JP2003509497A - キナゾリン化合物とそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents

キナゾリン化合物とそれらを含有する医薬組成物

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JP2003509497A
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モートロック，アンドリュー・オースチン
キーン，ニコラス・ジョン
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Abstract

(57)【要約】 【化１】 式（Ｉ）の化合物、又はその塩、エステル又はアミド又はプロドラッグ；［式中：Ｘは、Ｏ、又はＳ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2、ＮＨ又はＮＲ8であり（ここでＲ8は、水素又はＣ1-6アルキルである）；Ｒaは、３−キノリン基であるか又は部分式（ｉ）の基である：（式中：Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、様々な特定の有機基である）］の、aurora２キナーゼの阻害において使用する医薬品の製造における使用。癌の治療に有用な式（Ｉ）の新規化合物及び医薬組成物も記載され、特許請求される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、ある種の疾患、特に癌のような増殖性疾患の治療と増殖性疾患の治
療に使用する医薬品の製造において使用するある種のキナゾリン誘導体、新規キ
ナゾリン化合物、及びそれらの製造方法、並びにそれらを有効成分として含有す
る医薬組成物に関する。
【０００２】 癌（及び他の増殖性疾患）は、制御されない細胞増殖により特徴づけられる。
この細胞増殖の正常な調節の喪失は、しばしば、細胞周期を介した進行を制御す
る細胞経路への遺伝的障害の結果として生じるらしい。
【０００３】 真核生物では、細胞周期は、秩序だったタンパクリン酸化のカスケードにより
概ね制御されている。このカスケードにおいて重要な役割を担うプロテインキナ
ーゼのいくつかのファミリーがすでに同定されている。これらキナーゼの多くの
活性は、正常組織と比較してヒト腫瘍において増加している。このことが起こり
得るのは、（例えば遺伝子増幅の結果として）このタンパク質の発現レベルの増
加、又は補活性化剤（co-activators）若しくは阻害性タンパク質の発現の変化
のいずれかによる。
【０００４】 これら細胞周期調節剤のなかで最初に同定され、最も広汎に研究されてきたの
は、サイクリン依存性キナーゼ（又はＣＤＫ）である。特定ＣＤＫの特定時期の
活性は、細胞周期の開始と調整された進行のいずれにとっても不可欠である。例
えば、ＣＤＫ４タンパク質は、網膜芽腫の遺伝子産物であるｐＲｂをリン酸化す
ることによって、細胞周期へのエントリー（Ｇ０−Ｇ１−Ｓ移行）を制御するら
しい。これはｐＲｂからの転写因子Ｅ２Ｆの放出を刺激し、次いでそれがＳ期へ
のエントリーに必要な諸遺伝子の転写を増加させるように作用する。このＣＤＫ
４の触媒活性は、パートナータンパク質であるサイクリンＤへ結合することによ
って刺激される。癌と細胞周期との直接的な連関に関する最初の証明の１つは、
多くのヒト腫瘍においてサイクリンＤ１遺伝子が増幅され、サイクリンＤタンパ
ク質のレベルが増加している（従って、ＣＤＫ４の活性が増加している）という
観察事実でなされた（Sherr, 1996, Science 274: 1672-1677; Pines, 1995, Se
minars in Cancer Biology 6: 63-72 に概説される）。他の研究（Loda et al.,
1997, Nature Medicine 3 (2): 231-234; Gemma et al., 1996 International
Journal of Cancer 68 (5): 605-11; Elledge et al. 1996, Trends in Cell Bi
ology 6; 388-392）は、ＣＤＫ機能の負の調節剤がヒト腫瘍においてしばしばダ
ウンレギュレートされているか、又は枯渇していて、やはりこれらキナーゼの不
適切な活性化につながることを示した。
【０００５】 より最近では、ＣＤＫファミリーから構造的に区別されるが、細胞調節を制御
することにおいてきわめて重要な役割を担い、腫瘍発生にも重要であると思われ
るプロテインキナーゼが同定された。これらには、Drosophila aurora 及び S.
cerevisiae Ｉｐｌ１タンパク質の、新たに同定されたヒト相同体が含まれる。D
rosophila auroraと S. cerevisiae Ｉｐｌ１は、アミノ酸配列レベルで高度に
相同であり、セリン／スレオニンプロテインキナーゼをコードする。auroraとＩ
ｐｌ１は、いずれも、細胞周期のＧ２期からの有糸分裂を介した移行、中心体の
機能、有糸分裂紡錘体の形成、及び染色体の娘細胞への適切な隔離／分離を制御
することに関与すると知られている。aurora１及びaurora２と呼称される、これ
ら遺伝子の２種のヒト相同体は、細胞周期調節性のプロテインキナーゼをコード
する。これらは、Ｇ２／Ｍ境界（aurora２）と有糸分裂そのもの（aurora１）に
おいて、発現及びキナーゼ活性のピークを示す。いくつかの観察は、ヒトのauro
raタンパク質、特にaurora２の癌における関与を示唆する。aurora２遺伝子は染
色体２０ｑ１３（乳腫瘍と結腸腫瘍を両方含むヒト腫瘍においてしばしば増幅さ
れる領域）へマップされる。aurora２は、このアンプリコンの主要なターゲット
遺伝子である可能性がある。なぜなら、原発性のヒト結直腸癌の５０％以上で、
aurora２のＤＮＡが増幅され、aurora２のｍＲＮＡが過剰に発現されているから
である。これらの腫瘍では、aurora２タンパク質のレベルが隣接正常組織に比較
して大きく上昇しているようである。さらに、げっ歯類の繊維芽細胞のヒトauro
ra２を用いたトランスフェクションは形質転換をもたらし、軟寒天において増殖
し、ヌードマウスにおいて腫瘍を形成する能力を与える（Bischoff et al., 199
8, The EMBO Journal. 17 (11): 3052-3065）。他の研究（Zhou et al., 1998,
Nature Genetics. 20 (2): 189-93）は、aurora２の人工的な過剰発現が中心体
の数における増加と異数性の増加を導くことを示した。
【０００６】 重要にも、ヒト腫瘍細胞系のアンチセンスオリゴヌクレオチド処理（ＷＯ９７
／２２７０２号及びＷＯ９９／３７７８８号）によりaurora２の発現及び機能を
妨害すると、細胞周期のＧ２期における細胞周期の停止をもたらし、これらの腫
瘍細胞系における抗増殖効果を発揮することも証明された。このことは、aurora
２の機能の阻害が、ヒト腫瘍や他の過増殖性疾患の治療に有用であり得る抗増殖
効果をもたらすことを示す。
【０００７】 これまでに、数多くのキナゾリン誘導体が様々なキナーゼの阻害における使用
について提唱されてきた。例えば、ＷＯ９６／０９２９４号、ＷＯ９６／１５１
１８号、及びＷＯ９６／０６３７８号は、増殖性疾患の治療に有用であり得る、
受容体チロシンキナーゼの阻害剤としてのある種のキナゾリン化合物の使用を記
載する。
【０００８】 本出願人は、aurora２キナーゼの効果を阻害し、従って、癌のような増殖性疾
患、特にaurora２キナーゼが活動的であることが知られている結直腸癌又は乳癌
のような疾患の治療において有用である、一連の化合物を見出した。
【０００９】 本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【００１０】
【化１４】
【００１１】 又はその塩、エステル、アミド又はプロドラッグ： ［式中：ＸはＯ、又はＳ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2、ＮＨ又はＮＲ8であり（ここ
でＲ8は水素又はＣ1-6アルキルである）； Ｒaは３−キノリン基であるか又は部分式（ｉ）の基：
【００１２】
【化１５】
【００１３】 ｛式中：Ｒ5は、−Ｚ−（ＣＨ2）n−Ｒ9基、ハロゲン、式ＮＲ10Ｒ10'の基、（
カルボキシ基により置換されるエテニル、そのアミド若しくはスルホンアミド誘
導体以外の）所望により置換されるヒドロカルビル基、所望により置換されるヘ
テロシクリル基、又は所望により置換されるアルコキシ基のいずれかであり；こ
こでＺはＯ又はＳであり、ｎは０であるか、又は１〜６の整数であり、Ｒ9は水
素であるか又は所望により置換されるヒドロカルビル又は所望により置換される
へテロシクリルであり；Ｒ10及びＲ10'は、水素、所望により置換されるヒドロ
カルビル又は所望により置換されるヘテロシクリルから独立して選択されるか、
又はＲ10及びＲ10'は、それらが付く窒素原子と一緒に、さらなるヘテロ原子か
、又は式−Ｎ＝Ｎ−Ｒ11（ここでＲ11は所望により置換されるヒドロカルビル基
であるか又は所望により置換されるヘテロシクリル基である）のアゾ基を所望に
より含有し得る、所望により置換される複素環式環を形成し； Ｒ6及びＲ7は、水素、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキ
シメチル、ジ（Ｃ1-4アルコキシ）メチル、Ｃ1-4アルカノイル、トリフルオロメ
チル、シアノ、アミノ、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニル、フェニル基、ベン
ジル基、又は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有
する５〜６員の複素環式基から独立して選択され；ここで当該複素環式基は芳香
族か又は非芳香族であり得て、飽和している（環の炭素又は窒素原子により連結
している）か又は不飽和であり得て（環炭素原子により連結している）、そして
当該フェニル、ベンジル又は複素環式基は、１つ又はそれ以上の環炭素原子上に
、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルカノイ
ルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ2-4アルカノイル
、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｃ1-4アルキルスル
ファニル、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、カルバモイ
ル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）カルバモイ
ル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1 -4 アルキル）アミノスルホニル、Ｃ1-4アルキルスルホニルアミノ、及びモルホ
リノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾ
リジニル及びピラゾリジニルから選択される飽和複素環式基（当該飽和複素環式
基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1- 3 アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ及びＣ1-4 アルコキシカルボニルから選択される１又は２個の置換基を担う場合がある）か
ら選択される５個までの置換基を担う場合がある｝であり；及び Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、Ｃ1-3アルキルスルファニ
ル、−Ｎ（ＯＨ）Ｒ12（ここでＲ12は、水素又はＣ1-3アルキルである）、又は
Ｒ14Ｘ1−から独立して選択される｛ここでＸ1は、直接の結合、−Ｏ−、−ＣＨ 2 −、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ15 Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ16−、−ＳＯ2ＮＲ17−、−ＮＲ18ＳＯ2−又は−Ｎ
Ｒ19−を表し（ここでＲ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18及びＲ19は、それぞれ独立して、
水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）、Ｒ14は、水
素、所望により置換されるヒドロカルビル、所望により置換されるヘテロシクリ
ル、又は所望により置換されるアルコキシである｝］の、aurora２キナーゼの阻
害において使用する医薬品の製造における使用を提供する。
【００１４】 特に、そのような医薬品は、癌のような増殖性疾患、特にaurora２がアップレ
ギュレートされている、結腸癌や乳癌のような癌の治療に有用である。
【００１５】 本明細書では、「アルキル」という用語は、単独でか又は接尾辞のいずれかで
使用されるとき、直鎖、分岐鎖の構造を包含する。特に断らなければ、これらの
基は１０個まで、好ましくは６個まで、そしてより好ましくは４個までの炭素原
子を含有し得る。同様に、「アルケニル」及び「アルキニル」という用語は、例
えば２〜１０個、好ましくは２〜６個の炭素原子を含有する不飽和の直鎖又は分
岐鎖の構造を意味する。シクロアルキル、シクロアルケニル及びシクロアルキニ
ルのような環式部分は性質において類似しているが、少なくとも３個の炭素原子
を有する。「アルコキシ」のような用語は、当技術分野において理解されている
ように、アルキル基を含む。
【００１６】 「ハロ」という用語には、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードが含まれる。
アリール基への言及には、フェニル及びナフチルのような芳香族の炭素環式基が
含まれる。「へテロシクリル」という用語には、例えば４〜２０、適切には５〜
８個の環原子を含有する（このうち少なくとも１つは酸素、イオウ又は窒素のよ
うなヘテロ原子である）芳香族又は非芳香族の環が含まれる。そのような基の例
には、フリル、チエニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、トリアゾリ
ル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、
ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニ
ル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル
、ベンゾチエニル又はベンゾフリルが含まれる。非芳香族のヘテロシクリル基の
例には、モルホリノ、ピペリジノ、アゼチジン、テトラヒドロフリル、テトラヒ
ドロピリジルが含まれる。二環式環の場合、これらは芳香族及び非芳香族の部分
を含み得る。
【００１７】 「ヘテロアリール」は、芳香族の特徴を有する上記の基を意味する。「アラル
キル」という用語は、ベンジルのような、アリールで置換されたアルキル基を意
味する。
【００１８】 本明細書において使用される他の表現に「ヒドロカルビル」が含まれるが、こ
れは炭素及び水素原子を含んでなる任意の構造を意味する。この部分は飽和であ
るか又は不飽和であり得る。例えば、これらは、アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル又はシクロア
ルキニル、又はそれらの組み合わせであり得る。
【００１９】 そのような組み合わせの例は、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シク
ロアルケニル又はシクロアルキニルで置換されたアルキル、アルケニル又はアル
キニルであるか、又はアルキル、アルケニル、アルキニル又はアルコキシで置換
されたアリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、アラルキル、シクロアルキル、
シクロアルケニル又はシクロアルキニルであるが、他のものも想定され得る。
【００２０】 特に、ヒドロカルビル基には、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール
、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル又はシクロアルキニルが含ま
れる。
【００２１】 「官能基」という用語は、ニトロ、シアノ、ハロ、オキソ、＝ＣＲ78Ｒ79、Ｃ
（Ｏ）xＲ77、ＯＲ77、Ｓ（Ｏ）yＲ77、ＮＲ78Ｒ79、Ｃ（Ｏ）ＮＲ78Ｒ79、ＯＣ
（Ｏ）ＮＲ78Ｒ79、＝ＮＯＲ77、−ＮＲ77Ｃ（Ｏ）xＲ78、−ＮＲ77ＣＯＮＲ78
Ｒ79、−Ｎ＝ＣＲ78Ｒ79、Ｓ（Ｏ）yＮＲ78Ｒ79又は−ＮＲ77Ｓ（Ｏ）yＲ78のよ
うな反応性の置換基を意味し、ここでＲ77、Ｒ78及びＲ79は、水素、所望により
置換されるヒドロカルビル、所望により置換されるヘテロシクリル、又は所望に
より置換されるアルコキシから独立して選択されるか、又はＲ78及びＲ79は、酸
素、窒素、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2のようなさらなるヘテロ原子を所望によ
り含有する、所望により置換される環を一緒に形成し、ここでｘは１又は２の整
数であり、ｙは０であるか、又は１〜３の整数である。
【００２２】 ヒドロカルビル、ヘテロシクリル又はアルコキシ基であるＲ77、Ｒ78及びＲ79 、並びにＲ78及びＲ79により形成される環に適した所望の置換基には、ハロ、ト
リフルオロメチルのようなペルハロアルキル、メルカプト、チオアルキル、ヒド
ロキシ、カルボキシ、アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、シ
クロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アルケニルオキシ、アル
キニルオキシ、アルコキシアルコキシ、アリールオキシ（ここでアリール基はハ
ロ、ニトロ又はヒドロキシにより置換され得る）、シアノ、ニトロ、アミノ、モ
ノ−又はジ−アルキルアミノ、オキシミノ又はＳ（Ｏ）yＲ90（ここでｙは上記
に定義される通りであり、Ｒ90はアルキルのようなヒドロカルビル基である）が
含まれる。
【００２３】 式（Ｉ）のある種の化合物にはキラル中心が含まれる場合があり、本発明には
、そのあらゆる鏡像異性形態、並びにラセミ混合物を含むその混合物の使用が含
まれる。
【００２４】 特定の態様では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4の少なくと
も１つがＲ14Ｘ1−基であり、ここでＸ1は式（Ｉ）に関して定義される通りであ
り、Ｒ14は、水素であるか、上記に定義されるような官能基から選択される１つ
又はそれ以上の基で所望により置換されるアルキル基、又は、上記に定義される
ような１つの官能基で置換され得る、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテ
ロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、又はシクロアルキニルであり
、当該アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロ
アルキニル基はまた、アルキル、アルケニル又はアルキニルのようなヒドロカル
ビルで所望により置換され得る。
【００２５】 例えば、Ｒ14は、以下の２２基の１つから選択される： １）水素、又は無置換であり得るか又は１つ又はそれ以上の官能基で置換され得
るＣ1-5アルキル； ２）−ＲaＸ2Ｃ（Ｏ）Ｒ20｛ここでＸ2は−Ｏ−又は−ＮＲ21−を表し（ここで
Ｒ21は水素、又は所望により官能基で置換されるアルキルを表す）、Ｒ20はＣ1- 3 アルキル、−ＮＲ22Ｒ23又は−ＯＲ24を表す（ここでＲ22、Ｒ23及びＲ24は、
同じであるか又は異なる場合があり、それぞれ水素、又は所望により官能基で置
換されるアルキルを表す）｝； ３）−ＲbＸ3Ｒ25｛ここでＸ3は−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−
ＳＯ2−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ26Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ26Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ
（Ｏ）ＮＲ27−、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ27−、−ＳＯ2ＮＲ28−、−ＮＲ29ＳＯ2−又
は−ＮＲ30−を表し（ここでＲ26、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29及びＲ30は、それぞれ独立
して、水素、又は所望により官能基で置換されるアルキルを表す）、Ｒ25は、水
素、（本明細書で定義されるような）ヒドロカルビル、又は飽和複素環式基を表
し、ここで当該ヒドロカルビル又は複素環式基は、１つ又はそれ以上の官能基に
より所望により置換される場合があり、そして当該複素環式基はヒドロカルビル
基により追加して置換され得る｝； ４）−ＲcＸ4Ｒc'Ｘ5Ｒ31｛ここでＸ4及びＸ5は、同じであるか又は異なる場合
があり、それぞれ−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−Ｏ
Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ32Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ32Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ33−
、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ33−、−ＳＯ2ＮＲ34−、−ＮＲ35ＳＯ2−又は−ＮＲ36−で
あり（ここでＲ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ35及びＲ36は、それぞれ独立して、水素、又
は所望により官能基で置換されるアルキルを表す）、Ｒ31は、水素、又は官能基
で所望により置換されるアルキルを表す｝； ５）Ｒ37｛ここでＲ37は、Ｃ3-6シクロアルキルであるか、又は（炭素又は窒素
により連結している）飽和複素環式環であり、当該シクロアルキル又は複素環式
基は、１つ又はそれ以上の官能基、又はヒドロカルビル又はヘテロシクリル基（
このヒドロカルビル又はヘテロシクリル基は、１つ又はそれ以上の官能基により
所望により置換され得る）により置換され得る｝； ６）−ＲdＲ37（ここでＲ37は上記に定義される通りである）； ７）−ＲeＲ37（ここでＲ37は上記に定義される通りである）； ８）−ＲfＲ37（ここでＲ37は上記に定義される通りである）； ９）Ｒ38｛ここでＲ38は、ピリドン基、アリール基、又は、Ｏ、Ｎ及びＳから選
択される１〜３個のヘテロ原子を有する（炭素又は窒素により連結している）芳
香族複素環式基を表し、当該ピリドン、アリール又は芳香族複素環式基は、１つ
又はそれ以上の官能基、又は１つ又はそれ以上の官能基若しくはヘテロシクリル
基により所望により置換されるヒドロカルビル基、又は１つ又はそれ以上の官能
基若しくはヒドロカルビル基により所望により置換されるヘテロシクリル基によ
り置換され得る｝； １０）−ＲgＲ38（ここでＲ38は上記に定義される通りである）； １１）−ＲhＲ38（ここでＲ38は上記に定義される通りである）； １２）−ＲiＲ38（ここでＲ38は上記に定義される通りである）； １３）−ＲjＸ6Ｒ38｛ここでＸ6は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−Ｏ
Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ43Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ43Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ44−
、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ44−、−ＳＯ2ＮＲ45−、−ＮＲ46ＳＯ2−又は−ＮＲ47−を
表し（ここでＲ43、Ｒ44、Ｒ45、Ｒ46及びＲ47は、それぞれ独立して、水素、又
は所望により官能基で置換されるアルキルを表す）、Ｒ38は上記に定義される通
りである｝； １４）−ＲkＸ7Ｒ38｛ここでＸ7は−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、
−ＳＯ2−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ48Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ48Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−
Ｃ（Ｏ）ＮＲ49−、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ49−、−ＳＯ2ＮＲ50−、−ＮＲ51ＳＯ2−
又は−ＮＲ52−を表し（ここでＲ48、Ｒ49、Ｒ50、Ｒ51及びＲ52は、それぞれ独
立して、水素、又は所望により官能基で置換されるアルキルを表す）、Ｒ38は上
記に定義される通りである｝； １５）−ＲmＸ8Ｒ38｛ここでＸ8は−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、
−ＳＯ2−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ53Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ53Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−
Ｃ（Ｏ）ＮＲ54−、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ54−、−ＳＯ2ＮＲ55−、−ＮＲ56ＳＯ2−
又は−ＮＲ57−を表し（ここでＲ53、Ｒ54、Ｒ55、Ｒ56及びＲ57は、それぞれ独
立して、水素、又は所望により官能基で置換されるアルキルを表す）、Ｒ38は上
記に定義される通りである｝； １６）−ＲnＸ9Ｒn'Ｒ38｛ここでＸ9は−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ
−、−ＳＯ2−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ58Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ58Ｃ（Ｏ）Ｏ−
、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ59−、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ59−、−ＳＯ2ＮＲ60−、−ＮＲ61Ｓ
Ｏ2−又は−ＮＲ62−を表し（ここでＲ58、Ｒ59、Ｒ60、Ｒ61及びＲ62は、それ
ぞれ独立して、水素、又は所望により官能基で置換されるアルキルを表す）、Ｒ 38 は上記に定義される通りである｝； １７）−ＲpＸ9Ｒp'Ｒ37（ここでＸ9及びＲ37は、上記に定義される通りである
）； １８）無置換であり得るか又は１つ又はそれ以上の官能基で置換され得る、Ｃ2- 5 アルケニル； １９）無置換であり得るか又は１つ又はそれ以上の官能基で置換され得る、Ｃ2- 5 アルキニル； ２０）−ＲtＸ9Ｒt'Ｒ37（ここでＸ9及びＲ37は、上記に定義される通りである
）； ２１）−ＲuＸ9Ｒu'Ｒ37（ここでＸ9及びＲ37は、上記に定義される通りである
）；及び ２２）−ＲvＲ63（Ｒv'）q（Ｘ9）rＲ64（ここでＸ9は上記に定義される通りで
あり、ｑは０又は１であり、ｒは０又は１であり、Ｒ63はＣ1-3アルキレン基で
あるか、又は２価シクロアルキル若しくは複素環式基から選択される環式基であ
り、当該Ｃ1-3アルキレン基は１つ又はそれ以上の官能により置換される場合が
あり、当該環式基は１つ又はそれ以上の官能基、又は１つ又はそれ以上の官能基
若しくはヘテロシクリル基により所望により置換されるヒドロカルビル基、又は
１つ又はそれ以上の官能基若しくはヒドロカルビル基により所望により置換され
るヘテロシクリル基により置換される場合があり；及びＲ64は、水素、Ｃ1-3ア
ルキルであるか、又はシクロアルキル若しくは複素環式基から選択される環式基
であり、当該Ｃ1-3アルキル基は１つ又はそれ以上の官能により置換される場合
があり、当該環式基は１つ又はそれ以上の官能基、又は１つ又はそれ以上の官能
基若しくはヘテロシクリル基により所望により置換されるヒドロカルビル基、又
は１つ又はそれ以上の官能基若しくはヒドロカルビル基により所望により置換さ
れるヘテロシクリル基により置換される場合がある）； 及びここで、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒc'、Ｒd、Ｒg、Ｒj、Ｒn、Ｒn'、Ｒp、Ｒp'、Ｒ t' 、Ｒu'、Ｒv及びＲv'は、１つ又はそれ以上の官能基により所望により置換さ
れるＣ1-8アルキレン基から独立して選択され、 Ｒe、Ｒh、Ｒk及びＲtは、１つ又はそれ以上の官能基により所望により置換され
るＣ2-8アルケニレン基から独立して選択され、 Ｒf、Ｒi、Ｒm及びＲuは、１つ又はそれ以上の官能基により所望により置換され
るＣ2-8アルキニレン基から独立して選択される。
【００２６】 Ｒ14についての２２基の特別な例は以下である： １）水素、又は無置換であり得るか又は、ヒドロキシ、オキシラニル、フルオロ
、クロロ、ブロモ及びアミノから選択される１つ又はそれ以上の基で置換され得
る（Ｃ1-3アルキル及びトリフルオロメチルを含む）Ｃ1-5アルキル； ２）−ＲaＸ2Ｃ（Ｏ）Ｒ20｛ここでＸ2は−Ｏ−又は−ＮＲ21−を表し（ここで
Ｒ21は水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）、Ｒ20
はＣ1-3アルキル、−ＮＲ22Ｒ23又は−ＯＲ24を表す（ここでＲ22、Ｒ23及びＲ2 4 は、同じであるか又は異なる場合があり、それぞれ水素、Ｃ1-5アルキル、ヒド
ロキシＣ1-5アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）｝； ３）−ＲbＸ3Ｒ25｛ここでＸ3は−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−
ＳＯ2−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ26Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ26Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ
（Ｏ）ＮＲ27−、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ27−、−ＳＯ2ＮＲ28−、−ＮＲ29ＳＯ2−又
は−ＮＲ30−を表し（ここでＲ26、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29及びＲ30は、それぞれ独立
して、水素、Ｃ1-3アルキル、ヒドロキシＣ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2 -3 アルキルを表し、ｓは１又は２である）、Ｒ25は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2 -6 アルケニル、又はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、フェニル、又はＯ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ
原子を有する５〜６員の飽和複素環式基から選択される環式基を表し、ここで当
該Ｃ1-6アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シクロプロピル、アミ
ノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1 -4 アルコキシから選択される１、２又は３個の置換基を担う場合があり、そして
当該環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-4シアノアルキル
、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキ
シＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルスルホニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシカ
ルボニル、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-4アルキル）
アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルキル、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4 アルキル、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルコキシ、ジ（Ｃ1 -4 アルキル）アミノＣ1-4アルコキシ、及び−（−Ｏ−）f（Ｒb'）gＤ基（ここ
でｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、そして環ＤはＣ3-6シクロアルキ
ル、アリール又は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子
を有する５〜６員の飽和又は不飽和複素環式基から選択される環式基であり、当
該環式基は、ハロ及びＣ1-4アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基
を担う場合がある）から選択される１又は２個の置換基を担う場合がある｝； ４）−ＲcＸ4Ｒc'Ｘ5Ｒ31｛ここでＸ4及びＸ5は、同じであるか又は異なる場合
があり、それぞれ−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−Ｎ
Ｒ32Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ32Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ33−、−Ｃ（Ｏ）ＯＮ
Ｒ33−、−ＳＯ2ＮＲ34−、−ＮＲ35ＳＯ2−又は−ＮＲ36−であり（ここでＲ32 、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ35及びＲ36は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1-3アルキル、ヒ
ドロキシＣ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）、Ｒ31は、
水素、Ｃ1-3アルキル、ヒドロキシＣ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アル
キルを表す｝； ５）Ｒ37｛ここでＲ37は、４〜６員のＣ3-6シクロアルキルであるか、又は、Ｏ
、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する（炭素又は窒
素により連結している）飽和複素環式環であり、当該シクロアルキル又は複素環
式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ
Ｃ1-4アルキル、シアノＣ1-4アルキル、シクロプロピル、Ｃ1-4アルキルスルホ
ニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、カルボキサミド、Ｃ1-4アミ
ノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｃ1-4アルキ
ルアミノＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルカノイル、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4 アルキル、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルコキシ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ
Ｃ1-4アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ヒドロキシアルコ
キシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ69Ｒ70、−ＮＲ71Ｃ（
Ｏ）Ｒ72（ここでＲ69、Ｒ70、Ｒ71及びＲ72は、同じであるか又は異なる場合が
あり、それぞれ水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシＣ1-4アルキル又はＣ1-3アル
コキシＣ2-3アルキルを表す）及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-4アルキル）g環Ｄ基（こ
こでｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、そして環ＤはＣ3-6シクロアル
キル、アリール又は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原
子を有する５〜６員の飽和又は不飽和複素環式基から選択される環式基であり、
当該環式基は、ハロ及びＣ1-4アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換
基を担う場合がある）から選択される１又は２個の置換基を担う場合がある｝； ６）−ＲdＲ37（ここでＲ37は上記に定義される通りである）； ７）−ＲeＲ37（ここでＲ37は上記に定義される通りである）； ８）−ＲfＲ37（ここでＲ37は上記に定義される通りである）； ９）Ｒ38｛ここでＲ38は、ピリドン基、フェニル基、又は、Ｏ、Ｎ及びＳから選
択される１〜３個のヘテロ原子を有する（炭素又は窒素により連結している）芳
香族複素環式基を表し、当該ピリドン、フェニル又は芳香族複素環式基は、ヒド
ロキシ、ニトロ、ハロゲノ、アミノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4
ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4ヒド
ロキシアルコキシ、オキソ、シアノＣ1-4アルキル、シクロプロピル、Ｃ1-4アル
キルスルホニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ1-4アルキ
ル）アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルカノイル、ジ（Ｃ1 -4 アルキル）アミノＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルコキシ、ジ
（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルコキシ、カルボキシ、カルボキサミド、トリ
フルオロメチル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ39Ｒ40、−ＮＲ41Ｃ（Ｏ）Ｒ42（ここ
でＲ39、Ｒ40、Ｒ41及びＲ42は、同じであるか又は異なる場合があり、それぞれ
水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシＣ1-4アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アル
キルを表す）及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-4アルキル）g環Ｄ基（ここでｆは０又は
１であり、ｇは０又は１であり、そして環ＤはＣ3-6シクロアルキル、アリール
又は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜
６員の飽和又は不飽和複素環式基から選択される環式基であり、当該環式基は、
ハロ及びＣ1-4アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を担う場合が
ある）から選択される５個までの置換基を担う場合がある｝； １０）−ＲgＲ38（ここでＲ38は上記に定義される通りである）； １１）−ＲhＲ38（ここでＲ38は上記に定義される通りである）； １２）−ＲiＲ38（ここでＲ38は上記に定義される通りである）； １３）−ＲjＸ6Ｒ38｛ここでＸ6は−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、
−ＳＯ2−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ43Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ43Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−
Ｃ（Ｏ）ＮＲ44−、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ44−、−ＳＯ2ＮＲ45−、−ＮＲ46ＳＯ2−
又は−ＮＲ47−を表し（ここでＲ43、Ｒ44、Ｒ45、Ｒ46及びＲ47は、それぞれ独
立して、水素、Ｃ1-3アルキル、ヒドロキシＣ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシ
Ｃ2-3アルキルを表す）、Ｒ38は上記に定義される通りである｝； １４）−ＲkＸ7Ｒ38｛ここでＸ7は−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、
−ＳＯ2−、−ＮＲ48Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ48Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ49−
、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ49−、−ＳＯ2ＮＲ50−、−ＮＲ51ＳＯ2−又は−ＮＲ52−を
表し（ここでＲ48、Ｒ49、Ｒ50、Ｒ51及びＲ52は、それぞれ独立して、水素、Ｃ 1-3 アルキル、ヒドロキシＣ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表
す）、Ｒ38は上記に定義される通りである｝； １５）−ＲmＸ8Ｒ38｛ここでＸ8は−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、
−ＳＯ2−、−ＮＲ53Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ53Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ54−
、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ54−、−ＳＯ2ＮＲ55−、−ＮＲ56ＳＯ2−又は−ＮＲ57−を
表し（ここでＲ53、Ｒ54、Ｒ55、Ｒ56及びＲ57は、それぞれ独立して、水素、Ｃ 1-3 アルキル、ヒドロキシＣ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表
す）、Ｒ38は上記に定義される通りである｝； １６）−ＲnＸ9Ｒn'Ｒ38｛ここでＸ9は−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ
−、−ＳＯ2−、−ＮＲ58Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ58Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5 9 −、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ59−、−ＳＯ2ＮＲ60−、−ＮＲ61ＳＯ2−又は−ＮＲ62
−を表し（ここでＲ58、Ｒ59、Ｒ60、Ｒ61及びＲ62は、それぞれ独立して、水素
、Ｃ1-3アルキル、ヒドロキシＣ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキル
を表す）、Ｒ38は上記に定義される通りである｝； １７）−ＲpＸ9Ｒp'Ｒ37（ここでＸ9及びＲ37は、上記に定義される通りである
）； １８）無置換であり得るか又は、ヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ1-4アルキ
ルアミノ、カルボキシ（及び特にそのアルキルエステル）、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4
アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル、
及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニルから選択される１つ又はそ
れ以上の基で置換され得る、Ｃ2-5アルケニル； １９）無置換であり得るか又は、ヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ1-4アルキ
ルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4 アルキルアミノスルホニル、及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニ
ルから選択される１つ又はそれ以上の基で置換され得る、Ｃ2-5アルキニル； ２０）−ＲtＸ9Ｒt'Ｒ37（ここでＸ9及びＲ37は、上記に定義される通りである
）； ２１）−ＲuＸ9Ｒu'Ｒ37（ここでＸ9及びＲ37は、上記に定義される通りである
）；及び ２２）−ＲvＲ63（Ｒv'）q（Ｘ9）rＲ64｛ここでＸ9は上記に定義される通りで
あり、ｑは０又は１であり、ｒは０又は１であり、Ｒ63はＣ1-3アルキレン基で
あるか、又はシクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘ
キシレン、又はＯ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有
する５〜６員の飽和複素環式基から選択される環式基であり、ここで当該Ｃ1-3
アルキレン基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、及びＣ1-4アルコキシから選
択される１又は２個の置換基を担う場合があり、そして当該環式基は、オキソ、
ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-4シアノアルキル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4
ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4 アルキルスルホニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｃ1-4アミノ
アルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｃ1-4アルキル
アミノＣ1-4アルキル、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキ
ルアミノＣ1-4アルコキシ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルコキシ、及び
−（−Ｏ−）f（Ｃ1-4アルキル）g環Ｄ基（ここでｆは０又は１であり、ｇは０
又は１であり、そして環ＤはＣ3-6シクロアルキル、アリール又は、Ｏ、Ｓ及び
Ｎから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和又は不
飽和複素環式基から選択される環式基であり、当該環式基は、ハロ及びＣ1-4ア
ルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を担う場合がある）から選択さ
れる１又は２個の置換基を担う場合があり；そしてＲ64は、水素、Ｃ1-3アルキ
ル、又はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及
びＯ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員
の飽和若しくは不飽和複素環式基から選択される環式基を表し、ここで当該Ｃ1- 3 アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルコキシから選択され
る１又は２個の置換基を担う場合があり、当該環式基は、オキソ、ヒドロキシ、
ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-4シアノアルキル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシア
ルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルスル
ホニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1 -4 アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4ア
ルキル、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4 アルコキシ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルコキシ、及び−（−Ｏ−）f
（Ｃ1-4アルキル）g環Ｄ基（ここでｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、
そして環ＤはＣ3-6シクロアルキル、アリール又は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して
選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和又は不飽和複素環式基
から選択される環式基であり、当該環式基は、ハロ及びＣ1-4アルキルから選択
される１つ又はそれ以上の置換基を担う場合がある）から選択される１又は２個
の置換基を担う場合がある｝； 及びここで、Ｒa、Ｒb、Ｒb'、Ｒc、Ｒc'、Ｒd、Ｒg、Ｒj、Ｒn、Ｒn'、Ｒp、Ｒ p' 、Ｒt'、Ｒu'、Ｒv及びＲv'は、ヒドロキシ、ハロゲノ及びアミノから選択さ
れる１つ又はそれ以上の置換基により所望により置換されるＣ1-8アルキレン基
から独立して選択され、 Ｒe、Ｒh、Ｒk及びＲtは、ヒドロキシ、ハロゲノ及びアミノから選択される１つ
又はそれ以上の置換基により所望により置換されるＣ2-8アルケニレン基から独
立して選択され、Ｒtは追加して結合である場合があり； Ｒf、Ｒi、Ｒm及びＲuは、ヒドロキシ、ハロゲノ及びアミノから選択される１つ
又はそれ以上の置換基により所望により置換されるＣ2-5アルキニレン基から独
立して選択される。
【００２７】 特に、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチ
ル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルキルスルファニル、−ＮＲ12
Ｒ13（ここでＲ12及びＲ13は、同じであるか又は異なる場合があり、それぞれ水
素又はＣ1-3アルキルを表し、Ｒ12又はＲ13の１つは追加的にヒドロキシであり
得る）、又は−Ｘ1Ｒ14から独立して選択される［ここでＸ1は、直接の結合、−
Ｏ−、−ＣＨ2−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2 −、−ＮＲ15ＣＯ−、−ＣＯＮＲ16−、−ＳＯ2ＮＲ17−、−ＮＲ18ＳＯ2−又は
−ＮＲ19を表し（ここでＲ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18及びＲ19は、それぞれ独立して
、水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）、そしてＲ1 4 は、以下の基の１つから選択される： １’）水素、又は無置換であり得るか、又はヒドロキシ、フルオロ又はアミノか
ら選択される１つ又はそれ以上の基で置換され得るＣ1-5アルキル； ２’）Ｃ1-5アルキルＸ2ＣＯＲ20｛ここでＸ2は−Ｏ−又は−ＮＲ21−を表し（
ここでＲ20は水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）
、Ｒ21はＣ1-3アルキル、−ＮＲ22Ｒ23又は−ＯＲ24を表す（ここでＲ22、Ｒ23
及びＲ24は、同じであるか又は異なる場合があり、それぞれ水素、Ｃ1-3アルキ
ル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）｝； ３’）Ｃ1-5アルキルＸ3Ｒ25｛ここでＸ3は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2 −、−ＯＣＯ−、−ＮＲ26ＣＯ−、−ＣＯＮＲ27−、−ＳＯ2ＮＲ28−、−ＮＲ2 9 ＳＯ2−又は−ＮＲ30−を表し（ここでＲ26、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29及びＲ30は、そ
れぞれ独立して、水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表
す）、そしてＲ25は、水素、Ｃ1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル
、又はＯ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜
６員の飽和複素環式基を表し、ここで当該Ｃ1-3アルキル基は、オキソ、ヒドロ
キシ、ハロゲノ及びＣ1-4アルコキシから選択される１又は２個の置換基を担う
場合があり、当該環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル、
Ｃ1-4ヒドロキシアルキル及びＣ1-4アルコキシから選択される１又は２個の置換
基を担う場合がある｝； ４’）Ｃ1-5アルキルＸ4Ｃ1-5アルキルＸ5Ｒ31｛ここでＸ4及びＸ5は、同じであ
るか又は異なる場合があり、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、
−ＮＲ32ＣＯ−、−ＣＯＮＲ33−、−ＳＯ2ＮＲ34−、−ＮＲ35ＳＯ2−又は−Ｎ
Ｒ36−であり（ここでＲ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ35及びＲ36は、それぞれ独立して、
水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）、Ｒ31は、水
素又はＣ1-3アルキルを表す｝； ５’）Ｒ37｛ここでＲ37は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘ
テロ原子を有する（炭素又は窒素により連結している）５〜６員の飽和複素環式
基であり、当該複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル
、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキル
及びＣ1-4アルキルスルホニルＣ1-4アルキルから選択される１又は２個の置換基
を担う場合がある｝； ６’）Ｃ1-5アルキルＲ37（ここでＲ37は上記（５’）に定義される通りである
）； ７’）Ｃ2-5アルケニルＲ37（ここでＲ37は上記（５’）に定義される通りであ
る）； ８’）Ｃ2-5アルキニルＲ37（ここでＲ37は上記（５’）に定義される通りであ
る）； ９’）Ｒ38｛ここでＲ38は、ピリドン基、フェニル基又は、Ｏ、Ｎ及びＳから選
択される１〜３個のヘテロ原子を有する（炭素又は窒素により連結している）５
〜６員の芳香族複素環式基を表し、当該ピリドン、フェニル又は芳香族複素環式
基は、利用可能な炭素原子上に、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、Ｃ1-4アルキ
ル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4 アルキルアミノ、Ｃ1-4ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチ
ル、シアノ、−ＣＯＮＲ39Ｒ40及び−ＮＲ41ＣＯＲ42（ここでＲ39、Ｒ40、Ｒ41 及びＲ42は、同じであるか又は異なる場合があり、それぞれ水素、Ｃ1-4アルキ
ル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）から選択される５個までの置換基
を担う場合がある｝； １０’）Ｃ1-5アルキルＲ38（ここでＲ38は上記（９’）に定義される通りであ
る）； １１’）Ｃ2-5アルケニルＲ38（ここでＲ38は上記（９’）に定義される通りで
ある）； １２’）Ｃ2-5アルキニルＲ38（ここでＲ38は上記（９’）に定義される通りで
ある）； １３’）Ｃ1-5アルキルＸ6Ｒ38｛ここでＸ6は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−Ｓ
Ｏ2−、−ＮＲ43ＣＯ−、−ＣＯＮＲ44−、−ＳＯ2ＮＲ45−、−ＮＲ46ＳＯ2−
又は−ＮＲ47−を表し（ここでＲ43、Ｒ44、Ｒ45、Ｒ46及びＲ47は、それぞれ独
立して、水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）、Ｒ3 8 は上記（９’）に定義される通りである｝； １４’）Ｃ2-5アルケニルＸ7Ｒ38｛ここでＸ7は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−
ＳＯ2−、−ＮＲ48ＣＯ−、−ＣＯＮＲ49−、−ＳＯ2ＮＲ50−、−ＮＲ51ＳＯ2
−又は−ＮＲ52−を表し（ここでＲ48、Ｒ49、Ｒ50、Ｒ51及びＲ52は、それぞれ
独立して、水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）、
Ｒ38は上記（９’）に定義される通りである｝； １５’）Ｃ2-5アルキニルＸ8Ｒ38｛ここでＸ8は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−
ＳＯ2−、−ＮＲ53ＣＯ−、−ＣＯＮＲ54−、−ＳＯ2ＮＲ55−、−ＮＲ56ＳＯ2
−又は−ＮＲ57−を表し（ここでＲ53、Ｒ54、Ｒ55、Ｒ56及びＲ57は、それぞれ
独立して、水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）、
Ｒ38は上記（９’）に定義される通りである｝； １６’）Ｃ1-3アルキルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ38｛ここでＸ9は−Ｏ−、−Ｓ−、−
ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ58ＣＯ−、−ＣＯＮＲ59−、−ＳＯ2ＮＲ60−、−Ｎ
Ｒ61ＳＯ2−又は−ＮＲ62−を表し（ここでＲ58、Ｒ59、Ｒ60、Ｒ61及びＲ62は
、それぞれ独立して、水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキル
を表す）、Ｒ38は上記（９’）に定義される通りである｝；及び １７’）Ｃ1-3アルキルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ37（ここでＸ9及びＲ37は、上記（５
’）に定義される通りである）］。
【００２８】 式（Ｉ）の化合物の特別な例は、式（ＩＩ）の化合物：
【００２９】
【化１６】
【００３０】 又はその塩、エステル、アミド又はプロドラッグであり； ここでＸ、Ｚ、ｎ、Ｒ9、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、式（Ｉ）に関連
して定義される通りである。
【００３１】 特別の態様では、本発明は、上記に示されるような構造（ＩＩ）を有する式（
ＩＩＡ）の化合物、又はその塩、エステル又はアミドの、aurora２キナーゼの阻
害において使用する医薬品の製造における使用を提供する； ここで、Ｘは、Ｏ、又はＳ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2、又はＮＲ8であり（ここで
Ｒ8は、水素又はＣ1-6アルキルである）； Ｚは、Ｏ又はＳであり、 ｎは、０であるか、又は１〜６の整数であり、 Ｒ9は、水素であるか又は所望により置換されるヒドロカルビル又は所望により
置換されるへテロシクリルであり； 及び、Ｒ6及びＲ7は、水素、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ア
ルコキシメチル、ジ（Ｃ1-4アルコキシ）メチル、Ｃ1-4アルカノイル、トリフル
オロメチル、シアノ、アミノ、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニル、フェニル基
、ベンジル基、又は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜３個のヘテロ原
子を有する５〜６員の複素環式基から独立して選択され｛ここで当該複素環式基
は芳香族か又は非芳香族であり得て、飽和している（環の炭素又は窒素原子によ
り連結している）か又は不飽和であり得て（環炭素原子により連結している）、
そして当該フェニル、ベンジル又は複素環式基は、１つ又はそれ以上の環炭素原
子上に、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アル
カノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ2-4アルカ
ノイル、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｃ1-4アルキ
ルスルファニル、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、カル
バモイル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）カル
バモイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−
ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニル、Ｃ1-4アルキルスルホニルアミノ、及び
モルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イ
ミダゾリジニル及びピラゾリジニルから選択される飽和複素環式基（当該飽和複
素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ
、Ｃ1-3アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ及
びＣ1-4アルコキシカルボニルから選択される１又は２個の置換基を担う場合が
ある）から選択される５個までの置換基を担う場合がある｝；及び Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1-3ア
ルキル、−ＮＲ9Ｒ10（ここでＲ9及びＲ10は、同じであるか又は異なる場合があ
り、それぞれ水素又はＣ1-3アルキルを表す）、又は−Ｘ1Ｒ14から独立して選択
される｛ここでＸ1は、直接の結合、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−ＯＣＯ−、カルボニ
ル、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ12ＣＯ−、−ＣＯＮＲ12−、−ＳＯ2 ＮＲ12−、−ＮＲ13ＳＯ2−又は−ＮＲ14−を表し（ここでＲ12、Ｒ13、及びＲ1 4 は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキ
ルを表す）、そしてＲ14は、以下の基の１つから選択される： １’）水素、又は無置換であり得るか、又はヒドロキシ、フルオロ又はアミノか
ら選択される１つ又はそれ以上の基で置換され得るＣ1-5アルキル； ２’）Ｃ1-5アルキルＸ2ＣＯＲ20｛ここでＸ2は−Ｏ−又は−ＮＲ21−を表し（
ここでＲ20は水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）
、Ｒ21はＣ1-3アルキル、−ＮＲ22Ｒ23又は−ＯＲ24を表す（ここでＲ22、Ｒ23
及びＲ24は、同じであるか又は異なる場合があり、それぞれ水素、Ｃ1-3アルキ
