ES2312557T3

ES2312557T3 - Derivados de quinazolina.

Info

Publication number: ES2312557T3
Application number: ES02718343T
Authority: ES
Inventors: Patrick Ple
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2001-04-19
Filing date: 2002-04-15
Publication date: 2009-03-01
Anticipated expiration: 2022-04-15
Also published as: EP1381599B1; DE60229046D1; ATE409185T1; EP1381599A1; WO2002085895A1; JP2004525984A; US20040138240A1; JP4307843B2; US7141577B2

Abstract

Un derivado de quinazolina de la Fórmula I (Ver fórmula) en la que Z es O; m es 0, 1, 2 ó 3; cada grupo R 1 , que puede ser igual o diferente, se selecciona de halógeno, trifluorometilo, ciano, isociano, nitro, hidroxi, mercapto, amino, formilo, carboxi, carbamoilo, alquilo(1-6C), alquenilo(2-8C), alquinilo(2-8C), alcoxi(1-6C), alquenil(2-6C)oxi, alquinil(2-6C)oxi, alquil(1-6C)tio, alquil(1-6C)sulfinilo, alquil(1-6C)sulfonilo, alquil(1-6C) amino, di-[alquil(1-6C)]amino, alcoxi(1-6C)carbonilo, N-alquil(1-6C)carbamoilo, N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoilo, alcanoilo(2-6C), alcanoil(2-6C)oxi, alcanoil(2-6C)amino, N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)amino, alquenoil(3-6C)amino, N-alquil(1-6C)-alquenoil(3-6C)amino, alquinoil(3-6C)amino, N-alquil(1-6C)-alquinoil(3-6C)amino, N-alquil(1-6C) sulfamoilo, N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoilo, alcano(1-6C)sulfonilamino y N-alquil(1-6C)-alcano(1-6C)sulfonilamino o de un grupo de la fórmula: Q 1 - X 1 - en la que X 1 es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, SO2, N(R 4 ), CO, CH(OR 4 ), CON(R 4 ), N(R 4 )CO, SO2N (R 4 ), N(R 4 )SO2, OC(R 4 )2, SC(R 4 )2 y N(R 4 )C(R 4 )2, en el que R 4 es hidrógeno o alquilo(1-6C) y Q 1 es arilo, aril-alquilo (1-6C), cicloalquilo(3-7C), cicloalquil(3-7C)-alquilo(1-6C), cicloalquenilo(3-7C), cicloalquenil(3-7C)-alquilo(1-6C), heteroarilo, heteroaril-alquilo(1-6C), heterociclilo o heterociclil-alquilo(1-6C) o (R 1 )m es alquilen(1-3C)dioxi, y en la que los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquileno(2-6C) en un sustituyente R 1 están separados opcionalmente por la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, S, SO, SO2, N(R 5 ), CO, CH (OR 5 ), CON(R 5 ), N(R 5 )CO, SO2N(R 5 ), N(R 5 )SO2, CH=CH y C equiv C en el que R 5 es hidrógeno o alquilo(1-6C) o, cuando el grupo insertado es N(R 5 ), R 5 también puede ser alcanoilo(2-6C), y en la que...

Description

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Derivados de quinazolina.

La invención se refiere a determinados derivados de quinazolina nuevos, o a sales aceptables farmacéuticamente de estos, que poseen actividad anti-tumoral y son por esto útiles en métodos de tratamiento del cuerpo humano o animal. La invención también se refiere a procesos para la fabricación de dichos derivados de quinazolina, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su utilización en métodos terapéuticos, por ejemplo en la fabricación de medicamentos para utilizarse en la prevención o tratamiento de enfermedades de tumores sólidos en un animal de sangre caliente tal como el ser humano.

Muchos de los regímenes de tratamiento actuales para las enfermedades que implican proliferación celular tales como psoriasis y cáncer utilizan compuestos que inhiben la síntesis de ADN. Dichos compuestos son generalmente tóxicos para las células pero su efecto tóxico en las células que se dividen rápidamente tales como las células tumorales puede ser beneficioso. Los métodos alternativos a los agentes anti-tumorales, que actúan mediante mecanismos distintos de la inhibición de la síntesis de ADN, tienen el

\hbox{potencial de mostrar una selectividad  incrementada de su
acción.}

En los últimos años se ha descubierto que una célula puede volverse cancerosa por la transformación de una parte de su ADN en un oncogén, es decir, un gen que, después de activarse, da lugar a la formación de células tumorales malignas (Bradshaw, Mutagenesis, 1986, 1, 91). Varios de dichos oncogenes dan lugar a la producción de péptidos que son receptores de factores de crecimiento. La activación del complejo del receptor del factor de crecimiento da lugar posteriormente a un incremento de la proliferación celular. Se sabe, por ejemplo, que varios oncogenes codifican enzimas tirosina quinasa y que determinados receptores de factores de crecimiento también son enzimas tirosina quinasa (Yarden et al., Ann. Rev. Biochem., 1988, 57, 443; Larsen et al., Ann. Reports in Med. Chem., 1989, Cap. 13). El primer grupo de tirosina quinasas identificado surge de dichos oncogenes virales, por ejemplo, tirosina quinasa pp60^{v-Src} (también conocida como v-Src) y las tirosina quinasas correspondientes de las células normales, por ejemplo, tirosina quinasa pp60^{c-Src} (también conocida como c-Src).

Las tirosina quinasas de los receptores son importantes en la transmisión de señales bioquímicas que inician la replicación celular. Son enzimas grandes que abarcan la membrana celular y que poseen un dominio de unión extracelular para los factores de crecimiento tales como factor de crecimiento epidérmico (EGF) y una parte intracelular que funciona como una quinasa para fosforilar tirosinas de aminoácidos de proteínas y de esta manera influyen en la proliferación celular. Se conocen varias clases de receptores con actividad tirosina quinasa (Wilks, Advances in Cancer Research, 1993, 60; 43-73) que se basan en familias de factores de crecimiento que se unen a diferentes receptores con actividad tirosina quinasa. La clasificación incluye la Clase I de receptores con actividad tirosina quinasa que comprende la familia de receptores con actividad tirosina quinasa de EGF tales como los receptores de EGF, TGF\alpha, Neu y erbB, Clase II de receptores con actividad tirosina quinasa que comprende la familia de receptores con actividad tirosina quinasa de la insulina tales como los receptores de insulina e IGFI y el receptor relacionado con la insulina (IRR) y la Clase III de receptores con actividad tirosina quinasa que comprende la familia de receptores con actividad tirosina quinasa del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) tales como los receptores de PDGF\alpha, PDGF\beta y el factor estimulante de colonias 1 (CSF1).

También se sabe que determinadas tirosina quinasas pertenecen a la clase de tirosina quinasas no asociadas a un receptor que están localizadas intracelularmente y que están implicadas en la transmisión de señales bioquímicas tales como las que influyen en la motilidad de las células tumorales, diseminación y capacidad de invasión y posterior crecimiento tumoral metastásico (Ullrich et al., Cell, 1990, 61, 203-212, Bolen et al., FASEB J-., 1992, 6, 3403-3409, Brickell et al., Critical Reviews in Oncogenesis, 1992, 3, 401-406, Bohlen et al., Oncogene, 1993, 8, 2025-2031, Courtneidge et al., Semin. Cancer Biol., 1994, 5, 239-246, Lauffenburger et al., Cell, 1996, 84, 359-369, Hanks et al., BioEssays, 1996, 19, 137-145, Parsons et al., Current Opinion in Cell Biology, 1997, 9, 187-192, Brown et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1996, 1287, 121-149 y Schlaepfer et al., Progress in Biophysics and Molecular Biology, 1999, 71, 435-478). Se conocen varias clases de tirosina quinasas no asociadas a un receptor que incluyen la familia Src tales como las tirosina quinasas Src, Lyn

\hbox{y Yes, la
familia Abl tales como Abl y Arg y la familia Jak tales como Jak 1 y
Tyk 2.}

Se sabe que la familia Src de tirosina quinasas no asociadas a un receptor están fuertemente reguladas en las células normales y en ausencia de estímulos extracelulares se mantienen en una conformación inactiva. Sin embargo, algunos miembros de la familia Src, por ejemplo la tirosina quinasa c-Src, frecuentemente se activa significativamente (si se compara con los niveles celulares normales) en cánceres humanos comunes tales como cáncer gastrointestinal, por ejemplo cáncer de colon, recto y estómago (Cartwright et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1990, 87, 558-562 y Mao et al., Oncogene, 1997, 15, 3083-3090) y cáncer de mama (Muthuswamy et al., Oncogene, 1995, 11, 1801-1810). La familia Src de tirosina quinasas no asociadas a un receptor también se ha localizado en otros cánceres humanos comunes tales como cánceres de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) incluyendo adenocarcinomas y cáncer de células escamosas de pulmón (Mazurenko et al., European Journal of Cancer, 1992, 28, 372-7), cáncer de vejiga (Fanning et al., Cancer Research, 1992, 52, 1457-62), cáncer de esófago (Jankowski et al., Gut, 1992, 33, 1033-8), cáncer de la próstata, cáncer de ovario (Wiener et al., Clin. Cancer Research, 1999, 5, 2164-70) y cáncer pancreático (Lutz et al., Biochem. and Biophys. Res Comm., 1998, 243, 503-8). Es de esperar que los ensayos adicionales de tejidos tumorales humanos respecto a la familia

\hbox{Src de tirosina quinasas
no asociadas a un receptor establezcan su predominio
general.}

Además, se sabe que el papel predominante de la tirosina quinasa no asociada a un receptor c-Src es regular el ensamblaje de los complejos de adhesión focales mediante la interacción con varias proteínas citoplásmicas incluyendo, por ejemplo, la quinasa de adhesión focal y paxilina. Además, c-Src está acoplada a rutas de señalización que regulan el citoesqueleto de actina lo que facilita la motilidad celular. De la misma manera, las tirosina quinasas no asociadas a un receptor c-Src, c-Yes y c-Fyn juegan papeles importantes en la señalización mediada por integrina y en la disrupción de la uniones célula-célula dependientes de cadherina (Owens et al., Molecular Biology of the Cell, 2000, 11, 51-64 y Klinghoffer et al., EMBO Journal, 1999, 18, 2459-2471). La motilidad celular se requiere necesariamente para que un tumor localizado progrese a través de los estadios de diseminación en la corriente sanguínea, invasión de otros tejidos e inicio del crecimiento tumoral metastásico. Por ejemplo, la progresión del tumor de colon de enfermedad localizada a enfermedad metastásica diseminada e invasiva se ha correlacionado con la actividad tirosina quinasa no asociada a un receptor de c-Src (Brunton et al., Oncogene, 1997, 14, 283-293, Fincham et al., EMBO J, 1998, 17, 81-92 y Verbeek et al., Exp. Cell Research, 1999, 248, 531-537).

De acuerdo con esto, se ha reconocido que un inhibidor de dichas tirosina quinasas no asociadas a un receptor debería ser valioso como un inhibidor selectivo de la motilidad de las células tumorales y como un inhibidor selectivo de la diseminación y capacidad de invasión de las células cancerosas de mamíferos dando lugar a la inhibición del crecimiento tumoral metastásico. En particular, un inhibidor de dichas tirosina quinasas no asociadas a un receptor debería ser valioso como un agente anti-invasivo para utilizarse en la contención y/o tratamiento de una enfermedad de tumores sólidos.

Ahora hemos encontrado que sorprendentemente determinados derivados de quinazolina poseen una actividad anti-tumoral potente. Sin querer dar a entender que los compuestos descritos en la presente invención poseen actividad farmacológica sólo gracias a un efecto en un único proceso biológico, se cree que los compuestos proporcionan un efecto anti-tumoral mediante la inhibición de una o más de las proteínas tirosina quinasas no asociadas a un receptor específicas que están implicadas en las etapas de transducción de señales que dan lugar a la capacidad de invasión y de migración de las células tumorales metastásicas. En particular, se cree que los compuestos de la presente invención proporcionan un efecto anti-tumoral mediante la inhibición de la familia de tirosina quinasas no asociadas a un receptor Src, por ejemplo, mediante la inhibición de una o más de c-Src, c-Yes y c-Fyn.

También se sabe que la enzima tirosina quinasa no asociada a un receptor c-Src está implicada en el control de la resorción ósea activada por los osteoclastos (Soriano et al., Cell, 1991, 64, 693-702; Boyce et al., J. Clin. Invest., 1992, 90, 1622-1627; Yoneda et al., J. Clin. Invest., 1993, 91, 2791-2795 y Missbach et al., Bone, 1999, 24, 437-49). Un inhibidor de la tirosina quinasa no asociada a un receptor c-Src es, por lo tanto, valioso en la prevención y tratamiento de enfermedades óseas tales como osteoporosis, enfermedad de Paget, enfermedad metastásica en el hueso e hipercalcemia inducida por tumores.

Los compuestos de la presente invención también son útiles para inhibir la proliferación celular incontrolada que resulta de varias enfermedades no malignas tales como las enfermedades inflamatorias (por ejemplo, artritis reumatoide y enfermedades inflamatorias del intestino delgado), enfermedades fibróticas (por ejemplo, cirrosis hepática y fibrosis pulmonar), glomerulonefritis, esclerosis múltiple, psoriasis, reacciones de hipersensibilidad de la piel, enfermedades de los vasos sanguíneos (por ejemplo, aterosclerosis y restenosis), asma alérgico, diabetes dependiente de insulina, retinopatía diabética y nefropatía diabética.

Generalmente, los compuestos de la presente invención poseen una actividad inhibidora potente frente a la familia de tirosina quinasas no asociadas a un receptor Src, por ejemplo mediante la inhibición de c-Src y/o c-Yes, mientras que poseen una actividad inhibidora menos potente frente a otras enzimas tirosina quinasas tales como las tirosina quinasas asociadas a receptores, por ejemplo la tirosina quinasa del receptor de EGF y/o la tirosina quinasa del receptor de VEGF. Además, determinados compuestos de la presente invención poseen una potencia sustancialmente mejor frente a la familia de tirosina quinasas no asociadas a un receptor Src, por ejemplo c-Src y/o c-Yes, que frente a la tirosina quinasa del receptor de VEGF. Dichos compuestos poseen una potencia suficiente frente a la familia de tirosina quinasas no asociadas a un receptor Src, por ejemplo c-Src y/o c-Yes, de manera que pueden utilizarse en una cantidad suficiente para inhibir, por ejemplo, c-Src y/o c-Yes, mientras que demuestran una actividad baja frente a la tirosina quinasa del receptor de VEGF.

Según un aspecto de la invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la Fórmula I

1

en la que

Z es O;

\global\parskip1.000000\baselineskip

m es 0, 1, 2 ó 3;

cada grupo R^{1}, que puede ser igual o diferente, se selecciona de halógeno, trifluorometilo, ciano, isociano, nitro, hidroxi, mercapto, amino, formilo, carboxi, carbamoilo, alquilo(1-6C), alquenilo(2-8C), alquinilo(2-8C), alcoxi(1-6C), alquenil(2-6C)oxi, alquinil(2-6C)oxi, alquil(1-6C)tio, alquil(1-6C)sulfinilo, alquil(1-6C)sulfonilo, alquil(1-6C)amino, di-[alquil(1-6C)]amino, alcoxi(1-6C)carbonilo, N-alquil(1-6C)carbamoilo, N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoilo, alcanoilo(2-6C), alcanoil(2-6C)oxi, alcanoil(2-6C)amino, N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)amino, alquenoil(3-6C)amino, N-alquil(1-6C)-alquenoil(3-6C)amino, alquinoil(3-6C)amino, N-alquil(1-6C)-alquinoil(3-6C)amino, N-alquil(1-6C)sulfamoilo, N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoilo, alcano(1-6C)sulfonilamino y N-alquil(1-6C)-alcano(1-6C)sulfonilamino o de un grupo de la fórmula:

Q^{1}-X^{1}-

en la que X^{1} es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{4}), CO, CH(OR^{4}), CON(R^{4}), N(R^{4})CO, SO_{2}N(R^{4}), N(R^{4})SO_{2}, OC(R^{4})_{2}, SC(R^{4})_{2} y N(R^{4}C(R^{4})_{2}, en el que R^{4} es hidrógeno o alquilo(1-6C) y Q^{1} es arilo, aril-alquilo(1-6C), cicloalquilo(3-7C), cicloalquil(3-7C)-alquilo(1-6C), cicloalquenilo(3-7C), cicloalquenil(3-7C)-alquilo(1-6C), heteroarilo, heteroaril-alquilo(1-6C), heterociclilo o heterociclil-alquilo(1-6C) o (R^{1})_{m} es alquilen(1-3C)dioxi,

y en la que los átomos de carbonos adyacentes en cualquier cadena alquileno(2-6C) en un sustituyente R^{1} están separados opcionalmente por la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{5}), CO, CH(OR^{5}), CON(R^{5}), N(R^{5})CO, SO_{2}(R^{5}), N(R^{5})SO_{2}, CH=CH y C\equivC en el que R^{5} es hidrógeno o alquilo(1-6C) o, cuando el grupo insertado es N(R^{5}), R^{5} también puede ser alcanoilo(2-6C),

y en la que cualquier grupo CH_{2}=CH- o HC\equivC- en un sustituyente R^{1} presenta opcionalmente en la posición CH_{2}= o HC\equiv terminal un sustituyente seleccionado de halógeno, carboxi, carbamoilo, alcoxi(1-6C)carbonilo, N-alquil(1-6C)carbamoilo, N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoilo, amino-alquilo(1-6C), alquil(1-6C)amino-alquilo(1-6C) y di-[alquil(1-6C)]amino-alquilo(1-6C) o de un grupo de la fórmula:

Q^{2} - X^{2} -

en la que X^{2} es un enlace directo o se selecciona de CO y N(R^{6})CO, en el que R^{6} es hidrógeno o alquilo(1-6C) y Q^{2} es arilo, aril-alquilo(1-6C), heteroarilo, heteroaril-alquilo(1-6C), heterociclilo o heterociclil-alquilo(1-6C),

y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} en un sustituyente R^{1} presenta opcionalmente en cada dicho grupo CH_{2} o CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno o alquilo(1-6C) o un sustituyente seleccionado de hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoilo, alcoxi(1-6C), alquil(1-6C)tio, alquil(1-6C)sulfinilo, alquil(1-6C)sulfonilo, alquil(1-6C)amino, di-[alquil(1-6C)]amino, alcoxi(1-6C)carbonilo, N-alquil(1-6C)carbamoilo, N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoilo, alcanoilo(2-6C), alcanoil(2-6C)oxi, alcanoil(2-6C)amino, N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)amino, N-alquil(1-6C)sulfamoilo, N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoilo, alcano(1-6C)sulfonilamino y N-alquil(1-6C)-alcano(1-6C)sulfonilamino o de un grupo de la fórmula:

-X^{3}-Q^{3}

en la que X^{3} es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{7}), CO, CH(OR^{7}), CON(R^{7}), N(R^{7})CO, SO_{2}N(R^{7}), N(R^{7})SO_{2}, C(R^{7})_{2}O, C(R^{7})_{2}S y N(R^{7})C(R^{7})_{2}, en el que R^{7} es hidrógeno o alquilo(1-6C) y Q^{3} es arilo, aril-alquilo(1-6C), cicloalquilo(3-7C), cicloalquil(3-7C)-alquilo(1-6C), cicloalquenilo(3-7C), cicloalquenil(3-7C)-alquilo(1-6C), heteroarilo, heteroaril-alquilo(1-6C), heterociclilo o heterociclil-alquilo(1-6C),

y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un sustituyente en R^{1} presenta opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, alquilo(1-6C), alquenilo(2-8C), alquinilo(2-8C), alcoxi(1-6C), alquenil(2-6C)oxi, alquinil(2-6C)oxi, alquil(1-6C)tio, alquil(1-6C)sulfinilo, alquil(1-6C)sulfonilo, alquil(1-6C)amino, di-[alquil(1-6C)]amino, alcoxi(1-6C)carbonilo, N-alquil(1-6C)carbamoilo, N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoilo, alcanoilo(2-6C), alcanoil(2-6C)oxi, alcanoil(2-6C)amino, N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)amino, N-alquil(1-6C)sulfamoilo, N,N-di-[alquil(1-6C)]sul-
famoilo, alcano(1-6C)sulfonilamino y N-alquil(1-6C)-alcano(1-6C)sulfonilamino o de un grupo de la fórmula:

