CN1391561A

CN1391561A - 喹唑啉化合物和含有喹唑啉化合物的药物组合物

Info

Publication number: CN1391561A
Application number: CN00816007A
Authority: CN
Inventors: A·A·莫特洛克; N·J·基恩
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1999-09-21
Filing date: 2000-09-18
Publication date: 2003-01-15
Also published as: HK1046688A1; HUP0204413A2; WO2001021594A1; IS6304A; AU7432500A; CA2384282A1; US7081461B1; TR200200749T2; PL354923A1; EP1218356A1; BR0014133A; AU763242B2; NO20021401L; SK3832002A3; EE200200149A; BG106491A; NO20021401D0; KR20020032608A; IL148489A0; JP2003509497A

Abstract

本发明公开了式(I)化合物或其盐、酯或酰胺在制备用于抑制aurora 2激酶活性的药物中的用途，其中X为O、或S、S(O)或S(O)₂、NH或NR⁸，R⁸为氢或C_1－6烷基；R^a为一个3－喹啉基或式(i)所代表的基团，其中R⁵、R⁶和R⁷为各种特定的有机基团。本发明还公开了用于治疗肿瘤的式(I)的新化合物和药物组合物。

Description

喹唑啉化合物和含有喹唑啉化合物的药物组合物

本发明涉及一些用于治疗某些疾病，特别是增生性疾病如肿瘤的喹唑啉衍生物，以及用于制备治疗增生性疾病的药物的喹唑啉衍生物，还涉及一些新的喹唑啉化合物及其制备方法，以及含有这些化合物为有效成分的药物组合物。

肿瘤以及其它高度增生性疾病的特点是失控的细胞增生性。正常的细胞增生调节机制的缺失常常是通过细胞周期控制增生过程的细胞路径遗传损害的结果。

在真核生物中，细胞周期大部分是由一连串有序的蛋白质磷酸化作用控制的。目前已经鉴定出了在这一系列磷酸化过程中起关键性作用的许多种类的蛋白激酶。在人类的肿瘤组织中，这些激酶的活性要比在正常组织中的活性增加。作为基因扩增的结果使蛋白质的表达水平提高，或者辅激活素或抑制蛋白的表达发生改变，都可能使这些激酶的活性增加。

首先被鉴定的，也是研究得最广泛的细胞周期调节因子是周期依赖性激酶类(或CDKs)。在特定的时间，一些特定的CDKs的活性对于启动和调节细胞周期过程是必不可少的。例如，CDK4蛋白似乎通过使成视网膜细胞瘤的基因产物pRb磷酸化来控制进入细胞周期(G0-G1-S转化)。这个作用刺激pRb释放出转录因子E2F，然后E2F使对进入S期所必需的基因转录增加。CDK4的催化活性是因结合在一种伴蛋白Cyclin D上而被激活的。肿瘤与细胞周期直接联系的一个最初的证据，是观察到在许多人类的肿瘤中，当Cyclin D1基因扩增时cyclin D蛋白水平增加了(此后CDK4的活性增加了)(Sherr，1996，Science 274：1672～1677；Pines，1995，Seminars in Cancer Biology 6：63～72)。另外一些研究表明，人类肿瘤的CDK功能的负调节因子常做负向调节或被取消，另一方面会使这些激酶表现出不相宜的活性(Loda et al.，1997，Nature Medicine 3(2)：231～234；Gemma et al.，1996，InternationalJournal of Cancer 68(5)：605～11；Elledge et al.，1996，Trends in CellBiology 6：388～392)。

最近已鉴定了与CDK族蛋白在结构上不同的蛋白激酶，它们在调节细胞周期方面起着关键的作用，在肿瘤发生中似乎也很重要。这些蛋白激酶包括新近鉴定的与果蝇的aurora和S.cerevisiae的Ipl 1蛋白类似的人类同系蛋白。果蝇的aurora和S.cerevisiae的Ipl 1编码丝/苏蛋白激酶，它们在氨基酸序列水平上是高度一致的。已知aurora和Ipl 1参与调控细胞周期中由G2期经过有丝分裂、中心体功能、纺垂体形成和适当的染色体分裂/分离而向子细胞的转换。这些基因的两个人类的同系物(分别记为aurora 1和aurora 2)编码由蛋白激酶调控的细胞周期。在G2/M界面(aurora 2)和有丝分裂本身(aurora 1)有一个表达高峰和酶活性高峰。许多观察都表明，人类的aurora蛋白，特别是aurora 2在肿瘤中都起着一定的作用。Aurora 2基因定位在染色体20q13区，此区在人类肿瘤中(包括乳腺癌和结肠癌)常被扩增。Aurora2很可能是这种扩增的主要靶基因，因为在人的结肠直肠癌早期aurora2 DNA出现扩增，而且aurora 2的mRNA多表达了50％以上。在这些肿瘤细胞中，aurora 2蛋白水平较之临近的正常细胞提高了许多。另外，鼠类的成纤维细胞与人的aurora 2的transfection导致了转变，具有了在软琼脂上生长的能力，并在裸鼠上形成肿瘤(Bischoff et al.，1998，EMBO，Journal.17(11)：3052～3065)。另一个研究表明，aurora2的人工过表达会导致中心体数目的增加和一种非整倍性的增加(Zhouet al.，1998，Nature Genetics.20(2)：189～93)。

重要的是，也已证明，人的肿瘤细胞系(WO 97/22702和WO99/37788)经镇痛寡核苷酸处理后aurora 2基因表达和功能的丧失导致了细胞周期停止在G2期，并对这些细胞系产生一种抑制增生的作用。这表明，aurora 2功能的抑制有一种抗增生的作用，这在治疗人的肿瘤和其它高增生性疾病中是有用的。

迄今已有许多喹唑啉衍生物被建议用于抑制各种激酶。例如，WO96/09294，WO 96/15118和WO 99/06378中介绍了一些喹唑啉类化合物用作受体酪氨酸激酶抑制剂，这一点在治疗增生性疾病方面可能是有用的。

申请人发现了一系列化合物有抑制aurora 2激酶的作用，因而可用于治疗癌症一类增生性疾病，特别是已知涉及到aurora 2激酶活性的结肠直肠癌和乳房癌。

本发明提供了化学式(1)所代表的化合物或它的盐、酯、酰胺或它们的药物前体的用途；其中X代表O、或S、S(O)、或S(O)₂、NH或NR⁸，此处R⁸为氢或C_1-6烷基；R^a为3-喹啉基团或式(i)基团其中R⁵是-Z-(CH₂)n-R⁹、卤素、NR¹⁰R^10’、任意取代的烃基(但不是被羧基或其酰胺或氨磺酰衍生物取代的乙烯基)、任意取代的杂环基或任意取代的烷氧基，其中Z为O或S，n为0或1到6的整数，R⁹为氢或是任意取代的烃基或任意取代的杂环基，R¹⁰和R^10’各自独立地选自氢、任意取代的烃基或任意取代的杂环基，或者R¹⁰和R^10’与它们所连接的氮原子一起构成任意取代的杂环，该杂环还可以任选地含有其它杂原子；或是R⁵是式-N＝N-R¹¹代表的偶氮基团，此处R¹¹为任意取代的烃基或任意取代的杂环基；

R⁶和R⁷各自独立地选自氢、卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基甲基、二(C_1-4烷氧基)甲基、C_1-4烷酰基、三氟甲基、氰基、氨基、C_2-5链烯基、C_2-5链炔基、苯基、苄基、或具有1-3个选自O、S和N杂原子的五元或六元杂环基，该杂环基可以是芳族的或非芳族的，并且可以是饱和的(通过环碳原子或氮原子连结)或是不饱和的(通过环碳原子连结)；其中所述苯基、苄基或杂环基在其环上的一个或多个环碳原子上可以带有多达5个选自下列的取代基：羟基、卤代、C_{1- 3}烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷酰基氧基、三氟甲基、氰基、氨基、硝基、C_2-4烷酰基、C_1-4烷酰基氨基、C_1-4烷氧基羰基、C_1-4烷硫基、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、氨基甲酰基、N-C_1-4烷基氨基甲酰基、N，N-二(C_1-4烷基)氨基甲酰基、氨基磺酰基、N-C_1-4烷基氨基磺酰基、N，N-二(C_1-4烷基)氨基磺酰基、C_1-4烷基磺酰基氨基、以及一个饱和的杂环基，它选自吗啉代、硫代吗啉代、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基和吡唑烷基，这些饱和的杂环基可以带有1个或2个选自下列的取代基：氧代、羟基、卤代、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷酰基氧基、三氟甲基、氰基、氨基、硝基和C_1-4烷氧基羰基；以及

R¹、R²、R³和R⁴各自分别选自卤代基、氰基、硝基、C_1-3烷硫基、-N(OH)R¹²(其中R¹²为氢或C_1-3烷基)、或R¹⁴X¹-；其中X¹代表一个直键、-O-、-CH₂-、-OC(O)-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO₂-、-NR¹⁵C(O)-、-C(O)NR¹⁶-、-SO₂NR¹⁷-、-NR¹⁸SO₂-或-NR¹⁹，所述R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸和R¹⁹各自分别代表氢、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基；和R¹⁴为氢、任意取代的烃基、任意取代的杂环基或任意取代的烷氧基。

这种药物在治疗增生性疾病如肿瘤(特别是aurora 2激酶活性升高的肿瘤如结肠癌或乳房癌)时特别有用。

本说明书中，“烷基”一词不论是单独使用还是作为词尾，都包括直链的和带支链的结构。除非另有说明，这个基团可以含有至多10个碳原子，优选的是含有至多6个碳原子，最优选的是含有至多4个碳原子。同样，“链烯基”和“链炔基”一词指的是不饱和的直链的或带支链的结构，含有2～10个碳原子，优选的是含有2～6个碳原子。环状部分，例如环烷基，环烯基和环炔基，性质相同，但至少有3个碳原子。至于“烷氧基”等词则包括业内人士都知道的烷基基团。

“卤素”一词包括氟、氯、溴和碘。芳基包括芳族的碳环基，如苯基和萘基。“杂环基”一词包括芳族的和非芳族的环，例如含有4～20个(最好是5～8个)原子的环，而且其中至少有一个杂原子，如氧，硫或氮原子。这些基团包括呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡咯烷基，咪唑基，三唑基，噻唑基，四唑基，噁唑基，异噁唑基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，三嗪基，喹啉基，异喹啉基，喹喔啉基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，苯并噻吩基或苯并呋喃基。非芳族杂环基团包括吗啉代，哌啶子基，氮杂环丁烷，四氢呋喃，四氢吡啶。化合物为二环类化合物时，它们可以包括一个芳族的和一个非芳族的部分。

“杂芳基”指上述那些具有芳族化合物特点的基团。“芳烷基”指被芳基取代的烷基，例如苄基。

本说明书用到的其它术语包括“烃基”，指的是由碳和氢原子构成的任何结构。它们可以是饱和的或不饱和的。例如，它们可以是烷基，链烯基，链炔基，芳基，芳烷基，环烷基，环烯基，环炔基，或它们的混合体。

这些混合体包括用芳基、芳烷基、环烷基、环烯基或环炔基取代的烷基，链烯基或链炔基，或者是被烷基、链烯基、链炔基或烷氧基取代的芳基，杂环基，烷氧基，芳烷基，环烷基，环烯基或环炔基，但还可以设想其它一些化合物。

特别地，烃基包括烷基，链烯基，链炔基，芳基，芳烷基，环烷基，环烯基或环炔基。

“功能基团”指的是反应活性取代基，如硝基，氰基，卤素，氧代基，＝CR⁷⁸R⁷⁹，C(O)_xR⁷⁷，OR⁷⁷，S(O)_yR⁷⁷，NR⁷⁸R⁷⁹，C(O)NR⁷⁸R⁷⁹，OC(O)NR⁷⁸R⁷⁹，＝NOR⁷⁷，-NR⁷⁷C(O)_xR⁷⁸，-NR⁷⁷CONR⁷⁸R⁷⁹，-N＝CR⁷⁸R⁷⁹，S(O)_yNR⁷⁸R⁷⁹或-NR⁷⁷S(O)_yR⁷⁸，其中，R⁷⁷，R⁷⁸和R⁷⁹各自分别代表氢，任意取代的烃基，任意取代的杂环基或任意取代的烷氧基，或者R⁷⁸与R⁷⁹共同构成一个可任意取代的环，它进一步可任意地含有杂原子，如氧，氮，硫，S(O)或S(O)₂，这里x为整数1或2，y为O或为整数1～3。

对烃基、杂环基或烷氧基R⁷⁷、R⁷⁸和R⁷⁹以及由R⁷⁸和R⁷⁹组成的环而言，适宜的可任意选择的取代基包括卤素，全卤代烷基如三氟甲基，巯基，硫代烷基，羟基，羧基，烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，环烷基，环烯基，环炔基，烯氧基，炔氧基，烷氧烷氧基，芳氧基(其中的芳基可被卤素、硝基或羟基取代)，氰基，硝基，氨基，一烷基氨基或二烷基氨基，肟基或S(O)_yR⁹⁰，其中y的定义如上所述，R⁹⁰为一个烃基，如烷基。

一些化学式(I)所代表的化合物可有一个手性中心，本发明包括使用它们所有的对映异构体形式以及它们的混合物，包括外消旋的混合物。

作为特别强调的例子，化学式(I)所代表的化合物中，R¹，R²，R³和R⁴中至少有一个为R¹⁴X¹-基团，此处X¹为化学式(I)所定义的那样，而R¹⁴为氢或一个烷基，可被一个或多个上面所定义的功能基团任意取代，或被链烯基、链炔基、芳基、杂环基、环烷基、环烯基或环炔基取代，其中任何一个都可以被上面所定义的功能基团取代，而其中的任何芳基、杂环基、环烷基、环烯基或环炔基也可被烃基(如烷基，链烯基或链炔基)任意取代。

例如，R¹⁴可以是下列22个基团中的一个：

1)氢或C_1-5烷基，后者可以是未取代的或是被一个或多个功能基团取代；

2)-R^aX²C(O)R²⁰，其中X²代表-O-或-NR²¹-，而R²¹代表氢或可被一个功能基团任意取代的烷基，R²⁰代表C_1-3烷基、-NR²²R²³或-OR²⁴，其中R²²、R²³和R²⁴可相同或不同，并且各自代表氢或可被一个功能基团任意取代的烷基；

3)-R^bX³R²⁵，其中X³代表-O-、-C(O)-、-S-、-SO-、SO₂-、-OC(O)-、-NR²⁶C(O)-、-NR²⁶C(O)O-、-C(O)NR²⁷-、-C(O)ONR²⁷-、-SO₂NR²⁸-、-NR²⁹SO₂-或-NR³⁰-，其中R²⁶、R²⁷、R²⁸、R²⁹和R³⁰各自分别代表氢或任选被一个功能基团取代的烷基，R²⁵代表氢、烃基或饱和的杂环基，这里的烃基或杂环基可被一个或多个功能基团任意取代，并且所述杂环基还可以被烃基取代；

4)-R^cX⁴R^c’X⁵R³¹，其中X⁴和X⁵可相同或不同，并分别为-O-、-C(O)-、-S-、-SO-、SO₂-、-OC(O)-、-NR³²C(O)-、-NR³²C(O)O-、-C(O)NR³³-、-C(O)ONR³³-、-SO₂NR³⁴-、-NR³⁵SO₂-或-NR³⁶-，其中R³²、R³³、R³⁴、R³⁵和R³⁶各自分别代表氢或可被功能基团任意取代的烷基，R³¹代表氢或可被功能基团任意取代的烷基；

5)R³⁷，这里R³⁷是一个C_3-6环烷基或饱和的杂环(通过碳或氮连接)，所述环烷基或杂环基可被一个或多个功能基团取代或者被烃基或杂环基取代，而该烃基或杂环基又可被一个或多个功能基团取代；

6)-R^dR³⁷，其中R³⁷的定义如前；

7)-R^eR³⁷，其中R³⁷的定义如前；

8)-R^fR³⁷，其中R³⁷的定义如前；

9)R³⁸，其中R³⁸代表吡啶酮基、芳基或者通过碳或氮原子连接的、具有1～3个选自O、N和S杂原子的芳族杂环基；所述吡啶酮、芳基或芳族杂环基可被一个或多个功能基团取代，或被一个可被一个或多个功能基团或杂环基任意取代的烃基取代，或被一个可被一个或多个功能基团或烃基任意取代的杂环基取代；

10)-R^gR³⁸，其中R³⁸的定义如前；

11)-R^hR³⁸，其中R³⁸的定义如前；

12)-RⁱR³⁸，其中R³⁸的定义如前；

13)-R^jX⁶R³⁸，其中X⁶代表-O-、-S-、-SO-、SO₂-、-OC(O)-、-NR⁴³C(O)-、-NR⁴³C(O)O-、-C(O)NR⁴⁴-、-C(O)ONR⁴⁴-、-SO₂NR⁴⁵-、-NR⁴⁶SO₂-或-NR⁴⁷-，其中R⁴³、R⁴⁴、R⁴⁵、R⁴⁶和R⁴⁷各自分别代表氢或可被一个功能基团任意取代的烷基，R³⁸的定义如前；

14)-R^kX⁷R³⁸，其中X⁷代表-O-、-C(O)-、-S-、-SO-、SO₂-、-OC(O)-、-NR⁴⁸C(O)-、-NR⁴⁸C(O)O-、-C(O)NR⁴⁹-、-C(O)ONR⁴⁹-、-SO₂NR⁵⁰-、-NR⁵¹SO₂-或-NR⁵²-，其中R⁴⁸、R⁴⁹、R⁵⁰、R⁵¹和R⁵²各自分别代表氢或可被一个功能基团任意取代的烷基，R³⁸的定义如前；

15)-R^mX⁸R³⁸，其中X⁸代表-O-、-C(O)-、-S-、-SO-、SO₂-、-OC(O)-、-NR⁵³C(O)-、-NR⁵³C(O)O-、-C(O)NR⁵⁴-、-C(O)ONR⁵⁴-、-SO₂NR⁵⁵-、-NR⁵⁶SO₂-或-NR⁵⁷-，其中R⁵³、R⁵⁴、R⁵⁵、R⁵⁶和R⁵⁷各自分别代表氢或可被一个功能基团任意取代的烷基，R³⁸的定义如前；

16)-RⁿX⁹R^n’R³⁸，其中X⁹代表-O-、-C(O)-、-S-、-SO-、SO₂-、-OC(O)-、-NR⁵⁸C(O)-、-NR⁵⁸C(O)O-、-C(O)NR⁵⁹-、-C(O)ONR⁵⁹-、-SO₂NR⁶⁰-、-NR⁶¹SO₂-或-NR⁶²-，其中R⁵⁸、R⁵⁹、R⁶⁰、R⁶¹和R⁶²各自分别代表氢或可被一个功能基团任意取代的烷基，R³⁸的定义如前；

17)-R^pX⁹-R^p’R³⁷，其中X⁹和R³⁷的定义如前；

18)C_2-5链烯基，可以是无取代的，也可被一个或多个功能基团取代；

19)C_2-5链炔基，可以是无取代的，也可被一个或多个功能基团取代；

20)-R^tX⁹R^t’R³⁷，其中X⁹和R³⁷的定义如前；

21)-R^uX⁹R^u’R³⁷，其中X⁹和R³⁷的定义如前；和

22)-R^vR⁶³(R^v’)_q(X⁹)_rR⁶⁴，其中X⁹的定义如前，q为0或1，r为0或1，和R⁶³是C_1-3亚烷基或是一个选自二价的环烷基或杂环基的环状基，所述C_1-3亚烷基可被一个或多个功能基团取代，所述环状基可被一个或多个功能基团取代或者被一个任选可被一个或多个功能基团或杂环基任意取代的烃基取代，或被一个任选可被一个或多个功能基团或烃基任意取代的杂环基取代；R⁶⁴为氢、C_1-3烷基、或为一个选自环烷基或杂环基的环状基，所述C_1-3烷基可被一个或多个功能基团取代，所述环状基可被一个或多个功能基团取代，或者被一个烃基取代(这个烃基又可被一个或多个功能基团或杂环基任意取代)，或被一个杂环基取代(这个杂环基又可被一个或多个功能基团或烃基任意取代)；

其中R^a、R^b、R^c、R^c’、R^d、R^g、R^j、Rⁿ、R^n’、R^p、R^p1、R^t’、R^u’、R^v和R^v’各自独立地选自可被一个或多个取代基功能基团任意取代的C_1-8亚烷基；

R^e、R^h、R^k和R^t各自独立地选自可被一个或多个功能基团任意取代的C_2-8亚烯基；和

R^f、Rⁱ、R^m和R^u各自独立地选自可被一个或多个功能基团任意取代的C_2-8亚炔基。

R¹⁴特别代表下列22类基团：

1)氢或C_1-5烷基，后者可以是无取代的，或是被一个或多个基团(如羟基，环氧乙烷基，氟，氯，溴，氨基，包括C_1-3烷基和三氟甲基)取代的；

2)-R^aX²C(O)R²⁰(其中X²代表-O-或-NR²¹-(这里的R²¹代表氢，C_1-3烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基)，R²⁰代表C_1-3烷基，-NR²²R²³或-OR²⁴(其中的R²²，R²³和R²⁴可以是相同的，或是不同的，而各自代表一个氢，C_1-5烷基，羟基C_1-5烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基))；

3)-R^bX³R²⁵(其中X³代表-O-，-C(O)-，-S-，-SO-，SO₂-，-OC(O)-，-NR²⁶C(O)-，-NR²⁶C(O)O-，-C(O)NR²⁷-，-C(O)ONR²⁷-，-SO₂NR²⁸-，-NR²⁹SO₂-或-NR³⁰-(其中R²⁶，R²⁷，R²⁸，R²⁹和R³⁰各自分别代表氢，C_1-3烷基，羟基C_1-3烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基，s为1或2)，R²⁵代表氢，C_1-6烷基，C_2-6链烯基，或一个环状基团如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，苯基或有5～6个原子(其中1～2个为杂原子-O，或S，或N)的环基，此处的C_1-6烷基可以带有1个，2个或3个取代基，这些取代基可以是氧代基，羟基，卤素，环丙基，氨基，C_1-4烷氨基，C_1-4烷硫基，C_1-4烷氧基；环基可以带有1个或2个取代基，这些取代基可以是氧代基，羟基，卤素，氰基，C_1-4氰烷基，C_1-4烷基，C_1-4羟基烷基，C_1-4烷氧基，C_1-4烷氧基C_1-4烷基，C_1-4烷磺基C_1-4烷基，C_1-4烷氧基羰基，C_1-4氨基烷基，C_1-4烷氨基，二(C_1-4烷基)氨基，C_1-4烷氨基C_1-4烷基，二(C_1-4烷基)氨基C_1-4烷基，C_1-4烷酰基，C_1-4烷氨基C_1-4烷氧基，二(C_1-4烷基)氨基C_1-4烷氧基和一个-(-O-)_f(R^b’)_gD基(此处f，g各为0或1，环状的D是一个环基，可以是C_3-6环烷基，芳基或有5～6个原子(其中1～2个为杂原子-O，或S，或N)的饱和的或不饱和的杂环基，这个环基可以带有一个或多个如卤素或C_1-4烷基这样的取代基)；

4)-R^cX⁴R^c’X⁵R³¹(其中X⁴和X⁵可以是相同的，也可以是不同的，而分别为-O-，-C(O)-，-S-，-SO-，SO₂-，-NR³²C(O)-，-NR³²C(O)O-，-C(O)NR³³-，-C(O)ONR³³-，-SO₂NR³⁴-，-NR³⁵SO₂-或-NR³⁶-(其中R³²，R³³，R³⁴，R³⁵和R³⁶各自分别代表氢，C_1-3烷基，羟基C_1-3烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基)，R³¹代表氢，C_1-3烷基，羟基C_1-3烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基)；

