JP2002030083A - Ｎ−（２−クロロ−４−｛［６−メトキシ−７−（３−ピリジルメトキシ）−４−キノリル］オキシ｝フェニル）−ｎ’−プロピルウレアの二塩酸塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 より優れた抗腫瘍効果を有する化合物の提
供。 【解決手段】 Ｎ−（２−クロロ−４−｛[６−メトキ
シ−７−（３−ピリジルメトキシ）−４−キノリル]オ
キシ｝フェニル）−Ｎ’−プロピルウレアの二塩酸塩。
本発明による化合物は医薬、特に腫瘍、糖尿病性網膜
症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化
症、およびカポジ肉腫からなる群から選択される疾患の
治療用医薬組成物として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の背景】発明の分野 本発明は、医薬品として有用なＮ−（２−クロロ−４−
｛[６−メトキシ−７−（３−ピリジルメトキシ）−４
−キノリル]オキシ｝フェニル）−Ｎ’−プロピルウレ
アの二塩酸塩に関する。

【０００２】関連技術 腫瘍、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテ
ローム性動脈硬化症、カポジ肉腫等の疾患治療の研究開
発では、様々なアプローチによる多くの薬剤が臨床現場
において使用されている。しかしながら、化学療法剤に
よる治療では薬剤による副作用や患者の個体間差、等の
問題が存在し、より優れた薬剤が望まれている。さら
に、患者のクオリティ オブ ライフ（ＱＯＬ）を考え
た場合、薬剤の投与形態に多様性が求められている。

【０００３】

【発明の概要】本発明は、腫瘍、糖尿病性網膜症、慢性
関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、カポジ
肉腫等の疾患の治療に有効であり、さらに溶解性、経口
投与による体内吸収性および抗腫瘍効果に優れた化合物
を提供することをその目的とする。

【０００４】本発明者らは、式（Ｉ）のＮ−（２−クロ
ロ−４−｛[６−メトキシ−７−（３−ピリジルメトキ
シ）−４−キノリル]オキシ｝フェニル）−Ｎ’−プロ
ピルウレアが優れた抗腫瘍効果を有することを見出し
た。

【０００５】

【化１】 （上記式中、Ｍｅはメチル基を表し、Ｐｒはプロピル基
を表す） 本発明者らは、式（ＩＩ）で表される式（Ｉ）の化合物
の二塩酸塩が非常に優れた溶解性を有すること、非常に
優れた経口投与による吸収性を有すること、および経口
投与による非常に優れた抗腫瘍効果を有することを見出
した。

【０００６】

【化２】 （上記式中、Ｍｅはメチル基を表し、Ｐｒはプロピル基
を表す） 本発明による化合物は、上記式（ＩＩ）で表されるＮ−
（２−クロロ−４−｛[６−メトキシ−７−（３−ピリ
ジルメトキシ）−４−キノリル]オキシ｝フェニル）−
Ｎ’−プロピルウレアの二塩酸塩である。

【０００７】本発明による化合物は医薬、特に腫瘍、糖
尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性
動脈硬化症、およびカポジ肉腫からなる群から選択され
る疾患の治療用医薬組成物として有用である。

【０００８】

【発明の具体的説明】化合物 式（Ｉ）で表されるＮ−（２−クロロ−４−｛[６−メ
トキシ−７−（３−ピリジルメトキシ）−４−キノリ
ル]オキシ｝フェニル）−Ｎ’−プロピルウレアは式
（ＩＩ）で表される二塩酸塩以外に、式（ＩＩＩ）で表
される式（Ｉ）の化合物の一塩酸塩を形成することがで
きる。

【０００９】

【化３】 （上記式中、Ｍｅはメチル基を表し、Ｐｒはプロピル基
を表す） 式（ＩＩ）の化合物は式（Ｉ）のフリー塩基および式
（III）の一塩酸塩と比較して非常に優れた溶解性を有
し（試験例１）、非常に優れた経口投与による吸収性を
有し（試験例２）、および経口投与による非常に優れた
抗腫瘍効果を有する（試験例３）。

【００１０】本発明による化合物は結晶性であることが
できる。結晶性の本発明による化合物は保存時に品質が
安定しており、更に製剤時に取り扱いやすい点で有利で
ある。結晶性の本発明による化合物は実施例２において
示されるような特徴ある回折ピークを有していた。

【００１１】化合物の製造 本発明の化合物は、例えば、スキーム１およびスキーム
２にしたがって製造できる。

【００１２】（スキーム１）

【化４】 （上記式中、Ｂｎはベンジル基を表し、Ｍｅはメチル基
を表す） 適当な溶媒（例えばN,N-ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、t-ブ
チルアルコール）中、化合物（IV）に対し塩基（例えば
水素化ナトリウム、水素化カリウム、t-ブトキシカリウ
ム）の存在下または塩基なしで、アミノフェノール誘導
体を作用させることにより化合物（Ｖ）を得ることがで
きる。あるいは化合物（IV）を適当な有機溶媒（例えば
クロロホルム、クロロベンゼン、ブタノン）に溶解した
溶液と、アミノフェノール誘導体と塩基（例えば水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム）の水溶液とを、相間移動
触媒存在下または触媒なしで２相系反応させることによ
り化合物（Ｖ）を得ることができる。

【００１３】次に、適当な溶媒（例えばクロロホルム、
クロロベンゼン）中、化合物（Ｖ）に塩基（例えばトリ
エチルアミン、ピリジン）の存在下、トリホスゲンを作
用させ、次いでプロピルアミンと反応させることにより
化合物（ＶＩ）を得ることができる。あるいは適当な溶
媒（例えばクロロホルム、N,N-ジメチルアセトアミド）
中、化合物（Ｖ）に塩基（例えばトリエチルアミン、４
−ジメチルアミノピリジン）の存在下、プロピルイソシ
アネートを作用させることにより化合物（ＶＩ）を得る
ことができる。

