CZ20021010A3 - Nové sloučeniny chinazolinu a farmaceutické kompozice, které je obsahují - Google Patents

Nové sloučeniny chinazolinu a farmaceutické kompozice, které je obsahují Download PDF

Info

Publication number
CZ20021010A3
CZ20021010A3 CZ20021010A CZ20021010A CZ20021010A3 CZ 20021010 A3 CZ20021010 A3 CZ 20021010A3 CZ 20021010 A CZ20021010 A CZ 20021010A CZ 20021010 A CZ20021010 A CZ 20021010A CZ 20021010 A3 CZ20021010 A3 CZ 20021010A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
alkyl
carbon atoms
moiety
alkoxy
Prior art date
Application number
CZ20021010A
Other languages
English (en)
Inventor
Andrew Austen Mortlock
Nicholas John Keen
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9922152.5A external-priority patent/GB9922152D0/en
Priority claimed from GBGB9922159.0A external-priority patent/GB9922159D0/en
Priority claimed from GBGB9922156.6A external-priority patent/GB9922156D0/en
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of CZ20021010A3 publication Critical patent/CZ20021010A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Nové sloučeniny chinazolinu a farmaceutické kompozice, které je obsahují
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká určitých derivátů chinazolinu pro použití při léčení určitých onemocnění, zejména proliferativních onemocnění, jako je rakovina, a při přípravě léčiv pro použití při léčení proliferativních onemocnění, dále se vynález týká nových chinazolinových sloučenin a způsobů jejich přípravy a také farmaceutických kompozic, které je obsahují jako aktivní složku.
Dosavadní stav techniky
Rakovina (a další hyperproliferativní onemocnění) se vyznačuje nekontrolovanou buněčnou proliferací. Tento nedostatek normální regulace buněčné proliferace se často vyskytuje jako důsledek genetického poškození buněčných drah, které kontrolují průběh buněčného cyklu.
U eukaryotů je buněčný cyklus do značné míry kontrolován pomocí postupné kaskády fosforylace proteinu. Nyní byly objeveny některé skupiny proteinových kináz, které hrají rozhodující úlohu v této kaskádě. Aktivita mnoha těchto kináz je zvýšená u člověka u nádorů v porovnání s normální tkání. K tomu může docházet buď prostřednictvím zvýšené hladiny exprimace proteinu (jako například důsledku amplifikace genu) nebo pomocí změn exprimace koaktivátorů nebo inhibičních proteinů.
Jako první byly z těchto regulátorů buněčného cyklu identifikovány a nejpodrobněji studovány kinázy závislé na cyklinu (nebo CDK). Aktivita specifických CDK ve specifickém čase je nezbytná pro iniciaci a koordinovaný průběh buněčného cyklu, kdy se například ukázalo, že protein CDK4 kontroluje vstup do
• · • · · · buněčného cyklu (G0-G1-S translace) prostřednictvím fosforylace retinoblastomového genového produktu pRb. Tak se stimuluje uvolnění transkripčního faktoru E2F z pRb, který potom působí za zvýšení transkripce genů potřebných pro vstup do S fáze. Katalytická aktivita CDK4 se stimuluje vazbou k partnerskému proteinu, Cyklinu D. K jedné z prvních demonstrací přímé vazby mezi rakovinou a buněčným cyklem došlo při zjištění, že se amplifikuje gen Cyklin Dl a zvyšuje se hladina proteinu cyklinu D (a zvyšuje se tedy aktivita CDK4) u mnoha humánních nádorů (shrnuto v Sherr, 1996, Science 274: 1672-1677; Pines,
1995, Seminars in Cancer Biology 6: 63-72). Další studie (Loda a kol., 1997, Nátuře Medicine 3(2): 231-234; Gemma a kol.,
1996, International Journal of Cancer 68(S): 605-11; Elledge a kol. 1996, Trends in Cell Biology 6; 388-392) ukázaly, že negativní regulátory funkce CDK jsou často potlačovány nebo vypuštěny u humánních nádorů, což znovu vede k nežádoucí aktivaci těchto kináz.
V nedávné době byly identifikovány proteinové kinázy, které jsou strukturně odlišné od skupiny CDK, hrající klíčovou úlohu při regulaci buněčného cyklu a které se často objevují jako složky důležité při onkogenezi. Zahrnují nově identifikovaná humánní homologa proteinů Drosophila aurora a S. cerevisiáe lpi 1. Drosophila aurora a S.cerevisiáe lpi 1, které jsou vysoce homologní na úrovni aminokyselinové sekvence, kódují proteinovou kinázu serin/threonin. Jak o aurora, tak o lpi 1 je známo, že jsou zahrnuty do kontroly přenosu z G2 fáze buněčného cyklu prostřednictvím mitózy, centrosomové funkce, vzniku mitotického vřeténka a vhodné separace/segregace chromozomu do dceřinných buněk. Dva humánní homology těchto genů, nazývané jako auroral a aurora2, kódují proteinové kinázy regulované buněčným cyklem. Vykazují maximum exprese a aktivity kinázy na G2/M hranici (aurora2) a při mitóze samotné (auroral). Některé výzkumy naznačují účast humánních aurora proteinů, a zejména • · · · ·*······ • · · · · · ·
«. · · · · · · · · • ·· ···· ··· ««···· ·· ·· ······ aurora2, při rakovině. Gen aurora2 podle mapy spadá na chromozom 20ql3, což je oblast, která je často amplifikována v humánních nádorech, včetně rakoviny prsu a rakoviny tlustého střeva. Aurora2 může být hlavním cílovým genem tohoto amplikonu, protože aurora2 DNA se amplifikuje a aurora2 mRNA se nadměrně exprimuje u více, než 50 % primárních humánních kolorektálních nádorů. Ukázalo se, že v těchto nádorech hladina proteinu aurora2 je značně zvýšená v porovnání s okolní normální tkání. Kromě toho, transfekce fibroblastů hlodavců humánním aurora2 vede k transformaci propůjčující schopnost růstu na měkkém agaru a tvořit nádory u nahých myší (Bischoff a kol., 1998, The EMBO Journal. 17(11): 3052-3065). Další práce (Zhou a kol., 1998, Nátuře Genetics. 20(2): 189-93) ukázala, že umělá nadměrná exprimace aurora2 vede ke zvýšení počtu centrosomů a zvýšení aneuploidie.
Důležité je, že bylo prokázáno, že zrušení exprese a funkce aurora2 pomocí antisense oligonukleotidové léčby humánních nádorových buněčných linií (WO 97/22702 and WO 99/37788) vede k zastavení buněčného cyklu v G2 fázi buněčného cyklu a má antiproliferativní účinek na tyto nádorové buněčné linie. To znamená, že inhibice funkce aurora2 bude mít antiproliferativní účinek, který může být vhodný při léčení humánních nádorů a dalších hyperproliferativních onemocnění.
Dosud bylo navrženo mnoho chinazolinových derivátů pro použití při inhibici různých kináz. Například mezinárodní patentové přihlášky WO 96/09294, WO 96/15118 a WO 99/06378 popisují použití určitých chinazolinových sloučenin jako receptorů inhibitorů tyrosinkinázy, které mohou být vhodné při léčení proliferativních onemocnění.
Nyní byla překvapivě objevena skupina sloučenin, které inhibují účinek kinázy aurora2 a které jsou tedy vhodné pro použití při léčení proliferativních onemocnění, jako je rakovina, zej« · • · · · ···· · · · · 9 * · • · · · · · ·· · ·«·«·· ···« · • · · ··«· · · · ···*·· ·· « · ······ ména takových onemocnění, jako je rakovina tlustého střeva nebo prsu, kde je aktivní kináza aurora2.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká použití sloučeniny obecného vzorce I
(I) nebo její soli, esteru, amidu nebo předléčiva;
kde X je atom kyslíku, nebo atom síry, skupina S (0) nebo skupina S(0)2, skupina NH nebo skupina NR8, kde R8 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
Ra je 3-chinolinová skupina nebo skupina vzorce i
kde R5 je buď skupina -Z-(CH2) n-R9; atom halogenu, skupina vzorce NR10R10 , popřípadě substituovaná uhlovodíková skupina (jiná, než ethenylová skupina substituovaná karboxylovou skupinou nebo její amidový nebo sulfonamidový derivát), popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina nebo popřípadě substituovaná alkoxyskupina; kde Z je atom kyslíku nebo atom síry, n • 9
9
9999 99 9 9 999
9 9 9 9 9 9 9 ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
99 999 9 999 ···* ·· 99 ·· ·· ···· je O, nebo celé číslo 1 až 6, R9 je atom vodíku nebo popřípadě substituovaná uhlovodíková skupina nebo popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina; R10 a R10 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, popřípadě substituovaná uhlovodíková skupina nebo popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina, nebo R10 a R10 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří popřípadě substituovaný heterocyklický kruh, který může popřípadě obsahovat další heteroatomy, nebo azoskupinu vzorce -N^N-R11, kde R11 je popřípadě substituovaná uhlovodíková skupina nebo popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina;
R6 a R7 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxymethylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkoxy)methylová skupina obsahující v každé alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, fenylová skupina, benzylová skupina nebo pětičlenná až šestičlenná heterocyklická skupina obsahující 1 až 3 heteroatomy nezávisle vybrané z atomu kyslíku, atomu síry a atomu dusíku, kdy heterocyklická skupina může být aromatická nebo nearomatická a může být nasycená (vázaná prostřednictvím kruhového atomu uhlíku nebo atomu dusíku) nebo nenasycená (vázaná prostřednictvím kruhového atomu uhlíku) a kdy fenylová skupina, benzylová skupina nebo heterocyklická skupina může nést na jednom nebo více kruhových atomech uhlíku až 5 substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, nitroskupina, alkanoylová sku• ·· · • 9 <««· 9 · · 9 9 9 *
9 9 »99 9 · *
9*999 9··· ·
9 · 9999 9·* ···· 99 99 · ·· 9··9 pina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfanylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoylová skupina, Nalkylkarbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylová skupina, N-alkylaminosulfonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)aminosulfonylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, a nasycená heterocyklická skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří morfolinoskupina, thiomorfolinoskupina, pyrrolidinylová skupina, piperazinylová skupina, piperidinylová skupina, imidazolidinylová skupina a pyrazolidinylová skupina, kdy nasycená heterocyklická skupina může nést 1 nebo substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, nitroskupina a alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku a
R1, R2, R3, R4 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -N(OH)R12 (kde R12 je atom vodíku, nebo alkylová skupina obsahující 1 až atomy uhlíku) , nebo skupina R14Xx- (kde X1- je přímá vazba, skupina -0-, skupina -CH2-, skupina -0C(0)-, skupina -C(0)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR15C(O)-, skupina -C(O)NR16-, skupina -SO2NR17-, skupina -NR18SO2- nebo skupina -NR19- (kde R15, R16, R17, R18 a R19 jsou každá nezávisle • 4 • · · 4 ♦ · na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R14 je atom vodíku, popřípadě substituovaná uhlovodíková skupina, popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina nebo popřípadě substituovaná alkoxyskupina; při přípravě léčiva pro použití při inhibici kinázy aurora2.
Léčiva jsou vhodná zejména při léčení proliferativních onemocnění, jako je rakovina a zejména rakovina, při které se vyskytuje zvýšené množství aurora2, jako je rakovina tlustého střeva nebo rakovina prsu.
V tomto popise znamená termín alkylová skupina, pokud se použije samostatně nebo jako přípona, strukturu s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Pokud není uvedeno jinak, tyto skupiny obsahují až 10, s výhodou až 6 a výhodněji až 4 atomy uhlíku. Podobně termíny alkenylová skupina a alkynylová skupina znamenají nenasycené přímé nebo rozvětvené struktury obsahující například 2 až 10, s výhodou 2 až 6 atomů uhlíku. Cyklické skupiny, jako je cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina a cykloalkynylová skupina mají podobnou povahu, ale obsahují nejméně 3 atomy uhlíku. Termíny, jako je alkoxyskupina, obsahují alkylové skupiny, které jsou odborníkům odborníkům v této oblasti známé.
Termín atom halogenu zahrnuje atom fluoru, chloru, bromu a jodu.
Odkazy na arylové skupiny se týkají aromatických karbocyklických skupin, jako je fenylová skupina a naftylová skupina. Termín heterocyklylová skupina zahrnuje aromatické a nearomatické kruhy, obsahující například 4 až 20, vhodně 5 až 8 atomů v kruhu, kdy nejméně jeden z nich je heteroatom, jako je atom kyslíku, síry nebo dusíku. Mezi příklady takových skupin patří furylová skupina, thienylová skupina, pyrrolylová skupi• » • · • · · na, pyrrolidinylová skupina, imidazolylová skupina, triazolylová skupina, thiazolylová skupina, tetrazolylová skupina, oxazolylová skupina, isoxazolylová skupina, pyrazolylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridazinylová skupina, triazinylová skupina, chinolinylová skupina, isochinolinylová skupina, chinoxalinylová skupina, benzothiazolylová skupina, benzoxazolylová skupina, benzothienylová skupina nebo benzofurylová skupina. Mezi příklady nearomatických heterocyklylových skupin patří morfolinoskupina, piperidinoskupina, azetidinová skupina, tetrahydrofurylová skupina, tetrahydropyridylová skupina. V případě se jedná o bicyklické kruhy, mohou obsahovat aromatickou a nearomatickou část.
Heteroarylová skupina zahrnuje skupiny popsané výše, které mají aromatický charakter. Termín arylalkylová skupina znamená arylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou, jako je benzylová skupina.
Mezi další výrazy používané v popise patří uhlovodíková skupina, což je jakákoli struktura obsahující atomy uhlíku a vodíku. Skupina může být nasycená nebo nenasycená. Může to být například alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina nebo cykloalkynylová skupina nebo jejich kombinace.
Příklady takových kombinací jsou alkylová skupina, alkenylová skupina nebo alkynylová skupina substituovaná arylovou skupinou, arylalkylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou, cykloalkenylovou skupinou nebo cykloalkynylovou skupinou, nebo arylová skupina, heterocyklylová skupina, alkoxyskupina, arylalkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina nebo cykloalkynylová skupina substituovaná alkylovou sku*· • 4 • *
4 4 4 4 4 4* * • · · · 4 4 4 · 4 4 · « 4 4 444· 44«
4444 44 44 4· 44 44·· pinou, alkenylovou skupinou, alkynylovou skupinou nebo alkoxyskupinou, může se však jedna také o další skupiny.
Mezi uhlovodíkové skupiny patří zejména alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina nebo cykloalkynylová skupina.
Termín funkční skupina znamená reaktivní substituenty, jako je nitroskupina, kyanoskupina, atom halogenu, oxoskupina, skupina =CR78R79, skupina C(O)XR77, skupina OR77, skupina S (0) yR77, skupina NR78R79, skupina C(O)NR78R79, skupina OC (0) NR78R79, skupina =NOR77, skupina -NR77C (0) XR78, skupina -NR77CONR78R79, skupina -N=CR78R79, skupina S(O)yNR78R79 nebo skupina -NR77S (0) yR78, kde R77, R78 a R79 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, popřípadě substituovaná uhlovodíková skupina, popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina nebo popřípadě substituovaná alkoxyskupina, nebo R78 a R79 společně tvoří popřípadě substituovaný kruh, který popřípadě obsahuje další heteroatomy, jako je atom kyslíku, dusíku, síry, skupinu S(0) nebo skupinu S(0)2, kde x je celé číslo 1 nebo 2, y je 0 nebo celé číslo 1 až 3.
Vhodnými případnými substituenty uhlovodíkové skupiny, heterocyklylové skupiny nebo alkoxyskupiny R77, R78 a R79 a také kruhů tvořených skupinami R78 a R79 jsou atom halogenu, perhalogenalkylová skupina, jako je trifluormethylová skupina, merkaptoskupina, thioalkylová skupina, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, alkoxyskupina, heteroarylová skupina, heteroaryloxyskupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, cykloalkynylová skupina, alkenyloxyskupina, alkynyloxyskupina, alkoxyalkoxyskupina, aryloxyskupina (kde arylová skupina může být substituovaná atomem halogenu, nitroskupinou nebo hydroxylovou skupinou), kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, mono- nebo di-alkylaminoskupina, oximinoskupina nebo sku• β ·· • · « ♦ » · * • · · · pina S(O)yR90, kde y je stejné, jako bylo definováno výše a R90 je uhlovodíková skupina, jako je alkylová skupina.
Určité sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat chirální centrum a předkládaný vynález zahrnuje použití všech jejich enantiomerních forem a také jejich směsí, včetně racemických směsí.
Ve zvláštním provedení podle předkládaného vynálezu je ve sloučeninách vzorce I nejméně jedna ze skupin R1, R2, R3 a R4 skupina R14X1-, kde X1 je definována v souvislosti se vzorcem I a R14 je atom vodíku nebo alkylová skupina, popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými z funkčních skupin definovaných výše, nebo alkenylová skupina, alkynylová skupina, arylová skupina, heterocyklylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina nebo cykloalkynylová skupina, kdy každá z těchto skupin může být substituovaná funkční skupinou definovanou výše, a kde jakákoli arylová skupina, heterocyklylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, cykloalkynylová skupina může být také popřípadě substituovaná uhlovodíkovou skupinou, jako je alkylová skupina, alkenylová skupina nebo alkynylová skupina.
Například je R14 vybraná z jedné z následujících dvaceti dvou skupin:
1) atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo více funkčními skupinami;
2) skupina -RaX2C(O)R20 (kde X2 je skupina -O- nebo skupina NR21- (kde R21 je atom vodíku, nebo alkylová skupina popřípadě substituovaná funkční skupinou) a R20 je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -NR22R23 nebo skupina -OR24 (kde R22, R23 a R24, které mohou být stejné nebo různé, jsou ·· ··· · • · · ·
9 9 9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9
9 9 9 9 · · · • * · 4 9 ·* 99 9999 atom vodíku nebo alkylová skupina popřípadě substituovaná funkční skupinou);
3) skupina -RbX3R25 (kde X3 je skupina -0-, skupina -C(0)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -0C(0)-, skupina -NR26C(O)-, skupina -NR26C(O)O-, skupina -C(O)NR27-, skupina C(O)ONR27-, skupina -SO2NR28-, skupina -NR29SO2- nebo skupina NR30- (kde R26, R27, R28, R29 a R30 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina popřípadě substituovaná funkční skupinou) a R25 je atom vodíku, uhlovodíková skupina (jak je definovaná výše) nebo nasycená heterocyklická skupina, kde uhlovodíková nebo heterocyklická skupina mohou být popřípadě substituované jednou nebo více funkčními skupinami a heterocyklické skupiny mohou být dále substituovány uhlovodíkovou skupinou;
4) skupina -RCX4RC X5R31 (kde X4 a X5, které mohou být stejné nebo různé, jsou každá skupina -0-, -C(0)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -0C(0)-, skupina -NR32C(O)-, skupina -NR32C(O)O-, skupina -C(O)NR33-, skupina -C(O)ONR33-, skupina -SO2NR34-, skupina -NR35SO2- nebo skupina -NR36- (kde R32, R33, R34, R35 a R36 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina popřípadě substituovaná funkční skupinou) a R31 je atom vodíku, alkylová skupina popřípadě substituovaná funkční skupinou;
5) skupina R37, kde R37 je cykloalkylové skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo nasycená heterocyklická kruhová skupina (vázaná přes atom uhlíku nebo atom dusíku), kdy cykloalkylové skupina nebo heterocyklická skupina mohou být substituované jednou nebo více funkčními skupinami nebo uhlovodíkovou skupinou nebo heterocyklylovou skupinou, kde uhlovodíková skupina nebo heterocyklylová skupina může být popřípadě substituovaná jednou nebo více funkčními skupinami;
6) skupina -RdR37 (kde R37 je definovaná výše);
·· ··· · ···· ·· ·· ♦· ·· ··*·
7) skupina -ReR37 (kde R37 je definovaná výše);
8) skupina -RfR37 (kde R37 je definovaná výše);
9) skupina R38 (kde R38 je pyridonová skupina, arylová skupina nebo aromatická heterocyklická skupina (vázaná přes atom uhlíku nebo atom dusíku) obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, kdy pyridonová skupina, arylová skupina nebo aromatická heterocyklická skupina může být substituovaná jednou nebo více funkčními skupinami nebo uhlovodíkovými skupinami, které jsou popřípadě substituované jednou nebo více funkčními skupinami nebo heterocyklylovými skupinami nebo heterocyklylovou skupinou popřípadě substituovanou jednou nebo více funkčními skupinami nebo uhlovodíkovými skupinami;
10) skupina -RgR38 výše); (kde R38 je stejná, jako bylo definováno
11) skupina -RhR38 výše); (kde R38 je stejná, jako bylo definováno
12) skupina -R1R38 výše); (kde R38 je stejná, jako bylo definováno
13) skupina -RjX6R38 (kde X6 je skupina -0-, skupina -S-, sku-
pina -S0-, skupina -S02-, skupina -0C(0)-, skupina -NR43C(O)-, skupina -NR43C(O)O-, skupina -C(O)NR44-, skupina -C(O)ONR44-, skupina -SO2NR45-, skupina -NR46SC>2- nebo skupina -NR47- (kde R43, R44, R45, R46 a R47 jsou každá nezávisle atom vodíku, nebo alkylová skupina popřípadě substituovaná funkční skupinou) a R38 je stejná, jako bylo definováno výše);
14) skupina -RkX7R38 (kde X7 je skupina -0-, skupina -C(0)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -0C(0)-, skupina -NR48C(O)-, skupina NR48C(O)O-, skupina -C(O)NR49-, skupina -C(O)ONR49-, skupina -SO2NR50-, skupina -NR51SO2- nebo skupina « * • · 4
NR52 (kde R4®, R49, atom vodíku nebo funkční skupinou)
R51 a R52 jsou každá nezávisle na sobě alkylová skupina popřípadě substituovaná a R38 je stejná, jako bylo definováno výše) ;
15) skupina -RmX8R38 (kde X8 je skupina -0-, skupina -C(0)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -0C(0)~, skupina -NR53C(O)-, skupina -NR53C(O)O-, skupina -C(O)NR54-, skupina -C(O)ONR54-, -SO2NR55-, skupina -NR56SO2- nebo skupina -NR57(kde R53, R54, R55, R56 a R57 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina popřípadě substituovaná funkční skupinou) a R38 je definovaná výše) ;
16) skupina -RnX9Rn R38 (kde X9 je skupina -0-, skupina -C(O)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -OC(O)-, skupina -NR58C(O)~, skupina -NR58C(O)O-, skupina -C(0)NR59-, skupina -C(O)ONR59-, skupina -SO2NR60-, skupina -NR61SO2- nebo skupina -NR62- (kde R58, R59, R60, R61 a R62 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina popřípadě substituovaná funkční skupinou) a R38 je definovaná výše);
17) skupina -RPX9-RP R37 (kde X9 a R37 jsou definovány výše);
18) alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo která může být substituovaná jednou nebo více funkčními skupinami;
19) alkynylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo která může být substituovaná jednou nebo více funkčními skupinami;
20) skupina -RtX9Rt R37 (kde X9 a R37 jsou definovány výše);
21) skupina -RUX9RUR37 (kde X9 a R37 jsou definovány výše); a
22) skupina -RVR63 (Rv ) q (X9) qR64 (kde X9 je definovaná výše, q je nebo 1, r je 0 nebo 1, a R63 je alkylenová skupina obsahující až 3 atomy uhlíku nebo cyklická skupina vybraná z dvouvazné
44
4 4
4
4
4 4 • 4 4 4 4 4 • · • 4 ·
4 • · «4 cykloalkylová skupiny nebo heterocyklické skupiny, kdy alkylenová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku může být substituovaná jednou nebo více funkčními skupinami a kdy cyklická skupina může být substituovaná jednou nebo více funkčními skupinami nebo uhlovodíkovou skupinou popřípadě substituovanou jednou nebo více funkčními skupinami nebo heterocyklylovými skupinami, nebo heterocyklylovou skupinou popřípadě substituovanou jednou nebo více funkčními skupinami nebo uhlovodíkovými skupinami; a R64 je atom vodíku, alkyloá skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, nebo cyklická skupina vybraná z cykloalkylové skupiny nebo heterocyklické skupiny, kdy alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku může být substituovaná jednou nebo více funkčními skupinami a kde cyklická skupina může být substituovaná jednou nebo více funkčními skupinami nebo uhlovodíkovou skupinou popřípadě substituovanou jednou nebo více funkčními skupinami nebo heterocyklickými skupinami nebo heterocyklylovou skupinou popřípadě substituovanou jednou nebo více funkčními skupinami nebo uhlovodíkovými skupinami;
a kde Ra, Rb, Rc, Rc', Rd, Rg, Rj, Rn, Rn', Rp, Rpl, Rb', Ru', Rv a Rv jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterout voří alkylenové skupiny obsahující 1 až 8 atomů uhlíku popřípadě substituované jednou nebo více funkčními skupinami;
Re Rh, Rk a Rb jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří alkenylenové skupiny obsahující 2 až 8 atomů uhlíku popřípadě substituované jednou nebo více funkčními skupinami a
Rf, R1, Rm a Ru jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří alkynylenové skupiny obsahující 2 až 8 atomů uhlíku popřípadě substituované jednou nebo více funkčními skupinami.
