JP2003509500A - 治療用キナゾリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【化１】 式（Ｉ）の化合物、又はその塩、エステル、アミド若しくはプロドラッグ：（式中、Ｒ²又はＲ³の少なくとも１つが水素以外であるという条件で、Ｘは、Ｏ、又はＳ，Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）₂、又はＮＲ⁶（その際、Ｒ⁶はＣ₁〜₆アルキルの水素である）であり；Ｒ⁵は、任意に置換された少なくとも１つの窒素原子を含有する６員環の芳香族環であり；且つ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴は、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、Ｃ₁〜₃アルキルスルファニル、−Ｎ（ＯＨ）Ｒ⁷−（その際、Ｒ⁷は、水素又はＣ₁〜₃アルキル）、又はＲ⁹Ｘ¹−（その際、Ｘ¹は直接結合、−Ｏ−、−ＣＨ₂−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹¹−、−ＳＯ₂ＮＲ¹²−、−ＮＲ¹³ＳＯ₂−、又はＮＲ¹⁴−であり（その際、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、及びＲ¹⁴は、それぞれ独立して水素、Ｃ₁〜₃アルキル、又はＣ₁〜₃アルコキシＣ₂〜₃アルキルを表し）を表し、且つＲ⁹は、水素、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたヘテロシクリル又は任意に置換されたアルコキシであり）から独立して選択される）。このような化合物はオーロラ２キナーゼを阻害し、癌のような増殖性疾患の治療のために薬剤を調製するのに有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 治療用キナゾリン誘導体 本発明は、特定の疾患、特に、癌のような増殖性疾患に対する治療に、かつ、
増殖性疾患の治療に使用する医薬品の調合において使用するキナゾリン誘導体と
、新しいキナゾリン化合物と、該化合物を活性成分として含む薬剤組成に限らず
、該化合物の調合法とに関するものである。

【０００２】 癌（およびその他の超増殖性疾患）は、制御されない細胞増殖を特徴とする。
細胞増殖の正常な調整が失われるのは、しばしば、細胞周期を通じて発達を制御
する細胞経路に遺伝子損傷が起こる結果であるように見受けられる。

【０００３】 真核生物では、細胞周期は、多くの場合、タンパク質燐酸化の順序カスケード
によって制御されている。該カスケードにおいて重要な役割を果たすタンパク質
キナーゼのいくつかの族は、現在、すでに特定されている。多数の該キナーゼの
活性は、正常組織と比較した場合、ヒト腫瘍内で増加する。これは、タンパク質
発現レベルの（たとえば、遺伝子増幅の結果としての）増大か、または、共通活
性物質または抑制タンパク質発現の変化によって生じる。

【０００４】 該細胞サイクル調整物質のうち、最初に特定され、非常に広く研究されている
のは、シクリン依存キナーゼ（またはＣＤＫ）であった。個々の時間の個々のＣ
ＤＫ活性は、細胞周期を通じての開始と調和発達との両方にとって極めて重要で
ある。例をあげると、ＣＤＫ４タンパク質は、網膜芽細胞腫遺伝子生成物ｐＲｂ
の燐酸化によって、細胞周期の始まり（Ｇ０−Ｇ１−Ｓ転移）を制御しているよ
うに見受けられる。これは、ｐＲｂからの転写因子Ｅ２Ｆの放出を刺激し、次い
で、ｐＲｂは、Ｓ相へ入るために必要な遺伝子転移を増すように作用する。ＣＤ
Ｋ４の触媒活性は、相手タンパク質、シクリンＤと結合することによって刺激さ
れる。癌と細胞周期との間に直接関係があることを示す最初の証明の１つは、多
数のヒト腫瘍においてシクリンＤ１遺伝子が増幅され、シクリンＤタンパク質レ
ベルが上昇した（結果、ＣＤＫ４が増加した）という観察を用いて行われた（Ｓ
ｈｅｒｒ， １９９６， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７４：１６７２−１６７７；Ｐｉ
ｎｅｓ， １９９５， Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌｏｇ
ｙ ６：６３−７２を参照）。別の研究（Ｌｏｄａら， １９９７， Ｎａｔｕ
ｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３（２）：２３１−２３４；Ｇｅｍｍａら， １９９
６， Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ ６
８（５）：６０５−１１；Ｅｌｌｅｄｇｅら， １９９６， Ｔｒｅｎｄｓ ｉ
ｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ６；３８８−３９２）では、ヒト腫瘍において
はＣＤＫ機能の負の調整物質がしばしば下方調整されたかまたは消失していて、
それにより該キナーゼの不適当な活性化が再発することが示されている。

【０００５】 より最近では、ＣＤＫ族とは構造が異なるタンパク質キナーゼで、細胞周期の
調整に重要な役割を果たし、腫瘍形成においても重要であるように見受けられる
ものが特定されている。該キナーゼには、新たに特定された、Ｄｒｏｓｏｐｈｉ
ｌａ（キイロショウジョウバエ）オーロラおよびＳ． ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ
Ｉｐｌ１タンパク質のヒト相同物が含まれる。Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａオーロラと Ｓ． ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ Ｉｐｌ１は、アミノ酸配列レベルで高い相同性を
示すが、両者は、セリン・トレオニンタンパク質キナーゼを符号化する。オーロ
ラとＩｐｌ１は、ともに、細胞周期のＧ２相から、有糸分裂、中心体機能、有糸
分裂紡錘体構成、および適切な染色体分離・分裂を経て、娘細胞に転移する過程
の制御に関与することが知られている。該遺伝子の２つのヒト相同物をオーロラ
１（ａｕｒｏｒａ１）およびオーロラ２（ａｕｒｏｒａ２）と呼ぶが、両者は、
細胞周期調整タンパク質キナーゼを符号化する。両者は、Ｇ２・Ｍ境界（オーロ
ラ２）と有糸分裂それ自体（オーロラ１）とにおいて発現量およびキナーゼ活性
の最高点を示す。いくつかの観察では、ヒトオーロラタンパク質、特にオーロラ
２が、癌に関与するとされる。オーロラ２遺伝子は、染色体２０ｑ１３に位置す
るが、この場所は、胸部腫瘍と結腸腫瘍の両方を含むヒト腫瘍をしばしば増幅さ
せる領域である。オーロラ２のＤＮＡが増幅されると、オーロラ２のｍＲＮＡが
、原発のヒト結腸直腸癌に比べて５０％以上過剰に発現されるので、オーロラ２
は、このアンプリコンの主要標的遺伝子である可能性がある。該腫瘍では、オー
ロラ２タンパク質レベルが、隣接の正常組織と比べて大幅に高まるように見受け
られる。さらに、ヒトオーロラ２をネズミ繊維芽細胞に移入すると、形質転換が
生じて、軟寒天状中で生長しヌードマウスに腫瘍を形成させる能力が備わる（Ｂ
ｉｓｃｈｏｆｆら， １９９８， Ｔｈｅ ＥＭＢＯ Ｊｏｕｒｎａｌ． １７
（１１）：３０５２−３０６５）。別の研究（Ｚｈｏｕら， １９９８， Ｎａ
ｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ． ２０（２）：１８９−９３）では、オーロラ２
の人為的な過剰発現により、中心体数の増加と異数性の増大が起こることが示さ
れた。

【０００６】 重要なことに、該研究では、また、ヒト腫瘍細胞系列をアンチセンスオリゴヌ
クレオチド処理（ＷＯ ９７／２２７０２およびＷＯ ９９／３７７８８）して
、オーロラ２の発現および機能を除去すると、細胞周期のＧ２相において細胞周
期が抑制され、該腫瘍細胞糸内に増殖抑制効果が発生することも実証された。こ
のことは、オーロラ２機能の抑制が、ヒト腫瘍およびその他の超増殖性疾患の治
療に役立つかもしれない増殖抑制効果を持つと考えられることを示している。

【０００７】 従来、いくつかのキナゾリン誘導体を、様々なキナーゼの抑制に使用すること
が提案されてきた。該提案の例は、上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）および血小板由
来増殖因子（ＰＤＧＦ）受容体チロシンキナーゼを抑制する二環式化合物に関連
するＷＯ ９２／２０６４２およびＥＰ−Ｂ−５８４２２２、ＣＳＦ−１Ｒチロ
シンキナーゼ活性の選択的抑止のための二環系の用途を記載するＷＯ ９５／１
５７５８、並びに、特定のキナゾリン化合物のチロシンキナーゼ阻害剤としての
用途を別の文脈で記載するＷＯ ９９／０９０１６、ＷＯ ９７／０３０６９お
よびＵＳ ５７０１５８に掲載されている。

【０００８】 特許出願人らは、オーロラ２キナーゼの効果を抑制し、かくして、癌のような
増殖性疾患の治療に、特に、オーロラ２キナーゼが活性を持つことが知られてい
る結腸直腸または胸部癌のような疾患に、役立つ一連の化合物を発見した。

【０００９】 本発明は、式（Ｉ）

【００１０】

【化９】

【００１１】 の化合物、または、その塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグを提供する
が、 ここで、Ｘは、ＯまたはＳ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）₂もしくはＮＲ⁶であり、さらに
、Ｒ⁶は、水素またはＣ_1-6アルキルであり、 Ｒ⁵は、少なくとも窒素原子１個を持つ、任意に置換された６員環の芳香環であ
り、 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴は、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_1-3アルキルスルファニ
ル、−Ｎ（ＯＨ）Ｒ⁷−（Ｒ⁷は水素またはＣ_1-3アルキル）、または、Ｒ⁹Ｘ¹−
（Ｘ¹は、直接結合、−Ｏ−、−ＣＨ₂−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ
−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹¹−、−ＳＯ₂ ＮＲ¹²−、−ＮＲ¹³ＳＯ₂−または−ＮＲ¹⁴−（Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³および
Ｒ¹⁴は、それぞれ別個に、水素、Ｃ_1-3アルキル、ヒドロキシＣ_1-4アルキルまた
はＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルを表す）を表す）から独立に選択され、Ｒ⁹は
、水素、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたヘテロシクリル、
または、任意に置換されたアルコキシである。ただし、Ｒ²またはＲ³の少なくと
も一方は、水素以外のものである必要がある。

【００１２】 本特許明細書では、「アルキル」という用語は、単独で使用する場合も接尾辞
として使用する場合も、直鎖構造、枝分かれ構造を含む。別に記載がなければ、
該基は、１０までの、好ましく６までの、より好ましくは４までの炭素原子を含
む。同様に、「アルケニル」および「アルキニル」という用語は、例をあげると
２から１０までの、好ましくは２から６までの炭素原子を含む、不飽和直鎖また
は枝分かれ構造を指す。シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキ
ニルのような環状部分は、性質的に似ているが、少なくとも３個の炭素原子を有
する。「アルコキシ」のような用語は、本技術で理解されているとおりのアルキ
ル基からなる。

【００１３】 「ハロ」という用語には、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが含まれる
。アリール基という場合には、フェニルおよびナフチルのような芳香族のカルボ
シル基が含まれる。「ヘテロシクリル」という用語には、芳香族または非芳香族
の環が含まれ、該環は、例をあげると４から２０までの、適切には５から８まで
の環原子を含み、そのうち、少なくとも１個は酸素、硫黄または窒素のようなヘ
テロ原子である。該基の例には、フリル、チエニル、ピロリル、ピロリジニル、
イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソ
キサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル
、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンゾチアゾ
リル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチエニルまたはベンゾフリルが含まれる。非芳
香族のヘテロシクリル基の例には、モルホリノ、ピペリジノ、アゼチジン、テト
ラヒドロフリル、テトラヒドロピリジルが含まれる。二環式の環の場合には、こ
れらは、芳香および非芳香部分を含むこともある。

【００１４】 「ヘテロアリール」とは、上に記載の、芳香族の特徴を持つ基を指す。「アラ
ルキル」という用語は、ベンジルのようなアリール置換アルキル基を指す。

【００１５】 本特許明細書に使用するその他の表現には、炭素原子と水素原子からなるすべ
ての構造を指す「ヒドロカルビル」がある。該部分は、飽和のことも不飽和のこ
ともある。例をあげると、該部分は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
ール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニル
もしくはそれらの組み合わせであることも可能である。

【００１６】 該組み合わせの例には、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアル
ケニルもしくはシクロアルキニルで置換されたアルキル、アルケニルもしくはア
ルキニルか、または、アルキル、アルケニル、アルキニルもしくはアルコキシで
置換されたアリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、アラルキル、シクロアルキ
ル、シクロアルケニルもしくはシクロアルキニルかがあるが、他にも考えられる
。

【００１７】 ヒドロカルビル基には、具体的には、アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
リール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニ
ルが含まれる。

【００１８】 「官能基」という用語は、ニトロ、シアノ、ハロ、オクソ、＝ＣＲ⁷⁸Ｒ⁷⁹、Ｃ
（Ｏ）_xＲ⁷⁷、ＯＲ⁷⁷、Ｓ（Ｏ）_yＲ⁷⁷、ＮＲ⁷⁸Ｒ⁷⁹、Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁷⁸Ｒ⁷⁹、ＯＣ
（Ｏ）ＮＲ⁷⁸Ｒ⁷⁹、＝ＮＯＲ⁷⁷、−ＮＲ⁷⁷Ｃ（Ｏ）_xＲ⁷⁸、−ＮＲ⁷⁷ＣＯＮＲ⁷⁸
Ｒ⁷⁹、−Ｎ＝ＣＲ⁷⁸Ｒ⁷⁹、Ｓ（Ｏ）_yＮＲ⁷⁸Ｒ⁷⁹または−ＮＲ⁷⁷Ｓ（Ｏ）_yＲ⁷⁸の
ような反応性の置換基を指すが、ここで、Ｒ⁷⁷、Ｒ⁷⁸およびＲ⁷⁹は、水素、任意
に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたヘテロシクリル、もしくは、任
意に置換されたアルコキシから独立に選択されるか、または、Ｒ⁷⁸とＲ⁷⁹が一緒
になって、酸素、窒素、Ｓ、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）₂のようなさらなるヘテ
ロ原子を任意に含む、任意に置換された環を形成する。ここで、ｘは整数１また
は２、ｙは０または整数１−３である。

【００１９】 ヒドロカルビル、ヘテロシクリルまたはアルコキシ基Ｒ⁷⁷、Ｒ⁷⁸およびＲ⁷⁹に
適した、任意に置換された基には、Ｒ⁷⁸とＲ⁷⁹が形成する環だけでなく、ハロ、
トリフルオロメチルのようなペルハロアルキル、メルカプト、チオアルキル、ヒ
ドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、
シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アルケニルオキシ、ア
ルキニルオキシ、アルコキシアルコキシ、アリールオキシ（アリール基を、ハロ
、ニトロまたはヒドロキシによって置換することも可能である）、シアノ、ニト
ロ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、オキシミノまたはＳ（Ｏ）_y
Ｒ⁹⁰が含まれるが、ここで、ｙは上に定義したとおりであり、Ｒ⁹⁰は、アルキル
のようなヒドロカルビル基である。

【００２０】 ヒドロカルビル、ヘテロシクリルまたはアルコキシ基Ｒ⁷⁷、Ｒ⁷⁸およびＲ⁷⁹に
使用する、任意に置換された基には、具体的には、ハロ、トリフルオロメチルの
ようなペルハロアルキル、メルカプト、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、
ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ
、アルコキシアルコキシ、アリールオキシ（アリール基を、ハロ、ニトロまたは
ヒドロキシによって置換することも可能である）、シアノ、ニトロ、アミノ、モ
ノ−もしくはジ−アルキルアミノ、オキシミノ（ｏｘｉｍｉｎｏ）またはＳ（Ｏ
）_yＲ⁹⁰が含まれるが、ここで、ｙは上に定義したとおりであり、Ｒ⁹⁰は、アル
キルのようなヒドロカルビル基である。

【００２１】 式（Ｉ）の特定の化合物には、キラル中心が含まれることがあり、本発明には
、そのすべての鏡像異性体が、ラセミ混合物を含むその混合物とともに含まれる
。

【００２２】 Ｒ⁹は、具体的には、水素であるか、もしくは、上に定義したとおりの官能基
から選択された１つ以上の基で任意に置換されたアルキル基であるか、または、
アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロ
アルケニルまたはシクロアルキニルであって、そのどれもが、上に定義したとお
りの官能基で置換でき、該官能基中では、どのアリール、ヘテロシクリル、シク
ロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル基も、また、アルキル、アル
ケニルまたはアルキニルのようなヒドロカルビルで任意に置換される。

【００２３】 例をあげると、Ｒ⁹は、次の２２の基の１つから選択される。 １） 水素、または、１つ以上の官能基で置換されることも、されないこともあ
るＣ_1-5アルキル。 ２） −Ｒ^aＸ²Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁵（Ｘ²は、−Ｏ−または−ＮＲ¹⁶−（Ｒ¹⁶は、水素
、または、任意に官能基で置換されたアルキルを表す）を表し、Ｒ¹⁵は、Ｃ_1-3
アルキル、−ＮＲ¹⁷Ｒ¹⁸または−ＯＲ¹⁹（Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹は、同一である
ことも異なることもあるが、それぞれ、水素、または、任意に官能基で置換され
たアルキルを表す）を表す）。 ３） −Ｒ^bＸ³Ｒ²⁰（Ｘ³は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−Ｓ
Ｏ₂−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ²¹Ｃ（Ｏ）_s−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ²²−、−ＳＯ₂
ＮＲ²³−、−ＮＲ²⁴ＳＯ₂−または−ＮＲ²⁵−（Ｒ²¹、Ｒ²²、Ｒ²³、Ｒ²⁴および
Ｒ²⁵は、それぞれ別個に、水素、または、任意に官能基で置換されたアルキルを
表し、ｓは１または２である）を表し、Ｒ²⁰は、水素、ヒドロカルビル（本明細
書の定義のとおり）または飽和複素環式基を表すが、ここで、ヒドロカルビルま
たは複素環式基は、任意に１つ以上の官能基によって置換され、該複素環式基は
、さらに、ヒドロカルビル基によって置換されることもある）。 ４） −Ｒ^cＸ⁴Ｒ^c'Ｘ⁵Ｒ²⁶（Ｘ⁴およびＸ⁵は、同一であることも異なることも
なるが、それぞれ、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−
ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ²⁷Ｃ（Ｏ）_s−、−Ｃ（Ｏ）_xＮＲ²⁸−、−ＳＯ₂ＮＲ²⁹−
、−ＮＲ³⁰ＳＯ₂−または−ＮＲ³¹−（Ｒ²⁷、Ｒ²⁸、Ｒ²⁹、Ｒ³⁰およびＲ³¹は、
それぞれ別個に、水素、または、任意に官能基で置換されたアルキルを表し、ｓ
は１または２である）であり、Ｒ²⁶は、水素、または、任意に官能基で置換され
たアルキルを表す）。 ５） Ｒ³²（ここで、Ｒ³²は、Ｃ_3-6シクロアルキルまたは飽和複素環（炭素ま
たは窒素を介して結合している）であり、該シクロアルキルまたは複素環式基は
、１つ以上の官能基によって、または、ヒドロカルビルもしくはヘテロシクリル
基によって、置換されることがあり、該ヒドロカルビルまたはヘテロシクリル基
も、任意に１つ以上の官能基によって置換されていることがある。） ６） −Ｒ^dＲ³²（Ｒ³²は、上に定義したとおりである）。 ７） −Ｒ^eＲ³²（Ｒ³²は、上に定義したとおりである）。 ８） −Ｒ^fＲ³²（Ｒ³²は、上に定義したとおりである）。 ９） Ｒ³³（Ｒ³³は、ピリドン基、アリール基、または、Ｏ、ＮおよびＳから選
択された１−３個のヘテロ原子を有する芳香族複素環式基（炭素または窒素を介
して結合している）を表すが、該ピリドン、アリールまたは芳香族複素環式基は
、１つ以上の官能基によってか、または、１つ以上の官能基、もしくはヘテロシ
クリル基によって任意に置換されたヒドロカルビル基によってか、もしくは、１
つ以上の官能基、もしくはヒドロカルビル基によって任意に置換されたヘテロシ
クリル基によってか、置換されることがある）。 １０） −Ｒ^gＲ³³（Ｒ³³は、上に定義したとおりである）。 １１） −Ｒ^hＲ³³（Ｒ³³は、上に定義したとおりである）。 １２） −ＲⁱＲ³³（Ｒ³³は、上に定義したとおりである）。 １３） −Ｒ^jＸ⁶Ｒ³³（Ｘ⁶は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＯＣ
（Ｏ）−、−ＮＲ³⁸Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ³⁹−、−ＳＯ₂ＮＲ⁴⁰−、−Ｎ
Ｒ⁴¹ＳＯ₂−または−ＮＲ⁴²−（Ｒ³⁸、Ｒ³⁹、Ｒ⁴⁰、Ｒ⁴¹およびＲ⁴²は、それぞ
れ別個に、水素、または、任意に官能基で置換されたアルキルを表す）を表し、
Ｒ³⁷は、上に定義したとおりである）。 １４） −Ｒ^kＸ⁷Ｒ³³（Ｘ⁷は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−
ＳＯ₂−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ⁴³Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴⁴−、−ＳＯ₂ ＮＲ⁴⁵−、−ＮＲ⁴⁶ＳＯ₂−または−ＮＲ⁴⁷−（Ｒ⁴³、Ｒ⁴⁴、Ｒ⁴⁵、Ｒ⁴⁶および
Ｒ⁴⁷は、それぞれ別個に、水素、または、任意に官能基で置換されたアルキルを
表す）を表し、Ｒ³³は、上に定義したとおりである）。 １５） −Ｒ^mＸ⁸Ｒ³³（Ｘ⁸は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−
ＳＯ₂−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ⁴⁸Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴⁹−、−ＳＯ₂ ＮＲ⁵⁰−、−ＮＲ⁵¹ＳＯ₂−または−ＮＲ⁵²−（Ｒ⁴⁸、Ｒ⁴⁹、Ｒ⁵⁰、Ｒ⁵¹および
Ｒ⁵²は、それぞれ別個に、水素、水素、または、任意に官能基で置換されたアル
キルを表す）を表し、Ｒ³³は、上に定義したとおりである）。 １６） −ＲⁿＸ⁹Ｒ^n'Ｒ³³（Ｘ⁹は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−
、−ＳＯ₂−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ⁵³Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵⁴−、−
ＳＯ₂ＮＲ⁵⁵−、−ＮＲ⁵⁶ＳＯ₂−または−ＮＲ⁵⁷−（Ｒ⁵³、Ｒ⁵⁴、Ｒ⁵⁵、Ｒ⁵⁶お
よびＲ⁵⁷は、それぞれ別個に、水素、水素、または、任意に官能基で置換された
アルキルを表す）を表し、Ｒ³³は、上に定義したとおりである）。 １７） −Ｒ^pＸ^9-Ｒ^p'Ｒ³²（Ｘ⁹およびＲ³²は、上に定義したとおりである）。 １８） １つ以上の官能基で置換されることも、されないこともあるＣ_2-5アル
ケニル。 １９） １つ以上の官能基で置換されることも、されないこともあるＣ_2-5アル
キニル。 ２０） −Ｒ^tＸ⁹Ｒ^t'Ｒ³²（Ｘ⁹およびＲ³²は、上に定義したとおりである）。 ２１） −Ｒ^uＸ⁹Ｒ^u'Ｒ³²（Ｘ⁹およびＲ³²は、上に定義したとおりである）。 ２２） −Ｒ^vＲ⁵⁸（Ｒ^v'）_q（Ｘ⁹）_rＲ⁵⁹（Ｘ⁹は、上に定義したとおりであり
、ｑは０または１、ｒも０または１であり、Ｒ⁵⁸は、Ｃ_1-3アルキレン基か、ま
たは、二価のシクロアルキルもしくは複素環式基から選択された環状基であって
、該Ｃ_1-3アルキレン基は、１つ以上の官能基によって置換されることもあり、
該環状基は、１つ以上の官能基によってか、または、１つ以上の官能基、もしく
はヘテロシクリル基によって任意に置換されたヒドロカルビル基によってか、も
しくは、１つ以上の官能基、もしくはヒドロカルビル基によって任意に置換され
たヘテロシクリル基によってか、置換されることがあり、Ｒ⁵⁹は、水素か、Ｃ_{1- 3} アルキルか、または、シクロアルキルもしくは複素環式基から選択された環状
基かであり、該Ｃ_1-3アルキレン基は、１つ以上の官能基よって置換されている
ことがあり、該環状基は、１つ以上の官能基よってか、または、１つ以上の官能
基、もしくはヘテロシクリル基によって任意に置換されたヒドロカルビル基によ
ってか、もしくは、１つ以上の官能基、もしくはヒドロカルビル基によって任意
に置換されたヒドロシクリル基によってか、置換されることがあり、 ここで、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^b'、Ｒ^c、Ｒ^c'、Ｒ^d、Ｒ^g、Ｒ^j、Ｒⁿ、Ｒ^n'、Ｒ^p、Ｒ^p'、
Ｒ^t'、Ｒ^u'、Ｒ^vおよびＲ^v'は、１つ以上の置換官能基によって任意に置換され
たＣ_1-8アルキレン基から独立に選択され、 Ｒ^e、Ｒ^h、Ｒ^kおよびＲ^tは、任意に１つ以上の官能基によって置換されたＣ_2-8
アルケニレン基から独立に選択され、 Ｒ^f、Ｒⁱ、Ｒ^mおよびＲ^uは、任意に１つ以上の官能基によって置換されたＣ_2-8
アルキニレン基から独立に選択される。

【００２４】 例えば、Ｒ⁹は、次の２２の基のうちの１つから選択される。 １） ヒドロキシ、オキシラニル、フルオロ、クロロ、ブロモおよびアミノ（Ｃ _1-3 アルキルおよびトリフルオロメチルを含む）から選択される１つ以上の基で
置換されることも、されないこともある水素またはＣ_1-5アルキル。 ２） −Ｒ^aＸ²Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁵（Ｘ²は、−Ｏ−または−ＮＲ¹⁶−（Ｒ¹⁶は、水素
、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルを表す）を表し、Ｒ¹⁵は
、Ｃ_1-3アルキル、−ＮＲ¹⁷Ｒ¹⁸または−ＯＲ¹⁹（Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹は、同
一であることも異なることもあるが、それぞれ、水素、Ｃ_1-5アルキル、ヒドロ
キシＣ_1-5アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルを表す）を表す。 ３） −Ｒ^bＸ³Ｒ²⁰（Ｘ³は、−Ｏ−、Ｃ（Ｏ）、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−
、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ²¹Ｃ（Ｏ）_s−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ²²−、−ＳＯ₂ＮＲ²³ −、−ＮＲ²⁴ＳＯ₂−または−ＮＲ²⁵−（Ｒ²¹、Ｒ²²、Ｒ²³、Ｒ²⁴およびＲ²⁵は
、それぞれ別個に、水素、Ｃ_1-3アルキル、ヒドロキシＣ_1-4アルキルまたはＣ_{1- 3} アルコキシＣ_2-3アルキルを表し、ｓは１または２である）を表し、Ｒ²⁰は、水
素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘクシル、フェニル、または、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択
された１−２個のヘテロ原子を有する５−６員環の飽和複素環式基を表し、該Ｃ _1-6 アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シクロプロピル、アミノ、
Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4アルカノイルジ−Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4アル
キルチオ、Ｃ_1-4アルコキシから選択された１、２または３個の置換基を持つこ
ともあり、該環状基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ_1-4シアノ
アルキル、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4 アルコキシＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルスルホニルＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アル
コキシカルボニル、Ｃ_1-4アミノアルキル、Ｃ_1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-4ア
ルキル）アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノＣ_1-4アルキル、ジ（Ｃ_1-4アルキル）ア
ミノＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルアミノＣ_1-4アルコキシ、ジ（Ｃ_1-4アルキル
）アミノＣ_1-4アルコキシおよび基−（−Ｏ−）_f（Ｒ^b'）_gＤ−（ｆは０または
１、ｇは０または１であり、Ｄは、Ｃ_3-6シクロアルキル基、アリール基、また
は、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択された１−２個のヘテロ原子を有する５−６
員環の飽和複素環式基から選択された環状基であり、該環状基は、ハロまたはＣ _1-4 アルキルから選択された１つ以上の置換基を持つことがある）から選択され
た１または２個の置換基を持つことがある。 ４） −Ｒ^cＸ⁴Ｒ^c'Ｘ⁵Ｒ²⁶（Ｘ⁴およびＸ⁵は、同一であることも異なることも
あるが、それぞれ、−Ｏ−、Ｃ（Ｏ）、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＮＲ^{2 7} Ｃ（Ｏ）_s−、−Ｃ（Ｏ）_xＮＲ²⁸−、−ＳＯ₂ＮＲ²⁹−、−ＮＲ³⁰ＳＯ₂−また
は−ＮＲ³¹−（Ｒ²⁷、Ｒ²⁸、Ｒ²⁹、Ｒ³⁰およびＲ³¹は、それぞれ別個に、水素、
Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルを表し、ｓは１または２で
ある）であり、Ｒ²⁶は、水素、Ｃ_1-3アルキル、ヒドロキシＣ_1-3アルキルまたは
Ｃ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルを表す）。 ５） Ｒ³²（Ｒ³²は、４−６員環のシクロアルキルか、または、Ｏ、ＳおよびＮ
から独立に選択された１−２個のヘテロ原子を有する飽和複素環（炭素または窒
素を介して結合している）であり、該シクロアルキルまたは複素環式基は、オキ
ソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシＣ_1-4アルキル
、シアノＣ_1-4アルキル、シクロプロピル、Ｃ_1-4アルキルスルホニルＣ_1-4アル
キル、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、カルボキアミド、Ｃ_1-4アミノアルキル、Ｃ _1-4 アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノＣ_1-4ア
ルキル、Ｃ_1-4アルカノイル、ジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4 アルキルアミノＣ_1-4アルコキシ、ジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノＣ_1-4アルコキシ
、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ
、トリフルオロメチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ³⁸Ｒ³⁹、−ＮＲ⁴⁰Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴¹（Ｒ³⁸、
Ｒ³⁹、Ｒ⁴⁰およびＲ⁴¹は、同一であることも異なることもあるが、それぞれ、水
素、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシＣ_1-4アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アル
キルを表す）および基−（−Ｏ−）_f（Ｃ_1-4アルキル^'）_g環Ｄ（ｆは０または１
、ｇは０または１であり、Ｄは、Ｃ_3-6シクロアルキル、アリール、または、Ｏ
、ＳおよびＮから独立に選択された１−２個のヘテロ原子を有する５−６員環の
飽和もしくは不飽和複素環式基から選択された環状基であり、該環状基は、ハロ
およびＣ_1-4アルキルから選択された１つ以上の置換基を持つことがある）から
選択された１または２個の置換基を持つことがある。 ６） −Ｒ^dＲ³²（Ｒ³²は、上に定義したとおりである）。 ７） −Ｒ^eＲ³²（Ｒ³²は、上に定義したとおりである）。 ８） −Ｒ^fＲ³²（（Ｒ³²は、上に定義したとおりである）。 ９） Ｒ³³（Ｒ³³は、ピリドン基か、フェニル基か、または、Ｏ、ＮおよびＳか
ら選択された１−３個のヘテロ原子を有する５−６員環の芳香族複素環式基（炭
素または窒素を介して結合している）を表し、該ピリドン、フェニルまたは芳香
族複素環式基は、ヒロドキシ、ニトロ、ハロゲノ、アミノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_{1 -4} アルコキシ、Ｃ_1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ_1-4アミノアルキル、Ｃ_1-4アルキ
ルアミノ、Ｃ_1-4ヒドロキシアルコキシ、オキソ、シアノＣ_1-4アルキル、シクロ
プロピル、Ｃ_1-4アルキルスルホニルＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシカルボニ
ル、ジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4ア
ルカノイル、ジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルアミノ
Ｃ_1-4アルコキシ、ジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノＣ_1-4アルコキシ、カルボキシ、
カルボキサミド、トリフルオロメチル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ³⁸Ｒ³⁹、−ＮＲ ⁴⁰ Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴¹（Ｒ³⁸、Ｒ³⁹、Ｒ⁴⁰およびＲ⁴¹は、同一であることも異なること
もあるが、それぞれ、水素、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシＣ_1-4アルキルまたはＣ _1-3 アルコキシＣ_2-3アルキルを表す）および基−（−Ｏ−）_f（Ｃ_1-4アルキル） _g 環Ｄ（ｆは０または１、ｇは０または１であり、環Ｄは、Ｃ_3-6シクロアルキル
か、アリールか、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択された１−２個のヘテロ原子を
有する５−６員環の飽和もしくは不飽和複素環式基かから選択された環状基であ
り、該環状基は、ハロおよびＣ_1-4アルキルから選択された１つ以上の置換基を
持つことがある）から選択された５個までの置換基を持つことがある）。 １０） −Ｒ^gＲ³³（Ｒ³³は、上に定義したとおりである）。 １１） −Ｒ^hＲ³³（Ｒ³³は、上に定義したとおりである）。 １２） −ＲⁱＲ³³（Ｒ³³は、上に定義したとおりである）。 １３） −Ｒ^jＸ⁶Ｒ³³（Ｘ⁶は、−Ｏ−、Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−Ｓ
Ｏ₂−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ³⁸Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ³⁹−、−ＳＯ₂Ｎ
Ｒ⁴⁰−、−ＮＲ⁴¹ＳＯ₂−または−ＮＲ⁴²−（Ｒ³⁸、Ｒ³⁹、Ｒ⁴⁰、Ｒ⁴¹およびＲ^{4 2} は、それぞれ別個に、水素、Ｃ_1-3アルキル、ヒドロキシＣ_1-3アルキルまたは
Ｃ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルを表す）を表し、Ｒ³³は、上に定義したとおりで
ある）。 １４） −Ｒ^kＸ⁷Ｒ³³（Ｘ⁷は、−Ｏ−、Ｃ（Ｏ）、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂ −、−ＮＲ⁴³Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴⁴−、−ＳＯ₂ＮＲ⁴⁵−、−ＮＲ⁴⁶Ｓ
Ｏ₂−または−ＮＲ⁴⁷−（Ｒ⁴³、Ｒ⁴⁴、Ｒ⁴⁵、Ｒ⁴⁶およびＲ⁴⁷は、それぞれ別個
に、水素、Ｃ_1-3アルキル、ヒドロキシＣ_1-3アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_{2 -3} アルキルを表す）を表し、Ｒ³³は、上に定義したとおりである）。 １５） −Ｒ^mＸ⁸Ｒ³³（Ｘ⁸は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−
ＳＯ₂−、−ＮＲ⁴⁸Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴⁹−、−ＳＯ₂ＮＲ⁵⁰−、−ＮＲ ⁵¹ ＳＯ₂−または−ＮＲ⁵²−（Ｒ⁴⁸、Ｒ⁴⁹、Ｒ⁵⁰、Ｒ⁵¹およびＲ⁵²は、それぞれ
別個に、水素、Ｃ_1-3アルキル、ヒドロキシＣ_1-3アルキルまたはＣ_1-3アルコキ
シＣ_2-3アルキルを表す）を表し、Ｒ³³は、上に定義したとおりである）。 １６） −ＲⁿＸ⁹Ｒ^n'Ｒ³³（Ｘ⁹は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−
、−ＳＯ₂−、−ＮＲ⁵³Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵⁴−、−ＳＯ₂ＮＲ⁵⁵−、−
ＮＲ⁵⁶ＳＯ₂−または−ＮＲ⁵⁷−（Ｒ⁵³、Ｒ⁵⁴、Ｒ⁵⁵、Ｒ⁵⁶およびＲ⁵⁷は、それ
ぞれ別個に、水素、Ｃ_1-3アルキル、ヒドロキシＣ_1-3アルキルまたはＣ_1-3アル
コキシＣ_2-3アルキルを表す）を表し、Ｒ³³は、上に定義したとおりである）。 １７） −Ｒ^pＸ⁹−Ｒ^plＲ³²（Ｘ⁹およびＲ³²は、上に定義したとおりである）
。 １８） ヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（
Ｃ_1-4アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ_1-4アルキルアミノスルホニ
ルおよびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノスルホニルから選択された１つ以
上の基で置換されることも、されないこともあるＣ_2-5アルケニル。 １９） ヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（
Ｃ_1-4アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ_1-4アルキルアミノスルホニ
ルおよびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノスルホニルから選択された１つ以
上の基で置換されることも、されないこともあるＣ_2-5アルキニル。 ２０） −Ｒ^tＸ⁹Ｒ^t'Ｒ³²（Ｘ⁹およびＲ³²は、上に定義したとおりである）。 ２１） −Ｒ^uＸ⁹Ｒ^u'Ｒ³²（Ｘ⁹およびＲ³²は、上に定義したとおりである）。 ２２） −Ｒ^vＲ⁵⁸⁽Ｒ^v'）_q（Ｘ⁹）_rＲ⁵⁹（Ｘ⁹は、上に定義したとおりであり、
ｑは０または１、ｒも０または１であり、Ｒ⁵⁸は、Ｃ_1-3アルキレン基か、また
は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチレン、シクロへキシレン、も
しくは、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択された１−２個のヘテロ原子を有する５
−６員環の飽和複素環式基から選択された環状基であって、該Ｃ_1-3アルキレン
基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノおよびＣ_1-4アルコキシから選択された１
または２個の置換基を持つことがあり、該環状基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロ
ゲノ、シアノ、Ｃ_1-4シアノアルキル、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4ヒドロキシアルキ
ル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルスルホニ
ルＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、Ｃ_1-4アミノアルキル、Ｃ_1-4ア
ルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノＣ_1-4アルキ
ル、ジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルアミノＣ_1-4アル
コキシ、ジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノＣ_1-4アルコキシおよび基−（−Ｏ−）_f（
Ｃ_1-4アルキル^'）_g環Ｄ（ｆは０または１、ｇも０または１であり、環Ｄは、Ｃ_{3 -6} シクロアルキルか、アリールか、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択された１−２
個のヘテロ原子を有する５−６員環の飽和もしくは不飽和複素環式基かから選択
された環状基であり、該環状基は、ハロおよびＣ_1-4アルキルから選択された１
つ以上の置換基を持つことがある）から選択された１または２個の置換基を持つ
ことがあり、Ｒ⁵⁹は、水素か、Ｃ_1-3アルキルか、または、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘクシル、および、Ｏ、ＳおよびＮから独
立に選択された１−２個のヘテロ原子を有する５−６員環の飽和複素環式基から
選択された環状基かであり、該Ｃ_1-3アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロ
ゲノ、Ｃ_1-4アルコキシから選択された１または２個の置換基を持つことがあり
、該環状基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ_1-4シアノアルキル
、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルコキ
シＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルスルホニルＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシカ
ルボニル、Ｃ_1-4アミノアルキル、Ｃ_1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-4アルキル）
アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノＣ_1-4アルキル、ジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノＣ_1-4 アルキル、Ｃ_1-4アルキルアミノＣ_1-4アルコキシ、ジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ
Ｃ_1-4アルコキシおよび基−（−Ｏ−）_f（Ｃ_1-4アルキル）_g環Ｄ（ｆは０または
１、ｇも０または１であり、環Ｄは、Ｃ_3-6シクロアルキルか、アリールか、ま
たは、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択された１−２個のヘテロ原子を有する５−
６員環の飽和もしくは不飽和複素環式基から選択された環状基かであり、該環状
基は、ハロおよびＣ_1-4アルキルから選択された１つ以上の置換基を持つことが
ある）から選択された１または２個の置換基を持つことがあり、 Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^b'、Ｒ^c、Ｒ^c'、Ｒ^d、Ｒ^g、Ｒ^j、Ｒⁿ、Ｒ^n'、Ｒ^p、Ｒ^p'、Ｒ^t'、Ｒ ^u' 、Ｒ^vおよびＲ^v'は、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノから選択された１つ以上
の置換基によって任意に置換されたＣ_1-8アルキレン基から独立に選択され、 Ｒ^e、Ｒ^h、Ｒ^kおよびＲ^tは、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノから選択された１つ
以上の置換基によって任意に置換されたＣ_2-8アルケニレン基から独立に選択さ
れ、 Ｒⁱは、さらに、結合である場合もあり、 Ｒ^f、Ｒⁱ、Ｒ^mおよびＲ^uは、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノから選択された１つ
以上の置換基よって任意に置換されたＣ_2-8アルキニレン基から独立に選択され
る。

【００２５】 例をあげると、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロ
メチル、Ｃ_1-3アルキル、−ＮＲ⁷Ｒ⁸（Ｒ⁷およびＲ⁸は、同一であることも異な
ることもあるが、それぞれ、水素またはＣ_1-3アルキルを表す）、または、式−
Ｘ¹Ｒ⁹（Ｘ¹は、直接結合、−Ｏ−、−ＣＨ₂−、−ＯＣＯ−、カルボニル、−Ｓ
−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＮＲ¹⁰ＣＯ−、−ＣＯＮＲ¹¹−、−ＳＯ₂ＮＲ¹²−
、−ＮＲ¹³ＳＯ₂−または−ＮＲ¹⁴−（Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³およびＲ¹⁴は、
それぞれ別個に、水素、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルを
表す）を表す）から得られるその他の基から独立に選択され、Ｒ⁹は、次の基の
うちの１つから選択される。 １'） ヒドロキシ、フルオロまたはアミノから選択された１つ以上の基で置換
されることも、されないこともある水素またはＣ_1-5アルキル。 ２'） Ｃ_1-5アルキルＸ²Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁵（Ｘ²は、−Ｏ−または−ＮＲ¹⁶−（Ｒ¹⁶ は、水素、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルを表す）を表し
、Ｒ¹⁵は、Ｃ_1-3アルキル、−ＮＲ¹⁷Ｒ¹⁸または−ＯＲ¹⁹（Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸およびＲ^{1 9} は、同一であることも異なることもあるが、それぞれ、水素、Ｃ_1-3アルキルま
たはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキル）を表す）。 ３'） Ｃ_1-5アルキルＸ³Ｒ²⁰（Ｘ³は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−
、−ＯＣＯ−、−ＮＲ²¹ＣＯ−、−ＣＯＮＲ²²−、−ＳＯ₂ＮＲ²³−、−ＮＲ²⁴
ＳＯ₂−または−ＮＲ²⁵−（Ｒ²¹、Ｒ²²、Ｒ²³、Ｒ²⁴およびＲ²⁵は、それぞれ別
個に、水素、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルを表す）を表
し、Ｒ²⁰は、水素、Ｃ_1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘクシル、または
、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択された１−２個のヘテロ原子を有する５−６員
環の飽和複素環式基を表し、該Ｃ_1-3アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロ
ゲノおよびＣ_1-4アルコキシから選択された１または２個の置換基を持つことが
あり、該環状基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4ヒド
ロキシアルキルおよびＣ_1-4アルコキシから選択された１または２個の置換基を
持つことがある）。 ４'） Ｃ_1-5アルキルＸ⁴Ｃ_1-5アルキルＸ⁵Ｒ²⁶（Ｘ⁴およびＸ⁵は、同一である
ことも異なることもあるが、それぞれ、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−
、−ＮＲ²⁷ＣＯ−、−ＣＯＮＲ²⁸−、−ＳＯ₂ＮＲ²⁹−、−ＮＲ³⁰ＳＯ₂−または
−ＮＲ³¹−（Ｒ²⁷、Ｒ²⁸、Ｒ²⁹、Ｒ³⁰およびＲ³¹は、それぞれ別個に、水素、Ｃ _1-3 アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルを表す）であり、Ｒ²⁶は、水
素またはＣ_1-3アルキルを表す）。 ５'） Ｒ³²（Ｒ³²は、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択された１−２個のヘテロ
原子を有する５−６員環の飽和複素環式基（炭素または窒素を介して結合してい
る）であり、該複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ_1-4アルキル
、Ｃ_1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-4アルキル
およびＣ_1-4アルキルスルホニルＣ_1-4アルキルから選択された１または２個の置
換基を持つことがある）。 ６'） Ｃ_1-5アルキルＲ³²（Ｒ³²は、上記（５'）に定義したとおりである）。 ７'） Ｃ_2-5アルケニルＲ³²（Ｒ³²は、上記（５'）に定義したとおりである）
。 ８'） Ｃ_2-5アルキニルＲ³²（Ｒ³²は、上記（５'）に定義したとおりである）
。 ９'） Ｒ³³（Ｒ³³は、ピリドン基、フェニル基、または、Ｏ、ＮおよびＳから
選択された１−３個のヘテロ原子を有する５−６員環の芳香族複素環式基（炭素
または窒素を介して結合している）を表し、該ピリドン、フェニルまたは芳香族
複素環式基は、ヒロドキシ、ハロゲノ、アミノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキ
シ、Ｃ_1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ_1-4アミノアルキル、Ｃ_1-4アルキルアミノ、
Ｃ_1-4ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、−Ｃ
ＯＮＲ³⁴Ｒ³⁵および−ＮＲ³⁶ＣＯＲ³⁷（Ｒ³⁴、Ｒ³⁵、Ｒ³⁶およびＲ³⁷は、同一で
あることも異なることもあるが、それぞれ、水素、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_1-3ア
ルコキシＣ_2-3アルキルを表す）から選択された利用可能な炭素原子上に５個ま
での置換基を持つことがある）。 １０'） Ｃ_1-5アルキルＲ³³（Ｒ³³は、上記（９'）に定義したとおりである）
。 １１'） Ｃ_2-5アルケニルＲ³³（Ｒ³³は、上記（９'）に定義したとおりである
）。 １２'） Ｃ_2-5アルキニルＲ³³（Ｒ³³は、上記（９'）に定義したとおりである
）。 １３'） Ｃ_1-5アルキルＸ⁶Ｒ³³（Ｘ⁶は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂
−、−ＮＲ³⁸ＣＯ−、−ＣＯＮＲ³⁹−、−ＳＯ₂ＮＲ⁴⁰−、−ＮＲ⁴¹ＳＯ₂−また
は−ＮＲ⁴²−（Ｒ³⁸、Ｒ³⁹、Ｒ⁴⁰、Ｒ⁴¹およびＲ⁴²は、それぞれ別個に、水素、
Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルを表す）を表し、Ｒ³³は、
上に定義したとおりである）。 １４'） Ｃ_2-5アルケニルＸ⁷Ｒ³³（Ｘ⁷は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ ₂ −、−ＮＲ⁴³ＣＯ−、−ＣＯＮＲ⁴⁴−、−ＳＯ₂ＮＲ⁴⁵−、−ＮＲ⁴⁶ＳＯ₂−ま
たは−ＮＲ⁴⁷−（Ｒ⁴³、Ｒ⁴⁴、Ｒ⁴⁵、Ｒ⁴⁶およびＲ⁴⁷は、それぞれ別個に、水素
、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルを表す）を表し、Ｒ³³は
、上に定義したとおりである）。 １５'） Ｃ_2-5アルキニルＸ⁸Ｒ³³（Ｘ⁸は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ ₂ −、−ＮＲ⁴⁸ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴⁹−、−ＳＯ₂ＮＲ⁵⁰−、−ＮＲ⁵¹ＳＯ₂
−または−ＮＲ⁵²−（Ｒ⁴⁸、Ｒ⁴⁹、Ｒ⁵⁰、Ｒ⁵¹およびＲ⁵²は、それぞれ別個に、
水素、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルを表す）を表し、Ｒ^{3 3} は、上に定義したとおりである）。 １６'） Ｃ_1-3アルキルＸ⁹Ｃ_1-3アルキルＲ³³（Ｘ⁹は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ
Ｏ−、−ＳＯ₂−、−ＮＲ⁵³ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵⁴−、−ＳＯ₂ＮＲ⁵⁵−、−
ＮＲ⁵⁶ＳＯ₂−または−ＮＲ⁵⁷−（Ｒ⁵³、Ｒ⁵⁴、Ｒ⁵⁵、Ｒ⁵⁶およびＲ⁵⁷は、それ
ぞれ別個に、水素、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルを表す
）を表しＲ³³は、上に定義したとおりである）。 １７'） Ｃ_1-3アルキルＸ⁹Ｃ_1-3アルキルＲ³²（Ｘ⁹およびＲ³²は、上記（５’
）に定義したとおりである）。ただし、Ｒ²またはＲ³の少なくとも一方は、水素
以外のものである必要がある。

【００２６】 Ｒ¹は、水素であることが望ましい。適切なＲ⁴は、水素か、または、ハロ、Ｃ _1-4 アルキル、もしくはメトキシのようなＣ_1-4アルコキシのような、小型置換基
かである。

【００２７】 Ｒ¹とＲ⁴は、ともに水素であることが望ましい。 好ましい実施形態では、少なくとも１個の基、Ｒ²またはＲ³が、好ましくはＲ ³ が、少なくとも３個の、好ましくは少なくとも４個の、任意に置換された炭素
原子か、または、酸素、窒素または硫黄のようなヘテロ原子の鎖からなる。該鎖
が、溶解性を高める極性基によって置換されていると、さらに望ましい。

