KR20000048572A - 퀴나졸린 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 및 이의 염, 이의 제조 방법, 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 암 및 류마티스성 관절염을 비롯한 다수의 질병 상태를 치료하는 특성인 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 효과를 방지한다.
화학식 I
상기 식에서,
m은 1 또는 2의 정수이며,
R1은 수소, 히드록시, 할로게노, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오 또는 -NR5R6(이때, R5및 R6은 서로 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소 또는 C1-C3알킬임)이고,
R2는 수소, 히드록시, 할로게노, 메톡시, 아미노 또는 니트로이며,
R3는 히드록시, 할로게노, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알카노일옥시, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노 또는 니트로이고,
X1은 -O-, -CH2-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR7CO-, -CONR8-, -SO2NR9-, -NR10SO2- 또는 -NR11-(이때, R7, R8, R9, R10및 R11은 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시C2-C3알킬임)이며,
R4는 임의로 치환된 5 원 또는 6 원 포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭기 또는, 알케닐, 알키닐 또는 임의로 치환된 알킬인 기(이때, 알킬기는 이종 원자 결합기를 포함할 수 있으며, 알케닐, 알키닐 또는 알킬기는 알킬로부터 선택된 임의로 치환된 말단기를 포함할 수 있음) 및 5 원 또는 6 원 포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭기이다.

Description

퀴나졸린 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물{QUINAZOLINE DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM}
정상적인 혈관 형성은 배(胚) 발생, 상처 치료 및 여성의 생식 기능에서의 여러 요소를 비롯한 다양한 과정에서 중요한 역할을 하고 있다. 바람직하지 않거나 또는 병리학적인 혈관 형성은 당뇨병성 망막증, 건선, 암, 류마티스성 관절염, 아테롬, 카포시육종 및 혈관종을 비롯한 질병 상태와 관련되어 있다. 문헌[팬 등, 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16:57-66; 포크맨, 1995, Nature Medicine 1:27-31]. 혈관 침투력의 변형은 정상 및 병리학적 생리학적 과정 모두에서 중요한 역할을 하는 것으로 추정된다. 문헌[걸리난-보브 등, 1993, Endocrinology 133:829-837; 센거 등, 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12:303-324]. 시험관내 내피 세포 성장 촉진 활성을 갖는 여러 폴리펩티드는 산성 및 염기성 섬유아세포 성장 인자(aFGF & bFGF) 및 혈관 내피 성장 인자(VEGF)를 포함하는 것으로 밝혀졌다. 이의 수용체의 제한된 형질발현으로 인해서, FGF의 성장 인자 활성과는 반대로 VEGF의 성장 인자 활성은 내피 세포에 대해 비교적 특이성을 갖는다. 최근의 자료에 의하면, VEGF는 정상의 혈관 형성 및 병리학적 혈관 형성[문헌: 자크맨 일동, 1993, Endocrinology, 133:848-859; 콜크 일동, 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36:139-155] 및 혈관 침투 [문헌 : 코놀리 등, 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024] 모두에서 중요한 자극제가 되는 것으로 밝혀졌다. 항체를 갖는 VEGF의 부골형성에 의한 VEGF의 길항 작용으로 종양 성장 억제가 발생할 수 있다. 문헌[킴 일동, 1993, Nature 362:841-844].
수용체 티로신 키나제(RTK;receptor tyrosine kinase)는 세포의 원형질 막을 통과하는 생화학적 신호 전달에 있어서 중요하다. 이러한 횡단막 분자는 원형질 막 내의 세그먼트를 통해 세포내 티로신 키나제 도메인에 연결되는 세포외 리간드 결합 도메인으로 이루어진 것이 특징이다. 리간드의 수용체 대한 결합은 수용체 결합된 티로신 키나제 활성을 자극하여 수용체와 다른 새포내 분자 상에 모두 존재하는 티로신 잔기의 인산화를 유도할 수 있다. 티로신 인산화에서 이러한 변화는 다단계 신호 전달을 개시하여 다양한 세포 반응을 유도한다. 현재, 아미노산 서열 상동성에 의해 정의되는, 19개 이상의 독특한 RTK 아과(亞科; subfamily)가 확인되었다. 현재, 이러한 아과 중 하나는 fms형 티로신 키나제 수용체, Flt 또는 Fltl, 키나제 인서트 도메인 함유 수용체, KDR(또는 Flk-1로서 언급기도 함) 및 또 다른 fms형 티로신 키나제 수용체, Flt4로 이루어져 있다. 이들 관련된 RTK 중 2개, Flt와 KDR은 VEGF를 높은 친화력으로 결합시키는 것이 증명되었다. 문헌[드 브리스 등, 1992, Science 255: 989-991; 터맨 등, 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586]. 비정형 세포에서 발현되는 이들 수용체에 대한 VEGF의 결합은 세포 단백질의 티로신 인산화 상태 및 칼슘 유량에서의 변화와 관련되어 있다.
유럽 특허 공개 제0326330호에는 특정한 퀴놀린, 퀴나졸린 및 신놀린 식물 살균제를 개시하고 있다. 또한, 이들 식물 살균제 중 어느 특정한 것은 살충성 및 진드기 박멸 활성을 지니고 있는 것으로 개시되어 있다. 그러나, 개시된 화합물 중 어느 것도 사람과 같은 동물에게 임의의 용도로 사용할 수 있다는 개시 내용이나 제안은 전혀 없었다. 구체적으로, 상기 유럽 특허 공개 공보에는 VEGF와 같은 성장 인자에 의해 매개되는 혈관 형성 및/또는 증가된 혈관 침투에 관한 개시 내용을 전혀 포함되어 있지 않다.
유럽 특허 출원 제0566226호에는 표피 성장 인자(EGF) 수용체 티로신 키나제에 대한 활성을 갖는 아닐리노퀴나졸린이 개시되어 있다. 유럽 특허 출원 제0566226호에는 VEGF와 같은 성장 인자에 의해 매개되는 혈관 형성 및/또는 증가된 혈관 침투와 관련하여 기재되어 있지 않다. 또한, 유럽 특허 출원 제0566226호의 화합물을 테스트한 결과 VEGF 수용체 티로신 키나제에 대한 상당한 활성이 없는 것으로 나타났다.
본 발명은 퀴나졸린 유도체, 이의 제조 방법, 활성 성분으로서 이를 포함하는 약학적 조성물, 혈관 형성 및/또는 증대된 혈관 침투성과 관련한 질병 상태를 치료하기 위한 방법, 약제로서의 이의 용도, 사람을 비롯한 온혈 동물의 혈관 형성 억제 및/또는 혈관 침투 감소 효과를 생성하는데 사용하기 위한 약제의 제조에서의 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 특정한 퀴나졸린이 VEGF의 효과를 억제하여 혈관 형성 및/또는 증가된 혈관 침투와 관련된 질병 상태, 예를 들면 암, 당뇨병, 건선, 류마티스성 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 신장병증, 만성 신장병증, 아테롬, 동맥성 재발 협착증, 자가 면역 질환, 급성 염증 및 망막 혈관 증식을 지닌 안 질환을 치료하는데 유용한 성질을 나타낸다는 놀라운 발견을 기초로 한 것이다. 본 발명의 화합물은 VEGF 수용체 티로신 키나제에 대해 양호한 활성을 지닌 반면에, EGF 수용체 티로신 키나제에 대해 약간의 활성을 지닌다. 게다가, 본 발명의 화합물은 실질적으로 EGF 수용체 티로신 키나제 또는 FGF R1 수용체 티로신 키나제에 대해서보다 VEGF 수용체 티로신 키나제에 대해 더 큰 효능을 지닌다. 따라서, 본 발명의 화합물을 시험한 결과, VEGF 수용체 티로신 키나제를 억제할 수 있을 정도의 충분한 양으로 사용한 경우 VEGF 수용체 티로신 키나제에 대해 활성을 지니는 반면에, EGF 수용체 티로신 키나제 또는 FGF R1 수용체 티로신 키나제에 대해서는 현저한 활성을 전혀 지니지 못하는 것으로 밝혀졌다. 이론적 고려 대상으로 한정시키려는 의도는 아니지만, 본 발명의 화합물은 VEGF와 관련된 종양, 특히 종양의 성장에 대해 VEGF 의존성을 갖는 종양의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 기타의 화합물은 VEGF 및 EGF 수용체 티로신 키나제 모두에 대한 활성이 우수하다. 사실상, 특정의 화합물은 VEGF 및 EGF 수용체 티로신 키나제에 대해 거의 동일한 활성을 지닌다. 이러한 화합물은 특히 종양의 성장에 대해 VEGF 및 EGF 모두에 대 의존성을 갖는 종양을 지닌 환자와 같이, VEGF 및 EGF 모두와 관련된 종양 상태를 치료에 유용하다.
본 발명에 의하면, 하기 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 및 이의 염이 제공된다.
상기 식에서,
m은 1 또는 2의 정수이며,
R1은 수소, 히드록시, 할로게노, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오 또는 -NR5R6(이때, R5및 R6은 서로 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소 또는 C1-C3알킬임)이고,
R2는 수소, 히드록시, 할로게노, 메톡시, 아미노 또는 니트로이며,
R3는 히드록시, 할로게노, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알카노일옥시, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노 또는 니트로이고,
X1은 -O-, -CH2-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR7CO-, -CONR8-, -SO2NR9-, -NR10SO2- 또는 -NR11-(이때, R7, R8, R9, R10및 R11은 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시C2-C3알킬임)이며,
R4는
1) C1-C5알킬R12[이때, R12는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 이종 원자를 포함하는 5 원 또는 6 원의 포화 헤테로시클릭기로서, 탄소 원자를 통한 C1-C5알킬에 연결되어 있고, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C4알킬, C1-C4히드록시알킬 및 C1-C4알콕시로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있으며, 추가의 가능한 치환체의 예로는 카르바모일, C1-C4알킬카르바모일, N,N-디(C1-C4알킬)카르바모일, C1-C4알카노일 및 C1-C4알콕시카르보닐 있음] 또는 C1-C5알킬R13[이때, R13은 피롤리딘-1-일, 이미다졸리딘-1-일 및 티오모르폴리노로부터 선택된 기로서 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C4알킬, C1-C4히드록시알킬 및 C1-C4알콕시로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있으며, 추가의 가능한 치환체의 예로는 카르바모일, C1-C4알킬카르바모일, N,N-디(C1-C4알킬)카르바모일, C1-C4알카노일 및 C1-C4알콕시카르보닐이 있음],
2) C2-C5알케닐R14[이때, R14는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 이종 원자를 포함하는 5 원 또는 6 원의 포화 헤테로시클릭기로서, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C4알킬, C1-C4히드록시알킬 및 C1-C4알콕시로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있으며, 추가의 가능한 치환체의 예로는 카르바모일, C1-C4알킬카르바모일, N,N-디(C1-C4알킬)카르바모일, C1-C4알카노일 및 C1-C4알콕시카르보닐이 있음],
3) C2-C5알키닐R15[이때, R15는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 이종 원자를 포함하는 5 원 또는 6 원의 포화 헤테로시클릭기로서, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C4알킬, C1-C4히드록시알킬 및 C1-C4알콕시로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있으며, 추가의 가능한 치환체의 예로는 카르바모일, C1-C4알킬카르바모일, N,N-디(C1-C4알킬)카르바모일, C1-C4알카노일 및 C1-C4알콕시카르보닐이 있음],
4) C1-C5알킬 X2C1-C5알킬 X3R16[이때, X2및 X3는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR17CO-, -CONR18-, -SO2NR19-, -NR20SO2- 또는 -NR21-(이때, R17, R18, R19, R20및 R21은 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시C2-C3알킬임)이고, R16은 수소 또는 C1-C3알킬이며, 단 R4가 C1-C5알킬 X2C1-C5알킬 X3R16인 경우 X1은 -CH2-가 될 수 없음],
5) C1-C5알킬 X4COR22[이때, X4는 -O- 또는 -NR23-(이때, R23은 수소, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시C2-C3알킬임)이고, R22는 -NR24R25또는 -OR26(이때, R24, R25및 R26은 서로 동일하거나 또는 상이하며, 수소, C1-C4알킬 또는 C1-C3알콕시 C2-C3알킬임)임],
6) C1-C5알킬X5R27[이때, X5는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OCO-, -NR28CO-, -CONR29-, -SO2NR30-, -NR31SO2- 또는 -NR32-(이때, R28, R29, R30, R31및 R32는 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시C2-C3알킬임)이고, X5는 카르보닐이며, R27은 시클로펜틸, 시클로헥실 또는, O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함하는 5 원 또는 6 원 포화 헤테로시클릭기이고, 이때, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 헤테로시클릭기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C4알킬, C1-C4히드록시알킬 및 C1-C4알콕시로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있으며, 추가의 가능한 치환체의 예로는 카르바모일, C1-C4알킬카르바모일, N,N-디(C1-C4알킬)카르바모일, C1-C4알카노일 및 C1-C4알콕시카르보닐이 있으며, 또는 R27은 C1-C3알킬이지만, R27이 C1-C3알킬인 경우, X5는 -S- 이거나, 또는 X1은 -SO-, -SO2-, -SO2NR30- 또는 -NR31SO2-이며, X1은 -CH2-가 아님]의 기 중 하나로부터 선택되며, 추가로 R4는
7) C1-C3알콕시C2-C4알킬[단, X1은 -S-이거나, 또는 X1은 -SO- 또는 -SO2-임],
8) C1-C3알콕시C2-C4알킬 또는 C1-C4알킬[단, X1은 -O-임]의 기 중 하나로부터 선택되며, 추가로 R4는
9) C1-C5알킬X6C1-C5알킬R33[이때, X6은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR34CO-, -CONR35-, -SO2NR36-, -NR37SO2- 또는 -NR38-(이때, R34, R35, R36, R37및 R38은 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시C2-C3알킬임)이고, R33은 시클로펜틸, 시클로헥실 또는, O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 이종 원자를 포함하는 5 원 또는 6 원의 포화 헤테로시클릭기이며, 이때, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 헤테로시클릭기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C4알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4알콕시, 카르바모일, C1-C4알킬카르바모일, N,N-디(C1-C4알킬)카르바모일, C1-C4알카노일 및 C1-C4알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있음],
10) R39[이때, R39는 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일 및 피페리딘-4-일로부터 선택된 기로서 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C4알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4알콕시, 카르바모일, C1-C4알킬카르바모일, N,N-디(C1-C4알킬)카르바모일, C1-C4알카노일 및 C1-C4알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있음],
11) C1-C5알킬R40[이때, R40은 피페라진-1-일로서, C1-C4알카노일, C1-C4알콕시카르보닐, C1-C4히드록시알킬 및 -CONR41R42(이때, R41및 R42는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬임)로부터 선택된 1 개 이상의 치환체를 포함함],
12) C1-C5알킬R43[이때, R43은 모르폴리노로서, 옥소, C1-C4알킬, C1-C4히드록시알킬, 카르바모일, C1-C4알킬카르바모일, N,N-디(C1-C4알킬)카르바모일, C1-C4알카노일 및 C1-C4알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있지만, R4가 C1-C5알킬R43인 경우, X1은 -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR9- 또는 -NR10SO2-임],
13) C1-C5알킬R44[이때, R44는 모르폴리노로서, 옥소, C1-C4알킬, C1-C4히드록시알킬, 카르바모일, C1-C4알킬카르바모일, N,N-디(C1-C4알킬)카르바모일, C1-C4알카노일 및 C1-C4알콕시카르보닐로부터 선택된 1 개 이상 및 임의로 2 개의 치환체를 포함할 수 있지만, R4가 8)로부터 선택되는 경우, R1및/또는 R2는 니트로이거나 또는 1 이상의 R3는 C1-C3알카노일옥시임].
m은 2 인 것이 바람직하다.
R1은 수소, 히드록시, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 또는 아미노인 것이 이롭다.
R1은 수소, 히드록시, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시인 것이 바람직하고, 수소, 메틸 또는 메톡시인 것이 더욱 바람직하고, 수소 또는 메톡시, 특히 메톡시인 것이 가장 바람직하다.
R2는 수소, 플루오로, 아미노 또는 니트로, 특히 수소인 것이 바람직하다.
본 발명의 한 구체예에서, R3는 히드록시, 할로게노, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노 또는 니트로이다.
본 발명의 다른 구체예에서, 하나의 R3치환체는 메타히드록시이고, 다른 하나는 할로게노 및 메틸로부터 선택된다.
본 발명의 다른 구체예에서, (R3)m을 갖는 페닐기는 하기 화학식 II의 것이 바람직하다.
상기 식에서, Ra는 수소, 메틸, 플루오로 또는 클로로, 바람직하게는 수소 또는 플루오로이며,
Rb는 수소, 메틸, 메톡시, 브로모, 플루오로 또는 클로로, 특히 수소, 메틸 또는 클로로이고,
Rc는 수소 또는 히드록시이며,
Rd는 수소, 플루오로 또는 클로로, 특히 수소 또는 플루오로이다.
본 발명의 특정예에서, (R3)m을 갖는 페닐기는 3-히드록시-4-메틸페닐기, 2-플루오로-5-히드록시페닐기 또는 4-클로로-2-플루오로페닐기 또는 4-브로모-2-플루오로페닐기이며, 특별하게는 4-클로로-2-플루오로페닐기 또는 4-브로모-2-플루오로페닐기, 더욱 특별하게는 4-클로로-2-플루오로페닐기이다.
X1은 -O-, -S-, -NR7CO-, -NR10SO2- 또는 -NR11-(이때, R7, R10및 R11은 각각 독립적으로 수소, C1-C2알킬 또는 C1-C2알콕시에틸임)인 것이 이롭다. X1은 -O-, -S-, -NR7CO- 또는 -NR10SO2-(이때, R7및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C2알킬임)인 것이 바람직하다.
X1은 -O-, -S-, -NR7CO-(이때, R7은 수소 또는 메틸임)인 것이 더욱 바람직하다.
특히 X1은 -O-, 또는 -NHCO- 또는 -S-이며, 특별하게는 -O- 또는 -S-이고, 더욱 특별하게는 -O-이다. X2및 X3는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR17CO- 또는 -NR21-(이때, R17및 R21은 각각 독립적으로 수소, C1-C2알킬 또는 C1-C2알콕시에틸임)이다.
X2및 X3는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각은 -O-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 -NR21-(이때, R21은 수소, C1-C2알킬 또는 C1-C2알콕시에틸임)인 것이 이롭다.
X2및 X3는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각은 -O-, -S- 또는 -NR21-(이때, R21은 수소, C1-C2알킬 또는 C1-C2알콕시에틸임)인 것이 바람직하다.
본 발명의 특정예에서, X3는 -O-이고, X2는 -NR17CO-(이때, R17은 수소 또는 메틸임)이다. X4는 -O- 또는 -NR23-(이때, R23은 수소, C1-C3알킬 또는 C1-C2알콕시에틸임)인 것이 이롭다.
X5는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR28CO-, -NR31SO2- 또는 -NR32-(이때, R28, R31및 R32는 각각 독립적으로 수소, C1-C2알킬 또는 C1-C2알콕시에틸임)이거나 또는 X5는 카르보닐인 것이 이롭다.
X5는 -O-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 -NR32-(이때, R32는 각각 독립적으로 수소, C1-C2알킬 또는 C1-C2알콕시에틸임)인 것이 바람직하다.
X5는 -O- 또는 -NR32-(이때, R32는 수소 또는 C1-C2알킬임)인 것이 더욱 바람직하다.
X6은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR34CO-, -NR37SO2- 또는 -NR38-(이때, R34, R37및 R38은 각각 독립적으로 수소, C1-C2알킬 또는 C1-C2알콕시에틸임)인 것이 이롭다. X6은 -O-인 것이 바람직하다.
R4는
1) C1-C5알킬R12[이때, R12는 1,3-디옥솔란-2-일, 1,3-디옥산-2-일, 1,3-디티올란-2-일, 1,3-디티안-2-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 모르폴린-2-일, 모르폴린-3-일 및 피페라진-2-일로부터 선택된 기로서, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C4알킬, C1-C4히드록시알킬 및 C1-C4알콕시로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있으며, 추가의 가능한 치환체의 예로는 카르바모일, C1-C4알킬카르바모일, N,N-디(C1-C4알킬)카르바모일, C1-C4알카노일 및 C1-C4알콕시카르보닐 등이 있음] 또는 C2-C5알킬R45[이때, R45는 이미다졸리딘-1-일, 피롤리딘-1-일 및 티오모르폴리노로부터 선택된 기로서 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C4알킬, C1-C4히드록시알킬 및 C1-C4알콕시로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있으며, 추가의 가능한 치환체의 예로는 카르바모일, C1-C4알킬카르바모일, N,N-디(C1-C4알킬)카르바모일, C1-C4알카노일 및 C1-C4알콕시카르보닐 등이 있음],
2) C3-C5알케닐R46[이때, R46은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 이종 원자를 포함하는 5 원 또는 6 원의 포화 헤테로시클릭기로서, 탄소 원자를 통해 C3-C5알케닐에 결합되고, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C4알킬, C1-C4히드록시알킬 및 C1-C4알콕시로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있으며, 추가의 가능한 치환체의 예로는 카르바모일 및 C1-C4알킬카르바모일, N,N-디(C1-C4알킬)카르바모일, C1-C4알카노일 및 C1-C4알콕시카르보닐 등이 있음] 또는 C4-C5알케닐R47[이때, R47은 하나는 N이고, 다른 하나는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 이종 원자를 포함하는 5 원 또는 6 원의 포화 헤테로시클릭기로서, 질소 원자를 통해 C4-C5알케닐에 결합되고, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C4알킬, C1-C4히드록시알킬 및 C1-C4알콕시로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있으며, 추가의 가능한 치환체의 예로는 카르바모일, C1-C4알킬카르바모일, N,N-디(C1-C4알킬)카르바모일, C1-C4알카노일 및 C1-C4알콕시카르보닐 등이 있음],
3) C3-C5알키닐R48[이때, R48은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 이종 원자를 포함하는 5 원 또는 6 원의 포화 헤테로시클릭기로서, 탄소 원자를 통해 C3-C5알키닐기에 결합되고, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C4알킬, C1-C4히드록시알킬 및 C1-C4알콕시로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있으며, 추가의 가능한 치환체의 예로는 카르바모일, C1-C4알킬카르바모일, N,N-디(C1-C4알킬)카르바모일, C1-C4알카노일 및 C1-C4알콕시카르보닐 등이 있음] 또는 C4-C5알키닐R49(이때, R49는 하나는 N이고, 다른 하나는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 이종 원자를 포함하는 5 원 또는 6 원의 포화 헤테로시클릭기로서, 질소 원자를 통해 C4-C5알키닐기에 결합되고, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C4알킬, C1-C4히드록시알킬 및 C1-C4알콕시로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있으며, 추가의 가능한 치환체의 예로는 카르바모일, C1-C4알킬카르바모일, N,N-디(C1-C4알킬)카르바모일, C1-C4알카노일 및 C1-C4알콕시카르보닐 등이 있음],
4) C2-C3알킬 X2C2-C3알킬 X3R16[이때, X2및 X3는 전술한 바와 같으며, R16은 수소 또는 C1-C3알킬이지만, R4가 C2-C3알킬 X2C2-C3알킬 X3R16인 경우 X1은 -CH2-가 될 수 없음],
5) C2-C3알킬 X4COR22[이때, X4는 전술한 바와 같으며, R22는 -NR24R25또는 -OR26(이때, R24, R25및 R26은 서로 동일하거나 또는 상이하며, 각각은 수소, C1-C4알킬 또는 C1-C2알콕시에틸임)임],
6) C2-C4알킬X5R27[이때, X5는 전술한 바와 같고, R27은 시클로펜틸, 시클로헥실 또는, O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 이종원자를 포함하는 5 원 또는 6 원 포화 헤테로시클릭기이고, 이때, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 헤테로시클릭기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C3알킬, C1-C3히드록시알킬 및 C1-C3알콕시로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있으며, 추가로 가능한 치환체는 카르바모일, C1-C4알킬카르바모일, N,N-디(C1-C4알킬)카르바모일, C1-C4알카노일 및 C1-C4알콕시카르보닐거나 또는 R27은 C1-C3알킬이지만, R27이 C1-C3알킬인 경우, X5는 -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR30- 또는 -NR31SO2-이며, X1은 -CH2-가 아님],
7) C1-C3알콕시C2-C4알킬[단, X1은 -S-이거나 또는 X1은 -SO- 또는 -SO2-임],
8) C1-C3알콕시C2-C4알킬 또는 C1-C4알킬[단, X1은 -O-임]
의 기 중에서 하나로부터 선택되며, 추가로 R4는
9) C2-C4알킬X6C2-C4알킬R33[이때, X6은 전술한 바와 같고, R33은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 이종 원자를 포함하는 5 원 또는 6 원의 포화 헤테로시클릭기로서, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C4알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4알콕시, 카르바모일, C1-C4알킬카르바모일, N,N-디(C1-C4알킬)카르바모일, C1-C4알카노일 및 C1-C4알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있음],
10) C2-C4알킬R40[이때, R40은 피페라진-1-일로서, C2-C3알카노일, C1-C3알콕시카르보닐, C1-C3히드록시알킬 및 -CONR41R42(이때, R41및 R42는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3알킬임)로부터 선택된 1 개 이상의 치환체를 포함함],
11) C2-C4알킬R43[이때, R43은 모르폴리노로서, 옥소, C1-C3알킬, C1-C3히드록시알킬, 카르바모일, C1-C3알킬카르바모일, N,N-디(C1-C3알킬)카르바모일, C2-C3알카노일 및 C1-C3알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있지만, R4가 C2-C4알킬R43인 경우, X1은 -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR9- 또는 -NR10SO2-임],
12) C2-C4알킬R44[이때, R44는 모르폴리노로서, 옥소, C1-C3알킬, C1-C3히드록시알킬, 카르바모일, C1-C3알킬카르바모일, N,N-디(C1-C3알킬)카르바모일, C2-C3알카노일 및 C1-C3알콕시카르보닐로부터 선택된 1 개 이상 및 임의로 2 개의 치환체를 포함할 수 있지만, R4가 상기 8)로부터 선택되는 경우, R1및/또는 R2는 니트로이거나 또는 1 이상의 R3는 C1-C3알카노일옥시임]
의 기로부터 선택될 수 있다.
R4의 추가의 예로는 C2-C3알킬 X2메틸 X3R16[이때, X2및 X3는 전술한 바와 같고, R16은 수소 또는 C1-C3알킬이며, 단 R4가 C2-C3알킬 X2메틸 X3R16인 경우, X1은 -CH2-가 될 수 없음] 등이 있다.
R4는
1) C1-C4알킬R12[이때, R12는 1,3-디옥솔란-2-일, 1,3-디옥산-2-일, 1,3-디티올란-2-일, 1,3-디티안-2-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 모르폴린-2-일, 모르폴린-3-일 및 피페라진-2-일로부터 선택된 기로서, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C3알킬, C1-C3히드록시알킬 및 C1-C3알콕시로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있고, 추가로 가능한 치환체의 예로는 카르바모일, C1-C3알킬카르바모일, N,N-디(C1-C3알킬)카르바모일, C2-C3알카노일 및 C1-C3알콕시카르보닐 등이 있음] 또는 C2-C4알킬R45[이때, R45는 이미다졸리딘-1-일, 피롤리딘-1-일 및 티오모르폴리노로부터 선택된 기로서 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C3알킬, C1-C3히드록시알킬 및 C1-C3알콕시로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있고, 추가로 가능한 치환체의 예로는 카르바모일, C1-C3알킬카르바모일, N,N-디(C1-C3알킬)카르바모일, C2-C3알카노일 및 C1-C3알콕시카르보닐 등이 있음],
2) 1-R46프로프-1-엔-3-일, 1-R46부트-2-엔-4-일, 1-R46부트-1-엔-3-일, 1-R46펜트-2-엔-4-일 또는 2-R46펜트-3-엔-5-일[이때, R46은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 이종 원자를 포함하는 5 원 또는 6 원의 포화 헤테로시클릭기로서, 탄소 원자를 통해 알케닐기에 결합되며, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C3알킬, C1-C3히드록시알킬 및 C1-C3알콕시로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있으며, 추가의 가능한 치환체의 예로는 카르바모일, C1-C3알킬카르바모일, N,N-디(C1-C3알킬)카르바모일, C2-C3알카노일 및 C1-C3알콕시카르보닐 등이 있음] 또는 1-R47부트-2-엔-4-일, 1-R47펜트-2-엔-4-일 또는 2-R47펜트-3-엔-5-일[이때, R47은 하나는 N이고, 다른 하나는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 이종 원자를 포함하는 5 원 또는 6 원의 포화 헤테로시클릭기로서, 질소 원자를 통해 알케닐기에 결합되며, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C3알킬, C1-C3히드록시알킬 및 C1-C3알콕시로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있고, 추가로 가능한 치환체의 예로는 카르바모일, C1-C3알킬카르바모일, N,N-디(C1-C3알킬)카르바모일, C2-C3알카노일 및 C1-C3알콕시카르보닐 등이 있음],
3) 1-R48프로프-1-인-3-일, 1-R48부트-2-인-4-일, 1-R48부트-1-인-3-일, 1-R48펜트-2-인-4-일 또는 2-R48펜트-3-인-5-일[이때, R48은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 이종 원자를 포함하는 5 원 또는 6 원의 포화 헤테로시클릭기로서, 탄소 원자를 통해 알키닐기에 결합되며, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C3알킬, C1-C3히드록시알킬 및 C1-C3알콕시로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있고, 추가로 가능한 치환체의 예로는 카르바모일, C1-C3알킬카르바모일, N,N-디(C1-C3알킬)카르바모일, C2-C3알카노일 및 C1-C3알콕시카르보닐 등이 있음] 또는 1-R49부트-2-인-4-일, 1-R49펜트-2-인-4-일 또는 2-R49펜트-3-인-5-일[이때, R49는 하나는 N이고, 다른 하나는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 이종 원자를 포함하는 5 원 또는 6 원의 포화 헤테로시클릭기로서, 질소 원자를 통해 알키닐기에 결합되며, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C3알킬, C1-C3히드록시알킬 및 C1-C3알콕시로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있고, 추가로 가능한 치환체의 예로는 카르바모일, C1-C3알킬카르바모일, N,N-디(C1-C3알킬)카르바모일, C2-C3알카노일 및 C1-C3알콕시카르보닐 등이 있음],
4) C2-C3알킬 X2C2-C3알킬 X3R16[이때, X2및 X3는 전술한 바와 같고, R16은 수소 또는 C1-C3알킬이며, 단 R4가 C2-C3알킬 X2C2-C3알킬 X3R16인 경우, X1은 -CH2-가 될 수 없음],
5) C2-C3알킬 X4COR22[이때, X4는 전술한 바와 같고, R22는 -NR24R25또는 -OR26(이때, R24, R25및 R26은 서로 동일하거나 또는 상이하며, 수소, C1-C4알킬 또는 C1-C2알콕시에틸임)임],
6) C2-C3알킬X5R27[이때, X5는 전술한 바와 같고, R27은 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤리디닐 및 피페리디닐로부터 선택된 기이고, 이 기는 탄소 원자를 통해 X5에 결합되며, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C2알킬, C1-C2히드록시알킬 및 C1-C2알콕시로부터 선택된 1 개의 치환체를 포함할 수 있으며, 추가로 가능한 치환체의 예로는 카르바모일, C1-C2알킬카르바모일, N,N-디(C1-C2알킬)카르바모일, 아세틸 및 C1-C2알콕시카르보닐이거나 또는 R27은 C1-C3알킬이지만, R27이 C1-C3알킬인 경우, X5는 -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR30- 또는 -NR31SO2-이며, X1은 -CH2-가 아님],
7) C1-C2알콕시C2-C3알킬[단, X1은 -S-이거나 또는 X1은 -SO- 또는 -SO2-임]
의 기 중에서 하나로부터 선택되며,
추가로, R4는
8) C2-C3알킬X6C2-C3알킬R33[단, X6은 전술한 바와 같고, R33은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 이종 원자를 포함하는 5 원 또는 6 원의 포화 헤테로시클릭기로서, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C3알킬, C1-C3히드록시알킬, C1-C3알콕시, 카르바모일, C1-C3알킬카르바모일, N,N-디(C1-C3알킬)카르바모일, C2-C3알카노일 및 C1-C3알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있음],
9) C2-C3알킬R40[이때, R40은 피페라진-1-일로서, 아세틸, C1-C2알콕시카르보닐, C1-C2히드록시알킬 및 -CONR41R42(이때, R41및 R42는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C2알킬임)로부터 선택된 1 개 이상의 치환체를 포함함],
10) C2-C3알킬R43[이때, R43은 모르폴리노로서, 옥소, C1-C2알킬, C1-C2히드록시알킬, 카르바모일, C1-C2알킬카르바모일, N,N-디(C1-C2알킬)카르바모일, 아세틸 및 C1-C2알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있지만, R4가 C2-C3알킬R43인 경우, X1은 -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR9- 또는 -NR10SO2-임],
11) C2-C3알킬R44[이때, R44는 모르폴리노로서, 옥소, C1-C2알킬, C1-C2히드록시알킬, 카르바모일, C1-C2알킬카르바모일, N,N-디(C1-C2알킬)카르바모일, 아세틸 및 C1-C2알콕시카르보닐로부터 선택된 1 개 이상 및 임의로 2 개의 치환체를 포함할 수 있음].
의 기 중에서 선택되는 것이 이로울 수 있다.
R4는 C2-C3알킬 X2메틸X3R16(이때, X2및 X3는 전술한 바와 같고, R16은 수소 또는 C1-C3알킬이며, 이때, R4가 C2-C3알킬X2메틸X3R16인 경우 X1은 -CH2-가 될 수 없음)인 것이 이롭다.
