KR20220009442A - 암 치료, 케모카인 활성 억제 및/또는 세포사 유도를 위한 소분자 - Google Patents

암 치료, 케모카인 활성 억제 및/또는 세포사 유도를 위한 소분자 Download PDF

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미카엘 아브라함 카르니
오를리 아이젠버그
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아론바이오 리미티드
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Abstract

암 세포의 사멸을 유도하고/하거나 케모카인의 생물학적 활성, 예를 들어, 세포 이동을 조절하고/하거나 케모카인의 생물학적 활성 및/또는 세포 이동과 관련된 질병 및 장애, 및/또는 암을 치료할 수 있거나 이에 사용할 수 있는 화합물을 본 명세서에서 제공한다. 화합물은 집합적으로 하기 화학식 Ia 또는 Ib로 표시된다: 　　
Figure pct00028
　　　
Figure pct00029

　 화학식 Ia　　　　　 화학식 Ib
　여기서 A, B, D, E, G 및 R　1　-R　5　는 명세서에 정의된 바와 같으며, D, E 및 G 중 하나 이상, 바람직하게는 E는 하이드록시다.

Description

암 치료, 케모카인 활성 억제 및/또는 세포사 유도를 위한 소분자
본 발명은, 그의 일부 실시예에서, 치료법에 관한 것으로, 특히 배타적이지 않지만, 케모카인의 생물학적 활성을 조절하고, 암세포를 사멸시키고, 케모카인 의존적 세포 이동을 억제하고/하거나 암과 같은 케모카인의 생물학적 활성 및/또는 세포 이동과 관련된 질병 및 장애의 치료에 유용한 소분자 화합물 및 이들 화합물을 이용하는 방법에 관한 것이다.
본　출원은 2019년 5월 15일에 출원된 미국 가특허 출원 번호 62/848,008의　35 USC §119(e)　에　따른 우선권의 이익을 주장하며, 그 내용은 그 전체가 참조로 여기에 포함된다.　　
케모카인은 염증성 질병 과정에 관여하는 많은 생물학적 요인 중 하나이다.　케모카인은 그들의 1차 구조 및 4개의 보존된 시스테인 잔기의 존재와 관련하여, 약 8-14kDa의 대부분이 염기성인 작은 그룹의 헤파린 결합 단백질에 속한다.　
케모카인은　시험관 내에서 백혈구 하위 집단에　대한 선택적 화학 유인 물질로 표시되고 생체 내에서　염증 세포의 축적을 유도하는　것으로 나타난 주화성 사이토카인이다.　주화성 외에도 케모카인은 백혈구 탈과립화[Baggiolini and Dahinden,　Immunol Today　1994, 15:127-133], 부착 수용체의 상향 조절[Vaddi and Newton,　J Immunol　1994, 153:4721-4732], 및 인간 면역결핍 바이러스 복제의 억제[Cocchi et al.,　Science　1995, 270:1811-1815]와 관련되어 있다.
케모카인은 면역계에서 세포를 모집하고 활성화하는 데 필수적인 역할을 한다.　그들은 또한 예를 들어 중추 신경계의 다양한 세포[Ma et al.,　PNAS　1998, 95:9448-9453] 및 내피 세포를　포함하여 면역계를 넘어선 많은 상이한 세포 유형에서 광범위한 효과를 가지며, 이들은 혈관신생 또는 혈관신생 억제 효과를 초래한다[Srieter et al.,　J Biol Chem　1995, 270:27348-27357].　특정 케모카인은 혈관신생, 성장 및 전이 촉진, 암에 대한 면역 반응 억제를 포함하여 종양에 다양한 영향을 미칠 수 있는 반면, 다른 케모카인은 종양 매개 혈관신생을 억제하고 항종양 면역 반응을 촉진한다.
케모카인 수용체는 천식, 죽상동맥경화증, 이식 거부, AIDS 및 자가면역 질병(예: 다발성 경화증, 관절염, 중증 근무력증, 루푸스)과 같은 염증 및 관련 상태의 진행에서 중요한 역할로 인해 점점 더 많은 관심을 받고 있다.　
CXCL12(C-X-C 모티프 케모카인 12)로도 알려진 SDF-1(기질 세포 유래 인자 1)은 림프구에 대해 강하게 화학주성인 케모카인이다.　SDF-1은 SDF-1에 대한 수용체인 CXCR4에 의해 매개되는 효과인 골수에서 내피 전구 세포를 모집함으로써 종양 진행과 관련된 혈관신생을 비롯한 혈관신생에서 중요한 역할을 한다[Zheng et al.,　Cardiovasc Pharmacol　2007, 50:274-280;　Kryczek et al.,　Am J Physiol Cell Physiol　2007, 292:C987-C995].　또한, CXCR4를 발현하는 암세포는 SDF-1을 방출하는 전이 표적 조직에 유인된다.
CXCR4의 길항제인 Plerixafor는 G-CSF(과립구 콜로니 자극 인자)와 함께 암 환자, 특히 림프종 및 다발성 골수종 환자의 조혈 줄기 세포를 이동시키는데 사용된다.　줄기 세포는 이후 화학 요법이나 방사선 요법을 받은 후 환자에게 다시 이식된다.　
동물 연구에서, plerixafor는 전이를 감소시키고[Smith et al.,　Cancer Res　2004, 64:8604-8612], 혈관 형성과 관련된 교모세포종의 재발을 감소시키며 [Kioi et al.,　J Clin Investigation　2010, 120: 694-705], 및 오피오이드 유발 통각과민에 대응하는 것 [Wilson et al.,　Brain Behav Immun　2011, 25:565-573] 으로 보고되고 있다.　
본 출원인의 WO 2017/103931(본 명세서에 완전히 기술된 것처럼 참조로 포함됨)은 케모카인 활성을 조절할 수 있는 화합물에 대한 천연 화합물 라이브러리를 스크리닝하고 추가로 연구하여 얻은 데이터를 설명한다.　WO 2017/103931에 기술된 연구에서, 특정 구조적 특성을 특징으로 하는 화합물이 세포에 대한 개별 케모카인의 효과를 조절할 수 있고 암 및 기타 병원성 세포에 영향을 미칠 수 있는 것으로 확인되었다.　WO 2017/103931은　예를 들어 암세포 사멸을 유도하고 암세포 이동을 억제　하는 것으로서　BKT300　(아래에 표시됨)으로　언급된 화합물을 설명한다.　　　
Figure pct00001
본 출원인의 WO 2017/103932(본 명세서에 완전히 기술된 것처럼 참조로　포함됨)에는 암세포의 사멸을 유도하고, 암세포의 이동을 억제하고, G2M에서 암세 세포 증식을 선택적으로 정지시키고 및 Caspase 3 경로를 통한 세포 사멸을 유도하는 것으로　밝혀진 BKT300의　새롭게 설계된 구조적 유사체가　기술　되어 있다.　WO 2017/103932에 기술된 화합물 중 하나는　BKT300-3-C5　로 지칭되며, 이하 나타낸 바와 같이 케토 및 에놀 형태가 있다.　
　
Figure pct00002
본 발명의 일부 구체예의 양태에 따르면, 하기 화학식 Ia 및/또는 Ib로 표시되는 화합물이 제공된다:
　
Figure pct00003
여기서:
A는 적어도 4개의 탄소 원자 길이를 갖는 알킬이고;
B는 하이드록시 및 알콕시로부터 선택되며;
D 및 G는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 알콕시 및 알킬로부터 선택되고, 단, D 및 G 중 적어도 하나는 수소이며;
E는 하이드록시이고;
R1은 수소 및 알킬로부터 선택되며; 및
R2 내지 R5는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로, 알콕시, 싸이오알콕시, 싸이올, 싸이오알콕시 및 아민으로부터 선택된다.　
본 명세서에 기재된 임의의 실시예 중 일부에 따르면, B는 알콕시이다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시예 중 일부에 따르면, D 및 G 중 하나는 알콕시이다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시예 중 일부에 따르면, D 및 G 중 하나가 알킬인 경우, 알킬은 적어도 4개의 탄소 원자 길이를 갖는다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시예 중 일부에 따르면, R1　은 수소이다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시예 중 일부에 따르면, R2 내지 R5는 각각 수소이다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시예 중 일부에 따르면, 화합물은 하기 화학식 IIa 또는 IIb로 표시된다:
Figure pct00004
여기서:
A는 길이가 4개 이상의 탄소 원자인 알킬이고;
B는 하이드록시 및 알콕시로부터 선택되고;
D 및 G는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 알콕시 및 알킬로부터 선택되며, 단, D 및 G 중 적어도 하나는 수소이고;
R　1　은 수소 및 알킬로부터 선택되고;　및
R2 내지 R5는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로, 알콕시, 싸이오알콕시, 싸이올, 싸이오알콕시 및 아민으로부터 선택된다.　
본 명세서에 기재된 임의의 실시예 중 일부에 따르면, R2 내지 R5각각은 수소이다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시예 중 일부에 따르면, R1　은 수소이다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시예 중 일부에 따르면, D 및 G 중 적어도 하나는 알콕시이다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시예 중 일부에 따르면, B는 알콕시이다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시예 중 일부에 따르면, 화합물은 하기와 같다:
Figure pct00005
　이 예시적인 화합물은 본 명세서에서　BKT300-N1으로 지칭된다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시예 중 일부에 따르면, 화합물은 세포사(cells death)를 유도할 수 있다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시예 중 일부에 따르면, 화합물은 세포에서 세포 사멸(apoptosis)을 유도할 수 있다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시예 중 일부에 따르면, 세포 사멸은 카스파아제-3의 절단과 연관된다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시예 중 일부에 따르면, 화합물은 암 세포의 G2M 기에서 암 세포 성장의 정지를 유도할 수 있다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시예 중 일부에 따르면, 화합물은 케모카인-유도된 세포 이동을 억제할 수 있다.
본 발명의 일부 실시예의 측면에 따르면, 각각의 실시 양태 중 임의의 하나 및 이들의 임의의 조합에서 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 Ia 및/또는 Ib 또는 화학식 IIa 및/또는 IIb로 표시되는 화합물은 이를 필요로 하는 대상체에서 암 치료에 사용하기 위한 것이다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시예 중 일부에 따르면, 암은 백혈병이다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시예 중 일부에 따르면, 암은 백혈병, 흑색종, 폐암, 림프종, 골수종, 난소암, 간암, 뇌암, 대장암 및 전립선암으로부터 선택된다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시예 중 일부에 따르면, 암은 약물 내성 암이다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시예 중 일부에 따르면, 암을 치료하는 것은 대상체에게 추가의 항암제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
본 발명의 일부 실시예의 한 측면에 따르면, 각각의 실시 양태 및 이들의 임의의 조합에서 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 Ia 및/또는 Ib 또는 화학식 IIa 및/또는 IIb로 표시되는 화합물은 이를 필요로 하는 대상체에서 케모카인의 생물학적 활성을 조절하는데 사용하기 위한 것이다.
본 발명의 일부 실시예의 양태에 따르면, 각각의 실시예 및 이들의 임의의 조합에서 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 Ia 및/또는 Ib 또는 화학식 IIa 및/또는 IIb로 표시되는 화합물은 케모카인의 생물학적 활성을 조절함으로써 병태를 치료하는데 사용하기 위한 것이다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시예 중 일부에 따르면, 케모카인은 SDF-1이다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시예 중 일부에 따르면, 케모카인은 MCP-1이다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시예 중 일부에 따르면, 병태는 연령-관련 황반 변성이다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시예 중 일부에 따르면, 질병 또는 장애는 암이다.
본 발명의 일부 실시예의 양태에 따르면, 각각의 실시예 및 이들의 임의의 조합에서 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 Ia 및/또는 Ib 또는 화학식 IIa 및/또는 IIb로 표시되는 화합물은 염증 치료에 사용하기 위한 것이다.
본 발명의 일부 실시예의 양태에 따르면, 각각의 실시예 및 이들의 임의의 조합에서 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 Ia 및/또는 Ib 또는 화학식 IIa 및/또는 IIb로 표시되는 화합물은 비-암성 과증식성 질병의 치료에 사용하기 위한 것이다.
본 발명의 일부 실시예의 양태에 따르면, 각각의 실시예 및 이들의 임의의 조합에서 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 Ia 및/또는 Ib 또는 화학식 IIa 및/또는 IIb로 표시되는 화합물은 세포사를 유도하는데 사용하기 위한 것이다.
본 발명의 일부 실시예의 한 측면에 따르면, 각각의 실시예 및 이들의 임의의 조합에서 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 Ia 및/또는 Ib 또는 화학식 IIa 및/또는 IIb로 표시되는 화합물은 세포 내 세포 사멸을 유도하는데 사용하기 위한 것이다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시예 중 일부에 따르면, 세포 사멸은 카스파아제-3의 절단과 연관된다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시예 중 일부에 따르면, 세포는 암 세포이다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시예 중 일부에 따르면, 세포는 약물 내성 세포(예를 들어, 약물 내성 암세포)이다.
본 발명의 일부 실시예의 한 측면에 따르면, 각각의 실시 양태 및 이들의 임의의 조합에서 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 Ia 및/또는 Ib 또는 화학식 IIa 및/또는 IIb로 표시되는 화합물은 암세포의 G2M기에서 암세포 성장의 중ㅈ를 유도하는데 사용하기 위한 것이다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 및/또는 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다.　본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 등가인 방법 및 재료가 본 발명의 실시예의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 예시적인 방법 및/또는 재료가 아래에 기재되어 있다.　충돌하는 경우 정의를 포함한 특허 사양이 우선한다.　또한, 재료, 방법 및 실시예는 예시에 불과하며 반드시 제한하려는 의도가 아니다.
본 발명의 일부 실시예는 첨부 도면을 참조하여 단지 예로서 본 명세서에서 설명된다.　이제 도면을 구체적으로 참조하여, 도시된 세부 사항은 예로서 그리고 본 발명의 실시예에 대한 예시적인 논의를 위한 것임을 강조한다.　이와 관련하여, 도면과 함께 취해진 설명은 본 발명의 실시예가 실시될 수 있는 방법을 통상의 기술자에게 명백하게 한다.
도면에서:
도 1　은 본 발명의 일부 실시예에 따른　BKT300-N1의 합성을　도시하는 반응식을　나타낸다.
도 2는　SDF-1에 대한 Jurkat AML 세포의 이동에 대한　다양한 농도의　BKT300-N1　의 효과를 보여주는 막대 그래프이다　(*는 p < 0.05 대 0 농도를 나타냄).
도 3은　대조군과　비교하여 스크래치 분석을 사용한 HCC SNU449 세포의 이동에 대한　다양한 농도의　BKT300-N1　및　BKT300-3-C5의 효과를 설명하는 이미지를 나타낸다.　SNU449 세포를 스크래치하고 0.05, 0.1, 0.5, 1 및 10μM(microM　)의　BKT300-N1　또는　BKT300-3-C5　와 함께 배양하였다.　24시간 배양 후 상대적 상처 부위가 표시된다.　
도 4a-e는　IncuCyte에서 분석한 대로 상대 상처 폭 값(마이크론; μm)으로 0.05μM(microM)(도 4a), 0.1μM(microM)(도 4b), 0.5μM(microM)(도 4c), 1μM(microM)(도 4d) 및 10μM(microM)(도 4e)의 농도에서　BKT300-N1(간단히　N1　로 표시) 및　BKT300-3-C5　(간단히 BKT300으로 표시)의 효과를 보여주는 비교 플롯을 나타낸다.
도 5a-b는　IncuCyte에 의해 분석된 상대 상처 폭 값(마이크론) (도 5a) 및 IncuCyte 라이브 세포 이미징 시스템을 사용하여 48시간 동안 대조군으로　얻은 상처 폭 이미지(도 5b)를 보여줌으로써 스크래치 분석을 사용하여 MSTO 세포의 이동에 대한　다양한 농도(0.1μM(microM) 및　0.5μM(microM))의　BKT300-N1의 효과를 입증하는 비교 플롯을 나타낸다.
도 6a-b는　Annexin-V-/PI-세포의 수를 보여줌으로써 U937 세포의 생존율(도 6a) 및 U937 세포의 세포 사멸에 대한 효과(도 6b)에　대한　BKT300-N1　및　BKT300-3-C5　(25-1000 nM)의 효과를 나타내는 막대 그래프이다.
도 7a-b는 U937 세포에서 절단된 카스파아제-3의 존재에 대한　BKT300-N1　(0.1, 0.5 및　1μM)의 24시간 인큐베이션 효과를 나타내는 웨스턴 블롯(도 7a)　및　광학 밀도(OD)에 의해 표현되고 액틴으로 정규화되는 바와 같이 U937 세포에서 절단된 카스파제-3의 존재에 대한　BKT300-N1　(0.1, 0.5 및 1　μM)의 24시간 인큐베이션 효과를 나타내는 막대 그래프(도 7b)를 나타낸다.　
도 8a-b는　24시간 인큐베이션 시 U937 세포의 세포 주기에　대한 다양한 농도의　BKT300-N1　(N1)(도 8A) 및　BKT300-3-C5　(도 8B)의 효과를 나타낸다.　세포 주기 단계는 7-AAD를 사용하는 유세포 분석에 의해 분석되었다.　
도 9는　48시간 인큐베이션 시 H69 세포의 세포 주기에 대한　다양한 농도의　BKT300-N1의 효과를 나타낸다.　세포 주기 단계는 7-AAD를 사용하는 유세포 분석에 의해 분석되었다.　세포는 세포 주기 단계에 따라 게이팅되었다: G0/G1단계의 경우 P1;　subG0단계의 사멸 세포의 경우 P2;　및 G2/M단계의 경우 P3.　　　
도 10은　마우스에서 췌장암에 대한　BKT300-N1의　생체내　효과를　나타내는 막대 그래프이다.　막대 그래프는 종양 무게(mg)를 나타낸다(*p<0.05).　
도 11은　마우스에서 AML에 대한　BKT300-N1의　생체내　효과를　나타내는 막대 그래프이다.　막대 그래프는 종양 무게(mg)를 나타낸다(*p<0.05).　
도 12는　BKT300-N1　이 마우스의 간세포암종에　미치는　생체내　효과를　나타내는 막대 그래프이다.　막대 그래프는 종양 무게(mg)를 나타낸다(*p<0.05).　
도 13a-c는 5 mg(저용량) 또는 10 mg(고용량)의 1일 용량에서 인간 유래 난소암(도 13a), 폐암 세포(SCLS; 도 13B) 및 대장암(이종이식체(PDX) 내 도 13c)의 성장에 대한　BKT300-N1의　생체내　효과를　나타내는 비히클 단독과 비교한 비교 플롯을 나타낸다　(도 13a).
도 14a-d는　BKT300-N1　(125nM)　및　이리노테칸(25μM)을 24시간 동안 (도 14a),　BKT300-N1　(125nM)　및　이리노테칸(100μM) 24시간 동안(도 14b),　BKT300-N1　(125nM)　및 이리노테칸(25μM)　48시간 동안(도 14c),　BKT300-N1　(125nM)　및 이리노테칸(100 μM) 48시간 동안(도 14d) 처리 후 PI-염색 시 측정된 H560 세포의 생존율에 대한 효과를 나타내는 막대 그래프이다.
도 15는 탁솔(Taxol) 처리 후 HEY-T30 세포의 FACS 분석을 나타낸다.　빨간색 영역은 G0/G1단계(P1)의 세포를 나타내고, 녹색 영역은 G2/M단계(P3)의 세포를 나타내고, 파란색 영역은 세포 사멸 세포(P2)를 나타낸다.
도 16은 탁솔 처리 후 OVCAR8 세포의 FACS 분석을 나타낸다.　빨간색 영역은 G0/G1단계(P1)의 세포를 나타내고, 녹색 영역은 G2/M단계(P3)의 세포를 나타내고, 파란색 영역은 사멸 세포(P2)를 나타낸다.
도 17a-c는　탁솔(30, 15, 7.5 및 3.75 nM)로 처리한 후 HEY-T30(파란선) 및 OVCAR8(오렌지선) 세포의 세포 주기 분석을 보여주는 비교 플롯을 나타낸다.　 도 17a는 처리 후 죽은 세포의 %를 나타내고;　도 17b는 처리 후 G0/G1기의 세포 %를 나타내고;　및 도 17c는 처리 후 G2/M기의 세포 %를 나타낸다.　*p<0.05.　　　
도 18a-c는　250, 125, 62.5, 31.25 및 15.6 nM의 탁솔(녹색선) 또는　BKT300-N1　(적색선)으로 처리한 후 HEY-T30 세포의 세포 주기 분석을 보여주는 비교 플롯을 나타낸다.　 도 18a는 처리 후 죽은 세포의 %를 나타내고;　도 18b는 처리 후 G0/G1기의 세포 %를 나타내고;　및 도 18c는 처리 후 G2/M기의 세포 %를 나타낸다.　*p<0.05.
본 발명은, 그의 일부 실시예에서, 치료법에 관한 것으로, 특히 배타적이지 않지만, 케모카인의 생물학적 활성을 조절하고, 암세포를 사멸시키고, 케모카인 의존적 세포 이동을 억제하고/하거나 암과 같은 케모카인의 생물학적 활성 및/또는 세포 이동과 관련된 질병 및 장애의 치료에 유용한 소분자 화합물 및 이들 화합물을 이용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 적어도 하나의 구현예를 상세히 설명하기 전에, 본 발명은 하기 설명에 기재되거나 실시예에 의해 예시된 세부사항으로의 적용이 반드시 제한되는 것은 아님을 이해해야 한다.　본 발명은 다른 실시예가 가능하거나 다양한 방식으로 실시 또는 수행될 수 있다.
상기 배경 섹션에서 논의된 바와 같이, 본 출원인은 힘든 스크리닝 분석을 사용하여 특정 구조적 특성을 특징으로 하는 소분자가 세포에 대한 개별 케모카인의 효과를 조절할 수 있고 암 및 기타 병원성 세포에 영향을 미칠 수 있다는 것을 이전에 밝혀냈고, 그들은 케모카인 활성과 암세포 사멸 유도에 더욱 개선된 효과를 나타내는 것으로 밝혀진 이러한 작은 분자 중 일부의 구조적 유사체를 추가로 설계했다.　WO 2017/103931 및 WO 2017/103932 참조.
케모카인의 활성을 조절하고/하거나 암 및 기타 병원성 세포의 사멸을 유도할 수 있는 추가 화합물에 대한 탐색에서, 본 발명자들은 WO 2017/103932에서 교시된 화합물의 구조의 변형이 이들 화합물의 원하는 활성의 실질적인 개선으로 이끔을 밝혔다.
특정 이론에 얽매이지 않고, 본 발명자들은 WO 2017/103932에 기재된 바와 같은 화합물에서 하나 이상의 알콕시기를 가능하게 대체함으로써 하나 이상의 하이드록시 치환기를 특징으로 하는 화합물이 개선된 효과를 나타낸다는 것을 밝혀냈다.　
본 명세서에서　BKT300-N1　로 지칭되는 예시적인 이러한 화합물을 제조하기 위한 예시적인 합성 경로가 도 1에 도시되어 있다.
본 발명자들은　WO 2017/103932에서　BKT300-3-C5　로 언급된 화합물의 구조의 변형을 특징으로 하는　본 명세서에서　BKT300-N1으로 언급된 예시적인 화합물이 암세포 사멸 유도 및/또는 암 세포 이동 및/또는 성장에 영향을 미침으로써 다른 항암제와 시너지 작용을 함으로써, 및 암세포 사멸을 유도하고 탁솔 내성 암세포의 암세포 성장을 억제함으로써 케모카인의 생물학적 활성 조절(예를 들어, 도 2-5 참조) 및 항암제로서의 개선된 효과를 나타낸다는 것을 보여주었다.　예를 들어, 도　6-18 참조.　　　
본 명세서에 기술된 변형된 화합물은 케모카인의 생물학적 활성을 조절하는데 유용하며, 이에 따라 하기에 추가로 상세히 기술되는 바와 같이 케모카인의 생물학적 활성과 관련된 질병 또는 장애를 치료하는 데 유용하다.　본 명세서에 기술된 변형된 화합물은 하기에 추가로 상세히 기술되는 바와 같이 암세포 사멸을 유도하고/하거나 세포 성장을 정지시키고/시키거나 암세포 이동에 영향을 줌으로써 (혈관형성 및/또는 전이를 억제함으로써) 항암제로서 특히 유용하다.　
본 발명의 일부 실시예의 화합물의 일반적인 효과는 케모카인-유도된 세포 이동 및 세포 사멸을 비롯한 다양한 생물학적 표현형에 대해 나타난다.　이러한 발견은 본 명세서에 기술된 화합물을 염증(예: 자가면역 질병), 암 및 비암성 과증식성 질병을 비롯한 다양한 의학적 상태의 치료에 사용할 수 있는 강력한 약제로서 위치시킨다.
따라서, 본 발명의 실시예는 일반적으로 새롭게 설계된 소분자 및 그의 용도에 관한 것이다.
