KR100883731B1 - 간세포 증식 인자 수용체 자기 인산화를 저해하는 퀴놀린유도체 및 퀴나졸린 유도체 및 이들을 함유하는 의약 조성물 - Google Patents

간세포 증식 인자 수용체 자기 인산화를 저해하는 퀴놀린유도체 및 퀴나졸린 유도체 및 이들을 함유하는 의약 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR100883731B1
KR100883731B1 KR1020037016646A KR20037016646A KR100883731B1 KR 100883731 B1 KR100883731 B1 KR 100883731B1 KR 1020037016646 A KR1020037016646 A KR 1020037016646A KR 20037016646 A KR20037016646 A KR 20037016646A KR 100883731 B1 KR100883731 B1 KR 100883731B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
yloxy
phenyl
dimethoxyquinolin
group
acetyl
Prior art date
Application number
KR1020037016646A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20040030690A (ko
Inventor
야스나리 후지와라
데루후미 센가
쯔요시 니시또바
다쯔시 오사와
아쯔시 미와
가즈히데 나까무라
Original Assignee
기린 파마 가부시끼가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 기린 파마 가부시끼가이샤 filed Critical 기린 파마 가부시끼가이샤
Publication of KR20040030690A publication Critical patent/KR20040030690A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100883731B1 publication Critical patent/KR100883731B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

본 발명은 강력한 항종양 활성을 갖는 화합물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염 또는 용매화물이다.
<화학식 I>
Figure 112003048602838-pct00185
(상기 화학식 중, X는 CH 또는 질소이고; Z는 산소 또는 황이고; L은 산소 또는 황이고; M은 CR10R11 (R10 및 R11은 각각 수소, 알킬 또는 알콕시임) 또는 NR12 (R12는 수소 또는 알킬임); R1, R2 및 R3은 각각 수소 또는 임의로 치환된 알콕시이고; R4는 수소이고; R5 내지 R8은 각각 수소, 할로겐, 알콕시 등이고; R 9는 -R14, -T-R15 또는 -NR16R17 (T는 산소, 황 또는 NH이고; R14는 임의로 치환된 탄소환 또는 복소환이고; R15 내지 R17은 각각 알킬 또는 임의로 치환된 탄소환 또는 복소환임)에 의해 임의로 치환된 알킬, -NR18R19 (R18 및 R19는 각각 수소, 임의로 치환된 알킬, 또는 임의로 치화된 탄소환 또는 복소환임), 또는 임의로 치환된 탄소환 또는 복소환임).
항종양 효과, 간세포 증식 인자 수용체 자기 인산화, 퀴놀린 유도체, 퀴나졸린 유도체

Description

간세포 증식 인자 수용체 자기 인산화를 저해하는 퀴놀린 유도체 및 퀴나졸린 유도체 및 이들을 함유하는 의약 조성물 {Quinoline Derivative and Quinazoline Derivative Inhibiting Self-Phosphorylation of Hepatocytus Proliferator Receptor, and Medicinal Composition Containing the Same}
본 발명은, 항종양 효과를 갖는 퀴놀린 유도체 및 퀴나졸린 유도체에 관한 것이며, 더욱 상세하게는 간세포 증식 인자 수용체 자기 인산화 저해 작용을 갖고, 이상 세포 증식 또는 세포 운동에 대한 저해 작용을 갖는 퀴놀린 유도체 및 퀴나졸린 유도체에 관한 것이다.
세포의 증식에 있어서는, 상피 증식 인자, 혈소판 유래 증식 인자, 인슐린양 증식 인자, 간세포 증식 인자 (Hepatocyte Growth Factor, 이하 「HGF」라 약칭함) 등의 증식 인자가 중요한 역할을 하고 있고, 그 중에서도 HGF는 간 재생 인자 및 신장 재생 인자로서, 상해된 간장 및 신장의 재생에 관련되는 것으로 알려져 있다 (0ncogenesis, 3, 27 (1992)).
그러나, 뇌 종양, 폐암, 위암, 췌장암, 대장암, 난소암, 신장 세포암, 전립선암 등 각종 종양에 있어서 HGF 또는 그의 수용체 (이하 「met」라 약칭함)의 과잉 발현이 보고되어 있고 (Oncology Reports, 5, 1013 (1998)), 특히 위암에 있어서는, 스킬루스 위암을 중심으로 met의 과잉 발현이나 혈청 중의 HGF 레벨 상승이 보고되어 있다 (Int. J. Cancer, 55, 72, (1993)). 또한 HGF는 혈관 내피 세포의 증식 및 유주를 촉진함으로써 혈관 신생 작용을 갖는 것이나 (Circulation, 97, 381 (1998), Clinical Cancer Res., 5, 3695, (1999)), 세포의 분산 및 침윤을 유발하는 것 (J Biol Chem, 270, 27780 (1995))도 알려져 있고, 각종 암 세포의 증식, 침윤, 전이에 HGF-met의 시그널이 관여하고 있는 것으로 생각되고 있다.
이 HGF의 수용체 길항 물질로서는 HGF의 부분 펩티드인 NK4가 보고되어 있고, 이 NK4가 각종 암 세포의 met 인산화를 저해하고, 또한 세포 운동이나 세포 침윤을 억제하는 것 및 아마도 혈관 신생 저해 작용을 통해 생체내 암 이식 모델에 있어서의 종양 증대 억제 작용을 나타내는 것이 보고되어 있다 (Oncogene, 17, 3045 (1998), Cancer Res., 60, 6737 (2000), British J Cancer, 84, 864 (2001), Int J Cancer, 85, 563 (2000)).
그러나, NK4는 펩티드인 것으로부터 치료약으로서 사용하는 경우에는 생체 내에서의 안정성의 확보나 투여 방법 등에 있어서 연구를 요한다. 그 한편에 met 자기 인산화의 저해 작용을 갖는 저분자 화합물로서, 경구 투여로 항종양 작용을 갖는 저독성 물질에 대해서는 보고가 이루어져 있지 않다.
발명의 개요
본 발명자들은 퀴놀린 유도체 및 퀴나졸린 유도체가 있는 일군이 met 자기 인산화 저해 작용을 가지고, 또한 항종양 효과를 갖는 것을 발견하였다.
본 발명은 강력한 항종양 활성을 갖는 화합물의 제공을 그 목적으로 한다.
본 발명에 따른 화합물은, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학상 허용되는 염 또는 용매화물이다.
