BR112018012306B1 - Composto de moléculas pequenas para inibição da atividade de quimiocina, uma atividade de quinase e/ou crescimento de células cancerígenas - Google Patents

Abstract

COMPOSTO DE MOLÉCULAS PEQUENAS PARA INIBIÇÃO DA ATIVIDADE DE QUIMIOCINA, UMA ATIVIDADE DE QUINASE E/OU CRESCIMENTO DE CÉLULAS CANCERÍGENAS, fornece compostos capazes de, ou usáveis na, indução da morte de células cancerígenas e/ou modulação de uma atividade biológica de uma quimiocina, por exemplo, a migração celular, e/ou tratamento de doenças e distúrbios associados a uma atividade biológica de uma quimiocina, migração celular e/ou inibição de uma quinase, e/ou no tratamento de uma doença ou distúrbio associado a uma atividade de uma quinase, tal como câncer e doenças e distúrbios inflamatórios. Os compostos são representados coletivamente pelas Fórmulas Ia ou Ib: caracterizado por A, B D, E, G e R1-R5 serem conforme definido no relatório descritivo.

Description

CAMPO DE APLICAÇÃO E HISTÓRICO

[001] O presente pedido de patente de invenção, em algumas aplicações respectivas, refere-se à terapia e, mais particularmente, mas não exclusivamente, a compostos de pequenas moléculas que são úteis na modulação de uma atividade biológica de uma quimiocina, na eliminação de células cancerígenas, na inibição da quinase, na inibição da migração celular dependente de quimiocina e/ou no tratamento de doenças e distúrbios associados a atividades biológicas de quimiocinas, migração celular e/ou atividade relacionada à quinase, tais como câncer e doenças e distúrbios inflamatórios, além de métodos que utilizam esses compostos.

[002] As quimiocinas estão entre os muitos fatores biológicos envolvidos no processo de doenças inflamatórias. As quimiocinas pertencem a um grupo de pequenas proteínas ligantes de heparina, com aproximadamente 8 a 14 kDa, a maioria básica, que estão relacionadas tanto em sua estrutura primária quanto na presença de quatro resíduos de cisteína conservados.

[003] As quimiocinas são citocinas quimiotácticas que demonstraram ser quimioatratores seletivos para subpopulações de leucócitos in vitro e para induzir a acumulação de células inflamatórias in vivo. Além da quimiotaxia, as quimiocinas medeiam a degranulação de leucócitos [Baggiolini e Dahinden, Immunol Today 1994, 15:127-133], a regulação de forma ascendente de receptores de adesão [Vaddi e Newton, J Immunol 1994, 153:4721-4732], e a supressão da replicação do vírus da imunodeficiência humana [Cocchi et al., Science 1995, 270:1811-1815].

[004] As quimiocinas desempenham um papel essencial no recrutamento e ativação de células do sistema imunológico. Elas também têm uma ampla gama de efeitos em muitos tipos diferentes de células além do sistema imunológico, incluindo, por exemplo, em várias células do sistema nervoso central [Ma et al., PNAS 1998, 95:9448-9453], e nas células endoteliais, onde elas resultam em efeitos angiogênicos ou angiostáticos [Strieter et al., J Biol Chem 1995, 270:27348-27357]. Certas quimiocinas podem ter múltiplos efeitos sobre os tumores, incluindo angiogênese, promoção de crescimento e metástase e supressão da resposta imune ao câncer, enquanto outras quimiocinas inibem a angiogênese mediada por tumor e promovem respostas imunes antitumorais.

[005] Os receptores de quimiocinas tem recebido crescente atenção devido ao seu papel crítico na progressão da inflamação e condições associadas, tais como asma, aterosclerose, rejeição de enxerto, AIDS e estados autoimunes (por exemplo, esclerose múltipla, artrite, miastenia grave, lúpus).

[006] SDF-1 (stromal cell-derived factor 1 | fator 1 derivado de células estromais), também conhecido como CXCL12 (quimiocina de motivo CXC e ligante 12), é uma quimiocina fortemente quimiotática para os linfócitos. O SDF-1 desempenha um papel importante na angiogênese, incluindo a angiogênese associada à progressão tumoral, ao recrutar células progenitoras endoteliais da medula óssea, um efeito mediado pelo CXCR4, o receptor para SDF-1 [Zheng et al., Cardiovasc Pharmacol 2007, 50:274-280; Kryczek et al., Am J Physiol Cell Physiol 2007, 292:C987-C995] . Além disso, as células cancerosas que expressam o CXCR4 são atraidas para os tecidos alvo de metástase que liberam o SDF-1.

[007] O plerixafor, um antagonista do CXCR4, é utilizado em combinação com o G-CSF (granulocyte colonystimulating fator I fator estimulante de colônias de granulócitos) para mobilizar células estaminais hematopoiéticas em doentes oncológicos, particularmente doentes com linfoma e mieloma múltiplo. As células-tronco são posteriormente transplantadas de volta ao paciente após quimioterapia ou radioterapia.

[008] Em estudos com animais, também se relatou que o plerixafor reduziu a metástase [Smith et al., Cancer Res 2004, 64:8604-8612], ao reduzir a recorrência de glioblastoma associado à vasculogênese [Kioi et al., J Clin Investigation 2010, 120:694-705] e contrabalançar a hiperalgesia induzida por opióides [Wilson et al., Brain Behav Immun 2011, 25:565-573].

[009] As quinases são uma familia de enzimas que medeiam a transferência de uma fração de fosfato a partir de uma molécula de alta energia (como o ATP) para um substrato. As quinases estão envolvidas em muitas vias de sinalização celular. Proteinas quinases agem sobre as proteinas, fosforilando residues de serina, treonina, tirosina ou histidina na proteina e, portanto, afetando a atividade da proteina.

[010] Proteinas quinases ativadas por mitógeno (MAPKI mitogen activated protein kinases) constituem uma familia de quinases serina/treonina dirigidas por prolina que ativam seus substratos por fosforilação dupla. As MAPKs p38 (p38a, p38ß, p38y e p38d), por exemplo, são responsáveis pela fosforilação e ativação de fatores de transcrição (como ATF- 2, MAX, CHOP e C/ERPb) bem como outras quinases (como MAPKAP- K2/3 ou MK2/3), e as próprias são ativadas por stress físico e químico (por exemplo. UV, estresse osmótico), citocinas pró- inflamatórias e lipopolissacarídeo (LPS | lipopolysaccharides) bacteriano [Stein et al., Ann Rep Med Chem 1996, 31:289-298; Herlaar &Brown, Molecular Medicine Today 1999, 5:439-447]. Demonstrou-se que os produtos da fosforilação p38 mediam a produção de citocinas pró- inflamatórias .

[011] A implicação das vias de quinases em várias doenças e distúrbios, e uma atividade anti-inflamatória de inibidores de quinase, foram descritas na técnica. Por exemplo, foram relatadas atividades anti-inflamatórias para inibidores da quinase p38 [Badger et al., J Pharm Exp Thera 1996, 2 79:1453-1461; Griswold et al., Pharmacol Comm 1996, 7:323-229]. Em particular, os inibidores da quinase p38 têm sido descritos como agentes potenciais para o tratamento da artrite reumatoide e apresentam efeitos benéficos em modelos de doenças das vias aéreas, como a DPOC e a asma [Haddad et al., Br J Pharmacol 2001, 132:1715-1724; Underwood et al., Am J Physiol Lung Cell Mol 2000, 279:895-902; Duan et al., Am J Respir Crit Care Med 2005, 171:571-578; Escott et al., Br J Pharmacol 2000, 131:173-176; Underwood et al., J Pharmacol Exp Ther 2000, 293:281-288]. A implicação da via p38MAPK em várias doenças foi revista por Chopra et al. [Expert Opinion on Investigational Drugs 2008, 17:1411-1425].

[012] O composto 8-(2,4-dihidróxi-6-(2- oxoheptil)-fenóxi)-6-hidróxi-3-pentil-lH-isocromen-l-ona foi isolado de musgo de carvalho e relatado por exibir atividade antibacteriana potente contra Legionella, mas não contra outras bactérias [Nomura et al., Biol Pharm Buli 2012, 35:1560-1567].

SUMÁRIO

[013] De acordo com um aspecto de algumas aplicações do presente pedido de patente de invenção, é proporcionado um composto representado pela Fórmula Ia e/ou Ib: caracterizado: por A ser uma alquila, tendo, pelo menos, 4 átomos de carbono de comprimento; por B ser selecionado a partir de hidróxi e alcóxi; por D, E e G serem, cada um, independentemente selecionados a partir de hidrogênio, hidróxi, alcóxi e alquila, desde que (i) não mais do que um dentre D, E e G seja a referida alquila, (ii) não mais que dois dentre D, E e G seja o referido alcóxi, e (iii) se dois dentre D, E e G forem um referido alcóxi, nenhum dentre D, E e G seja a referida alquila; por Ri ser selecionado a partir de hidrogênio e alquila; e por cada um dentre R2-R5 ser independentemente selecionado a partir de hidrogênio, hidróxi, halo, alcóxi, tioalcóxi, tiol, tioalcóxi e amina.

[014] De acordo com algumas de quaisquer das aplicações descritas no presente documento, B é alcóxi.

[015] De acordo com algumas de quaisquer das aplicações descritas no presente documento, E é alcóxi.

[016] De acordo com algumas de quaisquer das aplicações descritas no presente documento, D é alcóxi.

[017] De acordo com algumas de quaisquer das aplicações descritas no presente documento, G é alcóxi.

[018] De acordo com algumas de quaisquer das aplicações descritas no presente documento, D é alcóxi, e D e E são ambos hidrogênio.

[019] De acordo com algumas de quaisquer das aplicações descritas no presente documento, E é alcóxi, e D e G são ambos hidrogênio.

[020] De acordo com aplicações descritas no presente algumas de documento, G quaisquer é alcóxi, das e D e E são ambos hidrogênio.

[021] De acordo com algumas de quaisquer das aplicações descritas no presente documento, E e D são, cada um, independentemente : alcóxi e G é hidrogênio.

[022] De acordo com algumas de quaisquer das aplicações descritas no presente documento, G é hidrogênio.

[023] De acordo com algumas de quaisquer das aplicações descritas no presente documento, D é a alquila.

[024] De acordo com algumas de quaisquer das aplicações descritas no presente documento, G é hidrogênio.

[025] De acordo com algumas de quaisquer das aplicações descritas no presente documento, quando um de D, E e G for alquila, a alquila terá, pelo menos, 4 átomos de carbono de comprimento.

[026] De acordo com algumas de quaisquer das aplicações descritas no presente documento, Ri é hidrogênio.

[027] De acordo com algumas de quaisquer das aplicações descritas no presente documento, cada um dentre R2-R5 é hidrogênio.

[028] De acordo com algumas de quaisquer das aplicações descritas no presente documento, o composto é:

[029] De acordo com algumas de quaisquer das aplicações descritas no presente documento, o composto é:

[030] De acordo com algumas de quaisquer das aplicações descritas no presente documento, o composto é:

[031] De acordo com algumas de quaisquer das aplicaoes decritas no presente documento, o composto e:

[032] De acordo com algumas de quaisquer das aplicações descritas no presente documento, o composto é capaz de indução da morte das células.

[033] De acordo com algumas de quaisquer das aplicações descritas no presente documento, o composto é capaz de induzir apoptose às células.

[034] De acordo com algumas de quaisquer das aplicações descritas no presente documento, a apoptose está associada à clivagem da caspase-3.

[035] De acordo com algumas de quaisquer das aplicações descritas no presente documento, o composto é capaz de induzir a detenção do crescimento de células cancerígenas na fase G2M das células cancerígenas.

[036] De acordo com algumas de quaisquer das aplicações descritas no presente documento, o composto é capaz de inibir a migração celular induzida por quimiocina.

[037] De acordo com algumas de quaisquer das aplicações descritas no presente documento, o composto é capaz de inibir a atividade de uma quinase.

[038] De acordo com algumas de quaisquer das aplicações descritas no presente documento, a quinase é selecionada do grupo consistindo em DYRK3, EPHA8, GRK4, GRK5, MAP4K1, MAP4K2, MAP4K4, MELK, PAK7, SGK2, SRC Nl, ACVRL1, BMPR1A, CDC7/DBF4, CDKl/ciclina A2, CDK11, CDK8/ciclina C, CLK4, DAPK2, DURK2, ICK, MAPK10, MLCK, MYLK, NUAK2, STK17A, STK17B, STK38, STK38L, TGFBR2, TTK, DAPK1 e PI3K.

[039] De acordo com algumas de quaisquer das aplicações descritas no presente documento, um composto representado pela Fórmula Ia e/ou Ib, conforme descrito no presente documento em qualquer das respectivas aplicações e qualquer combinação respectiva, para utilização no tratamento do câncer em um indivíduo com necessidade respectiva.

[040] De acordo com algumas de quaisquer das aplicações descritas no presente documento, o câncer é uma leucemia.

[041] De acordo com algumas de quaisquer das aplicações descritas no presente documento, o câncer é selecionado de uma leucemia, um melanoma, um câncer do pulmão, um linfoma, um mieloma, um câncer de ovário, um câncer cerebral e câncer de próstata.

[042] De acordo com algumas de quaisquer das aplicações descritas no presente documento, o câncer é caracterizado pela expressão de CXCR4.

[043] De acordo com algumas de quaisquer das aplicações descritas no presente documento, o tratamento do câncer compreende, ainda, a administração ao indivíduo de um agente anticâncer adicional.

[044] De acordo com um aspecto de algumas aplicações do presente pedido de patente de invenção, um composto representado pela Fórmula Ia e/ou Ib, conforme descrito no presente documento em qualquer das respectivas aplicações e qualquer combinação respectiva, serve para uso na modulação de uma atividade biológica de uma quimiocina em um indivíduo em necessidade respectiva.

[045] De acordo com um aspecto de algumas aplicações do presente pedido de patente de invenção, um composto representado pela Fórmula Ia e/ou Ib, conforme descrito no presente documento em qualquer das respectivas aplicações e qualquer combinação respectiva, serve para uso no tratamento de uma condição tratável, através da modulação de uma atividade biológica de uma quimiocina.

[046] De acordo com algumas de quaisquer das aplicações descritas no presente documento, a quimiocina é MCP-1 e/ou SDF-1.

[047] De acordo com um aspecto de algumas aplicações do presente pedido de patente de invenção, um composto representado pela Fórmula Ia e/ou Ib, conforme descrito no presente documento em qualquer das respectivas aplicações e qualquer combinação respectiva, serve para uso na inibição da quinase e/ou no tratamento de uma doença ou distúrbio associado a uma atividade de uma quinase.

[048] De acordo com algumas de quaisquer das aplicações descritas no presente documento, a quinase é selecionada do grupo consistindo em DYRK3, EPHA8, GRK4, GRK5, MAP4K1, MAP4K2, MAP4K4, MELK, PAK7, SGK2, SRC Nl, ACVRL1, BMPR1A, CDC7/DBF4, CDKl/ciclina A2, CDK11, CDK8/ciclina C, CLK4, DAPK2, DURK2, ICK, MAPK10, MLCK, MYLK, NUAK2, STK17A, STK17B, STK38, STK38L, TGFBR2, TTK, DAPK1 e PI3K.

[049] De acordo com algumas de quaisquer das aplicações descritas no presente documento, a quinase é selecionada do grupo consistindo em MAP4K4, MELK e PI3K.

[050] De acordo com algumas de quaisquer das aplicações descritas no presente documento, a doença ou transtorno é um câncer.

[051] De acordo com um aspecto de algumas aplicações do presente pedido de patente de invenção, um composto representado pela Fórmula Ia e/ou Ib, conforme descrito no presente documento em qualquer das respectivas aplicações e qualquer combinação respectiva, serve para uso no tratamento da inflamação.

[052] De acordo com um aspecto de algumas aplicações do presente pedido de patente de invenção, um composto representado pela Fórmula Ia e/ou Ib, conforme descrito no presente documento em qualquer das respectivas aplicações e qualquer combinação respectiva, serve para uso no tratamento de uma doença hiperproliferativa não cancerosa.

[053] De acordo com um aspecto de algumas aplicações do presente pedido de patente de invenção, um composto representado pela Fórmula Ia e/ou Ib, conforme descrito no presente documento em qualquer das respectivas aplicações e qualquer combinação respectiva, serve para uso na indução da morte celular.

[054] De acordo com um aspecto de algumas aplicações do presente pedido de patente de invenção, um composto representado pela Fórmula Ia e/ou Ib, conforme descrito no presente documento em qualquer das respectivas aplicações e qualquer combinação respectiva, serve para uso na indução de apoptose em células.

[055] De acordo com algumas de quaisquer das aplicações descritas no presente documento, a apoptose é associada à clivagem da caspase-3.

[056] De acordo com algumas de quaisquer das aplicações descritas no presente documento, as células são células cancerígenas.

[057] De acordo com um aspecto de algumas aplicações do presente pedido de patente de invenção, um composto representado pela Fórmula Ia e/ou Ib, conforme descrito no presente documento em qualquer uma das respectivas aplicações e qualquer combinação respectiva, serve para uso na indução de detenção do crescimento de células cancerígenas na fase G2M das células cancerígenas.

[058] A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e/ou científicos usados no presente documento têm o mesmo significado que o comumente entendido por alguém de habilidade comum na técnica à qual pertence o presente pedido de patente de invenção. Apesar de métodos e materiais similares ou equivalentes aos descritos no presente documento poderem ser usados na prática ou em teste das aplicações do presente pedido de patente de invenção, métodos e/ou materiais exemplares são descritos abaixo. Em caso de conflito, o relatório descritivo da patente, incluindo suas definições, prevalecerá. Além disso, os materiais, métodos e exemplos são apenas ilustrativos e não se destinam a ser necessariamente limitantes.

BREVE DESCRIÇÃO DAS VÁRIAS VISUALIZAÇÕES DOS DESENHOS

[059] Algumas aplicações do presente pedido de patente de invenção são descritas no presente documento somente a título de exemplo, tendo como referência os desenhos apensados. Com referência específica aos desenhos em detalhes, sublinha-se que os elementos indicados se dão a título de exemplo e para fins de discussão ilustrativa das aplicações do presente pedido de patente de invenção. A este respeito, a descrição tomada com os desenhos torna evidente aos especialistas na técnica como as aplicações do presente pedido de patente de invenção podem ser praticadas.

Nos desenhos:

[060] A figura 1 é um gráfico de barras mostrando o efeito do Composto BKT300 (a 78% de pureza) (a concentrações de 10 e 50 µg/ml) na migração de células CD4+ para MIP3a (* indica p <0,05 vs. concentração zero).

[061] As figuras 2A a C são gráficos de barras mostrando o efeito de 10 e 50 µg/ml de BKT300 (a 78% de pureza) (Fig. 2A) ; de 1 e 10 µg/ml do Composto BKT300 (em pureza de 98%) (Fig. 2B); e de 1 e 10 µg/ml do Composto BKT400 (Fig. 2C) na migração de células Jurkat para SDF-1 (* indica p <0,05 vs. concentração zero).

[062] A figura 3 é um gráfico de barras mostrando o efeito de 10 e 50 µg/mL do Composto BKT300 (a 78% de pureza) na migração de células THP-1 para a MCP-1 (* indica p <0,05 vs. concentração zero).

[063] As figuras 4A e 4B são gráficos de barras mostrando o efeito de 0, 2, 4, 6, 8 e 10 µg/ml de BKT300 (a 78% de pureza) sobre a viabilidade das células MV4-11, conforme expresso pela porcentagem de células mortas (Fig. 4A) e o número de células viáveis (Fig. 4B), conforme determinado pela coloração com iodeto de propídio (* indica p < 0,05 vs. concentração zero).

[064] As figuras 5A a 5D são gráficos de barras mostrando o efeito de 0, 2,125, 4,25 e 8,5 µg/ml de BKT300 a 78% de pureza (Fig. 5A e 5B) e em pureza de 98% (Fig. 5 e 5D) sobre a viabilidade das células MV4-11, conforme expresso pela porcentagem de células mortas (Fig. 5A e 5C) e o número de células viáveis (Fig. 5B e 5D), conforme determinado pela coloração com iodeto de propidio (*indica p < 0,05 vs. concentração zero).

[065] As figuras 6B e 6A são gráficos de barras mostrando o efeito de 0, 2, 4, 6, 8 e 10 µg/ml de BKT300 (a 78% de pureza) sobre a viabilidade das células RPMI, conforme expresso pela porcentagem de células mortas (Fig. 6A) e o número de células viáveis (Fig. 6B), conforme determinado pela coloração com iodeto de propidio (* indica p < 0,05 vs. concentração zero).

[066] As figuras 7A e 7B são gráficos de barras mostrando o efeito de 0, 2, 4, 6, 8 e 10 µg/ml de BKT300 (com pureza de 78%) na viabilidade de células Jurkat, conforme expresso pela percentagem de células mortas (Fig. 7A) e o número de células viáveis (Fig. 7B) , conforme determinado pela coloração de iodeto de propidio (* indica p <0,05 vs. concentração zero).

[067] As figuras 8B e 8A são gráficos de barras mostrando o efeito de 0, 2, 125, 4,25 e 8,5 µg/ml de BKT300 (a 78% de pureza) sobre a viabilidade das células Raji, conforme expresso pela porcentagem de células mortas (Fig. 8A) e o número de células viáveis (Fig. 8B) , conforme determinado pela coloração de iodeto de propidio (* indica p < 0,05 vs. concentração zero).

[068] As figuras 9B e 9A são gráficos de barras mostrando o efeito de 0, 2,125, 4,25 e 8,5 µg/ml de BKT300 (a 78% de pureza) sobre a viabilidade de células Bjab, conforme expresso pela porcentagem de células mortas (Fig. 9A) e o número de células viáveis (Fig. 9B), conforme determinado pela coloração de iodeto de propidio (* indica p < 0,05 vs. concentração zero).

[069] As figuras 10A e 10B são gráficos de barras mostrando o efeito de 0, 0,1, 1 e 10 µg/ml de BKT300 (a 78% de pureza) sobre a viabilidade das células H-460, conforme expresso pela porcentagem de células mortas (Fig. 10A) e o número de células viáveis (Fig. 10B), conforme determinado pela coloração de iodeto de propidio (* indica p < 0,05 vs. concentração zero).

[070] As figuras 11A e 11B são gráficos de barras mostrando o efeito de 0, 2,125, 4,25 e 8,5 µg/ml de BKT300 (a 78% de pureza) sobre a viabilidade das células H345, conforme expresso pela porcentagem de células mortas (Fig. 11A) e o número de células viáveis (FIG. 11B), conforme determinado pela coloração de iodeto de propidio (* indica p < 0,05 vs. concentração zero).

[071] As figuras 12A a C apresentam gráficos de barras mostrando o efeito da administração intraperitoneal de BKT300 (em pureza de 98%) na porcentagem de células positivas CD45 na medula óssea de camundongos injetados com 10 x 106 células cancerígenas MV4-11 por 21 dias antes da administração de BKT300 (Fig. 12A), e os dados da análise de FACS demonstram as células cancerígenas humanas MV4-11 na medula óssea de camundongos não tratados (Fig. 12B) e tratados (Fig. 12C) com BKT300, 21 dias após o transplante de 10 x 106 células cancerígenas MV4-11.

[072] A figura 13 apresenta um esquema mostrando os princípios de um ensaio FRET para determinação da ligação de um composto (inibidor) a um local ativo de quinases, caracterizado pela transferência de energia ressonante da energia de um anticorpo marcado com európio (Eu), que se liga à quinase e a um marcador rotulado como Alexa Fluor®, que se liga ao local ativo, ser impedida por um composto (inibidor), que se liga ao local ativo.

[073] A figura 14 apresenta uma ilustração do alinhamento dos locais ativos MELK e MAPK4K; MELK sendo mostrado em azul (PDB 4BKY), MAPK4K sendo mostrado em verde (PDB 4OBQ) e a pequena molécula sendo um inibidor de MAPK4K (PDB 4OBQ).

[074] A figura 15 é que uma ilustração de BKT300, encaixado na cavidade de ligação ATP de MELK.

[075] A figura 16 é uma ilustração mostrando BKT300 (em rosa) sobreposto em um inibidor representativo de pequenas moléculas de MAPK4K (PDB 4OBQ; em verde), e um inibidor representativo de pequenas moléculas de MELK (PDB 4BKY; em azul); os átomos dos inibidores conhecidos que estão perto das caudas alifáticas de BKT300 são marcados como bolas.

[076] A figura 17 apresenta esquemas retratando uma síntese de BKT300-3-c5, de acordo com algumas aplicações do presente pedido de patente de invenção.

[077] A figura 18 apresenta esquemas retratando uma síntese de BKT300-ll-a5, de acordo com algumas aplicações do presente pedido de patente de invenção.

[078] As figuras 19A e B são gráficos de barras mostrando o efeito de 1, 5, 10 e 50 µM de BKT300-3-c5 (Fig. 19A) , e de 1, 5, 10 e 50 µM do Composto BKT300-ll-a5 (Fig. 19B), na migração de células Jurkat para SDF-1.

[079] As figuras 20A e B são gráficos de barras comparativos que mostram o efeito de 1, 5, 10 e 20 µM do Composto BKT300-3-c5 e de IPI-145 na migração de células Jurkat para SDF-1 (Fig. 20A) , e de 0,1, 0,5, 1 e 10 µM do Composto BKT300-3-c5 e de IPI-145 na migração de células THP- 1 para MCP-1 (Fig. 20B).

[080] As figuras 21A e B apresentam um gráfico de barras (Fig. 21A) que mostra o efeito de 0,1, 0,5, 1, 5, 10 e 20 µM do Composto BKT300-3-c5 e de IPI-145 sobre a viabilidade das células MV4-11, expressos pelo número de células viáveis, conforme determinado pela coloração de iodeto de propidio (Fig. 21A) e um gráfico mostrando a porcentagem de células viáveis MV4-11 após 24 horas de incubação com 0,1, 0,5, 1, 5, 10 e 20 µM do Composto BKT300- 3-c5, conforme determinado pela coloração de iodeto de propidio (Fig. 21B).

[081] As figuras 22A e B são gráficos de barras mostrando o efeito de 1, 5, 10 e 20 µM do Composto BKT300-3- c5 e de IPI-145 sobre a viabilidade das células U937, conforme expresso pela porcentagem de células mortas (Fig. 22A) e o número de células viáveis (Fig. 22B), conforme determinado pela coloração de iodeto de propidio.

[082] As figuras 23A e B são gráficos de barras mostrando o efeito de 1, 5, 10 e 20 µM do Composto BKT300-3- c5 e de IPI-145 sobre a viabilidade das células REH, conforme expresso pela porcentagem de células mortas (Fig. 23A) e o número de células viáveis (Fig. 23B), conforme determinado pela coloração de iodeto de propidio.

[083] As figuras 24A e B são gráficos de barras mostrando o efeito de 1, 5, 10 e 20 µM do Composto BKT300-3- c5 e de IPI-145 sobre a viabilidade das células THP-1, conforme expresso pela porcentagem de células mortas (Fig. 24A) e o número de células viáveis (Fig. 24B), conforme determinado pela coloração de iodeto de propidio.

[084] As figuras 25A e B são gráficos de barras mostrando o efeito de 1, 5, 10 e 20 µM do Composto BKT300-3- c5 e de IPI-145 sobre a viabilidade das células NB4, conforme expresso pela porcentagem de células mortas (Fig. 25A) e o número de células viáveis (Fig. 25B), conforme determinado pela coloração de iodeto de propidio.

[085] A figura 26 é um gráfico de barra mostrando o efeito de 1, 5, 10 e 20 µM do Composto BKT300-3-c5 e de IPI-145 sobre a viabilidade das células PC-3, expressos pelo número de células viáveis, conforme determinado pela coloração de iodeto de propidio.

[086] A figura 27 é um gráfico de barra mostrando o efeito de 1, 5, 10 e 20 µM do Composto BKT300-3-c5 e de IPI-145 sobre a viabilidade das células B16-F10, expressos pelo número de células viáveis, conforme determinado pela coloração de iodeto de propidio.

[087] As figuras 28A e B são gráficos de barras mostrando o efeito de 0, 1,328, 6,64, 13,28 e 26,56 µM do Composto BKT300-ll-a5 sobre a viabilidade das células MV4-11, conforme expresso pela porcentagem de células mortas (Fig. 28A) e o número de células viáveis (FIG. 28B), conforme determinado pela coloração de iodeto de propidio.

[088] A figura 29 apresenta dados obtidos após coloração com 7-ADD de várias linhas celulares, após 24 horas de incubação com BKT300-3-c5 (1 µM) . O gráfico superior direito mostra dados comparativos para células incubadas com IPI-145 (1 µM).

[089] A figura 30 apresenta dados obtidos após incubação por 24 horas de células MV4-11 com e sem BKT300-3- c5 (1 µM), após coloração com PI e Anexina IV.

[090] As figuras 31A a C apresentam uma transferência de Western, mostrando o efeito de incubação por 24 horas de BKT300-3-c5 (1 µM) na presença de caspase-3 clivada em células U937, MV4-11 e NB4 (Fig. 31A) e gráficos de barra que mostram o efeito da incubação por 2 4 horas de BKT300-3-c5 (1 µM) na presença de caspase-3 clivada em células U937 (Fig. 31B) e células MV4-11 (Fig. 31C), conforme determinado por ensaio ELISA e expresso por Densidade óptica (OD I optical density).

[091] As figuras 32A a C apresentam dados obtidos após incubação de células U937 com o Composto Bl, em uma concentração de 0, 0,1, 1 e 10 µM, por 24 horas, após coloração das células com 7-ADD (Fig. 32A) e após coloração das células com PI e Anexina V (Fig. 32B, mostrando o número de células viáveis; e Fig. 32C, mostrando o número de células apoptóticas).

