RU2814917C2 - Малые молекулы для лечения рака, ингибирования активности хемокинов и/или индукции гибели клеток - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к области органической химии и фармацевтики, а именно к новому соединению, применяемому для лечения рака, ассоциированного экспрессией CXCR4. Соединение по изобретению представляет собой 8-(4-гидрокси-2-метоксифенокси)-6-метокси-3-пентилхинолин-2,4(1Н,3Н)-дион (кето-таутомер) или 4-гидрокси-8-(4-гидрокси-2-метоксифенокси)-6-метокси-3-пентилхинолин-2(1Н)-он (енольный таутомер). Технический результат - 8-(4-гидрокси-2-метоксифенокси)-6-метокси-3-пентилхинолин-2,4(1Н,3Н)-дион или 4-гидрокси-8-(4-гидрокси-2-метоксифенокси)-6-метокси-3-пентилхинолин-2(1Н)-он для лечения рака, ассоциированного экспрессией CXCR4. 7 з.п. ф-лы, 35 ил., 6 пр.

Description

Родственные заявки

Согласно настоящей заявке испрашивается приоритет в соответствии с §119(е) раздела 35 Кодекса законов США (USC) по предварительной заявке на патент США №62/848008, поданной 15 мая 2019 года, содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки во всей своей полноте.

Область техники, к которой относится настоящее изобретение, и предшествующий уровень техники настоящего изобретения

Настоящее изобретение в соответствии с некоторыми вариантами его осуществления относится к терапевтическому средству и, более конкретно, но не исключительно, к соединениям-малым молекулам, которые являются полезными в модуляции биологической активности хемокинов, в уничтожении раковых клеток, в ингибировании хемокин-зависимой миграции клеток и/или в лечении заболеваний и нарушений, ассоциированных с биологическими активностями хемокинов и/или миграцией клеток, таких как рак, и к способам применения этих соединений.

Хемокины являются одним из многих биологических факторов, которые вовлечены в развитие воспалительного заболевания. Хемокины принадлежат к группе небольших, имеющих размер приблизительно 8-14 кДа, преимущественно основных гепарин-связывающих белков, которые являются родственными по своей первичной структуре и наличию четырех консервативных цистеиновых остатков.

Хемокины представляют собой хемотаксические цитокины, которые, как было показано, являются селективными хемоаттрактантами для субпопуляций лейкоцитов in vitro и вызывают накопление воспалительных клеток in vivo. Помимо хемотаксиса хемокины опосредуют дегрануляцию лейкоцитов [Baggiolini and Dahinden, Immunol Today 1994, 15:127-133], активацию рецепторов адгезии [Vaddi and Newton, J Immunol 1994, 153:4721-4732] и подавление репликации вируса иммунодефицита человека [Cocchi et al., Science 1995, 270:1811-1815].

Хемокины играют главную роль в рекрутинге и активации клеток иммунной системы. Они также имеют широкий спектр эффектов во многих различных типах клеток помимо иммунной системы, в том числе, например, в различных клетках центральной нервной системы [Ma et al., PNAS 1998, 95:9448-9453] и в эндотелиальных клетках, где они приводят в результате либо к ангиогенным, либо к ангиостатическим эффектам [Strieter et al., J Biol Chem 1995, 270:27348-27357]. Конкретные хемокины могут оказывать множественные эффекты в отношении опухолей, в том числе в отношении ангиогенеза, стимуляции роста и метастазирования и подавления иммунного ответа в отношении злокачественной опухоли, в то время как другие хемокины ингибируют опосредованный опухолью ангиогенез и стимулируют противоопухолевые иммунные ответы.

Хемокиновым рецепторам уделяют все больше внимания вследствие их решающей роли в развитии воспаления и ассоциированных состояний, таких как бронхиальная астма, атеросклероз, отторжение трансплантата, СПИД и аутоиммунные состояния (например, рассеянный склероз, артрит, миастения гравис, обыкновенная волчанка).

SDF-1 (фактор 1 из стромальных клеток), также известный как CXCL12 (хемокин 12 с мотивом С-Х-С), представляет собой хемокин, который проявляет сильные хемотаксические свойства в отношении лимфоцитов. SDF-1 играет важную роль в ангиогенезе, в том числе в ангиогенезе, ассоциированном с развитием опухоли, посредством рекрутинга эндотелиальных клеток-предшественников из костного мозга, эффекта, опосредуемого CXCR4 -рецептором для SDF-1 [Zheng et al., Cardiovasc Pharmacol 2007, 50:274-280; Kryczek et al., Am J Physiol Cell Physiol 2007, 292:С987-С995]. Кроме того, раковые клетки, которые экспрессируют CXCR4, привлекаются к метастазированию в ткани-мишени, которые высвобождают SDF-1.

Плериксафор, антагонист CXCR4, применяют в комбинации с G-CSF (гранулоцитарный колониестмулирующий фактор) для мобилизации гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с раком, в частности, у пациентов с лимфомой и множественной миеломой. Стволовые клетки впоследствии трансплантируют обратно пациенту после химиотерапии или лучевой терапии.

Сообщалось, что в исследованиях на животных плериксафор снижал метастазирование [Smith et al. Cancer Res 2004, 64:8604-8612], снижал рецидивы глиобластомы, ассоциированной с васкулогенезом [Kioi et al. J Clin Investigation 2010, 120:694-705] и противодействовал индуцированной опиоидами повышенной болевой чувствительности [Wilson et al., Brain Behav Immun 2011, 25:565-573].

В международной заявке WO 2017/103931, права по которой принадлежат заявителю данной заявки, которая включена посредством ссылки, как если бы она была полностью изложена в настоящем документе, описаны данные, полученные при скрининге и дополнительном изучении библиотеки натуральных соединений в отношении соединений, которые способны модулировать активность хемокина. В исследованиях, описанных в международной заявке WO 2017/103931, соединения, которые характеризуются определенными структурными особенностями, идентифицировали как способные к модуляции воздействия отдельных хемокинов на клетки и как способные к воздействию на раковые и другие патогенные клетки. В международной заявке WO 2017/103931 описано соединение, называемое в том документе BKT300 (которое описано ниже), например, в качестве средства для индукции гибели раковых клеток и в качестве средства для ингибирования миграции раковых клеток.

В международной заявке WO 2017/103932, права по которой принадлежат заявителю данной заявки, которая включена посредством ссылки, как если бы она была полностью изложена в настоящем документе, описаны недавно разработанные структурные аналоги BKT300, которые, как было показано, индуцируют гибель раковых клеток, ингибируют миграцию раковых клеток, селективно задерживают пролиферацию раковых клеток в G2M и индуцируют апоптотическую гибель клеток посредством пути с участием каспазы-3. Одно из соединений, описанных в международной заявке WO 2017/103932, имеет название BKT300-3-С5 и представлено ниже в его кето- и енольной формах.

Краткое раскрытие настоящего изобретения

В соответствии с аспектом некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения обеспечено соединение, представленное формулой Ia и/или Ib:

в которой:

А представляет собой алкил длиной по меньшей мере 4 атома углерода;

В является выбранным из гидрокси и алкокси;

каждый из D и G является независимо выбранным из водорода, гидрокси, алкокси и алкила при условии, что по меньшей мере один из D и G представляет собой водород;

Е представляет собой гидрокси;

R₁ является выбранным из водорода и алкила; и

каждый из R₂-R₅ является независимо выбранным из водорода, гидрокси, галогена, алкокси, тиоалкокси, тиола, тиоалкокси и амина,

В соответствии с некоторыми из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, В представляет собой алкокси.

В соответствии с некоторыми из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, один из D и G представляет собой алкокси.

В соответствии с некоторыми из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, когда один из D и G представляет собой алкил, алкил имеет длину по меньшей мере 4 атома углерода.

В соответствии с некоторыми из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, R₁ представляет собой водород.

В соответствии с некоторыми из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, каждый из R₂-R₅ представляет собой водород.

В соответствии с некоторыми из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, соединение представлено формулой IIa или IIb:

в которой:

А представляет собой алкил длиной по меньшей мере 4 атома углерода;

В является выбранным из гидрокси и алкокси;

каждый из D и G является независимо выбранным из водорода, гидрокси, алкокси и алкила при условии, что по меньшей мере один из D и G представляет собой водород;

R₁ является выбранным из водорода и алкила; и

каждый из R₂-R₅ является независимо выбранным из водорода, гидрокси, галогена, алкокси, тиоалкокси, тиола, тиоалкокси и амина.

В соответствии с некоторыми из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, каждый из R₂-R₅ представляет собой водород.

В соответствии с некоторыми из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, R₁ представляет собой водород.

В соответствии с некоторыми из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, по меньшей мере один из D и G представляет собой алкокси.

В соответствии с некоторыми из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, В представляет собой алкокси.

В соответствии с некоторыми из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, соединение представляет собой:

Это иллюстративное соединение называется в настоящем документе BKT300-N1

В соответствии с некоторыми из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, соединение способно индуцировать гибель клеток.

В соответствии с некоторыми из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, соединение способно индуцировать апоптоз в клетках.

В соответствии с некоторыми из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, апоптоз ассоциирован с расщеплением каспазы-3.

В соответствии с некоторыми из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, соединение способно индуцировать задержку роста раковых клеток в фазе G2M.

В соответствии с некоторыми из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, соединение способно ингибировать индуцированную хемокином миграцию клеток.

В соответствии с аспектом некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения соединение, представленное формулой Ia и/или Ib или формулой IIa и/или IIb, которые описаны в настоящем документе в любом из соответствующих вариантов осуществления и любой их комбинации, предназначено для применения в лечении рака у субъекта, нуждающегося в этом.

В соответствии с некоторыми из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, рак представляет собой лейкоз.

В соответствии с некоторыми из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, рак является выбранным из лейкоза, меланомы, рака легкого, лимфомы, миеломы, рака яичника, рака печени, рака головного мозга, рака ободочной и прямой кишки и рака предстательной железы.

В соответствии с некоторыми из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, рак представляет собой резистентный к лекарственным средствам рак.

В соответствии с некоторыми из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, лечение рака дополнительно предусматривает введение субъекту дополнительного противоракового средства.

В соответствии с аспектом некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения соединение, представленное формулой Ia и/или Ib или формулой IIa и/или IIb, которые описаны в настоящем документе в любом из соответствующих вариантов осуществления и любой их комбинации, предназначено для применения в модуляции биологической активности хемокина у субъекта, нуждающегося в этом.

В соответствии с аспектом некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения соединение, представленное формулой Ia и/или Ib или формулой IIa и/или IIb, которые описаны в настоящем документе в любом из соответствующих вариантов осуществления и любой их комбинации, предназначено для применения в лечении состояния, поддающегося лечению посредством модуляции биологической активности хемокина.

В соответствии с некоторыми из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, хемокин представляет собой SDF-1.

В соответствии с некоторыми из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, хемокин представляет собой МСР-1.

В соответствии с некоторыми из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, состояние представляет собой возрастную макулярную дегенерацию.

В соответствии с некоторыми из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, заболевание или нарушение представляет собой рак.

В соответствии с аспектом некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения соединение, представленное формулой Ia и/или Ib или формулой IIa и/или IIb, которые описаны в настоящем документе в любом из соответствующих вариантов осуществления и любой их комбинации, предназначено для применения влечении воспаления.

В соответствии с аспектом некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения соединение, представленное формулой Ia и/или Ib или формулой IIa и/или IIb, которые описаны в настоящем документе в любом из соответствующих вариантов осуществления и любой их комбинации, предназначено для применения в лечении доброкачественного гиперпролиферативного заболевания.

В соответствии с аспектом некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения соединение, представленное формулой Ia и/или Ib или формулой IIa и/или IIb, которые описаны в настоящем документе в любом из соответствующих вариантов осуществления и любой их комбинации, предназначено для применения в индукции гибели клеток.

В соответствии с аспектом некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения соединение, представленное формулой Ia и/или Ib или формулой IIa и/или IIb, которые описаны в настоящем документе в любом из соответствующих вариантов осуществления и любой их комбинации, предназначено для применения в индукции апоптоза в клетках.

В соответствии с некоторыми из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, апоптоз ассоциирован с расщеплением каспазы-3.

В соответствии с некоторыми из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, клетки представляют собой раковые клетки.

В соответствии с некоторыми из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, клетки представляют собой резистентные к лекарственным средствам клетки (например, резистентные к лекарственным средствам раковые клетки).

В соответствии с аспектом некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения соединение, представленное формулой Ia и/или Ib или формулой IIa и/или IIb, которые описаны в настоящем документе в любом из соответствующих вариантов осуществления и любой их комбинации, предназначено для применения в индукции задержки роста раковых клеток в фазе G2M.

Если не определено иное, все технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют такое же значение, которое обычно понятно квалифицированному специалисту в области техники, к которой относится настоящее изобретение. Несмотря на то что способы и материалы, подобные или эквивалентные описанным в данном документе, можно применять в практическом осуществлении или исследовании вариантов осуществления настоящего изобретения, ниже описаны иллюстративные способы и/или материалы. В случае конфликта преимущественную силу будет иметь описание патентного документа, в том числе определения. Кроме того, материалы, способы и примеры являются только иллюстративными, и не предполагается, что они обязательно являются ограничивающими.

Краткое описание чертежей

В данном документе описаны некоторые варианты осуществления, лишь в качестве примера, со ссылкой на приложенные чертежи. Конкретной ссылкой на чертежи в деталях подчеркивается, что показанные подробности представлены в качестве примера и с целью иллюстративного обсуждения вариантов осуществления настоящего изобретения. В связи с этим описание, взятое с чертежами, делает очевидным для специалистов в данной области техники то, как могут быть практически реализованы варианты осуществления настоящего изобретения.

На чертежах:

На фиг. 1 представлена схема, описывающая синтез BKT300-N1 в соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения.

На фиг. 2 представлена столбчатая диаграмма, демонстрирующая воздействие различных концентраций BKT300-N1 на миграцию клеток AML Jurkat по направлению к SDF-1 (* указывает на р<0,05 в сравнении с нулевой концентрацией).

На фиг. 3 представлены изображения, демонстрирующие воздействие различных концентраций BKT300-N1 и BKT300-3-С5 на миграцию клеток SNU449 НСС с применением анализа методом зарастания царапины по сравнению с контролем. На клетки SNU449 наносили царапины и инкубировали с 0,05, 0,1, 0,5, 1 и 10 мкМ (микромоль) BKT300-N1 или BKT300-3-С5. Представлены значения относительной площади раны после 24-часового инкубирования.

На фиг. 4А-Е представлены сравнительные графики, демонстрирующие воздействие BKT300-N1 (обозначенное для простоты N1) и BKT300-3-С5 (обозначенное для простоты BKT300) в концентрациях, составляющих 0,05 мкМ (микромоля) (фиг. 4А), 0,1 мкМ (микромоля) (фиг. 4В), 0,5 мкМ (микромоля) (фиг. 4С), 1 мкМ (микромоль) (фиг. 4D) и 10 мкМ (микромоль) (фиг. 4Е), на значения относительной ширины раны (микроны; мкм), которую анализировали с помощью IncuCyte.

На фиг. 5А-В представлены сравнительные графики, демонстрирующие воздействие различных концентраций BKT300-N1 на миграцию клеток MSTO с применением анализа методом зарастания царапины и показывающие значения относительной ширины раны (микроны), которые анализировали с помощью IncuCyte (фиг. 5А), и изображения ширины раны, полученные с использованием системы визуализации живых клеток IncuCyte через 48 часов для контроля и для BKT300-N1 в концентрации 0,1 мкМ (микромоля) и 0,5 мкМ (микромоля) (фиг. 5В).

На фиг. 6А-В представлены столбчатые диаграммы, демонстрирующие воздействие BKT300-N1 и BKT300-3-С5 (25-1000 нМ) на жизнеспособность клеток U937, показывая количество аннексин-V-/PI- клеток (фиг. 6А), и воздействие на апоптоз клеток U937 (фиг. 6В).

На фиг. 7А-В представлены результаты Вестерн-блоттинга, демонстрирующие воздействие 24 часов инкубирования BKT300-N1 (0,1, 0,5 и 1 мкМ) на присутствие расщепленной каспазы 3 в клетках U937 (фиг. 7В), и столбчатая диаграмма, демонстрирующая воздействие 24 часов инкубирования с BKT300-N1 (0,1, 0,5 и 1 мкМ) на присутствие расщепленной каспазы-3 в клетках U937, которое выражено с помощью оптической плотности (OD) и нормализовано к актину (фиг. 7В).

На фиг. 8А-В представлено воздействие различных концентраций BKT300-N1 (N1) (фиг. 8А) и BKT300-3-С5 (фиг. 8В) на клеточный цикл у клеток U937 после 24 часов инкубирования. Фазы клеточного цикла анализировали с помощью проточной цитометрии с применением 7-AAD.

На фиг. 9 представлено воздействие различных концентраций BKT300-N1 на клеточный цикл у клеток Н69 после 48 часов инкубирования. Фазы клеточного цикла анализировали с помощью проточной цитометрии с применением 7-AAD. Клетки гейтировали в соответствии с фазой цикла клеток: Р1 для фазы G0/G1; Р2- апоптические клетки в фазе subG0; и Р3 для фазы G2/M.

На фиг. 10 представлена столбчатая диаграмма, демонстрирующая воздействие BKT300-N1 in vivo на рак поджелудочной железы у мышей. Столбчатая диаграмма демонстрирует массу опухоли (мг) (*р<0,05).

На фиг. 11 представлена столбчатая диаграмма, демонстрирующая воздействие BKT300-N1 in vivo на AML у мышей. Столбчатая диаграмма демонстрирует массу опухоли (мг) (*р<0,05).

На фиг. 12 представлена столбчатая диаграмма, демонстрирующая воздействие BKT300-N1 in vivo на печеночно-клеточную карциному у мышей. Столбчатая диаграмма демонстрирует массу опухоли (мг) (*р<0,05).

На фиг. 13А-С представлены сравнительные графики, демонстрирующие воздействие BKT300-N1 in vivo в суточной дозе, составляющей 5 мг (низкая доза) или 10 мг (высокая доза), в отношении роста полученных от человека клеток рака яичника (фиг. 13А), клеток мелкоклеточного рака легкого (SCLS; фиг. 13В) и клеток рака ободочной и прямой кишки (фиг. 13С) в ксенотрансплантатах (PDX) по сравнению с обработкой только средой.

На фиг. 14A-D представлены столбчатые диаграммы, демонстрирующие воздействие на жизнеспособность клеток Н460 после обработки BKT300-N1 (125 нМ) и иринотеканом (25 мкМ) в течение 24 часов (фиг. 14А), BKT300-N1 (125 нМ) и иринотеканом (100 мкМ) в течение 24 часов (фиг. 14В), BKT300-N1 (125 нМ) и иринотеканом (25 мкМ) в течение 48 часов (фиг. 14С) и BKT300-N1 (125 нМ) и иринотеканом (100 мкМ) в течение 48 часов (фиг. 14D), которую определяли при окрашивании PI.

На фиг. 15 представлен анализ методом FACS клеток HEY-T30 после обработки таксолом. Выделенная красным цветом область представляет клетки в фазе G0/G1 (Р1), выделенная зеленым цветом область представляет клетки в фазе G2/M (Р3), и выделенная синим цветом область представляет апоптические клетки (Р2).

На фиг. 16 представлен анализ методом FACS клеток OVCAR8 после обработки таксолом. Выделенная красным цветом область представляет клетки в фазе G0/G1 (PI), выделенная зеленым цветом область представляет клетки в фазе G2/M (Р3), выделенная синим цветом область представляет апоптические клетки (Р2).

На фиг. 17А-С представлены сравнительные графики, демонстрирующие анализ клеточного цикла клеток HEY-T30 (синяя линия) и OVCAR8 (оранжевая линия) после обработки таксолом (30, 15, 7,5 и 3,75 нМ). На фиг. 17А представлен % мертвых клеток после обработки; на фиг. 17В представлен % клеток в фазе G0/G1 после обработки; и на фиг. 17С представлен % клеток в фазе G2/M после обработки. *р<0,05.

На фиг. 18А-С представлены сравнительные графики, демонстрирующие анализ клеточного цикла клеток HEY-T30 после обработки 250, 125, 62,5, 31,25 и 15,6 нМ таксола (зеленая линия) или BKT300-N1 (красная линия). На фиг. 18А представлен % мертвых клеток после обработки; на фиг. 18В представлен % клеток в фазе G0/G1 после обработки; и на фиг. 18С представлен % клеток в фазе G2/M после обработки. *р<0,05.

Описание конкретных вариантов осуществления настоящего изобретения

Настоящее изобретение в соответствии с некоторыми вариантами его осуществления относится к терапевтическому средству и, более конкретно, но не исключительно, к соединениям-малым молекулам, которые являются полезными в модуляции биологической активности хемокина, в уничтожении раковых клеток, в ингибировании хемокин-зависимой миграции клеток и/или в лечении заболеваний и нарушений, ассоциированных с биологическими активностями хемокинов и/или миграцией клеток, таких как рак, и к способам применения этих соединений.

Перед объяснением по меньшей мере одного варианта осуществления настоящего изобретения в деталях следует понимать, что настоящее изобретение не обязательно ограничено в своем применении деталями, изложенными в следующем описании или проиллюстрированными в разделе ''Примеры''. Настоящее изобретение обеспечивает возможность создания других вариантов осуществления или его практическое осуществление или реализацию разными способами.

Как обсуждалось в разделе ''Предшествующий уровень техники настоящего изобретения'' выше в данном документе, заявитель данной заявки ранее открыл при использовании трудоемких скрининговых анализов, что малые молекулы, которые характеризуются определенными структурными особенностями, способны модулировать воздействие отдельных хемокинов на клетки и воздействовать на раковые и другие патогенные клетки, и они имеют дополнительные сконструированные структурные аналоги некоторых из этих малых молекул, которые, как оказалось, демонстрируют еще более улучшенный эффект в отношении активности хемокинов и в отношении индукции гибели раковых клеток. См., международные заявки WO 2017/103931 и WO 2017/103932.

В поиске дополнительных соединений, которые модулируют активность хемокина и/или способны индуцировать гибель раковых и других патогенных клеток, авторы настоящего изобретения открыли, что модификация структуры соединений, изложенных в международной заявке WO 2017/103932, приводит к существенному улучшению желательно активности этих соединений.

Не вдаваясь в какую-либо конкретную теорию, авторы настоящего изобретения открыли, что соединения, которые характеризуются одним или несколькими гидрокси-заместителями, возможно, вследствие замены одной или нескольких алкокси-групп в соединениях, таких как описанные в международной заявке WO 2017/103932, демонстрируют улучшенный эффект.

Иллюстративный путь синтеза для получения примера такого соединения, называемого в настоящем документе BKT300-N1, представлен на фиг. 1.

Авторы настоящего изобретения показали, что пример такого соединения, называемый в настоящем документе BKT300-N1, который характеризуется модификацией в структуре соединения, называемого в международной заявке WO 2017/103932 BKT300-3-С5, демонстрирует улучшенный эффект в виде модуляции биологической активности хемокинов (см., например, фиг. 2-5) и в качестве противоракового средства посредством индукции гибели раковых клеток и/или обеспечения подавления миграции и/или роста клеток, действуя в синергии с другим противораковым средством, и посредством индукции гибели раковых клеток и задержки роста раковых клеток у резистентных к таксолу раковых клеток. Ссылка сделана, например, на фиг. 6-18.

Модифицированные соединения, описанные в настоящем документе, являются полезными в модуляции биологической активности хемокинов и, соответственно, в лечении заболеваний или нарушений, ассоциированных с биологической активностью хемокина, как более подробно описано ниже в настоящем документе. Модифицированные соединения, описанные в настоящем документе, являются особенно полезными в качестве противораковых средств, индуцируя гибель раковых клеток, и/или задерживая рост клеток, и/или воздействуя на миграцию раковых клеток (посредством ингибирования ангиогенеза и/или метастазирования), как более подробно описано ниже в настоящем документе.

Показано общее воздействие соединений согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения на различные биологические фенотипы, в том числе на индуцированные хемокином миграцию и апоптоз клеток. Эти данные определяют соединения, описанные в настоящем документе, как сильнодействующие фармацевтические средства, которые можно применять в лечении различных медицинских состояний, в том числе воспаления (например, аутоиммунных заболеваний), рака и доброкачественных гиперпролиферативных заболеваний.

Таким образом, варианты осуществления настоящего изобретения, в целом, относятся к недавно разработанным малым молекулам и к их применениям.