5)R³⁷(这里R³⁷是一个有4～6个原子的环烷基或饱和的、有1～2个杂原子(O，S和N)的杂环(通过碳或氮连接)，这个环烷基或杂环基可以带有1～2个如下的取代基：氧代基，羟基，卤素，氰基，C_1-4烷基，羟基C_1-4烷基，氰基C_1-4烷基，环丙基，C_1-4烷磺基C_1-4烷基，C_1-4烷氧基羰基，羧酰氨基，C_1-4氨基烷基，C_1-4烷氨基，二(C_1-4烷基)氨基，C_1-4烷氨基C_1-4烷基，C_1-4链烷酰基，二(C_1-4烷基)氨基C_1-4烷基，C_1-4烷氨基C_1-4烷氧基，二(C_1-4烷基)氨基C_1-4烷氧基，硝基，氨基，C_1-4烷氧基，C_1-4羟基烷氧基，羧基，三氟甲基，-C(O)NR⁶⁹R⁷⁰-，-NR⁷¹C(O)R⁷²(其中R⁶⁹，R⁷⁰，R⁷¹和R⁷²可以是相同的，也可以是不同的，分别代表氢，C_1-4烷基，羟基C_1-4烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基)和一个-(-O-)_f(C_1-4烷基)_g环D基(这里的f和g各为0或1，D是一个环基，为C_3-6环烷基，芳基或有5～6个原子(包括1～2个O、S、N这类杂原子)的、饱和或不饱和的杂环基，这个环基可以带有一个或多个如卤素、C_1-4烷基这类取代基)；

6)-R^dR³⁷(此处R³⁷的定义如前)；

7)-R^eR³⁷(此处R³⁷的定义如前)；

8)-R^fR³⁷(此处R³⁷的定义如前)；

9)R³⁸(此处R³⁸代表一个吡啶酮基，苯基，或由5～6个原子(其中1～3个为O，S或N这类杂原子)组成、通过碳或氮连接的芳族杂环基，这里的吡啶酮基，苯基和芳族杂环基可以带有多达5个如下的取代基：羟基，硝基，卤素，氨基，C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，C_1-4羟基烷基，C_1-4氨基烷基，C_1-4烷基氨基，C_1-4羟基烷氧基，氧代基，氰基C_1-4烷基，环丙基，C_1-4烷磺基C_1-4烷基，C_1-4烷氧基羰基，二(C_1-4烷基)氨基，C_1-4烷氨基C_1-4烷基，C_1-4链烷酰基，二(C_1-4烷基)氨基C_1-4烷基，C_1-4烷氨基C_1-4烷氧基，二(C_1-4烷基)氨基C_1-4烷氧基，羧基，酰氨基，三氟甲基，氰基，-C(O)NR³⁹R⁴⁰，-NR⁴¹C(O)R⁴²(其中R³⁹，R⁴⁰，R⁴¹和R⁴²可以是相同的或不同的，各自分别代表氢，C_1-4烷基，羟基C_1-4烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基)和一个-(-O-)_f(C_1-4烷基)_g环D基(这里的f和g都可以是0或1，D是一个环基，为C_3-6环烷基，芳基或有5～6个原子(包括1～2个O、S、N这类杂原子)的、饱和或不饱和的杂环基，这个环基可以带有一个或多个如卤素、C_1-4烷基这类取代基)；

10)-R^gR³⁸(此处R³⁸的定义如前)；

11)-R^hR³⁸(此处R³⁸的定义如前)；

12)-RⁱR³⁸(此处R³⁸的定义如前)；

13)-R^jX⁶R³⁸(此处X⁶代表-O-，-C(O)-，-S-，-SO-，SO₂-，-OC(O)-，-NR⁴³C(O)-，-NR⁴³C(O)O-，-C(O)NR⁴⁴-，-C(O)ONR⁴⁴-，-SO₂NR⁴⁵-，-NR⁴⁶SO₂-或-NR⁴⁷-(其中R⁴³，R⁴⁴，R⁴⁵，R⁴⁶和R⁴⁷各自分别代表氢，C_1-3烷基，羟基C_1-3烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基)，R³⁸的定义如前)；

14)-R^kX⁷R³⁸(此处X⁷代表-O-，-C(O)-，-S-，-SO-，SO₂-，-NR⁴⁸C(O)-，-NR⁴⁸C(O)O-，-C(O)NR⁴⁹-，-C(O)ONR⁴⁹-，-SO₂NR⁵⁰-，-NR⁵¹SO₂-或-NR⁵²-(其中R⁴⁸，R⁴⁹，R⁵⁰，R⁵¹和R⁵²各自分别代表氢，C_1-3烷基，羟基C_1-3烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基)，R³⁸的定义如前)；

15)-R^mX⁸R³⁸(此处X⁸代表-O-，-C(O)-，-S-，-SO-，SO₂-，-NR⁵³C(O)-，-NR⁵³C(O)O-，-C(O)NR⁵⁴-，-C(O)ONR⁵⁴-，-SO₂NR⁵⁵-，-NR⁵⁶SO₂-或-NR⁵⁷-(其中R⁵³，R⁵⁴，R⁵⁵，R⁵⁶和R⁵⁷各自分别代表氢，C_1-3烷基，羟基C_1-3烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基)，R³⁸的定义如前)；

16)-RⁿX⁹R^n’R³⁸(此处X⁹代表-O-，-C(O)-，-S-，-SO-，SO₂-，-NR⁵⁸C(O)-，-NR⁵⁸C(O)O-，-C(O)NR⁵⁹-，-C(O)ONR⁵⁹-，-SO₂NR⁶⁰-，-NR⁶¹SO₂-或-NR⁶²-(其中R⁵⁸，R⁵⁹，R⁶⁰，R⁶¹和R⁶²各自分别代表氢，C_1-3烷基，羟基C_1-3烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基)，R³⁸的定义如前)；

17)-R^pX⁹-R^p’R³⁷(此处X⁹和R³⁷的定义如前)；

18)C_2-5链烯基，可以是无取代的，也可以是被一个或多个下列基团取代的：羟基，氟，氨基，C_1-4烷氨基，羧基(特别是它们的烷基酯)，N，N-二(C_1-4烷基)氨基，氨基磺酰基，N-C_1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C_1-4烷基)氨基磺酰基；

19)C_2-5链炔基，可以是无取代的，也可以是被一个或多个下列基团取代的：羟基，氟，氨基，C_1-4烷氨基，N，N-二(C_1-4烷基)氨基，氨基磺酰基，N-C_1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C_1-4烷基)氨基磺酰基；

20)-R^tX⁹R^t’R³⁷(此处X⁹和R³⁷的定义如前)；

21)-R^uX⁹R^u’R³⁷(此处X⁹和R³⁷的定义如前)；和

22)-R^vR⁶³(R^v’)_q(X⁹)_rR⁶⁴(此处X⁹的定义如前，q为0或1，r为0或1，R⁶³为一个C_1-3亚烷基，或是一个环基，如环丙烯，环丁烯，环戊烯，环己烯或有5～6个原子(包括1～2个O、S、N这类杂原子)的饱和的杂环基，这个C_1-3亚烷基可以带有1～2个如下的取代基：氧代基，羟基，卤素和C_1-4烷氧基；那些环基可以带有1～2个如下的取代基：氧代基，羟基，卤素，氰基，C_1-4氰基烷基，C_1-4烷基，C_1-4羟基烷基，C_1-4烷氧基，C_1-4烷氧基C_1-4烷基，C_1-4烷基磺酰C_1-4烷基，C_1-4烷氧基羰基，C_1-4氨基烷基，C_1-4烷基氨基，二(C_1-4烷基)氨基，C_1-4烷基氨基C_1-4烷基，二(C_1-4烷基)氨基C_1-4烷基，C_1-4烷基氨基C_1-4烷氧基，二(C_1-4烷基)氨基C_1-4烷氧基和一个-(-O-)_f(C_1-4烷基)_g环D基(这里的f和g都可以是0或1，D是一个环基，为C_3-6环烷基，芳基或有5～6个原子(包括1～2个O、S、N这类杂原子)的、饱和或不饱和的杂环基，这个环基可以带有一个或多个如卤素、C_1-4烷基这类取代基)；R⁶⁴为氢，C_1-3烷基，或是一个如下的环基：环丙基，环丁基，环戊基，环己基和一个有5～6个原子(包括1～2个O、S、N这类杂原子)的饱和或不饱和的杂环基，这个C_1-3烷基可以带有1～2个如下的取代基：氧代基，羟基，卤素和C_1-4烷氧基；环基可以带有1～2个如下的取代基：氧代，羟基，卤素，氰基，C_1-4氰基烷基，C_1-4烷基，C_1-4羟基烷基，C_1-4烷氧基，C_1-4烷氧基C_1-4烷基，C_1-4烷基磺酰C_1-4烷基，C_1-4烷氧基羰基，C_1-4氨基烷基，C_1-4烷基氨基，二(C_1-4烷基)氨基，C_1-4烷基氨基C_1-4烷基，二(C_1-4烷基)氨基C_1-4烷基，C_1-4烷基氨基C_1-4烷氧基，二(C_1-4烷基)氨基C_1-4烷氧基和一个-(-O-)_f(C_1-4烷基)_g环D基(这里的f和g都可以是0或1，D是一个环基，为C_3-6环烷基，芳基或有5～6个原子(包括1～2个O、S、N这类杂原子)的、饱和或不饱和的杂环基，这个环基可以带有一个或多个如卤素、C_1-4烷基这类取代基)；

其中R^a，R^b，R^b’，R^c，R^c’，R^d，R^g，R^j，Rⁿ，R^n’，R^p，R^p’，R^t’，R^u’，R^v和R^v’各自分别为可被一个或多个羟基、卤素或氨基任意取代的C_1-8亚烷基，

R^e，R^h，R^k和R^t各自分别为可被一个或多个羟基、卤素或氨基任意取代的C_2-8亚烯基，另外R^t还可以是一个键；

R^f，Rⁱ，R^m和R^u各自分别为可被一个或多个羟基、卤素或氨基任意取代的C_2-8亚炔基。

特别是，R¹，R²，R³，R⁴各自分别为卤素，氰基，硝基，三氟甲基，C_1-3烷基，C_1-3烷氧基，C_1-3烷基磺基，-NR¹²R¹³(此处，R¹²与R¹³可以相同或不同，各自分别代表氢或C_1-3烷基，并且R¹²或R¹³中的一个还可以另外是羟基)，或-R¹⁴X¹(X¹代表一个直接键，-O-，-CH₂-，-OCO-，-C(O)-，-S-，-SO-，-SO₂-，-NR¹⁵CO-，-C(O)NR¹⁶-，-SO₂NR¹⁷-，-NR¹⁸SO₂-或-NR¹⁹-(其中R¹⁵，R¹⁶，R¹⁷，R¹⁸和R¹⁹各自分别代表氢，C_1-3烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基)，R¹⁴代表下列各种基团：

1’)氢或C_1-5烷基，后者可以是未取代的，或是被一个或多个羟基、氟或氨基取代；

2’)C_1-5烷基X²COR²⁰，其中X²代表-O-或-NR²¹-，其中R²¹代表氢、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基，R²⁰代表C_1-3烷基、-NR²²R²³或-OR²⁴(其中R²²、R²³和R²⁴可以相同或不同，并各自代表氢、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基)；

3’)C_1-5烷基X³R²⁵，其中X³代表-O-、-S-、-SO-、SO₂-、-OCO-、-NR²⁶CO-、-CONR²⁷-、-SO₂NR²⁸-、-NR²⁹SO₂-或-NR³⁰-，其中R²⁶、R²⁷、R²⁸、R²⁹和R³⁰各自分别代表氢、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基，和R²⁵代表氢、C_1-3烷基、环戊基、环己基、或具有1～2个选自O、S和N杂原子的5元或6元饱和杂环基，所述C_1-3烷基可以带有1～2个选自下列的取代基：氧代、羟基、卤素和C_1-4烷氧基，所述环状基可以带有1～2个选自下列的取代基：氧代、羟基、卤代、C_1-4烷基、C_1-4羟基烷基和C_1-4烷氧基；

4’)C_1-5烷基X⁴ C_1-5烷基X⁵ R³¹，其中X⁴和X⁵可以是相同的，也可以是不同的，并且分别为-O-、-S-、-SO-、SO₂-、-NR³²CO-、-CONR³³-、-SO₂NR³⁴-、-NR³⁵SO₂-或-NR³⁶-，其中R³²、R³³、R³⁴、R³⁵和R³⁶各自分别代表氢、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基，和R³¹代表氢或C_1-3烷基；

5’)R³⁷，其中R³⁷是具有其中1～2个选自O、S和N杂原子的五元或六元饱和杂环基(通过碳或氮连接)，这个杂环基可以带有1～2个如下的取代基：氧代、羟基、卤素、C_1-4烷基、C_1-4羟基烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基和C_1-4烷基磺酰C_1-4烷基；

6’)C_1-5烷基R³⁷，其中R³⁷的定义如上面的(5’)所述；

7’)C_2-5链烯基R³⁷，其中R³⁷的定义如上面的(5’)所述；

8’)C_2-5链炔基R³⁷，其中R³⁷的定义如上面的(5’)所述；

9’)R³⁸，其中R³⁸代表吡啶酮基、苯基、或具有1～3个选自O、S和N杂原子并通过碳或氮连接的五元或六元芳族杂环基，所述吡啶酮基、苯基和芳族杂环基在其环碳原子上可以带有多达5个选自下列的取代基：羟基、卤素、氨基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4羟基烷基、C_1-4氨基烷基、C_1-4烷基氨基、C_1-4羟基烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、-CONR³⁹R⁴⁰和-NR⁴¹COR⁴²，其中R³⁹、R⁴⁰、R⁴¹和R⁴²可以是相同的或不同的、并各自分别代表氢，C_1-4烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基；

10’)C_1-5烷基R³⁸，其中R³⁸的定义如上面的(9’)所述；

11’)C_2-5链烯基R³⁸，其中R³⁸的定义如上面的(9’)所述；

12’)C_2-5链炔基R³⁸，其中R³⁸的定义如上面的(9’)所述；

13’)C_1-5烷基X⁶R³⁸，其中X⁶代表-O-、-S-、-SO-、SO₂-、-NR⁴³CO-、-CONR⁴⁴-、-SO₂NR⁴⁵-、-NR⁴⁶SO₂-或-NR⁴⁷-，其中R⁴³、R⁴⁴、R⁴⁵、R⁴⁶和R⁴⁷各自分别代表氢、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基，和R³⁸的定义如上面的(9’)所述；

14’)C_2-5链烯基X⁷R³⁸，其中X⁷代表-O-、-S-、-SO-、SO₂-、-NR⁴⁸CO-、-CONR⁴⁹-、-SO₂NR⁵⁰-、-NR⁵¹SO₂-或-NR⁵²-，其中R⁴⁸、R⁴⁹、R⁵⁰、R⁵¹和R⁵²各自分别代表氢、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基，和R³⁸的定义如上面的(9’)所述；

15’)C_2-5链炔基X⁸R³⁸，其中X⁸代表-O-、-S-、-SO-、-SO₂-、-NR⁵³CO-、-CONR⁵⁴-、-SO₂NR⁵⁵-、-NR⁵⁶SO₂-或-NR⁵⁷-，其中R⁵³、R⁵⁴、R⁵⁵、R⁵⁶和R⁵⁷各自分别代表氢、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基，R³⁸的定义如上面的(9’)所述；

16’)C_1-3烷基X⁹C_1-3烷基R³⁸，其中X⁹代表-O-、-S-、-SO-、SO₂-、-NR⁵⁸CO-、-CONR⁵⁹-、-SO₂NR⁶⁰-、-NR⁶¹SO₂-或-NR⁶²-，其中R⁵⁸、R⁵⁹、R⁶⁰、R⁶¹和R⁶²各自分别代表氢、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基，R³⁸的定义如上面的(9’)所述；和

17’)C_1-3烷基X⁹C_1-3烷基R³⁷，其中X⁹和R³⁷的定义如上面的(5’)所述。

化学式(I)所代表的化合物的特别的例子为化学式(II)所代表的那些化合物或一种盐，酯，酰胺或它们的药物前体；

此处X，Z，n，R⁹，R⁶，R⁷，R¹，R²，R³和R⁴的含义如化学式(I)所定义的一样。

作为特别强调的例子，本发明提供了具有上面所示的化学式(II)结构的化学式(IIA)所代表的一种化合物(或一种盐，酯或它们的酰胺)的用途；

此处X为O，或S，S(O)或S(O)₂，或NR⁸，此处R⁸为氢或C_1-6烷基；

Z为O或S，

N为0，或是1～6的整数

R⁹为氢或任意取代的烃基或任意取代的杂环基；

R⁶和R⁷各自分别代表氢，卤素，C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，C_1-4烷氧基甲基，二(C_1-4烷氧基)甲基，C_1-4烷醇基，三氟甲基，氰基，氨基，C_2-5链烯基，C_2-5链炔基，一个苯基基团，一个苄基基团，或由5～6个原子与1～3个O，S和N这样的杂原子构成的一个杂环基团，这个杂环基团可以是芳族的或非芳族的，可以是饱和的(通过环上的碳原子或氮原子连接)或不饱和的(通过环上的碳原子连接)，苯基、苄基或杂环基团环上的一个或多个碳原子可以带有多达5个下列的取代基：羟基，卤素，C_1-3烷基，C_1-3烷氧基，C_1-3烷酰基氧基，三氟甲基，氰基，氨基，硝基，C_2-4烷酰基，C_1-4烷酰基氨基，C_1-4烷氧基羰基，C_1-4烷基磺基，C_1-4烷基亚磺酰基，C_1-4烷基磺酰基，氨基甲酰基，N-C_1-4烷基氨基甲酰基，N，N-二(C_1-4烷基)氨基甲酰基，氨基磺酰基，N-C_1-4烷基氨基磺酰基，N，N-二(C_1-4烷基)氨基磺酰基，C_1-4烷基磺酰氨基，和一个饱和的杂环基团如吗啉代，硫代吗啉代，吡咯烷基，哌嗪基，哌啶基，咪唑烷基和吡唑烷基，这个饱和的杂环基团可以带有1个或2个下列的取代基：氧代基，羟基，卤素，C_1-3烷基，C_1-3烷氧基，C_1-3烷醇基氧基，三氟甲基，氰基，氨基，硝基，和C_1-4烷氧基羰基，而在制备用于抑制aurora 2激酶的药物时，

R¹，R²，R³，R⁴各自分别为卤素，氰基，硝基，三氟甲基，C_1-3烷基，-NR⁹R¹⁰(此处，R⁹与R¹⁰可以相同或不同，各自代表氢或C_1-3烷基)，或-X¹R¹⁴(其中X¹代表一个直接键，-O-，-CH₂-，-OCO-，羰基，-S-，-SO-，-SO₂-，-NR¹²CO-，-CONR¹²-，-SO₂NR¹²-，-NR¹³SO₂-或-NR¹⁴-(其中R¹²，R¹³和R¹⁴各自分别代表氢，C_1-3烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基)，R¹⁴代表下列各种基团：

1’)氢或C_1-5烷基，后者可以是无取代的，或是被一个或多个羟基、氟或氨基取代的；

2’)C_1-5烷基X²C(O)R²⁰(此处X²代表-O-或-NR²¹-(这里R²⁰代表氢，C_1-3烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基)，R²¹代表C_1-3烷基，-NR²²R²³或-OR²⁴(这里R²²，R²³和R²⁴可以是相同或不同的，各自代表氢，C_1-3烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基))；

3’)C_1-5烷基X³R²⁵(此处X³代表-O-，-S-，-SO-，SO₂-，-OCO-，-NR²⁶CO-，-CONR²⁷-，-SO₂NR²⁸-，-NR²⁹SO₂-或-NR³⁰-(其中R²⁶，R²⁷，R²⁸，R²⁹和R³⁰各自分别代表氢，C_1-3烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基)，R²⁵代表氢，C_1-3烷基，环戊基，环己基，或有5～6个原子(包括1～2个O、S、N这类杂原子)的饱和的杂环基，这里的C_1-3烷基可以带有1～2个如下的取代基：氧代基，羟基，卤素和C_1-4烷氧基，这里的环基可以带有1～2个如下的取代基：氧代基，羟基，卤素和C_1-4烷基，C_1-4羟基烷基和C_1-4烷氧基)；

4’)C_1-5烷基X⁴C_1-5烷基X⁵R³¹(其中X⁴和X⁵可以是相同的，也可以是不同的，而分别为-O-，-S-，-SO-，SO₂-，-NR³²CO-，-CONR³³-，-SO₂NR³⁴-，-NR³⁵SO₂-或-NR³⁶-(其中R³²，R³³，R³⁴，R³⁵和R³⁶各自分别代表氢，C_1-3烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基)，R³¹代表氢或C_1-3烷基)；

5’)R³⁷(这里R³⁷是一个有5～6个原子(包括1～2个O、S、N这类杂原子)的饱和的杂环基(通过碳或氮连接)，这个杂环基可以带有1～2个如下的取代基：氧代基，羟基，卤素，C_1-4烷基，C_1-4羟基烷基，C_1-4烷氧基，C_1-4烷氧基C_1-4烷基和C_1-4烷基磺酰C_1-4烷基)；

6’)C_1-5烷基R³⁷(此处R³⁷的定义如上面的(5’)所述)；

7’)C_2-5烯基R³⁷(此处R³⁷的定义如上面的(5’)所述)；

8’)C_2-5炔基R³⁷(此处R³⁷的定义如上面的(5’)所述)；

9’)R³⁸(此处R³⁸代表一个吡啶酮基，苯基，或由5～6个原子(其中1～3个为O，S或N这类杂原子)组成、通过碳或氮连接的芳族杂环基，这里的吡啶酮基，苯基和芳族杂环基根据可用的碳原子可以带有多达5个如下的取代基：羟基，卤素，氨基，C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，C_1-4羟基烷基，C_1-4氨基烷基，C_1-4烷基氨基，C_1-4羟基烷氧基，羧基，三氟甲基，氰基，-CONR³⁹R⁴⁰，-NR⁴¹COR⁴²(其中R³⁹，R⁴⁰，R⁴¹和R⁴²可以是相同的或不同的，各自分别代表氢，C_1-4烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基)；

10’)C_1-5烷基R³⁸(此处R³⁸的定义如上面的(9’)所述)；

11’)C_2-5烯基R³⁸(此处R³⁸的定义如上面的(9’)所述)；

12’)C_2-5炔基R³⁸(此处R³⁸的定义如上面的(9’)所述)；

13’)C_1-5烷基X⁶R³⁸(此处X⁶代表-O-，-S-，-SO-，SO₂-，-NR⁴³CO-，-CONR⁴⁴-，-SO₂NR⁴⁵-，-NR⁴⁶SO₂-或-NR⁴⁷-(其中R⁴³，R⁴⁴，R⁴⁵，R⁴⁶和R⁴⁷各自分别代表氢，C_1-3烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基)，R³⁸的定义如上面的(9’)所述)；

14’)C_2-5烯基X⁷R³⁸(此处X⁷代表-O-，-S-，-SO-，SO₂-，-NR⁴⁸CO-，-CONR⁴⁹-，-SO₂NR⁵⁰-，-NR⁵¹SO₂-或-NR⁵²-(其中R⁴⁸，R⁴⁹，R⁵⁰，R⁵¹和R⁵²各自分别代表氢，C_1-3烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基)，R³⁸的定义如上面的(9’)所述)；