[092] As figuras 33A a C apresentam dados obtidos após incubação de células U937 com o Composto Dl, em uma concentração de 0, 0,1, 1 e 10 µM, por 24 horas, após coloração das células com 7-ADD (Fig. 33A) e após coloração das células com PI e Anexina V (Fig. 33B, mostrando o número de células viáveis; e Fig. 33C, mostrando o número de células apoptóticas).

[093] As figuras 34A a C apresentam dados obtidos após incubação de células U937 com o Composto BKT300-3-c5, em uma concentração de 0, 0,1, 1 e 10 µM, por 24 horas, após coloração das células com 7-ADD (Fig. 34A) e após coloração das células com PI e Anexina V (Fig. 34B, mostrando o número de células viáveis; e Fig. 34C, mostrando o número de células apoptóticas).

[094] As figuras 35A a C apresentam dados obtidos após incubação de células U937 com o Composto Al, em uma concentração de 0, 0,1, 1 e 10 µM, por 24 horas, após coloração das células com 7-ADD (FIG. 35A) e após coloração das células com PI e Anexina V (FIG. 35B, mostrando o número de células viáveis; e FIG. 35C, mostrando o número de células apoptóticas).

[095] As figuras 36A a C apresentam dados obtidos após incubação de células U937 com o Composto A3, em uma concentração de 0, 0,1, 1 e 10 µM, por 24 horas, após coloração das células com 7-ADD (Fig. 36A) e após coloração das células com PI e Anexina V (Fig. 36B, mostrando o número de células viáveis; e FIG. 36C, mostrando o número de células apoptóticas).

[096] As figuras 37A a C apresentam dados obtidos após incubação de células U937 com DMSO, em uma concentração de 0, 0,1, 1 e 10µM, por 24 horas, após coloração das células com 7-ADD (Fig. 37A) e após coloração das células com PI e Anexina V (Fig. 37B, mostrando o número de células viáveis; e FIG. 37C, mostrando o número de células apoptóticas). DESCRIÇÃO DAS APLICAÇÕES ESPECÍFICAS

[097] O presente pedido de patente de invenção, em algumas aplicações respectivas, refere-se à terapia e, mais particularmente, mas não exclusivamente, a compostos que são úteis na modulação de uma atividade biológica de uma quimiocina, na eliminação de células cancerígenas, na inibição da quinase, na inibição da migração celular dependente de quimiocina e/ou no tratamento de doenças e distúrbios associados a atividades biológicas de quimiocinas, e/ou migração celular, e/ou atividade relacionada à quinase, tais como o câncer e doenças e distúrbios inflamatórios, além de métodos que utilizam esses compostos.

[098] Antes de explicar, pelo menos, uma aplicação do presente pedido de patente de invenção em detalhes, deve ser entendido que o presente pedido de patente de invenção não está necessariamente limitado em sua aplicação aos detalhes apresentados na descrição a seguir ou exemplificados pelos Exemplos. O presente pedido de patente de invenção é capaz de outras aplicações ou de ser praticado ou realizado de várias maneiras.

[099] Em busca de compostos adequados para modulação da atividade das quimiocinas e para tratamento de condições associadas à atividade biológica das quimiocinas, os presentes inventores pesquisaram uma biblioteca de aproximadamente 3.500 compostos naturais para atividade de ligação das quimiocinas e posteriormente, ainda, rastrearam as moléculas de ligação de quimiocinas quanto uma capacidade de modular o efeito de quimiocinas individuais nas células, bem como a capacidade de afetar células cancerígenas (por exemplo, matar células cancerígenas, inibir o crescimento de células cancerígenas e/ou inibir a migração dependente de quimiocinas das células cancerígenas) e/ou matar células patogênicas, tais como células cancerígenas.

[0100] Usando este laborioso processo de seleção, os presentes inventores identificaram o composto referido no presente documento como BKT300 (vide a seção de Exemplos que se segue) como um modulador promissor da atividade de quimiocinas, um inibidor seletivo da atividade de SDF-1/CXCR4 e/ou como potenciador da morte das células cancerígenas. É feita referência às Figs. 1, 2A, 2B e 3, que mostram a inibição da migração celular para quimiocina MIP3a, SDF-1 ou para quimiocina MCP-1, por BKT300; e às Figs. 4A a 12C, que demonstram que a pequena molécula BKT300 induz a morte celular em células cancerígenas e reduz o número de células cancerígenas em um modelo de camundongo in vivo.

[0101] A pequena molécula BKT300 também foi pesquisada quanto seu efeito sobre uma lista selecionada de quinases humanas e demonstrou inibir a atividade de certas quinases (vide Tabela 2, Exemplo 4, na seção de exemplos a seguir).

[0102] Encorajados pela atividade pronunciada de BKT300, os presentes inventores estudaram as interações de BKT300 com o local de ligação das quinases, usando modelagem computacional (vide, por exemplo, as Figs. 14 a 16), e com base nos dados recuperados neste estudo computacional, projetaram pequenas moléculas que são análogos estruturais de BKT300, que mantêm, pelo menos, algumas das características estruturais de BKT300 que foram consideradas como atribuições a sua atividade (vide os exemplos não limitativos das Figs. 17 e 18).

[0103] Os inventores presentes mostraram que exemplos de tais análogos estruturais de BKT300 atuam pela modulação da atividade biológica de quimiocinas e como agentes anticâncer, induzindo a morte de células cancerígenas e/ou cancelando a migração das células. É feita referência, por exemplo, às Figs. 19A a 37C.

[0104] Os análogos estruturais descritos no presente documento são úteis na modulação da atividade biológica de quimiocinas e consequentemente no tratamento de doenças ou distúrbios associados a uma atividade biológica de uma quimiocina. Os análogos estruturais descritos no presente documento são particularmente úteis como agentes anticâncer por induzir a morte de células cancerígenas e/ou efetuarem a migração de células cancerígenas (através da inibição da angiogênese e/ou metástase), conforme descrito em mais detalhes adiante. Os análogos estruturais descritos no presente documento também são úteis na inibição de uma atividade de uma quinase, por exemplo, MELK, MAPK4K e IP3K, e no tratamento de doenças ou distúrbios em que a inibição de uma quinase é benéfica, tais como câncer e inflamação.

[0105] O efeito geral dos compostos de acordo com algumas aplicações do presente pedido de patente de invenção é mostrado em vários fenótipos biológicos, incluindo a migração celular induzida por quimiocinas e apoptose. Estes resultados colocam os compostos descritos no presente documento como fármacos que podem ser utilizados no tratamento de várias condições médicas, incluindo a inflamação (por exemplo, doenças autoimunes), câncer e doenças hiperproliferativas não cancerosas.

[0106] As aplicações do presente pedido de patente de invenção, portanto, geralmente se relacionam a pequenas moléculas recém-projetadas e seus respectivos usos. Os Compostos (pequenas moléculas):

[0107] De acordo com um aspecto de algumas aplicações do presente pedido de patente de invenção, são fornecidas pequenas moléculas (compostos) recém-projetadas que podem coletivamente ser representadas pela Fórmula Ia: caracterizado: por A ser uma alquila, tendo, pelo menos, 4 átomos de carbono de comprimento; por B ser selecionado a partir de hidroxila, alcóxi e arilóxi ou de hidroxila e alcóxi; por D, E e G serem, cada um, selecionados independentemente a partir de hidrogênio, hidróxi, alcóxi, arilóxi e alquila; por Ri ser selecionado a partir de hidrogênio, alquila e cicloalquila, ou a partir de hidrogênio e alquila; e por cada um dentre R2-R5 ser selecionado independentemente a partir de hidrogênio, hidróxi, halo, alcóxi, tioalcóxi, tiol, tioalcóxi, amina e, opcionalmente, alquina, arilóxi, tioarilóxi, carboxilato, carbonila, sulfonila, sulfonato, sulfinila, ciano, nitro e outros substituintes, conforme descrito no presente documento.

[0108] O Composto da Fórmula Ia apresenta um grupo cetona (carbonila) e pode sofrer uma tautomerização ceto- enólica na forma "enólica" e, assim, ser representado alternativamente pela Fórmula Ib:

[0109] A tautomerização ceto-enólica é conhecida na técnica por descrever o rápido equilibrio entre um grupo carbonila (C=O) e o seu tautômero enólico.

[0110] A tautomerização ceto-enólica é, na maioria dos casos, conduzida termodinamicamente e, à temperatura ambiente, o equilibrio tipicamente favorece a formação da forma cetônica. No entanto, condições ambientais como, por exemplo, o pH ou a força iônica de uma solução, a concentração do composto, a temperatura ou a presença de um agente que estabiliza a forma enólica, podem deslocar o equilibrio para a forma enólica igualmente presente ou predominante.

[0111] Em algumas aplicações e, dependendo das condições ambientais, os compostos de acordo com as presentes aplicações podem se dar sob a forma do tautômero cetônico (Fórmula Ia), ou sob a forma da forma enólica (Fórmula Ib) , ou podem ser equilibrantes entre as formas cetônicas e enólicas e, assim, tomar ambas as formas das Fórmulas Ia e Ib.

[0112] Em algumas de quaisquer das aplicações descritas no presente documento, pelo menos, um dentre B, D, E e G é alcóxi ou arilóxi, preferencialmente alcóxi, e em algumas aplicações, pelo menos, dois dentre B, D, E e G são alcóxis e/ou arilóxis, sendo preferencialmente, cada um, alcóxi.

[0113] Em algumas de quaisquer das aplicações descritas no presente documento, o alcóxi tem de 1 a 6 átomos de carbono, preferencialmente, de 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos incluem, sem limitação, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi e isobutóxi.

[0114] Em algumas de quaisquer das aplicações descritas no presente documento, o alcóxi é metóxi.

[0115] Em algumas de quaisquer das aplicações descritas no presente documento, B é alcóxi (por exemplo, metóxi).

[0116] Em algumas de quaisquer das aplicações descritas no presente documento, não mais que um dentre D, E e G é uma alquila.

[0117] Em algumas de quaisquer das aplicações descritas no presente documento, não mais que dois dentre D, E e G são alcóxis ou arilóxis.

[0118] Em algumas de quaisquer das aplicações descritas no presente documento, quando dois de D, E e G forem alcóxis e/ou arilóxis, nenhum dentre D, E e G será uma alquila.

[0119] Em algumas de quaisquer das aplicações descritas no presente documento, um dentre D, E e G é hidrogênio e os outros dois são alcóxis, arilóxis e/ou alquilas, preferencialmente alcóxi ou alquila.

[0120] Em algumas de quaisquer das aplicações descritas no presente documento, D é hidrogênio, E é alcóxi e G é alquila.

[0121] Em algumas de quaisquer das aplicações descritas no presente documento, D é hidrogênio e E e G são, cada um, independentemente um alcóxi, por exemplo, E e G são, cada um, metóxi.

[0122] Em algumas de quaisquer das aplicações descritas no presente documento, D e E são, cada um, independentemente um alcóxi, por exemplo, D e E são, cada um, metóxi, e G é hidrogênio.

[0123] Em algumas de quaisquer das aplicações descritas no presente documento, D e G são, cada um, independentemente um alcóxi, por exemplo, D e G são, cada um, metóxi, e E é hidrogênio.

[0124] Em algumas de quaisquer das aplicações descritas no presente documento, D é hidrogênio, E é alquila e G é alcóxi, por exemplo, metóxi.

[0125] Em algumas de quaisquer das aplicações descritas no presente documento, E é hidrogênio, D é alquila e G é alcóxi, por exemplo, metóxi.

[0126] Em algumas de quaisquer das aplicações descritas no presente documento, G é hidrogênio, E é alquila e D é alcóxi, por exemplo, metóxi.

[0127] Em algumas de quaisquer das aplicações descritas no presente documento, D é hidrogênio, G é alquila e E é alcóxi, por exemplo, metóxi.

[0128] Em algumas de quaisquer das aplicações descritas no presente documento, E é hidrogênio, G é alquila e D é alcóxi, por exemplo, metóxi.

[0129] Em algumas de quaisquer das aplicações descritas no presente documento, G é hidrogênio, D é alquila e E é alcóxi, por exemplo, metóxi.

[0130] Em algumas de quaisquer das aplicações descritas no presente documento, E é alcóxi (por exemplo, metóxi).

[0131] Em algumas de quaisquer das aplicações descritas no presente documento, cada um de B e E é um alcóxi (por exemplo, metóxi).

[0132] Em algumas de quaisquer das aplicações descritas no presente documento, D é alcóxi (por exemplo, metóxi).

[0133] Em algumas de quaisquer das aplicações descritas no presente documento, G é hidrogênio.

[0134] Em algumas de quaisquer das aplicações descritas no presente documento, E é alcóxi (por exemplo, metóxi), D é alcóxi (por exemplo, metóxi) e G é hidrogênio. Em algumas dessas aplicações, B é alcóxi (por exemplo, metóxi).

[0135] Em algumas de quaisquer das aplicações descritas no presente documento, E é alcóxi (por exemplo, metóxi), G é alcóxi (por exemplo, metóxi) e D é hidrogênio. Em algumas dessas aplicações, B é alcóxi (por exemplo, metóxi).

[0136] Em algumas de quaisquer das aplicações descritas no presente documento, E é alcóxi (por exemplo, metóxi), e D e G são ambos hidrogénios. Em algumas dessas aplicações, B é alcóxi (por exemplo, metóxi).

[0137] Em algumas de quaisquer das aplicações descritas no presente documento, D é alcóxi (por exemplo, metóxi), e E e G são ambos hidrogénios. Em algumas dessas aplicações, B é alcóxi (por exemplo, metóxi).

[0138] Em algumas de quaisquer das aplicações descritas no presente documento, G é alcóxi (por exemplo, metóxi), e D e E são ambos hidrogénios. Em algumas dessas aplicações, B é alcóxi (por exemplo, metóxi).

[0139] Em algumas de quaisquer das aplicações descritas no presente documento, D é a referida alquila.

[0140] Em algumas dessas aplicações, um dentre G e E é hidrogênio. Em algumas dessas aplicações, G é hidrogênio e E é alcóxi.

[0141] Em algumas de quaisquer das aplicações descritas no presente documento, E é alcóxi (por exemplo, metóxi), D é alquila e G é hidrogênio. Em algumas dessas aplicações, B é alcóxi (por exemplo, metóxi).

[0142] Em algumas de quaisquer das aplicações descritas no presente documento, sempre que um dentre D, E e G for alquila, a alquila terá, pelo menos, 4 átomos de carbono de comprimento.

[0143] Em algumas de quaisquer das aplicações descritas no presente documento, uma alquila tendo, no mínimo, 4 átomos de carbono de comprimento pode ter, por exemplo, de 1 a 20, oudelal0oudela8 átomos de carbono de comprimento. Alquilas exemplares tendo, no mínimo, 4 átomos de carbono de comprimento, incluem butila substituída ou não substituída, pentila substituída ou não substituída, hexila substituída ou não substituída, heptila substituída ou não substituída, octila substituída ou não substituída, nonila substituída ou não substituída, decila substituída ou não substituída, undecila substituída ou não substituída, dodecila substituída ou não substituída, e assim por diante.

[0144] Em algumas de quaisquer das aplicações descritas no presente documento, o alquila tendo 4 átomos de carbono de comprimento é uma alquila substituída. Em algumas aplicações, é hexila e em algumas aplicações, uma hexila substituída.

[0145] Em algumas de quaisquer das aplicações descritas no presente documento, A é uma alquila, tendo, pelo menos, 4 átomos de carbono de comprimento e, opcionalmente, um dentre D, E e G é uma alquila, tendo, no mínimo, 4 átomos de carbono de comprimento.

[0146] Quando A e um dentre D, E e G forem uma alquila com 4 átomos de carbono de comprimento, estas alquilas podem ser a mesma ou diferente.

[0147] Em algumas dessas aplicações, tanto A quanto um dentre D, E e G são uma alquila substituída e em algumas aplicações, ambas são hexilas substituídas.

[0148] Em algumas de quaisquer das aplicações descritas no presente documento, Ri é hidrogênio.

[0149] Em algumas de quaisquer das aplicações descritas no presente documento, cada um dentre R2-R5 é independente selecionado a partir de hidrogênio, hidróxi, halo, alcóxi, tioalcóxi, tiol, tioalcóxi e amina.

[0150] Em algumas de quaisquer das aplicações descritas no presente documento, cada um dentre R2-R5 é hidrogênio.

[0151] Em algumas de quaisquer das aplicações descritas no presente documento, cada um dentre R1-R5 é hidrogênio.

[0152] Alternativamente, um ou mais dentre R1-R5 é(são) diferente(s) de hidrogênio e a natureza do(s) respectivo(s) substituinte(s) é tal que não interfere com as interações da pequena molécula com o(s) seu(s) alvo(s) biológico(s) (por exemplo, ligação da quimiocina e/ou inibição da quinase).

[0153] Em algumas de quaisquer das aplicações descritas no presente documento, um composto conforme o descrito no presente documento tem a seguinte estrutura quimica, representado por seus tautômeros cetônicos e enólicos:

[0154] Este composto e denotado no presente documento como BKT300-3-c5.

[0155] Em algumas de quaisquer das aplicações descritas no presente documento, um composto conforme o descrito no presente documento tem a seguinte estrutura quimica, representado por seus tautômeros cetônicos e enólicos:

[0156] Este composto é denotado no presente documento como BKT300-ll-a5.

[0157] Em algumas de quaisquer das aplicações descritas no presente documento, um composto conforme o descrito no presente documento tem a seguinte estrutura química, representado por seus tautômeros cetônicos e enólicos:

[0158] Este composto é denotado no presente documento como BI.

[0159] Em algumas de quaisquer das aplicações descritas no presente documento, um composto conforme o descrito no presente documento tem a seguinte estrutura química, representado por seus tautômeros cetônicos e enólicos:

[0160] Este composto é denotado no presente documento como D1.

APLICAÇÕES TERAPÊUTICAS:

[0161] Os compostos, conforme descrito no presente documento em qualquer uma das aplicações respectivas e qualquer combinação respectiva, podem ser considerados como análogos estruturais de BKT300, sendo mostrado no presente documento para atuar como um composto de ligação de quimiocinas, modulando a atividade biológica das quimiocinas como um inibidor da migração celular dependente de quimiocina, como um inibidor das células cancerígenas (por exemplo, como um inibidor do crescimento de células cancerígenas e/ou como indutor de apoptose e/ou como inibidor da migração de células cancerígenas) e/ou como um inibidor de quinase.

[0162] Cada um dos compostos descritos no presente documento, portanto, é capaz de, ou é útil para, inibir a atividade biológica de uma quinase, e/ou inibir células cancerígenas, e/ou matar cancerígenas, e/ou induzir a apoptose, e/ou induzir a detenção do crescimento, e/ou inibir a migração celular dependente de quimiocina, e/ou modular uma atividade biológica de uma quimiocina, por exemplo, a migração celular, e/ou tratar doenças e distúrbios associados à atividade da quinase e/ou migração celular, tais como câncer e doenças e distúrbios inflamatórios; e/ou tratar doenças ou distúrbios proliferativos (onde a indução de apoptose e/ou crescimento de detenção é desejável).

[0163] Uma vez que a inflamação e o câncer são tipicamente regidos pela migração celular (por exemplo, infiltração, metástase) e pela atividade da quinase, que é frequentemente associada à proliferação celular, tais condições são previstas para tratamento usando os compostos de acordo com algumas aplicações do presente pedido de patente de invenção.

[0164] Distúrbios e doenças proliferativas conforme os descritos no presente documento, incluindo condições médicas deferentes do câncer (também referidas no presente documento como "doenças hiperproliferativas não cancerosas"), também são previstos para tratamento usando os compostos de acordo com algumas aplicações do presente pedido de patente de invenção, devido ao efeito de indução de apoptose dos compostos.

[0165] Sem estar ligado a qualquer teoria particular, acredita-se que os compostos descritos no presente documento são particularmente úteis como agentes anticancerosos por induzirem a morte de células cancerígenas, por afetarem a migração de células cancerígenas dependentes de quimiocinas (por exemplo, pela inibição de metastases) e/ou angiogênese, e/ou por inibirem a atividade de quinase (por exemplo, atividade de quinase de proliferação), e/ou induzirem a apoptose de células cancerígenas, e/ou induzirem a detenção do crescimento do câncer; e/ou como agentes anti- inf lamatórios, afetando a migração de células imunes dependentes de quimiocinas (por exemplo, infiltração de células imunitárias) e/ou inibirem a atividade da quinase (por exemplo, atividade pró-inflamatória da quinase), conforme descrito em mais detalhes adiante, no presente documento.

[0166] Em algumas de quaisquer das aplicações descritas no presente documento, um composto de pequenas moléculas de Fórmula Ia e/ou Ib, conforme descrito no presente documento em qualquer uma das respectivas aplicações, é capaz de, ou usável para, indução da morte de células patogênicas (por exemplo, células cancerígenas, células imunes ou células hiperproliferativas).

[0167] Em algumas de quaisquer das aplicações descritas no presente documento, um composto de pequenas moléculas de Fórmula Ia e/ou Ib, conforme descrito no presente documento em qualquer uma das respectivas aplicações, é capaz de, ou usável para, indução da morte celular de células patogênicas.

[0168] Conforme utilizado no presente documento, o termo "apoptose" refere-se a um programa de autodestruição ou suicidio celular intrínseco. Em resposta a um estímulo desencadeador, as células sofrem uma cascata de eventos, incluindo o encolhimento celular, a formação de bolhas nas membranas celulares, a condensação cromática e a fragmentação. Estes eventos culminam na conversão de células em aglomerados de partículas ligadas à membrana (corpos apoptóticos), que são posteriormente englobados por macrófagos.

[0169] Métodos para monitoramento de alterações celulares induzidas pelos compostos são conhecidos na técnica e incluem, por exemplo, o teste MTT, que se baseia na capacidade seletiva de células vivas em reduzir o sal amarelo MTT (brometo de (3-(4, 5-dimetiltiazolil-2)-2, 5- difeniltetrazólio) (Sigma, Aldrich St Louis, MO, EUA) a um precipitado de formazan azul-púrpura insolúvel; O ensaio de BrDu [Kit colorimétrico de proliferação celular ELISA BrdU (Roche, Mannheim, Alemanha]; o ensaio TUNEL [Roche, Mannheim, Alemanha]; o ensaio de Anexina V [Kit de Apoptose Anexina V ApoAlert® (Clontech Laboratories, Inc., CA, EUA)]; o ensaio de ß-galactosidase associada à senescência (Dimri GP, Lee X, et al. 1995. Um biomarcador que identifica células humanas senescentes em cultura e no envelhecimento da pele in vivo. Proc Natl Acad Sei EUA 92:9363-9367); Coloração de viabilidade por 7-ADD (disponível pela MD systems), ensaio caspase-3 (disponível pela MDsystems) bem como vários métodos de detecção de RNA e proteína (que detectam o nível de expressão e/ou atividade) que são melhor descritos acima.

[0170] Em algumas de quaisquer das aplicações descritas no presente documento, um composto de pequenas moléculas de Fórmula Ia e/ou Ib, conforme descrito no presente documento em qualquer uma das respectivas aplicações, a mudança celular é a apoptose, como por meio de clivagem de caspase-3.

[0171] Em algumas de quaisquer das aplicações descritas no presente documento, um composto de pequenas moléculas de Fórmula Ia e/ou Ib, conforme descrito no presente documento em qualquer uma das respectivas aplicações, é capaz de, ou utilizável para, indução de apoptose através de clivagem de caspase-3.

[0172] Em algumas de quaisquer das aplicações descritas no presente documento, um composto de pequenas moléculas de Fórmula Ia e/ou Ib, conforme descrito no presente documento em qualquer uma das respectivas aplicações, é capaz de, ou usável para, indução da detenção do crescimento celular e, em algumas aplicações, a detenção se dá na fase G2M do ciclo celular. Em algumas dessas aplicações, as células são células cancerígenas.

MODULAÇÃO DE QUIMIOCINAS:

[0173] De acordo com um aspecto de algumas aplicações do presente pedido de patente de invenção, um composto de pequenas moléculas de Fórmula Ia e/ou Ib, conforme descrito no presente documento em qualquer uma das respectivas aplicações e qualquer combinação respectiva, é capaz de, ou é utilizável para, modulação de uma atividade biológica de uma quimiocina, conforme descrito no presente documento.

[0174] De acordo com um aspecto de algumas aplicações do presente pedido de patente de invenção, é fornecido um método para modulação de uma atividade biológica de uma quimiocina, o método compreendendo contatar a quimiocina com um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações descritas no presente documento.

[0175] De acordo com um aspecto de algumas aplicações do presente pedido de patente de invenção, é fornecido um uso para um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações descritas no presente documento na fabricação de um medicamento para modulação de uma atividade biológica de uma quimiocina.

[0176] De acordo com um aspecto de algumas aplicações do presente pedido de patente de invenção, é fornecido um uso para um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações descritas no presente documento na modulação de uma atividade biológica de uma quimiocina.

[0177] Em algumas aplicações, o uso e/ou método para modulação de uma atividade da quimiocina é efetuado in vivo, por exemplo, através da administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto a um indivíduo em necessidade respectiva.

[0178] Em algumas aplicações, o uso e/ou método para modulação de uma atividade da quimiocina é efetuado ex vivo (por exemplo, in vitro), por exemplo, na pesquisa.

[0179] Em algumas aplicações dentre qualquer das aplicações descritas no presente documento relativas a um método, uso ou medicamento para modulação de uma atividade biológica de uma quimiocina, o método, uso ou o medicamento existe para tratamento de uma doença ou distúrbio associado(a) a uma atividade biológica de uma quimiocina em um indivíduo em necessidade respectiva, por exemplo, através da administração a um individuo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das aplicações descritas no presente documento.

[0180] Em alqumas de quaisquer das aplicações descritas no presente documento, a modulação da atividade biológica de uma quimiocina inclui a inibição de uma atividade biológica de uma quimiocina. Isso pode ser evidenciado pela capacidade de uma pequena molécula, conforme descrito no presente documento, em inibir a migração celular induzida por quimiocina, conforme exemplificado no presente documento, em uma pluralidade de tipos de células de diferentes tipos.

[0181] Em algumas aplicações dentre qualquer das aplicações descritas no presente documento relativas a um método, uso ou medicamento para modulação de uma atividade biológica de uma quimiocina, o método, uso ou o medicamento existe para tratamento de uma doença ou distúrbio, em que a modulação (por exemplo, a inibição) de uma atividade biológica de uma quimiocina é benéfica, em um individuo em necessidade respectiva, por exemplo, através da administração a um individuo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das aplicações descritas no presente documento.

[0182] Em algumas aplicações dentre qualquer das aplicações descritas no presente documento relativas a um método, uso ou medicamento para modulação de uma atividade biológica de uma quimiocina, o método, uso ou o medicamento existe para tratamento de uma doença ou distúrbio tratável através da modulação (por exemplo, a inibição) de uma atividade biológica de uma quimiocina, em um indivíduo em necessidade respectiva, por exemplo, através da administração a um indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das aplicações descritas no presente documento.

[0183] Em algumas aplicações dentre qualquer das aplicações descritas no presente documento relativas a um método, uso ou medicamento para modulação de uma atividade biológica de uma quimiocina, o composto descrito no presente documento (de acordo com qualquer uma das respectivas aplicações) é eficaz na modulação da migração celular dependente de quimiocina. Em algumas dessas aplicações, a migração de células dependentes de quimiocinas está associada ao câncer e/ou inflamação, conforme descrito no presente documento.

[0184] Em algumas de quaisquer das aplicações descritas no presente documento, a quimiocina é MIP3a.

[0185] Exemplos de doenças e distúrbios associadas a uma atividade de MIP3a (por exemplo, caracterizado pela inibição da atividade de MIP3a ser benéfica) incluem, sem limitação, doenças e distúrbios autoimunes como a psoríase, doença inflamatória intestinal, doenças pulmonares obstrutivas Crônicas (DPOC|chronic obstructive pulmonary diseases), artrite reumatoide, esclerose múltipla (MS | multiple sclerosis), dermatite atópica, doença do olho seco e degeneração macular relacionada à idade (AMD | age-related macular degeneration).

[0186] Em algumas aplicações dentre qualquer das aplicações descritas no presente documento relacionadas a um tratamento de uma doença ou distúrbio, a doença ou distúrbio não é uma infecção bacteriana.

[0187] Em algumas aplicações dentre qualquer das aplicações descritas no presente documento relacionadas a um método ou uso para modulação de uma atividade biológica de uma quimiocina, a quimiocina é MCP-1 e/ou SDF-1. Em algumas dessas aplicações, a quimiocina é MCP-1. Em algumas dessas aplicações, a quimiocina é SDF-1.

[0188] Em algumas aplicações dentre qualquer das aplicações descritas no presente documento relacionadas à modulação de uma atividade de quimiocina, o composto, método e/ou medicamento (de acordo com qualquer uma das respectivas aplicações descritas no presente documento) existe para inibir a atividade biológica de uma quimiocina. Em algumas dessas aplicações, a quimiocina é MCP-1 e/ou SDF-1. Em algumas dessas aplicações, a quimiocina é MCP-1. Em algumas dessas aplicações, a quimiocina é SDF-1. INIBIÇÃO DE MCP-1:

[0189] De acordo com algumas aplicações, um composto de pequenas moléculas de Fórmula Ia e/ou Ib, conforme descrito no presente documento em qualquer uma das respectivas aplicações e qualquer combinação respectiva, é capaz de, ou é usável para, modulação de uma atividade biológica de MCP- 1, conforme descrito no presente documento.

[0190] De acordo com um aspecto de algumas aplicações do presente pedido de patente de invenção, é fornecido um método para inibição da atividade biológica de MCP-1, o método compreendendo contatar a MCP-1 com um composto de acordo com qualquer uma das aplicações descritas no presente documento.

[0191] De acordo com um aspecto de algumas aplicações do presente pedido de patente de invenção, é fornecido um uso para um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações descritas no presente documento na fabricação de um medicamento para inibição da atividade biológica de MCP-1.

[0192] De acordo com um aspecto de algumas aplicações do presente pedido de patente de invenção, é fornecido um uso para um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações descritas no presente documento na inibição da atividade biológica de MCP-1.