-X^{4}-R^{8}

en la que X^{4} es un enlace directo o se selecciona de O y N(R^{9}), en el que R^{9} es hidrógeno o alquilo(1-6c) y R^{8} es halógeno-alquilo(1-6C), hidroxi-alquilo(1-6C), alcoxi(1-6C)-alquilo(1-6C), ciano-alquilo(1-6C), amino-alquilo(1-6C), alquil(1-6C)amino-alquilo(1-6C), di-[alquil(1-6C)]amino-alquilo(1-6C), alcanoil(2-6C)amino-alquilo(1-6C) o alcoxi(1-6C)carbonilamino-alquilo(1-6C) o de un grupo de la fórmula:

-X^{5}-Q^{4}

\newpage

\global\parskip0.900000\baselineskip

en la que X^{5} es un enlace directo o se selecciona de O, N(R^{10}) y CO, en el que R^{10} es hidrógeno o alquilo(1-6C) y Q^{4} es arilo, aril-alquilo(1-6C), heteroarilo, heteroaril-alquilo(1-6C), heterociclilo o heterociclil-alquilo(1-6C) que presenta opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo(1-6C), alquenilo(2-8C), alquinilo(2-8C) y alcoxi(1-6C),

y en la que cualquier grupo heterociclilo en un sustituyente en R^{1} presenta opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo,

y en la que uno cualquiera de los grupos "Q" (Q^{1} a Q^{4}) cuando es arilo o para el grupo arilo en un grupo "Q" es fenilo, uno cualquiera de los grupos "Q" (Q^{1} a Q^{4}) cuando es heteroarilo o para el grupo heteroarilo en un grupo es un anillo monocíclico aromático de 5 ó 6 miembros o un anillo bicíclico de 9 ó 10 miembros con hasta cinco heteroátomos en el anillo seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre y uno cualquiera de los grupos "Q" (Q^{1} a Q^{4}) cuando es heterociclilo o para el grupo heterociclilo en un grupo "Q" es un anillo monocíclico o bicíclico no aromático saturado o parcialmente saturado de 3 a 10 miembros con hasta

\hbox{cinco heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y
azufre;}

n es 0 o n es 1 ó 2 y los grupos R^{3}, que pueden ser iguales o diferentes, están localizados en las posiciones 5 y/o 6 del grupo 2,3-metilendioxifenilo y se seleccionan de halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, alquilo(1-6C), alquenilo(2-8C), alquinilo(2-8C) y alcoxi(1-6C);

o una sal aceptable farmacéuticamente de éste.

En esta especificación, el término genérico "alquilo" incluye grupos alquilo tanto de cadena lineal como de cadena ramificada tales como propilo, isopropilo y terc-butilo y también grupos cicloalquilo(3-7C) tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Sin embargo, las referencias a grupos alquilo individuales tales como "propilo" son específicas para la versión de cadena lineal solamente, las referencias a grupos alquilo de cadena ramificada individuales tales como "isopropilo" son específicas para la versión de cadena ramificada solamente y las referencias a grupos cicloalquilo individuales tales como "ciclopentilo" son específicas para ese anillo de 5 miembros solamente. Una convención análoga se aplica para otros términos genéricos, por ejemplo alcoxi(1-6C) incluye metoxi, etoxi, ciclopropiloxi y ciclopentiloxi, alquil(1-6C)amino incluye metilamino, etilamino, ciclobutilamino y ciclohexilamino, y di-[alquil(1-6C)]amino incluye dimetilamino, dietilamino, N-ciclobutil-N-metilamino y N-ciclohexil-N-etilamino.

Debe entenderse que, en la medida en que algunos de los compuestos de Fórmula I definidos anteriormente pueden existir en formas ópticamente activas o racémicas debido a uno o más átomos de carbono asimétricos, la invención incluye en su definición cualquiera de dichas formas ópticamente activas o racémicas que posea la actividad mencionada anteriormente. La síntesis de formas ópticamente activas se puede llevar a cabo mediante técnicas estándar de química orgánica muy conocidas en la técnica, por ejemplo por síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos o por resolución de una forma racémica. De manera similar, la actividad mencionada anteriormente puede evaluarse usando las técnicas de laboratorio estándar a las que se hace referencia más adelante en la presente memoria.

Los valores adecuados para los radicales genéricos referidos anteriormente incluyen los señalados a continuación.

Un valor adecuado para uno cualquiera de los grupos "Q" (Q^{1} a Q^{5}) cuando es arilo o para el grupo arilo en un grupo "Q" es, por ejemplo, fenilo o naftilo, preferiblemente fenilo.

Un valor adecuado para uno cualquiera de los grupos "Q" (Q^{1} o Q^{3}) cuando es cicloalquilo(3-7C) o para el grupo cicloalquilo(3-7C) en un grupo "Q" es, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o biciclo[2.2.1]heptilo y un valor adecuado para uno cualquiera de los grupos "Q" (Q^{1} o Q^{3}) cuando es cicloalquenilo(3-7C) o para el grupo cicloalquenilo(3-7C) en un grupo "Q" es, por ejemplo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo o cicloheptenilo.

Un valor adecuado para uno cualquiera de los grupos "Q" (Q^{1} a Q^{5}) cuando es heteroarilo o para el grupo heteroarilo en un grupo "Q" es, por ejemplo, un anillo monocíclico aromático de 5 ó 6 miembros o un anillo bicíclico de 9 ó 10 miembros con hasta cinco heteroátomos en el anillo seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, por ejemplo furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, 1,3,5-triacenilo, benzofuranilo, indolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzofurazanilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo o naftiridinilo.

Un valor adecuado para uno cualquiera de los grupos "Q" (Q^{1} a Q^{5}) cuando es heterociclilo o para el grupo heterociclilo en un grupo "Q" es, por ejemplo, un anillo monocíclico o bicíclico no aromático saturado o parcialmente saturado de 3 a 10 miembros con hasta cinco heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, por ejemplo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, oxepanilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidro-1,4-tiazinilo, 1,1-dioxotetrahidro-1,4-tiaainilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperacinilo, homopiperacinilo, dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, dihidropirimidinilo o tetrahidropirimidinilo, preferiblemente tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, morfolinilo, 1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazinilo, piperidinilo o piperacinilo. Un valor adecuado para dicho grupo que presenta 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo es, por ejemplo, 2-oxopirrolidinilo, 2-tioxopirrolidinilo, 2-oxoimidazolidinilo, 2-tioxoimidazolidinilo, 2-oxopiperidinilo; 2,5-dioxopirrolidinilo, 2,5-dioxoimidazolidinilo ó 2,6-dioxopiperidinilo.

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Un valor adecuado para un grupo "Q" cuando es heteroaril-alquilo(1-6C) es, por ejemplo, heteroarilmetilo, 2-heteroariletilo y 3-heteroarilpropilo. La invención comprende valores adecuados correspondientes para los grupos "Q" cuando, por ejemplo, en lugar de un grupo heteroaril-alquilo(1-6C), está presente un grupo aril-alquilo(1-6C), cicloalquil(3-7C)-alquilo(1-6C), cicloalquenil(3-7C)-alquilo(1-6C) o heterociclil-alquilo(1-6C).

En la Fórmula estructural I hay un átomo de hidrógeno en cada una de las posiciones 2 y 5 del anillo de quinazolina. Debe entenderse así que los sustituyentes R^{1} pueden estar localizados sólo en las posiciones 6, 7 u 8 del anillo de quinazolina, es decir, que las posiciones 2 y 5 permanecen sin sustituir. Debe entenderse además que el grupo R^{3} que puede estar presente en el grupo 2,3-metilendioxifenilo en la Formula estructural I puede estar localizado en el anillo de fenilo o en el grupo metileno en el grupo 2,3-metilendioxi. Preferiblemente, cualquier grupo R^{3} que está presente en el grupo 2,3-metilendioxifenilo en la Fórmula estructural I está localizado en el anillo de fenilo de ésta.

Los valores adecuados para cualquiera de los grupos "R" (R^{1} a R^{13}) o para varios grupos en un sustituyente R^{1} o R^{3} incluyen:

2

3

Un valor adecuado para (R^{1})_{m} cuando es un grupo alquilen(1-3C)dioxi es, por ejemplo, metilendioxi o etilendioxi y los átomos de oxígeno de estos ocupan posiciones adyacentes en el anillo.

Cuando, como se ha definido anteriormente en la presente memoria, un grupo R^{1} forma un grupo de la fórmula Q^{1}-X^{1}- y, por ejemplo, X^{1} es un grupo conector OC(R^{4})_{2}, es el átomo de carbono, no el átomo de oxígeno, del grupo conector OC(R^{4})_{2} el que está unido al anillo de quinazolina y el átomo de oxígeno está unido al grupo Q^{1}. De manera similar, cuando, por ejemplo, un grupo CH_{3} en un sustituyente R^{1} presenta un grupo de la fórmula -X^{3}-Q^{3} y, por ejemplo, X^{3} es un grupo conector C(R^{7})_{2}O, es el átomo de carbono, no el átomo de oxígeno, del grupo conector
C(R^{7})_{2}O el que está unido al grupo CH_{3} y el átomo de oxígeno está unido al grupo Q^{3}. Se aplica una convención similar a la unión de los grupos de las fórmulas Q^{2}-X^{2}- y -X^{7}-Q^{5}.

Como se ha definido anteriormente en la presente memoria, los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquileno(2-6C) en un sustituyente R^{1} pueden estar separados opcionalmente por la inserción en la cadena de un grupo tal como O, CON(R^{5}) o C\equivC. Por ejemplo, la inserción de un grupo C\equivC en la cadena de etileno dentro de un grupo 2-morfolinoetoxi da lugar a un grupo 4-morfolinobut-2-iniloxi y, por ejemplo, la inserción de un grupo CONH en la cadena de etileno dentro de un grupo 3-metoxipropoxi da lugar a, por ejemplo, un grupo 2-(2-metoxiacetamido)
etoxi.

Cuando, como se ha definido anteriormente en la presente memoria, cualquier grupo CH_{2}=CH- o HC=C- en un sustituyente R^{1} presenta opcionalmente en la posición CH_{2}= o HC\equiv terminal un sustituyente tal como un grupo de la fórmula Q^{2}-X^{2}- en la que X^{2} es, por ejemplo, NHCO y Q^{2} es un grupo heterociclil-alquilo(1-6C), los sustituyentes R^{1} adecuados así formados incluyen, por ejemplo, grupos N-[heterociclil-alquil(1-6C)]carbamoilvinilo tales como N-(2-pirrolidin-1-iletil)carbamoilvinilo o grupos N-[heterociclil-alquil(1-6C)]carbamoiletinilo tales como N-(2-pirrolidin-1-iletil)carbamoiletinilo.

Cuando, como se ha definido anteriormente en la presente memoria, cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} en un sustituyente R^{1} presenta opcionalmente en cada dicho grupo CH_{2} o CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno o alquilo(1-6C), hay adecuadamente 1 ó 2 sustituyentes halógeno o alquilo(1-6C) presentes en cada dicho grupo CH_{2} y hay adecuadamente 1, 2 ó 3 de dichos sustituyentes presentes en cada dicho grupo CH_{3}.

Cuando, como se ha definido anteriormente en la presente memoria, cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} en un sustituyente R^{1} presenta opcionalmente en cada dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente como se ha definido anteriormente en la presente memoria, los sustituyentes R^{1} adecuados así formados incluyen, por ejemplo, grupos heterociclil-alcoxi(1-6C) sustituidos con hidroxi tales como 2-hidroxi-3-piperidinopropoxi y 2-hidroxi-3-morfolinopropoxi, grupos amino-alcoxi(2-6C) sustituidos con hidroxi tales como 3-amino-2-hidroxipropoxi, grupos alquil(1-6C)amino-alcoxi(2-6C) sustituidos con hidroxi tales como 2-hidroxi-3-metilaminopropoxi, grupos di-[alquil(1-6C)]amino-alcoxi(2-6C) sustituidos con hidroxi tales como 3-dimetilamino-2-hidroxipropoxi, grupos heterociclil-alquil(1-6C)amino sustituidos con hidroxi tales como 2-hidroxi-3-piperidinopropilamino y 2-hidroxi-3-morfolinopropilamino, grupos amino-alquil(2-6C)amino sustituidos con hidroxi tales como 3-amino-2-hidroxipropilamino, grupos alquil(1-6C)amino-alquil(2-6C)amino sustituidos con hidroxi tales como 2-hidroxi-3-metilaminopropilamino, grupos di-[alquil(1-6C)]amino-alquil(2-6C)amino sustituidos con hidroxi tales como 3-dimetilamino-2-hidroxipropilamino, grupos alcoxi(1-6C) sustituidos con hidroxi tales como 2-hidroxietoxi, grupos alcoxi(1-6C) sustituidos con alcoxi(1-6C) tales como 2-metoxietoxi y 3-etoxipropoxi, grupos alcoxi(1-6C) sustituidos con alquil(1-6C)sulfonilo tales como 2-metilsulfoniletoxi y grupos alquil(1-6C)amino-alquilo(1-6C) sustituidos con heterociclilo tales como 2-morfolinoetilaminometilo, 2-piperacin-1-iletilaminometilo y 3-morfolinopropilaminometilo.

Una sal aceptable farmacéuticamente adecuada de un compuesto de la Fórmula I es, por ejemplo, una sal de adición de ácido de un compuesto de la Fórmula I, por ejemplo, una sal de adición de ácido con un ácido inorgánico o ácido orgánico tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, trifluoroacético, cítrico o maleico; o, por ejemplo, una sal de un compuesto de la Fórmula I que es suficientemente ácida, por ejemplo una sal de metal alcalino o alcalinotérreo tal como una sal de calcio o magnesio, o una sal de amonio, o una sal con una base orgánica tal como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina.

Los compuestos nuevos particulares de la invención incluyen, por ejemplo, los derivados de quinazolina de la Fórmula I, o sales aceptables farmacéuticamente de estos, en los que, a no ser que indique otra cosa, cada uno de Z, m, R^{1}, n y R^{3} tiene cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria o en los párrafos (c) a (j) siguientes de la presente memoria:

(c) m es 1 ó 2 y cada grupo R^{1}, que puede ser igual o diferente, se selecciona de halógeno, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoilo, alquilo(1-6C), alquenilo(2-8C), alquinilo(2-8C), alcoxi(1-6C), alquil(1-6C)amino, di-[alquil(1-6C)]amino, N-alquil(1-6C)carbamoilo, N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoilo, alcanoil(2-6C)amino, N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)amino, alquenoil(3-6C)amino, N-alquil(1-6C)-alquenoil(3-6C)amino, alquinoil(3-6C)amino y N-alquil(1-6C)-alquinoil(3-6C)amino o de un grupo de la fórmula:

Q^{1}-X^{1}-

en la que X^{1} es un enlace directo o se selecciona de O, N(R^{4}), CON(R^{4}), N(R^{4})CO y OC(R^{4})_{2} en el que R^{4} es hidrógeno o alquilo(1-6C) y Q^{1} es arilo, aril-alquilo(1-6C), cicloalquil-alquilo(1-6C), heteroarilo, heteroaril-alquilo(1-6C), heterociclilo o heterociclil-alquilo(1-6C),

y en la que los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquileno(2-6C) en un sustituyente R^{1} están separados opcionalmente por la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, N(R^{5}), CON(R^{5}), N(R^{5})CO, CH=CH y C=C en el que R^{5} es hidrógeno o alquilo(1-6C), o, cuando el grupo insertado es N(R^{5}), R^{5} también puede ser alcanoilo(2-6C),

y en la que cualquier grupo CH_{2}=CH- o HC\equivC- en un sustituyente R^{1} presenta opcionalmente en la posición CH_{2}= o HC\equiv terminal un sustituyente seleccionado de carbamoilo, N-alquil(1-6C)carbamoilo, N,N-di-[alquil(1-6C)]carba-
moilo, amino-alquilo(1-6C), alquil(1-6C)amino-alquilo(1-6C) y di-[alquil(1-6C)]amino-alquilo(1-6C) o de un grupo de la fórmula:

Q^{2}-X^{2}-

en la que X^{2} es un enlace directo o es CO o N(R^{6})CO, en el que R^{6} es hidrógeno o alquilo(1-6C) y Q^{2} es heteroarilo, heteroaril-alquilo(1-6C), heterociclilo o heterociclil-alquilo(1-6C),

y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} en un sustituyente R^{1} presenta opcionalmente en cada dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, alcoxi(1-6C), alquil(1-6C)sulfonilo, alquil(1-6C)amino, di-[alquil(1-6C)]amino, alcanoil(2-6C)oxi, alcanoil(2-6C)amino y N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)amino o de un grupo de la fórmula:

-X^{3}-Q^{3}

en la que X^{3} es un enlace directo o se selecciona de O, N(R^{6}), CON(R^{7}), N(R^{7})CO y C(R^{7})_{2}O, en el que R^{7} es hidrógeno o alquilo(1-6C) y Q^{3} es heteroarilo, heteroaril-alquilo(1-6C), heterociclilo o heterociclil-alquilo(1-6C),

y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un sustituyente en R^{1} presenta opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoilo, alquilo(1-6C), alcoxi(1-6C), N-alquil(1-6C)carmaboilo y N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoilo o presenta opcionalmente 1 sustituyente seleccionado de un grupo de la fórmula:

-X^{4}-R^{8}

\newpage

en la que X^{4} es un enlace directo o se selecciona de O y N(R^{9}), en el que R^{9} es hidrógeno o alquilo(1-6C) y R^{8} es hidroxi-alquilo(1-6C), alcoxi(1-6C)-alquilo(1-6C), ciano-alquilo(1-6C), amino-alquilo(1-6C), alquil(1-6C)amino-alquilo(1-6C), di-[alquil(1-6C)]amino-alquilo(1-6C), alcanoil(2-6C)amino-alquilo(1-6C) o alcoxi(1-6C)carbonilamino-alquilo(1-6C) o de un grupo de la fórmula:

-X^{5}-Q^{4}

en la que X^{5} es un enlace directo o se selecciona de O, N(R^{10}) y CO, en el que R^{10} es hidrógeno o alquilo(1-6C) y Q^{4} es heterociclilo o heterociclil-alquilo(1-6C) que presenta opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo(1-6C) y alcoxi(1-6C),

y en la que cualquier grupo heterociclilo en un sustituyente en R^{1} presenta opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo;

(d) m es 1 ó 2, y cada grupo R^{1}, que puede ser igual o diferente, se selecciona de flúor, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoilo, metilo, etilo, propilo, butilo, vinilo, etinilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, metilamino, etilamino, propilamino, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, N-metilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, acetamido, propionamido, acrilamido y propiolamido o de un grupo de la fórmula:

