JP2002540103A - キナゾリン類およびそれらの治療上における使用方法 - Google Patents

キナゾリン類およびそれらの治療上における使用方法

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ウックン、ファティ、エム．
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パーカー ヒューズ インスティテュート
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Abstract

(57)【要約】 キナゾリン化合物と、癌治療およびアレルギー反応治療のための方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の分野） 本出願は、キナゾリン化合物、調合物、およびキナゾリン化合物投与による癌
治療とアレルギー性疾患治療のための治療方法に関する。
【０００２】 （発明の背景） キナゾリン化合物は、ヒト上皮成長因子レセプタータイプ２（ＨＥＲ２）の活
性により特徴付けられる細胞の成長および分化の治療における有用な化合物とし
て提案されてきた。例えば、Myersらの米国特許第５，７２１，２３７号を参照
のこと。いくつかのキナゾリン誘導体は、特定のレセプターチロシンキナーゼを
発現する癌、特に上皮成長因子（epithelial growth factor，EGF）レセプター
チロシンキナーゼを発現するものの治療のための抗癌剤として有用であることが
提案されてきた。例えば、Barkerらの米国特許第５，４５７，１０５号を参照の
こと。キナゾリン類は、その抗腫瘍効果をチロシンキナーゼ阻害を通じて発揮す
ることが一般的には教示されている。しかしながら、いくつかのキナゾリン化合
物は脳腫瘍細胞の成長を阻害するが、同様の強さのチロシンキナーゼ阻害活性を
持つ他のものは、それに失敗する(Naria et.al., 1998, Clin.Cancer Res. 4:14
05-1414; Naria et.al., 1998, Clin.Cancer Res. 4:2463-2471)。
【０００３】 ＥＧＦレセプターを発現しないいくつかの腫瘍はキナゾリン化合物によって殺
されるのに、ＥＧＦレセプターを発現するいくつかの腫瘍は、キナゾリン化合物
によっては殺されない。したがって、キナゾリン化合物の細胞毒活性は、前記化
合物のチロシンキナーゼ阻害活性に帰することはできず、また、特に、前記化合
物のＥＧＦレセプターチロシンキナーゼ阻害能力に帰することはできない。キナ
ゾリン誘導体の抗癌活性を決定する化学構造と活性との関連性は確定されていな
い。
【０００４】 新規なキナゾリン化合物は、癌のような病気の治療のための強力で新しい治療
用分子を提供するであろう。構造と機能の関連性に対する理解を使用した、公知
および新規の両方のキナゾリン化合物を用いる方法が必要とされている。
【０００５】 （発明の要約） 一連のキナゾリン化合物を合成し、抗癌活性、特にＥＧＦレセプター陰性白血
病に対する活性を含む治療上の活性を解析した。本発明における特定のキナゾリ
ン化合物は、細胞の増殖および生存に影響する強力かつ特異的なチロシンキナー
ゼ阻害活性を有することがわかった。本発明のキナゾリン化合物は、胸部腫瘍、
脳腫瘍、および白血病、特にＥＧＦレセプター陰性白血病を含む特定の腫瘍の治
療に対して有用であり、また、多薬剤抵抗性白血病(multi-drug resistant leuk
emia)の治療において特に有用であることが示された。
【０００６】 本発明は、以下に開示する式Ｉの新規なキナゾリン化合物およびそれらの化合
物を用いた新規な治療方法を提供する。
【０００７】 （図面の簡単な説明） 図１Ａ〜１Ｃは、白血病ＮＡＬＭ−６細胞に対するフッ素置換ジメトキシキナ
ゾリン化合物（Ｆ−ｄｍＱ）の細胞毒活性を示すグラフである。
【０００８】 図２Ａ〜２Ｃは、胸部癌ＢＴ−２０細胞に対するＦ−ｄｍＱの細胞毒活性を示
すグラフである。
【０００９】 図３Ａ〜３Ｆは、Ｆ−ｄｍＱによる癌細胞のアポプトーシス誘発を示す写真で
ある。
【００１０】 図４は、細胞外マトリックスタンパク質に対する種々の癌細胞の付着特性(adh
esive properties)を示す棒グラフである。
【００１１】 図５Ａ〜５Ｆは、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）タンパク質への癌細胞の付着
(adhesion)に対するＦ−ｄｍＱの効果を示す棒グラフである。
【００１２】 図６Ａ〜６Ｅは、楕円体(spheroids)からの神経膠芽細胞腫(glioblastoma)細
胞の転移に対するＨＩ−Ｐ３５３およびＨＩ−Ｐ３６４の効果を示す写真である
。
【００１３】 図７Ａおよび図７Ｂは、フルオロ置換キナゾリン化合物（Ｆ−ｄｍＱ）の神経
膠芽細胞腫Ｕ３７３および胸部癌ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞に対する抗侵襲活性
を示す棒グラフである。
【００１４】 図８Ａ〜８Ｄは、ＨＩ−Ｐ３５３によるアクチンストレスファイバーおよび微
小管の解重合を示す写真である。
【００１５】 図９Ａ〜９Ｉは、ＨＩ−Ｐ１５４による神経膠芽細胞腫細胞でのアクチンスト
レスファイバー形成阻害を示す写真である。
【００１６】 図１０Ａ〜１０Ｃは、本発明のキナゾリン類によるin vivoでの癌細胞成長の
阻害を示すグラフである。
【００１７】 （発明の詳細な説明） 定義： 「キナゾリン」「キナゾリン化合物」および「キナゾリン誘導体」という用語
は、本出願では、それぞれ互換性があるように使用され、式Ｉの化合物を意味す
る。
【００１８】 本出願で使用される全ての科学的および技術的用語は、他に規定されない限り
、その技術分野で一般に使用されている意味を有する。以下の単語またはフレー
ズは、本出願で使用される場合、明記した意味を有する。
【００１９】 ハロとは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。アルキル、アル
カノイル等は、直鎖状および枝分かれ状の両方の基を示す。しかし、「プロピル
」のような個々のラジカルに関しては、直鎖状のラジカルのみを含み、「イソプ
ロピル」のような枝分かれ鎖状のイソマーは、明確に名を挙げる。炭素数１〜４
のアルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
およびｓｅｃ−ブチルを含み、炭素数１〜４のアルコキシは、メトキシ、エトシ
キ、プロポシキ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシおよびｓｅｃ−ブト
キシを含み、また、炭素数１〜４のアルカノイルは、アセチル、プロパノイルお
よびブタノイルを含む。
【００２０】 ここで使用される「薬学的に許容可能な担体」とは、本発明の化合物と併用し
た(combined with)ときに、マスト細胞およびマクロファージの抗バクテリア活
性を強める能力のような前記化合物の生物活性を保持させる任意の材料を意味す
る。例として、リン酸緩衝生理食塩水、水、油／水エマルジョンのようなエマル
ジョン、および種々のタイプの湿潤剤のような標準的な薬学的担体を含むが、こ
れらに限定されない。そのような担体を含む調合物は、よく知られた従来法によ
り剤型化される（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Chapter 43,
14th Ed., Mack Publishing Co., Easton, PAを参照のこと。）。
【００２１】 「結合体(conjugate)」という用語は、二以上の分子間の複合物として形成さ
れた化合物を意味する。より具体的には、本発明では、前記キナゾリン誘導体は
、対象とする細胞(cell of interest)への前記薬剤の効果的かつ特異的な輸送(d
elivery)のために、細胞特異性ターゲッティング部分と結合、例えば共有結合し
て結合体化合物を形成している。
【００２２】 前記「ターゲッティング部分」というフレーズは、望ましい活性のために特定
の部位へと本発明の化合物を輸送するために働く分子を意味する。ターゲッティ
ング部分は、例えば、特定の細胞表面の分子と特異的に結合する分子を含む。そ
のようなターゲッティング部分は、抗細胞表面抗原抗体を含む本発明において有
用である。インターロイキンおよび顆粒白血球／マクロファージ刺激因子（ＧＭ
ＣＳＦ）のような因子を含むシトカインもまた特異性のターゲッティング部分で
あり、そのレセプターを高レベルで発現する特定の細胞と結合することが知られ
ている。
【００２３】 「プロドラッグ部分」という用語は、例えば薬剤の細胞への侵入または化合物
の投与を容易にすることにより、本発明の化合物の使用を容易にする置換基を意
味する。前記プロドラッグ部分は、in vivoで、例えば、切断酵素により、前記
化合物から切断されて良い。プロドラッグ部分の例としては、リン酸基、ペプチ
ドリンカー、および糖を含み、これらの部分はin vivoで加水分解可能である。
【００２４】 「阻害」とは、測定可能な量だけ減少させるか、または完全に妨げることを意
味する。
【００２５】 「治療する」とは、病的状態によって危機に瀕しているかまたは苦しめられて
いる哺乳類の前記病的状態を特徴付ける少なくとも一つの症状を阻害するかまた
は阻止することを意味する。
【００２６】 （本発明の化合物） 本発明の化合物は、下記式を有するキナゾリン、または酸付加塩のような薬学
的に許容可能なその塩を含む。
【００２７】
【化４】
【００２８】 ここで、 Ｒaは、ヨード、炭素数１〜４のヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、エ
チレンジオキシ、ベンジルオキシ、ＯＣＦ3、ＳＣＦ3、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2Ｆ、ＳＯ 2 ＮＲ2Ｒ3（ここで、Ｒ2は水素または炭素数１〜４のアルキルであり、また、Ｒ 3 は水素、炭素数１〜４のアルキル、またはフェニルである。）、ＮＲ2Ｒ4（こ
こで、Ｒ2は上記で定義した通りであり、また、Ｒ4はフェニルである。）、また
はＲaは下記式の基であり、
【００２９】
【化５】
【００３０】 ここで、Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立に、水素、炭素数１〜４のアルキル、
または炭素数１〜４のペルフルオロアルキルであり、また、Ｒ7は、水素、ハロ
、ヒドロキシ、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数１
〜４のヒドロキシアルキル、またはＮ（Ｒ2）2（ここで、Ｒ2は上記で定義した
通りである。）であり、 ｎは１〜４までの整数であり、 Ｒbは、それぞれ独立に、水素、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、炭素数１〜
４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜４のチオアルキル、炭素
数１〜４のヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、メチレンジオキシ、エチレン
ジオキシ、ＣＯＣＨ3、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＳＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2Ｆ
、フェニル、またはハロ、ヒドロキシ、メルカプト、炭素数１〜４のアルキル、
炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜４のチオアルキル、炭素数１〜４のヒド
ロキシアルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2
ＮＲ2Ｒ3（ここで、Ｒ2およびＲ3は下記で定義する通りである。）、およびＳＯ 2 Ｆから選択される基で置換されたフェニルである。Ｒaは、また、ベンジルオキ
シまたはフェニル部分が上記で定義された基により置換されたベンジルオキシ、
ＮＲ2Ｒ3（ここで、Ｒ2はＨまたは炭素数１〜４のアルキルであり、また、Ｒ3は
水素、炭素数１〜４のアルキル、フェニル、または上記で定義した基で置換され
たフェニルである。）であっても良く、 Ｒ1は炭素数１〜４のアルキルであり、好ましくはメチルである。
【００３１】 好ましくは、Ｒaは、Ｉ、ＮＨＣ6Ｈ5、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−、−ＯＣＨ2Ｏ−、
ＯＣＦ3、ＳＣＦ3、ＣＨ2ＯＨ、Ｃ2Ｈ4ＯＨ、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＮＨ2、およびＳＯ 2 Ｆから選択される一要素であり、より好ましくは、Ｒaは、Ｉ、ＯＣＦ3または
ＳＯ2Ｆである。最適には、ＲaはＩであるか、または、ＲaはＯＣＦ3である。
【００３２】 他の好ましい化合物では、ｎは１であり、Ｒaは下記式の基であり、
【００３３】
【化６】
【００３４】 好ましくは、Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立に、Ｈ、ＣＨ3、またはＣＦ3であり
、最適には、Ｒ5およびＲ6はＣＦ3であり、かつ、Ｒ7はＮＨ2である。
【００３５】 その他の好ましい化合物では、Ｒbは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、Ｎ
Ｏ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＨ3およびＣＦ3からなる群から選択される少なくとも
一つの要素であり、より好ましくは、Ｒbは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨおよびＣＦ3 からなる群から選択される少なくとも一つの要素である。
【００３６】 腫瘍の治療に有用な追加の好ましいキナゾリン化合物は、以下でより完全に、
また、特に実施例中で記述している。それらは、 ４−（３'，５'−ジブロモ−４'−メチルフェニル）アミノ−６，７−ジメトキ
シキナゾリン、 ４−（２'，４'，６'−トリブロモフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナ
ゾリン、 ４−（２'，３'，５'，６'−テトラフルオロ−５'−ブロモフェニル）アミノ−
６，７−ジメトキシキナゾリン、 ４−（４'−フルオロフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、 ４−（４'−トリフルオロメチルフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾ
リン、 ４−（３'，５'−ビス−トリフルオロメチルフェニル）アミノ−６，７−ジメト
キシキナゾリンを含む。
【００３７】 （治療方法） 本発明の化合物は、ヒトを含む動物の治療に有用である。特に、本発明の化合
物は、腫瘍細胞の増殖および生存の強力なインヒビターであり、かつ、悪性細胞
のアポプトーシスを誘発するために効果的であることが見出されている。
【００３８】 本発明の化合物は、白血病細胞のアポプトーシスの誘発および／または細胞毒
性のために非常に効果的であることがわかった。特に、本発明の４−（４’−ヒ
ドロキシフェニル）アミノ−６,７−ジメトキシキナゾリン化合物は、多薬剤抵
抗性白血病において効果的にアポプトーシスを誘発することがわかった。多薬剤
抵抗性白血病の治療のための好ましい化合物は、４−（３’−ブロモ−４’−ヒ
ドロキシフェニル）アミノ−６,７−ジメトキシキナゾリンである。
【００３９】 本発明の化合物で、白血病の治療のために特に有用なものは、 ４−（３’，５’−ジブロモ−４’−メチルフェニル）アミノ−６，７−ジメト
キシキナゾリン、 ４−（２’，４’，６’−トリブロモフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキ
ナゾリン、 ４−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロ−４’−ブロモフェニル）アミ
ノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、 ４−（４’−フルオロフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、 ４−（３’−フルオロフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、 ４−（２’−フルオロフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、 ４−（４’−トリフルオロメチルフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾ
リン、 ４−（２’−トリフルオロメチルフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾ
リン、 ４−（３’，５’−ビス−トリフルオロメチルフェニル）アミノ−６，７−ジメ
トキシキナゾリン、 を含む。
【００４０】 本発明の化合物で、胸部腫瘍の治療のために特に有用なものは、 ４−（３’−ブロモフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、 ４−（３’，５’−ジブロモ−４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジ
メトキシキナゾリン、 ４−（３’−クロロ−４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシ
キナゾリン、 ４−（３’，５’−ビス−トリフルオロメチルフェニル）アミノ−６，７−ジメ
トキシキナゾリン、 ４−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロ−４’−ブロモフェニル）アミ
ノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、 ４−（４’−フルオロフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、 ４−（３’−フルオロフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、 ４−（２’−フルオロフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、 を含む。
【００４１】 （調合物） 本発明の化合物は、治療上有効な量の請求項１の化合物と薬学的に許容可能な
担体または希釈剤とから調製される薬学的調合物として有用である。
【００４２】 本発明の前記キナゾリン化合物は、薬学的調合物として剤型化することおよび
ヒトの患者のような哺乳類であるホスト(host)に投与することが可能であり、選
択した投与の経路、すなわち、経口的または静脈内、筋肉内、局所もしくは皮下
経路による非経口的投与に適合させた様々な形態が可能である。
【００４３】 したがって、本発明のキナゾリン化合物は、全身投与が可能である。それは、
例えば、不活性な希釈剤もしくは消化吸収可能な(assimilable)可食性担体のよ
うな薬学的に許容可能なベヒクルと組み合せて経口的に、または吸入法(inhalat
ion)もしくは通気法(insuffulation)により可能である。それらは、ハードなま
たはソフトな外殻のゼラチンカプセルに封入しても良いし、押し固めて錠剤にし
ても良いし、または、患者の食事における食材に直接組み込んでも良い。経口に
よる治療上の投与のために、前記キナゾリン化合物は、一以上の添加物と組み合
せて、摂取可能な錠剤、バッカル錠剤、トローチ、カプセル、エリキシール(eli
xir)、縣濁液、シロップ、ウェファース等の形態で使用しても良い。前記キナゾ
リン化合物は、不活性な微粉末状の担体と組み合せて、患者により吸入させる(i
nhaled)かまたは吹き込んでも(insufflated)良い。そのような調合物(compositi
on)および調製物(preparation)は、キナゾリン化合物を少なくとも０．１％含ん
でいるべきである。前記調合物および調製物の割合は、当然、様々に変化させる
ことが可能であり、また、好適には、与えられた剤型ユニットの約２〜約６０重
量％である。そのような治療上有用な調合物中におけるキナゾリン化合物の前記
の量は、効果的な用量レベルが得られるであろう量である。
【００４４】 前記錠剤、トローチ、ピル、カプセル等は、以下のものをさらに含んでいても
良い。すなわち、トラガカントゴム、アラビアゴム(acacia)、コーンスターチも
しくはゼラチンのような結合剤(binder)、リン酸ジカルシウムのような添加物、
コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸のような分散剤(disintegrating
agent)、ステアリン酸マグネシウムのような滑剤、およびスクロース、フルクト
ース、ラクトースもしくはアスパルテームのような甘味料またはペパーミント、
ウィンターグリーン油、もしくはサクランボ香料のような香料を加えて良い。前
記剤型ユニットがカプセルであるときは、それは、上記タイプの材料の他に、植
物性油脂またはポリエチレングリコールのような液状担体を含んでいても良い。
種々の他の材料を、コーティングとして、または、別の方法で前記固形剤型ユニ
ットの物理的形態を修正するために提供して良い。例えば、錠剤、ピル、または
カプセルは、ゼラチン、ワックス、シェラックまたは糖等でコートして良い。シ
ロップまたはエリキシールは、活性化合物を含んでいて良い。すなわち、甘味料
としてのスクロースまたはフルクトース、保存料としてのメチルおよびプロピル
パラベン、色素(dye)、ならびにチェリーまたはオレンジフレーバーのような香
料である。もちろん、どの剤型ユニットを調製するのに用いられるどの材料も、
薬学的に許容可能であり、用いられる量において本質的に無毒であるべきである
。また、前記キナゾリン化合物は、徐放性製剤またはデバイス(device)に組み込
んでも良い。
【００４５】 前記キナゾリン化合物は、静脈内で、または腹腔内で、点滴(infusion)または
注射(injection)により投与して良い。前記キナゾリン化合物の溶液は、水によ
り、任意に無毒な界面活性剤を混合して調製することが可能である。分散液は、
また、グリセロール、液状ポリエチレングリコール、トリアセチン、およびそれ
らの混合物と、オイルによっても調製することができる。通常の保存および使用
の状態では、これらの調製物は、微生物の成長を防止するために保存料を含む。
【００４６】 前記注射または点滴に好適な薬学的剤型は、無菌の水溶液もしくは分散液、ま
たは、前記キナゾリン化合物を含み、かつ、注射もしくは点滴可能な無菌溶液も
しくは分散液の即時調製に適し、任意にリポソーム中に封入されている無菌パウ
ダーを含んでいても良い。全てのケースにおいて、最終的な剤型は無菌であり、
流動体であり、かつ、製造および保存の条件下において安定でなければならない
。溶媒または液状の分散媒となり得る液状担体またはベヒクルは、例えば、水、
エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液状