Соединения (малые молекулы)

В соответствии с аспектом некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения представлены недавно разработанные малые молекулы (соединения), которые могут быть собирательно представлены формулой Ia:

в которой:

А представляет собой алкил длиной по меньшей мере 4 атома углерода;

В является выбранным из гидрокси, алкокси и арилокси или из гидроксила и алкокси; каждый из D, Е и G является независимо выбранным из водорода, гидрокси, алкокси, арилокси и алкила при условии, что один из D, Е и G представляет собой гидрокси;

R₁ является выбранным из водорода, алкила и циклоалкила или из водорода и алкила; и

каждый из R₂-R₅ является независимо выбранным из водорода, гидрокси, галогена, алкокси, тиолакокси, тиола, тиоалкокси, амина и, необязательно, алкина, арилокси, тиоарилокси, карбоксилата, карбонила, сульфонила, сульфоната, сульфинила, циано, нитро и других заместителей, которые описаны в настоящем документе.

Соединение с формулой Ia характеризуется наличием кетонной группы (карбонила), которая может подвергаться кето-енольной таутомеризации в ''енольную'' форму, и, следовательно, в качестве альтернативы, оно представлено формулой Ib:

Кето-енольная таутомеризация известна в уровне техники как описание быстрого равновесия между карбонильной группой (С=O) и ее енольным таутомером.

Кето-енольная таутомеризация в большинстве случаев обесловлена термодинамическими факторами, и при комнатной температуре равновесие, как правило, благоприятствует образованию кето-формы. Тем не менее, условия окружающей среды, такие как, например, рН или ионная сила раствора, концентрация соединения, температура, присутствие средства, которое стабилизирует енольную форму, могут смещать равновесие к присутствию енольной форме в равной доле или к ее преобладанию.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления и в зависимости от условий окружающей среды соединения согласно вариантам осуществления настоящего изобретения могут присутствовать в виде кето-таутомера (формула Ia) или в виде енольной формы (формула Ib), или они могут присутствовать в равновесии между кето- и енольной формами и, следовательно, принимают обе формы формулы Ia и Ib.

В соответствии с некоторыми из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, по меньшей мере один из В, D, Е и G представляет собой алкокси или арилокси, предпочтительно, алкокси, и в соответствии с некоторыми вариантами осуществления, по меньшей мере два из В, D, Е и G представляют собой алкокси и/или арилокси, предпочтительно, каждый из них представляет собой алкокси.

В соответствии с некоторыми из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, алкокси содержит 1-6 атомов углерода, предпочтительно, 1-4 атома углерода. Примеры включают в себя, без ограничения, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси и изобутокси.

В соответствии с некоторыми из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, алкокси представляет собой метокси.

В соответствии с некоторыми из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, В представляет собой алкокси (например, метокси).

В соответствии с некоторыми из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, не более чем один из D, Е и G представляет собой алкил.

В соответствии с некоторыми из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, не более чем два или не более чем один из D, Е и G представляют/представляет собой алкокси или арилокси.

В соответствии с некоторыми из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, когда два из D, Е и G представляют собой алкокси и/или арилокси, ни один из D, Е и G не представляет собой алкил.

В соответствии с некоторыми из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, по меньшей мере один из D, Е и G представляет собой гидрокси, и по меньшей мере один из D, Е и G представляет собой водород. В соответствии с некоторыми из этих вариантов осуществления, другой один или несколько из D, Е и G может представлять собой алкокси, арилокси и/или алкил, предпочтительно, алкокси и/или алкил, более предпочтительно, алкокси.

В соответствии с некоторыми из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, Е представляет собой гидрокси, D представляет собой водород, и G представляет собой алкил.

В соответствии с некоторыми из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, D представляет собой водород, Е представляет собой гидрокси, и G представляет собой алкокси, например, метокси.

В соответствии с некоторыми из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, D представляет собой алкокси, например, метокси, Е представляет собой гидрокси, и G представляет собой водород.

В соответствии с некоторыми из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, один из D и G представляет собой алкокси, например, метокси, другой из D и G представляет собой гидрокси, и Е представляет собой водород.

В соответствии с некоторыми из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, один из D и G представляет собой водород, другой из D и G представляет собой алкил, и Е представляет собой гидрокси.

В соответствии с некоторыми из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, Е представляет собой водород, D представляет собой алкил, и G представляет собой гидрокси.

В соответствии с некоторыми из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, G представляет собой водород, Е представляет собой алкил, и D представляет собой гидрокси.

В соответствии с некоторыми из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, D представляет собой водород, G представляет собой алкил, и Е представляет собой гидрокси.

В соответствии с некоторыми из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, Е представляет собой водород, G представляет собой алкил, и D представляет собой гидрокси.

В соответствии с некоторыми из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, G представляет собой водород, D представляет собой алкил, и Е представляет собой гидрокси.

В соответствии с некоторыми из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, Е представляет собой водород, D представляет собой алкокси, например, метокси, и G представляет собой гидрокси.

В соответствии с некоторыми из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, G представляет собой водород, Е представляет собой алкокси, например, метокси, и D представляет собой гидрокси.

В соответствии с некоторыми из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, D представляет собой водород, G представляет собой гидрокси, и Е представляет собой алкокси, например, метокси.

В соответствии с некоторыми из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, Е представляет собой водород, G представляет собой алкокси, например, метокси, и D представляет собой гидрокси.

В соответствии с некоторыми из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, Е представляет собой гидрокси.

В соответствии с некоторыми из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, В представляет собой алкокси (например, метокси).

В соответствии с некоторыми из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, D представляет собой алкокси (например, метокси).

В соответствии с некоторыми из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, G представляет собой водород.

В соответствии с некоторыми из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, Е представляет собой гидрокси, D представляет собой алкокси (например, метокси), и G представляет собой водород. В соответствии с некоторыми из этих вариантов осуществления, В представляет собой алкокси (например, метокси).

В соответствии с некоторыми из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, Е представляет собой гидрокси, G представляет собой алкокси (например, метокси), и D представляет собой водород. В соответствии с некоторыми из этих вариантов осуществления, В представляет собой алкокси (например, метокси).

В соответствии с некоторыми из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, Е представляет собой гидрокси, и оба из D и G представляют собой водород. В соответствии с некоторыми из этих вариантов осуществления, В представляет собой алкокси (например, метокси).

В соответствии с некоторыми из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, D представляет собой гидрокси, и оба из Е и G представляют собой водород. В соответствии с некоторыми из этих вариантов осуществления, В представляет собой алкокси (например, метокси).

В соответствии с некоторыми из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, G представляет собой гидрокси, и оба из D и Е представляют собой водород. В соответствии с некоторыми из этих вариантов осуществления, В представляет собой алкокси (например, метокси).

В соответствии с некоторыми из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, D представляет собой указанный алкил.

В соответствии с некоторыми из этих вариантов осуществления, один из G и Е представляет собой водород. В соответствии с некоторыми из этих вариантов осуществления, G представляет собой водород, и Е представляет собой гидрокси.

В соответствии с некоторыми из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, Е представляет собой гидрокси, D представляет собой алкил, и G представляет собой водород. В соответствии с некоторыми из этих вариантов осуществления, В представляет собой алкокси (например, метокси).

В соответствии с некоторыми из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, во всех случаях, когда один из D, Е и G представляет собой алкил, алкил имеет длину по меньшей мере 4 атома углерода.

В соответствии с некоторыми из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, алкил, имеющий длину по меньшей мере 4 атома углерода, может иметь длину, например, 1-20, или 1-10, или 1-8 атомов углерода. Иллюстративные алкилы, имеющие длину по меньшей мере 4 атома углерода, включают в себя замещенный или незамещенный бутил, замещенный или незамещенный пентил, замещенный или незамещенный гексил, замещенный или незамещенный гептил, замещенный или незамещенный октил, замещенный или незамещенный нонил, замещенный или незамещенный децил, замещенный или незамещенный ундецил, замещенный или незамещенный додецил и так далее.

В соответствии с некоторыми из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, алкил, имеющий длину 4 атома углерода, представляет собой незамещенный алкил. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления он представляет собой гексил, и в соответствии с некоторыми вариантами осуществления он представляет собой незамещенный гексил.

В соответствии с некоторыми из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, А представляет собой алкил, имеющий длину по меньшей мере 4 атома углерода, и, необязательно, один из D, Е и G представляет собой алкил, имеющий длину по меньшей мере 4 атома углерода.

Когда и А, и один из D, Е и G представляют собой алкил, имеющий длину 4 атома углерода, эти ал килы могут быть одинаковыми или отличающимися.

В соответствии с некоторыми из этих вариантов осуществления и А, и один из D, Е и G представляют собой незамещенный алкил, и в соответствии с некоторыми вариантами осуществления оба из них представляют собой незамещенный гексил.

В соответствии с некоторыми из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, R₁ представляет собой водород.

В соответствии с некоторыми из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, каждый из R₂-R₅ является независимо выбранным из водорода, гидрокси, галогена, алкокси, тиоалкокси, тиола, тиоалкокси и амина.

В соответствии с некоторыми из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, каждый из R₂-R₅ представляет собой водород.

В соответствии с некоторыми из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, каждый из R₁-R₅ представляет собой водород.

В качестве альтернативы, один или несколько из R₁-R₅ являются отличными от водорода, и природа соответствующего(соответствующих) заместителя(заместителей) является такой, что она не препятствует взаимодействиям малой молекулы с ее биологической(биологическими) мишенью(мишенями) (например, связыванию с хемокином).

В соответствии с некоторыми из всех вариантов осуществления настоящего изобретения соединения согласно вариантам осуществления настоящего изобретения могут быть обобщенно представлены формулой IIa или IIb:

в которой:

А представляет собой алкил длиной по меньшей мере 4 атома углерода;

В является выбранным из гидрокси и алкокси;

каждый из D и G является независимо выбранным из водорода, гидрокси, алкокси и алкила при условии, что по меньшей мере один из D и G представляет собой водород;

R₁ является выбранным из водорода и алкила; и

каждый из R₂-R₅ является независимо выбранным из водорода, гидрокси, галогена, алкокси, тиоалкокси, тиола, тиоалкокси и амина.

В соответствии с некоторыми из всех этих вариантов осуществления каждый из R₂-R₅ представляет собой водород.

В соответствии с некоторыми из всех этих вариантов осуществления R₁ представляет собой водород.

В соответствии с некоторыми из всех этих вариантов осуществления по меньшей мере один из D и G представляет собой алкокси. В качестве альтернативы или дополнения, по меньшей мере один из D и G представляет собой алкил, который описан в настоящем документе в любом из соответствующих вариантах осуществления. Кроме того, в качестве альтернативы или добавления, по меньшей мере один из D и G представляет собой гидрокси.

В соответствии с некоторыми из всех этих вариантов осуществления каждый из D и G представляет собой водород.

В соответствии с некоторыми из всех этих вариантов осуществления В представляет собой алкокси. Необязательно, В представляет собой гидрокси.

Б соответствии с некоторыми из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, соединение, которое описано в настоящем документе, имеет следующую химическую структуру, представленную его кето- и енольными таутомерами:

Это соединение обозначено в настоящем документе BKT300-N1.

Б соответствии с некоторыми из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, соединение, которое описано в настоящем документе, имеет следующую химическую структуру, представленную его кето- и енольными таутомерами:

В соответствии с некоторыми из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, соединение, которое описано в настоящем документе, имеет следующую химическую структуру, представленную его кето- и енольными таутомерами:

В соответствии с некоторыми из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, соединение, которое описано в настоящем документе, имеет следующую химическую структуру, представленную его кето- и енольными таутомерами:

Терапевтические применения

Соединения, которые описаны в настоящем документе в любом из соответствующих вариантов осуществления и любой их комбинации, как показано в настоящем документе, действуют в качестве ингибиторов хемокин-зависимой миграции клеток и в качестве ингибиторов раковых клеток (например, в качестве ингибиторов роста раковых клеток, и/или в качестве средств, индуцирующих апоптоз, и/или в качестве ингибитора миграции раковых клеток).

Таким образом, каждое из соединений, описанных в настоящем документе, способно к ингибированию раковых клеток, и/или к уничтожению раковых клеток, и/или к индукции апоптоза, и/или к индукции задержки роста, и/или к ингибированию хемокин-зависимой миграции клеток, и/или к модуляции биологической активности хемокина, например, миграции клеток, и/или к лечению заболеваний и нарушений, ассоциированных с миграцией клеток, таких как рак и воспалительные заболевания и нарушения; и/или к лечению пролиферативных заболеваний или нарушений (в случаях, когда индукция апоптоза и/или задержки роста является желательной), или каждое из соединений, описанных в настоящем документе, полезно в этом.

Поскольку воспаление и рак, как правило, определяются миграцией клеток (например, инфильтрация, метастазирование), которая часто является ассоциированной с клеточной пролиферацией, такие состояния предполагаются для лечения с применением соединений в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения.

Пролиферативные заболевания и нарушения, которые описаны в настоящем документе, в том числе медицинские состояния, отличные от рака (также называемые в настоящем документе ''доброкачественными гиперпролиферативными заболеваниями''), также предполагаются для лечения с применением соединений в соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения вследствие эффекта индукции апоптоза соединениями.

Не вдаваясь в какую-либо конкретную теорию, полагают, что соединения, описанные в настоящем документе, являются особенно полезными в качестве противораковых средств вследствие индукции гибели раковых клеток, вследствие воздействия на хемокин-зависимую миграцию раковых клеток (например, посредством ингибирования метастазирования) и/или ангиогенез, и/или вследствие индукции апоптоза раковых клеток, и/или вследствие индукции задержки роста раковых клеток; и/или в качестве противовоспалительных средств вследствие воздействия на хемокин-зависимую миграцию иммунных клеток (например, инфильтрацию иммунных клеток), которая более подробно описана ниже в настоящем документе.

В соответствии с некоторыми из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, соединение-малая молекула с формулой Ia и/или Ib или с формулой IIa и/или IIb, которые описаны в настоящем документе в любых из соответствующих вариантов осуществления, является способным к индукции гибели патогенных клеток (например, раковых клеток, или иммунных клеток, или чрезмерно пролиферирующих клеток) или применимым в индукции гибели патогенных клеток (например, раковых клеток, или иммунных клеток, или чрезмерно пролиферирующих клеток).

В соответствии с некоторыми из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, соединение-малая молекула с формулой Ia и/или Ib или с формулой IIa и/или IIb, которые описаны в настоящем документе в любом из соответствующих вариантов осуществления, является способным к индукции гибели патогенных клеток или применимым в индукции гибели патогенных клеток.

При использовании в контексте настоящего документа термин ''апоптоз'' относится к естественному саморазрушению клетки или программе ''суицида'' клетки. В ответ на инициирующий стимул клетки подвергаются каскаду явлений, включающему в себя сморщивание клетки, ''пузырение'' (blebbing) клеточных мембран, а также конденсацию и фрагментацию хроматина. Эти явления достигают кульминации при превращении клеток в кластеры мембраносвязанных частиц (апоптотических телец), которые впоследствии поглощаются макрофагами.

Способы мониторинга клеточных изменений, индуцируемых соединениями, являются известными в уровне техники и включают в себя, например, МТТ анализ, который основан на селективной способности живых клеток восстанавливать желтую соль МТТ (3-(4,5-диметилтиазолил-2)-2,5-дифенилтетразолия бромид) (Sigma, Aldrich, Сент-Луис, Миссури, США) в фиолетово-синий нерастворимый остаток формазана; анализ BrDu [набор для колориметрического анализа клеточной пролиферации методом ELISA с использованием BrdU (Roche, Мангейм, Германия]; анализ TUNEL [Roche, Мангейм, Германия]; анализ с использованием аннексина V [набор ApoAlert® для определения апоптоза с использованием аннексина V (Clontech Laboratories, Inc., Калифония, США)]; анализ ассоциированной со старением β-галактозидазы (Dimri GP, Lee X, et al. 1995. A biomarker that identifies senescent human cells in culture and in aging skin in vivo. Proc Natl Acad Sci U S A 92:9363-9367); окрашивание с использованием 7-ADD для определения жизнеспособности (доступно от MD systems), анализ каспазы-3 (доступен от MDsystems), а также различные способы выявления РНК и белка (которые выявляют уровень экспрессии и/или активности), которые дополнительно описаны выше в настоящем документе.

В соответствии с некоторыми из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, соединение-малая молекула с формулой Ia и/или Ib или с формулой IIa и/или IIb, которые описаны в настоящем документе в любом из соответствующих вариантов осуществления, изменение клетки представляет собой апоптоз, такой как паоатоз посредством расщепления каспазы-3.

В соответствии с некоторыми из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, соединение-малая молекула с формулой Ia и/или Ib или с формулой IIa и/или IIb, которые описаны в настоящем документе в любом из соответствующих вариантов осуществления, является способным к индукции апоптоза посредством расщепления каспазы-3 или применимым в индукции апоптоза посредством расщепления каспазы-3.

В соответствии с некоторыми из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, соединение-малая молекула с формулой Ia и/или Ib или с формулой IIa и/или IIb, которые описаны в настоящем документе в любом из соответствующих вариантов осуществления, является способным к индукции задержки роста клеток или применимым в индукции задержки роста клеток, и в соответствии с некоторыми вариантами осуществления задержка происходит в фазе G2M клеточного цикла. В соответствии с некоторыми из этих вариантов осуществления клетки представляют собой раковые клетки.

Модуляция хемокина

В соответствии с аспектом некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения соединение-малая молекула с формулой Ia и/или Ib или с формулой IIa и/или IIb, которые описаны в настоящем документе в любом из соответствующих вариантов осуществления и любой их комбинации, является способным к модуляции биологической активности хемокина, которая описана в настоящем документе, или применимым в модуляции биологической активности хемокина, которая описана в настоящем документе.

В соответствии с аспектом некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения обеспечен способ модуляции биологической активности хемокина, причем способ предусматривает обеспечение контакта хемокина с соединением в соответствии с любым из вариантов осуществления, описанных в настоящем документе.

В соответствии с аспектом некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения обеспечено применение соединения согласно любому из вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, в производстве лекарственного препарата для модуляции биологической активности хемокина.

В соответствии с аспектом некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения обеспечено применение соединения согласно любому из вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, в модуляции биологической активности хемокина.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления применение и/или способ модуляции активности хемокина осуществляют in vivo, например, посредством введения терапевтически эффективного количества соединения субъекту, нуждающемуся в этом.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления применение и/или способ модуляции активности хемокина осуществляют ex vivo (например, in vitro), например, в исследовании.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления из любых вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, относящихся к способу, применению или лекарственному препарату для модуляции биологической активности хемокина, способ, применение или лекарственный препарат предназначены для лечения заболевания или нарушения, ассоциированного с биологической активностью хемокина, у субъекта, нуждающегося в этом, например, посредством введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения могласно любым из вариантов осуществления, описанных в настоящем документе.

В соответствии с некоторыми из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, модуляция биологической активности хемокина включает в себя ингибирование биологической активности хемокина. Это может подтверждаться способностью малой молекулы, которая описана в настоящем документе, ингибировать индуцируемую хемокином миграцию клеток, что проиллюстрировано примерами в настоящем документе на нескольких отличающихся типах клеток.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления из любых вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, относящихся к способу, применению или лекарственному препарату для модуляции биологической активности хемокина, способ, применение или лекарственный препарат предназначены для лечения заболевания или нарушения, при котором благоприятной является модуляция (например, ингибирование) биологической активности хемокина у субъекта, нуждающегося в этом, например, посредством введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения согласно любым из вариантов осуществления, описанных в настоящем документе.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления из любых вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, относящихся к способу, применению или лекарственному препарату для модуляции биологической активности хемокина, способ, применение или лекарственный препарат предназначены для лечения заболевания или нарушения, поддающегося лечению посредством модуляции (например, ингибирования) биологической активности хемокина у субъекта, нуждающегося в этом, например, посредством введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения согласно любым из вариантов осуществления, описанных в настоящем документе.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления из любых вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, относящихся к способу, применению или лекарственному препарату для модуляции биологической активности хемокина, соединение, описанное в настоящем документе (в соответствии с любыми из соответствующих вариантов осуществления), является эффективным в модуляции хемокин-зависимой миграции клеток. В соответствии с некоторыми из этих вариантов осуществления хемокин-зависимая миграция клеток ассоциирована с раком и/или воспалением, как описано в настоящем документе.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления из любых вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, относящихся к способу или применению для модуляции биологической активности хемокина, хемокин представляет собой МСР-1 и/или SDF-1. В соответствии с некоторыми из таких вариантов осуществления хемокин представляет собой МСР-1. В соответствии с некоторыми из таких вариантов осуществления хемокин представляет собой SDF-1.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления из любых вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, относящихся к модуляции активности хемокина, соединение, способ и/или лекарственный препарат (согласно любым из соответствующих вариантов осуществления, описанных в настоящем документе) предназначены для ингибирования биологической активности хемокина. В соответствии с некоторыми из таких вариантов осуществления хемокин представляет собой МСР-1 и/или SDF-1. В соответствии с некоторыми из таких вариантов осуществления хемокин представляет собой МСР-1. В соответствии с некоторыми из таких вариантов осуществления хемокин представляет собой SDF-1.

В соответствии с некоторыми из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, хемокин представляет собой MIP3a.

Примеры заболеваний и нарушений, ассоциированных с активностью MIP3a (например, при которых ингибирование активности MIP3a является благоприятным), включают в себя, без ограничения, аутоиммунные заболевания и нарушения, такие как псориаз, воспалительное заболевание кишечника, хронические обструктивные заболевания легких (COPD), ревматоидный артрит, рассеянный склероз (MS), атопический дерматит, синдром ''сухого глаза'' и возрастная макулярная дегенерация (AMD).

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления из любых вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, относящихся к лечению заболевания или нарушения, заболевание или нарушение не представляет собой бактериальную инфекцию.

Ингибирование SDF-1 и/или CXCR4

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединение-малая молекула с формулой Ia и/или Ib, которые описаны в настоящем документе в любых из соответствующих вариантов осуществления и любой их комбинации, является способным к модуляции биологической активности SDF-1 и/или CXCR4, которые описаны в настоящем документе, или применимым в модуляции биологической активности SDF-1 и/или CXCR4, которые описаны в настоящем документе.

В соответствии с аспектом некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения обеспечен способ ингибирования биологической активности SDF-1 и/или CXCR4, причем способ предусматривает обеспечение контакта SDF-1 и/или CXCR4 с соединением согласно любым из вариантов осуществления, описанных в настоящем документе.

В соответствии с аспектом некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения обеспечено применение соединения согласно любым из вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, в производстве лекарственного препарата для ингибирования биологической активности SDF-1 и/или CXCR4.

В соответствии с аспектом некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения обеспечено применение соединения согласно любым из вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, в ингибировании биологической активности SDF-1 и/или CXCR4.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления из всех вариантов осуществления, относящихся к применению и/или способу ингибирования биологической активности SDF-1 и/или CXCR4, применение и/или способ осуществляют in vivo, например, посредством введения терапевтически эффективного количества соединения субъекту, нуждающемуся в этом.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления применение и/или способ ингибирования биологической активности SDF-1 и/или CXCR4 осуществляют ex vivo (например, in vitro), например, в исследовании.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления из любых вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, относящихся к способу, применению или лекарственному препарату для ингибирования биологической активности SDF-1 и/или CXCR4, способ, применение или лекарственный препарат предназначены для лечения заболевания или нарушения, ассоциированного с биологической активностью SDF-1 и/или CXCR4 у субъекта, нуждающегося в этом, например, посредством введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения согласно любым из вариантов осуществления, описанных в настоящем документе.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления из любых вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, относящихся к способу, применению или лекарственному препарату для ингибирования биологической активности SDF-1 и/или CXCR4, способ, применение или лекарственный препарат предназначены для лечения заболевания или нарушения, при котором ингибирование биологической активности SDF-1 и/или CXCR4 является благоприятным, у субъекта, нуждающегося в этом, например, посредством введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения согласно любым из вариантов осуществления, описанных в настоящем документе.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления из любых вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, относящихся к способу, применению или лекарственному препарату для ингибирования биологической активности SDF-1 и/или CXCR4, способ, применение или лекарственный препарат предназначены для лечения заболевания или нарушения, поддающегося лечению посредством ингибирования биологической активности SDF-1 и/или CXCR4, которое является благоприятным, у субъекта, нуждающегося в этом, например, посредством введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения согласно любым из вариантов осуществления, описанных в настоящем документе.

Квалифицированный специалист поймет, что CXCR4 представляет собой рецептор, который опосредует активность SDF-1, и что активности SDF-1 и активности CXCR4, как правило, совпадают.

