JP2003514803A - 結直腸ガンの発達を防止するための４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、哺乳動物における結直腸ガンの発達または再発を防止する方法であって、有効な量の４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリンまたはその薬学的に許容される塩を前記哺乳動物に投与することを含む方法に関するものである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本出願は、ＰＣＴ国際特許出願として、米国法人であるパーカー ヒューズ イ
ンスティテュート（Parker Hughes Institute）（米国を除く全ての国について
の出願人）および米国民であるファティ エム．ウックン（Fatih M. Uckun）（
米国についての出願人）の名で、２０００年１１月１４日に全ての国を指定して
提出されている。

【０００２】 ［発明の分野］ 本発明は、キナゾリン化合物の投与によりガンを治療するためのキナゾリン化
合物、組成物および治療方法に関する。

【０００３】 ［発明の背景］ 従来、哺乳動物におけるガンの発達または再発を防止するために有用な方法に
対する要求がある。キナゾリン化合物は、ヒト表皮成長因子受容体タイプ２（Ｈ
ＥＲ２）の活性により特徴づけられる細胞成長の処置および分化において、有用
な化合物として提案されている。例えば、マイヤーズ（Myers）等、米国特許第
５，７２１，２３７号を参照されたい。幾つかのキナゾリン誘導体は、特定の受
容体チロシンキナーゼ発現性（expressing）ガン、特に、発現性上皮成長因子（
ＥＧＦ）受容体チロシンキナーゼを処置するための抗ガン剤として有用であると
して提案されている。例えば、Barker等、米国特許第５，４５７，１０５号を参
照されたい。一般に、キナゾリンは、チロシンキナーゼ阻害による抗腫瘍作用を
示すと考えられる。しかしながら、幾つかのキナゾリン化合物は、脳腫瘍細胞な
どの腫瘍細胞の成長を阻害する一方で、その他の化合物は、そのような同等の強
力なチロシンキナーゼ阻害活性に欠ける（Naria et.al., 1998、Clin. Cancer R
es. 4:1405-1414；Naria et.al., 1998、Clin. Cancer Res. 4:2463-2471）。

【０００４】 幾つかのキナゾリン誘導体は、前癌状態の集団（legion）を治療し、腫瘍細胞
の成長を阻害するために有用な薬剤としても提案されている。例えば、Pamukeu
等、米国特許第５，９９０，１１７号、第６，０３７，３４５号および第６，０
４６，２０６号を参照されたい。多くの開示されたキナゾリン誘導体は、前癌状
態の集団を治療し、腫瘍細胞の成長を阻害するのに有用であるが、依然として、
ガン、特に結直腸ガンの治療のためのより良い化合物の発見に対する要求が存在
している。

【０００５】 結腸および／または直腸のガンは、現在、米国において三番目に多いガンによ
る死亡原因である。１５０，０００を超える結腸および／または直腸ガンの新規
症例が毎年診断されている。更に、伝えられるところには、結腸ガンの発生率は
年齢とともに、特に４０歳を過ぎると増加する。アメリカおよび西ヨーロッパに
おける中年人口は増加しているため、将来、結直腸ガンの有症率は増大するであ
ろう。

【０００６】 現在まで、結直腸ガンに対して唯一の効果的な治療法は、極めて初期の段階で
の外科手術である。不幸にも、結直腸ガンの症例の多くは、外科的治療法には遅
すぎる段階で発見される。多くの症例において、患者は、ガンが悪性の段階に進
行するまでに症状を経験しない。結直腸ガンを治療および予防するのに有用な薬
の追及が続いている。

【０００７】 当該技術において要求されているものは、結直腸ガンの治療に有用な治療薬剤
である。

【０００８】 ［発明の要約］ ４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリンは
結直腸ガンの治療のための治療薬として効果的であることが見出された。本発明
は、既知の治療薬よりも改良された４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−
６，７−ジメトキシキナゾリンの化学的予防活性を示す。

【０００９】 本発明は、ガン予防に有効な量の４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−
６，７−ジメトキシキナゾリンまたはその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投
与することを含む、哺乳動物における結直腸ガンの発達または再発を予防する方
法を提供する。

【００１０】 本発明はまた、哺乳動物における結直腸ガンの発達または再発を予防するため
に有用な薬を調製するための、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，
７−ジメトキシキナゾリンまたはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

