JP2002539262A - キナゾリン化合物製剤および治療におけるその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 難水溶性のキナゾリン化合物を、マイクロエマルションまたはミセル溶液の形態で非経口的に投与する医薬組成物について述べる。上記組成物は、癌患者またはアレルギー反応が見られる患者を治療する上で有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本出願は、１９９９年３月１９日に出願された米国仮特許出願第６０／１２５
，１４７に基づくものであり、優先権を主張している。

【０００２】 発明の分野 本出願は、難水溶性のキナゾリン化合物の新規製剤、ならびにキナゾリン製剤
の投与によって癌やアレルギー疾患を治療する方法に関する。

【０００３】 発明の背景 ヒト表皮成長因子受容体タイプ２（ＨＥＲ２）の活性によって特徴付けられる
細胞の成長や分化を治療する上で有用な化合物として、キナゾリン化合物が提案
されている。例えばマイヤーら（Myers et.al.）の米国特許第５，７２１，２３
７号には、特定の受容体チロシンキナーゼを発現する癌、特に、上皮成長因子（
ＥＧＦ）受容体チロシンキナーゼを発現する癌の治療に有用な抗癌剤として、い
くつかのキナゾリン誘導体が提案されている。また、例えばバーカーら（Barker
et. al）の米国特許第５，４５７，１０５号には、キナゾリンはチロシンキナ
ーゼを阻害することによって抗腫瘍効果を発揮することが概ね教示されている。
しかしながら、ある種のキナゾリン化合物が脳腫瘍細胞の成長を阻害するのに対
し、他のキナゾリン化合物は、同程度に強力なチロシンキナーゼ阻害活性を有し
ているにも関わらず、脳腫瘍細胞の成長を阻害できない（Naria et.al., 1998,
Clin.Cancer Res. 4:1405-1414; Naria et.al., 1998, Clin.Cancer Res. 4:24
63-2471）。

【０００４】 これらキナゾリン化合物の治療箇所（treatment site）への輸送は、多くのキ
ナゾリン化合物の殆ど水に溶解しないという事実により、複雑なものとなってい
る。治療箇所への輸送は、水溶性の静脈内輸送ビークルを使用する場合には、特
に困難となる。これらの輸送ビークルによれば、有効量の上記低水溶性キナゾリ
ン化合物を上記治療箇所に供給できないことがしばしばある。

【０００５】 したがって、上記キナゾリン化合物の治療箇所への輸送を、その生物活性を損
なうことなく可能にする水溶性のキナゾリン製剤が必要とされている。新規な水
溶性キナゾリン製剤は、癌等の疾患の治療に関し、極めて有効な新たな選択肢を
提供し得るものである。

【０００６】 発明の概要 一連の水溶性キナゾリン製剤を調製し、抗癌活性、特にＪＡＫ３受容体に対す
る活性を含む治療活性を分析した。本発明は、以下に記載する新規な水溶性キナ
ゾリン製剤を提供すると共に、これらの製剤を利用した治療方法を提供する。

【０００７】 本発明の一態様は、ジアルコキシキナゾリン化合物または薬学的に許容可能な
その塩と、薬学的に許容可能な非毒性の脂質ベース担体、希釈剤、またはビーク
ルとを含む医薬組成物である。

【０００８】 本発明の別の態様は、ジアルコキシキナゾリン化合物を哺乳類に投与する方法
であり、上記方法は、上記ジアルコキシキナゾリン化合物と薬学的に許容可能な
脂質ベースビークルとを組み合わせて医薬組成物を形成することと、上記医薬組
成物を哺乳類に投与することとを含む。

【０００９】 本発明のさらに別の態様は、塩の形態にあるジアルコキシキナゾリン化合物と
、ＰＥＧリン脂質と、共溶媒系とを含む医薬組成物である。

【００１０】 本発明のさらに別の態様は、ジメトキシキナゾリン化合物を哺乳類に投与する
方法である。上記方法は、塩の形態にあるジメトキシキナゾリン化合物と、ＰＥ
Ｇリン脂質と、共溶媒系とを含む医薬組成物を形成することと、上記医薬組成物
を哺乳類に投与することとを含む。

【００１１】 図面の簡単な説明 図１は、ＷＨＩ−Ｐ１３１塩化物の溶解度を、ＰＥＧ３００およびＰＥＧ２０
０の濃度の関数として示したグラフである。 図２は、ＷＨＩ−Ｐ１３１塩化物の溶解度を、ＰＥＧ２０００−ＤＰＰＥの濃
度の関数として示したグラフである。 図３は、単相マイクロエマルション領域の位置を示す三元相図である。 図４は、本発明の製剤によるＷＨＩ−Ｐ１３１の累積的な可溶化促進（solubi
lization enhancement）を示すフローダイヤグラムである。 図５は、本発明のＷＨＩ−Ｐ１３１製剤をマウスにボーラス静脈内注射した後
における血漿濃度−時間曲線を示すグラフである。 図６は、本発明の製剤の生体外におけるマスト細胞阻害「抗アレルギー」活性
を示すグラフである。

【００１２】 発明の詳細な説明 ［定義］ 「キナゾリン」、「キナゾリン化合物」、および「キナゾリン誘導体」という
用語は、本出願において同義に用いられており、式Ｉの化合物を指す。

【００１３】 本出願中に使用されているあらゆる科学技術用語は、特に記載がない限り、当
該技術分野において一般的に用いられている意味を有する。本出願中で使用され
ている次の単語または語句は、以下に特定する意味を有する。

【００１４】 ハロはフルオロ、クロモ、ブロモ、またはヨードである。アルキル、アルコキ
シ等は、直状および枝状の基の両方を指す。しかし、「プロピル」のような個々
のラジカルについて述べる場合は直鎖状のラジカルのみを指すものとし、「イソ
プロピル」のような枝分れ鎖状の異性体に関しては特に言及するものとする。（
Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、およびｓｅｃ−ブチルを含み；（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシは、メトキシ
、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、およびｓ
ｅｃ−ブトキシを含み；（Ｃ₁−Ｃ₄）アルカノイルは、アセチル、プロパノイル
、およびブタノイルを含む。

【００１５】 本出願中で使用されている「薬学的に許容可能な担体」は、本発明の化合物と
組み合わせた場合に、例えば、マスト細胞やマクロファージの抗菌活性を強める
能力等といった上記化合物の生物活性の保持を妨げないあらゆる材料を指す。

【００１６】 「共役」という用語は、２以上の分子に挟まれた複合物として形成された化合
物を指す。より具体的には、本発明においては、キナゾリン誘導体が、対象とな
る細胞への薬剤の効果的かつ特異な輸送を行うための共役化合物を構成している
細胞特異性ターゲッティング部位（cell-specific targeting moieties）に、例
えば共有結合によって結合している。

【００１７】 「ターゲッティング部位」という語句は、所望の活性を得るため、本発明の化
合物を特定箇所に輸送する役割を果たす分子を指す。ターゲッティング部位には
、例えば、特定の細胞表面の分子に特異的に結合する分子が含まれる。本発明に
おいて有用なかかるターゲッティング部位には、抗細胞表面抗原抗体（anti-cel
l surface antigen antibodies）が含まれる。インターロイキンや顆粒球／マク
ロファージ刺激因子（ＧＭＣＳＦ）といった因子を含むサイトカインもまた特異
なターゲッティング部位であり、これらの受容体を高レベルで発現している特定
の細胞に結合することが知られている。

【００１８】 「プロドラッグ部位」という用語は、本発明の化合物の使用を、例えば、薬剤
の細胞内への進入（entry）または上記化合物の投与を容易化することによって
容易化する置換基を指す。上記プロドラッグ部位は、開裂酵素（cleavage enzym
es）により生体内で上記化合物から切り離されてもよい。プロドラッグ部位の例
としては、リン酸基、ペプチドリンカー、および糖類が挙げられ、これらは生体
内での加水分解が可能である。

【００１９】 「阻害」という用語は、測定可能量での減少、あるいは完全な防止を意味する
。

【００２０】 「治療する」という用語は、病的状態になる恐れがあるか、または病的状態に
ある哺乳類において、上記病的状態を特徴付ける症状の少なくとも一つを阻害す
るか、あるいは阻止することを意味する。

【００２１】 ［キナゾリン製剤］ 本発明は、有効量のキナゾリンを治療箇所に輸送するための製剤に関する。上
記製剤は、キナゾリン化合物または薬学的に許容可能なその塩と、薬学的に許容
可能な脂質ベースビークルまたは輸送系とを含む医薬組成物に関する。上記キナ
ゾリン化合物の上記ビークルまたは輸送系は、非経口的投与用の非毒性の輸送系
またはビークルであることが好ましい。本出願に開示の製剤は、治療箇所におけ
る生物活性を損なうことなくキナゾリン化合物の水溶性を高める。

【００２２】 ［キナゾリン化合物］ キナゾリン化合物の例として、下記の式を有するキナゾリンが挙げられる。

【化３】 式中、Ｒ^aは、水素、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、（Ｃ₁−Ｃ₄）ヒドロキ
シアルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ベンジルオキシ、ＯＣＦ₃
、ＳＣＦ₃、ＳＯ₃Ｈ、ＳＯ₂Ｆ、ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ³（Ｒ²は水素または（Ｃ₁−Ｃ₄）
アルキル、Ｒ³は水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、またはフェニル）、ＮＲ²Ｒ⁴（
Ｒ²は先に定義した通り、Ｒ⁴はフェニル）、または下記の式で表される基で、

【化４】 式中、Ｒ⁵およびＲ⁶は、それぞれ独立して水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、また
は（Ｃ₁−Ｃ₄）ペルフルオロアルキル、Ｒ⁷は、水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）ヒドロキシアルキル
、またはＮ（Ｒ²）₂（Ｒ²は先に定義した通り）であり； ｎは１〜４の整数であり； Ｒ^bは、それぞれ独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、（Ｃ₁−Ｃ₄
）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）チオアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄ ）ヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ
、ＣＯＣＨ₃、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＳＣＦ₃、ＣＯＯＨ、ＳＯ₃Ｈ、ＳＯ₂Ｆ、フェニ
ルまたはハロ、ヒドロキシ、メルカプト、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）
アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）チオアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）ヒドロキシアルキル、ア
ミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ₃、ＣＯＯＨ、ＳＯ₃Ｈ、ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ³（Ｒ²および
Ｒ³は以下に定義する通り）、およびＳＯ₂Ｆより選択される基によって置換され
たフェニルであり； さらにＲ^aは、先に定義した基によってそのフェニル部分が置換されたベンジ
ルオキシ、ＮＲ²Ｒ³（Ｒ²はＨまたは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、Ｒ³はＨ）、（Ｃ₁
−Ｃ₄）アルキル、フェニル、または先に定義した基によって置換されたフェニ
ルであり； Ｒ¹は、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、好ましくはメチル、または酸付加塩（acid ad
dition salt）のような薬学的に許容可能なその塩である。

【００２３】 腫瘍の治療に有用な、好ましいキナゾリン化合物について、より詳細な説明を
以下に示し、特に実施例において詳しく説明する。

【００２４】 ［輸送系］ 本発明のキナゾリン化合物は、治療上有効な量のキナゾリン化合物と薬学的に
許容可能な担体とを用いて調製した医薬組成物の形で有用である。本発明のキナ
ゾリン化合物は、ヒトの患者等、哺乳類のホストに対し、選択された投与経路、
すなわち経口的投与あるいは静脈、筋肉、経皮または皮下経路による非経口的投
与に適合する様々な形態で投与可能である。本発明は、非経口投与に特に適して
おり、なかでも静脈内投与に適している。治療上有用なこのような製剤における
キナゾリン化合物の量は、効果的な投与量レベルが得られる程度である。

【００２５】 上記キナゾリン製剤は、点滴または注射により、静脈内または腹腔内に投与す
ることができる。上記キナゾリン化合物の溶液は、水中で調整することができ、
また非毒性界面活性剤との混合を任意で行える。さらに、上記キナゾリン化合物
の分散液を、グリセロール、液状ポリエチレングリコール、トリアセチン、およ
びこれらの混合物中や、油の中で調整することも可能である。通常の貯蔵および
使用条件下においては、微生物の発育を防止するため、これらの調製物に保存剤
を含有させる。

【００２６】 注射や点滴に適した薬学的剤形は、注射または点滴可能な無菌水溶液または分
散液の即時調整に適合させたキナゾリン化合物、あるいはリポソームのカプセル
に包まれたキナゾリン化合物を含有する無菌水溶液、無菌水性分散液、または無
菌粉末を含んでいてもよい。上記ビークルは、ミセル溶液、マイクロエマルショ
ン、またはこれらの混合物であることが好ましい。いずれの場合においても、最
終的な剤形は、製造および貯蔵条件下において、無菌で、流動的で、かつ安定で
なくてはならない。上記液状担体またはビークルとしては、例えば、水、エタノ
ール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液状ポリエ
チレングリコール等）、植物油、非毒性グリセリルエステル、およびこれらの好
適な混合物を含む溶媒または液状分散媒を使用することができる。また、適切な
流動性は、例えば、リポソームを形成することにより、分散液の場合、マイクロ
エマルションのように所要の粒径を維持することにより、またはミセル溶液のよ
うに界面活性剤を使用することにより維持される。

【００２７】 ［ミセル系］ ミセルは、通常５０以上の界面活性剤分子よりなる会合物（aggregates）で構
成されている。ミセルは、臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）を上回る界面活性剤濃度に
の水溶液中に形成される。ミセルは、親油性または両親媒性化合物を可溶化する
能力を有する。したがって、ある種のキナゾリン化合物のような難水溶性物質の
溶解度を高めるのにミセル系を使用することができる。

【００２８】 実施例に示すように、多数のミセル溶液が、難水溶性キナゾリン化合物に対す
る良好な可溶化ビークル（solubilizing vehicles）として使用されている。ミ
セル系製剤は、キナゾリン化合物と、１以上の界面活性剤と、担体とを含む。

【００２９】 ＰＥＧ化ホスファチジルエタノールアミン（PEGylated phosphatidylethanola
mines）（１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールア
ミン−Ｎ−［ポリ（エチレングリコール）５０００］）および１，２−ジパルミ
トイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［ポリ（エチレン
グリコール）２０００］）といった界面活性剤は、キナゾリン化合物の可溶化を
促進する上で効果的である。界面活性剤１グラム当たりの可溶化キナゾリン化合
物量（ミリグラム）によって表される可溶化促進度（solubilization enhanceme
nt）は、使用される界面活性剤の種類によって異なり、ＰＥＧ化リン脂質（PEGy
lated phospholipids）における疎水性鎖の長さやポリオキシエチレン数に依存
している。好ましいＰＥＧ化リン脂質としては、ＰＥＧ２０００−ＤＰＰＥ（登
録商標）およびＰＥＧ５０００−ＤＰＰＥ（登録商標）が挙げられるが、これら
はアバンティポラーリピッド社（Avanti Polar-Lipids Inc.）（Alabaster, AL.
）より商業的に入手可能である。

【００３０】 上記ミセル溶液は、酸化エチレンと酸化プロピレンのブロック共重合体といっ
た第２の界面活性剤を、単独で、もしくは上記ＰＥＧ化ホスファチジルエタノー
ルアミン界面活性剤と共に含有してもよい。好ましい酸化エチレンと酸化プロピ
レンのブロック共重合体としては、プルロニックＦ−７７（Pluronic F-77）、
プルロニックＦ−８７（Pluronic F-87）、およびプルロニックＦ−８８（Pluro
nic F-88）が挙げられるが、これらはＢＡＳＦ社（BASF Corp.）（Mount Olive,
NJ.）より商業的に入手可能である。

【００３１】 上記ミセル溶液は、担体を含んでいてもよい。好ましい担体としては、１，２
−プロパンジオール等のプロピレングリコールが挙げられる。

【００３２】 ［マイクロエマルション系］ マイクロエマルションは、熱力学的に安定な透明の水および油の分散液であり
、界面活性剤分子の界面薄膜によって安定化されている。マイクロエマルション
は、０．１μｍ以下という極微細な粒径によって特徴付けられる。マイクロエマ
ルションおよび自己乳化型薬物輸送系（self-emulsifying drug delivery syste
ms）（ＳＥＤＤＳ）を、ある種のキナゾリン化合物のような難水溶性物質の溶解
度を高めるために使用することができる。

【００３３】 実施例に示すように、多数のマイクロエマルション溶液が、難水溶性キナゾリ
ン化合物に対する良好な可溶化ビークルとして使用されている。マイクロエマル
ション系製剤は、キナゾリン化合物と、１以上の界面活性剤と、担体とを含む。

【００３４】 上記マイクロエマルション溶液は、１以上の界面活性剤を含んでいてもよい。
上記界面活性剤の例としては、酸化エチレンと酸化プロピレンのブロック共重合
体が挙げられる。好ましい酸化エチレンと酸化プロピレンのブロック共重合体と
しては、プルロニックＦ−７７、プルロニックＦ−８７、およびプルロニックＦ
−８８が挙げられるが、これらはＢＡＳＦ社（Mount Olive, NJ.）より商業的に
入手可能である。

【００３５】 マイクロエマルション中で使用できる他の界面活性剤としては、ＢＡＳＦ社（
Mount Olive, NJ,）より商業的に入手可能であるクレモホール（登録商標）ＥＬ
ひまし油（Cremophor( EL castor oil）といったエトキシ化ひまし油や、アメリ
カンレシチン社（American Lecithin）（Oxford, CT.）より商業的に入手可能で
あるホスファチジルコリンまたはホスホリポン（登録商標）９０Ｇ（Phospholip
on( 90G）といった精製大豆リン脂質またはレシチンが挙げられる。

【００３６】 上記マイクロエマルション溶液は、１以上の担体を含んでいてもよい。好まし
い担体としては、１，２−プロパンジオール等のプロピレングリコールや、阿鼻
テック社（Abitec Corp.）（Columbus, OH.） より商業的に入手可能であるカプ
テックス（登録商標）３５５（Captex( 355）、カプテックス（登録商標）３５
０（Captex( 350）、およびカプテックス（登録商標）２００（Captex( 200）と
いったカプリル酸／カプリン酸のトリグリセリドのような中鎖トリグリセライド
およびモノグリセライドが挙げられる。

【００３７】 上記製剤中における微生物の活動は、種々の抗菌剤または抗黴剤、例えば、パ
ラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によって
防止することができる。多くの場合、例えば、糖類、緩衝剤、または塩化ナトリ
ウムのような等張化剤（isotonic agents）を含有させることが好ましい。上記
注射可能な組成物の吸収を持続させるには、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノ
ステアリン酸アルミニウムやゼラチンを上記組成物中に使用すればよい。

【００３８】 注射可能な無菌溶液は、先に列挙した様々な他の成分を必要に応じて含有する
適切な溶媒に所要量のキナゾリン化合物を混合し、次に濾過により滅菌すること
によって調製できる。注射可能な無菌溶液調製用の無菌粉末を調製する場合、真
空乾燥技術および凍結乾燥技術を用いた調製方法が好ましく、これらの方法によ
れば、予め無菌濾過した溶液中に存在する活性成分と補足的な所望の成分の粉末
が得られる。

【００３９】 ［治療方法］ 本発明のキナゾリン製剤は、ヒトを含めた動物の治療に有用である。特に、こ
れらのキナゾリン製剤は、腫瘍細胞の増殖および生存に対する強力なインヒビタ
ーであると共に、悪性細胞のアポトーシスを誘発する上で効果的であることがわ
かった。