ポリエチレングリコール等）、植物性油脂、無毒なグリセロールエステル、およ
びそれらの好適な混合物を含む。適切な流動度は、例えば、リポソームの形成に
よって、分散液の場合には要求される粒子サイズを維持することによって、また
は界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の活動の防止は、種
々の抗菌性(antibacterial)および抗真菌性(antifungal)薬剤、例えば、パラベ
ン類、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によって引
き起こすことができる。多くのケースでは、例えば、糖、緩衝剤または塩化ナト
リウム等の等張剤を含むことが好ましい。前記注射可能な調合物の遷延吸収(pro
longed absorption)は、前記調合物に対する吸収遅延薬剤、例えば、一ステアリ
ン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によって引き起こすことができる。
【００４７】 無菌の注射可能溶液は、前記キナゾリン化合物を、必要とされる量だけ、上に
列挙した種々の他の成分とともに適切な溶液中に組み込み、必要ならば続いて無
菌濾過することにより調製される。前記無菌注射可能溶液の調製のための無菌パ
ウダーのケースでは、調製の好ましい方法は、吸引乾燥および凍結乾燥技術であ
り、前もって無菌濾過した溶液中に存在する活性成分および任意のさらなる望ま
しい成分の粉末が得られる。
【００４８】 局所的投与のために、前記キナゾリン化合物は、それらが液状のときは、純粋
な形態で適用して良い。しかしながら、一般的には、それらは、調合物または製
剤として、皮膚科学的に許容可能な担体（固体であっても液体であっても良い)
とともに皮膚に投与することが望ましい。
【００４９】 有用な固形担体は、タルク、粘土、微結晶性セルロース、シリカ、アルミナ等
のような細かく粉砕した固体(finely divided solid)を含む。他の固形担体とし
ては、無毒なポリマー性ナノ粒子またはミクロ粒子を含む。有用な液状担体は、
任意に無毒な界面活性剤の助けを借りて前記キナゾリン化合物を効果的なレベル
で溶解または分散させることができる水、アルコール類、もしくはグリコール類
または水−アルコール／グリコール混合物を含む。香料(fragrances)および追加
の抗微生物剤(antimicrobial agents)のような助剤を、与えられた用途のための
性質を最適化するために加えても良い。結果として生じる液状調合物は、吸収剤
パッドから適用し、含浸包帯(impregnate bandage)および他の装身具に使用し、
または、ポンプ型噴霧器もしくはエアゾール噴霧器(aerosol sprayer)を用いて
冒された領域上に噴霧して良い。
【００５０】 合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩およびエステル、脂肪族アルコール、修飾セ
ルロースまたは修飾無機材料のような増粘剤(thickener)もまた、液状担体とと
もに用いることにより、塗布可能なペースト、ゲル、軟膏、ソープ等を形成し、
使用者の皮膚に直接適用することができる。
【００５１】 前記キナゾリン化合物を皮膚に輸送(deliver)するために使用できる有用な外
皮用調合物(dermatological composition)の例は、技術的に公知である。例えば
、Jacquetらの米国特許第４，６０８，３９２号、Geriaの米国特許第４，９９２
，４７８号、Smithらの米国特許第４，５５９，１５７号、およびWortzmanの米
国特許第４，８２０，５０８号を参照のこと。
【００５２】 前記式Ｉの化合物の有用な用量は、それらのin vitro活性と、動物モデルにお
けるin vivo活性とを比較することにより決定することができる。マウスおよび
他の動物における効果的用量のヒトへの外挿方法は技術的に公知である。例えば
、米国特許第４，９３８，９４９号を参照のこと。
【００５３】 一般的には、ローションのような液状調合物中における前記キナゾリン化合物
の濃度は、約０．１〜２５重量％、好ましくは約０．５〜１０重量％である。ゲ
ルまたはパウダーのような半固体または固体状調合物中における前記濃度は、約
０．１〜５重量％、好ましくは約０．５〜２．５重量％である。
【００５４】 治療に使用するために必要とされる前記キナゾリン化合物の量は、選択された
個々の塩によってだけでなく、投与経路、扱われる条件の性質および患者の年齢
と健康状態によっても変化するであろうし、また、最終的には、付添人である医
師(physician)または臨床家(clinician)の裁量によるであろう。
【００５５】 一般的には、しかしながら、好適な用量は、約０．５から約１００ｍｇ／ｋｇ
、例えば、一日当たり約１０から７５ｍｇ／ｋｇ体重であり、レシピエントの体
重１ｋｇにつき１日当たり３から約５０ｍｇ、好ましくは６から９０ｍｇ／ｋｇ
／ｄａｙの範囲、最適には１０から６０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙのようにであろう。
【００５６】 前記キナゾリン化合物は、好適には、剤型ユニットとして投与され、一剤型ユ
ニット当たり、例えば、５から１０００ｍｇ、好適には１０から７５０ｍｇ、最
適には５０から５００ｍｇの活性成分を含む。
【００５７】 理想的には、前記キナゾリン化合物は、最高血漿濃度(peak plasma concentra
tion)が約０．５から約７５μＭに、好ましくは、約１から５０μＭに、最適に
は、約２から約３０μＭに達するように投与される。これは、例えば、任意に生
理食塩水を用いた前記キナゾリン化合物の０．０５から５％溶液の静脈内注射に
より、または、前記キナゾリン化合物を約１〜１００ｍｇ含むボーラスとして経
口投与することにより達成しても良い。望ましい血中濃度は、約０．０１〜５．
０ｍｇ／ｋｇ／ｈｒを供給する連続点滴により、または、約０．４〜１５ｍｇ／
ｋｇの前記キナゾリン化合物を含む断続的な点滴により維持しても良い。
【００５８】 前記キナゾリン化合物は、好適には、単一用量として、または、分割量として
適切な間隔で、例えば、一日当たり二回、三回、四回またはより多くの副用量(s
ub-dose)として投与して良い。前記副用量自体をさらに分割しても良い。例えば
、通気器からの複数回の吸入、または眼中への複数滴の適用のような多数の不連
続で自由な間隔の投与である。
【００５９】 （キナゾリンの細胞へのターゲッティング) 好ましい実施形態においては、前記キナゾリン化合物は、治療が望まれる細胞
、例えば、白血病細胞、胸部細胞、または他の腫瘍細胞を目標に定められる。前
記化合物は、望まれる細胞と特異的に結合するターゲッティング部分との結合と
、それによる結合分子の直接的な投与により、望まれる細胞を目標に定められる
。有用なターゲッティング部分は、細胞抗原と特異的に結合するリガンド、また
は、例えば、Ｂ細胞抗原に対する抗体、ＣＤ１９（Ｂ４３のような）等の細胞表
面リガンドである。
【００６０】 本発明の結合体を形成するために、ターゲッティング部分は、前記キナゾリン
化合物の部位と共有結合する。前記ターゲッティング部分は、しばしばポリペプ
チド分子であり、本発明の化合物と、ＮＨ2、ＳＨ、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ等を含む
反応部位で結合している。前記化合物を結合させるために、特定の結合剤(linki
ng agent)が使用される。好ましい結合剤は、前記ターゲッティング部分が結合
される前記反応部位にしたがって選択される。
【００６１】 前記ターゲッティング部分の本発明の化合物への結合のための適切な結合剤お
よび反応部位を選択する方法は、公知であり、例えば、Hermanson, et al., Bio
conjugate Techniques, Academic Press, 1996、Hermanson, et al., Immobiliz
ed Affinity Ligand Techniques, Academic Press, 1992、および Pierce Catal
og and Handbook, 1996, pp. T155-T201.に記述されている。
【００６２】 （キナゾリン類の投与） 本発明によれば、キナゾリン化合物は、予防的に、すなわち、病的状態の開始
に先立って投与して良い。または、前記キナゾリン化合物は、前記反応の開始後
に投与しても良いし、または両方の時に投与しても良い。
【００６３】
【実施例】
本発明は、以下の実施例を参照することにより、さらに明らかになるであろう
。これらは、いくつかの好適な実施形態を例示するためのものであり、本発明を
何ら限定するものではない。
【００６４】 （実施例１） （キナゾリン誘導体の合成） 全ての化学薬品は、ウィスコンシン州ミルウォーキーのAldrich（アルドリッ
チ） Chemical Companyから購入し、直接合成に使用した。アセトニトリル、メ
タノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、およ
び塩化メチレンのような無水溶媒は、窒素下で確実に封をしたボトルとしてアル
ドリッチから入手し、カニュレーション(cannulation)により反応容器に移した
。全ての反応は、窒素雰囲気下で行った。
【００６５】 鍵となる出発原料である４−クロロ−６,７−ジメトキシキナゾリンは、出版
物(Nomoto, et al., 1990, Chempharm. Bull., 38:1591-1595; Thomas, C. L.,
1970, IN:Catalytic Processes and Proven Catalysts, Academic Press, New Y
ork, NY)に記載の手順に従って調製した。概要を下記のスキーム１（化７）に示
す。具体的には、４,５−ジメトキシ−２−ニトロ安息香酸（化合物１）を塩化
チオニルで処理して酸クロリドを作り、続いてアンモニアと反応させて４,５−
ジメトキシ−２−ニトロベンズアミド（化合物２）を得た。化合物２を、触媒量
の硫酸銅存在下、水素化ホウ素ナトリウムで還元して４,５−ジメトキシ−２−
アミノベンズアミド（化合物３）を得、それを直ちにギ酸とともに還流して６,
７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（化合物４）を得た。化合物４を
オキシ三塩化リンと共に還流して、４−クロロ−６,７−ジメトキシキナゾリン
（化合物５）を良好な収率で得た。
【００６６】
【化７】
【００６７】 置換キナゾリン誘導体は、４−クロロ−６,７−ジメトキシキナゾリンと置換
アニリンとの縮合により調製した。概要を下記のスキーム２（化８）に示す。
【００６８】
【化８】
【００６９】 具体的には、４−クロロ−６,７−ジメトキシキナゾリン（４４８ｍｇ、２ｍ
ｍｏｌ）および置換アニリン（２．５ｍｍｏｌ）の混合物を、エタノール（２０
ｍｌ）中で加熱して還流させた。４〜２４時間還流させた後、過剰量のＥｔ3Ｎ
を加え、前記溶剤を濃縮して粗生成物を得、それをＤＭＦから再結晶した。
【００７０】 上記で論じた通り、本発明の新規ヒドロキシ置換キナゾリン誘導体は、適切な
置換アニリンと、鍵となる出発原料である４−クロロ−６,７−ジメトキシキナ
ゾリンとを反応させることにより作られた。
【００７１】 （物理的性質） 融点は未補正値である。1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Varian Mercury 300 spec
trometerを用いて、ＤＭＳＯ−ｄ6またはＣＤＣｌ3中で記録した。ケミカルシフ
トは、テトラメチルシラン(TMS)を内部標準０ｐｐｍとして、百万分率(ppm)でレ
ポートする。結合定数(J)はヘルツで示している。また、ｓ、ｄ、ｔ、ｑおよび
ｍという略号は、それぞれ、一重線、二重線、三重線、四重線および多重線を表
す。赤外(IR)スペクトルは、Nicolet PROTEGE 460-IRスペクトロメータにより記
録した。マススペクトルデータは、FINNIGAN MAT 95, VG 7070E-HF G.C.システム
およびHP 5973質量選択検出器(Mass Selection Detector)を用いて記録した。Ｕ
Ｖスペクトルは、溶媒としてＭｅＯＨを用い、BECKMAN DU 7400により記録した
。ＴＬＣは、プレコート済みのシリカゲルプレート(Silica Gel KGF; Whitman I
nc)を用いて行った。全てのカラムクロマトグラフィー分離には、シリカゲル (2
00-400 mesh, Whitman Inc.)を用いた。全ての化学薬品は試薬級であり、Aldric
h Chemical Company（ウィスコンシン州ミルウォーキー）または Sigma Chemica
l Company（ミズーリ州セントルイス）から購入した。
【００７２】 （実施例２） （臭素置換キナゾリン化合物） 臭素置換キナゾリン化合物は、上記実施例１で論じたようにして、合成し、か
つキャラクタリゼーションした。その構造と物理的データを以下に示す。
【００７３】
【化９】
【００７４】
【化１０】
【００７５】
【化１１】
【００７６】 ４−（３’−ブロモフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン（ＨＩ
−Ｐ７９） 収率 84.17%; 融点246.0-249.0 oC. 1H NMR(DMSO-d6): δ 10.42(br, s, 1H, NH
), 8.68(s, 1H , 2-H), 8.07-7.36(m, 5H, 5, 2', 4', 5', 6'-H), 7.24(s, 1H,
8H), 3.98(s, 3H, -OCH3), 3.73(s, 3H, -OCH3); IR(KBr)νmax: 3409, 2836,
1632, 1512, 1443, 1243, 1068 cm-1; GC/MS m/z 361(M++1, 61.8), 360(M+, 1
00.0), 359(M+ -1, 63.5), 344(11.3), 222(10.9), 140(13.7). 元素分析結果
(C16H14BrN3O2 HCl) C, H, N. ４−（４’−ブロモ−２’−カルボキシフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキ
シキナゾリン（ＨＩ−Ｐ８８） 収率 92.82 %; 融点 > 300.0 oC. 1H NMR(DMSO-d6 + CF3CO2H) : δ 9.95(d,
1H), 8.74(d, 1H, Ar-H), 8.30, 8.28(2d, 2H), 7.95(d, 1H) , 7.83(s, 1H), 4
.21(s,3H, -OCH3), 4.15(s,3H, -OCH3). UV(MeOH): 205, 229.0 nm. IR(KBr)ν max : 3444(br), 2737, 1592, 1504, 1443, 1273, 1070 cm-1. GC/MS m/z 388
(M+ + 1 - OH, 18.08), 387(M+ - OH,100.00), 386(M+ - 1 - OH, 30.84), 38
5(97.52), 299(4.78). 元素分析結果 (C16H14BrN3O2 HCl) C, H, N. ４−（３’，５’−ジブロモ−４’−ヒドロキシフェニル）−アミノ−６，７−
ジメトキシキナゾリン（ＨＩ−Ｐ９７）． 収率 72.80 %; 融点 > 300.0 oC. 1H NMR(DMSO-d6): δ 9.71(s, 1H, -NH), 9.
39(s, 1H, -OH), 8.48(s, 1H, 2-H), 8.07(s, 2H, 2', 6'-H), 7.76(s, 1H, 5-H
), 7.17(s, 1H, 8-H), 3.94(s, 3H, -OCH3), 3.91(s, 3H, -OCH3). UV(MeOH):
208.0, 210.0, 245.0 , 320.0 nm; IR(KBr)νmax: 3504(br), 3419, 2868, 162
7, 1512, 1425, 1250, 1155 cm-1; GC/MS m/z 456(M++1, 54.40), 455(M+, 100.
00), 454(M+-1, 78.01), 439(M+-OH, 7.96), 376(M++1-Br, 9.76), 375(M+-Br,
10.91), 360(5.23). 元素分析結果 (C16H13Br2N3O3) C, H, N. ４−（３’−ブロモ−４’−メチルフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキ
ナゾリン（ＨＩ−Ｐ１１１）： 収率 82.22 %; 融点.225.0-228oC. 1H NMR(DMSO-d6):δ 10.23(s, 1H, -NH), 8
.62(s, 1H, 2-H), 8.06(d, 1H, J 2',6' = 2.1 Hz, 2'-H), 7.89(s, 1H, 5-H),
7.71(dd, 1H, J 5',6' = 8.7 Hz, J 2',6' = 2.1 Hz, 6'-H), 7.37(d, 1H, J 5 ',6' = 8.7 Hz, 5'-H), 7.21(s, 1H, 8-H), 3.96(s, 3H, -OCH3), 3.93(s, 3H,
-OCH3). UV(MeOH): 204.0, 228.0, 255.0, 320.0 nm. IR(KBr)νmax: 3431, 3
248, 2835, 1633, 1517, 1441, 1281, 1155 cm-1. GC/MS m/z 375(M++1, 76.76
), 374(M+, 100.00), 373(M+-1, 76.91), 358(M++1-OH, 11.15), 357(1.42), 35
6(6.31). 元素分析結果 (C17H16BrN3O2.HCl) C, H, N. ４−（２’，５’−ジブロモフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリ
ン（ＨＩ−Ｐ１１２）： 収率 70.05 %; 融点 >300.0 oC. 1H NMR(DMSO-d6):δ 11.51(s, 1H, -NH), 8.76
(s, 1H, 2-H), 8.21(s, 1H, 5-H), 7.81(d, 1H, J 4',6' = 2.4 Hz, 6'-H), 7.7
5(d, 1H, J 3',4' = 8.7 Hz, 3'-H), 7.55(dd, 1H, J 4',6' = 2.4 Hz, J 3',4' = 8.7 Hz, 4'-H), 7.33(s, 1H, 8-H), 3.98(s, 3H, -OCH3), 3.97(s, 3H, -OCH 3 ). UV(MeOH): 208.0, 238.0, 330.0 nm. IR(KBr)νmax: 3444, 2836, 1628, 15
10, 1431, 1277, 1070 cm-1. GC/MS m/z 440(M+ +1, 10.12), 439(M+, 7.0),
438(M+-1, 3.63), 360(M++1-Br, 99.42), 359(M+-Br, 20.45), 358(M+-1-Br, 10
0.00), 343(20.80) , 299(8.62). 元素分析結果 (C16H13Br2N3O2.HCl) C, H, N
. ４−［（３’−ブロモ−９’−フルオレノン）−２’−］アミノ−６，７−ジメ
トキシキナゾリン（ＨＩ−Ｐ１１９）： 収率 75.23 %; 融点 255.0-257.0 oC. 1H NMR(DMSO-d6):δ 8.77(s, 1H, -NH),
8.33(s, 1H, 2-H), 7.89(s, 1H, 5-H), 7.40(s, 1H, 8-H), 7.74- 7.26(m, 6H,
Ar-H), 4.12(s,3H, -OCH3), 4.11(s,3H, -OCH3). UV(MeOH): 205, 229.0 , 25
1.0, 320.0 nm. IR(KBr)νmax: 3444, 2836, 1628, 1510, 1431, 1277, 1070 c
m-1. GC/MS m/z 464(M+ + 2 ,40.81), 463(M++1, 7.56), 462(M+, 27.26), 384
(M++2-Br, 69.56), 383(M++1-Br, 35.50), 382(M+-Br, 100.00), 352(10.85), 2
06(26.73), 191(11.31). 元素分析結果 (C23H16BrN3O3 HCl) C, H, N. ４−（２’，３’，５’．６’−テトラフルオロ−４’−ブロモフェニル）−ア
ミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン（ＨＩ−Ｐ１４４）： 収率 78.24 %; 融点. 180.0-182.0oC. 1H NMR (DMS O-d6): δ 7.78(s, 1H, 2-
H), 7.53(s, 1H, 5-H), 6.79(s, 1H, 8-H), 3.81(s,3H, -OCH3 ), 3.3.79(s,3 H
, -OCH3 ). 元素分析結果 (C16H10 BrF4N3O2.HCl) C, H, N. ４−（３’−ブロモ−４’−ヒドロキシフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキ
シキナゾリン（ＨＩ−Ｐ１５４）： 収率 89.90 %; 融点.233.0-233.5 oC. 1H NMR(DMSO-d6): δ 10.08(s, 1H, -NH
), 9.38(s, 1H , -OH), 8.40(s, 1H, 2-H), 7.89(d, 1H, J 2',6' = 2.7 Hz, 2'
-H), 7.75(s, 1H, 5-H), 7.55(dd, 1H, J 5',6' = 9.0 Hz, J 2',6' = 2.7 Hz,
6'-H), 7.14(s, 1H, 8-H), 6.97(d, 1H, J 5',6' = 9.0 Hz, 5'-H), 3.92(s,
3H, -OCH3), 3.90(s, 3H, -OCH3). UV(MeOH): 203.0, 222.0, 250.0, 335.0 nm
. IR(KBr)νmax: 3431(br), 2841, 1624, 1498, 1423, 1244 cm-1. GC/MS m/z
378(M+ +2, 90.68), 377(M+ +1, 37.49), 376(M+, 100.00), 360(M+, 3.63), 2
98(18.86), 282 (6.65). 元素分析結果. (C16H14BrN3O3.HCl) C, H, N. ４−［（７’−ブロモフルオレン）−２’］−アミノ−６，７−ジメトキシキナ
ゾリン（ＨＩ−Ｐ１６０）： 収率 73.21 %; 融点. 254.0-256.0 oC. 1H NMR(DMSO-d6): δ 9.69(br, s, 1H,
-NH), 8.52(s, 1H, 2-H), 8.12-7.20(m, 9H, 5, 8,1', 3', 4', 5', 6', 8', 9
'-H), 3.99(s,3H, -OCH3), 3.94(s, 3H, -OCH3). UV(MeOH): 208.0, 223.0 , 3
48.0 nm. IR(KBr) νmax: 3421, 2820, 1624, 1516, 1431, 1294, 1223 cm-1.