15’)C_2-5炔基X⁸R³⁸(此处X⁸代表-O-，-S-，-SO-，-SO₂-，-NR⁵³CO-，-CONR⁵⁴-，-SO₂NR⁵⁵-，-NR⁵⁶SO₂-或-NR⁵⁷-(其中R⁵³，R⁵⁴，R⁵⁵，R⁵⁶和R⁵⁷各自分别代表氢，C_1-3烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基)，R³⁸的定义如上面的(9’)所述)；

16’)C_1-3烷基X⁹C_1-3烷基R³⁸(此处X⁹代表-O-，-S-，-SO-，SO₂-，-NR⁵⁸CO-，-C(O)NR⁵⁹-，-SO₂NR⁶⁰-，-NR⁶¹SO₂-或-NR⁶²-(其中R⁵⁸，R⁵⁹，R⁶⁰，R⁶¹和R⁶²各自分别代表氢，C_1-3烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基)，R³⁸的定义如上面的(9’)所述)；

17’)C_1-3烷基X⁹C_1-3烷基R³⁷(此处X⁹和R³⁷的定义如上面的(5’)所述)。

优选的R¹是氢。合适的R⁴为氢，或是一个小取代基，如卤素，C_1-4烷基或C_1-4烷氧基如甲氧基。

最好R¹和R⁴都是氢。

作为优选的例子，至少一组R²或R³(最好是R³)包括一个链，它至少含有3个，优选的是至少含有4个任意取代的碳原子或杂原子，如氧，氮或硫。最优选的这种链是由一个助溶性的极性基团所取代。

在此情况下，优选的X¹为氧，R¹⁴包括一个与X¹直接相邻的亚甲基。优选地，在有桥键亚烷基、亚烯基或亚炔基R^a，R^b，R^b’，R^c，R^c’，R^d，R^g，R^j，Rⁿ，R^n’，R^p，R^t’，R^u’，R^v，R^v’，R^eR^h，R^kR^t，R^f，Rⁱ，R^m和R^u处，至少有一个这样的基团带有一个取代基，特别是带有一个羟基。

特别地，R¹⁴为上列的化学式(1)，(3)，(6)，(10)或(22)中的基团，优选的是上列(1)或(10)中的基团。特别的R¹⁴基团为上列(1)中的基团，尤其是烷基，例如甲基或卤素取代的甲基，或上列(10)中的基团。一个恰当的例子是，R²或R³至少有一个是OC_1-5烷基R³⁷，而且R³⁷是一个杂环，例如一个氮连接的吗啉环，如吗啉代丙氧基。

其它优选的R³基团为上面的化学式(3)代表的基团，特别是X³为NR^2、30的那些基团。

适宜的R²为卤素，氰基，硝基，三氟甲基，C_1-3烷基，-NR¹²R¹³(这里的R¹²和R¹³可以是相同的或不同的，各自分别代表氢或C_1-3烷基)，或一个-X¹R¹⁴基。R²中优选的-X¹R¹⁴基为上面列出的与R³有关的那些基团。

R²和R³的其它例子包括甲氧基或3，3，3-三氟乙氧基。

优选的X是NH或O，最优选的是NH。

合适的R⁹为氢，任意取代的链烯基，任意取代的芳基或任意取代的杂环基。优选地，R⁹为氢，乙烯基，任意取代的苯基，任意取代的吡啶基或任意取代的呋喃基，更优选的是氢，乙烯基，任意取代的苯基或任意取代的吡啶基。对R⁹来说，合适的任意取代基包括C_1-3烷氧基例如甲氧基，C_1-3烷基例如甲基，卤素例如氯，或者硝基，优选的是C_1-3烷氧基例如甲氧基，C_1-3烷基例如甲基。

当R⁹是任意取代的苯基或萘基时，优选的n为0；当R⁹为氢时，合适的n不是0，优选的是1～5，更优选的是3～5。

化学式(I)所代表的化合物的其它一些例子为化学式(III)所代表的化合物或其盐、酯、酰胺或药物前体：

此处X，R¹，R²，R³，R⁴，R⁶和R⁷与化学式(I)所定义的相同，R^5’是一个任意取代的烃基，任意取代的杂环基或任意取代的烷氧基，条件是R^5’不能是被羧基或其酰胺或磺酰胺衍生物取代的乙烯基。

R^5’的特别的例子为C_1-6烷基，这个烷基可以被一个功能基团特别是被羧基任意取代，或被其C_1-6烷基酯取代，或被氰基或一个芳基例如苯基取代，而这个苯基又可以被一个功能基团取代。R^5’的进一步的特别例子还有苄基和氰基苄基。

R^5’的另外一个例子是任意取代的芳基，例如苯基，此处的任意取代基包括C_1-3烷基基团以及功能基团，特别是硝基和卤素，例如溴。

R^5’的进一步例子包括C_2-6炔基，特别是乙炔基，它可以被任意取代，例如被三甲基甲硅烷基、羧基或其C_1-6烷基酯任意取代。

本发明更进一步的实施例中，本发明提供了具有上述(III)结构的化学式(IIIA)所代表的化合物或其盐、酯或它们的酰胺的用途；和

其中X为O、或S、S(O)或S(O)₂、或NR⁸，其中R⁸为氢或C_1-6烷基；

R^5’是任意取代的烃基或任意取代的杂环基；和

R⁶和R⁷各自独立地选自氢、卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基甲基、二(C_1-4烷氧基)甲基、C_1-4烷酰基、三氟甲基、氰基、氨基、C_2-5链烯基、C_2-5链炔基、苯基、苄基或具有1-3个选自O、S和N杂原子的五元或六元杂环，杂环可以是芳族的或非芳族的、可以是饱和的(通过环上的碳原子或氮环子连接)或不饱和的(通过环上的碳原子连接)，所述苯基、苄基或杂环基环上的一个或多个环碳原子可以带有多达5个选自下列的取代基：羟基、卤代、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷酰氧基、三氟甲基、氰基、氨基、硝基、C_2-4烷酰基、C_1-4烷酰氨基、C_1-4烷氧基羰基、C_1-4烷基硫基、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、氨基甲酰基、N-C_1-4烷基氨基甲酰基、N，N-二(C_1-4烷基)氨基甲酰基、氨基磺酰基、N-C_1-4烷基氨磺酰基、N，N-二(C_1-4烷基)氨磺酰基、C_1-4烷基磺酰基氨基、和选自下列的饱和杂环基团：吗啉代、硫代吗啉代、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基和吡唑烷基，所述饱和的杂环基可以带有1-2个选自下列的取代基：氧代、羟基、卤代、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷酰氧基、三氟甲基、氰基、氨基、硝基和C_1-4烷氧基羰基；

以及

R¹、R²、R³和R⁴各自独立地选自卤素、氰基、硝基、三氟甲基、C_1-3烷基、-NR¹²R¹³(其中R¹²和R¹³可以相同或不同，并且各自代表氢或C_1-3烷基)、或-X¹R¹⁴，其中X¹代表一个化学键、-O-、-CH₂-、-OCO-、羰基、-S-、-SO-、-SO₂-、-NR¹⁵CO-、CONR¹⁶-、-SO₂NR¹⁷-、-NR¹⁸SO₂-或-NR¹⁹-，其中R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸和R¹⁹各自分别代表氢、C_1-3烷基或C_1-3烷氧C_2-3烷基，R¹⁴为下列基团之一：

1’)氢或C_1-5烷基，后者可以是未取代的，或被一个或多个羟基、氟或氨基取代；

2’)C_1-5烷基X²COR²⁰，其中X²代表-O-或-NR²¹-(这里R²¹代表氢、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基)，R²⁰代表C_1-3烷基、-NR²²R²³或-OR²⁴(这里R²²，R²³和R²⁴可以相同或不同，并各自代表氢、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基)；

3’)C_1-5烷基X³R²⁵，其中X³代表-O-、-S-、-SO-、SO₂-、-OCO-、-NR²⁶CO-、-CONR²⁷-、-SO₂NR²⁸-、-NR²⁹SO₂-或-NR³⁰-，其中R²⁶、R²⁷、R²⁸、R²⁹和R³⁰各自分别代表氢、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基，和R²⁵代表氢、C_1-3烷基、环戊基、环己基、或具有1～2个选自O、S和N杂原子的五元或六元饱和杂环基，所述C_1-3烷基可以带有1～2个如下的取代基：氧代、羟基、卤素和C_1-4烷氧基，所述环基可以带有1～2个如下的取代基：氧代、羟基、卤代基、C_1-4烷基、C_1-4羟基烷基和C_1-4烷氧基；

4’)C_1-5烷基X⁴C_1-5烷基X⁵R³¹，其中X⁴和X⁵可以相同不同，并且分别为-O-、-S-、-SO-、SO₂-、-NR³²CO-、-CONR³³-、-SO₂NR³⁴-、-NR³⁵SO₂-或-NR³⁶-，其中R³²、R³³、R³⁴、R³⁵和R³⁶各自分别代表氢、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基，和R³¹代表氢或C_1-3烷基；

5’)R³⁷，其中R³⁷是具有1～2个选自O、S和N杂原子的五元或六元饱和杂环基(通过碳或氮连接)，该杂环基可以带有1～2个如下的取代基：氧代、羟基、卤素、C_1-4烷基、C_1-4羟基烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基和C_1-4烷磺酰基C_1-4烷基；

6’)C_1-5烷基R³⁷，其中R³⁷的定义如上面的(5’)所述；

7’)C_2-5链烯基R³⁷，其中R³⁷的定义如上面的(5’)所述；

8’)C_2-5链炔基R³⁷，其中R³⁷的定义如上面的(5’)所述；

9’)R³⁸，其中R³⁸代表吡啶酮基、苯基、或具有1～3个选自O、S和N杂原子的通过碳或氮连接的五元或六元芳族杂环基，所述吡啶酮基、苯基和芳族杂环基在环碳原子上可以带有多达5个如下的取代基：羟基、卤素、氨基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4羟基烷基、C_1-4氨基烷基、C_1-4烷基氨基、C_1-4羟基烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、-CONR³⁹R⁴⁰和-NR⁴¹COR⁴²，其中R³⁹、R⁴⁰、R⁴¹和R⁴²可以相同或不同，并各自分别代表氢、C_1-4烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基；

10’)C_1-5烷基R³⁸，其中R³⁸的定义如上面的(9’)所述；

11’)C_2-5链烯基R³⁸，其中R³⁸的定义如上面的(9’)所述；

12’)C_2-5链炔基R³⁸，其中R³⁸的定义如上面的(9’)所述；

15’)C_2-5链炔基X⁸R³⁸，其中X⁸代表-O-、-S-、-SO-、-SO₂-、-NR⁵³CO-、-CONR⁵⁴-、-SO₂NR⁵⁵-、-NR⁵⁶SO₂-或-NR⁵⁷-，其中R⁵³、R⁵⁴、R⁵⁵、R⁵⁶和R⁵⁷各自分别代表氢、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基，和R³⁸的定义如上面的(9’)所述；

16’)C_1-3烷基X⁹C_1-3烷基R³⁸，其中X⁹代表-O-、-S-、-SO-、SO₂-、-NR⁵⁸CO-、-CONR⁵⁹-、-SO₂NR⁶⁰-、-NR⁶¹SO₂-或-NR⁶²-，其中R⁵⁸、R⁵⁹、R⁶⁰、R⁶¹和R⁶²各自分别代表氢、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基，和R³⁸的定义如上面的(9’)所述；

再进一步的本发明实例中，化学式(I)所代表的化合物为化学式(IV)所代表的化合物或其盐、酯、酰胺或它们的药物前体：此处R¹，R²，R³，R⁴和X与化学式(I)所定义的相同，R^a’是一个3-喹啉基团或化学式(i)所代表的一个基团此处R⁶和R⁷与化学式(I)所定义的相同，R^5”为卤代基或由化学式NR¹⁰R^10’所代表的一个基团，此处的R¹⁰和R^10’与化学式(I)所定义的相同。

R^5”的例子包括卤代基，例如氯代基，氟代基或碘代基。

R^5”的其它例子包括化学式NR¹⁰R^10’所代表的化合物，此处R¹⁰和R^10’各自分别代表氢，烃基(如烷基)或杂环基，特别是氢和烃基，尤其是氢。R¹⁰和R^10’的进一步的例子包括这样一些基团，其中R¹⁰和R^10’与它们所连接的氮原子共同构成一个杂环，例如吗啉代或四氢吡啶基团。更进一步是这样一些化合物，其中的R⁵为-N＝NR¹¹，此处的R¹¹为烃基或杂环基，特别是烃基，如烷基或芳基(如苯基)。

再进一步的实例中，本发明提供了具有上述化学式(IV)结构的化学式(IVA)所代表的化合物或其盐、酯或酰胺的用途；

R^a’为3-喹啉基团或式(i)所代表的一个基团

其中R^5”为卤素或NR¹⁰R^10’基团，其中R¹⁰和R^10’为氢或任意取代的烃基，或R¹⁰和R^10’与它们所连接的氮原子共同构成一个杂环，这个杂环还可进一步含有其它杂原子；或为-N＝N-R¹¹所示的偶氮基，其中R¹¹为一个任意取代的烃基或任意取代的杂环基；

R⁶和R⁷各自独立地选自氢、卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基甲基、二(C_1-4烷氧基)甲基、C_1-4烷酰基、三氟甲基、氰基、氨基、C_2-5链烯基、C_2-5链炔基、苯基、苄基或具有1-3个选自O、S和N杂原子的五元或六元杂环基，该杂环可以是芳族的或非芳族的，可以是饱和的(通过环上的碳原子或氮环子连接)或不饱和的(通过环上的碳原子连接)；所述苯基、苄基或杂环基的环上的一个或多个碳原子可以带有多达5个选自下述的取代基：羟基、卤代、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷酰氧基、三氟甲基、氰基、氨基、硝基、C_2-4烷酰基、C_1-4烷酰氨基、C_1-4烷氧基羰基、C_1-4烷硫基、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、氨基甲酰基、N-C_1-4烷基氨基甲酰基、N，N-二(C_1-4烷基)氨基甲酰基、氨基磺酰基、N-C_1-4烷基氨磺酰基、N，N-二(C_1-4烷基)氨磺酰基、C_1-4烷基磺酰基氨基、和选自下列的饱和杂环基团：吗啉代、硫代吗啉代、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基和吡唑烷基，所述饱和杂环基团可以带有1-2个选自下列的取代基：氧代、羟基、卤代、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷酰氧基、三氟甲基、氰基、氨基、硝基和C_1-4烷氧基羰基；

以及

R¹、R²、R³和R⁴各自独立地选自卤素、氰基、硝基、三氟甲基、C_1-3烷基、-NR¹²R¹³(其中R¹²和R¹³可以相同或不同，并各自代表氢或C_1-3烷基)、或-X¹R¹⁴，其中X¹代表一个化学键、-O-、-CH₂-、-OCO-、羰基、-S-、-SO-、-SO₂-、-NR¹⁵CO-、CONR¹⁶-、-SO₂NR¹⁷-、-NR¹⁸SO₂-或-NR¹⁹-，其中R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸和R¹⁹各自分别代表氢、C_1-3烷基或C_1-3烷氧C_2-3烷基，和R¹⁴为下列基团之一：

1’)氢或C_1-5烷基，后者可以是无取代的，或是被一个或多个羟基、氟或氨基取代；

2’)C_1-5烷基X²COR²⁰，其中X²代表-O-或-NR²¹-(其中R²¹代表氢、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基)，R²⁰代表C_1-3烷基、-NR²²R²³或-OR²⁴，其中R²²、R²³和R²⁴可以相同或不同，并各自代表氢、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基；

3’)C_1-5烷基X³R²⁵，其中X³代表-O-、-S-、-SO-、SO₂-、-OCO-、-NR²⁶CO-、-CONR²⁷-、-SO₂NR²⁸-、-NR²⁹SO₂-或-NR³⁰-，其中R²⁶、R²⁷、R²⁸、R²⁹和R³⁰各自分别代表氢、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基，和R²⁵代表氢、C_1-3烷基、环戊基、环己基或具有1～2个选自O、S和N杂原子的五元或六元饱和杂环基；所述C_1-3烷基可以带有1～2个选自下列的取代基：氧代、羟基、卤素和C_1-4烷氧基；所述环基可以带有1～2个如下的取代基：氧代、羟基、卤代基和C_1-4烷基、C_1-4羟基烷基和C_1-4烷氧基；

4’)C_1-5烷基X⁴ C_1-5烷基X⁵R³¹，其中X⁴和X⁵可以相同或不同，且分别为-O-、-S-、-SO-、SO₂-、-NR³²CO-、-CONR³³-、-SO₂NR³⁴-、-NR³⁵SO₂-或-NR³⁶-，其中R³²、R³³、R³⁴、R³⁵和R³⁶各自分别代表氢、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基，和R³¹代表氢或C_1-3烷基；

5’)R³⁷，其中R³⁷是一个有1～2个选自O、S和N杂原子的五元或六元饱和杂环基(通过碳或氮连接)，这个杂环基可以带有1～2个如下的取代基：氧代、羟基、卤素、C_1-4烷基、C_1-4羟基烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基和C_1-4烷基磺酰C_1-4烷基；

6’)C_1-5烷基R³⁷，其中R³⁷的定义如上面的(5’)所述；

7’)C_2-5链烯基R³⁷，其中R³⁷的定义如上面的(5’)所述；

8’)C_2-5链炔基R³⁷，其中R³⁷的定义如上面的(5’)所述；

9’)R³⁸，其中R³⁸代表一个吡啶酮基、苯基、或具有1～3个选自O、S和N杂原子并通过碳或氮连接的五元或六元芳族杂环基，所述吡啶酮基、苯基和芳族杂环基根据可用的环碳原子可以带有多达5个选自如下的取代基：羟基、卤素、氨基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4羟基烷基、C_1-4氨基烷基、C_1-4烷基氨基、C_1-4羟基烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、-CONR³⁹R⁴⁰和-NR⁴¹COR⁴²，其中R³⁹、R⁴⁰、R⁴¹和R⁴²可以相同或不同，并各自分别代表氢、C_1-4烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基；

10’)C_1-5烷基R³⁸，其中R³⁸的定义如上面的(9’)所述；

11’)C_2-5链烯基R³⁸，其中R³⁸的定义如上面的(9’)所述；

12’)C_2-5链炔基R³⁸，其中R³⁸的定义如上面的(9’)所述；

15’)C_2-5链炔基X⁸R³⁸，其中X⁸代表-O-、-S-、-SO-、-SO₂-、-NR⁵³CO-、-CONR⁵⁴-、-SO₂NR⁵⁵-、-NR56SO₂-或-NR⁵⁷-，其中R⁵³、R⁵⁴、R⁵⁵、R⁵⁶和R⁵⁷各自分别代表氢、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基，和R³⁸的定义如上面的(9’)所述；

在上述所有化合物中，R⁶和R⁷各自都分别代表氢，卤素，C_1-4烷氧基(如甲氧基或乙氧基)，氰基，三氟甲基或苯基。

优选的R⁶和R⁷为氢。

化学式(I)所代表的化合物的适当的药物前体为这样一些基团，它们能够增强可溶性，包括磷酸盐和硫酸盐，特别是磷酸盐和烷基，芳基或它们的芳烷基衍生物，如二苄基磷酸盐。该药物前体部分可连接于分子的任何合适的部位，例如一个羟基基团的衍生物，但优选的是存在于R¹，R²，R³或R⁴的一个或几个基团上，特别是存在于R²或R³上。

化学式(I)所代表的化合物的药学上可采用的盐包括酸加成盐，如甲磺酸盐，富马酸盐，氢氯化物，氢溴化物，柠檬酸盐，马来酸盐，以及磷酸盐和硫酸盐。也许还有一个以上的阳离子或阴离子，取决于荷电功能的数目和阳离子或阴离子的价。当化学式(I)所代表的化合物包含一种酸性的官能度时，盐可以是碱性盐，例如碱金属盐(如钠盐)，碱土金属盐(如钙盐或镁盐)，有机的胺盐，如三乙胺，吗啉，N-甲基哌啶，N-乙基哌啶，普鲁卡因，二苄基胺，N，N-二苄基乙胺或氨基酸，如赖氨酸。优选的药学上可采用的盐是钠盐。

含有羧基或羟基的化学式(I)所代表的化合物的在体内可水解的酯为药学上可接受的酯，它在人或动物体内可水解产生其母体酸或醇。

合适的药学上可采用的羧酸酯包括C_1-6烷基酯类，如甲基或乙基酯类，C_1-6烷氧基甲基酯类，如甲氧基甲基酯，C_1-6烷醇氧基甲基酯类，如新戊酰氧基甲基酯，苯并呋喃酮基酯类，C_3-8环烷氧基-羰基氧基C_1-6烷基酯类，如1-环己基羰基氧基乙基酯；1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯类，例如5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯；以及C_1-6烷氧基羰基氧基乙基酯类，例如1-甲氧基羰基氧基乙基酯，以及在本发明的化合物的任何羧基上形成的酯类。

含有羟基的化学式(I)所代表的化合物的一种在体内可水解的酯包括无机酯类，例如磷酸酯类和α-酰氧基烷基醚类以及相关的化合物，这种酯在体内水解的结果产生其亲本的羟基。α-酰氧基烷基醚类包括乙酰氧基甲氧基醚和2，2-二甲基丙酰氧基甲氧基醚。选定的体外可水解的形成羟基的酯包括烷醇基，苯甲酰基，苯基乙酰基，和取代的苯甲酰基及苯基乙酰基，烷氧基羰基(产生烷基碳酸酯)，二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨乙基)-N-烷基氨基甲酰基(产生氨基甲酸酯)，二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。

合适的酰胺类是由化学式(I)所代表的化合物衍生而来，这些化合物含有一个羧基，这个羧基衍生成一个酰胺，如N-C_1-6烷基酰胺和N，N-二(C_1-6烷基)酰胺，例如N-甲基酰胺，N-乙基酰胺，N-丙基酰胺，N，N-二甲基酰胺，N-乙基-N-甲基酰胺或N，N-二乙基酰胺。

在体内不能水解的酯类作为生产化学式(I)所代表的化合物的中间体可能是有用的。

化学式(I)所代表的化合物的具体实例列于表1～表5。

表1

号	R⁵	号	R⁵
号	R⁵	号	R⁵	1	正-丙氧基	8	苯基
2	苯氧基	9	正-丙基	1	正-丙氧基	8	苯基
2	苯氧基	9	正-丙基	3	苄氧基	10	苄基
4	甲硫基	11	4-溴苯基	3	苄氧基	10	苄基
4	甲硫基	11	4-溴苯基	5	正-戊氧基	12	2-氰基乙基
6	2-(羰基甲氧基)乙基	13	碘	5	正-戊氧基	12	2-氰基乙基
6	2-(羰基甲氧基)乙基	13	碘	7	4-硝基苯基	14	-N＝N-苯基

表2

号	R⁵	R⁶	R⁷
号	R⁵	R⁶	R⁷	15	F	F	H
16	Cl	H	苯基	15	F	F	H

表3

号	R³	R⁵
号	R³	R⁵	17	OCH₃	正-丁氧基
18	OCH₃	OCH₂-(2-吡啶基)	17	OCH₃	正-丁氧基
18	OCH₃	OCH₂-(2-吡啶基)	19	OCH₃	OCH₂CH₂-苯基