【００２８】 適切なＲ³は、基Ｘ¹Ｒ⁹である。 この場合、Ｘ¹は酸素であり、Ｒ⁹には、Ｘ¹に隣接する形でメチレン基が含ま
れることが、望ましい。架橋アルキレン、アルケニレン、アルキニレン基Ｒ^a、
Ｒ^b、Ｒ^b'、Ｒ^c、Ｒ^c'、Ｒ^d、Ｒ^g、Ｒ^j、Ｒⁿ、Ｒ^n'、Ｒ^p、Ｒ^p'、Ｒ^t'、Ｒ^u'、
Ｒ^v、Ｒ^v'、Ｒ^e、Ｒ^h、Ｒ^k、Ｒ^t、Ｒ^f、Ｒⁱ、Ｒ^mおよびＲ^uが存在する場合、該
基の少なくとも１つは、置換基、特にヒドロキシ置換基を含んでいることが望ま
しい。

【００２９】 具体的には、Ｒ⁹は、上記の式（１）、（３）、（６）または（１０）の基か
ら選択され、好ましくは、上記（１）または（１０）の基から選択される。Ｒ⁹
の個々の基は、上記（１）の基、中でも、メチルのようなアルキル、もしくは、
ハロ置換アルキルに属するものであるか、または、上記（１０）の基に属するも
のである。ある適切な実施形態では、Ｒ²またはＲ³のうちの少なくとも１個は、
基ＯＣ_1-5アルキルＲ³³であり、Ｒ³³は、３−モルホリノプロポキシのようなＮ
結合モルホリン環のような複素環である。

【００３０】 Ｒ³について好ましいその他の基には、上記式（３）の基、特に、Ｘ³がＮＲ²⁵ であるような基がある。 適切なＲ²は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフロルオメチル、Ｃ_1-3アルキル、
−ＮＲ⁷Ｒ⁸（Ｒ⁷およびＲ⁸は、同一であることも異なることもあるが、それぞれ
、水素またはＣ_1-3アルキルを表す）または基−Ｘ^lＲ⁹から選択される。Ｒ²に向
いた−Ｘ^lＲ⁹の好ましい例には、Ｒ³に関連して上に記載した基が含まれる。

【００３１】 Ｒ²およびＲ³に向いたその他の例には、メトキシまたは３，３，３−トリフル
オロエトキシが含まれる。 Ｘは、ＮＨまたはＯであることが望ましく、最も望ましいのはＮＨである。

【００３２】 適切なＲ⁵は、任意に置換されたピリジン、または、任意に置換されたピリミ
ジンであり、好ましいのは、任意に置換されたピリミジンの方である。

【００３３】 最も望ましいのは、Ｒ⁵が、置換ピリジンまたは置換ピリミジン基であること
である。適切には、少なくとも１つの置換基が、環Ｒ⁵のパラ位置に置かれる。
よって、適切な基Ｒ⁵には、部分式

【００３４】

【化１０】

【００３５】 の化合物が含まれる。 ここで、Ｒ⁸⁰は、置換基であり、特に、Ｒ⁸⁰は、少なくとも４原子の鎖からな
る大型の置換基、特に、部分式（ＩＩ）、（ｆ）、または下記の部分式（ＶＩ）
の基であり、Ｒ⁸¹は、水素か、または置換基、特に、ハロ、メトキシもしくはエ
トキシのようなＣ_1-4アルコキシ、シアノまたはトリフロロメチルもしくはフェ
ニルのような小型の置換基である。

【００３６】 Ｒ⁵は、具体的には、上に定義したとおりの式（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉ
ｉ）の基であり、部分式（ｉｉｉ）の基であると、最も望ましい。あるいは、Ｒ ⁵ は、上に定義したとおりの部分式（ｉ）または（ｉｉ）の基であり、部分式（
ｉ）の基である方が好ましいこともある。

【００３７】 ピリジンまたはピリミジン基Ｒ⁵に適した置換基には、上に定義したとおりの
官能基が含まれる。すなわち、上に定義したとおりの１つ以上の官能基によって
任意に置換されたヒドロカルビル。１つ以上の官能基またはヒドロカルビル基に
よって任意に置換されたヘレロシクリルで、その中では、ヒドロカルビル基が、
上に定義したとおりの官能基または複素環式基によって置換されていることもあ
るもの。官能基によって任意に置換されたアルコキシ。または、官能基によって
任意に置換された複素環式基。

【００３８】 Ｒ⁵は、具体的には、ハロ、Ｃ_1-4アルキル、任意に置換されたＣ_1-6アルコキ
シ、Ｃ_1-4アルコキシメチル、ジ（Ｃ_1-4アルコキシ）メチル、Ｃ_1-4アルカノイ
ル、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、Ｃ_2-5アルケニル、Ｃ_2-5アルキニル
、フェニル基、ベンジル基、または、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択された１−
３個のヘテロ原子を有する５−６員環の複素環式基から選択された１つ以上の基
によって置換されており、該複素環式基は、芳香族であることも、そうでないこ
ともあり、飽和の場合（環炭素または窒素原子を介して結合している）も不飽和
の場合（環炭素原子を介して結合している）もあり、該フェニル、ベンジルまた
は複素環式基は、１つ以上の環炭素原子上に、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ_1-3ア
ルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、Ｃ_1-3アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シ
アノ、アミノ、ニトロ、Ｃ_2-4アルカノイル、Ｃ_1-4アルカノイルアミノ、Ｃ_1-4
アルコキシカルボニル、Ｃ_1-4アルキルスルファニル、Ｃ_1-4アルキルスルフィニ
ル、Ｃ_1-4アルキルスルホニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ_1-4アルキルカルバモイル
、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_1-4アルキル）カルバモイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ_1-4ア
ルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノスルホニル、Ｃ_{1 -4} アルキルスルホニルアミノ、および、モルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジ
ニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニルおよびピラゾリジニルか
ら選択された飽和複素環式基から選択された５個までの置換基を持つことがあり
、該飽和複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3 アルコキシ、Ｃ_1-3アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ
、ニトロおよびＣ_1-4アルコキシカルボニルから選択された１または２個の置換
基を持つことがある。

【００３９】 Ｒ⁵についてのその他の置換基には、カルボキサミド、カルボキシおよびベン
ゾイルが含まれる。

【００４０】 適切なＲ⁵は、少なくとも４個の原子を有する少なくとも１つの基で置換され
ており、該原子は、鎖を形成する炭素またはヘテロ原子であることも可能である
。該置換基の特殊な例としては、任意に置換されたアルコキシがある。アルコキ
シ基に適した置換基には、Ｒ⁷⁷、Ｒ⁷⁸およびＲ⁷⁹に関連して上に記載した基が含
まれる。 Ｒ⁵に向いたさらに特殊な置換基としては、部分式（ＩＩ）

【００４１】

【化１１】

【００４２】 の基がある。式中、ｑ'は、０、１、２、３または４であり、 ｓ'は、０または１、 Ｘ¹²は、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ₂）、好ましくはＣ（Ｏ）であり、 Ｒ⁷⁰は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、アミノ、Ｎ−Ｃ _1-6 アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂アミノ、ヒドロキシＣ_2-6アル
コキシ、Ｃ_1-6アルコキシＣ_2-6アルコキシ、アミノＣ_2-6アルコキシ、Ｎ−Ｃ_1-6 アルキルアミノＣ_2-6アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂アミノＣ_2-6アル
コキシもしくはＣ_3-7シクロアルキルであるか、 または、Ｒ⁷⁰は、式（ＩＩＩ）： −Ｋ−Ｊ （ＩＩＩ） であり、式中、Ｊは、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、
Ｋは、結合、オキシ、イミノ、Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）イミノ、オキシＣ_1-6アル
キレン、イミノＣ_1-6アルキレン、Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）イミノＣ_1-6アルキレ
ン、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＳＯ₂ＮＨ−、−ＮＨＳＯ₂−または−ＮＨＣ（Ｏ）−
Ｃ_1-6アルキレン−であり、 Ｒ⁷⁰基の任意のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、ヒドロキ
シ、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、メルカプト、ニトロ、アミノ、カルボ
キシ、カルバモイル、ホルミル、スルファモイル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケ
ニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6アルコキシ、−Ｏ−（Ｃ_1-3アルキル）−Ｏ−、
Ｃ_1-6アルキルＳ（Ｏ）_n−（ｎは０−２）、Ｎ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ
−（Ｃ_1-6アルキル）₂アミノ、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｎ−Ｃ_1-6アルキル
カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂カルバモイル、Ｃ_2-6アルカノイル
、Ｃ_1-6アルカノイルロキシ、Ｃ_1-6アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ_1-6アルキルス
ルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂スルファモイル、Ｃ_1-6アルキルス
ルホニルアミノおよびＣ_1-6アルキルスルホニル−Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）アミノ
から、並びに、適切にはオキソからも、選択された１つ以上の基によって任意に
置換されることもあるか、 または、Ｒ⁷⁰基の任意のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、
式（ＩＶ）： −Ｂ^l−（ＣＨ₂）_P−Ａ^l （ＩＶ） の１つ以上の基で任意に置換されることがあり、 式中で、Ａ^lは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、シアノ、アミノ、Ｎ−Ｃ _1-6 アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂アミノ、カルボキシ、Ｃ_1-6ア
ルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイルまたはＮ
，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂カルバモイルであり、ｐは、１−６であり、Ｂ^lは、
結合、オキシ、イミノ、Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）イミノまたは−ＮＨＣ（Ｏ）−
である。ただし、Ｂ^lが結合または−ＮＨＣ（Ｏ）−でない場合、ｐは２以上で
ある必要がある。 あるいは、Ｒ⁷⁰基の任意のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は
、式（Ｖ）： −Ｅ^l−Ｄ^l （Ｖ） の１つ以上の基で任意に置換されることもあり、 式中、Ｄ^lは、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、Ｅ^lは、
結合、Ｃ_1-6アルキレン、オキシＣ_1-6アルキレン、オキシ、イミノ、Ｎ−（Ｃ_{1- 6} アルキル）イミノ、イミノＣ_1-6アルキレン、Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）−イミノ
Ｃ_1-6アルキレン、Ｃ_1-6アルキレン−オキシＣ_1-6アルキレン、Ｃ_1-6アルキレン
−イミノＣ_1-6アルキレン、Ｃ_1-6アルキレン−Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）−イミノ
Ｃ_1-6アルキレン、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＳＯ₂−、−ＳＯ₂ＮＨ−または−
ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ_1-6アルキレン−であり、Ｒ⁴上にある置換基の任意のアリール
、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_1-6アルキ
ル、Ｃ_1-6アルコキシ、カルボキシ、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル
、Ｎ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂カルバモイル、Ｃ_{2 -6} アルカノイル、アミノ、Ｎ−Ｃ_1-6アルキルアミノおよびＮ，Ｎ−（Ｃ_1-6アル
キル）₂アミノから選択された１つ以上の基で任意に置換されることがあり、 Ｒ⁷⁰基の任意のＣ_3-7シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、１または２個
の、オキソまたはチオキソ置換基で任意に置換されることがあり、 上に定義したＲ⁷⁰基のすべては、２個の炭素原子と結合したＣＨ₂基、または、
１個の炭素原子と結合したＣＨ₃基からなるが、該基は、各該ＣＨ₂またはＣＨ₃
基上に、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｎ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｎ
，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂アミノおよびヘテロシクリルから選択された置換基を
任意に持つことがあり、 Ｒ⁹⁹は、水素または基Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷⁰であり、Ｒ⁷⁰は上で定義したとおりであるが
、望ましくは、水素である。

【００４３】 また別の代替例では、Ｒ⁷⁰は、シクロアルケニルもしくは、シクロヘクセニル
のようなシクロアルキニル、スチリルのようなアリールによって任意に置換され
たアルケニル、、または、シクロへクセニルエチルのようなシクロアルケニルに
よって置換されたアルキルである場合もある。

【００４４】 ｑ'が０である場合、適切なＲ⁷⁰は、ヒロドキシ以外のものである。 ｓ'は０であることが望ましい。 部分式（ＩＩ）の基は、部分式（ＩＩＡ）

【００４５】

【化１２】

【００４６】 の基であることが望ましく、式中、ｓ'、ｑ'およびＲ⁷⁰は、上に定義したとおり
である。

【００４７】 式（ＩＩ）または（ＩＩＡ）の置換基の好ましい例は、ｑ'が０の基である。 Ｒ⁷⁰に向いたヘテロシクリルの例には、ピリジル、メチルジオキシフェニル、
フリル、ピロリル、チオフェン、キノリル、イソキノリル、チアゾリル、チアジ
アゾリル、ピラゾリル、テトラヒドロチオフェン−１，１−ジオキシデ、ジオキ
サン、テトラヒドロフリル、ピラジニル、イミダゾリル、テトラヒドロピラン、
インドリル、インダニル、ピロリジンまたはイソクサゾリルが含まれる。

【００４８】 式（ＩＩ）における基Ｒ⁷⁰の特殊な例としては、フェニルがある。Ｒ⁷⁰は、ハ
ロ置換フェニルであることが望ましく、２−クロロ−４−フルオロフェニルが、
中でも特に望ましい。

【００４９】 いっそう適切なＲ⁵は、基−Ｘ¹⁰（ＣＨ₂）_p'−Ｘ¹¹Ｒ¹⁰⁰または−Ｘ¹³Ｒ¹⁰⁰に
よって置換されたものであるが、ここで、ｐ'は、１−３であり、Ｘ¹⁰およびＸ^{1 1} は、結合、−Ｏ−、−Ｓ−またはＮＲ¹⁰¹−から独立に選択され、ここで、Ｘ¹⁰ またはＸ¹¹の１つが結合の場合には、Ｒ¹⁰¹は水素またはＣ_1-3アルキルであり、
Ｘ¹³は、−Ｏ−、−Ｓ−またはＮＲ¹⁰²−であり、ここで、Ｒ¹⁰²は、水素または
Ｃ_1-4アルキルであり、Ｒ¹⁰⁰は、水素、または、任意に置換されたヒドロカルビ
ル、もしくは、任意に置換されたヘテロシクリルである。ヒドロカルビルおよび
ヘテロシクリル基Ｒ¹⁰⁰に適した、任意に置換される基には、上に定義したとお
りの官能基が含まれる。基Ｒ¹⁰⁰として望ましいのは、上に定義したとおりのＲ^{7 0} の定義に含まれるヒドロカルビルまたはヘテロシクリル基である。Ｘ¹⁰または
Ｘ¹¹の一方が、結合以外であることが望ましい。

【００５０】 本実施例におけるＲ⁷⁰の特殊な例としては、任意に置換されたフェニル、中で
も、モノもしくはジ−ハロフェニル、または、ニトロピリジルのような任意に置
換されたピリジルが含まれる。 Ｒ⁵に向いた別の置換基としては、式（ＶＩ）

【００５１】

【化１３】

【００５２】 の基が望ましく、式中、Ｒ⁷¹およびＲ⁷²は、水素もしくはＣ_1-4アルキルから独
立に選択されるか、または、Ｒ⁷¹とＲ⁷²が、ともに結合を形成しており、Ｒ⁷³は
、基ＯＲ⁷⁴、ＮＲ⁷⁵Ｒ⁷⁶であり、ここで、基Ｒ⁷⁴、Ｒ⁷⁵およびＲ⁷⁶は、任意に置
換されたヒドロカルビル、または、任意に置換された複素環式基から独立に選択
され、それに加えて、Ｒ⁷⁵とＲ⁷⁶が一緒に窒素原子に結合して、芳香または非芳
香複素環を形成することがあり、さらに、該複素環の中にも、ヘテロ原子が含ま
れることがある。

【００５３】 ヒドロカルビルまたは複素環式基Ｒ⁷⁴、Ｒ⁷⁵およびＲ⁷⁶に適した、任意に置換
された基には、上に定義したとおりの官能基が含まれる。複素環式基Ｒ⁷⁴、Ｒ⁷⁵ およびＲ⁷⁶は、さらに、ヒドロカルビル基によって置換されることがある。

【００５４】 部分式（ＶＩ）に属するＲ⁷¹およびＲ⁷²には、具体的には、水素がある。 Ｒ⁷³の特殊な例は、基ＯＲ⁷⁴であり、ここで、Ｒ⁷⁴はＣ_1-4アルキルである。 Ｒ⁷³のさらなる例としては、式ＮＲ⁷⁵Ｒ⁷⁶の基があり、ここで、Ｒ⁷⁵またはＲ ⁷⁶ の一方は、水素であり、他方は、任意に置換されたＣ_1-6アルキル、任意に置
換されたアリール、または、任意に置換されたヘテロシクリルである。

【００５５】 具体的には、Ｒ⁷⁵またはＲ⁷⁶の一方は水素であり、他方は、トリフルオロメチ
ルで任意に置換されたＣ_1-6アルキル、メトキシのようなＣ_1-3アルコキシ、シア
ノ、メチルチオのようなチオＣ_1-4アルキル、または、インダンのような、ヒド
ロカルビルで任意に置換されたヘテロシクリル、メチルのようなＣ_1-4アルキル
で任意に置換されたフランである。

【００５６】 別の実施形態では、Ｒ⁷⁵またはＲ⁷⁶の一方は水素であり、他方は、ピリジンの
ような、任意に置換された複素環式基、または、例とあげると、ハロ、ニトロ、
メチルのようなアルキル、もしくは、メトキシのようなアルコキシから選択され
た１つ以上の基で、任意に置換されたフェニル基である。 Ｒ⁵に適した他の置換基としては、部分式（ｆ）

【００５７】

【化１４】

【００５８】 の基があり、式中、ｐ''は０または１であり、Ｒ⁸³およびＲ⁸⁴は、水素、任意に
置換されたヒドロカルビル、もしくは、任意に置換されたヘテロシクリルから独
立に選択されるか、または、Ｒ⁸³とＲ⁸⁴が、一緒に窒素原子に結合して、任意に
置換された複素環を形成する。ヒドロカルビルまたは複素環式基Ｒ⁸³およびＲ⁸⁴ に適した、任意に置換された基には、上に定義したとおりの官能基が含まれ、複
素環式基Ｒ⁸³またはＲ⁸⁴は、さらに、ヒドロカルビル基によって置換されている
こともある。

【００５９】 Ｒ⁸³およびＲ⁸⁴に向いた基の例としては、２−シクロプロピルエチルのような
シクロアルキルによって置換されたＣ_1-4アルキル、メチルチオのようなＣ_1-6ア
ルキルチオ、Ｃ_1-6アルコキシ、または、基−（ＣＨ₂）_qＲ⁷⁰が含まれ、ここで
、ｑおよびＲ⁷⁰は、式（ＩＩ）に関連して上に定義したとおりである。

【００６０】 Ｒ⁸³またはＲ⁸⁴に適したものには、水素、または、ヒドロキシで任意に置換さ
れたメチル、エチルもしくはプロピルであり、Ｒ⁸³またはＲ⁸⁴の一方は、水素で
あることが望ましい。この場合、他方として適切なものは、例をあげると、少な
くとも４個の炭素またはヘテロ原子からなる大型の置換基であり、任意に置換さ
れたヒドロカルビルか、または、任意に置換されたヘテロシクリルである。Ｒ⁸³ またはＲ⁸⁴に向いた特殊な、任意に置換されたヒドロカルビル基としては、アル
キル、シクロアルキル、アルケニルまたはアリールが含まれ、それらすべては、
上に定義したとおりの官能基で任意に置換されているか、または、アリール基は
アルキル基で、アルキル基はアリール基もしくは複素環式基で、それぞれ、任意
に置換され、かつ、該アリール基または複素環式基の一方が、それ自体、アルキ
ルもしくは官能基で任意に置換されていることがある。任意に置換されたアリー
ル基Ｒ⁸³またはＲ⁸⁴の例には、メチルまたはエチル（ヒドロキシのような官能基
で任意に置換されることがある）のようなＣ_1-6アリール基、または、上に定義
したとおりの官能基（フルオロ、クロロまたはブロモのようなハロ、ヒドロキシ
、メトキシのようなアルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、トリフ
ルオロメトキシ、ＣＯＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃、アミノまたはジメチルアミノのよ
うな）から選択された１つ以上の基で任意に置換されたフェニルが含まれる。

【００６１】 Ｒ⁸³またはＲ⁸⁴が、任意に置換されたアルキル基である場合、、適切な基は、
１つ以上の官能基（シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、特にメトキシまたはエト
キシ、アルキルチオ、特にメチルチオ、ＣＯＯＣＨ₃のようなＣＯＯアルキルの
ような）、もしくは、上に定義したとおり（特に、Ｒ⁸³またはＲ⁸⁴それ自体との
関連で）の官能基で任意に置換されたアリールで、任意に置換されたＣ_1-6アル
キル基であるか、または、Ｎ−メチルピロールのような、任意に置換された複素
環式基である。

【００６２】 Ｒ⁸³またはＲ⁸⁴が、任意に置換されたシクロアルキルである場合、適切な基は
、ヒドロキシのような官能基で任意に置換されたシクロヘキシルである。 Ｒ⁸³またはＲ⁸⁴が、任意に置換されたアルケニルである場合、適切な基は、プ
ロプ−２−エニルである。

【００６３】 Ｒ⁸³またはＲ⁸⁴が、任意に置換されたヘテロシクリルであるか、または、Ｒ⁸³ とＲ⁸⁴が一緒になって複素環式基を形成している場合には、Ｒ⁸³またはＲ⁸⁴は、
芳香族であることも、そうでないこともあり、具体的には、ピペラディン、ピペ
ラジン、モルホリノ、ピロリジンまたはピリジンを含み、そのすべてが、ヒドロ
キシ、メトキシのようなアルコキシ、または、メチルのようなアルキルのような
官能基で任意に置換されていることがあり、該官能基自体も、たとえば、ヒドロ
キシ基で置換されていることがある。

【００６４】 可能な場合、基Ｒ⁵は、第２置換基、具体的には、ハロ、メトキシもしくはエ
トキシのようなＣ_1-4アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチルまたはフェニル
を持つことがある。第２置換基は、小型の基であることが望ましい。

【００６５】 適切な、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、溶解度を高める基であって、該
基には、燐酸塩および硫酸塩が、特に、燐酸塩が、ジベンジル燐酸塩のような、
そのアルキル、アリールまたはアラルキル誘導体に劣らず、含まれる。該プロド
ラッグ部分は、たとえばヒドロキシ基誘導体として、分子内の適切な位置に結合
していることがあるが、特に、基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³またはＲ⁴の１つ以上に、好まし
くはＲ²またはＲ³に、存在することがあるのは好都合である。

【００６６】 製薬的に許容できる、適切な、式（Ｉ）の化合物の塩には、メタンスルホン酸
塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、および、
燐酸および硫酸と反応して形成される塩のような酸追加塩が含まれる。荷電官能
基数、および、陽イオンまたは陰イオンの結合価に依存する１個以上の陽イオン
または陰イオンが存在する場合がある。式（Ｉ）の化合物に酸官能性がある場合
、塩は、アルカリ金属塩たとえばナトリウム、アルカリ土類金属塩たとえばカル
シウムもしくはマグネシウム、有機アミン塩たとえばトリエチルアミン、モルホ
リン、Ｎ−メチルピペリディン、Ｎ−エチルピペリディン、プロカイン、ジベン
ジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチルアミン、または、アミノ酸たとえばリジ
ンのような、塩基塩であることもある。製薬的に許容できる好ましい塩は、ナト
リウム塩である。

【００６７】 カルボキシまたはヒロドキシ基を含んだ、生体内加水分解が可能な、式（Ｉ）
の化合物のエステルの例としては、人体または動物体内で加水分解され、親酸ま
たは親アルコールを生成する製薬的に許容できるエステルがある。

【００６８】 製薬的に許容できる、カルボキシに適したエステルには、メチルまたはエチル
エステルのようなＣ_1-6アルキルエステル、Ｃ_1-6アルコキシメチルエステルたと
えばメトキシメチル、Ｃ_1-6アルカノイルオキシメチルエステルたとえばピバロ
イルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ_3-8シクロアルコキシ−カルボニル
オキシＣ_1-6アルキルエステルたとえば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエ
チル、１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステルたとえば５−メチル−
１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル、および、Ｃ_1-6アルコキシカルボニ
ルオキシエチルエステルたとえば１−メトキシカルボニルオキシエチルが含まれ
、本発明化合物のすべてのカルボキシ基に、その形成の可能性がある。

【００６９】 ヒロドキシ基を含んだ、生体内加水分解が可能な、式（Ｉ）の化合物のエステ
ルには、燐酸エステルおよびα−アシルオキシアルキルエーテルのような無機エ
ステル、並びに、関連化合物が含まれており、それらは、該エステルの生体内加
水分解の結果、分解されて、親ヒドロキシ基となる。α−アシルオキシアルキル
エーテルの例として、アセトキシメトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニル
オキシメトキシが含まれる。ヒロドキシのために基を形成する、生体内加水分解
が可能なエステルの選択対象には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチ
ル、並びに、置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（
アルキル炭酸エステルとなる）、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−（ジアルキ
ルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバミン酸塩となる）、ジア
ルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが含まれる。

【００７０】 適切なアミドは、カルボキシ基を持つ式（Ｉ）の化合物から誘導され、該カル
ボキシ基は、Ｎ−Ｃ_1-6アルキル、および、Ｎ−メチル、Ｎ−エチル、Ｎ−プロ
ピル、Ｎ，Ｎ−ジメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルまたはＮ，Ｎ−ジエチルアミ
ドようなＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ_1-6アルキル）アミドのようなアミドに誘導される。

【００７１】 生体内加水分解が不可能なエステルも、式（Ｉ）の化合物の生成において、中
間生成物として役立つ場合がある。 式（Ｉ）の化合物の特殊な例については、表１−１４に記載する。

【００７２】

【表１】

【００７３】

【表２】

【００７４】

【００７５】

【００７６】

【表３】

【００７７】

【表４】

【００７８】

【表５】

【００７９】

【００８０】

【表６】

【００８１】

【表７】

【００８２】

【表８】

【００８３】

【表９】

【００８４】

【表１０】

【００８５】

【表１１】

【００８６】

【表１２】

【００８７】

【表１３】

【００８８】

【００８９】

【表１４】

【００９０】 式（Ｉ）の化合物は、本資料から明らかとなる様々な方法を用いて調合するこ
とができる。例をあげると、式（Ｉ）の化合物の

【００９１】

【化１５】

【００９２】 では、Ｒ^1'、Ｒ^2''、Ｒ^3''およびＲ^4'は、式（Ｉ）と関連して定義したとおりの
基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴またはその前駆体に相当し、Ｒ⁸⁵は、離脱基であって
、式（ＶＩＩＩ） Ｈ−Ｘ−Ｒ⁵ （ＶＩＩＩ） の化合物を有し、式中、ＸおよびＲ⁵は、式（Ｉ）と関連して定義したとおりで
あり、その後で、希望または必要がある場合には、基Ｒ^1'、Ｒ^2''、Ｒ^3''または
Ｒ^4'を、それぞれ、基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴にか、または異なる該基に転化さ
せる。

【００９３】 Ｒ⁸⁵に適した離脱基には、クロロのようなハロ、メシラートおよびトシラート
が含まれる。適切な反応は、イソプロパノールなどのアルコールのような有機溶
媒の中で、高温で、簡便には溶媒の還流温度で、実施される。

【００９４】 基Ｒ^1'、Ｒ^2''、Ｒ^3''またはＲ^4'から、それぞれ、基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴ へ、または、異なる該基への転化は、含まれる該基が本質的に錯体である、式（
Ｉ）の化合物の調合に関連して、特に有用な場合があるが、該調合の例は、下に
規定するとおりである。

【００９５】 特殊な実施形態では、Ｒ^1'、Ｒ^2''、Ｒ^3''またはＲ^4'は、それぞれ、基Ｒ¹、
Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴である。

【００９６】 式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物は、既知の化合物であるか、または
、既知の化合物から、従来の方法を用いて誘導することができる。例をあげると
、式（ＶＩＩＩ）の化合物中で、Ｒ⁵が置換基Ｒ⁸⁰を持つ場合、既知化学を用い
て、Ｒ⁵を環内へ導入することも可能がある。例をあげると、ＸがＮＨ基である
式（ＩＸ）の化合物は、式（ＩＸ） Ｏ₂Ｎ−Ｒ⁵ （ＩＸ） の化合物の還元によって、たとえば、パラジウム触媒のような触媒の存在下にお
ける水素との反応によってか、または、ナトリウムヒドロサルファイトのような
還元剤との反応によって、調合されることも可能である。

【００９７】 Ｒ⁵が上記式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）または（ｖ）の基であ
り、Ｒ⁸⁰が上記式（ＩＩ）の基である、式（ＩＸ）の化合物は、式（Ｘ）

【００９８】

【化１６】

【００９９】 の化合物を反応させることによって調合することができるが、式中、Ｒ⁸¹は、上
に定義したとおりであり、Ｙ₁、Ｙ₂およびＹ₃は、適宜、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ⁸¹
から選択され、かつ、式（ＸＩ）

【０１００】

【化１７】

【０１０１】 の化合物を有するが、式中、Ｒ⁷⁰およびｑは、部分式（ｌｌ）に関連して定義し
たとおりであり、Ｒ⁸⁸は、ハロのような離脱基である。適切な反応は、ピリディ
ンのような塩基の存在下で、高温で、簡便には溶媒の還流温度で、実施される。

【０１０２】 式（Ｉ）の化合物は、オーロラ２キナーゼの阻害剤である。結果として、該化
合物は、該キナーゼが媒介する疾患、特に、増殖性疾患の治療に使用することが
できる。

【０１０３】 本発明のさらなる実施態様に従って、本明細書に定義するとおりの式（Ｉ）の
化合物、または、製薬的に許容できるその塩、もしくは、生体内加水分解が可能
なそのエステルを、人体または動物体の治療処置法に使用するために規定する。
特に、該化合物は、癌のような増殖性疾患、中でも特に、オーロラ２がアップレ
ギュレートされている結腸直腸癌または乳癌のような癌の治療法に使用される。

【０１０４】 本発明のさらなる実施態様に従って、該治療を要する、ヒトのような恒温動物
体内でオーロラ２キナーゼを抑制するための方法を規定し、該治療は、式（Ｉ）
の化合物、または、製薬的に許容できるその塩、もしくは、生体内加水分解が可
能なそのエステルの有効量を該動物に投与することからなる。

【０１０５】 本発明は、また、本明細書に定義するとおりの式（Ｉ）の化合物、または、製
薬的に許容できるその塩、もしくは、生体内加水分解が可能なそのエステルから
なる薬剤組成をも、製薬的に許容できる担体と組み合わせて規定する。本発明の
組成に用いるのに好ましい、式（Ｉ）の化合物は、上に記載のとおりである。

【０１０６】 本発明の組成は、経口使用（たとえば、錠剤、菱形錠剤、ハードもしくはソフ
トカプセル、水性もしくは油性懸濁液、乳剤、分散粉末もしくは顆粒、シロップ
またはエレキシルとして）、局所使用（たとえば、クリーム、軟膏、ジェルまた
は水性もしくは油性液剤もしくは懸濁液として）、吸入法による投与（たとえば
、細粉末または液体エアゾールとして）、通気法による投与（たとえば、細粉末
として）、または、非経口投与（たとえば、静脈内、皮下もしくは筋内投薬用の
無菌水性もしくは油性液剤、または、直腸投薬用の座薬として）に適した形態を
取ることも可能である。

【０１０７】 本発明の組成は、従来の手順によって、本技術でよく知られている従来の製薬
賦形剤を用いて得ることもできる。よって、経口使用用の組成には、たとえば、
１種以上の着色、甘味、着香または保存料が含まれることがある。

【０１０８】 錠剤配合物に適した製薬的に許容できる賦形剤には、例をあげると、乳糖、炭
酸ナトリウム、燐酸カルシウムまたは炭酸カルシウムのような不活性希釈剤、コ
ーンスターチまたはアルギン酸のような造粒および分解剤、澱粉のような結合剤
、スレアリン酸マグネシウム、スレアリン酸またはタルクのような潤滑剤、エチ
ルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートのような保存料、および、アスコ
ルビン酸のような酸化防止剤が含まれる。錠剤配合物は、コーティングされない
こともあれば、分解後、胃腸進路内で活性成分が吸収されるのを緩和するため、
もしくは、その安定性または外観を改善するために、そのどちらの場合にも、本
技術でよく知られている従来のコーティング剤および手順を用いてコーティング
されることもある。

【０１０９】 経口使用のための組成では、活性成分と不活性固形希釈剤、たとえば、炭酸カ
ルシウム、燐酸カルシウムもしくはカオリンとの混合物を収めたハードゼラチン
カプセル、または、活性成分と水、もしくは、ピーナツ油、流動パラフィン、オ
リーブ油のような油との混合物を収めたソフトゼラチンカプセルの形態を取るこ
とも可能である。

【０１１０】 水性懸濁液には、通例、細粉末状の活性成分と併用して、ナトリウムカルボキ
シメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴムおよびア
ラビアゴムのような１つ以上の懸濁剤か、レシチン、または、酸化アルキレンと
脂肪酸との縮合生成物（たとえば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、酸化エ
チレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（たとえば、ヘプタデカエチレン
オキシセタノール）、脂肪酸とヘキシトールから誘導された部分エステルと酸化
エチレンとの縮合生成物（ポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートのよ
うな）、酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（たとえば、ヘプ
タデカエチレンオキシセタノール）、もしくは、脂肪酸と無水ヘキシトールから
誘導された部分エステルと酸化エチレンとの縮合生成物（たとえば、ポリエチレ
ンソルビタンモノオレアート）のような１つ以上の分散もしくは湿潤剤が含まれ
る。水性懸濁液には、また、１つ以上の保存料（エチルもしくはプロピルｐ−ヒ
ドロキシベンゾアートのような）、酸化防止剤（アスコルビン酸のような）、着
色料、香料および・または甘味料（蔗糖、サッカリンまたはアスパルテームのよ
うな）も含まれることがある。

【０１１１】 油性懸濁液は、活性成分を植物油（落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココ
ナッツ油のような）の中で、または、鉱物油（流動パラフィンのような）の中で
懸濁させることによって、調剤することもできる。油性懸濁液には、また、蜜蝋
、固形パラフィンまたはセチルアルコールのような濃化剤を混入することもでき
る。経口調合物を口に合うものにするために、上に記載した甘味料、および、香
料を添加することもできる。これらの組成を保存するために、アスコルビン酸の
ような酸化防止剤を添加することもできる。

【０１１２】 水を加えて水性懸濁液を調合するのに適した分散粉末および顆粒には、通例、
活性成分と併用して、分散もしくは湿潤剤、懸濁剤および１種以上の保存料が含
まれる。適切な分散もしくは湿潤剤および懸濁剤の例については、すでに上に述
べたとおりである。甘味料、香料および着色料のような追加賦形剤も、また、添
加することができる。

【０１１３】 本発明の薬剤組成は、また、水中油状乳剤の形態を取ることもある。その場合
の油相は、オリーブ油もしくは落花生油のような植物油であることも、たとえば
流動パラフィンのような鉱物油であることも、これらいずれかの混合物であるこ
ともある。適切な乳化剤は、例をあげると、アラビアゴムもしくはトラガカント
ゴムのような天然ゴム、大豆レシチンのような天然燐脂質、脂肪酸と無水ヘキシ
トールから誘導されたエステルもしくは部分エステル（たとえば、ソルビタンモ
ノオレアート）、および、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートのよう
な、該部分エステルと酸化エチレンとの縮合生成物であることも可能である。該
乳剤には、また、甘味料、香料および保存料を添加することもできる。

【０１１４】 シロップおよびエレキシルは、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビ
トール、アスパルテームまたは蔗糖のような甘味料を加えて調剤することもでき
、また、緩和剤、保存料、香料または着色料を添加することもできる。

【０１１５】 薬剤組成は、また、無菌の注射可能な水性または油性懸濁液の形態を取ること
もでき、該懸濁液は、上に述べた適切な分散もしくは湿潤剤および懸濁剤の１つ
以上を用いて、既知の手順に従って調剤することもできる。無菌の注射可能な調
合物として、無菌の注射可能な溶剤または懸濁液を、毒性のない非経口受容でき
る希釈剤または溶剤、たとえば、１，３−ブタンジオール溶剤と混ぜることも、
また可能である。

【０１１６】 座薬配合物は、常温では固体だが直腸温度では液体化し、従って、直腸内で溶
けて薬剤を放出するような適切な非刺激賦形剤と、活性成分との混合により調剤
することもできる。適切な賦形剤には、例をあげると、ココアバターおよびポリ
エチレングリコールが含まれる。

【０１１７】 クリーム、軟膏、ジェルおよび水性または油性溶剤または懸濁液のような、代
表的な配合物は、通例、本技術でよく知られている従来の手順を用い、活性成分
に、従来の局所受容できる賦形剤または希釈剤を加え調剤することにより生成す
ることもできる。

【０１１８】 通気法による投与の組成は、たとえば３０μ以下の平均直径の粒子を持つ細粉
末の形態を取ることもあり、その場合、粉末自体は、活性成分だけからなるか、
または、乳糖のような１つ以上の製薬的に受容できる担体で希釈されている。そ
の後、通気法用粉末を、既知の薬剤、クロモグリク酸ナトリウムの通気法に使用
するようなターボ吸入装置で使用するために、たとえば、１から５０ｍｇの活性
成分を収めるカプセル中に保持すると簡便である。

【０１１９】 吸入法による投与の組成は、活性成分を、細分固体または液体粒子を含むエア
ゾールとして、一定量供給するように調節された従来の加圧エアゾールの形態を
取ることもある。揮発性フッ素化炭化水素または炭化水素のような従来のエアゾ
ール噴射剤を使用することも可能で、活性成分の測定量を一定供給するように、
エアゾール装置を調整すると便利がよい。

【０１２０】 製剤（Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）についてさらに情報を得るには、『Ｃｏｍｐ
ｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ』（Ｃｏｒｗｉ
ｎ Ｈａｎｓｃｈ；編集委員会会長）Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９９０
の第５巻、第２５．２章同項を参照されるとよい。

【０１２１】 １種以上の賦形剤と組み合わせて１回分の投与形態となる活性成分の量は、治
療対象となる宿主および個々の投与経路に従って、必然的に変化するはずである
。例をあげると、ヒトへの経口投与用の配合物は、通例、適量の賦形剤と混合し
た、たとえば０．５ｍｇから２ｇまでの活性剤を含むと考えられ、それは、全組
成重量の約５から約９８パーセントまでの変化を示す可能性がある。投薬単位形
態は、通例、約１ｍｇから約５００ｍｇまでの活性成分を含むと予想される。投
与経路および投薬計画（Ｒｏｕｔｅｓ ｏｆ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ
ａｎｄ Ｄｏｓａｇｅ Ｒｅｇｉｍｅｓ）についてさらに情報を得るには、『Ｃ
ｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ』（Ｃｏ
ｒｗｉｎ Ｈａｎｓｃｈ；編集委員会会長）Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１
９９０の第５巻、第２５．３章の同項を参照されるとよい。

【０１２２】 式Ｉの化合物の、治療または予防目的の投与サイズは、当然、症状の性質およ
び重篤さ、動物または患者の年齢および性別、並びに、投与経路に従って、よく
知られている医学原理に従って変化するはずである。上に述べたとおり、式Ｉの
化合物は、オーロラ２キナーゼの効果にその全面的または部分的な原因がある疾
患または症状の治療に役立つ。

【０１２３】 式Ｉの化合物を治療または予防目的に使用する場合、該化合物の投与は、通例
、体重１ｋｇにつき、たとえば０．５ｍｇから７５ｍｇまでの範囲の１日分投与
量を、必要であれば何回かに分けて与えるようになるだろう。一般に、非経口経
路の場合、投与量は少なくなると考えられる。よって、例をあげると、静脈投与
では、通例、体重１ｋｇにつき、たとえば０．５ｍｇから３０ｍｇまでの範囲の
投与量を使用すると考えられる。同様に、吸入法による投与では、体重１ｋｇに
つき、たとえば０．５ｍｇから２５ｍｇまでの範囲の投与量を使用すると考えら
れる。しかし、経口投与の方が望ましい。

【０１２４】 本発明のさらなる実施態様は、上に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、また
は製薬的に許容できるその塩、もしくは、生体内加水分解が可能なそのエステル
を、増殖性疾患治療用の医薬品の調合に使用することからなる。該目的に好まし
い式（Ｉ）の化合物は、上に記載したとおりである。

【０１２５】 上に定義した治療は、単独治療として施すことも、または、本発明の化合物に
加えて、１つ以上の他の物質および・または治療と併用することもできる。個々
の治療構成要素の同時、逐次または分離投与を介して、該結合治療を実現するこ
ともできる。医学腫瘍学の分野では、各癌患者を治療するために異なる形態の治
療法を組み合わせて使用するのは、ごく普通のことである。該結合治療の他の構
成要素としては、例をあげると、手術、放射線治療または化学療法が考えられる
。該化学療法には、次の治療剤範疇の１つ以上が含まれる可能性がある。

【０１２６】 （ｉ） 抗浸潤剤（たとえば、マリマスタットなどのメタロプロテイナーゼ阻
害剤、および、ウロキナーゼプラスミノゲン活性体受容体機能の阻害剤）。

【０１２７】 （ｉｉ） プラチナ誘導体（たとえば、シス−プラチン、カルボプラチン）、
アルキル化剤（たとえば、シクロホスファミド、ニトロジェンマスタード、メル
ファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソ尿素）、代謝拮抗物質
（たとえば、５−フルオロウラシルおよびテガフルなどのフルオロピリミジン、
ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド並びにオキシ尿素
のような抗葉酸）、抗腫瘍抗生物質（たとえば、アドリアマイシン、ブレオマイ
シン、ドクソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイト
マイシン−Ｃ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンなどのアントラサイクリ
ン）、抗有糸分裂剤（たとえば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン
およびビンオレルビンなどのビンカアルカロイド、並びに、タクソールおよびタ
クソテールなどのタクソイド）、および、トポイソメラーゼ阻害剤（たとえば、
エトポシドおよびテニポシドなどのエピポドフィロトキシン、アンサクリン、ト
ポテカン並びにカンプトセシン）のような、抗増殖・抗新生物形成薬、および、
医学腫瘍学で使用するとおりのその組み合わせ。

【０１２８】 （ｉｉｉ） 抗エストロゲン（たとえば、タモキシフェン、トレミフェン、ラ
ロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードオキシフェン）、抗アンドロゲン
（たとえば、バイカルトアミド、フルトアミド、ニルトアミドおよび酢酸シプロ
テロン）、ＬＨＲＨ拮抗物質またはＬＨＲＨ作用物質（たとえば、ゴセレリン、
レウプロレリンおよびブセレリン）、プロゲストゲン（たとえば、酢酸メゲスト
ロール）、アロマターゼ阻害剤（たとえば、アナストロゾール、レトラゾール、
ボラゾールおよびエクセメスタンとして）、および、フィナステライドのような
５−還元酵素阻害剤のような細胞増殖抑制剤。

【０１２９】 （ｉｖ） 生長因子機能の阻害剤。例をあげると、該阻害剤には、生長因子抗
体、生長因子受容体抗体、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン・トレオニンキ
ナーゼ阻害剤が含まれる。また、該阻害剤として、たとえば、表皮成長因子族の
阻害剤（たとえば、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤）、血小板由来増殖因子族
の阻害剤、および、肝実質細胞生長因子族の阻害剤がある。

【０１３０】 （ｖ） 国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９
７／３２８５６およびＷＯ９８／１３３５４に開示された化合物のような管内皮
成長因子を抑制する物質、および、異なるメカニズムで作用する物質（たとえば
、リノミド、インテグリンαｖβ３機能阻害剤およびアンギオスタチン）のよう
な抗血管形成剤。

【０１３１】 該組み合わせ生成物では、本発明の化合物が、上に記載した投薬範囲内で、そ
の他の薬剤活性剤が、その認可投薬範囲内で使用される。

【０１３２】 以下の非制限的な実施例は、本発明の説明であり、実施例中、適切な場合には
、熟練化学者には既知の標準的な技術、および、該実施例に記載した技術と類似
の技術を使用することも可能であって、特に断らない限り、

【０１３３】 （ｉ） 蒸発脱水は、真空中で回転蒸発脱水により行い、精密検査手順は、乾燥
剤のような残さ固体の濾過除去後に実施した。

【０１３４】 （ｉｉ） 操作は、周囲温度で、多くは１８−２５°Ｃの範囲内で、かつ、断ら
ない限り、または、熟練者が別途、アルゴンのような不活性ガス雰囲気下で行わ
ない限り、大気中で行った。

【０１３５】 （ｉｉｉ）ドイツ、ダルムシュタットのＥ．メルク社から入手したメルクキーゼ
ルゲルシリカ（品番９３８５）上、または、メルクリクロプレップＲＰ−１８（
品番９３０３）逆相シリカ上で、カラムクロマトグラフィ（フラッシュ手順によ
る）および中圧液体クロマトグラフィ（ＭＰＬＣ）を行い、米国、カルフォルニ
ア、ヴァリアンサンプルプレパレーションプロダクト社から入手したヴァリアン
・メガ・ボンドエルートカートリッジ（１０ｇ、注文番号１２２５−６０３４）
を用いてボンドエルートクロマトグラフィを行った。

【０１３６】 （ｉｖ） 収率は、説明のためにのみ示したものであって、必ずしも、達成可能
な最大値を示すものではない。

【０１３７】 （ｖ） 通例、核（通例、プロトン）磁気共鳴（ＮＭＲ）および質量分析により
、式（Ｉ）の最終生成物の構造を確認し、磁界強度３００ＭＨｚで作動するヴァ
リアンジェミニ２０００分光計、または、磁界強度３００ＭＨｚで作動するブル
カーＤＰＸ３００分光計を用いて、（別に断らない限り）重水素化ＤＭＳＯｄ₆
中でデルタスケール（テトラメチルシランからのｐｐｍダウンフィールド）で、
プロトン磁気共鳴の化学変動値を測定した。以下についての最大多重度を示す。
ｓは１重項、ｄは２重項、ｄｄは複２重項、ｔは３重項、ｑは４重項、ｑｕは５
重項、ｍは多重項、ｂｓは広１重項である。ＶＧプラットホーム上で電気スプレ
ーを用いて質量分析法（ＭＳ）を行った。

【０１３８】 （ｖｉ） ジメイトＸＰロボットを用いてロボット合成を行い、ジメイトマスタ
ーラボラトリーステーション経由で溶剤を加え、２５°Ｃで、ステムＲＳ５００
０レアクト−ステーションを用いて撹拌を行った。

【０１３９】 （ｖｉｉ） ロボット合成で得た反応混合物の精密検査および精製を、次のよう
に行った。蒸発脱水は、真空中でサバントＡＥＳ ２０００を用いて行い、カラ
ムクロマトグラフィは、アナケムシンパーＭＰＬＣ、または、ジョーンズフラッ
シュマスターＭＰＬＣ装置を用い、シリカ上で、ヴァリアンメガボンドエルート
カートリッジを用いて行い、最終生成物の構造は、以下を使用して、マイクロマ
スオープンリンクス装置でＬＣＭＳにより確認した。保持時間（ＲＴ）は分単位
とする。

【０１４０】 カラム： ４．６ｍｍ×３ｃｍ ハイクロムＲＰＢ 溶媒Ａ： ５％メタノール水溶液＋０．１％蟻酸 溶媒Ｂ： ５％メタノール／アセトニトリル溶液＋０．１％蟻酸 流量： １．４ｍｌ／分 実行時間： ５分、勾配０−１００％Ｂ／４．５分 波長： ２５４ｎｍ、バンド幅１０ｎｍ 質量検出器： マイクロマスプラットホームＬＣ 注入量： ０．００２ｍｌ

【０１４１】 （ｖｉｉ） 調合にロボット合成を用いなかった化合物の分析的なＬＣＭＳは、
ウォーターズアライアンスＨＴ装置上で、以下を使用して行った。保持時間（Ｒ
Ｔ）は分単位とする。

【０１４２】 カラム： ２．０ｍｍ×５ｃｍ フェノメネックスマックス−ＲＰ８０Ａ 溶媒Ａ： 水 溶媒Ｂ： アセトニトリル 溶媒Ｃ： メタノール＋１％蟻酸 流量： １．１ｍｌ／分 実行時間： ５分、勾配０−９５％Ｂ／４．５分＋一定５％溶媒Ｃ 波長： ２５４ｎｍ、バンド幅１０ｎｍ 注入量： ０．００５ｍｌ 質量検出器： マイクロマスＺＭＤ

【０１４３】 （ｖｉｉｉ） 準備的な高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）は、ギルソン機
器上で、以下を使用して行った。保持時間（ＲＴ）は分単位とする。

【０１４４】 カラム： ２１ｍｍ×１０ｃｍ ハイクロムＲＰＢ 溶媒Ａ： 水＋０．１％トリフルオロ酢酸 溶媒Ｂ： アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸 流量： １８ｍｌ／分 実行時間： １５分、勾配５−１００％Ｂ／１０分 波長： ２５４ｎｍ、バンド幅１０ｎｍ 注入量： ２．０−４．０ｍｌ

【０１４５】 （ｉｘ） 中間生成物の特徴は、薄膜クロマトグラフィ（ＴＬＣ）、ＨＰＬＣ、
赤外線（ＩＲ）、ＭＳまたはＮＭＲ分析によっては、通常、完全には示されず、
純度は評価できなかった。