【００１４】次に、化合物（ＶＩ）を常法により脱ベン
ジル化する。例えば適当な不活性溶媒中または溶媒無し
で、メタンスルホン酸およびチオアニソールの存在下、
またはいずれかの存在下、または非存在下、トリフルオ
ロ酢酸を式（ＶＩ）の化合物に作用させることにより化
合物（VII）が得られる。

【００１５】次に、適当な溶媒（例えばN,N-ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド）中、化合物（VI
I）に対し塩基（例えば水素化ナトリウム、水素化カリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム）の存在下または
塩基なしで、３−クロロメチルピリジンまたは３−ブロ
モメチルピリジンを作用させることにより（Ｉ）で表さ
れる化合物を得ることができる。

【００１６】（スキーム２）

【化５】 （上記式中、Ｂｎはベンジル基を表し、Ｍｅはメチル基
を表す） 化合物（ＩＶ）を常法により脱ベンジル化することがで
きる。例えば適当な不活性溶媒中または溶媒無しで、メ
タンスルホン酸およびチオアニソールの存在下、または
いずれかの存在下、または非存在下、トリフルオロ酢酸
を式（ＩＶ）の化合物に作用させることにより化合物
（VIII）を得ることができる。

【００１７】次に、適当な溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド）中、化合物
（VIII）に対し塩基（例えば水素化ナトリウム、水素化
カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム）の存在下ま
たは塩基なしで、３−クロロメチルピリジンまたは３−
ブロモメチルピリジンを作用させることにより化合物
（IX）を得ることができる。

【００１８】次に、適当な溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、t-ブチルアル
コール）中、化合物（IX）に対し塩基（例えば水素化ナ
トリウム、水素化カリウム、t-ブトキシカリウム）の存
在下または塩基なしで、アミノフェノール誘導体を作用
させることにより化合物（Ｘ）を得ることができる。あ
るいは化合物（IX）を適当な有機溶媒（例えばクロロホ
ルム、クロロベンゼン、ブタノン）に溶解した溶液と、
アミノフェノール誘導体と塩基（例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム）の水溶液とを、相間移動触媒存在
下または触媒なしで２相系反応させることにより化合物
（Ｘ）を得ることができる。

【００１９】次に、適当な溶媒（例えばクロロホルム、
クロロベンゼン）中、化合物（Ｘ）に塩基（例えばトリ
エチルアミン、ピリジン）の存在下、トリホスゲンを作
用させ、次いでプロピルアミンと反応させることにより
式（Ｉ）で表される化合物を得ることができる。あるい
は適当な溶媒（例えばクロロホルム、N,N-ジメチルアセ
トアミド）中、化合物（Ｘ）に塩基（例えばトリエチル
アミン、４−ジメチルアミノピリジン）の存在下、プロ
ピルイソシアネートを作用させることにより式（Ｉ）で
表される化合物を得ることができる。

【００２０】（スキーム３）

【化６】 （上記式中、Ｂｎはベンジル基を表し、Ｍｅはメチル基
を表す） 本発明による化合物の合成に必要な出発物質は常法によ
り製造できる。例えば化合物（ＩＶ）は、Org. Synth.
Col. Vol.3, 272 (1955)、Acta. Chim. Hung.,112, 241
(1983)またはWO98/47873に記載されるような慣用手段
によって合成することができる。あるいは、スキーム３
に示した方法、すなわち化合物（ＸＩ）を常法によりベ
ンジル化した後、ニトロ化剤（例えば硝酸および酢酸）
を作用させることにより化合物（ＸＩＩＩ）とし、次い
でニトロ基を常法により還元してアミノ基とした後、塩
基の存在下、ギ酸エステルを作用させることにより化合
物（ＸＶ）とし、さらに、塩素化剤を作用させることに
より化合物（IV）を得ることができる。

【００２１】スキーム１またはスキーム２により得られ
る式（Ｉ）で表される化合物は、常法により薬学上許容
される酸付加塩とすることができる。例えば、適当な溶
媒（例えばメタノール、エタノール、１−プロパノー
ル、２−プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、N,N-ジメチルアセトアミド、トルエン、キシレン、
クロロベンゼン、クロロホルム、含水アルコール）中、
塩化水素または塩酸を作用させることにより式（ＩＩ）
で表される二塩酸塩あるいは式（ＩＩＩ）で表される一
塩酸塩が得られる。

【００２２】式（ＩＩ）で表される二塩酸塩あるいは式
（ＩＩＩ）で表される一塩酸塩は、常法に従う再結晶化
処理または懸濁攪拌処理により精製できる。また、式
（ＩＩＩ）で表される一塩酸塩は式（ＩＩ）で表される
二塩酸塩を再結晶化処理または懸濁攪拌処理することに
より得られる。

【００２３】化合物の用途／医薬組成物 本発明によれば、本発明による化合物を含む医薬組成物
が提供される。本発明による医薬組成物は腫瘍、糖尿病
性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈
硬化症、カポジ肉腫等の疾患、並びに固形癌の転移の治
療に用いることができる。

【００２４】本発明による化合物は、また、インビトロ
においてＶＥＧＦ（Vascular endothelial growth fact
or）で刺激したときにおこるＫＤＲ（Kinase insert do
maincontaining receptor）のリン酸化を阻害する（試
験例４参照）。ＫＤＲはＶＥＧＦの受容体でありチロシ
ンキナーゼ活性を有することが知られており、ＶＥＧＦ
／ＫＤＲシグナル伝達経路は新生血管形成、および血管
発生の過程において血管内皮細胞の増殖、分化に重要な
役割を果たしていることが明らかとなっている（Ferrar
a, N. and Henzel, W.J., Biochem. Biophys. Res. Com
mun.161, 851-858(1989)、Terman, B.I., el. al., Onc
ogene, 6,1677-1683(1991)、Millauer,B., et al., Nat
ure, 367, 576-579(1994)、Merenmies, J. et al., Cel
l Growth & Differ., 8, 3-10(1997);Ferrara, N. and
Davis-Smyth, T., Endoer. Rev.,18,4-25(1997)）。従
って、本発明による化合物は血管新生抑制作用を有す
る。