【００４０】 本発明の化合物は、驚くべきことに、白血病細胞のアポトーシスおよび／また
は細胞毒性の誘発に効果的であることがわかった。特に、本発明の４−（４’−
ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン化合物（ＷＨＩ−
Ｐ１３１）は、多剤耐性白血病（multi-drug resistant leukemia）のアポトー
シスを効果的に誘発することがわかった。さらに、ＷＨＩ−Ｐ１３１は、ヤーヌ
スキナーゼ３（ＪＡＫ３）の強力なインヒビターであり、血液系悪性腫瘍やアレ
ルギー性疾患の臨床治療に使用できる可能性が極めて高い。多剤耐性白血病の治
療に好ましい化合物としては、４−（３’−ブロモ−４’−ヒドロキシフェニル
）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリンが挙げられる。

【００４１】 白血病の治療に特に有用な本発明の化合物としては、４−（３’，５’−ジブ
ロモ−４’−メチルフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（
２’，４’，６’−トリブロモフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリ
ン、４−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロ−４’−ブロモフェニル）
アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−フルオロフェニル）アミ
ノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（３’−フルオロフェニル）アミノ−
６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（２’−フルオロフェニル）アミノ−６，
７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−トリフルオロメチルフェニル）アミノ
−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（２’−トリフルオロメチルフェニル）
アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、および４−（３’，５’−ビス−トリ
フルオロメチルフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリンが挙げられる
。

【００４２】 乳房腫瘍（breast tumors）の治療に特に有用な本発明の化合物としては、 ４−（３’−ブロモフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（
３’，５’−ジブロモ−４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキ
シキナゾリン、４−（３’−クロロ−４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，
７−ジメトキシキナゾリン、４−（３’，５’−ビス−トリフルオロメチルフェ
ニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（２’，３’，５’，６’
−テトラフルオロ−４’−ブロモフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾ
リン、４−（４’−フルオロフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン
、４−（３’−フルオロフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、お
よび４−（２’−フルオロフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリンが
挙げられる。

【００４３】 上記キナゾリン化合物の有用な投与量は、その生体外活性および生体内活性を
動物モデルにおいて比較することにより決定できる。マウスや他の動物における
有効投与量をヒトに外挿する方法は、当該技術分野においては公知である。例え
ば、米国特許第４，９３８，９４９号を参照されたい。

【００４４】 治療に必要とされる上記キナゾリン化合物の量は、選択された特定の塩によっ
てのみならず、投与経路、治療する症状の特質、および患者の年齢や状態によっ
て異なり、最終的には担当内科医または臨床医の判断によって決定される。

【００４５】 しかしながら、一般に好適な投与量は、例えば、１日に体重１ｋｇあたり約１
０〜約７５ｍｇといったように、約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり、
例えば、１日に患者の体重１ｋｇあたり３〜約５０ｍｇ、好ましくは６〜９０ｍ
ｇ／ｋｇ／日の範囲、最も好ましくは１５〜６０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。

【００４６】 上記キナゾリン化合物は、単位投与形式（unit dosage form）で投与するのが
好都合であり、例えば、活性材料を一単位量当たり５〜１，０００ｍｇ、好都合
には１０〜７５０ｍｇ、最も好都合には５０〜５００ｍｇ含有する単位投与形式
で投与される。

【００４７】 上記キナゾリン化合物は、血漿濃度が約０．５〜約７５μＭ、好ましくは約１
〜５０μＭ、より好ましくは約２〜約３０μＭとなるように投与するのが理想的
である。これは、例えば、上記キナゾリン化合物の０．０５〜５％溶液を静脈注
射によって投与することによって達成される。約０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ／ｈ
ｒの持緒点滴、または上記キナゾリン化合物を約０．４〜１５ｍｇ／ｋｇ含む間
欠的な点滴によって、望ましい血中濃度が維持される。

【００４８】 上記キナゾリン化合物は、一回の投与、もしくは、例えば、一日あたり２、３
、４またはそれ以上の副用量（sub-dose）を適度な間隔をあけて分割投与するこ
とにより好都合に提供することができる。副用量そのものを、例えば、緩慢に間
隔を空けた不連続な投与のようにさらに分割することも可能である。

【００４９】 ［キナゾリンの細胞へのターゲッティング］ 好ましい実施形態においては、上記キナゾリン化合物は、治療が望まれる細胞
、例えば、白血病細胞、乳房細胞、またはその他の腫瘍細胞にターゲッティング
される。上記化合物は、所望の細胞に特異的に結合するターゲッティング部位へ
の共役によって所望の細胞にターゲッティングされ、これにより共役分子の投与
を方向付けている。有用なターゲッティング部位としては、細胞抗原に特異的に
結合するリガンド、または、例えば、Ｂ細胞抗原、ＣＤ１９（Ｂ４３等）等の抗
体である細胞表面リガンドが挙げられる。

【００５０】 本発明の共役を形成するため、ターゲッティング部位は上記キナゾリン化合物
のサイトに共有結合する。ターゲッティング部位は、多くの場合ポリペプチド分
子であるが、ＮＨ₂、ＳＨ、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ等を含む反応部位において本発明
の化合物に結合する。上記化合物の結合には、特定の結合剤（linking agents）
が使用される。ターゲッティング部位が結合する反応部位に基づき、好ましい結
合剤を選択する。

【００５１】 適切な結合剤およびターゲッティング部位と本発明の化合物とを結合させる適
切な反応部位を選択する方法は公知であり、例えば、Hermanson, et al., Bioco
njugate Techniques, Academic Press, 1996; Hermanson, et al., Immobilized
Affinity Ligand Techniques, Academic Press, 1992および Pierce Catalog a
nd Handbook, 1996, pp. T155-T201に記載されている。

【００５２】 ［キナゾリン製剤の投与］ 本発明においては、キナゾリン化合物を予防的に、すなわち、病的状態の開始
前に投与してもよい。あるいは、上記キナゾリン化合物を、反応の開始後、また
は開始前、開始後の両方に投与してもよい。

【００５３】 実施例 本発明は、以下の実施例を参照することにより、さらに明らかになる。なお、
以下の実施例は好ましい実施形態を例示する目的でのみ提示されるものであり、
本発明を何等限定するものではない。

【００５４】 実施例１ キナゾリン誘導体の合成 化学薬品は全てアルドリッチケミカル社（Aldrich Chemical Company, Milwau
kee, Wisconsin）より購入し、直接合成に用いた。アセトニトリル、メタノール
、エタノール、エチルアセテート、テトラヒドロフラン、クロロホルム、および
塩化メチレンといった無水溶媒は、窒素下でボトルに完全密封されたアルドリッ
チ社製のものを使用し、これらをカニューレ挿入（cannulation）によって反応
槽に移した。反応は全て窒素雰囲気下で行った。

【００５５】 主要出発物（key starting material）である４−クロロ−６，７−ジメトキ
シキナゾリンを、出版物に記載の方法（Nomoto, et al., 1990, Chem. Pharm. B
ull., 38:1591-1595; Thomas, C. L., 1970, IN: Catalytic Processes and Pro
ven Catalysts, Academic Press, New York, NY）により、下記のスキーム１に
概略的に示すように調整した。具体的には、４，５−ジメトキシ−２−ニトロ安
息香酸（化合物１）を塩化チオニルで処理して酸塩化物を形成し、次にアンモニ
アと反応させて４，５−ジメトキシ−２−ニトロベンズアミド（化合物２）を生
成した。化合物２を、触媒作用を及ぼす量の硫酸銅の存在下で水素化ホウ素ナト
リウムを用いて還元して４，５−ジメトキシ−２−アミノベンズアミド（化合物
３）とし、これをギ酸と共に直接還流して６，７−ジメトキシキナゾリン−４（
３Ｈ）−オン（化合物４）を生成した。化合物４をオキシ三塩化リン（phosphor
us oxytrichloride）と共に還流し、４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリ
ン（化合物５）を良好な収率で得た。

【化５】

【００５６】 ４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリンを、下記のスキーム２に概略的に
示すように、置換アニリン類によって縮合し、置換キナゾリン誘導体を調整した
。

【化６】

【００５７】 具体的には、４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（４４８ｍｇ、２ｍ
ｍｏｌ）と置換アニリン（２．５ｍｍｏｌ）との混合物を、ＥｔＯＨ（２０ｍｌ
）中で加熱して還流した。４〜２４時間の還流の後、過量のＥｔ₃Ｎを添加し、
上記溶媒を濃縮してＤＭＦより再結晶化した粗製品（crude product）を得た。

【００５８】 上述のように、本発明に係る上記新規ヒドロキシ置換キナゾリン誘導体は、適
切な置換アニリンを、上記主要出発物、４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾ
リンと反応させることによって生成された。

【００５９】 ［物理的特性］ 融点は未補正値である。¹ＨＮＭＲスペクトルを、バリアンマーキュリー３０
０分光器（Varian Mercury 300 spectrometer）を用いてＤＭＳＯ−ｄ₆またはＣ
ＤＣｌ₃中で記録した。化学シフトは百万分の一（ｐｐｍ）で報告されており、
ゼロｐｐｍでのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内標準としている。結合定数（
Ｊ）はヘルツで与えられ、略記号ｓ、ｄ、ｔ、ｑ、およびｍは、それぞれ一重項
、二重項、三重項、四重項、および多重項を表す。赤外線のスペクトルを、ニコ
レットプロテージェ４６０−ＩＲ分光器（Nicolet PROTEGE 460IR spectrometer
）で記録した。質量分光データ（mass spectroscopy data）を、ＨＰ５９７３質
量選択検知器（HP 5973 Mass Selection Detector）を用い、フィニガンマット
９５、ＶＧ７０７０Ｅ−ＨＦＧ．Ｃシステム（FINNIGAN MAT 95, VG 7070EHF G.
C. system）で記録した。紫外線スペクトルを、ＭｅＯＨを溶媒として用い、ベ
ックマンＤＵ７４００（BECKMAN DU 7400）で記録した。ＴＬＣを、プレコート
したシリカゲルプレート（シリカゲルＫＧＦ（Fsilica Gel KGF）、ホイットマ
ン社（Whitman Inc）製）上で行った。いずれのカラムクロマトグラフィー分離
においても、シリカゲル（２００〜４００メッシュ、ホイットマン社製）を使用
した。薬品は全て試薬等級（reagent grade）であり、アルドリッチケミカル社
（Milwaukee, Wis）またはシグマケミカル社（Sigma Chemical Company）（St.
Louis, MO）より購入した。

【００６０】 実施例２ ブロミン置換キナゾリン化合物 ブロミン置換キナゾリン化合物誘導体を、上記実施例１と同様にして合成し、
その特性を分析した。構造および物理データを以下に示す。

【００６１】

【表１】

【００６２】 4−(3'−ブロモフェニル)−アミノ−6,7−ジメトキシキナゾリン (HI−P79)： 収率 84.17%; m.p.246.0−249.0 ^oC. ¹H NMR(DMSO−d₆): δ 10.42 (br, s, H,
NH), 8.68(s, 1H , 2H), 8.077.36(m, 5H, 5, 2', 4', 5', 6'H), 7.24(s, 1H,
8H), 3.98(s, 3H, OCH₃), 3.73(s, 3H, OCH₃); IR(KBr) υ_max: 3409, 2836, 3
2, 1512, 1443, 1243, 1068 cm^-1; GC/MS m/z 361(M⁺+1, 61.8), 360(M⁺, 100.0
), 359(M⁺ 1, 63.5), 344(11.3), 222(10.9), 140(13.7). 分析値 C₁₆H₁₄BrN₃O₂ HCl) C, H, N.

【００６３】 4−(4'−ブロモ−2'−カルボキシル（caboxyl）フェニル)−アミノ−6,7−ジメ
トキシキナゾリン(HI−P88)： 収率 92.82 %; m.p. > 300.0^oC. ¹H NMR(DMSO−d₆ + CF₃CO₂H): δ 9.95(d, 1H
), 8.74(d, 1H, Ar−H), 8.30, 8.28(2d, 2H), 7.95(d, 1H) , 7.83(s, 1H), 4.
21(s,3H, −OCH₃), 4.15(s,3H, −OCH₃). (MeOH): 205, 229.0 nm. IR(KBr) υ _max : 3444(br), 2737, 1592, 1504, 1443, 1273, 1070 cm^-1. GC/MS m/z 388(
M⁺ + 1 − OH, 18.08), 387(M⁺ − H,100.00), 386(M⁺ − 1 − OH, 30.84), 38
5(97.52), 299(4.78). 分析値 (C₁₆H₁₄BrN₃O₂ HCl) C, H, N.

【００６４】 4−(3',5'−ジブロモ−4'−ヒドロキシルフェニル)−アミノ−6,7−ジメトキシ
キナゾリン (HI−P97)： 収率 72.80%; m.p.> 300.0 ^oC. ¹H NMR(DMSO−d₆): δ 9.71(s, 1H, −NH), 9.
39(s, 1H, −OH), 8.48(s, 1H, 2−H), 8.07(s, 2H, 2', 6'−H), 7.76(s, 1H,
5−H), 7.17(s, 1H, 8−H), 3.94(s, 3H, −OCH₃), 3.91(s, 3H, −OCH₃). UV(
MeOH): 208.0, 210.0, 245.0 , 320.0 nm; IR(KBr) υ_max: 3504(br), 3419, 28
68, 1627, 1512, 1425, 1250, 1155cm^-1; GC/MS m/z 456(M⁺+1, 54.40), 455(M⁺ , 100.00), 454(M⁺−1, 78.01), 439(M⁺−OH, 7.96), 376(M⁺+1−Br, 9.76), 37
5(M⁺−Br, 10.91), 360(5.23). 分析値 (C₁₆H₁₃Br₂N₃O₃) C, H, N.

【００６５】 4−(3'−ブロモ−4'−メチルフェニル)−アミノ−6,7−ジメトキシキナゾリン (
HI−P111)： 収率 82.22 %; m.p.225.0−228^oC. ¹H NMR(DMSO−d₆): δ 10.23(s, 1H, −NH)
, 8.62(s, 1H, 2−H), 8.06(d, 1H, J _2',6' = 2.1 Hz, 2'−H), 7.89(s, 1H, 5
−H), 7.71(dd, 1H, J _5',6' = 8.7 Hz, J _2',6' = 2.1 Hz, 6'H), 7.37(d, 1H,
J _5',6' = 8.7 Hz, 5'H), 7.21(s, 1H, 8H), 3.96(s, 3H, OCH₃), 3.93(s, 3H,
OCH₃). UV(MeOH): 204.0, 228.0, 255.0, 320.0 nm. IR(KBr) υ_max: 3431,
3248, 2835, 1633, 1517, 1441, 1281, 1155 cm^-1. GC/MS m/z 375(M⁺+1, 76.7
6), 374(M⁺, 100.00), 373(M⁺1, 76.91), 358(M⁺+1OH, 11.15), 357(1.42), 356
(6.31). 分析値 (C₁₇H₁₆BrN₃O₂.HCl) C, H, N.

【００６６】 4−(2',5'−ジブロモフェニル)−アミノ−6,7−ジメトキシキナゾリン (HI−P11
2)： 収率 70.05%; m.p.>300.0 ^oC. ¹H NMR(DMSO−d₆): δ 11.51(s, 1H, −NH), 8.7
6(s, 1H, 2−H), 8.21(s, 1H, 5−H), 7.81(d, 1H, J _4',6' = 2.4 Hz, 6'−H),
7.75(d, 1H, J _3',4' = 8.7 Hz, 3'H), 7.55(dd, 1H, J _4',6' = 2.4 Hz, J _{3' ,4'} = 8.7 Hz, 4'H), 7.33(s, 1H, 8H), 3.98(s, 3H, OCH₃), 3.97(s, 3H, OCH₃ ). UV(MeOH): 208.0, 238.0, 330.0 nm. IR(KBr) υ_max: 3444, 2836, 1628, 15
10, 1431, 1277, 1070 cm^-1. GC/MS m/z 440(M⁺ +1, 10.12), 439(M⁺, 7.0),
438(M⁺1, 3.63), 360(M⁺+1Br, 99.42), 359(M⁺Br, 20.45), 358(M⁺1Br, 100.00)
, 343(20.80) , 299(8.62). 分析値 (C₁₆H₁₃Br₂N₃O₂.HCl) C, H, N.

【００６７】 4−[(3'−ブロモ−9'−フルオレノン)−2'−]アミノ−6,7−ジメトキシキナゾリ
ン (HI−P119)： 収率 75.23%; m.p.255.0−257.0 ^oC. ¹H NMR(DMSO−d₆): δ 8.77(s, 1H, −NH
), 8.33(s, 1H, 2−H), 7.89(s, 1H, 5−H), 7.40(s, 1H, 8−H), 7.74− 7.26(
m, 6H, Ar−H), 4.12(s,3H, −OCH₃), 4.11(s,3H, OCH₃). UV(MeOH): 205, 229
.0 , 251.0, 320.0 nm. IR(KBr) υ_max: 3444, 2836, 1628, 1510, 1431, 1277
, 1070 cm^-1. GC/MS m/z 464(M⁺ + 2 ,40.81), 463(M⁺+1, 7.56), 462(M⁺, 27.
26), 384(M⁺+2Br, 69.56), 383(M⁺+1Br, 35.50), 382(M⁺Br, 100.00), 352(10.8
5), 206(26.73), 191(11.31). 分析値 (C₂₃H₁₆BrN₃O₃ HCl) C, H, N.

【００６８】 4−(2',3',5'.6'−テトラフルオロ−4'−ブロモルフェニル)−アミノ−6,7−ジ
メトキシキナゾリン (HI−P144)： 収率 78.24%; m.p. 180.0−182.0^oC. ¹H NMR (DMS O−d₆): δ 7.78(s, 1H, 2
−H), 7.53(s, 1H, 5−H), 6.79(s, 1H, 8−H), 3.81(s,3H, −OCH₃₎, 3.3.79(s
,3 H, −OCH₃₎. 分析値 (C₁₆H₁₀ BrF₄N₃O₂.HCl) C, H, N.

【００６９】 4−(3'−ブロモ−4'−ヒドロキシルフェニル)−アミノ−6,7−ジメトキシキナゾ
リン (HI−P154)： 収率 89.90%; m.p.233.0−233.5 ^oC. ¹H NMR(DMSO−d₆): δ 10.08(s, 1H, −N
H), 9.38(s, 1H , −OH), 8.40(s, 1H, 2−H), 7.89(d, 1H, J _2',6' = 2.7 Hz,
2'−H), 7.75(s, 1H, 5−H), 7.55(dd, 1H, J _5',6' = 9.0 Hz, J _2',6' = 2.7
Hz, 6'H), 7.14(s, 1H, 8H), 6.97(d, 1H, J _5',6' = 9.0 Hz, 5'H), 3.92(s,
3H, OCH₃), 3.90(s, 3H, OCH₃). UV(MeOH): 203.0, 222.0, 250.0, 335.0 nm.
IR(KBr) υ_max: 3431(br), 2841, 1624, 1498, 1423, 1244 cm^-1. GC/MS m/z
378(M⁺ +2, 90.68), 377(M⁺ +1, 37.49), 376(M⁺, 100.00), 360(M⁺, 3.63), 29
8(18.86), 282 (6.65). 分析値 (C₁₆H₁₄BrN₃O₃.HCl) C, H, N.

【００７０】 4−[(7'−ブロモフルオレン)−2']−アミノ−6,7−ジメトキシキナゾリン (HI−
P160)： 収率 73.21 %; m.p. 254.0−256.0 ^oC. ¹H NMR(DMSO−d₆): δ 9.69(br, s, 1H
, −NH), 8.52(s, 1H, 2−H), 8.12−7.20(m, 9H, 5, 8,1', 3', 4', 5', 6', 8
', 9'−H), 3.99(s,3H, −OCH₃), 3.94(s, 3H, −OCH₃). UV(MeOH): 208.0, 22
3.0 , 348.0 nm. IR(KBr) υ_max: 3421, 2820, 1624, 1516, 1431, 1294, 1223
cm^-1. GC/MS m/z 450(M⁺ +2, 100), 449(M⁺ +1, 35), 448(M⁺,95), 311(25).
分析値 (C₂₃H₁₈BrN₃O₂.HCl) C, H, N.