화합물(소분자):
본 발명의 일부 구체예의 한 양태에 따르면, 하기 화학식 Ia로 집합적으로 나타낼 수 있는 새롭게 설계된 소분자(화합물)를 제공한다:
Figure pct00006
여기서:
A는 길이가 적어도 4개의 탄소 원자인 알킬이고;
B는 하이드록시, 알콕시 및 아릴옥시, 또는 하이드록실 및 알콕시로부터 선택되고, D, E 및 G는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시 및 알킬로부터 선택되며, 단 D, E 및 G 중 하나는 하이드록시이고;
R　1　은 수소, 알킬 및 사이클로알킬, 또는 수소 및 알킬로부터 선택되고;　및
R2　내지 R5는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로, 알콕시, 싸이오알콕시, 싸이올, 싸이오알콕시, 아민, 및 선택적으로 알킨, 아릴옥시, 싸이오아릴옥시, 카복실레이트, 카보닐, 설포닐, 설포네이트, 설피닐, 사이아노, 나이트로 및 본 명세서에 기재된 바와 같은 다른 치환체로부터 선택된다.　
화학식 Ia의 화합물은 케톤 기(카보닐)를 특징으로 하고, "에놀" 형태로 케토-에놀 호변이성질체화(keto-enol tautomerization)를 겪을 수 있고, 따라서 화학식 Ib로 표시될 수 있다:
Figure pct00007
케토-에놀 호변이성질체화는　카보닐기(C=O) 및 이의 에놀 호변이성체　간의 빠른 평형을 설명하는 것으로 당업계에 알려져 있다.　
케토-에놀 호변이성질체화은 대부분의 경우 열역학적으로 구동되며 실온에서 평형은 일반적으로 케토 형태의 형성에 유리하다.　그러나, 예를 들어 용액의 pH 또는 이온 강도, 화합물의 농도, 온도, 에놀 형태를 안정화시키는 제제의 존재와 같은 환경 조건은 평형이 동등하게 존재하거나 우세한 에놀 형태로 이동시킬 수 있다.　
일부 실시예에서, 및 환경 조건에 따라, 본 실시예에 따른 화합물은 케토 호변이성질체의 형태(화학식 Ia), 또는 에놀 형태(화학식 Ib)의 형태일 수 있거나, 케토 및 에놀 형태간의 평형일 수 있다. 따라서 화학식 Ia 및 Ib의 두 가지 형태를 취한다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시예 중 일부에서, B, D, E 및 G 중 적어도 하나는 알콕시 또는 아릴옥시, 바람직하게는 알콕시이고, 일부 실시예에서, B, D, E 및 G 중 적어도 2개는 알콕시 및/또는 아릴옥시, 바람직하게는 각각 알콕시이다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시예 중 일부에서, 알콕시는 1-6개의 탄소 원자, 바람직하게는 1-4개의 탄소 원자를 갖는다.　예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 뷰톡시 및 아이소뷰톡시를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시예 중 일부에서, 알콕시는 메톡시이다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시예 중 일부에서, B는 알콕시(예를 들어, 메톡시)이다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시예 중 일부에서, D, E 및 G 중 하나 이하가 알킬이다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시예 중 일부에서, D, E 및 G 중 2개 이하, 또는 1개 이하는 알콕시 또는 아릴옥시이다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시예 중 일부에서, D, E 및 G 중 2개가 알콕시 및/또는 아릴옥시인 경우, D, E 및 G 중 어느 것도 알킬이 아니다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시예 중 일부에서, D, E 및 G 중 적어도 하나는 하이드록시이고 D, E 및 G 중 적어도 하나는 수소이다.　이들 실시 형태 중 일부에서, D, E 및 G 중 다른 하나 이상은 알콕시, 아릴옥시 및/또는 알킬, 바람직하게는 알콕시 및/또는 알킬, 더욱 바람직하게는 알콕시일 수 있다.　
본 명세서에 기재된 임의의 실시예 중 일부에서, E는 하이드록시, D는 수소, 및 G는 알킬이다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시예 중 일부에서, D는 수소이고, E는 하이드록시이고, G는 알콕시, 예를 들어 메톡시이다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시예 중 일부에서, D는 알콕시, 예를 들어 메톡시이고, E는 하이드록시고, G는 수소이다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시예 중 일부에서, D 및 G 중 하나는 알콕시, 예를 들어 메톡시이고, D 및 G 중 다른 하나는 하이드록시고, E는 수소이다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시예 중 일부에서, D 및 G 중 하나는 수소이고, D 및 G 중 다른 하나는 알킬이고 E는 하이드록시다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시예 중 일부에서, E는 수소, D는 알킬 및 G는 하이드록시다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시예 중 일부에서, G는 수소이고, E는 알킬이고, D는 하이드록시다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시예 중 일부에서, D는 수소, G는 알킬 및 E는 하이드록시다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시예 중 일부에서, E는 수소, G는 알킬 및 D는 하이드록시다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시예 중 일부에서, G는 수소, D는 알킬 및 E는 하이드록시다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시예 중 일부에서, E는 수소이고, D는 알콕시, 예를 들어 메톡시이고, G는 하이드록시다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시예 중 일부에서, G는 수소이고, E는 알콕시, 예를 들어 메톡시이고, D는 하이드록시다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시예 중 일부에서, D는 수소, G는 하이드록시 및 E는 알콕시, 예를 들어 메톡시이다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시예 중 일부에서, E는 수소이고, G는 알콕시, 예를 들어 메톡시이고, D는 하이드록시다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시예 중 일부에서, E는 하이드록시다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시예 중 일부에서, B는 알콕시(예를 들어, 메톡시)이다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시예 중 일부에서, D는 알콕시(예를 들어, 메톡시)이다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시예 중 일부에서, G는 수소이다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시예 중 일부에서, E는 하이드록시고, D는 알콕시(예를 들어, 메톡시)이고 G는 수소이다.　이들 실시예 중 일부에서, B는 알콕시(예를 들어, 메톡시)이다.　
본 명세서에 기재된 임의의 실시예 중 일부에서, E는 하이드록시고, G는 알콕시(예를 들어, 메톡시)이고 D는 수소이다.　이들 실시예 중 일부에서, B는 알콕시(예를 들어, 메톡시)이다.　
본 명세서에 기재된 임의의 실시예 중 일부에서, E는 하이드록시고, D 및 G는 둘 다 수소이다.　이들 실시예 중 일부에서, B는 알콕시(예를 들어, 메톡시)이다.　
본 명세서에 기재된 임의의 실시예 중 일부에서, D는 하이드록시고 E 및 G는 둘 다 수소이다.　이들 실시예 중 일부에서, B는 알콕시(예를 들어, 메톡시)이다.　
본 명세서에 기재된 임의의 실시예 중 일부에서, G는 하이드록시고, D 및 E는 둘 다 수소이다.　이들 실시예 중 일부에서, B는 알콕시(예를 들어, 메톡시)이다.　
본 명세서에 기재된 임의의 실시예 중 일부에서, D는 상기 알킬이다.
이들 실시예 중 일부에서, G 및 E 중 하나는 수소이다.　이들 실시예 중 일부에서, G는 수소이고 E는 하이드록시다.　
본 명세서에 기재된 임의의 실시예 중 일부에서, E는 하이드록시, D는 알킬 및 G는 수소이다.　이들 실시예 중 일부에서, B는 알콕시(예를 들어, 메톡시)이다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시예 중 일부에서, D, E 및 G 중 하나가 알킬일 때마다, 알킬은 길이가 적어도 4개의 탄소 원자이다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시예 중 일부에서, 길이가 적어도 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬은, 예를 들어 길이가 1 내지 20개, 또는 1 내지 10개, 또는 1 내지 8개 탄소 원자일 수 있다.　길이가 적어도 4개의 탄소 원자를 갖는 예시적인 알킬은 치환 또는 비치환 뷰틸, 치환 또는 비치환 펜틸, 치환 또는 비치환 헥실, 치환 또는 비치환 헵틸, 치환 또는 비치환 옥틸, 치환 또는 비치환 노닐, 치환 또는 비치환 데실, 치환 또는 비치환 운데실, 치환 또는 비치환된 도데실 등을 포함한다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시예 중 일부에서, 길이가 적어도 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬은 비치환된 알킬이다.　일부 실시예에서, 이는 헥실이고, 일부 실시예에서는 비치환된 헥실이다.　
본 명세서에 기재된 임의의 실시예 중 일부에서, A는 길이가 적어도 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고, 선택적으로 D, E 및 G 중 하나는 길이가 적어도 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬이다.
A와 D, E 및 G 중 하나가 길이가 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬인 경우, 이들 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다.　
이들 실시예 중 일부에서, A와 D, E 및 G 중 하나 모두는 비치환된 알킬이고, 일부 실시예에서는 둘 다 비치환된 헥실이다.　　
본 명세서에 기재된 임의의 실시예 중 일부에서, R　1　은 수소이다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시예 중 일부에서, R2 내지 R5는 각각 독립적으로　수소, 하이드록시, 할로, 알콕시, 싸이오알콕시, 싸이올, 싸이오알콕시, 및 아민으로부터 선택된다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시예 중 일부에서, 각각의 R2 내지 R5는 수소이다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시예 중 일부에서, 각각의 R2 내지 R5는 수소이다.
또는, R1 내지 R5 중 하나 이상은　수소가 아니고 각각의 치환기(들)의 성질은 상기 소분자와 그의 생물학적 표적(들)의 상호작용(예를 들어, 케모카인 결합)을 방해하지 않는 것이다.
본 발명의 임의의 실시예 중 일부에 따르면, 본 실시예의 화합물은 집합적으로 하기 화학식 IIa 또는 IIb로 표시될 수 있다:
　
Figure pct00008
여기서:
A는 길이가 적어도 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고;
B는 하이드록시 및 알콕시로부터 선택되고;
D 및 G는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 알콕시 및 알킬로부터 선택되며, 단, D 및 G 중 적어도 하나는 수소이고;
R1　은 수소 및 알킬로부터 선택되고;　및
R2 내지 R5는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로, 알콕시, 싸이오알콕시, 싸이올, 싸이오알콕시 및 아민으로부터 선택된다.　
임의의 이들 실시예 중 일부에 따르면, R2 내지 R5　각각은 수소이다.
이들 실시예 중 일부에 따르면, R1　은 수소이다.
이들 실시예 중 일부에 따르면, D 및 G 중 적어도 하나는 알콕시이다.　대안적으로, 또는 추가로, D 및 G 중 적어도 하나는 각각의 실시예 중 임의의 것에서 본 명세서에 기재된 바와 같은 알킬이다.　또한 대안적으로, 또는 추가로, D 및 G 중 적어도 하나는 하이드록시다.　　　
이들 실시예 중 일부에 따르면, D 및 G는 각각 수소이다.　
이들 실시예 중 일부에서 B는 알콕시이다.　선택적으로, B는 하이드록시이다.　
본 명세서에 기재된 임의의 실시예 중 일부에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물은 케토 및 에놀 호변이성질체로 표시되는 하기 화학 구조를 갖는다:　
Figure pct00009
.
이 화합물은 본 명세서에서　BKT300-N1　로 표시된다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시예 중 일부에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물은 케토 및 에놀 호변이성질체로 표시되는 하기 화학 구조를 갖는다:
　　　　　　　　
Figure pct00010
　.
　본 명세서에 기재된 임의의 실시예 중 일부에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물은 케토 및 에놀 호변이성질체로 표시되는 하기 화학 구조를 갖는다:
　
Figure pct00011
　및/또는　　　
Figure pct00012
　
본 명세서에 기재된 임의의 실시예 중 일부에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물은 케토 및 에놀 호변이성질체로 표시되는 하기 화학 구조를 갖는다:
Figure pct00013
　　　　및/또는 　　
Figure pct00014
치료 응용 프로그램:
각각의 실시예 중 어느 하나, 및 그의 임의의 조합에서 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물은 케모카인-의존성 세포 이동의 억제제로서, 및 암 세포의 억제제로서 (예를 들어, 암 세포 성장 및/또는 또는 세포 사멸 유도 및/또는 암 세포 이동의 억제제로서) 작용하는 것을 나타낸다.　
따라서, 본 명세서에 기재된 각각의 화합물은 암 세포를 억제하는 것, 및/또는 암세포를 죽이는 것, 및/또는 세포 사멸을 유도하는 것, 및/또는 성장 정지를 유도하는 것, 및/또는 케모카인-의존성 세포 이동을 억제하는 것, 및/또는 케모카인의 생물학적 활성, 예를 들어 세포 이동을 조절하는 것, 및/또는 세포 이동과 관련된 질병 및 장애, 예를 들어 암 및 염증성 질병 및 장애를 치료하는 것, 및/또는 증식성 질병 또는 장애를 치료(세포 사멸 및/또는 성장 정지를 유도하는 것이 바람직한 경우)하는 것에 사용할 수 있거나 유용하다.
염증 및 암은 전형적으로 종종 세포 증식과 관련된 세포 이동(예를 들어, 침윤, 전이)에 의해 지배되기 때문에, 이러한 상태는 본 실시예에 따른 화합물을 사용한 치료가 고려된다.
암 이외의 약학적 상태(본 명세서에서 "비-암성 과증식성 질병"으로도 지칭됨)를 포함하는 본 명세서에 기재된 바와 같은 증식성 질병 및 장애는 또한 세포 사멸을 유도하는 화합물의 효과로 인해 본 발명의 일부 실시예의 화합물을 사용한 치료가 고려된다.　　
임의의 특정 이론에 얽매이지 않고, 본 명세서에 기재된 화합물은 케모카인 의존성 암세포 이동 (예를 들어, 전이를 억제함으로써) 및/또는 혈관형성에 영향을 미침으로써, 암 세포 사멸을 유도함으로써, 및/또는 암 세포의 세포 사멸을 유도함으로써, 및/또는 암 세포의 성장 정지 유도함으로써 항암제로서;　및/또는 하기에 추가로 상세히 기재된 바와 같이 케모카인-의존성 면역 세포 이동(예를 들어, 면역 세포 침윤)에 영향을 미침으로써 항염증제로서 특히 유용하다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시예 중 일부에서, 임의의 개별 실시예에서 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 Ia 및/또는 Ib, 또는 화학식 IIa 및/또는 IIb의 소분자 화합물은 병원성 세포(예: 암세포 또는 면역 세포 또는 과증식 세포)의 세포사를 유도할 수 있거나 유도하는데 사용될 수 있다.
　본 명세서에 기재된 임의의 실시예 중 일부에서, 임의의 개별 실시예에서 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 Ia 및/또는 Ib, 또는 화학식 IIa 및/또는 IIb의 소분자 화합물은 병원성 세포의 세포사를 유도할 수 있거나 유도하는데 사용될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "세포 사멸(apoptosis)"는 내재적 세포 자기 파괴 또는 자살 프로그램을 의미한다.　유발 자극에 대한 반응으로 세포는 세포 수축, 세포막의 수포, 크로마틴 응축 및 단편화를 비롯한 일련의 사건을 겪는다.　이러한 사건은 세포가 막 결합 입자 클러스터(아폽토시스 소체(apoptotic bodies))로 전환되고 그 후 대식세포에 의해 삼켜지는 것으로 끝난다.　　　　
화합물에 의해 유도된 세포 변화를 모니터링하는 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 황색 염 MTT(3-(4,5-다이메틸싸이아졸릴-2)-2,5-다이페닐테트라졸륨 브로마이드)(Sigma, Aldrich St Louis, MO, USA)를 보라색-청색 불용성 포르마잔 침전물로 환원시키는 살아있는 세포의 선택적 능력에 기초한 MTT 분석;　BrDu 분석[Cell Proliferation ELISA BrdU colorimetric kit(Roche, Mannheim, Germany]; TUNEL 분석[Roche, Mannheim, Germany]; Annexin V 분석[ApoAlert® Annexin V Apoptosis Kit(Clontech Laboratories, Inc., CA, USA)]; 노화 관련-　b　갈락토시다아제 분석(Dimri GP, Lee X, et al. 1995. A biomarker that identifies senescent human cells in culture and in aging skin in vivo. Proc Natl Acad Sci U S A 92:9363-9367); 7-ADD 생존력 염색(MD 시스템에서 사용 가능), 카스파아제-3 분석(MD 시스템에서 사용 가능) 뿐만 아니라 위에서 추가로 설명된 다양한 RNA 및 단백질 검출 방법(발현 및/또는 활성 수준을 검출함)을 포함한다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시예 중 일부에서, 임의의 개별 실시예에서 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 Ia 및/또는 Ib, 또는 화학식 IIa 및/또는 IIb의 소분자 화합물에서, 세포적 변화는 카스파아제-3의 절단을 통한 것과 같은 세포 사멸이다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시예 중 일부에서, 임의의 개별 실시예에서 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 Ia 및/또는 Ib, 또는 화학식 IIa 및/또는 IIb의 소분자 화합물은 카스파아제-3의 절단을 통한 세포 사멸을 유도할 수 있거나 유도하는데 사용될 수 있다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시예 중 일부에서, 임의의 개별 실시예에서 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 Ia 및/또는 Ib, 또는 화학식 IIa 및/또는 IIb의 소분자 화합물은 세포의 성장 정지를 유도할 수 있거나 유도하는데 사용될 수 있고, 및 일부 실시예에서 상기 정지는 세포 주기의 G2M기에서이고, 상기 세포는 암 세포이다.　
케모카인 조절:
본 발명의 일부 실시예에 따르면, 임의의 개별 실시예 및 그의 임의 조합에서 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 Ia 및/또는 Ib, 또는 화학식 IIa 및/또는 IIb의 소분자 화합물은 본 명세서에 기재된 바와 같이, 케모카인의 생물학적 활성을 조절할 수 있거나 조절하는데 사용할 수 있다.
본 발명의 일부 실시예에 따르면, 케모카인의 생물학적 활성을 조절하는 방법이 제공되며, 이 방법은 케모카인을 본 명세서에 기재된 실시예 중 어느 하나에 따른 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다.
본 발명의 일부 실시예에 따르면, 케모카인의 생물학적 활성을 조절하기 위한 약제의 제조에서 본 명세서에 기재된 실시예 중 어느 하나에 따른 화합물의 용도가 제공된다.
본 발명의 일부 실시예에 따르면, 케모카인의 생물학적 활성을 조절하는데 있어서 본 명세서에 기재된 임의의 실시예에 따른 화합물의 용도가 제공된다.
일부 실시예에서, 케모카인 활성을 조절하기 위한 용도 및/또는 방법　은 예를 들어 치료적으로 유효량의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써　생체내　에서　수행된다.
일부 실시예에서, 케모카인 활성을 조절하기 위한 용도 및/또는 방법은　생체외　(예를 들어,　시험관 내), 예를 들어 연구에서 수행된다.
케모카인의 생물학적 활성을 조절하기 위한 방법, 용도 또는 약제와 관련된 본 명세서에 기재된 실시예 중 어느 하나의 일부 실시예에서, 방법, 용도 또는 약제는 예를 들어, 본 명세서에 기재된 임의의 실시예에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여함으로써 이를 필요로 하는 대상체에서 케모카인의 생물학적 활성과 관련된 질병 또는 장애를 치료하기 위한 것이다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시예 중 일부에서, 케모카인의 생물학적 활성을 조절하는 것은 케모카인의 생물학적 활성을 억제하는 것을 포함한다.　이는 다른 유형의 복수의 세포 유형에서 본 명세서에 예시된 바와 같이 케모카인-유도된 세포 이동을 억제하는 본 명세서에 기재된 바와 같은 소분자의 능력에 의해 입증될 수 있다.
케모카인의 생물학적 활성을 조절하기 위한 방법, 용도 또는 약제와 관련하여 본 명세서에 기재된 실시예 중 어느 하나의 일부 실시예에서, 방법, 용도 또는 약제는 이를 필요로 하는 대상체에서, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 임의의 실시예에 따른 화합물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여함으로써 케모카인의 생물학적 활성을 조절(예를 들어, 억제)하는 것이 이로운 질병 또는 장애를 치료하기 위한 것이다.
케모카인의 생물학적 활성을 조절하기 위한 방법, 용도 또는 약제와 관련하여 본 명세서에 기재된 실시예 중 어느 하나의 일부 실시예에서, 방법, 용도 또는 약제는 이를 필요로 하는 대상체에서 예를 들어, 본 명세서에 기재된 임의의 실시예에 따른 화합물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여함으로써 케모카인의 생물학적 활성을 조절(예를 들어, 억제)함으로써 치료가능한 질병 또는 장애를 치료하기 위한 것이다.
케모카인의 생물학적 활성을 조절하기 위한 방법, 용도 또는 약제와 관련하여 본 명세서에 기재된 실시예 중 어느 하나의 일부 실시예태에서, 본 명세서에 기재된 화합물(각각의 실시예 중 임의의 것에 따름)은 케모카인-의존성 세포 이동을 조절하는데 효과적이다.　이들 실시예 중 일부에서, 케모카인 의존성 세포 이동은 본 명세서에 기재된 바와 같이 암 및/또는 염증과 연관된다.
케모카인의 생물학적 활성을 조절하기 위한 방법 또는 용도와 관련하여 본 명세서에 기재된 실시예 중 어느 하나의 일부 실시예에서, 케모카인은 MCP-1 및/또는 SDF-1이다.　일부 이러한 실시예에서, 케모카인은 MCP-1이다.　일부 이러한 실시예에서, 케모카인은 SDF-1이다.　　　　　
케모카인 활성의 조절과 관련하여 본 명세서에 기재된 실시예 중 어느 하나의 일부 실시예에서, 화합물, 방법 및/또는 약제(본 명세서에 기재된 각각의 실시예 중 임의의 것에 따름)는 케모카인의 생물학적 활성을 억제하기 위한 것이다.　일부 이러한 실시예에서, 케모카인은 MCP-1 및/또는 SDF-1이다.　일부 이러한 실시예에서, 케모카인은 MCP-1이다.　일부 이러한 실시예에서, 케모카인은 SDF-1이다.　
본 명세서에 기재된 임의의 실시예 중 일부에서, 케모카인은 MIP3a이다.
MIP3a의 활성과 관련된 질병 및 장애(예를 들어, MIP3a 활성의 억제가 이로운)의 예는 자가면역질병 및 장애, 예컨대 건선, 염증성 장 질병, 만성 폐쇄성 폐 질병(COPD), 류마티스 관절염, 다발성 경화증(MS), 아토피 피부염, 안구 건조증 및 연령 관련 황반 변성(AMD)을 포함하지만 이제 제한되지 않는다.　
질병 또는 장애의 치료와 관련하여 본 명세서에 기재된 실시예 중 어느 하나의 일부 실시예에서, 질병 또는 장애는 박테리아 감염은 아니다.
SDF-1 및/또는 CXCR4 억제:
일부 실시예에 따르면, 임의의 개별 실시예 및 그의 임의 조합에서 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 Ia 및/또는 Ib의 소분자 화합물은 본 명세서에 기재된 것과 같이 SDF-1 및 /또는 CXCR4의 생물학적 활성을 조절할 수 있거나 조절하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 일부 실시예에 따르면, SDF-1 및/또는 CXCR4의 생물학적 활성을 억제하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 SDF-1 및/또는 CXCR4를 본 명세서에 기재된 임의의 실시예에 따른 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다.
본 발명의 일부 실시예에 따르면, SDF-1 및/또는 CXCR4의 생물학적 활성을 억제하기 위한 약제의 제조에서 본 명세서에 기재된 임의의 실시예에 따른 화합물의 용도가 제공된다.
본 발명의 일부 실시예에 따르면, SDF-1 및/또는 CXCR4의 생물학적 활성을 억제하는데 있어서 본 명세서에 기재된 임의의 실시예에 따른 화합물의 용도가 제공된다.
SDF-1 및/또는 CXCR4의 생물학적 활성을 억제하기 위한 용도 및/또는 방법에 관한 임의의 실시예의 일부 실시예에서, 용도 및/또는 방법은　예를 들어 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 화합물을 투여함으로써　생체내　에서　수행된다.　
일부 실시예에서, SDF-1 및/또는 CXCR4의 생물학적 활성을 억제하기 위한 용도 및/또는 방법은　생체외　(예를 들어,　시험관 내), 예를 들어 연구에서 수행된다.
SDF-1 및/또는 CXCR4의 생물학적 활성을 억제하기 위한 방법, 용도 또는 약제와 관련하여 본 명세서에 기재된 실시예 중 어느 하나의 일부 실시예에서, 방법, 용도 또는 약제는 이를 필요로 하는 대상체에 예를 들어, 본 명세서에 기재된 임의의 실시예에 따른 화합물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여함으로써 SDF-1 및/또는 CXCR4의 활성과 관련된 질병 또는 장애를 치료하기 위함이다.
SDF-1 및/또는 CXCR4의 생물학적 활성을 억제하기 위한 방법, 용도 또는 약제와 관련하여 본 명세서에 기재된 실시예 중 어느 하나의 일부 실시예에서, 방법, 용도 또는 약제는 이를 필요로 하는 대상체에 예를 들어 본 명세서에 기재된 임의의 실시예에 따른 화합물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여함으로써 SDF-1 및/또는 CXCR4의 생물학적 활성을 억제하는 것이 이로운 질병 또는 장애를 치료하기 위한 것이다.