【００２５】病態部位における血管新生は、主として、
腫瘍、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテ
ローム性動脈硬化症、カポジ肉腫のような疾患、並びに
固形癌の転移と深く結びついている(Forkman, J. Natur
e Med. 1: 27-31(1995); Bicknell, R., Harris, A. L.
Curr. Opin. Oncol. 8: 60-65(1996)）。従って、本発
明による化合物は、腫瘍、糖尿病性網膜症、慢性関節リ
ウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、カポジ肉腫の
ような疾患、並びに固形癌の転移の治療に用いることが
できる。

【００２６】本発明によれば、また、本発明による化合
物を、薬学上許容される担体と共にほ乳類に投与するこ
とを含んでなる、腫瘍、糖尿病性網膜症、慢性関節リウ
マチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、カポジ肉腫から
なる群から選択される疾患の治療法が提供される。

【００２７】本発明による化合物は、経口および非経口
（例えば、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、直腸投
与、経皮投与）のいずれかの投与方法で、ヒトおよびヒ
ト以外の動物に投与することが出来る。従って、本発明
による化合物を有効成分とする医薬組成物は、投与経路
に応じた適当な剤形に処方される。

【００２８】具体的には、経口剤としては、錠剤、カプ
セル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤などが挙げられ、非
経口剤としては、注射剤、座剤、テープ剤、軟膏剤など
が挙げられる。

【００２９】これらの各種製剤は、通常用いられている
賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤など
を用いて常法により製造することができる。

【００３０】賦形剤としては、例えば乳糖、ブドウ糖、
コーンスターチ、ソルビット、結晶セルロースなどが、
崩壊剤としては例えばデンプン、アルギン酸ナトリウ
ム、ゼラチン末、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウ
ム、デキストリンなどが、結合剤としては例えばジメチ
ルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルエー
テル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビア
ゴム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ
ビニルピロリドンなどが、滑沢剤としては、例えばタル
ク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコー
ル、硬化植物油などがそれぞれ挙げられる。

【００３１】また、上記注射剤は、必要により緩衝剤、
ｐＨ調整剤、安定化剤、等張化剤、保存剤などを添加し
て製造することができる。

【００３２】本発明による医薬組成物中、本発明による
化合物の含有量は、その剤型に応じて異なるが、通常全
組成物中０．５〜５０重量％、好ましくは、１〜２０重
量％である。

【００３３】投与量は患者の年齢、体重、性別、疾患の
相違、症状の程度などを考慮して、個々の場合に応じて
適宜決定されるが、例えば０．１〜１００mg／kg、好ま
しくは１〜５０mg／kgの範囲であり、これを1日1回また
は数回に分けて投与する。

【００３４】本発明による化合物は他の医薬と組み合わ
せて投与することができる。投与は、同時に、あるいは
経時的にすることができる。例えば、対象疾患が悪性腫
瘍の場合、本発明による化合物により腫瘍を退縮させ、
次いで、抗ガン剤を投与することにより腫瘍を効果的に
消滅させることができる。抗ガン剤の種類や投与間隔等
はガンの種類や患者の状態等に依存して決定できる。悪
性腫瘍以外の疾患も同様に治療できる。

【００３５】本発明によれば、更にまた、本発明による
化合物を疾患の原因となる組織（例えば、腫瘍組織、網
膜症組織、関節リウマチ組織）に接触させる方法が提供
される。本発明による化合物と疾患の原因となる組織と
の接触は、例えば、全身投与（静脈内投与、経口投与
等）、局所投与（経皮投与、関節内投与等）、キャリア
ーを用いる薬物ターゲティング（リポソーム、リピッド
マイクロスフェアー、高分子化医薬等）により実施でき
る。

【００３６】

【実施例】以下本発明を下記例により説明するが、本発
明はこれらに限定されるものではない。

【００３７】実施例１ （１）７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシ
キノリン アセトバニロン（１５０ｇ、０．９０ｍｏｌ）をＤＭＦ
（１リットル）に加えて、室温にて攪拌溶解した。０℃
に冷却後、無水Ｋ_２ＣＯ_３（２０３ｇ、１．４７ｍｏ
ｌ）を加え、次いで臭化ベンジル（１１８ｍｌ、０．９
９ｍｏｌ）を滴下した。室温として１０分攪拌後、６０
℃まで加温して２時間攪拌した。反応液をセライト濾過
し、無機塩を除いた。ＣＨＣｌ_３（５００ｍｌ）でセラ
イト上残渣を洗浄した。濾液＋洗液を減圧濃縮（８０〜
９０℃）し、ＣＨＣｌ_３（１リットル）で濃縮残渣を溶
解した後、水（５００ｍｌ）で分液洗浄した。無水Ｍｇ
ＳＯ _４で乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮して４’−ベ
ンジルオキシ−３’−メトキシアセトフェノン（２３２
ｇ）を得た。

【００３８】得られた４’−ベンジルオキシ−３’−メ
トキシアセトフェノン（２３２ｇ）を酢酸（７００ｍ
ｌ）に加えて、室温にて攪拌溶解した。０℃に冷却後、
発煙硝酸（ｄ １．５）（９２ｍｌ、２．１９ｍｏｌ）
を滴下した。室温として２時間攪拌した。反応液に水
（１．５リットル）を加えて懸濁攪拌（１０分）した
後、濾過した。次いで水（５００ｍｌ）でケーキを洗浄
した。さらにケーキを水（１．５リットル）に懸濁攪拌
（１０分）した後、濾過した。ケーキを１５％塩化アン
モニウム水溶液（１リットル）に懸濁攪拌（１０分）し
た後、濾過する処理を２回繰り返した。ウェット状態の
４’−ベンジルオキシ−５’−メトキシ−２’−ニトロ
アセトフェノン（３０２ｇ）を得た。