【００７１】 4−(3'−ブロモベンゾイル)−6,7−ジメトキシキナゾリン (HI−P164): 収率 81.20%, m.p.258.0−263.0 ^oC. ¹H NMR(DMSO−d₆): δ 9.25(s, 1H, 2−H
), 8.14(s, 1H, 5−H), 7.92−7.43(m, 4H , 2', 4', 5', 6'−H), 7.40(s, 1H,
8−H), 4.11(s, 3H, −OCH₃), 4.00(s, 3H, −OCH₃). UV(MeOH): 203.0, 220.0
,238.0 nm. IR(KBr)υ_max: 3432, 1664, 1504, 1431, 1230 cm^-1. GC/MS m/z
374(M⁺ +1, 48.96), 373(M⁺, 34.93), 372(M⁺−1, 47.67), 357(58.74), 343(1
00.00), 293(M⁺−Br, 31.48), 189(26.27). 分析値 (C₁₇H₁₃BrN₂O₃) C, H, Br,
N.

【００７２】 4−(4'−ブロモ−6'−ヒドロキシメチルフェニル)−アミノ−6,7−ジメトキシキ
ナゾリン (HI−P190): 収率 73.08 %; m.p. 222.0223.0 ^oC. ¹H NMR(DMSOd₆): δ 11.30(s, 1H , OH),
8.22(s, 1H, NH), 7.777.23(m, 5H, 5, 8, 2', 3', 5'H), 4.49(s, 2H, PhCH₂H
), 4.01(s, 3H, OCH₃), 3.90(s, 3H, OCH₃). UV(MeOH): 207.0, 250.0, 332.0
nm. IR(KBr)υ_max: 3446, 2829, 2752, 1652, 1560, 1471, 1365, 1280 cm^-1.
GC/MS m/z 391(M⁺+1, 29.33), 389(M⁺, 29.82), 360(M⁺CH₂OH, 50.76), 358(5
2.39), 311(18.33), 280(43.20), 206(62.80), 191(100.00). 分析値 (C₁₇H₁₆Br
N₃O₃.HCl) C, H, N.

【００７３】 4−(2',3'−ジブロモ−4'−メチルフェニル)−アミノ−6,7−ジメトキシキナゾ
リン (HI−P210): 収率 81.24%, mp 233.0−236.0 ^oC, ¹H NMR(DMSO−d₆): δ 8.55(s, 1H, −NH),
8.08(s, 1H, 2−H), 7.33−7.17(m, 4H, 5,8,5',6'−H), 3.89(s, 6H, −OCH₃)
, 2.35(s,3H, −CH₃). UV(MeOH): 207.0, 232.0, 247.0 , 330.0 nm. IR υ_max (KBr): 3448, 2840, 1629, 1580, 1525, 1420, 1281 cm^-1. GC/MS m/z 454(M⁺ +1, 4.45), 453(M⁺, 11.31), 452(M⁺−1,4.45), 375(20.36), 374(97.59), 373(
23.55), 372(100.00), 358 (19.61), 356 (18.43). 分析値 (C₁₇H₁₅ Br₂N₃O₂.HC
l) C, H, N.

【００７４】 4−(2',5'−ジブロモ−4'−メチルフェニル)−アミノ−6,7−ジメトキシキナゾ
リン (HI−P211): 収率 83.50 %; m.p. 282.0−284.0^oC. ¹H NMR(DMSO−d₆): δ 11.30(s, 1H, −
NH), 8.58(s, 1H, 2−H), 8.00(s, 1H, 5−H), 7.65(s, 1H, 6'−H), 7.60(s, 1
H, 3'−H), 7.13(s, 1H, 8−H), 3.79(s, 3H, −OCH₃), 3.78(s, 3H, OCH₃), 2.
29(s, 3H, CH₃). UV(MeOH): 207.0, 239.0, 330.0 nm. IR(KBr) υ_max: 3442,
2620, 1631, 1580, 1514, 1380, 1280 cm^-1. GC/MS m/z 454(M⁺+1, 5.86), 4
53(M⁺, 16.16), 452(M⁺1, 5.35), 374(92.12), 373(23.66), 372(100.00), 358(
17.68), 356(17.35). 分析値 (C₁₇H₁₅Br₂N₃O₂.HCl) C, H, N.

【００７５】 4−(3',5'−ジブロモ−4'−メチルフェニル)−アミノ−6,7−ジメトキシキナゾ
リン (HI−P212): 収率 83.47 %; m.p. 275.0−279.0^oC. ¹H NMR(DMSO−d₆): δ 11.30(s, 1H, −
NH), 8.58(s, 1H, 2−H), 8.35(s, 1H, 5−H), 7.24(s, 2H, 2', 6'−H), 7.13(
s, 1H, 8−H), 3.91(s, 3H, OCH₃), 3.88(s, 3H, OCH₃), 2.31(s, 3H, CH₃). U
V(MeOH): 237.0, 307.0, 319.0 nm. IR(KBr) υ_max: 3471, 3434, 2640, 1633,
1580, 1504, 1420, 1281 cm^-1. GC/MS m/z 454(M⁺+1, 5.34), 453(M⁺, 16.05
), 452(M⁺1, 5.87), 374(99.02), 373(26.20), 372(100.00), 358(20.39), 356(
19.98), 32(8.29), 314(8.49), 206(19.02). 分析値 (C₁₇H₁₅Br₂N₃O₂ HCl) C,
H, N.

【００７６】 4−(2'−フルオロ−4'−ブロモフェニル)−アミノ−6,7−ジメトキシキナゾリン (HI−P214): 収率 77.21 %; m.p. 243.0−245.0^oC. ¹H NMR(DMSO−d₆): δ 8.57(s, 1H, 2−
H), 7.91(s, 1H, 5−H), 7.57(d, 1H, 3'−H), 7.34 (m, 2H, 5',6'−H), 7.07(
s, 1H, 8−H), 3.78(s, 3H, −OCH₃), 3.77(s, 3H, OCH₃). UV(MeOH): 204.0,
215.0, 250.0, 330.0 nm. IR(KBr) υ_max: 3431, 2629, 1633, 1580, 1511, 14
20, 1278 cm^-1. GC/MS m/z 379(M⁺+1,34.39) , 378(M⁺, 21.33), 377(M⁺1, 39
.08), 360(62.05), 359(31.58), 358(62.57), 357(19.81), 299(19.31), 298(10
0.00), 282(17.88), 240(28.76). 分析値 (C₁₆H₁₃BrFN₃O₂ HCl) C, H, N.

【００７７】 4−(2',4',6'−トリブロモフェニル)アミノ−6,7−ジメトキシキナゾリン (HI−
P222): 収率 54.86 %; m.p.250.0−255.0 ^oC. ¹H NMR(DMSO−d₆): δ 8.00(s, 1H, 2−
H), 7.89(s, 2H, 3',5'−H), 7.74(s, 1H, 5− H), 7.01(s, 1H, 8−H), 3.87(s
, 3H, −OCH₃), 3.86(s, 3H, −OCH₃). UV(MeOH): 209.0, 236.0, 333.0 nm. IR
(KBr) υ_max: 3417, 2838, 1625, 1514, 1429, 1276, 1073 cm^-1. GC/MS m/z
519(M⁺+1, 18.12), 518(M⁺, 17.30), 517(M⁺1, 16.63), 439(M⁺+1Br, 99.42), 4
38(M⁺Br, 95.45), 437(M⁺1Br, 100.00), 359(20.80) , 358(18.62), 357(19.32)
, 281(88.98), 207(15.42). 分析値 (C₁₆H₁₂Br₃N₃O₂ HCl) C, H, N.

【００７８】 4−(2',6'−ジブロモ−4'−メチルフェニル)−アミノ−6,7−ジメトキシキナゾ
リン (HI−P241): 収率 79.47 %, m.p. 235.0−237.0^oC. ¹H NMR(DMSO−d₆): δ 9.77(s, 1H, −H
N), 8.20 (s, 1H, 2− H), 7.87(s, 1H, 8−H), 7.61(s, 2H, 3', 5' −H), 7.1
5(s, 1H, 5−H), 3.93(s, 6H, −OCH₃). UV(MeOH): 208.0, 245.0, 318.0, 339
.0 nm. IR(KBr) υ_max: 3241, 2839, 2783, 1635, 1580, 1514, 1420, 1360, 1
281 cm^-1. GC/MS m/z 454(M⁺+1,7.86), 453(M⁺, 56.16), 452(M⁺−1, 15.30),
374(95.12), 373(18.66), 372(100.00), 358(29.64), 356(19.36). 分析値 (C ₁₇ H₁₅Br₂N₃O₂ HCl) C, H, N.

【００７９】 4−(4'−ブロモフェニル)−アミノ−6,7−ジメトキシキナゾリン (HI−P260): 収率 75.28%. m.p.270.0−272.0^oC. ¹H NMR(DMSO−d₆): δ 11.30(s, 1H, −NH
), 8.85(s, 1H , 2−H), 8.27(s, 1H, 5−H), 7.70(s, 4H, 2',3',5',6'−H), 7
.32(s, 1H, 8H), 4.02(s,3H, −OCH₃). 4.00(s,3H, −OCH₃). UV(MeOH): 204.0
, 218.0, 252.0, 335.0 nm. IR(KBr) υ_max: 3431, 3034, 2636,1635, 1589,15
14, 1435, 1284 cm^-1. GC/MS m/z 361 (M⁺+1,74.00) , 360(M⁺, 100.00), 359
(M⁺−1,72.00), 358(M⁺−2, 95.00), 329 (3.20), 301 (13.0), 281 (21.0), 20
7(38.0). 分析値 (C₁₆H₁₄BrN₃O₂.HCl) C, H, N.

【００８０】 4−(2'−ブロモフェニル)−アミノ−6,7−ジメトキシキナゾリン (HI−P261): 収率 71.94%; m.p.241.0−243.0 ^oC. ¹H NMR(DMSO−d₆): δ 11.67 (d, 1H, −
NH), 8.79 (s, 1H , 2−H), 8.32 (s, 1H, 5−H), 7.86−7.38 (m, 4H, 3', 4',
5',6'−H), 7.40 (s, 1H, 8H), 4.01 (s,6H, −OCH₃₎. UV(MeOH): 204.0, 226
.0, 248.0, 330.0 nm. IR(KBr) υ_max:3454, 3032, 2638,1630, 1589,1514, 14
30, 1281 cm^-1. GC/MS m/z 361(M⁺+1, 7.00) , 360(M⁺, 5.00), 359(M⁺−1,6.
00), 358(M⁺−2, 5.00), 301(13.0), 281(21.0), 280(100.00), 207(25.00).
分析値 (C₁₆H₁₄BrN₃O₂.HCl) C, H, N.

【００８１】 4−(2',6'−ジブロモフェニル)−アミノ−6,7−ジメトキシキナゾリン (HI−P26
2): 収率 69.45%, mp 243.0−246.0 ^oC, ¹H NMR(DMSO−d₆): δ 11.91(d, 1H, −NH)
, 8.80(s, 1H , 2−H), 8.43(s, 1H, 5−H), 7.86(d, 2H, J= 8.4 Hz, 3', 5'−H
), 7.49(s, 1H, 8H), 7.35(t, 1H, J= 8.4 Hz, 4'−H), 4.02(s,3H, −OCH₃), 4
.01(s,3H, −OCH₃). UV(MeOH): 208.0, 227.0, 245.0, 330.0 nm. IR(KBr) υ _max :3454, 3032, 2638,1630, 1589,1514, 1430, 1281 cm^-1.

【００８２】 4−(2',4'−ジブロモフェニル)−アミノ−6,7−ジメトキシキナゾリン (HI−P26
3): 収率 70.62 %; m.p.257.0− 262.0 ^oC. ¹H NMR(DMSO−d₆): δ 11.91(d, 1H, NH
), 8.79 (s, 1H, 2H), 8.21(s, 1H, 5H), 8.127.51(m, 3H, 3',5',6'H), 7.35(s
, 1H, 8H), 4.01(s,3H, OCH₃₎, 3.99(s, 3H, OCH₃₎. UV(MeOH): 208.0, 210.0,
248.0, 330.0 nm. IR(KBr) υ_max: 3458, 3028, 2641, 1633, 1594, 1511, 14
35, 1277 cm^-1.

【００８３】 実施例３ 塩素置換キナゾリン化合物 塩素置換キナゾリン化合物誘導体を、上記実施例１と同様にして合成し、その
特性を分析した。構造および物理データを以下に示す。

【００８４】

【表２】

【００８５】 4−(3'−クロロフェニル)−アミノ−6,7−ジメトキシキナゾリン(HI−P87): 収率 76.98%; m.p. 242.0−245.0(C. ¹H NMR(DMSO−d₆: δ 10.47(br, s, 1H,
NH), 8.69(s, 1H, 2−H), 8.06(s, 1H, 5−H), 7.957.23(m, 4H,2', 4', 5'. 6'
H), 7.24(s, 1H, 8H), 3.98(s, eH, OCH₃), 3.35(s,3H, 0OCH₃). UV(MeOH): 22
8.0, 251.0, 332.0 nm. IR(KBr)υ_max: 3406, 2839, 1632, 1516, 1443, 1278,
1068 cm^-1. GC/MS m/z 316(M⁺1, 68.34), 314(M⁺2,100.00, 344(11.34), 222(
4.35), 140(9.86). 分析値: C, 54.62; H, 4.68; N, 11.93; Cl, 19.23. C₁₆H_{1 4} CIN₃O₂.HCl理論値: C, 54.70; H, 4.28; N, 11.96; Cl, 19.96%.

【００８６】 4−(c'−クロロ（Chloroo）−6'−ヒドロキシフェニル)アミノ−6,7−ジメトキ
シキナゾリン(HI−P93): 収率 83.08%; m.p.295.0(C.(dec). ¹H NMR9DMSO−d₆: δ 10.14(s, 1H, −OH),
8.37(s, 1H, 2H), 7.78(s, 1H, 5H), 7.57(d, 1H, J_2',4'=2.4 Hz, 2'H),), 7.
16(s, 1H, 8H), 7.07(dd, 1H, J_2',4'=2.4 Hz, J_4',5'=8.7 Hz, 4'H), 6.92(d,
1H, J_4',5'=8.7 Hz, 5'H),3.93(s,3H, OCH₃). 3.92(s,3H, OCH₃). UV(MeOH):
205, 229.0, 251.0, 320.0 nm. IR(KBr)υ_max: 3500(br), 3430, 2835, 1622,
1512, 1432, 1259 cm^-1. GC/MS m/z 333(M⁺ +2, 13.41), 332(M⁺ +1, 9.73, 33
1(M⁺, 39.47), 314(M⁺ OH, 100.00), 298(7.64). 実測値: C, 52.25; H, 4.07
; N, 11.39. C₁₆H₁₄CIN₃O₃.HCl理論値: C, 52.32; H, 4.09; N, 11.44%.

【００８７】 4−(4'−ヒドロキシル−3',5'−ジクロロフェニル)アミノ−6,7−ジメトキシキ
ナゾリン(HI−P189): 収率 79.45%; m.p. 293.0−295.0(C. ¹HNMR−DMSO−d₆): δ 11.32(s, 1H, −N
H), 10.34(s, 1H, −OH), 8.87(s, 1H, 2−H), 8.29(s, 1H, 5H), 7.90(s, 2H,
2', 6'H), 7.32(s, 1H, 8H), 4.01(s, 3H, OCH₃), 3.99(s, 3H, OCH₃). UV(MeO
H): 213.0, 232.0, 250.0, 335.0 nm. IR(KBr)υ_max: 3479, 2564, 1641, 1579
, 1429, 1282, 1147 cm^-1. GC/MS m/z 367(M⁺ = 2, 66.57), 366(M⁺ = 1, 75.9
1), 365(M⁺, 100.00), 364(M⁺1,94.08), 349(M⁺ OH, 11.16). 分析値 (C₁₆H₁₃C
l₂N₃O₃) C, H, N. 実測値: C,48.93; H, 4.51; N, 10.00. C_17oH₁₇Cl₂N₃O₃.Hc
l理論値: C, 48.80; H, 4.31; N, 10.04. %.

【００８８】 4−(3'−クロロ−4'−ヒドロキシルフェニル)−アミノ−6,7−ジメトキシキナゾ
リン (HI−P197): 収率 84.14%; m.p. 245.0(C(dec). ¹H NMR(DMSO−d₆): δ 10.00(s, 1H,−NH),
9.37(s, 1H,OH), 8.41(s, 1H, 2H), 7.78(s, 1H, 5H), 7.49(d, 1H, J_2',5'=2.
7 Hz, 2'H), 7.55(dd, 1H, J_5'6'=9.0 Hz, J_2',6'=2.7 Hz,, 6'H), 7.16(s, 1H,
8H), 6.97(d, 1H, J_5',6'=9.0 Hz, 5'H), 3.93(s, 3H, OCH₃), 3.91(s, 3H, OCH ₃ ). UV(MeOH): 209.0, 224.0,249.0, 330.0 nm. IR(KBr)υ_max: 3448, 2842,
1623, 1506, 1423, 1241 cm^-1. GC/MX m/z: 341 (M⁺, 100.00), 326(M⁺CH₃, 98
.50), 310(M⁺OCH₃, 12.5), 295(9.0.), 189(13.5), 155(13.8). 実測値: C,521
.35; H, 4.16; Cl, 19.15; N, 11.39. C₁₆H₁₄ClN₃O₃. HCl理論値: C,52.32; H
, 4.09; Cl, 19.07; N, 11.44%.

【００８９】 4−(2'−クロロフェニル)−アミノ−6,7−ジメトキシキナゾリン (HI−P268): 収率 87.28%; m.p. 247.0−279.5(C. ¹H NMR(DMSO−d₆): δ 11.71 (s, 1H, −
NH), 8.78 (s, 1H, 2−H), 8.33 (s, 1H, 5H), 7.67 (s, 1H, 8H), 7.687.42 (
m, 4H, 3',4,5,6'H), 4.00 (s, 3H OCH₃), 3.99(s, 3H, OCH₃). UV(MeOH): 213
.0, 234.0, 251.0, 331.0 mn. IR(KBr)υ_max: 3479, 2566, 1643, 1577, 1429,
1282, 1147 cm^-1. GC/MX m/z 317 (M⁺+1, 6.60), 316(M⁺, 6.60), 315(M⁺1, 1
8.52), 314(M⁺2, 11.11), 281 (21.22), 280 (M⁺Cl, 100.00), 264 (29.62).
実測値: C, 54.51; H, 4.41; N, 11.81. C₁₆H₁₄ClN₃O₂. HCl理論値: C, 54.45
; H, 4.26; N, 11.93%.

【００９０】 4−(4'−クロロフェニル)−アミノ−6,7−ジメトキシキナゾリン (HI−P269): 収率 94.94%. m.p. 248.0−250.0(C. ¹H NMR(DMSO−d₆): δ 11.62 (s, 1H, −
NH), 8.85 (s, 1H, 2−H), 8.42 (s, 1H, 5−H), 7.88 (d, 2H, J=8.7 Hz, 3',5
',H), 7.54 (d, 2H, J=8.7 Hz, 2',6',H), 7.38 (s, 1H, 8H0, 4.02 (s, 3H, OC
H₃), 3.99(s, 3H, OCH₃). UV(MeOH): 215.0, 230.0, 253.0, mn. IR(KBr)υ_{ma x} : 3477, 2563, 1640, 1578 cm^-1. GC/MX m/z 317 (M⁺+1,18.18), 316(M⁺,29.5
5), 315 (M⁺1,48.85), 314 (M⁺2, 61.36), 281 (32.,95), 207 (100.00). 実測
値: C, 54.65; H, 4.38; N, 11.92. C₁₆H₁₄ClN₃O₂. HCl理論値: C, 54.55; H,
4.26; N, 11.93%.