Примеры заболеваний и нарушений, ассоциированных с активностью SDF-1 и/или CXCR4 (например, при которых ингибирование активности SDF-1 и/или CXCR4 является благоприятным), включают в себя, без ограничения, Whim-синдром; аденокарциному шейки матки; рак молочной железы; бурсит; туберкулез; внутриглазную лимфому; цитомегаловирусный ретинит; хроническую воспалительную демиелинизирующую полирадикулоневропатию; глазную гипертензию; полирадикулоневропатию; опухоль из дендритных клеток; гемангиобластому сетчатки глаза; малярию; эндотелиит; лейкоз; ревматоидный артрит; артрит; простатит; рак предстательной железы; рак ободочной и прямой кишки; хронический лимфоцитарный лейкоз; панкреатит; нейронит; рак легкого; остеоартрит; гипоксию; аденокарциному; рак поджелудочной железы; множественную миелому; нейробластому; миелоидный лейкоз; астроцитому; периодонтит; глиобластому; преэклампсию; меланому; гепатит; эзофагит; миелому; эклампсию; цервицит; пародонтоз; лимфому центральной нервной системы; спорадический рак молочной железы; печеночно-клеточную карциному; системную красную волчанку; бронхиальную астму; почечно-клеточную карциному; инфаркт миокарда; медуллобластому; рак эндометрия; красную волчанку; рак пищевода; синдром истощения яичников; перитонит; заболевание сосудов; алкогольный гепатит; заболевание почек; кожный лейшманиоз; энцефалит; гнездную алопецию; лимфобластный лейкоз; аденому; лимфому из клеток мантийной зоны; олигодендроглиому; Malt-лимфому; коклюш; ишемию; увеальную меланому; гингивит; аденому гипофиза; бронхиолит; нейромиелит зрительного нерва; мезотелиому; алопецию; рак шейки матки, соматическое заболевание; мультиформную глиобластому; облитерирующий бронхиолит; повреждение головного мозга; аденому ободочной и прямой кишки; плоскоклеточную карциному языка; В-клеточные лимфомы; травматическое повреждение головного мозга; внутрисосудистую В-крупноклеточную лимфому; аллергическую бронхиальную астму; клещевой энцефалит; опухоль из бластных плазмацитоидных дендритных клеток; олигоастроцитому; детский дерматомиозит; онкоцитому почки; аденокарциному эндометрия; неврит зрительного нерва; семиному; синдром Шегрена; плеврит; неврит; воспалительное заболевание кишечника; цитомегаловирусную инфекцию; злокачественную мезотелиому плевры; плоскоклеточную карциному ротовой полости; регенерацию скелетных мышц; мышечную дистрофию Эмери-Дрейфуса доминантного типа.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления иллюстративные заболевания и нарушения, ассоциированные с активностью SDF-1 и/или CXCR4 (например, при которых ингибирование активности SDF-1 и/или CXCR4 является благоприятным), включают в себя, без ограничения, вредный ангиогенез, метастазирование опухоли, синдром WHIM, макроглобулинемию Вальденстрема (WM) и индуцированную опиоидами повышенную болевую чувствительность.

В настоящем документе термин ''вредный ангиогенез'' относится к ангиогенезу, ассоциированному с результатом, нежелательным с клинической и/или косметической точки зрения.

Ангиогенез, ассоциированный с опухолью, является неограничивающим примером вредного ангиогенеза.

При использовании в контексте настоящего документа фраза ''метастазирование опухоли'' относится к злокачественной опухоли, распространяющейся из своего первичного местоположения в другие части тела, например, рак молочной железы, который метастазирует в легкие. Метастазирование опухоли часто включает миграцию опухолевых клеток.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления из любых вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, относящихся к способу или применению для модуляции биологической активности хемокина, модуляция предусматривает ингибирование биологической активности SDF-1 и/или CXCR4 согласно любым из соответствующих вариантов осуществления, описанных в настоящем документе.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления из любых вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, относящихся к ингибированию биологической активности SDF-1 и/или CXCR4, ингибирование биологической активности SDF-1 и/или CXCR4 предназначено для осуществления стимуляции иммунитета.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления стимуляцию иммунитета осуществляют в рамках лечения рака, например, для того, чтобы стимулировать активность иммунной системы в отношении раковых клеток.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления стимуляция иммунной системы предусматривает повышение уровня гемопоэтических стволовых клеток в периферической крови субъекта.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления повышение уровня гемопоэтических стволовых клеток в периферической крови субъекта осуществляют в качестве предварительного этапа трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (например, с целью получения гемопоэтических стволовых клеток, доступных для сбора и последующей трансплантации обратно субъекту). Примеры состояний, лечение которых можно осуществлять с помощью трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, включают в себя, без ограничения, лейкоз (например, острый лимфобластный лейкоз, острый миелоидный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз), лимфому (например, болезнь Ходжкина, неходжкинскую лимфому), миелому (например, множественную миелому), нейробластому, десмопластическую мелкокруглоклеточную опухоль, саркому Юинга, хориокарциному, миелодисплазию, анемии (например, пароксизмальную ночную гемоглобинурию, апластическую анемию, анемию Даймонда-Блэкфана, анемию Фанкони, приобретенную чистую красноклеточную аплазию), гемоглобинопатии, серповидно-клеточную анемию, большую бета-талассемию, миелопролиферативные нарушения (например, истинную полицитемию, эссенциальный тромбоцитоз, миелофиброз), амилоидоз с накоплением легкой цепи амилоида, радиационное заражение, вирусные заболевания (например, инфекция HTLV и/или ВИЧ), восковидный липофусциноз нейронов, болезнь Ниманна-Пика, болезнь Гоше, лейкодистрофии (адренолейкодистрофию, метахроматическую лейкодистрофию, болезнь Краббе), мукополисахаридоз, гликопротеинозы (например, муколипидоз II, фукозидоз, аспартилглюкозаминоурию, альфа-маннозидоз), болезнь Вольмана, иммунодефициты (например, атаксию-телеангиэктазию, синдром ДиДжорджи, тяжелый комбинированный иммунодефицит, синдром Вискотта-Олдрича, синдром Костманна, синдром Швахмана-Даймонда, синдром Грисцелли, недостаточность основного модулятора NF-каппа-бета), амегакариоцитарную тромбоцитопению и гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления трансплантация гемопоэтических стволовых клеток предназначена для лечения пролиферативного заболевания, например, рака (например, рака, который описан в настоящем документе в соответствии с любыми из соответствующих вариантов осуществления).

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления из любых вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, относящихся к гемопоэтическим стволовым клеткам, лечение предусматривает повышение уровня гемопоэтических стволовых клеток в периферической крови субъекта, получение гемопоэтических стволовых клеток из периферической крови субъекта, назначение субъекту цитотоксической терапии (например, химиотерапии антипролиферативным средством и/или лучевой терапии) и трансплантацию по меньшей мере части стволовых клеток обратно пациенту после цитотоксической терапии.

Ингибирование МСР-1

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединение-малая молекула с формулой Ia и/или Ib, которые описаны в настоящем документе в любых из соответствующих вариантов осуществления и любой их комбинации, является способным к модуляции биологической активности МСР-1, который описан в настоящем документе, или применимым в модуляции биологической активности МСР-1, который описан в настоящем документе.

В соответствии с аспектом некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения обеспечен способ ингибирования биологической активности МСР-1, причем способ предусматривает обеспечение контакта МСР-1 с соединением согласно любым из вариантов осуществления, описанных в настоящем документе.

В соответствии с аспектом некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения обеспечено применение соединения согласно любым из вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, в производстве лекарственного препарата для ингибирования биологической активности МСР-1.

В соответствии с аспектом некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения обеспечено применение соединения согласно любым из вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, в ингибировании биологической активности МСР-1.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления из всех вариантов осуществления, относящихся к применению и/или способу ингибирования биологической активности МСР-1, применение и/или способ осуществляют in vivo, например, посредством введения терапевтически эффективного количества соединения субъекту, нуждающемуся в этом.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления применение и/или способ ингибирования биологической активности МСР-1 осуществляют ех vivo (например, in vitro), например, в исследовании.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления из любых вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, относящихся к способу, применению или лекарственному препарату для ингибирования биологической активности МСР-1, способ, применение или лекарственный препарат предназначены для лечения заболевания или нарушения, ассоциированного с биологической активностью МСР-1 у субъекта, нуждающегося в этом, например, посредством введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения согласно любым из вариантов осуществления, описанных в настоящем документе.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления из любых вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, относящихся к способу, применению или лекарственному препарату для ингибирования биологической активности МСР-1, способ, применение или лекарственный препарат предназначены для лечения заболевания или нарушения, при котором ингибирование биологической активности МСР-1 является благоприятным у субъекта, нуждающегося в этом, например, посредством введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения согласно любым из вариантов осуществления, описанных в настоящем документе.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления из любых вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, относящихся к способу, применению или лекарственному препарату для ингибирования биологической активности МСР-1, способ, применение или лекарственный препарат предназначены для лечения заболевания или нарушения, поддающегося лечению посредством ингибирования биологической активности МСР-1, которое является благоприятным, у субъекта, нуждающегося в этом, например, посредством введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения согласно любым из вариантов осуществления, описанных в настоящем документе.

Примеры заболеваний и нарушений, ассоциированных с активностью МСР-1 (например, при которых ингибирование активности МСР-1 является благоприятным), включают в себя, без ограничения, заболевания и нарушения, которые характеризуются моноцитарными инфильтратами.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления примеры заболеваний и нарушений, ассоциированных с активностью МСР-1 (например, при которых ингибирование активности МСР-1 является благоприятным), включают в себя, без ограничения, туберкулез; ВИЧ-1; пролиферативный гломерулонефрит; дефекты нервной трубки; ксантогранулематозный пиелонефрит; склерит; быстропрогрессирующий гломерулонефрит; пневмокониоз; энцефалит; перитонит; атеросклероз; псориаз; синдром шока денге; височный артериит; рецидивирующий полихондрит; диабетическую ангиопатию; мезангиальный пролиферативный гломерулонефрит; симпатическую офтальмию; заболевание мочеточника; волчаночный нефрит; пневмонию; периапикальную гранулему; болезнь Эрдгейма-Честера; гломерулонефрит; заболевание артерий; вирусный энцефалит; первичный кожный амилоидоз; артериосклероз; неспецифическую интерстициальную пневмонию; острый постстрептококковый гломерулонефрит; заболевание коронарной артерии; венесуэльский энцефалит лошадей; диабетический макулярный отек; внелегочный туберкулез; нефрит; ревматоидный артрит; болезнь Кавасаки; артрит; малярию; ожирение; психические расстройства; рак (например, как описано в настоящем документе); воспаление (например, воспалительные заболевания и нарушения, которые описаны в настоящем документе); нейродегенеративные нарушения и возрастную макулярную дегенерацию (AMD, например, сухую или влажную форму), которые описаны в настоящем документе.

В соответствии с конкретным вариантом осуществления заболевание включает в себя, без ограничения, псориаз, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, атеросклероз, гломерулонефрит, эпилепсию, болезнь Альцгеймера, ишемию головного мозга, травматическое повреждение головного мозга, сахарный диабет II типа и AMD.

В соответствии с конкретным вариантом осуществления соединение согласно вариантам осуществления настоящего изобретения предназначено для лечения возрастной макулярной дегенерации (AMD).

В соответствии с конкретным вариантом осуществления возрастная макулярная дегенерация (AMD) представляет собой атрофическую, не-неоваскулярную форму (aAMD).

В соответствии с конкретным вариантом осуществления возрастная макулярная дегенерация (AMD) представляет собой неоваскулярную форму.

Лечение рака

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединение-малая молекула с формулой Ia и/или Ib или с формулой IIa и/или IIb, которые описаны в настоящем документе в любых из соответствующих вариантов осуществления и любой их комбинации, является способным к лечению рака или применимым в лечении рака.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединение-малая молекула с формулой Ia и/или Ib или с формулой IIa и/или IIb, которые описаны в настоящем документе в любом из соответствующих вариантов осуществления и любой их комбинации, является способным к индукции гибели раковых клеток (уничтожении раковых клеток) или применимым в индукции гибели раковых клеток (уничтожении раковых клеток).

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединение-малая молекула с формулой Ia и/или Ib или с формулой IIa и/или IIb, которые описаны в настоящем документе в любом из соответствующих вариантов осуществления и любой их комбинации, является способным к индукции апоптоза в раковых клетках или применимым в индукции апоптоза в раковых клетках.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединение-малая молекула с формулой Ia и/или Ib или с формулой IIa и/или IIb, которые описаны в настоящем документе в любых из соответствующих вариантах осуществления и любой их комбинации, является способным к индукции задержки роста у раковых клеток или применимым в индукции задержки роста у раковых клеток, и в соответствии с некоторыми вариантами осуществления задержка происходит в фазе G2M клеточного цикла.

В соответствии с аспектом некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения обеспечен способ лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом, причем способ предусматривает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения-малой молекулы согласно любым из вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, таким образом осуществляя лечение рака.

В соответствии с аспектом некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения обеспечено применение соединения-малой молекулы согласно любым из вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, в производстве лекарственного препарата для лечения рака.

В соответствии с аспектом некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения обеспечено применение соединения-малой молекулы согласно любым из вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, в лечении рака.

При использовании в контексте настоящего документа термины ''рак'' и ''опухоль'' используются взаимозаменяемо. Данные термины относятся к злокачественному новообразованию и/или опухоли, вызванной аномальной и неконтролируемой клеточной пролиферацией (делением клеток). Термин ''рак'' включает метастазы опухолей.

Термин ''раковая клетка'' описывает клетки, формирующие злокачественное новообразование или опухоль.

Неограничивающие примеры форм рака и/или метастаз опухолей, лечение которых можно осуществлять в соответствии с некоторыми вариантами осуществления из любых вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, относящимися к раку (в том числе любые из аспектов, описанных в настоящем документе), включают в себя любой солидный или несолидный рак и/или метастазу опухоли, в том числе, без ограничения, опухоли желудочно-кишечного тракта (например, карциному ободочной кишки, карциному прямой кишки, карциному ободочной и прямой кишки, рак ободочной и прямой кишки, аденому ободочной и прямой кишки, наследственный неполипозный рак толстой кишки 1 типа, наследственный неполипозный рак толстой кишки 2 типа, наследственный неполипозный рак толстой кишки 3 типа, наследственный неполипозный рак толстой кишки 6 типа; рак ободочной и прямой кишки, наследственный неполипозный рак толстой кишки 7 типа, карциному тонкой и/или толстой кишки, карциному пищевода, кератодермию с раком пищевода, карциному желудка, карциному поджелудочной железы, эндокринные опухоли поджелудочной железы), карциному эндометрия, выбухающую дерматофибросаркому, карциному желчного пузыря, опухоли желчных путей, рак предстательной железы, аденокарциному предстательной железы, рак почки (например, опухоль Вильмса 2 типа или 1 типа), рак печени (например, гепатобластому, печеночно-клеточную карциному, печеночно-клеточный рак), рак мочевого пузыря, эмбриональную рабдомиосаркому, герминогенную опухоль, трофобластическую опухоль, герминогенную опухоль яичка, незрелую тератому яичника, матки, эпителия яичника, крестцово-копчиковую опухоль, хориокарциному, трофобластическую опухоль плацентарной площадки, эпителиальную опухоль у взрослых, карциному яичника, серозный рак яичника, опухоли полового тяжа яичников, карциному шейки матки, мелкоклеточную и немелкоклеточную карциному легкого, карциному носоглотки, карциному молочной железы (например, протоковый рак молочной железы, инвазивный внутрипротоковый рак молочной железы, спорадический рак молочной железы, чувствительность к раку молочной железы, рак молочной железы 4 типа, рак молочной железы 1 стадия, рак молочной железы 3 стадия, синдром рака молочной железы и рака яичника), плоскоклеточную карциному (например, головы и шеи), нейрогенную опухоль, астроцитому, ганглиобластому, нейробластому, лимфомы (например, болезнь Ходжкина, неходжкинскую лимфому, В-клеточную лимфому, диффузную В-крупноклеточную лимфому (DLBCL), лимфому Беркитта, кожную Т-клеточную лимфому, гистиоцитарную лимфому, лимфобластную лимфому, Т-клеточную лимфому, лимфому тимуса), глиомы, аденокарциному, опухоль надпочечника, наследственную адренокортикальную карциному, злокачественное новообразование (опухоль) головного мозга, различные другие карциномы (например, бронхогенную крупноклеточную карциному, протоковую карциному, асцитную карциному Эрлиха, эпидермоидную карциному, крупноклеточную карциному, карциному легкого Льюиса, медуллярную карциному, мукоэпидермоидную карциному, овсяно-клеточную карциному, мелкоклеточную карциному, веретеноклеточную карциному, спиноцеллюлярную карциному, переходно-клеточную карциному, недифференциированную карциному, карциносаркому, хориокарциному, цистаденокарциному), эпендимобластому, эпителиому, эритролейкоз (например, эритролейкоз Френд, лимфобластный эритролейкоз), фибросаркому, гигантоклеточную опухоль, глиальную опухоль, глиобластому (например, мультиформную глиобластому, астроцитому), глиому, гепатому, гетерогибридому, гетеромиелому, гистиоцитому, гибридому (например, В-клеточную гибридому), гипернеформу, инсулиному, опухоль из островковых клеток, кератому, лейомиобластому, лейомиосаркому, лейкоз (например, острый лимфолейкоз, острый лимфобластный лейкоз, острый лимфобластный пре-В-клеточный лейкоз, острый лимфобластный Т-клеточный лейкоз, острый мегакариобластный лейкоз, моноцитарный лейкоз, острый миелогенный лейкоз, острый миелоидный лейкоз, острый миелоидный лейкоз с эозинофилией, В-клеточный лейкоз, базофильный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, хронический В-клеточный лейкоз, эозинофильный лейкоз, лейкоз Френд, гранулоцитарный или миелоцитарный лейкоз, волосатоклеточный лейкоз, лимфоцитарный лейкоз, мегакариобластный лейкоз, моноцитарный лейкоз, моноцитарно-макрофагальный лейкоз, миелобластный лейкоз, миелоидный лейкоз, миеломоноцитарный лейкоз, плазмоклеточный лейкоз, пре-В-клеточный лейкоз, промиелоцитарный лейкоз, подострый лейкоз, Т-клеточный лейкоз, новообразование из лимфоидной ткани, предрасположенность к злокачественному образованию из миелоидной ткани, острый нелимфоцитарный лейкоз), лимфосаркому, меланому, опухоль молочной железы, мастоцитому, медуллобластому, мезотелиому, метастатическую опухоль, моноцитарную опухоль, множественную миелому, миелодиспластический синдром, миелому, нефробластому, глиальную опухоль нервной ткани, нейрональную опухоль нервной ткани, невриному, нейробластому, олигодендроглиому, остеохондрому, остеомиелому, остеосаркому (например, остеосаркому Юинга), папиллому, опухоль из переходных клеток, феохромоцитому, опухоль гипофиза (инвазивную), плазмоцитому, ретинобластому, рабдомиосаркому, саркому (например, саркому Юинга, гистиоцитарную саркому, саркому Йенсена, остеогенную саркому, саркому из ретикулярных клеток), шванному, подкожную опухоль, тератокарциному (например, плюрипотентную), тератому, опухоль яичка, тимому и трихоэпителиому, рак желудка, фибросаркому, мультиформную глиобластому, множественные гломусные опухоли, синдром Ли-Фраумени, липосаркому, наследственный рак при синдроме Линча II, герминогенную опухоль из мужских половых клеток, тучноклеточный лейкоз, медуллярный рак щитовидной железы, множественную менингиому, эндокринную неоплазию, миксосаркому, параганглиому, наследственную нехромаффинную, пиломатрикому, папиллярную, наследственную и спорадическую, синдром предрасположенности к рабдоидной опухоли, наследственные рабдоидные опухоли, саркому мягких тканей и синдром Турко с глиобластомой.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления из любых вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, относящихся к раку, рак представляет собой лейкоз, лимфому, рак яичника, рак головного мозга (например, нейробластому), рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак печени (например, печеночно-клеточную карциному), рак ободочной и прямой кишки и/или рак легкого (например, мелкоклеточный рак легкого).

Примеры лейкозов, лечение которых можно осуществлять в контексте некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения, включают в себя, без ограничения, острые лейкозы, например, острый миелоидный лейкоз (AML), хронический миелоидный лейкоз (CML) и острый лимфобластный лейкоз.

Примеры лимфом, лечение которых можно осуществлять в контексте некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения, включают в себя, без ограничения, диффузную В-крупноклеточную лимфому (DLBCL), множественную миелому и неходжкинские лимфомы. Лимфома Беркитта является неограничивающим примером неходжкинской лимфомы.

Примеры форм рака легкого, лечение которых можно осуществлять в контексте некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения, включают в себя, без ограничения, крупноклеточный рак легкого и мелкоклеточный рак легкого.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления из любых вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, относящихся к раку, рак представляет собой лейкоз, и в соответствии с некоторыми вариантами осуществления он представляет собой AML.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления из любых вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, относящихся к раку, рак представляет собой рак поджелудочной железы.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления из любых вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, относящихся к раку, рак характеризуется клетками, экспрессирующими CXCR4. В соответствии с некоторыми из таких вариантов осуществления соединение для применения в лечении рака представляет собой любое из соединений, описанных в настоящем документе, которые предназначены для применения в ингибировании активности SDF-1 и/или CXCR4.

Не вдаваясь в какую-либо конкретную теорию, полагают, что в злокачественных опухолях, характеризующихся экспрессией CXCR4, активность SDF-1 и CXCR4 обычно ассоциирована с метастазированием, и, следовательно, лечение с помощью ингибитора активности SDF-1 и/или CXCR4 является особенно предпочтительным.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления из любых вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, относящихся к раку, рак представляет собой резистентный к лекарственным средствам рак. В соответствии с некоторыми из этих вариантов осуществления рак проявляет резистентность к противодействующему ангиогенезу химиотерапевтическому средству, такому как, например, таксан (например, таксол). В соответствии с некоторыми из этих вариантов осуществления рак представляет собой рак с мультилекарственной резистентностью. Резистентность раковых клеток к лекарственному средству может представлять собой приобретенную резистентность (например, резистентность, развившуюся при лечении или повторных курсах лечения) или унаследованную резистентность. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления из любых вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, которые относятся к раку, раковые клетки являются резистентными к таксолу. В соответствии с некоторыми из этих вариантов осуществления резистентность является унаследованной.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления из любых вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, которые относятся к раку, раковые клетки являются резистентными к иринотекану или к любому другому химиотерапевтическому средству из семейства камптотецина. В соответствии с некоторыми из этих вариантов осуществления резистентность является приобретенной.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления из любых вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, которые относятся к лечению рака, лечение дополнительно предусматривает введение по меньшей мере одного дополнительного противоракового средства (т.е. дополнительно к соединению, описанному выше в настоящем документе).