R4는
1) C1-C3알킬R12[이때, R12는 1,3-디옥솔란-2-일, 1,3-디옥산-2-일, 1,3-디티올란-2-일, 1,3-디티안-2-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 모르폴린-2-일, 모르폴린-3-일 및 피페라진-2-일로부터 선택된 기로서, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C3알킬, C1-C3히드록시알킬 및 C1-C3알콕시로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있고, 추가로 가능한 치환체의 예로는 카르바모일, C1-C3알킬카르바모일, N,N-디(C1-C3알킬)카르바모일, 아세틸 및 C1-C3알콕시카르보닐 등이 있음] 또는 C2-C3알킬R45[이때, R45는 이미다졸리딘-1-일, 피롤리딘-1-일 및 티오모르폴리노로부터 선택된 기로서 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C3알킬, C1-C3히드록시알킬 및 C1-C3알콕시로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있고, 추가로 가능한 치환체의 예로는 카르바모일, C1-C3알킬카르바모일, N,N-디(C1-C3알킬)카르바모일, 아세틸 및 C1-C3알콕시카르보닐 등이 있음],
2) 1-R46부트-2-엔-4-일[이때, R46은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 이종 원자를 포함하는 5 원 또는 6 원의 포화 헤테로시클릭기로서, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C3알킬, C1-C3히드록시알킬 및 C1-C3알콕시로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있고, 추가의 가능한 치환체의 예로는 카르바모일, C1-C3알킬카르바모일, N,N-디(C1-C3알킬)카르바모일, 아세틸 및 C1-C3알콕시카르보닐 등이 있음] 또는 1-R47부트-2-엔-4-일[이때, R47은 하나는 N이고, 다른 하나는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 이종 원자를 포함하는 5 원 또는 6 원의 포화 헤테로시클릭기로서, 질소 원자를 통해 알케닐기에 결합되며, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C3알킬, C1-C3히드록시알킬 및 C1-C3알콕시로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있고, 추가의 가능한 치환체의 예로는 카르바모일, C1-C3알킬카르바모일, N,N-디(C1-C3알킬)카르바모일, 아세틸 및 C1-C3알콕시카르보닐 등이 있음],
3) 1-R48부트-2-인-4-일[이때, R48은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 이종 원자를 포함하는 5 원 또는 6 원의 포화 헤테로시클릭기로서, 탄소 원자를 통해 알키닐기에 결합되며, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C3알킬, C1-C3히드록시알킬 및 C1-C3알콕시로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있고, 추가의 가능한 치환체의 예로는 카르바모일, C1-C3알킬카르바모일, N, N-디(C1-C3알킬)카르바모일, 아세틸 및 C1-C3알콕시카르보닐 등이 있음] 또는 1-R49부트-2-인-4-일[이때, R49는 하나는 N이고, 다른 하나는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 이종 원자를 포함하는 5 원 또는 6 원의 포화 헤테로시클릭기로서, 질소 원자를 통해 알키닐기에 결합되며, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C3알킬, C1-C3히드록시알킬 및 C1-C3알콕시로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있고, 추가의 가능한 치환체의 예로는 카르바모일, C1-C3알킬카르바모일, N,N-디(C1-C3알킬)카르바모일, 아세틸 및 C1-C3알콕시카르보닐 등이 있음],
4) C2-C3알킬 X2C2-C3알킬 X3R16[이때, X2및 X3는 전술한 바와 같고, R16은 수소 또는 C1-C3알킬이며, 단 R4가 C2-C3알킬 X2C2-C3알킬 X3R16인 경우 X1은 -CH2-가 될 수 없음],
5) 2-(3,3-디메틸우레이도)에틸, 3-(3,3-디메틸우레이도)프로필, 2-(3-메틸우레이도)에틸, 3-(3-메틸우레이도)프로필, 2-우레이도에틸, 3-우레이도프로필, 2-(N,N-디메틸카르바모일옥시)에틸, 3-(N,N-디메틸카르바모일옥시)에틸, 3-(1,3,3-트리메틸우레이도)프로필, 2-(N-메틸카르바모일옥시)에틸, 3-(N-메틸카르바모일옥시)프로필, 2-(카르바모일옥시)에틸, 3-(카르바모일옥시)프로필 또는 2-(1,3,3-트리메틸우레이도)에틸, 3-(1,3,3-트리메틸우레이도)프로필, 2-(이소프로폭시카르보닐아미노)에틸, 3-(이소프로폭시카르보닐아미노)프로필, 2-(이소부톡시카르보닐아미노)에틸, 3-(이소부톡시카르보닐아미노)프로필, 2-(t-부톡시카르보닐아미노)에틸 또는 3-(t-부톡시카르보닐아미노)프로필,
6) C2-C3알킬X5R27[이때, X5는 전술한 바와 같고, R27은 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤리디닐 및 피페리디닐로부터 선택된 기이고, 이 기는 탄소 원자를 통해 X5에 결합되며, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C2알킬, C1-C2히드록시알킬 및 C1-C2알콕시로부터 선택된 1 개의 치환체를 포함할 수 있으며, 추가로 가능한 치환체의 예로는 카르바모일, C1-C2알킬카르바모일, N,N-디(C1-C2알킬)카르바모일, 아세틸 및 C1-C2알콕시카르보닐이거나 또는 R27은 C1-C2알킬이지만, R27이 C1-C2알킬인 경우, X5는 -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR30- 또는 -NR31SO2-이며, X1은 -CH2-가 아님],
7) C1-C2알콕시C2-C3알킬[단, X1은 -S-이거나 또는 X1은 -SO- 또는 -SO2-임]
의 기로부터 선택되는 것이 바람직하며, 추가로 R4는
8) C2-C3알킬X6C2-C3알킬R33[이때, X6은 전술한 바와 같으며, R33은 하나 이상은 N인 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 이종 원자를 포함하는 5 원 또는 6 원의 포화 헤테로시클릭기로서, 질소 원자를 통해 C2-C3알킬기에 결합되며, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C2알킬, C1-C2히드록시알킬, C1-C2알콕시, 카르바모일, C1-C2알킬카르바모일, N,N-디(C1-C2알킬)카르바모일, 아세틸 및 C1-C2알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있음],
9) C2-C3알킬R43[이때, R43은 모르폴리노로서, 옥소, C1-C2알킬, C1-C2히드록시알킬, 카르바모일, C1-C2알킬카르바모일, N,N-디(C1-C2알킬)카르바모일, 아세틸 및 C1-C2알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있지만, R4가 C2-C3알킬R43인 경우, X1은 -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR9- 또는 -NR10SO2-임],
10) C2-C3알킬R44[이때, R44는 모르폴리노로서, 옥소, C1-C2알킬, C1-C2히드록시알킬, 카르바모일, C1-C2알킬카르바모일, N,N-디(C1-C2알킬)카르바모일, 아세틸 및 C1-C2알콕시카르보닐로부터 선택된 1 개 이상 및 임의로 2 개의 치환체를 포함할 수 있음]에서 선택되는 것이 바람직하다.
R4는
1) C1-C3알킬R12[이때, R12는 1,3-디옥솔란-2-일, 1,3-디옥산-2-일, 1,3-디티올란-2-일, 1,3-디티안-2-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 모르폴린-2-일, 모르폴린-3-일 및 피페라진-2-일로부터 선택된 기로서, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C2알킬, C1-C2히드록시알킬 및 C1-C2알콕시로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있고, 추가로 가능한 치환체의 예로는 카르바모일, C1-C2알킬카르바모일, N,N-디(C1-C2알킬)카르바모일, 아세틸 및 C1-C2알콕시카르보닐 등이 있음] 또는 C2-C3알킬R45[이때, R45는 이미다졸리딘-1-일, 피롤리딘-1-일 및 티오모르폴리노로부터 선택된 기로서 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C2알킬, C1-C2히드록시알킬 및 C1-C2알콕시로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있고, 추가로 가능한 치환체의 예로는 카르바모일, C1-C2알킬카르바모일, N,N-디(C1-C2알킬)카르바모일, 아세틸 및 C1-C2알콕시카르보닐 등이 있음],
2) 1-R50부트-2-엔-4-일[이때, R50은 이미다졸리딘-1-일, 1,3-디옥솔란-2-일, 1,3-디옥산-2-일, 1,3-디티올란-2-일, 1,3-디티안-2-일, 피페리딘-4-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-3-일, 피페라진-1-일, 모르폴리노, 티오모르폴리노 및 피페리디노로부터 선택된 기로서, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C2알킬, C1-C2히드록시알킬 및 C1-C2알콕시로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있고, 추가로 가능한 치환체의 예로는 카르바모일, C1-C2알킬카르바모일, N,N-디(C1-C2알킬)카르바모일, 아세틸 및 C1-C2알콕시카르보닐 등이 있음],
3) 1-R51부트-2-인-4-일[이때, R51은 이미다졸리딘-1-일, 1,3-디옥솔란-2-일, 1,3-디옥산-2-일, 1,3-디티올란-2-일, 1,3-디티안-2-일, 피페리딘-4-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-3-일, 피페라진-1-일, 모르폴리노, 티오모르폴리노 및 피페리디노로부터 선택된 기로서, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C2알킬, C1-C2히드록시알킬 및 C1-C2알콕시로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있고, 추가로 가능한 치환체의 예로는 카르바모일, C1-C2알킬카르바모일, N,N-디(C1-C2알킬)카르바모일, 아세틸 및 C1-C2알콕시카르보닐 등이 있음],
4) C2-C3알킬 X2C2-C3알킬 X3R16[이때, X2및 X3는 전술한 바와 같고, R16은 수소 또는 C1-C3알킬이며, 단 R4가 C2-C3알킬 X2C2-C3알킬 X3R16인 경우 X1은 -CH2-가 될 수 없음],
5) C1-C2알콕시C2-C3알킬[단, X1은 -S-이거나 또는 X1은 -SO- 또는 -SO2-임]
의 기로부터 선택되는 것이 더욱 바람직하며, 추가로 R4는
6) 2-(3,3-디메틸우레이도)에틸, 3-(3,3-디메틸우레이도)프로필, 2-(3-메틸우레이도)에틸, 3-(3-메틸우레이도)프로필, 2-우레이도에틸, 3-우레이도프로필, 2-(N,N-디메틸카르바모일옥시)에틸, 3-(N,N-디메틸카르바모일옥시)프로필, 2-( N-메틸카르바모일옥시)에틸, 3-(N-메틸카르바모일옥시)프로필, 2-(카르바모일옥시)에틸, 3-(카르바모일옥시)프로필, 2-(1,3,3-트리메틸우레이도)에틸, 3-(1,3,3-트리메틸우레이도)프로필, 2-(이소프로폭시카르보닐아미노)에틸, 3-(이소프로폭시카르보닐아미노)프로필, 2-(이소부톡시카르보닐아미노)에틸, 3-(이소부톡시카르보닐아미노)프로필, 2-(t-부톡시카르보닐아미노)에틸 또는 3-(t-부톡시카르보닐아미노)프로필,
7) C2-C3알킬X5R27[이때, R27은 C1-C2알킬이고, X5은 -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR30- 또는 -NR31SO2-이며, 단 X1은 -CH2-가 아님],
8) C2-C3알킬X6C2-C3알킬R33[이때, X6은 전술한 바와 같으며, R33은 모르폴리노, 2-옥소피롤리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 피페라진-1-일 및 4-메틸피페라진-1-일로부터 선택된 기임),
9) C2-C3알킬R43[이때, R43은 모르폴리노로서, 옥소, C1-C2알킬, C1-C2히드록시알킬, 카르바모일, C1-C2알킬카르바모일, N,N-디(C1-C2알킬)카르바모일, 아세틸 및 C1-C2알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있지만, R4가 C2-C3알킬R43인 경우, X1은 -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR9- 또는 -NR10SO2-임]로부터 선택되는 것이 더욱 바람직하다.
더욱 바람직한 R4의 예로는 C2-C3알킬X2메틸X3R16[이때, X2및 X3는 전술한 바와 같고, R16는 수소 또는 C1-C3알킬임]이 있으나, R4가 C2-C3알킬X2메틸X3R16인 경우, X1은 -CH2-가 될 수 없다.
R4는
1) C1-C3알킬R12[이때, R12는 1,3-디옥솔란-2-일, 1,3-디옥산-2-일, 1,3-디티올란-2-일, 1,3-디티안-2-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-2-일, 1-메틸피페리딘-3-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-메틸피롤리딘-2-일, 1-메틸피롤리딘-3-일, 피페라진-2-일, 1-메틸피페라진-2-일, 4-메틸피페라진-2-일, 1,4-디메틸피페라진-2-일, 모르폴린-2-일, 모르폴린-3-일, 4-메틸모르폴린-2-일 또는 4-메틸모르폴린-3-일임] 또는 C2-C3알킬R45[이때, R45는 피롤리딘-1-일 또는 티오모르폴리노 또는 1,1-디옥소티오모르폴리노, 2-옥소피롤리딘-1-일, 2-(N-메틸카르바모일)피롤리딘-1-일, 2-(N,N-디메틸카르바모일)피롤리딘-1-일, 2-카르바모일피롤리딘-1-일, 2-옥소이미다졸리딘-1-일 또는 3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일임]
2) 1-R50부트-2-엔-4-일(이때, R50은 2-옥소이미다졸리딘-1-일, 1,3-디옥솔란-2-일, 1,3-디옥산-2-일, 1,3-디티올란-2-일, 1,3-디티안-2-일, 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 피롤리딘-1-일, 1-메틸피롤리딘-3-일, 피페라진-1-일, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 4-메틸피페라진-1-일, 피페리디노 또는 3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일임],
3) 1-R51부트-2-인-4-일(이때, R51은 2-옥소이미다졸리딘-1-일, 1,3-디옥솔란-2-일, 1,3-디옥산-2-일, 1,3-디티올란-2-일, 1,3-디티안-2-일, 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 피롤리딘-1-일, 1-메틸피롤리딘-3-일, 피페라진-1-일, 모르폴리노 또는 티오모르폴리노 또는 4-메틸피페라진-1-일, 피페리디노 또는 3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일임],
4) C2-C3알킬X2C2-C3알킬X3R16[이때, X2및 X3는 전술한 바와 같고, R16은 수소 또는 C1-C3알킬이며, 단, R4가 C2-C3알킬X2C2-C3알킬X3R16인 경우, X1은 -CH2-가 될 수 없음],
5) C1-C2알콕시 C2-C3알킬[단, X1은 -S-이거나 또는 X1은 -SO- 또는 -SO2-임]
로부터 선택되는 것이 가장 바람직하며, 추가로 R4는
6) C2-C3알킬X5R27[이때, R27은 C1-C2알킬이고, X5는 -S-, -SO- 또는 -SO2-, -SO2NR30- 또는 -NR31SO2-이며, 단 X1은 -CH2-가 아님],
7) C2-C3알킬X6C2-C3알킬R33[이때, X6는 전술한 바와 같고, R33은 피롤리딘-1-일, 4-메틸피페라진-1-일 및 모르폴리노로부터 선택된 기임].
8) C2-C3알킬R43(이때, R43은 모르폴리노로서, 옥소, C1-C2알킬, C1-C2히드록시알킬로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있으며, R4가 C2-C3알킬 R43인 경우, X1은 -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR9- 또는 -NR10SO2-임]
으로부터 선택되는 것이 가장 바람직하다.
또한, R4는 C2-C3알킬X2메틸X3R16[이때, X2및 X3는 전술한 바와 같고, R16은 수소 또는 C1-C3알킬임]이지만, R4가 C2-C3알킬X2메틸X3R16인 경우 X1은 -CH2-가 될 수 없다.
R4-X1의 바람직한 예로는 3-(메틸설포닐)프로폭시, (1-메틸피페리딘-3-일)메톡시, 4-(피롤리딘-1-일)부트-2-엔-1-일옥시, 2-(2-메톡시에톡시)에톡시, 3-(1,1-디옥소티오모르폴리노)프로폭시, 2-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)에톡시, 2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)에톡시, 3-모르폴리노프로필티오, 2-([N-메톡시아세틸-N-메틸]아미노)에톡시, 2-(옥소피롤리딘-1-일)에톡시, 2-티오모르폴리노에톡시, 3-(2-카르바모일피롤리딘-1-일)프로폭시, 3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로폭시 및 2-(2-모르폴리노에톡시)에톡시 등이 있다.
R4-X1의 더욱 바람직한 예로는 3-(메틸설포닐)프로폭시, (1-메틸피페리딘-3-일)메톡시 및 4-(피롤리딘-1-일)부트-2-엔-1-일옥시 등이 있다.
본 발명의 특정예에서, 하기 화학식 Ia의 화합물 및 이의 염이 제공된다.
상기 식에서, R1a는 수소 또는 메톡시이고,
R2a는 수소이며,
(R3a)ma를 갖는 페닐기는 4-클로로-2-플루오로페닐기 또는 4-브로모-2-플루오로페닐기이고,
X1a는 -O-, -S-, -NR5aCO- 또는 -NR6aSO2-(이때, R5a및 R6a각각은 독립적으로 수소 또는 C1-C2알킬임)이며,
R4a는
1) C1-C4알킬R7a[이때, R7a는 1,3-디옥솔란-2-일, 1,3-디옥산-2-일, 1,3-디티올란-2-일, 1,3-디티안-2-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 모르폴린-2-일, 모르폴린-3-일 및 피페라진-2-일로부터 선택된 기로서, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C3알킬, C1-C3히드록시알킬, C1-C3알콕시, 카르바모일, C1-C3알킬카르바모일, N,N-디(C1-C3알킬)카르바모일, C2-C3알카노일 및 C1-C3알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있음] 또는 C2-C4알킬R8a[이때, R8a는 이미다졸리딘-1-일, 피롤리딘-1-일 및 티오모르폴리노로부터 선택된 기로서 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C3알킬, C1-C3히드록시알킬, C1-C3알콕시, 카르바모일, C1-C3알킬카르바모일, N,N-디(C1-C3알킬)카르바모일, C2-C3알카노일 및 C1-C3알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있음],
2) 1-R9a프로프-1-엔-3-일, 1-R9a부트-2-엔-4-일, 1-R9a부트-1-엔-3-일, 1-R9a펜트-2-엔-4-일 또는 2-R9a펜트-3-엔-5-일[이때, R9a은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 이종 원자를 포함하는 5 원 또는 6 원의 포화 헤테로시클릭기로서, 탄소 원자를 통해 알케닐기에 결합되며, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C3알킬, C1-C3히드록시알킬, C1-C3알콕시, 카르바모일, C1-C3알킬카르바모일, N,N-디(C1-C3알킬)카르바모일, C2-C3알카노일 및 C1-C3알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있음] 또는 1-R10a부트-2-엔-4-일, 1-R10a펜트-2-엔-4-일 또는 2-R10a펜트-3-엔-5-일[이때, R10a는 하나는 N이며, 다른 하나는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 이종 원자를 포함하는 5 원 또는 6 원의 포화 헤테로시클릭기로서, 질소 원자를 통해 알케닐기에 결합되며, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C3알킬, C1-C3히드록시알킬, C1-C3알콕시, 카르바모일, C1-C3알킬카르바모일, N,N-디(C1-C3알킬)카르바모일, C2-C3알카노일 및 C1-C3알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있음],
3) 1-R11a프로프-1-인-3-일, 1-R11a부트-2-인-4-일, 1-R11a부트-1-인-3-일, 1-R11a펜트-2-인-4-일 또는 2-R11a펜트-3-인-5-일[이때, R11a는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 이종 원자를 포함하는 5 원 또는 6 원의 포화 헤테로시클릭기로서, 탄소 원자를 통해 알키닐기에 결합되며, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C3알킬, C1-C3히드록시알킬, C1-C3알콕시, 카르바모일, C1-C3알킬카르바모일, N,N-디(C1-C3알킬)카르바모일, C2-C3알카노일 및 C1-C3알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있음] 또는 1-R12a부트-2-인-4-일, 1-R12a펜트-2-인-4-일 또는 2-R12a펜트-3-인-5-일[이때, R12a는 하나는 N이며, 다른 하나는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 이종 원자를 포함하는 5 원 또는 6 원의 포화 헤테로시클릭기로서, 질소 원자를 통해 알키닐기에 결합되며, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C3알킬, C1-C3히드록시알킬, C1-C3알콕시, 카르바모일, C1-C3알킬카르바모일, N,N-디(C1-C3알킬)카르바모일, C2-C3알카노일 및 C1-C3알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있음],
4) C2-C3알킬 X2aC2-C3알킬 X3aR13a[이때, X2a및 X3a는 서로 동일하거나 또는 상이하고, 각각은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR14aCO- 또는 -NR15a-(이때, R14a및 R14a는 각각 서로 독립적으로 수소, C1-C2알킬 또는 C1-C2알콕시에틸임)이며, R13a는 수소 또는 C1-C3알킬임],
5) C2-C3알킬 X4aCOR16a[이때, X4a는 -O- 또는 -NR17a-(이때, R17a는 수소, C1-C3알킬 또는 C1-C2알콕시에틸임)이고, R16a는 -NR18aR19a또는 -OR20a(이때, R18a, R19a및 R20a는 서로 동일하거나 또는 상이하며, 수소, C1-C4알킬 또는 C1-C2알콕시에틸임)임],
6) C2-C3알킬X5aR21a[이때, X5a는 카르보닐, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR22aCO-, -NR23aSO2- 또는 -NR24a-(이때, R22a, R23a및 R24a각각은 독립적으로 수소, C1-C2알킬 또는 C1-C2알콕시에틸임)이고, R21a는 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤리디닐 및 피페리디닐로 선택된 기로서, 이 기는 탄소 원자를 통해 X5a에 결합되며, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C2알킬, C1-C2히드록시알킬, C1-C2알콕시, 카르바모일, C1-C2알킬카르바모일, N,N-디(C1-C2알킬)카르바모일, 아세틸 및 C1-C2알콕시카르보닐로부터 선택된 1 개의 치환체를 포함할 수 있거나 또는 R21a는 C1-C3알킬이지만, R21a가 C1-C3알킬인 경우, X5a는 -S-, -SO-, -SO2- 또는 -NR23aSO2-임],
7) C1-C2알콕시C2-C3알킬[단, X1a는 -S-임],
8) C2-C3알킬X6aC2-C3알킬R25a[이때, X6a는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR26aCO-, -NR27aSO2- 또는 -NR28a-(이때, R26a, R27a및 R28a각각은 수소, C1-C2알킬 또는 C1-C2알콕시에틸임)이고, R25a는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 이종 원자를 포함하는 5 원 또는 6 원 포화 헤테로시클릭기로서, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C3알킬, C1-C3히드록시알킬, C1-C3알콕시, 카르바모일, C1-C3알킬카르바모일, N,N-디(C1-C3알킬)카르바모일, C2-C3알카노일 및 C1-C3알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있음],
9) C2-C3알킬R29a[이때, R29a는 피페라진-1-일로서, 아세틸, C1-C2알콕시카르보닐, C1-C2히드록시알킬 및 -CONR30aR31a(이때, R30a및 R31a는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C2알킬임)로부터 선택된 1 개 이상의 치환체를 포함함],
10) C2-C3알킬R32a[이때, R32a는 모르폴리노로서, 옥소, C1-C2알킬, C1-C2히드록시알킬, 카르바모일, C1-C2알킬카르바모일, N,N-디(C1-C2알킬)카르바모일, 아세틸 및 C1-C2알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있지만, R4a가 C2-C3알킬R32a인 경우, X1a는 -S- 또는 -NR6aSO2-(이때, R6a는 전술한 바와 같음)임],
11) C2-C3알킬R33a[이때, R33a는 모르폴리노로서, 옥소, C1-C2알킬, C1-C2히드록시알킬, 카르바모일, C1-C2알킬카르바모일, N,N-디(C1-C2알킬)카르바모일, 아세틸 및 C1-C2알콕시카르보닐로부터 선택된 1 개 이상 및 임의로 2 개의 치환체를 포함할 수 있음]
의 기 중의 하나로부터 선택된다.
VEGF 및 EGF 수용체 티로신 키나제에 대해 거의 동일한 활성을 갖는 본 발명의 바람직한 화합물의 예로는
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-(1,3-디옥솔란-2-일메톡시)-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(4-모르폴리노부트-2-인-1일옥시)퀴나졸린,
(E)-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(4-모르폴리노부트-2-엔-1일옥시)퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-(3-(2,6-디메틸모르폴리노)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-([N-메틸-N-메틸설포닐]아미노)프로폭시)퀴나졸린,
7-(2-[N-t-부톡시카르보닐아미노]에톡시)-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-([N-메틸-N-메틸설포닐]아미노)프로폭시)퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)에톡시)퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(3-옥소모르폴리노)에톡시)퀴나졸린 및
4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(3-옥소모르폴리노)에톡시)퀴나졸린 및 이의 염, 특히 이의 염산염 등이 있다.
VEGF 및 EGF 수용체 티로신 키나제에 대해 거의 동일한 활성을 갖는 본 발명의 더욱 바람직한 화합물의 예로는
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-티오모르폴리노에톡시)퀴나졸린,
(S)-4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-7-(3-(2-카르바모일피롤리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에톡시)퀴나졸린,
(S)-7-(3-(2-카르바모일피롤리딘-1-일)프로폭시-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(2-모르폴리노에톡시)에톡시)퀴나졸린 및
4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 및 이의 염, 특히 이의 염산염 등이 있다.
VEGF 및 EGF 수용체 티로신 키나제에 대해 거의 동일한 활성을 갖는 본 발명의 특히 바람직한 화합물의 예로는
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-2-(2-메톡시에톡시)에톡시)퀴나졸린 및
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-3-일)메톡시퀴나졸린 및 이의 염, 특히 이의 염산염 등이 있다.
VEGF 및 EGF 수용체 티로신 키나제에 대해 거의 동일한 활성을 갖는 본 발명의 특히 바람직한 화합물의 예로는
4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-7-(3-(1,1-디옥소티오모르폴리노)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(2-피롤리딘-1-일에톡시)에톡시)퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(2-[4-메틸피페라진-1-일]에톡시)에톡시)퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로필티오)퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-([N-메틸-N-메톡시아세틸]아미노)에톡시)퀴나졸린 및
4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에톡시)퀴나졸린 및 이의 염, 특히 이의 염산염 등이 있다.
VEGF 및 EGF 수용체 티로신 키나제에 대해 거의 동일한 활성을 갖는 본 발명의 특히 바람직한 화합물의 예로는
(E)-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(4-(피롤리딘-1-일)부트-2-엔-1-일옥시)퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-(메틸설포닐)프로폭시)퀴나졸린,
(S)-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-3-일)메톡시퀴나졸린 및
(R)-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-3-일)메톡시퀴나졸린 및 이의 염, 특히 이의 염산염 등이 있으며, 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-(메틸설포닐)프로폭시)퀴나졸린 및 이의 염, 특히 이의 염산염이 더욱 바람직하다.
본 발명 화합물의 바람직한 구체예의 예로는
4-(3-아세톡시-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-(2-(1,3-디옥솔란-2-일)에톡시)-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)에톡시)퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-(1,3-디옥솔란-2-일메톡시)-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-티오모르폴리노에톡시)퀴나졸린 및 이의 염, 특히 이의 염산염 등이 있다.
혼동을 피하기 위해서, 명세서에서 하나의 기를 '전술한 바와 같음'으로 기재한 경우, 이것은 최초 설명한 가장 광의의 범위의 정의 뿐만 아니라, 그 기에 대한 각각의 바람직한 정의 및 모든 바람직한 정의를 포함하는 것으로 이해해야 한다.
본 명세서에서, 특별한 언급이 없는 한, "알킬"이라는 용어는 직쇄형 알킬기 및 분지형 알킬기를 포함하지만, "프로필"과 같은 각각의 알킬기를 언급하는 것은 특정한 직쇄형만을 의미한다. 기타 다른 포괄적인 용어에도 유사한 적용예를 적용한다. 특별한 언급이 없는 한, "알킬"라는 용어는 탄소 원자 수가 1 내지 6인 사슬을 언급하는 것이 유리하고, 탄소 원자 수가 1 내지 4인 사슬인 것이 바람직하다. "알콕시"라는 용어는 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 특별한 특별한 언급이 없는 한, "알킬"-O-기를 나타내며, 이때 "알킬"은 전술한 바와 같다. "아릴"이라는 용어는 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 특별한 특별한 언급이 없는 한, 필요한 경우 할로게노, 알킬, 알콕시, 니트로, 트리플루오로메틸 및 시아노(이때, 알킬 및 알콕시는 전술한 바와 같음)으로부터 선택된 1종 또는 2종의 치환체를 함유할 수 있는 C6-10아릴기를 나타낸다. "아릴옥시"라는 용어는 본 명세서에서 정의된 바와 같이, 특별한 특별한 언급이 없는 한, "아릴"-O-기를 나타내며, 이때, "아릴"은 전술한 바와 같다. "설포닐옥시"라는 용어는 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 알킬설포닐옥시기 및 아릴설포닐옥시기를 나타내며, 이때, "알킬" 및 "아릴"은 전술한 바와 같다. "알카노일"이라는 용어는 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 특별한 언급이 없는 한, 알킬C=O기를 나타내며, 이때, "알킬"은 전술한 바와 같으며, 예를 들면 C2알카노일은 에타노일, 즉 CH3C=O를 나타내며, C1알카노일은 포르밀, 즉 CHO를 나타낸다. 본 명세서에서 특별한 특별한 언급이 없는 한, "알케닐"이라는 용어는 직쇄형 알케닐 사슬과 분지형 알케닐기를 포함하지만, 2-부테닐과 같은 각각의 알케닐기를 언급하는 것은 특정한 직쇄형만을 의미한다. 특별한 언급이 없는 한, "알케닐"은 탄소 원자 수가 2 내지 5인 사슬을 언급하는 것이 유리하고, 탄소 원자 수가 3 내지 5인 사슬을 언급하는 것이 바람직하다. 본 명세서에서 특별한 언급이 없는 한, "알키닐"이라는 용어는 직쇄형 알키닐기와 분지쇄형 알키닐기를 포함하지만, 2-부티닐과 같은 각각의 알키닐기를 언급하는 것은 특정한 직쇄형 사슬만을 의미한다. 특별한 언급이 없는 한, "알키닐"이라는 용어는 탄소 원자 수가 2 내지 5인 사슬을 언급하는 것이 유리하고, 탄소 원자 수가 3 내지 5인 사슬을 언급하는 것이 바람직하다.
전술한 바와 같이, 화학식 I에서, 수소는 퀴나졸린기의 2 및 8의 위치에 존재한다.
본 발명의 영역 내에 있어서, 화학식 I로 표시된 화합물 또는 이의 염은 호변 이성체 현상을 나타낼 수 있고, 더우기 본 발명의 영역 내에 존재하는 화학식들은 가능한 호변 이성체 형태 중 어느 하나만을 나타낼 수 있는 것으로 이해해야 한다. 본 발명은 VEGF 수용체 티로신 키나제 활성을 억제하는 임의의 호변 이성체를 포함하지만, 화학식 내에서 이용되는 임의의 하나의 호변 이성체 형태에만 국한시키고자 하는 것은 아닌 것으로 이해해야 한다.
또한, 화학식 I의 특정한 화합물 및 이의 염은 용매화된 형태 뿐만 아니라 미용매화된 형태, 예를 들면 수화된 형태로 존재할 수 있는 것으로 이해해야 한다. 본 발명은 VEGF 수용체 티로신 키나제 활성을 억제하는 그러한 용해화된 모든 형태를 포함한다.
혼동을 방지하기 위해, X1이, 예를 들면 화학식 -NR7CO-으로 표시된 기일 경우, 식중에서 질소 원자 함유 R7기는 퀴나졸린 고리에 결합되고, 카르보닐(C0)기는 R4에 결합되는 반면 X1이, 예를 들면 화학식 -CONR8-으로 표시된 기일 경우, 식중에서 카르보닐기는 퀴나졸린 고리에 결합되고, 질소 원자 함유 R8기는 R4에 결합되는 것으로 이해해야 한다. 유사한 적용예를 다른 2종의 원자 X1연결기, 예를 들면 -NR10SO2- 및 -SO2NR9-에 적용할 수 있다. X1이 -NR11-인 경우, 질소 원자 함유 R11기는 퀴나졸린 고리 및 R4에 연결된다. 유사한 적용예를 기타의 기에 적용할 수 있으며, R4가 예를 들면 C1-C5알킬X5R27인 경우, X5는 -NR28CO-이며, 질소 원자 함유 R28기는 퀴나졸린 고리에 결합된 알킬 쇄에 결합되어 있으며, 카르보닐기(CO)기는 R27에 결합되어 있는 반면, X5가 -CONR29-기인 경우, 카르보닐기는 퀴나졸린 고리에 결합된 알킬 쇄에 결합되어 있으며, 질소 함유 R29기는 R27에 결합되어 있다. 또한, X1이 -NR11-이고, R11이 C1-C3알콕시 C2-C3알킬인 경우, C2-C3알킬 부분은 X1의 질소 원자에 결합되어 있는 것으로 이해하며, 유사한 적용예를 다른 기에 적용시킬 수 있다.
혼동을 피하기 위해, 화학식 I의 화합물은 R4가 C1-C5알킬X2C1-C5알킬X3R16기인 경우, 말단 C1-C5알킬 부분은 X1에 결합되며, 유사하게 R4가 C2-C5알케닐R14기인 경우, C2-C5알케닐 부분은 X1에 결합되며, 유사한 적용예도 기타의 기에 적용된다. R4가 1-R33-프로프-1-엔-3-일인 경우, 첫번째 탄소 원자는 R33이 결합되고, 세번째 탄소 원자는 X1에 결합되며, 유사하게 R4가 2-R33-펜트-3-엔-5-일인 경우, 두번째 탄소 원자는 R33이 결합되고, 네번째 탄소 원자는 X1에 결합되며, 유사한 적용예도 기타의 기에 적용된다.
본 발명은 전술한 바와 같이 화학식 I의 화합물 및 이의 염에 관한 것이다. 약학 조성물에 사용하는 염은 약학적으로 허용 가능한 염이어야 하지만, 기타 염도 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조에 유용할 수 있다. 본 발명의 약학적으로 허용 가능한 염의 예로는 염을 형성하기에 충분히 염기성인, 전술한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 산 첨가 염을 들 수 있다. 그러한 산 첨가 염의 예로는 약학적으로 허용 가능한 음이온을 제공하는 무기 산 또는 유기 산과의 염, 예를 들면 할로겐화수소(특히, 염산 또는 브롬화수소산이 있으며, 염산이 바람직함)와의 염, 황산과의 염, 인산과의 염, 트리플루오로아세트산과의 염, 시트르산과의 염 또는 말레인산과의 염을 들 수 있다. 이외에도, 화학식 I로 표시되는 화합물이 충분히 산성인 경우, 약학적으로 허용 가능한 염은 약학적으로 허용 가능한 양이온을 제공하는 무기 염기 또는 유기 염기에 의해 형성될 수 있다. 이러한 무기 염기 또는 유기 염기와의 염의 예로는 알칼리 금속 염(예를 들면, 나트륨 염 또는 칼륨 염), 알칼리 토금속 염(예를 들면, 칼슘 염 또는 마그네슘 염), 암모늄 염 또는 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민과의 염을 들 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 및 기타의 화합물(전술한 바와 같음)은 화학 관련 화합물의 제조에 적용할 수 있는 공지된 모든 방법에 의해 제조할 수 있다. 이러한 방법의 예로는 유럽 특허 출원 공개 제0520722호, 제0566226호, 제0602851호 및 제0635498호에 개시되어 있는 것들을 들 수 있다. 이러한 방법들은 본 발명의 추가 특징으로 제공하는데, 후술하는 바와 같다. 필요한 출발 물질은 유기 화학의 일반적인 절차에 의해 얻을 수 있다. 이러한 출발 물질의 제조는 후술하는 실시예에서 설명되지만, 이에 의해 한정되는 것은 아니다. 또한, 필수 출발 물질은 유기 화학자의 일반적인 기술 범주에 속하는 것으로 예시된 절차와 유사한 절차에 의해 얻을 수 있다.
따라서, 하기 (a) 내지 (g) 및 (i) 내지 (v)의 방법은 본 발명의 추가 특징을 구성한다.
화학식 I 화합물의 합성
(a) 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물 및 이의 염을 얻는다.
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, m 및 X1는 전술한 바와 같고, L1은 치환 가능한 부분이다. 치환 가능한 부분 L1의 예로는 할로게노, 알콕시(바람직하게는 C1-C4알콕시임), 아릴옥시 또는 설포닐옥시기, 예를 들면, 클로로, 브로모, 메톡시, 펜옥시, 메탄설포닐옥시 또는 톨루엔-4-설포닐옥시기 등이 있다.
반응은 산 또는 염기의 존재하에 실시하는 것이 이롭다. 산의 예로는 염산과 같은 무수 무기 산 등이 있다. 염기의 예로는 유기 아민 염기, 예를 들면, 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 모르폴린, N-메틸모르폴린 또는 디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔, 또는 예를 들면 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염 또는 수산화물, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 등이 있다. 또한, 염기의 예로는 알칼리 금속 수소화물, 예를 드면 수소화나트륨, 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 아미드, 예컨대 나트륨 아미드 또는 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 등이 있다. 반응은 알칸올 또는 에스테르, 예컨대 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 또는 에틸 아세테이트, 할로겐화 용매, 예컨대 염화메틸렌, 트리클로로메탄 또는 사염화탄소, 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산, 방향족 탄화수소 용매, 예컨대 톨루엔, 또는 쌍극성 비양성자성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 또는 디메틸설폭시드 등의 불활성 용매 또는 희석제의 존재하에 실시되는 것이 바람직하다. 반응은 10∼150℃, 바람직하게는 20∼80℃ 범위내의 온도에서 용이하게 실시된다.
본 발명의 화합물은 자유 염기의 형태로 본 방법으로부터 얻을 수 있거나 또는 화학식 H-L1(이때, L1은 전술한 바와 같음)의 산과의 염의 형태로 얻을 수 있다. 염으로부터의 자유 염기를 얻고자 하는 경우, 염은 통상의 절차를 사용하여 전술한 바와 같은 염기를 사용하여 처리할 수 있다.
(b) 하기 화학식 IIa의 기가 1 개 이상의 히드록시기를 갖는 페닐기를 나타내는 경우, 화학식 I의 화합물 및 이의 염은 하기 화학식 V의 화합물을 탈보호시키켜 얻을 수 있다.
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, m 및 X1은 전술한 바와 같으며, P는 페놀성 히드록시 보호기이고, pl은 보호된 히드록시기의 수를 나타내는 1 내지 5의 정수이어서 m-pl은 보호되지 않은 히드록시인 R3치환체의 수를 나타낸다. 페놀성 히드록시 보호기 P의 선택은 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis", 티. 더블유. 그린 및 알.지.엠. 우츠, 3 판, 윌리, 1991]의 표준적인 문헌에 기재된 것과 같은 유기 화학자의 표준 지식 범위내에 포함되는 것으로서, 그 예로는 에테르(예, 메틸, 메톡시메틸, 알릴 및 벤질 및, C1-C4알콕시 및 니트로로부터 선택된 2 이하의 치환체로 치환된 벤질 등), 실릴 에테르(예, t-부틸디페닐실릴 및 t-부틸디메틸실릴 등), 에스테르(예, 아세테이트 및 벤조에이트 등), 카보네이트(예, 메틸, 벤질 및, C1-C4알콕시 및 니트로로부터 선택된 2 이하의 치환체로 치환된 벤질 등) 등이 있다. 이러한 페놀성 히드록시 보호기의 제거는 전술한 바와 같은 표준 문헌에 기재된 반응 조건을 포함하는 전환 반응에 공지된 임의의 절차에 의해 실시될 수 있거나 또는 이와 관련된 방법에 의해 실시될 수 있다. 반응 조건은 출발 화합물 또는 생성 화합물의 범위내에서 다른 부위에서 원치않는 반응이 일어나지 않으면서 히드록시 유도체를 생성하도록 하는 것이 바람직하다. 예를 들면, 보호기 P가 아세테이트인 경우, 변환 반응은 바람직하게는 물 또는, 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜 등의 양성자성 용매 또는 공용매의 존재하에 퀴나졸린 유도체를 암모니아와 같은 전술한 염기 및, 이의 모노알킬화 유도체로 처리하여 실시할 수 있다. 이러한 반응은 바와 같은 추가의 불활성 용매 또는 희석제의 존재하에 0∼50℃ 범위내, 용이하게는 약 20℃의 온도에서 실시할 수 있다.