Figure 112003048602838-pct00001
상기 화학식 중,
X는 CH 또는 N을 나타내고,
Z는 O 또는 S를 나타내고,
L은 O 또는 S를 나타내고,
M은 -C(-R10)(-R11)- (식 중, R10 및 R11은, 동일 또는 상이할 수도 있고, 수소 원자, C1-4알킬기 또는 C1-4알콕시기를 나타냄) 또는 -N(-R12)- (식 중, R12는 수소 원자 또는 C1-4알킬기를 나타냄)을 나타내고,
R1, R2 및 R3은 동일 또는 상이할 수도 있고,
수소 원자,
수산기,
할로겐 원자,
니트로기,
아미노기,
C1-6알킬기,
C2-6알케닐기,
C2-6알키닐기 또는
C1-6알콕시기를 나타내고,
상기 아미노기 상의 1개 또는 2개의 수소 원자는 C1-6알킬기에 의해 치환될 수 있고, 이 C1-6알킬기는 추가로 수산기 또는 C1-6알콕시기에 의해 치환될 수 있고,
상기 C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기 및 C1-6알콕시기는, 수산기, 할로겐 원자, C1-6알콕시기, C1-6알킬카르보닐기, C1-6알콕시카르보닐기, 아미노기 (이 아미노기 상의 1개 또는 2개의 수소 원자는 C1-6알킬기에 의해 치환될 수도 있고, 이 C1-6알킬기는 추가로 수산기 또는 C1-6알콕시기에 의해 치환될 수도 있음), 또는 포화 또는 불포화의 3 내지 8원 탄소환식기 또는 복소환식기 (이 탄소환식기 또는 복소환식기는 C1-6알킬기에 의해 치환될 수 있고, 이 C1-6알킬기는 또한 수산기 또는 C 1-6알콕시기에 의해 치환될 수도 있음)에 의해 치환될 수도 있고,
R4는 수소 원자를 나타내고,
R5, R6, R7 및 R8은 동일 또는 상이할 수도 있고, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-4알킬기 또는 C1-4알콕시기를 나타내고,
R9는,
C1-6알킬기 (이 C1-6알킬기 상의 1개 이상의 수소 원자는, -R14, -T-R15 또는 -NR16R17에 의해 치환될 수 있고, T는 -O-, -S- 또는 -NH-를 나타내고, R14는 포화 또는 불포화의 3 내지 8원 탄소환식기 또는 복소환식기를 나타내고, R15, R16 및 R17 은 동일 또는 상이할 수도 있고, C1-6알킬기, 또는 포화 또는 불포화의 3 내지 8원 탄소환식기 또는 복소환식기를 나타내고, R14, R15, R16 및 R17가 나타내는 3 내지 8원 탄소환식기 또는 복소환식기는 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기, 트리플루오로메틸기, C1-6알콕시카르보닐기, 시아노기, 시아노C1-6알킬기, C1-6 알킬티오기, 페녹시기, 아세틸기, 또는 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 복소환에 의해 치환될 수 있고, 이 3 내지 8원 탄소환식기 또는 복소환식기가 2개의 C1-6알킬기에 의해 치환되어 있는 경우에는 이 2개의 알킬기는 함께 알킬렌쇄를 형성할 수 있고, 또한 이 3 내지 8원 탄소환식기 또는 복소환식기는 다른 포화 또는 불포화의 3 내지 8원 탄소환식기 또는 복소환식기와 축합한 이환식기일 수도 있음),
-N(-R18)(-R19) [식 중, R18 및 R19는 동일 또는 상이할 수도 있고, 수소 원자, C1-6알킬기 {이 C1-6알킬기는 C1-6알콕시기, C1-6알킬티오, 또는 포화 또는 불포화의 3 내지 8원 탄소환식기 또는 복소환식기 (이 3 내지 8원 탄소환식기 또는 복소환식기는 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기, 트리플루오로메틸기, C1-6 알콕시카르보닐기, 시아노기, 시아노C1-6알킬기, C1-6알킬티오기, 페녹시기, 아세틸기, 또는 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 복소환에 의해 치환될 수 있고, 이 3 내지 8원 탄소환식기 또는 복소환식기가 2개의 C1-6알킬기에 의해 치환될 수 있는 경우에는 이 2개의 알킬기는 함께 알킬렌쇄를 형성할 수 있고, 또한 이 3 내지 8원 탄소환식기 또는 복소환식기는 다른 포화 또는 불포화의 3 내지 8원 탄소환식기 또는 복소환식기와 축합한 이환식기일 수도 있음)에 의해 치환될 수도 있음}, 또는 포화 또는 불포화의 3 내지 8원 탄소환식기 또는 복소환식기 (이 3 내지 8원 탄소환식기 또는 복소환식기는 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기, 트리플루오로메틸기, C1-6알콕시카르보닐기, 시아노기, 시아노C1-6알킬기, C1-6알킬티오기, 페녹시기, 아세틸기, 또는 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 복소환에 의해 치환될 수 있고, 이 3 내지 8원 탄소환식기 또는 복소환식기가 2개의 C1-6알킬기에 의해 치환되어 있는 경우에는 이 2개의 알킬기는 함께 알킬렌쇄를 형성할 수 있고, 또한 이 3 내지 8원 탄소환식기 또는 복소환식기는 다른 포화 또는 불포화의 3 내지 8원 탄소환식기 또는 복소환식기와 축합한 이환식기일 수도 있음)를 나타냄], 또는
포화 또는 불포화의 3 내지 8원 탄소환식기 또는 복소환식기 (이 3 내지 8원 탄소환식기 또는 복소환식기는 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기, 트리플루오로메틸기, C1-6알콕시카르보닐기, 시아노기, 시아노C1-6알킬기, C1-6 알킬티오기, 페녹시기, 아세틸기, 또는 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 복소환에 의해 치환될 수도 있고, 이 3 내지 8원 탄소환식기 또는 복소환식기가 2개의 C1-6알킬기에 의해 치환되는 경우에는 이 2개의 알킬기는 함께 알킬렌쇄를 형성할 수 있고, 또한 이 3 내지 8원 탄소환식기 또는 복소환식기는 다른 포화 또는 불포화의 3 내지 8원 탄소환식기 또는 복소환식기와 축합한 이환식기일 수도 있음)를 나타내고,
단, X가 CH를 나타내고, Z가 O를 나타내고, L이 산소 원자를 나타내고, M이 -NH-를 나타내고, R1, R4, R5, R6, R7 및 R8 이 수소 원자를 나타내고, R2 및 R3이 메톡시기를 나타낼 때, R9가 페닐, 에톡시 또는 피리딘-2-일을 나타내는 경우는 없다.
본 발명에 따른 화합물은 악성 종양의 치료에 사용할 수 있다.
화합물
본 명세서에 있어서, 기 또는 기의 일부로서의 「알킬」, 「알콕시」, 「알케닐」 및 「알키닐」이라는 단어는 기가 직쇄 또는 분지쇄인 알킬기, 알콕시기, 알케닐기 및 알키닐기를 의미한다.
C1-6알킬은 바람직하게는 C1-4알킬이다.
C1-6알콕시는 바람직하게는 C1-4알콕시이다.
C2-6알게닐은 바람직하게는 C2-4알케닐이다.
C2-6알키닐은 바람직하게는 C2-4알키닐이다.
C1-6알킬의 예로서는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실을 들 수 있다.
C1-6알콕시의 예로서는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시를 들 수 있다.
C2-6알케닐의 예로서는 알릴기, 부테닐기, 펜테닐기, 헥세닐기를 들 수 있다.
C2-6알키닐의 예로서는 2-프로피닐기, 부티닐기, 펜티닐기, 헥시닐기를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「에 의해 치환될 수 있는 알킬」이란 알킬 상의 1개 이상의 수소 원자가 하나 이상의 치환기 (동일 또는 상이할 수 있음)에 의해 치환된 알킬 및 비치환 알킬을 의미한다. 치환기의 최대수는 알킬 상의 치환 가능한 수소 원자의 수에 의존하여 결정할 수 있는 것은 당업자에 자명할 것이다. 이들은 알킬 이외의 치환기를 갖는 기에 대해서도 동일하다.
할로겐 원자란 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자를 의미한 다.
포화 또는 불포화의 3 내지 8원 탄소환은, 바람직하게는 포화 또는 불포화의 4 내지 7원 탄소환, 보다 바람직하게는 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 탄소환일 수 있다. 포화 또는 불포화의 3 내지 8원 탄소환의 예로서는 페닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 들 수 있다.
포화 또는 불포화의 3 내지 8원 복소환은, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1개 이상의 이종 원자를 포함한다. 포화 또는 불포화의 3 내지 8원 복소환은, 바람직하게는 1개 또는 2개의 이종 원자를 포함하고, 나머지 환원 원자가 탄소 원자인 복소환일 수 있다. 포화 또는 불포화의 3 내지 8원 복소환은, 바람직하게는 포화 또는 불포화의 4 내지 7원 복소환, 보다 바람직하게는 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 복소환일 수 있다. 포화 또는 불포화의 3 내지 8원 복소환식기의 예로서는, 티에닐, 피리딜, 1,2,3-트리아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 피페라지닐, 피페라지노, 피페리딜, 피페리디노, 모르폴리닐, 모르폴리노, 호모피페라지닐, 호모피페라지노, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리노, 테트라히드로피롤릴 및 아제파닐을 들 수 있다.
포화 또는 불포화의 탄소환식기 및 복소환식기는, 다른 포화 또는 복소환식기와 축합하여 이환식기, 바람직하게는 포화 또는 불포화의 9 내지 12원의 이환성 탄소환식기 또는 복소환식기를 형성할 수 있다. 이러한 이환식기로서는 나프틸, 퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴, 1,4-벤족사닐, 인다닐, 인돌릴 및 1,2,3,4-테트라히드로나프틸을 들 수 있다.
탄소환식기 또는 복소환식기가 2개의 C1-6알킬기에 의해 치환되어 있는 경우에는 이 2개의 알킬기는 함께 알킬렌쇄, 바람직하게는 C1-3알킬렌쇄를 형성할 수 있다. 이러한 가교 구조를 갖는 탄소환식기 또는 복소환식기로서는 비시클로[2.2.2]옥타닐 및 노르보르나닐을 들 수 있다.
R1은 바람직하게는 수소 원자를 나타낸다.
R2 및 R3은 바람직하게는 수소 원자 이외의 기를 나타낸다. 보다 바람직하게는 R2가 비치환 C1-6알콕시기, 더욱 바람직하게는 메톡시를 나타내고, R3이 치환될 수 있는 C1-6알콕시기를 나타낸다.