Дополнительное противораковое средство может представлять собой любое средство, применяемое в области медицины для лечения рака. Примеры противораковых средств включают в себя, без ограничения, ацивицин; акларубицин; акодазола гидрохлорид; акронин; адриамицин; адозелестин; альдеслейкин; алтретамин; амбромицин; аметантрон ацетат; аминоглутетимид; амсакрин; анастрозол; антрамицин; аспарагиназу; асперлин; азацитидин; азетепу; азотомицин; батимастат; бензодепу; бикалутамид; бисантрена гидрохлорид; биснафида димезилат; бизелестин; блеомицина сульфат; бреквинар натрий; бропиримин; бусульфан; кактиномицин; калустерон; карацемид; карбетимер; карбоплатин; кармустин; карубицина гидрохлорид; карзелестин; цедефингол; хлорамбуцил; циролемицин; цисплатин; кладрибин; комбрестатина А-4 фосфат; криснатола мезилат; циклофосфамид; цитарабин; дакарбазин; дактиномицин; даунорубицина гидрохлорид; децитабин; дексормаплатин; дезагуанин; дезагуанина мезилат; диазиквон; доцетаксел; доксорубицин; доксорубицина гидрохлорид; дролоксифен; дролоксифена цитрат; дромостанолона пропионат; дуазомицин; эдатрексат; эфлорнитина гидрохлорид; эльсамитруцин; энлоплатин; энпромат; эпипропидин; эпирубицина гидрохлорид; эрбулозол; эзорубицина гидрохлорид; эстрамустин; эстрамустин фосфат натрия; этанидазол; этопозид; этопозида фосфат; этоприн; фадрозола гидрохлорид; фазарабин; фенретинид; флоксуридин; флударабина фосфат; фторурацил; флуроцитабин; фосхидон; фостриецин натрий; гемцитабин; гемцитабина гидрохлорид; гидроксимочевину; идарубицина гидрохлорид; ифосфамид; илмофосин; интерферон альфа-2а; интерферон альфа-2b; интерферон альфа-n1; интерферон альфа-n3; интерферон бета-Ia; интерферон гамма-Ib; ипроплатин; иринотекана гидрохлорид; ланреотид ацетат; летрозол; лейпролид ацетат; лиарозола гидрохлорид; лометрексол натрий; ломустин; лозоксантрона гидрохлорид; мазопрокол; майтансин; мехлорэтамина гидрохлорид; мегестрол ацетат; меленгестрол ацетат; мелфалан; меногарил; меркаптопурин; метотрексат; метотрексат натрий; метопурин; метуредепу; митиндомид; митокарцин; митокромин; митогиллин; митомалцин; митомицин; митоспер; митотан; митоксантрона гидрохлорид; микофенловую кислоту; нокодазол; ногаламицин; омбрабулин; ормаплатин; оксисуран; паклитаксел; пегаспаргазу; пелиомицин; пентамустин; пепломицина сульфат; перфосфамид; пипоброман; пипосульфан; пипоксандрона гидрохлорид; пликамицин; пломестан; порфимер натрий; порфиромицин; преднимустин; прокарбазина гидрохлорид; пуромицин; пуромицина гидрохлорид; пиразофурин; рибоприн; роглетимид; сафингол; сафингола гидрохлорид; семустин; симтразен; спарфосат натрий; спарсомицин; спирогермания гидрохлорид; спиромустин; спироплатин; стрептонигрин; стрептозоцин; сулофенур; талисомицин; текогалан натрия; тегафур; телоксантрона гидрохлорид; темопорфин; тенипозид; тероксирон; тестолактон; тиамиприн; тиогуанин; тиотепу; тиазофуирин; тирапазамин; топотекана гидрохлорид; торемифена цитрат; трестолон ацетат; трицирибина фосфат; триметрексат; триметрексата глюкуронат; трипторелин; тубулозола гидрохлорид; азотистый иприт; уредепу; вапреотид; вертепорфин; винбластин; винкристина сульфат; виндезин; виндезина сульфат; винедипин; винглицинат; винлейрозин; винорелбина тартрат; винрозидин; винзолидин; ворозол; зениплатин; зиностатин и зорубицина гидрохлорид. Дополнительные противораковые средства включают в себя раскрытые в главе 52, Antineoplastic Agents (Paul Calabresi and Bruce A. Chabner), и в предисловии к ней, 1202-1263, в Goodman and Gilman's ''The Pharmacological Basis of Therapeutics'', Eighth Edition, 1990, McGraw-Hill, Inc. (Health Professions Division), содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе дополнительное противораковое средство характеризуется тем, что резистентность раковых клеток к средству ассоциирована с активностью SDF-1 и/или CXCR4. В соответствии с некоторыми из таких вариантов осуществления соединение для применения в комбинации с дополнительным противораковым средством представляет собой любое из соединений, описанных в настоящем документе.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, по меньшей мере одно дополнительное противораковое средство содержит комбрестатин А-4 фосфат, омбрабулин и/или любое другое производное комбрестатина.

Не вдаваясь в какую-либо конкретную теорию, полагают, что терапевтический эффект производных комбрестатина, таких как комбрестатин А-4 фосфат и омбрабулин, снижается под действием активности SDF-1/CXCR4.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, соединение-малая молекула согласно вариантам осуществления настоящего изобретения и по меньшей мере одно дополнительное противораковое средство действуют в синергии.

Под фразой ''действуют в синергии'' подразумевают, что в случае, когда оба средства совместно контактируют с раковыми клетками, терапевтическая активность является более высокой, чем суммарная активность каждого средства отдельно. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления терапевтическая активность представляет собой снижение количества жизнеспособных клеток, и в соответствии с некоторыми вариантами осуществления терапевтическая активность представляет собой задержку роста клеток, как описано в настоящем документе.

Синергию можно определить с помощью способов, известных в уровне техники. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления синергию определяют с помощью изоболограммы, как широко описано в уровне техники.

Когда два средства действуют в синергии, комплексное лечение с использованием этих средств обеспечивает возможность применения более низкого количества по меньшей мере одного из этих средств. Это является особенно полезным, когда известно, что лечение с помощью противоракового средства индуцирует резистентность к нему.

В соответствии с некоторыми из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе в контексте лечения рака, обеспечено комплексное лечение, которое предусматривает введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения-малой молекулы в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения и по меньшей мере одного дополнительного противоракового средства.

В соответствии с некоторыми из этих вариантов осуществления по меньшей мере одно дополнительное противораковое средство вводят в субтерапевтической дозе, то есть в дозе, которая является более низкой, чем его терапевтически эффективное количество (например, определенное, как описано в настоящем документе и/или в области техники, относящейся к этому противораковому средству).

Два средства можно вводить последовательно, в любом порядке или одновременно, и, необязательно, они могут быть составлены в одной и той же фармацевтической композиции.

В соответствии с некоторыми из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, дополнительное противораковое средство представляет собой иринотекан.

Доброкачественные гиперпролиферативные заболевания

В соответствии с некоторыми из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, соединение-малая молекула согласно вариантам осуществления настоящего изобретения предназначено для применения в лечении доброкачественного гиперпролиферативного заболевания.

В соответствии с некоторыми из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, обеспечен способ лечения доброкачественного гиперпролиферативного заболевания, который предусматривает введение субъекту, нуждающемуся в этом (субъекту, пораженному заболеванием, субъекту, который страдает от симптомов, ассоциированных с заболеванием, субъекту, у которого было диагностировано наличие заболевания, или субъекту с подозрением на наличие заболевания), терапевтически эффективного количества соединения-малой молекулы, которое описано в настоящем документе.

В соответствии с некоторыми из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, соединение-малая молекула согласно вариантам осуществления настоящего изобретения предназначено для применения в производстве лекарственного препарата для лечения доброкачественного гиперпролиферативного заболевания.

Доброкачественные гиперпролиферативные заболевания, также называемые ''незлокачественными пролиферативными заболеваниями'' и ''доброкачественными пролиферативными заболеваниями'', относятся к заболеваниям или нарушениям, возникновение или развитие которых ассоциировано с пролиферацией незлокачественных клеток. Примеры таких медицинских состояний включают в себя, без ограничения, атеросклероз, ревматоидный артрит, псориаз, фиброз, идиопатический легочный фиброз, склеродермию, стеноз, рестеноз, внутристентовый стеноз и цирроз печени.

Воспалительные заболевания и нарушения

В соответствии с некоторыми из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, соединение-малая молекула согласно вариантам осуществления настоящего изобретения предназначено для применения в лечении воспалительного заболевания или нарушения у субъекта, нуждающегося в этом.

В соответствии с некоторыми из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, обеспечен способ лечения воспалительного заболевания или нарушения, который предусматривает введение субъекту, нуждающемуся в этом (субъекту, пораженному заболеванием, субъекту, который страдает от симптомов, ассоциированных с заболеванием, субъекту, у которого было диагностировано наличие заболевания, или субъекту с подозрением на наличие заболевания), терапевтически эффективного количества соединения-малой молекулы, которое описано в настоящем документе.

В соответствии с некоторыми из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, соединение-малая молекула согласно вариантам осуществления настоящего изобретения предназначено для применения в производстве лекарственного препарата для лечения воспалительного заболевания или нарушения.

Воспалительные заболевания и нарушения обычно включают заболевания и нарушения, ассоциированные с воспалением.

Используемый в контексте настоящего документа термин ''воспаление'' относится к общему термину для локального накопления жидкостей, белков плазмы крови и лейкоцитов, вызванного физическим повреждением, инфекцией или локальным иммунным ответом. Воспаление может быть ассоциировано с несколькими признаками, например, с покраснением, болью, повышенной температурой тела, опуханием и/или потерей функции. Воспаление является аспектом многих заболеваний и нарушений, в том числе, без ограничения, заболеваний, связанных с иммунологическими нарушениями, вирусной и бактериальной инфекции, артрита, аутоиммунных заболеваний, коллагеновых болезней, аллергии, бронхиальной астмы, поллиноза и атопического заболевания (которые более подробно описаны ниже).

Таким образом, воспаление может запускаться повреждением, например, повреждением кожи, мышцы, сухожилий или нервов. Воспаление может запускаться в рамках иммунного ответа, например, патологического аутоиммунного ответа. Воспаление также может запускаться инфекцией, при которой распознавание патогена и повреждение ткани может вызывать воспалительную реакцию в месте инфекции.

Воспаление согласно современным представлениям может быть ассоциировано с хроническими (долговременными) воспалительными заболеваниями или нарушениями или острыми (кратковременными) воспалительными заболеваниями или нарушениями.

В соответствии с конкретным вариантом осуществления воспаление ассоциировано с заболеванием, выбранным из группы, состоящей из инфекционного заболевания, аутоиммунного заболевания, ассоциированного с гиперчувствительностью воспаления, отторжения трансплантата и повреждения.

В соответствии с конкретным вариантом осуществления воспаление включает воспаление кожи.

В соответствии с конкретным вариантом осуществления воспаление кожи представляет собой псориаз.

Заболевания, характеризующиеся воспалением кожи, включают в себя, без ограничения, дерматит, атопический дерматит (экзему, атопию), контактный дерматит, герпетиформный дерматит, генерализованный эксфолиативный дерматит, себорейный дерматит, медикаментозную сыпь, многоформную эритему, узелковую эритему, кольцевидную гранулему, реакцию на прикосновение к сумаху укореняющемуся, реакцию на прикосновение к западному ядовитому дубу, токсический эпидермальный некролиз, розовые угри, псориаз и акне. Воспаление также может быть результатом физического повреждения кожи.

Воспаление может запускаться различными видами повреждений мышц, сухожилий или нервов. Таким образом, воспаление может быть вызвано, например, повторяющимся движением части тела, т.е. травмой от повторяющихся нагрузок (RSI). Заболевания, характеризующиеся воспалением, запускаемым RSI, включают в себя, без ограничения, бурсит, синдром запястного канала, контрактуру Дюпюитрена, эпикондилит (например, теннисный локоть), ганглиозную кисту (т.е. воспаление в кисте, которая образовалась во влагалище сухожилия, обычно встречающуюся на запястье), синдром поражения манжеты вращателей плеча, тендинит (например, воспаление ахиллова сухожилия), тендосиновит и синдром щелкающего пальца (воспаление влагалищ сухожилий пальцев или большого пальца, сопровождающееся опуханием сухожилий).

Многие заболевания, связанные с инфекционными заболеваниями, включают в себя воспалительные реакции, причем воспалительные реакции, как правило, представляют собой часть врожденной иммунной системы, запускаемой внедрившимся патогеном. Воспаление также может запускаться физическим (механическим) повреждением клеток и тканей, являющимся результатом инфекции. Примеры инфекционных заболеваний включают в себя, без ограничения, хронические инфекционные заболевания, подострые инфекционные заболевания, острые инфекционные заболевания, вирусные заболевания, бактериальные заболевания, протозойные заболевания, паразитарные заболевания, грибковые заболевания, заболевания, вызванные микоплазмой, и прионные болезни. В соответствии с одним вариантом осуществления примеры инфекций, характеризующихся воспалением, включают в себя, без ограничения, энцефалит; менингит; энцефаломиелит; вирусный гастроэнтерит; вирусный гепатит.

Кроме того, многие иммунологические нарушения включают в себя острое или хроническое воспаление. Например, артрит считают иммунологическим нарушением, характеризующимся воспалением суставов, но артрит аналогично считают воспалительным нарушением, характеризующимся атакой иммунной системы на ткани сустава.

Воспаление согласно современным представлениям может быть ассоциировано с недостаточным иммунным ответом (например, ВИЧ, СПИД) или с чрезмерно активным иммунным ответом (например, аллергия, аутоиммунные нарушения). Таким образом, воспаление согласно современным представлениям может быть ассоциировано с любым из следующего:

Воспалительные заболевания, ассоциированные с гиперчувствительностью

Примеры гиперчувствительности включают в себя, без ограничения, гиперчувствительность I типа, гиперчувствительность II типа, гиперчувствительность III типа, гиперчувствительность IV типа, гиперчувствительной немедленного типа, антитело-опосредованную гиперчувствительность, опосредованную иммунными комплексами гиперчувствительность, опосредованную Т-лимфоцитами гиперчувствительность и DTH.

Гиперчувствительность I типа или гиперчувствительность немедленного типа, такую как бронхиальная астма.

Гиперчувствительность II типа включает в себя, без ограничения, ревматоидные заболевания, ревматоидные аутоиммунные заболевания, ревматоидный артрит (Krenn V. et al., Histol Histopathol 2000 Jul; 15 (3):791), спондилит, анкилозирующий спондилит (Jan Voswinkel et al., Arthritis Res 2001; 3 (3): 189), системные заболевания, системные аутоиммунные заболевания, системную красную волчанку (Erikson J. et al., Immunol Res 1998;17 (1-2):49), склероз, системный склероз (Renaudineau Y. et al., Clin Diagn Lab Immunol. 1999 Mar;6 (2): 156); Chan ОТ. et al., Immunol Rev 1999 Jun;169:107), заболевания желез, аутоиммунные заболевания желез, аутоиммунные заболевания поджелудочной железы, сахарный диабет, сахарный диабет I типа (Zimmet Р. Diabetes Res Clin Pract 1996 Oct;34 Suppl:S125), заболевания щитовидной железы, аутоиммунные заболевания щитовидной железы, болезнь Грейвса (Orgiazzi J. Endocrinol Metab Clin North Am 2000 Jun;29 (2):339), тиреоидит, спонтанный аутоиммунный тиреоидит (Braley-Mullen Н. and Yu S, J Immunol 2000 Dec 15;165 (12):7262), тиреоидит Хашимото (Toyoda N. et al., Nippon Rinsho 1999 Aug;57 (8): 1810), микседему, идиопатическую микседему (Mitsuma Т. Nippon Rinsho. 1999 Aug;57 (8):1759); аутоиммунные заболевания репродуктивной системы, заболевания яичников, аутоиммунные реакции в отношении яичников (Garza KM. et al., J Reprod Immunol 1998 Feb;37 (2):87), бесплодие вследствие аутоиммунной реакции с образованием антиспермальных антител (Diekman АВ. et al., Am J Reprod Immunol. 2000 Mar;43 (3):134), повторную потерю плода (Tincani A. et al., Lupus 1998;7 Suppl 2:S107-9), нейродегенеративные заболевания, неврологические заболевания, неврологические аутоиммунные заболевания, рассеянный склероз (Cross АН. et al., J Neuroimmunol 2001 Jan 1;112 (1-2): 1), болезнь Альцгеймера (Oron L. et al., J Neural Transm Suppl. 1997;49:77), миастению гравис (Infante AJ. And Kraig E, Int Rev Immunol 1999;18 (1-2):83), двигательные невропатии (Kornberg AJ. J Clin Neurosci. 2000 May;7 (3):191), синдром Гийена-Барре, невропатии и аутоиммунные невропатии (Kusunoki S. Am J Med Sci. 2000 Apr;319 (4):234), миастенические заболевания, миастенический синдром Ламберта-Итона (Takamori М. Am J Med Sci. 2000 Apr;319 (4):204), паранеопластические неврологические заболевания, атрофию мозжечка, паранеопластическую атрофию мозжечка, не-паранеопластический синдром мышечной скованности, атрофии мозжечка, прогрессирующие атрофии мозжечка, энцефалит, энцефалит Расмуссена, боковой амиотрофический склероз, хорею Сиденгама, синдром Жилль де ла Туретта, полиэндокринопатии, аутоиммунные полиэндокринопатии (Antoine JC. and Honnorat J. Rev Neurol (Paris) 2000 Jan;156 (1):23); невропатии, дизиммунные невропатии (Nobile-Orazio E. et al., Electroencephalogr Clin Neurophysiol Suppl 1999;50:419); нейромиотонию, приобретенную нейромиотонию, врожденный множественный артрогрипоз (Vincent A. et al., Ann N Y Acad Sci. 1998 May 13;841:482), сердечнососудистые заболевания, аутоиммунные сердечно-сосудистые заболевания, атеросклероз (Matsuura Е. et al., Lupus. 1998;7 Suppl 2:S135), инфаркт миокарда (Vaarala О. Lupus. 1998;7 Suppl 2:S132), тромбоз (Tincani A. et al., Lupus 1998;7 Suppl 2:S107-9), гранулематоз, гранулематоз Вегенера, артериит, артериит Такаясу и синдром Кавасаки (Praprotnik S. et al., Wien Klin Wochenschr 2000 Aug 25;112 (15-16):660); аутоиммунное заболевание, обусловленное образованием антител к фактору VIII (Lacroix-Desmazes S. et al., Semin Thromb Hemost.2000;26 (2): 157); васкулиты, некротизирующие васкулиты малых сосудов, микроскопический полиангиит, синдром Черджа-Стросса, гломерулонефрит, пауци-иммунный фокальный некротизирующий гломерулонефрит, серповидный гломерулонефрит (Noel LH. Ann Med Interne (Paris). 2000 May;151 (3):178); антифосфолипидный синдром (Flamholz R. et al., J Clin Apheresis 1999; 14 (4): 171); сердечную недостаточность, агонист-подобные антитела к β-адренорецепторам при сердечной недостаточности (Wallukat G. et al., Am J Cardiol. 1999 Jun 17;83 (12A):75H), тромбоцитопеническую пурпуру (Moccia F. Ann Ital Med Int. 1999 Apr-Jun;14 (2): 114); гемолитическую анемию, аутоиммунную гемолитическую анемию (Efremov DG. et al., Leuk Lymphoma 1998 Jan;28 (3-4):285), заболевания желудочно-кишечного тракта, аутоиммунные заболевания желудочно-кишечного тракта, кишечные заболевания, хроническое воспалительное заболевание кишечника (Garcia Herola A. et al., Gastroenterol Hepatol. 2000 Jan;23 (1):16), целиакию (Landau YE. and Shoenfeld Y. Harefuah 2000 Jan 16; 138 (2): 122), аутоиммунные заболевания мускулатуры, миозит, аутоиммунный миозит, синдром Шегрена (Feist Е. et al., Int Arch Allergy Immunol 2000 Sep;123 (1):92); аутоиммунное заболевание гладких мышц (Zauli D. et al., Biomed Pharmacother 1999 Jun;53 (5-6):234), заболевания печени, аутоиммунные заболевания печени, аутоиммунный гепатит (Manns MP. J Hepatol 2000 Aug;33 (2):326) и первичный билиарный цирроз (Strassburg СР. et al., Eur J Gastroenterol Hepatol. 1999 Jun;11 (6):595).

Гиперчувствительность IV типа или опосредованная Т-клетками гиперчувствительность включает в себя, без ограничения, ревматоидные заболевания, ревматоидный артрит (Tisch R, McDevitt НО. Proc Natl Acad Sci U S A 1994 Jan 18;91 (2):437), системные заболевания, системные аутоиммунные заболевания, системную красную волчанку (Datta SK., Lupus 1998;7 (9):591), заболевания желез, аутоиммунные заболевания желез, заболевания поджелудочной железы, аутоиммунные заболевания поджелудочной железы, сахарный диабет 1 типа (Castano L. and Eisenbarth GS. Ann. Rev. Immunol. 8:647); заболевания щитовидной железы, аутоиммунные заболевания щитовидной железы, болезнь Грейвса (Sakata S. et al., Mol Cell Endocrinol 1993 Mar;92 (1):77); заболевания яичников (Garza KM. et al., J Reprod Immunol 1998 Feb;37 (2):87), простатит, аутоиммунный простатит (Alexander RB. et al., Urology 1997 Dec;50 (6):893), полигландулярный синдром, аутоиммунный полигландулярный синдром, аутоиммунный полигландулярный синдром I типа (Hara Т. et al., Blood. 1991 Mar 1;77 (5):1127), неврологические заболевания, аутоиммунные неврологические заболевания, рассеянный склероз, неврит, неврит зрительного нерва (Soderstrom М. et al., J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994 May;57 (5):544), миастению гравис (Oshima M. et al., Eur J Immunol 1990 Dec;20 (12):2563), синдром мышечной скованности (Hiemstra HS. et al., Proc Natl Acad Sci U S A 2001 Mar 27;98 (7):3988), сердечно-сосудистые заболевания, аутоиммунную реакцию в сердце при болезни Шагаса (Cunha-Neto Е. et al., J Clin Invest 1996 Oct 15;98 (8): 1709), аутоиммунную тромбоцитопеническую пурпуру (Semple JW. et al., Blood 1996 May 15;87 (10):4245), аутоиммунную реакцию с образованием антител к Т-хелперным лимфоцитам (Caporossi АР. et al., Viral Immunol 1998;11 (1):9), гемолитическую анемию (Sallah S. et al., Ann Hematol 1997 Mar;74 (3):139), заболевания печени, аутоиммунные заболевания печени, гепатит, хронический активный гепатит (Franco A. et al., Clin Immunol Immunopathol 1990 Mar;54 (3):382), билиарный цирроз, первичный билиарный цирроз (Jones DE. Clin Sci (Colch) 1996 Nov; 91 (5):551), заболевания почек, аутоиммунные заболевания почек, нефрит, межуточный нефрит (Kelly CJ. J Am Soc Nephrol 1990 Aug;1 (2): 140), заболевания соединительной ткани, заболевания ушей, аутоиммунные заболевания соединительной ткани, аутоиммунные заболевания ушей (Yoo TJ. et al., Cell Immunol 1994 Aug;157 (1):249), заболевание внутреннего уха (Gloddek В. et al., Ann N Y Acad Sci 1997 Dec 29;830:266), заболевания кожи, кожные заболевания, кожные болезни, буллезные заболевания кожи, обыкновенную пузырчатку, буллезный пемфигоид и эксфолиативную пузырчатку.

Примеры гиперчувствительности замедленного типа включают в себя, без ограничения, контактный дерматит и лекарственную сыпь.

Примеры типов Т-лимфоцитов, опосредующих гиперчувствительность, включают в себя, без ограничения, Т-хелперные лимфоциты и цитотоксические Т-лимфоциты.

Примеры опосредованной Т-хелперными лимфоцитами гиперчувствительности включают в себя, без ограничения, опосредованную T_h1-лимфоцитами гиперчувствительность и опосредованную T_h2-лимфоцитами гиперчувствительность.

В соответствии с конкретным вариантом осуществления заболевание глаз представляет собой возрастную макулярную дегенерацию (AMD).

В соответствии с конкретным вариантом осуществления возрастная макулярная дегенерация (AMD) представляет собой атрофическую, не-неоваскулярную форму (aAMD).

В соответствии с конкретным вариантом осуществления возрастная макулярная дегенерация (AMD) представляет собой неоваскулярную форму.

Аутоиммунные заболевания

Аутоиммунные заболевания включают в себя, без ограничения, сердечнососудистые заболевания, ревматоидные заболевания, заболевания желез, заболевания желудочно-кишечного тракта, кожные заболевания, заболевания печени, неврологические заболевания, мышечные заболевания, заболевания почек, заболевания, связанные с репродуктивной системой, заболевания соединительной ткани и системные заболевания.

Примеры аутоиммунных сердечно-сосудистых заболеваний включают в себя, без ограничения, атеросклероз (Matsuura Е. et al., Lupus. 1998;7 Suppl 2:S135), инфаркт миокарда (Vaarala О. Lupus. 1998;7 Suppl 2:S132), тромбоз (Tincani A. et al., Lupus 1998;7 Suppl 2:S107-9), гранулематоз Вегенера, артериит Такаясу, синдром Кавасаки (Praprotnik S. et al., Wien Klin Wochenschr 2000 Aug 25;112 (15-16):660), аутоиммунное заболевание, обусловленное образованием антител к фактору VIII (Lacroix-Desmazes S. et al., Semin Thromb Hemost.2000;26 (2): 157), некротизирующий васкулит малых сосудов, микроскопический полиангиит, синдром Черджа-Стросса, пауци-иммунный фокальный некротизирующий и серповидный гломерулонефрит (Noel LH. Ann Med Interne (Paris). 2000 May;151 (3):178), антифосфолипидный синдром (Flamholz R. et al., J Clin Apheresis 1999;14 (4): 171), вызванную антителами сердечную недостаточность (Wallukat G. et al., Am J Cardiol. 1999 Jun 17;83 (12A):75H), тромбоцитопеническую пурпуру (Moccia F. Ann Ital Med Int. 1999 Apr-Jun;14 (2): 114; Semple JW. et al., Blood 1996 May 15;87 (10):4245), аутоиммунную гемолитическую анемию (Efremov DG. et al., Leuk Lymphoma 1998 Jan;28 (3-4):285; Sallah S. et al., Ann Hematol 1997 Mar;74 (3):139), аутоиммунную реакцию в сердце при болезни Шагаса (Cunha-Neto Е. et al., J Clin Invest 1996 Oct 15;98 (8): 1709) и аутоиммунную реакцию с образованием антител к Т-хелперным лимфоцитам (Caporossi АР. et al., Viral Immunol 1998;11 (1):9).