【００９１】 4−(4'−ヒドロキシル−2'−クロロフェニル)−アミノ−6,7−ジメトキシ−キナ
ゾリン (HI−P278): 収率 81.44%; m.p. 245.0−247.0(C. ¹H NMR(DMSO−d₆): δ 11.39(s, 1H, −N
H), 10.30(s, 1H, −OH), 8.75(s, 1H, 2−H), 8.24(s, 1H, 5H), 7.386.85(m,
3H, 3',5',6'H), 7.37(s, 1H, 8H), 3.98(s,3H, OCH₃), 3.96(s,3H, OCH₃). UV
(MeOH): 222.0, 234.0, 239.0, 245.0, 254.0, 348.0 nm. IR(KBr)υ_max: 3448
, 3242, 3144, 3025, 2917, 2834, 1638, 1591, 1514, 1437, 1365, 1277, 1209
cm^-1. GC/MS m/z: 332(M⁺+1, 5.00), 331(M⁺,17.00), 330(M⁺1, 5.00), 297(1
7.00), 296(100.00), 281(18.00), 280(29.00), 253(9.00). 実測値: C,52.17;
H,4.06; N,11.32. C₁₆H₁₄ClN₃O₃. HCl理論値: C,52.32; H,4.01; N, 11.44%.

【００９２】 4−(4'−クロロナフチル（Chloronaphthy）−1')−アミノ−6,7−ジメトキシキ
ナゾリン (HI−P415): 収率, 85.07%. m.p. 245.0−248.0(C ¹H NMR(DMSO−d₆): δ 11.91(s, 1H, −NH
), 8.66(s, 1H, 2−H), 8.45(s, 1H, 5−H), 8.30−7.62(m, 6H, 2', 3', 5', 6
', 7', 8'−H), 7.38(s, 1H, 8−H), 4.03(s, 3H, −OCH₃), 4.01(s, 3H, −OCH ₃ ). UV(MeOH): 211.0, 233.0, 250.0, mn. IR(KBr)υ_max: 3481, 2567, 1645,
1579cm^-1. 実測値: C, 59.32; H, 4.27; N, 10.24. C₂₀H₁₆ClN₃O₂. HCl.理
論値: C, 59.70; H, 4.23; N, 10.48%.

【００９３】 実施例４ ヨウ素置換キナゾリン化合物 ヨウ素置換キナゾリン化合物誘導体を、上記実施例１と同様にして合成し、そ
の特性を分析した。構造および物理データを以下に示す。

【００９４】

【表３】

【００９５】 4−(2'−ヨードフェニル)−アミノ−6,7−ジメトキシキナゾリン (P−270): 収率 75.37%; m.p. 225.0−230.0 ^oC. ¹H NMR(DMSO−d₆): δ 11.74(s, 1H, −
NH), 8.79(s, 1H , 2−H), 8.33(s, 1H, 5H), 8.057.13(m, 4H, 3',4,5,6'H), 7
.44(s, 1H, 8H), 4.01(s, 6H, OCH₃₎. UV(MeOH): 219.0, 222.0, 253.0, 342.0
nm.. IR(KBr) υ_max:3165, 3027, 2827, 1639, 1572, 1501, 1434, 1275, 107
0 cm^-1. GC/MS m/z 408(M⁺+1, 3.47) , 407(M⁺, 15.28), 406(M⁺1,3.47), 281
(33.33), 280(M⁺I, 100.00), 264(50.00), 207(34.72). 実測値: C, 43.62; H
, 3.60; N, 9.42. C₁₆H₁₄IN₃O₂.HCl理論値: C, 43.34; H, 3.38; N, 9.48%.

【００９６】 4−(3'−ヨードフェニル)−アミノ−6,7−ジメトキシキナゾリン (HI−P271): 収率 79.85%; m.p. 235.0−242.0 ^oC. ¹H NMR(DMSO−d₆): δ 11.43 (s, 1H,
−NH), 8.88 (s, 1H, 2−H), 8.33 (s, 1H, 5−H), 8.13(s, 1H, 2'H), 7.807.2
6 (m, 3H, 4',5',6'H), 7.35 (s, 1H, 8H), 4.02 (s, 3H, OCH₃₎, 4.00 (s, 3H,
OCH₃₎. UV(MeOH): 203.0, 210.0, 228.0, 251.0, 331.0 nm. (KBr) υ_max: 31
91, 3022, 2940, 2836, 2576, 1629, 1516, 1444, 1276,1153, 1060 cm¹. GC/
MS m/z 406 (M⁺, 1.52), 405(M⁺1, 6.22) , 281 (35.33), 207 (100.00). 実
測値: C, 43.55; H, 3.43; N, 9.32. C₁₆H₁₄IN₃O₂.HCl理論値: C, 43.34; H, 3.
38; N, 9.48%.

【００９７】 4−(4'−ヒドロキシ−3,5−ジヨ−ドフェニル)−アミノ−6,7−ジメトキシ−キ
ナゾリン (HI−P294: 収率 77.47%; m.p. 259.0−260.0 ^oC. ¹H NMR(DMSO−d₆): δ 11.13(s, 1H, NH
), 9.73(s, 1H, −OH), 8.87(s, 1H , 2−H), 8.16(s, 1H, 5H), 8.09(s, 2H, 2
' ,6'H) , 7.28(s, 1H, 8H), 3.98(s, 6H, OCH₃). UV(MeOH) υ_max (():. 217.
0 , 227.0, 252.0 nm. IR(KBr) υ_max: 3457,3201, 2934, 2832, 2566, 1629,
1562, 1521, 1439, 1275, 1075 cm^-1. GC/MS m/z: GC/MS m/z 422(M⁺I,33.53)
, 405(7.50), 281(86.67), 221 (51.80), 207(91.30). 実測値: C, 32.60; H,
2.50; N, 6.92. C₁₆H₁₃I₂N₃O₃.HCl理論値: C, 32.82; H, 2.39; N, 7.18%.

【００９８】 4−(4'−ヒドロキシ−3'−ヨ−ドフェニル)−アミノ−6,7−ジメトキシキナゾリ
ン(HI−P299) 収率 71.59 %; m.p. 248.0−250.0 ^oC. ¹H NMR(DMSO−d₆): δ 11.32(d, 1H, N
H), 10.62(s, 1H, −OH, 8.79(s, 1H , 2−H), 8.26(s, 1H, 5H), 7.98 6.98(m
, 3H, 2',3',6'H), 7.32(s, 1H, 8H), 3.98(s, 3H, OCH₃), 3.97(s, 3H, OCH₃).
UV(MeOH) λ_max (ε):. 217.0 , 227.0, 252.0 nm. IR(KBr) υ_max: 3411, 2
975, 2730, 2366, 1634, 1573, 1501, 1429, 1229, 1075 cm^-1. GC/MS m/z: 40
6(M⁺1,3.33), 405(M⁺2, 7.50), 281 (M⁺1I, 26.67), 253(11.80), 207(100.00)
. 実測値: C, 41.96; H, 3.40; N, 8.98. C₁₆H₁₄IN₃O₃.Hcl理論値: C, 41.83;
H, 3.26; N, 9.15%.

【００９９】 4−(4'−ヨードフェニル)−アミノ−6,7−ジメトキシキナゾリン (HI−P300): 収率 85.24%; m.p. 240.0−242.0 ^oC. ¹H NMR(DMSO−d₆): δ 11.51 (s, 1H, N
H), 8.82 (s, 1H , 2−H), 8.37 (s, 1H, 5−H), 7.81 (d, 2H, J= 8.4 Hz, 2',
6' H), 7.55 (d, 2H, J= 8.4 Hz, 3', 5' H), 7.35 (s, 1H, 8H), 4.01 (s, 3
H, OCH₃₎, 3.98(s, 3H, OCH₃₎. UV (MeOH): 217.0 , 227.0, 252.0 nm. IR (K
Br) υ_max: 3211, 3032, 2832, 2720, 1629, 1573, 1501, 1434, 1235,1153, 10
70 cm^-1. GC/MS m/z 406(M⁺1,3.33), 405(M⁺2, 7.50), 281 (M⁺1I, 26.67), 2
53(11.80), 207(100.00). 実測値: C, 43.40; H, 3.39; N, 9.36. C₁₆H₁₄IN₃O₂ .HCl.理論値: C, 43.34; H, 3.38; N, 9.48%.

【０１００】 実施例５ ＯＨ基置換キナゾリン化合物 ＯＨ基置換キナゾリン化合物誘導体を、上記実施例１と同様にして合成し、そ
の特性を分析した。構造および物理データを以下に示す。

【０１０１】

【表４】

【０１０２】 4−(3'−クロロ（Chlooro）−6'−ヒドロキシルフェニル)アミノ−6,7−ジメト
キシキナゾリン(HI−P93): 収率 93.08%; m.p.295.0(C.(dec). ^-H NMR−DMSO−d₆: δ 10.14(s, 1H, −NH)
, 9.16(s, 1H, −OH), 8.37(s, 1H, 2−h), 7.78(s, 1H, 5H), 7.57(d. 1H, J_{2', 2'} = 2.4Hz, 2' −H),), 7.16(s, 1H, 8−H), 7.07(dd. 1H, J_2',4'=2.4 Hz, J_{4' ,5'} =8.7 Hz, 4' −H), 6.92(d, 1H, J_4',5' 8.7 Hz, 5'H), 3.93(s,3H, OCH₃).
3.92(s,3H, OCH₃. UV(MeOH): 205, 229.0, 251.0, 320.0 nm. IR(KBr)υ_max : 3500(br), 3430, 2835, 1622, 1512, 1432, 1259 cm^-1. GC/MS m/z 333(M =2
, 13.41), 332(M =1, 9.73), 331(M⁺,39.47), 314(M⁺ OH,100.00). 298(7.64).
実測値: C, 52.25; H, 4.07; N, 11.39, C₁₆H₁₄CIN₃O₃,HCI理論値: C, 52.32;
H, 4.09; N, 11.44%.

【０１０３】 4−(3',5'−ジブロモ−4'−ヒドロキシルフェニル)−アミノ−6,7−ジメトキシ
キナゾリン−(HI−P97): 収率 72.80%; m.p.> 300.0(C. ¹H NMR(DMSO−d₆): δ 9.71(s, 1H, −NH), 9.3
9(s, 1H, −OH), 8.48(s, 1H, 2−h), 8.07(s, 2H, 2', 6'H), 7.76(s, 1H, 5H)
, 7.17(s, 1H, 8H), 3.94(s, 3H, OCH₃, 3.91(s, 3H, OCH₃). UV(MeOH): 208.0
, 210.0, 245.0, 320.0 nm; IR(KBr)υ_max: 3504(br), 3419, 2868, 1627, 1512
, 1425, 1250, 1155 cm^-1; GC/MS m/z 456(M¹=1, 54.40), 455(M, 100.00), 454
(M1, 78.01), 439(MOH, 7.96), 376(M+1Br, 9.76), 375(MBr, 10.91), 360(5.23
). 分析値 (C₁₆H₁₃Br₂N₃O₃) C, H, N.

【０１０４】 4−(4'−ヒドロキシルフェニル)−アミノ−6,7−ジメトキシキナゾリン(HI−P13
1): 収率 84.29%; m.p. 245.0− 248.0 (C. IR(KBr)υ_max: 3428, 2836, 1635,
1516, 1443, 1234 cm: ¹H NMR(DMSO−d₆: δ 11.21(s, 1H, −NH), 9.70(s, 1H
, −OH), 8.74(s, 1H, 2−h), 8.22(s, 1H, 5−h), 7.40(d, 2H, J − 8.9 Hz,
2',6'−H), 7.29(s, 1H, 8−H), 6.85(d, 2H, J = 8.9 Hz, 3', 5'−H), 3.98(s
, 3H, −OCH₃, 3.97(s, 3H, −OCH₂). GC/MS m/z 298 (M^-=1, 100.00), 297(M^- , 26.6), 296(M⁺−1, 12.5). 分析値 (C₁₆H₁₅N₃O₃HCl) Cl, H, N.

【０１０５】 4−(2'−ヒドロキシルフェニル)−アミノ−6,7−ジメトキシキナゾリン(HI−P13
2): 収率 82.49%; m.p. 255.0−258.0 (C. IR(KBr)υ_max: 3500 (br), 3425, 2
833, 1625, 1512, 1456, 1251, 1068 cm^-1. ¹H NMR(DMSO−d₆): δ 9.78(s, 1H
, −NH), 9.29(s, 1H, −OH), 8.33(s, 1H, 2−h), 7.85(s, 1H, 5−H), 7.41−
6.83(m, 4H, 3',4', 5', 6'−H), 7.16(s, 1H, 8−H), 3.93(s, 3H, −OCH₃, 3.
92(s, 3H, −OCH₃), 280(M⁺−OH, 10.0). 分析値 (C₁₆H₁₅N₃O₃, HCl) C, H, N.

【０１０６】 4−[(8'−ヒドロキシキリン（Hydeoxyquiline）)−5'−アミノ（Jamino）−6,7
−ジメトキシキナゾリン(HI−P133): 収率 83.51%; m.p. 238.0−239.0(C. ₁H NME(DMSO−d₆: δ 10.12(br,s, 1H,
−NH), 8.93−7.09 M, 8H, 2, 5, 2, 2', 3', 4', 6', 7'−H), 4.04(s,3H, −O
CH₃), 3.96(s,3H, −OCH₃). UV(MeOH): 204.0, 245.0, 332.0 nm. IR(KBr)υ_{m ax} : 3425(br), 2935, 1632, 1510, 1437, 1273 cm^-1. GC/MS m/z 349(M^- = 1,1
00.00), 348(m+, 26.56), 307(38.50), 289 (21.00).

【０１０７】 4−[(3'−ヒドロキシルピリジン)−2']−アミノ−6,7−ジメトキシキナゾリン(H
I−P150): 収率 78.65%; m.p. 185.0−187.0 (C. ¹H NMR(DMSO−d₆): δ 10.08(br,s, 1H,
−NH), 8.52(s, 1H, 2−H), 7.88−7.86(m, 1H, 6'−H), 7.60(s, 1H, 5−H),
7.39−7.35(m, 1H, 4'−H), 7.32(s, 1H, 8−H), 6.63−6.58(m, 1H, 5'−H), 5
.96(s, 1H, −OH), 3.97(s,3H, −OCH₃), 3.94(s, 3H, −OCH₃). UV(MeOH): 20
4.0, 238.0, 321.0 nm. IR(KBr)υ_max: 3500, 3446, 2960, 1475, 1236, 1375,
1182 cm^-1. GC/MS m/z 299(M^- =1, 100), 298(M⁺, 34), 289(11), 291(9).
実測値: C, 60.26; H, 4.81; N, 18.68. C₁₅H₁₄N₄O₅,理論値: C, 60.26; H, 4.
81; N, 18.68%.

【０１０８】 4−(3'−ブロモ−4'−ヒドロキシルフェニル)−アミノ−6,7−ジメトキシキナゾ
リン(HI−P154): 収率 89.90%; m.p.233.0−233.5 (C. ¹H NMR(DMSO−d₆): 10.08(s, 1h, −NH)
, 9.38(s, 1H, −OH), 8.40(s, 1H 2−H), 7.89(d, 1H, J_2',6' = 2.7 Hz, 2'−
H), 7.75(s, 1H, 5−h), 7.55(dd, 1H, J_5',6' = 9.0 Hz, J_2',6' = 2.7 Hz, 6'
H), 7.14(s, 1H, 8H), 6.97(d, 1H, J_5',6' = 9.0 Hz, 5'H), 3.92(s, 3H, OCH₃ ), 3.90(s, 3H, OCH₃). UV(MeOH): 203.0, 222.0, 25.0, 335.0 nm. IR(KBr)
υ_{max :} 3431(br), 2841, 1624, 1498, 1423, 1244 cm^-1. GC/MS m/z 378(M⁺ =
2, 90.68), 377(M⁺ =1, 37.49), 376(M⁺, 100.00), 360(MK⁺, 3.63), 298(28.86
), 282 (6.65). 分析値 (C₁₆H₁₄BrN₃O₃,HCl) C, H, N.

【０１０９】 4−(3'−ヒドロキシフェニル)−アミノ−6,7−ジメトキシキナゾリン(HI−P180)
: 収率 71.55%; m.p. 256.0−258.0 (C. IR(KBr)υ_max: 3394, 2836, 1626, 1508
, 1429, 1251 cm^-1. ¹H NMR(DMSO−d₆): 9.41(s, 1H, −NH), 9.36(s, 1H, −
OH), 8.46(s, 1H, 2−H), 7.84(s, 1H, 5−H), 7.84−6.50(m, 4H, 2', 4', 5',
6' −H), 7.20(s, 1H, 8−H), 3.96(s, 3H, −OCH³), 3.93(s, 3H −OCH₃). G
C/MS m/z: (C₁₆H₁₅N₃O₃.HCl) C, H, N.

【０１１０】 4−(4'−ヒドロキシル−3'−カルボキシフェニル)−アミノ−6,7−ジメトキシキ
ナゾリン (HI−P182): 収率 79.25%; m.p. > 300.0 (C. ^-H NMR(DMSO−d₆)I: δ 10.53(s, 1H, NH), 8
.53(s, 1H, 2H), 8.1078.2(m, o3H, 2', 5', 6', H), 7.26(s, 1H, 5H), 6.9(s
, 1H, 80H), 4.01(s,3H, OCH₃), 3.99(s, 3H, OCH₃). UV(MeOH): 210.0, 239.0,
335.0 nm. IR(KBr)υ_max 3421, 2839, 1686, 1631, 1508, 1491, 1280 cm^-1.
GC/MS m/z 341(M⁺, 7.91), 323(M⁺ OH, 12.19), 297(M⁺ COOH, 12.35), 296(
M⁺ COOH 1.1760), 295(M⁺ COOH 2, 28.65), 206 (11.28).

【０１１１】 4−(4'−ヒドロキシル−3',5'−ジクロロフェニル（dicholophenyl）−6,7−ジ
メトキシキナゾリン(HI−P189): 収率 79.45%; m.p. 293.0−295.0 (C. ¹H NMR(DMSO−d₆): 11.32(s, 1H, −NH
), 10.34(a, 1H, −OH), 8.87(s, 1H, 2−H), 8.29(s, 1H, 5−H), 7.90(s, 2H,
2', 6'−H), 7.32(s, 1H, 8−H), 4.01(s, 3H, −OCH₃), 3.99(s, 3H, −OCH₃)
. UV(MeOH): 213.0, 232.0, 250.0, 335.0 nm. IR(KBr)υ_max: 3479, 2564, 1
641, 1579, 1429, 1282, 1147 cm^-1. GC/MS m/z 367(M⁺ + 2, 66.57), 366(M⁺
+ 1, 75.91), 365(M⁺, 100.00), 364(M⁺−1, 94.08), 349(M^-OH, 11.16. 分析
値 (C₁₆H₁₃Cl₂N₃O₃) C, H, N. 実測値: C, 48.93; H, 4.51; N, 10.00. −H₁
−Cl₂N₃O₃. HCl理論値: C, 48.80; H, 4.31; N, 10.04%.

【０１１２】 4−(4'−ブロモ−6'−ヒドロキシメチルフェニル)−アミノ−6,7−ジメトキシキ
ナゾリン(HI−P190): 収率 7o3.08%; m.p. 222.0−223.0 (C. ¹H NMR(DMSO−d₆): δ 11.30(s, 1H,
−OH), 8.22(s, 1H, −NH)O, 7.77.7.23(m, 5H, 5, 8, 2', 3', 5'H), 4.49(s,
2H, PhCH₂H), 4.01(s, 3H, OCH₃), 3.90(s, 3H, OCH₃). UV(MeOH): 207.0, 250
.0, 332.0 nm. IR(KBr)υ_max: 3446, 2829, 2752, 1652, 1560, 1471, 1365, 1
280 cm^-1. GC/MS m/z 391(M=1, 29.33), 389(M, 29.82), 360(MCH²OH, 50.76),
358(52.39), 311(18.33). 280(43.20), 206(62.80), 191(100.00). 分析値 (C ¹⁷ H¹⁶BrN₃O_3.HCl) C, H, N.