【００１１】 本発明のこれらおよびその他の形態および利点は、以下の開示された実施形態
の詳細な説明および添付されたクレームを参照することで明らかとなる。

【００１２】 ［発明の詳細な説明］ 予期せぬことに、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメト
キシキナゾリンは、結直腸ガンに対して増大した活性を有することが見出された
。４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリンは
、抗ガン組成物および結直腸ガンなどのガンの治療方法のための活性薬剤として
特に有用である。

【００１３】 定義 本開示の全体に渡って多くの用語が使用されている。これらの用語の幾つかは
、以下に示すように定義される。

【００１４】 本出願において使用される全ての科学および技術用語は、別に明記しない限り
は、当該技術いおいて一般に使用される意味を有する。本出願において使用され
るとき、下記の単語またはフレーズは特定の意味を有する。

【００１５】 ここで使用されるとき、「薬学的に許容されるキャリヤー」とは、４−（４’
−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリンと組み合わされ
たときに、４−（４'−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナ
ゾリンが、マスト細胞およびマクロファージの抗菌活性を強化する能力などの生
物活性を保持できるような物質を意味する。限定するものではないが、例えば、
リン酸緩衝塩類溶液、水、油／水乳濁液などの乳濁液および種々のタイプの湿潤
剤などの、あらゆる標準的な薬医学的キャリヤーが含まれる。このようなキャリ
ヤーを含む組成物は、周知慣用の方法により調製される（例えば、Remington's
Pharmaceutical Siences, Chapter 43, 14th Ed., Mack Publishing Co., Easto
n, PAを参照されたい。）。

【００１６】 「結合体」という用語は、２以上の分子間の合成物として形成された化合物を
意味する。更に詳しくは、本発明において、４−（４'−ヒドロキシフェニル）
アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリンが、細胞特異的なターゲティング部分に
結合、例えば共有結合し、対象である細胞への４−（４'−ヒドロキシフェニル
）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリンの有効且つ特定の輸送のための結合体
を形成する。

【００１７】 「ターゲティング部分（targeting moiety）」というフレーズは、所望の活性
のために特定の部位へ４−（４'−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメ
トキシキナゾリンを輸送するのに役立つ分子を意味する。ターゲティング部分は
、例えば、特定の細胞表面に分子を特異的に結合させる分子を含む。このような
本発明において有用なターゲティング部分は反細胞表面抗原抗体を含む。インタ
ーロイキンおよび顆粒球／マクロファージ刺激因子（ＧＭＣＳＦ）などの因子を
含むシトカインもまた、特異的なターゲティング部分であり、高いレセプターレ
ベルを示す特定の細胞に結合することが知られている

【００１８】 「プロドラッグ部分（prodrug moiety）」という用語は、例えば、４−（４'
−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリンの細胞への侵入
や、４−（４'−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン
の投与を促進することによって、４−（４'−ヒドロキシフェニル）アミノ−６
，７−ジメトキシキナゾリンの使用を促進する置換基である。プロドラッグ部分
は、例えば、生体内の分裂酵素などによって、４−（４'−ヒドロキシフェニル
）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリンから分裂してもよい。例えば、プロド
ラッグ部分は、ホスフェート基、ペプチドリンカーおよび糖を含み、生体内で加
水分解し得る。

【００１９】 ここで使用されるとき、「阻害」は、測定可能な量で減少させるか、または、
完全に妨げることを意味する。

【００２０】 ここで使用されるとき、「治療」は、治療される、または、その状態に苦しめ
られている哺乳動物において、病的状態を特徴づける少なくとも一つの症候を阻
害または妨ぐことを意味する。

【００２１】 本発明において使用される化合物 本発明において使用される化合物は、４−（４'−ヒドロキシフェニル）アミ
ノ−６，７−ジメトキシキナゾリンまたはその薬学的に許容される塩を含む。４
−（４'−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリンの薬学
的に許容される塩は、限定するものではないが、トシラート、メタンスルホン酸
塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、ア
スコルビン酸塩、ａ−ケトグルタル酸塩およびａ−グリセロリン酸塩を含む生理
学的に許容されるアニオンを形成する酸と形成した有機酸付加塩を含んでいても
よい。限定するものではないが、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩および炭
酸塩を含む、好適な無機酸が形成されてもよい。

【００２２】 許容される塩は、当該技術において周知の標準的な方法を用いて、例えば、ア
ミンなどの十分な塩基性化合物を、生理学的に許容されるアニオンを与える好適
な塩と反応させることにより、得ることができる。

