).
(r) 4-(4-klor-2-fluorfenylamino)-7-(2,3-epoksypropoksy)-6-metoksykinazolin ble omsatt med N-metyl-Beta-alaninnitril (55 mg) for å gi 4-(4-klor-2-fluorfenylamino)-7-[2-hydroksy-3-(N-(cyanoetyl)-N-metylamino)propoksy]-6-metoksykinazolin-hydroklorid.
<1>H NMR-spektrum (DMSO-d6, CF3COOD): 2,95 (br s, 3H); 3,15 (br s, 2H); 3.4 (br s, 2H); 3,6 (br s, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,25 (d, 2H); 4,5 (br s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,47 (d, 1H); 7,6 - 7,72 (m, 2H); 8,25 (s, 1H); 8,9 (s, 1H).
(s) 4-(4-klor-2-fluorfenylamino)-7-(2,3-epoksypropoksy)-6-metoksykinazolin ble omsatt med N-isopropyl-N-metylamin (48 mg) for å gi 4-(4-klor-2-fluorfenylamino)-7-[2-hydroksy-3-(N-isopropyl-N-metylamino)propoksy]-6-metoksykinazolin-hydroklorid.
<1>H NMR-spektrum (DMSO-d6, CF3COOD): 1,3 (m, 6H); 2,8 (s, 3H); 3,05 - 3.5 (m, 2H); 3,5 - 3,75 (m, 1H); 4,05 (s, 3H); 4,25 (d, 2H); 4,45 (br s, 1H); 7,4 - 7,55 (m, 2H); 7,65 (dd, 1H); 7,7 (dd, 1H); 8,22 (s, 1H); 8,95 <s, 1H).
(t) 4-(4-klor-2-fluorfenylamino)-7-(2,3-epoksypropoksy)-6-metoksykinazolin ble omsatt med N-isobutyl-N-etylamin (57 mg) for å gi 4-(4-klor-2-fluorfenyl-amino)-7-[2-hydroksy-3-(N-isobutyl-N-etylamino)propoksy]-6-metoksykinazolin-hydroklorid.
<1>H NMR-spektrum (DMSO-d6, CF3COOD): 1,0 (m, 6H); 2,15 (m, 1H); 2,95 (s, 3H); 3,0 (m, 1H); 3,05 - 3,35 (m, 2H); 3,35 - 3,5 (m, 1H); 4,02 (s, 3H); 4,25 (br s, 2H); 4,5 (m, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,70 (dd, 1H); 7,85 (d, 1H); 8,25 (s, 1H);8,9 (s, 1H).
(u) 4-(4-klor-2-fluorfenylamino)-7-(2,3-epoksypropoksy)-6-metoksykinazolin ble omsatt med N-(n-propyl)-N-etyl (57 mg) for å gi 4-(4-klor-2-fluorfenyl-amino)-7-[2-hydroksy-3-(N-(n-propyl)-N-etylamino)propoksy]-6-metoksykinazolin-hydroklorid.
<1>H NMR-spektrum (DMSO-d6, CF3COOD): 1,0 (m, 3H); 1,25 (t, 3H); 1,75 (m, 2H); 3,05 - 3,2 (m, 2H); 3,2 - 3,4 (m, 4H); 4,02 (s, 3H); 4,25 (s, 2H); 4,5 (br s, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,6 - 7,75 (m, 2H); 8,25 (s, 1H); 8,9 (s, 1H).
Eksempel 8
4-( 4- brom- 2- fluorfenvlamino)- 7- r2- hvdroksv- 3-( 4-pyridvlsulfanvnpropoksvl- 6- metoksvkinazolin
4-merkaptopyridin (93 mg) ble tilsatt til en suspensjon av natriumhydrid, 60 % (12 mg) i DMF (2 ml) under nitrogen. Etter omrøring i 15 minutter ble 4-(4-brom-2-fluorfenylamino)-7-(2,3-epoksypropoksy)-6-metoksykinazolin (100 mg) (fra eksempel 5) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 3 timer ved omgivelsestemperatur. De flyktige stoffene ble fjernet under vakuum. Resten ble fordelt mellom metylenklorid og vann, og pH til det vandige laget ble justert til 7 med 1N HCI. Det organiske laget ble separert, vasket med vann, etterfulgt av saltvann, tørket (MgS04) og avdampet for å gi 4-(4-brom-2-fluorfenylamino)-7-[2-hydroksy-3-(4-pyridyl-sulfanyl)propoksy]-6-metoksykinazolin (20 mg).
<1>H NMR-spektrum (DMSO-d6): 3,2 (dd, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,15 (m, 1H); 4,22 (d, 2H); 5,7 (d, 1H); 7,22 (s, 1H); 7,32 (d, 2H); 7,5 (d, 1H); 7,55 (dd, 1H); 7,68 (dd, 1H); 7,85 (s, 1H); 8,4 (d, 2H); 8,4 (s, 1H); 9,6 (s, 1H).
Massespekter: M'H' 529 og 531
Eksempel 9
4-( 4- brom- 2- fluorfenvlamino)- 7- f2- hvdroksv- 3-( 1- metvlimidazol- 2-ylsulfanvl) propoksv1- 6- metoksvkinazolin
Ved anvendelse av en lignende prosedyre som den beskrevet for fremstilling i eksempel 4, ble 4-(4-brom-2-fluorfenylamino)-7-(2,3-epoksypropoksy)-6-metoksykinazolin (100 mg) (fra eksempel 5) omsatt med 2-merkapto-1-metylimida-zol (32,6 mg) for å gi 4-(4-brom-2-fluorfenylamino)-7-[2-hydroksy-3-(1-metylimida-zol-2-ylsulfanyl)propoksy]-6-metoksykinazo1in (65 mg).
<1>H NMR-spektrum (DMSO-d6): 3,15 - 3,35 (m, 2H); 3,6 (s, 3H); 3,95 (s, 3H); 4,1 - 4,25 (m, 3H); 5,8 (d, 1H); 6,95 (s, 1H); 7,2 (s, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,55 (dd, 1H); 7,7 (d, 1H); 7,82 (s, 1H); 8,38 (s, 1H); 9,6 (brs, 1H).
Massespekter: M<+>H<+> 534,4 og 536,4
Eksempel 10
4- klor- 2- fluor- 5- hvdroksvfenvlamino- 7- r2- hvdroksv- 3-( pvrrolidin- 1-vnpropoksvl- 6- metoksvkinazolin
En suspensjon av 4-klor-2-fluor-5-hydroksyfenylamino-7-[2-acetoksy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoksy]-6-metoksykinazolin (170 mg) i metanol mettet med ammoniakk (6 ml), ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. De flyktige stoffene ble fjernet under vakuum. Resten ble fordelt mellom etylacetat og vann. Det vandige lagets pH ble justert til 6,5. Det organiske laget ble separert, vasket med vann, tørket (MgS04) og avdampet. Resten ble triturert under dietyleter, filtrert, vasket med eter og tørket under vakuum for å gi 4-klor-2-fluor-5-hydroksyfenyl-amino-7-[2-hydroksy-3-(pyrrolidin-1 -yl)propoksy]-6-metoksykinazolin (20 mg).