Примеры аутоиммунных ревматоидных заболеваний включают в себя, без ограничения, ревматоидный артрит (Krenn V. et al., Histol Histopathol 2000 Jul; 15 (3):791; Tisch R, McDevitt HO. Proc Natl Acad Sci units S A 1994 Jan 18;91 (2):437) и анкилозирующий спондилит (Jan Voswinkel et al., Arthritis Res 2001; 3 (3): 189).

Примеры аутоиммунных заболеваний желез включают в себя, без ограничения, заболевание поджелудочной железы, сахарный диабет I типа, заболевание цитовидной железы, болезнь Грейвса, тиреоидит, спонтанный аутоиммунный тиреоилит, тиреоидит Хашимото, идиопатическую микседему, аутоиммунные реакции в отношении яичников, бесплодие вследствие аутоиммунной реакции с образованием антиспермальных антител, аутоиммунный простатит и аутоиммунный полгландулярный синдром I типа. Заболевания включают в себя, без ограничения, аутоиммунные заболевания поджелудочной железы, сахарный диабет 1 типа (Castano L. and Eisenbarth GS. Ann. Rev. Immunol. 8:647; Zimmet P. Diabetes Res Clin Pract 1996 Oct;34 Suppl:S125), аутоиммунные заболевания щитовидной железы, болезнь Грейвса (Orgiazzi J. Endocrinol Metab Clin North Am 2000 Jun;29 (2):339; Sakata S. et al., Mol Cell Endocrinol 1993 Mar;92 (1):77), спонтанный аутоиммунный тиреоидит (Braley-Mullen H. и Yu S, J Immunol 2000 Dec 15;165 (12):7262), тиреоидит Хашимото (Toyoda N. et al., Nippon Rinsho 1999 Aug;57 (8):1810), идиопатическую микседему (Mitsuma Т. Nippon Rinsho. 1999 Aug;57 (8):1759), аутоиммунные реакции в отношении яичников (Garza KM. et al., J Reprod Immunol 1998 Feb;37 (2):87), бесплодие вследствие аутоиммунной реакции с образованием антиспермальных антител (Diekman АВ. et al., Am J Reprod Immunol. 2000 Mar;43 (3):134), аутоиммунный простатит (Alexander RB. et al., Urology 1997 Dec;50 (б):893) и аутоиммунный полигландулярный синдром I типа (Нага Т. et al., Blood. 1991 Mar 1;77 (5):1127).

Примеры аутоиммунных заболеваний желудочно-кишечного тракта включают в себя, без ограничения, хронические воспалительные кишечные заболевания (Garcia Herola A. et al., Gastroenterol Hepatol. 2000 Jan;23 (1):16), целиакию (Landau YE. and Shoenfeld Y. Harefuah 2000 Jan 16;138 (2): 122), колит, илеит и болезнь Крона.

Примеры аутоиммунных кожных заболеваний включают в себя, без ограничения, аутоиммунные буллезные заболевания кожи, такие как, без ограничения, обыкновенная пузырчатка, буллезный пемфигоид и эксфолиативная пузырчатка.

Примеры аутоиммунных заболеваний печени включают в себя, без ограничения, гепатит, аутоиммунный хронический активный гепатит (Franco А. et al., Clin Immunol Immunopathol 1990 Mar;54 (3):382), первичный билиарный цирроз (Jones DE. Clin Sci (Colch) 1996 Nov;91 (5):551; Strassburg CP. et al., Eur J Gastroenterol Hepatol. 1999 Jun;11 (6):595) и аутоиммунный гепатит (Manns MP. J Hepatol 2000 Aug;33 (2):326).

Примеры аутоиммунных неврологических заболеваний включают в себя, без ограничения, рассеянный склероз (Cross АН. et al., J Neuroimmunol 2001 Jan 1;112 (1-2): 1), болезнь Альцгеймера (Oron L. et al., J Neural Transm Suppl. 1997;49:77), миастению гравис (Infante AJ. And Kraig E, Int Rev Immunol 1999;18 (1-2):83; Oshima M. et al., Eur J Immunol 1990 Dec;20 (12):2563), невропатии, двигательные невропатии (Kornberg AJ. J Clin Neurosci. 2000 May;7 (3):191); синдром Гийена-Барре и аутоиммунные невропатии (Kusunoki S. Am J Med Sci. 2000 Apr;319 (4):234), миастению, миастенический синдром Ламберта-Итона (Takamori М. Am J Med Sci. 2000 Apr;319 (4):204); паранеопластические неврологические заболевания, атрофию мозжечка, паранеопластическую атрофию мозжечка и синдром мышечной скованности (Hiemstra HS. et al., Proc Natl Acad Sci units S A 2001 Mar 27;98 (7):3988); не-паранеопластический синдром мышечной скованности, прогрессирующие атрофии мозжечка, энцефалит, энцефалит Расмуссена, боковой амиотрофический склероз, хорею Сиденгама, синдром Жилль де ла Туретта и аутоиммунные полиэндокринопатии (Antoine JC. and Honnorat J. Rev Neurol (Paris) 2000 Jan;156 (1):23); дизиммунные невропатии (Nobile-Orazio E. et al., Electroencephalogr Clin Neurophysiol Suppl 1999;50:419); приобретенную нейромиотонию, врожденный множественный артрогрипоз (Vincent A. et al., Ann N Y Acad Sci. 1998 May 13;841:482), неврит, неврит зрительного нерва (Soderstrom М. et al., J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994 May;57 (5):544) и нейродегенеративные заболевания.

Примеры аутоиммунных мышечных заболеваний включают в себя, без ограничения, миозит, аутоиммунный миозит и первичный синдром Шегрена (Feist Е. et al., Int Arch Allergy Immunol 2000 Sep;123 (1):92) и аутоиммунное заболевание гладких мышц (Zauli D. et al., Biomed Pharmacother 1999 Jun;53 (5-6): 234).

Примеры аутоиммунных заболеваний почек включают в себя, без ограничения, нефрит и аутоиммунный межуточный нефрит (Kelly CJ. J Am Soc Nephrol 1990 Aug;1 (2):140).

Примеры аутоиммунных заболеваний, связанных с репродуктивной системой, включают в себя, без ограничения, повторную потерю плода (Tincani A. et al., Lupus 1998;7 Suppl 2:S107-9).

Примеры аутоиммунных заболеваний соединительной ткани включают в себя, без ограничения, заболевания уха, аутоиммунные заболевания уха (Yoo TJ. et al., Cell Immunol 1994 Aug;157 (1):249) и аутоиммунные заболевания внутреннего уха (Gloddek В. et al., Ann N Y Acad Sci 1997 Dec 29;830:266).

Примеры системных аутоиммунных заболеваний включают в себя, без ограничения, системную красную волчанку (Erikson J. et al., Immunol Res 1998;17 (1-2):49) и системный склероз (Renaudineau Y. et al., Clin Diagn Lab Immunol. 1999 Mar;6 (2):156); Chan ОТ. et al., Immunol Rev 1999 Jun;169:107).

В соответствии с одним вариантом осуществления аутоиммунное заболевание представляет собой болезнь Крона, псориаз, склеродермию или ревматоидный артрит.

Реакции отторжения трансплантата

Примеры заболеваний, ассоциированных с трансплантацией трансплантата, включают в себя, без ограничения, отторжение трансплантата, хроническое отторжение трансплантата, подострое отторжение трансплантата, сверхострое отторжение трансплантата, острое отторжение трансплантата и реакцию ''трансплантат против хозяина''.

Аллергические заболевания

Примеры аллергических заболеваний включают в себя, без ограничения, бронхиальную астму, уртикарную сыпь, крапивницу, поллиноз, аллергию на пылевых клещей, аллергию на яд, аллергию на косметические средства, аллергию на латекс, аллергию на химическое вещество, лекарственную аллергию, аллергию на укусы насекомых, аллергию на шерсть животных, аллергию на жалящие растения, аллергию на сумах укореняющийся и алиментарную аллергию.

Дополнительные применения

Соединения, описанные в настоящем документе, в соответствии с любыми из аспектов вариантов осуществления настоящего изобретения, описанных в настоящем документе, можно использовать для покрытия медицинских устройств, в том числе имплантируемых медицинских устройств и, в особенности, медицинских устройств, в которых ингибирование миграции и/или пролиферации клеток является желательным.

Такие иллюстративные медицинские устройства включают в себя стенты, катетеры, эндотрахеальные трубки, трубки, протезы, медицинские имплантаты, искусственные суставы, искусственные клапаны, иглы, внутривенные устройства доступа, канюли, билиарные стенты, трубки для нефростомии, сосудистые трансплантаты, инфузионные насосы, липкие пластыри, шовный материал, сетки, хирургические приспособления или инструменты, интубационные устройства, стенты для сосудов сердца, устройства для хирургии сердца, устройства для ортопедической хирургии, ортодонтические или периодонтические устройства, устройства для стоматологической хирургии, устройства для ветеринарной хирургии, поддерживающие каркасы для костей, трубки или оборудование для гемодиализа, устройства для замены крови, имплантируемые протезы, сердечные клапаны, офтальмологические устройства и имплантаты молочных желез.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения медицинское устройство представляет собой имплантируемое устройство, например, стент, постоянный катетер или трахеальную трубку.

Катетеры включают в себя, например, мочевой катетер, центральный венозный катетер, билиарный сосудистый катетер, катетер легочной артерии, периферический венозный катетер, внутриартериальный катетер, центральный венозный катетер, перитонеальный катетер, эпидуральный катетер и катетер для центральной нервной системы.

Имплантируемое устройство может представлять собой постоянно или временно имплантируемое устройство.

Предполагается любое коммерчески доступное или изготовленное по специальному заказу медицинское устройство, такое как имплантируемые устройства, которые описаны в настоящем документе.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения обеспечено медицинское устройство, которое описано в настоящем документе, имеющее соединение, которое описано в настоящем документе в любых из соответствующих вариантов осуществления, связанное по меньшей мере с частью медицинского устройства. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединение наносят по меньшей мере на часть наружной поверхности (например, на покрывающие слои) медицинского устройства.

Соединение может быть связано с устройством непосредственно, например, будучи включенным внутрь или адсорбированным на материале, формирующем устройство (например, будучи смешанным или адсорбированным на полимерном материале, из которого выполнено устройство). В качестве альтернативы или дополнения, соединение можно наносить на наружной поверхности устройства с помощью полимерной пленки или любого другого покрывающего материала, в который включено соединение или на котором соединение абсорбировано.

Фармацевтические композиции

Соединения, описанные в настоящем документе, в соответствии с любым из аспектов вариантов осуществления настоящего изобретения, описанных в настоящем документе, можно использовать (например, вводить субъекту) сами по себе или в фармацевтической композиции, в которой соединение смешано с подходящими носителями или вспомогательными веществами.

При использовании в контексте настоящего документа ''фармацевтическая композиция'' относится к препарату одного или соединения в соответствии с любым из вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, с другими химическими компонентами, такими как физиологически подходящие носители и вспомогательные вещества. Цель фармацевтической композиции заключается в облегчении введения соединения в организм.

Ниже в настоящем документе фразы ''физиологически приемлемый носитель'' и ''фармацевтически приемлемый носитель'', которые могут использоваться взаимозаменяемо, относятся к носителю или разбавителю, который не вызывает существенного раздражения организма и не нарушает биологическую активность и свойства вводимого соединения. Вспомогательное средство включено в эти фразы.

В настоящем документе термин ''вспомогательное средство'' относится к инертному веществу, добавляемому к фармацевтической композиции для дополнительного облегчения введения активного ингредиента. Примеры вспомогательных веществ включают в себя, без ограничения, карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара и типы крахмала, производные целлюлозы, желатин, растительные масла и полиэтиленгликоли.

При использовании самого по себе или в фармацевтически приемлемой композиции соединение само по себе (то есть не включая массу носителей или вспомогательных веществ, составляемых совместно с соединением, которое описано в настоящем документе), необязательно, является по меньшей мере на 80% чистым (в пересчете на сухую массу), необязательно, по меньшей мере на 90% чистым (в пересчете на сухую массу), по меньшей мере на 95% чистым (в пересчете на сухую массу), по меньшей мере на 98% чистым (в пересчете на сухую массу) и, необязательно, по меньшей мере на 99% чистым (в пересчете на сухую массу). Чистоту можно повысить, например, посредством удаления примесей, связанных с синтезом соединения или выделением соединения из природного источника, с помощью любой подходящей методики известной в уровне техники. Методики составления и введения лекарственных средств можно найти в ''Remington's Pharmaceutical Sciences,'' Mack Publishing Co., Easton, PA, последнее издание, причем данный источник включен в настоящий документ посредством ссылки.

Подходящие пути введения могут включать в себя, например, пероральную, ректальную, трансмукозальную, в особенности, трансназальную, кишечную или парентеральную доставки, в том числе внутримышечную, подкожную и интрамедуллярную инъекции, а также интратекальную, прямую внутрижелудочковую, внутрисердечную инъекцию, например, в полость правого или левого желудочка, в общую коронарную артерию, внутривенную инъекцию, внутрибрюшинную, интраназальную или внутриглазную инъекцию.

В качестве альтернативы, можно вводить фармацевтическую композицию локально, а не системно, например, посредством инъекции фармацевтической композиции непосредственно в участок ткани пациента.

Термин ''ткань'' относится к части организма, состоящей из клеток, которые, как предполагают, выполняют функцию или функции. Примеры включают в себя, без ограничения, ткань головного мозга, сетчатку, ткань кожи, ткань печени, ткань поджелудочной железы, ткань молочной железы, кость, хрящ, соединительную ткань, кровяную ткань, мышечную ткань, сердечную ткань, ткань головного мозга, сосудистую ткань, ткань почки, ткань легкого, ткань гонад, гемопоэтическую ткань.

Фармацевтические композиции согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения можно производить с помощью процессов, хорошо известных в уровне техники, например, посредством традиционных процессов смешивания, растворения, гранулирования, получения драже, отмучивания, эмульгирования, инкапсулирования, захвата или лиофилизации.

Следовательно, фармацевтические композиции для применения в соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения можно составлять общепринятым образом с применением одного или нескольких физиологически приемлемых носителей, содержащих вспомогательные вещества и вспомогательные добавки, которые облегчают переработку активных ингредиентов в препараты, которые можно применять как фармацевтическое средство. Соответствующий состав зависит от выбранного пути введения.

Для инъекции активные ингредиенты фармацевтической композиции могут быть составлены в водных растворах, предпочтительно, в физиологически совместимых буферах, таких как раствор Хенкса, раствор Рингера или физиологический солевой буферный раствор. Для трансмукозального введения в составе применяют проникающие вещества, соответствующие барьеру, через который должен проникать состав. Такие проникающие вещества, в целом, известны в уровне техники.

Для перорального введения фармацевтическая композиция может быть легко составлена посредством объединения активных соединений с фармацевтически приемлемыми носителями, хорошо известными в уровне техники. Такие носители позволяют составлять фармацевтическую композицию в виде таблеток, пилюль, драже, капсул, жидкостей, гелей, сиропов, взвесей, суспензий и т.п. для перорального приема внутрь пациентом. Фармакологические препараты для перорального применения можно получать с применением твердого вспомогательного вещества, необязательно, измельчения получаемой в результате смеси и переработки смеси гранул после добавления подходящих вспомогательных добавок, если это необходимо, с получением ядер таблеток или драже. Подходящие вспомогательные вещества представляют собой, в частности, наполнители, такие как сахара, в том числе лактоза, сахароза, маннит или сорбит; целлюлозные препараты, такие как, например, маисовый крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, трагакантовая камедь, метил целлюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия; и/или физиологически приемлемые полимеры, такие как поливинилпирролидон (PVP). Если необходимо, также могут быть добавлены разрыхлители, такие как сшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия.

Ядра драже обеспечены подходящими покрытиями. Для этой цели можно применять концентрированные растворы Сахаров, которые необязательно могут содержать аравийскую камедь, тальк, поливинилпирролидон, гель карбопол, полиэтиленгликоль, диоксид титана, растворы глазури и подходящие органические растворители или смеси растворителей. Красящие вещества или пигменты можно добавлять к покрытиям таблеток или драже для идентификации или характеристики различных комбинаций доз активного соединения.

Фармацевтические композиции, которые можно применять перорально, включают в себя твердые капсулы из двух надевающихся друг на друга половин, изготовленные их желатина, а также мягкие герметичные капсулы, изготовленные из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Твердые капсулы из двух половин могут содержать активные ингредиенты в смеси с наполнителем, таким как лактоза, связующими средствами, такими как крахмалы, смазывающими средствами, такими как тальк или стеарат магния, и, необязательно, стабилизаторами. В мягких капсулах активные ингредиенты могут быть растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как жирные масла, жидкий парафин или жидкие полиэтиленгликоли. Кроме того, можно добавлять стабилизаторы. Все составы для перорального введения должны присутствовать в дозировках, подходящих для выбранного пути введения.

Для буккального введения композиции могут принимать форму таблеток или пастилок для рассасывания, составленных традиционным способом.

Для введения посредством назальной ингаляции активные ингредиенты для применения в соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения удобно доставляются в форме распыляемого аэрозоля из упаковки, находящейся под давлением, или небулайзера с применением подходящего газа-вытеснителя, например, дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлор-тетрафторэтана или диоксида углерода. В случае находящегося под давлением аэрозоля единицу дозирования можно определять посредством обеспечения клапана для доставки отмеренного количества. Для применения в дозирующем устройстве можно составлять капсулы и картриджи, например, из желатина, которые содержат порошковую смесь активного соединения и подходящей основы порошка, такой как лактоза или крахмал.

Фармацевтическая композиция, описанная в настоящем документе, может быть составлена для парентерального введения, например, посредством струйной инъекции или непрерывной инфузии. Составы для инъекции могут присутствовать в единичной лекарственной форме, например, в ампулах или во многодозовых контейнерах, необязательно, с добавленным консервантом. Композиции могут представлять собой суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных средах, и они могут содержать облегчающие получение состава вспомогательные средства, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие средства.

Фармацевтические композиции для парентерального введения включают в себя водные растворы активного препарата в водорастворимой форме. Кроме того, суспензии активных ингредиентов можно приготовить в виде соответствующих инъекционных суспензий на масляной или водной основе. Подходящие липофильные растворители или среды включают в себя жирные масла, такие как кунжутное масло, или синтетические сложные эфиры жирных кислот, такие как этилолеат, триглицериды или липосомы. Водные инъекционные суспензии могут содержать вещества, которые повышают вязкость суспензии, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, сорбит или декстран. Необязательно, суспензия также может содержать подходящие стабилизаторы или средства, которые повышают растворимость активных ингредиентов, чтобы обеспечить возможность получения высококонцентрированных растворов.

В качестве альтернативы, активный ингредиент может присутствовать в форме для составления с подходящей средой, например, стерильным апирогенным водным раствором, перед применением.

Фармацевтическая композиция согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения также может быть составлена в ректальные композиции, такие как суппозитории или удерживающие клизмы, с применением, например, традиционных суппозиторных основ, таких как какао-масло или другие глицериды.

Фармацевтические композиции, подходящие для применения в контексте некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения, включают в себя композиции, в которых активные ингредиенты содержатся в количестве, эффективном для достижения предполагаемой цели. Более конкретно, терапевтически эффективное количество означает количество активного(активных) ингредиента(ингредиентов), эффективное для предупреждения, облегчения или ослабления симптомов нарушения (например, рака или метастатического рака) или продления жизни субъекта, получающего лечение.

Определение терапевтически эффективного количества находится в рамках способностей специалистов в данной области техники, в особенности, с учетом подробного раскрытия, представленного в настоящем документе.

Для любого препарата, применяемого в способах согласно настоящему изобретения, терапевтически эффективное количество или дозу можно оценить первоначально по результатам анализов in vitro и в клеточной культуре. Например, в моделях на животных можно определить дозу для достижения необходимой концентрации или титра. Такую информацию можно применять для того, чтобы более точно определить пригодные дозы у людей.

Токсичность и терапевтическую эффективность активных ингредиентов, описанных в настоящем документе, можно определить с помощью стандартных фармацевтических процедур in vitro, в клеточных культурах или на экспериментальных животных. Данные, полученные в результате этих анализов in vitro и в клеточной культуре, а также в исследованиях на животных, можно применять в определении диапазона дозировок для применения у человека. Дозировка может варьировать в зависимости от используемой дозировки и пути введения. Точный состав, путь введения и дозировка могут быть выбраны лечащим врачом, принимая во внимание состояние пациента (см., например, Fingl et al. (1975), в ''The Pharmacological Basis of Therapeutics'', Ch. 1 p.1).

Величину дозы и интервал между приемами можно корректировать индивидуально при условии, что уровни активного ингредиента для ингибирования белка (например, SDF-1 и/или CXCR4) являются достаточными для индукции или подавления биологического эффекта (минимальная эффективная концентрация, МЕС). МЕС будет варьировать для каждого препарата, но ее можно оценить на основании данных in vitro, например, на основании результатов анализа ингибирования индуцированной хемокином (например, индуцированной SDF-1) миграции, который описан в настоящем документе. Дозировки, необходимые для достижения МЕС, будут зависеть от характеристик индивида и пути введения. Анализы для выявления можно применять для определения концентраций в плазме крови.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, эффективное количество соединения составляет менее чем 100 мкМ, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления эффективное количество составляет менее чем 10 мкМ, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления эффективное количество составляет менее чем 5 мкМ, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления эффективное количество составляет менее чем 1 мкМ, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления эффективное количество составляет менее чем 0,5 мкМ, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления эффективное количество составляет менее чем 0,1 мкМ.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, эффективное количество составляет по меньшей мере 100% от IC50 для соединения в отношении хемокина, ингибирование которого предполагается (например, SDF-1). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления эффективное количество составляет по меньшей мере 200% от IC50 для соединения в отношении хемокина. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления эффективное количество составляет по меньшей мере 300% от IC50 для соединения в отношении хемокина. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления эффективное количество составляет по меньшей мере 500% от IC50 для соединения в отношении хемокина. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления эффективное количество составляет по меньшей мере 1000% от IC50 для соединения в отношении хемокина.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления из всех вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, эффективное количество составляет по меньшей мере 100% от IC50 для соединения в отношении индукции гибели раковых клеток, которые нужно ингибировать. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления эффективное количество составляет по меньшей мере 200% от IC50 для соединения в отношении раковых клеток. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления эффективное количество составляет по меньшей мере 300% от IC50 для соединения в отношении раковых клеток.

В зависимости от степени тяжести и восприимчивости состояния, подлежащего лечению, введение дозы можно осуществлять посредством однократного введения или множества введений, причем курс лечения продолжается в течение периода от нескольких суток до нескольких недель или до тех пор, пока не достигается излечение, или пока не достигается ослабление болезненного состояния.

Количество композиции, подлежащей введению, будет, естественно, зависеть от субъекта, получающего лечение, тяжести поражения, способа введения, решения лечащего врача и т.д.

Композиции согласно некоторым вариантам осуществления могут, если необходимо, присутствовать в упаковке или дозирующем устройстве, таком как одобренный FDA набор, который может содержать одну или несколько единичных лекарственных форм, содержащих активный ингредиент. Например, упаковка может содержать металлическую или пластиковую фольгу, такую как блистерная упаковка. Упаковка или дозирующее устройство могут сопровождаться инструкциями по введению. Упаковка или дозирующее устройство также могут быть снабжены уведомлением, связанным с контейнером, в форме, предписанной государственным органом, регулирующим производство, применением или реализацию фармацевтический препаратов, причем в уведомлении отражено одобрение государственным органом формы композиций или введения человеку или животному. Такое уведомление, например, может представлять собой этикетку, одобренную Управлением по контролю пищевых продуктов и лекарственных средств США, или одобренный листок-вкладыш. Композиции, содержащие препарат согласно настоящему изобретению, составленный в совместимом фармацевтическом носителе, также могут быть приготовлены, помещены в соответствующий контейнер и промаркированы для лечения указанного состояния, как более подробно описано в настоящем документе.

Будет понятно, что соединения, описанные в настоящем документе, могут быть обеспечены отдельно или в комбинации с другими активными ингредиентами, которые являются хорошо известными в области облегчения медицинского состояния.