(c) 치환체 X1이 -O-, -S-, -NR11-, -SO2-, -CONR8- 또는 -SO2NR9-인 화학식 I의 화합물 및 이의 염은 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
R4-L1
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, L1, m 및 X1은 전술한 바와 같으며, L1은 치환가능한 부분으로서, 예를 들면 할로게노 또는 설포닐옥시기, 예컨대 브로모 또는 메탄설포닐옥시기 등이 있다. L1은 O-+P(R52)3기(이때, R52는 부틸 또는 페닐임)이며, 이러한 경우에 있어서, 화학식 VII의 화합물은 현장에서 용이하게 형성된다. 반응은 염기[방법(a)에서 전술함] 및 이롭게는 불활성 용매 또는 희석제[방법(a)에서 전술함]의 존재하에, 10∼150℃ 범위내, 용이하게는 약 50℃의 온도에서 실시하는 것이 바람직하다.
(d) 하기 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물 및 이의 염을 제조할 수 있다.
R4-X1-H
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, L1, m 및 X1은 전술한 바와 같다. 반응은 염기[방법(a)에서 전술함] 및 이롭게는 불활성 용매 또는 희석제[방법(a)에서 전술함]의 존재하에, 10∼150℃ 범위내, 용이하게는 약 100℃의 온도에서 실시하는 것이 용이하다.
(e) R4가 C1-C5알킬R53{이때, R53은 1) X7R27[이때, X7은 -O-, -S-, -SO2-, -NR54CO-, -NR55SO2- 또는 -NR56-(이때, R54, R55및 R56은 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시C2-C3알킬임)이고, R27은 전술한 바와 같음], 2) X8C1-C5알킬X3R16[이때, X8은 -O-, -S-, -SO2-, -NR57CO-, -NR58SO2- 또는 -NR59-(이때, R57, R58및 R59는 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시C2-C3알킬임)이며, X3및 R16은 전술한 바와 같음], 3) X9C1-C5알킬R33[단, X9은 -O-, -S-, -SO2-, -NR60CO-, -NR61SO2- 또는 -NR62-(이때, R60, R61및 R62는 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시C2-C3알킬임)이고, R33은 전술한 바와 같음]의 3 가지 기 중 하나로부터 선택됨}인 화학식 I의 화합물 및 이의 염은 하기 화학식 X의 화합물을 하기 화학식 XI의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
R53-H
상기 식에서, R1, R2, R3, R53, L1, m 및 X1은 전술한 바와 같고, R63은 C1-C5알킬이다. 반응은 염기[방법(a)에서 전술함] 및 이롭게는 불활성 용매 또는 희석제[방법(a)에서 전술함]의 존재하에, 0∼150℃ 범위내, 용이하게는 약 50℃의 온도에서 실시하는 것이 용이하다.
R4가 C2-C5알킬R45(이때, R45는 전술한 바와 같음)인 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 X(이때, R63은 C2-C5알킬임)의 화합물을 하기 화학식 XIa의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
R45-H
상기 식에서, R45는 전술한 바와 같다. 반응은 염기[방법(a)에서 전술함] 및 이롭게는 불활성 용매 또는 희석제[방법(a)에서 전술함]의 존재하에, 0∼150℃ 범위내, 용이하게는 약 50℃의 온도에서 실시하는 것이 용이하다.
(f) 치환체 R1이 -NR5R6이며 R5및 R6중 하나 또는 둘다는 C1-C3알킬인 화학식 I의 화합물 및 이의 염은 바람직하게는 전술한 바와 같은 염기의 존재하에 R1이 아미노기인 화학식 I의 화합물을 알킬화제와 반응시켜 제조할 수 있다. 이러한 알킬화제는 전술한 바와 같이 치환 가능한 부분을 갖는 C1-C3알킬, 예컨대 C1-C3알킬 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드 등과 같은 C1-C3알킬할라이드가 있다. 반응은 불활성 용매 또는 희석제[방법(a)에서 전술함]의 존재하에, 10∼100℃ 범위내, 용이하게는 약 상온에서 실시하는 것이 용이하다.
(g) 화학식 I의 화합물[이때, 1 개 이상의 치환체 R1, R2또는 R3가 아미노기임] 및 이의 염은 퀴나졸린 및/또는 아닐린 고리의 상응하는 위치(들)에서의 치환체(들)가 니트로기(들)인 화학식 I의 상응하는 화합물을 환원시켜 실시할 수 있다. 환원 반응은 하기의 방법 (i)에 기재된 바와 같이 실시될 수 있다. 퀴나졸린 및/또는 아닐린 고리의 상응하는 위치(들)에서의 치환체(들)가 니트로기(들)인 화학식 I의 화합물 및 이의 염의 제조 방법은 전술한 방법에 의해 실시되며, 퀴나졸린 및/또는 아닐린 고리의 상응하는 위치(들)에서의 치환체(들)가 니트로기(들)인 화학식 (I) 내지 화학식 (XXVII)의 화합물로부터 선택된 퀴나졸린 화합물을 사용하여 하기의 방법 (a)∼(e) 및 (i)∼(v)로 실시될 수 있다.
중간체의 합성
(i) 화학식 III의 화합물 및 이의 염은 본 발명의 추가의 특징을 이룬다. L1이 할로게노인 화합물은 하기 화학식 XII의 화합물을 할로겐화시켜 제조할 수 있다.
상기 식에서, R1, R2, R4및 X1는 전술한 바와 같다.
할로겐화제의 예로는 무기 산 할로겐화물, 예를 들면 염화티오닐, 염화인(III), 옥시염화인(V) 및 염화인(V) 등이 있다. 할로겐화 반응은 염화메틸렌, 트리클로로메탄 또는 사염화탄소와 같은 불활성 용매 또는 희석제, 또는 벤젠 또는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소 용매의 존재하에 용이하게 실시된다. 반응은 10∼150℃, 바람직하게는 40∼100℃의 범위내의 온도에서 실시된다.
본 발명의 추가의 특징을 이루는 화학식 XII의 화합물 및 이의 염은 하기 화학식 XIII의 화합물을 전술한 바와 같은 화학식 IX의 화합물로 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 식에서, R1, R2및 L1은 전술한 바와 같다. 반응은 염기[방법(a)에서 전술함]의 존재하에 및 이롭게는 불활성 용매 또는 희석제[방법(a)에서 전술함]의 존재하에, 10∼150℃ 범위내, 용이하게는 약 100℃의 온도에서 실시하는 것이 용이하다.
화학식 XII의 화합물 및 이의 염은 하기 화학식 XIV의 화합물을 고리화시켜 화학식 XII의 화합물 및 이의 염을 형성함으로써 제조할 수 있다.
상기 식에서, R1, R2, R4및 X1은 전술한 바와 같으며, A1은 히드록시, 알콕시(바람직하게는 C1-C4알콕시) 또는 아미노기이다. 고리화 반응은 화학식 XIV의 화합물(이때, A1은 히드록시 또는 알콕시기임)을 포름아미드 또는 고리화 반응을 실시하는데 효과적인 이의 등가물과 반응시켜 실시함으로써 화학식 XII의 화합물 또는 이의 염, 예를 들면 [3-(디메틸아미노)-2-아자프로프-2-에닐리덴]디메틸암모늄 클로라이드를 얻을 수 있다. 고리화 반응은 불활성 용매 또는 희석제, 예를 들면 1,4-디옥산과 같은 에테르의 존재하에 용이하게 실시한다. 고리화 반응은 고온, 바람직하게는 80∼200℃ 범위내의 온도에서 실시한다. 화학식 XII의 화합물은 화학식 XIV의 화합물(A1은 아미노기임)을 포름산 또는, 고리화 반응을 실시하는데 효과적인 이의 등가물을 사용하여 고리화시키므로써 화학식 XII의 화합물 또는 이의 염을 얻는다. 고리화 반응을 실시하는데 효과적인 포름산의 등가물의 예로는 트리-C1-C4알콕시메탄, 예를 들면 트리에톡시메탄 및 트리메톡시메탄 등이 있다. 고리화 반응은 예를 들면 촉매량의 무수 산, 예컨대 설폰산(예, p-톨루엔설폰산)의 존재하에 불활성 용매 또는 희석제, 예를 들면 할로겐화 용매(예, 염화메틸렌, 트리클로로메탄 또는 사염화탄소), 에테르(예, 디에틸에테르 또는 테트라히드로푸란), 또는 방향족 탄화수소 용매(예, 톨루엔)의 존재하에 용이하게 실시된다. 고리화 반응은 10∼100℃ 범위내의 온도, 바람직하게는 20∼50℃ 범위내의 온도에서 용이하게 실시한다.
본 발명의 추가의 특징을 이루는 화학식 XIV의 화합물 및 이의 염은 하기 화학식 XV의 화합물의 니트로기를 환원시켜 전술한 바와 같은 화학식 XIV의 화합물을 얻음으로써 제조할 수 있다.
상기 식에서, R1, R2, R4, X1및 A1은 전술한 바와 같다. 니트로기의 환원 반응은 상기 전환 반응에 대해 알려진 임의의 절차로 용이하게 실시할 수 있다. 전술한 바와 같은 불활성 용매 또는 희석제의 존재하에 할로겐화 반응을 촉매화시키기에 효과적인 금속(예, 팔라듐 또는 백금)의 존재하에 니트로 화합물의 용액을 할로겐화 반응으로 처리하여 환원을 실시할 수 있다. 추가의 환원제의 예로는 활성화 금속, 예를 들면 활성화 철(염산과 같은 산의 묽은 용액으로 철 분말을 세척하여 생성함) 등이 있다. 예를 들면 환원 반응은 물 및 알콜(예, 메탄올 또는 에탄올)의 혼합물과 같은 용매 또는 희석제의 존재하에 50∼150℃ 범위내, 예를 들면 약 70℃의 온도로 니트로 화합물 및 활성화 금속을 가열하여 실시할 수 있다.
본 발명의 특징을 이루는 하기 화학식 XV의 화합물 및 이의 염은 하기 화학식 XVI의 화합물을 전술한 바와 같은 화학식 IX의 화합물과 반응시켜 화학식 XV의 화합물을 얻음으로써 제조할 수 있다.
상기 식에서, R1, R2, L1및 A1은 전술한 바와 같으나, X1은 -CH2-가 아니고 화학식 XVI의 화합물 및 화학식 IX의 화합물의 반응은 전술된 방법 (d)에 기재된 조건하에서 용이하게 실시한다.
화학식 XV의 화합물 및 이의 염은 하기 화학식 XVII의 화합물을 전술한 바와 같은 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 전술한 바와 같은 화학식 XV의 화합물을 얻음으로써 제조할 수 있다.
상기 식에서, R1, R2, X1및 A1은 전술한 바와 같으나, X1은 -CH2-가 아니다. 화학식 XVII의 화합물 및 화학식 VII의 화합물의 반응은 전술된 방법 (c)에 기재된 조건하에서 용이하게 실시한다.
화학식 III의 화합물 및 이의 염은 하기 화학식 XVIII의 화합물을 전술한 바와 같은 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 화학식 III의 화합물(이때, L1을 L2로 나타냄)을 얻음으로써 제조할 수 있다.
상기 식에서, R1, R2및 X1은 전술한 바와 같으나, X1은 -CH2-가 아니며, L2는 치환 가능한 보호 부분이다.
L2는 필요할 경우, 할로게노, 니트로 및 시아노로부터 선택된 5 개 이하, 바람직하게는 2 개 이하의 치환체를 나타내는 펜옥시기인 화학식 XVIII의 화합물을 용이하게 사용한다. 반응은 전술한 방법 (c)에 기재되어 있는 바와 같은 조건하에서 용이하게 실시할 수 있다.
전술한 바와 같은 화학식 XVIII의 화합물 및 이의 염은 하기 화학식 XIX의 화합물을 탈보호시켜 제조할 수 있다.
상기 식에서, R1, R2, P, X1및 L2는 전술한 바와 같으나, X1은 -CH2-가 아니다. 탈보호 반응은 문헌에 공지된 기술에 의해 실시될 수 있으며, 예를 들면 벤질기의 탈보호는 트리플루오로아세트산을 사용한 처리로 또는 가수소분해에 의해 실시될 수 있다.
필요할 경우, 화학식 III의 한 화합물은 L1부분이 다른 화학식 III의 화합물로 전환될 수 있다. 그래서, 화학식 III의 화합물[이때, L1은 할로게노를 제외한 것, 예를 들면 임의로 치환된 펜옥시임]은 화학식 III의 화합물(이때, L1은 할로게노가 아님)의 가수분해에 의해 전술한 바와 같은 화학식 XII의 화합물을 얻고, 화학식 XII의 화합물에 할로겐화물을 도입하여 전술한 바와 같이 화학식 III의 화합물(이때 L1은 할로겐임]을 얻으므로써 화학식 III의 화합물(이때 L1은 할로게노임)로 전환될 수 있다.
(ii) 본 발명의 특징을 이루는 화학식 V의 화합물 또는 이의 염은 전술한 바와 같은 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 XX의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 식에서, R3, m, pl 및 P는 전술한 바와 같다. 반응은 예를 들면 전술한 방법 (a)에 기재된 바와 같이 실시할 수 있다.
화학식 V의 화합물 또는 이의 염은 하기 화학식 XXI의 화합물을 전술한 화학식 IX의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 식에서, R1, R2, R3, L1, m, pl 및 P는 전술한 바와 같다. 반응은 예를 들면 전술한 방법 (d)에 기재된 바와 같이 실시할 수 있다.
화학식 V의 화합물 또는 이의 염은 하기 화학식 XXII의 화합물을 전술한 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 식에서, R1, R2, R3, X1, m, pl 및 P는 전술한 바와 같다. 반응은 예를 들면 전술한 방법 (c)에 기재된 바와 같이 실시할 수 있다.
화학식 XXI의 화합물 또는 이의 염은 하기 화학식 XXIII의 화합물을 전술한 화학식 XX의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 식에서, R1, R2및 L1은 전술한 바와 같다. 반응은 예를 들면 전술한 방법 (a)에 기재된 바와 같이 실시할 수 있다.
화학식 XXII의 화합물 또는 이의 염은 하기 전술한 바와 같은 화학식 XIX의 화합물 및 화학식 XX의 화합물을 전술한 방법 (a)에 기재된 조건하에서 반응시켜 하기 화학식 XXIV의 화합물을 얻고, 화학식 XXIV의 화합물을 예를 들면 전술한 (i)와 같이 탈보호시켜 제조할 수 있다.
상기 식에서, R1, R2, R3, P, X1, pl 및 m은 전술한 바와 같으나, 단 X1은 -CH2-는 아니다.
(iii) 전술한 바와 같은 화학식 VI의 화합물은 하기 화학식 XXV의 화합물을 전술한 (i)와 같은 방법으로 탈보호시켜 제조할 수 있다.
상기 식에서, R1, R2, R3, P, X1및 m은 전술한 바와 같다.
화학식 XXV의 화합물 및 이의 염은 전술한 화학식 XIX의 화합물 및 화학식 IV의 화합물을 전술한 (a)에 기재된 조건하에서 반응시켜 화학식 XXV의 화합물 또는 이의 염을 얻는다.
(iv) 전술한 화학식 VIII의 화합물 및 이의 염은 전술한 화학식 XXIII의 화합물 및 화학식 IV의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있으며, 이때 반응은 상기 (a)에 기재된 바와 같은 방법으로 실시할 수 있다.
(v) 전술한 화학식 X의 화합물 및 이의 염은 전술한 화학식 VI의 화합물을 화학식 XXVI의 화합물과 반응시켜 화학식 X의 화합물을 얻음으로써 제조할 수 있다.
L1-R63-L1
상기 식에서 L1및 R63은 전술한 바와 같다. 반응은 상기 (c)에 기재된 바와 같은 방법으로 실시할 수 있다.
화학식 X의 화합물 및 이의 염은 또한 하기 화학식 XXVII의 화합물을 상기 (b)에 기재된 바와 같은 방법으로 탈보호시켜 제조할 수 있다.
상기 식에서, R1, R2, R3, R63, L1, m, P, pl 및 X1은 전술한 바와 같다.
화학식 XXVII의 화합물 및 이의 염은 전술한 화학식 XXII의 화합물 및 화학식 XXVI의 화합물을 상기 (c)에 기재된 조건하에서 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 얻고자 하는 경우, 예를 들면, 통상의 절차를 사용하여 산을 이 화합물과 반응시켜 얻을 수 있으며, 이 산은 약학적으로 허용가능한 음이온을 포함한다.
본 명세서에 기재된 많은 중간체, 예를 들면 화학식 III, V, XII, XIV 및 XV의 화합물이 신규하며, 이들은 본 발명의 추가의 특징으로서 제공된다.
또한, 화학식 VIII, X, XXI, XXII, XXIV, XXV 및 XXVII의 중간체도 본 발명의 추가의 특징으로서 제공된다.
Flt 및/또는 KDR과 같은 VEGF 수용체와 연관된 티로신 키나제 활성을 효과적으로 억제하고, 혈관 형성 및/또는 증가된 혈관 침투를 억제하는 화합물의 특성이 바람직하며, 이것이 본 발명의 주제에 해당한다. 이러한 특성은 예를 들면, 하기에 제시되어 있는 1 이상의 절차를 사용하여 평가될 수 있다.
(a) 시험관내 수용체 티로신 키나제 억제 테스트
본 분석은 테스트 화합물의 티로신 키나제 활성 억제력을 측정하기 위한 것이다. VEGF 또는 표피 성장 인자(EGF) 수용체 세포질 도메인을 암호화하는 DNA는 총 유전자 합성[문헌:에드워드 엠, International Biotechnology Lab 5(3), 19-25, 1987] 또는 클로닝에 의해 얻을 수 있다. 이들은 티로신 키나제 활성을 갖는 폴리펩티드를 얻는데 적절한 형질발현계내에서 형질발현될 수 있다. 예를 들면, 곤충 세포내의 재조합 단백질의 형질발현에 의해 얻은 VEGF 및 EGF 수용체 세포질 도메인은 고유한 티로신 키나제 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. VEGF 수용체 Flt(Genbank 수납 번호 X51602)의 경우에 있어서, 대부분의 세포질 도메인을 암호화하고 메티오닌 783을 개시하며 종결 코돈을 포함하는 1.7 kb DNA 분절은 시부야 등의 문헌[Oncogene, 1990, 5:519-524]에 기재되어 있으며, 이는 cDNA로부터 분리하여 바쿨로바이러스 전위 벡터[예, pAcYM1(The Baculovirus Expression System:A Laboratory Guide, 엘.에이. 킹 및 알.디. 포세, 챕먼 앤 홀, 1992) 또는 pAc360 또는 pBlueBacHis(인비트로겐 코포레이션 시판)]로 클로닝시킨다. 이러한 재조합 구조물은 바이러스성 DNA로 곤충 세포[예를 들면 스포도프테라 프루기페르다 (Spodoptera frugiperda) 21(Sf21)]에 동시 형질감염되어 재조합 바쿨로바이러스를 제조했다. [재조합 DNA 분자의 어셈블리 방법 및, 재조합 바쿨로바이러스의 제조 및 용도에 관한 세부사항은 예를 들면 샘브룩 등의 문헌(1989, Molecular cloning- A Laboratory Manual, 2 판, 콜드 스프링 하버 래보러토리 프레스) 및 오레일리 등의 문헌(1992, Baculovirus Expression Vectors-A Laboratory Manual, 더블유.에이치. 프리맨 앤 캄파니, 뉴욕) 등의 표준 문헌에 기재되어 있다]. 분석에 사용하기 위한 기타의 티로신 키나제의 경우, 메티오닌 806(KDR, Genbank 수납 번호 L04947) 및 메티오닌 668(EGF 수용체, Genbank 수납 번호 X00588)로부터의 세포질 분절을 유사한 방법으로 클로닝 및 형질발현시킬 수 있다.
cFlt 티로신 키나제 활성을 형질발현시키기 위해, Sf21 세포를 플라크-순수한 cFlt 재조합 바이러스로 3의 감염 다중도로 감염시키고 48 시간후 수거하였다. 수거한 세포를 얼음 냉각된 인산염 완충 염수 용액(PBS)(10 mM의 인산나트륨 pH 7.4, 138 mM의 염화나트륨, 2.7 mM의 염화칼륨)으로 세척한 후, 세포 1천만개당 HNTG/PMSF 1 ㎖의 비율로 얼음 냉각된 HNTG/PMSF[20 mM의 헤페스 pH 7.5, 150 mM의 염화나트륨, 10 % v/v의 글리세롤, 1 % v/v의 트리톤 X100, 1.5 mM의 염화마그네슘, 1 mM의 에틸렌 글리콜 비스(β-아미노에틸 에테르)-N,N,N',N'-테트라아세트산 (EGTA), 1 mM의 PMSF(페닐메틸설포닐 플루오라이드); PMSF는 메탄올에서 바로 제조한 100 mM의 용액으로부터 사용 직전에 첨가함]에 재현탁시켰다. 현탁액을 10 분동안 13,000 rpm으로 4℃에서 원심분리하고, 상청액(효소 모액)을 제거하고, 분액 형태로 -70℃에서 보관하였다. 분석시 각각의 모액 효소의 새로운 회분을 효소 희석액(100 mM의 헤페스 pH 7.4, 0.2 mM의 오르토바나듐산나트륨, 0.1 % v/v의 트리톤 X100, 0.2 mM의 디티오트레이톨)으로 희석하여 역가측정하였다. 통상적인 회분의 경우, 모액 효소를 효소 희석액으로 1:2000 비율로 희석하고, 희석 효소 50 ㎕를 각각의 분석 웰에 사용하였다.
기질 용액의 모액을 티로신, 예를 들면 폴리(Glu, Ala, Tyr) 6:3:1(시그마 P3899)을 함유하는 티로신 함유 무작위 공중합체로부터 제조하였으며, 이를 PBS내에서 -20℃에서 1 ㎎/㎖ 모액으로 저장하고, 평판 코팅용으로 PBS를 사용하여 1:500으로 희석하였다.
분석 1일전에, 희석한 기질 용액 100 ㎕를 분석 평판(Nunc maxisorp 96-웰 면역 평판)의 모든 웰에 분배하고, 밀봉하여 4℃에서 밤새 방치하였다.
분석 당일, 기질 용액을 버리고, 분석 평판 웰을 일단 PBST(0.05 % v/v 트윈 20을 포함하는 PBS)로 세척한 후, 50 mM의 헤페스 pH 7.4로 세척하였다.
테스트 화합물을 10 %의 디메틸설폭시드(DMSO)로 희석하고, 희석된 화합물 25 ㎕를 세척된 분석 플레이트내의 웰에 옮겼다. 비교용 "전체" 웰은 화합물 대신에 10 %의 DMSO를 포함했다. 아데노신-5'-트리포스페이트(ATP) 8μM을 포함하는 40 mM의 염화망간(II) 25 ㎕를 모든 테스트 웰에 첨가하였으나, 비교용 "공시험(blank)" 웰은 ATP가 아닌 염화망간(II)을 포함하였다. 반응을 개시하기 위해, 각 웰에 새로 희석한 효소 50 ㎕를 첨가하고, 평판을 실온에서 20 분 동안 항온처리하였다. 그후 액체를 따라 버리고, 웰을 PBST로 2 회 세척하였다. 0.5 % w/v의 소 혈청 알부민(BSA)을 포함하는 PBST로 1:6000의 비율로 희석한 마우스 IgG 안티-포스포트립신 항체(업스테이트 바이오테크놀러지 인코포레이티드 제품 05-321) 100 ㎕를 각 웰에 첨가하고, 평판을 1 시간 동안 실온에서 항온 처리한 후, 액체를 따라 버리고, PBST로 2 회 세척하였다. 0.5 % w/v의 BSA를 포함하는 PBST로 1:500의 비율로 희석한 호스 래디쉬 퍼옥시다제(HRP)-결합된 양 안티-마우스 Ig 항체(애머샴 제품 NXA 931) 100 ㎕를 첨가하고, 평판을 1 시간 동안 실온에서 항온 처리한 후, 액체를 따라 버리고, 웰을 PBST로 2 회 세척하였다. 새로 제조한 50 mM의 포스페이트-시트레이트 완충액 pH 5.0 + 0.03%의 과붕산나트륨[증류수 100 ㎖당 과붕산나트륨(PCSB) 캡슐(시그마 P4922)를 포함하는 1 포스페이트 시트레이트 완충액으로 제조] 50 ㎖당 1 개의 ABTS 정제(베링거 1204 521) 50 ㎎을 사용하여 바로 제조한 2,2'-아지노-비스(3-에틸벤즈티아졸린-6-설폰산)(ABTS) 100 ㎕를 각 웰에 첨가하였다. 평판 판독 분광기를 사용하여 405 nm에서 측정한 비교용 "전체" 웰의 광학 밀도값이 약 1.0이 될 때까지 평판을 20 내지 60 분동안 실온에서 항온처리하였다. 비교용 "공시험" 값(ATP 포함 안함) 및 "전체" 값(화합물을 포함 안함)을 사용하여 테스트 화합물의 희석 범위를 측정하여 효소 활성이 50 % 억제되었다.
(b) 시험관내 HUVEC 증식 분석
본 분석은 사람의 제대 정맥 내피 세포(HUVEC)의 성장 인자 자극된 증식에 대한 테스트 화합물의 억제력을 측정하였다.
MCDB 131(깁코 BRL) + 7.5 % v/v의 송아지 혈청(FCS)에서 HUVEC 세포를 분리하고, 96 웰 평판내에서 웰당 1000 세포의 농도로 MCDB 131 + FCS 2% v/v + 3 ㎍/㎖ 헤파린 + 히드로코르티손 1 ㎍/㎖에 2 내지 8의 통과로 도말하였다. 최소 4 시간 후, 적절한 성장 인자(즉, VEGF 3 ng/㎖, EGF 3 ng/㎖ 또는 b-FGF 0.3 ng/㎖) 및 화합물로 투여하였다. 배양액을 4 일 동안 37℃에서 7.5 %의 이산화탄소로 항온배양하였다. 4일째에, 배양액을 삼중수소화된-티미딘(애머샴 제품 TRA 61)을 웰당 1 μCi로 펄스 처리하고, 4 시간 동안 항온배양하였다. 96 웰 평판 수집기(톰텍)를 사용하여 세포를 수집한 후, 베타 평판 계수기로 삼중수소 혼입에 대해 분석하였다. 세포에 혼입된 방사능(cpm 단위)을 사용하여 화합물에 의한 성장 인자 자극 세포 증식 억제를 측정하였다.
(c) 생체내 래트 자궁 수종 분석
본 테스트는 오에스트로겐 자극후 처음 4 내지 6 시간내에 발생하는 래트의 자궁 중량의 급격한 증가가 감소되는 화합물의 용량을 측정하였다. 자궁 중량의 초기 증가는 자궁 맥관구조로의 침투가 증가됨에 따라 야기되는 수종으로 인한 것으로 오랜동안 알려져 왔으나, 최근에 컬리난-보브 및 쿠스[문헌: Endocrinology, 1993, 133:829-837]에 의하면 자궁내의 VEGF mRNA의 증가된 형질발현과의 밀접한 일시적 관련이 있음이 입증되었다. 본 출원인은 종래의 VEGF에 대한 중화된 모노클로날 항체를 갖는 래트를 치료하는 것이 자궁 중량의 급격한 증가를 크게 감소시키는 것으로서, 중량 증가가 VEGF에 의해 실질적으로 중재됨을 확인하였다.
20 내지 22일된 래트 군을 용매내의 오에스트라디올 벤조에이트(래트 1 마리당 2.5 ㎍) 또는 용매 단독으로 단일 피하 투여로 처치하였다. 용매만을 사용한 경우는 비자극된 비교예이다. 테스트 화합물을 오에스트라디올 벤조에이트의 투여 이전에 다수의 시간에서 경구 투여하였다. 오에스트라디올 벤조에이트를 투여한 5 시간후 쥐를 고통없이 죽게 하고, 자궁을 절개하고, 블롯팅시킨후 평량하였다. 테스트 화합물 및 오에스트라디올 벤조에이트로 처치된 군 및 오에스트라디올 벤조에이트 단독으로 처치된 군의 자궁 중량 증가를 스튜던트 T-테스트를 사용하여 비교하였다. 오에스트라디올 벤조에이트의 효과 억제는 p<0.05에서 상당한 것으로 간주더되었다.
본 발명의 추가의 특징에 의하면, 전술한 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염과 함께 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공하게 된다.
조성물은 정제 또는 캡슐과 같은 경구 투여, 무균 용액, 현탁액 또는 유탁액과 같은 비경구 투여(정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 침출 포함), 연고 또는 크림과 같은 국소 투여, 좌약과 같은 직장 투여에 적절할 제형이 될 수 있다. 일반적으로, 전술한 조성물은 통상의 방법으로 통상의 부형제를 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 조성물은 단위 투여 형태로 제시되는 것이 이롭다. 화합물은 통상적으로 온혈 동물의 신체 면적 1 ㎡당 5 내지 5000 ㎎ 범위내, 즉 1 kg당 0.1 내지 100 ㎎ 범위내의 단위 투여로 온혈 동물에 투여된다. 단위 투여량은 1 kg당 1 내지 100 ㎎, 바람직하게는 1 내지 50 ㎎이 될 수 있으며, 통상적으로는 치료 유효량으로 제공된다. 정제 또는 캡술과 같은 단위 투여 제형은 예를 들면 1 내지 250 ㎎의 활성 성분을 포함한다.
본 발명의 추가의 특징에 의하면, 사람 또는 동물 신체의 치료 방법에 사용하기 위해 전술한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 출원인은 VEGF 수용체 티로신 키나제 활성을 억제하고, 그리하여 혈관 침투를 감소시키게 되는 능력 및/또는 혈관 형성 효과를 발견하게 되었다.
본 발명의 추가의 특징은 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용이하게는 사람을 비롯한 온혈 동물의 혈관 침투 감소 효과 및/또는 혈관 형성 효과를 생성하기 위한 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 특징에 의하면, 사람을 비롯한 온혈 동물의 혈관 침투 감소 효과 및/또는 혈관 형성 효과를 생성하는데 사용하기 위한 약제의 제조서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 특징에 의하면, 전술한 바와 같은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 사람을 비롯한 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하는, 사람을 비롯한 온혈 동물의 혈관 침투 감소 효과 및/또는 혈관 형성 효과를 생성하기 위한 방법에 관한 것이다.
전술한 바와 같이, 특정 질병 상태의 치료 또는 예방에 필요한 투여량은 치료하고자 하는 숙주, 투여 경로, 치료하고자 하는 질병의 경중도에 따라 달라져야 한다. 1 일 투여량은 1 kg당 1 내지 50 ㎎ 범위내로 사용하는 것이 바람직하다. 그러나, 1 일 투여량은 치료하고자 하는 숙주, 특정한 투여 경로, 치료하고자 하는 질병의 경중도에 따라 달라져야 한다. 따라서, 최적의 투여량은 임의의 특정 환자를 치료하는 주치의에 의해 결정될 수 있다.
전술한 혈관 형성 및/또는 혈관 침투 감소 치료는 단독의 치료로서 사용될 수 있거나 또는 본 발명의 화합물 이외에 1 종 이상의 기타의 물질 및/또는 치료를 포함할 수 있다. 이러한 연합 치료는 치료 성분 개개의 동시, 순차적 또는 별도의 투여에 의해 이루어질 수 있다. 치료 종양학 분야에서, 통상적인 실시는 여러가지 유형의 치료를 조합하여 암을 가진 각 환자를 치료하는데 사용하는 것이다. 치료 종양학에서, 전술한 혈관 형성 및/또는 혈관 침투 감소 치료 이외의 이러한 연합 치료의 기타 요소(들)로는 수술, 방사선요법 또는 화학요법이 있다. 이러한 화학 요법은 3 가지 주요 부류의 치료제를 포괄할 수 있다.
(i) 전술한 바와는 다른 메카니즘에 의해 작용하는 기타의 혈관 형성제(예, 리노마이드, 인테그린 αvβ3 기능 억제제, 안지오스태틴, 라조신, 탈리도마이드),
(ii) 세포증식억제제, 예를 들면 안티오에스트로겐(예, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜, 아이오독시펜), 프로게스토겐(예, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제(예, 아나스트로졸, 레트라졸, 보라졸, 엑세메스탄), 안티프로게스토겐, 안티안드로겐(예, 플루타마이드, 닐루타마이드, 비칼루타마이드, 사이프로테론 아세테이트), LHRH 작용물질 및 길항물질(예, 고세렐린 아세테이트, 루프롤리드), 테스토스테론 5α-디히드로리덕타제의 억제제(예, 피나스테라이드), 침윤 방지제(예, 마리마스타트형 메탈로프로테이나제 억제제 및 유로키나제 플라스미노겐 활성제 수용체 작용 억제제) 및 성장 인자 작용 억제제(예, 성장 인자의 예로는 소판 유도된 성장 인자 및 간세포 성장 인자 등이 있으며, 억제제의 예로는 성장 인자 항체, 성장 인자 수용체 항체, 티로신 키나제 억제제 및 세린/트레오닌 키나제 억제제 등이 있음),
(iii) 치료 종양학에서 사용되는 바와 같은 증식억제/항종양 약물 및 이의 조합물, 예컨대 대사길항 물질(예, 메토트렉세이트 항엽산제, 5-플루오로우라실형 플루오로피리미딘, 퓨린 및 아데노신 유사체, 시토신 아라비노사이드), 항종양 항생제(예, 미트라마이신, 닥티오마이신, 미토마이신-C, 인다루비신, 에피루비신, 다우노마이신, 독소루비신형 안트라사이클린), 백금 유도체(예, 시스플라틴, 카르보플라틴), 알킬화제(예, 니트로겐 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부술판, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 니트로소레아즈, 티오테파), 항유사분열제(예, 빈크리스틴형 빈카 알칼로이드, 탈솔, 탁소테레형 탁소이드), 토포이소머라제 억제제(예, 토포테칸, 암사크린, 테니포사이드 및 에토포사이드형 에피포도필로톡신, ).
전술한 바와 같이, 본 발명에서 청구한 화합물은 혈관 형성 및/또는 혈관 침투 감소 효과에 유효한 것이다. 본 발명의 화합물은 암, 당뇨병, 건선, 류마티스성 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 신장병증, 만성 신장병증, 아테롬, 동맥성 재발 협착증, 자가 면역 질환, 급성 염증 및 망막 혈관 증식을 지닌 안 질환을 비롯한 다양한 질병 상태에 유용한 것으로 기대된다. 특히, 본 발명의 화합물은 결장암, 유방암, 전립선암, 폐암 및 피부암을 비롯한 원발성 및 재발성 고형 종양의 성장을 지연시킬 것으로 기대된다. 특히, 본 발명의 화합물은 VEGF와 관련된 원발성 및 재발성 고형 종양, 특히 결장암, 유방암, 전립선암, 폐암, 외음문암 및 피부암을 비롯한, 종양의 성장 및 전이에 대해서 VEGF 의존성을 갖는 종양의 성장을 억제할 것으로 기대된다.
치료 약제로서 사용하는 것 이외에, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 신규한 치료제에 대한 연구의 일부로서 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 래트 및 마우스와 같은 실험실 동물에서의 VEGF 수용체 티로신 키나제 활성의 억제제로서의 효과를 평가하기 위한 시험관내 및 생체내 테스트계를 전개 및 표준화하는데 있어서 약물학적 도구로서 유용하다.
용어 "에테르"는 본 명세서에서 디에틸 에테르를 의미하는 것으로 이해한다.
본 발명은 특별한 언급이 없는한 하기 사항을 참조하여 하기의 비제한적인 실시예에 의해 예시된다.
(i) 증발은 회전 진공 증발로 실시하며, 여과로 건조제와 같은 잔류 고형뮬을 제거한 후 워크-업(work-up) 절차를 실시한다.
(ii) 조작은 18∼25℃ 범위내의 상온에서 아르곤과 같은 불활성 기체의 대기하에서 실시한다.