GC/MS m/z 450(M+ +2, 100), 449(M+ +1, 35), 448(M+,95), 311(25). 元素
分析結果. (C23H18BrN3O2.HCl) C, H, N. ４−（３’−ブロモベンゾイル）−６，７−ジメトキシキナゾリン（ＨＩ−Ｐ１
６４）： 収率 81.20 %, 融点.258.0-263.0 oC. 1H NMR(DMSO-d6): δ 9.25(s, 1H, 2-H)
, 8.14(s, 1H, 5-H), 7.92-7.43(m, 4H , 2', 4', 5', 6'-H), 7.40(s, 1H, 8-H
), 4.11(s, 3H, -OCH3), 4.00(s, 3H, -OCH3). UV(MeOH): 203.0, 220.0 ,238.0
nm. IR(KBr) νmax: 3432, 1664, 1504, 1431, 1230 cm-1. GC/MS m/z 374(M + +1, 48.96), 373(M+, 34.93), 372(M+-1, 47.67), 357(58.74), 343(100.00 )
, 293(M+-Br, 31.48), 189(26.27). 元素分析結果. (C17H13BrN2O3) C, H, Br,
N. ４−（４’−ブロモ−６’−ヒドロキシメチルフェニル）−アミノ−６，７−ジ
メトキシキナゾリン（ＨＩ−Ｐ１９０）： 収率 73.08 %; 融点. 222.0-223.0 oC. 1H NMR(DMSO-d6): δ11.30(s, 1H , -O
H), 8.22(s, 1H, -NH), 7.77-7.23(m, 5H, 5, 8, 2', 3', 5'-H), 4.49(s, 2H,
PhCH2-H), 4.01(s, 3H, -OCH3), 3.90(s, 3H, -OCH3). UV(MeOH): 207.0, 250.
0, 332.0 nm. IR(KBr) νmax: 3446, 2829, 2752, 1652, 1560, 1471, 1365, 1
280 cm-1. GC/MS m/z 391(M++1, 29.33), 389(M+, 29.82), 360(M+-CH2OH, 5
0.76), 358(52.39), 311(18.33), 280(43.20), 206(62.80), 191(100.00). 元素
分析結果. (C17H16BrN3O3.HCl) C, H, N. ４−（２’，３’−ジブロモ−４’−メチルフェニル）−アミノ−６，７−ジメ
トキシキナゾリン（ＨＩ−Ｐ２１０）： 収率 81.24 %, 融点 233.0-236.0 oC, 1H NMR(DMSO-d6): δ 8.55(s, 1H, -NH),
8.08(s, 1H, 2-H), 7.33-7.17(m, 4H, 5,8,5',6'-H), 3.89(s, 6H, -OCH3), 2.
35(s,3H, -CH3). UV(MeOH): 207.0, 232.0, 247.0 , 330.0 nm. IR νmax (KB
r) : 3448, 2840, 1629, 1580, 1525, 1420, 1281 cm-1. GC/MS m/z 454(M++1
, 4.45) , 453(M+, 11.31), 452(M+-1,4.45), 375(20.36), 374(97.59), 373(
23.55), 372(100.00), 358 (19.61), 356 (18.43). 元素分析結果. (C17H15 Br2 N3O2.HCl) C, H, N. ４−（２’，５’−ジブロモ−４’−メチルフェニル）−アミノ−６，７−ジメ
トキシキナゾリン（ＨＩ−Ｐ２１１）： 収率 83.50 %; 融点. 282.0-284.0oC. 1H NMR(DMSO-d6) : δ 11.30(s, 1H, -N
H), 8.58(s, 1H, 2-H ), 8.00(s, 1H, 5-H), 7.65(s, 1H, 6'-H), 7.60(s,
1H, 3'-H), 7.13(s, 1H, 8-H), 3.79(s, 3H, -OCH3), 3.78(s, 3H, -OCH3), 2
.29(s, 3H, -CH3). UV(MeOH): 207.0, 239.0, 330.0 nm. IR(KBr) νmax: 344
2, 2620, 1631, 1580, 1514, 1380, 1280 cm-1. GC/MS m/z 454(M++1, 5.86)
, 453(M+, 16.16), 452(M+-1, 5.35), 374(92.12), 373(23.66), 372(100.00),
358(17.68), 356(17.35). 元素分析結果. (C17H15Br2N3O2.HCl) C, H, N. ４−（３’，５’−ジブロモ−４’−メチルフェニル）−アミノ−６，７−ジメ
トキシキナゾリン（ＨＩ−Ｐ２１２）： 収率 83.47 %; 融点. 275.0-279.0oC. 1H NMR(DMSO-d6): δ 11.30(s, 1H, -NH
), 8.58(s, 1H, 2-H), 8.35(s, 1H, 5-H), 7.24(s, 2H, 2', 6'-H), 7.13(s, 1H
, 8-H), 3.91(s, 3H, -OCH3), 3.88(s, 3H, -OCH3), 2.31(s, 3H, -CH3). UV(
MeOH): 237.0, 307.0, 319.0 nm. IR(KBr) νmax : 3471, 3434, 2640, 1633,
1580, 1504, 1420, 1281 cm-1. GC/MS m/z 454(M++1, 5.34), 453(M+, 16.05)
, 452(M+-1, 5.87), 374(99.02), 373(26.20), 372(100.00), 358(20.39), 356(
19.98), 32(8.29), 314(8.49), 206(19.02). 元素分析結果. (C17H15Br2N3O2 H
Cl) C, H, N. ４−（２’−フルオロ−４’−ブロモフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシ
キナゾリン（ＨＩ−Ｐ２１４）： 収率 77.21 %; 融点. 243.0-245.0oC. 1H NMR(DMSO-d6): δ 8.57(s, 1H, 2-H)
, 7.91(s, 1H, 5-H), 7.57(d, 1H, 3'-H), 7.34 (m, 2H, 5',6'-H), 7.07(s, 1H
, 8-H), 3.78(s, 3H, -OCH3), 3.77(s, 3H, -OCH3). UV(MeOH):204.0, 215.0,
250.0, 330.0 nm. IR(KBr) νmax: 3431, 2629, 1633, 1580, 1511, 1420, 127
8 cm-1. GC/MS m/z 379(M++1,34.39) , 378(M+, 21.33), 377(M+-1, 39.08),
360(62.05), 359(31.58), 358(62.57), 357(19.81), 299(19.31), 298(100.00),
282(17.88), 240(28.76). 元素分析結果. (C16H13BrFN3O2 HCl) C, H, N. ４−（２’，４’，６’−トリブロモフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキ
ナゾリン（ＨＩ−Ｐ２２２）： 収率 54.86 %; 融点.250.0-255.0 oC. 1H NMR(DMSO-d6): δ 8.00(s, 1H, 2-H)
, 7.89(s, 2H, 3',5'-H), 7.74(s, 1H, 5- H), 7.01(s, 1H, 8-H), 3.87(s, 3H
, -OCH3), 3.86(s, 3H, -OCH3). UV(MeOH): 209.0, 236.0, 333.0 nm. IR(KBr)
νmax: 3417, 2838, 1625, 1514, 1429, 1276, 1073 cm-1. GC/MS m/z 519(M + +1, 18.12), 518(M+, 17.30), 517(M+-1, 16.63), 439(M++1-Br, 99.42), 438(
M+-Br, 95.45), 437(M+-1-Br, 100.00), 359(20.80) , 358(18.62), 357(19.32)
, 281(88.98), 207(15.42). 元素分析結果. (C16H12Br3N3O2 HCl) C, H, N. ４−（２’，６’−ジブロモ−４’−メチルフェニル）−アミノ−６，７−ジメ
トキシキナゾリン（ＨＩ−Ｐ２４１）： 収率 79.47 %, 融点. 235.0-237.0 oC. 1H NMR(DMSO-d6): δ 9.77(s, 1H, -H
N), 8.20 (s, 1H, 2- H ), 7.87(s, 1H, 8-H), 7.61(s, 2H, 3', 5' -H), 7.15(
s, 1H, 5-H), 3.93(s, 6H, -OCH3). UV( MeOH): 208.0, 245.0, 318.0, 339.0
nm. IR(KBr) νmax: 3241, 2839, 2783, 1635, 1580, 1514, 1420, 1360, 1281
cm-1. GC/MS m/z 454(M++1,7.86), 453(M+, 56.16), 452(M+-1, 15.30), 374
(95.12), 373(18.66), 372(100.00), 358(29.64), 356(19.36). 元素分析結果.
(C17H15Br2N3O2 HCl) C, H, N. ４−（４’−ブロモフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン（ＨＩ
−Ｐ２６０）： 収率 75.28%. 融点.270.0-272.0 oC. 1H NMR(DMSO-d6) : δ 11.30(s, 1H, -N
H), 8.85(s, 1H , 2-H), 8.27(s, 1H, 5-H), 7.70(s, 4H, 2',3',5',6'-H), 7
.32(s, 1H, 8H), 4.02(s,3H, -OCH3). 4.00(s,3H, -OCH3). UV(MeOH):204.0, 2
18.0, 252.0, 335.0 nm. IR(KBr) νmax: 3431, 3034, 2636,1635, 1589,1514,
1435, 1284 cm-1. GC/MS m/z 361 ( M++1,74.00) , 360( M+, 100.00), 359(
M+-1,72.00), 358( M+-2, 95.00), 329 (3.20 ), 301 ( 13.0 ), 281 ( 21.0 )
, 207( 38.0 ). 元素分析結果. (C16H14BrN3O2.HCl) C, H, N. ４−（２’−ブロモフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン（ＨＩ
−Ｐ２６１）： 収率 71.94 %; 融点.241.0-243.0 oC. 1H NMR( DMSO-d6) : δ 11.67 ( d, 1H,
-NH), 8.79 ( s, 1H , 2-H ), 8.32 ( s, 1H, 5-H ), 7.86-7.38 ( m, 4H, 3
', 4', 5',6'-H ), 7.40 ( s, 1H, 8H ), 4.01 ( s,6H, -OCH3 ). UV(MeOH): 2
04.0, 226.0, 248.0, 330.0 nm. IR(KBr) νmax:3454, 3032, 2638,1630, 1589
,1514, 1430, 1281 cm-1. GC/MS m/z 361(M++1, 7.00) , 360(M+, 5.00), 359
(M+-1,6.00), 358(M+-2, 5.00), 301(13.0), 281(21.0), 280(100.00), 207(25.
00). 元素分析結果 (C16H14BrN3O2.HCl) C, H, N. ４−（２’，６’−ジブロモフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリ
ン（ＨＩ−Ｐ２６２）： 収率 69.45%, 融点 243.0-246.0 oC, 1H NMR( DMSO-d6) : δ 11.91(d, 1H, -NH
), 8.80(s, 1H , 2-H), 8.43(s, 1H, 5-H), 7.86(d, 2H, J= 8.4 Hz, 3', 5'-
H), 7.49(s, 1H, 8H), 7.35(t, 1H, J= 8.4 Hz, 4'-H), 4.02(s,3H, -OCH3), 4.
01(s,3H, -OCH3 ). UV(MeOH): 208.0, 227.0, 245.0, 330.0 nm. IR(KBr) νm ax :3454, 3032, 2638,1630, 1589,1514, 1430, 1281 cm-1. ４−（２’，４’−ジブロモフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリ
ン（ＨＩ−Ｐ２６３）： 収率 70.62 %; 融点.257.0- 262.0 oC. 1H NMR(DMSO-d6) : δ 11.91(d, 1H, -N
H), 8.79 (s, 1H, 2-H), 8.21(s, 1H, 5-H ), 8.12-7.51(m, 3H, 3',5',6'-H),
7.35(s, 1H, 8-H), 4.01(s,3H, -OCH3 ), 3.99(s, 3H, -OCH3 ). UV(MeOH):20
8.0, 210.0, 248.0, 330.0 nm. IR(KBr) νmax: 3458, 3028, 2641, 1633, 1
594, 1511, 1435, 1277 cm-1. （実施例３） （塩素置換キナゾリン化合物） 塩素置換キナゾリン誘導体は、上記実施例１で論じたようにして、合成し、か
つキャラクタリゼーションした。その構造と物理的データを以下に示す。
【００７７】
【化１２】
【００７８】 ４−（３’−クロロフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン（ＨＩ
−Ｐ８７）． 収率 76.98%; 融点. 242.0-245.0(C. 1H NMR(DMSO-d6） : δ 10.47(br, s, 1H
, NH), 8.69(s, 1H, 2-H), 8.06(s, 1H, 5-H), 7.95-7.23(m, 4H,2', 4', 5'. 6
'-H), 7.24(s, 1H, 8-H), 3.98(s, eH, -OCH3), 3.35(s,3H, 0OCH3). UV(MeOH)
: 228.0, 251.0, 332.0 nm. IR(KBr) νmax: 3406, 2839, 1632, 1516, 1443,
1278, 1068 cm-1. GC/MS m/z 316(M+-1, 68.34), 314(M+-2,100.00, 344(11.34
), 222(4.35), 140(9.86). 測定値: C, 54.62; H, 4.68; N, 11.93; Cl, 19.2
3. C16H14CIN3O2.HCl 理論値: C, 54.70; H, 4.28; N, 11.96; Cl, 19.96%. ４−（３’−クロロ−６’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシ
キナゾリン（ＨＩ−Ｐ９３） 収率 83.08 %; 融点.295.0(C.(dec). 1H NMR（DMSO-d6): δ 10.14(s, 1H, -OH
), 8.37(s, 1H, 2-H), 7.78(s, 1H, 5H), 7.57(d, 1H, J2',4'=2.4 Hz, 2'-H),
), 7.16(s, 1H, 8-H), 7.07(dd, 1H, J2',4'=2.4 Hz, J4',5'=8.7 Hz, 4'-H), 6
.92(d, 1H, J4',5'=8.7 Hz, 5'-H),3.93(s,3H, -OCH3). 3.92(s,3H, -OCH3).
UV(MeOH): 205, 229.0, 251.0, 320.0 nm. IR(KBr) νmax: 3500(br), 3430,
2835, 1622, 1512, 1432, 1259 cm-1. GC/MS m/z 333(M+ +2, 13.41), 332(M+ +1, 9.73, 331(M+, 39.47), 314(M+ - OH, 100.00), 298(7.64). 測定値: C,
52.25; H, 4.07; N, 11.39. C16H14CIN3O3.HCl 理論値: C, 52.32; H, 4.09;
N, 11.44%. ４−（４’−ヒドロキシ−３’，５’−ジクロロフェニル）アミノ−６，７−ジ
メトキシキナゾリン（ＨＩ−Ｐ１８９） 収率 79.45 %; 融点. 293.0-295.0(C. 1HNMR-(DMSO-d6): δ 11.32(s, 1H, -NH
), 10.34(s, 1H, -OH), 8.87(s, 1H, 2-H), 8.29(s, 1H, 5-H), 7.90(s, 2H, 2'
, 6'-H), 7.32(s, 1H, 8-H), 4.01(s, 3H, -OCH3), 3.99(s, 3H, -OCH3). UV(M
eOH): 213.0, 232.0, 250.0, 335.0 nm. IR(KBr) νmax: 3479, 2564, 1641,
1579, 1429, 1282, 1147 cm-1. GC/MS m/z 367(M+ = 2, 66.57), 366(M+ = 1,
75.91), 365(M+, 100.00), 364(M+-1,94.08), 349(M+- OH, 11.16). 元素分析
結果. (C16H13Cl2N3O3) C, H, N. 測定値: C,48.93; H, 4.51; N, 10.00. C1 7o H17Cl2N3O3.Hcl 理論値: C, 48.80; H, 4.31; N, 10.04. %. ４−（３’−クロロ−４’−ヒドロキシルフェニル）−アミノ−６，７−ジメト
キシキナゾリン（ＨＩ−Ｐ１９７） 収率 84.14%; 融点. 245.0(C(dec). 1H NMR(DMSO-d6): δ 10.00(s, 1H,-NH),
9.37(s, 1H,-OH), 8.41(s, 1H, 2-H), 7.78(s, 1H, 5-H), 7.49(d, 1H, J2',5'=
2.7 Hz, 2'-H), 7.55(dd, 1H, J5'6'=9.0 Hz, J2',6'=2.7 Hz,, 6'-H), 7.16(s,
1H, 8-H), 6.97(d, 1H, J5',6'=9.0 Hz, 5'-H), 3.93(s, 3H, -OCH3), 3.91(s,
3H, -OCH3). UV(MeOH): 209.0, 224.0,249.0, 330.0 nm. IR(KBr) νmax: 3
448, 2842, 1623, 1506, 1423, 1241 cm-1. GC/MX m/z: 341 (M+, 100.00), 32
6(M+-CH3, 98.50), 310(M+-OCH3, 12.5), 295(9.0.), 189(13.5), 155(13.8).