【００２３】 ４−（４'−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリンの
合成 本発明において有用な４−（４'−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジ
メトキシキナゾリンは、下記スキーム１に概要を示し、下記実施例において更に
十分に記述するように、既発表の方法（Nomoto, et al., 1990, Chem. Pharm. B
ull., 38:1591-1595; Thomas, C. L., 1970, Academic Press, New York, "I. S
ynthesis of quinazoline derivatives"）を用いて調製される、主要な出発物質
である４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリンから合成することができる。

【００２４】

【化１】

【００２５】 そして、下記スキーム２に概要を示すように、４−（４'−ヒドロキシフェニ
ル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリンは、４−クロロ−６，７−ジメトキ
シキナゾリンの４−アミノフェノールとの縮合により調製される。

【００２６】

【化２】

【００２７】 本発明において有用な組成物 ４−（４'−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリンは
、治療上有効な量の４−（４'−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメト
キシキナゾリンおよび薬学的に許容されるキャリヤーまたは希釈剤で調製された
医薬組成物として有用である。

【００２８】 ４−（４'−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリンは
、選択された投与経路、すなわち、経口的、または、静脈内、筋肉内、局所的若
しくは皮下経路による非経口的な投与経路に適合した様々な形態で、医薬組成物
として調製され、ヒトの患者などの哺乳動物ホストに投与することができる。

【００２９】 このように、４−（４'−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシ
キナゾリンは、例えば、不活性希釈剤または同化できる可食性キャリヤーなどの
薬学的に許容されるベヒクルと組み合わせて経口的に、または、吸入（inhalati
on）若しくは吸入（insufflation）により、全身投与することができる。成分は
、硬質または軟質殻のゼラチンカプセルに内包されてもよいし、錠剤に圧縮され
てもよいし、病人食の食物に直接混入されてもよい。経口治療的投与に対しては
、４−（４'−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリンは
、１種以上の賦形剤と組み合わせて、摂取できる錠剤、バッカル錠、トローチ、
カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハースなどの形態で使用するこ
とができる。４−（４'−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキ
ナゾリンは、不活性細粉状キャリヤーと組み合わせて、被治療者によって吸入ま
たは吸入されてもよい。このような組成物および製剤は、好ましくは、少なくと
も０．１質量％の４−（４'−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキ
シキナゾリンを含む。組成物または製剤中の４−（４'−ヒドロキシフェニル）
アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリンの割合は、もちろん変化させることがで
き、都合よくは規定の単位投薬剤において約２〜約６０％とすることができる。
このような治療的に有用な組成物における４−（４'−ヒドロキシフェニル）ア
ミノ−６，７−ジメトキシキナゾリンの量は、有効な投与量が得られるような量
である。

【００３０】 錠剤、トローチ、丸剤、カプセルなどは、次の内の１種以上を含んでいてもよ
い：トラガカントゴム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンなどのバイン
ダー；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン
またはアルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；スク
ロース、フルクトース、ラクトースまたはアスパルテームなどの甘味剤；ペパー
ミント、ウインターグリーン油、サクランボ香料またはオレンジ香料などの着香
剤。単位投薬剤がカプセルである場合、上記のタイプの物質に加えて、植物油ま
たはポリエチレングリコールなどの液体キャリヤーを含んでいてもよい。その他
の様々な物質が、コーティングとして、あるいは固形単位投薬剤の物理的形態を
変更するために存在していてもよい。例えば、錠剤、丸剤またはカプセルは、ゼ
ラチン、ワックス、シェラックまたは糖などで被覆されていてもよい。シロップ
またはエリキシルは、４−（４'−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメ
トキシキナゾリン、甘味剤としてのスクロースまたはフルクトース、防腐剤とし
てのメチルおよびプロピルパラベン、色素、および、サクランボまたはオレンジ
香料などの着香剤を含んでいてもよい。もちろん、単位投薬剤の調製に用いられ
るどの物質も、薬学的に許容されるものであり、使用量において実質的に非毒性
であるべきである。

【００３１】 更に、４−（４'−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾ
リンは、持効性製剤またはデバイスに組み入れられてもよい。更に、４−（４'
−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリンは、点滴または
注射によって静脈内または腹腔内に投与されてもよい。４−（４'−ヒドロキシ
フェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリンの溶液は、水で調製すること
ができ、随意に非毒性の界面活性剤と混合されてもよい。分散液は、グリセロー
ル、液体ポリエチレングリコール、トリアセチンおよびこれらの混合物並びに油
で調製することができる。通常の保存および使用条件下では、これらの製剤は、
微生物の成長を防ぐ防腐剤を含む。