Q^{1}-X^{1}-

en la que X^{1} es un enlace directo o se selecciona de O, NH, CONH, NHCO y OCH_{2} y Q^{1} es fenilo, bencilo, ciclopropilmetilo, 2-tienilo, 1-imidazolilo, 1,2,3-triazol-1-ilo, 1,2,4-triazol-1-ilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 2-imidazol-1-iletilo, 3-imidazol-1-ilpropilo, 2-(1,2,3-triazolil)etilo, 3-(1,2,3-triazolil)propilo, 2-(1,2,4-triazolil)etilo, 3-(1,2,4-triazolil)propilo, 2-; 3- ó 4-piridilmetilo, 2-(2-, 3- ó 4-piridil)etilo, 3-(2-, 3- ó 4-piridil)propilo', 1-, 2- ó 3-pirrolidinilo, morfolino, 1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-ilo, piperidino, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, 1-, 3- ó 4-homopiperidinilo, piperacin-1-ilo, homopiperacin-1-ilo, 1-, 2- ó 3-pirrolidinilmetilo, morfolinometilo, piperidinometilo, 3- ó 4-piperidinilmetilo, 1-, 3- ó 4-homopiperidinilmetilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-2-ilpropilo, pirrolidin-2-ilmetilo, 2-pirrolidin-2-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, 4-pirrolidin-1-ilbutilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 4-morfolinobutilo, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etilo, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, 4-piperidinobutilo, 2-piperidin-3-iletilo, 3-piperidin-3-ilpropilo, 2-piperidin-4-iletilo, 3-piperidin-4-ilpropilo, 2-homopiperidin-1-iletilo, 3-homopiperidin-1-ilpropilo, 2-piperacin-1-iletilo, 3-piperacin-1-ilpropilo, 4-piperacin-1-ilbutilo, 2-homopiperacin-1-iletilo ó 3-homopiperacin-1-ilpropilo,

y en la que los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquileno(2-6C) en un sustituyente R^{1} están separados opcionalmente por la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, NH, CONH, NHCO, CH=CH y C\equivC,

y en la que cualquier grupo CH_{2}=CH- o HC\equivC- en un sustituyente R^{1} presenta opcionalmente en la posición CH_{2}= o HC\equiv terminal un sustituyente seleccionado de carbamoilo, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N-propilcarba-
moilo, N,N-dimetilcarbamoilo, aminometilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 4-aminobutilo, metilaminometilo, 2-metilaminoetilo, 3-metilaminopropilo, 4-metilaminobutilo, dimetilaminometilo, 2-dimetilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo ó 4-dimetilaminobutilo o de un grupo de la fórmula:

Q^{2}-X^{2}-

en la que X^{2} es un enlace directo o es CO, NHCO o N(Me)CO y Q^{2} es piridilo, piridilmetilo, 2-piridiletilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, morfolino, piperidino, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperacin-1-ilo, pirrolidin-1-ilmetilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, 4-pirrolidin-1-ilbutilo, pirrolidin-2-ilmetilo, 2-pirrolidin-2-iletilo, 3-pirrolidin-2-ilpropilo, morfolinometilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 4-morfolinobutilo, piperidinometilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, 4-piperidinobutilo, piperidin-3-ilmetilo, 2-piperidin-3-iletilo, piperidin-4-ilmetilo, 2-piperidin-4-iletilo, piperacin-1-ilmetilo, 2-piperacin-1-iletilo, 3-piperacin-1-ilpropilo ó 4-piperacin-1-ilbutilo,

y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} en un sustituyente R^{1} presenta opcionalmente en cada dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino, dimetilamino, diisopropilamino, N-etil-N-metil amino, N-isopropil-N-metilamino, N-metil-N-propilamino, acetoxi, acetamido y N-metilacetamido o de un grupo de la fórmula:

-X ^{3}-Q^{3}

en la que X^{3} es un enlace directo o se selecciona de O, NH, CONH, NHCO y CH_{2}O y Q^{3} es piridilo, piridilmetilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, morfolino, piperidino, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperacin-1-ilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, pirrolidin-2-ilmetilo, 2-pirrolidin-2-iletilo, 3-pirrolidin-2-ilpropilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, piperidin-3-ilmetilo, 2-piperidin-3-iletilo, piperidin-4-ilmetilo, 2-piperidin-4-iletilo, 2-piperacin-1-iletilo ó 3-piperacin-1-ilpropilo,

y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un sustituyente en R^{1} presenta opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de flúor, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoilo, metilo, etilo, metoxi, N-metilcarbamoilo y N,N-dimetilcarbamoilo,

o presenta opcionalmente 1 sustituyente seleccionado de un grupo de la fórmula:

-X^{4}-R^{8}

en la que X^{4} es un enlace directo o se selecciona de O y NH y R^{8} es 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, cianometilo, aminometilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, metilaminometilo, 2-metilaminoetilo, 3-metilaminopropilo, 2-etilaminoetilo, 3-etilaminopropilo, dimetilaminometilo, 2-dimetilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo, acetamidometilo, metoxicarbonilaminometilo, etoxicarbonilaminometilo o terc-butoxicarbonilaminometilo o de un grupo de la fórmula:

-X^{5}-Q^{4}

en la que X^{5} es un enlace directo o se selecciona de O, NH y CO y Q^{4} es pirrolidin-1-ilmetilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, morfolinometilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, piperidinometilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, piperacin-1-ilmetilo, 2-piperacin-1-iletilo ó 3-piperacin-1-ilpropilo, cada uno de los cuales presenta opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de flúor, cloro, metilo y
metoxi,

(e) m es 1 ó 2 y cada grupo R^{1}, que puede ser igual o diferente, está localizado en las posiciones 6 y/o 7 y se selecciona de hidroxi, amino, metilo, etilo, propilo, butilo, vinilo, etinilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, acetamido, propionamido, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, fenoxi, benciloxi, tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-3-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi, ciclopropilmetoxi, 2-imidazol-1-iletoxi, 3-imidazol-1-ilpropoxi, 2-(1,2,3-triazol-1-il)etoxi, 3-(1,2,3-triazol-1-il)propoxi, 2-(1,2,4-triazol-1-il)etoxi, 3-(1,2,4-triazol-1-il)propoxi, pirid-2-ilmetoxi, pirid-3-ilmetoxi, pirid-4-ilmetoxi, 2-pirid-2-iletoxi, 2-pirid-3-iletoxi, 2-pirid-4-iletoxi, 3-pirid-2-ilpropoxi, 3-pirid-3-ilpropoxi, 3-pirid-4-ilpropoxi, pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, piperacin-1-ilo, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 4-pirrolidin-1-ilbutoxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 4-morfolinobutoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 4-piperidinobutoxi, piperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, 3-piperidin-3-ilpropoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 3-piperidin-4-ilpropoxi, 2-homopiperidin-1-iletoxi, 3-homopiperidin-1-ilpropoxi, 2-piperacin-1-iletoxi, 3-piperacin-1-ilpropoxi, 4-piperacin-1-ilbutoxi, 2-homopiperacin-1-iletoxi, 3-homopiperacin-1-ilpropoxi, 2-pirrolidin-1-iletilamino, 3-pirrolidin-1-ilpropilamino, 4-pirrolidin-1-ilbutilamino, pirrolidin-3-ilamino, pirrolidin-2-ilmetilamino, 2-pirrolidin-2-iletilamino, 3-pirrolidin-2-ilpropilamino, 2-morfolinoetilamino, 3-morfolinopropilamino, 4-morfolinobutilamino, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etilamino, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propilamino, 2-piperidinoetilamino, 3-piperidinopropilamino, 4-piperidinobutilamino, piperidin-3-ilamino, piperidin-4-ilamino, piperidin-3-ilmetilamino, 2-piperidin-3-iletilamino, piperidin-4-ilmetilamino, 2-piperidin-4-iletilamino, 2-homopiperidin-1-iletilamino, 3-homopiperidin-1-ilpropilamino, 2-piperacin-1-iletilamino, 3-piperacin-1-ilpropilamino, 4-piperacin-1-ilbutilamino, 2-homopiperacin-1-iletilamino ó 3-homopiperacin-1-ilpropilamino,

y en la que los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquileno(2-6C) en un sustituyente R^{1} están separados opcionalmente por la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, NH, CH=CH y C=C,

y cuando R^{1} es un grupo vinilo o etinilo, el sustituyente R^{1} presenta opcionalmente en la posición CH_{2}= o HC\equiv terminal un sustituyente seleccionado de N-(2-dimetilaminoetil)carbamoilo, N-(3-dimetilaminopropil)carbamoilo, metilaminometilo, 2-metilaminoetilo, 3-metilaminopropilo, 4-metilaminobutilo, dimetilaminometilo, 2-dimetilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo y 4-dimetilaminobutilo o de un grupo de la fórmula:

Q^{2}-X^{2}-

en la que X^{2} es un enlace directo o es NHCO o N(Me)CO y Q^{2} es imidazolilmetilo, 2-imidazoliletilo, 3-imidazolilpropilo, piridilmetilo, 2-piridiletilo, 3-piridilpropilo, pirrolidin-1-ilmetilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, 4-pirrolidin-1-ilbutilo, pirrolidin-2-ilmetilo, 2-pirrolidin-2-iletilo, 3-pirrolidin-2-ilpropilo, morfolinometilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 4-morfolinobutilo, piperidinometilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, 4-piperidinobutilo, piperidin-3-ilmetilo, 2-piperidin-3-iletilo, piperidin-4-ilmetilo, 2-piperidin-4-iletilo, piperacin-1-ilmetilo, 2-piperacin-1-iletilo, 3-piperacin-1-ilpropilo ó 4-piperacin-1-ilbutilo,

y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} en un sustituyente R^{1} presenta opcionalmente en cada dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino, dimetilamino, diisopropilamino, N-etil-N-metilamino, N-isopropil-N-metilamino, N-metil-N-propilamino, acetoxi, acetamido y N-metilaceta-
mido,

y en la que cualquier grupo fenilo, imidazolilo, triazolilo, piridilo o heterociclilo en un sustituyente en R^{1} presenta opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de flúor, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoilo, metilo, etilo, N-metilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo y metoxi, y un grupo pirrolidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperacin-1-ilo o homopiperacin-1-ilo en un sustituyente R^{1} está sustituido opcionalmente en N con 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, cianometilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 2-metilaminoetilo, 3-metilaminopropilo, 2-dimetilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, 2-piperacin-1-iletilo ó 3-piperacin-1-ilpropilo, presentando opcionalmente cada uno de los 8 últimos sustituyentes 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de flúor, cloro, metilo y metoxi,

(f) m es 1 y el grupo R^{1} está localizado en la posición 6 ó 7 y se selecciona de hidroxi, amino, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, acetamido, propionamido, benciloxi, 2-imidazol-1-iletoxi, 2-(1,2,3-triazol-1-il)etoxi, 2-(1,2,4-triazol-1-il)etoxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 4-pirrolidin-1-ilbutoxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 4-morfolinobutoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 4-piperidinobutoxi, piperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2-homopiperidin-1-iletoxi, 3-homopiperidin-1-ilpropoxi, 2-piperacin-1-iletoxi, 3-piperacin-1-ilpropoxi, 2-homopiperacin-1-iletoxi ó 3-homopiperacin-1-ilpropoxi,

y en la que los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquileno(2-6C) en un sustituyente R^{1} están separados opcionalmente por la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, NH, CH=CH y C\equivC,

y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} en un sustituyente R^{1} presenta opcionalmente en cada dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino, dimetilamino, diisopropilamino, N-etil-N-metilamino, N-isopropil-N-metilamino y acetoxi,

y en la que cualquier grupo heteroarilo o heterociclilo en un sustituyente en R^{1} presenta opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de flúor, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, etilo y metoxi,

(g) n es 0;

(h) n es 1 ó 2 y los grupos R^{3}, que pueden ser iguales o diferentes, están localizados en las posiciones 5 y/o 6 del grupo 2,3-metilendioxifenilo y se seleccionan de halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, alquilo(1-6C), alquenilo(2-8C), alquinilo(2-8C) y alcoxi(1-6C);

(i) n es 1 ó 2 y los grupos R^{3}, que pueden ser iguales o diferentes, están localizados en las posiciones 5 y/o 6 del grupo 2,3-metilendioxifenilo y se seleccionan de flúor, cloro, bromo, yodo; trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, vinilo, alilo, isopropenilo, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, metoxi y etoxi; y

(j) n es 1 y el grupo R^{3} está localizado en la posición 5 ó 6 del grupo 2,3-metilendioxifenilo, especialmente en la posición 6, y se selecciona de cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, metoxi y etoxi.

Un compuesto preferido de la invención es un derivado de quinazolina de la Fórmula I en la que:

Z es O;

m es 1 ó 2 y cada grupo R^{1}, que puede ser igual o diferente, está localizado en las posiciones 6 y/o 7 y se selecciona de hidroxi, amino, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, acetamido, propionamido, 2-imidazol-1-iletoxi, 2-(1,2,4-triazol-1-il)etoxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 4-pirrolidin-1-ilbutoxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 4-morfolinobutoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 4-piperidinobutoxi, piperidin3-iloxi, piperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, 3-piperidin-3-ilpropoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 3-piperidin-4-ilpropoxi, 2-homopiperidin-1-iletoxi, 3-homopiperidin-1-ilpropoxi, 2-piperacin-1-iletoxi, 3-piperacin-1-ilpropoxi, 4-piperacin-1-ilbutoxi, 2-homopiperacin-1-iletoxi y 3-homopiperacin-1-ilpropoxi,

y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} en un sustituyente R^{1} presenta opcionalmente en cada dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino, dimetilamino, dietilamino, N-etil-N-metilamino, N-isopropil-N-metilamino, N-metil-N-propilamino y acetoxi;

y en la que cualquier grupo heteroarilo o heterociclilo en un sustituyente en R^{1} presenta opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de flúor, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoilo, metilo, etilo, metoxi, N-metilcarbamoilo y N,N-dimetilcarbamoilo y un grupo pirrolidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperacin-1-ilo o homopiperacin-1-ilo en un sustituyente R^{1} está sustituido opcionalmente en N con 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, cianometilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 2-metilaminoetilo, 3-metilaminopropilo, 2-dimetilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, 2-piperacin-1-iletilo ó 3-piperacin-1-ilpropilo, presentando opcionalmente cada uno de los últimos 8 sustituyentes 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de flúor, cloro, metilo y metoxi,

y en la que cualquier grupo heterociclilo en un sustituyente en R^{1} presenta opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo; y

n es 0 ó 1 y el grupo R^{3}, si está presente, está localizado en la posición 5 ó 6 del grupo 2,3-metilendioxifenilo y se selecciona de flúor, cloro, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, vinilo, alilo, etinilo, metoxi y etoxi;

o una sal de adición de ácido aceptable farmacéuticamente de éste.

Un compuesto preferido adicional de la invención es un derivado de quinazolina de la Fórmula I en la que:

Z es O;

m es 2 y el primer grupo R^{1} está localizado en la posición 6 y se selecciona de hidroxi, metoxi, etoxi y propoxi y el segundo grupo R^{1} está localizado en la posición 7 y se selecciona de 2-dimetilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 4-dimetilaminobutoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dietilaminopropoxi, 4-dietilaminobutoxi, 2-diisopropilaminoetoxi, 3-diisopropilaminopropoxi, 4-diisopropilaminobutoxi, 2-(N-isopropil-N-metilamino)etoxi, 3-(N-isopropil-N-metilamino)propoxi, 4-(N-isopropil-N-metilamino)butoxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 4-pirrolidin-1-ilbutoxi, pirrolidin-3-iloxi, N-metilpirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 4-morfolinobutoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 4-piperidinobutoxi, piperidin-3-iloxi, N-metilpiperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, N-metilpiperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, N-metilpiperidin-3-ilmetoxi, piperidin-4-ilmetoxi, N-metilpiperidin-4-ilmetoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, 2-(N-metilpiperidin-3-il)etoxi, 3-piperidin-3-ilpropoxi, 3-(N-metilpiperidin-3-il)propoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2-(N-metilpiperidin-4-il)etoxi, 3-piperidin-4-ilpropoxi, 3-(N-metilpiperidin-4-il)propoxi, 2-(4-metilpiperacin-1-il)etoxi, 3-(4-metilpiperacin-1-il)propoxi, 4-(4-metilpiperacin-1-il)butoxi, 2-(4-cianometilpiperacin-1-il)etoxi, 3-(4-cianometilpiperacin-1-il)propoxi, 4-(4-cianometilpiperacin-1-il)butoxi-, 2-[2-(4-metilpiperacin-1-il)etoxi]etoxi, 2-metilsulfoniletoxi y 3-metilsulfonilpropoxi,

y en la que cualquier grupo CH_{2} en el segundo grupo R^{1} que está unido a dos átomos de carbono presenta opcionalmente un grupo hidroxi o grupo acetoxi en dicho grupo CH_{2},

y en la que cualquier grupo heterociclilo en el segundo grupo R^{1} presenta opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo; y

n es 0 o n es 1 y el grupo R^{3} está localizado en la posición 5 ó 6 del grupo 2,3-metilendioxifenilo y se selecciona de flúor, cloro, trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, etinilo, metoxi y etoxi;

o una sal de adición de ácido aceptable farmacéuticamente de éste.

Z es O;

m es 2 y el primer grupo R^{1} es un grupo 6-metoxi y el segundo grupo R^{1} está localizado en la posición 7 y se selecciona de 2-dimetilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 4-dimetilaminobutoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dietilaminopropoxi, 4-dietilaminobutoxi, 2-diisopropilaminoetoxi, 3-diisopropilaminopropoxi, 4-diisopropilaminobutoxi, 2-(N-isopropil-N-metilamino)etoxi, 3-(N-isopropil-N-metilamino)propoxi, 4-(N-isopropil-N-metilamino)butoxi, 2-(N-isobutil-N-metilamino)etoxi, 3-(N-isobutil-N-metilamino)propoxi, 4-(N-isobutil-N-metilamino)butoxi, 2-(N-alil-N-
metilamino)etoxi, 3-(N-alil-N-metilamino)propoxi, 4-(N-alil-N-metilamino)butoxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 4-pirrolidin-1-ilbutoxi, pirrolidin-3-iloxi, N-metilpirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 4-morfolinobutoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 4-piperidinobutoxi, piperidin-3-iloxi, N-metilpiperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, N-metilpiperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, N-metilpiperidin-3-ilmetoxi, N-cianometilpiperidin-3-ilmetoxi, piperidin-4-ilmetoxi, N-metilpiperi-
din-4-ilmetoxi, N-cianometilpiperidin-4-ilmetoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, 2-(N-metilpiperidin-3-il)etoxi, 3-piperidin-3-ilpropoxi, 3-(N-metilpiperidin-3-il)propoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2-(N-metilpiperidin-4-il)etoxi, 3-piperidin-4-ilpropoxi, 3-(N-metilpiperidin-4-il)propoxi, 2-homopiperidin-1-iletoxi, 3-homopiperidin-1-ilpropoxi, 4-homopiperidin-1-ilbutoxi, 2-piperacin-1-iletoxi, 2-(4-metilpiperacin-1-il)etoxi, 3-piperacin-1-ilpropoxi, 3-(4-metilpiperacin-1-il)propoxi, 4-piperacin-1-ilbutoxi, 4-(4-metilpiperacin-1-il)butoxi, 2-(4-cianometilpiperacin-1-il)etoxi, 3-(4-cianometilpiperacin-1-il)propoxi, 4-(4-cianometilpiperacin-1-il)butoxi, 2-(2-piperacin-1-iletoxi)etoxi, 2-[2-(4-metilpiperacin-1-il)etoxi]etoxi, 2-metilsulfoniletoxi, 3-metilsulfonilpropoxi, 2-tetrahidropiran-4-iletoxi, 3-tetrahidropiran-4-ilpropoxi, 2-pirrol-1-iletoxi, 3-pirrol-1-ilpropoxi, 2-(2-piridiloxi)etoxi, 3-(2-piridiloxi)propoxi, 2-(3-piridiloxi)etoxi, 3-(3-piridiloxi)propoxi, 2-(4-piridiloxi)etoxi, 3-(4-piridiloxi)propoxi, 2-piridilmetoxi, 3-piridilmetoxi y 4-piridilmetoxi,

y en la que cualquier grupo CH_{2} en el segundo grupo R^{1} que está unido a dos átomos de carbono presenta opcionalmente un grupo hidroxi en dicho grupo CH_{2},

y en la que cualquier grupo heteroarilo en el segundo grupo R^{1} presenta opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de cloro, ciano, hidroxi y metilo y cualquier grupo heterociclilo en el segundo grupo R^{1} presenta opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, metilo y oxo; y

n es 0 o n es 1 y el grupo R^{3} está localizado en la posición 6 del grupo 2,3-metilendioxifenilo y se selecciona de cloro y bromo; o una sal de adición de ácido aceptable farmacéuticamente de éste.