Таким образом, соединение можно вводить, например, с иммуномодулятором либо вместе в общем составе, либо в отдельных составах.

В соответствии с конкретным вариантом осуществления лечение рака (и других гиперпролиферативных нарушений) осуществляют в комбинации с противораковым иммуномодулирующим средством.

При использовании в контексте настоящего документа термин ''противораковое иммуномодулирующее средство'' относится к средству, способному вызывать иммунный ответ (например, Т-клеточный, NK-клеточный) в отношении раковых клеток.

В соответствии с конкретным вариантом осуществления средство является выбранным из группы, состоящей из ракового антигена, противораковой вакцины, противоракового антитела, цитокина, способного индуцировать активацию и/или пролиферацию Т-клетки, и регулятора белка-иммунологической контрольной точки.

В качестве альтернативы или дополнения, такие модуляторы могут представлять собой иммуностимуляторы, такие как регуляторы белков-иммунологических контрольных точек, которые являются особенно ценными при лечении рака.

При использовании в контексте настоящего документа термин ''регулятор молекулы-иммунологической контрольной точки'' относится к молекуле, которая модулирует активность одного или нескольких белков-иммунологических контрольных точек агонистическим или антагонистическим способом, приводя в результате к активации иммунной клетки.

При использовании в контексте настоящего документа термин ''белок-иммунологическая контрольная точка'' относится к белку, который регулирует активацию или функционирование иммунных клеток. Белки-иммунологические контрольные точки могут представлять собой либо костимулирующие белки (т.е. передающие стимулирующий сигнал, приводящий в результате к активации иммунной клетки), либо ингибирующие белки (т.е. передающие ингибирующий сигнал, приводящий в результате к подавлению активности иммунной клетки). В соответствии с конкретным вариантом осуществления белок-иммунологическая контрольная точка регулирует активацию или функционирование Т-клетки. Многочисленные белки-контрольные точки являются известными в уровне техники и включают в себя, без ограничения, PD1, PDL-1, В7Н2, В7Н4, CTLA-4, CD80, CD86, LAG-3, TIM-3, KIR, IDO, CD19, OX40, 4-1ВВ (CD137), CD27, CD70, CD40, GITR, CD28 и ICOS (CD278).

В соответствии с конкретными вариантами осуществления регулятор белка-иммунологической контрольной точки является выбранным из группы, состоящей из средства, противодействующего CTLA4, средства, противодействующего PD-1, и агониста CD40.

В соответствии с конкретными вариантами осуществления регулятор белка-иммунологической конкретной точки является выбранным из группы, состоящей из средства, противодействующего CTLA4, средства, противодействующего PD-1, средства, противодействующего PDL-1, агониста CD40, агониста 4-1ВВ, агониста GITR и агониста OX40.

TLA4 является членом суперсемейства иммуноглобулинов, который экспрессируется на поверхности Т-хелперных клеток и передает ингибирующий сигнал к Т-клеткам при связывании слигандом. При использовании в контексте настоящего документа термин ''средство, противодействующее CTLA4,'' относится к антагонистической молекуле, которая связывается с CTLA4 (CD152) и подавляет его подавляющую активность. Таким образом, средство, противодействующее CTLA4, предотвращает передачу ингибирующего сигнала и, следовательно, действует в качестве костимулирующей молекулы. В соответствии с конкретным вариантом осуществления молекула, противодействующая CDLA4, представляет собой антитело.

PD-1 (белок программируемой гибели 1) является членом расширенного семейства CD28/CTLA-4 Т-клеточных регуляторов, которые экспрессируются на поверхности активированных Т-клеток, В-клеток и макрофагов и передают ингибирующий сигнал при связывании с лигандом. При использовании в контексте настоящего документа термин ''средство, противодействующее PD1,'' относится к антагонистической молекуле, которая связывается с PD-1 и подавляет его подавляющую активность. Таким образом, средство, противодействующее PD-1, предотвращает передачу ингибирующего сигнала и, следовательно, действует в качестве костимулирующей молекулы. В соответствии с конкретным вариантом осуществления молекула, противодействующая PD1, представляет собой антитело. Многочисленные антитела к PD-1 являются известными в уровне техники, см., например, Topalian, et al. NEJM 2012.

PDL-1 представляет собой лиганд PD-1. Связывание PDL-1 с его рецептором PD-1 передает ингибирующий сигнал к клетке, экспрессирующей PD-1. При использовании в контексте настоящего документа термин ''средство, противодействующее PDL-1,'' относится к антагонистической молекуле, которая ингибирует передачу сигнала с участием PD-1 посредством связывания с PD-LI или ингибирования связывания PD-LI и/или активации им PD-1. Таким образом, средство, противодействующее PD-1, предотвращает передачу ингибирующего сигнала и, следовательно, действует в качестве костимулирующей молекулы. В соответствии с конкретными вариантами осуществления средство, противодействующее PD-LI, представляет собой антитело к PD-LI. Многочисленные антитела к PDL-1 являются известными в уровне техники, см., например, Brahmer, et al. NEJM 2012.

CD40 (CD154) представляет собой костимулирующий рецептор, находящийся на антиген-презентирующих клетках, и он передает активирующий сигнал при связывании с лигандом. При использовании в контексте настоящего документа термин ''агонист CD40'' относится к агонистической молекуле, которая связывается с CD40 (CD154) и, следовательно, индуцирует активацию антиген-презентирующей клетки.

OX40 относится к суперсемейству рецепторов TNF и приводит к размножению CD4+ и CD8+ Т-клеток. При использовании в контексте настоящего документа термин ''агонист OX40'' относится к агонистической молекуле, которая связывается с OX40 и активирует OX40.

GITR (индуцируемый глюкокортикоидами рецептор фактора некроза опухолей) представляет собой молекулу-поверхностный рецептор, которая, как было показано, вовлечена в подавляющую активность регуляторных Т-клеток и продление срока жизни эффекторных Т-клеток. При использовании в контексте настоящего документа термин ''агонист GITR'' относится к агонистической молекуле, которая связывается с GITR и активирует GITR. В соответствии с конкретным вариантом осуществления агонист GITR представляет собой антитело.

Соединение можно вводить с дополнительным противораковым средством, которое описано в настоящем документе в любом из соответствующих вариантов осуществления, либо вместе в общем составе (например, в одной и той же фармацевтической композиции) или в отдельных составах.

В соответствии с конкретным вариантом осуществления лечение рака (и других гиперпролиферативных нарушений) осуществляют в комбинации с дополнительным противораковым средством, которое описано в настоящем документе в любом из соответствующих вариантов осуществления.

Фармацевтическая композиция, которая описана в настоящем документе, может дополнительно содержать любое из дополнительных средств, которые описаны в настоящем документе, или, в качестве альтернативы, она предусмотрена для применения в комбинации с любым из дополнительных средств, которые описаны в настоящем документе.

В соответствии с еще одним аспектом, описанным в настоящем документе, обеспечен набор для лечения состояния (например, лечения рака, или предупреждения метастазирования опухоли, или лечения доброкачественного пролиферативного заболевания или нарушения, или лечения воспаления), описанного в настоящем документе, причем набор содержит упаковочный материал, в котором упаковано соединение, описанное в настоящем документе.

В соответствии с некоторыми из этих вариантов осуществления набор дополнительно содержит дополнительное средство, которое описано в настоящем документе в любых из соответствующих вариантов осуществления, и два средства упакованы индивидуально в наборе.

В соответствии с некоторыми из этих вариантов осуществления набор дополнительно содержит инструкции к применению соединения в комбинации с дополнительным средством (например, дополнительным противораковым средством), которое описано в настоящем документе в любых из соответствующих вариантов осуществления.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединение идентифицируют как ингибитор активности SDF-1 и/или CXCR4, ассоциированной с возникновением или развитием состояния, которое описано в настоящем документе.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединение идентифицировано как индуцирующее апоптоз и/или задержку роста клеток, ассоциированных с состоянием, которое описано в настоящем документе.

В соответствии с аспектом некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения обеспечена фармацевтическая композиция, содержащая соединение-малую молекулу, которая описана в настоящем документе в любых из соответствующих вариантов осуществления, необязательно, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, и, кроме того, необязательно, в комбинации с дополнительным активным средством, которое описано в настоящем документе в соответствующих вариантах осуществления.

В соответствии с аспектом некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения обеспечено соединение-малая молекула, которое описано в настоящем документе в любых из соответствующих вариантов осуществления, для применения в качестве лекарственного препарата или в производстве лекарственного препарата.

Лекарственный препарат может представлять собой фармацевтическую композицию, которая описана в настоящем документе в любом из соответствующих вариантов осуществления.

Лекарственный препарат может быть предназначен для применения в лечении любого из медицинских состояний, заболеваний и/или нарушений, которые описаны в настоящем документе.

Определения

При использовании в контексте настоящего документа термин ''лечение'' включает в себя прекращение, существенное ингибирование, замедление или обращение развития состояния, существенное ослабление клинических или чувственных симптомов состояния или существенное предупреждение возникновения клинических или чувственных симптомов состояния. Например, в контексте предупреждения метастазирования и/или ангиогенеза термин ''предупреждение'' относится к задержке, остановке, ингибированию процесса или развития метастазирования и/или ангиогенеза и последующего метастазирования и/или ангиогенеза.

При использовании в контексте настоящего документа термин ''субъект'' относится к млекопитающему (например, человеку), например, к млекопитающему, у которого было диагностировано состояние, описанное в настоящем документе (например, рак).

Термины ''содержит'', ''содержащий'', ''включает в себя'', ''включающий в себя'', ''имеющий'', а также их сочетания означают ''включающий в себя, без ограничения''.

Термин ''состоящий из'' означает ''включающий в себя и ограниченный''.

Термин ''состоящий, по существу, из'' означает, что композиция, способ или структура могут включать дополнительные ингредиенты, стадии и/или части, но только если дополнительные ингредиенты, стадии и/или части не изменяют существенно основные и новые характеристики заявленных композиции, способа или структуры.

В контексте данного документа формы единственного числа включают в себя соответствующие формы множественного числа, если контекст явно не предписывает иное. Например, термин ''соединение'' или ''по меньшей мере одно соединение'' могут включать в себя ряд соединений, в том числе их смеси.

Во всем данном описании различные варианты осуществления настоящего изобретения могут быть представлены в формате диапазона. Следует понимать, что описание в формате диапазона предназначено только удобства и краткости, и его не следует толковать как жесткое ограничение в отношении объема настоящего изобретения. Соответственно, следует понимать, что описание диапазона специально раскрывает все возможные поддиапазоны, а также отдельные численные значения в пределах этого диапазона. Например, следует учитывать, что описание диапазона, такого как от 1 до 6, специально раскрывает поддиапазоны, такие как от 1 до 3, от 1 до 4, от 1 до 5, от 2 до 4, от 2 до 6, от 3 до 6 и т.д., а также отдельные числа в пределах этого диапазона, например, 1, 2, 3, 4, 5 и 6. Это применимо независимо от широты диапазона.

Во всех случаях, когда в данном документе указан численный диапазон, предполагается, что он включает в себя любое приведенное числительное (дробь или целое число) в пределах указанного диапазона. Фразы ''находящийся/находится в диапазоне между'' первым указанным числом и вторым указанным числом и ''находящийся/находится в диапазоне от'' первого указанного числа ''до'' второго указанного числа используют в настоящем документе взаимозаменяемо, и подразумевается, что они включают в себя первое и второе указанные числа, а также все дробные и целые числа между ними.

В контексте данного документа термин ''способ'' относится к методам, средствам, методикам и процедурам для выполнения данной задачи, в том числе, без ограничения, те методы, средства, методики и процедуры, которые или известны практикующим специалистам в областях химии, фармакологии, биологии, биохимии и медицины, или могут быть легко разработаны ими на основании известных методов, средств, методик и процедур.

Во всем настоящем документе фраза ''связывающая группа'' описывает группу (заместитель), которая прикреплена к другому фрагменту в соединении через два или больше своих атомов. Для того чтобы отличать связывающую группу от заместителя, который прикреплен к другому фрагменту в соединении через один свой атом, последний будут называть в настоящем документе и по всему документу ''концевой группой''.

При использовании в контексте настоящего документа термин ''амин'' описывает как концевую группу -NR'R'', так и связывающую группу -NR'-, причем каждый из R' и R'' независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил в том виде, как эти термины определены ниже в настоящем документе.

Таким образом, аминная группа может представлять собой первичный амин, в котором как R', так и R'' представляют собой водород, вторичный амин, в котором R' представляет собой водород, и R'' представляет собой алкил, циклоалкил или арил, или третичный амин, в котором каждый из R' и R'' независимо представляет собой алкил, циклоалкил или арил.

В качестве альтернативы, каждый из R' и R'' может независимо представлять собой гидроксиалкил, тригалогеналкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, гетероалициклическую группу, амин, галогенид, сульфонат, сульфоксид, фосфонат, гидрокси, алкокси, арилокси, тиогидрокси, тиоалкокси, тиоарилокси, циано, нитро, азо, сульфонамид, карбонил, С-карбоксилат, О-карбоксилат, N-тиокарбамат, О-тиокарбамат, мочевину, тиомочевину, N-карбамат, О-карбамат, С-амид, N-амид, гуанил, гуанидин и гидразин.

Термин ''амин'' используется в контексте настоящего документа для описания группы -NR'R'' в случаях, когда амин представляет собой концевую группу, которая определена ниже в настоящем документе, и его используют в настоящем документе для описания группы -NR'- в случаях, когда амин представляет собой связывающую группу или образует часть связывающей группы.

Термин ''алкил'' описывает насыщенный алифатический углеводород, в том числе группы с неразветвленной цепью и разветвленной цепью. Предпочтительно, алкильная группа имеет от 1 до 20 атомов углерода. Во всех случаях, когда числовой диапазон, например, ''1-20'', представлен в настоящем документе, это подразумевает, что группа, в этом случае - алкильная группа, может содержать 1 атом углерода, 2 атома углерода, 3 атома углерода и т.д., вплоть до и включая 20 атомов углерода. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления алкил представляет собой алкил среднего размера, имеющий от 1 до 10 атомов углерода. Если не указано иное, алкил представляет собой низший алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления алкил имеет по меньшей мере 4 атома углерода, например, алкил имеет 4-12, или 4-10, или 4-8 атомов углерода. Алкильная группа может являться замещенной или незамещенной. Замещенный алкил может иметь один или несколько заместителей, причем каждая замещающая группа может независимо представлять собой, например, гидроксиалкил, тригалогеналкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, гетероал и циклическую группу, амин, галогенид, сульфинат, сульфат, сульфонат, сульфоксид, фосфонат, гидрокси, алкокси, арилокси, тиогидрокси, тиоалкокси, тиоарилокси, оксо, карбонил, циано, нитро, азо, сульфонамид, С-карбоксилат, О-карбоксилат, N-тиокарбамат, О-тиокарбамат, мочевину, тиомочевину, N-карбамат, О-карбамат, С-амид, N-амид, гуанил, гуанидин и гидразин.

Алкильная группа может представлять собой концевую группу в том виде, как эта фраза определена выше в настоящем документе, причем она прикреплена к одному смежному атому, или связывающую группу в том виде, как эта фраза определена выше в настоящем документе, которая соединяет два или больше фрагментов через по меньшей мере два углерода в своей цепи. Когда алкил представляет собой связывающую группу, его также называют в настоящем документе ''алкиленом'', например, метиленом, этиленом, пропиленом и т.д.

Термин ''алкенил'' описывает алкил, который определен в настоящем документе, в котором по меньшей мере одна пара атомов углерода связаны друг с другом посредством двойной связи.

Термины ''алкинил'' или ''алкин'' описывают алкил, который определен в настоящем документе, в котором по меньшей мере одна пара атомов углерода связаны друг с другом посредством тройной связи.

Термин ''циклоалкил'' описывает состоящую целиком из атомов углерода моноциклическую или конденсированную (т.е. кольца, которые имеют общую смежную пару атомов углерода) кольцевую группу, в которой одно или несколько из колец не имеют полностью сопряженной пи-электронной системы. Циклоалкильная группа может являться замещенной или незамещенной. Замещенный циклоалкил может иметь один или несколько заместителей, причем каждая замещающая группа может независимо представлять собой, например, гидроксиалкил, тригалогеналкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, гетероал и циклическую группу, амин, галогенид, сульфинат, сульфат, сульфонат, сульфоксид, фосфонат, гидрокси, алкокси, арилокси, тиогидрокси, тиоалкокси, тиоарилокси, оксо, карбонил, циано, нитро, азо, сульфонамид, С-карбоксилат, О-карбоксилат, N-тиокарбамат, О-тиокарбамат, мочевину, тиомочевину, N-карбамат, О-карбамат, С-амид, N-амид, гуанил, гуанидин и гидразин. Циклоалкильная группа может представлять собой концевую группу в том виде, как эта фраза определена выше в настоящем документе, причем она прикреплена к одному смежному атому, или связывающую группу в том виде, как эта фраза определена выше в настоящем документе, соединяющую два или больше фрагментов в двух или более положениях в них.

Термин ''гетероалициклический'' описывает моноциклическую или конденсированную кольцевую группу, имеющую в кольце(кольцах) один или несколько атомов, таких как азот, кислород и сера. Кольца также могут иметь одну или несколько двойных связей. Тем не менее, кольца не имеют полностью сопряженной пи-электронной системы. Гетероалициклическая группа может являться замещенной или незамещенной. Замещенная алициклическая группа может иметь один или несколько заместителей, причем каждая замещающая группа может независимо представлять собой, например, гидроксиалкил, тригалогеналкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, гетероалициклическую группу, амин, галогенид, сульфинат, сульфат, сульфонат, сульфоксид, фосфонат, гидрокси, алкокси, арилокси, тиогидрокси, тиоалкокси, тиоарилокси, оксо, карбонил, циано, нитро, азо, сульфонамид, С-карбоксилат, О-карбоксилат, N-тиокарбамат, О-тиокарбамат, мочевину, тиомочевину, О-карбамат, N-карбамат, С-амид, N-амид, гуанил, гуанидин и гидразин. Гетероалициклическая группа может представлять собой концевую группу в том виде, как эта фраза определена выше в настоящем документе, причем она прикреплена к одному смежному атому, или связывающую группу в том виде, как эта фраза определена выше в настоящем документе, соединяющую два или больше фрагментов в двух или более положениях в них. Типичными примерами являются пиперидин, пиперазин, тетрагидрофуран, тетерагидропиран, морфолино и т.п.

Термин ''арил'' описывает состоящую целиком из атомов углерода моноциклическую группу или полициклическую группу с конденсированными кольцами (т.е. кольца, которые имеют общие смежные пары атомов углерода), которые имеют полностью сопряженную пи-электронную систему. Арильная группа может являться замещенной или незамещенной. Замещенный арил может иметь один или несколько заместителей, причем каждая замещающая группа может независимо представлять собой, например, гидроксиалкил, тригалогеналкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, гетероалициклическую группу, амин, галогенид, сульфинат, сульфат, сульфонат, сульфоксид, фосфонат, гидрокси, алкокси, арилокси, тиогидрокси, тиоалкокси, тиоарилокси, циано, нитро, азо, сульфонамид, С-карбоксилат, О-карбоксилат, N-тиокарбамат, О-тиокарбамат, мочевину, тиомочевину, N-карбамат, О-карбамат, С-амид, N-амид, гуанил, гуанидин и гидразин. Арильная группа может представлять собой концевую группу в том виде, как этот термин определен выше в настоящем документе, причем она прикреплена к одному смежному атому, или связывающую группу в том виде, как этот термин определен выше в настоящем документе, соединяющую два или больше фрагментов в двух или более положениях в них. Предпочтительно, арил представляет собой фенил. Необязательно, арил представляет собой нафталинил.

Термин ''гетероарил'' описывает моноциклическую или конденсированную кольцевую (т.е. кольца, которые имеют общую смежную пару атомов) группу, имеющую в кольце(кольцах) один или несколько атомов, таких как, например, азот, кислород и сера, и, кроме того, имеющую полностью сопряженную пи-электронную систему. Без ограничения, примеры гетероарильных групп включают в себя пиррол, фуран, тиофен, имидазол, оксазол, тиазол, пиразол, пиридин, пиримидин, триазин, тетразин, хинолин, изохинолин и пурин. Гетероарильная группа может являться замещенной или незамещенной. Замещенный гетероарил может иметь один или несколько заместителей, причем каждая замещающая группа может независимо представлять собой, например, гидроксиалкил, тригалогеналкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, гетероалициклическую группу, амин, галогенид, сульфинат, сульфат, сульфонат, сульфоксид, фосфонат, гидрокси, алкокси, арилокси, тиогидрокси, тиоалкокси, тиоарилокси, циано, нитро, азо, сульфонамид, С-карбоксилат, О-карбоксилат, N-тиокарбамат, О-тиокарбамат, мочевину, тиомочевину, О-карбамат, N-карбамат, С-амид, N-амид, гуанил, гуанидин и гидразин. Гетероарильная группа может представлять собой концевую группу в том виде, как эта фраза определена выше в настоящем документе, причем она прикреплена к одному смежному атому, или связывающую группу в том виде, как эта фраза определена выше в настоящем документе, соединяющую два или больше фрагментов в двух или более положениях в них.

Термин ''аралкил'' описывает алкил, который определен в настоящем документе, который является замещенным одной или несколькими арильными или гетероарильными группами. Примером аралкила является бензил.

Термин ''галогенид'' и ''галоген'' описывает фтор, хлор, бром или йод.

Термин ''галогеналкил'' описывает алкильную группу, которая описана выше, дополнительно замещенную одним или несколькими галогенидами.

Термин ''сульфат'' описывает концевую группу -O-S(=O)₂-OR' в том виде, как этот термин определен выше в настоящем документе, или связывающую группу -O-S(=O)₂-O- в том виде, как эти фразы определены выше в настоящем документе, в которой R' является таким, как определено выше в настоящем документе.

Термин ''тиосульфат'' описывает концевую группу -O-S(=S)(=O)-OR' или связывающую группу -O-S(=S)(=O)-O- в том виде, как эти фразы определены выше в настоящем документе, в которой R' является таким, как определено выше в настоящем документе.

Термин ''сульфит'' описывает концевую группу -O-S(=O)-O-R' или связывающую группу -O-S(=O)-O- в том виде, как эти фразы определены выше в настоящем документе, в которой R' является таким, как определено выше в настоящем документе.

Термин ''тиосульфит'' описывает концевую группу -O-S(=S)-O-R' или связывающую группу -O-S(=S)-O- в том виде, как эти фразы определены выше в настоящем документе, в которой R' является таким, как определено выше в настоящем документе.

Термины ''сульфинат'' или ''сульфинил'' описывают концевую группу -S(=O)-OR' или связывающую группу -S(=O)-O- в том виде, как эти фразы определены выше в настоящем документе, в которой R' является таким, как определено выше в настоящем документе.

Термин ''сульфоксид'' описывает концевую группу -S(=O)R' или связывающую группу -S(=O)- в том виде, как эти фразы определены выше в настоящем документе, в которой R' является таким, как определено выше в настоящем документе.

Термины ''сульфонат'' или ''сульфонил'' описывают концевую группу -S(=O)₂-OR' (также называемую в настоящем документе -SO₃R' или -SO₃H) или связывающую группу -O-S(=O)₂- в том виде, как эти фразы определены выше в настоящем документе, в которой R' является таким, как определено в настоящем документе.

Термин ''S-сульфонамид'' описывает концевую группу -S(=O)₂-NR'R'' или связывающую группу -S(=O)₂-NR'- в том виде, как эти фразы определены выше в настоящем документе, причем R' и R'' являются такими, как определено в настоящем документе.

Термин ''N-сульфонамид'' описывает концевую группу R'S(=O)₂-NR''- или связывающую группу -S(=O)₂-NR'- в том виде, как эти фразы определены выше в настоящем документе, причем R' и R'' являются такими, как определено в настоящем документе.

Термин ''дисульфид'' относится к концевой группе -S-SR' или связывающей группе -S-S- в том виде, как эти фразы определены выше в настоящем документе, причем R' является таким, как определено в настоящем документе.

Термин ''фосфонат'' описывает концевую группу -P(=O)(OR')(OR'') или связывающую группу -P(=O)(OR')(O)- в том виде, как эти фразы определены выше в настоящем документе, причем R' и R'' являются такими, как определено в настоящем документе.

Термин ''тиофосфонат'' описывает концевую группу -P(=S)(OR')(OR'') или связывающую группу -P(=S)(OR')(O)- в том виде, как эти фразы определены выше в настоящем документе, причем R' и R'' являются такими, как определено в настоящем документе.