【００３２】 点滴または注射に好適な薬学的投薬剤は、４−（４'−ヒドロキシフェニル）
アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリンを含む無菌の水溶液または分散液または
無菌の粉体を含んでいてもよい。これらは、無菌の注射または点滴可能な溶液ま
たは分散液の即時製剤に適合するものである、随意にリポソームに内包される。
いずれの場合でも、最終的な投薬剤は、無菌で、流動体であり、製造および保存
条件下において安定でなければならない。液体キャリヤーまたはベヒクルは、例
えば、水、エタノール、多価アルコール（例えば、グリセロール、ポリエチレン
グリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、植物油、非毒性グリセリルエ
ステルおよびこれらの好適な混合物を含む溶媒または分散媒とすることができる
。例えば、リポソームの形成、分散液の場合は所望の粒子サイズの維持、または
、界面活性剤の使用により、特有の流動性を維持することができる。微生物の活
動の防止は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、
チメロサールなどの様々な抗菌または殺菌剤により達成することができる。多く
の場合、例えば、糖、バッファーまたは塩化ナトリウムといった等張剤（isoton
ic agent）を含むことが好ましい。注射可能な組成物の延長された吸収は、例え
ば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンといった、吸収を遅らせる薬
剤の組成物の使用により達成することができる。無菌の注射可能な溶液は、４−
（４'−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリンを、必要
な量、必要に応じて上に列挙したその他の様々な成分とともに、適当な溶媒に混
入させ、その後に除菌することによって調製することができる。無菌の注射可能
な溶液の調整のための無菌粉体の場合、好ましい調製方法は、４−（４'−ヒド
ロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリンの粉末と、予め除菌し
た溶液に存在する追加の所望の成分を得る、減圧乾燥およびフリーズドライ法で
ある。

【００３３】 有用な固体キャリヤーは、タルク、クレイ、微晶質セルロース、シリカ、アル
ミナなどの細かく分割された固体を含む。その他の固体キャリヤーは、非毒性の
高分子ナノ粒子またはマイクロ粒子を含む。有用な液体キャリヤーは、随意で非
毒性界面活性剤の助けで、４−（４'−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−
ジメトキシキナゾリンが有効な濃度で溶解または分散できる、水、アルコールま
たはグリコールまたは水−アルコール／グリコール混合物を含む。

【００３４】 一般に、液体組成物における４−（４'−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，
７−ジメトキシキナゾリンの濃度は、約０．１〜約２５質量％、好ましくは約０
．５〜約１０質量％である。ゲルまたは粉体などの半固体または固体組成物にお
ける４−（４'−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン
の濃度は、約０．１〜５質量％、好ましくは０．５〜約２．５質量％である。

【００３５】 ４−（４'−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリンの
投与 所定の治療における使用に必要とされる４−（４'−ヒドロキシフェニル）ア
ミノ−６，７−ジメトキシキナゾリンの量は、限定するものではないが、投与経
路、治療される状態の特質、患者の年齢および状態を含む数多くの因子に依存し
て変化する。所定の投薬量は、最終的には医師または臨床医の裁量である。しか
しながら、一般に、好適な投与量は、一日当たり体重１ｋｇ当たり約０．１〜約
１００ｍｇの範囲である。投与量は、好ましくは一日当たり体重１ｋｇ当たり約
１０〜約７５ｍｇ、更に好ましくは一日当たり体重１ｋｇ当たり約３〜約５０ｍ
ｇ、更に好ましくは一日当たり体重１ｋｇ当たり約６〜約９０ｍｇ、更に好まし
くは一日当たり体重１ｋｇ当たり約１５〜約６０ｍｇである。

【００３６】 ４−（４'−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリンは
、単位等薬剤の１単位当たり約５〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１０〜７５０
ｍｇ、更に好ましくは約５０〜約５００ｍｇの活性成分を含む単位投薬剤として
都合よく投与される。