ル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）｝； ３’）Ｃ1-5アルキルＸ3Ｒ25｛ここでＸ3は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2 −、−ＯＣＯ−、−ＮＲ26ＣＯ−、−ＣＯＮＲ27−、−ＳＯ2ＮＲ28−、−ＮＲ2 9 ＳＯ2−又は−ＮＲ30−を表し（ここでＲ26、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29及びＲ30は、そ
れぞれ独立して、水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表
す）、そしてＲ25は、水素、Ｃ1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル
、又はＯ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜
６員の飽和複素環式基を表し、ここで当該Ｃ1-3アルキル基は、オキソ、ヒドロ
キシ、ハロゲノ及びＣ1-4アルコキシから選択される１又は２個の置換基を担う
場合があり、当該環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル、
Ｃ1-4ヒドロキシアルキル及びＣ1-4アルコキシから選択される１又は２個の置換
基を担う場合がある｝； ４’）Ｃ1-5アルキルＸ4Ｃ1-5アルキルＸ5Ｒ31｛ここでＸ4及びＸ5は、同じであ
るか又は異なる場合があり、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、
−ＮＲ32ＣＯ−、−ＣＯＮＲ33−、−ＳＯ2ＮＲ34−、−ＮＲ35ＳＯ2−又は−Ｎ
Ｒ36−であり（ここでＲ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ35及びＲ36は、それぞれ独立して、
水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）、Ｒ31は、水
素又はＣ1-3アルキルを表す｝； ５’）Ｒ37｛ここでＲ37は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘ
テロ原子を有する（炭素又は窒素により連結している）５〜６員の飽和複素環式
基であり、当該複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル
、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキル
及びＣ1-4アルキルスルホニルＣ1-4アルキルから選択される１又は２個の置換基
を担う場合がある｝； ６’）Ｃ1-5アルキルＲ37（ここでＲ37は上記（５’）に定義される通りである
）； ７’）Ｃ2-5アルケニルＲ37（ここでＲ37は上記（５’）に定義される通りであ
る）； ８’）Ｃ2-5アルキニルＲ37（ここでＲ37は上記（５’）に定義される通りであ
る）； ９’）Ｒ38｛ここでＲ38は、ピリドン基、フェニル基又は、Ｏ、Ｎ及びＳから選
択される１〜３個のヘテロ原子を有する（炭素又は窒素により連結している）５
〜６員の芳香族複素環式基を表し、当該ピリドン、フェニル又は芳香族複素環式
基は、利用可能な炭素原子上に、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、Ｃ1-4アルキ
ル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4 アルキルアミノ、Ｃ1-4ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチ
ル、シアノ、−ＣＯＮＲ39Ｒ40及び−ＮＲ41ＣＯＲ42（ここでＲ39、Ｒ40、Ｒ41 及びＲ42は、同じであるか又は異なる場合があり、それぞれ水素、Ｃ1-4アルキ
ル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）から選択される５個までの置換基
を担う場合がある｝； １０’）Ｃ1-5アルキルＲ38（ここでＲ38は上記（９’）に定義される通りであ
る）； １１’）Ｃ2-5アルケニルＲ38（ここでＲ38は上記（９’）に定義される通りで
ある）； １２’）Ｃ2-5アルキニルＲ38（ここでＲ38は上記（９’）に定義される通りで
ある）； １３’）Ｃ1-5アルキルＸ6Ｒ38｛ここでＸ6は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−Ｓ
Ｏ2−、−ＮＲ43ＣＯ−、−ＣＯＮＲ44−、−ＳＯ2ＮＲ45−、−ＮＲ46ＳＯ2−
又は−ＮＲ47−を表し（ここでＲ43、Ｒ44、Ｒ45、Ｒ46及びＲ47は、それぞれ独
立して、水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）、Ｒ3 8 は上記（９’）に定義される通りである｝； １４’）Ｃ2-5アルケニルＸ7Ｒ38｛ここでＸ7は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−
ＳＯ2−、−ＮＲ48ＣＯ−、−ＣＯＮＲ49−、−ＳＯ2ＮＲ50−、−ＮＲ51ＳＯ2
−又は−ＮＲ52−を表し（ここでＲ48、Ｒ49、Ｒ50、Ｒ51及びＲ52は、それぞれ
独立して、水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）、
Ｒ38は上記（９’）に定義される通りである｝； １５’）Ｃ2-5アルキニルＸ8Ｒ38｛ここでＸ8は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−
ＳＯ2−、−ＮＲ53ＣＯ−、−ＣＯＮＲ54−、−ＳＯ2ＮＲ55−、−ＮＲ56ＳＯ2
−又は−ＮＲ57−を表し（ここでＲ53、Ｒ54、Ｒ55、Ｒ56及びＲ57は、それぞれ
独立して、水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）、
Ｒ38は上記（９’）に定義される通りである｝； １６’）Ｃ1-3アルキルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ38｛ここでＸ9は−Ｏ−、−Ｓ−、−
ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ58ＣＯ−、−ＣＯＮＲ59−、−ＳＯ2ＮＲ60−、−Ｎ
Ｒ61ＳＯ2−又は−ＮＲ62−を表し（ここでＲ58、Ｒ59、Ｒ60、Ｒ61及びＲ62は
、それぞれ独立して、水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキル
を表す）、Ｒ38は上記（９’）に定義される通りである｝；及び １７’）Ｃ1-3アルキルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ37（ここでＸ9及びＲ37は、上記（５
’）に定義される通りである）｝。
【００３２】 好ましくは、Ｒ1は、水素である。好適には、Ｒ4は、水素であるか又は、ハロ
、Ｃ1-4アルキル、又はメトキシのようなＣ1-4アルコキシのような小さい置換基
である。
【００３３】 好ましくは、Ｒ1とＲ4は、いずれも水素である。
【００３４】 好ましい態様では、Ｒ2又はＲ3の少なくとも１つの基、好ましくは、Ｒ3は、
少なくとも３個、及び好ましくは少なくとも４個の所望により置換される炭素原
子、又は酸素、窒素又はイオウのようなヘテロ原子の鎖を含む。最も好ましくは
、この鎖は、溶解性を促進する極性基により置換される。
【００３５】 好ましくは、この場合、Ｘ1は酸素であり、Ｒ14には直接Ｘ1に隣接したメチレ
ン基が含まれる。好ましくは、架橋するアルキレン、アルケニレン又はアルキニ
レン基である、Ｒa、Ｒb、Ｒb'、Ｒc、Ｒc'、Ｒd、Ｒg、Ｒj、Ｒn、Ｒn'、Ｒp、
Ｒt'、Ｒu'、Ｒv、Ｒv'、Ｒe、Ｒh、Ｒk、Ｒt、Ｒf、Ｒi、Ｒm及びＲuが存在す
る場合、そのような基の少なくとも１つには、１つの置換基、特にヒドロキシ置
換基が含まれる。
【００３６】 特に、Ｒ14は、上記の式（１）、（３）、（６）、（１０）又は（２２）の基
から、そして好ましくは上記の基（１）又は（１０）から選択される。特定のＲ 14 基は、上記の基（１）にあるもの、特にメチルのようなアルキル、又はハロで
置換されたアルキルであるか、又は上記の基（１０）にあるものである。１つの
好適な態様では、３−モルホリノプロポキシのような、Ｒ2又はＲ3の少なくとも
１つがＯＣ1-5アルキルＲ37でありＲ37はＮ−連結モルホリン環のような複素環
式環である。
【００３７】 Ｒ3についての他の好ましい基は、上記の式（３）の基、特にＸ3が−ＮＲ30−
である場合のものである。
【００３８】 好適にも、Ｒ2は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1-3アルキ
ル、−ＮＲ12Ｒ13（ここでＲ12及びＲ13は、同じであるか又は異なる場合があり
、それぞれ水素又はＣ1-3アルキルを表す）、又は−Ｘ1Ｒ14基から選択される。
Ｒ2についての−Ｘ1Ｒ14の好ましい例には、Ｒ3に関連して上記に列挙したもの
が含まれる。
【００３９】 Ｒ2及びＲ3についての他の例にはメトキシ又は３，３，３−トリフルオロエト
キシが含まれる。
【００４０】 好ましくは、Ｘは、ＮＨ又はＯであり、最も好ましくは、ＮＨである。
【００４１】 好適にも、Ｒ9は、水素、所望により置換されるアルケニル、所望により置換
されるアリール又は処置ヘテロシクリルである。特に、Ｒ9は、水素、エテニル
、所望により置換されるフェニル、所望により置換されるピリジル又は所望によ
り置換されるフラニルであり、特に、水素、エテニル、所望により置換されるフ
ェニル、又は所望により置換されるピリジルである。Ｒ9基に適した所望の置換
基には、メトキシのようなＣ1-3アルコキシ、メチルのようなＣ1-3アルキル、ク
ロロのようなハロ、又はニトロ、及び、特に、メトキシのようなＣ1-3アルコキ
シ、又はメチルのようなＣ1-3アルキルが含まれる。
【００４２】 Ｒ9が所望により置換されるフェニル又はナフチルであるとき、好ましくは、
ｎは０である。Ｒ9が水素であるとき、ｎは好適にも０以外であり、好ましくは
１〜５、より好ましくは３〜５である。
【００４３】 式（Ｉ）の化合物の他の例は、式（ＩＩＩ）の化合物
【００４４】
【化１７】
【００４５】 又はその塩、エステル、アミド又はプロドラッグであり； 式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6及びＲ7は、式（Ｉ）に関連して定義される
通りであり、Ｒ5'は所望により置換されるヒドロカルビル、所望により置換され
るへテロシクリル、又は所望により置換されるアルコキシ基であるが、但しＲ5' は、カルボキシ基により置換されるエテニル、又はそのアミド若しくはスルホン
アミド誘導体以外である。
【００４６】 Ｒ5'の特別な例には、官能基、特にカルボキシ又はそのＣ1-6アルキルエステ
ル、又はシアノ、又はそれ自身が官能基により置換され得るフェニルのようなア
リール基により所望により置換されるＣ1-6アルキルが含まれる。Ｒ5'のさらに
特別な例は、ベンジル又はシアノベンジルである。
【００４７】 Ｒ5'のもう１つの例は、所望により置換される、フェニルのようなアリールで
あり、ここで所望の置換基には、Ｃ1-3アルキル基、並びに官能基、特にニトロ
とブロモのようなハロが含まれる。
【００４８】 Ｒ5'基のさらなる例には、Ｃ2-6アルキニル、特にエチニルが含まれ、これは
、例えばトリメチルシリル基でか、又はカルボキシ又はそのＣ1-6アルキルエス
テルにより所望により置換され得る。
【００４９】 さらなる態様では、本発明は、上記に示されるような構造（ＩＩＩ）である式
（ＩＩＩＡ）の化合物、又はその塩、エステル又はアミドの、aurora２キナーゼ
の阻害において使用する医薬品の製造における使用を提供する； ここで、Ｘは、Ｏ、又はＳ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2、又はＮＲ8であり（ここで
Ｒ8は、水素又はＣ1-6アルキルである）； Ｒ5'は、水素であるか又は所望により置換されるヒドロカルビル又は所望により
置換されるへテロシクリルであり； 及び、Ｒ6及びＲ7は、水素、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ア
ルコキシメチル、ジ（Ｃ1-4アルコキシ）メチル、Ｃ1-4アルカノイル、トリフル
オロメチル、シアノ、アミノ、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニル、フェニル基
、ベンジル基、又は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜３個のヘテロ原
子を有する５〜６員の複素環式基から独立して選択され｛ここで当該複素環式基
は芳香族か又は非芳香族であり得て、飽和している（環の炭素又は窒素原子によ
り連結している）か又は不飽和であり得て（環炭素原子により連結している）、
そして当該フェニル、ベンジル又は複素環式基は、１つ又はそれ以上の環炭素原
子上に、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アル
カノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ2-4アルカ
ノイル、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｃ1-4アルキ
ルスルファニル、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、カル
バモイル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）カル
バモイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−
ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニル、Ｃ1-4アルキルスルホニルアミノ、及び
モルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イ
ミダゾリジニル及びピラゾリジニルから選択される飽和複素環式基（当該飽和複
素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ
、Ｃ1-3アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ及
びＣ1-4アルコキシカルボニルから選択される１又は２個の置換基を担う場合が
ある）から選択される５個までの置換基を担う場合がある｝；及び Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1-3ア
ルキル、−ＮＲ9Ｒ10（ここでＲ9及びＲ10は、同じであるか又は異なる場合があ
り、それぞれ水素又はＣ1-3アルキルを表す）、又は−Ｘ1Ｒ14から独立して選択
される｛ここでＸ1は、直接の結合、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−ＯＣＯ−、カルボニ
ル、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ12ＣＯ−、−ＣＯＮＲ12−、−ＳＯ2 ＮＲ12−、−ＮＲ13ＳＯ2−又は−ＮＲ14−から独立して選択され（ここでＲ12
、Ｒ13及びＲ14は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキ
シＣ2-3アルキルを表す）、そしてＲ14は、以下の基の１つから選択される： １’）水素、又は無置換であり得るか、又はヒドロキシ、フルオロ又はアミノか
ら選択される１つ又はそれ以上の基で置換され得るＣ1-5アルキル； ２’）Ｃ1-5アルキルＸ2ＣＯＲ20｛ここでＸ2は−Ｏ−又は−ＮＲ21−を表し（
ここでＲ20は水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）
、Ｒ21はＣ1-3アルキル、−ＮＲ22Ｒ23又は−ＯＲ24を表す（ここでＲ22、Ｒ23
及びＲ24は、同じであるか又は異なる場合があり、それぞれ水素、Ｃ1-3アルキ
ル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）｝； ３’）Ｃ1-5アルキルＸ3Ｒ25｛ここでＸ3は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2 −、−ＯＣＯ−、−ＮＲ26ＣＯ−、−ＣＯＮＲ27−、−ＳＯ2ＮＲ28−、−ＮＲ2 9 ＳＯ2−又は−ＮＲ30−を表し（ここでＲ26、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29及びＲ30は、そ
れぞれ独立して、水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表
す）、そしてＲ25は、水素、Ｃ1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル
、又はＯ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜
６員の飽和複素環式基を表し、ここで当該Ｃ1-3アルキル基は、オキソ、ヒドロ
キシ、ハロゲノ及びＣ1-4アルコキシから選択される１又は２個の置換基を担う
場合があり、当該環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル、
Ｃ1-4ヒドロキシアルキル及びＣ1-4アルコキシから選択される１又は２個の置換
基を担う場合がある｝； ４’）Ｃ1-5アルキルＸ4Ｃ1-5アルキルＸ5Ｒ31｛ここでＸ4及びＸ5は、同じであ
るか又は異なる場合があり、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、
−ＮＲ32ＣＯ−、−ＣＯＮＲ33−、−ＳＯ2ＮＲ34−、−ＮＲ35ＳＯ2−又は−Ｎ
Ｒ36−であり（ここでＲ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ35及びＲ36は、それぞれ独立して、
水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）、Ｒ31は、水
素又はＣ1-3アルキルを表す｝； ５’）Ｒ37｛ここでＲ37は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘ
テロ原子を有する（炭素又は窒素により連結している）５〜６員の飽和複素環式
基であり、当該複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル
、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキル
及びＣ1-4アルキルスルホニルＣ1-4アルキルから選択される１又は２個の置換基
を担う場合がある｝； ６’）Ｃ1-5アルキルＲ37（ここでＲ37は上記（５’）に定義される通りである
）； ７’）Ｃ2-5アルケニルＲ37（ここでＲ37は上記（５’）に定義される通りであ
る）； ８’）Ｃ2-5アルキニルＲ37（ここでＲ37は上記（５’）に定義される通りであ
る）； ９’）Ｒ38｛ここでＲ38は、ピリドン基、フェニル基又は、Ｏ、Ｎ及びＳから選
択される１〜３個のヘテロ原子を有する（炭素又は窒素により連結している）５
〜６員の芳香族複素環式基を表し、当該ピリドン、フェニル又は芳香族複素環式
基は、利用可能な炭素原子上に、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、Ｃ1-4アルキ
ル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4 アルキルアミノ、Ｃ1-4ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチ
ル、シアノ、−ＣＯＮＲ39Ｒ40及び−ＮＲ41ＣＯＲ42（ここでＲ39、Ｒ40、Ｒ41 及びＲ42は、同じであるか又は異なる場合があり、それぞれ水素、Ｃ1-4アルキ
ル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）から選択される５個までの置換基
を担う場合がある｝； １０’）Ｃ1-5アルキルＲ38（ここでＲ38は上記（９’）に定義される通りであ
る）； １１’）Ｃ2-5アルケニルＲ38（ここでＲ38は上記（９’）に定義される通りで
ある）； １２’）Ｃ2-5アルキニルＲ38（ここでＲ38は上記（９’）に定義される通りで
ある）； １３’）Ｃ1-5アルキルＸ6Ｒ38｛ここでＸ6は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−Ｓ
Ｏ2−、−ＮＲ43ＣＯ−、−ＣＯＮＲ44−、−ＳＯ2ＮＲ45−、−ＮＲ46ＳＯ2−
又は−ＮＲ47−を表し（ここでＲ43、Ｒ44、Ｒ45、Ｒ46及びＲ47は、それぞれ独
立して、水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）、Ｒ3 8 は上記（９’）に定義される通りである｝； １４’）Ｃ2-5アルケニルＸ7Ｒ38｛ここでＸ7は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−
ＳＯ2−、−ＮＲ48ＣＯ−、−ＣＯＮＲ49−、−ＳＯ2ＮＲ50−、−ＮＲ51ＳＯ2
−又は−ＮＲ52−を表し（ここでＲ48、Ｒ49、Ｒ50、Ｒ51及びＲ52は、それぞれ
独立して、水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）、
Ｒ38は上記（９’）に定義される通りである｝； １５’）Ｃ2-5アルキニルＸ8Ｒ38｛ここでＸ8は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−
ＳＯ2−、−ＮＲ53ＣＯ−、−ＣＯＮＲ54−、−ＳＯ2ＮＲ55−、−ＮＲ56ＳＯ2
−又は−ＮＲ57−を表し（ここでＲ53、Ｒ54、Ｒ55、Ｒ56及びＲ57は、それぞれ
独立して、水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）、
Ｒ38は上記（９’）に定義される通りである｝； １６’）Ｃ1-3アルキルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ38｛ここでＸ9は−Ｏ−、−Ｓ−、−
ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ58ＣＯ−、−ＣＯＮＲ59−、−ＳＯ2ＮＲ60−、−Ｎ
Ｒ61ＳＯ2−又は−ＮＲ62−を表し（ここでＲ58、Ｒ59、Ｒ60、Ｒ61及びＲ62は
、それぞれ独立して、水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキル
を表す）、Ｒ38は上記（９’）に定義される通りである｝；及び １７’）Ｃ1-3アルキルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ37（ここでＸ9及びＲ37は、上記（５
’）に定義される通りである）。
【００５０】 なおさらなる態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物：
【００５１】
【化１８】
【００５２】 又はその塩、エステル、アミド又はプロドラッグであり； 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＸは式（Ｉ）に関連して定義される通りであり、
Ｒa'は３−キノリン基であるか又は部分式（ｉ）の基である：
【００５３】
【化１９】
【００５４】 式中：Ｒ6及びＲ7は式（Ｉ）に関連して定義される通りであり、Ｒ5''は、ハロ
ゲン又は式ＮＲ10Ｒ10'の基であり、ここでＲ10及びＲ10'は式（Ｉ）に関連して
定義される通りである。
【００５５】 Ｒ5''の例には、クロロ、フルオロ又はヨードのようなハロゲンが含まれる。
【００５６】 Ｒ5''基の他の例には、式ＮＲ10Ｒ10'の基が含まれ、ここでＲ10及びＲ10'は
、水素、アルキル又はヘテロシクリルのようなヒドロカルビルから独立して選択
され、特に水素、ヒドロカルビルであり、最も好ましくは、水素である。Ｒ10及
びＲ10'のさらなる例には、Ｒ10及びＲ10'がそれらに付く窒素原子と一緒にモル
ホリノ又はテトラヒドロピリジル基のような複素環式環を形成する基が含まれる
。なおさらなる態様は、Ｒ5が−Ｎ＝ＮＲ11基である化合物であり、ここでＲ11
はヒドロカルビル又はへテロシクリル、特に、アルキルのようなヒドロカルビル
であるか、又はフェニルのようなアリールである。
【００５７】 さらなる態様では、本発明は、上記に示されるような構造（ＩＶ）である式（
ＩＶＡ）の化合物、又はその塩、エステル又はアミドの、aurora２キナーゼの阻
害において使用する医薬品の製造における使用を提供する； ここで、ＸはＯ、又はＳ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2、又はＮＲ8であり（ここでＲ 8 は水素又はＣ1-6アルキルである）； Ｒa'は３−キノリン基であるか又は部分式（ｉ）の基である：
【００５８】
【化２０】
【００５９】 ｛式中：Ｒ5''は、ハロゲン又は式ＮＲ10Ｒ10'の基であり、ここでＲ10及びＲ10 ' は、水素、又は所望により置換されるヒドロカルビルから選択されるか、又は
Ｒ10及びＲ10'は、それらに付く窒素原子と一緒に、さらなるヘテロ原子か式−
Ｎ＝Ｎ−Ｒ11（ここでＲ11は所望により置換されるヒドロカルビル基又は所望に
より置換されるへテロシクリル基である）のアゾ基を所望により含有し得る複素
環式環を形成し； Ｒ6及びＲ7は、水素、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキ
シメチル、ジ（Ｃ1-4アルコキシ）メチル、Ｃ1-4アルカノイル、トリフルオロメ
チル、シアノ、アミノ、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニル、フェニル基、ベン
ジル基、又は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有
する５〜６員の複素環式基から独立して選択され；ここで当該複素環式基は芳香
族か又は非芳香族であり得て、飽和している（環の炭素又は窒素原子により連結
している）か又は不飽和であり得て（環炭素原子により連結している）、そして
当該フェニル、ベンジル又は複素環式基は、１つ又はそれ以上の環炭素原子上に
、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルカノイ
ルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ2-4アルカノイル
、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｃ1-4アルキルスル
ファニル、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、カルバモイ
ル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）カルバモイ
ル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1 -4 アルキル）アミノスルホニル、Ｃ1-4アルキルスルホニルアミノ、及びモルホ
リノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾ
リジニル及びピラゾリジニルから選択される飽和複素環式基（当該飽和複素環式
基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1- 3 アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ及びＣ1-4 アルコキシカルボニルから選択される１又は２個の置換基を担う場合がある）か
ら選択される５個までの置換基を担う場合がある｝；及び Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1-3ア
ルキル、−ＮＲ9Ｒ10（ここでＲ9及びＲ10は、同じであるか又は異なる場合があ
り、それぞれ水素又はＣ1-3アルキルを表す）、又は−Ｘ1Ｒ14から独立して選択
される｛ここでＸ1は、直接の結合、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−ＯＣＯ−、カルボニ
ル、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ12ＣＯ−、−ＣＯＮＲ12−、−ＳＯ2 ＮＲ12−、−ＮＲ13ＳＯ2−又は−ＮＲ14−から独立して選択され（ここでＲ12
、Ｒ13及びＲ14は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキ
シＣ2-3アルキルを表す）、そしてＲ14は、以下の基の１つから選択される： １’）水素、又は無置換であり得るか、又はヒドロキシ、フルオロ又はアミノか
ら選択される１つ又はそれ以上の基で置換され得るＣ1-5アルキル； ２’）Ｃ1-5アルキルＸ2ＣＯＲ20｛ここでＸ2は−Ｏ−又は−ＮＲ21−を表し（
ここでＲ20は水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）
、Ｒ21はＣ1-3アルキル、−ＮＲ22Ｒ23又は−ＯＲ24を表す（ここでＲ22、Ｒ23
及びＲ24は、同じであるか又は異なる場合があり、それぞれ水素、Ｃ1-3アルキ
ル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）｝； ３’）Ｃ1-5アルキルＸ3Ｒ25｛ここでＸ3は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2 −、−ＯＣＯ−、−ＮＲ26ＣＯ−、−ＣＯＮＲ27−、−ＳＯ2ＮＲ28−、−ＮＲ2 9 ＳＯ2−又は−ＮＲ30−を表し（ここでＲ26、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29及びＲ30は、そ
れぞれ独立して、水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表
す）、そしてＲ25は、水素、Ｃ1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル
、又はＯ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜
６員の飽和複素環式基を表し、ここで当該Ｃ1-3アルキル基は、オキソ、ヒドロ
キシ、ハロゲノ及びＣ1-4アルコキシから選択される１又は２個の置換基を担う
場合があり、当該環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル、
Ｃ1-4ヒドロキシアルキル及びＣ1-4アルコキシから選択される１又は２個の置換
基を担う場合がある｝； ４’）Ｃ1-5アルキルＸ4Ｃ1-5アルキルＸ5Ｒ31｛ここでＸ4及びＸ5は、同じであ
るか又は異なる場合があり、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、
−ＮＲ32ＣＯ−、−ＣＯＮＲ33−、−ＳＯ2ＮＲ34−、−ＮＲ35ＳＯ2−又は−Ｎ
Ｒ36−であり（ここでＲ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ35及びＲ36は、それぞれ独立して、
水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）、Ｒ31は、水
素又はＣ1-3アルキルを表す｝； ５’）Ｒ37｛ここでＲ37は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘ
テロ原子を有する（炭素又は窒素により連結している）５〜６員の飽和複素環式
基であり、当該複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル
、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキル
及びＣ1-4アルキルスルホニルＣ1-4アルキルから選択される１又は２個の置換基
を担う場合がある｝； ６’）Ｃ1-5アルキルＲ37（ここでＲ37は上記（５’）に定義される通りである
）； ７’）Ｃ2-5アルケニルＲ37（ここでＲ37は上記（５’）に定義される通りであ
る）； ８’）Ｃ2-5アルキニルＲ37（ここでＲ37は上記（５’）に定義される通りであ
る）； ９’）Ｒ38｛ここでＲ38は、ピリドン基、フェニル基又は、Ｏ、Ｎ及びＳから選
択される１〜３個のヘテロ原子を有する（炭素又は窒素により連結している）５
〜６員の芳香族複素環式基を表し、当該ピリドン、フェニル又は芳香族複素環式
基は、利用可能な炭素原子上に、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、Ｃ1-4アルキ
ル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4 アルキルアミノ、Ｃ1-4ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチ
ル、シアノ、−ＣＯＮＲ39Ｒ40及び−ＮＲ41ＣＯＲ42（ここでＲ39、Ｒ40、Ｒ41 及びＲ42は、同じであるか又は異なる場合があり、それぞれ水素、Ｃ1-4アルキ
ル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）から選択される５個までの置換基
を担う場合がある｝； １０’）Ｃ1-5アルキルＲ38（ここでＲ38は上記（９’）に定義される通りであ
る）； １１’）Ｃ2-5アルケニルＲ38（ここでＲ38は上記（９’）に定義される通りで
ある）； １２’）Ｃ2-5アルキニルＲ38（ここでＲ38は上記（９’）に定義される通りで
ある）； １３’）Ｃ1-5アルキルＸ6Ｒ38｛ここでＸ6は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−Ｓ
Ｏ2−、−ＮＲ43ＣＯ−、−ＣＯＮＲ44−、−ＳＯ2ＮＲ45−、−ＮＲ46ＳＯ2−
又は−ＮＲ47−を表し（ここでＲ43、Ｒ44、Ｒ45、Ｒ46及びＲ47は、それぞれ独
立して、水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）、Ｒ3 8 は上記（９’）に定義される通りである｝； １４’）Ｃ2-5アルケニルＸ7Ｒ38｛ここでＸ7は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−
ＳＯ2−、−ＮＲ48ＣＯ−、−ＣＯＮＲ49−、−ＳＯ2ＮＲ50−、−ＮＲ51ＳＯ2
−又は−ＮＲ52−を表し（ここでＲ48、Ｒ49、Ｒ50、Ｒ51及びＲ52は、それぞれ
独立して、水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）、
Ｒ38は上記（９’）に定義される通りである｝； １５’）Ｃ2-5アルキニルＸ8Ｒ38｛ここでＸ8は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−
ＳＯ2−、−ＮＲ53ＣＯ−、−ＣＯＮＲ54−、−ＳＯ2ＮＲ55−、−ＮＲ56ＳＯ2
−又は−ＮＲ57−を表し（ここでＲ53、Ｒ54、Ｒ55、Ｒ56及びＲ57は、それぞれ
独立して、水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）、
Ｒ38は上記（９’）に定義される通りである｝； １６’）Ｃ1-3アルキルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ38｛ここでＸ9は−Ｏ−、−Ｓ−、−
ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ58ＣＯ−、−ＣＯＮＲ59−、−ＳＯ2ＮＲ60−、−Ｎ
Ｒ61ＳＯ2−又は−ＮＲ62−を表し（ここでＲ58、Ｒ59、Ｒ60、Ｒ61及びＲ62は
、それぞれ独立して、水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキル
を表す）、Ｒ38は上記（９’）に定義される通りである｝；及び １７’）Ｃ1-3アルキルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ37（ここでＸ9及びＲ37は、上記（５
’）に定義される通りである）｝。
【００６０】 好適にも、上記の化合物すべてにおいて、Ｒ6及びＲ7は、水素、ハロ、メトキ
シ又はエトキシのようなＣ1-4アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、又は
フェニルから独立して選択される。
【００６１】 好ましくは、Ｒ6及びＲ7は、水素である。
【００６２】 式（Ｉ）の化合物の好適なプロドラッグは、溶解性を高める基であり、リン酸
エステル及び硫酸エステル、特に、リン酸エステル、並びにジベンジルリン酸エ
ステルのようなそのアリール又はアラルキル誘導体が含まれる。プロドラッグ部
分は、例えばヒドロキシ基の誘導体として、分子のどの好適な位置に付けてもよ
いが、特に、有利には、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3又はＲ4基の１つ又はそれ以上の上に、及
び好ましくはＲ2又はＲ3に存在し得る。
【００６３】 式（Ｉ）の化合物に適した製剤的に許容される塩には、メタンスルホン酸塩、
フマル酸塩、塩酸塩、臭酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩のような酸付加塩、リ
ン酸及び硫酸とともに形成される塩が含まれる。荷電した官能基の数とカチオン
若しくはアニオンの原子価に依存して、１つ以上のカチオン又はアニオンが存在
し得る。式（Ｉ）の化合物に酸の機能性が含まれる場合、塩は、アルカリ金属塩
（例えばナトリウム）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム又はマグネシウ
ム）、有機アミン塩（例えば、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペ
リジン、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベ
ンジルエチルアミン）又はアミノ酸（例えばリジン）のような塩基性の塩であり
得る。好ましい製剤的に許容される塩はナトリウム塩である。
【００６４】 カルボキシ若しくはヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物の in vivo で
加水分解されるエステルは、例えば、ヒト又は動物の体内で加水分解されて親の
酸又はアルコールを産生する製剤的に許容されるエステルである。
【００６５】 カルボキシに適した製剤的に許容されるエステルには、メチル若しくはエチル
エステルのようなＣ1-6アルキルエステル、Ｃ1-6アルコキシメチルエステル（例
えばメトキシメチル）、Ｃ1-6アルカノイルオキシメチルエステル（例えばピバ
ロイルオキシメチル）、フタリジルエステル、Ｃ3-8シクロアルコキシ−カルボ
ニルオキシＣ1-6アルキルエステル（例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキ
シエチル）；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル（例えば５−メ
チル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル）；及びＣ1-6アルコキシカル
ボニルオキシエチルエステル（例えば１−メトキシカルボニルオキシエチル）が
含まれ、本発明の化合物の任意のカルボキシ基で形成され得る。
【００６６】 ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物の in vivo で加水分解されるエス
テルには、リン酸エステルのような無機エステルとα−アシルオキシアルキルエ
ーテル、及び関連化合物が含まれ、それらはエステル分解の in vivo 加水分解
の結果として親のヒドロキシ基を産生する。α−アシルオキシアルキルエーテル
の例には、アセトキシメトキシ及び２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキ
シが含まれる。ヒドロキシの基を形成する in vivo で加水分解されるエステル
の選択には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、及び置換されたベ
ンゾイル及びフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキル炭酸塩エステ
ルを生じる）、ジアルキルカルバモイル及びＮ−（ジアルキルアミノエチル）−
Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを生じる）、ジアルキルアミノアセチ
ル及びカルボキシアセチルが含まれる。
【００６７】 好適なアミドは、Ｎ−メチル、Ｎ−エチル、Ｎ−プロピル、Ｎ，Ｎ−ジメチル
、Ｎ−エチル−Ｎ−メチル又はＮ，Ｎ−ジエチルアミドのような、Ｎ−Ｃ1-6ア
ルキル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ1-6アルキル）アミドのようなアミドへ誘導化される
カルボキシ基を有する式（Ｉ）の化合物から誘導される。
【００６８】 in vivo で加水分解されないエステルは、式（Ｉ）の化合物の生成における中
間体として有用であり得る。
【００６９】 式（Ｉ）の化合物の特別な例を表１〜５に示す：
【００７０】
【化２１】
【００７１】
【表１】
【００７２】
【化２２】
【００７３】
【表２】
【００７４】
【化２３】
【００７５】
【表３】
【００７６】
【化２４】
【００７７】
【表４】
【００７８】
【化２５】
【００７９】
【表５】
【００８０】 式（Ｉ）のある化合物は新規であり、これらは本発明のさらなる側面を形成す
る。そのような化合物の特別な例は式（ＩＩＢ）の化合物：
【００８１】
【化２６】
【００８２】 又はその塩、エステル、アミド又はプロドラッグであり； 式中、Ｘ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ9、Ｒ6及びＲ7とｎは、式（ＩＩ）に関連して定義
される通りであり、Ｒ66は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1- 3 アルキル、−ＮＲ12Ｒ13（ここでＲ12及びＲ13は、同じであるか又は異なる場
合があり、それぞれ水素又はＣ1-3アルキルを表す）、又は−Ｘ1Ｒ14基であり（
ここでＸ1及びＲ14は式（Ｉ）に関連して定義される通りであり、Ｒ14は特に部
分基（１）又は（１０）の基である）、 及びＲ67は、フッ素又はＸ1Ｒ38基｛ここでＸ1及びＲ38は式（Ｉ）に関連して定
義される通りであり、特にＸ1は酸素であり、Ｒ38は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択さ
れる１〜３個のヘテロ原子を有する（窒素により連結している）５〜６員の芳香
族複素環式基である｝により所望により置換されるＣ1-6アルコキシである；但
しＲ66及びＲ67の少なくとも１つは無置換のメトキシ以外である。
【００８３】 好適には、Ｘ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ9、Ｒ6及びＲ7とｎは、式（ＩＩＡ）に関連
して定義される通りであり、Ｒ66は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチ
ル、Ｃ1-3アルキル、−ＮＲ12Ｒ13（ここでＲ12及びＲ13は、同じであるか又は
異なる場合があり、それぞれ水素又はＣ1-3アルキルを表す）、又は−Ｘ1Ｒ14基
であり（ここでＸ1及びＲ14は式（Ｉ）に関連して定義される通りであり、Ｒ14
は特に部分基（１’）又は（１０’）の基である）、 及びＲ67は、フッ素又はＸ1Ｒ38基（ここでＸ1及びＲ38は式（ＩＩＡ）に関連し
て定義される通りである）により所望により置換されるＣ1-6アルコキシである
。
【００８４】 Ｒ67の好ましい例は３−モルホリノプロポキシである。
【００８５】 好ましくは、Ｘ1は酸素である。
【００８６】 好ましくは、少なくともＲ67は無置換のアルコキシ以外である。
【００８７】 Ｒ66又はＲ67が無置換のアルコキシである場合、それは、好ましくはメトキシ
である。
【００８８】 Ｒ66及びＲ67に適したハロ置換基はフルオロである。
【００８９】 Ｒ66及び／又はＲ67についての他の例には、３，３，３−トリフルオロエトキ
シが含まれる。
【００９０】 本発明のさらなる側面を形成する式（Ｉ）の他の新規化合物は、式（ＩＩＩＢ
）の化合物：
【００９１】
【化２７】
【００９２】 又はその塩、エステル、アミド又はプロドラッグであり； 式中、Ｘ、Ｒ4、Ｒ1、Ｒ6及びＲ7は、式（ＩＩＩ）に関連して定義される通りで
あり、Ｒ66及びＲ67は式（ＩＩＢ）に関連して定義される通りであり、Ｒ5'は式
（ＩＩＩ）に関連して定義される通りである。
【００９３】 好適には、Ｘ、Ｒ4、Ｒ1、Ｒ6及びＲ7は、式（ＩＩＩＡ）に関連して定義され
る通りであり、Ｒ66及びＲ67は式（ＩＩＢ）に関連して定義される通りであり、
Ｒ5'は式（ＩＩＩＡ）に関連して定義される通りである。
【００９４】 Ｒ66及びＲ67の好ましい部分基は式（ＩＩＡ）に関連して示される通りである
。
【００９５】 本発明のなおさらなる新規化合物は、式（ＩＶＢ）の化合物：
【００９６】
【化２８】
【００９７】 又はその塩、エステル、アミド又はプロドラッグであり； 式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ6及びＲ7は、式（Ｉ）に関連して定義される通りであり
、Ｒ5''は式（ＩＶ）に関連して定義される通りであり、Ｒ66及びＲ67は式（Ｉ
ＩＢ）に関連して定義される通りである。
【００９８】 好適には、Ｘ、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ6及びＲ7は、式（ＩＶＡ）に関連して定義される
通りであり、Ｒ5''は式（ＩＶＡ）に関連して定義される通りである。
【００９９】 Ｒ66及びＲ67の好ましい部分基は式（ＩＩＢ）に関連して示される通りである
。
【０１００】 新規化合物の他の例には式（ＩＶＣ）の化合物：
【０１０１】
【化２９】
【０１０２】 又はその塩、エステル、アミド又はプロドラッグが含まれ； ここでＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＸは、式（Ｉ）に関連して定義される通りであり
、特に式（ＩＶＡ）に関連して定義される通りである。
【０１０３】 式（Ｉ）の化合物は、当技術分野で知られている方法によるか、又は類似の方
法によって製造され得る。例えば、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物
：
【０１０４】
【化３０】
【０１０５】 （式中：Ｒ1'、Ｒ2''、Ｒ3''、及びＲ4'は、それぞれ式（Ｉ）に関連して定義さ
れるようなＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4であるか又はその前駆体であり、Ｒ85は脱離基
である）を、式（ＶＩＩＩ）の化合物： Ｈ−Ｘ−Ｒa （ＶＩＩＩ） （式中、Ｘ、及びＲaは式（Ｉ）に関連して定義される通りである）と反応させ
ること、及びその後、所望されるか又は必要であれば、Ｒ1'、Ｒ2''、Ｒ3''又は
Ｒ4'基をそれぞれＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4基へか又は別のそのような基へ変換する
ことによって製造され得る。
【０１０６】 Ｒ85に適した脱離基には、クロロのようなハロ、メシレート及びトシレートが
含まれる。この反応は、好適には、イソプロパノールのようなアルコールのよう
な有機溶媒において、高められた温度、簡便には溶媒の還流温度で実施される。
【０１０７】 Ｒ1'、Ｒ2''、Ｒ3''又はＲ4'基の、それぞれＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4基へか又は
別のそのような基への変換は、式（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＢ）及び（ＩＶＢ）の化
合物の製造に関連して特に有用であり、これらの製造の例は後で提供される。
【０１０８】 （ＩＩＢ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＶＢ）及び（ＩＶＣ）のような新規化合物の
製造におけるこの方法の使用は、本発明のさらなる側面を形成する。
【０１０９】 式（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）の化合物は、既知の化合物であるか、又はそれ
らは既知の化合物から従来法により誘導され得る。式（ＶＩＩＩ）の化合物の例
には、式（ＩＸ）、（Ｘ）又は（ＸＩ）の化合物が含まれる：
【０１１０】
【化３１】
【０１１１】 式中、Ｘ、Ｒ6、Ｒ7、Ｚ、ｎ及びＲ9は、式（Ｉ）に関連して定義される通りで
あり、Ｒ5'は式（ＩＩ）に関連して定義される通りであり、Ｒ5''は式（ＩＶ）
に関連して定義される通りである。
【０１１２】 式（Ｉ）の化合物はaurora２キナーゼの阻害剤である。結果的として、これら
の化合物は、これらの剤により媒介される疾患、特に増殖性疾患を治療するため
に利用し得る。
【０１１３】 本発明のさらなる側面によれば、aurora２キナーゼを阻害する治療を必要とす
る、ヒトのような温血動物において、aurora２キナーゼを阻害する方法が提供さ
れ、前記方法は、式（Ｉ）の化合物、又はその塩、エステル、アミド又はプロド
ラッグ、及びそれらの in vivo で加水分解されるエステルの有効量を前記動物
へ投与することを含む。
【０１１４】 式（Ｉ）の新規化合物は、これまで治療における使用について提唱されてこな
かった。従って、本発明のさらなる側面によれば、ヒト若しくは動物体の治療に
よる処置の方法に使用する、本明細書に定義されるような式（ＩＩＢ）、（ＩＩ
ＩＢ）、（ＩＶＢ）又は（ＩＶＣ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、
又は in vivo で加水分解されるエステルが提供される。特に、本発明の化合物
は、癌のような増殖性疾患、及び、特にaurora２がアップレギュレートされてい
る、結腸癌や乳癌のような癌の治療の方法に使用される。
【０１１５】 式（Ｉ）の化合物は、好適には、医薬組成物の形態で適用される。本発明の組
成物における使用に好ましい式（Ｉ）の化合物は、上記の通りである。
【０１１６】 これらのいくつかは新規であり、本発明のなおさらなる側面を形成する。従っ
て、本発明はまた、本明細書に定義されるような式（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＢ）、
（ＩＶＢ）又は（ＩＶＣ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、又は in
vivo で加水分解されるエステルを製剤的に許容される担体と組み合わせて含ん
でなる医薬組成物を提供する。
【０１１７】 式（Ｉ）の化合物の組成物は、経口使用（例えば、錠剤、トローチ剤、硬／軟
カプセル、水性又は油性の懸濁液、乳剤、分散性の粉末又は顆粒剤、シロップ又
はエリキシル剤として）、局所使用（例えば、クリーム、軟膏、ゲル、又は水性
又は油性の溶液又は懸濁液として）、吸入による投与（例えば、微砕粉末又は液
体エアゾールとして）、通気による投与（例えば、微砕粉末として）又は腸管外
投与（例えば、静脈内、皮下、筋肉内投与用の水性又は油性の無菌溶液、又は直
腸投与用の坐剤として）に適した形態であり得る。
【０１１８】 本発明の組成物は、当技術分野でよく知られている従来の医薬賦形剤を使用し
て、従来法により得ることができる。従って、経口使用に意図された組成物は、
例えば、１種又はそれ以上の着色剤、甘味剤、芳香剤及び／又は保存剤を含有し
得る。
【０１１９】 錠剤製剤に適した製剤的に許容される賦形剤には、例えば、乳糖、炭酸ナトリ
ウム、リン酸カルシウム又は炭酸カルシウムのような不活性希釈剤、コーンスタ
ーチ又はアルギン酸のような造粒剤及び崩壊剤；デンプンのような結合剤；ステ
アリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクのような潤滑剤；ｐ−ヒドロキ
シ安息香酸エチル若しくはプロピルのような保存剤、及びアスコルビン酸のよう
な抗酸化剤が含まれる。錠剤製剤は、被覆されないか又は、その崩壊と後続の胃
腸管における有効成分の吸収を変化させること、又はその安定性及び／又は外観
を改善することのために被覆される場合があり、いずれの場合でも当技術分野で
よく知られている従来のコーティング剤及び方法を使用する。
【０１２０】 経口使用の組成物は、不活性の固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カ
ルシウム又はカオリンとともに有効成分が混合している硬ゼラチンカプセルの形
態であるか、又は水、又は落花生油、流動パラフィン又はオリーブ油のような油
とともに有効成分が混合している軟ゼラチンカプセルのような形態であり得る。
【０１２１】 一般に、水性懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビ
ニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴムのような１種又はそれ以上
の懸濁剤；レシチン、又は脂肪酸とアルキレンオキシドとの濃縮生成物（例えば
、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、又は長鎖脂肪族アルコールとエチレンオ
キシドとの濃縮生成物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、又はモ
ノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのような、脂肪酸及びヘキシトー
ルから派生した部分エステルとエチレンオキシドとの濃縮生成物、又は長鎖脂肪
族アルコールとエチレンオキシドとの濃縮生成物（例えばヘプタデカエチレンオ
キシセタノール）、又はモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのよう
な、脂肪酸及びヘキシトールから派生した部分エステルとエチレンオキシドとの
濃縮生成物、又は、脂肪酸及びヘキシトール無水物から派生した部分エステルと
エチレンオキシドとの濃縮生成物（例えばソルビタンモノオレイン酸ポリエチレ
ン）のような分散剤又は湿潤剤とともに、微細粉末の形態で有効成分を含有する
。水性懸濁液はまた、１種又はそれ以上の保存剤（例、ｐ−ヒドロキシ安息香酸
エチル又はプロピル）、抗酸化剤（例、アスコルビン酸）、着色剤、芳香剤、及
び／又は甘味剤（例、スクロース、サッカリン又はアスパルテーム）を含有し得
る。
【０１２２】 油性懸濁液は、（落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油のような）植物油
又は（流動パラフィンのような）鉱物油において有効成分を懸濁することによっ
て製剤化し得る。油性懸濁液はまた、ミツロウ、固形パラフィン又はセチルアル
コールのような濃化剤も含有し得る。口当たりのよい経口調製物を提供するため
に、上記に示したような甘味剤、及び芳香剤を加えてよい。上記組成物は、アス
コルビン酸のような抗酸化剤を追加して保存し得る。
【０１２３】 水を加えて水性懸濁液を調製するのに適した分散粉末及び顆粒は、分散又は湿
潤剤、懸濁剤及び１種又はそれ以上の保存剤とともに有効成分を含有する。好適
な分散又は湿潤剤及び懸濁剤は、すでに上記に例示した通りである。甘味剤、芳
香剤及び着色剤のような追加の賦形剤も存在し得る。
【０１２４】 本発明の医薬組成物は水中油型の乳液の形態でもあり得る。油相は、オリーブ
油又は落花生油のような植物油、又は例えば流動パラフィンのような鉱物油、又
はこれらの混合物であり得る。好適な乳化剤は、例えば、アカシアゴムやトラガ
カントゴムのような天然に存在するゴム、大豆、レシチン又は脂肪酸及び無水へ
キシトールから派生するエステル又は部分エステル（例えば、モノオレイン酸ソ
ルビタン）のような天然に存在するホスファチド、及びソルビタンモノオレイン
酸ポリオキシエチレンのような、前記部分エステルのエチレンオキシドとの濃縮
生成物であり得る。この乳液はまた、甘味剤、芳香剤及び保存剤を含有し得る。
【０１２５】 シロップ及びエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビ
トール、アスパルテーム又はスクロースのような甘味剤とともに製剤化し得て、
粘滑剤、保存剤、芳香剤及び／又は着色剤も含有し得る。
【０１２６】 本発明の医薬組成物はまた、無菌の注射し得る水性又は油性の懸濁液の形態で
もあり得て、これは上記に示した、好適な分散又は湿潤剤、及び懸濁剤の１種又
はそれ以上を使用する既知の方法により製剤化し得る。無菌の注射用調製物はま
た、腸管外投与が許容される無毒な希釈剤又は溶媒の無菌注射用溶液又は懸濁液
、例えば１，３−ブタンジオール溶液であり得る。
【０１２７】 坐剤製剤は、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、直腸内で溶けて
薬物を放出する好適な非刺激性の賦形剤とともに有効成分を混合することによっ
て製造し得る。好適な賦形剤には、例えば、ココア脂及びポリエチレングリコー
ルが含まれる。
【０１２８】 一般に、クリーム、軟膏、ゲル、及び水性又は油性の溶液又は懸濁液のような
局所製剤は、当技術分野でよく知られている従来法を使用して、局所的に許容さ
れる従来の運搬体又は希釈剤とともに有効成分を製剤化することによって入手し
得る。
【０１２９】 通気投与される組成物は、平均径が例えば３０μ又はそれよりずっと少ない粒
子を含有する微砕粉末の形態であり得て、この粉末そのものが有効成分だけを含
んでなるか、又は１種又はそれ以上の生理学的に許容されるラクトースのような
担体で希釈される。また、吸入用の粉末は、好便にも、例えば１〜５０ｍｇの有
効成分を含有するカプセルに保持されて、既知の薬剤であるクロモグリク酸ナト
リウムの吸入に使用されるようなターボ吸入装置とともに使用される。
【０１３０】 吸入投与用の組成物は、微砕固形物を含有するエアゾールか又は液体の小滴と
して有効成分を分散するように配置された従来の加圧エアゾールの形態であり得
る。揮発性フッ化炭化水素又は炭化水素のような従来のエアゾール噴霧剤が使用
される場合があり、エアゾール装置は有効成分の目盛り量を調合するように好便
にも配置されている。
【０１３１】 製剤化に関するさらなる情報については、『医化学総覧』Comprehensive Medi
cinal Chemistry (Corwin Hansch; 編集委員長）, ペルガモン・プレス、１９９
０年、第５巻、２５．２章を参照のこと。
【０１３２】 単一の剤形を製造するための１種又はそれ以上の賦形剤と複合される有効成分
の量は、治療される宿主と特定の投与経路に応じて変化するものである。例えば
、ヒトへの経口投与に意図された製剤は、例えば、０．５ｍｇ〜２ｇの有効成分
と、それに複合した適切で好便な量（全組成物の約５〜約９８重量％を変動し得
る）の賦形剤を概して含有する。単位剤形は、概して約１ｍｇ〜約５００ｍｇの
有効成分を含有する。投与経路及び投与法に関するさらなる情報については、『
医化学総覧』Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; 編集委員長
）, ペルガモン・プレス、１９９０年、第５巻、２５．３章を参照のこと。
【０１３３】 式Ｉの化合物の治療又は予防を目的とした用量のサイズは、よく知られた医学
の諸原理によれば、当然ながら、病態の本質及び重篤性、動物又は患者の年齢及
び性、及び投与経路に応じて変化するものである。上記に述べたように、式Ｉの
化合物は、aurora２キナーゼの効果に単独か又は部分的に起因する疾患又は医学
的病態を治療することに有用である。
【０１３４】 治療又は予防を目的に式Ｉの化合物を使用するときには、数回に分けて投与す
ることが求められるならば、例えば、０．５ｍｇ〜７５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の
１日用量が摂取されるように投与されるものである。一般に、腸管外投与が利用
されるときは、より低い用量が投与される。従って、例えば、静脈内投与では、
例えば０．５ｍｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量が概して使用されるもので
ある。同様に、吸入投与では、例えば０．５ｍｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の
用量が概して使用される。
【０１３５】 以下の非限定的な実施例で本発明を具体的に説明するが、当業者に知られた標
準技術とこれら実施例に記載のものに類似した技術が適宜使用され得て、特に断
らない限り： （ｉ）蒸発操作は真空下の回転蒸発によって実行し、後処理法は、乾燥剤のよう
な残渣固形物を濾過により除去した後で実行した； （ｉｉ）各種操作は周囲温度、典型的には１８〜２５℃の範囲で、特に断らない
か、当業者であればアルゴンのような不活性気体の環境下で実行しないであろう
場合は、大気中で実行した； （ｉｉｉ）（フラッシュ法による）カラムクロマトグラフィーと中速液体クロマ
トグラフィー（ＭＰＬＣ）は、Ｅ．メルク（ダーマシュタット、ドイツ）から入
手したＭｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ シリカ（Ａｒｔ．９３８５）又はＭｅ
ｒｃｋ Ｌｉｃｈｒｏｐｒｅｐ ＲＰ−１８（Ａｒｔ．９３０３）逆相シリカで
実施した；Ｖａｒｉａｎサンプルプレパレーションプロダクツ（カリホルニア、
アメリカ）から入手した、Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｇａ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔカート
リッジ（１０ｇ，注文コード：１２２５−６０３４）を使用して、結合溶出（bo
nd elute）クロマトグラフィーを実施した； （ｉｖ）収率は例示のためだけに示すのであって、必ずしも達成された最高値で
はない； （ｖ）一般に、式（Ｉ）の最終生成物の構造は、核（通常、プロトン）磁気共鳴
（ＮＭＲ）及び質量スペクトル技術により確認した；プロトン磁気共鳴化学シフ
ト値は、３００ＭＨｚの磁場強度で作動するＶａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ ２０
００分光計、又は３００ＭＨｚの磁場強度で作動するＢｒｕｋｅｒ ＤＰＸ３０
０分光計を使用して、（特に断らなければ）重水素化ＤＭＳＯｄ6においてデル
タスケール（テトラメチルシランからのダウンフィールドｐｐｍ）で測定した；
ピーク多重度は以下のように示される：ｓ，一重項；ｄ，二重項；ｄｄ，二重二
重項；ｔ，三重項；ｑ，四重項；ｑｕ，五重項；ｍ，多重項；ｂｒ，ブロード一
重項；質量分析法（ＭＳ）はＶＧプラットフォーム上でのエレクトロスプレイに
より実施した； （ｖｉ）Ｚｙｍａｔｅ ＸＰロボット使用してロボット合成を実施し、２５℃で
、Ｚｙｍａｔｅ Ｍａｓｔｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｔｉｏｎにより
溶液を加え、Ｓｔｅｍ ＲＳ５０００ Ｒｅａｃｔｏ−Ｓｔａｔｉｏｎにより撹
拌した； （ｖｉｉ）ロボット合成からの反応混合物の後処理及び精製は、以下のように実
施した：蒸発操作はＳａｖａｎｔ ＡＥＳ ２０００を使用して真空内で実施し
；カラムクロマトグラフィーは、Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｇａ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ
カートリッジを使用するシリカのＡｎａｃｈｅｍ Ｓｙｍｐｕｒ ＭＰＬＣ又は
Ｊｏｎｅｓ Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ ＭＰＬＣシステムのいずれかを使用して
実施し；最終生成物の構造は、以下を使用するＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＯｐｅｎＬ
ｙｎｘシステムに基づいたＬＣＭＳにより確認し、分での保持時間（ＲＴ）とし
て引用する： カラム： ４．６ｍｍ ｘ ３ｃｍ Ｈｉｃｈｒｏｍ ＲＰＢ 溶媒Ａ： ５％メタノール／水＋０．１％ギ酸 溶媒Ｂ： ５％メタノール／アセトニトリル＋０．１％ギ酸 流速： １．４ｍｌ／分 運転時間： ５分＋溶媒Ｂ：０〜１００％勾配液の４．５分 波長： ２５４ｎｍ，バンド幅：１０ｎｍ 質量検出器：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣ 注入量： ０．００２ｍｌ （ｖｉｉｉ）中間体は、必ずしも完全に特徴づけをせず、薄層クロマトグラフィ
ー（ＴＬＣ）、ＨＰＬＣ、赤外線（ＩＲ）、ＭＳ又はＮＭＲ分析により純度を評
価した；
【０１３６】
【実施例】
実施例１−表１の化合物番号１の製造 ４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（１１２ｍｇ，０．５０ミリモル
）と炭酸カリウム（６９ｍｇ，０．５０ミリモル）を、４−ｎ−プロポキシフェ
ノール（７６ｍｇ，０．５０ミリモル）の撹拌されたジメチルホルムアミド（３
ｍｌ）懸濁液へ連続して加えた。この反応物を１００℃で４時間加熱し、次いで
周囲温度でさらに３６時間撹拌した。鹹水（１０ｍｌ）を加え、反応物を１６時
間静置した後、吸引濾過により固形物を回収した（固形沈澱物を産出しなかった