R3이 나타내는 경우가 있는 치환 C1-6알콕시기의 치환기는 바람직하게는 할로겐 원자, 수산기, 치환될 수 있는 C1-6알킬기에 의해 일- 또는 이-치환될 수도 있는 아미노기, 또는 치환될 수 있는 포화 또는 불포화의 3 내지 8원 탄소환식기 또는 복소환식기 (보다 바람직하게는 포화 또는 불포화의 5 내지 7원 탄소환식기 또는 복소환식기)일 수 있다. 이러한 치환기로서는 C1-6알킬에 의해 일- 또는 이-치환된 아미노기, 페닐, 피페라지닐, 피페리디노, 피페리닐, 피페리지노, 모르폴리닐, 모르폴리노, 호모피페라지닐, 호모피페리디노, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리노, 테트라히드로피롤릴, 아제파닐, 이미다졸릴, 디아제파닐 및 피롤리딜을 들 수 있다.
R3이 나타내는 치환될 수 있는 알콕시기는, 바람직하게는, -O-(CH2)m-R13 (m은 1 내지 6의 정수를 나타내고, R13은 알콕시기의 치환기, 즉, 수산기, 할로겐 원자, C1-6알콕시기, C1-6알킬카르보닐기, C1-6알콕시카르보닐기, 치환될 수 있는 아미노기, 또는 치환될 수도 있는 포화 또는 불포화의 3 내지 8원 탄소환식기 또는 복소환식기를 나타냄)을 나타낸다.
R5, R6, R7 및 R8은 바람직하게는, 모두 수소 원자를 나타내거나, 또는 R5, R6, R7 및 R8 중 어느 하나 또는 두개가 수소 원자 이외의 기를 나타내고, 나머지 모두가 수소 원자를 나타낸다.
R9, R14, R15, R16, R17, R18 및 R19 , 및 후술하는 R109, R114, R115, R116, R117, R118, R119, R209, R214, R215, R216, R217, R218, R219, R319, R419 및 R520이 나타내는 탄소환식기 및 이들 기가 나타내는 알킬기 상의 탄소환식기로서는 페닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 나프틸, 인다닐 및 1,2,3,4-테트라히드로나프틸을 들 수 있다. 이러한 탄소환식기가 바람직한 치환기로서는 불소 원자, 염소 원자, 메틸 및 메톡시를 들 수 있다. 이러한 탄소환식기가 바람직한 예로서는 페닐 및 나프틸을 들 수 있다.
R9, R14, R15, R16, R17, R18 및 R19 , 및 후술하는 R109, R114, R115, R116, R117, R118, R119, R209, R214, R215, R216, R217, R218, R219, R319, R419 및 R520이 나타내는 복소환식기 및 이러한 기가 나타내는 알킬기 상의 복소환식기로서는 티에닐, 피리딜, 테트라히드로피롤릴, 인돌릴, 1,2,3-트리아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴, 티오모르폴리노 및 1,4-벤족사닐을 들 수 있다. 이러한 복소환식기의 바람직한 치환기로서는 염소 원자, 브롬 원자 및 메틸을 들 수 있다. 이러한 복소환식기의 바람직한 예로서는 티에닐, 피리딜, 이속사졸릴 및 퀴놀릴을 들 수 있다.
R9가 나타내는 치환될 수도 있는 알킬기는 바람직하게는 -(CH2)p-R14, -(CH2)p-T-R15 또는 -(CH2)p-NR16R17 (p는 1 내지 6의 정수를 나타내고, R14, R15, R16 및 R17은 상기에 있어서 정의한 내용과 동일함)을 나타낸다.
R9가 나타내는 -N(-R18)(-R19)에 있어서, 바람직하게는 R18은 수소 원자 또는 C1-6알킬기를 나타내고, R19는 C1-6알킬기 (이 C1-6알킬기는 치환될 수 있는 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 탄소환식기 또는 복소환식기에 의해 치환될 수 있음) 또는 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 탄소환식기 또는 복소환식기 (이 5 또는 6원 탄소환식기 또는 복소환식기는 치환될 수도 있음)를 나타낸다.
R9의 바람직한 예로서는, 벤질, 플루오로벤질, 디플루오로벤질, 클로로벤질, 메틸벤질, 메톡시벤질, 아닐리노, 플루오로아닐리노, 디플루오로아닐리노, 클로로아닐리노, 메틸아닐리노, 메톡시아닐리노, 나프틸, 티에닐-2-일-메틸 및 티에닐-3-일-메틸을 들 수 있다.
R10 및 R11은 바람직하게는 양쪽이 수소 원자 또는 알킬기를 나타내거나, 또는 어느 한쪽이 알콕시기를 나타내고 다른 쪽이 수소 원자를 나타낸다.
R12는 바람직하게는 수소 원자를 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 예로서는,
X가 CH 또는 N을 나타내고, Z가 O를 나타내고, L이 O를 나타내고, M이 -N(-R12)-를 나타내는 화학식 I의 화합물,
X가 CH 또는 N을 나타내고, Z가 O를 나타내고, L이 O를 나타내고, M이 -C(-R10)(-R11)-를 나타내는 화학식 I의 화합물,
X가 CH 또는 N을 나타내고, Z가 O를 나타내고, L이 S를 나타내고, M이 -N(-R12)-를 나타내고, 화학식 I의 화합물을 들 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 예로서는 또한,
X가 CH 또는 N을 나타내고, Z가 O를 나타내고, L이 O를 나타내고, M이 -N(-R12)-를 나타내고, R1 및 R4가 수소 원자를 나타내고, R2가 비치환 C1-6알콕시기를 나타내고, R3이 치환될 수 있는 C1-6알콕시기를 나타내고, R5, R6, R7 및 R8이 모두 수 소 원자를 나타내거나, 또는 R5, R6, R7 및 R8 중 어느 하나가 수소 원자 이외의 기를 나타내고, 나머지가 수소 원자를 나타내는 화학식 I의 화합물,
X가 CH 또는 N을 나타내고, Z가 O를 나타내고, L이 O를 나타내고, M이 -C(-R10)(-R11)-를 나타내고, R1 및 R4가 수소 원자를 나타내고, R2가 비치환 C1-6알콕시기를 나타내고, R3이 치환될 수도 있는 C1-6알콕시기를 나타내고, R5, R6 , R7 및 R8 모두가 수소 원자를 나타내거나, 또는 R5, R6, R7 및 R8 중 어느 하나가 수소 원자 이외의 기를 나타내고, 나머지가 수소 원자를 나타내는 화학식 I의 화합물,
X가 CH 또는 N을 나타내고, Z가 O를 나타내고, L이 S를 나타내고, M이 -N(-R12)-를 나타내고, R1 및 R4가 수소 원자를 나타내고, R2가 비치환 C1-6알콕시기를 나타내고, R3이 치환될 수 있는 C1-6알콕시기를 나타내고, R5, R6, R7 및 R8이 모두 수소 원자를 나타내거나, 또는 R5, R6, R7 및 R8 중 어느 하나가 수소 원자 이외의 기를 나타내고, 나머지가 수소 원자를 나타내는 화학식 I의 화합물을 들 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 예로서는, 화학식 100의 화합물을 들 수 있다.
Figure 112003048602838-pct00002
상기 화학식 중,
R103은 수산기 또는 C1-4알콕시기 {이 C1-4알콕시기는 할로겐 원자, 수산기, 아미노기 (이 아미노기 상의 1개 또는 2개의 수소 원자는 C1-6알킬기에 의해 치환될 수 있고, 이 C1-6알킬기는 또한 수산기 또는 C1-6알콕시기에 의해 치환될 수도 있음), 또는 포화 또는 불포화의 5 내지 7원 탄소환식기 또는 복소환식기 (이 탄소환식기 또는 복소환식기는 C1-6알킬기에 의해 치환될 수 있고, 이 C1-6알킬기는 또한 수산기 또는 C1-6알콕시기에 의해 치환될 수 있음)에 의해 치환될 수도 있음}를 나타내고,
R105, R106, R107 및 R108은 동일 또는 상이할 수도 있고, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-4알킬기 또는 C1-4알콕시기를 나타내고,
R109는,
C1-6알킬기 (이 C1-6알킬기 상의 1개 이상의 수소 원자는, -R114, T-R115 또는 -NR116R117에 의해 치환될 수 있고, T는 -O-, -S- 또는 -NH-를 나타내고, R114 는 포화 또는 불포화의 3 내지 8원 탄소환식기 또는 복소환식기를 나타내고, R115는 C1-6알킬기, 또는 포화 또는 불포화의 3 내지 8원 탄소환식기 또는 복소환식기를 나타내고, R116 및 R117은 동일 또는 상이할 수도 있고, C1-6알킬기, 또는 포화 또는 불포화의 3 내지 8원 탄소환식기 또는 복소환식기를 나타내고, R114, R115, R116 및 R117이 나타내는 3 내지 8원 탄소환식기 또는 복소환식기는 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기, 트리플루오로메틸기, C1-6알콕시카르보닐기, 시아노기, 시아노C1-6알킬기, C1-6알킬티오기, 페녹시기, 아세틸기, 또는 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 복소환에 의해 치환될 수도 있고, 이 3 내지 8원 탄소환식기 또는 복소환식기가 2개의 C1-6알킬기에 의해 치환되어 있는 경우에는 이 2개의 알킬기는 함께 알킬렌쇄, 바람직하게는 C1-3알킬렌쇄를 형성할 수 있고, 또한 이 3 내지 8원 탄소환식기 또는 복소환식기는 다른 포화 또는 불포화의 3 내지 8원 탄소환식기 또는 복소환식기와 축합한 이환식기일 수도 있음), 또는
포화 또는 불포화의 3 내지 8원 탄소환식기 또는 복소환식기 (이 3 내지 8원 탄소환식기 또는 복소환식기는 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기, 트리플루오로메틸기, C1-6알콕시카르보닐기, 시아노기, 시아노C1-6알킬기, C1-6 알킬티오기, 페녹시기, 아세틸기, 또는 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 복소환에 의해 치환될 수 있고, 이 3 내지 8원 탄소환식기 또는 복소환식기가 2개의 C1-6알킬기에 의해 치환되는 경우에는 이 2개의 알킬기는 함께 알킬렌쇄, 바람직하게는 C1-3알킬렌쇄를 형성할 수 있고, 또한 이 3 내지 8원 탄소환식기 또는 복소환식기는 다른 포화 또는 불포화의 3 내지 8원 탄소환식기 또는 복소환식기와 축합한 이환식기일 수도 있음)를 나타낸다.