Z es O;

m es 2 y el primer grupo R^{1} es un grupo 6-metoxi y el segundo grupo R^{1} está localizado en la posición 7 y se selecciona de 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, piperidin-3-ilmetoxi, N-metilpiperidin-3-ilmetoxi, piperidin-4-ilmetoxi, N-metilpiperidin-4-ilmetoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, 2-(N-metilpiperidin-3-il)etoxi, 3-piperidin-3-ilpropoxi, 3-(N-metilpiperidin-3-il)propoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2-(N-metilpiperidin-4-il)etoxi, 3-piperidin-4-ilpropoxi, 3-(N-metilpiperidin-4-il)propoxi, 2-(4-metilpiperacin-1-il)etoxi, 3-(4-metilpiperacin-1-il)propoxi, 2-(4-cianometilpiperacin-1-il)etoxi, 3-(4-cianometilpiperacin-1-il)propoxi, 2-[2-(4-metilpiperacin-1-il)etoxi]etoxi, 2-metilsulfoniletoxi, 3-metilsulfonilpropoxi, 2-(4-piridiloxi)etoxi, 3-piridilmetoxi y 2-cianopirid-4-ilmetoxi; y

Z es O;

m es 2 y el primer grupo R^{1} es un grupo 6-metoxi y el segundo grupo R^{1} está localizado en la posición 7 y se selecciona de 3-(N-isopropil-N-metilamino)propoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 3-morfolinopropoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 3-piperidinopropoxi, N-metilpiperidin-4-ilmetoxi, 2-(4-metilpiperacin-1-il)etoxi, 3-(4-metilpiperacin-1-il)propoxi, 3-(4-cianometilpiperacin-1-il)propoxi y 2-[2-(4-metilpiperacin-1-il)etoxi]etoxi,

y en la que cualquier grupo CH_{2} en el segundo grupo R^{1} que está unido a dos átomos de carbono presenta opcionalmente un grupo hidroxi en dicho grupo CH_{2}; y

n es 0;

o una sal de adición de ácido aceptable farmacéuticamente de éste.

Un compuesto preferido particular de la invención es, por ejemplo, un derivado de quinazolina de la Fórmula I seleccionado de:

6-metoxi-4-(2,3-metilendioxifenoxi)-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina,

4-(6-cloro-2,3-metilendioxifenoxi)-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina,

4-(6-bromo-2,3-metilendioxifenoxi)-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina,

6-metoxi-4-(2,3-metilendioxifenoxi)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina,

4-(6-cloro-2,3-metilendioxifenoxi)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina,

4-(6-bromo-2,3-metilendioxifenoxi)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina,

6-metoxi-4-(2,3-metilendioxifenoxi)-7-[3-(4-metilpiperacin-1-il)propoxilquinazolina,

4-(6-cloro-2,3-metilendioxifenoxi)-6-metoxi-7-[3-(4-metilpiperacin-1-il)propoxi]quinazolina,

4-(6-bromo-2,3-metilendioxifenoxi)-6-metoxi-7-[3-(4-metilpiperacin-1-il)propoxi]quinazolina,

6-metoxi-4-(2,3-metilendioxifenoxi)-7-(3-metilsulfonilpropoxi)quinazolina,

4-(6-cloro-2,3-metilendioxifenoxi-6-metoxi-7-(3-metilsulfonilpropoxi)quinazolina y

4-(6-bromo-2,3-metilendioxifenoxi)-6-metoxi-7-(3-metilsulfonilpropoxi)quinazolina;

o una sal de adición de ácido aceptable farmacéuticamente de éste.

Un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal aceptable farmacéuticamente de éste, puede prepararse mediante cualquier proceso conocido que sea aplicable a la preparación de compuestos relacionados químicamente. Dichos procesos, cuando se utilizan para preparar un derivado de quinazolina de la Fórmula I, se proporcionan como una característica adicional de la invención y se ilustran mediante las variantes del proceso representativas siguientes en las que, a no ser que se indique otra cosa, Z, m, R^{1}, n y R^{3} tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria. Los materiales de partida necesarios pueden obtenerse por procedimientos estándar de química orgánica. La preparación de dichos materiales de partida se describe junto con las variantes del proceso representativas siguientes y en los Ejemplos adjuntos. Alternativamente, los materiales de partida necesarios pueden obtenerse por procedimientos análogos a los ilustrados, que están dentro de la experiencia habitual de un químico
orgánico.

(a): Para la producción de los compuestos de la Fórmula I en la que Z es O, la reacción de una quinazolina de la Fórmula II

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4

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: en la que L es un grupo desplazable y m y R^{1} tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria excepto en que cualquier grupo funcional está protegido, si es necesario, con un compuesto de la Fórmula III

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5

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: en la que Z es O y n y R^{3} tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria excepto en que cualquier grupo funcional está protegido, si es necesario, después de lo cual cualquier grupo protector que está presente se elimina por medios convencionales.

La reacción puede llevarse a cabo convenientemente en presencia de un ácido adecuado o en presencia de una base adecuada. Un ácido adecuado es, por ejemplo, un ácido inorgánico tal como, por ejemplo, cloruro de hidrógeno o bromuro de hidrógeno. Una base adecuada es, por ejemplo, una base amina orgánica tal como, por ejemplo, piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina, N-metilmorfolina o diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, o, por ejemplo, un carbonato o hidróxido de metal alcalino o alcalinotérreo, por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio o, por ejemplo, un hidruro de metal alcalino, por ejemplo, hidruro de sodio.

Un grupo desplazable adecuado L es, por ejemplo, un grupo halógeno, alcoxi, ariloxi o sulfoniloxi, por ejemplo, un grupo cloro, bromo, metoxi, fenoxi, pentafluorofenoxi, metanosulfoniloxi o tolueno-4-sulfoniloxi. La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo, un alcohol o éster tal como metanol, etanol, isopropanol o acetato de etilo, un disolvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, un éter tal como tetrahidrofurano ó 1,4-dioxano, un disolvente aromático tal como tolueno, o un disolvente aprótico dipolar tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona o dimetilsulfóxido. La reacción se lleva a cabo convenientemente a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, 10 a 250ºC, preferiblemente en el intervalo 40 a 120ºC.

Típicamente, la quinazolina de la Fórmula II puede hacerse reaccionar con un compuesto de la Fórmula III en presencia de un disolvente aprótico tal como N,N-dimetilformamida, convenientemente en presencia de una base, por ejemplo, carbonato de potasio y a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, 25 a 150ºC, preferiblemente a o cerca de 70ºC.

El derivado de quinazolina de la Fórmula I puede obtenerse a partir de este proceso en la forma de la base libre o alternativamente puede obtenerse en la forma de una sal con el ácido de la fórmula H-L en la que L tienen el significado definido anteriormente en la presente memoria. Cuando se desea obtener la base libre de la sal, la sal puede tratarse con una base adecuada, por ejemplo, una base amina orgánica tal como, por ejemplo, piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina, N-metilmorfolina o diaxabiciclo[5,4.0]undec-7-eno, o, por ejemplo, un carbonato o hidróxido de metal alcalino o alcalinotérreo, por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio.

Los grupos protectores pueden elegirse en general de cualquiera de los grupos descritos en la bibliografía o conocidos por el químico experto según sea apropiado para la protección del grupo en cuestión y pueden introducirse por métodos convencionales. Los grupos protectores se pueden eliminar por cualquier método conveniente como se describe en la bibliografía o conocido por el químico experto, según sea apropiado para la eliminación del grupo protector en cuestión, eligiéndose dichos métodos de manera que se efectúe la eliminación del grupo protector con la mínima alteración de otros grupos en cualquier lugar de la molécula.

A continuación se proporcionan ejemplos específicos de grupos protectores por conveniencia, en los que "inferior", como, por ejemplo, en alquilo inferior, significa que el grupo al cual se le aplica tiene preferiblemente 1-4 átomos de carbono. Se entenderá que estos ejemplos no son exhaustivos. De manera similar, cuando se proporcionan a continuación ejemplos específicos de métodos para la eliminación de grupos protectores, éstos no son exhaustivos. El uso de grupos protectores y de métodos de desprotección no específicamente mencionados está, por supuesto, dentro del alcance de la invención.

Un grupo protector de carboxi puede ser el resto de un alcohol alifático o arilalifático que forma ésteres o de un silanol que forma ésteres (conteniendo preferiblemente dicho alcohol o silanol 1-20 átomos de carbono). Los ejemplos de grupos protectores de carboxi incluyen grupos alquilo(1-12C) de cadena lineal o ramificada (por ejemplo isopropilo y terc-butilo); grupos alcoxi inferior - alquilo inferior (por ejemplo metoximetilo, etoximetilo e isobutoximetilo); grupos aciloxi inferior-alquilo inferior (por ejemplo acetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo y pivaloiloximetilo); grupos alcoxicarboniloxi inferior-alquilo inferior (por ejemplo 1-metoxicarboniloxietilo y 1-etoxicarboniloxietilo); grupos arilo-alquilo inferior (por ejemplo bencilo, 4-metoxibencilo, 2-nitrobencilo, 4-nitrobencilo, benzhidrilo y ftalidilo); grupos tri(alquilo inferior)sililo (por ejemplo, trimetilsililo y terc-butildimetilsililo); grupos tri(alquil inferior)silil-alquilo inferior (por ejemplo trimetilsililetilo) y grupos alquenilo(2-6C) (por ejemplo, alilo). Los métodos particularmente apropiados para la eliminación de grupos protectores de carboxilo incluyen, por ejemplo, escisión catalizada por ácidos, bases, metales o enzimas.

Los ejemplos de grupos protectores de hidroxi incluyen grupos alquilo inferior (por ejemplo terc-butilo), grupos alquenilo inferior (por ejemplo alilo); grupos alcanoilo inferior (por ejemplo acetilo); grupos alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo terc-butoxicarbonilo); grupos alqueniloxicarbonilo inferior (por ejemplo aliloxicarbonilo); grupos aril-alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo y 4-nitrobenciloxicarbonilo); grupos tri(alquilo inferior)sililo (por ejemplo trimetilsililo y terc-butildimetilsililo) y grupos aril-alquilo inferior (por ejemplo, bencilo).

Los ejemplos de grupos protectores de amino incluyen formilo, grupos aril-alquilo inferior (por ejemplo bencilo y bencilo sustituido, 4-metoxibencilo, 2-nitrobencilo y 2,4-dimetoxibencilo, y trifenilmetilo); grupos di-4-anisilmetilo y furilmetilo; alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo terc-butoxicarbonilo); alqueniloxicarbonilo inferior (por ejemplo aliloxicarbonilo); grupos aril-alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo y 4-nitrobenciloxicarbonilo); grupos trialquilsililo (por ejemplo trimetilsililo y terc-butildimetilsililo); grupos alquilideno (por ejemplo metilideno) y grupos bencilideno y bencilideno sustituido.

Los métodos apropiados para la eliminación de grupos protectores de hidroxi y amino incluyen, por ejemplo, hidrólisis catalizada por ácidos, bases, metales o enzimas para grupos tales como 2-nitrobenciloxicarbonilo, hidrogenación para grupos tales como bencilo y fotolíticamente para grupos tales como 2-nitrobenciloxicarbonilo.

Se remite al lector a Advanced Organic Chemistry, 4ª Edición, de J. March, publicado por John Wiley & Sons 1992, para una orientación general sobre las condiciones de reacción y reactivos, y a Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª Edición, de T. Green et al., también publicado por John Wiley & Son, para una orientación general sobre los grupos protectores.

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Los materiales quinazolina de partida de la Fórmula II pueden obtenerse por procedimientos convencionales. Por ejemplo, una 3,4-dihidroquinazolin-4-ona de Fórmula IV

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en la que m y R^{1} tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria excepto en que cualquier grupo funcional está protegido, si es necesario, puede hacerse reaccionar con un agente halogenante tal como cloruro de tionilo, cloruro de fosforilo o una mezcla de tetracloruro de carbono y trifenilfosfina después de lo cual cualquier grupo protector que está presente se elimina por medios convencionales.

La 4-cloroquinazolina así obtenida puede convertirse, si se requiere, en una 4-pentafluorofenoxiquinazolina por reacción con pentafluorofenol en presencia de una base adecuada tal como carbonato de potasio y en presencia de un disolvente adecuado tal como N,N-dimetilformamida.

Los materiales 2,3-metilendioxifenol de partida (Fórmula III en la que Z es O) pueden obtenerse por procedimientos convencionales como se ilustra en los Ejemplos.

(b) Para la producción de los compuestos de la Fórmula I en la que al menos un grupo R^{1} es un grupo de la fórmula

Q^{1}-X^{1}-

en la que Q^{1} es un grupo aril-alquilo(1-6C), cicloalquil(3-7C)-alquilo(1-6C), cicloalquenil(3-7C)-alquilo(1-6C), heteroaril-alquilo(1-6C) o heterociclil-alquilo(1-6C) o un grupo alquilo sustituido opcionalmente y X^{1} es un átomo de oxígeno, el acoplamiento, convenientemente en presencia de agente deshidratante adecuado, de una quinazolina de la Fórmula V

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en la que Z, m, R^{1}, n y R^{3} tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria excepto en que cualquier grupo funcional está protegido, si es necesario, con un alcohol apropiado en la que cualquier grupo funcional está protegido, si es necesario, después de lo cual cualquier grupo protector que está presente se elimina por medios convencionales.

Un agente deshidratante adecuado es, por ejemplo, un reactivo carbodiimida tal como diciclohexilcarbodiimida ó 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida o una mezcla de un compuesto azo tal como azodicarboxilato de dietilo o di-terc-butilo y una fosfina tal como una trifenilfosfina. La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo, un disolvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono y a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, 10 a 150ºC, preferiblemente a o cerca de la temperatura ambiente.

La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo, un disolvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono y a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, 10 a 150ºC, preferiblemente a o cerca de la temperatura ambiente.

(c) Para la producción de los compuestos de la Fórmula I en la que R^{1} es un grupo alcoxi(1-6C) sustituido con amino (tal como 2-homopiperidin-1-iletoxi ó 3-dimetilaminopropoxi), la reacción de un compuesto de la Fórmula I en la que R^{1} es un grupo alcoxi(1-6C) sustituido con halógeno con un compuesto heterociclilo o una amina
apropiada.

La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de un diluyente o vehículo inerte adecuado tal y como se ha definido anteriormente en la presente memoria y a una temperatura en el intervalo 10 a 150ºC, preferiblemente a o cerca de la temperatura ambiente.

(d) Para la producción de los compuestos de la Fórmula I en la que R^{1} es un grupo hidroxi, la escisión de un derivado de quinazolina de la Fórmula I en la que R^{1} es un grupo alcoxi(1-6C) o arilmetoxi.

La reacción de escisión se puede llevar a cabo convenientemente por cualquiera de los muchos procedimientos conocidos para tal transformación. La reacción de escisión de un compuesto de la Fórmula I en la que R^{1} es un grupo alcoxi(1-6C) puede llevarse a cabo, por ejemplo, por tratamiento del derivado de quinazolina con un alquil(1-6C)sulfuro de un metal alcalino tal como etanotiolato de sodio o, por ejemplo por tratamiento con un diarilfosfuro de un metal alcalino tal como difenilfosfuro de litio. Alternativamente, la reacción de escisión puede llevarse a cabo convenientemente, por ejemplo, por tratamiento del derivado de quinazolina con un trihaluro de boro o aluminio tal como tribromuro de boro. La reacción de escisión de un compuesto de la Fórmula I en la que R^{1} es un grupo arilmetoxi puede llevarse a cabo, por ejemplo, por hidrogenación del derivado de quinazolina en presencia de un catalizador metálico adecuado tal como paladio o por reacción con un ácido orgánico o inorgánico, por ejemplo, ácido trifluoroacético. Dichas reacciones se llevan a cabo preferiblemente en presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado tal y como se ha definido anteriormente en la presente memoria y a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, 10 a 150ºC, preferiblemente a o cerca de la temperatura ambiente.

(e) Para la producción de los compuestos de la Fórmula I en la que un grupo R^{1} contiene un grupo amino primario o secundario, la escisión del compuesto correspondiente de la Fórmula I en la que el grupo R^{1} contiene un grupo amino primario o secundario protegido.

Los grupos protectores adecuados para un grupo amino son, por ejemplo, cualquiera de los grupos protectores descritos anteriormente en la presente memoria para un grupo amino. Los métodos adecuados para la escisión de dichos grupos protectores de amino también se han descrito anteriormente en la presente memoria. En particular, un grupo protector adecuado es un grupo alcoxicarbonilo inferior tal como un grupo terc-butoxicarbonilo que puede escindirse en condiciones de reacción convencionales tales como hidrólisis catalizada por ácido, por ejemplo, en presencia de ácido trifluoroacético.

(f) Para la producción de los compuestos de la Fórmula I en la que un grupo R^{1} contiene un grupo alcoxi(1-6C) o alcoxi(1-6C) sustituido o un grupo alquil(1-6C)amino o alquil(1-6C)amino sustituido, la alquilación, convenientemente en presencia de una base adecuada tal y como se ha definido anteriormente en la presente memoria, de un derivado de quinazolina de la fórmula I en la que el grupo R^{1} contiene un grupo hidroxi o un grupo amino primario o secundario según sea apropiado.

Un agente alquilante adecuado es, por ejemplo, cualquier agente conocido en la técnica para la alquilación de hidroxi a alcoxi o alcoxi sustituido o para la alquilación de amino a alquilamino o alquilamino sustituido, por ejemplo, un haluro de alquilo o haluro de alquilo sustituido, por ejemplo un cloruro, bromuro o yoduro de alquilo(1-6C) o un cloruro, bromuro o yoduro de alquilo(1-6C) sustituido, convenientemente en presencia de una base adecuada tal y como se ha definido anteriormente en la presente memoria, en un disolvente o diluyente inerte adecuado tal y como se ha definido anteriormente en la presente memoria y a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, 10 a 140ºC, convenientemente a o cerca de la temperatura ambiente.

Convenientemente, para la producción de los compuestos de la Fórmula I en la que R^{1} contiene un grupo alquil(1-6C)amino o alquil(1-6C)amino sustituido, puede emplearse una reacción de aminación reductora. Por ejemplo, para la producción de los compuestos de la Fórmula I en la que R^{1} contiene un grupo N-metilo, el compuesto correspondiente que contiene un grupo N-H puede hacerse reaccionar con formaldehído en presencia de un agente reductor adecuado. Un agente reductor adecuado es, por ejemplo, un agente reductor hidruro, por ejemplo, un hidruro de metal alcalino y aluminio tal como hidruro de litio y aluminio o, preferiblemente, un borohidruro de metal alcalino tal como borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, trietilborohidruro de sodio, trimetoxiborohidruro de sodio y triacetoxiborohidruro de sodio. La reacción se realiza convenientemente en un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo tetrahidrofurano y éter dietílico para los agentes reductores más potentes tales como hidruro de litio y aluminio, y, por ejemplo, cloruro de metileno o un disolvente prótico tal como metanol y etanol para los agentes reductores menos potentes tales como triacetoxiborohidruro de sodio y cianoborohidruro de sodio. La reacción se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, 10 a 80ºC, convenientemente a o cerca de la temperatura
ambiente.