類似反応物はジクロロメタン（２ｘ５ｍｌ）で抽出し、ジクロロメタン層を真空
蒸発させて固形生成物を得た）。真空乾燥により、白色の固形物として表題化合
物（６６．３ｍｇ，収率５６％）を得た：
【０１３７】
【化３２】
【０１３８】 出発材料として使用する４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリンは以下の
ように得た： ａ）４，５−ジメトキシアントラニル酸（１９．７ｇ，１００ミリモル）とホル
ムアミド（１０ｍｌ）の混合物を１９０℃で５時間加熱した。この混合物を約８
０℃へ冷やし、水（５０ｍｌ）を加えた。次いで、この混合物を周囲温度で３時
間静置した。吸引濾過による固形物の回収に次いで、水（２ｘ５０ｍｌ）での洗
浄、真空乾燥により、白色の固形物として６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒド
ロキナゾリン−４−オン（３．６５ｇ，収率１８％）を得た：
【０１３９】
【化３３】
【０１４０】 ｂ）６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１０．０ｇ
，４８．５ミリモル）の塩化チオニル（２００ｍｌ）溶液へジメトキシホルムア
ミド（０．２ｍｌ）を１滴ずつ加え、この反応物を６時間還流加熱した。反応物
を冷やし、過剰の塩化チオニルを真空除去し、残渣をトルエン（２ｘ５０ｍｌ）
と共沸させて、最後の塩化チオニルを除去した。残渣をジクロロメタン（５５０
ｍｌ）に取り、この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｘ２５０ｍｌ）で
洗浄し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒の真空蒸発により、白
色の固形物として４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（１０．７ｇ，収
率９８％）を得た：
【０１４１】
【化３４】
【０１４２】 実施例２−表１の化合物番号２の製造 ４−フェノキシフェノール（８５ｍｇ，０．５０ミリモル）で出発すること以
外は実施例１の記載に類似した反応により、白色の固形物として表題化合物（１
６５ｍｇ，収率８４％）を得た：
【０１４３】
【化３５】
【０１４４】 実施例３−表１の化合物番号３の製造 ４−ベンジルオキシフェノール（１００ｍｇ，０．５０ミリモル）で出発する
こと以外は実施例１の記載に類似した反応により、白色の固形物として表題化合
物（１８２ｍｇ，収率９４％）を得た：
【０１４５】
【化３６】
【０１４６】 実施例４−表１の化合物番号４の製造 ４−（メチルメルカプト）フェノール（７０ｍｇ，０．５０ミリモル）で出発
すること以外は実施例１の記載に類似した反応により、白色の固形物として表題
化合物（１４６ｍｇ，収率８９％）を得た：
【０１４７】
【化３７】
【０１４８】 実施例５−表１の化合物番号５の製造 ４−ペンチルオキシフェノール（９０ｍｇ，０．５０ミリモル）で出発するこ
と以外は実施例１の記載に類似した反応により、白色の固形物として表題化合物
（１６６ｍｇ，収率９０％）を得た：
【０１４９】
【化３８】
【０１５０】 実施例６−表１の化合物番号６の製造 ３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロピオン酸メチル（９０ｍｇ，０．５０
ミリモル）で出発すること以外は実施例１の記載に類似した反応により、白色の
固形物として表題化合物（１３５ｍｇ，収率７３％）を得た：
【０１５１】
【化３９】
【０１５２】 実施例７−表１の化合物番号７の製造 ４−ヒドロキシ−４’−ニトロビフェニル（１０８ｍｇ，０．５０ミリモル）
で出発すること以外は実施例１の記載に類似した反応により、白色の固形物とし
て表題化合物（１８８ｍｇ，収率９３％）を得た：
【０１５３】
【化４０】
【０１５４】 実施例８−表１の化合物番号８の製造 ４−フェニルフェノール（８５ｍｇ，０．５０ミリモル）で出発すること以外
は実施例１の記載に類似した反応により、白色の固形物として表題化合物（１７
０ｍｇ，収率９５％）を得た：
【０１５５】
【化４１】
【０１５６】 実施例９−表１の化合物番号９の製造 ４−ｎ−プロピルフェノール（６８ｍｇ，０．５０ミリモル）で出発すること
以外は実施例１の記載に類似した反応により、白色の固形物として表題化合物（
８７ｍｇ，収率５４％）を得た：
【０１５７】
【化４２】
【０１５８】 実施例１０−表１の化合物番号１０の製造 ４−ヒドロキシジフェニルメタン（９２ｍｇ，０．５０ミリモル）で出発する
こと以外は実施例１の記載に類似した反応により、白色の固形物として表題化合
物（４４ｍｇ，収率２４％）を得た：
【０１５９】
【化４３】
【０１６０】 実施例１１−表１の化合物番号１１の製造 ４−ブロモ−４’−ヒドロキシビフェニル（１２５ｍｇ，０．５０ミリモル）
で出発すること以外は実施例１の記載に類似した反応により、白色の固形物とし
て表題化合物（２０５ｍｇ，収率９４％）を得た：
【０１６１】
【化４４】
【０１６２】 実施例１２−表１の化合物番号１２の製造 ３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオニトリル（７３ｍｇ，０．５０ミリ
モル）で出発すること以外は実施例１の記載に類似した反応により、白色の固形
物として表題化合物（１５０ｍｇ，収率８９％）を得た：
【０１６３】
【化４５】
【０１６４】 実施例１３−表１の化合物番号１３の製造 ４−ヨードフェノール（２４４ｍｇ，１．１０ミリモル）で出発すること以外
は実施例１の記載に類似した反応により、白色の固形物として表題化合物（３４
０ｍｇ，収率８３％）を得た：
【０１６５】
【化４６】
【０１６６】 実施例１４−表１の化合物番号１４の製造 ４−フェニルアゾフェノール（９９ｍｇ，０．５０ミリモル）で出発すること
以外は実施例１の記載に類似した反応により、白色の固形物として表題化合物（
１７７ｍｇ，収率９２％）を得た：
【０１６７】
【化４７】
【０１６８】 実施例１５−表２の化合物番号１５の製造 ３，４−ジフルオロフェノール（６５ｍｇ，０．５０ミリモル）で出発するこ
と以外は実施例１の記載に類似した反応により、白色の固形物として表題化合物
（１３５ｍｇ，収率８５％）を得た：
【０１６９】
【化４８】
【０１７０】 実施例１６−表２の化合物番号１６の製造 ５−クロロ−２−ヒドロキシビフェニル（１０２ｍｇ，０．５０ミリモル）で
出発すること以外は実施例１の記載に類似した反応により、白色の固形物として
表題化合物（１８４ｍｇ，収率９４％）を得た：
【０１７１】
【化４９】
【０１７２】 実施例１７−表３の化合物番号１７の製造 ４−ｎ−ブトキシアニリン（１１０ｍｇ，０．６７ミリモル）のイソプロパノ
ール（７ｍｌ）溶液を４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン塩酸塩（１７
４ｍｇ，０．６７ミリモル）へ加え、この反応物を７３℃で２時間加熱した後に
、５℃へ冷やした。沈澱した固形物を吸引濾過により回収し、ジエチルエーテル
（２ｘ５ｍｌ）で洗浄した。この物質の真空乾燥により、白色がかった固形物と
して表題化合物（８０ｍｇ，収率３４％）を得た：
【０１７３】
【化５０】
【０１７４】 実施例１８−表３の化合物番号１８の製造 ４−（４−ヒドロキシアニリノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン塩酸塩（１
００ｍｇ，０．３０ミリモル）、炭酸カリウム（１３７ｍｇ，０．９９ミリモル
）及び２−ピコリルクロリド塩酸塩（５４ｍｇ，０．３３ミリモル）の混合物を
ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）において１００℃で４時間加熱し、次いで周囲
温度へ冷やした。この反応物を水（５０ｍｌ）へ注ぎ，水相をジクロロメタン（
３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を真空において１０ｍｌの容量まで
蒸発させ、次いでジエチルエーテル（２５ｍｌ）を加えると、褐色の固形物の沈
澱を生じ、これを吸引濾過により回収した。４％メタノール／ジクロロメタンで
溶出させるシリカゲル結合溶出カートリッジでのクロマトグラフィーによる精製
から、白色の固形物として表題化合物（４８ｍｇ，収率４１％）を得た：
【０１７５】
【化５１】
【０１７６】 出発材料として使用する４−（４−ヒドロキシアニリノ）−６，７−ジメトキシ
キナゾリン塩酸塩は以下のようにして得た： ４−アミノフェノール（５３０ｍｇ，４．９０ミリモル）で出発すること以外
は、実施例１７の記載に類似した反応により、白色の固形物として４−（４−ヒ
ドロキシアニリノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン塩酸塩（１．３４ｇ，収率
９０％）を得た：
【０１７７】
【化５２】
【０１７８】 実施例１９−表３の化合物番号１９の製造 フェネチルブロミド（９０．８ｍｇ，０．４０ミリモル）、炭酸カリウム（９
６ｍｇ，０．６９ミリモル）及び４−（４−ヒドロキシアニリノ）−６，７−ジ
メトキシキナゾリン塩酸塩（１０５ｍｇ，０．３１ミリモル）で出発すること以
外は、実施例１８の記載に類似した反応により、２％メタノール／ジクロロメタ
ンで溶出させるシリカゲルのクロマトグラフィーによる精製の後で、薄黄色の固
形物として表題化合物（４１ｍｇ，収率３３％）を得た：
【０１７９】
【化５３】
【０１８０】 実施例２０−表３の化合物番号２０の製造 アリルブロミド（０．０５５ｍｌ，０．６４ミリモル）、炭酸カリウム（９６
ｍｇ，０．６９ミリモル）及び４−（４−ヒドロキシアニリノ）−６，７−ジメ
トキシキナゾリン塩酸塩（１０５ｍｇ，０．３１ミリモル）で出発すること以外
は、実施例１８の記載に類似した反応により、２％メタノール／ジクロロメタン
で溶出させるシリカゲルのクロマトグラフィーによる精製の後で、薄黄色の固形
物として表題化合物（４２ｍｇ，収率３９％）を得た：
【０１８１】
【化５４】
【０１８２】 実施例２１−表３の化合物番号２１の製造 トリエチルアミン（０．１０ｍｌ，０．７２ミリモル）、トリブチルホスフィ
ン（０．４５ｍｌ，１．８３ミリモル）及びフルフリルアルコール（０．１０６
ｍｌ，１．２２ミリモル）を、周囲温度で、４−（４−ヒドロキシアニリノ）−
６，７−ジメトキシキナゾリン塩酸塩（２０５ｍｇ，０．６１ミリモル）のジク
ロロメタン（２０ｍｌ）懸濁液へ加えた。この反応物を２０分撹拌した後に、１
，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（４６２ｍｇ，１．８３ミリモル）
を加え、次いでさらに３時間撹拌した。トリブチルホスフィン（０．４５ｍｌ，
１．８３ミリモル）と１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（４６２ｍ
ｇ，１．８３ミリモル）を加え、この反応物を周囲温度で２時間撹拌した。この
反応混合物をＳＣＸカラムへ移し、これを０〜５％メタノール／ジクロロメタン
で溶出させた後、３％水酸化アンモニウム／２０％メタノール／ジクロロメタン
で生成物を溶出させた。所望の分画の真空蒸発に続き、固形生成物を酢酸エチル
で粉砕して、真空乾燥の後で、白色の固形物として表題化合物（３４ｍｇ，収率
１５％）を得た：
【０１８３】
【化５５】
【０１８４】 実施例２２−表３の化合物番号２２の製造 トリエチルアミン（２．３８ｍｌ，４１．２ミリモル）、４−（４−ヨードア
ニリノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン（３．００ｇ，６．７７ミリモル）、
ヨウ化第一銅（１５４ｍｇ，０．８１ミリモル）及び（トリメチルシリル）アセ
チレン（２．６６ｍｌ，２０．３ミリモル）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）
混合液へ、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（５７
０ｍｇ，０．８１ミリモル）を不活性気体下で加え、この反応物を周囲温度で４
８時間撹拌した。溶媒を真空除去し、反応物を酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（５
０ｍｌ）の間で分画し、この二相性の混合物をセライトに通して濾過した。有機
層を分離し、鹹水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空
蒸発させた。５０〜１００％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出させるシリカゲル
のフラッシュクロマトグラフィーによる精製から、黄色の固形物として表題化合
物（１．９５ｇ，収率７７％）を得た：
【０１８５】
【化５６】
【０１８６】 出発材料として使用する４−（４−ヨードアニリノ）−６，７−ジメトキシキナ
ゾリンは以下のようにして得た： ４−ヨードアニリン（４．８９ｇ，２２．３ミリモル）で出発すること以外は
、実施例１７の記載に類似した反応により、白色の固形物として４−（４−ヨー
ドアニリノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン（９．３８ｇ，収率９５％）を得
た：
【０１８７】
【化５７】
【０１８８】 実施例２３−表３の化合物番号２３の製造 ４−（４−（２−（トリメチルシリル）エチニル）アニリノ）−６，７−ジメ
トキシキナゾリン（１．８３ｇ，４．８５ミリモル）のテトラヒドロフラン（１
５０ｍｌ）溶液へ、１０℃において、不活性気体下で、テトラブチルアンモニウ
ムフルオリド（１．０Ｎテトラヒドロフラン溶液、５．８４ｍｌ，５．８４ミリ
モル）を加え、この反応物を１０℃で１０分撹拌した後に、反応物を鹹水（１０
０ｍｌ）へ注いだ。この反応物を酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出し、合わせ
た有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、真空蒸発させた。ｉ）５０〜１００％酢酸エチル／イソヘキ
サン、ｉｉ）１０％メタノール／酢酸エチルで溶出させる、シリカゲルのフラッ
シュクロマトグラフィーによる精製から、黄色の固形物として表題化合物（０．
５４ｇ，収率３６％）を得た：
【０１８９】
【化５８】
【０１９０】 実施例２４−表３の化合物番号２４の製造 ２−（４−アミノフェニル）プロピオン酸エチル（８３ｍｇ，０．４４ミリモ
ル）及び４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（９８ｍｇ，０．４４ミリ
モル）の混合物をエタノール（８ｍｌ）において、１６時間還流加熱した。この
反応物を冷やし、沈澱した固形物を吸引濾過により回収した。（０．１％トリフ
ルオロ酢酸を含有する）３５％水性アセトニトリルで溶出させる逆相ｈｐｌｃに
よる精製から、白色の固形物として表題化合物（２２ｍｇ，収率１３％）を得た
：
【０１９１】
【化５９】
【０１９２】 出発材料として使用する２−（４−アミノフェニル）プロピオン酸エチルは、以
下のようにして得た： ａ）４−ヨードニトロベンゼン（２．４９ｇ，１０．０ミリモル）及びプロピオ
ン酸エチル（３．９２ｇ，４０ミリモル）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶
液へ、パラジウム（ＩＩ）ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド（１４０
ｍｇ，０．２０ミリモル）、ヨウ化第一銅（７６ｍｇ，０．４０ミリモル）及び
炭酸カリウム（２．８ｇ，２０ミリモル）を加え、この反応物を不活性気体下で
１６時間還流加熱した。この反応物を周囲温度へ冷やし、水（１５０ｍｌ）へ注
ぎ、酢酸エチル（７５ｍｌ）で抽出し、セライトに通して濾過した。有機層を分
離し、水層を酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マ
グネシウム上で乾燥させた後で、溶媒を真空蒸発させた。２５％酢酸エチル／イ
ソヘキサンで溶出させるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによる精製
から、黄色の固形物として２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸エチル（１
．５５ｇ，収率７１％）を得た：
【０１９３】
【化６０】
【０１９４】 ｂ）２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸エチル（７００ｍｇ，３．２ミリ
モル）のエタノール（３０ｍｌ）還流溶液へ、水（６ｍｌ）及び亜硫酸水素ナト
リウム（１．３９ｇ，８．０ミリモル）を加えた。この反応物を５分間加熱し、
さらに水（６ｍｌ）及び亜硫酸水素ナトリウム（１．３９ｇ，８．０ミリモル）
を加えた。さらに５分後、この反応物を水へ注ぎ、水層を酢酸エチルで抽出し、
合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させた後に溶媒を真空蒸発させた。
３３％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出させるシリカゲルのフラッシュクロマト
グラフィーによる精製から、白色の固形物として２−（４−アミノフェニル）プ
ロピオン酸エチル（８３ｍｇ，収率１４％）を得た：
【０１９５】
【化６１】
【０１９６】 実施例２５−表３の化合物番号２５の製造 １０％パラジウム／カーボン（２０ｍｇ）の酢酸（３ｍｌ）スラリーを、４−
（４−（２−カルボエトキシ）エテニル）アニリノ）−６，７−ジメトキシキナ
ゾリン（２００ｍｇ，０．５３ミリモル）の溶液へ加え、この反応物を水素の気
体下、周囲温度で４８時間撹拌した。この反応物をセライトに通して濾過し、溶
媒を真空蒸発させて、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で処理した
。反応物を酢酸エチル（２５ｍｌ）及びジエチルエーテル（２５ｍｌ）の混合液
で抽出し、合わせた有機層を真空蒸発させて、白色の固形物として表題化合物（
１６５ｍｇ，収率８２％）を得た：
【０１９７】
【化６２】
【０１９８】 実施例２６−表３の化合物番号２６の製造 ４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（２．１１ｇ，９．３８ミリモル
）及びＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，４−フェニレンジアミン（
１．９５ｇ，９．３８ミリモル）のイソプロパノール（１３０ｍｌ）溶液を２．
５時間還流加熱した後、反応物を周囲温度へ冷やした。沈殿した固形物を吸引濾
過により回収し、ジエチルエーテル（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥させた
。固形物をトリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）及びジクロロメタン（２５ｍｌ）の混
合液に取り、生成した溶液を周囲温度で３時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させ、
クロロホルム（１５ｍｌ）を加え、反応物を真空蒸発させた。粗生成物を水（７
０ｍｌ）に懸濁し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液の追加により中和し、沈澱した
固形物を吸引濾過により回収した。この固形物を真空乾燥させて、薄黄色の固形
物として表題化合物（２．４６ｇ，収率８８％）を得た：
【０１９９】
【化６３】
【０２００】 実施例２７−表３の化合物番号２７の製造 ４−クロロ−６−メトキシ−７−ベンジルオキシキナゾリン（１５０ｍｇ，０
．５０ミリモル）及び４−フェノキシアニリン（９３ｍｇ，０．５０ミリモル）
のイソプロパノール（５．０ｍｌ）溶液を４０℃で３０分、次いで８３℃で１２
時間加熱した後、反応物を周囲温度へ冷やした。沈殿した固形物を吸引濾過によ
り回収し、ジエチルエーテル（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄した。この物質を乾燥させ
て、白色がかった固形物として表題化合物（２０９ｍｇ，収率８６％）を得た：
【０２０１】
【化６４】
【０２０２】 出発材料として使用する４−クロロ−６−メトキシ−７−ベンジルオキシキナゾ
リンは、以下のようにして得た： ａ）２−アミノ−４−ベンジルオキシ−５−メトキシベンズアミド（１０ｇ，０
．０４モル）（J. Med. Chem. 1977, 20, 146-149 により製造される）及びゴー
ルド試薬（７．４ｇ，０．０５モル）のジオキサン（１００ｍｌ）混合液を２４
時間還流加熱した。この反応混合物へ酢酸ナトリウム（３．０２ｇ，０．０３７
モル）及び酢酸（１．６５ｍｌ，０．０２９モル）を加え、それをさらに３時間
加熱した。蒸発により揮発成分を除去し、残渣へ水を加え、固形物を濾過により
回収し、水で洗浄して乾燥させた。酢酸からの再結晶により、白色の固形物とし
て７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン
（８．７ｇ，収率８４％）を得た： ｂ）６−メトキシ−７−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オ
ン（５．００ｇ，１７．９ミリモル）の塩化チオニル（１００ｍｌ）溶液へ、ジ
メトキシホルムアミド（０．２ｍｌ）を１滴ずつ加え、この反応物を１時間還流
加熱した。反応物を冷やし、過剰な塩化チオニルを真空除去し、残渣をトルエン
（３ｘ５０ｍｌ）と共沸させ、最後の塩化チオニルを除去した。ジクロロメタン
（５５０ｍｌ）に残渣を取り、この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０
０ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せた。溶媒を真空蒸発させて、薄褐色の固形物として４−クロロ−６−メトキシ
−７−ベンジルオキシキナゾリン（４．８０ｇ，収率９０％）を得た：
【０２０３】
【化６５】
【０２０４】 実施例２８−表３の化合物番号２８の製造 ４−アミノチオアニソール（３３ｍｇ，０．２４ミリモル）で出発すること以
外は、実施例１７の記載に類似した反応により、白色の固形物として表題化合物
（１０３ｍｇ，収率９５％）を得た：
【０２０５】
【化６６】
【０２０６】 実施例２９−表３の化合物番号２９の製造 ４−ベンジルオキシアニリン塩酸塩（１１８ｍｇ，０．５０ミリモル）及び４
−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（１６
８ｍｇ，０．５０ミリモル）で出発すること以外は、実施例１７の記載に類似し
た反応により、白色の固形物として表題化合物（２１６ｍｇ，収率８６％）を得
た：
【０２０７】
【化６７】
【０２０８】 実施例３０−表３の化合物番号３０の製造 ４−ベンジルオキシアニリン塩酸塩（１１８ｍｇ，０．５０ミリモル）及び４
−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロピキシ）キナゾリン（１６
８ｍｇ，０．５０ミリモル）のイソプロパノール（５．０ｍｌ）溶液へ、１．０
Ｎ塩酸のエーテル溶液（０．５０ｍｌ，０．５０ミリモル）を加えた。この反応
物を４０℃で３０分、次いで８３℃で１２時間加熱した。反応物を周囲温度へ冷
やし、沈殿した固形物を吸引濾過により回収し、ジエチルエーテル（２ｘ１０ｍ
ｌ）で洗浄した。この物質を乾燥させて、白色の固形物として表題化合物（２２
８ｍｇ，収率８６％）を得た：
【０２０９】
【化６８】
【０２１０】 実施例３１−表３の化合物番号３１の製造 ４−アミノ−４’−ニトロジフェニルスルフィド（１２３ｍｇ，０．５０ミリ
モル）で出発すること以外は、実施例３０の記載に類似した反応により、白色の
固形物として表題化合物（２８１ｍｇ，収率９６％）を得た：
【０２１１】
【化６９】
【０２１２】 実施例３２−表３の化合物番号３２の製造 ４−ブトキシアニリン（８２ｍｇ，０．５０ミリモル）で出発すること以外は
、実施例３０の記載に類似した反応により、白色の固形物として表題化合物（２
３７ｍｇ，収率９４％）を得た：
【０２１３】
【化７０】
【０２１４】 実施例３３−表３の化合物番号３３の製造 ４−アミノ−４’−クロロジフェニルエーテル（１１０ｍｇ，０．５０ミリモ
ル）で出発すること以外は、実施例３０の記載に類似した反応により、白色の固
形物として表題化合物（２４４ｍｇ，収率８８％）を得た：
【０２１５】
【化７１】
【０２１６】 実施例３４−表３の化合物番号３４の製造 １−（４−アミノフェニル）フェニルアセトニトリル（４１ｍｇ，０．２０ミ
リモル）及び４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キ
ナゾリン（６７．５ｍｇ，０．２０ミリモル）で出発すること以外は、実施例１
７の記載に類似した反応により、白色の固形物として表題化合物（９６ｍｇ，収
率８０％）を得た：
【０２１７】
【化７２】
【０２１８】 実施例３５−表３の化合物番号３５の製造 ４−ヘキシルアニリン（８９ｍｇ，０．５０ミリモル）で出発すること以外は
、実施例３０の記載に類似した反応により、白色の固形物として表題化合物（１
７３ｍｇ，収率６７％）を得た：
【０２１９】
【化７３】
【０２２０】 実施例３６−表３の化合物番号３６の製造 ４−ｎ−ブチルアニリン（７５ｍｇ，０．５０ミリモル）で出発すること以外
は、実施例３０の記載に類似した反応により、白色の固形物として表題化合物（
１６８ｍｇ，収率６９％）を得た：
【０２２１】
【化７４】
【０２２２】 実施例３７−表３の化合物番号３７の製造 ４−アミノジフェニルメタン（９２ｍｇ，０．５０ミリモル）で出発すること
以外は、実施例３０の記載に類似した反応により、白色の固形物として表題化合
物（２３５ｍｇ，収率９０％）を得た：
【０２２３】
【化７５】
【０２２４】 実施例３８−表３の化合物番号３８の製造 ４−（４−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）アニリノ）−６−メトキシ−７−（３−モ
ルホリノプロポキシ）キナゾリン二塩酸塩（１００ｍｇ，０．１７２ミリモル）
のジクロロメタン（２．０ｍｌ）懸濁液へトリフルオロ酢酸（１．００ｍｌ，１
３．１ミリモル）を加え、この反応物を周囲温度で１時間撹拌した。溶媒を真空
除去し、残渣を水（２．０ｍｌ）に懸濁し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４．
０ｍｌ）を加えた。水相をジクロロメタン（３ｘ１０ｍｌ）で抽出し、合わせた
有機層を鹹水（２５ｍｌ）で洗浄し、真空蒸発させた。この固形物を真空乾燥さ
せて、白色の固形物として表題化合物（５３ｍｇ，収率７５％）を得た：
【０２２５】
【化７６】
【０２２６】 出発材料として使用する４−（４−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）アニリノ）−６−メ
トキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン二塩酸塩は、以下のよう
にして得た： Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−アミノアニリン（５．７３ｇ，２７．
５ミリモル）及び４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ
）キナゾリン（８．４４ｇ，２５．０ミリモル）のイソプロパノール（１００ｍ
ｌ）溶液を３．５時間還流加熱した後、反応物を周囲温度へ冷やした。沈殿した
固形物を吸引濾過により回収し、ジエチルエーテル（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄し
た。この物質を乾燥させて、白色の固形物として４−（４−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミ
ノ）アニリノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン
二塩酸塩（１３．７９ｇ，収率９５％）を得た：
【０２２７】
【化７７】
【０２２８】 実施例３９−表３の化合物番号３９の製造 ４−（１−モルホリノ）アニリン（４５ｍｇ，０．２５ミリモル）で出発する
こと以外は、実施例１７の記載に類似した反応により、白色の固形物として表題
化合物（１２０ｍｇ，収率９９％）を得た：
【０２２９】
【化７８】
【０２３０】 実施例４０−表３の化合物番号４０の製造 １−（４−アミノフェニル）ピペリジン（４４ｍｇ，０．２５ミリモル）で出
発すること以外は、実施例１７の記載に類似した反応により、白色の固形物とし
て表題化合物（８８ｍｇ，収率７２％）を得た：
【０２３１】
【化７９】
【０２３２】 実施例４１−表４の化合物番号４１の製造 炭酸カリウム（７９６ｍｇ，５．７７ミリモル）、ヨウ化カリウム（３５８ｍ
ｇ，２．１６ミリモル）及び４−（４−ヒドロキシ−３−メチルアニリノ）−６
，７−ジメトキシキナゾリン（５００ｍｇ，１．９２ミリモル）のアセトン（２
５ｍｌ）懸濁液へ、２−ピコリルクロリド塩酸塩（２６０ｍｇ，１．５９ミリモ
ル）を加え、この反応物を１８時間還流加熱した。この反応物を冷やし、濾過し
、濾液を真空蒸発させた。０〜４％メタノール／ジクロロメタンで溶出させるシ
リカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによる精製から、白色の固形物として
表題化合物（４３６ｍｇ，収率６８％）を得た：
【０２３３】
【化８０】
【０２３４】 出発材料として使用する４−（４−ヒドロキシ−３−メチルアニリノ）−６，７
−ジメトキシキナゾリンは、以下のようにして得た： ４−アミノ−２−メチルフェノール（６．９８ｇ，５６．７ミリモル）及び４
−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン塩酸塩（１４．９７ｇ，５６．７ミリ
モル）で出発すること以外は、実施例１７の記載に類似した反応により、白色の
固形物として４−（４−ヒドロキシ−３−メチルアニリノ）−６，７−ジメトキ
シキナゾリン（１７．７２ｇ，収率９０％）を得た： ＭＳ（＋ｖｅ ＣＩ）：３１２（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例４２−表４の化合物番号４２の製造 ３−メチル−４−（（４−メチル−２−ピリジル）メトキシ）アニリン（４０
０ｍｇ，１．５ミリモル）で出発すること以外は、実施例１７の記載に類似した
反応により、白色がかった固形物として表題化合物（２９４ｍｇ，収率４７％）
を得た：
【０２３５】
【化８１】
【０２３６】 出発材料として使用する３−メチル−４−（（４−メチル−２−ピリジル）メト
キシ）アニリンは、以下のようにして得た： ａ）２，４−ルチジン（４．２８ｇ，４０ミリモル）の撹拌されたテトラヒドロ
フラン（７０ｍｌ）溶液へ、不活性気体下、−７０℃でｎ−ブチルリチウム（１
．６Ｎへキサン溶液の２４ｍｌ，３８．４ミリモル）を加えた。１時間後、空気
を泡立てて（１時間）通し、メタノール（５０ｍｌ）を加え、この反応物を周囲
温度まで温めた。この反応混合物を濾過し、次いで真空蒸発させた。酢酸エチル
で溶出させるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによる粗生成物の精製
から、白色の固形物として２−（ヒドロキシメチル）−４−ピコリン（７００ｍ
ｇ，収率１４％）を得た。 ｂ）２−（ヒドロキシメチル）−４−ピコリン（５９０ｍｇ，５．００ミリモル
）の撹拌されたＮ−メチルピロリジン（２０ｍｌ）溶液へ、ナトリウムヒドリド
（８０％分散液／鉱物油の１５０ｍｇ，５．００ミリモル）を周囲温度で加えた
。２−フルオロ−５−ニトロトルエン（７７５ｍｇ，５．００ミリモル）を加え
、この反応物を周囲温度で１８時間撹拌し、反応物を水（６０ｍｌ）へ注いだ。
沈澱した黄色の固形物を回収後、真空乾燥させ、黄色の固形物として２−（（４
−メチル−２−ピリジル）メトキシ）−５−ニトロトルエン（９００ｍｇ，収率
７０％）を得た。 ｃ）２−（（４−メチル−２−ピリジル）メトキシ）−５−ニトロトルエン（７
５０ｍｇ，２．９１ミリモル）のエタノール（１５０ｍｌ）溶液へ、５％白金／
カーボン（５０ｍｇ）を加え、この溶液を水素の気体下、周囲温度で２時間撹拌
した。この反応混合物の濾過に次いで、溶媒を真空蒸発させて、黄色のゴム状物
として３−メチル−４−（（４−メチル−２−ピリジル）メトキシ）アニリン（
４２０ｍｇ，収率６３％）を得た。
【０２３７】 実施例４３−表４の化合物番号４３の製造 ３−メチル−４−（（４−メトキシ−２−ピリジル）メトキシ）アニリン（６
７０ｍｇ，２．７５ミリモル）で出発すること以外は、実施例１７の記載に類似
した反応により、褐色の固形物として表題化合物（２９０ｍｇ，収率２４％）を
得た：
【０２３８】
【化８２】
【０２３９】 出発材料として使用する３−メチル−４−（（４−メトキシ−２−ピリジル）メ