SDF-1 및/또는 CXCR4의 생물학적 활성을 억제하기 위한 방법, 용도 또는 약제와 관련하여 본 명세서에 기재된 실시예 중 어느 하나의 일부 실시예에서, 방법, 용도 또는 약제는 이를 필요로 하는 대상체에서 예를 들어 본 명세서에 기재된 임의의 실시예에 따른 화합물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여함으로써 SDF-1 및/또는 CXCR4의 생물학적 활성을 억제함으로써 치료가능한 질병 또는 장애를 치료하기 위한 것이다.
통상의 기술자는 CXCR4가 SDF-1의 활성을 매개하는 수용체이고, SDF-1의 활성과 CXCR4의 활성이 전형적으로 중첩된다는 것을 이해할 것이다.
SDF-1 및/또는 CXCR4의 활성과 관련된 질병 및 장애의 예(예를 들어, SDF-1 및/또는 CXCR4 활성의 억제가 이로운 경우)는　휘임 증후군(Whim Syndrome)　;　자궁경부 선암종; 유방암; 활액낭염; 결핵; 안내 림프종; 거대세포바이러스 망막염; 만성 염증성 탈수초성 다발성 신경근신경병증; 안구 고혈압; 다발성 신경근신경병증; 수지상 세포 종양; 망막 혈관모세포종; 말라리아; 내피염; 백혈병; 류머티스 성 관절염; 관절염; 전립선염; 전립선암; 결장직장암; 만성 림프구성 백혈병; 췌장염; 신경염; 폐암; 골관절염; 저산소증; 선암종; 췌장암; 다발성 골수종; 신경 모세포종; 골수성 백혈병; 성상세포종; 치주염; 교모세포종; 전자간증; 흑색종; 간염; 식도염; 골수종; 경련; 자궁경부염; 치주 질환; 중추신경계 림프종; 산발성 유방암; 간세포 암; 전신성 홍반성 루푸스; 천식; 신장 세포 암종; 심근 경색증; 수모세포종; 자궁내막암; 홍반 루푸스; 식도암; 조기 난소 부전; 복막염; 혈관 질환; 알코올성 간염; 신장병; 피부 리슈마니아증; 뇌염; 원형 탈모증; 림프구성 백혈병; 선종; 외투 세포 림프종; 희소돌기아교종; 맥아 림프종; 백일해; 국소 빈혈; 포도막 흑색종; 치은염; 뇌하수체 선종; 세기관지염; 시신경척수염; 중피종; 탈모증; 자궁경부암, 체세포; 다형성 교모세포종; 폐쇄성 세기관지염; 뇌 손상; 결장직장 선종; 혀 편평 세포 암종; B-세포 림프종; 외상성 뇌 손상; 혈관내 거대 B세포 림프종; 알레르기 천식; 진드기 매개 뇌염; 아세포 형질세포양 수지상 세포; 희소성상세포종; 소아기형 피부근염; 신장 종양세포종; 자궁내막 선암종; 시신경염; 정액종; 쇼그렌 증후군; 흉막염; 신경염; 염증성 장 질환; 거대세포바이러스 감염; 악성 흉막 중피종; 구강 편평 세포 암종; 골격근 재생; Emery-Dreifuss 근이영양증, 우성 유형을 포함하지만 이제 제한되지 않는다.　　　　　　
일부 실시예에서, SDF-1 및/또는 CXCR4의 활성과 관련된 예시적인 질병 및 장애(예를 들어, SDF-1 및/또는 CXCR4 활성의 억제가 이로운)는 유해한 혈관신생, 종양 전이, WHIM 증후군, Waldenstrom 거대글로불린혈증(WM) 및 아편유사제 유발 통각과민(opioid-induced hyperalgesia)을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서, "유해한 혈관신생"이라는 용어는 임상적으로 및/또는 미용적으로 원하지 않은 결과와 관련된 혈관신생을 의미한다.　
종양과 관련된 혈관신생은 유해한 혈관신생의 비제한적인 예이다.
본 명세서에 사용된 "종양 전이"라는 용어는 신체의 다른 부분, 예를 들어 폐로 전이되는 유방암과 같은 주요 위치에서 퍼진 악성 종양을 지칭한다.　종양 전이는 종종 종양 세포의 이동을 포함한다.　
케모카인의 생물학적 활성을 조절하기 위한 방법 또는 용도와 관련하여 본 명세서에 기재된 실시예 중 어느 하나의 일부 실시예에서, 조절은 본 명세서에 기재된 임의의 개별 실시예에 따라 SDF-1 및/또는 CXCR4의 생물학적 활성을 억제하는 것을 포함한다.
SDF-1 및/또는 CXCR4의 생물학적 활성 억제에 관한 본 명세서에 기재된 실시예 중 어느 하나의 일부 실시예에서, SDF-1 및/또는 CXCR4의 생물학적 활성을 억제하는 것은 면역 자극을 수행하기 위한 것이다.
일부 실시예에서, 면역 자극은 예를 들어 암 세포에 대한 면역 활성을 자극하기 위해 암 치료의 일부로서 수행된다.
일부 실시예에서, 면역 자극은 대상체의 말초 혈액에서 조혈 줄기 세포의 수준을 증가시키는 것을 포함한다.
일부 실시예에서, 대상체의 말초 혈액에서 조혈 줄기 세포의 수준을 증가시키는 것은 조혈 줄기 세포 이식의 예비 부분으로서 수행된다 (예를 들어, 수집 및 이후 대상체로의 이식에 이용가능한 조혈 줄기 세포를 생성하기 위해).　조혈모세포 이식으로 치료할 수 있는 상태의 예로는 백혈병(예: 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병), 림프종(예: 호지킨병, 비호지킨 림프종), 골수종(예: 다발성 골수종), 신경모세포종, 탈모 소세포 종양(desmoplastic small round cell tumor), Ewing's 육종, 융모막암, 골수이형성증, 빈혈(예: 발작성 야간 혈색소뇨증, 재생 불량성 빈혈, Diamond-Blackfan 빈혈, 판코니 빈혈, 후천적 순수 적혈구 무형성증), 혈색소병증, 겸상적혈구병, 주요 베타 지중해빈혈, 골수증식성 장애(예: 진성적혈구증가증, 본태성 혈소판증가증, 골수섬유증), 아밀로이드 경쇄 아밀로이드증, 방사선 중독, 바이러스성 질병(예: HTLV 및/또는 HIV 감염), 신경세포 세로이드 리포푸신증 , 니만픽병, 고셔병, 백질이영양증(부신백질이영양증, 이색성 백질이영양증, 크라베병)　, 점액다당증, 당단백증(예: 점액지질증 II, 후코시다증, 아스파르틸글루코사민뇨증, 알파-만노시드증), Wolman병, 면역결핍(예: 모세혈관확장증, 디조지 증후군, 중증 복합 면역결핍증, Wiskott-Aldrich 증후군, Kostmann 증후군, Shwachman-Diamond 증후군, Griscelli 증후군, NF-kappa-B essential modulator deficiency), 거핵구 혈소판 감소증 및 혈구포식성 림프조직구증을 포함하나 이제 제한되지 않는다.
일부 실시예에서, 조혈 줄기 세포 이식은 증식성 질병, 예를 들어 암(예를 들어, 임의의 개별 실시예에 따라 본 명세서에 기재된 바와 같은 암)을 치료하기 위한 것이다.
조혈 줄기 세포와 관련하여 본 명세서에 기재된 실시예 중 어느 하나의 일부 실시예에서, 치료는 대상체의 말초 혈액에서 조혈 줄기 세포의 수준을 증가시키는 단계, 대상체의 말초 혈액으로부터 조혈 줄기 세포를 수득하는 단계, 대상체에 세포 독성 요법을 투여하는 단계(예를 들어, 항증식성 화학요법 및/또는 방사선 요법) 및 세포 독성 요법 후에 줄기 세포의 적어도 일부를 환자에게 다시 이식하는 단계를 포함한다.
MCP-1 억제:
일부 실시예에 따르면, 임의의 개별 실시예, 및 이의 임의의 조합에서 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 Ia 및/또는 Ib의 소분자 화합물은 본 명세서에 기재된 바와 같이 MCP-1의 생물학적 활성을 조절할 수 있거나 조절하는데 사용할 수 있다.
본 발명의 일부 실시예에 따르면, MCP-1의 생물학적 활성을 억제하는 방법이 제공되며, 이 방법은 MCP-1을 본 명세서에 기재된 임의의 실시예에 따른 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다.
본 발명의 일부 실시예에 따르면, MCP-1의 생물학적 활성을 억제하기 위한 약제의 제조에서 본 명세서에 기재된 임의의 실시예에 따른 화합물의 용도가 제공된다.
본 발명의 일부 실시예에 따르면, MCP-1의 생물학적 활성을 억제하는데 있어서 본 명세서에 기재된 임의의 실시예에 따른 화합물의 용도가 제공된다.
MCP-1의 생물학적 활성을 억제하기 위한 용도 및/또는 방법에 관한 실시 예 중 일부 실시예에서, 상기 용도 및/또는 방법은 이를 필요로 하는 대상체에 치료적 유효량의 화합물을 투여함으로써 생체 내에서　수행된다.
일부 실시예에서, MCP-1의 생물학적 활성을 억제하기 위한 용도 및/또는 방법은　생체 외　(예를 들어,　시험관 내), 예를 들어 연구에서 수행된다.
MCP-1의 생물학적 활성을 억제하기 위한 방법, 용도 또는 약제와 관련하여 본 명세서에 기재된 실시예 중 어느 하나의 일부 실시예에서, 방법, 용도 또는 약제는 이를 필요로 하는 대상체에서 예를 들어, 본 명세서에 기재된 임의의 실시예에 따른 화합물의 치료 유효량을 대상체에게 투여함으로써 MCP-1의 생물학적 활성과 관련된 질병 또는 장애를 치료하기 위한 것이다.
MCP-1의 생물학적 활성을 억제하기 위한 방법, 용도 또는 약제와 관련하여 본 명세서에 기재된 실시예 중 어느 하나의 일부 실시예에서, 방법, 용도 또는 약제는 이를 필요로 하는 대상체에서 예를 들어 본 명세서에 기재된 임의의 실시예에 따른 화합물의 치료 유효량을 대상체에게 투여함으로써 MCP-1의 생물학적 활성을 억제하는 것이 이로운 질병 또는 장애를 치료하기 위한 것이다.
MCP-1의 생물학적 활성을 억제하기 위한 방법, 용도 또는 약제과 관련하여 본 명세서에 기재된 실시예 중 어느 하나의 일부 실시예에서, 방법, 용도 또는 약제는 이를 필요로 하는 대상체에서 예를 들어 본 명세서에 기재된 임의의 실시예에 따른 화합물의 치료 유효량을 대상체에게 투여함으로써 MCP-1의 생물학적 활성을 억제함으로써 치료가능한 질병 또는 장애를 치료하기 위한 것이다.
MCP-1의 활성과 관련된 질병 및 장애(예를 들어, MCP-1 활성의 억제가 유익한 경우)의 예는　단핵구 침윤을 특징으로　하는 질병 및 장애를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.　
일부 실시예에 따르면, MCP-1의 활성과 관련된 질병 및 장애의 예(예를 들어, MCP-1 활성의 억제가 유익한 경우)로는　결핵　;　HIV-1;　증식성 사구체신염　;　신경관 결손　;　황색육아종성 신우신염　;　공막염　;　빠르게 진행되는 사구체신염　;　진폐증　;　뇌염　;　복막염　;　죽상 동맥 경화증　;　건선　;　뎅기 쇼크 증후군　;　측두 동맥염　;　재발성 다발연골염　;　당뇨병성 혈관병증　;　장간막 증식성 사구체신염　;　교감성 안과　;　요관 질병　;　루푸스 신염　;　폐렴　;　치근단 육아종　;　에르드하임-체스터병　;　사구체신염　;　동맥 질병　;　바이러스성 뇌염　;　원발성 피부 아밀로이드증　;　동맥경화증　;　비특이적 간질성 폐렴　;　급성 연쇄상구균성 사구체신염　;　관상 동맥 질병　;　베네수엘라 말 뇌염　;　당뇨병성 황반부종　;　폐외 결핵　;　신염　;　류마티스 관절염　;　가와사키병　;　관절염　;　말라리아　;　비만　;　정신 장애;　암(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같음);　염증(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 염증성 질병 및 장애);　신경퇴행성 장애;　및 본 명세서에 기재된 바와 같은 연령 관련 황반 변성(AMD, 예를 들어, 건성 또는 습윤 형태)을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
특정 실시예에 따르면, 질병은 건선, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 죽상동맥경화증, 사구체신염, 간질, 알츠하이머병, 뇌 허혈, 외상성 뇌 손상, II형 당뇨병 및 AMD를 포함하나 이에 제한되지 않는다.　
특정 실시예에 따르면, 본 실시예에 따른 화합물은 연령 관련 황반변성(AMD)을 치료하기 위한 것이다.
특정 실시예에 따르면, 연령-관련 황반변성(AMD)은 위축성, 비-신생혈관(aAMD)이다.
특정 실시예에 따르면, 연령 관련 황반변성(AMD)은 신생혈관이다.
암 치료:
일부 실시예에 따르면, 임의의 개별 실시예, 및 그의 임의의 조합에서 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 Ia 및/또는 Ib, 또는 화학식 IIa 및/또는 IIb의 소분자 화합물은 암을 치료할 수 있거나 암 치료에 사용될 수 있다.
일부 실시예에 따르면, 임의의 개별 실시예, 및 그의 임의의 조합에서 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 Ia 및/또는 Ib, 또는 화학식 IIa 및/또는 IIb의 소분자 화합물은 암세포 세포사를 유도(암 세포 사멸)할 수 있거나 유도하는데 사용될 수 있다.
일부 실시예에 따르면, 임의의 개별 실시예, 및 그의 임의 조합에서 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 Ia 및/또는 Ib, 또는 화학식 IIa 및/또는 IIb의 소분자 화합물은 암세포의 세포 사멸을 유도할 수 있거나, 유도하는데 사용될 수 있다.
일부 실시예에 따르면, 임의의 개별 실시예, 및 그의 임의의 조합에서 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 Ia 및/또는 Ib, 또는 화학식 IIa 및/또는 IIb의 소분자 화합물은 암 세포에서 성장 정지를 유도할 수 있거나 유도하는데 사용될 수 있으며, 일부 실시예에서, 상기 정지는 세포 주기의 G2M기에서이다.
본 발명의 일부 실시예에 따르면, 암의 치료가 필요한 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 임의의 실시예에 따른 소분자 화합물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하여 암을 치료하는 것을 포함한다.
본 발명의 일부 실시예에 따르면, 암 치료용 약제의 제조에 있어서 본 명세서에 기재된 임의의 실시예에 따른 소분자 화합물의 용도가 제공된다.
본 발명의 일부 실시예에 따르면, 암을 치료하는데 있어서 본 명세서에 기재된 임의의 실시예에 따른 소분자 화합물의 용도가 제공된다.
본 명세서에 사용된 용어 "암" 및 "종양"은 상호교환적으로 사용된다.　상기 용어는 비정상적이고 조절되지 않는 세포 증식(세포 분열)에 의해 야기되는 악성 성장 및/또는 종양을 지칭한다.　"암"이라는 용어는 종양 전이를 포함한다.　
"암 세포"라는 용어는 비정상적 성장 또는 종양을 형성하는 세포를 의미한다.
암과 관련하여 본 명세서에 기재된 임의의 실시예의 일부 실시예에 따라 치료될 수 있는 암 및/또는 종양 전이의 비제한적 예는 임의의 고형 또는 비-고형암 및/또는 종양을 포함하고, 위장관의 종양(예: 결장암, 직장암, 결장직장암, 결장직장암, 결장직장 선종, 유전성 비용종증 유형 1, 유전성 비용종증 유형 2, 유전성 비용종증 유형 3, 유전성 비용종증 유형 6, 결장직장암, 유전성 비용종증 유형 7, 소장 및/또는 대장암, 식도암, 식도암이 동반된 틸로시스, 위암, 췌장암, 췌장 내분비종양), 자궁내막암, 피부섬유육종, 담낭암, 담도종양, 전립선암, 전립선 선암종, 신장암(예: Wilms' 종양 유형 2 또는 유형 1), 간암(예:　, 간모세포종, 간세포암종, 간세포암), 방광암, 배아 횡문근 육종, 생식 세포 종양, 영양막 종양, 고환 생식 세포 종양, 미성숙 난소 기형종, 자궁, 상피 난소, 천골 종양, 융모막 종양, 태반 부위 영양막 종양, 상피 성체 종양, 난소 암종, 장액성 난소암, 난소 성대 종양, 자궁경부암, 자궁경부암, 소세포 및 비소세포 폐암, 비인두,　유방암(예: 유관 유방암, 침윤성 관내 유방암, 산발성 유방 암, 유방암에 대한 감수성, 4형 유방암, 유방암-1, 유방암-3, 유방암-난소암), 편평 세포 암종(예: 두경부), 신경성 종양, 성상세포종, 신경절모세포종, 신경모세포종, 림프종 (예: 호지킨병, 비호지킨 림프종, B 세포 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 버킷 림프종, 피부 T 세포 림프종, 조직구(histiocytic) 림프종, 림프모구성 림프종, T 세포 림프종, 흉선 림프종), 신경교종, 선암종, 부신 종양, 유전성 부신피질 암종, 뇌 악성종양(종양), 다양한 기타 암종(예: 기관지대세포, 관, Ehrlich-Lettre 복수, 표피양 , 대세포, 루이스 폐, 수질, 점막표피양, 귀리 세포, 소세포, 방추 세포, 척추세포, 이행 세포, 미분화, 암육종, 융모막암, 낭선암종), 뇌막모세포종, 상피종, 적혈구백혈병(예: 프렌드, 림프모구), 섬유육종, 거대섬유육종, 신경교 종양, 교모세포종(예: 다형성, 성상세포종), 신경교종 간암, 이종하이브리도종, 이종골수종, 조직구종, 하이브리도마(예: B-세포), 고신종, 인슐린종, 섬 종양, 각막종, 평활근모세포종, 평활근육종, 백혈병(예, 급성 림프구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 림프구성 pre-B 세포 백혈병, 급성 림프구성 T 세포 백혈병, 급성 거핵구성 백혈병, 단핵구 백혈병　keemia, 급성 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 호산구 증가를 동반한 급성 골수성 백혈병, B 세포 백혈병, 호염기성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 B 세포 백혈병, 호산구성 백혈병, Friend 백혈병, 과립구 골수성 백혈병, 털세포 백혈병, 림프성 백혈병, 거핵모구성 백혈병, 단핵구성 백혈병, 단핵구-대식세포 백혈병, 골수아구성 백혈병, 골수성 백혈병, 골수단핵구 백혈병, 형질세포 백혈병, pre-B 세포형 백혈병, 전골수구성 백혈병, 아급성 림프구 백혈병, T-세포 백혈병, 림프성 백혈병, 골수 악성 종양에 대한 소인, 급성 비림프구성 백혈병), 림프육종, 흑색종, 유선종양, 비만세포종, 수모세포종, 중피종, 전이성 종양, 단핵구 종양, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군, 골수종, 신모세포종, 신경 조직 신경교 종양, 신경 조직 뉴런 종양, 신경아교종, 신경아종, 희소돌기교종, 골연골종, 골수종, 골육종(예: Ewing's), 유두종, 이행 세포, 갈색 세포종, 뇌하수체 종양(침습성), 형질세포종, 망막모세포종, 횡문근육종, 육종(예: Ewing's, 조직구 세포, Jensen, 골형성, 세망 세포), 신경초종, 피하 종양, 기형암종(예: 다능성), 기형종, 고환종양, 흉선종 및 삼각상피종, 위암, 섬유육종, 다형성 교모세포종, 다발성 사구체 종양, Li-Fraumeni 증후군, 지방육종, 린치암 패밀리 증후군 II, 남성 생식 세포 종양, 비만 세포 백혈병, 갑상선 수질, 다발성 수막종, 내분비 종양 점액종, 부신경절종, 가족성 비크로마핀, 모기질종, 유두상, 가족성 및 산발성, 횡문근 소인 증후군, 가족성, 횡문근 종양, 연조직 육종 및 교모세포종을 동반한 터콧 증후군을 포함하나 이제 제한되지는 않는다.　
암과 관련하여 본 명세서에 기재된 실시예 중 어느 하나의 일부 실시예에서, 암은 백혈병, 림프종, 난소암, 뇌암(예를 들어, 신경모세포종), 췌장암, 전립선암, 간암(예를 들어, 간세포 암종), 결장직장암 및/또는 폐암(예를 들어, 소세포 폐암)이다.　　
본 발명의 일부 실시예의 맥락에서 치료될 수 있는 백혈병의 예는 급성 백혈병, 예를 들어 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML) 및 급성 림프모구성 백혈병을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 일부 구체예의 맥락에서 치료될 수 있는 림프종의 예는 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 다발성 골수종 및 비호지킨 림프종을 포함하나 이제 제한되지 않는다.　버킷 림프종은 비호지킨 림프종의 비제한적인 예이다.　
본 발명의 일부 실시예의 맥락에서 치료될 수 있는 폐암의 예는 대세포 폐암 및 소세포 폐암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
암과 관련하여 본 명세서에 기재된 실시예 중 어느 하나의 일부 실시예에서, 암은 백혈병이고, 일부 실시예에서는 AML이다.
암과 관련하여 본 명세서에 기재된 실시예 중 어느 하나의 일부 실시예에서, 암은 췌장암이다.
암과 관련하여 본 명세서에 기재된 실시예 중 어느 하나의 일부 실시예에서, 암은 CXCR4를 발현하는 세포를 특징으로 한다.　일부 이러한 실시예에서, 암 치료에 사용하기 위한 화합물은 SDF-1 및/또는 CXCR4 활성을 억제하는데 사용하기 위한 것으로서 본 명세서에 기재된 화합물 중 임의의 하나이다.　
특정 이론에 얽매이지 않고, CXCR4의 발현을 특징으로 하는 암에서 SDF-1 및 CXCR4의 활성은 일반적으로 전이와 관련되어 있어서 SDF-1 및/또는 CXCR4 활성의 억제제를 사용한 치료가 특히 유리하다.
암과 관련하여 본 명세서에 기재된 실시예 중 어느 하나의 일부 실시예에서, 암은 약물 내성 암이다.　이들 실시예 중 일부에서, 암은 예를 들어 탁세인(예를 들어, 탁솔)과 같은 항-혈관신생 화학요법 제제에 대한 내성이다.　이들 실시예 중 일부에서, 암은 다중 약물 내성 암이다.　암세포의 약물 내성은 후천적 내성(예를 들어, 치료 또는 반복 치료에 따른 내성) 또는 선천적 내성일 수 있다.　암과 관련하여 본 명세서에 기재된 실시예 중 어느 하나의 일부 실시예에서, 암 세포는 탁솔에 대한 내성이다.　이러한 실시예 중 일부에서 내성은 선천적이다.　　　　　　　
암과 관련하여 본 명세서에 기재된 실시예 중 어느 하나의 일부 실시예에서, 암 세포는 이리노테칸 또는 캄프토테신 패밀리의 임의의 다른 화학요법 제제에 내성이다.　이들 실시예 중 일부에서, 내성은 후천적이다.　
암의 치료와 관련하여 본 명세서에 기재된 실시예 중 어느 하나의 일부 실시예에서, 치료는 (즉, 상기 기재된 화합물에 추가하여) 하나 이상의 추가의 항암제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
추가 항암제는 암을 치료하기 위해 의학 분야에서 사용되는 임의의 제제일 수 있다.　항암제의 예로는 아시비신;　아클라루비신;　아코다졸 염산염;　아크로닌;　아드리아마이신;　아도젤레신;　알데스류킨;　알트레타민;　암모마이신;　아메탄트론아세테이트;　아미노글루테티미드;　암사크린;　아나스트로졸;　안트라마이신;　아스파라기나제;　아스퍼린;　아자시티딘;　아제테파;　아조토마이신;　바티마스타트;　벤조데파;　비칼루타미드;　비산트렌염산염;　비스나파이드다이메실레이트;　비젤레신;　블레오마이신설페이트;　브레퀴나르나트륨;　브로피리민;　부설판;　칵티노마이신;　칼로스테론;　카라세미드;　카베타이머;　카보플라틴;　카르무스틴;　카루비신염산염;　카르젤레신;　세데핑골;　클로람부실;　시롤레마이신;　시스플라틴;　클라드리빈;　콤브레스타틴 A-4 알파-2a;　인터페론 알파-2b;　인터페론 알파-n1;　인터페론 알파-n3;　인터페론 베타-Ia;　인터페론 감마-Ib;　이프로플라틴;　이리노테칸염산염;　란레오티드 　텔록산트론염산염;　테모포르핀;　테니포사이드;　테록시론;　테스토락톤;　티아미프린;　싸이오구아닌;　싸이오테파;　싸이아조푸이린;　티라파자민;　토포테칸염산염;　토레미펜시트레이트;　트레스톨론아세테이트;　트리시리빈포스페이트;　트리메트렉세이트;　트리메트렉세이트글루쿠로네이트;　트립토렐린;　튜불로졸염산염;　우라실머스타드;　우레데파;　바프레타이드;　베르테포르핀;　빈블라스틴;　빈크리스틴설페이트;　빈데신;　빈데신설페이트;　비네피딘;　빈글리시네이트;　빈류로신;　비노렐빈타르트레이트;　빈로시딘;　빈졸리딘;　보로졸;　제니플라틴;　지노스타틴;　및 조루비신염산염을 포함하나, 이제 제한되지는 않는다.　추가적인 항암제는Antineoplastic Agents (Paul Calabresi and Bruce A. Chabner)의 챕터 52 및 Goodman and Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Eighth Edition, 1990, McGraw-Hill, Inc. (Health Professions Division)의 1202-1263페이지 도입부에 개시된 것을 포함한며, 그 내용은 참조로 여기에 통합된다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시예의 일부 실시예에서, 추가 항암제는 제제에 대한 암세포의 내성이 SDF-1 및/또는 CXCR4의 활성과 연관됨을 특징으로 한다.　일부 이러한 실시예에서, 추가 항암제와 조합하여 사용하기 위한 화합물은 본 명세서에 기재된 화합물 중 임의의 하나이다.　