(g) Para la producción de los compuestos de la Fórmula I en la que R^{1} es un grupo alcoxi(1-6C) disustituido con amino e hidroxi (tal como 2-hidroxi-3-pirrolidin-1-ilpropoxi ó 3-[N-alil-N-metilamino]-2-hidroxipropoxi), la reacción de un compuesto de la Fórmula I en la que el grupo R^{1} contiene un grupo alcoxi(1-6C) sustituido con epoxi con un compuesto heterociclilo o una amina apropiada.

(h) Para la producción de los compuestos de la Fórmula I en la que un grupo R^{1} contiene un grupo hidroxi, la escisión del compuesto correspondiente de la Fórmula I en la que el grupo R^{1} contiene un grupo hidroxi protegi-
do.

Los grupos protectores adecuados para un grupo hidroxi son, por ejemplo, cualquiera de los grupos protectores descritos anteriormente en la presente memoria. Los métodos adecuados para la escisión de dichos grupos protectores de hidroxi también se han descrito anteriormente en la presente memoria. En particular, un grupo protector adecuado es un grupo alcanoilo inferior tal como un grupo acetilo que puede escindirse en condiciones de reacción convencionales tales como en condiciones catalizadas por bases, por ejemplo, en presencia de amoniaco.

Cuando se requiere una sal aceptable farmacéuticamente de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, por ejemplo, una sal de adición de ácido, ésta puede obtenerse, por ejemplo, por reacción de dicho derivado de quinazolina con un ácido adecuado utilizando un procedimiento convencional.

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Ensayos Biológicos

Los ensayos siguientes pueden utilizarse para medir los efectos de los compuestos de la presente invención como inhibidores de la tirosina quinasa c-Src, como inhibidores in vitro de la proliferación de células de fibroblastos transfectadas con c-Src, como inhibidores in vitro de la migración de células de tumor de pulmón humano A549 y como inhibidores in vivo del crecimiento en ratones desnudos de xenoinjertos de tejido de A549.

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(a) Ensayo Enzimático In Vitro

La capacidad de los compuestos de ensayo para inhibir la fosforilación de un sustrato polipeptídico que contiene tirosina por la enzima c-Src quinasa se evaluó utilizando un ensayo Elisa convencional.

Una disolución del sustrato [100 \mul de una disolución 20 \mug/ml del poliaminoácido Poli(Glu, Tyr) 4:1 (Sigma No. de Catálogo P0275) en disolución salina tamponada con fosfato (PBS) que contiene 0,2 mg/ml de azida sódica] se añadió a cada pocillo de varias inmunoplacas de 96 pocillos Nunc (No. de Catálogo 439454) y las placas se sellaron y almacenaron a 4ºC durante 16 horas. El exceso de la disolución del sustrato se desechó y se transfirieron alicuotas de Albúmina de Suero Bovino (BSA; 150 \mul de una disolución al 5% en PBS) a cada pocillo de ensayo recubierto con el sustrato y se incubó durante 1 hora a temperatura ambiente para bloquear la unión no específica. Los pocillos de la placa de ensayo se lavaron sucesivamente con PBS que contiene 0,05% v/v Tween 20 (PBST) y con tampón Hepes pH7,4 (50 mM, 300 \mul/pocillo) antes de secarlos con papel secante.

Cada compuesto de ensayo se disolvió en dimetilsulfóxido y se diluyó con agua destilada para proporcionar una serie de diluciones (de 100 \muM a 0,001pM). Se transfirieron partes (25 \mul) de cada dilución del compuesto de ensayo a pocillos en las placas de ensayo lavadas. Los pocillos control "total" contenían DMSO diluido en lugar del compuesto. Se añadieron alicuotas (25 \mul) de una disolución acuosa de cloruro de magnesio (80 mM) que contiene adenosina-5'-trifosfato (ATP; 40 \muM) a todos los pocillos de ensayo excepto los pocillos control "blanco" que contenían cloruro de magnesio sin ATP.

Inmediatamente antes de utilizarse, se diluyó c-Src quinasa humana activa (enzima recombinante expresada en células de insecto Sf9; obtenida de Upstate Biotechnology Inc. producto 14-117) por un factor de 1:10.000 con un diluyente de la enzima que comprendía tampón 100 mM Hepes pH7,4, 0,2 mM ortovanadato de sodio, 2 mM ditiotreitol y 0,02% BSA. Para empezar las reacciones, se añadieron alicuotas (50 \mul) de enzima recién diluida a cada pocillo y las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 20 minutos. El líquido del sobrenadante de cada pocillo se desechó y los pocillos se lavaron dos veces con PBST. Se diluyó anticuerpo IgG de ratón anti-fosfotirosina (Upstate Biotechnology Inc. producto 05-321; 100 \mul) por un factor de 1:6.000 con PBST que contiene 0,5% p/v BSA y se añadió a cada pocillo. Las placas se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente. El líquido del sobrenadante se desechó y cada pocillo se lavó con PBST (x4). Se diluyó anticuerpo Ig anti-ratón de oveja unido a peroxidasa de rábano (HRP) (Amersham No. de Catálogo NXA 931; 100 \mul) por un factor de 1:500 con PBST que contiene 0,5% p/v BSA y se añadió a cada pocillo. Las placas se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente. El líquido del sobrenadante se desechó y los pocillos se lavaron con PBST (x4).

Se disolvió una cápsula de PCSB (Sigma No. de Catálogo P4922) en agua destilada (100 ml) para proporcionar tampón fosfato-citrato pH5 (50 mM) que contiene 0,03% perborato de sodio. Una alicuota (50 ml) de este tampón se mezcló con una pastilla de 50 mg de ácido 2,2'-azinobis(3-etilbenzotiazolina-6-sulfónico) (ABTS; Boehringer No. de Catálogo 1204 521): Se añadieron alicuotas (100 \mul) de la disolución resultante a cada pocillo. Las placas se incubaron durante 20 a 60 minutos a temperatura ambiente hasta que el valor de la densidad óptica de los pocillos control "total", medida a 405 nm utilizando un espectrofotómetro para lectura de placas, fue aproximadamente 1,0. Los valores control "blanco" (sin ATP) y "total" (sin compuesto) se utilizaron para determinar el intervalo de dilución del compuesto de ensayo que proporcionaba un 50% de inhibición de la actividad enzimática.

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(b) Ensayo de Proliferación In Vitro de Fibroblastos NIH 3T3 transfectados con c-Src (c-src 3T3)

Este ensayo determinó la capacidad de un compuesto de ensayo para inhibir la proliferación de células de fibroblastos de ratón 3T3 del National Institute of Health (NIH) que se habían transfectado de manera estable con un mutante activador (Y530F) de c-Src humana.

Utilizando un procedimiento similar al descrito por Shalloway et al., Cell, 1987, 49, 65-73, las células Nm 3T3 se transfectaron con un mutante activador (Y530F) de c-Src humana. Las células c-Src 3T3 resultantes se sembraron típicamente a 1,5 x 10^{4} células por pocillo en placas de ensayo transparentes de cultivo tisular tratadas de 96 pocillos (Costar) conteniendo cada una un medio de ensayo que comprende medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM; Sigma) más 0,5% de suero de ternera fetal (FCS), 2 mM glutamina, 100 unidades/ml de penicilina y 0,1 mg/ml de estreptomicina en disolución acuosa de cloruro sódico al 0,9%. Las placas se incubaron toda la noche a 37ºC en un incubador humidificado (7,5% CO_{2}: 95% aire).

Los compuestos de ensayo se solubilizaron en DMSO para formar una disolución madre 10 mM. Se diluyeron alicuotas de la disolución madre con el medio DMEM descrito anteriormente y se añadieron a los pocillos apropiados. Se hicieron diluciones seriadas para proporcionar un intervalo de concentraciones de ensayo. En cada placa se incluyeron pocillos control a los que no se añadió el compuesto de ensayo. Las placas se incubaron toda la noche a 37ºC en un incubador humidificado (7,5% CO_{2}: 95% aire).

Se diluyó el reactivo de marcaje BrdU (Boehringer Mannheim No. de Catálogo No. 647 229) por un factor de 1:100 en medio DMEM que contiene 0,5% FCS y se añadieron alicuotas (20 \mul) a cada pocillo para proporcionar una concentración final de 10 \mum). Las placas se incubaron a 37ºC durante 2 horas. El medio se decantó. Se añadió una disolución desnaturalizante (disolución FixDenat, Boehringer Mannheim No. de Catálogo 647 229; 50 \mul) a cada pocillo y las placas se pusieron en un agitador de placas a temperatura ambiente durante 45 minutos. El sobrenadante se decantó y los pocillos se lavaron con PBS (200 \mul por pocillo). Se diluyó disolución anti-BrdU-Peroxidasa (Boehringer Mannheim No. de Catálogo 647 229) por un factor de 1:100 en PBS que contiene 1% BSA y 0,025% de leche desnatada en polvo (Marvel (marca comercial registrada), Premier Beverages, Stafford, GB) y una alicuota (100 \mul) de la disolución resultante se añadió a cada pocillo. Las placas se pusieron en un agitador de placas a temperatura ambiente durante 90 minutos. Los pocillos se lavaron con PBS (x5) para asegurar la eliminación del conjugado de anticuerpo no unido. Las placas se secaron con papel secante y se añadió disolución de sustrato tetrametilbencidina (Boehringer Mannheim No. de Catálogo 647 229; 100 \mul) a cada pocillo. Las placas se agitaron suavemente en un agitador de placas mientras se revelaba el color durante un periodo de 10 a 20 minutos. La absorbancia de los pocillos se midió a 690 nm. Se determinó el grado de inhibición de la proliferación celular en un intervalo de concentraciones de cada compuesto de ensayo y se obtuvo un valor anti-proliferativo
CI_{50}.

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(c) Ensayo de Migración In Vitro de la Microgota

Este ensayo determina la capacidad de un compuesto de ensayo para inhibir la migración de líneas celulares adherentes de mamíferos, por ejemplo, la línea celular tumoral humana A549.

Se calentó medio RPMI (Sigma) que contiene 10% FCS, 1% L-glutamina y 0,3% agarosa (Difco No. de Catálogo 0142-01) hasta 37ºC en un baño de agua. Una disolución madre al 2% de disolución acuosa de agar se autoclavó y se almacenó a 42ºC. Una alicuota (1,5 ml) de la disolución de agar se añadió a medio RPMI (10 ml) inmediatamente antes de su utilización. Las células A549 (No. de Registro ATCC CCL185) se suspendieron a una concentración de 2 x 10^{7} células/ml en el medio y se mantuvieron a una temperatura de 37ºC.

Una gotita (2 \mul) de la mezcla célula/agarosa se transfirió con pipeta al centro de cada pocillo de varias placas de microtitulación de cultivo tisular no tratadas de 96 pocillos, de fondo plano (Bibby Sterilin No. de Catálogo 642000). Las placas se pusieron por poco tiempo en hielo para acelerar la gelificación de las gotitas que contienen agarosa. Se transfirieron alicuotas (90 \mul) de medio que se habían enfriado hasta 4ºC a cada pocillo, teniendo cuidado de no alterar las microgotas. Los compuestos de ensayo se diluyeron a partir de una disolución madre 10 mM en DMSO utilizando medio RPMI como se ha descrito anteriormente. Se transfirieron alicuotas (10 \mul) de los compuestos de ensayo diluidos a los pocillos, teniendo de nuevo cuidado de no alterar las microgotas. Las placas se incubaron a 37ºC en un incubador humidificado (7,5% CO_{2} : 95% aire) durante aproximadamente 48 horas.

La migración se evaluó visualmente y se midió la distancia de la migración hacia el borde de la gotita de agar. Se obtuvo un valor de inhibición de la migración CI_{50} mediante la representación de la medida media de migración frente a la concentración del compuesto de ensayo.

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(d) Ensayo de Crecimiento In Vivo del Xenoinjerto A549

Este ensayo mide la capacidad de los compuestos para inhibir el crecimiento del carcinoma humano A549 crecido como un tumor en ratones atímicos desnudos (cepa Alderley Park nu/nu). Se inyectó un total de aproximadamente 5 x 10^{6} células A549 en matrigel (Beckton Dickinson No. de Catálogo 40234) subcutáneamente en el flanco izquierdo de cada ratón de ensayo y se permitió que los tumores resultantes crecieran durante aproximadamente 14 días. El tamaño de los tumores se midió dos veces por semana utilizando calibradores y se calculó un volumen teórico. Los animales se seleccionaron para proporcionar grupos control y de tratamiento de aproximadamente el mismo volumen medio de tumor. Los compuestos de ensayo se prepararon como una suspensión molida en un molino de bolas en el vehículo polisorbato al 1% y se dosificaron oralmente durante un periodo de aproximadamente 28 días. Se evaluó el efecto en el crecimiento del tumor.

Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de la Fórmula I varían con el cambio estructural como se esperaba, en general la actividad que poseen los compuestos de la Fórmula I se puede demostrar a las concentraciones o dosis siguientes en uno o más de los ensayos anteriores (a), (b), (c) y (d):

Ensayo (a):- CI_{50} en el intervalo, por ejemplo, 0,001 - 10 \muM;

Ensayo (b):- CI_{50} en el intervalo, por ejemplo, 0,01 - 20 \muM;

Ensayo (c):- actividad en el intervalo, por ejemplo, 0,1-25 \muM;

Ensayo (d):- actividad en el intervalo, por ejemplo, 1-200 mg/kg/día;.

No se observó toxicidad inaceptable fisiológicamente en el Ensayo (d) a la dosis efectiva para los compuestos ensayados de la presente invención. De acuerdo con esto, no se esperan efectos toxicológicos adversos cuando un compuesto de Fórmula I, o una sal aceptable farmacéuticamente de éste, como se ha definido anteriormente en la presente memoria, se administre en los intervalos de dosificación definidos a continuación en la presente
memoria.

Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal aceptable farmacéuticamente de éste, como se ha definido anteriormente en la presente memoria en asociación con un diluyente o vehículo aceptable farmacéuticamente.

Las composiciones de la invención pueden estar en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo como comprimidos, pastillas para chupar, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, polvos o gránulos dispersables, jarabes o elixires), para uso tópico (por ejemplo como cremas, pomadas, geles o disoluciones o suspensiones acuosas u oleosas), para administración por inhalación (por ejemplo como un polvo finamente dividido o un aerosol líquido), para administración por insuflación (por ejemplo como un polvo finamente dividido) o para administración parenteral (por ejemplo como una disolución acuosa u oleosa, estéril, para dosificación intravenosa, subcutánea, intramuscular o intramuscular o como un supositorio para dosificación rectal).

Las composiciones de la invención pueden obtenerse por procedimientos convencionales utilizando excipientes farmacéuticos convencionales, muy conocidos en la técnica. Así, las composiciones destinadas para uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, aromatizantes y/o conservantes.

La cantidad de ingrediente activo que se combina con uno o más excipientes para producir una forma de dosificación única variará necesariamente dependiendo del anfitrión tratado y de la vía de administración particular. Por ejemplo, una formulación destinada a administración oral a seres humanos contendrá generalmente, por ejemplo, de 0,5 mg a 0,5 g de agente activo (más adecuadamente de 0,5 a 100 mg, por ejemplo de 1 a 30 mg) mezclado con una cantidad apropiada y conveniente de excipientes, que puede variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 98 por ciento en peso de la composición total.

El tamaño de la dosis para propósitos terapéuticos o profilácticos de un compuesto de la Fórmula I variará naturalmente de acuerdo con la naturaleza y la gravedad de las afecciones, la edad y el sexo del animal o paciente y la vía de administración de acuerdo con principios muy conocidos de medicina.

Al utilizar un compuesto de la Fórmula I con fines terapéuticos o profilácticos generalmente se administrará de modo que se reciba una dosis diaria en el intervalo, por ejemplo, de 0,1 mg/kg a 75 mg/kg de peso corporal, administrada si se requiere en dosis divididas. En general, se administrarán dosis más bajas cuando se emplee una ruta parenteral. Así, por ejemplo, para administración intravenosa, se usará generalmente una dosis en el intervalo, por ejemplo, de 0,1 mg/kg a 30 mg/kg de peso corporal. De manera similar, para administración por inhalación, se usará una dosis en el intervalo, por ejemplo, de 0,05 mg/kg a 25 mg/kg de peso corporal. Sin embargo se prefiere la administración oral, en particular en forma de comprimidos. Típicamente, las formas de dosificación unitarias contendrán aproximadamente de 0,5 mg a 0,5 g de un compuesto de esta invención.

Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal aceptable farmacéuticamente de éste, como se ha definido anteriormente en la presente memoria para utilizarse en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal por terapia.

Como se ha indicado anteriormente, se sabe que el papel predominante de la tirosina quinasa no asociada a un receptor c-Src es regular la motilidad celular que se requiere necesariamente para que un tumor localizado progrese a través de los estadios de diseminación en la corriente sanguínea, invasión de otros tejidos e inicio del crecimiento tumoral metastásico. Hemos encontrado que los derivados de quinazolina de la presente invención poseen una actividad anti-tumoral potente que se cree que se obtiene mediante la inhibición de una o más proteínas quinasas específicas de tirosina no asociadas a un receptor tales como la quinasa c-Src que están implicadas en las etapas de transducción de señales que dan lugar a la capacidad de invasión y capacidad migratoria de las células tumorales
metastásicas.

De acuerdo con esto, los derivados de quinazolina de la presente invención son valiosos como agentes anti-tumorales, en particular como inhibidores selectivos de la motilidad, diseminación y capacidad de invasión de células cancerosas de mamífero lo que da lugar a la inhibición del crecimiento tumoral metastásico. Particularmente, los derivados de quinazolina de la presente invención son valiosos como agentes anti-invasivos en la contención y/o tratamiento de enfermedades de tumores sólidos. Particularmente, se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en la prevención o tratamiento de los tumores que son sensibles a la inhibición de una o más de las múltiples tirosina quinasas no asociadas a un receptor tal como la quinasa c-Src que están implicadas en las etapas de transducción de señales que dan lugar a la capacidad de invasión y capacidad migratoria de las células tumorales metastásicas. Además, se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en la prevención o tratamiento de los tumores que están mediados sólo o en parte por la inhibición de la enzima c-Src, es decir, los compuestos pueden utilizarse para producir un efecto inhibidor de la enzima c-Src en un animal de sangre caliente que necesite dicho tratamiento. Específicamente, se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en la prevención o tratamiento de enfermedades de tumores sólidos.

Así, según este aspecto de la invención se proporciona la utilización de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal aceptable farmacéuticamente de éste, como se ha definido anteriormente en la presente memoria, en la fabricación de un medicamento para utilizarse como un agente anti-invasivo en la contención y/o tratamiento de enfermedades de tumores sólidos.

Según una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para producir un efecto anti-invasivo mediante la contención y/o tratamiento de enfermedades de tumores sólidos en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho animal una cantidad efectiva de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal aceptable farmacéuticamente de éste, como se ha definido anteriormente en la presente memoria.

Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona la utilización de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal aceptable farmacéuticamente de éste, como se ha definido anteriormente en la presente memoria, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en la prevención o tratamiento de enfermedades de tumores sólidos en un animal de sangre caliente tal como un ser humano.

Según una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para la prevención o tratamiento de enfermedades de tumores sólidos en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho animal una cantidad efectiva de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal aceptable farmacéuticamente de éste, como se ha definido anteriormente en la presente
memoria.

Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona la utilización de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal aceptable farmacéuticamente de éste, como se ha definido anteriormente en la presente memoria, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en la prevención o tratamiento de los tumores que son sensibles a la inhibición de tirosina quinasas no asociadas a un receptor tal como la quinasa c-Src que están implicadas en las etapas de transducción de señales que dan lugar a la capacidad de invasión y capacidad migratoria de células tumorales metastásicas.