Zvláštními příklady dvaceti dvou skupin představujících R14 jsou:
9
9
9
9999
1) atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo může být substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, oxiranylová skupina, atom fluoru, chloru, bromu a aminoskupina (včetně alkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a trifluormethylové skupiny);
2) skupina -RaX2C(O)R20 (kde X2 je skupina -0- nebo skupina NR21- (kde R21 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R20 je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -NR22R23 nebo skupina -OR14 (kde R22, R23 a R24, které mohou být stejné nebo různé, jsou atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku);
3) skupina -RbX3R25 (kde X3 je skupina -0-, skupina -C(0)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -0C(0)-, skupina -NR26C(O)-, skupina -NR26C(O)O-, skupina -C(O)NR27-, skupina C(O)ONR27-, skupina -SO2NR28-, skupina -NR29SO2- nebo skupina NR30- (kde R26, R27, R28, R29 a R30 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku a s je 1 nebo 2) a R25 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, nebo cyklické skupiny vybrané ze skupiny, kterou tvoří cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, fenylová skupina nebo pětičlenná až šestičlenná nasycená heterocyklická skupina obsahující 1 až 2 heteroatomy nezávisle vybrané z atomu kyslíku, • « • · ·
4 4 · 4 ·· *4 • · · • 4 • ·
4 · ···· 4· síry a dusíku, kdy alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku může nést 1, 2 nebo 3 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, cyklopropylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, di- alkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a kde cyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, kyanoskupina, kyanoalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkyiová skupina obsahující v alkoxylové části i v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonyiová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoalkoxyskupina obsahující v alkylové i v alkoxylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoalkoxyskupina obsahující v každé alkylové i v alkoxylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku a skupina - (-0-) f (Rb') gD (kde f je 0 nebo 1, g je 0 nebo 1 a kruh D je cyklická skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří cykloalkylové skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina nebo pětičlenná až šestičlenná nasycená nebo nenasycená heterocyklická skupina obsahující 1 až 2 heteroatomy, vybrané z atomu kyslíku, atomu síry a atomu dusíku, kde cyklická skupina může nést jeden nebo více subsφ φ φ φ φ < · φ φ · φ φφφ φφφ φ φ φφφφ • φ • φ φ • · φ φ φ φ φφφφ φφ ·«·· φ φ φφ tituentů vybraných z atomu halogenu a jící 1 až 4 atomy uhlíku);
alkylové skupiny obsahu4) skupina -RCX4RC X5R31 (kde X4 a X5, které mohou být stejné nebo různé, jsou každá skupina -0-, skupina -C(0)-, skupina S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR32C (£>)-, skupina NR32C(O)O-, skupina -C(O)NR33-, skupina -C(O)ONR33-, skupina SO2NR34-, skupina -NR35SO2- nebo skupina -NR36- (kde R32, R33, R34, R35 a R36 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R31 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku);
5) skupina R37 (kde R37 je čtyřčlenná až šestičlenná cykloalkylová skupina nebo nasycený heterocyklický kruh (vázaný prostřednictvím atomu uhlíku nebo atomu dusíku) obsahující 1 až 2 heteroatomy nezávisle na sobě vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, kdy cykloalkylová skupina nebo heterocyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří, oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, kyanoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, cyklopropylová skupina, alkylsulfonylalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, karboxamidoskupina, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4
4444
4 44 44 4 4444
444 444 44 4
444 4 4·· 4 4
- o 4444444444
4444 44 44 Μ 44 4444 atomy uhlíku, alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoalkoxyskupina obsahující v alkylové části i v alkoxylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoalkoxyskupina obsahující v každé alkylové části i v alkoxylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupina, aminoskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylová skupina, trifluormethylová skupina, skupina -C (0) NR69R70, skupina -NR71C(O)R72 (kde R69, R70, R71 a R72, které mohou být stejné nebo různé, jsou každá atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a skupina -(-0-)f(alkyl)gkruhD obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku (kde f je 0 nebo 1, g je 0 nebo 1 a kruh D je cyklická skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina nebo pětičlenná až šestičlenná nenasycená heterocyklická skupina obsahující 1 až 2 heteroatomy vybrané nezávisle z atomu kyslíku, atomu síry a atomu dusíku, kdy cyklická skupina může nést jeden nebo více substituentů vybraných z atomu halogenu- a alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku);
6) skupina -RdR37 (kde R37
7) skupina -ReR37 (kde R37
8) skupina -RfR37 (kde R37
je definovaná výše);
je definovaná výše);
je definovaná výše);
9) skupina R38 (kde R38 je pyridonová skupina, fenylová skupina nebo pětičlenná nebo šestičlenná aromatická heterocyklická skupina (vázaná přes atom uhlíku nebo dusíku) obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu ·· ·»· 9
9 0 9 99 9 9999
999 999 99 9
999 9 999 · 9
99 9999 999 ···* ·· ·· ·· ·· ··*· síry, kdy pyridonová skupina, fenylová skupina nebo aromatická heterocyklická skupina může nést až 5 substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, nitroskupina, atom halogenu, aminoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, oxoskupina, kyanoalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, cyklopropylová skupina, alkylsulfonylalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové čisti 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoalkoxyskupina obsahující v alkylové části i v alkoxylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoalkoxyskupina obsahující v každé alkylové části i v alkoxylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylová skupina, karboxamidoskupina, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, skupina -C (0) NR39R40, skupina NR41C(O)R42 (kde R39, R40, R41 a R42, které mohou být stejné nebo různé, jsou atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a skupina -(-0-)f(alkyl)gkruhD obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku (kde f je 0 nebo 1, g je 0 nebo 1 a kruh D je cyklická skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina nebo pětičlenná až šestičlenná nasycená nebo nenasycená heterocyklická skupina obsahující 1 až 2 heteroatomy • 4 • toto* ♦ • to · · ·· · · · • to · to «·· · ·· ·» ···♦ ·· ·· • ···· • · to ··· to to • · to · • · to to · · nezávisle vybrané z atomu kyslíku, atomu síry a atomu dusíku, kdy cyklická skupina může nést jeden nebo více substituentů vybraných z atomu halogenu a alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku);
10) skupina -RgR38 (kde R38 je definovaná výše);
11) skupina -RhR38 (kde r38 je definovaná výše);
12) skupina -RÍR38 (kde R38 je definovaná výše);
13) skupina -RjX6R 38 (kde X6 je skupina -0-, skupina -C(0)-,
skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -OC(O)-, skupina -NR43C(O)-, skupina -NR43C(O)O-, skupina -C(O)NR44-, skupina -C(O)ONR44-, skupina -SO2NR45-, skupina -NR45SO2- nebo skupina -NR47- (kde R43, R44, R45, R46 a R47 jsou každá nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R38 je definovaná výše);
14) skupina -RkX7R38 (kde X7 je skupina -O-; skupina -C(O)-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -NR48C(O)-, skupina -NR48C(O)O-, skupina -C(O)NR49-, skupina -C(O)ONR49-, skupina -SO2NR50-, skupina -NR51SO2- nebo skupina -NR52- (kde R48, R49, R50, R51 a R52 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R38 je definovaná výše);
15) skupina -RmX8R38 (kde X8 je skupina -0-, skupina -C(0)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR53C(O)-, skupina -NR53C(O)O-, skupina -C(O)NR54-, skupina -C(O)ONR54-, skupina -SO2NR55-, skupina -NR56SO2- nebo -NR57- (kde R53, R54,
99 • 9 9 9
9 ·
9 9
9 9
9· 9999
Μ • 9 9 1
999« • 9 · « · · • · · *
9 9 9
99
R55, R56 a R57 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R38 je definovaná výše);
16) skupina -RnX9Rn R38 (kde X9 je skupina -0-, skupina -C(0)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR58C(O)-, skupina -NR58C(O)O-, skupina -C(O)NR59-, skupina -C(O)ONR59-, skupina -SO2NR60-, skupina -NR61SO2- nebo skupina -NR62- (kde R58, R59, R60, R61 a R62 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R38 je definovaná výše);
17) skupina -RPX9-RP R37 (kde X9 a R37 jsou definovány výše);
18) alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo která může být substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom fluoru, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylová skupina (a zejména její alkylestery), N,N-di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylová skupina, N-alkylaminosulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a N,N-di(alkyl)aminosulfonylová skupina obsahující v akždé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku;
19) alkynylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom fluoru, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)aminoskupina obsahující «** ·· 99 ···« *· · · · 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 * t · · 9 · » »«·· · • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • 999 99 99 99 99 9999 v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylová skupina, N-alkylaminosulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a N,N-di(alkyl)aminosulfonylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku;
20) skupina -RtX9Rt R37 (kde X9 a R37 jsou definovány výše);
21) skupina -RUX9RU R37 (kde X9 a R37 jsou definovány výše); a
22) skupina -RVR63 (Rv<) q (X9) rR64 (kde X9 je definovaná výše, q je nebo 1, r je 0 nebo 1, a R63 je alkylenová skupina obsahující až 3 atomy uhlíku nebo cyklická skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří cyklopropylenová skupina, cyklobutylenová skupina, cyklopentylenová skupina, cyklohexylenová skupina nebo pětičlenná až šestičlenná nasycená heterocyklická skupina obsahující 1 až 2 heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu síry a atomu dusíku, kde alkylenová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu a alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a kde cyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, kyanoskupina, kyanoalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části i v alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoalkylová • · • · • · · · • · · · ·· · · ······ · · • · ··· · · · · · · 23 ···· ·· ·· ·« ·· ··· skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoalkoxyskupina obsahující v alkylové části i v alkoxylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoalkoxyskupina obsahující v každé alkylové části i v alkoxylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku a skupina -(-O-) f (alkyl) gkruhD obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku (kde f je Ó nebo 1, g je 0 nebo 1 a kruh D je cyklická skupina vybraná z cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, arylové skupiny nebo pštičlenné nebo šestičlenné nasycené nebo nenasycené heterocyklické skupiny obsahující 1 až 2 heteroatomy vybrané z at mu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, kdy cyklická skupina může nést jeden nebo více substituentů vybraných z atomu halogenu a alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku); a R64 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, nebo cyklická skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina a pětičlenná až šestičlenná nasycená nebo nenasycená heterocyklická skupina obsahující 1 až 2 heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, kde alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a kde cyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, kyanoskupina, kyanoalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části i v alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupina ob• 9 • · · ·
4 9 ·· · 4 4 9 4 • 94 944 99 · sáhující 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoalkoxyskupina obsahující v alkylové části i v alkoxylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoalkoxyskupina obsahující v každé alkylové části i v alkoxylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku a skupina - (-0-) f (alkyl) gkruhD obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku (kde f je 0 nebo 1, g je 0 nebo 1 a kruh D je cyklická skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina nebo pětičlenná nebo šestičlenná nasycená nebo nenasycená heterocyklická skupina obsahující 1 až 2 heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu síry a atomu dusíku, kde cyklická skupina může nést jeden nebo více substituentů vybraných z atomu halogenu nebo alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku);
a kde Ra, Rb, Rb', Rc, Rc', Rd, Rg, Rj, Rn, Rn', Rp, Rp', Rt_, Ru', Rv a Rv jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří alkylenová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu a aminoskupina,
Re Rh, Rk a Rb jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří alkenylenová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými z hydroxylové skupiny, atomu halogenu a aminoskupiny a Rfc může být dále vazba;
Rf, R1, Rm a Ru jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří alkynylenová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými z hydroxylové skupiny, atomu halogenu a aminoskupiny.
9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
99 9 99 9· 9 9 · ’
Výhodně jsou R1, R2, R3, R4 nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluormethylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylsulfanylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -NR12R13 (kde R12 a R13, které mohou být stejné nebo různé, jsou atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a jedna ze skupin R12 nebo R13 může být dále hydroxylová skupina), nebo skupina R14X1- (kde X1 je přímá vazba, skupina -0-, skupina -CH2-, skupina -0C(0)-, skupina C(0)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina NR15C(O)-, skupina -C(O)NR16-, skupina -SO2NR17-, skupina NR18SO2- nebo skupina -NR19- (kde R15, R16, R17, R18 a R19 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) , a R14 je vybrána z jedné z následujících skupin:
• ·
1') atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými z hydroxylové skupiny, atomu fluoru nebo aminoskupiny,
2') skupina alkylX2COR20 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku (kde X2 je skupina -0- nebo skupina -NR21- (kde R20 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R21 je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -NR22R23 nebo skupina -OR24 (kde R22, R23 a R24, které mohou být stejné nebo různé, jsou atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části až 3 atomy uhlíku) ;
♦ · ·· · · · · · · ·· ·· ···· · ♦ * ···· • · · » · · » « · • · · · · · · · « · ·· · · · ·
3') skupina alkylX3R25 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku (kde X3 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina —S02—, skupina -0C0-, skupina -NR26CO-, skupina -CONR27-, skupina -SO2NR28-, skupina -NR29SO2- nebo skupina -NR30- (kde R26, R27, R28, R29 a R30 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R25 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina nebo pětičlenná až šestičlenná nasycená heterocyklická skupina obsahující 1 až 2 heteroatomy nezávisle vybrané z atomu kyslíku, atomu síry a atomu dusíku, kdy alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxylové skupiny, atomu halogenu a alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a kde cyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku);
4') skupina alkylX4alkylX5R31 obsahující v každé alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku (kde X4 a X5, které mohou být stejné nebo různé, jsou skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-; skupina S02-, skupina -NR32CO-, skupina -CONR33-, skupina -SO2NR34-, skupina -NR35SO2- nebo skupina NR36 (kde R32, R33, R34, R35 a R36 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku);
5') skupina R37 (kde R37 je pětičlenná až šestičlenná nasycená heterocyklická skupina (vázaná přes atom uhlíku nebo atom dusíku) obsahující 1 až 2 heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu síry a atomu dusíku, kdy heterocyklická skupina může ·· ·· ···· 44 44 «>·«· · 4 4 4 » 4 4
444 444 «4 4
444 4 44 44 «4 4 4 444 4 nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové i v alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku a alkylsulfonylalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku) ;
6') skupina alkylR37 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku (kde R37 je stejná, jako bylo definováno výše v bodu (5' ) ) ;
7') skupina alkenylR37 obsahující v alkenylové části 2 až 5 atomů uhlíku (kde R37 je stejná, jako bylo definováno výše v bodu (5'));
8') skupina alkynylR37 obsahující v alkynylové části 2 až 5 atomů uhlíku (kde R37 je stejná, jako bylo definováno výše v bodu (5'));
9') skupina R38 (kde R38 je pyridonová skupina, fenylová skupina nebo pětičlenná až šestičlenná aromatická heterocyklická skupina (vázaná přes atom uhlíku nebo přes atom dusíku) obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, kdy pyridonová skupina, fenylová skupina nebo aromatická heterocyklická skupina může nést až 5 substituentů na vhodném atomu uhlíku vybraných ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu, aminoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylová skupina, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, skupina -CONR39R10 a skupina -NR41COR42 (kde R39, R40, R41, a R42, • * • · · · • · · · 4* 9 *
4 4 4 4 4 »4 · « 4 4 4 Λ 4 4 ····*· ···· · * které jsou stejné nebo různé, jsou atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkoxylové části 2 až 3 atomy uhlíku);
10') skupina alkylR38 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku (kde R38 je definovaná výše v bodu (9'));
11' ) atomů skupina uhlíku alkenylR38 (kde R38 je obsahuj ící definovaná v alkenylové části výše v bodu (9')); 2 až 5
12' ) atomů skupina uhlíku alkynylR38 (kde R38 je obsahuj ící definovaná v alkynylové části výše v bodu (9')); 2 až 5
13' ) skupina alkylX6R38 obsahuj ící v alkylové části 1 až 5
atomů uhlíku (kde X6 je skupina -0-, , skupina -S-, skupina -so- t
skupina -S02-, skupina -NR43CO-, skupina -CONR44-, skupina SO2NR45-, skupina -NR46SO2- nebo skupina -NR47- (kde R43, R44, R45, R46 a R47 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R38 je definovaná výše v bodu ( 9') ) ;
14') skupina alkenylX7R38 obsahující v alkenylové části 2 až 5 atomů uhlíku (kde X7 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR48CO-, skupina -CONR49-, skupina SO2NR50-, skupina -NR51SO2- nebo skupina -NR52- (kde R48, R49, R50, R51 a R52 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R38 je definovaná výše v bodu (9') ) ;
15') skupina alkynylX8R38 obsahující v alkynylové části 2 až 5 atomů uhlíku (kde X8 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR53CO-, skupina -CONR54-, skupina ·· ·· ·· ···· ·» ·· • · · · · · · «··« ··· ··· « 4 · * · · · · φ 9 9 9 · · *’* ·· *”* **’* ····
SO2NR55-, skupina -NR56SO2- nebo skupina -NR57- (kde R53, R54, R55,
R56 a R57 jso každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkyiová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R38 je definovaná výše v bodu (9'));
16') skupina alkylX9alkylR38 obsahující v každé alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku (kde X9 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -SO2-, skupina -NR58CO-, skupina -CONR59-, skupina -SO2NR60-, skupina -NR61SO2- nebo skupina -NR62- (kde R58,
R59, R60, R61 a R62 je každá nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkyiová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R38 je definovaná výše v bodu (9')); a
17' ) skupina alkylX9alkylR37 obsahující v každé alkylové části
I až 3 atomy uhlíku (kde X9 a R37 jsou definovány v bodu (5')).
Zvláštními příklady sloučenin vzorce I jsou sloučeniny vzorce
II
(ID nebo jejich soli, estery, amidy nebo předléčiva;
·
999 ·
9999 99 99 *· 99 9999 kde X, Z, n, R9, R6, R7, R1, R2, R3 a R4 jsou stejné, jako bylo definováno pro sloučeniny vzorce I.
Zvláštní provedení podle předkládaného vynálezu se týká použití sloučeniny vzorce IIA, která má strukturu II uvedenou výše nebo její soli, esteru nebo amidu; a kde X je atom kyslíku nebo atom síry nebo skupina S (0) nebo skupina S(0)2, nebo NR8, kde R8 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
Z je atom kyslíku nebo atom síry;
n je 0, nebo celé číslo 1 až 6;
R9 je atom vodíku nebo popřípadě substituovaná uhlovodíková skupina nebo popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina;
a R6 a R7 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxymethylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkoxy)methylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, fenylová skupina, benzylová skupina nebo pětičlenná až šestičlenná heterocyklická skupina obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, síry a dusíku, kdy heterocyklická skupina může být aromatická nebo nearomatická a může být nasycená (vázaná přes kruhový atom uhlíku nebo dusíku) nebo nenasycená (vázaná přes kruhový atom uhlíku) a kde fenylová skupina, benzylová skupina nebo heterocyklická skupina mohou nést na jednom nebo více kruhových atomech uhlíku až 5 substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahu• 9 · 9 • 9 9 9 99 9 9999
999 999 9« ♦
999 9 9·9 9 9
99 9999 9 9 *
...... ·· ’· ·* ···· jící 1 až 3 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylové skupina, kyanoskupina, aminoskupina, nitroskupina, alkanoylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfanylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoylová skupina, N-alkylkarbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylová skupina, N-alkylaminosulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)aminosulfonylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a nasycená heterocyklická skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří morfolinoskupina, thiomorfolinoskupina, pyrrolidinylová skupina, piperazinylová skupina, piperidinylová skupina, imidazolidinylová skupina a pyrazolidinylová skupina, kdy nasycená heterocyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylové skupina, kyanoskupina, aminoskupina, nitroskupina a alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku, a
R1, R2, R3, R4 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluormethylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -NR9R10 (kde R9 a R10, které mohou být stejné nebo různé, jsou každá atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku), nebo skupina -XxR14 (kde X1 je přímá vazba, skupina -0-, skupina -CH2-, skupina -0C0-, karbonylová sku4 4 · 44 4
4 4 • · 4 4
4 4
4 4 · • 4 4
4·44 4 4 · 4 • 44 • 4 4
4 4 4
44
4 •
444 4 pina, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina NR12CO-, skupina -CONR12-, skupina -SO2NR12-, skupina -NR13SO2 nebo skupina -NR14- (kde R12, R13 a R14 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku), a R14 je vybraná z jedné z následujících skupin:
1') atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom fluoru nebo aminoskupina,
2') skupina alkylX2COR20 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku (kde X2 je skupina -0- nebo skupina -NR21- (kde R20 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R21 je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -NR22R23 nebo skupina -OR24 (kde R22, R23 a R24, které mohou být stejné nebo různé, jsou atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části až 3 atomy uhlíku));
3') skupina alkylX3R25 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku (kde X3 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina —S02—, skupina -0C0-, skupina -NR26CO-, skupina -CONR27-, skupina -SO2NR28-, skupina -NR29SO2- nebo skupina -NR30- (kde R26, R27, R28, R29 a R30 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R25 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina nebo pětičlenná až
Φ · * Φ · ·· · 9 9 99 • · Φ · ΦΦΦΦ
Φ·Φ· Φ Φ ·
ΦΦΦΦ φ Φ φ φ 9 ·Φ φφ φφφφ šestičlenná heterocyklická skupina obsahující 1 až 2 heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu síry a atomu dusíku, kdy alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu a alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a kdy cyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku);
4') skupina alkylX4alkylX5R31 obsahující v každé alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku (kde X4 a X5 které mohou být stejné nebo různé, jsou každá skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR32CO-, skupina -CONR33-, skupina SO2NR34-, skupina -NR35SO2- nebo skupina -NR36 (kde R32, R33, R34,
R35 a R36 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R31 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku);
5') skupina R37 (kde R37 je pětičlenná až šestičlenná heterocyklická skupina (vázaná přes atom uhlíku nebo přes atom dusíku) obsahující 1 až 2 heteroatomy nezávisle vybrané z atomu kyslíku, atomu síry a atomu dusíku, kdy heterocyklic skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části i v alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku a alkylsulfonylalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku);
444·
6') skupina alkyiR37 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku (kde R37 je definovaná výše v bodu (5'));
7') skupina alkenylR37 obsahující v alkenylové části 2 až 5 atomů uhlíku (kde R37 je definovaná výše v bodu (5'));
8') skupina alkynylR37 obsahující v alkynylové části 2 až 5 atomů uhlíku (kde R37 je definovaná výše v bodu (5'));
9') skupina R38 (kde R38 je pýridonová skupina, fenylová skupina nebo pětičlenná až šestičlenná aromatická heterocyklická skupina (vázaná přes atom uhlíku nebo atom dusíku) obsahující 1 až 3 heterpatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, kde pýridonová skupina, fenylová skupina nebo aromatická heterocyklická skupina může nést na vhodném atomu uhlíku až 5 substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu, aminoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylová skupina, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, skupina -CONR39R10 a skupina -NR41COR42 (kde R39, R40, R41 a R42, které mohou být stejné nebo různé, jsou každá atom vodíku, - alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku);
10') skupina alkyiR38 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku (kde R38 je definovaná v bodu (9'));
ii') skupina alkenylR38 obsahující v alkenylové části 2 až 5
atomů uhlíku (kde R38 je definovaná v bodu (9'));
12' ) skupina alkynylR38 obsahující v alkynylové Části 2 až 5
atomů uhlíku (kde R38 je definovaná v bodu (9'));
• · ·Μ·
13') skupina alkylX6R38 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku (kde X6 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR43CO-, skupina -CONR44-, skupina SO2NR45-, skupina -NR46SO2- nebo skupina -NR47- (kde R43, R44, R45, R46 a R47 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R38 je definovaná výše v bodu (9') ) ;
14') skupina alkenylX7R38 obsahující v alkenylové části 2 až 5 atomů uhlíku (kde X7 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR48CO-, skupina -CONR49-, skupina SO2NR50-, skupina -NR51SO2- nebo skupina -NR52- (kde R48, R49, R50, R51 a R52 je každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R38 je definovaná výše v bodu (9') ) ;
15') skupina alkynylX8R38 obsahující v alkynylové části 2 až 5 atomů uhlíku (kde X8 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR53CO-, skupina -CONR54-, skupina SO2NR55-, skupina -NR56SO2- nebo skupina -NR57- (kde R53, R54,
R55, R56 a R57 je každá nezávisle na sobě atom. vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R38 je definovaná výše v bodu (9'));
16') alkylX9alkylR38 obsahující v každé alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku (kde X9 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR58CO-, skupina -CONR59-, skupina SO2NR60-, skupina -NR61SO2- nebo skupina -NR62- (kde R58, R59, R60, R61 a R62 je každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová sku99 99
9 9 9 4 9 9
9 9 4 9 9 • 9 9 9 9 9 4
9 4 4 9 4 4
99 99 9499
4«
999* pina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R38 je definovaná výše v bodu (9')); a
17') skupina alkylX9alkylR37 obsahující v každé alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku (kde X9 a R37 jsou stejné, jako bylo definováno v bodu (5'), při přípravě léčiva pro použití při výrobě léčiva pro inhibici aurora 2 kinázy.
S výhodou je R1 atom vodíku. Výhodně je R4 atom vodíku nebo malý substituent obsahující řetězec o nejméně 3 a s výhodou 4 popřípadě substituovaných atomech uhlíku nebo heteroatomech, jako je atom kyslíku, atom dusíku nebo atom síry. Nejvýhodněji je řetězec substituovaný polární skupinou, která napomáhá rozpustnosti .
S výhodou je v tomto případě X1 atom kyslíku a R14 zahrnuje methylenovou skupinu přímo sousedící s X1. S výhodou, pokud je přítomna můstkující alkylenová skupina, alkenylenová skupina alkynylenová skupina Ra, Rb, Rb', Rc, Rc , Rd, R9, Rj, Rn, Rn , Rp, Rb , Ru , Rv, Rv , Re, Rh, Rk, Rb, Rf, R1, Rm a Ru, nejméně jedna tato skupina obsahuje substituent a zejména hydroxylový substituent .
R14 je s výhodou vybrána ze skupin (1), (3), (6), (10) nebo (22) výše a s výhodou je vybrána ze skupin (1) nebo (10) výše. R14 je zejména skupina vybraná ze skupiny (1) výše, zvláště alkylová skupina, jako je methylová skupina nebo atom halogenu, substituovaná alkylová skupina nebo skupina vybraná ze skupiny (10) výše. Ve vhodném provedení je nejméně jedna ze skupin R2 nebo R3 skupina OalkylR37 obsahující v akylové části 1 až 5 atomů uhlíku a R37 je heterocyklický kruh, jako je morfolinový kruh vázaný přes atom dusíku, jako je 3-morfolinopropoxyskupina.
• ·
4 4 4 4 4
4
4444
Dalšími výhodnými skupinami R3 jsou skupiny vzorce (3) výše, zejména ty, kde X3 je skupina -NRS * 30-.
R2 je s výhodou vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluormethylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -NR12R13 (kde R12 a R13, které mohou být stejné nebo různé, jsou každá atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku), nebo skupina -X1R14. Výhodné příklady skupiny -X1R14 jako R2 jsou uvedeny výše v souvislosti se skupinou R3.
Dalšími příklady R2 a R3 jsou methoxyskupina nebo 3,3,3-trifluorethoxyskupina. X je s výhodou skupina NH nebo atom kyslíku a nejvýhodněji skupina NH.
R9 je vhodně atom vodíku, popřípadě substituovaná alkenylová skupina, popřípadě substituovaná arylová skupina nebo popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina. R9 je zvláště atom vodíku, ethenylová skupina, popřípadě substituovaná fenylová skupina, popřípadě substituovaná pyridylová skupina nebo popřípadě substituovaná furanylová skupina, a zejména atom vodíku, ethenylová skupina, popřípadě substituovaná fenylová skupina nebo popřípadě substituovaná pyridylová skupina. Vhodnými případnými substituenty pro skupiny R9 jsou alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, jako je methylová skupina, atom halogenu, jako je atom chloru, nebo nitroskupina a zejména alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, jako je methylová skupina.
S výhodou n je 0 když R9 je popřípadě substituovaná fenylová skupina nebo naftylová skupina. Když R9 je atom vodíku, n je vhodně jiné, než Oas výhodou 1 až 5, výhodněji 3 až 5.
·· 4· 44 ·*·* 44 4» • · · · · 4 4 * · 9 ·
4 4 4 · 4 «· « • 4 444 « 444 4 «
Op · 44 4444 444 —J U 444··« «· 4« 44444«
Dalšími příklady sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny obecného vzorce III
R4 (ΠΙ) nebo jejich soli, estery, amidy nebo předléčiva;
kde X, R1, R2, R3, R4, R6 a R7 jsou stejné, jako bylo definováno pro sloučeniny vzorce I a R5 je popřípadě substituovaná uhlovodíková skupina, popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina nebo popřípadě substituovaná alkoxyskupina pod podmínkou, že R5 je jiná, než ethenylová skupina substituovaná karboxylovou skupinou nebo jejím amidovým nebo sulfonamidovým derivátem.
Mezi zvláštní příklady skupiny R5 patří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, popřípadě substituovaná funkční skupinou, zejména zejména karboxylovou skupinou nebo jejím alkylesterem obsahujícím v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, nebo kyanoskupinou nebo arylovou skupinou, jako je fenylová skupina, která může být sama substituovaná funkční skupinou. Zvláště výhodným příkladem skupiny R5 je benzylová skupina a kyanobenzylová skupina.
Dalším příkladem skupiny R5 je popřípadě substituovaná arylová skupina, jako je fenylová skupina, kde případnými substituenty jsou alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a také ♦♦ 999«
99 • * * · 9 • 99 99
9 9 9 9 9
9 9 «99 • 99 99 99
9 9 >9 9999 funkční skupiny, zejména nitroskupina a atom halogenu, jako je atom bromu.
Mezi další příklady skupiny R5 patří alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, zejména ethynylová skupina, která může být popřípadě substituovaná například trimethylsilylovými skupinami nebo karboxylovou skupinou nebo jejím alkylesterem obsahujícím v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku.
V dalším provedení předkládaný vynález poskytuje použití sloučeniny vzorce IIIA, která má strukturu III uvedenou výše nebo její soli, esteru nebo amidu; a kde X je atom kyslíku nebo atom síry, skupina S(0) nebo skupina S(0)2, nebo skupina NR8, kde R8 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
R5 je atom vodíku nebo popřípadě substituovaná uhlovodíková skupina nebo popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina;
a R6 a R7 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxymethylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkoxy)methylová skupina obsahující v každé alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, fenylová skupina, benzylová skupina nebo pětičlenná až šestičlenná heterocyklická skupina obsahující 1 až 3 heteroatomy nezávisle vybrané z atomu kyslíku, atomu síry a atomu dusíku, kdy heterocyklická skupina může být aromatická nebo nearomatická a může být nasycená (vázaná přes kruhový atom kyslíku nebo atom dusíku) nebo nenasycená (vázaná přes kruhový atom uhlíku), a kde fenylová skupina, benzylová skupina nebo ·· ·· ·· ···· ·· ·· ···· ·· · · · · · • · · ··· · · « ······ · · · · · λ η · ·········
4U ···· ·· ·· ·· ·· ···· heterocyklická skupina může nést na jednom nebo více kruhových atomech uhlíku až 5 substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, nitroskupina, alkanoylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfanylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoylová skupina, N-alkylkarbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylová skupina, N-alkylaminosulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)aminosulfonylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a nasycená heterocyklická skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří morfolinoskupina, thiomorfolinoskupina, pyrrolidinylová skupina, piperazinylová skupina, piperidinylová skupina, imidazolidinylová skupina a pyrazolidinylová skupina, kdy nasycená heterocyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, nitroskupina a alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, a
R1, R2, R3, R4 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluormethylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy • · uhlíku, skupina -NR9R10 (kde R9 a R10, které mohou být stejné nebo různé, jsou každá atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku), nebo skupina -XxR14 (kde X1 je přímá vazba, skupina -0-, skupina -CH2-, skupina -0C0-, karbonylová skupina, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -SO2-, skupina -NRX2CO-, skupina -CONR12-, skupina -SO2NR12-, skupina NRX3SO2 nebo skupina -NR14- (kde R12, R13 a R14 je každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku), a R14 je vybrána z jedné z následujících skupin:
1') atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom fluoru nebo aminoskupina,
2') skupina alkylX2COR20 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku (kde X2 je skupina -0- nebo skupina -NR21- (kde R20 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R21 je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -NR22R23 nebo skupina -OR24 (kde R22, R23 a R24, které mohou být stejné nebo různé, jsou atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku);
3') skupina alkylX3R25 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku (kde X3 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -0C0-, skupina -NR26CO-, skupina -CONR27-, skupina -SO2NR28-, skupina -NR29SO2- nebo skupina -NR30- (kde R26, R27, R28, R29 a R30 je každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalky• · · · • · · · • · ·
lová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R25 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina nebo pětičlenná až šestičlenná nasycená heterocyklická skupina obsahující 1 až 2 heteroatomy nezávisle vybrané z atomu kyslíku, atomu síry a atomu dusíku, kdy alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu a alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a kdy cyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku);
4') skupina alkylX4alkylX5R31 (kde X4 a X5, které mohou být stejné nebo různé, jsou každá skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR32CO-, skupina -CONR33-, skupina -SO2NR34-, skupina -NR35SO2- nebo skupina NR36 (kde R32, R33, R34, R35 a R36 je každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R31 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku);
5' ) skupina R37 (kde R37 je pětičlenná až šestičlenná nasycená heterocyklická skupina (vázaná přes atom uhlíku nebo atom dusíku) obsahující 1 nebo 2 heteroatomy nezávisle vybrané z atomu kyslíku, atomu síry a atomu dusíku, kdy heterocyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahu• 9 « ·
9 9· ·· 9 9 • · 9 9 9 9 9···
999 999 99 9
Λ Ο 9 99 9999 999
TJ 999 9 99 99 99 9· 9999 jící v alkoxylové části i v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku a alkylsulfonylalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku);
6') skupina alkylR37 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku (kde R37 je definovaná v bodu (5'));
7') skupina alkenylR37 obsahující v alkenylové části 2 až 5
atomů uhlíku (kde R37 je definovaná v bodu (5'));
8' ) skupina alkynylR37 obsahující v alkynylové části 2 až 5
atomů uhlíku (kde R37 je definovaná v bodu (5'));
9') skupina R38 (kde R38 je pyridonová skupina, fenylová skupina
nebo pětičlenná až šestičlenná aromatická heterocyklická skupina (vázaná přes atom uhlíku nebo atom dusíku) obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu síry a atomu dusíku, kdy pyridonová skupina, fenylová skupina nebo aromatická heterocyklická skupina může nést na vhodném atomu uhlíku až 5 substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu, aminoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylová skupina, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, skupina CONR39R40 a skupina -NR41COR42 (kde R39, R40, R41 a R42, které mohou být stejné nebo různé, jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku));
10') skupina alkylR38 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku (kde R38 je definovaná výše v bodu (9'));
·· ·· «··· · · · · · · · • · · ··· ·· ♦ • · · A · · ···· · • ·· · · · · · · · *··· ·· ·· ·· ·· ····
11' ) skupina alkenylR38 obsahující v alkenylové části 2 až 5 atomů uhlíku (kde R38 je definovaná výše v bodu (9'));
12' ) skupina alkynylR38 obsahující v alkynylové části 2 až 5 atomů uhlíku (kde R38 je definovaná výše v bodu (9'));
13') skupina alkylX6R38 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku (kde X6 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR43CO-, skupina -CONR44-, skupina SO2NR45-, skupina -NR46SO2- nebo skupina -NR47- (kde R43, R44, R45, R46 a R47 je každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkyiová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R38 je definovaná výše v bodu (9'));
14') skupina alkenylX7R38 obsahující v alkenylové části 2 až 5 atomů uhlíku (kde X7 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR48CO-, skupina -CONR49-, skupina SO2NR50-, skupina -NR51SO2- nebo skupina -NR52- (kde R58, R49, R50, R51 a R52 je každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkyiová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R38 je definovaná výše v bodu (9'));
15') skupina alkynylX8R38 obsahující v alkynylové části 2 až 5 atomů uhlíku (kde X8 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR53CO-, skupina -CONR54-, skupina SO2NR55-, skupina -NR56SO2- nebo skupina -NR55- (kde R53, R54, R55, R56 a R57 je každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkyiová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R38 je definovaná výše v bodu (9'));
·· «· ·· ···· ·· ·· v · · · · · ···· • · · · · · · · · • · · · · · · · · · ·
Λ R ·········· “ —' ««·· ·· ·· ·· ·· ·<··
16') skupina alkylX9alkylR38 obsahující v každé alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku (kde X9 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR58CO-, skupina -CONR59-, skupina -SO2NR60-, skupina -NR61SO2- nebo skupina -NR62- (kde R58, R59, R60, R61 a R62 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R38 je definovaná výše v bodu (9')); a
17') skupina alkylX9alkylR37 obsahující v každé alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku (kde X9 a R37 jsou definovány výše v bodu (5'), při přípravě léčiva pro použití při inhibici aurora 2 kinázy.