<1>H NMR-spektrum (DMSO-d6, CF3COOD): 1,9 - 2,0 (m, 2H); 2,0 - 2,1 (m, 2H); 3,1 - 3,2 (m, 2H); 3,4 (m, 2H); 3,6 - 3,7 (m, 2H); 4,03 (s, 3H); 4,25 (d, 2H); 4,4 (m, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,55 (d, 1H); 8,1 (s, 1H); 8,9 (s, 1H).
Massespekter: M<+>H<+> 463,55
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
En blanding av 7-hydroksy-6-metoksy-3-((pivaloyloksy)metyl)-3,4-dihydro-kinazolin-4-on (40 g) (fra eksempel 1) i DMF (400 ml) og kaliumkarbonat (36 g), ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 10 minutter, og deretter ble epibromhydrin (16,8 ml) tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 70 °C i 1,5 time. Blandingen ble helst på is/vann (1,5 I under omrøring). Presipitatet ble samlet ved filtrering, vasket med vann (1,6 I) og eter (500 ml) og tørket under vakuum over fos-forholdig pentoksyd, for å gi ønsket epoksyd (46,7 g).
En porsjon av ovennevnte epoksyd (8 g) ble løst opp i kloroform (120 ml), og pyrrolidin (1,98 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet ved tilbakeløp over natten, og løsningsmidlet ble avdampet og råproduktet ble renset ved flash-kromatografi ved anvendelse av diklormetan/metanol (95:5 og opptil 40:60) som elueringsmiddel. Avdamping av løsningsmidlet og triturering i eter/- petroleumseter (1:1) ga 7-(2-hydroksy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoksy)-6-metoksy-3-((pivaloyloksy)metyl)-3,4-dihydroinazolin-4-on (7,8 g) som et hvitt skum.
7-(2-hydroksy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoksy)-6-metoksy-3-((pivaloyloksy)-metyl)-3,4-dihydroinazolin-4-on (7,8 g) ble omrørt i 48 timer i en løsning av metanol mettet med ammoniakk (200 ml). Løsningsmidlet ble avdampet, og faststoffet som ble oppnådd ble vasket med eter (2 x) og eter/diklormetan (95:5, 2 x 100 ml), for å gi 7-(2-hydroksy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoksy)-6-metoksy-3,4-dihydrokinazolin-4-on (5,5 g).
7-(2-hydroksy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoksy)-6-metoksy-3,4-dihydrokinazolin-4-on (5 g) ble suspendert i eddiksyreanhydrid (7,4 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 90 minutter, etterfulgt av tilsetning av vann (2,8 ml), og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 2 timer for å hydrolysere diace-tatbiproduktet. Blandingen ble avkjølt med et isbad, og mer vann (100 ml) ble tilsatt, og løsningen av natriumhydroksyd (2 N) ble sakte tilsatt for å justere pH til 9,5. Produktet ble ekstrahert med diklormetan (3 ganger), og de organiske fasene ble kombinert, vasket med vann, saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble avdampet for å gi 7-(2-acetoksy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoksy)-6-metoksy-3,4-dihydrokinazolin-4-on (4,2 g) som et hvitt faststoff.
7-(2-acetoksy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoksy)-6-metoksy-3,4-dihydrokinazolin-4-on (4,7 g) ble suspendert i tionylklorid (55 ml), DMF (0,5 ml) ble tilsatt og blan-
dingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 1 time. Tionylkloridet ble avdampet under vakuum, og toluen ble tilsatt og løsningsmidlet ble avdampet. Denne fremgangs-måten ble gjentatt to ganger. Resten ble løst opp i is/vann, og pH ble justert til 7,5 med en mettet løsning av natriumbikarbonat, etterfulgt av natriumhydroksyd 2N helt til pH 9, og den vandige løsningen ble ekstrahert to ganger med diklormetan. Kombinerte ekstrakter ble vasket med vann og saltvann, tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble avdampet under vakuum, og resten ble triturert med eter, for å gi 4-klor-7-[2-acetoksy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoksy]-6-metoksykinazolin (4,1 g) som et hvitt skum.
<1>H NMR-spektrum (CDCI3 + 4 dråper CD3COOD): 2,05 (s, 4H); 2,15 (s, 3H); 3,45 (br s, 4H); 3,65 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,4 (d, 2H); 5,65 (m, 1H); 7,4 (s, 1H);7,55 (s, 1H); 8,9 (s, 1H).
En suspensjon av 4-klor-7-[2-acetoksy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoksy]-6-metoksykinazolin (56 mg) og 4-klor-2-fluor-5-hydroksyanilin (56 mg) (som beskrevet i EP 61741) i isopropanol (6 ml) inneholdende 6N hydrogenklorid i isopropanol (58 u.l), ble omrørt ved 80 °C i 1,5 time. Etter avkjøling ble eter (1 ml) tilsatt, og presipitatet ble filtrert, vasket med eter og tørket under vakuum, for å gi 4-klor-2-fluor-5-hydroksyfenylamino-7-[2-acetoksy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoksy]-6-metoksy-kinazolin (170 mg).
<1>H NMR-spektrum (DMSO-d6): 1,9 - 2,0 (m, 2H); 2,0 - 2,1 (m, 2H); 2,18 <s, 3H); 3,1 - 3,25 (m, 2H); 3,5 - 3,7 (m, 4H); 4,05 (s, 3H); 4,4 - 4,55 (m, 2H); 5,6 (m, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,55 (d, 1H); 8,3 (s, 1H); 8,8 (s, 1H).
Eksempel 11
4- klor- 2- fluor- 5- hvdroksvfenvlamino- 7-( 2- acetoksv- 3-piperidinopropoksv)- 6- metoksvkinazolin
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 10, ble 4-klor-7-(2-acetoksy-3-piperidinopropoksy)-€-metoksykinazolin (120 mg) omsatt med 2-fluor-4-klor-5-hydroksyanilin (54 mg) (som beskrevet i EP 61741 A2), for å gi 4-klor-2-fluor-5-hydroksyfenylamino-7-(2-acetoksy-3-piperidinopropoksy)-6-metoksykinazolin (160 mg).
<1>H NMR-spektrum (DMSOd6): 1,3-1,5 (m, 1H); 1,6-1,9 (m, 5H); 2,15 (s, 3H); 2,9 - 3,1 (m, 2H); 3,4 - 3,6 (m, 4H); 4,05 (s, 3H); 4,4 - 4,5 (m, 2H); 5,65 (m, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,55 (d, 1H); 8,32 (s, 1H); 8,8 (s, 1H).