본 명세서에 기재된 임의의 실시예의 일부 실시예에서, 적어도 하나의 추가 항암제는 콤브레스타틴 A-4 포스페이트, 옴브라불린 및/또는 콤브레스타틴의 임의의 다른 유도체를 포함한다.
특정 이론에 얽매이지 않고, 콤브레스타틴 A-4 포스페이트 및 옴브라불린과 같은 콤브레스타틴 유도체의 항 치료 효과는 SDF-1/CXCR4 활성에 의해 감소되는 것으로 여겨진다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시예의 일부 실시예에서, 본 실시예의 소분자 화합물 및 적어도 하나의 추가 항암제는 시너지로 작용한다.
"시너지로 작용한다"는 것은 두 제제가 암세포와 함께 접촉될 때 치료 활성이 각 제제 단독의 부가적 활성보다 높다는 것을 의미한다.　일부 실시예에서, 치료 활성은 생존 세포의 수를 감소시키는 것이고, 일부 실시예에서 치료 활성은 본 명세서에 기재된 바와 같이 세포의 성장을 정지시키는 것이다.　　　
시너지는 당업계에 공지된 방법에 의해 결정될 수 있다.　일부 실시예에서, 시너지는 당업계에 널리 기재된 바와 같이 이소볼로그램에 의해 결정된다.　
2개의 제제가 시너지로 작용할 때, 이들 제제를 이용한 병용 치료는 이들 제제 중 적어도 하나는 더 적은 양을 사용할 수 있게 한다.　이는 항암제에 대한 치료가 그에 대한 획득 내성을 유도하는 것으로 알려진 경우에 특히 유용하다.　　　
암 치료의 맥락에서 본 명세서에 기재된 임의의 실시예 중 일부에 따르면, 본 실시예에 따른 소분자 화합물 및 적어도 하나의 추가 항암제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 병용 치료가 제공된다.
이들 실시예 중 일부에서, 적어도 하나의 추가 항암제는 보조 치료 용량으로, 즉 그의 치료 유효량보다 더 낮은 용량으로 투여된다(예를 들어, 본 명세서 및/또는 이 항암제에 관한 기술 문헌에 기재된 바와 같이 결정된다).
2개의 제제는 순차적으로, 임의의 순서로, 또는 동시에 투여될 수 있고, 선택적으로 동일한 약학적 조성물로 제형화될 수 있다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시예 중 일부에서, 추가 항암제는 이리노테칸이다.　
비암성 과증식성 질병:
본 명세서에 기재된 임의의 실시예 중 일부에서, 본 실시예에 따른 소분자 화합물은 비-암성 과증식성 질병의 치료에 사용하기 위한 것이다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시예 중 일부에서, 이는 이를 필요로 하는 대상체(질병에 걸린 대상체, 질병과 관련된 증상을 앓고 있는 대상체, 질병, 질병을 갖는 것으로 진단되거나 가진 대상체 또는 질병을 갖는 것으로 의심되는 대상체)에게 치료적 유효량의 본 명세서에 기재된 바와 같은 소분자 화합물을 투여하는 것을 포함하는 비-암성 과증식성 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시예 중 일부에서, 본 실시예에 따른 소분자 화합물은 비-암성 과증식성 질병을 치료하기 위한 약제를 제조하는데 사용하기 위한 것이다.
"비-신생물 증식성 질병" 및 "비-암성 증식성 질병"으로도 지칭되는 비-암성 과증식성 질병은 발병 또는 진행이 비-악성 세포 증식과 관련된 질병 또는 장애를 지칭한다.　이러한 의학적 상태의 예는 죽상동맥경화증, 류마티스 관절염, 건선, 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 경피증, 협착증, 재협착증, 스텐트 내 협착증 및 살아있는 간경화를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
염증성 질병 및 장애:
본 명세서에 기재된 임의의 실시예 중 일부에서, 본 실시예에 따른 소분자 화합물은 이를 필요로 하는 대상체에서 염증성 질병 또는 장애를 치료하는데 사용하기 위한 것이다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시예 중 일부에서, 염증성 질병 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체(질병에 걸린 대상체, 질병과 관련된 증상을 앓고 있는 대상체, 질병을 갖는 것으로 진단되거나 가진 대상체 또는 질병을 가진 것으로 의심되는 대상체)에게 치료적 유효량의 본 명세서에 기재된 바와 같은 소분자 화합물 투여하는 것을 포함하는, 염증성 질병 또는 장애의 치료 방법이 제공된다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시예 중 일부에서, 본 실시예에 따른 소분자 화합물은 염증성 질병 또는 장애를 치료하기 위한 약제를 제조하는데 사용하기 위한 것이다.
염증성 질병 및 장애는 일반적으로 염증과 관련된 질병 및 장애를 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "염증"은 신체 손상, 감염 또는 국부 면역 반응에 의해 개시되는 체액, 혈장 단백질 및 백혈구의 국부 축적에 대한 일반 용어를 지칭한다.　염증은 발적, 통증, 열, 부기 및/또는 기능 상실과 같은 여러 징후와 관련될 수 있다.　염증은 면역 장애, 바이러스 및 세균 감염, 관절염, 자가면역 질병, 콜라겐 질병, 알레르기, 천식, 화분증 및 아토피와 관련된 질병을 포함하나 이에 국한되지 않는 많은 질병 및 장애의 양태이다(아래에서 더 자세히 설명됨) .
따라서 염증은 피부, 근육, 힘줄 또는 신경의 손상과 같은 손상에 의해 유발될 수 있다.　염증은 면역 반응, 예, 병리학적 자가면역 반응의 일부로 유발될 수 있다.　염증은 또한 감염에 의해 유발될 수 있으며, 병원체 인식 및 조직 손상이 감염 부위에서 염증 반응을 유발할 수 있다.
본 교시에 따른 염증은 만성(장기) 염증성 질병 또는 장애 또는 급성(단기) 염증성 질병 또는 장애와 관련될 수 있다.
특정 실시예에 따르면, 염증은 감염성 질병, 자가면역 질병, 과민증 관련 염증, 이식 거부 및 손상으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병과 관련된다.　
특정 실시예에 따르면, 염증은 피부 염증을 포함한다.
특정 실시예에 따르면, 피부 염증은 건선이다.
피부 염증을 특징으로 하는 질병에는 피부염, 아토피성 피부염(습진, 아토피), 접촉성 피부염, 포진성 피부염, 전신 박리성 피부염, 지루성 피부염, 약물 발진, 다형 홍반, 구상 결절 홍반, 육아종, 포이즌 아이비, 포이즌 오크, 독성 표피 괴사, 장미과, 건선 및 여드름 등이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.　염증은 또한 피부의 물리적 손상으로 인해 발생할 수 있다.　
염증은 근육, 힘줄 또는 신경의 다양한 손상에 의해 유발될 수 있다.　따라서, 예를 들어 염증은 신체 일부의 반복적인 움직임, 즉 반복적 긴장 손상(repetitive strain injury, RSI)에 의해 유발될 수 있다.　RSI에 의해 유발되는 염증을 특징으로 하는 질병에는 활액낭염, 수근관 증후군, 뒤퓌트렌 구축, 상과염(예: 테니스 엘보), 신경절(즉, 일반적으로 손목에 나타나는 건초에 형성된 낭종) 손목), 회전근개 증후군, 건염(예: 아킬레스건의 염증), 건초염 및 방아쇠수지(건 종기를 동반한 손가락이나 엄지의 건초의 염증)이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
감염성 질병과 관련된 많은 질병에는 염증 반응이 포함되며, 여기서 염증 반응은 일반적으로 침입하는 병원체에 의해 촉발되는 선천적 면역계의 일부이다.　염증은 또한 감염으로 인한 세포 및 조직의 물리적(기계적) 손상에 의해 유발될 수 있다.　감염성 질병의 예는 만성 감염성 질병, 아급성 감염성 질병, 급성 감염성 질병, 바이러스성 질병, 박테리아성 질병, 원생동물성 질병, 기생충 질병, 진균성 질병, 마이코플라즈마 질병 및 프리온 질병을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.　일 실시예에 따르면, 염증을 특징으로 하는 감염의 예는 뇌염;　수막염;　뇌척수염;　바이러스성 위장염;　바이러스 성 간염을 포함하나 이제 제한되지는 않는다.
또한, 많은 면역 장애에는 급성 또는 만성 염증이 포함된다.　예를 들어, 관절염은 관절의 염증을 특징으로 하는 면역 장애로 간주되지만 관절염은 마찬가지로 관절 조직에 대한 면역 공격을 특징으로 하는 염증 장애로 간주된다.
본 교시에 따른 염증은 결핍된 면역 반응(예를 들어, HIV, AIDS) 또는 과잉 면역 반응(예를 들어, 알레르기, 자가면역 장애)과 연관될 수 있다.　따라서, 본 교시에 따른 염증은 다음 중 임의의 것과 연관될 수 있다:
과민증과 관련된 염증성 질병:
　과민증의 예는 유형 I 과민증, 유형 II 과민증, 유형 III 과민증, 유형 IV 과민증, 즉각적인 과민증, 항체 매개 과민증, 면역 복합체 매개 과민증, T 림프구 매개 과민증 및 DTH를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.　
유형 I 또는 천식과 같은 즉각적인 과민증.
유형 II 과민증에는 류마티스 질병, 류마티스 자가면역 질병, 류마티스 관절염(Krenn V.　et al.,　Histol Histopathol 2000 Jul;15(3):791), 척추염, 강직성 척추염(Jan Voswinel　et al. .,　Arthritis Res 2001;3(3):189), 전신 질병, 전신 자가면역 질병, 전신 홍반성 루푸스(Erikson J.　et al.,　Immunol Res 1998;17(1-2):49), 경화증, 전신 경화증 (Renaudineau Y.　et al.,　Clin Diagn Lab Immunol. 1999 Mar;6(2):156);　Chan OT.　et al.,　Immunol Rev 1999 Jun;169:107), 선 질병, 선 자가면역 질병, 췌장 자가면역 질병, 당뇨병, I형 당뇨병(Zimmet P. Diabetes Res Clin Pract 1996 Oct;34 Suppl:S125), 갑상선 질병, 자가 면역 갑상선 질병, 그레이브스 병 (Orgiazzi J. Endocrinol Metab Clin North Am 2000 Jun;29 (2):339), 갑상선염, 자발적인 자가 면역 갑상선염 (Braley-Mullen H. and Yu S, J Immunol 2000 Dec 15;165 (12):7262), 하시모토 갑상선염(Toyoda N.　et al.,　Nippon Rinsho 1999 Aug;57(8):1810), 점액종, 특발성 점액종(Mitsuma T. Nippon Rinsho. 1999 Aug;57(8):175);　자가면역 생식 질병, 난소 질병, 난소 자가 면역(Garza KM.　et al.,　J Reprod Immunol 1998 Feb;37(2):87), 자가 면역 항정자 불임(Diekman AB.　et al.,　Am J Reprod Immunol. 2000 Mar;43(3):134), 반복 태아 상실(Tincani A.　et al.,　Lupus 1998;7 Suppl 2:S107-9), 신경퇴행성 질병, 신경계 질병, 신경계 자가면역 질병, 다발성 경화증(Cross AH.　et al. al.　,　J Neuroimmunol 2001 Jan 1;112(1-2):1), 알츠하이머병(Oron L.　et al.,　J Neural Transm Suppl. 1997;49:77), 중증 근무력증(Infante AJ. And Kraig E , Int Rev Immunol 1999;18(1-2):83), 운동 신경병증(Kornberg AJ. J. J Clin Neurosci. 2000 May;7(3):191), Guillain-Barre 증후군, 신경병증 및 자가면역 신경병증(Kusunoki S. Am J Med Sci. 2000 Apr;319(4):234), 근무력 질병(myasthenic Diseases), Lambert-Eaton 근무력 증후군 (Takamori M. Am J Med Sci. 2000 Apr;319(4):204), 측색성 신경질환, 소뇌위축증, 신생물성 소뇌 위축증, 비종양성 강직 증후군, 소뇌 위축증, 진행성 소뇌 위축증, 뇌염, 라스무센 뇌염, 근위축성 측삭 경화증, 시드함 무도병, 질 드 라 투렛 증후군, 다발성내분비병증, 자가면역 다발성내분비병증(Antoine JC.　및 Honnorat J. Rev Neurol(Paris) 2000 Jan;156(1):23);　신경병증, 면역이상 신경병증(Nobile-Orazio E.　et al.,　Electroencephalogr Clin Neurophysiol Suppl 1999;50:419);　신경근긴장증, 후천성 신경근긴장증, 선천성 다발관절만곡증 (Vincent A.　et al.,　Ann NY Acad Sci. 1998 May 13;841:482), 심혈관 질병, 심혈관 자가면역 질병, 동맥경화증(Matsuura E.　et al.,　Lupus. 1998; 7 Suppl 2:S135), 심근경색증(Vaarala O. Lupus. 1998;7 Suppl 2:S132), 혈전증(Tincani A.　et al.,　Lupus 1998;7 Suppl 2:S107-9), 육아종 베게너육아종, 타카야스 동맥염 및 가와사키 증후군(Praprotnik S.　et al.,　Wien Klin Wochenschr 2000 Aug 25;112 (15-16):660);　항-인자 VIII 자가면역 질병(Lacroix-Desmazes S.　et al.,　Semin Thromb Hemost. 2000;26(2):157);　혈관염, 괴사성 소혈관 혈관염, 현미경적 다발혈관염, Churg and Strauss 증후군, 사구체신염, 소면역 국소 괴사성 사구체 신장염(pauci-immune focal necrotizing glomerulonephritis), 초승달 사구체 신염(crescentic glomerulonephritis) (Noel LH. Ann Med Interne (Paris). 2000 May;151 (3):178);　항인지질 증후군(Flamholz R.　et al.,　J Clin Apheresis 1999;14(4):171);　심부전, 작용제-유사　b -　아드레날린 수용체 항체 심부전(Wallukat G.　et al.,　Am J Cardiol. 1999 Jun 17;83(12A):75H), 혈소판 감소성 자반병 (Moccia F. Ann Ital Med Int. 1999 Apr-Jun;14 (2):114);　용혈성 빈혈, 자가면역 용혈성 빈혈(Efremov DG.　et al.,　Leuk Lymphoma 1998 Jan;28(3-4):285), 위장관 질병, 위장관 자가면역질병, 장질병, 만성 염증성 장질병 (Garcia Herola A. et al., Gastroenterol Hepatol. 2000 Jan;23 (1):16), 셀리악병 (Landau YE. and Shoenfeld Y. Harefuah 2000 Jan 16;138 (2):122), 근육의 자가 면역 질병, 근염, 자가면역 근염, 쇼그렌 증후군(Feist E.　et al.,　Int Arch Allergy Immunol 2000 Sep;123(1):92);　평활근 자가면역 질병(Zauli D.　et al.,　Biomed Pharmacother 1999 Jun;53(5-6):234), 간 질병, 간 자가면역 질병, 자가면역 간염(Manns MP. J Hepatol 2000 Aug;33(2): 326) 및　원발성 담즙성 간경변증(Strassburg CP.　et al.,　Eur J Gastroenterol Hepatol. 1999 Jun;11(6):595)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.　　
유형 IV 또는 T 세포 매개 과민증은 류마티스 질병, 류마티스 관절염(Tisch R, McDevitt HO. Proc Natl Acad Sci USA 1994 Jan 18;91(2):437), 전신 질병, 전신 자가면역 질병, 전신성 홍반성 루푸스(Datta SK., Lupus 1998;7(9):591), 선 질병, 선 자가면역 질병, 췌장 질병, 췌장 자가면역 질병, 제1형 당뇨병(Castano L. 및 Eisenbarth GS. Ann. Rev. Immunol.8:647);　갑상선 질병, 자가면역 갑상선 질병, 그레이브스병(Sakata S.　et al.,　Mol Cell Endocrinol 1993 Mar;92(1):77);　난소 질병(Garza KM.　et al.,　J Reprod Immunol 1998 Feb;37(2):87), 전립선염, 자가면역 전립선염(Alexander RB.　et al.,　Urology 1997 Dec;50(6):893), 다선 증후군, 자가면역 다선 증후군, 유형 I 자가면역 다선 증후군(Hara T.　et al.,　Blood. 1991 Mar 1;77(5):1127), 신경계 질병, 자가면역 신경계 질병, 다발성 경화증, 신경염, 시신경염(Soderstrom M.　et al.,　J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994 May;57(5):544), 중증 근무력증(Oshima M.　et al.,　Eur J Immunol 1990 Dec;20(12):2563), 강직 증후군 (Hiemstra HS. et al., Proc Natl Acad Sci U S A 2001 Mar 27;98 (7):3988), 심혈관 질병, 샤 가스 병에서 심장자가 면역 (Cunha-Neto E. et al., J Clin Invest 1996 Oct 15;98 (8):1709), 자가면역 혈소판감소성 자반병(Semple JW.　et al.,　Blood 1996 May 15;87(10):4245), 항-헬퍼 T 림프구 자가면역(Caporossi AP.　et al.,　Viral Immunol 1998;11(1):9), 용혈성 빈혈(Sallah S.　et al.,　An　n Hematol 1997 Mar;74(3):139), 간 질병, 간 자가면역질병, 간염, 만성활동성간염(Franco A.　et al.　, Clin Immunol Immunopathol 1990 Mar;54(3):382), 담즙성 간경변증, 원발성 담증성 간경변증(Jones DE. Clin Sci (Colch) 1996 Nov; 91(5):551), 신장 질병, 신장 자가면역 질병, 신장 간질성 신염(Kelly CJ. J Am Soc Nephrol 1990 Aug;1(2):140), 결합 조직 질병, 귀 질병, 자가면역 결합 조직 질병, 자가면역 귀 질병(Yoo TJ.　et al.　, Cell Immunol 1994 Aug;157 (1):249), 내이 질병(Gloddek B.　et al.　, Ann NY Acad Sci 1997 Dec 29;830:266), 피부(skin) 질병, 피부(cutaneous) 질병, 피부(dermal) 질병, 수포성 피부 질병, 심상성 천포창, 수포성 천포창 및 낙엽 천포창을 포함하나, 이제 제한되지는 않는다.
지연형 과민증의 예로는 접촉 피부염 및 약물 발진이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
T 림프구 매개 과민성의 유형의 예는 헬퍼 T 림프구 및 세포독성 T 림프구를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
헬퍼 T 림프구 매개 과민성의 예로는 Th1 림프구 매개 과민성 및 Th2 림프구 매개 과민성을 포함하나, 이제 제한되지는 않는다.
특정 실시예에 따르면, 안 질병은 연령 관련 황반 변성(AMD)이다.
특정 실시예에 따르면, 연령-관련 황반변성(AMD)은 위축성, 비-신생혈관(aAMD)이다.
특정 실시예에 따르면, 연령 관련 황반변성(AMD)은 신생혈관이다.
자가면역 질병:
자가면역 질병에는 심혈관 질병, 류마티스 질병, 선 질병, 위장 질병, 피부 질병, 간 질병, 신경계 질병, 근육 질병, 신장 질병, 생식 관련 질병, 결합 조직 질병 및 전신 질병이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
자가면역 심혈관 질병의 예로는 죽상동맥경화증(Matsuura E.　et al.,　Lupus. 1998;7 Suppl 2:S135), 심근경색증(Vaarala O. Lupus. 1998;7 Suppl 2:S132), 혈전증 (Tincani A.　et al.,　Lupus 1998;7 Suppl 2:S107-9), 베게너 육아종증, 타카야스 동맥염, 카와사키 증후군(Praprotnik S.　et al.,　Wien Klin Wochenschr 2000 Aug 25;112):　15-1　660), 항인자 VIII 자가면역 질병(Lacroix-Desmazes S.　et al.,　Semin Thromb Hemost.2000;26(2):157), 괴사성 소혈관 혈관염, 현미경적 다발혈관염, Churg and Strauss 증후군, pauci-immune focal 괴사 및 초승달 사구체신염(Noel LH. Ann Med Interne (Paris). 2000 May;151(3):178), 항인지질 증후군(Flamholz R.　et al.,　J Clin Apheresis 1999;14(4):171), 항체-유도된 심부전(Wallukat G.　et al.,　Am J Cardiol. 1999 Jun 17;83(12A):75H), 혈소판 감소성 자반병(Moccia F. Ann Ital Med Int. 1999 Apr-Jun;14(2):114; Semple JW.　et al.,　B　lood 1996 May 15;87(10):4245), 자가면역 용혈성 빈혈(Efremov DG.　et al.,　Leuk Lymphoma 1998 Jan;28(3-4):285;　Salllah S.　et al.,　Ann Hematol 1997 Mar;74(3):139), 샤가스 질병의 심장 자가 면역(Cunha-Neto E.　et al.,　J Clin Invest 1996 Oct 15;98(8):1709) 및 항-헬퍼 T 림프구 자가면역(Caporossi AP.　et al.,　Viral Immunol 1998;11(1):9)을 포함하나, 이제 제한되지는 않는다.
자가면역 류마티스 질병의 예로는 류마티스 관절염(Krenn V.　et al.,　Histol Histopathol 2000 Jul;15(3):791; Tisch R, McDevitt HO. Proc Natl Acad Sci units SA 1994 Jan 18; 91(2):437) 및 강직성 척추염(Jan Voswinkel　et al.,　Arthritis Res 2001; 3(3): 189)을 포함하나, 이제 제한되지는 않는다.
자가면역 선 질병의 예로는 췌장 질병, 제1형 당뇨병, 갑상선 질병, 그레이브스병, 갑상선염, 자연적 자가면역 갑상선염, 하시모토 갑상선염, 특발성 점액종, 난소 자가면역, 자가면역 항정자 불임, 자가면역 전립선염 및 I형 자가면역 다선 증후군을 포함하나, 이제 제한되지 않는다.　질병은 췌장의 자가면역 질병, 제1형 당뇨병 (Castano L. and Eisenbarth GS. Ann. Rev. Immunol. 8:647; Zimmet P. Diabetes Res Clin Pract 1996 Oct;34 Suppl:S125),자가 면역 갑상선 질병, 그레이브스 병 (Orgiazzi J. Endocrinol Metab Clin North Am 2000 Jun;29 (2):339; Sakata S. et al., Mol Cell Endocrinol 1993 Mar;92 (1):77), 자발적인 자가 면역 갑상선염(Braley-Mullen H. and Yu S, J Immunol 2000 Dec 15;165(12):7262), 하시모토 갑성선엽(Toyoda N.　et al.,　Nippon Rinsho 1999 Aug;57(8):1810), 특발성 점액종 (Mitsuma T. Nippon Rinsho. 1999 Aug;57(8):1759), 난소 자가면역(Garza KM.　et al.,　J Reprod Immunol 1998 Feb;37(2):87), 자가면역 항정자 불임 (Diekman AB. et al., Am J Reprod Immunol. 2000 Mar;43 (3):134), 자가 면역 전립선염 (Alexander RB. et al., Urology 1997 Dec;50 (6):893) 및 I형 자가 면역 다 선 증후군 ((Hara T. et al., Blood. 1991 Mar 1;77 (5):1127)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
자가면역 위장 질병의 예로는 만성 염증성 장 질병(Garcia Herola A.　et al.,　Gastroenterol Hepatol. 2000 Jan;23(1):16), 셀리악병 (Landau YE. and Shoenfeld Y. Harefuah 2000 Jan 16;138 (2):122), 대장염, 회장염 및 크론병을 포함하나, 이제 제한되지는 않는다.
자가면역 피부 질병의 예로는 자가면역 수포성 피부 질병, 예를 들어 심상성 천포창, 수포성 천포창 및 낙엽천포창를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
자가면역 간 질병의 예로는 간염, 자가면역 만성 활동성 간염(Franco A.　et al.　, Clin Immunol Immunopathol 1990 Mar;54(3):382), 원발성 담즙성 간경변(Jones DE. Clin Sci (Colch) 1996 Nov;91(5):551; Strassburg CP.　et al.,　Eur J Gastroenterol Hepatol. 1999 Jun;11(6):595) 및 자가면역 간염(Manns MP. J Hepatol 2000 Aug;33(2) ):326)을 포함하나, 이제 제한되지는 않는다.