トキシ）アニリンは、以下のようにして得た： ａ）２−ピコリン酸（１０．７ｇ，８７ミリモル）の塩化チオニル（５０ｍｌ）
溶液を１８時間還流加熱した後で、冷やして真空蒸発させた。残渣をメタノール
（２５ｍｌ）で処理し、次いで、ナトリウム（１．０ｇ，４３ミリモル）及びメ
タノール（１００ｍｌ）から製造したナトリウムメトキシドの溶液へ加えた。こ
の反応物を３時間還流加熱し、冷やし、真空蒸発させた。水と酢酸エチルの間で
残渣を分画し、有機相を分離した。有機相の蒸発により、白色の固形物として４
−メトキシピコリン−２−カルボキシル酸メチル（６．００ｇ，収率４１％）を
得た。 ｂ）４−メトキシピコリン−２−カルボキシル酸メチル（２．７０ｇ，１６ミリ
モル）のジエチルエーテル（５０ｍｌ）溶液へ、水素化アルミニウムリチウム（
１．０Ｎジエチルエーテル溶液１６ｍｌ，１６ミリモル）を周囲温度で加えた。
この反応物を１時間撹拌し、ロシェル塩の水溶液（２５０ｍｌ）へ注ぎ、この反
応混合物を酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。ジクロロメタン−酢酸エチ
ルで溶出させるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによる粗生成物の精
製から、白色の固形物として２−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシピリジン
（８００ｍｇ，収率３６％）を得た。 ｃ）２−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシピリジン（６００ｍｇ，４．３０
ミリモル）で出発すること以外は、実施例４２ｂの記載に類似した反応により、
黄色の固形物として２−（（４−メトキシ−２−ピリジル）メトキシ）−５−ニ
トロトルエン（７８０ｍｇ，収率７０％）を得た： ｄ）２−（（４−メトキシ−２−ピリジル）メトキシ）−５−ニトロトルエン（
７７０ｍｇ，２．９６ミリモル）で出発すること以外は、実施例４２ｃの記載に
類似した反応により、黄色の固形物として３−メチル−４−（（４−メトキシ−
２−ピリジル）メトキシ）アニリン（６８０ｍｇ，収率９９％）を得た。
【０２４０】 実施例４４−表４の化合物番号４４の製造 ３−メチル−４−（（６−メチル−２−ピリジル）メトキシ）アニリン（１．
５０ｇ，６．１４ミリモル）で出発すること以外は、実施例１７の記載に類似し
た反応により、白色の固形物として表題化合物（７４８ｍｇ，収率２９％）を得
た：
【０２４１】
【化８３】
【０２４２】 出発材料として使用する３−メチル−４−（（６−メチル−２−ピリジル）メト
キシ）アニリンは、以下のようにして得た： ａ）２−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピリジン（２．４３ｇ，２０ミリモ
ル）で出発すること以外は、実施例４２ｂの記載に類似した反応により、黄色の
固形物として２−（（６−メチル−２−ピリジル）メトキシ）−５−ニトロトル
エン（２．７０ｇ，収率５２％）を得た： ｂ）２−（（６−メチル−２−ピリジル）メトキシ）−５−ニトロトルエン（４
００ｍｇ，１．５５ミリモル）で出発すること以外は、実施例４２ｃの記載に類
似した反応により、黄色のゴム状物として３−メチル−４−（（６−メチル−２
−ピリジル）メトキシ）アニリン（３００ｍｇ，収率８５％）を得た。
【０２４３】 実施例４５−表４の化合物番号４５の製造 ４−クロロ−６−メトキシ−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キナ
ゾリン（５７２ｍｇ，１．９６ミリモル）及び３−フルオロ−４−（２−ピリジ
ルメトキシ）−アニリン（４６９ｍｇ，２．１５ミリモル）で出発すること以外
は、実施例１７の記載に類似した反応により、白色の固形物として表題化合物（
３１５ｍｇ，収率３４％）を得た：
【０２４４】
【化８４】
【０２４５】 出発材料として使用する４−クロロ−６−メトキシ−７−（２，２，２−トリフ
ルオロエトキシ）キナゾリンは、以下のようにして得た： ａ）炭酸カリウム（６２．２ｇ，４５０ミリモル）をバニリン酸エチル（５８．
９ｇ，３００ミリモル）のジメチルホルムアミド（４００ｍｌ）溶液へ加え、こ
の反応物を１２０℃まで加熱した。２，２，２−トリフルオロエチルメタンスル
ホネート（６３．４ｇ，３６０ミリモル）を１５分にわたり加え、この反応物を
１２０℃で１５時間加熱した。この反応物を周囲温度へ冷やし、ジエチルエーテ
ル（４００ｍｌ）を加え、反応物を濾過した。濾液を真空蒸発させて、ジエチル
エーテル（３７５ｍｌ）及びイソヘキサン（３７５ｍｌ）の混合液に残渣を取っ
た。有機層を真空で濃縮して全量２５０ｍｌとし、結晶化して析出した固形物を
吸引濾過により回収した。この固形物を真空乾燥させて、白色の結晶性固形物と
して４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−メトキシ安息香酸エチル
（４３．２ｇ，収率５２％）を得た：
【０２４６】
【化８５】
【０２４７】 ｂ）４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−メトキシ安息香酸エチル
（３５．３ｇ，０．１２７モル）の撹拌されたジクロロメタン（３４０ｍｌ）、
酢酸（１７３ｍｌ）及び水（４３ｍｌ）の溶液を含有する二相系へ、濃硫酸（６
４ｍｌ）及び濃硝酸（１０．０ｍｌ，０．１５２モル）を、５℃で１時間にわた
り慎重に加えた。この反応物を６０時間にわたり（激しく機械的に撹拌しながら
）周囲温度へ温め、水相を分離し、有機相を水（６ｘ２５０ｍｌ）で洗浄した。
有機相を濃縮して全量約２００ｍｌとし、イソヘキサン（１５０ｍｌ）を加え、
析出した固形物を吸引濾過により回収した。この固形物を真空乾燥させて、黄色
の固形物として３−メトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６
−ニトロ安息香酸エチル（２１．７ｇ，収率５２％）を得た。元の液体には生成
物（２８％）と、後の反応で再利用する出発材料（７２％）が含まれていた：
【０２４８】
【化８６】
【０２４９】 ｃ）３−メトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６−ニトロ安
息香酸エチル（２４ｇ，７４．３ミリモル）及び１０％パラジウム／カーボン（
３．０ｇ）のエタノール（１００ｍｌ）及び酢酸エチル（７５０ｍｌ）混合液の
懸濁液を水素の気体下で１８時間撹拌した。濾過による触媒の除去の後で、溶媒
を真空蒸発させ、薄褐色の固形物として３−メトキシ−４−（２，２，２−トリ
フルオロエトキシ）−６−アミノ安息香酸エチル（２０．２ｇ，収率９３％）を
得た：
【０２５０】
【化８７】
【０２５１】 ｄ）２−アミノ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−メトキシ安
息香酸エチル（２０．２ｇ，６９．１ミリモル）及びホルムアミド（５０ｍｌ）
の混合物を１７５℃で６時間加熱した。この混合物を周囲温度へ冷やし、エタノ
ール（１５０ｍｌ）を加え、この反応物を１８時間静置した。沈殿した固形物の
吸引濾過による回収に次いで、エタノール（２ｘ５０ｍｌ）での洗浄、及び真空
乾燥により、薄褐色の結晶性固形物として６−メトキシ−７−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１５．８ｇ，
収率８４％）を得た。
【０２５２】
【化８８】
【０２５３】 ｅ）６−メトキシ−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３，４−ジヒ
ドロキナゾリン−４−オン（１５．８ｇ，５７．７ミリモル）の塩化チオニル（
２００ｍｌ）溶液へ、ジメチルホルムアミド（０．１ｍｌ）を１滴ずつ加え、こ
の反応物を６時間還流加熱した。この反応物を冷やし、過剰な塩化チオニルを真
空除去し、残渣をトルエン（２ｘ５０）と共沸させ、最後の塩化チオニルを除去
した。ジクロロメタン（５５０ｍｌ）に残渣を取り、この溶液を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液（２ｘ２５０ｍｌ）で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾
燥させた。溶媒の真空蒸発により、クリーム色の固形物として４−クロロ−６−
メトキシ−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キナゾリン（１６．３ｇ
，収率９７％）を得た：
【０２５４】
【化８９】
【０２５５】 実施例４６−表４の化合物番号４６の製造 ４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（
７４ｍｇ，０．２２ミリモル）及び（４−アミノ−２−クロロフェニル）−４−
クロロフェニルエーテル（７０ｍｇ，０．２４ミリモル）で出発すること以外は
、実施例１７の記載に類似した反応により、白色の固形物として表題化合物（１
１５ｍｇ，収率８６％）を得た：
【０２５６】
【化９０】
【０２５７】 出発材料として使用する４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロ
ポキシ）キナゾリンは、以下のようにして得た： ａ）モルホリン（２６１ｍｌ，３．００モル）及び１−ブロモ−３−クロロプロ
パン（１４８ｍｌ，１．５０モル）のトルエン（９００ｍｌ）混合物を周囲温度
で１８時間撹拌した。追加の１−ブロモ−３−クロロプロパン（２５ｍｌ，０．
２５モル）を加え、この反応物をさらに１時間撹拌し、次いで濾過して沈澱した
固形物を除去した後で、濾液を真空濃縮した。粗オイルの蒸留により、７０〜８
０℃／２．６ｍｍＨｇで沸騰する分画としてＮ−（３−クロロプロピル）−モル
ホリン（１１９．３ｇ，収率４９％）を得た：
【０２５８】
【化９１】
【０２５９】 ｂ）Ｎ−（３−クロロプロピル）−モルホリン（９０ｇ，０．５５モル）を、バ
ニリン酸エチル（９８ｇ，０．５０モル）及び粉末状炭酸カリウム（１０４ｇ，
０．７５モル）のジメチルホルムアミド（３００ｍｌ）溶液へ、８０℃で、３０
分にわたり１滴ずつ加えた。この反応物を８０℃で９０分加熱し、周囲温度へ冷
やし、濾過し、濾液を真空濃縮した。粗生成物をジエチルエーテル（１０００ｍ
ｌ）に取り、濾過し、水（２ｘ２００ｍｌ）及び鹹水（２００ｍｌ）で洗浄した
。溶媒の真空蒸発により、薄黄色の油状物として３−メトキシ−４−（３−モル
ホリノプロポキシ）安息香酸エチル（１６１．５ｇ，収率１００％）を得たが、
これは静置すると結晶化し、薄黄色の固形物となった：
【０２６０】
【化９２】
【０２６１】 ｃ）３−メトキシ−４−（３−モルホリノプロポキシ）安息香酸エチル（７６．
５ｇ，０．２３７モル）の撹拌されたジクロロメタン（６００ｍｌ）、酢酸（３
００ｍｌ）及び水（７０ｍｌ）の溶液を含有する二相系へ、濃硫酸（１１０ｍｌ
）及び濃硝酸（１９．０ｍｌ，０．２８９モル）を、５℃で５０分にわたり慎重
に加えた。この反応物を１８時間にわたり周囲温度へ温め、水相を分離し、この
水相を、４０％水酸化ナトリウム水溶液（７７５ｍｌ）の追加によりｐＨ９とし
た。ジクロロメタン（３ｘ６００ｍｌ）を用いたこの水相の抽出と後続の溶媒の
真空蒸発により、黄色のゴム状物として３−メトキシ−４−（３−モルホリノプ
ロポキシ）−６−ニトロ安息香酸エチル（１４１．３ｇ，収率８６％）を得た：
【０２６２】
【化９３】
【０２６３】 ｄ）３−メトキシ−４−（３−モルホリノプロポキシ）−６−ニトロ安息香酸エ
チル（１３２．２ｇ，３５９ミリモル）及び１０％パラジウム／カーボン（３．
０ｇ）のエタノール（２００ｍｌ）及び酢酸エチル（２０００ｍｌ）混合液の懸
濁液を水素気体下で１８時間撹拌した。濾過による触媒の除去、次いで溶媒の真
空蒸発により、褐色の油状物として３−メトキシ−４−（３−モルホリノプロポ
キシ）−６−アミノ安息香酸エチル（１２２ｇ，収率１００％）を得た：
【０２６４】
【化９４】
【０２６５】 ｅ）３−メトキシ−４−（３−モルホリノプロポキシ）−６−アミノ安息香酸エ
チル（１３０ｇ，３８４ミリモル）のホルムアミド（２８０ｍｌ）溶液を１８０
℃で３時間加熱し、その間、少量（２５ｍｌ）の液体が反応物から外に蒸留され
た。この反応物を１２５℃へ冷やし、過剰のホルムアミドを真空蒸発させた。固
形の残渣をイソプロパノール（１００ｍｌ）で粉砕した後に、真空乾燥させるこ
とにより、薄褐色の固形物として６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキ
シ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（８３．０ｇ，収率６８％）を得
た：
【０２６６】
【化９５】
【０２６７】 ｆ）６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−３，４−ジヒドロキナ
ゾリン−４−オン（８３．０ｇ，２６１ミリモル）の塩化チオニル（７００ｍｌ
）溶液へ、ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）を１滴ずつ加え、この反応物を
３．５時間還流加熱した。この反応物を冷やし、過剰の塩化チオニルを真空除去
し、残渣を水（５００ｍｌ）に取り、この水溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液
の追加によりｐＨ９とした。水相をジクロロメタン（２ｘ４００ｍｌ）で抽出し
、有機溶液を鹹水（４００ｍｌ）で洗浄し、溶媒を真空除去した。固形残渣の酢
酸エチル（１５０ｍｌ）での粉砕に次いで、真空乾燥することにより、薄褐色の
固形物として４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キ
ナゾリン（５３ｇ，収率６０％）を得た：
【０２６８】
【化９６】
【０２６９】 実施例４７−表４の化合物番号４７の製造 （４−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−４−クロロフェニルスルフィド
（７３ｍｇ，０．２４ミリモル）で出発すること以外は、実施例１７の記載に類
似した反応により、白色の固形物として表題化合物（１１８ｍｇ，収率８６％）
を得た：
【０２７０】
【化９７】
【０２７１】 実施例４８−表４の化合物番号４８の製造 ４−クロロ−６−アセトキシ−７−メトキシキナゾリン（１５０ｍｇ，０．６
０ミリモル）及び３−フルオロ−４−（２−ピリジルメトキシ）−アニリン（１
４２ｍｇ，０．６５ミリモル）で出発すること以外は、実施例１７の記載に類似
した反応により、白色の固形物として表題化合物（２００ｍｇ，収率７７％）を
得た：
【０２７２】
【化９８】
【０２７３】 出発材料として使用する４−クロロ−６−アセトキシ−７−メトキシキナゾリン
及び３−フルオロ−４−（（２−ピリジル）メトキシ）−アニリンは、以下のよ
うにして得た： ａ）６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロキシ−４−オン（２０．０ｇ，９７
ミリモル）とラセミのメチオニン（２１．７ｇ，１４６ミリモル）のメタンスル
ホン酸（１５０ｍｌ）混合液を１００℃で５．５時間加熱し、次いで１８時間に
わたり周囲温度へ冷やした。この反応物を冷水（７５０ｍｌ）へ注ぎ、（２．０
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の追加により）ｐＨ６へ調整し、形成した固形物を吸
引濾過により回収した。この固形物を真空で乾燥させ、次いでピリジン（２０ｍ
ｌ）及び無水酢酸（１５０ｍｌ）の混合物に溶かした。この溶液を１００℃で１
時間加熱し、冷やし、冷水（１０５０ｍｌ）へ注いだ。生成した固形物の吸引濾
過による回収に次いで、真空乾燥により、薄褐色の固形物として６−アセトキシ
−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−４−オン（１３．９ｇ，収率
５７％）を得た：
【０２７４】
【化９９】
【０２７５】 ｂ）６−アセトキシ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−４−オン
（１３．８ｇ，５９．０ミリモル）の塩化チオニル（１５０ｍｌ）溶液へ、ジメ
チルホルムアミド（０．２５ｍｌ）を１滴ずつ加え、この反応物を１．５時間還
流加熱した。反応物を冷やし、過剰の塩化チオニルを真空除去し、残渣をトルエ
ン（２ｘ５０ｍｌ）と共沸させ、最後の塩化チオニルを除去した。真空乾燥によ
り、４−クロロ−６−アセトキシ−７−メトキシキナゾリン塩酸塩（１４．７ｇ
，収率８７％）を固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した：
【０２７６】
【化１００】
【０２７７】 ｃ）２−（ヒドロキシメチル）ピリジン（３．５０ｇ，３６ミリモル）及び３，
４−ジフルオロニトロベンゼン（５．００ｇ，３１．４ミリモル）で出発するこ
と以外は、実施例４２ｂの記載に類似した反応により、黄色の固形物として２−
（（２−ピリジル）メトキシ）−５−ニトロフルオロベンゼン（４．５０ｇ，収
率５８％）を得た。 ｄ）２−（（２−ピリジル）メトキシ）−５−ニトロフルオロベンゼン（４．５
０ｇ，１８．１ミリモル）で出発すること以外は、実施例４２ｃの記載に類似し
た反応により、黄色の固形物として３−フルオロ−４−（（２−ピリジル）メト
キシ）−アニリン（１．８６ｇ，収率４７％）を得た。
【０２７８】 実施例４９−表４の化合物番号４９の製造 ３−アミノキノリン（７２ｍｇ，０．５０ミリモル）及び４−クロロ−６−メ
トキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（１６８ｍｇ，０．５０
ミリモル）で出発すること以外は、実施例３０の記載に類似した反応により、白
色の固形物として表題化合物（２３２ｍｇ，収率９７％）を得た：
【０２７９】
【化１０１】
【０２８０】 生物学的データ 本発明の化合物はaurora２キナーゼのセリン／スレオニンキナーゼ活性を阻害
し、それにより細胞周期及び細胞増殖を阻害する。これらの特性は、例えば、以
下に示す方法の１つ又はそれ以上を使用することによって評価され得る： （ａ）in vitro aurora２キナーゼ阻害試験 このアッセイは、セリン／スレオニンキナーゼ活性を阻害する試験化合物の能
力を決定する。aurora２をコードするＤＮＡは、全遺伝子合成によるか又はクロ
ーニングにより得ることができる。次いで、このＤＮＡを好適な発現系において
発現させ、セリン／プロテアーゼキナーゼ活性を有するポリペプチドを得ること
ができる。aurora２の場合、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によりｃＤＮＡか
らコーディング配列を単離し、バキュロウイルス発現ベクターであるｐＦａｓｔ
Ｂａｃ ＨＴｃ（ギブコＢＲＬ／ライフテクノロジーズ）のＢａｍＨ１及びＮｏ
ｔ１制限エンドヌクレアーゼ部位へクローン化した。この５’ＰＣＲプライマー
には、aurora２コーディング配列に対する制限エンドヌクレアーゼＢａｍＨ１
５’についての認識部位が含まれた。このことは、aurora２の遺伝子を、６ヒス
チジン残基、スペーサー領域、及びｐＦａｓｔＢａｃ ＨＴｃベクターによりコ
ードされるｒＴＥＶプロテアーゼ開裂部位と正しいフレームで挿入することを可
能にした。３’ＰＣＲプライマーでは、aurora２の終止コドンが、追加のコーデ
ィング配列に次いで終止コドンと制限エンドヌクレアーゼＮｏｔ１についての認
識配列で置き換えられた。この追加のコーディング配列（５’ＴＡＣ ＣＣＡ
ＴＡＣ ＧＡＴ ＧＴＴ ＣＣＡ ＧＡＴ ＴＡＣ ＧＣＴ ＴＣＴ ＴＡＡ３
’）は、ポリペプチド配列のＹＰＹＤＶＰＤＹＡＳをコードした。この配列は、
インフルエンザ血球凝集素タンパク質から誘導され、特異モノクローナル抗体を
使用して同定され得るタグエピトープ配列としてしばしば使用される。従って、
この組換えｐＦａｓｔＢａｃベクターは、Ｎ末端で６ｈｉｓのタグが付き、Ｃ末
端でインフルエンザ血球凝集素エピトープのタグが付いたaurora２タンパク質を
コードした。組換えＤＮＡ分子の組立て法の詳細は、標準テキスト、例えば Sam
brook et al. 1989,『分子クローニング−実験マニュアル、第２版』、コールド
スプリングハーバー・ラボラトリープレスや Ausubel et al. 1999,『分子生物
学の最新プロトコール』、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社に見出し得る。
【０２８１】 組換えウイルスの産生は、ギブコＢＲＬからの製造業者のプロトコールに従っ
て実施され得る。簡潔に言えば、aurora２遺伝子を担うｐＦａｓｔＢａｃ−1ベ
クターを、バキュロウイルスゲノム（バクミドＤＮＡ）を含有する大腸菌ＤＨ１
０Ｂａｃ細胞へ形質転換させ、細胞内での転位事象により、ゲンタマイシン耐性
遺伝子とバキュロウイルスポリヘドリンプロモーターを含むaurora２遺伝子を含
有するｐＦａｓｔＢａｃベクターの領域を、バクミドＤＮＡへ直接転位させた。
ゲンタマイシン、カナマイシン、テトラサイクリン及びＸ−ｇａｌに基づいた選
択により、生成した白いコロニーは、aurora２をコードする組換えバクミドＤＮ
Ａを含むことになる。いくつかのＢＨ１０Ｂａｃ白色コロニーの小規模培養から
バクミドＤＮＡを抽出し、製造業者の教示に従ってＣｅｌｌＦＥＣＴＩＮ試薬（
ギブコＢＲＬ）を使用して、１０％血清を含有するＴＣ１００培地（ギブコＢＲ
Ｌ）で増殖させた Spodoptera frugiperda ＳＦ２１細胞へトランスフェクトし
た。トランスフェクションから７２時間後に細胞培養基を回収することによって
ウイルス粒子を採取した。培地０．５ｍｌを使用して、１ｘ１０7細胞／ｍｌを
含有するＳｆ２１の懸濁培養液１００ｍｌに感染させた。感染から４８時間後に
細胞培養基を採取し、標準プラークアッセイ法を使用して、ウイルス力価を決定
した。ウイルスストックは、３の感染多重度（ＭＯＩ）でＳｆ９及び「High ５
」細胞を感染させ、組換えaurora２タンパク質の発現を確かめるために使用した
。
【０２８２】 aurora２キナーゼ活性の大規模発現のためには、Ｓｆ２１昆虫細胞を、３ｒ．
ｐ．ｍ．のＷｈｅａｔｏｎローラー装置上で、１０％胎仔血清（Ｖｉｒａｌｅｘ
）及び０．２％ Ｆ６８ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（シグマ）を補充したＴＣ１００培
地において、２８℃で増殖させた。細胞密度が１．２ｘ１０6細胞／ｍｌに達し
たとき、それらを感染多重度１で純プラークaurora２組換えウイルスで感染させ
、４８時間後に採取した。以後のあらゆる精製工程は４℃で実施した。全２．０
ｘ１０8細胞を含有する凍結した昆虫細胞ペレットを融解し、３ｘ１０7細胞につ
き１．０ｍｌを使用して、溶解緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｎ−［２−ヒド
ロキシエチル］ピペラジン−Ｎ’−［２−エタンスルホン酸］）ｐＨ７．４（４
℃），１００ｍＭ ＫＣｌ，２５ｍＭ ＮａＦ，１ｍＭ Ｎａ3ＶＯ4，１ｍＭ
ＰＭＳＦ（フェニルメチルスルホニルフルオリド），２ｍＭ ２−メルカプトエ
タノール、２ｍＭ イミダゾール、アプロチニン １μｇ／ｍｌ，ペプスタチン
１μｇ／ｍｌ，ロイペプチン １μｇ／ｍｌ）で希釈した。溶解は、Ｄｏｕｎ
ｃｅホモジェナイザーを使用して実施し、それに次いでこの溶解液を４１，００
０ｇで３５分間遠心分離した。吸引した上澄液を、５００μｌ Ｎｉ ＮＴＡ（
ニトリロ−三−酢酸）アガロース（キアジェン、製品番号３０２５０）を含有し
、すでに溶解緩衝液で平衡化しておいた、５ｍｍ径のクロマトグラフィーカラム
の上にポンプで載せた。溶解緩衝液１２ｍｌに次いで、洗浄緩衝液（２５ｍＭ
ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４（４℃），１００ｍＭ ＫＣｌ，２０ｍＭ イミダゾー
ル、２ｍＭ ２−メルカプトエタノール）７ｍｌでカラムを洗浄した後で、溶出
液についてのＵＶ吸光度の規定レベルを設定した。結合したaurora２タンパク質
は、溶出緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４（４℃），１００ｍＭ Ｋ
Ｃｌ，４００ｍＭ イミダゾール、２ｍＭ ２−メルカプトエタノール）を使用
してカラムから溶出させた。ＵＶ吸光度のピークに相当する溶出分画（２．５ｍ
ｌ）を回収した。活性aurora２キナーゼを含有するこの溶出分画を、透析緩衝液
（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４（４℃），４５％（ｖ／ｖ）グロセロール
、１００ｍＭ ＫＣｌ，０．２５％（ｖ／ｖ）Ｎｏｎｉｄｅｔ Ｐ４０，１ｍＭ
ジチオスレイトール）に対して十分透析した。
【０２８３】 それぞれの新たなaurora２酵素のバッチを、酵素希釈液（２５ｍＭ トリス−
ＨＣｌ，ｐＨ７．５，１２．５ｍＭ ＫＣｌ，０．６ｍＭ ＤＴＴ）での希釈に
よるアッセイにおいて力価検定した。典型的なバッチでは、ストック酵素を酵素
希釈液で１／６６６に希釈し、希釈酵素の２０μｌを各アッセイウェルについて
使用する。試験化合物（１０ｍＭ）／ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を水で
希釈し、希釈した化合物の１０μｌをアッセイプレートのウェルへ移した。「ト
ータル」及び「ブランク」の対照ウェルは、化合物の代わりに２．５％ ＤＭＳ
Ｏを含有した。「ブランク」ウェル以外のすべてのウェルへ、２０マイクロリッ
トルの新鮮希釈酵素を加えた。「ブランク」ウェルへは酵素希釈液２０マイクロ
リットルを加えた。次いで、すべての試験ウェルへ、０．２μＣｉ［γ33Ｐ］Ａ
ＴＰ（アマーシャムファルマシア、比活性≧２５００Ｃｉ／ミリモル）を含有す
る反応ミックス（２５ｍＭ トリス−ＨＣｌ，７８．４ｍＭ ＫＣｌ，２．５ｍ
Ｍ ＮａＦ，０．６ｍＭ ジチオスレイトール、６．２５ｍＭ ＭｎＣｌ2，６
．２５ｍＭ ＡＴＰ，７．５μＭ ペプチド基質［ビオチン−ＬＲＲＷＳＬＧＬ
ＲＲＷＳＬＧＬＲＲＷＳＬＧＬＲＲＷＳＬＧ］）２０マイクロリットルを加え、
反応を開始させた。プレートを室温で６０分間インキュベートした。反応を止め
るために、すべてのウェルへ、２０％（ｖ／ｖ）オルトリン酸１００μｌを加え
た。９６穴プレート採取器（ＴｏｍＴｅｋ）を使用して、陽電荷のニトロセルロ
ースＰ３０フィルターマット（Ｗｈａｔｍａｎ）上にペプチド基質を捕捉し、次
いで、ベータプレートカウンターを用いて33Ｐの取込みにつきアッセイした。「
ブランク」（酵素なし）と「トータル」（化合物なし）の対照値を使用して、酵
素活性の５０％阻害を与える試験化合物の希釈範囲を決定した。
【０２８４】 この試験では、表４の化合物４３は、酵素活性の５０％阻害を０．４６５μＭ
の濃度で示し、表３の化合物２９は、酵素活性の５０％阻害を０．０６９μＭの
濃度で示した。 （ｂ）in vitro 細胞増殖アッセイ これらのアッセイと他のアッセイは、付着性の哺乳動物細胞系、例えばヒト腫瘍
細胞系、ＭＣＦ７の増殖を阻害する試験化合物の能力を判定するために使用し得
る。
【０２８５】 アッセイ１：ＭＣＦ−７（ＡＴＣＣ ＨＴＢ−２２）又は他の付着性細胞を、
９６穴組織培養液処理済澄明プレート（コスター）において、フェノールレッド
を含まず、１０％胎仔血清、１％ Ｌ−グルタミン及び１％ペニシリン／ストレ
プトマイシンを加えたＤＭＥＭ（シグマ−アルドリッチ）に、１ｘ１０3細胞／
ウェル（縁のウェルを除く）で通常通りに播いた。翌日（１日目）、未処置対照
プレートから培地を除去し、このプレートを−８０℃で保存した。ＤＭＥＭ（フ
ェノールレッドを含まず、１０％胎仔血清、１％Ｌ−グルタミン及び１％ペニシ
リン／ストレプトマイシンを含む）を使用して、１０ｍＭストック／ＤＭＳＯか
ら希釈した化合物を残るプレートに投与した。未処置対照ウェルを各プレートに
含めた。化合物の存在／不在で３日後（４日目）、培地を除去し、プレートを−
８０℃で保存した。２４時間後、プレートを室温で溶解し、製造業者の教示によ
り、ＣｙＱＵＡＮＴ細胞増殖アッセイキット（ｃ−７０２６／ｃ−７０２７ モ
レキュラープローブ社）を使用して、細胞密度を決定した。簡潔に言えば、細胞
溶解／色素混合液（２０Ｘ細胞溶解緩衝液Ｂ １０μｌ，滅菌水１９０μｌ，Ｃ
ＹＱＵＡＮＴ ＧＲ色素０．２５μｌ）２００μｌを各ウェルへ加え、プレート
を室温で５分間、暗所でインキュベートした。次いで、蛍光マイクロプレートリ
ーダー（比出力７０、各ウェルにつき２回のリード、励起４８５ｎｍ及び放射５
３０ｎｍ、ＣｙｔｏＦｌｕｏｒプレートリーダー（パーセプティブ・バイオシス
テムズ社）を使用）を使用して、ウェルの蛍光を測定した。１日目と４日目（化
合物処置）の数値と未処置細胞からの数値を使用して、細胞増殖の５０％阻害を
与える試験化合物の希釈範囲を決定した。表４の化合物番号４３は、この試験に
おいて１２．４μＭで有効であり、表３の化合物番号２９は、２．８９μＭで有
効であった。
【０２８６】 上記の数値はまた、細胞密度が１日目の対照値から低下する試験化合物の濃度
範囲を算出するためにも使用し得る。これが化合物の細胞毒性を示す。
【０２８７】 アッセイ２：このアッセイは、チミジン類似体である５’−ブロモ−２’−デ
オキシ−ウリジン（ＢｒｄＵ）の細胞性ＤＮＡへの取込みを阻害する試験化合物
の能力を判定する。ＭＣＦ−７又は他の付着性細胞を、９６穴組織培養液処理済
９６穴プレート（コスター）において、フェノールレッドを含まず、１０％胎仔
血清、１％ Ｌ−グルタミン及び１％ペニシリン／ストレプトマイシン（５０μ
ｌ／ウェル）を加えたＤＭＥＭ（シグマ−アルドリッチ）に、０．８ｘ１０4細
胞／ウェルで通常通りに播き、一晩着生させた。翌日、（ＤＭＥＭ（フェノール
レッドを含まず、１０％胎仔血清、１％Ｌ−グルタミン及び１％ペニシリン／ス
トレプトマイシンを含む）を使用して、１０ｍＭストック／ＤＭＳＯから希釈し
た）化合物を細胞に投与した。未処置対照ウェルと、ＢｒｄＵ取込みの１００％
阻害をもたらすことが知られている化合物を含有するウェルを各プレートに含め
た。試験化合物の存在／不在で４８時間後、製造業者の教示により、ベーリンガ
ー（ロシュ）細胞増殖ＢｒｄＵ ＥＬＩＳＡキット（カタログ番号１ ６４７
２２９）を使用して、２時間の標識時間にわたりＢｒｄＵを取込む細胞の能力を
判定した。簡潔に言えば、ＢｒｄＵ標識試薬（培地：ＤＭＥＭ（フェノールレッ
ドを含まず、１０％胎仔血清、１％Ｌ−グルタミン及び１％ペニシリン／ストレ
プトマイシンを含む）で１００倍希釈）１５μｌを各ウェルへ加え、このプレー
トを加湿（＋５％ ＣＯ2）３７℃インキュベーターへ２時間戻した。２時間後
、プレートをデカントしてペーパータオル上に置くことにより、標識試薬を除去
した。ＦｉｘＤｅｎａｔ溶液（５０μｌ／ウェル）を加え、プレートを振盪させ
ながら室温で４５分間インキュベートした。プレートをデカントして裏返してペ
ーパータオル上に置くことにより、ＦｉｘＤｅｎａｔ溶液を除去した。次いで、
リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）でプレートを１回洗浄し、（抗体希釈緩衝液
で１００倍希釈した）抗ＢｒｄＵ−ＰＯＤ抗体溶液１００μｌ／ウェルを加えた
。次いで、プレートを振盪させながら室温で９０分間インキュベートした。プレ
ートをデカントしてＰＢＳで５回洗浄することによって未結合の抗ＢｒｄＵ−Ｐ
ＯＤ抗体を除去した後で、ブロットして乾燥させた。ＴＭＢ基質溶液（１００μ
ｌ／ウェル）を加え、色の変化が明瞭になるまで、振盪させながら、室温で約１
０分間インキュベートした。次いで、Ｔｉｔｅｒｔｅｋマルチスキャンプレート
リーダーを使用して、６９０ｎｍの波長でウェルの光学密度を決定した。化合物
処置と未処置、及び１００％阻害対照からの数値を使用して、ＢｒｄＵ取込みの
５０％阻害を与える試験化合物の希釈範囲を決定した。表３の化合物番号２９は
、この試験において、３．６８μＭで活性があった。 （ｃ）in vitro 細胞周期分析アッセイ このアッセイは、細胞周期の特定期に細胞を分裂停止させる試験化合物の能力
を判定する。多くの異なる哺乳動物細胞系をこのアッセイに使用し得るが、ここ
では１例としてＭＣＦ７細胞を含める。ＭＣＦ−７細胞を、ＤＭＥＭ（フェノー
ルレッドを含まず、１０％胎仔血清、１％ Ｌ−グルタミン、１％ペニシリン／
ストレプトマイシンを含む）５ｍｌにおいて各Ｔ２５フラスコ（コスター）につ
き３ｘ１０5細胞で播いた。次いで、５％ ＣＯ2を有する加湿３７℃インキュベ
ーターにおいてフラスコを一晩インキュベートした。翌日、ＤＭＳＯに溶かした
適切な濃度の試験化合物を担うＤＭＥＭ（フェノールレッドを含まず、１０％胎
仔血清、１％ Ｌ−グルタミン、１％ペニシリン／ストレプトマイシンを含む）
１ｍｌをこのフラスコへ加えた。化合物（なし）の対照処置も含めた（０．５％
ＤＭＳＯ）。次いで、細胞を、化合物とともに一定時間（通常２４時間）イン
キュベートした。この時間の後で、培地を細胞から吸引し、前もって温めておい
た（３７℃）無菌ＰＢＳＡ ５ｍｌでそれを洗浄し、トリプシンとの短時間イン
キュベーションによりフラスコから引き離し、次いで１％ウシ血清アルブミン（
ＢＳＡ，シグマ−アルドリッチ社）／無菌ＰＢＳＡ １０ｍｌにおいて再懸濁さ