20	OCH₃	烯丙氧基
20	OCH₃	烯丙氧基	21	OCH₃	OCH₂-(2-呋喃基)
22	OCH₃	2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基	21	OCH₃	OCH₂-(2-呋喃基)
22	OCH₃	2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基	23	OCH₃	乙炔基
24	OCH₃	2-(羰基乙氧基)乙炔基	23	OCH₃	乙炔基
24	OCH₃	2-(羰基乙氧基)乙炔基	25	OCH₃	2-(羰基乙氧基)乙基
26	OCH₃	氨基	25	OCH₃	2-(羰基乙氧基)乙基
26	OCH₃	氨基	27	苄氧基	苯氧基
28	3-(4-吗啉代)丙氧基	硫代甲基	27	苄氧基	苯氧基
28	3-(4-吗啉代)丙氧基	硫代甲基	29	3-(4-吗啉代)丙氧基	苯氧基
30	3-(4-吗啉代)丙氧基	苄氧基	29	3-(4-吗啉代)丙氧基	苯氧基
30	3-(4-吗啉代)丙氧基	苄氧基	31	3-(4-吗啉代)丙氧基	(4-硝基苯基)硫基
32	3-(4-吗啉代)丙氧基	正-丁氧基	31	3-(4-吗啉代)丙氧基	(4-硝基苯基)硫基
32	3-(4-吗啉代)丙氧基	正-丁氧基	33	3-(4-吗啉代)丙氧基	4-氯苯氧基
34	3-(4-吗啉代)丙氧基	CH(CN)-苯基	33	3-(4-吗啉代)丙氧基	4-氯苯氧基
34	3-(4-吗啉代)丙氧基	CH(CN)-苯基	35	3-(4-吗啉代)丙氧基	正-己基
36	3-(4-吗啉代)丙氧基	正-丁基	35	3-(4-吗啉代)丙氧基	正-己基
36	3-(4-吗啉代)丙氧基	正-丁基	37	3-(4-吗啉代)丙氧基	苄基
38	3-(4-吗啉代)丙氧基	氨基	37	3-(4-吗啉代)丙氧基	苄基
38	3-(4-吗啉代)丙氧基	氨基	39	3-(4-吗啉代)丙氧基	4-吗啉代
40	3-(4-吗啉代)丙氧基	1-哌啶子基	39	3-(4-吗啉代)丙氧基	4-吗啉代

表4

号	R²	R³	R⁵	R⁶	R⁷
号	R²	R³	R⁵	R⁶	R⁷	41	OCH₃	OCH₃	OCH₂-(2-吡啶基)	CH₃	H
42	OCH₃	OCH₃	OCH₂-(4-甲基-2-吡啶基)	CH₃	H	41	OCH₃	OCH₃	OCH₂-(2-吡啶基)	CH₃	H

43	OCH₃	OCH₃	OCH₂-(4-甲氧基-2-吡啶基)	CH₃	H
43	OCH₃	OCH₃	OCH₂-(4-甲氧基-2-吡啶基)	CH₃	H	44	OCH₃	OCH₃	OCH₂-(6-甲基-2-吡啶基)	CH₃	H
45	OCH₃	OCH₂CF₃	OCH₂-(2-吡啶基)	F	H	44	OCH₃	OCH₃	OCH₂-(6-甲基-2-吡啶基)	CH₃	H
45	OCH₃	OCH₂CF₃	OCH₂-(2-吡啶基)	F	H	46	OCH₃	3-(4-吗啉代)丙氧基	4-氯苯氧基	Cl	H
47	OCH₃	3-(4-吗啉代)丙氧基	(4-氯苯基)硫基	Cl	Cl	46	OCH₃	3-(4-吗啉代)丙氧基	4-氯苯氧基	Cl	H
47	OCH₃	3-(4-吗啉代)丙氧基	(4-氯苯基)硫基	Cl	Cl	48	乙酰氧基	OCH₃	OCH₂-(2-吡啶基)	F	H

表5

号	R³	R^a
号	R³	R^a	49	3-(4-吗啉代)丙氧基	3-喹啉基

化学式(I)所代表的某些化合物是新的化合物，它们构成了本发明的另一方面。化学式(IIB)所代表的化合物或其盐、酯、酰胺或药物前体为所述新化合物的具体实例。其中X、Z、R¹、R⁴、R⁹、R⁶和R⁷以及n的定义如化学式(II)所定义的相同，R⁶⁶为卤素、氰基、硝基、三氟甲基、C_1-3烷基、-NR¹²R¹³(其中R¹²和R¹³可以是相同的，或是不同的，各自分别代表氢或C_1-3烷基)、或-X¹R¹⁴基团，此处X¹和R¹⁴的含义与式(I)所定义的相同，尤其是R¹⁴可以是基团(1)或(10)的一个基团。R⁶⁷为C_1-6烷氧基被氟或被一个X¹R³⁸基团任意取代，其中的X¹和R³⁸的含义与化学式(I)所定义的一样，特别地，X¹为氧而R³⁸为由5～6个原子与1～3个O，N和S这类杂原子共同构成的芳族杂环基团(通过氮原子连接)；条件是R⁶⁶和R⁶⁷中至少有一个不是未取代的甲氧基。

最好，X，Z，R¹，R⁴，R⁹，R⁶和R⁷以及n的含义如化学式(IIA)所定义的一样，R⁶⁶为卤素，氰基，硝基，三氟甲基，C_1-3烷基，-NR¹²R¹³(其中R¹²和R¹³可以是相同的，或是不同的，各自分别代表氢或C_1-3烷基)，或-X¹R¹⁴基团，此处X¹和R¹⁴的含义与化学式(I)所定义的一样，尤其是R¹⁴可以是次级基团(1’)或(10’)的一个基团。R⁶⁷为C_1-6烷氧基被氟或被一个X¹R³⁸基团任意取代，其中的X¹和R³⁸的含义与化学式(IIA)所定义的一样。

优选的R⁶⁷为3-吗啉代丙氧基。

优选的X¹为氧。

优选的情况，至少R⁶⁷不是未取代的烷氧基。

当R⁶⁶或R⁶⁷为未取代的烷氧基时，优选的是甲氧基。

对R⁶⁶和R⁶⁷而言合适的卤素取代基为氟。

R⁶⁶和/或R⁶⁷的其它例子包括3，3，3-三氟乙氧基。

构成本发明另一方面的化学式(I)所代表的其它新化合物是化学式(IIIB)所代表的化合物或其盐、酯、酰胺或药物前体：

其中X，R⁴，R¹，R⁶和R⁷的含义如化学式(III)中所定义的一样，R⁶⁶和R⁶⁷的含义如化学式(IIB)中所定义的一样，R^5’的定义如化学式(III)中所定义的一样。

合适的X，R⁴，R¹，R⁶和R⁷的定义如化学式(IIIA)中所定义的一样，R⁶⁶和R⁶⁷的定义如化学式(IIB)中所定义的一样，R^5’的定义如化学式(IIIA)中所定义的一样。

优选的R⁶⁶和R⁶⁷的定义如化学式(IIA)所定义的一样。

化学式(IVB)本发明进一步的新化合物是式(IVB)的化合物或其盐、酯、酰胺或药物前体：其中X，R¹，R⁴，R⁶和R⁷的含义如化学式(I)所定义的一样，R^5”的定义如化学式(IV)中所定义的一样，R⁶⁶和R⁶⁷的定义如化学式(IIB)中所定义的一样。

合适的，X，R¹，R⁴，R⁶和R⁷的定义如化学式(IVA)所定义的一样，R^5”的定义如化学式(IVA)中所定义的一样。

优选的R⁶⁶和R⁶⁷的定义如化学式(IIB)中所定义的一样。

化学式(IVC)代表了本发明新化合物的其它实例包括式(IVC)化合物或其盐、酯、酰胺或药物前体：

其中R¹，R²，R³，R⁴和X的定义如化学式(I)中所定义的一样，特别是与化学式(IVA)中所定义的一样。

化学式(I)所代表的化合物可用业内人士共知的方法或类似的方法制备。例如，化学式(I)所代表的化合物可以用化学式(VII)所代表的化合物或它们的前体与化学式(VIII)所代表的化合物进行反应来制备：

此处的R^1’，R^2”，R^3”和R^4”等同于化学式(I)中所定义的R¹，R²，R³和R⁴基团体，R⁸⁵为一个离去基团，

H-X-R^a

(VIII)其中X，和R^a的定义与化学式(I)所定义的一样；然后如果愿意或者需要，可将R^1’、R^2”、R^3”或R^4”分别转换为R¹、R²、R³和R⁴基团或不同的其它这类基团。

合适的离去基团R⁸⁵包括卤素，如氯，甲磺酸盐和甲苯磺酸盐。化学反应适于在一种有机溶剂(如醇，像异丙醇)中，在较高的温度下进行，方便的做法是在回流的温热溶剂中进行反应。

将R^1’，R^2”，R^3”或R^4”分别转换为R¹，R²，R³和R⁴基团或不同的这类基团，在制备化学式(IIB)，(IIIB)和(IVB)所代表的那些化合物时特别有用，下面将叙述这些制备方法。

将这种方法用于制备化学式(IIB)，(IIIB)，(IVB)和(IVC)所代表的那些新化合物构成了本发明的进一步的内容。

化学式(VII)和(VIII)所代表的那些化合物或者是已知的化合物，或者是通过常规的方法从已知的化合物制得。化学式(VIII)所代表的那些化合物包括化学式(IX)，(X)或(XI)

其中X，R⁶，R⁷，Z，n，R⁹的含义如化学式(I)所定义的一样，R^5’的定义如化学式(II)中所定义的一样，R^5”的定义如化学式(IV)中所定义的一样。

化学式(I)所代表的化合物是aurora 2激酶的抑制剂。基于此，这些化合物可被用来治疗由这些因素介导的疾病，特别是增生性疾病。

按照对本发明进一步内容，本发明提供了一种在需要这种治疗时抑制温血动物(例如人)体内aurora 2激酶活性的方法，这种方法包括给所说的动物投以有效剂量的化学式(I)所代表的化合物或其盐、酯、酰胺或它们的药物前体，优选药学上可采用的盐或其在体内可溶解的酯。

化学式(I)所代表的那些新化合物迄今尚未被推荐用做治疗药物。因此，本发明另一方面，提供了一种治疗方法，包括将此处所定义的由化学式(IIB)，(IIIB)，(IVB)或(IVC)所代表的化合物或其药学上可采用的盐或在体内可溶解的酯用在对人或动物进行治疗的方法中。特别是将这些化合物用在对增生性疾病如肿瘤的治疗方法中，尤其是将之用在对结肠癌或乳房癌这类aurora 2激酶活性失常的癌症的治疗中。

化学式(I)所代表的化合物最好是以药物组合物的形式来使用。本发明中用于做药物组合物的优选的那些化学式(I)所代表的化合物已如上述。

这些化合物中有些是新的，并构成了本发明的进一步的内容。因此，本发明也提供了一种药物组合物，它包括式(IIB)、(IIIB)、(IVB)或(IVC)所代表的化合物或其药学上可接受的盐或其在体内可溶解的酯，以及与之组合的药学上可接受的载体。

式(I)化合物的组合物可以做成适于口服的剂型(如片剂，锭剂，硬胶囊或软胶囊，水性或油性悬浮剂，乳剂，可分散的粉剂或颗粒剂，糖浆或酏剂)，局部用药剂型(如蜜膏，油膏，胶冻，或水性或油性的溶液或悬液)，吸入剂(如细粉剂或液态气雾剂)，吹入剂(如细粉剂)或非肠胃道给药的剂型(如用于静脉注射、皮下注射、肌内注射或肌内给药的水溶液或油溶液，或是直肠给药的栓剂)。

本发明的组合物可用业内人士皆知的常规药物赋形剂以常规的方法制得。因此，用做口服的组合物可以含有一种或多种着色剂，甜味剂，调味剂和/或防腐剂。

对于片剂而言，合适的药学上可采用的赋形剂包括惰性的稀释剂，如乳糖，碳酸钠，磷酸钙或碳酸钙，成粒剂和崩解剂，如谷物淀粉或藻酸；黏合剂如淀粉；润滑剂如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石；防腐剂如乙基或丙基对-羟基苯甲酸盐，以及抗氧化剂如抗坏血酸。片剂可以是没有糖衣的，或是带糖衣的，在肠道中或是改变了其崩解性及其后对有效成分的吸收性，或是改善了其稳定性和/或外观，不管是哪种情况，都是用业内人士皆知的常规糖衣制剂和制糖衣的方法。

作为口服的药物组合物可以做成硬胶囊，其中有效成分和一种惰性固体稀释剂(如碳酸钙，磷酸钙或高岭土)混合在一起，或做成软胶囊，其中有效成分与水或一种油(如花生油，液体石蜡或橄榄油)混合在一起。

水悬液中用的活性成分一般为精细粉形式，加上一种或多种悬浮剂，如羰甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素的钠盐，藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂如卵磷脂，或氧代烯烃与脂肪酸的聚合物(如聚氧乙烯的硬脂酸盐)，或氧代乙烯与长链脂族醇的聚合物(如十七碳乙烯氧基十六烷醇)，或氧代乙烯与脂肪酸和一种己糖醇衍生的偏酯的聚合物(如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯)，或氧代乙烯与长链脂族醇的聚合物(如十七碳乙烯氧基十六烷醇)，或氧代乙烯与脂肪酸和一种己糖醇衍生的偏酯的聚合物(如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯)，或氧代乙烯与脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的聚合物(如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯)。水悬剂也可含有一种或多种防腐剂(如乙基或丙基对-羟基苯甲酸盐)，抗氧化剂(如抗坏血酸)，着色剂，调味剂和/或甜味剂(如蔗糖，糖精或天冬醇)。

将有效成分悬浮在一种植物油(如花生油，橄榄油，芝麻油或椰子油)或矿物油(如液体石蜡)中可制成油悬剂。油悬剂中也可含有增稠剂，例如蜂蜡，硬石蜡或十六烷醇。甜味剂如上所述，加入调味剂可改善口感。这些成分中可加入抗氧化剂(如抗坏血酸)起到保护作用。

可分散的粉剂和颗粒剂加水适于制备一种水悬剂，通常与有效成分一起还有一种分散剂或湿润剂，悬浮剂和一种或多种防腐剂。适宜的分散剂或湿润剂以及悬浮剂已如上所述。另外也可以有甜味剂，调味剂和着色剂。

本发明的药物组合物还可以制成水包油乳剂的剂型。其中的油相可以是植物油，如橄榄油或花生油，或矿物油如液体石蜡，或它们之中任何几种的混合物。适用的乳化剂可以是天然树胶，如阿拉伯胶或黄蓍胶，天然的磷脂如大豆，卵磷脂，由脂肪酸和己糖醇醛衍生的酯或偏酯(如脱水山梨醇单油酸酯)，以及这些偏酯与氧代乙烯的聚合产物，如聚乙烯山梨醇单油酸酯。乳剂中还可含有甜味剂，调味剂和防腐剂。

糖浆和甘香酒剂可与甜味剂(如甘油醇，丙烯甘油醇，山梨糖醇，天冬醇或蔗糖)组成配方，也可含有一种缓润剂，防腐剂，调味剂和/或着色剂。

这些药学成分还可制成注射用的灭菌水悬液或油悬液，可按已知的方法用一种或多种上面提到的适当的分散剂或湿润剂以及悬浮剂来制备。灭菌的注射用制剂也可是一种用无毒的非肠道用药可采用的稀释剂或溶剂(例如1，3-丁二醇溶液)制备的灭菌注射液或悬液。

将有效成分混合以一种适当的非刺激性赋形剂可制成栓剂，该赋形剂在常温下为固体，而在直肠的温度下为液体，从而使栓剂在直肠内融化而释放出药物。适用的赋形剂包括可可酱和聚乙烯甘油醇。

局部用药的剂型，如油膏，软膏，胶冻以及水性或油性的溶液或悬液，通常可用业内人士皆知的常规方法通过将有效成分与常规的，局部用药可采用的载体或稀释剂配合而成。

作为吹入剂的药物成分，可以是含有平均直径30μ或更小颗粒的精细粉剂，这种粉剂本身可以单独由有效成分构成，或者用一种或多种生理上可采用的载体(如乳糖)稀释而成。然后将用做吹入剂的细粉方便地保存在一个胶囊中，每个胶囊含有1～5mg有效成分，配有一个汽轮吸入器装置，例如用做吸入剂的已知的色氨酸钠制剂。

可以将吸入剂的药物成分做成常规的密封的气雾剂，将有效成分呈气雾状喷送出来，其气雾或为极细的固体颗粒，或为极细的液滴。可以使用常规的气雾剂用抛射剂，如挥发性的氟化烃，气雾罐装置可以方便地将定量的有效成分喷送出来。

有关制剂的更多的资料，读者可参阅《综合医用化学》(Comprehensive Medicinal Chemistry)一书第5卷第25.2章(CorwinHansch；Chairman of Editorial Board，Pergamon Press 1990)。

必须根据治疗的对象及特定的给药途径确定与一种或多种赋形剂结合构成一次用药剂量的有效成分的量。例如，用于治疗病人的口服用药的配方一般含有0.5mg～2g有效成分的化合物和相应量的赋形剂，后者一般占总药量的5％～98％(w/w)。单一剂量一般含有大约1mg～500mg有效成分。有关给药途径和剂量分配方式的进一步的资料，读者可参阅《综合医用化学》(Comprehensive Medicinal Chemistry)一书第5卷第25.3章(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board，Pergamon Press 1990)。

治疗用药或预防性投药所用化学式(I)所代表的化合物的剂量大小应根据病情的性质和严重程度、动物或病人的年龄和性别以及给药途径，按众所周知的医学原则而定。如上所述，化学式(I)所代表的化合物在治疗单纯由于或部分由于aurora 2激酶的作用引起的疾病时是有用的。

在用化学式(I)所代表的化合物做治疗投药或预防性投药时，一般按0.5mg/天/kg体重～75mg/天/kg体重给药，如果需要可分做数次给药。一般情况下肠道外途径以较低的剂量投药。因此，像静脉途径投药的剂量一般为0.5mg/kg体重至30mg/kg体重。同样，吸入投药的剂量为0.5mg/kg体重至25mg/kg体重。

本发明将用下列非限定性的实施例来说明。在这些实施例中的相应地方会用到专业化学师都了解的标准方法和与这些实施例所叙述的相类似的方法。其中，除非另有说明：

(i)蒸发指的是真空条件下的旋转蒸发，是经过滤除去固体残渣(如干燥剂)后的操作步骤；

(ii)操作在室温下进行，通常的温度范围为18℃～25℃，除非另有说明，操作是在空气中进行的，或者除非是专业人员，操作是在一种惰性气体中，例如是在氩气中进行的；

(iii)柱层析(快速法)和中压液相色谱(MPLC)在由德国Darmstadt的E.Merck公司购得的Merck Kieselgel硅胶(Art.9385)或MerckLichroprep RP-18(Art.9303)反向硅胶上进行。粘合洗脱色谱法用从美国加州Varian样品制备产物公司购得的Varian Mega粘合洗脱柱(10g，订购码1225-6034)进行。

(iv)仅为说明问题才给出产率，并非必须达到的最大产率。

(v)化学式(I)所代表的化合物的最终产物的结构一般是用核(一般是质子)磁共振法和质谱法确定的；用Varian Gemini 2000光度计在300MHz场强，或用Bruker DPX300光度计在300MHz场强下于氘化的二甲基亚砜d₆(除非另有说明)中在δ-标度(四甲基硅烷的ppm级低磁场)测定核磁共振的化学位移值；峰值多样性表示如下：s，单峰；d，双峰；dd，双双峰；t，三重峰；q，四重峰；qu，五重峰；m，多重峰；bs，宽单峰；在VG平台上用电喷法进行质谱(MS)分析；

(vi)用Zymate XP自控装置和Zymate Master实验站的加成化合物溶液进行自控合成，用Stem RS5000反应器在25℃下搅拌；

(vii)自控合成反应混合物的综合加工和提纯按下述程序进行：用Savant AES 2000进行真空蒸发；柱层析用Anachem Sympur中压液相色谱仪或Jones Flashmaster中压液相色谱仪进行，使用Varian Mega粘合洗脱硅胶柱；用流体色谱-质谱(LCMS)联用仪的MicromassOpenLynx系统在下列条件下来确定终产物的结构，并被引用作为以分计算的保留时间(RT)：

柱： 4.6mm×3cm Hichrom RPB

溶剂A： 5％甲醇·水+0.1％甲酸

溶剂B： 5％甲醇·乙腈+0.1％甲酸

流速： 1.4ml/min

时程： 5min，梯度0～100％B 4.5min

波长： 254nm，带宽10nm

质量检测器： Micromass Platform LC

注射量： 0.002ml

(viii)中间产物的特性一般不做完全测定，用薄层色谱(TLC)，高压液相色谱(HPLC)，红外(IR)，质谱(MS)或核磁共振(NMR)分析来评估纯度；实施例1—表1中1号化合物的制备

将4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(112mg，0.50mmol)和碳酸钾(69mg，0.50mmol)依次加到搅拌着的4-正-丙氧基酚(76mg，0.50mmol)的二甲基甲酰胺(3ml)悬液中。将反应物在100℃加热4小时，在室温下继续搅拌36小时。加10ml盐水，将反应物放置16小时，抽滤收集固体物质(对没有产生固体沉淀的类似反应，用二氯甲烷提取两次(2×5ml)，真空蒸发掉二氯甲烷层即可得到固体产物)。真空干燥产生的表1中的1号化合物(66.3mg，产率56％)为一种白色固体：¹H-NMR(DMSO d₆)：8.55(s，1H)，7.57(s，1H)，7.39(s，1H)，7.22(d，2H)，7.03(d，2H)，4.00(s，3H)，3.98(s，3H)，3.97(t，2H)，1.70-1.82(m，2H)，1.02(t，3H)：MS(+ve ESI)：341(M+H)⁺.用作起始物的4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉是按下述步骤制备的：

a)将4，5-二甲氧基氨茴酸(19.7mg，100mmol)与甲酰胺(10ml)的混合物190℃加热5小时。将混合物冷却到大约80℃后加50ml水。将混合物在室温下放置3小时，抽滤收集固体物质，用水洗两次(2×50ml)，真空干燥，生成的6，7-二甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(3.65g，产率18％)为一种白色固体：¹H-NMR(DMSO d₆)：12.10(s，1H)，7.95(s，1H)，7.42(s，1H)，7.11(s，1H)，3.88(s，3H)，3.84(s，3H)：MS(-ve ESI)：205(M-H)^-.

b)将0.2ml二甲基甲酰胺滴加到6，7-二甲氧基-3，4-二氢-喹唑啉-4-酮(10.0g，48.5mmol)的亚硫酰氯(200ml)溶液中，将反应物回流加热6小时。待反应物冷却，真空除去多余的亚硫酰氯，将固体沉渣与甲苯共沸两次除去最后的亚硫酰氯。将残渣收集到550ml二氯甲烷中，用饱和的碳酸氢钠溶液将此溶液洗两次(2×250ml)，用硫酸镁使有机相干燥，将溶剂在真空下蒸发，产生的4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(10.7g，产率98％)为一种白色固体：¹H-NMR(DMSO d₆)：8.86(s，1H)，7.42(s，1H)，7.37(s，1H)，4.00(s，3H)，3.98(s，3H)：MS(+ve ESI)：225(M-H)⁺.实施例2—表1中2号化合物的制备

化学反应与实施例1所述的相类似，但初始物为4-苯氧基酚(85mg，0.50mmol)，产生的表1中的2号化合物(165mg，产率84％)为一种白色固体：¹H-NMR(DMSO d₆)：8.59(s，1H)，7.58(s，1H)，7.44(t，2H)，7.40(s，1H)，7.36(d，2H)，7.18(t，1H)，7.11(d，2H)，7.07(d，2H)，4.00(s，3H)，3.99(s，3H)：MS(+ve ESI)：375(M+H)⁺.实施例3—表1中3号化合物的制备