자가면역 신경계 질병의 예로는 다발성 경화증(Cross AH.　et al.　,　J Neuroimmunol 2001 Jan 1;112(1-2):1), 알츠하이머병(Oron L.　et al.,　J Neural Transm Suppl. 1997;49:77), 중증 근무력증(Infante AJ. And Kraig E, Int Rev Immunol 1999;18(1-2):83; Oshima M.　et al.,　Eur J Immunol 1990 Dec;20(12):2563), 신경병증, 운동 신경병증(Kornberg AJ. J. J. Clin Neurosci. 2000 May;7(3):191);　Guillain-Barre 증후군 및 자가면역 신경병증(Kusunoki S. Am J Med Sci. 2000 Apr;319(4):234), 근무력증, Lambert-Eaton 근무력 증후군(Takamori M. Am J Med Sci. 2000 Apr;319(4) :204);　부종양 신경계 질병, 소뇌 위축, 부종양 소뇌 위축 및 강직성 증후군(Hiemstra HS.　et al.,　Proc Natl Acad Sci units SA 2001 Mar 27;98(7):3988);　비종양성 강직 증후군, 진행성 소뇌 위축, 뇌염, Rasmussen 뇌염, 근위축성 측삭 경화증, 시드함 무도병, 질레 드 라 뚜레 증후군 및 자가면역 다발성 내분비병증 polyendocrinopathies (Antoine JC. and Honnorat J. Rev Neurol (Paris) 2000 Jan;156 (1):23);　면역이상 신경병증(Nobile-Orazio E.　et al.,　Electroencephalogr Clin Neurophysiol Suppl 1999;50:419);　후천성 신경근긴장증, 선천성 다발관절만곡증(Vincent A.　et al.,　Ann NY Acad Sci. 1998 May 13;841:482), 신경염, 시신경염(Soderstrom M.　et al.,　J Neurol Neurosurg Psychiatry 1954 May;57) ):544) 및 신경퇴행성 질병을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
자가면역 근육 질병의 예로는 근염, 자가면역 근염 및 원발성 쇼그렌 증후군(Feist E.　et al.,　Int Arch Allergy Immunol 2000 Sep;123(1):92) 및 평활근 자가면역 질병(Zauli D.　et al.,　Biomed Pharmacother 1999 Jun;53(5-6):234)을 포함하나, 이제 제한되지는 않는다.
자가면역 신장 질병의 예로는 신염 및 자가면역 간질 신염 (Kelly CJ. J Am Soc Nephrol 1990 Aug;1(2):140) 을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
생식과 관련된 자가면역 질병의 예로는 반복적인 태아 상실(Tincani A.　et al.,　Lupus 1998;7 Suppl 2:S107-9)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
자가면역 결합 조직 질병의 예로는 귀 질병, 자가면역 귀 질병(Yoo TJ.　et al.　, Cell Immunol 1994 Aug;157(1):249) 및 내이의 자가면역 질병(Gloddek B. et al., Ann N Y Acad Sci 1997 Dec 29;830:266)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
자가면역 전신 질병의 예로는 전신 홍반성 루푸스(Erikson J.　et al.,　Immunol Res 1998;17(1-2):49) 및 전신 경화증(Renaudineau Y. et al., Clin Diagn Lab Immunol. 1999 Mar;6 (2):156); Chan OT. et al., Immunol Rev 1999 Jun;169:107)을 포함하나, 이제 제한되지는 않는다.
일 실시예에 따르면, 자가면역 질병은 크론병, 건선, 경피증 또는 류마티스 관절염이다.
이식 거부 질병:
이식편 이식과 관련된 질병의 예로는 이식 거부, 만성 이식 거부, 아급성 이식 거부, 초급성 이식 거부, 급성 이식 거부 및 이식편 대 숙주 질병을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
알레르기 질병:
알레르기 질병의 예로는 천식, 두드러기, 두드러기, 꽃가루 알레르기, 집먼지 진드기 알레르기, 독 알레르기, 화장품 알레르기, 라텍스 알레르기, 화학물질 알레르기, 약물 알레르기, 벌레 물린 알레르기, 동물 비듬 알레르기, 쏘는 식물 알레르기, 포이즌 아이비 알레르기 및 식품 알레르기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
추가 응용 프로그램:
본 명세서에 기재된 본 발명의 실시예의 임의의 측면에 따라 본 명세서에 기재된 화합물은 이식가능한 의료 기기, 특히 세포 이동 및/또는 증식을 억제하는 것이 바람직한 의료 기기를 비롯한 의료 기기를 코팅하는 데 사용될 수 있다.　
이러한 의료 기기의 예로는 스텐트, 카테터, 기관내 튜브, 튜브, 보철물, 의료 임플란트, 인공 관절, 인공 판막, 바늘, 정맥내 접근 장치, 캐뉼러, 담도 스텐트, 신루관, 혈관 이식편, 주입 펌프, 접착 패치, 봉합사, 메쉬, 수술 도구　또는 도구, 삽관 장치, 심혈관 스텐트, 심장 수술 장치, 정형 외과 수술 장치, 치열 교정 또는 치주 장치, 치과 수술 장치, 수의학 수술 장치, 뼈 지지대, 혈액 투석 튜브 또는 장비, 혈액 교환 장치, 이식형 보철물, 심장 밸브, 안과 장치 및 유방 보형물을 포함한다.　
본 발명의 일부 실시예에 따르면, 의료 장치는 이식 가능한 장치, 예를 들어 스텐트, 유치 카테터 또는 기관 튜브이다.
카테터는 예를 들어 요도 카테터, 중심 정맥 카테터, 담도 혈관 카테터, 폐동맥 카테터, 말초 정맥 카테터, 동맥 라인, 중심 정맥 카테터, 복막 카테터, 경막외 카테터 및 중추 신경계 카테터를 포함한다.
이식 가능한 장치는 영구적으로 또는 일시적으로 이식 가능한 장치일 수 있다.
본 명세서에 기재된 이식 가능한 장치와 같은 임의의 상업적으로 이용 가능하거나 주문 제작된 의료 기기가 고려된다.
본 발명의 일부 실시예에 따르면, 의료 기기의 적어도 일부와 관련된 임의의 개별 실시예에서 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물을 갖는 본 명세서에 기재된 바와 같은 의료 기기를 제공한다.　일부 실시예에서, 화합물은 의료 기기의 외부 표면의 적어도 일부 상에 침착(예를 들어, 코팅)된다.　
화합물은, 예를 들어, 기기를 형성하는 물질 내에 포함되거나 이에 흡수됨으로써(예를 들어, 기기가 제조되는 중합체 물질에 혼합되거나 흡수됨으로써) 기기에 직접 결합될 수 있다.　대안으로, 또는 추가로, 화합물은 고분자 필름 또는 화합물이 포함되거나 흡수되는 임의의 다른 코팅 재료에 의해 기기의 외부 표면 상에 침착될 수 있다.　
약제학적 조성물:
본 명세서에 기재된 본 발명의 실시예의 임의의 측면에 따라 본 명세서에 기재된 화합물은　그 자체로　또는 화합물이 적합한 담체 또는 부형제와 혼합되는 약학적 조성물로 이용될 수 있다(예를 들어, 대상체에게 투여됨).
본 명세서에 사용된 "약학적 조성물"은 생리학적으로 적합한 담체 및 부형제와 같은 다른 화학 성분과 함께 본 명세서에 기재된 임의의 실시예에 따른 화합물 또는 하나의 제제를 지칭한다.　약학적 조성물의 목적은 유기체에 대한 화합물의 투여를 용이하게 하는 것이다.
이하, 교환적으로 사용될 수 있는 "생리학적으로 허용되는 담체" 및 "약학적으로 허용되는 담체"라는 용어는 유기체에 현저한 자극을 일으키지 않고 투여되는 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 저해하지 않는 담체 또는 희석제를 지칭한다.　이 문구 아래에 보조제가 포함된다.　
본 명세서에서 용어 "부형제"는 활성 성분의 투여를 더욱 용이하게 하기 위해 약학적 조성물에 첨가되는 불활성 물질을 의미한다.　부형제의 예로는 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당 및 유형의 전분, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 식물성 오일 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
그 자체　또는 약학적으로 허용 가능한 조성물로 이용될 때, 화합물　그 자체　(본 명세서에 기재된 바와 같이 상기 화합물과 공동 제형화된 담체 또는 부형제의 중량은 제외한다)는 선택적으로 적어도 80%의 순도(건조 중량), 선택적으로 적어도 90%의 순도(건조 중량), 적어도 95%의 이상 순도(건조 중량), 적어도 98%의 순도(건조 중량), 및 선택적으로 적어도 99%의 순도(건조 중량)이다.　순도는, 예를 들어, 당해 분야에 공지된 임의의 적합한 기술에 의해 천연 공급원으로부터 화합물의 합성 또는 단리와 관련된 불순물을 제거함으로써 향상될 수 있다.　약물의 제형화 및 투여를 위한 기술은 "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Co., Easton, PA, 최신판에서 찾을 수 있으며, 이는 참조로 여기에 포함된다.　
적합한 투여 경로는 예를 들어 경구, 직장, 경점막, 특히 비강, 장 또는 비경구 전달을 포함할 수 있으며, 여기에는 근육내, 피하 및 골수내 주사뿐만 아니라 척수강내, 직접 뇌실내, 심장내, 예를 들어 우심실 또는 좌심실강내, 총관상동맥, 정맥내, 복강내, 비강내 또는 안구내 주사가 포함된다.
대안적으로, 예를 들어 환자의 조직 영역 내로 직접 약학적 조성물의 주사를 통해 전신적 방식보다는 국소적으로 약학적 조성물을 투여할 수 있다.
"조직"이라는 용어는 기능 또는 기능을 수행하도록 설계된 세포로 구성된 유기체의 일부를 나타낸다.　예로는 뇌 조직, 망막, 피부 조직, 간 조직, 췌장 조직, 유방 조직, 뼈, 연골, 결합 조직, 혈액 조직, 근육 조직, 심장 조직, 뇌 조직, 혈관 조직, 신장 조직, 폐 조직, 생식선 조직, 조혈 조직을 포함하나, 이제 제한되지는 않는다.　
본 발명의 일부 실시예의 약학적 조성물은 예를 들어 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 부양, 유화, 캡슐화, 포획 또는 동결건조 공정에 의해 당업계에 널리 공지된 공정에 의해 제조될 수 있다.
　따라서, 본 발명의 일부 실시예에 따라 사용하기 위한 약학적 조성물은 약학적으로 사용될 수 있는 제제로 활성 성분의 가공을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체를 사용하여 통상적인 방식으로 제형화될 수 있다.　적절한 제형은 선택한 투여 경로에 따라 달라질 수 있다.
주사를 위해, 약학적 조성물의 활성 성분은 수용액, 바람직하게는 행크 용액, 링거 용액 또는 생리학적 염 완충액과 같은 생리학적으로 적합한 완충액으로 제형화될 수 있다.　경점막 투여의 경우, 투과되는 장벽에 적합한 침투제가 제형에 사용된다.　이러한 침투제는 일반적으로 당업계에 공지되어 있다.　　　
경구 투여를 위해, 약학적 조성물은 활성 화합물을 당업계에 널리 공지된 약학적으로 허용되는 담체와 조합함으로써 용이하게 제형화될 수 있다.　이러한 담체는 약학적 조성물이 환자에 의한 경구 섭취를 위해 정제, 환제, 당의정, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로 제형화될 수 있게 한다.　경구용 약학적 제제는 고체 부형제를 사용하여 임의로 생성된 혼합물을 분쇄하고 원하는 경우 적합한 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 수득할 수 있다.　적합한 부형제는 특히 충전제, 예컨대 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 비롯한 당류;　예를 들어 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트 검, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 제제;　및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)과 같은 생리학적으로 허용되는 고분자이다.　원한다면, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 알긴산나트륨과 같은 이의 염과 같은 붕해제가 첨가될 수 있다.　　　　　
당의정 코어에는 적절한 코팅이 제공된다.　이를 위해, 아라비아 검, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 이산화티타늄, 래커 용액 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 임의로 함유할 수 있는 농축된 당 용액이 사용될 수 있다.　활성 화합물 용량의 다양한 조합을 확인하거나 특성화하기 위해 염료 또는 안료를 정제 또는 당의정 코팅에 첨가할 수 있다.
경구로 사용될 수 있는 약제적 조성물은 젤라틴으로 제조된 푸시-핏 캡슐뿐만 아니라 젤라틴 및 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제로 제조된 연질 밀봉 캡슐을 포함한다.　푸시-핏 캡슐은 락토스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제, 활석 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제 및 선택적으로 안정화제와 혼합된 활성 성분을 함유할 수 있다.　연질 캡슐에서 활성 성분은 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적절한 액체에 용해되거나 현탁될 수 있다.　또한, 안정제를 첨가할 수 있다.　경구 투여를 위한 모든 제형은 선택한 투여 경로에 적합한 용량이어야 한다.　　　
협측 투여(buccal administration)를 위해, 조성물은 통상적인 방식으로 제형화된 정제 또는 로젠지의 형태를 취할 수 있다.
비강 흡입에 의한 투여의 경우, 본 발명의 일부 실시예에 따라 사용하기 위한 활성 성분은 적합한 추진제, 예를 들어 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄, 다이클로로-테트라플루오로에탄 또는 이산화탄소를 사용하여 가압 팩 또는 분무기로부터 에어로졸 스프레이 제공 형태로 편리하게 전달된다.　가압 에어로졸의 경우, 투여 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다.　예를 들어, 디스펜서에 사용하기 위한 젤라틴의 캡슐 및 카트리지는 활성 화합물과 락토스 또는 전분과 같은 적합한 분말 베이스의 분말 혼합물을 함유하여 제형화될 수 있다.　
본 명세서에 기재된 약학적 조성물은 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여용으로 제형화될 수 있다.　주사용 제형은 단위 투여 형태, 예를 들어 앰플 또는 임의로 첨가된 방부제와 함께 다중 용량 용기로 제공될 수 있다.　조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼일 수 있고, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제제화제를 함유할 수 있다.　
비경구 투여용 약학적 조성물은 수용성 형태의 활성 제제의 수용액을 포함한다.　추가로, 활성 성분의 현탁액은 적절한 유성 또는 수성 주사 현탁액으로 제조될 수 있다.　적합한 친유성 용매 또는 비히클은 참기름과 같은 지방 오일, 또는 에틸 올레에이트, 트리글리세리드 또는 리포솜과 같은 합성 지방산 에스테르를 포함한다.　수성 주사 현탁액에는 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨 또는 덱스트란과 같이 현탁액의 점도를 증가시키는 물질이 포함될 수 있다.　선택적으로, 현탁액은 또한 고농축 용액의 제조를 가능하게 하는 활성 성분의 용해도를 증가시키는 적합한 안정제 또는 제제를 함유할 수 있다.　　　
대안적으로, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어, 살균되고 발열원이 없는 수용액으로 구성하기 위한 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 일부 실시예의 약학적 조성물은 또한 예를 들어 코코아 버터 또는 기타 글리세리드와 같은 통상적인 좌약 기제를 사용하여 좌제 또는 정체 관장제와 같은 직장 조성물로 제제화될 수 있다.
본 발명의 일부 실시예와 관련하여 사용하기에 적합한 약학적 조성물은 활성 성분이 의도된 목적을 달성하기에 효과적인 양으로 함유된 조성물을 포함한다.　보다 구체적으로, 치료학적 유효량은 장애(예를 들어, 암 또는 전이성 암)의 증상을 예방, 완화 또는 개선하거나 치료되는 대상체의 생존을 연장하는데 효과적인 활성 성분(들)의 양을 의미한다.　
치료적 유효량의 결정은 특히 본 명세서에 제공된 상세한 개시내용에 비추어 당업자의 능력 내에 있다.
본 발명의 방법에 사용되는 임의의 제제에 대해, 치료학적 유효량 또는 용량은　시험관내　및 세포 배양 검정으로부터 초기에 추정될 수 있다.　예를 들어, 원하는 농도 또는 역가를 달성하기 위해 용량을 동물 모델에서 제형화할 수 있다.　이러한 정보는 사람에게 유용한 용량을 보다 정확하게 결정하는 데 사용할 수 있다.
본 명세서에 기재된 활성 성분의 독성 및 치료 효능은　시험관내, 세포 배양 또는 실험 동물에서　표준 제약 절차에　의해 결정될 수 있다.　이러한　시험관 내　및 세포 배양 분석 및 동물 연구에서　얻은 데이터는 인간에서 사용하기 위한 용량 범위를 공식화하는 데 사용할 수 있다.　투여량은 사용된 투여 형태 및 사용된 투여 경로에 따라 달라질 수 있다.　정확한 제형, 투여 경로 및 투여량은 환자의 상태를 고려하여 개별 의사가 선택할 수 있다(예, Fingl et al. (1975), in "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Ch. 1 p.1 참조).　
투여량 및 간격은 활성 성분의 단백질(예: SDF-1 및/또는 CXCR4) 억제 수준이 생물학적 효과(최소 유효 농도, MEC)를 유도하거나 억제하기에 충분하도록 개별적으로 조정될 수 있다.　MEC는 각 제제에 대해 다양할 것이지만, 시험관내　데이터로부터 예를 들어 본 명세서에 기술된 케모카인 유도(예를 들어, SDF-1 유도) 이동 억제 분석에 대한 결과에 기초하여　추정될 수 있다.　MEC를 달성하는 데 필요한 용량은 개인의 특성과 투여 경로에 따라 다르다.　검출 분석을 사용하여 혈장 농도를 결정할 수 있다.　　　
본 명세서에 기재된 임의의 실시예의 일부 실시예에서, 화합물의 유효량은 100 μM 미만이다.　일부 실시예에서, 유효량은 10 μM 미만이다.　일부 실시예에서, 유효량은 5 μM 미만이다.　일부 실시예에서, 유효량은 1 μM 미만이다.　일부 실시예에서, 유효량은 0.5 μM 미만이다.　일부 실시예에서, 유효량은 0.1 μM 미만이다.　　　　　　　　　　　
본 명세서에 기재된 임의의 실시예의 일부 실시예에서, 유효량은 억제되도록 의도된 케모카인(예를 들어, SDF-1)에 대한 화합물의 IC50의 적어도 100%이다.　일부 실시예에서, 유효량은 케모카인에 대한 화합물의 IC50의 적어도 200%이다.　일부 실시예에서, 유효량은 케모카인에 대한 화합물의 IC50의 적어도 300%이다.　일부 실시예에서, 유효량은 케모카인에 대한 화합물의 IC50의 적어도 500%이다.　일부 실시예에서, 유효량은 케모카인에 대한 화합물의 IC50의 적어도 1000%이다.　　　　　
본 명세서에 기재된 임의의 실시예의 일부 실시예에서, 유효량은 억제될 암세포의 세포사를 유도하는 화합물의 IC50의 적어도 100%이다.　일부 실시예에서, 유효량은 암 세포에 대한 화합물의 IC50의 적어도 200%이다.　일부 실시예에서, 유효량은 암세포에 대한 화합물의 IC50의 적어도 300%이다.　　
치료될 상태의 중증도 및 반응성에 따라, 투여는 단일 또는 복수 투여일 수 있으며, 치료 과정은 수일 내지 수주 또는 치료가 이루어지거나 질병 상태의 감소가 달성될 때까지 지속된다.
투여될 조성물의 양은 물론 치료되는 대상체, 고통의 중증도, 투여 방식, 처방 의사의 판단 등에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 일부 실시예의 조성물은 원하는 경우 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 단위 투여 형태를 함유할 수 있는 FDA 승인 키트와 같은 팩 또는 디스펜서 장치로 제공될 수 있다.　팩은 예를 들어 블리스터 팩과 같은 금속 또는 플라스틱 호일을 포함할 수 있다.　팩 또는 디스펜서 장치에는 투여 지침이 포함될 수 있다.　팩 또는 디스펜서는 의약품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에서 규정한 형식으로 용기와 관련된 고지에 의해 수용될 수도 있고, 이러한 통지는 조성물의 형태 또는 인간 또는 수의학적 투여에 대한 기관의 승인을 반영한다.　예를 들어, 이러한 통지는 미국 식품의약국(FDA)이 처방약에 대해 승인한 라벨 또는 승인된 제품 삽입물일 수 있다.　적합한 약제학적 담체에 제형화된 본 발명의 제제를 포함하는 조성물은 또한 제조되고, 적절한 용기에 배치될 수 있고, 본 명세서에 추가로 상세히 기재된 바와 같이 지시된 상태의 치료를 위해 표지될 수 있다.　
본 명세서에 기재된 화합물은 단독으로 또는 의학적 상태를 완화시키기 위해 당업계에 널리 공지된 다른 활성 성분과 조합하여 제공될 수 있음이 이해될 것이다.
따라서, 예를 들어, 화합물은 공동-제형으로 함께 또는 별도의 제형으로 면역조절제와 함께 투여될 수 있다.
특정 실시예에 따르면, 암(및 기타 과증식성 장애)의 치료는 항암 면역 조절제와 조합하여 수행된다.
본 명세서에 사용된 용어 "항암 면역 조절제"는 암 세포에 대한 면역 반응(예: T 세포, NK 세포)을 유발할 수 있는 제제를 지칭한다.
특정 실시예에 따르면, 제제는 암 항원, 암 백신, 항암 항체, T 세포의 활성화 및/또는 증식을 유도할 수 있는 사이토카인 및 면역 관문 조절제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
대안적으로 또는 추가로, 이러한 조절제는 암 치료에서 특정한 가치가 있는 면역 관문 조절제와 같은 면역 자극제일 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "면역 관문 조절제"는 하나 이상의 면역 관문 단백질의 활성을 작용 또는 길항 방식으로 조절하여 면역 세포의 활성화를 초래하는 분자를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 용어 "면역 관문 단백질"은 면역 세포 활성화 또는 기능을 조절하는 단백질을 지칭한다.　면역 관문 단백질은 공동-자극 단백질(즉, 면역 세포의 활성화를 초래하는 자극 신호 전달) 또는 억제 단백질(즉, 면역 세포의 활성을 억제하는 억제 신호 전달)일 수 있다.　특정 실시예에 따르면, 면역 관문 단백질은 T 세포의 활성화 또는 기능을 조절한다.　수많은 면역 관문 단백질이 당업계에 공지되어 있으며 PD1, PDL-1, B7H2, B7H4, CTLA-4, CD80, CD86, LAG-3, TIM-3, KIR, IDO, CD19, OX40, 4-1BB(CD137), CD27, CD70, CD40, GITR, CD28 및 ICOS(CD278)를 포함하나, 이제 제한되지는 않는다.　　　　　
특정 실시예에 따르면, 면역 관문 조절제는 항-CTLA4, 항-PD-1, 및 CD40 작용제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시예에 따르면, 면역 관문 조절제는 항-CTLA4, 항-PD-1, 항-PDL-1, CD40 작용제, 4-1BB 작용제, GITR 작용제 및 OX40 작용제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
CTLA4는 면역글로불린 슈퍼패밀리의 구성원으로, 헬퍼 T 세포의 표면에서 발현되고 리간드 결합 시 T 세포에 억제 신호를 전달한다.　본 명세서에 사용된 용어 "항-CTLA4"는 CTLA4(CD152)에 결합하고 그의 억제 활성을 억제하는 길항 분자를 지칭한다.　따라서, 항-CTLA4는 억제 신호의 전달을 방지하여 공동 자극 분자로 작용한다.　특정 실시예에 따르면, 항-CDLA4 분자는 항체이다.　
PD-1(Programmed Death 1)은 활성화된 T 세포, B 세포 및 대식세포의 표면에서 발현되고 리간드 결합 시 억제 신호를 전달하는 확장된 CD28/CTLA-4 T 세포 조절제 계열의 구성원이다.　본 명세서에 사용된 용어 "항-PD1"은 PD-1에 결합하고 그의 억제 활성을 억제하는 길항 분자를 지칭한다.　따라서, 항-PD-1은 억제 신호의 전달을 방지함으로써 공동-자극 분자로서 작용한다.　특정 실시예에 따르면, 항-PD1 분자는 항체이다.　다수의 항-PD-1 항체가 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 Topalian, et al.　NEJM 2012 참조.　　　
PDL-1은 PD-1의 리간드이다.　PDL-1의 수용체 PD-1에 대한 결합은 PD-1을 발현하는 세포에 억제 신호를 전달한다.　본 명세서에 사용된 용어 "항-PDL-1"은 PD-1에 결합하거나 PD-L1이 결합하는 것을 억제하고/하거나 PD-1을 활성화함으로써 PD-1 신호전달을 억제하는 길항 분자를 지칭한다.　따라서, 항-PD-1은 억제 신호의 전달을 방지함으로써 공동-자극 분자로서 작용한다.　특정 실시예에 따르면, 항-PD-L1은 항-PD-L1 항체이다.　다수의 항-PDL-1 항체가 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 Brahmer, et al.　NEJM 2012 참조.　　　　　　