Используемые в контексте настоящего документа термины ''карбонил'', или ''карбонат'', или ''кетон'' описывают концевую группу -C(=O)-R' или связывающую группу -С(=O)- в том виде, как эти фразы определены выше в настоящем документе, причем R' является таким, как определено в настоящем документе.

Используемый в контексте настоящего документа термин ''тиокарбонил'' описывает концевую группу -C(=S)-R' или связывающую группу -C(=S)- в том виде, как эти фразы определены выше в настоящем документе, причем R' является таким, как определено в настоящем документе.

Используемый в контексте настоящего документа термин ''оксо'' описывал концевую группу =O.

Используемый в контексте настоящего документа термин ''тиооксо'' описывал концевую группу =S.

Термин ''оксим'' описывает концевую группу =N-OH или связывающую группу =N-O- в том виде, как эти фразы определены выше в настоящем документе.

Термины ''гидроксил'' или ''гидрокси'' описывают -ОН группу.

Термин ''алкокси'' описывает как -О-алкильную, так и -О-циклоалкильную группу, которая определена в настоящем документе.

Термин ''арилокси'' описывает как -О-арильную, так и -О-гетероарильную группу, которая определена в настоящем документе.

Термины ''тиогидрокси'' или ''тио'' описывают группу -SH.

Термин ''тиоалкокси'' описывает как -S-алкильную группу, так и -S-циклоалкильную группу, которая определена в настоящем документе.

Термин ''тиоарилокси'' описывает как -S-арильную, так и -S-гетероарильную группу, которая описана в настоящем документе.

Термины ''циано'' или ''нитрил'' описывают группу -C=N.

Термин ''изоцианат'' описывает группу -N=C=O.

Термин ''нитро'' описывает группу -NO₂.

Используемый в контексте настоящего документа термин ''карбоксилат'' включает С-карбоксилат и О-карбоксилат.

Термин ''С-карбоксилат'' описывает концевую группу -C(=O)-OR' или связывающую группу -С(=O)-O- в том виде, как эти фразы определены выше в настоящем документе, в которой R' является таким, как определено в настоящем документе.

Термин ''О-карбоксилат'' описывает концевую группу -OC(=O)R' или связывающую группу -OC(=O)- в том виде, как эти фразы определены выше в настоящем документе, в которой R' является таким, как определено в настоящем документе.

Используемый в контексте настоящего документа термин ''тиокарбоксилат'' включает С-тиокарбоксилат и О-тиокарбоксилат.

Термин ''С-тиокарбоксилат'' описывает концевую группу -C(=S)-OR' или связывающую группу -C(=S)-O- в том виде, как эти фразы определены выше в настоящем документе, в которой R'является таким, как определено в настоящем документе.

Термин ''О-тиокарбоксилат'' описывает концевую группу -OC(=S)R' или связывающую группу -OC(=S)- в том виде, как эти фразы определены выше в настоящем документе, в которой R'является таким, как определено в настоящем документе.

Используемый в контексте настоящего документа термин ''карбамат'' включает N-карбамат и О-карбамат.

Термин ''N-карбамат'' описывает концевую группу R''OC(=O)-NR'- или связывающую группу -OC(=O)-NR'- в том виде, как эти фразы определены выше в настоящем документе, причем R' и R'' являются такими, как определено в настоящем документе.

Термин ''О-карбамат'' описывает концевую группу -OC(=O)-NR'R'' или связывающую группу -OC(=O)-NR'- в том виде, как эти фразы определены выше в настоящем документе, причем R' и R'' являются такими, как определено в настоящем документе.

Используемый в контексте настоящего документа термин ''тиокарбамат'' включает N-тиокарбамат и О-тиокарбамат.

Термин ''О-тиокарбамат'' описывает концевую группу -OC(=S)-NR'R'' или связывающую группу -OC(=S)-NR'- в том виде, как эти фразы определены выше в настоящем документе, причем R' и R'' являются такими, как определено в настоящем документе.

Термин ''N-тиокарбамат'' описывает концевую группу R''OC(=S)NR'- или связывающую группу -OC(=S)NR'- в том виде, как эти фразы определены выше в настоящем документе, причем R' и R'' являются такими, как определено в настоящем документе.

Используемый в контексте настоящего документа термин ''дитиокарбамат'' включает N-дитиокарбамат и S-дитиокарбамат.

Термин ''S-дитиокарбамат'' описывает концевую группу -SC(=S)-NR'R'' или связывающую группу -SC(=S)NR'- в том виде, как эти фразы определены выше в настоящем документе, причем R' и R'' являются такими, как определено в настоящем документе.

Термин ''N-дитиокарбамат'' описывает концевую группу R''SC(=S)NR'- или связывающую группу -SC(=S)NR'- в том виде, как эти фразы определены выше в настоящем документе, причем R' и R'' являются такими, как определено в настоящем документе.

Термин ''мочевина'', который также называется в настоящем документе ''уреидо'', описывает концевую группу -NR'C(=O)-NR''R''' или связывающую группу -NR'C(=O)-NR''- в том виде, как эти фразы определены выше в настоящем документе, причем R' и R'' являются такими, как определено в настоящем документе, и R''' является таким, как определено в настоящем документе для R' и R''.

Термин ''тиомочевина'', который также называется в настоящем документе ''тиоуреидо'', описывает концевую группу -NR'-C(=S)-NR''R''' или связывающую группу -NR'-C(=S)-NR''-, причем R', R'' и R''' являются такими, как определено в настоящем документе.

Используемый в контексте настоящего документа термин ''амид'' включает С-амид и N-амид.

Термин ''С-амид'' описывает концевую группу -C(=O)-NR'R'' или связывающую группу -C(=O)-NR'- в том виде, как эти фразы определены выше в настоящем документе, причем R' и R'' являются такими, как определено в настоящем документе.

Термин ''N-амид'' описывает концевую группу R'C(=O)-NR''- или связывающую группу R'C(=O)-N- в том виде, как эти фразы определены выше в настоящем документе, причем R' и R'' являются такими, как определено в настоящем документе.

Термин ''гуанил'' описывает концевую группу R'R''NC(=N)- или связывающую группу -R'NC(=N)- в том виде, как эти фразы определены выше в настоящем документе, причем R' и R'' являются такими, как определено в настоящем документе.

Термин ''гуанидин'' описывает концевую группу -R'NC(=N)-NR''R''' или связывающую группу -R'NC(=N)- NR''- в том виде, как эти фразы определены выше в настоящем документе, причем R', R'' и R''' являются такими, как определено в настоящем документе.

Термин ''гидразин'' описывает концевую группу -NR'-NR''R''' или связывающую группу -NR'-NR''- в том виде, как эти фразы определены выше в настоящем документе, причем R', R'' и R''' являются такими, как определено в настоящем документе.

При использовании в контексте настоящего документа термин ''гидразид'' описывает концевую группу -C(=O)-NR'-NR''R''' или связывающую группу -C(=O)-NR'-NR''- в том виде, как эти фразы определены выше в настоящем документе, причем R', R'' и R''' являются такими, как определено в настоящем документе.

При использовании в контексте настоящего документа термин ''тиогидразид'' описывает концевую группу -C(=S)-NR'-NR''R''' или связывающую группу -C(=S)-NR'-NR''- в том виде, как эти фразы определены выше в настоящем документе, причем R', R'' и R''' являются такими, как определено в настоящем документе.

В случае любых из вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, соединение, описанное в настоящем документе, может присутствовать в форме его соли, например, его фармацевтически приемлемой соли, и/или в форме его пролекарства.

При использовании в контексте настоящего документа фраза ''фармацевтически приемлемая соль'' относится к заряженным частицам исходного соединения и его противоиона, которые, как правило, применяют для модификации характеристик растворимости исходного соединения и/или для снижения любого значимого раздражения организма исходным соединением, при этом не нарушая биологическую активность и свойства вводимого соединения.

В контексте некоторых из вариантов осуществления настоящего изобретения фармацевтически приемлемая соль соединений, описанных в настоящем документе, необязательно может представлять собой соль присоединения основания, содержащую по меньшей мере одну кислотную (например, фенол и/или карбоновая кислота) группу соединения, которое присутствует в отрицательно заряженной форме (например, в котором кислотная группа является депротонированной), в комбинации по меньшей мере с одним противоионом, полученным из выбранного основания, который образует фармацевтически приемлемую соль.

Таким образом, соли присоединения основания у соединений, описанных в настоящем документе, могут представлять собой комплексы, образованные между одной или несколькими кислотными группами лекарственного средства и одним или несколькими эквивалентами основания.

Соли присоединения основания могут включать в себя ряд органических и неорганических противоионов и оснований, таких как, без ограничения, натрий (например, посредством присоединения NaOH), калий (например, посредством присоединения KOH), кальций (например, посредством присоединения Са(ОН)₂, магний (например, посредством присоединения Mg(ОН)₂), алюминий (например, посредством присоединения Al(ОН)₃ и аммоний (например, посредством присоединения аммиака). Каждая из этих солей присоединения основания может представлять собой либо соль присоединения одной молекулы, либо соль присоединения нескольких молекул в том виде, как эти термины определены в настоящем документе.

В контексте некоторых из вариантов осуществления настоящего изобретения фармацевтически приемлемая соль соединений, описанных в настоящем документе, необязательно может представлять собой соль присоединения кислоты, содержащую по меньшей мере одну основную группу (например, аминную или амидную группу) соединения, которое присутствует в положительно заряженной форме (например, в котором группа -NH- является протонированной), в комбинации по меньшей мере с одним противоионом, полученным из выбранной кислоты, который образует фармацевтически приемлемую соль.

Таким образом, соли присоединения кислоты у соединений, описанных в настоящем документе, могут представлять собой комплексы, образованные между одной или несколькими основными группами лекарственного средства и одним или несколькими эквивалентами кислоты.

Соли присоединения кислоты могут включать в себя ряд органических и неогранических кислот, таких как, без ограничения, соляная кислота, которая дает соль присоединения соляной кислоты, бромистоводородная кислота, которая дает соль присоединения бромистоводородной кислоты, уксусная кислота, которая дает соль присоединения уксусной кислоты, аскорбиновая кислота, которая дает соль присоединения аскорбиновой кислоты, бензолсульфоновая кислота, которая дает соль присоединения безилата, камфорсульфоновая кислота, которая дает соль присоединения камфорсульфоновой кислоты, лимонная кислота, которая дает соль присоединения лимонной кислоты, малеиновая кислота, которая дает соль присоединения малеиновой кислоты, яблочная кислота, которая дает соль присоединения яблочной кислоты, метансульфоновая кислота, которая дает соль присоединения метансульфоновой кислоты (мезилата), нафталинсульфоновая кислота, которая дает соль присоединения нафталинсульфоновой кислоты, щавелевая кислота, которая дает соль присоединения щавелевой кислоты, фосфорная кислота, которая дает соль присоединения фосфорной кислоты, толуолсульфоновая кислота, которая дает соль присоединения пара-толуолсульфоновой кислоты, янтарная кислота, которая дает соль присоединения янтарной кислоты, серная кислота, которая дает соль присоединения серной кислоты, винная кислота, которая дает соль присоединения винной кислоты, и трифторуксусная кислота, которая дает соль присоединения трифторуксусной кислоты. Каждая из этих солей присоединения кислоты может представлять собой либо соль присоединения одной молекулы, либо соль присоединения нескольких молекул в том виде, как эти термины определены в настоящем документе.

В зависимости от стехиометрических соотношений между заряженной(заряженными) группой(группами) в соединении и противоионом в соли соли присоединения кислоты или основания могут представлять собой либо соли присоединения одной молекулы, либо соли присоединения нескольких молекул.

Используемая в контексте настоящего документа фраза ''соль присоединения одной молекулы'' относится к соли, в которой стехиометрическое соотношение между противоионом и заряженной формой соединения составляет 1:1, вследствие чего соль присоединения включает в себя один мольный эквивалент противоиона на один мольный эквивалент соединения.

Используемая в контексте настоящего документа фраза ''соль присоединения нескольких молекул'' относится к соли, в которой стехиометрическое соотношение между противоионом и заряженной формой соединения является большим, чем 1:1 и составляет, например, 2:1, 3:1, 4:1 и так далее, вследствие чего соль присоединения включает в себя два или больше мольных эквивалентов противоиона на один мольный эквивалент соединения.

При использовании в контексте настоящего документа термин ''пролекарство'' относится к соединению, которое превращается в организме в активное соединение (например, соединение с формулой, описанной выше в настоящем документе). Пролекарство, как правило, предназначено для облечения введения, например, посредством усиления абсорбции. Пролекарство может содержать, например, активное соединение, модифицированное сложноэфирными группами, например, в котором любая одна или несколько из гидроксильных групп в соединении являются модифицированными ацильной группой, необязательно, (С_1-4)ацильной (например, ацетильной) группой с образованием сложноэфирной группы, и/или любая одна или несколько из групп карбоновой кислоты в соединении являются модифицированными алкокси- или арилокси-группой, необязательно, (С_1-4)алкокси (например, метил, этил) группой с образованием сложноэфирной группы.

Кроме того, каждое из соединений, описанных в настоящем документе, в том числе их соли, может присутствовать в форме его сольвата или гидрата.

Термин ''сольват'' относится к комплексу с переменным стехиометрическим составом (например, ди-, три-, тетра-, пента-, гекса- и так далее), который образован растворенным веществом (гетероциклические соединения, описанные в настоящем документе) и растворителем, в котором растворитель не препятствует биологической активности растворенного вещества.

Термин ''гидрат'' относится к сольвату, который определен выше в настоящем документе, в котором растворитель представляет собой воду.

Соединения, описанные в настоящем документе, можно применять в виде полиморфов, и варианты осуществления настоящего изобретения дополнительно включают любой изоморф соединений и любую их комбинацию.

Варианты осуществления настоящего изобретения дополнительно включают любые энантиомеры и диастереомеры соединений, описанных в настоящем документе.

При использовании в настоящего документа термин ''энантиомер'' относится к стереоизомеру соединения, который при наложении на свой аналог представляет собой его полное инвертированное изображение/отражение (зеркальное отражение). Как указано, энантиомеры имеют ''хиральность'', поскольку они соотносятся друг с другом как правая и левая рука. Энантиомеры имеют идентичные химические и физические свойства за исключением тех случаев, когда они присутствуют в среде, которая сама имеет хиральность, как например, во всех живых системах. В контексте вариантов осуществления настоящего изобретения соединение может демонстрировать один или несколько хиральных центров, каждый из которых демонстрирует R- или S-конфигурацию и любую комбинацию, и соединения согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения могут демонстрировать R- или S-конфигурацию любых своих хиральных центров.

Используемый в контексте настоящего документа термин ''диастереомеры'' относится к стереоизомерам, которые не являются энантиомерами друг друга. Диастереоизомерия возникает, когда два или больше стереоизомеров соединения имеют отличающиеся конфигурации в одном или нескольких, но не во всех из эквивалентных (родственных) стереоцентрах, и не являются зеркальными отражениями друг друга. Когда два диастереоизомера отличаются друг от друга только одним стереоцентром, они являются эпимерами. Каждый стереоцентр (хиральный центр) дает начало двум отличающимся конфигурациям и, следовательно, двум отличающимся стереоизомерам. В контексте настоящего изобретения варианты осуществления настоящего изобретения включают соединения с несколькими хиральными центрами, которые встречаются в любой комбинации стерео-конфигурации, а именно, в виде любого диастереомера.

Во всем настоящем документе термин ''приблизительно'' описывает ±10% или ±5%.

Стоит учесть, что определенные признаки настоящего изобретения, которые для ясности описаны в контексте отдельных вариантов осуществления, также могут быть представлены в комбинации в одном варианте осуществления. Напротив, различные признаки настоящего изобретения, которые из соображений краткости описаны в контексте одного варианта осуществления, также могут быть представлены отдельно или в любой подходящей подкомбинации или, если это является подходящим, в любом другом описанном варианте осуществления настоящего изобретения. Определенные признаки, описанные в контексте различных вариантов осуществления, не следует рассматривать как основные признаки этих вариантов осуществления, если вариант осуществления является недействующим без этих элементов.

Различные варианты осуществления и аспекты настоящего изобретения, которые определены выше в данном документе и которые заявлены в разделе Формула изобретения ниже, получают экспериментальное подтверждение в следующих примерах.

ПРИМЕРЫ

Ниже будут представлены следующие примеры, которые вместе с приведенными выше описаниями иллюстрируют некоторые варианты осуществления настоящего изобретения, не ограничивая его.

Пример 1. Процедуры химического синтеза

Иллюстративное соединение согласно вариантам осуществления настоящего изобретения, обозначенное BKT300-N1, получали, как изображено на фиг. 1 и как описано ниже.

Химическая структура BKT300-N1 может быть представлена в виде двух таутомеров:

Химическое название кето-таутомера представляет собой 8-(4-гидрокси-2-метоксифенокси)-6-метокси-3-пентилхинолин-2,4(1Н,3Н)-дион.

Химическое название енольного таутомера представляет собой 4-гидрокси-8-(4-гидрокси-2-метоксифенокси)-6-метокси-3-пентилхинолин-2(1Н)-он.

Для простоты в дальнейшем будет упоминаться только енольный таутомер. Тем не менее, следует отметить, что два таутомера в зависимости от условий окружающей среды могут присутствовать либо в равновесии, либо в виде одного из таутомеров.

Получение 4-(бензилокси)-2-метоксибезальдегида (S2)

К раствору 4-гидрокси-2-метоксибензальдегида (S1) (150,0 граммов, 985 ммоль) в DMF (1,0 л) добавляли K₂CO₃ (272 грамма, 1970 ммоль, 1,5 эквивалента) при температуре 0°С и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. BnBr (270 граммов, 1576 ммоль, 1,6 эквивалента) добавляли в реакционную смесь при температуре 0°С. Реакционной смеси позволяли достичь комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. TLC (тонкослойная хроматография) демонстрировала, что реакция завершалась. Реакционную смесь гасили насыщенным NH₄Cl и экстрагировали этилацетатом (ЕА) (800 мл×3). Органический слой промывали водой (1000 мл×2) и солевым раствором (800 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью колонки с получением продукта 4-(бензилокси)-2-метоксибензальдегида (S2) в виде бесцветного масла (215,0 граммов, выход 90%).

Получение 4-метокси-3-(трифторметокси)фенола (S3)

К суспензии 4-(бензилокси)-2-метоксибензальдегида (S2) (200,0 граммов, 825 ммоль) и H₂O₂ (150 мл, 4412 ммоль, 5 эквивалентов) в МеОН (1250 мл) добавляли H₂SO₄ (15,0 мл, 248 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. TLC (тонкослойная хроматография) демонстрировала, что реакция завершалась. Реакционную смесь разводили водой (1000 мл) и экстрагировали ЕА (500 мл×3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью колонки с получением продукта 4-метокси-3-(трифторметокси)фенола (S3) в виде бесцветного масла (136,8 грамма, выход 72%).

Получение 4-(бензилокси)-2-метокси-1-(5-метокси-2-нитрофенокси)бензола (2)

К раствору 4-(бензилокси)-2-метоксифенола (S3) (125 граммов, 540 ммоль) в THF (тетрагидрофуран) (2,0 л) добавляли NaH (60%) (23,8 грамма, 594 ммоля) частями. Реакционную смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 30 минут. Затем 2-фтор-4-метокси-1-нитробензол (1) (93,0 грамма, 540 ммоль) добавляли при температуре 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. TLC показала, что реакция завершилась (с применением в качестве элюента смеси петролейный эфир (РЕ):этилацетат в соотношении 10:1). Реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали ЕА (800 мл×3). Органический слой промывали солевым раствором (500 мл×2), сушили над безводным Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали в при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на силикагеле с элюированием смесью РЕ:ЕА в соотношении 10:1 с получением продукта 2 в виде коричневого масла (155,0 граммов, выход 72%).

LC-MS: m/z=382,1 (М⁺+Н)

Получение 2-(4-(бензилокси)-2-метоксифенокси)-4-метоксианилина (3)

К смеси 4-(бензилокси)-2-метокси-1-(5-метокси-2-нитрофенокси)бензола (2) (155 граммов, 275 ммоль) и SnCl₂⋅2H₂O (372 грамма, 1655 ммоль, 6,0 эквивалентов) в EtOH (900 мл) добавляли HCl (850 мл, 6 н). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником и перемешивали при температуре возврата флегмы в течение ночи. LC-MS (жидкостная хроматография-масс-спектрометрия) показала, что реакция завершилась (с применением в качестве элюента смеси РЕ:ЕА в соотношении 2:1). Реакционную смесь разводили водой (1000 мл) и промывали насыщенным Na₂CO₃, фильтровали и фильтрат экстрагировали ЕА (600 мл×3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с элюированием (смесь РЕ:ЕА в соотношении 4:1), получая продукт 3 в виде черного масла (100,0 граммов, выход 83%).

LC-MS: m/z 352,4 (М⁺+Н)

Получение этил-2-((2-(4-(бензилокси)-2-метоксифенокси)-4-метоксифенил)карбамоил)гептаноата (4)

Смесь 2-(4-(6ензилокси)-2-метоксифенокси)-4-метоксианилина (3) (100 граммов, 285 ммоль), диэтил-2-пентилмалоната (SM-1) (39 граммов, 855 ммоль, 3,0 эквивалента) и пиридин (45,0 мл, 575 ммоль, 2,0 эквивалента) в толуоле (300 мл) перемешивали при температуре возврата флегмы в течение 72 часов. LC-MS показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с элюированием (смесь РЕ:ЕА в соотношении 7:1) с получением продукта 4 в виде коричневого масла (100 граммов, выход 67%).

LC-MS: m/z 536,3 (М⁺+Н)

Получение 2-((2-(4-(6ензилокси)-2-метоксифенокси)-4-метоксифенил)карбамоил)гептановой кислоты (5)

К раствору этил-2-((2-(4-(6ензилокси)-2-метоксифенокси)-4-метоксифенил)карбамоил)гептаноата (4) (100 граммов, 187 ммоль) в смеси раствора в THF (500 мл) и H₂O (300 мл) добавляли LiOH (22 грамма, 920 ммоль, 5,0 эквивалентов). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. TLC демонстрировала, что реакция завершалась. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разводили в H₂O (300 мл) и подкисляли до РН 2-3 с применением концентрированной HCL. Реакционную смесь экстрагировали ЕА (500 мл×3). Органический слой промывали солевым раствором (500 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением продукта 5 в виде коричневого масла (90 граммов, выход 96%).

Получение 8-(4-(6ензилоксм)-2-метоксифенокси)-4-гидрокси-6-метокси-3-пентилхинолин-2(1Н)-она (6)

2-((2-(4-(Бензилокси)-2-метоксифенокси)-4-метоксифенил)карбамоил)гептановую кислоту (5) (30 граммов, 59,1 ммоля) добавляли в раствор реактива Итона (42 грамма, 177,3 ммоля, 3,0 эквивалента) в DCM (300 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре 40°С в течение 2 часов. LC-MS показывала, что соединение 5 полностью израсходовалось. Реакционную смесь выливали в Н₂О (50 мл), и промывали насыщенным NaHCO₃, и экстрагировали ЕА (100 мл×3). Органический слой промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колонки с получением продукта 6 в виде светло-желтого твердого вещества (10,1 грамма, выход 35,1%).

Получение 4-гидрокси-8-(4-гидрокси-2-метоксифенокси)-6-метокси-3-пентилхинолин-2(1Н)-она (BKT300-N1)

2-((2-(4-(Бензилокси)-2-метоксифенокси)-4-метоксифенил)карбамоил)гептановую кислоту (6) (30 граммов, 59,1 ммоля) добавляли в раствор трифторуксусной кислоты (150 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. LC-MS показывала, что соединение 6 полностью израсходовалось. Раствор TFA удаляли при температуре 30°С при пониженном давлении. Остаток разводили H₂O (250 мл) и экстрагировали ЕА (300 мл×3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (500 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колонки с получением конечного продукта BKT300-N1 в виде белого твердого вещества (10,5 грамма, выход 44,7%).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO): δ (части на миллион) = 10,26 (s, 1Н), 9,97 (s, 1Н), 9,53 (s, 1Н), 7,02 (s, 1Н), 6,96 (m, 1Н), 6,57 (s, 1Н), 6,38 (т, 1Н), 6,12 (s, 1Н), 3,69 (s, 3Н), 3,68 (s, 3Н), 2,56 (т, 2Н), 1,45 (т, 2Н), 1,28 (s, 4Н), 0,87 (t, 3Н).