【００３９】得られたウェット状態の４’−ベンジルオ
キシ−５’−メトキシ−２’−ニトロアセトフェノン
（３０２ｇ）にエタノール（５．４リットル）、水（５
４０ｍｌ）を加えて、９０℃にて還流攪拌して溶解し
た。塩化アンモニウム（１２８ｇ、２．４０ｍｏｌ）、
次いで亜鉛粉末（５８８ｇ、９．０ｍｏｌ）を添加し
た。２時間還流攪拌した。反応液を熱時セライト濾過
し。メタノール／クロロホルム（１／１）混液（２リッ
トル）でセライト上残渣を洗い込んだ。濾液＋洗液を減
圧濃縮した残渣に０．５Ｎ ＮａＯＨ水溶液（３リット
ル）を加え、懸濁攪拌（３０分）した。濾過後、水（１
リットル）で洗い込んだ。ケーキを水（３リットル）に
懸濁攪拌（３０分）した後、濾過して水（２リットル）
で洗い込んだ。ケーキを減圧乾燥（８０℃）して２’−
アミノ−４’−ベンジルオキシ−５’−メトキシ−アセ
トフェノン（２２５ｇ）を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ）：δ
７．１５−７．６２（ｍ，７Ｈ），６．１２（ｓ，２
Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），
２．５１（ｓ，３Ｈ）

【００４０】得られた２’−アミノ−４’−ベンジルオ
キシ−５’−メトキシ−アセトフェノン（２２５ｇ）を
ＴＨＦ（２．２リットル）を加えて、０℃にて攪拌溶解
した。ＮａＯＭｅ（２２４ｇ、４．１５ｍｏｌ）を加
え、室温として３０分攪拌した。再度、０℃としエチル
ホルメート（３３４ｍｌ、４．１５ｍｏｌ）を滴下した
後、室温として２時間攪拌した。反応液に水（１．２リ
ットル）を加え、３０分程度攪拌後、減圧濃縮によりＴ
ＨＦを留去した。０℃に冷却後、ｐＨを確認しつつ、６
Ｎ ＨＣｌ水溶液（５２０ｍｌ）を滴下して中和した。
析出物を濾過して水（１リットル）で洗浄した。ウェッ
トケーキをＣＨＣｌ_３（１．７５リットル）に加え、還
流攪拌（１０分）した。放冷後、３０分程度氷冷してか
ら濾過した。ケーキをＣＨＣｌ_３（５００ｍｌ）に懸濁
攪拌（５分）し、濾過後、再度ＣＨＣｌ_３（５００ｍ
ｌ）に懸濁攪拌（５分）した。濾過したケーキをＣＨＣ
ｌ_３（５００ｍｌ）で洗浄し、減圧乾燥（６０℃）して
７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−１，４−ジヒドロ
−４−キノリノン（１４２ｇ）を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ１
１．５０−１１．７５（ｂｒ，１Ｈ），７．７８（ｄ，
Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．５１（ｍ，６
Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），３．８３
（ｓ，３Ｈ）

【００４１】得られた７−ベンジルオキシ−６−メトキ
シ−１，４−ジヒドロ−４−キノリノン（１４２ｇ、
０．５０ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ン（７００ｍｌ）に懸濁し、１１０℃として還流攪拌し
た。ＰＯＣｌ_３（１１７ｍｌ、１．２６ ｍｏｌ）を滴
下し、２時間攪拌した。反応液を放冷後、ＣＨＣｌ
_３（１．２リットル）を加え、０℃に冷却した。飽和重
曹水（１リットル）を少しずつ加えて中和した。水
（１．２リットル）を加えて分液後、水層をＣＨＣｌ_３
（５００ｍｌ、２００ｍｌ）で順次抽出した。ＣＨＣｌ
_３層を合せて、ＭｇＳＯ_４で乾燥後、減圧濃縮した。濃
縮残渣に酢酸エチル（２リットル）を加え、還流攪拌
（１時間）した。熱時濾過後、残渣を酢酸エチル（５０
０ｍｌ）で洗い込み、濾液＋洗液に酢酸エチル（２リッ
トル）を加えて攪拌しつつ、シリカゲル（２．８ｋｇ）
（ＷＡＫＯ−ｇｅｌ Ｃ−２００）を少しずつ加えた。
３０分スラリーを攪拌後、濾過した。シリカゲルを酢酸
エチル（３リットル）で洗う処理を４回繰り返した。す
べての濾液を減圧濃縮した残渣を減圧乾燥（室温）して
表題の化合物（１１１ｇ）を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ８．
５６（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ），７．３０−７．５５
（ｍ，８Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｓ，
３Ｈ）

【００４２】（２）４−［（７−ベンジルオキシ−６−
メトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−クロロアニリ
ン ＣａＨ_２で乾燥後に濾過したＤＭＳＯ（７２０ｍｌ）に
６０％ ＮａＨ（３５．１ｇ、０．８８ｍｏｌ）を加
え、室温で１時間攪拌後、６０℃まで加温して３０分攪
拌した。これに塩酸４−アミノ−３−クロロフェノール
（７８．８ｇ、０．４４ｍｏｌ）を徐々に加え、１時間
６０℃で攪拌した。次いで、７−ベンジルオキシ−４−
クロロ−６−メトキシキノリン（８０．４ｇ、０．２７
ｍｏｌ）を加え、１１０〜１２０℃として一晩攪拌し
た。反応液を減圧濃縮した濃縮残渣にＣＨＣｌ_３（３リ
ットル）を加え、飽和重曹水（１．６リットル）で分液
した。ＣＨＣｌ_３層を水（１リットル）で３回洗浄し
た。水層を合せて、ＣＨＣｌ_３（０．８リットル）で２
回抽出した。ＣＨＣｌ_３層を合せ、無水ＭｇＳＯ_４で乾
燥した。濾過してＭｇＳＯ_４を除去後、濾液を減圧濃縮
し、濃縮残渣にＥｔＯＨ（６８４ｍｌ）を加え、還流攪
拌（３０分）した。室温に戻した後、５℃に冷却して２
〜３時間攪拌した。析出物を濾過し、冷ＥｔＯＨ（８５
ｍｌ）で洗浄した。ケーキを一晩減圧乾燥（５０℃）し
て表題の化合物（８２ ｇ、収率＝７５．５％）を得
た。^１ Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ）： δ
８．４５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５
（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．
４４（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．４２（ｍ．３Ｈ），
７．１４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ
ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８４
（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝
５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），４．０８
（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ）