R105, R106, R107 및 R108은 바람직하게는 모두 수소 원자를 나타내거나, 또는 R105, R106, R107 및 R108 중 어느 하나가 수소 원자 이외의 기를 나타내고, 나머지 모두가 수소 원자를 나타낸다.
화학식 100에 있어서, R109가 나타내는 치환될 수 있는 알킬기는, 바람직하게는, -(CH2)p-R114, -(CH2)p-T-R115 또는 -(CH2)p-NR 116R117 (p는 1 내지 6의 정수를 나타내고, R114, R115, R116 및 R117은 상기에 있어서 정의한 내용과 동일함)을 나타낸다.
R109가 나타내는 -N(-R118)(-R119)에 있어서, 바람직하게는, R118 은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고, R119는 C1-6알킬기 (이 C1-6알킬기는 치환될 수 있는 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 탄소환식기 또는 복소환식기에 의해 치환될 수도 있음) 또는 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 탄소환식기 또는 복소환식기 (이 5 또는 6원 탄소환식기 또는 복소환식기는 치환될 수도 있음)를 나타낸다.
R109의 바람직한 예로서는, 벤질, 플루오로벤질, 디플루오로벤질, 클로로벤질, 메틸벤질, 메톡시벤질, 나프틸 및 티에닐을 들 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 예로서는 화학식 200의 화합물을 들 수 있다.
Figure 112003048602838-pct00003
상기 화학식 중,
R203은 수산기 또는 C1-4알콕시기 {이 C1-4알콕시기는, 할로겐 원자, 수산기, 아미노기 (이 아미노기 상의 1개 또는 2개의 수소 원자는 C1-6알킬기에 의해 치환될 수 있고, 이 C1-6알킬기는 또한 수산기 또는 C1-6알콕시기에 의해 치환될 수도 있음), 또는 포화 또는 불포화의 5 내지 7원 탄소환식기 또는 복소환식기 (이 탄소환식기 또는 복소환식기는 C1-6알킬기에 의해 치환될 수 있고, 이 C1-6알킬기는 또한 수산기 또는 C1-6알콕시기에 의해 치환될 수도 있음)에 의해 치환될 수도 있음}를 나타내고,
R205, R206, R207 및 R208은 동일 또는 상이할 수도 있고, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-4알킬기 또는 C1-4알콕시기를 나타내고,
R209는,
C1-6알킬기 (이 C1-6알킬기 상의 1개 이상의 수소 원자는, -R214, -T-R 215 또는 -NR216R217에 의해 치환될 수도 있고, T는 -O-, -S- 또는 -NH-를 나타내고, R214 는 포화 또는 불포화의 3 내지 8원 탄소환식기 또는 복소환식기를 나타내고, R215는 C1-6알킬기, 또는 포화 또는 불포화의 3 내지 8원 탄소환식기 또는 복소환식기를 나타내고, R216 및 R217은 동일 또는 상이할 수도 있고, C1-6알킬기, 또는 포화 또는 불포화의 3 내지 8원 탄소환식기 또는 복소환식기를 나타내고, R214, R215, R216 및 R217이 나타내는 3 내지 8원 탄소환식기 또는 복소환식기는 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기, 트리플루오로메틸기, C1-6알콕시카르보닐기, 시아노기, 시아노C1-6알킬기, C1-6알킬티오기, 페녹시기, 아세틸기, 또는 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 복소환에 의해 치환될 수 있고, 이 3 내지 8원 탄소환식기 또는 복소환식기가 2개의 C1-6알킬기에 의해 치환되어 있는 경우에는 이 2개의 알킬기는 함께 알킬렌쇄, 바람직하게는 C1-3알킬렌쇄를 형성할 수 있고, 또한 이 3 내지 8원 탄소환식기 또는 복소환식기는 다른 포화 또는 불포화의 3 내지 8원 탄소환식기 또는 복소환식기와 축합한 이환식기일 수도 있음), 또는
포화 또는 불포화의 3 내지 8원 탄소환식기 또는 복소환식기 (이 3 내지 8원 탄소환식기 또는 복소환식기는 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기, 트리플루오로메틸기, C1-6알콕시카르보닐기, 시아노기, 시아노C1-6알킬기, C1-6 알킬티오기, 페녹시기, 아세틸기, 또는 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 복소환에 의해 치환될 수도 있고, 이 3 내지 8원 탄소환식기 또는 복소환식기가 2개의 C1-6알킬기에 의해 치환되어 있는 경우에는 이 2개의 알킬기는 함께 알킬렌쇄, 바람직하게는 C1-3알킬렌쇄를 형성할 수 있고, 또한 이 3 내지 8원 탄소환식기 또는 복소환식기는 다른 포화 또는 불포화의 3 내지 8원 탄소환식기 또는 복소환식기와 축합한 이환식기일 수도 있음)를 나타낸다.
R205, R206, R207 및 R209는 바람직하게는, 모두 수소 원자를 나타내거나, 또는 R205, R206, R207 및 R208 중 어느 하나가 수소 원자 이외의 기를 나타내고, 나머지 모두가 수소 원자를 나타낸다.
화학식 200에 있어서, R209가 나타내는 치환될 수 있는 알킬기는, 바람직하게는, -(CH2)p-R214, -(CH2)p-T-R215 또는 -(CH2)p-NR 216R217 (p는 1 내지 6의 정수를 나타내고, R214, R215, R216 및 R217은 상기에 있어서 정의한 내용과 동일함)을 나타낸다.
R209가 나타내는 -N(-R218)(-R219)에 있어서, 바람직하게는, R218 은 수소 원자 또는 C1-6알킬기를 나타내고, R219는 C1-6알킬기 (이 C1-6알킬기는 치환될 수 있는 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 탄소환식기 또는 복소환식기에 의해 치환될 수도 있음) 또는 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 탄소환식기 또는 복소환식기 (이 5 또는 6원 탄소환식기 또는 복소환식기는 치환될 수도 있음)를 나타낸다.
R209의 바람직한 예로서는 벤질, 플루오로벤질, 디플루오로벤질, 클로로벤질, 메틸벤질, 메톡시벤질을 들 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 예로서는 화학식 300의 화합물을 들 수 있다.