Massespekter: M<+>H<+> 519,6 og 521,6
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 10, ble 4-klor-7-(2-acetoksy-3-piperidinopropoksy)-6-metoksykinazolin dannet. <1>H NMR-spektrum (CDCI3 + 4 dråper CD3COOD): 1,65 (m, 2H); 1,9 (m, 4H); 2,1 (s, 3H); 3,2 (br s, 4H); 3,5 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,35 (m, 2H); 5,7 (m, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,5 (s, 1H);8,9 (s, 1H). Eksempel 12 og 13 4- brom- 2- fluor- 5- hvdroksvfenvlamino- 7- r2- acetoksv- 3-( pyrrolidin- 1 - vO-6- metoksvkinazolin 4- brom- 2- fluor- 5- hvdroksvfenvlamino- 7- r2- hvdroksv- 3-( pyrrolidin- 1 - vO-6- metoksvkinazolin
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 11, ble 4-klor-7-[2-acetoksy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoksy]-6-metoksykinazolin (120 mg)
(fra eksempel 10) omsatt med 2-fluor-4-brom-5-hydroksyanilin (71 mg) (som beskrevet i EP 61741 A2), for å gi 4-brom-2-fluor-5-hydroksyfenylamino-7-[2-acetoksy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoksy]-6-metoksykinazolin (135 mg).
<1>H NMR-spektrum (DMSOd6, CF3COOD): 1,9 - 2,0 (m, 2H); 2,05 - 2,15 (m, 2H); 2,15 (s, 3H); 3,15 - 3,25 (m, 2H); 3,6 - 3,8 (m, 4H); 4,05 (s, 3H); 4,4 - 4,6 (m, 2H); 5,65 (m, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,62 (d, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,9 (s, 1H).
Massespekter: M<+>H<+> 549,49 og 551,5
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 10, ble 4-brom-2-fluor-5-hydroksyfenylamino-7-[2-acetoksy-3-(pyrrolidin-1-yl)propok-sy]-6-metoksykinazolin (106 mg) behandlet med metanol mettet med ammoniakk, for å gi 4-brom-2-fluor-5-hydroksyfenylamino-7-[2-hydroksy-3-(pyrrolidin-1-yl)-propoksy]-6-metoksykinazolin (68 mg).
<1>H NMR-spektrum (DMSOd6,CF3COOD): 1,9 - 2,0 (m, 2H); 2,1 - 2,2 (m, 2H); 3,1 - 3,25 (m, 2H); 3,4 (d, 2H); 3,6 - 3,7 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,25 (d, 1H); 4,4 (m, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,65 (d, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,9 (s, 1H).
Massespekter: M<+>H<+> 507,47 og 509,47
Eksempel 14
Nedenfor følger illustrerende, representative farmasøytiske doseringsformer inneholdende forbindelsen med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav (nedenfor forbindelse X), for terapeutisk eller profylaktisk anvendelse i men-nesker.
Anmerkning
Ovennevnte formuleringer kan bli oppnådd ved konvensjonelle prosedyrer som er velkjente innenfor det farmasøytiske området. Tablettene (a) - (c) kan bli innvortes belagt ved konvensjonelle metoder, for eksempel for å tilveiebringe et belegg av celluloseacetatftalat.

Claims (14)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel I: [hvor: ring A er fenyl; Z er -O-, -NH- eller -S-; m er et tall fra 0 til og med 5; R<1> er hydrogen, hydroksy, halogen, nitro, trifiuormetyl, cyano, Ci-aalkyl, C1-3-alkoksy, Ci-3alkyltio, eller -NR5R<6> (hvor R<5> og R<6>, som kan være like eller forskjellige, er hydrogen eller Ci-3alkyl); R2 er hydrogen, hydroksy, halogen, Ci-3alkyl, Ci-3alkoksy, trifiuormetyl, amino eller nitro; R3 er hydroksy, halogen, Ci-3alkyl, Ci-3alkoksy, Ci-3alkanoyloksy, trifiuormetyl, cyano, amino eller nitro; forutsatt at når ring A er en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring, er minst én R3 hydroksy eller halogen;X<1> er -O-, -CH2-, -S-, -SO-, -S02-, -NR<7->, -NR<7>CO-, -CONR<7->, -S02NR<7->eller -NR<7>S02-, (hvor R7 er hydrogen, Ci-3alkyl eller Ci-3alkoksyC2-3alkyl); R4 er valgt fra en av følgende grupper:
1) -Y<1>X<2>COR<8> [hvor -Y<1-> er en C2.5alkylenkjede hvor hver metylengruppe (forskjellig fra den til a-karbonet) er eventuelt substituert med 1 substituent uavhengig valgt fra hydroksy, halogen, amino og Ci-4alkanoyloksy, forutsatt at det er minst 1 eller ikke mer enn 3 substituenter på C2.5alkylenkjeden; X<2 >er -O- eller -NR<9-> (hvor R<9> er hydrogen, Ci-aalkyl, Ci-3alkoksyC2-3alkyl) og R8 er Ci-aalkyl, -NR10R11 eller -OR12 (hvor R10, R11 og R12, som kan være like eller forskjellige, er hydrogen, Ci.3alkyl eller Ci-3alkoksyC2.3alkyl)];
2) -Y2-X<3>R<13> [hvor -Y<2-> er C2.5alkylen eller C3.5alkenylen eller C^alkynylen hvor hver metylengruppe (forskjellig fra den til a-karbonet) er eventuelt substituert med 1 substituent uavhengig valgt fra hydroksy, halogen, amino og Ci.4alkanoyloksy, forutsatt at det er minst 1 substituent og ikke flere enn 3 substituenter på alkylen-, alkenylen- eller alkynylenkjeden; X<3> er -O-, -S-, -SO-, -S02-, -OCO-, -NF<T>-CO-, -CONR<7->, -S02NR7-, -NR<7>S02- eller -NR<7-> (hvor R7 er som definert heri) og R<13> er hydrogen eller Ci-3alkyl, hvor Ci-3alkylgruppen kan bære én eller to substituenter valgt fra okso, hydroksy, halogen og Ci-4alkoksy;