(iii) 컬럼 크로마토그래피(플래쉬 처리에 의함) 및 중간 압력 액체 크로마토그래피(MPLC)는 독일의 다름스타트에 소재하는 이.머크로부터 입수한 머크 키젤겔 실리카(Art. 9385) 또는 머크 리크로프렙 RP-18(Art. 9303) 역상 실리카에서 실시한다.
(iv) 수율은 예시용으로 제시한 것이지, 가능한 필수 최대치를 의미하는 것은 아니다.
(v) 융점은 보정하지 않은 수치로서, 코플러 핫 플레이트 장치상에서의 오일 배쓰 장치, 메틀러 SP62 자동 융점 측정 장치를 사용하여 측정하였다.
(vi) 화학식 I의 최종 생성물의 구조는 핵(일반적으로는 양성자) 자기 공명(NMR) 및 중량 스펙트럼 기법에 의해 확인하였으며, 양성자 자기 공명 화학적 이동 수치는 δ 값으로 측정하였으며, 피이크의 다중도는 s:단일선, d:이중선, t:삼중선, m:다중선, br:넓음, q:사중선으로 나타내었다.
(vii) 중간체는 일반적으로 특징화하지 않았으나, 순도는 박막 크로마토그래피(TLC), 고 분해능 액체 크로마토그래피(HPLC), 적외선(IR) 또는 NMR 분석으로 평가하였다.
(viii) 하기와 같은 약어를 사용하였다.
DMF : N,N-디메틸포름아미드
DMSO : 디메틸설폭시드
THF : 테트라히드로푸란
TFA : 트리플루오로아세트산
NMP : 1-메틸-2-피롤리디논
실시예 1
DMF(30 ㎖)내의 4-(3-아세톡시-4-메틸아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(1.51 g, 4 mmol)의 용액에 탄산칼륨(2.2 g, 16 mmol)을 첨가하고, 15 분동안 혼합물을 교반하였다. 2-브로모에틸 메틸 에테르(667 ㎎, 4.8 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 상온에서 교반한 후, 60℃에서 17 시간동안 가열한 후, 최종적으로 냉각시켰다. 불용성 물질을 여과로 제거하고, 필터 패드를 DMF로 세척하였다. 여과액을 에틸 아세테이트와 물에 분배시키고, 유기 층을 분리하며, 염수 세척, 건조(MgSO4)후, 증발로 용매를 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌/메탄올(95/5→93/7)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 생성물을 에테르로 분쇄시켜 백색의 분말인 4-(3-아세톡시-4-메틸아닐리노)-6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린(1.34 g, 84 %)을 얻었다.
mp 180∼183℃
1H NMR 스펙트럼: (CDCl3) 2.16(s,3H); 2.34(s,3H); 3.47(s,3H); 3.87(t,2H); 3.99(s,3H); 4.31(t,2H); 6.98(s,1H); 7.21(d,1H), 7.24(d,1H); 7.42(d,1H); 7.50(s,1H); 8.64(s,1H)
MS-ESI:420[MNa]+
원소분석치 C21H23N3O5
실측치 : C 63.1 H 6.1 N 10.4
이론치 : C 63.5 H 5.8 N 10.6%
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
디옥산(100 ㎖)내의 2-아미노-4-벤질옥시-5-메톡시벤즈아미드(J. Med. Chem. 1977, vol 20, 146-149, 10 g, 0.04 mol) 및 골드 시약(7.4 g, 0.05 mol)의 혼합물을 교반하고, 24 시간동안 환류 가열하였다. 아세트산나트륨(3.02 g, 0.037 mol) 및 아세트산(1.65 ㎖, 0.029 mol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 추가의 3 시간동안 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 물을 잔류물에 첨가하며, 고형물을 여과로 제거하고, 물로 세척하며, 건조(MgSO4)시켰다. 아세트산으로부터 재결정화시켜 7-벤질옥시-6-메톡시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(8.7 g, 84 %)을 얻었다.
7-벤질옥시-6-메톡시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(2.82 g, 0.01 mol), 염화티오닐(40 ㎖) 및 DMF(0.28 ㎖)의 혼합물을 교반하고, 1 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 톨루엔 내에서 얻었으며, 이를 무수 상태로 증발시켜 7-벤질옥시-4-클로로-6-메톡시퀴나졸린(3.45 g)을 얻었다.
2-메틸-5-니트로페놀(2.5 g, 16.3 mmol) 및 1 M의 수산화나트륨 수용액(24.5 ㎖)의 혼합물에 아세트산 무수물(1.9 ㎖, 20.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 40- 분 동안 교반하고, 고형물을 여과로 제거하고, 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하여 건조(MgSO4) 및 증발시켜 2-아세톡시-4-니트로톨루엔(3.1 g, 100 %)을 얻었다. 에틸 아세테이트(50 ㎖)내의 이러한 물질(3.1 g, 15.9 mmol) 및 10 %의 탄소상 팔라듐 촉매(0.12 g) 혼합물을 상온에서 수소 대기하에 2 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과로 제거하고, 여과액을 증발시켜 3-아세톡시-4-메틸아닐린(2.45 g, 94 %)을 얻었다.
7-벤질옥시-4-클로로-6-메톡시퀴나졸린(2.18 g, 7.25 mmol), 3-아세톡시-4-메틸아닐린(1.32 g, 8 mmol) 및 2-프로판올(50 ㎖)의 혼합물을 교반하고, 1 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과로 수집하고, 2-프로판올 및 에테르로 세척하여 4-(3-아세톡시-4-메틸아닐리노)-7-벤질옥시-6-메톡시퀴나졸린을 얻었다. 메탄올(50 ㎖), DMF(12 ㎖) 및 트리클로로메탄(50 ㎖)내의 4-(3-아세톡시-4-메틸아닐리노)-7-벤질옥시-6-메톡시퀴나졸린(2.68 g, 5.75 mmol) 및 10 %의 탄소상 팔라듐 촉매(0.27 g) 혼합물을 상온에서 1.5 atm의 수소 하에 30 분동안 교반하였다. 촉매를 여과로 제거하고, 여과액을 증발시켰다. 잔류 고형물을 에테르로 분쇄시키고, 여과로 수집하고, 진공하에 50℃에서 건조시켜 4-(3-아세톡시-4-메틸아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(2.1 g, 100 %)을 얻었다.
실시예 2
DMF(0.5 ㎖)내의 2-(2-브로모에틸)-1,3-디옥솔란(258 ㎎, 1.4 mmol)의 용액을 DMF(2 ㎖)내의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린 (329 ㎎, 1.02 mmol) 및 탄산칼륨(264 ㎎, 2 mmol) 혼합물에 첨가하였다. 3 시간 동안 혼합물을 100℃에서 가열하고, 냉각시켰다. 휘발물을 증발로 제거하고, 잔류물을 탄산수소나트륨 수용액과 염화메틸렌에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 상 분리지에 통과시켰다. 용매를 증발로 제거하고, 염화메틸렌/메탄올(95/5)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-(2-(1,3-디옥솔란-2-일)에톡시)-6-메톡시퀴나졸린(71 ㎎, 17 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 2.1(m,2H); 3.8(m,2H); 3.95(m,5H); 4.25(t,2H); 5.05(t,1H); 7.18(s,1H); 7.3(m,1H); 7.55(m,2H); 7.8(s,1H); 8.35(s,1H); 9.5(s,1H)
MS-ESI: 420[MH]+
원소분석치 C20H19N3O4ClF
실측치 : C 57.4 H 4.7 N 9.1
이론치 : C 57.2 H 5.6 N 10.0%
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
2-프로판올(40 ㎖)내의 7-벤질옥시-4-클로로-6-메톡시퀴나졸린(1.2 g, 4 mmol)(실시예 1의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함) 및 4-클로로-2-플루오로아닐린(444 ㎕, 4 mmol) 용액을 1.5 시간 동안 환류하였다. 냉각시킨 후, 침전물을 여과로 수집하고, 2-프로판올로 세척한 후, 에테르로 세척하며, 진공하에서 건조시켜 7-벤질옥시-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)6-메톡시퀴나졸린 염산염 (1.13 g, 64 %)을 얻었다.
mp 239∼242℃
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 4.0(s,3H); 5.36(s,2H); 7.39-7.52(m,9H); 8.1(s,1H); 8.75(s,1H)
MS-ESI: 401[MH]+
원소분석치 C22H17N3O2ClF 1HCl
실측치 : C 59.2 H 4.3 N 9.4
이론치 : C 59.2 H 4.1 N 9.41%
TFA(10 ㎖)내의 7-벤질옥시-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린 염산염(892 ㎎, 2 mmol) 용액을 50 분 동안 환류하였다. 혼합물을 냉각시키고, 이를 얼음에 부었다. 침전물을 여과로 수집하고, 메탄올(10 ㎖)내에 용해시키고, 수성 암모니아를 사용하여 pH 11로 염기성으로 만들었다. 증발로 농축시킨 후, 고형의 생성물을 여과로 수집하고, 이를 물로 세척한 후 에테르로 세척하며, 진공하에서 건조시켜 황색 고형물인 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(460 ㎎, 72 %)을 얻었다.
mp 141∼143℃
1H NMR 스펙트럼 : (DMSO-d6) 3.95(s,3H); 7.05(s,1H); 7.35(d,1H); 7.54-7.59(m,2H); 7.78(s,1H); 8.29(s,1H)
MS-ESI: 320-322[MH]+
실시예 3
1-(2-클로로에틸)피롤리딘 염산염(200 ㎎, 1.2 mmol)을 DMF(4 ㎖)내의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(403 ㎎, 1.26 mmol)(실시예 2의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함) 및 탄산칼륨(650 ㎎, 4.7 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 가열시키고, 1-(2-클로로에틸)피롤리딘 염산염(총 800 ㎎) 분획을 주기적으로 4 시간에 걸쳐서 첨가하면서 반응 혼합물을 100℃로 유지하였다. 반응물을 냉각시키고, 휘발물을 증발로 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌 및 물에 분배시키고, 분리하여 유기 층을 상 분리지에 통과시켰다. 염화메틸렌/메탄올(95/5)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)퀴나졸린(50 ㎎, 10 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.8-2.1(m,4H); 3.1(m,2H); 3.55-3.7(m,4H); 4.05(s,3H); 4.6(t,2H); 7.4(m,2H); 7.58(d,1H); 7.65(dt,1H); 8.5(s,1H); 8.8(s,1H)
MS-ESI: 417[MH]-
원소분석치 : C21H22N4O2ClF
실측치 : C 60.2 H 5.4 N 12.3
이론치 : C 60.5 H 5.3 N 13.4%
실시예 4
DMF(8 ㎖)내의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(295 ㎎, 0.92 mmol)(실시예 2의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함) 및 탄산칼륨(130 ㎎, 0.94 mmol)에 1-(3-클로로프로필)피롤리딘(230 ㎎, 0.96 mmol) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 90 분동안 가열하고, 냉각시켰다. 휘발물을 증발로 제거하고, 잔류물을 물과 염화메틸렌 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 상 분리지에 통과시키며, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 아세톤에 용해시키고, 에테르내의 염화수소(1 M 용액 2 ㎖, 2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 30 분동안 교반하고, 생성된 침전물을 여과로 수집하고 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 염산염 수화물(320 ㎎, 67 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.8-2.0(m,6H); 3-3.6(m,6H); 4.05(s,3H); 4.3(t,2H); 7.4(m,2H); 7.55(d,1H); 7.6(m,1H); 8.4(s,1H); 8.8(s,1H)
MS-ESI: 431[MH]+
원소분석치 : C22H24N4O2ClF 1.8H2O 1.5HCl
실측치 : C 51.0 H 5.9 N 10.6
이론치 : C 51.0 H 5.7 N 10.8%
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
피롤리딘(3 g, 42 mmol)을 톨루엔(20 ㎖)내의 1-브로모-3-클로로프로판(3.2 g, 20 mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 밤새 교반하고, 이를 60℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 침전물을 여과로 제거하였다. 과량의 톨루엔을 증발로 제거하여 오일을 얻었다.1H NMR로 오일은 1:1(몰:몰)의 톨루엔 및 1-(3-클로로프로필)피롤리딘 혼합물이었다는 것을 알았다. 이 물질을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.75(m,4H); 2.0(q,2H); 2.35(s,3H, 톨루엔); 2.45-2.6(m,6H); 3.6(t,2H); 7.15-7.3(m,5H, 톨루엔)
실시예 5
염화메틸렌(1 ㎖)내의 2-(2-메톡시에톡시)에탄올(90 ㎎, 0.75 mmol) 용액을 0℃의 염화메틸렌(6 ㎖)내의 트리부틸포스핀(320 ㎎, 1.58 mmol) 및 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(200 ㎎, 0.63 mmol)(실시예 2의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함)에 아르곤하에 첨가하였다. 생성된 혼합물에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(400 ㎎, 1.6 mmol)을 분획으로 나누어 첨가하였다. 혼합물을 상온으로 가온시키고, 아르곤하에서 2 시간 동안 교반하였다. 에테르(5 ㎖)를 첨가하고, 침전된 고형분을 여과로 제거하였다. 휘발물을 증발로 여과액으로부터 제거하였고, 염화메틸렌/메탄올(90/10)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하였다. 생성된 부분 정제된 생성물을 아세톤 내에서 용해시키고, 에테레알 염화수소(0.6 ㎖의 1 M 용액, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 침전 생성물을 여과로 수집하고, 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)퀴나졸린 염산염(128 ㎎, 44%)를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 3.25(s,3H), 3.45(dd,2H); 3.6(dd,2H); 3.8(t,2H); 4.0(s,3H); 4.3(t,2H); 7.4(s,1H); 7.45(dd,1H); 7.55-7.7(m,2H); 8.3(s,1H); 8.75(s,1H); 11.5(br s, 1H)
MS-ESI: 422[MH]+
원소분석치 : C20H21N3O4ClF 1HCl
실측치 : C 52.3 H 4.7 N 9.1
이론치 : C 52.4 H 4.8 N 9.2%
실시예 6
DMF(1 ㎖)내의 2-(브로모메틸)-1,3-디옥솔란(190 ㎎, 1.1 mmol) 용액을 DMF(2 ㎖)내의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(258 ㎎, 0.81 mmol)(실시예 2의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함) 및 탄산나트륨(200 ㎎, 1.5 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 4 시간 동안 가열한 후, 이를 냉각시켰다. 휘발물을 증발로 제거하고, 잔류물을 물 및 염화메틸렌 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 상 분리지에 통과시키며 염화메틸렌/메탄올(95/5)로 용출시키는 칼럼 크로마토구래피로 정제하여 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-(1,3-디옥솔란-2-일메톡시)-6-메톡시퀴나졸린(130 ㎎, 38 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 3.8-4.1(m,7H); 4.15(d,2H); 5.30(t,1H); 7.22(s,1H); 7.30(m,1H); 7.55(m,2H); 7.80(s,1H); 8.35(s,1H); 9.55(s,1H) 또한, 0.3 메탄올 포함
MS-ESI: 406[MH]+
원소분석치: C19H17N3O4ClF 0.3H2O
실측치 : C 55.1 H 4.5 N 9.5
이론치 : C 55.1 H 4.5 N 10.0%
0.3 메탄올
실시예 7
6,7-디메톡시-5-니트로-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(1.75 g, 7.0mmol) 및 염화티오닐(25 ㎖) 및 DMF(3 방울)의 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열하였다. 과량의 염화티오닐을 증발로 제거하고, 잔류물을 톨루엔을 사용하여 공비 증류시켰다. 2-프로판올(40 ㎖)내의 3-히드록시-4-메틸아닐린(0.94 g, 7.6 mmol)을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 침전물을 여과로 수집하고, 이를 2-프로판올로 세척, 건조시켜 6,7-디메톡시-4-(3-히드록시-4-메틸아닐리노)-5-니트로퀴나졸린 염산염(2.02 g, 81 %)를 얻었다.
mp 206∼208℃
1HH NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 3.90(s,3H); 4.05(s,1H); 6.50(d,1H); 6.65(s,1H); 6.97(d,1H); 7.57(s,1H); 8.15(s,1H)
MS-ESI: 357[MH]+
원소분석치 C17H16N4O51HCl
실측치 : C 52.0 H 4.3 N 13.9
이론치 : C 52.0 H 4.3 N 14.3%
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
4,5-디메톡시안트라닐산(19.7 g) 및 포름아미드(10 ㎖) 혼합물을 교반하고, 190℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 약 80℃로 냉각시키고, 물(50 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 3 시간 동안 보관하였다. 침전물을 분리하고, 물로 세척, 건조시켜 6,7-디메톡시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(3.65 g)을 얻었다.
발연 질산(47 ㎖)을 물(40 ㎖)내의 6,7-디메톡시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온 (10 g, 48 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 이를 냉각시키고 물로 희석하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세척, 건조시켜 6,7-디메톡시-5-니트로-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(3.9 g, 32 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 3.87(s,3H); 4.05(s,1H); 7.42(s,1H); 8.13(s,1H)
MS-ESI:251 [MH]+
실시예 8
나트륨(148 ㎎, 6.4 mmol)을 2-메톡시에탄올(10 ㎖)에 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반하여 완전 용액을 얻고, 휘발물을 증발로 제거하였다. 잔류물을 DMSO(5 ㎖)내에 용해시키고, 클로로-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-니트로퀴나졸린 염산염(500 ㎎, 1.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 교반하고, 물(20 ㎖)내의 아세트산(1 ㎖) 용액으로 희석하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집, 물로 세척, 건조 및 염화메틸렌/메탄올(96/4)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 생성물을 염화메틸렌/이소헥산으로부터 재결정시켜 황색 고체인 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-(2-메톡시에톡시)-6-니트로퀴나졸린(304 ㎎, 60%)를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 3.15(s,3H); 3.60(m,2H); 4.31(m,2H); 7.24(m,1H); 7.4-7.5(m,3H); 8.42(s,1H); 9.03(s,1H)
MS-ESI: 393[MH]+
원소분석치 : C17H14N4O4ClF
실측치 : C 51.8 H 3.7 N 14.1
이론치 : C 52.0 H 3.6 N 14.3%
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
염화티오닐(300 ㎖)내의 7-클로로-6-니트로-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(40 g, 0.18 mol)(J. Org. Chem., 1975, 40, 356), 옥시염화인(50 ㎖) 및 DMF(1 ㎖) 혼합물을 4 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 휘발물을 증발로 제거하고 톨루엔으로 공비 증류시켰다. 잔류물을 탄산수소나트륨 수용액으로 염기성으로 만들고, 염화메틸렌(4×100 ㎖)으로 추출하였다. 추출물을 합하고, 염수로 세척, 상 분리지로 여과하였다. 용매를 증발로 제거하고, 잔류물을 에테르/이소헥산으로 분쇄하여 담황색 고체인 4,7-디클로로-6-니트로퀴나졸린 (35.2 g, 81 %)을 얻었다.
2-프로판올(600 ㎖)내의 4,7-디클로로-6-니트로퀴나졸린(24.4 g, 0.1 mol), 4-클로로-2-플루오로아닐린 및 에테레알 염화수소(1 M 용액 100 ㎖) 혼합물을 1.5 시간동안 환류 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 아세톤으로 희석하였다. 고형의 생성물을 여과로 수집하고, 아세톤으로 세척, 건조시켜 황색 분말인 7-클로로-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-니트로퀴나졸린 염산염(35.0 g, 90%)를 얻었다.
MS-ESI:353[MH]+
실시예 9
트리페닐포스핀(410 ㎎, 1.5 mmol) 및 1-메틸-3-피롤리디놀(0.128 ㎖, 1.5 mmol)을 염화메틸렌(4 ㎖)내의 4-(클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(250 ㎎, 0.78 mmol)(실시예 2의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함) 용액에 첨가하였다. 디에틸 아조디카르복실레이트(0.246 ㎖, 1.5 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 상온에서 교반하였다. 추가의 트리페닐포스핀 (61 ㎎, 0.23 mmol)을 첨가한 후, 디에틸 아조디카르복실레이트(37 ㎕, 0.23 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 상온에서 교반하였다. 용매를 증발로 제거하고, 잔류물을 염화메틸렌/메탄올(80/20)로 용출시킨 후, 염화메틸렌/메탄올/트리에틸아민(80/20/0.5)으로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 생성물을 염화메틸렌/메탄올에 용해시키고, 불용물을 여과로 제거하였다. 2-프로판올(5 M 용액 0.5 ㎖)내의 염화수소 용액을 여과액에 첨가하고, 휘발물을 증발로 제거하였다. 잔류물을 2-프로판올 및 에테르로 분쇄하고, 여과로 수집, 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피롤리딘-3-일옥시)퀴나졸린 염산염 수화물(149 ㎎, 40 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6; CF3COOD) 2.13-2.83(m,2H); 2.92(s,3H); 2.99(s,3H); 3.20-3.32(m,1H); 3.44-3.59(m,1H); 3.72-3.81(m,1H); 3.96-4.14(m, 2H); 4.01(s,3H); 5.35-5.43(m,1H); 7.42-7.47(m,2H); 7.58-7.63(m,2H); 8.21(s,1H); 8.88(s,1H)
MS-ESI: 403[MH]+
원소분석치 C20H20N4O2ClF 1H2O 2HCl
실측치 : C 48.8 H 5.2 N 11.0
이론치 : C 48.7 H 4.9 N 11.4%
실시예 10
4-(클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(250 ㎎, 0.78 mmol)(실시예 2의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함) 및 트리페닐포스핀(512 ㎎, 1.9 mmol)을 아르곤하에 염화메틸렌(4 ㎖)내의 4-모르폴리노-2-부틴-1-올(182 ㎎, 1.1 mmol)(J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 6184)의 교반된 용액에 첨가하였다. 디에틸 아조디카르복실레이트(0.307 ㎖, 1.9 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 30 분동안 상온에서 교반하였다. 추가의 4-모르폴리노-2-부틸-1-올(60 ㎎, 0.39 mmol), 트리페닐포스핀(102 ㎎, 0.39 mmol)에 이어서 디에틸 아조디카르복실레이트(61 ㎕, 0.39 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가의 15 분동안 상온에서 교반하였다. 용매를 증발로 제거하고, 잔류물을 염화메틸렌/아세토니트릴/메탄올(60/37/3→60/35/5→55/37/8)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 오일을 염화메틸렌 및 메탄올 혼합물에 용해시키고, 에테레알 염화수소(2.9 M 용액 1 ㎖)를 첨가하였다. 휘발물을 증발로 제거하고, 고형 잔류물을 에테르에 현탁시키고, 여과로 수집하였다. 생성물을 2-프로판올/메탄올/에테르로부터 재결정화시키고, 여과로 수집, 2-프로판올 및 에테르로 세척, 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-4-모르폴리노부트-2-인-1-일옥시)퀴나졸린 염산염 수화물(75 ㎎, 18 %)을 얻었다.
mp 175∼178℃
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6; CF3COOD) 3.10(m,2H); 3.46(m,2H); 3.72(m,2H); 3.99(m,2H); 4.03(s,3H); 4.29(s,2H); 5.28(s,2H); 7.47(dd,2H); 7.62(s,1H); 7.62(t,1H); 7.69(dd,1H); 8.29(s,1H); 8.89(s,1H)
MS-ESI: 457[MH]+
원소분석치 C23H22N4O3ClF 1H2O 2HCl
실측치 : C 50.8 H 4.9 N 10.3
이론치 : C 50.4 H 4.7 N 10.2%
실시예 11
THF(2 ㎖)내의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(트리플루오로메틸설포닐옥시)퀴나졸린(180 ㎎, 0.4 mmol) 및 벤젠(2 ㎖)의 교반된 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(23 ㎎, 0.02 mmol)에 이어서 THF(2 ㎖)내의 나트륨 트리이소프로필실릴티올레이트(102 ㎎, 0.48 mmol)(Tetrahedron. Lett. 1994, 35, 3221)을 아르곤 대기하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열하고, 냉각시켰다. DMF(1 ㎖)내의 2-브로모에틸 메틸 에테르(83 ㎎, 0.6 mmol)에 이어서, THF내의 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1 M 용액 0.5 ㎖, 0.5 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 상온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척, 건조(MgSO4), 휘발물을 증발로 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌/아세톤(95/5)으로 용출시키는 중성 알루미나 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 생성물을 에테르로 분쇄하고, 여과로 수집하고, 염화메틸렌(4 ㎖)에 용해시켰다. 에테레알 염화수소(3 M 용액 0.4 ㎖)를 첨가하고, 용액을 에테르로 희석하고, 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-메톡시에틸티오)퀴나졸린 염산염(80 ㎎, 46 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6; CF3COOD) 3.33(t,2H); 3.34(s,3H); 3.71(t,2H); 4.07(s,3H); 7.48(dd,1H); 7.64(t,1H); 7.69(dd,1H); 7.73(s,1H); 8.10(s,1H); 8.89(s,1H)
MS-ESI: 394[MH]+
원소분석치 : C18H17N3O2ClFS 1HCl
실측치 : C 50.1 H 4.3 N 9.8 S 7.3
이론치 : C 50.2 H 4.2 N 9.8 S 7.4%
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
염화메틸렌(2.2 ㎖) 및 피리딘(2.2 ㎖)내의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노) -7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(959 ㎎, 3 mmol)(실시예 2의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함)의 교반된 현탁액에 트리플루오로메탄설폰산 무수물(0.55 ㎖, 3.3 mmol)을 아르곤하에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 0℃에서 교반하고, 상온으로 가온시키며, 추가의 1.5 시간 동안 교반하였다. 휘발물을 증발로 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 묽은 염산 및 염수로 세척, 건조(MgSO4), 증발로 용매를 제거하였다. 잔류물을 에테르/석유 에테르로 분쇄시켜 베이지색 고체인 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(트리플루오로메틸설포닐옥시)퀴나졸린(270 ㎎, 60 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 4.07(s,3H); 7.39(dd,1H); 7.57-7.62(m,2H); 7.92(s,1H); 8.21(s,1H); 8.49(s,1H)
MS-ESI: 452[MH]+
실시예 12
염화메틸렌(1 ㎖)내의 4-(2-히드록시에틸)티오모르폴린(114 ㎎, 0.78 mmol)(J. Am. Chem. Soc. 1934, 56, 1720)에 이어서 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(525 ㎎, 2.08 mmol)을 질소하에 염화메틸렌(10 ㎖)내의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(225 ㎎, 0.70 mmol)(실시예 2의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 3.5 시간 동안 교반하고, 추가의 18 시간 동안 정치시켰다. 에테르(8 ㎖)를 첨가하고, 침전물을 여과로 제거하고, 증발로 여과액으로부터 용매를 제거하였다. 잔류물을 아세톤에 용해시키고, 에테레알 염화수소(1 M 용액 2.5 ㎖)를 첨가하였다. 침전된 생성물을 여과로 수집하고, 염화메틸렌/메탄올/수성 암모니아(150/8/1)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 생성물을 에테르로 분쇄하여 담황색 고체인 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-티오모르폴리노에톡시)퀴나졸린(70 ㎎, 22 %)을 얻었다.
mp 181∼182℃
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 3.56(t,2H); 3.92(s,3H); 4.59(t,2H); 7.31(dd,1H); 7.35(s,1H); 7.46(d,1H); 7.53(dd,1H); 8.33(s,1H); 8.68(s,1H); 11.7(br s, 1H)
MS-ESI: 449[MH]+
원소분석치 : C21H22N4O2ClFS
실측치 : C 56.4 H 5.1 N 12.3
이론치 : C 56.2 H 4.9 N 12.5%
실시예 13
염화메틸렌(10 ㎖)내의 (R)-(1-메틸피페리딘-3-일)메탄올(2.29 g, 18 mmol)용액을 염화메틸렌(200 ㎖)내의 4-(클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(4.0 g, 12.5 mmol)(실시예 2의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함) 및 트리페닐포스핀(9.81 g, 37.5 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 디에틸 아조디카르복실레이트(5.87 ㎖, 37 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 18 시간 동안 상온에서 교반하였다. 휘발물을 증발로 제거하고, 잔류물을 염화메틸렌/메탄올/수성 암모니아(100/0/0→85/15/0.1의 구배)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 생성물을 에틸 아세테이트로 분쇄, 여과로 수집, 에틸 아세테이트로 세척, 건조하여 (R)-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-3-일)메톡시퀴나졸린(2.78 g, 52 %)을 얻었다.
[α]D+11.7。
1H NMR 스펙트럼 :(DMSO-d6) 1.08(m,1H); 1.50(m,1H); 1.64(m,1H); 1.80(m,3H); 2.07(m,1H); 2.16(s,3H); 2.62(d,1H); 2.81(d,1H); 3.92(s,3H); 4.02(d,2H); 7.18(s,1H); 7.32(d,1H); 7.55(m,2H); 7.79(s,1H); 8.34(s,1H); 9.50(s,1H)
MS-ESI: 431[MH]+
원소분석치: C22H24N4O2ClF
실측치 : C 60.7 H 5.4 N 13.3
이론치 : C 61.3 H 5.6 N 13.0%
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
(R)-에틸 니페코테이트(5.7 g, 365 mmol)(J. Org. Chem. 1991, (56), 1168에 기재된 바와 같이 L(+)-타르타르산을 사용한 처리에 의해 에틸 니페코테이트 용해로 제조함)를 38.5 %의 포름알데히드 수용액(45 ㎖) 및 포름산(90 ㎖)에 용해시키고, 혼합물을 18 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 냉각시킨 탄산수소나트륨 포화 수용액에 적가하였다. 수산화나트륨을 첨가하여 혼합물의 pH를 12로 조절하고, 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4), 증발로 용매를 제거하여 무색 오일인 (R)-에틸 1-메틸피페리딘-3-카르복실레이트(4.51 g, 73 %)를 얻었다.
MS-ESI:172[MH]+
에테르(20 ㎖)내의 (R)-에틸 1-메틸피페리딘-3-카르복실레이트(5.69 g, 33 mmol) 용액을 20℃의 반응 온도를 유지하도록 냉각된 에테르(85 ㎖)내의 수소화리튬알루미늄의 교반된 용액(THF내의 1 M 용액 36.6 ㎖, 36.6 mmol)에 적가하였다. 혼합물을 1.5 시간 동안 상온에서 교반시키고, 물(1.4 ㎖), 15 %의 수산화나트륨 수용액(1.4 ㎖) 및 물(4.3 ㎖)의 순서로 첨가하였다. 불용물을 여과로 제거하고, 휘발물을 여과액으로부터 증발로 제거하여 무색 오일인 (R)-(1-메틸피페리딘-3-일)메탄올(4.02 g, 94 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.06(q, 1H); 1.51-1.94(m,5H); 2.04(s,3H); 2.34(br s, 1H); 2.62(m,1H); 2.78(d,1H); 3.49(m,1H); 3.59(m,1H)
MS-ESI: 130[MH]+
실시예 14
실시예 13에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 (S)-(1-메틸피페리딘-3-일)메탄올(185 g, 1.1 mmol)[D(-)-타르타르산으로 용해시킨 것을 제외하고, 실시예 13의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함]을 4-(클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(319 ㎎, 1 mmol)(실시예 2의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함), 트리페닐포스핀(785 ㎎, 3 mmol) 및 디에틸 아조디카르복실레이트(0.475 ㎖, 3 mmol)로 처리한 후 워크-업 및 정제를 실시하여 (S)-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-3-일)메톡시퀴나졸린(187 ㎎, 44%)을 얻었다.
실시예 15
실시예 13 및 14의 최종 화합물을 임의의 상대적 비율로 혼합하여 예를 들면 라세미 혼합물을 얻을 수 있다.
또한, 라세미 혼합물은 하기와 같이 제조할 수 있다.
1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(560 ㎎, 2.2 mmol)을 분획으로 나누어 염화메틸렌(10 ㎖)내의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(240 ㎎, 0.75 mmol)(실시예 2의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함), 1-메틸-3-피페리딘메탄올(115 ㎎, 0.89 mmol) 및 트리부틸포스핀(440 ㎎, 2.2 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 18 시간 동안 교반하고, 에테르로 희석시키고, 생성된 침전물을 여과로 제거하였다. 휘발물을 증발로 여과액으로부터 제거하고, 잔류물을 아세톤에 용해시키고, 에테레알 염화수소(1 M 용액 1.5 ㎖)를 첨가하였다. 침전된 생성물을 여과로 수집하고, 염화메틸렌/메탄올/수성 암모니아(75/8/1)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 고형 생성물을 에테르로 분쇄시키고, 여과로 수집, 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-3-일메톡시)퀴나졸린(105 ㎎, 33 %)을 얻었다.
mp 211∼212℃
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.08(m,1H); 1.50(m,1H); 1.78(m,4H); 2.08(m,1H); 2.16(m,3H); 2.62(m,1H); 2.82(m,1H); 3.95(s,3H); 4.00(d,2H); 7.18(s,1H); 7.32(m,1H); 7.52(dd, 1H); 7.58(t,1H); 7.79(s,1H); 8.35(s,1H); 9.52(s,1H)
MS-ESI: 431[MH]+
원소분석치 : C22H24N4O2ClF 0.5H2O
실측치 : C 59.9 H 5.5 N 12.9
이론치 : C 60.0 H 5.7 N 12.7%
실시예 16
염화메틸렌(50 ㎖)내의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(1.5 g, 4.7 mmol)(실시예 2의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함) 및 트리부틸포스핀(4.0 ㎖, 16 mmol)의 교반 용액에 3-(메틸설포닐)프로판-1-올(0.6 g, 4.3 mmol)에 이어서 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(4.2 g, 16 mmol)을 질소하에 분획으로 나누어 첨가하였다. 혼합물을 18 시간 동안 교반하고, 생성된 침전물을 여과로 수집, 건조시켜 미가공 생성물(1.36 g)을 얻었다. 용매를 여과액으로부터 증발로 제거하고, 염화메틸렌/메탄올(100/0→90/10의 구배)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하였다. 반 정제된 생성물을 아세톤으로 분쇄시키고, 고형 생성물을 여과로 수집, 건조시켜 추가의 미가공 생성물(0.53 g)을 얻었다. 분쇄로부터 얻은 여과액을 전술한 바와 같이 칼럼 크로마토그래피로 재정제하여 추가의 미가공 생성물(0.23 g)을 얻었다. 미가공 생성물을 합하고, 아세톤/메탄올/염화메틸렌에 용해시키고, 에테레알 염화수소(1 M의 용액 6 ㎖)를 첨가하였다. 침전된 생성물을 여과로 수집하고, 메탄올/염화메틸렌/헥산으로부터 재결정화시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-(메틸설포닐)프로폭시)퀴나졸린 염산염(640 ㎎, 29 %)을 얻었다.
mp >250℃
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 2.25(q,2H); 3.02(s,3H); 3.36(t,2H); 4.00(s,3H); 4.30(t,2H); 7.35(s,1H); 7.42(d,1H); 7.60(t,1H); 7.65(d,1H); 8.25(s,1H); 8.78(s,1H); 11.5(br s, 1H)
MS-ESI: 440[MH]+
원소분석치 : C19H19N3O4ClFS 1HCl
실측치 : C 47.8 H 4.2 N 8.8 S 6.7
이론치 : C 47.4 H 4.2 N 9.0 S 6.8%
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
메탄올(500 ㎖)내의 3-(메틸티오)프로판-1-올(5.3 g, 50 mmol) 용액을 물(150 ㎖)내의 옥손(이.아이. 듀퐁 드 네모아즈 앤 캄파니, 인코포레이티드의 상표명)(30 g)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 상온에서 24 시간 동안 교반하였다. 침전된 고형물을 여과로 제거하고, 증발로 여과액으로부터 메탄올을 제거하였다. 수성 잔류물을 염화나트륨으로 포화시키고, 염화메틸렌(4×25 ㎖)으로 추출하였다. 수성 잔류물을 염화나트륨으로 포화시키고, 에틸 아세테이트(4×25 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 합하고, 건조(MgSO4), 증발로 용매를 제거하여 오일인 3-(메틸설포닐)프로판-1-올(610 ㎎, 9 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (CDCl3) 2.10(m,2H); 2.96(s,3H); 3.20(t,2H); 3.80(t,2H)
MS-ESI: 139[MH]+
실시예 17
디에틸 아조디카르복실레이트(5.91 ㎖, 37 mmol)을 염화메틸렌(300 ㎖)내의 (E)-4-(피롤리딘-1-일)부트-2-엔-1-올(3.97 g, 28 mmol), 4-(클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(3.0 g, 9 mmol)(실시예 2에 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함) 및 트리페닐포스핀(9.84 g, 38 mmol)의 교반된 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 상온에서 교반하였다. 휘발물을 증발로 제거하고, 염화메틸렌/메탄올(80/20→70/30의 구배)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 생성물을 염화메틸렌/메탄올에 용해시키고, 1 M의 에테레알 염화수소(25 ㎖)를 첨가하였다. 침전된 생성물을 여과로 수집, 에테르로 세척, 건조시켜 (E)-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(4-(피롤리딘-1-일)부트-2-엔-1-일옥시)퀴나졸린 염산염(1.62 g, 33 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6; CF3COOD) 1.85-1.95(m,2H); 2.0-2.15(m,2H); 3.0-3.1(m,2H); 3.5-3.6(m,2H); 3.95(d,2H); 4.1(s,3H); 4.95(d,2H); 6.1(td, 1H), 6.35(td, 1H); 7.4(s,1H); 7.45(dd,1H); 7.6-7.7(m,2H); 8.15(s,1H); 8.90(s,1H)
MS-EI: 443[MH]+
원소분석치 : C21H24N4O2ClF 0.6H2O 1.85HCl
실측치 : C 52.7 H 5.3 N 10.8
이론치 : C 53.0 H 5.2 N 10.7%
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
0℃로 냉각된 톨루엔(15 ㎖) 및 피리딘(10.3 ㎖)내의 2-부틴-1,4-디올(10 g, 116 mmol)의 교반된 용액에 염화티오닐(9.3 ㎖, 128 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 3.5 시간 동안 상온에서 교반하고, 이를 얼음물에 부었다. 혼합물을 에테르로 추출, 유기 층을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세척, 염수로 세척, 건조(MgSO4)시키고, 휘발물을 증발로 제거하였다. 잔류물을 석유 에테르/에테르(7/3)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 4-클로로부트-2-인-1-올(4.74 g, 39 %)를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.68(t,1H); 4.18(d,2H); 4.33(d,2H)
톨루엔(40 ㎖)내의 4-클로로부트-2-인-1-올(4.74 g, 45 mmol) 용액에 피롤리딘(7.8 ㎖, 94 mmol)을 적가하고, 혼합물을 교반하고, 60℃로 1 시간 동안 가열하였다. 휘발물을 증발로 제거하고, 염화메틸렌/메탄올(96/4)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 4-(피롤리딘-1-일)부트-2-인-1-올(4.3 g, 69 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.82(t,4H); 2.63(t,4H); 3.44(t,2H); 4.29(t,2H)
THF(20 ㎖)내의 4-(피롤리딘-1-일)부트-2-인-1-올(4.3 g, 31 mmol) 용액을 무수 THF(8 ㎖)내의 수소화리튬알루미늄(2.35 g, 62 mmol)의 현탁액에 적가하고, 혼합물을 교반하고, 60℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 2 M의 수산화나트륨 수용액(28 ㎖)을 적가하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 휘발물을 증발로 여과액으로부터 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌/에틸 아세테이트 혼합물에 용해시키고, 건조(MgSO4), 증발로 용매를 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌/메탄올(97/3)로 용출시키는 산화알루미늄상에서의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (E)-4-(피롤리딘-1-일)부트-2-엔-1-올(3.09 g, 70 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.82(m,4H); 2.61(m,4H); 3.17(m,2H); 4.13(s,2H); 5.84(m,2H).