【００４３】（３）Ｎ−（２−クロロ−４−｛［７−ベ
ンジルオキシ−６−メトキシ−４−キノリル］オキシ｝
フェニル）−Ｎ’−プロピルウレア ４−［（７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−４−キノ
リル）オキシ］−２−クロロアニリン（８１ｇ、０．２
ｍｏｌ）をＣＨＣｌ_３（１．６リットル）、トリエチル
アミン（１４０ｍｌ）に加え室温にて攪拌溶解した。ビ
ス（トリクロロメチル）カーボネート（５９ｇ、０．２
ｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。プロピルアミ
ン（４９ｍｌ、０．６ｍｏｌ）を滴下し、１時間攪拌し
た。反応液を飽和重曹水（１．６リットル）で分液洗浄
した。ＣＨＣｌ_３層を飽和食塩水（８００ｍｌ）で分液
洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濾過後、濾液を減
圧濃縮し、濃縮残渣にジエチルエーテル（１リットル）
を加え、懸濁攪拌（１時間）、次いで５℃として２〜３
時間攪拌した。濾過し、ジエチルエーテル（３００ｍ
ｌ）で洗い込んだ。４０℃で減圧乾燥して表題の化合物
（９６ｇ、収率＝９８．０％）を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ＭＨｚ）：
δ８．４７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２６
（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１
Ｈ），７．３３−７．５３（ｍ，９Ｈ），７．１９（ｄ
ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５１
（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２
Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｂｓ，２
Ｈ），１．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１４．４Ｈ
ｚ，２Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）

【００４４】（４）Ｎ−（２−クロロ−４−｛［６−メ
トキシ−７−（３−ピリジルメトキシ）−４−キノリ
ル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−プロピルウレア Ｎ−（２−クロロ−４−｛［７−ベンジルオキシ−６−
メトキシ−４−キノリル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−
プロピルウレア（９６ｇ、０．２ｍｏｌ）をトリフルオ
ロ酢酸（６７０ｍｌ、９．０ｍｏｌ）、チオアニソール
（１８７ｍｌ、１．６ｍｏｌ）、メタンスルホン酸（１
６．３ｍｌ、０．２５ｍｏｌ）の混合物に加えて、９０
℃で２時間還流攪拌した。反応液を室温まで冷却後、氷
冷し、５Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１．８リットル）を徐々
に加えて中和した。濾過後、水（１リットル）で洗い込
み、さらにケーキを水（１リットル）に加えて懸濁攪拌
した。濾過後、ケーキをジエチルエーテル（１リット
ル）に加えて懸濁攪拌し、次いでヘキサン（２５０ｍ
ｌ）を加えて、５℃で懸濁攪拌（４時間）した。濾過
後、ジエチルエーテル／ヘキサン（４／１）（５００ｍ
ｌ）で洗い込み、ケーキを減圧乾燥（５０℃）してＮ−
（２−クロロ−４−｛［７−ヒドロキシ−６−メトキシ
−４−キノリル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−プロピル
ウレア（８９ｇ）を得た。

【００４５】得られたＮ−（２−クロロ−４−｛［７−
ヒドロキシ−６−メトキシ−４−キノリル］オキシ｝フ
ェニル）−Ｎ’−プロピルウレア（８９ｇ）をＤＭＦ
（１．８リットル）に攪拌溶解した。Ｋ_２ＣＯ_３（１１
１ｇ、０．８０ ｍｏｌ）、３−（クロロメチル）−ピ
リジン・ＨＣｌ（４２．４ｇ、０．２６ｍｏｌ）を加
え、７０℃にて３時間攪拌した。さらに３−（クロロメ
チル）−ピリジン・ＨＣｌ（１０．６ｇ、０．０６ｍｏ
ｌ）を加え、７０℃にて１時間攪拌した。反応液を放冷
後、水（１．６リットル）を加え、５℃にて４時間攪拌
した。濾過後、水（５００ｍｌ）で洗い込んだ。ケーキ
を水（１．６リットル）で懸濁攪拌（３０分）後、濾過
し、水（１．６リットル）で洗い込んだ。ケーキを一晩
減圧乾燥（５０℃）して表題の化合物（５１ｇ、収率５
１．７％）を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ）： δ
８．７５（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），
８．２６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８４
（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１
Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝
４．９Ｈｚ，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝
２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈ
ｚ，９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．
４７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，３
Ｈ），４．８２−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．０２
（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１
２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５４−１．６５（ｍ，２
Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ） 質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）： ４９３（Ｍ^＋
＋１）

【００４６】（５）Ｎ−（２−クロロ−４−｛［６−メ
トキシ−７−（３−ピリジルメトキシ）−４−キノリ
ル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−プロピルウレアの二塩
酸塩 Ｎ−（２−クロロ−４−｛［６−メトキシ−７−（３−
ピリジルメトキシ）−４−キノリル］オキシ｝フェニ
ル）−Ｎ’−プロピルウレア（１１．６ｇ）をメタノー
ル（２３２ｍｌ）に懸濁させ、１０％ＨＣｌ−ＭｅＯＨ
（４７ｍｌ）を滴下すると原料は完全に溶解した。その
後室温にて３０分攪拌し、さらに５℃にて一晩攪拌し
た。析出物を濾過後、真空乾燥して表題の化合物（１
１．６３ｇ、収率８７％）を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ＭＨｚ）：
δ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．９９−９．０２（ｍ，２
Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５
４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１
Ｈ），８．０７−８．１０（ｍ，２Ｈ），７．９５
（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１
Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．３Ｈｚ，１
Ｈ），７．４３（ｂｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ），４．２１
（ｓ．３Ｈ），３．２５（ｂｓ，２Ｈ），１．６４（ｄ
ｄ，Ｊ＝７．３，１４．６Ｈｚ，２Ｈ），１．０７
（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）