【０１１３】 4−(6'−ヒロキシメチルフェニル)−アミノ−6,7−ジメトキシ（dimethosy）キ
ナゾリン(HI−P191): 収率 78.45%; m.p. 215.0−218.0 (C. ¹H NMR(DMSO−d₆): δ 11.54(s, 1H, −
NH)O,8.70(s, 1H, 2−H), 8.34(s, 1H, 5−H), 7.62−7.33(m, 4H, 3', 4', 5',
6'−H), 7.39(s, 1H, 8−H), 4.49(s, 2H, PhCH ₂OH), 3.99(s, 3H, OCH₃), 3.9
8(s, 3H, OCH₃). UV9MeOH): 209.0, 224.0, 246.0, 335.0 nm. IR(KBr)υ_max:
3421, 2941, 1675, 2606, `128, 1508, 1437o, 1244 cm^-1. GC/MS m/z 311(M,
38.07), 310(M 1, 27.04), 28o0 (MCH₂OH, 100.00), 206(17.24), 191(51.34).

【０１１４】 4−(2',4'−ジヒドロキシフェニル)−アミノ−6,7−ジメトキシキナゾリン (HI
−P192): 収率 86.25%; m.p. 240.0 (C(dec). ¹H NMR(DMSO−d₆): 10.92(s, 1H, −NH),
976(s, 1H, −OH), 9.59(s, 1H, −OH), 8.67(s, 1H, 20H), 81.9(s, 1H, 8−H
), 7.36(s, 1H, 50H), 705(d, 1H, J − 8.7 Hz, 1'−H), 6.51(s, 1H, 5'H), 6
.31(d, 1H, J 8.7 Hz, 3'H), 3.98(s,6H, OCH₃). UV(MeOH): 206.0, 209.0, 2
23.0, 250.0, 342.0, 486 nm. IR(KBR)υ_max: 3391, 3139, 2938, 2850, 1633,
1607, 1567, 1509, 1447, 1359, 1220, 1189, 1055 cm^-1. GC/MS m/z: 314 (M
=1, 13.00), 313 (m, 72.80), 312(m⁺1, 10.20), 296 (5.24), 206(17.50).

【０１１５】 4−(2',3'−ジヒドロキシフェニル)−アミノ−6,7−ジメトキシキナゾリン (HI
−P192): 収率 86.25%; m.p 240.0 (C(dec). ¹H NMR(DMSO−d₆): 10.00(s, 1H, −NH),
9.37(s, 1H, −OH), 8.41(s, 1H, 2−H), 7.78(s, 1H, 5−H), 7.49(d, 1H, J_{2' ,3'} = 2.7 Hz, 2'−H), 7.55(dd, 1H, J_5',6' = 9.0 Hz, J_2',6' = 2.7 Hz, 6'H
), 7.16(s, 1H, 8H), 6.97(d, 1H, J_5',6' = 9.0 Hz, 5'h), 3.93(s, 3H, OCH₃)
, 3.91(s, 3H, OCH₃). UV9MeOH): 209.0, 224.0, 249.0, 330.0 nm. IR(KBr)
υ_max: 3448, 2842, 1623, 1506, 1423, 1241 cm^-1. GC/MS m/z: 341(M⁺, 100.
00), 326(MCH₃, 98.50), 310(M⁺OCH₃, 12.5), 295(9.0), 189(13.5), 155(13.8)
. 実測値: C, 52.35; H, 4.16; Cl, 19.15; N, 11.39. C₁₆H₁₄CIN₃O₃HCl理論
値: C, 52.32; H, 4.09; Cl, 19.07; N, 11.44%.

【０１１６】 4−(2',4'−ジヒドロキシル−1',3'−ジアジン−5')−アミノ−6,7−ジメ−トキ
シキナゾリン (HI−P215): (収率 89.23%, m.p. > 300.0 °C) ¹H NMR(DMSO−d₆): δ 8.59(s, 1H, 2−H),
7.89(s, 1H, 5H), 7.60(d, 1H, 6'H), 7.09(s, 1H, 8H), 3.78(s, 3H, OCH₃),
3.76(s, 3H, OCH₃). UV(MeOH): 222.0, 246.0, 331.0 nm. IR(KBr)υ_max: 3446
, 3212, 3057, 1750, 1682, 1620, 1590, 1511, 1420, 1265 cm^-1. GC/MS m/z:
315(M.57.52), 206(46.50), 191(18.21), 127(100.00).

【０１１７】 4−(3'−ヒドロキシメチルフェニル)−アミノ−6,7−ジメトキシキナ−ゾリン(H
I−P259): 収率 74.28%; m.p. 230.0−232.0 (C. ¹H NMR(DMSO−d₆): δ11.29(s, 1H, −N
H), 8.83(s, 1H, 2−H)I, 8.28(s, 1H, 5−H), 7.61−7.25(m, 4H, 2',4',5',6'
−H), 7.36(s, 1H, 8H)O, 4.57(s, 2H,− CH2OH), 4.02(s, 3H, −OCH₃), 4.00(
s, 3H, −OC₃). UV(MeOH): 207.0, 224.0, 251.0, 334.0 nm. IR(KBr)υ_max:
3500, 3029, 1639, 1589, 1514, 1456, 1284 cm^-1. GC/MS m/z: 281(M−+1− C
H₂OH, 54.00), 280(M^-CH2OH, 100.00). 実測値: C, 58.68; H;, 5.30; N, 12.0
2. C₁₆H₁₅N₃O₂. HCl理論値: C, 58.79; H, 5.19; N, 12.10%.

【０１１８】 4−[4'−(2"−ヒドロキシルエチルフェニル)]−アミノ−6,7−ジメトキシキ−ナ
ゾリン (HI−P265): 収率 92.30%; m.p. 235.0−240.0 (C. ¹H NMR(DMSO−d₆): δ 11.44(s, 1H,
−NH), 8.79(s, 1H, 2−H), 8.34(s, 1H, 5−h)I, 7.56(d, 2H, J=8.1 Hz, 2',6
'−H), 7.34(d, 2H, J−8.1 Hz, 3',5'−H), 7.31(s, 1H, 8H), 4.00(s, 3H, OC
H₃), 3.99(s, 3H, OCH₃), 3.64(t, 2H, j=6.9 Hz, 1"H)I, 2.77(t, 2H, J=6.9 H
z, 2"H). UV(MeOH): 204.0, 226.0, 251.0, 335.0 m. IR(KBr)υ_max: 3361, 3
015, 27o6o7, 1628, 1581, 1514, 1432, 1282 cm^-1. GC/MS m/z: 281(17.00),
253(10.00), 207(100.00).

【０１１９】 4−[2'−(2"−ヒドロキシルエチルフェニル)]−アミノ−6,7−ジメトキシキ−ナ
ゾリン(HI P266): 収率 87.69%; m.p/ 228.0−230.0 (C. ¹H NMR−DMSO−d₆): δ 11.32(s, 1H,
−NH), 8.74(s, 1H, 2'−H), 8.13(s, 1H, 5−H), 7.46−7.34(m, 4H, 3',4',5,
6'−H), 7.32(s, 1H, 8H), 4.00(s, 3H, −OCH₃), 3.99(s, eH, −OCH₃), 3.58(
t, 2H, J− 7.2 Hz, 1"−H), 2.75(t, 2H, J= 7.2 Hz, 2"−H). UV(MeOH): 210
.0, 226.0, 249.0, 332.0 nm. IR(KBr)υ_max: 3366, 3226, 3056, 2917o, 2685
, 21638, 1571, 1514, 1467, 1277 cm^-1. GC/MS m/z: 281(20.00), 253(9.00),
207(100.00).

【０１２０】 4−(1'−ナフトール−4')−アミノ−6,7−ジメトキシキナゾリン（edimethoxyqu
inazoline）(HI−P274): 収率 79.26; m.p. 205.0−208.0 (C. ¹H NMR−DMSO−d₆): δ 11.64(s, 1H, −
NH), 10.61(s, 1H, −OH), 8.59(s, 1H, 2−h), 8.41(s, 1H, 5−H), 8.22−6.9
8(m, 5H, 3', 5', 6', 7',8'−H), 7.40(s, 1H, 8H), 4.00(s, 3H, −OCH₃), 3.
99(s, 3H, −OCH₃). UV9MeOH): 208.0, 215.0, 225.0, 240.0, 330.0 nm. IR(
KBr)υ_max: 3438, 3211, 3061, 2932, 2834, 1633, 1576, 1509, 1437, 1380, 1
276, 1215 cm^-1. GC/MS m/z: 281(51.00), 253(22.00), 207(88.00). 実測値:
C, 62.26; H, 4.87; N, 10.77. C₂₀H₁₇N₃O₃.HCl理論値: C, 62.66; H, 4.70;
N, 10.96%

【０１２１】 4−(2'−ナフトール−1')−アミノ−6,7−ジメトキシキナゾリン(HI−P275): 収率 83.17%; m.p 218.0−220.0 (C. ¹H NMR(DMSO−d₆): δ 11.33(s, 1H, −N
H), 10.22(s, 1H, −OH), 8.62(s, 1H, 2−H), 8.40(s, 1H, 5−H), 7.98−7.31
(m, 6H, 3',4',5',6',7''8'−H), 7.41(s, 1H, 8H), 4.02(s, 3H, OCH₂), 4.00(
s, 3H, OCH₃),. UV(MeOH): 206.0, 210, 219.0, 225.0, 230.0, 340.0 nm. IR
(KBr)υ_max: 3391, 3165, 3051, 2938, 2840, 1628, 1576, 1504, 1437, 1281,
1215 cm^-1. GC/MS m/z: 348(M⁺1, 7.00), 347(M,100.00), 346(M1.22.00), 331
(15.00), 330(12.00), 281(23.00), 253(12.00), 207(49.00). 実測値: C, 62.
91; H, 4.76; N, 10.75. C₂₀H₁N₃O₃.HCl理論値: C, 62.66; H, 4,70; N, 10.96
%.

【０１２２】 4−[3'−(1"−ヒドロキシエチル)]−アミノ−6,7−ジメトキシキナゾリン (HI−
P276): 収率 79.21%; m.p. 215.0−218.0 (C. ¹H NMR(DMSO−d₆): δ 11.40(s, 1H, −
NH), 8.81(s, 1H, 20H), 8.31(s, 1H, 5−H)O, 7.60−7.26(m, 4H, 2',4',5',6'
H), 7.41(s, 1H, 8H), 4.65(q, 1H, J= 6.6Hz, CH(OH)CH₃), 4.00(s, 3H, OCH₃)
, 3.98(s, 3H, OCH₃), 1.350(d, 3H, J= 6.6 Hz, CH₃). UV9MeOH): 204.0, 216
.0, 220.0, 224.0, 250.00, 348.0 nm. IR(KBr)υ_max: 3407, 3030, 2977, 284
0, 1643, 1591 1514, 1463, 1370, 1282, 1230 cm^-1. GC/MS m/z: 325(M+1, 67
.00), 324(M,100.00), 323(M1.22.00), 308(17.00), 307(56.00), 306(21.00),
281(2.00), 280(8.00), 264(6.00).

【０１２３】 4−(4'−ヒドロキシ−3',5'−ジフェニルフェニル)−アミノ−6,7−ジメ−トキ
シ（dime−hoxy）キナゾリン (HI−P277): 収率 76.11%; m.p. 255.0−257.0 (C. ¹H NMR#DMSO−d₆): δ 11.50(s, 1H, −
NH), 8.80(d, d, 2H, 2',6'−H), 8.58(s, 1H, 5−H), 7.60−7.30(m, 10H, 3',
5', Ph−H), 7.39(s, 1H, 8H), 4.00(s, 3H, OCH₃), 3.97(s, 3H, OCH₃), 1.35
0(d, eH, J= 6.6 Hz, CH₃). UV(MeOH): 210.0, 214.0, 229.0, 239.0, 345.0,
248.0, 352.0 nm. IR(KBr)υ_max: 3520, 3218, 3023, 2935, 1630, 1562, 1518
, 1457, 1281, 1234 cm^-1. GC/MS m/z: 281(35.00), 267(6.00), 253(10.00),
207(100.00).

【０１２４】 4−(4'−ヒドロキシル−2'−クロロフェニル)−アミノ−6,7−ジメトキシ−キナ
ゾリン(HI−P2878): 収率 81.44%; m.p. 245.0−247.0 (C. ¹H NMR(DMSO−d₆): δ 11.39(s, 1H, −
NH)O, 10.30(s, 1H, −OH), 8.75(s, 1H, 2−H), 8.24(s, 1H, 5−H), 7.38−6.
85(m, 3H, 3',5',6'−H), 7.37(s, 1H, 8H), 3.98(s, 3H, −OCH₃), 3.96(s, H3
, OCH₃). UV(MeOH): 222.0, 234.0, 239.0, 245.0, 254.0 348.0 nm. (R(KBr)
υ_max: 3448, 3242, 3144, 3025, 2917, 2834, 1638, 1591, 1514, 1437, 1365,
1277, 1209 cm^-1. GC/MS c/z: 332(M+1, 5.00), 331(M, 17.00), 330(M1, 5.0
0), 297(17.00), 296(100.00), 281(18.00), 280o(29.00), 253(9.00).

【０１２５】 4−(2'−ヒドロキシ−ナフチル−3')−アミノ−6,7−ジメトキシキナゾリン(HI
−P292): 収率 87.41%; m.p. 277.0-279.0 (C. 1H NMR(DMSO-d6): δ 11.38(s, 1H, -NH)
O, 10.35(s, 1H, -OH), 8.73(s, 1H, 2-H), 8.25(s, 1H, 5-H), 7.93-7.30(m, 6
H, 1', 4', 5', 6', 7', 8'-H), 7.37(s, 1H, 8H)O, 4.00(s, 6H, -OCH3). UV(
MeOH): 204.0, 221.0, 224.0, 230.0, 256.0, 344.0 nm. IR(KBr) υ_max: 34
79, 3386, 3036, 2901, 1632, 1581, 1504, 1437, 1281 cm^-1. GC/MS m/z: 28
1(41.00), 253(11.00), 207(100.00). 実測値: C, 62.87; H;, 4.83; N, 1o0.
78. C20H1N3O3. HCl理論値: C, 62.66; H, 4.70, N, 10.96%.

【０１２６】 4−(1'−ヒドロキシ−ナフチル−5')−アミノ−6,70−ジメトキシキナゾリン(HI
−P293): 収率 87.21%; m.p. 204.0−205.0 (C. ¹H NMR(DMSO−d₆): δ 11.73(s, 1H, −
NH), 10.43(s, 1H, −OH), 8.65(s, 1H, 2−H, 8.38(s, 1H, 5−H), 8.21−6.95
(m, 6H, 2', 3', 4', 6', 7', 8'−H), 7.33(s, 1H, 8H)O, 4.00(s, 6H, −OCH₃ ). UV9MeOH): 204.0, 214.0, 224.0, 229.0, 235.0 348 nm. IR(KBrυ_max: 34
49, 3335, 3102, 2927o, 1633, 1571, 1509, 1437, 1287 cm^-1. 実測値: C, 62
.23; H, 4.96; N, 10.89. C₂₀H₁₇N₃O₃.HCl理論値. C, 62.66; H, 4.70; N, 10
.96%.

【０１２７】 4−(4'−ヒドロキシ−3.5−ジヨ−ドフェニル)−アミノ−6,7−ジメトキシ−キ
ナゾリン(HI−P294): 収率 77.47&; m.p. 259.0−260.0 (C. ¹H NMR(DMSO−d₆): δ 11.13(s, 1H, NH
), 9.73(s, 1H, −OH), 8.87(s, 1H, 2−H), 8.16(s, 1H, 5−H), 8.09(s, 2H,
1', 6'−H), 7.28(s, 1H, 8H), 3.98(s, 6H, −OCH₃),. UV(MeOH)λ_max):. 217
.0, 227.0, 252.00 nm. IR(KBrυ_max: 3457, 3201, 2934, 2832, 2566, 1629,
1562, 1521, 1439, 1275, 1075 cm^-1. GC/MS m/z: GC/MS m/z 422(M^-I.33.53),
405(7.50), 281(86.67), 221 (51.80), 207(91.30). 実測値: C, 32.60; H, 2
.50; N, 6.92. C₁₆H₁₃I₂N₃O₃.HCl理論値: C. 32/82.' J. 2.39; N, 7.18%.

【０１２８】 4−(4'−ヒドロキシ−3'−ヨ−ドフェニル)−アミノ−6,7−ジメトキシキナゾリ
ン(HI−P299): 収率 71.59%; m.p. 248.0−250.0 (C. ¹H NMR(DMSO−d₆): δ 11.32(d, 1H, NH
O), 10.62(s, 1H, −OH, 8.79(s, 1H, 2−H), 8.26(s, 1H, 5−H), 7.98 − 6.9
8(m, 3H, 2',3',6'−H), 7.32(s, 1H, 8H), 3.98(s, 3H, OCH₃), 3.97(s, 3H, O
CH₃). UV(MeOH) λ_max (ε):. 217.0, 227.0, 252.0 nm. IR(KBr)υ_max: 3411
, 2975, 2730, 2366, 1634, 1573, 1501, 1429, 1229, 1075 cm^-1. GC/MS m/z:
406(M1.3.33), 405(M2, 7.50), 281(M⁺1I, 26.67), 253(11.80), 207(100.00).
実測値: C, 41.96; H, 3.40; N, 8.98. C₁₆H₁₄IN₃O₃.HCl理論値: C, 41.83;
H, 3.26; N, 9.15%.

【０１２９】

【表５】

【０１３０】 実施例６ フッ素置換キナゾリン化合物 フッ素置換キナゾリン化合物誘導体を、上記実施例１と同様にして合成し、そ
の特性を分析した。構造および物理データを以下に示す。

【０１３１】

【表６】

【０１３２】 4−(2',3',5',6'−テトラフルオロ（Terrafluoro）−4'−ブロモフェニル)−ア
ミノ−6,7−ジメトキシキナ−ゾリン (HI−P144): 収率 78.24%: m.p. 180.0−182.0 0(C. ¹H NMR (DMS O−d_-): δ 7.78(s. 1H. 2
−H), 7.53(s. 1H, 5−H), 6.79(s. 1H, 8−H), 3.81(s.3H, −OCH₃), 3.3.79(s
.3 H, −OCH₃). 実測値: C, 41.12; H, 2.41: N, 9.89, C₁₀H₁₀ BrF_-N₃O₂.HCl.
理論値: C, 41.11; H, 2.36; N, 9.93%.

【０１３３】 4−(2'−フルオロ−4'−ブロモフェニル)−アミノ−6,7−ジメトキシキナ−ゾリ
ン (HI−P214): 収率 77.21%; m.p. 247.0−252.0 0(C. ¹H NMR(DMSO−d₆): δ 8.57(s. 1H. 2
−H), 7.91(s. 1H, 5−H), 7.57 (d. 1H, 3'−H), 7.34(m. 2H. 5',6'−H). 7.
07(s. 1H, 8−H), 3.78(s. 3H. −OCH₃), 3.77(s. 3H. OCH₃). V(MeOH):.204.0
, 215.0, 250.0, 330.0 nm.. IR(KBr) υ_max: 3431, 2629, 1633, 1580, 1511,
1420, 1278 cm^-1. GC/MS m/z 379(M⁺+1,34.39), 378(M,31.33). 377(M1,39.08
), 360(62.05), 359 (31.58), 358(62.57), 357(19.81), 299(19.31), 298(100.
00), 282(17.88), 240(28.76).