[0193] Em algumas aplicações dentre qualquer das aplicações relacionadas ao uso e/ou método para inibição da atividade biológica de MCP-1, o uso e/ou método é efetuado in vivo, por exemplo, através da administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto a um indivíduo em necessidade respectiva.

[0194] Em algumas aplicações, o uso e/ou método para inibição da atividade biológica de MCP-1 é efetuado ex vivo (por exemplo, in vitro), por exemplo, na pesquisa.

[0195] Em algumas aplicações dentre qualquer das aplicações descritas no presente documento relacionadas a um método, uso ou medicamento para inibição de uma atividade biológica de MCP-1, o método, uso ou o medicamento existe para tratamento de uma doença ou distúrbio associado(a) a uma atividade biológica de MCP-1 em um indivíduo em necessidade respectiva, por exemplo, através da administração a um indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das aplicações descritas no presente documento.

[0196] Em algumas aplicações dentre qualquer das aplicações descritas no presente documento relacionadas a um método, uso ou medicamento para inibição de uma atividade biológica de MCP-1, o método, uso ou o medicamento existe para tratamento de uma doença ou distúrbio, em que a inibição da atividade biológica de uma MCP-1 é benéfica em um individuo em necessidade respectiva, por exemplo, através da administração a um indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das aplicações descritas no presente documento.

[0197] Em algumas aplicações dentre qualquer das aplicações descritas no presente documento relacionadas a um método, uso ou medicamento para inibição de uma atividade biológica de MCP-1, o método, uso ou o medicamento existe para tratamento de uma doença ou distúrbio tratável pela inibição de uma atividade biológica de um MCP-1, sendo benéfico para um indivíduo em necessidade respectiva, por exemplo, através da administração a um indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das aplicações descritas no presente documento.

[0198] Exemplos de doenças e distúrbios associados(as) a uma atividade de MCP-1 (por exemplo, em que a inibição da atividade de MCP-1 é benéfica) incluem, sem limitação, doenças e distúrbios que se caracterizam por infiltrações monocítica.

[0199] De acordo com algumas aplicações, exemplos de doenças e distúrbios associados(as) a uma atividade de MCP- 1 (por exemplo, em que a inibição da atividade de MCP-1 é benéfica) incluem, sem limitação, tuberculose; HIV-1; glomerulonefrite proliferativa; defeitos do tubo neural; pielonefrite xantogranulomatosa; esclerite; glomerulonefrite rapidamente progressiva; pneumoconiose; encefalite; peritonite; aterosclerose; psoriase; sindrome do choque da dengue; arterite temporal; policondrite recidivante; angiopatia diabética; glomerulonefrite proliferativa mesangial; oftalmia simpática; doença ureteral; nefrite lúpica; pneumonia; granuloma periapical; doença de Erdheim- Chester; glomerulonefrite; doença arterial; encefalite viral; amiloidose cutânea primária; arteriosclerose; pneumonia intersticial não específica; glomerulonefrite pós- estreptocócica aguda; doença arterial coronariana; encefalite equina venezuelana; edema macular diabético; tuberculose extrapulmonar; nefrite; artrite reumatoide; doença de Kawasaki; artrite; malária; obesidade; distúrbios psiquiátricos; câncer (por exemplo, conforme descrito no presente documento); inflamação (por exemplo, doenças e distúrbios inflamatórios conforme os descritos no presente documento); distúrbios neurodegenerativos; e degeneração macular relacionada à idade (AMD, por exemplo, forma seca ou úmida), conforme descrito no presente documento.

[0200] De acordo com uma aplicação especifica, a doença inclui, sem limitação, psoriase, artrite reumatoide, esclerose múltipla, arteriosclerose, glomerulonefrite, epilepsia, doença de Alzheimer, isquemia cerebral, traumatismo crânio-encefálico, diabetes tipo II e AMD. INIBIÇÃO DE SDF-1 E/OU CXCR4:

[0201] De acordo com algumas aplicações, um composto de pequenas moléculas de Fórmula Ia e/ou Ib, conforme descrito no presente documento em qualquer uma das respectivas aplicações e qualquer combinação respectiva, é capaz de, ou é usável para, modulação de uma atividade biológica de SDF-1 e/ou CXCR4, conforme descrito no presente documento.

[0202] De acordo com um aspecto de algumas aplicações do presente pedido de patente de invenção, é fornecido um método para inibição da atividade biológica de SDF-1 e/ou CXCR4, o método compreendendo contatar a SDF-1 e/ou CXCR4 com um composto de acordo com qualquer uma das aplicações descritas no presente documento.

[0203] De acordo com um aspecto de algumas aplicações do presente pedido de patente de invenção, é fornecido um uso para um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações descritas no presente documento na fabricação de um medicamento para inibição da atividade biológica de SDF-1 e/ou CXCR4.

[0204] De acordo com um aspecto de algumas aplicações do presente pedido de patente de invenção, é fornecido um uso para um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações descritas no presente documento na inibição da atividade biológica de SDF-1 e/ou CXCR4.

[0205] Em algumas aplicações dentre qualquer das aplicações relacionadas ao uso e/ou método para inibição da atividade biológica de SDF-1 e/ou CXCR4, o uso e/ou método é efetuado in vivo, por exemplo, através da administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto a um individuo em necessidade respectiva.

[0206] Em algumas aplicações, o uso e/ou método para inibição da atividade biológica de SDF-1 e/ou CXCR4 é efetuado ex vivo (por exemplo, in vitro), por exemplo, na pesquisa.

[0207] Em algumas aplicações dentre qualquer das aplicações descritas no presente documento relacionadas a um método, uso ou medicamento para inibição de uma atividade biológica de SDF-1 e/ou CXCR4, o método, uso ou o medicamento existe para tratamento de uma doença ou distúrbio associado(a) a uma atividade biológica de SDF-1 e/ou CXCR4 em um individuo em necessidade respectiva, por exemplo, através da administração a um individuo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das aplicações descritas no presente documento.

[0208] Em algumas aplicações dentre qualquer das aplicações descritas no presente documento relacionadas a um método, uso ou medicamento para inibição de uma atividade biológica de SDF-1 e/ou CXCR4, o método, uso ou o medicamento existe para tratamento de uma doença ou distúrbio em que a inibição da atividade biológica de uma SDF-1 e/ou CXCR4 é benéfica em um individuo em necessidade respectiva, por exemplo, através da administração a um individuo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das aplicações descritas no presente documento.

[0209] Em algumas aplicações dentre qualquer das aplicações descritas no presente documento relacionadas a um método, uso ou medicamento para inibição de uma atividade biológica de SDF-1 e/ou CXCR4, o método, uso ou o medicamento existe para tratamento de uma doença ou distúrbio tratável em que a inibição de uma atividade biológica de uma SDF-1 e/ou CXCR4 é benéfica em um indivíduo em necessidade respectiva, por exemplo, através da administração a um indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das aplicações descritas no presente documento.

[0210] O especialista apreciará que a CXCR4 seja um receptor que medeia a atividade de SDF-1, e que as atividades da SDF-1 e as atividades de CXCR4 normalmente se sobreponham.

[0211] Exemplos de doenças e distúrbios associadas a uma atividade de SDF-1 e/ou CXCR4 (por exemplo, caracterizado pela inibição da atividade de SDF-1 e/ou CXCR4 ser benéfica) incluem, sem limitação, Síndrome de Whim; Adenocarcinoma Cervical; Câncer de mama; Bursite; Tuberculose; Linfoma Intraocular; Retinite por citomegalovirus; Polirradiculoneuropatia Desmielinizante Inflamatória Crônica; Hipertensão Ocular; Polirradiculoneuropatia; Tumor de Células Dendriticas; Hemangioblastoma Retiniano; Malária; Endotelite; Leucemia; Artrite Reumatoide; Artrite; Prostatite; Câncer de Próstata; Câncer Colorretal; Leucemia Linfocitica Crônica; Pancreatite; Neuronite; Câncer de Pulmão; Osteoartrite; Hipóxia; Adenocarcinoma; Câncer de Pâncreas; Mieloma Múltiplo; Neuroblastoma; Leucemia Mieloide; Astrocitoma; Periodontite; Glioblastoma; Pré-eclâmpsia; Melanoma; Hepatite; Esofagite; Mieloma; Eclampsia; Cervicite; Doença Periodontal; Linfoma do Sistema Nervoso Central; Câncer de Mama Esporádico; Carcinoma Hepatocelular; Lúpus Eritematoso Sistêmico; Asma; Carcinoma de Células Renais; Infarto do Miocárdio; Meduloblastoma; Câncer do Endométrio; Lúpus Eritematoso; Câncer Esofágico; Falha Ovariana Prematura; Peritonite; Doença Vascular; Hepatite Alcoólica; Doença Renal; Leishmaniose Cutânea; Encefalite; Alopecia Areata; Leucemia Linfoblástica; Adenoma; Linfoma de Células do Manto; Oligodendroglioma; Linfoma Malte; Coqueluche; Isquemia; Melanoma Uveal; Gengivite; Adenoma Hipofisário; Bronquiolite; Neuromielite Óptica; Mesotelioma; Alopecia; Câncer Cervical Somático; Glioblastoma Multiforme; Bronquiolite Obliterante; Lesão Cerebral; Adenoma Colorretal; Carcinoma de Células Escamosas da Lingua; Linfomas de Células B; Traumatismo Craniano; Linfoma Intravascular de Células B Grandes; Asma Alérgica; Encefalite Transmitida por Carrapatos; Célula Dendrítica Plasmocitóide Blástica; Oligoastrocitoma; Dermatomiosite do Tipo Infantil; Oncocitoma Renal; Adenocarcinoma endometrial; Neurite Óptica; Seminoma; Sindrome de Sjogren; Pleurisia; Neurite; Doença Inflamatória Intestinal; Infecção por Citomegalovirus; Mesotelioma Pleural Maligno; Carcinoma Oral de Células Escamosas; Regeneração Muscular Esquelética; Distrofia Muscular de Emery-Dreifuss, tipo Dominante.

[0212] Em algumas aplicações, exemplos de doenças e distúrbios associados(as) a uma atividade de SDF-1 e/ou CXCR4 (por exemplo, caracterizado pela inibição da atividade de SDF-1 e/ou CXCR4 ser benéfica) incluem, sem limitação, angiogênese prejudicial, metástase tumoral, sindrome de WHIM, macroglobulinemia de Waldenstrom (WM | Waldenstrom macroglobuolinaemia) e hiperalgesia induzida por opioides.

[0213] No presente documento, o termo "angiogênese prejudicial"refere-se à angiogênese associada a um resultado clinicamente e/ou esteticamente indesejável.

[0214] A angiogênese associada a um tumor é um exemplo não limitativo de uma angiogênese prejudicial.

[0215] Conforme usado no presente documento, a frase "metástase do tumor"refere-se a um tumor maligno, espalhando-se fora de sua localização primária para outras partes do corpo, por exemplo, o câncer de mama que metastatiza para os pulmões. A metástase tumoral geralmente envolve migração de células tumorais.

[0216] Em algumas aplicações dentre qualquer das aplicações descritas no presente documento relacionadas a um método ou uso para modulação de uma atividade biológica de uma quimiocina, a modulação compreende inibir a atividade biológica de SDF-1 e/ou CXCR4, de acordo com qualquer uma das respectivas aplicações descritas no presente documento.

[0217] Em algumas aplicações dentre qualquer das aplicações descritas no presente documento relacionadas à inibição da atividade biológica de SDF-1 e/ou CXCR4, a inibição da atividade biológica de SDF-1 e/ou CXCR4 acontece para efetuar a imunoestimulação.

[0218] Em algumas aplicações, a imunoestimulação é efetuada como parte de um tratamento de câncer, por exemplo, a fim de estimular a atividade imunológica contra as células cancerígenas.

[0219] Em algumas aplicações, a imunoestimulação compreende aumentar um nível de células-tronco hematopoiéticas no sangue periférico de um indivíduo.

[0220] Em algumas aplicações, o aumento de um nível de células-tronco hematopoiéticas no sangue periférico de um indivíduo é efetuado como parte preliminar do transplante de células-tronco hematopoiéticas (por exemplo, para gerar células-tronco hematopoiéticas disponíveis para coleta e posterior transplante de volta ao indivíduo). Exemplos de condições que podem ser tratadas pelo transplante de células-tronco hematopoiéticas incluem, sem limitação, leucemia (por exemplo, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica crônica, leucemia mielogênica crônica) , linfoma (por exemplo, doença de Hodgkin, linfoma não Hodgkin), mieloma (por exemplo, mieloma múltiplo), neuroblastoma, tumor desmoplásico de células redondas pequenas, sarcoma de Ewing, coriocarcinoma, mielodisplasia, anemias (por exemplo, hemoglobinúria paroxistica noturna, anemia aplástica, anemia de Blackfan- Diamond, anemia de Fanconi, aplasia eritrocitária pura adquirida), hemoglobinopatias, doença falciforme, Talassemia beta major, distúrbios mieloproliferativos (por exemplo, policitemia vera, trombocitose essencial, mielofibrose), amiloidose da cadeia leve amilóide, envenenamento por radiação, doenças virais (por exemplo, HTLV e/ou HIV), lipofuscinose ceróide neuronal, doença de Niemann-Pick, doença de Gaucher, leucodistrofias (adrenoleucodistrofia, leucodistrofia metacromática, doença de Krabbe), mucopolissacaridose, glicoproteinoses (por exemplo, mucolipidose II, fucosidose, aspartilglicosaminúria, alfa- manosidose), doença de Wolman, imunodeficiências (por exemplo, ataxia telangiectasia, sindrome de DiGeorge, imunodeficiência combinada severa, sindrome de Wiskott- Aldrich, sindrome de Kostmann, sindrome de Shwachman-Diamond, sindrome de Griscelli, deficiência moduladora essencial de NF-kappa-B), trombocitopenia amegacariocitica e linfo- histiocitose hemofagocitica.

[0221] Em algumas aplicações, o transplante de células-tronco hematopoiéticas se dá para tratamento de uma doença proliferativa, por exemplo, o câncer (por exemplo, conforme descrito no presente documento de acordo com qualquer uma das aplicações respectivas).

[0222] Em algumas aplicações dentre qualquer das aplicações descritas no presente documento relacionadas a células-tronco hematopoiéticas, o tratamento compreende o aumento de um nivel de células-tronco hematopoiéticas no sangue periférico do individuo, obtenção de células estaminais hematopoiéticas do sangue periférico do individuo, administração de uma terapia citotóxica ao individuo (por exemplo, quimioterapia antiproliferativa e/ou radioterapia) e o transplante de, pelo menos, uma parte das células-tronco de volta ao paciente, após a terapia citotóxica.

INIBIÇÃO DA QUINASE:

[0223] De acordo com algumas de quaisquer das aplicações descritas no presente documento, um composto representado pela Fórmula Ia e/ou Ib no presente documento é capaz de, ou é usável para, inibição da atividade biológica de uma quinase.

[0224] De acordo com algumas de quaisquer das aplicações descritas no presente documento, um composto representado pela Fórmula Ia e/ou Ib no presente documento é capaz de, ou é usável para, tratamento de doenças ou distúrbios, em que inibição da atividade biológica de uma quinase seja benéfica, ou uma doença ou distúrbio que seja tratável pela inibição de uma atividade biológica de uma quinase.

[0225] De acordo com um aspecto de algumas aplicações do presente pedido de patente de invenção, um composto de acordo com qualquer uma das aplicações descritas no presente documento serve para uso na inibição da atividade biológica de uma quinase.

[0226] De acordo com outro aspecto de algumas aplicações do presente pedido de patente de invenção, é fornecido um método para inibição da atividade biológica de uma quinase, o método compreendendo contatar a quinase com um composto de acordo com qualquer uma das aplicações descritas no presente documento.

[0227] Em algumas aplicações, o uso e/ou método para inibição de uma quinase é efetuado ex vivo (por exemplo, in vitro), por exemplo, na pesquisa.

[0228] Em algumas aplicações, o uso e/ou método para inibição de uma quinase é efetuado in vivo, por exemplo, através da administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto a um individuo em necessidade respectiva.

[0229] De acordo com outro aspecto de algumas aplicações do presente pedido de patente de invenção, é fornecido um uso para um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações descritas no presente documento na fabricação de um medicamento para uso na inibição da atividade biológica de uma quinase em um indivíduo em necessidade respectiva.

[0230] Em algumas aplicações dentre qualquer das aplicações descritas no presente documento relacionadas a um uso, método e/ou medicamento para inibição de uma atividade biológica de uma quinase, o uso, método e/ou medicamento (de acordo com qualquer uma das aplicações respectivas descritas no presente documento) serve para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio associado(a) a uma atividade biológica de uma quinase em um indivíduo em necessidade respectiva.

[0231] Em algumas aplicações dentre qualquer das aplicações descritas no presente documento relacionadas a um uso, método e/ou medicamento para inibição de uma atividade biológica de uma quinase, o uso, método e/ou medicamento serve para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio em que a inibição de uma atividade biológica de uma quinase é benéfica.

[0232] Em algumas aplicações dentre qualquer das aplicações descritas no presente documento relacionadas a um uso, método e/ou medicamento para inibição de uma atividade biológica de uma quinase, o uso, método e/ou medicamento existe para tratamento de uma doença ou distúrbio que é tratável pela inibição de uma atividade biológica de uma quinase.

[0233] Em algumas aplicações dentre qualquer das aplicações descritas no presente documento relacionadas a um método ou uso para inibição de uma atividade biológica de uma quinase, a quinase inibida pode ser uma quinase apresentada na Tabela 2 abaixo, por exemplo, DYRK3, EPHA8, GRK4, GRK5, MAP4K1, MAP4K2, MAP4K4, MELK, PAK7, SGK2, SRC Nl, ACVRL1, BMPR1A, CDC7/DBF4, CDKl/ciclina A2, CDK11, CDK8/ciclina C, CLK4, DAPK2, DURK2, ICK, MAPK10, MLCK, MYLK, NUAK2, STK17A, STK17B, STK38, STK38L, TGFBR2, TTK, DAPK1, PIK3CA e/ou PIK3CD.

[0234] De acordo com uma aplicação especifica, a quinase é uma PI3K.

[0235] Em algumas aplicações dentre qualquer das aplicações descritas no presente documento relacionadas a um método ou uso para inibição de uma atividade biológica de uma quinase, a quinase inibida é uma serina/treonina-quinase. Em algumas aplicações, a serina/treonina-quinase é uma serina/treonina-quinase apresentada na Tabela 2 abaixo.

[0236] Em algumas aplicações dentre qualquer das aplicações descritas no presente documento relacionadas a um método ou uso para inibição de uma atividade biológica de uma quinase, a quinase inibida é uma tirosina quinase. Em algumas aplicações, a tirosina quinase é uma serina/treonina- quinases, apresentada na Tabela 2 abaixo.

[0237] Em algumas aplicações dentre qualquer das aplicações descritas no presente documento relacionadas a um método ou uso para inibição de uma atividade biológica de uma quinase, a quinase é MELK, MAP4K4 e/ou PI3K. TRATAMENTO DO CÂNCER:

[0238] De acordo com algumas aplicações, um composto de pequenas moléculas de Fórmula Ia e/ou Ib, conforme descrito no presente documento em qualquer uma das respectivas aplicações e qualquer combinação respectiva, é capaz de, ou é usável para, tratamento do câncer.

[0239] De acordo com algumas aplicações, um composto de pequenas moléculas de Fórmula Ia e/ou Ib, conforme descrito no presente documento em qualquer uma das respectivas aplicações e qualquer combinação respectiva, é capaz de, ou é usável para, indução da morte de células cancerígenas (matar células cancerígenas) .

[0240] De acordo com algumas aplicações, um composto de pequenas moléculas de Fórmula Ia e/ou Ib, conforme descrito no presente documento em qualquer uma das respectivas aplicações e qualquer combinação respectiva, é capaz de, ou é usável para, indução de apoptose em células cancerígenas.

[0241] De acordo com algumas aplicações, um composto de pequenas moléculas de Fórmula Ia e/ou Ib, conforme descrito no presente documento em qualquer uma das respectivas aplicações e qualquer combinação respectiva, é capaz de, ou é usável para, indução da detenção do crescimento nas células cancerígenas e, em algumas aplicações, a detenção se dá na fase G2M do ciclo celular.

[0242] De acordo com um aspecto de algumas aplicações do presente pedido de patente de invenção, é fornecido um método para tratamento de um câncer em um individuo em necessidade respectiva, o método compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma pequena molécula composta de acordo com qualquer uma das aplicações descritas no presente documento, tratando, dessa forma, o câncer.

[0243] De acordo com um aspecto de algumas aplicações do presente pedido de patente de invenção, é fornecido um uso para um composto de pequena molécula, de acordo com qualquer uma das reivindicações descritas no presente documento, na fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer.

[0244] De acordo com um aspecto de algumas aplicações do presente pedido de patente de invenção, é fornecido um uso para um composto de pequena molécula, de acordo com qualquer uma das reivindicações descritas no presente documento, no tratamento do câncer.

[0245] Conforme usado no presente documento, os termos "câncer" e "tumor" são usados permutavelmente. Os termos referem-se a um crescimento e/ou tumor maligno causado pela proliferação celular anormal e descontrolada (divisão celular). 0 termo "câncer" engloba a metástase do tumor. O termo "célula cancerígena" descreve as células que formam o crescimento ou tumor maligno.

[0246] Exemplos não limitativos de metástases de um câncer e/ou um tumor que podem ser tratadas de acordo com algumas aplicações dentre qualquer das aplicações descritas no presente documento relacionadas ao câncer (incluindo qualquer dos aspectos descritos no presente documento) incluem qualquer metástases de câncer e/ou de tumor sólido ou não sólido, incluindo, mas não se limitando a, tumores do trato gastrintestinal (por exemplo, carcinoma do cólon, carcinoma do reto, carcinoma colorretal, câncer colorretal, adenoma colorretal, câncer colorretal hereditário sem polipose tipo 1, câncer colorretal hereditário sem polipose tipo 2, câncer colorretal hereditário sem polipose tipo 3, Câncer colorretal hereditário sem polipose tipo; câncer colorretal hereditário sem polipose tipo 7, carcinoma de intestino delgado e/ou grosso, carcinoma de esôfago, tifose com câncer de esôfago, carcinoma de estômago, carcinoma pancreático, tumores endócrinos pancreáticos), carcinoma endometrial, dermatofibrossarcoma protuberans, carcinoma da vesicula biliar, tumores do trato biliar, câncer de próstata, adenocarcinoma de próstata, câncer renal (por exemplo, tumor de Wilms tipo 2 ou tipo 1), câncer de figado (por exemplo, hepatoblastoma, carcinoma hepatocelular, câncer hepatocelular), câncer de bexiga, rabdomiossarcoma embrionário, tumor de células germinativas, tumor trofoblástico, tumor de células germinativas testiculares, teratoma imaturo de ovário, útero, ovário epitelial, tumor sacrococcigeo, coriocarcinoma, tumor trofoblástico no local da placenta, tumor adulto epitelial, carcinoma ovariano, câncer de ovário seroso, tumores ovarianos do cordão sexual, carcinoma cervical, carcinoma do colo uterino, carcinoma pulmonar de células pequenas e não pequenas, carcinoma de mama e nasofaringeo (por exemplo, câncer de mama ductal, câncer de mama invasivo intraductal, câncer de mama esporádico, suscetibilidade ao câncer de mama, câncer de mama tipo 4, câncer de mama-1, câncer de mama-3, câncer de mama-ovário), carcinoma de células escamosas (por exemplo, na cabeça e pescoço), tumor neurogênico, astrocitoma, ganglioblastoma, neuroblastoma, linfomas (por exemplo, doença de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, linfoma de células B, linfoma difuso de células B grandes (DLBCL|Diffuse large B-cell lymphoma), linfoma de Burkitt, linfoma cutâneo de células T, linfoma histiocitico, linfoma linfoblástico, linfoma de células T, linfoma timico), gliomas, adenocarcinoma, tumor adrenal, carcinoma hereditário adrenocortical, malignidade cerebral (tumor), vários outros carcinomas (por exemplo, carcinossarcoma, coriocarcinoma, cistoadenocarcinoma indiferenciado de células grandes broncogênicas, ductais, ascites de Ehrlich-Lettre, epidermóides, de células grandes, pulmonar de Lewis, medular, mucoepidermóide, de células tipo grão de aveia, de células pequenas, células fusiformes, células espinocelulares, transicionais), ependimoblastoma, epitelioma, eritroleucemia (por exemplo, linfoblastos, Friend), fibrossarcoma, tumor de células gigantes, tumor glial, glioblastoma (por exemplo, multiforme, astrocitoma) , glioma hepatocelular, heterohibridoma, heteromieloma, histiocitoma, hibridoma (por exemplo, célula B) , hipernefroma, insulinoma, tumor de ilhotas, queratoma, leiomioblastoma, leiomiossarcoma, leucemia (por exemplo, leucemia linfática aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfoblástica aguda pré B, leucemia linfoblástica aguda T, leucemia megacarioblástica aguda, leucemia monocitica aguda, leucemia mielogênica aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide aguda com eosinofilia, leucemia de células B, leucemia basofilica, leucemia mieloide crônica, leucemia crônica de células B, leucemia eosinof1lica, leucemia de Friend, leucemia granulocitica ou mielocitica, leucemia de células pilosas, leucemia linfocitica, leucemia megacarioblástica, leucemia monocitica, leucemia monocitica-macrofágica, leucemia mieloblástica, leucemia mieloide, leucemia mielomonocitica, leucemia de células plasmáticas, leucemia pré-B, leucemia promielocitica, leucemia subaguda, Leucemia de células T, neoplasia linfoide, predisposição a malignidade mieloide, leucemia não linfocitica aguda), linfossarcoma, melanoma, tumor mamário, mastocitoma, meduloblastoma, mesotelioma, tumor metastático, tumor monócito, mieloma múltiplo, sindrome mielodisplásica, mieloma, nefroblastoma, tumor glial do tecido nervoso, tumor neuronal do tecido nervoso, neurinoma, neuroblastoma, oligodendroglioma, osteocondroma, osteomioma, osteossarcoma (por exemplo, de Ewing), papiloma, célula transicional, feocromocitoma, tumor hipofisário (invasivo), plasmacitoma, retinoblastoma, rabdomiossarcoma, sarcoma (por exemplo, de Ewing, de célula histiocitica, de Jensen, osteogênico, de células reticulares), schwannoma, tumor subcutâneo, teratocarcinoma (por exemplo, pluripotente), teratoma, tumor testicular, timoma e tricoepitelioma, câncer gástrico, fibrossarcoma, glioblastoma multiforme, múltiplos tumores glômicos, sindrome de Li-Fraumeni, lipossarcoma, sindrome de lynch de familia cancerígena II, tumor de células germinativas masculino, leucemia de mastócitos, tireoide medular, meningioma múltiplo, neoplasia endócrina, mixossarcoma, paraganglioma, pilomatricoma familiar de células não cromafinas, sindrome de predisposição rabióide papilar, familiar e esporádica, tumores familiares rabdoides, sarcoma de tecidos moles e sindrome de Turcot com glioblastoma.

[0247] Em algumas aplicações dentre qualquer das aplicações descritas no presente documento relacionadas ao câncer, o câncer é uma leucemia, um linfoma, câncer de ovário, neuroblastoma, um câncer de próstata e/ou um câncer de pulmão. Exemplos de leucemias que podem ser tratadas no âmbito de algumas aplicações do presente pedido de patente de invenção incluem, sem limitação, leucemias agudas, por exemplo, leucemia mieloide aguda (AML|acute myeloid leukemia), leucemia mieloide crônica (CML|chronic myeloid leukemia) e leucemia linfoblástica aguda.

[0248] Exemplos de linfornas que podem ser tratados no âmbito de algumas aplicações do presente pedido de patente de invenção incluem, sem limitação, Linfoma difuso de grandes células B (DLBCLI diffuse large B-cell lymphoma), mieloma múltiplo e linfornas não Hodgkin. O linfoma de Burkitt é um exemplo não limitante de um linfoma não Hodgkin.

[0249] Exemplos de cânceres de pulmão que podem ser tratados no âmbito de algumas aplicações do presente pedido de patente de invenção incluem, sem limitação, câncer de pulmão de células grandes e câncer de pulmão de pequenas células.

[0250] Em algumas aplicações dentre qualquer das aplicações descritas no presente documento relacionadas ao câncer, o câncer é caracterizado por células expressando CXCR4. Em algumas dessas aplicações, o composto para uso no tratamento do câncer é qualquer um dos compostos descritos no presente documento como sendo para uso na inibição da atividade de SDF-1 e/ou CXCR4.

[0251] Sem estar vinculado a qualquer teoria particular, acredita-se que em cânceres caracterizados pela expressão de CXCR4, a atividade de SDF-1 e CXCR4 está geralmente associada à metástase e, portanto, o tratamento com um inibidor da atividade de SDF-1 e/ou CXCR4 é particularmente vantajoso.

[0252] Em algumas aplicações dentre gualguer das aplicações descritas no presente documento relacionadas ao tratamento do câncer, o câncer compreende, ainda, a administração de, pelo menos, um agente anticâncer adicional (ou seja, além do composto descrito acima).