Según una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para la prevención o tratamiento de los tumores que son sensibles a la inhibición de tirosina quinasas no asociadas a un receptor tal como la quinasa c-Src que están implicadas en las etapas de transducción de señales que dan lugar a la capacidad de invasión y capacidad migratoria de células tumorales metastásicas que comprende administrar a dicho animal una cantidad efectiva de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal aceptable farmacéuticamente de éste, como se ha definido anteriormente en la presente memoria.

Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona la utilización de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal aceptable farmacéuticamente de éste, como se ha definido anteriormente en la presente memoria, en la fabricación de un medicamento que se utiliza para proporcionar un efecto inhibidor de la quinasa
c-Src.

Según una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para proporcionar un efecto inhibidor de la quinasa c-Src que comprende administrar a dicho animal una cantidad efectiva de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal aceptable farmacéuticamente de éste, como se ha definido anteriormente en la presente memoria.

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El tratamiento anti-invasivo definido anteriormente en la presente memoria puede aplicarse como una única terapia o puede implicar, además del derivado de quinazolina de la invención, cirugía o radioterapia o quimioterapia convencional. Dicha quimioterapia puede incluir una o más de las categorías siguientes de agentes antitumorales:

(i): otros agentes anti-invasivos (por ejemplo, inhibidores de la metaloproteinasa como marimastat e inhibidores de la función uroquinasa del receptor del activador de plasminógeno);

(ii): fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y sus combinaciones, utilizados en oncología médica, tales como agentes alquilantes (por ejemplo, cis-platino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza nitrogenada, melfalán, clorambucilo, busulfán y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo, antifolatos tales como fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinósido e hidroxiurea, o, por ejemplo, uno de los antimetabolitos preferidos descritos en la Solicitud de Patente Europea Nº 562.734 tal como ácido (2S)-2-{\underline{o}-fluoro-p-[\underline{N}-{2,7-dimetil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-ilmetil)-\underline{N}-(prop-2-inil)amino]benzamido}-4-(tetrazol-5-il)butírico); antibióticos antitumorales (por ejemplo antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo alcaloides de la vinca como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina y taxoides como taxol y taxotere) e inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán y camptotecina);

(iii): agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno), antiandrógenos (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo goserelina, leuprorelina y buserelina), progestógenos (por ejemplo acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo anastrozol, letrazol, vorazol y exemestano) e inhibidores de la 5\alpha-reductasa tales como finasteride;

(iv): inhibidores de la función de factores de crecimiento, por ejemplo dichos inhibidores incluyen anticuerpos frente a factores de crecimiento, anticuerpos frente a receptores de factores de crecimiento, inhibidores de tirosina quinasa e inhibidores de serina/treonina quinasa, por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo los inhibidores de la tirosina quinasa de EGFR \underline{N}-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (ZD1839), \underline{N}-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (CP 358774) y 6-acrilamido-\underline{N}-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (CI 1033)), por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas y por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento de los hepatocitos; y

(v): agentes antiangiogénicos tales como los que inhiben el factor de crecimiento del endotelio vascular tales como los compuestos descritos en las Solicitudes de Patentes Internacionales WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354 y los que funcionan mediante otros mecanismos (por ejemplo linomida, inhibidores de la función de la integrina \alphav\beta3 y angiostatina).

Dicho tratamiento conjunto se puede conseguir por medio de la dosificación simultánea, secuencial o independiente de los componentes individuales del tratamiento. Dichos productos de asociación emplean los compuestos de esta invención dentro del intervalo de dosificación descrito anteriormente en la presente memoria y el otro agente activo farmacéuticamente dentro de su intervalo de dosificación homologado.

Según este aspecto de la invención, se proporciona un producto farmacéutico que comprende un derivado de quinazolina de la Fórmula I como se ha definido anteriormente en la presente memoria y un agente antitumoral adicional como se ha definido anteriormente en la presente memoria para el tratamiento conjunto del cáncer.

Aunque los compuestos de la Fórmula I son principalmente valiosos como agentes terapéuticos para utilizarse en animales de sangre caliente (incluyendo al ser humano) también son útiles siempre que se requiera inhibir los efectos de c-Src. Así, son útiles como estándares farmacológicos para utilizarse en el desarrollo de nuevos ensayos biológicos y en la búsqueda de nuevos agentes farmacológicos.

La invención se ilustrará ahora en los Ejemplos siguientes, en los que, generalmente:

(i): las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, es decir, en el intervalo 17 a 25ºC y bajo una atmósfera de un gas inerte tal como argón a no ser que se indique otra cosa;

(ii): las evaporaciones se llevaron a cabo mediante evaporación giratoria en vacío y los procedimientos de preparación se llevaron a cabo después de la eliminación de los sólidos residuales por filtración;

(iii): la cromatografía en columna (por el procedimiento flash) y la cromatografía líquida de presión media (MPLC) se llevaron a cabo en sílice de Merck Kieselgel (Art. 9385) o en sílice de fase reversa de Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) obtenida de E. Merck, Darmstadt, Alemania o la cromatografía líquida de alta presión (HPLC) se llevó a cabo en sílice de fase reversa C18, por ejemplo en una columna Dynamax C-18 60\ring{A} preparativa de fase reversa;

(iv): los rendimientos, cuando se presentan, no son necesariamente los valores máximos que se pueden conseguir;

(v): en general, los productos finales de la Fórmula I tienen unos microanálisis satisfactorios y sus estructuras se confirmaron por técnicas de resonancia magnética nuclear (RMN) y/o espectroscopía de masa; los datos espectrales de masa por bombardeo con átomos rápidos (FAB) se obtuvieron utilizando un espectrómetro Platform y, cuando resulte apropiado, se recogieron los datos de iones positivos o los datos de iones negativos; los valores de los desplazamientos químicos de RMN se midieron en la escala delta [los espectros de resonancia magnética de protones se determinaron utilizando un espectrómetro Jeol JNM EX 400 operando a una fuerza de campo de 400 MHz, espectrómetro Varian Gemini 2000 operando a una fuerza de campo de 300 MHz o un espectrómetro Bruker AM300 operando a una fuerza de campo de 300 MHz]; se utilizaron las abreviaturas siguientes: s, singlete; d, doblete; t, triplete; c, cuartete; m, multiplete; br, ancho;

(vi): generalmente, los intermedios no se caracterizaron completamente y la pureza se evaluó por análisis de cromatografía en capa fina, HPLC, infrarrojos (IR) y/o RMN;

(vii): los puntos de fusión no están corregidos y se determinaron utilizando un aparato automático para determinar el punto de fusión Mettler SP62 o un aparato con baño de aceite; los puntos de fusión de los productos finales de la Fórmula I se determinaron después de cristalización a partir de un disolvente orgánico tal como etanol, metanol, acetona, éter o hexano, solo o mezclado;

(viii): se utilizaron las abreviaturas siguientes:

: DMF N,N-dimetilformamida

: DMSO dimetilsulfóxido

: THF tetrahidrofurano

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Ejemplo 1

6-metoxi-4-(2,3-metilendioxifenoxi)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina

Se añadió carbonato de potasio (0,092 g) a una disolución de 2,3-metilendioxifenol (0,067 g) en DMF (3 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió 4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina (0,15 g) y la mezcla se calentó hasta 70ºC durante 3 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y disolución salina concentrada, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. Se obtuvo así el compuesto del título como un sólido (0,16 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D) 2,3 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,55 (d, 1H), 3,7 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 4,35 (t, 2H), 6,05 (s, 2H), 6,95 (m, 3H), 7,5 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,7 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 440; Análisis Elemental: Encontrado C, 62,66; H, 5,78; N, 9,48. C_{23}H_{25}N_{3}O_{6} requiere C, 62,86; H, 5,73; N, 9,56%.

La 4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina utilizada como material de partida se preparó como
sigue:

Una mezcla de 2-amino-4-benciloxi-5-metoxibenzamida (J. Med. Chem., 1977, 20, 146-149; 10 g), cloruro de (3-dimetilamino-2-azaprop-2-en-1-iliden)dimetilamonio (reactivo de Gold, 7,4 g) y dioxano (100 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 24 horas. Se añadieron acetato de sodio (3,02 g) y ácido acético (1,65 ml) y la mezcla de reacción se calentó durante 3 horas más. La mezcla se evaporó y se añadió agua al resto. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó. El material se recristalizó de ácido acético para proporcionar 7-benciloxi-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (8,7 g).

Después de repetir la reacción descrita, se calentó a reflujo durante 4 horas una mezcla de 7-benciloxi-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (35 g), cloruro de tionilo (440 ml) y DMF (1,75 ml). El cloruro de tionilo se evaporó en vacío y al resto se añadió tolueno tres veces para formar un azeótropo. El resto se disolvió en N-metilpirrolidin-2-ona (250 ml) para proporcionar una disolución de 7-benciloxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina.

Se disolvió fenol (29,05 g) en N-metilpirrolidin-2-ona (210 ml) y se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral; 11,025 g) en partes con enfriamiento. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La suspensión viscosa resultante se diluyó con N-metilpirrolidin-2-ona (180 ml) y se agitó toda la noche. Se añadió la disolución mencionada anteriormente de 7-benciloxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina y la suspensión resultante se agitó y se calentó hasta 100ºC durante 2,5 horas. Se dejó que la mezcla se enfriara hasta temperatura ambiente y se vertió en agua (1,5 L) con agitación vigorosa. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó en vacío. El material así obtenido se disolvió en cloruro de metileno y la disolución se lavó con disolución salina concentrada y se filtró a través de papel de separación de fases. La disolución se evaporó en vacío y el resto resultante se trituró en éter dietílico. Se obtuvo así 7-benciloxi-6-metoxi-4-fenoxiquinazolina (87,8 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 4,09 (s, 3H), 5,34 (s, 2H), 7,42 (m, 12H), 7,63 (s, 1H).

Una mezcla de una parte (36,95 g) del material así obtenido y ácido trifluoroacético (420 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas. Se dejó que la mezcla de reacción se enfriara y se evaporó en vacío. El resto se agitó mecánicamente en agua, se basificó mediante la adición de una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se agitó toda la noche. El agua se decantó y el sólido residual se suspendió en acetona. Después de agitar, el sólido blanco se recogió por filtración, se lavó con acetona y se secó para proporcionar 7-hidroxi-6-metoxi-4-fenoxiquinazolina (26,61 g);
Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 3,97 (s, 3H), 7,22 (s, 1H), 7,3 (m, 3H), 7,47 (t, 2H), 7,56 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 10,7 (s, 1H).

Una mezcla de 7-hidroxi-6-metoxi-4-fenoxiquinazolina (25,27 g), cloruro de 3-morfolinopropilo (18,48 g), carbonato de potasio (39,1 g) y DMF (750 ml) se agitó y se calentó hasta 90ºC durante 3 horas. Se dejó que la mezcla se enfriara hasta temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se evaporó y el resto se trituró en acetato de etilo. Se obtuvo así 6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-4-fenoxiquinazolina (31,4 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,97 (m, 2H), 2,39 (t, 4H), 2,47 (t, 2H), 3,58 (t, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,23 (t, 2H), 7,31 (m, 3H), 7,36 (s, 1H), 7,49 (t, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,52 (s, 1H).

Una mezcla del material así obtenido y una disolución acuosa 6N de ácido clorhídrico (800 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se decantó y se concentró hasta un volumen de 250 ml. La mezcla se basificó hasta pH9 mediante la adición de una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con cloruro de metileno (4x400 ml). Los extractos combinados se filtraron a través de papel de separación de fases y el filtrado se evaporó. El sólido resultante se trituró en acetato de etilo para proporcionar 6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (23,9 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,91 (m, 2H), 2,34 (t, 4H), 2,42 (t, 2H), 3,56 (t, 4H), 3,85 (s, 3H), 4,12 (t, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 12,01 (s,
1H).

Una mezcla del material así obtenido, cloruro de tionilo (210 ml) y DMF (1,8 ml) se calentó a reflujo durante 1,5 horas. El cloruro de tionilo se eliminó por evaporación en vacío y al resto se añadió tolueno tres veces para formar un azeótropo. El resto se recogió en agua y se basificó hasta pH8 mediante la adición de una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa acuosa resultante se extrajo con cloruro de metileno (4x400 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua y con disolución salina concentrada y se secaron sobre sulfato de magnesio. La disolución se filtró y se evaporó. El sólido resultante se trituró en acetato de etilo para proporcionar 4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina (17,39 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,1-2,16 (m, 2H), 2,48 (br s, 4H), 2,57 (t, 2H), 3,73 (t, 4H), 4,05 (s, 3H), 4,29 (t, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,39 (s, 1H). 8,86 (s, 1H).

El cloruro de 3-morfolinopropilo utilizado como reactivo se obtuvo como sigue:

Una mezcla de morfolina (52,2 ml), 1-bromo-3-cloropropano (30 ml) y tolueno (180 ml) se calentó hasta 70ºC durante 3 horas. El sólido se eliminó por filtración y el filtrado se evaporó en vacío. El aceite resultante se decantó del sólido adicional que se depositó y el aceite se purificó por destilación en vacío para rendir cloruro de 3-morfolinopropilo (37,91 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,85 (m, 2H), 2,3 (t, 4H), 2,38 (t, 2H), 3,53 (t, 4H), 3,65 (t, 2H).

El 2,3-metilendioxifenol utilizado como material de partida se preparó como sigue:

Se añadió ácido 3-cloroperbenzoico (70% puro; 10,3 g) a una disolución de 2,3-metilendioxibenzaldehído (3 g) en cloroformo y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. La fase orgánica se lavó sucesivamente con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua y disolución salina concentrada, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. Una mezcla del material así obtenido, ácido clorhídrico 6N acuoso (90 ml) y metanol (90 ml) se agitó y se calentó hasta 80ºC durante 30 minutos. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró por evaporación de la mayor parte del disolvente. El resto se repartió entre cloruro de metileno y una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se lavó con agua y una disolución salina concentrada, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El producto crudo así obtenido se purificó por cromatografía en columna en sílice utilizando una mezcla 9:1 de éter de petróleo (p.e 40-60ºC) y acetato de etilo como eluyente. Se obtuvo así 2,3-metilendioxifenol como un sólido (1,7 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 4,85 (br s, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,45 (d, 1H), 6,5 (d, 1H). 6,75 (t, 1H).

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Ejemplo 2

Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1, se hizo reaccionar la 4-cloroquinazolina apropiada con el 2,3-metilendioxifenol apropiado para proporcionar los compuestos descritos en la Tabla I. A no ser que se indique otra cosa, cada compuesto descrito en la Tabla I se obtuvo como una base libre.

TABLA I

8

La 4-cloro-6-metoxi-7-(N-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina utilizada como material de partida se preparó como sigue:

Una disolución de dicarbonato de di-terc-butilo (41,7 g) en acetato de etilo (75 ml) se añadió gota a gota a una disolución agitada de piperidina-4-carboxilato de etilo (30 g) en acetato de etilo (150 ml) que se había enfriado hasta 0 a 5ºC en un baño de hielo. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla se vertió en agua (300 ml). La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua (200 ml), disolución acuosa 0,1N de ácido clorhídrico (200 ml), una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (200 ml) y disolución salina concentrada (200 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. Se obtuvo así N-terc-butoxicarbonilpiperidina-4-carboxilato de etilo (48 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,25 (t, 3IT), 1,45 (s, 9H), 1,55-1,7 (m, 2H), 1,8-2,0 (d, 2H), 2,35-2,5 (m, 1H), 2,7-2,95 (t, 2H), 3,9-4,1 (br s, 2H), 4,15 (q, 2H).

Una disolución del material así obtenido en THF (180 ml) se enfrió hasta 0ºC y se añadió hidruro de litio y aluminio (disolución 1M en THF; 133 ml) gota a gota. La mezcla se agitó a 0ºC durante 2 horas. Se añadieron sucesivamente agua (30 ml) y disolución acuosa 2N de hidróxido de sodio (10 ml) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. La mezcla resultante se filtró a través de tierra de diatomeas y los sólidos se lavaron con acetato de etilo. El filtrado se lavó sucesivamente con agua y con disolución salina concentrada, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. Se obtuvo así N-terc-butoxicarbonil-4-hidroximetilpiperidina (36,3 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,05-1,2 (m, 2H), 1,35-1,55 (m, 10H), 1,6-1,8 (m, 2H), 2,6-2,8 (t, 2H), 3,4-3,6 (t, 2H), 4,0-4,2 (br s, 2H).

Se añadió 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (42,4 g) a una disolución de N-terc-butoxicarbonil-4-hidroximetilpiperidina (52,5 g) en éter terc-butil metílico (525 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla se enfrió en un baño de hielo hasta 5ºC y se añadió gota a gota una disolución de cloruro de 4-toluenosulfonilo (62,8 g) en éter terc-butil metílico (525 ml) durante 2 horas mientras que se mantenía la temperatura de la reacción a aproximadamente 0ºC. Se dejó que la mezcla resultante se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se añadió éter de petróleo (p.e. 60-80ºC, 1 L) y el precipitado se eliminó por filtración. El filtrado se evaporó para proporcionar un resto sólido que se disolvió en éter dietílico. La disolución orgánica se lavó sucesivamente con disolución acuosa 0,5N de ácido clorhídrico, agua, una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y disolución salina concentrada, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. Se obtuvo así N-terc-butoxicarbonil-4-(4-toluenosulfoniloximetil)piperidina (76,7 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,0-1,2 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,65 (d, 2H), 1,75-1,9 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,55-2,75 (m, 2H), 3,85 (d, 1H), 4,0-4,2 (br s, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,8 (d, 2H).

Una parte (40 g) del material así obtenido se añadió a una suspensión de 4-hidroxi-3-metoxibenzoato de etilo (19,6 g) y carbonato de potasio (28 g) en DMF (200 ml) y la mezcla resultante se agitó y se calentó hasta 95ºC durante 2,5 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se repartió entre agua y una mezcla de acetato de etilo y éter dietílico. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y disolución salina concentrada, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El aceite resultante se cristalizó de éter de petróleo (p.e. 60-80ºC) y la suspensión se almacenó toda la noche a 5ºC. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con éter de petróleo y se secó en vacío. Se obtuvo así 4-(N-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilmetoxi)-3-metoxibenzoato de etilo (35 g), p.f. 81-83ºC; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,2-1,35 (m, 2H), 1,4 (t, 3H), 1,48 (s, 9H), 1,8-1,9 (d, 2H), 2,0-2,15 (m, 2H), 2,75 (t, 2H), 3,9 (d, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,05-4,25 (br s, 2H), 4,35 (q, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,65 (d, 1H).

El material así obtenido se disolvió en ácido fórmico (35 ml), se añadió formaldehído (12M, 37% en agua, 35 ml) y la mezcla se agitó y se calentó hasta 95ºC durante 3 horas. La mezcla resultante se evaporó. El resto se disolvió en cloruro de metileno y se añadió cloruro de hidrógeno (disolución 3M en éter dietílico; 40 ml). La mezcla se diluyó con éter dietílico y la mezcla se trituró hasta que se formó un sólido. El sólido se recogió, se lavó con éter dietílico y se secó en vacío toda la noche a 50ºC. Se obtuvo así 3-metoxi-4-(N-metilpiperidin-4-ilmetoxi)benzoato de etilo (30,6 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,29 (t, 3H), 1,5-1,7 (m, 2H), 1,95 (d, 2H), 2,0-2,15 (br s, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,9-3,1 (m, 2H), 3,35-3,5 (br s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,9-4,05 (br s, 2H), 4,3 (q, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,6 (d, 1H).