실시예 18
1-(2-히드록시에틸)피페라진(5 ㎖)내의 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린(150 ㎎, 0.34 mmol) 용액을 100℃에서 30 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 탄산수소나트륨 수용액을 사용하여 염기성으로 만든 후, 에틸 아세테이트(3×50 ㎖)로 추출하였다. 추출액을 합하고, 물로 2 회 세척하고, 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시켰다. 휘발물을 증발로 제거하고, 잔류물을 아세톤/메탄올(10/1)(50 ㎖)에 용해시키고, 에테레알 염화수소를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 에테르 및 헥산으로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 4-(브로모-2-플루오로아닐리노)-7-(3-[4-(2-히드록시에틸)피페라지닐]프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린 염산염(180 ㎎, 80 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 2.35(br t, 2H); 3.2-3.8(br m, 12H); 3.80(t,2H); 4.02(s,3H); 4.35(t,2H); 7.45(s,1H); 7.30(s,1H); 7.50-7.58(m,2H); 7.76(dd,1H); 8.42(s,1H); 8.80(s,1H); 11.82(br s, 1H)
MS-ESI: 534[MH]+
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
DMF(25 ㎖)내의 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(1.2 g, 3.3 mmol)(실시예 48의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함), 1-브로모-3-클로로프로판(1.6 ㎖, 16 mmol) 및 탄산칼륨(2.1 g, 15 mmol)의 혼합물을 45℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트(3×70 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4), 휘발물을 증발로 제거하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트로 분쇄하고, 여과로 수집하고, 진공하에 건조시켜 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린(492 ㎎, 34 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 2.24(m,2H), 3.80(t,2H); 3.95(s,3H); 4.26(t,2H); 7.20(s,1H); 7.42-7.55(m,2H); 7.63(dd,1H); 7.80(s,1H); 8.35(s,1H); 9.52(s,1H)
MS-ESI: 440[MH]+
실시예 19
메탄올(10 ㎖)내의 4-(클로로-2-플루오로아닐리노)-7-(3-(에틸티오)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린(75 ㎎, 0.18 mmol) 용액에 옥손(이.아이. 듀퐁 드 네모아즈 앤 캄파니, 인코포레이티드의 상표명)(390 ㎎)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 수용액을 사용하여 염기성으로 만든후, 에틸 아세테이트(3×25 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 합하고, 물로 2 회 세척, 염수로 세척하여 건조(MgSO4), 증발로 용매를 제거하였다. 고형 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정하여 4-(클로로-2-플루오로아닐리노)-7-(3-(에틸설포닐)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린(35 ㎎, 43 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.24(t,3H); 2.22(m,2H); 3.15(q,2H); 3.95(s,3H); 4.25(t,2H); 7.20(s,1H); 7.35(dd,1H); 7.5-7.6(m,2H); 7.80(s,1H); 8.35(s,1H); 9.54(s,1H)
MS-ESI: 454[MH]+
원소분석치 : C20H21N3O4ClFS 0.5H2O
실측치 : C 51.7 H 4.6 N 9.2
이론치 : C 51.9 H 4.8 N 9.1%
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
DMF(20 ㎖)내의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(957 ㎎, 3 mmol)(실시예 2의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함), 1-브로모-3-클로로프로판(2.36 g, 15 mmol) 및 탄산칼륨(2.1 g, 15 mmol)의 혼합물을 40℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석, 에틸 아세테이트(3×50 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4), 휘발물을 증발로 제거하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트로 분쇄하고, 여과로 수집, 진공하에 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린(650 ㎎, 55 %)를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 2.26(m,2H); 3.82(t,2H); 3.95(s,3H); 4.26(t,2H); 7.20(s,1H); 7.32(dd,1H); 7.48-7.60(m,2H); 7.80(s,1H); 8.35(s,1H), 9.52(s,1H)
MS-ES: 396[MH]+
DMF(10 ㎖)내의 나트륨 에탄티올레이트(120 ㎎, 1.5 mmol) 및 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린(227 ㎎, 0.57 mmol) 혼합물을 교반하고, 70℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트(3×75 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 합하고, 물로 2 회 세척하고, 염수로 세척, 건조(MgSO4)하였다. 용매를 증발로 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-(3-(에틸티오)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린(86 ㎎, 40 %)을 얻었다.
1H NMNR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.20(t,3H); 2.03(m,2H); 2.66(t,2H); 3.95(s,3H); 4.20(t,2H); 7.18(s,1H); 7.33(dd,1H); 7.5-7.6(m,2H); 7.78(s,1H); 8.35(s,1H); 9.52(s,1H)
MS-ESI: 422[MH]+
실시예 20
DMF(50 ㎖)내의 4-(클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(3.28 g, 10 mmol)(실시예 2의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함), 1-브로모-3-테트라히드로피라닐옥시프로판(2.5 g, 11 mmol) 및 탄산칼륨(5.0 g, 36 mmol)의 혼합물을 교반하고, 90℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(500 ㎖)로 희석, 에틸 아세테이트(3×100 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 합하고, 물로 3 회 세척한 후, 염수로 세척, 건조(MgSO4)하였다. 용매를 증발로 제거하고, 에틸 아세테이트로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하였다. 정제된 생성물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정하여 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-테트라히드로피란-2-일옥시프로폭시)퀴나졸린(2.25 g, 49 %)을 얻었다.
mp 184∼185℃
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.35-1.54(m,4H); 1.55-1.75(m,2H); 2.05(m,2H); 3.35-3.45(m,1H); 3.66-3.84(m,2H); 3.95(s,3H); 4.23(t,2H); 4.60(s,1H); 7.18(s,1H); 7.32(dd,1H); 7.5-7.6(m,2H); 7.78(s,1H); 8.35(s,1H); 9.53(s,1H)
MS-ESI: 462[MH]+
원소분석치 C23H25N3O4ClF
실측치 : C 59.6 H 5.3 N 9.1
이론치 : C 59.9 H 5.4 N 9.4%
실시예 21
DMF(10 ㎖)내의 나트륨 메탄티올레이트(70 ㎎, 1 mmol) 및 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린(200 ㎎, 0.5 mmol)(실시예 19의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함)의 혼합물을 교반하고, 70℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석, 에틸 아세테이트(3×25 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 합하고, 물로 2 회 세척, 염수로 세척하고 건조(MgSO4)하였다. 용매를 증발로 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정하여 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-메틸티오프로폭시)퀴나졸린(143 ㎎, 35%)를 얻었다.
mp 169∼170℃
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 2.0-2.12(m,2H); 2.08(s,3H); 2.64(t,2H); 3.93(s,3H); 4.21(t,2H); 7.18(s,1H); 7.33(d,1H); 7.50-7.61(m,2H); 7.78(s,1H); 8.34(s,1H); 9.53(s,1H)
MS-ESI: 408[MH]+
실시예 22
DMF(10 ㎖)내의 4-(브로모-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(250 ㎎, 0.7 mmol)(실시예 48 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함), 2-클로로에틸 메틸 설피드(0.1 ㎖, 1 mmol) 및 탄산칼륨(1.0 g, 7 mmol) 혼합물을 교반하고, 50℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석, 에틸 아세테이트(3×25 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 합하고, 물로 2 회 세척, 염수로 세척하고 건조(MgSO4)하였다. 용매를 증발로 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 생성물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정하여 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-메틸티오에톡시)퀴나졸린(100 ㎎, 34%)를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 2.20(s,3H); 2.90(t,2H); 3.92(s,3H); 4.30(t,2H); 7.20(s,1H); 7.42-7.54(m,2H); 7.62(dd,1H); 7.80(s,1H); 8.36(s,1H); 9.54(s,1H)
MS-ESI: 438[MH]+
원소분석치 : C18H17N3O2BrFS
실측치 : C 48.8 H 3.9 N 9.8 S 7.3
이론치 : C 49.3 H 3.9 N 9.6 S 7.3%
실시예 23
1-에톡시카르보닐피페라진(1.5 ㎖)내의 7-(2-브로모에톡시)-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린(130 ㎎, 0.36 mmol)(실시예 62의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함) 용액을 교반하고, 100℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석, 에틸 아세테이트(3×25 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 합하고, 물로 2 회 세척, 염수로 세척하고 건조(MgSO4)하였다. 용매를 증발로 제거하고, 잔류물을 아세톤에 용해시키고, 1 M의 에테레알 염화수소(2 ㎖)를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 염화메틸렌/메탄올/암모니아 (94/5/1)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 생성물을 아세톤에 용해시키고, 1 M의 에테레알 염화수소(2 ㎖)를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 에테르로 세척, 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-(2-(4-에톡시카르보닐피페라진-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴나졸린 염산염(85 ㎎, 46 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.20(t,3H); 3.1-3.6(m,8H); 3.66(br s, 2H); 4.00(s,3H); 4.08(q,2H); 4.65(br s, 2H); 7.40(m,2H); 7.90(t,1H); 7.65(dd,1H); 8.40(s,1H); 8.80(s,1H); 11.66(br s, 1H)
MS-ESI: 504[MH]+
원소분석치 : C24H27N5O4ClF 1H2O 2HCl
실측치 : C 48.6 H 5.0 N 12.2
이론치 : C 48.5 H 5.2 N 11.8%
실시예 24
DMF(10 ㎖)내의 4-(브로모-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(306 ㎎, 0.84 mmol)(실시예 48의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함), 2-클로로에틸 에틸 설피드(0.15 ㎖, 1.3 mmol) 및 탄산칼륨(0.5 g, 3.6 mmol)의 혼합물을 교반하고, 50℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석, 에틸 아세테이트(3×25 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 합하고, 물로 2 회 세척, 염수로 세척하고 건조(MgSO4)하였다. 용매를 증발로 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 생성물을 에틸 아세테이트/헥산으로 부터 재결정하여 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-7-(2-에틸티오에톡시)-6-메톡시퀴나졸린(221 ㎎, 58 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 124(t,3H); 2.66(q,2H); 2.94(t,2H); 3.95(s,3H); 4.30(t,2H); 7.20(s,1H); 7.45(t,1H); 7.52(d,1H); 7.65(dd,1H); 7.80(s,1H); 9.55(s,1H)
MS-ESI: 452[MH]+
실시예 25
메탄올(10 ㎖)내의 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-7-(2-에틸티오에톡시)-6-메톡시퀴나졸린(125 ㎎, 0.28 mmol)(실시예 24에 기재된 바와 같이 제조함) 용액에 물(2 ㎖)내의 옥손(이.아이. 듀퐁 드 네모아즈 앤 캄파니, 인코포레이티드의 상표명)(150 ㎎)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 상온에서 교반하고, 메탄올을 증발로 제거하고, 수성 잔류물을 탄산수소나트륨 용액을 사용하여 염기성으로 만든 후, 에틸 아세테이트(3×30 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 합하고, 물로 2 회 세척, 염수로 세척하여 건조(MgSO4)시켰다. 증발로 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 염화메틸렌/메탄올(9/1)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-7-(2-에틸설피닐에톡시)-6-메톡시퀴나졸린(32 ㎎, 31 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.21(t,3H); 2.72-2.84(m,1H); 2.86-2.96(m,1H); 3.04-3.12(m,1H); 3.94(s,3H); 4.42-4.58(m,2H); 7.26(s,1H); 7.42-7.55(m,2H); 7.64(dd,1H); 7.82(s,1H); 8.35(s,1H); 9.55(s,1H)
MS-ESI: 468[MH]+
실시예 26
실시예 25와 유사한 방법을 사용하여, 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-메틸티오프로폭시)퀴나졸린(250 ㎎, 0.6 mmol)(실시예 21의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함)을 옥손(이.아이. 듀퐁 드 네모아즈 앤 캄파니, 인코포레이티드의 상표명)(84 ㎎)으로 처리하고, 생성물을 정제, 분리하여 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-메틸설피닐프로폭시)퀴나졸린(75 ㎎, 29%)를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 2.18(t,2H); 2.60(s,3H); 2.78-2.98(m,2H); 3.95(s,3H); 4.25(t,2H); 7.20(s,1H); 7.35(dd,1H); 7.50-7.61(m,2H); 7.80(s,1H); 8.53(s,1H); 9.55(s,1H)
MS-ESI: 424[MH]+
원소분석치 : C19H19N3O4ClFS
실측치 : C 53.4 H 4.5 N 9.8
이론치 : C 53.9 N 4.5 N 9.8%
실시예 27
메탄올(10 ㎖)내의 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-7-(2-에틸티오에톡시)-6-메톡시퀴나졸린(320 ㎎, 0.7 mmol)(실시예 24에 대해 기재된 바와 같이 제조함) 용액에 물(3 ㎖)내의 옥손(이.아이. 듀퐁 드 네모아즈 앤 캄파니, 인코포레이티드의 상표명)(800 ㎎)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 시간 동안 상온에서 교반하고, 메탄올을 증발로 제거, 수성 잔류물을 탄산수소나트륨 수용액을 사용하여 염기성으로 만든 후, 에틸 아세테이트(3×50 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 합하고, 건조(MgSO4), 증발로 용매를 제거하였다. 잔류물을 아세톤/메탄올에 용해시키고, 1 M의 에테레알 염화수소(2 ㎖)를 첨가하였다. 휘발물을 증발로 제거하고, 잔류물을 2-프로판올/헥산으로 분쇄시키고, 여과로 수집하여 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-7-(2-에틸설포닐에톡시)-6-메톡시퀴나졸린 염산염(200 ㎎, 55 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.28(t,3H); 3.25(q,2H); 3.74(t,2H); 4.00(s,3H); 4.54(t,2H); 7.53(s,1H); 7.54(m,1H); 7.56(s,1H); 7.75(d,1H); 8.36(s,1H); 8.78(s,1H); 11.61(br s,1H)
MS-ESI: 484[MH]+
실시예 28
메탄올(10 ㎖)내의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-(2-에틸티오에톡시)-6-메톡시퀴나졸린(220 ㎎, 0.56 mmol) 용액에 물(3 ㎖)내의 옥손(이.아이. 듀퐁 드 네모아즈 앤 캄파니, 인코포레이티드의 상표명)(800 ㎎)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 시간 동안 상온에서 교반하고, 메탄올을 증발로 제거하고, 수성 잔류물을 탄산수소나트륨 수용액을 사용하여 염기성으로 만든 후, 염화나트륨으로 포화시키며, 에틸 아세테이트(3×50 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 합하고, 건조(MgSO4), 증발로 용매를 제거하였다. 잔류물을 아세톤/메탄올에 용해시키고, 1 M의 에테레알 염화수소(1.2 ㎖)를 첨가하였다. 휘발물을 증발로 제거하고, 잔류물을 2-프로판올로 분쇄시키고, 여과로 수집, 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-(2-에틸설포닐에톡시)-6-메톡시퀴나졸린 염산염(24 ㎎, 9 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.25(t,3H); 3.30(q,2H); 3.75(t,2H); 4.00(s,3H); 4.55(t,2H); 7.36(s,1H); 7.41(dd,1H); 7.58(t,1H); 7.64(dd,1H); 8.22(s,1H); 8.78(s,1H)
MS-ESI: 440[MH]+
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
DMF(10 ㎖)내의 4-(클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(450 ㎎, 1.4 mmol)(실시예 2의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함), 2-클로로에틸 에틸 설피드(0.2 ㎖, 1.7 mmol) 및 탄산칼륨(1.5 g, 11 mmol)의 혼합물을 교반하고, 50℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석, 에틸 아세테이트(3×50 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 합하고, 0.1 M의 수산화나트륨 용액으로 2 회, 물 및 염수로 세척, 건조(MgSO4)하였다. 용매를 증발로 제거하여 직접 사용하는 미가공 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-(2-에틸티오에톡시)-6-메톡시퀴나졸린(230 ㎎, 57 %)을 얻었다.
실시예 29
NMP(10 ㎖)내의 4-(클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(400 ㎎, 1.3 mmol)(실시예 2의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함), 2-클로로에틸 메틸 설피드(0.168 ㎖, 1.7 mmol) 및 탄산칼륨(347 ㎎, 2.5 mmol)의 혼합물을 교반하고, 90℃에서 1 시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 합하고, 물 및 염수로 세척, 건조(MgSO4)하였다. 용매를 증발로 제거하여 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-메틸티오에톡시)퀴나졸린(220 ㎎, 44 %)을 얻었다.
mp 174∼176℃
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 2.20(s,3H); 2.92(t,2H); 3.94(s,3H); 4.32(t,2H); 7.20(s,1H); 7.32(d,1H); 7.49-7.6(m,2H); 7.80(s,1H); 8.36(s,1H); 9.55(s,1H)
MS-ESI: 452[MH]+
실시예 30
메탄올(10 ㎖)내의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-메틸티오에톡시)퀴나졸린(200 ㎎, 0.5 mmol) 용액에 물(1.6 ㎖)내의 옥손(이.아이. 듀퐁 드 네모아즈 앤 캄파니, 인코포레이티드의 상표명)(652 ㎎)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 상온에서 교반하였다. 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고, 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고, 건조(MgSO4), 증발로 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로 분쇄시키고, 여과로 수집, 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-메틸설포닐에톡시)퀴나졸린(172 ㎎, 80 %)을 얻었다.
mp 227∼230℃
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 3.18(s,3H); 3.70(t,2H); 3.92(s,3H); 4.50(t,2H); 7.22-7.38(m,2H); 7.42(s,1H); 7.48-7.60(m,2H); 8.37(s,1H); 9.55(s,1H)
MS-ESI: 426[MH]+
원소분석치 : C18H17N3O4ClFS 2.2H2O
실측치 : C 46.0 H 3.6 N 8.7
이론치 : C 46.4 H 4.1 N 9.0%
실시예 31
염화메틸렌(20 ㎖)내의 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(225 ㎎, 7.0 mmol)(실시예 48의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함) 및 트리부틸포스핀(1.42 ㎖, 6.1 mmol)의 혼합물에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(1.56 g, 6.2 mmol)에 이어서 3-(메틸티오)-1-프로판올(0.32 ㎖, 3 mmol)을 5℃에서 첨가하였다. 혼합물을 5℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 불용물을 여과로 제거하고, 휘발물을 여과액으로부터 증발로 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/메탄올(100/0→95/5의 구배)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-메틸티오프로폭시)퀴나졸린(400 ㎎, 50 %)을 얻었다.
mp 250∼252℃
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 2.08(t,2H); 2.64(t,2H); 4.00(s,3H); 4.28(t,2H); 7.40(s,1H); 7.48-7.58(m,2H); 7.78(d,1H); 8.30(s,1H); 8.80(s,1H)
MS-ESI: 452[MH]+
실시예 32
메탄올(15 ㎖)내의 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-메틸티오프로폭시)퀴나졸린(300 ㎎, 0.66 mmol)(실시예 31에 대해 기재된 바와 같이 제조함) 용액에 물(4.5 ㎖)내의 옥손(이.아이. 듀퐁 드 네모아즈 앤 캄파니, 인코포레이티드의 상표명)(800 ㎎)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 상온에서 교반하였다. 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고, 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고, 건조(MgSO4), 증발로 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로 분쇄하고, 여과로 수집, 건조시켜 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-메틸설포닐프로폭시)퀴나졸린(235 ㎎, 73 %)을 얻었다.
mp >250℃
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 2.30(t,2H); 3.20(s,3H); 3.30(t,2H); 4.10(s,3H); 4.30(t,2H); 7.38(s,1H); 7.5-7.6(m,2H); 7.78(d,1H); 8.30(s,1H); 8.80(s,1H)
MS-ESI:484[MH]+
원소분석치 : C19H19N3O4BrFS 0.5H2O
실측치 : C 42.8 H 3.8 N 7.8
이론치 : C 43.1 H 3.9 N 7.9%
실시예 33
염화메틸렌(6 ㎖)내의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(150 ㎎, 0.47 mmol)(실시예 2의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함), 2-(시클로펜틸옥시)에탄올(91 ㎎, 0.7 mmol)(미국 특허 제4,515,814호) 및 트리부틸포스핀(284 ㎎, 1.4 mmol)의 혼합물에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (355 ㎎, 1.4 mmol)을 분획으로 나누어 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 상온으로 가온시키고, 3.5 시간 동안 교반하였다. 에테르(3 ㎖)를 첨가하고, 불용물을 여과로 제거하고, 휘발물을 여과액으로부터 증발로 제거하였다. 잔류물을 아세톤에 용해시키고, 1 M의 에테레알 염화수소(0.6 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 60 시간 동안 방치하고, 침전물을 여과로 수집, 아세톤으로 세척, 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-(2-시클로펜틸옥시에톡시)-6-메톡시퀴나졸린 염산염(130 ㎎, 60 %)을 얻었다.
1H 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.4-1.8(m,8H); 3.75(t,2H); 4.00(s,4H); 4.30(t,2H); 7.37(s,1H); 7.42(dd,1H); 7.60(t,1H); 7.64(dd,1H); 8.25(s,1H); 8.78(s,1H)
MS-ESI: 432[MH]+
원소분석치 : C22H23N3O3ClF1HH2O 1HCl
실측치 : C 55.8 H 5.0 N 8.8
이론치 : C 56.0 H 5.2 N 8.9%
실시예 34
염화메틸렌(20 ㎖)내의 트리페닐포스핀(1.57 g, 6 mmol), 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(640 ㎎, 2 mmol)(실시예 2의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함) 및 N-(t-부톡시카르보닐)에탄올아민(0.354 g, 2.2 mmol)의 혼합물에 디에틸 아조디카르복실레이트(0.94 ㎖, 6 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 상온으로 가온시키고, 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고, 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 염수의 순서로 세척하고, 건조(MgSO4), 증발로 용매를 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌/메탄올/수성 암모니아(100/8/1)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 아세토니트릴로부터 재결정, 여과로 수집, 에틸 아세테이트로 세척, 건조시켜 7-(2-[N-t-부톡시카르보닐아미노]에톡시)-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린(235 ㎎, 25 %)을 얻었다.
mp 190∼191℃
1H 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.36(s,9H); 3.34(q,2H); 3.91(s,3H); 4.15(t,2H); 6.98(t,1H); 7.19(s,1H); 7.33(dd,1H); 7.56(m,2H); 7.78(s,1H); 8.34(s,1H); 9.51(s,1H)
MS-ESI: 463[MH]+
원소분석치 : C22H24N4O4ClF
실측치 : C 57.0 H 5.1 N 12.5
이론치 : C 57.1 H 5.1 N 12.1%
실시예 35
DMF(5 ㎖)내의 글루타르이미드(120 ㎎, 1.06 mmol)의 용액에 수소화나트륨(60 %의 광유내 분산액, 55 ㎎, 1.1 mmol)을 상온에서 아르곤하에 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. DMF(2 ㎖) 내의 7-(2-브로모에톡시)-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린(428 ㎎, 1 mmol)(실시예 62의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함)을 첨가하고, 생성된 담녹색 용액을 18 시간 동안 교반하고, 물로 급냉시켰다. 휘발물을 증발로 제거하고, 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 물로 세척, 건조(MgSO4)시켰다. 용매를 증발로 제거하고, 에틸 아세테이트에 이어서 에틸 아세테이트/메탄올(9/1)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 생성물을 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 재결정시키고, 여과로 수집, 에테르로 세척하여 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-(2-(2,6-디옥소피페리디노)에톡시)-6-메톡시퀴나졸린(252 ㎎, 55%)를 얻었다.
mp 202∼203℃
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.84(m,2H); 2.63(t,4H); 3.91(s,3H); 4.08(t,2H); 4.17(t,2H); 7.10(s,1H); 7.34(dd,1H); 7.55(m,2H); 7.79(s,1H); 8.34(s,1H); 9.52(s,1H)
MS-ESI: 459[MH]+
원소분석치 : C22H20N4O4ClF
실측치 : C 57.2 H 4.2 N 11.9
이론치 : C 57.6 H 4.3 N 12.2%
실시예 36
THF(15 ㎖)내의 7-(3-아미노프로폭시)-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린 트리플루오로아세테이트(151 ㎎, 0.4 mmol) 및 트리에틸아민(0.2 ㎖, 1.4 mmol)의 교반된 용액에 이소부틸 클로로포르메이트(88 ㎎, 5.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 30 분 동안 교반하고, 휘발물을 증발로 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌에 용해시키고, 용액을 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4), 용매를 증발로 제거하였다. 잔류물을 아세토니트릴로부터 재결정하여 백색 고체인 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-(3-[N-이소부톡시카르보닐아미노]프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린(41.2 ㎎, 20 %)를 얻었다.
mp 136∼137℃
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 0.87(d,6H); 1.80(m,1H); 1.93(t,2H); 3.16(q,2H); 3.71(d,2H); 3.94(s,3H); 4.15(t,2H); 7.16(s,2H); 7.32(dd,1H); 7.55(m,2H); 7.79(s,1H); 8.34(s,1H); 9.50(s,1H)
MS-ESI: 477[MH]+
원소분석치 : C23H26N4O4ClF
실측치 : C 57.1 H 4.9 N 11.6
실측치 : C 57.1 H 5.5 N 11.6%
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
염화메틸렌(70 ㎖)내의 디-t-부틸 디카보네이트(32 g, 148 mmol) 용액을 염화메틸렌(100 ㎖)내의 3-아미노-1-프로판올(10.1 g, 134 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, 탄산수소나트륨 포화 수용액, 물 및 염수의 순서로 세척하였다. 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 휘발물을 증발로 제거하여 무색 오일인 3-(N-t-부톡시카르보닐아미노)-1-프로판올(23.3 g, 100 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.48(s,9H); 1.68(m,2H); 2.90(br s, 1H); 3.30(m,2H); 3.65(m,2H); 4.78(br s, 1H)
MS-ESI: 176[MH]+
트리페닐포스핀(2.46 g, 9.3 mmol)을 염화메틸렌(25 ㎖)내의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(1.0 g, 3.1 mmol)(실시예 2의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함) 현탁액에 첨가하고, 현탁액을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 염화메틸렌(3 ㎖)내의 3-(N-t-부톡시카르보닐아미노)-1-프로판올(0.65 g, 3.7 mmol) 용액을 첨가하고, 디에틸 아조디카르복실레이트(1.47 ㎖, 7.6 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 상온으로 가온시키고, 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고, 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 염수의 순서로 세척하였다. 생성된 용액을 건조(MgSO4)시키고, 용매를 증발로 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌/메탄올/트리에틸아민(100/0/0→95/4/1)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 7-(3-(N-t-부톡시카르보닐아미노)프로폭시)-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린(620 ㎎, 42 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.36(s,9H); 1.89(t,2H); 3.11(q,2H); 3.91(s,3H); 4.14(t,2H); 6.89(m,1H); 7.16(s,1H); 7.31(dd,1H); 7.56(m,2H); 7.77(s,1H); 8.32(s,1H); 9.51(s,1H)
MS-ESI: 477[MH]+
7-(3-(N-t-부톡시카르보닐아미노)프로폭시)-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린(610 ㎎, 1.28 mmol)을 TFA(10 ㎖)에 느리게 첨가하였다. 반응물을 상온에서 2 시간 동안 교반하고, 휘발물을 증발로 제거하고, 톨루엔을 사용하여 공비 증류시켜 오일인 7-(3-아미노프로폭시)-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린 트리플루오로아세테이트(455 ㎎, 94 %)를 얻었다.
실시예 37
N,N-디메틸아세트아미드(2 ㎖)내의 7-(2-브로모에톡시)-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린(425 ㎎, 1 mmol)(실시예 62의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함) 혼합물을 65℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 휘발물을 증발로 제거하고, 잔류물을 염화메틸렌/메탄올/수성 암모니아(75/8/1)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 생성물을 에테르로 분쇄하고, 여과로 수집, 에테르로 세척, 건조시켜 담황색 분말인 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-([N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)]아미노)에톡시)퀴나졸린(180 ㎎, 38 %)을 얻었다.
mp 191∼192℃
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.44(m,2H); 1.70(m,2H); 1.86(m,2H); 2.15(s,3H); 2.30(s,3H); 2.78(m,2H); 2.88(t,2H); 3.94(s,3H); 4.18(t,2H); 7.19(s,1H); 7.33(m,1H); 7.52(m,1H); 7.58(t,1H); 7.78(s,1H); 8.34(s,1H); 9.48(s,1H)
MS-ESI: 474[MH]+
원소분석치 : C24H29N5O2ClF
실측치 : C 60.9 H 6.3 N 14.7
이론치 : C 60.8 H 6.2 N 14.8%
실시예 38
염화메틸렌(12 ㎖)내의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(240 ㎎, 0.75 mmol)(실시예 2의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함), 테트라히드로-3-푸란메탄올(90 ㎎, 0.88 mmol) 및 트리부틸포스핀(440 ㎎, 2.2 mmol)의 혼합물에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(560 ㎎, 2.2 mmol)을 분획으로 나누어 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에테르로 희석하고, 생성된 침전물을 여과로 제거하였다. 용매를 증발로 여과액으로부터 제거하고, 잔류물을 아세톤 용해시키고, 에테레알 염화수소(1 M 용액 0.75 ㎖, 0.75 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 에테르로 희석하고, 생성된 침전물을 여과로 수집하였다. 고형물을 염화메틸렌/아세토니트릴/메탄올(50/50/1→50/50/2의 구배)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 생성물을 에테르로 분쇄시키고, 여과로 수집, 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(테트라히드로푸란-3-일메톡시)퀴나졸린(93 ㎎, 31 %)을 얻었다.
mp 201∼202℃
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.70(m,1H); 2.05(m,1H); 2.72(m,1H); 3.56(m,1H); 3.66(q,1H); 3.79(m,2H); 3.94(s,3H); 4.08(m,2H); 7.20(s,1H); 7.32(m,1H); 7.52(dd,1H); 7.58(t,1H); 7.78(t,1H); 8.35(s,1H); 9.52(s,1H)
MS-ESI: 404[MH]+
원소분석치 : C20H19N3O3ClF
실측치 : C 59.2 H 4.6 N 10.6
이론치 : C 59.5 H 4.7 N 10.4%
실시예 39
염화메틸렌(105 ㎖)내의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(2.4 g, 7.5 mmol)(실시예 2의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함), 트리부틸포스핀(4.4 g, 22 mmol) 및 1-(2-히드록시에틸)-2-피롤리디논(1.1 g, 8.5 mmol)의 혼합물에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(5.6 g, 22 mmol)을 분획으로 나누어 첨가하였다. 혼합물을 18 시간 동안 교반하고, 에테르(100 ㎖)로 희석하고, 생성된 침전물을 여과로 제거하였다. 휘발물을 여과액으로부터 증발로 제거하고, 잔류물을 아세톤 용해시키고, 에테레알 염화수소(1 M 용액 15 ㎖, 15 mmol)를 첨가하였다. 고형물을 여과로 수집하고, 염화메틸렌/메탄올/수성 암모니아(150/8/1)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 생성물을 아세톤에 용해시키고, 에테레알 염화수소(1 M 용액 15 ㎖, 15 mmol)를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집, 에테르로 세척, 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에톡시)퀴나졸린 염산염(2.1 g, 60 %)을 얻었다.
mp 250∼252℃
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.92(m,2H); 2.22(t,2H); 3.52(t,2H); 3.68(t,2H); 4.02(s,3H); 4.30(t,2H); 7.38(s,1H); 7.42(t,1H); 7.58(t,1H); 7.66(dd,1H); 8.35(s,1H); 8.79(s,1H); 11.69(br s, 1H)
MS-ESI: 431[MH]+
원소분석치 C21H20N4O3ClF 0.1H2O 1HCl
실측치 : C 53.5 H 4.4 N 12.2
이론치 : C 53.8 H 4.6 N 11.9%
실시예 40
염화메틸렌(10 ㎖)내의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(225 ㎎, 7.0 mmol)(실시예 2의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함), 트리부틸포스핀(420 ㎎, 2.1 mmol) 및 1-(2-히드록시에틸)-2-이미다졸리디논(100 ㎎, 7.7 mmol)의 혼합물에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(525 ㎎, 2.1 mmol)을 분획으로 나누어 첨가하였다. 혼합물을 18 시간 동안 교반하고, 에테르로 희석하고, 생성된 침전물을 여과로 제거하였다. 휘발물을 여과액으로부터 증발로 제거하고, 잔류물을 염화메틸렌/메탄올/수성 암모니아(150/8/1)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 생성물을 에테르로 분쇄하고, 여과로 수집, 에테르로 세척, 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)에톡시)퀴나졸린(19 ㎎, 6 %)을 얻었다.
mp >250℃
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 3.27(t,2H); 3.53(m,4H); 3.97(s,3H); 4.27(t,2H); 6.39(s,1H); 7.26(s,1H); 7.35(m,1H); 7.57(dd,1H); 7.61(t,1H); 7.82(s,1H); 8.38(s,1H); 9.55(s,1H)
MS-ESI: 432[MH]+
원소분석치 : C20H19N5O3ClF 1H2O
실측치 : C 53.7 H 4.4 N 15.4
이론치 : C 53.4 H 4.7 N 15.6%
실시예 41
염화메틸렌(10 ㎖)내의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(225 ㎎, 7.0 mmol)(실시예 2의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함), 트리부틸포스핀(420 ㎎, 2.1 mmol) 및 4-(2-히드록시에틸)-1,1'-디옥소티오모르폴린(140 ㎎, 7.8 mmol)의 혼합물에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(525 ㎎, 2.1 mmol)을 분획으로 나누어 첨가하였다. 혼합물을 18 시간 동안 교반하고, 에테르로 희석하고, 생성된 침전물을 여과로 제거하였다. 휘발물을 여과액으로부터 증발로 제거하고, 잔류물을 아세톤 용해시키고, 에테레알 염화수소(1 M 용액 14 ㎖, 14 mmol)를 첨가하고, 침전물을 여과로 수집하였다. 염화메틸렌/메탄올/수성 암모니아(150/8/1)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하였다. 정제된 생성물을 에테르/염화메틸렌으로 분쇄하고, 여과로 수집, 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-(2-(1,1-디옥소티오모르폴리노)에톡시)-6-메톡시퀴나졸린(120 ㎎, 36 %)을 얻었다.
mp 246∼249℃
1H NMR 스펙트럼 : (DMSO-d6) 3.03(t,2H); 3.10(br s,8H); 3.95(s,3H); 4.27(t,2H); 7.24(s,1H); 7.38(m,1H); 7.53(dd,1H); 7.58(t,1H); 7.80(s,1H); 8.35(s,1H); 9.52(s,1H)
MS-ESI: 481[MH]+
원소분석치 C21H22N4O4ClFS
실측치 : C 52.0 H 4.6 N 11.9 S 6.6
이론치 : C 52.4 H 4.6 N 11.6 S 6.7%
실시예 42
DMF(5 ㎖)내의 7-(3-카르복시프로폭시)-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린(164 ㎎, 0.4 mmol), 모르폴린(0.11 g, 1.26 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(200 ㎎, 1.64 mmol)의 혼합물에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(94 ㎎, 4.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 24 시간 동안 교반하고, 휘발물을 증발로 제거하였다. 물을 잔류물에 첨가하고, 수성 혼합물을 염화메틸렌(3×30 ㎖)으로 추출하였다. 추출물을 합하고, 용매를 증발로 제거하였다. 고형물을 염화메틸렌/메탄올/수성 암모니아(100/8/1)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 생성물을 아세톤으로 분쇄시키고, 여과로 수집, 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노카르보닐프로폭시)퀴나졸린(88 ㎎, 46 %)을 얻었다.
mp 216∼217℃
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 2.02(m,2H); 2.5(m,2H); 3.45(m,4H); 3.55(m,4H); 3.92(s,3H); 4.15(t,2H); 7.18(s,1H); 7.32(d,1H); 7.55(m,2H); 7.78(s,1H); 8.34(s,1H); 9.52(s,1H)
MS-ESI: 475[MH]+
원소분석치 C23H24N4O4ClF
실측치 : C 58.2 H 5.2 N 12.2
이론치 : C 58.2 H 5.1 N 11.8%
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
DMF(10 ㎖)내의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(319.5 ㎎, 1 mmol)(실시예 2의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함) 및 무수 탄산칼륨(690 ㎎, 5 mmol)의 혼합물에 에틸 4-클로로부티레이트(0.154 ㎖, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 105℃로 4 시간 동안 가열한 후, 냉각시켰다. 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고, 불용물을 여과로 제거하였다. 용매를 여과액으로부터 증발로 제거하고, 염화메틸렌/메탄올/수성 암모니아(100/8/1)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하였다. 정제된 생성물을 에테르로 분쇄하고, 여과로 수집, 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-(3-에톡시카르보닐프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린(230 ㎎, 53 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.18(t,3H); 2.02(m,2H); 2.48(m,2H); 3.94(s,3H); 4.06(q,2H); 4.15(t,2H); 7.18(s,1H); 7.32(m,1H); 7.54(m,2H); 7.78(s,1H); 8.34(s,1H); 9.52(s,1H)
MS-ESI: 434[MH]+
원소분석치 : C21H21N3O4ClF
실측치 : C 58.0 H 4.8 N 9.8
이론치 : C 58.1 H 4.9 N 9.7%
수산화나트륨 수용액(2 M 용액 4 ㎖), 물(2 ㎖) 및 메탄올(0.5 ㎖)내의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-(3-에톡시카르보닐프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린(220 ㎎, 0.5 mmol) 혼합물을 교반하고, 40℃로 3 시간 동안 가열시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 2 M의 염산을 사용하여 산성화시켰다. 생성된 백색 침전물을 여과로 수집하고, 아세톤 및 물로 세척하여 7-(3-카르복시프로폭시)-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린(170 ㎎, 83 %)을 얻었다.