Чистота по результатам ВЭЖХ: 97,8% (254 нм), 97,7% (214 нм) MS m/z (ESI): m/z=400,1 (M⁺+H).

При использовании схемы вышеупомянутой процедуры можно синтезировать другие соединения с формулой Ia и/или Ib или IIa и/или IIb, выбрав соответствующие соединения, которые соответствуют соединению S3, 1 и SM-1, как показано в настоящем документе и на фиг. 1.

Пример 2. In vitro анализы миграции и инвазии

Анализ миграции

600 мкл среды RPMI, содержащей 1% фетальной телячьей сыворотки (FCS), добавляли в нижние камеры планшетов для изучения миграции Transwell®, дополненные 100 нг/мл SDF-1. BKT300-N1 добавляли в нижние камеры в указанной концентрации, за исключением контрольных образцов. SDF-1 инкубировали с BKT300-N1 в течение 30 минут при комнатной температуре перед началом анализа миграции. После 30 минут инкубирования 2×10⁵ клеток Jurkat добавляли в верхние камеры планшетов для изучения миграции в общем объеме, составляющем 100 мкл. Клетки, которые мигрировали за 3 часа в нижнюю камеру планшетов Transwell®, подсчитывали с применением проточного цитометра FACScalibur™.

Результаты представлены на фиг. 2 и демонстрируют, что BKT300-N1 в концентрации, составляющей 0,5 мкМ, 1 мкМ или 5 мкМ, существенно ингибировали миграцию лимфоцитарных клеток Jurkat по направлению к SDF-1.

Эти результаты указывают на то, что BKT300-N1 является эффективным ингибитором функции SDF-1, и говорят о том, что это соединение является эффективным для лечения состояний, ассоциированных с активностью SDF-1 и CXCR4 (рецептора SDF-1).

Анализы методом зарастания царапины

Анализ методом зарастания царапины осуществляли для оценки воздействий BKT300-N1 по сравнению с воздействиями BKT300-3-С5 на инвазию и миграцию клеток. Эта система измеряет зарастание царапины в реальном масштабе времени и автоматически рассчитывает относительную плотность раны и ширину раны в пределах первоначально незанятой площади в каждый момент времени. Относительная плотность раны представляет собой соотношение занятой площади к общей площади области первоначально нанесенной царапины.

Клетки высевали на 96-луночные планшеты Image-lock (Essen Bioscience) и наращивали в течение ночи с образованием пространственно однородного монослоя.

Царапины наносили с применением инструмента с 96 иглами WoundMaker™ (Essen Bioscience) для создания однородных, воспроизводимых царапин во всех лунках 96-луночного планшета. После создания царапины среду отсасывали и лунки промывали дважды свежей средой для удаления любых клеток из области царапины. После промываний в лунки добавляли свежую среду, содержащую различные концентрации исследуемого соединения. После добавления свежей среды планшет помещали в аппарат IncuCyte ZOOM™ и изображения совокупного распространения клеток записывали каждые 4 часа в течение периода общей продолжительностью 60 часов.

Обработку и анализ данных выполняли с применением системы для анализа живых клеток IncuCyte S3 Live-cells Analysis System.

Анализ методом нанесения царапин осуществляли с применением клеток НСС SNU449. На клетки наносили царапины и инкубировали с 0,05, 0,1, 0,5, 1 и 10 мкМ BKT300-N1 или BKT300-3-С5.

На фиг. 3 представлена относительная площадь раны через 24 часа и демонстрирует улучшенное воздействие BKT300-N1 уже в концентрации 0,1 мкМ.

На фиг. 4А-Е представлены сравнительные графики, показывающие значения ширины раны (микроны), которые анализировали с помощью IncuCyte, после инкубирования с 0,05, 0,1, 0,5, 1 и 10 мкМ BKT300-N1 (для простоты обозначенного N1) и после инкубирования с 0,05, 0,1, 0,5, 1 и 10 мкМ BKT300-3-С5 (для простоты обозначенного BKT300), соответственно, и сравнивали с контролем, дополнительно демонстрирующие улучшенный эффект BKT300-N1 по сравнению с BKT300-3-С5, в особенности, в более низких концентрациях.

В еще одном анализе методом зарастания царапины на клетки MSTO наносили царапину и инкубировали с 0,5 мкМ, 0,1 мкМ, 0,05 мкМ, 10 нМ, 5 нМ, 1 нМ и 0,5 нМ BKT300-N1.

На фиг. 5А представлены сравнительные графики, показывающие значения относительной ширины раны (микроны), которую анализировали с помощью IncuCyte.

На фиг. 5В представлены изображения ширины раны, полученные с использованием системы визуализации живых клеток IncuCyte через 48 часов для контроля и для клеток, инкубируемых с BKT300-N1 в концентрации, составляющей 0,1 мкМ и 0,5 мкМ.

Пример 3. Анализ жизнеспособности клеток in vitro

Анализ апоптоза с помощью аннексина-V

Апоптоз определяли с помощью анализа методом проточной цитометрии с применением набора с аннексином-V.

Раковые клетки U937 инкубировали в клеточной среде RPMI с 1% фетальной телячьей сыворотки (FCS) в концентрации, составляющей 1×10⁶ клеток/лунка, в конечном объеме 1 мл в 24-луночном планшете. Исследуемое соединение (BKT300-N1 или BKT300-3-С5) добавляли к клеткам в указанных концентрациях. После 24 часов инкубирования среду и клетки собирали и центрифугировали, затем окрашивали с использованием набора с аннексином-V и пропилиум йодидом (PI) в соответствии с инструкциями производителя. Затем количества жизнеспособных клеток (отрицательные по аннексину-V/отрицательные по PI); клеток на ранней стадии апоптоза (положительные по аннексину-V/отрицательные по PI); клеток на поздней стадии апоптоза (положительные по аннексину-V/положительные по PI) и некротических клеток (отрицательные по аннексину-V/положительные по PI) оценивали с помощью проточной цитометрии (FACS).

На фиг. 6А-В представлены данные, полученные в этом анализе. На фиг. 6А представлена столбчатая диаграмма, демонстрирующая воздействие BKT300-N1 и BKT300-3-С5 (25-1000 нМ) на жизнеспособность клеток U937 в виде количества аннексин-V-/PI- жизнеспособных клеток и демонстрирующая улучшенное воздействие BKT300-N1 во всех исследуемых концентрациях. На фиг. 6В представлена столбчатая диаграмма, демонстрирующая воздействие BKT300-N1 и BKT300-3-С5 (25-1000 нМ) на апоптоз клеток U937, который представлен в виде % аннексин-V+ клеток.

Полученные данные четко показывают существенно более высокий эффект BKT300-N1 в виде снижения процентного содержания жизнеспособных клеток посредством апоптоза.

Анализ расщепленной каспазы-3 методом Вестерн-блоттинга Белок CASP-3 (каспаза-3) является членом семейства протеаз, расщепляющих белок по цистеину-аспарагиновой кислоте (каспазы). Последовательная активация каспаз играет главную роль в исполнительной фазе апоптоза клетки. Каспазы существуют в виде неактивных проферментов, которые подвергаются протеолитическому процессингу по консервативным остаткам аспарагиновой кислоты с образованием двух субъединиц, большой и малой, которые димеризуются с образованием активного фермента. Активный фермент расщепляет и активирует каспазы 6 и 7 и подвергается процессингу и активируется каспазами 8, 9 и 10.

Исследовали роль каспазы-3 (CASP3) в индуцируемом BKT300-N1 апоптозе клеток AML линии U937. Клетки инкубировали с BKT300 N1 (0,1, 0,5 и 1 мкМ) в течение 24 часов, а затем их исследовали в отношении присутствия расщепленной каспазы 3 с применением mAb к расщепленной человеческой каспазе 3 с помощью анализа методом Вестерн-блоттинга.

На фиг. 7А представлены результаты Вестерн-блоттинга, демонстрирующие воздействие 24 часов инкубирования с BKT300-N1 (0,1, 0,5 и 1 мкМ) на присутствие расщепленной каспазы-3 в клетках U937.

На фиг. 7В представлена столбчатая диаграмма, демонстрирующая воздействие 24 часов инкубирования с BKT300-N1 (0,1, 0,5 и 1 мкМ) на присутствие расщепленной каспазы-3 в клетках U937, выраженное в виде оптической плотности (OD) и нормализованное к актину.

Полученные данные четко показывают, что индуцируемый BKT300-N1 апоптоз осуществляется посредством активации каспазы-3.

Анализ клеточного цикла с помощью окрашивания 7-AAD

Для оценки воздействий BKT300-N1 на распределение клеток по фазам клеточного цикла применяли протокол с использованием 7-аминоактиномицина D (7-AAD). Клетки высевали в 24 лунки микропланшетов с плотностью, составляющей 1×10⁶ клеток/лунка, и подвергали воздействию различных концентраций исследуемого соединения, BKT300-N1 или BKT300-3-С5, в течение 24 или 48 часов при температуре 37°С в СО₂-инкубаторе. После периода инкубирования клетки собирали и промывали холодным PBS. Клетки фиксировали в течение 20 минут при температуре 4°С и подвергали обработке в соответствии с протоколом мечения 7-AAD. Интенсивность красителя при окрашивании клеток измеряли с помощью проточной цитометрии. В анализе клеточного цикла рассчитывали фазы G0/G1, G2/M и суб-G0, исходя из гистограммы с площадью столбцов, пропорциональной значениям окрашивания 7-AAD.

При применении вышеупомянутого протокола клетки U937 обрабатывали различными концентрациями BKT300-N1 или BKT300-3-С5 (0,05, 0,1, 0,5 и 1 мкМ) в течение 24 часов, а затем фазы клеточного цикла анализировали с помощью проточной цитометрии с применением 7-AAD.

На фиг. 8А-В представлено воздействие BKT300-N1 (фиг. 8А) и BKT300-3-С5 (фиг. 8В) на клеточный цикл у клеток U937 и дополнительное подтверждение улучшенного воздействия, проявляемого BKT300-N1 по сравнению с BKT300-3-С5, которое было даже более выраженным при более низких исследуемых концентрациях. Как показано на фиг. 8А, обработка BKT300-N1 во всех из исследуемых концентраций приводила в результате к блокированию клеточного цикла и индуцированной гибели клеток, причем, как показано на фиг. 8В, обработка BKT300-3-С5 в концентрации ниже чем 0,5 мкМ не индуцировала гибель клеток.

При применении вышеупомянутого протокола клетки Н69 обрабатывали различными концентрациями BKT300-N1 в течение 48 часов, а затем фазы клеточного цикла анализировали с помощью проточной цитометрии с применением 7-AAD. Клетки гейтировали в соответствии с фазой цикла клеток: Р1 для фазы G0/G1; Р2- апоптические клетки в фазе subG0; и Р3 для фазы G2/M. Полученные данные представлены на фиг. 9.

Полученные данные демонстрируют, что BKT300-N1 задерживает рост в фазе G2M клеточного цикла и индуцируют апоптотическую гибель клеток.

Данные, представленные на фиг. 8А-В и 9, дополнительно демонстрируют улучшенную активность BKT300-N1 в блокировании клеточного цикла у различных раковых клеток.

Пример 4. Исследования in vivo

Воздействие BKT300-N1 на пролиферацию и выживание раковых клеток in vivo оценивали на мышах NOD Scid гамма (NSG) или мышах C57BL/6.

Мышам C57BL/6 трансплантировали SC (подкожно) мышиные клетки поджелудочной железы линии Panc02, 5×10⁶ клеток/мышь.

Мышам NSG трансплантировали SC человеческие клетки печеночно-клеточной карциномы линии SNU449 или человеческие клетки AML линии U937, 5×10⁶ клеток/мышь.

Когда опухоли достигали существенного размера и были четко различимы, получавшей обработку группе вводили инъекцией BKT300-N1. BKT300-N1 (30 мг/мл, составленный в Cremophor EL с 49,7% (об./об.) дегидратированного этанола и дополнительно разведенный в соотношении 1:6 0,9% NaCl до концентрации 5 мг/мл) вводили в виде SC инъекций в дозе 2,5 мг/мышь за инъекцию в течение трех-четырех последовательных суток. Некоторые мыши получали обработку посредством инъекции внутрь опухоли BKT300-N1 (30 мг/мл, составленный в Cremophor EL с 49,7% (об./об.) дегидратированным этанолом) в дозе 0,6 мг/мышь за инъекцию в течение двух-четырех последовательных суток. Спустя 24 часа после последней обработки мышей умерщвляли и оценивали размер опухоли и ее массу.

Мыши C57BL6, несущие опухоли Panc02 SC, получали обработку BKT300-N1 (30 мг/мл, составленный в Cremophor EL с 49,7% (об./об.) дегидратированного этанола и дополнительно разведенный в соотношении 1:6 0,9% NaCl до концентрации 5 мг/мл). BKT300-N1 вводили SC инъекциями в дозе 2,5 мг/мышь или вводили инъекцией внутрь опухоли в дозе 0,6 мг/мышь. BKT300-N1 вводили инъекцией ежесуточно 4 раза.

На фиг. 10 представлена столбчатая диаграмма, показывающая воздействие BKT300-N1 in vivo на рак поджелудочной железы у мышей, демонстрируя массу опухоли (мг) после обработки (*р<0,05).

Мыши NSG, несущие опухоли U937 SC, получали обработку BKT300-N1 (30 мг/мл, составленный в Cremophor EL с 49,7% (об./об.) дегидратированного этанола и дополнительно разведенный в соотношении 1:6 0,9% NaCl до концентрации 5 мг/мл). BKT300-N1 вводили SC инъекциями в дозе 2,5 мг/мышь ежесуточно в течение 4 суток или вводили инъекциями внутрь опухоли в дозе 0,6 мг/мышь ежесуточно в течение 2 суток.

На фиг. 11 представлена столбчатая диаграмма, показывающая воздействие BKT300-N1 in vivo на AML у мышей, демонстрируя массу опухоли (мг) после обработки (*р<0,05).

Мыши NSG, несущие опухоли SNU449 SC, получали обработку BKT300-N1 (30 мг/мл, составленный в Cremophor EL с 49,7% (об./об.) дегидратированного этанола и дополнительно разведенный в соотношении 1:6 0,9% NaCl до концентрации 5 мг/мл). BKT300-N1 вводили SC инъекциями в дозе 2,5 мг/мышь ежесуточно в течение 3 суток.

На фиг. 12 представлена столбчатая диаграмма, показывающая воздействие BKT300-N1 in vivo на печеночно-клеточную карциному у мышей, демонстрируя массу опухоли (мг) после обработки (*р<0,05).

В дополнительных экспериментах исследовали эффективность BKT300-N1 in vivo в отношении роста подкожных ксенотрансплантатов из прошедших малое число пассажей полученных от пациентов опухолевых клеток (PDX) в моделях Champions' TumourGraft® для немелкоклеточного рака легкого (CTG-0198), рака ободочной и прямой кишки (CTG-0923) и рака яичника (CTG-1086) человека у самок мышей с нарушенной иммунологической реактивностью.

Самкам бестимусных Nude-Foxnlnu мышей (с нарушенной иммунологической реактивностью) возрастом 6-8 недель имплантировали 1-1,5 см³ собранных опухолей с одной стороны в левый бок. Когда опухоли достигали среднего объема 200 кубических миллиметров, контрольная группа получала ежесуточную обработку средой, а группа обработки получала обработку BKT300-N1 в дозе либо 2,5 мг на мышь на инъекцию (низкая доза), либо 5 мг на мышь на инъекцию (высокая доза). Контрольной группе вводили подкожно (SC) инъекциями среду (смесь Cremophore EL и этанол в объемном соотношении 50%/50%), разведенную в соотношении 1:6 0,9% хлоридом натрия.

Для группы обработки с низкой дозой готовили маточный раствор BKN300-N1 с концентрацией 30 мг/мл в среде и его дополнительно разводили в соотношении 1:6 0,9% хлоридом натрия до конечной концентрации, составляющей 5 мг/мл. Животные получали подкожную (SC) инъекцию 0,5 мл каждые 12 часов (для получения 2,5 мг/инъекция = 5 мг суточная доза).

Для группы обработки с высокой дозой готовили маточный раствор BKN300-N1c концентрацией 30 мг/мл в среде и его дополнительно разводили в соотношении 1:3 0,9% хлоридом натрия до конечной концентрации, составляющей 10 мг/мл. Животные получали подкожную (SC) инъекцию 0,5 мл каждые 12 часов (для получения 5 мг/инъекция = 10 мг суточная доза).

Полученные данные представлены на фиг. 13А-С и четко показывают существенное снижение и даже задержку роста опухоли в получавших обработку группах по сравнению с контролем у всех исследуемых опухолей.

Эти результаты дополнительно указывают на то, что BKT300-N1 является эффективным в ингибировании роста опухоли при различных типах рака.

Пример 5. Комбинированная обработка BKT300-N1 и иринотеканом

Клетки Н460 (1×10⁶ клеток/мл) культивировали в 12-луночных планшетах с 10% FCS (фетальная телячья сыворотка). Спустя 24 часа среду заменяли на 1% FCS и добавляли BKT300-N1 (125 нМ), иринотекан (25 или 100 мкМ) или комбинацию BKT300-N1 (125 нМ) и иринотекана (25 или 100 мкМ), соответственно.

После 24 или 48 часов инкубирования среду и клетки собирали и центрифугировали, затем окрашивали с использованием набора с пропидиум йодидом (PI; 1:100) в соответствии с инструкциями производителя. Количества жизнеспособных клеток (отрицательные по PI) и мертвых клеток (положительные по PI) после 24 или 48 часов инкубирования затем оценивали с помощью проточной цитометрии (FACS).

Полученные данные представлены на фиг. 14A-D, причем на фиг. 14А-В представлены данные, полученные после 24 часов инкубирования, а на фиг. 14C-D представлены данные, полученные после 48 часов инкубирования. Результаты выражены в виде среднего значения ±SD. Статистически значимые различия определяли с помощью анализа с двусторонним t-критерием Стьюдента. Значения с р<0,05 считали статистически значимыми. Данные представляют собой среднее значение ±SD для количества клеток из двух параллелей на группу. *р<0,05 в сравнении с контролем; ** р<0,05 в сравнении с иринотеканом отдельно.

Как можно увидеть на фиг. 14A-D, комбинированная обработка BKT300-N1 и иринотеканом демонстрирует благоприятное воздействие в отношении снижения выживания исследуемых клеток рака легкого. Комбинированная терапия индуцирует большее число случаев гибели клеток, чем каждая обработка по отдельности, что говорит о синергическом эффекте. Такой синергический эффект обеспчивает возможность применения меньших количеств иринотекана и может снижать приобретенную резистентность к обработке иринотеканом.

Пример 6. Резистентные к таксолу раковые клетки

Таксол представляет собой химиотерапевтическое средство, приводящее к задержке клеток в митозе и гибели клеток вследствие непосредственного взаимодействия с микротрубочками и их стабилизации против деполимеризации. Тем не менее, его клинической эффективности препятствовало развитие резистентности к лекарственному средству. Резистентность к таксолу ставит большую трудность в лечении различных типов рака.

Следовательно, воздействие BKT300-N1 на резистентные к таксолу клетки исследовали с применением следующего протокола.

Клетки (1×10^б клеток/мл) культивировали в 12-луночных планшетах в 10% FCS. Спустя 24 часа среду заменяли на 1% FCS и добавляли BKT300-N1 или таксол (250-3,75 нМ).

После 24 часов инкубирования клетки собирали и промывали PBS. Осадок фиксировали посредством добавления 200 мкл буфера Fix/Perm и перемешивали на вихревой мешалке. Фиксированные клетки инкубировали в течение 20 минут при температуре 4°С, а затем добавляли 1 мл буфера Perm/Wash. После центрифугирования супернатант удаляли и клетки ресуспендировали в 100 мкл Perm/Wash с 4 мкл 7-AAD и перемешивали на вихревой мешалке. Клетки затем инкубировали в темноте в течение 20 минут при температуре 4°С и после этого добавляли 300 мкл PBS. Анализ методом проточной цитометрии осуществляли, собирая 20000 событий на образец. Анализ выполняли в соответствии с распределением клеток на три основных фазы цикла: G0/G1 (синий), S (фиолетовый), G2/M (зеленый) и апоптические клетки (красный), как показано на фиг. 15-18.

Все результаты выражены в виде среднего значения ± SD. Статистически значимые различия определяли с помощью анализа с двусторонним t-критерием Стьюдента. Значения р<0,05 считали статистически значимыми.

В первом наборе экспериментов исследовали чувствительность двух линий клеток злокачественной опухоли яичника, OVCAR8 и HEY-T30, к таксолу.

Клетки инкубировали с различными дозами таксола (30, 15, 7,5, 3,75 нМ) в течение 24 часов и после этого анализировали, как описано выше в настоящем документе.

Данные, полученные для клеток Неу-Т30, представлены на фиг. 15. Как можно увидеть, никакого воздействия на клеточный цикл не наблюдалось у клеток HEY-Т30 после обработки таксолом, что указывает на то, что эти клетки являются резистентными к таксолу в концентрации до 30 нМ.

Данные, полученные для клеток OVCAR8, представлены на фиг. 16. Как можно увидеть, воздействие на клеточный цикл было заметно уже при самой низкой концентрации таксола, составлявшей 3,75 нМ, что указывает на то, что клетки OVCAR8 являются чувствительными к таксолу.

Фиг. 17А-С представляют собой графические изображения, сравнивающие воздействие таксола в двух исследуемых клеточных линиях на жизнеспособность клеток, процент клеток в фазе G0/G1 и уровень клеток в фазе G2/M, дополнительно демонстрирующие резистентность клеток HEY-Т30 к таксолу по сравнению с чувствительностью к таксолу клеток OVCAR8.

Затем исследовали воздействие BKT300-N1 на резистентность клеток к таксолу. Обе линии клеток злокачественной опухоли яичника инкубировали с BKT300-N1 (250, 125, 62,5, 31,25, 15,6 нМ). Для сравнения также исследовали воздействие таких же количеств таксола.

Полученные данные представлены на фиг. 18А-С. Оказалось, что BKT300-N1 оказывал значительное воздействие на резистентные к таксолу клетки HEY-Т30, повышая уровень мертвых клеток в концентрации 62,5 нМ (фиг. 18А; красная линия) и снижая процент клеток в фазе G0/G1 в концентрации 125 нМ (фиг. 18В; красная линия), при этом повышая уровень клеток в фазе G2/M в концентрации 125 нМ (фиг. 18С; красная линия).

В отличие от этого, не наблюдали никаких значимых воздействий таксола на резистентные клетки HEY-Т30 в любой из исследуемых концентраций (фиг. 18А-С; зеленые линии).

Эти данные демонстрируют терапевтический потенциал BKT300-N1 в воздействии (задержка) на рост и жизнеспособность раковых клеток, которые являются резистентными к таксолу.

Несмотря на то, что настоящее изобретение было описано в отношении его конкретных вариантов осуществления, понятно, что многие альтернативы, модификации и вариации будут очевидны специалистам в данной области техники. Соответственно, предполагается включение всех таких альтернатив, модификаций и вариантов, которые попадают в рамки идеи и широкого объема пунктов приложенной формулы изобретения.

Все публикации, патенты и патентные заявки, упомянутые в данном описании, включены в настоящий документ посредством ссылки в настоящем описании во всей их полноте в той же мере, как если бы было указано, что каждая отдельная публикация, патент или патентная заявка были специально и отдельно включены в настоящий документ посредством ссылки. Кроме того, цитирование или идентификацию любого источника в настоящей заявке не следует толковать как подтверждение того, что такой источник доступен в качестве предшествующего уровня техники для настоящего изобретения. В тех случаях, когда используются заголовки разделов, их не следует толковать как обязательно ограничивающие.

Кроме того, любой (любые) приоритетный (приоритетные) документ (документы) для настоящей заявки таким образом включен (включены) в настоящий документ посредством ссылки в его (их) полноте.

Claims (9)

1. Соединение, представляющее собой:

.

2. Соединение по п. 1 для применения в лечении рака у субъекта, нуждающегося в этом.

3. Соединение для применения по п. 2, где указанный рак характеризуется экспрессией CXCR4 и/или представляет собой резистентный к лекарственным средствам рак.

4. Соединение по п. 1 для применения в модуляции биологической активности хемокина у субъекта, нуждающегося в этом, и/или в лечении состояния, поддающегося лечению посредством модуляции биологической активности хемокина.

5. Соединение для применения по п. 4, где указанный хемокин представляет собой SDF-1.

6. Соединение по п. 1 для применения в индукции гибели клеток.

7. Соединение по п. 1 для применения в индукции апоптоза в клетках.

8. Соединение по п. 1 для применения в индукции задержки роста раковых клеток в фазе G2M.