【００３７】 理想的には、４−（４'−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシ
キナゾリンは、約０．５〜約７５μＭ、好ましくは約１〜約５０μＭ、更に好ま
しくは約２〜約３０μＭのピーク血漿濃度を達成するように投与される。これは
、例えば、随意でシランにおける４−（４'−ヒドロキシフェニル）アミノ−６
，７−ジメトキシキナゾリンの０．０５〜５質量％溶液の静脈注射、または、約
１〜１００ｍｇの４−（４'−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキ
シキナゾリンを含むボーラスとしての経口投与により達成できる。所望の血液濃
度は、約０．０１〜約５．０ｍｇ／ｋｇ／ｈｒを与える連続的な点滴、または、
約０．４〜１５ｍｇ／ｋｇの４−（４'−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７
−ジメトキシキナゾリンを含む断続的な点滴により維持できる。

【００３８】 ４−（４'−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリンは
、単一投薬量（single dose）投与で存在していてもよいし、例えば一日に２、
３、４またはそれ以上のサブ投薬量（sub-dose）として適当な間隔で投与される
分割投薬量投与であってもよい。サブ投薬量自体は、例えば、吸入器からの複数
吸入（multiple inhalation）などのように、分割されて緩く間隔をあけた複数
回の投与に更に分割されてもよい。

【００３９】 ４−（４'−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリンの
細胞へのターゲティング 本発明の一側面においては、４−（４'−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，
７−ジメトキシキナゾリンは、処置が求められる細胞、特に結直腸ガン細胞を標
的とすることができる。４−（４'−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジ
メトキシキナゾリンは、所望の細胞を特異的に結合するターゲティング部分と結
合することにより所望の細胞を標的とすることができ、それによって、結合した
分子の投与に向けられる。有用なターゲティング部分は、細胞抗原または細胞表
面配位子、例えば、Ｂ細胞抗原に対する抗体、ＣＤ１９（Ｂ４３など）などと特
異的に結合する配位子である。

【００４０】 本発明に使用される結合体を形成するため、ターゲティング部分は、４−（４
'−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリンの部位に共有
結合する。しばしばポリペプチドであるターゲティング部分は、限定するもので
はないがＯＨなどを含む反応部位で、４−（４'−ヒドロキシフェニル）アミノ
−６，７−ジメトキシキナゾリンと結合する。特定の結合剤が化合物を結合させ
るために用いられる。好ましい結合剤は、ターゲティング部分が付着する反応部
位に応じて選択される。

【００４１】 ターゲティング部分の４−（４'−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジ
メトキシキナゾリンへの付着のための適当な結合剤および反応部位の選択方法は
公知であり、例えば、Hermanson, et al., Bioconjugate Techniques, Academic
Press, 1996; Hermanson, et al., Immobilized Affinity Ligand Techniques,
Academic Press, 1992;およびPiece Catalog and Handbook, 1996, pp.T155-T2
01に記載されている。

【００４２】 ４−（４'−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリンの
有効性の測定 ４−（４'−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリンの
ガンの発達または再発を抑制する能力は、当該技術において周知の薬理学的方法
、または、ここに記述する方法を用いて測定することができる。ここで用いられ
るとき、発達または再発の抑制は、発達または再発を遅くすることと、発達また
は再発を完全に排除することの両方を含む。

【００４３】 本発明は上述され、以下に実施例によって更に説明されるが、この実施例は、
本発明の範囲を限定するために記載されたものではない。反対に、ここの記述を
読んだ後、様々な他の実施例、変形例および等価例が実施され得、本発明の精神
および／または添付のクレームの範囲から逸脱しなければ、当業者に示唆され得
ることが明確に理解されるであろう。

【００４４】 ［実施例］ 下記実施例において使用する化学薬品は、ウィスコンシン州、ミルウォーキー
、アルドリッチ ケミカル カンパニー（Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin）から購入し、合成のために直接使用した。アセトニトリル、メタノ
ール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、クロロホルムおよび塩化
メチレンなどの無水溶媒は、アルドリッチから窒素下で確かに封止されたボトル
として得、カニュレーションにより反応容器に移した。全ての反応は、窒素雰囲
気下で実施した。

【００４５】 （実施例１） ４−（４'−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリンの
合成 上記スキーム１に概要を示したように、主要な出発物質である４−クロロ−６
，７−ジメトキシキナゾリンを、既発表の方法（Nomoto, et al., 1990, Chem.
Pharm. Bull., 38:1591-1595; Thomas, C. L., 1970, Academic Press, New Yor
k, "I. Synthesis of quinazoline derivatives"）を用いて調製した。