【０１４６】 式（Ｉ）の化合物の特殊な例については、表１に示す。 次の実施例は、本発明を説明したものである。

【０１４７】 実施例１−表１の化合物１の調製 塩化ベンジル（０．１７５ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を４−（２−アミノ−５−
ピリミジンアミド）−６，７−ジメトキシキナゾリン（３００ｍｇ、１．０ｍｍ
ｏｌ）のピリジン溶液（１０ｍｌ）に加えた。反応物を０℃にて１時間撹拌した
後、真空中で溶媒を除去した。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィ
により、１％トリエチルアミンを含むジクロロメタン中の５％メタノールにより
溶出させて精製すると、橙色の固形物として表題の化合物（２６０ｍｇ、収率６
４％）が得られた。

【０１４８】

【化１８】

【０１４９】 出発物質として用いた４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリンは、以下のよ
うに得られた： ａ） ４，５−ジメトキシアントラニル酸（１９．７ｇ、１００ｍｍｏｌ）とホ
ルムアミド（１０ｍｌ）の混合物を１９０℃にて５時間加熱した。混合物を約８
０℃まで放冷し、水（５０ｍｌ）を加えた。次に混合物を室温で３時間放置した
。吸引ろ過によって固形物を収集した後、水（５０ｍｌで２回）で洗浄し、真空
中で乾燥させて、６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン
（３．６５ｇ、収率１８％）を白色の固形物として得た：

【０１５０】

【化１９】

【０１５１】 ｂ） ６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１０．０
ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（２００ｍｌ）溶液にジメチルホルムア
ミド（０．２ｍｌ）を滴下して加え、反応物を還流下で６時間加熱した。反応物
を冷却し、過剰な塩化チオニルを真空中で除去し、残留物はトルエン（５０ｍｌ
で２回）と共沸させて残りの塩化チオニルを除去した。残留物をジクロロメタン
（５５０ｍｌ）中に取り、溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２５０ｍｌで
２回）で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。真空中で溶媒を蒸
発させて、４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（１０．７ｇ、収率９８
％）を白色の固形物として得た：

【０１５２】

【化２０】

【０１５３】 ｃ） ４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（１．１２ｇ、５ｍｍｏｌ）
および２−アミノ−５−ニトロピリジン（１．０５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のジメ
チルアセトアミド（５０ｍｌ）溶液中に油に溶解させた６０％水素化ナトリウム
（０．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を１００℃にて、不活性雰囲気下で３０分間に渡っ
てゆっくりと加えた。混合物を冷却し、次に水（１０ｍｌ）を加え、溶媒を真空
中で蒸発させた。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィにより、ジク
ロロメタン中の１−３％メタノールにより溶出させて精製すると、４−（２−ア
ミノ−５−ニトロピリイミジノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン（１．３８ｇ
、収率８４％）が橙色の固形物として得られた：

【０１５４】

【化２１】

【０１５５】 ｄ） エタノール（１００ｍｌ）中の４−（２−アミノ−５−ニトロピリミジノ
）６，７−ジメトキシキナゾリン（１．３７ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁
液に周囲温度にて、炭素上の１０％パラジウム（１００ｍｇ、０．０９４ｍｍｏ
ｌ）を加え、反応物を水素雰囲気下で６時間撹拌した。反応物はセライトパッド
でろ過し、溶媒を真空中で蒸発させた。シリカゲルを用いたフラッシュクロマト
グラフィにより、ジクロロメタン中の５−１５％メタノールにより溶出させて精
製すると、４−（２−アミノ−５−ピリミジンアミノ）−６，７−ジメトキシキ
ナゾリン（７２１ｍｇ、収率５８％）が橙色の固形物として得られた：

【０１５６】

【化２２】

【０１５７】 実施例２−表１の化合物２の調製 ４−（２−アミノ−５−ピリミジンアミノ）−６−メトキシ−７−（３−モル
ホリノプロポキシ）キナゾリン（２０６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および塩化ベン
ゾイル（０．０８８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）で開始した以外は、実施例１に記
載されたのと同様の反応により、白色の固形物として表題の化合物（７５ｍｇ、
収率３０％）が得られた：

【０１５８】

【化２３】

【０１５９】 出発物質として使用される４−（２−アミノ−５−ピリミジンアミノ）−６−メ
トキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンは、以下のように得られ
た： ａ） トルエン（９００ｍｌ）中のモルホリン（２６１ｍｌ、３．００ｍｏｌ）
および１−ブロモ−３−クロロプロパン（１４８ｍｏｌ、１．５０ｍｏｌ）の混
合物を周囲温度にて１８時間撹拌した。さらに１−ブロモ−３−クロロプロパン
（２５ｍｌ、０．２５ｍｏｌ）を加え、反応物をさらに１時間撹拌した後、ろ過
して沈殿固形物を除去してから、濾液を真空中で濃縮した。粗製油を蒸留すると
、Ｎ−（３−クロロプロピル）−ホルホリン（１１９．３ｍｇ、収率４９％）が
７０−８０℃／２．６ｍｍＨｇで沸騰させた場合の画分として得られた。

【０１６０】

【化２４】

【０１６１】 ｂ） バニリン酸エチル（９８ｇ、０．５０ｍｏｌ）および粉末炭酸カリウム（
１０４ｇ、０．７５ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３００ｍｌ）溶液に８０
℃にて、Ｎ−（３−クロロプロピル）モルホリン（９０ｇ、０．５５ｍｏｌ）を
３０分間にわたって滴下して加えた。反応物を８０℃で９０分間加熱し、周囲温
度まで冷却し、ろ過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物をジエチルエーテル
（１０００ｍｌ）に取り、ろ過して、水（１００ｍｌで２回）および塩水（２０
０ｍｌ）で洗浄した。溶媒を蒸発させて、エチル３−メトキシ−４−（３−モル
ホリノプロポキシ）安息香酸（１６１．５ｇ，収率１００％）を淡黄色油として
得たが、これを放置すると淡黄色固形物が生じた：

【０１６２】

【化２５】

【０１６３】 ｃ） ジクロロメタン（６００ｍｌ）中のエチル３−メトキシ−４−（３−モル
ホリノプロポキシ）安息香酸（７６．５ｇ、０．２３７ｍｏｌ）、酢酸（３００
ｍｌ）および水（７０ｍｌ）を含む２相系に、５℃にて濃硫酸（１１０ｍｌ）お
よび濃硝酸（１９．０ｍｌ、０．２８９ｍｏｌ）を５０分間にわたって注意深く
加えた。反応物は１８時間かけて周囲温度まで加温し、水相を分離して、４０％
水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ９とした。水相をジクロロメタン（６００
ｍｌで３回）で抽出し、次に真空中で溶媒を蒸発させると、エチル３−メトキシ
−４−（３−モルホリノプロポキシ）−６−ニトロ安息香酸（１４１．３ｇ、収
率８６％）が黄色ゴムとして得られた：

【０１６４】

【化２６】

【０１６５】 ｄ） エタノール（２００ｍｌ）および酢酸エチル（２０００ｍｌ）の混合物中
のエチル３−メトキシ−４−（３−モルホリノプロポキシ）−６−ニトロ安息香
酸（１３２．２ｇ、３５９ｍｍｏｌ）および炭素上の１０％パラジウム（３．０
ｇ）の懸濁液を、水素雰囲気下で１８時間撹拌した。ろ過によって触媒を除去し
、次に真空中で溶媒を蒸発させて、エチル３−メトキシ−４−（３−モルホリノ
プロポキシ）−６−アミノ安息香酸（１２２ｇ、１００％）を褐色油として得た
：

【０１６６】

【化２７】

【０１６７】 ｅ） エチル３−メトキシ−４−（３−モルホリノプロポキシ）−６−アミノ安
息香酸（１３０ｇ、３８４ｍｍｏｌ）のホルムアミド（２８０ｍｌ）溶液を１８
０℃にて３時間加熱し、その間、少量の液体（２５ｍｌ）を反応物から蒸留して
除去した。反応物を１２５℃に冷却し、過剰なホルムアミドを真空中で蒸発させ
た。固形物残留物をイソプロパノール（１００ｍｌ）で粉砕した後、真空中で乾
燥させて、６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−３，４−ジヒド
ロキナゾリン−４−オン（８３．０ｇ、収率６８％）を淡褐色の固形物として得
た：

【０１６８】

【化２８】

【０１６９】 ｆ） ６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−３，４−ジヒドロキ
ナゾリン−４−オン（８３．０ｇ、２６１ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（７００ｍ
ｌ）溶液にジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）を滴下して加え、反応物を還流
下で３．５時間加熱した。反応物を冷却し、真空中で過剰な塩化チオニルを除去
し、残留物を水（５００ｍｌ）に取って、この水溶液に重炭酸ナトリウム飽和水
溶液（３００ｍｌ）を加えてｐＨ９とした。水相をジクロロメタン（４００ｍｌ
で２回）で抽出し、有機溶液を塩水（４００ｍｌ）で洗浄して、溶媒を真空中で
除去した。固形物残留物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で粉砕した後、真空中で乾
燥させて、４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナ
ゾリン（５３ｇ、収率６０％）を淡褐色の固形物として得た：

【０１７０】

【化２９】

【０１７１】 ｇ） ４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリ
ン（１３．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）および２−アミノ−５−ニトロピリジン（８．
４ｇ、６０ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（２００ｍｌ）溶液中に油に溶解
させた６０％水素化ナトリウム（３．２ｇ、８０ｍｍｏｌ）を１００℃にて、不
活性雰囲気下で３０分間に渡ってゆっくりと加えた。混合物を冷却し、次に水（
１００ｍｌ）を加え、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物を水（２５０ｍｌ）中
に溶解させ、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）で洗浄した。水溶液を５．０Ｎ塩酸
で中和し、生じた固形物を吸引ろ過によって収集し、水、次にアセトンで洗浄し
た。真空中で乾燥させて、４−（２−アミノ−５−ニトロピリミジノ）−６−メ
トキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（１５．１ｇ、収率８６
％）を淡褐色の固形物として得た：

【０１７２】

【化３０】

【０１７３】 ｈ） エタノール（２５０ｍｌ）中の４−（２−アミノ−５−ニトロピリミジノ
）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（５．４ｇ、
１２．２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に周囲温度にて、炭素上の１０％パラジウム（
５００ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を水素雰囲気下で６時間撹拌
した。反応物はセライトパッドでろ過し、溶媒を真空中で蒸発させて、粗４−（
２−アミノ−５−ピリミジンアミノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン（４．９
ｇ、収率９７％）を褐色固形物として得た：

【０１７４】

【化３１】

【０１７５】 実施例３−表１の化合物３の調製 塩化４−（ジメチルアミノ）ベンゾイル（１３８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）で
開始した以外は、実施例２に記載されたのと同様の反応により、白色の固形物と
して表題の化合物（６２ｍｇ、収率２２％）が得られた：

【０１７６】

【化３２】

【０１７７】 実施例４−表１の化合物４の調製 塩化４−ニトロベンゾイル（１４０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）で開始した以外
は、実施例２に記載されたのと同様の反応により、白色の固形物として表題の化
合物（１２０ｍｇ、収率４３％）が得られた：

【０１７８】

【化３３】

【０１７９】 実施例５−表１の化合物５の調製 塩化４−ニトロベンゼンスルホニル（１６６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）で開始
した以外は、実施例２に記載されたのと同様の反応により、白色の固形物として
表題の化合物（１０５ｍｇ、収率３５％）が得られた：

【０１８０】

【化３４】

【０１８１】 実施例６−表２の化合物６の調製 ２−（Ｎ−ベンゾイル）−アミノ−５−アミノピリミジン（９１ｍｇ、０．４
３ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（９７ｍｇ、０
．４３ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（２００ｍｌ）溶液を還流下で３時間加熱
した後、反応物を周囲温度まで冷却した。沈殿した固形物を吸引ろ過で収集し、
ジエチルエーテル（５０ｍｌで２回）で洗浄した。この物質を乾燥させて、白色
の固形物として表題の化合物（１０９ｍｇ、収率５８％）が得られた：

【０１８２】

【化３５】

【０１８３】 出発物質として使用する２−（Ｎ−ベンゾイル）アミノ−５−アミノピリジンは
、以下のように得た： ａ） ２−アミノ−５−ニトロピリミジン（１．００ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を
含むピリジン（２０ｍｌ）撹拌溶液に、塩化ベンゾイル（０．９２ｍｌ、７．９
３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応物を不活性雰囲気中で、還流下にて４時間過
熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、水（２００ｍｌ）に注入し、１６時間放
置した。固形物を吸引ろ過によって収集し、水（２０ｍｌで３回）で洗浄して、
真空中で乾燥させた。水相表面上の油性残留物をジクロロメタン（５０ｍｌ）に
溶解させた後、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィによって、１−
３％メタノールのジクロロメタン溶液を用いて溶出させて精製した。２つの物質
は同一であり、２−（Ｎ−ベンゾイル）アミノ−５−ニトロピリミジン（８２６
ｍｇ、収率４７％）が白色の固形物として得られた：

【０１８４】

【化３６】

【０１８５】 ｂ） 炭素上の１０％プラチナ（７１ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を周囲温度に
て２−（Ｎ−ベンゾイル）アミノ−５−ニトロピリミジン（７３３ｍｇ、３．０
０ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍｌ）溶液に加え、反応物を水素雰囲気下で
１時間撹拌した。反応物をセライトパッドでろ過し、溶媒を真空中で蒸発させた
。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィによって、５％メタノールの
ジクロロメタン溶液を用いて溶出させて精製し、２−（Ｎ−ベンゾイル）アミノ
−５−アミノピリミジン（９１ｍｇ、収率１４％）を白色の固形物として得た：

【０１８６】

【化３７】

【０１８７】 実施例７−表２の化合物７の調製 ４−クロロ−６−メトキシ−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キナ
ゾリン（４４ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）で開始した以外は、実施例６に記載さ
れたのと同様の反応により、白色の固形物として表題の化合物（５４ｍｇ、収率
７０％）が得られた：

【０１８８】

【化３８】

【０１８９】 出発物質として使用する４−クロロ−６−−メトキシ−７−（２，２，２−トリ
フルオロエトキシ）キナゾリンは、以下のように得た： ａ） 炭酸カリウム（６２．２ｇ、４５０ｍｍｏｌ）をバニリン酸エチル（５８
．９ｇ、３００ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（４００ｍｌ）溶液に加え、
反応物を１２０℃まで加熱した。２，２，２−トリフルオロエチルメタンスルホ
ン酸（６３．４ｇ、３６０ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって加え、反応物を１２
０℃で１５分間加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、ジエチルエーテル（４
００ｍｌ）を加え、反応物をろ過した。濾液を真空中で蒸発させ、残留物をジエ
チルエーテル（３７５ｍｌ）およびイソへキサン（３７５ｍｌ）の混合物中に取
った。有機相を真空中で濃縮し、総体積を２５０ｍｌとし、結晶化した固形物を
吸引ろ過で収集した。固形物を真空中で乾燥させて、エチル４−（２，２，２−
トリフルオロエトキシ）−３−メトキシ安息香酸（４３．０ｇ、収率５２％）を
白色結晶性固形物として得た：

【０１９０】

【化３９】

【０１９１】 ｂ） ５℃のジクロロメタン（３４０ｍｌ）、酢酸（１７３ｍｌ）および水（４
０ｍｌ）中のエチル４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−メトキシ
安息香酸（３５．３ｇ、０．１２７ｍｏｌ）の撹拌溶液を含む２相系に、濃硫酸
（６４ｍｌ）および濃硝酸（１０．０ｍｌ、０．１５２ｍｏｌ）を１時間にわた
って注意深く加えた。反応物は６０時間にわたって周囲温度まで加温し（激しく
機械撹拌しながら）、水相を分離し、有機相を水（２５０ｍｌで２回）で洗浄し
た。有機相を総体積〜２００ｍｌに濃縮し、イソへキサン（１５０ｍｌ）を加え
、沈殿した固形物を吸引ろ過によって収集した。固形物を真空中で乾燥させると
、エチル−３−メトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６−ニ
トロ安息香酸（２１．７ｇ、収率５２％）を黄色固形物として得た。母液は生成
物（２８％）と、後述の反応で再利用する出発物質（７２％）の混合物を含んで
いた。

【０１９２】

【化４０】

【０１９３】 ｃ） エチル−３−メトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６
−ニトロ安息香酸（２４．０ｇ、７４．３ｍｍｏｌ）および炭素上の１０％パラ
ジウムの、エタノール（１００ｍｌ）および酢酸エチル（７５０ｍｌ）の混合物
による懸濁液を水素雰囲気下で１８時間撹拌した。ろ過によって触媒を除去し、
次に真空中で溶媒を蒸発させると、エチル３−メトキシ−４−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）−６−アミノ安息香酸（２０．２ｇ、収率９３％）が淡褐
色の固形物として得られた。

【０１９４】

【化４１】

【０１９５】 ｄ） エチル２−アミノ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−メ
トキシ安息香酸（２０．２ｇ、６９．１ｍｍｏｌ）およびホルムアミド（５０ｍ
ｌ）の混合物を１７５℃にて６時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却させ、
エタノール（１５０ｍｌ）を加えて、反応物を１８時間放置した。沈殿した固形
物を吸引ろ過によって収集し、次にエタノール（５０ｍｌで２回）によって洗浄
し、真空中で乾燥させて、６−メトキシ−７−（２，２，２−トリフルオロエト
キシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１５．８ｇ、収率８４％）を
淡褐色結晶性固形物として得た：

【０１９６】

【化４２】

【０１９７】 ｅ） ６−メトキシ−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３，４−ジ
ヒドロキナゾリン−４−オン（１５．８ｇ、５７．７ｍｍｏｌ）の塩化チオニル
（２００ｍｌ）溶液にジメチルホルムアミド（０．１ｍｌ）を滴下して加え、反
応物を還流下で６時間加熱した。反応物を冷却し、過剰な塩化チオニルを真空中
で除去し、残留物をトルエン（５０ｍｌで２回）によって共沸して、塩化チオニ
ルの残りを除去した。残留物をジクロロメタン（５５０ｍｌ）に取り、溶液を炭
酸水素ナトリウム飽和水溶液（２５０ｍｌで２回）で洗浄し、有機相を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させた。真空中で溶媒を蒸発させて、４−クロロ−６−メトキ
シ−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キナゾリン（１６．３ｇ、収率
９７％）を乳黄色固形物として得た：

【０１９８】

【化４３】

【０１９９】 実施例８−表２の化合物８の調製 ４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリンプロポキシ）キナゾリン（
５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）で開始した以外は、実施例６に記載されたのと同
様の反応により、白色の固形物として表題の化合物（２６ｍｇ、収率３０％）が
得られた：

【０２００】

【化４４】

【０２０１】 実施例９−表２の化合物９の調製 ２−（Ｎ−ベンゾイル）アミノ−５−アミノピリミジン（６６．６ｍｇ、０．
３１ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−メトキシ−７−（（１−メチル−４−ピ
ペラジニル）メトキシ）キナゾリン（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）で開始し
た以外は、実施例６に記載されたのと同様の反応により、淡褐色の固形物として
表題の化合物（６６ｍｇ、収率４３％）が得られた：

【０２０２】

【化４５】

【０２０３】 出発物質として使用する４−クロロ−６−メトキシ−７−（（１−メチル−４−
ピペラジニル）メトキシ）キナゾリンは、以下のように得た： ａ） ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４１．７ｇ、０．１９ｍｏｌ）の
酢酸エチル（７５ｍｌ）溶液を、エチル４−ピペリジンカルボン酸の酢酸エチル
（１５０ｍｌ）溶液に温度を５℃以下に維持しながら滴下して加えた。反応物は
周囲温度で４８時間撹拌し、水（３００ｍｌ）に注ぎ、有機相を分離し、ｉ）
水（２００ｍｌ）、ｉｉ） ０．１Ｎ塩酸水溶液（２００ｍｌ）、ｉｉｉ）飽和
炭酸水素ナトリウム（２００ｍｌ）およびｉｖ） 塩水（２００ｍｌ）を用いて
洗浄した。真空中で蒸発および乾燥し、エチル４−（１−ｔｅｒｔ−ブチロキシ
カルボニル−ピペリジン）カルボン酸（４８ｇ、収率９８％）を白色の固形物と
して得た：

【０２０４】

【化４６】

【０２０５】 ｂ） １．０Ｎ水素化リチウムアルミニウムのテトラヒドロフラン（１３３ｍｌ
、０．１３３ｍｏｌ）溶液を、エチル４−（１−ｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニ
ル−ピペリジン）カルボン酸（４８ｇ、０．１９ｍｏｌ）の無水テトラヒドロフ
ラン（１８０ｍｌ）溶液に０℃にて滴下して加えた。反応物は０℃で２時間撹拌
し、水（３０ｍｌ）および２．０Ｎ水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）を加え、沈殿
物を珪藻土によってろ過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水および塩水で洗浄
した後、蒸発させて、４−ヒドロキシメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルピペリジン（３６．３ｇ、収率８９％）を白色の固形物として得た：

【０２０６】

【化４７】

【０２０７】 ｃ） １，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（４２．４ｇ、０．３７
８ｍｏｌ）を、４−ヒドロキシメチル−１−ｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニルピ
ペリジン（５２．５ｇ、０．２４４ｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
（５２５ｍｌ）溶液に加え、反応物を周囲温度で１５分間撹拌した。反応物を５
℃に冷却し、温度を０℃に維持しながら、塩化４−トルエンスルホニル（６２．
８ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５２５ｍｌ）溶
液を２時間にわたって滴下して加えた。反応物を周囲温度で１時間撹拌し、イソ
へキサンを加え、生じた沈殿物を吸引ろ過によって収集した。溶媒を真空中で蒸
発させて得られた固形物をジエチルエーテル（２５０ｍｌ）に溶解させ、０．５
Ｎ塩酸水溶液（５００ｍｌで２回）、水、飽和炭酸水素ナトリウム、塩水の順で
洗浄した。真空中で溶媒を蒸発させ、乾燥して、４−（４−メチルフェニルスル
ホニロキシ−メチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチロキシ−カルボニルピペリジン（７
６．７ｇ、収率８５％）を白色の固形物として得た：

【０２０８】

【化４８】

【０２０９】 ｄ） ４−（４−メチルフェニルスルホニロキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチ
ロキシカルボニルピペリジン（４０ｇ、０．１１ｍｏｌ）を、エチル３−メトキ
シ−４−ヒドロキシ安息香酸（１９．６ｇ、０．１ｍｏｌ）および炭酸カリウム
（２８ｇ、０．２ｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）懸濁液に
加え、反応物を９５℃にて２．５時間加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、
水と酢酸エチル／ジエチルエーテルで分配してから、有機相を水と塩水で洗浄し
た。真空中で溶媒を蒸発させて得られた透明油は、放置すると結晶化した。イソ
へキサンで洗浄し、真空中で乾燥させると、エチル３−メトキシ−４−（１−ｔ
ｅｒｔ−ブチロキシカルボニルピペリジン−４−イルメトキシ）安息香酸（３５
ｇ、８９％）を白色の固形物として得た：

【０２１０】

【化４９】

【０２１１】 ｅ） ホルムアルデヒド（３５ｍｌの３７％水溶液、４２０ｍｍｏｌ）を、エチ
ル３−メトキシ−４−（１−ｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニルピペリジン−４−
イルメトキシ）安息香酸（３５ｇ、８９ｍｍｏｌ）のギ酸（３５ｍｌ）溶液に加
え、反応物を９５℃にて３時間加熱した。反応物を冷却し、揮発物を真空中で除
去し、残留物をジクロロメタンに溶解させた。３．０Ｎ塩酸のジエチルエーテル
（４０ｍｌ、１２０ｍｍｏｌ）溶液を、少量のジエチルエーテルとともに加える
と、固形物が沈殿した。固形物を吸引ろ過によって収集し、次に真空中で乾燥さ
せると、エチル３−メトキシ−４−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ
）安息香酸（３０．６ｇ、収率１００％）を白色の固形物として得た：

【０２１２】

【化５０】

【０２１３】 ｆ） トリフルオロ酢酸（３７．５ｍｌ）を、エチル３−メトキシ−４−（１−
メチルピペリジン−４−イルメトキシ）安息香酸（３０．６ｇ、８９ｍｍｏｌ）
のジクロロメタン（７５ｍｌ）溶液に０−５℃で加えた後、発煙硝酸（７．４２
ｍｌ、１７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液を１５分にわたって
滴下して加えた。反応物を周囲温度で２時間加熱し、揮発物を真空中で除去し、
残留物をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解させた。溶液を０−５℃に冷却し、
ジエチルエーテル（５０ｍｌ）を加え、生じた沈殿は吸引ろ過によって収集し、
真空中で乾燥させた。固形物をジクロロメタン（５００ｍｌ）に取り、３．０Ｎ
塩酸のジエチルエーテル（３０ｍｌ）溶液を、次にジエチルエーテル（５００ｍ
ｌ）を加えると、固形物が沈殿した。固形物を吸引ろ過によって収集し、次に真
空中で乾燥させると、エチル３−メトキシ−４−（１−メチルピペリジン−４−
イルメトキシ）−６−ニトロ安息香酸（２８．４ｇ、収率８２％）が白色の固形
物として得られた：

【０２１４】

【化５１】

【０２１５】 ｇ） エチル３−メトキシ−４−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）
−６−ニトロ安息香酸（３．８９ｇ、１０ｍｍｏｌ）の、活性炭上の１０％白金
（５０％湿潤）を含むメタノール（８０ｍｌ）懸濁液を、水素の捕捉が停止する
まで１．８気圧で水素化した。反応物をセライトでろ過し、濾液を蒸発させ、残
留物を水（３０ｍｌ）に取り、炭酸水素ナトリウム飽和溶液を用いてｐＨ１０に
調整した。混合物を酢酸エチル／ジエチルエーテル（１：１）によって希釈し、
有機相を分離した。水相をさらに酢酸エチル／エーテルで抽出し、有機相を合わ
せてから、水と塩水で洗浄した。真空中で溶媒を蒸発させて、次にジエチルエー
テル／イソへキサンの混合物で粉砕し、真空中で乾燥して、エチル６−アミノ−
３−メトキシ−４−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）安息香酸（２
．５８ｇ、収率８０％）を白色の固形物として得た：

【０２１６】

【化５２】

【０２１７】 ｈ） エチル６−アミノ−３−メトキシ−４−（１−メチルピペリジン−４−イ
ルメトキシ）安息香酸（１６．１ｇ、５０ｍｍｏｌ）の、酢酸ホルムアミジン（
５．２ｇ、５０ｍｍｏｌ）を含む２−メトキシエタノール（１６０ｍｌ）溶液を
１１５℃で２時間加熱した。酢酸ホルムアミジン（１０．４ｇ、１００ｍｍｏｌ
）を３０分ごとに少量ずつ、４時間にわたって加え、最後の添加から３０分間加
熱した。反応物を冷却し、揮発物を真空中で除去し、残留物をエタノール（１０
０ｍｌ）およびエタノール（１００ｍｌ）に溶解させた。反応物をろ過し、濾液
を最終体積１００ｍｌに濃縮した。沈殿固形物を（５℃にて）吸引ろ過によって
収集し、真空中で乾燥させて、６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−
４−イル）メトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１２．７ｇ、
収率７０％）を白色の固形物として得た：

【０２１８】

【化５３】

【０２１９】 ｉ） ６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−
３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２．８ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）の、ジ
メチルホルムアミド（０．２８ｍｍｏｌ）を含む塩化チオニル（２８ｍｌ）溶液
を還流下で１時間加熱した。反応物を冷却し、揮発物を真空中で除去し、残留物
をジエチルエーテルで粉砕し、ろ過して、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で
乾燥させた。固形物をジクロロメタンに溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液
、水および塩水で洗浄した。真空中で溶媒を蒸発させ、乾燥して、４−クロロ−
６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリ
ン（２．９ｇ、収率９８％）を得た：

【０２２０】

【化５４】

【０２２１】 実施例１０−表２の化合物１０の調製 ２−（Ｎ−ベンゾイル）アミノ−５−アミノピリミジン（３２ｍｇ、０．１５
ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６，７，８−トリメトキシキナゾリン（３８．２
ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ−合成については、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．（１９
９３）， ３６（２４）， ３７６５−７０を参照）で開始した以外は、実施例
６に記載されたのと同様の反応により、淡褐色の固形物として表題の化合物（５
３．４ｍｇ、収率７６％）が得られた：

【０２２２】

【化５５】

【０２２３】 実施例１１−表２の化合物１１の調製 ４−クロロ−６−フルオロキナゾリン（２７．４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ−合
成については、特許ＷＯ ９６０９２９４ Ａ１を参照）で開始した以外は、実
施例１０に記載されたのと同様の反応により、淡褐色の固形物として表題の化合
物（３４．４ｍｇ、収率５８％）が得られた：

【０２２４】

【化５６】

【０２２５】 実施例１２−表２の化合物１２の調製 ２−（Ｎ−ベンゾイル）アミノ−５−アミノピリミジン（１４．０ｇ、６５．
４ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−メトキシ−７−ベンジルオキシキナゾリン
（１９．６ｇ、６５．４ｍｍｏｌ）で開始した以外は、実施例６に記載されたの
と同様の反応により、淡黄色の固形物として表題の化合物（３３．０ｇ、収率９
８％）が得られた：

【０２２６】

【化５７】

【０２２７】 出発物質として使用する４−クロロ−６−メトキシ−７−ベンジルオキシキナゾ
リンは、以下のように得た： ａ） ２−アミノ−４−ベンジルオキシ−５−メトキシベンザミド（１０ｇ、０
．０４ｍｏｌ）（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９７７， ２０， １４６−
１４９に従って調製）およびＧｏｌｄ試薬（７．４ｇ、０．０５ｍｏｌ）の混合
物をジオキサン（１００ｍｌ）中で撹拌し、還流下で２４時間加熱した。酢酸ナ
トリウム（３．０２ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）および酢酸（１．６５ｍｌ、０．
０２９ｍｏｌ）を反応混合物に加え、さらに３時間加熱した。揮発物を蒸発によ
って除去し、残留物に水を加え、固形物をろ過によって収集し、水で洗浄し、乾
燥させた。酢酸から再結晶させて、７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４
−ジヒドロキナゾリン−４−オン（８．７ｇ、収率８４％）を白色の固形物とし
て得た。 ｂ） ジメチルホルムアミドを、６−メトキシ−７−ベンジルオキシ−３，４−
ジヒドロキナゾリン−４−オン（５．００ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の塩化チオニ
ル（１００ｍｌ）溶液に滴下して加え、反応物を還流下で１時間加熱した。反応
物を冷却し、過剰な塩化チオニルを真空中で除去し、残留物をトルエン（５０ｍ
ｌで３回）と共沸させて、残りの塩化チオニルを除去した。残留物をジクロロメ
タン（５５０ｍｌ）に取り、溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１００ｍｌ
）および水（１００ｍｌ）で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した。
真空中で溶媒を蒸発させ、４−クロロ−６−メトキシ−７−ベンジルオキシキナ
ゾリン（４．８０ｇ、収率９０％）を淡褐色の固形物として得た：

【０２２８】

【化５８】

【０２２９】 実施例１３−表２の化合物１３の調製 ４−（（（２−（Ｎ−ベンゾイル）アミノ）−５−ピリミジン）アミノ）−６−
メトキシ−７−ベンジルオキシキナゾリン塩酸（１２．３６ｇ、２５．２ｍｍｏ
ｌ）のトリフルオロ酢酸（１５０ｍｌ）溶液を７５℃にて４時間加熱した。反応
物を冷却し、真空中で蒸発させ、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて生成物を中
和した。沈殿した灰色固形物を収集し、シリカゲルを用いたフラッシュクロマト
グラフィにより、１％トリエチルアミンを含むジクロロメタン中の１−１５％メ
タノールで溶出させて精製した。カラムからの画分を真空中で濃縮し、酢酸エチ
ルとイソへキサンを加えて生成物を結晶化し、生じた固形物を吸引ろ過で収集し
た。この物質を乾燥させて、淡黄色の固形物として表題の化合物（３．７２ｇ、
収率３８％）が得られた：

【０２３０】

【化５９】

【０２３１】 実施例１４−表２の化合物１４の調製 ４−（（（２−（Ｎ−ベンゾイル）アミノ）−５−ピリミジン）アミノ）−６
−メトキシ−７−ヒドロキシキナゾリントリフルオロ酢酸（２００ｍｇ、０．５
１５ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−（−）−グリシジルトシレート（１２９ｍｇ、０．
５６７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２１３ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の混合
物を、ジメチルホルムアミド中で６０℃まで５時間加熱した。反応物を冷却し、
重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）中に注ぎ、生じた固形物を吸引ろ過で収集
した。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィにより、ジクロロメタン
中の２−１０％メタノールで溶出させて精製し、淡黄色の固形物として表題の化
合物（５６ｍｇ、収率２４％）が得られた：

【０２３２】

【化６０】

【０２３３】 実施例１５−表２の化合物１５の調製 （２Ｓ）−（＋）−グリシジルトシレート（５．２３ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）
で開始した以外は、実施例１４に記載されたのと同様の反応により、淡黄色の固
形物として表題の化合物（３ｇ、収率３２％）が得られた：

【０２３４】

【化６１】

【０２３５】 実施例１６−表２の化合物１６の調製 Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−（（２Ｓ）オキシラニルメトキシ）−４−
キナゾリニル）アミノ）−２−ピリミジニル）ベンザミド（１５０ｍｇ、０．３
３８ｍｍｏｌ）および（±）ピロリジノール（４４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の
混合物を、ジメチルアセトアミド（１ｍｌ）中で６０℃にて２日間加熱した。反
応物を冷却し、塩水（１０ｍｌ）を加え、生じた固形物を吸引ろ過で収集した。
逆相分取ｈｐｌｃにより、０．１％トリフルオロ酢酸を含む、２５％アセトニト
リル水溶液で溶出させて精製した。 アンモニアによる中和後、少量の体積にまで濃縮し、生じた固形物を吸引ろ過に
よって収集し、白色の固形物として表題の化合物（５０ｍｇ、収率２８％）が得
られた：

【０２３６】

【化６２】

【０２３７】 実施例１７−表２の化合物１７の調製 アゼチジン（２９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）で開始した以外は、実施例１６に
記載されたのと同様の反応により、白色の固形物として表題の化合物（１１ｍｇ
、収率６．５％）が得られた：

【０２３８】

【化６３】

【０２３９】 実施例１８−表２の化合物１８の調製 ピロリジン（３６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）で開始した以外は、実施例１６に
記載されたのと同様の反応により、白色の固形物として表題の化合物（７１ｍｇ
、収率４１％）が得られた：

【０２４０】

【化６４】

【０２４１】 実施例１９−表２の化合物１９の調製 ピペリジン（２１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）で開始した以外は、実施例１６に
記載されたのと同様の反応により、黄色固形物として表題の化合物（６０ｍｇ、
収率５０％）が得られた：

【０２４２】

【化６５】

【０２４３】 実施例２０−表２の化合物２０の調製 シクロブチルアミン（３６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）で開始した以外は、実施
例１６に記載されたのと同様の反応により、白色の固形物として表題の化合物（
１４ｍｇ、収率８％）が得られた：

【０２４４】

【化６６】

【０２４５】 実施例２１−表２の化合物２１の調製 シクロペンチルアミン（４３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）で開始した以外は、実
施例１６に記載されたのと同様の反応により、白色の固形物として表題の化合物
（２４ｍｇ、収率１３％）が得られた：

【０２４６】

【化６７】

【０２４７】 実施例２２−表２の化合物２２の調製 ５−メチルフルフリルアミン（５６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）で開始した以外
は、実施例１６に記載されたのと同様の反応により、白色の固形物として表題の
化合物（６５ｍｇ、収率３５％）が得られた：

【０２４８】

【化６８】

【０２４９】 実施例２３−表２の化合物２３の調製 ２−チオフェンメチルアミン（５７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）で開始した以外
は、実施例１６に記載されたのと同様の反応により、白色の固形物として表題の
化合物（１８ｍｇ、収率１０％）が得られた：

【０２５０】

【化６９】

【０２５１】 実施例２４−表２の化合物２４の調製 エタノールアミン（３１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）で開始した以外は、実施例
１６に記載されたのと同様の反応により、白色の固形物として表題の化合物（２
６ｍｇ、収率１５％）が得られた：

【０２５２】

【化７０】

【０２５３】 実施例２５−表２の化合物２５の調製 エチルチオエチルアミン（５３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）で開始した以外は、
実施例１６に記載されたのと同様の反応により、白色の固形物として表題の化合
物（３６ｍｇ、収率１９％）が得られた：

【０２５４】

【化７１】

【０２５５】 実施例２６−表２の化合物２６の調製 ４−（（（２−（Ｎ−ベンゾイル）アミノ）−５−ピリミジン）アミノ）−６
−メトキシ−７−（２−ブロモエトキシ）キナゾリン（２２３ｍｇ、０．４５ｍ
ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．２４７ｍｌ、２．２５
ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）およびジメチルアセトア
ミド（１ｍｌ）の混合物中で、７０℃にて２０時間加熱した。反応物を冷却し、
ジエチルエーテル（３５ｍｌ）に注ぎ、生じた固形物を吸引ろ過で収集した。こ
の固形物をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィにより、ジクロロメ
タン中の５−１０％メタノールによって溶出させて精製し、白色の固形物として
表題の化合物（２３ｍｇ、収率１０％）が得られた：

【０２５６】

【化７２】

【０２５７】 出発物質として使用する４−（（（２−（Ｎ−ベンゾイル）アミノ）−５−ピ
リミジン）アミノ）−６−メトキシ−７−（２−ブロモエトキシ）キナゾリンは
、以下のように得た： 炭酸カリウム（２．３３ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を、４−（（（２−（Ｎ−ベ
ンゾイル）アミノ）−５−ピリミジン）アミノ）−６−メトキシ−７−ヒドロキ
シキナゾリン（１．４０ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）および１，２−ジブロモエタン
（６．７５ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１２０ｍｌ）溶液
に加え、８５℃にて２０時間加熱した。この時間の最後に、さらに炭酸カリウム
（１．２４ｇ、９．０ｍｍｏｌ）および１，２−ジブロモエタン（３．８２ｇ、
１８．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８５℃にて４時間加熱した後、周囲温度で
１６時間加熱した。反応物を飽和塩水（２００ｍｌ）に注入し、沈殿した固形物
を吸引ろ過によって収集した。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィ
により、ジクロロメタン中の５−１０％メタノールによって溶出させて精製し、
４−（（（２−（Ｎ−ベンゾイル）アミノ）−５−ピリミジン）アミノ）−６−
メトキシ−７−（２−ブロモエトキシ）キナゾリン（５３７ｍｇ、収率３８％）
を白色の固形物として得た：

【０２５８】

【化７３】

【０２５９】 実施例２７−表２の化合物２７の調製 ４−アミノ−１−ブタノール（１２１ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）で開始した以
外は、実施例２６に記載されたのと同様の反応により、白っぽい固形物として表
題の化合物（６ｍｇ、収率４％）が得られた：

【０２６０】

【化７４】

【０２６１】 実施例２８−表２の化合物２８の調製 ２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（１２１ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ
）で開始した以外は、実施例２６に記載されたのと同様の反応により、白っぽい
固形物として表題の化合物（６５ｍｇ、収率４７％）が得られた：

【０２６２】

【化７５】

【０２６３】 実施例２９−表２の化合物２９の調製 シクロプロパンメチルアミン（９６ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）で開始した以外
は、実施例２６に記載されたのと同様の反応により、白っぽい固形物として表題
の化合物（５０ｍｇ、収率３８％）が得られた：

【０２６４】

【化７６】

【０２６５】 実施例３０−表２の化合物３０の調製 テトラヒドロフルフリルアミン（１３８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）で開始した
以外は、実施例２６に記載されたのと同様の反応により、白っぽい固形物として
表題の化合物（２７ｍｇ、収率１９％）が得られた：

【０２６６】

【化７７】

【０２６７】 実施例３１−表２の化合物３１の調製 ピペリジン（１１６ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）で開始した以外は、実施例２６
に記載されたのと同様の反応により、白っぽい固形物として表題の化合物（８０
ｍｇ、収率５９％）が得られた：

【０２６８】

【化７８】

【０２６９】 実施例３２−表２の化合物３２の調製 ４−（（（２−（Ｎ−ベンゾイル）アミノ）−５−ピリミジン）アミノ）−６
−メトキシ−７−（３−シクロプロポキシ）−キナゾリン（２００ｍｇ、０．４
３ｍｍｏｌ）、４−アミノブタン−１−オール（１９２ｍｇ、２．１５ｍｏｌ）
およびヨウ化ナトリウム（６５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、ジメチル
アセトアミド（５ｍｌ）中で８０℃にて５時間加熱した。真空中で溶媒を除去し
、残留物をメタノール（２ｍｌ）に溶解させた。水（１０ｍｌ）を加え、生じた
固形物を吸引ろ過によって収集し、水、重炭酸ナトリウム溶液、次に水で洗浄し
た。固形物を乾燥させて、白っぽい固形物として表題の化合物（７８ｍｇ、収率
３５％）が得られた：

【０２７０】

【化７９】

【０２７１】 出発物質として使用する４−（（（２−（Ｎ−ベンゾイル）アミノ）−５−ピリ
ミジン）アミノ）−６−メトキシ−７−（３−シクロプロポキシ）−キナゾリン
は、実施例５３で述べたように得た。 実施例３３−表２の化合物３３の調製 ２−アミノ−２−メチル−プロパン−１−オール（１９２ｍｇ、２．１５ｍｍ
ｏｌ）で開始した以外は、実施例３２に記載されたのと同様の反応により、白っ
ぽい固形物として表題の化合物（８８ｍｇ、収率４０％）が得られた：

【０２７２】

【化８０】

【０２７３】 実施例３４−表２の化合物３４の調製 シクロプロピルメチルアミン（１５３ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）で開始した以
外は、実施例３２に記載されたのと同様の反応により、白っぽい固形物として表
題の化合物（１１７ｍｇ、収率５４％）が得られた：

【０２７４】

【化８１】

【０２７５】 実施例３５−表２の化合物３５の調製 テトラヒドロフルフリルアミン（２１８ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）で開始した
以外は、実施例３２に記載されたのと同様の反応により、白っぽい固形物として
表題の化合物（５１ｍｇ、収率２２％）が得られた：

【０２７６】

【化８２】

【０２７７】 実施例３６−表２の化合物３６の調製 ピロリジン（１５３ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）で開始した以外は、実施例３２
に記載されたのと同様の反応により、白っぽい固形物として表題の化合物（３４
ｍｇ、収率１６％）が得られた：

【０２７８】

【化８３】

【０２７９】 実施例３７−表２の化合物３７の調製 ４−ヒドロキシピペリジン（２１８ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）で開始した以外
は、実施例３２に記載されたのと同様の反応により、白っぽい固形物として表題
の化合物（１５ｍｇ、収率７％）が得られた：

【０２８０】

【化８４】

【０２８１】 実施例３８−表２の化合物３８の調製 ４−（（（２−（Ｎ−ベンゾイル）アミノ）−５−ピリミジン）アミノ）−６
−メトキシ−７−ヒドロキシキナゾリン（２２３ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）、
２−（４−メチルフェニルスルホニロキシメチル）−４−ベンジルモルホリン（
２７９ｍｇ、０．７７３ｍｏｌ）および炭酸セシウム（５０２ｍｇ、１．５５ｍ
ｍｏｌ）の混合物を、ジメチルアセトアミド（１ｍｌ）中で６０℃にて２０時間
加熱した。反応物を冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、生
じた固形物を吸引ろ過によって収集した。シリカゲルを用いたフラッシュクロマ
トグラフィにより、ジクロロメタン中の５−１０％メタノールによって溶出させ
て精製し、淡黄色の固形物として表題の化合物（８１ｍｇ、収率２７％）が得ら
れた：

【０２８２】

【化８５】

【０２８３】 実施例３９−表２の化合物３９の調製 イソニペクトアミン（６４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）で開始した以外は、実施
例１６に記載されたのと同様の反応により、白色の固形物として表題の化合物（
２５ｍｇ、収率１９％）が得られた：

【０２８４】

【化８６】

【０２８５】 実施例４０−表２の化合物４０の調製 ２−アミノ−２−エチルプロパン−１，３−ジオール（５９ｍｇ、０．５１ｍ
ｍｏｌ）で開始した以外は、実施例１６に記載されたのと同様の反応により、白
色の固形物として表題の化合物（３５ｍｇ、収率２８％）が得られた：

【０２８６】

【化８７】

【０２８７】 実施例４１−表２の化合物４１の調製 ３−アミノ−３−メチル−１−ブタノール（５２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）で
開始した以外は、実施例１６に記載されたのと同様の反応により、白色の固形物
として表題の化合物（２８ｍｇ、収率２３％）が得られた：

【０２８８】

【化８８】

【０２８９】 実施例４２−表２の化合物４２の調製 ２−アミノ−２−メチルプロパノール（４４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）で開始
した以外は、実施例１６に記載されたのと同様の反応により、白色の固形物とし
て表題の化合物（５２ｍｇ、収率４３％）が得られた：

【０２９０】

【化８９】

【０２９１】 実施例４３−表２の化合物４３の調製 シクロヘキシルアミン（５１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）で開始した以外は、実
施例１６に記載されたのと同様の反応により、白色の固形物として表題の化合物
（６６ｍｇ、収率５４％）が得られた：

【０２９２】

【化９０】

【０２９３】 実施例４４−表２の化合物４４の調製 ２−アミノプロパノール（３８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）で開始した以外は、
実施例１６に記載されたのと同様の反応により、白色の固形物として表題の化合
物（２９ｍｇ、収率２５％）が得られた：

【０２９４】

【化９１】

【０２９５】 実施例４５−表２の化合物４５の調製 ネオペンチルアミン（５２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）で開始した以外は、実施
例１６に記載されたのと同様の反応により、白色の固形物として表題の化合物（
２５ｍｇ、収率２０％）が得られた：

【０２９６】

【化９２】

【０２９７】 実施例４６−表２の化合物４６の調製 （２−アミノメチル）−１−エチルピロリジン（６４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ
）で開始した以外は、実施例１６に記載されたのと同様の反応により、白色の固
形物として表題の化合物（４９ｍｇ、収率３８％）が得られた：

【０２９８】

【化９３】

【０２９９】 実施例４７−表２の化合物４７の調製 シクロへキシメチルアミン（５８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）で開始した以外は
、実施例１６に記載されたのと同様の反応により、白色の固形物として表題の化
合物（５４ｍｇ、収率４３％）が得られた：

【０３００】

【化９４】

【０３０１】 実施例４８−表２の化合物４８の調製 ４−（（（２−（Ｎ−ベンゾイル）アミノ）−５−ピリミジン）アミノ）−６
−メトキシ−７−（２−ブロモエトキシ）−キナゾリン（３５０ｍｇ、０．７０
７ｍｍｏｌ）、１−メチル−２−イミダゾリンヘキサフルオロリン酸（３５０ｍ
ｇ、０．７０７ｍｏｌ）および炭酸カリウム（２９３ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）
の混合物を、ジメチルアセトアミド（８ｍｌ）中で８０℃にて４時間加熱した。
溶媒を真空中で除去し、残留物に水（１０ｍｌ）を加え、生じた固形物を吸引ろ
過によって収集した。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィにより、
ジクロロメタン中のアンモニアを含む５−１０％メタノールによって溶出させて
精製し、白色の固形物として表題の化合物（１５３ｍｇ、収率４３％）が得られ
た：

【０３０２】

【化９５】

【０３０３】 実施例４９−表２の化合物４９の調製 ２−エチル−２−イミダゾリンヘキサフルオロリン酸（４４６ｍｇ、１．８２
ｍｍｏｌ）で開始した以外は、実施例４８に記載されたのと同様の反応により、
白色の固形物として表題の化合物（１３１ｍｇ、収率４２％）が得られた：

【０３０４】

【化９６】

【０３０５】 実施例５０−表２の化合物５０の調製 １，４，５，６−テトラヒドロピリミジンヘキサフルオロリン酸（４８８ｍｇ
、２．１２ｍｍｏｌ）で開始した以外は、実施例４８に記載されたのと同様の反
応により、白色の固形物として表題の化合物（１５ｍｇ、収率４％）が得られた
：

【０３０６】

【化９７】

【０３０７】 実施例５１−表２の化合物５１の調製 ２−イミダゾリンヘキサフルオロリン酸（３９３ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）で
開始した以外は、実施例４８に記載されたのと同様の反応により、白色の固形物
として表題の化合物（７５ｍｇ、収率３８％）が得られた：

【０３０８】

【化９８】

【０３０９】 実施例５２−表２の化合物５２の調製 ４−（（（２−（Ｎ−ベンゾイル）アミノ）−５−ピリミジン）アミノ）−６
−メトキシ−７−ヒドロキシキナゾリン（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、１
−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−２−ブロモエチルアミン（５７８ｍｇ、
２．９８ｍｏｌ）および炭酸カリウム（５３６ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の混合
物を、ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中で８０℃にて２時間加熱した。溶媒
を真空中で除去し、残留物に水（１０ｍｌ）を加え、生じた固形物を吸引ろ過に
よって収集した。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィにより、ジク
ロロメタン中のアンモニアを含む５−１０％メタノールによって溶出させて精製
し、淡黄色の固形物として表題の化合物（１８１ｍｇ、収率６６％）が得られた
：