V dalším provedením předkládaného vynálezu jsou sloučeninami vzorce I sloučeniny vzorce IV
(IV) nebo jejich soli, estery, amidy nebo předléčiva;
kde R1, R2, R3, R4 a X jsou definovány v souvislosti se vzorcem I a Ra je 3-chinolinová skupina nebo skupina vzorce i
R7
-R5
Re (i) • 4 44 ·· 4444 44 *·
4 4 4 *4 4 Α««« • 4» 444 4 · ·
4*4*4 ···· * • 44 4 4 · 4 444
4444 44 44 4· 44 444« kde R6 a R7 jsou definovány v souvislosti se vzorcem I a R5 je atom halogenu nebo skupina vzorce NR10R10, kde R10 a R10 jsou definovány výše v souvislosti se vzorcem I.
Příklady zbytku R5 jsou atomy halogenů, jako je atom chloru, fluoru nebo jodu.
Dalšími příklady skupin R5 jsou skupiny vzorce NR10R10 , kde R10 a R10 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, uhlovodíkový zbytek, jako je alkylová skupina nebo heterocyklylová skupina a zejména atom vodíku, uhlovodíkový zbytek a nejvýhodněji atom vodíku. Dalšími příklady skupin R10 a R10 jsou skupiny, kde R10 a R10 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyklický kruh, jako je morfolinová skupina nebo tetrahydropyridylová skupina. Dalším provedením jsou sloučeniny, kde R5 je skupina -N=NR1:l, kde R11 je uhlovodíkový zbytek nebo heterocyklylová skupina a zejména uhlovodíkový zbytek, jako je alkylová nebo arylová skupina, jako je fenylová skupina.
V dalším provedení se předkládaný vynález týká použití sloučenin vzorce IVA, jejichž struktura odpovídá vzorci IV uvedenému výše, nebo její soli, esteru nebo amidu;
kde X je atom kyslíku nebo síry, skupina S(0) nebo skupina
S(0)2 nebo skupina NR8, kde R8 je atom vodíku, alkylová skupina
obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; Ra je 3-chinolinová skupina
nebo skupina vzorce i R7
^R5
L? R6
(i)
kde R5 je atom halogenu nebo skupina vzorce NR10R 10', kde
skupiny R10 a R10 jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom • · ··
4 · 9 · « · vodíku nebo popřípadě substituovaný uhlovodíkový zbytek, nebo R10 a R10 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyklický kruh, který může popřípadě obsahovat další heteroatomy nebo azoskupinu vzorce -N=N-R1:L, kde R11 je popřípadě substituovaný uhlovodíkový zbytek nebo popřípadě substituovaná heterocyklická skupina;
R6 a R7 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxymethylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkoxy)methylová skupina obsahující v každé alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, alkynylové skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, fenylová skupina, benzylová skupina nebo 5- až 6-členná heterocyklická skupina obsahující 1 až 3 heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, a tato heterocyklická skupina může být aromatická nebo nearomatická a může být nasycená (připojená přes kruhový atom uhlíku nebo dusíku) nebo nenasycená (připojená přes kruhový atom uhlíku) a tato fenylová, benzylová nebo heterocyklická skupina může nést na jednom nebo několika kruhových atomech uhlíku až 5 substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atomy halogenů, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, nitroskupina, alkanoylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfanylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kar99 99 • · · · · · • ·* · • · ·· ·«
9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
999 99 99 99 bamoylová skupina, N-alkylkarbamoylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylová skupina, N-alkylaminosulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)aminosulfonylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nasycená heterocyklická skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří morfolinoskupina, thiomorfolinoskupina, pyrrolidinylová skupina, piperazinylová skupina, piperidinylová skupina, imidazolidinylová skupina a pyrazolidinylová skupina a tyto nasycené heterocyklické skupiny mohou nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atomy halogenů, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, nitroskupina a alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a skupiny R1, R2, R3 a R4 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluormethylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -NR9R10 (kde R9 a R10, které mohou být stejné nebo různé, každý představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku), skupina -X1R14 (kde X1 je přímá vazba, skupina -0-, skupina -CH2-, skupina -0C0-, karbonylová skupina, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02~, skupina -NR12CO-, skupina -CONR12-, skupina -SO2NR12-, skupina NR13SO2- nebo skupina -NR14-, kde R12, R13 a R14 je každý nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku, a zbytek R14 je vybrán z jedné z následujících skupin:
4 4 4 · 44 4· 4444 44
4444 44 4 4»
444 44 · 44
444 4 444 · « 44 4444 44 • 444 44 44 »· 44
1') atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo několika skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom fluoru nebo aminoskupina,
2') skupina alkyl-X2COR20 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku (kde X2 je skupina -0- nebo skupina -NR21- a kde R20 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R21 je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -NR22R23 nebo skupina -OR24 (kde R22, R23 a R24 mohou být stejné nebo různé a každý z nich je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku);
3') skupina alkyl-X3R25 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku (kde X3 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -0C0-, skupina -NR26CO-, skupina -CONR27-, skupina -SO2NR28-, skupina -NR29SO2- nebo skupina -NR30(kde R26, R28, R28, R29 a R30 je každý nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R25 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina nebo 5- až 6-členná nasycená heterocyklická skupina s 1 až 2 heteroatomy nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, kde alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atomy halogenů a alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a kde cyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atomy halogenů,
4 4 4 · * 4 44 4 ·· ·· • 444 4 · * 4*4 4'
4*4 444 44 4
4·4 4 4 · 4 · 4 .*..*..* ..·· alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
4') skupina alkyl-X4-alkyl-X5R31 obsahující v každé alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku (kde X4 a X5, které mohou být stejné nebo různé, jsou každý skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -SO2-, skupina -NR32CO-, skupina -CONR33-, skupina SO2NR34-, skupina -NR35SO2- nebo skupina NR36 (kde zbytky R32, R33, R34, R35 a R36 jsou každý nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R31 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku);
5') skupina R37 (kde R37 je 5- až β-členná nasycená heterocyklická skupina (připojená přes atom uhlíku nebo dusíku) s 1 až 2 heteroatomy nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, síry a dusíku, a tato heterocyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atomy halogenů, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku a alkylsulfonylalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku);
6') skupina alkyl-R37 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku (kde skupina R37 je definována výše u bodu 5');
7') skupina alkenyl-R37 obsahující v alkenylové části 2 až 5 atomů uhlíku (kde skupina R37 je definována výše u bodu 5');
8') skupina alkynyl-R37 obsahující v alkynylové části 2 až 5 atomů uhlíku (kde skupina R37 je definována výše u bodu 5');
• 4 •4 4444
4 4 4
4
4 4 4 4
9') R38 (kde R38 je pyridonová skupina, fenylová skupina nebo 5až β-členná aromatická heterocyklická skupina (připojená přes atom uhlíku nebo dusíku) obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atomy kyslíku, dusíku a síry, a tato pyridonová, fenylová nebo aromatická heterocyklická skupina může nést na dostupném atomu uhlíku až 5 substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atomy halogenů, aminoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupina, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, skupina -CONR39R40 a skupina NR41COR42 (kde zbytky R39, R40, R41 a R42, které mohou být stejné nebo různé, jsou každý atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku);
10') skupina alkyl-R38 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku (kde je zbytek R38 definován výše u bodu 9');
11') skupina alkenyl-R38 obsahující v alkenylové části 2 až 5 atomů uhlíku (kde je zbytek R38 definován výše u bodu 9');
12') skupina alkynyl-R38 obsahující v alkynylové části 2 až 5 atomů uhlíku (kde je zbytek R38 definován výše u bodu 9');
13') skupina alkyl-X6R38 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku (kde X6 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -SO2-, skupina -NR43CO-, skupina -CONR44-, skupina -SO2NR45-, skupina -NR46SO2- nebo skupina -NR47- (kde jsou zbytky R43, R44, R45, R46 a R47 každý nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a • * v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) nována výše u bodu 9');
a skupina
R38 je defi14') skupina alkenyl-X7R38 obsahující v alkenylové části 2 až 5 atomů uhlíku (kde X7 je skupina -0-, skupina -S-, skupina S0-, skupina -SO2-, skupina -NR48CO-, skupina -CONR49-, skupina -SO2NR50-, skupina -NR51SO2~ nebo skupina -NR52- (kde jsou skupiny R48, R49, R50, R51 a R52 každá nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R38 je definován výše u bodu 9');
15') skupina alkynyl-X8R38 obsahující v alkynylové části 2 až 5 atomů uhlíku (kde X7 je skupina -0-, skupina -S-, skupina SO—, skupina -SO2-, skupina -NR53CO-, skupina -CONR54-, skupina — SO2NR55—, skupina -NR56SO2- nebo skupina -NR57- (kde jsou skupiny R53, R54, R55, R56 a R57 každá nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R38 je definován výše u bodu 9');
16') skupina alkyl-X9-alkyl-R38 obsahující v každé alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku (kde X9 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR58CO-, skupina -CONR59-, skupina -SO2NR60-, skupina -NR61SO2- nebo skupina -NR62- (kde každý zbytek R58, R59, R50, R61 a R62 je nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R38 je definován výše u bodu 9'); a
17') skupina alkyl-X9-alkyl-R37 obsahující v každé alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku (kde X9 a R37 jsou definovány výše u bodu 5'), • 99 ·
9999 99 9 999* • 99 999 99 9
CO 999999 99999
JJ 9 99 9999 999
9999 99 99 9· «9 9999 pro přípravu léčiv pro použití při inhibici kinázy aurora 2.
Ve všech výše uvedených sloučeninách jsou skupiny R6 a R7 vhodně vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, atomy halogenů, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina nebo ethoxyskupina, kyanoskupina, trifluormethylová skupina nebo fenylová skupina.
Vhodné skupiny R6 a R7 jsou atomy vodíku.
Vhodnými předléčivy sloučenin vzorce I jsou skupiny, které zlepšují rozpustnost a obsahují fosfáty a sulfáty, zejména fosfáty a jejich alkylové, arylové nebo arylalkylové deriváty, jako je dibenzylfosfát. Skupina předléčiva může být připojena v libovolné vhodné poloze molekuly, například jako derivát hydroxylové skupiny, ale zejména výhodně může být přítomna na jedné nebo několika skupinách R1, R2, R3 nebo R4, vhodně na skupině R2 nebo R3.
Vhodnými farmaceuticky přijatelnými solemi sloučenin vzorce I jsou kyselé adiční soli, jako je methansulfonát, fumarát, hydrochlorid, hydrobromid, citrát, maleát a soli tvořené fosforečnou a sírovou kyselinou. Podle počtu skupin s nábojem a velikosti náboje kationtů nebo aniontů může být přítomen více než jeden kation nebo anion. Pokud sloučenina vzorce I obsahuje kyselou skupinu, soli mohou být bazické, jako jsou soli alkylických kovů například sodíku, soli kovů alkalických zemin například vápníku nebo hořčíku, soli organických aminů například triethylaminu, morfolinu, N-methylpiperidinu, N-ethylpiperidinu, prokainu, dibenzylaminu, N,N-dibenzylethylaminu nebo aminokyselin, například lysinu. Vhodné farmaceuticky přijatelné soli jsou sodné soli.
In vivo hydrolyzovatelným esterem sloučenin vzorce I obsahujících karboxylové nebo hydroxylové skupiny je například farmaceuticky přijatelný ester, který se v těle člověka nebo živočicha hydrolyzuje za vzniku holu.
to· ·« to ·· · • · · původní • toto · ·· to • toto ·· · to ·· · • to ·· kyseliny nebo alkoVhodné farmaceuticky přijatelné estery karboxylových kyselin jsou alkylestery obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, jako jsou methylestery nebo ethylestery, alkoxymethylestery obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku například methoxymethylestery, alkanoyloxymethylestery obsahující v alkanoylové části 1 až 6 atomů uhlíku například pivaloyloxymethylestery, ftalidylestery, cykloalkoxykarbonyloxyalkylestery obsahující v cykloalkoxylové části 3 až 8 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku například 1-cyklohexylkarbonyloxyethylestery; 1,3-dioxolen-2-onylmethylestery například 5-methyl-l,3-dioxolen-2-onylmethylestery; a alkoxykarbonyloxyethylestery obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku například 1-methoxykarbonyloxyethylestery, a mohou být tvořeny libovolnou karboxylovou skupinou sloučenin podle předkládaného vynálezu.
Mezi in vivo hydrolyzovatelné estery sloučenin vzorce I obsahující hydroxyskupiny patří i anorganické estery, jako jsou fosfátové estery a α-acyloxyalkylethery a jejich příbuzné sloučeniny, které in vivo hydrolýzou uvolňují původní hydroxyskupiny. Příklady α-acyloxyalkyletherů jsou acetoxymethoxyethery a 2,2-dimethylpropionyloxymethoxyethery. Vhodné skupiny tvořící in vivo hydrolyzovatelné estery hydroxyskupin jsou alkanoylové, benzoylové, fenylacetylové a substituované benzoylové skupiny a fenylacetylové, alkoxykarbonylové (za získání alkylkarbonátových esterů) skupiny, dialkylkarbamoylové skupiny a N-(diálkylaminoethyl)-N-alkylkarbamoylové skupiny (za získání karbamátů), dialkylaminoacetylové skupiny a karboxyacetylové skupiny.
Vhodné amidy vznikají ze sloučenin vzorce I, které obsahují karboxyskupiny, které se derivatizují na amidy, jako je N44 ··«· alkylamid a N, N-di(alkyl)amid části 1 až 6 atomů uhlíku, jako N-propylamid, N,N-dimethylamid, diethylamid.
4444 44 44 *· «· 44*4 obsahující v každé alkylové je N-methylamid, N-ethylamid,
N-ethyl-N-methylamid nebo N,NEstery, které nejsou in vivo hydrolyzovatelné, mohou být vhodné jako meziprodukty přípravy sloučenin vzorce I.
Konkrétní příklady sloučeniny vzorce I jsou uvedeny v tabulkách 1 až 5.
Tabulka 1
Rs
“ “V1 c. -£5 c. i5
1 n-propoxy 8 fenyl
2 fenoxy 9 n-propyl
3 benzyloxy 10 benzyl
4 methylthio 11 4-bromfenyl
5 n-pentoxy 12 2-kyanoethyl
6 2-(karbomethoxy)ethyl 13 jod
7 nitrofenyl 14 -N=N-fenyl
Tabulka 2
Č. -i5 R6 R7
15 F F H
16 Cl H fenyl
• · ··· ·
Tabulka 3
R5
HN
H3C-O·
R3N
J
- v c. R3 i5
17 OCH3 n-butoxy
18 och3 OCH2-(2-pyridyl)
19 och3 OCH2CH2-fenyl
20 och3 allyloxy
21 och3 OCH2-(2-furyl)
22 och3 2-(trimethylsilyl)ethynyl
23 och3 ethynyl
24 och3 2-(karboethoxy)ethynyl
25 och3 2-(karboethoxy)ethyl
26 och3 amino
27 benzyloxy fenoxy
28 3-(4-morfolino)propoxy thiomethyl
29 3-(4-morfolino)propoxy fenoxy
30 3-(4-morfolino)propoxy benzyloxy
31 3-(4-morfolino)propoxy (4-nitrofenyl)thio
32 3-(4-morfolino)propoxy n-butoxy
33 3-(4-morfolino)propoxy 4-chlorfenoxy
34 3-(4-morfolino)propoxy CH(CN)-fenyl
35 3-(4-morfolino)propoxy n-hexyl
36 3-(4-morfolino)propoxy n-butyl
37 3-(4-morfolino)propoxy benzyl
38 3-(4-morfolino)propoxy amino
39 3-(4-morfolino)propoxy 4-morfolino
40 3-(4-morfolino)propoxy 1-piperidino
Tabulka 4
·· ·*Μ
c. Rz - ~R^~ R7
41 och3 och3 OCH2-(2-pridyl) ch3 H
42 och3 och3 OCH2-(4-methyl2-pyridyl) ch3 H
43 och3 och3 OCH2—(4-methoxy2-pyridyl) ch3 H
44 och3 och3 OCH2-(6-methyl2-pyridyl) ch3 H
45 och3 och2cf3 OCH2-(2-pridyl) F H
46 och3 3-(4-morfolino)propoxy 4-chlorfenoxy Cl H
47 och3 3-(4-morfolino)propoxy 4-chlorfenylthio Cl Cl
48 acetoxy och3 OCH2-(2-pridyl) F H
Tabulka 5
C. R3 Ra
49 3-(4-morfolino)propoxy 3-chinolinyl
Některé sloučeniny vzorce I jsou nové a tvoří další předmět předkládaného vynálezu. Konkrétními příklady těchto sloučenin jsou sloučeniny vzorce IIB
amidy a předléčiva;
nebo jejich soli, estery, kde X, Z, R1, R4, R9, R6 a R7 a n jsou definovány v souvislosti se vzorcem II a zbytek R66 je vybrán ze skupiny, kterou tvoří
• 4 *4 4 • · • 4 *4 **44 atomy halogenů, kyanoskupina, nitroskupina, trifluormethylové skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -NR12R13 (kde R12 a R13, které mohou být stejné nebo různé, je každý atomem vodíku nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 3 atomy uhlíku), nebo skupina -XxR14, kde X1 a R14 jsou definovány v souvislosti se vzorcem I a R14 je zejména skupina z podskupiny (1) nebo (10), a
R67 je alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku popřípadě subsitituovaná atomem fluoru nebo skupina XxR38, kde X1 a R38 jsou definovány v souvislosti se vzorcem I a X1 je zejména atom kyslíku a R38 je 5- až 6-členná aromatická heterocyklická skupina (připojená přes atom dusíku) obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, dusíku a síry; s předpokladem že alespoň jedna ze skupin R66 a R67 je jiná než nesubstituovaná methoxyskupina.
Vhodné zbytky X, Z, R1, R4, R9, R6 a R7 a n jsou definovány v souvislosti se vzorcem IIA a R66 je atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluormethylové skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -NR12R13 (kde R12 a R13, které mohou být stejné nebo různé, každý představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku), nebo skupina -X1R14, kde X1 a R14 jsou definovány v souvislosti se vzorcem I a R14 je zejména skupina z podskupiny (1') nebo (10'), a R67 je alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku popřípadě subsitituovaná atomem fluoru nebo skupina X1R38, kde X1 a R38 jsou definovány v souvislosti se vzorcem IIA.
Vhodný příklad skupiny R67 je 3-morfolinopropoxyskupina. Výhodná skupina X1 je atom kyslíku.
Alespoň jeden zbytek R67 je jiný než substituovaná alkoxyskupina »· ·· ·♦ ···· φφ ·· * · · · · · Φ · · 9 · • 9 9 9 9 9 9 9 · ««··«· 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
.....* ” ·· ** ····
Pokud je skupina R66 nebo R67 nesubsituovaná alkoxyskupina, je to vhodně methoxyskupina.
Vhodný halogenový substitutent R66 a R67 je atom fluoru.
Dalším příkladem zbytku R66 a/nebo R67 je 3,3,3-trifluorethoxyskupina.
Další nové sloučeniny vzorce I, které jsou dalším předmětem předkládaného vynálezu, jsou sloučeniny vzorce IIIB
R<
(IIIB) nebo jejich soli, estery, amidy nebo předléčiva;
kde X, R4, R1, R6 a R7 jsou definovány v souvislosti se vzorcem III a R66 a R67 jsou definovány v souvislosti se vzorcem IIB a R5 je definován v souvislosti se vzorcem III.
Vhodné zbytky X, R4, R1, R6 a R7 jsou definovány v souvislosti se vzorcem IIIA, R66 a R67 jsou definovány v souvislosti se vzorcem IIB a R5' je definován v souvislosti se vzorcem IIIA.
Vhodné podskupiny R66 a R67 jsou uvedeny v souvislosti se vzorcem IIA.
Dalšími novými sloučeninami podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny vzorce IVB • · • ·
R<
(IVB) jejich soli, estery, amidy nebo předléčiva;
kde X, R1, R4, R6 a R7 jsou definovány v souvislosti se vzorcem I, R5 je definován v souvislosti se vzorcem IV a R66 a R67 jsou definovány v souvislosti se vzorcem IIB.
Vhodné zbytky X, R1, R4, R6 a R7 jsou definovány v souvislosti se vzorcem IVA a R5 je definován v souvislosti se vzorcem IVA.
Vhodné podskupiny R66 a R67 jsou uvedeny v souvislosti se vzorcem IIB.
Dalším příkladem nových sloučenin jsou sloučeniny vzorce IVC
(IVC) nebo jejich soli, estery, amidy nebo předléčiva;
kde R1, R2, R3, R4 a X jsou definovány v souvislosti se vzorcem I a zejména v souvislosti se vzorcem IVA.
• ·
61 99 · 9 «9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • 99 9999 9 9· · 9 9 9 · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 • «9 · 9 9 · 9 9 9 9 · 9 9 9 9
Sloučeniny vzorce I lze připravit postupy, které jsou v této
oblasti techniky známé nebo postupy, které jsou k nim analo-
gické. Například lze sloučeniny vzorce I připravit reakcí
sloučeniny vzorce VII R1' R85 I
R2’ • T Ύ iN
r3^ \ R4'
(VII)
kde R1', R2, R3 a R4 jsou ekvivalenty nebo prekurzory skupin
R1, R2, R3 a R4 definovaných u vzorce I, a R85 je odstupující skupina; se sloučeninou vzorce VIII
H-X-Ra (VIII) kde X a Ra jsou definovány u vzorce I; a pak v případě potřeby převedením skupin R1 , R2 , R3 a R4’ na skupiny R1, R2, R3 a R4 nebo na jiné takové skupiny.
Vhodné odstupující skupiny R85 jsou atomy halogenů, jako je atom chloru, mesylátová skupina a tosylátová skupina. Reakce se vhodně provádí v organickém rozpouštědle, jako je alkohol jako isopropanol, při zvýšené teplotě, vhodně při teplotě varu rozpouštědla.
Převedení skupin R1 , R2 , R3 a R4 na skupiny R1, R2, R3 a R4 nebo na jiné takové skupiny může být zejména vhodné při přípravě sloučenin vzorce IIB, IIIB a IVB; příklady těchto příprav jsou uvedeny níže.
Použití tohoto postupu při přípravě nových sloučenin, jako je sloučeniny vzorce IIB, IIIB, IVB a IVC, tvoří další předmět předkládaného vynálezu.
• · • · · ·
• « ··· · ·· ·· ♦ · · · • · · • · · • · · • · · · · ·
Sloučeniny vzorce VII a VIII jsou buď známé sloučeniny, nebo je lze odvodit běžnými postupy ze známých sloučenin. Příklady sloučenin vzorce VIII jsou sloučeniny vzorce IX, X nebo XI
kde skupiny X, R6, R7, Z, n a R9 jsou definovány u sloučenin vzorce I, skupina R5 je definována u vzorce II a skupina R5 je definována u vzorce IV.
Sloučeniny vzorce I jsou inhibitory kinázy aurora 2. Výsledkem toho je, že lze tyto sloučeniny použít při léčení chorob ovlivněných těmito činidly, zejména proliferativních chorob.
Proto je dalším předmětem předkládaného vynálezu způsob inhibice kinázy aurora 2 u teplokrevných organismů, jako je člověk, které takové léčení potřebují, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny vzorce I, nebo její soli, esteru, • 4 ·· • · · · • · · • · • · · · « · · · amidu nebo předléčiva, vhodně její farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo hydrolyzovatelného esteru uvedeným organismům.
Nové sloučeniny vzorce I dosud nebyly používány pro léčení. Proto jsou dalším předmětem předkládaného vynálezu sloučeniny vzorce IIB, IIIB, IVB nebo IVC definované výše nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo hydrolyzovatelné estery pro použití při terapeutickém způsobu léčení člověka nebo živočichů. Zejména se sloučeniny používají ve způsobu léčení proliferativních chorob, jako je rakovina a zejména kolorektální rakovina nebo rakovina prsu, kde je se zvyšuje výskyt aurora 2.
Sloučeniny vzorce I se vhodně aplikují ve formě farmaceutických kompozic. Sloučeniny vzorce I vhodné pro použití v kompozicích podle předkládaného vynálezu jsou popsány výše.
Některé tyto kompozice jsou nové a tvoří další předmět předkládaného vynálezu. Proto tento vynález také poskytuje farmaceutické kompozice obsahující sloučeniny IIB, IIIB, IVB nebo IVC definované výše nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo hydrolyzovatelné estery v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Kompozice sloučenin vzorce I mohou být ve formě vhodné pro perorální použití (například tablety, karamely, tvrdé nebo měkké tobolky, vodné nebo olejové suspenze, emulze, dispergovatelné prášky nebo granule, sirupy nebo elixíry), pro topické použití (například krémy, masti, gely nebo vodné nebo olejové roztoky nebo suspenze), pro inhalační podávání (například jemné práškové nebo kapalinové aerosoly), pro podávání insuflací (například jako jemný prášek) nebo pro parenterální podávání (například sterilní vodné nebo olejové roztoky pro intravenózní, podkožní nebo svalové injekce nebo čípky pro rektální podávání).
4 4 4 • · · 4 ··♦· ·4 • · 4 » • · * • · · • •4 • · 4 4 4 4
Kompozice podle předkládaného vynálezu lze získat běžnými postupy za použití běžných farmaceutických přísad, které jsou v této oblasti známé. Proto kompozice pro perorální použití mohou obsahovat například jedno nebo několik barviv, sladidel, příchutí a/nebo konzervačních látek.
Vhodné farmaceuticky přijatelné přísady pro tabletové kompozice zahrnují například inertní ředidla, jako je laktosa, uhličitan sodný, fosforečnan vápenatý nebu uhličitan vápenatý, granulační a rozvolňovací činidla, jako je kukuřičný škrob nebo algenová kyselina; pojivá, jako je škrob; lubrikanty, jako je stearan horečnatý, stearová kyselina nebo mastek; konzervační látky, jako je ethyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoát a antioxidanty, jako je askorbová kyselina. Tabletové kompozice mohou být bez potahu nebo potahované, a to za účelem buď modifikace jejich rozpadu a následné absorpce v trávicí soustavě, nebo zlepšení jejich stability a/nebo vzhledu, v obou případech za použití běžných potahovacích činidel a postupů, které jsou v této oblasti dobře známé.
Kompozice pro perorální použití mohou být ve formě tvrdých želatinových tobolek, ve kterých je aktivní složka smíchána s inertním pevným ředidlem, například uhličitanem vápenatým, fosforečnanem vápenatým nebo kaolinem, nebo ve formě měkkých želatinových tobolek, ve kterých je aktivní složka smíchána s vodou nebo olejem, jako je podzemnicový olej, tekutý parafin nebo olivový olej.
Vodné suspenze mohou obecně obsahovat aktivní složku ve formě jemného prášku spolu s jedním nebo několika suspendujícími činidly, jako je karboxymethylcelulosa sodná, methylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa, alginan sodný, polyvinylpyrrolidon, tragantová guma a arabská guma; dispergujícími nebo zvlhčujícími činidly, jako je lecithin nebo kondenzační produkty alkylenoxidů s mastnými kyselinami (například polyoxy«» 44 ·· 4··· 44 44 44·· 44 4 4444
444 444 4 · *
4444 44 44 ·· ·· ···· ethylenstearát) , nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s alifatickými alkoholy s dlouhým řetězcem, například heptadekaethylenoxycetanolem, nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s částečnými estery odvozenými od mastných kyselin a hexitolu, jako je polyoxyethylensorbitolmonooleát, nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s částečnými estery odvozenými od mastných kyselin a anhydridu hexitolu, například polyethylensorbitanmonooleát. Vodné suspenze mohou také obsahovat jednu nebo několik konzervačních látek (jako je ethyl nebo propyl-p-hydroxybenzoát), antioxidantů (jako je askorbová kyselina), barviv, příchutí a/nebo sladidel (jako je sacharosa, sacharin nebo aspartam).
Olejové suspenze lze vyrobit suspendováním aktivní složky v rostlinném oleji (jako je arašídový olej, olivový olej, sezamový olej nebo kokosový olej) nebo v minerálním oleji (jako je kapalný parafin). Olejové suspenze mohou také obsahovat zahušťovadla, jako je včelí vosk, tvrdý parafín nebo cetylalkohol. Sladidla jsou uvedena výše. Za účelem získání chutných perorálních kompozic lze přidat příchuti. Tyto kompozice lze konzervovat přidáním antioxidantů, jako je askorbová kyselina.
Dispergovatelné prášky a granule vhodné pro přípravu vodných suspenzí přidáním vody obecně obsahují aktivní složku spolu s dispergujícím nebo zvlhčujícím činidlem, suspendujícím činidlem a jednou nebo několika konzervačními látkami. Příklady vhodných dispergujících nebo zvlhčujících činidel a suspendujících činidel jsou uvedeny výše. Dále mohou být přítomny i další přísady, jako je sladidlo, příchuť a barvivo.
Farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu mohou být i ve formě emulzí „olej ve vodě. Olejovou fází může být rostlinný olej, jako je olivový olej nebo arašídový olej, nebo minerální olej, jako je například kapalný parafin nebo jejich směsi. Vhodným emulgujícím činidlem může například být přírodh
9
9 9« · · ·
999 99 9 9« · 99 999 9 999 9 *
99 9999 9·9
................
ní guma, jako je arabská guma nebo tragantová guma, přírodní fosfatid, jako je sójový lecithin, estery nebo částečné estery odvozené od mastných kyselin a anhydridy hexitolu (například sorbitanmonooleát) a kondenzační produkty uvedených částečných esterů s ethylenoxidem, jako je polyoxyethylensorbitanmonooleát. Emulze mohou také obsahovat sladidla, příchuti a konzervační látky.
Sirupy a elixíry lze připravit za použití sladidel, jako je glycerol, propylenglykol, sorbitol, aspartam nebo sacharosa a mohou také obsahovat rozrážeč emulze, konzervační látky, příchuti a/nebo barviva.
Farmaceutické kompozice mohou být také ve formě sterilních injekčních vodných nebo olejových suspenzí, které lze připravit známými postupy za použití jednoho nebo několika vhodných dispergujících nebo zvlhčujících činidel a suspendujících činidel, která jsou uvedena výše. Sterilní injekční prostředky mohou být také sterilní injekční roztoky nebo suspenze v netoxických parenterálně přijatelných ředidlech nebo rozpouštědlech, například roztok v 1,3-butandiolu.
Čípky lze připravit smícháním aktivní složky s vhodnou nedráždivou přísadou, která je při teplotě místnosti pevná, ale taje při teplotě rekta za uvolnění léčiva. Vhodné přísady jsou například kakaové máslo a polyethylenglykoly.
Topické prostředky, jako jsou krémy, masti, gely a vodné nebo olejové roztoky nebo suspenze lze obecně získat formulací aktivní složky s konvenčním topicky přijatelným nosičem nebo ředidlem za použití běžných postupů, které jsou v této oblasti techniky dobře známé.
Kompozice pro podávání insuflací mohou být ve formě jemného prášku, který obsahuje částice se středním průměrem například 30 μπι nebo o hodně menším. Samotný prášek obsahuje buď samotnou «· «· ·· ···· ·· ·· h ·«·«······· ·····« · · ♦ z-*7 ······ · · · · ·
0/ ········»· ···· ·· ·· ·· ·· ···· aktivní složku nebo také jeden nebo několik fyziologicky přijatelných nosičů, jako je laktosa. Prášek pro insuflaci se pak vhodně dávkuje do tobolek pro použití v turboinhalačním zařízení, které se používá pro insuflaci známých činidel, například kromoglykátu sodného, obsahujících například 1 až 50 μg aktivní složky.
Kompozice pro podávání inhalací mohou být ve formě běžných tlakových aerosolů pro aplikaci aktivní složky buď jako aerosolu obsahujícího jemnou pevnou látku nebo kapičky kapaliny. K tomu lze použít běžné hnací plyny, jako jsou těkavé fluorované uhlovodíky nebo uhlovodíky, a aerosolové zařízení je vhodně upraveno tak, že dávkuje určité množství aktivní složky.
Další informace o dávkovačích formách jsou uvedeny v Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990, kapitola 25.2 v dílu 5.
Množství aktivní složky, které se spojí s jednou nebo několika přísadami usnadňujícími podávání za získání jednotkové dávkové formy, nezbytně závisí na stavu léčeného pacienta a konkrétním způsobu podávání. Například kompozice určená pro perorální podávání lidem obecně obsahuje 0,5 mg až 2 g aktivní sloučeniny a vhodné množství přísad, které může tvořit 5 až 98 % z celkové hmotnosti kompozice. Jednotková dávka obecně obsahuje 1 mg až 500 mg aktivní složky. Další informace o způsobech podávání a dávkovačích režimech viz. Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990, kapitola 25.3 v dílu 5.
Velikost dávky sloučenin vzorce I pro terapeutické nebo profylaktické účely se přirozeně liší podle povahy a závažnosti léčeného stavu, věku a pohlaví živočicha nebo pacienta a způsobu podávání, což je v souladu s dobře známými medicínskými principy. Jak je uvedeno výše, jsou sloučeniny vzorce I
44 • 4 4 ·
4 ♦ • · · 4 >
vhodné pro léčení chorob nebo zdravotních stavů, které jsou zcela nebo částečně následkem účinků kinázy aurora 2.
Při používání sloučenin vzorce I pro terapeutické nebo profylaktické účely se obecně podává denní dávka v rozmezí například 0,5 mg až 75 mg na kg tělesné hmotnosti. Tato dávka může být v případě potřeby rozdělena. Při parenterálním podávání se obecně podává nižší dávka. Tak například při nitrožilním podávání se obecně použije dávka v rozmezí 0,5 mg až 30 mg na kg tělesné hmotnosti. Podobně při inhalačním podávání se použije dávka například 0,5 mg až 25 mg na kg tělesné hmotnosti.
Příklady provedení vynálezu
Vynález je dále ilustrován následujícími neomezujícími příklady, ve kterých se používají standardní a analogické techniky, které jsou chemikům známé. Při nich se používají, pokud není uvedeno jinak, následující postupy:
(i) odpaření na rotační vakuové odparce a další zpracování se provádí po odstranění pevných podílů, jako je sušidlo, filtrací;
(ii) operace se provádí při teplotě místnosti typicky v rozmezí 18 až 25 °C a v atmosféře vzduchu (pokud není uvedeno jinak nebo pokud běžná praxe není jiná, jako například atmosféra inertního plynu, jako je argon);
(iii) kolonová chromatografie (flash varianta) a střednětlaká kapalinová chromatografie (MPLC) se provádí na silikagelu od firmy Merck (č. 9385) nebo na reverzní fázi Merck Lichroprep RP-18 (č. 9303) firmy E. Merck, Darmstadt, Německo; patronové chromatografie se provádí na patroně Varian Mega Bond (10 g, objednávací číslo 1225-6034) od firmy Varian Sample Preparation Products, Kalifornie, USA;
• ·
Μ • · • ·
minutách:
kolona:
rozpouštědlo A:
rozpouštědlo B:
průtok:
(iv) výtěžky jsou uvedeny pouze pro ilustraci a nejsou nutně maximálními dosažitelnými výtěžky;
(v) struktura koncových produktů vzorce I se obecně potvrzuje jadernou (obecně protonovou) magnetickou rezonancí (NMR) a hmotnostními spektry; hodnoty chemického posunu protonové magnetické rezonance se měří, pokud není uvedeno jinak, v deuterovaném dimethylsulfoxidu (DMSOd6) na stupnici delta (ppm vzhledem k tetramethylsilanu) za použití spektrometru Varian Gemini 2000 při frekvenci 300 MHz nebo spektrometru Bruker DPX 300 při frekvenci 300 MHz; multiplicita píků je označena násldujícím způsobem: s singlet; d dublet; dd dublet dubletu; t triplet; q kvadruplet; qu kvintet; m multiplet; šs široký singlet; hmotnostní spektra (MS) se měří v módu elektrosprej na VG platformě;
(vi) robotizované syntézy se provádí pomocí robotu Zymate XP za přidávání roztoků pomocí laboratorní stanice Zymate Master a za míchání pomocí stanice Stem RS5000 Reacto při 25 °C;
(vii) zpracování a čištění reakční směsi z robotizované syntézy se provádí následovně: odpaření se provádí ve vakuu za použití zařízení Savant AES 2000; kolonová chromatografie na silikagelu se provádí za použití buď zařízení Anachem Sympur MPLC nebo systému Jones Flashmaster MPLC za použití patron Varian Mega Bond Elut; struktury finálních produktů se potvrzují pomocí LCMS na systému Micromass OpenLynx za použití následujících nastavení a jsou uváděna jako retenční časy (RT) v
4,6 mm x 3 cm Hichrom RPB % methanolu ve vodě + 0,1 % kyseliny mravenčí % methanolu v acetonitrilu + 0,1 % kyseliny mravenčí 1,4 ml/min čas:
vlnová délka:
hmotnostní detektor objem nástřiku:
• · · · · ·
minut s 4,5minutovým gradientem O až 100 % B
254 nm, šířka pásma 10 nm
Micromass Platform LC
0,002 ml (viii) meziprodukty obecně nebyly plně charakterizovány, čistota se stanoví tenkovrstvou chromatografií (TLC), HPLC, infračerveným spektrem (IČ), hmotnostním spektrem nebo NMR;
Příklad 1
Příprava sloučeniny 1 z tabulky 1
Do míchané suspenze 76 mg (0,50 mmol) 4-n-propoxyfenolu ve 3 ml dimethylformamidu se postupně přidá 112 mg (0,50 mmol) 4-chlor-6,7-dimethoxychinazolinu a 69 mg (0,50 mmol) uhličitanu draselného. Reakční směs se zahřívá 4 hodiny na 100 °C a pak se míchá dalších 36 hodin při teplotě místnosti. Pak se přidá 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a reakční směs se nechá stát 16 hodin. Pevné podíly se oddělí vakuovou filtrací (pokud nevznikne sraženina, směs se dvakrát extrahuje 5 ml dichlormethanu a dichlormethanová vrstva se odpaří ve vakuu za získání pevného produktu) a vysuší ve vakuu za získání 66,3 mg (výtěžek 56 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 8,55 (s, 1H) , 7,57 (s, 1H) , 7,39 (s, 1H) , 7,22 (d, 2H), 7,03 (d, 2H) , 4,00 (s, 3H) , 3,98 (s, 3H) , 3,97 (t, 2H), 1,70-1,82 (m, 2H), 1,02 (t, 3H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 341 (M+H)+.
4-Chlor-6,7-dimethoxychinazolin použitý jako výchozí látka se získá následujícím postupem:
a) Směs 19,7 g (100 mmol) 4,5-dimethoxyanthranilové kyseliny a ml formamidu se zahřívá 5 hodin na 190 °C. Směs se nechá ·»··
444· ·4 44 • 4 4 4 4 4
4 4 4 ·
4 4 4 4 4
4444 4·4
44 44 ···· ochladnout na 80 °C a přidá se 50 ml vody. Směs se pak nechá 3 hodiny stát při teplotě místnosti. Pevná látka se oddělí vakuovou filtrací, promyje dvakrát 50 ml vody a vysuší se ve vakuu. Získá se 3,65 g (výtěžek 18 %) 6,7-dimethoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 12,10 (s, 1H) , 7,95 (s, 1H) , 7,42 (s, 1H) ,
7,11 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,84 (s, 3H):
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 205 (M-H) .
b) Do roztoku 10,0 g (48,5 mmol) 6,7-dimethoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu ve 200 ml thionylchloridu se po kapkách přidá 0,2 ml dimethylformamidu a reakční směs se zahřívá 6 hodin k varu. Reakční směs se pak ochladí, přebytek thionylchloridu se odstraní ve vakuu a zbytek se dvakrát azeotropicky odpaří s 50 ml toluenu za odstranění zbytku thionylchloridu. Zbytek se převede do 550 ml dichlormethanu, roztok se dvakrát promyje 250 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu za získání 10,7 g (výtěžek 98 %) 4-chlor6,7-dimethoxychinazolinu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 8,86 (s, 1H) , 7,42 (s, 1H) , 7,37 (s, 1H) ,
4,00 (s, 3H), 3,98 (s, 3H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 225 (M-H)+.
Příklad 2
Příprava sloučeniny 2 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu 1, ale vychází se z 85 mg (0,50 mmol) 4-fenoxyfenolu. Získá se 165 mg (výtěžek 84 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky:
9999
9 «
9 « » ·· 2H-NMR (DMSO d6) : 8,59 (s, 1H) , 7,58 (s, 1H) , 7,44 (t, 2H) , 7,40 (s, 1H), 7,36 (d, 2H) , 7,18 (t, 1H) , 7,11 (d, 2H) , 7,07 (d, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,99 (s, 3H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 375 (M+H)+.
Příklad 3
Příprava sloučeniny 3 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu 1, ale vychází se ze 100 mg (0,50 mmol) 4-benzyloxyfenolu. Získá se 182 mg (výtěžek 94 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky:
1H-NMR (DMSO d6) : 8,54 (s, 1H) , 7,57 (s, 1H) , 7,50 (d, 2H) , 7,43 (t, 2H), 7,40 (s, 1H) , 7,35 (t, 1H) , 7,25 (d, 2H) , 7,11 (d, 2H), 5,16 (s, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,98 (s, 3H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 387 (M-H) .
Příklad 4
Příprava sloučeniny 4 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu 1, ale vychází se ze 70 mg (0,50 mmol) 4-(methylmerkapto)fenolu. Získá se 146 mg (výtěžek 89 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 8,55 (s, 1H) , 7,56 (s, 1H) , 7,36-7,42 (m,
3H), 7,29 (d, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 2,53 (s, 3H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 329 (M+H)+.
Příklad 5
Příprava sloučeniny 5 z tabulky 1
99
9
9 · · 9
9 9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 • 99 99
9 9 99 9 • · · 9 9 9 9 9
9 9 9
99 · 9
Postupuje se analogickým postupem k popsanému v přikladu 1, ale vychází se z 90 mg (0,50 mmol) 4-pentyloxyfenolu. Získá se 166 mg (výtěžek 90 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 8,54 (s, IH) , 7,56 (s, IH) , 7,38 (s, IH) , 7,21 (d, 2H) , 7,02 (d, 2H) , 4,01 (t, 2H) , 4,00 (s, 3H) , 3,99 (s, 3H), 1,71-1,81 (m, 2H), 1,32-1,49 (m, 4H), 0,92 (t, 3H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 369 (M+H)+.
Příklad 6
Příprava sloučeniny 6 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu 1, ale vychází se z 90 mg (0,50 mmol) 3-(4-hydroxyfenyl)propionátu. Získá se 135 mg (výtěžek 73 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 8,56 (s, IH) , 7,57 (s, IH) , 7,40 (s, IH) , 7,35 (d, 2H), 7,23 (d, 2H) , 4,00 (s, 3H) , 3,98 (s, 3H) , 3,62 (s, 3H), 2,90 (t, 2H), 2,70 (t, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 369 (M+H)+.
Příklad 7
Příprava sloučeniny 7 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu 1, ale vychází se ze 108 mg (0,50 mmol) 4-hydroxy-4'-nitrobifenylu. Získá se 188 mg (výtěžek 93 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 8,58 (s, IH) , 8,33 (d, 2H) , 8,02 (d, 2H) , 7,92 (d, 2H), 7,59 (s, IH) , 7,49 (d, 2H) , 7,40 (s, IH) , 4,00 (s, 3H), 3,99 (s, IH);
• * φ ·
Φ Φ Φ 9
Φ Φ Φ ΦΦΦ
ΦΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦ φφ ·’#·
ΦΦΦ ΦΦΦ Φ φ Φ Φ · • Φ ΦΦ
ν» hmotnostní spektrum (+ve ESI): 404 (M+H)+.
Příklad 8
Příprava sloučeniny 8 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu 1, ale vychází se z 85 mg (0,50 mmol) 4-fenylfenolu. Získá se 170 mg (výtěžek 95 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 8,60 (s, 1H) , 7,79 (d, 2H) , 7,73 (d, 2H) ,
7,61 (s, 1H), 7,47-7,55 (m, 2H) , 7,37-7,46 (m, 4H) , 4,00 (s,
6H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 359 (M+H)+.
Příklad 9
Příprava sloučeniny 9 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu 1, ale vychází se ze 68 mg (0,50 mmol) 4-n-propylfenolu. Získá se 87 mg (výtěžek 54 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 8,55 (s, 1H) , 7,57 (s, 1H) , 7,39 (s, 1H) , 7,30 (d, 2H), 7,21 (d, · 2H) , 4,00 (s, 3H) , 3,98 (s, 3H) , 2,61 (t, 2H), 1,58-1,72 (m, 2H), 0,94 (t, 3H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 325 (M+H)+.
Příklad 10
Příprava sloučeniny 10 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu 1, ale vychází se z 92 mg (0,50 mmol) 4-hydroxydifenylmethanu. Získá se 44 mg (výtěžek 24 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
• 4 44
4 4
XH-NMR (DMSO d6) : 8 ,53 (s, 1H), 7,55 (s, 1H) , 7,38 (s, 1H),
7,28-7,37 (m, 7H), 7,23 (d, 2H), 4,01 (s, 2H) , 4,00 (s, 3H),
3,98 (s, 3H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 373 (M+H) +
Příklad 11
Příprava sloučeniny 11 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu 1, ale vychází se ze 125 mg (0,50 mmol) 4-brom-4'-hydroxybifenylu. Získá se 205 mg (výtěžek 94 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 8,59 (s, 1H) , 7,79 (d, 2H) , 7,69 (s, 4H) , 7,60 (s, 1H) ; 7,42 (d, 2H), 7,40 (s, 1H), 4,01 (s, 3 H) , 4,00 (s, 3 H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 437 (M+H)+.
Příklad 12
Příprava sloučeniny 12 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu 1, ale vychází se ze 73 mg (0,50 mmol) 3-(4hydroxyfenyl)propionitrilu. Získá se 150 mg (výtěžek 89 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 8,57 (s, 1H) , 7,57 (s, 1H) , 7,41 (d, 2H) , 7,39 (s, 1H), 7,28 (d, 2H), 4,00 (s, 3H) , 3,99 (s, 3H) , 2,82-3,00 (m, 4H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 336 (M+H)+.
Příklad 13
Příprava sloučeniny 13 z tabulky 1 • · • · · · toto·· ·· · ·.·♦ • toto ··· ·· * • to ··· to ··· · · · ···· ·· ·» *· ·· ····
Postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu 1, ale vychází se z 244 mg (1,10 mmol) 4-jodfenolu. Získá se 340 mg (výtěžek 83 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 8,55 (s, 1H) , 7,80 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,50 (s, 1H), 7,35 (s, 1H) , 7,15 (d, 2H, J = 8 Hz), 3,95 (s, 3H) , 3,90 (s, 3H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 409 (M-H)+.
Příklad 14
Příprava sloučeniny 14 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu 1, ale vychází se z 99 mg (0,50 mmol) 4-fenylazofenolu. Získá se 177 mg (výtěžek 92 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 8,60 (s, 1H) , 8,05 (d, 2H) , 7,94 (d, 2H) ,
7,54-7,68 (m, 6H), 7,42 (s, IH), 4,01 (s, 6H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 385 (M+H)+.
Příklad 15
Příprava sloučeniny 15 z tabulky 2
Postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu 1, ale vychází se z 65 mg (0,50 mmol) 3,4-difluorfenolu. Získá se 135 mg (výtěžek 85 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 8,59 (s, 1H) , 7,53-7,67 (m, 2H) , 7,57 (s,
1H), 7,40 (s, 1H), 7,22-7,29 (m, 1H) , 4,00 (s, 3H) , 3,98 (s,
3H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 319 (M+H)+.
• · · · · ·
Příklad 16
Příprava sloučeniny 16 z tabulky 2
Postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu 1, ale vychází se ze 102 mg (0,50 mmol) 5-chlor-2-hydroxybifenylu. Získá se 184 mg (výtěžek 94 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 8,46 (s, 1H) , 7,49-7,63 (m, 5H) , 7,48 (s,
1H), 7,30 (s, 1H), 7,29 (m, 3H, 3,97 (s, 6H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 393 (M+H)+.
Příklad 17
Příprava sloučeniny 17 z tabulky 3
K 174 mg (0,67 mmol) hydrochloridu 4-chlor-6,7-dimethoxychinazolinu se přidá roztok 110 mg (0,67 mmol) 4-n-butoxyanilinu v 7 ml isopropanolu a reakčni směs se zahřívá 2 hodiny na 73 °C. Směs se pak ochladí na 5 °C a vzniklá sraženina se oddělí vakuovou filtrací a promyje dvakrát 5 ml diethyletheru. Vysušení této látky ve vakuu poskytne 80 mg (výtěžek 34 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné šedobílé látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 11,25 (s, 1H) , 8,74 (s, 1H,.) , 8,24 (s, 1H) ,
7,54 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,31 (s, 1H) , 7,01 (d, 2H, J = 8 Hz) ,
3,99 (m, 2H), 3,99 (s, 3H) , 3,97 (s, 3H) , 1,70 (m, 2H) , 1,45
(m, 2H), 0,93 (t, 3H, J = 7 Hz);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 352 (M-H)'; (+ve ESI): 354 (M+H)+.
Příklad 18
Příprava sloučeniny 18 z tabulky 3 • · · · ·
Směs 100 mg (0,30 mmol) hydrochloridu 4-(4-hydroxyanilino)6,7-dimethoxychinazolinu, 137 mg (0,99 mmol) uhličitanu draselného a 54 mg (0,33 mmol) hydrochloridu 2-pikolylchloridu se zahřívá 4 hodiny v 5 ml dimethylformamidu na 100 °C. Směs se pak ochladí na teplotu místnosti a nalije se do 50 ml vody a vodná fáze se extrahuje třikrát 50 ml dichlormethanu. Spojené organické vrstvy se odpaří ve vakuu na objem 10 ml a pak se přidá 25 ml diethyletheru. Vznikne hnědá sraženina, která se oddělí vakuovou filtrací a chromatograficky se čistí na patrone silikagelu bond-elut za eluce směsí 4 % methanolu v dichlormethanu. Získá se 48 mg (výtěžek 41 %) sloučeniny uvedené
v názvu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 9,36 (s, 1H) , 8,58 (d, 1H, J = 8 Hz) , 8,36
(s, 1H), 7,79-7,85 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,61 (d, 2H, J= 8
Hz) , 7,52 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,31-7,35 (m, 1H), 7,14 (s, 1H) ,
7,04 (d, 2H, J = 8 Hz) , 5,19 (s, 2H), 3,94 (s, 3H) , 3,88 (s,
3H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 236 (M-H)“, (+ve ESI): 238 (M+H)+.
Hydrochlorid 4-(4-hydroxyanilino)-6,7-dimethoxychinazolinu použitý jako výchozí látka se získá následujícím postupem:
Postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu 17, ale vychází se z 530 mg (4,90 mmol) 4—aminofenolu. Získá se 1,34 g (výtěžek 90 %) hydrochloridu 4-(4-hydroxyanilino)-6, 7dimethoxychinazolinu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 11,24 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 8,72 (s, 1H) ,
8,24 (s, 1H), 7,40 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,34 (s, 1H), 6,84 (d,
2H, J = 8 Hz), 3,96 (s, 3H), 3,94 (s, 3H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 296 (M-H)“, (+ve ESI): 298 (M+H)+.
• · · · • · »4 4 4 4 4
4444 44
Příklad 19
Příprava sloučeniny 19 z tabulky 3
Postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu 18, ale vychází se z 90,8 mg (0,40 mmol) fenethylbromidu, 96 mg (0,69 mmol) uhličitanu draselného a 105 mg (0,31 mmol) hydrochloridu 4- (4-hydroxyanilino)-6,7-dimethoxychinazolinu.
Získaný zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 2 % methanolu v dichlormethanu, získá se 41 mg (výtěžek 33 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 8,61 (s, 1H) , 7,51 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,237,35 (m, 6H) , 7,05 (s, 1H) , 6,99 (s, 1H) , 6,94 (d, 2H, J = 8 Hz), 4,20 (t, 2H, J = 8 Hz), 4,01 (s, 3H), 3,98 (s, 3H) , 3,11 (t, 2H, J=8Hz);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 400 (M-H)-, (+ve ESI): 402 (M+H)+.
Příklad 20
Příprava sloučeniny 20 z tabulky 3
Postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu 18, ale vychází se z 0,055 ml (0,64 mmol) allýlbromidu, 96 mg (0,69 mmol) uhličitanu draselného a 105 mg (0,31 mmol) hydrochloridu 4-(4-hydroxyanilino)-6,7-dimethoxychinazolinu. Získaný zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 2 % methanolu v dichlormethanu, získá se 42 mg (výtěžek 39 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 8,61 (s, 1H) , 7,51 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,24 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,01 (s, 1H) , 6,96 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,00-6,14 (m, 1H), 5,43 (dd, 1H, J = 2,16 Hz), 5,28 (dd, 1H, J ** ·· ··<· ·· ·· • » « · «4 · · · · ♦
4 4 4 · 4 44 »
Q Λ ·«»»·· 4 · 4 4 4
OU ·«· 4 4 · 4 4 · 4
4444 44 <· «4 44 4444 = 2,10 Hz), 4,54 (d, 2H, J = 7 Hz), 4,00 (s, 3H) , 3,96 (s,
3H) :
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 336 (M-H)“, (+ve ESI): 338 (M+H)+.
Příklad 21
Příprava sloučeniny 21 z tabulky 3
Do suspenze 205 mg (0,61 mmol) hydrochloridu 4-(4hydroxyanilino)-6,7-dimethoxychinazolinu ve 20 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti přidá 0,10 ml (0,72 mmol) triethylaminu, 0,45 ml (1,83 mmol) tributylfosfinu a 0,106 ml (1,22 mmol) furfurylalkoholu. Reakční směs se míchá 20 minut a pak se přidá 462 mg (1,83 mmol) 1,1'-(azodikarbonyl)dipiperidinu a směs se míchá další 3 hodiny. Pak se přidá 0,45 ml (1,83 mmol) tributylfosfinu a 462 mg (1,83 mmol) 1,1'(azodikarbonyl)dipiperidinu a reakční směs se míchá 2 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se nanese na SCX kolonu a vymývá se směsí 0 až 5 % methanolu v dichlormethanu, produkt se pak vymývá směsí 3 % hydroxidu amonného a 20 % methanolu v dichlormethanu. Odpaření požadovaných frakcí ve vakuu a převrstvení pevného produktu ethylacetátem a vysušení ve vakuu poskytne 34 mg (výtěžek 15 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 9,38 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,81 (s r 1H) ,
7,69 (S, 1H), 7,63 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,16 (s, 1H) , 7, 05 (d,
2H, J = 8 Hz) , 6,58 (d, 1H, J = 5 Hz), 6,46 (d, 2H, J = 5 Hz) ,
5,07 (s, 2H), 3,96 (s, 3H) , 3,93 (s, 3H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 376 (M-H), (+ve ESI): 378 (M+H)+.
44 44 4 9·· ·· ··
444· ·· · 4 ♦ 4 ·
999 4 · ♦ ·· ·
9·· 4 »44 » * «··· *·· <· .· ·· ····
Příklad 22
Příprava sloučeniny 22 z tabulky 3
Do směsi 2,38 ml (41,2 mmol) triethylaminu, 3,00 g (6,77 mmol) 4-(4-jodanilino)-6,7-dimethoxychinazolinu (3,00 g, 6,77 mmol), 154 mg (0,81 mmol) jodidu měďného a 2,66 ml (20,3 mmol) (trimethylsilyl)acetylenu v 60 ml tetrahydrofuranu se v inertní atmosféře přidá 570 mg (0,81 mmol) chloridu bis(trifenylfosfin)palladnatého a reakční směs se míchá 48 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu, reakční směs se extrahuje mezi 50 ml ethylacetátu a 50 ml vody a dvoufázová směs se filtruje přes křemelinu. Organická vrstva se oddělí, promyje 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 50 až 100 % ethylacetátu v isohexanu, získá se 1,95 g (výtěžek 77 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 9,30 (s, 1H) , 8,31 (s, 1H) , 7,70 (d, 2H) , 7,60 (s, 1H), 7,25 (d, 2H) , 7,01 (s, 1H) , 3,75 (s, 3H) , 3,70 (s, 3H), 0,00 (s, 9H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 376 (M-H), (+ve ESI): 378 (M+H)+.
4-(4-Jodanilino)-6,7-dimethoxychinazolin použitý jako výchozí látka se získá následujícím postupem:
postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu 17, ale vychází se z 4,89 g (22,3 mmol) 4-jodanilinu. Získá se 9,38 g (výtěžek 95 %) 4-(4-jodanilino)-6,7-dimethoxychinazolinu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 11,33 (s, 1H) , 8,81 (s, 1H) , 8,30 (s, 1H) , 7,80 (s, 1H), 7,55 (d, 2H) , 7,30 (s, 1H) , 4,02 (s, 3H) , 3,93 (s, 3H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 406 (+ve ESI): 408 (M+H)+.
9« ·· ·· « · « · 4 *
9· « · • · 9 · · 9 • ·· · 94 9 · (M-H)“;
Příklad 23
Příprava sloučeniny 23 z tabulky 3
Do roztoku 1,83 g (4,85 mmol) 4-(4-(2-(trimethylsily)ethynyl)anilino)-6,7-dimethoxychinazolinu ve 150 ml tetrahydrofuranu se při 10 °C v inertní atmosféře přidá 5,84 ml l,0N roztoku (5,84 mmol) tetrabutylamoniumflouridu v tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá 10 minut při teplotě 10 °C. Směs se pak nalije do 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a extrahuje se třikrát 50 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy se promyjí 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí
i) 50 až 100 % ethylacetátu v isohexanu ii) 10 % methanolu v ethylacetátu, získá se 0,54 g (výtěžek 36 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 9,55 (s, 1H) , 8,51 (s, 1H) , 7,90 (d, 2H) , 7,81 (s, 1H) , 7,45 (d, 2H) , 7,20 (s, 1H) , 4,05 (s, 1H) , 4,00 (s, 3H), 3,95 (s, 3H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 304 (M-H)-, (+ve ESI): 306 (M+H)+.
Příklad 24
Příprava sloučeniny 24 z tabulky 3
Směs 83 mg (0,44 mmol) ethyl-2-(4-aminofenyl)propiolátu a 98 mg 0,44 mmol 4-chlor-6,7-dimethoxychinazolinu v 8 ml ethanolu se 16 hodin zahřívá k varu. Reakční směs se nechá ochladnout a sraženina se oddělí vakuovou filtrací a chromatograficky se • 4 ·
4444 44 44
4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 «4 »· 4444 čistí na pomocí HPLC na reverzní fázi za eluce 35% vodným acetonitrilem obsahujícím 0,1 % trifluoroctové kyseliny. Získá se 22 mg (výtěžek 13 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky:
1H-NMR (DMSO d6) : 9,65 (s, IH) , 8,55 (s, IH) , 8,00 (d, 2H) ,
7,85 (s, IH), 7,70 (d, 2H), 7, 20 (s, IH) , 4,20 (q, 2H), 3,99
(s, 3H), 3,57 (s, 3H), 1,25 (t, 3H) ;
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 376 (M-H)', (+ve ESI): 378 (M+H)+.