【００４６】 詳しくは、４，５−ジメトキシ−２−ニトロ安息香酸（化合物１）を塩化チオ
ニルで処理して酸塩化物を形成した後、アンモニアと反応させて、４，５−ジメ
トキシ−２−アミノベンズアミド（化合物２）を得た。化合物２は、触媒量の硫
酸銅の存在下で水素化ホウ酸ナトリウムで還元され、４，５−ジメトキシ−２−
アミノベンズアミド（化合物３）を与える。この化合物３をギ酸で直接還流し、
６，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（化合物４）が得られた。化
合物４はオキシ三塩化リンで還流され、４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾ
リン（化合物５）を良好な収率で与える。

【００４７】 上記スキーム２に概要を示したように、４−（４'−ヒドロキシフェニル）ア
ミノ−６，７−ジメトキシキナゾリンを、４−クロロ−６，７−ジメトキシキナ
ゾリンの４−アミノフェノールとの縮合により調製した。

【００４８】 詳しくは、ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中の４−クロロ−９，７−ジメトキシキナゾ
リン（４４８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および４−アミノフェノール（２．５ｍｍｏｌ
）の混合物を加熱還流した。４〜２４時間還流した後、過剰量のＥｔ₃Ｎを添加
し、溶媒を濃縮して粗生成物を得、ＤＭＦから再結晶させた。

【００４９】 （実施例２） ４−（４'−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリンの
特性評価 ４−（４'−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリンを
実施例１に記載したように合成し、特性を評価した。構造を、同定分析試験の結
果とともに下に示す。プロトンおよび炭素核磁気共鳴（¹Ｈおよび¹³Ｃ ＮＭＲ）
スペクトルを、自動広帯域プローブを用いて、それぞれ３００ＭＨｚおよび７５
ＭＨｚで操作して、マーキュリー ２０００ ヴァリアン スペクトロメーター（M
ercury 2000 Varian spectrometer）で記録した。別に記述しない限り、全ての
ＮＭＲスペクトルは、室温でＣＤＣｌ₃において記録した。¹Ｈ化学シフトは、０
ｐｐｍの内標準として用いられるテトラメチルシラン（ＴＭＳ）から、百万分率
（ｄはｐｐｍ）ダウンフィールド（downfield）で見積もられ、ｓ、ｄ、ｔ、ｑ
およびｐは、それぞれ、シングレット、ダブレット、トリプレット、カルテット
およびマルチプレットを示す。融点は、フィッシャー−ジョンズ融解装置（Fish
er−Johns melting apparatus）を用いて測定し、補正しなかった。ＵＶスペク
トルは、セル光路長１ｃｍのスペクトロメーターであるベックマン モデル ＃Ｄ
Ｕ７４００ＵＶ／Ｖ（Beckmann Model #DU7400UV/V）を用いて記録した。ＵＶス
ペクトルの溶媒としてメタノールを使用した。フーリエ変換赤外スペクトルは、
ＦＴ−ニコレット モデル プロテージ＃４６０測定器（FT−Nicolet model Prot
ege #460 instrument）を用いて記録した。液体試料の赤外スペクトルは、ＫＢ
ｒディスクを用いてニート液として流した。全ての固体試料にはＫＢｒペレット
法を用いた。ＧＣ／マススペクトル分析は、質量イオン検出器およびケミ ステ
ーション ソフトウェア（Chem Station software）を備えたヒューレット−パッ
カードＧＣ／マススペクトロメーター モデル ＃６８９０（Hewlett-Packard GC
／mass spectrometer model #6890）を用いて行った。オーブンの温度は７０℃
から２５０℃に上昇させ、キャリアガスはヘリウムとした。

【００５０】

【化３】

【００５１】 収率 84.29%; m.p. 245.0-248.0. ^oC; UV(MeOH) λ_max: 203.0, 222.0, 251.
0, 320.0 nm; IR(KBr) υ_max: 3428, 2836, 1635, 1516, 1443, 1234 cm^-1; ¹H
NMR(DMSO-d₆): 11.21(s, 1H, -NH), 9.70(s, 1H, -OH), 8.74(s, 1H, 2-H), 8.
22(s, 1H, 5-H), 7.40(d, 2H, J = 8.9 Hz, 2',6'-H), 7.29(s, 1H, 8-H), 6.85
(d, 2H, J = 8.9 Hz, 3',5'-H), 3.98(s, 3H, -OCH₃), 3.97(s, 3H, -OCH₃); G
C/MS m/z 298 (M⁺ +1, 100.00), 297(M⁺, 26.56), 296( M⁺-1, 12.46); Anal.
(C₁₆H₁₅N₃O₃HCl) C, H, N.