CD40(CD154)은 항원 제시 세포에서 발견되는 공동 자극 수용체이며 리간드 결합 시 활성화 신호를 전달한다.　본 명세서에 사용된 용어 "CD40 작용제"는 CD40(CD154)에 결합하여 항원 제시 세포의 활성화를 유도하는 작용제 분자를 지칭한다.　
OX40은 TNF 수용체 슈퍼 패밀리에 속하며 CD4+ 및 CD8+ T 세포의 확장을 유도한다.　본 명세서에 사용된 용어 "OX40 작용제"는 OX40에 결합하고 활성화하는 작용제 분자를 지칭한다.　　　
GITR(글루코코르티코이드 유발 종양 괴사 인자 수용체)은 T 조절 세포의 억제 활성을 억제하고 T 효과기 세포의 생존을 연장하는 데 관여하는 것으로 밝혀진 표면 수용체 분자이다.　본 명세서에 사용된 용어 "GITR 작용제"는 GITR에 결합하고 활성화하는 작용제 분자를 지칭한다.　특정 실시예에 따르면, GITR 작용제는 항체이다.
화합물은 임의의 개별 실시예에 기재된 바와 같이 추가 함암제와 함께 공동-제형으로 (예를 들어, 동일한 약학적 조성물로) 또는 별도의 제제로 투여될 수 있다.
특정 실시예에 따르면, 암(및 기타 과증식성 장애)의 치료는 임의의 개별 실시예에 기재된 바와 같은 추가 항암제와 조합하여 수행된다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 약학적 조성물은 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 추가 제제를 추가로 포함할 수 있거나, 대안적으로 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 추가 제제와 조합하여 사용하기 위해 확인될 수 있다.
본 명세서에 기재된 또 다른 측면에 따르면, 본 명세서에 기재된 병태의 치료 (예를 들어, 암의 치료 또는 종양 전이의 예방 또는 비-암성 증식성 질병 또는 장애의 치료 또는 염증의 치료)를 위한 키트가 제공되며, 상기 키트는 본 명세서에 기재된 화합물을 포장하는 포장재를 포함한다.
이들 실시예 중 일부에서, 키트는 임의의 개별 실시예에서 본 명세서에 기재된 바와 같은 추가 제제를 더 포함하고, 2종의 제제는 키트 내에 개별적으로 포장된다.　
이들 실시예 중 일부에서, 키트는 임의의 개별 실시예에서 본 명세서에 기재된 바와 같은 추가 제제 (예를 들어, 추가 항암제)와 조합하여 화합물을 사용하기 위한 지침서를 추가로 포함한다.
일부 실시예에서, 화합물은 본 명세서에 기재된 바와 같은 상태의 발병 또는 진행과 관련된 SDF-1 및/또는 CXCR4 활성의 억제제로서 확인된다.
일부 실시예에서, 화합물은 본 명세서에 기재된 바와 같이 병태와 관련된 세포의 세포 사멸 및/또는 세포 성장 정지를 유도하는 것으로 확인된다.
본 발명의 일부 실시예의 한 측면에 따르면, 임의의 개별 실시예에서 본 명세서에 기재된 바와 같은 소분자 화합물을 임의로 약학적으로 허용되는 담체와 조합하고, 추가로 임의로는 다음과 같은 추가 활성제와 조합하여 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 본 명세서의 각 실시예에서 설명된다.
본 발명의 일부 실시예의 한 측면에 따르면, 약제로서 또는 약제 제조에 사용하기 위한 임의의 개별 실시예에서 본 명세서에 기재된 바와 같은 소분자 화합물이 제공된다.
약제는 임의의 개별 실시예에서 본 명세서에 기재된 바와 같은 약학적 조성물일 수 있다.
약제는 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 의학적 상태, 질병 및/또는 장애를 치료하는데 사용하기 위한 것일 수 있다.
정의:
본 명세서에 사용된 용어 "치료하는"은 병태의 진행을 폐지, 실질적으로 억제, 감속 또는 역전시키거나, 병태의 임상적 또는 미적 증상을 실질적으로 개선하거나, 병태의 임상적 또는 미적 증상의 출현을 실질적으로 예방하는 것을 포함한다.　예를 들어, 전이 및/또는 혈관신생을 예방하는 맥락에서, 용어 "예방하는"은 전이 및/또는 혈관신생 과정 또는 진행 및 후속적인 전이 및/또는 혈관신생을 정지, 중단, 억제하는 것을 지칭한다.　
본 명세서에 사용된 용어 "대상체"는 포유동물(예를 들어, 인간), 예를 들어 본 명세서에 기재된 상태(예를 들어, 암)로 진단된 개체를 지칭한다.
용어 "포함하다", "포함하는", "포함한다", "포함하는", "가지는" 및 이들의 조합은 "포함하지만 이에 제한되지 않는"을 의미한다.
"~로 구성된"이라는 용어는 "포함하고 제한되는"을 의미한다.
"로 필수적으로 이루어진"이라는 용어는 조성물, 방법 또는 구조가 추가 성분, 단계 및/또는 부분을 포함할 수 있지만 추가 성분, 단계 및/또는 부분이 청구된 조성물, 방법 또는 구조의 기본적이고 신규한 특성을 실질적으로 변경하지 않는 경우만을 포함하는 것을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 단수형 "a", "an" 및 "the"는 문맥이 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수 참조를 포함한다.　예를 들어, "화합물" 또는 "적어도 하나의 화합물"이라는 용어는 이들의 혼합물을 포함하는 복수의 화합물을 포함할 수 있다.　
본 출원 전반에 걸쳐, 본 발명의 다양한 실시예는 범위 형식으로 제시될 수 있다.　범위 형식의 설명은 단지 편의와 간결함을 위한 것이며 본 발명의 범위에 대한 융통성 없는 제한으로 해석되어서는 안 된다는 것을 이해해야 한다.　따라서 범위에 대한 설명은 가능한 모든 하위 범위와 해당 범위 내의 개별 수치를 구체적으로 공개한 것으로 간주되어야 한다.　예를 들어, 1에서 6과 같은 범위의 설명은 1에서 3, 1에서 4, 1에서 5, 2에서 4, 2에서 6, 3에서 등 및 해당 범위 내의 개별 숫자 예를 들면 1, 2, 3, 4, 5 및 6와 같은 하위 범위를 구체적으로 공개한 것으로 간주되어야 한다. 이는 범위의 폭에 관계없이 적용된다.
수치 범위가 본 명세서에 표시될 때마다, 그것은 표시된 범위 내의 임의의 인용된 숫자(분수 또는 정수)를 포함하는 것을 의미한다.　첫 번째 표시된 숫자와 두 번째 표시된 숫자 사이의 “범위" 및 첫 번째 표시된 숫자에서 두 번째 표시된 숫자까지의 "범위"는 본 명세서에서 상호교환적으로 사용되며 첫 번째 및 두 번째 표시된 숫자 및 그 사이의 모든 분수 및 정수를 포함하는 것을 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "방법"은 주어진 작업을 수행하기 위한 방식, 수단, 기술 및 절차를 의미하며, 여기에는 알려진 방식, 수단, 기술 및 절차 또는 알려진 방식, 수단, 기술 및 절차로부터 화학, 약리학, 생물학, 생화학 및 의학 분야의 실무자에 의해 점차 개발된 방식, 수단, 기술 및 절차를 포함하나, 이제 제한되지는 않는다.
본 명세서 전반에 걸쳐, "연결기"라는 어구는 2개 이상의 원자를 통해 화합물의 다른 부분에 부착되는 기(치환기)를 기술한다.　하나의 원자를 통해 화합물의 다른 부분에 부착된 치환기로부터 연결기를 구별하기 위해, 후자는 본 명세서 및 전체에 걸쳐 "말단기"로 지칭될 것이다.　
본 명세서에 사용된 용어 "아민"은 -NR'R" 말단기 및 -NR'- 연결기를 모두 기술하며, 이하 정의된 바와 같이, 여기서 R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴이다.　
따라서 아민 기는 R' 및 R"가 모두 수소인 1차 아민, R'가 수소이고 R"가 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴인 2차 아민, 또는 3차 아민일 수 있으며, 여기서 각각의 R' 및 R"은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴이다.　
대안적으로, R' 및 R''는 각각 독립적으로 하이드록시알킬, 트라이할로알킬, 사이클로알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로지환족, 아민, 할라이드, 설포네이트, 설폭사이드, 포스포네이트, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 싸이오하이드록시, 싸이오알콕시, 싸이오아릴옥시, 사이아노, 나이트로, 아조, 설폰, 카 보닐, C-카복실, O-카복실레이트, N-싸이오카바메이트, O-싸이오카바메이트, 우레아, 싸이오우레아, N-카바메이트, O-카바메이트, C-아마이드, N-아마이드, 구아닐, 구아니딘 및 하이드라진이다.
용어 "아민"은 아민이 하기 정의된 바와 같은 말단기인 경우 -NR'R''기를 기술하기 위해 본 명세서에서 사용되며, 아민이 다음과 같은 경우 -NR'-기를 기술하기 위해 본 명세서에서 사용된다. 또는 연결 그룹의 일부를 형성합니다.
용어 "알킬"은 직쇄 및 분지쇄 기를 포함하는 포화 지방족 탄화수소를 기술한다.　바람직하게는, 알킬기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는다.　수치적 범위 예를 들어, "1-20"가 본 명세서에서 언급될 때마다, 이는 기는, 이 경우 알킬 기는 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등을 포함할 수 있고 최대 20개의 탄소 원자를 포함할 수 있음을 의미한다.　일부 실시예에서, 알킬은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기 알킬이다.　달리 나타내지 않는 한, 알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬이다.　일부 실시예에서, 알킬은 4개 이상의 탄소 원자를 가지며, 예를 들어 알킬은 4 내지 12개 또는 4 내지 10개 또는 4 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다.　알킬기는 치환 또는 비치환될 수 있다.　치환된 알킬은 하나 이상의 치환기를 가질 수 있으며, 이에 의해 각 치환기는 독립적으로 예를 들어 하이드록시알킬, 트라이할로알킬, 사이클로알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로지환족, 아민, 할라이드, 설피네이트, 설페이트, 설포네이트, 설폭사이드, 포스포네이트, 하이드록시, 알콕시, 아릴 옥시, 싸이오하이드록시, 싸이오, 싸이오아릴옥시, 옥소, 카보닐, 사이아노, 나이트로, 아조, 설폰아마이드, C-카복실레이트, O-카복실레이트, N-싸이오카바메이트, O-싸이오 카바메이트, 우레아, 싸이오우레아, N-카바메이트, O-카바메이트, C-아마이드, N-아마이드, 구아닐, 구아니딘 및 하이드라진일 수 있다.　　　　　
위에서 정의한 바와 같이 알킬기는 하나의 인접 원자에 부착되어 있는 말단기일 수 있거나 위에서 정의한 바와 같이 사슬 내 2개 이상의 탄소를 통해 2개 이상의 모이어티를 연결하는 연결기일 수 있다.　알킬이 연결기인 경우, 이는 본 명세서에서 "알킬렌", 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 등으로도 지칭된다.　
용어 "알켄일"은 적어도 한 쌍의 탄소 원자가 이중 결합을 통해 서로 연결된 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬을 기술한다.
용어 "알킨일" 또는 "알킨"은 적어도 한 쌍의 탄소 원자가 삼중 결합을 통해 서로 연결된 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬을 설명한다.
"사이클로알킬"이라는 용어는 하나 이상의 고리가 완전히 공액된 파이-전자 시스템을 갖지 않는 전체　탄소 모노사이클릭 또는 융합된 고리(즉　, 인접한 탄소 원자 쌍을 공유하는 고리)기를 기술한다.　사이클로알킬기는 치환 또는 비치환될 수 있다.　치환된 사이클로알킬은 하나 이상의 치환기를 가질 수 있으며, 이에 의해 각 치환기는 독립적으로 예를 들어 하이드록시알킬, 트하이할로알킬, 사이클로알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로지환족, 아민, 할라이드, 설피네이트, 설페이트, 설포네이트, 설폭사이드, 포스포네이트, 하이드록시, 알콕시, 아릴 옥시, 싸이오하이드록시, 싸이오, 싸이오아릴옥시, 옥소, 카보닐, 사이아노, 나이트로, 아조, 설폰아마이드, C-카복실레이트, O-카복실레이트, N-싸이오카바메이트, O-싸이오 카바메이트, 우레아, 싸이오우레아, N-카바메이트, O-카바메이트, C-아마이드, N-아마이드, 구아닐, 구아니딘 및 하이드라진일 수 있다.　사이클로알킬 기는 위에서 정의된 바와 같은 하나의 인접 원자에 부착되는 말단기이거나, 상기 정의된 바와 같이, 사이클로알킬의 2개 이상의 위치에서 2개 이상의 모이어티를 연결하는 연결기일 수 있다.　　　
용어 "헤테로지환족"은 고리(들)에 질소, 산소 및 황과 같은 하나 이상의 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 융합된 고리기를 기술한다.　고리는 또한 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있다.　그러나 고리에는 완전히 공액된 파이 전자 시스템이 없다.　헤테로지환족은 치환 또는 비치환될 수 있다.　치환된 헤테로지환족은 하나 이상의 치환체를 가질 수 있으며, 이에 의해 각 치환체 그룹은 독립적으로 예를 들어 하이드록시알킬, 트하이할로알킬, 사이클로알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로지환족, 아민, 할라이드, 설피네이트, 설페이트, 설포네이트, 설폭사이드, 포스포네이트, 하이드록시, 알콕시, 아릴 옥시, 싸이오하이드록시, 싸이오, 싸이오아릴옥시, 옥소, 카보닐, 사이아노, 나이트로, 아조, 설폰아마이드, C-카복실레이트, O-카복실레이트, N-싸이오카바메이트, O-싸이오 카바메이트, 우레아, 싸이오우레아, N-카바메이트, O-카바메이트, C-아마이드, N-아마이드, 구아닐, 구아니딘 및 하이드라진일 수 있다.　헤테로지환족 기는 단일 인접 원자에 부착된 이 문구가 위에서 정의된 바와 같은 말단 기일 수 있거나, 위에서 정의된 바와 같은 하나의 인접 원자에 부착되는 말단기이거나, 상기 정의된 바와 같이, 헤테로지환족의 2개 이상의 위치에서 2개 이상의 모이어티를 연결하는 연결기일 수 있다.　대표적인 예로는 피페리딘, 피페라진, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로피란, 모폴리노 등이다.　
용어 "아릴"　은 완전히 공액된 파이-전자 시스템을 갖는 전체　탄소 모노사이클릭 또는 융합-고리 폴리사이클릭(즉, 인접한 탄소 원자 쌍을 공유하는 고리) 기를 기술한다.　아릴기는 치환 또는 비치환될 수 있다.　치환된 아릴은 하나 이상의 치환기를 가질 수 있으며, 이에 의해 각 치환기는 독립적으로 예를 들어 하이드록시알킬, 트하이할로알킬, 사이클로알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로지환족, 아민, 할라이드, 설피네이트, 설페이트, 설포네이트, 설폭사이드, 포스포네이트, 하이드록시, 알콕시, 아릴 옥시, 싸이오하이드록시, 싸이오, 싸이오아릴옥시, 옥소, 카보닐, 사이아노, 나이트로, 아조, 설폰아마이드, C-카복실레이트, O-카복실레이트, N-싸이오카바메이트, O-싸이오 카바메이트, 우레아, 싸이오우레아, N-카바메이트, O-카바메이트, C-아마이드, N-아마이드, 구아닐, 구아니딘 및 하이드라진일 수 있다.　아릴 기는 위에서 정의된 바와 같은 하나의 인접 원자에 부착되는 말단기이거나, 상기 정의된 바와 같이, 아릴기의 2개 이상의 위치에서 2개 이상의 모이어티를 연결하는 연결기일 수 있다.　　바람직하게는, 아릴은 페닐이다.　선택적으로, 아릴은 나프탈렌일이다.　　　
용어 "헤테로아릴"　은 고리(들)에 예를 들어 질소, 산소 및 황과 같은 하나 이상의 원자를 갖는　모노사이클릭 또는 융합된 고리(즉　, 인접한 원자 쌍을 공유하는 고리) 기를 기술하고, 또한 완전히 공액된 파이 전자 시스템을 가진다.　헤테로아릴 기의 예는 비제한적으로 피롤, 퓨란, 싸이오펜, 이미다졸, 옥사졸, 싸이아졸, 피라졸, 피리딘, 피리미딘, 트라이아진, 테트라진, 퀴놀린, 아이소퀴놀린 및 퓨린을 포함한다.　헤테로아릴기는 치환 또는 비치환될 수 있다.　치환된 헤테로아릴은 하나 이상의 치환기를 가질 수 있으며, 이에 의해 각 치환기는 독립적으로 예를 들어 하이드록시알킬, 트하이할로알킬, 사이클로알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로지환족, 아민, 할라이드, 설피네이트, 설페이트, 설포네이트, 설폭사이드, 포스포네이트, 하이드록시, 알콕시, 아릴 옥시, 싸이오하이드록시, 싸이오, 싸이오아릴옥시, 옥소, 카보닐, 사이아노, 나이트로, 아조, 설폰아마이드, C-카복실레이트, O-카복실레이트, N-싸이오카바메이트, O-싸이오 카바메이트, 우레아, 싸이오우레아, N-카바메이트, O-카바메이트, C-아마이드, N-아마이드, 구아닐, 구아니딘 및 하이드라진일 수 있다.　헤테로아릴 기는 상기 정의된 바와 같은 하나의 인접 원자에 부착되는 말단기이거나, 상기 정의된 바와 같이, 헤테로아릴의 2개 이상의 위치에서 2개 이상의 모이어티를 연결하는 연결기일 수 있다.
용어 "알카릴"은 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 치환된, 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬을 설명한다.　알카릴의 예는 벤질입니다.　
"할라이드" 및 "할로"라는 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할라이드에 의해 추가로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 기술한다.
"설페이트"라는 용어는 -O-S(=O)2　-OR' 말단기 또는 -O-S(=O)2　-O- 연결기를 기술하고 여기서 이러한 용어들은 상기 정의된 바와 같고, 여기서 상기 R'는 상기 정의된 바와 같다.
용어 "싸이오설페이트"는 -O-S(=S)(=O)-OR' 말단 기 또는 -O-S(=S)(=O)-O- 연결 기를 기술하며, 이러한 문구는 상기 정의된 바와 같고, 여기서 R'은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "설파이트"는 -O-S(=O)-O-R' 말단 기 또는　-O-S(=O)-O- 연결기를 기술하고 여기서 이러한 문구는 상기 정의된 바와 같고, 여기서 R'은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "싸이오설파이트"는 -O-S(=S)-O-R' 말단 기 또는 -O-S(=S)-O- 연결 기를 기술하고, 이러한 문구는 상기 정의된 바와 같고, 여기서 R'는 상기 정의한 바와 같다.
용어 "설피네이트" 또는 "설피닐"은 -S(=O)-OR' 말단 기 또는 -S(=O)-O- 연결 기를 기술하고, 여기서 이러한 문구는 상기 정의된 바와 같고, 여기서 R'는 정의된 바와 같다.
용어 "설폭사이드" 는 -S(=O)R' 말단 기 또는 -S(=O)- 연결 기를 설명하며, 이러한 문구는 상기 정의된 바와 같고, 여기서 R'는 상기 정의된 바와 같다.
용어 "설포네이트" 또는 "설포닐"은 -S(=O)2　-OR'　말단기 (본 명세서에서 -SO3　R' 또는 -SO3　H　로도 지칭됨) 또는 -OS(=O)2　-　연결기를 기술하고, 여기서 이러한 문구는 상기 정의된 바와 같고, 여기서, R'는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
용어 "S-설폰아마이드"는 -S(=O)2　-NR'R" 말단 기 또는 -S(=O)2-NR'- 연결기를 기술하고, 이러한 문구는 상기 정의된 바와 같으며, 여기서 R' 및 R''은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
용어 "N-설폰아마이드" 는 R'S(=O)2-NR"- 말단 기 또는 -S(=O)2-NR'- 연결기를 기술하고, 이러한 문구는 상기 정의된 바와 같으며, 여기서 R'　및 R''　는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
용어 "다이설파이드"는　-S-SR' 말단 기 또는 -SS- 연결 기를　기술하며, 이러한 문구는 상기 정의된 바와 같으며, 여기서 R'는 본 명세서에 정의된 바와 같다.　
용어 "포스포네이트"는 -P(=O)(OR')(OR') 말단 기 또는　-P(=O)(OR')(O)-연결기를 기술하고,　이러한 문구는 상기 정의된 바와 같으며, 여기서 상기 R' 및 R"은 본 명세서에 정의된 바와 같다.　
용어 "싸이오포스포네이트"는 -P(=S)(OR')(OR') 말단 기 또는　-P(=S)(OR')(O)-　연결기를 기술하고, 이러한 문구는 상기 정의된 바와 같으며, 여기서 상기 R' 및 R"은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 명세서에 사용된 용어 "카보닐" 또는 "카보네이트" 또는 "케톤"은 -C(=O)-R' 말단기 또는 -C(=O)- 연결기를 기술하며, 이러한 문구는 상기 정의된 바와 같으며, 여기서 상기 R'는 본 명세서에 정의된 바와 같다.　　
본 명세서에 사용된 용어 "싸이오카보닐"은 -C(=S)-R' 말단 기 또는 -C(=S)- 연결기를 기술하며, 이러한 문구는 본 명세서에 정의된 바와 같고, 여기서 상기 R'는 본 명세서에 정의되어 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "옥소"는 =O 말단기를 기술한다.
본 명세서에 사용된 용어 "티오옥소"는 =S 말단기를 기술한다.
용어 "옥심"은 =N-OH 말단기 또는 =NO- 연결기를 기술하며, 이러한 문구는 상기 정의한 바와 같다.
"하이드록실" 또는 "하이드록시"라는 용어는 -OH 기를 기술한다.
용어 "알콕시"는 본 명세서에 정의된 바와 같은 -O-알킬 및 -O-사이클로알킬 기를 모두 기술한다.
용어 "아릴옥시"는 본 명세서에 정의된 바와 같이 -O-아릴 및 -O-헤테로아릴 기를 모두 기술한다.
용어 "싸이오하이드록시" 또는 "싸이오"는 -SH 기를 기술한다.
용어 "싸이오알콕시"는 본 명세서에 정의된 바와 같은 -S-알킬기 및 -S-시클로알킬기 모두를 기술한다.
용어 "싸이오아릴옥시"는 본 명세서에 정의된 바와 같은 -S-아릴 및 -S-헤테로아릴기를 모두 기술한다.
"사이아노" 또는 "나이트릴"이라는 용어는 -C≡N 기를 기술한다.
"아이소사이아네이트"라는 용어는 -N=C=O 기를 기술한다.
"나이트로"라는 용어는 -NO2　기를　기술한다.
본 명세서에 사용된 용어 "카복실레이트"는 C-카복실레이트 및 O-카복실레이트를 포함한다.
용어 "C-카복실레이트" 는 -C(=O)-OR' 말단 기 또는 -C(=O)-O　-　연결 기를 기술하며, 이러한 문구는 상기 정의된 바와 같고, 여기서 R'은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
용어 "O-카복실레이트"는 -OC(=O)R' 말단 기 또는 -OC(=O)-　연결 기를 기술하며, 이러한 문구는 상기 정의된 바와 같고, 여기서 R'은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 명세서에 사용된 용어 "싸이오카복실레이트"는 "C-싸이오카복실레이트 및 O-싸이오카복실레이트"를 포함한다.
용어 "C-싸이오카복실레이트"는 -C(=S)-OR' 말단 기 또는 -C(=S)-O　-　연결 기를 기술하며, 이러한 문구는 상기 정의된 바와 같으며, 여기서 R'는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
용어 "O-싸이오카복실레이트"는 -OC(=S)R' 말단 기 또는 -OC(=S)　-　연결 기를 기술하며, 이러한 문구는 상기 정의된 바와 같으며, 여기서 R'은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 명세서에 사용된 용어 "카바메이트"는 N-카바메이트 및 O-카바메이트를 포함한다.
용어 "N-카바메이트"는 R''OC(=O)-NR'- 말단 기 또는　-OC(=O)-NR'-　연결기를 기술하며, 이러한 문구는 상기 정의된 바와 같고, 여기서 R' 및 R"은 본 명세서에 정의된 바와 같다.　
용어 "O-카바메이트"는 -OC(=O)-NR'R" 말단 기 또는 -OC(=O)-NR'-　연결 기를 기술하며, 이러한 문구는 상기 정의된 바와 같고, 여기서 R' 및 R"은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 명세서에 사용된 용어 "싸이오카바메이트"는 N-싸이오카바메이트 및 O-싸이오카바메이트를 포함한다.
용어 "O-싸이오카바메이트"는 -OC(=S)-NR'R'' 말단 기 또는　-OC(=S)-NR'-연결 기를 기술하며, 이러한 문구는 상기 정의된 바와 같고, 여기서 R' 및 R"은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
용어 "N-싸이오카바메이트"는 R"OC(=S)NR'- 말단 기 또는　-OC(=S)NR'- -연결 기를 기술하며, 이러한 문구는 상기 정의된 바와 같고, 여기서 R' 및 R"은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 명세서에 사용된 용어 "다이싸이오카바메이트"는 N-다이싸이오카바메이트 및 S-다이싸이오카바메이트를 포함한다.