Ethyl-2-(4-aminofenyl)propiolát použitý jako výchozí látka se získá následujícím postupem:
a) Do roztoku 2,49 g (10,0 mmol) 4-jodnitrobenzenu a 3,92 g (40 mmol) ethylpropiolátu ve 30 ml tetrahydrofuranu se přidá 140 mg (0,20 mmol) dichloridu bis(trifenylfosfin)palladnatého, 76 mg (0,40 mmol) jodidu měďného a 2,8 g (20 mmol) uhličitanu draselného a reakční směs se v inertní atmosféře zahřívá 16 hodin k varu. Reakční směs se pak ochladí na teplotu místnosti, nalije do 150 ml vody, zředí se 75 ml ethylacetátu a filtruje se přes křemelinu. Organická vrstva se oddělí, vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (2 x 100 ml) a spojené organické vrstvy se vysuší bezvodým síranem horečnatým. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 25 % ethylacetátu v isohexanu. Získá se 1,55 g (výtěžek 71 %) ethyl-2-(4-nitrofenyl)propiolátu ve formě žluté pevné látky.
I 1H-NMR (DMSO d6) : 8,25-8,30 (m, 2H) , 7,90-7,95 (m, 2H) , 4,25 (q, 2H, J = 7 Hz), 1,25 (t, 3H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 219 (M+H)+.
b) Do vroucího roztoku 700 mg (3,2 mmol) ethyl-2-(4-nitrofenyl) propiolátu ve 30 ml ethanolu se přidá 6 ml vody a 1,39 g • ·
4 4 4 4 · 4 4444
4 · 4 4 · 44 ·
444 4 · · 4 · 4
4·4· 4· 4» ·· ·* ·4·4 (8,0 mmol) hydrogensiřičitanu sodného a reakční směs se zahřívá dalších 5 minut. Pak se přidá dalších 6 ml vody a 1,39 g (8,0 mmol) hydrogensiřičitanu sodného a po dalších 5 minutách se reakční směs nalije do vody, vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem a spojené organické vrstvy se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 33 % ethylacetátu v isohexanu, získá se 83 mg (výtěžek 14 %) ethyl2-(4-aminofenyl)propiolátu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 7,25 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,55 (d, 2H, J = 8 Hz), 5,95 (s, 2H) , 4,35 (q, 2H, J = 7 Hz), 1,20 (t, 3H, J = 7 Hz) ;
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 187,9 (M-H)“, (+ve ESI): 189,9 (M+H)+.
Příklad 25
Příprava sloučeniny 25 z tabulky 3
K 200 mg (0,53 mmol) 4-(4-(2-karboethoxy)ethenyl)anilino)-6,7dimethoxychinazolinu ve se přidá suspenze 20 mg 10% palladia na uhlí ve 3 ml octové kyseliny a reakční směs se při teplotě místnosti míchá 48 hodin v atmosféře vodíku. Reakční směs se pak filtruje přes křemelinu, rozpouštědla se odstraní ve vakuu a ke zbytku se přidá 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Reakční směs se extrahuje směsí 25 ml ethylacetátu a 25 ml diethyletheru a spojené organické vrstvy se odpaří ve vakuu za získání 165 mg (výtěžek 82 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 9,40 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H), 7,79 (s, 1H) ,
7,65 (d, 2H) , 7,20 (d, 2H) , 7,19 s, 1H) , 4,00-4,10 (m, 2H),
3,95 (s, 3H), 3,93 (s, 3H) , 2,79-2,90 (m, 2H), 2,60 -2,65 (m,
2H), 1,10-1,20 (m, 2H);
• 99« · « 9 9 · · ♦
999 9 9 · 99 9 • 9 · » 9 · 9 9 9 9 9
9999 <9 99 «9 9· 9999 (M-H)', hmotnostní spektrum (-ve ESI): 380 (+ve ESI): 382 (M+H)+.
Příklad 26
Příprava sloučeniny 26 z tabulky 3
Roztok 2,11 g (9,38 mmol) 4-chlor-6,7-dimethoxychinazolinu a 1,95 g (9,38 mmol) N-(t-butoxykarbonyl)-1,4-fenylendiaminu ve 130 ml isopropanolu se zahřívá 2,5 hodiny k varu. Reakční směs se pak nechá ochladnout na teplotu místnosti a vzniklá sraženina se oddělí vakuovou filtrací, promyje dvakrát 50 ml diethyletheru a vysuší se ve vakuu. Pevná látka se převede do směsi 15 ml trifluoroctové kyseliny a 25 ml dichlormethanu a výsledný roztok se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědla se odpaří ve vakuu, ke zbytku se přidá 15 ml chloroformu a reakční směs se odpaří ve vakuu. Surový produkt se suspenduje v 70 ml vody, neutralizuje se přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vzniklá sraženina se oddělí vakuovou filtrací. Vysušení pevné látky ve vakuu poskytne 2,46 g (výtěžek 88 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 9,17 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,76 (s, 1H),
7,27 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,09 (s, 1H), 6,57 (d, 2H, J = 8 Hz) ,
4,91 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,89 (s, 3H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 295 (M-H)“.
Příklad 27
Příprava sloučeniny 27 z tabulky 3
Roztok 150 mg (0,50 mmol) 4-chlor-6-methoxy-7-benzyloxychinazolinu a 93 mg (0,50 mmol) 4-fenoxyanilinu v 5,0 ml isopropanolu se 30 minut zahřívá na 40 °C a pak 12 hodin na 83 °C. Pak se nechá ochladnout na teplotu místnosti, vzniklá sraženina se • 4 · · · · • 4 • 4 » · « · 9 · · • 4 · 4 4 4 4 · «
4 4 * 4 4 9991· gg ·········« 'x' *-* 4 4 4· 4 4 44 4 4 * · 4444 oddělí vakuovou filtrací a promyje dvakrát 10 ml diethyletheru. Vysušení této látky poskytne 209 mg (výtěžek 86 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 11,20 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,23 (s, 1H) ,
7,67 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,40-7, 45 {m, 6H), 7,15 (d, 1H),
7,01-7,10 (m, 4H), 5,34 (s, 2H), 4,0 (s, 3H) f
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 450 (M+H)+.
4-Chlor-6-methoxy-7-benzyloxychinazolin použitý jako výchozí látka se získá následujícím způsobem:
a) Směs 10 g (0,04 mol) 2-amino-4-benzyloxy-5-methoxybenzamidu (připraví se podle J. Med. Chem. 1977, 20, 146-149) a 7,4 g (0,05 mol) Goldova činidla ve 100 ml dioxanu se míchá a zahřívá 24 hodin k varu. Pak se přidá 3,02 g (0,037 mol) octanu sodného a 1,65 ml (0,029 mol) octové kyseliny a reakční směs se zahřívá další 3 hodiny. Těkavé podíly se odstraní odpařením, ke zbytku se přidá voda a sraženina se oddělí filtrací, promyje vodou a vysuší. Rekrystalizace z octové kyseliny poskytne 8,7 g (výtěžek 84 %) 7-benzyloxy-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu ve formě pevné bílé látky.
b) Do roztoku 5,00 g (17,9 mmol) 6-methoxy-7-benzyloxy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu ve 100 ml thionylchloridu se po kapkách přidá 0,2 ml dimethylformamidu a reakční směs se zahřívá 1 hodinu k varu. Reakční směs se ochladí, přebytek thionylchloridu se odstraní ve vakuu a zbytek se azeotropicky třikrát odpaří s 50 ml toluenu za odstranění zbytku thionylchloridu. Zbytek se převede do 550 ml dichlormethanu, roztok se promyje 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanů sodného a 100 ml vody a organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a získá se 4,80 g (výtěžek 90 %) 4-chlor-6-methoxy-7-benzyloxychinazolinu ve formě světle hnědé pevné látky.
• · · • * 9 XH-NMR (DMSO d6) : 8,85 (s,lH), 7,58 (s, 1H) , 7,50 (d, 2H), 7,40 (m, 4H), 5,35 (s, 2H), 4,00 (s, 3H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 301 (M+H)+.
Příklad 28
Příprava sloučeniny 28 z tabulky 3
Postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu 17, ale vychází se z 33 mg (0,24 mmol) 4-aminothioanisolu. Získá se 103 mg (výtěžek 95 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 8,77 (s, 1H) , 8,30 (s, 1H) , 7,65 (d, 2H) ,
7,32-7,40 (m, 3H) , 4,30 (t, 2H) , 4,01 (s, 3H) , 3,72-4,01 (m,
4H) , 3, 00-3, 54 (m, 6H), 2,54 (s, 3H), 2,22-2,38 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 441 (M+H)+.
Příklad 29
Příprava sloučeniny 29 z tabulky 3
Postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu 17, ale vychází se ze 118 mg (0,50 mmol) hydrochloridu 4-benzyloxyanilinu a 168 mg 4-chlor-6-methoxy-7-(3morfolinopropoxy)chinazolinu. Získá se 216 mg (výtěžek 86 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 9,80 (s, 1H) , 8,30 (s, - 1H) , 7,70 (d, 2H),
7,40 (t, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,15 (t, 1H) , 7,10 (d, 2H), 7,05
(d, 2H), 4,30 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 3, 95 (m, 2H) , 3,80 (m,
2H) , 3,50 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2, 30 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 464 (M+H)+.
Příklad 30
Příprava sloučeniny 30 z tabulky 3
·· • 4 · 4
4 4
4 4
4 4
444· ·«··
Do roztoku 118 mg (0,50 mmol) hydrochloridu 4-benzyloxyanilinu a 168 mg (0,50 mmol) 4-chlor-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu v 5 ml isopropanolu se přidá 0,50 ml l,0N roztoku (050 mmol) chlorovodíku v etheru. Reakční směs se 30 minut zahřívá na 40 °C a pak 12 hodin na 83 °C. Reakční směs se nechá ochladnout na teplotu místnosti a vzniklá sraženina se oddělí vakuovou filtrací a promyje dvakrát 10 ml diethyletheru. Vysušení této látky poskytne 228 mg (výtěžek 85 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 15,00 (s, 1H) , 11,34 (s, 1H) , 11,12 (s, 1H) ,
8,75 (s, 1H), 8,33 (s, 1H) , 7,59 (d, 2H) , 7,30-7,52 (m, 6H) ,
7,12 (d, 2H), 5,16 (s, 1H), 4,30 (t, 2H), 4,01 (s, 3H),
3,73-4,01 (m, 4H), 2,92-3,58 (m, 6H), 2,21-2,39 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 501 (M+H)+.
Příklad 31
Příprava sloučeniny 31 z tabulky 3
Postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu 30, ale vychází se ze 123 mg (0,50 mmol) 4-amino-4'-nitrodifenylsulfidu. Získá se 281 mg (výtěžek 96 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 11,50 (s, 1H), 11,10 (s, 1H) , 8,85 (s, 1H) ,
8,48 (s, 1H), 8,17 (d, 2H), 8,00 (d, 2H) , 7,70 (d, 2H) , 7,50
(s, 1H), 7,35 (d, 2H), 4,32 (t, 2H), 4,05 (s, 3H) , 3, 99 (m,
2H) , 3,85 (m, 2H) , 3,50 (m, 2H), 3,30 (m, 2H) , 3, 10 (m, 2H) ,
2, 32 (m, 2H) .
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 548 (M+H)+.
Příklad 32
Příprava sloučeniny 32 za tabulky 3 • 9
99 9999 99 99
9 9 9 99 9 9999
999 999 99 9
99 9999 999
9999 99 99 99 99 9999
Postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu 30, ale vychází se z 82 mg (0,50 mmol) 4-butoxyanilinu. Získá se 237 mg (výtěžek 94 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 11,35 (s, 1H) , 11,12 (s, 1H) , 8,75 (s, 1H) ,
8,35 (s, 1H), 7,60 (d, 2H) , 7,40 (s, 1H) , 7,05 (d, 2H) , 4,31
(t, 2H), 4,03 (m, 2H) , 4,02 (s, 3H), 3, 99 (m, 2H) , 3, 85 (m,
2H), 3,50 (m, 2H), 3,30 (m, 2H) , 3,10 (m, 2H) , 2,35 (m, 2H) ,
1,70 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 0,95 (t, 3H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 467 (M+H)+.
Příklad 33
Příprava sloučeniny 33 z tabulky 3
Postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu 30, ale vychází se ze 110 mg (0,50 mmol) 4-amino-4'-chlordifenyletheru. Získá se 244 mg (výtěžek 88 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 11,50 (s, 1H) , 11,10 (s, 1H) , 8,80 (s, 1H) ,
8,40 (s, 1H), 7,75 (d, 2H) , 7,47 (d, 2H) , 7,40 (s, 1H) , 7,15
(d, 2H), 7,08 (d, 2H), 4,35 (t, 2H) , 4,03 (s, 3H) , 3, 95 (m,
2H), 3,85 (m, 2H), 3,50 (m, 2H) , 3,30 (m, 2H) , 3,10 (m, 2H) ,
2,35 (m, 2H).
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 521 (M+H)+.
Příklad 34
Příprava sloučeniny 34 z tabulky 3
Postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu 30, ale vychází se z 41 mg (0,20 mmol) 1-(4aminofenyl)fenylacetonitrilu a 67,5 mg (0,20 mmol) 4-chlor-6-methoxy-7-(3-morfoliφφ φφ ♦ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφφ • Φ φφφφ •ΦΦΦ φφ φφφ φ · · φ φφφ φφ φφ nopropoxy)chinazolinu. Získá se 96 mg (výtěžek 80 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 11,27 (s, 1H) , 8,75 (s, 1H) , 8,31 (s, 1H) ,
7,74 (d, 2H) , 7,49 (d, 2H) , 7,29-7,46 (m, 6H) , 5,87 (s, 1H) ,
4,30 (t, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,71-4,01 (m, 4H) , 3,00-3,57 (m,
6H), 2,23-2,39 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 510 (M+H)+.
Příklad 35
Příprava sloučeniny 35 z tabulky 3
Postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu 30, ale vychází se z 89 mg (0,50 mmol) 4-hexylanilinu. Získá se 173 mg (výtěžek 67 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 11,43 (s, 1H), 11,18 (s, 1H) , 8,78 (s, 1H) ,
8,38 (s, 1H), 7,60 (d, 2H) , 7,43 (s, 1H) , 7,30 (d, 2H) , 4,32
(t, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,75 -4,03 (m, 4H) , 3,00 -3, 60 (m, 6H) ,
2,62 (t, 2H), 2,28-2,42 (m, 2H), 1,53- -1, 68 (m, 2H) , 1,21 -1,40
(m, 6H), 0,88 (t, 3 H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 479 (M+H)+.
Příklad 36
Příprava sloučeniny 36 z tabulky 3
Postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu 30, ale vychází se z 75 mg (0,50 mmol) 4-n-butylanilinu. Získá se 168 mg (výtěžek 69 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 11,40 (s, 1H), 11,15 (s, 1H), 8,80 (s, 1H),
8,40 (s, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,42 (s, 1H) , 7,3 (d, 2H) , 4,32
(t, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,95 (m, 2H), 3,85 (m, 2H) , 3,50 (m,
• · • ·
2H), 3,35 (m, 2H) , 3,10 (m, 2H), 2,65 (m, 2H) , 2,35 (m, 2H) , 1,60 (m, 2H) , 1,35 (m, 2H), 0,91 (t, 3H) hmotnostní spektrum (+ve ESI): 451 (M+H)+.
Příklad 37
Příprava sloučeniny 37 z tabulky 3
Postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu 30, ale vychází se z 92 mg (0,50 mmol) 4-aminodifenylmethanu. Získá se 235 mg (výtěžek 90 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 11,35 (s, 1H) , 11,10 (s, 1H) , 8,75 (s, 1H) ,
8,35 (s, 1H), 7,60 (d, 2H) , 7,35 (s, 1H) , 7,30 (m, 6H), 7,20
(t, 1H), 4,30 (t, 2H), 4,00 (s, 3H) , 3,97 (s, 2H) , 3, 95 (m,
2H) , 3,84 (m, 2H) , 3,50 (m, 2H) , 3,30 (m, 2H) , 3, 10 (m, 2H) ,
2,35 (m, 2H).
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 485 (M+H)+.
Příklad 38
Příprava sloučeniny 38 z tabulky 3
Do suspenze 100 mg (0,172 mmol) dihydrochloridu 4-(4-(N-Bocamino)anilino)-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxý)chinazolinu ve 2,0 ml dichlormethanu se přidá 1,00 ml (13,1 mmol) trifluoroctové kyseliny a reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu a zbytek se suspenduje ve 2,0 ml vody a přidají se 1,0 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se extrahuje třikrát 10 ml dichlormethanu a spojené organické vrstvy se promyjí 25 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a odpaří ve vakuu. Vysušením pevné látky ve vakuu se získá 53 mg (výtěžek 75 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
• 4
92 • 4 4 4 4 4 4444 4« 4 4 4 4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 4 • 4 4 44 4444
4 4 r 44 4 4 4 4 4
ΧΗ-ΝΜΚ (DMSO d6) : 9,19 (s, 1H) , 8,30 (S, 1H), 7,79 (s, 1H),
7,25 (d, 2H), 7,10 (s, 1H), 6,60 (d, 2H) , 5, 00 (s, 2H), 4,15
(t, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,60 (m, 4H), 2,45 (t, 2H) , 2,40 (m,
4H) , 1, 95 (m, 2Η) .
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 408 (M-H)-, (+ve ESI): 410 (M+H)+.
Dihydrochlorid 4-(4-(N-Boc-amino)anilino)-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy) chinazolinu použitý jako výchozí látka se získá následujícím postupem:
Roztok 5,73 g (27,5 mmol) N-(t-butoxykarbonyl)-4-aminoanilinu a 8,44 g (25,0 mmol) 4-chlor-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu ve 100 ml isopropanolu se zahřívá 3,5 hodiny k varu a pak se reakční směs nechá ochladnout na teplotu místnosti. Vzniklá sraženina se oddělí vakuovou filtrací a promyje dvakrát 100 ml diethyletheru. Vysušení této látky poskytne 13,79 g (výtěžek 95 %) dihydrochloridu 4 (4-(N-Boc-amino)anilino)-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy) chinazolinu ve formě pevné bílé látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 11,30 (s, 1H) , 9,45 (s, 1H) , 8,75 (s, 1H),
8,30 (s, 1H), 7,55 (s, 4H) , 7,40 (s, 1H) , 4,30 (t, 2H) , 4,00
(s, 3H), 3,95 (m, 2H) , 3,85 (m, 2H) , 3,50 (m, 2H) , 3,30 (m,
2H), 3,10 (m,2H), 2,30 (m, 2H), 1,50 (s, 9H).
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 508 (M-H), (+ve ESI): 510 (M+H)+.
Příklad 39
Příprava sloučeniny 39 z tabulky 3
Postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu 17, ale vychází se z 45 mg (0,25 mmol) 4-(1-morfolino)anilinu.
Získá se 120 mg (výtěžek 99 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
• to ·« • ·· · • to · to · · to · · ···· ·· •to ···<
• · · • · · to· · • toto · ·· ·· ··
1H-NMR (DMSO d6) : ll,33(s, 1H) , 8,75 (s, 1H) , 8,30 (s, 1H),
7,53 (d, 2H), 7,37 (s, 1H) , 7,05 (d, 2H), 4,30 (t, 2H), 4,00
(s, 3H), 3,99 (m, 2H) , 3,82 (m, 2H), 3,75 (m, 4H), 3,50 (m,
2H), 3,25 (m, 2H), 3,15 (m, 4H), 3,10 (m, 2H), 2, 35 (m, 2H) □
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 480 (M+H)+.
Příklad 40
Příprava sloučeniny 40 z tabulky 3
Postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu 17, ale vychází se z 44 mg (0,25 mmol) 1-(4-aminofenyl)piperidinu.
Získá se 88 mg (výtěžek 72 %) sloučeniny uvedené v názvu ve
formě pevné bílé látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 8,70 (s, 1H) , 8,23 (s, 1H), 7,47' -7,60 (m,
2H), 7,33 (s, 1H), 7,007,18 (m, 2H) , 4,28 (t, 2H), 4,00 (s,
3H), 3,70-4,00 (m, 4H) , 2, 98-3,58 (m, 8H) , 2,21-2,37 (m, 2H) ,
1,48-1,73 (m, 6H) .
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 478 (M+H)+.
Příklad 41
Příprava sloučeniny 41 z tabulky 4
Do suspenze 796 mg (5,77 mmol) uhličitanu draselného, 358 mg (2,16 mmol) jodidu draselného a 500 mg (1,92 mmol) 4-(4-hydroxy-3-methylanilino)-6,7-dimethoxychinazolinu v 25 ml acetonu se přidá 260 mg (1,59 mmol) hydrochloridu 2-pikolylchloridu a reakční směs se zahřívá 18 hodin k varu. Reakční směs se ochladí, filtruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 0 až 4 % »4 «4 4
4 4 • 44 ·· ·« • 4 · * • · 4
4 4
4« ·· ··4 · · 4 • · 4 · • 4 44 methanolu v dichlormethanu, získá sloučeniny uvedené v názvu ve formě se 436 mg (výtěžek 68 %) látky.
pevné bílé
1H-NMR i (DMSO d6) : 11,36 (s, 1H) , 8,69 (d, 1H, J = 6 Hz), 8, 30
(s, 1H) , 8,09 (dt, 1H, J = = 2,7 Hz), 7,74 (d, 2H, J = 8 Hz ),
7,57 (m, , 1H), 7,41-7,45 (m , 2H), 7,34 (s, 1H), 7,09 (d, 1H, J
= 8 Hz) , 5,34 (s, 2H), 3, 99 (s, 3H) , 3,9 7 (s, 3H), 2,28 ( s,
3H) .
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 401 (M-H), (+ve ESI): 403 (M+H)+.
4-(4-Hydroxy-3-methylanilino)-6,7-dimethoxychinazolin použitý jako výchozí látka se získá následujícím postupem:
postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu 17, ale vychází se z 6,98 g (56,7 mmol) 4-amino-2-methylfenolu a 14,79 g (56,7 mmol) hydrochloridu 4-chlor-6,7-dimethoxychinazolinu. Získá se 17,72 g (výtěžek 90 %) 4-(4-hydroxy-3-methylanilino)-6,7-dimethoxychinazolinu ve formě pevné bílé látky.
hmotnostní spektrum (+ve Cl): 312 (M+H)+.
Příklad 42
Příprava sloučeniny 42 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu 17, ale vychází se ze 400 mg (1,5 mmol) 3-methyl-4-( (4-methyl2-pyridyl)methoxy)anilinu. Získá se 294 mg (výtěžek 47 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné šedobílé látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 11,36 (s, 1H) , 8,76 (s, 1H) , 8,62 (d, 1H, J = 7 Hz), 8,30 (s, 1H), 7,71 (s, 1H) , 7,54 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,44 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,10 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,36 (s, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 417 (M+H)+.
»e*· ·· 99 90 9099 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 0 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 Λ 9 • 999 99 99 99 99 ·*··
3-Methyl-4-((4-methyl-2-pyridyl)methoxy)anilin výchozí látka se získá následujícím postupem:
použitý jako
a) Do míchaného roztoku 4,28 g (40 mmol) 2,4-lutidinu v 70 ml tetrahydrofuranu se při -70 °C v inertní atmosféře přidá 24 ml 1,6N roztoku (38,4 mmol) butyllithia v hexanu. Po 1 hodině se do směsi zavádí 1 hodinu vzduch, pak se přidá 50 ml methanolu a reakční směs se vytemperuje na teplotu místnosti. Reakční směs se filtruje a pak odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce ethylacetátem, získá se 700 mg (výtěžek 14 %) 2-(hydroxymethyl)-4-pikolinu ve formě pevné bílé látky.
b) Do míchaného roztoku 590 mg (5,00 mmol) 2-(hydroxymethyl)4- pikolinu ve 20 ml N-methylpyrrolidinu se při teplotě místnosti přidá 150 mg 80% disperze (5,00 mmol) hydridu sodného v minerálním oleji. Pak se přidá 775 mg (5,00 mmol) 2-fluor5- nitrotoluenu (775 mg, 5,00 mmol) a reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se pak nalije do 60 ml vody. Vzniklá žlutá sraženina se oddělí a vysuší ve vakuu, získá se 900 mg (výtěžek 70 %) 2-( (4-methyl-2-pyridyl)methoxy)-5-nitrotoluenu ve formě žluté pevné látky.
c) Do roztoku 750 mg (2,91 mmol) 2-((4-methyl-2-pyridyl)methoxy)-5-nitrotoluenu ve 150 ml ethanolu se .přidá 50 mg 5% platiny na uhlí a roztok se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti v atmosféře vodíku. Reakční směs se filtruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, získá se 420 mg (63 %) 3-methyl4-((4-methyl-2-pyridyl)methoxy)anilinu ve formě žluté gumy.
Příklad 43
Příprava sloučeniny 43 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu 17, ale vychází se ze 670 mg (2,75 mmol) 3-methyl-4-((4-methoxy♦ · 99 · · • ·
9 9
Λ 9
999 ·* ·4 • · · ř · • · · · • · · · · • · · » ···« ·β t · • · • · · • 4 · • ·
2-pyridyl)methoxy)anilinu. Získá se 290 mg (výtěžek 24 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě hnědé pevné látky.
'H-NMR (DMSO d6) : 9,60 (s, 1H) , 8,43 (s, 1H) , 8,39 (d, 1H, J =
Hz), 7,85 (s, 1H), 7,48 (m, 2H) , 7,15 (s, 1H) , 7,02 (d, 1H,
J = 2 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,92 (dd, 1H, J = 2,8 Hz),
5,14 (s, 2H), 3,93 (s, 3H) , 3,91 (s, 3H) , 3,83 (s, 3H) , 2,27 (s, 3H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 431 (M-H)~, (+ve ESI): 433 (M+H)+.
3-Methyl-4-((4-methoxy-2-pyridyl)methoxy)anilin použitý jako výchozí látka se získá následujícím postupem:
a) Roztok 10,7 g (87 mmol) 2-pikolinové kyseliny v 50 ml thionylchloridu se 18 hodin zahřívá k varu a pak se ochladí a odpaří ve vakuu. Ke zbytku se přidá 25 ml methanolu a získaný roztok se přidá k roztoku methoxidu sodného připraveného z 1,0 g (43 mmol) sodíku a 100 ml methanolu. Reakčni směs se 3 hodiny zahřívá k varu, pak se ochladí a odpaří ve vakuu. Zbytek se extrahuje mezi vodu a ethylacetát. Organická fáze se oddělí a odpaří, získá se 6,00 g (výtěžek 41 %) methyl-4-methoxypikolin-2-karboxylátu ve formě pevné bílé látky.
b) Do roztoku 2,70 g (16 mmol) methyl-4-methoxypikolin-2-karboxylátu v 50 ml diethyletheru se při teplotě místnosti přidá 16 ml l,0N roztoku (16 mmol) lithiumaluminiumhydridu v diethyletheru. Reakčni směs se míchá 1 hodinu, pak se nalije do 250 ml vodného roztoku Rochelovy soli a reakčni směs se extrahuje třikrát 50 ml ethylacetátu. Surový produkt se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí dichlormethanethylacetát, získá se 800 mg (výtěžek 36 %) 2-(hydroxymethyl)-4-methoxypyridinu ve formě pevné bílé látky.
c) Postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu 42b, ale vychází se z 600 mg (4,30 mmol) 2 (hydroxymethyl) • · • · · ·
4-methoxypyridinu. Získá se 780 mg (výtěžek 70 %) 2-((4-methoxy-2-pyridyl)methoxy)-5-nitrotoluenu ve formě žluté pevné látky.
d) Postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu 42c, ale vychází se ze 770 mg (2,96 mmol) 2-((4-methoxy-2-pyridyl)methoxy)-5-nitrotoluenu. Získá se 680 mg (výtěžek 99 %) 3-methyl-4((4-methoxy-2-pyridyl)methoxy)anilinu ve formě žluté pevné látky.
Příklad 44
Příprava sloučeniny 44 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu 17, ale vychází se z 1,50 g (6,14 mmol) 3-methyl-4-((6-methyl2-pyridyl)methoxy)anilinu. Získá se 748 mg (výtěžek 29 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 11,40 (s, 1H) , 8, 76 (s, 1H), 8,32 (s, 1H),
8,13 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,67 (d, 1H, J = 8 Hz) , 7,56 (d, 1H, J
= 8 Hz), 7,45 (m, 2H), 7,3 5 (s, 1H) , 7,09 (d, 1H, J = 8 Hz) ,
5,38 (s, 2H), 4,00 (s, 3H) , 3, 97 (s, 3H) , 2,65 (s, 3H), 2,28
(s, 3H).
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 415 (M-H)-, (+ve ESI): 417 (M+H)+.
3-Methyl-4-((6-methyl-2-pyridyl)methoxy)anilin použitý jako výchozí látka se připraví následujícím postupem:
a) Postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu
42b, ale vychází se z 2,43 g (20 mmol) 2(hydroxymethyl)-6-methylpyridinu. Získá se 2,70 g (výtěžek 52 %) 2-((6-methyl2-pyridyl)methoxy)-5-nitrotoluenu ve formě žlutě pevné látky.
b) Postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu 42c, ale vychází se ze 400 mg (1,55 mmol) 2-((6-methyl-2-pyri·· ♦ · • · · · • · * • · · · dyl)methoxy)-5-nitrotoluenu. Získá se 300 mg (výtěžek 85 %)
3-methyl-4-((6-methyl-2-pyridyl)methoxy)anilinu ve formě žluté gumy.
Příklad 45
Příprava sloučeniny 45 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu 17, ale vychází se z 572 mg (1,96 mmol) 4-chlor6-methoxy-7-(2,2,2trifluorethoxy)chinazolinu a 469 mg (2,15 mmol) 3-fluor-4-(2pyridylmethoxy)anilinu. Získá se 315 mg (výtěžek 34 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 11,59 (s, 1H) , 8,83 (s, 1H) , 8,65 (d, 2H, J = 5 Hz), 7,88 (dt, 1H, J = 1,7 Hz), 7,72 (dd, 1H, J = 2,8 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,29-7,46 (m, 4H) , 5,30 (s, 2H), 5,05 (q, 2H, J = 8 Hz), 4,04 (s, 3H).