測定値: C,521.35; H, 4.16; Cl, 19.15; N, 11.39. C16H14ClN3O3. HCl 理
論値: C,52.32; H, 4.09; Cl, 19.07; N, 11.44%. ４−（２’−クロロフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン（ＨＩ
−Ｐ２６８） 収率 87.28 %; 融点. 247.0-279.5(C. 1H NMR(DMSO-d6): δ 11.71 (s, 1H, -
NH), 8.78 (s, 1H, 2-H), 8.33 (s, 1H, 5-H), 7.67 (s, 1H, 8H), 7.68-7.42 (
m, 4H, 3',4,5,6'-H), 4.00 (s, 3H -OCH3), 3.99(s, 3H, -OCH3). UV(MeOH):
213.0, 234.0, 251.0, 331.0 mn. IR(KBr) νmax: 3479, 2566, 1643, 1577,
1429, 1282, 1147 cm-1. GC/MX m/z 317 (M++1, 6.60), 316(M+, 6.60), 315(
M+-1, 18.52), 314(M+-2, 11.11), 281 (21.22), 280 (M+-Cl, 100.00), 264 (2
9.62). 測定値: C, 54.51; H, 4.41; N, 11.81. C16H14ClN3O2. HCl 理論値
: C, 54.45; H, 4.26; N, 11.93%. ４−（４’−クロロフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン（ＨＩ
−Ｐ２６９） 収率 94.94 %. 融点. 248.0-250.0(C. 1H NMR(DMSO-d6): δ 11.62 (s, 1H, -
NH), 8.85 (s, 1H, 2-H), 8.42 (s, 1H, 5-H), 7.88 (d, 2H, J=8.7 Hz, 3',5',
-H), 7.54 (d, 2H, J=8.7 Hz, 2',6',-H), 7.38 (s, 1H, 8-H0, 4.02 (s, 3H, -
OCH3), 3.99(s, 3H, -OCH3). UV(MeOH): 215.0, 230.0, 253.0, mn. IR(KBr)
νmax: 3477, 2563, 1640, 1578 cm-1. GC/MX m/z 317 (M++1,18.18), 316(M + ,29.55), 315 (M+-1,48.85), 314 (M+-2, 61.36), 281 (32.,95), 207 (100.00
). 測定値: C, 54.65; H, 4.38; N, 11.92. C16H14ClN3O2. HCl 理論値: C
, 54.55; H, 4.26; N, 11.93 %. ４−（４’−ヒドロキシル−２’−クロロフェニル）−アミノ−６，７−ジメト
キシキナゾリン（ＨＩ−Ｐ２７８） 収率 81.44 %; 融点. 245.0-247.0(C. 1H NMR(DMSO-d6): δ 11.39(s, 1H, -N
H), 10.30(s, 1H, -OH), 8.75(s, 1H, 2-H), 8.24(s, 1H, 5-H), 7.38-6.85(m,
3H, 3',5',6'-H), 7.37(s, 1H, 8H), 3.98(s,3H, -OCH3), 3.96(s,3H, -OCH3).
UV(MeOH): 222.0, 234.0, 239.0, 245.0, 254.0, 348.0 nm. IR(KBr) νmax:
3448, 3242, 3144, 3025, 2917, 2834, 1638, 1591, 1514, 1437, 1365, 1277
, 1209 cm-1. GC/MS m/z: 332(M++1, 5.00), 331(M+,17.00), 330(M+-1, 5.00
), 297(17.00), 296(100.00), 281(18.00), 280(29.00), 253(9.00). 測定値:
C,52.17; H,4.06; N,11.32. C16H14ClN3O3. HCl 理論値: C,52.32; H,4.01;
N, 11.44 %. ４−（４’−クロロナフチル−１’）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン
（ＨＩ−Ｐ４１５） 収率, 85.07 %. 融点. 245.0-248.0(C 1H NMR(DMSO-d6): δ 11.91(s, 1H, -NH
), 8.66(s, 1H, 2-H), 8.45(s, 1H, 5-H), 8.30-7.62(m, 6H, 2', 3', 5', 6',
7', 8'-H), 7.38(s, 1H, 8-H), 4.03(s, 3H, -OCH3), 4.01(s, 3H, -OCH3). UV
(MeOH): 211.0, 233.0, 250.0, mn. IR(KBr) νmax: 3481, 2567, 1645, 157
9cm-1. 測定値: C, 59.32; H, 4.27; N, 10.24. C20H16ClN3O2. HCl. 理論
値: C, 59.70; H, 4.23; N, 10.48 %. （実施例４） （ヨウ素置換キナゾリン化合物） ヨウ素置換キナゾリン誘導体は、上記実施例１で論じたようにして合成し、か
つ分析した。その構造と物理的データを以下に示す。
【００７９】
【化１３】
【００８０】 ４−（２’−ヨードフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン（Ｐ−
２７０）： 収率 75.37 %; 融点. 225.0-230.0 oC. 1H NMR( DMSO-d6) : δ 11.74(s, 1H,
-NH), 8.79(s, 1H , 2-H), 8.33(s, 1H, 5-H), 8.05-7.13(m, 4H, 3',4,5,6'-H
), 7.44(s, 1H, 8H), 4.01(s, 6H, -OCH3 ). UV(MeOH ): 219.0, 222.0, 253.0
, 342.0 nm.. IR(KBr) νmax:3165, 3027, 2827, 1639, 1572, 1501, 1434, 12
75, 1070 cm-1. GC/MS m/z 408(M++1, 3.47) , 407(M+, 15.28), 406(M+-1,3.
47), 281 (33.33), 280(M+-I, 100.00), 264(50.00), 207(34.72 ). 測定値: C
, 43.62; H, 3.60; N, 9.42. C16H14IN3O2.HCl 理論値: C, 43.34; H, 3.38; N,
9.48 %. ４−（３’−ヨードフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン（ＨＩ
−Ｐ２７１）： 収率 79.85 %; 融点. 235.0-242.0 oC. 1H NMR( DMSO-d6) : δ 11.43 ( s, 1
H, -NH), 8.88 ( s, 1H, 2-H ), 8.33 ( s, 1H, 5-H ), 8.13(s, 1H, 2'-H ),
7.80-7.26 ( m, 3H, 4',5',6'-H ), 7.35 ( s, 1H, 8H ), 4.02 ( s, 3H, -OCH3 ), 4.00 ( s, 3H, -OCH3 ). UV(MeOH ):.203.0, 210.0, 228.0, 251.0, 331.0
nm. (KBr) νmax: 3191, 3022, 2940, 2836, 2576, 1629, 1516, 1444, 1276,
1153, 1060 cm1. GC/MS m/z 406( M+, 1.52 ), 405( M+-1, 6.22) , 281 (35.
33), 207 (100.00). 測定値: C, 43.55; H, 3.43; N, 9.32. C16H14IN3O2.HCl
理論値: C, 43.34; H, 3.38; N, 9.48 %. ４−（４’−ヒドロキシ−３，５−ジヨードフェニル）−アミノ−６，７−ジメ
トキシキナゾリン（ＨＩ−Ｐ２９４）： 収率 77.47 %; 融点. 259.0-260.0 oC. 1H NMR(DMSO-d6): δ 11.13(s, 1H, NH
), 9.73(s, 1H, -OH), 8.87(s, 1H , 2-H), 8.16(s, 1H, 5-H), 8.09(s, 2H, 2'
,6'-H) , 7.28(s, 1H, 8H), 3.98(s, 6H, -OCH3). UV(MeOH) λmax (ε):. 21
7.0 , 227.0, 252.0 nm. IR(KBr) νmax: 3457,3201, 2934, 2832, 2566, 162
9, 1562, 1521, 1439, 1275, 1075 cm-1. GC/MS m/z: GC/MS m/z 422(M+-I,33.
53), 405(7.50), 281(86.67), 221 (51.80), 207(91.30). 測定値: C, 32.60;
H, 2.50; N, 6.92. C16H13I2N3O3.HCl 理論値: C, 32.82; H, 2.39; N, 7.18%. ４−（４’−ヒドロキシ−３’−ヨードフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキ
シキナゾリン（ＨＩ−Ｐ２９９） 収率 71.59 %; 融点. 248.0-250.0 oC. 1H NMR(DMSO-d6): δ 11.32(d, 1H, NH
), 10.62(s, 1H, -OH, 8.79(s, 1H , 2-H), 8.26(s, 1H, 5-H), 7.98 - 6.98(m,
3H, 2',3',6'-H), 7.32(s, 1H, 8H), 3.98(s, 3H, -OCH3), 3.97(s, 3H, -OCH3 ). UV(MeOH) λmax (ε):217.0 , 227.0, 252.0 nm. IR(KBr) νmax: 3411, 2
975, 2730, 2366, 1634, 1573, 1501, 1429, 1229, 1075 cm-1. GC/MS m/z: 40
6(M+-1,3.33), 405(M+-2, 7.50), 281 (M+-1-I, 26.67 ), 253(11.80), 207(10
0.00). 測定値: C, 41.96; H, 3.40; N, 8.98. C16H14IN3O3.HCl 理論値: C, 4
1.83; H, 3.26; N, 9.15%. ４−（４’−ヨードフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン（ＨＩ
−Ｐ３００）： 収率 85.24 %; 融点. 240.0-242.0 oC. 1H NMR( DMSO-d6) : δ 11.51 ( s, 1H
, NH), 8.82 ( s, 1H , 2-H ), 8.37 ( s, 1H, 5-H), 7.81 ( d, 2H, J= 8.4 Hz
, 2', 6'- H ), 7.55 ( d, 2H, J= 8.4 Hz, 3', 5'- H ), 7.35 ( s, 1H, 8H )
, 4.01 ( s, 3H, -OCH3 ), 3.98( s, 3H, -OCH3 ). UV ( MeOH):. 217.0 , 227
.0, 252.0 nm. IR ( KBr ) νmax: 3211, 3032, 2832, 2720, 1629, 1573, 150
1, 1434, 1235,1153, 1070 cm-1. GC/MS m/z 406(M+-1,3.33), 405(M+-2, 7.50
), 281 (M+-1-I, 26.67 ), 253(11.80), 207(100.00). 測定値: C, 43.40; H,
3.39; N, 9.36. C16H14IN3O2.HCl. 理論値: C, 43.34; H, 3.38; N, 9.48%. （実施例５） （ＯＨ基置換キナゾリン化合物） ＯＨ基置換キナゾリン誘導体は、上記実施例１で論じたようにして合成し、か
つキャラクタリゼーションした。その構造と物理的データを以下に示す。
【００８１】
【化１４】
【００８２】
【化１５】
【００８３】
【化１６】
【００８４】
【化１７】
【００８５】
【化１８】
【００８６】
【化１９】
【００８７】 ４−（３’−クロロ−６’−ヒドロキシルフェニル）アミノ−６，７−ジメトキ
シキナゾリン（ＨＩ−Ｐ９３） 収率 93.08 %; 融点.295.0(C.(dec). -H NMR-DMSO-d6: δ 10.14(s, 1H, -NH)
, 9.16(s, 1H, -OH), 8.37(s, 1H, 2-h), 7.78(s, 1H, 5H), 7.57(d. 1H, J2',2 ' = 2.4Hz, 2' -H), ), 7.16(s, 1H, 8-H), 7.07(dd. 1H, J2',4'=2.4 Hz, J4',5 ' =8.7 Hz, 4' -H), 6.92(d, 1H, J4',5' - 8.7 Hz, 5'-H), 3.93(s,3H, -OCH3). 3.92(s,3H, -OCH3. UV(MeOH): 205, 229.0, 251.0, 320.0 nm. IR(KBr)νm ax : 3500(br), 3430, 2835, 1622, 1512, 1432, 1259 cm-1. GC/MS m/z 333(M - =2, 13.41), 332(M- =1, 9.73), 331(M+,39.47), 314(M+ -OH,100.00). 298(
7.64). 測定値: C, 52.25; H, 4.07; N, 11.39, C16H14CIN3O3,HCI 理論値:
C, 52.32; H, 4.09; N, 11.44%. ４−（３’，５’−ジブロモ−４’−ヒドロキシルフェニル）−アミノ−６，７
−ジメトキシキナゾリン−（ＨＩ−Ｐ９７）． 収率 72.80 %; 融点.> 300.0(C. 1H NMR(DMSO-d6): δ 9.71(s, 1H, -NH), 9.
39(s, 1H, -OH), 8.48(s, 1H, 2-h), 8.07(s, 2H, 2', 6'-H), 7.76(s, 1H, 5-H
), 7.17(s, 1H, 8-H), 3.94(s, 3H, -OCH3, 3.91(s, 3H, -OCH3). UV(MeOH):
208.0, 210.0, 245.0, 320.0 nm; IR(KBr) νmax: 3504(br), 3419, 2868, 162
7, 1512, 1425, 1250, 1155 cm-1; GC/MS m/z 456(M1=1, 54.40), 455(M-, 100.
00), 454(M−1, 78.01), 439(M--OH, 7.96), 376(M-+1-Br, 9.76), 375(M−Br,
10.91), 360(5.23). 元素分析結果. (C16H13Br2N3O3) C, H, N. ４−（４’−ヒドロキシルフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン
（ＨＩ−Ｐ１３１）： 収率 84.29 %; 融点. 245.0- 248.0 (C. IR(KBr) νmax: 3428, 2836, 1635,
1516, 1443, 1234 cm: 1H NMR(DMSO-d6: δ 11.21(s, 1H, -NH), 9.70(s, 1H,
-OH), 8.74(s, 1H, 2-h), 8.22(s, 1H, 5-h), 7.40(d, 2H, J - 8.9 Hz, 2',6'
-H), 7.29(s, 1H, 8-H), 6.85(d, 2H, J = 8.9 Hz, 3', 5'-H), 3.98(s, 3H, -O
CH3, 3.97(s, 3H, -OCH2). GC/MS m/z 298 (M-=1, 100.00), 297(M-, 26.6), 2
96(M+-1, 12.5). 元素分析結果. (C16H15N3O3HCl) Cl, H, N. ４−（２’−ヒドロキシルフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン
（ＨＩ−Ｐ１３２）： 収率 82.49 %; 融点. 255.0-258.0 (C. IR(KBr) νmax: 3500 (br), 3425, 28
33, 1625, 1512, 1456, 1251, 1068 cm-1. 1H NMR(DMSO-d6): δ 9.78(s, 1H,
-NH), 9.29(s, 1H, -OH), 8.33(s, 1H, 2-h), 7.85(s, 1H, 5-H), 7.41-6.83(m
, 4H, 3',4', 5', 6'-H), 7.16(s, 1H, 8-H), 3.93(s, 3H, -OCH3, 3.92(s, 3H,
-OCH3), 280(M+-OH, 10.0). 元素分析結果. (C16H15N3O3, HCl) C, H, N. ４−［（８’−ヒドロキシキノリン）−５’］−アミノ−６，７−ジメトキシキ
ナゾリン（ＨＩ−Ｐ１３３） 収率 83.51 %; 融点. 238.0-239.0(C. 1H NMR(DMSO-d6）: δ 10.12(br,s, 1H
, -NH), 8.93-7.09 M, 8H, 2, 5, 2, 2', 3', 4', 6', 7'-H), 4.04(s,3H, -OCH 3 ), 3.96(s,3H, -OCH3). UV(MeOH): 204.0, 245.0, 332.0 nm. IR(KBr) νma x : 3425(br), 2935, 1632, 1510, 1437, 1273 cm-1. GC/MS m/z 349(M- = 1,1
00.00), 348(m+, 26.56), 307(38.50), 289 (21.00). ４−［（３’−ヒドロキシルピリジン）−２’］−アミノ−６，７−ジメトキシ
キナゾリン（ＨＩ−Ｐ１５０） 収率 78.65 %; 融点. 185.0-187.0 (C. 1H NMR(DMSO-d6): δ 10.08(br,s, 1H
, -NH), 8.52(s, 1H, 2-H), 7.88-7.86(m, 1H, 6'-H), 7.60(s, 1H, 5-H), 7.39
-7.35(m, 1H, 4'-H), 7.32(s, 1H, 8-H), 6.63-6.58(m, 1H, 5'-H), 5.96(s, 1H
, -OH), 3.97(s,3H, -OCH3), 3.94(s, 3H, -OCH3). UV(MeOH): 204.0, 238.0,
321.0 nm. IR(KBr) νmax: 3500, 3446, 2960, 1475, 1236, 1375, 1182 cm- 1 . GC/MS m/z 299(M- =1, 100), 298(M+, 34), 289(11), 291(9). 測定値: C
, 60.26; H, 4.81; N, 18.68. C15H14N4O5, 理論値: C, 60.26; H, 4.81; N,
18.68%. ４−（３’−ブロモ−４’−ヒドロキシルフェニル）−アミノ−６，７−ジメト
キシキナゾリン（ＨＩ−Ｐ１５４）； 収率 89.90 %; 融点.233.0-233.5 (C. 1H NMR(DMSO-d6): 10.08(s, 1H, -NH)
, 9.38(s, 1H, -OH), 8.40(s, 1H 2-H), 7.89(d, 1H, J2',6' = 2.7 Hz, 2'-H),
7.75(s, 1H, 5-h), 7.55(dd, 1H, J5',6' = 9.0 Hz, J2',6' = 2.7 Hz, 6'-H),
7.14(s, 1H, 8-H), 6.97(d, 1H, J5',6' = 9.0 Hz, 5'-H), 3.92(s, 3H, -OCH3 ), 3.90(s, 3H, -OCH3). UV(MeOH): 203.0, 222.0, 25.0, 335.0 nm. IR(KBr
) νmax#: 3431(br), 2841, 1624, 1498, 1423, 1244 cm-1. GC/MS m/z 378(M + =2, 90.68), 377(M+ =1, 37.49), 376(M+, 100.00), 360(MK+, 3.63), 298(28
.86), 282 (6.65). 元素分析結果. (C16H14BrN3O3,HCl) C, H, N. ４−（３’−ヒドロキシフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン（
ＨＩ−Ｐ１８０） 収率 71.55 %; 融点. 256.0-258.0 (C. IR(KBr) νmax: 3394, 2836, 1626, 1
508, 1429, 1251 cm-1. 1H NMR(DMSO-d6): 9.41(s, 1H, -NH), 9.36(s, 1H,
-OH), 8.46(s, 1H, 2-H), 7.84(s, 1H, 5-H), 7.84-6.50(m, 4H, 2', 4', 5', 6
' -H), 7.20(s, 1H, 8-H), 3.96(s, 3H, -OCH3), 3.93(s, 3H -OCH3). GC/MS m
/z: (C16H15N3O3.HCl) C, H, N. ４−（４’−ヒドロキシル−３’−カルボキシフェニル）−アミノ−６，７−ジ
メトキシキナゾリン（ＨＩ−Ｐ１８２） 収率 79.25 %; 融点. > 300.0 (C. 1H NMR(DMSO-d6): δ 10.53(s, 1H, -NH),
8.53(s, 1H, 2-H), 8.10-78.2(m, o3H, 2', 5', 6', - H), 7.26(s, 1H, 5-H),
6.9(s, 1H, 80H), 4.01(s,3H, -OCH3), 3.99(s, 3H, -OCH3). UV(MeOH): 210
.0, 239.0, 335.0 nm. IR(KBr) νmax 3421, 2839, 1686, 1631, 1508, 1491,
1280 cm-1. GC/MS m/z 341(M+, 7.91), 323(M+ - OH, 12.19), 297(M+ - COOH,
12.35), 296(M+ - COOH -1.1760), 295(M+ - COOH - 2, 28.65), 206 (11.28). ４−（４’−ヒドロキシル−３’，５’−ジクロロフェニル）−アミノ−６，７
−ジメトキシキナゾリン（ＨＩ−Ｐ１８９） 収率 79.45 %; 融点. 293.0-295.0 (C. 1H NMR(DMSO-d6): 11.32(s, 1H, -NH
), 10.34(a, 1H, -OH), 8.87(s, 1H, 2-H), 8.29(s, 1H, 5-H), 7.90(s, 2H, 2'
, 6'-H), 7.32(s, 1H, 8-H), 4.01(s, 3H, -OCH3), 3.99(s, 3H, -OCH3). UV(M
eOH): 213.0, 232.0, 250.0, 335.0 nm. IR(KBr) νmax: 3479, 2564, 1641,
1579, 1429, 1282, 1147 cm-1. GC/MS m/z 367(M+ + 2, 66.57), 366(M+ + 1,
75.91), 365(M+, 100.00), 364(M+-1, 94.08), 349(M−OH, 11.16. 元素分析
結果. (C16H13Cl2N3O3) C, H, N. 測定値: C, 48.93; H, 4.51; N, 10.00. -
H1-Cl2N3O3. HCl 理論値: C, 48.80; H, 4.31; N, 10.04 %. ４−（４’−ブロモ−６’−ヒドロキシメチルフェニル）−アミノ−６，７−ジ
メトキシキナゾリン（ＨＩ−Ｐ１９０） 収率 73.08 %; 融点. 222.0-223.0 (C. 1H NMR(DMSO-d6): δ 11.30(s, 1H, -
OH), 8.22(s, 1H, -NH)O, 7.77.7.23(m, 5H, 5, 8, 2', 3', 5'-H), 4.49(s, 2H
, PhCH2-H), 4.01(s, 3H, -OCH3), 3.90(s, 3H, -OCH3). UV(MeOH): 207.0, 2
50.0, 332.0 nm. IR(KBr) νmax: 3446, 2829, 2752, 1652, 1560, 1471, 136
5, 1280 cm-1. GC/MS m/z 391(M-=1, 29.33), 389(M-, 29.82), 360(M−CH2OH,
50.76), 358(52.39), 311(18.33). 280(43.20), 206(62.80), 191(100.00).