【０１３４】 4−(3'−トリフルオロメチルフェニル)−アミノ−6,7−ジメトキ−シキナゾリン (HI−P218): 収率 85.61%: m.p. 242.0−245.0 0(C. ¹H NMR(DMSO−d₆): δ 11.09(s. 1H.
−NH). 8.67(s. 1H. 2−H), 8.03(s, 1H, 5−H) , 7.92 −7.43(m, 4H, 2'4'5'
,6'−H). 7.10(s. 1H. 8−H). 3.81(s, 3H, −OCH₃), 3.79(s,3H, −OCH₃).
UV(MeOH):. 206.0. 276.0, 349.0 nm.. IR υ_max (KBr): 3372, 3257, 2935,
1626, 1512, 1380, 1225 cm^-1. GC/MS m/z 350(M⁺+1, 10.5) , 249(M^-.85.5).
173(M^-−1,100.0), 332(10.5), 290 (8.8).

【０１３５】 4−(4'−トリフルオロメトキシルフェニル)−アミノ−6,7−ジメトキシキナゾリ
ン (HI−P219): 収率 83.14%; m.p. 228.0230.0 0(C. ¹H NMR(DMSOd₆): δ 11.39(s, 1H, HN),
8.63(s, 1H, 2H), 8.18(s, 1H, 5 H), 7.63(t, 2H, 3',5'H) . 7.27(t, 2H, 2'.
6'H). 7.15(s. 1H, 8H), 3.81(s, 3H, OCH₃), 3.78(s, 3H, OCH₃). UV(MeOH
):. 209.0, 216.0 , 251.0 , 332.0 nm.. IR(KBr)υ_max: 3207, 2839, 2762,
1633, 1508, 1480, 1276 cm^-1. GC/MS m/z 366(M⁺+1, 12.50). 365(M , 75.00
). 364(M1, 100.00), 348(17.50), 319(19), 306(8.00). 207(15.00).

【０１３６】 4−(4'−フルオロフェニル)−アミノ−6,7−ジメトキシキナゾリン(HI−P221):
収率 84.25%:. ¹H NMR(DMSO−d₆): δ 11.19(s. 1H, −HN). 8.60(s. 1H, 2−H
). 8.08(s. 1H, 5− H)). 7.50(t, 2H, 3'−H) , 7.13(s. 1H, 8−H), 7.12(t.
2H, 2', 6'−H). 3.79(s. 3H. −OCH₃), 3.78(s, 3H, −OCH₃). UV (MeOH):.
225.0 , 251.0 , 333.0 nm.. IR (KBr)υ_max: 3205, 3007, 2837, 1633, 1580
, 1508, 1470, 1220 cm^-1. GC/MS m/z 300(M⁺+1, 10.76), 299(m^-, 76.92), 39
8(M^-−1 , 100.00), 282(20.00).. 253(13.08), 207(3.80). 実測値: C, 57.17
; H, 4.37; N, 12.47, C₁₆H₁₄FN₃O₂.HCl理論値 C. 57,31: H, 4.48; N, 12.54%.

【０１３７】 4−(4'−トリフルオロメチルフェニル)−アミノ−6,7−ジメトキシキナゾリン
(HI−P223): 収率 91.70%: m.p. 243.0−245.0 0(C. ¹H NMR(DMSO−d₆): δ 11.47(s. 1H.
−NH), 8.67(s. 1H, 2−H), 8.23(s. 1H, 5−H), 7.79(d. 2H, J = 8.4 Hz. 3'5
'−H). 7.61(d. 2H. J = 8.4 Hz. 2'6'−H), 7.17(s. 1H, 8−H) , 3.82(s. 3H
. − OCH₃), 3.78(s. 3H, −OCH₃). GC/MS m/z 350(M^-+1, 11.00). 349(M^-, 65
.00), 348(M^-−1, 100.00), 332(18.50), 303(10.00), 207(18.50). 実測値: C
, 53.01; H. 3.94; N, 10.88. C₁−H₁₄F₃N₃O₂HCl理論値 C. 52.98; H. 3.90: N
, 10.91%.

【０１３８】 4−(4'−フルオロフェニル(Flurophenyl))−アミノ−6,7−ジメトキシキナゾリ
ン(HI−P224): 収率 88.69%; m.p. 254.0−255.0 0(C. ¹H NMr(DMSO−d₆): δ 11.16(s, 1H,
−HN), 8.67(s, 1H, 2−H), 8.09(s, 1H, 5−H), 7.13(s, 1H, 8−H), 7.51−6/
94(m, 4H, 2',3',5',6'−H)O, 3.80(s, 3H, −OCH₃), 3.79(s, 3H, −OCH₃). U
V(MeOH): 206.0, 226.0, 251.0, 333.0, 343 nm.. IR(KBr)υ_max: 3437, 3211,
2619, 1637, 1580, 1500, 1448, 1281 cm^-1. GC/MS m/z (300(M⁺+1, 8.00), 2
99(M^-, 68.00), 398(M^-1, 100.00), 282(21.60), 253(25.00), 207 (80.00),.
実測値: C, 57.25; H, 4.58; N, 12.42. C₁₆H₁₄FN₃O₂.Hcl理論値 C, 57.31; H,
4.48; N, 12.54%.

【０１３９】 4−(2'−トリフルオロメチルフェニル)−アミノ−6,7−ジメトキシキナゾリン(H
I−P228): 収率 83.57%; m.p. 242.0−245.0 0(C. ¹H NMR(DMSO−d₆): δ 11.58(s, 1H,
−HN), o8.76(s, 1H, 2−H), 8.25(s, 1H, 5−H), 7.95−7.62(m, 4H, 3', 4',
5', 6'−H), 7.38(s, 1H, 8−H), 4.01(s, 3H, −OCH₃), 3.00(s, 3H, −OCH₃).
GC/MS m/z 350(M^-+1, 8.50), 349(M^-,32.00), 348(M⁺−1.31.50), 328(18.50)
, 207(5.0)I, 280(M⁺−CF₃, 100.00), 264(18.50), 207(32.50). 実測値: C, 5
2.71; H, 4.26; N, 10.91%.

【０１４０】 4−[4'−ベンゼンスルファニリフルオリド]−アミノ−6,7−ジメトキシキナゾリ
ン (HI−P232): 収率 84.02%; m.p. 228.0−230.0 (C. ¹H NMR9DMSO−d₆): δ 11.62(s, 1H, −
HN), 8.78(s, 1H, 2−H), 8.29(s, 1H, 5−H), 8.12−8.02(m, 4H, 2",3",5",6"
−H), 7.21(s, 1H, 8−H), 3.86(s, 3H, −OCH₃), 3.81(s, 3H, −OCH₃). UV(M
eOH): 208.0, 215.0, 253.0, 278.0, 338.0 nm.. IR(KBr)υ_max: 3440, 3277,
2571, 1635, 1580, 1516, 1435, 1209 cm^-1. GC/MS m/z: 281(43.00), 253(12.
00), 207(100.00). 実測値: C, 48.13; H, 3.73; N, 10.53. C₁₆H₁₄FN₃O₄S.HC
l理論値: C, 48.12; H, 3.76; N, 10.53%.

【０１４１】 4−(2'−フルオロフェニル)−アミノ−6,7−ジメトキシキナゾリン(HI−P264):
収率 73.58%; m.p. 233.0−235.0 0(C. ¹H NMR(DMSO−d₆): δ 11.69(d, 1H,
−NH), 8.82(s, 1H, 2−H), 8.37(s, 1H,k 50H), 7.59−7.32(m, 4H 3', 4' 5',
6'−H), 7.41(s, 1H, 8H)O, 4.02(s, 3H, −OCH₃), 4.01(s, 3H, −OCH₃). UV
(MeOH): 204.0, 226.0, 248.0, 330.0 nm. IR(KBrυ_max: 3454, 3032, 2638, 1
630, 1589, 1514, 1430, 1291 cm^-1. GC/MS m/z 300(M⁺=1, 7.00), 299(M^-.38.
00), 298(M^-−1.22.00), 280(M^-F, 100.00), 264(15.00), 207(35.00). 実測値
: C, 57.12; H, 4.57; N, 12.45. C₁₆H₁₄FN₃O₂.HCl理論値: C, 57.31; H, 4.48
; N, 12.54%.

【０１４２】 4−{4'−[2''−(4'''−アミノフェニル)−ヘキサフルオロプロピル]フェニル}−
アミノ−6,7−ジメトキシキナゾリン(HI−P352): 収率, 80.41%, m.p. 280.0−282.0 (C. ¹H NMR(DMSO−d₆): δ 11.87(s, 1H,
−NH), 8.91(s, 1H, 2−H)I, 8.55−7.18(m, 10H, 5, 8, 2', 3', 5', 6', 2"',
3"', 5''', 6'''−H), 4.05(s, 3H, −OCH₃), 4.00(s, 3H, −OCH₃). ¹⁹F NMR
(DMSO−d₆): 128.76. 実測値: C, 50.33; H, 3.87; N, 9.57. C₂₅H₂₀F₆N₄O₂.2
HCl理論値: C, 50.50; H, 3.70; N, 9.42%

【０１４３】 4−{3'−[2''−(3'''−アミノフェニル)−ヘキサフルオロプロピル]フェニル}−
アミノ−6,7−ジメトキシキナゾリン(HI−P353): 収率, 83.11%,. m.p. 292.0−284.0(C. ¹H NMR(DMSO−d₆): δ 11.68(s. 1H.
−NH). 8.81(s. 1H. 2−H). 8.44−7.09(m. 10H. 5, 8, 2', 4', 5', 6', 2'''
, 4''', 5''', 6'''−H). 4.00(s. 3H. −OCH₃). 3.97(s. 3H. −OCH₃). ¹⁹F
NMR(DMSO−d₆): 129.21. 実測値: C, 53.96: H,3.93; N,9.77. C₂₅H₂₀F₆N₄O₂ .HCl理論値: C. 53.76: H.3.76: N. 10.03%

【０１４４】 4−(3'−トリフルオロメトキシルフェニル)−アミノ−6,7−ジメトキシキナゾリ
ン (HI−P364): 収率. 83.25%. m.p. 233.0−235.0(C. ¹H NMR(DMSO−d₆): δ 11.65(s, 1H. −N
H), 8.88(s. 1H. 2−H), 8.41(s. 1H, 5−H), 7.86−7.29(m, 4H, 2', 4', 5',
6' −H). 7.36(s. 1H, 8−H), 4.02(s. 3H, −OCH₃). 3.98(s. 3H, −OCH₃).
¹⁹F NMR(DMSO−d₆):135.37. GC/MS m/z: 366(M⁺+1, 11.0), 365(M⁺, 67.0), 3
64(M⁺−1, 100.0). 実測値: C, 50.93; H,3.75; N,10.61. C₁₇H₁₄F₃N₃O₃.HCl
理論値: C, 50.97; H.3.74; N, 10.47%.

【０１４５】 4−(2'−トリフルオロメトキシルフェニル)−アミノ−6,7−ジメトキシキナゾリ
ン (HI−P365): 収率. 77.85%. m.p. 235.0237.0(C. ¹H NMR(DMSOd₆): δ 11.68(s. 1H, NH), 8
.80(s. 1H. 2H). 8.32(s. 1H, 5H), 7.647.53(m, 4H, 3', 4', 5', 6' H). 7.
40(s. 1H, 8H), 3.99(s, 6H, OCH₃). ¹⁹F NMR(DMSOd₆):135.71. GC/MS m/z: 3
66(M+1, 2.0), 365(M⁺, 15.0), 364(M⁺1, 4.0), 281(21.0), 280(MOCF₃ 100).
実測値: C, 50.83; H.3.79; N,10.52. C_1-H₁₄F₃N₃O₃.HCl理論値: C, 50.87; H,
3.74; N, 10.47%.

【０１４６】 4−(3', 5'−ジトリフルオロメチルフェニル)−アミノ（amno）−6, 7−ジメト
キシキナゾリン (HI−P366): 収率. 82.88% m.p. 270.0−272.0(C. ¹H NMR(DMSO−d₆): δ 11.87(s. 1H, −N
H), 8.97(s. 1H, 2−H), 8.60)s. 2H, 2', 6'−H). 8.43(s. 1H, 5−H), 7.98(
s. 1H, 4'−H), 7.35(s. 1H, 8−H), 4.03(s. 3H, −OCH₃). 3.99(s. 3H, −OC
H₃). ¹⁹F NMR (DMSO−d₆): XX GC/MS m/z: 418(M^-+1. 19.0), 417(M^-, 100.0),
416(M^-−1, 73.0), 398(M^-−F, 16.0), 398(M^-−F, 16.0), 348(M^-−CF₃.
16.0). 実測値: C, 47.78; H.3.20; N.9.26. C₁₈H₁₃F₆N₃O₂.HCl理論値: C. 4
7.68; H.3.09; N.9.27%.

【０１４７】 4−(4'−ヒドロキシル−3'−フルオロフェニル)−アミノ−6,7−ジメトキシキナ
ゾリン (HI−P369): 収率. 84.28%. m.p. 268.0−270.0(C ¹H NMR(DMSO−d₆: δ 11.36(s. 1H, −NH
). 10.13(s, 1H, −OH). 8.80(s. 1H, 2−H), 8.30(s. 1H, 5−H), 7.60−7.02(
m. 3H. 2', 5', 6'−H). 7.31(s. 1H, 8−H). 3.99(s. 3H, −OCH₃), 3.97(s.
3H, −OCH₃). ¹⁹F NMR(DMSO−d₆): δ 57.38. 実測値: C, 54.90: H, 4.28;
N.11.91. C₁₆H₁₄FN₃O₃.HCl理論値 C. 54.70; H, 4.27; N.11.97%.

【０１４８】 4−(4'−ヒドロキシル−3',5'−ジフルオロフェニル)−アミノ−6,7−ジメトキ
シ−キナゾリン (HI−P408): 収率. 83.15%, m.p.228.0−230.0 0(C. ¹H NMR(DMSO−d₆): δ 11.46(s. 1H, −
NH), 10.39(s. 1H, 2−H), 8.36(s. 1H, 5−H). 7.56, 7.54 (s. s. 2H. 2', 6'
−H), 7.33(s. 1H. 8−H), 4.00)s. 3H, −OCH₃), 3.98(s. 3H, −OCH₃). ¹⁹F
NMR(DMSO−d₆: δ60.25, 60.22. 実測値: C, 52.04; H, 4.17; N,11.10. C₁₆H_{1 3} F₂N₃O₃.HCl.理論値 C, 52.03; H, 3.79; N,11.38%.

【０１４９】 実施例７ ＷＨＩ−Ｐ１３１の溶解度プロフィル ＷＨＩ−Ｐ１３１遊離塩基の溶解度を、水、プロピレングリコール、ポリエチ
レングリコール（ＰＥＧ）、エタノール、およびトリグリセリド中で測定した。
結果をテーブル６にまとめている。ＷＨＩ−Ｐ１３１の水中での溶解度は非常に
低かった。Ｃ₈−Ｃ₁₀中鎖トリグリセリド（カプテックス３００）中での溶解度
は、水中での溶解度の約３５倍であった。さらに、ＷＨＩ−Ｐ１３１は、エタノ
ール中およびプロピレングリコールやＰＥＧといった親水性共溶媒中において、
はるかに高い溶解度を示した。ＷＨＩ−Ｐ１３１遊離塩基は、ポリエチレングリ
コール中において１０％を超える最も高い溶解度を示し、プロピレングリコール
中（１．９５％）、エタノール中に（１．８６％）における溶解度がこれに次い
で高かった。

【０１５０】 ＷＨＩ−Ｐ１３１塩化物塩を用い、平行溶解度測定（parallel solubility me
asurements）を行った。テーブル１に示すように、遊離塩基形態から塩化物形態
へと変換することで、水溶性は５０倍になった。これとは対照的に、その他の液
体中でのＷＨＩ−Ｐ１３１塩化物の溶解度は著しく低下した。テーブル６より明
らかなように、カプテックス３００、エタノール、プロピレングリコール、ＰＥ
Ｇ３００、およびＰＥＧ２００におけるＷＨＩ−Ｐ１３１塩化物の溶解度は、該
化合物の遊離塩基の溶解度と比べると、約１０〜７０分の１にまで減少していた
。これらの結果は、該化合物を塩形態にしたことで得られる水への溶解度の向上
は、その他の液体中における著しい溶解度の低下により相殺されることを示して
いる。この事実は、イオン性化合物（ionizable compound）の送達ビークルを選
択する際には、その化合物の遊離塩基形態と塩形態の両方における溶解度プロフ
ィルを知ることが重要であることを強調している。

【０１５１】

【表７】

【０１５２】 実施例８ 共溶媒ビークル ＷＨＩ−Ｐ１３１の溶解度挙動（solubility behavior）に対する共溶媒の効
果をより詳しく測定するため、水と共溶媒とからなる２成分混合物において、Ｗ
ＨＩ−Ｐ１３１塩化物塩の溶解度測定（solubility）を行った。エタノール、プ
ロピレングリコール、およびＰＥＧを含む溶媒が種々の注射可能な製剤の形で用
いられているので、ここではこれらを予想され得るＷＨＩ−Ｐ１３１のビークル
と見なした。図１より、ＰＥＧ３００とＰＥＧ２００とにおける溶解度対ＰＥＧ
濃度の曲線が、水中でのＰＥＧ濃度が７０％を下回る場合にはほとんど重複して
いることがわかる。しかしながら、７０％を上回るＰＥＧ濃度では、水−ＰＥＧ
３００混合物と水−ＰＥＧ２００混合物とにおけるＷＨＩ−Ｐ１３１の溶解度挙
動に大きな違いが見られた。ＰＥＧ３００においては、ＰＥＧ濃度の増加に伴い
、溶解度が直線的に増加し続けたのに対し、ＰＥＧ２００においては、ＰＥＧ２
００の濃度が１００％近くになって溶解度が急激に増加した。溶解度−ＰＥＧ３
００濃度の曲線は、水−ＰＥＧ３００混合物の濃度範囲全般にわたって直線的で
あることから、希釈による薬剤の沈殿は起こらないと考えられ、よってこれらの
混合物中において飽和点以下の濃度で可溶化されたＷＨＩ−Ｐ１３１は、ＷＨＩ
−Ｐ１３１用ビークルとして使用可能である。これに対し、ＰＥＧ２００におい
て２％のＷＨＩ−Ｐ１３１を水で希釈しようとすると、ＷＨＩ−Ｐ１３１濃度が
溶解度の限界を超え、沈殿してしまう。したがって、ＷＨＩ−Ｐ１３１製剤の共
溶媒ビークルとして使用するには、ＰＥＧ３００の方がより適切である。

【０１５３】 実施例９ ミセル溶液 ＰＥＧ化ホスファチジルエタノールアミンを含有するミセル溶液は、ＷＨＩ−
Ｐ１３１の可溶化を促進する上で極めて効果的である。テーブル７は、異なる量
のＷＨＩ−Ｐ１３１を含有する数種類の混合ミセル溶液の組成を示している。精
製大豆レシチン（ホスホリポン９０Ｇ）を使用したミセル溶液は、等量もしくは
それ以上の非イオン性界面活性剤（例えば、クレモホールＥＬ）が存在する場合
に使用することができた。ＰＥＧ化リン脂質が存在する場合、ミセル溶液の形成
にクレモホールＥＬは必要ではない。さらに、ＷＨＩ−Ｐ１３１の可溶化剤とし
ては、陰イオンＰＥＧ化ホスファチジルエタノールアミンのほうがホスホリポン
（主として、ホスホチジルコリン（phosphotidylcholine））よりも優れている
と思われた。ミセル溶液を使用した場合に観察される可溶性の促進は、明らかに
上記陽イオン性のＷＨＩ−Ｐ１３１と上記陰イオン性のＰＥＧ化ホスファチジル
エタノールアミンとの電荷相互作用によるものである。テーブル７において、Ｐ
ＥＧ２０００−ＤＰＰＥおよびＰＥＧ５０００−ＤＰＰＥを含有する組成物ＭＭ
３およびＭＭ４は、最も高い可溶化度（界面活性剤に対する最も高い薬剤の割合
）を示している。さらに、プルロニックＦ−６８が存在すれば、薬剤の再結晶化
が防止されることもわかった。