실시예 43
DMF(7.5 ㎖)내의 7-(3-카르복시프로폭시)-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린(250 ㎎, 0.62 mmol)(실시예 42의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함), 1-메틸피페라진(0.21 ㎖, 2.32 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(300 ㎎, 2.46 mmol)의 혼합물에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(145 ㎎, 0.75 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 24 시간 동안 교반하고, 휘발물을 증발로 제거하였다. 물을 잔류물에 첨가하고, 수성 혼합물을 염화메틸렌(3×30 ㎖)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척, 증발로 용매를 제거하였다. 잔류물을 에테르로 분쇄시키고, 침전물을 여과로 수집하였다. 고형물을 염화메틸렌/메탄올/수성 암모니아(100/8/1)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 생성물을 에테르로 분쇄하고, 여과로 수집, 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐)프로폭시)퀴나졸린(133 ㎎, 44 %)을 얻었다.
mp 248∼250℃
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 2.00(t,2H); 2.15(s,3H); 2.25(m,4H); 2.45(m,2H); 3.45(m,4H); 3.92(s,3H); 4.15(t,2H); 7.18(s,1H); 7.30(d,1H); 7.55(m,2H); 7.78(s,1H); 8.34(s,1H); 9.52(s,1H)
MS-ESI: 488[MH]+
원소분석치 : C24H27N5O3ClF 0.2H2O
실측치 : C 58.6 H 5.5 N 13.9
이론치 : C 58.6 H 5.6 N 14.3%
실시예 44
염화메틸렌(25 ㎖)내의 7-(3-카르복시프로폭시)-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린(260 ㎎, 0.64 mmol)(실시예 42의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함)의 현탁액에 염화옥살릴(0.4 ㎖, 2.2 mmol)을 첨가하고, DMF 1 방울을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 2.5 시간 동안 교반하고, 휘발물을 증발로 제거하였다. N,N-디메틸아세트아미드(8 ㎖)내의 피롤리딘 용액(0.13 ㎖, 2.1 mmol)을 고형 잔류물에 첨가하고, 혼합물을상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 휘발물을 증발로 제거하고, 염화메틸렌/메탄올/수성 암모니아(100/8/1)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하였다. 정제된 생성물을 아세톤으로 분쇄, 여과로 수집, 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-피롤리딘-1-일카르보닐프로폭시)퀴나졸린(206 ㎎, 70 %)을 얻었다.
mp 254∼256℃
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.76(m,2H); 1.85(m,2H); 2.02(m,2H); 2.41(t,2H); 3.26(t,2H); 3.38(t,2H); 3.95(s,3H); 4.15(t,2H); 7.18(s,1H); 7.32(d,1H); 7.55(d,2H); 7.78(s,1H); 8.34(s,1H); 9.52(s,1H)
MS-ESI: 459[MH]+
원소분석치 : C23H24N4O3ClF
실측치 : C 59.9 H 5.3 N 12.0
이론치 : C 60.2 H 5.3 N 12.2%
실시예 45
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-(2,2-디메톡시에톡시)-6-메톡시퀴나졸린(210 ㎎, 0.52 mmol), 물(5 ㎖) 및 TFA(5 ㎖)의 혼합물을 상온에서 3 시간 동안 교반하고, 60℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 용액을 냉각시키고, 물로 희석, 생성된 침전물을 여과로 수집, 건조시켰다. 고형물을 메탄올(10 ㎖) 및 시클로펜틸아민(0.057 ㎖, 0.57 mmol) 에 용해, 건조시키고, 3 Å의 분자체(2.5 g)를 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 빙초산(0.20 ㎖, 3.2 mmol) 및 시아노수소화붕소나트륨(150 ㎎, 2.4 mmol)를 첨가하고, 반응물을 4 시간 동안 교반하고, 18 시간 동안 방치한다. 불용물을 여과로 제거하고, 용매를 여과액으로부터 증발로 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌/메탄올/수성 암모니아(100/8/1)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 생성물을 에테르/헥산으로 분쇄하고, 여과로 수집, 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-(2-시클로펜틸아미노에톡시)-6-메톡시퀴나졸린(80 ㎎, 36 %)을 얻었다.
mp 171∼173℃
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.55(m,8H); 2.94(t,2H); 3.08(m,1H); 3.94(s,3H); 4.19(t,2H); 7.19(s,1H); 7.33(m,1H); 7.52(dd,1H); 7.59(t,1H); 7.78(s,1H); 8.34(s,1H); 9.50(s,1H)
MS-ESI: 431[MH]+
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
DMF(30 ㎖)내의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(1.0 g, 3.13 mmol)(실시예 2의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함) 및 무수 탄산칼륨(2.16 g, 15.6 mmol)의 혼합물에 브로모아세트알데히드 디메틸 아세탈(0.74 ㎖, 3.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 110℃에서 4 시간 동안 가열한 후 냉각시키고, 휘발물을 증발로 제거하였다. 물을 잔류물에 첨가하고, 수성 혼합물을 염화메틸렌으로 4 회 추출하였다. 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 상 분리지를 통한 여과로 건조시켰다. 휘발물을 증발로 제거하고, 잔류물을 에테르로 분쇄시키고, 여과로 수집, 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-(2,2-디메톡시에톡시)-6-메톡시퀴나졸린(440 ㎎, 35 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 3.36(s,6H); 3.94(s,3H); 4.05(d,2H); 4.75(t,1H); 7.22(s,1H); 7.32(m,1H); 7.52(m,1H); 7.58(t,1H); 7.80(s,1H); 8.35(s,1H); 9.52(s,1H)
MS-ESI: 408[MH]+
실시예 46
염화메틸렌(5 ㎖)내의 디에틸 아조디카르복실레이트(1.55 ㎖, 9.89 mmol), 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(1.2 g, 3.3 mmol)(실시예 48의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함) 및 (E)-4-(피롤리딘-1-일)부트-2-엔-1-올(697 ㎎, 4.9 mmol)(실시예 17의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함)을 5℃로 냉각된 염화메틸렌(150 ㎖)내의 트리페닐포스핀(2.59 g, 9.89 mmol) 용액에 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 10 분 동안 교반하고, 염화메틸렌(100 ㎖)을 첨가하고, 이어서 트리페닐포스핀(432 ㎎, 1.6 mmol), (E)-4-(피롤리딘-1-일)부트-2-엔-1-올(232 ㎎, 1.6 mmol) 및 디에틸 아조디카르복실레이트(246 ㎕, 1.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 30 분 동안 교반하고, 용매를 증발로 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌/메탄올(8/2→7/3→6/4)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 반정제된 생성물을 염화메틸렌/메탄올(8/2→7.5/2.5)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 재정제하였다. 정제된 생성물을 염화메틸렌에 용해시키고, 3.7 M의 에테레알 염화수소(3 ㎖)를 첨가하고, 휘발물을 증발로 제거하였다. 잔류물을 에테르로 분쇄하고, 여과로 수집, 진공하에 건조시켜 (E)-4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(4-피롤리딘-1-일부트-2-엔-1-일옥시)퀴나졸린 염산염(600 ㎎, 32 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6; CF3COOD) 1.8-1.9(m,2H); 2.0-2.1(m,2H); 3.0-3.1(m,2H); 3.45-3.55(m,2H); 3.88(d,2H); 4.01(s,3H); 4.9(d,2H); 6.0(td, 1H); 6.3(td, 1H); 7.41(s,1H); 7.5-7.65(m,2H); 7.82(d,1H); 8.13(s,1H); 8.88(s,1H)
MS-(EI): 487[M]+
원소분석치 : C23H24N4O2BrF 0.5H2O 2HCl
실측치 : C 48.2 H 4.9 N 9.6
이론치 : C 48.5 H 4.8 N 9.8%
실시예 47
염화메틸렌(5 ㎖)내의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(160 ㎎, 0.5 mmol)(실시예 2의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함), 트리페닐포스핀(393 ㎎, 1.5 mmol) 및 1-(3-히드록시프로필)-2-피롤리디논 (107 ㎎, 0.75 mmol)의 혼합물에 디에틸 아조디카르복실레이트(261 ㎎, 1.5 mmol)을 질소하에 적가하였다. 혼합물을 상온에서 20 분 동안 교반하고, 염화메틸렌/에틸 아세테이트/메탄올(60/35/5→60/30/10)로 용출시키는 실리카 칼럼에 직접 부어 정제시켰다. 정제된 생성물을 에테르로 분쇄하고, 여과로 수집하였다. 고형물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트(0.4 ㎖)내의 염화수소 3 M로 처리하였다. 침전물을 여과로 수집, 에틸 아세테이트로 세척, 진공하에 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 염산염(170 ㎎, 70 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6; CF3COOD) 1.9-2.0(m,2H); 2.0-2.1(m,2H); 2.21(t,2H); 3.4-3.5(m,4H); 4.02(s,3H); 4.20(s,3H); 4.20(t,2H); 7.32(s,1H); 7.46(dd,1H); 7.63(t,1H); 7.71(dd,1H); 8.17(s,1H); 8.87(s,1H)
MS-ESI: 445[MH]+
원소분석치 : C22H22N4O3ClF 0.3H2O 0.85HCl
실측치 : C 54.9 H 4.7 N 11.6
이론치 : C 54.9 H 4.9 N 11.6%
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
γ-부티로락톤(8.6 g, 0.1 mol) 및 3-아미노-1-프로판올(9 g, 0.12 mol)의 용액을 18 시간 동안 환류 가열하였다. 미가공 생성물의 혼합물을 감압하에 증류시켜 1-(3-히드록시프로필)-2-피롤리디논(2.5 g, 17 %)를 얻었다.
bp ~130℃, ~0.05 ㎜Hg
1H NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.7-1.8(m,3H); 2.0-2.15(m,2H); 2.44(t,2H); 3.4-3.5(m,4H); 3.54(t,2H)
MS-(EI): 143[M]+
실시예 48
실시예 47과 유사한 방법을 사용하여, 염화메틸렌(5 ㎖)내의 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(146 ㎎, 0. mmol)을 1-(3-히드록시프로필)-2-피롤리디논(86 ㎎, 0.6 mmol), 트리페닐포스핀(314 ㎎, 1.2 mmol) 및 디에틸 아조디카르복실레이트(209 ㎎, 1.2 mmol)로 처리하고, 정제, 분리하여 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 염산염(140 ㎎, 67 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6; CF3COOD) 1.9-2.0(m,2H); 2.0-2.1(m,2H); 2.21(t,2H); 3.4-3.5(m,4H); 4.02(s,3H); 4.20(t,2H); 7.32(s,1H); 7.5-7.65(m,2H); 7.82(d,1H); 8.15(s,1H); 8.87(s,1H)
MS-ESI: 490[MH]+
원소분석치 : C22H22N4O3BrF 0.2H2O 0.95HCl
실측치 : C 49.9 H 4.4 N 10.5
이론치 : C 50.1 H 4.5 N 10.6%
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
2-프로판올(200 ㎖)내의 7-벤질옥시-4-클로로-6-메톡시퀴나졸린(8.35 g, 27.8 mmol)(실시예 1의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함) 및 4-브로모-2-플루오로아닐린(5.65 g, 29.7 mmol)의 용액을 4 시간 동안 환류 가열하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집, 2-프로판올 및 에테르의 순서로 세척, 감압하에 건조시켜 7-벤질옥시-4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린 염산염(9.46 g, 78 %)를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6; CD3COOD) 4.0(s,3H); 5.37(s,2H); 7.35-7.5(m,4H); 7.52-7.62(m,4H); 7.8(d,1H); 8.14(9s,1H); 8.79(s,1H)
MS-ESI: 456[MH]+
원소분석치 : C22H17N3O2BrF 0.9HCl
실측치 : C 54.0 H 3.7 N 8.7
이론치 : C 54.2 H 3.7 N 8.6%
TFA(90 ㎖)내의 7-벤질옥시-4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린 염산염(9.4 g, 19.1 mmol) 용액을 50 분 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 이를 얼음에 부었다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 메탄올(70 ㎖)에 용해시켰다. 진한 암모니아 수용액으로 용액의 pH를 9∼10으로 조절하였다. 혼합물을 증발로 초기 부피의 절반으로 농축시켰다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 물 및 에테르의 순서로 세척하고, 진공하에 건조시켜 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(5.66 g, 82 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6; CD3COOD) 3.95(s,3H); 7.09(s,1H); 7.48(s,1H); 7.54(t,1H); 7.64(d,1H); 7.79(s,1H); 8.31(s,1H)
MS-ESI: 366[MH]+
원소분석치 : C15H11N3O2BrF
실측치 : C 49.5 H 3.1 N 11.3
이론치 : C 49.5 H 3.0 N 11.5%
실시예 49
0℃로 냉각된 염화메틸렌(3 ㎖) 내의 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-메틸아미노프로폭시)퀴나졸린(109 ㎎, 0.25 mmol) 및 트리에틸아민(30 ㎎, 0.3 mmol)의 혼합물에 염화메탄설포닐(32 ㎎, 0.275 mmol)을 적가하였다. 용액을 2 시간 동안 0℃에서 교반하고, 휘발물을 증발로 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시키고, 유기 층을 분리, 염수로 세척, 건조(MgSO4), 증발로 용매를 제거하였다. 고형물을 에테르로 분쇄하고 여과로 수집하였다. 고형물을 메탄올을 포함하는 염화메틸렌(0.5 ㎖)에 용해시키고, 에틸 아세테이트(0.3 ㎖)내의 3 M 염화수소를 첨가하였다. 현탁액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 증발로 농축시켰다. 생성된 고형 생성물을 여과로 수집, 에테르로 세척, 진공하에 건조시켜 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-([N-메틸-N-메틸설포닐]아미노)프로폭시)퀴나졸린 염산염(85 ㎎, 61 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6; CF3COOD) 2.1-2.2(m,2H); 2.82(s,3H); 2.89(s,3H); 3.29(t,2H); 4.02(s,3H); 4.27(t,2H); 7.35(s,1H); 7.55-7.65(m,2H); 7.79(d,1H); 8.12(s,1H); 8.88(s,1H)
MS-(EI): 512[M]+
원소분석치 : C20H22N4O4BrFS 0.6H2O 0.75HCl
실측치 : C 43.5 H 4.2 N 10.0
이론치 : C 43.5 H 4.4 N 10.2%
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
염화메틸렌(4 ㎖)내의 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(364 ㎎, 1 mmol)(실시예 48의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함), 트리페닐포스핀(786 ㎎, 3 mmol) 및 3-메틸아미노-1-프로판올(178 ㎎, 2 mmol)의 현탁액에 디에틸 아조디카르복실레이트(522 ㎎, 3 mmol)을 질소하에 적가하였다. 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하고, 중성 알루미나(~20 g)를 반응 혼합물에 첨가하고, 용매를 증발로 제거하였다. 중성 알루미나 칼럼에 분말을 붓고, 염화메틸렌/메탄올(95/5→90/10→80/20)의 혼합물로 용출시켰다. 정제된 생성물을 에테르로 분쇄, 여과로 수집, 에테르로 세척, 진공하에 건조시켜 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-(메틸아미노프로폭시)퀴나졸린(220 ㎎, 50 %)을 얻었다.
실시예 50
염화메틸렌(4 ㎖)내의 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(146 ㎎, 0.4 mmol)(실시예 48의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함) 및 트리페닐포스핀(314 ㎎, 1.2 mmol)의 현탁액에 염화메틸렌(1 ㎖)내의 디에틸 아조디카르복실레이트(209 ㎎, 1.2 mmol)의 용액에 이어서, (S)-1-(3-히드록시프로필)피롤리딘-2-카르복스아미드(97 ㎎, 0.56 mmol)을 질소하에 적가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 상온에서 교반하고, 추가의 트리페닐포스핀(109 ㎎, 0.4 mmol) 및 (S)-1-(3-히드록시프로필)피롤리딘-2-카르복스아미드(40 ㎎, 0.23 mmol)를 첨가한 후, 디에틸 아조디카르복실레이트(70 ㎎, 0.4 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 상온에서 30 분 동안 교반하고, 추가의 (S)-1-(3-히드록시프로필)피롤리딘-2-카르복스아미드(34 ㎎, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 상온에서 교반하고, 혼합물을 실리카 칼럼에 붓고, 염화메틸렌/에틸 아세테이트/메탄올 (60/35/5)로 용출시켜 정제하였다. 정제된 생성물을 에테르로 분쇄, 여과로 수집, 에테르로 세척, 진공하에 건조시켰다. 고형물을 염화메틸렌에 용해시키고, 에틸 아세테이트(0.4 ㎖)내의 3 M의 염화수소를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공하에 건조시켜 (S)-4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-7-(3-(2-카르바모일피롤리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린 염산염(110 ㎎, 47 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6; CF3COOD; 60℃) 1.9-2.0(m,2H); 2.0-2.1(m,2H); 2.15-2.25(m,2H); 3.2-3.3(m,1H); 3.3-3.5(m,2H); 3.7-3.8(m,1H); 4.02(s,3H); 4.15-4.2(m,1H); 4.3-4.4(m,2H); 7.4(s,1H); 7.5-7.6(m,2H); 7.75(d,1H); 8.2(s,1H); 8.83(s,1H)
MS-(EI): 518[M]+
원소분석치 : C23H25N5O3BrF 0.8H2O 1.9HCl
실측치 : C 46.0 H 4.9 N 11.2
이론치 : C 45.9 H 4.8 N 11.6%
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
3-브로모-1-프로판올(584 ㎎, 4.2 mmol)을 아세토니트릴(10 ㎖)내의 (S)-피롤리딘-2-카르복스아미드(399 ㎎, 3.5 mmol) 및 탄산칼륨(966 ㎎, 7 mmol) 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 5 시간 동안 환류 가열하고, 혼합물을 18 시간 동안 상온에서 교반하였다. 불용물을 여과로 제거하고, 용매를 증발로 여과액으로부터 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌/메탄올(9/1→8/2)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-1-(3-히드록시프로필)피롤리딘-2-카르복스아미드(365 ㎎, 60 %)를 얻었다.
MS-(EI):173[M]+
실시예 51
염화메틸렌(3 ㎖)내의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-히드록시-7-(2-메틸아미노에톡시)퀴나졸린(113 ㎎, 0.3 mmol)(실시예 60의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함) 및 트리에틸아민(33 ㎎, 0.33 mmol)의 용액에 염화메톡시아세틸(34 ㎎, 0.31 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 18 시간 동안 상온에서 교반하고, 에틸 아세테이트 및 염수 사이에 분배시킨다. 유기 층을 분리하고, 건조(MgSO4), 용매를 증발로 제거한다. 염화메틸렌/아세토니트릴/메탄올(6/3/1)로 용출시키는 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 고형의 생성물을 염화 메틸렌 및 에테르로 분쇄, 여과로 수집, 에테르로 세척, 진공하에 건조시켰다. 고형물을 염화메틸렌/메탄올(1/1) 혼합물에 용해시키고, 에틸 아세테이트(0.5 ㎖)내의 2 M의 염화수소를 첨가하였다. 혼합물을 희석하고, 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-([N-메틸-N-메톡시아세틸]아미노)에톡시)퀴나졸린 염산염(62 ㎎, 42 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼:(DMSO-d6; CF3COOD; 80℃) 2.9-3.2(br s, 3H); 3.35(s,3H); 3.8-3.9(br s, 2H); 4.05(s,3H); 4.0-4.3(m,2H); 4.4(t,2H); 7.4(s,1H); 7.45(d,1H); 7.6-7.7(m,2H); 8.1(s,1H); 8.8(s,1H)
MS-ESI: 449[MH]+
원소분석치 : C21H22N4O4ClF0.9H2O 1.35HCl
실측치 : C 48.8 H 4.6 N 10.7
이론치 : C 49.0 H 4.9 N 10.9%
실시예 52
염화메틸렌(5 ㎖)내의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(250 ㎎, 0.78 mmol)(실시예 2의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함), 트리페닐포스핀(615 ㎎, 2.3 mmol) 및 4-(2-히드록시에틸)-3-모르폴리논 (170 ㎎, 1.17 mmol)(EP 580402A2)의 혼합물에 디에틸 아조디카르복실레이트(400 ㎎, 2.3 mmol)을 질소하에 적가하였다. 혼합물을 상온에서 4 시간 동안 교반하고, 염화메틸렌(5 ㎖)을 첨가하고, 추가의 18 시간 동안 상온에서 교반을 지속시켰다. THF(5 ㎖), 4-(2-히드록시에틸)-3-모르폴리논(113 ㎎, 0.78 mmol), 트리페닐포스핀 (204 ㎎, 0.78 mmol)을 첨가하고, 디에틸 아조디카르복실레이트(136 ㎎, 0.78 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 5 분 동안 상온에서 교반하고, 염화메틸렌/에틸 아세테이트/메탄올(5/4/1)로 용출시키는 실리카 칼럼에 직접 부어 정제시켰다. 정제된 고형물을 염화메틸렌에 용해시키고, 2 M의 메탄올성 염화수소(0.5 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 증발로 농축시킨 후, 에테르로 희석하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 에테르로 세척, 진공하에 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(3-옥소모르폴리노)에톡시)퀴나졸린 염산염(150 ㎎, 39 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6; CF3COOD) 3.6(t,2H); 3.8-3.9(m,4H); 4.05(s,3H); 4.1(s,3H); 4.4(t,2H); 7.3(s,1H); 7.45(d,1H); 7.65(t,1H); 7.7(d,1H); 8.1(s,1H); 8.9(s,1H)
MS-ESI: 469[MNa]+
원소분석치 : C21H20N4O4ClF 0.35H2O 0.95HCl
실측치 : C 51.6 H 4.4 N 11.8
이론치 : C 51.7 H 4.5 N 11.5%
실시예 53
염화메틸렌(4 ㎖)내의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(128 ㎎, 0.4 mmol)(실시예 2의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함), 트리페닐포스핀(314 ㎎, 1.2 mmol) 및 2-(2-모르폴리노에톡시)에탄올(97 ㎎, 0.56 mmol)의 혼합물에 디에틸 아조디카르복실레이트(209 ㎎, 1.2 mmol)을 질소하에 적가하였다. 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하고, 트리페닐포스핀(105 ㎎, 0.4 mmol), 2-(2-모르폴리노에톡시)에탄올(49 ㎎, 0.28 mmol) 및 디에틸 아조디카르복실레이트(70 ㎎, 0.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 상온에서 교반하고, 염화메틸렌/아세토니트릴/메탄올(6/3/1)로 용출시키는 실리카 칼럼에 직접 부어 정제시켰다. 정제된 생성물을 에테르로 분쇄시키고, 여과로 수집하고, 염화메틸렌에 용해시켰다. 2 M의 에테레알 염화수소(5 ㎖)를 첨가하고, 생성된 침전물을 여과로 수집, 에테르로 세척, 진공하에 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(2-모르폴리노에톡시)에톡시)퀴나졸린 염산염(100 ㎎, 45 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6; CF3COOD) 3.1-3.2(m,2H); 3.3-3.5(m,5H); 3.7-3.8(m,2H); 3.9-4.0(m,5H); 4.02(s,3H); 4.4(br s, 2H); 7.46(s,1H); 7.48(d,1H); 7.6(t,1H); 7.7(d,1H); 8.25(s,1H); 8.89(s,1H)
MS-ESI: 477[MH]+
원소분석치 : C23H26N4O4ClF 1H2O 1.95HCl
실측치 : C 48.8 H 5.6 N 9.9
이론치 : C 48.8 H 5.3 N 9.9%
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
아세토니트릴(50 ㎖)내의 모르폴린(2.58 g, 30 mmol) 및 탄산칼륨(5.5 g, 40 mmol)의 혼합물에 2-(2-클로로에톡시)에탄올(1.25 g, 10 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 6 시간 동안 환류 가열하고, 18 시간 동안 상온에서 교반하였다. 불용물을 여과로 제거하고, 휘발물을 증발로 여과액으로부터 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌/메탄올(95/5→90/10→80/20)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(2-모르폴리노에톡시)에탄올(600 ㎎, 34 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (CDCl3) 2.5(br s, 4H); 2.59(t,2H); 3.6-3.85(m,10H)
MS-(EI): 175;[M]+
실시예 54
염화메틸렌(4 ㎖)내의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(128 ㎎, 0.4 mmol)(실시예 2의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함), 트리페닐포스핀(314 ㎎, 1.2 mmol) 및 (S)-1-(3-히드록시프로필)피롤리돈-2-카르복스아미드(97 ㎎, 0.56 mmol)(실시예 50의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함)의 혼합물에 디에틸 아조디카르복실레이트(209 ㎎, 1.2 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하고, 추가로 트리페닐포스핀(105 ㎎, 0.4 mmol) 및 (S)-1-(3-히드록시프로필)피롤리딘-2-카르복스아미드(49 ㎎, 0.28 mmol)을 첨가한 후, 디에틸 아조디카르복실레이트(70 ㎎, 0.4 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 상온에서 교반시키고, 염화메틸렌/아세토니트릴/메탄올 (6/3/1→60/25/5)로 용출시키는 실리카 칼럼에 직접 부어 정제시켰다. 정제된 오일을 에테르로 분배시키고, 여과로 수집, 에테르로 세척, 진공하에서 건조시켰다. 고형물을 염화메틸렌에 용해시키고, 2 M의 에테레알 염화수소(0.5 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 에테르로 희석하고, 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 에테르로 세척, 진공하에 건조시켜 (S)-7-(3-(2-카르바모일피롤리딘-1-일)프로폭시)-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)--6-메톡시퀴나졸린 염산염(70 ㎎, 32 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6; CF3COOD) 1.8-2.0(m,2H); 2.05-2.15(m,2H); 2.2-2.3(m,2H); 3.1-3.5(m,2H); 3.7-3.8(m,1H); 4.02(s,3H); 4.05-4.2(m,2H); 4.3(m,2H); 7.04(s,1H); 7.45(d,1H); 7.65(t,1H); 7.7(d,1H); 8.22(s,1H); 8.88(s,1H)
MS-ESI: 474[MH]+
원소분석치 : C23H25N5O3ClF 1.5H2O 1.55HCl
실측치 : C 49.4 H 12.4 N 5.3
이론치 : C 49.5 H 12.6 N 5.3%
실시예 55
염화메틸렌(4 ㎖)내의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(128 ㎎, 0.4 mmol)(실시예 2의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함), cis-3-(2,6-디메틸모르폴리노)-1-프로판올(97 ㎎, 0.56 mmol) 및 트리페닐포스핀(314 ㎎, 1.2 mmol)의 혼합물에 디에틸 아조디카르복실레이트(209 ㎎, 1.2 mmol)을 질소하에 적가하였다. 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하고, 증발로 용매를 제거하였다. 염화메틸렌/메탄올(95/5→90/10)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 생성물을 염화메틸렌에 용해시키고, 2 M의 에테레알 염화수소(1 ㎖)를 첨가하였다. 용액을 에테르로 희석하고 정치시켰다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 에테르로 세척, 진공하에 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-(3-(2,6-디메틸모르폴리노)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린 염산염(130 ㎎, 59 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6; CF3COOD) 1.17(d,6H); 2.3-2.4(m,2H); 2.7(t,2H); 3.25-3.35(m,2H); 3.55(d,2H); 3.9-4.0(m,2H); 4.03(s,3H); 4.35(t,2H); 7.43(s,1H); 7.45(d,1H); 7.63(t,1H); 7.70(d,1H); 8.25(s,1H); 8.88(s,1H)
MS-ESI: 475[MH]+
원소분석치 : C24H28N4O3ClF 0.6H2O 1.95HCl
실측치 : C 51.7 H 6.0 N 9.7
이론치 : C 51.8 H 5.6 N 10.0%
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
아세토니트릴(15 ㎖)내의 2,6-디메틸모르폴린(1.15 g, 10 mmol)(이성체 혼합물로서 알드리치 케미칼 캄파니 리미티드에서 공급) 용액에 3-클로로-1-프로판올(1.04 g, 11 mmol)에 이어서 탄산칼륨(2.07 g, 15 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류 가열하고, 냉각시키고, 불용물을 여과로 제거하고, 휘발물을 증발로 여과액으로부터 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌/아세토니트릴/메탄올(60/35/5→60/30/10)로 용출시키는 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 cis-3-(2,6-디메틸모르폴리노)-1-프로판올(500 ㎎)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.16(d,6H); 1.7-1.8(m,4H); 2.61(t,2H); 2.91(d,2H); 3.6-3.7(m,2H); 3.81(t,2H)
MS-ESI: 173[M]+
실시예 56
무수 THF(2 ㎖) 및 벤젠(2 ㎖)내의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(트리플루오로메틸설포닐옥시)퀴나졸린(180 ㎎, 0.4 mmol)(실시예 11의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함) 용액을 산소로 세정시키고, 질소하에 두었다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(23 ㎎, 0.02 mmol)에 이어서, THF(2 ㎖)내의 나트륨 트리이소프로필실릴티올레이트(102 ㎎, 0.48 mmol)(Tetrahedron Lett. 1994, 35, 3221) 용액을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 4-(3-클로로프로필)모르폴린(98 ㎎, 0.6 mmol)(J. Am. Chem. Soc. 1945, 67, 736), DMF(2 ㎖) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF내의 1 M 용액 0.5 ㎖, 0.5 mmol)의 순서로 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 상온에서 교반하고, 휘발물을 증발로 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리, 염수로 세척, 건조(MgSO4), 증발로 용매를 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌/아세톤(90/10→80/20)으로 용출시키는 중성의 알루미나상에서 정제시켰다. 정제된 생성물을 에테르 및 헥산의 혼합물로 분쇄하고, 여과로 수집, 에테르로 세척, 진공하에 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로필티오)퀴나졸린 염산염(65 ㎎, 30 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6; CF3COOD) 2.1-2.2(m,2H); 3.1-3.2(m,2H); 3.22(t,2H); 3.3-3.4(m,2H); 3.47(d,2H); 3.74(t,2H); 4.0(d,2H); 4.08(s,3H); 7.48(d,1H); 7.64(t,2H); 7.68(d,1H); 7.86(s,1H); 8.19(s,1H); 8.91(s,1H)
MS-ESI: 463[MH]+
원소분석치 : C22H24N4O2ClFS 1.2H2O 1.85HCl
실측치 : C 47.6 H 5.16 N 47.6
이론치 : C 47.8 H 5.16 N 47.8%
실시예 57
염화메틸렌(6 ㎖)내의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-메톡시에틸티오)퀴나졸린(275 ㎎, 0.7 mmol)(실시예 11에 기재된 바와 같이 제조함)의 용액에 3-클로로퍼벤조산(188 ㎎, 1.05 mmol)을 분획으로 나누어 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 30 분 동안 교반하고, 염화메틸렌(20 ㎖)으로 희석하고, 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4), 증발로 용매를 제거하였다. 염화메틸렌/아세톤(8/2→7/3→6/4)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 생성물을 염화메틸렌에 용해시키고, 3 M의 에테레알 염화수소(0.5 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 에테르로 희석하고 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 에테르로 세척, 진공하에 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-메톡시에틸설피닐)퀴나졸린 염산염(110 ㎎, 38 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6; CF3COOD) 3.05(td, 1H); 3.24(s,3H); 3.5-3.6(m,1H); 3.7-3.8(m,2H); 4.1(s,3H); 7.5(d,1H); 7.65(t,1H); 7.75(d,1H); 8.2(s,1H); 8.4(s,1H); 9.0(s,1H)
MS-ESI: 410[MH]+
원소분석치 C18H17N3O3ClFS 0.5H2O 0.85HCl
실측치 : C 47.9 H 4.2 N 9.3
이론치 : C 48.0 H 4.2 N 9.3%
실시예 58
5℃로 냉각된 염화메틸렌(5 ㎖)내의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(159 ㎎, 0.5 mmol)(실시예 2의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함), 4-히드록시-1-메틸피페리딘(115 ㎎, 1 mmol) 및 트리페닐포스핀(328 ㎎, 1.25 mmol)의 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트(218 ㎎, 1.25 mmol)을 질소하에 적가하였다. 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하고, 증발로 용매를 제거하고, 잔류물을 2 M의 염산 및 에테르의 사이에 분배시켰다. 수성 층을 분리하고, 탄산수소나트륨 수용액을 사용하여 pH를 9로 조절하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 염화메틸렌층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 용매를 증발로 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌/메탄올(97/3)로 용출시키는 중성 알루미나상에서 정제하였다. 정제된 생성물을 에테르로 분쇄하고 여과로 수집하고, 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린(180 ㎎, 79 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6; CF3COOD) 1.9-2.0(m,1H); 2.05-2.15(m,2H); 2.35-2.45(m,1H); 2.85 및 2.90(2s,3H); 3.05-3.25(m,2H); 3.45(m,1H); 3.6(d,1H); 4.1 및 4.12(2s,3H); 4.8-4.9(m,0.5H); 5-5.05(m,0.5H); 7.4-7.7(m,4H); 8.2(d,1H); 8.9(s,1H)
MS-ESI: 417[MH]+
실시예 59
염화메틸렌(3 ㎖)내의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-메틸아미노프로폭시)퀴나졸린(170 ㎎, 0.43 mmol) 및 트리에틸아민(67 ㎕, 0.48 mmol)의 용액에 염화메탄설포닐(35 ㎕, 0.46 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 5 시간 동안 상온에서 교반하고, 휘발물을 증발로 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물의 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 물 및 염수로 세척, 건조(MgSO4), 증발로 용매를 제거하였다. 염화메틸렌/아세토니트릴/메탄올(70/28/2)로 용출시키는 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 생성물을 염화메틸렌/메탄올(1/1)에 용해시키고, 2 M의 에테레알 염화수소(1 ㎖)를 첨가하였다. 휘발물을 증발로 제거하고, 잔류물을 에테르로 분쇄하고, 여과로 수집하고, 에테르로 세척, 진공하에 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-([N-메틸- N-메틸설포닐]아미노)프로폭시)퀴나졸린 염산염(133 ㎎, 61 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6; CF3COOD) 2.1-2.2(m,2H); 2.82(s,3H); 2.89(s,3H); 3.3(t,2H); 4.02(s,3H); 4.27(t,2H); 7.36(s,1H); 7.46(d,1H); 7.6-7.7(m,2H); 8.14(s,1H); 8.88(s,1H)
MS-ESI: 469[MH]+
원소분석치 : C20H22N4O4ClFS 0.9HCl
실측치 : C 48.1 H 4.7 N 10.8
이론치 : C 47.9 H 4.6 N 11.2%
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
THF(12 ㎖) 및 물(12 ㎖) 혼합물내의 3-메틸아미노-1-프로판올(2 g, 22 mmol)(J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 2789) 용액에 THF(12 ㎖)내의 디-t-부틸 디카보네이트(4.9 g, 22 mmol) 용액을 적가하였다. 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 교반하고, THF를 증발로 제거하였다. 수성 잔류물을 에테르로 추출하였다. 추출물을 합하고, 0.1 M의 염산 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4), 증발로 용매를 제거하여 3-([N-(t-부틸카르보닐)-N-메틸]아미노)-1-프로판올(3.95 g, 95 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼(CDCl3) 1.46(s,9H); 1.6-1.8(m,2H); 2.83(s,3H); 3.3-3.4(br s,2H); 3.5-3.6(br s,2H)
MS-(EI):190[MH]+
염화메틸렌(50 ㎖)내의 3-([N-(t-부틸카르보닐)-N-메틸]아미노)-1-프로판올 (1.77 g, 9.4 mmol), 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(2 g, 6.26 mmol)(실시예 2의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함) 및 트리페닐포스핀(4.1 g, 15 mmol)의 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트(2.4 ㎖, 15 mmol)을 질소하에 적가하였다. 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하고, 추가로 3-([N-(t-부틸카르보닐)-N-메틸]아미노)-1-프로판올(236 ㎎, 1.2 mmol), 트리페닐포스핀(820 ㎎, 3.1 mmol) 및 디에틸 아조디카르복실레이트(492 ㎕, 3.1 mmol)을 첨가하였다. 용액을 1 시간 동안 교반하고, 증발로 농축시켰다. 아세토니트릴로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피상에서 잔류물을 정제시켰다. 정제된 생성물을 에테르로 분쇄하고 여과로 수집하고, 염화메틸렌/메탄올(97/3)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 재정제하여 7-(3-([N-(t-부틸카르보닐)-N-메틸]아미노)프로폭시) -4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린(2.2 g, 72 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6; CF3COOD) 1.3(s,9H); 2.0-2.1(m,2H); 2.8-2.9(br s, 3H); 3.4-3.5(m,2H); 4.0(s,3H); 4.25(t,2H); 7.3(s,1H); 7.45(d,1H); 7.6-7.7(m,2H); 8.08(s,1H); 8.88(s,1H)
MS-(EI):491[MH]+
사용분석치: C24H28N4O4ClF
실측치 : C 58.6 H 5.8 N 11.3
이론치 : C 58.7 H 5.7 N 11.4%
염화메틸렌(6 ㎖) 및 TFA(5 ㎖)의 혼합물내의 7-(3-([N-(t-부틸카르보닐)-N-메틸]아미노)프로폭시)-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린(2.1 g, 4.3 mmol)의 용액을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 톨루엔을 첨가하고, 휘발물을 증발로 제거하였다. 잔류물을 물에 용해시키고, 탄산수소나트륨 포화 수용액을 사용하여 pH를 7∼8로 조절하였다. 생성된 침전물을 원심분리로 분리하고, 여과액의 상청액을 따라버리고, 고형의 생성물을 에테르로 철저히 세척한다. 고형물을 염화메틸렌/메탄올로부터 재결정시키고, 생성물을 여과로 수집, 물 및 에테르로 세척, 진공하에서 오산화인상에서 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-메틸아미노프로폭시)퀴나졸린(1.4 g, 83 %)를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼:(DMSO-d6;CF3COOD) 2.2-2.3(m,2H); 2.65(s,3H); 3.1-3.2(m,2H); 4.05(s,3H); 4.32(t,2H); 7.37(s,1H); 7.48(d,1H); 7.64(t,1H); 7.67(d,1H); 8.11(s,1H); 8.9(s,1H)
MS-(EI):391[MH]+
실시예 60
50℃로 가열된 아세톤(2.5 ㎖)내의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-메틸아미노에톡시)퀴나졸린(100 ㎎, 0.26 mmol)의 용액에 트리에틸아민(44 ㎕, 0.32 mmol) 및, 아세톤(0.5 ㎖)내의 2-브로모에틸 메틸 에테르(40 ㎎, 0.29 mmol) 용액을 질소하에 적가하였다. 혼합물을 50℃에서 7 시간 동안 교반하고, 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물의 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리, 염수로 세척, 건조(MgSO4), 휘발물을 증발로 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌/메탄올(92/8)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 생성물을 염화메틸렌에 용해시키고, 불용물을 여과로 제거하고, 2.2 M의 에테레알 염화수소(0.5 ㎖)를 여과액에 첨가하였다. 휘발물을 증발로 제거하고, 잔류물을 에테르로 분쇄하고, 여과로 수집하고, 진공하에 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-([N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]아미노)에톡시)퀴나졸린 염산염(22 ㎎, 16 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6; CF3COOD) 3.0(s,3H); 3.35(s,3H); 3.4-3.6(m,2H); 3.65-3.85(m,4H); 4.03(s,3H); 4.64(t,2H); 7.45(s,1H); 7.47(d,1H); 7.63(t,1H); 7.69(d,1H); 8.23(s,1H); 8.9(s,1H)
MS-ESI:435[MH]+
원소분석치: C21H24N4O3ClF 0.8H2O 1.85HCI
실측치 C 48.9 H 5.3 N 10.4
이론치 : C 48.8 H 5.3 N 10.8%
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
염화메틸렌(50 ㎖)내의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(2.56 ㎎, 8 mmol)(실시예 2의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함), 2-([N-(t-부틸카르보닐)-N-메틸]아미노)에탄올(2.1 g, 1.2 mmol)(Synth. Commun. 1993, 23, 2443) 및 트리페닐포스핀(6.3 g, 24 mmol)의 현탁액에 디에틸 아조디카르복실레이트(3.13 g, 24 mmol)을 질소하에 적가하였다. 혼합물을 상온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 추가로 2-([N-(t-부틸카르보닐)-N-메틸]아미노)에탄올 (0.21 g, 1.2 mmol), 트리페닐포스핀(630 ㎎, 2.4 mmol) 및 디에틸 아조디카르복실레이트(0.31 g, 2.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 염화메틸렌/에테르/메탄올(60/30/10)로 용출시키는 실리카 칼럼 상에 혼합물을 직접 부어 정제시켜 7-(2-([N-(t-부틸카르보닐)-N-메틸]아미노)에톡시)-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린(3.8 g, 99 %)을 얻었다.