【０３１０】

【化９９】

【０３１１】 出発物質として使用する１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−２−ブロモエ
チルアミンは、以下のように得た： ２−ブロモエチルアミン臭化水素酸（５．００ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）、ジ（
ｔｅｒｔ−ブチル）−ジカルボナート（６．１２ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）、トリ
エチルアミン（７．１４ｍｌ、５１．２ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジ
ン（０．３ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）中で
、室温にて５時間撹拌した。反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、塩化ナト
リウム飽和溶液で洗浄し、乾燥、ろ過して、濃縮して油を得た。シリカゲルを用
いたフラッシュクロマトグラフィにより、ヘキサン中の１０％酢酸エチルにより
溶出させて精製して、１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−２−ブロモエチ
ルアミン（２．３ｇ、収率４２％）を得た：

【０３１２】

【化１００】

【０３１３】 実施例５３−表２の化合物５３の調製 ４−（（（２−（Ｎ−ベンゾイル）アミノ）−５−ピリミジン）アミノ）−６
−メトキシ−７−ヒドロキシキナゾリン（２．００ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）、１
−ブロモ−３−クロロプロパン（５．１ｍｌ、５１．５ｍｍｏｌ）および炭酸カ
リウム（２．１４ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の混合物をジメチルアセトアミド（５
０ｍｌ）中で周囲温度にて２日間撹拌した。混合物をろ過して塩を除去し、次に
溶媒を真空中で除去した。残留物を酢酸エチルによって粉砕し、生じた固形物を
吸引ろ過によって収集し、固形物を真空中で乾燥させて、４−（（（２−（Ｎ−
ベンゾイル）アミノ）−５−ピリミジン）アミノ）−６−メトキシ−７−（３−
クロロプロポキシ）−キナゾリン（１．５６ｇ、収率６５％）を黄色固形物とし
て得た：

【０３１４】

【化１０１】

【０３１５】 実施例５４−表２の化合物５４の調製 ４−（（（２−（Ｎ−ベンゾイル）アミノ）−５−ピリミジン）アミノ）−６
−メトキシ−７−ヒドロキシキナゾリントリフルオロ酢酸（２００ｍｇ、０．５
１５ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−（＋）−２−メチルグリシジル−４−ニトロ安息香
酸（１３４ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０１ｍｇ、０．
７７３ｍｍｏｌ）の混合物をジメチルホルムアミド中で７０℃まで２０時間加熱
した。反応物を冷却し、重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）に注入し、生じた
固形物を吸引ろ過で収集した。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィ
により、ジクロロメタン中の５％メタノールにより溶出させて精製して、淡黄色
の固形物として表題の化合物（４４ｍｇ、収率１４％）が得られた：

【０３１６】

【化１０２】

【０３１７】 実施例５５−表２の化合物５５の調製 ４−ベンジル−３−ホルホリンメタノール（１６０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ−
Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１ １９８５，
１２， ２５７７−８０によって調製）およびトリエチルアミン（０．１４３ｍ
ｌ、１．０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液に、塩化メタンス
ルホニル（６０ｕｌ、０．７７３ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。反応混合物をこ
の温度で２時間撹拌してから、トリエチルアミン塩をろ過によって除去した。濾
液を濃縮し、炭酸カリウム（１４２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）および４−（（（
２−（Ｎ−ベンゾイル）アミノ）−５−ピリミジン）アミノ）−６−メトキシ−
７−ヒドロキシキナゾリントリフルオロ酢酸（２００ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ
）のジメチルアセトアミド（３ｍｌ）溶液を加えた。反応混合物を７０℃にて１
６時間加熱した。反応物を冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）に注
入し、生じた固形物を吸引ろ過によって収集した。シリカゲルを用いたフラッシ
ュクロマトグラフィにより、ジクロロメタン中の５％メタノールにより溶出させ
て精製して、白色の固形物として表題の化合物（６０ｍｇ、収率２０％）が得ら
れた：

【０３１８】

【化１０３】

【０３１９】 実施例５６−表２の化合物５６の調製 モルホリン（０．５０ｍｌ、５．７ｍｍｏｌ）で開始した以外は、実施例１６
に記載されたのと同様の反応により、黄色固形物として表題の化合物（５７ｍｇ
、収率３２％）が得られた：

【０３２０】

【化１０４】

【０３２１】 実施例５７−表２の化合物５７の調製 ４−（（（２−（Ｎ−ベンゾイル）アミノ）−５−ピリミジン）アミノ）−６
−メトキシ−７−ヒドロキシキナゾリントリフルオロ酢酸（４８０ｍｇ、１．２
３ｍｍｏｌ）、１−（３−ブロモプロピル）−１Ｈ−イミダゾール（５００ｍｇ
、１．４８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５１３ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）の
混合物をジメチルホルムアミド中で８０℃まで４時間加熱した。反応物を濃縮し
、水（１５ｍｌ）を加え、生じた固形物を吸引ろ過で収集した。シリカゲルを用
いたフラッシュクロマトグラフィにより、ジクロロメタン中の１０−１５％メタ
ノール、１％アンモニアにより溶出させて精製して、淡黄色の固形物として表題
の化合物（１８０ｍｇ、収率３０％）が得られた：

【０３２２】

【化１０５】

【０３２３】 出発物質として使用する１−（３−ブロモプロピル）−１Ｈ−イミダゾールは、
以下のように得た： １Ｈ−イミダゾール−１−プロパノール（１．００ｇ、３．６５ｍｍｏｌ−特
許：ＷＯ９７２２５９６ Ａ１に従って調製）、テトラ臭化炭素（１．８０ｇ、
５．４７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．４３ｇ、５．４７ｍｍ
ｏｌ）の混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリ
カゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィによって精製した。ジクロロメタン
中の１０％メタノールによって溶出させて、淡黄色の固形物として表題の化合物
（４２５ｍｇ、収率３５％）が得られた。

【０３２４】

【化１０６】

【０３２５】 実施例５８−表２の化合物５８の調製 ピペリジン（１．０ｍｌ、０．８６ｍｍｏｌ）をＮ−（５−（（６−メトキシ
−７−（（２Ｓ）−２−メチルオキシラニルメトキシ）−４−キナゾリニル）ア
ミノ）−２−ピリミジニル）ベンズアミドに加え、７０℃まで２時間加熱した。
混合物を冷却し、重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加えた。生じた固形物
を吸引ろ過によって収集した。逆相分取ｈｐｌｃを用いて、０．１％トリフルオ
ロ酢酸を含む水中の２５％アセトニトリルによって溶出させて精製した。重炭酸
ナトリウム水溶液で中和し、吸引ろ過によって固形物を収集し、黄色固形物とし
て表題の化合物（６５ｍｇ、収率９％）が得られた。

【０３２６】

【化１０７】

【０３２７】 出発物質として使用するＮ−（５−（（６−メトキシ−７−（（２Ｓ）−２−メ
チルオキシラニルメトキシ）−４−キナゾリニル）アミノ）−２−ピリミジニル
）ベンズアミド溶液は、以下のように得た： ａ） 塩化メタンスルホニル（２３３ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−２
−メチルグリシドール（１７０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミ
ン（３９１ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）の氷冷したジエチルエーテル（３ｍｌ）溶
液に加えた。混合物を０℃にて３０分間撹拌した後、周囲温度で１時間撹拌した
。反応物をろ過して塩酸トリエチルアミンを除去した。濾液に炭酸カリウム（５
３４ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）および４−（（（２−（Ｎ−ベンゾイル）アミノ
）−５−ピリミジン）アミノ）−６−メトキシ−７−ヒドロキシキナゾリン（５
００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（３ｍｌ）を加え、混合
物を７０℃まで２０時間加熱した後、冷却すると、Ｎ−（５−（（６−メトキシ
−７−（（２Ｓ）−２−メチルオキシラニルメトキシ）−４−キナゾリニル）ア
ミノ）−２−ピリミジニル）ベンズアミドの溶液が生じ、これを分離せずに使用
した。

【０３２８】

【化１０８】

【０３２９】 実施例５９−表２の化合物５９の調製 シクロペンチルアミン（１７５ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）で開始した以外は、
実施例５８に記載されたのと同様の反応により、黄色固形物として表題の化合物
（６３ｍｇ、収率１１％）が得られた：

【０３３０】

【化１０９】

【０３３１】 実施例６０−表２の化合物６０の調製 シクロへキシルアミン（２０４ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）で開始した以外は、
実施例５８に記載されたのと同様の反応により、黄色固形物として表題の化合物
（４０ｍｇ、収率７％）が得られた：

【０３３２】

【化１１０】

【０３３３】 実施例６１−表２の化合物６１の調製 モルホリン（１７９ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）で開始した以外は、実施例５８
に記載されたのと同様の反応により、黄色固形物として表題の化合物（３４ｍｇ
、収率６％）が得られた：

【０３３４】

【化１１１】

【０３３５】 実施例６２−表２の化合物６２の調製 ピロリジン（１４６ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）で開始した以外は、実施例５８
に記載されたのと同様の反応により、黄色固形物として表題の化合物（２０ｍｇ
、収率４％）が得られた：

【０３３６】

【化１１２】

【０３３７】 実施例６３−表２の化合物６３の調製 ２−（エチルチオ）エチルアミン（２１６ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）で開始し
た以外は、実施例５８に記載されたのと同様の反応により、黄色固形物として表
題の化合物（４０ｍｇ、収率７％）が得られた：

【０３３８】

【化１１３】

【０３３９】 実施例６４−表２の化合物６４の調製 ５−アミノ−２−ピペリジン（２３０ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）で開始した以
外は、実施例３２に記載されたのと同様の反応により、表題の化合物（１０ｍｇ
、収率４％）が得られた：

【０３４０】

【化１１４】

【０３４１】 実施例６５−表２の化合物６５の調製 ジベンジル−Ｎ，Ｎ−ジエチルホスホロラミジン（２３３ｍｇ、０．７３６ｍ
ｍｏｌ）を、Ｎ−（５−（（７−（（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−ピペリジ
ノプロピル）オキシ）−６−メトキシ−４−キナゾリニル）アミノ）−２−ピリ
ミジニル）ベンズアミド（３００ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）およびテトラゾー
ル（１１９ｍｇ、１．６９８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１２ｍｌ）溶
液にゆっくりと加えた。反応物を不活性雰囲気下で、周囲温度にて４時間撹拌し
、その間にジベンジル−Ｎ，Ｎ−ジエチルホスホラミジン（１１５ｍｇ、０．３
６ｍｍｏｌ）を２部加えた。反応物を−４０℃に冷却し、メタクロロ過安息香酸
（２７９ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１時間撹拌した。反応物の
反応を、ピロ亜硫酸ナトリウム水溶液によって停止し、ジクロロメタン中へ抽出
した。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィにより、アンモニアを含
むジクロロメタン中の５％メタノールにより溶出させて精製し、黄色ガラス状固
形物として表題の化合物（８５ｍｇ、収率１９％）が得られた：

【０３４２】

【化１１５】

【０３４３】 出発物質として使用するＮ−（５−（（７−（（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−
３−ピペリジノプロピル）オキシ）−６−メトキシ−４−キナゾリニル）アミノ
）−２−ピリミジニル）ベンズアミドは、実施例１９のように得た。 実施例６６−表２の化合物６６の調製 臭化トリメチルシリル（１４０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ）−２−
［（４−｛［２−（ベンゾイルアミノ）−５−ピリミジニル）］アミノ｝−６−
メトキシ−７−キナゾリニル）オキシ］−１−（ピペリジノメチル）エチルジベ
ンジルリン酸（７２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液
に−６０℃にてゆっくりと加えた。反応物を１０分間撹拌してから、周囲温度ま
で加温し、１時間撹拌した。メタノールを加え、反応物を真空中で濃縮した。ジ
エチルエーテルによって粉砕し、吸引ろ過によって固形物を収集し、二臭化水素
酸塩として表題の化合物（５３ｍｇ、収率７５％）が得られた：

【０３４４】

【化１１６】

【０３４５】 式（Ｉ）の化合物の詳細例を表３に示す。 実施例６７−表３の化合物６７の調製 ４−クロロ安息香酸無水物（８９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および４−（２−ア
ミノ−５−ピリジンアミノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ
）キナゾリン（６２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、ジフェニルエーテル
（１ｍｌ）中で１５０℃にて２０時間撹拌した。混合物を冷却し、ジエチルエー
テル（１０ｍｌ）によって希釈し、固形物を吸引ろ過によって収集した。逆相分
取ｈｐｌｃによって、０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中の２５％アセトニト
リルを用いて溶出させて精製し、白色の固形物として表題の化合物（４８ｍｇ、
収率５８％）が得られた：

【０３４６】

【化１１７】

【０３４７】 出発物質として使用する４−（２−アミノ−５−ピリミジンアミノ）−６−メト
キシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンは、実施例８のように得た
。 実施例６８−表３の化合物６８の調製 ４−（２−アミノ−５−ピリミジンアミノ）−６−メトキシ−７−ベンジルオ
キシキナゾリン（２．３６ｍｇ、６．３１ｍｍｏｌ）および４−クロロ安息香酸
無水物（３．７２ｇ、１２．６２ｍｍｏｌ）で開始した以外は、実施例６７に記
載されたのと同様の反応により、表題の化合物（２．９ｇ、収率８９％）が得ら
れた：

【０３４８】

【化１１８】

【０３４９】 出発物質として使用する４−（２−アミノ−５−ピリミジンアミノ）−６−メト
キシ−７−ベンジルオキシキナゾリンは、以下のように得た： ａ） 炭素上の１０％白金（５００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、エタノール（
２５０ｍｌ）および水（１００ｍｌ）中の２−アミノ−５−ニトロピリミジン（
７．４１ｇ、５２．８９ｍｍｏｌ）に周囲温度にて加え、反応物を水素雰囲気下
で３６時間撹拌した。反応物をセライトパッドでろ過し、溶媒を真空中で蒸発さ
せ、粗２，５−ジアミノピリミジン（５．７７ｇ、収率９９％）を褐色固形物と
して得た：

【０３５０】

【化１１９】

【０３５１】 ｂ） ２，５−ジアミノピリミジン（１．３４ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、４−ク
ロロ−６−メトキシ−７−ベンジルオキシキナゾリン（３．６６ｇ、１２．２ｍ
ｍｏｌ）および１．０Ｎ塩酸ジエチルエーテル溶液（２５ｍｌ、２４．４ｍｍｏ
ｌ）の、イソプロパノール（１００ｍｌ）溶液を加熱し、ジエチルエーテルを蒸
発させた後、還流下で１．５時間加熱し、次に反応物を周囲温度まで冷却した。
沈殿した固形物を吸引ろ過により収集し、ジエチルエーテル（２０ｍｌで２回）
によって洗浄した。固形物をメタノール／ジクロロメタン／アンモニアに溶解し
、次に溶媒を真空中で除去した。固形物を水により粉砕し、固形物を吸引ろ過で
収集した。この物質を乾燥させて、４−（２−アミノ−５−ピリミジンアミノ）
−６−メトキシ−７−ベンジルオキシキナゾリン（２．３２ｇ、収率５１％）を
褐色固形物として得た：

【０３５２】

【化１２０】

【０３５３】 実施例６９−表３の化合物６９の調製 ４−（（（２−（Ｎ−４−クロロベンゾイル）アミノ）−５−ピリミジン）ア
ミノ）−６−メトキシ−７−ベンジルオキシキナゾリン（２．８５ｇ、５．５７
ｍｍｏｌ）で開始した以外は、実施例１３に記載されたのと同様の反応により、
表題の化合物（０．８８ｍｇ、収率３７％）が得られた：

【０３５４】

【化１２１】

【０３５５】 実施例７０−表３の化合物７０の調製 ４−（（（２−（Ｎ−４−クロロベンゾイル）アミノ）−５−ピリミジン）ア
ミノ）−６−メトキシ−７−ヒドロキシキナゾリン（４１７ｇ、０．９９ｍｍｏ
ｌ）および（２Ｒ）−（−）−グリシジルトシレート（２５０ｇ、１．０９ｍｍ
ｏｌ）で開始した以外は、実施例１４に記載されたのと同様の反応により、ベー
ジュ固形物として表題の化合物（４２６ｇ、収率９０％）が得られた：

【０３５６】

【化１２２】

【０３５７】 実施例７１−表３の化合物７１の調製 ４−（（（２−（Ｎ−４−クロロベンジル）アミノ）−５−ピリミジン）アミ
ノ）−６−メトキシ−７−（（２Ｒ）−オキシラニルメトキシ）キナゾリン（９
６ｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびピロリジン（７１．６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）で開
始した以外は、実施例１６に記載されたのと同様の反応により、白色の固形物と
して表題の化合物（２３ｇ、収率２１％）が得られた：

【０３５８】

【化１２３】

【０３５９】 実施例７２−表３の化合物７２の調製 ピペリジン（８５．２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）で開始した以外は、実施例１６に
記載されたのと同様の反応により、白色の固形物として表題の化合物（３２ｇ、
収率２８．４％）が得られた：

【０３６０】

【化１２４】

【０３６１】 実施例７３−表３の化合物７３の調製 シクロペンチルアミン（８５．４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）で開始した以外は、実
施例１６に記載されたのと同様の反応により、白色の固形物として表題の化合物
（２９ｇ、収率２５．７％）が得られた：

【０３６２】

【化１２５】

【０３６３】 実施例７４−表３の化合物７４の調製 シクロヘキシルアミン（９９．６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）で開始した以外は、実
施例１６に記載されたのと同様の反応により、白色の固形物として表題の化合物
（２７ｇ、収率２３．４％）が得られた：

【０３６４】

【化１２６】

【０３６５】 実施例７５−表３の化合物７５の調製 炭酸セシウム（１．３０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を、４−（（（２−（Ｎ−４−
クロロベンゾイル）アミノ）−５−ピリミジン）アミノ）−６−メトキシ−７−
ヒドロキシキナゾリン（４２２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および１，２−ジブロモ
エタン（１．８８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）お
よびテトラヒドロフラン（５ｍｌ）の溶液に加え、反応物を６０℃で３時間加熱
した。混合物を真空中で濃縮した後、氷水（５０ｍｌ）に注入し、生じた固形物
を吸引ろ過で収集した。固形物を乾燥させると、明るい褐色の固形物として表題
の化合物（４００ｍｇ、収率７６％）が得られた：

【０３６６】

【化１２７】

【０３６７】 実施例７６−表３の化合物７６の調製 ４−（（（２−（Ｎ−４−クロロベンゾイル）アミノ）−５−ピリミジン）アミ
ノ）−６−メトキシ−７−（２−ブロモエトキシ）キナゾリン（１２４ｍｇ、０
．２４ｍｍｏｌ）およびピロリジン（８４．４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の溶液
をジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中で６０℃にて５時間加熱した。反応物を冷
却し、濃アンモニア水溶液（０．５ｍｌ）を含む氷水（１５ｍｌ）中に注入し、
生じた固形物を吸引ろ過で収集した。固形物を真空中で乾燥させ、白色の固形物
として表題の化合物（７６ｍｇ、収率６２％）が得られた：

【０３６８】

【化１２８】

【０３６９】 実施例７７−表３の化合物７７の調製 ピペリジン（７２．３ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）で開始した以外は、実施例７
６に記載されたのと同様の反応。逆相分取によって、０．１％トリフルオロ酢酸
を含む水中の２５％アセトニトリルによって溶出させて精製し、次いでアンモニ
アで中和し、白色の固形物として表題の化合物（３３ｍｇ、収率３６．４％）が
得られた：

【０３７０】

【化１２９】

【０３７１】 実施例７８−表３の化合物７８の調製 シクロペンチルアミン（１０１ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）で開始した以外は、
実施例７６に記載されたのと同様の反応により、白色の固形物として表題の化合
物（７１ｍｇ、収率５６．４％）が得られた：

【０３７２】

【化１３０】

【０３７３】 実施例７９−表３の化合物７９の調製 シクロヘキシルアミン（６６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）で開始した以外は、実
施例７６に記載されたのと同様の反応により、白色の固形物として表題の化合物
（９５ｍｇ、収率７４％）が得られた：

【０３７４】

【化１３１】

【０３７５】 実施例８０−表３の化合物８０の調製 シクロプロパンメチルアミン（６６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）で開始した以外
は、実施例７６に記載されたのと同様の反応により、白色の固形物として表題の
化合物（３６ｍｇ、収率４１％）が得られた：

【０３７６】

【化１３２】

【０３７７】 実施例８１−表３の化合物８１の調製 テトラヒドロフルフリルアミン（８６．２４ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）で開始
した以外は、実施例７６に記載されたのと同様の反応により、白色の固形物とし
て表題の化合物（１５ｍｇ、収率１６．１％）が得られた：

【０３７８】

【化１３３】

【０３７９】 実施例８２−表３の化合物８２の調製 ４−（（（２−（Ｎ−３−クロロベンゾイル）アミノ）−５−ピリミジン）ア
ミノ）−６−メトキシ−７−ヒドロキシキナゾリン（１００ｍｇ、０．２３７ｍ
ｍｏｌ）および（２Ｓ）−（＋）−グリシジルトシレート（５９ｍｇ、０．２６
１ｍｍｏｌ）で開始した以外は、実施例１４に記載されたのと同様の反応により
、黄色固形物として表題の化合物（２８ｍｇ、収率２５％）が得られた：

【０３８０】

【化１３４】

【０３８１】 出発物質として使用する４−（（（２−（Ｎ−３−クロロベンゾイル）アミノ）
−５−ピリミジン）アミノ）−６−メトキシ−７−ヒドロキシキナゾリンは、以
下のように得た： ａ） トリホスゲン（５．６３ｇ、１９ｍｍｏｌ）を、３−クロロ安息香酸（１
７．７６ｇ、１１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６ｍｌ、１１４ｍｍ
ｏｌ）の酢酸エチル（２５０ｍｌ）の氷冷溶液に加えた。反応物を１５分間撹拌
した後、周囲温度で１時間撹拌した。混合物をろ過して塩酸トリエチルアミンを
除去し、次に真空中で濃縮した。ジフェニルエーテル（１６ｇ）および２−アミ
ノ−５−ニトロピリミジン（４ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を加え、混合し、１５０
℃で２０時間加熱した。混合物を冷却し、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）によ
って希釈した。吸引ろ過によって固形物を収集し、２−（Ｎ−３−クロロベンゾ
イル）アミノ−５−ニトロピリミジン（７．９４ｇ、収率１００％）をベージュ
固形物として得た：

【０３８２】

【化１３５】

【０３８３】 ｂ） ２−（Ｎ−３−クロロベンゾイル）アミノ−５−ニトロピリミジン（７．
９４ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）で開始した以外は、実施例１２２（パートｂ）に記
載されたのと同様の反応により、２−（Ｎ−３−クロロベンゾイル）アミノ−５
−アミノピリミジン（５．５ｇ、収率７７％）を得た：

【０３８４】

【化１３６】

【０３８５】 ｃ） ２−（Ｎ−３−クロロベンゾイル）アミノ−５−アミノピリミジン（３．
３ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）で開始した以外は、実施例１２に記載されたのと同様
の反応により、４−（（（２−（Ｎ−３−クロロベンジル）アミノ）−５−ピリ
ミジン）アミノ）−６−メトキシ−７−ベンジルオキシキナゾリン（６．０２ｇ
、収率８８％）を得た：

【０３８６】

【化１３７】

【０３８７】 ｄ） ４−（（（２−（Ｎ−３−クロロベンゾイル）アミノ）−５−ピリミジン
）アミノ）−６−メトキシ−７−ベンジルオキシキナゾリン（６．０２ｇ、１１
．８ｍｍｏｌ）で開始した以外は、実施例１３に記載されたのと同様の反応によ
り、４−（（（２−（Ｎ−３−クロロベンゾイル）アミノ）−５−ピリミジン）
アミノ）−６−メトキシ−７−ヒドロキシキナゾリン（３．７ｇ、収率７４％）
を得た：

【０３８８】

【化１３８】

【０３８９】 実施例８３−表３の化合物８３の調製 ４−（（（２−（Ｎ−４−フルオロベンゾイル）アミノ）−５−ピリミジン）
アミノ）−６−メトキシ−７−ヒドロキシキナゾリン（５．２４ｇ、１２．９ｍ
ｍｏｌ）および（２Ｓ）−（＋）−グリシジルトシレート（３．２３ｇ、１４．
２ｍｍｏｌ）で開始した以外は、実施例１４に記載されたのと同様の反応により
、黄色固形物として表題の化合物（３４６ｍｇ、収率６％）が得られた：

【０３９０】

【化１３９】

【０３９１】 出発物質として使用する４−（（（２−（Ｎ−４−フルオロベンゾイル）アミノ
）−５−ピリミジン）アミノ）−６−メトキシ−７−ヒドロキシキナゾリンは、
以下のように得た： ａ） ３−フルオロ安息香酸（１２．１２ｇ、８６．６ｍｍｏｌ）で開始した以
外は、実施例８２（パートａ）に記載されたのと同様の反応により、エタノール
から結晶した後、２−（Ｎ−４−フルオロベンゾイル）アミノ−５−ニトロピリ
ミジン（３．７５ｇ、収率６６％）を得た：

【０３９２】

【化１４０】

【０３９３】 ｂ） ２−（Ｎ−４−フルオロベンゾイル）アミノ−５−ニトロピリミジン（３
．７５ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）で開始した以外は、実施例１２２パートｂに記載
されたのと同様の反応により、２−（Ｎ−４−フルオロベンゾイル）アミノ−５
−アミノピリミジン（３．３１ｇ、収率９０％）を得た：

【０３９４】

【化１４１】

【０３９５】 ｃ） ２−（Ｎ−４−フルオロベンゾイル）アミノ−５−アミノピリミジン（３
．３ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）で開始した以外は、実施例１２に記載されたのと同
様の反応により、４−（（（２−（Ｎ−４−フルオロベンゾイル）アミノ）−５
−ピリミジン）アミノ）−６−メトキシ−７−ベンゾイロキシ−キナゾリン（５
．２８ｇ、収率７７％）を得た：

【０３９６】

【化１４２】

【０３９７】 ｄ） ４−（（（２−（Ｎ−４−フルオロベンゾイル）アミノ）−５−ピリミジ
ン）アミノ）−６−メトキシ−７−ベンゾイロキシ−キナゾリン（５．２８ｇ、
９．９ｍｍｏｌ）で開始した以外は、実施例１３に記載されたのと同様の反応に
より、４−（（（２−（Ｎ−４−フルオロベンゾイル）アミノ）−５−ピリミジ
ン）アミノ）−６−メトキシ−７−ヒドロキシ−キナゾリン（３．０２ｇ、収率
７５％）を得た：

【０３９８】

【化１４３】

【０３９９】 実施例８４−表３の化合物８４の調製 ピペリジン（１８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＮ−（５−（（６−メトキ
シ−７−（（２Ｓ）−オキシラニルメトキシ）−４−キナゾリニル）アミノ）−
２−ピリミジニル）−３−クロロベンズアミド（７０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ
）で開始した以外は、実施例１６に記載されたのと同様の反応により、黄色固形
物として表題の化合物（４０ｍｇ、収率４９％）が得られた：

【０４００】

【化１４４】

【０４０１】 実施例８５−表３の化合物８５の調製 ２−（Ｎ−３−クロロ−４−フルオロベンゾイル）−アミノ−５−アミノピリ
ミジン（１００ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−メトキシ−
７−（（１−メチル−４−ピペラジニル）メトキシ）キナゾリン（１２１ｍｇ、
０．３７５ｍｍｏｌ）で開始した以外は、実施例６に記載されたのと同様の反応
。重炭酸ナトリウム水溶液によって中和し、吸引ろ過によって固形物を収集した
。逆相分取ｈｐｌｃを用いて、０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中の２５％ア
セトニトリルによって溶出させて精製し、次いで重炭酸ナトリウムによって中和
して、表題の化合物（３５ｍｇ、収率１７％）を得た。

【０４０２】

【化１４５】

【０４０３】 実施例８６−表３の化合物８６の調製 ２−（Ｎ−３−クロロ−４−フルオロベンゾイル）−アミノ−５−アミノピリ
ミジン（１００ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−メトキシ−
７−ベンジルオキシキナゾリン（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）で開始した以
外は、実施例６に記載されたのと同様の反応により、表題の化合物（１４８ｍｇ
、収率７４％）が得られた：

【０４０４】

【化１４６】

【０４０５】 式（Ｉ）の化合物の詳細例は表４に示す。 実施例８７−表４の化合物８７の調製 ２，５−ジアミノピリミジン（５．７ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）、４−クロロ−
６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（１５ｇ、４４．
４ｍｍｏｌ）および１．０Ｎ塩酸のジエチルエーテル（１００ｍｌ、１００ｍｏ
ｌ）溶液の、イソプロパノール（３００ｍｌ）溶液を（ジエチルエーテルを蒸発
させるために）加熱し、次に還流下で３時間加熱してから、反応物を周囲温度ま
で冷却した。沈殿した固形物を吸引ろ過によって収集し、ジエチルエーテル（５
０ｍｌで２回）によって洗浄した。固形物を水（２００ｍｌ）に溶解させ、０．
８８アンモニア水によって中和した。生じた固形物を吸引ろ過によって収集し、
水、次にアセトンで洗浄した。この物質を乾燥させて、表題の化合物（８．３３
ｇ、収率４６％）を褐色固形物として得た：

【０４０６】

【化１４７】

【０４０７】 実施例８８−表４の化合物８８の調製 ４−ピリジンカルボン酸無水物（１２６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）で開始した
以外は、実施例６７に記載されたのと同様の反応により、白色の固形物として表
題の化合物（１０５ｍｇ、収率６６％）が得られた：

【０４０８】

【化１４８】

【０４０９】 実施例８９−表４の化合物８９の調製 ２，４−ジフルオロ安息香酸無水物（１６４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）で開始
した以外は、実施例６７に記載されたのと同様の反応により、淡褐色の固形物と
して表題の化合物（３７ｍｇ、収率２２％）が得られた：

【０４１０】

【化１４９】

【０４１１】 実施例９０−表４の化合物９０の調製 トリホスゲン（３８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を３−ブロモ−４−フルオロ安
息香酸（１６９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１１２
ｍｌ、０．８１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍｌ）氷冷溶液に加えた。反応物
を１５分間５℃にて撹拌した後、周囲温度で１時間撹拌してから、反応物を水（
５０ｍｌ）で洗浄し、溶媒を真空中で除去した。ジフェニルエーテル（１ｇ）お
よび４−（２−アミノ−５−ピリミジンアミノ）−６−メトキシ−７−（３−モ
ルホリノプロポキシ）キナゾリン（７２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、反応
物を１５０℃にて２０時間加熱した。混合物を冷却し、ジエチルエーテル（１０
ｍｌ）によって希釈し、固形物を吸引ろ過で収集した。逆相分取ｈｐｌｃによっ
て、０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中の２５％アセトニトリルにより溶出さ
せて精製し、次にアンモニアで中和すると、表題の化合物（４５ｍｇ、収率４２
％）をベージュ固形物として得た。

【０４１２】

【化１５０】

【０４１３】 実施例９１−表４の化合物９１の調製 ３−ブロモ−４−メチル安息香酸（１６６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）で開始し
た以外は、実施例９０に記載されたのと同様の反応により、白色の固形物として
表題の化合物（３８ｍｇ、収率３５％）が得られた：

【０４１４】

【化１５１】

【０４１５】 実施例９２−表４の化合物９２の調製 ３−トリフルオロメチル安息香酸（２９３ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）で開始し
た以外は、実施例９０に記載されたのと同様の反応により、白色の固形物として
表題の化合物（４０ｍｇ、収率２０％）が得られた：

【０４１６】

【化１５２】

【０４１７】 実施例９３−表４の化合物９３の調製 ３−クロロ安息香酸（１２１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）で開始した以外は、実
施例９０に記載されたのと同様の反応により、白色の固形物として表題の化合物
（４８ｍｇ、収率５０％）が得られた：

【０４１８】

【化１５３】

【０４１９】 実施例９４−表４の化合物９４の調製 ３，４−ジクロロ安息香酸（１４４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）で開始した以外
は、実施例６７に記載されたのと同様の反応により、淡黄色の固形物として表題
の化合物（５２ｍｇ、収率３１％）が得られた：

【０４２０】

【化１５４】

【０４２１】 実施例９５−表４の化合物９５の調製 ３−クロロ−４−フルオロ安息香酸（３８４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）で開始し
た以外は、実施例９０に記載されたのと同様の反応により、白色の固形物として
表題の化合物（１７４ｍｇ、収率６１％）が得られた：

【０４２２】

【化１５５】

【０４２３】 実施例９６−表４の化合物９６の調製 ３，５−ジクロロ安息香酸（２９４ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）で開始した以外
は、実施例９０に記載されたのと同様の反応により、ベージュ固形物として表題
の化合物（６１ｍｇ、収率３０％）が得られた：

【０４２４】

【化１５６】

【０４２５】 実施例９７−表４の化合物９７の調製 ３−シアノ安息香酸無水物（１９０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）で開始した以外は
、実施例６７に記載されたのと同様の反応により、白色の固形物として表題の化
合物（１０ｍｇ、収率７．４％）が得られた：

【０４２６】

【化１５７】

【０４２７】 実施例９８−表４の化合物９８の調製 ３−フルオロ安息香酸無水物（１４４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）で開始した以
外は、実施例６７に記載されたのと同様の反応により、淡黄色の固形物として表
題の化合物（１３１ｍｇ、収率８２％）が得られた：

【０４２８】

【化１５８】

【０４２９】 実施例９９−表４の化合物９９の調製 ３，５−ジメチル−４−メチル安息香酸（１５０ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）
で開始した以外は、実施例９０に記載されたのと同様の反応により、淡黄色の固
形物として表題の化合物（３３ｍｇ、収率３２％）が得られた：

【０４３０】

【化１５９】

【０４３１】 実施例１００−表４の化合物１００の調製 ３，５−ジメチル安息香酸（２３１ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）で開始した以外
は、実施例９０に記載されたのと同様の反応により、白色の固形物として表題の
化合物（９６ｍｇ、収率５０％）が得られた：

【０４３２】

【化１６０】

【０４３３】 実施例１０１−表４の化合物１０１の調製 ４−クロロ−３−ニトロ安息香酸（１５５ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）で開始
した以外は、実施例９０に記載されたのと同様の反応により、淡黄色の固形物と
して表題の化合物（１９ｍｇ、収率１８％）が得られた：

【０４３４】

【化１６１】

【０４３５】 実施例１０２−表４の化合物１０２の調製 ピペロニル酸（２５６ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）で開始した以外は、実施例９
０に記載されたのと同様の反応により、ベージュ固形物として表題の化合物（７
０ｍｇ、収率３６％）が得られた：

【０４３６】

【化１６２】

【０４３７】 実施例１０３−表４の化合物１０３の調製 ３−メトキシ安息香酸無水物（１５７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）で開始した以
外は、実施例６７に記載されたのと同様の反応により、白色の固形物として表題
の化合物（１０４ｍｇ、収率７６％）が得られた：

【０４３８】

【化１６３】

【０４３９】 実施例１０４−表４の化合物１０４の調製 ３−フェノキシ安息香酸（１６５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）で開始した以外は
、実施例９０に記載されたのと同様の反応により、白色の固形物として表題の化
合物（２８ｍｇ、収率２６％）が得られた：

【０４４０】

【化１６４】

【０４４１】 実施例１０５−表４の化合物１０５の調製 ４−ブロモ安息香酸（１５５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）で開始した以外は、実
施例９０に記載されたのと同様の反応により、ベージュ固形物として表題の化合
物（２３ｍｇ、収率２２％）が得られた：

【０４４２】

【化１６５】

【０４４３】 実施例１０６−表４の化合物１０６の調製 ４−エチル安息香酸（１１６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）で開始した以外は、実
施例９０に記載されたのと同様の反応により、白色の固形物として表題の化合物
（２６ｍｇ、収率２７％）が得られた：

【０４４４】

【化１６６】

【０４４５】 実施例１０７−表４の化合物１０７の調製 ４−フルオロ安息香酸（１０８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）で開始した以外は、
実施例９０に記載されたのと同様の反応により、白色の固形物として表題の化合
物（３５ｍｇ、収率３８％）が得られた：

【０４４６】

【化１６７】

【０４４７】 実施例１０８−表４の化合物１０８の調製 ４−ニトロ安息香酸無水物（１０８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）で開始した以外
は、実施例６７に記載されたのと同様の反応により、淡黄色の固形物として表題
の化合物（２３ｍｇ、収率４１％）が得られた：

【０４４８】

【化１６８】

【０４４９】 実施例１０９−表４の化合物１０９の調製 ４−メトキシ安息香酸（１１７ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）で開始した以外は、
実施例９０に記載されたのと同様の反応により、白色の固形物として表題の化合
物（１７ｍｇ、収率１８％）が得られた：

【０４５０】

【化１６９】

【０４５１】 実施例１１０−表４の化合物１１０の調製 ４−メチルチオ安息香酸（１２９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）で開始した以外は
、実施例９０に記載されたのと同様の反応により、淡黄色の固形物として表題の
化合物（３２ｍｇ、収率３３％）が得られた：

【０４５２】

【化１７０】

【０４５３】 実施例１１１−表４の化合物１１１の調製 フラン−２−カルボン酸（８６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）で開始した以外は、
実施例９０に記載されたのと同様の反応により、白色の固形物として表題の化合
物（５ｍｇ、収率５．５％）が得られた：

【０４５４】

【化１７１】

【０４５５】 実施例１１２−表４の化合物１１２の調製 １−メチル−２−ピロールカルボン酸（９６ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）で開
始した以外は、実施例９０に記載されたのと同様の反応により、白色の固形物と
して表題の化合物（８ｍｇ、収率９％）が得られた：

【０４５６】

【化１７２】

【０４５７】 実施例１１３表４の化合物１１３の調製 チオフェン−２−カルボン酸（９９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）で開始した以外
は、実施例９０に記載されたのと同様の反応により、白色の固形物として表題の
化合物（２７ｍｇ、収率３０％）が得られた：

【０４５８】

【化１７３】

【０４５９】 実施例１１４−表４の化合物１１４の調製 ３−フェニルプロピオン酸（１１６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）で開始した以外
は、実施例９０に記載されたのと同様の反応により、白色の固形物として表題の
化合物（３８ｍｇ、収率４０％）が得られた：

【０４６０】

【化１７４】

【０４６１】 実施例１１５−表４の化合物１１５の調製 ４−メチル安息香酸無水物（７６．２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）で開始した以外
は、実施例６７に記載されたのと同様の反応により、白色の固形物として表題の
化合物（２３ｍｇ、収率２９％）が得られた：

【０４６２】

【化１７５】

【０４６３】 実施例１１６−表４の化合物１１６の調製 シクロへキサンブチル酸（１３１ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）で開始した以外は
、実施例９０に記載されたのと同様の反応により、白色の固形物として表題の化
合物（１１ｍｇ、収率１１％）が得られた：

【０４６４】

【化１７６】

【０４６５】 実施例１１７−表４の化合物１１７の調製 ２−（Ｎ−ペンタノイル）アミノ−５−アミノピリミジン（２３１ｍｇ、１．
１ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキ
シ）キナゾリン（３３７．５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）で開始した以外は、実施例
６に記載されたのと同様の反応により、白色の固形物として表題の化合物（９４
ｍｇ、収率１９％）が得られた：

【０４６６】

【化１７７】

【０４６７】 出発物質として使用する２−（Ｎ−ペンタノイル）アミノ−５−アミノピリミジ
ンは、以下のように得た： ａ） 塩化バレロイル（８６１ｍｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を、２−アミノ−５−
ニトロピリミジン（５００ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍｌ）に
よる撹拌懸濁液に滴下して加え、反応物を不活性雰囲気下で、還流しながら４時
間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物を２Ｎ塩酸（１００ｍｌ）で撹拌し
、酢酸エチルで抽出した。真空中で溶媒を蒸発させて、２−（Ｎ−ペンタノイル
）アミノ−５−ニトロピリミジン（６５８ｍｇ、収率８２％）を褐色固形物とし
て得た：

【０４６８】

【化１７８】

【０４６９】 ｂ） 酸化白金（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を周囲温度にて、２−（Ｎ−ペ
ンタノイル）アミノ−５−ニトロピリミジン（６５０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の
エタノール（１００ｍｌ）溶液に加え、反応物を水素雰囲気下で１時間撹拌した
。反応物をセライトパッドによってろ過し、溶媒を真空中で蒸発させた。ジエチ
ルエーテルによって粉砕し、乾燥させて、２−（Ｎ−ペンタノイル）アミノ−５
−アミノピリミジン（３０７ｍｇ、収率５５％）を褐色固形物として得た：

【０４７０】

【化１７９】

【０４７１】 実施例１１８−表４の化合物１１８の調製 ２−（Ｎ−シクロペンタノイル）アミノ−５−アミノピリミジン（１３４ｍｇ
、０．６５ｍｍｏｌ）で開始した以外は、実施例１１７に記載されたのと同様の
反応により、白色の固形物として表題の化合物（１９３ｍｇ、収率６４％）が得
られた：

【０４７２】

【化１８０】

【０４７３】 出発物質として使用する２−（Ｎ−シクロペンタノイル）アミノ−５−アミノピ
リミジンは、以下のように得た： ａ） 塩化シクロペンタノイル（９４６ｍｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を、２−アミ
ノ−５−ニトロピリミジン（１．０ｍｇ、７．１４ｍｍｏｌ）のピリジン（１０
ｍｌ）による撹拌懸濁液に滴下して加え、反応物を不活性雰囲気下で、還流しな
がら４時間加熱した。反応混合物を冷却した後、２Ｎ塩酸（１００ｍｌ）中で撹
拌し、生じた固形物を吸引ろ過によって収集した。シリカゲルを用いたフラッシ
ュクロマトグラフィにより、ジクロロメタン中の２％メタノールにより溶出させ
て精製すると、２−（Ｎ−シクロペンタノイル）アミノ−５−ニトロピリミジン
（８１２ｍｇ、収率４８％）がベージュ固形物として得られた：

【０４７４】

【化１８１】

【０４７５】 ｂ） 酸化白金（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を周囲温度にて、２−（Ｎ−シ
クロペンタノイル）アミノ−５−ニトロピリミジン（８０８ｍｇ、３．４２ｍｍ
ｏｌ）のエタノール（１００ｍｌ）溶液に加え、反応物を水素雰囲気下で１時間
撹拌した。反応物をセライトパッドによってろ過し、溶媒を真空中で蒸発させた
。ジエチルエーテルによって粉砕し、乾燥させて、２−（Ｎ−シクロペンタノイ
ル）アミノ−５−アミノピリミジン（５１６ｍｇ、収率７３％）を褐色固形物と
して得た：

【０４７６】

【化１８２】

【０４７７】 実施例１１９−表４の化合物１１９の調製 ２−（Ｎ−シクロヘキサノイル）アミノ−５−アミノピリミジン（１４３ｍｇ
、０．６５ｍｍｏｌ）で開始した以外は、実施例１１７に記載されたのと同様の
反応により、白色の固形物として表題の化合物（１４３ｍｇ、収率４６％）が得
られた：

【０４７８】

【化１８３】

【０４７９】 出発物質として使用する２−（Ｎ−シクロヘキサノイル）アミノ−５−アミノピ
リミジンは、以下のように得た： ａ） 塩化シクロヘキサノイル（１．０５ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を、２−アミ
ノ−５−ニトロピリミジン（１．０ｍｇ、７．１４ｍｍｏｌ）のピリジン（１０
ｍｌ）による撹拌懸濁液に滴下して加え、反応物を不活性雰囲気下で、還流しな
がら４時間加熱した。反応混合物を冷却した後、２Ｎ塩酸（１００ｍｌ）中で撹
拌し、酢酸エチルによって抽出した。酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して、２
−（Ｎ−シクロヘキサノイル）アミノ−５−ニトロピリミジン（１．１５ｇ、収
率６４％）をベージュ固形物として得た：

【０４８０】

【化１８４】

【０４８１】 ｂ） 酸化白金（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を周囲温度にて、２−（Ｎ−シ
クロヘキサノイル）アミノ−５−ニトロピリミジン（１．１５ｇ、４．６ｍｍｏ
ｌ）のエタノール（１００ｍｌ）溶液に加え、反応物を水素雰囲気下で１時間撹
拌した。反応物をセライトパッドによってろ過し、溶媒を真空中で蒸発させて、
２−（Ｎ−シクロヘキサノイル）アミノ−５−アミノピリミジン（１０５ｇ、収
率１００％）を褐色固形物として得た：

【０４８２】

【化１８５】

【０４８３】 実施例１２０−表４の化合物１２０の調製 ２−（Ｎ−２−クロロベンゾイル）アミノ−５−アミノピリミジン（１１０ｍ
ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）で開始した以外は、実施例１１７に記載されたのと同様
の反応により、白色の固形物として表題の化合物（１１０ｍｇ、収率４５％）が
得られた：

【０４８４】

【化１８６】

【０４８５】 出発物質として使用する２−（Ｎ−シクロヘキサノイル）アミノ−５−アミノピ
リミジンは、以下のように得た： ａ） 塩化２−クロロベンゾイル（５７７ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を、２−アミ
ノ−５−ニトロピリミジン（４２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍｌ）に
よる撹拌懸濁液に滴下して加え、反応物を不活性雰囲気下で、還流しながら４時
間加熱して、次に溶媒を真空中で除去した。シリカゲルを用いたフラッシュクロ
マトグラフィにより、ヘキサン中の１０−６０％酢酸エチルにより溶出させて精
製し、２−（Ｎ−２−クロロベンゾイル）アミノ−５−ニトロピリミジン（３６
６ｇ、収率４４％）がベージュ固形物として得られた：

【０４８６】

【化１８７】

【０４８７】 ｂ） 酸化白金（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を周囲温度にて、２−（Ｎ−２
−クロロベンゾイル）アミノ−５−ニトロピリミジン（２７８ｍｇ、１．０ｍｍ
ｏｌ）のエタノール（１ｍｌ）及び酢酸エチル（１０ｍｌ）溶液に加え、反応物
を水素雰囲気下で３時間撹拌した。反応物をセライトパッドによってろ過し、溶
媒を真空中で蒸発させた。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィによ
り、酢酸エチルの５％メタノールにより溶出させて精製し、２−（Ｎ−２−クロ
ロベンゾイル）アミノ−５−アミノピリミジン（１２１ｍｇ、収率５０％）を褐
色固形物として得た：

【０４８８】

【化１８８】

【０４８９】 実施例１２１−表４の化合物１２１の調製 ４−（（ジプロピルアミノ）−スルフェニル）安息香酸（２２０ｍｇ、０．７
７ｍｍｏｌ）で開始した以外は、実施例９０に記載されたのと同様の反応により
、白色の固形物として表題の化合物（６８ｍｇ、収率５７％）が得られた：

【０４９０】

【化１８９】

【０４９１】 実施例１２２−表４の化合物１２２の調製 ２−（Ｎ−４−フルオロ−２−トリフルオロベンゾイル）アミノ−５−アミノ
ピリミジン（１４７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）で開始した以外は、実施例１１７
に記載されたのと同様の反応により、白色の固形物として表題の化合物（１８８
ｍｇ、収率５７％）が得られた：

【０４９２】

【化１９０】

【０４９３】 出発物質として使用する２−（Ｎ−４−フルオロ−２−トリフルオロメチルベン
ゾイル）アミノ−５−アミノピリミジンは、以下のように得た： ａ） トリホスゲン（６５６ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を４−フルオロ−２−ト
リフルオロメチル安息香酸（２．７５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）およびトリエチル
アミン（１．９３ｍｌ、１３．５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１５ｍｌ）氷冷溶液
に加え、反応物を周囲温度で１時間撹拌した。混合物をろ過して塩酸トリエチル
アミンを除去し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をピリジン（１０ｍｌ）に溶
解させ、５−ニトロ−２−アミノピリミジン（４２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加え
、反応混合物を１１０℃で２０時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物を
希釈塩酸に溶解させ、酢酸エチル（１００ｍｌで３回）中に抽出した。有機溶液
を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。
シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィにより、ヘキサン中の２５−５
０％酢酸エチルにより溶出させて精製し、２−（Ｎ−４−フルオロ−２−トリフ
ルオロメチルベンゾイル）アミノ−５−ニトロピリミジン（４７４ｍｇ、収率４
８％）をベージュ固形物として得た：

【０４９４】

【化１９１】

【０４９５】 ｂ） １０％酸化白金（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を周囲温度にて、２−（
Ｎ−４−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンゾイル）アミノ−５−ニトロピ
リミジン（３３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍｌ）および酢酸エ
チル（１０ｍｌ）溶液に加え、反応物を水素雰囲気下で２０時間撹拌した。反応
物をセライトパッドによってろ過した。真空中で濃縮し、エーテルによって粉砕
して、２−（Ｎ−４−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンゾイル）アミノ−
５−アミノピリミジン（１５８ｍｇ、収率５３％）を褐色固形物として得た：