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 473 (M-H), (+ve ESI): 475 (M+H)+.
4-Chlor-6-methoxy-7-(2,2,2-trifluorethoxy)chinazolin použitý jako výchozí látka se připraví následujícím postupem:
a) Do roztoku 58,9 g (300 mmol) ethylvanilátu ve 400 ml dimethylformamidu se přidá 62,2 g (450 mmol) uhličitanu draselného a reakční směs se zahřívá na 120 °C. Pak se během 15 minut přidá 63,4 g (360 mmol) 2,2,2-trifluorethylmethansulfonátu a reakční směs se zahřívá 15 hodin na 120 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá se 400 ml diethyletheru a reakční směs se filtruje. Filtrát se odpaří ve vakuu a zbytek se převede do směsi 375 ml diethyletheru a 375 ml isohexanu. Organická vrstva se zahustí ve vakuu na celkový objem 250 ml a vzniklá sraženina se oddělí vakuovou filtrací. Po jejím vysušení ve vakuu se získá 43,0 g (výtěžek 52 %) ethyl-4-(2,2,299 <4 44 44 • · 4 · ·4
4 4 4 · ·
4 · · · · • · · · · ·
44·· · * 44 44
4·· trifluorethoxy)-3-methoxybenzoátu ve formě látky.
krystalické bílé
XH-NMR (DMSO d6) : 7,57 (dd, 1H, J = 2, 8 Hz) , 7,49 (d, 1H, J =
2 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,81 (q, 2H, J = 7 Hz) , 5,29
(q, 2H, J = 7 Hz) , 3,82 (s, 3H), 1,30 (t, 3H, J = 7 Hz);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 279 (M+H)+.
b) Během 1 hodiny se do dvoufázové směsi obsahující míchaný roztok 35,3 g (0,127 mol) získaného ethyl 4-(2,2,2-trifluorethoxy)-3-methoxybenzoátu v 340 ml dichlormethanu, 173 ml octové kyseliny a 40 ml vody při 5 °C opatrně přidá 64 ml koncentrované kyseliny sírové a 10,0 ml (0,152 mol) koncentrované kyseliny dusičné. Směs se za intenzivního míchání vytemperuje během 60 hodin na teplotu místnosti, vodná fáze se oddělí a organická fáze se promyje šestkrát 250 ml vody. Organická fáze se zahustí na celkový objem 200 ml, přidá se 150 ml isohexanu a vzniklá sraženina se oddělí vakuovou filtrací. Její vysušení ve vakuu poskytne 21,7 g (výtěžek 52 %) ethyl-3-methoxy4-(2,2,2-trifluorethoxy)6-nitrobenzoátu ve formě žluté pevné látky. Matečné louhy obsahují směs 28 % produktu a 72 % výchozí látky, která se recykluje v druhé reakci.
XH-NMR (DMSO d6) : 7,80 (s, 1H) , 7,42 (s, 1H), 4,90 (q, 2H, J = 7 Hz), 4,20-4,35 (m, 2H) , 4,00 (s, 3H) , 1,32 (t, 3H, J = 7 Hz) .
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 324 (M+H)+.
c) Suspenze 24,0 g (74,3 mmol) ethyl-3-methoxy-4-(2,2,2-trifluorethoxy) -6-nitrobenzoátu a 3,0 g 10% palladia na uhlí ve směsi 100 ml ethanolu a 750 ml ethylacetátu se míchá 18 hodin v atmosféře vodíku. Odstranění katalyzátoru filtrací a odpaření rozpuštědla ve vakuu poskytne 20,2 g (výtěžek 93 %) ethyl3-methoxy-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-6-aminobenzoátu ve formě světle hnědé pevné látky:
4 4 » • 4 4 4
4 · · · · · 4 4 « · 4 4 4 4 íoo .· : : · : :. :
4 4 4 44 4 4 44 1H-NMR (DMSO dg): 7,20 (s, IH) , 6,45 (s, IH) , 6,40 5,70 (q, 2H, J = 7 Hz), 4,20 (q, 2H, J = 7 Hz), 3,65 1,32 (t, 3H, J = 7 Hz);
(s, 2H), (s, 3H), hmotnostní spektrum (-ve ESI): 292 (M-H) , (+ve ESI): 294 (M+H)+.
d) Směs 20,2 g (69,1 mmol) ethyl-2-amino-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-5-methoxybenzoátu a 50 ml formamidu se 6 hodin zahřívá na 175 °C. Směs se nechá ochladnout na teplotu místnosti, přidá se 150 ml ethanolu a směs se nechá stát 18 hodin. Vzniklá sraženina se oddělí vakuovou filtrací, promyje dvakrát 50 ml ethanolu a vysuší se ve vakuu, získá se 15,8 g (výtěžek 84 %) 6-methoxy-7-(2,2,2-trifluorethoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu ve formě světle hnědé krystalické látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 12,10 (s, IH) , 8,00 (s, IH) , 7,51 (s, IH) ,
7,30 (s, IH), 4,90 (q, 2H, J = 7 Hz), 3,90 (s, 3H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 273 (M-H) , (+ve ESI: 275 (M+H)+.
e) Do roztoku 15,8 g (57,7 mmol) 6-methoxy-7(2,2,2-trifluorethoxy ) -3 , 4-dihydrochinazolin-4-onu ve 200 ml thionylchloridu se po kapkách přidá 0,1 ml dimethylformamidu a reakční směs se zahřívá 6 hodin k varu. Reakční směs se ochladí, přebytek thionylchloridu se odstraní ve vakuu a zbytek se azeotropicky dvakrát odpaří s 50 ml toluenu za odstranění zbytku thionylchloridu. Zbytek se převede do 550 ml dichlormethanu, roztok se promyje dvakrát 250 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a organická fáze se vysuší bezvodým síranem horečnatým. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, získá se 16,3 g (výtěžek 97 %) 4-chlor-6-methoxy-7-(2,2,2-trifluorethoxy)chinazolinu ve formě krémově zbarvené pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6): 8,95 (s, IH) , 7,65 (s, IH) , 7,25 (s, IH) , 5,05 (q, 2H, J = 7 Hz), 4,00 (s, 3H);
• · · · · · ·· · ·····* · · · * ·
-I ζ-\ Ί »·· ···· · · ·
101 ···· ·· ·· *· ♦· ···· hmotnostní spektrum (+ve ESI): 293, 295 (M+H)+.
Příklad 46
Příprava sloučeniny vzorce 46 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu 17, ale vychází se ze 74 mg (0,22 mmol) 4-chlor6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu a 70 mg (0,24 mmol) (4-amino-2chlorfenyl)-4-chlorfenyletheru. Získá se 115 mg (výtěžek 86 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky;
XH-NMR (DMSO d6) : 8,82 (s, 1H), 8,35 (s, 1H) , 8,11 (d, 1H),
7,79 (dd, 1H), 7,43 (d, 2H), 7,38 (s, 1H) , 7,28 (d, 1H) , 7,00
(d, 2H), 4,32 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,99 (m, 2H) , 3, 80 (m,
2H), 3,48 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,11 (m, 2H), 2,30 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 555 (M+H)+.
4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin použitý jako výchozí látka se získá následujícím postupem:
a) Směs 261 ml (3,00 mol) morfolinu a 148 ml (1,50 mol) l-brom-3-chlorpropanu v 900 ml toluenu se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Pak se přidá dalších 25 ml (0,25 mol) l-brom-3-chlorpropanu, reakční směs se míchá další 1 hodinu a pak se filtruje za odstranění pevných podílů. Filtrát se zahustí ve vakuu a surový olej se destiluje za získání 119,3 g (výtěžek 49 %) N-(3-chlorpropyl)morfolinu jako frakce s teplotou varu 70 až 80 °C/350 Pa (2,6 mm Hg).
''H-NMR (DMSO d6) : 3,65 (t, 2H) , 3,55 (m, 4H) , 2,40 (t, 2H) ,
2,39 (m, 4H), 1,85 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI: 164 (M+H)+.
b) Do roztoku 98 g (0,50 mol) ethylvanilátu a 104 g (0,75 mol) práškového uhličitanu draselného ve 300 ml dimethylformamidu
102 se při 80 °C během 30 minut po kapkách přidá 90 g (0,55 mol) N-(3-chlorpropyl)morfolinu. Reakční směs se zahřívá 90 minut na 80 °C, pak se ochladí na teplotu místnosti, filtruje a filtrát se zahustí ve vakuu. Surový produkt se převede do 1000 ml diethyletheru, filtruje a promyje dvakrát 200 ml vody a 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, získá se 161,5 g (výtěžek 100 %) ethyl-3-methoxy4-(3-morfolinopropoxy)benzoátu ve formě světle žlutého oleje, který stáním krystalizuje za získání světle žluté pevné látky;
1H-NMR (DMSO d6) : 7,55 (dd, 1H) , 7,40 (d, 1H) , 7,05 (d, 1H) , 4,30 (q, 2H), 4,05 (t, 2H) , 3,80 (s, 3H) , 3,55 (m, 4H) , 2,40 (t, 2H), 2,35 (m, 4H), 1,90 (m, 2H), 1,30 (t, 3H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 324 (M-H).
c) Do dvoufázové směsi obsahující míchaný roztok 76,5 g (0,237 mol) ethyl-3-methoxy-4-(3-morfolinopropoxy)benzoátu v 600 ml dichlormethanu, 300 ml octové kyseliny a 70 ml vody se při 5 °C opatrně během 50 minut přidá 110 ml koncentrované kyseliny sírové a 19,0 ml (0,289 mol) koncentrované kyseliny dusičné. Reakční směs se během 18 hodin vytemperuje na teplotu místnosti, vodná fáze se oddělí a její pH se upraví na 9 přidáním 775 ml 40% vodného roztoku hydroxidu sodného. Vodná fáze se extrahuje třikrát 600 ml dichlormethanu, rozpouštědlo se pak odpaří ve vakuu a získá se 141,3 g (výtěžek 86 %) ethyl3-methoxy-4-(3-morfolinopropoxy)-6-nitrobenzoátu ve formě žluté gumy.
1H-NMR (CDC13) : 7,50 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 4,40 (q, 2H) , 4,20 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,70 (m, 4H), 2,50 (t, 2H) , 2,45 (m, 4H), 2,05 (m, 2H), 1,40 (t, 3H);
hmotnostní spektrum (tve ESI): 369 (M+H)+.
d) Suspenze 132,2 g (359 mmol) ethyl-3-methoxy-4-(3-morfolinopropoxy) -6-nitrobenzoátu a 3,0 g 10% palladia na uhlí ve směsi
9
103
200 ml ethanolu a 2000 ml ethylacetátu se míchá 18 hodin v atmosféře vodíku. Katalyzátor se odstraní filtrací, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a získá se 122 g (výtěžek 100 %) ethyl-3-methoxy-4-(3-morfolinopropoxy)-β-aminobenzoátu ve formě hnědého oleje.
1H-NMR (DMSO d6) : 7,15 (s, 1H) , 6,40 (s, 2H), 6,35 (s, 1H),
4,20 (q, 2H), 3,95 (t, 2H), 3, 65 (s, 3H) , 3,55 (m, 4H), 2,40
(t, 2H), 2,35 (m, 4H), 1,85 (m, 2H), 1, 25 (t, 3H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 337 (M-H)-, (+ve ESI: 339 (M+H)+.
e) Roztok 130 g (384 mmol) ethyl-3-methoxy-4-(3-morfolinopropoxy ) -6-aminobenzoátu ve 280 ml formamidu se 3 hodiny zahřívá na 180 °C. Během této doby se ze směsi vydestiluje 25 ml kapaliny. Reakční směs se ochladí na 125 °C a přebytek formamidu se odpaří ve vakuu. Zbytek se převrství 100 ml isopropanolu a pak vysuší ve vakuu, získá se 83 g (výtěžek 68 %) 6-methoxy7-(3-morfolinopropoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu ve formě světle hnědé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 12,00 (s, 1H) , 7,95 (s, 1H) , 7,45 (s, 1H) , 7,10 (s, 1H), 4,15 (t, 2H), 3,85 (s, 3H) , 3,60 (m, 4H) , 2,45 (t, 2H), 2,35 (m, 4H), 1,90 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 318 (M-H)-, (+ve ESI): 320 (M+H)+.
f) Do roztoku 83,0 g (261 mmol) 6-methoxy-7(3-morfolinopropoxy) -3,4-dihydrochinazolin-4-onu v 700 ml thionylchloridu se po kapkách přidají 2,0 ml dimethylformamidu a reakční směs se 3,5 hodiny zahřívá k varu. Reakční směs se ochladí, přebytek thionylchloridu se odstraní ve vakuu, zbytek se převede do 500 ml vody a pH této směsi se upraví na 9 přidáním 300 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se extrahuje dvakrát 400 ml dichlormethanu, organický roztok se pro44 • 4
104 • · « ·
4 4 4 · • « · · · 4 4 4
4 4 4 • · 4 · · 4 myje 400 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Zbytek se převrství 150 ml ethylacetátu, vysuší se ve vakuu a získá se 53 g (výtěžek 60 %) 4-chlor6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu ve formě světle hnědé pevné látky.
1H-NMR (CDC13) : 8,85 (s, 1H) , 7,39 (s, 1H) , 7,38 (s, 1H) , 4,30 (t, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,70 (m, 4H) , 2,60 (t, 2H) , 2,50 (m, 4H), 2,10 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 338 (M+H)+.
Příklad 47
Příprava sloučeniny 47 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu 17, ale vychází se ze 73 mg (0,24 mmol) (4-amino-2,6-dichlorfenyl)-4-chlorfenylsulfidu. Získá se 118 mg (výtěžek 86 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky;
1H-NMR (DMSO d6) : 8,92 (s, 1H) , 8,41 (s, 1H) , 8,38 (s, 2H) ,
7,40 (s, 1H), 7,39 (d, 2H; 7,10 (d, 2H) , 4,30 (t, 2H) , 4,03
(s, 3H) , 4,00 (m, 2H) , 3,80 (m, 2H) , 3,50 (m, 2H) , 3,28 (m,
2H), 3,10 (m, 2H), 2,30 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 603 (M-H).
Příklad 48
Příprava sloučenin 48 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu 17, ale vychází se ze 150 mg (0,60 mmol) 4-chlor-6-acetoxy-7-methoxychinazolinu a 142 mg (0,65 mmol) 3-fluor-4-(2-pyridylmethoxy)anilinu. Získá se 200 mg (výtěžek 77 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
105 • * · * ·
XH-NMR (DMSO d6) : 11,06 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,59 (m, 2H)
7,88 (dt, 1H, J =1,7 Hz), 7,72 (dd, 1H, J = 2,8 Hz) , 7,56 (d
1H, J = 8 Hz) i, 7,29-7,46 (m, 4H), 5,30 (S, 2H) , 3, 99 (s, 3H)
2,37 (s, 3H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 433 (M-H) , (+ve ESI): 435 (M+H)+.
4-Chlor-6-acetoxy-7-methoxychinazolin
3-fluor-4-((2-pyridyl)methoxy)anilin použité látky se připraví následujícím postupem:
a jako výchozí
a) Směs 20, g (97 mmol) 6,7-dimethoxy-3,4-dihydrochinazolin4-onu a 21,7 g (146 mmol) racemického methioninu ve 150 ml methansulfonové kyseliny se 5 hodin zahřívá na 100 °C. Pak se během 18 hodin nechá ochladnout na teplotu místnosti. Reakční směs se pak nalije do 750 ml chladné vody, pH vodného roztoku se upraví na 6 přidáním 2,ON vodného roztoku hydroxidu sodného a vzniklá sraženina se oddělí vakuovou filtrací. Filtrační koláč se vysuší ve vakuu a pak rozpustí ve směsi 20 ml pyridinu a 150 ml acetanhydridu. Roztok se 1 hodinu zahřívá na 100 °C, pak se ochladí a nalije do 1050 ml chladné vody. Vzniklá sraženina se oddělí vakuovou filtrací a vysuší ve vakuu. Získá se 13,9 g (výtěžek 57 %) 6-acetoxy-7-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu ve formě světle hnědé pevné látky..
1H-NMR (DMSO d6) : 12,16 (s; 1H) , 8,05 (s, 1H) , 7,75 (s, 1H) , 3,90 (s,3H), 2,25 (s, 3H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 233 (M-H)-.
b) Do roztoku (13,8 g, 59,0 mmol) 6-acetoxy-7-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu ve 150 ml thionylchloridu se po kapkách přidá 0,25 ml dimethylformamidu a reakční směs se zahřívá 1,5 hodiny k varu. Reakční směs se ochladí, přebytek thionylchloridu se odstraní ve vakuu a zbytek se azeotropicky dvakrát odpaří s 50 ml toluenu za odstranění zbytku thionyl-chloridu.
• · 4 ·
Vysušení ve vakuu poskytne 14,7 g (výtěžek 87 %) hydrochloridu 4-chlor-6-acetoxy-7-methoxychinazolinu ve formě krémově zbarvené pevné látky, která se použije bez dalšího čištění.
^-NMR (DMSO d6) : 9,00 (s, 1H) , 8,00 (s, 1H) , 7,60 (s, 1H) , 4,00 (s, 3H), 2,35 (s, 3H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 253 (M+H)+.
c) Postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu 42b, ale vychází se z 3,50 g (36 mmol) 2-(hydroxymethyl)pyridinu a 5,00 g (31,4 mmol) 3,4-difluornitrobenzenu. Získá se 4,50 g (výtěžek 58 %) 2-((2-pyridyl)methoxy)-5-nitrofluorbenzenu ve formě žluté pevné látky.
d) Postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu 42c, ale vychází se ze 4,5 g (18,1 mmol) 2-( (2pyridyl)methoxy)-5-nitrof luorbenzenu. Získá se 1,86 g (výtěžek 47 %) 3-fluor-4-((2-pyridyl)methoxy)anilinu ve formě žluté pevné látky.
Příklad 49
Příprava sloučeniny 49 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu 30, ale vychází se ze 72 mg (0,50 mmol) 3-aminochinolinu a 168 mg (0,50 mmol) 4-chlor-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu. Získá se 232 mg (výtěžek 97 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 11,97 (s, 1H), 11,11 (s, 1H) , 9,33 (s, 1H) ,
8,89 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,57 (s, 1H) , 8,10 (d, 1H) , 8,05
(d, 1H), 7,81 (t, 1H), 7,69 (t, 1H) , 7,46 (s, 1H) , 4,34 (t,
2H), 4,09 (s, 3H), 3,77-4,09 (m, 4H) , 2,82-3,77 (m, 6H),
2,26-2,43 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 446 (M+H)+.
107 »« ·· · · · • · · ♦ » *
9·
9999 99 * * · ·· ·
Biologické testování
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu inhibují serinovou/threoninovou kinázovou aktivitu kinázy aurora 2 a tak inhibují buněčný cyklus a proliferaci buněk. Tyto vlastnosti lze měřit například za použití jedné nebo několika metod uvedených níže.
(a) In vitro test inhibice kinázy aurora 2
Tímto testem se stanoví schopnost testované sloučeniny inhibovat aktivitu serinové/threoninové kinázy. DNA kódující aurora 2 se získá totální syntézou genu nebo klonováním. Tato DNA se pak exprimuje ve vhodném expresním systému za získání polypeptidu s aktivitou serinové/threoninové kinázy. V případě aurora 2 se kódující sekvence izoluje z cDNA polymerázovou řetězovou reakcí (PCR) a klonuje se do BamHl a Notl restrikčních endonukleasových míst bakulovirového expresního vektoru pFastBac HTc (GibcoBRL/Life technologies). Primer 5'PCR obsahuje rozpoznávací sekvenci pro restrikční endonukleasu BamHl 5' na kódující sekvenci aurora 2. To umožňuje vložit gen aurora 2 ve shodném čtecím rámci se 6 histidinovými zbytky, spacerovým (oddělovacím) regionem a štěpícím místem rTEV proteasy kódované pFastBae HTc vektorem. Primer 3' PCR nahradí stop-kodón aurora 2 další kódující sekvencí, po které následuje stop-kodón a rozpoznávací sekvencí pro restrikční endonukleasu Notl. Tato další kódující sekvence (5' TAC CCA TAC GAT GTT CCA GAT TAC GCT TCT TAA 3') kóduje polypeptidovou sekvenci YPYDVPDYAS. Tato sekvence odvozená od hemagglutinového chřipkového proteinu se často používá jako značkovací epitopová sekvence, která může být identifikována za použití specifických monoklonálních protilátek. Rekombinantní pFastBae vektor proto kóduje protein aurora 2 na N-konci označený připojením 6 his a C-koncovš označený epitopem chřipkového hemagglutinu. Podrobnosti postupu pro skládání rekombinovaných DNA molekul lze nalézt ve standardních textech, například v publikaci Sambrook a kol. 1989,
4· 4« > ♦ * <
4· ··» ·
108 ·· 4 4 · 4
Molecular Cloning - A Laboratory Manual, 2. vydání, Cold Spring Harbor Laboratory press a Ausubel a kol. 1999, Current Protocols v Molecular Biology, John Wiley and Sons lne.
Produkci rekombinovaného viru lze provést podle protokolu výrobce od firmy GibcoBRL. Stručně shrnuto: pFastBac-1 vektor nesoucí gen aurora 2 se transformuje do E. coli DHlOBac buněk obsahujících bakulovirový genom (bacmid DNA) a přes transpozici v buňkách se region pFastBac vektoru obsahujícího gentamycinový resistenční gen a gen aurora 2 včetně promotoru polyhedrinu bakuloviru transponuje přímo do bacmidové DNA. Podle výběru na gentamycinu, kanamycinu, tetracyklinu a X-gal obsahují výsledné bílé kolonie rekombinovanou bacmidovou DNA kódující aurora 2. Bacmidová DNA se extrahuje z malé kultury několika BHlOBac bílých kolonií a transfekuje se do buněk Spodoptera frugiperda Sf21 kultivovaných v médiu TC100 (GibcoBRL) obsahujícím 10 % séra za použití činidla CellFECTIN (GibcoBRL) podle instrukcí výrobce. Částice viru se zpracují oddělením kultivačního média 72 hodin po transfekci. 0,5 ml média se použije pro infekci 100 ml suspenze kultury Sf21s obsahující 1 x 107 buněk/ml. Buněčné kultivační médium se zpracuje 48 hodin po infekci a titr viru se stanoví standardním postupem plaketového testu. Zásobní roztoky viru se použijí pro infekci Sf9 a High 5 buněk při multiplicitě infekce (MOI) 3 za stanovení exprese rekombinovaného proteinu aurora 2.
Pro expresi aktivity kinázy aurora 2 ve velkém měřítku se kultivují hmyzí buňky Sf21 při 28 °C v TC100 médiu doplněném 10% fetálním telecím sérem (Viralex) a 0,2% F68 Pluronic (Sigma) na zařízení pro rotaci lahví Wheaton při 3 ot/min. Když dosáhne hustota buněk koncentraci l,2xl06 ml-1, infikují se plakově čistým rekombinovaným virem aurora 2 s multiplicitou infekce 1 a po 48 hodinách se zpracují. Všechny další kroky čištění se provádí při teplotě 4 °C. Zmrazené pelety hmyzích buněk obsahující celkem 2,0 x 108 buněk se rozehřejí a zředí ·· • · · · · ·
• 9 9 » • * ·
9 9 9
109 · · ·
-7 ···· ·· lysátovým pufrem (25 mM HEPES (N-[2-hydroxyethyl]piperazinN' - [2-ethansulfonová kyselina], pH 7,4 při 4 °C, 100 mM KC1, mM NaF, 1 mM Na3VO4, 1 mM PMSF (fenylmethylsulfonylfluorid) , 2 mM 2-merkaptoethanol, 2 mM imidazol, 1 gg/ml aprotinin, 1 μg/ml pepstatin, 1 μg/ml leupeptin) za použití 1,0 ml na 3 x 107 buněk. Lýza se provede za použití homogenizátoru „Dounce, lysát se pak odstředí při 41 000 g po dobu 35 minut. Aspirovaný supernatant se pak přečerpá na chromatografickou kolonu s průměrem 5 mm obsahující 500 μΐ Ni NTA (nitrilotrioctová kyselina) agarosy (Qiagen, číslo produktu 30250), která byla uvedena do rovnáhy v lysátovém pufru. Základní linie UV absorbance eluentu se dosáhne po promytí kolony 12 ml lysátového pufru a pak 7 ml vymývacího pufru (25 mM HEPES pH 7,4 při 4 °C, 100 mM KC1, 20 mM imidazol, 2 mM 2-merkaptoethanol) . Navázaný protein aurora 2 se vymyje z kolony vymývacím pufrem (25 mM HEPES pH 7,4 při 4 °C, 100 mM KC1, 400 mM imidazol, 2 mM 2-merkaptoethanol). Oddělí se frakce (2,5 ml) s pikem odpovídající UV absorbance. Frakce obsahující aktivní kinázu genu aurora 2 se důkladně dialyzují proti dialyzačnímu pufru (25 mM HEPES pH 7,4 při 4 °C, 45 % glycerolu (objemový poměr), 100 mM KC1, 0,25% Nonidt P40 (objemový poměr), 1 mM dithiothreitol) .
Každá nová dávka enzymu aurora 2 se při testu titruje roztokem s ředidlem enzymu (25mM Tris-HCl pH 7,5, 12/5 mM KC1, 0,6 mM
DTT) . U typické dávky se zásobní roztok enzymu zředí 1/666 ředidlem enzymu a do každé testovací jamky se nanese 20 μΐ zředěného enzymu. Testovaná sloučenina (při 10 mM v dimethylsulfoxidu; DMSO) se zředí vodou a do každé jamky testovací mikrotitrační desky se přidá 10 μΐ zředěné sloučeniny. „Totální a „slepá kontrolní jamka obsahuje místo testované sloučeniny 2,5% dimethylsulfoxid. Pak se do všech jamek kromě „slepé přidá 20 μΐ čerstvě zředěného enzymu. Do „slepé jamky se přidá pouze 20 μΐ enzymového ředidla. Do všech testovacích jamek se pak přidá 20 μΐ reakční směsi (25mM Tris-HCl, 78,4mM KC1, 2,5mM
110 • ·· · ·· • to toto ♦ toto · • to · to · ·
NaF, 0,6mM dithiothreitol, 6,25mM MnCl2, 6,25mM ATP, 7,5mM peptidový substrát [biotinLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG]) obsahující 0,2glCi [γ33Ρ]ΑΤΡ (Amersham Pharmacia, specifická aktivita >2500 Ci/mmol), čímž se zahájí reakce. Desky se 60 minut inkubují při teplotě místnosti. Reakce se zastaví přidáním 100 μΐ 20% (objemově) orthofosforečné kyseliny do každé jamky. Peptidový substrát se zachytí na pozitivně nabitý nitrocelulosový P30 filtr (Whatman) za použití zařízení pro zpracování 96jamkové desky (TomTek) a pak se měří množství zachyceného 33P pomocí deskového β-počítadla. „Slepý (bez enzymu) a „totální (bez sloučeniny) kontrolní pokus se použijí pro stanovení zřeďovacího rozmezí testované sloučeniny, které poskytne 50% inhibici aktivity enzymu.
V tomto testu sloučenina 43 z tabulky 4 vykazuje 50% inhibici aktivity enzymu při koncentraci 0,465 μΜ a sloučenina 29 z tabulky 3 vykazuje 50% inhibici aktivity enzymu při koncentraci 0,069 μΜ.
(b) In vitro test inhibice proliferace buněk
Pro stanovení schopnosti testovaných sloučenin inhibovat růst adherentních kmenů savčích buněk, například nádorových buněk MCF7, lze použít následující test i další testy.
Test 1
Do čistých jamek 96jamkové mikrotitrační desky ošetřených pro tkáňovou kulturu (Costar) se nanesou buňky MCF-7 (ATCC HTB-22) nebo jiné adherentní buňky v množství 1 x 103 buněk/jamka (kromě periferních jamek) v DMEM (Sigma Aldrich) bez fenolové červeně, plus 10% fetální telecí sérum, 1% L-glutamin a 1% penicilin/streptomycin. Další den (den 1) se z kontrolní neošetřené desky odstraní médium a deska se skladuje při -80 °C. Zbývající desky se doplní testovanou sloučeninou zředěnou ze zásobního lOmM roztoku v dimethylsulfoxidu za použití DMEM » · · · · »♦ »« • « I • · 4
111 (bez fenolové červeně, 10% fetální telecí sérum, 1% L-glutamin, 1% penicilin/streptomycin). Na každé desce jsou i neošetřené jamky. Po 3 dnech v přítomnosti/nepřítomnosti testované sloučeniny (den 4) se médium odstraní a desky se skladují při -80 °C. Po 24 hodinách se desky rozehřejí na teplotu místnosti a hustota buněk se měří pomocí sady CyQUANT pro testování proliferace buněk (c-7026/c-7027 Molecular Probes lne.) podle návodu výrobce. Stručně shrnuto: do každé jamky se přidá 200 μΐ směsi buněčného lysátu a barviva (10 μΐ 20X lysátového pufru B, 190 μΐ sterilní vody, 0,25 μΐ barviva CYQUANT GR) a desky se v temnu inkubují 5 minut při teplotě místnosti. Fluorescence jamek se pak měří za použití fluorescenční čtečky mikrotitračních desek (součet 70,2 měření na jamku, 1 cyklus s excitací při 485 nm a emisí při 530 nm za použití čtečky mikrotitračních CytoFluor; PerSeptive Biosystems lne.). Hodnoty získané v čase den 1 a den 4 (jamky ošetřené sloučeninou) se spolu s hodnotami neošetřených buněk použijí pro stanovení zřeďovacího rozmezí testované sloučeniny, které způsobí 50% inhibici proliferace buněk. Sloučenina 43 z tabulky 4 je v tomto testu účinná při 12,4 μΜ a sloučenina 29 z tabulky 3 při 2,89 μΜ.
Tyto hodnoty lze rovněž použít pro výpočet zřeďovacího rozmezí testované sloučeniny, při kterém hustota buněk klesne pod kontrolní hodnotu v čase den 1. Tato hodnota určuje cytotoxicitu uvedené sloučeniny.