염화메틸렌(5 ㎖) 및 TFA(10 ㎖)내의 7-(2-([N-(t-부틸카르보닐)-N-메틸]아미노)에톡시)-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린(2.38 g, 5 mmol)의 용액을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 톨루엔을 첨가하고, 휘발물을 증발로 제거하였다. 잔류물을 2 M의 염산 및 에틸 아세테이트의 사이에 분배하였다. 수성 층을 탄산수소나트륨을 사용하여 pH를 8로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 건조(MgSO4), 증발로 용매를 제거하여 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-메틸아미노에톡시)퀴나졸린(700 ㎎, 37 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6; CF3COOD) 2.75(s,3H); 3.5-3.6(m,2H); 4.05(s,3H); 4.5(t,2H); 7.4(s,1H); 7.4-7.5(m,1H); 7.65(t,1H); 7.7(d,1H); 8.15(s,1H); 8.8(s,1H)
실시예 61
염화메틸렌(4 ㎖)내의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-메틸아미노에톡시)퀴나졸린(150 ㎎, 0.4 mmol)(실시예 60의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함) 및 트리에틸아민(61 ㎕, 0.44 mmol)의 용액에 염화디메틸카르바밀(38 ㎕, 0.42 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2.5 시간 동안 상온에서 교반하고, 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 에테르로 세척하였다. 염화메틸렌/메탄올(92/8)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 생성물을 염화메틸렌/메탄올(1/1)에 용해시키고, 2.9 M의 에테레알 염화수소(1 ㎖)를 첨가하고, 휘발물을 증발로 제거하였다. 잔류물을 에테르로 분쇄하고, 고형 생성물을 여과로 수집하고, 에테르로 세척, 진공하에서 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(N',N',N-트리메틸우레이도)에톡시)퀴나졸린 염산염(80 ㎎, 41 %)를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6; CF3COOD) 2.73(s,6H); 2.91(s,3H); 3.59(t,2H); 4.0(s,3H); 4.34(t,2H); 7.36(s,1H); 7.5(d,1H); 7.63(t,1H); 7.68(d,1H); 8.1(s,1H); 8.9(s,1H)
MS-(EI):447[M]+
원소분석치: C21H23N5O3ClF 0.5H2O 1HCl
실측치 : C 51.2 H 5.1 N 13.9
이론치 : C 51.1 H 5.1 N 14.2%
실시예 62
7-(2-브로모에톡시)-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린(150 ㎎, 0.35 mmol) 및 1-아세틸피페라진(135 ㎎, 1 mmol)을 함께 140℃로 10 분 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 염화에틸렌/에틸 아세테이트의 혼합물에 용해시켰다. 용액을 물 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4), 증발로 용매를 제거하였다. 염화메틸렌/메탄올(9/1)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하였다. 정제된 생성물을 염화메틸렌에 용해시키고, 2.9 M의 에테레알 염화수소를 첨가하였다. 침전물을 여과로 수집하고, 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켜 7-(2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시)-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린 염산염(152 ㎎, 79 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6; CF3COOD; 50℃) 2.07(s,3H); 3.3-3.7(br s,8H); 3.75(t,2H); 4.05(s,3H); 4.65(t,2H); 7.45(br s,2H); 7.6-7.7(m,2H); 8.15(s,1H); 8.9(s,1H)
MS-(EI):473[M]+
원소분석치: C23H25N5O3ClF 0.5H2O 1.9HCl
실측치 : C 49.8 H 5.0 N 12.5
이론치 : C 50.0 H 5.1 N 12.7%
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
DMF(50 ㎖)내의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(5 g, 15.6 mmol)(실시예 2의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함) 및 탄산칼륨(8.6 g, 62 mmol)의 혼합물에 1,2-디브로모에탄(5.4 ㎖, 62 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 상온에서 교반하였다. 물을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과로 수집하였다. 염화메틸렌/메탄올(95/5)로 용출시키는 중성 알루미나상에서의 칼럼 크로마토그래피로 고형물을 정제하였다. 반정제된 생성물을 염화메틸렌/메탄올(97/3)로 용출시키는 실리카상에서의 크로마토그래피로 재정제하였다. 정제된 생성물을 에테르로 분쇄하고, 여과로 수집하고, 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켜 7-(2-브로모에톡시)-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린 (3.58 g, 54 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 3.28(s,3H); 3.96(s,3H); 4.48(t,2H); 4.85(t,2H); 7.21(s,1H); 7.34(d,1H); 7.5-7.6(m,2H); 7.80(s,1H); 8.36(s,1H); 9.55(s,1H)
실시예 63
1-메틸피페라진(2 ㎖)내의 7-(2-(2-브로모에톡시)에톡시)-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린(150 ㎎, 0.32 mmol)의 혼합물을 100℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물의 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4), 증발로 용매를 제거하였다. 염화메틸렌/메탄올(85/15→80/20)로 용출시키는 실리카상에서의 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 고형 생성물을 염화메틸렌/메탄올(1/1)에 용해시키고, 2.9 M의 에테레알 염화수소를 첨가하였다. 휘발물을 증발로 제거하고, 고형물을 에테르로 분쇄하고, 여과로 수집하고, 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(2-[4-메틸피페라진-1-일]에톡시)에톡시)퀴나졸린 염산염(54 ㎎, 28 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6; CF3COOD; 50℃) 2.9(s,3H); 3.5-3.8(m,10H); 3.95(br s, 4H); 4.03(s,3H); 4.4(m,2H); 7.40-7.45(m,1H); 7.42(s,1H); 7.55-7.65(m,2H); 8.15(s,1H); 8.8(s,1H)
MS-ESI:490[MH]+
원소분석치: C24H29N5O3ClF 1.5H2O 2.9HCl
실측치 : C 46.0 H 5.6 N 10.9
이론치 : C 46.3 H 5.6 N 11.2%
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
DMF(10 ㎖)내의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(1 g, 3.1 mmol)(실시예 2의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함) 및 탄산칼륨(1.73 g, 12 mmol)의 혼합물에 2-브로모에틸 에테르(1.57 ㎖, 12 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 18 시간 동안 상온에서 교반하고, 에틸 아세테이트 및 물의 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리, 물 및 염수로 세척, 건조(MgSO4), 증발로 용매를 제거하였다. 염화메틸렌/아세토니트릴/메탄올(60/38/2)로 용출시키는 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하였다. 정제된 생성물을 에테르로 분쇄하고, 여과로 수집, 에테르로 세척, 진공하에서 건조시켜 7-(2-(2-브로모에톡시)에톡시)-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린(763 ㎎, 52 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (CDCl3) 3.5(t,2H); 3.9(t,2H); 3.95(t,2H); 4.03(s,3H); 4.35(t,2H); 7.03(s,1H); 7.2-7.4(m,4H); 8.55(t,1H); 8.7(s,1H)
MS-ESI:472[MH]+
실시예 64
피롤리딘(2 ㎖)내의 7-(2-(2-브로모에톡시)에톡시)-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린(150 ㎎, 0.32 mmol)(실시예 63의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함)의 용액을 5 시간 동안 80℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물사이에 분배하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4), 증발로 용매를 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌/메탄올/트리에틸아민(80/20/0→80/20/1)로 용출시키는 실리카상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 생성물을 염화메틸렌에 용해시키고, 2.9 M의 에테레알 염화수소(1 ㎖)를 첨가하였다. 휘발물을 증발로 제거하고, 잔류물을 에테르로 분쇄하고, 여과로 수집, 진공하에서 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(2-피롤리딘-1-일에톡시)에톡시퀴나졸린 염산염(35 ㎎, 20 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6; CF3COOD) 1.8-1.9(m,2H); 1.95-2.1(m,2H); 3.05-3.15(m,2H); 3.45(t,2H); 3.55-3.65(m,2H); 3.8-3.85(m,2H); 3.95-4.0(m,2H); 4.01(s,3H); 4.4(br s,2H); 7.39(s,1H); 7.48(d,1H); 7.65(t,1H); 7.7(d,1H); 8.11(s,1H); 8.89(s,1H)
MS-ESI:461[MH]+
원소분석치: C23H26N4O3ClF 1.2H2O 2HCl
실측치 : C 49.4 H 5.4 N 10.1
이론치 : C 49.7 H 5.5 N 10.1%
실시예 65
DMF(5 ㎖)내의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(250 ㎎, 0.78 mmol)(실시예 2의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함) 및 탄산칼륨(324 ㎎, 2.3 mmol)의 혼합물에 1-(2-(2-브로모에틸)에톡시)-2-피롤리디논 (272 ㎎, 1.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 상온에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4), 증발로 용매를 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌/아세토니트릴/메탄올(60/37/3)로 용출시키는 알루미나상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 반정제된 생성물을 염화메틸렌/메탄올(95/5)로 용출시키는 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피로 재정제하였다. 정제된 생성물을 염화메틸렌에 용해시키고, 2.9 M의 에테레알 염화수소(1 ㎖)를 첨가하였다. 휘발물을 증발로 제거하고, 잔류물을 에테르로 분쇄하고, 여과로 수집, 에테르로 세척, 진공하에서 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(2-[2-옥소피롤리딘-1-일]에톡시)에톡시)퀴나졸린 염산염(63 ㎎, 16 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6; CF3COOD) 1.85-1.95(m,2H); 2.2(t,2H); 3.35-3.45(m,4H); 3.65(t,2H); 3.9(br s,2H); 4.02(s,3H); 4.35(br s,2H); 7.35(s,1H); 7.45(d,1H); 7.65(t,1H); 7.7(d,1H); 8.15(s,1H); 8.88(s,1H)
MS-ESI:475[MH]+
원소분석치: C23H24N4O4ClF 0.6H2O 0.85HCl
실측치 : C 53.2 H 5.0 N 11.1
이론치 : C 53.5 H 5.1 N 10.8%
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
무수 톨루엔(60 ㎖)내의 수소화나트륨 현탁액(741 ㎎, 18 mmol, 펜탄으로 미리 세척함)에 무수 톨루엔(8 ㎖)내의 2-피롤리디논(1.5 g, 17.6 mmol) 용액을 적가하고, 혼합물을 100℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 브롬화 테트라부틸암모늄(57 ㎎, 0.176 mmol)을 첨가하고, 2-브로모에틸 에테르(8 ㎖, 35 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 21 시간 동안 상온에서 교반하고, 불용물을 여과로 제거하고, 고형물을 에테르로 세척하였다. 휘발물을 증발로 여과액으로부터 제거하고, 잔류물을 염화메틸렌/아세토니트릴/메탄올(60/38/2)로 용출시키는 실리카상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(2-(2-브로모에틸)에톡시)-2-피롤리디논(971 ㎎, 23 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (CDCl3) 2.0-2.1(m,2H); 2.4(t,2H); 3.4-3.5(m,4H); 3.52(t,2H); 3.65(t,1H); 3.78(t,2H)
MS-(EI);237[M]+
실시예 66
염화메틸렌(4 ㎖)내의 (E)-4-모르폴리노부트-2-엔-1-올(151 ㎎, 0.96 mmol)(J. Med. Chem. 1972, 15, 110-112), 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(220 ㎎, 0.688 mmol)(실시예 2의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함) 및 트리페닐포스핀(541 ㎎, 2 mmol)의 혼합물에 디에틸 아조디카르복실레이트(325 ㎕, 2 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 상온에서 30 분 동안 교반하고, 추가로 (E)-4-모르폴리노부트-2-엔-1-올(10 ㎎, 0.06 mmol), 트리페닐포스핀(36 ㎎, 0.137 mol) 및 디에틸 아지디카르복실레이트(22 ㎕, 0.14 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20 분동안 교반하고, 휘발물을 증발로 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌/메탄올(92/8)로 용출시키는 실리카상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 고형물을 염화메틸렌에 용해시키고, 2 M의 에테레알 염화수소(3 ㎖)를 첨가하였다. 휘발물을 증발로 제거하고, 고형물을 에테르로 분쇄하고, 여과로 수집하고, 에테르로 세척, 진공하에서 건조시켜 (E)-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(4-모르폴리오부트-2-엔-1-일옥시)퀴나졸린 염산염(165 ㎎, 45 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6; CF3COOD) 3.1-3.15(m,2H); 3.35-3.45(m,2H); 3.75(t,2H); 3.9(d,2H); 4.0(d,2H); 4.03(s,3H); 4.95(d,2H); 6.05(td,1H); 6.3(td,1H); 7.45(s,1H); 7.47(d,1H); 7.62(t,1H); 7.7(d,1H); 8.25(s,1H); 8.88(s,1H)
MS-ESI:459[MH]+
원소분석치: C23H24N4O3ClF 1.4H2O 1.8HCl
실측치 : C 50.3 H 5.3 N 10.1
이론치 : C 50.2 H 5.2 N 10.2%
실시예 67
염화메틸렌(10 ㎖)내의 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(284 ㎎, 0.78 mmol)(실시예 48의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함), 트리페닐포스핀(613 ㎎, 2.34 mmol) 및 4-(2-히드록시에틸)-3-모르폴리논 (170 ㎎, 1.17 mmol)(EP580402A2)의 혼합물에 디에틸 아조디카르복실레이트(368 ㎕, 2.34 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 상온에서 2.5 시간 동안 교반하고, 불용물을 여과로 제거하였다. 여과액을 실리카 칼럼에 직접 붓고 염화메틸렌/에틸 아세테이트/메탄올(60/35/5)로 용출시켜 여과액을 정제하였다. 정제된 생성물을 에테르로 분쇄시키고, 여과로 수집하였다. 고형물을 수 방울의 메탄올을 포함하는 염화메틸렌에 용해시키고, 3.8 M의 에테레알 염화수소(0.5 ㎖)를 첨가하였다. 휘발물을 증발로 제거하고, 잔류물을 에테르로 분쇄하고, 여과로 수집, 진공하에서 건조시켜 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(3-옥소모르폴리노)에톡시)퀴나졸린 염산염(108 ㎎, 26 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6; CF3COOD) 3.56(t,2H); 3.8-3.9(m,4H); 4.06(s,3H); 4.06(s,2H); 4.4(t,2H); 7.35(s,1H); 7.5-7.6(m,2H); 7.8(d,1H); 8.13(s,1H); 8.87(s,1H)
MS-ESI:491[MH]+
원소분석치: C21H20N4O4BrF 0.3H2O 0.95HCl
실측치 : C 47.1 H 4.1 N 10.5
이론치 : C 47.5 H 4.1 N 10.5%
실시예 68
염화메틸렌(8 ㎖)내의 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(218 ㎎, 0.6 mmol)(실시예 48의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함), 트리페닐포스핀(95 ㎕, 0.84 mmol) 및 1-(2-히드록시에틸)-3-피롤리디논(95 ㎕, 0.84 mmol)의 혼합물에 디에틸 아조디카르복실레이트(283 ㎕, 1.8 mmol)을 질소하에 적가하였다. 혼합물을 상온에서 4 시간 동안 교반하고, 이를 실리카 칼럼에 직접 붓고 염화메틸렌/아세토니트릴/메탄올 (60/32.5/7.5)로 용출시켜 여과액을 정제하였다. 정제된 생성물을 에테르로 분쇄시키고, 여과로 수집하였다. 고형물을 염화메틸렌/메탄올(1/1)에 용해시키고, 2 M의 에테레알 염화수소(1 ㎖)를 첨가하였다. 휘발물을 증발로 제거하고, 잔류물을 에테르로 분쇄하고, 여과로 수집, 진공하에서 건조시켜 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에톡시)퀴나졸린 염산염(182 ㎎, 60 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6; CF3COOD) 1.9-2.0(m,2H); 2.24(t,2H); 3.53(t,2H); 3.7(t,2H); 4.01(s,3H); 4.34(t,2H); 7.36(s,1H); 7.5-7.6(m,2H); 7.75(d,1H); 8.16(s,1H); 8.87(s,1H)
MS-ESI:477[MH]+
원소분석치: C21H20N4O3BrF 0.8HCl
실측치 : C 50.2 H 4.3 N 10.9
이론치 : C 50.0 H 4.2 N 11.1%
실시예 69
염화메틸렌(7 ㎖)내의 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(182 ㎎, 0.5 mmol)(실시예 48의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함), 트리페닐포스핀(393 ㎎, 1.5 mmol) 및 2-(2-메톡시에톡시)에탄올(84 ㎕, 0.7 mmol)의 혼합물에 디에틸 아조디카르복실레이트(236 ㎕, 1.5 mmol)을 질소하에 적가하였다. 혼합물을 상온에서 4 시간 동안 상온에서 교반하고, 반응 혼합물을 실리카 칼럼에 직접 붓고 에틸 아세테이트/석유 에테르(9/1→10/0)로 용출시켜 정제하였다. 정제된 생성물을 에테르로 분쇄시키고, 여과로 수집하였다. 고형물을 염화메틸렌/메탄올에 용해시키고, 2 M의 에테레알 염화수소(1 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 증발로 농축시키고, 침전물을 여과로 수집, 에테르로 세척, 진공하에서 건조시켜 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)퀴나졸린 염산염(84 ㎎, 34 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6; CF3COOD) 3.26(s,3H); 3.47(m,2H); 3.64(m,2H); 3.85(m,2H); 4.02(s,3H); 4.35(m,2H); 7.35(s,1H); 7.5-7.7(m,2H); 7.82(d,1H); 8.12(s,1H); 8.87(s,1H)
MS-ESI:468[MH]+
원소분석치: C20H21N3O4BrF 0.65H2O 0.65HCl
실측치 : C 47.5 H 4.4 N 8.7
이론치 : C 47.9 H 4.6 N 8.3%
실시예 70
염화메틸렌(10 ㎖)내의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(383 ㎎, 1.2 mmol)(실시예 2의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함), 4-(3-히드록시프로필)-3,5-디옥소모르폴린(291 ㎎, 1.68 mmol) 및 트리페닐포스핀(944 ㎎, 3.6 mmol)의 혼합물에 디에틸 아조디카르복실레이트(567 ㎕, 3.6 mmol)을 질소하에 적가하였다. 혼합물을 상온에서 6 시간 동안 교반하고, 불용물을 여과로 제거하였다. 여과액을 실리카 칼럼에 직접 붓고, 염화메틸렌/아세토니트릴/메탄올(60/34/6→60/24/16→60/16/24)로 용출시켜 정제하였다. 반정제된 생성물을 염화메틸렌/아세토니트릴/메탄올(5/4/1)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 재정제하였다. 정제된 생성물을 염화메틸렌/메탄올에 용해시키고, 2 M의 에테레알 염화수소(1 ㎖)를 첨가하고, 휘발물을 증발로 제거하였다. 잔류물을 에테르로 분쇄하고, 여과로 수집, 에테르로 세척, 진공하에서 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-(3-(3,5-디옥소모르폴리노)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린 염산염(56 ㎎, 10 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6; CF3COOD) 2.0-2.1(m,2H); 3.35(t,2H); 3.98(s,2H); 4,01(s,3H); 4.24(t,2H); 7.33(s,1H); 7.45(d,1H); 7.62(t,1H); 7.68(d,1H); 8.13(s,1H); 8.87(s,1H)
MS-ESI:475[MH]+
원소분석치: C22H20N4O5ClF 1.4H2O 1HCl
실측치 : C 48.9 H 4.4
이론치 : C 49.2 H 4.5
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
3-아미노-1-프로판올(6 ㎖)내의 글리콜산 무수물 용액(2.32 g, 20 mmol)을 3 시간 동안 180℃에서 환류시켰다. 휘발물을 증발로 제거하고, 잔류물을 염화메틸렌/메탄올(8/2)로 용출시키는 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 4-(3-히드록시프로필)-3,5-디옥소모르폴린(3.46 g, 99 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (CDCl3) 2.75-2.8(m,2H); 3.1(br s,1H); 3.45-3.5(m,2H); 3.75(t,2H); 4.04(s,2H)
MS-(EI):174[MH]+
실시예 71
염화메틸렌(10 ㎖)내의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(319.5 ㎎, 1 mmol)(실시예 2의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함), 트리페닐포스핀(786 ㎎, 3 mmol) 및 4-(2-히드록시에틸)-3,5-디옥소모르폴린(223 ㎎, 1.4 mmol)의 혼합물에 디에틸 아조디카르복실레이트(472 ㎕, 3 mmol)을 질소하에 적가하였다. 혼합물을 상온에서 4.5 시간 동안 교반하고, 불용물을 여과로 제거하였다. 여과액으로부터 용매를 증발로 제거하고, 잔류물을 염화메틸렌/아세토니트릴/메탄올(85/12.5/2.5)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 생성물을 염화메틸렌에 용해시키고, 2 M의 에테레알 염화수소(1 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 에테르로 희석하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집, 에테르로 세척, 진공하에서 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-(2-(3,5-디옥소모르폴리노)에톡시)-6-메톡시퀴나졸린 염산염(97 ㎎, 20 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6; CF3COOD) 4.0(s,3H); 4.19(d,2H); 4.39(t,2H); 4.45(s,4H); 7.35(s,1H); 7.45(d,1H); 7.67(t,1H); 7.69(d,1H); 8.12(s,1H); 8.87(s,1H)
MS-ESI:461[MH]+
원소분석치: C21H18N4O5ClF 0.5H2O 0.9HCl
실측치 : C 49.9 H 3.9 N 11.1
이론치 : C 50.2 H 4.0 N 11.1%
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
피리딘(10 ㎖)내의 디글리콜산 무수물 용액(2.32 g, 20 mmol)에 에탄올아민(2.44 g, 40 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 5 분 동안 상온에서 교반한 후, 2 시간 동안 환류 가열시켰다. 휘발물을 증발로 제거하고, 잔류물을 180℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 염화메틸렌/메탄올(9/1)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 4-(2-히드록시에틸)-3,5-디옥소모르폴린 (400 ㎎, 12.5 %)를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.6(br s,1H); 3.8(t,2H); 4.05(t,2H); 4.4(s,4H)
MS-EI:160[MH]+
실시예 72
염화메틸렌(10 ㎖)내의 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(292 ㎎, 0.8 mmol)(실시예 48의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함), 트리페닐포스핀(629 ㎎, 2.4 mmol) 및 2-(2-모르폴리노에톡시)에탄올(196 ㎎, 1.12 mmol)(실시예 53의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함)의 혼합물에 디에틸 아조디카르복실레이트(378 ㎕, 2.4 mmol)을 질소하에 적가하였다. 혼합물을 상온에서 3.5 시간 동안 교반하고, 혼합물을 실리카 칼럼상에 직접 붓고 염화메틸렌/아세토니트릴/메탄올(6/3/1)로 용출시켜 정제하였다. 정제된 생성물을 염화메틸렌/메탄올에 용해시키고, 불용물을 여과로 제거하였다. 2 M의 에테레알 염화수소(1 ㎖)를 여과액에 첨가하고, 휘발물을 증발로 제거하였다. 잔류물을 에테르로 분쇄, 여과로 수집, 에테르로 세척, 진공하에서 건조시켜 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(2-모르폴리노에톡시)에톡시)퀴나졸린 염산염(232 ㎎, 49 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6; CF3COOD) 3.1-3.2(m,2H); 3.35-3.4(br s,2H); 3.45(d,2H); 3.75(t,2H); 3.9-4.0(m,6H); 4.02(s,3H); 4.4(br s,2H); 7.45(s,1H); 7.5-7.6(m,2H); 7.8(m,1H); 8.22(s,1H); 8.87(s,1H)
MS-ESI:523[MH]+
원소분석치: C23H26N4O4BrF 0.5H2O 1.8HCl
실측치 : C 46.3 H 4.9 N 9.2
이론치 : C 46.3 H 4.9 N 9.4%
실시예 73
염화메틸렌(4 ㎖)내의 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(170 ㎎, 0.46 mmol)(실시예 48의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함), 트리페닐포스핀(367 ㎎, 1.4 mmol) 및 3-(1,1-디옥소티오모르폴리노)-1-프로판올(135 ㎎, 0.7 mmol)의 혼합물에 디에틸 아조디카르복실레이트(220 ㎕, 1.4 mmol)을 질소하에 적가하였다. 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하고, 추가로 트리페닐포스핀(61 ㎎, 0.23 mmol), 3-(1,1-디옥소티오모르폴리노)-1-프로판올(30 ㎎, 0.23 mmol) 및 디에틸 아조디카르복실레이트(37 ㎕, 0.23 mmol)를 첨가한다. 혼합물을 1 시간 동안 상온에서 교반하고, 혼합물을 실리카 칼럼에 붓고, 염화메틸렌/메탄올(95/5)로 용출시켜 정제하였다. 정제된 생성물을 염화메틸렌/메탄올에 용해시키고, 2.2 M의 에테레알 염화수소(1 ㎖)를 첨가하고, 휘발물을 증발로 제거하였다. 잔류물을 에테르로 분쇄, 여과로 수집, 에테르로 세척, 진공하에서 건조시켜 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-7-(3-(1,1-디옥소티오모르폴리노)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린 염산염(138 ㎎, 47 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6; CF3COOD) 2.3-2.4(m,2H); 3.5(t,2H); 3.7-3.8(br s,4H); 3.85(brs,4H); 4.03(s,3H); 4.35(t,2H); 7.4(s,1H); 7.5-7.6(m,2H); 7.8(d,1H); 8.21(s,1H); 8.88(s,1H)
MS-ESI:539[MH]+
원소분석치: C22H24N4O4BrFS 1.1H2O 1.85HCl
실측치 : C 42.1 H 4.6 N 8.6
이론치 : C 42.2 H 4.5 N 8.9%
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
3-아미노-1-프로판올(650 ㎕, 8.4 mmol) 및 비닐 설폰(1 g, 8.4 mmol)의 혼합물을 110℃에서 45 분 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 염화메틸렌/메탄올(95/5)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(1,1-디옥소모르폴리노) -1-프로판올(800 ㎎, 90 %)를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.7-1.8(m,2H); 2.73(t,2H); 3.06(br s,8H); 3.25(s,1H); 3.78(t,2H)
MS-ESI:194[MH]+
실시예 74
아세토니트릴(15 ㎖)내의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-메틸아미노에톡시)퀴나졸린(94 ㎎, 0.25 mmol)(실시예 60의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함) 및 트리에틸아민(80 ㎕, 0.5 mmol)의 혼합물에 아세토니트릴(1 ㎖)내의 2-메톡시에틸설포닐 클로라이드(42 ㎎, 0.26 mmol)(J. Amer. Chem. Soc. 1992, 114, 1743-1749) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 10 분 동안 상온에서 교반하고, 휘발물을 증발로 제거하고, 잔류물을 염화메틸렌 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조(MgSO4), 증발로 용매를 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌/메탄올(97/3)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 생성물을 염화메틸렌(5 ㎖)에 용해시키고, 2.2 M의 에테레알 염화수소(2 ㎖)를 첨가하고, 휘발물을 증발로 제거하였다. 잔류물을 에테르로 분쇄하고, 여과로 수집, 에테르로 세척, 진공하에 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-(2-([N-메틸-N-(2-메톡시에틸설포닐)]아미노)에톡시)-6-메톡시퀴나졸린 염산염(86 ㎎, 64 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6; CF3COOD) 2.96(s,3H); 3.28(s,3H); 3.47(t,2H); 3.6-3.7(m,4H); 4.02(s,3H); 4.37(t,2H); 7.37(s,1H); 7.46(d,1H); 7.64(t,1H); 7.7(d,1H); 8.15(s,1H); 8.88(s,1H)
MS-ESI 499[MH]+
원소분석치: C21H24N4O5ClFS 1HCl
실측치 : C 47.2 H 4.9 N 10.2
이론치 : C 47.1 H 4.7 N 10.5%
실시예 75
실시예 74와 유사한 방법을 사용하여 아세토니트릴(17 ㎖)내의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-메틸아미노에톡시)퀴나졸린(102 ㎎, 0.27 mmol)(실시예 60의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함) 및 트리에틸아민 (0.1 ㎖, 0.72 mmol)의 혼합물을 3-모르폴리노프로필설포닐 클로라이드(75 ㎎, 0.28 mmol)(WO930181)로 처리하고, 정제 및 염산염 형성 반응으로 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-([N-메틸-N-(3-모르폴리노프로필설포닐)]아미노)에톡시)퀴나졸린 염산염(96 ㎎, 54 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6; CF3COOD) 2.1-2.2(m,2H); 3.0(s,3H); 3.05-3.15(m,2H); 3.2-3.3(m,2H); 3.3-3.4(m,2H); 3.45(d,2H); 3.65-3.8(m,4H); 3.95(d,2H); 4.03(s,3H); 4.39(t,2H); 7.42(s,1H); 7.45(d,1H); 7.65(t,1H); 7.7(d,1H); 8.2(s,1H); 8.9(s,1H)
MS-ESI 568[MH]+
실시예 76
염화메틸렌(10 ㎖)내의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(111 ㎎, 0.35 mmol)(실시예 2의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함), 트리페닐포스핀(312 ㎎, 1.19 mmol) 및 (S)-1-(3-히드록시프로필)-2-(N,N-디메틸카르바모일)피롤리딘(84 ㎎, 0.42 mmol)의 혼합물에 디에틸 아조디카르복실레이트(0.18㎖, 1.14 mmol)을 질소하에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 15 분 동안 교반하고, 혼합물을 상온으로 가온시키고, 22 시간 동안 교반하였다. 추가로 (S)-1-(3-히드록시프로필)-2-(N,N-디메틸카르바모일)피롤리딘 (10 ㎎, 0.05 mmol), 트리페닐포스핀(35 ㎎, 0.13 mmol) 및 디에틸 아조디카르복실레이트(20 ㎕, 0.13 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가의 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 및 염화메틸렌의 사이에 분배시키고, 2 M의 염산을 사용하여 수성 상의 pH를 2로 만든다. 수성 층을 분리하고, 탄산수소나트륨을 사용하여 pH를 9로 조절하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 이를 물 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4), 증발로 용매를 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌/메탄올 (85/15→75/25→60/40)로 용출시키는 실리카의 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 생성물을 염화메틸렌(5 ㎖) 및 메탄올(1 ㎖)에 용해시키고, 3.9 M의 에테레알 염화수소(0.5 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 에테르로 희석하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집, 에테르로 세척, 진공하에서 건조시켜 (S)-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-(3-(2-(N,N-디메틸카르바모일)피롤리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린 염산염(86 ㎎, 32 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6; CF3COOD) 1.8-1.95(m,2H); 2.1-2.3(m,4H); 2.92(s,3H); 3.0(s,3H); 3.2-3.45(m,3H); 3.75-3.85(m,1H); 4.0(s,3H); 4.32(t,2H); 4.75(t,1H); 7.4(s,1H); 7.45(d,1H); 7.65(t,1H); 7.7(d,1H); 8.25(s,1H); 8.9(s,1H)
MS-ESI 502[MH]+
원소분석치 : C25H29N5O3ClF 1H2O 2HCl
실측치 : C 50.2 H 5.5 N 11.6
이론치 : C 50.6 H 5.6 N 11.8%
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
아세토니트릴(6 ㎖)내의 (S)-2-(N,N-디메틸카르바모일)피롤리딘(426 ㎎, 3 mmol)(Chem. Pharm. Bull. 1973, 21, 2112-2116), 3-브로모-1-프로판올(0.41 ㎖, 4.5 mmol) 및 탄산칼륨(829 ㎎, 6 mmol)의 혼합물을 8 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 염화메틸렌 및 물의 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척, 건조(MgSO4), 증발로 용매를 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌/메탄올(90/10→60/40의 구배)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 (S)-1-(3-히드록시프로필)-2-(N,N-디메틸카르바모일)피롤리딘(290 ㎎, 48 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (CDCl3; CD3COOD) 1.8-2.1(m,4H); 2.2-2.3(m,1H); 2.6-2.7(m,1H); 3.0(s,3H); 3.10(s,3H); 3.4-3.6(m,3H); 3.75-3.85(m,3H); 5.05(m,1H)
MS-ESI 223[MNa]+
실시예 77
이하는 사람에 있어서의 치료 또는 예방 용도를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(이하 화합물 X로 칭함)을 포함하는 약학적 투여 제형의 대표적인 예를 예시한다.