元素分析結果. (C17H16BrN3O3.HCl) C, H, N. ４−（６’−ヒドロキシメチルフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾ
リン（ＨＩ−Ｐ１９１） 収率 78.45 %; 融点. 215.0-218.0 (C. 1H NMR(DMSO-d6): δ 11.54(s, 1H, -
NH)O, 8.70(s, 1H, 2-H), 8.34(s, 1H, 5-H), 7.62-7.33(m, 4H, 3', 4', 5', 6
'-H), 7.39(s, 1H, 8-H), 4.49(s, 2H, PhCH2OH), 3.99(s, 3H, -OCH3), 3.98(s
, 3H, -OCH3). UV（MeOH): 209.0, 224.0, 246.0, 335.0 nm. IR(KBr) νmax
: 3421, 2941, 1675, 2606, `128, 1508, 1437, 1244 cm-1. GC/MS m/z 311(M
-, 38.07), 310(M- -1, 27.04), 280 (M−CH2OH, 100.00), 206(17.24), 191(51
.34). ４−（２’，４’−ジヒドロキシフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナ
ゾリン（ＨＩ−Ｐ１９２） 収率 86.25 %; 融点. 240.0 (C(dec). 1H NMR(DMSO-d6): 10.92(s, 1H, -NH)
, 976(s, 1H, -OH), 9.59(s, 1H, -OH), 8.67(s, 1H, 20H), 81.9(s, 1H, 8-H),
7.36(s, 1H, 50H), 705(d, 1H, J - 8.7 Hz, 1'-H), 6.51(s, 1H, 5'-H), 6.31
(d, 1H, J - 8.7 Hz, 3'-H), 3.98(s,6H, -OCH3). UV(MeOH): 206.0, 209.0,
223.0, 250.0, 342.0, 486 nm. IR(KBR) νmax: 3391, 3139, 2938, 2850, 16
33, 1607, 1567, 1509, 1447, 1359, 1220, 1189, 1055 cm-1. GC/MS m/z: 31
4 (M-=1, 13.00), 313 (m-, 72.80), 312(m+-1, 10.20), 296 (5.24), 206(17.5
0). ４−（２’，３’−ジヒドロキシフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナ
ゾリン（ＨＩ−Ｐ１９２） 収率 86.25 %; 融点 240.0 (C(dec). 1H NMR(DMSO-d6): 10.00(s, 1H, -NH),
9.37(s, 1H, -OH), 8.41(s, 1H, 2-H), 7.78(s, 1H, 5-H), 7.49(d, 1H, J2',3 ' = 2.7 Hz, 2'-H), 7.55(dd, 1H, J5',6' = 9.0 Hz, J2',6' = 2.7 Hz, 6'-H),
7.16(s, 1H, 8-H), 6.97(d, 1H, J5',6' = 9.0 Hz, 5'-h), 3.93(s, 3H, -OCH3 ), 3.91(s, 3H, -OCH3). UV（MeOH): 209.0, 224.0, 249.0, 330.0 nm. IR(K
Br) νmax: 3448, 2842, 1623, 1506, 1423, 1241 cm-1. GC/MS m/z: 341(M+ , 100.00), 326(M-CH3, 98.50), 310(M+-OCH3, 12.5), 295(9.0), 189(13.5), 1
55(13.8). 測定値: C, 52.35; H, 4.16; Cl, 19.15; N, 11.39. C16H14CIN3O 3 HCl 理論値: C, 52.32; H, 4.09; Cl, 19.07; N, 11.44%. ４−（２’，４’−ジヒドロキシル−１’，３’−ジアジン−５’）−アミノ−
６，７−ジメトキシキナゾリン（ＨＩ−Ｐ２１５） 収率 89.23 %, 融点. > 300.0 °C) 1H NMR(DMSO-d6): δ 8.59(s, 1H, 2-H)
, 7.89(s, 1H, 5-H), 7.60(d, 1H, 6'-H), 7.09(s, 1H, 8-H), 3.78(s, 3H, -OC
H3), 3.76(s, 3H, -OCH3). UV(MeOH): 222.0, 246.0, 331.0 nm. IR(KBr) νm ax : 3446, 3212, 3057, 1750, 1682, 1620, 1590, 1511, 1420, 1265 cm-1. G
C/MS m/z: 315(M-.57.52), 206(46.50), 191(18.21), 127(100.00). ４−（３’−ヒドロキシメチルフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾ
リン（ＨＩ−Ｐ２５９） 収率 74.28 %; 融点. 230.0-232.0 (C. 1H NMR(DMSO-d6): δ 11.29(s, 1H, -
NH), 8.83(s, 1H, 2-H)I, 8.28(s, 1H, 5-H), 7.61-7.25(m, 4H, 2',4',5',6'-H
), 7.36(s, 1H, 8H)O, 4.57(s, 2H,- CH2OH), 4.02(s, 3H, -OCH3), 4.00(s, 3H
, -OC3). UV(MeOH): 207.0, 224.0, 251.0, 334.0 nm. IR(KBr) νmax: 350
0, 3029, 1639, 1589, 1514, 1456, 1284 cm-1. GC/MS m/z: 281(M-+1- CH2OH
, 54.00), 280(M−CH2OH, 100.00). 測定値: C, 58.68; H;, 5.30; N, 12.02. C16H15N3O2. HCl 理論値: C, 58.79; H, 5.19; N, 12.10%. ４−［４’−（２’−ヒドロキシルエチルフェニル）］−アミノ−６，７−ジメ
トキシキナゾリン （ＨＩ−Ｐ２６５） 収率 92.30 %; 融点. 235.0-240.0 (C. 1H NMR(DMSO-d6): δ 11.44(s, 1H,
-NH), 8.79(s, 1H, 2-H), 8.34(s, 1H, 5-h)I, 7.56(d, 2H, J=8.1 Hz, 2',6'-H
), 7.34(d, 2H, J-8.1 Hz, 3',5'-H), 7.31(s, 1H, 8H), 4.00(s, 3H, -OCH3),
3.99(s, 3H, -OCH3), 3.64(t, 2H, j=6.9 Hz, 1"-H)I, 2.77(t, 2H, J=6.9 Hz,
2"-H). UV(MeOH): 204.0, 226.0, 251.0, 335.0 m. IR(KBr) νmax: 3361,
3015, 2767, 1628, 1581, 1514, 1432, 1282 cm-1. GC/MS m/z: 281(17.00),
253(10.00), 207(100.00). ４−［２’−（２’−ヒドロキシルエチルフェニル）］−アミノ−６，７−ジメ
トキシキナゾリン（ＨＩ Ｐ２６６） 収率 87.69 %; 融点/ 228.0-230.0 (C. 1H NMR(DMSO-d6): δ 11.32(s, 1H,
-NH), 8.74(s, 1H, 2'-H), 8.13(s, 1H, 5-H), 7.46-7.34(m, 4H, 3',4',5,6'-H
), 7.32(s, 1H, 8H), 4.00(s, 3H, -OCH3), 3.99(s, eH, -OCH3), 3.58(t, 2H,
J- 7.2 Hz, 1"-H), 2.75(t, 2H, J= 7.2 Hz, 2"-H). UV(MeOH): 210.0, 226.0
, 249.0, 332.0 nm. IR(KBr) νmax: 3366, 3226, 3056, 2917, 2685, 21638,
1571, 1514, 1467, 1277 cm-1. GC/MS m/z: 281(20.00), 253(9.00), 207(10
0.00). ４−（１’−ナフトール−４’）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン（Ｈ
Ｉ−Ｐ２７４） 収率 79.26; 融点. 205.0-208.0 (C. 1H NMR(DMSO-d6): δ 11.64(s, 1H, -NH
), 10.61(s, 1H, -OH), 8.59(s, 1H, 2-h), 8.41(s, 1H, 5-H), 8.22-6.98(m, 5
H, 3', 5', 6', 7',8'-H), 7.40(s, 1H, 8H), 4.00(s, 3H, -OCH3), 3.99(s, 3H
, -OCH3). UV(MeOH): 208.0, 215.0, 225.0, 240.0, 330.0 nm. IR(KBr) νm ax : 3438, 3211, 3061, 2932, 2834, 1633, 1576, 1509, 1437, 1380, 1276, 1
215 cm-1. GC/MS m/z: 281(51.00), 253(22.00), 207(88.00). 測定値: C,
62.26; H, 4.87; N, 10.77. C20H17N3O3.HCl 理論値: C, 62.66; H, 4.70; N,
10.96 %. ４−（２’−ナフトール−１’）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン（Ｈ
Ｉ−Ｐ２７５） 収率 83.17 %; 融点 218.0-220.0 (C. 1H NMR(DMSO-d6): δ 11.33(s, 1H, -
NH), 10.22(s, 1H, -OH), 8.62(s, 1H, 2-H), 8.40(s, 1H, 5-H), 7.98-7.31(m,
6H, 3',4',5',6',7''8'-H), 7.41(s, 1H, 8H), 4.02(s, 3H, -OCH2), 4.00(s,
3H, -OCH3),. UV(MeOH): 206.0, 210, 219.0, 225.0, 230.0, 340.0 nm. IR(
KBr) νmax: 3391, 3165, 3051, 2938, 2840, 1628, 1576, 1504, 1437, 1281,
1215 cm-1. GC/MS m/z: 348(M-+1, 7.00), 347(M-,100.00), 346(M-1.22.00)
, 331(15.00), 330(12.00), 281(23.00), 253(12.00), 207(49.00). 測定値:
C, 62.91; H, 4.76; N, 10.75. C20H1N3O3.HCl 理論値: C, 62.66; H, 4,70;
N, 10.96 %. ４−［３’−（１’−ヒドロキシエチル）］−アミノ−６，７−ジメトキシキナ
ゾリン（ＨＩ−Ｐ２７６） 収率 79.21 %; 融点. 215.0-218.0 (C. 1H NMR(DMSO-d6): δ 11.40(s, 1H, -
NH), 8.81(s, 1H, 20H), 8.31(s, 1H, 5-H)O, 7.60-7.26(m, 4H, 2',4',5',6'-H
), 7.41(s, 1H, 8H), 4.65(q, 1H, J= 6.6Hz, -CH(OH)CH3), 4.00(s, 3H, -OCH3 ), 3.98(s, 3H, -OCH3), 1.350(d, 3H, J= 6.6 Hz, -CH3). UV(MeOH): 204.0,
216.0, 220.0, 224.0, 250.00, 348.0 nm. IR(KBr) νmax: 3407, 3030, 297
7, 2840, 1643, 1591 1514, 1463, 1370, 1282, 1230 cm-1. GC/MS m/z: 325(
M-+1, 67.00), 324(M-,100.00), 323(M-1.22.00), 308(17.00), 307(56.00), 30
6(21.00), 281(2.00), 280(8.00), 264(6.00). ４−（４’−ヒドロキシ−３’，５’−ジフェニルフェニル）−アミノ−６，７
−ジメトキシキナゾリン（ＨＩ−Ｐ２７７） 収率 76.11 %; 融点. 255.0-257.0 (C. 1H NMR(DMSO-d6): δ 11.50(s, 1H, -
NH), 8.80(d, d, 2H, 2',6'-H), 8.58(s, 1H, 5-H), 7.60-7.30(m, 10H, 3', 5'
, Ph-H), 7.39(s, 1H, 8H), 4.00(s, 3H, -OCH3), 3.97(s, 3H, -OCH3), 1.350(
d, eH, J= 6.6 Hz, -CH3). UV(MeOH): 210.0, 214.0, 229.0, 239.0, 345.0,
248.0, 352.0 nm. IR(KBr) νmax: 3520, 3218, 3023, 2935, 1630, 1562, 15
18, 1457, 1281, 1234 cm-1. GC/MS m/z: 281(35.00), 267(6.00), 253(10.00
), 207(100.00). ４−（４’−ヒドロキシル−２’−クロロフェニル）−アミノ−６，７−ジメト
キシキナゾリン（ＨＩ−Ｐ２８７８） 収率 81.44 %; 融点. 245.0-247.0 (C. 1H NMR(DMSO-d6): δ 11.39(s, 1H, -
NH)O, 10.30(s, 1H, -OH), 8.75(s, 1H, 2-H), 8.24(s, 1H, 5-H), 7.38-6.85(m
, 3H, 3',5',6'-H), 7.37(s, 1H, 8H), 3.98(s, 3H, -OCH3), 3.96(s, H3, -OCH 3 ). UV(MeOH): 222.0, 234.0, 239.0, 245.0, 254.0 348.0 nm. IR(KBr) νm ax : 3448, 3242, 3144, 3025, 2917, 2834, 1638, 1591, 1514, 1437, 1365, 1
277, 1209 cm-1. GC/MS c/z: 332(M-+1, 5.00), 331(M-, 17.00), 330(M--1,
5.00), 297(17.00), 296(100.00), 281(18.00), 280(29.00), 253(9.00). ４−（２’−ヒドロキシナフチル−３’）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾ
リン（ＨＩ−Ｐ２９２） 収率 87.41 %; 融点. 277.0-279.0 (C. 1H NMR(DMSO-d6): δ 11.38(s, 1H, -
NH)O, 10.35(s, 1H, -OH), 8.73(s, 1H, 2-H), 8.25(s, 1H, 5-H), 7.93-7.30(m
, 6H, 1', 4', 5', 6', 7', 8'-H), 7.37(s, 1H, 8H)O, 4.00(s, 6H, -OCH3).
UV(MeOH): 204.0, 221.0, 224.0, 230.0, 256.0, 344.0 nm. IR(KBr) νmax:
3479, 3386, 3036, 2901, 1632, 1581, 1504, 1437, 1281 cm-1. GC/MS m/z:
281(41.00), 253(11.00), 207(100.00). 測定値: C, 62.87; H;, 4.83; N, 1
0.78. C20H1N3O3. HCl 理論値: C, 62.66; H, 4.70, N, 10.96%. ４−（１’−ヒドロキシナフチル−５’）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾ
リン（ＨＩ−Ｐ２９３） 収率 87.21 %; 融点. 204.0-205.0 (C. 1H NMR(DMSO-d6): δ 11.73(s, 1H, -
NH), 10.43(s, 1H, -OH), 8.65(s, 1H, 2-H, 8.38(s, 1H, 5-H), 8.21-6.95(m,
6H, 2', 3', 4', 6', 7', 8'-H), 7.33(s, 1H, 8H)O, 4.00(s, 6H, -OCH3). UV
(MeOH): 204.0, 214.0, 224.0, 229.0, 235.0 348 nm. IR(KBr) νmax: 3449
, 3335, 3102, 2927, 1633, 1571, 1509, 1437, 1287 cm-1. 測定値: C, 62.2
3; H, 4.96; N, 10.89. C20H17N3O3.HCl 理論値. C, 62.66; H, 4.70; N, 10.