Figure 112003048602838-pct00004
상기 화학식 중,
R303은 수산기 또는 C1-4알콕시기 {이 C1-4알콕시기는 할로겐 원자 또는 포화 또는 불포화의 6원 탄소환식기 또는 복소환식기 (이 탄소환식기 또는 복소환식기는 C1-6알킬기에 의해 치환될 수도 있고, 이 C1-6알킬기는 또한 수산기 또는 C1-6 알콕시기에 의해 치환될 수도 있음)에 의해 치환될 수도 있음}를 나타내고,
R305, R306, R307 및 R308은 동일 또는 상이할 수도 있고, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-4알킬기 또는 C1-4알콕시기를 나타내고,
R310 및 R311은 수소 원자, C1-4알킬기 또는 C1-4알콕시기를 나타내고,
R318은 수소 원자 또는 C1-4알킬기를 나타내고,
R319는,
C1-4알킬기 (이 C1-4알킬기는 포화 또는 불포화의 6원 탄소환식기에 의해 치환될 수도 있고, 이 6원 탄소환식기는 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기, 트리플루오로메틸기, C1-6알콕시카르보닐기, 시아노기, 시아노C1-6알킬기, C1-6 알킬티오기, 페녹시기, 아세틸기, 또는 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 복소환에 의해 치환될 수도 있고, 이 6원 탄소환식기가 2개의 C1-6알킬기에 의해 치환되어 있는 경우에는 이 2개의 알킬기는 함께 알킬렌쇄, 바람직하게는 C1-3알킬렌쇄를 형성할 수 있고, 또한 이 6원 탄소환식기는 다른 포화 또는 불포화의 3 내지 8원 탄소환식기 또는 복소환식기와 축합한 이환식기일 수도 있음) 또는
포화 또는 불포화의 4 내지 7원 탄소환식기 또는 복소환식기 (이 4 내지 7원 탄소환식기 또는 복소환식기는 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기, 트리플루오로메틸기, C1-6알콕시카르보닐기, 시아노기, 시아노C1-6알킬기, C1-6 알킬티오기, 페녹시기, 아세틸기, 또는 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 복소환에 의해 치환될 수 있고, 이 4 내지 7원 탄소환식기 또는 복소환식기가 2개의 C1-6알킬기에 의해 치환되어 있는 경우에는 이 2개의 알킬기는 함께 알킬렌쇄, 바람직하게는 C1-3알킬렌쇄를 형성할 수 있고, 또한 이 4 내지 7원 탄소환식기 또는 복소환식기는 다른 포화 또는 불포화의 3 내지 8원 탄소환식기 또는 복소환식기와 축합한 이환식기일 수 있음)를 나타낸다.
R305, R306, R307 및 R308은 바람직하게는 모두 수소 원자를 나타내거나, 또는 R305, R306, R307 및 R308 중 어느 하나가 수소 원자 이외의 기를 나타내고, 나머지 모두가 수소 원자를 나타낸다.
R319의 바람직한 예로서는, 페닐, 플루오로페닐, 디플루오로페닐, 클로로페닐, 메틸페닐 및 메톡시페닐을 들 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 예로서는, 화학식 400의 화합물을 들 수 있다.
Figure 112003048602838-pct00005
상기 화학식 중,
R405, R406, R407 및 R408은 동일 또는 상이할 수도 있고, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-4알킬기 또는 C1-4알콕시기를 나타내고,
R419는 불포화의 5 또는 6원 탄소환식기 또는 복소환식기를 나타내고, 이 5 또는 6원 탄소환식기 또는 복소환식기는 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기, 트리플루오로메틸기, C1-6알콕시카르보닐기, 시아노기, 시아노C1-6알킬기, C1-6알킬티오기, 페녹시기, 아세틸기, 또는 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 복소환에 의해 치환될 수 있고, 이 5 또는 6원 탄소환식기 또는 복소환식기가 2개의 C1-6알킬기에 의해 치환되어 있는 경우에는 이 2개의 알킬기는 함께 알킬렌쇄, 바람직하게는 C1-3알킬렌쇄를 형성할 수 있고, 또한 이 5 또는 6원 탄소환식기 또는 복소환식기는 다른 포화 또는 불포화의 3 내지 8원 탄소환식기 또는 복소환식기와 축합한 이환식기일 수도 있다.
R405, R406, R407 및 R408은 바람직하게는, 모두 수소 원자를 나타내거나, 또는 R405, R406, R407 및 R408 중 어느 하나가 수소 원자 이외의 기를 나타내고, 나머지는 모두 수소 원자를 나타낸다.
R419의 바람직한 예로서는, 페닐, 플루오로페닐, 디플루오로페닐, 클로로페닐, 메틸페닐, 메톡시페닐, 피리딜, 이속사졸릴 및 퀴놀릴을 들 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 예로서는 또한 화학식 500의 화합물을 들 수 있다.
Figure 112003048602838-pct00006
상기 화학식 중,
X는 CH 또는 N을 나타내고,
L이 O를 나타내고, M이 -N(-R12)-를 나타내는 경우에는, Q는 CH2 또는 NH를 나타내고,
L이 O를 나타내고, M이 -C(-R10)(-R11)-를 나타내는 경우에는, Q는 NH를 나타내고,
L이 S를 나타내고, M이 -N(-R12)-를 나타내는 경우에는, Q는 CH2을 나타내고,
R503은 수산기 또는 C1-4알콕시기 {이 C1-4알콕시기는, 할로겐 원자, 수산기, 아미노기 (이 아미노기 상의 1개 또는 2개의 수소 원자는 C1-6알킬기에 의해 치환될 수도 있고, 이 C1-6알킬기는 또한 수산기 또는 C1-6알콕시기에 의해 치환될 수도 있음), 또는 포화 또는 불포화의 5 내지 7원 탄소환식기 또는 복소환식기 (이 탄소환 식기 또는 복소환식기는 C1-6알킬기에 의해 치환될 수도 있고, 이 C1-6알킬기는 또한 수산기 또는 C1-6알콕시기에 의해 치환될 수도 있음)에 의해 치환될 수도 있음}를 나타내고,
R505, R506, R507 및 R508은 동일 또는 상이할 수도 있고, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-4알킬기 또는 C1-4알콕시기를 나타내고,
R520은 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 탄소환식기 또는 복소환식기를 나타내고, 이 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 탄소환식기 또는 복소환식기는 C1-6알킬기, C1-6알콕시기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수도 있다.
R505, R506, R507 및 R508은 바람직하게는 전부 수소 원자를 나타내거나, 또는 R505, R506, R507 및 R508 중 어느 하나가 수소 원자 이외의 기를 나타내고, 나머지는 모두 수소 원자를 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 예로서는, 하기 화합물을 들 수 있다. 화합물에 부여된 번호는 실시예 번호를 나타낸다.
(1) N-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]-N'-페닐아세틸티오우레아
(2) N-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐-N'-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레아
(3) N-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-플루오로페닐]-N'-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]우레아
(4) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-페닐아세틸우레아
(5) N-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(4-플루오로페닐)말론아미드
(6) N-[3-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(2,4-디플루오로페닐)말론아미드
(7) 1-(2-시클로펜틸술파닐아세틸)-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]우레아
(8) 1-[3-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-[2-(2,3-디히드로-1H-1-인돌-1-일)아세틸]우레아
(9) N-페닐-({[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)아닐리노]카르보닐}아미노)메탄아미드
(10) N-(4-플루오로페닐)-({[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)아닐리노]카르보닐}아미노)메탄아미드
(11) 1-{3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)퀴놀린-4-일옥시]페닐}-3-페닐아세틸우레아
(12) 1-(3-플루오로-4-{6-메톡시-7-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-부톡시]퀴놀린-4-일옥시}페닐)-3-페닐아세틸우레아
(13) 1-{3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(2-피페리딘-1-일-에톡시)퀴놀린-4-일옥시]페닐}-3-페닐아세틸우레아
(14) 1-{4-[7-(3-클로로-프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일옥시]-3-플루오로페닐}-3-페닐아세틸우레아
(15) N-(2,4-디플루오로페닐)-N'-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-2-메틸말론아미드
(16) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-플루오로페닐]-3-페닐아세틸우레아
(17) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]-3-페닐아세틸우레아
(18) 1-[3-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-페닐아세틸우레아
(19) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-플루오로페닐]-3-(2-티오펜-3-일아세틸)우레아
(20) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]-3-(2-티오펜-3-일아세틸)우레아
(21) 1-[3-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-(2-티오펜-3-일아세틸)우레아
(22) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]우레아
(23) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]-3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]우레아
(24) 1-[3-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]우레아
(25) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-[2-(2-플루오로페닐)아세틸]우레아
(26) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-플루오로페닐]-3-[2-(2-플루오로페닐)아세틸]우레아
(27) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]-3-[2-(2-플루오로페닐)아세틸]우레아
(28) 1-[3-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-[2-(2-플루오로페닐)아세틸]우레아
(29) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-(2-티오펜-2-일아세틸)우레아
(30) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-플루오로페닐]-3-(2-티오펜-2-일아세틸)우레아
(31) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]-3-(2-티오펜-2-일아세틸)우레아
(32) 1-[3-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-(2-티오펜-2-일아세틸)우레아
(33) 1-[2-(2,4-디플루오로페닐)아세틸]-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-플루오로페닐]우레아
(34) 1-[2-(2,4-디플루오로페닐)아세틸]-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]우레아
(35) 1-[2-(3,4-디플루오로페닐)아세틸]-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]우레아
(36) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-플루오로페닐]-3-[2-(3-플루오로페닐)아세틸]우레아
(37) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시]-3-플루오로페닐-3-[2-(3-플루오로페닐)아세틸]우레아
(38) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-메톡시페닐]-3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]우레아
(39) 1-[2-(3,4-디플루오로페닐)아세틸]-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]우레아
(40) 1-[4-(7-벤질옥시-6-메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-플루오로페닐]-3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]우레아
(41) 1-{3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(4-모르폴린-4-일-부톡시)퀴놀린-4-일옥시]페닐}-3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]우레아
(42) 1-{3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(4-피페리딘-1-일-부톡시)퀴놀린-4-일옥시]페닐}-3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]우레아
(43) 1-(3-플루오로-4-{6-메톡시-7-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-부톡시]퀴놀린-4-일옥시}페닐)-3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]우레아
(44) 1-{2-플루오로-4-[6-메톡시-7-(4-모르폴린-4-일-부톡시)퀴놀린-4-일옥시]페닐}-3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]우레아
(45) 1-{2-플루오로-4-[6-메톡시-7-(4-피페리딘-1-일-부톡시)퀴놀린-4-일옥시]페닐}-3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]우레아
(46) 1-{3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)퀴놀린-4-일옥시]페닐}-3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]우레아