(a) 정제 I ㎎/정제
화합물 X 100
락토스(유럽 약전) 182.75
크로스카르멜로스 나트륨 12.0
옥수수 전분 페이스트(5 % w/v 페이스트) 2.25
마그네슘 스테아레이트 3.0
(b) 정제 II ㎎/정제
화합물 X 50
락토스(유럽 약전) 223.75
크로스카르멜로스 나트륨 6.0
옥수수 전분 페이스트 15.0
폴리비닐피롤리돈(5 % w/v 페이스트) 2.25
마그네슘 스테아레이트 3.0
(c) 정제 III ㎎/정제
화합물 X 1.0
락토스(유럽 약전) 93.25
크로스카르멜로스 나트륨 4.0
옥수수 전분 페이스트(5 % w/v 페이스트) 0.75
마그네슘 스테아레이트 1.0
(d) 캡슐 ㎎/캡슐
화합물 X 10
락토스(유럽 약전) 488.5
마그네슘 스테아레이트 1.5
(e) 주사액 I (50 ㎎/㎖)
화합물 X 5.0 % w/v
1 N의 수산화나트륨 용액 15.0 % w/v
0.1 N의 염산
(pH 7.6 조절용)
폴리에틸렌 글리콜 400 4.5 % w/v
100 %로 만들기 위한 주사수
(f) 주사액 II (10 ㎎/㎖)
화합물 X 1.0 % w/v
인산나트륨(영국 약전) 3.6 % w/v
0.1 N의 수산화나트륨 용액 15.0 % w/v
100 %로 만들기 위한 주사수
(g) 주사액 III (50 ㎎/㎖)
화합물 X 0.1 % w/v
인산나트륨(영국 약전) 2.26 % w/v
시트르산 0.38 % w/v
폴리에틸렌 글리콜 400 3.5 % w/v
100 %로 만들기 위한 주사수
주) 전술한 제제는 약학 분야에 알려진 통상의 절차에 의해 얻을 수 있다. 정제 (a)∼(c)는 예를 들면 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 코팅을 제공하는 통상의 방법에 의해 장용 코팅될 수 있다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 및 이의 염.
    화학식 I
    상기 식에서,
    m은 1 또는 2의 정수이며,
    R1은 수소, 히드록시, 할로게노, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오 또는 -NR5R6(이때, R5및 R6은 서로 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소 또는 C1-C3알킬임)이고,
    R2는 수소, 히드록시, 할로게노, 메톡시, 아미노 또는 니트로이며,
    R3는 히드록시, 할로게노, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알카노일옥시, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노 또는 니트로이고,
    X1은 -O-, -CH2-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR7CO-, -CONR8-, -SO2NR9-, -NR10SO2- 또는 -NR11-(이때, R7, R8, R9, R10및 R11은 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시C2-C3알킬임)이며,
    R4는 하기 1)∼13)의 기 중에서 하나로부터 선택된 것이다.
    1) C1-C5알킬R12[이때, R12는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 이종 원자를 포함하는 5 원 또는 6 원의 포화 헤테로시클릭기로서, 탄소 원자를 통한 C1-C5알킬에 연결되어 있고, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C4알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4알콕시, 카르바모일, C1-C4알킬카르바모일, N,N-디(C1-C4알킬)카르바모일, C1-C4알카노일 및 C1-C4알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있음] 또는 C1-C5알킬R13[이때, R13은 피롤리딘-1-일, 이미다졸리딘-1-일 및 티오모르폴리노로부터 선택된 기로서 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C4알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4알콕시, 카르바모일, C1-C4알킬카르바모일, N,N-디(C1-C4알킬)카르바모일, C1-C4알카노일 및 C1-C4알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있음],
    2) C2-C5알케닐R14[이때, R14는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 이종 원자를 포함하는 5 원 또는 6 원의 포화 헤테로시클릭기로서, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C4알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4알콕시, 카르바모일, C1-C4알킬카르바모일, N,N-디(C1-C4알킬)카르바모일, C1-C4알카노일 및 C1-C4알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있음],
    3) C2-C5알키닐R15[이때, R15는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 이종 원자를 포함하는 5 원 또는 6 원의 포화 헤테로시클릭기로서, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C4알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4알콕시, 카르바모일, C1-C4알킬카르바모일, N,N-디(C1-C4알킬)카르바모일, C1-C4알카노일 및 C1-C4알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있음],
    4) C1-C5알킬 X2C1-C5알킬 X3R16[이때, X2및 X3는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR17CO-, -CONR18-, -SO2NR19-, -NR20SO2- 또는 -NR21-(이때, R17, R18, R19, R20및 R21은 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시C2-C3알킬임)이고, R16은 수소 또는 C1-C3알킬이며, 단 R4가 C1-C5알킬 X2C1-C5알킬 X3R16인 경우 X1은 -CH2-가 될 수 없음],
    5) C1-C5알킬 X4COR22[이때, X4는 -O- 또는 -NR23-(이때, R23은 수소, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시C2-C3알킬임)이고, R22는 -NR24R25또는 -OR26(이때, R24, R25및 R26은 서로 동일하거나 또는 상이하며, 수소, C1-C4알킬 또는 C1-C3알콕시 C2-C3알킬임)임],
    6) C1-C5알킬X5R27[이때, X5는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OCO-, -NR28CO-, -CONR29-, -SO2NR30-, -NR31SO2- 또는 -NR32-(이때, R28, R29, R30, R31및 R32는 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시C2-C3알킬임)이고, X5는 카르보닐이며, R27은 시클로펜틸, 시클로헥실 또는, O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함하는 5 원 또는 6 원 포화 헤테로시클릭기이고, 이때, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 헤테로시클릭기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C4알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4알콕시, 카르바모일, C1-C4알킬카르바모일, N,N-디(C1-C4알킬)카르바모일, C1-C4알카노일 및 C1-C4알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있거나 또는 R27은 C1-C3알킬이지만, R27이 C1-C3알킬인 경우, X5는 -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR30- 또는 -NR31SO2-이며, X1은 -CH2-가 아님],
    7) C1-C3알콕시C2-C4알킬[단, X1은 -S-, -SO- 또는 -SO2-임],
    8) C1-C3알콕시C2-C4알킬 또는 C1-C4알킬[단, X1은 -O-임],
    9) C1-C5알킬X6C1-C5알킬R33[이때, X6은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR34CO-, -CONR35-, -SO2NR36-, -NR37SO2- 또는 -NR38-(이때, R34, R35, R36, R37및 R38은 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시C2-C3알킬임)이고, R33은 시클로펜틸, 시클로헥실 또는, O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 이종 원자를 포함하는 5 원 또는 6 원의 포화 헤테로시클릭기이며, 이때, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 헤테로시클릭기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C4알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4알콕시, 카르바모일, C1-C4알킬카르바모일, N,N-디(C1-C4알킬)카르바모일, C1-C4알카노일 및 C1-C4알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있음],
    10) R39[이때, R39는 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일 및 피페리딘-4-일로부터 선택된 기로서 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C4알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4알콕시, 카르바모일, C1-C4알킬카르바모일, N,N-디(C1-C4알킬)카르바모일, C1-C4알카노일 및 C1-C4알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있음],
    11) C1-C5알킬R40[이때, R40은 피페라진-1-일로서, C1-C4알카노일, C1-C4알콕시카르보닐, C1-C4히드록시알킬 및 -CONR41R42(이때, R41및 R42는 각각 수소 또는 C1-C4알킬임)로부터 선택된 1 개 이상의 치환체를 포함함],
    12) C1-C5알킬R43[이때, R43은 모르폴리노로서, 옥소, C1-C4알킬, C1-C4히드록시알킬, 카르바모일, C1-C4알킬카르바모일, N,N-디(C1-C4알킬)카르바모일, C1-C4알카노일 및 C1-C4알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있지만, R4가 C1-C5알킬R43인 경우, X1은 -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR9- 또는 -NR10SO2-임],
    13) C1-C5알킬R44[이때, R44는 모르폴리노로서, 옥소, C1-C4알킬, C1-C4히드록시알킬, 카르바모일, C1-C4알킬카르바모일, N,N-디(C1-C4알킬)카르바모일, C1-C4알카노일 및 C1-C4알콕시카르보닐로부터 선택된 1 개 이상 및 임의로 2 개의 치환체를 포함할 수 있지만, R4가 8)로부터 선택되는 경우, R1및/또는 R2는 니트로이거나 또는 1 이상의 R3는 C1-C3알카노일옥시임].
  2. 제1항에 있어서, R1은 수소, 히드록시, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시인 것인 퀴나졸린 유도체 및 이의 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 수소인 것인 퀴나졸린 유도체 및 이의 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, (R3)m을 갖는 페닐기는 하기 화학식 II의 것인 퀴나졸린 유도체 및 이의 염.
    화학식 II
    상기 식에서, Ra는 수소, 메틸, 플루오로 또는 클로로이며,
    Rb는 수소, 메틸, 메톡시, 브로모, 플루오로 또는 클로로이고,
    Rc는 수소 또는 히드록시이며,
    Rd는 수소, 플루오로 또는 클로로이다.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, X1은 -O-, -S-, -NR7CO-, -NR10SO2- 또는 -NR11-이며, 이때, R7, R10및 R11은 각각 수소, C1-C2알킬 또는 C1-C2알콕시에틸인 것인 퀴나졸린 유도체 및 이의 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    R4는 하기 1)∼11)의 기 중에서 하나로부터 선택된 것인 퀴나졸린 유도체 및 이의 염.
    1) C1-C4알킬R12[이때, R12는 1,3-디옥솔란-2-일, 1,3-디옥산-2-일, 1,3-디티올란-2-일, 1,3-디티안-2-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 모르폴린-2-일, 모르폴린-3-일 및 피페라진-2-일로부터 선택된 기로서, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C3알킬, C1-C3히드록시알킬, C1-C3알콕시, 카르바모일, C1-C3알킬카르바모일, N,N-디(C1-C3알킬)카르바모일, C2-C3알카노일 및 C1-C3알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있음] 또는 C2-C4알킬R45[이때, R45는 이미다졸리딘-1-일, 피롤리딘-1-일 및 티오모르폴리노로부터 선택된 기로서 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C3알킬, C1-C3히드록시알킬, C1-C3알콕시, 카르바모일, C1-C3알킬카르바모일, N,N-디(C1-C3알킬)카르바모일, C2-C3알카노일 및 C1-C3알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있음],
    2) 1-R46프로프-1-엔-3-일, 1-R46부트-2-엔-4-일, 1-R46부트-1-엔-3-일, 1-R46펜트-2-엔-4-일 또는 2-R46펜트-3-엔-5-일[이때, R46은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 이종 원자를 포함하는 5 원 또는 6 원의 포화 헤테로시클릭기로서, 탄소 원자를 통해 알케닐기에 결합되며, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C3알킬, C1-C3히드록시알킬, C1-C3알콕시, 카르바모일, C1-C3알킬카르바모일, N,N-디(C1-C3알킬)카르바모일, C2-C3알카노일 및 C1-C3알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있음] 또는 1-R47부트-2-엔-4-일, 1-R47펜트-2-엔-4-일 또는 2-R47펜트-3-엔-5-일[이때, R47은 하나는 N이고, 다른 하나는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 이종 원자를 포함하는 5 원 또는 6 원의 포화 헤테로시클릭기로서, 질소 원자를 통해 알케닐기에 결합되며, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C3알킬, C1-C3히드록시알킬, C1-C3알콕시, 카르바모일, C1-C3알킬카르바모일, N,N-디(C1-C3알킬)카르바모일, C2-C3알카노일 및 C1-C3알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있음],
    3) 1-R48프로프-1-인-3-일, 1-R48부트-2-인-4-일, 1-R48부트-1-인-3-일, 1-R48펜트-2-인-4-일 또는 2-R48펜트-3-인-5-일[이때, R48은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 이종 원자를 포함하는 5 원 또는 6 원의 포화 헤테로시클릭기로서, 탄소 원자를 통해 알키닐기에 결합되며, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C3알킬, C1-C3히드록시알킬, C1-C3알콕시, 카르바모일, C1-C3알킬카르바모일, N,N-디(C1-C3알킬)카르바모일, C2-C3알카노일 및 C1-C3알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있음] 또는 1-R49부트-2-인-4-일, 1-R49펜트-2-인-4-일 또는 2-R49펜트-3-인-5-일[이때, R49는 하나는 N이고, 다른 하나는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 이종 원자를 포함하는 5 원 또는 6 원의 포화 헤테로시클릭기로서, 질소 원자를 통해 알키닐기에 결합되며, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C3알킬, C1-C3히드록시알킬, C1-C3알콕시, 카르바모일, C1-C3알킬카르바모일, N,N-디(C1-C3알킬)카르바모일, C2-C3알카노일 및 C1-C3알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있음],
    4) C2-C3알킬 X2C1-C3알킬 X3R16[이때, X2및 X3는 제1항에서 정의된 바와 같고, R16은 수소 또는 C1-C3알킬이며, 단 R4가 C2-C3알킬 X2C1-C3알킬 X3R16인 경우, X1은 -CH2-가 될 수 없음],
    5) C2-C3알킬 X4COR22[이때, X4는 제1항에서 정의된 바와 같으며, R22는 -NR24R25또는 -OR26(이때, R24, R25및 R26은 서로 동일하거나 또는 상이하며, 수소, C1-C4알킬 또는 C1-C2알콕시에틸임)임],
    6) C2-C3알킬X5R27[이때, X5는 제1항에서 정의된 바와 같으며, R27은 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤리디닐 및 피페리디닐로부터 선택된 기이고, 이 기는 탄소 원자를 통해 X5에 결합되며, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C2알킬, C1-C2히드록시알킬, C1-C2알콕시, 카르바모일, C1-C2알킬카르바모일, N,N-디(C1-C2알킬)카르바모일, 아세틸 및 C1-C2알콕시카르보닐로부터 선택된 1 개의 치환체를 포함할 수 있거나 또는 R27은 C1-C3알킬이지만, R27이 C1-C3알킬인 경우, X5는 -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR30- 또는 -NR31SO2-이며, X1은 -CH2-가 아님],
    7) C1-C2알콕시C2-C3알킬[단, X1은 -S-, -SO- 또는 -SO2-임],
    8) C2-C3알킬X6C2-C3알킬R33[단, X6은 제1항에서 정의된 바와 같으며, R33은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 이종 원자를 포함하는 5 원 또는 6 원의 포화 헤테로시클릭기로서, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C3알킬, C1-C3히드록시알킬, C1-C3알콕시, 카르바모일, C1-C3알킬카르바모일, N,N-디(C1-C3알킬)카르바모일, C2-C3알카노일 및 C1-C3알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있음],
    9) C2-C3알킬R40[이때, R40은 피페라진-1으로서, 아세틸, C1-C2알콕시카르보닐, C1-C2히드록시알킬 및 -CONR41R42(이때, R41및 R42는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C2알킬임)로부터 선택된 1 개 이상의 치환체를 포함함],
    10) C2-C3알킬R43[이때, R43은 모르폴리노로서, 옥소, C1-C2알킬, C1-C2히드록시알킬, 카르바모일, C1-C2알킬카르바모일, N,N-디(C1-C2알킬)카르바모일, 아세틸 및 C1-C2알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있지만, R4가 C2-C3알킬R43인 경우, X1은 -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR9- 또는 -NR10SO2-임],
    11) C2-C3알킬R44[이때, R44는 모르폴리노로서, 옥소, C1-C2알킬, C1-C2히드록시알킬, 카르바모일, C1-C2알킬카르바모일, N,N-디(C1-C2알킬)카르바모일, 아세틸 및 C1-C2알콕시카르보닐로부터 선택된 1 개 이상 및 임의로 2 개의 치환체를 포함할 수 있음].
  7. 제6항에 있어서,
    R4는 하기 1)∼9)의 기 중에서 하나로부터 선택된 것인 퀴나졸린 유도체 및 이의 염.
    1) C1-C3알킬R12[이때, R12는 1,3-디옥솔란-2-일, 1,3-디옥산-2-일, 1,3-디티올란-2-일, 1,3-디티안-2-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 모르폴린-2-일, 모르폴린-3-일 및 피페라진-2-일로부터 선택된 기로서, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C2알킬, C1-C2히드록시알킬, C1-C2알콕시, 카르바모일, C1-C2알킬카르바모일, N,N-디(C1-C2알킬)카르바모일, 아세틸 및 C1-C2알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있음] 또는 C2-C3알킬R45[이때, R45는 이미다졸리딘-1-일, 피롤리딘-1-일 및 티오모르폴리노로부터 선택된 기로서 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C2알킬, C1-C2히드록시알킬, C1-C2알콕시, 카르바모일, C1-C2알킬카르바모일, N, N-디(C1-C2알킬)카르바모일, 아세틸 및 C1-C2알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있음],
    2) 1-R50부트-2-엔-4-일[이때, R50은 이미다졸리딘-1-일, 1,3-디옥솔란-2-일, 1,3-디옥산-2-일, 1,3-디티올란-2-일, 1,3-디티안-2-일, 피페리딘-4-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-3-일, 피페라진-1-일, 모르폴리노, 티오모르폴리노 및 피페리디노로부터 선택된 기로서, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C2알킬, C1-C2히드록시알킬, C1-C2알콕시, 카르바모일, C1-C2알킬카르바모일, N, N-디(C1-C2알킬)카르바모일, 아세틸 및 C1-C2알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있음],
    3) 1-R51부트-2-인-4-일[이때, R51은 이미다졸리딘-1-일, 1,3-디옥솔란-2-일, 1,3-디옥산-2-일, 1,3-디티올란-2-일, 1,3-디티안-2-일, 피페리딘-4-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-3-일, 피페라진-1-일, 모르폴리노, 티오모르폴리노 및 피페리디노로부터 선택된 기로서, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C2알킬, C1-C2히드록시알킬, C1-C2알콕시, 카르바모일, C1-C2알킬카르바모일, N, N-디(C1-C2알킬)카르바모일, 아세틸 및 C1-C2알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있음],
    4) C2-C3알킬 X2C1-C3알킬 X3R16[이때, X2및 X3는 제1항에서 정의된 바와 같고, R16은 수소 또는 C1-C3알킬이며, 단 R4가 C2-C3알킬 X2C1-C3알킬 X3R16인 경우 X1은 -CH2-가 될 수 없음],
    5) C1-C2알콕시C2-C3알킬[단, X1은 -S-, -SO- 또는 -SO2-임],
    6) 2-(3,3-디메틸우레이도)에틸, 3-(3,3-디메틸우레이도)프로필, 2-(3-메틸우레이도)에틸, 3-(3-메틸우레이도)프로필, 2-우레이도에틸, 3-우레이도프로필, 2-(N,N-디메틸카르바모일옥시)에틸, 3-(N,N-디메틸카르바모일옥시)프로필, 2-( N,N-디메틸카르바모일옥시)에틸, 3-(N-메틸카르바모일옥시)프로필, 2-(카르바모일옥시)에틸, 3-(카르바모일옥시)프로필, 2-(1,3,3-트리메틸우레이도)에틸, 3-(1,3,3-트리메틸우레이도)프로필, 2-(이소프로폭시카르보닐아미노)에틸, 3-(이소프로폭시카르보닐아미노)프로필, 2-(이소부톡시카르보닐아미노)에틸, 3-(이소부톡시카르보닐아미노)프로필, 2-(t-부톡시카르보닐아미노)에틸 또는 3-(t-부톡시카르보닐아미노)프로필,
    7) C2-C3알킬X5R27[이때, R27은 C1-C2알킬이고, X5은 -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR30- 또는 -NR31SO2-이며, 단 X1은 -CH2-가 아님],
    8) C2-C3알킬X6C2-C3알킬R33[이때, X6은 제1항에서 정의된 바와 같으며, R33은 2-옥소피롤리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 피페라진-1-일 및 4-메틸피페라진-1-일로부터 선택된 기임],
    9) C2-C3알킬R43[이때, R43은 모르폴리노로서, 옥소, C1-C2알킬, C1-C2히드록시알킬, 카르바모일, C1-C2알킬카르바모일, N,N-디(C1-C2알킬)카르바모일, 아세틸 및 C1-C2알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있지만, R4가 C2-C3알킬R43인 경우, X1은 -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR9- 또는 -NR10SO2-임].
  8. 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 염.
    화학식 Ia
    상기 식에서, R1a는 수소 또는 메톡시이고,
    R2a는 수소이며,
    (R3a)ma를 갖는 페닐기는 4-클로로-2-플루오로페닐기 또는 4-브로모-2-플루오로페닐기이고,
    X1a는 -O-, -S-, -NR5aCO- 또는 -NR6aSO2-(이때, R5a및 R6a각각은 독립적으로 수소 또는 C1-C2알킬임)이며,
    R4a는 하기 1) 내지 11)의 기 중의 하나로부터 선택되고,
    1) C1-C4알킬R7a[이때, R7a는 1,3-디옥솔란-2-일, 1,3-디옥산-2-일, 1,3-디티올란-2-일, 1,3-디티안-2-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 모르폴린-2-일, 모르폴린-3-일 및 피페라진-2-일로부터 선택된 기로서, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C3알킬, C1-C3히드록시알킬, C1-C3알콕시, 카르바모일, C1-C3알킬카르바모일, N,N-디(C1-C3알킬)카르바모일, C2-C3알카노일 및 C1-C3알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있음] 또는 C2-C4알킬R8a[이때, R8a는 이미다졸리딘-1-일, 피롤리딘-1-일 및 티오모르폴리노로부터 선택된 기로서 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C3알킬, C1-C3히드록시알킬, C1-C3알콕시, 카르바모일, C1-C3알킬카르바모일, N,N-디(C1-C3알킬)카르바모일, C2-C3알카노일 및 C1-C3알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있음],
    2) 1-R9a프로프-1-엔-3-일, 1-R9a부트-2-엔-4-일, 1-R9a부트-1-엔-3-일, 1-R9a펜트-2-엔-4-일 또는 2-R9a펜트-3-엔-5-일[이때, R9a은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 이종 원자를 포함하는 5 원 또는 6 원의 포화 헤테로시클릭기로서, 탄소 원자를 통해 알케닐기에 결합되며, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C3알킬, C1-C3히드록시알킬, C1-C3알콕시, 카르바모일, C1-C3알킬카르바모일, N,N-디(C1-C3알킬)카르바모일, C2-C3알카노일 및 C1-C3알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있음] 또는 1-R10a부트-2-엔-4-일, 1-R10a펜트-2-엔-4-일 또는 2-R10a펜트-3-엔-5-일[이때, R10a는 하나는 N이며, 다른 하나는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 이종 원자를 포함하는 5 원 또는 6 원의 포화 헤테로시클릭기로서, 질소 원자를 통해 알케닐기에 결합되며, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C3알킬, C1-C3히드록시알킬, C1-C3알콕시, 카르바모일, C1-C3알킬카르바모일, N,N-디(C1-C3알킬)카르바모일, C2-C3알카노일 및 C1-C3알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있음],
    3) 1-R11a프로프-1-인-3-일, 1-R11a부트-2-인-4-일, 1-R11a부트-1-인-3-일, 1-R11a펜트-2-인-4-일 또는 2-R11a펜트-3-인-5-일[이때, R11a는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 이종 원자를 포함하는 5 원 또는 6 원의 포화 헤테로시클릭기로서, 탄소 원자를 통해 알키닐기에 결합되며, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C3알킬, C1-C3히드록시알킬, C1-C3알콕시, 카르바모일, C1-C3알킬카르바모일, N,N-디(C1-C3알킬)카르바모일, C2-C3알카노일 및 C1-C3알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있음] 또는 1-R12a부트-2-인-4-일, 1-R12a펜트-2-인-4-일 또는 2-R12a펜트-3-인-5-일[이때, R12a는 하나는 N이며, 다른 하나는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 이종 원자를 포함하는 5 원 또는 6 원의 포화 헤테로시클릭기로서, 질소 원자를 통해 알키닐기에 결합되며, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C3알킬, C1-C3히드록시알킬, C1-C3알콕시, 카르바모일, C1-C3알킬카르바모일, N,N-디(C1-C3알킬)카르바모일, C2-C3알카노일 및 C1-C3알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있음],
    4) C2-C3알킬 X2aC1-C3알킬 X3aR13a[이때, X2a및 X3a는 서로 동일하거나 또는 상이하고, 각각은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR14aCO- 또는 -NR15a-(이때, R14a및 R14b는 각각 서로 독립적으로 수소, C1-C2알킬 또는 C1-C2알콕시에틸임)이며, R13a는 수소 또는 C1-C3알킬임],
    5) C2-C3알킬 X4aCOR16a[이때, X4a는 -O- 또는 -NR17a-(이때, R17a는 수소, C1-C3알킬 또는 C1-C2알콕시에틸임)이고, R16a는 -NR18aR19a또는 -OR20a(이때, R18a, R19a및 R20a는 서로 동일하거나 또는 상이하며, 수소, C1-C4알킬 또는 C1-C2알콕시에틸임)임],
    6) C2-C3알킬X5aR21a[이때, X5a는 카르보닐, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR22aCO-, -NR23aSO2- 또는 -NR24a-(이때, R22a, R23a및 R24a각각은 수소, C1-C2알킬 또는 C1-C2알콕시에틸임)이고, R21a는 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤리디닐 및 피페리디닐로 선택된 기이고, 이 기는 탄소 원자를 통해 X5a에 결합되며, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C2알킬, C1-C2히드록시알킬, C1-C2알콕시, 카르바모일, C1-C2알킬카르바모일, N,N-디(C1-C2알킬)카르바모일, 아세틸 및 C1-C2알콕시카르보닐로부터 선택된 1 개의 치환체를 포함할 수 있거나 또는 R21a는 C1-C3알킬이지만, R21a가 C1-C3알킬인 경우, X5a는 -S-, -SO-, -SO2- 또는 -NR23aSO2-임],
    7) C1-C2알콕시C2-C3알킬[단, X1a는 -S-임],
    8) C2-C3알킬X6aC2-C3알킬R25a[이때, X6a는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR26aCO-, -NR27aSO2- 또는 -NR28a-(이때, R26a, R27a및 R28a각각은 수소, C1-C2알킬 또는 C1-C2알콕시에틸임)이고, R25a는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 이종 원자를 포함하는 5 원 또는 6 원 포화 헤테로시클릭기로서, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C3알킬, C1-C3히드록시알킬, C1-C3알콕시, 카르바모일, C1-C3알킬카르바모일, N,N-디(C1-C3알킬)카르바모일, C2-C3알카노일 및 C1-C3알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있음],
    9) C2-C3알킬R29a[이때, R29a는 피페라진-1-일로서, 아세틸, C1-C2알콕시카르보닐, C1-C2히드록시알킬 및 -CONR30aR31a(이때, R30a및 R31a는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C2알킬임)로부터 선택된 1 개 이상의 치환체를 포함함],
    10) C2-C3알킬R32a[이때, R32a는 모르폴리노로서, 옥소, C1-C2알킬, C1-C2히드록시알킬, 카르바모일, C1-C2알킬카르바모일, N,N-디(C1-C2알킬)카르바모일, 아세틸 및 C1-C2알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있지만, R4a가 C2-C3알킬R32a인 경우, X1a는 -S- 또는 -NR6aSO2-(이때, R6a는 전술한 바와 같음)임],
    11) C2-C3알킬R33a[이때, R33a는 모르폴리노로서, 옥소, C1-C2알킬, C1-C2히드록시알킬, 카르바모일, C1-C2알킬카르바모일, N,N-디(C1-C2알킬)카르바모일, 아세틸 및 C1-C2알콕시카르보닐로부터 선택된 1 개 이상 및 임의로 2 개의 치환체를 포함할 수 있음].
  9. 제1항에 있어서,
    4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-(1,3-디옥솔란-2-일메톡시)-6-메톡시퀴나졸린,
    4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(4-모르폴리노부트-2-인-1일옥시)퀴나졸린,
    (E)-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(4-모르폴리노부트-2-엔-1일옥시)퀴나졸린,
    4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-(3-(2,6-디메틸모르폴리노)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린,
    4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-([N-메틸-N-메틸설포닐]아미노)프로폭시)퀴나졸린,
    7-(2-[N-t-부톡시카르보닐아미노]에톡시)-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린,
    4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-([N-메틸-N-메틸설포닐]아미노)프로폭시)퀴나졸린,
    4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)에톡시)퀴나졸린,
    4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(3-옥소모르폴리노)에톡시)퀴나졸린,
    4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(3-옥소모르폴리노)에톡시)퀴나졸린,
    4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-티오모르폴리노에톡시)퀴나졸린,
    (S)-4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-7-(3-(2-카르바모일피롤리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린,
    4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린,
    4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에톡시)퀴나졸린,
    (S)-7-(3-(2-카르바모일피롤리딘-1-일)프로폭시-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린,
    4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(2-모르폴리노에톡시)에톡시)퀴나졸린 및
    4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린으로부터 선택된 퀴나졸린 유도체 및 이의 염.
  10. 제1항에 있어서,
    4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-2-(2-메톡시에톡시)에톡시퀴나졸린,
    4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-3-일)메톡시퀴나졸린,
    4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-7-(3-(1,1-디옥소티오모르폴리노)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린,
    4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시퀴나졸린,
    4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(2-피롤리딘-1-일에톡시)에톡시)퀴나졸린,
    4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(2-[4-메틸피페라진-1-일]에톡시)에톡시)퀴나졸린,
    4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로필티오)퀴나졸린,
    4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-([N-메틸-N-메톡시아세틸]아미노)에톡시)퀴나졸린 및
    4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에톡시)퀴나졸린으로부터 선택된 퀴나졸린 유도체 및 이의 염.
  11. 제1항에 있어서,
    (E)-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(4-(피롤리딘-1-일)부트-2-엔-1-일옥시)퀴나졸린,
    4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-(메틸설포닐)프로폭시)퀴나졸린,
    (S)-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-3-일)메톡시퀴나졸린 및
    (R)-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-3-일)메톡시퀴나졸린으로부터 선택된 퀴나졸린 유도체 및 이의 염.
  12. 제1항에 있어서, 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-(메틸설포닐)프로폭시)퀴나졸린으로부터 선택된 퀴나졸린 유도체 및 이의 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 염 형태인 퀴나졸린 유도체 및 이의 염.
  14. (a) 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물 및 이의 염을 얻고,
    (b) 하기 화학식 IIa의 기가 1 개 이상의 히드록시기를 갖는 페닐기를 나타내는 화학식 I의 화합물 및 이의 염을 제조하기 위해, 하기 화학식 V의 화합물을 탈보호시키며,
    (c) 치환체 X1이 -O-, -S-, -NR11-, -SO2-, -CONR8- 또는 -SO2NR9-인 화학식 I의 화합물 및 이의 염을 제조하기 위해, 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시키고,
    (d) 하기 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시키며,
    (e) R4가 C1-C5알킬R53{이때, R53은 1) X7R27[이때, X7은 -O-, -S-, -SO2-, -NR54CO-, -NR55SO2- 또는 -NR56-(이때, R54, R55및 R56은 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시C2-C3알킬임)이고, R27은 제1항에서 정의된 바와 같음], 2) X8C1-C5알킬X3R16[이때, X8은 -O-, -S-, -SO2-, -NR57CO-, -NR58SO2- 또는 -NR59-(이때, R57, R58및 R59는 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시C2-C3알킬임)이며, X3및 R16은 제1항에서 정의된 바와 같음], 3) X9C1-C5알킬R33[단, X9은 -O-, -S-, -SO2-, -NR60CO-, -NR61SO2- 또는 -NR62-(이때, R60, R61및 R62는 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시C2-C3알킬임)이고, R33은 제1항에서 정의된 바와 같음]의 3 가지 기 중 하나로부터 선택됨}인 화학식 I의 화합물 및 이의 염을 제조하기 위해, 하기 화학식 X의 화합물을 하기 화학식 XI의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 얻고,
    R4가 C2-C5알킬R45[이때, R45는 이미다졸리딘-1-일, 피롤리딘-1-일 및 티오모르폴리노로부터 선택된 기로서, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C4알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4알콕시, 카르바모일, C1-C4알킬카르바모일, N,N-디(C1-C4알킬)카르바모일, C1-C4알카노일 및 C1-C4알콕시카르바모일로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체를 포함할 수 있음]인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, 하기 화학식 X(이때, R63은 C2-C5알킬임)의 화합물을 하기 화학식 XIa의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 얻으며,
    (f) 치환체 R1이 -NR5R6이며 R5및 R6중 하나 또는 둘다는 C1-C3알킬인 화학식 I의 화합물 및 이의 염을 제조하기 위해, 치환체 R1이 아미노기인 화학식 I의 화합물을 알킬화제와 반응시키고,
    (g) 1 개 이상의 치환체 R1, R2또는 R3가 아미노기인 화학식 I의 화합물 및 이의 염을 제조하기 위해, 퀴나졸린 및/또는 아닐린 고리의 상응하는 위치에서의 치환체(들)가 니트로기(들)인 화학식 I의 상응하는 화합물을 환원시키며,
    화학식 I의 퀴나졸린 유도체의 약학적으로 허용가능한 염이 필요할 경우, 얻은 화합물을 산 또는 염기와 반응시켜 목적하는 약학적으로 허용가능한 염을 얻는 것을 포함하는 제1항에서 청구된 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 및 이의 염을 제조하는 방법.
    화학식 III
    화학식 IV
    화학식 IIa
    화학식 V
    화학식 VI
    화학식 VII
    R4-L1
    화학식 VIII
    화학식 IX
    R4-X1-H
    화학식 X
    화학식 XI
    R53-H
    화학식 XIa
    R45-H
    상기 식에서, R1, R2, R3, R4, m, X1은 제1항에서 정의된 바와 같고,
    L1은 치환 가능한 부분이며,
    P는 페놀성 히드록시 보호기이고,
    pl은 보호된 히드록시기의 수에 해당하는 1 내지 5의 정수이어서 m-pl은 보호되지 않은 히드록시인 R3치환체의 수에 해당하며,
    R63은 C1-C5알킬이고,
    R53및 R45는 전술한 바와 같다.
  15. 활성 성분으로서 제1항의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 함께 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  16. 유효량의 제1항의 화학식 I 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 혈관 형성 억제 및/또는 혈관 침투 감소 효과 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는 혈관 형성 억제 혈관 침투 감소 효과를 생성하기 위한 방법.
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