化学反应与实施例1所述的相类似，但初始物为4-苄氧基酚(100mg，0.50mmol)，产生的表1中的3号化合物(182mg，产率94％)为一种白色固体：¹H-NMR(DMSO d₆)：8.54(s，1H)，7.57(s，1H)，7.50(d，2H)，7.43(t，2H)，7.40(s，1H)，7.35(t，1H)，7.25(d，2H)，7.11(d，2H)，5.16(s，2H)，3.99(s，3H)，3.98(s，3H)：MS(-ve ESI)：387(M-H)^- 实施例4—表1中4号化合物的制备

化学反应与实施例1所述的相类似，但初始物为4-(甲巯基)酚(70mg，0.50mmol)，产生的表1中的4号化合物(146mg，产率89％)为一种白色固体：¹H-NMR(DMSO d₆)：8.55(s，1H)，7.56(s，1H)，7.36-7.42(m，3H)，7.29(d，2H)，3.99(s，3H)，3.98(s，3H)，2.53(s，3H)：MS(+ve ESI)：329(M+H)⁺.实施例5—表1中5号化合物的制备

化学反应与实施例1所述的相类似，但初始物为4-戊氧基酚(90mg，0.50mmol)，产生的表1中的5号化合物(166mg，产率90％)为一种白色固体：¹H-NMR(DMSO d₆)：8.54(s，1H)，7.56(s，1H)，7.38(s，1H)，7.21(d，2H)，7.02(d，2H)，4.01(t，2H)，4.00(s，3H)，3.99(s，3H)，1.71-1.81(m，2H)，1.32-1.49(m，4H)，0.92(t，3H)：MS(+ve ESI)：369(M+H)⁺.实施例6—表1中6号化合物的制备

化学反应与实施例1所述的相类似，但初始物为甲基3-(4-羟基苯基)-丙酸盐(90mg，0.50mmol)，产生的表1中的6号化合物(135mg，产率73％)为一种白色固体：¹H-NMR(DMSO d₆)：8.56(s，1H)，7.57(s，1H)，7.40(s，1H)，7.35(d，2H)，7.23(d，2H)，4.00(s，3H)，3.98(s，3H)，3.62(s，3H)，2.90(t，2H)，2.70(t，2H)：MS(+ve ESI)：369(M+H)⁺.实施例7—表1中7号化合物的制备

化学反应与实施例1所述的相类似，但初始物为4-羟基-4’-硝基联苯(108mg，0.50mmol)，产生的表1中的7号化合物(188mg，产率93％)为一种白色固体：¹H-NMR(DMSO d₆)：8.58(s，1H)，8.33(d，2H)，8.02(d，2H)，7.92(d，2H)，7.59(s，1H)，7.49(d，2H)，7.40(s，1H)，4.00(s，3H)，3.99(s，1H)：MS(+ve ESI)：404(M+H)⁺.实施例8—表1中8号化合物的制备

化学反应与实施例1所述的相类似，但初始物为4-苯酚(85mg，0.50mmol)，产生的表1中的8号化合物(170mg，产率95％)为一种白色固体：¹H-NMR(DMSO d₆)：8.60(s，1H)，7.79(d，2H)，7.73(d，2H)，7.61(s，1H)，7.47-7.55(m，2H)，7.37-7.46(m，4H)，4.00(s，6H)：MS(+ve ESI)：359(M+H)⁺.实施例9—表1中9号化合物的制备

化学反应与实施例1所述的相类似，但初始物为4-正-丙基酚(68mg，0.50mmol)，产生的表1中的9号化合物(87mg，产率54％)为一种白色固体：¹H-NMR(DMSO d₆)：8.55(s，1H)，7.57(s，1H)，7.39(s，1H)，7.30(d，2H)，7.21(d，2H)，4.00(s，3H)，3.98(s，3H)，2.61(t，2H)，1.58-1.72(m，2H)，0.94(t，3H)：MS(+ve ESI)：325(M+H)⁺.实施例10—表1中10号化合物的制备

化学反应与实施例1所述的相类似，但初始物为4-羟基二苯基甲烷(92mg，0.50mmol)，产生的表1中的10号化合物(44mg，产率24％)为一种白色固体：¹H-NMR(DMSO d₆)：8.53(s，1H)，7.55(s，1H)，7.38(s，1H)，7.28-7.37(m，7H)，7.23(d，2H)，4.01(s，2H)，4.00(s，3H)，3.98(s，3H)：MS(+ve ESI)：373(M+H)⁺.实施例11—表1中11号化合物的制备

化学反应与实施例1所述的相类似，但初始物为4-溴-4’-羟基联苯(125mg，0.50mmol)，产生的表1中的11号化合物(205mg，产率94％)为一种白色固体：¹H-NMR(DMSO d₆)：8.59(s，1H)，7.79(d，2H)，7.69(s，4H)，7.60(s，1H)，7.42(d，2H)，7.40(s，1H)，4.01(s，3H)，4.00(s，3H)：MS(+ve ESI)：437(M+H)⁺ 实施例12—表1中12号化合物的制备

化学反应与实施例1所述的相类似，但初始物为3-(4-羟苯基)丙腈(73mg，0.50mmol)，产生的表1中的12号化合物(150mg，产率89％)为一种白色固体：¹H-NMR(DMSO d₆)：8.57(s，1H)，7.57(s，1H)，7.41(d，2H)，7.39(s，1H)，7.28(d，2H)，4.00(s，3H)，3.99(s，3H)，2.82-3.00(m，4H)：MS(+ve ESI)：336(M+H)⁺.实施例13—表1中13号化合物的制备

化学反应与实施例1所述的相类似，但初始物为4-碘酚(244mg，1.10mmol)，产生的表1中的13号化合物(340mg，产率83％)为一种白色固体：¹H-NMR(DMSO d₆)：8.55(s，1H)，7.80(d，2H，J＝8Hz)，7.50(s，1H)，7.35(s，1H)，7.15(d，2H，J＝8Hz)，3.95(s，3H)，3.90(s，3H)：MS(+ve ESI)：409(M-H)⁺.实施例14—表1中14号化合物的制备

化学反应与实施例1所述的相类似，但初始物为4-苯基偶氮酚(99mg，0.50mmol)，产生的表1中的14号化合物(177mg，产率92％)为一种白色固体：¹H-NMR(DMSO d₆)：8.60(s，1H)，8.05(d，2H)，7.94(d，2H)，7.54-7.68(m，6H)，7.42(s，1H)，4.01(s，6H)：MS(+ve ESI)：385(M+H)⁺.实施例15—表2中15号化合物的制备

化学反应与实施例1所述的相类似，但初始物为3，4-二氟代酚(65mg，0.50mmol)，产生的表2中的15号化合物(135mg，产率85％)为一种白色固体：¹H-NMR(DMSO d₆)：8.59(s，1H)，7.53-7.67(m，2H)，7.57(s，1H)，7.40(s，1H)，7.22-7.29(m，1H)，4.00(s，3H)，3.98(s，3H)：MS(+ve ESI)：319(M+H)⁺.实施例16—表2中16号化合物的制备

化学反应与实施例1所述的相类似，但初始物为5-氯-2-羟基联苯(102mg，0.50mmol)，产生的表2中的16号化合物(184mg，产率94％)为一种白色固体：¹H-NMR(DMSO d₆)：8.46(s，1H)，7.49-7.63(m，5H)，7.48(s，1H)，7.30(s，1H)，7.29(m，3H，3.97(s，6H)：MS(+ve ESI)：393(M+H)⁺.实施例17—表3中17号化合物的制备

将4-正-丁氧基苯胺(110mg，0.67mmol)的异丙醇(7ml)溶液加到4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉盐酸盐(174mg，0.67mmol)中，将反应物73℃加热小时，而后冷却到5℃。抽滤收集沉淀的固体物质，用乙醚洗两次(2×5ml)。真空干燥后产生的表3中的17号化合物(80mg，产率34％)为一种灰白色固体：¹H-NMR(DMSO d₆)：11.25(s，1H)，8.74(s，1H，)，8.24(s，1H)，7.54(d，2H，J＝8Hz)，7.31(s，1H)，7.01(d，2H，J＝8Hz)，3.99(m，2H)，3.99(s，3H)，3.97(s，3H)，1.70(m，2H)，1.45(m，2H)，0.93(t，3H，J＝7Hz)：MS(-ve ESI)：352(M-H)^-，MS(+ve ESI)：354(M+H)⁺.实施例18—表3中18号化合物的制备

将4-(4-羟基苯胺基)-6，7-二甲氧基喹唑啉盐酸盐(100mg，0.30mmol)，碳酸钾(137mg，0.99mmol)和2-吡啶甲基盐酸盐(54mg，0.33mmol)的混合物在二甲基甲酰胺(5ml)中100℃加热4小时，而后冷却到室温。将反应物倒入50ml水中，用二氯甲烷(3×50ml)将水相提取三次。将合并的有机层真空蒸发至体积为10ml，然后加25ml乙醚，产生棕色的固体沉淀物，抽滤收集这些沉淀物。用硅胶粘合-洗脱柱色谱法纯化，用4％甲醇的二氯甲烷液洗脱，产生的表3中的18号化合物(48mg，产率41％)为一种白色固体：¹H-NMR(DMSO d₆)：9.36(s，1H)，8.58(d，1H，J＝8Hz)，8.36(s，1H)，7.79-7.85(m，1H)，7.79(s，1H)，7.61(d，2H，J＝8Hz)，7.52(d，1H，J＝8Hz)，7.31-7.35(m，1H)，7.14(s，1H)，7.04(d，2H，J＝8Hz)，5.19(s，2H)，3.94(s，3H)，3.88(s，3H)：MS(-ve ESI)：236(M-H)^-，MS(+ve ESI)：238(M+H)⁺.

用做初始物的4-(4-羟基苯胺基)-6，7-二甲氧基喹唑啉盐酸盐的制备程序如下：

化学反应与实施例17所述的相类似，但初始物为4-氨基苯酚(530mg，4.90mmol)，产生的4-(4-羟基苯胺基)-6，7-二甲氧基喹唑啉盐酸盐(1.34g，产率90％)为一种白色固体：¹H-NMR(DMSO d₆)：11.24(s，1H)，9.66(s，1H)，8.72(s，1H)，8.24(s，1H)，7.40(d，2H，J＝8Hz)，7.34(s，1H)，6.84(d，2H，J＝8Hz)，3.96(s，3H)，3.94(s，3H)：MS(-ve ESI)：296(M-H)^-，MS(+ve ESI)：298(M+H)⁺.实施例19—表3中19号化合物的制备

化学反应与实施例18所述的相类似，但初始物为乙氧苯基溴(90.8mg，0.40mmol)，碳酸钾(96mg，0.69mmol)和4-(4-羟基苯胺基)-6，7-二甲氧基喹唑啉盐酸盐(105mg，0.31mmol)，产生的表3中的19号化合物(41mg，产率33％)为一种灰黄色固体，用色谱法硅胶柱提纯，以2％甲醇的二氯甲烷液洗脱：¹H-NMR(DMSO d₆)：8.61(s，1H)，7.51(d，2H，J＝8Hz)，7.23-7.35(m，6H)，7.05(s，1H)，6.99(s，1H)，6.94(d，2H，J＝8Hz)，4.20(t，2H，J＝8Hz)，4.01(s，3H)，3.98(s，3H)，3.11(t，2H，J＝8Hz)：MS(-ve ESI)：400(M-H)^-，MS(+ve ESI)：402(M+H)⁺.实施例20—表3中20号化合物的制备

化学反应与实施例18所述的相类似，但初始物为烯丙基溴(0.055ml，0.64mmol)，碳酸钾(96mg，0.69mmol)和4-(4-羟基苯胺基)-6，7-二甲氧基喹唑啉盐酸盐(105mg，0.31mmol)，产生的表3中的20号化合物(42mg，产率39％)为一种灰黄色固体，用色谱法硅胶柱提纯，以2％甲醇的二氯甲烷液洗脱：¹H-NMR(DMSO d₆)：8.61(s，1H)，7.51(d，2H，J＝8Hz)，7.24(s，1H)，7.12(s，1H)，7.01(s，1H)，6.96(d，2H，J＝8Hz)，6.00-6.14(m，1H)，5.43(dd，1H，J＝2，16Hz)，5.28(dd，1H，J＝2，10Hz)，4.54(d，2H，J＝7Hz)，4.00(s，3H)，3.96(s，3H)：MS(-ve ESI)：336(M-H)^-，MS(+ve ESI)：338(M+H)⁺.实施例21—表3中21号化合物的制备

在室温下将三乙胺(0.10ml，0.72mmol)，三丁膦(0.45ml，1.83mmol)和糠醇(0.106ml，1.22mmol)加到4-(4-羟基苯胺基)-6，7-二甲氧基喹唑啉盐酸盐(205mg，0.61mmol)的二氯甲烷(20ml)悬液中。将反应物搅拌20分钟，加1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(462mg，1.83mmol)后再搅拌3小时。加入三丁膦(0.45ml，1.83mmol)和1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(462mg，1.83mmol)，将反应物在室温下搅拌2小时。将反应混合物注入SCX柱中，先用0-5％甲醇的二氯甲烷液洗脱，再用3％氢氧化胺/20％甲醇的二氯甲烷液洗脱。将所要的部分真空蒸发，再用乙酸乙酯研制固体产物，产生的表3中的21号化合物(34mg，产率15％)为一种白色固体，真空干燥后：¹H-NMR(DMSO d₆)：9.38(s，1H)，8.39(s，1H)，7.81(s，1H)，7.69(s，1H)，7.63(d，1H，J＝8Hz)，7.16(s，1H)，7.05(d，2H，J＝8Hz)，6.58(d，1H，J＝5Hz)，6.46(d，2H，J＝5Hz)，5.07(s，2H)，3.96(s，3H)，3.93(s，3H)：MS(-ve ESI)：376(M-H)⁺，MS(+ve ESI)：378(M+H)⁺.实施例22—表3中22号化合物的制备

将双(三苯基膦)钯(II)氯化物(570mg，0.81mmol)加到惰性气体中的三乙胺(2.38ml，41.2mmol)，4-(4-碘苯胺基)-6，7-二甲氧基喹唑啉(3.00g，6.77mmol)，碘化铜(I)(154mg，0.81mmol)和(三甲基甲硅烷基)乙炔(2.66ml，20.3mmol)的四氢呋喃(60ml)的混合物中，将反应物在室温下搅拌48小时。真空除去溶剂，将反应物分配在乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)中，将此双相的混合物用硅藻土过滤。把有机层分离出来，用50ml盐水洗涤，经硫酸镁干燥，真空蒸发。快速色谱法硅胶柱提纯，用50-100％乙酸乙酯的异己烷液洗脱，产生的表3中的22号化合物(1.95g，产率77％)为一种黄色固体：¹H-NMR(DMSO d₆)：9.30(s，1H)，8.31(s，1H)，7.70(d，2H)，7.60(s，1H)，7.25(d，2H)，7.01(s，1H)，3.75(s，3H)，3.70(s，3H)，0.00(s，9H)：MS(-ve ESI)：376(M-H)^-，MS(+ve ESI)：378(M+H)⁺.

作为初始物的4-(4-碘苯胺基)-6，7-二甲氧基喹唑啉的制备方法如下：

化学反应与实施例17所述的相类似，但初始物为4-碘苯胺(4.89g，22.3mmol)，产生的4-(4-碘苯胺基)-6，7-二甲氧基喹唑啉(9.38g，产率95％)为一种白色固体：¹H-NMR(DMSO d₆)：11.33(s，1H)，8.81(s，1H)，8.30(s，1H)，7.80(s，1H)，7.55(d，2H)，7.30(s，1H)，4.02(s，3H)，3.93(s，3H)：MS(-ve ESI)：406(M-H)^-；MS(+ve ESI)：408(M+H)⁺.实施例23—表3中23号化合物的制备

在10℃下于一种惰性气体中将氟代四丁铵(5.84ml的0.1N四氢呋喃溶液，5.84mmol)加到4-(4-(2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯胺基)-6，7-二甲/氧基喹唑啉(1.83g，4.85mmol)的四氢呋喃(150ml)液中，将反应物在10℃下搅拌10分钟，然后将反应物倒入100ml盐水中。用乙酸乙酯(3×50ml)将反应物提取三次，将合并的有机层用饱和的碳酸氢钠溶液(100ml)洗涤，经硫酸镁干燥，真空蒸发。快速色谱法硅胶柱提纯，依次用i)50-100％乙酸乙酯的异己烷溶液，和ii)10％甲烷的乙酸乙酯溶液洗脱，产生的表3中的23号化合物(0.54g，产率36％)为一种黄色固体：¹H-NMR(DMSO d₆)：9.55(s，1H)，8.51(s，1H)，7.90(d，2H)，7.81(s，1H)，7.45(d，2H)，7.20(s，1H)，4.05(s，1H)，4.00(s，3H)，3.95(s，3H)：MS(-ve ESI)：304(M-H)^-，MS(+ve ESI)：306(M+H)⁺.实施例24—表3中24号化合物的制备

将乙基2-(4-氨基苯基)丙炔酯(83mg，0.44mmol)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(98mg，0.44mmol)的混合物在乙醇(8ml)中回流加热16小时。将反应物冷却，抽滤收集沉淀的固体物质。用反向高压液相色谱法提纯，以35％乙腈水溶液(含0.1％三氟乙酸)洗脱，产生的表3中的24号化合物(22mg，产率13％)为一种白色固体：¹H-NMR(DMSO d₆)：9.65(s，1H)，8.55(s，1H)，8.00(d，2H)，7.85(s，1H)，7.70(d，2H)，7.20(s，1H)，4.20(q，2H)，3.99(s，3H)，3.57(s，3H)，1.25(t，3H)：MS(-ve ESI)：376(M-H)^-，MS(+ve ESI)：378(M+H)⁺.

用做初始物的乙基2-(4-氨基苯基)丙炔酯的制备程序如下：

a)将二氯代钯(II)双(三苯基膦)(140mg，0.20mmol)，铜(I)碘化物(76mg，0.40mmol)和碳酸钾(2.8g，20mmol)加到4-碘基-硝基苯(2.49g，10.0mmol)和乙基丙炔酯(3.92g，40mmol)的四氢呋喃(30ml)溶液中，将反应物在一种惰性气体中回流加热16小时。使反应物冷却到室温，倒入150ml水中，用75ml乙酸乙酯稀释，并用硅藻土过滤。分离出有机层，用乙酸乙酯(2×100ml)将水层提取两次，将合并的有机层经硫酸镁干燥，真空蒸发掉溶剂。快速色谱法硅胶柱提纯，用25％乙酸乙酯的异己烷洗脱，产生的乙基2-(4-硝基苯基)丙炔酯(1.55g，产率71％)为一种黄色固体：¹H-NMR(DMSO d₆)：8.25-8.30(m，2H)，7.90-7.95(m，2H)，4.25(q，2H，J＝7Hz)，1.25(t，3H)：MS(+ve ESI)：219(M+H)⁺.

b)将6ml水和亚硫酸氢钠(1.39g，8.0mmol)加到回流着的乙基2-(4-硝基苯基)丙炔酯(700mg，3.2mmol)的乙醇(30ml)溶液中。将反应物加热5分钟，再加6ml水和亚硫酸氢钠(1.39g，8.0mmol)。再加热5分钟后将反应物倒入水中，用乙酸乙酯提取水层，将合并的有机层经硫酸镁干燥，真空蒸发掉溶剂。快速色谱法硅胶柱提纯，用33％乙酸乙酯的异己烷洗脱，产生的乙基2-(4-氨基苯基)丙炔酯(83mg，产率14％)为一种白色固体：¹H-NMR(DMSO d₆)：7.25(d，2H，J＝8Hz)，6.55(d，2H，J＝8Hz)，5.95(s，2H)，4.35(q，2H，J＝7Hz)，1.20(t，3H，J＝7Hz)：MS(-ve ESI)：187.9(M-H)^-，MS(+ve ESI)：189.9(M+H)⁺.实施例25—表3中25号化合物的制备

将10％钯碳(20mg)的乙酸(3ml)浆料加到4-(4-(2-羰乙氧基)乙烯基)苯胺基-6，7-二甲氧基喹唑啉(200mg，0.53mmol)的溶液中，在室温下将反应物加氢搅拌48小时。用硅藻土过滤反应物，真空除去溶剂，用50ml碳酸氢钠溶液处理滤渣。用25ml乙酸乙酯和25ml乙醚的混合液提取反应物，合并的有机层经真空蒸发产生的表3中的25号化合物(165mg，产率82％)为一种白色固体：¹H-NMR(DMSO d₆)：9.40(s，1H)，8.42(s，1H)，7.79(s，1H)，7.65(d，2H)，7.20(d，2H)，7.19s，1H)，4.00-4.10(m，2H)，3.95(s，3H)，3.93(s，3H)，2.79-2.90(m，2H)，2.60-2.65(m，2H)，1.10-1.20(m，2H)：MS(-ve ESI)：380(M-H)^-，MS(+ve ESI)：382(M+H)⁺.实施例26—表3中26号化合物的制备

将4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(2.11g，9.38mmol)和N-(叔-丁氧基羰基)-1，4-苯二胺(1.95g，9.38mmol)的异丙醇(130ml)溶液回流加热2.5小时，然后将反应物冷却到室温。抽滤收集沉淀的固体物质，用乙醚(2×50ml)洗两次，真空干燥。用三氟乙酸(15ml)和二氯甲烷(25ml)的混合液溶解固体物质，将形成的溶液室温下搅拌3小时。真空蒸发掉溶剂加入15ml氯仿，将反应物真空蒸发。将粗产物悬浮于70ml水中，加饱和碳酸氢钠溶液中和，抽滤收集沉淀的固体物质，令其真空干燥，产生的表3中的26号化合物(2.46g，产率88％)为一种灰黄色固体：¹H-NMR(DMSO d₆)：9.17(s，1H)，8.28(s，1H)，7.76(s，1H)，7.27(d，2H，J＝8Hz)，7.09(s，1H)，6.57(d，2H，J＝8Hz)，4.91(s，2H)，3.91(s，3H)，3.89(s，3H)：MS(-ve ESI)：295(M-H)^-.实施例27—表3中27号化合物的制备

将4-氯-6-甲氧基-7-苄氧基喹唑啉(150mg，0.50mmol)和4-苯氧基苯胺(93mg，0.50mmol)的异丙醇(5.0ml)溶液置40℃下30分钟，然后置83℃下12小时，使反应物冷却到室温。抽滤收集沉淀的固体物质，用乙醚(2×10ml)洗两次。使其干燥后产生的表3中的27号化合物(209mg，产率86％)为一种灰白色固体：¹H-NMR(DMSO d₆)：11.20(s，1H)，8.77(s，1H)，8.23(s，1H)，7.67(d，2H)，7.50(d，2H)，7.40-7.45(m，6H)，7.15(d，1H)，7.01-7.10(m，4H)，5.34(s，2H)，4.0(s，3H)：MS(+ve ESI)：450(M+H)⁺.