(47) 1-{3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)퀴놀린-4-일옥시]페닐}-3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]우레아
(48) 1-{3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(2-피페리딘-1-일-에톡시)퀴놀린-4-일옥시]페닐}-3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]우레아
(49) 1-(3-플루오로-4-{6-메톡시-7-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]퀴놀린-4-일옥시}페닐)-3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]우레아
(50) 1-{2-플루오로-4-[6-메톡시-7-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)퀴놀린-4-일옥시]페닐}-3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]우레아
(51) 1-(2-플루오로-4-{6-메톡시-7-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]퀴놀린-4-일옥시}페닐)-3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]우레아
(52) 1-{3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)퀴놀린-4-일옥시]페닐}-3-페닐아세틸우레아
(53) 1-(3-플루오로-4-{6-메톡시-7-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]퀴놀린-4-일옥시}페닐)-3-페닐아세틸우레아
(54) 1-{3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)퀴놀린-4-일옥시]페닐}-3-페닐아세틸우레아
(55) 1-{3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)퀴놀린-4-일옥시]페닐}-3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]우레아
(56) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-(나프탈렌-1-카르보닐)티오우레아
(57) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-플루오로페닐]-3-(나프탈렌-1-카르보닐)티오우레아
(58) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-플루오로페닐]-3-페닐아세틸티오우레아
(59) 1-[2-(2-클로로페닐)아세틸]-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]티오우레아
(60) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-페닐아세틸티오우레아
(61) 1-(2-시클로헥실아세틸)-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]티오우레아
(62) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-(3-에톡시프로피오닐)티오우레아
(63) 1-[3-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-페닐아세틸티오 우레아
(64) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]-3-(3-o-톨릴프로피오닐)티오우레아
(65) 1-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-페닐아세틸티오우레아
(66) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-(2-티오펜-2-일아세틸)티오우레아
(67) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-메틸페닐]-3-페닐아세틸티오우레아
(68) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-메톡시페닐]-3-페닐아세틸티오우레아
(69) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-메톡시페닐]-3-페닐아세틸티오우레아
(70) 1-[3,5-디클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-페닐아세틸티오우레아
(71) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레아
(72) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-플루오로페닐]-3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레아
(73) 1-[3-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-[2-(4-플루오로 페닐)아세틸]티오우레아
(74) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-플루오로페닐]-3-[2-(3-플루오로페닐)아세틸]티오우레아
(75) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]-3-[2-(3-플루오로페닐)아세틸]티오우레아
(76) 1-[3-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-[2-(3-플루오로페닐)아세틸]티오우레아
(77) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-(2-m-톨릴아세틸)티오우레아
(78) 1-[3-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-(2-m-톨릴아세틸)티오우레아
(79) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-(2-o-톨릴아세틸)티오우레아
(80) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-플루오로페닐]-3-[2-(2-플루오로페닐)아세틸]티오우레아
(81) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]-3-[2-(2-플루오로페닐)아세틸]티오우레아
(82) 1-[3-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-(2-p-톨릴아세틸)티오우레아
(83) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]-3-[2-(2-메톡시 페닐)아세틸]티오우레아
(84) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]-3-(2-o-톨릴아세틸)티오우레아
(85) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]-3-(2-티오펜-3-일아세틸)티오우레아
(86) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-메톡시페닐]-3-(2-티오펜-3-일아세틸)티오우레아
(87) 1-[2-(2-클로로페닐)아세틸]-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]티오우레아
(88) 1-(2-비시클로[2.2.1]헵트-7-일아세틸)-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]티오우레아
(89) 1-(2-비시클로[2.2.1]헵트-7-일아세틸)-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]티오우레아
(90) 1-(2-비시클로[2.2.1]헵트-7-일아세틸)-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]티오우레아
(91) 1-(2-비시클로[2.2.1]헵트-7-일아세틸)-3-[3-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]티오우레아
(92) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-플루오로페닐]-3-(2-p-톨릴아세틸)티오우레아
(93) 1-[2-(2,4-디플루오로페닐)아세틸]-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥 시)-2-플루오로페닐]티오우레아
(94) 1-[2-(2,4-디플루오로페닐)아세틸]-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]티오우레아
(95) 1-[2-(2,6-디플루오로페닐)아세틸]-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]티오우레아
(96) 1-[2-(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-플루오로페닐]티오우레아
(97) 1-[2-(2,6-디클로로페닐)아세틸]-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]티오우레아
(98) N-(2,4-디플루오로페닐)-N'-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-플루오로페닐]말론아미드
(99) N-(2,4-디플루오로페닐)-N'-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]말론아미드
(100) N-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-페닐말론아미드
(101) N-시클로헵틸-N'-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]말론아미드
(102) N-(2,4-디플루오로페닐)-N'-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]말론아미드
(103) N-(2,4-디플루오로페닐)-N'-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-2-메톡시말론아미드
(104) N-(2,4-디플루오로페닐)-N'-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]- 2,2-디메틸말론아미드
(105) N-(4-메틸-2-피리딜)-({[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)아닐리노]카르보닐}아미노)메탄아미드
(106) 1-[3-플루오로-4-(7-히드록시-6-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-페닐아세틸우레아
(107) 1-(2-클로로-벤조일)-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-플루오로페닐]우레아
(108) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-플루오로페닐]-3-(2-메틸-벤조일)우레아
(109) 1-[3-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-펜타노일우레아
(110) 1-[3-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-(2-디에틸아미노아세틸)우레아
(111) 1-[3-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-(2-피롤리딘-1-일아세틸)우레아
(112) 1-[3-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-[2-(이소프로필메틸아미노)아세틸]우레아
(113) 1-(2-시클로헥실술파닐아세틸)-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]우레아
(114) 1-(2-시클로헥실술파닐아세틸)-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-플루오로페닐]우레아
(115) 1-(2-시클로헥실술파닐아세닐)-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]우레아
(116) 1-[3-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-(2-시클로펜틸술파닐아세틸)우레아
(117) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-(2-o-톨릴아미노아세틸)우레아
(118) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시]페닐]-3-(2-티오펜-3-일아세틸)우레아
(119) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시]-2-플루오로페닐]-3-[2-(6-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)아세틸]우레아
(120) 1-[2-(4-벤질-피페리딘-1-일)아세틸]-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]우레아
(121) 1-[2-(2,3-디히드로-1H-1-인돌-1-일)아세틸]-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-플루오로페닐]우레아
(122) 1-[2-(2,3-디히드로-1H-1-인돌-1-일)아세틸]-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]우레아
(123) 1-[3-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-(2-[1,2,3]트리아졸-1-일아세틸)우레아
(124) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-플루오로페닐]-3-(2-p-톨릴아세틸)우레아
(125) 1-(2-비시클로[2.2.1]헵트-7-일아세틸)-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]우레아
(126) 1-(2-비시클로[2.2.1]헵트-7-일아세틸)-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-플루오로페닐]우레아
(127) 1-(2-비시클로[2.2.1]헵트-7-일아세틸)-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]우레아
(128) 1-(2-비시클로[2.2.1]헵트-7-일아세틸)-3-[3-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]우레아
(129) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-(2-페닐술파닐아세틸)우레아
(130) 1-[3-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일술파닐)아세틸]우레아
(131) 1-[3-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-(2-티오모르폴린-4-일아세틸)우레아
(132) 1-[3-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-(2-티오모르폴린-4-일아세틸)우레아
(133) 1-[2-(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]우레아