[0253] O agente anticâncer adicional pode ser qualquer agente usado nas técnicas médicas para tratamento de um câncer. Exemplos de agentes anticâncer incluem, sem limitação, acivicina; aclarubicina; cloridrato de acodazol; acronina; adriamicina; adozelesina; aldesleucina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; aminoglutetimida; ansacrina; anastrozol; antramicina; asparaginase; asperlin; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; cloridrato de bisantreno; dimesilato de bisnafida; bizelesina; sulfato de bleomicina; brequinar de sódio; bropirimina; bussulfano; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetimero; carboplatina; carmustina; cloridrato de carubicina; carzelesina; cedefingol; clorambucil; cirolemicina; cisplatina; cladribina; fosfato de combrestatina A-4; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; dactinomicina; cloridrato de daunorrubicina; decitabina; dexormaplatina; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diaziquona; docetaxel; doxorrubicina; cloridrato de doxorrubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; cloridrato de eflornitina; elsamitrucina; enloplatina; empromato; epipropidina; cloridrato de epirrubicina; erbulozol; cloridrato de esorubicina; estramustina; fosfato de sódio de estramustina; etanidazol; etoposide; fosfato de etoposido; etoprina; cloridrato de fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracil; flurocitabina; fosquidona; fostriecina sódica; gemcitabina; cloridrato de gemcitabina; hidroxiureia; cloridrato de idarrubicina; ifosfamida; ilmofosina; interferão alfa-2a; interferão alfa-2b; interferão alfa-nl; interferão alfa-n3; interferão beta-la; interferão gama-Ib; iproplatina; cloridrato de irinotecano; acetato de lanreotida; letrozol; acetato de leuprolida; cloridrato de liarozol; lometrexol sódico; lomustina; cloridrato de losoxantrona; masoprocol; maitansina; cloridrato de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalano; menogarila; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato de sódio; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitosporo; mitotano; cloridrato de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazol; nogalamicina; ombrabulina; ormaplatina; oxisurano; paclitaxel; pegaspargase; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobromano; pipossulfano; cloridrato de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfimero sódio; porfiromicina; prednimustina; cloridrato de procarbazina; puromicina; cloridrato de puromicina; pirazofurina; riboprina; rogletimida; safingol; cloridrato de safingol; semustina; simtrazeno; sparfosato sódico; esparsomicina; cloridrato de spirogermanio; espiromustina; espiroplatina; streptonigrina; estreptozocina; sulofenuro; talismomicina; tecogalan sódico; tegafur; cloridrato de teloxantrona; temoporfina; teniposideo; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofirina; tirapazamina; cloridrato de topotecano; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; glucuronato de trimetrexato; triptorelina; cloridrato de tubulozol; mostarda de uracilo; uredepa; vapreótido; verteporfina; vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; vinepidina; vinglicinato; vinleurosina; tartarato de vinorelbina; vinrosidina; vinzolidina; vorozol; zeniplatina; zinostatina e cloridrato de zorubicina. Agentes anticâncer adicionais incluem aqueles indicados no capitulo 52, Agentes Antineoplásicos (Paul Calabresi e Bruce A. Chabner), e a introdução aos mesmos, 1202-1263, de Goodman e Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Oitava edição, 1990, McGraw-Hill, Inc. (Divisão de Profissões de Saúde), cujo conteúdo é incorporado no presente documento por referência.

[0254] Em algumas aplicações dentre qualquer das aplicações descritas no presente documento, o agente anticâncer adicional é caracterizado pela resistência das células cancerígenas ao agente estar associada a uma atividade de SDF-1 e/ou CXCR4 e/ou qualquer uma das quinases descritas na Tabela 2 no presente documento. Em algumas dessas aplicações, o composto para uso em combinação com o agente anticâncer adicional é qualquer um dos compostos descritos no presente documento.

[0255] Em algumas aplicações dentre qualquer das aplicações descritas no presente documento, pelo menos, um agente anticâncer adicional compreende fosfato de combrestatina A-4, ombrabulina e/ou qualquer outro derivado de combrestatina.

[0256] Sem estar vinculado a qualquer teoria em particular, acredita-se que o efeito antiterapêutico dos derivados de combrestatina, como o fosfato de combrestatina A-4 e a ombrabulina, seja reduzido pela atividade de SDF- 1/CXCR4. DOENÇAS HIPERPROLIFERATIVAS NÃO CANCERÍGENAS:

[0257] Doenças hiperproliferativas não cancerígenas, também referidas como "doenças proliferativas não neoplásicas" e "doenças proliferativas não cancerosas", referem-se a doenças ou distúrbios cujo início ou progressão está associado à proliferação celular não maligna. Exemplos de tais condições médicas incluem, mas não se limitam a, aterosclerose, artrite reumatoide, psoriase, fibrose, fibrose pulmonar idiopática, esclerodermia e cirrose. DOENÇAS E DISTÚRBIOS INFLAMATÓRIOS:

[0258] Doenças e distúrbios inflamatórios geralmente englobam doenças e distúrbios associados à inflamação.

[0259] O termo "inflamação", conforme usado no presente documento, refere-se ao termo geral para acumulação local de fluidos, proteínas plasmáticas e glóbulos brancos, iniciados por uma lesão física, infecção ou uma resposta imunitária local. A inflamação pode estar associada a vários sinais, por exemplo, vermelhidão, dor, calor, inchaço e/ou perda de função. A inflamação é um aspecto de muitas doenças e distúrbios, incluindo, mas não se limitando a, doenças relacionadas a distúrbios imunológicos, infecção viral e bacteriana, artrite, doenças autoimunes, doenças do colágeno, alergia, asma, polinose e atopia (conforme descrito em mais detalhes abaixo).

[0260] Assim, a inflamação pode ser desencadeada por lesões, por exemplo, lesões da pele, músculos, tendões ou nervos. A inflamação pode ser desencadeada como parte de uma resposta imune, por exemplo, a resposta autoimune patológica. A inflamação também pode ser desencadeada por uma infecção, onde o reconhecimento do patógeno e o dano tecidual podem iniciar uma resposta inflamatória no local da infecção.

[0261] A inflamação de acordo com os ensinamentos presentes pode estar associada a doenças ou distúrbios inflamatórios crônicos (de longo prazo) ou doenças ou distúrbios inflamatórios agudos (de curto prazo).

[0262] De acordo com uma aplicação especifica, a inflamação está associada a uma doença selecionada do grupo consistindo em uma doença infecciosa, uma doença autoimune, uma inflamação associada à hipersensibilidade, uma rejeição de enxerto e uma lesão.

[0263] De acordo com uma aplicação específica, a inflamação compreende uma inflamação da pele.

[0264] De acordo com uma aplicação específica, a inflamação da pele é psoríase.

[0265] Doenças caracterizadas por inflamação da pele incluem, entre outros, dermatite, dermatite atópica (eczema, atopia), dermatite de contato, dermatite herpetiforme, dermatite esfoliativa generalizada, dermatite seborreica, erupções causadas por fármacos, eritema multiforme, eritema nodoso, granuloma anular, hera venenosa, carvalho venenoso, necrólise epidérmica tóxica, rosáceas, psoriase e acne. A inflamação também pode resultar de lesões fisicas na pele.

[0266] A inflamação pode ser desencadeada por vários tipos de lesões nos músculos, tendões ou nervos. Assim, por exemplo, a inflamação pode ser causada pelo movimento repetitivo de uma parte do corpo, ou seja, lesão por esforço repetitivo (RSI|repetitive strain injury). Doenças caracterizadas pela inflamação desencadeada por RSI incluem, entre outros, bursite, sindrome do túnel do carpo, contratura de Dupuytren, epicondilite (por exemplo, cotovelo de tenista), gânglio (ou seja, inflamação em um cisto que se formou em uma bainha de tendão, geralmente ocorrendo no pulso), sindrome de manguito rotador, tendinite (por exemplo, inflamação do tendão de Aquiles), tenossinovite e dedo em gatilho (inflamação das bainhas dos tendões dos dedos ou do polegar acompanhada de inchaço do tendão).

[0267] Muitas doenças relacionadas a doenças infecciosas incluem respostas inflamatórias, onde as respostas inflamatórias são tipicamente parte do sistema imune inato, desencadeadas pelo patógeno invasor. A inflamação também pode ser desencadeada por lesões fisicas (mecânicas) nas células e tecidos resultantes da infecção. Exemplos de doenças infecciosas incluem, entre outros, doenças infecciosas crônicas, doenças infecciosas subagudas, doenças infecciosas agudas, doenças virais, doenças bacterianas, doenças por protozoários, doenças parasitárias, doenças fúngicas, doenças de micoplasma e doenças priônicas. De acordo com uma aplicação, exemplos de infecções caracterizadas pela inflamação incluem, entre outros, encefalite; meningite; encefalomielite; gastroenterite virai e hepatite viral.

[0268] Além disso, muitos distúrbios imunológicos incluem uma inflamação aguda ou crônica. Por exemplo, a artrite é considerada um distúrbio imune caracterizado pela inflamação das articulações, mas a artrite é também considerada um distúrbio inflamatório caracterizado por ataque imune aos tecidos articulares.

[0269] A inflamação de acordo com os ensinamentos presentes pode estar associada a uma resposta imune deficiente (por exemplo, HIV, AIDS) ou com uma resposta imune hiperativa (por exemplo, alergias, doenças autoimunes). Assim, a inflamação de acordo com os ensinamentos presentes pode estar associada a qualquer um dos seguintes: DOENÇAS INFLAMATÓRIAS ASSOCIADAS À HIPERSENSIBILIDADE:

[0270] Exemplos de hipersensibilidade incluem, entre outros, hipersensibilidade do tipo I, hipersensibilidade do tipo II, hipersensibilidade do tipo III, hipersensibilidade do tipo IV, hipersensibilidade imediata, hipersensibilidade mediada por anticorpos, hipersensibilidade mediada pelo complexo imune, hipersensibilidade mediada por linfócitos T e DTH.

[0271] Hipersensibilidade imediata ou do tipo I, tal como a asma.

[0272] Hipersensibilidade do tipo II inclui, mas não se limita a, doenças reumatoides, doenças autoimunes reumáticas, artrite reumatoide (Krenn V. et al., Histol Histopathol Jullho de 2000;15 (3):791), espondilite, espondilite anquilosante (Jan Voswinkel et al., Arthritis Res 2001; 3 (3): 189), doenças sistêmicas, doenças autoimunes sistêmicas, lúpus eritematoso sistêmico (Erikson J. et al., Immunol Res 1998;17 (1-2):49), esclerose, esclerose sistêmica (Renaudineau Y. et al., Clin Diagn Lab Immunol. Março de 1999; 6 (2): 156); Chan OT. et al., Immunol Rev, Junho de 1999;169:107), doenças glandulares, doenças autoimunes glandulares, doenças autoimunes pancreáticas, diabetes, diabetes tipo I (Zimmet P. Diabetes Res Clin Pract, Outubro de 1996; 34 Suppl:S125), doenças da tiroide, doenças autoimunes da tiroide, doença de Graves (Orgiazzi J. Endocrinol Metab Clin North Am, junho de 2000; 29 (2):339), tireoidite, tireoidite autoimune espontânea (Braley-Mullen H. e Yu S, J Immunol, 15 de dezembro de 2000;165 (12):7262), tireoidite de Hashimoto (Toyoda N. et al., Nippon Rinsho, agosto de 1999;57 (8):1810), mixedema, mixedema idiopático (Mitsuma T. Nippon Rinsho. Agosto de 1999;57 (8):1759); doenças reprodutivas autoimunes, doenças ovarianas, autoimunidade ovárica (Garza KM. et al., J Reprod Immunol. Fevereiro de 1998;37 (2):87), infertilidade antiesperma autoimune (Diekman AB. et al., Am J Reprod Immunol. Março de 2000;43 (3):134), perda fetal repetida (Tincani A. et al., Lupus 1998;7 Suppl 2:S107-9), doenças neurodegenerativas, doenças neurológicas, doenças autoimunes neurológicas, esclerose múltipla (Cross AH. et al., J Neuroimmunol. 1 de janeiro de 2001;112 (1-2) :1), doença de Alzheimer (Oron L. et al., J Neural Transm Suppl. 1997;49:77), miastenia grave (Infante AJ. e Kraig E, Int Rev Immunol 1999;18 (1-2):83), neuropatias motoras (Kornberg AJ. J Clin Neurosci. Maio de 2000;7 (3):191), síndrome de Guillain-Barre, neuropatias e neuropatias autoimunes (Kusunoki S. Am J Med Sei. Abril de 2000; 319 (4):234), doenças miastênicas, síndrome miastênica de Lambert-Eaton (Takamori M. Am J Med Sei. Abril de 2000; 319 (4):204), doenças neurológicas paraneoplásicas, atrofia cerebelar, atrofia cerebelar paraneoplásica, sindrome do homem rigido não paraneoplásico, atrofias cerebelares, atrofias cerebelares progressivas, encefalite, encefalite de Rasmussen, esclerose lateral amiotrófica, coreia de Sydeham, sindrome de Gilles de la Tourette, poliendocrinopatias, poliendocrinopatias autoimunes (Antoine JC. e Honnorat J. Rev Neurol (Paris) janeiro de 2000;156 (1):23); neuropatias, neuropatias disimunes (Nobile-Orazio E. et al., Electroencephalogr Clin Neurophysiol Suppl 1999;50 : 419); neuromiotonia, neuromiotonia adquirida, artrogripose múltipla congênita (Vincent A. et al., Ann N Y Acad Sei. 13 de maio de 1998; 841:482), doenças cardiovasculares, doenças cardiovasculares autoimunes, aterosclerose (Matsuura E. et al., Lupus. 1998;7 Suppl 2:S135), infarto do miocárdio (Vaarala O. Lupus. 1998;7 Suppl 2:S132), trombose (Tincani A. et al., Lupus 1998,-7 Suppl 2:S107-9), granulomatose, granulomatose de Wegener, arterite, arterite de Takayasu e sindrome de Kawasaki (Praprotnik S. et al., Wien Klin Wochenschr. 25 de agosto de 2000; 112 (15-16):660); doença autoimune anti-fator VIII (Lacroix-Desmazes S. et al., Semin Thromb Hemost.2000;26 (2):157); vasculites, vasculites de pequenos vasos necrosante, poliangiite microscópica, sindrome de Churg e Strauss, glomerulonefrite, glomerulonefrite necrosante focal pauci-imune, glomerulonefrite crescente (Noel LH. Ann Med Interne (Paris). Maio de 2000;151 (3) :178); sindrome antifosfolipide (Flamholz R. et al., J Clin Apheresis 1999;14 (4):171); insuficiência cardiaca, anticorpos ß- adrenoceptores tipo agonistas na insuficiência cardiaca (Wallukat G. et al., Am J Cardiol. 17 de junho de 1999; 83 (12A):75H), púrpura trombocitopênica (Moccia F. Ann Ital Med Int. Abril a junho de 1999; 14 (2):114); anemia hemolitica, anemia hemolitica autoimune (Efremov DG. et al., Leuk Lymphoma. Janeiro de 1998; 28 (3-4):285), doenças gastrointestinais, doenças autoimunes do trato gastrointestinal, doenças intestinais, doença intestinal inflamatória crônica (Garcia Herola A. et al., Gastroenterol Hepatol. Janeiro de 2000; 23 (1):16), doença celíaca (Landau YE. e Shoenfeld Y. Harefuah. 16 de janeiro de 2000; 138 (2):122), doenças autoimunes da musculatura, miosite, miosite autoimune, sindrome de Sjogren (Feist E. et al., Int Arch Allergy Immunol. Setembro de 2000; 123 (1):92); doença autoimune do músculo liso (Zauli D. et al., Biomed Pharmacother. Junho de 1999;53 (5-6):234), doenças hepáticas, doenças autoimunes hepáticas, hepatite autoimune (Manns MP. J Hepatol. Agosto de 2000; 33 (2):326) e cirrose biliar primária (Strassburg CP. et al., Eur J Gastroenterol Hepatol. Junho de 1999; 11 (6):595).

[0273] Hipersensibilidade mediada por células tipo IV ou T inclui, mas não se limita a, doenças reumatoides, artrite reumatoide (Tisch R, McDevitt HO. Proc Natl Acad Sei USA. Janeiro de 1994, 18;91 (2) :437), doenças sistêmicas, doenças autoimunes sistêmicas, lúpus eritematoso sistêmico (Datta SK., Lupus 1998;7 (9):591), doenças glandulares, doenças autoimunes glandulares, doenças pancreáticas, doenças autoimunes pancreáticas, diabetes tipo 1 (Castano L. e Eisenbarth GS. Ann. Rev. Immunol. 8:647); doenças da tiroide, doenças autoimunes da tiroide, doença de Graves (Sakata S. et al., Mol Cell Endocrinol. Março de 1993; 92 (1):77); doenças dos ovários (Garza KM. et al., J Reprod Immunol. Fevereiro de 1998; 37 (2):87), prostatite, prostatite autoimune (Alexander RB. et al., Urology. Dezembro de 1997; 50 (6):893), síndrome poliglandular, síndrome poliglandular autoimune, síndrome poliglandular autoimune do tipo I (Hara T. et al., Blood. 1 de março de 1991; 77 (5):1127), doenças neurológicas, doenças neurológicas autoimunes, esclerose múltipla, neurite, neurite óptica (Soderstrom M. et al., J Neurol Neurosurg Psychiatry. Maio de 1994; 57 (5):544), miastenia grave (Oshima M. et al., Eur J Immunol. Dezembro de 1990; 20 (12):2563), síndrome do homem rígido (Hiemstra HS. et al., Proc Natl Acad Sei, EUA. 27 de março de 2001; 98 (7):3988), doenças cardiovasculares, autoimunidade cardíaca na doença de Chagas (Cunha-Neto E. et al., J Clin Invest. 15 de outubro de 1996; 98 (8):1709), púrpura trombocitopênica autoimune (Semple JW. et al., Blood. 15 de maio de 1996; 87 (10):4245), autoimunidade ao linfócito T anti-auxiliar (Caporossi AP. et al., Viral Immunol 1998;11 (1):9), anemia hemolítica (Sallah S. et al., Ann Hematol. Março de 1997; 74 (3):139), doenças hepáticas, doenças autoimunes hepáticas, hepatite, hepatite ativa crônica (Franco A. et al., Clin Immunol Immunopathol. Março de 1990; 54 (3):382), cirrose biliar, cirrose biliar primária (Jones DE. Clin Sei (Colch) novembro de 1996; 91 (5):551), doenças néfricas, doenças autoimunes néfricas, nefrite, nefrite intersticial (Kelly CJ. J Am Soc Nephrol. Agosto de 1990; 1 (2):140), doenças do tecido conjuntivo, doenças do ouvido, doenças do tecido conjuntivo autoimunes, doença do ouvido autoimune (Yoo TJ. et al., Cell Immunol. Agosto de 1994; 157 (1):249), doença do ouvido interno (Gloddek B. et al., Ann N Y Acad Sei. 29 de dezembro de 1997; 830:266), doenças de pele, doenças cutâneas, doenças dérmicas, dermatoses bolhosas, pênfigo vulgar, penfigóide bolhoso e pênfigo foliáceo.

[0274] Exemplos de hipersensibilidade do tipo retardada incluem, entre outros, dermatite de contato e erupção medicamentosa.

[0275] Exemplos de tipos de hipersensibilidade mediadora de linfócitos T incluem, entre outros, linfócitos T auxiliares e linfócitos T citotóxicos.

[0276] Exemplos de hipersensibilidade mediada por linfócitos T auxiliares incluem, entre outros, hipersensibilidade mediada por linfócitos Thl e hipersensibilidade mediada por linfócitos Th2.

[0277] De acordo com uma aplicação especifica, a doença ocular é uma degeneração macular relacionada à idade (AMD).

[0278] De acordo com uma aplicação especifica, a degeneração macular relacionada à idade (AMD) é atrófica, não neovascular (aAMD).

[0279] De acordo com uma aplicação específica, a degeneração macular relacionada à idade (DMRI) é neovascular. DOENÇAS AUTOIMUNES:

[0280] Doenças autoimunes incluem, entre outros, doenças cardiovasculares, doenças reumatoides, doenças glandulares, doenças gastrointestinais, doenças cutâneas, doenças hepáticas, doenças neurológicas, doenças musculares, doenças néfricas, doenças relacionadas à reprodução, doenças do tecido conjuntivo e doenças sistêmicas.

[0281] Exemplos de doenças autoimunes cardiovasculares incluem, entre outros, aterosclerose (Matsuura E. et al., Lupus. 1998;7 Suppl 2:S135), infarto do miocárdio (Vaarala O. Lupus. 1998;7 Suppl 2:S132), trombose (Tincani A. et al., Lupus 1998;7 Suppl 2:S107-9), Granulomatose de Wegener, arterite de Takayasu, sindrome de Kawasaki (Praprotnik S. et al., Wien Klin Wochenschr. 25 de agosto de 2000;112 (15-16):660), doença autoimune anti-fator VIII (Lacroix-Desmazes S. et al., Semin Thromb Hemost.2000;26 (2):157), vasculite necrosante de pequenos vasos, poliangeíte microscópica, sindrome de Churg e Strauss, glomerulonefrite necrosante focal pauci-imune e glomerulonefrite crescente (Noel LH. Ann Med Interne (Paris). Maio de 2000;151 (3):178), sindrome antifosfolipide (Flamholz R. et al., J Clin Apheresis 1999;14 (4):171), insuficiência cardíaca induzida por anticorpos (Wallukat G. et al., Am J Cardiol. 17 de junho de 1999;83 (12A):75H), púrpura trombocitopênica (Moccia F. Ann Ital Med Int. abril a junho de 1999;14 (2):114; Semple JW. et al., Blood. 15 de maio de 1996;87 (10):4245), anemia hemolitica autoimune (Efremov DG. et al., Leuk Lymphoma. Janeiro de 1998;28 (3-4):285; Sallah S. et al., Ann Hematol. Março de 1997;74 (3):139), autoimunidade cardíaca na doença de Chagas (Cunha-Neto E. et al., J Clin Invest. 15 de outubro de 1996; 98 (8):1709) e autoimunidade de linfócitos T anti- auxiliares (Caporossi AP. et al., Viral Immunol 1998;11 (D :9) .

[0282] Exemplos de doenças reumatoides autoimunes incluem, mas não se limitam a, artrite reumatoide (Krenn V. et al., Histol Histopathol. Julho de 2000;15 (3):791; Tisch R, McDevitt HO. Proc Natl Acad Sei unidades S A. 18 de janeiro de 1994; 91 (2):437) e espondilite anquilosante (Jan Voswinkel et al., Arthritis Res 2001; 3 (3): 189).

[0283] Exemplos de doenças autoimunes glandulares incluem, entre outros, doença pancreática, diabetes tipo I, doença da tireoide, doença de Graves, tireoidite, tireoidite autoimune espontânea, tireoidite de Hashimoto, mixedema idiopática, autoimunidade ovariana, infertilidade antiesperma autoimune, prostatite autoimune e sindrome poliglandular autoimune do tipo I. Doenças incluem, entre outros, doenças autoimunes do pâncreas, diabetes tipo 1 (Castano L. e Eisenbarth GS. Ann. Rev. Immunol. 8:647; Zimmet P. Diabetes Res Clin Pract. Outubro de 1996;34 Suppl:S125), doenças autoimunes da tiroide, doença de Graves (Orgiazzi J. Endocrinol Metab Clin North Am. Junho de 2000;29 (2):339; Sakata S. et al., Mol Cell Endocrinol. Março de 1993; 92 (1):77), tireoidite autoimune espontânea (Braley-Mullen H. e Yu S, J Immunol. 15 de dezembro de 2000;165 (12):7262), Tireoidite de Hashimoto (Toyoda N. et al., Nippon Rinsho. Agosto de 1999;57 (8):1810), mixedema idiopática (Mitsuma T. Nippon Rinsho. Agosto de 1999;57 (8):1759), autoimunidade ovariana (Garza KM. et al., J Reprod Immunol. Fevereiro de 1998;37 (2):87), infertilidade antiesperma autoimune (Diekman AB. et al., Am J Reprod Immunol. Março de 2000;43 (3): 134), prostatite autoimune (Alexander RB. et al., Urology. Dezembro de 1997;50 (6):893) e sindrome poliglandular autoimune do tipo I (Hara T. et al., Blood. 1 de março de 1991;77 (5):1127).

[0284] Exemplos de doenças gastrointestinais autoimunes incluem, mas não se limitam a, doenças intestinais inflamatórias crônicas (Garcia Herola A. et al., Gastroenterol Hepatol. Janeiro de 2000;23 (1):16), doença celiaca (Landau YE. e Shoenfeld Y. Harefuah. 16 de janeiro de 2000;138 (2) :122), colite, ileite e doença de Crohn.

[0285] Exemplos de doenças cutâneas autoimunes incluem, entre outros, dermatoses bolhosas autoimunes, tais como, entre outros, pênfigo vulgar, penfigoide bolhoso e pênfigo foliáceo.

[0286] Exemplos de doenças hepáticas autoimunes incluem, entre outros, hepatite, hepatite ativa crônica autoimune (Franco A. et al., Clin Immunol Immunopathol. Março de 1990;54 (3):382), Cirrose biliar primária (Jones DE. Clin Sei (Colch) novembro de 1996;91 (5):551; Strassburg CP. et al., Eur J Gastroenterol Hepatol. Junho de 1999;11 (6) :595) e hepatite autoimune (Manns MP. J Hepatol.agosto de 2000;33 (2) :326) .

[0287] Exemplos de doenças autoimunes neurológicas incluem, entre outros, esclerose múltipla (Cross AH. et al., J Neuroimmunol. 1 de janeiro de 2001;112 (1-2):1), doença de Alzheimer (Oron L. et al., J Neural Transm Suppl. 1997;49:77), miastenia gravis (Infante AJ. e Kraig E, Int Rev Immunol 1999;18 (1-2) : 83; Oshima M. et al., Eur J Immunol. Dezembro de 1990; 20 (12):2563), neuropatias, neuropatia motora (Kornberg AJ. J Clin Neurosci. Maio de 2000;7 (3) :191) ; sindrome de Guillain-Barré e neuropatias autoimunes (Kusunoki S. Am J Med Sei. Abril de 2000; 319 (4) :234), miastenia, sindrome miastênica de Lambert-Eaton (Takamori M. Am J Med Sei. Abril de 2000; 319 (4):204); doenças neurológicas paraneoplásicas, atrofia cerebelar, atrofia cerebelar paraneoplásica e sindrome do homem rigido (Hiemstra HS. et al., Proc Natl Acad Sei unidades S A. 27 de março de 2001; 98 (7):3988); sindrome não paraneoplásica do homem rigido, atrofias cerebelares progressivas, encefalite, encefalite de Rasmussen, esclerose lateral amiotrófica, coreia de Sydeham, sindrome de Gilles de la Tourette e poliendocrinopatias autoimunes (Antoine JC. e Honnorat J. Rev Neurol (Paris) janeiro de 2000; 156 (1):23); neuropatias disimunes (Nobile- Orazio E. et al., Electroencephalogr Clin Neurophysiol Suppl 1999;50:419); neuromiotonia adquirida, artrogripose múltipla congênita (Vincent A. et al., Ann N Y Acad Sei. 13 de maio de 1998;841:482), neurite, neurite óptica (Soderstrom M. et al., J Neurol Neurosurg Psychiatry. Maio de 1994;57 (5):544) e doenças neurodegenerativas.

[0288] Exemplos de doenças autoimunes musculares incluem, entre outros, miosite, miosite autoimune e sindrome de Sjõgren primária (Feist E. et al., Int Arch Allergy Immunol. Setembro de 2000; 123 (1):92) e doença autoimune do músculo liso (Zauli D. et al., Biomed Pharmacother. Junho de 1999;53 (5-6) :234) .

[0289] Exemplos de doenças néfricas autoimunes incluem, entre outros, nefrite e nefrite intersticial autoimune (Kelly CJ. J Am Soc Nephrol. Agosto de 1990;1 (2):140).

[0290] Exemplos de doenças autoimunes relacionadas à reprodução incluem, mas não são limitados a, perda fetal repetida (Tincani A. et al., Lupus 1998;7 Suppl 2:S107-9).

[0291] Exemplos de doenças autoimunes do tecido conjuntivo incluem, entre outros, doenças do ouvido, doenças autoimunes do ouvido (Yoo TJ. et al., Cell Immunol. Agosto de 1994;157 (1):249) e doenças autoimunes do ouvido interno (Gloddek B. et al., Ann N Y Acad Sei. 29 de dezembro de 1997;830:266) .

[0292] Exemplos de doenças sistêmicas autoimunes incluem, mas não se limitam a, lúpus eritematoso sistêmico (Erikson J. et al., Immunol Res 1998;17 (1-2):49) e esclerose sistêmica (Renaudineau Y. et al., Clin Diagn Lab Immunol. Março de 1999;6 (2):156); Chan OT. et al., Immunol Ver. Junho de 1999;169:107).

[0293] De acordo com uma aplicação, a doença autoimune é uma doença de Crohn, psoriase, esclerodermia ou artrite reumatoide.

DOENÇAS DE REJEIÇÃO DO ENXERTO:

[0294] Exemplos de doenças associadas à transplantação de um enxerto incluem, entre outros, rejeição ao enxerto, rejeição crônica ao enxerto, rejeição subaguda ao enxerto, rejeição hiperaguda ao enxerto, rejeição aguda ao enxerto e doença do enxerto contra hospedeiro.

DOENÇAS ALÉRGICAS:

[0295] Exemplos de doenças alérgicas incluem, entre outros, asma, urticária, alergia a pólen, alergia a ácaros, alergia a veneno, alergia a cosméticos, alergia ao látex, alergia quimica, alergia a medicamentos, alergia a picadas de insetos, alergia a pelos de animais, alergia a plantas, alergia a hera venenosa e alergia alimentar. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS:

[0296] Os compostos descritos no presente documento, de acordo com qualquer um dos aspectos das aplicações do presente pedido de patente de invenção, descrito no presente documento, podem ser utilizados (por exemplo, administrados a um individuo) per se ou em uma composição farmacêutica, onde o composto é misturado com transportadores ou excipientes apropriados.

[0297] Conforme usado no presente documento, uma "composição farmacêutica" refere-se a uma preparação ou um composto de acordo com qualquer uma das aplicações descritas no presente documento com outros componentes químicos, tais como transportadores e excipientes fisiologicamente adequados. 0 propósito de uma composição farmacêutica é facilitar a administração de um composto a um organismo.