용어 "S-다이싸이오카바메이트"는 -SC(=S)-NR'R'' 말단기 또는　-SC(=S)NR' -연결 기를 기술하며, 이러한 문구는 상기 정의된 바와 같고, 여기서 R' 및 R"은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
용어 "N-다이싸이오카바메이트"는 R''SC(=S)-NR'- 말단기 또는　-SC(=S)NR'-연결 기를 기술하며, 이러한 문구는 상기 정의된 바와 같고, 여기서 R' 및 R"은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
또한 본 명세서에서 "우레이도"로 지칭되는 용어 "우레아"는 -NR'C(=O)-NR ''R''' 말단 기 또는　-NR'C(=O)-NR''-　연결 기를 기술하며, 이러한 문구는 상기 정의된 바와 같고, 여기서 R' 및 R"은 본 명세서에 정의된 바와 같으며, R'''은 R' 및 R"에 대한 상기 정의와 같다.
본 명세서에서 "싸이오우레이도"로도 지칭되는 용어 "싸이오우레아"는 -NR'-C(=S)-NR"R''' 말단 기 또는 -NR'-C(=S)-NR"-　연결 기를 기술하며, 이러한 문구는 상기 정의된 바와 같고, 여기서 R', R" 및 R'''은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 명세서에 사용된 용어 "아마이드"는 C-아마이드 및 N-아마이드를 포함한다.
용어 "C-아마이드"는 -C(=O)-NR'R" 말단 기 또는 -C(=O)-NR'-　연결 기를 기술하며, 이러한 문구는 상기 정의된 바와 같고, 여기서 R'　및 R" 본 명세서에 정의된 바와 같다.
용어 "N-아마이드"는 R'C(=O)-NR"- 말단 기 또는 R'C(=O)-N- 연결 기를 기술하며, 이러한 문구는 상기 정의된 바와 같고, 여기서 R'　및 R" 본 명세서에 정의된 바와 같다.
용어 "구아닐"은 R'R"NC(=N)- 말단 기 또는 -R'NC(=N)- 연결기를 기술하며, 이러한 문구는 상기 정의된 바와 같으며, 여기서 R'　및 R"은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
용어 "구아니딘"은 -R'NC(=N)-NR"R''' 말단기 또는 -R'NC(=N)-NR"-　연결기를 기술하며, 이러한 문구는 상기 정의된 바와 같으며, 여기서 R',　R" 및 R'''은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
용어 "하이드라진"은 -NR'-NR"R''' 말단기 또는 -NR'-NR"　-　연결기를 기술하며, 이러한 문구는 상기 정의된 바와 같으며, 여기서 R',　R" 및 R'''은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "하이드라자이드"는 -C(=O)-NR'-NR"R"' 말단 기 또는 -C(=O)-NR'-NR"-　연결 기를 기술하며, 이러한 문구는 상기 정의된 바와 같으며, 여기서 R',　R" 및 R'''은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
본 명세서에 사용된 용어 "싸이오하이드라자이드　"는 -C(=S)-NR'-NR"R"' 말단 기 또는 -C(=S)-NR'-NR"-　연결 기를 기술하며, 이러한 문구는 상기 정의된 바와 같으며, 여기서 R',　R" 및 R'''은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시예에 대해, 본 명세서에 기재된 화합물은 그의 염 형태, 예를 들어 그의 약학적으로 허용되는 염, 및/또는 그의 전구약물 형태일 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "약학적으로 허용되는 염"이라는 문구는 모 화합물의 하전된 종 및 그의 반대 이온을 지칭하며, 이는 전형적으로 투여된 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 저해하지 않으면서 모 화합물의 용해도 특성을 변경하고/하거나 모 화합물에 의한 유기체에 대한 임의의 유의한 자극을 감소시키기 위해 사용된다.　
본 발명의 일부 실시예의 맥락에서, 본 명세서에 기재된 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 약학적으로 허용되는 염을 형성하는 선택된 염기로부터 유도된 하나 이상의 반대 이온과 조합된 음으로 하전된 형태인(예를 들어, 산성 기는 탈양성자화된) 화합물의 하나 이상의 산성 (예를 들어, 페놀 및/또는 카복실산) 기를 포함하는 염기 부가 염일 수 있다.
따라서, 본 명세서에 기재된 화합물의 염기 부가 염은 약물의 하나 이상의 산성 기와 염기의 하나 이상의 등가물 사이에 형성된 착물일 수 있다.　
염기 부가 염은 바양한 유기 및 무기 반대-이온 및 염기, 예를 들면, 나트륨(예: NaOH의 첨가에 의한), 칼륨(예: KOH의 첨가에 의한), 칼슘(예: Ca(OH)2　의 첨가에 의한), 마그네슘(예: Mg(OH)2의 첨가에 의한), 알루미늄(예: Al(OH)3의 첨가에 의한)　및 암모늄 (예: 암모니아의 첨가에 의한)을 포함할 수 있다. 이러한 산 부가염 각각은 단일 부가 염 또는 다중 부가 염일 수 있고, 이러한 용어는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
일부 본 실시예의 맥락에서, 본 명세서에 기재된 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 약학적으로 허용되는 염을 형성하는 선택된 염기로부터 유도된 하나 이상의 반대 이온과 조합된 양으로 하전된 형태인 화합물(예를 들어, -NH- 기는 양성자화됨)의 하나 이상의 염기 기 (예를 들어, 아민 또는 아마이드 기)를 포함하는 산 부가 염일 수 있다.
따라서, 본 명세서에 기재된 화합물의 산 부가 염은 약물의 하나 이상의 염기 기와 하나 이상의 산 등가물 사이에 형성된 착물일 수 있다.
산 부가염은 다양한 유기 및 무기산, 예를 들어 염산 부가염을 생성하는 염산, 브롬화수소산 부가염을 생성하는 브롬화수소산, 아세트산 부가염을 생성하는 아세트산, 아스코르빈산 부가염을 제공하는 아스코르브산, 베실레이트 부가염을 제공하는 벤젠설폰산, 캄포르설폰산 부가염을 제공하는 캄포르설폰산, 시트르산 부가염을 제공하는 시트르산, 말레산 부가염을 제공하는 말레산, 말산 부가염을 제공하는 말산, 메탄설폰산(메실레이트) 부가염을 제공하는 메탄설폰산, 나프탈렌설폰산 부가염을 제공하는 나프탈렌설폰산, 옥살산 부가염을 제공하는 옥살산, 인산을 제공하는 인산 산 부가염, p-톨루엔설폰산 부가물을 제공하는 톨루엔설폰산　염, 숙신산 부가염을 생성하는 숙신산, 황산 부가염을 생성하는 황산, 타르타르산 부가염을 생성하는 타르타르산 및 트라이플루오로아세트산 부가염을 생성하는 트라이플루오로아세트산을 포함할 수 있다.　이들 산 부가 염의 각각은 이러한 용어가 본 명세서에 정의된 바와 같이 단일 부가 염 또는 다중 부가 염일 수 있다.　　
화합물의 하전된 기(들)와 염의 반대 이온 사이의 화학량론적 비율에 따라 산 또는 염기 부가 염은 단일 부가 염 또는 다중 부가 염이 될 수 있다.
본 명세서에 사용된 "단일 부가 염"이라는 문구는 반대 이온과 화합물의 하전된 형태 사이의 화학량론적 비가 1:1인 염을 말하며, 이에 따라 부가염은 화합물의 1몰 당량당 반대 이온 1몰 당량을 포함한다.
본 명세서에 사용된 "다중 부가 염"이라는 문구는 반대 이온과 화합물의 하전된 형태 사이의 화학량론적 비가 1:1 초과이고, 예를 들어 2:1인 염을 지칭하고, 3:1, 4:1 등으로, 부가염은 화합물 1몰 당량당 2몰 당량 이상의 반대 이온을 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "전구약물"은 체내에서 활성 화합물(예를 들어, 상기 기재된 화학식의 화합물)로 전환되는 화합물을 지칭한다.　전구약물은 일반적으로 예를 들어 흡수를 향상시킴으로써 투여를 용이하게 하도록 설계된다.　전구약물은 예를 들어 에스테르기로 변형된 활성 화합물을 포함할 수 있으며, 여기서 화합물의 임의의 하나 이상의 하이드록실기는 아실기, 임의로 (C14　)아실(예: 아세틸) 기에 의해 변형되어 에스터기를 형성하고, 및/또는 화합물의 임의의 하나 이상의 카복실산기는 알콕시 또는 아릴옥시기, 선택적으로 (C14　)알콕시(예를 들어, 메틸, 에틸)　기에 의해 변형되어　에스터기를 형성한다.　
또한, 그의 염을 포함하는 본 명세서에 기재된 각각의 화합물은 그의 용매화물 또는 수화물의 형태일 수 있다.
용어 "용매화물"은 용질(본원에 기재된 헤테로사이클릭 화합물) 및 용매에 의해 형성되는 가변 화학량론의 복합체(예, 다이-, 트라이-, 테트라-, 펜타-, 헥사- 등)를 지칭하며, 이에 의해 용매는 용질의 생물학적 활성을 방해하지 않는다.
용어 "수화물"은 용매가 물인 상기 정의된 바와 같은 용매화물을 지칭한다.　
본 명세서에 기재된 화합물은 다형체로서 사용될 수 있고, 본 실시예는 화합물의 임의의 동형체 및 이들의 임의의 조합을 추가로 포함한다.
본 실시예는 본 명세서에 기재된 화합물의 임의의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 추가로 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "거울상 이성질체"는 서로의 완전한 반전/반사(거울상)에 의해서만 그 대응물에 대해 중첩 가능한 화합물의 입체 이성질체를 의미한다.　거울상 이성질체는 오른손과 왼손처럼 서로를 지칭하기 때문에 "손대칭성"이 있다고 말한다.　거울상 이성질체는 모든 상체 시스템과 같이 자체적으로 손대칭성이 있는 환경에 존재하는 경우를 제외하고 동일한 화학적 및 물리적 특성을 갖는다.　본 실시예의 맥락에서, 화합물은 R-　또는　S-　배위 및 임의의 조합을 나타내는 하나 이상의 카이랄 중심을 나타낼 수 있고, 본 발명의 일부 실시예에 따른 화합물은 R-　또는　S-　배위를 나타내는 임의의 카이랄 중심을 가질 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "부분입체이성질체"는 서로 거울상이성질체가 아닌 입체이성질체를 지칭한다.　부분입체이성질체는 화합물의 2개 이상의 입체 이성질체가 하나 이상의 위치에서 다른 배위를 갖지만 모든 동등한(관련) 입체 중심이 아니며 서로의 거울상이 아닌 경우에 발생한다.　2개의 부분입체 이성질체가 하나의 입체 중심에서만 서로 다를 때 에피머이다.　각 입체 중심(카이랄 중심)은 두 가지 다른 배위를 생성하므로 두 가지 다른 입체 이성질체가 발생한다.　본 발명의 맥락에서, 본 발명의 실시예는 임의의 조합의 입체-배위, 즉 임의의 부분입체이성질체에서 발생하는 다중 카이랄 중심을 갖는 화합물을 포함한다.　　　
여기에서 "약"이라는 용어는 ±10 % 또는 ±5 %를 나타낸다.
명료함을 위해 개별 실시예의 맥랙에서 설명된 본 발명의 특정 특징은 단일 실시예에서 조합하여 제공될 수도 있음이 이해된다.　반대로, 간결함을 위해 단일 실시예의 맥락에서 설명된 본 발명의 다양한 특징은 개별적으로 또는 임의의 적절한 하위 조합으로 또는 본 발명의 임의의 다른 설명된 실시예에서 적절하게 제공될 수도 있다.　다양한 실시예와 관련하여 설명된 특정 특징은 실시예가 이러한 요소 없이 작동하지 않는 경우를 제외하고는 이러한 실시예의 필수 특징으로 간주되지 않는다.
상기 기술되고 하기 청구범위 섹션에서 청구된 바와 같은 본 발명의 다양한 실시예 및 측면은 하기 실시예에서 실험적 근거를 제공한다.
실시예
이제 상기 설명과 함께 비제한적인 방식으로 본 발명의 일부 구체예를 예시하는 하기 실시예를 참조한다.
　　
실시예 1
화학 합성
BKT300-N1　로 표시된　본　실시예에 따른 예시적인 화합물을 도 1에　도시된 바와 같이 제조하고 다음과 같이 설명된다.
BKT300-N1　의 화학 구조는　두 가지 호변 이성질체로 나타낼 수 있다.
　
Figure pct00015
　BKT300-N1(케토)　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　BKT300-N1(에놀)
　
케토 호변이성질체의 화학명은 8-(4-하이드록시-2-메톡시페녹시)-6-메톡시-3-펜틸퀴놀린-2,4(1H,3H　)-다이온이다.
에놀 호변이성질체의 화학명은 4-하이드록시-8-(4-하이드록시-2-메톡시페녹시)-6-메톡시-3-펜틸퀴놀린-2(1H)-온이다.
편의상, 이하에서는 에놀 호변이성질체만을 지칭한다.　그러나 두 개의 호변이성질체가 환경 조건에 따라 평형 상태로 또는 호변이성질체 중 하나로 존재할 수 있다는 점에 유의해야 한다.　
　
4-(벤질옥시)-2-메톡시벤즈알데하이드(S2)의 제조:
　
Figure pct00016
　
DMF (1.0 L)에 용해된4-하이드록시-2-메톡시벤즈알데하이드(S1) (150.0g, 985 mmol)의 용약에　K2　CO3 (272g 1970 mmol, 1.5 당량)을　0 °　C에서 첨가하고 수득한 혼합물을 30분 동안 교반하였다.　 BnB (270g, 1576 mmol, 1.6 당량)을 0 ℃에서 반응 혼합물에 첨가하였다.　 반응 혼합물을 실온에 도달하게 한 후 밤새 교반하였다.　TLC는 반응이 완료되었음을 보여주었다.　반응 혼합물을 포화 NH4　Cl　로 ?칭하고　에틸아세테이트(EA)(800mL x 3)로 추출하였다.　유기층을 물(1000mL x 2) 및 염수(800mL)로 세척하고, Na2　SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 잔류물을 얻었다.　잔류물을 컬럼으로 정제하여 무색 오일의 생성물 4-(벤질옥시)-2-메톡시벤즈알데하이드(S2) (215.0g, 90% 수율)를 수득하였다.
　　　　　
4-메톡시-3-(트라이플루오로메톡시)페놀(S3)의 제조:
　
Figure pct00017
　　MeOH (1,250㎖)에 용해된 4-(벤질옥시)-2-메톡시벤즈알데하이드(S2)　(200.0g, 825 mmol) 및 H2　O2(150㎖, 4412mmol, 5당량)의 현탁액에　H2　SO4　(15.0mL, 248mmol)를 첨가하였다.　반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다.　TLC는 반응이 완료되었음을 보여주었다.　반응 혼합물을 물(1000mL)로 희석하고 EA(500mL x 3)로 추출하였다.　혼합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2　SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 잔류물을 수득하였다.　잔류물을 컬럼으로 정제하여 무색 오일의 생성물 4-메톡시-3-(트라이플루오로메톡시)페놀(S3) (136.8g, 72% 수율)을 수득하였다.　
　　　　　
4-(벤질옥시)-2-메톡시-1-(5-메톡시-2-나이트로페녹시)벤젠(2)의 제조:
　
Figure pct00018
　
THF(2.0L) 중　4-(벤질옥시)-2-메톡시페놀(S3)　(125g, 540mmol)의 용액에 NaH(60%)(23.8g, 594mmol)를 일부 첨가하였다.　반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하였다.　그 다음 2-플루오로-4-메톡시-1-나이트로벤젠(1)　(93.0g, 540mmol)을 0℃에서 첨가하였다.　그 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다.　TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다 (용리제로 페트롤에터(PE):에틸아세테이트 10:1 사용).　반응 혼합물을 얼음물에 붓고 EA(800mL x 3)로 추출하였다.　유기층을 염수(500mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2　SO4로 건조시키고, 여과하였다.　여과액을 진공에서 농축하였다.　조생성물을 PE:EA 10:1로 용리된 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 갈색 오일의 생성물　2(155.0g, 72% 수율)를 수득하였다.　　　　　　　　　
　LC-MS: m/z = 382.1(M+　+H)
2-(4-(벤질옥시)-2-메톡시페녹시)-4-메톡시아닐린(3)의 제조:
　
Figure pct00019
　
EtOH(900mL) 중 4-(벤질옥시)-2-메톡시-1-(5-메톡시-2-나이트로페녹시)벤젠(2) (155g, 275 mmol) 및 SnCl2　·2H2　O (372g, 1655mmol, 6.0 당량)의 혼합물에 HCl(850mL, 6N)을 첨가하였다.　반응 혼합물을 환류 가열하고 밤새 환류 교반하였다.　LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타냈다(용리액으로 PE:EA 2:1 사용).　반응 혼합물을 물(1000mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3로 세척하고, 여과하고, 여과액을 EA(600mL x 3)로 추출하였다.　혼합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2　SO4로 건조시키고, 여과하였다.　여과액을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다.　잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(PE:EA 4:1)로 용리시켜 정제하여 흑색 오일의 생성물　3　(100.0g, 83% 수율)을 수득하였다.　　　　　　
　LC-MS: m/z 352.4(M+　+H)
에틸2-((2-(4-(벤질옥시)-2-메톡시페녹시)-4-메톡시페닐)카바모일)헵타노에이트(4)의 제조:
　
Figure pct00020
톨루엔(300mL) 중 2-(4-(벤질옥시)-2-메톡시페녹시)-4-메톡시아닐린(3)　(100g, 285mmol), 다이에틸2-펜틸말로네이트(SM-1)(39g, 855mmol, 3.0당량) 및 피리딘(45.0mL, 575mmol, 2.0당량)의 혼합물을 환류하에 72시간 동안 교반하였다.　LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타났다.　반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다.　잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(PE:EA 7:1)로 용리시켜 정제하여 갈색 오일의 생성물　4 (100g, 67% 수율)를 수득하였다.　　　
LC-MS: m/z 536.3(M+　+H)
2-((2-(4-(벤질옥시)-2-메톡시페녹시)-4-메톡시페닐)카바모일)헵탄산(5)의 제조:
Figure pct00021
　
THF(500mL) 및 H2　O (300 mL)의 혼합액 중 에틸 2-((2-(4-(벤질옥시)-2-메톡시페녹시)-4-메톡시페닐)카바모일)-헵타노에이트(4) (100g, 187 mmol)의 용액에 LiOH (22g, 920mmol, 5.0당량)을 첨가하였다.　반응물을 밤새 실온에서 교반하였다.　TLC는 반응이 완료되었음을 보여주었다.　반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다.　잔류물을 H2　O (300mL)로 용해시키고 진한 HCl을 사용하여 pH 2-3으로 산성화시켰다.　반응 혼합물을 EA(500 mL x 3)로 추출하였다.　유기층을 염수 (500mL)로 세척하고, 무수 Na2　SO4로 건조시키고 여과하였다.　그 여과액을 진공에서 농축하여 갈색 오일의 생성물 (5) (90g, 96 % 수율)를 수득하였다.　 　　　　　　　
　 8-(4-(벤질옥시)-2-메톡시페녹시)-4-하이드록시-6-메톡시-3-펜틸퀴놀린-2(1H)-온(6)의 제조:
　
Figure pct00022
　
2-((2-(4-(벤질옥시)-2-메톡시페녹시)-4-메톡시페닐)-카바모일)-헵탄산(5) (30g, 59.1 mmol)을 DCM(300mL) 중 Eaton`s 시약(42g, 177.3mmol, 3.0당량)의 용액에 첨가하였다.　반응 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다.　LC-MS는 화합물　5　가 완전히 소모되었음을　보여주었다.　반응 혼합물을 H2　O(50mL)　에 붓고　포화 NaHCO3 로　세척하고 EA(100mL x 3)로 추출하였다.　유기층을 염수(100mL)로 세척하고, 무수 Na2　SO4로 건조시키고 여과하였다.　여과액을 진공에서 농축하였다.　잔류물을 컬럼으로 정제하여 밝은 황색 고체의 생성물　6 (10.1g, 35.1% 수율)을 수득하였다.　　　　　
4-하이드록시-8-(4-하이드록시-2-메톡시페녹시)-6-메톡시-3-펜틸퀴놀린-2(1H)-온(BKT300-N1)의 제조:
　
Figure pct00023
　
2-((2-(4-(벤질옥시)-2-메톡시페녹시)-4-메톡시페닐)카바모일)헵탄산(6) (30g, 59.1mmol)을 트라이플루오로아세트산(150mL)의 용액에 첨가하고 실온에서 12시간동안 교반하였다.　LC-MS는 화합물　6　이 완전히 소모되었음을　보여주었다.　TFA의 용액을 30℃　진공 하에서 제거하였다.　잔류물을 H2　O(250mL)로 희석하고　EA(300mL x 3)로 추출하였다.　혼합한 유기층을 염수(500mL)로 세척하고, 무수 Na2　SO4로 건조시키고 여과하였다.　여과액을 진공에서 농축하였다.　잔류물을 컬럼으로 정제하여 백색 고체의 최종 생성물　BKT300-N1 (10.5g, 44.7% 수율)을 수득하였다.　　　　　
1 H NMR (400 MHz, DMSO): δ (ppm) = 10.26 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.38 (m, 1H), 6.12(s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.56 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.28 (s, 4H), 0.87 (t, 3H).
HPLC purity: 97.8 % (254nm), 97.7 % (214nm)
MS m/z（ESI): m/z = 400.1 (M++H).　　
상기 절차의 개요를 사용하여, 화학식 Ia 및/또는 Ib, 또는 IIa 및/또는 IIb의 다른 화합물은　본 명세서 및 도 1에 나타낸 바와 같이　화합물　S3,　1　및　SM-1에　상응하는 각각의 화합물을 선택함으로써 합성될 수 있다.　
실시예 2
시험관 내 이동 및 침습 분석
이동 분석:
1% 소태아 혈청 (FCS)을 함유하는 600　ml RPMI 배지를 100ng/㎖ SDF-1로 보충된 Transwell® transmigration plates의 하부 챔버에 첨가하였다.　BKT300-N1　은 대조군 샘플을 제외하고 표시된 농도로 하부 챔버에 추가되었다.　이동 분석을 시작하기 전에　SDF-1을 실온에서 30분 동안　BKT300-N1　과 함께 인큐베이션하였다.　30분 동안 인큐베이션한 후 2 x 105　Jurkat 세포를 총 부피 100 ㎕로 transmigration plates의 상부 챔버에 첨가하였다.　3시간 이내에 Transwell® 플레이트의 바닥 챔버로 이동한 세포를 FACScalibur™ 유세포 분석기를 사용하여 카운팅하였다.　　　　
결과는 도 2에 나타내었고　0.5μM, 1μM 또는 5μM의 농도에서　BKT300-N1　이 SDF-1에 대한 림프구성 Jurkat 세포의 이동을 유의하게 억제하였음을　보여준다.　
이러한 결과는　BKT300-N1　이 SDF-1 기능의 효과적인 억제제임을 나타내며, 이 화합물이 SDF-1 및 CXCR4(SDF-1의 수용체)의 활성과 관련된 상태를 치료하는 데 효과적임을 시사한다.　
스크래치 분석:
세포 침습 및 이동에 대한　BKT300-3-C5의 효과와 비교하여　BKT300-N1의 효과를 평가하기 위해 스크래치 분석을 수행하였다.　이 시스템은 스크래치 봉합을 실시간으로 측정하고 각 시점에서 초기 빈 영역 내 상대 상처 밀도 및 상처 너비를 자동으로 계산한다.　상대 상처 밀도는 초기 긁힌 영역의 전체 영역에 대한 점유 영역의 비율이다.　　
세포를 96-웰 Image-lock plates(Essen Bioscience)에 플레이팅하고　밤새 성장시켜 공간적으로 균일한 단층을 형성시켰다.
96핀 도구　WoundMaker™(Essen BioScience)를 사용하여 스크래치를 만들어 96웰 플레이트의 모든 웰에 균일하고 재현 가능한 스크래치를 생성하였다.　스크래치를 생성한 후, 배지를 흡인하고 웰을 신선한 배지로 두 번 세척하여 스크래치 영역에서 세포를 제거하였다.　세척 후, 다양한 농도의 시험 화합물을 함유하는 새로운 배지를 웰에 첨가하였다.　새로운 배지가 추가되면 플레이트를 IncuCyte ZOOM™ 장치에 넣고 집합적 세포 확산의 이미지를 총 60시간 동안 4시간마다 기록하였다.　　　
데이터 처리 및 분석은 IncuCyte S3 Live-cells Analysis System을 사용하여 수행되었다.
스크래치 분석은 HCC SNU449 세포를 사용하여 수행되었다.　세포를 긁고 0.05, 0.1, 0.5, 1 및 10μM의　BKT300-N1　또는　BKT300-3-C5　와 함께 배양하였다.　
도 3은 24시간에서의 상대적 상처 면적을　나타내고　이미　0.1μM　농도에서　BKT300-N1　의 개선된 효과를 증명한다.
도 4a-e는　0.05, 0.1, 0.5, 1 및 10 μM의 BKT300-N1　(편의상 N1으로 표기) 및 0.05, 0.1, 0.5, 1 및 10μM의　BKT300-3-C5　(편의상 BKT300으로 표시)으로 배양시 각각 대조군과 비교하여 IncuCyte에 의해 분석된 것으로 상처 너비 값 (마이크론)을 나타내는 비교 플롯을 나나태며 특히 더 낮은 농도에서 BKT300-3-C5에　대한　BKT300-　N1　의 개선된 효과를 입증한다.
다른 스크래치 분석에서 MSTO 세포를 긁고 0.5μM, 0.1μM, 0.05μM, 10nM, 5nM, 1nM 및　0.5nM　의　BKT300-N1　과 함께　배양하였다.
도 5a는 IncuCyte에 의해 분석된 상대적 상처 너비값(마이크론)을 보여주는 비교 플롯을 나타낸다.
도 5b는 대조군에 대해 48시간에 IncuCyte 라이브 세포 이미징 시스템으로 얻은 상처 너비 이미지와 0.1μM 및　0.5μM　농도에서　BKT300-N1과 함께 배양된 세포에 대한 이미지를 나타낸다.
　 실시예 3
시험관내 세포 생존력 분석
Annexin-V 세포 사멸 분석:
세포 사멸은 Annexin-V 키트를 사용하여 유세포 분석에 의해 결정되었다.
U937 암세포를 24웰 플레이트에서 1ml의 최종 부피로　1x106　세포/웰의 농도로 1% 소태아 혈청(FCS)이 포함된 RPMI 세포 배지에서 인큐베이션하였다.　시험 화합물(BKT300-N1　또는　BKT300-3-C5　)을 표시된 농도로 세포에 첨가하였다.　24시간 인큐베이션 후, 배지와 세포를 수집하고 원심분리한 다음 제조업체의 지침에 따라 Annexin-V 및 propidium iodide(PI) 키트로 염색하였다.　생존 세포의 수(Annexin-V 음성/PI 음성);　초기 세포 사멸 세포(Annexin-V 양성/PI 음성);　후기 세포 사멸 세포(Annexin-V 양성/PI 양성) 및 괴사 세포(Annexin-V 음성/PI 양성)는 유세포 분석(FACS)에 의해 평가되었다.　
도 6a-b는 이 분석에서 얻은 데이터를 나타낸다.　도 6a는　Annexin-V-/PI-생존 세포의 수로서 U937 세포의 생존에　대한　BKT300-N1　및　BKT300-3-C5　(25-1000nM)의 효과를 나타내는 막대 그래프이고,　모든 시험된 농도에서 BKT300-N1의 개선된 효과를　입증한다.　　도 6b는　BKT300-N1　및　BKT300-3-C5　(25-1000 nM)　가 U937 세포의 세포 사멸에　미치는 영향을 Annexin-V+ 세포에 대한 백분율로　나타낸 막대 그래프이다.　　　
얻어진 데이터는 세포 사멸에 의한 생존 세포의 백분율 감소로　BKT300-N1의 실질적으로 더 높은 효과를 명백히 보여준다.
절단된 카스파아제-3에 대한 웨스턴 블롯:
CASP-3(카스파아제-3)　단백질은 시스테인-아스파라긴산 프로테아제(카스파아제) 계열의 구성원이다.　카스파아제의 순차적인 활성화는　세포 사멸의 실행 단계에서 중심적인 역할을 한다.　카스파아제는 보존된 아스파르트산 잔기에서 단백질 분해 과정을 거쳐 크고 작은 두 개의 소단위를 생성하며, 활성　효소를 형성하기 위해 이량체화 되는　비활성　전구　효소로 존재한다.　활성 효소는 카스파아제 6과 7을 절단하여 활성화시키며, 카스파아제 8, 9 및 10에 의해 처리되고 활성화된다.　　　
AML 세포주 U937의　BKT300-N1　유도 세포 사멸에서 카스파아제-3(CASP3)의 역할을　테스트하였다.　세포를　BKT300-　N1　(0.1, 0.5 및 1μM)과 함께 24시간 동안 배양한 후 처리한 다음, 웨스턴 블롯 분석을 통해 인간 절단된 카스파아제 3에 대한 mAb를 사용하여 절단된 카스파아제 3의 존재를 분석하였다.
도 7a는　U937 세포에서 절단된 카스파아제-3의 존재에 대한　BKT300-N1　(0.1, 0.5 및 1　μM)　의 24시간 배양 효과를 보여주는 웨스턴 블롯을 나타낸다.
도 7b는　광학 밀도(OD)로 표현되고 액틴으로 표준화된, U937 세포에서 절단된 카스파아제-3의 존재에 대한　BKT300-N1　(0.1, 0.5 및 1　μM)　의 24시간 배양 효과를 보여주는 막대그래프이다. .　　
얻어진 데이터는　BKT300-N1-유도 세포 사멸이 카스파아제-3의 활성화를 통한　것임을　분명히 보여준다.
7-AAD 염색에 의한 세포 주기 분석:
BKT300-N1　이 세포 주기 분포에　미치는 영향을 평가하기 위해　7-아미노액티노마이신 D　(7-AAD) 프로토콜을 사용하였다.　세포를 1×106　Cells/well의 밀도로 마이크로플레이트의 24개 웰에 접종하고 다른 농도의 시험 화합물　BKT300-N1　또는　BKT300-3-C5에 37　℃　에서　24　시간　또는 48　시간 동안　CO2　인큐베이터에서 노출시켰다. 인큐베이션 후, 세포를 수집하고 차가운 PBS로 세척하였다.　세포를 4ºC에서 20분 동안 고정하고 7-AAD 라벨링 프로토콜에 따라 처리하였다.　염색 세포에서 염료의 강도는 유세포 분석으로 측정되었다.　세포 주기 분석은 7-AAD 영역 히스토그램에서 G0/G1, G2/M 및 하위 G0 단계를 계산하였다.　　　　　　　　　　
위의 프로토콜을 사용하여 U937 세포를 다양한 농도의　BKT300-N1　또는　BKT300-3-C5　(0.05, 0.1, 0.5 및 1 μM)로 24　시간 동안 처리한 다음 세포 주기 단계를 7-AAD를 사용한 유세포 분석으로 분석하였다.　
도 8a-b는 U937 세포의 세포 주기에 대한 BKT300-N1　(도 8a) 및　BKT300-3-C5　(도 8b)의 효과를 나타내고, 테스트된 더 낮은 농도에서 훨씬 더 두드러진 BKT300-N1　보다　BKT300-3-C5에 의한 개선된 효과가 나타냄을 추가로 뒷받침한다. 도 8a에 도시된 바와 같이, 모든 시험 농도에서　BKT300-N1　처리는 세포 주기 정지 및 세포사를 유도하였으나, 이에 의해 도 8b에 도시된 바와 같이,　BKT300-3-C5를　0.5μM　미만의 농도로 처리하면 세포사가 유도되지 않았다.　　　　
상기 프로토콜을 사용하여, H69 세포를 다른 농도의　BKT300-N1　으로 48　시간 동안 처리한 다음, 세포 주기 단계를 7-AAD를 사용하는 유세포 분석에 의해 분석하였다.　세포는 세포 주기 단계에 따라 게이팅되었다: G0/G1 단계의 경우 P1;　subG0단계의 세포 사멸 세포의 경우 P2;　및 G2/M 단계의 경우 P3.　　　　　얻어진 데이터는 도 9에 나타내었다.
얻어진 데이터는　BKT300-N1　이 세포 주기의 G2M 단계에서 성장을 정지시키고 세포 사멸을 유도한다는 것을 보여준다.　
도 8a-b 및 9에 나타낸 데이터는 가변성 암 세포의 세포 주기 정지에서　BKT300-N1의 개선된 활성을 추가로 보여준다.
실시예 4
생체 내 연구
암 세포 증식 및　생체 내　생존에　대한　BKT300-N1의 효과는　NOD Scid gamma (NSG) 또는 C57BL/6 마우스에서 조사되었다.
C57BL/6 마우스에 뮤린 췌장 세포주 Panc02, 5x106 cells/mouse를　SC 이식하였다.
NSG 마우스에 인간 간세포 암종 세포주 SNU449 또는 인간 AML 세포주 U937, 5x106 cells/mouse를 SC 이식하였다.
종양이 상당한 크기에 도달하고 명확하게 보이면 처리군에　BKT300-N1을　주사하였다.　BKT300-N1　(30mg/ml는 Cremophor EL 49.7%(V/V) 탈수 에탄올에서 제형화되고 0.9% NaCl로 5mg/ml로 1:6으로 추가 희석됨)는 주사당 2.5mg/mouse의 용량으로 3-4일 연속 SC 주사하였다.　일부 마우스는　연속 2-4일 동안 주사당 0.6 mg/mouse의 용량으로　BKT300-N1　(Cremophor EL 49.7%(V/V) 탈수 에탄올에서 제형화된 30 mg/ml)의 종양내 주사로 처리하였다.　마지막 처리 후 24시간 후에 마우스를 희생시키고 종양의 크기를 평가하고 무게를 쟀다.　　　　
Panc02 SC 종양이 있는 C57BL6 마우스를　BKT300-N1　(30mg/ml 가Cremophor EL 49.7%(v/v) 탈수 에탄올에서 제형화되고 0.9% NaCl로 5mg/ml로 추가 희석된)로 처리하였다.　BKT300-N1은 2.5mg/mouse의 용량으로 SC 주사하거나 0.6mg/mouse의 용량으로 종양내 주사하였다.　BKT300-N1을 매일 4회 주사하였다.　　　
도 10은　BKT300-N1의　처리 후 종양 중량(mg)을 보여줌으로써 마우스의 췌장암에 대한　생체내　효과를　나타내는 막대그래프이다　(*p<0.05).
U937 SC 종양이 있는 NSG 마우스를　BKT300-N1　(30mg/ml는Cremophor EL 49.7%(v/v) 탈수 에탄올에 제형화되고 0.9% NaCl로 5mg/ml로 추가 희석된)으로 처리하였다.　BKT300-N1은 4일 동안 매일 2.5mg/mouse의 용량으로 SC 주사되거나 2일 동안 매일 0.6mg/mouse의 용량으로 종양 내 주사되었다.　
도 11은　처리 후 종양 중량(mg)을 보여줌으로써 마우스에서 AML에 대한　BKT300-N1의　생체 내　효과를　나타내는 막대그래프이다　(*p<0.05).
SNU449 SC 종양이 있는 NSG 마우스를　BKT300-N1　(30mg/ml는 Cremophor EL 49.7%(v/v) 탈수 에탄올에 제형화되고 0.9% NaCl로 5mg/ml로 추가 희석된)으로 처리하였다.　BKT300-N1은 3일 동안 매일 2.5mg/mouse의 용량으로 SC 주사되었다.　
도 12는　BKT300-N1　이 마우스에서 간세포암종에　미치는　생체내　효과를　처리 후 종양 중량(mg)으로　나타낸 막대그래프이다　(*p<0.05).
추가 실험에서 면역 저하된 암컷 마우스에서 인간 비소세포폐암(CTG-0198), 결장직장암(CTG-0923) 및 난소암(CTG-1086)의 피하 저계대 Champions' TumourGraft® 환자 유래 이종이식(PDX) 모델의 성장에 대한 BKT300-N1의 생체 내　효능을 시험하였다.
6-8주령의 무흉선 Nude-Foxn1nu(면역 저하) 암컷 마우스의 왼쪽 옆구리에 일방적으로　1-1.5 cm3의 수확된 종양을 이식하였다.　종양의 평균 부피가 200 입방 밀리미터에 도달했을 때, 대조군은 매일 비히클로 처리되었고 처리군은　주사당　2.5mg/mouse(저용량) 또는 5mg/mouse(고용량)으로 BKT300-N1가 처리되었다.　대조군은 0.9% 염화나트륨으로 1:6 희석된 비히클(Cremophore EL 및 에탄올 50%/50% 부피/부피)을 피하(SC) 주사하였다.　　　　　
저용량 처리 그룹의 경우, 30mg/mL　BKN300-N1의 스톡 용액을　비히클에 준비하고 0.9% 염화나트륨과 1:6으로 추가 희석하여 최종 농도가 5mg/mL가 되도록 하였다.　동물은 12시간마다 0.5mL 피하(SC) 주사를 받았다(2.5mg/injection = 5mg 1일 용량).
고용량 처리 그룹의 경우, 30mg/mL　BKN300-N1　의 스톡 용액을　비히클에 준비하고 0.9% 염화나트륨과 1:3으로 추가 희석하여 최종 농도가 10mg/mL가 되도록 하였다.　동물은 12시간마다 0.5mL 피하(SC) 주사를 받았다(5mg/injection = 10mg 1일 용량)
획득된 데이터는 도 13a-c에 도시되었고, 모든 시험된 종양에서 대조군과 비교하여 처리군에서 종양 성장의 실질적인 감소 및 심지어 정지를 명확하게 보여준다.
이러한 결과는　BKT300-N1　이 다양한 암 유형의 종양 성장을 억제하는데 효과적임을 추가로 나타낸다.
실시예 5
BKT300-N1과 이리노테칸의 병용치료
H460 세포(1x106　cells/ml)를 10% FCS(소태아 혈청)가 포함된 12웰 플레이트에서 배양하였다.　24시간 후, 배지는 1% FCS로 교체되었고 BKT300-N1　(125nM), Irienotecan(25 또는 100μM), 또는　BKT300-N1　(125nM) 및 Irinotecan(25 또는 100μM)의 조합이 각각 추가되었다.　
24시간 또는 48시간의 인큐베이션 후, 배지와 세포를 수집하고 원심분리한 다음, 제조사의 지침에 따라 프로피디움 요오다이드(PI; 1:100) 키트로 염색하였다.　24시간 또는 48시간 인큐베이션 후 생존 세포(PI 음성) 및 죽은 세포(PI 양성)의 수를 유세포 분석(FACS)에 의해 평가하였다.
획득된 데이터는 도 14a-d에 도시되었고, 도 14a-b는 24시간 인큐베이션 시에 얻은 데이터를 보여주고 도 14c-d는　48시간 인큐베이션 시 얻은 데이터를 보여준다.　결과는 평균±SD로 표시된다.　통계적 차이는 two-tailed Student's t test의 분석에 의해 결정되었다.　p　<0.05의　값은　통계적으로 유의한 것으로 간주되었다.　데이터는 그룹당 중복 세포 수의 평균±SD이다.　*p<0.05 대 대조군;　**p<0.05 대 이리노테칸 단독.　　
도 14a-d에서 볼 수 있는 바와 같이,　BKT300-N1　및 이리노테칸의 병용 치료는 시험된 폐암 세포의 생존에 유익한 효과를 나타낸다.　병용 요법은 각각의 개별 요법보다 더 많은 수의 세포사를 유도하여 시너지 효과를 나타낸다.　이러한 시너지 효과는 더 적은 양의 이리노테칸을 사용할 수 있게 하고 이리노테칸 치료에 대한 획득 내성을 감소시킬 수 있다.　　　　
실시예 6
탁솔 내성 암세포
탁솔은 미세 소관과 직접 상호 작용하고 탈중합에 대해 그들을 안정화시킴으로써 유사 분열 중지 및 세포사를 유도하는 화학 치료제이다.　그러나 임상적 효능은 약물 내성의 발달로 저해된다.　탁솔 내성은 다양한 유형의 암 치료에 큰 도전을 나타낸다.　
따라서 다음 프로토콜을 사용하여 탁솔 내성 세포에 대한　BKT300-N1의 효과를　테스트하였다.
세포 (1×106　cells/ml)를 10% FCS가 함유된 12 웰 플레이트에서 배양하였다.　24 시간 후 배지를 1% FCS로 교체하고　BKT300-N1　또는 탁솔(250-3.75nm)을 첨가하였다.　
24 시간 인?이션 후 세포를 수확하여 PBS로 세척하였다.　펠렛을 200 ㎕의 Fix/Perm 버퍼를 첨가하여 고정하고 볼텍싱하였다.　고정된 세포를 4℃에서 20분간 배양하고, 1 mL의 Perm/Wash 버퍼를 첨가하였다.　원심 분리 후, 상층 액을 제거하고 세포를 4 μL의 7-AAD가 첨가된 100μL의Perm/Wash 버퍼에서 재현탁하고 볼텍싱하였다.　그 다음 세포를 4℃에서 20분 동안 암실에서 인큐베이션하고, 300 ㎕의 PBS를 첨가하였다.　유동 세포 분석은 샘플 당 20,000 이벤트를 수집하여 수행되었다.　도 15-18에 도시된 바와 같이, 분석은 주기의 세가지 주요 단계에서 세포의 분포에 따라 수행되었다: G0/G1(청색), S(보라색), G2/M(녹색), 및 사멸 세포(적색).　　　　
모든 결과는 평균±SD로 표시된다.　two-tailed Student's t test의 분석에 의해 결정되었다.　p　<0.05의　값은　통계적으로 유의한 것으로 간주되었다.　
실험들의 제 1 세트에서, 탁솔에 대한 두 난소암 세포주 OVCAR8 및 HEY-T30의 민감도를 시험하였다.
세포를 다른 용량의 탁솔(30, 15, 7.5, 3.75 nM)에서 24시간 동안 인큐베이션한 후, 상기 기재된 바와 같이 분석하였다.
HEY-T30 세포에 대해 얻어진 데이터는 도 15에 도시된다.　나타낸 바와 같이, 탁솔로 처리한 후 HEY-T30 세포에서 세포 주기에 대한 어떤 효과도 나타나지 않았으며, 이러한 세포는 30 nm까지의 농도에서 탁솔에 내성이 있음을 나타낸다.
OVCAR8 셀에 대해 얻어진 데이터도 도 16에 도시된다.　나타낸 바와 같이 세포 주기에의 영향이 3.75Nm의 가장 낮은 탁솔 농도에서 이미 명백하였고, 이것은 OVCAR8 세포가 탁솔에 민감함을 나타낸다.
도 17a-c는 세포 생존율, G0/G1단계에서의 세포 백분율 및 G2/M단계의 세포 수준에 대한 2개의 시험된 세포주에서 탁솔의 효과를 비교하는 그래프 표현으로서, 탁솔에 대한 OVCAR8 세포의 민감도와 비교하여 탁솔에 대한 HEY-T30 세포의 내성을 추가로 설명한다.
다음으로,　탁솔 저항성 세포에 대한　BKT300-N1의 효과를　시험하였다.　두 난소암 세포주는　BKT300-N1　(250, 125, 62.5, 31.25, 15.6 nM)　과 함께 배양되었다.　비교를 위해 동일한 양의 탁솔의 효과도 테스트하였다.　　　
얻어진 데이터는 도 18a-c에 도시된다.　BKT300-N1은 62.5nM의 농도에서 죽은 세포의 수준을 증가시키고(도 18A; 적색선) 125 nM의 농도로 G0/G1 단계에서 세포의 백분율을 감소시키는 반면에(도 18B; 적색 선) 125 nM의 농도에서 G2/M 단계의 세포 수준을 증가시킴으로써(도 18C; 적색선) 탁솔 내성 세포 HEY-T30 세포에 유의한 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다.
대조적으로, 탁솔의 유의한 효과는 어느 시험 농도(도18A-C; 녹색선)에서도 HEY-T30 내성 세포에서 관찰되지 않았다.
이러한 데이터는　탁솔에 내성이 있는 암세포의 성장 및 생존에 영향(정지)을 미치는　BKT300-N1의 치료 가능성을 설명한다　.　　　
본 발명은 그 특정 실시예와 관련하여 설명되었지만, 많은 대안, 수정 및 변형이 당업자에게 명백할 것임이 명백하다.　따라서, 첨부된 청구범위의 사상과 넓은 범위에 속하는 그러한 모든 대안, 수정 및 변형을 포함하도록 의도된다.
본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 마치 각각의 개별 간행물, 특허 또는 특허 출원이 구체적이고 개별적으로 참조에 의해 본 명세서에 포함되는 것으로 표시된 것과 동일한 정도로 본 명세서에 참고로 전체가 본 명세서에 포함된다.　또한, 본 출원에서 인용 또는 식별은 그러한 참조가 본 발명에 대한 선행 기술로서 이용가능하다고 인정하는 것으로 해석되어서는 안된다.　섹션 제목이 사용되는 범위 내에서 반드시 제한적으로 해석되어서는 안된다.
　또한, 본 출원의 우선권 문서(들)는 그 전체가 참조로 여기에 통합된다.

Claims (34)

  1. 하기 화학식 Ia 및/또는 Ib로 표시되는 화합물:
    Figure pct00024

    여기서:
    A는 적어도 4개의 탄소 원자 길이를 갖는 알킬이고;
    B 는 하이드록시 및 알콕시로부터 선택되며;
    D 및 G는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 알콕시 및 알킬로부터 선택되고, 단, D 및 G 중 적어도 하나는 수소이며;
    E는 하이드록시이고;
    R1은 수소 및 알킬로부터 선택되며; 및
    R2 내지 R5는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로, 알콕시, 싸이오알콕시, 싸이올, 싸이오알콕시 및 아민으로부터 선택된다.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 B는 알콕시인 화합물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 D 및 G 중 하나는 알콕시인 화합물.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 D및 G 중 하나가 알킬일 때, 상기 알킬은 적어도 4개의 탄소 원자 길이를 갖는 것인 화합물.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1은 수소인 화합물.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, R2 내지 R5는 각각 수소인 화합물.
  7. 제 1항에 있어서, 하기 화학식 IIa 또는 IIb로 표시되는 화합물:
    Figure pct00025

    여기서:
    A는 적어도 4개의 탄소 원자 길이를 갖는 알킬이고;
    B는 하이드록시 및 알콕시로부터 선택되며;
    D 및 G는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 알콕시 및 알킬로부터 선택되고, 단, D 및 G 중 적어도 하나는 수소이며;
    R1는 수소 및 알킬로부터 선택되며; 및
    R2 내지 R5는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로, 알콕시, 싸이오알콕시, 싸이올, 싸이오알콕시 및 아민으로부터 선택된다.
  8. 제 7항에 있어서, 상기 R2 내지 R5 는 각각 수소인 화합물.
  9. 제 7항 또는 제8항에 있어서, 상기 R1는 수소인 화합물.
  10. 제 7항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 D 및 G 중 적어도 하나는 알콕시인 화합물.
  11. 제 7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 B는 알콕시인 화합물.
  12. 제 1항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00026
    및/또는
    Figure pct00027
    인 화합물.
  13. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 세포사(cell death)를 유도할 수 있는 화합물.
  14. 제 1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 세포 내 세포 사멸(apoptosis)을 유도할 수 있는 화합물.
  15. 제 14항에 있어서, 상기 세포 사멸은 카스파아제-3(caspase-3)의 절단과 관련되어 있는 것인 화합물.
  16. 제 13항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포는 암 세포인 화합물.
  17. 제 16항에 있어서, 상기 암 세포는 약물 내성 암 세포인 화합물.
  18. 제 1항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 암 세포의 G2M 단계에서 암 세포 성장의 중단을 유도할 수 있는 화합물.
  19. 제 1항 내지 제 12항에 있어서, 상기 화합물은 케모카인 유도 세포 이동을 억제할 수 있는 화합물.
  20. 제 1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는데 사용하기 위한 화합물.
  21. 제 20항에 있어서, 상기 암은 백혈병(leukemia)인 화합물.
  22. 제 20항에 있어서, 상기 암은 백혈병, 흑색종, 폐암, 림프종, 골수종, 췌장암, 난소암, 간암, 뇌암, 대장암 및 전립선암으로부터 선택되는 화합물.
  23. 제 20항에 있어서, 상기 암은 CXCR4을 발현하는 것을 특징으로 하는 것인 화합물.
  24. 제 20항 내지 제 23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 약물 내성 암인 화합물.
  25. 제 20항 내지 제 24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암을 치료하는 것은 추가 항암제를 대상체에 투여하는 것을 더 포함하는 것인 화합물.
  26. 제 1항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 이를 필요로 하는 대상체에서 케모카인의 생물학적 활성을 조절하는데 사용하기 위한 것인 화합물.
  27. 제 1항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 케모카인의 생물학적 활성을 조절함으로써 치료가능한 상태를 치료하는데 사용하기 위한 것인 화합물.
  28. 제 26항 또는 제 27항에 있어서, 상기 케모카인은 SDF-1인 화합물.
  29. 제 1항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 세포사를 유도하는데 사용하기 위한 것인 화합물.
  30. 제 1항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 있어서, 세포 내 세포 사멸을 유도하는데 사용하기 위한 것인 화합물.
  31. 제 30항에 있어서, 상기 세포 사멸은 카스파아제-3(caspase-3)의 절단과 관련된 것인 화합물.
  32. 제 29항 또는 제 31항에 있어서, 상기 세포는 암 세포인 화합물.
  33. 제 29항 내지 제 32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포는 약물 내성 세포인 화합물.
  34. 제 1항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 암 세포의 G2M기에서 암 세포 성장의 중단을 유도하는데 사용하기 위한 것인 화합물.
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