96 %. ４−（４’−ヒドロキシ−３．５−ジヨードフェニル）−アミノ−６，７−ジメ
トキシキナゾリン（ＨＩ−Ｐ２９４） 収率 77.47&; 融点. 259.0-260.0 (C. 1H NMR(DMSO-d6): δ 11.13(s, 1H, NH
), 9.73(s, 1H, -OH), 8.87(s, 1H, 2-H), 8.16(s, 1H, 5-H), 8.09(s, 2H, 1',
6'-H), 7.28(s, 1H, 8H), 3.98(s, 6H, -OCH3),. UV(MeOH)λmax):. 217.0, 2
27.0, 252.00 nm. IR(KBr)νmax: 3457, 3201, 2934, 2832, 2566, 1629, 156
2, 1521, 1439, 1275, 1075 cm-1. GC/MS m/z: GC/MS m/z 422(M-I.33.53), 4
05(7.50), 281(86.67), 221 (51.80), 207(91.30). 測定値: C, 32.60; H, 2.
50; N, 6.92. C16H13I2N3O3.HCl 理論値: C. 32/82.' J. 2.39; N, 7.18 %. ４−（４’−ヒドロキシ−３’−ヨードフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキ
シキナゾリン（ＨＩ−Ｐ２９９） 収率 71.59 %; 融点. 248.0-250.0 (C. 1H NMR(DMSO-d6): δ 11.32(d, 1H, N
HO), 10.62(s, 1H, -OH, 8.79(s, 1H, 2-H), 8.26(s, 1H, 5-H), 7.98 - 6.98(m
, 3H, 2',3',6'-H), 7.32(s, 1H, 8H), 3.98(s, 3H, -OCH3), 3.97(s, 3H, -OCH 3 ). UV(MeOH) λmax (():. 217.0, 227.0, 252.0 nm. IR(KBr) νmax: 3411,
2975, 2730, 2366, 1634, 1573, 1501, 1429, 1229, 1075 cm-1. GC/MS m/z:
406(M-1.3.33), 405(M-2, 7.50), 281(M+-1-I, 26.67), 253(11.80), 207(100.
00). 測定値: C, 41.96; H, 3.40; N, 8.98. C16H14IN3O3.HCl 理論値: C,
41.83; H, 3.26; N, 9.15%.
【００８８】
【化２０】
【００８９】
【化２１】
【００９０】 （実施例６） （フルオロ置換キナゾリン化合物） フルオロ置換キナゾリン誘導体は、実施例１で論じたようにして、合成し、か
つキャラクタリゼーションした。その構造および物理的データを以下に示す。
【００９１】
【化２２】
【００９２】
【化２３】
【００９３】
【化２４】
【００９４】
【化２５】
【００９５】 ４−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロ−４’−ブロモフェニル）−ア
ミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン（ＨＩ−Ｐ１４４） 収率 78.24 %: 融点. 180.0-182.0 0(C. 1H NMR (DMS O-d-):δ7.78(s. 1H. 2-H
), 7.53(s. 1H, 5-H), 6.79(s. 1H, 8-H), 3.81(s.3H, -OCH3), 3.3.79(s.3 H,
-OCH3). 測定値: C, 41.12; H, 2.41: N, 9.89, C10H10 BrF-N3O2.HCl. 理論
値: C, 41.11; H, 2.36; N, 9.93%. ４−（２’−フルオロ−４’−ブロモフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシ
キナゾリン（ＨＩ−Ｐ２１４） 収率 77.21 %; 融点. 247.0-252.0 0(C. 1H NMR( DMSO-d6) : δ 8.57(s. 1H.
2-H), 7.91(s. 1H, 5-H), 7.57 (d. 1H, 3'-H), 7.34(m. 2H. 5',6'-H). 7.07(
s. 1H, 8-H), 3.78(s. 3H. -OCH3), 3.77(s. 3H. -OCH3). UV(MeOH):.204.0, 2
15.0, 250.0, 330.0 nm.. IR(KBr) νmax: 3431, 2629, 1633, 1580, 1511, 14
20, 1278 cm-1. GC/MS m/z 379(M++1,34.39), 378(M-,31.33). 377(M--1,39.0
8), 360(62.05), 359 (31.58), 358(62.57), 357(19.81), 299(19.31), 298(100
.00), 282(17.88), 240(28.76). ４−（３’−トリフルオロメチルフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナ
ゾリン（ＨＩ−Ｐ２１８） 収率 85.61 %: 融点. 242.0-245.0 0(C. 1H NMR(DMSO-d6) : δ 11.09(s. 1H.
-NH). 8.67(s. 1H. 2-H), 8.03(s, 1H, 5-H) , 7.92 -7.43(m, 4H, 2'4'5',6'-
H). 7.10(s. 1H. 8-H). 3.81(s, 3H, -OCH3), 3.79(s,3H, -OCH3). UV(MeOH)
:. 206.0. 276.0, 349.0 nm.. IRνmax (KBr) : 3372, 3257, 2935, 1626, 15
12, 1380, 1225 cm-1. GC/MS m/z 350(M++1, 10.5) , 249(M-.85.5). 173(M--
1,100.0), 332( 10.5 ), 290 (8.8). ４−（４’−トリフルオロメトキシフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキ
ナゾリン（ＨＩ−Ｐ２１９） 収率 83.14 %; 融点. 228.0-230.0 0(C. 1H NMR(DMSO-d6) : δ 11.39(s, 1H,
-HN), 8.63(s, 1H, 2-H), 8.18(s, 1H, 5- H), 7.63(t, 2H, 3',5'-H) . 7.27(t
, 2H, 2'. 6'-H). 7.15(s. 1H, 8-H), 3.81(s, 3H, -OCH3), 3.78(s, 3H, - OC
H3 ). UV(MeOH):. 209.0, 216.0 , 251.0 , 332.0 nm.. IR(KBr) νmax: 320
7, 2839, 2762, 1633, 1508, 1480, 1276 cm-1. GC/MS m/z 366(M++1, 12.50). 365(M- , 75.00). 364(M--1, 100.00), 348(17.50), 319(19), 306(8.00). 2
07(15.00). ４−（４’−フルオロフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン（Ｈ
Ｉ−Ｐ２２１） 収率 84.25 %:. 1H NMR(DMSO-d6) : δ 11.19(s. 1H, -HN ). 8.60(s. 1H, 2-H
). 8.08(s. 1H, 5- H)). 7.50(t, 2H, 3'-H) , 7.13(s. 1H, 8-H), 7.12(t. 2H,
2', 6'-H). 3.79(s. 3H. -OCH3 ), 3.78(s, 3H, -OCH3 ). UV (MeOH):. 225
.0 , 251.0 , 333.0 nm.. IR (KBr) νmax: 3205, 3007, 2837, 1633, 1580,
1508, 1470, 1220 cm-1. GC/MS m/z 300(M++1, 10.76), 299(m-, 76.92), 398(
M--1 , 100.00), 282(20.00).. 253(13.08), 207(3.80). 測定値: C, 57.17;
H, 4.37; N, 12.47, C16H14FN3O2.HCl 理論値 C. 57,31: H, 4.48; N, 12.54 %. ４−（４’−トリフルオロメチルフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナ
ゾリン（ＨＩ−Ｐ２２３） 収率 91.70 %: 融点. 243.0-245.0 0(C. 1H NMR(DMSO-d6) : δ 11.47(s. 1H.
-NH), 8.67(s. 1H, 2-H), 8.23(s. 1H, 5-H), 7.79(d. 2H, J = 8.4 Hz. 3'5'-H
). 7.61(d. 2H. J = 8.4 Hz. 2'6'-H ), 7.17(s. 1H, 8-H) , 3.82(s. 3H. - O
CH3), 3.78(s. 3H, -OCH3). GC/MS m/z 350(M-+1, 11.00). 349(M-, 65.00),
348(M--1, 100.00), 332(18.50), 303(10.00), 207(18.50). 測定値: C, 53.0
1; H. 3.94; N, 10.88. C1-H14F3N3O2HCl 理論値 C. 52.98; H. 3.90: N, 10.9
1 %. ４−（４’−フルオロフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン（Ｈ
Ｉ−Ｐ２２４） 収率 88.69 %; 融点. 254.0-255.0 0(C. 1H NMr(DMSO-d6): δ 11.16(s, 1H,
-HN), 8.67(s, 1H, 2-H), 8.09(s, 1H, 5-H), 7.13(s, 1H, 8-H), 7.51-6/94(m,
4H, 2',3',5',6'-H)O, 3.80(s, 3H, -OCH3), 3.79(s, 3H, -OCH3). UV(MeOH):
206.0, 226.0, 251.0, 333.0, 343 nm.. IR(KBr) νmax: 3437, 3211, 2619
, 1637, 1580, 1500, 1448, 1281 cm-1. GC/MS m/z (300(M++1, 8.00), 299(M- , 68.00), 398(M-1, 100.00), 282(21.60), 253(25.00), 207 (80.00),. 測定
値: C, 57.25; H, 4.58; N, 12.42. C16H14FN3O2.Hcl 理論値 C, 57.31; H, 4
.48; N, 12.54 %. ４−（２’−トリフルオロメチルフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナ
ゾリン（ＨＩ−Ｐ２２８）． 収率 83.57 %; 融点. 242.0-245.0 0(C. 1H NMR(DMSO-d6): δ 11.58(s, 1H,
-HN), o8.76(s, 1H, 2-H), 8.25(s, 1H, 5-H), 7.95-7.62(m, 4H, 3', 4', 5',
6'-H), 7.38(s, 1H, 8-H), 4.01(s, 3H, -OCH3), 3.00(s, 3H, -OCH3). GC/MS
m/z 350(M-+1, 8.50), 349(M-,32.00), 348(M+-1.31.50), 328(18.50), 207(5.0
)I, 280(M+-CF3, 100.00), 264(18.50), 207(32.50). 測定値: C, 52.71; H,
4.26; N, 10.91%. ４−［４’−ベンゼンスルホニル(benzenesulfanilyl)フルオライド］−アミノ
−６，７−ジメトキシキナゾリン（ＨＩ−Ｐ２３２） 収率 84.02 %; 融点. 228.0-230.0 (C. 1H NMR(DMSO-d6): δ 11.62(s, 1H, -
HN), 8.78(s, 1H, 2-H), 8.29(s, 1H, 5-H), 8.12-8.02(m, 4H, 2",3",5",6"-H)
, 7.21(s, 1H, 8-H), 3.86(s, 3H, -OCH3), 3.81(s, 3H, -OCH3). UV(MeOH):
208.0, 215.0, 253.0, 278.0, 338.0 nm.. IR(KBr) νmax: 3440, 3277, 2571
, 1635, 1580, 1516, 1435, 1209 cm-1. GC/MS m/z: 281(43.00), 253(12.00)
, 207(100.00). 測定値: C, 48.13; H, 3.73; N, 10.53. C16H14FN3O4S.HCl
理論値: C, 48.12; H, 3.76; N, 10.53 %. ４−（２’−フルオロフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン（Ｈ
Ｉ−Ｐ２６４） 収率 73.58 %; 融点. 233.0-235.0 0(C. 1H NMR(DMSO-d6): δ11.69(d, 1H, -
NH), 8.82(s, 1H, 2-H), 8.37(s, 1H,k 50H), 7.59-7.32(m, 4H 3', 4' 5', 6'-
H), 7.41(s, 1H, 8H)O, 4.02(s, 3H, -OCH3), 4.01(s, 3H, -OCH3). UV(MeOH):
204.0, 226.0, 248.0, 330.0 nm. IR(KBr) νmax: 3454, 3032, 2638, 1630
, 1589, 1514, 1430, 1291 cm-1. GC/MS m/z 300(M+=1, 7.00), 299(M-.38.00)
, 298(M--1.22.00), 280(M-F, 100.00), 264(15.00), 207(35.00). 測定値: C
, 57.12; H, 4.57; N, 12.45. C16H14FN3O2.HCl 理論値: C, 57.31; H, 4.48;
N, 12.54 %. ４−｛４’−［２’−（４’’−アミノフェニル）−ヘキサフルオロプロピル］
フェニル｝−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン（ＨＩ−Ｐ３５２） 収率, 80.41 %, 融点. 280.0-282.0 (C. 1H NMR(DMSO-d6): δ11.87(s, 1H, -
NH), 8.91(s, 1H, 2-H)I, 8.55-7.18(m, 10H, 5, 8, 2', 3', 5', 6', 2"', 3"'
, 5"', 6"'-H), 4.05(s, 3H, -OCH3), 4.00(s, 3H, -OCH3). 19F NMR(DMSO-d6)
: 128.76. 測定値: C, 50.33; H, 3.87; N, 9.57. C25H20F6N4O2.2HCl 理論
値: C, 50.50; H, 3.70; N, 9.42 % ４−｛３’−［２’’−（３’’’−アミノフェニル）−ヘキサフルオロプロピ
ル］フェニル｝−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン（ＨＩ−Ｐ３５３） 収率, 83.11 %,. 融点. 292.0-284.0(C. 1H NMR(DMSO-d6): δ11.68(s. 1H. -N
H). 8.81(s. 1H. 2-H). 8.44-7.09(m. 10H. 5, 8, 2', 4', 5', 6', 2''', 4''
', 5''', 6'''-H). 4.00(s. 3H. -OCH3). 3.97(s. 3H. -OCH3). 19F NMR(DMS
O-d6): 129.21. 測定値: C, 53.96: H,3.93; N,9.77. C25H20F6N4O2.HCl
理論値: C. 53.76: H.3.76: N. 10.03 % ４−（３’−トリフルオロメトキシルフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシ
キナゾリン（ＨＩ−Ｐ３６４） 収率. 83.25 %. 融点. 233.0-235.0(C. 1H NMR(DMSO-d6): δ11.65(s, 1H. -NH
), 8.88(s. 1H. 2-H), 8.41(s. 1H, 5-H), 7.86-7.29(m, 4H, 2', 4', 5', 6' -
H). 7.36(s. 1H, 8-H), 4.02(s. 3H, -OCH3). 3.98(s. 3H, -OCH3). 19F NMR
(DMSO-d6):135.37. GC/MS m/z: 366(M++1, 11.0), 365(M+, 67.0), 364(M+-1,
100.0). 測定値: C, 50.93; H,3.75; N,10.61. C17H14F3N3O3.HCl 理論値: C, 50.97; H.3.74; N, 10.47 %. ４−（２’−トリフルオロメトキシルフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシ
キナゾリン （ＨＩ−Ｐ３６５） 収率. 77.85 %. 融点. 235.0-237.0(C. 1H NMR(DMSO-d6): δ11.68(s. 1H, -NH
), 8.80(s. 1H. 2-H). 8.32(s. 1H, 5-H), 7.64-7.53(m, 4H, 3', 4', 5', 6'
-H). 7.40(s. 1H, 8-H), 3.99(s, 6H, -OCH3). 19F NMR(DMSO-d6):135.71. G
C/MS m/z: 366(M-+1, 2.0), 365(M+, 15.0), 364(M+-1, 4.0), 281(21.0), 280
(M--OCF3 100). 測定値: C, 50.83; H.3.79; N,10.52. C1-H14F3N3O3.HCl 理
論値: C, 50.87; H,3.74; N, 10.47 %. ４−（３’， ５’−ジトリフルオロメチルフェニル）−アミノ−６，７−ジメ
トキシキナゾリン（ＨＩ−Ｐ３６６） 収率. 82.88 % 融点. 270.0-272.0(C. 1H NMR(DMSO-d6): δ11.87(s. 1H, -NH)
, 8.97(s. 1H, 2-H), 8.60)s. 2H, 2', 6'-H). 8.43(s. 1H, 5-H), 7.98(s. 1H
, 4'-H), 7.35(s. 1H, 8-H), 4.03(s. 3H, -OCH3). 3.99(s. 3H, -OCH3). 19F
NMR (DMSO-d6): XX GC/MS m/z: 418(M-+1. 19.0), 417(M-, 100.0), 416(M--
1, 73.0), 398(M--F, 16.0), 398(M--F, 16.0), 348(M--CF3. 16.0). 測定値:
C, 47.78; H.3.20; N.9.26. C18H13F6N3O2.HCl 理論値: C. 47.68; H.3.09;
N.9.27 %. ４−（４’−ヒドロキシル−３’−フルオロフェニル）−アミノ−６，７−ジメ
トキシキナゾリン（ＨＩ−Ｐ３６９） 収率. 84.28 %. 融点. 268.0-270.0(C 1H NMR(DMSO-d6): δ11.36(s. 1H, -N
H). 10.13(s, 1H, -OH). 8.80(s. 1H, 2-H), 8.30(s. 1H, 5-H), 7.60-7.02(m.