作为初始物的4-氯-6-甲氧基-7-苄氧基喹唑啉的制备程序如下：

a)将2-氨基-4-苄氧基-5-甲氧基苯甲酰胺(10g，0.04mol)(按J.Med.Chem.1977，20，146-149的方法制备)，和金试剂(7.4g，0.05mol)的二恶烷(100ml)溶液的混合物搅拌并回流加热24小时。在反应混合物中加入乙酸钠(3.02g，0.037mol)和乙酸(1.65ml，0.029mol)，再加热3小时。蒸发掉挥发性物质，余物中加水，过滤收集固体物质，用水洗涤后干燥。从乙酸中再结晶，产生的7-苄氧基-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(8.7g，产率84％)为一种白色固体：

b)将二甲基甲酰胺(0.2ml)滴加到6-甲氧基-7-苄氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(5.00g，17.9mmol)的亚硫酰氯(100ml)溶液中，将反应物回流加热1小时。待反应物冷却后真空除去多余的亚硫酰氯，余物与甲苯(3×50ml)共沸以除去最后的亚硫酰氯。将余物收集到二氯甲烷(550ml)中，用饱和的碳酸氢钠溶液(100ml)和水(100ml)洗涤，有机相经硫酸镁干燥，真空蒸发掉溶剂，产生的4-氯-6-甲氧基-7-苄氧基喹唑啉(4.80g，产率90％)为一种灰棕色固体：¹H-NMR(DMSO d₆)：8.85(s，1H)，7.58(s，1H)，7.50(d，2H)，7.40(m，4H)，5.35(s，2H)，4.00(s，3H)：MS(+ve ESI)：301(M+H)⁺.实施例28—表3中28号化合物的制备

化学反应与实施例17所述的相类似，但初始物为4-氨基硫代苯甲醚(33mg，0.24mmol)，产生的表3中的28号化合物(103mg，产率95％)为一种白色固体：¹H-NMR(DMSO d₆)：8.77(s，1H)，8.30(s，1H)，7.65(d，2H)，7.32-7.40(m，3H)，4.30(t，2H)，4.01(s，3H)，3.72-4.01(m，4H)，3.00-3.54(m，6H)，2.54(s，3H)，2.22-2.38(m，2H)：MS(+ve ESI)：441(M+H)⁺.实施例29—表3中29号化合物的制备

化学反应与实施例17所述的相类似，但初始物为4-苄氧基苯胺盐酸盐(118mg，0.50mmol)和4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(168mg，0.50mmol)，产生的表3中的29号化合物(216mg，产率86％)为一种白色固体：¹H-NMR(DMSO d₆)：9.80(s，1H)，8.30(s，1H)，7.70(d，2H)，7.40(t，2H)，7.35(s，1H)，7.15(t，1H)，7.10(d，2H)，7.05(d，2H)，4.30(t，2H)，4.00(s，3H)，3.95(m，2H)，3.80(m，2H)，3.50(m，2H)，3.30(m，2H)，3.10(m，2H)，2.30(m，2H)：MS(+ve ESI)：464(M+H)⁺.实施例30—表3中30号化合物的制备

将1.0N盐酸的醚溶液(0.50ml，0.50mmol)加到4-苄氧基苯胺盐酸盐(118mg，0.50mmol)和4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(168mg，0.50mmol)的异丙醇(5.0ml)溶液中。将反应物在40℃加热30分钟，然后在83℃加热12小时。使反应物冷却到室温，抽滤收集沉淀的固体物质，用乙醚洗两次(2×10ml)，干燥后产生的表3中的30号化合物(228mg，产率85％)为一种白色固体：¹H-NMR(DMSO d₆)：15.00(s，1H)，11.34(s，1H)，11.12(s，1H)，8.75(s，1H)，8.33(s，1H)，7.59(d，2H)，7.30-7.52(m，6H)，7.12(d，2H)，5.16(s，1H)，4.30(t，2H)，4.01(s，3H)，3.73-4.01(m，4H)，2.92-3.58(m，6H)，2.21-2.39(m，2H)：MS(+ve ESI)：501(M+H)⁺.实施例31—表3中31号化合物的制备

化学反应与实施例30所述的相类似，但初始物为4-氨基-4’-硝基二苯基硫醚(123mg，0.50mmol)，产生的表3中的31号化合物(281mg，产率96％)为一种白色固体：¹H-NMR(DMSO d₆)：11.50(s，1H)，11.10(s，1H)，8.85(s，1H)，8.48(s，1H)，8.17(d，2H)，8.00(d，2H)，7.70(d，2H)，7.50(s，1H)，7.35(d，2H)，4.32(t，2H)，4.05(s，3H)，3.99(m，2H)，3.85(m，2H)，3.50(m，2H)，3.30(m，2H)，3.10(m，2H)，2.32(m，2H)：MS(+ve ESI)：548(M+H)⁺.实施例32—表3中32号化合物的制备

化学反应与实施例30所述的相类似，但初始物为4-丁氧基苯胺(82mg，0.50mmol)，产生的表3中的32号化合物(237mg，产率94％)为一种白色固体：¹H-NMR(DMSO d₆)：11.35(s，1H)，11.12(s，1H)，8.75(s，1H)，8.35(s，1H)，7.60(d，2H)，7.40(s，1H)，7.05(d，2H)，4.3 1(t，2H)，4.03(m，2H)，4.02(s，3H)，3.99(m，2H)，3.85(m，2H)，3.50(m，2H)，3.30(m，2H)，3.10(m，2H)，2.35(m，2H)，1.70(m，2H)，1.58(m，2H)，0.95(t，3H)：MS(+ve ESI)：467(M+H)₊.实施例33—表3中33号化合物的制备

化学反应与实施例30所述的相类似，但初始物为4-氨基-4’-氯代二苯醚(110mg，0.50mmol)，产生的表3中的33号化合物(244mg，产率88％)为一种白色固体：¹H-NMR(DMSO d₆)：11.50(s，1H)，11.10(s，1H)，8.80(s，1H)，8.40(s，1H)，7.75(d，2H)，7.47(d，2H)，7.40(s，1H)，7.15(d，2H)，7.08(d，2H)，4.35(t，2H)，4.03(s，3H)，3.95(m，2H)，3.85(m，2H)，3.50(m，2H)，3.30(m，2H)，3.10(m，2H)，2.35(m，2H)：MS(+ve ESI)：521(M+H)⁺.实施例34—表3中34号化合物的制备

化学反应与实施例17所述的相类似，但初始物为1-(4-氨基苯基)苯基乙腈(41mg，0.20mmol)和4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(67.5mg，0.20mmol)，产生的表3中的34号化合物(96mg，产率80％)为一种白色固体：¹H-NMR(DMSO d₆)：11.27(s，1H)，8.75(s，1H)，8.31(s，1H)，7.74(d，2H)，7.49(d，2H)，7.29-7.46(m，6H)，5.87(s，1H)，4.30(t，2H)，4.01(s，3H)，3.71-4.01(m，4H)，3.00-3.57(m，6H)，2.23-2.39(m，2H)：MS(+ve ESI)：510(M+H)⁺.实施例35—表3中35号化合物的制备

化学反应与实施例30所述的相类似，但初始物为4-己基苯胺(89mg，0.50mmol)，产生的表3中的35号化合物(173mg，产率67％)为一种白色固体：¹H-NMR(DMSO d₆)：11.43(s，1H)，11.18(s，1H)，8.78(s，1H)，8.38(s，1H)，7.60(d，2H)，7.43(s，1H)，7.30(d，2H)，4.32(t，2H)，4.03(s，3H)，3.75-4.03(m，4H)，3.00-3.60(m，6H)，2.62(t，2H)，2.28-2.42(m，2H)，1.53-1.68(m，2H)，1.21-1.40(m，6H)，0.88(t，3H)：MS(+ve ESI)：479(M+H)⁺.实施例36—表3中36号化合物的制备

化学反应与实施例30所述的相类似，但初始物为4-正丁基苯胺(75mg，0.50mmol)，产生的表3中的36号化合物(168mg，产率69％)为一种白色固体：¹H-NMR(DMSO d6)：11.40(s，1H)，11.15(s，1H)，8.80(s，1H)，8.40(s，1H)，7.60(d，2H)，7.42(s，1H)，7.3(d，2H)，4.32(t，2H)，4.04(s，3H)，3.95(m，2H)，3.85(m，2H)，3.50(m，2H)，3.35(m，2H)，3.10(m，2H)，2.65(m，2H)，2.35(m，2H)，1.60(m，2H)，1.35(m，2H)，0.91(t，3H)：MS(+ve ESI)：451(M+H)⁺.实施例37—表3中37号化合物的制备

化学反应与实施例30所述的相类似，但初始物为4-氨基二苯基甲烷(92mg，0.50mmol)，产生的表3中的37号化合物(235mg，产率90％)为一种白色固体：¹H-NMR(DMSO d₆)：11.35(s，1H)，11.10(s，1H)，8.75(s，1H)，8.35(s，1H)，7.60(d，2H)，7.35(s，1H)，7.30(m，6H)，7.20(t，1H)，4.30(t，2H)，4.00(s，3H)，3.97(s，2H)，3.95(m，2H)，3.84(m，2H)，3.50(m，2H)，3.30(m，2H)，3.10(m，2H)，2.35(m，2H)：MS(+ve ESI)：485(M+H)⁺.实施例38—表3中38号化合物的制备

将三氟乙酸(1.00ml，13.1mmol)加到4-(4-(N-Boc-氨基)苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉二盐酸盐(100mg，0.172mmol)的二氯甲烷(2.0ml)悬液中，室温下将反应物搅拌1小时。真空除去溶剂，将余物悬浮在水(2.0ml)中，加4.0ml饱和碳酸氢钠溶液。用二氯甲烷(3×10ml)将水相提取三次，将合并的有机层用25ml盐水洗涤后真空蒸发。真空干燥后产生的表3中的38号化合物(53mg，产率75％)为一种白色固体：¹H-NMR(DMSO d₆)：9.19(s，1H)，8.30(s，1H)，7.79(s，1H)，7.25(d，2H)，7.10(s，1H)，6.60(d，2H)，5.00(s，2H)，4.15(t，2H)，3.90(s，3H)，3.60(m，4H)，2.45(t，2H)，2.40(m，4H)，1.95(m，2H)：MS(-ve ESI)：408(M-H)^-，MS(+ve ESI)：410(M+H)⁺.

用做初始物的4-(4-(N-Boc-氨基)苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉二盐酸盐的制备程序如下：

将N-(叔-丁氧基羰基)-4-氨基苯胺(5.73g，27.5mmol)，4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(8.44g，25.0mmol)的异丙醇(100ml)溶液回流加热3.5小时，然后使反应物冷却到室温。抽滤收集沉淀的固体物质，用乙醚(2×100ml)洗两次。干燥后产生的4-(4-(N-Boc-氨基)苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉二盐酸盐(13.79g，产率95％)为一种白色固体：¹H-NMR(DMSO d₆)：11.30(s，1H)，9.45(s，1H)，8.75(s，1H)，8.30(s，1H)，7.55(s，4H)，7.40(s，1H)，4.30(t，2H)，4.00(s，3H)，3.95(m，2H)，3.85(m，2H)，3.50(m，2H)，3.30(m，2H)，3.10(m，2H)，2.30(m，2H)，1.50(s，9H)：MS(-ve ESI)：508(M-H)^-，MS(+ve ESI)：510(M+H)⁺.实施例39—表3中39号化合物的制备

化学反应与实施例17所述的相类似，但初始物为4-(1-吗啉代)苯胺(45mg，0.25mmol)，产生的表3中的39号化合物(120mg，产率99％)为一种白色固体：¹H-NMR(DMSO d₆)：11.33(s，1H)，8.75(s，1H)，8.30(s，1H)，7.53(d，2H)，7.37(s，1H)，7.05(d，2H)，4.30(t，2H)，4.00(s，3H)，3.99(m，2H)，3.82(m，2H)，3.75(m，4H)，3.50(m，2H)，3.25(m，2H)，3.15(m，4H)，3.10(m，2H)，2.35(m，2H)：MS(+ve ESI)：480(M+H)⁺.实施例40—表3中40号化合物的制备

化学反应与实施例17所述的相类似，但初始物为1-(4-氨基苯基)哌啶(44mg，0.25mmol)，产生的表3中的40号化合物(88mg，产率72％)为一种白色固体：¹H-NMR(DMSO d₆)：8.70(s，1H)，8.23(s，1H)，7.47-7.60(m，2H)，7.33(s，1H)，7.00-7.18(m，2H)，4.28(t，2H)，4.00(s，3H)，3.70-4.00(m，4H)，2.98-3.58(m，8H)，2.21-2.37(m，2H)，1.48-1.73(m，6H)：MS(+ve ESI)：478(M+H)⁺.实施例41—表4中41号化合物的制备

将氯化吡啶甲基盐酸盐(260mg，1.59mmol)加到碳酸钾(796mg，5.77mmol)，碘化钾(358mg，2.16mmol)和4-(4-羟基-3-甲基苯胺基)-6，7-二甲氧基喹唑啉(500mg，1.92mmol)的丙酮(25ml)悬液中，将反应物回流加热18小时。使反应物冷却，过滤，将滤物真空蒸发。快速色谱法硅胶柱提纯，0-4％甲醇的二氯甲烷液洗脱，产生的表4中的41号化合物(436mg，产率68％)为一种白色固体：¹H-NMR(DMSO d₆)：11.36(s，1H)，8.69(d，1H，J＝6Hz)，8.30(s，1H)，8.09(dt，1H，J＝2，7Hz)，7.74(d，2H，J＝8Hz)，7.57(m，1H)，7.41-7.45(m，2H)，7.34(s，1H)，7.09(d，1H，J＝8Hz)，5.34(s，2H)，3.99(s，3H)，3.97(s，3H)，2.28(s，3H)：MS(-ve ESI)：401(M-H)^-，MS(+ve ESI)：403(M+H)⁺.

用做初始物的4-(4-羟基-3-甲基苯胺基)-6，7-二甲氧基喹唑啉的制备程序如下：

化学反应与实施例17所述的相类似，但初始物为4-氨基-2-甲基苯酚(6.98g，56.7mmol)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉盐酸盐(14.79g，56.7mmol)，产生的4-(4-羟基-3-甲基苯胺基)-6，7-二甲氧基喹唑啉(17.72g，产率90％)为一种白色固体：

MS(+ve CI)：312(M+H)⁺.实施例42—表4中42号化合物的制备

化学反应与实施例17所述的相类似，但初始物为3-甲基-4-((4-甲基-2-吡啶基)甲氧基)苯胺(400mg，1.5mmol)，产生的表4中的42号化合物(294mg，产率47％)为灰白色固体：¹H-NMR(DMSO d₆)：11.36(s，1H)，8.76(s，1H)，8.62(d，1H，J＝7Hz)，8.30(s，1H)，7.71(s，1H)，7.54(d，1H，J＝8Hz)，7.44(m，2H)，7.34(s，1H)，7.10(d，1H，J＝8Hz)，5.36(s，2H)，3.99(s，3H)，3.97(s，3H)，2.44(s，3H)，2.28(s，3H)：MS(+ve ESI)：417(M+H)⁺.

用做初始物的3-甲基-4-((4-甲基-2-吡啶基)甲氧基)苯胺的制备程序如下：

a)在-70℃下于惰性气体中将正-丁基锂(24ml的1.6N己烷溶液，38.4mmol)加到搅拌着的2，4-二甲基吡啶(4.28g，40mmol)的四氢呋喃(70ml)溶液中。1小时后，向反应物中吹入气泡1小时，加50ml甲醇，使反应物加热到室温。将反应混合物过滤，然后真空蒸发。快速色谱法硅胶柱提纯粗产物，用乙酸乙酯洗脱，产生的2-(羟甲基)-4-甲基吡啶(700mg，产率14％)为一种白色固体。

b)在室温下将保存在矿物油中的氢化钠(80％，150mg，5.00mmol)加到搅拌着的2-(羟甲基)-4-甲基吡啶(590mg，5.00mmol)的N-甲基吡咯烷酮(20ml)溶液中。加入2-氟-5-硝基甲苯(775mg，5.00mmol)，将反应物在室温下搅拌18小时，然后倒入60ml水中。收集沉淀出来的黄色固体物质，真空干燥，产生的2-((4-甲基-2-吡啶基)甲氧基)-5-硝基甲苯(900mg，产率70％)为一种黄色固体。

c)将5％铂碳(50mg)加到2-((4-甲基-2-吡啶基)甲氧基)-5-硝基甲苯(750mg，2.91mmol)的乙醇溶液(150ml)中。在室温下将反应物加氢搅拌2小时。将反应混合物过滤，真空蒸发掉溶剂，产生的3-甲基-4-((4-甲基-2-吡啶基)甲氧基)苯胺(420mg，产率63％)为一种黄色树胶状物。实施例43—表4中43号化合物的制备

化学反应与实施例17所述的相类似，但初始物为3-甲基-4-((4-甲氧基-2-吡啶基)甲氧基)苯胺(670mg，2.75mmol)，产生的表4中的43号化合物(294mg，产率47％)为一种棕色固体：¹H-NMR(DMSO d₆)：9.60(s，1H)，8.43(s，1H)，8.39(d，1H，J＝7Hz)，7.85(s，1H)，7.48(m，2H)，7.15(s，1H)，7.02(d，1H，J＝2Hz)，6.97(d，1H，J＝8Hz)，6.92(dd，1H，J＝2，8Hz)，5.14(s，2H)，3.93(s，3H)，3.91(s，3H)，3.83(s，3H)，2.27(s，3H)：MS(-ve ESI)：431(M-H)^-，MS(+ve ESI)：433(M+H)⁺.

用做初始物的3-甲基-4-((4-甲氧基-2-吡啶基)甲氧基)苯胺的制备程序如下：

a)将吡啶甲酸(10.7g，87mmol)的亚硫酰氯(50ml)溶液回流加热18小时，冷却后真空蒸发。余物用25ml甲醇处理，然后将其加到由钠(1.0g，43mmol)和甲醇(100ml)制备的甲醇钠中。将反应物回流加热3小时，冷却后真空蒸发。将余物分配到水和乙酸乙酯中，分离出有机相，将有机相蒸发产生的甲基4-甲氧基甲基吡啶-2-羧酸酯(6.00g，产率41％)为一种白色固体。

b)在室温下将氢化铝锂(16ml 1.0N的乙醚溶液，16mmol)加到甲基4-甲氧基甲基吡啶-2-羧酸盐(2.70g，16mmol)的乙醚溶液(50ml)中。将反应物搅拌1小时，倒入250ml罗谢尔氏盐溶液(四水合酒石酸钾钠)中，用乙酸乙酯(3×50ml)将反应混合物提取三次。以快速色谱硅胶柱提纯粗产物，用二氯甲烷的乙酸乙酯液洗脱，产生的2-(羟甲基)-4-甲氧基吡啶(800mg，产率36％)为一种白色固体。

c)化学反应与实施例42b所述的相类似，但初始物为2-(羟甲基)-4-甲氧基吡啶(600mg，4.30mmol)，产生的2-((4-甲氧基-2-吡啶基)甲氧基)-5-硝基甲苯(780mg，产率70％)为一种黄色固体。

d)化学反应与实施例42c所述的相类似，但初始物为2-((4-甲氧基-2-吡啶基)甲氧基)-5-硝基甲苯(770mg，2.96mmol)，产生的3-甲基-4-((4-甲氧基-2-吡啶基)甲氧基)苯胺(680mg，产率99％)为一种黄色固体。实施例44—表4中44号化合物的制备

化学反应与实施例17所述的相类似，但初始物为3-甲基-4-((6-甲氧基-2-吡啶基)甲氧基)苯胺(1.50g，6.14mmol)，产生的表4中的44号化合物(748mg，产率29％)为一种白色固体：¹H-NMR(DMSO d₆)：11.40(s，1H)，8.76(s，1H)，8.32(s，1H)，8.13(t，1H，J＝7Hz)，7.67(d，1H，J＝8Hz)，7.56(d，1H，J＝8Hz)，7.45(m，2H)，7.35(s，1H)，7.09(d，1H，J＝8Hz)，5.38(s，2H)，4.00(s，3H)，3.97(s，3H)，2.65(s，3H)，2.28(s，3H)：MS(-ve ESI)：415(M-H)^-，MS(+ve ESI)：417(M+H)⁺.

用做初始物的3-甲基-4-((6-甲氧基-2-吡啶基)甲氧基)苯胺的制备程序如下：

a)化学反应与实施例42b所述的相类似，但初始物为2-(羟甲基)-6-甲基吡啶(2.43g，20mmol)，产生的2-((6-甲基-2-吡啶基)甲氧基)-5-硝基甲苯(2.70g，产率52％)为一种黄色固体。

b)化学反应与实施例42c所述的相类似，但初始物为2-((6-甲基-2-吡啶基)甲氧基)-5-硝基甲苯(400mg，1.55mmol)，产生的3-甲基-4-((6-甲基-2-吡啶基)甲氧基)苯胺(300mg，产率85％)为一种黄色树胶状物。实施例45—表4中45号化合物的制备

化学反应与实施例17所述的相类似，但初始物为4-氯-6-甲氧基-7-(2，2，2-三氟乙氧基)喹唑啉(572mg，1.96mmol)和3-氟-4-(2-吡啶基甲氧基)-苯胺(469mg，2.15mmol)，产生的表4中的45号化合物(315mg，产率34％)为一种白色固体：¹H-NMR(DMSO d₆)：11.59(s，1H)，8.83(s，1H)，8.65(d，2H，J＝5Hz)，7.88(dt，1H，J＝1，7Hz)，7.72(dd，1H，J＝2，8Hz)，7.56(d，1H，J＝8Hz)，7.29-7.46(m，4H)，5.30(s，2H)，5.05(q，2H，J＝8Hz)，4.04(s，3H)：MS(-ve ESI)：473(M-H)^-，MS(+ve ESI)：475(M+H)⁺.