【０４９６】

【化１９２】

【０４９７】 実施例１２３−表４の化合物１２３の調製 ２−（Ｎ−２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾイル）アミノ−５−アミノ
ピリミジン（９７ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）で開始した以外は、実施例１１７
に記載されたのと同様の反応により、白色の固形物として表題の化合物（１１０
ｍｇ、収率４９％）が得られた：

【０４９８】

【化１９３】

【０４９９】 出発物質として使用する２−（Ｎ−２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾイル
）アミノ−５−アミノピリミジンは、以下のように得た： ａ） ２−クロロ−４，５−ジフルオロ安息香酸（２．５４ｇ、１３．２ｍｍｏ
ｌ）で開始した以外は、実施例１１７（パートａ）に記載されたのと同様の反応
により、２−（Ｎ−２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾイル）アミノ−５−
ニトロピリミジン（５１４ｍｇ、収率５４．５％）をベージュ固形物として得た
：

【０５００】

【化１９４】

【０５０１】 ｂ） ２−（Ｎ−２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾイル）アミノ−５−ニ
トロピリミジン（３１４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）で開始した以外は、実施例１１
７（パートｂ）に記載されたのと同様の反応により、２−（Ｎ−２−クロロ−４
，５−ジフルオロベンゾイル）アミノ−５−アミノピリミジン（１０７ｍｇ、収
率３８％）を褐色固形物として得た：

【０５０２】

【化１９５】

【０５０３】 式（Ｉ）の化合物の詳細例は表５に示す。 実施例１２４−表５の化合物１２４の調製 ４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（
３７１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および５−アミノ−２−ピリミジンカルボン酸（
１４５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）で開始した以外は、実施例８７に記載されたの
と同様の反応により、淡褐色二塩酸塩として表題の化合物（２７７ｍｇ、収率５
２％）が得られた：

【０５０４】

【化１９６】

【０５０５】 出発物質として使用する５−アミノ−２−ピリミジンカルボン酸は、以下の文献
の手順で得た：Ａｒｎｏｌｄ ｅｔ ａｌ．， Ｃｏｌｌ． Ｃｚｅｃｈ． Ｃ
ｈｅｍ． Ｃｏｍｍ． １９７３， ３８， １３７１， Ａｒｎｏｌｄ ｅｔ
ａｌ， Ｃｏｌｌ． Ｃｚｅｃｈ． Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍ． １９７５，
４０， １３８４およびＡｒｎｏｌｄ ｅｔ ａｌ， Ｃｏｌｌ． Ｃｚｅｃｈ
． Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍ． １９７５， ４０， １３９６ （ＮＢ）−安全
上の懸念により、主要なトリメチニウム中間体は、上の手順で報告された二過塩
素酸付加物ではなく、ＨＰＦ₆塩として分離した。 実施例１２５−表５の化合物１２５の調製 ４−（２−カルボキシ−５−ピリミジンアミノ）−６−メトキシ−７−（３−
モルホリノプロポキシ）−キナゾリン（６４ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）および
アニリン（１２ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を、１−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸（２６ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）およ
び４−ジメチルアミノピリジン（４７ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミド（１ｍｌ）溶液に添加し、反応混合物を周囲温度で２０時間
撹拌してから、５０℃まで１時間加熱した。反応物を冷却し、水（５ｍｌ）を加
え、生じた固形物を吸引ろ過によって収集して、水とジエチルエーテルで洗浄し
た。真空中で乾燥させて、表題の化合物（３９ｍｇ、収率６１％）を淡黄色の固
形物として得た：

【０５０６】

【化１９７】

【０５０７】 実施例１２６−表５の化合物１２６の調製 シクロヘキシルアミン（１３ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）で開始した以外は、
実施例１２５に記載されたのと同様の反応により、白っぽい固形物として表題の
化合物（４０ｍｇ、収率６１％）が得られた：

【０５０８】

【化１９８】

【０５０９】 実施例１２７−表５の化合物１２７の調製 Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラ
メチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）（３８０ｍｇ、０．２８ｍ
ｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド（１．２５ｍｌ）およびジクロロメタン（０
．５ｍｌ）中の４−クロロアニリン（３６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、トリエチ
ルアミン（８８ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）および４−（２−カルボキシラート−
５−ピリミジンアミノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キ
ナゾリン（１２８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、混合物を５０で
２０時間加熱した。反応物を冷却し、溶媒を真空中で揮発させた。水（１０ｍｌ
）を加え、生じた固形物を吸引ろ過によって収集して、水とジエチルエーテルで
洗浄した。真空中で乾燥させて、表題の化合物（１４０ｍｇ、収率６４％）を白
っぽい固形物（ジ−ヘキサフルオロリン酸塩）として得た：

【０５１０】

【化１９９】

【０５１１】 実施例１２８−表５の化合物１２８の調製 ４−メチルアニリン（３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で開始した以外は、実施
例１２７に記載されたのと同様の反応により、白っぽい固形物として、ジ−ヘキ
サフルオロリン酸塩として表題の化合物（１３２ｍｇ、収率６２％）が得られた
：

【０５１２】

【化２００】

【０５１３】 実施例１２９−表５の化合物１２９の調製 ２−アミノキノリン（４０．４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で開始した以外は、
実施例１２７に記載されたのと同様の反応により、白っぽい固形物として表題の
化合物（１３６．９ｍｇ、収率６３％）が得られた：

【０５１４】

【化２０１】

【０５１５】 実施例１３０−表５の化合物１３０の調製 ２，３−ジフルオロアニリン（３６．２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で開始した
以外は、実施例１２７に記載されたのと同様の反応により、白っぽい固形物とし
て表題の化合物（１２０．８ｍｇ、収率５７％）が得られた：

【０５１６】

【化２０２】

【０５１７】 実施例１３１−表５の化合物１３１の調製 ５−アミノ−１−メチルピラゾール（２７．２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で開
始した以外は、実施例１２７に記載されたのと同様の反応により、白っぽい固形
物として表題の化合物（１２７．７ｍｇ、収率６３％）が得られた：

【０５１８】

【化２０３】

【０５１９】 実施例１３２−表５の化合物１３２の調製 ５−アミノ−３−メチル−４−ニトロイソオキサゾール（４０．１ｍｇ、０．
２８ｍｍｏｌ）で開始した以外は、実施例１２７に記載されたのと同様の反応に
より、白っぽい固形物として表題の化合物（１２８ｍｇ、収率５９％）が得られ
た：

【０５２０】

【化２０４】

【０５２１】 実施例１３３−表５の化合物１３３の調製 ２−クロロアニリン（３５．７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で開始した以外は、
実施例１２７に記載されたのと同様の反応により、白っぽい固形物として表題の
化合物（１２１．７ｍｇ、収率５８％）が得られた：

【０５２２】

【化２０５】

【０５２３】 実施例１３４−表５の化合物１３４の調製 ２−クロロ−５−ニトロアニリン（４８．３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で開始
した以外は、実施例１２７に記載されたのと同様の反応により、白っぽい固形物
として表題の化合物（８７．８ｍｇ、収率３９％）が得られた：

【０５２４】

【化２０６】

【０５２５】 実施例１３５−表５の化合物１３５の調製 ２−ニトロアニリン（３８．７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で開始した以外は、
実施例１２７に記載されたのと同様の反応により、白っぽい固形物として表題の
化合物（８．８ｍｇ、収率４％）が得られた：

【０５２６】

【化２０７】

【０５２７】 実施例１３６−表５の化合物１３６の調製 ２−（メチルチオ）アニリン（３９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で開始した以外
は、実施例１２７に記載されたのと同様の反応により、白っぽい固形物として表
題の化合物（１１４．２ｍｇ、収率５３％）が得られた：

【０５２８】

【化２０８】

【０５２９】 実施例１３７−表５の化合物１３７の調製 ３−アミノベンゾニトリル（３３．１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で開始した以
外は、実施例１２７に記載されたのと同様の反応により、白っぽい固形物として
表題の化合物（１２４．１ｍｇ、収率５９％）が得られた：

【０５３０】

【化２０９】

【０５３１】 実施例１３８−表５の化合物１３８の調製 ３−フルオロアニリン（３１．１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で開始した以外は
、実施例１２７に記載されたのと同様の反応により、白っぽい固形物として表題
の化合物（１３２．６ｍｇ、収率６４％）が得られた：

【０５３２】

【化２１０】

【０５３３】 実施例１３９−表５の化合物１３９の調製 ３，４−ジクロロアニリン（４５．４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で開始した以
外は、実施例１２７に記載されたのと同様の反応により、白っぽい固形物として
表題の化合物（１０６．４ｍｇ、収率４８％）が得られた：

【０５３４】

【化２１１】

【０５３５】 実施例１４０−表５の化合物１４０の調製 メタ−アニシジン（３４．５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で開始した以外は、実
施例１２７に記載されたのと同様の反応により、白っぽい固形物として表題の化
合物（９７．８ｍｇ、収率４６％）が得られた：

【０５３６】

【化２１２】

【０５３７】 実施例１４１−表５の化合物１４１の調製 ３−アミノベンゾトリフルオライド（４５．１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で開
始した以外は、実施例１２７に記載されたのと同様の反応により、白っぽい固形
物として表題の化合物（１３７．９ｍｇ、収率６３％）が得られた：

【０５３８】

【化２１３】

【０５３９】 実施例１４２−表５の化合物１４２の調製 ４−ニトロアニリン（３８．７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で開始した以外は、
実施例１２７に記載されたのと同様の反応により、白っぽい固形物として表題の
化合物（６３．２ｍｇ、収率２９％）が得られた：

【０５４０】

【化２１４】

【０５４１】 実施例１４３−表５の化合物１４３の調製 イソアミルアミン（２４．４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で開始した以外は、実
施例１２７に記載されたのと同様の反応により、白っぽい固形物として表題の化
合物（５３．１ｍｇ、収率２６％）が得られた：

【０５４２】

【化２１５】

【０５４３】 実施例１４４−表５の化合物１４４の調製 ５−アミノ−２−フランカルボン酸メチルエステル（３９．５ｍｇ、０．２８
ｍｍｏｌ）で開始した以外は、実施例１２７に記載されたのと同様の反応により
、白っぽい固形物として表題の化合物（２４．７ｍｇ、収率１１％）が得られた
：

【０５４４】

【化２１６】

【０５４５】 実施例１４５−表５の化合物１４５の調製 ３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（４９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）
で開始した以外は、実施例１２７に記載されたのと同様の反応により、白っぽい
固形物として表題の化合物（３１．１ｍｇ、収率１４％）が得られた：

【０５４６】

【化２１７】

【０５４７】 実施例１４６−表５の化合物１４６の調製 Ｎ−ヘプチルアミン（３２．３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で開始した以外は、
実施例１２７に記載されたのと同様の反応により、白っぽい固形物として表題の
化合物（７８．３ｍｇ、収率３８％）が得られた：

【０５４８】

【化２１８】

【０５４９】 実施例１４７−表５の化合物１４７の調製 ４−フルオロベンジルアミン（３５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で開始した以外
は、実施例１２７に記載されたのと同様の反応により、白っぽい固形物として表
題の化合物（１１６．５ｍｇ、収率５５％）が得られた：

【０５５０】

【化２１９】

【０５５１】 実施例１４８−表５の化合物１４８の調製 ３−アミノ−４−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（４７．
９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で開始した以外は、実施例１２７に記載されたのと
同様の反応により、白っぽい固形物として表題の化合物（１４．３ｍｇ、収率６
％）が得られた：

【０５５２】

【化２２０】

【０５５３】 実施例１４９−表５の化合物１４９の調製 ２−（１−シクロへキセニル）エチルアミン（３５．１ｍｇ、０．２８ｍｍｏ
ｌ）で開始した以外は、実施例１２７に記載されたのと同様の反応により、白っ
ぽい固形物として表題の化合物（１１９．４ｍｇ、収率５７％）が得られた：

【０５５４】

【化２２１】

【０５５５】 実施例１５０−表５の化合物１５０の調製 ２−アミノ−３，５−ジメチルピラジン（３４．５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）
で開始した以外は、実施例１２７に記載されたのと同様の反応により、白っぽい
固形物として表題の化合物（６５．６ｍｇ、収率３１％）が得られた：

【０５５６】

【化２２２】

【０５５７】 実施例１５１−表５の化合物１５１の調製 チオフェン−２−エチルアミン（３５．６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で開始し
た以外は、実施例１２７に記載されたのと同様の反応により、白っぽい固形物と
して表題の化合物（１１８．４ｍｇ、収率５６％）が得られた：

【０５５８】

【化２２３】

【０５５９】 実施例１５２−表５の化合物１５２の調製 ２−フルオロ−５−ニトロアニリン（４３．７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で開
始した以外は、実施例１２７に記載されたのと同様の反応により、白っぽい固形
物として表題の化合物（８９．４ｍｇ、収率４１％）が得られた：

【０５６０】

【化２２４】

【０５６１】 実施例１５３−表５の化合物１５３の調製 シクロプロピルアミン（１６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で開始した以外は、実
施例１２７に記載されたのと同様の反応により、表題の化合物（４２ｍｇ、収率
３５％）を白っぽい固形物として得た：

【０５６２】

【化２２５】

【０５６３】 実施例１５４−表５の化合物１５４の調製 シクロプロパンメチルアミン（１９．９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で開始した
以外は、実施例１２７に記載されたのと同様の反応により、表題の化合物（３８
ｍｇ、収率３１％）を白っぽい固形物として得た：

【０５６４】

【化２２６】

【０５６５】 実施例１５５−表５の化合物１５５の調製 シクロブチルアミン（１９．９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で開始した以外は、
実施例１２７に記載されたのと同様の反応により、表題の化合物（８１．９ｍｇ
、収率４１％）を白っぽい固形物として得た：

【０５６６】

【化２２７】

【０５６７】 実施例１５６−表５の化合物１５６の調製 シクロペンチルアミン（２３．８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で開始した以外は
、実施例１２７に記載されたのと同様の反応により、表題の化合物（８５．４ｍ
ｇ、収率４３％）を白っぽい固形物として得た：

【０５６８】

【化２２８】

【０５６９】 実施例１５７−表５の化合物１５７の調製 １−アミノインダン（３７．３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で開始した以外は、
実施例１２７に記載されたのと同様の反応により、表題の化合物（８８．２ｍｇ
、収率４１％）を白っぽい固形物として得た：

【０５７０】

【化２２９】

【０５７１】 実施例１５８−表６の化合物１５８の調製 シクロヘキサンメチルアミン（３１．７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で開始した
以外は、実施例１２７に記載されたのと同様の反応により、表題の化合物（８２
．６ｍｇ、収率４０％）を白っぽい固形物として得た：

【０５７２】

【化２３０】

【０５７３】 実施例１５９−表５の化合物１５９の調製 ５−アミノ−２−クロロピリジン（３６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で開始した
以外は、実施例１２７に記載されたのと同様の反応により、表題の化合物（１２
２．１ｍｇ、収率５８％）を白っぽい固形物として得た：

【０５７４】

【化２３１】

【０５７５】 実施例１６０−表５の化合物１６０の調製 ４−ニトロベンジルアミン塩酸（５２．８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で開始し
た以外は、実施例１２７に記載されたのと同様の反応により、表題の化合物（１
１２．６ｍｇ、収率５２％）を白っぽい固形物として得た：

【０５７６】

【化２３２】

【０５７７】 実施例１６１−表５の化合物１６１の調製 テトラヒドロフルフリルアミン（２８．３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で開始し
た以外は、実施例１２７に記載されたのと同様の反応により、表題の化合物（４
０ｍｇ、収率３１％）を白っぽい固形物として得た：

【０５７８】

【化２３３】

【０５７９】 実施例１６２−表５の化合物１６２の調製 塩酸５−メチルトリプトアミン（５９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で開始した以
外は、実施例１２７に記載されたのと同様の反応により、表題の化合物（１０９
ｍｇ、収率７３％）を白っぽい固形物として得た：

【０５８０】

【化２３４】

【０５８１】 実施例１６３−表５の化合物１６３の調製 ２−アミノピリジン（２６．４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で開始した以外は、
実施例１２７に記載されたのと同様の反応により、表題の化合物（１０３．１ｍ
ｇ、収率５１％）を白っぽい固形物として得た：

【０５８２】

【化２３５】

【０５８３】 実施例１６４−表５の化合物１６４の調製 ３−アミノピリジン（２６．４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で開始した以外は、
実施例１２７に記載されたのと同様の反応により、表題の化合物（１１２．３ｍ
ｇ、収率５５％）を白っぽい固形物として得た：

【０５８４】

【化２３６】

【０５８５】 実施例１６５−表５の化合物１６５の調製 ４−アミノピリジン（２６．４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で開始した以外は、
実施例１２７に記載されたのと同様の反応により、表題の化合物（１２０．８ｍ
ｇ、収率５９％）を白っぽい固形物として得た：

【０５８６】

【化２３７】

【０５８７】 実施例１６６−表５の化合物１６６の調製 １−アミノイソキノリン（４０．４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で開始した以外
は、実施例１２７に記載されたのと同様の反応により、表題の化合物（１０４．
６ｍｇ、収率４８％）を白っぽい固形物として得た：

【０５８８】

【化２３８】

【０５８９】 実施例１６７−表５の化合物１６７の調製 ２，４−ジニトロアニリン（５１．３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で開始した以
外は、実施例１２７に記載されたのと同様の反応により、表題の化合物（１３１
．４ｍｇ、収率５８％）を白っぽい固形物として得た：

【０５９０】

【化２３９】

【０５９１】 実施例１６８−表５の化合物１６８の調製 ５−アミノ−２−ニトロベンゾトリフルオライド（５７．７ｍｇ、０．２８ｍ
ｍｏｌ）で開始した以外は、実施例１２７に記載されたのと同様の反応により、
表題の化合物（７７．１ｍｇ、収率３３％）を白っぽい固形物として得た：

【０５９２】

【化２４０】

【０５９３】 実施例１６９−表５の化合物１６９の調製 アントラニロニトリル（３３．１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で開始した以外は
、実施例１２７に記載されたのと同様の反応により、表題の化合物（４７．１ｍ
ｇ、収率２２％）を白っぽい固形物として得た：

【０５９４】

【化２４１】

【０５９５】 実施例１７０−表５の化合物１７０の調製 ２−フルオロアニリン（３１．１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で開始した以外は
、実施例１２７に記載されたのと同様の反応により、表題の化合物（１２３．１
ｍｇ、収率５９％）を白っぽい固形物として得た：

【０５９６】

【化２４２】

【０５９７】 実施例１７１−表５の化合物１７１の調製 ２，４−ジフルオロアニリン（３６．２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で開始した
以外は、実施例１２７に記載されたのと同様の反応により、表題の化合物（１３
０．９ｍｇ、収率６２％）を白っぽい固形物として得た：

【０５９８】

【化２４３】

【０５９９】 実施例１７２−表５の化合物１７２の調製 ３−クロロ−４−フルオロベンジルアミン（４４．７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ
）で開始した以外は、実施例１２７に記載されたのと同様の反応により、白っぽ
い固形物として、ジヘキサフルオロリン酸塩として表題の化合物（１０４ｍｇ、
収率７２％）が得られた：

【０６００】

【化２４４】

【０６０１】 実施例１７３−表５の化合物１７３の調製 ４−アミノ−２，２−ジメチルテトラヒドロピラン（３６ｍｇ、０．２８ｍｍ
ｏｌ）で開始した以外は、実施例１２７に記載されたのと同様の反応により、白
っぽい固形物として、ジヘキサフルオロリン酸塩として表題の化合物（６５ｍｇ
、収率４７％）が得られた：

【０６０２】

【化２４５】

【０６０３】 実施例１７４−表５の化合物１７４の調製 ３−（メチルチオ）プロピルアミン（２９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で開始し
た以外は、実施例１２７に記載されたのと同様の反応により、白っぽい固形物と
して、ジヘキサフルオロリン酸として表題の化合物（７４ｍｇ、収率５６％）が
得られた：

【０６０４】

【化２４６】

【０６０５】 実施例１７５−表５の化合物１７５の調製 ３−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）プロピルアミン（３９ｍｇ、
０．２８ｍｍｏｌ）で開始した以外は、実施例１２７に記載されたのと同様の反
応により、白っぽい固形物として、ジヘキサフルオロリン酸塩として表題の化合
物（６０ｍｇ、収率４３％）が得られた：

【０６０６】

【化２４７】

【０６０７】 実施例１７６−表５の化合物１７６の調製 ２−アミノ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール（３２ｍｇ、０．２８
ｍｍｏｌ）で開始した以外は、実施例１２７に記載されたのと同様の反応により
、白っぽい固形物として、ジヘキサフルオロリン酸塩として表題の化合物（１０
２ｍｇ、収率７６％）が得られた：

【０６０８】

【化２４８】

【０６０９】 実施例１７７−表５の化合物１７７の調製 ４−フルオロアニリン（３１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で開始した以外は、実
施例１２７に記載されたのと同様の反応により、白っぽい固形物として、ジヘキ
サフルオロリン酸塩として表題の化合物（１１０ｍｇ、収率８３％）が得られた
：

【０６１０】

【化２４９】

【０６１１】 実施例１７８−表５の化合物１７８の調製 ４−（メチルメルカプト）アニリン（３９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で開始し
た以外は、実施例１２７に記載されたのと同様の反応により、白っぽい固形物と
して、ジヘキサフルオロリン酸塩として表題の化合物（８９ｍｇ、収率６４％）
が得られた：

【０６１２】

【化２５０】

【０６１３】 実施例１７９−表５の化合物１７９の調製 ベンジルアミン（３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で開始した以外は、実施例１
２７に記載されたのと同様の反応により、白っぽい固形物として、ジヘキサフル
オロリン酸塩として表題の化合物（８５ｍｇ、収率６４％）が得られた：

【０６１４】

【化２５１】

【０６１５】 実施例１８０−表５の化合物１８０の調製 ２−メチルベンジルアミン（３３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で開始した以外は
、実施例１２７に記載されたのと同様の反応により、白っぽい固形物として、ジ
ヘキサフルオロリン酸塩として表題の化合物（１１１ｍｇ、収率８２％）が得ら
れた：

【０６１６】

【化２５２】

【０６１７】 実施例１８１−表５の化合物１８１の調製 ３，４−ジクロロベンジルアミン（４９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で開始した
以外は、実施例１２７に記載されたのと同様の反応により、白っぽい固形物とし
て、ジヘキサフルオロリン酸塩として表題の化合物（６９ｍｇ、収率４６％）が
得られた：

【０６１８】

【化２５３】

【０６１９】 実施例１８２−表５の化合物１８２の調製 ３−フェニル−１−プロピルアミン（３８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で開始し
た以外は、実施例１２７に記載されたのと同様の反応により、白っぽい固形物と
して、ジヘキサフルオロリン酸塩として表題の化合物（８０ｍｇ、収率５７％）
が得られた：

【０６２０】

【化２５４】

【０６２１】 実施例１８３−表５の化合物１８３の調製 １−（３−アミノプロピル）イミダゾール（３５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で
開始した以外は、実施例１２７に記載されたのと同様の反応により、白っぽい固
形物として、ジヘキサフルオロリン酸塩として表題の化合物（２８ｍｇ、収率２
１％）が得られた：

【０６２２】

【化２５５】

【０６２３】 実施例１８４−表５の化合物１８４の調製 ２，４−ジフルオロベンジルアミン（４０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で開始し
た以外は、実施例１２７に記載されたのと同様の反応により、白っぽい固形物と
して、ジヘキサフルオロリン酸塩として表題の化合物（８９ｍｇ、収率６３％）
が得られた：

【０６２４】

【化２５６】

【０６２５】 実施例１８５−表５の化合物１８５の調製 ３−ピロリジノプロピルアミン（３６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で開始した以
外は、実施例１２７に記載されたのと同様の反応により、白っぽい固形物として
、ジヘキサフルオロリン酸塩として表題の化合物（３０ｍｇ、収率２２％）が得
られた：

【０６２６】

【化２５７】

【０６２７】 実施例１８６−表５の化合物１８６の調製 ３−アミノメチルチオフェン二塩酸塩（４８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で開始
した以外は、実施例１２７に記載されたのと同様の反応により、白っぽい固形物
として、ジヘキサフルオロリン酸塩として表題の化合物（１２４ｍｇ、収率９３
％）が得られた：

【０６２８】

【化２５８】

【０６２９】 実施例１８７−表５の化合物１８７の調製 ３−アミノテトラヒドロチオフェン−Ｓ，Ｓ−ジオキシドジヒドロクロ二塩酸
塩（５８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で開始した以外は、実施例１２７に記載され
たのと同様の反応により、白っぽい固形物として、ジヘキサフルオロリン酸塩と
して表題の化合物（３５ｍｇ、収率２５％）が得られた：

【０６３０】

【化２５９】

【０６３１】 実施例１８８−表５の化合物１８８の調製 Ｃ−［１，４］ジオキサン−２−イル−メチルアミン（３２ｍｇ、０．２８ｍ
ｍｏｌ）で開始した以外は、実施例１２７に記載されたのと同様の反応により、
白っぽい固形物として表題の化合物（８ｍｇ、収率６％）が得られた：

【０６３２】

【化２６０】

【０６３３】 実施例１８９−表５の化合物１８９の調製 ４−（ジメチルアミノ）ベンジルアミン二塩酸塩（６３ｍｇ、０．２８ｍｍｏ
ｌ）で開始した以外は、実施例１２７に記載されたのと同様の反応により、白っ
ぽい固形物として、ジヘキサフルオロリン酸塩として表題の化合物（９２ｍｇ、
収率６４％）が得られた：

【０６３４】

【化２６１】

【０６３５】 実施例１９０−表５の化合物１９０の調製 ３−フェニル−１−プロピルアミン（３８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で開始し
た以外は、実施例１２７に記載されたのと同様の反応により、白っぽい固形物と
して、ジヘキサフルオロリン酸塩として表題の化合物（８０ｍｇ、収率５７％）
が得られた：

【０６３６】

【化２６２】

【０６３７】 実施例１９１−表５の化合物１９１の調製 ４−（２−アミノエチル）ピリジン（３４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で開始し
た以外は、実施例１２７に記載されたのと同様の反応により、白っぽい固形物と
して、ジヘキサフルオロリン酸塩として表題の化合物（５ｍｇ、収率４％）が得
られた：

【０６３８】

【化２６３】

【０６３９】 実施例１９２−表５の化合物１９２の調製 ３−クロロベンジルアミン（４０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で開始した以外は
、実施例１２７に記載されたのと同様の反応により、白っぽい固形物として、ジ
ヘキサフルオロリン酸塩として表題の化合物（８８ｍｇ、収率６２％）が得られ
た：

【０６４０】

【化２６４】

【０６４１】 実施例１９３−表５の化合物１９３の調製 ３−ブロモ−４−メチルアニリン（５１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で開始した
以外は、実施例１２７に記載されたのと同様の反応により、白っぽい固形物とし
て、ジヘキサフルオロリン酸塩として表題の化合物（９６ｍｇ、収率６３％）が
得られた：

【０６４２】

【化２６５】

【０６４３】 実施例１９４−表５の化合物１９４の調製 ２−アミノ−５−エチル−１，３，４−チアジアゾール（３６ｍｇ、０．２８
ｍｍｏｌ）で開始した以外は、実施例１２７に記載されたのと同様の反応により
、白っぽい固形物として、ジヘキサフルオロリン酸塩として表題の化合物（７５
ｍｇ、収率５４％）が得られた：

【０６４４】

【化２６６】

【０６４５】 実施例１９５−表５の化合物１９５の調製 ２−アミノピラジン（２７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で開始した以外は、実施
例１２７に記載されたのと同様の反応により、白っぽい固形物として、ジヘキサ
フルオロリン酸塩として表題の化合物（６．５ｍｇ、収率５％）が得られた：

【０６４６】

【化２６７】

【０６４７】 実施例１９６−表５の化合物１９６の調製 ３−クロロアニリン（３６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で開始した以外は、実施
例１２７に記載されたのと同様の反応により、白っぽい固形物として、ジヘキサ
フルオロリン酸塩として表題の化合物（１１１ｍｇ、収率８１％）が得られた：

【０６４８】

【化２６８】

【０６４９】 実施例１９７−表５の化合物１９７の調製 ３，５−ジクロロアニリン（４５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で開始した以外は
、実施例１２７に記載されたのと同様の反応により、白っぽい固形物として、ジ
ヘキサフルオロリン酸塩として表題の化合物（１１８ｍｇ、収率８１％）が得ら
れた：

【０６５０】

【化２６９】

【０６５１】 実施例１９８−表５の化合物１９８の調製 ２−クロロベンジルアミン（４０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で開始した以外は
、実施例１２７に記載されたのと同様の反応により、白っぽい固形物として、ジ
ヘキサフルオロリン酸塩として表題の化合物（９８ｍｇ、収率７０％）が得られ
た：

【０６５２】

【化２７０】

【０６５３】 実施例１９９−表５の化合物１９９の調製 ３−メチルベンジルアミン（３４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で開始した以外は
、実施例１２７に記載されたのと同様の反応により、白っぽい固形物として、ジ
ヘキサフルオロリン酸塩として表題の化合物（９１ｍｇ、収率６７％）が得られ
た：

【０６５４】

【化２７１】

【０６５５】 実施例２００−表５の化合物２００の調製 フェネチルアミン（３３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で開始した以外は、実施例
１２７に記載されたのと同様の反応により、白っぽい固形物として、ジヘキサフ
ルオロリン酸塩として表題の化合物（７５ｍｇ、収率５５％）が得られた：

【０６５６】

【化２７２】

【０６５７】 実施例２０１−表５の化合物２０１の調製 ２，５−ジフルオロベンジルアミン（４０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で開始し
た以外は、実施例１２７に記載されたのと同様の反応により、白っぽい固形物と
して、ジヘキサフルオロリン酸塩として表題の化合物（１１２ｍｇ、収率７９０
％）が得られた：

【０６５８】

【化２７３】

【０６５９】 実施例２０２−表５の化合物２０２の調製 ３，４−ジフルオロベンジルアミン（４０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で開始し
た以外は、実施例１２７に記載されたのと同様の反応により、白っぽい固形物と
して、ジヘキサフルオロリン酸塩として表題の化合物（８０ｍｇ、収率５７％）
が得られた：

【０６６０】

【化２７４】

【０６６１】 実施例２０３−表５の化合物２０３の調製 ３−メトキシベンジルアミン（３８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で開始した以外
は、実施例１２７に記載されたのと同様の反応により、白っぽい固形物として、
ジヘキサフルオロリン酸塩として表題の化合物（８０ｍｇ、収率５７％）が得ら
れた：

【０６６２】

【化２７５】

【０６６３】 実施例２０４−表５の化合物２０４の調製 ５−アミノベンゾトリアゾール（３７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で開始した以
外は、実施例１２７に記載されたのと同様の反応により、白っぽい固形物として
、ジヘキサフルオロリン酸塩として表題の化合物（７１ｍｇ、収率５１％）が得
られた：

【０６６４】

【化２７６】

【０６６５】 実施例２０５−表５の化合物２０５の調製 フルフリルアミン（２７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で開始した以外は、実施例
１２７に記載されたのと同様の反応により、白っぽい固形物として、ジヘキサフ
ルオロリン酸塩として表題の化合物（９０ｍｇ、収率６９％）が得られた：

【０６６６】

【化２７７】

【０６６７】 実施例２０６−表５の化合物２０６の調製 ３−クロロ−４−フルオロアニリン（４１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で開始し
た以外は、実施例１２７に記載されたのと同様の反応により、白っぽい固形物と
して、ジヘキサフルオロリン酸塩として表題の化合物（１１６ｍｇ、収率８２％
）が得られた：

【０６６８】

【化２７８】

【０６６９】 実施例２０７−表５の化合物２０７の調製 ３，５−ジメチルアニリン（３４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で開始した以外は
、実施例１２７に記載されたのと同様の反応により、白っぽい固形物として、ジ
ヘキサフルオロリン酸塩として表題の化合物（８３ｍｇ、収率６１％）が得られ
た：

【０６７０】

【化２７９】

【０６７１】 実施例２０８−表５の化合物２０８の調製 パラ−アニシジン（３４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で開始した以外は、実施例
１２７に記載されたのと同様の反応により、白っぽい固形物として、ジヘキサフ
ルオロリン酸塩として表題の化合物（６２ｍｇ、収率４６％）が得られた：

【０６７２】

【化２８０】

【０６７３】 実施例２０９−表５の化合物２０９の調製 ２−フルオロベンジルアミン（３５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で開始した以外
は、実施例１２７に記載されたのと同様の反応により、白っぽい固形物として、
ジヘキサフルオロリン酸塩として表題の化合物（９９ｍｇ、収率７２％）が得ら
れた：

【０６７４】

【化２８１】

【０６７５】 実施例２１０−表５の化合物２１０の調製 ２−メトキシベンジルアミン（３８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で開始した以外
は、実施例１２７に記載されたのと同様の反応により、白っぽい固形物として、
ジヘキサフルオロリン酸塩として表題の化合物（７５ｍｇ、収率５３％）が得ら
れた：

【０６７６】

【化２８２】

【０６７７】 実施例２１１−表５の化合物２１１の調製 ３−フルオロベンジルアミン（３５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で開始した以外
は、実施例１２７に記載されたのと同様の反応により、白っぽい固形物として、
ジヘキサフルオロリン酸塩として表題の化合物（９０ｍｇ、収率６６％）が得ら
れた：

【０６７８】

【化２８３】

【０６７９】 実施例２１２−表５の化合物２１２の調製 ４−クロロベンジルアミン（４０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で開始した以外は
、実施例１２７に記載されたのと同様の反応により、白っぽい固形物として、ジ
ヘキサフルオロリン酸塩として表題の化合物（１０４ｍｇ、収率７４％）が得ら
れた：

【０６８０】

【化２８４】

【０６８１】 実施例２１３−表５の化合物２１３の調製 ４−メチルベンジルアミン（３３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で開始した以外は
、実施例１２７に記載されたのと同様の反応により、白っぽい固形物として、ジ
ヘキサフルオロリン酸塩として表題の化合物（１００ｍｇ、収率７４％）が得ら
れた：

【０６８２】

【化２８５】

【０６８３】 実施例２１４−表５の化合物２１４の調製 ４−ブロモアニリン（４８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で開始した以外は、実施
例１２７に記載されたのと同様の反応により、白っぽい固形物として、ジヘキサ
フルオロリン酸塩として表題の化合物（１１９ｍｇ、収率８０％）が得られた：

【０６８４】

【化２８６】

【０６８５】 実施例２１５−表５の化合物２１５の調製 イソプロピルアミン（１６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で開始した以外は、実施
例１２７に記載されたのと同様の反応により、白っぽい固形物として、ジヘキサ
フルオロリン酸塩として表題の化合物（５２ｍｇ、収率４４％）が得られた：

【０６８６】

【化２８７】

【０６８７】 実施例２１６−表５の化合物２１６の調製 （Ｓ）−（＋）−第２級−ブチルアミン（２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で開
始した以外は、実施例１２７に記載されたのと同様の反応により、白っぽい固形
物として、ジヘキサフルオロリン酸塩として表題の化合物（４９ｍｇ、収率３９
％）が得られた：

【０６８８】

【化２８８】

【０６８９】 実施例２１７−表５の化合物２１７の調製 （Ｒ）−（−）−ｓｅｃ−ブチルアミン（２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で開
始した以外は、実施例１２７に記載されたのと同様の反応により、白っぽい固形
物として、ジヘキサフルオロリン酸塩として表題の化合物（５０ｍｇ、収率４１
％）が得られた：

【０６９０】

【化２８９】

【０６９１】 実施例２１８−表５の化合物２１８の調製 ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アニリン（３８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で
開始した以外は、実施例１２７に記載されたのと同様の反応によって、反応を冷
却し、真空により溶媒を除去した後、粗生成物が得られた。ジオキサン／水１０
：１（１０ｍｌ）、次いで水（２０ｍｌ）を加え、生じた固形物を吸引ろ過によ
り回収し、水と酢酸エチルで洗浄した。真空中で乾燥することにより、緑っぽい
固形物として、ジヘキサフルオロリン酸塩として表題の化合物（７０ｍｇ、収率
４５％）が得られた：

【０６９２】

【化２９０】

【０６９３】 実施例２１９−表５の化合物２１９の調製 シクロプロピルエチルアミン（０．０４３ｍｇ、０．５ミリモル−Ｊ．Ｍｅｄ
．Ｃｈｅｍ．，４１：３５１５−３５２９、１９９８年に従って調製した）で開
始した以外は、実施例１２７に記載されたのと同様の反応により、白っぽい固形
物として、ジヘキサフルオロリン酸塩として表題の化合物（５９ｍｇ、収率３０
％）が得られた：

【０６９４】

【化２９１】

【０６９５】 実施例２２０−表６の化合物２２０の調製 ４−（２−カルボキシ−５−ピリミジンアミノ）−６−メトキシ−７−（３−
ベンジルオキシ）キナゾリン（２２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び３−クロロ−
４−フルオロアニリン（８０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）で開始した以外は、実施
例１２７に記載されたのと同様の反応により、白っぽい固形物として表題の化合
物（２３０ｍｇ、収率８７％）が得られた：

【０６９６】

【化２９２】

【０６９７】 出発物質として用いた４−（２−カルボキシ−５−ピリミジンアミノ）−６−
メトキシ−７−（３−ベンジルオキシ）キナゾリンは以下のようにして得られた
： ４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−ベンジルオキシ）キナゾリン（１８．
９３ｇ、６３ｍｍｏｌ）及び５−アミノ−２−ピリミジンカルボン酸（９．４２
ｇ、６０ｍｍｏｌ）で開始した以外は、実施例８７に記載されたのと同様の反応
により淡褐色のヒドロクロライド塩として表題の化合物（２２．０８ｇ、収率８
０％）が得られた。

【０６９８】

【化２９３】

【０６９９】 実施例２２１−表６の化合物２２１の調製 ２，４−ジフルオロアニリン（４．２６ｇ、３３ｍｍｏｌ）及び４−（２−カ
ルボキシ−５−ピリジンアミノ）−６−メトキシ−７−（３−ベンジルオキシ）
キナゾリン（１３．１８ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）で開始した以外は、実施例１２
７に記載されたのと同様の反応により、白っぽい固形物として表題の化合物（１
４．５５ｇ、収率９４％）が得られた：

【０７００】

【化２９４】

【０７０１】 実施例２２２−表６の化合物２２２の調製 ４−（２−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）カルボキシアミド−５−ピリ
ジンアミノ）−６−メトキシ−７−（３−ベンジルオキシ）キナゾリン（１４．
５４ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）で開始した以外は、実施例１３に記載されたのと同
様の反応により、淡黄色の固形物として表題の化合物（１５．２２ｇ、収率９４
％）が得られた：

【０７０２】

【化２９５】

【０７０３】 実施例２２３−表６の化合物２２３の調製 ４−（２−Ｎ−（３−クロロ，４−フルオロフェニル）カルボキシアミド−５
−アミノピリミジン）−６−メトキシ−７−（３−ベンジルオキシ）キナゾリン
（１５９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）で開始した以外は、実施例１３に記載されたの
と同様の反応により、淡黄色の固形物として表題の化合物（１１８ｍｇ、収率９
０％）が得られた：

【０７０４】

【化２９６】

【０７０５】 実施例２２４−表６の化合物２２４の調製 ジメチルアセトアミド中にて４−（２−Ｎ−（３−クロロ，４−フルオロフェ
ニル）カルボキシアミド−５−アミノピリミジン）−６−メトキシ−７−（３−
ヒドロキシ）キナゾリン（１．７３ｇ、３．９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１
．６２ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）で開始した以外は、実施例５３で記載されたのと
同様の反応。水（１００ｍｌ）で処理する前にシリカ（１０ｇ）を介して焼結漏
斗の中に反応混合物をろ過し、生じた固形物を吸引ろ過により回収し、エーテル
（５０％のジアルキル化物質を含有する）で洗浄した。ジメチルホルムアミド／
アセトニトリル１：１から再結晶によって精製し、白っぽい固形物として表題の
化合物（３９７ｍｇ、収率１９％）を得た。

【０７０６】

【化２９７】

【０７０７】 実施例２２５−表６の化合物２２５の調製 ４−（２−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）カルボキシアミド−５−アミ
ノピリミジン）−６−メトキシ−７−（３−ヒドロキシ）キナゾリン（４．７５
ｇ、８．８ｍｍｏｌ）で開始した以外は、実施例５３に記載されたのと同様の反
応により、淡黄色の固形物として表題の化合物（３．７９ｇ、収率８６％）が得
られた：

【０７０８】

【化２９８】

【０７０９】 実施例２２６−表６の化合物２２６の調製 ４−（２−Ｎ−（３−クロロ，４−フルオロフェニル）カルボキシアミド−５
−アミノピリミジン）−６−メトキシ−７−（３−ヒドロキシ）キナゾリン（３
．４４ｇ、７．８ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）−（＋）−グリシジルトシレート（１
．９６ｇ、８．６ｍｍｏｌ）で開始した以外は、実施例１４に記載されたのと同
様の反応により、淡黄色の粉末として表題の化合物（１．８６ｇ、収率４２％）
が得られた：

【０７１０】

【化２９９】

【０７１１】 実施例２２７−表６の化合物２２７の調製 ４−（２−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）カルボキシアミド−５−アミ
ノピリミジン）−６−メトキシ−７−（３−ヒドロキシ）キナゾリン（９．４７
ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）−（＋）−グリシジルトシレート（４．４
２ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）で開始した以外は、実施例１４に記載されたのと同様
の反応により、淡黄色の固形物として表題の化合物（１．８４ｇ、収率２２％）
が得られた：

【０７１２】

【化３００】

【０７１３】 実施例２２８−表６の化合物２２８の調製 シクロプロピルエチルアミン（５８０ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）及び４−（２−
カルボキシ−５−ピリジンアミノ）−６−メトキシ−７−（３−ベンジルオキシ
）キナゾリン（１．５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）で開始した以外は、実施例１２７に
記載されたのと同様の反応により、白っぽい固形物として表題の化合物（１．５
９ｇ、収率９９％）が得られた：

【０７１４】

【化３０１】

【０７１５】 実施例２２９−表６の化合物２２９の調製 ジメチルアセトアミド（１ｍｌ）中にて、Ｎ−（５−（（６−メトキシ−７−
（２Ｓ）オキシラニルメトキシ）−４−キナゾリニル）アミノ）−２−ピリミジ
ニル）ベンザミド（１５０ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）と（±）ピロリジノール
（４４ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で２日間加熱した。反応混
合物を冷却し、塩水（１０ｍｌ）を加えた；生じた固形物を吸引ろ過により回収
して、淡黄色の固形物として表題の化合物（８２ｍｇ、収率５６％）を得た：

【０７１６】

【化３０２】

【０７１７】 実施例２３０−表６の化合物２３０の調製 ４−（２−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）カルボキシアミド−５−アミ
ノピリミジン）−６−メトキシ−７−（（２Ｓ）−オキシラニルメトキシ）キナ
ゾリン（１２５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルメチルアミン（０．
０４４ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ）及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（３７ｍｇ
、０．０２５ｍｍｏｌ）で開始した以外は、実施例１６に記載されたのと同様の
反応により、淡黄色の固形物として表題の化合物（６４ｍｇ、収率４８％）が得
られた：

【０７１８】

【化３０３】

【０７１９】 実施例２３１−表７の化合物２３１の調製 ４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルフォリノプロポキシ）キナゾリン
（１．８２ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）の水（７．３ｍｌ）溶液に、ジオキサン（２
．７ｍｌ、１０．８ｍｍｏｌ）中４Ｍの塩酸を加え、次いで５−アミノ−２−シ
アノピリミジン（７８３ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍｌ）溶
液と水（５ｍｌ）を加え、反応混合物を６０℃にて１時間加熱した。さらに当量
の４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルフォリノプロポキシ）キナゾリン
（１．２ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）の水（５ｍｌ）溶液と４Ｎの塩酸／ジオキサン
（１．８ｍｌ、７．１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃にて２時間加熱した
。混合物を冷却し、水（１５ｍｌ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３０ｍｌ
で３回）。重炭酸ナトリウムの希釈溶液で有機溶液を洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、固形物に濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィにて
２％の濃縮アンモニアを含有する１０％メタノールのジクロロメタンで溶出する
精製によって淡黄色の固形物として表題の化合物（７３０ｍｇ、収率４８％）を
得た：

【０７２０】

【化３０４】

【０７２１】 出発物質として用いた５−アミノ−２−シアノピリミジンは以下のようにして得
た： Ａｍｏｌｄら著のＣｏｌｌ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．の４０巻１３８
４ページ（１９７５年）に記載されている文献の手順によって得た５−（ジメチ
ルアミノメチレンアミノ）−２−シアノピリミジン（２．０ｇ、１０．６ｍｍｏ
ｌ）を２Ｎの硫酸にて１００℃で３０分間処理した。反応混合物を冷却し、得ら
れた固形物を吸引ろ過によって回収し、エーテルで洗浄した。濾液を上記固形物
の上に撒き、前のとおりにもう１回回収した。乾燥することによって茶色の針状
物として表題の化合物（８２３ｍｇ、収率６５％）が得られた。

【０７２２】

【化３０５】

【０７２３】 実施例２３２−表７の化合物２３２の調製 ４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルフォリノプロポキシ）キナゾリン
（１７４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の水（１．０ｍｌ）溶液に、ジオキサン（０
．２６ｍｌ、１．０４ｍｍｏｌ）中４Ｎの塩酸を加え、次いで、５−アミノ−２
−（４−ピリジノ）ピリミジン（７７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のジオキサン（
１ｍｌ）溶液と水（１ｍｌ）を加え、反応混合物を６０℃にて３０分間加熱した
。さらに２当量の５−アミノ−２−（４−ピリジノ）ピリミジン（１５４ｍｇ、
０．９０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で１時間加熱した。混合物を冷却し
、水（２ｍｌ）で希釈し、炭酸カリウムの水溶液（３ｍｌ）を加え、得られた固
形物を吸引ろ過によって回収し、水と希釈した重炭酸ナトリウムの溶液で洗浄し
た。乾燥することによって白っぽい固形物として表題の化合物（９４ｍｇ、収率
２０％）を得た：

【０７２４】

【化３０６】

【０７２５】 出発物質として用いた５−アミノ−２−（４−ピリジノ）ピリミジンは以下のよ
うにして得た： Ａｍｏｌｄら著のＣｏｌｌ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．の４０巻１３８
４ページ（１９７５年）に記載されている文献の手順に従って、４−アミジノピ
リジニウム塩酸塩（１７３ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）から開始し、白っぽい固形
物として表題の化合物（７９ｍｇ、収率４６％）を得た：

【０７２６】

【化３０７】

【０７２７】 実施例２３３−表７の化合物２３３の調製 ５−アミノ−２−（４−カルボキサミドフェニル）ピリミジン（１２９ｍｇ、
０．６０ｍｍｏｌ）で開始した以外は、実施例２３２に記載されたのと同様の反
応により、白っぽい固形物として表題の化合物（４０ｍｇ、収率８％）が得られ
た：

【０７２８】

【化３０８】

【０７２９】 出発物質として用いた５−アミノ−２−（４−カルボキサミドフェニル）ピリミ
ジンは以下のようにして得た：４−アミノベンザミド塩酸塩（２１９ｍｇ、１．
１０ｍｍｏｌ）で開始した以外は、５−アミノ−２−（４−ピリジノ）ピリミジ
ンを合成するための実施例２３２に記載されたのと同様の反応により、白っぽい
固形物として表題の化合物（１３３ｍｇ、収率６２％）が得られた：

【０７３０】

【化３０９】

【０７３１】 実施例２３４−表７の化合物２３４の調製 ５−アミノ−２−（（カルボキシベンジル）アミノメチル）ピリミジン（１３
３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）で開始した以外は、実施例２３２に記載されたのと
同様の反応により、白っぽい固形物として表題の化合物（１５４ｍｇ、収率５４
％）が得られた：

【０７３２】

【化３１０】

【０７３３】 出発物質として用いた５−アミノ−２−（（カルボキシベンジル）アミノメチル
）ピリミジンは、カルボキシベンジル−アミノアセトアミド塩酸塩（２６７ｍｇ
、１．１０ｍｍｏｌ）で開始した以外は、実施例２３２に記載されたのと同様の
反応により得られた。これにより、白っぽい固形物として表題の化合物（１３８
ｍｇ、収率４８％）が得られた：

【０７３４】

【化３１１】

【０７３５】 実施例２３５−表７の化合物２３５の調製 酢酸（８０ｍｌ）中で上記のように調製された化合物４（３．８７ｇ、６．９
２ｍｍｏｌ）に、炭素上の１０％パラジウム（５８０ｍｇ）を加え、大気圧にて
１８時間、混合物に水素添加した。セライトを介して反応混合物をろ過し、蒸発
させ、トルエンとともに共沸し、乾燥するまで蒸発させた。１％の濃縮アンモニ
アを含有する１０％メタノールのジクロロメタンで溶出する、シリカゲルのろ過
による精製によって、エーテル及び酢酸エチルと共に粉砕した後、黄色の粉末と
して表題の化合物（２０．３ｇ、収率６９％）を得た。