【００４７】実施例２：Ｎ−（２−クロロ−４−｛［６
−メトキシ−７−（３−ピリジルメトキシ）−４−キノ
リル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−プロピルウレアの二
塩酸塩の粉末Ｘ線回折図 粉末Ｘ線回折装置（理学電気（株）製 Ｘ線回折ＲＩＮ
Ｔ ＤＭＡＸ−２０００）を使用してＣｕ−Ｋα放射線
（４０ｋＶ、４０ｍＡ、λ＝１．５４１Å）にて測定
（スキャンスピード：５°／分、走査範囲：５．０００
〜４０．０００°、フィルター：Ｋβフィルタ）した。
表１は実施例１で得られたＮ−（２−クロロ−４−
｛［６−メトキシ−７−（３−ピリジルメトキシ）−４
−キノリル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−プロピルウレ
ア二塩酸塩における＞１０％の相対強度を有するピーク
のピーク位置及び相対強度（％）を示す。

【００４８】

【表１】

【００４９】参考例１：Ｎ−（２−クロロ−４−｛［６
−メトキシ−７−（３−ピリジルメトキシ）−４−キノ
リル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−プロピルウレアの一
塩酸塩 実施例１のＮ−（２−クロロ−４−｛［６−メトキシ−
７−（３−ピリジルメトキシ）−４−キノリル］オキ
シ｝フェニル）−Ｎ’−プロピルウレアの二塩酸塩
（６．５ｇ）をエタノール／水＝５／２混合液（３２．
５ｍｌ）に加え、１００℃湯浴中で完全に溶解させた。
室温になるまで放冷した後、５℃にて一晩攪拌した。析
出物を濾過後、真空乾燥して表題の化合物（４．０６
ｇ、収率６７％）を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ＭＨｚ）：
δ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），
８．３６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２３
（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１
Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），
７．６３（ｄｄ，Ｊ＝４．９，７．８Ｈｚ，１Ｈ），
７．６０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ
ｄ，Ｊ＝２．７，９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，
Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ，１Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ．３
Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１２．４Ｈｚ，２
Ｈ），１．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１４．４Ｈｚ，２
Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）

【００５０】参考例２：６−メトキシ−７−（３−ピリ
ジル）メトキシ−４−クロロキノリン 実施例１（１）で得られた７−ベンジルオキシ−４−ク
ロロ−６−メトキシキノリン（１２０．２ｇ、０．４ｍ
ｏｌ）をトリフルオロ酢酸（６００ｍｌ、８．１ｍｏ
ｌ）、チオアニソール（１８０ｍｌ、１．５４ｍｏ
ｌ）、メタンスルホン酸（３０ｍｌ、０．４６ｍｏｌ）
の混合物に加えて、９０℃で２時間還流攪拌した。反応
液を室温まで放冷後、氷冷し、２０％ＮａＯＨ水溶液を
加えて中和（ｐＨ≧７）した。ヘキサン（６００ｍｌ）
を加えて、室温で１０分攪拌後、濾過した。ヘキサン／
水（１／１）混液（１．２リットル）で洗い込み（×２
回）、ケーキを一晩減圧乾燥（５０℃）して４−クロロ
−７−ヒドロキシ−６−メトキシキノリン（８０．３
ｇ）を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ＭＨｚ）：
δ１０．３７（ｂｒ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝４．
９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１
Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），
３．９８（ｓ，３Ｈ）

【００５１】４−クロロ−７−ヒドロキシ−６−メトキ
シキノリン（１５．３ｇ、６６．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ
（２３０ｍｌ）に溶解しＡ液とした。３−（クロロメチ
ル）−ピリジン・ＨＣｌ（２１．９ｇ、０．１３３ ｍ
ｏｌ）をＤＭＦ（２３０ｍｌ）で溶解しＢ液とした。０
℃にてＡ液とＢ液を混合し、ＮａＨ（油中６０％、１
０．７ｇ、２６７．５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０
分攪拌した。次いで７０℃として１時間攪拌した。反応
液を放冷後、０℃にて水（４００ｍｌ）を加えて攪拌し
た。酢酸エチル（５００ｍｌ）で３回抽出し、酢酸エチ
ル層を合せて、水（５００ｍｌ）で分液洗浄した。無水
ＭｇＳＯ_４で乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残
渣にクロロベンゼン（５０ｍｌ）を加え、加熱還流して
溶解後、放冷攪拌した。５℃として４時間攪拌後、濾過
した。冷クロロベンゼン（５０ｍｌ）で洗い込み、ケー
キを一晩減圧乾燥（５０℃）して表題の化合物（１２．
７ｇ、収率＝６３．３％）を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ＭＨｚ）：
δ８．７７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６０
（ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５
７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ
＝０．５Ｈｚ，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１
Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝４．
９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．３５（ｍ，１Ｈ），
５．３１（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ）

【００５２】参考例３：Ｎ−（２−クロロ−４−｛［６
−メトキシ−７−（３−ピリジルメトキシ）−４−キノ
リル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−プロピルウレア ＣａＨ_２で乾燥後に濾過したＤＭＳＯ（４４０ｍｌ）に
ＮａＨ（油中６０％、２３．４ｇ、０．５９ｍｏｌ）を
加え、６０℃として３０分攪拌した。室温とし、塩酸４
−アミノ−３−クロロフェノール（５２．７ｇ、０．２
９ｍｏｌ）を徐々に加え、室温として攪拌した。次いで
参考例２で得られた４−クロロ−６−メトキシ−７−
（３−ピリジル）メトキシキノリン（４４．０ｇ、０．
１５ｍｏｌ）を加え、１１０〜１２０℃として一晩攪拌
した。反応液を減圧濃縮（１１０〜１２０℃）して得ら
れた濃縮残渣にＣＨＣｌ_３（５００ｍｌ）を加え、加熱
還流（３０分）した。熱時濾過した濾液を飽和重曹水
（３００ｍｌ）と分液した。ＣＨＣｌ_３層を水（３００
ｍｌ）で分液洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濾過
後、濾液を減圧濃縮した。濃縮残渣を一晩減圧乾燥して
２−クロロ−４−｛［６−メトキシ−７−（３−ピリジ
ル）メトキシ−４−キノリル］オキシ｝アニリン（６
５．６ｇ）を得た。