[0298] Daqui em diante, as frases "transportador fisiologicamente aceitável" e "transportador farmaceuticamente aceitável", que podem ser usadas de forma intercambiável, referem-se a um transportador ou um diluente que não cause irritação significativa a um organismo e não anule a atividade biológica e as propriedades do composto administrado. Um adjuvante é incluído sob estas frases.

[0299] No presente documento, o termo "excipiente"refere-se a uma substância inerte adicionada a uma composição farmacêutica para facilitar ainda mais a administração de um ingrediente ativo. Exemplos não limitantes de excipientes incluem carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, diversos açúcares e tipos de amido, derivados de celulose, gelatina, óleos vegetais e polietileno glicóis.

[0300] Quando utilizado per se ou em uma composição farmaceuticamente aceitável, o composto per se é (isto é, não incluindo o peso de transportadores ou excipientes co-formulados com o composto, conforme descrito no presente documento) , opcionalmente, pelo menos, 80% puro (em peso seco), opcionalmente, pelo menos, 90% puro (em peso seco), pelo menos, 95% de pureza puro (em peso seco), pelo menos, 98% puro (em peso seco) e, opcionalmente, pelo menos, 99% puro (em peso seco) . A pureza pode ser melhorada, por exemplo, removendo as impurezas associadas à síntese do composto ou pelo isolamento do composto a partir de uma fonte natural por qualquer técnica adequada conhecida na técnica.

Conforme exemplificado no presente documento, as impurezas de um composto descrito no presente documento (por exemplo, BKT300) podem enfraquecer um efeito biológico do composto.

[0301] Técnicas para a formulação e administração de fármacos podem ser encontradas em "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Co., Easton, PA, edição mais recente, que está incorporada no presente documento por referência.

[0302] As vias de administração adequadas podem, por exemplo, incluir administração oral, retal, transmucosa, especialmente transnasal, intestinal ou parentérica, incluindo injeções intramusculares, subcutâneas e intramedulares, bem como intratecal, intraventricular direta, intracardiaca, por exemplo, na cavidade ventricular direita ou esquerda, na artéria coronária comum, injeções intravenosas, intraperitoneais, intranasais ou intraoculares.

[0303] Alternativamente, pode-se administrar a composição farmacêutica de uma maneira local, em vez de sistêmica, por exemplo, via injeção da composição farmacêutica diretamente em uma região de tecido de um paciente.

[0304] O termo "tecido" refere-se a parte de um organismo que consiste em células projetadas para desempenhar uma função ou funções. Os exemplos incluem, mas não se limitam a, tecido cerebral, retina, tecido da pele, tecido hepático, tecido pancreático, tecido mamário, osso, cartilagem, tecido conjuntivo, tecido sanguíneo, tecido muscular, tecido cerebral, tecido cardíaco, tecido vascular, tecido renal, tecido pulmonar, tecido gonadal e tecido hematopoiético.

[0305] As composições farmacêuticas de algumas aplicações do presente pedido de patente de invenção podem ser fabricadas por processos bem conhecidos na técnica, por exemplo, por meio de processos convencionais de mistura, dissolução, granulação, produção de drágeas, levigação, emulsificação, encapsulação, aprisionamento ou liofilização.

[0306] Composições farmacêuticas para utilização de acordo com algumas aplicações do presente pedido de patente de invenção, portanto, podem ser formuladas de forma convencional, usando um ou mais portador(es) fisiologicamente aceitável(is), compreendendo excipientes e auxiliares, que facilitam o processamento dos ingredientes ativos em preparações que podem ser usadas farmaceuticamente. Uma formulação adequada é dependente da via de administração escolhida.

[0307] Para a injeção, os ingredientes ativos da composição farmacêutica podem ser formulados em soluções aquosas, preferencialmente em tampões fisiologicamente compatíveis, como a solução de Hank, solução de Ringer ou uma solução fisiológica de sal. Para administração transmucosa, são usados penetrantes apropriados à barreira a ser permeada na formulação. Tais penetrantes são geralmente conhecidos na técnica.

[0308] Para administração oral, a composição farmacêutica pode ser formulada prontamente combinando os compostos ativos com os transportadores farmaceuticamente aceitáveis conhecidos na técnica. Esses transportadores permitem que a composição farmacêutica seja formulada como comprimidos, pílulas, drágeas, cápsulas, líquidos, géis, xaropes, pastas, suspensões e afins, para a ingestão oral de um paciente. As preparações farmacológicas para uso oral podem ser feitas usando um excipiente sólido, opcionalmente moendo a mistura resultante e processando a mistura de grânulos, após a adição de auxiliares adequados, se desejado, para obter núcleos de comprimidos ou drágeas. Excipientes adequados são, em particular, excipientes como açúcares, incluindo lactose, sacarose, manitol ou sorbitol; preparações de celulose, tais como, por exemplo, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio; e/ou polimeros fisiologicamente aceiteis, tais como a polivinilpirrolidona (PVPI polyvinylpyrrolidone). Se desejado, podem ser adicionados agentes desintegrantes, tais como polivinilpirrolidona reticulada, ágar, ácido alginico ou um sal tal respectivo, como alginato de sódio.

[0309] Os núcleos de drágeas são fornecidos com revestimentos adequados. Para este fim, podem ser utilizadas soluções concentradas de açúcar que podem conter opcionalmente goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenoglicol, dióxido de titânio, soluções de laca e solventes orgânicos ou misturas de solventes adequados. Corantes ou pigmentos podem ser adicionados aos comprimidos ou revestimentos de drágeas para identificação ou para caracterizar diferentes combinações de doses de compostos ativos.

[0310] Composições farmacêuticas que podem ser usadas oralmente incluem cápsulas de encaixe feitas de gelatina, bem como cápsulas moles cápsulas seladas feitas de gelatina, e um plastificante, tal como o glicerol ou sorbitol. As cápsulas de encaixe podem conter os ingredientes ativos em mistura com excipientes, tal como lactose, aglutinantes, tais como amidos, lubrificantes, tais como talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente, estabilizantes. Em cápsulas macias, os ingredientes ativos podem ser dissolvidos ou suspensos em liquidos adequados, tais como óleos graxos, parafina liquida ou polietilenoglicóis liquidos. Além disso, estabilizadores podem ser adicionados. Todas as formulações para administração oral devem ser em dosagens adequadas para a via de administração escolhida.

[0311] Para administração bucal, as composições podem tomar a forma de comprimidos ou pastilhas formuladas de maneira convencional.

[0312] Para administração por inalação nasal, os ingredientes ativos para uso de acordo com algumas aplicações do presente pedido de patente de invenção são convenientemente administrados sob a forma de uma apresentação em aerossol a partir de um pacote pressurizado ou um nebulizador com o uso de um combustível adequado, por exemplo, diclorodifluorometano, tricloromonofluormetano, dicloro- tetrafluoroetano ou dióxido de carbono. No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada, fornecendo uma válvula para entrega de uma quantidade medida. Cápsulas e cartuchos de, por exemplo, gelatina, para uso em um distribuidor, podem ser formulados contendo uma mistura em pó do composto ativo e uma base em pó adequada, tal como lactose ou amido.

[0313] A composição farmacêutica descrita no presente documento pode ser formulada para administração parentérica, por exemplo, por injeção em bolus ou infusão continua. Formulações para injeção podem ser apresentadas sob forma de dosagem de unidade, por exemplo, em ampolas ou em recipientes de doses múltiplas com, opcionalmente, um conservante adicionado. As composições podem ser suspensões, soluções ou emulsões em veiculos oleosos ou aquosos e podem conter agentes de formulação, tais como agentes de suspensão, estabilização e/ou dispersão.

[0314] As composições farmacêuticas para administração parenteral incluem soluções aquosas da preparação ativa em forma solúvel em água. Além disso, suspensões dos ingredientes ativos podem ser preparadas como suspensões apropriadas para uma injeção oleosa ou à base de água. Solventes lipofílicos ou veiculos adequados incluem óleos graxos, tais como o óleo de gergelim, ou ésteres de ácidos graxos sintéticos, como o oleato de etila, triglicerideos ou lipossomas. Suspensões aquosas para injeção podem conter substâncias que aumentam a viscosidade da suspensão, como carboximetilcelulose de sódio, sorbitol ou dextrano. Opcionalmente, a suspensão também pode conter estabilizantes ou agentes adequados que aumentam a solubilidade dos ingredientes ativos para permitir a preparação de soluções altamente concentradas.

[0315] Alternativamente, o ingrediente ativo pode ser em forma de pó para constituição com um veiculo adequado, por exemplo, uma solução à base de água estéril, apirogênica, antes do uso.

[0316] A composição farmacêutica de algumas aplicações do presente pedido de patente de invenção também pode ser formulada em composições retais como supositórios ou enemas de retenção, usando, por exemplo, bases de supositório convencionais, tais como manteiga de cacau ou outros glicéridos.

[0317] Composições farmacêuticas adequadas para uso no contexto de algumas aplicações do presente pedido de patente de invenção incluem composições em que os ingredientes ativos estão contidos em uma quantidade eficaz para atingir o objetivo pretendido. Mais especificamente, uma quantidade terapeuticamente eficaz significa uma quantidade eficaz do(s) ingrediente(s) ativo(s) para prevenir, aliviar ou melhorar sintomas de um distúrbio (por exemplo, câncer ou câncer metastático) ou prolongar a sobrevivência do individuo a ser tratado.

[0318] A determinação de uma quantidade terapeuticamente eficaz está dentro da capacidade daqueles especialistas na técnica, especialmente à luz da divulgação detalhada apresentada no presente documento.

[0319] Para qualquer preparação usada nos métodos do presente pedido de patente de invenção, a quantidade ou a dose terapeuticamente eficaz pode ser estimada inicialmente a partir de ensaios de cultura celular e in vitro. Por exemplo, uma dose pode ser formulada em modelos animais para atingir uma concentração ou titulo desejado. Tais informações podem ser usadas para determinar com mais precisão doses úteis em humanos.

[0320] A toxicidade e eficácia terapêutica dos ingredientes ativos descritos no presente documento podem ser determinadas pelos procedimentos farmacêuticos padrão in vitro, em culturas de células ou animais experimentais. Os dados obtidos a partir destes ensaios in vitro e de cultura de células e estudos em animais podem ser usados na formulação de uma gama de dosagens para utilização em humanos. A dosagem pode variar dependendo da forma de dosagem usada e da via de administração usada. A formulação exata, a via de administração e a dosagem podem ser escolhidas pelo médico individualmente, levando em conta a condição do paciente (vide, por exemplo, Fingi et al. (1975), em "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Capitulo 1 p.l).

[0321] A quantidade e o intervalo de dosagem podem ser ajustados individualmente para proporcionar que os níveis inibitórios da proteína (por exemplo, MCP-1, SDF-1 e/ou CXCR4) do ingrediente ativo sejam suficientes para induzir ou suprimir o efeito biológico (concentração mínima eficaz (MEC I minimal effective concentration)). A MEC variará para cada preparação, mas pode ser estimada a partir de dados in vitro, por exemplo, com base nos resultados do ensaio de inibição da migração induzida por quimiocina (por exemplo, MCP-1 e/ou SDF- 1) descrito no presente documento. As dosagens necessárias para atingir a MEC dependerão das características individuais e da via de administração. Os ensaios de detecção podem ser usados para determinar as concentrações plasmáticas.

[0322] Em algumas aplicações dentre qualquer das aplicações descritas no presente documento, uma quantidade eficaz do composto é inferior a 100 µM. Em algumas aplicações, uma quantidade eficaz é inferior a 10 µM. Em algumas aplicações, uma quantidade eficaz é inferior a 5 µM. Em algumas aplicações, uma quantidade eficaz é inferior a 2,5µM.

[0323] Em algumas aplicações dentre qualquer das aplicações descritas no presente documento, uma quantidade eficaz é de, pelo menos, 100% de IC50 do composto para uma quimiocina destinada a ser inibida (por exemplo, MCP-1 e/ou SDF-1). Em algumas aplicações, uma quantidade eficaz é de, pelo menos, 200% de IC50 do composto para quimiocina. Em algumas aplicações, uma quantidade eficaz é de, pelo menos, 300% de IC50 do composto para quimiocina. Em algumas aplicações, uma quantidade eficaz é de, pelo menos, 500% de IC50 do composto para quimiocina. Em algumas aplicações, uma quantidade eficaz é de, pelo menos, 1000% de IC50 do composto para a quimiocina.

[0324] Em algumas aplicações dentre qualquer das aplicações descritas no presente documento, uma quantidade eficaz é de, pelo menos, 100% de IC50 do composto para induzir a morte celular de células cancerígenas a serem inibidas. Em algumas aplicações, uma quantidade eficaz é de, pelo menos, 200% de IC50 do composto para células cancerígenas. Em algumas aplicações, uma quantidade eficaz é de, pelo menos, 300% de IC50 do composto para células cancerígenas.

[0325] Dependendo da severidade e da capacidade de resposta da condição a ser tratada, a dosagem pode ser de uma única ou uma pluralidade de administrações, com curso de tratamento de duração de vários dias a várias semanas, até a cura ser efetuada ou até diminuição do estado da doença ser alcançado.

[0326] A quantidade de uma composição a ser administrada, é claro, dependerá do indivíduo a ser tratado, da severidade da aflição, da forma de administração, do julgamento do médico que a prescreve, etc.

[0327] As composições de acordo com algumas aplicações do presente pedido de patente de invenção podem, se desejado, ser apresentadas em um pacote ou dispositivo dispensador, tais como um conjunto aprovado pela EDA (Food and Drug Administration|Agência de Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA), que possa conter uma ou mais forma(s) de dosagem de unidades contendo o ingrediente ativo. 0 pacote pode, por exemplo, incluir uma carteia de metal ou de plástico, tais como uma embalagem blister. 0 pacote ou dispositivo dispensador pode ser acompanhado de instruções para administração. 0 pacote ou dispensador também pode ser acomodado por um aviso associado ao recipiente em um formulário prescrito por uma agência governamental que regule a fabricação, uso ou venda de produtos farmacêuticos, cuja observação seja um reflexo da aprovação pela agência da forma das composições ou da administração humana ou veterinária. Tal notificação, por exemplo, pode ser de rotulagem aprovada pela Administração Federal Norte-Americana de Alimentos e Medicamentos para medicamentos controlados ou de um inserto de produto aprovado. As composições compreendendo uma preparação do presente pedido de patente de invenção, formulada em um transportador farmacêutico compatível, podem também ser preparadas, posicionadas em um recipiente apropriado e marcadas para o tratamento de uma condição indicada, conforme é adicionalmente detalhado no presente documento.

[0328] Será apreciado que os compostos descritos no presente documento possam ser fornecidos sozinhos ou em combinação com outros ingredientes ativos, que são bem conhecidos na técnica para aliviar a condição médica.

[0329] Assim, por exemplo, o composto pode ser administrado com um imunomodulador, quer em conjunto em uma formulação conjunta quer em formulações separadas.

[0330] De acordo com uma aplicação especifica, o tratamento do câncer (e outros distúrbios hiperproliferativos) é efetuado em combinação com um agente modulador imunológico anticâncer.

[0331] Conforme usado no presente documento, o termo "agente modulador imunológico anticâncer" refere-se a um agente capaz de induzir uma resposta imune (por exemplo, célula T, célula NK) contra uma célula cancerígena.

[0332] De acordo com uma aplicação específica, o agente é selecionado do grupo consistindo em um antígeno do câncer, uma vacina contra o câncer, um anticorpo anticâncer, uma citocina capaz de induzir a ativação e/ou proliferação de uma célula T e um regulador do ponto de controle imunológico.

[0333] Em alternativa ou adicionalmente, tais moduladores podem ser estimuladores imunes, tais como reguladores ponto de controle imunológico, que são de valor específico no tratamento de câncer.

[0334] No presente documento o termo "regulador do ponto de controle imunológico " refere-se a uma molécula que modula a atividade de uma ou mais proteína (s) do ponto de controle imunológico de forma antagônica ou agonística, resultando na ativação de uma célula imune.

[0335] Conforme usado no presente documento, o termo "proteína do ponto de controle imunológico" refere-se a uma proteína que regula a ativação ou função de uma célula imune. As proteínas do ponto de controle imunológico podem ser proteínas coestimulatórias (ou seja, transmitir um sinal estimulatório, resultando na ativação de uma célula imune) ou proteínas inibidoras (ou seja, transmitir um sinal inibitório, resultando na atividade supressora de uma célula imune). De acordo com uma aplicação específica, a proteína do ponto de verificação imune regula a ativação ou função de uma célula T. Inúmeras proteínas do ponto de verificação imune são conhecidas na técnica e incluem, mas se limitam a, PD1, PDL-1, B7H2, B7H4, CTLA-4, CD80, CD86, LAG-3, TIM-3, KIR, IDO, CD19, 0X40, 4-1BB (CD137), CD27, CD70, CD40, GITR, CD28 e ICOS (CD278).

[0336] De acordo com aplicações específicas, o regulador do ponto de controle imunológico é selecionado a partir do grupo consistindo em um agonista anti-CTLA4, anti- PD-1 e CD40.

[0337] De acordo com aplicações específicas, o regulador de ponto de controle imunológico é selecionado a partir do grupo consistindo em um agonista anti-CTLA4, anti- PD-1, anti-PDL-1, agonista de CD40, agonista de 4-1BB, agonista de GITR e agonista de 0X40.

[0338] A CTLA4 é um membro da superfamília das imunoglobulinas, sendo expressa na superfície das células T auxiliares e transmitindo um sinal inibitório às células T pela ligação a um ligante. 0 termo "anti-CTLA4"refere-se a uma molécula antagonista que se liga a CTLA4 (CD152) e suprime sua atividade supressora. Assim, uma anti-CTLA4 impede a transmissão do sinal inibitório e, desse modo, atua como uma molécula coestimulatória. De acordo com uma aplicação específica, a molécula anti-CDLA4 é um anticorpo.

[0339] O PD-1 (Morte Programada 1) é um membro da família estendida CD28/CTLA-4 de reguladores de células T, sendo expresso na superfície de células T ativadas, células B e macrófagos, e transmitindo um sinal inibitório pela ligação a um ligante. 0 termo "anti-PDl"refere-se a uma molécula antagonista que se liga ao PD-1 e suprime sua atividade supressora. Assim, um anti-PD-1 impede a transmissão do sinal inibitório e, desse modo, atua como uma molécula coestimulatória. De acordo com uma aplicação especifica, a molécula anti-PDl é um anticorpo. Numerosos anticorpos anti-PD-1 são conhecidos na técnica, vide, por exemplo, Topalian, et al. NEJM 2012.

[0340] O PDL-1 é um ligante de PD-1. A ligação do PDL-1 a seu receptor PD-1 transmite um sinal inibitório para célula que expressa o PD-1. Como usado no presente documento, o termo "anti-PDL-1"refere-se a uma molécula antagonista que inibe a sinalização do PD-1 pela ligação ou inibição de PD- L1 a partir da ligação e/ou ativação de PD-1. Assim, um anti- PD-1 impede a transmissão do sinal inibitório e, assim, age como uma molécula coestimulatória. De acordo com aplicações especificas, o anti-PD-Ll é um anticorpo anti-PD-Ll. Numerosos anticorpos anti-PDL-1 são conhecidos na técnica, vide, por exemplo. Brahmer, et al. NEJM 2012.

[0341] CD40 (CD154) é um receptor coestimulatório encontrado em células que apresentam o antigeno e que transmite um sinal de ativação após a ligação do ligante. Conforme usado no presente documento, o termo "agonista de CD40"refere-se a uma molécula agonistica que liga a CD40 (CD154) e, assim, induz a ativação de células que apresentam o antigeno.

[0342] O 0X40 pertence à superfamilia de receptores de TNF e leva à expansão das células T CD4+ e CD8+. O termo "agonista de 0X40"refere-se a uma molécula agonistica que liga e ativa o 0X40.

[0343] O GITR (glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor|receptor do fator de necrose tumoral induzido por glucocorticóides) é uma molécula receptora da superfície que demonstrou estar envolvida na inibição da atividade supressora das células reguladoras de T e no prolongamento da sobrevivência das células T efetoras. 0 termo "agonista de GITR"refere-se a uma molécula agonística que liga e ativa o GITR. De acordo com uma aplicação específica, o agonista de GITR é um anticorpo.

[0344] De acordo com outro aspecto descrito no presente documento, é fornecido um conjunto para o tratamento de uma condição (por exemplo, tratamento de câncer, prevenção de metastases tumorais, tratamento de doenças ou distúrbios proliferativos não cancerígenos ou tratamento de inflamação) descrita no presente documento, o conjunto compreendendo um material de embalagem para embalagem do composto descrito no presente documento.

[0345] Em algumas aplicações, o composto é identificado como um inibidor de uma atividade de SDF-1 e/ou CXCR4 associada a um início ou progressão da condição, conforme descrito no presente documento.

[0346] Em algumas aplicações, o composto é identificado como um inibidor de uma atividade de quinase associada a um início ou progressão da condição, conforme descrito no presente documento.

[0347] Em algumas aplicações, o composto é identificado como indutor de apoptose e/ou detentor do crescimento celular de células associadas à condição, conforme descrito no presente documento. DEFINIÇÕES:

[0348] Conforme usado no presente documento, o termo "tratar" ou "tratamento" inclui anular, substancialmente inibir, retardar ou reverter a progressão de uma condição, melhorando substancialmente os sintomas clinicos ou estéticos de uma condição ou prevenindo substancialmente o aparecimento de sintomas clinicos ou estéticos de uma condição. Por exemplo, no contexto da prevenção de metástase e/ou angiogênese, o termo "prevenção" refere-se a deter, reter, inibir o processo ou progresso metástico e/ou angiogenético e a subseguente metástase e/ou angiogênese.

[0349] Conforme usado no presente documento, o termo "individuo" refere-se a um mamifero (por exemplo, um ser humano), por exemplo, um que tenha sido diagnosticado com uma condição descrita no presente documento (por exemplo, câncer).

[0350] Os termos "compreende", "compreendendo", "inclui", "incluindo", "tendo" e seus conjugados significam "incluindo, entre outros".

[0351] O termo "consistindo em" significa "incluindo e limitado a".

[0352] O termo "consistindo essencialmente em" significa que a composição, método ou estrutura pode incluir ingredientes, etapas e/ou partes adicionais, mas apenas se os ingredientes, etapas e/ou partes adicionais não alterarem materialmente as características básicas e novas da composição, método ou estrutura reivindicado.

[0353] Conforme usado no presente documento, a forma singular "um", "uma" e "o", "a" inclui referências plurais, a menos que o contexto claramente dite de outra forma. Por exemplo, o termo "um composto" ou "pelo menos, um composto" pode incluir uma pluralidade de compostos, incluindo misturas respectivas.

[0354] Ao longo deste pedido, várias aplicações do presente pedido de patente de invenção podem ser apresentadas em um formato de intervalo. Deve ser entendido que a descrição em formato de intervalo é meramente por conveniência e brevidade e não deve ser interpretada como uma limitação inflexível no âmbito do presente pedido de patente de invenção. Por conseguinte, a descrição de um intervalo deve ser considerada como tendo divulgado especificamente todos os possíveis subintervalos, bem como os valores numéricos individuais dentro desse intervalo. Por exemplo, a descrição de um intervalo de 1 a 6 deve ser considerada como abrangido os subintervalos especificamente divulgados, como de 1 a 3, dela4, dela5, de2a4, de2a6, de 3 a 6, etc., bem como os números individuais dentro desse intervalo, por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5 e 6. Isso se aplica independentemente da amplitude do intervalo.

[0355] Sempre que um intervalo numérico for indicado no presente documento, pretende-se incluir qualquer numeral citado (fracionário ou integral) dentro do intervalo indicado. As frases "variando/varia entre" um primeiro número indicado e um segundo número indicado e "variando/varia de" um primeiro número indicado "a" um segundo número indicado são usados no presente documento alternadamente e pretendem incluir o primeiro e segundo número indicados, além de todos os outros números entre eles, fracionários e integrais.

[0356] Conforme usado no presente documento, o termo "método" refere-se a maneiras, meios, técnicas e procedimentos para realização de uma determinada tarefa, incluindo, mas não se limitando, as maneiras, meios, técnicas e procedimentos conhecidos, ou prontamente desenvolvidos de maneiras, meios, técnicas e procedimentos conhecidos, pelos praticantes das técnicas quimicas, farmacológicas, biológicas, bioquímicas e médicas.

[0357] Por todo o presente documento, a frase "grupo de ligação" descreve um grupo (um substituinte) anexado a outra fração no composto através de dois ou mais átomos respectivos. Para diferenciar um grupo de ligação de um substituinte anexado a outra fração no composto através de um átomo respectivo, este último será referido por todo o presente documento como um "grupo terminal".

[0358] Conforme usado no presente documento, o termo "amina" descreve tanto um grupo terminal -NR'R" como um grupo de ligação -NR'-, caracterizado por R' e R" serem, cada um, independentemente hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, uma vez que estes termos são definidos abaixo.

[0359] O grupo amina, portanto, pode ser uma amina primária, onde ambos R' e R" são hidrogênio, uma amina secundária, onde R' é hidrogênio e R" é alquila, cicloalquila ou arila, ou uma amina terciária, onde cada um de R' e R" é independentemente alquila, cicloalquila ou arila.

[0360] Alternativamente, R' e R" podem, cada um, independentemente ser hidroxialquila, tri-haloalquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, um heteroaliciclico, amina, halogeneto, sulfonato, sulfido, fosfonato, hidróxi, alcóxi, arilóxi, tio-hidróxi, tioalcóxi, tioarilóxi, ciano, nitro, azo, sulfonamida, carbonila, C- carboxilato, O-carboxilato, N-tiocarbamato, O-tiocarbamato, ureia, tioureia, N-carbamato, O-carbamato, C-amida, N-amida, guanila, guanidina e hidrazina.

[0361] O termo "amina" é usado no presente documento para descrever um grupo -NR'R" nos casos em que a amina é um grupo terminal, conforme definido abaixo, e é usado no presente documento para descrever um grupo -NR'- nos casos em que a amina é ou faz parte de um grupo de ligação.

[0362] O termo "alquila" descreve um hidrocarboneto alifático saturado, incluindo grupos de cadeia linear e cadeia ramificada. Preferencialmente, o grupo alquila tem de 1 a 2 0 átomos de carbono. Sempre que um intervalo numérico; por exemplo, "de 1 a 20", for descrito no presente documento, isso implica que o grupo, neste caso o grupo alquila, pode conter 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., até e incluindo 20 átomos de carbono. Em algumas aplicações, a alquila é uma alquila de tamanho médio, tendo de 1 a 10 átomos de carbono. Salvo indicação contrária, a alquila é uma alquila inferior, tendo de 1 a 4 átomos de carbono. Em algumas aplicações, a alquila tem, pelo menos, 4 átomos de carbono, por exemplo, uma alquila tendo de 4 a 12, ou de 4 a 10, ou de 4 a 8 átomos de carbono. O grupo alquila pode ser substituído ou não substituído. A alquila substituída pode ter um ou mais substituintes, segundo o qual cada grupo substituinte pode independentemente ser, por exemplo, hidroxialquila, tri-halogenoalquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, um heteroalicíclico, amina, halogeneto, sulfinato, sulfato, sulfonato, sulfóxido, fosfonato, alcóxi, hidróxi, arilóxi, tiohidróxi, tioalcóxi, tioarilóxi, oxo, carbonyl, ciano, nitro, azo, sulfonamida, C-carboxilato, O-carboxilato, N- tiocarbamato, O-tiocarbamato, ureia, tioureia, N-carbamato, O-carbamato, C-amida, N-amida, guanila, guanidina e hidrazina.

[0363] O grupo alquila pode ser um grupo terminal, conforme esta frase é definida acima, caracterizado por ser anexado a um único átomo adjacente, ou a um grupo de ligação, como esta frase é definida acima, conectando duas ou mais frações através de, pelo menos, dois carbonos em sua cadeia. Quando uma alquila for um grupo de ligação, ela também será referida no presente documento como um "alquileno", por exemplo, metileno, etileno, propileno, etc.

[0364] O termo "alquenila" descreve uma alquila, conforme definido no presente documento, em que, pelo menos, um par de átomos de carbono está ligado entre si através de uma ligação dupla.

[0365] O termo "alquinila" ou "alquina" descreve uma alquila, conforme definido no presente documento, em que, pelo menos, um par de átomos de carbono está ligado um ao outro através de uma ligação tripla.

[0366] O termo "cicloalquila" descreve um grupo monociclico ou fundido todo de carbono (ou seja, anéis que partilham um par adjacente de átomos de carbono), grupo em que um ou mais dos anéis não tem um sistema pi-eléctron completamente conjugado. 0 grupo cicloalquila pode ser substituída ou não substituída. A cicloalquila substituída pode ter um ou mais substituinte (s) , segundo o qual cada grupo substituinte pode independentemente ser, por exemplo, hidroxialquila, tri-halogenoalquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, um heteroalicíclico, amina, halogeneto, sulfinato, sulfato, sulfonato, sulfóxido, fosfonato, alcóxi, hidróxi, arilóxi, tiohidróxi, tioalcóxi, tioarilóxi, oxo, carbonyl, ciano, nitro, azo, sulfonamida, C-carboxilato, O-carboxilato, N- tiocarbamato, O-tiocarbamato, ureia, tioureia, N-carbamato, O-carbamato, C-amida, N-amida, guanila, guanidina e hidrazina. 0 grupo cicloalquila pode ser um grupo terminal, conforme esta frase é definida acima, caracterizado por estar ligado a um único átomo adjacente, ou um grupo de ligação, conforme essa frase é definida acima, conectando duas ou mais partes em duas ou mais posições respectivas.