【０１５４】 種類の異なる界面活性剤による可溶化促進度をより量的な観点から測定するた
め、溶解度−界面活性剤濃度の曲線をプロットした。図２は、ＰＥＧ３００を２
０％含有する溶液中における可溶化されたＷＨＩ−Ｐ１３１塩化物の量と、ＰＥ
Ｇ２０００−ＤＰＰＥの増加量を示している。同図によると、界面活性剤が存在
しない場合、２０％ＰＥＧ３００におけるＷＨＩ−Ｐ１３１塩化物塩の溶解度は
２．３８ｍｇ／ｍｌであった。界面活性剤の濃度が低い場合（ＣＭＣ未満の場合
）、薬剤の可溶化度に変化は見られないが、これより高いＰＥＧ２０００−ＤＰ
ＰＥ濃度においては、界面活性剤の濃度に伴い直線的に増加している。他のミセ
ル溶液においても、同様の可溶化特性が観察された。テーブル８において、各種
非イオン性界面活性剤および共溶媒のプロットにおける直線部分の傾斜を使用し
、界面活性剤または共溶媒の単位当たりの可溶化促進度を算出した。

【０１５５】 界面活性剤１グラム当たりの可溶化ＷＨＩ−Ｐ１３１量（ミリグラム）で表さ
れる可溶化促進度をテーブル８に示しているが、これらは使用した界面活性剤の
種類によって異なっていた。３種類のＰＥＧ化ホスファチジルエタノールアミン
に関しては、可溶化促進度は、疎水性鎖の長さおよびＰＥＧ化リン脂質における
ポリオキシエチレン数に依存していた。調査を行った上記３種類のＰＥＧ化ホス
ファチジルエタノールアミンの中では、ＰＥＧ２０００−ＤＰＰＥおよびＰＥＧ
５０００−ＤＰＰＥがＷＨＩ−Ｐ１３１の可溶化剤として最も効果的と思われた
。テーブル８にはさらに、共溶媒の使用によって得られた可溶化促進度を比較目
的で示している。上記ＰＥＧ化界面活性剤は、ＷＨＩ−Ｐ１３１塩化物塩の可溶
化を促進する上で、共溶媒の約６〜１６倍も効果的であることがわかる。

【０１５６】

【表８】

【０１５７】

【表９】

【０１５８】 実施例１０ マイクロエマルション 一連の三元相図を室温で作成し、単相マイクロエマルション領域（single pha
se microemulsion region）内に存在する数種のマイクロエマルションについて
、そのＷＨＩ−Ｐ１３１可溶化能力（capacity to solubilize WHI-P131）を調
べた。図３に示す代表的な三元相図は、上記単相マイクロエマルション領域の位
置を示している。この相図より、カプテックス３００を３０％までの範囲で含有
するマイクロエマルションが使用可能であったことがわかる。これらのマイクロ
エマルションは、透明で、水相と混合した場合に希釈に対する耐性が高かった。
ＷＨＩ−Ｐ１３１含有マイクロエマルションにおいては、まず薬剤を、上記相図
の一相領域より選択したマイクロエマルション中にて穏やかに加熱して可溶化し
、次に室温下にて水または緩衝液で希釈した。

【０１５９】 テーブル９に示すマイクロエマルション組成物ＭＥ１を使用し、薬物動態学的
調査（pharmacokinetic studies）および生物活性アッセイを行った。このマイ
クロエマルションは、まずＷＨＩ−Ｐ１３１を上記三元相図に示す組成物Ａ中で
可溶化し、次に水で希釈（１：９）することにより調製した。動的光散乱法（dy
namic light scattering）により測定したそのボリューム加重平均粒径（volume
-weighted average particle diameter）は、ＷＨＩ−Ｐ１３１塩化物の混入前
には２４．８ｎｍ、混入後においては１１．４ｎｍであった。よって、この場合
には、薬剤を混入することにより平均粒径が減少した。ＷＨＩ−Ｐ１３１の可溶
化度は、マイクロエマルション１ｍｌあたり、少なくとも１．８ｍｇであった。
ＭＥ２は、図示していない別の相図より得られたマイクロエマルション組成物で
あった。このマイクロエマルションは、１ｍｌ当たり少なくとも２．８ｍｇのＷ
ＨＩ−Ｐ１３１を可溶化することができる。ＷＨＩ−Ｐ１３１塩の水への溶解度
である１．２ｍｇ／ｍｌと比較すると、ＭＥ２は、２倍以上ものＷＨＩ−Ｐ１３
１を可溶化していた。これらのマイクロエマルションは、０．２μｍフィルター
によって容易に濾過でき、室温で保管できる。上記マイクロエマルションおよび
これらに含有されるＷＨＩ−Ｐ１３１は、周囲温度で長時間にわたって安定して
いることがわかった。

【０１６０】 ＷＨＩ−Ｐ１３１を遊離塩基形態から塩化物塩形態へと変換することにより、
薬剤濃度を０．０２５ｍｇ／ｍｌから１．２ｍｇ／ｍｌに増加させながらも、溶
解度を５０倍にまで増加させることができた。上記ビークルに２０％のＰＥＧ３
００を添加することにより、薬剤濃度が２．２ｍｇ／ｍｌにまでさらに上昇した
。さらに、上記共溶媒ビークルに３％のＰＥＧ２０００−ＤＰＰＥを含有させる
ことにより、薬剤可溶化度は４．７ｍｇ／ｍｌとなり、総可溶化促進度は１９０
倍に達した。共溶媒／ミセル溶液の代わりにマイクロエマルション製剤を用いた
場合、総可溶化促進度は１１０倍であった。ＷＨＩ−Ｐ１３１のリードミセル製
剤およびリードマイクロエマルション製剤は、ＤＭＳＯ中において、製剤してい
ないＷＨＩ−Ｐ１３１と同程度の活性を示した。上記ミセル製剤は、生体外にお
けるアレルギー性のマスト細胞反応を阻害すると共に、生体内におけるアナフィ
ラキシーショックを防止した。

【０１６１】 これらの結果より、ＷＨＩ−Ｐ１３１の可溶化促進のためにマイクロエマルシ
ョンを使用できることがわかる。しかしながら、ＷＨＩ−Ｐ１３１は油に対して
の溶解度が低いため、薬剤はマイクロエマルションにおいて界面活性剤の界面薄
膜のみに含有されることとなり、その結果、比較的低い可溶性促進度しか得られ
なかった。マイクロエマルションの液滴における脂質コアは、この場合は中鎖ト
リグリセライドであるが、可溶化促進にはほとんど寄与していないようであった
。

【０１６２】

【表１０】

【０１６３】 実施例１１ 累積的可溶化促進 複数の可溶化方法を組み合わせて用いることによって得られる累積的可溶化促
進効果を図４に示している。全体的な促進は加法的と思われる。ＷＨＩ−Ｐ１３
１を遊離塩基形態から塩化物塩形態へと変換することにより、薬剤濃度を０．０
２５ｍｇ／ｍｌから１．２ｍｇ／ｍｌに増加させながらも、溶解度を５０倍にま
で増加させることができた。上記ビークルに２０％のＰＥＧ３００を添加するこ
とにより、薬剤濃度がさらに２．２ｍｇ／ｍｌにまで上昇した。さらに、上記共
溶媒ビークルに３％のＰＥＧ２０００−ＤＰＰＥを含有させることにより、薬剤
可溶化度は４．７ｍｇ／ｍｌとなり、総可溶化促進度は１９０倍に達した。共溶
媒／ミセル溶液の代わりにマイクロエマルション製剤を用いた場合、総可溶化促
進度を１１０倍にすることができた。

【０１６４】 実施例１２ マウスを用いた前臨床試験用のミセル製剤プロピレングリコール／界面活性剤溶液の調整 下記の材料を計量し、ガラスバイアルに入れた。ＰＧＥ５０００ＰＥ：１．１
２４ｇ、プルロニックＦ−６８：０．２６０ｇ、およびプロピレングリコール：
５．７０４ｇ。得られた混合物を攪拌し、７０度で５分間、もしくは固形物が全
て溶解するまで加熱した。上記混合物は、無色透明の溶液となり、室温で冷却す
ると固体となった。上記混合物を、使用前に暖めて液状にした。

【０１６５】ＷＨＩ−Ｐ１３１薬剤含有溶液 上記プロピレングリコール溶液４ｍｌおよびＤＩ水０．６ｍｌ中に、ＷＨＩ−
Ｐ１３１Ｃｌ^-を６８ｍｇ溶解した。この薬剤混合物を、上記ＷＨＩ−Ｐ１３１
が完全に溶解し、上記溶液が澄んだ黄色となるまで７０度で１０分間加熱した。
この薬剤溶液を、滴下により（dropwise）２７．９５ｍｌのＤＩ水に添加した。
この希釈溶液は澄んだ黄色であった。この薬剤溶液を、層流フード（laminar fl
ow hood）下で０．２μｍフィルターを用いて濾過して滅菌した。得られた濾過
液を、液体シンチレーションバイアルに回収した。上記溶液中のＷＨＩ−Ｐ１３
１濃度は１．９７ｍｇ／ｍｌであった。また、上記溶液の組成は、以下の通りで
あった。

【表１１】

【０１６６】対照用（ビークル）溶液 プロピレングリコール溶液３．７４ｍｌを、２８．５１ｍｌのＤＩ水と混合し
た。得られた溶液は無色透明であった。この溶液を、層流フード下で０．２μｍ
フィルターを用いて濾過して滅菌した。得られた濾過液を、液体シンチレーショ
ンバイアルに回収した。上記溶液の組成は、以下の通りであった。

【表１２】

【０１６７】 実施例１３ マウスを用いた前臨床試験用のマイクロエマルション製剤低親水親油バランス（ＨＢＬ）相（low hydrophylicity lipophylicity balance ）（１００ｇ）の調製 下記の材料を計量し、２００ｍｌのガラスびんに入れた。プルロニックＦ−６
８：２ｇ、クレモホールＥＬ：１８ｇ、プロピレングリコール：８０ｇ。得られ
た混合物を攪拌し、均質な懸濁液となるまで７０度で加熱した。

【０１６８】高ＨＬＢ相（１００ｇ）の調製 容量２００ｍｌのガラスびんに、４０ｇのホスホリポン９０Ｇと６０ｇのカプ
テックス３００を計量して入れた。得られた混合物を攪拌し、澄んだ黄色の溶液
となるまで７０度で数時間加熱した。

【０１６９】マイクロエマルション（１００ｇ）の調製 下記の成分を２００ｍｌのガラスびんに入れた。上記高ＨＬＢ相５３．３ｇ、
上記ＨＬＢ相：３３．３％、およびＤＩ水：１３．３ｇ。得られた混合物が透明
なマイクロエマルションになるまで、上記びんを手で振とうした。

【０１７０】ＷＨＩ−Ｐ１３１薬剤マイクロエマルション（０．２０％ＷＨＩ−Ｐ１３１溶液 ９６ｍｌ）の調製 上記マイクロエマルション１５．７ｍｌ中に、２００ｇのＷＨＩ−Ｐ１３１を
溶解した。得られた混合物を攪拌し、７０度で３０分間、もしくは固形物が全て
溶解するまで加熱した。この薬剤マイクロエマルションにおけるＷＨＩ−Ｐ１３
１濃度は１４ｍｇ／ｍｌであった。

【０１７１】 この薬剤溶液１４ｍｌを、滴下により８４ｍｌのＤＩ水に添加した。この溶液
におけるＷＨＩ−Ｐ１３１濃度は２．０ｍｇ／ｍｌであった。上記溶液の組成を
、以下のテーブルに示している。

【表１３】

【０１７２】 実施例１４ 薬物動態学的調査（pharmacokinetic study） ［薬物動態学的調査］ 薬物動態学的調査に際し、マウスに対して、３００μｇ／マウス（〜１２．５
ｍｇ／ｋｇ＝３４μモル／ｋｇ）のボーラス用量（bolus dose）のＷＨＩ−Ｐ１
３１を、尾静脈より静脈内注射した。ＷＨＩ−Ｐ１３１の投与前、ならびに投与
後３分、５分、１０分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、お
よび８時間の時点での血液サンプルを、眼窩後方細静脈穿刺（retroorbital ven
upuncture）により眼球静脈叢（ocular venous plexus）から採取した。採取し
た全ての血液サンプルをヘパリン化し、マイクロ遠心分離器により７，０００ｇ
で１０分間遠心分離して血漿を得た。得られた血漿サンプルは、分析を行うまで
−２０℃で保管した。抽出およびＨＰＬＣ分析に血漿アリコートを使用した。薬
物速度論モデリングおよびパラメータの算出を、ソフトウェアであるウィンノン
リンプログラム、バージョン２．０（WinNonlin Program, Version 2.0）を用い
て行った。適切な薬物速度論モデルの選択を、重み付き２乗残差の最小値（lowe
st weighted squared residuals）、シュヴァルツ基準の最小値（lowest Schwar
tz criterion）、赤池の情報量規準の最小値（lowest Akaike's Information Cr
iterion value）、合致パラメータの標準誤差の最小値（lowest standard error
s of the fitted parameters）、および残差の散布度（dispersion of the resi
duals）に基づいて行った。消失半減期（elimination half-life）を、血漿濃度
プロフィルの最終相（terminal phase）の線形回帰分析（linear regression an
alysis）により推定した。曲線下面積（ＡＵＣ）を、最初のサンプリング時間（
０ｈ）および最終のサンプリング時間プラスＣ／ｋを用いて、台形法則（trapez
oidal rule）により算出した。なお、Ｃは最終サンプリング時の濃度であり、ｋ
は消失速度定数である。求められたＡＵＣで投与量を割り、全身クリアランス（
Systemic clearance）（ＣＬ）を求めた。統計的分析を、インスタットプログラ
ム３．０（Instat program, 3.0）を使用して行った。ファーマコキネティック
パラメータの差の有意性を、両側ｔ検定（two-tailed t test）により分析し、
０．０５未満のＰ値を有意と見なした。

【０１７３】 高感度の定量ＨＰＬＣ検出法を用い、ＷＨＩ−Ｐ１３１の薬物動態を測定した
。簡潔に説明すると、上記ＨＰＬＣシステムは、自動電子脱ガス装置、四つ組ポ
ンプ（quaternary pump）、自動試料採取器（autosampler）、自動サーモスタッ
トカラム区画、ダイオードアレイ検出器、およびデータ解析用のケムステーショ
ンソフトウェアプログラム（Chemstation software program）を搭載したコンピ
ュータを備えたヒューレットパッカードシリーズ１１００（Hewlett Packard se
ries 1100）構成されていた。２５０×４ｍｍのリクロスフェア１００（Lichros
pher 100）、ＲＰ−１８（５μｍ）分析用４×４ｍｍリクロスフェア１００、Ｒ
Ｐ−１８ガードカラム（RP-18 guard columns）を、ヒューレットパッカード社
（Hewlett Packard Inc.）より入手した。移動相として、トリフルオロ酢酸０．
１％およびトリエチルアミン０．１％を含有するアセトニトリル／水の混合物（
２８：７２、ｖ／ｖ）を使用した。検出波長は、３４０ｎｍに設定した。ピーク
幅、反応時間、およびスリットは、それぞれ０．０３分未満、０．５秒、および
８ｎｍとした。

【０１７４】 ＷＨＩ−Ｐ１３１レベルを測定するため、１００μＬの血漿サンプルに、内標
準を１０μＬ加えた。次に、抽出のため、クロロホルム７ｍｌを上記血漿サンプ
ルに加え、得られた混合物を３分間渦動した。遠心分離（３００ｇ、５分間）を
行った後、アセトン／ドライアイスを用いて水性層（aqueous layer）を凍らせ
、有機相を清潔な試験管に移した。クロロホルム抽出物を、安定した低速の窒素
流の下で乾燥させた。残留物を、メタノール：水（９：１）１００μＬ中で戻し
（reconstitute）、この溶液のアリコート５０μｌをＨＰＬＣ分析に使用した。
上述したようなクロマトグラフィー分離条件下において、ＷＨＩ−Ｐ１３１と上
記内標準の滞留時間（retention times）は、それぞれ５．１分と９．５分であ
った。上記滞留時間において、ＷＨＩ−Ｐ１３１およびその内標準は、ブランク
血漿より、妨害ピークなしで溶出された。血漿検定標準（plasma calibration s
tandards）は、０．１〜２０μＭの範囲においては直線であった。変動係数は、
当日および逐日共に１０％未満であった。また、測定値の線形係数は、０．９９
９を上回っていた。検出の下限は０．０５μＭであり、精度管理サンプル（qual
ity control samples）の平均精度は、いずれの分析日においても、９０〜１１
０％であった。

【０１７５】 ［マスト細胞阻害アッセイ］ ＲＢＬ−２Ｈ３マスト細胞系を、ルーベン．ピー．シラゲニアン博士（Dr. Re
uben P. Siraganian）（Laboratory of Microbiology and Immunology, Nationa
l Institute of Dental Research, National Institute of Health）より入手し
た。上記細胞を、７５〜または１５０〜ｃｍ²のフラスコ内で、ウシ胎仔血清２
０％を補足したイーグルの必須培地（Eagle's essential medium）により、単層
培養株としで維持した（Hamawy et. al., 1995, Cellular Signalling 7:535-54
4）。ＲＢＬ−２Ｈ３細胞を、４８ウェル組織培養プレートにおいて、モノクロ
ーナル抗ＤＮＰ性ＩｇＥ抗体（０．２４ｍｇ／ｍｌ）により、３７℃で１時間感
作させた。ＲＢＬ−２Ｈ３細胞が、上記培養プレートに付着するに任せた。上記
細胞をリン酸塩緩衝食塩水（phosphate buffered saline）で洗浄し、結合しな
かったＩｇＥを除去した。洗浄後、上記ＲＢＬ−２Ｈ３細胞の単層に１ｍＭの塩
化カルシウムを含有するＰＩＰＥＳ緩衝食塩水（PIPES-buffered saline）を添
加した。上記細胞を、２０ｎｇ／ｍｌのＤＮＰ−ＢＳＡにより、３７℃で３０分
間チャレンジした。上記プレートを、４℃の温度下において、２００ｇで１０分
間遠心分離し、上清を取り除いて保管した。細胞が存在しない上清と０．１％の
トリトンＸ−１００（Triton X-100）可溶化ペレットとにおけるβ−ヘキソサミ
ニダーゼの遊離を、Malaviya R et al., J Biol Chem., 1999, 274, 27028-38;
Ozawa et. al., 1993, J. Biol. Chem., 268:1749-1756に記載の方法により推
定した。

【０１７６】 ［アナフィラキシーモデル］ 抗原誘発能動アナフィラキシー（antigen induced active anaphylaxis）のマ
ウスモデル（Malaviya R et al., Targeting Janus kinase 3 in mast cells pr
events immediate hypersensitivity reactions and anaphylaxis. J Biol Chem
., 1999, 274, 27028-38）においては、２００μｌの水酸化アルミニウムゲル中
のＢＳＡ２ｍｇによってマウスを感作させ、与えられた抗原に対するＩｇＥ反応
が誘発されるようにした。１０日後、上記マウスにＢＳＡ２００μｇを静脈注射
し、アナフィラキシーショックを誘発した。上記マウスを３時間継続的に監視し
て、アナフィラキシーの徴候を調べた。