【００５３】得られた２−クロロ−４−｛［６−メトキ
シ−７−（３−ピリジル）メトキシ−４−キノリル］オ
キシ｝アニリン（１６．３ｇ）をＣＨＣｌ_３（３２５ｍ
ｌ）、トリエチルアミン（２８ｍｌ、２００ｍｍｏｌ）
を加え室温にて攪拌溶解した。ビス（トリクロロメチ
ル）カーボネート（１１．８ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加
え、室温で３０分攪拌した。プロピルアミン（９．９ｍ
ｌ、１２０ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間攪拌した。反応
液を飽和重曹水（３００ｍｌ）で分液洗浄した。ＣＨＣ
ｌ_３層を飽和食塩水（３００ｍｌ）で分液洗浄後、無水
ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮した。
濃縮残渣にＣＨ_３ＣＮ（１００ｍｌ）を加え、加熱還流
して溶解した。次いで５℃として一晩攪拌した。濾過
し、冷ＣＨ_３ＣＮ（２５ｍｌ）で２回洗いこんだ。５０
℃で減圧乾燥して表題の化合物（９．４ｇ、収率＝５
１．３％）を得た。

【００５４】試験例１：Ｎ−（２−クロロ−４−｛[６
−メトキシ−７−（３−ピリジルメトキシ）−４−キノ
リル]オキシ｝フェニル）−Ｎ’−プロピルウレアの二
塩酸塩の溶解度 実施例１で得られたＮ−（２−クロロ−４−｛［６−メ
トキシ−７−（３−ピリジルメトキシ）−４−キノリ
ル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−プロピルウレアの二塩
酸塩（以下単に「二塩酸塩」という）、参考例１で得ら
れたＮ−（２−クロロ−４−｛［６−メトキシ−７−
（３−ピリジルメトキシ）−４−キノリル］オキシ｝フ
ェニル）−Ｎ’−プロピルウレアの一塩酸塩（以下単に
「一塩酸塩」という）、および実施例１（４）で得られ
たＮ−（２−クロロ−４−｛［６−メトキシ−７−（３
−ピリジルメトキシ）−４−キノリル］オキシ｝フェニ
ル）−Ｎ’−プロピルウレア（以下「フリー塩基」とい
う）の水に対する溶解度をＨＰＬＣを用いて定量するこ
とにより測定した。

【００５５】測定は下記の通りであった。試験試料（５
０ｍｇ）と水（日本薬局方 注射用水、５ｍｌ）を１５
ｍｌ容量遠心チューブに入れ、それをローテーターに取
りつけて室温にて１．５時間回転させた。チューブから
採取した液を０．２０μｍディスクフィルターにて濾過
した。濾液から１００μＬ採取し、移動相にて希釈して
測定サンプルとした。

【００５６】ＨＰＬＣの測定条件は以下の通りであっ
た。

【００５７】移動相：１０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ＝
６．０）／ＣＨ_３ＣＮ＝５５０／４５０ カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−Ａ Ａ−３１２
（φ６．０ｍｍ×１５０ｍｍ） カラム温度：４０℃ 検出波長：２４０ｎｍ 流速：１．０ｍｌ／分 同じシステムにてフリー塩基により作成した検量線法を
用いて、各サンプルのHPLC検出面積によりフリー塩基換
算溶解度を算出した。結果を表２に示す。二塩酸塩の水
に対する溶解度は、他の２化合物（一塩酸塩、フリー塩
基）と比べて高い値を示した。

【００５８】

【表２】

【００５９】試験例２：ラット経口投与時の血清中薬物
濃度推移 Ｎ−（２−クロロ−４−｛[６−メトキシ−７−（３−
ピリジルメトキシ）−４−キノリル］オキシ｝フェニ
ル）−Ｎ’−プロピルウレア（フリー塩基）とその一塩
酸塩、および二塩酸塩を雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌ
ｅｙ系ラットに単回経口投与（１０、５０、１００ｍｇ
／ｋｇ、ただし一塩酸塩は５０、１００ｍｇ／ｋｇ）で
血清中薬物濃度測定した。 投与方法：投与経路は単回経口投与とした。投与はディ
スポーザブルシリンジ、ゾンデを用いて強制経口投与し
た。媒体は０．５％ ＣＭＣ−Ｎａ（カルボキシメチル
セルロースナトリウム塩）を使用し、懸濁液を調製し
た。

【００６０】血清中濃度推移：ラットに０．５％ ＣＭ
Ｃ−Ｎａ懸濁液を経口投与し、所定時間経過後に尾静脈
より採血した。血清分離後、以下に示す方法により血清
中薬物濃度を測定した。

【００６１】血清中濃度測定法：ラット血清からの薬物
の抽出方法は液々抽出により行い、ＨＰＬＣにより測定
した。

【００６２】データの解析：各用量の各時点での血清中
濃度値を求めた。結果は図１、図２、および図３に示さ
れる通りであった。二塩酸塩の血清中薬物濃度は用量依
存的な増加を示すが、他の化合物（一塩酸塩、フリー塩
基）では用量依存的な増加を示さなかった。

【００６３】試験例３：ラット経口投与時の抗腫瘍効果
の測定 Ｎ−（２−クロロ−４−｛［６−メトキシ−７−（３−
ピリジルメトキシ）−４−キノリル］オキシ｝フェニ
ル）−Ｎ’−プロピルウレア（フリー塩基）とその一塩
酸塩、および二塩酸塩のヌードマウス皮下移植ヒト肺癌
に対する抗腫瘍効果を調べた結果、二塩酸塩は他の化合
物（一塩酸塩、フリー塩基）と比較して強い抗腫瘍効果
を示した。

【００６４】ヒト肺癌株ＬＣ−６をヌードマウスの皮下
に移植し、腫瘍平均腫瘍体積が１００−３００ ｍｍ^３
前後に達した時点で、各群の腫瘍体積の平均が均一にな
るように１群４匹ずつに群分けし、３３ｍｇ／ｋｇのフ
リー塩基、一塩酸塩、もしくは二塩酸塩を１日３回、９
日間（フリー塩基）もしくは１４日間（一塩酸塩、二塩
酸塩）連日経口投与した。投与期間中および投与終了後
１−３週間程度定期的に腫瘍体積を測定し、開始時の腫
瘍体積に対する相対腫瘍体積を計算した。さらに下記の
計算方法に従い、各測定日ごとに腫瘍増殖抑制率（ＴＧ
ＩＲ）を算出した。