【００５２】 （実施例３） ４−（４'−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリンの
マウスへの投与 ＡＰＣ^minマウスモデルを、４−（４'−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７
−ジメトキシキナゾリンの結直腸ガンの発達を抑制する能力を試験するために用
いた。合計２３匹のＡＰＣ^minマウスに、０．３質量％の４−（４'−ヒドロキシ
フェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリンを加えたげっ歯動物試料を、
生育日数（age）６週目からはじめて週に一度与えた。対照グループの３０匹の
マウスには、４−（４'−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキ
ナゾリンなしのげっ歯動物試料を与えた。マウスの健康状態を３０週間監視した
。下記表１に、２１０日の期間に渡る各グループのマウスの生存率を記述する。

【００５３】

【表１】

【００５４】 生育日数１３週において、対照マウスの２６％に直腸出血が現れた。生育日数
１３週において犠牲になったマウスの概略試験で、対照マウスの６０％は腸にポ
リープが見られることが示された。対して、生育日数１３週において、ＡＰＣ^{mi n} マウスは一匹も、直腸出血が現れたり、腸にポリープが検出されたりしなかっ
た。

【００５５】 生育日数３０週までに、対照マウスのたった１７％が生き残った。しかしなが
ら、４−（４'−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン
を与えたマウスの６８％が依然として生存していた。

【００５６】 本発明の詳細な説明を上に述べたが、本発明はこれに限定されるものではない
。ここに記述された本発明は、当業者に明白なように、他の実施例を含むように
変更してもよい。全てのこのような他の例は、クレームしたような本発明の精神
および範囲内で考えるべきである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/12 Ａ６１Ｋ 47/12 47/26 47/26 47/34 47/34 47/36 47/36 47/42 47/42 47/44 47/44 47/48 47/48 Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 Ｃ０７Ｄ 239/84 Ｃ０７Ｄ 239/84 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA12 AA16 AA36 AA38 AA53 AA94 AA95 BB01 BB02 BB13 BB21 CC27 DD37 DD38 DD41 DD41C DD45R DD51T DD67T EE23 EE36B EE38A EE38B EE42A EE42H EE53 EE55H EE56A EE58A 4C086 AA01 AA02 BC46 MA01 MA04 MA05 MA17 MA35 MA37 MA52 MA55 MA66 NA14 ZB26