3) -Y1-X<6>Ci-5alkylR<14> [hvor Y<1> er som definert heri og X<6> er -O-, -S-, -SO-, - S02-, -NR<7>CO-, -CONR<7->, -S02NR7-, -NR<7>S02- eller -NR<7-> (hvor R7 er som definert heri) og R<14> er C3.7cykloalkyl eller en 3- til 7-leddet mettet eller delvis mettet heterocyklisk gruppe inneholdende opptil 3 ringheteroatomer uavhengig valgt fra O, S og N, hvor den karbocykliske eller heterocykliske gruppen er eventuelt substituert med én eller to substituenter valgt fra okso, hydroksy, halogen, Ci-4alkyl (hvor Ci-4alkylgruppen er eventuelt substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra hydroksy, cyano, halogen, amino, nitro, morfolino, C3.5cykloalkyl, piperidin-1-yl og piperazin-1-yl), C2.4alkenyl, C2. 4alkynyl, Ci-4hydroksyalkyl, Ci-4alkoksy, karbamoyl, Ci-3alkylkarbamoyl, NiN-di(Ci-3alkyl)karbamoyl, C2.4alkanoyl, Ci-4alkoksykarbonyl, Ci^alkyltio, Ci-4alkylsulfinyl, Ci-4alkylsulfonyl, C2.4alkanoylamino, N-Ci-3alkyl-C2. 4alkanoylamino, N-C-|.3alkylsulfamoyl, N. N-dirCi-aalkvllsulfamovl. C-t-3alkan-sulfonylamino og N,Ci-3alkyl-Ci.3alkansulfonylamino, eller R<14> er en pyridongruppe, en fenylgruppe eller en 5- eller 6-leddet aromatisk heterocyklisk gruppe inneholdende 1 til 3 ringheteroatomer uavhengig valgt fra O, N og S, og hvor pyridon, fenyl eller heterocyklisk gruppe er eventuelt substituert med opptil 5 substituenter valgt fra halogen, amino, Ci-4alkyl, Ci-4alkoksy, Ci-4-hydroksyalkyl, Ci-4aminoalkyl, Ci-4alkylamino, Ci-4hydroksyalkoksy, karboksy, cyano, Ci-4alkyltio, Ci-4alkylsulfinyl, Ci-4alkylsulfonyl, N-Ci.3alkylsulfamoyl, N,N-di-[Ci-3alkyl]sulfamoyl, C-i-3alkansulfonylamino, N-Ci-3alkansulfonylamino, -CONR10R1<1> og - NR<10>COR<11> (hvor R10 og R<11> er som definert heri)];
4) -Y1-X<4>Ci.5alkylX5R<15> [hvor Y<1> er som definert ovenfor og X<4> og X<5>, som kan være like eller forskjellige, er hver -O-, -S-, -SO-, -S02-, -NR<7>CO-, -CONR<7->, -S02NR7-, -NR7S02- eller -NR<7-> (hvor R7 er som definert heri, og R<15> er hydrogen eller C1-3- alkyl)];
5) -Y<1->0-Ci.3alkyl (hvor Y<1> er som definert heri), med den forutsetning at X<1> er -O-, -S-, -SO- eller -S02-;
6) -Y<2->R<16> {hvor -Y<2> er som definert heri og R<16> er en mettet eller delvis mettet 3- til 7-leddet heterocyklisk ring inneholdende opptil 3 heteroatomer valgt fra O, S og N [hvor den heterocykliske ringen er eventuelt substituert med opptil 3 substituenter valgt fra okso, hydroksy, halogen, C-|.4alkyl, C2. 4alkenyl, C2.4alkynyl og C3.7cyklo-alkyl (hvor C^alkyl, C2.4alkenyl, C2. 4alkynyl og C3.7cykloalkyl selv er eventuelt substituert med opp til 3 substituenter valgt fra hydroksy, halogen, cyano, Ci-3alkyl, Ci-3alkoksy, Ci-3alkanoyloksy, trifiuormetyl, amino, nitro og R<14> som definert ovenfor), C-i. 4alkoksy, karbamoyl, Ci-4alkylkarbamoyl, N. N-di(Ci.4alkvnkarbamovl. C2. 4alkanoyl, Ci-4alkosykarbonyl, C3.7cykloalkyl, Ci-4alkyltio, Ci-4- alkylsulfinyl, Ci.4alkylsulfonyl, C2.4alkanoylamino, N-Ci-3alkyl-C2.4alkanoylamino, N-C-i-3alkylsulfamoyl, N. N-di-fCi.^alkyl]sulfamoyl. Ci-3alkansulfonylamino og N-C-i-3alkyl-Ci.3alkansulfonylamino, eller R<16> er en pyridingruppe, en fenylgruppe eller en 5- eller 6-leddet aromatisk heterocyklisk gruppe inneholdende 1 til 3 ring-heteroatomer uavhengig valgt fra O, N og S, og hvor pyridon-, fenyl-eller hetero-cyklisk gruppe er eventuelt substituert med opptil 5 substituenter valgt fra halogen, amino, Ci-4alkyl, Ci^alkoksy, Ci-4hydroksyalkyl, Ci-4aminoalkyl, Ci-4alkylamino, Ci-4hydroksyalkoksy, karboksy, cyano, Ci.4alkyltio, Ci-4alkylsulfinyl, Ci-4alkylsulfonyl, N,-Ci-3alkylsulfamoyl, N.N-di-rCi-salkyllsulfamoyl. Ci.4alkansulfonylamino, N-C1-3-alkyl-Ci-3alkansulfonylamino, -CONR10R11 og -NR<10>COR<11> (hvor R<10> og R<11 >er som definert heri)];
7) -Y2-X<6->R<14> (hvor Y2, X6 og R<14> er som definert ovenfor); og
8) -Y<2->NR17R<18> [ hvor Y<2> er som definert ovenfor, og R<17> og R18 er uavhengig valgt fra hydrogen, Ci-6alkyl, C2.6alkenyl, C2.6alkynyl eller Ci.3alkoksy Ci-6alkyl (hvor hvilke som helst av alkylgruppene i R<17> eller R<18> er eventuelt substituert med opptil 2 substituenter valgt fra hydroksy, halogen, Ci-3alkyl, Ci-3alkoksy, Ci-3alkanoyl-oksy, trifiuormetyl, cyano, amino eller nitro)]; med den forutsetningen at når: m er et tall fra 1 til 3; R<1> er metoksy; R<2> er hydrogen; Z er -NH-; R<3> er halogen eller Ci^alkyl; og X<1> er -0-; da er R4 ikke valgt fra en av de tre følgende grupper: a) - C2-5alkylR<19> (hvor R<19> er piperidin-4-yl som kan bære én eller to substituenter valgt fra hydroksy, halogen, Ci-4alkyl, Ci-4hydroksyalkyl og Ci-4alkoksy); b) - C2-5alkenylR<19> (hvor R<19> er som definert heri); c) - C2.5alkynylR<19> (hvor R<19> er som definert heri); hvor hvilken som helst av alkylen-, alkenylen- eller alkynylenkjedene i gruppene a) til c) over er eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra hydroksy, halogen og amino; eller et salt derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R2 er hydrogen.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller krav 2, karakterisert ved at R<1> er hydrogen eller metoksy.
4. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, karakterisert ved at R3 er hydroksy, halogen, Ci-2alkyl, C-|.2alkoksy, trifiuormetyl, cyano, amino eller nitro.
5. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, karakterisert ved atm er 2 eller 3.
6. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, karakterisert ved at ring A, som bærer (R<3>)m, er 2-fluor-4-klor-5-hydroksyfenyl, 2-fluor-4-brom-5-hydroksyfenyl, 2-fluor-4-klorfenyl eller 2-fluor-4-bromfenyl.
7. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, karakterisert ved at X1 er -O-, -S-, -NR7CO- eller -NR<7>S02- (hvor R7 er hydrogen, metyl eller etyl).
8. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, karakterisert ved at R4 er valgt fra en av de følgende grupper: 1) -Y<1->X<2>COR<8> (hvor Y<1>, X<2> og R<8> er som definert i krav 1); 2) -Y1-X<3>R<13> (hvor Y<1>, X<2> og R<13> er som definert i krav 1); 3) -Y<1->R<20> (hvor Y<1> er som definert i krav 1 og R<20> er en 3 til 7 leddet mettet eller delvis mettet heterocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 ringatomer uavhengig valgt fra 0, S og N hvori den heterocykliske gruppen kan bære 1 eller 2 substituenter valgt fra okso, hydroksy, halogen, Ci-4alkyl (eventuelt substituert med hydroksy, halogen, cyano, C5-7cykloalkyl eller en 5- eller 6-leddet mettet heterocyklisk gruppe inneholdende én eller to ringheteroatomer uavhengig valgt fra O, S og N), C2.5alkenyl, C2.5alkynyl, Ci-4alkoksy, karbamoyl, Ci-4akylkarbamoyl, N,N-di(Ci-4akyl)karbamoyl, Ci-4alkanoyl og Ci.4alkoksy-karbonyl; 4) -Y<1->X<4>Ci.6alkylX<5>R<15> (hvor Y<1>, X<4,> X<5> og R15 er som definert i krav 1); 5) Ci-3alkoksy-Y<1->, (hvor Y<1> er som definert i krav 1) forutsatt at X<1> er -O-, -S-, -SO- eller -S02-; 6) -Y^CvsalkylR<21> (hvor Y<1> og X<6> er som definert i krav 1 og R<21> er cyklopentyl, cykloheksyl eller en 5 eller 6 leddet mettet heterocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 ringheteroatomer valgt uavhengig fra O, S og N, hvor cyklopentyl, cykloheksyl eller den heterocykliske gruppen kan bære én eller to substituenter valgt fra okso, hydroksy, halogen, Ci-4alkyl, Ci^hydroksyalkyl, Ci-4alkoksy, karbamoyl, Ci-4alkylkarbamoyl, N,N-di(Ci-4alkyl)karbamoyl, Ci-4alkanoyl og Ci.4alkoksykarbonyl; 7) -Y1X<6>R<21> (hvor Y<1>, X<6> og R<21> er som definert i krav 1); og 8) -Y<1>-NR17R18 (hvor Y1, R17 og R<18> er som definert i krav 1).
9. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, karakterisert ved at alkylen-, alkenylen- eller alkynylenkjeden i Y<1> eller Y<2> i R4 er substituert med hydroksy eller acetoksy, hvor Y<1>, Y<2> og R<4> er som definert i krav 1.
10. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt fra 4-(4-brom-2-fluofrenylamino)-7-^ metoksy)kinazolin 4-(4-klor-2-fluorfenylamino)-7-[2-hydroksy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoksy]-6-metoksy)-kinazolin 4-(4-klor-2-fluorfenylamino)-7-[2-hydroksy-3-(4-metylpiperazin-1-yl)propoksy]-6-metoksy)kinazolin 4-(4-klor-2-fluorfenylamino)-7-[2-hydroksy-3-(morfolino)propoksy]-6-metoksy-kinazolin 4-(4-brom-2-fluorfenylamino)-7-(2-hydroksy-3-(tiazolidin-3-yl)propoksy)-6-metoksy)-kinazolin 4-(4-brom-2-fluorfenylamino)-7-[2-hydroksy-3-(3-pyrrolidin-1-yl)propoksy]-6-metoksy-kinazolin 4-(4-brom-2-fluorfenylamino)-7-[2-hydroksy-3-(4-(2-morfolinoetyl)piperazin propoksy]-6-metoksykinazolin 4-(4-brom-2-fluorfenylamino)-7-[2-hydroksy-3-(4-(3-hydroksypropyl)piperazin-1-yl)-propoksy]-6-metoksykinazolin 4-(4-brom-2-fluorfenylamino)-7-[2-hydroksy-3-(4-(2-hydroksyetyl)piperazin-1-yl)-propoksy]-6-metoksykinazolin 4-(4-brom-2-fluorfenylamino)-7-[2-hydroksy-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)propoksy]-6-metoksykinazolin 4-(4-brom-2-fluorfenylamino)-7-[2-hydroksy-3-(N-tertbutyl-N-metylamino)-propoksy]-6-metoksykinazolin 4-(4-brom-2-fluorfenylamino)-7-[2-hydroksy-3-(N-isopropyl-N-metylamino)-propoksy]-6-metoksykinazolinhydroklorid 4-(4-brom-2-fluofrenylamino)-7-[2-hydroksy-3-(N-isobutyl-N-metylamino)-propoksy]-6-metoksykinazolin 4-(4-brom-2-fluorfenylamino)-7-[2-hydroksy-3-(N-(2-hydroksyetyl)-N-metylam propoksy]-6-metoksykinazolin 4-(4-brom-2-fluofrenylamino)-7-[2-hydroksy-3-(morfolino)propoksy]-6-metoksykinazolin 4-(4-brom-2-fluorfenylamino)-7-[2-hydroksy-3-(N,N-dimetylamino)propoksy]-6-metoksy-kinazolin 4-(4-brom-2-fluorfenylamino)-7-[2-hydroksy-3-(piperidin-1-yl)propoksy]-6-metoksy-kinazolin 4-(4-brom-2-fluorfenylamino)-7-[2-hydroksy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoksy]-6-metoksy-kinazolin 4-(4-brom-2-fluofrenylamino)-7-[2-^ metoksy-kinazolin 4-(4-klor-2-fluorfenylamino)-7-[2-hydroksy-3-(piperidin-1-yl)propoksy]-6-metoksy-kinazolin 4-(4-klor-2-fluorfenylamino)-7-[2-hydroksy-3-(homopiperidin-1-yl)propoksy]-6-metoksy-kinazolin 4-(4-klor-2-fluorfenylamino)-7-[2-hydroksy-3-(N-(2-hydroksyetyl)-N-metylamin propoksy]-6-metoksykinazolin 4-(4-klor-2-fluorfenylamino)-7-[2-hydroksy-3-(3-pyrrolin-1-yl)propoksy]-6-metoksy-kinazolin 4-(4-klor-2-fluorfenylamino)-7-[2-hydroksy-3-(tiomofrolin-4-yl)propoksy]-6-metoksy-kinazolin 4-(4-klor-2-fluorfenylamino)-7-[2-hydroksy-3-(3-hydroksypyrrolidin-1-yl)propoksy]- 6-metoksykinazolin 4-(4-klor-2-fluorfenylamino)-7-{2-hydroksy-3-[4-(2-morfolinoetyl)piperazin-1-yl]-propoksy}-6-metoksykinazolin 4-(4-klor-2-fluorfenylamino)-7-{2-hydroksy-3-[4-(2-hydroksyetyl)piperazin-1-yl> propoksy}-6-metoksykinazolin 4-(4-klor-2-fluorfenylamino)-7-[2-hydroksy-3-(2,5-dimetyl-3-pyrrolin-1-yl)propoksy]-6-metoksykinazolin 4-(4-klor-2-fluorfenylamino)-7-[2-hydroksy-3-(4-metylpiperidin-1-yl)propoksy]-6-metoksykinazolin 4-(4-klor-2-fluorfenylamino)-7-[2-hydroksy-3-(2-metylpyrrolidin-1-yl)propoksy]-6-metoksykinazolin 4-(4-klor-2-fluorfenylamino)-7-[2-hydroksy-3-(N-(2-cyanoetyl)-N-metylamino)-propoksy]-6-metoksykinazolin 4-(4-klor-2-fluoi1enylamino)-7-[2-hydroksy-3-(N-isopropyl-N-metylamino)propoksy]-6-metoksykinazolin 4-(4-klor-2-fluorfenylamino)-7-[2-hydroksy-3-(N-isobutyl-N-metylamino)propoksy]-6-metoksykinazolin 4-klor-2-fluor-5-hydroksyfenylamino-7-[2-hydroksy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoksy]-6-metoksykinazolin 4-klor-2-fluor-5-hydroksyfenylamino-7-(2-acetoksy-3-piperidinopropoksy)-6-metoksy-kinazolin 4-klor-2-fluor-5-hydroksyfenylamino-7-[2-acetoksy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoksy]-6-metoksykinazolin; 4-klor-2-brom-5-hydroksyfenylamino-7-[2-acetoksy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoksy]-6-metoksykinazolin; eller et salt derav.
11. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, karakterisert ved at den er i form av et farmasøytisk akseptabelt salt.
12. Fremgangsmåte for fremstilling a en forbindelse ifølge formel (I) som definert i krav 1, eller et salt derav, karakterisert ved at den omfatter (a) omsetning av en forbindelse ifølge formel III: (hvor R1, R<2>, X<1> og R4 er som definert ovenfor, og L<1> er en forflyttbar gruppe), med en forbindelse ifølge formel IV: (hvor ring A, Z, R<3> og m er som definert i krav 1); (b) hvor gruppen ifølge formel Ila: (hvor ring A, R<3> og m er som definert i krav 1) er en ring som bærer én eller flere hydroksygrupper avbeskyttelse av en forbindelse ifølge formel V: (hvor ring A, X<1>,m, R<1>, R2, R3, R<4> og Z er som definert i krav 1, P er en hydroksy-beskyttende gruppe, og p<1> er et tall fra 1 til 5 som er lik antallet beskyttede hydroksygrupper, og slik at m-p<1> er lik antallet R<3->substituenter som ikke er beskyttet hydroksy); (c) Forbindelser med formel (I) og salter derav, hvor substituenten X<1> er -O-, - S- eller -NR<7-> (hvor R<7> er som definert i krav 1) kan bli fremstilt ved omsetning av en forbindelse ifølge formel VI: (hvor ring A, m, X<1>, R<1>, R<2>, R<3> og Z er som definert i krav 1) med en forbindelse ifølge formel VII: (hvor R<4> er som definert i krav 1, og L<1> er som definert heri); (d) omsetning av en forbindelse ifølge formel VIII: med en forbindelse ifølge formel IX: hvor ring A, R<1>, R2, R<3>, R<4>, Z, m og X<1> er alle som definert krav 1, og L<1> er som definert heri); (e) forbindelser ifølge formel (I) og salter derav, hvor R4 er en 2-hydroksypropylkjede substituert med -NR<17>R<18> (hvor R<17> og R<18> er som definert i krav 1), eller en mettet eller delvis mettet heterocyklisk ring inneholdende, og koblet gjennom et ring-nitrogenatom, og inneholdene opptil 2 ytterligere heteroatomer valgt fra O, S og N, kan bli fremstilt ved omsetning av en forbindelse ifølge formel X: (hvor ring A, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, Z, m og X<1> er allesom definert krav 1) med et hensikts-messig amin og analoge reaksjoner kan bli anvendt for å danne forbindelser med formel (I), hvor R<4> omfatter lengre hydrokysubstituert alkylen-, alkenylen- eller alkynylenkjeden (f) forbindelser med formel (I) og salter derav, hvor gruppen i R<4> koblet til -Y<1->eller -Y<2-> er koblet via et N-, O- eller S-atom, kan bli fremstilt ved omsetning av forbindelsen ifølge formel (XI): (hvor ring A, X1, R<1>, R2, R<3>, Z og m er som definert i krav I, L<1> er som definert heri og Q er -Y<1-> eller -Y<2-> (hvor -Y1- eller -Y<2-> er som definert i krav 1) med hensikts-messig forbindelse inneholdende en HN-, HO- eller HS-gruppe; og når et farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse ifølge formel I er påkrevet, omsetning av forbindelsen oppnådd med en syre eller base, hvorved man oppnår det ønskede farmasøytisk akseptable saltet.
13. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter en forbindelse ifølge formel I som definert i krav I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, sammen med en farmasøytisk akseptable eksipient eller en bærer.
14. Anvendelse av en forbindelse ifølge formel I som definert i krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for fremstilling av et medikament for anvendelse i dannelsen av en antiangiogen og/eller vaskulær permeabilitetsreduserende effekt i et varmblodig dyr, så som et menneske.
NO20024763A 2000-04-07 2002-10-03 Kinazolinforbindelser samt anvendelse og fremgangsmate for fremstilling derav og farmasoytisk sammensetning NO324471B1 (no)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00400967 2000-04-07
EP00400968 2000-04-07
EP00401033 2000-04-13
EP00401034 2000-04-13
PCT/GB2001/001514 WO2001077085A1 (en) 2000-04-07 2001-04-03 Quinazoline compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20024763D0 NO20024763D0 (no) 2002-10-03
NO20024763L NO20024763L (no) 2002-11-19
NO324471B1 true NO324471B1 (no) 2007-10-29

Family

ID=27440054

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20024763A NO324471B1 (no) 2000-04-07 2002-10-03 Kinazolinforbindelser samt anvendelse og fremgangsmate for fremstilling derav og farmasoytisk sammensetning

Country Status (20)

Country Link
US (2) US7160889B2 (no)
EP (1) EP1274692B1 (no)
JP (2) JP4970689B2 (no)
KR (1) KR100858069B1 (no)
CN (1) CN1240688C (no)
AT (1) ATE334973T1 (no)
AU (1) AU779695B2 (no)
BR (1) BR0109828A (no)
CA (1) CA2403365A1 (no)
CY (1) CY1107539T1 (no)
DE (1) DE60121931T2 (no)
DK (1) DK1274692T3 (no)
ES (1) ES2267748T3 (no)
IL (2) IL151626A0 (no)
MX (1) MXPA02009891A (no)
NO (1) NO324471B1 (no)
NZ (1) NZ521421A (no)
PT (1) PT1274692E (no)
SI (1) SI1274692T1 (no)
WO (1) WO2001077085A1 (no)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ516633A (en) * 1999-06-21 2004-09-24 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and methods for the production thereof
UA72946C2 (uk) 1999-11-05 2005-05-16 Астразенека Аб Похідні хіназоліну як інгібітори васкулярного ендотеліального фактора росту (vegf)
JP2003525897A (ja) 2000-03-06 2003-09-02 アストラゼネカ アクチボラグ 治 療
UA73993C2 (uk) 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
MXPA03001332A (es) 2000-08-21 2004-07-08 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina.