【００６５】ＴＧＩＲ（％）＝（１−化合物投与群の平
均相対腫瘍体積／化合物非投与群の平均相対腫瘍体積）
×１００ 各化合物の各用量における最大のＴＧＩＲ値とその値が
得られた日（投与開始日を１日目としたときの相対
日）、さらに化合物投与群の平均相対腫瘍体積が１より
小さくなった場合すなわち化合物投与により腫瘍体積が
縮小した場合にその最小値（平均最小相対腫瘍体積）と
相対日を表３に示す。

【００６６】

【表３】

【００６７】試験例４：ＥＬＩＳＡ法を用いるＫＤＲリ
ン酸化阻害活性の測定 ヒトＫＤＲをトランスフェクションしたＮＩＨ３Ｔ３細
胞(Sawano A et al.,Cell Growth & Differentation,
7, 213-221(1996), "Flt-1 but not KDR/Flk-1tyrosine
kinase is a receptor for placenta growth factor,
which is related to vascular encothelial growth fa
ctor")を５％炭酸ガスインキュベータ内において１０％
ウシ胎仔血清を含むＤＭＥＭ培地（ＧＩＢＣＯ ＢＲＬ
社より購入）で５０〜７０％コンフルエントとなるまで
培養した。収獲した細胞を同培地でコラーゲンタイプ１
コート９６ウェル平底プレートに１．５×１０^４個／ｗ
ｅｌｌとなるように播種し３７℃で１晩培養した。０．
１％ウシ胎仔血清を含むＤＭＥＭ培地に交換し、ジメチ
ルスルホキシドに溶解させた被験物質を各ウェルに添加
して３７℃で更に１時間培養した。ヒト組換え型血管内
皮増殖因子（以下、ＶＥＧＦと略す）を最終濃度が１０
０ｎｇ／ｍｌとなるように添加し、３７℃で２分間細胞
を刺激した。培地を除去し細胞をリン酸緩衝生理食塩水
（ｐＨ７．４）で洗浄後、可溶化緩衝液（２０ｍＭ Ｈ
ＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．
２％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、１０％グリセロール、５
ｍＭオルトバナジル酸ナトリウム、５ｍＭエチレンジア
ミン４酢酸２ナトリウム、２ｍＭ Ｎａ_４Ｐ_２Ｏ_７）を
５０μｌ添加し、４℃で２時間振蕩して細胞抽出液を調
製した。

【００６８】ＥＬＩＳＡ用マイクロプレート（Ｍａｘｉ
ｓｏｒｐ；ＮＵＮＣ社より購入）に５μｇ／ｍｌの抗ｐ
ｈｏｓｐｈｏ−ｔｙｒｏｓｉｎｅ抗体（ＰＹ２０；Ｔｒ
ａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社よ
り購入）を含むリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）を
５０μｌ加えて、４℃で１晩静置し固相化を行った。プ
レートを洗浄した後、ブロッキング液を３００μｌ添加
し室温で２時間静置してブロッキングを行った。洗浄
後、上記の細胞抽出液を全量移し４℃で１晩静置した。
洗浄後、抗ＫＤＲ抗体（サンタクルーズ社より購入）を
室温１時間反応させ、さらに洗浄後、ペルオキシダーゼ
標識した抗ウサギＩｇ抗体（アマシャム社より購入）を
室温１時間反応させた。洗浄後、ペルオキシダーゼ用発
色基質（住友ベークライト社より購入）を添加して反応
を開始した。適当な発色が得られた後、反応停止液を添
加し反応を止めてマイクロプレートリーダーにより４５
０ｎｍの吸光度を測定した。薬物を添加せずＶＥＧＦを
添加した場合の吸光度を１００％のＫＤＲリン酸化活
性、薬物及びＶＥＧＦを添加していない場合の吸光度を
０％のＫＤＲリン酸化活性として各ウェルのＫＤＲリン
酸化活性を求めた。被験物質の濃度を数段階に変えて、
それぞれの場合におけるＫＤＲのリン酸化に対する阻害
率を求め、被験物質のＫＤＲリン酸化５０％阻害濃度
（ＩＣ_５０）を算出した。

【００６９】フリー塩基のＫＤＲリン酸化５０％阻害濃
度（ＩＣ_５０）は２．６ｎＭであった。

【図面の簡単な説明】

【図１】二塩酸塩を経口投与した時の各用量での血清中
薬物濃度推移を示した図である。

【図２】一塩酸塩を経口投与した時の各用量での血清中
薬物濃度推移を示した図である。

【図３】フリー塩基を経口投与した時の各用量での血清
中薬物濃度推移を示した図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 29/00 １０１ Ａ６１Ｐ 29/00 １０１ 35/00 35/00 35/04 35/04 (72)発明者 松 永 直 樹 群馬県高崎市萩原町100−１ 麒麟麦酒株 式会社医薬開発研究所内 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB08 CC14 DD12 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC28 GA07 GA08 GA15 MA01 MA04 NA14 ZA33 ZA45 ZA89 ZB15 ZB26 ZC35

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】Ｎ−（２−クロロ−４−｛[６−メトキシ
   −７−（３−ピリジルメトキシ）−４−キノリル]オキ
   シ｝フェニル）−Ｎ’−プロピルウレアの二塩酸塩。
2. 【請求項２】結晶性である、請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】粉末Ｘ線回折において下記の回折角（２
   θ）および相対強度を示す、請求項２に記載の化合物。 【表１】
4. 【請求項４】請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合
   物を含んでなる医薬組成物。
5. 【請求項５】腫瘍、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマ
   チ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、およびカポジ肉腫
   からなる群から選択される疾患の治療に使用される、請
   求項４に記載の医薬組成物。