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 結直腸ガンの患者を治療する方法であって、有効な量の４−（
   ４’−ヒドロキシフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリンまたはそ
   の薬学的に許容される塩を前記患者に投与することを含む方法。
2. 【請求項２】 薬学的に許容される塩が、トシラート、メタンスルホン酸塩、
   酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコ
   ルビン酸塩、ａ−ケトグルタル酸塩、ａ−グリセロリン酸塩、塩酸塩、硫酸塩、
   硝酸塩、炭酸水素塩および炭酸塩から選ばれる１種以上のイオンを含む請求項１
   に記載の方法。
3. 【請求項３】 （ａ）薬学的に許容されるキャリヤーまたは希釈剤、および、
   （ｂ）４−（４’−ヒドロキシフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾ
   リンまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物として、前記有効な量が投与
   される請求項１に記載の方法。
4. 【請求項４】 有効な量の４−（４'−ヒドロキシフェニル）−アミノ−６，
   ７−ジメトキシキナゾリンまたはその薬学的に許容される塩が、トラガカントゴ
   ム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンなどのバインダー；リン酸二カル
   シウムなどの賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプンまたはアルギン酸な
   どの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；スクロース、フルクトー
   ス、ラクトースまたはアスパルテームなどの甘味剤；ペパーミント、ウインター
   グリーン油、サクランボ香料またはオレンジ香料などの着香剤；植物油またはポ
   リエチレングリコールなどの液体キャリヤー；ゼラチン、ワックス、シェラック
   または糖質などのコーティング；および、メチルまたはプロピルパラベンなどの
   防腐剤のうちの１種以上を含む錠剤、トローチ、丸剤またはカプセルとして投与
   される請求項１に記載の方法。
5. 【請求項５】 有効な量の４−（４'−ヒドロキシフェニル）−アミノ−６，
   ７−ジメトキシキナゾリンまたはその薬学的に許容される塩が、（ａ）持効性製
   剤またはデバイスを介するか；（ｂ）静脈内か；または、（ｃ）腹腔内に投与さ
   れる請求項１に記載の方法。
6. 【請求項６】 有効な量の４−（４'−ヒドロキシフェニル）−アミノ−６，
   ７−ジメトキシキナゾリンまたはその薬学的に許容される塩が、水；非毒性界面
   活性剤；グリセロール；液体ポリエチレングリコール；トリアセチン；エタノー
   ル；植物油；非毒性グリセリルエステル；パラベン、クロロブタノール、フェノ
   ール、ソルビン酸またはチメロサールなどの抗菌または殺菌剤；糖質、緩衝剤ま
   たは塩化ナトリウムなどの等張剤；並びに、モノステアリン酸アルミニウムおよ
   びゼラチンなどの吸収遅延剤のうちの１種以上を含む溶液として投与される請求
   項１に記載の方法。
7. 【請求項７】 有効な量の４−（４'−ヒドロキシフェニル）−アミノ−６，
   ７−ジメトキシキナゾリンまたはその薬学的に許容される塩が、結直腸細胞と特
   異的に結合するターゲティング部分を有する結合分子を形成することにより、結
   直腸細胞を標的とする請求項１に記載の方法。
8. 【請求項８】 ターゲティング部分が、配位子またはポリペプチドを含む請求
   項７に記載の方法。
9. 【請求項９】 有効な量が、患者の体重１ｋｇ当たり、約０．１〜約１００ｍ
   ｇの４−（４'−ヒドロキシフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリ
   ンまたはその薬学的に許容される塩を含む請求項１に記載の方法。
10. 【請求項１０】 有効な量の４−（４'−ヒドロキシフェニル）−アミノ−６
    ，７−ジメトキシキナゾリンまたはその薬学的に許容される塩が、約０．５〜約
    ７５μＭのピーク血漿濃度を達成するように投与される請求項１に記載の方法。
11. 【請求項１１】 患者が哺乳動物である請求項１に記載の方法。
12. 【請求項１２】 患者の結直腸ガンの発達または再発を防止する方法であって
    、有効な量の４−（４’−ヒドロキシフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシ
    キナゾリンまたはその薬学的に許容される塩を前記患者に投与することを含む方
    法。
13. 【請求項１３】 薬学的に許容される塩が、トシラート、メタンスルホン酸塩
    、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アス
    コルビン酸塩、ａ−ケトグルタル酸塩、ａ−グリセロリン酸塩、塩酸塩、硫酸塩
    、硝酸塩、炭酸水素塩および炭酸塩から選ばれる１種以上のイオンを含む請求項
    １２に記載の方法。
14. 【請求項１４】 （ａ）薬学的に許容されるキャリヤーまたは希釈剤、および
    、（ｂ）４−（４’−ヒドロキシフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナ
    ゾリンまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物として、前記有効な量が投
    与される請求項１２に記載の方法。
15. 【請求項１５】 有効な量の４−（４'−ヒドロキシフェニル）−アミノ−６
    ，７−ジメトキシキナゾリンまたはその薬学的に許容される塩が、（ａ）持効性
    製剤またはデバイスを介して；（ｂ）静脈内に；または、（ｃ）腹腔内に投与さ
    れる請求項１２に記載の方法。
16. 【請求項１６】 有効な量の４−（４'−ヒドロキシフェニル）−アミノ−６
    ，７−ジメトキシキナゾリンまたはその薬学的に許容される塩が、結直腸細胞と
    特異的に結合するターゲティング部分を有する結合分子を形成することにより、
    結直腸細胞を標的とする請求項１２に記載の方法。
17. 【請求項１７】 ターゲティング部分が、配位子またはポリペプチドを含む請
    求項１２に記載の方法。
18. 【請求項１８】 有効な量が、患者の体重１ｋｇ当たり、約０．１〜約１００
    ｍｇの４−（４'−ヒドロキシフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾ
    リンまたはその薬学的に許容される塩を含む請求項１２に記載の方法。
19. 【請求項１９】 有効な量の４−（４'−ヒドロキシフェニル）−アミノ−６
    ，７−ジメトキシキナゾリンまたはその薬学的に許容される塩が、約０．５〜約
    ７５μＭのピーク血漿濃度を達成するように投与される請求項１２に記載の方法
    。
20. 【請求項２０】 患者が哺乳動物である請求項１２に記載の方法。