US6849625B2 (en) 2000-10-13 2005-02-01 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives with anti-tumour activity
US6939866B2 (en) 2000-10-13 2005-09-06 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP1330444B1 (en) 2000-11-01 2011-03-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Nitrogenous heterocyclic compounds and process for making them
US7019012B2 (en) * 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE60229046D1 (de) 2001-04-19 2008-11-06 Astrazeneca Ab Chinazolin derivate
PL371486A1 (en) * 2002-02-01 2005-06-13 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
DE10221018A1 (de) * 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
EP2280003B1 (en) * 2002-07-15 2014-04-02 Symphony Evolution, Inc. Process for preparing receptor-type kinase modulators
RU2350618C2 (ru) 2002-11-04 2009-03-27 Астразенека Аб ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНАЗОЛИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Src ТИРОЗИНКИНАЗЫ
WO2004056812A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-08 Astrazeneca Ab 4- (pyridin-4-ylamino) -quinazoline derivatives as anti-tumor agents
US7223749B2 (en) * 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
DE10326186A1 (de) * 2003-06-06 2004-12-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
GB0317665D0 (en) 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
GB0318423D0 (en) * 2003-08-06 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0322409D0 (en) * 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US7456189B2 (en) 2003-09-30 2008-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
KR20060124646A (ko) * 2003-12-18 2006-12-05 씨브이 쎄러퓨틱스, 인코포레이티드 1-아칸-2-올 치환된 피페라진 및 피페리딘 화합물
CN1956966B (zh) * 2004-02-19 2012-04-18 雷克斯安公司 喹唑啉衍生物及其治疗用途
US7687502B2 (en) * 2004-03-23 2010-03-30 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted quinazoline or pyridopyrimidine derivative
UA85706C2 (en) 2004-05-06 2009-02-25 Уорнер-Ламберт Компани Ллси 4-phenylaminoquinazolin-6-yl amides
US7285569B2 (en) 2004-09-24 2007-10-23 Hoff Hoffmann-La Roche Inc. Tricycles, their manufacture and use as pharmaceutical agents
TW200624431A (en) 2004-09-24 2006-07-16 Hoffmann La Roche Phthalazinone derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
WO2006108489A1 (en) 2005-04-14 2006-10-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminopyrazole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
US7732613B2 (en) 2005-09-14 2010-06-08 Bristol-Myers Squibb Company Met kinase inhibitors
CA2629244C (en) 2005-11-11 2014-08-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
ES2385613T3 (es) * 2006-09-18 2012-07-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Método para tratar cánceres que portan mutaciones de EGFR
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
MX2009007610A (es) 2007-02-06 2009-07-24 Boehringer Ingelheim Int Heterociclicos biciclicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su utilizacion y procedimientos para su preparacion.
US20080190689A1 (en) * 2007-02-12 2008-08-14 Ballard Ebbin C Inserts for engine exhaust systems
EP2245026B1 (de) 2008-02-07 2012-08-01 Boehringer Ingelheim International GmbH Spirocyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
MX2010012442A (es) 2008-05-13 2011-10-11 Astrazeneca Ab Sal de fumarato de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(n-m etilcarbamoilmetil) piperidin-4-il]oxi}quinazolina.
JP5539351B2 (ja) 2008-08-08 2014-07-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング シクロヘキシルオキシ置換ヘテロ環、これらの化合物を含有する医薬、およびそれらを生成するための方法
WO2011003853A2 (en) 2009-07-06 2011-01-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for drying of bibw2992, of its salts and of solid pharmaceutical formulations comprising this active ingredient
CN102060875B (zh) * 2009-11-18 2014-03-12 天津药物研究院 喹唑啉衍生物、制备方法和用途
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
CN105153047A (zh) * 2015-08-25 2015-12-16 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含新型苯并喹唑啉和邻位氟结构的酪氨酸激酶抑制剂及用途
JP6740354B2 (ja) 2015-10-05 2020-08-12 ザ トラスティーズ オブ コロンビア ユニバーシティー イン ザ シティー オブ ニューヨーク オートファジーの流れ及びホスホリパーゼｄ及びタウを含むタンパク質凝集体のクリアランスの活性化剤ならびにタンパク質症の治療方法
CN106083836B (zh) * 2016-06-26 2021-08-20 徐州医学院 基于喹唑啉结构的h2s供体化合物及其应用

Family Cites Families (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE317376B (no) 1961-07-10 1969-11-17 Roussel Uclaf
US3266990A (en) 1963-09-24 1966-08-16 Warner Lambert Pharmaceutical Derivatives of quinazoline
FR2077455A1 (en) 1969-09-03 1971-10-29 Aries Robert 5-haloveratryl-4-aminoquinoles - antimalarials amoebicides anthelmintics anticoccidials
US3870725A (en) 1971-03-30 1975-03-11 Lilly Industries Ltd Nitrothiazole derivatives
JPS542327A (en) 1977-06-07 1979-01-09 Sankyo Co Ltd Agricultural and horticultural pesticide
JPS5538325A (en) 1978-09-11 1980-03-17 Sankyo Co Ltd 4-anilinoquinazoline derivative and its preparation
US4343940A (en) 1979-02-13 1982-08-10 Mead Johnson & Company Anti-tumor quinazoline compounds
FR2498187A1 (fr) 1981-01-16 1982-07-23 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation d'amino-4 chloro-7 quinoleines
GB2160201B (en) 1984-06-14 1988-05-11 Wyeth John & Brother Ltd Quinazoline and cinnoline derivatives
IL81307A0 (en) 1986-01-23 1987-08-31 Union Carbide Agricult Method for reducing moisture loss from plants and increasing crop yield utilizing nitrogen containing heterocyclic compounds and some novel polysubstituted pyridine derivatives
EP0326307B1 (en) 1988-01-23 1994-08-17 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Novel pyridazinone derivatives and pharmaceutical preparations containing them
US5411963A (en) 1988-01-29 1995-05-02 Dowelanco Quinazoline derivatives
IL89029A (en) 1988-01-29 1993-01-31 Lilly Co Eli Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them
HUT64755A (en) 1991-02-20 1994-02-28 Pfizer Process for the production of 2,4-diamino-quinazoline derivatives and of medical preparatives containing them
IL101291A0 (en) 1991-03-22 1992-11-15 Nippon Soda Co 2-pyridine derivatives,their preparation and their use as fungicides
WO1992020642A1 (en) 1991-05-10 1992-11-26 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5480883A (en) 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5721237A (en) 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
US5714493A (en) 1991-05-10 1998-02-03 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
US5506235A (en) 1991-08-02 1996-04-09 Pfizer Inc. Quinoline derivatives as immunostimulants
GB9127252D0 (en) 1991-12-23 1992-02-19 Boots Co Plc Therapeutic agents
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
DE4208254A1 (de) 1992-03-14 1993-09-16 Hoechst Ag Substituierte pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel und fungizid