(134) 1-[2-(2,6-디플루오로페닐)아세틸]-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-플루오로페닐]우레아
(135) 1-[2-(2,6-디플루오로페닐)아세틸]-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]우레아
(136) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-플루오로페닐]-3-[2-(2-트리플루오로메틸페닐)아세틸]우레아
(137) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]-3-[2-(2-트리플루오로메틸페닐)아세틸]우레아
(138) 1-[2-(2,3-디플루오로페닐)아세틸]-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-플루오로페닐]우레아
(139) 1-[2-(2,3-디플루오로페닐)아세틸]-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]우레아
(140) 1-[2-(3,4-디플루오로페닐)아세틸]-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-플루오로페닐]우레아
(141) 1-[2-(3,5-디플루오로페닐)아세틸]-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-플루오로페닐]우레아
(142) 1-[2-(3,5-디플루오로페닐)아세틸]-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]우레아
(143) 1-시클로펜탄카르보닐-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-플루오로페닐]티오우레아
(144) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]-3-(3-메톡시-벤조일)티오우레아
(145) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-(3-트리플루오로메틸-벤조일)티오우레아
(146) 1-(2-브로모벤조일)-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]티오우레아
(147) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]-3-(3-메틸술파닐프로피오닐)티오우레아
(148) 1-(4-클로로-부티릴)-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]티오우레아
(149) 1-[3-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-(2-o-톨릴아세틸)티오우레아
(150) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-(2-페닐시클로프로판카르보닐)티오우레아
(151) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-[2-(2-플루오로페닐)아세틸]티오우레아
(152) 1-[3-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-[2-(2-플루오로페닐)아세틸]티오우레아
(153) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-[2-(2-메톡시페닐)아세틸]티오우레아
(154) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-[2-(2-메톡시페닐)아세틸]티오우레아
(155) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-[2-(2-니트로페닐)아세틸]티오우레아
(156) 1-[3-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-[2-(2-니트로페닐)아세틸]티오우레아
(157) 1-[3-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-(2-페녹시아세틸)티오우레아
(158) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-(2-페닐-프로피오닐)티오우레아
(159) 1-[3-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-(3-에톡시프로피오닐)티오우레아
(160) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-(5-메틸티오펜-2-카르보닐)티오우레아
(161) 1-(3-시클로펜틸프로피오닐)-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]티오우레아
(162) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-메틸페닐]-3-페닐아세틸티오우레아
(163) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2,5-디메틸페닐]-3-페닐아세틸티오우레아
(164) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-[2-(3-플루오로페닐)아세틸]티오우레아
(165) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]-3-(3-에톡시프로피오닐)티오우레아
(166) 1-(2-시클로헥실아세틸)-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-플루오로페닐]티오우레아
(167) 1-(2-부톡시아세틸)-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]티오우레아
(168) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-(2-p-톨릴아세틸)티오우레아
(169) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-플루오로페닐]-3-[2-(2-메톡시페닐)아세틸]티오우레아
(170) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-플루오로페닐]-3-(2-o-톨릴아세틸)티오우레아
(171) 1-[2-(3-클로로페닐)아세틸]-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]티오우레아
(172) 1-[2-(3-클로로페닐)아세틸]-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-플루오로페닐]티오우레아
(173) 1-[2-(3-클로로페닐)아세틸]-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]티오우레아
(174) 1-[3-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-[2-(3-클로로페닐)아세틸]티오우레아
(175) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-플루오로페닐]-3-(2-m-톨릴아세틸)티오우레아
(176) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]-3-(2-m-톨릴아세틸)티오우레아
(177) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-(5-메틸-헥사노일)티오우레아
(178) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-플루오로페닐]-3-(5-메틸-헥사노일)티오우레아
(179) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]-3-(5-메틸-헥사노일)티오우레아
(180) 1-[3-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-(3-메톡시-프로피오닐)티오우레아
(181) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]-3-[2-(3-메톡시페닐)아세틸]티오우레아
(182) 1-[2-(2-클로로페닐)아세틸]-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-플루오로페닐]티오우레아
(183) 1-[3-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-[2-(2-클로로페닐)아세틸]티오우레아
(184) 1-[4-,(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-[2-(3-메톡시페닐)아세틸]티오우레아
(185) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-플루오로페닐]-3-[2-(3-메톡시페닐)아세틸]티오우레아
(186) 1-[3-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-[2-(3-메톡시페닐)아세틸]티오우레아
(187) 1-[2-(4-클로로페닐)아세틸]-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]티오우레아
(188) 1-[2-(4-클로로페닐)아세틸]-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-플루오로페닐]티오우레아
(189) 1-[3-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-[2-(4-클로로페닐)아세틸]티오우레아
(190) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]-3-(2-p-톨릴아세틸)티오우레아
(191) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-플루오로페닐]-3-[2-(4-메틸-시클로헥실)아세틸]티오우레아
(192) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]-3-[2-(4-메틸-시클로헥실)아세틸]티오우레아
(193) 1-(2-부톡시아세틸)-3-[3-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]티오우레아
(194) 1-[2-(2,3-디플루오로페닐)아세틸]-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-플루오로페닐]티오우레아
(195) 1-[2-(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]티오우레아
(196) 1-[2-(3,5-디플루오로페닐)아세틸]-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-플루오로페닐]티오우레아
(197) 1-[2-(3,5-디플루오로페닐)아세틸]-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]티오우레아
(198) 1-[2-(3,4-디플루오로페닐)아세틸]-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-플루오로페닐]티오우레아
(199) 1-[2-(3,4-디플루오로페닐)아세틸]-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]티오우레아
(200) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-플루오로페닐]-3-[2-(2-트리플루오로메틸페닐)아세틸]티오우레아
(201) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]-3-[2-(2-트리플루오로메틸페닐)아세틸]티오우레아
(202) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-플루오로페닐]-3-[2-(3-트리플루오로메틸페닐)아세틸]티오우레아
(203) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]-3-[2-(3-트리플루오로메틸페닐)아세틸]티오우레아
(204) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-[2-(2,3,6-트리플루오로페닐)아세틸]티오우레아
(205) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-플루오로페닐]-3-[2-(2,3,6-트리플루오로페닐)아세틸]티오우레아
(206) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]-3-[2-(2,3,6-트리플루오로페닐)아세틸]티오우레아
(207) 1-[3-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-[2-(2,3,6-트리플루오로페닐)아세틸]티오우레아
(208) 1-[2-(2,6-디클로로페닐)아세틸]-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-플루오로페닐]티오우레아
(209) N-부틸-N'-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]말론아미드
(210) N-(3-클로로페닐)-N'-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]말론아미드
(211) N-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(2-메톡시페닐)말론아미드
(212) N-시클로부틸-N'-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]말론아미드
(213) 3-{2-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐카르바모일]아세틸아미노}벤조산메틸에스테르
(214) N-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(1-페닐에틸)말론아미드
(215) N-벤질-N'-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]말론아미드
(216) N-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-메틸-N'-페닐말론아미드
(217) N-시클로헥실-N'-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]말론아미드
(218) N-시클로헥실메틸-N'-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]말론아미드
(219) N-(4-클로로페닐)-N'-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]말론아미드
(220) N-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(3-히드록시페닐)말론아미드
(221) N-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(3,3-디메틸-부틸)말론아미드
(222) N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(2,4-디플루오로페닐)말론아미드
(223) N-(2,4-디플루오로페닐)-N'-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-메틸페닐]말론아미드
(224) N-(2,4-디플루오로페닐)-N'-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2,5-디메틸페닐]말론아미드
(225) N-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-2-메틸-N'-페닐말론아미드
(226) N-시클로헥실-N'-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-2-메틸말론아미드
(227) N-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-피리딘-3-일말론아미드