用做初始物的4-氯-6-甲氧基-7-(2，2，2-三氟乙氧基)喹唑啉的制备程序如下：

a)将碳酸钾(62.2g，450mmol)加到乙基香兰酸盐(58.9g，300mmol)的二甲基甲酰胺(400ml)溶液中，将反应物加热到120℃。用15分钟加入硫酸2，2，2-三氟乙基甲烷(63.4g，360mmol)，将反应物120℃加热15小时。使反应物冷却到室温后加400ml乙醚，过滤后将滤物真空蒸发，余物用乙醚(375ml)和异己烷(375ml)的混合液溶解。有机层经真空浓缩到250ml，抽滤收集结晶出的固体物质。将此固体物质真空干燥产生的乙基4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸盐(43.0g，产率52％)为一种白色的结晶状固体：¹H-NMR(DMSO d₆)：7.57(dd，1H，J＝2，8Hz)，7.49(d，1H，J＝2Hz)，7.18(d，1H，J＝8Hz)，5.81(q，2H，J＝7Hz)，5.29(q，2H，J＝7Hz)，3.82(s，3H)，1.30(t，3H，J＝7Hz)：MS(+ve ESI)：279(M+H)⁺.

b)在5℃用1小时的时间将浓硫酸(64ml)和浓硝酸(10.0ml，0.152mol)小心地加到一个双相混合液中，该系统含有一种搅拌着的生成乙基4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸盐(35.3g，0.127mol)的二氯甲烷(340ml)溶液，乙酸(173ml)和水(40ml)。将反应物置室温下60小时以上(伴以剧烈的机械搅动)，分离出水相，有机相用水洗六次(6×250ml)。将有机相浓缩到约200ml，加入150ml异己烷，抽滤收集沉淀的固体物质。将此固体物真空干燥，产生的乙基3-甲氧基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-6-硝基苯甲酸盐(21.7g，产率52％)为一种黄色固体。母液中含有产物(28％)和初始物(72％)的混合物，它们在以后的反应中会被重复利用：¹H-NMR(DMSO d₆)：7.80(s，1H)，7.42(s，1H)，4.90(q，2H，J＝7Hz)，4.20-4.35(m，2H)，4.00(s，3H)，1.32(t，3H，J＝7Hz)：MS(+ve ESI)：324(M+H)⁺.

c)在室温下将乙基3-甲氧基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-6-硝基苯甲酸盐(24.0g，74.3mmol)和10％钯碳(3.0g)的乙醇(100ml)和乙酸乙酯(750ml)的混合液加氢搅拌18小时。过滤去掉催化剂，真空蒸发掉溶剂，产生的乙基3-甲氧基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-6-氨基苯甲酸盐(20.2g，产率93％)为一种灰棕色固体：¹H-NMR(DMSO d₆)：7.20(s，1H)，6.45(s，1H)，6.40(s，2H)，5.70(q，2H，J＝7Hz)，4.20(q，2H，J＝7Hz)，3.65(s，3H)，1.32(t，3H，J＝7Hz)：MS(-ve ESI)：292(M-H)^-，MS(+ve ESI)：294(M+H)⁺.

d)将乙基2-氨基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-甲氧基苯甲酸盐(20.2g，69.1mmol)和甲酰胺(50ml)的混合物175℃加热6小时。使混合物冷却到室温，加150ml乙醇，将反应物放置18小时。抽滤收集沉淀的固体物质，用乙醇(2×50ml)洗两次，真空干燥，产生的6-甲氧基-7-(2，2，2-三氟乙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(15.8g，产率84％)为一种灰棕色结晶状固体：¹H-NMR(DMSO d₆)：12.10(s，1H)，8.00(s，1H)，7.51(s，1H)，7.30(s，1H)，4.90(q，2H，J＝7Hz)，3.90(s，3H)：MS(-ve ESI)：273(M-H)^-，MS(+ve ESI)：275(M+H)⁺.

e)将二甲基甲酰胺(0.1ml)滴加到6-甲氧基-7-(2，2，2-三氟乙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(15.8g，57.7mmol)的亚硫酰氯(200ml)溶液中，将反应物回流加热6小时。使反应物冷却，真空除去多余的亚硫酰氯，余物与甲苯(2×50ml)共沸两次以除去最后的亚硫酰氯。将余物溶于550ml二氯甲烷中，用饱和的水合碳酸氢钠溶液(2×250ml)洗涤两次，有机相经硫酸镁干燥。真空蒸发掉溶剂，产生的4-氯-6-甲氧基-7-(2，2，2-三氟乙氧基)喹唑啉(16.3g，产率97％)为一种米色固体：¹H-NMR(DMSO d₆)：8.95(s，1H)，7.65(s，1H)，7.25(s，1H)，5.05(q，2H，J＝7Hz)，4.00(s，3H)：MS(+ve ESI)：293，295(M+H)⁺.实施例46—表4中46号化合物的制备

化学反应与实施例17所述的相类似，但初始物为4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(74mg，0.22mmol)和(4-氨基-2-氯苯基)-4-氯苯基醚(70mg，0.24mmol)，产生的表4中的46号化合物(115mg，产率86％)为一种白色固体：¹H-NMR(DMSO d₆)：8.82(s，1H)，8.35(s，1H)，8.11(d，1H)，7.79(dd，1H)，7.43(d，2H)，7.38(s，1H)，7.28(d，1H)，7.00(d，2H)，4.32(t，2H)，4.02(s，3H)，3.99(m，2H)，3.80(m，2H)，3.48(m，2H)，3.30(m，2H)，3.11(m，2H)，2.30(m，2H)：MS(+ve ESI)：555(M+H)⁺

用做初始物的4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉的制备程序如下：

a)将吗啉(261ml，3.00mol)和1-溴-3-氯丙烷(148ml，1.50mol)的甲苯(900ml)的混合物在室温下搅拌18小时。另外再加25ml(0.25mol)1-溴-3-氯丙烷，再将反应物搅拌1小时，过滤除去沉淀的固体物质，将滤物真空浓缩。将油状的粗产物蒸馏，产生的N-(3-氯丙基)-吗啉(119.3g，产率49％)作为馏分在70-80℃和26mmHg压力下煮沸：¹H-NMR(DMSO d₆)：3.65(t，2H)，3.55(m，4H)，2.40(t，2H)，2.39(m，4H)，1.85(m，2H)：MS(+ve ESI)：164(M+H)⁺

b)在30分钟以上的时间内于80℃温度下将N-(3-氯丙基)-吗啉(90g，0.55mol)滴加到乙基香兰酸盐(98g，0.50mol)和粉状的碳酸钾(104g，0.75mol)的二甲基甲酰胺(300ml)的溶液中。反应物在80℃加热90分钟。冷却到室温，过滤，滤物经真空浓缩。将粗产物用乙醚(1000ml)溶解，过滤并用水(2×200ml)和盐水(200ml)洗涤。真空蒸发掉溶剂，产生的3-甲氧基-4-(3-吗啉代丙氧基)苯甲酸盐(161.5g，产率100％)为一种灰黄色的油状物，放置后结晶产生一种灰黄色的固体物质：¹H-NMR(DMSO d₆)：7.55(dd，1H)，7.40(d，1H)，7.05(d，1H)，4.30(q，2H)，4.05(t，2H)，3.80(s，3H)，3.55(m，4H)，2.40(t，2H)，2.35(m，4H)，1.90(m，2H)，1.30(t，3H)：MS(-ve ESI)：324(M-H)^-，

c)在50分钟以上的时间内于5℃温度下将浓硫酸(110ml)和浓硝酸(19.0ml，0.289mol)小心地加到一个双相溶液中，该系统含有一种搅拌着的乙基3-甲氧基-4-(3-吗啉代丙氧基)苯甲酸盐(76.5g，0.237mol)的二氯甲烷(600ml)溶液，乙酸(300ml)和水(70ml)。将反应物在室温下放置18小时，分离出水相，在其中加入775ml 40％氢氧化钠溶液，使其pH值达到9。用二氯甲烷(3×600ml)将水相提取三次，真空蒸发掉溶剂，产生的乙基3-甲氧基-4-(3-吗啉代丙氧基)-6-硝基苯甲酸盐(141.3g，产率86％)为一种灰黄色的树胶状物质：¹H-NMR(CDCl₃)：7.50(s，lH)，7.10(s，1H)，4.40(q，2H)，4.20(t，2H)，4.00(s，3H)，3.70(m，4H)，2.50(t，2H)，2.45(m，4H)，2.05(m，2H)，1.40(t，3H)：MS(+ve ESI)：369(M+H)⁺.

d)将乙基3-甲氧基-4-(3-吗啉代丙氧基)-6-硝基苯甲酸盐(132.2g，359mmol)和10％钯碳(3.0g)的乙醇(200ml)和乙酸乙酯(2000ml)混合物的悬液加氢搅拌18小时。过滤掉催化剂，真空蒸发掉溶剂，产生的乙基3-甲氧基-4-(3-吗啉代丙氧基)-6-氨基苯甲酸盐(122g，产率100％)为一种棕色的油状物质：¹H-NMR(DMSO d₆)：7.15(s，1H)，6.40(s，2H)，6.35(s，1H)，4.20(q，2H)，3.95(t，2H)，3.65(s，3H)，3.55(m，4H)，2.40(t，2H)，2.35(m，4H)，1.85(m，2H)，1.25(t，3H)：MS(-ve ESI)：337(M-H)^-，MS(+ve ESI)：339(M+H)⁺

e)将乙基3-甲氧基-4-(3-吗啉代丙氧基)-6-氨基苯甲酸盐(130g，384mmol)的甲酰胺(280ml)溶液180℃加热3小时，期间会使少量的液体(25ml)煮沸掉。将反应物冷却到125℃，真空蒸发掉多余的甲酰胺。余物用异丙醇(100ml)研制，然后真空干燥，产生的6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(83.0g，产率68％)为一种灰棕色固体：¹H-NMR(DMSO d₆)：12.00(s，1H)，7.95(s，1H)，7.45(s，1H)，7.10(s，1H)，4.15(t，2H)，3.85(s，3H)，3.60(m，4H)，2.45(t，2H)，2.35(m，4H)，1.90(m，2H)：MS(-ve ESI)：318(M-H)^-，MS(+ve ESI)：320(M+H)⁺.

f)将二甲基甲酰胺(2.0ml)滴加到6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(83.0g，261mmol)的亚硫酰氯(700ml)溶液中，将反应物回流加热3.5小时。使反应物冷却，真空除去多余的亚硫酰氯，余物溶于500ml水中，加300ml饱和碳酸氢钠溶液使此水溶液的pH值为9。用二氯甲烷(2×400ml)将水相提取两次，有机相用盐水(400ml)洗涤，真空除去溶剂，固体余物用乙酸乙酯(150ml)研制，真空干燥后产生的4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(53g，产率60％)为一种灰棕色固体：¹H-NMR(CDCl₃)：8.85(s，1H)，7.39(s，1H)，7.38(s，1H)，4.30(t，2H)，4.05(s，3H)，3.70(m，4H)，2.60(t，2H)，2.50(m，4H)，2.10(m，2H)：MS(+ve ESI)：338(M+H)⁺.实施例47—表4中47号化合物的制备

化学反应与实施例17所述的相类似，但初始物为(4-氨基-2，6-二氯苯基)-4-氯苯基硫醚(73mg，0.24mmol)，产生的表4中的47号化合物(118mg，产率86％)为一种白色固体：¹H-NMR(DMSO d₆)：8.92(s，1H)，8.41(s，1H)，8.38(s，2H)，7.40(s，1H)，7.39(d，2H)，7.10(d，2H)，4.30(t，2H)，4.03(s，3H)，4.00(m，2H)，3.80(m，2H)，3.50(m，2H)，3.28(m，2H)，3.10(m，2H)，2.30(m，2H)：MS(-ve ESI)：603(M-H)^-.实施例48—表4中48号化合物的制备

化学反应与实施例17所述的相类似，但初始物为4-氯-6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉(150mg，0.60mmol)和3-氟-4-(2-吡啶基甲氧基)-苯胺(142mg，0.65mmol)，产生的表4中的48号化合物(200mg，产率77％)为一种白色固体：¹H-NMR(DMSO d₆)：11.06(s，1H)，8.85(s，1H)，8.59(m，2H)，7.88(dt，1H，J＝1，7Hz)，7.72(dd，1H，J＝2，8Hz)，7.56(d，1H，J＝8Hz)，7.29-7.46(m，4H)，5.30(s，2H)，3.99(s，3H)，2.37(s，3H)：MS(-ve ESI)：433(M-H)^-，MS(+ve ESI)：435(M+H)⁺.

用做初始物的4-氯-6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉的制备程序如下：

a)将6，7-二甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(20.0g，97mmol)和外消旋甲硫氨酸(21.7g，146mmol)的甲磺酸(150ml)的混合物100℃加热5.5小时，然后冷却到室温，放置18小时。将反应物倒入750ml冷水中，将此溶液的pH值调到6(加2.0N氢氧化钠溶液)，抽滤收集形成的固体物质。将此固体物质真空干燥，然后溶于吡啶(20ml)和乙酸酐(150ml)的混合物中。将此溶液100℃加热1小时，冷却后倒入1050ml冷水中。抽滤收集形成的固体物质。将此固体物质真空干燥，产生的6-乙酰氧基-7-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(13.9g，产率57％)为一种灰棕色固体：¹H-NMR(DMSO d₆)：12.16(s，1H)，8.05(s，1H)，7.75(s，1H)，3.90(s，3H)，2.25(s，3H)：MS(-ve ESI)：233(M-H)^-，

b)将二甲基甲酰胺(0.25ml)滴加到6-乙酰氧基-7-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(13.8g，59.0mmol)的亚硫酰氯(150ml)溶液中，将反应物回流加热1.5小时。使反应物冷却，真空除去多余的亚硫酰氯，余物与甲苯(2×50ml)共沸以除去最后的亚硫酰氯。真空干燥后产生的4-氯-6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐(14.7g，产率87％)为一种米色固体，此产物不必进一步提纯即可应用：¹H-NMR(DMSO d₆)：9.00(s，1H)，8.00(s，1H)，7.60(s，1H)，4.00(s，3H)，2.35(s，3H)：MS(+ve ESI)：253(M+H)⁺.

c)化学反应与实施例42b所述的相类似，但初始物为2-(羟甲基)吡啶(3.50g，36mmol)和3，4-二氟硝基苯(5.00g，31.4mmol)，产生的2-((2-吡啶基)甲氧基)-5-硝基氟苯(4.50g，产率58％)为一种黄色固体。

d)化学反应与实施例42c所述的相类似，但初始物为2-((2-吡啶基)甲氧基)-5-硝基氟苯(4.5g，18.1mmol)，产生的3-氟-4-((2-吡啶基)甲氧基)苯胺(1.86g，产率47％)为一种黄色固体。实施例49—表5中49号化合物的制备

化学反应与实施例30所述的相类似，但初始物为3-氨基喹啉(72mg，0.50mmol)和4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(168mg，0.50mmol)，产生的表5中的49号化合物(232mg，产率97％)为一种白色固体：¹H-NMR(DMSO d₆)：11.97(s，1H)，11.11(s，1H)，9.33(s，1H)，8.89(s，1H)，8.74(s，1H)，8.57(s，1H)，8.10(d，1H)，8.05(d，1H)，7.81(t，1H)，7.69(t，1H)，7.46(s，1H)，4.34(t，2H)，4.09(s，3H)，3.77-4.09(m，4H)，2.82-3.77(m，6H)，2.26-2.43(m，2H)：MS(+ve ESI)：446(M+H)⁺.生物学数据

本发明的化合物能够抑制aurora 2激酶的丝氨酸/苏氨酸的激酶活性，因而能够抑制细胞周期和细胞增生。这种特性可通过下列一种或几种方法加以利用：(a)体外aurora 2激酶抑制试验

该试验证实一种试验化合物抑制丝氨酸/苏氨酸激酶活性的能力。编码aurora 2的DNA可通过全基因合成或克隆而获得。然后可在一个适当的表达系中使该DNA表达，以得到具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性的多肽。此时可用聚合酶链式反应(PCR)将aurora 2的编码区序列由cDNA中分离出来，并克隆到BamH1和Not1限制性内切酶杆状病毒表达载体pFastBac HTc(GibcoBRL/Life方法)的位点上。5’PCR引物含有限制性内切酶BamH1的5’端到aurora 2编码序列之间的识别序列。这就使aurora 2基因得以插入组氨酸6残基，间隔区和由pFastBacHTc载体编码的rTEV蛋白酶裂隙位点的框架中。3’PCR引物以另外的编码序列及一个终止密码子和一个限制性内切酶Not1的识别序列取代aurora 2的终止密码子。这另外的编码序列(5’TAC CCA TAC GATGTT CCA GAT TAC GCT TCT TAA 3’)是为多肽序列(YPYDVPDYAS)编码的。从流感血凝素蛋白得到的这个序列常被用做标志抗原决定簇序列，这个序列可以用特异的单克隆抗体来鉴定。因此，重组的pFastBac载体编码一个N-端为组氨酸6，C端为流感血凝素抗原决定簇的aurora 2蛋白。关于构建重组DNA分子技术的详细资料可参见标准的教科书，例如Sambrook et al.著(1989)，Molecular Cloning-ALaboratory Manual，2^nd Ed.，Cold Spring Harbor Laboratory Press和Ausubel et al.著(1999)，Current Protocols in Molecular Biology，JohnWiley & Sons Inc.。

按GibcoBRL的制作说明可以生产重组病毒。简要地说，就是将带有aurora 2基因的pFastBac-1载体转入含有杆状病毒基因组(bacmidDNA)的大肠杆菌DH10Bac细胞，并通过细胞内的转座过程，将含有庆大霉素抗性基因的pFastBac载体的一段区域及包括杆状病毒多角体启动基因的aurora 2基因直接转录到bacmid DNA上。经庆大霉素、卡那霉素、四环素和X-gal选择，生成的白色克隆应含有重组bacmidDNA编码的aurora 2。从小量培养的若干BH10Bac白色克隆中提取出Bacmid DNA，用CellFECTIN试剂(GibcoBRL)按说明书转入生长在含有10％血清的TC100培基(GibcoBRL)上的草地夜蛾Sf21细胞中。转染后72小时收集细胞培基来采收病毒颗粒。用0.5ml收集到的培基去感染100ml含1×10⁷菌体/ml的Sf21s悬液培基。感染后48小时采收细胞培基，用标准的噬菌斑法滴定病毒效价。用原种病毒多次感染(MOI)Sf9和”High5”细胞(3次以上直至得到重组aurora 2蛋白的确切表达)。

为使aurora 2激酶大规模表达，将Sf21昆虫细胞在28℃温度下培养在含10％牛胎血清(Viralex)和0.2％F68 Pluronic(Sigma)的TC100培基上，将此培养物放在Wheaton转床上(3r/min)。当细胞密度达到1.2×10⁶细胞/ml时，用噬斑纯aurora 2重组病毒进行多次感染，48小时后采收。其后所有的纯化步骤都在4℃下进行。将含有总数2.0×10⁸个细胞的冷冻昆虫细胞丸融化，每3×10⁷个细胞用1.0ml细胞溶解缓冲液(25mM HEPES(N-[2-羟乙基]哌嗪-N’-[2-乙基磺酸])，pH7.4，4℃；100mM KCl，25mM NaF，1mM Na₃VO₄，1mM PMSF(苯甲基磺酰氟)，2mM 2-巯基乙醇，2mM咪唑，1μg/ml抑肽酶，1μg/ml胃酶抑素，1μg/ml亮肽素)稀释。用一种dounce匀浆器使细胞溶解，将溶解物41,000g离心35分钟。将析出的上清吸到直径5mm、含有500μl次氮基三乙酸镍琼脂糖(Qiagen，产品号30250)、已预先在细胞溶解缓冲液中予以平衡的色谱柱中。用12ml细胞溶解缓冲液洗脱，再用7ml洗脱缓冲液(25mM HEPES，pH7.4，4℃；100mM KCl，20mM咪唑，2mM 2-巯基乙醇)洗脱，可得到洗脱液的基线水平的紫外吸收光谱。用洗脱缓冲液(25mM HEPES，pH7.4，4℃；100mM KCl，400mM咪唑，2mM 2-巯基乙醇)将结合的aurora 2蛋白从色谱柱中洗脱下来。收集与紫外吸收峰值相关部分的洗脱液(2.5ml)。用渗析缓冲液(25mMHEPES，pH7.4，4℃；45％甘油醇(v/v)，100mM KCl，0.25％NonidetP40(v/v)，1mM二硫苏糖醇)将含有活性aurora 2激酶成分的洗脱部分彻底渗析。

每批新的aurora 2酶都用酶稀释剂(25mM Tris-HCl pH7.5，12.5mM KCl，0.6 mM二硫苏糖醇(DTT))稀释后滴定效价。典型的效价滴定为，将原种酶用酶稀释剂做1/666稀释，每个凹孔内加20μl稀释的酶。用水稀释试验化合物(在10mM二甲基亚砜(DMSO)中)，将10μl稀释的化合物移到滴定板的凹孔中。“全反应”和“空白”两个对照孔内加2.5％的DMSO而不加化合物。除“空白”对照孔外，每个凹孔中都加20μl新稀释的酶。在“空白”对照孔内加20μl酶稀释剂。然后在所有凹孔中各加20μl含0.2μCi[γ³³P]ATP(AmershamPharmacia，特异活性≥2500Ci/mmol)的反应混合物(25mM Tris-HCl，78.4mM KCl，2.5mM NaF，0.6mM二硫苏糖醇，6.25mM MnCl2，6.25mM ATP，7.5μM多肽底物[生物素-LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG])以启动反应。将滴定板在室温下培养60分钟。在所有凹孔中各加100μl 20％(v/v)正磷酸以终止反应。用一个96孔板式收集器(TomTek)将多肽底物收集到正电荷硝基纤维素P30滤垫上(Whatman)，然后用一个板式β-记数器分析相关的33P。用“空白”(没有酶)和“全反应”(没有化合物)对照值测定使50％酶活性受到抑制的试验化合物的稀释度范围。

本试验中，表4中的43号化合物使50％酶活性受到抑制的浓度为0.465μM，表3中的29号化合物使50％酶活性受到抑制的浓度为0.069μM。(b) 体外细胞增生试验

这些试验以及另外的试验可用来检测试验化合物对哺乳动物粘连细胞系(例如人的肿瘤细胞系MCF7)生长的抑制能力。试验1

在洁净的96孔组培滴定板(Costar)上，以每孔(包括周边的孔)1×10³个细胞的量将MCF-7(ATCC HTB-22)或其它粘连细胞接种在没有酚红的DMEM(Sigma Aldrich)中，加10％牛胎血清，1％谷氨酰胺和1％青霉素/链霉素。第二天将未处理的对照板上的培基移去，将板储藏于-80℃。其余的滴定板加化合物(将存在于二甲基亚砜中的10mM原种细胞用DMEM(没有酚红，含10％FCS，1％谷氨酰胺，1％青霉素/链霉素)稀释)。每个板上都有未处理的对照孔。3天后(第4天)不管有没有化合物都将培基移去，将滴定板储藏于-80℃。24小时后使滴定板在室温下融化，用CyQUANT细胞增生分析仪(c-7026/c-7027 MolecularProbes Inc.)按说明书操作测定细胞密度。简要地说，就是将200μl细胞溶解液/染料混合物(10μl 20X细胞溶解缓冲液B，190μl灭菌水，0.25μl CYQUANT GR染料)加到每个孔中，在室温下将滴定板于暗处培养5分钟。然后用荧光显微阅读板(增益70，每孔读两次，用细胞荧光阅读板(PerSeptive Biosystems Inc.)，激发485nm、发射530nm为一个周期)测定凹孔的荧光值。用第1天和第4天(经化合物处理)的测定值与未处理的对照孔的测定值对比，确定试验化合物抑制50％细胞增生的稀释度。在这个试验中，表4中的43号化合物使50％细胞增生得以抑制的有效浓度为12.4μM，表3中的29号化合物使50％细胞增生得以抑制的有效浓度为2.89μM。

这些测定值也可用于计算一种试验化合物使细胞生长密度降低到对照孔第1天的测定值以下的稀释度。这个值表示的是该化合物的细胞毒性。试验2

这个试验测定的是试验化合物抑制胸嘧啶核苷类似物(5’-溴-2’-脱氧-尿嘧啶核苷，BrdU)结合进细胞DNA中去的能力。在洁净的96孔组培滴定板(Costar)上，以每孔0.8×10⁴个细胞的量将MCF-7或其它粘连细胞接种在没有酚红的DMEM(Sigma Aldrich)中，加10％牛胎血清，1％L-谷氨酰胺和1％青霉素/链霉素(50μl/孔)，粘连过夜。第二天在细胞中加入试验化合物(将存在于二甲基亚砜中的10mM原种细胞用DMEM(没有酚红，含10％FCS，1％L-谷氨酰胺，1％青霉素/链霉素)稀释)。每个板上都有一个未处理的对照孔和一个含有已知能100％抑制BreU结合的化合物的孔。48小时后，不论孔中是否含有试验化合物，都用一个Boehringer(Roche)Cell Proliferation BrdU ELISA试剂盒(cat.No.1 647 229)按说明书操作测定其中的细胞结合BrdU超过2小时标记阶段的能力。简要地说，就是将15μl BrdU标记试剂(用培基—没有酚红的DMEM，含10％FCS，1％L-谷氨酰胺，1％青霉素/链霉素—做1∶100稀释)加到每个孔中，将滴定板拿回加湿的37℃孵箱(+5％ CO₂)培养2小时。2小时后轻轻倒去标记试剂，将滴定板在一块纸巾上轻轻拍打。每个孔中加入50μl FixDenat液，将滴定板在室温下摇动培养45分钟。轻轻倒去FixDenat液，将滴定板倒扣在一块纸巾上轻轻拍打。然后用磷酸缓冲盐水(PBS)将滴定板洗一次，每孔中加入100μl抗-BrdU-POD抗体溶液(用抗体稀释缓冲液做1∶100稀释)。将滴定板在室温下摇动培养90分钟。轻轻倒去未结合的抗-BrdU-POD抗体，用PBS液将滴定板洗5次，然后用滤纸吸干。每孔加100μl TMB底物溶液，室温下摇动培养约10分钟，直到出现颜色改变。用一个TitertekMultiscan板式阅读器在波长690nm处测定各孔的光密度。以试验化合物处理过的孔、未处理过的对照孔和100％抑制的对照孔测定的光密度值确定能抑制50％BrdU结合的试验化合物的稀释度。表3中29号化合物的这个值为3.68μM。(c) 体外细胞周期分析试验