[0367] O termo "heteroalicíclicos" descreve um grupo de anel monociclico ou fundido tendo no(s) anel(is) um ou mais átomo(s), tais como nitrogênio, oxigênio e enxofre. Os anéis também podem ter uma ou mais ligação(ões) dupla(s). No entanto, os anéis não possuem um sistema pi-elécton completamente conjugado. O heteroaliciclico pode ser substituído ou não substituído. Um heteroaliciclico substituído pode ter um ou mais substituinte(s), segundo o qual cada grupo substituinte pode independentemente ser, por exemplo, hidroxialquila, tri-halogenoalquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, um heteroaliciclico, amina, halogeneto, sulfinato, sulfato, sulfonato, sulfóxido, fosfonato, alcóxi, hidróxi, arilóxi, tiohidróxi, tioalcóxi, tioarilóxi, oxo, carbonyl, ciano, nitro, azo, sulfonamida, C-carboxilato, O-carboxilato, N- tiocarbamato, O-tiocarbamato, ureia, tioureia, O-carbamato, N-carbamato, C-amida, N-amida, guanila, guanidina e hidrazina. O grupo heteroaliciclico pode ser um grupo terminal, conforme esta frase é definida acima, onde é ligado a um único átomo adjacente, ou um grupo de ligação, conforme esta frase é definida acima, ligando duas ou mais frações em duas ou mais posições respectivas. Exemplos representativos são a piperidina, piperazina, tetra-hidrofurano, tetra- hidropirano, morfolina e semelhantes.

[0368] O termo "arila"descreve grupos policíclicos monocíclicos ou de anel fundido totalmente de carbono (ou seja, anéis que partilham pares adjacentes de átomos de carbono) com um sistema pi-elétron completamente conjugado. O grupo arila pode ser substituído ou não substituído. A arila substituída pode ter um ou mais substituinte(s), segundo o qual cada grupo substituinte pode independentemente ser, por exemplo, hidroxialquila, tri- halogenoalquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, um heteroalicíclico, amina, halogeneto, sulfinato, sulfato, sulfonato, sulfóxido, fosfonato, alcóxi, hidróxi, arilóxi, tiohidróxi, tioalcóxi, tioarilóxi, ciano, nitro, azo, sulfonamida, C-carboxilato, O-carboxilato, N- tiocarbamato, O-tiocarbamato, ureia, tioureia, N-carbamato, O-carbamato, C-amida, N-amida, guanila, guanidina e hidrazina. O grupo arila pode ser um grupo terminal, conforme este termo é definido acima, caracterizado por estar ligado a um único átomo adjacente, ou um grupo de ligação, conforme este termo é definido acima, conectando duas ou mais frações em duas ou mais posições respectivas. Preferencialmente, a arila é fenila. Opcionalmente, a arila é naftalenol.

[0369] O termo "heteroarila" descreve um grupo com anel monocíclico ou fundido (ou seja, anéis que partilham um par adjacente de átomos), tendo no(s) anel(is) um ou mais átomo(s), como, por exemplo, nitrogênio, oxigênio e enxofre e, além disso, tendo um sistema de pi-elétrons completamente conjugado. Exemplos, sem limitação, de grupos heteroarila incluem pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, tiazol, pirazol, piridina, pirimidina, triazina, tetrazina, quinolina, isoquinoleina e purina. O grupo heteroarila pode ser substituído ou substituído. A heteroarila substituída pode ter um ou mais substituintes, segundo o qual cada grupo substituinte pode independentemente ser, por exemplo, hidroxialquila, tri-halogenoalquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, um heteroalicíclico, amina, halogeneto, sulfinato, sulfato, sulfonato, sulfóxido, fosfonato, alcóxi, hidróxi, arilóxi, tiohidróxi, tioalcóxi, tioarilóxi, ciano, nitro, azo, sulfonamida, C-carboxilato, O-carboxilato, N-tiocarbamato, 0- tiocarbamato, ureia, tioureia, O-carbamato, N-carbamato, C- amida, N-amida, guanila, guanidina e hidrazina. 0 grupo heteroarila pode ser um grupo terminal, conforme esta frase é definida acima, onde é ligado a um único átomo adjacente, ou um grupo de ligação, conforme esta frase é definida acima, ligando duas ou mais frações em duas ou mais posições respectivas.

[0370] O termo "alcarila" descreve uma alquila, conforme definido no presente documento, que é substituída por um ou mais grupo(s) arila ou heteroarila. Um exemplo de alcarila é benzila.

[0371] O termo "halogeneto" e "halo" descreve flúor, cloro, bromo ou iodo.

[0372] O termo "haloalquila" descreve um grupo alquila conforme definido acima, adicionalmente substituído por um ou mais haleto(s).

[0373] O termo "sulfato" descreve um grupo terminal -O-S(=0)2-OR' conforme o termo é definido acima, ou um grupo de ligação -0-S(=0)2-0- conforme estas frases são definidas acima, onde R' é conforme definido acima.

[0374] O termo "tiossulfato" descreve um grupo terminal -O-S(=S)(=0)-0R' ou um grupo de ligação -0- S(=S)(=0)-O-, conforme estas frases são definidas acima, onde R' é conforme definido acima.

[0375] O termo "sulfito"descreve um grupo terminal -0-S(=0)-0-R' ou um grupo de ligação -0-S(=0)-0- conforme estas frases são definidas acima, onde R' é conforme definido acima.

[0376] O termo "tiossulfito" descreve um grupo terminal -0-S(=S)-O-R' ou um grupo de ligação -O-S(=S)-O- conforme estas frases são definidas acima, onde R' é conforme definido acima.

[0377] O termo "sulfato" ou "sulfinila" descreve um grupo terminal -S(=O)-OR' ou um grupo de ligação -S(=0)- 0- conforme estas frases são definidas acima, onde R' é conforme definido acima.

[0378] O termo "sulfóxido" descreve um grupo terminal -S(=O)R' ou um grupo de ligação -S(=0)- conforme estas frases são definidas acima, onde R' é conforme definido acima.

[0379] O termo "sulfonato" ou "sulfonila" descreve um grupo terminal -S(=O)2-OR' (também referido no presente documento como -SO3R' ou -SO3H) ou um grupo de ligação —0- S(=0)2- conforme estas frases são definidas acima, onde R' é conforme definido no presente documento.

[0380] O termo "S-sulfonamida" descreve um grupo terminal -S(=0)2-NR'R" ou um grupo de ligação -S(=O)2-NR'- conforme estas frases são definidas acima, com R' e R" sendo conforme definido no presente documento.

[0381] O termo "N-sulfonamida" descreve um grupo terminal R'S(=0)2-NR"- ou um grupo de ligação -S(=0)2-NR'- conforme estas frases são definidas acima, onde R' e R" são conforme é definido no presente documento.

[0382] O termo "dissulfeto" descreve um grupo terminal -S-SR' ou um grupo de ligação -S-S- conforme estas frases são definidas acima, onde R' é conforme definido no presente documento.

[0383] O termo "fosfonato" descreve um grupo terminal -P(=O)(OR')(OR") ou um grupo de ligação -P(=O)(OR')(O)- conforme estas frases são definidas acima, com R' e R" sendo conforme definido no presente documento.

[0384] O termo "tiofosfonato" descreve um grupo terminal -P(=S)(OR')(OR") ou um grupo de ligação -P(=S)(OR')(0)- conforme estas frases são definidas acima, com R' e R" sendo conforme definido no presente documento.

[0385] O termo "carbonila", "carbonato" ou "cetona" conforme usado no presente documento, descreve um grupo terminal -C(=O)-R' ou um grupo de ligação -C(=0)-, conforme estas frases são definidas acima, com R' sendo conforme definido no presente documento.

[0386] O termo "tiocarbonila", conforme usado no presente documento, descreve um grupo terminal -C(=S)-R' ou um grupo de ligação -C(=S)- conforme estas frases são definidas acima, com R' sendo conforme definido acima.

[0387] O termo "oxo", conforme usado no presente documento, descreve um grupo terminal =0.

[0388] O termo "tiooxo", conforme usado no presente documento, descreve um grupo terminal =S.

[0389] O termo "oxima" descreve um grupo terminal =N-OH ou um grupo de ligação =N-0- conforme estas frases são definidas acima.

[0390] O termo "hidroxila" ou "hidróxi" descreve um grupo -OH.

[0391] O termo "alcóxi" descreve tanto um grupo - O-alguila como um grupo -O-cicloalguila, conforme definido no presente documento.

[0392] O termo "arilóxi" descreve tanto um grupo -O-arila como um grupo -O-heteroarila, conforme definido no presente documento.

[0393] O termo "tiohidróxi" ou "tio" descreve um grupo -SH.

[0394] O termo "tioalcóxi" descreve tanto um grupo -S-alquila como um grupo -S-cicloalquila, conforme definido no presente documento.

[0395] O termo "tioarilóxi" descreve tanto um grupo -S-arila como um grupo -S-heteroarila, conforme definido no presente documento.

[0396] O termo "ciano" ou "nitrila" descreve um grupo —C=N.

[0397] O termo "isocianato" descreve um grupo - N=C=O.

[0398] O termo "nitro"descreve um grupo -NOz.

[0399] O termo "carboxilato", conforme usado no presente documento, abrange C-carboxilato e O-carboxilato.

[0400] O termo "C-carboxilato" descreve um grupo terminal -C(=O)-OR' ou um grupo de ligação -C(=O)-O- conforme estas frases são definidas acima, onde R' é conforme definido no presente documento.

[0401] O termo "O-carboxilato" descreve um grupo terminal -OC(=O)R' ou um grupo de ligação -0C(=0)- conforme estas frases são definidas acima, onde R' é conforme definido no presente documento.

[0402] O termo "tiocarboxilato", conforme usado no presente documento, abrange "C-tiocarboxilato" e 0- tiocarboxilato.

[0403] O termo "C-tiocarboxilato" descreve um grupo terminal -C(=S)-OR' ou um grupo de ligação -C(=S)- O- conforme estas frases são definidas acima, onde R' é conforme definido no presente documento.

[0404] O termo "O-tiocarboxilato" descreve um grupo terminal -OC(=S)R' ou um grupo de ligação OC(=S)- conforme estas frases são definidas acima, onde R' é conforme definido no presente documento.

[0405] O termo "carbamato", conforme usado no presente documento, abrange N-carbamato e O-carbamato.

[0406] O termo "N-carbamato" descreve um grupo terminal R"OC(=0)-NR'- ou um grupo de ligação -OC(=O)-NR'- conforme estas frases são definidas acima, com R' e R" sendo conforme definido no presente documento.

[0407] O termo "O-carbamato" descreve um grupo terminal -OC(=0)-NR'R" ou um grupo de ligação -0C(=0)- NR' — conforme estas frases são definidas acima, com R' e R" sendo conforme definido no presente documento.

[0408] O termo "tiocarbamato", conforme usado no presente documento, abrange N-tiocarbamato e O-tiocarbamato.

[0409] O termo "O-tiocarbamato" descreve um grupo terminal -OC(=S)-NR'R"ou um grupo de ligação -OC(=S)-NR'- conforme estas frases são definidas acima, com R' e R" sendo conforme definido no presente documento.

[0410] O termo "N-tiocarbamato" descreve um grupo terminal R"OC(=S)NR'- ou um grupo de ligação -OC(=S)NR'- conforme estas frases são definidas acima, com R' e R" sendo conforme definido no presente documento.

[0411] O termo "ditiocarbamato", conforme usado no presente documento, abrange N-ditiocarbamato e S- ditiocarbamato.

[0412] O termo "S-ditiocarbamato" descreve um grupo terminal -SC(=S)-NR'R" ou um grupo de ligação -SC(=S)NR'-, conforme estas frases são definidas acima, com R' e R" sendo conforme definido no presente documento.

[0413] O termo "N-ditiocarbamate" descreve um grupo terminal R"SC(=S)NR'- ou um grupo de ligação -SC(=S)NR'- conforme estas frases são definidas acima, com R' e R" sendo conforme definido no presente documento.

[0414] O termo "ureia", que também é referido no presente documento como "ureido", descreve um grupo terminal -NR'C(=0)-NR"R"'ou um grupo de ligação -NR'C(=O)- NR"~ conforme estas frases são definidas acima, onde R' e R" são conforme definido no presente documento e R"' é conforme definido no presente documento para R' e R".

[0415] O termo "tioureia", que também é referido no presente documento como "tioureido", descreve um grupo terminal -NR'-C(=S)-NR"ou um grupo de ligação -NR'-C(=S)- NR"~, com R', R" e R"' sendo conforme definido no presente documento.

[0416] O termo "amida", conforme usado no presente documento, abrange C-amida e N-amida.

[0417] O termo "C-amida" descreve um grupo terminal -C(=O)-NR'R" ou um grupo de ligação -C(=O)- NR' — conforme estas frases são definidas acima, onde R' e R" são conforme definido no presente documento.

[0418] O termo "N-amida" descreve um grupo terminal R'C(=O)-NR"- ou um grupo de ligação R'C(=O)-N- conforme estas frases são definidas acima, onde R' e R" são conforme definido no presente documento.

[0419] O termo "guanila" descreve um grupo terminal R'R"NC(=N)- ou um grupo de ligação -R'NC(=N)- conforme estas frases são definidas acima, onde R' e R" são conforme definido no presente documento.

[0420] O termo "guanidina" descreve um grupo terminal -R'NC(=N)-NR"R"' ou um grupo de ligação - R'NC(=N)- NR"- conforme estas frases são definidas acima, onde R', R" e R"1 são conforme definido no presente documento.

[0421] O termo "hidrazina" descreve um grupo terminal -NR'-NR"R"' ou um grupo de ligação -NR'-NR"- conforme estas frases são definidas acima, com R', R", e R"1 sendo conforme definido no presente documento.

[0422] Conforme usado no presente documento, o termo "hidrazida" descreve um grupo terminal -C(=O)- NR'-NR"R"' ou um grupo de ligação -C(=0)-NR'-NR"- conforme estas frases são definidas acima, onde R', R" e R"' são conforme definido no presente documento.

[0423] Conforme usado no presente documento, o termo "tiohidrazida"descreve um grupo terminal -C(=S)- NR'-NR"R'" ou um grupo de ligação -C(=S)-NR'-NR"- conforme estas frases são definidas acima, onde R', R" e R'" são conforme definido no presente documento.

[0424] Para qualquer das aplicações descritas no presente documento, o composto descrito no presente documento pode ser na forma de um sal, por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável respectivo, e/ou na forma de um pró-fármaco respectivo.

[0425] Conforme usado no presente documento, a frase "sal farmaceuticamente aceitável"refere-se a uma espécie carregada do composto original e seu contra-íon, que é tipicamente usado para modificar as características de solubilidade do composto precursor e/ou para reduzir qualquer irritação significativa a um organismo pelo composto precursor, enquanto não anula a atividade biológica e as propriedades do composto administrado.

[0426] No contexto de algumas aplicações presentes, um sal farmaceuticamente aceitável dos compostos descritos no presente documento, pode opcionalmente ser um sal de adição de base, compreendendo, pelo menos, um grupo acidico (por exemplo, fenol e/ou ácido carboxilico) do composto que se encontra em uma forma carregada negativamente (por exemplo, caracterizado pelo grupo acidico ser desprotonado), em uma combinação com, pelo menos, um contra- ion, derivado da base selecionada, formando um sal farmaceuticamente aceitável.

[0427] Os sais de adição de bases dos compostos descritos no presente documento podem, portanto, ser complexos formados entre um ou mais grupo(s) acidico(s) do fármaco e um ou mais equivalente(s) de uma base.

[0428] Os sais de adição de base podem incluir uma variedade de contra-ions orgânicos e inorgânicos e bases, tais como, mas não limitados a, sódio (por exemplo, pela adição de NaOH), potássio (por exemplo, por adição de KOH), cálcio (por exemplo, pela adição de Ca(OH)2, magnésio (por exemplo, pela adição de Mg(OH)2), alumínio (por exemplo, pela adição de Al(OH)3 e amónio (por exemplo, pela adição de amónia). Cada um destes sais de adição de ácido pode ser um sal de mono- adição ou um sal de poli-adição, conforme estes termos são definidos no presente documento.

[0429] No contexto de algumas aplicações presentes, um sal farmaceuticamente aceitável dos compostos descritos no presente documento pode opcionalmente ser um sal de adição de ácido, compreendendo, pelo menos, um grupo base (por exemplo, grupo amina ou amida) do composto que se encontra em uma forma carregada positivamente (por exemplo, caracterizado por um grupo -NH- ser protonado), em combinação com, pelo menos, um contra-íon derivado do ácido selecionado, formando um sal farmaceuticamente aceitável.

[0430] Os sais de adição de ácido dos compostos descritos no presente documento podem, portanto, ser complexos formados entre um ou mais grupo(s) básico(s) do fármaco e um ou mais equivalente(s) de um ácido.

[0431] Os sais de adição de ácido podem incluir uma variedade de ácidos orgânicos e inorgânicos, tais como, mas não se limitando a, ácido clorídrico que proporciona um sal de adição de ácido clorídrico, ácido bromídrico, que proporciona um sal de adição de ácido bromídrico, ácido acético, que proporciona um sal de adição de ácido acético, ácido ascórbico, que proporciona um sal de adição de ácido ascórbico, ácido benzenossulfônico, que proporciona um sal de adição de besilato, ácido canforsulfônico, que proporciona um sal de adição de ácido canforsulfônico, ácido cítrico, que proporciona um sal de adição de ácido cítrico, sal de ácido maleico, que proporciona um sal de adição de ácido maleico, ácido málico, que proporciona um sal de adição de ácido málico, ácido metanossulfônico, que proporciona um sal de adição de ácido (mesilato) metanossulfônico, ácido naftalenossulfônico, que proporciona um sal de adição de ácido naftalenossulfônico, ácido oxálico, que proporciona um sal de adição de ácido oxálico, ácido fosfórico, que proporciona um sal de adição de ácido fosfórico, ácido toluenossulfônico, que proporciona um sal de adição de p-toluenossulfônico, ácido succínico, que proporciona um sal de adição de ácido succínico, ácido sulfúrico, que proporciona um sal de adição de ácido sulfúrico, ácido tartárico, que proporciona um sal de adição de ácido tartárico e ácido trifluoroacético, que proporciona um sal de adição de ácido trifluoroacético. Cada um destes sais de adição de ácido pode ser um sal de mono- adição ou um sal de poli-adição, conforme estes termos são definidos no presente documento.

[0432] Dependendo das proporções estequiométricas entre o(s) grupo(s) carregado(s) no composto e o contra-íon no sal, os sais de adição de ácido ou base podem ser sais de mono-adição ou sais de poli-adição.

[0433] A frase "sal de mono-adição", conforme usado no presente documento, refere-se a um sal em que a relação estequiométrica entre o contra- íon e a forma carregada do composto é de 1:1, tal que o sal de adição inclui um equivalente molar do contra-íon por um equivalente molar do composto.

[0434] A frase "sal de poli-adição", conforme usado no presente documento, refere-se a um sal em que a relação estequiométrica entre o contra-íon e a forma carregada do composto é maior que 1:1 e é, por exemplo, de 2:1, 3:1, 4:1 e assim por diante, tal que o sal de adição inclui dois ou mais equivalentes molares do contra-íon por um equivalente molar do composto.

[0435] Conforme usado no presente documento, o termo "pró-fármaco"refere-se a um composto que é convertido no corpo a um composto ativo (por exemplo, o composto da fórmula descrita acima). Um pró-fármaco normalmente é projetado para facilitar a administração, por exemplo, reforçando a absorção. Um pró-fármaco pode compreender, por exemplo, o composto ativo modificado com grupos éster, por exemplo, caracterizado por qualquer um ou mais dos grupos hidroxila de um composto ser modificado por um grupo acila, opcionalmente o grupo (C1-4)acila (por exemplo, acetila) para formar um grupo éster, e/ou qualquer um ou mais dos grupos ácido carboxilico do composto ser modificado por um grupo alcóxi ou arilóxi, opcionalmente, um grupo (C1-4)alcóxi (por exemplo, metila, etila) para formar um grupo éster.

[0436] Além disso, cada um dos compostos descritos no presente documento, incluindo os sais respectivos, pode se apresentar na forma de um solvente ou um hidrato respectivo.

[0437] O termo "solvato"refere-se a um complexo de estequiometria variável (por exemplo, di-, tri-, tetra-, penta-, hexa- e assim por diante), que seja formado por um soluto (os compostos heterocíclicos descritos no presente documento) e um solvente, caracterizado pelo solvente não interferir com a atividade biológica do soluto.

[0438] O termo "hidrato"refere-se a um solvente, conforme definido acima, onde o solvente é água.

[0439] Os compostos descritos no presente documento podem ser usados como polimorfos e as presentes aplicações também abrangem qualquer isomorfo dos compostos e qualquer combinação respectiva.

[0440] As presentes aplicações abrangem, ainda, qualquer enantiômeros e diastereômeros dos compostos descritos no presente documento.

[0441] Conforme usado no presente documento, o termo "enantiômero" refere-se a um estereoisômero de um composto que é superponivel em relação à sua contraparte apenas por uma inversão/reflexão completa (imagem em espelho) um do outro. Diz-se que os enantiômeros têm "lateralidade", já que se referem um ao outro como a mão direita e a esquerda. Os enantiômeros possuem propriedades quimicas e fisicas idênticas, exceto quando presentes em um ambiente que por si só tem a lateralidade, como todos os sistemas vivos. No contexto das presentes aplicações, um composto pode apresentar um ou mais centro(s) quiral(is), cada qual exibindo uma configuração em R- ou S- e qualquer combinação, e os compostos de acordo com algumas aplicações do presente pedido de patente de invenção podem ter qualquer um de seus centros quirais exibindo uma configuração em R- ou S-.

[0442] O termo "diastereômeros", conforme usado no presente documento, refere-se a estereoisômeros que não são enantimeros um em relação ao outro. O diastereomerismo ocorre quando dois ou mais estereoisômeros de um composto tem configurações diferentes, em um ou mais, mas não todos, os estereocentros equivalentes (relacionados) e não são imagens espelhadas um do outro. Quando dois diastereoisômeros diferem entre si em apenas um estereocentro eles são epímeros. Cada estereocentro (centro quiral) dá origem a duas configurações diferentes e, portanto, a dois estereoisômeros diferentes. No contexto do presente pedido de patente de invenção, as aplicações do presente pedido de patente de invenção abrangem compostos com múltiplos centros quirais que ocorrem em qualquer combinação de configuração estérea, ou seja, qualquer diastereoisômero.

[0443] Aprecia-se que certas características do presente pedido de patente de invenção que são, para maior clareza, descritas separadamente no contexto das aplicações, também possam ser fornecidas em combinação em uma única aplicação. Por outro lado, várias características do presente pedido de patente de invenção que são, por questões de brevidade, descritas no contexto de uma única aplicação, também podem ser fornecidas separadamente ou em qualquer subcombinação adequada, ou conforme adequado em qualquer outra aplicação descrita do presente pedido de patente de invenção. Certos recursos descritos no contexto de várias aplicações não são devem ser considerados características essenciais dessas aplicações, a menos que a aplicação seja inoperante sem esses elementos.

[0444] Várias aplicações e aspectos do presente pedido de patente de invenção, conforme delineado acima e conforme reivindicado na secção de reivindicações abaixo, encontra suporte experimental nos exemplos seguintes. EXEMPLOS:

[0445] Faz-se agora referência aos seguintes exemplos, os quais, juntamente com as descrições acima, ilustram algumas aplicações do presente pedido de patente de invenção de uma forma não Limitativa.

MATERIAIS E MÉTODOS MATERIAIS:

[0446] O anticorpo IgG-XL665 anti-humano foi obtido da Cisbio Bioassays.

[0447] Ficoll Histopaque® 1077 foi obtido da Sigma (Israel).

[0448] A biotina foi obtida da Sigma (Israel).

[0449] MIP3a biotinilado foi obtido da Almac Sciences (Reino Unido).

[0450] A estreptavidina conjugada com criptato de térbio (Lumi4®) foi obtida da Cisbio Bioassays.

[0451] BKT130 foi preparado conforme descrito na publicação do Pedido Internacional WO2010/146584, em que BKT130 é referido como "BKT-P2-FC". A sequência de BKT130 também é apresentada no presente documento.

[0452] O Composto BKT300 foi obtido da AnalytiCon Discovery GmbH com um teor de pureza de 78% e alta pureza. Usando espectroscopia de RMN, a amostra de alta pureza foi determinada como tendo uma pureza de aproximadamente 98%, enquanto a outra amostra foi confirmada com pureza de aproximadamente 78%.

[0453] As sínteses químicas de BKT300-3-c5 e BKT300-ll-a5 são descritas a seguir, no Exemplo 6. Todos os reagentes foram obtidos de fornecedores conhecidos.

ENSAIO DE MIGRAÇÃO:

[0454] 600 µl de meio RPMI foi adicionado às câmaras inferiores das placas de transmigração Transwell®, suplementadas com 2 µg/ml de MIP3a, 100 ng/ml de SDF-1 ou 10 ng/ml de MCP-1. A pequena molécula testada foi adicionada às câmaras inferiores na concentração indicada, exceto em amostras de controle. A MIP3a, SDF-1 ou MCP-1 foi incubada com a pequena molécula durante 30 minutos à temperatura ambiente antes do inicio do ensaio de migração. Após 30 minutos de incubação, adicionaram-se 2xl05 células imunitárias às câmaras superiores das placas de transmigração, em um volume total de 100 µl. As células que migraram dentro de 3 horas para a câmara inferior das placas Transwell® foram contadas usando um citômetro de fluxo FACScalibur™.

[0455] Para avaliar a migração para MIP3a, foram isoladas células mononucleares do sangue periférico (PBMCs | peripheral blood mononuclear cells) a partir do sangue venoso heparinizado por centrifugação sobre Ficoll Histopaque® 1077. Células T CD4+ foram, ainda, isoladas com um coquetel de enriquecimento de células T CD4+ humanas RosetteSep™ (StemCell Technologies Inc.), de acordo com as instruções do fabricante.

[0456] Para avaliar a migração para SDF-1, células Jurkat foram ressuspensas em meio RPMI contendo 1% de soro fetal bovino (FCS | fetal calf serum).

[0457] Para avaliar a migração para MCP-1, células JTHP-1 foram ressuspensas em médio RPMI contendo 1% de soro fetal bovino (FCS).

ENSAIOS DE VIABILIDADE DE CÉLULAS CANCERÍGENAS:

[0458] As células cancerígenas foram incubadas em meio celular com 1% de soro fetal bovino (FCS) em uma concentração de 2xl05 células/poço em um volume final de 250 µl em uma placa de 96 poços. A pequena molécula testada foi adicionada às células nas concentrações indicadas. As células foram incubadas durante 24 horas e o número de células viáveis e mortas foi, então, avaliado por separação de células ativadas por fluorescência (FACS|fluorescence-activated cell sorting), usando coloração com iodeto de propidio (PI| propidium iodide). A IC50 da morte celular induzida por pequenas moléculas foi determinada usando o software GraphPad Prism.

ESTUDOS IN VIVO:

[0459] Protocolos de estudos in vivo são descritos em detalhes no Exemplo 3 abaixo.

EXEMPLO 1: ENSAIO DE TRIAGEM E ENSAIOS DE ATIVIDADE IDENTIFICANDO PEQUENAS MOLÉCULAS QUE SE LIGAM E AFETAM A MIGRAÇÃO DE MIP3A

[0460] Um ensaio homogêneo de fluorescência resolvida no tempo (HTRF|homogeneous time-resolved fluorescence) foi projetado como uma plataforma para triagem de alto rendimento (HTS|high-throughput screening). Este ensaio detectou a interação de BKT130 com MIP3a, usando BKT130, MIP3a biotinilado, anticorpo anti-humano IgG-XL665 (que se liga ao dominio Fc de BKT130) e estreptavidina conjugada com criptato de térbio Lumi4® (que se liga à fração de biotina ligada ao MIP3a).

[0461] Diluiu-se MIP3a ou biotina biotinilada em um tampão de ensaio de solução salina tamponada com fosfato (PBS I phosphate buffer saline) com 0,1% de albumina de soro bovino (BSAI bovine serum albumin) para uma concentração final de 16,7 nM. Uma mistura de detecção foi formada pela diluição de BKT130, estreptavidina conjugada com térbio e o anticorpo anti-humano IgG-XL665 em um tampão de ensaio para concentrações de 92,5 nM, 0,01 ng/ml e 0,9 ng/ml, respectivamente. Reações de 23 µl foram incubadas em placas pretas não vinculativas com 384 poços (Greiner 784900) à temperatura ambiente durante 45 minutos e posteriormente lidas em um leitor de microplacas de alto rendimento PHERAstar FS® (BMG LABTECH) com uma excitação de laser HTRF dedicada. As leituras de HTRF são uma função da transferência de energia ressonante do doador de térbio (emitindo em um comprimento de onda de 625) ao receptor XL665, que fica excitado e emite um sinal fluorescente em um comprimento de onda de 665 nm. Somente pares de doadores/aceitadores que são colocados em estreita proximidade por ligação de MIP3a a BKT130 resultarão em transferência de energia ressonante. A ligação é expressa como a razão entre o sinal em 665 nm e o sinal em 625 nm (x 10.000) .

[0462] A triagem de alto rendimento (HTS) foi realizada usando uma estação de trabalho automatizada com uma ferramenta integrada de 50 nl pinos e o dispensador EL406 da BioTek™. Compostos de uma biblioteca natural de aproximadamente 3.500 compostos naturais foram mantidos em soluções reserva de DMSO de aproximadamente 10 mM e, então, transferidos para uma mistura de ensaio contendo biotina- MIP3a (ou um controle de biotina) e incubados por 15 minutos em temperatura ambiente para permitir a ligação do composto. A mistura de detecção foi, então, adicionada, as placas foram, então, incubadas durante mais 45 minutos à temperatura ambiente e depois lidas conforme descrito acima.

[0463] Os compostos com uma inibição significativa da ligação foram selecionados e retirados da biblioteca para ensaios repetidos em diluições em série para obter curvas de resposta à dose.

[0464] A análise da tela e o ajuste de curvas foram feitos usando o pacote de software Genedata Screener®.

[0465] Na presença de BKT130 e MIP3a biotinilada sem quaisquer compostos adicionais, a razão de sinal foi de 3621 (±409), o que correspondeu a 0% de inibição da ligação (controle neutro). Na presença de apenas biotina e BKT130, a relação de sinal obtida foi de 763 (±23), correspondendo a 100% de inibição da ligação (controle do inibidor).

[0466] Dos 3.500 compostos selecionados, 32 pequenas moléculas inibiram a ligação de BKT130 a MIP3a (conforme expresso pela razão do sinal a 665 nm para o sinal a 625 nm) em mais de 40%.

[0467] Destas 32 pequenas moléculas, descobriu-se que 18 pequenas moléculas tanto inibiram significativamente a interação entre BKT130 e MIP3a na triagem de alto rendimento quanto demostraram uma curva de resposta à dose no ensaio de diluição em série, e foram selecionadas para análise posterior.

[0468] Os 18 compostos descobertos pelo ensaio de rastreio foram, ainda, testados quanto sua capacidade, a concentrações finais de 10 e 50 µg/ml, para inibir a migração de células T CD4± humanas para MIP3a; e inibir a migração de células imunes em resposta a MCP-1 e SDF-1, usando os procedimentos descritos na seção Materiais e Métodos acima.

[0469] Um composto denominado BKT300 foi identificado nestes ensaios como altamente potente.

[0470] A figura 1 mostra que o BKT300 (com um teor de pureza de 78%), em uma concentração de 50 µg/ml, inibiu completamente a migração de células T CD4+ para MIP3a, indicando, assim, que a ligação do composto à MIP3a (conforme detectado no ensaio de HTS) está associada com a inibição da atividade de MIP3a.

[0471] As figuras 2A e 2B mostram que BKT300, com um teor de pureza de 78% (Fig. 2A) e de 98% (Fig. 2B) em uma concentração de 10 µg/ml, inibiu significativamente a migração de células Jurkat linfocíticas para SDF-1.

[0472] Estes resultados indicam que BKT300 é um inibidor eficaz da função de SDF-1 e sugerem que este composto é eficaz no tratamento de condições associadas com a atividade de SDF-1 e CXCR4 (receptor de SDF-1).

[0473] Descobriu-se que um composto estruturalmente semelhante ao BKT300, denominado BKT400, também inibe a migração de células Jurkat linfociticas para SDF-1, conforme mostrado na Fig. 2.

[0474] Conforme também mostrado na Fig. 3, em uma concentração de 50 µg/ml, o Composto BKT300 (com um teor de pureza de 78%) demonstrou forte inibição da migração de células THP-1 monociticas para MCP-1, mas não teve nenhum efeito aparente na migração para MCP-1 em uma concentração de 10 µg/ml.

[0475] Tomados em conjunto, os resultados acima indicam que o Composto BKT300 inibe potentemente a função SDF- 1 de maneira relativamente seletiva, com inibição consideravelmente mais fraca da função MCP-1 e/ou MIP3a (por exemplo, em uma concentração de aproximadamente 10 µg/ml) e sugerem que o Composto BKT300 é particularmente eficaz no tratamento de condições associadas à atividade da SDF-1 e CXCR4 (receptor de SDF-11). EXEMPLO 2: EFEITO DO BKT300 EM CÉLULAS CANCERÍGENAS

[0476] Estudos adicionais in vitro e in vivo sobre o efeito nas células cancerígenas confirmaram o potencial efeito do BKT300 nas células cancerígenas.

[0477] De modo a avaliar o efeito de BKT300 na viabilidade de células cancerígenas, avaliou-se o efeito in vitro em células de leucemia mieloide aguda humana MV4-11. As células cancerígenas MV4-11 foram incubadas em meio celular RPMI com 1% de soro fetal bovino (FCS) a uma concentração de 2xl05 células/poço a um volume final de 250 µl em placa de 96 poços. BKT300 foi adicionado às células nas concentrações indicadas. As células foram incubadas durante 24 horas e o número de células mortas e de células viáveis foi, então, avaliado por triagem celular ativada por fluorescência (FACS), usando coloração com iodeto de propidio (PI). A IC50 da morte celular induzida por quimiocina foi determinada usando o software GraphPad Prism.

[0478] Conforme mostrado nas Figs. 4A e 4B, o BKT300 (com um teor de pureza de 78%) induziu a morte celular de células da leucemia mieloide aguda humana MV4-11 em concentrações tão baixas quanto 2 µg/ml (a menor concentração testada) . A IC50 para morte induzida por BKT300 (com um teor de pureza de 78%) de células MV4-11 foi de 2,72 µg/ml.

[0479] A indução de morte celular por BKT300 foi repetida, comparando os efeitos de uma amostra de BKT300, com pureza de 78%, com uma amostra de BKT300, com pureza de 98%.

[0480] Conforme mostrado nas Figs. 5A a 5D, o BKT300 a 98% de pureza foi significativamente mais eficaz do que o BKT300 com um teor de pureza de 78% na indução da morte celular. Por exemplo, o BKT300 (a 98% de pureza) induziu um grau consideravelmente maior de morte celular a 4,25 µg/ml do que o BKT300 com um teor de pureza de 78%.

[0481] Estes resultados sugerem que as impurezas presentes em BKT300 (por exemplo, BKT300 com um teor de pureza de 78%) podem reduzir a morte celular induzida por BKT300 per se, e que o BKT300 em um alto grau de pureza (por exemplo, 98%) é particularmente potente em comparação a outros compostos descritos no presente documento.

[0482] Estes resultados indicam que a atividade de ligação à quimiocina do BKT300 está associada à atividade anticancerigena.

[0483] O efeito in vitro de BKT300 (com um teor de pureza de 78%) na viabilidade de células cancerígenas foi, ainda, avaliado, utilizando uma variedade de linhas de células cancerígenas adicionais, usando procedimentos conforme os descritos acima em relação a células MV4-11.

[0484] Conforme mostrado nas Figs. 6A e 6B, o BKT300 (com um teor de pureza de 78%) induziu a morte celular de células de mieloma múltiplo humano RPMI em concentrações tão baixas quanto 2 µg/ml (a menor concentração testada).

[0485] Conforme mostrado nas Figs. 7A e 7B, o BKT300 (com um teor de pureza de 78%) induziu a morte celular de células Jurkat da leucemia linfoblástica aguda humana em concentrações tão baixas quanto 2 µg/ml (a menor concentração testada). A IC50 para morte induzida por BKT300 de células Jurkat foi de 3,5 µg/ml.

[0486] Conforme mostrado nas Figs. 8A a 9B, o BKT300 (com um teor de pureza de 78%) induziu a morte celular de aproximadamente 30% das células de linforna humano Raji (Figs. 8A e 8B) e Bjab (Figs. 9A e 9B) a uma concentração de 8,5 µg/ml, além de ter induzido ligeira morte celular de células Raji a uma concentração de 4,25 µg/ml (Figs. 8A e 8B) .

[0487] Conforme mostrado nas Figs. 10A e 10B, o BKT300 (com um teor de pureza de 78%) induziu a morte celular de aproximadamente 80% de células grandes H460 humanas das células do câncer de pulmão a uma concentração de 10 µg/ml.

[0488] Conforme mostrado nas Figs. 11A e 11B, o BKT300 (com um teor de pureza de 78%) induziu a morte celular de mais de 90% de células grandes H345 humanas das células do câncer de pulmão a uma concentração de 8,5 µg/ml.

EXEMPLO 3: ESTUDOS IN VIVO

[0489] O efeito do BKT300 (a 98% de pureza) sobre a proliferação de células AML in vivo foi examinado por tratamento de camundongos NOD Scid gama (NSG) transplantados com células MV4-11 (FLT3-ITD).

[0490] Os camundongos foram submetidos a irradiação com 300 rad e, no dia seguinte, foram transplantados por injeção IV com células MV4-11 (FLT3-ITD), 10 x 106 células/camundongo. 21 dias após o transplante, o grupo tratado foi injetado intraperitonealmente com 1 mg/kg de BKT300 (a 98% de pureza) por injeção durante três dias consecutivos. No dia 25 após o transplante, os camundongos foram sacrificados e a sobrevivência dos blastos de AML humana no sangue, baço e medula óssea foi avaliada usando CD45 anti- humana .

[0491] A Tabela 1 abaixo apresenta o protocolo de estudo, e alguns dos resultados são apresentados nas Figs. 12A a C. TABELA 1

[0492] Conforme mostrado na Fig.l2B, a administração de BKT300 reduziu drasticamente o número e a porcentagem de células AML na medula óssea de camundongos.

[0493] As Figs. 12B e 12C apresentam dados obtidos em uma análise FACS representativa, mostrando a presença de células humanas MV4-11 na medula óssea de camundongos não tratados (Figura 12C) e de camundongos tratados com BKT300, o que demonstra, ainda, a capacidade do BKT300 em irradicar as células leucêmicas.

EXEMPLO 4: INIBIÇÃO DA ATIVIDADE DA QUINASE POR BKT300

[0494] Para caracterizar ainda mais o efeito de BKT300 na sinalização celular, foi realizado o perfilamento da quinase de BKT300 (em 78% de pureza) (pelo Laboratório de Análise Bioquímica Life Technologies SelectScreen®) usando um ensaio de ligação de quinase európio LanthaScreen® para rastrear 440 quinases.

[0495] O principio do ensaio LanthaScreen® está representado na Fig. 13. A ligação de um conjugado ou "marcador"Alexa Fluor® a uma quinase é detectada pela adição de um anticorpo anti-tag marcado com európio (Eu). A ligação do traçador e do anticorpo a uma quinase resulta em um alto grau de FRET, enquanto o deslocamento do marcador com um inibidor de quinase resulta em uma perda de FRET. Os marcadores de quinase baseiam-se em inibidores de quinase competitivos de ATP, tornando-os adequados para a detecção de quaisquer compostos que se ligam ao local do ATP. Os inibidores que se ligam ao local do ATP incluem tanto os inibidores de quinase tipo I, que se ligam apenas ao local do ATP, e os inibidores do tipo II (por exemplo, imatinibe, sorafenibe, BIRB-796), que se ligam ao local do ATP e a um segundo local, muitas vezes referido como local alostérico.

[0496] Das 440 quinases selecionadas, o BKT300 inibiu 36 quinases em mais de 40%. Estas quinases são apresentadas na Tabela 2 abaixo.

[0497] Conforme mostrado na Tabela 2, a maioria das quinases inibidas pelo BKT300 eram serina/treonina- quinases.

[0498] Muitas de tais quinases estão envolvidas no câncer e algumas na regulação imune. Estes resultados sugerem que inibição da quinase por BKT300 pode ser usada para o tratamento do câncer, particularmente por imunoterapia. Tabela 2: Inibição de quinases por BKT300

EXEMPLO 5: MODELO DE LIGAÇÃO COMPUTACIONAL DE BKT300 À QUINASES

[0499] Todo o trabalho de modelagem foi realizado usando o pacote de software "Discovery Studio" da Accelrys.

[0500] Os modelos de farmacóforos foram construídos manualmente (não usando as ferramentas automatizadas de farmacóforos da embalagem).

[0501] Todas as pequenas conformações moleculares foram geradas usando o algoritmo de busca conformacional "BEST".

[0502] O mapeamento de farmacóforos foi realizado usando a ferramenta "Mapeamento de Farmacóforo"do Discovery Studio, com a opção "flexível" ativada.

[0503] Todos os resultados do mapeamento de farmacóforos foram inspecionados visualmente a fim de escolher as melhores posições candidatas.

PROJETO DE UM MODELO DE LIGAÇÃO A QUINASES:

[0504] Conforme demonstrado nos Exemplos de 1 a 3 acima, o BKT300 foi identificado através de um ensaio com base em células como um agente ativo promissor contra linhas celulares de leucemia. Conforme mostrado no Exemplo 4 acima, em um rastreio de inibição contra o quinoma humano, foi mostrada a inibição de uma seleção de quinases. Com base nesses dados de inibição, juntamente com dados de expressão gênica e considerações biológicas, quatro quinases foram escolhidas como alvos em potencial que poderiam, possivelmente, em alguma combinação, mediar o efeito antileucemia de BKT300: MELK, MAP4K4 e duas Pi3-quinases (Pik3Ca e Pik3Cd; também referidas como PIK3CA e PIK3CD), destacadas na Tabela 2 acima.

[0505] A análise estrutural destas quatro quinases foi realizada usando todas as estruturas disponíveis no domínio público (PDB (Protein Data Bank | Banco de Dados de Proteínas)). Para uma construção preliminar de modelos farmacofóricos, as duas proteínas-quinases, MELK e MAP4K4, foram selecionadas.

[0506] Uma pesquisa bibliográfica foi realizada para identificar "destaques" verificados experimentalmente (resíduos de aminoácidos que se mutados resultam em perda de uma ordem de grandeza ou mais em atividade) para cada uma das quinases. Dois desses resíduos de aminoácidos foram identificados: Lys40 e Aspl50, ambos posicionados dentro do local de ligação do ATP das quinases.

[0507] As duas proteínas quinases foram, então, alinhadas de modo a obter o melhor alinhamento possível da cavidade de ligação do ATP e, em particular, de Lys40 e Aspl50. 0 alinhamento é mostrado na Fig. 14.

[0508] Inibidores destas duas quinases conhecidos na técnica foram usados tanto para desenvolver um modelo de ligação quanto para desenvolver uma função de pontuação para classificar potenciais compostos em relação à sua capacidade prevista de inibir MELK e MAP4K4.

[0509] Dois conjuntos de dados foram elaborados: (i) um conjunto de dados de inibidores de MELK, incluindo 76 compostos com afinidades com a enzima no intervalo de 4,9 a mais de 10000 nM; e (ii) um conjunto de dados de inibidores de MAPK4K, incluindo 8 compostos com afinidades com a enzima no intervalo de 140 a mais de 10000 nM.

[0510] Usando as estruturas cristalinas dos inibidores de MELK e MAPK4K disponíveis, construiu-se um modelo de ligação contendo um farmacóforo e a forma geral dos ligantes. O farmacóforo foi projetado de tal forma que os ligantes ligados são obrigados a interagir com Lys40 e Aspl50.

[0511] A validação do modelo foi realizada mapeando os inibidores de MELK e MAPK4K conhecidos dos conjuntos de dados acima no modelo. 90% de todos os inibidores de MELK avaliados foram mapeados com sucesso para o farmacóforo, através dos quais, para os inibidores de alta afinidade, apresentando KD inferior a 1000 nM, 100% foram mapeados com sucesso no modelo. Para os inibidores de MAPK4K, todos os 8 inibidores foram mapeados com sucesso para o modelo.

[0512] Estes resultados indicaram que o modelo de vinculação projetado é válido e pode ser usado para prever o modo de ligação de BKT300.

PREVENDO A CONFORMAÇÃO DE LIGAÇÃO DO BKT300 ÀS QUINASES:

[0513] O BKT300 foi mapeado quanto ao modelo de ligação projetado: todas as conformações de baixa energia do BKT300 foram geradas e mapeadas para o modelo. Todos os confórmeros mapeados com sucesso foram então encaixados no local de ligação do MELK usando o modelo como guia, e o complexo encaixado foi energeticamente minimizado, permitindo que as cadeias laterais da proteína se ajustassem a cada posição. Foram obtidas 165 conformações/posições bem- sucedidas, e cada uma foi visualmente inspecionada para avaliação de interação do ligante com o MELK, para, assim, selecionar a conformação e posição mais adequadas, representadas na Fig. 15.

[0514] A fim de fornecer suporte adicional a esta posição, as estruturas cristalinas conhecidas dos inibidores de MELK foram selecionadas para identificar compostos que apresentam grupos que ocupam as mesmas posições da quinase como fazer os grupos alifáticos ("caudas") de BKT300, flanqueando a estrutura de 3 anéis.

[0515] Duas dessas estruturas foram encontradas: N- [3-(4-aminoquinazolin-6-il)-5-fluorofenil]-2-(pirrolidin- 1-il)acetamida (PDB 4OBQ) e 3'-{ [(4-bromo-l-metil-lH-pirrol- 2-il)carbonil]amino}-N- [(IS)-l-fenil-2-(pirrolidin-1- il)etil]-1',4'-dihidro-5'H-spiro [ciclopropano-1,6 pirrolo [3,4-c]pirazol]-5'-carboxamida (PDB 4BKY) . Estas estruturas foram sobrepostas na posição selecionada de BKT300, conforme mostrado na Fig. 16.

[0516] Nota-se que a natureza quimica dos grupos flanqueadores ("caudas") destes inibidores diferem dos grupos flanqueadores alquila de BKT300, mesmo que ainda ocupem as mesmas sub-cavidades na proteína quinase. Também se nota que a afinidade de BKT300 é relativamente baixa (poucas dezenas de µM com base no ensaio de rastreio da quinase, resumido na Tabela 2 acima), pelo qual as afinidades dos inibidores sobrepostos é significativamente maior (no intervalo de nM). EXEMPLO 6:

PREPARAÇÃO DE ANÁLOGOS DE BKT300

[0517] Usando o modelo de ligação descrito acima, os análogos estruturais de BKT300 foram projetados.

[0518] As sínteses químicas de tais análogos exemplares, indicados no presente documento como BKT300-3-c5 e BKT300-ll-a5, são as seguintes. BKT300-3-C5:

[0519] A estrutura química de BKT300-3-c5 pode ser apresentada como dois tautômeros:

[0520] O nome químico do tautômero cetônico é 8- (2,4-dimetoxifenóxi)-6-metóxi-3-pentilquinolina-2,4(1H,3H)- diona.

[0521] O nome químico do tautômero enólico é 8- (2,4-dimetoxifenóxi)-4-hidróxi-6-metóxi-3-pentilquinolina- 2(1H)-ona.

[0522] Para manter a simplicidade, a seguir, apenas o tautômero cetônico será referido. No entanto, deve se notar que os dois tautômeros podem estar presentes, dependendo das condições ambientais, em equilíbrio, ou como um dos tautômeros.

[0523] A síntese química de BKT300-3-c5 está representada na Fig. 17. PREPARAÇÃO DE 2-(2,4-DIMETOXIFENÓXI)-4-METÓXI-l-NITROBENZENO (BKT300-3-C1):

[0524] NaH (60%) (450 mg, 26,00 mmols) foi solução de 2,4-dimetoxifenol (Rll) (2,0 gramas, 13,00 mmols) em THF (50 mL). A mistura de reação foi agitada a 0°C por 30 minutos. Então, 2-fluoro-4-metóxi-l- nitrobenzeno (2,22 gramas, 13,00 mmols) foi adicionado a 0°C e a mistura obtida foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A conclusão da reação foi monitorada por TLC (EtOAc: Éter de Petróleo = 1:10). A mistura de reação foi derramada em água gelada e extraida com EtOAc (2 x 20 mL) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (2 x 50 mL), secada sobre Na2SOí anidro e filtrada. 0 filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o produto 2-(2,4-dimetoxifenóxi)-4-metóxi-l- nitrobenzeno (BKT300-3-C1) (3,04 gramas, produção de 76,8%) como um óleo amarelo. PREPARAÇÃO DE 2-(2,4-DIMETOXIFENÓXI)-4-METOXIANILINA (BKT300-3-C2):

[0525] Uma mistura de 2-(2,4-dimetoxifenóxi)-4- metóxi-l-nitrobenzeno (BKT300-3-C1) (3,04 gramas, 10,00 mmols) e Niquel Raney (770 mg) em MeOH (100 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas. A conclusão da reação foi monitorada por LC-MS. A mistura de reação foi, posteriormente, filtrada, e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o produto 2-(2, 4-dimetoxifenóxi)-4-metoxianilina (BKT300-3- c2) (2,58 gramas, produção de 94,2%) como um óleo negro. LC-MS: m/z 276,0 (M++H) PREPARAÇÃO DE HEPTANOATO DE 2-((2-(2,5-DIMETOXIFENÓXI)-5- METÓXIFENIL)CARBAMOIL)METILA (BKT300-3-C3)

[0526] Uma mistura de 2-(2,4-dimetoxifenóxi)-4- metoxianilina (BKT300-3-c2) (3,75 gramas, 13,62 mmols), 2- pentilmalonato de dimetila (5,5 gramas, 27,2 mmols) e piridina (2,15 gramas, 27,2 mmols) em tolueno (40 mL) foi agitada em refluxo por 40 horas. A conclusão da reação foi monitorada por LC-MS. A mistura de reação foi, em seguida, concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica e eluído com uma mistura de EtOAc:Éter de Petróleo (1:20-1:10) para fornecer o produto heptanoato de 2-((2-(2,5- dimetoxifenóxi)-5-metóxifenil)carbamoil)metila (BKT300-3-c3) (5,0 gramas, produção de 82,45%) como um óleo amarelo. LC-MS: m/z 446,0 (M*+H) PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 2-((2-(2,4-DIMETOXIFENÓXI)-5- METÓXIFENIL)CARBAMOIL) HEPTANOICO (BKT300-3-C4):

[0527] LiOH-H2O (944 mg, 22, 46 mmols) foi adicionado a uma solução de heptanoato de 2-((2-(2,5- dime toxifenóxi)-5-metóxifenil)carbamoil)metila (BKT300-3-c3) (5,0 gramas, 11,23 mmols) em uma mistura de solução de THE (10 mL), MeOH (10 mL) e H2O (10 mL) . A reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A conclusão da reação foi monitorada por LC-MS. A mistura de reação foi, posteriormente, concentrada em vácuo. O residue foi dissolvido em H2O (50 mL) e acidificado para um pH de 2-3 usando HC1 concentrado. A mistura de reação foi extraida com EtOAc (2 x 20 mL) e a camada orgânica foi lavada com salmoura (2 x 50 mL), secada sobre Na?SCU anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o produto ácido 2—((2—(2,4— dimetoxifenóxi)-5-metóxifenil)carbamoil)heptanoico (BKT300- 3-c4) (4,85 gramas, produção de 100%) como um sólido amarelo. LC-MS: m/z 432,0 (M*+H) PREPARAÇÃO DE 8-(2,4-DIMETOXIFENÓXI)-6-METÓXI-3- PENTILQUINOLINA-2,4(1H,3H)-DIONA (BKT300-3-C5):

[0528] Ácido 2-((2-(2,4-dimetoxifenóxi)-5- metóxifenil)carbamoil)heptanoico (BKT300-3-c4) (2,0 gramas, 4,64 mmols) foi adicionado em porções a uma solução de PPA (Phenylpropanolamine | fenilpropanolamina) (8 mL) a 120°C. A mistura de reação foi agitada a 120°C por 6 horas. A conclusão da reação foi monitorada por LC-MS. A mistura de reação foi derramada em H2O (100 mL) e extraída com EtOAc (2 x 20 mL) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (2 x 50 mL), secada sobre Na2SÜ4 anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, usando uma mistura de EtOAc: Éter de Petróleo (l:10~l:5) como eluente para fornecer o produto 8—(2,4— dimetoxifenóxi)-6-metóxi-3-pentilquinolina-2,4(1H,3H)-diona (BKT300-3-c5) (240 mg, produção de 12,5%) como um sólido amarelo. LC-MS: m/z 414,7 (M*+H)

[0529] A estrutura do composto foi, ainda, verificada por 1H-NMR (usando DMSO deuterado como solvente). BKT300-ll-a5:

[0530] A estrutura quimica de BKT300-ll-a5 pode ser apresentada como dois tautômeros:

[0531] O nome químico do tautômero cetônico é 6- metóxi-8- (4-metóxi-2-pentilfenóxi)-3-pentilquinolin-2, 4 (1H,3H)-diona.

[0532] O nome químico do tautômero enólico é 4- hidróxi-6-metóxi-8-(4-metóxi-2-pentilfenóxi)-3- pentilquinolin-2(1H)-ona.

[0533] Para manter a simplicidade, a seguir, apenas o tautômero cetônico será referido. No entanto, deve se notar que os dois tautômeros podem estar presentes, dependendo das condições ambientais, em equilibrio, ou como um dos tautômeros.

[0534] A sintese quimica de BKT300-ll-a5 está representada na Fig. 18. PREPARAÇÃO DE 4-METÓXI-l-(5-METÓXI-2- NITROFENÓXI)-2-PENTILBENZENO (BKT300-11-A1):

[0535] NaH (60%) (892 mg, 22,30 mmols) foi adicionado a uma solução de 4-metóxi-2-pentilfenol (Rll) (2,5 gramas, 11,15 mmols) em THF (50 mL). A mistura de reação foi agitada a 0°C por 30 minutos. Então, 2-fluoro-4-metóxi-l- nitrobenzeno (1,91 gramas, 11,15 mmols) foi adicionado a 0°C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A conclusão da reação foi monitorada por TLC (EtOAc: Éter de Petróleo 1:10). A mistura de reação foi, então, derramada em água gelada e extraida com EtOAc (2 x 20 mL) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (2 x 50 mL), secada sobre NazSOí anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o produto 4-metóxi-l-(5-metóxi-2- nitrofenóxi)-2-pentilbenzeno (BKT300-ll-al) (3,85 gramas, produção de 100%) como um óleo amarelo. PREPARAÇÃO DE 4-METÓXI-2-(4-METÓXI-2-PENTILFENÓXI)ANILINA (BKT300-11-A2):

[0536] Uma mistura de 4-metóxi-l-(5-metóxi-2- nitrofenóxi)-2-pentilbenzeno (BKT300-ll-al) (3,85 gramas, 11,15 mmol, 1,0 eq) e Niquel Raney (770 mg) em MeOH (100 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas. A conclusão da reação foi monitorada por LC-MS. A mistura de reação foi posteriormente filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o produto 4-metóxi-2-(4-metóxi-2- pentilfenóxi)anilina (BKT300-ll-a2) (4,41 gramas, produção de 100%) como um óleo negro. LC-MS: m/z 316,0 (M++H) PREPARAÇÃO DE HEPTANOATO DE 2-((5-METÓXI-2-(5-METÓXI-2- PENTILFENÓXI)FENIL)CARBAMOIL)METILA (BKT300-11-A3):

[0537] Uma mistura de 4-metóxi-l-(5-metóxi-2- nitrofenóxi)-2-pentilbenzeno (BKT300-ll-al) (4,145 gramas, 13,14 mmols), 2-pentilmalonato de dimetila (3,98 gramas, 19,71 mmols) e piridina (2,08 gramas, 26,28 mmols) em tolueno (80 mL) foi agitada em refluxo por 40 horas. A conclusão da reação foi monitorada por LC-MS. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e o residuo foi purificado por cromatografia em gel de silica, usando uma mistura de EtOAc: Éter de Petróleo (l:20~l:10) como eluente para fornecer o produto heptanoato de 2-((5-metóxi-2-(5-metóxi-2- pentilfenóxi)fenil)carbamoil)metila (BKT300-1l-a3) (7,2 gramas, produção de 100%) como um óleo amarelo. LC-MS: m/z 486,0 (M++H) PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 2-((5-METÓXI-2-(4-METÓXI-2- PENTILFENÓXI)FENIL)CARBAMOIL)HEPTANOICO (BKT300-11-A4) :

[0538] LiOH-H2O (520 mg, 12,37 mmols) foi adicionado a uma solução de heptanoato de 2-((5-metóxi-2-(5- me tóxi-2-pentilfenóxi)fenil)carbamoil)metila (BKT300-ll-a3) (3,0 gramas, 6,19 mmols) em uma mistura de solução de THF (10 mL) , MeOH (10 mL) e H2O (10 mL) . A reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A conclusão da reação foi monitorada por LC-MS. A mistura de reação foi posteriormente concentrada em vácuo e o residuo foi dissolvido em H2O (50 mL) e acidificado para um pH de 2-3, usando HC1 concentrado. A mistura de reação foi extraida com EtOAc (2 x 20 mL) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (2 x 50 mL), secada sobre NaaSO4 anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o produto ácido 2-((5-metoxi-2-(4-metóxi- 2-pentilfenóxi)fenil)carbamoil)heptanoico (BKT300-ll-a4) (2,5 gramas, produção de 85,6%) como um sólido amarelo. LC-MS: m/z 472,0 (M++H) PREPARAÇÃO DE 6-METÓXI-8-(4-METÓXI-2-PENTILFENÓXI)-3- PENTILQUINOLIN-2,4 (1H,3H)-DIONA (BKT300-11-A5):

[0539] Ácido 2-((5-metóxi-2-(4-metóxi-2- pentilfenóxi)fenil)carbamoil)heptanoico (BKT300-ll-a4) (1,0 grama, 2,12 mmols) foi adicionado em porções a uma solução de PPA (8 mL) a 120°C. A mistura de reação foi agitada a 120°C por 6 horas. A conclusão da reação foi monitorada por LC-MS. A mistura de reação foi, posteriormente, derramada em H2O (100 mL) e extraida com EtOAc (2 x 20 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (2 x 50 mL), secada sobre Na2SO4 anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, usando uma mistura de EtOAc: Éter de Petróleo (l:10~l:5) como eluente para fornecer o produto 6-metóxi-8-(4-metóxi-2-pentilfenóxi)- 3-pentilquinolina-2,4 (1H,3H)-diona (BKT300-ll-a5) (260 mg, produção de 27,1%) como um sólido amarelo. LC-MS: m/z 454,7 (M++H)

[0540] 2H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 11,76 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 4,05 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,63-1,56 (m, 2H) , 1,36-1, 27 (m, 4H), 0,88 (t, J = 6,8 Hz, 3H) . EXEMPLO 7: ATIVIDADE DOS ANÁLOGOS DE BKT300 MIGRAÇÃO MEDIADA POR QUIMIOCINA:

[0541] Os análogos de BKT300 foram testados em um ensaio de migração celular, conforme descrito acima, na seção "métodos", a fim de determinar o seu efeito sobre a atividade biológica das quimiocinas testadas, e, portanto, sua atividade no tratamento de doenças associada à quimiocina.

[0542] As Figs. 19A e B apresentam o efeito de BKT300-3-c5 (Fig. 19A) e de BKT300-ll-a5 na migração de células T Jurkat em resposta a SDF-1 e mostram a modulação da SDF-1 por estes compostos, refletida pela inibição da SDF- 1/CXCR4 mediada por migração de células Jurkat.

[0543] O efeito de BKT300-3-c5 foi, ainda, testado na migração de células T Jurkat em resposta a SDF-1, e de THP-1 em resposta a MCP-1, sendo testado e comparado com a de IPI-145.

[0544] IPI-145 é uma pequena molécula desenvolvida pela Infinity Pharmaceuticals sob o nome Duvelisib, e atualmente é investigada no ensaio clínico de Fase III. O IPI- 145 é um inibidor oralmente biodisponível das isoformas delta e gama de fosfoinositídeo-3 quinase (PI3K) , e é dito que apresenta potencial atividade imunomoduladora e antineoplásica.

[0545] Os dados comparativos obtidos são apresentados na Fig. 20A, para SDF-1, e na Fig. 20B, para MCP- 1, e mostram claramente que BKT300-3-c5 é mais eficaz que o IPI-145 em inibir tanto a migração mediada por SDF-1/CXCR4 de céulas Jurkat (TLL) quanto à migração induzida por MCP-1 de THP-1 (células mielomonocíticas) .

EFEITO SOBRE AS CÉLULAS CANCERÍGENAS:

[0546] O efeito do BKT300-3-c5 na viabilidade de várias células cancerígenas foi testado, conforme descrito na seção "método" acima, e comparado com o efeito do IPI-145.

[0547] As Figs. 21A e B apresentam o efeito do BKT300-3-c5 e IPI-145 sobre a viabilidade das células MV4-11 (Fig. 21A), e um gráfico mostrando o efeito do BKT300-3-c5 sobre a viabilidade das células MV4-11 AML após tratamento por 24 horas, demonstrando um valor de IC50 de 0,85 DM por BKT300-3-C5 (Fig. 21B).

[0548] As Figs. 22A-B, 23A-B, 24A-B e 25A-B apresentam o efeito de BKT300-3-c5 e IPI-145 em várias células leucêmicas: U937, REH, THP-1 e NB4, respectivamente.

[0549] A Fig. 26 apresenta o efeito de BKT300-3- c5 e IPI-145 nas células PC-3 do câncer de próstata.

[0550] A Fig. 27 apresenta o efeito de BKT300-3- c5 e IPI-145 nas células B16-F10 do melanoma.

[0551] Está demonstrado que, em todas as linhas celulares testadas com variáveis, o BKT300-3-C5 tem um efeito superior em comparação ao IPI-145, reduzindo a sobrevivência das células cancerígenas.

[0552] As Figs. 28A-B apresentam o efeito de BKT300-ll-a5 sobre a viabilidade de MV4-11 e mostram que este análogo de BKT300 também afeta a viabilidade de células cancerígenas.

[0553] Durante o estudo adicional da atividade de BKT300-3-c5, várias células cancerígenas foram incubadas com 1 µM BKT300-3-c5 e sem ele (controle), e então coradas para 7-ADD.

[0554] Os dados obtidos são apresentados na Fig. 29 e mostram que, em todas as células testadas, o BKT300-3- c5 detém o crescimento na fase G2M do ciclo celular e induzir a morte de células apoptóticas. Também mostrado na Fig. 29 são os dados obtidos para o IPI-145 (linha superior, direita), mostrando que ele não afeta a detenção de crescimento nem apoptose.

[0555] O efeito de BKT300-3-C5 (também designado por BKT300 (S)) também foi demonstrado para as linhas celulares adicionais de diferentes cânceres: leucemia mielóide crônica (CML), leucemia mielóide aguda (AML), linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), mieloma, câncer de ovário, neuroblastoma, câncer de pulmão. Os dados são apresentados na Tabela 3 abaixo. TABELA 3

[0556] Estes resultados também indicam que o BKT300 é eficaz na indução da morte celular de uma ampla variedade de tipos de células cancerígenas.

[0557] Em outros estudos, a indução de apoptose por BKT300-3-c5 foi estabelecida pela incubação de células MV4-11 com e sem BKT300-3-c5 (1 µM) por 24 horas, seguido por coloração das células por Anexina-V e lodeto de Propídio (PI). Os dados obtidos são apresentados na Fig. 30 e mostram claramente a redução da percentagem de células viáveis através de apoptose.

[0558] Em outros estudos, foi testado o papel da caspase-3 (CASP3) em apoptose induzido por BKT300-3-c5 de linhas celulares de AML NB4, U937 e MV4-11. As células foram incubadas com BKT300-3-C5 (1 µM) por 24 horas e depois testadas quanto à presença de divagem usando mAb contra caspase 3 clivada humana por teste de Western blot e ensaio Elisa para caspase-3.

[0559] A proteina CASP3 é um membro da familia da protease do ácido cistárico-aspártico (caspase) . A ativação sequencial das caspases desempenha um papel central na fase de execução de apoptose celular. As caspases existem como proenzimas inativas que sofrem processamento proteolitico em residues aspárticos conservados para produzir duas subunidades, grandes e pequenas, que se dimerizam para formar a enzima ativa. A enzima ativa cliva e ativa as caspases 6 e 7 e é processada e ativada pelas caspases 8, 9 e 10.

[0560] Os dados obtidos são apresentados na Fig. 31A a C e mostram claramente que a apoptose induzida por BKT300-3-c5 se dá via ativação da caspase-3.

EXEMPLO 8: ANÁLOGOS DO BKT300-3-C5 SÍNTESES QUÍMICAS:

[0561] Os seguintes análogos do BKT300-3-c5 foram sintetizados, similarmente ao BKT300-3-c5, ao modificar os reagentes usados enquanto se preparava cl e/ou c3 (vide Figura 17), de acordo com a estrutura final do análogo.

[0562] As estruturas abaixo são apresentadas em sua forma "cetônica", no entanto, a forma "enólica"correspondente, e as formas de equilíbrio, também são contempladas. PREPARAÇÃO DO COMPOSTO Al: PREPARAÇÃO DE 2-(2,4-DIMETOXIFENÓXI)-4-METÓXI-l-NITROBENZENO (COMPOSTO Al-1):

[0563] NaH (60%) (112,5 mg, 64,8 mmols) foi adicionado a uma solução de 2,4-dimetoxifenol (5,0 gramas, 32,4 mmols) em THF (125 mL). A mistura de reação foi agitada a 0°C por 30 minutos. Então, 2-fluoro-4-metóxi-l-nitrobenzeno (5,5 gramas, 32,4 mmols) foi adicionado a 0°C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. TLC mostrou que a reação foi concluida (Éter de Petróleo: EtOAc = 10:1). A mistura de reação foi derramada em água gelada e extraida com EtOAc (3 x 100 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (2 x 100 mL) , secada sobre NazSOs anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica e eluido com PE: EA =10:1 para fornecer o produto 2- (2,4-dimetoxifenóxi)-4-metóxi-l-nitrobenzeno (Composto 1) (8,3 gramas, produção de 83,8%) como um óleo amarelo. PREPARAÇÃO DE 2-(2,4-DIMETOXIFENÓXI)-4-METOXIANILINA (COMPOSTO Al-2):

[0564] Uma mistura de 2-(2,4-dimetoxifenóxi)-4- metóxi-l-nitrobenzeno (Composto 1) (8,3 gramas, 27,2 mmols) e Níquel Raney (400 mg) em MeOH (300 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. TLC mostrou que a reação foi concluída (PE:EA = 2:1). A mistura de reação foi filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o produto 2-(2,4-dimetoxifenóxi)-4-metoxianilina (Composto 2) (8,0 gramas, produção >100%) como um óleo negro, que foi usado sem purificação adicional. LC-MS: m/z 276,0 (M*+H) PREPARAÇÃO DE 3-((2-(2,5-DIMETOXIFENÓXI)-4- METÓXIFENIL)AMINO)-3-OXOPROPANOATO DE ETILA (Al-3):

[0565] Uma mistura de 2-(2,4-dimetoxifenóxi)-4- metoxianilina (Composto 2) (800 mg, 2,91 mmols), malonato de dietila (960 mg, 5,81 mmols) e piridina (460 mg, 5,81 mmols) em tolueno (20 mL) foi agitada em refluxo por 24 horas. Após a reação estar completa, conforme monitorado por LCMS, a mistura de reação foi concentrada em vácuo. O residuo foi purificado por cromatografia em gel de silica e eluido com (PE:EA = 20:1-10:1) para fornecer o produto de 3-((2-(2,5- dimetoxifenóxi)-4-metóxifenil)amino)-3-oxopropanoato de etila (Al-3) (740 mg, produção de 65,3%) como um óleo amarelo. LC-MS: m/z 390 (M*+H) PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 3-((2-(2,5-DIMETOXIFENÓXI)-4- METÓXIFENIL)AMINO)-3-OXOPROPANOICO (Al-4):

[0566] LiOH-HzO (798 mg, 19 mmols) foi adicionado a uma solução de 3-((2-(2,5-dimetoxifenóxi)-4- metóxifenil)amino)-3-oxopropanoato de etila (Al-3) (740 mg, 1,90 mmols) em uma mistura de solução de THF (15 mL), MeOH (15 mL) e H2O (15 mL) . A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e depois concentrada em vácuo. 0 residuo foi dissolvido em H2O (100 mL) e acidificado para um pH de 2-3 usando HC1 concentrado. A mistura de reação foi extraida com EtOAc (2 x 100 mL) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (2 x 100 mL) , secada sobre Na2SO4 anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o produto ácido 3-((2-(2,5-dimetoxifenóxi)-4- metóxifenil)amino)-3-oxopropanoico (Al-4) (680 mg, produção de 98%) como um óleo amarelo. LC-MS: m/z 362 (M++H) PREPARAÇÃO DE 8-(2,4-DIMETOXIFENÓXI)-6-METÓXIQUINOLINA- 2, 4(1H, 3H)-DIONA (Al):

[0567] Ácido 3-((2-(2,5-dimetoxifenóxi)-4- metóxifenil)amino)-3-oxopropanoico (Al-4) (680 mg, 1,88 mmols) foi adicionado em porções a uma solução de PPA (30,0 gramas) a 120°C. A mistura de reação foi agitada a 120°C por 2 horas. Após a reação estar completa, conforme monitorado por LCMS, a mistura de reação foi derramada em H2O (250 mL) e extraida com EtOAc (3 x 200 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (2 x 100 mL), secada sobre Na2SÜ4 anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica e eluído com (PE:EA = 2:1) para fornecer o produto 8-(2,4-dimetoxifenóxi)- 6-metóxiquinolina-2,4(1H,3H)-diona (Al) (65 mg, produção de 10%) como um sólido amarelo. LC-MS: m/z 344,1 (M++H).

[0568] NMR (400 MHz, DMSO) : d = 11,39 (s, 1H),1O,31 (s, 1H), 7,11 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,89 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,76 (d, J=2,4 Hz, 1H),6,57 (m,lH),6,16 (d, J=2,8 Hz, lH),5,81(s, lH),3,79(s, 3H),3,76(s, 3H),3,73(s, 3H) . PREPARAÇÃO DO COMPOSTO A3: PREPARAÇÃO DE 2-(2,4-DIMETOXIFENÓXI)-4-METÓXI-l-NITROBENZENO (COMPOSTO A3-1):

[0569] NaH (60%) (112,5 mg, 64,8 mmols) foi solução de 2,4-dimetoxifenol (5,0 gramas, 32,4 mmols) em THE (125 mL). A mistura de reação foi agitada a 0°C por 30 minutos. Então, 2-fluoro-4-metóxi-l-nitrobenzeno (5,5 gramas, 32,4 mmols) foi adicionado a 0°C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. TLC mostrou que a reação foi concluída (Éter de Petróleo:EtOAc = 10:1). A mistura de reação foi derramada em água gelada e extraída com EtOAc (3 x 100 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (2 x 100 mL), secada sobre Na2SÜ4 anidro e filtrada. 0 filtrado foi concentrado em vácuo. 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia em gel de silica e eluido com PE:EA = 10:1 para fornecer o produto 2-(2,4- dimetoxifenóxi)-4-metóxi-l-nitrobenzeno (Composto A3-1) (8,3 gramas, produção de 83,8%) como um óleo amarelo. PREPARAÇÃO DE 2-(2,4-DIMETOXIFENÓXI)-4-METOXIANILINA (COMPOSTO A3-2):

[0570] Uma mistura de 2-(2,4-dimetoxifenóxi)-4- metóxi-l-nitrobenzeno (Composto A3-1) (8,3 gramas, 27,2 mmols) e Niquel Raney (400 mg) em MeOH (300 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. TLC mostrou que a reação foi concluida (PE:EA = 2:1). A mistura de reação foi filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o produto 2-(2, 4-dimetoxifenóxi)-4-metoxianilina (Composto A3-2) (8,0 gramas, produção >100%) como um óleo negro, que foi usado sem purificação adicional. LC-MS: m/z 276,0 (M++H). PREPARAÇÃO DE 3-((2-(2,5-DIMETOXIFENÓXI)-4- METÓXIFENIL)AMINO)-3-OXOPROPANOATO DE ETILA (A3-3):

[0571] Uma mistura de 2-(2,4-dimetoxifenóxi)-4- metoxianilina (Composto A3-2) (800 mg, 2,91 mmols), 2- etilmalonato de dietila (1,10 gramas, 5,81 mmols) e piridina (460 mg, 5,81 mmols) em tolueno (20 mL) foi agitada em refluxo por 24 horas. Após a reação estar completa, conforme monitorado por LCMS, a mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica e eluído com PE:EA=20:l~10:1 para fornecer o produto de 3-((2-(2,5-dimetoxifenóxi)-4-metóxifenil)amino)-3- oxopropanoato de etila (A3-3) (840 mg, produção de 69,2%) como um óleo amarelo. LC-MS: m/z 417 (M++H) PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 2-((2-(2,4-DIMETOXIFENÓXI)-4- METÓXIFENIL)CARBAMOIL)BUTANOICO (A3-4):

[0572] LiOH-HzO (798 mg, 19 mmols) foi adicionado a uma solução de 3-((2-(2,5-dimetoxifenóxi)-4- metóxifenil)amino)-3-oxopropanoato de etila (A3-3) (840 mg, 2,0 mmols) em uma mistura de solução de THF (15 mL), MeOH (15 mL) e H2O (15 mL) . A reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e, em seguida, concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em H2O (100 mL) e acidificado para um pH de 2- 3 usando HC1 concentrado. A mistura de reação foi extraída com EtOAc (2 x 100 mL) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (2 x 100 mL), secada sobre Na2SOs anidro e filtrada. 0 filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o produto ácido 2-((2-(2,4-dimetoxifenóxi)-4- metóxifenil)carbamoil)butanoico (A3-4) (650 mg, produção de 83%) como um ácido amarelo. LC-MS: m/z 389 (M++H) PREPARAÇÃO DE 8-(2,4-DIMETOXIFENÓXI)-3-ETIL-6- METÓXIQUINOLINA-2,4(1H,3H)-DIONA (A3):

[0573] Acido 2-((2-(2,4-dimetoxifenóxi)-4- metóxifenil)carbamoil)butanoico (A3-4) (650 mg, 1,67 mmols) foi adicionado em porções a uma solução de PPA (30 gramas) a 120°C. A mistura de reação foi agitada a 120°C por 2 horas. Após a reação estar completa, conforme monitorado por LCMS, a mistura de reação foi derramada em H?O (250 mL) e extraida com EtOAc (3 x 200 mL) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (2 x 100 mL), secada sobre Na2SO4 anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo. O residuo foi purificado por cromatografia em gel de silica e eluido com (PE:EA = 2:1) para fornecer o produto 8-(2,4-dimetoxifenóxi)-3-etil-6- metóxiquinolina-2,4(1H,3H)-diona (A3) (93 mg, produção de 15%) como um sólido amarelo. LC-MS: m/z 372,1 (M++H).

[0574] JH NMR (400 MHz, DMSO) : d = 10,32 (s, 1H),1O,O6 (s, 1H), 7,10 (d, J=4,2 Hz, 1H), 7,03 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,76 (d, J=2,8 Hz, 1H),6,57 (m,lH),6,13 (d, J=2,8 Hz, lH),5,81(s, lH),3,79(s, 3H),3,73(s, 3H),3,69(s, 3H), 3,26(m, 2H),l,03(m, 3H). PREPARAÇÃO DO COMPOSTO Bl:PREPARAÇÃO DO COMPOSTO Bl-1:

[0575] Nah (1,48 gramas, 37,09 mmols) foi adicionado lentamente a uma solução de 4-metoxifenol (2,3 gramas, 18,5 mmols) em THF (30 mL) resfriado a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C por 30 minutos e, em seguida, 2-fluoro-4- metóxi-l-nitrobenzeno (3,17 gramas, 18,5 mmols) foi adicionado a 0°C, permitindo, posteriormente, que a mistura de reação aquecesse à temperatura ambiente e fosse mantida durante a noite. A mistura de reação foi posteriormente diluida com água e extraida com EA. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada com NaSO$, concentrada em vácuo e purificada por cromatografia flash para fornecer o composto Bl-1 (4-metóxi-2-(4-metoxifenóxi)-1-nitrobenzeno) (4,6 gramas, produção de 90,2%). PREPARAÇÃO DO COMPOSTO Bl-2:

[0576] Pd/C (400 mg) sob H2 foi adicionado a uma solução de 4-metóxi-2-(4-metoxifenóxi)-1-nitrobenzeno (4,6 gramas, 16,73 mmols) em MeOH. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi filtrada através de um filtro de vidro e o filtrado foi concentrado em vácuo, purificado por cromatografia flash para fornecer o produto 4-metóxi-2-(4-metoxifenóxi)anilina (2,3 gramas, produção de 56,3%). PREPARAÇÃO DO COMPOSTO Bl-3:

[0577] Uma mistura de 4-metóxi-2-(4- metoxifenóxi)anilina (2,3 gramas, 9,39 mmols), 2- pentilmalonato de dimetila (9,48 gramas, 46,94 mmols) e piridina (1,48 gramas, 18,78 mmols) em tolueno (40 ml) foi agitada em refluxo por 40 horas. A mistura de reação foi, em seguida, concentrada em vácuo. O residuo foi purificado por cromatografia flash para fornecer o produto heptanoato de 2- ((4-metóxi-2-(4-metoxifenóxi)fenil)carbamoil)metila (2,76 gramas, produção de 69,8%). PREPARAÇÃO DO COMPOSTO BI-4:

[0578] LiOH-HzO (1,08 gramas, 25,73 mmols) foi adicionado a uma solução de heptanoato de 2-((4-metóxi-2-(4- metoxifenóxi)fenil)carbamoil)metila (2,76 gramas, 6,43 mmols) em uma mistura de solução de THF (10 ml), MeOH (10 ml) e H2O (10 ml) . A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas e depois concentrada em vácuo. O residue foi dissolvido em H2O (50 ml) e acidificado para um pH de 2- 3 usando HC1 concentrado. A mistura de reação foi extraída com EA (2 x 20 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (2 x 50 ml), secada sobre Na2SC>4 anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o produto ácido 2—((4— metóxi-2-(4-metoxifenóxi)fenil)carbamoil)heptanoico (2,6 gramas, 100%), que foi usado sem purificação adicional. PREPARAÇÃO DO COMPOSTO B1:

[0579] Acido 2-((4-metóxi-2-(4- metoxifenóxi)fenil)carbamoil)heptanoico (2,6 gramas, 6,48 mmols) foi adicionado a uma solução de PPA (8 ml) a 120°C. A mistura de reação foi agitada a 120°C por 6 horas. A mistura de reação foi despejada em H2O (100 ml) e extraída com EA (2 x 20 ml) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (2 x 5 0 ml), secada sobre Na?SCU anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash para fornecer o produto 6-metóxi-8-(4- metoxifenóxi)-3-pentilquinolina-2,4 (1H, 3H)-diona (200 mg, produção de 8,1%).

[0580] NMR (400 MHz, MeOD): d = 7,14 (s, 1H), 7, 09-7, 06 (d, J = 8,8 Hz,2H), 6, 99-6,97 (d, J = 8,8 Hz,2H),6,41 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 2,68~2,64(t, J = 7,6 Hz, 15,2 Hz, 2H) , 1,54 (m, 2H), 1,39 (m, 4H) , 0,94-0,90 (m, 3H). HPLC: pureza: a 254 nm = 95,76%; a 214 nm = 95,07%. LCMS: m/z [M-l]~ 382,2. PREPARAÇÃO DO COMPOSTO DI: PREPARAÇÃO DO COMPOSTO Dl-1:

[0581] NaH (1,48 gramas, 37,09 mmols) foi adicionado lentamente a uma solução de 2-metoxifenol (2,3 gramas, 18,5 mmols) em THF (30 ml) e resfriado a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C por 30 minutos, então, 2-fluoro-4-metóxi- 1-nitrobenzeno (3,17 gramas, 18,5 mmols) foi adicionado a 0°C e a mistura de reação foi deixada a aquecer em temperatura ambiente e mantida durante a noite. A mistura de reação foi, então, diluida com água e extraida com EA. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada com NaS04, concentrada em vácuo e purificada por cromatografia flash para fornecer o composto Dl-1 (4-metóxi-2-(2-metoxifenóxi)-1-nitrobenzeno) (4,6 gramas, produção de 90,2%). PREPARAÇÃO DO COMPOSTO Dl-2:

[0582] Pd/C (200mg)sob H2 foi adicinado a uma solução de 4-metóxi-2-(2-metoxifenóxi)-1-nitrobenzeno (2,4 gramas, 8,73 mmols) em MeOH. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi, então, filtrada através de um filtro de vidro. O filtrado foi concentrado em vácuo e purificado por cromatografia flash para fornecer o produto 4-metóxi-2-(2-metoxifenóxi)anilina (1,3 gramas, produção de 61,9%). PREPARAÇÃO DO COMPOSTO D1-3:

[0583] Uma mistura de 4-metóxi-2-(2- metoxifenóxi)anilina (1,3 gramas, 5,31 mmols), 2- pentilmalonato de dimetila (6,1 gramas, 26,53 mmols) e piridina (0,84 gramas, 10,61mmols) em tolueno (20 ml) foi agitada em refluxo por 40 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo. O residuo foi purificado por cromatografia flash para fornecer o produto heptanoato de 2- ((4-metóxi-2-(2-metoxifenóxi)fenil)carbamoil)metila (920 mg, produção de 39,6%). PREPARAÇÃO DO COMPOSTO Dl-4:

[0584] LiOH-HzO (360 gramas, 8,58 mmols) foi adicionado a uma solução de heptanoato de 2-((4-metóxi-2-(2- metoxifenóxi)fenil)carbamoil)metila (920 mg, 2,14 mmols) em uma mistura de solução de THE (10 ml), MeOH (10 ml) e H2O (10 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo. O residue foi dissolvido em H2O (50 ml) e acidificado para um pH de 2-3 usando HC1 concentrado. A mistura de reação foi extraida com EA (2 x 20 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (2 x 50 ml), secada com Na2SC>4, e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o produto ácido 2—((4— metóxi-2-(2-metoxifenóxi)fenil)carbamoil)heptanoico (850 mg, produção de 100%), que foi usado sem purificação adicional. PREPARAÇÃO DO COMPOSTO Dl:

[0585] Ácido 2-((4-metóxi-2-(2- metoxifenóxi)fenil)carbamoil)heptanoico (850 mg, 22,07 mmols) foi adicionado a uma solução de PPA (5 ml) a 120°C. A mistura de reação foi agitada a 120°C por 6 horas. A mistura de reação foi despejada em H2O (100 ml) e extraida com EA (2 x 20 ml) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (2 x 50 ml), secada com Na2SO4, e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo. O residuo foi purificado por cromatografia flash para fornecer o produto 6-metóxi-8-(2-metoxifenóxi)-3-pentilquinolina- 2,4(1H,3H)-diona (50 mg, produção de 6,2%).

[0586] NMR (400 MHz, MeOD) : d = 7,28 (m, 1H), 7,19-7,16 (m, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,05-7,01 (m, 1H), 6,29 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,72 (s, 1H), 2,69-2,65 (t, J = 7,6 Hz, 15,2 Hz, 2H) , 1,55 (m, 2H) , 1,39 (m, 4H) , 0,94-0,90 (m, 3H). HPLC: pureza: a 254nm = 98,76%, a 214nm = 97,26%. LCMS: m/z [M-l]- 382,2.

ENSAIOS DE ATIVIDADE:

[0587] As células U937 foram incubadas durante 24 horas em meio RPMI com 1% de FCs na presença de 0,1, 1 e 10 µM dos Compostos Al, A3, Bl, DI e BKT300-3-c5, usando DMSO como solvente.

[0588] A apoptose e a viabilidade celular foram medidas usando o ensaio de anexina-V/PI.

[0589] O ciclo celular foi medido usando o ensaio de 7-AAD.

[0590] Os dados obtidos para o Composto BI são apresentados nas Figuras 32A a C. Conforme mostrado na Figura 32A, o Composto BI demonstra a detenção do ciclo celular em 10 µM, com algum efeito já observado em uma concentração de 1 µM. Conforme mostrado nas Figuras 32B e 32C, um efeito do Composto BI na viabilidade celular e apoptose, respectivamente, foi observado em uma concentração de 1 µM.

[0591] Os dados obtidos para o Composto Dl são apresentados nas Figuras 33A a C. Conforme mostrado na Figura 33A, o Composto Dl demonstra a detenção do ciclo celular em 1 µM. Conforme mostrado nas Figuras 33B e 33C, um efeito do composto Dl na viabilidade celular e apoptose, respectivamente, foi observado em uma concentração de 0,1 µM.

[0592] Os dados obtidos para o Composto BKT300-3- c5 são apresentados nas Figuras 34A a C. Conforme mostrado na Figura 34, o Composto BKT300-3-c5 demonstra a detenção do ciclo celular em 0.1 µM. Conforme mostrado nas Figuras 34B e 34C, um efeito do Composto BKT300-3-c5 na viabilidade celular e apoptose, respectivamente, foi observado em uma concentração de 0,1 µM.

[0593] Os dados obtidos para o Composto Al são apresentados nas Figuras 35A a C.

[0594] Os dados obtidos para o Composto A3 são apresentados nas Figuras 36A a C.

[0595] Conforme mostrado nas Figuras 35A a C e 36A a C, não se observou qualquer efeito no ciclo celular e apoptose para os Compostos Al e A3 em qualquer das concentrações testadas.

[0596] Nenhum efeito foi observado quando as células foram incubadas com o solvente (DMSO), conforme mostrado nas Figuras 37A a C.

[0597] Estes dados indicam que a presença de uma alquila de moderada a longa (conforme a variável A nas Fórmulas Ia e Ib) é essencial para a atividade de BKT300-3- C5 e compostos estruturalmente relacionados (análogos), possivelmente devido ao seu papel na promoção/facilitação da entrada da molécula na célula. Parte da atividade também é atribuída aos grupos alcóxi, como as variáveis D, E e G nas fórmulas Ia e Ib.

[0598] Embora o presente pedido de patente de invenção tenha sido descrito em conjunto com aplicações específicas respectivas, é evidente que muitas alternativas, modificações e variações serão evidentes àqueles especialistas na técnica. Nesse sentido, pretendem-se abranger todas essas alternativas, modificações e variações que caem dentro do espírito e do vasto âmbito das reivindicações acrescentadas.

[0599] Todas as publicações, patentes e pedidos de patente mencionados no presente relatório descritivo são incorporadas ao presente documento em sua totalidade por referência ao relatório descritivo, da mesma forma como se cada publicação, patente ou pedido de patente individual fosse específica e individualmente indicado a ser incorporado no presente documento por referência. Além disso, a citação ou identificação de qualquer referência no presente pedido não deve ser interpretada como uma admissão de que tal referência esteja disponível como técnica prévia ao presente pedido de patente de invenção. Na medida em que títulos de seção são usados, eles não devem ser interpretados como necessariamente limitantes.

Claims (16)

1. Composto representado pela Fórmula Ia e/ou Ib: caracterizado por: A ser uma alquila não substituída selecionada a partir de butila, pentila, hexila, heptila, octila, nonila, decila, undecila, e dodecila; B ser selecionado a partir de hidróxi e alcóxi de 1-4 átomos de carbono; D, E e G serem, cada um, independentemente selecionados a partir de hidrogênio, hidróxi, um alcóxi de 1- 4 átomos dr carbono e uma alquila não substituída selecionada a partit de butila, pentila, hexila, heptila, octila, nonila, decila, undecila, e dodecila, desde que (i) não mais do que um dentre D, E e G seja a referida alquila, (ii) não mais que dois dentre D, E e G seja o referido alcóxi, e (iii) se dois dentre D, E e G forem o referido alcóxi, nenhum dentre D, E e G seja a referida alquila; Ri ser selecionado a partir de hidrogênio e alquila tendo 1 a 4 átomos de carbono; e cada um de R2 a R5 ser hidrogênio.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por B ser o referido alcóxi.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por E ser o referido alcóxi.

4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por D ser o referido alcóxi.

5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por G ser hidrogênio ou o referido alcóxi.

6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por D ser a referida alquila.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por G ser hidrogênio.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado de:

9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizadopor ser para uso no tratamento de câncer em um individuo em necessidade respectiva.

10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, caracterizadopor o referido câncer ser selecionado a partir de uma leucemia, um melanoma, um câncer de pulmão, um linfoma, um mieloma, um câncer ovariano, um câncer cerebral, um câncer de mama e um câncer de próstata.

11. Composto, de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizadopor o referido câncer expressar CXCR4.

12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizadopor ser para uso na modulação de uma atividade biológica de uma quimiocina e/ou no tratamento de uma condição tratável por modulação de uma atividade biológica de uma quimiocina em um individuo em necessidade do mesmo.

13. Composto, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por a referida quimiocina ser MCP-1 e/ou SDF-1.

14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por ser para uso no tratamento da inflamação.

15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por ser para uso no tratamento de uma doença hiperproliferativa não cancerosa.

16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por ser para uso na indução de morte celular, indução de apoptose em células, e/ou indução de detenção do crescimento de células cancerígenas na fase G2M das células cancerígenas.