【０７３６】

【化３１２】

【０７３７】 実施例２３６−表７の化合物２３６の調製 ４−（２−カルバアルデヒド−５−アミノピリミジン）−６−メトキシ−７−
（３−モルフォリノプロポキシ）キナゾリン−ジ−トリフルオロアセテート（２
３０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）と４−クロロアニリン（３０ｍｇ、０．２３ｍｍ
ｏｌ）を一緒にメタノール（４ｍｌ）中にて窒素雰囲気下で５分間撹拌した。酢
酸（０．０２６ｍｌ、０．４３ｍｍｏｌ）とシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３
０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間、反応混合物を撹拌した。
反応混合物をジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈し、シリカゲル上に直接載せた
。ジクロロメタン中１０％のメタノール、次いでジクロロメタン中１０％のメタ
ノール、１％のアンモニアに極性を高めて溶出することにより、白色の固形物と
して表題の化合物（３０ｍｇ、収率２６％）を得た：

【０７３８】

【化３１３】

【０７３９】 出発物質として用いた４−（２−カルバアルデヒド−５−アミノピリミジン）−
６−メトキシ−７−（３−モルフォリノプロポキシ）キナゾリンは以下のように
得られた： ａ） ナトリウムメトキシド（２５重量％のメタノール溶液３．５４ｍｌ、１５
．５ｍｍｏｌ）のメタノール（８０ｍｌ）溶液に、ジエトキシアセトニトリル（
２１５ｍｌ、１５５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４時間、反応混合液を撹拌した
。固体状の二酸化炭素を加え、真空にてほとんどのメタノールを除いた。ジエチ
ルエーテル（３０ｍｌ）を加え、炭酸ナトリウムをろ過によって除いた。残留物
を濃縮して無色の油状物として（２２ｇ、収率９２％）メチルジエトキシアセト
イミデートを得、さらに精製することなく用いた：

【０７４０】

【化３１４】

【０７４１】 ｂ） 室温にて、メチルジエトキシアセトイミデート（２２ｇ、１３６ｍｍｏｌ
）のメタノール（２５ｍｌ）溶液に塩化アンモニウム（７．３ｇ、１３６ｍｍｏ
ｌ）を一気に加え、得られた混合物を８時間撹拌した。真空にてメタノールを除
き、得られた油状物を、固形物が形成される−３０℃まで冷却した。周囲温度ま
で温め、エーテルで粉砕することにより、クリーム色の固形物としてジエトキシ
アセトイミジン塩酸塩（２４．５ｇ、収率９８％）を得た：

【０７４２】

【化３１５】

【０７４３】 ｃ） 実施例１２４で概説したのと同様の手順にてジエトキシアセトイミジン塩
酸塩を反応させて、橙色の油状物として２−ジエトキシメチル−５−（ジメチル
アミノメチルエネアミノ）ピリミジン（１３．５ｇ、収率８７％）を得た。

【０７４４】

【化３１６】

【０７４５】 ｄ） ジオキサン（４０ｍｌ）中の２−ジエトキシメチル−５−（ジメチルアミ
ノメチルエネアミノ）ピリミジン（６．３ｇ、２５ｍｍｏｌ）と５％炭酸カリウ
ム水溶液（６９ｍｌ）を還流にて６時間加熱した。反応混合物を濃縮して黄色の
固形物を得、それをエーテルで粉砕してクリーム色の固形物として（４．６４ｇ
、収率９２％）２−ジエトキシメチル−５−アミノピリミジンを得た。

【０７４６】

【化３１７】

【０７４７】 ｅ） テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中の４−クロロ−６−メトキシ−７−（
３−モルフォリノプロポキシ）キナゾリン（２．０２ｇ、６．０ｍｌ）との２−
ジエトキシメチル−５−アミノピリミジン（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）溶液に
水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液５００ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、７
０℃にて２時間、反応物を加熱した。反応物を冷却し、メタノール（１ｍｌ）を
加えることによって過剰の水素化ナトリウムをクエンチし、次いで濃縮して乾燥
した。残留物をジクロロメタン／メタノール２０：１（３０ｍｌ）に溶解し、シ
リカゲル（焼結漏斗の中で２０ｇ）に素早く注いだ。ジクロロメタン／メタノー
ル２０：１で溶出することにより、イソヘキサン／エーテル（１：１）で粉砕し
た後、白っぽい固形物（１．７ｇ、収率７０％）として４−（２−ジエトキシメ
チル−５−アミノピリミジン）−６−メトキシ−７−（３−モルフォリノプロポ
キシ）キナゾリンを得た：

【０７４８】

【化３１８】

【０７４９】 ｆ）４−（２−エトキシメチル−５−アミノピリミジン）−６−メトキシ−７−
（３−モルフォリノプロポキシ）キナゾリン（１．６３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の
トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）溶液を８０℃にて１時間加熱した。反応混合物を
冷却し、激しく撹拌しながら、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）を極めてゆっく
り加えた。生じた微粒子状の赤色固形物をろ過によって回収し、真空で乾燥する
ことによってジトリフルオロアセテート（１．９ｇ、収率９８％）として４−（
２−カルバアルデヒド−５−アミノピリミジン）−６−メトキシ−７−（３−モ
ルフォリノプロポキシ）キナゾリンを得た：

【０７５０】

【化３１９】

【０７５１】 実施例２３７−表７の化合物２３７の調製 ２−（メチルチオ）アニリン（３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）で開始した以外
は、実施例２３６に記載されたのと同様の反応により、白い固形物として表題の
化合物（２０ｍｇ、収率１６％）が得られた：

【０７５２】

【化３２０】

【０７５３】 実施例２３８−表７の化合物２３８の調製 ２，３−ジフルオロアニリン（３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）で開始した以外
は、実施例２３６に記載されたのと同様の反応により、白色の固形物として表題
の化合物（１１ｍｇ、収率９％）が得られた：

【０７５４】

【化３２１】

【０７５５】 実施例２３９−表７の化合物２３９の調製 ３−クロロ−４−フルオロアニリン（３８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）で開始し
た以外は、実施例２３６に記載されたのと同様の反応により、白色の固形物とし
て表題の化合物（７７ｍｇ、収率６０％）が得られた：

【０７５６】

【化３２２】

【０７５７】 実施例２４０−表７の化合物２４０の調製 イソ吉草酸（５４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）とＯ−（７−アザベンゾトリアゾ
ール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオ
ロリン酸（ＨＡＴＵ）（５７０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミ
ド（５ｍｌ）溶液に（４−（２−アミノ−５−（アミノメチル）ピリミジン）−
６−メトキシ−７−（３−モルフォリノプロポキシ）キナゾリン（２１２ｍｇ、
０．５ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度にて１８時間、反応混合物を撹拌した。反応
混合物を炭酸カリウムの水溶液（１０％溶液）に注ぎ、ジクロロメタン／メタノ
ール（２０：１）で抽出した。有機分を硫酸マグネシウム上で乾燥し、油状物に
濃縮した。 エーテルと共に粉砕してジヘキサフルオロリン酸塩として表題の化
合物（１６２ｍｇ、収率４０％）を得た：

【０７５８】

【化３２３】

【０７５９】 実施例２４１−表７の化合物２４１の調製 ４−クロロ安息香酸（８３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）で開始した以外は、実施
例２４０に記載されたのと同様の反応により、ジヘキサフルオロリン酸塩として
表題の化合物（１６８ｍｇ、収率３９％）が得られた：

【０７６０】

【化３２４】

【０７６１】 実施例２４２−表７の化合物２４２の調製 ４−クロロフェニル酢酸（９１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）で開始した以外は、
実施例２４０に記載されたのと同様の反応により、ジヘキサフルオロリン酸塩と
して表題の化合物（２１１ｍｇ、収率４８％）が得られた：

【０７６２】

【化３２５】

【０７６３】 実施例２４３−表７の化合物２４３の調製 ３−（４−クロロフェニル）プロパン酸（９８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）で開
始した以外は、実施例２４０に記載されたのと同様の反応により、ジヘキサフル
オロリン酸塩として表題の化合物（２２５ｍｇ、収率５１％）が得られた：

【０７６４】

【化３２６】

【０７６５】 実施例２４４−表７の化合物２４４の調製 イソペンチルアミン（２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）で開始した以外は、実施
例２３６に記載されたのと同様の反応により、白色の固形物として表題の化合物
（５ｍｇ、収率４％）が得られた：

【０７６６】

【化３２７】

【０７６７】 実施例２４５−表７の化合物２４５の調製 ２−（１−シクロヘキシニル）エチルアミン（２９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）
で開始した以外は、実施例２３６に記載されたのと同様の反応により、白色の固
形物として表題の化合物（１８ｍｇ、収率１５％）が得られた：

【０７６８】

【化３２８】

【０７６９】 実施例２４６−表７の化合物２４６の調製 ２−ブロモ−５−ニトロピリジン（５１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）で開始した
以外は、実施例２３６に記載されたのと同様の反応により、２０％メタノールの
ジクロロメタンで溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィで精製した
後、白色の固形物として表題の化合物（１１ｍｇ、収率８％）が得られた：

【０７７０】

【化３２９】

【０７７１】 実施例２４７−表７の化合物２４７の調製 ２−クロロ−３−ニトロピリジン（３６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）で開始した
以外は、実施例２４６に記載されたのと同様の反応により、白色の固形物として
表題の化合物（８ｍｇ、収率６％）が得られた：

【０７７２】

【化３３０】

【０７７３】 実施例２４８−表７の化合物２４８の調製 ３，４−ジフルオロアニリン（３２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）で開始した以外
は、実施例２３６に記載されたのと同様の反応により、白色の固形物として表題
の化合物（６３ｍｇ、収率５１％）が得られた：

【０７７４】

【化３３１】

【０７７５】 実施例２４９−表７の化合物２４９の調製 ２，４−ジフルオロアニリン（３２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）で開始した以外
は、実施例２３６に記載されたのと同様の反応により、白色の固形物として表題
の化合物（５５ｍｇ、収率４４％）が得られた：

【０７７６】

【化３３２】

【０７７７】 実施例２５０−表７の化合物２５０の調製 ４−フルオロアニリン（２６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）で開始した以外は、実
施例２３６に記載されたのと同様の反応により、白色の固形物として表題の化合
物（６３ｍｇ、収率５３％）が得られた：

【０７７８】

【化３３３】

【０７７９】 実施例２５１−表７の化合物２５１の調製 ２−クロロ−４−フルオロアニリン（３４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）で開始し
た以外は、実施例２３６に記載されたのと同様の反応により、白色の固形物とし
て表題の化合物（５７ｍｇ、収率４５％）が得られた：

【０７８０】

【化３３４】

【０７８１】 実施例２５２−表８の化合物２５２の調製 ４−（２−カルバアルデヒド−５−アミノピリミジン）−６−メトキシ−７−
（３−ベンジルオキシ）キナゾリン ジ−フルオロ酢酸（８７６ｍｇ、１．７５
ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−フルオロアニリン（１．２７ｇ、８．７５ｍｍｏ
ｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１１０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）で開始
した以外は、実施例２３６に記載されたのと同様の反応により、白っぽい固形物
として表題の化合物（９５５ｍｇ、収率９０％）が得られた：

【０７８２】

【化３３５】

【０７８３】 出発物質として用いた４−（２−カルバアルデヒド−５−アミノピリミジン）−
６−メトキシ−７−（３−ベンジルオキシ）キナゾリン ジ−フルオロ酢酸は、
塩酸塩として淡褐色の固形物として表題の化合物（２２．０８ｇ、収率８０％）
を得る実施例２３６ｅと同様の反応（但し、４−クロロ−６−メトキシ−７−（
ベンジルオキシ）キナゾリン（１８．９３ｇ、６３ｍｍｏｌ）を利用したことを
除いて）により得られた：

【０７８４】

【化３３６】

【０７８５】 実施例２５３−表８の化合物２５３の調製 ４−（５−アミノ−２−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリミジ
ンメタンアミン）−６−メトキシ−７−（３−ベンジルオキシ）キナゾリン（４
００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）で開始した以外は、実施例１３に記載されたのと
同様の反応により、白っぽい固形物として表題の化合物（３０１ｍｇ、収率９３
％）が得られた：

【０７８６】

【化３３７】

【０７８７】 実施例２５４−表８の化合物２５４の調製 ４−（５−アミノ−２−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリミジ
ンメタンアミン）−６−メトキシ−７−（（２Ｓ）−オキシラニルメトキシ）キ
ナゾリン（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びピペリジン（０．１ｍｌ、１．
０５ｍｍｏｌ）で開始した以外は、実施例２２９に記載されたのと同様の反応に
より、白っぽい固形物として表題の化合物（１２ｍｇ、収率１０％）が得られた
：

【０７８８】

【化３３８】

【０７８９】 出発物質として用いた４−（５−アミノ−２−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオ
ロフェニル）ピリミジンメタンアミン）−６−メトキシ−７−（（２Ｓ）−オキ
シラニルメトキシ）キナゾリンについては、４−（５−アミノ−２−Ｎ−（３−
クロロ−４−フルオロフェニル）ピリミジンメタンアミン）−６−メトキシ−７
−（３−ヒドロキシ）キナゾリン（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）と（２Ｓ）
−（＋）−グリシジルトシレート（８８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）で開始した以
外は、実施例１４に記載されたのと同様の反応において、淡緑色の固形物として
表題の化合物（１４９ｍｇ、収率８８％）が得られた：

【０７９０】

【化３３９】

【０７９１】 実施例２５５−表８の化合物２５５の調製 ５−アミノ−２−［（４−フルオロ−３−クロロフェニル）メトキシ］−ピリ
ミジン（７６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−
モルフォリノプロポキシ）キナゾリン（９５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びジオ
キサン中（８０μｌ、０．３２ｍｍｏｌ）４．０Ｎの塩化水素溶液のイソプロパ
ノール（３ｍｌ）溶液を還流して４時間加熱し、その後周囲温度に冷却した。真
空にてイソプロパノールを除き、得られたスラリーを飽和アンモニア溶液に溶解
し、酢酸エチル（１０ｍｌで３回）で抽出し、乾燥して（硫酸マグネシウム）、
乾燥するまで濃縮した。アセトニトリルからの再結晶により、白っぽい固形物と
して表題の化合物（５６ｍｇ、収率３６％）が得られた：

【０７９２】

【化３４０】

【０７９３】 出発物質として用いた５−アミノ−２−［（４−フルオロ−３−クロロフェニル
）メトキシ］−ピリミジンは以下のようにして得られた： ａ） 窒素雰囲気下、３−クロロ−４−フルオロベンジルアルコール（１７７ｍ
ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム
（油中の６０％分散物を５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、２
−クロロ−５−ニトロピリミジン（１５９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を
還流して２時間加熱し、その後メタノール（１ｍｌ）を加えて反応を止めた。イ
ソヘキサン中１２％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマト
グラフィによる精製によって表題の化合物（８６ｍｇ、収率３０％）を得た。

【０７９４】

【化３４１】

【０７９５】 ｂ） ５−ニトロ−２−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−ピリミジン（
８６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）で開始した以外は、実施例２（パートｄ）に記載さ
れたのと同様の反応により、表題の化合物（７６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）が得ら
れ、さらに精製することなく用いた。 実施例２５６−表９の化合物２５６の調製 ４−クロロ−７−メトキシ−６−（３−（４−モルフォリニル）プロポキシ）
キナゾリン（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び５−アミノ−２−（Ｎ−４−
フルオロ−３−クロロベンザミド）ピリミジン（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ
）で開始した以外は実施例２５５に記載されたのと同様の反応。反応が完了した
ら反応物を冷却し、吸引ろ過によって固形物を回収し、ジエチルエーテルで洗浄
して白っぽい二塩酸塩として表題の化合物（１５３ｍｇ、収率８０％）を得た：

【０７９６】

【化３４２】

【０７９７】 出発物質として用いた４−クロロ−７−メトキシ−６−（３−（４−モルフォリ
ニル）プロポキシ）キナゾリンは、特許ＷＯ９７４２１８７Ａ１に概説される以
下の方法に従って得られた。 出発物質として用いた５−アミノ−２−（Ｎ−４−フルオロ−３−クロロベンザ
ミド）ピリミジンは以下のようにして得た： ａ） ２−アミノ−５−ニトロピリミジン（１．００ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）と
４−フルオロ−３−クロロベンゾイルクロライド（１．５２ｇ、７．８８ｍｍｏ
ｌ）の混合物を不活性雰囲気下にてピリジン（４０ｍｌ）中で還流して７時間加
熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、水（４００ｍｌ）に注いだ。ジクロロメ
タン（３００ｍｌを３回）で反応混合物を抽出し、乾燥し（硫酸マグネシウム）
、乾くまで濃縮した。ジクロロメタン中２％メタノールで溶出するシリカゲルの
フラッシュクロマトグラフィによる精製によって５−ニトロ−２−（Ｎ−４−フ
ルオロ−３−クロロベンザミド）ピリミジン（９７０ｍｇ、収率６５％）を得た
：

【０７９８】

【化３４３】

【０７９９】 ｂ） ５−ニトロ−２−（Ｎ−４−フルオロ−３−クロロベンザミド）ピリミジ
ン（７４３ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）で開始した以外は、実施例２（パートｄ）
に記載されたのと同様の反応。酢酸エチルで溶出するシリカゲルのフラッシュク
ロマトグラフィによる精製によって黄色の固形物として表題の化合物（４１３ｍ
ｇ、収率６２％）が得られた：

【０８００】

【化３４４】

【０８０１】 実施例２５７−表９の化合物２５７の調製 周囲温度にて４−クロロ−７−フルオロ−６−ニトロ−キナゾリン（６１０ｍ
ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）と５−アミノ−２−（Ｎ−４−フルオロ−３−クロロベ
ンザミド）ピリミジン（７５０ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）で開始した以外は、実
施例２３２に記載されたのと同様の反応。 イソヘキサン（２０ｍｌ）を加え、
吸引ろ過により固形物を回収し、メタノールに溶解して、重炭酸ナトリウムの飽
和溶液を加えた。得られた固形物を吸引ろ過によって回収し、水で洗浄し、乾燥
して茶色の固形物として４−（５−アミノ−２−（Ｎ−４フルオロ−３−クロロ
ベンザミド）ピリミジン）−７−フルオロ−６−ニトロ−キナゾリン（９００ｍ
ｇ、収率７３％）を得た：

【０８０２】

【化３４５】

【０８０３】 出発物質として用いた４−クロロ−７−フルオロ−６−ニトロ−キナゾリンは特
許ＥＰ６３５４９８号Ａ１に従って得た。 実施例２５８−表９の化合物２５８の調製 窒素雰囲気下、周囲温度にてベンジルアルコール（０．２２６ｍｌ、２．１８
ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液にナトリウム（４５ｍｇ、１．
９６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を３時間撹拌し、その後、−１０℃に
てカニュラーを介して４−（５−アミノ−２−（Ｎ−４−フルオロ−３−クロロ
ベンザミド）ピリミジン）−７−フルオロ−６−ニトロ−キナゾリン（１００ｍ
ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を加えた。この
温度にて深紅色の溶液を３０分間撹拌し、４８時間かけて周囲温度に温めた。反
応混合物を水（１０ｍｌ）に注ぎ、１Ｎの塩酸溶液にて酸性化し、ろ過によって
固形物を回収し、調製用ＬＣＭにより精製して表題の化合物（８ｍｇ、収率７％
）を得た。

【０８０４】

【化３４６】

【０８０５】 実施例２５９−表９の化合物２５９の調製 １−メチル−４−ピペリジンメタノール（２８２ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）で
開始した以外は実施例２５８に記載されたものと同様の反応。ジクロロメタン中
１０％のメタノール、次いで５％の濃アンモニアを含有するジクロロメタン中１
０％のメタノールで極性を高めて溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラ
フィによる精製によって黄色の固形物として表題の化合物（１３ｍｇ、収率１０
％）が得られた：

【０８０６】

【化３４７】

【０８０７】 出発物質として用いた１−メチル−４−ピペルジンメタノールは以下のようにし
て得られた： ａ） １−メチル−４−ピペリジンカルボン酸（２０ｇ、１１１．３３ｍｍｏｌ
）にジオキサン中２Ｎの塩酸溶液を加え、混合物を還流して１８時間加熱した。
反応物を濃縮して乾燥し、得られた固形物をジクロロメタンに溶解し、重炭酸ナ
トリウムで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮して、白色の固形物とし
て１−メチル−４−ピペリジンカルボン酸エチルエステルを得た（９．５２ｇ、
収率５０％）。 ｂ） １−メチル−４−ピペリジンカルボン酸エチルエステル（８．９５ｇ、５
３ｍｍｏｌ）をエーテル（１００ｍｌ）に溶解し、０℃にてテトラヒドロフラン
中１Ｎの水素化リチウムアルミニウム（５７ｍｌ、５７．５ｍｍｏｌ）を加え、
反応混合物を周囲温度に温め、３時間撹拌した。水（２ｍｌ）と２Ｎの水酸化ナ
トリウム（４ｍｌ）、さらに水（２ｍｌ）を加え、沈殿物を吸引ろ過にて回収し
た。濾液を蒸発させ、無色の油状物として表題の化合物（４．６ｇ、収率６８％
）を得た：

【０８０８】

【化３４８】

【０８０９】 実施例２６０−表９の化合物２６０の調製 ４−（５−アミノ−２−（Ｎ−４−フルオロ−３−クロロベンザミド）ピリミ
ジン）−７−フルオロ−６−ニトロ−キナゾリン（５０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏ
ｌ）で開始した以外は実施例２（パートｄ）に記載されたものと同様の反応。ジ
クロロメタン中５％のメタノールで溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグ
ラフィによる精製によって表題の化合物（１５ｍｇ、収率３３％）を得た。

【０８１０】

【化３４９】

【０８１１】 実施例２６１−表９の化合物２６１の調製 ４−クロロ−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−キナゾリン（８０ｍｇ
、０．２６ｍｍｏｌ）と５−アミノ−２−（Ｎ−４−フルオロ−３−クロロベン
ザミド）ピリミジン（７６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）で開始した以外は実施例２
５５に記載されたものと同様の反応。反応が終了すると、反応物を冷却し、吸引
ろ過によって固形物を回収し、エーテルで洗浄して、白っぽい二塩酸塩として表
題の化合物（７４ｍｇ、収率４６％）を得た：

【０８１２】

【化３５０】

【０８１３】 出発物質として用いた４−クロロ−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−キ
ナゾリンは、特許、ＷＯ／９６１５１１８Ａｌに概説された手順に従って得た。
実施例２６２−表９の化合物２６２の調製 ４−（５−アミノ−２−（Ｎ−４−フルオロ−３−クロロベンザミド）ピリミ
ジン）−７−（１−メチル−４−ピペリジンメトキシ）−６−ニトロ−キナゾリ
ン（１５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）で開始した以外は実施例２（パートｄ）に
記載されたものと同様の反応によって、表題の化合物（８ｍｇ、収率５６％）が
得られた：

【０８１４】

【化３５１】

【０８１５】 実施例２６３−表１０の化合物２６３の調製 ４−（（３−アミノ−６−ピリジン）アミノ）−６，７−ジメトキシキナゾリ
ン（１００ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）と安息香酸（４５ｍｇ、０．３７ｍｍｏ
ｌ）で開始した以外は実施例１２５に記載されたものと同様の反応により、ジク
ロロメタン中の２％メタノールで溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラ
フィで精製した後、白っぽい固形物として表題の化合物（７０ｍｇ、収率５１％
）が得られた：

【０８１６】

【化３５２】

【０８１７】 出発物質として用いた４−（（３−アミノ−６−ピリジン）アミノ）−６，７−
ジメトキシキナゾリンは以下のようにして得られた： ａ） ４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（４．４８ｇ、２０．０ｍｍ
ｏｌ）と２−アミノ−５−ニトロピリジン（３．３３ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）の
ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％
の懸濁液を２．４０ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を７０℃にて１６時
間加熱した。反応物を冷却し、水に注いでｐＨを中性に合わせた。吸引ろ過によ
る固形物の回収によって白色の固形物として表題の化合物（３．７ｇ、収率５７
％）を得た：

【０８１８】

【化３５３】

【０８１９】 ｂ） ４−（（３−ニトロ−６−ピリジン）アミノ）−６，７−ジメトキシキナ
ゾリン（３．５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍｌ）溶液に周囲
温度で炭素上１０％の白金（５０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲
気下（２ミリバール）にて１６時間、反応物を撹拌した。セライトのパッドを介
した反応物のろ過及び真空中の溶媒の蒸発によって、白色の固形物として４−（
（３−アミノ−６−ピリジン）アミノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン（２．
９１ｇ、収率９１％）を得た：

【０８２０】

【化３５４】

【０８２１】 実施例２６４−表１０の化合物２６４の調製 ５−メチル−２−ピペラジンカルボン酸（５１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）で開
始した以外は、実施例２６３に記載されたのと同様の反応により、白っぽい固形
物として表題の化合物（３２ｍｇ、収率２３％）を得た：

【０８２２】

【化３５５】

【０８２３】 実施例２６５−表１０の化合物２６５の調製 ４−（（３−アミノ−６−ピリジン）アミノ）−６，７−ジメトキシキナゾリ
ン（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）とピコリン酸（４６ｍｇ、０．３７ｍｍｏ
ｌ）で開始した以外は実施例１２７に記載されたものと同様の反応により、ジク
ロロメタン中の２％メタノールで溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラ
フィで精製した後、白っぽい固形物として表題の化合物（６３ｍｇ、収率３４％
）が得られた：

【０８２４】

【化３５６】

【０８２５】 実施例２６６−表１０の化合物２６６の調製 キナルジン酸（６４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）で開始した以外は実施例２６５
に記載されたものと同様の反応により、白っぽい固形物として表題の化合物（２
０ｍｇ、収率１０％）が得られた：

【０８２６】

【化３５７】

【０８２７】 実施例２６７−表１０の化合物２６７の調製 ２−クロロ−５−ニトロ安息香酸（７５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）で開始した
以外は実施例２６５に記載されたものと同様の反応により、白っぽい固形物とし
て表題の化合物（４ｍｇ、収率２％）が得られた：

【０８２８】

【化３５８】

【０８２９】 実施例２６８−表１０の化合物２６８の調製 ３−メトキシ−２−ニトロ安息香酸（７３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）で開始し
た以外は実施例２６３に記載されたものと同様の反応により、白っぽい固形物と
して表題の化合物（３２ｍｇ、収率２０％）が得られた：

【０８３０】

【化３５９】

【０８３１】 実施例２６９−表１０の化合物２６９の調製 ２，４−ジニトロ安息香酸（７９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）で開始した以外は
実施例２６３に記載されたものと同様の反応により、白っぽい固形物として表題
の化合物（１３ｍｇ、収率８％）が得られた：

【０８３２】

【化３６０】

【０８３３】 実施例２７０−表１０の化合物２７０の調製 ２−（メチルチオ）安息香酸（６２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）で開始した以外
は実施例２６３に記載されたものと同様の反応により、白っぽい固形物として表
題の化合物（４１ｍｇ、収率２７％）が得られた：

【０８３４】

【化３６１】

【０８３５】 実施例２７１−表１０の化合物２７１の調製 シクロペンタンカルボン酸（４３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）で開始した以外は
実施例２６３に記載されたものと同様の反応により、白っぽい固形物として表題
の化合物（２０ｍｇ、収率１５％）が得られた：

【０８３６】

【化３６２】

【０８３７】 実施例２７２−表１０の化合物２７２の調製 桂皮酸（５５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）で開始した以外は実施例２６５に記載
されたものと同様の反応により、白っぽい固形物として表題の化合物（４ｍｇ、
収率２％）が得られた：

【０８３８】

【化３６３】

【０８３９】 実施例２７３−表１０の化合物２７３の調製 ４−メトキシフェニル酢酸（６２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）で開始した以外は
実施例２６３に記載されたものと同様の反応により、白っぽい固形物として表題
の化合物（３２ｍｇ、収率２１％）が得られた：

【０８４０】

【化３６４】

【０８４１】 実施例２７４−表１０の化合物２７４の調製 チオフェン−３−カルボン酸（４８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）で開始した以外
は実施例２６３に記載されたものと同様の反応により、白色の固形物として表題
の化合物（２９ｍｇ、収率１６％）が得られた：

【０８４２】

【化３６５】

【０８４３】 実施例２７５−表１１の化合物２７５の調製 ４−（（３−アミノ−６−ピリジン）アミノ）−６−メトキシ−７−（３−モ
ルフォリノプロポキシ）キナゾリン（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と２−チ
オフェンカルボン酸（３３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）で開始した以外は実施例２
６３に記載されたものと同様の反応により、白っぽい固形物として表題の化合物
（５ｍｇ、収率３％）が得られた：

【０８４４】

【化３６６】

【０８４５】 出発物質として用いた４−（（３−アミノ−６−ピリジン）アミノ）−６−メト
キシ−７−（３−モルフォリノプロポキシ）キナゾリンは以下のようにして得た
られた： ａ） ２−アミノ−５−ニトロピリジン（１．６７ｇ、１２ｍｍｏｌ）、４−ク
ロロ−６−メトキシ−７−（３−モルフォリノプロポキシ）キナゾリン（３．３
８ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び１．０Ｍ塩化水素のジエチルエーテル（１０ｍｌ、１
０ｍｍｏｌ）溶液のイソプロパノール（１２５ｍｌ）溶液を加熱し、ジエチルエ
ーテルを蒸発させ、還流して３時間加熱し、その後反応物を周囲温度に冷却した
。沈殿した固形物を吸引ろ過により回収し、ジエチルエーテル（５０ｍｌで２回
）で洗浄し、水（２００ｍｌ）に溶解して濃アンモニア水溶液で中性化した。生
じた固形物を吸引ろ過により回収し、水、次いでアセトンで洗浄した。真空中で
乾燥することにより、ベージュ色の固形物として４−（（３−ニトロ−６−ピリ
ジン）アミノ）−６−メトキシ−７−（３−モルフォリノプロポキシ）キナゾリ
ン（２．３ｇ、収率５３％）を得た：

【０８４６】

【化３６７】

【０８４７】 ｂ） 周囲温度にて、エタノール（１００ｍｌ）中の４−（（３−ニトロ−６−
ピリジン）アミノ）−６−メトキシ−７−（３−モルフォリノプロポキシ）キナ
ゾリン（２．１ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に、炭素上の１０％パ
ラジウム（５０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下、反応物を３
６時間撹拌した。セライトのパッドを介して反応物をろ過し、真空にて溶媒を蒸
発させて、白っぽい固形物として粗精製した４−（（３−アミノ−６−ピリジン
）アミノ）−６−メトキシ−７−（３−モルフォリノプロポキシ）キナゾリン（
１．８９ｇ、収率９７％）を得た：

【０８４８】

【化３６８】

【０８４９】 実施例２７６−表１１の化合物２７６の調製 ２−チオフェン酢酸（１９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）で開始した以外は実施例
２７５に記載されたものと同様の反応により、白っぽい固形物として表題の化合
物（９ｍｇ、収率１４％）が得られた：

【０８５０】

【化３６９】

【０８５１】 実施例２７７−表１１の化合物２７７の調製 ２−アミノ−５−クロロピリジン（５７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）と４−クロ
ロ−６−メトキシ−７−（３−モルフォリノプロポキシ）キナゾリン（１８７ｍ
ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）で開始した以外は実施例８に記載されたものと同様の反
応により、淡黄色の固形物として表題の化合物（８７ｍｇ、収率３７％）が得ら
れた：

【０８５２】

【化３７０】

【０８５３】 実施例２７８−表１１の化合物２７８の調製 ３，５−クロロ安息香酸（４２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）で開始した以外は実
施例２７５に記載されたものと同様の反応により、白っぽい固形物として表題の
化合物（３３ｍｇ、収率２４％）が得られた：

【０８５４】

【化３７１】

【０８５５】 実施例２７９−表１１の化合物２７９の調製 安息香酸（３２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）で開始した以外は実施例２７５に記
載されたものと同様の反応により、白っぽい固形物として表題の化合物（２６ｍ
ｇ、収率１７％）が得られた：

【０８５６】

【化３７２】

【０８５７】 実施例２８０−表１１の化合物２８０の調製 ４−クロロ安息香酸（４１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）で開始した以外は実施例
２７５に記載されたものと同様の反応により、白っぽい固形物として表題の化合
物（２４ｍｇ、収率１８％）が得られた：

【０８５８】

【化３７３】

【０８５９】 実施例２８１−表１１の化合物２８１の調製 ３，４−ジクロロ安息香酸（２７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）で開始した以外は
実施例２７５に記載されたものと同様の反応により、白っぽい固形物として表題
の化合物（１１ｍｇ、収率１２％）が得られた：

【０８６０】

【化３７４】

【０８６１】 実施例２８２−表１１の化合物２８２の調製 ３−クロロ−４−フルオロ安息香酸（２４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）で開始し
た以外は実施例２７５に記載されたものと同様の反応により、白っぽい固形物と
して表題の化合物（１９ｍｇ、収率２１％）が得られた：

【０８６２】

【化３７５】

【０８６３】 実施例２８３−表１２の化合物２８３の調製 ２−（Ｎ−ベンゾイル）−２，５−ジアミノピリジン（１２８ｍｇ、０．６０
ｍｍｏｌ）と４−クロロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン（１３５ｍｇ、０．
６０ｍｍｏｌ）で開始した以外は実施例６に記載されたものと同様の反応により
、淡黄色の固形物として表題の化合物（１８２ｍｇ、収率６９％）が得られた：

【０８６４】

【化３７６】

【０８６５】 出発物質として用いた２−（Ｎ−ベンゾイル）−２，５−ジアミノピリジンは以
下のようにして得られた： ａ） 不活性雰囲気下、ピリジン（４０ｍｌ）中で、２−アミノ−５−ニトロピ
リジン（２．００ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）と塩化ベンゾイル（１．９０ｍｌ、１
５．９ｍｍｏｌ）の混合物を還流して４時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却
し、水（４００ｍｌ）に注ぎ、沈殿した固形物を吸引ろ過により回収した。水で
洗浄し、真空にて乾燥することにより、白色の固形物として２−（Ｎ−ベンゾイ
ル）−２−アミノ−５−ニトロピリジン（３．１６ｇ、収率９０％）を得た。

【０８６６】

【化３７７】

【０８６７】 ｂ） 還流しているエタノール（２５ｍｌ）と水の混合物中の２−（Ｎ−ベンゾ
イル）−２−アミノ−５−ニトロピリジン（３２９ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）溶
液にヒドロ亜硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒｏｓｕｌｐｈｉｔｅ）（
１．１８ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応物を還流して２０分間
加熱し、周囲温度に冷却して、真空にてエタノールを除いた。残留物を水（５ｍ
ｌ）と酢酸エチル（２５ｍｌ）に分画し、有機層を分離して、水性相を酢酸エチ
ル（２５ｍｌで２回）にてさらに抽出した。有機層を集めて硫酸マグネシウム上
で乾燥し、次いで真空にて溶媒を蒸発させて、淡黄色の固形物として２−（Ｎ−
ベンゾイル）−２，５−ジアミノピリジン（１２８ｍｇ、収率４４％）を得た：

【０８６８】

【化３７８】

【０８６９】 実施例２８４−表１２の化合物２８４の調製 ２−ｎ−ブトキシ−５−アミノピリジン（８３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）で開
始した以外は実施例２８３に記載されたものと同様の反応により、黄色の固形物
として表題の化合物（１２２ｍｇ、収率６１％）が得られた：

【０８７０】

【化３７９】

【０８７１】 実施例２８５−表１２の化合物２８５の調製 ５−アミノ−２−ブロモピリジン（７９０ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）で開始し
た以外は実施例２８３に記載されたものと同様の反応により、白色の固形物とし
て表題の化合物（１．７ｇ、収率９４％）が得られた：

【０８７２】

【化３８０】

【０８７３】 実施例２８６−表１２の化合物２８６の調製 ピロリジン（０．５ｍｌ）中の４−（３−アミノ−６−ブロモピリジル）−６
，７−ジメトキシキナゾリン（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）と炭酸銀（１１０ｍ
ｇ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物を還流して２０時間加熱した。炭酸銀（１１０ｍ
ｇ、０．４ｍｍｏｌ）とピロリジン（０．５ｍｌ）を加え、さらに２４時間加熱
を継続した。真空にて溶媒を蒸発させ、ジクロロメタン中の２％メタノールで溶
出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィで精製した後、白色の泡状物と
して表題の化合物（５７ｍｇ、収率８１％）を得た：

【０８７４】

【化３８１】

【０８７５】 実施例２８７−表１２の化合物２８７の調製 不活性雰囲気下にて、プロパン−２−オル（１０ｍｌ）中の２−Ｎ−ｎ−ヘキ
シルアミノ−５−ニトロピリジン（１５７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）溶液に炭素上
の１０％パラジウム（２５ｍｇ）とシクロヘキセン（２ｍｌ）を加え、混合物を
８０℃にて１２時間加熱した。反応物を冷却し、セライトのパッドを介してろ過
し、４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（１５７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ
）とジオキサン（０．１９５ｍｌ、０．７７ｍｍｏｌ）中の４．０Ｎの塩化水素
溶液を加え、ろ過した。反応物を還流して３時間加熱し、冷却し、生じた固形物
を吸引ろ過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し（５０ｍｌで２回）、真空
にて乾燥することにより、白色の固形物として表題の化合物（２３ｍｇ、収率８
％）を得た：

【０８７６】

【化３８２】

【０８７７】 出発物質として用いた２−Ｎ−ｎ−ヘキシルアミノ−５−ニトロピリジンは以下
のようにして得られた： ａ） ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の２−ブロモ−５−ニトロピリジン（２０
３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）溶液にｎ−ヘキシルアミン（５１ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）
を加え、周囲温度にて２４時間撹拌した。ｎ−ヘキシルアミン（５１ｍｇ、５．
０ｍｍｏｌ）反応物をさらに２４時間撹拌し、その後ジクロロメタンで溶出する
シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィにより生成物を単離することにより、
黄色の固形物として２−Ｎ−ｎ−ヘキシルアミノ−５−ニトロピリジン（２１７
ｍｇ、 収率９７％）を得た：

【０８７８】

【化３８３】

【０８７９】 実施例２８８−表１２の化合物２８８の調製 １−（４−シアノフェニル）−４−（５−アミノピリジン−２−イル）ピペラ
ジン（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）で開始した以外は実施例２８３に記載され
たものと同様の反応により、茶色の固形物として表題の化合物（２７ｇ、収率４
９％）が得られた：

【０８８０】

【化３８４】

【０８８１】 出発物質として用いた１−（４−シアノフェニル）−４−（５−アミノピリジン
−２−イル）ピペラジンは以下のようにして得られた： ａ） ジメチルスルホキシド（７５ｍｌ）中の４−フルオロベンゾニトリル（１
２．１ｇ、０．１ｍｏｌ）とピペラジン（２５．８ｇ、０．３ｍｏｌ）溶液に炭
酸カリウム（２０．７ｇ、０．１５ｍｏｌ）を加え、９５℃にて２０時間加熱し
た。反応物を冷却し、水（１１００ｍｌ）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出（４０
０ｍｌで４回）した。有機溶液を乾燥し、真空にて溶媒を除いて４−シアノフェ
ニルピペラジン（１７．５ｇ、収率９３．６％）を得た：

【０８８２】

【化３８５】

【０８８３】 ｂ） ジメチルスルホキシド（６ｍｌ）中の４−シアノフェニルピペラジン（８
８０ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）と２−ニトロ−５−ブロモピリジン（８６０ｍｇ、
４．２４ｍｍｏｌ）溶液に炭酸カリウム（７８０ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ）を加
え、９５℃にて２０時間加熱した。反応物を冷却し、水（９０ｍｌ）に注ぎ、ジ
クロロメタンで抽出（５０ｍｌで３回）した。有機溶液を水で洗浄し、次いで乾
燥し、真空にて濃縮した。ジクロロメタンで溶出するアルミナのフラッシュクロ
マトグラフィにより精製し、次いでメタノール／酢酸エチルから再結晶すること
により白色の固形物として、１−（４−シアノフェニル）−４−（５−ニトロピ
リジン−２−イル）ピペラジン（１６０ｍｇ、収率１２％）を得た：

【０８８４】

【化３８６】

【０８８５】 ｃ） 周囲温度にてエタノール（５０ｍｌ）中の１−（４−シアノフェニル）−
４−（５−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍ
ｏｌ）の撹拌した懸濁液に、炭素上の１０％パラジウム（２５ｍｇ、０．０２４
ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下、反応物を６時間撹拌した。セライトのパッド
を介して反応物をろ過し、真空にて溶媒を蒸発させた。ジクロロメタン中０．５
％メタノールで溶出するアルミナのフラッシュクロマトグラフィにより精製して
、１−（４−シアノフェニル）−４−（５−アミノピリジン−２−イル）ピペラ
ジン（１００ｍｇ，収率７４％）を得た：

【０８８６】

【化３８７】

【０８８７】 実施例２８９−表１２の化合物２８９の調製 ２−Ｎ−ピロリジルアミノ−５−ニトロピリジン（１０１ｍｇ、０．４８ｍｍ
ｏｌ）で開始した以外は実施例２８７に記載されたものと同様の反応により、黄
色の固形物として表題の化合物（１２９ｇ、収率６７％）が得られた：

【０８８８】

【化３８８】

【０８８９】 出発物質として用いた２−Ｎ−ピロリジルアミノ−５−ニトロピリジンは、ピロ
リジンで開始した以外は実施例２８７ａに記載されたものと同様の反応において
得られた：

【０８９０】

【化３８９】

【０８９１】 実施例２９０−表１２の化合物２９０の調製 ２−Ｎ−シクロプロピルアミノ−５−ニトロピリジン（６５ｍｇ、０．３６ｍ
ｍｏｌ）で開始した以外は実施例２８７に記載されたものと同様の反応。ジクロ
ロメタン中２〜５％メタノールで溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラ
フィにより精製して、白っぽい固形物として表題の化合物（２７ｇ、収率２２％
）が得られた：

【０８９２】

【化３９０】

【０８９３】 出発物質として用いた２−Ｎ−シクロプロピルアミノ−５−ニトロピリジンは、
シクロプロピルアミンで開始した以外は実施例２８７ａに記載されたものと同様
の反応により得られた：

【０８９４】

【化３９１】

【０８９５】 実施例２９１−表１２の化合物２９１の調製 ２−Ｎ−シクロヘキシルアミノ−５−ニトロピリジン（１４１ｍｇ、０．６４
ｍｍｏｌ）で開始した以外は実施例２８７に記載されたものと同様の反応により
、黄色の固形物として表題の化合物（１２５ｍｇ、収率４７％）が得られた：

【０８９６】

【化３９２】

【０８９７】 出発物質として用いた２−Ｎ−シクロヘキシルアミノ−５−ニトロピリジンは、
シクロヘキシルアミンで開始した以外は実施例２８７ａに記載されたものと同様
の反応により得られた：

【０８９８】

【化３９３】

【０８９９】 実施例２９２−表１２の化合物２９２の調製 ２−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ−５−ニトロピリジン（６５ｍｇ、０．３６ｍｍ
ｏｌ）で開始した以外は実施例２９０に記載されたものと同様の反応により、黄
色の固形物として表題の化合物（９５ｍｇ、収率７０％）が得られた：

【０９００】

【化３９４】

【０９０１】 出発物質として用いた２−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ−５−ニトロピリジンは、プ
ロピルアミンで開始した以外は実施例２８７ａに記載されたものと同様の反応に
より得られた：

【０９０２】

【化３９５】

【０９０３】 実施例２９３−表１２の化合物２９３の調製 ２−Ｎ−ベンジルアミノ−５−ニトロピリジン（１４５ｍｇ、０．６４ｍｍｏ
ｌ）で開始した以外は実施例２８７に記載されたものと同様の反応により、白っ
ぽい固形物として表題の化合物（５１ｍｇ、収率１９％）が得られた：

【０９０４】

【化３９６】

【０９０５】 出発物質として用いた２−Ｎ−ベンジルアミノ−５−ニトロピリジンは、ベンジ
ルアミンで開始した以外は実施例２８７ａに記載されたものと同様の反応により
得られた：

【０９０６】

【化３９７】

【０９０７】 実施例２９４−表１２の化合物２９４の調製 ２−Ｎ−４−トルエンスルホンアミド−５−ニトロピリジン（１０６ｍｇ、０
．３６ｍｍｏｌ）で開始した以外は実施例２９０に記載されたものと同様の反応
により、黄色の固形物として表題の化合物（０．６ｍｇ、収率０．４％）が得ら
れた：

【０９０８】

【化３９８】

【０９０９】 出発物質として用いた２−Ｎ−４−トルエンスルホンアミド−５−ニトロピリジ
ンは、４−トルエンスルホンアミドで開始した以外は実施例２８７ａに記載され
たものと同様の反応により得られた：

【０９１０】

【化３９９】

【０９１１】 実施例２９５−表１２の化合物２９５の調製 不活性雰囲気下にて、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の４−クロロ−６，
７−ジエトキシキナゾリン（２２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と６−（４−クロロ
フェノキシ）−３−アミノピリジン（２２１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）溶液に、水
素化ナトリウム（１００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、７５℃にて４時間加熱
した。冷却した後、メタノール（０．２５ｍｌ）を加え、真空にて溶媒を除いた
。ジクロロメタン中アンモニアを含有する２〜５％メタノールで溶出するシリカ
ゲルのフラッシュクロマトグラフィにより精製し、淡黄色の固形物として表題の
化合物（１９２ｍｇ、収率４５％）を得た：

【０９１２】

【化４００】

【０９１３】 実施例２９６−表１２の化合物２９６の調製 ２−ベンジルオキシ−５−アミノピリジン（１９７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）
で開始した以外は実施例２９５に記載されたものと同様の反応により、淡黄色の
固形物として表題の化合物（１２１ｍｇ、収率３２％）が得られた：

【０９１４】

【化４０１】

【０９１５】 実施例２９７−表１３の化合物２９７の調製 ５−アミノ−２−トリフルオロメチルピリジン（８１０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ
）と４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルフォリノプロポキシ）キナゾリ
ン（１．６９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）で開始した以外は実施例２９５に記載された
ものと同様の反応により、淡黄色の固形物として表題の化合物（７６３ｍｇ、収
率３３％）が得られた：

【０９１６】

【化４０２】

【０９１７】 実施例２９８−表１３の化合物２９８の調製 イソプロパノール（５．０ｍｌ）中の５−アミノ−２−（ピリド−３−イルオ
キシ）ピリジン（９４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）と４−クロロ−６−メトキシ−
７−（３−モルフォリノプロポキシ）キナゾリン（１６８ｍｇ、０．５０ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、ジエチルエーテル（０．５０ｍｌ、０．５０ｍｍｏｌ）中の０．
１Ｎの塩酸溶液を加えた。反応物を４０℃にて３０分間加熱し、次いで８３℃に
て１２時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、沈殿した固形物を吸引ろ過に
より回収し、ジエチルエーテル（１０ｍｌで２回）で洗浄した。この物質を乾燥
することにより白色の固形物として表題の化合物（２５３ｍｇ、収率９６％）を
得た：

【０９１８】

【化４０３】

【０９１９】 実施例２９９−表１３の化合物２９９の調製 ５−アミノ−２−（４−クロロフェノキシ）ピリジン（１１０ｍｇ、０．５０
ｍｍｏｌ）で開始した以外は実施例２９８に記載されたものと同様の反応により
、白色の固形物として表題の化合物（２６１ｍｇ、収率９４％）が得られた：

【０９２０】

【化４０４】

【０９２１】 実施例３００−表１３の化合物３００の調製 ３−アミノ−６−（３−ピリジルメトキシ）ピリジン（２３５ｍｇ、１．１７
ｍｍｏｌ）で開始した以外は実施例２９７に記載されたものと同様の反応により
、淡黄色の固形物として表題の化合物（１３２ｍｇ、収率２２％）が得られた：

【０９２２】

【化４０５】

【０９２３】 出発物質として用いた３−アミノ−６−（３−ピリジルメトキシ）ピリジンは以
下のようにして得られた： ａ） ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の２−ピリジン−メタノール（３６１
ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）溶液に水素化ナトリウム（１４４ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ
）を加え、２０分間撹拌した。２，５−ジブロモピリジン（７１１ｍｇ、３．０
ｍｍｏｌ）を加え、１００℃にて１０時間、反応物を加熱し、その後、反応物を
冷却して真空にて溶媒を除いた。２．０Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）
を加え、水性層を酢酸エチルで抽出し、洗浄して真空にて濃縮した。イソヘキサ
ン中５％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィによ
り精製して、白っぽい固形物として３−ブロモ−６−（３−ピリジルメトキシ）
ピリジン（３６６ｍｇ、収率４６％）を得た：