3H. 2', 5', 6'-H). 7.31(s. 1H, 8-H). 3.99(s. 3H, -OCH3), 3.97(s. 3H, -
OCH3). 19F NMR(DMSO-d6): δ57.38. 測定値: C, 54.90: H, 4.28; N.11.9
1. C16H14FN3O3.HCl 理論値 C. 54.70; H, 4.27; N.11.97 %. ４−（４’−ヒドロキシル−３’，５’−ジフルオロフェニル）−アミノ−６，
７−ジメトキシキナゾリン（ＨＩ−Ｐ４０８） 収率. 83.15 %, 融点.228.0-230.0 0(C. 1H NMR(DMSO-d6): δ 11.46(s. 1H, -
NH), 10.39(s. 1H, 2-H), 8.36(s. 1H, 5-H). 7.56, 7.54 (s. s. 2H. 2', 6'-H
), 7.33(s. 1H. 8-H), 4.00)s. 3H, -OCH3), 3.98(s. 3H, -OCH3). 19F NMR(DM
SO-d6): δ60.25, 60.22. 測定値: C, 52.04; H, 4.17; N,11.10. C16H13F2N3 O3.HCl. 理論値 C, 52.03; H, 3.79; N,11.38 %. （実施例７） （特定のキナゾリン化合物の抗腫瘍活性） 種々のヒト腫瘍細胞に対する前記置換キナゾリン誘導体化合物の細胞毒性を評
価した。前記化合物における特定置換基の相対的な重要性も研究した。上記のよ
うにして調製した前記置換キナゾリン誘導体化合物は、ＤＭＳＯを対照として試
験した。
【００９６】 （細胞毒性アッセイ） ヒト腫瘍細胞系(cell line)に対する種々の化合物の細胞毒性アッセイは、Ｍ
ＴＴ（３−［４，５−ジメチルチアゾール−２−イル］−２，５−ジフェニルテ
トラゾリウムブロミド）アッセイ(Boehringer Mannheim Corp., インディアナ州
インディアナポリス)を用いて行った。簡単に言うと、指数関数的に増殖する細
胞を９６ウェルのプレートに２．５×１０4細胞／ウェルの密度で接種し、薬剤
への暴露に先立って３７℃で３６時間インキュベートした。処理の日に、培養液
(culture medium)を注意深くウェルから吸引し、前記キナゾリン化合物を０．１
から２５０μＭの範囲で含む新鮮な媒体で置換した。それぞれの処理には、三重
ウェル(Triplicate wells)を使用した。
【００９７】 ヒト細胞系は、American Type Culture Collection（メリーランド州ロックビ
ル(Rockville））から入手し、１０％ウシ胎児血清および抗生物質を用いて調製
したダルベッコの修正型イーグル培養液(modified Eagles' medium)中で連続細
胞系(continuous cell line)として維持した。この研究に用いた細胞は、ヒト白
血病細胞（ＮＡＬＭ−６およびＭＯＬＴ−３）、ヒト胸部癌細胞（ＢＲ２０）、
ヒト前立腺癌細胞（ＰＣ３）、およびヒト脳腫瘍細胞（Ｕ３７３）を含む。
【００９８】 前記細胞は、種々の化合物により、加湿５％ＣＯ2雰囲気中３７℃で２４〜３
６時間インキュベートした。それぞれのウェルに、１０μｌのＭＴＴ（最終濃度
０．５ｍｇ／ｍｌ）を加え、プレートを３７℃で４時間インキュベートし、ＭＴ
Ｔを代謝活性細胞と反応させてホルマザン結晶を形成させた。前記ホルマザン結
晶は、０．０１ＭのＨＣｌ中に１０％のＳＤＳを含む溶液に３７℃で一晩かけて
溶解させた。それぞれのウェルの吸光度は、microplate reader (Labsystems)を
用いて、５４０ｎｍおよび参照波長６９０ｎｍで測定した。ＯＤ540値をそれぞ
れのウェル中の生存細胞数に翻訳するため、前記ＯＤ540値は、それぞれの細胞
系のために作られた標準のＯＤ540値対細胞数曲線と比較した。生存％は、下記
式を用いて計算した。 生存％＝（（生存細胞数［試験］）／（生存細胞数［対照］））×１００ ＩＣ50値は、非線型回帰分析を用いて計算した。 （アポプトーシスの検出） アポプトーシスの実証は、ApopTag in situ detection kit（Oncor、メリーラ
ンド州ギャザースバーグ(Gaithersburg））を製造者の推奨する通りに使用し、i
n situ nick-end-labeling 法により行った。指数関数的に増殖する細胞を６ウ
ェルの組織培養プレートに５０×１０4細胞／ウェルの密度で接種し、加湿５％
ＣＯ2雰囲気中、３７℃で３６時間培養した。上澄みの組織培養液は、注意深く
吸引し、非結合(unconjugated)のＥＧＦまたはＥＧＦ−Ｐ１５４を１０、２５ま
たは５０μｇ／ｍｌの濃度で含む新鮮な媒質で置換した。加湿５％ＣＯ2インキ
ュベーター中３７℃で３６時間インキュベートした後、前記上澄みを注意深く吸
引し、前記細胞を０．１％のトリプシンで１〜２分間処理した。剥離させた細胞
は、１５ｍｌの遠心分離用チューブ中に採集し、媒質で洗浄し、１０００ｒｐｍ
で５分間の遠心分離により沈殿させた。細胞は、５０μｌのＰＢＳ中で再縣濁さ
せ、ポリ−Ｌ−リジンでコーティングしたカバーガラス上に移し、１５分間置い
て接着させた。前記細胞は、ＰＢＳで一回洗浄し、平衡緩衝液(equilibration b
uffer)を用いて室温で１０分間インキュベートした。
【００９９】 前記平衡緩衝液を除去した後、細胞を、露出した(exposed)３’−ヒドロキシ
ル末端および断片化された核ＤＮＡを標識するための末端デオキシヌクレオチジ
ルトランスフェラーゼ（ＴｄＴ）およびジゴキシゲニン−１１−ＵＴＰを含む反
応混合物を用いて３７℃で１時間インキュベートした。前記細胞は、ＰＢＳで洗
浄し、ＦＩＴＣと結合した抗ジゴキシゲニン抗体を用いて室温で１時間インキュ
ベートして、組み込まれたｄＵＴＰを検出した。前記細胞をＰＢＳで洗浄した後
、前記カバーガラスを、ヨウ化プロピジウムを含むVectashield (Vector Labs,
カリフォルニア州バーリンガム(Burlingame))と共にスライドガラスの上に乗せ
、共焦レーザ走査顕微鏡を用いて観察した。非アポプトーシス細胞は、露出した
３−ヒドロキシル末端を欠くため有意な量のｄＵＴＰを組み込まず、結果として
、露出した３’−ヒドロキシル末端を多量に持つアポプトーシス細胞よりもはる
かに低い蛍光しか示さない。対照反応においては、前記ＴｄＴ酵素は前記反応混
合物から除いた。
【０１００】 （結果） それぞれ試験した化合物群における細胞毒性の結果を、下記の表１〜５に示す
。
【０１０１】
【表１】
【０１０２】
【表２】
【０１０３】
【表３】
【０１０４】
【表４】
【０１０５】
【表５】
【０１０６】 前記化合物は、種々の癌細胞に対する活性を試験した。例えば、ＮＡＬＭ−６
細胞は、９６ウェルプレート中、ＨＩ−Ｐ１４４、ＨＩ−Ｐ２１４、ＨＩ−Ｐ２
２１、ＨＩ−Ｐ２２４、ＨＩ−Ｐ２５８、ＨＩ−Ｐ２６４、ＨＩ−Ｐ２１８、Ｈ
Ｉ−Ｐ２２３、ＨＩ−Ｐ２２８、ＨＩ−Ｐ３６６、ＨＩ−Ｐ３６７、ＨＩ−Ｐ２
１９、ＨＩ−Ｐ３５２、ＨＩ−Ｐ３５３、ＨＩ−Ｐ３６４またはＨＩ−Ｐ３６５
で２４時間インキュベートし、細胞生存数はＭＴＴアッセイにより決定した。デ
ータ点は、３回の独立な実験による平均（±ＳＥ）値を示す。
【０１０７】 ＢＴ−２０胸部癌細胞は、９６ウェルプレート中、ＨＩ−Ｐ１４４、ＨＩ−２
１４、ＨＩ−Ｐ２２１、ＨＩ−Ｐ２２４、ＨＩ−Ｐ２５８、ＨＩ−Ｐ２６４、Ｈ
Ｉ−Ｐ２１８、ＨＩ−Ｐ２２３、ＨＩ−Ｐ２２８、ＨＩ−Ｐ３６６、ＨＩ−Ｐ３
６７、ＨＩ−Ｐ２１９、ＨＩ−Ｐ３５２、ＨＩ−Ｐ３５３、ＨＩ−Ｐ３６４、ま
たはＨＩ−Ｐ３６５で２４時間インキュベートし、細胞生存数はＭＴＴアッセイ
により決定した。データ点は、３回の独立な実験による平均（±ＳＥ）値を示す
。
【０１０８】 前記化合物により、アポプトーシスが誘発された。前記細胞は、ジゴキシゲニ
ン−ＵＴＰ-標識キットを用いたTUNELアッセイにおいて、ＨＩ−Ｐ３５３または
ＨＩ−Ｐ２１９で２４時間インキュベートし、固定し、透過性にし(permeabiliz
ed）、ＤＮＡ劣化(degradation)を視覚可能にした。カラー写真において、赤色
蛍光は、ヨウ化プロピジウムで染色された核を表す。緑色または黄色（すなわち
、赤色および緑色の重ねあわせ）は、アポプトーシス核を表す。示しているのは
、対照ＮＡＬＭ−６（図３Ａ）およびＢＴ−２０（図３Ｂ）細胞、ＨＩ−Ｐ３５
３処理したＮＡＬＭ（図３Ｄ）およびＢＴ−２０細胞（図３Ｅ）、ならびに対照
（図３Ｃ）およびＨＩ−Ｐ２１９処理したＰＣ３細胞（図３Ｆ）である。
【０１０９】 （実施例８） （薬物速度論的研究） 薬物速度論的研究においては、マウスに、ボーラス用量３００μg／マウス（
〜１２．５ｍｇ／ｋｇ＝３４μｍｏｌｓ／ｋｇ）のＨＩ−Ｐ１３１を、尾部静脈
を介して静脈内に(i.v.)、または腹腔内に(i.p.)注射した。血液試料は、ＨＩ−
Ｐ１３１の投与前と、投与後３分、５分、１０分、１５分、３０分、４５分、１
時間、２時間、４時間および８時間の時点で、眼窩後方の静脈を穿刺すること(r
etroorbital venupuncture)により、眼の静脈叢から得た。採集した全ての血液
試料は、ヘパリン処理し、ミクロ遠心分離器(microcentrifuge)により７，００
０ｘｇで１０分間遠心分離して血漿を得た。その血漿試料は、分析時までマイナ
ス２０℃で保存した。抽出およびＨＰＬＣ分析のために、血漿のアリクォットを
使用した。薬物速度論的モデリングおよび薬物速度論的パラメータ計算は、薬物
速度論的ソフトウェアWinNonline Program, Version 1.1. (Scientific Consult
ing Inc., ノースカロライナ州キャリー(Cary))を用いて行った。濃度データは
、１／濃度により重み付けを行った。適切な薬学速度論的モデルは、最低重みの
二乗残差(lowest weighted squared residuals)、最低のシュワルツ基準 (Schwa
rtz criterion, SC)、最低のアカイケ情報基準 (Akaike's Information Criteri
on, AIC)値、当てはめたパラメータにおける最低の標準誤差、および残差の分散
に基づいて選択した。消失半減期(elimination half-life)は、血漿濃度グラフ(
profile)の末端部分を線形回帰解析して見積もった。濃度時間曲線の下の領域(A
UC)は、最初（０ｈ）および最後のサンプリング時間の間プラスＣ／ｋの台形法
則により計算した。ここで、Ｃは最後のサンプリングの濃度であり、ｋは消失速
度定数である。組織的クリアランス (Systemic clearance, CL)は、用量をＡＵ
Ｃで割って求めた。定常状態における生体内分布(distribution)の見かけ体積は
、Vss = 用量・AUMC /(AUC)2の等式を用いて計算した。バイオアベイラビリティ
ー(F)は、F(%) = AUCip × 用量iv / AUCiv × 用量ipの等式を用いて見積もっ
た。
【０１１０】 （血漿におけるＨＩ−Ｐ１３１レベルのＨＰＬＣ分析） 高感度定量的ＨＰＬＣ検出法(Chen et. al., 1998, J. Chromatography B (Bi
omedical sciences), in press)を用いて、ＨＩ−Ｐ１３１の薬物反応速度を決
定した。簡単に言うと、前記ＨＰＬＣシステムは、ヒューレットパッカード（Ｈ
Ｐ）シリーズ１１００に電気式自動脱ガス装置、４つの(quaternary)ポンプ、オ
ートサンプラー、自動サーモスタット式カラムコンパートメント、ダイオードア
レイ検出器およびデータ解析のためのChemstationソフトウェアプログラムを有
するコンピュータを装備したものからなる。２５０×４ｍｍのLichrospher 100,
RP-18 (5 μｍ) 分析用カラムおよび４×４ｍｍのLichrospher 100, RP-18 (5
μｍ)ガードカラムは、ヒューレットパッカード社（カリフォルニア州サンフェ
ルナンド(San Fernando)）から入手した。０．１％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ
）および０．１％のトリエチルアミン（ＴＥＡ）を含むアセトニトリル／水（体
積／体積で２８：７２）を移動相として用いた。検出波長は３４０ｎｍにセット
した。ピーク幅、応答時間およびスリットは、それぞれ＞０．０３分、０．５秒
および８ｎｍにセットした。
【０１１１】 ＨＩ−Ｐ１３１レベルを決定するために、１０μＬの内部標準ＨＩ−Ｐ１５４
（５０μＭ）を１００μＬの血漿試料に加えた。抽出のために、７ｍｌのクロロ
ホルムを続いて血漿試料に加え、その混合物を３分間徹底的に攪拌した(vortexe
d)。続いて遠心分離（３００ｘｇ、５分間)し、水層をアセトン／ドライアイス
を用いて凍結させ、有機層を清浄な試験管中に移した。そのクロロホルム抽出層
は、窒素の緩やかな安定気流中で乾燥した。残渣は、１００μＬのメタノール：
水（９：１）中で再構成し、ＨＰＬＣ分析には、この溶液のアリクォットの５０
μＬを用いた。上記のクロマトグラフィー分離条件で、ＨＩ−Ｐ１３１およびＨ
Ｉ−Ｐ１５４の保持時間は、それぞれ５．１分および９．５分であった。前記保
持時間において、ＨＩ−Ｐ１３１およびその内部標準ＨＩ−Ｐ１５４は、何の妨
害ピークもなくブランク血漿から溶離された。
【０１１２】 ＨＩ−Ｐ１３１は、マウスに対して、０．５ｍｇ／ｋｇから２５０ｍｇ／ｋｇ
までの腹腔内単一ボーラス用量において無毒であった。ＨＩ−Ｐ１３１で処理し
た５０匹のマウスのうち、３０日の観測期間中に副作用を経験するかまたは毒性
により死んだものは無かった。特に、我々は、好中球減少症、リンパ球減少症ま
たは貧血症といった血液の副作用を試験した用量レベルで観測することはなかっ
た。ＨＩ−Ｐ１３１処理して３０日の時点で選択的に殺したマウスの器官には、
組織病理学的な損傷は見られなかった。また、脾臓およびリンパ節において、骨
髄形成不全またはリンパ細胞の消耗が見られることはなかった。したがって、Ｈ
Ｉ−Ｐ１３１の最大耐量（ＭＴＤ）は、２５０ｍｇ／ｋｇに達していなかった。
我々は、次に、ＨＩ−Ｐ１３１のマウスにおける薬物速度論的性質を試験した。
二区分の薬物速度論モデルを、ＨＩ−Ｐ１３１の１２．５ｍｇ／ｋｇの単一非毒
性ボーラス用量を静脈内(i.v.)または腹腔内(i.p.)投与することによって得られ
た薬物速度論データに当てはめた。見積もられたＨＩ−Ｐ１３１の最大血漿濃度
（Ｃmax）は、i.v.投与後で８５．６μＭであった。
【０１１３】 （実施例９） （キナゾリンのin vivoにおける抗腫瘍活性） キナゾリンのin vivoにおける抗腫瘍活性を試験するため、キナゾリンの存在
下、癌細胞をマウスに移植して培養した。
【０１１４】 （胸部癌細胞の阻害） CB.17 SCIDマウス左後足の皮下に、ＰＢＳ０．１ｍｌ中０．７５×１０6個の
ヒト胸部癌細胞を接種した。接種後２４時間、そのマウスを、ＨＩ−Ｐ３５３（
１０ｍｇ／ｋｇ／日×５日／週、Ｎ＝７）、もしくはＨＩ−Ｐ３６４（１０ｍｇ
／ｋｇ／日×５日／週、Ｎ＝８）、またはベヒクル（ＰＢＳ中５０％ＤＭＳＯ、
Ｎ＝７）で４週間処理した。前記マウスは、健康状態および腫瘍の成長を毎日モ
ニターした。測定は、ノギスを用いて週に３回行った。腫瘍体積は、（幅）2×
（長さ／２）の式を用いて計算した。三つのグループの結果の比較は、ログ順位
検定(log-rank test)を用いて行った。
【０１１５】 そのデータを図１０Ａに示す。このデータは、本発明のキナゾリン（ＨＩ−Ｐ
３５３およびＨＩ−Ｐ３６４）による動物を処理した場合、非処理の対照と比較
して胸部癌細胞の成長を阻害したことを示している。
【０１１６】 （脳腫瘍細胞の阻害） 類似の実験を、マウスに移植した脳腫瘍細胞で行った。CB.17 SCIDマウス右後
足の皮下に、ＰＢＳ０．１ｍｌ中１×１０6個のヒト神経膠芽細胞腫細胞を接種
した。接種後２４時間、そのマウスを、ＨＩ−Ｐ３５３（１０ｍｇ／ｋｇ／日×
５日／週、Ｎ＝７）、もしくはＨＩ−Ｐ３６４（１０ｍｇ／ｋｇ／日×５日／週
、Ｎ＝８）、またはベヒクル（ＰＢＳ中５０％ＤＭＳＯ、Ｎ＝７）で４週間処理
した。マウスは、健康状態および腫瘍の成長を毎日モニターした。測定は、ノギ
スを用いて週に３回行った。腫瘍体積は、（幅）2×（長さ／２）の式を用いて
計算した。グループ間の結果の比較は、ログ順位検定(log-rank test)を用いて
行った。
【０１１７】 そのデータを図１０Ｂに示す。このデータは、本発明のキナゾリン（ＨＩ−Ｐ
３５３およびＨＩ−Ｐ３６４）による動物を処理した場合、非処理の対照と比較
して脳腫瘍細胞の成長を阻害したことを示している。
【０１１８】 （頭蓋内脳腫瘍の阻害） 頭蓋内腫瘍についても、本発明のキナゾリンの抗腫瘍活性を研究した。最初に
、ヌードマウスをアベルチンで麻酔した。層流フード中、無菌状態下で、正中線
から右に２ｍｍ、頭頂部から後ろに２ｍｍの点に小さい穴を穿孔した。１０μＬ
のＰＢＳ中４×１０5個数量のＵ８７神経膠芽細胞腫細胞を、マウスの右大脳半
球内に導入したハミルトンシリンジおよび脳定位固定装置を用い、Huang, H.J.S
. et al., J. Biol. Chem. 272:2927-2935, 1997に記述の方法に従って頭蓋内移
植した。
【０１１９】 接種後２４時間、マウスは、ＨＩ−Ｐ３５３（２０ｍｇ／ｋｇ／日×１０日、
ｎ＝１０）、ＨＩ−Ｐ３６４（２０ｍｇ／ｋｇ／日×１０日、ｎ＝１０）、また
はベヒクル（ＰＢＳ中５０％ＤＭＳＯ、ｎ＝１０）で処理した。前記マウスは、
日に二回健康状態をモニターした。
【０１２０】 図１０Ｃに、頭蓋内腫瘍を与えられたマウスの生存率を示す。マウスのキナゾ
リン（ＨＩ−Ｐ３５３およびＨＩ−Ｐ３６４）による処理は、ベヒクルのみで処
理したマウスと比較して生存を延長する結果になった。
【０１２１】 ここで記述した全ての出版物、特許および特許資料は、参照することにより、
完全に明らかにされたかのように組み込まれる。ここに記述した本発明は、他の
実施形態を含むように改変することができる。そのような明白な代案の全ては、
請求項に記載した通り、本発明の意図および有効範囲の中にある。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１Ａ〜１Ｃは、白血病ＮＡＬＭ−６細胞に対するフッ素置換ジメトキシキナ
ゾリン化合物（Ｆ−ｄｍＱ）の細胞毒活性を示すグラフである。
【図２】 図２Ａ〜２Ｃは、胸部癌ＢＴ−２０細胞に対するＦ−ｄｍＱの細胞毒活性を示
すグラフである。
【図３】 図３Ａ〜３Ｆは、Ｆ−ｄｍＱによる癌細胞のアポプトーシス誘発を示す写真で
ある。
【図４】 図４は、細胞外マトリックスタンパク質に対する種々の癌細胞の付着特性(adh
esive properties)を示す棒グラフである。
【図５】 図５Ａ〜５Ｆは、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）タンパク質への癌細胞の付着
(adhesion)に対するＦ−ｄｍＱの効果を示す棒グラフである。
【図６】 図６Ａ〜６Ｅは、楕円体(spheroids)からの神経膠芽細胞腫(glioblastoma)細
胞の転移に対するＨＩ−Ｐ３５３およびＨＩ−Ｐ３６４の効果を示す写真である
。
【図７】 図７Ａおよび図７Ｂは、フルオロ置換キナゾリン化合物（Ｆ−ｄｍＱ）の神経
膠芽細胞腫Ｕ３７３および胸部癌ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞に対する抗侵襲活性
を示す棒グラフである。
【図８】 図８Ａ〜８Ｄは、ＨＩ−Ｐ３５３によるアクチンストレスファイバーおよび微
小管の解重合を示す写真である。
【図９】 図９Ａ〜９Ｉは、ＨＩ−Ｐ１５４による神経膠芽細胞腫細胞でのアクチンスト
レスファイバー形成阻害を示す写真である。
【図１０】 図１０Ａ〜１０Ｃは、本発明のキナゾリン類によるin vivoでの癌細胞成長の
阻害を示すグラフである。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年３月７日（２００１．３．７）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 ここで、 Ｒaは、Ｉ、ＮＨＣ6Ｈ5、ＯＣＦ3、ＳＣＦ3、ＣＨ2ＯＨ、Ｃ2Ｈ4ＯＨ、ＳＯ3
Ｈ、およびＳＯ2Ｆであり、 ｎは１〜４までの整数であり、 Ｒbは、それぞれ独立に、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、炭素数１〜４のア
ルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜４のチオアルキル、炭素数１〜
４のヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、ＣＯＣＨ3、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＳＣ
Ｆ3、ＣＯＯＨ、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2Ｆ、フェニル、またはハロ、ヒドロキシ、メル
カプト、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜４の
チオアルキル、炭素数１〜４のヒドロキシアルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、
ＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2Ｆから選択される基で置換されたフェニル、
ベンジルオキシまたはフェニル部分が上記で定義した基で置換されたベンジルオ
キシ、 ＮＲ2Ｒ3（ここで、Ｒ2は水素または炭素数１〜４のアルキルであり、Ｒ3は、水
素、炭素数１〜４のアルキル、フェニル、または上記で定義した基で置換された
フェニルである。）であり、また、 Ｒ1はメチルである。
【化２】 ここで、 Ｒaは、ＮＨＣ6Ｈ5、ＯＣＦ3、ＳＣＦ3、ＣＨ2ＯＨ、Ｃ2Ｈ4ＯＨ、ＳＯ3Ｈ、
およびＳＯ2Ｆであり、 ｎは１〜４までの整数であり、 Ｒbは、それぞれ独立に、水素、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、炭素数１〜
４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜４のチオアルキル、炭素 数１〜４のヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、ＣＯＣＨ3、ＣＦ3、ＯＣＦ3
、ＳＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2Ｆ、フェニル、またはハロ、ヒドロキシ
、メルカプト、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数１ 〜４のチオアルキル、炭素数１〜４のヒドロキシアルキル、アミノ、ニトロ、シ アノ、ＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2Ｆから選択される基で置換されたフェ
ニル、 ベンジルオキシまたはフェニル部分が上記で定義した基で置換されたベンジルオ キシ、 ＮＲ2Ｒ3（ここで、Ｒ2は水素または炭素数１〜４のアルキルであり、Ｒ3は、水 素、炭素数１〜４のアルキル、フェニル、または上記で定義した基で置換された フェニルである。）であり、また、 Ｒ1はメチルである。
【化３】 ここで、ｎは１であり、Ｒaは下記式の基であり、
【化４】 ここで、Ｒ5は、炭素数１〜４のアルキル、または炭素数１〜４のペルフルオ
ロアルキルであり、また、Ｒ6は、水素、炭素数１〜４のアルキル、または炭素