El material así obtenido se disolvió en cloruro de metileno (75 ml) y la disolución se enfrió en un baño de hielo hasta 0-5ºC. Se añadió ácido trifluoroacético (37,5 ml) seguido de la adición gota a gota durante 15 minutos de una disolución de ácido nítrico fumante (24M; 7,42 ml) en cloruro de metileno (15 ml). Se dejó que la disolución resultante se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Los materiales volátiles se evaporaron. El resto se disolvió en cloruro de metileno (50 ml) y la disolución se enfrió en un baño de hielo hasta 0-5ºC. Se añadió éter dietílico y el precipitado resultante se recogió y se secó en vacío a 50ºC. El sólido se disolvió en cloruro de metileno (500 ml) y se añadió cloruro de hidrógeno (disolución 3M en éter dietílico; 30 ml) seguido de éter dietílico (500 ml). El sólido resultante se recogió y se secó en vacío, a 50ºC. Se obtuvo así 5-metoxi-4-(N-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-2-nitrobenzoato de etilo (28,4 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,3 (t, 3H), 1,45-1,65 (m, 2H), 1,75-2,1 (m, 3H), 2,75 (s, 3H), 2,9-3,05 (m, 2H), 3,4-3,5 (d, 2H), 3,95 (s, 3H). 4,05 (d, 2H), 4,3 (q, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,66 (s,
1H).

Una mezcla de una parte (3,89 g) del material así obtenido, 10% de platino en carbón activado (humedad 50%, 0,389 g) y metanol (80 ml) se agitó bajo 1,8 atmósferas de presión de hidrógeno hasta que cesó la captación de hidrógeno. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. El resto se disolvió en agua (30 ml) y se basificó hasta pH10 mediante la adición de una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla se diluyó con una mezcla 1:1 de acetato de etilo y éter dietílico y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con una mezcla 1:1 de acetato de etilo y éter dietílico y los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron sucesivamente con agua y disolución salina concentrada, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron. El resto se trituró en una mezcla de éter de petróleo (p.e. 60-80ºC) y éter dietílico. El sólido así obtenido se aisló, se lavó con éter de petróleo y se secó en vacío a 60ºC. Se obtuvo así 2-amino-5-metoxi-4-(N-metilpiperidin-4-ilmetoxi)benzoato de etilo (2,58 g), p.f. 111-112ºC; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,35 (t, 3H), 1,4-1,5 (m, 2H), 1,85 (m, 3H), 1,95 (t, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,9 (d, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,85 (d, 2H), 4,3 (q, 2H), 5,55 (br s, 2H), 6,13 (s, 1H), 7,33 (s, 1H).

Una mezcla de 2-amino-5-metoxi-4-(N-metilpiperidin-4-ilmetoxi)benzoato de etilo (16,1 g), sal formamidina de ácido acético (5,2 g) y 2-metoxietanol (160 ml) se agitó y se calentó a 115ºC durante 2 horas. Se añadió en partes más sal formamidina de ácido acético (10,4 g) cada 30 minutos durante 4 horas y se continuó el calentamiento durante 30 minutos después de la última adición. La mezcla resultante se evaporó. El resto sólido se agitó en una mezcla de cloruro de metileno (50 ml) y etanol (100 ml). El precipitado se eliminó por filtración y el filtrado se concentró hasta un volumen final de 100 ml. La suspensión resultante se enfrió hasta 5ºC. El sólido así obtenido se recogió, se lavó con etanol frío y con éter dietílico y se secó en vacío a 60ºC. Se obtuvo así 6-metoxi-7-(N-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (12,7 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,25-1,4 (m, 2H), 1,75 (d, 2H), 1,9 (t, 1H), 1,9 (s, 3H), 2,16 (s, 2H), 2,8 (d, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,0 (d, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,97 (s, 1H).

Una mezcla de una parte (2,8 g) del material así obtenido y cloruro de tionilo (28 ml) y DMF (0,28 ml) se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se evaporó y el precipitado se trituró en éter dietílico. El sólido resultante se aisló y se lavó con éter dietílico. El sólido se disolvió en cloruro de metileno y la disolución se lavó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y disolución salina concentrada, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. Se obtuvo así 4-cloro-6-metoxi-7-(N-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (2,9 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,3-1,5 (m, 2H), 1,75-1,9 (m, 4H), 2,0 (t, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,85 (d, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,12 (d, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 8,9 (s, 1H).

[2] El producto proporcionó los datos siguientes: Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D) 1,4 (m, 2H), 1,8 (m, 3H). 2,0 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,95 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 6,05 (s, 2H), 6,95 (m, 3H), 7,5 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,75 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 438; Análisis Elemental: Encontrado C, 65,14; H, 6,18; N, 9,52. C_{24}H_{27}N_{3}O_{5} 0,2H_{2}O requiere C, 65,35; H, 6,26; N, 9,53%.

La 4-cloro-6-metoxi-7-[2-(N-metilpiperidin-4-il)etoxilquinazolina utilizada como material de partida se describe en la Solicitud de Patente Internacional WO 00/47212 (Ejemplo 241 de ésta).

[3] El producto proporcionó los datos siguientes: Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D) 1,4 (m, 1H), 1,7 (m, 3H), 1,85 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,05 (s, 2H). 6,95 (m, 3H), 7,5 (s, 1H). 7,65 (s, 1H); 8,75 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 438.

La 4-cloro-7-(3-piperidinopropoxi)-6-metoxiquinazolina utilizada como material de partida se preparó como sigue:

Se añadió hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite mineral, 1,44 g) por partes durante 20 minutos a una disolución de 7-benciloxi-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (Solicitud de Patente Internacional WO 97/22596, Ejemplo 1 de ésta; 8,46 g) en DMF (70 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se añadió gota a gota pivalato de clorometilo (5,65 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se vertió en una mezcla (400 ml) de hielo y agua que contiene ácido clorhídrico acuoso 2N (4 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo; Los extractos combinados se lavaron con disolución salina concentrada, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron. El resto se trituró en una mezcla de éter dietílico y éter de petróleo (p.e. 60-80ºC) y el sólido resultante se recogió y se secó en vacío. Se obtuvo así 7-benciloxi-6-metoxi-3-pivaloiloximetil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (10 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,11 (s, 9H), 3,89 (s, 3H), 5,3 (s, 2H), 5,9 (s, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,47 (t, 2H), 7,49 (d; 2H), 7,51 (s, 1H), 8,34 (s, 1H).

Una mezcla de una parte (7 g) del material así obtenido, 10% de catalizador paladio sobre carbón (0,7 g), DMF (50 ml), metanol (50 ml), ácido acético (0,7 ml) y acetato de etilo (250 ml) se agitó bajo una presión atmosférica de hidrógeno durante 40 minutos. El catalizador se eliminó por filtración y el disolvente se evaporó. El resto se trituró en éter dietílico y el sólido resultante se recogió y se secó en vacío. Se obtuvo así 7-hidroxi-6-metoxi-3-pivaloiloximetil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (4,36 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,1 (s, 9H), 3,89 (s, 3H), 5,89 (s, 2H), 7,0 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).

Se añadió azodicarboxilato de dietilo (3,9 ml) gota a gota a una mezcla agitada de 7-hidroxi-6-metoxi-3-pivaloiloximetil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (5 g), 3-bromopropanol (2,21 ml), trifenilfosfina (6,42 g) y cloruro de metileno (50 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se evaporó y el resto se purificó por cromatografía en columna de sílice utilizando una mezcla 19:1 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Se obtuvo así 7-(3-bromopropoxi)-6-metoxi-3-pivaloiloximetil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (6 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,12 (s, 9H), 2,32 (t, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 5,9 (s, 2H), 7,2 (s, 1H). 7,61 (s, 1H), 8,36 (s, 1H).

Una mezcla de una parte (2,89 g) del material así obtenido y piperidina (10 ml) se agitó y se calentó hasta 100ºC durante 1 hora. La mezcla se evaporó y el resto se repartió entre cloruro de metileno y una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio. La fase orgánica se lavó con disolución salina concentrada, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. Se obtuvo así 6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)-3-pivaloiloximetil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (2,4 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,15 (s, 9H), 1,35-1,5 (m, 1H), 1,6-1,8 (m, 3H), 1,8-1,9 (d, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,95 (t, 2H), 3,25 (t, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 5,94 (s, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 8,36 (s, 1H).

Una mezcla del material así obtenido y una disolución 7N de amoniaco en metanol (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se evaporó y el resto se trituró en éter dietílico. El sólido resultante se aisló, se lavó sucesivamente con éter dietílico y una mezcla 1:1 de éter dietílico y cloruro de metileno y se secó en vacío. Se obtuvo así 6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (1,65 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,3-1,4 (m, 2H), 1,4-1,55 (m, 4H), 1,85-1,95 (m, 2H), 2,35 (br s, 4H), 2,4 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,15 (t, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,9 (s, 1H).

Una mezcla del material así obtenido, cloruro de tionilo (15 ml) y DMF (1,5 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla se evaporó. Se añadió tolueno y la mezcla se evaporó de nuevo. El resto se repartió entre cloruro de metileno y una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (cuya basicidad se ajustó hasta pH10 mediante la adición de hidróxido sódico acuoso 6N). La capa orgánica se separó, se lavó con disolución salina concentrada, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. Se obtuvo así 4-cloro-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina (1,2 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,35-1,45 (m, 2H), 1,5-1,6 (m, 4H), 1,9-2,05 (m, 2H), 2,4 (br s, 4H), 2,45 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,29 (t, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 8,9 (s, 1H).

[4] El producto proporcionó los datos siguientes: Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D) 2,3 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 3,2-4,0 (br m, 8H), 3,45 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,05 (s, 2H), 6,9 (m, 3H), 7,5 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 8,7 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 453; Análisis Elemental: Encontrado C, 62,82; H, 6,2; N, 12,39. C_{24}H_{28}N_{4}O_{5} 0,3H_{2}O requiere C, 62,95; H, 6,3; N, 12,24%.

La 4-cloro-7-[3-(4-metilpiperacin-1-il)propoxil-6-metoxiquinazolina utilizada como material de partida se preparó como sigue:

Una mezcla de 7-benciloxi-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (20,3 g), cloruro de tionilo (440 ml) y DMF (1,75 ml) se calentó a reflujo durante 4 horas. El cloruro de tionilo se evaporó en vacío y al resto se añadió tolueno tres veces para formar un azeótropo para proporcionar 7-benciloxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina.

Una mezcla de la 7-benciloxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina así obtenida, carbonato de potasio (50 g) y 4-cloro-2-fluorofenol (8,8 ml) y DMF (500 ml) se agitó y se calentó hasta 100ºC durante 5 horas. Se dejó que la mezcla se enfriara hasta temperatura ambiente, se vertió en agua (2 L) y se agitó a temperatura ambiente durante unos minutos. El sólido resultante se aisló y se lavó con agua. El sólido se disolvió en cloruro de metileno y la disolución se filtró y se trató con carbón decolorante. La disolución resultante se filtró y se evaporó para proporcionar un sólido que se trituró en éter dietílico. Se obtuvo así 7-benciloxi-4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-6-metoxiquinazolina (23,2 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 3,98 (s, 3H), 5,34 (s, 2H), 7,42 (m, 9H), 7,69 (m, 1H), 8,55 (s, 1H).

Una mezcla del material así obtenido y ácido trifluoroacético (15 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas. Se dejó que la mezcla de reacción se enfriara, se añadió tolueno y la mezcla se evaporó. El resto se trituró en éter dietílico y en acetona. El precipitado resultante se aisló y se secó para proporcionar sal trifluoroacetato de 4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (21,8 g) que se utilizó sin purificación adicional.

Una mezcla de la sal del ácido trifluoroacético de 4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (3,2 g), 4-toluenosulfonato de 3-(4-metilpiperacin-1-il)propilo (3,0 g), carbonato de potasio (6,1 g) y DMF (60 ml) se agitó a 90ºC durante 5 horas. La mezcla resultante se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua (700 ml) y se extrajo con acetato de etilo (5 veces). Los extractos combinados se lavaron sucesivamente con agua, una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua y disolución salina concentrada. La disolución de acetato de etilo se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El resto se purificó por cromatografía en columna de sílice utilizando una mezcla 100:8:1 de cloruro de metileno, metanol y una disolución acuosa concentrada de hidróxido de amonio (0,88 g/ml) como eluyente. El material así obtenido se trituró en éter dietílico. Se obtuvo así 4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-6-metoxi-7-[3-(4-metilpiperacin-1-il)propoxi]quinazolina (1,64 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,95 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,35 (m, 8H), 2,44 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,68 (m, 1H), 8,55 (s, 1H).

Después de repetir la reacción previa, una mezcla de 4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-6-metoxi-7-[3-(4-metilpiperacin-1-il)propoxi]quinazolina (2,6 g) y disolución acuosa 2N de ácido clorhídrico (45 ml) se agitó y se calentó hasta 95ºC durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se basificó mediante la adición de bicarbonato de sodio sólido. La mezcla se evaporó y el resto se purificó por cromatografía en columna en sílice utilizando una mezcla 50: 8:1 de cloruro de metileno, metanol y una disolución acuosa concentrada de hidróxido de amonio (0,88 g/ml) como eluyente. Se obtuvo así 6-metoxi-7-[3-(4-metilpiperacin-1-il)propoxi]-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (1,8 g,); Espectro de Masas: M+H^{+} 333.

Después de repetir la reacción previa, una mezcla de 6-metoxi-7-[3-(4-metilpiperacin-1-il)propoxi]-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (2,15 g), cloruro de tionilo (25 ml) y DMF (0,18 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 2 horas. El cloruro de tionilo se evaporó en vacío y al resto se añadió tolueno dos veces para formar un azeótropo. El resto se recogió en agua, se basificó mediante la adición de una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con cloruro de metileno (4 veces). Los extractos combinados se lavaron sucesivamente con agua y disolución salina concentrada y se filtraron a través de un papel de separación de fases. El filtrado se evaporó en vacío y el resto se purificó por cromatografía en columna en sílice utilizando una mezcla 100: 8:1 de cloruro de metileno, metanol y una disolución acuosa concentrada de hidróxido de amonio (0,88 g/ml) como eluyente. El sólido así obtenido se trituró en acetona, se filtró y se secó para proporcionar 4-cloro-6-metoxi-7-[3-(4-metilpiperacin-1-il)propoxi]quinazolina (1,2 g); Espectro de Masas: M+H^{+} 351.

El 4-toluenosulfonato de 3-(4-metilpiperacin-1-il)propilo utilizado como material de partida se preparó como sigue:

Una mezcla de 3-bromopropanol (20 ml), N-metilpiperacina (29 ml), carbonato de potasio (83 g) y etanol (200 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 20 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se evaporó y el resto se trituró en éter dietílico. La mezcla resultante se filtró y el filtrado se evaporó. El resto se purificó por destilación a aproximadamente 60-70ºC bajo aproximadamente 0,2 mm de Hg para proporcionar 1-(3-hidroxipropil)-4-metilpiperacina (17 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,72 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,2-2,8 (m, 8H), 2,6 (t, 2H), 3,8 (t, 2H), 5,3 (br s, 1H).

Se añadió cloruro de 4-toluenosulfonilo (3,2 g) a una mezcla agitada de 1-(3-hidroxipropil)-4-metilpiperacina (2,4 g), trietilamina (4,6 ml) y cloruro de metileno (60 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La disolución se lavó sucesivamente con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y con agua y se filtró a través de papel de separación de fases. El filtrado orgánico se evaporó para proporcionar 4-toluenosulfonato de 3-(4-metilpiperacin-1-il)propilo como un aceite que cristalizó en reposo (3,7 g); Espectro de Masas: M+H^{+} 313.

[5] El producto proporcionó los datos siguientes: Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D) 2,3 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 3,35 (t, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 6,05 (s, 2H), 6,95 (m, 3H), 7,45 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 8,8 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 433.

La 4-cloro-6-metoxi-7-(3-metilsulfonilpropoxi)quinazolina utilizada como material de partida se describe en la Solicitud de Patente Internacional WO 00/47212 (Ejemplo 50 de ésta).

[6] El producto proporcionó los datos siguientes: Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D) 4,0 (s, 3H), 4,65 (t, 2H), 4,75 (t, 2H), 6,05 (s, 2H), 6,95 (m, 3H), 7,55 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 9,2 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 407.

La 4-cloro-6-metoxi-7-[2-(1-imidazolil)etoxi]quinazolina utilizada como material de partida se describe en la Solicitud de Patente Internacional WO 99/10349 (Ejemplo 5 de ésta).

[7] El producto proporcionó los datos siguientes: Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D) 2,3 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 3,1-3,9 (br m, 8H), 3,4 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,1 (s, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,65 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 531 y 533; Análisis Elemental: Encontrado C, 54,16; H, 5,19; N, 10,39. C_{24}H_{27}BrN_{4}O_{5} H_{2}O requiere C, 54,25; H, 5,12; N, 10,54%.

El 6-bromo-2,3-metilendioxifenol utilizado como material de partida se preparó como sigue:

Una disolución de bromo (0,074 ml) en cloroformo (2 ml) se añadió gota a gota a una mezcla agitada de 2,3-metilendioxifenol (0,2 g), trifluoroacetato de plata (0,32 g) y cloroformo (3 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se adsorbió en sílice y se purificó por cromatografía en columna de sílice utilizando una mezcla 9:1 de éter de petróleo (p.e. 40-60ºC) y acetato de etilo como eluyente. Se obtuvo así el material deseado (0,217 g) como un sólido; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 5,35 (s, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,4 (d, 1H), 6,95 (d, 1H); Espectro de Masas: [M-H]^{-} 215 y 217.

[8] El producto proporcionó los datos siguientes: Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D) 1,9 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 3,1 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,15 (s, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 8,7 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 502 y 504.

La 4-cloro-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-6-metoxiquinazolina utilizada como material de partida se preparó como sigue:

Una mezcla de ácido 4-hidroxi-3-metoxibenzoico (8,4 g), cloruro de 3-(pirrolidin-1-il)propilo (J. Amer. Chem. Soc., 1955, 77, 2272; 14,75 g), carbonato de potasio (13,8 g), yoduro de potasio (1,66 g) y DMF (150 ml) se agitó y se calentó hasta 100ºC durante 3 horas. Se dejó que la mezcla se enfriara hasta temperatura ambiente, se filtró y el filtrado se evaporó. El resto se disolvió en etanol (75 ml), se añadió una disolución acuosa 2N de hidróxido sódico (75 ml) y la mezcla se calentó hasta 90ºC durante 2 horas. La mezcla se concentró por evaporación y se acidificó mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso concentrado. La mezcla resultante se lavó con éter dietílico y se purificó por cromatografía en columna utilizando una columna con resina Diaion (marca registrada de Mitsubishi) HP20SS, eluyendo con agua y después con un gradiente de metanol (0 a 25%) en ácido clorhídrico diluido (pH2,2). El metanol se eliminó por evaporación y el resto acuoso se liofilizó para proporcionar hidrocloruro del ácido 3-metoxi-4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)benzoico (12,2 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D) 2,2 (m, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,3 (t, 2H), 3,5 (d, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,05 (d, 2H), 4,15 (t, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,59 (d, 1H).

El material así obtenido se disolvió en ácido trifluoroacético (40 ml) y la disolución se enfrió hasta 0ºC. Se añadió lentamente ácido nítrico fumante (2,4 ml). El baño de enfriamiento se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se evaporó y se añadió al resto una mezcla de hielo y agua. La mezcla se evaporó. El resto sólido se disolvió en ácido clorhídrico diluido (pH2,2) y se purificó por cromatografía en columna utilizando una columna con resina Diaion HP20SS utilizando un gradiente de metanol (0 a 50%) en agua. La concentración de las fracciones por evaporación proporcionó un precipitado que se recogió y se secó en vacío sobre pentóxido de fósforo. Se obtuvo así hidrocloruro del ácido 5-metoxi-2-nitro-4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)benzoico (12,1 g, 90%); Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D) 1,8-1,9 (m, 2H), 2,0-2,1 (m, 2H), 2,1-2,2 (m, 2H), 3,0-3,1 (m, 2H), 3,3 (t, 2H), 3,6-3,7 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,62 (s, 1H).