【０９２４】

【化４０６】

【０９２５】 ｂ） 不活性雰囲気下にて、トルエン（３．７ｍｌ）中の３−ブロモ−６−（３
−ピリジルメトキシ）ピリジン（３６６ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）溶液に、２，
２’−ビス（ジフェニルホスフィノ−１，１；−ビナフチル（２５ｍｇ、０．０
４ｍｍｏｌ）、トリス−（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１２．
３ｍｇ）及びｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム（１８４ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を
加え、１００℃にて４時間加熱した。真空にて溶媒を除き、残留物をテトラヒド
ロフラン（７ｍｌ）に溶解し、２．０Ｎの塩酸溶液（７ｍｌ）を加え、周囲温度
にて１時間撹拌した。２．０Ｎの塩酸溶液（４０ｍｌ）で反応溶液を希釈し、ジ
エチルエーテル（１０ｍｌ）で２回洗浄した。アンモニアを加えることにより水
溶液をアルカリ化し、次いでジクロロメタンで抽出した。乾燥し、真空にて蒸発
させることによって蝋状の固形物として３−アミノ−６−（３−ピリジルメトキ
シ）ピリジン（２３５ｍｇ、収率５６％）を得た。 実施例３０１−表１３の化合物３０１の調製 ３−アミノ−６−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）ピリジン（１２０ｍｇ
、０．４５ｍｍｏｌ）で開始した以外は実施例３００に記載されたものと同様の
反応により、淡黄色の固形物として表題の化合物（７７ｍｇ、収率３３％）が得
られた：

【０９２６】

【化４０７】

【０９２７】 出発物質として用いた３−アミノ−６−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）ピ
リジンは、３，４−ジクロロベンジルアルコールで開始した以外は、実施例３０
０（ａ、ｂ）のようにして得られた。

【０９２８】

【化４０８】

【０９２９】 実施例３０２−表１３の化合物３０２の調製 ３−アミノ−６−（３，５−ジクロロベンジルオキシ）ピリジン（３０７ｍｇ
、１．１４ｍｍｏｌ）で開始した以外は実施例３００に記載されたものと同様の
反応により、白色の固形物として表題の化合物（２２７ｍｇ、収率４０％）が得
られた：

【０９３０】

【化４０９】

【０９３１】 出発物質として用いた３−アミノ−６−（３，５−ジクロロベンジルオキシ）ピ
リジンは、３，５−ジクロロベンジルアルコールで開始した以外は、実施例３０
０（ａ、ｂ）のようにして得られた。

【０９３２】

【化４１０】

【０９３３】 実施例３０３−表１３の化合物３０３の調製 ３−アミノ−６−（３−フルオロベンジルオキシ）ピリジン（１２０ｍｇ、０
．５５ｍｍｏｌ）で開始した以外は実施例３００に記載されたものと同様の反応
により、白色の固形物として表題の化合物（７１ｍｇ、収率２５％）が得られた
：

【０９３４】

【化４１１】

【０９３５】 出発物質として用いた３−アミノ−６−（３−フルオロベンジルオキシ）ピリジ
ンは、３−フルオロベンジルアルコールで開始した以外は、実施例３００（ａ、
ｂ）のようにして得られた。

【０９３６】

【化４１２】

【０９３７】 実施例３０４−表１３の化合物３０４の調製 ３−アミノ−６−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）ピリジン（２２
１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）で開始した以外は実施例３００に記載されたものと
同様の反応により、白色の固形物として表題の化合物（８０ｍｇ、収率１７％）
が得られた：

【０９３８】

【化４１３】

【０９３９】 出発物質として用いた３−アミノ−６−（４−トリフルオロメチルベンジルオキ
シ）ピリジンは、４−トリフルオロメチルベンジルアルコールで開始した以外は
、実施例３００（ａ、ｂ）のようにして得られた。

【０９４０】

【化４１４】

【０９４１】 実施例３０５−表１３の化合物３０５の調製 ３−アミノ−６−（４−クロロベンジルオキシ）ピリジン（１９８ｍｇ、０．
８４ｍｍｏｌ）で開始した以外は実施例３００に記載されたものと同様の反応に
より、淡黄色の固形物として表題の化合物（１４１ｍｇ、収率３１％）が得られ
た：

【０９４２】

【化４１５】

【０９４３】 出発物質として用いた３−アミノ−６−（４−クロロベンジルオキシ）ピリジン
は、４−クロロベンジルアルコールで開始した以外は、実施例３００（ａ、ｂ）
のようにして得られた。

【０９４４】

【化４１６】

【０９４５】 実施例３０６−表１３の化合物３０６の調製 ３−アミノ−６−（ベンジルオキシ）ピリジン（１６４ｍｇ、０．８２ｍｍｏ
ｌ）で開始した以外は実施例３００に記載されたものと同様の反応により、白色
の固形物として表題の化合物（１２２ｍｇ、収率３０％）が得られた：

【０９４６】

【化４１７】

【０９４７】 出発物質として用いた３−アミノ−６−（４−クロロベンジルオキシ）ピリジン
は、ベンジルアルコールで開始した以外は、実施例３００（ａ、ｂ）のようにし
て得られた。

【０９４８】

【化４１８】

【０９４９】 実施例３０７−表１３の化合物３０７の調製 ３−アミノ−６−（３−クロロベンジルオキシ）ピリジン（２８７ｍｇ、１．
２２ｍｍｏｌ）で開始した以外は実施例３００に記載されたものと同様の反応に
より、白色の固形物として表題の化合物（４１ｍｇ、収率７％）が得られた：

【０９５０】

【化４１９】

【０９５１】 出発物質として用いた３−アミノ−６−（４−クロロベンジルオキシ）ピリジン
は、３−クロロベンジルアルコールで開始した以外は、実施例３００（ａ、ｂ）
のようにして得られた。

【０９５２】

【化４２０】

【０９５３】 実施例３０８−表１３の化合物３０８の調製 ３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロベンジルオキシ）ピリジン（８４ｍｇ
、０．３６ｍｍｏｌ）で開始した以外は実施例３００に記載されたものと同様の
反応により、白色の固形物として表題の化合物（４１ｍｇ、収率２１％）が得ら
れた：

【０９５４】

【化４２１】

【０９５５】 出発物質として用いた３−アミノ−６−（４−クロロベンジルオキシ）ピリジン
は、２，３−ジフルオロベンジルアルコールで開始した以外は、実施例３００（
ａ、ｂ）のようにして得られた。

【０９５６】

【化４２２】

【０９５７】 実施例３０９−表１３の化合物３０９の調製 ３−アミノ−６−（４−フルオロベンジルオキシ）ピリジン（１１１ｍｇ、０
．４９ｍｍｏｌ）で開始した以外は実施例３００に記載されたものと同様の反応
により、白色の固形物として表題の化合物（５１ｍｇ、収率２０％）が得られた
：

【０９５８】

【化４２３】

【０９５９】 出発物質として用いた３−アミノ−６−（４−クロロベンジルオキシ）ピリジン
は、４−フルオロベンジルアルコールで開始した以外は、実施例３００（ａ、ｂ
）のようにして得られた。

【０９６０】

【化４２４】

【０９６１】 実施例３１０−表１３の化合物３１０の調製 ３−アミノ−６−（２−クロロベンジルオキシ）ピリジン（２０２ｍｇ、０．
８６ｍｍｏｌ）で開始した以外は実施例３００に記載されたものと同様の反応に
より、白色の固形物として表題の化合物（１２１ｍｇ、収率２６％）が得られた
：

【０９６２】

【化４２５】

【０９６３】 出発物質として用いた３−アミノ−６−（４−クロロベンジルオキシ）ピリジン
は、２−クロロベンジルアルコールで開始した以外は、実施例３００（ａ、ｂ）
のようにして得られた。

【０９６４】

【化４２６】

【０９６５】 実施例３１１−表１３の化合物３１１の調製 ３−アミノ−６−（２−クロロ−４−フルオロベンジルオキシ）ピリジン（２
５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）で開始した以外は実施例３００に記載されたものと
同様の反応により、白色の固形物として表題の化合物（７２ｍｇ、収率１３％）
が得られた：

【０９６６】

【化４２７】

【０９６７】 出発物質として用いた３−アミノ−６−（４−クロロベンジルオキシ）ピリジン
は、２−クロロ−４−フルオロベンジルアルコールで開始した以外は、実施例３
００（ａ、ｂ）のようにして得られた。

【０９６８】

【化４２８】

【０９６９】 実施例３１２−表１３の化合物３１２の調製 ３−アミノ−６−（３−クロロ−４−フルオロベンジルオキシ）ピリジン（１
７２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）で開始した以外は実施例３００に記載されたもの
と同様の反応により、白色の固形物として表題の化合物（７７ｍｇ、収率２０％
）が得られた：

【０９７０】

【化４２９】

【０９７１】 出発物質として用いた３−アミノ−６−（４−クロロベンジルオキシ）ピリジン
は、３−クロロ−４−フルオロベンジルアルコールで開始した以外は、実施例３
００（ａ、ｂ）のようにして得られた。

【０９７２】

【化４３０】

【０９７３】 実施例３１３−表１３の化合物３１３の調製 ２−（４−クロロベンジルオキシ）−３−メチル−５−アミノピリジン（１７
０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）で開始した以外は実施例３００に記載されたものと
同様の反応により、ジクロロメタン中２〜１０％のメタノールで溶出するシリカ
ゲルのフラッシュクロマトグラフィの後、白っぽい固形物として表題の化合物（
４７ｍｇ、収率１３％）が得られた：

【０９７４】

【化４３１】

【０９７５】 出発物質として用いた２−（２−クロロ−４−フルオロベンジルオキシ）−３−
メチル−５−アミノピリジンは、２−クロロ−３−メチル−５−ニトロピリジン
と４−クロロベンジルアルコールで開始した以外は、実施例３００（ａ、ｂ）の
ようにして得られた。

【０９７６】

【化４３２】

【０９７７】 実施例３１４−表１３の化合物３１４の調製 ２−ベンジルオキシ−３−メチル−５−アミノピリジン（２２６ｍｇ、１．
０６ｍｍｏｌ）で開始した以外は実施例３１３に記載されたものと同様の反応に
より、ジクロロメタン中２〜１０％のメタノールで溶出するシリカゲルのフラッ
シュクロマトグラフィの後、白っぽい固形物として表題の化合物（１４３ｍｇ、
収率２９％）が得られた：

【０９７８】

【化４３３】

【０９７９】 出発物質として用いた２−（２−クロロ−４−フルオロベンジルオキシ）−３−
メチル−５−アミノピリジンは、２−クロロ−３−メチル−５−ニトロピリジン
とベンジルアルコールで開始した以外は、実施例３００（ａ、ｂ）のようにして
得られた。

【０９８０】

【化４３４】

【０９８１】 実施例３１５−表１３の化合物３１５の調製 ２−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−メチル−５−アミノピリジン（
２９５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）で開始した以外は実施例３１３に記載されたも
のと同様の反応により、ジクロロメタン中２〜１０％のメタノールで溶出するシ
リカゲルのフラッシュクロマトグラフィの後、白っぽい固形物として表題の化合
物（１１０ｍｇ、収率１６％）が得られた：

【０９８２】

【化４３５】

【０９８３】 出発物質として用いた２−（２−クロロ−４−フルオロベンジルオキシ）−３−
メチル−５−アミノピリジンは、２−クロロ−３−メチル−５−ニトロピリジン
と４−フルオロベンジルアルコールで開始した以外は、実施例３００（ａ、ｂ）
のようにして得られた。

【０９８４】

【化４３６】

【０９８５】 実施例３１６−表１３の化合物３１６の調製 ２−（４−メチルベンジルオキシ）−３−メチル−５−アミノピリジン（１
２４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）で開始した以外は実施例３１３に記載されたもの
と同様の反応により、ジクロロメタン中２〜１０％のメタノールで溶出するシリ
カゲルのフラッシュクロマトグラフィの後、白っぽい固形物として表題の化合物
（６９ｍｇ、収率２４％）が得られた：

【０９８６】

【化４３７】

【０９８７】 出発物質として用いた２−（２−クロロ−４−フルオロベンジルオキシ）−３−
メチル−５−アミノピリジンは、２−クロロ−３−メチル−５−ニトロピリジン
と４−メチルベンジルアルコールで開始した以外は、実施例３００（ａ、ｂ）の
ようにして得られた。

【０９８８】

【化４３８】

【０９８９】 実施例３１７−表１３の化合物３１７の調製 ２−（３−クロロベンジルオキシ）−３−メチル−５−アミノピリジン（２
３２ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）で開始した以外は実施例３１３に記載されたもの
と同様の反応により、ジクロロメタン中２〜１０％のメタノールで溶出するシリ
カゲルのフラッシュクロマトグラフィの後、白っぽい固形物として表題の化合物
（８８ｍｇ、収率１７％）が得られた：

【０９９０】

【化４３９】

【０９９１】 出発物質として用いた２−（２−クロロ−４−フルオロベンジルオキシ）−３−
メチル−５−アミノピリジンは、２−クロロ−３−メチル−５−ニトロピリジン
と３−クロロベンジルアルコールで開始した以外は、実施例３００（ａ、ｂ）の
ようにして得られた。

【０９９２】

【化４４０】

【０９９３】 実施例３１８−表１３の化合物３１８の調製 ２−（２，３−ジフルオロベンジルオキシ）−３−メチル−５−アミノピリ
ジン（１５３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）で開始した以外は実施例３１３に記載さ
れたものと同様の反応により、白っぽい固形物として表題の化合物（４２ｍｇ、
収率１２％）が得られた：

【０９９４】

【化４４１】

【０９９５】 出発物質として用いた２−（２−クロロ−４−フルオロベンジルオキシ）−３−
メチル−５−アミノピリジンは、２−クロロ−３−メチル−５−ニトロピリジン
と２，３−ジフルオロベンジルアルコールで開始した以外は、実施例３００（ａ
、ｂ）のようにして得られた。

【０９９６】

【化４４２】

【０９９７】 実施例３１９−表１３の化合物３１９の調製 ２−（２−クロロ−４−フルオロベンジルオキシ）−３−メチル−５−アミ
ノピリジン（２２２ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）で開始した以外は実施例３１３に
記載されたものと同様の反応により、白っぽい固形物として表題の化合物（１７
２ｍｇ、収率３７％）が得られた：

【０９９８】

【化４４３】

【０９９９】 出発物質として用いた２−（２−クロロ−４−フルオロベンジルオキシ）−３−
メチル−５−アミノピリジンは、２−クロロ−３−メチル−５−ニトロピリジン
と２−クロロ−４−フルオロベンジルアルコールで開始した以外は、実施例３０
０（ａ、ｂ）のようにして得られた。

【１０００】

【化４４４】

【１００１】 実施例３２０−表１３の化合物３２０の調製 ２−フェニルメチルチオ−５−アミノピリジン（６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏ
ｌ）で開始した以外は実施例８に記載されたものと同様の反応により、白っぽい
固形物として表題の化合物（２４ｍｇ、収率１６％）が得られた：

【１００２】

【化４４５】

【１００３】 出発物質として用いた２−（フェニルメチルチオ）−５−アミノピリジンは、ベ
ンジルメルカプタンで開始した以外は、実施例３００（ａ、ｂ）のようにして得
られた。

【１００４】

【化４４６】

【１００５】 実施例３２１−表１３の化合物３２１の調製 ２−（３，４−ジクロロフェニルメチルチオ）−５−アミノピリジン（１９
５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）で開始した以外は実施例３２０に記載されたものと
同様の反応により、淡黄色の固形物として表題の化合物（３５０ｍｇ、収率７８
％）が得られた：

【１００６】

【化４４７】

【１００７】 出発物質として用いた２−（３，４−ジクロロフェニルメチルチオ）−５−アミ
ノピリジンは、３，４−ジクロロベンジルメルカプタンで開始した以外は、実施
例３００（ａ、ｂ）のようにして得られた。

【１００８】

【化４４８】

【１００９】 実施例３２２−表１３の化合物３２２の調製 ２−（４−フルオロフェニルメチルチオ）−５−アミノピリジン（１４１ｍ
ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）で開始した以外は実施例３２０に記載されたものと同様
の反応により、淡黄色の固形物として表題の化合物（２３９ｍｇ、収率６６％）
が得られた：

【１０１０】

【化４４９】

【１０１１】 出発物質として用いた２−（４−フルオロフェニルメチルチオ）−５−アミノピ
リジンは、４−フルオロベンジルメルカプタンで開始した以外は、実施例３００
（ａ、ｂ）のようにして得られた。

【１０１２】

【化４５０】

【１０１３】 実施例３２３−表１３の化合物３２３の調製 ２−（４−フルオロベンジルアミノ）−５−アミノピリジン（７７ｍｇ、０
．３５ｍｍｏｌ）で開始した以外は実施例３２０に記載されたものと同様の反応
により、白っぽい固形物として表題の化合物（１２５ｍｇ、収率６０％）が得ら
れた：

【１０１４】

【化４５１】

【１０１５】 出発物質として用いた２−（４−フルオロベンジルアミノ）−５−アミノピリジ
ンは、４−フルオロベンジルアミンで開始した以外は、実施例３００（ａ、ｂ）
のようにして得られた：

【１０１６】

【化４５２】

【１０１７】 実施例３２４−表１３の化合物３２４の調製 ２−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−５−アミノピリジン（１１９ｍ
ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）で開始した以外は実施例３２０に記載されたものと同様
の反応により、白っぽい固形物として表題の化合物（２０９ｍｇ、収率７４％）
が得られた：

【１０１８】

【化４５３】

【１０１９】 出発物質として用いた２−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−５−アミノピ
リジンは、３，４−ジクロロベンジルアミンで開始した以外は、実施例３００（
ａ、ｂ）のようにして得られた：

【１０２０】

【化４５４】

【１０２１】 実施例３２５−表１３の化合物３２５の調製 ２−（４−フルオロベンジルアミノ）−５−アミノピリジン（７７ｍｇ、０
．３５ｍｍｏｌ）で開始した以外は実施例３２０に記載されたものと同様の反応
により、白っぽい固形物として表題の化合物（１２５ｍｇ、収率６０％）が得ら
れた：

【１０２２】

【化４５５】

【１０２３】 出発物質として用いた２−（３，５−ジクロロベンジルアミノ）−５−アミノピ
リジンは、３，５−ジクロロベンジルアミンで開始した以外は、実施例３００（
ａ、ｂ）のようにして得られた：

【１０２４】

【化４５６】

【１０２５】 実施例３２６−表１３の化合物３２６の調製 ２−（４−フルオロベンジルアミノ）−３−メチル−５−アミノピリジン（
６６１ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）で開始した以外は実施例３２０に記載されたも
のと同様の反応により、白っぽい固形物として表題の化合物（１．３６ｇ、収率
８５％）が得られた：

【１０２６】

【化４５７】

【１０２７】 出発物質として用いた２−（ベンジルアミノ）−３−メチル−５−アミノピリジ
ンは、２−クロロ−３−メチル−５−ニトロピリジンと４−ベンジルアミンで開
始した以外は、実施例３００（ａ、ｂ）のようにして得られた：

【１０２８】

【化４５８】

【１０２９】 実施例３２７−表１４の化合物３２７の調製 ５−アミノ−２−（４−クロロフェノキシ）ピリジン（１１０ｍｇ、０．５
０ｍｍｏｌ）と４−クロロ−６−メトキシ−７−ベンジルオキシキナゾリン（１
５０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）で開始した以外は実施例６に記載されたものと同様
の反応により、白色の固形物として表題の化合物（２４２ｍｇ、収率９３％）が
得られた：

【１０３０】

【化４５９】

【１０３１】 実施例３２８−表１４の化合物３２８の調製 ５−アミノ−２−（ピリド−３−イルオキシ）ピリジン（９４ｍｇ、０．５
０ｍｍｏｌ）で開始した以外は実施例６に記載されたものと同様の反応により、
白色の固形物として表題の化合物（２４４ｍｇ、収率９２％）が得られた：

【１０３２】

【化４６０】

【１０３３】 実施例３２９−表１４の化合物３２９の調製 ４−（３−アミノプロピル）モルフォリン（１１４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）
と４−（６−（３−クロロベンジルオキシ）−３−ピリジノアミノ）−６−メト
キシ−７−（３−クロロプロポキシ）キナゾリン（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏ
ｌ）で開始した以外は実施例３２に記載されたものと同様の反応により、白色の
固形物として表題の化合物（３１ｍｇ、収率２６％）が得られた：

【１０３４】

【化４６１】

【１０３５】 出発物質として用いた４−（６−（３−クロロベンジルオキシ）−３−ピリジノ
アミノ）−６−メトキシ−７−（３−クロロプロポキシ）キナゾリンは以下のよ
うにして得られた： ａ） ジメチルアセトアミド（５５００ｍｌ）中の６−メトキシ−７−ベンジル
オキシキナゾール−４−オン（４００ｇ、１．４２ｍｏｌ）と炭酸カリウム（７
８３ｇ、５．６７ｍｏｌ）の撹拌した混合物に、クロロメチルピバレート（２２
５ｍｌ、１．５６ｍｏｌ）を１滴ずつ加えた。反応物を９０℃にて４時間加熱し
た。反応物を冷却し、ろ過して無機塩を除いた。真空にて濾液を濃縮して、粗精
製した第３級ブチル２−［７−（ベンジルオキシ）−６−メトキシ−４−オキソ
−３（４Ｈ）−キナゾリニル］アセテート（５６２ｇ、収率１００％）を得た：

【１０３６】

【化４６２】

【１０３７】 ｂ） 周囲温度にて、ジメチルアセトアミド（３５００ｍｌ）中の第３級ブチル
２−［７−（ベンジルオキシ）−６−メトキシ−４−オキソ−３（４Ｈ）−キナ
ゾリニル］アセテート（５６２ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）溶液に、炭素上の１０％
パラジウム（５６ｇ、５３ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下（１バール）にて３
時間撹拌した。セライトのパッドを介して反応物をろ過し、真空にて溶媒を蒸発
させた。残った固形物をジクロロメタン中２０％のメタノールに溶解し、シリカ
ゲルを通過させた。真空にて溶媒を蒸発させ、メタノールで粉砕することにより
、第３級ブチル２−［７−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−オキソ−３（４Ｈ）
−キナゾリニル］アセテート（１８８ｇ、収率４３％）を得た：

【１０３８】

【化４６３】

【１０３９】 ｃ） ジメチルホルムアミド（５００ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−［７−
ヒドロキシ−６−メトキシ−４−オキソ−３（４Ｈ）−キナゾリニル］アセテー
ト（１００ｇ、０．３２７ｍｏｌ）、３−ブロモプロパノール（４９．３ｇ、０
．３５５ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１３３ｇ、０．９６７ｍｏｌ）の混合物を
８０℃にて２０時間撹拌した。反応物を冷却し、真空にて１／４の容量に濃縮し
た。残留物を氷水（１５００ｍｌ）に注ぎ、吸引ろ過により、生じた固形物を回
収した。エタノールからの結晶化による精製によって、ベージュ色の固形物とし
て、ｔｅｒｔ−ブチル ２−［７−（３−ヒドロキシプロポキシ）−６−メトキ
シ−４−オキソ−３（４Ｈ）−キナゾリニル］アセテート（３３．８ｇ、収率４
１％）を得た：

【１０４０】

【化４６４】

【１０４１】 ｄ） メタノール（３００ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−［７−（３−ヒド
ロキシプロポキシ）−６−メトキシ−４−オキソ−３（４Ｈ）−キナゾリニル］
アセテート（３３．８ｇ、９３ｍｍｏｌ）溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１
００ｍｌ、０．２ｍｏｌ）を加え、溶液を還流して１時間加熱した。真空にてメ
タノールを蒸発させ、塩酸水溶液により水性残留物を酸性化し、次いで重炭酸ナ
トリウムを加えた。吸引ろ過により固形物を回収し、水で洗浄し、乾燥して、７
−（３−ヒドロキシプロポキシ）−６−メトキシ−４−キナゾロン（２６ｇ、収
率９５％）を得た：

【１０４２】

【化４６５】

【１０４３】 ｅ） チオニルクロライド（２５０ｍｌ）中のジメチルホルムアミド（１ｍｌ）
溶液に、７−（３−ヒドロキシプロポキシ）−６−メトキシ−４−キナゾロン（
２６ｇ、１００ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を加熱し、４時間還流し、
次いで冷却し、真空にて溶媒を蒸発させた。残留物をジクロロメタンに溶解し、
重炭酸ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発
させた。粉砕及び吸引ろ過による固形物の回収によって、黄色の固形物として４
−クロロ−６−メトキシ−７−（３−クロロプロポキシ）キナゾリン（１９．５
ｇ、収率６８％）が得られた：

【１０４４】

【化４６６】

【１０４５】 ｆ） ４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−クロロプロポキシ）キナゾリン（
５７４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）と５−アミノ−２−（３−クロロベンジルオキシ
）ピリジン（４６８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）で開始した以外は実施例１に記載さ
れたものと同様の反応により、白色の固形物として表題の化合物（６４０ｍｇ、
収率６６％）が得られた：

【１０４６】

【化４６７】

【１０４７】 実施例３３０−表１４の化合物３３０の調製 １，１−ジメチル−１，３−ジアミノプロパン（１０２ｍｇ、１．０ｍｍｏ
ｌ）で開始した以外は実施例３２９に記載されたものと同様の反応により、白色
の固形物として表題の化合物（８ｍｇ、収率７％）が得られた：

【１０４８】

【化４６８】

【１０４９】 実施例３３１−表１４の化合物３３１の調製 Ｎ−メチルエタノールアミン（７５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）で開始した以外
は実施例３２９に記載されたものと同様の反応により、白色の固形物として表題
の化合物（３５ｍｇ、収率３３％）が得られた：

【１０５０】

【化４６９】

【１０５１】 実施例３３２−表１４の化合物３３２の調製 ピペリジン（８５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）で開始した以外は実施例３２９に
記載されたものと同様の反応により、白色の固形物として表題の化合物（５７ｍ
ｇ、収率５３％）が得られた：

【１０５２】

【化４７０】

【１０５３】 実施例３３３−表１４の化合物３３３の調製 ピペラジン（２５８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）で開始した以外は実施例３２９
に記載されたものと同様の反応により、白色の固形物として表題の化合物（３２
ｍｇ、収率３０％）が得られた：

【１０５４】

【化４７１】

【１０５５】 実施例３３４−表１４の化合物３３４の調製 ピロリジン（２１３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）で開始した以外は実施例３２９
に記載されたものと同様の反応により、白色の固形物として表題の化合物（３７
ｍｇ、収率３６％）が得られた：

【１０５６】

【化４７２】

【１０５７】 実施例３３５−表１４の化合物３３５の調製 ２，２−ジメチルエタノールアミン（２６７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）で開始
した以外は実施例３２９に記載されたものと同様の反応により、白色の固形物と
して表題の化合物（２４ｍｇ、収率２６％）が得られた：

【１０５８】

【化４７３】

【１０５９】 生物学的データ 発明の化合物はオーロラ２キナーゼのセリン／スレオニンキナーゼ活性を阻害
し、従って細胞周期や細胞増殖を阻害する。このような特性は、例えば以下に説
明する１又はそれより多くの手順を用いて評価してもよい。

【１０６０】 （ａ） ｉｎ ｖｉｔｒｏにおけるオーロラ２キナーゼの阻害試験 このアッセイは、試験化合物のセリン／スレオニンキナーゼ活性を阻害する能
力を測定する。オーロラ２をコードする遺伝子は遺伝子全体の合成によって得て
もよいし、クローニングで得てもよい。この遺伝子を好適な発現システムで発現
させてセリン／スレオニンキナーゼ活性を持つポリペプチドを得てもよい。オー
ロラ２の場合、コーディング配列は、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によりｃ
ＤＮＡから単離され、バキュロウイルス発現ベクター、ｐＦａｓｔＢａｃＨＴｃ
（ギブコＢＲＬ／ライフテクノロジーズ）のＢａｍＨ１とＮｏｔ１の制限酵素部
位にクローニングされた。５’ＰＣＲプライマーは、制限酵素、ＢａｍＨ１ ５
’に関してオーロラ２のコーディング配列に対する認識配列を含有していた。こ
れによって、ｐＦａｓｔＢａｃＨＴｃベクターにコードされた６つのヒスチジン
残基、スペーサー領域及びｒＴＥＶプロテアーゼ切断部位を持つフレームにオー
ロラ２遺伝子を挿入することができた。３’ＰＣＲプライマーでは、オーロラ２
停止コドンが、停止コドンに続く制限酵素、Ｎｏｔ１に対する認識配列である追
加のコーディング配列に置き換えられた。この追加のコーディング配列（５’Ｔ
ＡＣ ＣＣＡ ＴＡＣ ＧＡＴ ＧＴＴ ＣＣＡ ＧＡＴ ＴＡＣ ＧＣＴ Ｔ
ＣＴ ＴＡＡ３’）は、ポリペプチド配列、ＹＰＹＤＶＰＤＹＡＳをコードした
。インフルエンザ血球凝集素タンパクに由来するこの配列は、特異的なモノクロ
ーナル抗体を用いて同定することができるタグエピトープ配列として用いられる
ことが多い。従って、組換えｐＦａｓｔＢａｃベクターは、Ｎ末端に６つのヒス
チジンのタグを付け、Ｃ末端にインフルエンザ凝集エピトープのタグを付けたオ
ーロラ２タンパク質をコードしていた。 組換えＤＮＡ分子の組み立てに関する
詳細な方法は、標準的な教科書、例えば、サムブルックら（Ｓａｍｂｒｏｏｋ）
の分子クローニング−実験室マニュアル 第２版（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈ
ａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ）１９８９年及びオースベル（
Ａｕｓｕｂｅｌ）らの分子生物学の現代プロトコール（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ
ａｎｄ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ）１９９９年に見い出すことができる。

【１０６１】 組換えウイルスの製造は、ギブコＢＲＬの製造元プロトコールに従って行うこ
とができる。簡単に言えば、 オーロラ２遺伝子を持つｐＦａｓｔＢａｃ−１ベ
クターでバキュロウイルスゲノム（バクミドＤＮＡ）を含有する大腸菌ＤＨ１０
Ｂａｃ細胞を形質転換し、細胞における転置を介して、バキュロウイルスのポリ
ヘドリンプロモータを含むゲンタマイシン耐性遺伝子とオーロラ２遺伝子を含有
するｐＦａｓｔＢａｃ−１ベクターの領域を直接バクミドＤＮＡの中に転置させ
た。ゲンタマイシン、カナマイシン、テトラサイクリン及びＸ−ｇａｌによる選
抜によって、生じた白色のコロニーがオーロラ２をコードする組換えバクミドＤ
ＮＡを含有するはずである。数個のＢＨ１０Ｂａｃ白色コロニーの小規模培養か
らバクミドＤＮＡを抽出し、製造元の指示書に従い、セルフェクチン（Ｃｅｌｌ
ＦＥＣＴＩＮ）試薬（ギブコＢＲＬ）を用いて１０％の血清を含有するＴＣ１０
０培地（ギブコＢＲＬ）で増殖しているＳｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｆｒｕｇｉｐｅ
ｒｄａ Ｓｆ２１細胞に形質移入した。形質移入後７２時間に細胞培養の培地を
回収することによってウイルス粒子を回収した。１×１０⁷個の細胞／ｍｌを含
有するＳｆ２１ｓの細胞浮遊培養液１００ｍｌを感染させるのに０．５ｍｌの培
地を用いた。感染後４８時間で細胞培養培地を回収し、通常のプラークアッセイ
法を用いてウイルス力価を測定した。ウイルスのストックを用いて、感染多重度
（ＭＯＩ）３にてＳｆ９及び「Ｈｉｇｈ ５」細胞を感染させ、組換えオーロラ
２タンパク質の発現を確認した。

【１０６２】 オーロラ２キナーゼ活性の大規模な発現については、３ｒｐｍのウィートンロ
ーラー装置上、１０％のウシ胎児血清（ビラレックス［Ｖｉｒａｌｅｘ］）及び
０．２％のＦ６８プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）（シグマ）を添加したＴＣ
１００培地中で２８℃にてＳｆ２１昆虫細胞を増殖させた。細胞密度が１．２×
１０⁶個／ｍｌに達したとき、感染多重度１にてプラークで精製したオーロラ２
組換えウイルスを感染させ、４８時間後に細胞を回収した。その後の精製工程は
すべて４℃で行った。全部で２．０×１０⁸個の細胞を含有する凍結細胞塊を融
解し、３×１０⁷個の細胞当たり１．０ｍｌを用いて溶解緩衝液（２５ｍＭのＨ
ＥＰＥＳ（Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−Ｎ’−［２−エタンスル
ホン酸］）４℃でｐＨ７．４、１００ｍＭのＫＣｌ、２５ｍＭのＮａＦ、１ｍＭ
のＮａ₃ＶＯ₄、１ｍＭのＰＭＳＦ（フェニルメチルスルホニルフルオリド）、２
ｍＭの２−メルカプトエタノール、２ｍＭのイミダゾール、１μｇ／ｍｌのアプ
ロチニン、１μｇ／ｍｌのペプスタチン、１μｇ／ｍｌのリューペプチン）で希
釈した。細胞溶解はダウンスホモゲナイザーを用いて達成し、次いで４１，００
０ｇにて３５分間、溶解物を遠心した。事前に溶解緩衝液で平衡化した５００μ
ｌのＮｉＮＴＡ（ニトリロトリ酢酸）アガロース（キアゲン、商品番号３０２５
０）を含有する直径５ｍｍのクロマトグラフィカラム上に吸引した上清をポンプ
で載せた。１２ｍｌの溶解緩衝液、次いで７ｍｌの洗浄用緩衝液（２５ｍＭのＨ
ＥＰＥＳ、４℃でｐＨ７．４、１００ｍＭのＫＣｌ、２０ｍＭのイミダゾール、
２ｍＭの２−メルカプトエタノール）でカラムを洗浄して溶出の際のＵＶ吸収の
ベースラインレベルを得た。溶出緩衝液（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、４℃でｐＨ７
．４、１００ｍＭのＫＣｌ、４００ｍＭのイミダゾール、２ｍＭの２−メルカプ
トエタノール）を用いて結合しているオーロラ２タンパクをカラムから溶出した
。ＵＶ吸収においてピークに相当する溶出分画（２．５ｍｌ）を回収した。活性
のあるオーロラ２キナーゼを含有する溶出分画を、透析緩衝液（２５ｍＭのＨＥ
ＰＥＳ、４℃でｐＨ７．４、４５％のグリセロール（容積／容積）、１００ｍＭ
のＫＣｌ、０．２５％のノニデットＰ４０（容積／容積）、 １ｍＭのジチオス
レイトール）に対して完全に透析した。

【１０６３】 酵素希釈液（２５ｍＭのトリス塩酸 ｐＨ７．５、１２．５ｍＭのＫＣｌ、０
．６ｍＭのＤＴＴ）で希釈することによりアッセイにおいて各新しいオーロラ２
酵素のバッチを力価検定した。典型的なバッチでは、酵素希釈液で６６６分の１
にストック酵素を希釈し、希釈酵素の２０μｌを各アッセイのウエルに使用した
。試験化合物（ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で１０ｍＭ）を水で希釈し
、１０μｌの希釈化合物をアッセイプレートのウエルに移した。「トータル」及
び「ブランク」対照のウエルは、化合物の代わりに２．５％ＤＭＳＯを含有した
。「ブランク」ウエルを除いて、全ウエルに２０μｌの新しく希釈した酵素を加
えた。２０μｌの酵素希釈液を「ブランク」ウエルに加えた。次いで、全試験ウ
エルに０．２μＣｉの［γ³³Ｐ］ＡＴＰ（アマシャム・ファルマシア、比活性２
５００Ｃｉ／ミリモル以上）を含有する２０μｌの反応混合物（２５ｍＭのトリ
ス塩酸、７８．４ｍＭのＫＶｌ、２．５ｍＭのＮａＦ、０．６ｍＭのジチオスレ
イトール、６．２５ｍＭのＭｎＣｌ₂、６．２５ｍＭのＡＴＰ、７．５μＭのペ
プチド基質［ビオチン−ＬＲＲＷＳＬＧＬＲＲＷＳＬＧＬＲＲＷＳＬＧＬＲＲＷ
ＳＬＧ］）を加え、反応を開始した。プレートを室温にて６０分間インキュベー
トした。反応を停止するために１００μｌの２０％（容積／容積）オルソリン酸
を全ウエルに加えた。９６ウエルプレートハーベスタ（トムテック）（ＴｏｍＴ
ｅｋ）を用いて、正に荷電したニトロセルロースＰ３０フィルターマット（ｆｉ
ｌｔｅｒｍａｔ）（ワットマン）上にペプチド基質を捕捉し、次いで、ベータプ
レートカウンタで³³Ｐの取り込みを測定した。「ブランク」（酵素なし）及び「
トータル」（化合物なし）の対照の値を用いて、酵素活性の５０％の阻害が得ら
れる試験化合物の希釈範囲を決定した。

【１０６４】 この試験では、表２の化合物６が、濃度０．００７８５μＭにて酵素活性の５
０％阻害を提供した。

【１０６５】 （ｂ） ｉｎ ｖｉｔｒｏでの細胞増殖試験 例えば、ヒトの腫瘍細胞株、ＭＣＦ７にような付着性の哺乳類細胞株の増殖を
阻害する試験化合物の能力を測定するのに、このような及びその他のアッセイを
用いることができる。

【１０６６】アッセイ１． 典型的には、フェノールレッドを含まない、１０％のウシ胎児血清、１％のＬ
−グルタミン、１％のペニシリン／ストレプトマイシンを加えたＤＭＥＭ（シグ
マ・アルドリッチ）中で、９６穴の組織培養用透明プレート（コースター）にて
ウエル当り（端のウエルは除く）１×１０³個の割合で、ＭＣＦ−７（ＡＴＣＣ
ＨＴＢ−２２）又はその他の付着性細胞を播いた。翌日（１日目）、処理なし
の対照プレートから培地を除き、−８０℃にてプレートを保存した。残りのプレ
ートには化合物（ＤＭＥＭ（フェノールレッドを含まない、１０％のウシ胎児血
清、１％のＬ−グルタミン、１％のペニシリン／ストレプトマイシン）を用いた
ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストックから希釈）を割り振った。各プレートには無処理
の対照ウエルを含めた。化合物の存在下／非存在下、３日後（４日目）、培地を
除き、−８０℃にてプレートを保存した。２４時間後、室温にてプレートを溶解
し、ＣｙＱＵＡＮＴ細胞増殖アッセイキット（ｃ−７０２６／ｃ−７０２７、モ
レキュラー・プローブ社）を用い、製造元の指示書に従って、細胞の密度を測定
した。簡単に言えば、２００μｌの細胞溶解物／色素混合物（１０μｌの２０倍
した細胞溶解緩衝液Ｂ、１９０μｌの無菌水、０．２５μｌのＣＹＱＵＡＮＴ
ＧＲ色素）を各ウエルに加え、遮光して室温にて５分間、プレートをインキュベ
ートする。次いで蛍光マイクロプレートリーダー（サイトフロープレートリーダ
ー（パーセプティブ・バイオシステムズ社）を用いて、増幅率７０、ウエル当り
で２読む、１サイクルで励起４８５ｎｍ、放射５３０ｎｍ）を用いてウエルの蛍
光を測定した。無処理の細胞の値と共に１日目及び４日目（化合物処理）からの
値を用いて、細胞増殖の５０％阻害が得られる試験化合物の希釈範囲を決定した
。この試験では、表２の化合物６が１．７μＭにて有効だった。

【１０６７】 これらの値は、細胞の密度が１日目よりも下がる試験化合物の希釈範囲を算出
するのにも用いることができた。このことは化合物の細胞毒性を示している。

【１０６８】アッセイ２． このアッセイは、チミジン類縁体、５’−ブロモ−２’−デオキシ−ウリジン
（ＢｒｄＵ）の細胞ＤＮＡへの取り込みを阻害する試験化合物の能力を測定する
。

【１０６９】 典型的には、フェノールレッドを含まない、１０％のウシ胎児血清、１％のＬ
−グルタミン、１％のペニシリン／ストレプトマイシン（５０μｌ／ウエル）を
加えたＤＭＥＭ（シグマ・アルドリッチ）中で、９６穴の組織培養用透明プレー
ト（コースター）にてウエル当り０．８×１０⁴個の割合で、ＭＣＦ−７又はそ
の他の付着性細胞を播き、一晩付着させた。翌日、化合物（ＤＭＥＭ（フェノー
ルレッドを含まない、１０％のウシ胎児血清、１％のＬ−グルタミン、１％のペ
ニシリン／ストレプトマイシン）を用いたＤＭＳＯ中の１０ｍＭストックから希
釈）を割り振った。無処理の対照ウエル及びＢｒｄＵ取り込みの１００％阻害を
提供することが判っている化合物を含有するウエルを各プレートに含めた。試験
化合物の存在下／非存在下にて４８時間後、ベーリンガー（ロシュ）の細胞増殖
ＢｒｄＵ ＥＬＩＳＡキット（カタログ番号１６４７２２９）を用い、製造元の
指示書に従って２時間の標識時間にわたるＢｒｄＵを取り込む細胞の能力を測定
した。簡単に言えば、１５μｌのＢｒｄＵ標識試薬（培地−フェノールレッドを
含まない、１０％のＦＣＳ、１％のＬ−グルタミン、１％のペニシリン／ストレ
プトマイシンのＤＭＥＭで１：１００に希釈された）を各ウエルに加え、プレー
トを加湿（＋５％ＣＯ₂）した３７℃のインキュベータに２時間戻した。２時間
後、デカントし、紙タオル上で叩くことによって標識試薬を除いた。ＦｉｘＤｅ
ｎａｔ溶液（ウエル当り５０μｌ）を加え、室温にて振盪しながらプレートを４
５分間インキュベートした。デカントし、紙タオル上で裏返したプレートを叩く
ことによってＦｉｘＤｅｎａｔ溶液を除いた。リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）
でプレートを一回洗浄し、ウエル当り１００μｌの抗ＢｒｄＵ−ＰＯＤ抗体溶液
（抗体希釈緩衝液で１：１００に希釈された）を加えた。次いで、室温にて振盪
しながらプレートを９０分間インキュベートした。デカントし、ＰＢＳで５回洗
浄することにより結合していない抗ＢｒｄＵ−ＰＯＤを除き、拭きとって乾燥し
た。ＴＭＢ基質溶液を加え（１００μｌ／ウエル）色変化が現れるまで、およそ
１０分間、室温にて振盪しながらインキュベートした。次いで、タイターテック
・マルチスキャン・プレート・リーダーを用いて６９０ｎｍの波長にてウエルの
最適な細胞密度を決定した。試験化合物、無処理対照及び１００％阻害対照の値
を用いて、ＢｒｄＵ取り込みを５０％阻害する試験化合物の希釈範囲を決定した
。この試験では、表２における化合物６が、１．９２〜２．８４８μＭにて有効
であった。

【１０７０】 （ｃ） ｉｎ ｖｉｔｒｏにおける細胞周期の解析アッセイ このアッセイは、細胞周期の特定の段階において細胞を停止させる試験化合物
の能力を測定する。このアッセイには多数の異なった哺乳類細胞株が用いられ、
ＭＣＦ７は実施例としてここに包含される。５ｍｌのＤＭＥＭ（フェノールレッ
ドを含まない、１０％のＦＣＳ、１％のＬ−グルタミン、１％のペニシリン／ス
トレプトマイシン）中でＴ２５フラスコ（コースター）当り３×１０⁵個でＭＣ
Ｆ−７細胞を播いた。加湿した３７℃、５％ＣＯ₂のインキュベータ中にてフラ
スコを一晩インキュベートした。翌日、ＤＭＳＯ中で可溶化した試験化合物を適
当な濃度で含む１ｍｌのＤＭＥＭ（フェノールレッドを含まない、１０％のＦＣ
Ｓ、１％のＬ−グルタミン、１％のペニシリン／ストレプトマイシン）をフラス
コに加えた。化合物を含まない対照処理も含めた（０．５％ＤＭＳＯ）。次いで
ある特定の時間（通常は２４時間）細胞を化合物と共にインキュベートした。こ
の時間の後、培地を細胞から吸引して除き、事前に温めた（３７℃）無菌の５ｍ
ｌのＰＢＳＡで細胞を洗浄し、トリプシンとの短時間のインキュベートによって
フラスコから細胞を剥離し、１％ウシ血清アルブミンを含む無菌ＰＢＳＡ、１０
ｍｌに再浮遊した。次いで、試料を２２００ｒｐｍにて１０分間遠心した。上清
を吸引して除き、細胞塊を２００μｌの０．１％（重量／容量）のトリス・クエ
ン酸ナトリウム、０．０５６４％（重量／容量）のＮａＣｌ、０．０３％（容量
／容量）のノニデットＮＰ４０（ｐＨ７．６）に再浮遊した。ヨードプロピジウ
ム（シグマ・アルドリッチ社）を４０μｇ／ｍｌで、ＲＮＡａｓｅ Ａ（シグマ
・アルドリッチ社）を１００μｇ／ｍｌで加えた。３７℃にて３０分間、細胞を
インキュベートした。試料を２２００ｒｐｍにて１０分間遠心し、上清を除き、
残った細胞塊（核）を２００μｌの無菌ＰＢＳＡに再浮遊した。次いで各試料を
２１ゲージの針を用いて１０回シリンジに出し入れした。次いで、試料をＬＰＳ
管に移し、ＦＡＣＳｃａｎフローサイトメーター（ベクトン・ディッキンソン）
を用いて蛍光活性化細胞選別機（ＦＡＣＳ）によって細胞当りのＤＮＡ含量を解
析した。典型的には、ＣｅｌｌＱｕｅｓｔバージョン１．１ソフトウエア（ベリ
ティ・ソフトウエア）を用いて２５０００個の細胞を計数し、記録した。細胞集
団における細胞周期の分布は、Ｍｏｄｆｉｔソフトウエア（ベリティ・ソフトウ
エア）を用いて算出し、細胞周期のＧ０／Ｇ１、Ｓ及びＧ２／Ｍ期における細胞
の比率として表した。

【１０７１】 表２における化合物６の１０μＭにより２４時間ＭＣＦ７細胞を処理すること
によって細胞周期の分布に以下の変化が生じた：

【１０７２】

【表１５】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ １２３ １２３ Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 403/14 403/14 405/14 405/14 409/14 409/14 413/14 413/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C063 AA03 BB07 CC15 CC31 CC34 CC54 CC62 CC71 CC73 CC92 DD03 DD06 DD12 DD29 DD31 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC46 BC48 BC50 BC73 BC82 GA02 GA04 GA07 GA08 GA10 GA12 MA01 MA04 NA14 NA15 ZB26 ZC20

Claims (30)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）の化合物、又はその塩、エステル、アミド若しくはプ
   ロドラッグ： 【化１】 （式中、Ｘは、Ｏ、又はＳ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）₂又はＮＲ⁶であり、その際Ｒ⁶
   は水素又はＣ₁〜₆アルキルであり； Ｒ⁵は、少なくとも１つの窒素原子を含有する任意に置換された６員環の芳香環
   であり； Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴はそれぞれ独立して、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、Ｃ₁〜₃ア
   ルキルスルファニル、−Ｎ（ＯＨ）Ｒ⁷−（式中、Ｒ⁷は水素又はＣ₁〜₃アルキル
   ）、又はＲ⁹Ｘ¹−（式中、Ｘ¹は直接結合、−Ｏ−、−ＣＨ₂−、−ＯＣ（Ｏ）−
   、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（
   Ｏ）ＮＲ¹¹−、−ＳＯ₂ＮＲ¹²−、−ＮＲ¹³ＳＯ₂−又は−ＮＲ¹⁴−（式中、Ｒ¹⁰ 、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³及びＲ¹⁴はそれぞれ独立して水素、Ｃ₁〜₃アルキル又はＣ₁
   〜₃アルコキシＣ₂〜₃アルキルを表す）及びＲ⁹は、水素、任意で置換されたヒド
   ロカルビル、任意で置換されたヘテロシクリル又は任意で置換されたアルコキシ
   を表す）から選択される；但し、Ｒ²又はＲ³の少なくとも１つが水素以外である
   ものとする）。
2. 【請求項２】 式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴の少なくとも１つの基が、Ｒ⁹Ｘ¹−
   基であり、Ｒ⁹が水素；アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラル
   キル、シクロアルキル、シクロアルケニル若しくはシクロアルキニル又はそれら
   の組合せから選択される任意に置換されたヒドロカルビル基；又は４〜２０の環
   原子の任意に置換されたヘテロシクリル基であり、少なくとも環原子の１つが、
   酸素、イオウ、又は窒素のようなヘテロ原子であり、その際、任意の置換基はニ
   トロ、シアノ、ハロ、オキソ、＝ＣＲ⁷⁸Ｒ⁷⁹、Ｃ（Ｏ）_xＲ⁷⁷、ＯＲ⁷⁷、Ｓ（Ｏ
   ）_yＲ⁷⁷、ＮＲ⁷⁸Ｒ⁷⁹、Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁷⁸Ｒ⁷⁹、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁷⁸Ｒ⁷⁹、＝ＮＯＲ^{7 7} 、−ＮＲ⁷⁷Ｃ（Ｏ）_xＲ⁷⁸、−ＮＲ⁷⁷ＣＯＮＲ⁷⁸Ｒ⁷⁹、−Ｎ＝ＣＲ⁷⁸Ｒ⁷⁹、Ｓ（
   Ｏ）_yＮＲ⁷⁸Ｒ⁷⁹又は−ＮＲ⁷⁷Ｓ（Ｏ）_yＲ⁷⁸（式中、Ｒ⁷⁷、Ｒ⁷⁸、及びＲ⁷⁹は独
   立して水素、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたヘテロシクリ
   ル、又は任意で置換されたアルコキシであり、又はＲ⁷⁸とＲ⁷⁹は一緒になって、
   酸素、窒素、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）₂のようなヘテロ原子をさらに含有する任
   意に置換される環を形成し、ｘは１又は２の整数であり、ｙは０又は１〜３の整
   数である）から選択される少なくとも１つの官能基を含む、請求項１に記載の化
   合物。
3. 【請求項３】 ヒドロカルビル、ヘテロシクリル又はアルコキシ基Ｒ⁷⁷、Ｒ⁷⁸ 及びＲ⁷⁹並びにＲ⁷⁸とＲ⁷⁹によって形成される環が、ハロ、パーハロアルキル、
   メルカプト、アルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、ヘテロアリ
   ール、ヘテロアリーロキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキ
   ニル、アルケニロキシ、アルキニロキシ、アルコキシアルコキシ、アリールオキ
   シ（その際、アリール基はハロ、ニトロ、又はヒドロキシによって置換されても
   よい）、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−アルキルアミノ、オキシミノ
   、又はＳ（Ｏ）_yＲ⁹⁰（式中ｙは請求項２で定義したとおりであり、Ｒ⁹⁰はアル
   キルである）により任意に置換される、請求項２に記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴の少なくとも１つの基が、Ｒ⁹Ｘ¹−であり
   、Ｒ⁹が水素又はアルキル基であり、アルキル基は請求項２又は請求項３で定義
   された官能基、又はアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、シク
   ロアルキル、シクロアルケニル、又はシクロアルキニルから選択される１以上の
   基で任意に置換され、そのいずれもが請求項２又は請求項３で定義された官能基
   で置換されてもよく、その際、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シ
   クロアルケニル、シクロアルキニル基のいずれもがアルキル、アルケニル又はア
   ルキニルのようなヒドロカルビルで任意に置換されてもよい上記請求項のいずれ
   か１項に記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴の少なくとも１つの基が、Ｒ⁹Ｘ¹−であり
   、Ｒ⁹が以下の２２の群の１つから選択される請求項１に記載の化合物： １） 水素、又は、置換されていなくてもよく、若しくはヒドロキシ、オキシラ
   ニル、フルオロ、クロロ、ブロモ及びアミノから選択される１以上の基で置換さ
   れてもよいＣ₁〜₅アルキル基（Ｃ₁〜₃アルキル及びトリフルオロメチルを含む）
   ； ２） −Ｒ^aＸ²Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁵（式中、Ｘ²は−Ｏ−又は−ＮＲ¹⁶−（その際Ｒ¹⁶
   は水素、Ｃ₁〜₃アルキル又はＣ₁〜₃アルコキシＣ₂〜₃アルキルを表す）を表し、
   Ｒ¹⁵はＣ₁〜₃アルキル、−ＮＲ¹⁷Ｒ¹⁸又は−ＯＲ¹⁹（その際、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、及び
   Ｒ¹⁹は同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素、Ｃ₁〜₅アルキル、ヒドロキ
   シＣ₁〜₅アルキルまたはＣ₁〜₃アルコキシＣ₂〜₃アルキルを表す）を表す）； ３） −Ｒ^bＸ³Ｒ²⁰（式中、Ｘ³は、−Ｏ−、Ｃ（Ｏ）、−Ｓ−、−ＳＯ−、−
   ＳＯ₂−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ²¹Ｃ（Ｏ）_s−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ²²−、−ＳＯ ₂ ＮＲ²³−、−ＮＲ²⁴ＳＯ₂−又はＮＲ²⁵−を表し（その際Ｒ²¹、Ｒ²²、Ｒ²³、Ｒ ²⁴ 及びＲ²⁵はそれぞれ独立して水素、Ｃ₁〜₃アルキル、ヒドロキシＣ₁〜₄アルキ
   ル又はＣ₁〜₃アルコキシＣ₂〜₃アルキルを表し、ｓは１又は２である）、及びＲ ²⁰ は、水素、Ｃ₁〜₆アルキル、Ｃ₂〜₆アルケニル、シクロプロピル、シクロブチ
   ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、又は独立してＯ、Ｓ及びＮか
   ら選択される１〜２のヘテロ原子を有する５〜６員環の飽和複素環式基を表し、
   その際、Ｃ₁〜₆アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シクロプロピル
   、アミノ、Ｃ₁〜₄アルキルアミノ、Ｃ₁〜₄アルカノイルジ−Ｃ₁〜₄アルキルアミ
   ノ、Ｃ₁〜₄アルキルチオ、Ｃ₁〜₄アルコキシから選択された１、２又は３個の置
   換基を持ってもよく、また、環状基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ
   、Ｃ₁〜₄シアノアルキル、Ｃ₁〜₄アルキル、Ｃ₁〜₄ヒドロキシアルキル、Ｃ₁〜₄ アルコキシ、Ｃ₁〜₄アルコキシＣ₁〜₄アルキル、Ｃ₁〜₄アルキルスルホニルＣ₁
   〜₄アルキル、Ｃ₁〜₄アルコキシカルボニル、Ｃ₁〜₄アミノアルキル、Ｃ₁〜₄ア
   ルキルアミノ、ジ（Ｃ₁〜₄アルキル）アミノ、Ｃ₁〜₄アルキルアミノＣ₁〜₄アル
   キル、ジ（Ｃ₁〜₄アルキル）アミノＣ₁〜₄アルキル、Ｃ₁〜₄アルキルアミノＣ₁
   〜₄アルコキシ、ジ（Ｃ₁〜₄アルキル）アミノＣ₁〜₄アルコキシ及び−（−Ｏ−
   ）_f（Ｒ^b'）_gＤ基（式中、ｆは０又は１、ｇは０又は１であり、Ｄは、Ｃ₃〜₆シ
   クロアルキル基又は独立してＯ、Ｓ及びＮから選択される１〜２のヘテロ原子を
   有する５〜６員環の飽和複素環式基であり、その際環状基はＣ₁〜₄アルキルから
   選択される１又はそれ以上の置換基を持ってもよい）から選択される１又は２個
   の置換基をもってもよい）； ４） −Ｒ^cＸ⁴Ｒ^c'Ｘ⁵Ｒ²⁶（式中、Ｘ⁴及びＸ⁵は同一でも異なっていてもよく
   、それぞれ、−Ｏ−、Ｃ（Ｏ）、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＮＲ²⁷Ｃ（
   Ｏ）_s−、−Ｃ（Ｏ）_xＮＲ²⁸−、−ＳＯ₂ＮＲ²⁹−、−ＮＲ³⁰ＳＯ₂−又は−ＮＲ ³¹ −であり（その際Ｒ²⁷、Ｒ²⁸、Ｒ²⁹、Ｒ³⁰及びＲ³¹はそれぞれ独立して、水素
   、Ｃ₁〜₃アルキル又はＣ₁〜₃アルコキシＣ₂〜₃アルキルを表し、ｓは１又は２で
   ある）、且つＲ²⁶は水素、Ｃ₁〜₃アルキル、ヒドロキシＣ₁〜₃アルキル又はＣ₁
   〜₃アルコキシＣ₂〜₃アルキルを表す）。 ５） Ｒ³²（その際、Ｒ³²は独立してＯ、Ｓ及びＮから選択される１〜２のヘテ
   ロ原子を有する４〜６員環のシクロアルキル又は飽和複素環式環（炭素又は窒素
   を介して連結する）であり、その際、シクロアルキル基又は複素環式基は、オキ
   ソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ₁〜₄アルキル、ヒドロキシＣ₁〜₄アルキ
   ル、シアノＣ₁〜₄アルキル、シクロプロピル、Ｃ₁〜₄アルキルスルホニルＣ₁〜₄ アルキル、Ｃ₁〜₄アルコキシカルボニル、カルボキサミド、Ｃ₁〜₄アミノアルキ
   ル、Ｃ₁〜₄アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁〜₄アルキル）アミノ、Ｃ₁〜₄アルキルアミ
   ノＣ₁〜₄アルキル、Ｃ₁〜₄アルカノイル、ジ（Ｃ₁〜₄アルキル）アミノＣ₁〜₄ア
   ルキル、Ｃ₁〜₄アルキルアミノＣ₁〜₄アルコキシ、ジ（Ｃ₁〜₄アルキル）アミノ
   Ｃ₁〜₄アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ₁〜₄アルコキシ、Ｃ₁〜₄ヒドロキシアル
   コキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ³⁸Ｒ³⁹、−ＮＲ⁴⁰Ｃ
   （Ｏ）Ｒ⁴¹（その際、Ｒ³⁸、Ｒ³⁹、Ｒ⁴⁰及びＲ⁴¹は同一でも異なっていてもよく
   、水素、Ｃ₁〜₄アルキル、ヒドロキシＣ₁〜₄アルキル又はＣ₁〜₃アルコキシＣ₂
   〜₃アルキルを表す）、及び−（−Ｏ−）_f（Ｃ₁〜₄アルキル）_g環Ｄ基（その際
   、ｆは０又は１、ｇは０又は１であり、環ＤはＣ₃〜₆シクロアルキル、アリール
   又はＯ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２のヘテロ原子を有する５〜６員
   環の飽和又は不飽和複素環式基から選択される環状基であり、その際、環状基は
   ハロ及びＣ₁〜₄アルキルから選択される１又はそれ以上の置換基を持ってもよい
   ）から選択される１又は２の置換基を持ってもよい。 ６） −Ｒ^dＲ³²（その際、Ｒ³²は上に定義したとおりである）； ７） −Ｒ^eＲ³²（その際、Ｒ³²は上に定義したとおりである）； ８） −Ｒ^fＲ³²（その際、Ｒ³²は上に定義したとおりである）； ９） Ｒ³³（その際、Ｒ³³は、ピリドン基、フェニル基又はＯ、Ｓ及びＮから選
   択される１〜３のヘテロ原子を有する５〜６員環の芳香族複素環式基（炭素又は
   窒素を介して連結される）を表し、その際、ピリドン、フェニル、又は芳香族複
   素環式基は、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲノ、アミノ、Ｃ₁〜₄アルキル、Ｃ₁〜₄ アルコキシ、Ｃ₁〜₄ヒドロキシアルキル、Ｃ₁〜₄アミノアルキル、Ｃ₁〜₄アルキ
   ルアミノ、Ｃ₁〜₄ヒドロキシアルコキシ、オキソ、シアノＣ₁〜₄アルキル、シク
   ロプロピル、Ｃ₁〜₄アルキルスルホニルＣ₁〜₄アルキル、Ｃ₁〜₄アルコキシカル
   ボニル、ジ（Ｃ₁〜₄アルキル）アミノ、Ｃ₁〜₄アルキルアミノＣ₁〜₄アルキル、
   Ｃ₁〜₄アルカノイル、ジ（Ｃ₁〜₄アルキル）アミノＣ₁〜₄アルキル、Ｃ₁〜₄アル
   キルアミノＣ₁〜₄アルコキシ、ジ（Ｃ₁〜₄アルキル）アミノＣ₁〜₄アルコキシ、
   カルボキシ、カルボキサミド、トリフルオロメチル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ³⁸ Ｒ³⁹、−ＮＲ⁴⁰Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴¹（その際、Ｒ³⁸、Ｒ³⁹、Ｒ⁴⁰及びＲ⁴¹は同一でも異
   なっていてもよく、水素、Ｃ₁〜₄アルキル、ヒドロキシＣ₁〜₄アルキル又はＣ₁
   〜₃アルコキシＣ₂〜₃アルキルを表す）、及び−（−Ｏ−）_f（Ｃ₁〜₄アルキル） _g 環Ｄ（その際、ｆは０又は１、ｇは０又は１であり、環ＤはＣ₃〜₆シクロアル
   キル、アリール又はＯ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２のヘテロ原子を
   伴う５〜６員環の飽和又は不飽和複素環式基から選択される環状基であり、その
   際、環状基はハロ及びＣ₁〜₄アルキルから選択される１又はそれ以上の置換基を
   持ってもよい）から選択される５個までの置換基を有してもよい）； １０） −Ｒ^gＲ³³（その際、Ｒ³³は上に定義したとおりである）； １１） −Ｒ^hＲ³³（その際、Ｒ³³は上に定義したとおりである）； １２） −ＲⁱＲ³³（その際、Ｒ³³は上に定義したとおりである）； １３） −Ｒ^jＸ⁶Ｒ³³（その際、Ｘ⁶は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ
   Ｏ−、−ＳＯ₂−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ³⁸Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ³⁹−
   、−ＳＯ₂ＮＲ⁴⁰−、−ＮＲ⁴¹ＳＯ₂−又は−ＮＲ⁴²−であり（Ｒ³⁸、Ｒ³⁹、Ｒ⁴⁰ 、Ｒ⁴¹及びＲ⁴²はそれぞれ独立して、水素、Ｃ₁〜₃アルキル、ヒドロキシＣ₁〜₃ アルキル又はＣ₁〜₃アルコキシＣ₂〜₃アルキルを表す）を表し、Ｒ³³は上に定義
   したとおりである）； １４） −Ｒ^kＸ⁷Ｒ³³（その際、Ｘ⁷は、−Ｏ−、Ｃ（Ｏ）、−Ｓ−、−ＳＯ−
   、−ＳＯ₂−、−ＮＲ⁴³Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴⁴−、−ＳＯ₂ＮＲ⁴⁵−、−
   ＮＲ⁴⁶ＳＯ₂−又は−ＮＲ⁴⁷−であり（Ｒ⁴³、Ｒ⁴⁴、Ｒ⁴⁵、Ｒ⁴⁶及びＲ⁴⁷はそれ
   ぞれ独立して、水素、Ｃ₁〜₃アルキル、ヒドロキシＣ₁〜₃アルキル又はＣ₁〜₃ア
   ルコキシＣ₂〜₃アルキルを表す）を表し、Ｒ³³は上に定義したとおりである）；
   １５） −Ｒ^mＸ⁸Ｒ³³（その際、Ｘ⁸は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ
   Ｏ−、−ＳＯ₂−、−ＮＲ⁴⁸Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴⁹−、−ＳＯ₂ＮＲ⁵⁰−
   、−ＮＲ⁵¹ＳＯ₂−又は−ＮＲ⁵²−であり（Ｒ⁴⁸、Ｒ⁴⁹、Ｒ⁵⁰、Ｒ⁵¹及びＲ⁵²は
   それぞれ独立して、水素、Ｃ₁〜₃アルキル、ヒドロキシＣ₁〜₃アルキル又はＣ₁
   〜₃アルコキシＣ₂〜₃アルキルを表す）を表し、Ｒ³³は上に定義したとおりであ
   る）； １６） −ＲⁿＸ⁹Ｒ^n'Ｒ³³（その際、Ｘ⁹は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、
   −ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＮＲ⁵³Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵⁴−、−ＳＯ₂ＮＲ ⁵⁵ −、−ＮＲ⁵⁶ＳＯ₂−又は−ＮＲ⁵⁷−であり（Ｒ⁵³、Ｒ⁵⁴、Ｒ⁵⁵、Ｒ⁵⁶及びＲ^{5 7} はそれぞれ独立して、水素、Ｃ₁〜₃アルキル、ヒドロキシＣ₁〜₃アルキル又は
   Ｃ₁〜₃アルコキシＣ₂〜₃アルキルを表す）を表し、Ｒ³³は上に定義したとおりで
   ある）； １７） −Ｒ^pＸ⁹Ｒ^plｌＲ³²（その際、Ｘ⁹及びＲ³²は上に定義したとおりであ
   る）； １８） 置換されていなくてもよく、又はヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ₁
   〜₄アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ₁〜₄アルキル）アミノ、アミノスルホニル
   、Ｎ−Ｃ₁〜₄アルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ₁〜₄アルキル）アミ
   ノスルホニルから選択された１以上の基で置換されてもよいＣ₂〜₅アルケニル；
   １９） 置換されていなくてもよく、又はヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ₁
   〜₄アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ₁〜₄アルキル）アミノ、アミノスルホニル
   、Ｎ−Ｃ₁〜₄アルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ₁〜₄アルキル）アミ
   ノスルホニルから選択された１以上の基で置換されてもよいＣ₂〜₅アルキニル；
   ２０） −Ｒ^tＸ⁹Ｒ^t'Ｒ³²（その際、Ｘ⁹及びＲ³²は上に定義したとおりである
   ）； ２１） −Ｒ^uＸ⁹Ｒ^u'Ｒ³²（その際、Ｘ⁹及びＲ³²は上に定義したとおりである
   ）； ２２） −Ｒ^vＲ⁵⁸（Ｒ^v'）_q（Ｘ⁹）_rＲ⁵⁹（その際、Ｘ⁹は、上に定義したとお
   りであるであり、ｑは０又は１であり、ｒは０又は１であり、Ｒ⁵⁸は、Ｃ₁〜₃ア
   ルキレン基、又はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチレン、シクロヘ
   キシレン若しくはＯ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２のヘテロ原子を有
   する５〜６員環の飽和複素環式基から選択される環状基であり、その際、Ｃ₁〜₃ アルキレン基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ₁〜₄アルコキシから選択
   される１〜２の置換基を持ってもよく、且つ、環状基は、オキソ、ヒドロキシ、
   ハロゲノ、シアノ、Ｃ₁〜₄シアノアルキル、Ｃ₁〜₄アルキル、Ｃ₁〜₄ヒドロキシ
   アルキル、Ｃ₁〜₄アルコキシ、Ｃ₁〜₄アルコキシＣ₁〜₄アルキル、Ｃ₁〜₄アルキ
   ルスルホニルＣ₁〜₄アルキル、Ｃ₁〜₄アルコキシカルボニル、Ｃ₁〜₄アミノアル
   キル、Ｃ₁〜₄アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁〜₄アルキル）アミノ、Ｃ₁〜₄アルキルア
   ミノＣ₁〜₄アルキル、ジ（Ｃ₁〜₄アルキル）アミノＣ₁〜₄アルキル、Ｃ₁〜₄アル
   キルアミノＣ₁〜₄アルコキシ、ジ（Ｃ₁〜₄アルキル）アミノＣ₁〜₄アルコキシ及
   び−（−Ｏ−）_f（Ｃ₁〜₄アルキル）_g環Ｄ基（その際、ｆは０又は１、ｇは０又
   は１であり、環ＤはＣ₃〜₆シクロアルキル、アリール又はＯ、Ｓ及びＮから独立
   して選択される１〜２のヘテロ原子を有する５〜６員環の飽和又は不飽和複素環
   式基から選択される環状基であり、その際、環状基はハロ及びＣ₁〜₄アルキルか
   ら選択される１又はそれ以上の置換基を持ってもよい）から選択される１又は２
   の置換基を持ってもよく；且つＲ⁵⁹は、水素、Ｃ₁〜₃アルキル、又は、シクロプ
   ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びＯ、Ｓ及びＮから
   独立して選択される１〜２のヘテロ原子を有する５〜６員環の飽和複素環式基か
   ら選択される環状基であり、その際、Ｃ₁〜₃アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ
   、ハロゲノ、Ｃ₁〜₄アルコキシから選択される１又は２の置換基を持ってもよく
   、且つ、環状基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ₁〜₄シアノアル
   キル、Ｃ₁〜₄アルキル、Ｃ₁〜₄ヒドロキシアルキル、Ｃ₁〜₄アルコキシ、Ｃ₁〜₄ アルコキシＣ₁〜₄アルキル、Ｃ₁〜₄アルキルスルホニルＣ₁〜₄アルキル、Ｃ₁〜₄ アルコキシカルボニル、Ｃ₁〜₄アミノアルキル、Ｃ₁〜₄アルキルアミノ、ジ（Ｃ ₁ 〜₄アルキル）アミノ、Ｃ₁〜₄アルキルアミノＣ₁〜₄アルキル、ジ（Ｃ₁〜₄アル
   キル）アミノＣ₁〜₄アルキル、Ｃ₁〜₄アミノアルキルＣ₁〜₄アルコキシ、ジ（Ｃ ₁ 〜₄アルキル）アミノＣ₁〜₄アルコキシ及び−（−Ｏ−）_f（Ｃ₁〜₄アルキル）_g 環Ｄ基（その際、ｆは０又は１、ｇは０又は１であり、ＤはＣ₃〜₆シクロアルキ
   ル、アリール又はＯ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２のヘテロ原子を有
   する５〜６員環の飽和又は不飽和複素環式基から選択される環状基であり、その
   際、環状基はハロ及びＣ₁〜₄アルキルから選択される１又はそれ以上の置換基を
   持ってもよい）から選択される１又は２の置換基を持ってもよい； 式中、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^b'、Ｒ^c、Ｒ^c'、Ｒ^d、Ｒｇ、Ｒ^j、Ｒⁿ、Ｒ^n'、Ｒ^p、Ｒ^p'、
   Ｒ^t'、Ｒ^u'、Ｒ^v及びＲ^v'は、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノから選択される１
   又はそれ以上の置換基によって任意に置換されるＣ₁〜₈アルキレン基から独立し
   て選択され、 Ｒ^e、Ｒ^h、Ｒ^k及びＲ^tは、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノから選択される１又は
   それ以上の置換基によって任意に置換されるＣ₂〜₈アルケニレン基から独立して
   選択され、Ｒ^tはさらに結合であってもよく、そして Ｒ^f、Ｒⁱ、Ｒ^m及びＲ^uは、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノから選択される１又は
   それ以上の置換基によって任意で置換されるＣ₂〜₈アルキニレン基から独立して
   選択される。
6. 【請求項６】 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴が、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロ
   メチル、Ｃ₁〜₃アルキル、−ＮＲ⁷Ｒ⁸（式中、Ｒ⁷及びＲ⁸は同一であっても異な
   っていてもよく、それぞれ、水素又はＣ₁〜₃アルキルを表す）、又はそのほかの
   式−Ｘ¹Ｒ⁹で示される基から独立して選択される請求項５に記載の化合物： （式中、Ｘ¹は、直接結合、−Ｏ−、−ＣＨ₂−、−ＯＣＯ、カルボニル、−Ｓ−
   、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＮＲ¹⁰ＣＯ−、−ＣＯＮＲ¹¹−、−ＳＯ₂ＮＲ¹²−、
   −ＮＲ¹³ＳＯ₂−又は−ＮＲ¹⁴−（式中、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³及びＲ¹⁴はそ
   れぞれ独立して水素、Ｃ₁〜₃アルキル又はＣ₁〜₃アルコキシＣ₂〜₃アルキルを表
   す）を表し、且つ、Ｒ⁹は以下の群の１つから選択される： １’） 水素、又は置換されなくてもよく、又はヒドロキシ、フルオロ又はアミ
   ノから選択される１以上の基で置換されてもよいＣ₁〜₅アルキル； ２’） Ｃ₁〜₅アルキルＸ²Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁵（その際、Ｘ²は−Ｏ−又は−ＮＲ¹⁶−
   （その際、Ｒ¹⁶は水素、Ｃ₁〜₃アルキル又はＣ₁〜₃アルコキシＣ₂〜₃アルキルを
   表す）表し、Ｒ⁵は、Ｃ₁〜₃アルキル、−ＮＲ¹⁷Ｒ¹⁸又は−ＯＲ¹⁹（その際、Ｒ^{1 7} 、Ｒ¹⁸及びＲ¹⁹は同一であっても異なっていてもよく、水素、Ｃ₁〜₃アルキル
   又はＣ₁〜₃アルコキシＣ₂〜₃アルキルを表す）表す）； ３’） Ｃ₁〜₅アルキルＸ³Ｒ²⁰（その際、Ｘ³は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、
   −ＳＯ₂−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ²¹ＣＯ−、−ＣＯＮＲ²²−、−ＳＯ₂ＮＲ²³−、
   −ＮＲ²⁴ＳＯ₂−又は−ＮＲ²⁵−（式中、Ｒ²¹、Ｒ²²、Ｒ²³、Ｒ²⁴及びＲ²⁵はそ
   れぞれ独立して水素、Ｃ₁〜₃アルキル又はＣ₁〜₃アルコキシＣ₂〜₃アルキルを表
   す）を表し、Ｒ²⁰は、水素、Ｃ₁〜₃アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル
   、又は独立してＯ、Ｓ及びＮから選択される１〜２のヘテロ原子を伴う５〜６員
   環の飽和複素環式基を表し、その際、Ｃ₁〜₃アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ
   、ハロゲノ、及びＣ₁〜₄アルコキシから選択される１又は２個の置換基を持って
   もよく、且つ、環状基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ₁〜₄アルキル、Ｃ ₁ 〜₄ヒドロキシアルキル及びＣ₁〜₄アルコキシから選択される１又は２個の置換
   基を持ってもよい）； ４’）Ｃ₁〜₅アルキルＸ⁴Ｃ₁〜₅アルキルＸ⁵Ｒ²⁶（その際、Ｘ⁴及びＸ⁵は、同一
   であっても異なっていてもよく、それぞれ、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ ₂ −、−ＮＲ²⁷ＣＯ−、−ＣＯＮＲ²⁸−、−ＳＯ₂ＮＲ²⁹−、−ＮＲ³⁰ＳＯ₂−又
   は−ＮＲ³¹−（式中、Ｒ²⁷、Ｒ²⁸、Ｒ²⁹、Ｒ³⁰及びＲ³¹はそれぞれ独立して水素
   、Ｃ₁〜₃アルキル又はＣ₁〜₃アルコキシＣ₂〜₃アルキルを表す）を表し、Ｒ²⁶は
   、水素又はＣ₁〜₃アルキルを表す）； ５’）Ｒ³²（その際、Ｒ³²は独立してＯ、Ｓ及びＮから選択される１〜２のヘテ
   ロ原子を伴う５〜６員環の飽和複素環式基（炭素又は窒素を介して連結される）
   であって、複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ₁〜₄アルキル、Ｃ ₁ 〜₄ヒドロキシアルキル、Ｃ₁〜₄アルコキシ、Ｃ₁〜₄アルコキシＣ₁〜₄アルキル
   及びＣ₁〜₄アルキルスルホニルＣ₁〜₄アルキルから選択される１又は２個の置換
   基を持ってもよい）； ６’） Ｃ₁〜₅アルキルＲ³²（Ｒ³²は上記５’）と同義である）； ７’） Ｃ₂〜₅アルケニルＲ³²（Ｒ³²は上記５’）と同義である）； ８’） Ｃ₂〜₅アルキニルＲ³²（Ｒ³²は上記５’）と同義である）； ９’） Ｒ³³（その際、Ｒ³³は、ピリドン基、フェニル基又はＯ、Ｓ及びＮから
   選択される１〜３のヘテロ原子を伴う５〜６員環の芳香族複素環式基（炭素又は
   窒素を介して連結される）を表し、その際、ピリドン、フェニル、又は芳香族複
   素環式基は利用可能な炭素原子上に、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、Ｃ₁〜₄ア
   ルキル、Ｃ₁〜₄アルコキシ、Ｃ₁〜₄ヒドロキシアルキル、Ｃ₁〜₄アミノアルキル
   、Ｃ₁〜₄アルキルアミノ、Ｃ₁〜₄ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、トリフル
   オロメチル、シアノ、−ＣＯＮＲ³⁴Ｒ³⁵、−ＮＲ³⁶ＣＯＲ³⁷（その際、Ｒ³⁴、Ｒ ³⁵ 、Ｒ³⁶及びＲ³⁷は同一でも異なっていてもよく、水素、Ｃ₁〜₄アルキル、又は
   Ｃ₁〜₃アルコキシＣ₂〜₃アルキルを表す）から選択される５までの置換基を抱い
   てもよい； １０’） Ｃ₁〜₅アルキルＲ³³（Ｒ³³は上記９’）と同義である）； １１’） Ｃ₂〜₅アルケニルＲ³³（Ｒ³³は上記９’）と同義である）； １２’） Ｃ₂〜₅アルキニルＲ³³（Ｒ³³は上記９’）と同義である）； １３’） Ｃ₁〜₅アルキルＸ⁶Ｒ³³（その際、Ｘ⁶は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−
   、−ＳＯ₂−、−ＮＲ³⁸ＣＯ−、−ＣＯＮＲ³⁹−、−ＳＯ₂ＮＲ⁴⁰−、−ＮＲ⁴¹Ｓ
   Ｏ₂−又は−ＮＲ⁴²−（式中、Ｒ³⁸、Ｒ³⁹、Ｒ⁴⁰、Ｒ⁴¹及びＲ⁴²はそれぞれ独立
   して水素、Ｃ₁〜₃アルキル又はＣ₁〜₃アルコキシＣ₂〜₃アルキルを表す）を表し
   、Ｒ³³は、上に定義したとおりである）； １４’） Ｃ₂〜₅アルケニルＸ⁷Ｒ³³（その際、Ｘ⁷は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ
   −、−ＳＯ₂−、−ＮＲ⁴³ＣＯ−、−ＣＯＮＲ⁴⁴−、−ＳＯ₂ＮＲ⁴⁵−、−ＮＲ⁴⁶ ＳＯ₂−又は−ＮＲ⁴⁷−（式中、Ｒ⁴³、Ｒ⁴⁴、Ｒ⁴⁵、Ｒ⁴⁶及びＲ⁴⁷はそれぞれ独
   立して水素、Ｃ₁〜₃アルキル又はＣ₁〜₃アルコキシＣ₂〜₃アルキルを表す）を表
   し、Ｒ³³は、上に定義したとおりである）； １５’） Ｃ₂〜₅アルキルＸ⁸Ｒ³³（その際、Ｘ⁸は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−
   、−ＳＯ₂−、−ＮＲ⁴⁸ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴⁹−、−ＳＯ₂ＮＲ⁵⁰−、−ＮＲ ⁵¹ ＳＯ₂−又は−ＮＲ⁵²−（式中、Ｒ⁴⁸、Ｒ⁴⁹、Ｒ⁵⁰、Ｒ⁵¹及びＲ⁵²はそれぞれ
   独立して水素、Ｃ₁〜₃アルキル又はＣ₁〜₃アルコキシＣ₂〜₃アルキルを表す）を
   表し、Ｒ³³は、上に定義したとおりである）； １６’）Ｃ₁〜₃アルキルＸ⁹Ｃ₁〜₃アルキルＲ³³（その際、Ｘ⁹は、−Ｏ−、−Ｓ
   −、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＮＲ⁵³ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵⁴−、−ＳＯ₂ＮＲ ⁵⁵ −、−ＮＲ⁵⁶ＳＯ₂−又は−ＮＲ⁵⁷−（式中、Ｒ⁵³、Ｒ⁵⁴、Ｒ⁵⁵、Ｒ⁵⁶及びＲ^{5 7} はそれぞれ独立して水素、Ｃ₁〜₃アルキル又はＣ₁〜₃アルコキシＣ₂〜₃アルキ
   ルを表す）を表し、Ｒ³³は、上に定義したとおりである）；及び １７’） Ｃ₁〜₃アルキルＸ⁹Ｃ₁〜₃アルキルＲ³²（その際、Ｘ⁹及びＲ³²は上記
   ５’）と同義である）； 但しＲ²又はＲ³の少なくとも１つが水素以外であるものとする。
7. 【請求項７】 Ｒ¹が水素であり、且つＲ⁴が水素、ハロ、Ｃ₁〜₄アルキル又は
   Ｃ₁〜₄アルコキシである上記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｒ²又はＲ³の少なくとも１つの基が、任意に置換された少なく
   とも３個の炭素原子若しくは酸素、窒素又はイオウから選択されるヘテロ原子の
   鎖を含む上記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
9. 【請求項９】 前記鎖が、溶解性を助ける極性基によって置換されている請求
   項８に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 Ｒ³がＸ¹Ｒ⁹であり、その際、Ｘ¹は酸素であり、Ｒ⁹はＸ¹に
    直接隣接するメチレン基を包含する上記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、又はＲ⁴の少なくとも１つが、架橋アルキレ
    ン、アルケニレン又はアルキニレン基Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^b'、Ｒ^c、Ｒ^c'、Ｒ^d、Ｒ^g、
    Ｒ^j、Ｒⁿ、Ｒ^n'、Ｒ^p、Ｒ^p'、Ｒ^t'、Ｒ^u'、Ｒ^v、Ｒ^v'、Ｒ^e、Ｒ^h、Ｒ^k、Ｒ^t、Ｒ ^f 、Ｒⁱ、Ｒ^m、及びＲ^uを包含するＸ¹Ｒ⁹基であり、かかる基の少なくとも１つが
    ヒドロキシ置換基を包含する請求項５に記載の化合物。
12. 【請求項１２】 Ｒ⁹が式（１）、（３）、（６）又は（１０）の基から選択
    される請求項５に記載の化合物。
13. 【請求項１３】 ＸがＮＨ又はＯである上記請求項のいずれか１項に記載の化
    合物。
14. 【請求項１４】 Ｒ⁵が任意で置換されたピリジンである上記請求項のいずれ
    か１項に記載の化合物。
15. 【請求項１５】 Ｒ⁵が任意に置換されたピリミジンである請求項１〜１３の
    いずれか１項に記載の化合物。
16. 【請求項１６】 Ｒ⁵が部分式（ｉ）又は（ｉｉ）の基である請求項１４に記
    載の化合物： 【化２】 （式中、Ｒ⁸⁰は、少なくとも４原子の鎖の大型置換基であり、Ｒ⁸¹は水素、ハロ
    、Ｃ₁〜₄アルコキシ、シアノ又はトリフルオロメチル、又はフェニルである）。
17. 【請求項１７】 Ｒ⁵が部分式（ｉｉｉ）、（ｉｖ）又は（ｖ）の基である請
    求項１５に記載の化合物： 【化３】 （式中、Ｒ⁸⁰は、少なくとも４原子の鎖の大型置換基であり、Ｒ⁸¹は水素、ハロ
    、Ｃ₁〜₄アルコキシ、シアノ又はトリフルオロメチル、又はフェニルである）。
18. 【請求項１８】 Ｒ⁵が式（ｉｉｉ）の基である請求項１７に記載の化合物。
19. 【請求項１９】 ピリジン又はピリミジン基Ｒ⁵が、 ａ）請求項２又は請求項３で定義される官能基； ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキ
    ル、シクロアルケニル又はシクロアルキニル若しくはそれらの組合せから選択さ
    れるヒドロカルビルであって、そのうちのいずれもが請求項２又は請求項３で定
    義される１又はそれ以上の官能基によって任意で置換されるもの； ｃ）請求項２又は請求項３で定義される１以上の官能基、又はアルキル、アルケ
    ニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル
    又はシクロアルキニル若しくはそれらの組合せから選択されるヒドロカルビル基
    で任意に置換されるヘテロシクリル基であって、その際、該ヒドロカルビル基は
    、請求項２又は請求項３で定義される官能基、又は複素環式基で置換されてもよ
    いもの； ｄ）請求項２又は請求項３で定義される官能基、又は請求項２又は請求項３で定
    義される官能基で任意に置換される複素環式基によって任意に置換されるアルコ
    キシ から選択される１以上の基で置換される請求項１４〜１８のいずれか１項に記載
    の化合物。
20. 【請求項２０】 Ｒ⁵が以下から選択される１以上の基で置換される上記請求
    項のいずれか１項に記載の化合物： １） ハロ、Ｃ₁〜₄アルキル、任意で置換されたＣ₁〜₆アルコキシ、Ｃ₁〜₄アル
    コキシメチル、ジ（Ｃ₁〜₄アルコキシ）メチル、Ｃ₁〜₄アルカノイル、カルボキ
    シ、ベンゾイル、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、Ｃ₂〜₅アルケニル、Ｃ ₂ 〜₅アルキニル、フェニル基、ベンジル基、又はＯ、Ｓ及びＮから独立して選択
    される１〜３のヘテロ原子を伴う５〜６員環の複素環式基であって、その際、複
    素環式基は芳香族であっても芳香族でなくてもよく、飽和（環の炭素原子又は窒
    素原子を介して連結される）であっても不飽和（環の炭素原子を介して連結され
    る）であってもよく、且つ、フェニル基、ベンジル基又は複素環式基は１以上の
    環の炭素原子上に、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ₁〜₃アルキル、Ｃ₁〜₃アルコキシ
    、Ｃ₁〜₃アルカノイロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ ₂ 〜₄アルカノイル、Ｃ₁〜₄アルカノイルアミノ、Ｃ₁〜₄アルコキシカルボニル、
    Ｃ₁〜₄アルキルスルファニル、Ｃ₁〜₄アルキルスルフィニル、Ｃ₁〜₄アルキルス
    ルホニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ₁〜₄アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ₁
    〜₄アルキル）カルバモイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ₁〜₄アルキルアミノス
    ルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ₁〜₄アルキル）アミノスルホニル、Ｃ₁〜₄アルキルス
    ルホニルアミノ、及びモルフォリノ、チオモルフォリノ、ピロリジニル、ピペラ
    ジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル並びにピラゾリジニルから選択される
    ５までの置換基を持ってもよく、その際、飽和複素環式基は、オキソ、ヒドロキ
    シ、ハロゲノ、Ｃ₁〜₃アルキル、Ｃ₁〜₃アルコキシ、Ｃ₁〜₃アルカノイロキシ、
    トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ及びＣ₁〜₄アルコキシカルボニル
    から選択される１又は２の置換基を持ってもよい； ２） 部分式（ＩＩ）の基： 【化４】 式中、ｑ’は０、１、２、３又は４であり、 ｓ’は０又は１であり、 Ｘ¹²はＣ（Ｏ）又はＳ（Ｏ₂）であり、 Ｒ⁷⁰は、水素、ヒドロキシ、Ｃ₁〜₆アルキル、Ｃ₁〜₆アルコキシ、アミノ、Ｎ−
    Ｃ₁〜₆アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁〜₆アルキル）₂アミノ、ヒドロキシＣ₂〜 ₆ アルコキシ、Ｃ₁〜₆アルコキシＣ₂〜₆アルコキシ、アミノＣ₂〜₆アルコキシ、
    Ｎ−Ｃ₁〜₆アルキルアミノＣ₂〜₆アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁〜₆アルキル）₂ア
    ミノＣ₂〜₆アルコキシ、又はＣ₃〜₇シクロアルキルであり、 若しくはＲ⁷⁰は式（ＩＩＩ）であり： −Ｋ−Ｊ （ＩＩＩ） 式中、Ｊは、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、且つＫは、
    結合、オキシ、イミノ、Ｎ−（Ｃ₁〜₆アルキル）イミノ、オキシＣ₁〜₆アルキレ
    ン、イミノＣ₁〜₆アルキレン、Ｎ−（Ｃ₁〜₆アルキル）イミノＣ₁〜₆アルキレン
    、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＳＯ₂ＮＨ−、−ＮＨＳＯ₂−、又は−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ ₁ 〜₆アルキレン−であり、 且つ、Ｒ⁷⁰基におけるアリール基、ヘテロアリール基又はヘテロシクリル基のい
    ずれもが、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、メルカプ
    ト、ニトロ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ホルミル、スルファモイル、
    Ｃ₁〜₆アルキル、Ｃ₂〜₆アルケニル、Ｃ₂〜₆アルキニル、Ｃ₁〜₆アルコキシ、−
    Ｏ−（Ｃ₁〜₃アルキル）−Ｏ−、Ｃ₁〜₆アルキルＳ（Ｏ）_n−（ｎは０〜２）、
    Ｎ−Ｃ₁〜₆アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁〜₆アルキル）₂アミノ、Ｃ₁〜₆アル
    コキシカルボニル、Ｎ−Ｃ₁〜₆アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁〜₆アルキ
    ル）₂カルバモイル、Ｃ₂〜₆アルカノイル、Ｃ₁〜₆アルカノイロキシ、Ｃ₁〜₆ア
    ルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ₁〜₆アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁〜₆アル
    キル）₂スルファモイル、Ｃ₁〜₆アルキルスルホニルアミノ及びＣ₁〜₆アルキル
    スルホニル−Ｎ−（Ｃ₁〜₆アルキル）アミノから選択される１以上の基によって
    任意に置換されてもよく、 若しくは、 Ｒ⁷⁰におけるアリール基、ヘテロアリール基又はヘテロシクリル基
    はいずれも式（ＩＶ）の１以上の基で任意に置換されてもよく： −Ｂ¹−（ＣＨ₂）_p−Ａ¹ （ＩＶ） 式中、Ａ¹は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ₁〜₆アルコキシ、シアノ、アミノ、Ｎ−Ｃ₁ 〜₆アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁〜₆アルキル）₂アミノ、カルボキシ、Ｃ₁〜₆ アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ₁〜₆アルキルカルバモイル又はＮ
    ，Ｎ−（Ｃ₁〜₆アルキル）₂カルバモイルであり、ｐは１〜６であり、且つＢ¹は
    、結合、オキシ、イミノ、Ｎ−（Ｃ₁〜₆アルキル）イミノ又は−ＮＨＣ（Ｏ）−
    であり、但し、Ｂ¹が結合又は−ＮＨＣ（Ｏ）−でなければｐは２又はそれ以上
    である； 若しくは、Ｒ⁷⁰におけるアリール基、ヘテロアリール基又はヘテロシクリル基は
    いずれも式（Ｖ）の１以上の基で任意に置換されてもよく： −Ｅ¹−Ｄ¹ （Ｖ） 式中、Ｄ¹は、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、Ｅ¹は、結
    合、Ｃ₁〜₆アルキレン、オキシＣ₁〜₆アルキレン、オキシ、イミノ、Ｎ−（Ｃ₁
    〜₆アルキル）イミノ、イミノＣ₁〜₆アルキレン、Ｎ−（Ｃ₁〜₆アルキル）−イ
    ミノＣ₁〜₆アルキレン、Ｃ₁〜₆アルキレン−オキシＣ₁〜₆アルキレン、Ｃ₁〜₆ア
    ルキレン−イミノＣ₁〜₆アルキレン、Ｃ₁〜₆アルキレン−Ｎ−（Ｃ₁〜₆アルキル
    ）−イミノＣ₁〜₆アルキレン、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＳＯ₂−、ＳＯ₂ＮＨ−
    又はＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ₁〜₆アルキレン−であり、且つ、Ｒ⁴上の置換基における
    アリール基、ヘテロアリール基又はヘテロシクリル基のいずれもが、ヒドロキシ
    、ハロ、Ｃ₁〜₆アルキル、Ｃ₁〜₆アルコキシ、カルボキシ、Ｃ₁〜₆アルコキシカ
    ルボニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ₁〜₆アルキルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ₁〜₆アル
    キル）₂カルバモイル、Ｃ₂〜₆アルカノイル、アミノ、Ｎ−Ｃ₁〜₆アルキルアミ
    ノ及びＮ，Ｎ−（Ｃ₁〜₆アルキル）₂アミノから選択される１以上の基によって
    任意で置換されてもよく、 並びに、 Ｒ⁷⁰基におけるＣ₃〜₇シクロアルキル基又はヘテロシクリル基のいず
    れもが、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基によって任意に置換されてもよく
    、 並びに、２つの炭素原子に結合するＣＨ₂基又は炭素原子に結合するＣＨ₃基を含
    む上記で定義されたＲ⁷⁰基はいずれも、各前記ＣＨ₂基又はＣＨ₃基上に、ヒドロ
    キシ、アミノ、Ｃ₁〜₆アルコキシ、Ｎ−Ｃ₁〜₆アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁
    〜₆アルキル）₂アミノ及びヘテロシクリルから選択される置換基を任意に持って
    もよく； 若しくは、Ｒ⁷⁰は、シクロヘキセニルのようなシクロアルケニル又はシクロアル
    キニル、又はアリールで任意に置換されたアルケニルであってもよく、 並びに、Ｒ⁹⁹は水素又はＣ（Ｏ）Ｒ⁷⁰基であり、式中Ｒ⁷⁰は上に定義したとおり
    である； ３） 部分式（ｄ）又は（ｅ）の基： −Ｘ¹⁰（ＣＨ₂）_p'−Ｘ¹¹Ｒ¹⁰⁰ （ｄ） −Ｘ¹³Ｒ¹⁰⁰ （ｅ） 式中、ｐ’は１〜３であり、Ｘ¹⁰及びＸ¹¹は独立して、結合、−Ｏ−、−Ｓ−又
    はＮＲ¹⁰¹−（式中、Ｒ¹⁰¹は、Ｘ¹⁰又はＸ¹¹のうちの一つが結合であるという条
    件で、水素又はＣ₁〜₃アルキルである）から選択され；Ｘ¹³は、−Ｏ−、−Ｓ−
    、又はＮＲ¹⁰²−（式中、Ｒ¹⁰²は水素又はＣ₁〜₃アルキルである）であり、Ｒ^{10 0} は、水素、又は任意に置換されたヒドロカルビル、又は任意で置換されたヘテ
    ロシクリルであり、その際、任意の置換基はいずれも、請求項２又は請求項３で
    定義された官能基であってもよい； ４） 式（ＶＩ）の基： 【化５】 式中、Ｒ⁷¹及びＲ⁷²は独立して水素又はＣ₁〜₄アルキルから選択され、又はＲ⁷¹ 及びＲ⁷²は一緒になって結合を形成し、Ｒ⁷³は、基ＯＲ⁷⁴、ＮＲ⁷⁵、Ｒ⁷⁶であり
    、その際Ｒ⁷⁴、Ｒ⁷⁵、及びＲ⁷⁶は独立して、任意に置換されたヒドロカルビル基
    又は任意に置換された複素環式基から選択され、Ｒ⁷⁵及びＲ⁷⁶はさらに一緒にな
    って、結合している窒素原子と共に、さらにヘテロ原子を含有してもよい芳香族
    又は非芳香族の複素環式環を形成し、その際、ヒドロカルビル基又は複素環式基
    Ｒ⁷⁴、Ｒ⁷⁵、及びＲ⁷⁶に好適な任意の置換基には、請求項２又は請求項３で定義
    された官能基が挙げられ、複素環式基Ｒ⁷⁴、Ｒ⁷⁵、及びＲ⁷⁶はさらにヒドロカル
    ビル基によって置換されてもよい； ５） 部分式（ｆ）の基： 【化６】 式中、ｐ”は０又は１であり、Ｒ⁸³及びＲ⁸⁴は独立して、水素、任意に置換され
    たヒドロカルビル又は任意に置換されたヘテロシクリルから選択され、又はＲ⁸³ 及びＲ⁸⁴は、一緒になって、結合している窒素原子と共に、任意に置換された複
    素環式環を形成し、その際、任意の置換基ヒドロカルビル基又は複素環式基Ｒ⁸³ 及びＲ⁸⁴には、請求項２又は請求項３で定義された官能基が挙げられ、複素環式
    基Ｒ⁸³及びＲ⁸⁴はさらにヒドロカルビル基によって置換されてもよい。
21. 【請求項２１】 Ｒ⁵が、式（ＩＩＡ）の化合物である部分式（ＩＩ）の基に
    よって置換される請求項２０に記載の化合物： 【化７】 （式中、ｓ’、ｑ’及びＲ⁷⁰は請求項２０と同義である）。
22. 【請求項２２】 置換基が基Ｒ⁷⁰を包含し、前記基がハロによって任意に置換
    されたフェニルである請求項２０又は請求項２１に記載の化合物。
23. 【請求項２３】 Ｒ⁵が式（ｄ）又は（ｅ）の基によって置換され、且つＲ¹⁰⁰ が任意に置換されたフェニル又は任意に置換されたピリジルから選択される基Ｒ ⁷⁰ である請求項２０に記載の化合物。
24. 【請求項２４】 Ｒ⁵が部分式（ｄ）の基によって置換される請求項２０又は
    請求項２３に記載の化合物。
25. 【請求項２５】 式（Ｉ）の化合物のリン酸プロドラッグである上記請求項の
    いずれか１項に記載の化合物。
26. 【請求項２６】 請求項１で定義される式（Ｉ）の化合物の製造方法であって
    、式（ＶＩＩ）の化合物： 【化８】 （式中、Ｒ^1'、Ｒ^2"、Ｒ^3"、及びＲ^4'は、式（Ｉ）に関して定義された基Ｒ¹、
    Ｒ²、Ｒ³、及びＲ⁴又はその前駆体と同等であり、Ｒ⁸⁵は、脱離基である）を式
    （ＶＩＩＩ）の化合物： Ｈ−Ｘ−Ｒ⁵ （ＶＩＩＩ） （式中、Ｘ及びＲ⁵は式（Ｉ）に関して定義されたとおりである）に反応させる
    こと、及びその後、所望されるか又は必要であれば基Ｒ^1'、Ｒ^2"、Ｒ^3"、又はＲ ^4' をそれぞれ基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、又はＲ⁴若しくは別のかかる基に変換すること、
    を含む前記製造方法。
27. 【請求項２７】 有効量の請求項１の化合物、又はその塩、エステル、アミド
    又はプロドラッグをヒトのような温血動物に投与することを含む、かかる治療の
    必要な動物におけるオーロラ２キナーゼの阻害方法。
28. 【請求項２８】 オーロラ２キナーゼを阻害する薬剤の調製における請求項１
    〜２５のいずれか１項に記載の化合物、又はその塩、エステル、アミド若しくは
    プロドラッグの使用。
29. 【請求項２９】 薬事上許容可能なキャリアと組み合わせた、請求項１〜２５
    のいずれか１項に記載の化合物、又はその塩、エステル、アミド若しくはプロド
    ラッグを含む医薬組成物。
30. 【請求項３０】 治療における使用のための請求項１〜２５のいずれか１項に
    記載の化合物、又はその塩、エステル、アミド若しくはプロドラッグ。