Test 2
Tímto testem se stanoví schopnost testované sloučeniny inhibovat vstup analogu thymidinu tj. 5'-brom-2'-deoxyuridinu (BrdU) do buněčné DNA. Do jamek 96jamkové mikrotitrační desky (Costar) ošetřené tkáňovou kulturou se nanesou buňky MCF-7 nebo jiné adherentní buňky v množství 0,8xl04 buněk/jamka v DMEM (Sigma Aldrich) bez fenolové červeně, plus 10% plodové · 4 4 ·
112
4 4 4 4 4
4 4 4 4
4 4 4 4 4
4 · 4 4
4444 44 ·· telecí sérum, 1% L-glutamin a 1% penicilin/streptomycin (50 μΐ/jamka). Buňky se nechají přes noc přilnout a následující den se přidá testovaná sloučenina (zředěná z lOmM zásobního roztoku v dimethylsulfoxidu pomocí DMEM bez fenolové červeně, 10% FCS, 1% L-glutamin, 1% penicilin/streptomycin). Každá deska obsahuje i neošetřené kontrolní jamky a jamky obsahující testovanou sloučeninu, o níž se ví, že 100% inhibuje vstup BrdU. Po 48 hodinách v přítomnosti/nepřítomnosti testované sloučeniny se stanoví během 2h značkovací periody schopnost buněk přijmout BrdU, přitom se použije sada Boehringer (Roche) pro stanovení proliferace buněk BrdU ELISA (katalogové číslo 1 647 229), postupuje se podle návodu výrobce. Stručně shrnuto: do každé jamky se přidá 15 μΐ BrdU značkovacího činidla (zředěného 1:100 v médiu - DMEM bez fenolové červeně, 10% plodové telecí sérum, 1% L-glutamin, 1% penicilin/streptomycin) a desky se na 2 hodiny vrátí do klimatizovaného (+5 % CO2) inkubátoru s teplotou 37 °C. Po 2 hodinách se značkovací činidlo odstraní dekantací a vyklepáním desky na papír. Pak se do každé jamky přidá 50 μΐ roztoku FixDenat a desky se za třepání 45 minut inkubují při teplotě místnosti. Roztok FixDenat se odstraní dekantací a vyklepáním obrácené desky na papír. Deska se pak jednou promyje salinem pufrovaným fosfátem (PBS) a pak se přidá 100 μΐ/jamka roztoku anti-BrdU-POD protilátky (zředěné 1:100 ve zřeďovacím pufru protilátky). Desky se pak 90 minut inkubují za třepání při teplotě místnosti. Nenavázaná protilátka anti-BrdU-POD se odstraní dekantací a promytím desek pětkrát PBS a pak osušením pijákem. Pak se přidá 100 μΐ/jamka roztoku TMB substrátu a desky se za třepání inkubují asi 10 minut při teplotě místnosti, dokud nedojde ke změně zbarvení. Optická hustota jamek se pak stanoví při vlnové délce 690 nm za použití čtečky desek Titertek Multiscan. Pro stanovení zřeďovacího rozmezí testované sloučeniny, které poskytne 50% inhibici vstupu BrdU se použijí hodnoty jamek ošetřených testovanou sloučeninou, neošetřených testovanou sloučeninou a kontrolní
113 ·· • 4 · 4 4 φ · · · 4 • · ·> 4 · 4
4 4 4 4
4444 44 44
4« 44*4
44
4 4 4 ·
4 4
4 4 4 4 • 4 4 4
4444 vzorky, kde byla vyvolána 100% inhibice. Sloučenina 29 z tabulky 3 je v tomto testu aktivní při koncentraci 3,68 μΜ.
(c) In vitro test analýzy buněčného cyklu
Tímto testem se stanoví schopnost testovaných sloučenin zadržet buňky v určité fázi buněčného cyklu. Pro tento test lze použít řadu různých kmenů savčích buněk, my jsme použili například buňky MCF7. Buňky MCF-7 se nanesou do láhví T25 Costar v množství 3 x 105 buněk/láhev v 5 ml DMEM (bez fenolové červeně, 10% plodové telecí sérum, 1% L-glutamin 1% penicilín/ streptomycin). Láhve se pak inkubují přes noc v klimatizovaném inkubátoru při 37 °C s 5 % CO2· Další den se do každé baňky přidá 1 ml DMEM (bez fenolové červeně, 10% plodové telecí sérum, 1% L-glutamin 1% penicilin/streptomycin) s příslušnou koncentrací testované sloučeniny solubilizované v dimethylsulfoxidu. Přitom se rovněž aplikuje kontrolní vzorek bez testované sloučeniny (0,5% dimethylsulfoxid) . Buňky se pak se sloučeninou inkubují po definovanou dobu (obvykle 24 hodin). Po této době se z buněk vyfouká médium a promyjí se 5 ml předehřátého (37 °C) sterilního PBSA, pak se uvolní z povrchu láhve krátkou inkubací s trypsinem a pak se suspendují v 10 ml 1% albuminu hovězího séra (BSA, Sigma-Aldrich Co.) ve sterilním PBSA. Vzorky se pak odstředí 10 minut při 2200 ot/min. Supernatant se vyfouká a buněčné pelety se suspendují v 200 μΐ 0,1% (hmotnost/ objem) Tris citrát sodný, 0,0564% (hmotnost/objem) NaCl, 0,03% (objem/objem) Nonidet NP40, [pH 7,6]. Pak se do 40 μg/ml přidá Propridiumjodid (Sigma Aldrich Co.) a pak do 100 μg/ml RNAas A (Sigma Aldrich Co.). Buňky se pak inkubují 30 minut při 37 °C, vzorky se 10 minut odstředí při 2200 ot/min, supernatant se odstraní a zbývající pecky (jádra) se suspendují ve 200 μΐ sterilního PBSA. Každý vzorek se pak lOx natáhne do stříkačky pomocí jehly 21. Vzorky se pak převedou do LPS zkumavek a obsah DNA v buňkách se stanoví rozlišováním fluo»· ·· • 9 »«va • · · · » · · 0 0 9 0
9 9 9 9 9 9 9 ·
0 0 0 0 9 9 9 9 9 ·
-1-1/1 ······**··
114 ··*· 99 99 09 99 9900 rescenčně aktivovaných buněk (FACS) za použití průtokového cytometru FACScan (firmy Becton Dickinson). Pomocí softwaru CellQuest vl.l (firmy Verity Software) se typicky naměří a zaznamená 25 000 bodů. Distribuce populace podle fází buněčného cyklu se vypočte pomocí softwaru Modfit (firmy Verity Software) a vyjádří se jako procento buněk v G0/G1, S a G2/M fázi buněčného cyklu.
Reakce buněk MCF7 s 24,8 μΜ sloučeniny 43 z tabulky 4 po dobu 24 hodin vyvolá následující změny v distribuci populace podle fáze buněčného cyklu:
% buněk v G1 % buněk v S % buněk v G2/M
dimethylsulfoxid 60, 96 26, 99 12,05
27,8 μΜ slouč. 43 37,29 33, 93 28,78
Reakce buněk MCF7 s 5,780 μΜ sloučeniny 29 z tabulky 3 po dobu 24 hodin vyvolá následující změny v distribuci populace podle fáze buněčného cyklu:
% buněk v G1 % buněk v S % buněk v G2/M
dimethylsulfoxid 81,31 10,54 8,15
27,8 μΜ slouč. 43 47,32 23, 71 28,97
115
4« ·· ·· ·* · · » 9 9 · 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 · *····· » 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 ·· 99 99 9999

Claims (15)

PATENTOVÉ NÁROKY
1 / η 444444444
1 až 4 atomy uhlíku a alkylsulfonylalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku);
1') atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom fluoru nebo aminoskupina,
1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku a
R21 je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -NR22R23 nebo skupina -OR24, kde R22, R23 a R24, které mohou být stejné nebo různé, jsou atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části
1') atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom fluoru nebo aminoskupina,
1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, nitroskupina, alkanoylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfanylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoylová skupina, N-alkylkarbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylová skupina, N-alkylaminosulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)aminosulfonylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a nasycená heterocyklická skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří morfolinoskupina, thiomorfolinoskupina, pyrrolidinylová skupina, piperazinylová skupina, piperidinylová skupina, imidazolidinylová skupina a pyrazolidinylová skupina, kdy nasycená heterocyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, nitroskupina a alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, a
R1, R2, R3, R4 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluormethylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -NR12R13, kde R12 a R13, které mohou být stejné nebo různé, jsou každá atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, nebo skupina -X1R14 (kde X1 je *9 ·99· • 9 ·· • 999 · · « «99 9 9 ·
1 až 4 atomy uhlíku, di(alkoxy)methylová skupina obsahující v každé alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, alkenylová skupina obsahující
1) atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo více funkčními skupinami;
1. Použití sloučeniny obecného vzorce I
Ra (I) nebo její soli, esteru, amidu nebo předléčiva;
kde X je atom kyslíku, nebo atom síry, skupina S(O) nebo skupina S(0)2, skupina NH nebo skupina NR8, kde R8 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
Ra je 3-chinolinová skupina nebo skupina vzorce i j>·' (i) kde R5 je buď skupina -Z-(CH2) n-R9; atom halogenu, skupina vzorce NR10R10’, popřípadě substituovaná uhlovodíková skupina, která je jiná, než ethenylová skupina substituovaná karboxylovou skupinou nebo její amidový nebo sulfonamidový derivát; popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina nebo popřípadě substituovaná alkoxyskupina; kde Z je atom kyslíku nebo atom síry, n je 0, nebo celé číslo 1 až 6, R9 je atom vodíku nebo popřípadě substituovaná uhlovodíková skupina nebo popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina; R10 a R10 jsou nezávisle • · • · • · ··* · ·· • · · · · · ··· · · · · * • ··· · ··· ·
--X· · «········
11ο ···· ·· ·· ·· ·· ···· na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, popřípadě substituovaná uhlovodíková skupina nebo popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina, nebo R10 a R10 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří popřípadě substituovaný heterocyklický kruh, který může popřípadě obsahovat další heteroatomy, nebo azoskupinu vzorce -N=N-Rn, kde R11 je popřípadě substituovaná uhlovodíková skupina nebo popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina;
R6 a R7 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxymethylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkoxy)methylová skupina obsahující v každé alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, fenylová skupina, benzylová skupina nebo pětičlenná až šestičlenná heterocyklická skupina obsahující 1 až 3 heteroatomy nezávisle vybrané z atomu kyslíku, atomu síry a atomu dusíku, kdy heterocyklická skupina může být aromatická nebo nearomatická a může být nasycená - vázaná prostřednictvím kruhového atomu uhlíku nebo atomu dusíku - nebo nenasycená vázaná prostřednictvím kruhového atomu uhlíku - a kdy fenylová skupina, benzylová skupina nebo heterocyklická skupina může nést na jednom nebo více kruhových atomech uhlíku až 5 substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, nitroskupina, alkanoylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku,
117 alkylsulfanylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoylová skupina, N-alkylkarbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylová skupina, N-alkylaminosulfonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl) aminosulfonylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, a nasycená heterocyklická skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří morfolinoskupina, thiomorfolinoskupina, pyrrolidinylová skupina, piperazinylová skupina, piperidinylová skupina, imidazolidinylová skupina a pyrazolidinylová skupina, kdy nasycená heterocyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, nitroskupina a alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku a
R1, R2, R3, R4 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -N(OH)R12, kde R12 je atom vodíku, nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku; nebo skupina R14Xx-, kde X1- je přímá vazba, skupina -0-, skupina -CH2-, skupina -0C(0)-, skupina -C(0)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR15C(O)-, skupina -C(O)NR16-, skupina -SO2NR17-, skupina -NR18SO2- nebo skupina -NR19-, kde R15, R16, R17, R18 a R19 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uh• · · « * « «« • · · 4 « 4 ·
2') skupina alkyl-X2COR20 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku, kde X2 je skupina -O- nebo skupina -NR21-, kde R20 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku a R21 je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -NR22R23 nebo skupina -OR24, kde R22, R23 a R24, které mohou být stejné nebo různé, jsou každá atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku;
2') skupina alkylX2COR20 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku, kde X2 je skupina -0- nebo skupina -NR21-, kde R20 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku a R21 je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -NR22R23 nebo skupina -OR24, kde R22, R23 a R24, které mohou být stejné nebo různé, jsou atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku;
2 až 3 atomy uhlíku;
2') skupina alkylX2COR20 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku, kde X2 je skupina -0- nebo skupina -NR21-, kde R20 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části
2 až 5 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, fenylová skupina, benzylová skupina nebo pětičlenná až šestičlenná heterocyklická skupina obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, síry a dusíku, kdy heterocyklická skupina může být aromatická nebo nearomatická a může být nasycená - vázaná přes kruhový atom uhlíku nebo dusíku - nebo nenasycená - vázaná přes kruhový atom uhlíku - a kde fenylová skupina, benzylová skupina nebo heterocyklická skupina mohou nést na jednom nebo více kruhových atomech uhlíku až 5 substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující
44 44 • 4 4 ► · · • 44 4
125
2) skupina -RaX2C (0) R20, kde X2 je skupina -0- nebo skupina NR21-, kde R21 je atom vodíku, nebo alkylová skupina popřípadě substituovaná funkční skupinou a R20 je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -NR22R23 nebo skupina -OR24, kde R22, R23 a R24, které mohou být stejné nebe různé, jsou atom vodíku nebo alkylová skupina popřípadě substituovaná funkční skupinou;
2. Použití podle nároku 1, kde ve sloučenině obecného vzorce I je nejméně jedna ze skupin R1, R2, R3, R4 skupina R14X1-, kde R14 je atom vodíku, popřípadě substituovaná uhlovodíková skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, cykloalkylové skupina, cykloalkenylová skupina nebo cykloalkynylová skupina nebo jejich kombinace; nebo popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina obsahující 4 až 20 atomů v kruhu, kdy nejméně jeden z nich je heteroatom vybraný z atomu kyslíku, atomu síry nebo atomu dusíku a kde mezi případné substituenty patří nejméně jedna funkční skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří nitroskupina, kyanoskupina, atom halogenu, oxoskupina, skupina =CR78R79, skupina C(O)XR77, skupina OR77, skupina S(O)yR77, skupina NR78R79, skupina C(O)NR78R79, skupina OC (O) NR78R79, skupina =NOR77, skupina -NR77C (O) XR78, skupina -NR77CONR78R79, skupina -N=CR78R79, skupina S(O)yNR78R79 nebo skupina -NR77S (O) yR78, kde R77, R78 a R79 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, popřípadě substituovaná uhlovodíková skupina, popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina nebo popřípadě substituovaná alkoxyskupina, nebo R78 a R79 společně tvoří popřípadě substituovaný kruh, který popřípadě obsahuje další heteroatomy, jako je atom kyslíku, dusíku, síry, skupina S(O) nebo skupina S(O)2, kde x je celé číslo 1 nebo 2, y je 0 nebo celé číslo 1 až 3.
3') skupina alkyl-X3R25 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku, kde X3 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -SO2-, skupina -0C0-, skupina -NR26CO-, skupina -CONR27, skupina -SO2NR28-, skupina -NR29SO2- nebo skupina -NR30-, kde R26, R28, R28, R29 a R30 je každá nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku a R25 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, cyklopentylová sku• φ · · φ
141 •φ φφφφ pina, cyklohexylová skupina nebo pětičlenná až šestičlenná nasycená heterocyklická skupina obsahující 1 až 2 heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, kde alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atomy halogenů a alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a kde cyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atomy halogenů, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
3') skupina alkylX3R25 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku, kde X3 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina —S02—, skupina -0C0-, skupina -NR26CO-, skupina -CONR27-, skupina -SO2NR28-, skupina -NR29SO2- nebo skupina -NR30-, kde R26, R27, R28, R29 a R30 je každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku a R25· je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina nebo pětičlenná až šestičlenná nasycená heterocyklická skupina obsahující 1 až 2 heteroatomy nezávisle vybrané z atomu kyslíku, atomu síry a atomu dusíku, kdy alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu a alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a kdy cyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, « · « ·
134 • · · · · · ·· • t · · · · ··· · alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
3') skupina alkylX3R25 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku, kde X3 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -0C0-, skupina -NR26CO-, skupina -CONR27-, skupina -SO2NR28-, skupina -NR29SO2- nebo skupina -NR30-, kde R26, R27, R28, R29 a R30 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku a R25 je atom vo·· ····
127 • ·* · · * · · ♦ · ·«·· ·» ·· ·· ·· ··* díku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina nebo pětičlenná až šestičlenná nasycená heterocyklická skupina obsahující 1 až 2 heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu síry a atomu dusíku, kdy alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu a alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a kdy cyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
3) skupina -RbX3R25, kde X3 je skupina -0-, skupina -C(0)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -0C(0)-, skupina -NR26C(O)-, skupina -NR26C(O)O-, skupina -C(O)NR27-, skupina -C(O)ONR27-, skupina -SO2NR28-, skupina -NR29SO2- nebo skupina -NR30-, kde R26, R27, R28, R29 a R30 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina popřípadě substituovaná funkční skupinou, a R25 je atom vodíku, uhlovodíková skupina, jak je definovaná výše, nebo nasycená heterocyklická skupina,
120 • * φφ • φ · φ φ φ φφφ φφφφ kde uhlovodíková nebo heterocyklická skupina mohou být popřípadě substituované jednou nebo více funkčními skupinami a heterocyklické skupiny mohou být dále substituovány uhlovodíkovou skupinou;
3. Použití podle nároku 2, kde uhlovodíková skupina, heterocyklylová skupina nebo alkoxyskupina R77, R78 a R79 a také kruhy tvořené skupinami R78 a R79, jsou popřípadě substituované skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, perhalogenalkylová skupina, merkaptoskupina, alkylthioskupina, hy·· ·· • · · * • · · • · · · • · • · • · • *5
119 • « ··· · droxylová skupina, karboxylová skupina, alkoxyskupina, heteroarylová skupina, heteroaryloxyskupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, cykloalkynylová skupina, alkenyloxyskupina, alkynyloxyskupina, alkoxyalkoxyskupina, aryloxyskupina, kde arylová skupina může být substituovaná atomem halogenu, nitroskupinou nebo hydroxylovou skupinou, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, mono- nebo di-alkylaminoskupina, oximinoskupina nebo skupina S(O)yR90, kde y je stejné, jako bylo definováno výše a R90 je alkylová skupina.
4 4 4 4 4 4 · * • 4 «44 4 444 4
4 4 4 4 4 4 * 4 4 ·
4 4 9 9
4 · 4
94 4444
146
4 4 · * • 4 Μ··
4444 44 jedna skupina R66 a R67 je jiná, než nesubstituovaná methoxyskupina; nebo sloučenina vzorce IIIB (ΠΙΒ) nebo její sůl, ester, amid nebo předléčivo, kde X, R4, R1, R6 a R7 jsou definovány výše jsou definovány podle nároku 1 a R5' je definována podle nároku a R66 a R67 7; nebo sloučenina vzorce IVB
R4 (IVB) nebo její sůl, ester, amid nebo předléčivo, «9 ·♦··
4 4 · · • · ·
4 4 • 44
145 *4 ·4
4 ·
4 ·
4') skupina alkyl-X4-alkyl-X5R31 obsahující v každé alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku, kde X4 a X5, které mohou být stejné nebo různé, jsou každá skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR32CO-, skupina -CONR33-, skupina SO2NR34-, skupina -NR35SO2- nebo skupina NR36, kde R32, R33, R34,
R35 a R36 je každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku a R31 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku;
4') skupina alkylX4alkylX5R31 obsahující v každé alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku, kde X4 a X5, které mohou být stejné nebo různé, jsou každá skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, sku33 pina -SO2-, skupina -NR32CO-, skupina -CONRJJ-, skupina -SO236 ,32 ,33 ,34 ,35
NRJ4-, skupina -NR35SC>2- nebo skupina NR30, kde RJZ, RJJ, R3“1, R' a R36 je každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku a R31 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku;
4 4 4 4 4 · 4 4 «4 · 444 4 · · ·· *
133 .· : : · : :. : · i : .*
4444 44 44 44 »« 4444
• · • · ···· ·· 4 4
4 atomy uhlíku, karbamoylová skupina, N-alkylkarbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, N,Ndi (alkyl)karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylová skupina, N-alkylaminosulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N,Ndi(alkyl)aminosulfonylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a nasycená heterocyklická skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří morfolinoskupina, thiomorfolinoskupina, pyrrolidinylová skupina, piperazinylová skupina, piperidinylová skupina, imidazolidinylová skupina a pyrazolidinylová skupina, kdy nasycená heterocyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, nitroskupina a alkoxykarbonylové skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, a
R1, R2, R3, R4 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluormethylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -NR12R13, kde R12 a R13, které mohou být stejné nebo různé, jsou každá atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, nebo skupina -XxR14, kde X1 je přímá vazba, skupina -0-, skupina -CH2-, skupina -0C0-, karbonylová skupina, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -SO2-, skupina -NR15C0-, skupina -CONR16-, skupina -SO2NR17-, skupina NR18SO2 nebo skupina -NR19-, kde R15, R16, R17, R18 a R19 je každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku, a R14 je vybrána z jedné z následujících skupin:
4··4
SO2NR60-, skupina -NR61SO2~ nebo skupina -NR62-, kde R58, R59, R60, R61 a R62 je každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkyiová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku a R38 je definovaná výše v bodu 9') ; a
17') skupina alkylX9alkylR37 obsahující v každé alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, kde X9 a R37 jsou stejné, jako bylo definováno v bodu 5').
4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4
4 4
130 « 4 ·>
• 44» · ·
4 4 4
44 4444
4 4 4
4 4 «
4 4 4 4
4 4 4 · · • 4 4 4
4444 44 • 4 4444
44 *4
4 4 · · 4 • 4 4 4
4 4 44
4') skupina alkylX4alkylX5R31 obsahující v každé alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku, kde X4 a X5 které mohou být stejné nebo různé, jsou každá skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR32CO-, skupina -CONR33-, skupina SO2NR34-, skupina -NR35SO2- nebo skupina -NR36, kde R32, R33, R34, R35 a R36 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku a R31 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku;
4) skupina -RCX4RC X5R31, kde X4 a X5, které mohou být stejné nebo různé, jsou každá skupina -0-, -C(O)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -SO2-, skupina -0C(0)-, skupina -NR32C(O)-, skupina -NR32C(0)0-, skupina -C(O)NR33-, skupina -C(O)ONR33-, skupina -SO2NR34-, skupina -NR35SO2- nebo skupina -NR36-, kde R32, R33, R34, R35 a R36 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina popřípadě substituovaná funkční skupinou, a R31 je atom vodíku, alkylová skupina popřípadě substituovaná funkční skupinou;
4. Použití podle kteréhokoli z předcházejících nároků, kde ve sloučenině obecného vzorce I nejméně jedna ze skupin R1, R2, R3 a R4 je skupina R14Xx-, kde X1 je definovaná v souvislosti se sloučeninou obecného vzorce I a R14 je vybraná z jedné z následujících dvaceti dvou skupin:
4 4 4 4 · · líku a R14 je atom vodíku, popřípadě substituovaná skupina, popřípadě substituovaná heterocyklylová popřípadě substituovaná alkoxyskupina; při přípravě léčiva pro použití při inhibici aurora 2 kinázy.
4 4 4 4 4 · · •4 44 44 4444 uhlovodíková skupina nebo lis ·
4 4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 ·
5') skupina R37, kde R37 je pětičlenná až šestičlenná nasycená heterocyklická skupina vázaná přes atom uhlíku nebo dusíku obsahující 1 až 2 heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, síry a dusíku, kdy heterocyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atomy halogenů, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části • · · · • ·
142
5'), při přípravě léčiva pro použití při inhibici aurora 2 kinázy.
5') skupina R37, kde R37 je pětičlenná až šestičlenná nasycená heterocyklická skupina vázaná přes atom uhlíku nebo atom dusíku obsahující 1 nebo 2 heteroatomy nezávisle vybrané z atomu kyslíku, atomu síry a atomu dusíku, kdy heterocyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části i v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku a alkylsulfonylalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku;
5') skupina R37, kde R37 je pětičlenná až šestičlenná nasycená heterocyklická skupina vázaná přes atom uhlíku nebo přes atom dusíku obsahující 1 až 2 heteroatomy nezávisle vybrané z atomu kyslíku, atomu síry a atomu dusíku, kdy heterocyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části i v alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku a
99 9999
99 9999 čás• 9 ·9
5. Použití podle kteréhokoli z předcházejících sloučeninou vzorce I je sloučenina vzorce II nároků, kde (ID nebo její sůl, ester, amid nebo předléčivo;
• · · · ··'· · · · ♦ ♦· kde X, Z, n, R9, R6, R7, R1, R2, R3 a R4 jsou stejné, jako bylo definováno v nároku 1.
5) skupina R37, kde R37 je cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo nasycená heterocyklická kruhová skupina vázaná přes atom uhlíku nebo atom dusíku, kdy cykloalkylová skupina nebo heterocyklická skupina mohou být substituované jednou nebo více funkčními skupinami nebo uhlovodíkovou skupinou nebo heterocyklylovou skupinou, kde uhlovodíková skupina nebo heterocyklylová skupina může být popřípadě substituovaná jednou nebo více funkčními skupinami;
6') skupina alkylR37 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku, kde skupina R37 je definována výše u bodu 5');
6') skupina alkylR37 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku, kde R37 je definovaná v bodu 5') ;
6') skupina alkylR37 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku, kde R37 je definovaná výše v bodu 5');
6. Použití podle nároku 5, kde sloučeninou obecného vzorce II je sloučenina obecného vzorce IIA, která strukturu II uvedenou v nároku 5, nebo její sůl, ester nebo amid; a kde X je atom kyslíku nebo atom síry, skupina S (0) nebo skupina S(O)2, nebo NR8, kde R8 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
Z je atom kyslíku nebo atom síry;
n je 0, nebo celé číslo 1 až 6;
R9 je atom vodíku nebo popřípadě substituovaná uhlovodíková skupina nebo popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina;
a R6 a R7 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxymethylová skupina obsahující v alkoxylové části
6) skupina -RdR37, kde R37 je definovaná výše; 7) skupina -ReR37, kde R37 je definovaná výše; 8) skupina -RfR37, kde R37 je definovaná výše;
7') skupina alkenylR37 obsahující v alkenylové části 2 až 5 atomů uhlíku, kde skupina R37 je definována výše u bodu 5');
7') skupina alkenylR37 obsahující v alkenylové části 2 až 5 atomů uhlíku, kde R37 je definovaná v bodu 5') ;
7. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, kde sloučeninou vzorce I je sloučenina vzorce III nebo její sůl, ester, amid nebo předléčivo;
kde X, R1, R2, R3, R4, R6 a R7 jsou stejné, jako bylo definováno v nároku 1 a R5 je popřípadě substituovaná uhlovodíková skupina, popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina nebo popřípadě substituovaná alkoxyskupina pod podmínkou, že R5 je jiná, než ethenylová skupina substituovaná karboxylovou skupinou nebo jejím amidovým nebo sulfonamidovým derivátem.
7') skupina alkenylR37 obsahující v alkenylové části 2 až 5 atomů uhlíku, kde R37 je definovaná výše v bodu 5');
8') skupina alkynylR37 obsahující v alkynylové části 2 až 5 atomů uhlíku, kde skupina R37 je definována výše u bodu 5');
8') skupina alkynylR37 obsahující v alkynylové části 2 až 5 atomů uhlíku, kde R37 je definovaná v bodu 5') ;
• · • · • · · ·
135
8. Použití podle nároku 7, kde sloučeninou vzorce III je sloučenina vzorce IIIA, která má strukturu III uvedenou výše, nebo její sůl, ester nebo amid; a
8') skupina alkynylR37 obsahující v alkynylové části 2 až 5 atomů uhlíku, kde R37 je definovaná výše v bodu 5');
9 9 · · • ♦ · • 99 9 9 9
9 9 9 9
99 9999
148 • 9 99 • 9 9 « • · ·
9 9 9 9 9
9 9 ·
9 9 9 9 9
9 9 9 9 kde X, R1, R4, R6 a R7 a n jsou definovány podle nároku 1, R5 je definována podle nároku 9 a R66 a R67 jsou definovány výše; nebo sloučenina vzorce IVC
R4 (IVC) nebo její sůl, ester, amid nebo předléčivo, kde R1, R2, R3, R4 a X jsou definovány podle nároku 1.
9 9· • 9 9
9 9 9
9 99 9 99
9 9 9 9 • 9 9
9 9 9
9 9 · 9
9 · 9«
9 9 9 4
9 9 9
9 9 9 9
9 0 9 skupina -SO2NR60-, skupina -NR61SO2- nebo skupina -NR62-, kde R58, r59, r50, Rei a r62 jsou kafdá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku a R38 je definována výše u bodu 9'); a
17') skupina alkyl-X9-alkyl-R37 obsahující v každé alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, kde X9 a R37 jsou definovány výše u bodu 5').