【０１７７】 ［マウス］ Ｂａｌｂ／ｃ雄マウス（生後６〜８週）を、チャールズリバー研究所（Charle
s River Laboratories）（Wilmington, MA）より購入した。ＪＡＫ３−ｎｕｌｌ
マウス（JAK3-null mice）（Nosaka et. al., 1995）をジェイ．イーレ博士（Dr
. J. Ihle）（St. Jude Children's Research Hospital, Memphis, TN）より入
手した。米国動物福祉法ならびに国立衛生研究所（ＮＩＨ）の規則に従い、病原
体の無い環境で、５匹を１グループとしてケージに入れた。マウスの世話と実験
手順は、規定のガイドラインに従って行った。

【０１７８】 ［調査］ ＷＨＩ−Ｐ１３１のリードミセル製剤およびリードマイクロエマルション製剤
の薬物動態を比較した。上記マウスにＷＨＩ−Ｐ１３１製剤をボーラス静脈内注
射した後に得られたＷＨＩ−Ｐ１３１血漿濃度−時間の曲線を図５に示している
。同図より、上記２種類のビークルの血漿濃度−時間曲線は、ほとんど重複して
いることがわかる。薬物動態を算出すると、２成分よりなる一次薬物速度論モデ
ル（two compartment first order pharmacokinetic model）が、上記血漿濃度
対時間曲線と最も一致することがわかった。上述したモデルとソフトウェアプロ
グラムを用いて得た上記２種類のＷＨＩ−Ｐ１３１製剤のファーマコキネティッ
クパラメータの概要より、１３ｍｇ／ｋｇという固定のＷＨＩ−Ｐ１３１服用レ
ベルで得られる最大血漿濃度Ｃｍａｘが非常に類似していることがわかる。さら
に、ＡＵＣによって測定した全身曝露レベル（systemic exposure levels）もま
た、類似していた。

【０１７９】 ＷＨＩ−Ｐ１３１含有マイクロエマルションの平均粒径が１０〜２５ｎｍであ
るのに対し、ミセル溶液の粒径は１０ｎｍよりもかなり小さいことが、動的光散
乱スペクトル観測によりわかった。ＷＨＩ−Ｐ１３１ミセル製剤およびＷＨＩ−
Ｐ１３１マイクロエマルション製剤は、いずれも生物活性を示しており、生体内
における薬物動態プロフィルが類似していた。

【０１８０】 実施例１５ 製剤されたＷＨＩ−Ｐ１３１の生体内におけるマスト細胞阻害「抗
アレルギー」活性（mast cell inhibitory "anti-allergic" activity） ＷＨＩ−Ｐ１３１ミセル製剤およびＷＨＩ−Ｐ１３１マイクロエマルション製
剤は、いずれも生物活性を示していた。図６は、これら製剤の生体内におけるマ
スト細胞阻害「抗アレルギー」活性を示している。細胞が存在しない上清とトリ
トンＸ−１００可溶化ペレットとにおけるβ−ヘキソサミニダーゼレベルを下記
式を用いて測定することにより、マスト細胞脱顆粒（β−ヘキソサミニダーゼの
遊離、総数％）を算定した： β−ヘキソサミニダーゼ遊離、総数％＝１００×（上清中のβ−ヘキソサミニダ
ーゼレベル／上清＋可溶化ペレット中のβ−ヘキソサミニダーゼレベル）。 製剤されていないＷＨＩ−Ｐ１３１が、マスト細胞における脱顆粒と、予め形成
された顆粒が関与するβ−キソサミニダーゼの遊離（release of preformed gra
nule-associated (-hexosaminidase）とを、その投与量に依存して防止し、その
濃度が３０μＭ以上の場合には、これらをほぼ完全に阻害できる旨はすでに明ら
かになっている（Malaviya R et al., Targeting Janus kinase 3 in mast cell s prevents immediate hypersensitivity reactions and anaphylaxis . J Biol
Chem., 1999, 274, 27028-38）。図６に示すように、いずれの製剤も、ＤＭＳＯ
中において、製剤されていないＷＨＩ−Ｐ１３１と同様に効果的であった。また
、３０μＭのＷＨＩ−Ｐ１３１濃度において、マスト細胞機能のほぼ完全な阻害
が達成された。

【０１８１】 実施例１６ 製剤されたＷＨＩ−Ｐ１３１の生体内での抗アレルギー活性 ＩｇＥ／抗原誘発能動全身性アナフィラキシーのモデルにおいて、ＷＨＩ−Ｐ
１３１の有効性をテストした。この目的のため、マウスにまず水酸化アルミニウ
ムゲルに含有されたＢＳＡを注射し、ＢＡＳ特異性ＩｇＥ反応を起こさせた。１
０日後、これらのＢＳＡ感作マウスに対し、同抗体を再度チャレンジし、アナフ
ィラキシーを誘発した。致命的なアナフィラキシーを起こさなかったのは、食塩
水処理を施した２０匹の対照用マウスのうちわずか１匹（５％）、ミセルビーク
ル（ＷＨＩ−Ｐ１３１は０％）処理を施した２５匹の対照用マウスのうちわずか
４匹（１６％）であった（テーブル１０）。残りの対照用マウス（４５匹中４０
匹）は、アナフィラキシーを起こし、抗原チャレンジ後４５分以内に死亡した。
これに対し、抗原チャレンジ前にＷＨＩ−Ｐ１３１（ミセル製剤）処理を施した
１０匹のＢＳＡ感作マウスのうち７匹が、アナフィラキシーの徴候を見せずに生
き残った（ログランクテストにおいてＰ＜０．０５）。

【表１４】

【０１８２】 マウスにおける致命的なアナフィラキシーへのＷＨＩ−Ｐ１３１製剤の効果を
調査するため、ＢＡＬＢ／ｃマウスを、抗原性補強剤（adjuvant）である水酸化
アルミニウムゲル（Reheis Inc., Berkeley, NJ）２００μｌに含有されたウシ
血清アルブミン１００ｍｇ／ｋｇによって感作させた。これにより、与えられた
抗原に反応して起こるＩｇＥの生産が促される。１０日後、これらのマウスに対
し、ＷＨＩ−Ｐ１３１製剤（５０ｍｇ／ｋｇ）またはビークルの腹腔内投与を、
ＢＳＡ１０ｍｇ／ｋｇを静脈注射する１０分前と１０分後の２回にわたって行う
ことによって処理した。上記マウスを３時間継続的に監視してアナフィラキシー
の徴候を調べ、アナフィラキシー反応に耐えて生き残ったマウスを犠牲にして実
験に供した。

【０１８３】 図６は、ＩｇＥ受容体／ＦｃイプシロンＲＩ媒介マスト細胞脱顆粒に対するＷ
ＨＩ−Ｐ１３１製剤の効果を示している。ＲＢＬ−２Ｈ３細胞を、モノクローナ
ル抗ＤＮＰＩｇＥによって感作させ、ＷＨＩ−Ｐ１３１製剤またはビークル対照
用化合物で１時間処理した後、ＤＮＰ−ＢＳＡ２０ｎｇ／ｍｌによって３０分間
チャレンジした。細胞が存在しない上清とトリトンＸ−１００可溶化ペレットと
におけるβ−ヘキソサミニダーゼレベルを下記式を用いて測定することにより、
マスト細胞脱顆粒（β−ヘキソサミニダーゼの遊離、総数％）を算定した： β−ヘキソサミニダーゼ遊離、総数％＝１００×（上清中のβ−ヘキソサミニダ
ーゼレベル／上清＋可溶化ペレット中のβ−ヘキソサミニダーゼレベル）。 ビークル処理を施した対照用ＲＢＬ−２Ｈ３細胞においては、ＤＮＰ−ＢＳＡチ
ャレンジ後、ヘキソサミニダーゼ含有量の３７．１±４．３％が遊離した。デー
タ上の点は、３〜４回の別個の実験によって得られた平均値±ＳＥＭ値を表して
いる。

【０１８４】 本明細書中に記載したあらゆる刊行物および特許出願は、引照により、全文を
記載した場合と同程度に本明細書に組み込まれる。本明細書中に記載した本発明
は、別の実施形態を含むよう変更されてもよい。かかる明らかな変更例は、特許
請求の範囲において請求しているように、本発明の精神および請求範囲の範囲内
である。

【図面の簡単な説明】

【図１】 図１は、ＷＨＩ−Ｐ１３１塩化物の溶解度を、ＰＥＧ３００およびＰＥＧ２
００の濃度の関数として示したグラフである。

【図２】 図２は、ＷＨＩ−Ｐ１３１塩化物の溶解度を、ＰＥＧ２０００−ＤＰＰＥの
濃度の関数として示したグラフである。

【図３】 図３は、単相マイクロエマルション領域の位置を示す三元相図である。

【図４】 図４は、本発明の製剤によるＷＨＩ−Ｐ１３１の累積的な可溶化促進を示す
フローダイヤグラムである。

【図５】 図５は、本発明のＷＨＩ−Ｐ１３１製剤をマウスにボーラス静脈内注射した
後における血漿濃度−時間曲線を示すグラフである。

【図６】 図６は、本発明の製剤の生体外におけるマスト細胞阻害「抗アレルギー」活性
を示すグラフである。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１２年１０月１６日（２０００．１０．１６）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【化１】 式中、Ｒ^aは、水素、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、（Ｃ₁−Ｃ₄）ヒドロキ
シアルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ベンジルオキシ、ＯＣＦ₃
、ＳＣＦ₃、ＳＯ₃Ｈ、ＳＯ₂Ｆ、ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ³（Ｒ²は水素または（Ｃ₁−Ｃ₄）
アルキル、Ｒ³は水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、またはフェニル）、ＮＲ²Ｒ⁴（
Ｒ²は先に定義した通り、Ｒ⁴はフェニル）、または下記の式で表される基で、

【化２】 式中、Ｒ⁵およびＲ⁶は、それぞれ独立して水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、また は（Ｃ₁−Ｃ₄）ペルフルオロアルキル、Ｒ⁷は、水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）ヒドロキシアルキル
、またはＮ（Ｒ²）₂（Ｒ²は先に定義した通り）であり； ｎは１〜４の整数であり； Ｒ^bは、それぞれ独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、（Ｃ₁−Ｃ₄
）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）チオアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄ ）ヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ 、ＣＯＣＨ₃、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＳＣＦ₃、ＣＯＯＨ、ＳＯ₃Ｈ、ＳＯ₂Ｆ、フェニ ル、またはハロ、ヒドロキシ、メルカプト、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄ ）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）チオアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）ヒドロキシアルキル、 アミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ₃、ＣＯＯＨ、ＳＯ₃Ｈ、ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ³（Ｒ²およ びＲ³は以下に定義する通り）、およびＳＯ₂Ｆより選択される基によって置換さ れたフェニルであり； さらにＲ^aは、先に定義した基によってそのフェニル部分が置換されたベンジ
ルオキシ、ＮＲ²Ｒ³（Ｒ²はＨまたは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、Ｒ³はＨ）、（Ｃ₁
−Ｃ₄）アルキル、フェニル、または先に定義した基によって置換されたフェニ
ルであり； Ｒ¹は、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、または酸付加塩（acid addition salt）のよ
うな薬学的に許容可能なその塩である。

【化３】 式中、Ｒ^aは、水素、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、（Ｃ₁−Ｃ₄）ヒドロキ
シアルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ベンジルオキシ、ＯＣＦ₃
、ＳＣＦ₃、ＳＯ₃Ｈ、ＳＯ₂Ｆ、ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ³（Ｒ²は水素または（Ｃ₁−Ｃ₄）
アルキル、Ｒ³は水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、またはフェニル）、ＮＲ²Ｒ⁴（
Ｒ²は先に定義した通り、Ｒ⁴はフェニル）、または下記の式で表される基で、

【化４】 式中、Ｒ⁵およびＲ⁶は、それぞれ独立して水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、また は（Ｃ₁−Ｃ₄）ペルフルオロアルキル、Ｒ⁷は、水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）ヒドロキシアルキル
、またはＮ（Ｒ²）₂（Ｒ²は先に定義した通り）であり； ｎは１〜４の整数であり； Ｒ^bは、それぞれ独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、（Ｃ₁−Ｃ₄
）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）チオアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄ ）ヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ 、ＣＯＣＨ₃、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＳＣＦ₃、ＣＯＯＨ、ＳＯ₃Ｈ、ＳＯ₂Ｆ、フェニ ルまたはハロ、ヒドロキシ、メルカプト、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄） アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）チオアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）ヒドロキシアルキル、ア ミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ₃、ＣＯＯＨ、ＳＯ₃Ｈ、ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ³（Ｒ²および Ｒ³は以下に定義する通り）、およびＳＯ₂Ｆより選択される基によって置換され たフェニルであり； さらにＲ^aは、先に定義した基によってそのフェニル部分が置換されたベンジ
ルオキシ、ＮＲ²Ｒ³（Ｒ²はＨまたは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、Ｒ³はＨ）、（Ｃ₁
−Ｃ₄）アルキル、フェニル、または先に定義した基によって置換されたフェニ
ルであり； Ｒ¹は、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、または酸付加塩（acid addition salt）のよ
うな薬学的に許容可能なその塩である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/14 Ａ６１Ｋ 47/14 47/34 47/34 47/44 47/44 Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 37/08 37/08 43/00 １０５ 43/00 １０５ // Ｃ０７Ｄ 239/94 Ｃ０７Ｄ 239/94 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 リ、ミンシュウ アメリカ合衆国、55112 ミネソタ州、セ ント ポール、カントリー ロード ディ ー ＃234 1004 (72)発明者 ウックン、ファティ、エム． アメリカ合衆国、55110 ミネソタ州、ホ ワイト ベアー レイク、イーサン アヴ ェニュー ノース 12590 Ｆターム(参考） 4C076 AA11 AA17 AA19 CC03 CC26 CC27 DD09 DD15 DD38 DD46 EE23 EE49 EE53 FF15 4C086 AA01 AA02 BC46 MA03 MA05 MA22 MA24 MA55 NA02 NA14 ZB13 ZB21 ZB26

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 難水溶性の（poorly water soluble）キナゾリン化合物または
   薬学的に許容可能なその塩と、薬学的に許容可能な非毒性の脂質ベースビークル
   （vehicle）とを含む非経口投与用医薬組成物（pharmaceutical composition）
   。
2. 【請求項２】 前記化合物がジアルコキシキナゾリンである請求項１に記載の
   医薬組成物。
3. 【請求項３】 前記脂質ベースビークルがリポソーム、マイクロエマルション
   、またはミセル溶液を含む請求項１に記載の医薬組成物。
4. 【請求項４】 前記ビークルが不飽和リン脂質を含む請求項１に記載の医薬組
   成物。
5. 【請求項５】 前記ビークルが共溶媒（cosolvent）を含む請求項１に記載の
   医薬組成物。
6. 【請求項６】 前記ジアルコキシキナゾリン化合物が、薬学的に許容可能な塩
   の形態にあり、前記ビークルが、脂質ベースの共溶媒系である請求項１に記載の
   医薬組成物。
7. 【請求項７】 前記キナゾリン化合物が下記の式で表される請求項１に記載の
   医薬組成物。 【化１】 式中、Ｒ^aは、水素、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、（Ｃ₁−Ｃ₄）ヒドロキ
   シアルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ベンジルオキシ、ＯＣＦ₃
   、ＳＣＦ₃、ＳＯ₃Ｈ、ＳＯ₂Ｆ、ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ³（Ｒ²は水素または（Ｃ₁−Ｃ₄）
   アルキル、Ｒ³は水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、またはフェニル）、ＮＲ²Ｒ⁴（
   Ｒ²は先に定義した通り、Ｒ⁴はフェニル）、または下記の式で表される基で、 【化２】 式中、Ｒ⁵およびＲ⁶は、それぞれ独立して水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、また
   は（Ｃ₁−Ｃ₄）ペルフルオロアルキル、Ｒ⁷は、水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）ヒドロキシアルキル
   、またはＮ（Ｒ²）₂（Ｒ²は先に定義した通り）であり； ｎは１〜４の整数であり； Ｒ^bは、それぞれ独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、（Ｃ₁−Ｃ₄
   ）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）チオアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄ ）ヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ
   、ＣＯＣＨ₃、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＳＣＦ₃、ＣＯＯＨ、ＳＯ₃Ｈ、ＳＯ₂Ｆ、フェニ
   ル、またはハロ、ヒドロキシ、メルカプト、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄ ）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）チオアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）ヒドロキシアルキル、
   アミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ₃、ＣＯＯＨ、ＳＯ₃Ｈ、ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ³（Ｒ²およ
   びＲ³は以下に定義する通り）、およびＳＯ₂Ｆより選択される基によって置換さ
   れたフェニルであり； さらにＲ^aは、先に定義した基によってそのフェニル部分が置換されたベンジ
   ルオキシ、ＮＲ²Ｒ³（Ｒ²はＨまたは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、Ｒ³はＨ）、（Ｃ₁
   −Ｃ₄）アルキル、フェニル、または先に定義した基によって置換されたフェニ
   ルであり； Ｒ¹は、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、または酸付加塩（acid addition salt）のよ
   うな薬学的に許容可能なその塩である。
8. 【請求項８】 前記キナゾリン化合物が、４−（３’，５’−ジブロモ−４’
   −メチルフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（２’，４’
   ，６’−トリブロモフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（
   ２’，３’，５’，６’−テトラフルオロ−４’−ブロモフェニル）アミノ−６
   ，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−フルオロフェニル）アミノ−６，７
   −ジメトキシキナゾリン、４−（３’−フルオロフェニル）アミノ−６，７−ジ
   メトキシキナゾリン、４−（２’−フルオロフェニル）アミノ−６，７−ジメト
   キシキナゾリン、４−（４’−トリフルオロメチルフェニル）アミノ−６，７−
   ジメトキシキナゾリン、４−（２’−トリフルオロメチルフェニル）アミノ−６
   ，７−ジメトキシキナゾリン、４−（３’，５’−ビス−トリフルオロメチルフ
   ェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（３’，５’−ジブロモ
   −４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、および
   ４−（３’−クロロ−４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシ
   キナゾリンからなる群より選択される請求項１に記載の医薬組成物。
9. 【請求項９】 前記ジメトキシキナゾリン化合物が、４−（４’−ヒドロキシ
   フェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリンである請求項１に記載の医薬
   組成物。
10. 【請求項１０】 前記ジメトキシキナゾリン化合物が、薬学的に許容可能なそ
    の酸付加物である請求項１に記載の医薬組成物。
11. 【請求項１１】 界面活性剤を1以上含有するミセル溶液の形態である請求項
    ３に記載の医薬組成物。
12. 【請求項１２】 前記界面活性剤が、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）リン
    脂質である請求項１１に記載の医薬組成物。
13. 【請求項１３】 第２の界面活性剤が、酸化エチレンと酸化プロピレン（prop
    lyleneoxide）のブロック共重合体である請求項１１に記載の医薬組成物。
14. 【請求項１４】 担体をさらに含む請求項１１に記載の医薬組成物。
15. 【請求項１５】 前記担体がプロピレングリコールである請求項１４に記載の
    医薬組成物。
16. 【請求項１６】 粒径が０．１μｍ以下の界面活性剤分子の界面薄膜（interf
    acial film）を含むマイクロエマルションの形態にある請求項３に記載の医薬組
    成物。
17. 【請求項１７】 前記界面活性剤が、共重合体酸化エチレンおよび酸化プロピ
    レン（copolymer ethyleneoxide and propyleneoxide）、エトキシ化ひまし油（
    ethoxylated castor oil）、精製大豆リン脂質、レシチン、またはこれらの混合
    物である請求項１６に記載の医薬組成物。
18. 【請求項１８】 担体をさらに含む請求項１６に記載の医薬組成物。
19. 【請求項１９】 前記担体が、プロピレングリコール、中鎖トリグリセライド
    、中鎖モノグリセライド、またはこれらの混合物である請求項１８に記載の医薬
    組成物。
20. 【請求項２０】 前記トリグリセライドがカプリル酸（aprylic acid）のトリ
    グリセライドである請求項１９に記載の医薬組成物。