US5270466A (en) 1992-06-11 1993-12-14 American Cyanamid Company Substituted quinazoline fungicidal agents
US5792771A (en) 1992-11-13 1998-08-11 Sugen, Inc. Quinazoline compounds and compositions thereof for the treatment of disease
US5712395A (en) 1992-11-13 1998-01-27 Yissum Research Development Corp. Compounds for the treatment of disorders related to vasculogenesis and/or angiogenesis
US6177401B1 (en) 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
GB9323290D0 (en) 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314884D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
US5656643A (en) 1993-11-08 1997-08-12 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5700823A (en) 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
CN1141633A (zh) 1994-02-23 1997-01-29 辉瑞大药厂 4-杂环取代的喹唑啉衍生物、它们的制备方法以及用作抗癌剂
WO1995024190A2 (en) 1994-03-07 1995-09-14 Sugen, Inc. Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
TW321649B (no) 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB9424233D0 (en) 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
AU5108196A (en) 1995-03-20 1996-10-08 Dr. Karl Thomae Gmbh Imidazoquinazolines, drugs containing these compounds, their use and process for their preparation
IL117620A0 (en) 1995-03-27 1996-07-23 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterocyclic compounds processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
EP1110953B1 (en) 1995-03-30 2009-10-28 Pfizer Products Inc. Quinazoline derivatives
GB9508565D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
GB9508535D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivative
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
EP0824525B1 (en) 1995-04-27 2001-06-13 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
GB9508537D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
TW334434B (en) 1995-05-16 1998-06-21 Kanebo Ltd Novel quinazoline compound and anti-tumor agent
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US5650415A (en) 1995-06-07 1997-07-22 Sugen, Inc. Quinoline compounds
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
US5760041A (en) 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
KR19990082463A (ko) * 1996-02-13 1999-11-25 돈 리사 로얄 혈관 내피 성장 인자 억제제로서의 퀴나졸린유도체
GB9603097D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline compounds
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
DK0885198T3 (da) 1996-03-05 2002-03-25 Astrazeneca Ab 4-Anilinoquinazolinderivater
EP0888310B1 (en) 1996-03-15 2005-09-07 AstraZeneca AB Cinnoline derivatives and use as medicine
EP0892789B2 (en) * 1996-04-12 2009-11-18 Warner-Lambert Company LLC Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
GB9607729D0 (en) 1996-04-13 1996-06-19 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
DE19614718A1 (de) 1996-04-15 1997-10-16 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte Pyridine/Pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
GB9707800D0 (en) 1996-05-06 1997-06-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
CN1252054C (zh) 1996-09-25 2006-04-19 曾尼卡有限公司 抑制生长因子的作用的喹啉衍生物
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
US6002008A (en) 1997-04-03 1999-12-14 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano quinolines
US5929080A (en) 1997-05-06 1999-07-27 American Cyanamid Company Method of treating polycystic kidney disease
EP1005470B1 (en) 1997-08-22 2007-08-01 AstraZeneca AB Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
DE19911509A1 (de) * 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
JP2003525897A (ja) 2000-03-06 2003-09-02 アストラゼネカ アクチボラグ 治 療
GB0008269D0 (en) 2000-04-05 2000-05-24 Astrazeneca Ab Combination chemotherapy
IL154034A0 (en) 2000-08-09 2003-07-31 Astrazeneca Ab Indole, azaindole and indazole derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and use thereof in the manufacture of medicaments for use in the production of an antiangiogenic and/or vascular permeability reducing effect in warm-blooded animals
AU2001276521B2 (en) 2000-08-09 2006-05-25 Astrazeneca Ab Cinnoline compounds
NZ523358A (en) 2000-08-09 2004-09-24 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives having VEGF inhibiting activity
GB0126879D0 (en) 2001-11-08 2002-01-02 Astrazeneca Ab Combination therapy
PL371486A1 (en) 2002-02-01 2005-06-13 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds
CN1313094C (zh) 2002-08-09 2007-05-02 阿斯利康(瑞典)有限公司 Zd6474在制备在用电离辐射治疗的人体中治疗癌症的药物的用途

Also Published As

Publication number Publication date
KR20020084295A (ko) 2002-11-04
US20030191308A1 (en) 2003-10-09
EP1274692A1 (en) 2003-01-15
CA2403365A1 (en) 2001-10-18
DK1274692T3 (da) 2006-10-30
CY1107539T1 (el) 2013-03-13
US7160889B2 (en) 2007-01-09
EP1274692B1 (en) 2006-08-02
IL151626A (en) 2008-06-05
AU779695B2 (en) 2005-02-10
CN1240688C (zh) 2006-02-08
MXPA02009891A (es) 2003-03-27
WO2001077085A1 (en) 2001-10-18
ATE334973T1 (de) 2006-08-15
BR0109828A (pt) 2002-12-17
US20070066633A1 (en) 2007-03-22
KR100858069B1 (ko) 2008-09-22
NO20024763D0 (no) 2002-10-03
SI1274692T1 (sl) 2006-12-31
JP2003530387A (ja) 2003-10-14
PT1274692E (pt) 2006-11-30
JP4970689B2 (ja) 2012-07-11
AU4850701A (en) 2001-10-23
NZ521421A (en) 2004-09-24
NO20024763L (no) 2002-11-19
DE60121931T2 (de) 2007-03-01
CN1433405A (zh) 2003-07-30
IL151626A0 (en) 2003-04-10
DE60121931D1 (de) 2006-09-14
ES2267748T3 (es) 2007-03-16
JP2012136537A (ja) 2012-07-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO324471B1 (no) Kinazolinforbindelser samt anvendelse og fremgangsmate for fremstilling derav og farmasoytisk sammensetning
CA2362715C (en) Quinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
EP1005470B1 (en) Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
US20070265286A1 (en) Quinazoline derivatives as VEGF inhibitors
EP1309587B1 (en) Cinnoline compounds
US20030199491A1 (en) Quinoline derivatives having vegf inhibiting activity
EP1272185A2 (en) Use of quinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
KR20000048572A (ko) 퀴나졸린 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물
WO2002016348A1 (en) Antiangiogenic bicyclic derivatives
NO328731B1 (no) Kinazolinforbindelser samt anvendelse og fremgangsmate for fremstilling derav, og farmasoytisk preparat.
PT873319E (pt) Derivados de quinazolina
AU2001276536A1 (en) Quinoline derivatives having vegf inhibiting activity
US20030207878A1 (en) Chemical compounds
AU2004263360A1 (en) Quinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
MXPA06001394A (es) Derivados de quinazolina como inhibidores de cinasas de tirosina de receptor vegf.

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees