RU2773652C2 - Малые молекулы для ингибирования активности хемокина и/или роста клеток злокачественной опухоли - Google Patents
Малые молекулы для ингибирования активности хемокина и/или роста клеток злокачественной опухоли Download PDFInfo
- Publication number
- RU2773652C2 RU2773652C2 RU2018125293A RU2018125293A RU2773652C2 RU 2773652 C2 RU2773652 C2 RU 2773652C2 RU 2018125293 A RU2018125293 A RU 2018125293A RU 2018125293 A RU2018125293 A RU 2018125293A RU 2773652 C2 RU2773652 C2 RU 2773652C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- bkt300
- cancer
- cells
- accordance
- Prior art date
Links
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims abstract description 198
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 115
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title description 125
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 title description 21
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 235
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 77
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 66
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 50
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 50
- 230000000051 modifying Effects 0.000 claims abstract description 39
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 claims abstract description 32
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 6
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims abstract 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 123
- 102100008428 CCL2 Human genes 0.000 claims description 39
- 101700006000 CCL2 Proteins 0.000 claims description 39
- 101710043203 P23p89 Proteins 0.000 claims description 39
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 37
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 37
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 claims description 29
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 206010059512 Apoptosis Diseases 0.000 claims description 22
- 230000030833 cell death Effects 0.000 claims description 18
- 206010024324 Leukaemias Diseases 0.000 claims description 17
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 17
- 230000000903 blocking Effects 0.000 claims description 16
- 230000003211 malignant Effects 0.000 claims description 13
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 12
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 12
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 12
- 206010025310 Other lymphomas Diseases 0.000 claims description 10
- 230000003463 hyperproliferative Effects 0.000 claims description 7
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 6
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 206010025650 Malignant melanoma Diseases 0.000 claims description 5
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 5
- 102100014691 CXCL12 Human genes 0.000 claims description 3
- 101710043128 CXCL12 Proteins 0.000 claims description 3
- 201000005216 brain cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 20
- 200000000018 inflammatory disease Diseases 0.000 abstract description 19
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract description 9
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 abstract description 2
- IRFHMTUHTBSEBK-QGZVFWFLSA-N tert-butyl N-[(2S)-2-(2,5-difluorophenyl)-3-quinolin-3-ylpropyl]carbamate Chemical class C1([C@H](CC=2C=C3C=CC=CC3=NC=2)CNC(=O)OC(C)(C)C)=CC(F)=CC=C1F IRFHMTUHTBSEBK-QGZVFWFLSA-N 0.000 abstract 1
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 200
- 102000001253 Protein Kinases Human genes 0.000 description 85
- 108091000081 Phosphotransferases Proteins 0.000 description 81
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 80
- -1 small molecule compounds Chemical class 0.000 description 68
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 54
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 49
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 49
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 48
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 47
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 46
- 102100002212 CXCR4 Human genes 0.000 description 42
- 101710003734 CXCR4 Proteins 0.000 description 42
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 36
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 35
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 35
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 35
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 32
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 32
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M Propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 30
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 28
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 26
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 26
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 24
- 201000005794 allergic hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 24
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- SJVQHLPISAIATJ-ZDUSSCGKSA-N 8-chloro-2-phenyl-3-[(1S)-1-(7H-purin-6-ylamino)ethyl]isoquinolin-1-one Chemical compound C1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)=CC2=CC=CC(Cl)=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 SJVQHLPISAIATJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 22
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 22
- 206010003816 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 21
- 101700050188 MELK Proteins 0.000 description 20
- 102100003512 MELK Human genes 0.000 description 20
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 20
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 20
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 18
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 18
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 description 17
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 description 17
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 17
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 201000010874 syndrome Diseases 0.000 description 16
- KOCJNJRAKIWCNU-UHFFFAOYSA-N COC1=C(OC2=C(C=CC(=C2)OC)[N+](=O)[O-])C=CC(=C1)OC Chemical compound COC1=C(OC2=C(C=CC(=C2)OC)[N+](=O)[O-])C=CC(=C1)OC KOCJNJRAKIWCNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QHWAKIXKIYLNQX-UHFFFAOYSA-N COC1=C(OC2=C(N)C=CC(=C2)OC)C=CC(=C1)OC Chemical compound COC1=C(OC2=C(N)C=CC(=C2)OC)C=CC(=C1)OC QHWAKIXKIYLNQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 208000007046 Leukemia, Myeloid, Acute Diseases 0.000 description 15
- 206010027476 Metastasis Diseases 0.000 description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 15
- 206010000880 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 14
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 14
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 14
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 14
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 14
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 14
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 14
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 102000003952 Caspase 3 Human genes 0.000 description 13
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 description 13
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 13
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 13
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 13
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 13
- 125000002587 enol group Chemical group 0.000 description 13
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 13
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 13
- VBLVRSDTBSJRDF-UHFFFAOYSA-N COC1=C(OC2=C(C=CC(=C2)OC)NC(CC(=O)OCC)=O)C=C(C=C1)OC Chemical compound COC1=C(OC2=C(C=CC(=C2)OC)NC(CC(=O)OCC)=O)C=C(C=C1)OC VBLVRSDTBSJRDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000000987 Immune System Anatomy 0.000 description 12
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 206010064930 Age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 11
- 206010025135 Lupus erythematosus Diseases 0.000 description 11
- 208000002780 Macular Degeneration Diseases 0.000 description 11
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 description 11
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 11
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 11
- 206010039073 Rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 10
- 210000001744 T-Lymphocytes Anatomy 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 10
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 230000001419 dependent Effects 0.000 description 10
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 10
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 10
- 206010003246 Arthritis Diseases 0.000 description 9
- 239000002609 media Substances 0.000 description 9
- 230000004044 response Effects 0.000 description 9
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N Adenosine triphosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 8
- 101710040446 CD40 Proteins 0.000 description 8
- 102100013137 CD40 Human genes 0.000 description 8
- 102100009763 MAP4K4 Human genes 0.000 description 8
- 101710038965 MAP4K4 Proteins 0.000 description 8
- 150000004660 O-thiocarbamates Chemical class 0.000 description 8
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-Kinases Human genes 0.000 description 8
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-Kinases Proteins 0.000 description 8
- 239000004698 Polyethylene (PE) Substances 0.000 description 8
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 8
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L Sulphite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 8
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 8
- 230000000240 adjuvant Effects 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 8
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 8
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 230000000926 neurological Effects 0.000 description 8
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 125000005296 thioaryloxy group Chemical group 0.000 description 8
- 102000004121 Annexin A5 Human genes 0.000 description 7
- 108090000672 Annexin A5 Proteins 0.000 description 7
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 7
- 208000006673 Asthma Diseases 0.000 description 7
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 7
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 7
- 206010008027 Cerebellar atrophy Diseases 0.000 description 7
- 210000003958 Hematopoietic Stem Cells Anatomy 0.000 description 7
- 206010029331 Neuropathy peripheral Diseases 0.000 description 7
- 206010029592 Non-Hodgkin's lymphomas Diseases 0.000 description 7
- 102100019764 PDCD1 Human genes 0.000 description 7
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 7
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 7
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N Thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 7
- 230000001640 apoptogenic Effects 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 7
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 7
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 7
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 7
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 7
- 230000001404 mediated Effects 0.000 description 7
- NJRWNWYFPOFDFN-UHFFFAOYSA-L phosphonate(2-) Chemical compound [O-][P]([O-])=O NJRWNWYFPOFDFN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 7
- 201000004681 psoriasis Diseases 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 125000005190 thiohydroxy group Chemical group 0.000 description 7
- PLEJCMKVJYUUBA-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-methoxy-1-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(F)=C1 PLEJCMKVJYUUBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000005783 Autoimmune Thyroiditis Diseases 0.000 description 6
- 210000001185 Bone Marrow Anatomy 0.000 description 6
- FMBSQKPDLAEKLR-UHFFFAOYSA-N COC1=C(OC2=C(C=CC(=C2)OC)NC(=O)C(C(=O)O)CC)C=CC(=C1)OC Chemical compound COC1=C(OC2=C(C=CC(=C2)OC)NC(=O)C(C(=O)O)CC)C=CC(=C1)OC FMBSQKPDLAEKLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 6
- 206010012818 Diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 6
- 208000008456 Leukemia, Myelogenous, Chronic, BCR-ABL Positive Diseases 0.000 description 6
- 101700047297 MYLK Proteins 0.000 description 6
- 102100018545 MYLK Human genes 0.000 description 6
- 206010028549 Myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 6
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 6
- 102000009516 Protein-Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 6
- 108010009341 Protein-Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 6
- 229940083542 Sodium Drugs 0.000 description 6
- 206010043709 Thyroid disease Diseases 0.000 description 6
- CREUERHWPBNLFU-UHFFFAOYSA-N [O-][N+](=O)N=NS(=O)(=O)NC#N Chemical compound [O-][N+](=O)N=NS(=O)(=O)NC#N CREUERHWPBNLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001154 acute Effects 0.000 description 6
- 201000005510 acute lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 6
- 201000001320 atherosclerosis Diseases 0.000 description 6
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 6
- 230000001684 chronic Effects 0.000 description 6
- 201000006934 chronic myeloid leukemia Diseases 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000034994 death Effects 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 201000009251 multiple myeloma Diseases 0.000 description 6
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 6
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002062 proliferating Effects 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 238000003530 single readout Methods 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N sodium hydride Inorganic materials [H-].[Na+] BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- BUUPQKDIAURBJP-UHFFFAOYSA-M sulfinate Chemical compound [O-]S=O BUUPQKDIAURBJP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 6
- 125000004385 trihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 102100005310 CTLA4 Human genes 0.000 description 5
- 101700054183 CTLA4 Proteins 0.000 description 5
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 description 5
- 206010014599 Encephalitis Diseases 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 5
- 206010022114 Injury Diseases 0.000 description 5
- 208000001083 Kidney Disease Diseases 0.000 description 5
- 206010028302 Muscle disease Diseases 0.000 description 5
- 206010028417 Myasthenia gravis Diseases 0.000 description 5
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 210000003283 T-Lymphocytes, Helper-Inducer Anatomy 0.000 description 5
- 101710040448 TNFRSF4 Proteins 0.000 description 5
- 102100013135 TNFRSF4 Human genes 0.000 description 5
- 210000002435 Tendons Anatomy 0.000 description 5
- 201000009596 autoimmune hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 5
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 5
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 5
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 5
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 5
- 230000004611 cancer cell death Effects 0.000 description 5
- 230000001413 cellular Effects 0.000 description 5
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 5
- 230000001605 fetal Effects 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 5
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 5
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 5
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 5
- 102000000412 Annexins Human genes 0.000 description 4
- 108050008874 Annexins Proteins 0.000 description 4
- 206010004161 Basedow's disease Diseases 0.000 description 4
- 210000004556 Brain Anatomy 0.000 description 4
- 208000008787 Cardiovascular Disease Diseases 0.000 description 4
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 4
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 4
- 208000002573 Connective Tissue Disease Diseases 0.000 description 4
- 206010012601 Diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 206010014004 Ear disease Diseases 0.000 description 4
- 206010014698 Endocrine disease Diseases 0.000 description 4
- 229940088598 Enzyme Drugs 0.000 description 4
- 208000005017 Glioblastoma Diseases 0.000 description 4
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 4
- 208000003807 Graves Disease Diseases 0.000 description 4
- 201000004779 Graves' disease Diseases 0.000 description 4
- 206010021972 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 4
- 210000004072 Lung Anatomy 0.000 description 4
- 102100000918 MAPK14 Human genes 0.000 description 4
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 description 4
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 4
- 108060006633 Protein Kinases Proteins 0.000 description 4
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 4
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000002966 Serum Anatomy 0.000 description 4
- 208000006641 Skin Disease Diseases 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052771 Terbium Inorganic materials 0.000 description 4
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 4
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 description 4
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 4
- 201000009030 carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- QWDKIPDCCCVFSX-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-pentylpropanedioate Chemical compound CCCCCC(C(=O)OC)C(=O)OC QWDKIPDCCCVFSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- 201000001957 endocrine system disease Diseases 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 201000002481 myositis Diseases 0.000 description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 4
- 230000001717 pathogenic Effects 0.000 description 4
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000865 phosphorylative Effects 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 229940002612 prodrugs Drugs 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 230000004083 survival Effects 0.000 description 4
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- GZCRRIHWUXGPOV-UHFFFAOYSA-N terbium Chemical compound [Tb] GZCRRIHWUXGPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 4
- MNVMYTVDDOXZLS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C(OC)=C1 MNVMYTVDDOXZLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DFPOSPNSJJTZOC-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-phenylphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 DFPOSPNSJJTZOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710027366 ACVRL1 Proteins 0.000 description 3
- 102100000002 ACVRL1 Human genes 0.000 description 3
- 206010001897 Alzheimer's disease Diseases 0.000 description 3
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 3
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 3
- 101710024842 BMPR1A Proteins 0.000 description 3
- 102100014323 BMPR1A Human genes 0.000 description 3
- 206010004661 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 3
- 102100005858 CCNA2 Human genes 0.000 description 3
- 102100013072 CDC7 Human genes 0.000 description 3
- 108060006674 CDC7 Proteins 0.000 description 3
- 102100013105 CDK1 Human genes 0.000 description 3
- 101700051654 CDK1 Proteins 0.000 description 3
- 102100003732 CDK11B Human genes 0.000 description 3
- 101710003872 CDK11B Proteins 0.000 description 3
- 101700024454 CDK19 Proteins 0.000 description 3
- 102100020542 CILK1 Human genes 0.000 description 3
- 101710042638 CILK1 Proteins 0.000 description 3
- 102100018203 CLK4 Human genes 0.000 description 3
- 101700059342 CLK4 Proteins 0.000 description 3
- MYXQQUJYRGUQSG-UHFFFAOYSA-N COC1=C(OC2=C(C=C(C=C2)OC)NC(=O)C(C(=O)O)CCCCC)C=CC(=C1)OC Chemical compound COC1=C(OC2=C(C=C(C=C2)OC)NC(=O)C(C(=O)O)CCCCC)C=CC(=C1)OC MYXQQUJYRGUQSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KQLXECUQAXDBLI-UHFFFAOYSA-N COC1=C(OC2=C(C=C(C=C2)OC)NC(=O)C(C(=O)OC)CCCCC)C=C(C=C1)OC Chemical compound COC1=C(OC2=C(C=C(C=C2)OC)NC(=O)C(C(=O)OC)CCCCC)C=C(C=C1)OC KQLXECUQAXDBLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108060001945 CRK Proteins 0.000 description 3
- 206010007554 Cardiac failure Diseases 0.000 description 3
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- 108010060273 Cyclin A2 Proteins 0.000 description 3
- 102000002428 Cyclin C Human genes 0.000 description 3
- 108010068155 Cyclin C Proteins 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 102100002280 DAPK1 Human genes 0.000 description 3
- 101700060376 DAPK1 Proteins 0.000 description 3
- 102100002278 DAPK2 Human genes 0.000 description 3
- 101700082601 DAPK2 Proteins 0.000 description 3
- 102100008493 DBF4 Human genes 0.000 description 3
- 101700042048 DBF4 Proteins 0.000 description 3
- 102100010914 DYRK3 Human genes 0.000 description 3
- 101700083612 DYRK3 Proteins 0.000 description 3
- 208000006313 Delayed Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N Drostanolone propionate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)[C@H](C)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]2(C)CC1 NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- 102100001724 EPHA8 Human genes 0.000 description 3
- 101700003207 EPHA8 Proteins 0.000 description 3
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 3
- 102100011176 GRK4 Human genes 0.000 description 3
- 101700010018 GRK4 Proteins 0.000 description 3
- 102100008856 GRK5 Human genes 0.000 description 3
- 101700008373 GRK5 Proteins 0.000 description 3
- 210000001035 Gastrointestinal Tract Anatomy 0.000 description 3
- 206010019280 Heart failure Diseases 0.000 description 3
- 206010003820 Hepatic autoimmune disease Diseases 0.000 description 3
- 208000006454 Hepatitis Diseases 0.000 description 3
- 206010073071 Hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 206010027665 Immune disorder Diseases 0.000 description 3
- 206010021425 Immune system disease Diseases 0.000 description 3
- 208000000509 Infertility Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 3
- 208000000429 Leukemia, Lymphocytic, Chronic, B-Cell Diseases 0.000 description 3
- 210000000265 Leukocytes Anatomy 0.000 description 3
- 210000004698 Lymphocytes Anatomy 0.000 description 3
- 102100013144 MAP4K1 Human genes 0.000 description 3
- 101710038956 MAP4K1 Proteins 0.000 description 3
- 102100009741 MAP4K2 Human genes 0.000 description 3
- 101710038957 MAP4K2 Proteins 0.000 description 3
- 102100005527 MAPK10 Human genes 0.000 description 3
- 101710029927 MAPK10 Proteins 0.000 description 3
- 101700055195 MYLK3 Proteins 0.000 description 3
- 208000001725 Mucocutaneous Lymph Node Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 206010057269 Mucoepidermoid carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 210000003205 Muscles Anatomy 0.000 description 3
- 208000010125 Myocardial Infarction Diseases 0.000 description 3
- 208000003786 Myxedema Diseases 0.000 description 3
- 206010028665 Myxoedema Diseases 0.000 description 3
- 102100001860 NUAK2 Human genes 0.000 description 3
- 101700043927 NUAK2 Proteins 0.000 description 3
- 206010053643 Neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 3
- 206010072359 Neuromyotonia Diseases 0.000 description 3
- 208000003435 Optic Neuritis Diseases 0.000 description 3
- 102100008312 PAK5 Human genes 0.000 description 3
- 101700078689 PAK5 Proteins 0.000 description 3
- 206010033616 Pancreatic disease Diseases 0.000 description 3
- 101700041188 SGK2 Proteins 0.000 description 3
- 102100018046 SGK3 Human genes 0.000 description 3
- 101700018107 SGK3 Proteins 0.000 description 3
- 102000001332 SRC Human genes 0.000 description 3
- 101710009384 SRC Proteins 0.000 description 3
- 102100019642 STK17A Human genes 0.000 description 3
- 101710017798 STK17A Proteins 0.000 description 3
- 102100019641 STK17B Human genes 0.000 description 3
- 101710017795 STK17B Proteins 0.000 description 3
- 102100002799 STK38 Human genes 0.000 description 3
- 101700074093 STK38 Proteins 0.000 description 3
- 102100000814 STK38L Human genes 0.000 description 3
- 101710022045 STK38L Proteins 0.000 description 3
- 208000000587 Small Cell Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 229940091252 Sodium supplements Drugs 0.000 description 3
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 3
- 102100016802 TTK Human genes 0.000 description 3
- 101700079387 TTK Proteins 0.000 description 3
- 210000000538 Tail Anatomy 0.000 description 3
- 108010082684 Transforming Growth Factor-beta Type II Receptor Proteins 0.000 description 3
- 102000004060 Transforming Growth Factor-beta Type II Receptor Human genes 0.000 description 3
- 208000001756 Virus Disease Diseases 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K [O-]P([O-])([O-])=O Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000000469 anti-sperm Effects 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000000271 cardiovascular Effects 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229940017743 dromostanolone propionate Drugs 0.000 description 3
- 229950004683 drostanolone propionate Drugs 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 230000000235 effect on cancer Effects 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002866 fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011134 hematopoietic stem cell transplantation Methods 0.000 description 3
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 3
- 230000003308 immunostimulating Effects 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 3
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 3
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 201000009673 liver disease Diseases 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 3
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 3
- 230000001537 neural Effects 0.000 description 3
- 101700045617 pdl-1 Proteins 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 201000002728 primary biliary cirrhosis Diseases 0.000 description 3
- 230000000770 pro-inflamatory Effects 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous Effects 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 3
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 3
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cells Anatomy 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N 2-methoxy-5-[(Z)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethenyl]phenol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1\C=C/C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 2
- GTJXPMSTODOYNP-BTKVJIOYSA-N 3-[(E)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-2-phenylbut-1-enyl]phenol;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 GTJXPMSTODOYNP-BTKVJIOYSA-N 0.000 description 2
- CQXSTVFXHQOUJD-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-(2-methoxyphenoxy)aniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C(OC=2C(=CC=CC=2)OC)=C1 CQXSTVFXHQOUJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVSQIBLENARWKN-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-(4-methoxyphenoxy)aniline Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC1=CC(OC)=CC=C1N NVSQIBLENARWKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJISHJVIRFPGGN-UHFFFAOYSA-N 5-[5-[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxy-6-[[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxymethyl]-3,4-dihydroxyoxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-2-methyloxane-3,4-diol Chemical compound O1C(CO)C(OC)C(O)C(O)C1OCC1C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(C)C(O)C2O)CO)O1 YJISHJVIRFPGGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N ADRIAMYCIN Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 206010000565 Acquired immunodeficiency syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000009956 Adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000012099 Alexa Fluor family Substances 0.000 description 2
- 206010002026 Amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000007502 Anemia Diseases 0.000 description 2
- 208000009094 Anemia, Hemolytic, Autoimmune Diseases 0.000 description 2
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 description 2
- 206010002556 Ankylosing spondylitis Diseases 0.000 description 2
- 210000000612 Antigen-Presenting Cells Anatomy 0.000 description 2
- 208000003343 Antiphospholipid Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000008037 Arthrogryposis Diseases 0.000 description 2
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 2
- 208000004736 B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000003950 B-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 210000003719 B-Lymphocytes Anatomy 0.000 description 2
- 206010060945 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098773 Bovine Serum Albumin Drugs 0.000 description 2
- 108091003117 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 208000000409 Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000000594 Bullous Pemphigoid Diseases 0.000 description 2
- 208000009899 Burkitt Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 2
- 102100019461 CD28 Human genes 0.000 description 2
- 101700033362 CD28 Proteins 0.000 description 2
- 102100003970 CDK8 Human genes 0.000 description 2
- RORMCSIVHDJQLP-UHFFFAOYSA-N COC1=CC(=C(C=C1)NC(=O)C(C(=O)O)CCCCC)OC1=C(C=CC=C1)OC Chemical compound COC1=CC(=C(C=C1)NC(=O)C(C(=O)O)CCCCC)OC1=C(C=CC=C1)OC RORMCSIVHDJQLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCGLCCOWFCGTBI-UHFFFAOYSA-N COC1=CC(=C(C=C1)NC(=O)C(C(=O)O)CCCCC)OC1=CC=C(C=C1)OC Chemical compound COC1=CC(=C(C=C1)NC(=O)C(C(=O)O)CCCCC)OC1=CC=C(C=C1)OC CCGLCCOWFCGTBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUHXCUMUZAQUOF-UHFFFAOYSA-N COC1=CC(=C(C=C1)NC(=O)C(C(=O)OC)CCCCC)OC1=C(C=CC=C1)OC Chemical compound COC1=CC(=C(C=C1)NC(=O)C(C(=O)OC)CCCCC)OC1=C(C=CC=C1)OC ZUHXCUMUZAQUOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFKOSZDUFXPECP-UHFFFAOYSA-N COC1=CC(=C(C=C1)NC(=O)C(C(=O)OC)CCCCC)OC1=CC=C(C=C1)OC Chemical compound COC1=CC(=C(C=C1)NC(=O)C(C(=O)OC)CCCCC)OC1=CC=C(C=C1)OC RFKOSZDUFXPECP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIZFRBPEQIZFAW-UHFFFAOYSA-N COC1=CC(=C(C=C1)[N+](=O)[O-])OC1=CC=C(C=C1)OC Chemical compound COC1=CC(=C(C=C1)[N+](=O)[O-])OC1=CC=C(C=C1)OC NIZFRBPEQIZFAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N Camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282983 Capreolus capreolus Species 0.000 description 2
- 201000003884 Chagas disease Diseases 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010008958 Chronic lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010009839 Coeliac disease Diseases 0.000 description 2
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 2
- 206010053138 Congenital aplastic anaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000010247 Contact Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 206010070976 Craniocerebral injury Diseases 0.000 description 2
- 206010011401 Crohn's disease Diseases 0.000 description 2
- 108010025415 Cyclin-Dependent Kinase 8 Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N DMSO-d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 2
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 2
- 206010013687 Drug eruption Diseases 0.000 description 2
- 229950004949 Duvelisib Drugs 0.000 description 2
- 206010003818 Endocrine autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 2
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 2
- 208000008665 Gastrointestinal Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- 206010018378 Glomerulonephritis rapidly progressive Diseases 0.000 description 2
- 108010068370 Glutens Proteins 0.000 description 2
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 2
- 206010019043 Hair follicle tumour benign Diseases 0.000 description 2
- 210000001308 Heart Ventricles Anatomy 0.000 description 2
- 208000007475 Hemolytic Anemia Diseases 0.000 description 2
- 206010020243 Hodgkin's disease Diseases 0.000 description 2
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 2
- 208000007999 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N Imidazole Chemical group C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N L-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 201000010743 Lambert-Eaton myasthenic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010023774 Large cell lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 108091007472 MAP kinase family Proteins 0.000 description 2
- 210000002540 Macrophages Anatomy 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N Malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 2
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 2
- 206010061289 Metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102000004331 Mitogen-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000823 Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 2
- 210000002464 Muscle, Smooth, Vascular Anatomy 0.000 description 2
- 241001274216 Naso Species 0.000 description 2
- 208000007538 Neurilemmoma Diseases 0.000 description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- IXWNTLSTOZFSCM-YVACAVLKSA-N Ombrabulin Chemical compound C1=C(NC(=O)[C@@H](N)CO)C(OC)=CC=C1\C=C/C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 IXWNTLSTOZFSCM-YVACAVLKSA-N 0.000 description 2
- 229950003600 Ombrabulin Drugs 0.000 description 2
- 210000001672 Ovary Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N P-Toluenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710027440 PIK3CA Proteins 0.000 description 2
- 102100019471 PIK3CA Human genes 0.000 description 2
- 101710027435 PIK3CD Proteins 0.000 description 2
- 102100013248 PIK3CD Human genes 0.000 description 2
- 102100005499 PTPRC Human genes 0.000 description 2
- 101700059076 PTPRC Proteins 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008443 Pancreatic Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 2
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 2
- 210000003819 Peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 206010034674 Peritonitis Diseases 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 206010071141 Rasmussen encephalitis Diseases 0.000 description 2
- 206010038038 Rectal cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000006265 Renal Cell Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000003385 Rhinitis, Allergic, Seasonal Diseases 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010042732 Sydenham's chorea Diseases 0.000 description 2
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000000389 T-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000001106 Takayasu Arteritis Diseases 0.000 description 2
- 206010043561 Thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 206010043778 Thyroiditis Diseases 0.000 description 2
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 241000159243 Toxicodendron radicans Species 0.000 description 2
- 208000005765 Traumatic Brain Injury Diseases 0.000 description 2
- 241000223109 Trypanosoma cruzi Species 0.000 description 2
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000003298 Tumor Necrosis Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 206010054000 Type II hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 206010047124 Vasculitis necrotising Diseases 0.000 description 2
- 208000010115 WHIM syndrome Diseases 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002491 angiogenic Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory Effects 0.000 description 2
- 238000002617 apheresis Methods 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 2
- 201000004339 autoimmune neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000006322 bullous skin disease Diseases 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000003963 colon carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000002758 colorectal adenoma Diseases 0.000 description 2
- 238000005094 computer simulation Methods 0.000 description 2
- 230000000139 costimulatory Effects 0.000 description 2
- 201000005637 crescentic glomerulonephritis Diseases 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic Effects 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 201000004624 dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000080 dermatitis contact Toxicity 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- VPOCYEOOFRNHNL-RQDPQJJXSA-J dexormaplatin Chemical compound Cl[Pt](Cl)(Cl)Cl.N[C@@H]1CCCC[C@H]1N VPOCYEOOFRNHNL-RQDPQJJXSA-J 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 210000002308 embryonic cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 2
- 201000011275 epicondylitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000562 fetal loss Toxicity 0.000 description 2
- 201000008808 fibrosarcoma Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 230000002518 glial Effects 0.000 description 2
- 201000010915 glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 2
- 235000021312 gluten Nutrition 0.000 description 2
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 2
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory Effects 0.000 description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 2
- 231100000405 induce cancer Toxicity 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 201000006334 interstitial nephritis Diseases 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 230000000527 lymphocytic Effects 0.000 description 2
- 201000006439 lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic Effects 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000010232 migration assay Methods 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001538 myasthenic Effects 0.000 description 2
- 201000003793 myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005445 natural product Substances 0.000 description 2
- 230000002956 necrotizing Effects 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010133 oligodendroglioma Diseases 0.000 description 2
- 230000003364 opioid Effects 0.000 description 2
- 201000005617 ovarian disease Diseases 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 201000011152 pemphigus Diseases 0.000 description 2
- 201000001976 pemphigus vulgaris Diseases 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000000750 progressive Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 2
- 230000001850 reproductive Effects 0.000 description 2
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 201000010700 sporadic breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 230000002522 swelling Effects 0.000 description 2
- 201000009594 systemic scleroderma Diseases 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 2
- 230000008026 type II hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- 230000005951 type IV hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- HHJUWIANJFBDHT-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(N)=O)N4C)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 HHJUWIANJFBDHT-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 2
- 230000003612 virological Effects 0.000 description 2
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- AKJHMTWEGVYYSE-FXILSDISSA-N (2E,4E,6E,8E)-N-(4-hydroxyphenyl)-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethylcyclohexen-1-yl)nona-2,4,6,8-tetraenamide Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1NC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C AKJHMTWEGVYYSE-FXILSDISSA-N 0.000 description 1
- PAYBYKKERMGTSS-MNCSTQPFSA-N (2R,3R,3aS,9aR)-7-fluoro-2-(hydroxymethyl)-6-imino-2,3,3a,9a-tetrahydrofuro[1,2][1,3]oxazolo[3,4-a]pyrimidin-3-ol Chemical compound N=C1C(F)=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 PAYBYKKERMGTSS-MNCSTQPFSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2R,3R,4S,5R,6S)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2R,3R,4S,5R,6R)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BGLFSJPPSA-N (2S,3S)-2-[(2S,4R,5R,6R)-4-[(2S,4R,5R,6R)-4-[(2S,4S,5R,6R)-4,5-dihydroxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-3-[(1S,3S,4R)-3,4-dihydroxy-1-methoxy-2-oxopentyl]-6-[(2S,4R,5S,6R)-4-[(2S,4R,5S,6R)-4,5-dih Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BGLFSJPPSA-N 0.000 description 1
- BEHHCQFBLOARIX-APTPAJQOSA-N (2S,3S)-2-aminooctadecane-1,3-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCCCCCCCCCC[C@H](O)[C@@H](N)CO BEHHCQFBLOARIX-APTPAJQOSA-N 0.000 description 1
- SWXOGPJRIDTIRL-HFQRKYADSA-N (4R,7S,10S,13S,16S,19R)-10-(4-aminobutyl)-N-[(2S)-1-amino-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]-19-[[(2R)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1H-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pent Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 SWXOGPJRIDTIRL-HFQRKYADSA-N 0.000 description 1
- DLWOTOMWYCRPLK-UVTDQMKNSA-N (4Z)-5-amino-6-(7-amino-6-methoxy-5,8-dioxoquinolin-2-yl)-4-(4,5-dimethoxy-6-oxocyclohexa-2,4-dien-1-ylidene)-3-methyl-1H-pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=C(OC)C(=O)\C1=C\1C(N)=C(C=2N=C3C(=O)C(N)=C(OC)C(=O)C3=CC=2)NC(C(O)=O)=C/1C DLWOTOMWYCRPLK-UVTDQMKNSA-N 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N (5S,5aR,8aR,9R)-5-[[(2R,4aR,6R,7R,8R,8aS)-7,8-dihydroxy-2-thiophen-2-yl-4,4a,6,7,8,8a-hexahydropyrano[3,2-d][1,3]dioxin-6-yl]oxy]-9-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-5a,6,8a,9-tetrahydro-5H-[2]benzofuro[6,5-f][1,3]benzodioxol-8-one Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- OMJKFYKNWZZKTK-POHAHGRESA-N (5Z)-5-(dimethylaminohydrazinylidene)imidazole-4-carboxamide Chemical compound CN(C)N\N=C1/N=CN=C1C(N)=O OMJKFYKNWZZKTK-POHAHGRESA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-FGBSZODSSA-N (7S,9S)-7-[(2R,4S,5R,6S)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione;hydron;chloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-FGBSZODSSA-N 0.000 description 1
- RCFNNLSZHVHCEK-YGCMNLPTSA-N (7S,9S)-7-[(2S,4R,6S)-4-amino-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)C[C@H](C)O1 RCFNNLSZHVHCEK-YGCMNLPTSA-N 0.000 description 1
- JVHPTYWUBOQMBP-RVFAQHLVSA-N (7S,9S)-9-acetyl-7-[(2R,4S,5S,6S)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-8,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 JVHPTYWUBOQMBP-RVFAQHLVSA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000160 (ribonucleotides)n+m Polymers 0.000 description 1
- NBEALWAVEGMZQY-UHFFFAOYSA-N 1,1-diphenylprop-2-ynyl N-cyclohexylcarbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C#C)(C=1C=CC=CC=1)OC(=O)NC1CCCCC1 NBEALWAVEGMZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FONKWHRXTPJODV-DNQXCXABSA-N 1,3-bis[2-[(8S)-8-(chloromethyl)-4-hydroxy-1-methyl-7,8-dihydro-3H-pyrrolo[3,2-e]indole-6-carbonyl]-1H-indol-5-yl]urea Chemical compound C1([C@H](CCl)CN2C(=O)C=3NC4=CC=C(C=C4C=3)NC(=O)NC=3C=C4C=C(NC4=CC=3)C(=O)N3C4=CC(O)=C5NC=C(C5=C4[C@H](CCl)C3)C)=C2C=C(O)C2=C1C(C)=CN2 FONKWHRXTPJODV-DNQXCXABSA-N 0.000 description 1
- UOAFGUOASVSLPK-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-(2,2-dimethylpropyl)-1-nitrosourea Chemical compound CC(C)(C)CNC(=O)N(N=O)CCCl UOAFGUOASVSLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQJSFAJISYZPER-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-5-ylsulfonyl)urea Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(CCC2)C2=C1 JQJSFAJISYZPER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVCOAUNKQVWQHZ-UHFFFAOYSA-N 1-(5-Tert-Butyl-2-P-Tolyl-2h-Pyrazol-3-Yl)-3-[4-(2-Morpholin-4-Yl-Ethoxy)-Naphthalen-1-Yl]-Urea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1C(NC(=O)NC=2C3=CC=CC=C3C(OCCN3CCOCC3)=CC=2)=CC(C(C)(C)C)=N1 MVCOAUNKQVWQHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNYUHPPZINRDSG-UHFFFAOYSA-N 1-(oxiran-2-ylmethyl)-4-[1-(oxiran-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]piperidine Chemical compound C1CC(C2CCN(CC3OC3)CC2)CCN1CC1CO1 SNYUHPPZINRDSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTMUFLHKQMIRCT-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1-phenylhydrazine;sulfuric acid Chemical compound OS([O-])(=O)=O.C[NH+](N)C1=CC=CC=C1 NTMUFLHKQMIRCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- NKUWPVYXJNSCQL-UHFFFAOYSA-L 2,2-bis(aminomethyl)propane-1,3-diol;cyclobutane-1,1-dicarboxylate;platinum(2+) Chemical compound [Pt+2].NCC(CN)(CO)CO.[O-]C(=O)C1(C([O-])=O)CCC1 NKUWPVYXJNSCQL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NJWBUDCAWGTQAS-UHFFFAOYSA-N 2-(chrysen-6-ylmethylamino)-2-methylpropane-1,3-diol;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC=C2C(CNC(CO)(CO)C)=CC3=C(C=CC=C4)C4=CC=C3C2=C1 NJWBUDCAWGTQAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPRFMAZESAKTEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-amino-4-[2,5-dioxo-4-(1-phenylethyl)pyrrolidin-3-yl]-1-oxobutan-2-yl]-5-carbamoylheptanedioic acid;azane Chemical compound [NH4+].[NH4+].C=1C=CC=CC=1C(C)C1C(CCC(C(CCC(CC([O-])=O)C(N)=O)C([O-])=O)C(N)=O)C(=O)NC1=O KPRFMAZESAKTEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[4,5-bis(2-hydroxypropoxy)-2-(2-hydroxypropoxymethyl)-6-methoxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxane-3,4-diol Chemical compound COC1C(OC)C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(COC)OC1OC1C(COCC(C)O)OC(OC)C(OCC(C)O)C1OCC(C)O VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 2-amino-1-N-[(3S,6S,7R,10S,16S)-3-[(2S)-butan-2-yl]-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-10-propan-2-yl-8-oxa-1,4,11,14-tetrazabicyclo[14.3.0]nonadecan-6-yl]-4,6-dimethyl-3-oxo-9-N-[(3S,6S,7R,10S,16S)-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-3,10-di(propa Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N=C2C(C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(N4CCC[C@H]4C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]3C)=O)[C@@H](C)CC)=C(N)C(=O)C(C)=C2O2)C2=C(C)C=C1 QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 0.000 description 1
- HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynonadecane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)CC(O)=O HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 289-95-2 Chemical group C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 2qpq Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GRLUHXSUZYFZCW-UHFFFAOYSA-N 3-(8,8-diethyl-2-aza-8-germaspiro[4.5]decan-2-yl)-N,N-dimethylpropan-1-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1C[Ge](CC)(CC)CCC11CN(CCCN(C)C)CC1 GRLUHXSUZYFZCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWWFONGGISSNJV-HXUWFJFHSA-N 3-[(4-bromo-1-methylpyrrole-2-carbonyl)amino]-N-[(1S)-1-phenyl-2-pyrrolidin-1-ylethyl]spiro[1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-6,1'-cyclopropane]-5-carboxamide Chemical compound CN1C=C(Br)C=C1C(=O)NC1=NNC(C23CC3)=C1CN2C(=O)N[C@@H](C=1C=CC=CC=1)CN1CCCC1 FWWFONGGISSNJV-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- UZFPOOOQHWICKY-UHFFFAOYSA-N 3-[13-[1-[1-[8,12-bis(2-carboxyethyl)-17-(1-hydroxyethyl)-3,7,13,18-tetramethyl-21,24-dihydroporphyrin-2-yl]ethoxy]ethyl]-18-(2-carboxyethyl)-8-(1-hydroxyethyl)-3,7,12,17-tetramethyl-22,23-dihydroporphyrin-2-yl]propanoic acid Chemical compound N1C(C=C2C(=C(CCC(O)=O)C(C=C3C(=C(C)C(C=C4N5)=N3)CCC(O)=O)=N2)C)=C(C)C(C(C)O)=C1C=C5C(C)=C4C(C)OC(C)C1=C(N2)C=C(N3)C(C)=C(C(O)C)C3=CC(C(C)=C3CCC(O)=O)=NC3=CC(C(CCC(O)=O)=C3C)=NC3=CC2=C1C UZFPOOOQHWICKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNKJFXARIMSDBR-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[bis(2-chloroethyl)amino]ethyl]-1,3-diazaspiro[4.5]decane-2,4-dione Chemical compound O=C1N(CCN(CCCl)CCCl)C(=O)NC11CCCCC1 QNKJFXARIMSDBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUIABRMSWOKTOF-PATWWPTKSA-N 3-[[2-[2-[2-[[(2R,3R)-2-[[(2R,3R,4S)-4-[[(2S)-2-[[6-amino-2-[(1S)-3-amino-1-[[(2R)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-3-[(2S,3R,4R,5R,6R)-3-[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-carbamoyloxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan- Chemical compound OS([O-])(=O)=O.N([C@H](C(=O)N[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C(=O)N[C@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)C(O[C@@H]1[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C WUIABRMSWOKTOF-PATWWPTKSA-N 0.000 description 1
- YPTFHLJNWSJXKG-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-4-(2,4,5-triethoxyphenyl)butanoic acid Chemical compound CCOC1=CC(OCC)=C(C(=O)CCC(O)=O)C=C1OCC YPTFHLJNWSJXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 5-flurouricil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCJXQWYMBJYJNB-LRDBBFHQSA-N 5-methyl-6-[(3,4,5-trimethoxyanilino)methyl]quinazoline-2,4-diamine;(2S,3S,4S,5R)-2,3,4,5-tetrahydroxy-6-oxohexanoic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O.COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 ZCJXQWYMBJYJNB-LRDBBFHQSA-N 0.000 description 1
- YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N 6-(3-methyl-5-nitroimidazol-4-yl)sulfanyl-7H-purin-2-amine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC(N)=NC2=C1NC=N2 YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTSZCHORPMQCBZ-UHFFFAOYSA-N 6-[(3-chlorophenyl)-imidazol-1-ylmethyl]-1H-benzimidazole;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=CC(C(C=2C=C3NC=NC3=CC=2)N2C=NC=C2)=C1 OTSZCHORPMQCBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXBCLNRMQPRVTP-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1,5-dihydroimidazo[4,5-c]pyridin-4-one Chemical compound O=C1NC(N)=CC2=C1N=CN2 KXBCLNRMQPRVTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNTIXVYOBQDFFV-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1,5-dihydroimidazo[4,5-c]pyridin-4-one;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.O=C1NC(N)=CC2=C1N=CN2 ZNTIXVYOBQDFFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXHLJMWYDTXDHS-IRFLANFNSA-N 7-Aminoactinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=C(N)C=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 YXHLJMWYDTXDHS-IRFLANFNSA-N 0.000 description 1
- 102100004948 ABCD1 Human genes 0.000 description 1
- 229950008427 ACIVICIN Drugs 0.000 description 1
- QAWIHIJWNYOLBE-OKKQSCSOSA-N ACIVICIN Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)[C@@H]1CC(Cl)=NO1 QAWIHIJWNYOLBE-OKKQSCSOSA-N 0.000 description 1
- 229950004955 ADOZELESIN Drugs 0.000 description 1
- 229940116904 ANTIINFLAMMATORY THERAPEUTIC RADIOPHARMACEUTICALS Drugs 0.000 description 1
- 229940034982 ANTINEOPLASTIC AGENTS Drugs 0.000 description 1
- 229960003272 ASPARAGINASE Drugs 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229940022663 Acetate Drugs 0.000 description 1
- 210000001361 Achilles Tendon Anatomy 0.000 description 1
- 229960004176 Aclarubicin Drugs 0.000 description 1
- 206010000496 Acne Diseases 0.000 description 1
- 206010000860 Acute megakaryocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010000871 Acute monocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010001197 Adenocarcinoma of the cervix Diseases 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 1
- BYRVKDUQDLJUBX-UHFFFAOYSA-N Adozelesin Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)NC=3C=C4C=C(NC4=CC=3)C(=O)N3CC4CC44C5=C(C(C=C43)=O)NC=C5C)=CC2=C1 BYRVKDUQDLJUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910018626 Al(OH) Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002353 Alcoholic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N Alginic acid Chemical compound O1[C@@H](C(O)=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H]1O XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N 0.000 description 1
- 206010048594 Allergic granulomatous angiitis Diseases 0.000 description 1
- 206010058284 Allergy to arthropod sting Diseases 0.000 description 1
- 208000004631 Alopecia Areata Diseases 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N Altretamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004821 Ambomycin Drugs 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N Aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003437 Aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N Amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001220 Amsacrine Drugs 0.000 description 1
- 206010002023 Amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 206010002022 Amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N Anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGQOVCHZGQWAOI-HYUHUPJXSA-N Anthramycin Chemical compound N1[C@@H](O)[C@@H]2CC(\C=C\C(N)=O)=CN2C(=O)C2=CC=C(C)C(O)=C12 VGQOVCHZGQWAOI-HYUHUPJXSA-N 0.000 description 1
- 108010047814 Antigen-Antibody Complex Proteins 0.000 description 1
- 206010060983 Apical granuloma Diseases 0.000 description 1
- 206010002961 Aplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010002967 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010060963 Arterial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003230 Arteritis Diseases 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 206010068220 Aspartylglucosaminuria Diseases 0.000 description 1
- 108010075389 Aspergillus restrictus MITF protein Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 208000006647 Autoimmune Polyendocrinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010065996 Autoimmune inner ear disease Diseases 0.000 description 1
- 244000075850 Avena orientalis Species 0.000 description 1
- 235000007319 Avena orientalis Nutrition 0.000 description 1
- 235000007558 Avena sp Nutrition 0.000 description 1
- 229960002756 Azacitidine Drugs 0.000 description 1
- 210000002940 B-Lymphoid Precursor Cells Anatomy 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006844 BIZELESIN Drugs 0.000 description 1
- 101710043792 BNA2 Proteins 0.000 description 1
- 102000036638 BRCA1 Human genes 0.000 description 1
- 108010042977 BRCA1 Protein Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Belustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 206010004659 Biliary cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960004395 Bleomycin Sulfate Drugs 0.000 description 1
- 210000000988 Bone and Bones Anatomy 0.000 description 1
- 208000001183 Brain Injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000481 Breast Anatomy 0.000 description 1
- 208000009040 Breast Cancer 3 Diseases 0.000 description 1
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N Bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 206010006448 Bronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N CARUBICIN Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N 0.000 description 1
- 229950001725 CARUBICIN Drugs 0.000 description 1
- BBZDXMBRAFTCAA-AREMUKBSSA-N CARZELESIN Chemical compound C1=2NC=C(C)C=2C([C@H](CCl)CN2C(=O)C=3NC4=CC=C(C=C4C=3)NC(=O)C3=CC4=CC=C(C=C4O3)N(CC)CC)=C2C=C1OC(=O)NC1=CC=CC=C1 BBZDXMBRAFTCAA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- 101700087100 CD19 Proteins 0.000 description 1
- 102100005826 CD19 Human genes 0.000 description 1
- 101700056583 CD27 Proteins 0.000 description 1
- 102100019459 CD27 Human genes 0.000 description 1
- 102100007290 CD274 Human genes 0.000 description 1
- 101710012053 CD274 Proteins 0.000 description 1
- 102100005830 CD70 Human genes 0.000 description 1
- 101700017377 CD70 Proteins 0.000 description 1
- 210000001266 CD8-Positive T-Lymphocytes Anatomy 0.000 description 1
- 102100019451 CD80 Human genes 0.000 description 1
- 101700080477 CD80 Proteins 0.000 description 1
- FVLVBPDQNARYJU-KYZUINATSA-N CHEMBL1967746 Chemical compound C[C@H]1CC[C@H](NC(=O)N(CCCl)N=O)CC1 FVLVBPDQNARYJU-KYZUINATSA-N 0.000 description 1
- LTBCJTTWHCEZAE-UHFFFAOYSA-N COC1=C(OC=2C=C(C=C3C(=C(C(NC=23)=O)CCCCC)O)OC)C=CC(=C1)OC Chemical group COC1=C(OC=2C=C(C=C3C(=C(C(NC=23)=O)CCCCC)O)OC)C=CC(=C1)OC LTBCJTTWHCEZAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYCPDUGVNSTSCD-UHFFFAOYSA-N COC1=C(OC=2C=C(C=C3C(C(C(NC=23)=O)CCCCC)=O)OC)C=CC(=C1)OC Chemical group COC1=C(OC=2C=C(C=C3C(C(C(NC=23)=O)CCCCC)=O)OC)C=CC(=C1)OC HYCPDUGVNSTSCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSDCAXLXANAHBZ-UHFFFAOYSA-N COC1=CC(=C(C=C1)[N+](=O)[O-])OC1=C(C=CC=C1)OC Chemical compound COC1=CC(=C(C=C1)[N+](=O)[O-])OC1=C(C=CC=C1)OC GSDCAXLXANAHBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121384 CXC chemokine receptor type 4 (CXCR4) antagonists Drugs 0.000 description 1
- 229950009908 Cactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960005069 Calcium Drugs 0.000 description 1
- 229960003563 Calcium Carbonate Drugs 0.000 description 1
- IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N Calusterone Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@](O)(C)CC[C@H]2[C@@H]2[C@@H](C)CC3=CC(=O)CC[C@]3(C)[C@H]21 IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N 0.000 description 1
- 229950009823 Calusterone Drugs 0.000 description 1
- 229950005155 Carbetimer Drugs 0.000 description 1
- 229960004424 Carbon Dioxide Drugs 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate dianion Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OLESAACUTLOWQZ-UHFFFAOYSA-L Carboplatin Chemical compound O=C1O[Pt]([N]([H])([H])[H])([N]([H])([H])[H])OC(=O)C11CCC1 OLESAACUTLOWQZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004562 Carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 208000003295 Carpal Tunnel Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000000845 Cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 229950007509 Carzelesin Drugs 0.000 description 1
- 229950010667 Cedefingol Drugs 0.000 description 1
- 210000000170 Cell Membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 Central Nervous System Anatomy 0.000 description 1
- 206010007953 Central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010008323 Cervicitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003679 Cervix Uteri Anatomy 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004630 Chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N Chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N Chlormethine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003483 Chromatin Anatomy 0.000 description 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 1
- 206010057645 Chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000006344 Churg-Strauss Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229950011359 Cirolemycin Drugs 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 206010009887 Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 1
- 210000002808 Connective Tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 210000004351 Coronary Vessels Anatomy 0.000 description 1
- 206010011668 Cutaneous leishmaniasis Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004397 Cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 206010011732 Cyst Diseases 0.000 description 1
- 208000002445 Cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960000684 Cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 208000001763 Cytomegalovirus Retinitis Diseases 0.000 description 1
- 206010048843 Cytomegalovirus chorioretinitis Diseases 0.000 description 1
- 206010011831 Cytomegalovirus infection Diseases 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytosar Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N DAUNOMYCIN Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000640 Dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 229960003109 Daunorubicin Hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N Decitabine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 210000004443 Dendritic Cells Anatomy 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010012456 Dermatitis exfoliative generalised Diseases 0.000 description 1
- 206010012468 Dermatitis herpetiformis Diseases 0.000 description 1
- 208000008334 Dermatofibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010057070 Dermatofibrosarcoma protuberans Diseases 0.000 description 1
- 208000008743 Desmoplastic Small Round Cell Tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010064581 Desmoplastic small round cell tumour Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 229950010621 Dezaguanine Drugs 0.000 description 1
- 208000004205 Diabetic Angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 201000004449 Diamond-Blackfan anemia Diseases 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N Dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 229940087091 Dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N Docetaxel Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 229960004679 Doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960002918 Doxorubicin Hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 101700057458 Drice Proteins 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 229950004203 Droloxifene Drugs 0.000 description 1
- 206010013700 Drug hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000001708 Dupuytren Contracture Diseases 0.000 description 1
- 229950001022 ENPROMATE Drugs 0.000 description 1
- 102000033147 ERVK-25 Human genes 0.000 description 1
- 208000002296 Eclampsia Diseases 0.000 description 1
- 208000005679 Eczema Diseases 0.000 description 1
- MGQRRMONVLMKJL-KWJIQSIXSA-N Elsamitrucin Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](OC)[C@@H](N)[C@H]1O[C@@H]1[C@](O)(C)[C@@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1OC1=CC=CC2=C(O)C(C(O3)=O)=C4C5=C3C=CC(C)=C5C(=O)OC4=C12 MGQRRMONVLMKJL-KWJIQSIXSA-N 0.000 description 1
- 229950002339 Elsamitrucin Drugs 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 206010014611 Encephalitis venezuelan equine Diseases 0.000 description 1
- 206010014612 Encephalitis viral Diseases 0.000 description 1
- 210000002889 Endothelial Cells Anatomy 0.000 description 1
- 102000010911 Enzyme Precursors Human genes 0.000 description 1
- 108010062466 Enzyme Precursors Proteins 0.000 description 1
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 206010014958 Eosinophilic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010014968 Ependymoma malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010015037 Epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 229950004926 Epipropidine Drugs 0.000 description 1
- 229960003265 Epirubicin Hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 208000002519 Epithelioid Leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000981 Epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 206010015218 Erythema multiforme Diseases 0.000 description 1
- 206010015226 Erythema nodosum Diseases 0.000 description 1
- 210000003743 Erythrocytes Anatomy 0.000 description 1
- 206010015281 Erythroleukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000006881 Esophagitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003238 Esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 208000002047 Essential Thrombocythemia Diseases 0.000 description 1
- 229960001842 Estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N Estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- WCDWBPCFGJXFJZ-UHFFFAOYSA-N Etanidazole Chemical compound OCCNC(=O)CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O WCDWBPCFGJXFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006566 Etanidazole Drugs 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N Ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 Etoposide Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N Etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N Fadrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004939 Fanconi anemia Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010053717 Fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003811 Fingers Anatomy 0.000 description 1
- 229960000961 Floxuridine Drugs 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N Floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960002949 Fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229950005682 Flurocitabine Drugs 0.000 description 1
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010016946 Food allergy Diseases 0.000 description 1
- 101700030975 GALC Proteins 0.000 description 1
- 102100017667 GALC Human genes 0.000 description 1
- 108060003133 GDPGP1 Proteins 0.000 description 1
- 102100003900 GEM Human genes 0.000 description 1
- 108060003143 GEM Proteins 0.000 description 1
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 1
- 206010017758 Gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010017918 Gastroenteritis viral Diseases 0.000 description 1
- 206010018048 Gaucher's disease Diseases 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N Gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005144 Gemcitabine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 208000007569 Giant Cell Tumors Diseases 0.000 description 1
- 208000007565 Gingivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010055 Globoid Cell Leukodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006251 Glomus vagale tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018651 Graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N Guaiacol Chemical compound COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001867 Guaiacol Drugs 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101710004393 HAVCR2 Proteins 0.000 description 1
- 102100016384 HAVCR2 Human genes 0.000 description 1
- 208000005721 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 240000005926 Hamelia patens Species 0.000 description 1
- 210000003128 Head Anatomy 0.000 description 1
- 208000001284 Hemoglobinopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000002414 Hemophagocytic Lymphohistiocytosis Diseases 0.000 description 1
- 206010019728 Hepatitis alcoholic Diseases 0.000 description 1
- 206010019755 Hepatitis chronic active Diseases 0.000 description 1
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 1
- 208000006359 Hepatoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000631 Hereditary Adrenocortical Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010051922 Hereditary non-polyposis colorectal cancer syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010048595 Histiocytosis haematophagic Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 210000004408 Hybridomas Anatomy 0.000 description 1
- 206010048643 Hypereosinophilic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 102100014733 ICOSLG Human genes 0.000 description 1
- 101710039212 ICOSLG Proteins 0.000 description 1
- 102100008614 IDO1 Human genes 0.000 description 1
- 101710031171 IDO1 Proteins 0.000 description 1
- 229950006905 ILMOFOSINE Drugs 0.000 description 1
- 101710025808 IPK2a Proteins 0.000 description 1
- 101710025807 IPK2b Proteins 0.000 description 1
- 229960001176 Idarubicin Hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N Ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001101 Ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- 208000009326 Ileitis Diseases 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N Imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001718 Immediate Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000002370 Immune Complex Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 102000018358 Immunoglobulins Human genes 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulins Proteins 0.000 description 1
- 210000004969 Inflammatory Cells Anatomy 0.000 description 1
- 206010061524 Inner ear disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022498 Insulinoma Diseases 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N Intaxel Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229960003521 Interferon Alfa-2a Drugs 0.000 description 1
- 229960003507 Interferon Alfa-2b Drugs 0.000 description 1
- 229940109242 Interferon Alfa-n3 Drugs 0.000 description 1
- 108010054698 Interferon Alfa-n3 Proteins 0.000 description 1
- 229950010897 Iproplatin Drugs 0.000 description 1
- GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N Irinotecan hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N 0.000 description 1
- 229960000779 Irinotecan hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 206010061255 Ischaemia Diseases 0.000 description 1
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N Isoquinoline Chemical group C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 description 1
- 201000007313 Kawasaki disease Diseases 0.000 description 1
- 206010023332 Keratitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003734 Kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000000822 Killer Cells, Natural Anatomy 0.000 description 1
- 201000011451 Krabbe disease Diseases 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 108060004270 LAG3 Proteins 0.000 description 1
- 102100017213 LAG3 Human genes 0.000 description 1
- 101700081293 LMX1A Proteins 0.000 description 1
- 208000004501 Labyrinth Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007811 Latex Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 241000589248 Legionella Species 0.000 description 1
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010024190 Leiomyosarcomas Diseases 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N Letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010024305 Leukaemia monocytic Diseases 0.000 description 1
- 208000009503 Leukemia, Erythroblastic, Acute Diseases 0.000 description 1
- 208000006695 Leukemia, Megakaryoblastic, Acute Diseases 0.000 description 1
- 206010068202 Leukodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010024381 Leukodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 229940089022 Leuprolide Acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960004338 Leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-DVOOFMKJSA-N Leurosidine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-DVOOFMKJSA-N 0.000 description 1
- 201000011062 Li-Fraumeni syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010024627 Liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004185 Liver Anatomy 0.000 description 1
- XDMHALQMTPSGEA-UHFFFAOYSA-N Losoxantrone hydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OCCNCCN1N=C2C3=CC=CC(O)=C3C(=O)C3=C2C1=CC=C3NCCNCCO XDMHALQMTPSGEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000003747 Lymphoid Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000003563 Lymphoid Tissue Anatomy 0.000 description 1
- 208000009285 Lymphoma, Large B-Cell, Diffuse Diseases 0.000 description 1
- 208000003543 Lymphoma, T-Cell, Cutaneous Diseases 0.000 description 1
- 201000005027 Lynch syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100000915 MAPK12 Human genes 0.000 description 1
- 101710029926 MAPK12 Proteins 0.000 description 1
- 101710029807 MAPK14 Proteins 0.000 description 1
- 102100008860 MAPKAPK2 Human genes 0.000 description 1
- 101710041325 MAPKAPK2 Proteins 0.000 description 1
- 206010025421 Macule Diseases 0.000 description 1
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N Maitansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 208000006178 Malignant Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010026798 Mantle cell lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000006971 Mastocytoma Diseases 0.000 description 1
- 229960004961 Mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- 229960004296 Megestrol Acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960003846 Melengestrol Acetate Drugs 0.000 description 1
- UDKABVSQKJNZBH-DWNQPYOZSA-N Melengestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(=C)[C@](OC(=O)C)(C(C)=O)[C@@]1(C)CC2 UDKABVSQKJNZBH-DWNQPYOZSA-N 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N Melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 108010049137 Member 1 Subfamily D ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 210000004379 Membranes Anatomy 0.000 description 1
- 206010027191 Meningioma Diseases 0.000 description 1
- 206010061284 Mental disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- HRHKSTOGXBBQCB-VFWICMBZSA-N Methylmitomycin Chemical compound O=C1C(N)=C(C)C(=O)C2=C1[C@@H](COC(N)=O)[C@@]1(OC)[C@H]3N(C)[C@H]3CN12 HRHKSTOGXBBQCB-VFWICMBZSA-N 0.000 description 1
- 229910019440 Mg(OH) Inorganic materials 0.000 description 1
- 108090000060 Mitogen-Activated Protein Kinase 13 Proteins 0.000 description 1
- 102000003700 Mitogen-Activated Protein Kinase 13 Human genes 0.000 description 1
- 229950000911 Mitogillin Drugs 0.000 description 1
- 229950007612 Mitomalcin Drugs 0.000 description 1
- 229960004857 Mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229950005715 Mitosper Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 Mitotane Drugs 0.000 description 1
- 229960001156 Mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N Mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001616 Monocytes Anatomy 0.000 description 1
- 208000002678 Mucopolysaccharidosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028093 Mucopolysaccharidosis Diseases 0.000 description 1
- 210000002027 Muscle, Skeletal Anatomy 0.000 description 1
- 208000003627 Muscular Dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010028424 Myasthenic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229960000951 Mycophenolic Acid Drugs 0.000 description 1
- 206010028537 Myelofibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028576 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- 208000001611 Myxosarcoma Diseases 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N N'-amino-N-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- USVMJSALORZVDV-SDBHATRESA-N N(6)-(Delta(2)-isopentenyl)adenosine Chemical compound C1=NC=2C(NCC=C(C)C)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O USVMJSALORZVDV-SDBHATRESA-N 0.000 description 1
- CRJGESKKUOMBCT-PMACEKPBSA-N N-[(2S,3S)-1,3-dihydroxyoctadecan-2-yl]acetamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@H](O)[C@H](CO)NC(C)=O CRJGESKKUOMBCT-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- NKFHKYQGZDAKMX-PPRKPIOESA-N N-[(E)-1-[(2S,4S)-4-[(2R,4S,5S,6S)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2,5,12-trihydroxy-7-methoxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1H-tetracen-2-yl]ethylideneamino]benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 NKFHKYQGZDAKMX-PPRKPIOESA-N 0.000 description 1
- NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N N-[(E)-[10-[(E)-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylhydrazinylidene)methyl]anthracen-9-yl]methylideneamino]-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-amine Chemical compound N1CCN=C1N\N=C\C(C1=CC=CC=C11)=C(C=CC=C2)C2=C1\C=N\NC1=NCCN1 NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N 0.000 description 1
- GDCGMGVDMXRLGC-UHFFFAOYSA-N N-[3-(4-aminoquinazolin-6-yl)-5-fluorophenyl]-2-pyrrolidin-1-ylacetamide Chemical compound C1=C2C(N)=NC=NC2=CC=C1C(C=1)=CC(F)=CC=1NC(=O)CN1CCCC1 GDCGMGVDMXRLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRXVDDOKERXBEY-UHFFFAOYSA-N N-[bis(aziridin-1-yl)phosphoryl]-N-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical compound C1CN1P(=O)(N1CC1)N(CC)C1=NN=CS1 HRXVDDOKERXBEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRINSSLBPNLASA-FOCLMDBBSA-N N-methyl-N-[(E)-(N-methylanilino)diazenyl]aniline Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C)\N=N\N(C)C1=CC=CC=C1 WRINSSLBPNLASA-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 1
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 1
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 1
- 210000004693 NK cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N Neocarzinostatin Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1O[C@@H]1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(O)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 208000002537 Neuronal Ceroid-Lipofuscinosis Diseases 0.000 description 1
- 208000006660 Niemann-Pick Disease Diseases 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Nitrumon Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N Nocodazole Chemical compound C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006344 Nocodazole Drugs 0.000 description 1
- 208000002154 Non-Small-Cell Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940074726 OPHTHALMOLOGIC ANTIINFLAMMATORY AGENTS Drugs 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010029888 Obliterative bronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- 206010030216 Oesophagitis Diseases 0.000 description 1
- 206010073131 Oligoastrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 229950008017 Ormaplatin Drugs 0.000 description 1
- 208000000035 Osteochondroma Diseases 0.000 description 1
- 229950003180 PEPLOMYCIN Drugs 0.000 description 1
- 229960001592 Paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 210000000496 Pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000003154 Papilloma Diseases 0.000 description 1
- 208000007312 Paraganglioma Diseases 0.000 description 1
- 206010061332 Paraganglion neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000006551 Parasitic Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000733 Paroxysmal Hemoglobinuria Diseases 0.000 description 1
- 229950006960 Peliomycin Drugs 0.000 description 1
- 108091005771 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 206010034800 Phaeochromocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001095 Pilomatrixoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061538 Pituitary tumour benign Diseases 0.000 description 1
- 210000002381 Plasma Anatomy 0.000 description 1
- 208000003359 Plasma Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004224 Pleura Anatomy 0.000 description 1
- 208000008423 Pleurisy Diseases 0.000 description 1
- 229960003171 Plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 206010035653 Pneumoconiosis Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 231100000614 Poison Toxicity 0.000 description 1
- 206010065159 Polychondritis Diseases 0.000 description 1
- 208000008696 Polycythemia Vera Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000000813 Polyradiculoneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 229950004406 Porfiromycin Drugs 0.000 description 1
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 description 1
- 208000003476 Primary Myelofibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000003055 Prion Disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001586 Procarbazine Hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 102000000034 Programmed Cell Death 1 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010080196 Programmed Cell Death 1 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N Purine Chemical group N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002098 Purpura, Thrombocytopenic, Idiopathic Diseases 0.000 description 1
- 229940100486 RICE STARCH Drugs 0.000 description 1
- 102100018787 RPS19 Human genes 0.000 description 1
- 101710007829 RPS19 Proteins 0.000 description 1
- 206010038683 Respiratory disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001525 Retina Anatomy 0.000 description 1
- 240000003152 Rhus chinensis Species 0.000 description 1
- 235000014220 Rhus chinensis Nutrition 0.000 description 1
- QXKJWHWUDVQATH-UHFFFAOYSA-N Rogletimide Chemical compound C=1C=NC=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O QXKJWHWUDVQATH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005230 Rogletimide Drugs 0.000 description 1
- 206010039227 Rotator cuff syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010039251 Rubber sensitivity Diseases 0.000 description 1
- 229950008902 SAFINGOL Drugs 0.000 description 1
- 108060007796 SPATA2 Proteins 0.000 description 1
- 229950007841 SULOFENUR Drugs 0.000 description 1
- OTKJDMGTUTTYMP-ROUUACIJSA-N Safingol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@H](O)[C@@H](N)CO OTKJDMGTUTTYMP-ROUUACIJSA-N 0.000 description 1
- 206010039667 Schwannoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 description 1
- 206010048908 Seasonal allergy Diseases 0.000 description 1
- 208000008742 Seborrheic Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000002491 Severe Combined Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000007056 Sickle Cell Anemia Diseases 0.000 description 1
- 241000580858 Simian-Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 229950009089 Simtrazene Drugs 0.000 description 1
- 229940005550 Sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- XKLZIVIOZDNKEQ-CLQLPEFOSA-N Sparsomycin Chemical compound CSC[S@](=O)C[C@H](CO)NC(=O)\C=C\C1=C(C)NC(=O)NC1=O XKLZIVIOZDNKEQ-CLQLPEFOSA-N 0.000 description 1
- 229950009641 Sparsomycin Drugs 0.000 description 1
- 229950006050 Spiromustine Drugs 0.000 description 1
- 229950004330 Spiroplatin Drugs 0.000 description 1
- 210000000952 Spleen Anatomy 0.000 description 1
- 206010041823 Squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010041857 Squamous cell carcinoma of the oral cavity Diseases 0.000 description 1
- 206010041865 Squamous cell carcinoma of the tongue Diseases 0.000 description 1
- 229960001052 Streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N Streptozotocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 210000002536 Stromal Cells Anatomy 0.000 description 1
- 241000272534 Struthio camelus Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 1
- 206010042742 Sympathetic ophthalmia Diseases 0.000 description 1
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 1
- 210000000400 T-Lymphocytes, Cytotoxic Anatomy 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- URLYINUFLXOMHP-HTVVRFAVSA-N TCN-P Chemical compound C=12C3=NC=NC=1N(C)N=C(N)C2=CN3[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O URLYINUFLXOMHP-HTVVRFAVSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N THP Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060008443 TPPP Proteins 0.000 description 1
- 229950002687 Talisomycin Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N Tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- RNVNXVVEDMSRJE-UHFFFAOYSA-N Teloxantrone hydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OCCNCCN1NC2=C3C(=O)C=CC(=O)C3=C(O)C3=C2C1=CC=C3NCCNC RNVNXVVEDMSRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043207 Temporal arteritis Diseases 0.000 description 1
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 1
- 229960001278 Teniposide Drugs 0.000 description 1
- 208000002240 Tennis Elbow Diseases 0.000 description 1
- 208000004760 Tenosynovitis Diseases 0.000 description 1
- 208000001608 Teratocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010043276 Teratoma Diseases 0.000 description 1
- 229960005353 Testolactone Drugs 0.000 description 1
- 208000002903 Thalassemia Diseases 0.000 description 1
- 241000011102 Thera Species 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N ThioTEPA Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005454 Thioguanine Drugs 0.000 description 1
- 229960001196 Thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 206010043554 Thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 210000003813 Thumb Anatomy 0.000 description 1
- 208000008732 Thymoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001685 Thyroid Gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000004006 Tick-Borne Encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 229950002376 Tirapazamine Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N Topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960002190 Topotecan Hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N Toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960004167 Toremifene Citrate Drugs 0.000 description 1
- 206010044223 Toxic epidermal necrolysis Diseases 0.000 description 1
- 231100000087 Toxic epidermal necrolysis Toxicity 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H Tricalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N Trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N Trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001099 Trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- 229960004824 Triptorelin Drugs 0.000 description 1
- 208000002906 Turcot syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000001072 Type 2 Diabetes Mellitus Diseases 0.000 description 1
- 206010045240 Type I hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 108009000112 Type II diabetes mellitus Proteins 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N U-18,496 Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical class O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWDZADMNIUIMTC-UHFFFAOYSA-N Uranyl nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[U-2](=O)(=O)O[N+]([O-])=O QWDZADMNIUIMTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046736 Urticarias Diseases 0.000 description 1
- 208000006374 Uterine Cervicitis Diseases 0.000 description 1
- 210000004291 Uterus Anatomy 0.000 description 1
- 101700068327 VTCN1 Proteins 0.000 description 1
- 102100014952 VTCN1 Human genes 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000002687 Venezuelan Equine Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 201000009145 Venezuelan equine encephalitis Diseases 0.000 description 1
- ZQFGRJWRSLZCSQ-ZSFNYQMMSA-N Verteporfin Chemical compound C=1C([C@@]2([C@H](C(=O)OC)C(=CC=C22)C(=O)OC)C)=NC2=CC(C(=C2C=C)C)=NC2=CC(C(=C2CCC(O)=O)C)=NC2=CC2=NC=1C(C)=C2CCC(=O)OC ZQFGRJWRSLZCSQ-ZSFNYQMMSA-N 0.000 description 1
- 229960003895 Verteporfin Drugs 0.000 description 1
- KLFUUCHXSFIPMH-YBFGSCICSA-N Vinepidine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@H](C2)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 KLFUUCHXSFIPMH-YBFGSCICSA-N 0.000 description 1
- 229950001270 Vinepidine Drugs 0.000 description 1
- YNSIUGHLISOIRQ-SWSODSCOSA-N Vinglycinate Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(=O)CN(C)C)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 YNSIUGHLISOIRQ-SWSODSCOSA-N 0.000 description 1
- 229950008883 Vinglycinate Drugs 0.000 description 1
- 229960002166 Vinorelbine tartrate Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-IWWDSPBFSA-N VinorelbineTartrate Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC(C23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IWWDSPBFSA-N 0.000 description 1
- 229950003670 Vinrosidine Drugs 0.000 description 1
- MMRCWWRFYLZGAE-UHFFFAOYSA-N Vinzolidine Chemical compound C1C(CC)(O)CC(C2)CN1CCC(C1=CC=CC=C1N1)=C1C2(C(=O)OC)C(C(=C1)OC)=CC2=C1N(C)C1C2(C23)CCN3CC=CC2(CC)C(OC(C)=O)C11OC(=O)N(CCCl)C1=O MMRCWWRFYLZGAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005839 Vinzolidine Drugs 0.000 description 1
- 206010047461 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N Vorozole Chemical compound C1([C@@H](C2=CC=C3N=NN(C3=C2)C)N2N=CN=C2)=CC=C(Cl)C=C1 XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 229940100445 WHEAT STARCH Drugs 0.000 description 1
- 206010047802 Waldenstrom's macroglobulinaemias Diseases 0.000 description 1
- 208000010399 Wasting Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000001877 Whooping Cough Diseases 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms Tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000006110 Wiskott-Aldrich Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000001392 Wiskott-Aldrich Syndrome Protein Human genes 0.000 description 1
- 108010093528 Wiskott-Aldrich Syndrome Protein Proteins 0.000 description 1
- 210000000707 Wrist Anatomy 0.000 description 1
- 101710008149 YHB1 Proteins 0.000 description 1
- 229950003017 Zeniplatin Drugs 0.000 description 1
- ZMQRJWIYMXZORG-GZIFKOAOSA-N [(1E,3R,4R,6R,7Z,9Z,11E)-3,6,13-trihydroxy-3-methyl-1-[(2S)-6-oxo-2,3-dihydropyran-2-yl]trideca-1,7,9,11-tetraen-4-yl] dihydrogen phosphate Chemical compound OC/C=C/C=C\C=C/[C@H](O)C[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@](O)(C)\C=C\[C@@H]1CC=CC(=O)O1 ZMQRJWIYMXZORG-GZIFKOAOSA-N 0.000 description 1
- SPKNARKFCOPTSY-XWPZMVOTSA-N [(2R,3S)-2-[(2S,3R)-3-methyloxiran-2-yl]-6-oxo-2,3-dihydropyran-3-yl] acetate Chemical compound C[C@H]1O[C@@H]1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C=CC(=O)O1 SPKNARKFCOPTSY-XWPZMVOTSA-N 0.000 description 1
- VUPBDWQPEOWRQP-YDYCAPBPSA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-2-[(2R,3S,4S,5S,6S)-2-[(1R)-3-[[5-[[1-[[2-[4-[4-[[4-amino-6-[3-(4-aminobutylamino)propylamino]-6-oxohexyl]carbamoyl]-1,3-thiazol-2-yl]-1,3-thiazol-2-yl]-1-[(2S,3R,4R,5S,6S)-5-amino-3,4-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-hydroxyethyl]amino Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H](O)[C@H](N)[C@H](C)O1)O)C(C(O)C=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCC(N)CC(=O)NCCCNCCCCN)NC(=O)C(C(O)C)NC(=O)CC(O)C(C)NC(=O)C([C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)NC(=O)C1=NC(C(CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C VUPBDWQPEOWRQP-YDYCAPBPSA-N 0.000 description 1
- ZHHIHQFAUZZMTG-BSVJBJGJSA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-2-[(2R,3S,4S,5S,6S)-2-[(1R,2S)-2-[[6-amino-2-[(1S)-3-amino-1-[[(2S)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-3-[[(2R,3S,4S)-3-hydroxy-5-[[(2S,3R)-3-hydroxy-1-oxo-1-[2-[4-[4-[3-[[(1S)-1-phenylethyl] Chemical compound OS(O)(=O)=O.N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCN[C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C ZHHIHQFAUZZMTG-BSVJBJGJSA-N 0.000 description 1
- IVCRCPJOLWECJU-WJTCVZFGSA-N [(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-7,13-dimethyl-3-oxo-2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@H](OC(C)=O)CC[C@H]2[C@@H]2[C@H](C)CC3=CC(=O)CCC3[C@H]21 IVCRCPJOLWECJU-WJTCVZFGSA-N 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N [(8R,9S,10R,13S,14S,17R)-17-acetyl-6,10,13-trimethyl-3-oxo-2,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- XASGSSXPZXRXFL-UHFFFAOYSA-L [1-(aminomethyl)cyclohexyl]methanamine;platinum(2+);sulfate Chemical compound [Pt+2].[O-]S([O-])(=O)=O.NCC1(CN)CCCCC1 XASGSSXPZXRXFL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ODEDPKNSRBCSDO-UHFFFAOYSA-N [2-(hexadecylsulfanylmethyl)-3-methoxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCSCC(COC)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C ODEDPKNSRBCSDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N [3-[4-(3-methylsulfonyloxypropanoyl)piperazin-1-yl]-3-oxopropyl] methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCOS(C)(=O)=O)CC1 NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N [4-[(5S,5aR,8aR,9R)-5-[[(2R,4aR,6R,7R,8R,8aS)-7,8-dihydroxy-2-methyl-4,4a,6,7,8,8a-hexahydropyrano[3,2-d][1,3]dioxin-6-yl]oxy]-8-oxo-5a,6,8a,9-tetrahydro-5H-[2]benzofuro[5,6-f][1,3]benzodioxol-9-yl]-2,6-dimethoxyphenyl] dihydrogen phosphate Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DEXPIBGCLCPUHE-UISHROKMSA-N acetic acid;(4R,7S,10S,13R,16S,19R)-10-(4-aminobutyl)-N-[(2S,3R)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]-19-[[(2R)-2-amino-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1H-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5, Chemical compound CC(O)=O.C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 DEXPIBGCLCPUHE-UISHROKMSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 1
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating Effects 0.000 description 1
- 201000011326 acute poststreptococcal glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 102000029988 adhesion receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010013985 adhesion receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive Effects 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal Effects 0.000 description 1
- 239000000808 adrenergic beta-agonist Substances 0.000 description 1
- 201000011452 adrenoleukodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000001058 adult Effects 0.000 description 1
- 229940040563 agaric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic Effects 0.000 description 1
- 229960005310 aldesleukin Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric Effects 0.000 description 1
- 201000004384 alopecia Diseases 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- 201000008333 alpha-mannosidosis Diseases 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminum Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- 230000000964 angiostatic Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000000719 anti-leukaemic Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliferant Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000038129 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007172 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 200000000007 arterial disease Diseases 0.000 description 1
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N aspartic acid group Chemical group N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 201000011385 autoimmune polyendocrine syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 102000005936 beta-Galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000003181 biological factor Substances 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 229950008548 bisantrene Drugs 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000003969 blast cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000006474 brain ischemia Diseases 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003848 bronchiolitis obliterans Diseases 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DKVNPHBNOWQYFE-UHFFFAOYSA-M carbamodithioate Chemical compound NC([S-])=S DKVNPHBNOWQYFE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000000274 carcinosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 201000006662 cervical adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001889 chemoattractant Effects 0.000 description 1
- 239000002975 chemoattractant Substances 0.000 description 1
- 239000002576 chemokine receptor CXCR4 antagonist Substances 0.000 description 1
- 102000009410 chemokine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050000299 chemokine receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000003399 chemotactic Effects 0.000 description 1
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 201000010415 childhood type dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000002884 conformational search Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 201000008739 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 1
- 201000009892 dengue shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000406 dermatitis Toxicity 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 229950001640 dexormaplatin Drugs 0.000 description 1
- 201000009101 diabetic angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 229950002389 diaziquone Drugs 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- VQAZCUCWHIIFGE-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-ethylpropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(CC)C(=O)OCC VQAZCUCWHIIFGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 201000008325 diseases of cellular proliferation Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- SVJSWELRJWVPQD-UHFFFAOYSA-L disodium;2-[[4-[2-(2-amino-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]pentanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2CC1CCC1=CC=C(C(=O)NC(CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 SVJSWELRJWVPQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000005311 drug allergy Diseases 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 231100001003 eczema Toxicity 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- 230000000482 effect on migration Effects 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 230000000534 elicitor Effects 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 201000011523 endocrine gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000003908 endometrial adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 201000008228 ependymoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000005619 esophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- IIUMCNJTGSMNRO-VVSKJQCTSA-L estramustine sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)OP([O-])([O-])=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 IIUMCNJTGSMNRO-VVSKJQCTSA-L 0.000 description 1
- WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N ethyl N-[2,5-bis(aziridin-1-yl)-4-(ethoxycarbonylamino)-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dien-1-yl]carbamate Chemical compound O=C1C(NC(=O)OCC)=C(N2CC2)C(=O)C(NC(=O)OCC)=C1N1CC1 WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTFKTBRIGWJQQL-UHFFFAOYSA-N ethyl N-bis(2,2-dimethylaziridin-1-yl)phosphorylcarbamate Chemical compound C1C(C)(C)N1P(=O)(NC(=O)OCC)N1CC1(C)C QTFKTBRIGWJQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 229960000752 etoposide phosphate Drugs 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 201000006674 extrapulmonary tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 229950003662 fenretinide Drugs 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 201000008049 fucosidosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002538 fungal Effects 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N furane Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000007487 gallbladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002496 gastric Effects 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- OKKDEIYWILRZIA-OSZBKLCCSA-N gemcitabine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 OKKDEIYWILRZIA-OSZBKLCCSA-N 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002710 gonadal Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic Effects 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000002443 helper T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000003923 hemoglobinopathy Diseases 0.000 description 1
- 102000022794 heparin binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091011365 heparin binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 125000003372 histidine group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 201000000284 histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 101700052895 hmp Proteins 0.000 description 1
- 201000001820 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- SOCGJDYHNGLZEC-UHFFFAOYSA-N hydron;N-methyl-N-[4-[(7-methyl-3H-imidazo[4,5-f]quinolin-9-yl)amino]phenyl]acetamide;chloride Chemical compound Cl.C1=CC(N(C(C)=O)C)=CC=C1NC1=CC(C)=NC2=CC=C(NC=N3)C3=C12 SOCGJDYHNGLZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940027318 hydroxyurea Drugs 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic Effects 0.000 description 1
- 201000009794 idiopathic pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 101700048563 ido Proteins 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003832 immune regulation Effects 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulators Drugs 0.000 description 1
- 230000001771 impaired Effects 0.000 description 1
- 230000001976 improved Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 201000010136 inclusion-cell disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive Effects 0.000 description 1
- 229960004061 interferon alfa-n1 Drugs 0.000 description 1
- 108010006088 interferon alfa-n1 Proteins 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 201000000512 intraocular lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000009114 investigational therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002529 islet cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 229960001739 lanreotide acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000002045 lasting Effects 0.000 description 1
- 201000005391 latex allergy Diseases 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 1
- 101710004436 lfe-2 Proteins 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000004044 liver cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005244 lung non-small cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000011649 lymphoblastic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 201000000564 macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 201000000289 malignant teratoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 201000006512 mast cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000005351 megakaryocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 201000009906 meningitis Diseases 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 201000008265 mesangial proliferative glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 201000011442 metachromatic leukodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 200000000023 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- DASQOOZCTWOQPA-GXKRWWSZSA-L methotrexate disodium Chemical compound [Na+].[Na+].C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 DASQOOZCTWOQPA-GXKRWWSZSA-L 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229950009847 meturedepa Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 108010026677 mitomalcin Proteins 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 201000006894 monocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 201000005962 mycosis fungoide Diseases 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000013152 negative regulation of cell migration Effects 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010193 neural tube defect Diseases 0.000 description 1
- 230000001272 neurogenic Effects 0.000 description 1
- 201000008051 neuronal ceroid lipofuscinosis Diseases 0.000 description 1
- 201000009985 neuronitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atoms Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal Effects 0.000 description 1
- MAZYQGHSTXUZJF-ZBRHGPMOSA-N nogalamycin Chemical compound CO[C@@H]1[C@@](O)(C)[C@@H](OC)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4[C@]5(C)C[C@H](C[C@@H](O5)CC4=C3C3=O)N(C)C)=C3C=C2[C@@H](C(=O)OC)[C@@](C)(O)C1 MAZYQGHSTXUZJF-ZBRHGPMOSA-N 0.000 description 1
- 229950009266 nogalamycin Drugs 0.000 description 1
- 201000004071 nonspecific interstitial pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 230000000771 oncological Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000002188 osteogenic Effects 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000001539 ovarian carcinoma Diseases 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N oxazole Chemical group C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atoms Chemical group O* 0.000 description 1
- NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N p-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C=C1 NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002574 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010068338 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004923 pancreatic tissues Anatomy 0.000 description 1
- 238000004091 panning Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogens Species 0.000 description 1
- 230000001575 pathological Effects 0.000 description 1
- 201000009021 periapical granuloma Diseases 0.000 description 1
- 201000008838 periodontal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 201000005702 pertussis Diseases 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 238000009522 phase III clinical trial Methods 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001100 piposulfan Drugs 0.000 description 1
- 201000005746 pituitary adenoma Diseases 0.000 description 1
- 201000007131 placental site trophoblastic tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- FXSKHQLAUMGYJK-UHFFFAOYSA-J platinum(4+);propan-2-amine;dichloride;dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Cl-].[Cl-].[Pt+4].CC(C)N.CC(C)N FXSKHQLAUMGYJK-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 201000004338 pollen allergy Diseases 0.000 description 1
- 229920001888 polyacrylic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating Effects 0.000 description 1
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 description 1
- 239000000955 prescription drug Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 201000007902 primary cutaneous amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 210000001948 pro-B lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003651 pro-proliferative Effects 0.000 description 1
- DERJYEZSLHIUKF-UHFFFAOYSA-N procarbazine hydrochloride Chemical compound Cl.CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 DERJYEZSLHIUKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 201000008171 proliferative glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001737 promoting Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 201000005825 prostate adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000004952 protein activity Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000002331 protein detection Methods 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic Effects 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N pyrazole Chemical group C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N quinoline Chemical group N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008158 rapidly progressive glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory Effects 0.000 description 1
- 208000005039 renal Oncocytoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000268 renotropic Effects 0.000 description 1
- 201000006845 reticulosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002220 retinal hemangioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 201000000582 retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 201000010208 seminoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003440 semustine Drugs 0.000 description 1
- 125000003616 serine group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- MSXHSNHNTORCAW-UHFFFAOYSA-M sodium 3,4,5,6-tetrahydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].OC1OC(C([O-])=O)C(O)C(O)C1O MSXHSNHNTORCAW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic Effects 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 201000002661 spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009444 subacute leukemia Diseases 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000002142 suicide Effects 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atoms Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229930003347 taxol Natural products 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- DPOPAJRDYZGTIR-UHFFFAOYSA-N tetrazine Chemical group C1=CN=NN=N1 DPOPAJRDYZGTIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M thiocarbamate Chemical compound NC([S-])=O GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-L thiosulfate(2-) Chemical compound [O-]S([S-])(=O)=O DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAMMXRHDATVZSO-UHFFFAOYSA-L thiosulfite(2-) Chemical compound [O-]S([S-])=O QAMMXRHDATVZSO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000464 thioxo group Chemical group S=* 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 201000002341 thymus lymphoma Diseases 0.000 description 1
- ORYDPOVDJJZGHQ-UHFFFAOYSA-N tirapazamine Chemical compound C1=CC=CC2=[N+]([O-])C(N)=N[N+]([O-])=C21 ORYDPOVDJJZGHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 102000003995 transcription factors Human genes 0.000 description 1
- 108090000464 transcription factors Proteins 0.000 description 1
- 230000001131 transforming Effects 0.000 description 1
- LXZZYRPGZAFOLE-UHFFFAOYSA-L transplatin Chemical compound [H][N]([H])([H])[Pt](Cl)(Cl)[N]([H])([H])[H] LXZZYRPGZAFOLE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004974 trepibutone Drugs 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- BSUNTQCMCCQSQH-UHFFFAOYSA-N triazine Chemical group C1=CN=NN=C1.C1=CN=NN=C1 BSUNTQCMCCQSQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 230000001960 triggered Effects 0.000 description 1
- 229960000538 trimetrexate glucuronate Drugs 0.000 description 1
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 1
- 230000001573 trophoblastic Effects 0.000 description 1
- 230000009959 type I hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000028063 type III hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000004450 types of analysis Methods 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000004505 ureteral disease Diseases 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000005969 uveal melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 229960002730 vapreotide Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 201000011528 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004862 vasculogenesis Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 231100000747 viability assay Toxicity 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 201000002498 viral encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 201000002616 xanthogranulomatous pyelonephritis Diseases 0.000 description 1
- 229950009268 zinostatin Drugs 0.000 description 1
Images
Abstract
Изобретение относится к области органической химии, а именно гетероциклическому соединению формулы Ia и Ib, где A представляет собой алкил, составляющий в длину по меньшей мере 4 атома углерода, выбранный из бутила, пентила, гексила, гептила, октила, нонила и децила; B представляет собой алкокси 1-4 атома углерода в длину; каждый из D, E и G независимо выбран из водорода, алкокси 1-4 атома углерода в длину и алкила, выбранного из бутила, пентила, гексила, гептила, октила, нонила и децила, при условии, что (i) не более чем один из D, E и G представляет собой указанный алкил, (ii) не более чем два из D, E и G представляют собой указанный алкокси, и (iii) если два из D, E и G представляют собой указанный алкокси, то ни один из D, E и G не является указанным алкилом; и каждый из R1-R5 представляет собой водород. Также изобретение относится к применению соединения формулы Ia и Ib. Технический результат: получены новые производные хинолин-2-она, полезные для лечения состояния, поддающегося лечению путем модуляции биологической активности хемокина, в том числе и для лечения злокачественной опухоли и воспалительного заболевания. 9 н. и 13 з.п. ф-лы, 3 табл., 8 пр., 70 ил.
Description
Уровень техники и область техники
Настоящее изобретение, в соответствии с некоторыми вариантами его осуществления, относится к терапии и, более конкретно, но не исключительно, к низкомолекулярным соединениям, которые пригодны для модуляции биологической активности хемокина, для цитолиза клеток злокачественной опухоли, для ингибирования киназы, для ингибирования хемокин-зависимой клеточной миграции и/или для лечения заболеваний и нарушений, связанных с биологическими активностями хемокинов, и/или клеточной миграцией, и/или активностью киназы, таких как онкологические и воспалительные заболевания и нарушения, а также к способам, предусматривающим использование таких соединений.
Хемокины относятся к числу многочисленных биологических факторов, которые вовлечены в патогенез воспалительного заболевания. Хемокины относятся к группе небольших, приблизительно 8-14 кДа, преимущественно основных гепаринсвязывающих белков, которые являются родственными как по их первичной структуре, так и по наличию четырех консервативных остатков цистеина.
Хемокины являются хемотаксическими цитокинами, для которых было показано, что они являются селективными хемоаттрактантами для субпопуляций лейкоцитов in vitro и вызывают накопление воспалительных клеток in vivo. Помимо хемотаксиса хемокины опосредуют дегрануляцию лейкоцитов [Baggiolini and Dahinden, Immunol Today 1994, 15:127-133], активацию адгезионных рецепторов [Vaddi and Newton, J Immunol 1994, 153:4721-4732] и супрессию репликации вируса иммунодефицита человека [Cocchi et al., Science 1995, 270:1811-1815].
Хемокины играют существенную роль в рекрутировании и активации клеток иммунной системы. Они также оказывают широкий спектр действий на многие клетки различных типов не только иммунной системы, включая, например, на различные клетки центральной нервной системы [Ма et al., PNAS 1998, 95:9448-9453] и на эндотелиальные клетки, где они приводят к ангиогенным или ангиостатическим эффектам [Stricter et al., J Biol Chem 1995, 270:27348-27357]. Отдельные хемокины могут оказывать множественное действие на опухоли, включая ангиогенез, стимулирование роста и метастазирование, а также подавление иммунного ответа на злокачественную опухоль, в то время как другие хемокины ингибируют опосредованный опухолью ангиогенез и стимулируют противоопухолевые иммунные ответы.
Хемокиновым рецепторам уделяют все большее внимание из-за их важной роли в прогрессировании воспаления и связанных с ним состояний, таких как астма, атеросклероз, отторжение трансплантата, СПИД и аутоиммунные состояния (например, рассеянный склероз, артрит, псевдопаралитическая миастения, волчанка).
SDF-1 (стромально клеточный фактор 1), также известный как CXCL12 (содержащий С-Х-С мотив хемокин 12), представляет собой хемокин, который является очень хемотаксическим для лимфоцитов. SDF-1 играет важную роль в ангиогенезе, включая ангиогенез, связанный с прогрессированием опухоли, путем рекрутинга эндотелиальных клеток-предшественников из костного мозга, эффекта, который опосредуется CXCR4, рецептора для SDF-1 [Zheng et al., Cardiovasc Pharmacol 2007, 50:274-280; Kryczek et al., Am J Physiol Cell Physiol 2007, 292:C987-C995]. Кроме того, клетки злокачественной опухоли, которые экспрессируют CXCR4, склонны метастазировать в целевые ткани, которые секретируют SDF-1.
Плериксафор, антагонист CXCR4, применяют в комбинации с G-CSF (гранулоцитарным колониестимулирующим фактором) для мобилизации гематопоэтических стволовых клеток у пациентов со злокачественной опухолью, особенно у пациентов с лимфомой и множественной миеломой. Затем, после химиотерапии или лучевой терапии, стволовые клетки пересаживают обратно пациенту.
В ходе исследований на животных также сообщалось, что плериксафор уменьшает метастазирование [Smith et al., Cancer Res 2004, 64:8604-8612], уменьшает вероятность рецидива глиобластомы, связанной с васкулогенезом [Kioi et al., J Clin Investigation 2010, 120:694-705], и противодействует опиоид-индуцированной гипералгезии [Wilson et al., Brain Behav Immun 2011, 25:565-573].
Киназы составляют семейство ферментов, которые опосредуют передачу фосфатного фрагмента от богатой энергией молекулы (такой как АТФ) субстрату. Киназы участвуют во многих клеточных сигнальных путях. Протеинкиназы воздействуют на белки, фосфорилируя сериновые, треониновые, тирозиновые или гистидиновые остатки в белке и тем самым влияя на активность белка.
Митоген-активируемые протеинкиназы (MAPK) составляют семейство пролин-зависимых серин-треониновых киназ, которые активируют свои субстраты при двойном фосфорилировании. Например, р38 MAPK (р38α, р38β, р38γ и р38δ) ответственны за фосфорилирование и активацию транскрипционных факторов (таких как ATF-2, MAX, CHOP и C/ERPb), а также других киназ (таких как MAPKAP-K2/3 или MK2/3), а сами активируются под действием физического и химического стресса (например, УФ, осмотическим стрессом), провоспалительными цитокинами и бактериальным липополисахаридом (LPS) [Stein et al., Ann Rep Med Chem 1996, 31:289-298; Herlaar & Brown, Molecular Medicine Today 1999, 5:439-447]. Было показано, что продукты фосфорилирования р38 опосредуют выработку провоспалительных цитокинов.
В уровне техники были описаны вовлечение киназных каскадов при различных заболеваниях и нарушениях и противовоспалительная активность ингибиторов киназы. Например, о противовоспалительных активностях сообщалось в случае ингибиторов киназы р38 [Badger et al., J Pharm Exp Thera 1996, 279:1453-1461; Griswold et al., Pharmacol Comm 1996, 7:323-229]. В частности, ингибиторы киназы р38 были описаны как потенциальные средства для лечения ревматоидного артрита и как проявляющие благоприятные эффекты на моделях заболеваний дыхательных путей, таких как COPD и астма [Haddad et al., Br J Pharmacol 2001, 132:1715-1724; Underwood et al., Am J Physiol Lung Cell Mol 2000, 279:895-902; Duan et al., Am J Respir Crit Care Med 2005, 171:571-578; Escott et al., Br J Pharmacol 2000, 131:173-176; Underwood et al., J Pharmacol Exp Ther 2000, 293:281-288]. Вовлечение каскада p38MAPK при различных заболеваниях было рассмотрено у Chopra et al. [Expert Opinion on Investigational Drugs 2008, 17:1411-1425].
Соединение 8-(2,4-дигидрокси-6-(2-оксогептил)-фенокси)-6-гидрокси-3-фенил-1Н-изохромен-1-он было выделено из дубового мха, и, согласно сообщениям, оно обладает высокой антибактериальной активностью против Legionella, но не против других бактерий [Nomura et al., Biol Pharm Bull 2012, 35:1560-1567].
Сущность изобретения
В соответствии с одним аспектом некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения, настоящее изобретение относится к соединению, представленному формулой Ia и/или Ib:
где:
А представляет собой алкил, составляющий в длину по меньшей мере 4 атома углерода;
В выбран из гидрокси и алкокси;
каждый из D, Е и G независимо выбран из водорода, гидрокси, алкокси и алкила при условии, что (i) не более чем один из D, Е и G представляет собой алкил, (ii) не более чем два из D, Е и G представляют собой алкокси, и (iii) если два из D, Е и G представляют собой алкокси, то ни один из D, Е и G не является алкилом;
R1 выбран из водорода и алкила; и
каждый из R2-R5 независимо выбран из водорода, гидрокси, галогена, алкокси, тиоалкокси, тиола, тиоалкокси и амина.
В соответствии с некоторыми из любых из описанных в настоящем документе вариантов осуществления, В представляет собой алкокси.
В соответствии с некоторыми из любых из описанных в настоящем документе вариантов осуществления, Е представляет собой алкокси.
В соответствии с некоторыми из любых из описанных в настоящем документе вариантов осуществления, D представляет собой алкокси.
В соответствии с некоторыми из любых из описанных в настоящем документе вариантов осуществления, G представляет собой алкокси.
В соответствии с некоторыми из любых из описанных в настоящем документе вариантов осуществления, D представляет собой алкокси, и как D, так и Е представляют собой водород.
В соответствии с некоторыми из любых из описанных в настоящем документе вариантов осуществления, Е представляет собой алкокси, и как D, так и G представляют собой водород.
В соответствии с некоторыми из любых из описанных в настоящем документе вариантов осуществления, G представляет собой алкокси, и как D, так и Е представляют собой водород.
В соответствии с некоторыми из любых из описанных в настоящем документе вариантов осуществления, каждый из Е и D независимо представляет собой алкокси, а G представляет собой водород.
В соответствии с некоторыми из любых из описанных в настоящем документе вариантов осуществления, G представляет собой водород.
В соответствии с некоторыми из любых из описанных в настоящем документе вариантов осуществления, D представляет собой алкил.
В соответствии с некоторыми из любых из описанных в настоящем документе вариантов осуществления, G представляет собой водород.
В соответствии с некоторыми из любых из описанных в настоящем документе вариантов осуществления, если один из D, Е и G представляет собой алкил, алкил составляет в длину по меньшей мере 4 атома углерода.
В соответствии с некоторыми из любых из описанных в настоящем документе вариантов осуществления, R1 представляет собой водород.
В соответствии с некоторыми из любых из описанных в настоящем документе вариантов осуществления, каждый из R2-R5 представляет собой водород.
В соответствии с некоторыми из любых из описанных в настоящем документе вариантов осуществления, соединение представляет собой:
В соответствии с некоторыми из любых из описанных в настоящем документе вариантов осуществления, соединение представляет собой:
В соответствии с некоторыми из любых из описанных в настоящем документе вариантов осуществления, соединение представляет собой:
В соответствии с некоторыми из любых из описанных в настоящем документе вариантов осуществления, соединение представляет собой:
В соответствии с некоторыми из любых из описанных в настоящем документе вариантов осуществления, соединение способно индуцировать гибель клеток.
В соответствии с некоторыми из любых из описанных в настоящем документе вариантов осуществления, соединение способно индуцировать апоптоз у клеток.
В соответствии с некоторыми из любых из описанных в настоящем документе вариантов осуществления, апоптоз связан с расщеплением каспазы-3.
В соответствии с некоторыми из любых из описанных в настоящем документе вариантов осуществления, соединение способно индуцировать блокировку роста клеток злокачественной опухоли в фазе G2M клеток злокачественной опухоли.
В соответствии с некоторыми из любых из описанных в настоящем документе вариантов осуществления, соединение способно ингибировать хемокин-индуцированную клеточную миграцию.
В соответствии с некоторыми из любых из описанных в настоящем документе вариантов осуществления, соединение способно ингибировать активность киназы.
В соответствии с некоторыми из любых из описанных в настоящем документе вариантов осуществления, киназа выбрана из группы, состоящей из DYRK3, ЕРНА8, GRK4, GRK5, MAP4K1, MAP4K2, MAP4K4, MELK, PAK7, SGK2, SRC N1, ACVRL1, BMPR1A, CDC7/DBF4, CDK1/циклина А2, CDK11, CDK8/циклина С, CLK4, DAPK2, DURK2, ICK, MAPK10, MLCK, MYLK, NUAK2, STK17A, STK17B, STK38, STK38L, TGFBR2, TTK, DAPK1 и PI3K.
В соответствии с одним аспектом некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения, соединение, представленное формулой Ia и/или Ib, описанной в настоящем документе в любом из соответствующих вариантов осуществления и любой их комбинации, предназначено для применения при лечении злокачественной опухоли у нуждающегося в том субъекта.
В соответствии с некоторыми из любых из описанных в настоящем документе вариантов осуществления, злокачественная опухоль представляет собой лейкоз.
В соответствии с некоторыми из любых из описанных в настоящем документе вариантов осуществления, злокачественная опухоль выбрана из лейкоза, меланомы, злокачественной опухоли легкого, лимфомы, миеломы, злокачественной опухоли яичника, злокачественной опухоли головного мозга и злокачественной опухоли предстательной железы.
В соответствии с некоторыми из любых из описанных в настоящем документе вариантов осуществления, злокачественная опухоль характеризуется экспрессией CXCR4.
В соответствии с некоторыми из любых из описанных в настоящем документе вариантов осуществления, лечение злокачественной опухоли дополнительно предусматривает введение субъекту дополнительного средства против злокачественной опухоли.
В соответствии с одним аспектом некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения, соединение, представленное формулой Ia и/или Ib, описанной в настоящем документе в любом из соответствующих вариантов осуществления и любой их комбинации, предназначено для применения при модулировании биологической активности хемокина у нуждающегося в том субъекта.
В соответствии с одним аспектом некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения, соединение, представленное формулой Ia и/или Ib, описанной в настоящем документе в любом из соответствующих вариантов осуществления и любой их комбинации, предназначено для применения при лечении состояния, поддающегося лечению путем модуляции биологической активности хемокина.
В соответствии с некоторыми из любых из описанных в настоящем документе вариантов осуществления, хемокин представляет собой МСР-1 и/или SDF-1.
В соответствии с одним аспектом некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения, соединение, представленное формулой Ia и/или Ib, описанной в настоящем документе в любом из соответствующих вариантов осуществления и любой их комбинации, предназначено для применения при ингибировании киназы и/или при лечении заболевания или нарушения, связанного с активностью киназы.
В соответствии с некоторыми из любых из описанных в настоящем документе вариантов осуществления, киназа выбрана из группы, состоящей из DYRK3, ЕРНА8, GRK4, GRK5, MAP4K1, MAP4K2, MAP4K4, MELK, PAK7, SGK2, SRC N1, ACVRL1, BMPR1A, CDC7/DBF4, CDK1/циклина А2, CDK11, CDK8/циклина С, CLK4, DAPK2, DURK2, ICK, MAPK10, MLCK, MYLK, NUAK2, STK17A, STK17B, STK38, STK38L, TGFBR2, TTK, DAPK1 и PI3K.
В соответствии с некоторыми из любых из описанных в настоящем документе вариантов осуществления, киназа выбрана из группы, состоящей из MAP4K4, MELK и PI3K.
В соответствии с некоторыми из любых из описанных в настоящем документе вариантов осуществления, заболевание или нарушение представляет собой злокачественную опухоль.
В соответствии с одним аспектом некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения, соединение, представленное формулой Iа и/или Ib, описанной в настоящем документе в любом из соответствующих вариантов осуществления и любой их комбинации, предназначено для применения при лечении воспаления.
В соответствии с одним аспектом некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения, соединение, представленное формулой Ia и/или Ib, описанной в настоящем документе в любом из соответствующих вариантов осуществления и любой их комбинации, предназначено для применения при лечении незлокачественного гиперпролиферативного заболевания.
В соответствии с одним аспектом некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения, соединение, представленное формулой Ia и/или Ib, описанной в настоящем документе в любом из соответствующих вариантов осуществления и любой их комбинации, предназначено для применения при индукции гибели клеток.
В соответствии с одним аспектом некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения, соединение, представленное формулой Ia и/или Ib, описанной в настоящем документе в любом из соответствующих вариантов осуществления и любой их комбинации, предназначено для применения при индукции апоптоза у клеток.
В соответствии с некоторыми из любых из описанных в настоящем документе вариантов осуществления, апоптоз связан с расщеплением каспазы-3.
В соответствии с некоторыми из любых из описанных в настоящем документе вариантов осуществления, клетки представляют собой клетки злокачественной опухоли.
В соответствии с одним аспектом некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения, соединение представленное формулой Ia и/или Ib, описанной в настоящем документе в любом из соответствующих вариантов осуществления и любой их комбинации, предназначено для применения при индукции блокировки роста клеток злокачественной опухоли в фазе G2M клеток злокачественной опухоли.
Если не указано иное, все применяемые в настоящем документе технические и/или научные термины имеют то же значение, которое обычно понимается рядовым специалистом в области техники, к которой относится настоящее изобретение. Несмотря на то, что при осуществлении на практике или тестирования вариантов осуществления настоящего изобретения можно применять способы и материалы, аналогичные или эквивалентные описанным в настоящем документе, ниже описаны иллюстративные способы и/или материалы. В случае противоречий описание патента, включая определения, будет иметь преимущественную силу. Кроме того, материалы, способы и примеры приведены только для иллюстрации и не подразумеваются как обязательно ограничивающие.
Краткое описание чертежей
В настоящем документе некоторые варианты осуществления настоящего изобретения описаны только в качестве примеров в связи с прилагаемыми чертежами. Теперь, в частности, рассмотрим подробно чертежи с акцентированием, что показанные детали приведены в качестве примера и для иллюстративного рассмотрения вариантов осуществления настоящего изобретения. В этом отношении описание, приведенное с чертежами, делает понятным для специалистов в настоящей области техники, как можно реализовать на практике варианты осуществления настоящего изобретения.
Далее приведено описание чертежей.
На фиг. 1 представлена гистограмма, на которой показано влияние соединения BKT300 (с 78% чистотой) (в концентрациях 10 и 50 мкг/мл) на миграцию CD4+ клеток в направлении MIP3a (* обозначает р<0,05 относительно нулевой концентрации).
На фиг. 2А-С представлены гистограммы, на которых показано влияние 10 и 50 мкг/мл BKT300 (с 78% чистотой) (фиг. 2А); 1 и 10 мкг/мл соединения BKT300 (с 98% чистотой) (фиг. 2 В); и 1 и 10 мкг/мл соединения BKT400 (фиг. 2С) на миграцию клеток Jurkat в направлении SDF-1 (* обозначает р<0,05 относительно нулевой концентрации).
На фиг. 3 представлена гистограмма, на которой показано влияние 10 и 50 мкг/мл соединения BKT300 (с 78% чистотой) на миграцию клеток ТНР-1 в направлении МСР-1 (* обозначает р<0,05 относительно нулевой концентрации).
На фиг. 4А и 4В представлены гистограммы, на которых показано влияние 0, 2, 4, 6, 8 и 10 мкг/мл BKT300 (с 78% чистотой) на жизнеспособность клеток MV4-11, выраженную в процентах мертвых клеток (фиг. 4А) и числе жизнеспособных клеток (фиг. 4В), по результатам определения при окрашивании йодидом пропидия (* обозначает р<0,05 относительно нулевой концентрации).
На фиг. 5A-5D представлены гистограммы, на которых показано влияние 0, 2,125, 4,25 и 8,5 мкг/мл BKT300 с 78% чистотой (фиг. 5А и 5В) и с 98% чистотой (фиг. 5С и 5D) на жизнеспособность клеток MV4-11, выраженную в процентах мертвых клеток (фиг. 5А и 5С) и числе жизнеспособных клеток (фиг. 5В и 5D), по результатам определения при окрашивании йодидом пропидия (* обозначает р<0,05 относительно нулевой концентрации).
На фиг. 6А и 6В представлены гистограммы, на которых показано влияние 0, 2, 4, 6, 8 и 10 мкг/мл BKT300 (с 78% чистотой) на жизнеспособность клеток RPMI, выраженную в процентах мертвых клеток (фиг. 6А) и числе жизнеспособных клеток (фиг. 6В), по результатам определения при окрашивании йодидом пропидия (* обозначает р<0,05 относительно нулевой концентрации).
На фиг. 7А и 7В представлены гистограммы, на которых показано влияние 0, 2, 4, 6, 8 и 10 мкг/мл BKT300 (с 78% чистотой) на жизнеспособность клеток Jurkat, выраженную в процентах мертвых клеток (фиг. 7А) и числе жизнеспособных клеток (фиг. 7В), по результатам определения при окрашивании йодидом пропидия (* обозначает р<0,05 относительно нулевой концентрации).
На фиг. 8А и 8В представлены гистограммы, на которых показано влияние 0, 2,125, 4,25 и 8,5 мкг/мл BKT300 (с 78% чистотой) на жизнеспособность клеток Raji, выраженную в процентах мертвых клеток (фиг. 8А) и числе жизнеспособных клеток (фиг. 8В), по результатам определения при окрашивании йодидом пропидия (* обозначает р<0,05 относительно нулевой концентрации).
На фиг. 9А и 9В представлены гистограммы, на которых показано влияние 0, 2,125, 4,25 и 8,5 мкг/мл BKT300 (с 78% чистотой) на жизнеспособность клеток Bjab, выраженную в процентах мертвых клеток (фиг. 9А) и числе жизнеспособных клеток (фиг. 9В), по результатам определения при окрашивании йодидом пропидия (* обозначает р<0,05 относительно нулевой концентрации).
На фиг. 10А и 10В представлены гистограммы, на которых показано влияние 0, 0,1, 1 и 10 мкг/мл BKT300 (с 78% чистотой) на жизнеспособность клеток Н-460, выраженную в процентах мертвых клеток (фиг. 10А) и числе жизнеспособных клеток (фиг. 10В), по результатам определения при окрашивании йодидом пропидия (* обозначает р<0,05 относительно нулевой концентрации).
На фиг. 11А и 11В представлены гистограммы, на которых показано влияние 0, 2,125, 4,25 и 8,5 мкг/мл BKT300 (с 78% чистотой) на жизнеспособность клеток Н345, выраженную в процентах мертвых клеток (фиг. 11А) и числе жизнеспособных клеток (фиг. 11В), по результатам определения при окрашивании йодидом пропидия (* обозначает р<0,05 относительно нулевой концентрации).
На фиг. 12А-С представлены гистограммы, на которых показано влияние внутрибрюшинного введения BKT300 (с 98% чистотой) на процент CD45-положительных клеток в костном мозге мышей, которым вводили инъекцией 10×106 клеток MV4-11 злокачественной опухоли за 21 день до введения BKT300 (фиг. 12А), и данные FACS-анализа, отображающие клетки MV4-11 злокачественной опухоли человека в костном мозге необработанной (фиг. 12В) и обработанной посредством BKT300 (фиг. 12С) мыши через 21 день после трансплантации 10×106 клеток MV4-11 злокачественной опухоли.
На фиг. 13 представлена схема, на которой показаны принципы FRET-анализа для определения связывания соединения (ингибитора) с активным центром киназ, при этом резонансный перенос энергии от меченного европием (Eu) антитела, которое связывается с киназой, на меченный посредством Alexa Fluor® индикатор, который связывается с активным центром, предотвращается соединением (ингибитором), которое связывается с активным центром.
На фиг. 14 представлена иллюстрация выравнивания активных центров MELK и MAPK4K; MELK показан синим цветом (PDB 4BKY); MAPK4K показан зеленым цветом (PDB 4OBQ); малая молекула является ингибитором MAPK4K (PDB 4OBQ).
На фиг. 15 представлена иллюстрация BKT300, состыкованного с карманом связывания АТФ MELK.
На фиг. 16 представлена иллюстрация, на который изображен BKT300 (розовым) наложенный на типичный низкомолекулярный ингибитор MAPK4K (PDB 4OBQ; зеленым), и типичный низкомолекулярный ингибитор MELK (PDB 4BKY; синим); атомы известных ингибиторов, которые близки к алифатическим хвостам BKT300, обозначены кругами.
На фиг. 17 представлены схемы, на которых изображен синтез BKT300-3-с5 по некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения.
На фиг. 18 представлены схемы, на которых изображен синтез BKT300-11-a5 по некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения.
На фиг. 19А-В представлены гистограммы, на которых показано влияние 1, 5, 10 и 50 мкМ BKT300-3-с5 (фиг. 19А) и 1, 5, 10 и 50 мкМ соединения BKT300-11-a5 (фиг. 19В) на миграцию клеток Jurkat в направлении SDF-1.
На фиг. 20А-В представлены сравнительные гистограммы, на которых показано влияние 1,5, 10 и 20 мкМ соединения BKT300-3-с5 и IPI-145 на миграцию клеток Jurkat в направлении SDF-1 (фиг. 20А) и 0,1, 0,5, 1 и 10 мкМ соединения BKT300-3-с5 и IPI-145 на миграцию клеток ТНР-1 в направлении МСР-1 (фиг. 20В).
На фиг. 21А-В представлена гистограмма (фиг. 21А), на которой показано влияние 0,1, 0,5, 1, 5, 10 и 20 мкМ соединения BKT300-3-с5 и IPI-145 на жизнеспособность клеток MV4-11, выраженную в числе жизнеспособных клеток, по результатам определения при окрашивании йодидом пропидия (фиг. 21А), и график, на котором изображен процент жизнеспособных клеток MV4-11 после 24-часовой инкубации с 0,1, 0,5, 1, 5, 10 и 20 мкМ соединения BKT300-3-с5, по результатам определения при окрашивании йодидом пропидия (фиг. 21В).
На фиг. 22А-В представлены гистограммы, на которых показано влияние 1, 5, 10 и 20 мкМ соединения BKT300-3-с5 и IPI-145 на жизнеспособность клеток U937, выраженную в процентах мертвых клеток (фиг. 22А) и числе жизнеспособных клеток (фиг. 22В), по результатам определения при окрашивании йодидом пропидия.
На фиг. 23А-В представлены гистограммы, на которых показано влияние 1, 5, 10 и 20 мкМ соединения BKT300-3-с5 и IPI-145 на жизнеспособность клеток REH, выраженную в процентах мертвых клеток (фиг. 23А) и числе жизнеспособных клеток (фиг. 23В), по результатам определения при окрашивании йодидом пропидия.
На фиг. 24А-В представлены гистограммы, на которых показано влияние 1, 5, 10 и 20 мкМ соединения BKT300-3-с5 и IPI-145 на жизнеспособность клеток ТНР-1, выраженную в процентах мертвых клеток (фиг. 24А) и числе жизнеспособных клеток (фиг. 24В), по результатам определения при окрашивании йодидом пропидия.
На фиг. 25А-В представлены гистограммы, на которых показано влияние 1, 5, 10 и 20 мкМ соединения BKT300-3-с5 и IPI-145 на жизнеспособность клеток NB4, выраженную в процентах мертвых клеток (фиг. 25А) и числе жизнеспособных клеток (фиг. 25В), по результатам определения при окрашивании йодидом пропидия.
На фиг. 26 представлена гистограмма, на которой изображено влияние 1, 5, 10 и 20 мкМ соединения BKT300-3-с5 и IPI-145 на жизнеспособность клеток РС-3, выраженную в числе жизнеспособных клеток, по результатам определения при окрашивании йодидом пропидия.
На фиг. 27 представлена гистограмма, на которой изображено влияние 1, 5, 10 и 20 мкМ соединения BKT300-3-с5 и IPI-145 на жизнеспособность клеток B16-F10, выраженную в числе жизнеспособных клеток, по результатам определения при окрашивании йодидом пропидия.
На фиг. 28А-В представлены гистограммы, на которых показано влияние 0, 1,328, 6,64, 13,28 и 26,56 мкМ соединения BKT300-11-a5 на жизнеспособность клеток MV4-11, выраженную в процентах мертвых клеток (фиг. 28А) и числе жизнеспособных клеток (фиг. 28В), по результатам определения при окрашивании йодидом пропидия.
На фиг. 29 представлены данные, полученные при 7-ADD-окрашивании различных линий клеток после 24-часовой инкубации с BKT300-3-с5 (1 мкМ). На верхнем правом графике видны сравнительные данные для клеток, инкубированных с IPI-145 (1 мкМ).
На фиг. 30 представлены данные, полученные после 24-часовой инкубации клеток MV4-11 с BKT300-3-с5 (1 мкМ) и без него, при окрашивании PI и аннексином V.
На фиг. 31А-С представлены результаты вестерн-блоттинга, на которых видно влияние 24-часовой инкубации BKT300-3-с5 (1 мкМ) на наличие расщепленной каспазы-3 в клетках U937, MV4-11 и NB4 (фиг. 31А), и гистограммы, на которых показано влияние 24-часовой инкубации BKT300-3-с5 (1 мкМ) на наличие расщепленной каспазы-3 в клетках U937 (фиг. 31 В) и в клетках MV4-11 (фиг. 31С), по результатам определения с помощью ИФА-анализа и путем выражения через оптическую плотность (OD).
На фиг. 32А-С представлены данные, полученные после инкубации клеток U937 с соединением В1 в концентрации 0, 0,1, 1 и 10 мкМ в течение 24 часов, при 7-ADD-окрашивании клеток (фиг. 32А) и при окрашивании клеток PI и аннексином V (фиг. 32В, на которой показано число жизнеспособных клеток; и фиг. 32С, на которой показано число апоптозных клеток).
На фиг. 33А-С представлены данные, полученные после инкубации клеток U937 с соединением D1 в концентрации 0, 0,1, 1 и 10 мкМ в течение 24 часов, при 7-ADD-окрашивании клеток (фиг. 33А) и при окрашивании клеток PI и аннексином V (фиг. 33В, на которой показано число жизнеспособных клеток; и фиг. 33С, на которой показано число апоптозных клеток).
На фиг. 34А-С представлены данные, полученные после инкубации клеток U937 с соединением BKT300-3-с5 в концентрации 0, 0,1, 1 и 10 мкМ в течение 24 часов, при 7-ADD-окрашивании клеток (фиг. 34А) и при окрашивании клеток PI и аннексином V (фиг. 34В, на которой показано число жизнеспособных клеток; и фиг. 34С, на которой показано число апоптозных клеток).
На фиг. 35А-С представлены данные, полученные после инкубации клеток U937 с соединением А1 в концентрации 0, 0,1, 1 и 10 мкМ в течение 24 часов, при 7-ADD-окрашивании клеток (фиг. 35А) и при окрашивании клеток PI и аннексином V (фиг. 35В, на которой показано число жизнеспособных клеток; и фиг. 35С, на которой показано число апоптозных клеток).
На фиг. 36А-С представлены данные, полученные после инкубации клеток U937 с соединением A3 в концентрации 0, 0,1, 1 и 10 мкМ в течение 24 часов, при 7-ADD-окрашивании клеток (фиг. 36А) и при окрашивании клеток PI и аннексином V (фиг. 36В, на которой показано число жизнеспособных клеток; и фиг. 36С, на которой показано число апоптозных клеток).
На фиг. 37А-С представлены данные, полученные после инкубации клеток U937 с DMSO в концентрации 0, 0,1, 1 и 10 мкМ в течение 24 часов, при 7-ADD-окрашивании клеток (фиг. 37А) и при окрашивании клеток PI и аннексином V (фиг. 37В, на которой показано число жизнеспособных клеток; и фиг. 37С, на которой показано число апоптозных клеток).
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение, в соответствии с некоторыми вариантами его осуществления, относится к терапии и, более конкретно, но не исключительно, к соединениям, которые пригодны для модуляции биологической активности хемокина, для цитолиза клеток злокачественной опухоли, для ингибирования киназы, для ингибирования хемокин-зависимой клеточной миграции и/или для лечения заболеваний и нарушений, связанных с биологическими активностями хемокинов и/или клеточной миграцией и/или активностью киназ, таких как онкологические и воспалительные заболевания и нарушения, а также к способам, предусматривающим использование таких соединений.
Перед подробным объяснением по меньшей мере одного варианта осуществления согласно настоящему изобретению следует понять, что настоящее изобретение не обязательно ограничено его применением в отношении подробностей, изложенных в приведенном далее описании или проиллюстрированных посредством примеров. Для настоящего изобретения существуют и другие варианты осуществления, или другие способы осуществления на практике, или другие способы реализации.
При поиске соединений, подходящих для модуляции активности хемокина и лечения состояний, связанных с биологической активностью хемокина, авторами настоящего изобретения был проведен скрининг библиотеки с приблизительно 3500 природными соединениями в отношении хемокин-связывающей активности, а затем дополнительно был проведен скрининг хемокин-связывающих молекул в отношении их способности модулировать влияние отдельных хемокинов на клетки, а также в отношении их способности влиять на клетки злокачественной опухоли (например, путем индукции цитолиза клеток злокачественной опухоли, ингибирования роста клеток злокачественной опухоли и/или ингибирования хемокин-зависимой миграции клеток злокачественной опухоли) и/или уничтожать патогенные клетки, такие как клетки злокачественной опухоли.
С помощью такого кропотливого процесса скрининга авторами настоящего изобретения было выявлено соединение, называемое в настоящем документе как BKT300 (см. последующий раздел «Примеры»), в качестве перспективного модулятора активности хемокина, селективного ингибитора активности SDF-1/CXCR4 и/или в качестве усилителя гибели клеток злокачественной опухоли. Подробности см. на фиг. 1, 2А, 2В и 3, на которых показано ингибирование клеточной миграции в направлении хемокина MIP3a, SDF-1 или в направлении хемокина МСР-1 с помощью BKT300; и на фиг. 4А-12С, на которых продемонстрировано, что малая молекула BKT300 индуцирует клеточную гибель клеток злокачественной опухоли и снижает число клеток злокачественной опухоли в мышиной модели in vivo.
Малая молекула BKT300 также была подвергнута скринингу в отношении ее влияния на избранный перечень киназ человека, и было показано, что она ингибирует активность определенных киназ (см. таблицу 2, Пример 4 в последующем разделе «Примеры»).
Воодушевленные выраженной активностью BKT300, авторы настоящего изобретения изучили взаимодействия BKT300 с центром связывания киназ с помощью вычислительного моделирования (см., например, фиг. 14-16), и на основе данных, полученных в этом вычислительном исследовании, были разработаны малые молекулы, которые являются структурными аналогами BKT300 и сохраняют по меньшей мере некоторые структурные признаки BKT300, которые, как полагали, ответственны за его активность (неограничивающие примеры см. на фиг. 17 и 18).
Авторами настоящего изобретения было продемонстрировано, что такие иллюстративные структурные аналоги BKT300 производят свое действие путем модуляции биологической активности хемокинов, а в качестве средств против злокачественной опухоли путем индуцирования гибели клеток злокачественной опухоли и/или воздействия на миграцию клеток злокачественной опухоли. Подробности см., например, на фиг. 19А-37С.
Структурные аналоги, описанные в настоящем документе, пригодны для модулирования биологической активности хемокинов и, соответственно, для лечения заболеваний и нарушений, связанных с биологической активностью хемокина. Структурные аналоги, описанные в настоящем документе, особенно пригодны в качестве средства против злокачественных опухолей благодаря тому, что они индуцируют гибель клеток злокачественной опухоли и/или оказывают влияние на миграцию клеток злокачественной опухоли (ингибируют ангиогенез и/или метастазирование), как более подробно описано ниже. Структурные аналоги, описанные в настоящем документе, также пригодны для ингибирования активности киназы, например, MELK, MAPK4K и IP3K, и для лечения заболеваний и нарушений, при которых благоприятным является ингибирование киназы, таких как злокачественная опухоль и воспаление.
Общий эффект соединений по некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения показан на различных биологических фенотипах, включая хемокин-индуцированную клеточную миграцию и апоптоз. Эти данные свидетельствуют, что соединения, описанные в настоящем документе, являются фармацевтическими средствами, которые можно применять при лечении различных медицинских состояний, включая воспаление (например, аутоиммунные заболевания), онкологические и незлокачественные гиперпролиферативные заболевания.
Варианты осуществления настоящего изобретения, следовательно, в целом относятся к недавно разработанным малым молекулам и к их применениям.
Соединения (малые молекулы)
В соответствии с одним аспектом некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения, настоящее изобретение относится к недавно разработанным малым молекулам (соединениям), которые совместно можно представить формулой Ia:
где:
А представляет собой алкил, составляющий в длину по меньшей мере 4 атома углерода;
В выбран из гидроксила, алкокси и арилокси или из гидроксила и алкокси;
каждый из D, Е и G независимо выбран из водорода, гидрокси, алкокси, арилокси и алкила;
R1 выбран из водорода, алкила и циклоалкила или из водорода и алкила; и
каждый из R2-R5 независимо выбран из водорода, гидрокси, галогена, алкокси, тиоалкокси, тиола, тиоалкокси, амина и необязательно алкина, арилокси, тиоарилокси, карбоксилата, карбонила, сульфонила, сульфоната, сульфинила, циано, нитро и других заместителей, которые описаны в настоящем документе.
Соединение с формулой Ia характеризуется наличием кетонной группы (карбонила) и может подвергаться кето-енольной таутомеризации в «енольную» форму и, следовательно, может быть альтернативно представлено формулой Ib:
Кето-енольная таутомеризация известна в настоящей области техники как описание быстрого равновесия между карбонильной группой (С=O) и ее енольным таутомером.
Кето-енольная таутомеризация в большинстве случаев находится под термодинамическим контролем, и при комнатной температуре равновесие обычно склоняется в сторону образования кето-формы. Однако условия окружающей среды, такие как, например, рН или ионная сила раствора, концентрация соединения, температура, наличие средства, которое стабилизирует енольную форму, могут смещать равновесие к присутствию енольной формы в равной степени или преобладающей степени.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, и в зависимости от условий окружающей среды, соединения по настоящим вариантам осуществления могут иметь вид кетотаутомера (формула Ia) или вид енольной формы (формула Ib) или могут находиться в равновесии между кето- и енольной формами и, таким образом, принимают обе формы с формулой Ia и Ib.
В соответствии с некоторыми из любых из описанных в настоящем документе вариантов осуществления, по меньшей мере один из В, D, Е и G представляет собой алкокси или арилокси, предпочтительно алкокси, и, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления, по меньшей мере два из В, D, Е и G представляют собой алкокси и/или арилокси, причем предпочтительно каждый из них представляет собой алкокси.
В соответствии с некоторыми из любых из описанных в настоящем документе вариантов осуществления, алкокси имеет 1-6 атомов углерода, предпочтительно 1-4 атома углерода. Примеры включают без ограничения метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси и изобутокси.
В соответствии с некоторыми из любых из описанных в настоящем документе вариантов осуществления, алкокси представляет собой метокси.
В соответствии с некоторыми из любых из описанных в настоящем документе вариантов осуществления, В представляет собой алкокси (например, метокси).
В соответствии с некоторыми из любых из описанных в настоящем документе вариантов осуществления, не более чем один из D, Е и G представляет собой алкил.
В соответствии с некоторыми из любых из описанных в настоящем документе вариантов осуществления, не более чем два из D, Е и G представляют собой алкокси или арилокси.
В соответствии с некоторыми из любых из описанных в настоящем документе вариантов осуществления, если два из D, Е и G представляют собой алкокси и/или арилокси, ни один из D, Е и G не представляет собой алкил.
В соответствии с некоторыми из любых из описанных в настоящем документе вариантов осуществления, один из D, Е и G представляет собой водород, а остальные два представляют собой алкокси, арилокси и/или алкил, предпочтительно - алкокси и/или алкил.
В соответствии с некоторыми из любых из описанных в настоящем документе вариантов осуществления, D представляет собой водород, Е представляет собой алкокси, а G представляет собой алкил.
В соответствии с некоторыми из любых из описанных в настоящем документе вариантов осуществления, D представляет собой водород, а каждый из Е и G независимо представляет собой алкокси, например, каждый из Е и G представляет собой метокси.
В соответствии с некоторыми из любых из описанных в настоящем документе вариантов осуществления, каждый из D и Е независимо представляет собой алкокси, например, каждый из D и Е представляет собой метокси, а G представляет собой водород.
В соответствии с некоторыми из любых из описанных в настоящем документе вариантов осуществления, каждый из D и G независимо представляет собой алкокси, например, каждый из D и G представляет собой метокси, а Е представляет собой водород.
В соответствии с некоторыми из любых из описанных в настоящем документе вариантов осуществления, D представляет собой водород, Е представляет собой алкил, а G представляет собой алкокси, например, метокси.
В соответствии с некоторыми из любых из описанных в настоящем документе вариантов осуществления, Е представляет собой водород, D представляет собой алкил, а G представляет собой алкокси, например, метокси.
В соответствии с некоторыми из любых из описанных в настоящем документе вариантов осуществления, G представляет собой водород, Е представляет собой алкил, а D представляет собой алкокси, например, метокси.
В соответствии с некоторыми из любых из описанных в настоящем документе вариантов осуществления, D представляет собой водород, G представляет собой алкил, а Е представляет собой алкокси, например, метокси.
В соответствии с некоторыми из любых из описанных в настоящем документе вариантов осуществления, Е представляет собой водород, G представляет собой алкил, а D представляет собой алкокси, например, метокси.
В соответствии с некоторыми из любых из описанных в настоящем документе вариантов осуществления, G представляет собой водород, D представляет собой алкил, а Е представляет собой алкокси, например, метокси.
В соответствии с некоторыми из любых из описанных в настоящем документе вариантов осуществления, Е представляет собой алкокси (например, метокси).
В соответствии с некоторыми из любых из описанных в настоящем документе вариантов осуществления, каждый из В и Е представляет собой алкокси (например, метокси).
В соответствии с некоторыми из любых из описанных в настоящем документе вариантов осуществления, D представляет собой алкокси (например, метокси).
В соответствии с некоторыми из любых из описанных в настоящем документе вариантов осуществления, G представляет собой водород.
В соответствии с некоторыми из любых из описанных в настоящем документе вариантов осуществления, Е представляет собой алкокси (например, метокси), D представляет собой алкокси (например, метокси), а G представляет собой водород. В соответствии с некоторыми такими вариантами осуществления, В представляет собой алкокси (например, метокси).
В соответствии с некоторыми из любых из описанных в настоящем документе вариантов осуществления, Е представляет собой алкокси (например, метокси), G представляет собой алкокси (например, метокси), а D представляет собой водород. В соответствии с некоторыми такими вариантами осуществления, В представляет собой алкокси (например, метокси).
В соответствии с некоторыми из любых из описанных в настоящем документе вариантов осуществления, Е представляет собой алкокси (например, метокси), а как D, так G представляют собой водород. В соответствии с некоторыми такими вариантами осуществления, В представляет собой алкокси (например, метокси).
В соответствии с некоторыми из любых из описанных в настоящем документе вариантов осуществления, D представляет собой алкокси (например, метокси), а как Е, так и G представляют собой водород. В соответствии с некоторыми такими вариантами осуществления, В представляет собой алкокси (например, метокси).
В соответствии с некоторыми из любых из описанных в настоящем документе вариантов осуществления, G представляет собой алкокси (например, метокси), а как D, так и Е представляют собой водород. В соответствии с некоторыми такими вариантами осуществления, В представляет собой алкокси (например, метокси).
В соответствии с некоторыми из любых из описанных в настоящем документе вариантов осуществления, D представляет собой указанный алкил.
В соответствии с некоторыми такими вариантами осуществления, один из G и Е представляет собой водород. В соответствии с некоторыми такими вариантами осуществления, G представляет собой водород, а Е представляет собой алкокси.
В соответствии с некоторыми из любых из описанных в настоящем документе вариантов осуществления, Е представляет собой алкокси (например, метокси), D представляет собой алкил, а G представляет собой водород. В соответствии с некоторыми такими вариантами осуществления, В представляет собой алкокси (например, метокси).
В соответствии с некоторыми из любых из описанных в настоящем документе вариантов осуществления, во всех случаях, когда один из D, Е и G представляет собой алкил, алкил составляет в длину по меньшей мере 4 атома углерода.
В соответствии с некоторыми из любых из описанных в настоящем документе вариантов осуществления, алкил, составляющий в длину по меньшей мере 4 атома углерода, может составлять, например, в длину от 1 до 20, или от 1 до 10, или от 1 до 8 атомов углерода. К иллюстративным алкилам, составляющим в длину по меньшей мере 4 атома углерода, относятся замещенный или незамещенный бутил, замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный гексил, замещенный или незамещенный гептил, замещенный или незамещенный октил, замещенный или незамещенный нонил, замещенный или незамещенный децил, замещенный или незамещенный ундецил, замещенный или незамещенный додецил и так далее.
В соответствии с некоторыми из любых из описанных в настоящем документе вариантов осуществления, алкил, составляющий в длину 4 атома углерода, представляет собой незамещенный алкил. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, он является гексилом, а, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления, - незамещенным гексилом.
В соответствии с некоторыми из любых из описанных в настоящем документе вариантов осуществления, А представляет собой алкил, составляющий в длину по меньшей мере 4 атома углерода, и необязательно один из D, Е и G представляет собой алкил, составляющий в длину по меньшей мере 4 атома углерода.
Если как А, и так один из D, Е и G представляют собой алкил, составляющий в длину 4 атома углерода, такие алкилы могут быть одинаковыми или различаться.
В соответствии с некоторыми такими вариантами осуществления, как А, так и один из D, Е и G представляют собой незамещенный алкил, и, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления, они оба представляют собой незамещенный гексил.
В соответствии с некоторыми из любых из описанных в настоящем документе вариантов осуществления, R1 представляет собой водород.
В соответствии с некоторыми из любых из описанных в настоящем документе вариантов осуществления, каждый из R2-R5 независимо выбран из водорода, гидрокси, галогена, алкокси, тиоалкокси, тиола, тиоалкокси и амина.
В соответствии с некоторыми из любых из описанных в настоящем документе вариантов осуществления, каждый из R2-R5 представляет собой водород.
В соответствии с некоторыми из любых из описанных в настоящем документе вариантов осуществления, каждый из R1-R5 представляет собой водород.
Альтернативно, один или несколько из R1-R5 являются отличными от водорода, а природа соответствующего заместителя(заместителей) такова, что не препятствует взаимодействию малой молекулы с ее биологической мишенью(мишенями) (например, связыванию хемокина и/или ингибированию киназы).
В соответствии с некоторыми из любых из описанных в настоящем документе вариантов осуществления, описанное в настоящем документе соединение имеет следующую химическую структуру, представленную его кето- и енольными таутомерами:
Такое соединение обозначено в настоящем документе BKT300-3-с5.
В соответствии с некоторыми из любых из описанных в настоящем документе вариантов осуществления, описанное в настоящем документе соединение имеет следующую химическую структуру, представленную его кето- и енольными таутомерами:
Такое соединение обозначено в настоящем документе BKT300-11-a5.
В соответствии с некоторыми из любых из описанных в настоящем документе вариантов осуществления, описанное в настоящем документе соединение имеет следующую химическую структуру, представленную его кето- и енольными таутомерами:
Такое соединение обозначено в настоящем документе В1.
В соответствии с некоторыми из любых из описанных в настоящем документе вариантов осуществления, описанное в настоящем документе соединение имеет следующую химическую структуру, представленную его кето- и енольными таутомерами:
Такое соединение обозначено в настоящем документе D1.
Терапевтические применения
Соединения, которые описаны в настоящем документе в любом из соответствующих вариантов осуществления и любой их комбинации, можно рассматривать в качестве структурных аналогов BKT300, которые, как показано в настоящем документе, выступают в качестве хемокин-связывающего соединения путем модулирования биологической активности хемокинов, в качестве ингибитора хемокин-зависимой клеточной миграции, в качестве ингибитора клеток злокачественной опухоли (например, в качестве ингибитора роста клеток злокачественной опухоли, и/или в качестве индуцирующего апоптоз, и/или в качестве ингибитора миграции клеток злокачественной опухоли) и/или в качестве ингибитора киназы.
Таким образом, каждое из описываемых в настоящем документе соединений является способным или пригодным для того, чтобы ингибировать биологическую активность киназы, и/или ингибировать клетки злокачественной опухоли, и/или вызывать цитолиз клеток злокачественной опухоли, и/или индуцировать апоптоз, и/или индуцировать блокировку роста, и/или ингибировать хемокин-зависимую клеточную миграцию, и/или модулировать биологическую активность хемокина, например, миграцию клеток, и/или лечить заболевания и нарушения, связанные с активностью киназы и/или клеточной миграцией, такие как онкологические и воспалительные заболевания и нарушения; и/или лечить пролиферативные заболевания или нарушения (где необходимо индуцировать апоптоз и/или блокировку роста).
Поскольку воспаление и злокачественная опухоль обычно регулируются клеточной миграцией (например, инфильтрацией, метастазированием) и активностью киназы, которая зачастую связана с пролиферацией клеток, предполагают, что такие состояния подходят для лечения с применением соединений по некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения.
Предполагают, что описываемые в настоящем документе пролиферативные заболевания и нарушения, в том числе медицинские состояния, отличные от онкологических (также называемые в настоящем документе «незлокачественными гиперпролиферативными заболеваниями»), также подходят для лечения с применением соединений по некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения благодаря индуцирующему апоптоз действию таких соединений.
Не привязываясь к какой-либо конкретной теории, полагают, что описываемые в настоящем документе соединения особенно пригодны в качестве средств против злокачественной опухоли благодаря тому, что они индуцируют гибель клеток злокачественной опухоли, влияют на хемокин-зависимую миграцию клеток злокачественной опухоли (например, ингибируют метастазирование) и/или ангиогенез, и/или ингибируют активность киназы (например, про-пролиферативную активность киназы), и/или индуцируют апоптоз клеток злокачественной опухоли, и/или индуцируют блокировку роста клеток злокачественной опухоли; и/или в качестве противовоспалительных средств благодаря тому, что они влияют на хемокин-зависимую миграцию иммуноцитов (например, инфильтрацию иммуноцитов) и/или ингибируют активность киназы (например, провоспалительную активность киназы), как дополнительно более подробно описано в настоящем документе далее.
В соответствии с любым из описываемых в настоящем документе вариантов осуществления, низкомолекулярное соединение с формулой Ia и/или Ib, описанной в настоящем документе в любом из соответствующих вариантов осуществления, является способным или пригодным для того, чтобы индуцировать гибель патогенных клеток (например, клеток злокачественной опухоли, или иммуноцитов, или гиперпролиферирующих клеток).
В соответствии с любым из описываемых в настоящем документе вариантов осуществления, низкомолекулярное соединение с формулой Ia и/или Ib, описанной в настоящем документе в любом из соответствующих вариантов осуществления, является способным или пригодным для того, чтобы индуцировать клеточную гибель у патогенных клеток.
Используемый в настоящем документе термин «апоптоз» обозначает природную программу саморазрушения или самоубийства клеток. В ответ на инициирующий стимул клетки подвергаются каскаду событий, который включает в себя сжатие клетки, пузырение клеточных мембран, и конденсацию, и фрагментацию хроматина. Эти события в итоге приводят к преобразованию клетки в кластеры мембраносвязанных частиц (апоптотических телец), которые затем поглощаются макрофагами.
Способы отслеживания клеточных изменений, индуцируемых такими соединениями, известны в настоящей области техники и включают, например, МТТ-тест, в основе которого лежит избирательная способность живых клеток восстанавливать желтую соль МТТ (3-(4,5-диметилтиазолил-2)-2,5-дифенилтетразолия бромид) (Sigma, Aldrich, Сент-Луис, Миссури, США) до фиолетово-синего нерастворимого осадка формазана; BrDu-анализ [набор для колориметрического анализа окрашивания BrdU в ходе ИФА-реакции для определения клеточной пролиферации (Roche, Мангейм, Германия]; анализ TUNEL [Roche, Мангейм, Германия]; анализ по аннексину V [набор для определения апоптоза по аннексину V ApoAlert® (Clontech Laboratories, Inc., Калифорния, США)]; анализ по связанным со старением β-галактозидазам (Dimri GP, Lee X, et al. 1995. A biomarker that identifies senescent human cells in culture and in aging skin in vivo. Proc Nati Acad Sci USA 92:9363-9367); 7-ADD-окрашивание жизнеспособных клеток (доступен от MD systems), анализ по каспазе-3 (доступен от MDsystems), а также различные способы детекции РНК и белков (с помощью которых детектируют уровень экспрессии и/или активности), которые дополнительно описаны в настоящем документе ранее.
В соответствии с любым из описываемых в настоящем документе вариантов осуществления, низкомолекулярное соединение с формулой Ia и/или Ib, описанной в настоящем документе в любом из соответствующих вариантов осуществления, клеточное изменение представляет собой апоптоз, такой как путем расщепления каспазы-3.
В соответствии с любым из описываемых в настоящем документе вариантов осуществления, низкомолекулярное соединение с формулой Ia и/или Ib, описанной в настоящем документе в любом из соответствующих вариантов осуществления, является способным или пригодным для того, чтобы индуцировать апоптоз путем расщепления каспазы-3.
В соответствии с некоторыми из любых описываемых в настоящем документе вариантов осуществление, низкомолекулярное соединение с формулой Ia и/или Ib, описанной в настоящем документе в любом из соответствующих вариантов осуществления, является способным или пригодным для того, чтобы индуцировать блокировку роста клеток, и, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления, блокировка происходит в фазе G2M клеточного цикла. В соответствии с некоторыми из этих вариантов осуществления, клетки являются клетками злокачественной опухоли.
Модулирование хемокина
В соответствии с одним аспектом некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения, низкомолекулярное соединение с формулой Ia и/или Ib, описанной в настоящем документе в любом из соответствующих вариантов осуществления и любой их комбинации, является способным или пригодным для того, чтобы модулировать биологическую активность хемокина, как описано в настоящем документе.
В соответствии с одним аспектом некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения, настоящее изобретение относится к способу модулирования биологической активности хемокина, причем способ предусматривает приведение в контакт хемокина с соединением по любому из описываемых в настоящем документе вариантов осуществления.
В соответствии с одним аспектом некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения, настоящее изобретение относится к применению соединения по любому из описываемых в настоящем документе вариантов осуществления при получении лекарственного препарата для модулирования биологической активности хемокина.
В соответствии с одним аспектом некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения, настоящее изобретение относится к применению соединения по любому из описываемых в настоящем документе вариантов осуществления в модулировании биологической активности хемокина.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, применение и/или способ модулирования активности хемокина осуществляют in vivo, например, путем введения терапевтически эффективного количества соединения нуждающемуся в том субъекту.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, применение и/или способ модулирования активности хемокина осуществляют ех vivo (например, in vitro), например, в ходе исследования.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления любого из описываемых в настоящем документе вариантов осуществления, относящихся к способу, применению или лекарственному препарату для модулирования биологической активности хемокина, способ, применение или лекарственный препарат предназначены для лечения заболевания или нарушения, связанного с биологической активностью хемокина, у нуждающегося в том субъекта, например, путем введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из описываемых в настоящем документе вариантов осуществления.
В соответствии с некоторыми из описанных в настоящем документе вариантами осуществления, модулирование биологической активности хемокина включает ингибирование биологической активности хемокина. Об этом может свидетельствовать способность описываемой в настоящем документе малой молекулы ингибировать хемокин-индуцированную клеточную миграцию, как проиллюстрировано в настоящем документе на множестве клеток различных типов.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления любого из описываемых в настоящем документе вариантов осуществления, относящихся к способу, применению или лекарственному препарату для модулирования биологической активности хемокина, способ, применение или лекарственный препарат предназначены для лечения заболевания или нарушения, при которых благоприятным является модулирование (например, ингибирование) биологической активности хемокина, у нуждающегося в том субъекта, например, путем введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из описываемых в настоящем документе вариантов осуществления.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления любого из описываемых в настоящем документе вариантов осуществления, относящихся к способу, применению или лекарственному препарату для модулирования биологической активности хемокина, способ, применение или лекарственный препарат предназначены для лечения заболевания или нарушения, поддающихся лечению путем модулирования (например, ингибирования) биологической активности хемокина, у нуждающегося в том субъекта, например, путем введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из описываемых в настоящем документе вариантов осуществления.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления любого из описываемых в настоящем документе вариантов осуществления, относящихся к способу, применению или лекарственному препарату для модулирования биологической активности хемокина, описываемое в настоящем документе соединение (по любому из соответствующих вариантов осуществления) является эффективным в модулировании хемокин-зависимой клеточной миграции. В соответствии с некоторыми такими вариантами осуществления, хемокин-зависимая клеточная миграция связана со злокачественной опухолью и/или воспалением, которые описаны в настоящем документе.
В соответствии с некоторыми из любых из описанных в настоящем документе вариантов осуществления, хемокин представляет собой MIP3a.
Примеры заболеваний и нарушений, связанных с активностью MIP3a (например, при которых благоприятным является ингибирование активности MIP3a), включают без ограничения, аутоиммунные заболевания и нарушения, такие как псориаз, воспалительное заболевание кишечника, хронические обструктивные заболевания легких (COPD), ревматоидный артрит, рассеянный склероз (MS), атопический дерматит, сухой кератит и возрастная макулярная дегенерация (AMD).
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления любого из описываемых в настоящем документе вариантов осуществления, относящихся к лечению заболевания или нарушения, заболевание или нарушение не представляют собой бактериальную инфекцию.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления любого из описываемых в настоящем документе вариантов осуществления, относящихся к способу или применению для модулирования биологической активности хемокина, хемокин представляет собой МСР-1 и/или SDF-1. В соответствии с некоторыми такими вариантами осуществления, хемокин представляет собой МСР-1. В соответствии с некоторыми такими вариантами осуществления, хемокин представляет собой SDF-1.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления любого из описываемых в настоящем документе вариантов осуществления, относящихся к модулированию активности хемокина, соединение, способ и/или лекарственный препарат (по любому из описываемых в настоящем документе соответствующих вариантов осуществления) предназначены для ингибирования биологической активности хемокина. В соответствии с некоторыми такими вариантами осуществления, хемокин представляет собой МСР-1 и/или SDF-1. В соответствии с некоторыми такими вариантами осуществления, хемокин представляет собой МСР-1. В соответствии с некоторыми такими вариантами осуществления, хемокин представляет собой SDF-1.
Ингибирование МСР-1
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, низкомолекулярное соединение с формулой Ia и/или Ib, описанной в настоящем документе в любом из соответствующих вариантов осуществления и любой их комбинации, является способным или пригодным для того, чтобы модулировать биологическую активность МСР-1, как описано в настоящем документе.
В соответствии с одним аспектом некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения, настоящее изобретение относится к способу ингибирования биологической активности МСР-1, причем способ предусматривает приведение в контакт МСР-1 с соединением по любому из описываемых в настоящем документе вариантов осуществления.
В соответствии с одним аспектом некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения, настоящее изобретение относится к применению соединения по любому из описываемых в настоящем документе вариантов осуществления при получении лекарственного препарата для ингибирования биологической активности МСР-1.
В соответствии с одним аспектом некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения, настоящее изобретение относится к применению соединения по любому из описываемых в настоящем документе вариантов осуществления при ингибировании биологической активности МСР-1.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления любых из вариантов осуществления, относящихся к применению и/или способу ингибирования биологической активности МСР-1, применение или способ осуществляют in vivo, например, путем введения терапевтически эффективного количества соединения нуждающемуся в том субъекту.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, применение и/или способ ингибирования биологической активности МСР-1 осуществляют ех vivo (например, in vitro), например, в ходе исследования.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления любого из описываемых в настоящем документе вариантов осуществления, относящихся к способу, применению или лекарственному препарату для ингибирования биологической активности МСР-1, способ, применение или лекарственный препарат предназначены для лечения заболевания или нарушения, связанного с биологической активностью МСР-1, у нуждающегося в том субъекта, например, путем введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из описываемых в настоящем документе вариантов осуществления.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления любого из описываемых в настоящем документе вариантов осуществления, относящихся к способу, применению или лекарственному препарату для ингибирования биологической активности МСР-1, способ, применение или лекарственный препарат предназначены для лечения заболевания или нарушения, при которых благоприятным является ингибирование биологической активности МСР-1, у нуждающегося в том субъекта, например, путем введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из описываемых в настоящем документе вариантов осуществления.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления любого из описываемых в настоящем документе вариантов осуществления, относящихся к способу, применению или лекарственному препарату для ингибирования биологической активности МСР-1, способ, применение или лекарственный препарат предназначены для лечения заболевания или нарушения, поддающихся лечению путем ингибирования биологической активности МСР-1, у нуждающегося в том субъекта, например, путем введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из описываемых в настоящем документе вариантов осуществления.
Примеры заболеваний и нарушений, связанных с активностью МСР-1 (например, при которых благоприятным является ингибирование активности МСР-1), включают без ограничения заболевания и нарушения, которые характеризуются моноцитарными инфильтратами.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, примеры заболеваний и нарушений, связанных с активностью МСР-1 (например, при которых благоприятным является ингибирование активности МСР-1), включают без ограничения туберкулез, HIV-1, пролиферативный гломерулонефрит, дефекты нервной трубки, ксантогранулематозный пиелонефрит, склерит, быстропрогрессирующий гломерулонефрит, пневмокониоз, энцефалит, перитонит, атеросклероз, псориаз, синдром шока денге, темпоральный артериит, рецидивирующий полихондрит, диабетическую ангиопатию, мезангиальный пролиферативный гломерулонефрит, симпатическую офтальмию, заболевание мочеточников, волчаночный нефрит, пневмонию, периапикальную гранулему, болезнь Эрдгейма-Честера, гломерулонефрит, артериальное заболевание, вирусный энцефалит, первичный кожный амилоидоз, артериосклероз, неспецифическую интерстициальную пневмонию, острый постстрептококковый гломерулонефрит, заболевание коронарной артерии, венесуэльский энцефалит лошадей, диабетический отек желтого пятна, внелегочный туберкулез, нефрит, ревматоидный артрит, болезнь Кавасаки, артрит, малярию, ожирение, нарушения психики, злокачественную опухоль (например, описываемую в настоящем документе), воспаление (например, воспалительные заболевания и нарушения, которые описаны в настоящем документе), нейродегенеративные нарушения и возрастную макулярную дегенерацию (AMD, например, сухую или влажную форму), которая описана в настоящем документе.
В соответствии с конкретным вариантом осуществления, такое заболевание включает без ограничения псориаз, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, атеросклероз, гломерулонефрит, эпилепсию, болезнь Альцгеймера, ишемию головного мозга, травматическое повреждение головного мозга, сахарный диабет II типа и AMD.
Ингибирование SDF-1 и/или CXCR4
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, низкомолекулярное соединение с формулой Ia и/или Ib, описанной в настоящем документе в любом из соответствующих вариантов осуществления и любой их комбинации, является способным или пригодным для того, чтобы модулировать биологическую активность SDF-1 и/или CXCR4, как описано в настоящем документе.
В соответствии с одним аспектом некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения, настоящее изобретение относится к способу ингибирования биологической активности SDF-1 и/или CXCR4, причем способ предусматривает приведение в контакт SDF-1 и/или CXCR4 с соединением по любому из описываемых в настоящем документе вариантов осуществления.
В соответствии с одним аспектом некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения, настоящее изобретение относится к применению соединения по любому из описываемых в настоящем документе вариантов осуществления при получении лекарственного препарата для ингибирования биологической активности SDF-1 и/или CXCR4.
В соответствии с одним аспектом некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения, настоящее изобретение относится к применению соединения по любому из описываемых в настоящем документе вариантов осуществления при ингибировании биологической активности SDF-1 и/или CXCR4.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления любых из вариантов осуществления, относящихся к применению и/или способу ингибирования биологической активности SDF-1 и/или CXCR4, применение или способ осуществляют in vivo, например, путем введения терапевтически эффективного количества соединения нуждающемуся в том субъекту.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, применение и/или способ ингибирования биологической активности SDF-1 и/или CXCR4 осуществляют ех vivo (например, in vitro), например, в ходе исследования.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления любого из описываемых в настоящем документе вариантов осуществления, относящихся к способу, применению или лекарственному препарату для ингибирования биологической активности SDF-1 и/или CXCR4, способ, применение или лекарственный препарат предназначены для лечения заболевания или нарушения, связанного с биологической активностью SDF-1 и/или CXCR4, у нуждающегося в том субъекта, например, путем введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из описываемых в настоящем документе вариантов осуществления.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления любого из описываемых в настоящем документе вариантов осуществления, относящихся к способу, применению или лекарственному препарату для ингибирования биологической активности SDF-1 и/или CXCR4, способ, применение или лекарственный препарат предназначены для лечения заболевания или нарушения, при которых благоприятным является ингибирование биологической активности SDF-1 и/или CXCR4, у нуждающегося в том субъекта, например, путем введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из описываемых в настоящем документе вариантов осуществления.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления любого из описываемых в настоящем документе вариантов осуществления, относящихся к способу, применению или лекарственному препарату для ингибирования биологической активности SDF-1 и/или CXCR4, способ, применение или лекарственный препарат предназначены для лечения заболевания или нарушения, поддающихся лечению путем ингибирования биологической активности SDF-1 и/или CXCR4, у нуждающегося в том субъекта, например, путем введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из описываемых в настоящем документе вариантов осуществления.
Специалисту в данной области техники будет понятно, что CXCR4 является рецептором, который опосредует активность SDF-1, и что активности SDF-1 и активности CXCR4 обычно перекрываются.
Примеры заболеваний и нарушений, связанных с активностью SDF-1 и/или CXCR4 (например, при которых благоприятным является ингибирование активности SDF-1 и/или CXCR4), включают без ограничения WHIM синдром, аденокарциному шейки матки, злокачественную опухоль молочной железы, бурсит, туберкулез, интраокулярную лимфому, цитомегаловирусный ретинит, хроническую воспалительную демиелинизирующую полирадикулонейропатию, офтальмогипертензию, полирадикулонейропатию, дендроцитную опухоль, гемангиобластому сетчатки глаза, малярию, эндотелит, лейкоз, ревматоидный артрит, артрит, простатит, злокачественную опухоль предстательной железы, злокачественную опухоль толстой кишки, хронический лимфоцитарный лейкоз, панкреатит, нейронит, злокачественную опухоль легкого, остеоартрит, гипоксию, аденокарциному, злокачественную опухоль поджелудочной железы, множественную миелому, нейробластому, миелоидный лейкоз, астроцитому, периодонтит, глиобластому, преэклампсию, меланому, гепатит, эзофагит, миелому, эклампсию, цервицит, пародонтоз, лимфому центральной нервной системы, спорадическую злокачественную опухоль молочной железы, гепатоклеточную карциному, системную эритематозную волчанку, астму, почечно-клеточную карциному, инфаркт миокарда, медуллобластому, злокачественную опухоль эндометрия, эритематозную волчанку, злокачественную опухоль пищевода, синдром истощения яичников, перитонит, сосудистое заболевание, алкогольный гепатит, болезнь почек, кожный лейшманиоз, энцефалит, гнездную алопецию, лимфобластный лейкоз, аденому, лимфому из клеток мантийной зоны, олигодендроглиому, лимфому лимфоидной ткани слизистых оболочек, коклюш, ишемию, увеальную меланому, гингивит, аденому гипофиза, бронхиолит, оптикомиелит, мезотелиому, алопецию, соматическую злокачественную опухоль шейки матки, мультиформную глиобластому, облитерирующий бронхиолит, травму головного мозга, колоректальную аденому, плоскоклеточную карциному языка, В-клеточные лимфомы, травматическое повреждение головного мозга, внутрисосудистую В-крупноклеточную лимфому, аллергическую астму, клещевой энцефалит, бластическую неоплазму из плазмацитоидных дендритных клеток, олигоастроцитому, детский дерматомиозит, почечную онкоцетому, эндометриальную аденокарциному, неврит зрительного нерва, семиному, синдром Шегрена, плеврит, неврит, воспалительное заболевание кишечника, цитомегаловирусную инфекцию, злокачественную мезотелиому плевры, плоскоклеточную карциному полости рта, нарушение регенерации скелетной мышцы, мышечную дистрофию Эмери-Дрейфуса доминантного типа.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, иллюстративные заболевания и нарушения, связанные с активностью SDF-1 и/или CXCR4 (например, при которых благоприятным является ингибирование активности SDF-1 и/или CXCR4) включают без ограничения патологический ангиогенез, метастазирование опухоли, WHIM синдром, макроглобулинемию Вальденстрема (WM) и опиоид-индуцированную гипералгезию.
В настоящем документе термин «патологический ангиогенез» обозначает ангиогенез, связанный с клинически и/или косметически нежелательным результатом.
Неограничивающим примером патологического ангиогенеза является ангиогенез, связанный с опухолью.
Используемый в настоящем документе термин «метастазирование опухоли» относится к злокачественной опухоли, распространяющейся из ее первичной локализации в другие части организма, например, злокачественной опухоли молочной железы, которая метастазирует в легкие. Метастазирование опухоли зачастую связано с миграцией опухолевых клеток.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления любого из описываемых в настоящем документе вариантов осуществления, относящихся к способу или применению для модуляции биологической активности хемокина, модуляция предусматривает ингибирование биологической активности SDF-1 и/или CXCR4, в соответствии с любым из соответствующих вариантов осуществления, описанных в настоящем документе.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления любого из описываемых в настоящем документе вариантов осуществления, относящихся к ингибированию биологической активности SDF-1 и/или CXCR4, ингибирование биологической активности SDF-1 и/или CXCR4 заключается в осуществлении иммуностимуляции.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, иммуностимуляцию осуществляют как часть лечения злокачественной опухоли, например, для стимуляции иммунной активности против клеток злокачественной опухоли.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, иммуностимуляция предусматривает повышение уровня гематопоэтических стволовых клеток в периферической крови субъекта.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, повышение уровня гематопоэтических стволовых клеток в периферической крови субъекта осуществляют в качестве предварительной части трансплантации гематопоэтических стволовых клеток (например, для получения гематопоэтических стволовых клеток, доступных для сбора, а затем и трансплантации обратно субъекту). Примеры состояний, которые можно лечить с помощью трансплантации гематопоэтических стволовых клеток, включают без ограничения лейкоз (например, острый лимфобластный лейкоз, острый миелоидный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз), лимфому (например, болезнь Ходжкина, неходжкинскую лимфому), миелому (например, множественную миелому), нейробластому, десмопластическую мелкокруглоклеточную опухоль, саркому Юинга, хориокарциному, миелодисплазию, анемии (например, ночную пароксизмальную гемоглобинурию, апластическую анемию, анемию Даймонда-Блэкфана, анемию Фанкони, приобретенную истинную эритроцитарную аплазию), гемоглобинопатии, серповидноклеточную анемию, бета-талассемию обширную, миелопролиферативные нарушения (например, истинную полицитемию, эссенциальную тромбоцитемию, миелофиброз), амилоидоз амилоидных легких цепей, радиационное заражение, вирусные заболевания (например, инфекцию HTLV и/или HIV), неврональный цероид-липофусциноз, болезнь Ниманна-Пика, болезнь Гоше, лейкодистрофию (адренолейкодистрофию, метахроматическую лейкодистрофию, болезнь Краббе), мукополисахаридоз, гликопротеинозы (например, муколипидоз II, фукозидоз, аспартилглюкозаминурию, альфа-маннозидоз), болезнь Вольмана, иммунодефицита (например, телеангиоэктатическую атаксию, синдром Ди Георге, тяжелый комбинированный иммунодефицит, синдром Вискотта-Олдрича, синдром Костмана, синдром Швахмана-Даймонда, синдром Гриселли, дефицит NF-каппа-В эссенциального модулятора), амегакариоцитарную тромбоцитопению и гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, трансплантация гематопоэтических стволовых клеток предназначена для лечения пролиферативного заболевания, например, злокачественной опухоли (например, злокачественной опухоли, которая описана в настоящем документе в соответствии с любым из соответствующих вариантов осуществления).
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления любого из описываемых в настоящем документе вариантов осуществления, относящихся к гематопоэтическим стволовым клеткам, лечение предусматривает повышение уровня гематопоэтических стволовых клеток в периферической крови субъекта, получение гематопоэтических стволовых клеток из периферической крови субъекта, введение цитотоксического терапевтического средства субъекту (например, антипролиферативного химиотерапевтического средства и/или осуществление лучевой терапии) и трансплантацию по меньшей мере части стволовых клеток обратно пациенту после цитотоксического терапевтического средства.
Ингибирование киназы
В соответствии с некоторыми из описываемых в настоящем документе вариантов осуществления, соединение, представленное в настоящем документе формулой Ia и/или Ib, является способным или пригодным для того, чтобы ингибировать биологическую активность киназы.
В соответствии с некоторыми из описываемых в настоящем документе вариантов осуществления, соединение, представленное в настоящем документе формулой Ia и/или Ib, является способным или пригодным для того, чтобы лечить заболевания или нарушение, при которых благоприятным является ингибирование биологической активности киназы, или заболевание или нарушение, которые поддаются лечению путем ингибирования биологической активности киназы.
В соответствии с одним аспектом некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения, соединение по любому из описываемых в настоящем документе вариантов осуществления предназначено для применения при ингибировании биологической активности киназы.
В соответствии с другим аспектом некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения, настоящее изобретение относится к способу ингибирования биологической активности киназы, причем способ предусматривает приведение в контакт киназы с соединением по любому из описываемых в настоящем документе вариантов осуществления.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, применение и/или способ ингибирования киназы осуществляют ex vivo (например, in vitro), например, в ходе исследования.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, применение и/или способ ингибирования киназы осуществляют in vivo, например, путем введения терапевтически эффективного количества соединения нуждающемуся в том субъекту.
В соответствии с другим аспектом некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения, настоящее изобретение относится к применению соединения по любому из описываемых в настоящем документе вариантов осуществления при получении лекарственного препарата для применения при ингибировании биологической активности киназы.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления любого из описываемых в настоящем документе вариантов осуществления, относящихся к применению, способу и/или лекарственному препарату для ингибирования биологической активности киназы, применение, способ и/или лекарственный препарат (по любому из соответствующих вариантов осуществления, которые описаны в настоящем документе) предназначены для применения при лечении заболевания или нарушения, связанного с биологической активностью киназы, у нуждающегося в том субъекта.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления любого из описываемых в настоящем документе вариантов осуществления, относящихся к применению, способу и/или лекарственному препарату для ингибирования биологической активности киназы, применение, способ и/или лекарственный препарат предназначены для применения при лечении заболевания или нарушения, при которых благоприятным является ингибирование биологической активности киназы.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления любого из описываемых в настоящем документе вариантов осуществления, относящихся к применению, способу и/или лекарственному препарату для ингибирования биологической активности киназы, применение, способ и/или лекарственный препарат предназначены для лечения заболевания или нарушения, которые поддаются лечению путем ингибирования биологической активности киназы.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления любого из описываемых в настоящем документе вариантов осуществления, относящихся к способу или применению для ингибирования биологической активности киназы, ингибируемой киназой может быть киназа, представленная в приведенной ниже таблице 2, например, DYRK3, ЕРНА8, GRK4, GRK5, MAP4K1, MAP4K2, MAP4K4, MELK, PAK7, SGK2, SRC N1, ACVRL1, BMPR1A, CDC7/DBF4, CDK1/циклин А2, CDK11, COK8/циклин С, CLK4, DAPK2, DURK2, ICK, MAPK10, MLCK, MYLK, NUAK2, STK17A, STK17B, STK38, STK38L, TGFBR2, TTK, DAPK1, PIK3CA и/или PIK3CD.
В соответствии с конкретным вариантом осуществления, киназой является PI3K.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления любого из описываемых в настоящем документе вариантов осуществления, относящихся к способу или применению для ингибирования биологической активности киназы, ингибируемой киназой является серин-треониновая киназа. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, серин-треониновая киназа является серин-треониновой киназой, представленной в приведенной ниже таблице 2.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления любого из описываемых в настоящем документе вариантов осуществления, относящихся к способу или применению для ингибирования биологической активности киназы, ингибируемая киназа является тирозинкиназой. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, тирозинкиназа является серин-треониновой киназой, представленной в приведенной ниже таблице 2.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления любого из описываемых в настоящем документе вариантов осуществления, относящихся к способу или применению для ингибирования биологической активности киназы, киназа представляет собой MELK, MAP4K4 и/или PI3K.
Лечение злокачественной опухоли
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, низкомолекулярное соединение с формулой Ia и/или Ib, описанной в настоящем документе в любом из соответствующих вариантов осуществления и любой их комбинации, является способным или пригодным для того, чтобы лечить злокачественную опухоль.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, низкомолекулярное соединение с формулой Ia и/или Ib, описанной в настоящем документе в любом из соответствующих вариантов осуществления и любой их комбинации, является способным или пригодным для того, чтобы индуцировать гибель клеток злокачественной опухоли (вызывать цитолиз клеток злокачественной опухоли).
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, низкомолекулярное соединение с формулой Ia и/или Ib, описанной в настоящем документе в любом из соответствующих вариантов осуществления и любой их комбинации, является способным или пригодным для того, чтобы индуцировать апоптоз у клеток злокачественной опухоли.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, низкомолекулярное соединение с формулой Ia и/или Ib, описанной в настоящем документе в любом из соответствующих вариантов осуществления и любой их комбинации, является способным или пригодным для того, чтобы индуцировать блокировку роста клеток злокачественной опухоли, и, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления, блокировка происходит в фазе G2M клеточного цикла.
В соответствии с одним аспектом некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения, настоящее изобретение относится к способу лечения злокачественной опухоли у нуждающегося в том субъекта, причем способ предусматривает введение субъекту терапевтически эффективного количества низкомолекулярного соединения по любому из описываемых в настоящем документе вариантов осуществления, тем самым осуществляя лечение злокачественной опухоли.
В соответствии с одним аспектом некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения, настоящее изобретение относится к применению низкомолекулярного соединения по любому из описываемых в настоящем документе вариантов осуществления при получении лекарственного препарата для лечения злокачественной опухоли.
В соответствии с одним аспектом некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения, настоящее изобретение относится к применению низкомолекулярного соединения по любому из описываемых в настоящем документе вариантов осуществления для лечения злокачественной опухоли.
Используемые в настоящем документе термины «злокачественная опухоль» и «опухоль» используют взаимозаменяемо. Эти термины обозначают злокачественный рост и/или опухоль, вызванные аномальной и неконтролируемой пролиферацией клеток (делением клеток). Термин «злокачественная опухоль» охватывает метастазы опухоли. Термин «клетка злокачественной опухоли» описывает клетки, образующие злокачественный рост или опухоль.
Неограничивающие примеры злокачественных опухолей и/или метастаз опухолей, которые можно лечить в соответствии с некоторыми вариантами осуществления любых из описываемых в настоящем документе вариантов осуществления, относящихся к злокачественной опухоли (включая любой из описанных в настоящем документе аспектов), включают любую солидную или несолидную злокачественную опухоль и/или метастазы опухоли, включая без ограничения опухоли желудочно-кишечного тракта (например, карциному толстой кишки, карциному прямой кишки, карциному толстой и прямой кишки, злокачественную опухоль толстой кишки, колоректальную аденому, наследственную неполипозную злокачественную опухоль 1-го типа, наследственную неполипозную злокачественную опухоль 2-го типа, наследственную неполипозную злокачественную опухоль 3-го типа, наследственную неполипозную злокачественную опухоль 6-го типа; злокачественную опухоль толстой кишки, наследственную неполипозную злокачественную опухоль 7-го типа, карциному тонкой и/или толстой кишки, карциному пищевода, кератодермию со злокачественной опухолью пищевода, карциному желудка, карциному поджелудочной железы, эндокринные опухоли поджелудочной железы), карциному эндометрия, возвышающуюся дерматофибросаркому, карциному желчного пузыря, опухоли желчных протоков, злокачественную опухоль предстательной железы, аденокарциному предстательной железы, почечную злокачественную опухоль (например, опухоль Вильмса 2-го типа или 1-го типа), злокачественную опухоль печени (например, гепатобластому, гепатоклеточную карциному, гепатоклеточную злокачественную опухоль), злокачественную опухоль мочевого пузыря, эмбриональную рабдомиосаркому, эмбрионально-клеточную опухоль, трофобластическую опухоль, тестикулярную эмбрионально-клеточную опухоль, незрелую тератому яичника, матки, эпителия яичника, крестцово-копчиковую опухоль, хориокарциному, трофобластическую опухоль плацентарной площадки, эпителиальную опухоль взрослых, карциному яичника, серозную злокачественную опухоль яичника, опухоли из зародышевых клеток яичника, цервикальную карциному, карциному шейки матки, мелкоклеточную и немелкоклеточную карциному легких, носоглоточную, карциному молочной железы (например, протоковую злокачественную опухоль молочной железы, инвазивную внутрипротоковую злокачественную опухоль молочной железы, спорадическую злокачественную опухоль молочной железы, восприимчивость к злокачественной опухоли молочной железы, злокачественную опухоль молочной железы 4-го типа, злокачественную опухоль молочной железы-1, злокачественную опухоль молочной железы-3, злокачественную опухоль молочной железы - яичника), плоскоклеточную карциному (например, головы и шеи), нейрогенную опухоль, астроцитому, ганглиобластому, нейробластому, лимфомы (например, болезнь Ходжкина, неходжкинскую лимфому, В-клеточную лимфому, диффузную В-крупноклеточную лимфому (DLBCL), лимфому Беркитта, кожную Т-клеточную лимфому, гистиоцитарную лимфому, лимфобластную лимфому, Т-клеточную лимфому, лимфому тимуса), глиому, аденокарциному, опухоль надпочечника, наследственную адренокортикальную карциному, злокачественное новообразование (опухоль) головного мозга, другие виды карцином (например, бронхогенную, крупноклеточную, протоковую, асцидную Эрлиха-Леттре, эпидермоидную, крупноклеточную, легкое Льюиса, медуллярную, мукоэпидермоидную, овсяно-клеточную, мелкоклеточную, веретеноклеточную, плоскоклеточную, «переходных» клеток, недифференцированную, карциносаркому, хориокарциному, цистаденокарциному), эпендимобластому, эпителиому, эритролейкоз (например, Фрейда, лимфобластный), фибросаркому, гигантоклеточную опухоль, глиальную опухоль, глиобластому (например, мультиформную, астроцитому), глиому, гепатому, гетерогибридому, гетеромиелому, гистиоцитому, гибридому (например, В-клеточную), гипернефрому, инсулиному, опухоль островковых клеток, кератому, лейомиобластому, лейомиосаркому, лейкоз (например, острый лимфатический лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз из В-клеток-предшественников, острый лимфобластный Т-клеточный лейкоз, острый мегакариобластный лейкоз, моноцитарный лейкоз, острый миелогенный лейкоз, острый миелоидный лейкоз, острый миелоидный лейкоз с эозинофилией, В-клеточный лейкоз, базофильный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, хронический В-клеточный лейкоз, эозинофильный лейкоз, лейкоз Фрейда, гранулоцитарный или миелоцитарный лейкоз, волосатоклеточный лейкоз, лимфоцитарный лейкоз, мегакариобластный лейкоз, моноцитарный лейкоз, моноцитарно-макрофаговый лейкоз, миелобластный лейкоз, миелоидный лейкоз, миеломоноцитарный лейкоз, плазмоклеточный лейкоз, лейкоз из В-клеток-предшественников, промиелоцитарный лейкоз, субострый лейкоз, Т-клеточный лейкоз, лимфосаркому, предрасположенность к миелоидной злокачественной опухоли, острый нелимфоцитарный лейкоз), лимфосаркому, меланому, опухоль молочной железы, мастоцитому, медуллобластому, мезотелиому, метастатическую опухоль, моноцитарную опухоль, множественную миелому, миелодиспластический синдром, миелому, аденомиосаркому, глиальную опухоль нервной ткани, нейронную опухоль нервной ткани, невриному, нейробластому, олигодендроглиому, остеохондрому, остеомиелому, остеосаркому (например, Юинга), папиллому, «переходных» клеток, феохромоцитому, питуитарную опухоль (инвазивную), плазмацитому, ретинобластому, рабдомиосаркому, саркому (например, Юинга, гистиоцитарных клеток, Йенсена, остеогенную, ретикулярных клеток), шванному, подкожную опухоль, тератокарциному (например, плюрипотентную), тератому, тестикулярную опухоль, тимому и трихоэпителиому, злокачественную опухоль ЖКТ, фибросаркому, мультиформную глиобластому, множественные гломусные опухоли, синдром Ли-Фраумени, липосаркому, злокачественную опухоль при синдроме Линча в семейном анамнезе II типа, гоноцитому у мужчин, базофильный лейкоз, медуллярную тиреоидную, множественную менингиому, эндокринную злокачественную миксосаркому, параганглиому, наследственную нехромаффинную, пиломатрикому, папиллярную, наследственную и спорадическую, синдром предрасположенности к рабдоидам, наследственную, палочковидные опухоли, саркому мягких тканей и синдром Турко с глиобластомой.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления любого из описываемых в настоящем документе вариантов осуществления, относящихся к злокачественной опухоли, злокачественная опухоль представляет собой лейкоз, лимфому, злокачественную опухоль яичника, нейробластому, злокачественную опухоль предстательной железы и/или злокачественную опухоль легкого. Примеры форм лейкоза, которые можно лечить в контексте некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения, включают без ограничения, острые формы лейкоза, например, острый миелоидный лейкоз (AML), хронический миелоидный лейкоз (CML) и острый лимфобластный лейкоз.
Примеры лимфом, которые можно лечить в контексте некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения, включают без ограничения диффузную В-крупноклеточную лимфому (DLBCL), множественную миелому и неходжкинские лимфомы. Неограничивающим примером неходжкинской лимфомы является лимфома Беркитта.
Примеры злокачественных опухолей легкого, которые можно лечить в контексте некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения, включают без ограничения крупноклеточную злокачественную опухоль легкого и мелкоклеточную злокачественную опухоль легкого.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления любого из описываемых в настоящем документе вариантов осуществления, относящихся к злокачественной опухоли, злокачественная опухоль характеризуется клетками, экспрессирующими CXCR4. В соответствии с некоторыми такими вариантами осуществления, соединение для применения при лечении злокачественной опухоли представляет собой любое из описанных в настоящем документе соединений, которые предназначены для применения при ингибировании активности SDF-1 и/или CXCR4.
Не ограничиваясь какой-либо конкретной теорией, полагают, что при злокачественных опухолях, характеризующихся экспрессией CXCR4, активность SDF-1 и CXCR4 обычно связана с метастазированием, и, следовательно, особо преимущественным является лечение ингибитором активности SDF-1 и/или CXCR4.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления любого из описываемых в настоящем документе вариантов осуществления, относящихся к лечению злокачественной опухоли, лечение злокачественной опухоли дополнительно предусматривает введение по меньшей мере одного дополнительного средства против злокачественной опухоли (т.е. в дополнение к описываемому в настоящем документе ранее соединению).
Дополнительным средством против злокачественной опухоли может быть любое средство, применяемое в медицине для лечения злокачественной опухоли. Примеры средств против злокачественной опухоли включают без ограничения ацивицин, акларубицин, акодазола гидрохлорид, акронин, адозелезин, альдеслейкин, альтретамин, амбомицин, аметантрона ацетат, аминоглютетимид, амсакрин, анастрозол, антрамицин, аспарагиназу, асперлин, азацитидин, азетепу, азотомицин, батимастат, бензодепу, бикалутамид, бисантрена гидрохлорид, биснафида димезилат, бизелезин, блеомицина сульфат, брекинар натрия, бропиримин, бисульфан, кактиномицин, калюстерон, карацемид, карбетимер, карбоплатин, кармустин, карубицина гидрохлорид, карзелезин, цедефингол, хлорамбуцил, циролемицин, цисплатин, кладрибин, комбрестатина А-4 фосфат, криснатола мезилат, циклофосфамид, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, даунорубицина гидрохлорид, децитабин, дексормаплатин, дезагуанин, дезагуанина мезилат, диазиквон, доцетаксел, доксорубицин, доксорубицина гидрохлорид, дролоксифен, дролоксифена цитрат, дромостанолона пропионат, дуазомицин, эдатрексат, эфлорнитина гидрохлорид, эльсамитруцин, энлоплатин, энпромат, эпипропидин, эпирубицина гидрохлорид, эрбулозол, эзорубицина гидрохлорид, эстрамустин, эстрамустина натрия фосфат, этанидазол, этопозид, этопозида фосфат, этоприн, фадрозола гидрохлорид, фазарабин, фенретинид, флоксуридин, флударабина фосфат, фторурацил, флуроцитабин, фоскидон, фостриецин натрия, гемцитабин, гемцитабина гидрохлорид, гидроксимочевину, идарубицина гидрохлорид, ифосфамид, ильмофозин, интерферон альфа-2а, интерферон альфа-2b, интерферон альфа-n1, интерферон альфа-n3, интерферон бета-Ia, интерферон гамма-Ib, ипроплатин, иринотекана гидрохлорид, ланреотида ацетат, летрозол, лейпролида ацетат, лиарозола гидрохлорид, лометрексол натрия, ломустин, лозоксантрона гидрохлорид, мазопрокол, майтансин, меклоретамина гидрохлорид, мегестрола ацетат, меленгестрола ацетат, мелфалан, меногарил, меркаптопурин, метотрексат, метотрексат натрия, метоприн, метуредепу, митиндомид, митокарцин, митокромин, митогиллин, митомальцин, митомицин, митоспер, митотан, митоксантрона гидрохлорид, микофеноловую кислоту, нокодазол, ногаламицин, ормаплатин, оксисуран, паклитаксел, пегаспаргазу, пелиомицин, пентамустин, пепломицина сульфат, перфосфамид, пипоброман, пипосульфан, пироксантрона гидрохлорид, пликамицин, пломестан, порфимер натрия, порфиромицин, преднимустин, прокарбазина гидрохлорид, пуромицин, пуромицина гидрохлорид, пуразофурин, рибоприн, роглетимид, сафингол, сафингола гидрохлорид, семустин, симтразен, спарфосат натрия, спарсомицин, спирогермания гидрохлорид, спиромустин, спироплатин, стрептонигрин, стрептозоцин, сулофенур, тализомицин, текогалан натрия, тегафур, телоксантрона гидрохлорид, темопорфин, тенипозид, тероксирон, тестолактон, тиамиприн, тиогуанин, тиотепу, тиазофурин, тирапазамин, топотекана гидрохлорид, торемифена цитрат, трестолона ацетат, трицирибина фосфат, триметрексат, триметрексата глюкуронат, трипторелин, тубулозола гидрохлорид, производные урацила на основе азотного иприта, уредепу, вапреотид, вертепорфин, винбластин, винкристина сульфат, виндесин, виндесина сульфат, винепидин, винглицинат, винлейросин, винорелбина тартрат, винросидин, винзолидин, ворозол, зениплатин, зиностатин и зорубицина гидрохлорид. Дополнительные средства против злокачественной опухоли включают средства, раскрытые в Chapter 52, Antineoplastic Agents (Paul Calabresi and Bruce A. Chabner), и во введении к ней, 1202-1263, в Goodman and Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Eighth Edition, 1990, McGraw-Hill, Inc. (Health Professions Division), содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления любого из описываемых в настоящем документе вариантов осуществления, дополнительное средство против злокачественной опухоли характеризуется тем, что устойчивость клеток злокачественной опухоли к такому средству связана с активностью SDF-1 и/или CXCR4 и/или любой из киназ, которые описаны в настоящем документе в таблице 2. В соответствии с некоторыми такими вариантами осуществления, соединение для применения в комбинации с дополнительным средством против злокачественной опухоли является любым из описываемых в настоящем документе соединений.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления любого из описываемых в настоящем документе вариантов осуществления, по меньшей мере одно дополнительное средство против злокачественной опухоли включает комбрестатина А-4 фосфат, омбрабулин и/или любое другое производное комбрестатина.
Не ограничиваясь какой-либо конкретной теорией, полагают, что антитерапевтический эффект производных комбрестатина, таких как ккомбрестатина А-4 фосфат и омбрабулин, снижается активностью SDF-1/CXCR4.
Незлокачественные гиперпролиферативные заболевания
Незлокачественные гиперпролиферативные заболевания, также называемые «неопухолевыми пролиферативными заболеваниями» и «незлокачественными пролиферативными заболеваниями», относятся к заболеваниям или нарушениям, начало и прогрессирование которых связано с незлокачественной пролиферацией клеток. Примеры таких медицинских состояний включают без ограничения атеросклероз, ревматоидный артрит, псориаз, фиброз, идиопатический легочный фиброз, склеродермию и цирроз живого.
Воспалительные заболевания и нарушения
Воспалительные заболевания и нарушения в целом охватывают заболевания и нарушения, связанные с воспалением.
Используемый в настоящем документе термин «воспаление» относится к общему термину для локального накопления жидкостей, белков плазмы и лейкоцитов, вызванному физической травмой, инфекцией или локальным иммунным ответом. Воспаление может быть связано с несколькими признаками, например, покраснением, болью, жаром, отеком и/или утратой функции. Воспаление является аспектом многих заболеваний и нарушений, включая без ограничения заболевания, связанные с иммунными нарушениями, вирусную и бактериальную инфекцию, артрит, аутоиммунные заболевания, коллагенозы, аллергию, астму, поллиноз и атопию (которые более подробно описаны ниже).
Так, воспаление может быть вызвано травмой, например, повреждением кожи, мышц, сухожилий или нервов. Воспаление может быть вызвано как часть иммунного ответа, например, патологического аутоиммунного ответа. Воспаление также может быть вызвано инфекцией, при которой распознавание патогенов и повреждение ткани могут инициировать воспалительный ответ в месте инфицирования.
Воспаление, в соответствии с идеями настоящего изобретения, может быть связано с хроническими (долгосрочными) воспалительными заболеваниями или нарушениями или острыми (краткосрочными) воспалительными заболеваниями или нарушениями.
В соответствии с конкретным вариантом осуществления, воспаление связано с заболеванием, выбранным из группы, состоящей из инфекционного заболевания, аутоиммунного заболевания, воспаления, связанного с гиперчувствительностью, отторжения трансплантата и травмы.
В соответствии с конкретным вариантом осуществления, воспаление включает воспаление кожи.
В соответствии с конкретным вариантом осуществления, воспаление кожи представляет собой псориаз.
Заболевания, характеризующиеся воспалением кожи, включают без ограничения дерматит, атопический дерматит (экзему, атопию), контактный дерматит, герпетиформный дерматит, генерализованный эксфолиативный дерматит, себорейный дерматит, медикаментозную сыпь, мультиформную эритему, узловатую эритему, анулярную гранулему, воспаление от яда плюща, воспаление от сумаха, токсический эпидермальный некролиз, красные угри, псориаз и акне. Воспаление также может быть вызвано физическим повреждением кожи.
Воспаление может быть вызвано различными видами травм мышц, сухожилий или нервов. Так, например, воспаление может быть вызвано многократными движениями части тела, то есть травмой от постоянного напряжения (RSI). Заболевания, характеризующиеся воспалением, вызванным RSI, включают без ограничения бурсит, туннельный синдром запястья, контрактуру Дюпюитрена, эпикондилит (например, теннисный локоть), ганглион (т.е. воспаление в кисте, которая образуется в оболочке сухожилия, обычно возникающая на запястье), синдром сдавления ротатора плеча, тендинит (например, воспаление ахиллова сухожилия), теносиновит и синдром щелкающего пальца (воспаление сухожильных оболочек пальцев или большого пальца, сопровождающееся отеком сухожилий).
Многие заболевания, связанные с инфекционными заболеваниями, включают воспалительные ответы, при этом такие воспалительные ответы обычно являются частью врожденной иммунной системы, запускаемой инвазивным агентом. Воспаление также может быть вызвано физическим (механическим) повреждением клеток и тканей, возникающим в результате инфекции. Примеры инфекционных заболеваний включают без ограничения хронические инфекционные заболевания, подострые инфекционные заболевания, острые инфекционные заболевания, вирусные заболевания, бактериальные заболевания, протозойные заболевания, паразитарные заболевания, грибковые заболевания, микоплазменные заболевания и прионные заболевания. В соответствии с одним вариантом осуществления, примеры инфекций, характеризующихся воспалением, включают без ограничения энцефалит, менингит, энцефаломиелит, вирусный гастроэнтерит, вирусный гепатит.
Кроме того, многие иммунные нарушения включают острое или хроническое воспаление. Например, артрит считают иммунным нарушением, характеризующимся воспалением суставов, но артрит также считают воспалительным нарушением, характеризующимся иммунной атакой на ткани сустава.
Воспаление, в соответствии с идеями настоящего изобретения, может быть связано с недостаточным иммунным ответом (например, ВИЧ, СПИД) или со сверхактивным иммунным ответом (например, аллергия, аутоиммунные нарушения). Таким образом, воспаление, в соответствии с идеями настоящего изобретения, может быть связано с любым из приведенных далее.
Воспалительные заболевания, связанные с гиперчувствительностью
Примеры гиперчувствительности включают без ограничения гиперчувствительность I типа, гиперчувствительность II типа, гиперчувствительность III типа, гиперчувствительность IV типа, гиперчувствительность немедленного типа, антителоопосредованную гиперчувствительность, иммунокомплексную гиперчувствительность, Т-лимфоцитарную гиперчувствительность и DTH.
Гиперчувствительность I типа или немедленного типа, такая как астма.
Гиперчувствительность II типа включает без ограничения ревматоидные заболевания, ревматоидные аутоиммунные заболевания, ревматоидный артрит (Krenn V. et al., Histol Histopathol 2000 Jul; 15 (3):791), спондилит, анкилозирующий спондилит (Jan Voswinkel et al., Arthritis Res 2001; 3 (3): 189), системные заболевания, системные аутоиммунные заболевания, системную эритематозную волчанку (Erikson J. et al., Immunol Res 1998; 17 (1-2):49), склероз, системный склероз (Renaudineau Y. et al., Clin Diagn Lab Immunol. 1999 Mar; 6 (2):156); Chan ОТ. et al., Immunol Rev 1999 Jun; 169:107), эндокринные заболевания, эндокринные аутоиммунные заболевания, аутоиммунные заболевания поджелудочной железы, сахарный диабет, сахарный диабет I типа (Zimmet P. Diabetes Res Clin Pract 1996 Oct; 34 Suppl:S125), заболевания щитовидной железы, аутоиммунные заболевания щитовидной железы, базедову болезнь (Orgiazzi J. Endocrinol Metab Clin North Am 2000 Jun; 29 (2):339), тиреоидит, спонтанный аутоиммунный тиреоидит (Braley-Mullen Н. and Yu S, J Immunol 2000 Dec 15; 165 (12):7262), тиреоидит Хашимото (Toyoda N. et al., Nippon Rinsho 1999 Aug; 57 (8):1810), микседематозный отек, идиопатический микседематозный отек (Mitsuma Т. Nippon Rinsho. 1999 Aug; 57 (8):1759); аутоиммунные репродуктивные заболевания, заболевания яичников, аутоиммунную реакцию яичников (Garza KM. et al., J Reprod Immunol 1998 Feb; 37 (2):87), аутоиммунное антиспермальное бесплодие (Diekman AB. et al., Am J Reprod Immunol. 2000 Mar; 43 (3):134), повторную потерю плода (Tincani A. et al., Lupus 1998;7 Suppl 2:S107-9), нейродегенеративные заболевания, неврологические заболевания, неврологические аутоиммунные заболевания, рассеянный склероз (Cross АН. et al., J Neuroimmunol 2001 Jan 1;112 (1-2):1), болезнь Альцгеймера (Oron L. et al., J Neural Transm Suppl. 1997;49:77), тяжелую псевдопаралитическую миастению (Infante AJ. And Kraig E, Int Rev Immunol 1999; 18 (1-2):83), двигательные невропатии (Kornberg AJ. J Clin Neurosci. 2000 May; 7 (3):191), синдром Гийена - Барре, невропатии и аутоиммунные невропатии (Kusunoki S. Am J Med Sci. 2000 Apr; 319 (4):234), миастенические заболевания, миастенический синдром Ламберта-Итона (Takamori М. Am J Med Sci. 2000 Apr; 319 (4):204), паранеопластические неврологические заболевания, атрофию мозжечка, паранеопластическую атрофию мозжечка, непаронеопластический синдром мышечной скованности, атрофии мозжечка, прогрессирующие атрофии мозжечка, энцефалит, энцефалит Расмуссена, боковой амиотрофический склероз, хорею Сиденгама, синдром Жилль де ла Туретта, полиэндокринопатии, аутоиммунные полиэндокринопатии (Antoine JC. and Honnorat J. Rev Neurol (Paris) 2000 Jan; 156 (1):23); невропатии, дизиммунные невропатии (Nobile-Orazio E. et al., Electroencephalogr Clin Neurophysiol Suppl 1999;50:419); нейромиотонию, приобретенную нейромиотонию, множественный врожденный артрогрипоз (Vincent A. et al., Ann N Y Acad Sci. 1998 May 13;841:482), сердечно-сосудистые заболевания, сердечно-сосудистые аутоиммунные заболевания, атеросклероз (Matsuura Е. et al., Lupus. 1998;7 Suppl 2:S135), инфаркт миокарда (Vaarala О. Lupus. 11998;7 Suppl 2:S132), тромбоз (Tincani A. et al., Lupus 1998;7 Suppl 2:S107-9), гранулематоз, гранулематоз Вегенера, артериит, синдром Такаясу и синдром Кавасаки (Praprotnik S. et al., Wien Klin Wochenschr 2000 Aug 25;112 (15-16):660); аутоиммунное заболевание с антифактором VIII (Lacroix-Desmazes S. et al., Semin Thromb Hemost. 2000;26 (2):157); васкулиты, некротизирующие васкулиты малых сосудов, микроскопическую ангиопатию, синдром Чурга и Штрауса, гломерулонефрит, слабоиммунный очаговый некротизирующий гломерулонефрит, серповидный гломерулонефрит (Noel LH. Ann Med Interne (Paris). 2000 May; 151 (3):178); антифосфолипидный синдром (Flamholz R. et al., J Clin Apheresis 1999;14 (4):171); сердечную недостаточность, агонистические β-адренорецепторные антитела при сердечной недостаточности (Wallukat G. et al., Am J Cardiol. 1999 Jun 17;83 (12A):75H), тромбоцитопеническую пурпуру (Moccia F. Ann Ital Med Int. 1999 Apr-Jun; 14 (2):114); гемолитическую анемию, аутоиммунную гемолитическую анемию (Efremov DG. et al., Leuk Lymphoma 1998 Jan; 28 (3-4):285), желудочно-кишечные заболевания, аутоиммунные заболевания желудочно-кишечного тракта, заболевания кишечника, хронические воспалительные заболевания кишечника (Garcia Herola A. et al., Gastroenterol Hepatol. 2000 Jan; 23 (1):16), глютенчувствительную целиакию (Landau YE. and Shoenfeld Y. Harefuah 2000 Jan 16; 138 (2):122), аутоиммунные заболевания мускулатуры, миозит, аутоиммунный миозит, синдром Шегрена (Feist Е. et al., Int Arch Allergy Immunol 2000 Sep; 123 (1):92); аутоиммунное заболевание гладкой мускулатуры (Zauli D. et al., Biomed Pharmacother 1999 Jun; 53 (5-6):234), заболевания печени, аутоиммунные заболевания печени, аутоиммунный гепатит (Manns MP. J Hepatol 2000 Aug; 33 (2):326) и первичный билиарный цирроз (Strassburg СР. et al., Eur J Gastroenterol Hepatol. 1999 Jun; 11 (6):595).
Т-клеточная гиперчувствительность или гиперчувствительность IV типа включают без ограничения ревматоидные заболевания, ревматоидный артрит (Tisch R, McDevitt НО. Proc Natl Acad Sci U S A 1994 Jan 18;91 (2):437), системные заболевания, системные аутоиммунные заболевания, системную эритематозную волчанку (Datta SK., Lupus 1998; 7 (9):591), эндокринные заболевания, эндокринные аутоиммунные заболевания, заболевания поджелудочной железы, аутоиммунные заболевания поджелудочной железы, сахарный диабет 1-го типа (Castano L. and Eisenbarth GS. Ann. Rev. Immunol. 8:647); заболевания щитовидной железы, аутоиммунные заболевания щитовидной железы, базедову болезнь (Sakata S. et al., Mol Cell Endocrinol 1993 Mar; 92 (1):77); заболевания яичников (Garza KM. et al., J Reprod Immunol 1998 Feb; 37 (2):87), простатит, аутоиммунный простатит (Alexander RB. et al., Urology 1997 Dec; 50 (6):893), полигландулярный синдром, аутоиммунный полигландулярный синдром, аутоиммунный полигландулярный синдром I типа (Нага Т. et al., Blood. 1991 Mar 1;77 (5):1127), неврологические заболевания, аутоиммунные неврологические заболевания, рассеянный склероз, неврит, неврит зрительного нерва (Soderstrom М. et al., J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994 May; 57 (5):544), тяжелую псевдопаралитическую миастению (Oshima M. et al., Eur J Immunol 1990 Dec; 20 (12):2563), синдром мышечной скованности (Hiemstra HS. et al., Proc Natl Acad Sci U S A 2001 Mar 27; 98 (7):3988), сердечно-сосудистые заболевания, сердечно-сосудистую аутоиммунную реакцию при болезни Шагаса (Cunha-Neto Е. et al., J Clin Invest 1996 Oct 15; 98 (8):1709), аутоиммунную тромбоцитопеническую пурпуру (Semple JW. et al., Blood 1996 May 15;87 (10):4245), аутоиммунную реакцию к хелперным Т-лимфоцитам (Caporossi АР. et al., Viral Immunol 1998; 11 (1):9), гемолитическую анемию (Sallah S. et al., Ann Hematol 1997 Mar; 74 (3):139), заболевания печени, аутоиммунные заболевания печени, гепатит, хронический активный гепатит (Franco A. et al., Clin Immunol Immunopathol 1990 Mar; 54 (3):382), билиарный цирроз, первичный билиарный цирроз (Jones DE. Clin Sci (Colch) 1996 Nov; 91 (5):551), заболевания почек, аутоиммунные заболевания почек, нефрит, интерстициальный нефрит (Kelly С J. J Am Soc Nephrol 1990 Aug; 1 (2):140), заболевания соединительной ткани, заболевания уха, аутоиммунные заболевания соединительной ткани, аутоиммунное заболевание уха (Yoo TJ. et al., Cell Immunol 1994 Aug; 157 (1):249), заболевание внутреннего уха (Gloddek В. et al., Ann N Y Acad Sci 1997 Dec 29; 830:266), заболевания кожи, кожные болезни, заболевания дермы, буллезные заболевания кожи, обыкновенную пузырчатку, буллезный пемфигоид и эксфолиативную пузырчатку.
Примеры гиперчувствительности замедленного типа включают без ограничения контактный дерматит и медикаментозную сыпь.
Примеры типов Т-лимфоцитарной гиперчувствительности включают без ограничения хелперные Т-лимфоциты и цитотоксические Т-лимфоциты.
Примеры опосредованной хелперными Т-лимфоцитами гиперчувствительности включают без ограничения Th1-лимфоцитарную гиперчувствительность и Th2-лимфоцитарную гиперчувствительность.
В соответствии с конкретным вариантом осуществления, офтальмологическое заболевание представляет собой возрастную макулярную дегенерацию (AMD).
В соответствии с конкретным вариантом осуществления, возрастная макулярная дегенерация (AMD) является атрофической, ненеоваскулярной (aAMD).
В соответствии с конкретным вариантом осуществления, возрастная макулярная дегенерация (AMD) является неоваскулярной.
Аутоиммунные заболевания
Аутоиммунные заболевания включают без ограничения сердечно-сосудистые заболевания, ревматоидные заболевания, эндокринные заболевания, желудочно-кишечные заболевания, кожные болезни, заболевания печени, неврологические заболевания, мышечные заболевания, заболевания почек, заболевания, связанные с размножением, заболевания соединительной ткани и системные заболевания.
Примеры аутоиммунных сердечно-сосудистых заболеваний включают без ограничения атеросклероз (MatsuuraE. et al., Lupus. 1998;7 Suppl 2:S135), инфаркт миокарда (Vaarala О. Lupus. 11998;7 Suppl 2:S132), тромбоз (Tincani A. et al., Lupus 1998;7 Suppl 2:S107-9), гранулематоз Вегенера, синдром Такаясу, синдром Кавасаки (Praprotnik S. et al., Wien Klin Wochenschr 2000 Aug 25; 112 (15-16):660); аутоиммунное заболевание с антифактором VIII (Lacroix-Desmazes S. et al., Semin Thromb Hemost. 2000; 26 (2): 157), некротизирующий васкулит малых сосудов, микроскопическую ангиопатию, синдром Чурга и Штрауса, слабоиммунный очаговый некротизирующий и серповидный гломерулонефрит (Noel LH. Ann Med Interne (Paris). 2000 May; 151 (3):178); антифосфолипидный синдром (Flamholz R. et al., J Clin Apheresis 1999; 14 (4):171); индуцированную антителами сердечную недостаточность (Wallukat G. et al., Am J Cardiol. 1999 Jun 17; 83 (12A):75H), тромбоцитопеническую пурпуру (Moccia F. Ann Ital Med Int. 1999 Apr-Jun; 14 (2):114; Semple JW. et al., Blood 1996 May 15; 87 (10):4245), аутоиммунную гемолитическую анемию (Efremov DG. et al., Leuk Lymphoma 1998 Jan; 28 (3-4):285; Sallah S. et al., Ann Hematol 1997 Mar; 74 (3):139), сердечно-сосудистую аутоиммунную реакцию при болезни Шагаса (Cunha-Neto Е. et al., J Clin Invest 1996 Oct 15; 98 (8):1709) и аутоиммунную реакцию к хелперным Т-лимфоцитам (Caporossi АР. et al., Viral Immunol 1998;11 (1):9).
Примеры аутоиммунных ревматоидных заболеваний включают без ограничения ревматоидный артрит (Krenn V. et al., Histol Histopathol 2000 Jul; 15 (3):791; Tisch R, McDevitt HO. Proc Natl Acad Sci units S A 1994 Jan 18; 91 (2):437) и анкилозирующий спондилит (Jan Voswinkel et al., артрит Res 2001; 3 (3):189).
Примеры аутоиммунных эндокринных заболеваний включают без ограничения заболевание поджелудочной железы, сахарный диабет I типа, заболевание щитовидной железы, базедову болезнь, тиреоидит, спонтанный аутоиммунный тиреоидит, тиреоидит Хашимото, идиопатический микседематозный отек, аутоиммунную реакцию яичников, аутоиммунное антиспермальное бесплодие, аутоиммунный простатит и аутоиммунный полигландулярный синдром I типа. Заболевания включают без ограничения аутоиммунные заболевания поджелудочной железы, сахарный диабет 1-го типа (Castano L. и Eisenbarth GS. Ann. Rev. Immunol. 8:647; Zimmet P. Diabetes Res Clin Pract 1996 Oct; 34 Suppl:S125), аутоиммунные заболевания щитовидной железы, базедову болезнь (Orgiazzi J. Endocrinol Metab Clin North Am 2000 Jun; 29 (2):339; Sakata S. et al., Mol Cell Endocrinol 1993 Mar; 92 (1):77), спонтанный аутоиммунный тиреоидит (Braley-Mullen H. and Yu S, J Immunol 2000 Dec 15; 165 (12):7262), тиреоидит Хашимото (Toyoda N. et al., Nippon Rinsho 1999 Aug; 57 (8):1810), идиопатический микседематозный отек (Mitsuma Т. Nippon Rinsho. 1999 Aug;57 (8):1759), аутоиммунную реакцию яичников (Garza KM. et al., J Reprod Immunol 1998 Feb;37 (2):87), аутоиммунное антиспермальное бесплодие (Diekman AB. et al., Am J Reprod Immunol. 2000 Mar; 43 (3):134), аутоиммунный простатит (Alexander RB. et al., Urology 1997 Dec; 50 (6):893) и аутоиммунный полигландулярный синдром I типа (Нага Т. et al., Blood. 1991 Mar 1; 77 (5):1127).
Примеры аутоиммунных заболеваний желудочно-кишечного тракта включают без ограничения хронические воспалительные заболевания кишечника (Garcia Herola A. et al., Gastroenterol Hepatol. 2000 Jan; 23 (1):16), глютенчувствительную целиакию (Landau YE. and Shoenfeld Y. Harefuah 2000 Jan 16;138 (2):122), колит, илеит и болезнь Крона.
Примеры аутоиммунных кожных болезней включают без ограничения аутоиммунные буллезные кожные заболевания, такие как без ограничения обыкновенная пузырчатка, буллезный пемфигоид и эксфолиативная пузырчатка.
Примеры аутоиммунных заболеваний печени включают без ограничения гепатит, аутоиммунный хронический активный гепатит (Franco A. et al., Clin Immunol Immunopathol 1990 Mar; 54 (3):382), первичный билиарный цирроз (Jones DE. Clin Sci (Colch) 1996 Nov; 91 (5):551; Strassburg CP. et al., Eur J Gastroenterol Hepatol. 1999 Jun; 11 (6):595) и аутоиммунный гепатит (Manns MP. J Hepatol 2000 Aug; 33 (2):326).
Примеры аутоиммунных неврологических заболеваний включают без ограничения рассеянный склероз (Cross АН. et al., J Neuroimmunol 2001 Jan 1;112 (1-2):1), болезнь Альцгеймера (Oron L. et al., J Neural Transm Suppl. 1997;49:77), тяжелую псевдопаралитическую миастению (Infante AJ. And Kraig E, Int Rev Immunol 1999; 18 (1-2):83; Oshima M. et al., Eur J Immunol 1990 Dec; 20 (12):2563), невропатии, двигательные невропатии (Kornberg AJ. J Clin Neurosci. 2000 May; 7 (3):191); синдром Пшена-Барре и аутоиммунные невропатии (Kusunoki S. Am J Med Sci. 2000 Apr; 319 (4):234), миастению, миастенический синдром Ламберта-Итона (Takamori М. Am J Med Sci. 2000 Apr; 319 (4):204); паранеопластические неврологические заболевания, атрофию мозжечка, паранеопластическую атрофию мозжечка и синдром мышечной скованности (Hiemstra HS. et al., Proc Natl Acad Sci units S A 2001 Mar 27;98 (7):3988); непаронеопластический синдром мышечной скованности, прогрессирующие атрофии мозжечка, энцефалит, энцефалит Расмуссена, боковой амиотрофический склероз, хорею Сиденгама, синдром Жилль де ла Туретта и аутоиммунные полиэндокринопатии (Antoine JC. and Honnorat J. Rev Neurol (Paris) 2000 Jan; 156 (1):23); дизиммунные невропатии (Nobile-Orazio E. et al., Electroencephalogr Clin Neurophysiol Suppl 1999;50:419); приобретенную нейромиотонию, множественный врожденный артрогрипоз (Vincent A. et al., Ann N Y Acad Sci. 1998 May 13;841:482), неврит, неврит зрительного нерва (Soderstrom М. et al., J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994 May; 57 (5):544) и нейродегенеративные заболевания.
Примеры аутоиммунных мышечных заболеваний включают без ограничения миозит, аутоиммунный миозит и первичный синдром Шегрена (Feist Е. et al., Int Arch Allergy Immunol 2000 Sep; 123 (1):92) и аутоиммунное заболевание гладкой мускулатуры (Zauli D. etal., Biomed Pharmacother 1999 Jun; 53 (5-6):234).
Примеры аутоиммунных заболеваний почек включают без ограничения нефрит и аутоиммунный интерстициальный нефрит (Kelly CJ. J Am Soc Nephrol 1990 Aug; 1 (2):140).
Примеры аутоиммунных заболеваний, связанных с размножением, включают без ограничения повторную потерю плода (Tincani A. et al., Lupus 1998;7 Suppl 2:S107-9).
Примеры аутоиммунных заболеваний соединительной ткани включают без ограничения заболевания уха, аутоиммунные заболевания уха (Yoo TJ. et al., Cell Immunol 1994 Aug;157 (1):249) и аутоиммунные заболевания внутреннего уха (Gloddek В. et al., Ann N Y Acad Sci 1997 Dec 29;830:266).
Примеры аутоиммунных системных заболеваний включают без ограничения системную эритематозную волчанку (Erikson J. et al., Immunol Res 1998;17 (1-2):49) и системный склероз (Renaudineau Y. et al., Clin Diagn Lab Immunol. 1999 Mar; 6 (2):156); Chan ОТ. et al., Immunol Rev 1999 Jun; 169:107).
В соответствии с одним вариантом осуществления, аутоиммунным заболеванием является болезнь Крона, псориаз, склеродермия или ревматоидный артрит.
Заболевания отторжения трансплантата
Примеры заболеваний, связанных с пересадкой трансплантата, включают без ограничения отторжение трансплантата, хроническое отторжение трансплантата, подострое отторжения трансплантата, гиперострое отторжение трансплантата, острое отторжение трансплантата и болезнь «трансплантат против хозяина».
Аллергические заболевания
Примеры аллергических заболеваний включают без ограничения астму, аллергическую сыпь, крапивницу, аллергию на пыльцу, аллергию на пылевых клещей, аллергию на яд, аллергию на косметику, аллергию на латекс, аллергию на химические продукты, аллергию на лекарственные средства, аллергию на укус насекомых, аллергию на шерсть животных, аллергию на ожог от растения, аллергию на яд плюща и пищевую аллергию.
Фармацевтические композиции
Описанные в настоящем документе соединения в соответствии с любым из аспектов вариантов осуществления настоящего изобретения, которое описано в настоящем документе, можно использовать (например, вводить субъекту) сами по себе или в фармацевтической композиции, где соединение смешано с подходящими носителями или вспомогательными средствами.
В контексте настоящего документа термин «фармацевтическая композиция» обозначает препарат одного или нескольких соединений по любому из описываемых в настоящем документе вариантов осуществления с другими химическими компонентами, такими как физиологически подходящие носители и вспомогательные средства. Назначением фармацевтической композиции является облегчение введения соединения в организм.
Далее в настоящем документе фразы «физиологически приемлемый носитель» и «фармацевтически приемлемый носитель», которые можно использовать взаимозаменяемо, обозначают носитель или разбавитель, который не вызывает значительного раздражения у организма и не препятствует биологической активности или свойствам вводимого соединения. К этим фразам относится и адъювант.
В настоящем документе термин «вспомогательное средство» обозначает инертное вещество, добавляемое в фармацевтическую композицию, для последующего облегчения введения активного ингредиента. Примеры без ограничения вспомогательных средств включают карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара и типы крахмала, производные целлюлозы, желатин, растительные масла и полиэтиленгликоли.
При использовании самого по себе или в виде фармацевтически приемлемой композиции, само по себе соединение (то есть без включения массы носителей или вспомогательных средств, которые входят совместно в состав с соединением, которое описано в настоящем документе) имеет степень чистоты необязательно по меньшей мере 80% (по массе в сухом состоянии), необязательно по меньшей мере 90% (по массе в сухом состоянии), по меньшей мере 95% (по массе в сухом состоянии), по меньшей мере 98% (по массе в сухом состоянии) и необязательно по меньшей мере 99% (по массе в сухом состоянии). Степень чистоты можно повысить, например, путем удаления примесей, связанных с синтезом соединения, или выделения соединения из природного источника с помощью любой подходящей методики, известной в данной области техники. Как проиллюстрировано в настоящем документе, примеси соединения, описываемого в настоящем документе (например, BKT300), могут ослаблять биологический эффект такого соединения.
Методики составления и введения лекарственных средств можно найти в "Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, PA, последнем издании, которое включено в настоящий документ посредством ссылки.
Подходящие пути введения могут, например, включать пероральную, ректальную, трансмукозальную, особенно трансназальную, кишечную или парентеральную доставку, в том числе внутримышечные, подкожные и интрамедуллярные инъекции, а также интратекальные, прямые внутрижелудочковые, внутрисердечные, например, в полость правого или левого желудочка, в общий ствол коронарной артерии, внутривенную, внутрибрюшинную, интраназальную или внутриглазную инъекции.
Альтернативно, фармацевтическую композицию можно вводить локально, а не системно, например, путем инъекции фармацевтической композиции непосредственно в область ткани пациента.
Термин «ткань» обозначает часть организма, состоящую из клеток, предназначенных для выполнения функции или функций. Примеры включают без ограничения ткань головного мозга, сетчатку, кожную ткань, ткань печени, ткань поджелудочной железы, ткань молочной железы, кость, хрящ, соединительную ткань, кровь, мышечную ткань, сердечную ткань, ткань головного мозга, сосудистую ткань, ткань почек, легочную ткань, ткань гонад, гематопоэтическую ткань.
Фармацевтические композиции, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения, можно получить согласно способам, хорошо известным в данной области техники, например, посредством традиционных способов смешивания, растворения, гранулирования, дражирования, отмучивания, эмульгирования, инкапсулирования, включения или лиофилизации.
Таким образом, фармацевтические композиции для применения в соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения можно составить традиционным способом с применением одного или нескольких физиологически приемлемых носителей, содержащих вспомогательные средства и вспомогательные вещества, которые облегчают переработку активных ингредиентов в препараты, которые можно применять с фармацевтической целью. Надлежащий состав зависит от выбранного пути введения.
В случае инъекций, активные ингредиенты фармацевтической композиции можно смешивать в водных растворах, предпочтительно в физиологически совместимых буферах, таких как раствор Хэнка, раствор Рингера или физиологический солевой буфер. В случае трансмукозального введения, в составе применяют смачивающие вещества, способствующие повышению проницаемости барьера. Такие смачивающие вещества обычно известны в данной области техники.
В случае перорального введения, фармацевтическая композиция может быть легко составленапутем объединения активных соединений с фармацевтически приемлемыми носителями, хорошо известными в данной области техники. Такие носители позволяют составлять фармацевтическую композицию в виде таблеток, пилюль, драже, капсул, жидкостей, гелей, сиропов, взвесей, суспензий и т.п. для перорального приема пациентом. Фармакологические препараты для перорального применения можно получить с применением твердого вспомогательного средства, необязательно измельчения полученной смеси и переработки смеси гранул после добавления подходящих вспомогательных веществ, если это необходимо, с получением таблеток или сердцевин драже. Подходящими вспомогательными средствами являются, в частности, наполнители, такие как сахара, в том числе лактоза, сахароза, маннит или сорбит; препараты целлюлозы, такие как, например, маисовый крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, трагакантовая камедь, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия; и/или физиологически приемлемые полимеры, такие как поливинилпирролидон (ПВП). При необходимости можно добавить разрыхлители, такие как сшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия.
На сердцевины драже наносят подходящие покрытия. С этой целью можно применять концентрированные растворы сахара, которые могут необязательно содержать гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, карбополовый гель, полиэтиленгликоль, диоксид титана, лаковые растворы и подходящие органические растворители или смеси растворителей. Можно добавить красители или пигменты к покрытиям для таблеток или драже для идентификации или для характеристики различных комбинаций доз активных соединений.
К фармацевтическим композициям, которые можно применять перорально, относятся твердые капсулы, изготовленные из желатина, а также мягкие герметичные капсулы, изготовленные из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Твердые капсулы могут содержать активные ингредиенты в смеси с наполнителем, таким как лактоза, связующие, такие как крахмалы, смазывающие вещества, такие как тальк или стеарат магния, и, необязательно, стабилизаторы. В мягких капсулах активные ингредиенты могут быть растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как жирные масла, жидкий парафин или жидкие полиэтиленгликоли. Кроме того, можно добавить стабилизаторы. Все составы для перорального введения должны быть представлены в дозировках, подходящих для выбранного способа введения.
В случае трансбуккального введения, композиции могут принимать форму таблеток или пастилок, составленных традиционным способом.
В случае введения путем ингаляции через нос, активные ингредиенты для применения в соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения удобно доставлять в виде распыленного аэрозоля из упаковки под давлением или небулайзера с применением подходящего газа-вытеснителя, например, дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана или диоксида углерода. В случае аэрозоля под давлением, единицу дозирования можно определить путем установки клапана для доставки дозированного количества. Капсулы и картриджи, например, из желатина для применения в дозаторе можно составить так, чтобы они содержали порошковую смесь активного соединения и подходящей порошкообразной основы, такой как лактоза или крахмал.
Описываемую в настоящем документе фармацевтическую композицию можно составить для парентерального введения, например, путем болюсной инъекции или непрерывной инфузии. Составы для инъекции могут быть представлены в стандартной лекарственной форме, например, в ампулах или в многодозовых контейнерах с необязательно добавленным консервантом. Композиции могут представлять собой суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных средах и могут содержать вспомогательные для составления средства, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие средства.
Фармацевтические композиции для парентерального введения включают водные растворы активного препарата в водорастворимой форме. Кроме того, суспензии активных ингредиентов можно приготовить в виде подходящих масляных или водных инъекционных суспензий. К подходящим липофильным растворителям или средам относятся жирные масла, такие как кунжутное масло, или синтетические эфиры жирных кислот, такие как этилолеат, триглицериды или липосомы. Водные инъекционные суспензии могут содержать вещества, которые увеличивают вязкость суспензии, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, сорбит или декстран. Необязательно, суспензия может также содержать подходящие стабилизаторы или средства, которые увеличивают растворимость активных ингредиентов, для обеспечения возможности получения высококонцентрированных растворов.
Альтернативно, активный ингредиент может быть представлен в форме порошка для разведения перед применением подходящей средой, например, стерильным апирогенным водным раствором.
Фармацевтическую композицию по некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения также можно составить в ректальные композиции, такие как суппозитории или микроклизмы с удержанием, с применением, например, традиционных основ для суппозиториев, таких как какао-масло или другие глицериды.
К фармацевтическим композициям, подходящим для применения в контексте некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения, относятся композиции, в которых активные ингредиенты содержатся в количестве, эффективном для осуществления их предназначения. Более конкретно, терапевтически эффективное количество означает количество активного ингредиента(-ов), эффективное для предупреждения, ослабления или облегчения симптомов нарушения (например, злокачественной опухоли или метастатической злокачественной опухоли) или продления дожития подвергаемого лечению субъекта.
Определение терапевтически эффективного количества должно быть легко понятным для специалистов в настоящей области техники, особенно в свете подробного раскрытия, представленного в настоящем документе.
Для любого препарата, применяемого в способах по настоящему изобретению, терапевтически эффективное количество или дозу можно первоначально оценить, исходя из результатов анализов in vitro и в клеточной культуре. Например, дозу можно разрабатывать на животных моделях до получения требуемой концентрации или титра. Такую информацию можно использовать для более точного определения полезных доз у людей.
Токсичность и терапевтическую эффективность активных ингредиентов, описанных в настоящем документе, можно определить с помощью стандартных фармацевтических процедур in vitro, на клеточных культурах или на экспериментальных животных. Данные, полученные в ходе этих анализов in vitro и в клеточных культурах и в исследованиях на животных, можно использовать при составлении диапазона дозировки для применения на людях. Дозировка может варьировать в зависимости от используемой лекарственной формы и используемого пути введения. Точный состав, путь введения и дозировка могут быть выбраны отдельным врачом с учетом состояния пациента (см., например, Fingl et al. (1975), в "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Ch. 1 p. 1).
Величину дозировки и интервал дозирования можно индивидуально корректировать для обеспечения ингибирующих белок (например, МСР-1, SDF-1 и/или CXCR4) уровней активного ингредиента, достаточных для индукции или подавления биологического эффекта (минимальной эффективной концентрации, МЕС). МЕС будет варьировать для каждого препарата, но ее можно оценить по данным in vitro, например, исходя из результатов описанного в настоящем документе анализа ингибирования хемокин-индуцированной (например, МСР-1- и/или SDF-1-индуцированной) миграции. Дозировки, необходимые для достижения МЕС, будут зависеть от индивидуальных характеристик и пути введения. Для определения концентрации в плазме можно применять анализы на обнаружение.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления любого из описываемых в настоящем документе вариантов осуществления, эффективное количество соединения составляет менее 100 мкМ. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, эффективное количество составляет менее 10 мкМ. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, эффективное количество составляет менее 5 мкМ. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, эффективное количество составляет менее 2,5 мкМ.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления любого из описываемых в настоящем документе вариантов осуществления, эффективное количество составляет по меньшей мере 100% от IC50 соединения в отношении хемокина, который необходимо ингибировать (например, МСР-1 и/или SDF-1). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, эффективное количество составляет по меньшей мере 200% от IC50 соединения в отношении хемокина. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, эффективное количество составляет по меньшей мере 300% от IC50 соединения в отношении хемокина. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, эффективное количество составляет по меньшей мере 500% от IC50 соединения в отношении хемокина. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, эффективное количество составляет по меньшей мере 1000% от IC50 соединения в отношении хемокина.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления любого из описываемых в настоящем документе вариантов осуществления, эффективное количество составляет по меньшей мере 100% от IC50 соединения в отношении индукции клеточной гибели подлежащих ингибированию клеток злокачественной опухоли. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, эффективное количество составляет по меньшей мере 200% от IC50 соединения в отношении клеток злокачественной опухоли. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, эффективное количество составляет по меньшей мере 300% от IC50 соединения в отношении клеток злокачественной опухоли.
В зависимости от тяжести и восприимчивости подлежащего лечению состояния, дозирование может заключаться в однократном или многократном введении, причем курс лечения длится от нескольких дней до нескольких недель или до излечения или сведения к минимуму болезненного состояния.
Разумеется, количество подлежащей введению композиции будет зависеть от подвергаемого лечению субъекта, тяжести болезни, способа введения, оценки лечащего врача и т.д.
Композиции по некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения могут, при необходимости, быть представлены в виде упаковки или дозирующего устройства, например, одобренный FDA набор, который может содержать одну или несколько стандартных лекарственных форм, содержащих активный ингредиент. Упаковка может, например, содержать металлическую или пластиковую фольгу, например, как в случае с блистерной упаковкой. Упаковка или дозирующее устройство может сопровождаться инструкциями по применению. Упаковка или дозатор также могут быть снабжены ассоциированным с емкостью уведомлением в форме, предписанной правительственным учреждением, регулирующим производство, применение или продажу фармацевтических препаратов, причем в таком уведомлении отражено одобрение правительственным учреждением формы композиций или разрешение на применение в медицине или ветеринарии. Например, такое уведомление может содержать маркировку, одобренную Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США в отношении отпускаемых по рецепту лекарственных средств, или одобренный листок-вкладыш. Композиции, содержащие препарат по настоящему изобретению, составленный в совместимом фармацевтическом носителе, также могут быть приготовлены, размещены в соответствующую емкость и помечены как предназначенные для лечения указанного состояния, как дополнительно подробно описано в настоящем документе.
Понятно, что описанные в настоящем документе соединения могут быть представлены отдельно или в комбинации с другими активными ингредиентами, которые хорошо известны в данной области техники как предназначенные для облегчения медицинского состояния.
Так, например, соединение можно вводить с иммуномодулятором либо совместно в смешанном составе, либо в отдельных составах.
В соответствии с конкретным вариантом осуществления, лечение злокачественной опухоли (и других гиперпролиферативных нарушений) осуществляют в комбинации с иммуномодулирующим средством против злокачественной опухоли.
Используемый в настоящем документе термин «иммуномодулирующее средство против злокачественной опухоли» обозначает средство, способное вызывать иммунный ответ (например, Т-клеточный, NK-клеточный) против клетки злокачественной опухоли.
В соответствии с конкретным вариантом осуществления, средство выбрано из группы, состоящей из антигена злокачественной опухоли, вакцины против злокачественной опухоли, антитела против злокачественной опухоли, цитокина, способного индуцировать активацию и/или пролиферацию Т-клетки, и регулятора контрольной точки иммунной системы.
Альтернативно или дополнительно, такие модуляторы могут быть иммунными стимуляторами, такими как регуляторы контрольных точек иммунной системы, которые имеют конкретную ценность при лечении злокачественной опухоли.
Используемый в настоящем документе термин «регулятор контрольной точки иммунной системы» обозначает молекулу, которая модулирует активность одного или нескольких белков контрольной точки иммунной системы агонистическим или антагонистическим образом, что приводит к активации иммунной клетки.
Используемый в настоящем документе термин «белок контрольной точки иммунной системы» обозначает белок, который регулирует активацию или функционирование иммуноцитов. Белки контрольных точек иммунной системы могут быть либо костимулирующими белками (т.е. передающими стимулирующий сигнал, приводящий к активации иммуноцита), либо ингибирующими белками (т.е. передающими ингибирующий сигнал, приводящий к подавлению активности иммуноцита). В соответствии с конкретным вариантом осуществления, белок контрольной точки иммунной системы регулирует активацию или функционирование Т-клетки. Из уровня техники известны многочисленные белки контрольных точек, и к ним относятся без ограничения PD1, PDL-1, B7H2, B7H4, CTLA-4, CD80, CD86, LAG-3, TIM-3, KIR, IDO, CD19, OX40, 4-1BB (CD137), CD27, CD70, CD40, GITR, CD28 и ICOS (CD278).
В соответствии с конкретными вариантами осуществления, регулятор контрольной точки иммунной системы выбран из группы, состоящей из молекулы против CTLA4, молекулы против PD-1 и агониста CD40.
В соответствии с конкретными вариантами осуществления, регулятор контрольной точки иммунной системы выбран из группы, состоящей из молекулы против CTLA4, молекулы против PD-1, молекулы против PDL-1, агониста CD40, агониста 4-1ВВ, агониста GITR и агониста ОХ40.
CTLA4 является представителем суперсемейства иммуноглобулинов, который экспрессируется на поверхности хелперных Т-клеток и передает ингибирующий сигнал на Т-клетки при связывании лиганда. Используемый в настоящем документе термин «молекула против CTLA4» обозначает антагонистическую молекулу, которая связывает CTLA4 (CD152) и подавляет ее супрессирующую активность. Таким образом, молекула против CTLA4 предотвращает передачу ингибирующего сигнала и, следовательно, действует как костимулирующая молекула. В соответствии с конкретным вариантом осуществления, молекула против CDLA4 является антителом.
PD-1 (Programmed Death 1; рус.: «белок запрограммированной смерти клеток 1») является представителем обширного семейства Т-клеточных регуляторов CD28/CTLA-4, экспрессируется на поверхности активированных Т-клеток, В-клеток и макрофагов и передает ингибирующий сигнал при связывании лиганда. Используемый в настоящем документе термин «молекула против PD1» обозначает антагонистическую молекулу, которая связывает PD-1 и подавляет ее супрессирующую активность. Таким образом, молекула против PD-1 предотвращает передачу ингибирующего сигнала и, следовательно, действует как костимулирующая молекула. В соответствии с конкретным вариантом осуществления, молекула против PD1 является антителом. Из уровня техники известны многочисленные антитела к PD-1, например, Topalian, et al. NEJM 2012.
PDL-1 является лигандом PD-1. Связывание PDL-1 с его рецептором PD-1 передает ингибирующий сигнал в клетку, экспрессирующую PD-1. Используемый в настоящем документе термин «молекула против PDL-1» обозначает антагонистическую молекулу, которая ингибирует передачу PD-1 путем связывания с PD-L1 или ингибирования его связывания с PD-1 и/или его активации. Таким образом, молекула против PD-1 предотвращает передачу ингибирующего сигнала и, следовательно, действует как костимулирующая молекула. В соответствии с конкретными вариантами осуществления, молекула против PD-L1 является антителом к PD-L1. Из уровня техники известны многочисленные антитела к PDL-1, см., например, Brahmer, et al. NEJM 2012.
CD40 (CD154) является костимулирующим рецептором, который встречается на антигенпрезентирующих клетках и передает активирующий сигнал при связывании лиганда. Используемый в настоящем документе термин «агонист CD40» обозначает агонистическую молекулу, которая связывает CD40 (CD154) и тем самым индуцирует активацию антигенпрезентирующей клетки.
ОХ40 принадлежит к суперсемейству рецепторов TNF и приводит к увеличению количества CD4+ и CD8+ Т-клеток. Используемый в настоящем документе термин «агонист ОХ40» обозначает агонистическую молекулу, которая связывает и активирует ОХ40.
GITR (индуцируемый глюкокортикоидами рецептор фактора некроза опухолей) представляет собой молекулу поверхностного рецептора, для которой было показано, что она вовлечена в ингибирование подавляющей активности Т-регуляторных клеток и увеличивает выживаемость Т-эффекторных клеток. Используемый в настоящем документе термин «агонист GITR» обозначает агонистическую молекулу, которая связывает и активирует GITR. В соответствии с конкретным вариантом осуществления, агонист GITR является антителом.
В соответствии с другим описанным в настоящем документе аспектом, настоящее изобретение относится к набору для лечения описанного в настоящем документе состояния (например, лечения злокачественной опухоли, или предупреждения метастазирования опухоли, или лечения незлокачественного пролиферативного заболевания или нарушения, или лечения воспаления), причем набор содержит упаковочный материал, в который упаковано описываемое в настоящем документе соединение.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение идентифицируют как ингибитор активности SDF-1 и/или CXCR4, связанной с началом или прогрессированием описываемого в настоящем документе состояния.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение идентифицируют как ингибитор активности киназы, связанной с началом или прогрессированием описываемого в настоящем документе состояния.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение идентифицируют как индуцирующее апоптоз и/или блокировку клеточного роста у клеток, связанных с описываемым в настоящем документе состоянием.
Определения
Используемый в настоящем документе термин «лечение» включает устранение, практически полное подавление, замедление или обращение прогрессирования состояния, практически полное облегчение клинических или эстетических симптомов состояния или практически полное предупреждение появления клинических или эстетических симптомов состояния. Например, в контексте предупреждения метастазирования и/или ангиогенеза термин «предупреждение» означает блокировку, остановку, ингибирование метастатического и/или ангиогенного процесса или прогрессирования и последующего метастазирования и/или ангиогенеза.
Используемый в настоящем документе термин «субъект» обозначает млекопитающее (например, человека), у которого, например, было диагностировано описываемое в настоящем документе состояние (например, злокачественная опухоль).
Термины «содержит», «содержащий», «включает», «включающий», «имеющий» и родственные им формы означают «включающий без ограничения».
Термин «состоящий из» означает «включающий и ограниченный до».
Термин «фактически состоящий из» означает, что композиция, способ или структура могут включать в себя дополнительные ингредиенты, стадии и/или части, но только если дополнительные ингредиенты, стадии и/или части существенным образом не изменяют основные и новые характеристики заявляемых композиции, способа или структуры.
Используемая в настоящем документе форма единственного числа включает отсылки к формам множественного числа, если контекст явно не диктует иное. Например, термин «соединение» или «по меньшей мере одно соединение» может включать в себя множество соединений, в том числе их смеси.
По всей настоящей заявке различные варианты осуществления настоящего изобретения могут быть представлены в формате диапазона. Следует понимать, что описание в формате диапазона представлено лишь для удобства и краткости и не должно истолковываться как жесткое ограничение объема настоящего изобретения. Соответственно, описание диапазона следует рассматривать как конкретно раскрывающее все возможные поддиапазоны, а также отдельные числовые значения в пределах такого диапазона. Например, описание такого диапазона, как от 1 до 6, следует рассматривать как конкретно раскрывающее такие поддиапазоны, как от 1 до 3, от 1 до 4, от 1 до 5, от 2 до 4, от 2 до 6, от 3 до 6 и т.д., а также отдельные числа в пределах такого диапазона, например, 1, 2, 3, 4, 5 и 6. Данный подход применим независимо от ширины диапазона.
Всякий раз, когда в настоящем документе указан числовой диапазон, понимают, что он включает любое указанное числовое значение (дробное или целое) в пределах указанного диапазона. Фразы «варьирующий/варьирует в диапазоне между» первым указанным числом и вторым указанным числом и «варьирующий/варьирует в диапазоне от» первого указанного числа «до» второго указанного числа в настоящем документе используют взаимозаменяемо и понимают их как включающие первое и второе указанные числовые значения и все дробные и целые числа между ними.
Используемый в настоящем документе термин «способ» обозначает методы, средства, методики и процедуры для осуществления заданной задачи, включая без ограничения такие методы, средства, методики и процедуры, которые либо известны, либо могут быть легко разработаны из известных методов, средств, методик и процедур практикующими специалистами в химической, фармакологической, биологической, биохимической и медицинской областях.
По всему настоящему документу фраза «связывающая группа» описывает группу (заместитель), которая присоединена к другому фрагменту в соединении через два или более атомов. Для того, чтобы отличать связывающую группу от заместителя, который присоединен к другому фрагменту в соединении через один его атом, последний в настоящем документе и по всему описанию будут называть «концевой группой».
Используемый в настоящем документе термин «амин» описывает как концевую группу -NR'R'', так и связывающую группу -NR'-, где каждый из R' и R'' независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил в том смысле, как эти термины определены в настоящем документе далее.
Таким образом, аминогруппа может быть первичным амином, где как R', так и R'' представляют собой водород, вторичный амин, где R' представляет собой водород, a R'' представляет собой алкил, циклоалкил или арил, или третичный амин, где каждый из R' и R'' представляет собой независимо алкил, циклоалкил или арил.
Альтернативно, каждый из R' и R'' может независимо представлять собой гидроксиалкил, тригалогеналкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, гетероалициклил, амин, галогенид, сульфонат, сульфоксид, фосфонат, гидрокси, алкокси, арилокси, тиогидрокси, тиоалкокси, тиоарилокси, циано, нитро, азо, сульфонамид, карбонил, С-карбоксилат, О-карбоксилат, N-тиокарбамат, О-тиокарбамат, мочевину, тиомочевину, N-карбамат, О-карбамат, С-амид, N-амид, гуанил, гуанидин и гидразин.
Термин «амин» применяют в настоящем документе для описания группы -NR'R'' в тех случаях, когда амин является концевой группой, которая определена в настоящем документе ниже, и применяют в настоящем документе для описания группы -NR'- в тех случаях, когда амин представляет собой или образует часть связующей группы.
Термин «алкил» описывает насыщенный алифатический углеводород, включающий группы с прямой и разветвленной цепью. Предпочтительно, алкильная группа содержит 1-20 атомов углерода. Всякий раз, при указании в настоящем документе числового диапазона, например, «1-20», подразумевают, что группа, в данном случае алкильная группа, может содержать 1 атом углерода, 2 атома углерода, 3 атома углерода и т.д., до 20 атомов углерода включительно. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, алкил представляет собой алкил среднего размера с 1-10 атомами углерода. Если не указано иное, алкил представляет собой низший алкил с 1-4 атомами углерода. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, алкил содержит по меньшей мере 4 атома углерода, например, алкил содержит 4-12, или 4-10, или 4-8 атомов углерода. Алкильная группа может быть замещенной или незамещенной. Замещенный алкил может иметь один или несколько заместителей, причем каждая замещающая группа может независимо представлять собой, например, гидроксиалкил, тригалогеналкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, гетероалициклил, амин, галогенид, сульфинат, сульфат, сульфонат, сульфоксид, фосфонат, гидрокси, алкокси, арилокси, тиогидрокси, тиоалкокси, тиоарилокси, оксо, карбонил, циано, нитро, азо, сульфонамид, С-карбоксилат, О-карбоксилат, N-тиокарбамат, О-тиокарбамат, мочевину, тиомочевину, N-карбамат, О-карбамат, С-амид, N-амид, гуанил, гуанидин и гидразин.
Алкильная группа может быть концевой группой в том смысле, как эта фраза определена в настоящем документе выше, при этом она присоединена к одному соседнему атому, или связывающей группой в том смысле, как эта фраза определена в настоящем документе выше, которая соединяет два или более фрагментов посредством по меньшей мере двух атомов углерода в его цепи. Если алкил является связывающей группой, его также в настоящем документе называют «алкиленом», например, метиленом, этиленом, пропиленом и т.д.
Термин «алкенил» описывает алкил, согласно приведенному в настоящем документе определению, в котором по меньшей мере одна пара атомов углерода связана друг с другом посредством двойной связи.
Термин «алкинил» или «алкин» описывает алкил, согласно приведенному в настоящем документе определению, в котором по меньшей мере одна пара атомов углерода связана друг с другом посредством тройной связи.
Термин «циклоалкил» обозначает полностью углеродную моноциклическую или с конденсированными кольцами (т.е. с кольцами, которые имеют общую смежную пару атомов углерода) группу, где одно или несколько колец не имеет полностью сопряженной системы пи-электронов. Циклоалкильная группа может быть замещенной или незамещенной. Замещенный циклоалкил может иметь один или несколько заместителей, причем каждая замещающая группа может независимо представлять собой, например, гидроксиалкил, тригалогеналкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, гетероалициклил, амин, галогенид, сульфинат, сульфат, сульфонат, сульфоксид, фосфонат, гидрокси, алкокси, арилокси, тиогидрокси, тиоалкокси, тиоарилокси, оксо, карбонил, циано, нитро, азо, сульфонамид, С-карбоксилат, О-карбоксилат, N-тиокарбамат, О-тиокарбамат, мочевину, тиомочевину, N-карбамат, О-карбамат, С-амид, N-амид, гуанил, гуанидин и гидразин. Циклоалкильная группа может быть концевой группой в том смысле, как эта фраза определена в настоящем документе выше, при этом она присоединена к одному соседнему атому, или связывающей группой в том смысле, как эта фраза определена в настоящем документе выше, которая соединяет два или более фрагментов в двух или более ее положениях.
Термин «гетероалициклическая» описывает моноциклическую или с конденсированными кольцами группу, имеющую в кольце(кольцах) один или несколько таких атомов, как азот, кислород и сера. Кольца также могут иметь одну или несколько двойных связей. Однако кольца не имеют полностью сопряженной системы пи-электронов. Гетероалициклическая группа может быть замещенной или незамещенной. Замещенная гетероалициклическая група может иметь один или несколько заместителей, причем каждая замещающая группа может независимо представлять собой, например, гидроксиалкил, тригалогеналкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, гетероалициклил, амин, галогенид, сульфинат, сульфат, сульфонат, сульфоксид, фосфонат, гидрокси, алкокси, арилокси, тиогидрокси, тиоалкокси, тиоарилокси, оксо, карбонил, циано, нитро, азо, сульфонамид, С-карбоксилат, О-карбоксилат, N-тиокарбамат, О-тиокарбамат, мочевину, тиомочевину, О-карбамат, N-карбамат, С-амид, N-амид, гуанил, гуанидин и гидразин. Гетероалициклическая группа может быть концевой группой в том смысле, как эта фраза определена в настоящем документе выше, при этом она присоединена к одному соседнему атому, или связывающей группой в том смысле, как эта фраза определена в настоящем документе выше, которая соединяет два или более фрагментов в двух или более ее положениях. Типичными примерами являются пиперидин, пиперазин, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, морфолино и тому подобное.
Термин «арил» описывает полностью углеродные моноциклические или полициклические группы с конденсированными кольцами (т.е. кольцами, которые имеют общие смежные пары атомов углерода), имеющие полностью сопряженную систему пи-электронов. Арильная группа может быть замещенной или незамещенной. Замещенный арил может иметь один или несколько заместителей, причем каждая замещающая группа может независимо представлять собой, например, гидроксиалкил, тригалогеналкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, гетероалициклил, амин, галогенид, сульфинат, сульфат, сульфонат, сульфоксид, фосфонат, гидрокси, алкокси, арилокси, тиогидрокси, тиоалкокси, тиоарилокси, циано, нитро, азо, сульфонамид, С-карбоксилат, О-карбоксилат, N-тиокарбамат, О-тиокарбамат, мочевину, тиомочевину, N-карбамат, О-карбамат, С-амид, N-амид, гуанил, гуанидин и гидразин. Арильная группа может быть концевой группой в том смысле, как этот термин определен в настоящем документе выше, при этом она присоединена к одному соседнему атому, или связывающей группой в том смысле, как этот термин определен в настоящем документе выше, которая соединяет два или более фрагментов в двух или более ее положениях. Предпочтительно, арил представляет собой фенил. Необязательно, арил представляет собой нафталинил.
Термин «гетероарил» описывает моноциклическую или с конденсированными кольцами (т.е. кольцами, которые имеют общие смежные пары атомов) группу, имеющую в кольце (кольцах) один или несколько таких атомов, как, например, азот, кислород и сера, и, кроме того, имеющую полностью сопряженную систему пи-электронов. Примеры без ограничения гетероарильных групп включают пиррол, фуран, тиофен, имидазол, оксазол, тиазол, пиразол, пиридин, пиримидин, триазин, тетразин, хинолин, изохинолин и пурин. Гетероарильная группа может быть замещенной или незамещенной. Замещенный гетероарил может иметь один или несколько заместителей, причем каждая замещающая группа может независимо представлять собой, например, гидроксиалкил, тригалогеналкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, гетероалициклил, амин, галогенид, сульфинат, сульфат, сульфонат, сульфоксид, фосфонат, гидрокси, алкокси, арилокси, тиогидрокси, тиоалкокси, тиоарилокси, циано, нитро, азо, сульфонамид, С-карбоксилат, О-карбоксилат, N-тиокарбамат, О-тиокарбамат, мочевину, тиомочевину, О-карбамат, N-карбамат, С-амид, N-амид, гуанил, гуанидин и гидразин. Гетероарильная группа может быть концевой группой в том смысле, как эта фраза определена в настоящем документе выше, при этом она присоединена к одному соседнему атому, или связывающей группой в том смысле, как эта фраза определена в настоящем документе выше, которая соединяет два или более фрагментов в двух или более ее положениях.
Термин «алкарил» описывает алкил, согласно приведенному в настоящем документе определению, который замещен одной или несколькими арильными или гетероарильными группами. Примером алкарила является бензил.
Термин «галогенид» и «галоген» описывает фтор, хлор, бром или йод.
Термин «галогеналкил» описывает алкильную группу, согласно приведенному выше в настоящем документе определению, дополнительно замещенную одним или несколькими галогенидами.
Термин «сульфат» описывает концевую группу -O-S(=O)2-OR' в том смысле, как этот термин определен в настоящем документе выше, или связывающую группу -O-S(=O)2-О- в том смысле, как эти фразы определены в настоящем документе выше, где R' является таким, как определено в настоящем документе выше.
Термин «тиосульфат» описывает концевую группу -O-S(=S)(=O)-OR' или связывающую группу -O-S(=S)(=O)-O- в том смысле, как эти фразы определены в настоящем документе выше, где R' является таким, как определено в настоящем документе выше.
Термин «сульфит» описывает концевую группу -O-S(=O)-O-R' или связывающую группу -O-S(=O)-O-, в том смысле, как эти фразы определены в настоящем документе выше, где R' является таким, как определено в настоящем документе выше.
Термин «тиосульфит» описывает концевую группу -O-S(=S)-O-R' или связывающую группу -О-S(=S)-O- в том смысле, как эти фразы определены в настоящем документе выше, где R' является таким, как определено в настоящем документе выше.
Термин «сульфинат» или «сульфинил» описывает концевую группу -S(=O)-OR' или связывающую группу -S(=O)-O- в том смысле, как эти фразы определены в настоящем документе выше, где R' является таким, как определено в настоящем документе выше.
Термин «сульфоксид» описывает концевую группу -S(=O)R' или связывающую группу -S(=O)- в том смысле, как эти фразы определены в настоящем документе выше, где R' является таким, как определено в настоящем документе выше.
Термин «сульфонат» или «сульфонил» описывает концевую группу -S(=O)2-OR' (также называемую в настоящем документе -SO3R' или -SO3H) или связывающую группу - -O-S(=O)2- в том смысле, как эти фразы определены в настоящем документе выше, где R' является таким, как определено в настоящем документе.
Термин «S-сульфонамид» описывает концевую группу -S(=O)2-NR'R'' или связывающую группу -S(=O)2-NR'- в том смысле, как эти фразы определены в настоящем документе выше, с R' и R'' согласно приведенному в настоящем документе определению.
Термин «N-сульфонамид» описывает концевую группу R'S(=O)2-NR''- или связывающую группу -S(=O)2-NR'- в том смысле, как эти фразы определены в настоящем документе выше, где R' и R'' являются такими, как определено в настоящем документе.
Термин «дисульфид» обозначает концевую группу -S-SR' или связывающую группу -S-S- в том смысле, как эти фразы определены в настоящем документе выше, где R' является таким, как определено в настоящем документе.
Термин «фосфонат» описывает концевую группу -P(=O)(OR')(OR'') или связывающую группу -P(=O)(OR')(O)- в том смысле, как эти фразы определены в настоящем документе выше, с R' и R'' согласно приведенному в настоящем документе определению.
Термин «тиофосфонат» описывает концевую группу -P(=S)(OR')(OR'') или связывающую группу -P(=S)(OR')(O)- в том смысле, как эти фразы определены в настоящем документе выше, с R' и R'' согласно приведенному в настоящем документе определению.
Используемый в настоящем документе термин «карбонил», или «карбонат», или «кетон» описывает концевую группу -C(=O)-R' или связывающую группу -С(=O)- в том смысле, как эти фразы определены в настоящем документе выше, с R' согласно приведенному в настоящем документе определению.
Используемый в настоящем документе термин «тиокарбонил» описывает концевую группу -C(=S)-R' или связывающую группу -C(=S)- в том смысле, как эти фразы определены в настоящем документе выше, с R' согласно приведенному в настоящем документе определению.
Используемый в настоящем документе термин «оксо» описывает концевую группу =O.
Используемый в настоящем документе термин «тиооксо» описывает концевую группу =S.
Термин «оксим» описывает концевую группу =N-OH или связывающую группу =N-О- в том смысле, как эти фразы определены в настоящем документе выше.
Термин «гидроксил» или «гидрокси» описывает группу -ОН.
Термин «алкокси» описывает как -О-алкильную, так и -О-циклоалкильную группу, согласно приведенному в настоящем документе определению.
Термин «арилокси» описывает как -О-арильную, так и -О-гетероарильную группу, согласно приведенному в настоящем документе определению.
Термин «тиогидрокси» или «тио» описывает группу -SH.
Термин «тиоалкокси» описывает как -S-алкильную группу, так и -S-циклоалкильную группу, согласно приведенному в настоящем документе определению.
Термин «тиоарилокси» описывает как -S-арильную, так и -S-гетероарильную группу, согласно приведенному в настоящем документе определению.
Термин «циано» или «нитрил» описывает группу -C≡N.
Термин «изоцианат» описывает группу -N=C=O.
Термин «нитро» описывает группу -NO2.
Используемый в настоящем документе термин «карбоксилат» охватывает С-карбоксилат и О-карбоксилат.
Термин «С-карбоксилат» описывает концевую группу -C(=O)-OR' или связывающую группу -С(=O)-O- в том смысле, как эти фразы определены в настоящем документе выше, где R' является таким, как определено в настоящем документе.
Термин «О-карбоксилат» описывает концевую группу -OC(=O)R' или связывающую группу -ОС(=O)- в том смысле, как эти фразы определены в настоящем документе выше, где R' является таким, как определено в настоящем документе.
Используемый в настоящем документе термин «тиокарбоксилат» охватывает С-тиокарбоксилат и О-тиокарбоксилат.
Термин «С-тиокарбоксилат» описывает концевую группу -C(=S)-OR' или связывающую группу -C(=S)-O- в том смысле, как эти фразы определены в настоящем документе выше, где R' является таким, как определено в настоящем документе.
Термин «О-тиокарбоксилат» описывает концевую группу -OC(=S)R' или связывающую группу -OC(=S)- в том смысле, как эти фразы определены в настоящем документе выше, где R' является таким, как определено в настоящем документе.
Используемый в настоящем документе термин «карбамат» охватывает N-карбамат и О-карбамат.
Термин «N-карбамат» описывает концевую группу R''OC(=O)-NR'- или связывающую группу -OC(=O)-NR'- в том смысле, как эти фразы определены в настоящем документе выше, с R' и R'' согласно приведенному в настоящем документе определению.
Термин «О-карбамат» описывает концевую группу -OC(=O)-NR'R'' или связывающую группу -OC(=O)-NR'- в том смысле, как эти фразы определены в настоящем документе выше, с R' и R'' согласно приведенному в настоящем документе определению.
Используемый в настоящем документе термин «тиокарбамат» охватывает N-тиокарбамат и О-тиокарбамат.
Термин «О-тиокарбамат» описывает концевую группу -OC(=S)-NR'R'' или связывающую группу -OC(=S)-NR'- в том смысле, как эти фразы определены в настоящем документе выше, с R' и R'' согласно приведенному в настоящем документе определению.
Термин «N-тиокарбамат» описывает концевую группу R''OC(=S)NR'- или связывающую группу -OC(=S)NR'- в том смысле, как эти фразы определены в настоящем документе выше, с R' и R'' согласно приведенному в настоящем документе определению.
Используемый в настоящем документе термин «дитиокарбамат» охватывает N-дитиокарбамат и S-дитиокарбамат.
Термин «S-дитиокарбамат» описывает концевую группу -SC(=S)-NR'R'' или связывающую группу -SC(=S)NR'- в том смысле, как эти фразы определены в настоящем документе выше, с R' и R'' согласно приведенному в настоящем документе определению.
Термин «N-дитиокарбамат» описывает концевую группу R''SC(=S)NR'- или связывающую группу -SC(=S)NR'- в том смысле, как эти фразы определены в настоящем документе выше, с R' и R'' согласно приведенному в настоящем документе определению.
Термин «мочевина», который в настоящем документе также называют «уреидо», описывает концевую группу -NR'C(=O)-NR''R''' или связывающую группу -NR'C(=O)-NR''- в том смысле, как эти фразы определены в настоящем документе выше, где R' и R'' являются такими, как определено в настоящем документе, a R''' является таким, как определено в настоящем документе для R' и R''.
Термин «тиомочевина», который в настоящем документе также называют «тиоуреидо», описывает концевую группу -NR'-C(=S)-NR''R''' или связывающую группу -NR'-C(=S)-NR''-, с R', R'' и R''' согласно приведенному в настоящем документе определению.
Используемый в настоящем документе термин «амид» охватывает С-амид и N-амид.
Термин «С-амид» описывает концевую группу -C(=O)-NR'R'' или связывающую группу -C(=O)-NR'- в том смысле, как эти фразы определены в настоящем документе выше, где R' и R'' являются такими, как определено в настоящем документе.
Термин «N-амид» описывает концевую группу R'C(=O)-NR''- или связывающую группу R'C(=O)-N- в том смысле, как эти фразы определены в настоящем документе выше, где R' и R'' являются такими, как определено в настоящем документе.
Термин «гуанил» описывает концевую группу R'R''NC(=N)- или связывающую группу -R'NC(=N)- в том смысле, как эти фразы определены в настоящем документе выше, где R' и R'' являются такими, как определено в настоящем документе.
Термин «гуанидин» описывает концевую группу -R'NC(=N)-NR''R''' или связывающую группу -R'NC(=N)- NR''- в том смысле, как эти фразы определены в настоящем документе выше, где R', R'' и R''' являются такими, как определено в настоящем документе.
Термин «гидразин» описывает концевую группу -NR'-NR''R''' или связывающую группу -NR'-NR''- в том смысле, как эти фразы определены в настоящем документе выше, с R', R'' и R''' согласно приведенному в настоящем документе определению.
Используемый в настоящем документе термин «гидразин» описывает концевую группу -C(=O)-NR'-NR''R''' или связывающую группу -C(=O)-NR'-NR''- в том смысле, как эти фразы определены в настоящем документе выше, где R', R'' и R''' являются такими, как определено в настоящем документе.
Используемый в настоящем документе термин «тиогидразид» описывает концевую группу -C(=S)-NR'-NR''R''' или связывающую группу -C(=S)-NR'-NR''- в том смысле, как эти фразы определены в настоящем документе выше, где R', R'' и R''' являются такими, как определено в настоящем документе.
В случае любого из описываемых в настоящем документе вариантов осуществления, описанное в настоящем документе соединение может быть представлено в форме его соли, например, его фармацевтически приемлемой соли и/или в форме его пролекарства.
Используемый в настоящем документе термин «фармацевтически приемлемая соль» обозначает заряженные частицы исходного соединения и их противоион, который обычно используют для модификации характеристик растворимости исходного соединения и/или для уменьшения любого значительного раздражения, вызываемого у организма исходным соединением, без устранения биологической активности и свойств вводимого соединения.
В контексте некоторых из настоящих вариантов осуществления фармацевтически приемлемая соль описываемых в настоящем документе соединений может необязательно представлять собой соль присоединения основания, содержащую по меньшей мере одну кислотную (например, фенольную и/или карбоксильную) группу соединения, которая имеет отрицательно заряженную форму (например, если кислотная группа депротонирована), в сочетании по меньшей мере с одним противоионом, происходящим из выбранного основания, который образует фармацевтически приемлемую соль.
Таким образом, соли присоединения оснований и описываемых в настоящем документе соединений могут быть комплексами, образованными между одной или несколькими кислотными группами лекарственного средства и одним или несколькими эквивалентами основания.
Соли присоединения основания могут включать множество органических и неорганических противоионов и оснований, таких как без ограничения натрий (например, при добавлении NaOH), калий (например, при добавлении КОН), кальций (например, при добавлении Са(ОН)2), магний (например, при добавлении Mg(OH)2), алюминий (например, при добавлении Al(ОН)3) и аммоний (например, при добавлении аммиака). Каждая из этих солей присоединения кислоты может быть либо солью моноприсоединения, либо солью полиприсоединения в том смысле, как эти термины определены в настоящем документе.
В контексте некоторых из настоящих вариантов осуществления фармацевтически приемлемая соль описываемых в настоящем документе соединений может необязательно представлять собой соль присоединения кислоты, содержащую по меньшей мере одну основную (например, амино- или амидогруппу) группу соединения, которая имеет положительно заряженную форму (например, если -NH- группа протонирована), в сочетании по меньшей мере с одним противоионом, происходящим из выбранной кислоты, который образует фармацевтически приемлемую соль.
Таким образом, соли присоединения кислот и описываемых в настоящем документе соединений могут быть комплексами, образованными между одной или несколькими основными группами лекарственного средства и одним или несколькими эквивалентами кислоты.
К солям присоединения кислоты могут относиться множество органических и неорганических кислот, таких как без ограничения соляная кислота, которая дает соль присоединения соляной кислоты, бромистоводородная кислота, которая дает соль присоединения бромистоводородной кислоты, уксусная кислота, которая дает соль присоединения уксусной кислоты, аскорбиновая кислота, которая дает соль присоединения аскорбиновой кислоты, бензолсульфоновая кислота, которая дает безилатную соль присоединения, камфорсульфоновая кислота, которая дает соль присоединения камфорсульфоновой кислоты, лимонная кислота, которая дает соль присоединения лимонной кислоты, малеиновая кислота, которая дает соль присоединения малеиновой кислоты, яблочная кислота, которая дает соль присоединения яблочной кислоты, метансульфоновая кислота, которая дает (мезилатную) соль присоединения метансульфоновой кислоты, нафталинсульфоновая кислота, которая дает соль присоединения нафталинсульфоновой кислоты, щавелевая кислота, которая дает соль присоединения щавелевой кислоты, фосфорная кислота, которая дает соль присоединения фосфорной кислоты, толуолсульфоновая кислота, которая дает соль присоединения п-толуолсульфоновой кислоты, янтарная кислота, которая дает соль присоединения янтарной кислоты, серная кислота, которая дает соль присоединения серной кислоты, винная кислота, которая дает соль присоединения винной кислоты, и трифторуксусная кислота, которая дает соль присоединения трифторуксусной кислоты. Каждая из этих солей присоединения кислоты может быть либо солью моноприсоединения, либо солью полиприсоединения в том смысле, как эти термины определены в настоящем документе.
В зависимости от стехиометрических пропорций между заряженной группой(группами) в соединении и противоионом в соли, соли присоединения кислоты или основания могут быть либо солями моноприсоединения, либо солями полиприсоединения.
Используемая в настоящем документе фраза «соль моноприсоединения» обозначает соль, в которой стехиометрическое соотношение между противоионом и заряженной формой соединения составляет 1:1, так чтобы соль присоединения включала один молярный эквивалент противоиона на один молярный эквивалент соединения.
Используемая в настоящем документе фраза «соль полиприсоединения» обозначает соль, в которой стехиометрическое соотношение между противоионом и заряженной формой соединения превышает 1:1 и составляет, например, 2:1, 3:1, 4:1 и т.д., так чтобы соль присоединения включала два или более молярных эквивалентов противоиона на один молярный эквивалент соединения.
Используемый в настоящем документе термин «пролекарство» обозначает соединение, которое превращается в организме в активное соединение (например, соединение с описанной выше в настоящем документе формулой). Пролекарство обычно предназначено для облегчения введения, например, в результате усиления абсорбции. Пролекарство может содержать, например, активное соединение, модифицированное сложноэфирными группами, например, где любая одна или несколько гидроксильных групп соединения модифицированы ацильной группой, необязательно (С1-4)ацильной (например, ацетильной) группой с образованием сложноэфирной группы, и/или любая одна или несколько карбоксильных групп соединения модифицированы алкокси- или арилоксигруппой, необязательно (C1-4)алкокси- (например, метильной, этильной) группой с образованием сложноэфирной группы.
Дополнительно, каждое из описываемых в настоящем документе соединений, включая их соли, может быть представлено в форме его сольвата или гидрата.
Термин «сольват» обозначает комплекс с переменной стехиометрией (например, ди-, три-, тетра-, пента-, гекса- и т.д.), который образован растворенным веществом (описанными в настоящем документе гетероциклическими соединениями) и растворителем, в результате чего растворитель не препятствует биологической активности растворенного вещества.
Термин «гидрат» обозначает сольват, согласно приведенному выше в настоящем документе определению, где растворителем является вода.
Описываемые в настоящем документе соединения можно применять в виде полиморфов, а настоящие варианты осуществления дополнительно охватывают любой изоморф соединений и любую их комбинацию.
Настоящие варианты осуществления дополнительно охватывают любые энантиомеры и диастереомеры описываемых в настоящем документе соединений.
Используемый в настоящем документе термин «энантиомер» обозначает стереоизомер соединения, которое можно совместить в пространстве относительно его аналога только при полном обращении/отражении (зеркальном отображении) друг относительно друга. Говорят, что энантиомеры имеют «хиральность», поскольку они относятся друг к другу как право- и левовращающие. Энантиомеры обладают одинаковыми химическими и физическими свойствами, за исключением случаев, когда они присутствуют в среде, которая сама по себе имеет хиральность, такой как все живые системы. В контексте настоящих вариантов осуществления соединение может характеризоваться одним или несколькими хиральными центрами, каждый из которых имеет R- или S-конфигурацию и в любой комбинации, и соединения, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения, могут иметь любые свои хиральные центры, которые характеризуются R- или S-конфигурацией.
Используемый в настоящем документе термин «диастереомеры» обозначает стереоизомеры, которые не являются энантиомерами по отношению друг к другу. Диастереомерия возникает в том случае, когда два или более стереоизомера соединения имеют различные конфигурации в одном или нескольких, но не во всех, эквивалентных (родственных) стереоцентрах и не являются зеркальными отображениями друг друга. Если два диастереоизомера отличаются друг от друга только по одному стереоцентру, они являются эпимерами. Каждый стереоцентр (хиральный центр) дает две различные конфигурации и, следовательно, два различных стереоизомера. В контексте настоящего изобретения варианты осуществления настоящего изобретения охватывают соединения с несколькими хиральными центрами, которые встречаются в любой комбинации стереоконфигурации, а именно любой диастереомер.
Следует понимать, что определенные признаки настоящего изобретения, которые для наглядности описаны в контексте отдельных вариантов осуществления, также могут быть приведены в комбинации в отдельном варианте осуществления. В свою очередь, различные признаки настоящего изобретения, которые для краткости описаны в контексте отдельного варианта осуществления, также могут быть приведены отдельно или в любой подходящей подкомбинации или при необходимости в любом другом описанном варианте осуществления по настоящему изобретению. Определенные признаки, описанные в контексте различных вариантов осуществления, не следует рассматривать в качестве существенных признаков таких вариантов осуществления, за исключением случаев, если вариант осуществления невозможно осуществить без таких элементов.
Различные варианты осуществления и аспекты настоящего изобретения, которые описаны в настоящем документе выше и которые заявлены в приведенной ниже формуле изобретения, находят экспериментальное подтверждение в приведенных далее примерах.
Примеры
Теперь обратимся к приведенным далее примерам, которые совместно с вышеприведенным описанием без ограничения иллюстрируют некоторые варианты осуществления настоящего изобретения.
МАТЕРИАЛЫ И СПОСОБЫ
Материалы
Антитело к человеческому IgG-XL665 приобретали у Cisbio Bioassays.
Ficoll Histopaque® 1077 приобретали у Sigma (Израиль).
Биотин приобретали у Sigma (Израиль).
Биотинилированный MIP3a приобретали у Almac Sciences (Великобритания).
Конъюгированный с тербия криптатом стрептавидин (Lumi4®) приобретали у Cisbio Bioassays.
BKT130 получали, как описано в публикации международной заявки WO 02010/146584, в которой BKT130 называется «BKT-P2-FC». Также в ней приведена последовательность BKT130.
Соединение BKT300 приобретали у AnalytiCon Discovery GmbH со степенью чистоты 78% и с высокой степенью чистоты. С помощью ЯМР-спектроскопии было определено, что образец с высокой степенью чистоты имеет степень чистоты приблизительно 98%, тогда как для другого образца было подтверждено, что он имеет степень чистоты приблизительно 78%.
Схемы химического синтеза BKT300-3-с5 и BKT300-11-а5 описаны в настоящем документе ниже в Примере 6. Все реагенты приобретали у известных поставщиков.
Анализ миграции
600 мкл среды RPMI добавляли в нижние камеры планшетов для измерения трансмиграции Transwell®, дополняли 2 мкг/мл MIP3a, 100 нг/мл SDF-1 или 10 нг/мл МСР-1. Тестируемую малую молекулу в указанной концентрации вносили в нижние камеры, за исключением контрольных образцов. MIP3a, SDF-1 или МСР-1 инкубировали с малой молекулой в течение 30 минут при комнатной температуре перед началом анализа миграции. Спустя 30 минут инкубации в верхние камеры планшетов для измерения трансмиграции в общем объеме 100 мкл добавляли 2×105 иммуноцитов. Клетки, которые мигрировали в течение 3 часов в нижнюю камеру планшетов Transwell®, подсчитывали с использованием проточного цитометра FACScalibur™.
Для оценки миграции в направлении MIP3a, мононуклеары периферической крови (РВМС) выделяли из гепаринизированной венозной крови путем центрифугирования через Ficoll Histopaque® 1077. Затем CD4+ Т-клетки выделяли с помощью коктейля для концентрирования человеческих CD4+ Т-клеток RosetteSep™ (StemCell Technologies Inc.) в соответствии с инструкциями производителя.
Для оценки миграции в направлении SDF-1 клетки Jurkat ресуспендировали в среде RPMI, содержащей 1% фетальной телячьей сыворотки (FCS).
Для оценки миграции в направлении МСР-1 клетки JTHP-1 ресуспендировали в среде RPMI, содержащей 1% фетальной телячьей сыворотки (FCS).
Анализы жизнеспособности клеток злокачественной опухоли
Клетки злокачественной опухоли инкубировали в клеточной среде с 1% фетальной телячьей сыворотки (FCS) в концентрации 2×105 клеток/лунка в конечном объеме 250 мкл в 96-луночном планшете. Тестируемую малую молекулу в указанных концентрациях добавляли к клеткам. Клетки инкубировали в течение 24 часов, а затем число мертвых и жизнеспособных клеток оценивали с помощью флуоресцентно-активированной сортировки клеток (FACS) с использованием окрашивания йодистым пропидием (PI). IC50 индуцированной малой молекулой гибели клеток определяли с использованием программного обеспечения GraphPad Prism.
Исследования in vivo
Протоколы исследований in vivo подробно описаны в настоящем документе ниже в Примере 3.
Пример 1
Скрининговый анализ и анализы активности, выявляющие малые молекулы, которые связываются с MIP3a и влияют на миграцию MIP3a
В качестве платформы для высокопроизводительного скрининга (HTS) был разработан анализ гомогенной флуоресценции с временным разрешением (HTRF). С помощью этого анализа детектировали взаимодействие BKT130 с MIP3a с применением BKT130, биотинилированного MIP3a, антитела к человеческому IgG-XL665 (которое связывается с Fc-доменом BKT130) и конъюгированного с тербия криптатом стрептавидина Lumi4® (который связывается с биотиновым фрагментом, присоединенным к MIP3a).
Биотинилированный MIP3a или биотин разводили в аналитическом буфере фосфатно-буферного солевого раствора (PBS) с 0,1% бычьего сывороточного альбумина (BSA) до конечной концентрации 16,7 нМ. Детектирующую смесь получали путем разведения BKT130, конъюгированного с тербием стрептавидина и антитела к человеческому IgG-XL665 в аналитическом буфере до соответственно концентраций 92,5 нМ, 0,01 нг/мл и 0,9 нг/мл. 23 мкл реакционных смесей инкубировали в черных неадгезивных 384-луночных планшетах (Greiner 784900) при комнатной температуре в течение 45 минут, а затем считывали в высокопроизводительном планшет-ридере PHERAstar FS® (BMG LABTECH) с помощью направленного возбуждения HTRF-лазером. Результаты считывания с помощью HTRF представляют собой функцию резонансного переноса энергии от донорного тербия (излучающего с длиной волны 625) на акцепторный XL665, который становится возбужденным и излучает флуоресцентный сигнал с длиной волны 665 нм. Только те пары донор/акцептор, которые приведены в непосредственную близость путем связывания MIP3a с BKT130, будут в результате давать резонансный перенос энергии. Связывание выражали как соотношение сигнала с длиной 665 нм к сигналу с длиной 625 нм (×10000).
Высокопроизводительный скрининг (HTS) осуществляли с помощью автоматизированной рабочей станции со встроенным 50-игольчатым инструментом и диспенсером EL406 BioTek™. Соединения из природной библиотеки из приблизительно 3500 природных соединений хранили в исходных растворах DMSO с концентрацией примерно 10 мМ, а затем переносили в аналитическую смесь, содержащую биотин-MIP3a (или контрольный биотин), и инкубировали в течение 15 минут при комнатной температуре для обеспечения возможности связывания соединения. Затем добавляли смесь для детектирования, затем планшеты инкубировали дополнительные 45 минут при комнатной температуре, а затем считывали, как описано в настоящем документе выше.
Соединения со значительным ингибированием связывания отбирали и забирали из библиотеки для повторных анализов в серийных разведениях для получения кривых зависимости ответа от дозы.
Анализ приближения кривой и результатов скрининга проводили с использованием программного пакета Genedata Screener®.
В присутствии BKT130 и биотинилированного MIP3a без каких-либо дополнительных соединений соотношение сигналов составляло 3621 (±409), что соответствовало 0% ингибирования связывания (нейтральный контроль). В присутствии только биотина и BKT130 полученное соотношение сигналов составляло 763 (±23), что соответствовало 100% ингибированию связывания (контрольный ингибитор).
Из 3500 подвергнутых скринингу соединений 32 малые молекулы ингибировали связывание BKT130 с MIP3a (что выражено соотношением сигнала с длиной 665 нм к сигналу с длиной 625 нм) более чем на 40%.
Было обнаружено, что из этих 32 малых молекул 18 малых молекул как значительно ингибировали взаимодействие между BKT130 и MIP3a при высокопроизводительном скрининге, так и характеризовались кривой зависимости ответа от дозы в анализе серийных разведений и были отобраны для дополнительного анализа.
18 соединений, обнаруженных с помощью скринингового анализа, дополнительно тестировали в отношении их способности в конечных концентрациях 10 и 50 мкг/мл ингибировать миграцию человеческих CD4+ Т-клеток в направлении MIP3a; и ингибировать миграцию иммуноцитов в ответ на МСР-1 и SDF-1, с использованием процедур, описанных в вышеизложенном разделе «Материалы и способы».
В этих анализах соединение под обозначением BKT300 было выявлено как сильнодействующее.
На фиг. 1 показано, что BKT300 (со степенью чистоты 78%) в концентрации 50 мкг/мл полностью ингибировало миграцию CD4+ Т-клеток в направлении MIP3a, что свидетельствовало о том, что связывание соединения с MIP3a (по результатам детекции в анализе HTS) связано с ингибированием активности MIP3a.
На фиг. 2А и 2В показано, что BKT300 со степенью чистоты 78% (фиг. 2А) и 98% (фиг. 2В) в концентрации 10 мкг/мл значительно ингибировало миграцию лимфоцитов Jurkat в направлении SDF-1.
Эти результаты свидетельствуют, что BKT300 является эффективным ингибитором функции SDF-1, и позволяют сделать вывод, что это соединение эффективно для лечения состояний, связанных с активностью SDF-1 и CXCR4 (рецептора SDF-1).
Было также обнаружено, что структурно схожее с BKT300 соединение под обозначением BKT400 ингибировало миграцию лимфоцитов Jurkat в направлении SDF-1, что видно на фиг. 2С.
Как дополнительно видно на фиг. 3, при концентрации 50 мкг/мл соединения BKT300 (со степенью чистоты 78%) наблюдали сильное ингибирование миграции моноцитов ТНР-1 в направлении МСР-1, но при этом отсутствовало заметное влияние на миграцию в направлении МСР-1 при концентрации 10 мкг/мл.
В совокупности вышеуказанные результаты свидетельствуют, что соединение BKT300 эффективно и достаточно избирательно ингибирует функцию SDF-1, со значительно более слабым ингибированием функции МСР-1 и/или MIP3a (например, при концентрации приблизительно 10 мкг/мл), и позволяют сделать вывод, что соединение BKT300 является особенно эффективным для лечения состояний, связанных с активностью SDF-1 и CXCR4 (рецептора SDF-1).
Пример 2
Влияние BKT300 на клетки злокачественной опухоли
Дополнительные исследования in vitro и in vivo о влиянии на клетки злокачественной опухоли дополнительно подтверждали сильное влияние BKT300 на клетки злокачественной опухоли.
Для оценки влияния BKT300 на жизнеспособность клеток злокачественной опухоли производили оценку влияния in vitro на клетки острого миелоидного лейкоза человека MV4-11. Клетки злокачественной опухоли MV4-11 инкубировали в клеточной среде RPMI с 1% фетальной телячьей сыворотки (FCS) в концентрации 2×105 клеток/лунка в конечном объеме 250 мкл в 96-луночном планшете. BKT300 в указанных концентрациях добавляли к клеткам. Клетки инкубировали в течение 24 часов, а затем число мертвых и жизнеспособных клеток оценивали с помощью флуоресцентно-активированной сортировки клеток (FACS) с использованием окрашивания йодистым пропидием (PI). IC50 хемокин-индуцированной гибели клеток определяли с использованием программного обеспечения GraphPad Prism.
Как видно на фиг. 4А-4В, BKT300 (со степенью чистоты 78%) индуцировало клеточную гибель клеток острого миелоидного лейкоза человека MV4-11 в концентрациях до 2 мкг/мл (наиболее низкой тестируемой концентрации). IC50 для индуцированной посредством BKT300 (со степенью чистоты 78%) гибели клеток MV4-11 составляла 2,72 мкг/мл.
Индукцию гибели клеток под действием BKT300 повторяли, при этом сравнивая влияние образца BKT300 со степенью чистоты 78% с образцом BKT300 со степенью чистоты 98%.
Как видно на фиг. 5A-5D, в индукции гибели клеток BKT300 со степенью чистоты 98% было значительно более эффективным, нежели BKT300 со степенью чистоты 78%. Например, BKT300 (со степенью чистоты 98%) индуцировало значительно большую степень гибели клеток в концентрации 4,25 мкг/мл, чем BKT300 со степенью чистоты 78%.
Эти результаты позволяют сделать вывод, что примеси, присутствующие в BKT300 (например, BKT300 со степенью чистоты 78%), могут уменьшать гибель клеток, индуцируемую BKT300 самим по себе, и что BKT300 с высокой степенью чистоты (например, 98%) особенно эффективно при сравнении с другими описанными в настоящем документами соединениями.
Данные результаты свидетельствуют, что хемокин-связывающая активность BKT300 связана с противоопухолевой активностью.
Влияние in vitro BKT300 (со степенью чистоты 78%) на жизнеспособность клеток злокачественной опухоли дополнительно оценивали с использованием ряда дополнительных линий клеток злокачественной опухоли с использованием процедур, описанных в данном документе ранее в отношении клеток MV4-11.
Как видно на фиг. 6А и 6В, BKT300 (со степенью чистоты 78%) индуцировало гибель клеток множественной миеломы человека в RPMI в концентрациях до 2 мкг/мл (наиболее низкой тестируемой концентрации).
Как видно на фиг. 7А и 7В, BKT300 (со степенью чистоты 78%) индуцировало гибель клеток острого лимфобластного лейкоза человека Jurkat в концентрациях до 2 мкг/мл (наиболее низкой тестируемой концентрации). IC50 для BKT300-индуцированной гибели клеток Jurkat составляла 3,5 мкг/мл.
Как видно на фиг. 8А-9В, BKT300 (со степенью чистоты 78%) индуцировало гибель приблизительно 30% клеток лимфомы человека Raji (фиг. 8А и 8В) и Bjab (фиг. 9А и 9В) в концентрации 8,5 мкг/мл и дополнительно индуцировало незначительную гибель клеток Raji в концентрации 4,25 мкг/мл (фиг. 8А и 8В).
Как видно на фиг. 10А и 10В, BKT300 (со степенью чистоты 78%) индуцировало гибель приблизительно 80% клеток крупноклеточной злокачественной опухоли легкого человека Н460 в концентрации 10 мкг/мл.
Как видно на фиг. 11А и 11В, BKT300 (со степенью чистоты 78%) индуцировало гибель более 90% клеток мелкоклеточной злокачественной опухоли легкого человека Н345 в концентрации 8,5 мкг/мл.
Пример 3
Исследования in vivo
Влияние BKT300 (со степенью чистоты 98%) на пролиферацию AML-клеток in vivo исследовали путем обработки NOD Scid gamma (NSG) мышей, которым были трансплантированы клетки MV4-11 (FLT3-ITD).
Мышей подвергали облучению 300 рад, а на следующий день им трансплантировали клетки MV4-11 (FLT3-ITD) путем внутривенной инъекции 10×106 клеток/мышь. Через 21 день после трансплантации обработанной группе вводили внутрибрюшинной инъекцией 1 мг/кг BKT300 (со степенью чистоты 98%) за инъекцию в течение трех дней подряд. На 25-й день после трансплантации мышей умерщвляли и оценивали выживаемость человеческих AML-бластных клеток в крови, селезенке и костном мозге с применением антитела к CD45 человека.
В приведенной ниже таблице 1 представлен протокол исследования, а также некоторые результаты представлены на фиг. 12А-С.
Как видно на фиг. 12В, введение BKT300 резко снижало число и процент AML-клеток в костном мозге мышей.
На фиг. 12В и 12С представлены данные, полученные в репрезентативном FACS-анализе, из которых видно присутствие клеток MV4-11 человека в костном мозге необработанных мышей (фиг. 12С) и мышей, обработанных BKT300, что дополнительно свидетельствует о способности BKT300 проникать в лейкозные клетки.
Пример 4
Ингибирование активности киназы под действием BKT300
Для дополнительной характеристики влияния BKT300 на передачу клеточных сигналов было произведено киназное профилирование BKT300 (со степенью чистоты 78%) (лабораторией Life Technologies SelectScreen® Biochemical Profiling Lab) с использованием набора для анализа связывания киназ с использованием европия LanthaScreen® с целью скрининга 440 киназ.
Принцип анализа LanthaScreen® изображен на фиг. 13. Связывание конъюгата Alexa Fluor® или «индикатора» с киназой детектировали добавлением меченного европием (Eu) антитела к метке. Связывание индикатора и антитела с киназой приводило к высокой степени FRET, тогда как замена индикатора ингибитором киназы приводила к потере FRET. В основе индикаторов киназы лежат АТФ-конкурентные ингибиторы киназы, что делает их пригодными для детекции любых соединений, которые связываются с АТФ-связывающим центром. К ингибиторам, которые связывают АТФ-связывающий центр, относятся как ингибиторы киназ I типа, которые связываются исключительно с АТФ-связывающим центром, так и ингибиторы II типа (например, иматиниб, сорафениб, BIRB-796), которые связываются как с АТФ-связывающим центром, так и со вторым центром, зачастую называемым аллостерическим центром.
Из 440 подвергнутых скринингу киназ BKT300 ингибировало 36 киназ более чем на 40%. Эти киназы представлены в приведенной ниже таблице 2.
Как видно из таблицы 2, большинство киназ, ингибируемых посредством BKT300, представляли собой серин-треониновые киназы.
Многие такие киназы вовлечены в развитие злокачественной опухоли, а некоторые вовлечены в иммунную регуляцию. Эти результаты свидетельствуют о том, что ингибирование киназ под действием BKT300 можно использовать для лечения злокачественной опухоли, особенно при иммунотерапии злокачественной опухоли.
Пример 5
Вычислительная модель связывания BKT300 с киназами
Всю работу по моделированию выполняли с использованием пакета программного обеспечения Accelrys «Discovery Studio».
Фармакофорные модели строили вручную (без применения автоматизированных инструментов для построения фармакофоров из пакета программного обеспечения).
Все конформации малых молекул создавали с использованием алгоритма конформационного поиска «BEST».
Составление схемы фармакофоров выполняли с использованием инструмента ((Pharmacophore mapping)) из Discovery Studio с включенной опцией «flexible».
Все результаты составления схем фармакофоров подвергали визуальной инспекции для выбора наилучших возможных ориентации.
Разработка модели связывания с киназами
Как продемонстрировано в настоящем документе ранее в Примерах 1-3, BKT300 было выявлено с помощью клеточного анализа как перспективное активное средство против линий лейкозных клеток. Как показано в настоящем документе ранее в Примере 4, при скрининге ингибирования против человеческого кинома было показано, что оно ингибирует набор киназ. Исходя из данных по такому ингибированию, в сочетании с данными о генной экспрессии и биологическими аспектами, были выбраны четыре киназы в качестве потенциальных мишеней, которые смогут, вероятно в некоторой комбинации, опосредовать противолейкозный эффект BKT300: MELK, MAP4K4 и две Pi3-киназы (Pik3Cα и Pik3Cδ; также называемые PIK3CA и PIK3CD), выделены в таблице 2, приведенной ранее в настоящем документе.
Структурный анализ этих четырех киназ проводили с использованием всех общедоступных структур (PDB). Для предварительного построения фармакофорных моделей были выбраны две протеинкиназы: MELK и MAP4K4.
Проводили поиск по литературе для выявления экспериментально подтвержденных «горячих точек» (аминокислотных остатков, которые в мутантном состоянии приводят к десятикратной или более потере активности) для каждой из киназ. Было выявлено два таких аминокислотных остатка: Lys40 и Asp150, оба расположены в пределах АТФ-связывающего центра киназ.
Затем было произведено выравнивание двух протеинкиназ таким образом, чтобы обеспечить наилучшее возможное выравнивание АТФ-связывающего кармана и, в частности, Lys40 и Asp150. Результаты выравнивания показаны на фиг. 14.
Ингибиторы этих двух киназ, известные в данной области техники, были использованы как для разработки модели связывания, так и для разработки функции оценки для ранжирования потенциальных соединений в отношении их прогнозируемой способности ингибировать MELK и MAP4K4.
Было составлено два набора данных: (i) набор данных по ингибиторам MELK, который включал 76 соединений со значениями аффинности к ферменту в диапазоне от 4,9 до более 10000 нМ; и (ii) набор данных по ингибиторам MAPK4K, который включал 8 соединений со значениями аффинности к ферменту в диапазоне от 140 до более 10000 нМ.
С помощью кристаллических структур доступных ингибиторов MELK и MAPK4K строили модель связывания, которая содержала фармакофор и общую форму лигандов. Фармакофор конструировали таким образом, чтобы связываемые лиганды должны были взаимодействовать с Lys40 и Asp150.
Проверку модели производили путем составления схемы известных ингибиторов MELK и MAPK4K из вышеуказанных наборов данных на модели. 90% всех оцениваемых ингибиторов MELK были успешно сопоставлены с фармакофором, при этом все 100% ингибиторов с высокой аффинностью, характеризующихся KD ниже 1000 нМ, были успешно сопоставлены на модели. В случае же ингибиторов MAPK4K, все 8 ингибиторов были успешно сопоставлены с моделью.
Эти результаты свидетельствовали о том, что разработанная модель связывания была правильна и ее можно было применять при прогнозировании способа связывания BKT300.
Прогнозирование конформации связывания BKT300 с киназами
BKT300 сопоставляли с разработанной моделью связывания: все низкоэнергетические конформации BKT300 были созданы и сопоставлены с моделью. Все успешно сопоставленные конформеры затем были состыкованы с центром связывания MELK с использованием модели в качестве ориентира, а полученный «состыкованный» комплекс корректировали для энергетической минимизации с обеспечением корректировки для боковых цепей белка в каждой ориентации. Получали 165 успешных конформаций/ориентаций и каждую из них подвергали визуальной инспекции для оценки взаимодействия лиганда с MELK, в результате выбирая наиболее подходящую конформацию и ориентацию, которая изображена на фиг. 15.
Для получения дополнительного подтверждения для такой ориентации проводили скрининг известных кристаллических структур ингибиторов MELK для выявления соединений, имеющих группы, которые занимают аналогичные положения у киназы, что и алифатические группы («хвосты») у BKT300, фланкирующие 3-кольцевой скелет молекулы.
Были обнаружены две такие структуры: N-[3-(4-аминохиназолин-6-ил)-5-фторфенил]-2-(пирролидин-1-ил)ацетамид (PDB 4OBQ) и 3'-{[(4-бром-1-метил-1Н пиррол-2-ил)карбонил]амино}-N-[(1S)-1-фенил-2-(пирролидин-1-ил)этил]-1',4'-дигидро-5'Н-спиро[циклопропан-1,6'-пирроло[3,4-с]пиразол]-5'-карбоксамид (PDB 4BKY). Эти структуры накладывались на выбранную ориентацию BKT300, что видно на фиг. 16.
Следует отметить, что химическая природа фланкирующих групп («хвостов») этих ингибиторов отличается от фланкирующих алкильных групп BKT300, но при этом они занимают одни и те же субкарманы в протеинкиназе. Дополнительно следует отметить, что аффинность BKT300 является относительно низкой (несколько десятков мкМ по результатам скринингового анализа киназ, которые подытожены в приведенной выше в настоящем документе таблице 2), в результате чего значения аффинности перекрывающихся ингибиторов значительно выше (в нМ-диапазоне).
Пример 6
Получение аналогов BKT300
С помощью вышеописанной модели связывания были разработаны структурные аналоги BKT300.
Ниже представлены схемы химического синтеза таких иллюстративных аналогов, обозначаемых в настоящем документе BKT300-3-с5 и BKT300-11-а5.
BKT300-3-с5
Химическая структура BKT300-3-с5 может быть представлена в виде двух таутомеров:
Химическим названием кето-таутомера является 8-(2,4-диметоксифенокси)-6-метокси-3-пентилхинолин-2,4(1Н, 3Н)-дион.
Химическим названием енольного таутомера является 8-(2,4-диметоксифенокси)-4-гидрокси-6-метокси-3-пентилхинолин-2(1Н)-он.
Для простоты в дальнейшем речь идет только о кето-таутомере. Однако следует отметить, что могут присутствовать оба таутомера, в зависимости от условий окружающей среды, либо в равновесии, либо в виде одного из таутомеров.
Химический синтез BKT300-3-с5 изображен на фиг. 17.
Получение 2-(2,4-диметоксифенокси)-4-метокси-1-нитробензола (BKT300-3-c1)
К раствору 2,4-диметоксифенола (R11) (2,0 грамма, 13,00 ммоль) в THF (50 мл) добавляли NaH (60%) (450 мг, 26,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 минут. Затем добавляли 2-фтор-4-метокси-1-нитробензол (2,22 грамма, 13,00 ммоль) при 0°С и полученную смесь перемешивали при комнатной в течение ночи. Окончание реакции отслеживали с помощью ТСХ (EtOAc: петролейный эфир = 1:10). Реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали посредством EtOAc (2×20 мл). Органический слой промывали солевым раствором (2×50 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением конечного 2-(2,4-диметоксифенокси)-4-метокси-1-нитробензола (BKT300-3-c1) (3,04 грамма, 76,8% выход) в виде желтого масла.