Una mezcla de una parte (9,63 g) del material así obtenido, cloruro de tionilo (20 ml) y DMF (0,05 ml) se calentó hasta 45ºC durante 1,5 horas. El exceso de cloruro de tionilo se evaporó utilizando la evaporación de tolueno añadido (x2) para eliminar las últimas trazas. El sólido resultante se suspendió en una mezcla de THF (250 ml) y cloruro de metileno (100 ml) y se burbujeó amoniaco a través de la mezcla durante 30 minutos. La mezcla resultante se agitó durante 1,5 horas adicionales a temperatura ambiente. Los volátiles se eliminaron por evaporación y el resto se disolvió en agua y se purificó por cromatografía en columna utilizando una columna con resina Diaion HP20SS eluyendo con un gradiente de metanol (0 a 5%) en agua. El disolvente se eliminó por evaporación de las fracciones que contienen el producto. El resto se disolvió en un mínimo de metanol y la disolución se diluyó con éter dietílico. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con éter dietílico y se secó en vacío para proporcionar 5-metoxi-2-nitro-4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)benzamida (7,23 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D) 1,85-1,95 (m, 2H), 2-2,1 (m, 2H), 2,15-2,25 (m, 2H), 3,0-3,1 (m, 2H), 3,31 (t, 2H), 3,62 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,6 (s, 1H).

Una mezcla de una parte (1,5 g) del material así obtenido, ácido clorhídrico acuoso concentrado (5 ml) y metanol (20 ml) se calentó hasta 50ºC para proporcionar una disolución. Se añadió polvo de hierro (1,3 g) en partes y la mezcla de reacción de calentó a reflujo durante 1 hora. Se dejó que la mezcla se enfriara hasta temperatura ambiente. El material insoluble se eliminó por filtración a través de tierra de diatomeas y el filtrado se evaporó. El resto se purificó por cromatografía en columna utilizando una columna con resina Diaion HP20SS, eluyendo con agua y después con ácido clorhídrico acuoso diluido (pH2). Las fracciones que contienen el producto se concentraron por evaporación y el precipitado resultante se recogió por filtración y se secó en vacío sobre pentóxido de fósforo. Se obtuvo así hidrocloruro de 2-amino-5-metoxi-4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)benzamida (1,44 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D) 1,9 (br s, 2H), 2,05 (br s, 2H), 2,2 (br s, 2H), 3,05 (br s, 2H), 3,3 (t, 2H), 3,61 (br s, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,11 (t, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,53 (s, 1H).

Después de repetir la reacción previa, una mezcla de hidrocloruro de 2-amino-5-metoxi-4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)benzamida (5,92 g), reactivo de Gold (3,5 g) y dioxano (50 ml) se calentó a reflujo durante 5 horas. Se añadieron ácido acético (0,7 ml) y acetato de sodio (1,33 g) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 horas adicionales. Se dejó que la mezcla se enfriara hasta temperatura ambiente y se evaporó. El resto se disolvió en agua, se ajustó hasta pH8 con disolución acuosa 2N de hidróxido de sodio y se purificó en una columna con resina Diaion HP20SS eluyendo con metanol (gradiente 0-50%) en agua. Las fracciones que contienen el producto se concentraron por evaporación y se liofilizaron para proporcionar 6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (4,55 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D 1,9 (m, 2H), 2,0-2,1 (m, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,34 (t, 2H), 3,6-3,7 (br s, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,27 (t, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 9,02 (s, 1H).

Una mezcla de una parte (1,7 g) del material así obtenido y cloruro de tionilo (25 ml) y DMF (0,2 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas. El exceso de cloruro de tionilo se eliminó por evaporación y formando un azótropo con tolueno (x2). El resto se suspendió en éter dietílico y se lavó con una disolución acuosa al 10% de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para proporcionar 4-cloro-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina (1,94 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,8 (br s, 4H), 2,17 (m, 2H), 2,6 (br s, 4H), 2,7 (t, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 8,86 (s, 1H).

[9] El producto proporcionó los datos siguientes: Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D) 2,3 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 3,35 (t, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 6,15 (s, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 8,75 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 511 y -513; Análisis Elemental: Encontrado C, 46,84; H, 3,86; N, 5,35. C_{20}H_{19}BrN_{2}O_{7}S requiere C, 46,98; H, 3,75; N, 5,48%.

Claims

1. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I

10

en la que

Z es O;

m es 0, 1, 2 ó 3;

Q^{1}-X^{1}-

en la que X^{1} es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{4}), CO, CH(OR^{4}), CON(R^{4}), N(R^{4})CO, SO_{2}N(R^{4}), N(R^{4})SO_{2}, OC(R^{4})_{2}, SC(R^{4})_{2} y N(R^{4})C(R^{4})_{2}, en el que R^{4} es hidrógeno o alquilo(1-6C) y Q^{1} es arilo, aril-alquilo(1-6C), cicloalquilo(3-7C), cicloalquil(3-7C)-alquilo(1-6C), cicloalquenilo(3-7C), cicloalquenil(3-7C)-alquilo(1-6C), heteroarilo, heteroaril-alquilo(1-6C), heterociclilo o heterociclil-alquilo(1-6C) o (R^{1})_{m} es alquilen(1-3C)dioxi,

y en la que los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquileno(2-6C) en un sustituyente R^{1} están separados opcionalmente por la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{5}), CO, CH(OR^{5}), CON(R^{5}), N(R^{5})CO, SO_{2}N(R^{5}), N(R^{5})SO_{2}, CH=CH y C\equivC en el que R^{5} es hidrógeno o alquilo(1-6C) o, cuando el grupo insertado es N(R^{5}), R^{5} también puede ser alcanoilo(2-6C),

Q^{2}-X^{2}-

-X^{3}-Q^{3}

\newpage

y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un sustituyente en R^{1} presenta opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, alquilo(1-6C), alquenilo(2-8C), alquinilo(2-8C), alcoxi(1-6C), alquenil(2-6C)oxi, alquinil(2-6C)oxi, alquil(1-6C)tio, alquil(1-6C)sulfinilo, alquil(1-6C)sulfonilo, alquil(1-6C)amino, di-alquil(1-6C)]amino, alcoxi(1-6C)carbonilo, N-alquil(1-6C)carbamoilo, N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoilo, alcanoilo(2-6C), alcanoil(2-6C)oxi, alcanoil(2-6C)amino, N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)amino, N-alquil(1-6C)sulfamoilo, N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoilo, alcano(1-6C)sulfonilamino y N-alquil(1-6C)-alcano(1-6C)sulfonilamino o de un grupo de la fórmula:

-X^{4}-R^{8}

-X^{5}-Q^{4}

y en la que uno cualquiera de los grupos "Q" (Q^{1} a Q^{4}) cuando es arilo o para el grupo arilo en un grupo "Q" es fenilo, uno cualquiera de los grupos "Q" (Q^{1} a Q^{4}) cuando es heteroarilo o para el grupo heteroarilo en un grupo "Q" es un anillo monocíclico aromático de 5 ó 6 miembros o un anillo bicíclico de 9 ó 10 miembros con hasta cinco heteroátomos en el anillo seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, y uno cualquiera de los grupos "Q" (Q^{1} a Q^{4}) cuando es heterociclilo o para el grupo heterociclilo en un grupo "Q" es un anillo monocíclico o bicíclico no aromático saturado o parcialmente saturado de 3 a 10 miembros con hasta cinco heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre;

o una sal aceptable farmacéuticamente de éste.

2. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I según la reivindicación 1 en la que:

Z es O;

m es 1 ó 2 y cada grupo R^{1}, que puede ser igual o diferente, está localizado en las posiciones 6 y/o 7 y se selecciona de hidroxi, amino, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, acetamido, propionamido, 2-imidazol-1-iletoxi, 2-(1,2,4-tiazol-1-il)etoxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 4-pirrolidin-1-ilbutoxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 4-morfolinobutoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidroxi-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 4-3-piperidinobutoxi, piperidin3-iloxi, piperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, 3-piperidin-3-ilpropoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 3-piperidin-4-ilpropoxi, 2-homopiperidin-1-iletoxi, 3-homopiperidin-1-ilpropoxi, 2-piperacin-1-iletoxi, 3-piperacin-1-ilpropoxi, 4-piperacin-1-ilbutoxi, 2-homopiperacin-1-iletoxi y 3-homopiperacin-1-ilpropoxi,

o una sal de adición de ácido aceptable farmacéuticamente de éste.

3. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I según la reivindicación 1 en la que:

Z es O;

m es 2 y el primer grupo R^{1} está localizado en la posición 6 y se selecciona de hidroxi, metoxi, etoxi y propoxi y el segundo grupo R^{1} está localizado en la posición 7 y se selecciona de 2-dimetilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 4-dimetilaminobutoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dietilaminopropoxi, 4-dietilaminobutoxi, 2-diisopropilaminoetoxi, 3-diisopropilaminopropoxi, 4-diisopropilaminobutoxi, 2-(N-isopropil-N-metilamino)etoxi, 3-(N-isopropil-N-metilamino)propoxi, 4-(N-isopropil-N-metilamino)butoxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 4-pirrolidin-1-ilbutoxi, pirrolidin-3-iloxi, N-metilpirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 4-morfolinobutoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 4-piperidinobutoxi, piperidin-3-iloxi, N-metilpiperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, N-metilpiperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, N-metilpiperidin-3-ilmetoxi, piperidin-4-ilmetoxi, N-metilpiperidin-4-ilmetoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, 2-(N-metilpiperidin-3-il)etoxi, 3-piperidin-3-ilpropoxi, 3-(N-metilpiperidin-3-il)propoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2-(N-metilpiperidin-4-il)etoxi, 3-piperidin-4-ilpropoxi, 3-(N-metilpiperidin-il)propoxi, 2-(4-metilpiperacin-1-il)etoxi, 3-(4-metilpiperacin-1-il)propoxi, 4-(4-metilpiperacin-1-il)butoxi, 2-(4-cianometilpiperacin-1-il)etoxi, 3-(4-cianometilpiperacin-1-il)propoxi, 4-(4-cianometilpiperacin-1-il)butoxi-, 2-[2-(4-metilpiperacin-1-il)etoxi]etoxi, 2-metilsulfoniletoxi y 3-metilsulfonilpropoxi,

o una sal de adición de ácido aceptable farmacéuticamente de éste.

4. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I según la reivindicación 1 en la que:

Z es O;

m es 2 y el primer grupo R^{1} es un grupo 6-metoxi y el segundo grupo R^{1} está localizado en la posición 7 y se selecciona de 2-dimetilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 4-dimetilaminobutoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dietilaminopropoxi, 4-dietilaminobutoxi, 2-diisopropilaminoetoxi, 3-diisopropilaminopropoxi, 4-diisopropilaminobutoxi, 2-(N-isopropil-N-metilamino)etoxi, 3-(N,-isopropil-N-metilamino)propoxi, 4-(N-isopropil-N-metilamino)butoxi, 2-(N-isobutil-N-metilamino)etoxi, 3-(N-isobutil-N-metilamino)propoxi, 4-(N-isobutil-N-metilamino)butoxi, 2-(N-4-alil-N-metilamino)etoxi, 3-(N-alil-N-metilamino)propoxi, 4-(N-alil-N-metilamino)butoxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin 1-ilpropoxi, 4-pirrolidin-1-ilbutoxi, pirrolidin-3-iloxi, N-metilpirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 4-morfolinobutoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi; 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 4-piperidinobutoxi, piperidin-3-iloxi, N-metilpiperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, N-metilpiperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, N-metilpiperidin-3-ilmetoxi, N-cianometilpiperidin-3-ilmetoxi, piperidin-4-ilmetoxi, N-metilpiperidin-4-ilmetoxi, N-cianometilpiperidin-4-ilmetoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, 2-(N-metilpiperidin-3-il)etoxi, 3-piperidin-3-ilpropoxi, 3-(N-metilpiperidin-3-il)propoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2-(N-metilpiperidin-4-il)etoxi, 3-piperidin-4-ilpropoxi, 3-(N-metilpiperidin-4-il)propoxi, 2-homopiperidin-1-iletoxi, 3-homopiperidin-1-ilpropoxi, 4-homopiperidin-1-ilbutoxi, 2-piperacin-1-iletoxi, 2-(4-metilpiperacin-1-il)etoxi. 3-piperacin-1-ilpropoxi, 3-(4-metilpiperacin-1-il)propoxi, 4-piperacin-1-ilbutoxi, 4-(4-metilpiperacin-1-il)butoxi, 2-(4-cianometilpiperacin-1-il)etoxi. 3-(4-cianometilpiperacin-1-il)propoxi, 4-(4-cianometilpiperacin-1-il)butoxi, 2-(2-piperacin-1-iletoxi)etoxi, 2-[2-(4-metilpiperacin-1-il)etoxi]etoxi, 2-metilsulfoniletoxi, 3-metilsulfonilpropoxi, 2-tetrahidropiran-4-iletoxi, 3-tetrahidropiran.4-ilpropoxi, 2-pirrol-1-iletoxi, 3-pirrol-1-ilpropoxi, 2-(2-piridiloxi)etoxi, 3-(2-piridiloxi)propoxi, 2-(3-piridiloxi)etoxi, 3-(3-piridiloxi)propoxi, 2-(4-piridiloxi)etoxi, 3-(4-piridiloxi)propoxi, 2-piridilmetoxi, 3-piridilmetoxi y 4-piridilmetoxi,

n es 0 o n es 1 y el grupo R^{3} está localizado en la posición 6 del grupo 2,3-metilendioxifenilo y se selecciona de cloro y bromo;

o una sal de adición de ácido aceptable farmacéuticamente de éste.

5. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I según la reivindicación 1 en la que:

Z es O;

m es 2 y el primer grupo R^{1} es un grupo 6-metoxi y el segundo grupo R^{1} está localizado en la posición 7 y se selecciona de 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, piperidin-3-ilmetoxi, N-metilpiperidin-3-ilmetoxi, piperidin-4-ilmetoxi, N-metilpiperidin-4-ilmetoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, 2-(N-metilpiperidin-3-il)etoxi, 3-piperidin-3-ilpropoxi, 3-(N-metilpiperidin-3-il)propoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2-(N-metilpiperidin-4-il)etoxi, 3-piperidin-4-ilpropoxi, 3-(N-metilpipendin-4-il)propoxi, 2-(4-metilpiperacin-1-il)etoxi, 3-(4-metilpiperacin-1-il)propoxi, 2-(4-cianometilpiperacin-1-il)etoxi, 3-(4-cianometilpiperacin-1-il)propoxi, 2-[2-(4-metilpiperacin-1-il)etoxi]etoxi, 2-metilsulfoniletoxi, 3-metilsulfonilpropoxi, 2-(4-piridiloxi)etoxi, 3-piridilmetoxi y 2-cianopirid-4-ilmetoxi; y

6. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I según la reivindicación 1 en la que:

Z es O;

n es 0

o una sal de adición de ácido aceptable farmacéuticamente de éste.

7. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I según la reivindicación 1 seleccionado de:

6-metoxi-4-(2,3-metilendioxifenoxi)-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina,

4-(6-cloro-2,3-metilendioxifenoxi)-6-metoxi-7-(3-pirrolidin 1-ilpropoxi)quinazolina,

4-(6-bromo-2,3-metilendioxifenoxi)-6-metoxi-7-(3-pirrolidin 1-ilpropoxi)quinazolina,

6-metoxi-4-(2,3-metilendioxifenoxi)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina,

4-(6-cloro-2,3-metilendioxifenoxi)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina.

4-(6-bromo-2,3-metilendioxifenoxi)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina,

6-metoxi-4-(2,3-metilendioxifenoxi)-7-[3-(4metilpiperacin 1-il)propoxi]quinazolina,

6-metoxi-(2,3-metilendioxifenoxi)-7-(3-metilsulfonilpropoxi)quinazolina,

4-(6-cloro-2,3-metilendioxifenoxi)-6-metoxi-7-(3-metilsulfonilpropoxi)quinazolina y

4-(b-bromo-2,3-metilendioxifenoxi)-6-metoxi-7-(3-metilsulfonilpropoxi)quinazolina;

o una sal de adición de ácido aceptable farmacéuticamente de éste.

8. Un proceso para la preparación de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal aceptable farmacéuticamente de éste, según la reivindicación 1 que comprende:

(a) para la producción de los compuestos de la Fórmula I en la que Z es O, la reacción de una quinazolina de la Fórmula II

11

en la que L es un grupo desplazable y m y R^{1} tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1 excepto en que cualquier grupo funcional está protegido, si es necesario, con un compuesto de la Fórmula III

12

en la que Z es O y n y R^{3} tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1 excepto en que cualquier grupo funcional está protegido, si es necesario, después de lo cual cualquier grupo protector que está presente se elimina por medios convencionales;

Q^{1}-X^{1}-

en la que Q^{1} es un grupo aril-alquilo(1-6C), cicloalquil(3-7C)-alquilo(1-6C), cicloalquenil(3-7C)-alquilo(1-6C), heteroaril-alquilo(1-6C) o heterociclil-alquilo(1-6C) o un grupo alquilo sustituido opcionalmente y X^{1} es un átomo de oxígeno, el acoplamiento de una quinazolina de la Fórmula V

13

en la que Z, m, R^{1}, n y R^{3} tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1 excepto en que cualquier grupo funcional está protegido, si es necesario, con un alcohol apropiado en la que cualquier grupo funcional está protegido, si es necesario, después de lo cual cualquier grupo protector que está presente se elimina por medios convencionales;

(c) para la producción de los compuestos de la Fórmula I en la que R^{1} es un grupo alcoxi(1-6C) sustituido con amino, la reacción de un compuesto de la Fórmula I en la que R^{1} es un grupo alcoxi(1-6C) sustituido con halógeno con un compuesto heterociclilo o una amina apropiada;

(d) para la producción de los compuestos de la Fórmula I en la que R^{1} es un grupo hidroxi, la escisión de un derivado de quinazolina de la Fórmula I en la que R^{1} es un grupo alcoxi(1-6C) o arilmetoxi;

(e) para la producción de los compuestos de la Fórmula I en la que un grupo R^{1} contiene un grupo amino primario o secundario, la escisión del compuesto correspondiente de la Fórmula I en la que el grupo R^{1} contiene un grupo amino primario o secundario protegido;

(f) para la producción de los compuestos de la Fórmula I en la que un grupo R^{1} contiene un grupo alcoxi(1-6C) o alcoxi(1-6C) sustituido o un grupo alquil(1-6C)amino o alquil(1-6C)amino sustituido, la alquilación de un derivado de quinazolina de la fórmula I en la que el grupo R^{1} contiene un grupo hidroxi o un grupo amino primario o secundario según sea apropiado;

(g) para la producción de los compuestos de la Fórmula I en la que R^{1} es un grupo alcoxi(1-6C) disustituido con amino e hidroxi, la reacción de un compuesto de la Fórmula I en la que el grupo R^{1} contiene un grupo alcoxi(1-6C) sustituido con epoxi con un compuesto heterociclilo o una amina apropiada; o

(h) para la producción de los compuestos de la Fórmula I en la que un grupo R^{1} contiene un grupo hidroxi, la escisión del compuesto correspondiente de la Fórmula I en la que el grupo R^{1} contiene un grupo hidroxi protegido;

y cuando se requiera una sal aceptable farmacéuticamente de un derivado de quinazolina de la Fórmula I ésta puede obtenerse utilizando un procedimiento convencional.

9. Una composición farmacéutica que comprende un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal aceptable farmacéuticamente de éste, como se ha definido en la reivindicación 1 en asociación con un diluyente o vehículo aceptable farmacéuticamente.

10. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal aceptable farmacéuticamente de éste, como se ha definido en la reivindicación 1 para utilizarse en un método de tratamiento de un cuerpo humano o animal por terapia.

11. La utilización de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal aceptable farmacéuticamente de éste, como se ha definido en la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para utilizarse como un agente anti-invasivo en la contención y/o tratamiento de enfermedades de tumores sólidos.