せた。次いで、サンプルを２２００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。上澄液を吸
引し、０．１％（ｗ／ｖ）トリス−クエン酸ナトリウム、０．０５６４％（ｗ／
ｖ）ＮａＣｌ，０．０３％（ｖ／ｖ）Ｎｏｎｉｄｅｔ ＮＰ４０［ｐＨ７．６］
の２００μｌに細胞ペレットを再懸濁した。ヨウ化プロプリジウム（シグマ−ア
ルドリッチ社）を加えて４０μｇ／ｍｌとし、ＲＮＡアーゼ（シグマ−アルドリ
ッチ社）を加えて１００μｇ／ｍｌとした。次いで、細胞を３７℃で３０分間イ
ンキュベートした。このサンプルを２２００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、上澄
液を除去し、残存するペレット（核）を無菌ＰＢＳＡの２００μｌに再懸濁した
。次いで、各サンプルを、２１ゲージ針を使用して１０回シリンジ処理した。次
いで、このサンプルをＬＰＳ管へ移し、細胞あたりのＤＮＡ含量を、ＦＡＣＳｃ
ａｎフローサイトメーター（ベクトンディキンソン）を使用する蛍光標示式細胞
分取法（ＦＡＣＳ）により分析した。通常、ＣｅｌｌＱｕｅｓｔ ｖ１．１ソフ
トウェア（Ｖｅｒｉｔｙ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を使用して、２５０００回を計数
し、記録した。集団の細胞周期分布をＭｏｄｆｉｔソフトウェア（Ｖｅｒｉｔｙ
Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を使用して算出し、細胞周期のＧ０／Ｇ１、Ｓ及びＧ２／
Ｍ期の比率として表した。
【０２８８】 ＭＣＦ７細胞を、表４の化合物番号４３（２４．８μＭ）で２４時間処置する
ことにより、細胞周期分布において以下の変化をもたらした：
【０２８９】
【表６】
【０２９０】 ＭＣＦ７細胞を、表３の化合物番号２９（５．７８０μＭ）で２４時間処置す
ることにより、細胞周期分布において以下の変化をもたらした：
【０２９１】
【表７】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 405/12 405/12 (31)優先権主張番号 ９９２２１５９．０ (32)優先日 平成11年９月21日(1999．9．21) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB07 CC31 CC75 DD12 DD31 EE01 4C086 AA01 AA02 BC46 BC73 GA02 GA07 GA08 MA01 MA04 NA14 ZB26 ZC20

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）の化合物： 【化１】 又はその塩、エステル、アミド又はプロドラッグ ［式中：Ｘは、Ｏ、又はＳ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2、ＮＨ又はＮＲ8であり（こ
    こでＲ8は、水素又はＣ1-6アルキルである）； Ｒaは、３−キノリン基であるか又は部分式（ｉ）の基： 【化２】 ｛式中：Ｒ5は、−Ｚ−（ＣＨ2）n−Ｒ9基、ハロゲン、式ＮＲ10Ｒ10'の基、（
    カルボキシ基により置換されるエテニル、そのアミド若しくはスルホンアミド誘
    導体以外の）所望により置換されるヒドロカルビル基、所望により置換されるヘ
    テロシクリル基、又は所望により置換されるアルコキシ基のいずれかであり；こ
    こでＺはＯ又はＳであり、ｎは０であるか、又は１〜６の整数であり、Ｒ9は水
    素であるか又は所望により置換されるヒドロカルビル又は所望により置換される
    へテロシクリルであり；Ｒ10及びＲ10'は、水素、所望により置換されるヒドロ
    カルビル又は所望により置換されるヘテロシクリルから独立して選択されるか、
    又はＲ10及びＲ10'は、それらが付く窒素原子と一緒に、さらなるヘテロ原子か
    、又は式−Ｎ＝Ｎ−Ｒ11（ここでＲ11は所望により置換されるヒドロカルビル基
    であるか又は所望により置換されるヘテロシクリル基である）のアゾ基を所望に
    より含有し得る、所望により置換される複素環式環を形成し； Ｒ6及びＲ7は、水素、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキ
    シメチル、ジ（Ｃ1-4アルコキシ）メチル、Ｃ1-4アルカノイル、トリフルオロメ
    チル、シアノ、アミノ、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニル、フェニル基、ベン
    ジル基、又は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有
    する５〜６員の複素環式基から独立して選択され；ここで当該複素環式基は芳香
    族か又は非芳香族であり得て、飽和している（環の炭素又は窒素原子により連結
    している）か又は不飽和であり得て（環炭素原子により連結している）、そして
    当該フェニル、ベンジル又は複素環式基は、１つ又はそれ以上の環炭素原子上に
    、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルカノイ
    ルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ2-4アルカノイル
    、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｃ1-4アルキルスル
    ファニル、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、カルバモイ
    ル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）カルバモイ
    ル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1 -4 アルキル）アミノスルホニル、Ｃ1-4アルキルスルホニルアミノ、及びモルホ
    リノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾ
    リジニル及びピラゾリジニルから選択される飽和複素環式基（当該飽和複素環式
    基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1- 3 アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ及びＣ1-4 アルコキシカルボニルから選択される１又は２個の置換基を担う場合がある）か
    ら選択される５個までの置換基を担う場合がある｝であり；及び Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、Ｃ1-3アルキルスルファニ
    ル、−Ｎ（ＯＨ）Ｒ12（ここでＲ12は、水素又はＣ1-3アルキルである）、又は
    Ｒ14Ｘ1−から独立して選択される｛ここでＸ1は、直接の結合、−Ｏ−、−ＣＨ 2 −、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ15 Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ16−、−ＳＯ2ＮＲ17−、−ＮＲ18ＳＯ2−又は−Ｎ
    Ｒ19−を表し（ここでＲ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18及びＲ19は、それぞれ独立して、
    水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）、Ｒ14は、水
    素、所望により置換されるヒドロカルビル、所望により置換されるヘテロシクリ
    ル、又は所望により置換されるアルコキシである｝］の、aurora２キナーゼの阻
    害において使用する医薬品の製造における、使用。
  2. 【請求項２】 式（Ｉ）の化合物において、少なくとも１つのＲ1、Ｒ2、Ｒ 3 、Ｒ4がＲ14Ｘ1−基であり、Ｒ14が水素であるか、アルキル、アルケニル、ア
    ルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル又はシク
    ロアルキニル、又はそれらの組み合わせから選択される、所望により置換される
    ヒドロカルビル基；又は４〜２０個の環原子からなる、所望により置換されるヘ
    テロシクリル基｛環原子の少なくとも１つは酸素、イオウ又は窒素のようなヘテ
    ロ原子であり、ここで所望の置換基は、ニトロ、シアノ、ハロ、オキソ、＝ＣＲ 78 Ｒ79、Ｃ（Ｏ）xＲ77、ＯＲ77、Ｓ（Ｏ）yＲ77、ＮＲ78Ｒ79、Ｃ（Ｏ）ＮＲ78 Ｒ79、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ78Ｒ79、＝ＮＯＲ77、−ＮＲ77Ｃ（Ｏ）xＲ78、−ＮＲ77
    ＣＯＮＲ78Ｒ79、−Ｎ＝ＣＲ78Ｒ79、Ｓ（Ｏ）yＮＲ78Ｒ79又は−ＮＲ77Ｓ（Ｏ
    ）yＲ78から選択される、少なくとも１個の官能基を含む（ここでＲ77、Ｒ78及
    びＲ79は、水素、所望により置換されるヒドロカルビル、所望により置換される
    ヘテロシクリル、又は所望により置換されるアルコキシから独立して選択される
    か、又はＲ78及びＲ79は、酸素、窒素、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2のようなさ
    らなるヘテロ原子を所望により含有する、所望により置換される環を一緒に形成
    し、ここでｘは１又は２の整数であり、ｙは０であるか、又は１〜３の整数であ
    る）｝である、請求項１に記載の使用。
  3. 【請求項３】 ヒドロカルビル、ヘテロシクリル又はアルコキシ基であるＲ 77 、Ｒ78及びＲ79、並びにＲ78及びＲ79により形成される環が、ハロ、ペルハロ
    アルキル、メルカプト、アルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、
    ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、
    シクロアルキニル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルコキシアルコキ
    シ、アリールオキシ（ここでアリール基はハロ、ニトロ又はヒドロキシにより置
    換され得る）、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−アルキルアミノ、オキ
    シイミノ又はＳ（Ｏ）yＲ90（ここでｙは上記に定義される通りであり、Ｒ90は
    アルキルである）により所望により置換される、請求項２に記載の使用。
  4. 【請求項４】 式（Ｉ）の化合物において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4の少なくと
    も１つがＲ14Ｘ1−基であり、ここでＸ1が式（Ｉ）に関して定義される通りであ
    り、Ｒ14が以下の２２基の１つから選択される、請求項１〜３のいずれか１項に
    記載の使用： １）水素、又は無置換であり得るか又は１つ又はそれ以上の官能基で置換され得
    るＣ1-5アルキル； ２）−ＲaＸ2Ｃ（Ｏ）Ｒ20｛ここでＸ2は−Ｏ−又は−ＮＲ21−を表し（ここで
    Ｒ21は水素、又は所望により官能基で置換されるアルキルを表す）、Ｒ20はＣ1- 3 アルキル、−ＮＲ22Ｒ23又は−ＯＲ24を表す（ここでＲ22、Ｒ23及びＲ24は、
    同じであるか又は異なる場合があり、それぞれ水素、又は所望により官能基で置
    換されるアルキルを表す）｝； ３）−ＲbＸ3Ｒ25｛ここでＸ3は−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−
    ＳＯ2−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ26Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ26Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ
    （Ｏ）ＮＲ27−、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ27−、−ＳＯ2ＮＲ28−、−ＮＲ29ＳＯ2−又
    は−ＮＲ30−を表し（ここでＲ26、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29及びＲ30は、それぞれ独立
    して、水素、又は所望により官能基で置換されるアルキルを表す）、Ｒ25は、水
    素、（本明細書で定義されるような）ヒドロカルビル、又は飽和複素環式基を表
    し、ここで当該ヒドロカルビル又は複素環式基は、１つ又はそれ以上の官能基に
    より所望により置換される場合があり、そして当該複素環式基はヒドロカルビル
    基により追加して置換され得る｝； ４）−ＲcＸ4Ｒc'Ｘ5Ｒ31｛ここでＸ4及びＸ5は、同じであるか又は異なる場合
    があり、それぞれ−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−Ｏ
    Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ32Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ32Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ33−
    、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ33−、−ＳＯ2ＮＲ34−、−ＮＲ35ＳＯ2−又は−ＮＲ36−で
    あり（ここでＲ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ35及びＲ36は、それぞれ独立して、水素、又
    は所望により官能基で置換されるアルキルを表す）、Ｒ31は、水素、又は官能基
    で所望により置換されるアルキルを表す｝； ５）Ｒ37｛ここでＲ37は、Ｃ3-6シクロアルキルであるか、又は（炭素又は窒素
    により連結している）飽和複素環式環であり、当該シクロアルキル又は複素環式
    基は、１つ又はそれ以上の官能基、又はヒドロカルビル又はヘテロシクリル基（
    このヒドロカルビル又はヘテロシクリル基は、１つ又はそれ以上の官能基により
    所望により置換され得る）により置換され得る｝； ６）−ＲdＲ37（ここでＲ37は上記に定義される通りである）； ７）−ＲeＲ37（ここでＲ37は上記に定義される通りである）； ８）−ＲfＲ37（ここでＲ37は上記に定義される通りである）； ９）Ｒ38｛ここでＲ38は、ピリドン基、アリール基、又は、Ｏ、Ｎ及びＳから選
    択される１〜３個のヘテロ原子を有する（炭素又は窒素により連結している）芳
    香族複素環式基を表し、当該ピリドン、アリール又は芳香族複素環式基は、１つ
    又はそれ以上の官能基、又は１つ又はそれ以上の官能基若しくはヘテロシクリル
    基により所望により置換されるヒドロカルビル基、又は１つ又はそれ以上の官能
    基若しくはヒドロカルビル基により所望により置換されるヘテロシクリル基によ
    り置換され得る｝； １０）−ＲgＲ38（ここでＲ38は上記に定義される通りである）； １１）−ＲhＲ38（ここでＲ38は上記に定義される通りである）； １２）−ＲiＲ38（ここでＲ38は上記に定義される通りである）； １３）−ＲjＸ6Ｒ38｛ここでＸ6は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−Ｏ
    Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ43Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ43Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ44−
    、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ44−、−ＳＯ2ＮＲ45−、−ＮＲ46ＳＯ2−又は−ＮＲ47−を
    表し（ここでＲ43、Ｒ44、Ｒ45、Ｒ46及びＲ47は、それぞれ独立して、水素、又
    は所望により官能基で置換されるアルキルを表す）、Ｒ38は上記に定義される通
    りである｝； １４）−ＲkＸ7Ｒ38｛ここでＸ7は−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、
    −ＳＯ2−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ48Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ48Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−
    Ｃ（Ｏ）ＮＲ49−、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ49−、−ＳＯ2ＮＲ50−、−ＮＲ51ＳＯ2−
    又は−ＮＲ52−を表し（ここでＲ48、Ｒ49、Ｒ50、Ｒ51及びＲ52は、それぞれ独
    立して、水素、又は所望により官能基で置換されるアルキルを表す）、Ｒ38は上
    記に定義される通りである｝； １５）−ＲmＸ8Ｒ38｛ここでＸ8は−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、
    −ＳＯ2−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ53Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ53Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−
    Ｃ（Ｏ）ＮＲ54−、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ54−、−ＳＯ2ＮＲ55−、−ＮＲ56ＳＯ2−
    又は−ＮＲ57−を表し（ここでＲ53、Ｒ54、Ｒ55、Ｒ56及びＲ57は、それぞれ独
    立して、水素、又は所望により官能基で置換されるアルキルを表す）、Ｒ38は上
    記に定義される通りである｝； １６）−ＲnＸ9Ｒn'Ｒ38｛ここでＸ9は−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ
    −、−ＳＯ2−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ58Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ58Ｃ（Ｏ）Ｏ−
    、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ59−、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ59−、−ＳＯ2ＮＲ60−、−ＮＲ61Ｓ
    Ｏ2−又は−ＮＲ62−を表し（ここでＲ58、Ｒ59、Ｒ60、Ｒ61及びＲ62は、それ
    ぞれ独立して、水素、又は所望により官能基で置換されるアルキルを表す）、Ｒ 38 は上記に定義される通りである｝； １７）−ＲpＸ9Ｒp'Ｒ37（ここでＸ9及びＲ37は、上記に定義される通りである
    ）； １８）無置換であり得るか又は１つ又はそれ以上の官能基で置換され得る、Ｃ2- 5 アルケニル； １９）無置換であり得るか又は１つ又はそれ以上の官能基で置換され得る、Ｃ2- 5 アルキニル； ２０）−ＲtＸ9Ｒt'Ｒ37（ここでＸ9及びＲ37は、上記に定義される通りである
    ）； ２１）−ＲuＸ9Ｒu'Ｒ37（ここでＸ9及びＲ37は、上記に定義される通りである
    ）；及び ２２）−ＲvＲ63（Ｒv'）q（Ｘ9）rＲ64（ここでＸ9は上記に定義される通りで
    あり、ｑは０又は１であり、ｒは０又は１であり、Ｒ63はＣ1-3アルキレン基で
    あるか、又は２価シクロアルキル若しくは複素環式基から選択される環式基であ
    り、当該Ｃ1-3アルキレン基は１つ又はそれ以上の官能により置換される場合が
    あり、当該環式基は１つ又はそれ以上の官能基、又は１つ又はそれ以上の官能基
    若しくはヘテロシクリル基により所望により置換されるヒドロカルビル基、又は
    １つ又はそれ以上の官能基若しくはヒドロカルビル基により所望により置換され
    るヘテロシクリル基により置換される場合があり；及びＲ64は、水素、Ｃ1-3ア
    ルキルであるか、又はシクロアルキル若しくは複素環式基から選択される環式基
    であり、当該Ｃ1-3アルキル基は１つ又はそれ以上の官能により置換される場合
    があり、当該環式基は１つ又はそれ以上の官能基、又は１つ又はそれ以上の官能
    基若しくはヘテロシクリル基により所望により置換されるヒドロカルビル基、又
    は１つ又はそれ以上の官能基若しくはヒドロカルビル基により所望により置換さ
    れるヘテロシクリル基により置換される場合がある）； 及びここで、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒc'、Ｒd、Ｒg、Ｒj、Ｒn、Ｒn'、Ｒp、Ｒp'、Ｒ t' 、Ｒu'、Ｒv及びＲv'は、１つ又はそれ以上の官能基により所望により置換さ
    れるＣ1-8アルキレン基から独立して選択され、 Ｒe、Ｒh、Ｒk及びＲtは、１つ又はそれ以上の官能基により所望により置換され
    るＣ2-8アルケニレン基から独立して選択され、 Ｒf、Ｒi、Ｒm及びＲuは、１つ又はそれ以上の官能基により所望により置換され
    るＣ2-8アルキニレン基から独立して選択される。
  5. 【請求項５】 式（Ｉ）の化合物が式（ＩＩ）の化合物 【化３】 又はその塩、エステル、アミド又はプロドラッグである （式中：Ｘ、Ｚ、ｎ、Ｒ9、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、請求項１に定
    義される通りである）、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
  6. 【請求項６】 式（ＩＩ）の化合物が、請求項５に示されるような構造（Ｉ
    Ｉ）を有する式（ＩＩＡ）の化合物であるか、又はその塩、エステル又はアミド
    である、請求項５に記載の使用： ここで、Ｘは、Ｏ、又はＳ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2、又はＮＲ8であり（ここで
    Ｒ8は水素又はＣ1-6アルキルである）； Ｚは、Ｏ又はＳであり、 ｎは、０であるか、又は１〜６の整数であり、 Ｒ9は、水素であるか又は所望により置換されるヒドロカルビル又は所望により
    置換されるへテロシクリルであり； 及び、Ｒ6及びＲ7は、水素、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ア
    ルコキシメチル、ジ（Ｃ1-4アルコキシ）メチル、Ｃ1-4アルカノイル、トリフル
    オロメチル、シアノ、アミノ、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニル、フェニル基
    、ベンジル基、又は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜３個のヘテロ原
    子を有する５〜６員の複素環式基から独立して選択され｛ここで当該複素環式基
    は芳香族か又は非芳香族であり得て、飽和している（環の炭素又は窒素原子によ
    り連結している）か又は不飽和であり得て（環炭素原子により連結している）、
    そして当該フェニル、ベンジル又は複素環式基は、１つ又はそれ以上の環炭素原
    子上に、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アル
    カノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ2-4アルカ
    ノイル、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｃ1-4アルキ
    ルスルファニル、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、カル
    バモイル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）カル
    バモイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−
    ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニル、Ｃ1-4アルキルスルホニルアミノ、及び
    モルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イ
    ミダゾリジニル及びピラゾリジニルから選択される飽和複素環式基（当該飽和複
    素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ
    、Ｃ1-3アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ及
    びＣ1-4アルコキシカルボニルから選択される１又は２個の置換基を担う場合が
    ある）から選択される５個までの置換基を担う場合がある｝；及び Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1-3ア
    ルキル、−ＮＲ12Ｒ13（ここでＲ12及びＲ13は、同じであるか又は異なる場合が
    あり、それぞれ水素又はＣ1-3アルキルを表す）、又は−Ｘ1Ｒ14から独立して選
    択される｛ここでＸ1は、直接の結合、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−ＯＣＯ−、カルボ
    ニル、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ15ＣＯ−、−ＣＯＮＲ16−、−Ｓ
    Ｏ2ＮＲ17−、−ＮＲ18ＳＯ2−又は−ＮＲ19−から独立して選択され（ここでＲ 15 、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18及びＲ19は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1-3アルキル又
    はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）、そしてＲ14は、以下の基の１つから
    選択される： １’）水素、又は無置換であり得るか、又はヒドロキシ、フルオロ又はアミノか
    ら選択される１つ又はそれ以上の基で置換され得るＣ1-5アルキル； ２’）Ｃ1-5アルキルＸ2ＣＯＲ20｛ここでＸ2は−Ｏ−又は−ＮＲ21−を表し（
    ここでＲ20は水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）
    、Ｒ21はＣ1-3アルキル、−ＮＲ22Ｒ23又は−ＯＲ24を表す（ここでＲ22、Ｒ23
    及びＲ24は、同じであるか又は異なる場合があり、それぞれ水素、Ｃ1-3アルキ
    ル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）｝； ３’）Ｃ1-5アルキルＸ3Ｒ25｛ここでＸ3は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2 −、−ＯＣＯ−、−ＮＲ26ＣＯ−、−ＣＯＮＲ27−、−ＳＯ2ＮＲ28−、−ＮＲ2 9 ＳＯ2−又は−ＮＲ30−を表し（ここでＲ26、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29及びＲ30は、そ
    れぞれ独立して、水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表
    す）、そしてＲ25は、水素、Ｃ1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル
    、又はＯ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜
    ６員の飽和複素環式基を表し、ここで当該Ｃ1-3アルキル基は、オキソ、ヒドロ
    キシ、ハロゲノ及びＣ1-4アルコキシから選択される１又は２個の置換基を担う
    場合があり、当該環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル、
    Ｃ1-4ヒドロキシアルキル及びＣ1-4アルコキシから選択される１又は２個の置換
    基を担う場合がある｝； ４’）Ｃ1-5アルキルＸ4Ｃ1-5アルキルＸ5Ｒ31｛ここでＸ4及びＸ5は、同じであ
    るか又は異なる場合があり、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、
    −ＮＲ32ＣＯ−、−ＣＯＮＲ33−、−ＳＯ2ＮＲ34−、−ＮＲ35ＳＯ2−又は−Ｎ
    Ｒ36−であり（ここでＲ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ35及びＲ36は、それぞれ独立して、
    水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）、Ｒ31は、水
    素又はＣ1-3アルキルを表す｝； ５’）Ｒ37｛ここでＲ37は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘ
    テロ原子を有する（炭素又は窒素により連結している）５〜６員の飽和複素環式
    基であり、当該複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル
    、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキル
    及びＣ1-4アルキルスルホニルＣ1-4アルキルから選択される１又は２個の置換基
    を担う場合がある｝； ６’）Ｃ1-5アルキルＲ37（ここでＲ37は上記（５’）に定義される通りである
    ）； ７’）Ｃ2-5アルケニルＲ37（ここでＲ37は上記（５’）に定義される通りであ
    る）； ８’）Ｃ2-5アルキニルＲ37（ここでＲ37は上記（５’）に定義される通りであ
    る）； ９’）Ｒ38｛ここでＲ38は、ピリドン基、フェニル基又は、Ｏ、Ｎ及びＳから選
    択される１〜３個のヘテロ原子を有する（炭素又は窒素により連結している）５
    〜６員の芳香族複素環式基を表し、当該ピリドン、フェニル又は芳香族複素環式
    基は、利用可能な炭素原子上に、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、Ｃ1-4アルキ
    ル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4 アルキルアミノ、Ｃ1-4ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチ
    ル、シアノ、−ＣＯＮＲ39Ｒ40及び−ＮＲ41ＣＯＲ42（ここでＲ39、Ｒ40、Ｒ41 及びＲ42は、同じであるか又は異なる場合があり、それぞれ水素、Ｃ1-4アルキ
    ル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）から選択される５個までの置換基
    を担う場合がある｝； １０’）Ｃ1-5アルキルＲ38（ここでＲ38は上記（９’）に定義される通りであ
    る）； １１’）Ｃ2-5アルケニルＲ38（ここでＲ38は上記（９’）に定義される通りで
    ある）； １２’）Ｃ2-5アルキニルＲ38（ここでＲ38は上記（９’）に定義される通りで
    ある）； １３’）Ｃ1-5アルキルＸ6Ｒ38｛ここでＸ6は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−Ｓ
    Ｏ2−、−ＮＲ43ＣＯ−、−ＣＯＮＲ44−、−ＳＯ2ＮＲ45−、−ＮＲ46ＳＯ2−
    又は−ＮＲ47−を表し（ここでＲ43、Ｒ44、Ｒ45、Ｒ46及びＲ47は、それぞれ独