Получение 2-(2,4-диметоксифенокси)-4-метоксианилина (BKT300-3-с2)
Смесь 2-(2,4-диметоксифенокси)-4-метокси-1-нитробензола (BKT300-3-c1) (3,04 грамма, 10,00 ммоль) и никеля Ренея (770 мг) в МеОН (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Завершение реакции отслеживали с помощью ЖХ-МС. Затем реакционную смесь фильтровали, а фильтрат концентрировали в вакууме с получением конечного 2-(2,4-диметоксифенокси)-4-метоксианилина (BKT300-3-с2) (2,58 грамма, 94,2% выход) в виде черного масла.
ЖХ-МС: m/z 276,0 (М++Н).
Получение метил-2-((2-(2,5-диметоксифенокси)-5-метоксифенил)карбамоил)гептаноата (BKT300-3-с3)
Смесь 2-(2,4-диметоксифенокси)-4-метоксианилина (BKT300-3-с2) (3,75 грамма, 13,62 ммоля), диметил 2-пентилмалоната (5,5 грамма, 27,2 ммоля) и пиридина (2,15 грамма, 27,2 ммоля) в толуоле (40 мл) перемешивали при кипячении в колбе с обратным холодильником в течение 40 часов. Завершение реакции отслеживали с помощью ЖХ-МС. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюировали смесью EtOAc: петролейный эфир (1:20~1:10) с получением конечного метил 2-((2-(2,5-диметоксифенокси)-5-метоксифенил)карбамоил)гептаноата (BKT300-3-с3) (5,0 грамма, 82,45% выход) в виде желтого масла.
ЖХ-МС: m/z 446,0 (М++Н).
Получение 2-((2-(2,4-диметоксифенокси)-5-метоксифенил)карбамоил)гептановой кислоты (BKT300-3-с4)
К раствору метил-2-((2-(2,5-диметоксифенокси)-5-метоксифенил)карбамоил)гептаноата (BKT300-3-с3) (5,0 грамм, 11,23 ммоля) в растворе смеси THF (10 мл), МеОН (10 мл) и H2O (10 мл) добавляли LiOH-H2O (944 мг, 22,46 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Завершение реакции отслеживали с помощью ЖХ-МС. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в H2O (50 мл) и подкисляли до рН 2-3 с помощью концентрированной HCl. Реакционную смесь экстрагировали посредством EtOAc (2×20 мл), а органический слой промывали солевым раствором (2×50 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением конечной 2-((2-(2,4-диметоксифенокси)-5-метоксифенил)карбамоил)гептановой кислоты (BKT300-3-с4) (4,85 грамма, 100% выход) в виде желтого твердого вещества.
ЖХ-МС: m/z 432,0 (М++Н).
Получение 8-(2,4-диметоксифенокси)-6-метокси-3-фенилхинолин-2,4(1Н,3Н)-диона (BKT300-3-с5)
К раствору РРА (8 мл) при 120°С порционно добавляли 2-((2-(2,4-диметоксифенокси)-5-метоксифенил)карбамоил)гептановую кислоту (BKT300-3-с4) (2,0 грамма, 4,64 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 6 часов. Завершение реакции отслеживали с помощью ЖХ-МС. Реакционную смесь выливали в Н2О (100 мл) и экстрагировали посредством EtOAc (2×20 мл). Органический слой промывали солевым раствором (2×50 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с применением смеси EtOAc: петролейный эфир (1:10-1:5) в качестве элюента с получением конечного 8-(2,4-диметоксифенокси)-6-метокси-3-фенилхинолин-2,4(1Н,3Н)-диона (BKT300-3-с5) (240 мг, 12,5% выход) в виде желтого твердого вещества.
ЖХ-МС: m/z 414,7 (М++Н).
Структуру соединения дополнительно проверяли с помощью 1Н-ЯМР (с применением дейтерированного DMSO в качестве растворителя).
BKT300-11-а5
Химическая структура BKT300-11-а5 может быть представлена в виде двух таутомеров:
Химическим названием кето-таутомера является 6-метокси-8-(4-метокси-2-фенилфенокси)-3-фенилхинолин-2,4(1Н,3Н)-дион.
Химическим названием енольного таутомера является 4-гидрокси-6-метокси-8-(4-метокси-2-фенилфенокси)-3-фенилхинолин-2(1Н)-он.
Для простоты в дальнейшем речь идет только о кето-таутомере. Однако следует отметить, что могут присутствовать оба таутомера, в зависимости от условий окружающей среды, либо в равновесии, либо в виде одного из таутомеров.
Химический синтез BKT300-11-а5 изображен на фиг. 18.
Получение 4-метокси-1-(5-метокси-2-нитрофенокси)-2-фенилбензола (BKT300-11-а1)
К раствору 4-метокси-2-фенилфенола (R11) (2,5 грамма, 11,15 ммоля) в THF (50 мл) добавляли NaH (60%) (892 мг, 22,30 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 минут. Затем добавляли 2-фтор-4-метокси-1-нитробензол (1,91 грамма, 11,15 ммоля) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Завершение реакции отслеживали с помощью ТСХ (EtOAc: петролейный эфир 1:10). Затем реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали посредством EtOAc (2×20 мл). Органический слой промывали солевым раствором (2×50 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением конечного 4-метокси-1-(5-метокси-2-нитрофенокси)-2-фенилбензола (BKT300-11-a1) (3,85 грамма, 100% выход) в виде желтого масла.
Получение 4-метокси-2-(4-метокси-2-фенилфенокси)анилина (BKT300-11-а2)
Смесь 4-метокси-1-(5-метокси-2-нитрофенокси)-2-фенилбензола (BKT300-11-а1) (3,85 грамма, 11,15 ммоля, 1,0 экв.) и никеля Ренея (770 мг) в МеОН (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Завершение реакции отслеживали с помощью ЖХ-МС. Затем реакционную смесь фильтровали, а фильтрат концентрировали в вакууме с получением конечного 4-метокси-2-(4-метокси-2-фенилфенокси)анилина (BKT300-11-а2) (4,41 грамма, 100% выход) в виде черного масла.
ЖХ-МС: m/z 316,0 (М++Н).
Получение метил-2-((5-метокси-2-(5-метокси-2-фенилфенокси)фенил)карбамоил)гептаноата (BKT300-11-а3)
Смесь 4-метокси-1-(5-метокси-2-нитрофенокси)-2-фенилбензола (BKT300-11-а1) (4,145 грамма, 13,14 ммоля), диметил-2-пентилмалоната (3,98 грамма, 19,71 ммоля) и пиридина (2,08 грамма, 26,28 ммоля) в толуоле (80 мл) перемешивали при кипячении в колбе с обратным холодильником в течение 40 часов. Завершение реакции отслеживали с помощью ЖХ-МС. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, а остаток очищали хроматографией на силикагеле с применением смеси EtOAc: петролейный эфир (1:20~1:10) в качестве элюента с получением конечного метил-2-((5-метокси-2-(5-метокси-2-фенилфенокси)фенил)карбамоил)гептаноата (BKT300-11-аЗ) (7,2 грамма, 100% выход) в виде желтого масла.
ЖХ-МС: m/z 486,0 (М++Н).
Получение 2-((5-метокси-2-(4-метокси-2-фенилфенокси)фенил)карбамоил)гептановой кислоты (BKT300-11-а4)
К раствору метил-2-((5-метокси-2-(5-метокси-2-фенилфенокси)фенил)карбамоил)гептаноата (BKT300-11-а3) (3,0 грамма, 6,19 ммоля) в растворе смеси из THF (10 мл), МеОН (10 мл) и H2O (10 мл) добавляли LiOH-H2O (520 мг, 12,37 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Завершение реакции отслеживали с помощью ЖХ-МС. Реакционную смесь затем концентрировали в вакууме, а остаток растворяли в H2O (50 мл) и подкисляли до рН 2-3 с помощью концентрированной HCl. Реакционную смесь экстрагировали посредством EtOAc (2×20 мл). Органический слой промывали солевым раствором (2×50 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением конечной 2-((5-метокси-2-(4-метокси-2-фенилфенокси)фенил)карбамоил)гептановой кислоты (BKT300-11-а4) (2,5 грамма, 85,6% выход) в виде желтого твердого вещества.
ЖХ-МС: m/z 472,0 (М++Н).
Получение 6-метокси-8-(4-метокси-2-фенилфенокси)-3-фенилхинолин-2,4(1Н,3Н)-диона (BKT300-11-а5)
К раствору РРА (8 мл) при 120°С порционно добавляли 2-((5-метокси-2-(4-метокси-2-фенилфенокси)фенил)карбамоил)гептановую кислоту (BKT300-11-а4) (1,0 грамм, 2,12 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 6 часов. Завершение реакции отслеживали с помощью ЖХ-МС. Затем реакционную смесь выливали в Н2О (100 мл) и экстрагировали посредством EtOAc (2×20 мл). Органический слой промывали солевым раствором (2×50 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме, а остаток очищали хроматографией на силикагеле с применением смеси EtOAc: петролейный эфир (1:10~1:5) в качестве элюента с получением конечного 6-метокси-8-(4-метокси-2-фенилфенокси)-3-фенилхинолин-2,4(1Н,3Н)-диона (BKT300-11-а5) (260 мг, 27,1% выход) в виде желтого твердого вещества.
ЖХ-МС: m/z 454,7 (М++Н).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 11,76 (s, 1Н), 7,56 (s, 1H), 4,05 (t, J=6,8 Гц, 2H), 1,63-1,56 (m, 2H), 1,36-1,27 (m, 4H), 0,88 (t, J=6,8 Гц, 3H).
Пример 7
Активность аналогов BKT300
Хемокин-опосредованная миграция
Аналоги BKT300 тестировали в анализе клеточной миграции, который описан в настоящем документе ранее в разделе «Способы», с целью определить их влияние на биологическую активность тестируемых хемокинов и, следовательно, их активность при лечении связанных с хемокином заболеваний.
На фиг. 19А-В представлено влияние BKT300-3-с5 (фиг. 19А) и BKT300-11-а5 на миграцию Т-клеток Jurkat в ответ на SDF-1, и видна модуляция SDF-1 под действием этих соединений, которая отражается в ингибировании SDF-1/CXCR4-опосредованной миграции клеток Jurkat.
Влияние BKT300-3-с5 дополнительно тестировали на миграции Т-клеток Jurkat в ответ на SDF-1 и ТНР-1 в ответ на МСР-1 тестировали и сравнивали с влиянием IPI-145.
IPI-145 является низкомолекулярным соединением, разработанным компанией Infinity Pharmaceuticals под названием дувелизиб (Duvelisib), и в настоящее время исследуется в клинических испытаниях III фазы. IPI-145 является перорально биодоступным ингибитором дельта- и гамма-изоформ фосфоинозитид-3-киназы (PI3K), и полагают, что он обладает потенциальной иммуномодулирующей и противоопухолевой активностью.
Полученные сравнительные данные представлены на фиг. 20А для SDF-1 и на фиг. 20В для МСР-1, и ясно видно, что BKT300-3-с5 является более эффективным, чем IPI-145, в ингибировании как SDF-1/CXCR4-опосредованной миграции клеток Jurkat (TLL), так и МСР-1-индуцированной миграции ТНР-1 (миеломоноцитарных клеток).
Влияние на клетки злокачественной опухоли
Влияние BKT300-3-с5 на жизнеспособность различных клеток злокачественной опухоли было протестировано так, как описано в настоящем документе ранее в разделе «Способ», и произведено сравнение с влиянием IPI-145.
На фиг. 21А-В представлено влияние BKT300-3-с5 и IPI-145 на жизнеспособность клеток MV4-11 (фиг. 21А) и представлен график, на котором отображено влияние BKT300-3-с5 на жизнеспособность AML-клеток MV4-11 после 24-часовой обработки и на котором видно значение IC50, равное 0,85 мкМ для BKT300-3-с5 (фиг. 21В).
На фиг. 22А-В, 23А-В, 24А-В и 25А-В представлено влияние BKT300-3-с5 и IPI-145 на соответственно различные лейкозные клетки: U937, REH, ТНР-1 и NB4.
На фиг. 26 представлено влияние BKT300-3-с5 и IPI-145 на клетки РС-3 злокачественной опухоли предстательной железы.
На фиг. 27 представлено влияние BKT300-3-с5 и IPI-145 на клетки B16-F10 меланомы.
Видно, что на все протестированные клеточные линии BKT300-3-с5 оказывало превосходящее влияние по сравнению с IPI-145 в отношении снижения выживаемости клеток злокачественной опухоли.
На фиг. 28А-В представлено влияние BKT300-11-а5 на жизнеспособность MV4-11 и видно, что данный аналог BKT300 также оказывал влияние на жизнеспособность клеток злокачественной опухоли.
При дополнительном изучении активности BKT300-3-с5 различные клетки злокачественной опухоли инкубировали с 1 мкМ BKT300-3-с5 и без него (контроль), а затем окрашивали по 7-ADD.
Полученные данные представлены на фиг. 29, и видно, что у всех протестированных клеток BKT300-3-с5 блокировало рост в фазе G2M клеточного цикла и индуцировало апоптическую гибель клеток. Также на фиг. 29 видны данные, полученные для IPI-145 (верхний ряд, справа), из которых видно, что оно не затрагивало ни блокировку роста, ни апоптоз.
Влияние BKT300-3-с5 (обозначаемого также как BKT300 (S)) также было продемонстрировано для дополнительных клеточных линий, полученных из различных злокачественных опухолей: хронического миелоидного лейкоза (CML), острого миелоидного лейкоза (AML), диффузной В-крупноклеточной лимфомы (DLBCL), миеломы, злокачественной опухоли яичников, нейробластомы, злокачественной опухоли легкого. Данные представлены в приведенной ниже таблице 3.
Эти результаты дополнительно свидетельствуют, что BKT300 эффективно для индуцирования клеточной гибели у широкого спектра типов клеток злокачественной опухоли.
В дальнейших исследованиях индукцию апоптоза под действием BKT300-3-с5 устанавливали путем инкубации клеток MV4-11 с и без BKT300-3-с5 (1 мкМ) в течение 24 часов с последующим окрашиванием клеток по аннексину-V и йодистым пропидием (PI). Полученные данные представлены на фиг. 30, и явно видно уменьшение процента жизнеспособных клеток в результате апоптоза.
В еще одних последующих исследованиях тестировали роль каспазы-3 (CASP3) в BKT300-3-с5-индуцированном апоптозе линий AML-клеток NB4, U937 и MV4-11. Клетки инкубировали с BKT300-3-с5 (1 мкМ) в течение 24 часов, а затем тестировали на присутствие расщепленных фрагментов с применением mAb к расщепленной каспазе-3 человека с помощью вестерн-блоттинга и ИФА-анализа к каспазе-3.
Белок CASP3 является представителем семейства цистеин-аспартатных протеаз (каспаз). Последовательная активация каспаз играет центральную роль на фазе реализации клеточного апоптоза. Каспазы существуют в форме неактивных проферментов, которые подвергаются протеолитическому процессированию по консервативным аспарагиновым остаткам с образованием двух субъединиц, большой и малой, которые димеризуются с образованием активного фермента. Активный фермент расщепляет и активирует каспазы 6 и 7 и процессируется и активируется каспазами 8, 9 и 10.
Полученные данные представлены на фиг. 31А-С, и ясно видно, что BKT300-3-с5-индуцированный апоптоз происходил посредством активации каспазы-3.
Пример 8
Аналоги BKT300-3-С5
Химические синтезы
Приведенные далее аналоги BKT300-3-с5 были синтезированы аналогично BKT300-3-с5 с модификацией реагентов, применяемых при получении c1 и/или с3 (см. фиг. 17) в соответствии с окончательной структурой аналога.
Приведенные ниже структуры представлены в «кето»-форме, однако также подразумевается соответствующая «енольная» форма и равновесные формы.
Получение соединения А1
Получение 2-(2,4-диметоксифенокси)-4-метокси-1-нитробензола (соединения А1-1)
К раствору 2,4-диметоксифенола (5,0 грамма, 32,4 ммоля) в THF (125 мл) добавляли NaH (60%) (112,5 мг, 64,8 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 минут. Затем добавляли 2-фтор-4-метокси-1-нитробензол (5,5 грамма, 32,4 ммоля) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. По результатам ТСХ наблюдали завершение реакции (петролейный эфир: EtOAc = 10:1).
Реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали посредством EtOAc (3×100 мл). Органический слой промывали солевым раствором (2×100 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, элюировали посредством РЕ : ЕА = 10:1 с получением конечного 2-(2,4-диметоксифенокси)-4-метокси-1-нитробензола (соединения 1) (8,3 грамма, 83,8% выход) в виде желтого масла.
Получение 2-(2,4-диметоксифенокси)-4-метоксианилина (соединения А1-2)
Смесь 2-(2,4-диметоксифенокси)-4-метокси-1-нитробензола (соединения 1) (8,3 грамма, 27,2 ммоля) и никеля Ренея (400 мг) в МеОН (300 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. По результатам ТСХ наблюдали завершение реакции (РЕ : ЕА = 2:1). Реакционную смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением конечного 2-(2,4-диметоксифенокси)-4-метоксианилина (соединения 2) (8,0 грамма, >100% выход) в виде черного масла, которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС: m/z 276,0 (М++Н).
Получение этил-3-((2-(2,5-диметоксифенокси)-4-метоксифенил)амино)-3-оксопропаноата (А1-3)
Смесь 2-(2,4-диметоксифенокси)-4-метоксианилина (соединения 2) (800 мг, 2,91 ммоля), диэтилмалоната (960 мг, 5,81 ммоля) и пиридина (460 мг, 5,81 ммоля) в толуоле (20 мл) перемешивали при кипячении в колбе с обратным холодильником в течение 24 часов. После завершения реакции, по результатам отслеживания с помощью ЖХМС, реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюировали посредством (РЕ : ЕА = 20:1~10:1) с получением конечного этил-3-((2-(2,5-диметоксифенокси)-4-метоксифенил)амино)-3-оксопропаноата (А1-3) (740 мг, 65,3% выход) в виде желтого масла. ЖХ-МС: m/z 390 (М++Н).
Получение 3-((2-(2,5-диметоксифенокси)-4-метоксифенил)амино)-3-пировиноградной кислоты (А1-4)
К раствору этил-3-((2-(2,5-диметоксифенокси)-4-метоксифенил)амино)-3-оксопропаноата (А1-3) (740 мг, 1,90 ммоля) в растворе смеси из THF (15 мл), МеОН (15 мл) и Н2О (15 мл) добавляли LiOH-H2O (798 мг, 19 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, а затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в H2O (100 мл) и подкисляли до рН 2-3 с помощью концентрированной HCl. Реакционную смесь экстрагировали посредством EtOAc (2×100 мл). Органический слой промывали солевым раствором (2×100 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением конечной 3-((2-(2,5-диметоксифенокси)-4-метоксифенил)амино)-3-пировиноградной кислоты (А1-4) (680 мг, 98% выход) в виде желтого масла. ЖХ-МС: m/z 362 (М++Н).
Получение 8-(2,4-диметоксифенокси)-6-метоксихинолин-2,4-(1H,3Н)-диона (А1)
К раствору РРА (30,0 грамм) при 120°С порционно добавляли 3-((2-(2,5-диметоксифенокси)-4-метоксифенил)амино)-3-пировиноградную кислоту (А1-4) (680 мг, 1,88 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 2 часов. После завершения реакции, по результатам отслеживания с помощью ЖХМС, реакционную смесь выливали в H2O (250 мл) и экстрагировали посредством EtOAc (3×200 мл). Органический слой промывали солевым раствором (2×100 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюировали посредством (РЕ : ЕА = 2:1) с получением конечного 8-(2,4-диметоксифенокси)-6-метоксихинолин-2,4-(1Н,3Н)-диона (А1) (65 мг, 10% выход) в виде желтого твердого вещества.
ЖХ-МС: m/z 344,1 (М++Н).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO): δ = 11,39 (s, 1Н),10,31 (s, 1Н), 7,11 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 6,89 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 6,76 (d, J=2,4 Гц, 1Н),6,57 (m, 1Н),6,16 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 5,81 (s, 1Н), 3,79 (s, 3Н), 3,76 (s, 3Н), 3,73 (s, 3Н).
Получение соединения A3
Получение 2-(2,4-диметоксифенокси)-4-метокси-1-нитробензола (соединения А3-1)
К раствору 2,4-диметоксифенола (5,0 грамма, 32,4 ммоля) в THF (125 мл) добавляли NaH (60%) (112,5 мг, 64,8 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 минут. Затем добавляли 2-фтор-4-метокси-1-нитробензол (5,5 грамма, 32,4 ммоля) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. По результатам ТСХ наблюдали завершение реакции (петролейный эфир : EtOAc = 10:1). Реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали посредством EtOAc (3×100 мл). Органический слой промывали солевым раствором (2×100 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, элюировали посредством РЕ : ЕА = 10:1 с получением конечного 2-(2,4-диметоксифенокси)-4-метокси-1-нитробензола (соединения А3-1) (8,3 грамма, 83,8% выход) в виде желтого масла.
Получение 2-(2,4-диметоксифенокси)-4-метоксианилина (соединения А3-2)
Смесь 2-(2,4-диметоксифенокси)-4-метокси-1-нитробензола (соединения А3-1) (8,3 грамма, 27,2 ммоля) и никеля Ренея (400 мг) в МеОН (300 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. По результатам ТСХ наблюдали завершение реакции (РЕ : ЕА = 2:1). Реакционную смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением конечного 2-(2,4-диметоксифенокси)-4-метоксианилина (соединения А3-2) (8,0 грамма, >100% выход) в виде черного масла, которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС: m/z 276,0 (М++Н).
Получение этил-3-((2-(2,5-диметоксифенокси)-4-метоксифенил)амино)-3-оксопропаноата (А3-3)
Смесь 2-(2,4-диметоксифенокси)-4-метоксианилина (соединения А3-2) (800 мг, 2,91 ммоля), диэтил-2-этилмалоната (1,10 грамма, 5,81 ммоля) и пиридина (460 мг, 5,81 ммоля) в толуоле (20 мл) перемешивали при кипячении в колбе с обратным холодильником в течение 24 часов. После завершения реакции, по результатам отслеживания с помощью ЖХМС, реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюировали посредством РЕ : ЕА = 20:1~10:1 с получением конечного этил-3-((2-(2,5-диметоксифенокси)-4-метоксифенил)амино)-3-оксопропаноата (А3-3) (840 мг, 69,2 об. % выход) в виде желтого масла. ЖХ-МС: m/z 417 (М++Н).
Получение 2-((2-(2,4-диметоксифенокси)-4-метоксифенил)карбамоил)бутановой кислоты (А3-4)
К раствору этил-3-((2-(2,5-диметоксифенокси)-4-метоксифенил)амино)-3-оксопропаноата (А3-3) (840 мг, 2,0 ммоля) в растворе смеси из THF (15 мл), МеОН (15 мл) и H2O (15 мл) добавляли LiOH-H2O (798 мг, 19 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, а затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в H2O (100 мл) и подкисляли до рН 2-3 с помощью концентрированной HCl. Реакционную смесь экстрагировали посредством EtOAc (2×100 мл). Органический слой промывали солевым раствором (2×100 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением конечной 2-((2-(2,4-диметоксифенокси)-4-метоксифенил)карбамоил)бутановой кислоты (A3-4) (650 мг, 83% выход) в виде желтого масла. ЖХ-МС: m/z 389 (М++Н).
Получение 8-(2,4-диметоксифенокси)-3-этил-6-метоксихинолин-2,4-(1Н,3Н) диона (A3)
К раствору РРА (30 грамм) при 120°С порционно добавляли 2-((2-(2,4-диметоксифенокси)-4-метоксифенил)карбамоил)бутановую кислоту (А3-4) (650 мг, 1,67 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 2 часов. После завершения реакции, по результатам отслеживания с помощью ЖХМС, реакционную смесь выливали в H2O (250 мл) и экстрагировали посредством EtOAc (3×200 мл). Органический слой промывали солевым раствором (2×100 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюировали посредством (РЕ : ЕА = 2:1) с получением конечного 8-(2,4-диметоксифенокси)-3-этил-6-метоксихинолин-2,4-(1Н,3Н)-диона (A3) (93 мг, 15% выход) в виде желтого твердого вещества.
ЖХ-МС: m/z 372,1 (М++Н).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO): δ = 10,32 (s, 1Н), 10,06 (s, 1Н), 7,10 (d, J=4,2 Гц, 1Н), 7,03 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 6,76 (d, J=2,8 Гц, 1H), 6,57 (m, 1Н), 6,13 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 5,81 (s, 1Н), 3,79 (s, 3Н), 3,73 (s, 3Н), 3,69 (s, 3Н), 3,26 (m, 2Н), 1,03 (m, 3Н).
Получение соединения В1
Получение соединения В1-1
К раствору 4-метоксифенола (2,3 грамма, 18,5 ммоля) в THF (30 мл), охлажденного до 0°С, медленно добавляли NaH (1,48 грамма, 37,09 ммоля). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 минут, а затем добавляли 2-фтор-4-метокси-1-нитробензол (3,17 г, 18,5 ммоля) при 0°С, после чего реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и выдерживали в течение ночи. Затем реакционную смесь разводили водой и экстрагировали посредством ЕА. Органический слой промывали солевым раствором, сушили посредством NaSO4, концентрировали в вакууме и очищали посредством флэш-хроматографии с получением соединения В1-1: (4-метокси-2-(4-метоксифенокси)-1-нитробензола) (4,6 грамма, 90,2% выход).
Получение соединения В1-2
К раствору 4-метокси-2-(4-метоксифенокси)-1-нитробензола (4,6 грамма, 16,73 ммоля) в МеОН добавляли Pd/C (400 мг) в атмосфере H2. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтровали через стеклянный фильтр, а фильтрат концентрировали в вакууме, очищали посредством флэш-хроматографии с получением конечного 4-метокси-2-(4-метоксифенокси)анилина (2,3 грамма, 56,3% выход).
Получение соединения В1-3
Смесь 4-метокси-2-(4-метоксифенокси)анилина (2,3 грамма, 9,39 ммоля), диметил-2-пентилмалоната (9,48 грамма, 46,94 ммоля) и пиридина (1,48 грамма, 18,78 ммоля) в толуоле (40 мл) перемешивали при кипячении в колбе с обратным холодильником в течение 40 часов. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии с получением конечного метил-2-((4-метокси-2-(4-метоксифенокси)фенил)карбамоил)гептаноата (2,76 грамма, 69,8% выход).
Получение соединения В1-4
К раствору метил-2-((4-метокси-2-(4-метоксифенокси)фенил)карбамоил)гептаноата (2,76 грамма, 6,43 ммоля) в растворе смеси из THF (10 мл), МеОН (10 мл) и H2O (10 мл), добавляли LiOH-H2O (1,08 грамма, 25,73 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, а затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в H2O (50 мл) и подкисляли до рН 2-3 с помощью концентрированной HCl. Реакционную смесь экстрагировали посредством ЕА (2×20 мл). Органический слой промывали солевым раствором (2×50 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением конечной 2-((4-метокси-2-(4-метоксифенокси)фенил)карбамоил)гептановой кислоты (2,6 грамма, 100 процентов), которую использовали без дополнительной очистки.
Получение соединения В1
К раствору РРА (8 мл) при 120°С добавляли 2-((4-метокси-2-(4-метоксифенокси)фенил)карбамоил)гептановую кислоту (2,6 грамма, 6,48 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 6 часов. Затем реакционную смесь выливали в H2O (100 мл) и экстрагировали посредством ЕА (2×20 мл). Органический слой промывали солевым раствором (2×50 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии с получением конечного 6-метокси-8-(4-метоксифенокси)-3-фенилхинолин-2,4-(1Н,3Н)-диона (200 мг, 8,1% выход).
1H ЯМР (400 МГц, MeOD): δ = 7,14 (s, 1Н), 7,09~7,06 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 6,99-6,97 (d, J=8,8 Гц, 2H), 6,41 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 2,68~2,64 (t, J=7,6 Гц, 15,2 Гц, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,39 (m, 4H), 0,94~0,90 (m, 3Н).
ВЭЖХ: степень чистоты: при 254 нм = 95,76%; при 214 нм = 95,07%.
ЖХМС: m/z [М-1]- 382,2.
Получение соединения D1
Получение соединения D1-1
К раствору 2-метоксифенола (2,3 грамма, 18,5 ммоля) в THF (30 мл), охлажденного до 0°С, медленно добавляли NaH (1,48 грамма, 37,09 ммоля). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 минут, затем добавляли 2-фтор-4-метокси-1-нитробензол (3,17 г, 18,5 ммоля) при 0°С и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и выдерживали в течение ночи. После этого реакционную смесь разводили водой и экстрагировали посредством ЕА. Органический слой промывали солевым раствором, сушили посредством NaSO4, концентрировали в вакууме и очищали посредством флэш-хроматографии с получением соединения D1-1: (2-метокси-2-(4-метоксифенокси)-1-нитробензола) (4,6 грамма, 90,2% выход).
Получение соединения D1-2
К раствору 4-метокси-2-(2-метоксифенокси)-1-нитробензола (2,4 грамма, 8,73 ммоля) в МеОН добавляли Pd/C (200 мг) в атмосфере H2. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь фильтровали через стеклянный фильтр. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали посредством флэш-хроматографии с получением конечного 4-метокси-2-(2-метоксифенокси)анилина (1,3 грамма, 61,9% выход).
Получение соединения D1-3
Смесь 4-метокси-2-(2-метоксифенокси)анилина (1,3 грамма, 5,31 ммоля), диметил-2-пентилмалоната (6,1 грамма, 26,53 ммоля) и пиридина (0,84 грамма, 10,61 ммоля) в толуоле (20 мл) перемешивали при кипячении в колбе с обратным холодильником в течение 40 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии с получением конечного метил-2-((4-метокси-2-(2-метоксифенокси)фенил)карбамоил)гептаноата (920 мг, 39,6% выход).
Получение соединения D1-4
К раствору метил-2-((4-метокси-2-(2-метоксифенокси)фенил)карбамоил)гептаноата (920 мг, 2,14 ммоля) в растворе смеси из THF (10 мл), МеОН (10 мл) и H2O (10 мл) добавляли LiOH-H2O (360 грамм, 8,58 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в H2O (50 мл) и подкисляли до рН 2-3 с помощью концентрированной HCl. Реакционную смесь экстрагировали посредством ЕА (2×20 мл). Органический слой промывали солевым раствором (2×50 мл), сушили посредством Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением конечной 2-((4-метокси-2-(2-метоксифенокси)фенил)карбамоил)гептановой кислоты (850 мг, 100% выход), которую использовали без дополнительной очистки.
Получение соединения D1
К раствору РРА (5 мл) при 120°С добавляли 2-((4-метокси-2-(2-метоксифенокси)фенил)карбамоил)гептановую кислоту (850 мг, 22,07 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 6 часов. Затем реакционную смесь выливали в H2O (100 мл) и экстрагировали посредством ЕА (2×20 мл). Органический слой промывали солевым раствором (2×50 мл), сушили посредством Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии с получением конечного 6-метокси-8-(2-метоксифенокси)-3-фенилхинолин-2,4-(1Н,3Н)-диона (50 мг, 6,2% выход).
1Н ЯМР (400 МГц, MeOD): δ = 7,28 (m, 1Н), 7,19~7,16 (m, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,05~7,01 (m, 1H), 6,29 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,72 (s, 1H), 2,69~2,65 (t, J=7,6 Гц, 15,2 Гц, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,39 (m, 4H), 0,94~0,90 (m, 3Н).
ВЭЖХ: степень чистоты: при 254 нм = 98,76%, при 214 нм = 97,26%.
ЖХМС: m/z [М-1]- 382,2.
Анализы активности
Клетки U937 инкубировали в течение 24 часов со средой RPMI с 1% FC в присутствии 0,1, 1 и 10 мкМ соединений А1, A3, B1, D1 и BKT300-3-с5 с использованием DMSO в качестве растворителя.
Апоптоз и жизнеспособность клеток измеряли с помощью анализа по аннексину-V/PI.
Клеточный цикл измеряли с помощью анализа с 7-AAD.
Данные, полученные для соединения В1, представлены на фиг 32А-С. Как видно на фиг. 32А, в случае соединения В1 наблюдали блокировку клеточного цикла при концентрации 10 мкМ, причем некоторый эффект уже наблюдали при концентрации 1 мкМ. Как видно на фиг. 32В и 32С, влияние соединения В1 на соответственно жизнеспособность и апоптоз клеток наблюдали при концентрации 1 мкМ.
Данные, полученные для соединения D1, представлены на фиг 33А-С. Как видно на фиг. 33А, в случае соединения D1 наблюдали блокировку клеточного цикла при концентрации 1 мкМ. Как видно на фиг. 33В и 33С, влияние соединения D1 на соответственно жизнеспособность и апоптоз клеток наблюдали при концентрации 0,1 мкМ.
Данные, полученные для соединения BKT300-3-с5, представлены на фиг 34А-С. Как видно на фиг. 34А, в случае соединения BKT300-3-с5 наблюдали блокировку клеточного цикла при концентрации 0,1 мкМ. Как видно на фиг. 34В и 34С, влияние соединения BKT300-3-с5 на соответственно жизнеспособность и апоптоз клеток наблюдали при концентрации 0,1 мкМ.
Данные, полученные для соединения А1, представлены на фиг. 35А-С.
Данные, полученные для соединения A3, представлены на фиг. 36А-С.
Как видно на фиг. 35А-С и 36А-С, никакого влияния на клеточный цикл и апоптоз не наблюдали для соединений А1 и A3 ни в одной из протестированных концентраций.
Никакого влияния не наблюдали при инкубировании клеток только с растворителем (DMSO), что видно на фиг. 37А-С.
Эти данные свидетельствуют, что наличие алкила со средней или длинной цепью (обозначенного переменной А в формулах Ia и Ib) является существенным для активности BKT300-3-С5 и структурно родственных соединений (аналогов), возможно в связи с его ролью в содействии/облегчении попадания молекулы в клетку. Некоторая активность также может быть объяснена за счет алкоксигрупп, которые обозначены переменными D, Е и G в формулах Ia и Ib.
Несмотря на то, что настоящее изобретение было описано в сочетании с конкретными вариантами его осуществления, очевидно, что специалистам в данной области техники будут очевидны многие альтернативы, модификации и варианты. Соответственно, подразумевают, что оно охватывает все такие альтернативы, модификации и варианты, которые находятся в пределах идеи и основного объема прилагаемой формулы изобретения.
Все упоминаемые в настоящем описании публикации, патенты и патентные заявки включены в настоящем документе с помощью ссылки в описание в полном их объеме в той же степени, как если бы каждая отдельная публикация, патент или патентная заявка были отдельно и независимо указаны как включенные в настоящий документ с помощью ссылки. В дополнение к этому, упоминание или указание любого источника в настоящей заявке не следует рассматривать как признание того, что такой источник может быть противопоставлен настоящему изобретению. В случаях использования названий разделов их не следует рассматривать как обязательно ограничивающие.
Claims (34)
1. Соединение, представленное формулой 1а и/или 1b:
где:
A представляет собой алкил, составляющий в длину по меньшей мере 4 атома углерода, выбранный из бутила, пентила, гексила, гептила, октила, нонила и децила;
B представляет собой алкокси 1-4 атома углерода в длину;
каждый из D, E и G независимо выбран из водорода, алкокси 1-4 атома углерода в длину и алкила, выбранного из бутила, пентила, гексила, гептила, октила, нонила и децила, при условии, что (i) не более чем один из D, E и G представляет собой указанный алкил, (ii) не более чем два из D, E и G представляют собой указанный алкокси, и (iii) если два из D, E и G представляют собой указанный алкокси, то ни один из D, E и G не является указанным алкилом; и
каждый из R1-R5 представляет собой водород.
2. Соединение по п. 1, где E представляет собой указанный алкокси.
3. Соединение по любому из пп. 1, 2, где D представляет собой указанный алкокси.
4. Соединение по любому из пп. 1, 2, где G представляет собой указанный алкокси
или водород.
5. Соединение по любому из пп. 1-3, где G представляет собой водород.
6. Соединение по любому из пп. 1, 2, где D представляет собой указанный алкил.
7. Соединение по п. 6, где G представляет собой водород.
8. Соединение по любому из пп. 1-7, где один из D, E и G представляет собой
указанный алкил.
9. Соединение по п. 1, представляющее собой:
10. Соединение по п. 1, представляющее собой:
11. Соединение по п. 1, представляющее собой:
12. Соединение по п. 1, представляющее собой:
13. Применение соединения, представленного формулой Ia и/или Ib, по любому из пп. 1-12 для лечения злокачественной опухоли у нуждающегося в том субъекта.
14. Применение по п. 13, причем указанная злокачественная опухоль выбрана из лейкоза, меланомы, злокачественной опухоли легкого, лимфомы, миеломы, злокачественной опухоли яичника, злокачественной опухоли головного мозга и злокачественной опухоли предстательной железы.
15. Применение соединения, представленного формулой Ia и/или Ib, по любому из пп. 1-12 для модулирования биологической активности хемокина у нуждающегося в том субъекта.
16. Применение соединения, представленного формулой Ia и/или Ib, по любому из пп. 1-12 для лечения состояния, поддающегося лечению путем модуляции биологической активности хемокина.
17. Применение по п. 15 или 16, причем указанный хемокин представляет собой MCP-1 и/или SDF-1.
18. Применение соединения, представленного формулой Ia и/или Ib, по любому из пп. 1-12 для лечения воспаления.
19. Применение соединения, представленного формулой Ia и/или Ib, по любому из пп. 1-12 для лечения незлокачественного гиперпролиферативного заболевания.
20. Применение соединения, представленного формулой Ia и/или Ib, по любому из пп. 1-12 для индукции гибели клеток.
21. Применение соединения, представленного формулой Ia и/или Ib, по любому из пп. 1-12 для индукции апоптоза у клеток.
22. Применение соединения, представленного формулой Ia и/или Ib, по любому из пп. 1-12 для индукции блокировки роста клеток злокачественной опухоли в фазе G2M клеток злокачественной опухоли.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562268586P | 2015-12-17 | 2015-12-17 | |
US62/268,586 | 2015-12-17 | ||
PCT/IL2016/051347 WO2017103932A1 (en) | 2015-12-17 | 2016-12-15 | Small molecules for inhibiting chemokine activity, a kinase activity and/or cancer cells growth |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2018125293A RU2018125293A (ru) | 2020-01-17 |
RU2018125293A3 RU2018125293A3 (ru) | 2020-04-06 |
RU2773652C2 true RU2773652C2 (ru) | 2022-06-06 |
Family
ID=
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Debnath, B. и др.: "Small Molecule Inhibitors of CXCR4", Theranostics, 3(1), 2013, с.47-75 (doi:10.7150/thno.5376). KIM, Se и др.: "Isolation and characterization of antitumor agents from Dictamnus albus", Saengyak Hakhoe chi, 1997, 28(4), с.209-214. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10959979B2 (en) | Small molecules against cancer | |
AU2020204524B9 (en) | Small Molecules for Inhibiting Chemokine Activity and/or Cancer Cells Growth | |
US20240002347A1 (en) | Small molecules for treating cancer, inhibiting chemokine activity and/or inducing cell death | |
RU2773652C2 (ru) | Малые молекулы для ингибирования активности хемокина и/или роста клеток злокачественной опухоли | |
BR112018012306B1 (pt) | Composto de moléculas pequenas para inibição da atividade de quimiocina, uma atividade de quinase e/ou crescimento de células cancerígenas | |
RU2814917C2 (ru) | Малые молекулы для лечения рака, ингибирования активности хемокинов и/или индукции гибели клеток |