9') skupina R38, kde R38 je pyridonová skupina, fenylová skupina nebo pětičlenná až šestičlenná aromatická heterocyklická skupina vázaná přes atom uhlíku nebo dusíku obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atomy kyslíku, dusíku a síry, kde pyridonová, fenylová nebo aromatická heterocyklická skupina může nést na vhodném atomu uhlíku až 5 substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atomy halogenů, aminoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylová skupina, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, skupina -CONR39R40 a skupina -NR41COR42, kde R39, R40, R41 a R42, které mohou být stejné nebo různé, jsou každá atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku;
9 9
140
-S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -NR15CO-, skupina CONR16-, skupina -SO2NR17-, skupina -NR18SO2- nebo skupina -NR19-, kde R15, R16, R17, R18 a R19 je každá nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku, a R14 je vybrána z jedné z následujících skupin:
lz) atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom fluoru nebo aminoskupina,
9. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, kde sloučeninou vzorce I je sloučenina vzorce IV (IV) nebo její sůl, ester, amid nebo předléčivo;
kde R1, R2, R3, R4 a X jsou definovány v nároku 1 a Ra” je 3- chinolinová skupina nebo skupina vzorce i R7 íl^ JU - R6 0) kde R6 a R7 jsou definovány v souvislosti se vzorcem I a R5 je atom halogenu nebo skupina vzorce NR10R10 , kde R10 a R10 j sou definovány v nároku 1. 10. Použití podle nároku 9, kde sloučeninou vzorce IV je sloučenina vzorce IVA, která má strukturu IV uvedenou výše,
nebo její sůl, ester nebo amid;
kde X je atom kyslíku nebo síry, skupina S (0) nebo skupina S(0)2 nebo skupina NR8, kde R8 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
Ra je 3-chinolinová skupina nebo skupina vzorce i
Φ ·
138 • · 4 · · 4 (i) kde R5 je atom halogenu nebo skupina vzorce NR10R10 , kde skupiny R10 a R10 jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku nebo popřípadě substituovaná uhlovodíková skupina, nebo R10 a R10 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří heterocyklický kruh, který může popřípadě obsahovat další heteroatomy nebo azoskupinu vzorce -N=N-RX1, kde R11 je popřípadě substituovaná uhlovodíková skupina nebo popřípadě substituovaná heterocyklická skupina;
R6 a R7 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxymethylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkoxy)methylová skupina obsahující v každé alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, fenylová skupina, benzylová skupina nebo pětičlenná až šestičlenná heterocyklická skupina obsahující 1 až 3 heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, a tato heterocyklická skupina může být aromatická nebo nearomatická a může být nasycená - vázaná přes kruhový atom uhlíku nebo dusíku - nebo nenasycená vázaná přes kruhový atom uhlíku - a kde fenylová skupina, benzylová skupina nebo heterocyklická skupina může nést na jednom nebo více kruhových atomech uhlíku až 5 substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
139 alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, nitroskupina, alkanoylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfanylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoylová skupina, Nalkylkarbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylová skupina, N-alkylaminosulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)aminosulfonylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a nasycená heterocyklická skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří morfolinoskupina, thiomorfolinoskupina, pyrrolidinylová skupina, piperazinylová skupina, piperidinylová skupina, imidazolidinylová skupina a pyrazolidinylová skupina a kde nasycená heterocyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, nitroskupina a alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a
R1, R2, R3 a R4 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluormethylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -NR12R13, kde R12 a R13, které mohou být stejné nebo různé, jsou atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -XxR14, kde X1 je přímá vazba, skupina 0-, skupina -CH2-, skupina -0C0-, karbonylová skupina, skupina • · • · · · · ·
9') skupina R38, kde R38 je pyridonová skupina, fenylová skupina nebo pětičlenná až šestičlenná aromatická heterocyklická skupina vázaná přes atom uhlíku nebo atom dusíku obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu síry a atomu dusíku, kdy pyridonová skupina, fenylová skupina nebo aromatická heterocyklická skupina může nést na vhodném atomu uhlíku až 5 substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu, aminoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylová skupina, trifluormethylové skupina, kyanoskupina, skupina -CONR39R40 a skupina -NR41COR42, kde R39, R40, R41 a R42, které mohou být stejné nebo různé, jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku;
9 9 9 9
99 99 kde X je atom kyslíku nebo atom síry, skupina S(O) nebo skupina S(O)2, nebo skupina NR8, kde R8 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
R5 je atom vodíku nebo popřípadě substituovaná uhlovodíková skupina nebo popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina;
a R6 a R7 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxymethylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkoxy)methylová skupina obsahující v každé alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, fenylová skupina, benzylová skupina nebo pětičlenná až šestičlenná heterocyklická skupina obsahující 1 až 3 heteroatomy nezávisle vybrané z atomu kyslíku, atomu síry a atomu dusíku, kdy heterocyklická skupina může být aromatická nebo nearomatická a může být nasycená - vázaná přes kruhový atom kyslíku nebo atom dusíku - nebo nenasycená - vázaná přes kruhový atom uhlíku a kde fenylová skupina, benzylová skupina nebo heterocyklická skupina může nést na jednom nebo více kruhových atomech uhlíku až 5 substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, nitroskupina, alkanoylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfanylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až • · ·· ·· ·*·« ·» to* « · to · · ♦ · · · „ _ ~ «··♦·· · · · 132 ······ ·»·· · ·········· ···« ·· ·· ·· to· ····
9 9 9 9
9 9»
9 9 0
9 9 9 9 • 9 9 • 9 9 9 • 9 9 •9*9 9*
9 9 » » • ·
131 •9 *0
9 ·
9 9
9 9
9»
9' ) skupina R38, kde R38 je pyridonová skupina, fenylová skupina nebo pětičlenná až šestičlenná aromatická heterocyklická skupina vázaná přes atom uhlíku nebo atom dusíku obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, kde pyridonová skupina, fenylová skupina nebo aromatická heterocyklická skupina může nést na vhodném atomu uhlíku až 5 substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu, aminoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylová skupina, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, skupina -CONR39R40 a skupina -NR41COR42, kde R39, R40, R41 a R42, které mohou být stejné nebo různé, jsou každá atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku;
9 9 9 9 9
9 9 9
999 99 alkylsulfonylalkylová skupina obsahující v každé ti 1 až 4 atomy uhlíku;
128 alkylové
9 9 9
9 9 9
9 9 9
9 9 9 · 9 · ·
ÍZ Ό 9999 99 99 ·· přímá vazba, skupina -0-, skupina -CH2-, skupina -0C0-, karbonylová skupina, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR15CO-, skupina -CONR16-, skupina -SO2NR17-, skupina NR18SO2 nebo skupina -NR19-, kde R15, R16, R17, R18 a R19 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku, a R14 je vybraná z jedné z následujících skupin:
9) skupina R38, kde R38 je pyridonová skupina, arylová skupina nebo aromatická heterocyklická skupina vázaná přes atom uhlíku nebo atom dusíku obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, kdy pyridonová skupina, arylová skupina nebo aromatická heterocyklická skupina může být substituovaná jednou nebo více funkčními skupinami nebo uhlovodíkovými skupinami, které jsou popřípadě substituované • ·
121 jednou nebo více funkčními skupinami nebo heterocyklylovými skupinami nebo heterocyklylovou skupinou popřípadě substituovanou jednou nebo více funkčními skupinami nebo uhlovodíkovými skupinami;
10') skupina alkyl-R38 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku, kde R38 je definována výše u bodu 9');
10') skupina alkylR38 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku, kde R38 je definovaná výše v bodu 9');
10') skupina alkylR38 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku, kde R38 je definovaná v bodu 9') ;
10) skupina -RgR38, kde R38 výše;
11. Sloučenina obecného vzorce IIB (IIB) nebo její sůl, ester, amid nebo předléčivo;
kde X, Z, R9, R6 a R7 a n jsou definovány podle nároku 1 a R66 je atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluormethylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -NR12R13, kde R12 a R13, které mohou být stejné nebo různé, jsou atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo skupina -XxR14, kde X1 a R14 jsou definovány podle nároku 1;
a R67 je alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná atomem fluoru nebo skupina XxR38, kde X1 a R38 jsou definovány podle nároku 1; pod podmínkou, že nejméně »4 4
11') skupina alkenyl-R38 obsahující v alkenylové části 2 až 5 atomů uhlíku, kde R38 je definována výše u bodu 9');
• · · ·
143 • « · · ····
11') skupina alkenylR38 obsahuj ící v alkenylová části 2 až 5 atomů uhlíku, kde R38 je definovaná výše v bodu 9'); 12' ) skupina alkynylR38 obsahuj ící v alkynylová části 2 až 5 atomů uhlíku, kde R38 je definovaná výše v bodu 9'); 13') skupina alkylX6R38 obsahuj ící v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku, kde X6 je skupina -0-, r skupina -S-, skupina -SO- ’ r
skupina -SO2-, skupina -NR43CO-, skupina -CONR44-, skupina SO2NR45-, skupina -NR46SO2- nebo skupina -NR47-, kde R43, R44, R45, R46 a R47 je každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a « · • · • · · ·
136 ·· ·· ·· ··· · v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku a R38 je definovaná výše v bodu 9');
11') skupina alkenylR38 obsahující v alkenylové části 2 až 5 atomů uhlíku, kde R38 je definovaná v bodu 9');
129
11) skupina -RhR38, kde R38 výše;
12. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 11, vyznačující se tím, že se reaguje sloučenina obecného vzorce VII (Vil) kde R1 , R2 , R3 a R4' jsou v tomto pořadí stejné, jako skupiny R1, R66, R67 a R4 definované v nároku 11, nebo jejich prekurzor, a R85 je odstupující skupina,
12') skupina alkynyl-R38 obsahující v alkynylové části 2 až 5 atomů uhlíku, kde R38 je definována výše u bodu 9');
12') skupina atomů uhlíku, alkynylR38 obsahující v alkynylové kde R38 je definovaná v bodu 9');
části 2 až
12) skupina -RiR38, kde R38 výše;
je stejná, jako bylo definováno je stejná, jako bylo definováno je stejná, jako bylo definováno
13. Způsob inhibice aurora 2 kinázy u teplokrevných živočichů, jako je člověk, pokud takovou léčbu potřebují, vyznačující se tím, že se jmenovanému živočichovi podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I definované v nároku 1, nebo její soli, esteru, amidu nebo předléčiva.
13') skupina alkyl-X6R38 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku, kde X6 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR43CO-, skupina -CONR44-, skupina -SO2NR45-, skupina -NR46SO2- nebo skupina -NR47-, kde R43, R44,
R45, R46 a R47 je každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku a skupina R38 je definována výše u bodu 9');
13') skupina alkylX6R3S obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku, kde X6 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR43CO-, skupina -CONR44-, skupina SO2NR45-, skupina -NR46SO2- nebo skupina -NR47-, kde R43, R44, R45, R46 a R47 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku a R38 je definovaná výše v bodu 9');
13) skupina -R:3X6R38, kde X6 je skupina -0-, skupina -S-, skupina —SO—, skupina -S02-, skupina -0C(0)-, skupina -NR43C (0) skupina -NR43C(O)O-, skupina -C(O)NR44-, skupina -C(O)ONR44-, skupina -SO2NR45-, skupina -NR46SO2- nebo skupina -NR47-, kde R43, R44, R45, R46 a R47 jsou každá nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina popřípadě substituovaná funkční skupinou a R38 je stejná, jako bylo definováno výše;
14. Sloučenina obecného vzorce IIB, IIIB, IVB nebo IVC definovaná podle nároku 11, nebo její sůl, ester, amid nebo předléčivo, pro použití při způsobech léčení člověka nebo živočicha .
14 / 4444 44 44 44 44 4 se sloučeninou vzorce VIII
H-X-Ra (VIII) kde X je definovaná v nároku 1 a Ra je vybraná ze skupin kde Z, n, R6, R7 a R9 jsou definovány podle nároku 1, R5 je definovaná podle nároku 7 a R5 je definovaná podle nároku 9;
a potom, pokud je to vhodné nebo potřebné, převede se skupina
R1 , R2 , R3 nebo R4 na skupinu R1, R2, R3 a R4 v tomto pořadí nebo na jinou takovou skupinu.
99 99
14') skupina alkenyl-X7R38 obsahující v alkenylové části 2 až 5 atomů uhlíku, kde X7 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR48CO-, skupina -CONR49-, skupina — SO2NR50—, skupina -NR51SO2- nebo skupina -NR52-, kde R48, R49,
R50, R51 a R52 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku a R38 je definována výše u bodu 9');
15') skupina alkynyl-X8R38 obsahující v alkynylové části 2 až 5 atomů uhlíku, kde X8 je skupina -0-, skupina -S-, skupina S0-, skupina -S02-, skupina -NR53CO-, skupina -CONR54-, skupina -SO2NR55-, skupina -NR56SO2- nebo skupina -NR57- (kde R53, R54,
R55, R56 a R57 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku a R38 je definována výše u bodu 9');
16') skupina alkyl-X9-alkyl-R38 obsahující v každé alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, kde X9 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR C0-, skupina -CONR -, • 9
0 0 0 9
14') skupina alkenylX7R38 obsahující v alkenylové části 2 až 5 atomů uhlíku, kde X7 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR48CO-, skupina -CONR49-, skupina SO2NR50-, skupina -NR51SO2- nebo skupina -NR52-, kde R58, R49, R50, r5i a r52 je každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku a R38 je definovaná výše v bodu 9') ;
15') skupina alkynylX8R38 obsahující v alkynylové části 2 až 5 atomů uhlíku, kde X8 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR53CO-, skupina -CONR54-, skupina SO2NR55-, skupina -NR56SO2- nebo skupina -NR55-, kde R53, R54, R55, R56 a R57 je každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku a R38 je definovaná výše v bodu 9');
16') skupina alkylX9alkylR38 obsahující v každé alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, kde X9 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR58CO-, skupina -CONR59-, skupina -SO2NR60-, skupina -NR61SO2- nebo skupina -NR62-, kde R58, r59, r60, R6i a r62 j sou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku a R38 je definovaná výše v bodu 9'); a
17') skupina alkylX9alkylR37 obsahující v každé alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, kde X9 a R37 jsou definovány výše v bodu « ·
137
14') skupina alkenylX7R38 obsahující v alkenylové části 2 až 5 atomů uhlíku, kde X7 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR48CO-, skupina -CONR49-, skupina SO2NR50-, skupina -NR51SO2- nebo skupina -NR52-, kde R48, R49, R50, R51 a R52 je každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku a R38 je definovaná výše v bodu 9');
15') skupina alkynylX8R38 obsahující v alkynylové části 2 až 5 atomů uhlíku, kde X8 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR53CO-, skupina -CONR54-, skupina SO2NR55-, skupina -NR56SO2- nebo skupina -NR57-, kde R53, R54,
R55, R56 a R57 je každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku a R38 je definovaná výše v bodu 9');
16') alkylX9alkylR38 obsahující v každé alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, kde X9 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR58CO-, skupina -CONR59-, skupina 44 • 4
14) skupina -RkX7R38, kde X7 je skupina -0-, skupina -C(0)-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -S02-, skupina -0C(0)-, skupina -NR48C(O)-, skupina NR48C(O)O~, skupina -C(O)NR49-, skupina -C(O)ONR49-, skupina -SO2NR50-, skupina -NR51SO2- nebo skupina NR52, kde R48, R49, R50, R51 a R52 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina popřípadě substituovaná funkční skupinou a R38 je stejná, jako bylo definováno výše;
15) skupina -RmX8R38, kde X8 je skupina -0-, skupina -C(O)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -SO2-z skupina -0C(0)-, skupina -NR53C(O)-, skupina -NR53C(O)O-, skupina -C(O)NR54-, skupina -C(O)ONR54-, -SO2NR55-, skupina -NR56SO2- nebo skupina -NR57-, kde R53, R54, R55, R56 a R57 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina popřípadě substituovaná funkční skupinou a R38 je definovaná výše;
16) skupina -RnX9Rn R38, kde X9 je skupina -0-, skupina -C(0)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -SO2-, skupina --00(0)-, skupina —NR58C(O)—, skupina -NR58C(O)O-, skupina -C(O)NR59-, skupina -C(O)ONR59-, skupina -SOaNR60-, skupina -NR61SO2- nebo skupina -NR62-, kde R58, R59, R60, R61 a R62 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina popřípadě substituovaná funkční skupinou a R38 je definovaná výše;
17) skupina -RPX9-RP R37, kde X9 a R37 jsou definovány výše;
18) alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo která může být substituovaná jednou nebo více funkčními skupinami;
19) alkynylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo která může být substituovaná jednou nebo více funkčními skupinami;
20) skupina -RtX9Rt R37, kde X9 a R37 jsou definovány výše;
21) skupina -RUX9RU R37, kde X9 a R37 jsou definovány výše; a
22) skupina -RVR63 (Rv ) q (X9) qR64, kde X9 je definovaná výše, q je 0 nebo 1, r je 0 nebo 1, a R63 je alkylenová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo cyklická skupina vybraná z dvouvazné cykloalkylová skupiny nebo heterocyklické skupiny, kdy alkylenová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku může být substituovaná jednou nebo více funkčními skupinami a kdy cyklická skupina může být substituovaná jednou nebo více funkčními skupinami nebo uhlovodíkovou skupinou popřípadě substituovanou jednou nebo více funkčními skupinami nebo heterocyklylovými skupinami, nebo heterocyklylovou skupinou popřípadě substituovanou jednou nebo více funkčními skupinami nebo uhlovodíkovými skupinami; a R64 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, nebo cyklická skupina vybraná z cykloalkylové skupiny nebo heterocyklické skupiny, kdy alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku může být substituovaná jednou • · · · • ·
123 • · * nebo více funkčními skupinami a kde cyklická skupina může být substituovaná jednou nebo více funkčními skupinami nebo uhlovodíkovou skupinou popřípadě substituovanou jednou nebo více funkčními skupinami nebo heterocyklickými skupinami nebo heterocyklylovou skupinou popřípadě substituovanou jednou nebo více funkčními skupinami nebo uhlovodíkovými skupinami;
a kde Ra, Rb, Rc, Rc', Rd, Rg, Rj, Rn, Rn', Rp, Rpl, Rt_, Ru', Rv a Rv’ jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří alkylenové skupiny obsahující 1 až 8 atomů uhlíku popřípadě substituované jednou nebo více funkčními skupinami;
Re, Rh, Rk a Rť jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří alkenylenové skupiny obsahující 2 až 8 atomů uhlíku popřípadě substituované jednou nebo více funkčními skupinami a
Rf, R1, Rm a Ru jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří alkynylenové skupiny obsahující 2 až 8 atomů uhlíku popřípadě substituované jednou nebo více funkčními skupinami.
15. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu vzorce IIB, IIIB, IVB nebo IVC definovanou podle nároku 11, nebo její sůl, ester, amid nebo předléčivo, v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
CZ20021010A 1999-09-21 2000-09-18 Nové sloučeniny chinazolinu a farmaceutické kompozice, které je obsahují CZ20021010A3 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9922152.5A GB9922152D0 (en) 1999-09-21 1999-09-21 Chemical compounds
GBGB9922159.0A GB9922159D0 (en) 1999-09-21 1999-09-21 Chemical compounds
GBGB9922156.6A GB9922156D0 (en) 1999-09-21 1999-09-21 Chemical compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20021010A3 true CZ20021010A3 (cs) 2002-06-12

Family

ID=27269803

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20021010A CZ20021010A3 (cs) 1999-09-21 2000-09-18 Nové sloučeniny chinazolinu a farmaceutické kompozice, které je obsahují

Country Status (20)

Country Link
US (1) US7081461B1 (cs)
EP (1) EP1218356A1 (cs)
JP (1) JP2003509497A (cs)
KR (1) KR20020032608A (cs)
CN (1) CN1391561A (cs)
AU (1) AU763242B2 (cs)
BG (1) BG106491A (cs)
BR (1) BR0014133A (cs)
CA (1) CA2384282A1 (cs)
CZ (1) CZ20021010A3 (cs)
EE (1) EE200200149A (cs)
HK (1) HK1046688A1 (cs)
HU (1) HUP0204413A3 (cs)
IL (1) IL148489A0 (cs)
IS (1) IS6304A (cs)
NO (1) NO20021401L (cs)
PL (1) PL354923A1 (cs)
SK (1) SK3832002A3 (cs)
TR (1) TR200200749T2 (cs)
WO (1) WO2001021594A1 (cs)

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HK1049839A1 (en) 1999-12-24 2003-05-30 Kirin Pharma Kabushiki Kaisha Quinoline and quinazoline derivatives and drugs containing the same
UA73993C2 (uk) 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
EP1313727A1 (en) 2000-08-21 2003-05-28 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
US6939866B2 (en) 2000-10-13 2005-09-06 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
JP2004511479A (ja) 2000-10-13 2004-04-15 アストラゼネカ　アクチボラグ キナゾリン誘導体
EP1330444B1 (en) 2000-11-01 2011-03-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Nitrogenous heterocyclic compounds and process for making them
WO2002085895A1 (en) 2001-04-19 2002-10-31 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2003000188A2 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel quinazolines and uses thereof
US7495104B2 (en) 2001-10-17 2009-02-24 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline or quinazoline derivatives inhibiting auto-phosphorylation of fibroblast growth factor receptors
KR101059898B1 (ko) * 2001-11-19 2011-08-29 인터레우킨 제네틱스, 인코포레이티드 염증성 질환 및 감염성 질환에 대한 감수성 및 전사에 영향을 미치는 인터루킨-1 좌의 기능적 다형성
WO2003062209A2 (en) 2002-01-17 2003-07-31 Neurogen Corporation Substituted quinazolin-4-ylamine analogues as modulators of capsaicin
US6924285B2 (en) * 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
DE60327323D1 (de) * 2002-07-09 2009-06-04 Astrazeneca Ab Chinazoline derivative und ihre anwendung in der krebsbehandlung
CA2491191C (en) 2002-07-15 2014-02-04 Exelixis, Inc. Receptor-type kinase modulators and methods of use
AU2003257666A1 (en) 2002-08-23 2004-03-11 Kirin Beer Kabushiki Kaisha COMPOUND HAVING TGFss INHIBITORY ACTIVITY AND MEDICINAL COMPOSITION CONTAINING THE SAME
WO2004041829A1 (en) 2002-11-04 2004-05-21 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as src tyrosine kinase inhibitors
US7488823B2 (en) * 2003-11-10 2009-02-10 Array Biopharma, Inc. Cyanoguanidines and cyanoamidines as ErbB2 and EGFR inhibitors
ES2314271T3 (es) * 2002-12-24 2009-03-16 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina terapeuticos.
JP2007501854A (ja) * 2003-05-27 2007-02-01 ファイザー・プロダクツ・インク 受容体型チロシンキナーゼ阻害薬としてのキナゾリン類およびピリド［３，４−ｄ］ピリミジン類
JP5129957B2 (ja) 2003-07-03 2013-01-30 ミリアド ジェネティクス， インコーポレイテッド カスパーゼの活性化因子およびアポトーシスの誘発因子としての４−アリールアミノ−キナゾリン
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
US7329664B2 (en) 2003-07-16 2008-02-12 Neurogen Corporation Substituted (7-pyridyl-4-phenylamino-quinazolin-2-yl)-methanol analogues
GB0317665D0 (en) 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
US7501427B2 (en) * 2003-08-14 2009-03-10 Array Biopharma, Inc. Quinazoline analogs as receptor tyrosine kinase inhibitors
US7452895B2 (en) * 2003-08-14 2008-11-18 Array Biopharma Inc. Quinazoline analogs as receptor tyrosine kinase inhibitors
RU2378268C2 (ru) 2003-09-16 2010-01-10 Астразенека Аб Производные хиназолина в качестве ингибиторов тирозинкиназы
PL1678166T3 (pl) 2003-10-14 2009-12-31 Univ Arizona Inhibitory kinaz białkowych
US20090099165A1 (en) 2003-10-14 2009-04-16 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Protein Kinase Inhibitors
CN1890223A (zh) * 2003-10-31 2007-01-03 神经能质公司 辣椒素受体促效剂
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US20050267182A1 (en) * 2003-11-13 2005-12-01 Ambit Biosciences Corporation Urea derivatives as FLT-3 modulators
JP2007514759A (ja) 2003-12-19 2007-06-07 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤
BRPI0400869B8 (pt) * 2004-03-02 2021-05-25 Univ Estadual Campinas Unicamp novos compostos derivados de 4-anilinoquinazolinas com propriedade inibidora de adenosinacinases
HRP20110958T1 (hr) 2004-05-06 2012-01-31 Warner-Lambert Company Llc 4-fenilaminokinazolin-6-ilamidi
EP1778669A2 (en) 2004-08-18 2007-05-02 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
US7285569B2 (en) 2004-09-24 2007-10-23 Hoff Hoffmann-La Roche Inc. Tricycles, their manufacture and use as pharmaceutical agents
TW200624431A (en) 2004-09-24 2006-07-16 Hoffmann La Roche Phthalazinone derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
US20070054916A1 (en) * 2004-10-01 2007-03-08 Amgen Inc. Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use
MX2007004403A (es) 2004-10-12 2007-04-27 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina.
DE602005023333D1 (de) 2004-10-15 2010-10-14 Takeda Pharmaceutical Kinaseinhibitoren
WO2006060318A2 (en) * 2004-11-30 2006-06-08 Amgen Inc. Quinolines and quinazoline analogs and their use as medicaments for treating cancer
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
EP1833482A4 (en) 2005-01-03 2011-02-16 Myriad Genetics Inc COMPOUNDS AND ITS THERAPEUTIC USE
PL1854789T3 (pl) 2005-02-23 2014-03-31 Shionogi & Co Pochodna chinazoliny mająca aktywność hamowania kinazy tyrozynowej
WO2006108489A1 (en) 2005-04-14 2006-10-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminopyrazole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
JO2787B1 (en) 2005-04-27 2014-03-15 امجين إنك, Alternative amide derivatives and methods of use
GB0509224D0 (en) * 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Inhibitors of intracellular enzymatic activity
US7732613B2 (en) 2005-09-14 2010-06-08 Bristol-Myers Squibb Company Met kinase inhibitors
US8119655B2 (en) 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
US7977359B2 (en) 2005-11-04 2011-07-12 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US8399666B2 (en) 2005-11-04 2013-03-19 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
GB2431927B (en) 2005-11-04 2010-03-17 Amira Pharmaceuticals Inc 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
CN101356171A (zh) 2005-11-15 2009-01-28 阿雷生物药品公司 作为erbbi型受体酪氨酸激酶抑制剂用于治疗增殖性疾病的n4-苯基-喹唑啉-4-胺衍生物和相关化合物
CN101003514A (zh) 2006-01-20 2007-07-25 上海艾力斯医药科技有限公司 喹唑啉衍生物、其制备方法及用途
UY30183A1 (es) 2006-03-02 2007-10-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina
EA200970361A1 (ru) 2006-10-09 2010-02-26 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Ингибиторы киназы
EP1921070A1 (de) * 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
US7998949B2 (en) 2007-02-06 2011-08-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, drugs containing said compounds, use thereof, and method for production thereof
WO2009030224A2 (de) * 2007-09-07 2009-03-12 Schebo Biotech Ag Neue chinazolin- verbindungen und ihre verwendung zur therapie von krebserkrankungen
US20090291971A1 (en) * 2007-11-01 2009-11-26 Wyeth Heteroaryl ethers and processes for their preparation
JP5336516B2 (ja) * 2008-02-07 2013-11-06 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング スピロ環式複素環化合物、該化合物を含む医薬品、その使用及びその製造方法
AU2009247782C1 (en) 2008-05-13 2013-09-19 Astrazeneca Ab Fumarate salt of 4- (3-chloro-2-fluoroanilino) -7-methoxy-6- { [1- (N-methylcarbamoylmethyl) piperidin- 4-yl] oxy } quinazoline
WO2010068311A1 (en) 2008-05-23 2010-06-17 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipoxygenase-activating protein inhibitor
JP5539351B2 (ja) * 2008-08-08 2014-07-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング シクロヘキシルオキシ置換ヘテロ環、これらの化合物を含有する医薬、およびそれらを生成するための方法
US8546431B2 (en) 2008-10-01 2013-10-01 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
CN101857588B (zh) * 2010-06-08 2013-11-27 东南大学 4-芳香胺基喹唑啉类衍生物及其用途
CN102850280B (zh) * 2011-06-30 2015-06-10 陕西师范大学 6,7-二烷氧基-4-取代苯基氨基喹唑啉类化合物及其制备方法
NO2964638T3 (cs) 2013-03-06 2018-01-06
WO2016168704A1 (en) 2015-04-16 2016-10-20 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Ksr antagonists
CA3000988A1 (en) 2015-10-05 2017-04-13 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Activators of autophagic flux and phospholipase d and clearance of protein aggregates including tau and treatment of proteinopathies
CN113354591B (zh) * 2021-06-09 2023-03-24 广东湛江海洋医药研究院 烷氨基喹唑啉的合成及其抗肿瘤活性

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE159009T1 (de) * 1991-05-10 1997-10-15 Rhone Poulenc Rorer Int Bis mono- und bicyclische aryl- und heteroarylderivate mit inhibierender wirkung auf die egf und/oder pdgf-rezeptor tyrosinkinase
AU661533B2 (en) * 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
JP2994165B2 (ja) * 1992-06-26 1999-12-27 ゼネカ・リミテッド キナゾリン誘導体、その製造法および該キナゾリン誘導体を含有する抗癌作用を得るための医薬調剤
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
TW321649B (cs) * 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
ES2161290T3 (es) 1995-03-30 2001-12-01 Pfizer Derivados de quinazolina.
GB9624482D0 (en) * 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
BR9707495A (pt) * 1996-02-13 1999-07-27 Zeneca Ltd Derivado de quinazolina processo para a preparação do mesmo composição farmacêutica e processo para a produç o de um efeito antiangiogênico e/ou de redução de permeabilidade vascular em um animal de sangue quente
GB9603095D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
KR100489174B1 (ko) * 1996-03-05 2005-09-30 제네카-파마 소시에떼아노님 4-아닐리노퀴나졸린유도체
EP1082311A1 (en) * 1998-05-28 2001-03-14 Parker Hughes Institute Quinazolines for treating brain tumor

Also Published As

Publication number Publication date
JP2003509497A (ja) 2003-03-11
SK3832002A3 (en) 2002-11-06
HK1046688A1 (zh) 2003-01-24
EP1218356A1 (en) 2002-07-03
TR200200749T2 (tr) 2002-06-21
IS6304A (is) 2002-03-18
IL148489A0 (en) 2002-09-12
CA2384282A1 (en) 2001-03-29
US7081461B1 (en) 2006-07-25
NO20021401D0 (no) 2002-03-20
AU7432500A (en) 2001-04-24
HUP0204413A2 (en) 2003-05-28
AU763242B2 (en) 2003-07-17
PL354923A1 (en) 2004-03-22
EE200200149A (et) 2003-04-15
BG106491A (bg) 2002-12-29
NO20021401L (no) 2002-05-21
WO2001021594A1 (en) 2001-03-29
CN1391561A (zh) 2003-01-15
BR0014133A (pt) 2002-06-11
KR20020032608A (ko) 2002-05-03
HUP0204413A3 (en) 2003-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20021010A3 (cs) Nové sloučeniny chinazolinu a farmaceutické kompozice, které je obsahují
US7105669B1 (en) Quinazoline derivatives
EP1463506B1 (en) Substituted quinazoline derivatives as inhibitors of aurora kinases
US6977259B2 (en) Quinoline derivatives and their use as aurora 2 kinase inhibitors
US7235559B1 (en) Therapeutic quinazoline derivatives
CZ20021009A3 (cs) Deriváty chinazolinu, způsob jejich přípravy a jejich pouľití jako léčiv
KR20030014411A (ko) 치환 퀴나졸린 유도체 및 저해제로서 그것의 용도