数１〜４のペルフルオロアルキルであり、また、Ｒ7は、水素、ハロ、ヒドロキ
シ、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜４のヒド ロキシアルキル、またはＮ（Ｒ2）2（ここで、Ｒ2は水素または炭素数１〜４の
アルキルである。）であり、 Ｒbは、それぞれ独立に、水素、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、炭素数１〜
４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜４のチオアルキル、炭素 数１〜４のヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、ＣＯＣＨ3、ＣＦ3、ＯＣＦ3
、ＳＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2Ｆ、フェニル、またはハロ、ヒドロキシ
、メルカプト、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数１ 〜４のチオアルキル、炭素数１〜４のヒドロキシアルキル、アミノ、ニトロ、シ アノ、ＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2Ｆから選択される基で置換されたフェ
ニル、 ベンジルオキシまたはフェニル部分が上記で定義した基で置換されたベンジルオ キシ、 ＮＲ2Ｒ3（ここで、Ｒ2は水素または炭素数１〜４のアルキルであり、Ｒ3は、水 素、炭素数１〜４のアルキル、フェニル、または上記で定義した基で置換された フェニルである。）であり、また、 Ｒ1はメチルである。
【請求項２４】４−｛３’−［２’’−（３’’’−アミノフェニル）−ヘキサフルオロプロピ ル］フェニル｝−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、 ４−（３’−トリフルオロメトキシフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキ ナゾリン、 ４−（２’−ヨードフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、 ４−（３’−ヨードフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、 ４−（４’−ヒドロキシ−３’−ヨードフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキ シキナゾリン、 ４−（４’−トリフルオロメトキシフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキ ナゾリン、 ４−（４’−ベンゼンスルホニルフルオライド）−アミノ−６，７−ジメトキシ キナゾリン、 ４−｛４’−［２’’−（４’’’−アミノフェニル）−ヘキサフルオロプロピ ル］フェニル｝アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、 ４−（２’−トリフルオロメトキシフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキ ナゾリン、 および薬学的に許容可能なこれらの酸付加塩からなる群から選択される化合物。
【手続補正書】
【提出日】平成１３年１２月１０日（２００１．１２．１０）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 ここで、 Ｒaは、Ｉ、ＮＨＣ6Ｈ5、ＯＣＦ3、ＳＣＦ3、ＣＨ2ＯＨ、Ｃ2Ｈ4ＯＨ、ＳＯ3
Ｈ、およびＳＯ2Ｆからなる群から選択される置換基であり、 ｎは１から４までの整数であり、 Ｒbは、それぞれ独立に、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、炭素数１〜４のア
ルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜４のチオアルキル、炭素数１〜
４のヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、ＣＯＣＨ3、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＳＣ
Ｆ3、ＣＯＯＨ、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2Ｆ、フェニル、または置換フェニル（その置換
基は、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４ のアルコキシ、炭素数１〜４のチオアルキル、炭素数１〜４のヒドロキシアルキ ル、アミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2Ｆからなる群
から選択される置換基である。）、 ＮＲ2Ｒ3（ここで、Ｒ2は水素または炭素数１〜４のアルキルであり、Ｒ3は、水
素、炭素数１〜４のアルキル、フェニル、または上記で定義した置換基で置換さ
れたフェニルである。）であり、そして、 Ｒ1はメチルである。
【化２】 ここで、 Ｒaは、ＯＣＦ3、ＳＣＦ3、ＣＨ2ＯＨ、Ｃ2Ｈ4ＯＨ、ＳＯ3Ｈ、およびＳＯ2Ｆ からなる群から選択される置換基であり、 ｎは１〜４までの整数であり、 Ｒbは、それぞれ独立に、水素、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、炭素数１〜
４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜４のチオアルキル、炭素 数１〜４のヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、ＣＯＣＨ3、ＣＦ3、ＯＣＦ3
、ＳＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2Ｆ、フェニル、または置換フェニル（そ
の置換基は、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、炭素数１〜４のアルキル、炭素数 １〜４のアルコキシ、炭素数１〜４のチオアルキル、炭素数１〜４のヒドロキシ アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2Ｆから
なる群から選択される置換基である。）、 ＮＲ2Ｒ3（ここで、Ｒ2は水素または炭素数１〜４のアルキルであり、Ｒ3は、水 素、炭素数１〜４のアルキル、フェニル、または上記で定義した置換基で置換さ れたフェニルである。）であり、そして、 Ｒ1はメチルである。
【化３】 ここで、ｎは１であり、Ｒaは下記式の置換基であり、
【化４】 ここで、Ｒ5は、炭素数１〜４のアルキル、または炭素数１〜４のペルフルオ
ロアルキルであり、そして、Ｒ6は、水素、炭素数１〜４のアルキル、または炭
素数１〜４のペルフルオロアルキルであり、そして、Ｒ7は、水素、ハロ、ヒド
ロキシ、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜４の ヒドロキシアルキル、またはＮ（Ｒ2）2（ここで、Ｒ2は水素または炭素数１〜
４のアルキルである。）であり、 Ｒbは、それぞれ独立に、水素、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、炭素数１〜
４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜４のチオアルキル、炭素 数１〜４のヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、ＣＯＣＨ3、ＣＦ3、ＯＣＦ3
、ＳＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2Ｆ、フェニル、または置換フェニル（そ
の置換基は、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、炭素数１〜４のアルキル、炭素数 １〜４のアルコキシ、炭素数１〜４のチオアルキル、炭素数１〜４のヒドロキシ アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2Ｆから
なる群から選択される置換基である。）、 ベンジルオキシまたはフェニル部分が上記で定義した置換基で置換されたベンジ ルオキシ、 ＮＲ2Ｒ3（ここで、Ｒ2は水素または炭素数１〜４のアルキルであり、Ｒ3は、水 素、炭素数１〜４のアルキル、フェニル、または上記で定義した置換基で置換さ れたフェニルである。）であり、そして、 Ｒ1はメチルである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 // Ａ６１Ｋ 31/517 Ａ６１Ｋ 31/517 (31)優先権主張番号 ６０／１２５，３３８ (32)優先日 平成11年３月19日(1999．3．19) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ０９／３５７，４０４ (32)優先日 平成11年７月20日(1999．7．20) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ， ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 リウ、クスィン−ピン アメリカ合衆国、55449 ミネソタ州、ブ レイン、88ス アヴェニュー エヌイー 2712 (72)発明者 ナルラ、ラマ ケイ． アメリカ合衆国、55126 ミネソタ州、シ ョアヴュー、アラメダ ストリート 5886 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB09 CC31 DD14 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC28 BC46 GA07 MA01 MA04 NA14 ZB13 ZB26 ZB27

Claims (27)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式の化合物または薬学的に許容可能なその塩。 【化１】 ここで、 Ｒaは、ヨード、炭素数１〜４のヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、エ
    チレンジオキシ、ベンジルオキシ、ＯＣＦ3、ＳＣＦ3、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2Ｆ、ＳＯ 2 ＮＲ2Ｒ3（ここで、Ｒ2は水素または炭素数１〜４のアルキルであり、また、Ｒ 3 は水素、炭素数１〜４のアルキル、またはフェニルである。）、ＮＲ2Ｒ4（こ
    こで、Ｒ2は水素または炭素数１〜４のアルキルであり、また、Ｒ4はフェニルで
    ある。）、または下記式の基であり、 【化２】 ここで、Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立に、水素、炭素数１〜４のアルキル、
    または炭素数１〜４のペルフルオロアルキルであり、また、Ｒ7は、水素、ハロ
    、ヒドロキシ、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数１
    〜４のヒドロキシアルキル、またはＮ（Ｒ2）2（ここで、Ｒ2は水素または炭素
    数１〜４のアルキルである。）であり、 ｎは１〜４までの整数であり、 Ｒbは、それぞれ独立に、水素、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、炭素数１〜
    ４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜４のチオアルキル、炭素
    数１〜４のヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、メチレンジオキシ、エチレン
    ジオキシ、ＣＯＣＨ3、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＳＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2Ｆ
    、フェニル、またはハロ、ヒドロキシ、メルカプト、炭素数１〜４のアルキル、
    炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜４のチオアルキル、炭素数１〜４のヒド
    ロキシアルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2
    ＮＲ2Ｒ3、ＳＯ2Ｆから選択される基で置換されたフェニル（ここで、Ｒ2はＨま
    たは炭素数１〜４のアルキルであり、また、Ｒ3は水素、炭素数１〜４のアルキ
    ル、フェニル、または上記で定義した基で置換されたフェニルである。）、 ベンジルオキシまたはフェニル部分が上記で定義した基で置換されたベンジルオ
    キシ、 ＮＲ2Ｒ3（ここで、Ｒ2は水素または炭素数１〜４のアルキルであり、Ｒ3は、水
    素、炭素数１〜４のアルキル、フェニル、または上記で定義した基で置換された
    フェニルである。）であり、また、 Ｒ1は炭素数１〜４のアルキルである。
  2. 【請求項２】 前記薬学的に許容可能な塩が酸付加塩である請求項１に記載の
    化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1がメチルである請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒaが、Ｉ、ＮＨＣ6Ｈ5、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−、−ＯＣＨ2Ｏ−
    、ＯＣＦ3、ＳＣＦ3、ＣＨ2ＯＨ、Ｃ2Ｈ4ＯＨ、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＮＨ2、およびＳ
    Ｏ2Ｆから選択される一要素である請求項３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 ＲaがＩ、ＯＣＦ3またはＳＯ2Ｆである請求項４に記載の化合
    物。
  6. 【請求項６】 ＲaがＩである請求項５に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 ＲaがＯＣＦ3である請求項５に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 ｎが１であり、かつ、Ｒaが下記式の基である請求項３に記載
    の化合物。 【化３】
  9. 【請求項９】 Ｒ5およびＲ6が、それぞれ独立に、Ｈ、ＣＨ3、またはＣＦ3で
    ある請求項８に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ5およびＲ6がＣＦ3であり、かつ、Ｒ7がＮＨ2である請求
    項９に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒbが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＣＮ、
    ＣＯＯＨ、ＣＨ3およびＣＦ3からなる群から選択される少なくとも一つの要素で
    ある請求項３に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｒbが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨおよびＣＦ3からなる群から選
    択される少なくとも一つの要素である請求項１１に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 治療上有効な量の請求項１に記載の化合物と、薬学的に許容
    可能な担体または希釈剤(diluent)とを含む薬学的調合物(composition)。
  14. 【請求項１４】 患者(subject)に抗腫瘍有効量の請求項１に記載の化合物を
    投与することを含む、前記患者の腫瘍を治療する方法。
  15. 【請求項１５】 患者(subject)に白血病細胞のアポプトーシスを誘発するた
    めに有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、前記患者の白血
    病を治療する方法。
  16. 【請求項１６】 患者に細胞毒として有効な量の請求項１に記載の化合物を投
    与することを含む、前記患者の癌細胞の成長を阻害する方法。
  17. 【請求項１７】 ４−（３’，５’−ジブロモ−４’−メチルフェニル）アミノ−６，７−ジメト
    キシキナゾリン、 ４−（２’，４’，６’−トリブロモフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキ
    ナゾリン、 ４−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロ−４’−ブロモフェニル）アミ
    ノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、 ４−（４’−フルオロフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、 ４−（３’−フルオロフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、 ４−（２’−フルオロフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、 ４−（４’−トリフルオロメチルフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾ
    リン、 ４−（２’−トリフルオロメチルフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾ
    リン、 ４−（３’，５’−ビス−トリフルオロメチルフェニル）アミノ−６，７−ジメ
    トキシキナゾリン、 および薬学的に許容可能なこれらの酸付加塩からなる群から選択される化合物を
    患者に投与することを含む、前記患者の白血病を治療する方法。
  18. 【請求項１８】 ４−（３’−ブロモフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、 ４−（３’，５’−ジブロモ−４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジ
    メトキシキナゾリン、 ４−（３’−クロロ−４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシ
    キナゾリン、 ４−（３’，５’−ビス−トリフルオロメチルフェニル）アミノ−６，７−ジメ
    トキシキナゾリン、 ４−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロ−４’−ブロモフェニル）アミ
    ノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、 ４−（４’−フルオロフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、 ４−（３’−フルオロフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、 ４−（２’−フルオロフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、 および薬学的に許容可能なこれらの酸付加塩からなる群から選択される化合物を
    患者に投与することを含む、前記患者の胸部腫瘍を治療する方法。
  19. 【請求項１９】 患者に多薬剤抵抗性白血病(multi-drug resistant leukemia
    )細胞のアポプトーシスを誘発するのに有効な量の４−（４’−ヒドロキシフェ
    ニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリンまたは薬学的に許容可能なその酸
    付加塩を投与することを含む、前記患者の多薬剤抵抗性白血病を治療する方法。
  20. 【請求項２０】 患者に多薬剤抵抗性白血病細胞のアポプトーシスを誘発する
    のに有効な量の４−（３’−ブロモ−４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，
    ７−ジメトキシキナゾリンまたは薬学的に許容可能なその酸付加塩を投与するこ
    とを含む、前記患者の多薬剤抵抗性白血病を治療する方法。
  21. 【請求項２１】 化合物４−（３'，５'−ジブロモ−４'−メチルフェニル）
    アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリンまたは薬学的に許容可能なその酸付加塩
    。
  22. 【請求項２２】 化合物４−（２'，４'，６'−トリブロモフェニル）アミノ
    −６，７−ジメトキシキナゾリンまたは薬学的に許容可能なその酸付加塩。
  23. 【請求項２３】 化合物４−（２'，３'，５'，６'−テトラフルオロ−５'−
    ブロモフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリンまたは薬学的に許容可
    能なその酸付加塩。
  24. 【請求項２４】 化合物４−（４'−フルオロフェニル）アミノ−６，７−ジ
    メトキシキナゾリンまたは薬学的に許容可能なその酸付加塩。
  25. 【請求項２５】 化合物４−（４'−トリフルオロメチルフェニル）アミノ−
    ６，７−ジメトキシキナゾリンまたは薬学的に許容可能なその酸付加塩。
  26. 【請求項２６】 化合物４−（３'，５'−ビス−トリフルオロメチルフェニル
    ）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリンまたは薬学的に許容可能なその酸付加
    塩。
  27. 【請求項２７】 ４−（３'，５'−ビス−トリフルオロメチルフェニル）アミノ−６，７−ジメト
    キシキナゾリン、 ４−（２'，４'，６'−トリブロモフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナ
    ゾリン、 ４−（２'，３'，５'，６'−テトラフルオロ−４'−ブロモフェニル）アミノ−
    ６，７−ジメトキシキナゾリン、 ４−（３'，５'−ジブロモ−４'−メチルフェニル）アミノ−６，７−ジメトキ
    シキナゾリン、 ４−（４'−フルオロフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、 ４−（４'−トリフルオロメチルフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾ
    リン、 および薬学的に許容可能なこれらの酸付加塩からなる群から選択される化合物を
    有効量と、薬学的に許容可能な担体または希釈剤(diluent)とを含む薬学的調合
    物。
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