    立して、水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）、Ｒ3 8 は上記（９’）に定義される通りである｝； １４’）Ｃ2-5アルケニルＸ7Ｒ38｛ここでＸ7は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−
    ＳＯ2−、−ＮＲ48ＣＯ−、−ＣＯＮＲ49−、−ＳＯ2ＮＲ50−、−ＮＲ51ＳＯ2
    −又は−ＮＲ52−を表し（ここでＲ48、Ｒ49、Ｒ50、Ｒ51及びＲ52は、それぞれ
    独立して、水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）、
    Ｒ38は上記（９’）に定義される通りである｝； １５’）Ｃ2-5アルキニルＸ8Ｒ38｛ここでＸ8は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−
    ＳＯ2−、−ＮＲ53ＣＯ−、−ＣＯＮＲ54−、−ＳＯ2ＮＲ55−、−ＮＲ56ＳＯ2
    −又は−ＮＲ57−を表し（ここでＲ53、Ｒ54、Ｒ55、Ｒ56及びＲ57は、それぞれ
    独立して、水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）、
    Ｒ38は上記（９’）に定義される通りである｝； １６’）Ｃ1-3アルキルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ38｛ここでＸ9は−Ｏ−、−Ｓ−、−
    ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ58ＣＯ−、−ＣＯＮＲ59−、−ＳＯ2ＮＲ60−、−Ｎ
    Ｒ61ＳＯ2−又は−ＮＲ62−を表し（ここでＲ58、Ｒ59、Ｒ60、Ｒ61及びＲ62は
    、それぞれ独立して、水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキル
    を表す）、Ｒ38は上記（９’）に定義される通りである｝；及び １７’）Ｃ1-3アルキルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ37（ここでＸ9及びＲ37は、上記（５
    ’）に定義される通りである）｝。
  7. 【請求項７】 式（Ｉ）の化合物が式（ＩＩＩ）の化合物 【化４】 又はその塩、エステル、アミド又はプロドラッグである （式中：Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6及びＲ7は、請求項１に定義される通りで
    あり、Ｒ5'は所望により置換されるヒドロカルビル、所望により置換されるへテ
    ロシクリル、又は所望により置換されるアルコキシ基であるが、但しＲ5'は、カ
    ルボキシ基により置換されるエテニル、又はそのアミド若しくはスルホンアミド
    誘導体以外である）、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用。
  8. 【請求項８】 式（ＩＩＩ）の化合物が、上記に示されるような構造（ＩＩ
    Ｉ）である式（ＩＩＩＡ）の化合物であるか、又はその塩、エステル又はアミド
    である、請求項７に記載の aurora２キナーゼの阻害において使用する医薬品の
    製造における使用： ［ここで、ＸはＯ、又はＳ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2、又はＮＲ8であり（ここで
    Ｒ8は水素又はＣ1-6アルキルである）； Ｒ5'は水素であるか又は所望により置換されるヒドロカルビル又は所望により置
    換されるへテロシクリルであり； 及び、Ｒ6及びＲ7は、水素、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ア
    ルコキシメチル、ジ（Ｃ1-4アルコキシ）メチル、Ｃ1-4アルカノイル、トリフル
    オロメチル、シアノ、アミノ、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニル、フェニル基
    、ベンジル基、又は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜３個のヘテロ原
    子を有する５〜６員の複素環式基から独立して選択され｛ここで当該複素環式基
    は芳香族か又は非芳香族であり得て、飽和している（環の炭素又は窒素原子によ
    り連結している）か又は不飽和であり得て（環炭素原子により連結している）、
    そして当該フェニル、ベンジル又は複素環式基は、１つ又はそれ以上の環炭素原
    子上に、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アル
    カノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ2-4アルカ
    ノイル、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｃ1-4アルキ
    ルスルファニル、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、カル
    バモイル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）カル
    バモイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−
    ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニル、Ｃ1-4アルキルスルホニルアミノ、及び
    モルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イ
    ミダゾリジニル及びピラゾリジニルから選択される飽和複素環式基（当該飽和複
    素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ
    、Ｃ1-3アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ及
    びＣ1-4アルコキシカルボニルから選択される１又は２個の置換基を担う場合が
    ある）から選択される５個までの置換基を担う場合がある｝；及び Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1-3ア
    ルキル、−ＮＲ12Ｒ13（ここでＲ12及びＲ13は、同じであるか又は異なる場合が
    あり、それぞれ水素又はＣ1-3アルキルを表す）、又は−Ｘ1Ｒ14から独立して選
    択される｛ここでＸ1は、直接の結合、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−ＯＣＯ−、カルボ
    ニル、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ15ＣＯ−、−ＣＯＮＲ16−、−Ｓ
    Ｏ2ＮＲ17−、−ＮＲ18ＳＯ2−又は−ＮＲ19−から独立して選択され（ここでＲ 15 、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18及びＲ19は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1-3アルキル又
    はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）、そしてＲ14は、以下の基の１つから
    選択される： １’）水素、又は無置換であり得るか、又はヒドロキシ、フルオロ又はアミノか
    ら選択される１つ又はそれ以上の基で置換され得るＣ1-5アルキル； ２’）Ｃ1-5アルキルＸ2ＣＯＲ20｛ここでＸ2は−Ｏ−又は−ＮＲ21−を表し（
    ここでＲ20は水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）
    、Ｒ21はＣ1-3アルキル、−ＮＲ22Ｒ23又は−ＯＲ24を表す（ここでＲ22、Ｒ23
    及びＲ24は、同じであるか又は異なる場合があり、それぞれ水素、Ｃ1-3アルキ
    ル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）｝； ３’）Ｃ1-5アルキルＸ3Ｒ25｛ここでＸ3は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2 −、−ＯＣＯ−、−ＮＲ26ＣＯ−、−ＣＯＮＲ27−、−ＳＯ2ＮＲ28−、−ＮＲ2 9 ＳＯ2−又は−ＮＲ30−を表し（ここでＲ26、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29及びＲ30は、そ
    れぞれ独立して、水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表
    す）、そしてＲ25は、水素、Ｃ1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル
    、又はＯ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜
    ６員の飽和複素環式基を表し、ここで当該Ｃ1-3アルキル基は、オキソ、ヒドロ
    キシ、ハロゲノ及びＣ1-4アルコキシから選択される１又は２個の置換基を担う
    場合があり、当該環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル、
    Ｃ1-4ヒドロキシアルキル及びＣ1-4アルコキシから選択される１又は２個の置換
    基を担う場合がある｝； ４’）Ｃ1-5アルキルＸ4Ｃ1-5アルキルＸ5Ｒ31｛ここでＸ4及びＸ5は、同じであ
    るか又は異なる場合があり、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、
    −ＮＲ32ＣＯ−、−ＣＯＮＲ33−、−ＳＯ2ＮＲ34−、−ＮＲ35ＳＯ2−又は−Ｎ
    Ｒ36−であり（ここでＲ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ35及びＲ36は、それぞれ独立して、
    水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）、Ｒ31は、水
    素又はＣ1-3アルキルを表す｝； ５’）Ｒ37｛ここでＲ37は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘ
    テロ原子を有する（炭素又は窒素により連結している）５〜６員の飽和複素環式
    基であり、当該複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル
    、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキル
    及びＣ1-4アルキルスルホニルＣ1-4アルキルから選択される１又は２個の置換基
    を担う場合がある｝； ６’）Ｃ1-5アルキルＲ37（ここでＲ37は上記（５’）に定義される通りである
    ）； ７’）Ｃ2-5アルケニルＲ37（ここでＲ37は上記（５’）に定義される通りであ
    る）； ８’）Ｃ2-5アルキニルＲ37（ここでＲ37は上記（５’）に定義される通りであ
    る）； ９’）Ｒ38｛ここでＲ38は、ピリドン基、フェニル基又は、Ｏ、Ｎ及びＳから選
    択される１〜３個のヘテロ原子を有する（炭素又は窒素により連結している）５
    〜６員の芳香族複素環式基を表し、当該ピリドン、フェニル又は芳香族複素環式
    基は、利用可能な炭素原子上に、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、Ｃ1-4アルキ
    ル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4 アルキルアミノ、Ｃ1-4ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチ
    ル、シアノ、−ＣＯＮＲ39Ｒ40及び−ＮＲ41ＣＯＲ42（ここでＲ39、Ｒ40、Ｒ41 及びＲ42は、同じであるか又は異なる場合があり、それぞれ水素、Ｃ1-4アルキ
    ル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）から選択される５個までの置換基
    を担う場合がある｝； １０’）Ｃ1-5アルキルＲ38（ここでＲ38は上記（９’）に定義される通りであ
    る）； １１’）Ｃ2-5アルケニルＲ38（ここでＲ38は上記（９’）に定義される通りで
    ある）； １２’）Ｃ2-5アルキニルＲ38（ここでＲ38は上記（９’）に定義される通りで
    ある）； １３’）Ｃ1-5アルキルＸ6Ｒ38｛ここでＸ6は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−Ｓ
    Ｏ2−、−ＮＲ43ＣＯ−、−ＣＯＮＲ44−、−ＳＯ2ＮＲ45−、−ＮＲ46ＳＯ2−
    又は−ＮＲ47−を表し（ここでＲ43、Ｒ44、Ｒ45、Ｒ46及びＲ47は、それぞれ独
    立して、水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）、Ｒ3 8 は上記（９’）に定義される通りである｝； １４’）Ｃ2-5アルケニルＸ7Ｒ38｛ここでＸ7は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−
    ＳＯ2−、−ＮＲ48ＣＯ−、−ＣＯＮＲ49−、−ＳＯ2ＮＲ50−、−ＮＲ51ＳＯ2
    −又は−ＮＲ52−を表し（ここでＲ48、Ｒ49、Ｒ50、Ｒ51及びＲ52は、それぞれ
    独立して、水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）、
    Ｒ38は上記（９’）に定義される通りである｝； １５’）Ｃ2-5アルキニルＸ8Ｒ38｛ここでＸ8は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−
    ＳＯ2−、−ＮＲ53ＣＯ−、−ＣＯＮＲ54−、−ＳＯ2ＮＲ55−、−ＮＲ56ＳＯ2
    −又は−ＮＲ57−を表し（ここでＲ53、Ｒ54、Ｒ55、Ｒ56及びＲ57は、それぞれ
    独立して、水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）、
    Ｒ38は上記（９’）に定義される通りである｝； １６’）Ｃ1-3アルキルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ38｛ここでＸ9は−Ｏ−、−Ｓ−、−
    ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ58ＣＯ−、−ＣＯＮＲ59−、−ＳＯ2ＮＲ60−、−Ｎ
    Ｒ61ＳＯ2−又は−ＮＲ62−を表し（ここでＲ58、Ｒ59、Ｒ60、Ｒ61及びＲ62は
    、それぞれ独立して、水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキル
    を表す）、Ｒ38は上記（９’）に定義される通りである｝；及び １７’）Ｃ1-3アルキルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ37（ここでＸ9及びＲ37は、上記（５
    ’）に定義される通りである）｝］。
  9. 【請求項９】 式（Ｉ）の化合物が式（ＩＶ）の化合物： 【化５】 又はその塩、エステル、アミド又はプロドラッグである ［式中：Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＸは請求項１に定義される通りであり、Ｒa'は
    ３−キノリン基であるか又は部分式（ｉ）の基である： 【化６】 ｛式中：Ｒ6及びＲ7は式（Ｉ）に関連して定義される通りであり、Ｒ5''は、ハ
    ロゲン又は式ＮＲ10Ｒ10'の基であり、ここでＲ10及びＲ10'は請求項１に定義さ
    れる通りである｝］、請求項１〜５に記載のいずれか１項に記載の使用。
  10. 【請求項１０】 式（ＶＩ）の化合物が、上記に示されるような構造（ＩＶ
    ）である式（ＩＶＡ）の化合物であるか、又はその塩、エステル又はアミドであ
    る、請求項９に記載の使用： ［ここで、ＸはＯ、又はＳ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2、又はＮＲ8であり（ここで
    Ｒ8は水素又はＣ1-6アルキルである）； Ｒa'は３−キノリン基であるか又は部分式（ｉ）の基である： 【化７】 ｛式中：Ｒ5''は、ハロゲン又は式ＮＲ10Ｒ10'の基であり、ここでＲ10及びＲ10 ' は、水素、又は所望により置換されるヒドロカルビルから選択されるか、又は
    Ｒ10及びＲ10'は、それらに付く窒素原子と一緒に、さらなるヘテロ原子か式−
    Ｎ＝Ｎ−Ｒ11（ここでＲ11は所望により置換されるヒドロカルビル基又は所望に
    より置換されるへテロシクリル基である）のアゾ基を所望により含有し得る複素
    環式環を形成し； Ｒ6及びＲ7は、水素、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキ
    シメチル、ジ（Ｃ1-4アルコキシ）メチル、Ｃ1-4アルカノイル、トリフルオロメ
    チル、シアノ、アミノ、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニル、フェニル基、ベン
    ジル基、又は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有
    する５〜６員の複素環式基から独立して選択され；ここで当該複素環式基は芳香
    族か又は非芳香族であり得て、飽和している（環の炭素又は窒素原子により連結
    している）か又は不飽和であり得て（環炭素原子により連結している）、そして
    当該フェニル、ベンジル又は複素環式基は、１つ又はそれ以上の環炭素原子上に
    、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルカノイ
    ルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ2-4アルカノイル
    、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｃ1-4アルキルスル
    ファニル、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、カルバモイ
    ル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）カルバモイ
    ル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1 -4 アルキル）アミノスルホニル、Ｃ1-4アルキルスルホニルアミノ、及びモルホ
    リノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾ
    リジニル及びピラゾリジニルから選択される飽和複素環式基（当該飽和複素環式
    基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1- 3 アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ及びＣ1-4 アルコキシカルボニルから選択される１又は２個の置換基を担う場合がある）か
    ら選択される５個までの置換基を担う場合がある｝；及び Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1-3ア
    ルキル、−ＮＲ12Ｒ13（ここでＲ12及びＲ14は、同じであるか又は異なる場合が
    あり、それぞれ水素又はＣ1-3アルキルを表す）、又は−Ｘ1Ｒ14から独立して選
    択される｛ここでＸ1は、直接の結合、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−ＯＣＯ−、カルボ
    ニル、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ15ＣＯ−、−ＣＯＮＲ16−、−Ｓ
    Ｏ2ＮＲ17−、−ＮＲ18ＳＯ2−又は−ＮＲ19−から独立して選択され（ここでＲ 15 、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18及びＲ19は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1-3アルキル又
    はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）、そしてＲ14は、以下の基の１つから
    選択される： １’）水素、又は無置換であり得るか、又はヒドロキシ、フルオロ又はアミノか
    ら選択される１つ又はそれ以上の基で置換され得るＣ1-5アルキル； ２’）Ｃ1-5アルキルＸ2ＣＯＲ20｛ここでＸ2は−Ｏ−又は−ＮＲ21−を表し（
    ここでＲ20は水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）
    、Ｒ21はＣ1-3アルキル、−ＮＲ22Ｒ23又は−ＯＲ24を表す（ここでＲ22、Ｒ23
    及びＲ24は、同じであるか又は異なる場合があり、それぞれ水素、Ｃ1-3アルキ
    ル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）｝； ３’）Ｃ1-5アルキルＸ3Ｒ25｛ここでＸ3は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2 −、−ＯＣＯ−、−ＮＲ26ＣＯ−、−ＣＯＮＲ27−、−ＳＯ2ＮＲ28−、−ＮＲ2 9 ＳＯ2−又は−ＮＲ30−を表し（ここでＲ26、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29及びＲ30は、そ
    れぞれ独立して、水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表
    す）、そしてＲ25は、水素、Ｃ1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル
    、又はＯ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜
    ６員の飽和複素環式基を表し、ここで当該Ｃ1-3アルキル基は、オキソ、ヒドロ
    キシ、ハロゲノ及びＣ1-4アルコキシから選択される１又は２個の置換基を担う
    場合があり、当該環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル、
    Ｃ1-4ヒドロキシアルキル及びＣ1-4アルコキシから選択される１又は２個の置換
    基を担う場合がある｝； ４’）Ｃ1-5アルキルＸ4Ｃ1-5アルキルＸ5Ｒ31｛ここでＸ4及びＸ5は、同じであ
    るか又は異なる場合があり、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、
    −ＮＲ32ＣＯ−、−ＣＯＮＲ33−、−ＳＯ2ＮＲ34−、−ＮＲ35ＳＯ2−又は−Ｎ
    Ｒ36−であり（ここでＲ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ35及びＲ36は、それぞれ独立して、
    水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）、Ｒ31は、水
    素又はＣ1-3アルキルを表す｝； ５’）Ｒ37｛ここでＲ37は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘ
    テロ原子を有する（炭素又は窒素により連結している）５〜６員の飽和複素環式
    基であり、当該複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル
    、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキル
    及びＣ1-4アルキルスルホニルＣ1-4アルキルから選択される１又は２個の置換基
    を担う場合がある｝； ６’）Ｃ1-5アルキルＲ37（ここでＲ37は上記（５’）に定義される通りである
    ）； ７’）Ｃ2-5アルケニルＲ37（ここでＲ37は上記（５’）に定義される通りであ
    る）； ８’）Ｃ2-5アルキニルＲ37（ここでＲ37は上記（５’）に定義される通りであ
    る）； ９’）Ｒ38｛ここでＲ38は、ピリドン基、フェニル基又は、Ｏ、Ｎ及びＳから選
    択される１〜３個のヘテロ原子を有する（炭素又は窒素により連結している）５
    〜６員の芳香族複素環式基を表し、当該ピリドン、フェニル又は芳香族複素環式
    基は、利用可能な炭素原子上に、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、Ｃ1-4アルキ
    ル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4 アルキルアミノ、Ｃ1-4ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチ
    ル、シアノ、−ＣＯＮＲ39Ｒ40及び−ＮＲ41ＣＯＲ42（ここでＲ39、Ｒ40、Ｒ41 及びＲ42は、同じであるか又は異なる場合があり、それぞれ水素、Ｃ1-4アルキ
    ル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）から選択される５個までの置換基
    を担う場合がある｝； １０’）Ｃ1-5アルキルＲ38（ここでＲ38は上記（９’）に定義される通りであ
    る）； １１’）Ｃ2-5アルケニルＲ38（ここでＲ38は上記（９’）に定義される通りで
    ある）； １２’）Ｃ2-5アルキニルＲ38（ここでＲ38は上記（９’）に定義される通りで
    ある）； １３’）Ｃ1-5アルキルＸ6Ｒ38｛ここでＸ6は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−Ｓ
    Ｏ2−、−ＮＲ43ＣＯ−、−ＣＯＮＲ44−、−ＳＯ2ＮＲ45−、−ＮＲ46ＳＯ2−
    又は−ＮＲ47−を表し（ここでＲ43、Ｒ44、Ｒ45、Ｒ46及びＲ47は、それぞれ独
    立して、水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）、Ｒ3 8 は上記（９’）に定義される通りである｝； １４’）Ｃ2-5アルケニルＸ7Ｒ38｛ここでＸ7は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−
    ＳＯ2−、−ＮＲ48ＣＯ−、−ＣＯＮＲ49−、−ＳＯ2ＮＲ50−、−ＮＲ51ＳＯ2
    −又は−ＮＲ52−を表し（ここでＲ48、Ｒ49、Ｒ50、Ｒ51及びＲ52は、それぞれ
    独立して、水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）、
    Ｒ38は上記（９’）に定義される通りである｝； １５’）Ｃ2-5アルキニルＸ8Ｒ38｛ここでＸ8は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−
    ＳＯ2−、−ＮＲ53ＣＯ−、−ＣＯＮＲ54−、−ＳＯ2ＮＲ55−、−ＮＲ56ＳＯ2
    −又は−ＮＲ57−を表し（ここでＲ53、Ｒ54、Ｒ55、Ｒ56及びＲ57は、それぞれ
    独立して、水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）、
    Ｒ38は上記（９’）に定義される通りである｝； １６’）Ｃ1-3アルキルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ38｛ここでＸ9は−Ｏ−、−Ｓ−、−
    ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ58ＣＯ−、−ＣＯＮＲ59−、−ＳＯ2ＮＲ60−、−Ｎ
    Ｒ61ＳＯ2−又は−ＮＲ62−を表し（ここでＲ58、Ｒ59、Ｒ60、Ｒ61及びＲ62は
    、それぞれ独立して、水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキル
    を表す）、Ｒ38は上記（９’）に定義される通りである｝；及び １７’）Ｃ1-3アルキルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ37（ここでＸ9及びＲ37は、上記（５
    ’）に定義される通りである）｝］。
  11. 【請求項１１】 式（ＩＩＢ）の化合物： 【化８】 又はその塩、エステル、アミド又はプロドラッグ ｛式中：Ｘ、Ｚ、Ｒ9、Ｒ6及びＲ7とｎは、請求項１に定義される通りであり、
    Ｒ66は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1-3アルキル、−ＮＲ1 2 Ｒ13（ここでＲ12及びＲ13は、同じであるか又は異なる場合があり、それぞれ
    水素又はＣ1-3アルキルを表す）、又は−Ｘ1Ｒ14（ここでＸ1及びＲ14は請求項
    １に定義される通りである）であり； 及びＲ67は、フッ素又はＸ1Ｒ38基（ここでＸ1及びＲ38は請求項１に定義される
    通りである）により所望により置換されるＣ1-6アルコキシである；但しＲ66及
    びＲ67の少なくとも１つは無置換のメトキシ以外である｝；又は 式（ＩＩＩＢ）の化合物： 【化９】 又はその塩、エステル、アミド又はプロドラッグ （式中：Ｘ、Ｒ4、Ｒ1、Ｒ6及びＲ7は、請求項１に定義される通りであり、Ｒ66 及びＲ67は上記に定義される通りであり、Ｒ5'は請求項７に定義される通りであ
    る）；又は 式（ＩＶＢ）の化合物： 【化１０】 又はその塩、エステル、アミド又はプロドラッグ （式中：Ｘ、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ6及びＲ7とｎは、請求項１に定義される通りであり、
    Ｒ5''は請求項９に定義される通りであり、Ｒ66及びＲ67は上記に定義される通
    りである）；又は 式（ＩＶＣ）の化合物： 【化１１】 又はその塩、エステル、アミド又はプロドラッグ （式中：Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＸは、請求項１に定義される通りである）。
  12. 【請求項１２】 請求項１１に記載の化合物を製造する方法であって、式（
    ＶＩＩ）の化合物： 【化１２】 （式中：Ｒ1'、Ｒ2''、Ｒ3''、及びＲ4'は、それぞれ請求項１１に定義されるよ
    うなＲ1、Ｒ66、Ｒ67及びＲ4であるか又はその前駆体であり、Ｒ85は脱離基であ
    る）を、式（ＶＩＩＩ）の化合物： Ｈ−Ｘ−Ｒa'' （ＶＩＩＩ） ｛式中、Ｘは請求項１に定義される通りであり、Ｒa''は： 【化１３】 （式中、Ｚ、ｎ、Ｒ6、Ｒ7及びＲ9は請求項１に定義される通りであり、Ｒ5'は
    請求項７に定義される通りであり、Ｒ5''は請求項９に定義される通りである）
    から選択される｝と反応させること、及びその後、所望されるか又は必要であれ
    ば、Ｒ1'、Ｒ2''、Ｒ3''又はＲ4'基をそれぞれＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4基へか又は
    別のそのような基へ変換すること、を含む前記方法。
  13. 【請求項１３】 aurora２キナーゼを阻害する治療を必要とする、ヒトのよ
    うな温血動物において、aurora２キナーゼを阻害する方法であって、請求項１に
    記載の式（Ｉ）の化合物、又はその塩、エステル、アミド又はプロドラッグの有
    効量を前記動物へ投与することを含む、前記方法。
  14. 【請求項１４】 ヒト若しくは動物体の治療による処置の方法に使用する、
    請求項１１に記載の式（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＶＢ）又は（ＩＶＣ）の
    化合物、又はその塩、エステル、アミド又はプロドラッグ。
  15. 【請求項１５】 請求項１１に記載の式（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＶ
    Ｂ）又は（ＩＶＣ）の化合物、又はその塩、エステル、アミド又はプロドラッグ
    を製剤的に許容される担体と組み合わせて含んでなる、医薬組成物。
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