这个试验测定试验化合物在细胞周期的特定阶段阻抑细胞生长的能力。许多哺乳动物的细胞系都可用于该试验，此处也包括MCF7细胞。在每个含有5ml DMEM(没有酚红，含10％ FCS，1％ L-谷氨酰胺，1％青霉素/链霉素)的T25锥形瓶中接种3×10⁵个MCF-7细胞。然后将锥形瓶放在加湿的37℃孵箱(+5％ CO₂)培养过夜。第2天在每个锥形瓶中加入1ml带有适当浓度的溶解在二甲基亚砜中的试验化合物的DMEM(没有酚红，含10％ FCS，1％ L-谷氨酰胺，1％青霉素/链霉素)。设一个没有试验化合物的空白对照(0.5％二甲基亚砜)。然后将细胞与化合物一起培养一定的时间(通常为24小时)。过后从细胞中吸去培基，用5ml预热的(37℃)灭菌PBSA洗涤细胞，然后通过与胰酶做短暂培养使细胞从锥形瓶中分离出来，再悬浮到10ml 1％牛血清白蛋白(BSA，Sigma-Aldrich Co.)的灭菌PBSA中。将样品以2200r/min离心10分钟。吸去上清，将细胞丸再悬浮于200μl 0.1％(w/v)Tris-柠檬酸钠、0.0564％ (w/v)NaCl、0.03％(v/v)Nonidet NP40中[pH 7.6]。将Propridium碘化物(Sigma Aldrich Co.)加到40μl/ml，RNA酶A(Sigma Aldrich Co.)加到100μl/ml。然后将细胞37℃培养30分钟。将样品以2200r/min离心10分钟。弃掉上清，余下的沉积物(细胞核)再悬浮于200μl灭菌的PBSA中。然后将每个样品用21号注射针头冲洗10次。随后将样品移到LPS试管中，用一个流动细胞FACS扫描计数器(Becton Dickinson)，对每个细胞中的DNA含量做荧光活性细胞分类(FACS)分析。用CellQuest v1.1软件(Verity Software)统计并记录了25000件典型事例。用Modfit软件(Verity Software)计算了该群体中细胞周期的分布，并表达为在细胞周期的G0/G1期、S期和G2/M期的分布百分比。

用24.8μM表4中的43号化合物处理MCF7细胞24小时，细胞周期分布有如下变化：

处理	G1期细胞(％)	S期细胞(％)	G2/M期细胞(％)
处理	G1期细胞(％)	S期细胞(％)	G2/M期细胞(％)	二甲基亚砜(对照)	60.96	26.99	12.05
24.8μM化合物43号	37.29	33.93	28.78	二甲基亚砜(对照)	60.96	26.99	12.05

用5.78μM表3中的29号化合物处理MCF7细胞24小时，细胞周期分布有如下变化：

处理	G1期细胞(％)	S期细胞(％)	G2/M期细胞(％)
处理	G1期细胞(％)	S期细胞(％)	G2/M期细胞(％)	二甲基亚砜(对照)	81.34	10.54	8.15
5.78μM化合物29号	47.32	23.7	28.97	二甲基亚砜(对照)	81.34	10.54	8.15

Claims

1.式(I)化合物或其盐、酯、酰胺或药物前体在制备用于抑制aurora 2激酶的药物中的用途：

其中X代表O、或S、S(O)、或S(O)₂、NH或NR⁸，其中R⁸为氢或C_1-6烷基；R^a为3-喹啉基团或式(i)基团其中R⁵是-Z-(CH₂)n-R⁹、卤素、NR¹⁰R^10’、任意取代的烃基(但不是被羧基或其酰胺或氨磺酰衍生物取代的乙烯基)、任意取代的杂环基或任意取代的烷氧基，其中Z为O或S，n为0或1到6的整数，R⁹为氢或是任意取代的烃基或任意取代的杂环基，R¹⁰和R^10’各自独立地选自氢、任意取代的烃基或任意取代的杂环基，或者R¹⁰和R^10’与它们所连接的氮原子一起构成任意取代的杂环，该杂环还可以任选地含有其它杂原子；或者R⁵是式-N＝N-R¹¹代表的偶氮基团，其中R¹¹为任意取代的烃基或任意取代的杂环基；

R¹、R²、R³和R⁴各自分别选自卤代基、氰基、硝基、C_1-3烷硫基、-N(OH)R¹²(其中R¹²为氢或C_1-3烷基)、或R¹⁴X¹-，其中X¹代表一个直键、-O-、-CH₂-、-OC(O)-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO₂-、-NR¹⁵C(O)-、-C(O)NR¹⁶-、-SO₂NR¹⁷-、-NR¹⁸SO₂-或-NR¹⁹，其中R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸和R¹⁹各自分别代表氢、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基，和R¹⁴为氢、任意取代的烃基、任意取代的杂环基或任意取代的烷氧基。

2.权利要求1的用途，其中式(I)所代表的化合物中，R¹、R²、R³和R⁴中至少有一个为R¹⁴X¹-，并且R¹⁴为氢或任意取代的烃基，该烃基选自烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、环烯基或环炔基，或它们组合；或者为任意取代的具有4-20个环原子的杂环基，其中至少一个环原子是选自氧、硫或氮的杂原子，并且其中所述的任意取代基包括至少一个选自下列的功能基团：硝基、氰基、卤素、氧代、＝CR⁷⁸R⁷⁹、C(O)_xR⁷⁷、OR⁷⁷、S(O)_yR⁷⁷、NR⁷⁸R⁷⁹、C(O)NR⁷⁸R⁷⁹、OC(O)NR⁷⁸R⁷⁹、＝NOR⁷⁷、-NR⁷⁷C(O)_xR⁷⁸、-NR⁷⁷CONR⁷⁸R⁷⁹、-N＝CR⁷⁸R⁷⁹、S(O)_yNR⁷⁸R⁷⁹或-NR⁷⁷S(O)_yR⁷⁸，其中R⁷⁷、R⁷⁸和R⁷⁹各自分别选自氢、任意取代的烃基、任意取代的杂环基或任意取代的烷氧基，或者R⁷⁸与R⁷⁹共同构成一个可任意取代的环，该环可进一步任意地含有其它杂原子，如氧、氮、硫、S(O)或S(O)₂；其中x为整数1或2，y为O或为整数1～3。

3.权利要求2的用途，其中R⁷⁷、R⁷⁸和R⁷⁹代表的烃基、杂环基或烷氧基以及由R⁷⁸和R⁷⁹形成的环基任选地被下列基团取代：卤素、全卤代烷基、巯基、烷硫基、羟基、羧基、烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、环烷基、环烯基、环炔基、烯氧基、炔氧基、烷氧烷氧基、芳氧基(其中芳基可被卤素、硝基或羟基取代)、氰基、硝基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基、肟基或S(O)_yR⁹⁰，其中y的定义如上所述，R⁹⁰为烷基。

4.权利要求1-3中任何一项的用途，其中式(I)所代表的化合物中，R¹、R²、R³和R⁴中至少有一个为R¹⁴X¹-，其中X¹与式(I)中的定义相同，而R¹⁴选自下列22种基团之一：

3)-R^bX³R²⁵，其中X³代表-O-、-C(O)-、-S-、-SO-、SO₂-、-OC(O)-、-NR²⁶C(O)-、-NR²⁶C(O)O-、-C(O)NR²⁷-、-C(O)ONR²⁷-、-SO²NR²⁸-、-NR²⁹SO₂-或-NR³⁰-，其中R²⁶、R²⁷、R²⁸、R²⁹和R³⁰各自分别代表氢或任选被一个功能基团取代的烷基，R²⁵代表氢、烃基或饱和的杂环基，这里的烃基或杂环基可被一个或多个功能基团任意取代，并且所述杂环基还可以被烃基取代；

4)-R^cX⁴R^c’X⁵R³¹，其中X⁴和X⁵可相同或不同，并分别为-O-、-C(O)-、-S-、-SO-、SO₂-、-OC(O)-、-NR³²C(O)-、-NR³²C(O)O-、-C(O)NR³³-、-C(O)ONR³³、-SO₂NR³⁴-、-NR³⁵SO₂-或-NR³⁶-，其中R³²、R³³、R³⁴、R³⁵和R³⁶各自分别代表氢或可被功能基团任意取代的烷基，R³¹代表氢或可被功能基团任意取代的烷基；

5)R³⁷，这里R³⁷是一个C_3-6环烷基或饱和的杂环基(通过碳或氮连接)，所述环烷基或杂环基可被一个或多个功能基团取代或者被烃基或杂环基取代，而该烃基或杂环基又可被一个或多个功能基团取代；

6)-R^dR³⁷，其中R³⁷的定义如前；

7)-R^eR³⁷，其中R³⁷的定义如前；

8)-R^fR³⁷，其中R³⁷的定义如前；

10)-R^gR³⁸，其中R³⁸的定义如前；

11)-R^hR³⁸，其中R³⁸的定义如前；

12)-RⁱR³⁸，其中R³⁸的定义如前；

17)-R^pX⁹-R^p’R³⁷，其中X⁹和R³⁷的定义如前；

18)C_2-5链烯基，可以是未取代的，也可被一个或多个功能基团取代；

19)C_2-5链炔基，可以是未取代的，也可被一个或多个功能基团取代；

20)-R^tX⁹R^t’R³⁷，其中X⁹和R³⁷的定义如前；

21)-R^uX⁹R^u’R³⁷，其中X⁹和R³⁷的定义如前；和

5.权利要求1-4中任何一项的用途，其中式(I)化合物是式(II)所示的化合物或其盐、酯、酰胺或药物前体：

其中X，Z，n，R⁹，R⁶，R⁷，R¹，R²，R³和R⁴的定义与权利要求1中的定义相同。

6.权利要求5的用途，其中式(II)化合物为具有权利要求5中式(II)结构的式(IIA)化合物或其盐、酯或酰胺，并且

其中X为O、或S、S(O)或S(O)₂、或NR⁸，其中R₈为氢或C_1-6烷基；

Z为O或S；

n为0或从1到6的一个整数；

R⁹为氢或任意取代的烃基或任意取代的杂环基；和

R⁶和R⁷各自独立地选自氢、卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基甲基、二(C_1-4烷氧基)甲基、C_1-4烷酰基、三氟甲基、氰基、氨基、C_2-5链烯基、C_2-5链炔基、苯基、苄基或具有1-3个选自O、S和N杂原子的五元或六元杂环，这个杂环可以是芳族的或非芳族的、可以是饱和的(通过环上的碳原子或氮原子连接)、也可以是不饱和的(通过环上的碳原子连接)；所述苯基、苄基或杂环基的环上的一个或多个碳原子可以带有多达5个选自下列的取代基：羟基、卤代、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷酰氧基、三氟甲基、氰基、氨基、硝基、C_2-4烷酰基、C_1-4烷酰氨基、C_1-4烷氧基羰基、C_1-4烷硫基、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、氨基甲酰基、N-C_1-4烷基氨基甲酰基、N，N-二(C_1-4烷基)氨基甲酰基、氨基磺酰基、N-C_1-4烷基氨磺酰基、N，N-二(C_1-4烷基)氨磺酰基、C_1-4烷基磺酰基氨基、和选自下列的饱和的杂环基团：吗啉代、硫代吗啉代、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基和吡唑烷基，所述饱和的杂环基团可以带有1-2个选自下列的取代基：氧代、羟基、卤代、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷酰氧基、三氟甲基、氰基、氨基、硝基和C_1-4烷氧基羰基；

以及

R¹、R²、R³和R⁴各自独立地选自卤素、氰基、硝基、三氟甲基、C_1-3烷基、-NR¹²R¹³(其中R¹²和R¹³可相同或不同，并各自代表氢或C_1-3烷基、或-X¹R¹⁴(其中X¹代表一个直键、-O-、-CH₂-、-OCO-、羰基、-S-、-SO-、-SO₂-、-NR¹⁵CO-、CONR¹⁶-、-SO₂NR¹⁷-、-NR¹⁸SO₂-或-NR¹⁹-(其中R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸和R¹⁹各自分别代表氢、C_1-3烷基或C_{1- 3}烷氧C_2-3烷基)，和R¹⁴为下列基团之一：

4’)C_1-5烷基X⁴C_1-5烷基X⁵R³¹，其中X⁴和X⁵可以是相同的，也可以是不同的，并且分别为-O-、-S-、-SO-、SO₂-、-NR³²CO-、-CONR³³-、-SO₂NR³⁴-、-NR³⁵SO₂-或-NR³⁶-，其中R³²、R³³、R³⁴、R³⁵和R³⁶各自分别代表氢、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基，和R³¹代表氢或C_1-3烷基；

6’)C_1-5烷基R³⁷，其中R³⁷的定义如上面的(5’)所述；

7’)C_2-5链烯基R³⁷，其中R³⁷的定义如上面的(5’)所述；

8’)C_2-5链炔基R³⁷，其中R³⁷的定义如上面的(5’)所述；

10’)C1_-5烷基R³⁸，其中R³⁸的定义如上面的(9’)所述；

11’)C_2-5链烯基R³⁸，其中R³⁸的定义如上面的(9’)所述；

12’)C_2-5链炔基R³⁸，其中R³⁸的定义如上面的(9’)所述；

7.权利要求1-5中任何一项的用途，其中所述式(I)化合物是式(III)的化合物或其盐、酯、酰胺或药物前体；

其中X、R¹、R²、R³、R⁴、R⁶和R⁷的定义同权利要求1，和R^5’是任意取代的烃基、任意取代的杂环基或任意取代的烷氧基，条件是R^5’不能是被羧基或其酰胺或氨磺酰衍生物取代的乙烯基。

8.权利要求7的用途，其中式(III)化合物为具有上面式(III)结构的式(IIIA)化合物或其盐、酯或酰胺；而且

R^5’是任意取代的烃基或任意取代的杂环基；和

R⁶和R⁷各自独立地选自氢、卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基甲基、二(C_1-4烷氧基)甲基、C_1-4烷酰基、三氟甲基、氰基、氨基、C_2-5链烯基、C_2-5链炔基、苯基、苄基或具有1-3个选自O、S和N杂原子的五元或六元杂环，该杂环可以是芳族的或非芳族的、可以是饱和的(通过环上的碳原子或氮环子连接)或不饱和的(通过环上的碳原子连接)；所述苯基、苄基或杂环基环上的一个或多个环碳原子可以带有多达5个选自下列的取代基：羟基、卤代、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷酰氧基、三氟甲基、氰基、氨基、硝基、C_2-4烷酰基、C_1-4烷酰氨基、C_1-4烷氧基羰基、C_1-4烷基硫基、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、氨基甲酰基、N-C_1-4烷基氨基甲酰基、N，N-二(C_1-4烷基)氨基甲酰基、氨基磺酰基、N-C_1-4烷基氨磺酰基、N，N-二(C_1-4烷基)氨磺酰基、C_1-4烷基磺酰基氨基、和选自下列的饱和杂环基团：吗啉代、硫代吗啉代、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基和吡唑烷基，所述饱和的杂环基可以带有1-2个选自下列的取代基：氧代、羟基、卤代、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷酰氧基、三氟甲基、氰基、氨基、硝基和C_1-4烷氧基羰基；

以及

R¹、R²、R³和R⁴各自独立地选自卤素、氰基、硝基、三氟甲基、C_1-3烷基、-NR¹²R¹³(其中R¹²和R¹³可以相同或不同，并且各自代表氢或C_1-3烷基)、或-X¹R¹⁴，其中X¹代表一个化学键、-O-、-CH₂-、-OCO-、羰基、-S-、-SO-、-SO₂-、-NR¹⁵CO-、CONR¹⁶-、-SO₂NR¹⁷、-NR¹⁸SO₂-或-NR¹⁹-，其中R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸和R¹⁹各自分别代表氢、C_1-3烷基或C_1-3烷氧C_2-3烷基，R¹⁴为下列基团之一：

3’)C_1-5烷基X³R²⁵，其中X³代表-O-、-S-、-SO-、SO₂-、-OCO-、-NR²⁶CO-、-CONR²⁷-、-SO₂NR²⁸、-NR²⁹SO₂-或-NR³⁰-，其中R²⁶、R²⁷、R²⁸、R²⁹和R³⁰各自分别代表氢、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基，和R²⁵代表氢、C_1-3烷基、环戊基、环己基、或具有1～2个选自O、S和N杂原子的五元或六元饱和杂环基，所述C_1-3烷基可以带有1～2个如下的取代基：氧代、羟基、卤素和C_1-4烷氧基，所述环基可以带有1～2个如下的取代基：氧代、羟基、卤代基、C_1-4烷基、C_1-4羟基烷基和C_1-4烷氧基；

6’)C_1-5烷基R³⁷，其中R³⁷的定义如上面的(5’)所述；

7’)C_2-5链烯基R³⁷，其中R³⁷的定义如上面的(5’)所述；

8’)C_2-5链炔基R³⁷，其中R³⁷的定义如上面的(5’)所述；

10’)C_1-5烷基R³⁸，其中R³⁸的定义如上面的(9’)所述；

11’)C_2-5链烯基R³⁸，其中R³⁸的定义如上面的(9’)所述；

12’)C_2-5链炔基R³⁸，其中R³⁸的定义如上面的(9’)所述；

16’)C_1-3烷基X⁹C_1-3烷基R³⁸，其中X⁹代表-O-、-S-、-SO-、SO₂-、-NR⁵⁸CO-、-CONR⁵⁹、-SO₂NR⁶⁰、-NR⁶¹SO₂-或-NR⁶²-，其中R⁵⁸、R⁵⁹、R⁶⁰、R⁶¹和R⁶²各自分别代表氢、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基，和R³⁸的定义如上面的(9’)所述；

9.权利要求1-5中任何一项所述的用途，其中式(I)化合物是化学式(IV)所示的化合物或其盐、酯、酰胺或它们的药物前体；其中R¹、R²、R³、R⁴和X的定义同权利要求1，R^5’为3-喹啉基或式(i)的基团：其中R⁶和R⁷的定义与式(I)中的定义相同，R^5’为卤素或NR¹⁰R^10’基团，其中R¹⁰和R^10’的定义同权利要求1中定义。

10.权利要求9的用途，其中式(IV)化合物是具有上面化学式(IV)结构的式(IVA)化合物或其盐、酯或酰胺；

R^a’为3-喹啉基团或式(i)所代表的基团

以及

4’)C_1-5烷基X⁴C_1-5烷基X⁵R³¹，其中X⁴和X⁵可以相同或不同，且分别为-O-、-S-、-SO-、SO₂-、-NR³²CO-、-CONR³³-、-SO₂NR³⁴-、-NR³⁵SO₂-或-NR³⁶-，其中R³²、R³³、R³⁴、R³⁵和R³⁶各自分别代表氢、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基，和R³¹代表氢或C_1-3烷基；

6’)C_1-5烷基R³⁷，其中R³⁷的定义如上面的(5’)所述；

7’)C_2-5链烯基R³⁷，其中R³⁷的定义如上面的(5’)所述；

8’)C_2-5链炔基R³⁷，其中R³⁷的定义如上面的(5’)所述；

10’)C_1-5烷基R³⁸，其中R³⁸的定义如上面的(9’)所述；

11’)C_2-5链烯基R³⁸，其中R³⁸的定义如上面的(9’)所述；

12’)C_2-5链炔基R³⁸，其中R³⁸的定义如上面的(9’)所述；

16’)C_1-3烷基X⁹C_1-3烷基R³⁸，其中X⁹代表-O-、-S-、-SO-、-SO₂-、-NR⁵⁸CO-、-CONR⁵⁹-、-SO₂NR⁶⁰-、-NR⁶¹SO₂-或-NR⁶²-，其中R⁵⁸、R⁵⁹、R⁶⁰、R⁶¹和R⁶²各自分别代表氢、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基，和R³⁸的定义如上面的(9’)所述；

11.式(IIB)的化合物或其盐、酯、酰胺或药物前体：

其中X、Z、R⁹、R⁶和R⁷以及n的定义如权利要求1中所述；

R⁶⁶为卤素、氰基、硝基、三氟甲基、C_1-3烷基、-NR¹²R¹³(其中R¹²和R¹³可以是相同的或不同的，并各自代表氢或C_1-3烷基)、或-X¹R¹⁴基团(其中X¹和R¹⁴的定义如权利要求1中所述)；和

R⁶⁷为氟任选取代的C_1-6烷氧基、或X¹R³⁸基团，其中X¹和R³⁸的定义如权利要求1中所述；条件是R⁶⁶和R⁶⁷中至少有一个不是未被取代的甲氧基；或

式(IIIB)的化合物或其盐、酯、酰胺或药物前体：

其中X、R⁴、R¹、R⁶和R⁷的定义如权利要求1中所述；R⁶⁶和R⁶⁷的定义如上所述；和R^5’的定义如权利要求7中所述；或式(IVB)的化合物或其盐、酯、酰胺或药物前体：其中X、R¹、R⁴、R⁶和R⁷的定义如权利要求1中所述；R^5”的定义如权利要求9中所述；和R⁶⁶和R⁶⁷的定义如上所述；或式(IVC)的化合物或其盐、酯、酰胺或药物前体：

其中R¹、R²、R³、R⁴和X的定义如权利要求1中所述。

12.一种制备权利要求11中所述的化合物的方法，该方法包括使式(VII)的化合物或其药物前体与式(VIII)的化合物进行反应：

其中R^1’、R^2”、R^3”和R^4’的定义分别与权利要求11中的R¹、R⁶⁶、R⁶⁷和R⁴相同，而R⁸⁵是一个离去基团，

H-X-R^a”

(VIII)

其中X的定义如权利要求1中所述，而R^a”选自下列基团：

其中Z、n、R⁶、R⁷和R⁹的定义如权利要求1中所述，R^5’的定义如权利要求7中所述，R^5”的定义如权利要求9中所述；

然后，如果希望或需要的话，可将基团R^1’、R^2”、R^3”或R^4’分别转换为R¹、R²、R³和R⁴，或转换为不同的此类其它基团。

13.一种在需要时抑制温血动物(例如人)的aurora 2激酶活性的方法，该方法包括给所说的动物投以有效剂量的权利要求1的式(I)化合物或其盐、酯、酰胺或药物前体。

14.用于治疗人或动物疾病的权利要求11中定义的式(IIB)、(IIIB)、(IVB)或(IVC)的化合物或其盐、酯、酰胺或药物前体。

15.一种药物组合物，它包括权利要求11定义的式(IIB)、(IIIB)、(IVB)或(IVC)的化合物或其盐、酯、酰胺或药物前体，及可药用载体。