(228) N-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-2,2-디메틸-N'-페닐말론아 미드
(229) N-(2,4-디플루오로페닐)-({[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)아닐리노]카르보닐}아미노)메탄아미드
(230) N-(3-브로모-5-메틸-2-피리딜)-({[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)아닐리노]카르보닐}아미노)메탄아미드
(231) N-(5-클로로-2-피리딜)-({[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)아닐리노]카르보닐}아미노)메탄아미드
(232) N-(5-메틸-3-이속사졸릴)-({[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)아닐리노]카르보닐}아미노)메탄아미드
(233) N-(3-메틸-2-피리딜)-({[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)아닐리노]카르보닐}아미노)메탄아미드
(234) N-(6-메틸-2-피리딜)-({[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)아닐리노]카르보닐}아미노)메탄아미드
(235) N-(5-메틸-2-피리딜)-({[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)아닐리노]카르보닐}아미노)메탄아미드
(236) N-(2-피리딜)-({[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)아닐리노]카르보닐}아미노)메탄아미드
(237) N-(1-메틸-1H-5-피라졸릴)-({[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)아닐리노]카르보닐}아미노)메탄아미드
(238) N-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-({[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4- 일옥시)아닐리노]카르보닐}아미노)메탄아미드
(239) N-(3-시아노페닐)-({[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)아닐리노]카르보닐}아미노)메탄아미드
(240) N-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-({[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)아닐리노]카르보닐}아미노)메탄아미드
(241) N-[4-(시아노메틸)페닐]-({[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)아닐리노]카르보닐}아미노)메탄아미드
(242) N-(4-클로로-2-메틸페닐)-({[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)아닐리노]카르보닐}아미노)메탄아미드
(243) N-(2,3-디히드로-1H-5-인데닐)-({[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)아닐리노]카르보닐}아미노)메탄아미드
(244) N-(3-메톡시페닐)-({[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)아닐리노]카르보닐}아미노)메탄아미드
(245) 2-({({[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)아닐리노]카르보닐}아미노)카르보닐}아미노)벤조산메틸에스테르
(246) N-(2-벤질페닐)-({[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)아닐리노]카르보닐}아미노)메탄아미드
(247) N-(2-브로모페닐)-({[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)아닐리노]카르보닐}아미노)메탄아미드
(248) N-(2-클로로페닐)-({[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)아닐리노]카르 보닐}아미노)메탄아미드
(249) N-(4-클로로페닐)-({[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)아닐리노]카르보닐}아미노)메탄아미드
(250) N-(2-클로로-4-플루오로페닐)-({[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)아닐리노]카르보닐}아미노)메탄아미드
(251) N-(3-플루오로페닐)-({[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)아닐리노]카르보닐}아미노)메탄아미드
(252) N-(2-플루오로페닐)-({[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)아닐리노]카르보닐}아미노)메탄아미드
(253) N-[2-(메틸술파닐)페닐]-({[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)아닐리노]카르보닐}아미노)메탄아미드
(254) N-(4-니트로페닐)-({[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)아닐리노]카르보닐}아미노)메탄아미드
(255) N-(2-페녹시페닐)-({[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)아닐리노]카르보닐}아미노)메탄아미드
(256) N-(3-메틸페닐)-({[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)아닐리노]카르보닐}아미노)메탄아미드
(257) N-(4-메틸페닐)-({[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)아닐리노]카르보닐}아미노)메탄아미드
(258) N-(2,6-디메틸페닐)-({[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)아닐리노]카 르보닐}아미노)메탄아미드
(259) N-[2-(1H-1-피롤릴)페닐]-({[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)아닐리노]카르보닐}아미노)메탄아미드
(260) N-(8-퀴놀릴)-({[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)아닐리노]카르보닐}아미노)메탄아미드
(261) N-(3-아세틸페닐)-({[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)아닐리노]카르보닐}아미노)메탄아미드
(262) N-(5-퀴놀릴)-({[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)아닐리노]카르보닐}아미노)메탄아미드
(263) N-(2,6-디클로로페닐)-({[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)아닐리노]카르보닐}아미노)메탄아미드
(264) N-(3,4-디플루오로페닐)-({[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)아닐리노]카르보닐}아미노)메탄아미드
(265) N-(2,6-디플루오로페닐)-({[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)아닐리노]카르보닐}아미노)메탄아미드
(266) N-(2-메톡시페닐)-({[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)아닐리노]카르보닐}아미노)메탄아미드
(267) N-[2-(2-히드록시에틸)페닐]-({[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)아닐리노]카르보닐}아미노)메탄아미드
(268) N-{3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)퀴놀린-4-일 옥시]페닐}-N'-페닐아세틸티오우레아
(269) N-{3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)퀴놀린-4-일옥시]페닐}-N'-(4-플루오로페닐)말론아미드
(270) 1-(3-플루오로-4-{6-메톡시-7-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-퀴놀린-4-일옥시}-페닐)-3-페닐아세틸-티오우레아
(271) 1-(3-플루오로-4-{6-메톡시-7-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-퀴놀린-4-일옥시}-페닐)-3-[2-(4-플루오로-페닐)-아세틸]-티오우레아
(272) 1-{4-[7-(2-디에틸아미노-에톡시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-3-플루오로]-페닐}-3-페닐아세틸-티오우레아
(273) 1-(3-플루오로-4-{6-메톡시-7-[2-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-에톡시]-퀴놀린-4-일옥시}-페닐)-3-페닐아세틸-티오우레아
(275) 1-{4-[7-(2-디에틸아미노-에톡시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-3-플루오로-페닐}-3-[2-(4-플루오로-페닐)-아세틸]-티오우레아
(276) 1-{3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-페닐아세틸티오우레아
(277) 1-{3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-[2-(4-플루오로-페닐)-아세틸]-티오우레아
(278) 1-{3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-[2-(2-플루오로-페닐)-아세틸]-티오우레아
(279) 1-{3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-퀴놀린-4-일 옥시]-페닐}-3-[2-(3-플루오로-페닐)-아세틸]-티오우레아
(282) 1-(3-플루오로-4-{7-[2-(4-히드록시메틸-피페리딘-1-일)-에톡시]-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시}-페닐)-3-[2-(4-플루오로-페닐)-아세틸]-티오우레아
(283) 1-(3-플루오로-4-{7-[2-(4-히드록시메틸-피페리딘-1-일)-에톡시]-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시}-페닐)-3-페닐아세틸-우레아
(284) 1-(3-플루오로-4-{7-[2-(4-히드록시메틸-피페리딘-1-일)-에톡시]-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시}-페닐)-3-페닐아세틸-티오우레아
(285) 1-[2-(2-클로로-페닐)-아세틸]-3-{3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-티오우레아
(286) 1-{2-플루오로-4-[6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-[2-(4-플루오로-페닐)-아세틸]-우레아
(287) 1-{2-플루오로-4-[6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-페닐-아세틸-우레아
(288) 1-{3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-[2-(2-플루오로-페닐)-아세틸]-티오우레아
(289) 1-{3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-[2-(3-플루오로-페닐)-아세틸]-티오우레아
(291) 1-{4-[7-(3-디에틸아미노-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-3-플루오로-페닐}-3-페닐아세틸-우레아
(292) 1-{3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-퀴놀린-4- 일옥시]-페닐}-3-페닐아세틸-우레아
(293)
1-{4-[7-(3-디에틸아미노-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-3-플루오로-페닐}-3-[2-(2-플루오로-페닐)-아세틸]-우레아
(294) 1-{3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-[2-(2-플루오로-페닐)-아세틸]-우레아
(295) 1-{3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-[2-(2-플루오로-페닐)-아세틸]-우레아
(296) 1-(3-플루오로-4-{6-메톡시-7-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-퀴놀린-4-일옥시}-페닐)-3-[2-(2-플루오로-페닐)-아세틸]-우레아
(297) 1-(3-플루오로-4-{6-메톡시-7-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-퀴놀린-4-일옥시}-페닐)-3-(2-m-톨루일-아세틸)-티오우레아
(298) 1-{3-클로로-4-[6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-[2-(2-플루오로-페닐)-아세틸]-티오우레아
(299) 1-{3-클로로-4-[6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-[2-(3-플루오로-페닐)-아세틸]-티오우레아
(300) 1-{3-클로로-4-[6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-페닐아세틸-티오우레아
(301) 1-{3-클로로-4-[6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-(2-o-톨루일-아세틸)-티오우레아
(302) 1-{3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-(2-o-톨루일-아세틸)-티오우레아
(303) 1-{3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-(2-m-톨루일-아세틸)-티오우레아
(304) 1-{3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-(2-p-톨루일-아세틸)-티오우레아
(305) 1-{3-플루오로-4-[7-(3-이미다졸-1-일-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-페닐아세틸-우레아
(306) 1-{3-플루오로-4-[7-(3-이미다졸-1-일-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-[2-(2-플루오로-페닐)-아세틸]-우레아
(307) 1-{3-플루오로-4-[7-(3-이미다졸-1-일-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-페닐아세틸-티오우레아
(308) 1-(3-플루오로-4-{7-[3-(4-히드록시메틸-피페리딘-1-일)-프로폭시]-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시}-페닐)-3-페닐아세틸-우레아
(309) 1-(3-플루오로-4-{7-[3-(4-히드록시메틸-피페리딘-1-일)-프로폭시]-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시}-페닐)-3-페닐아세틸-티오우레아
(310) 1-(3-플루오로-4-{7-[3-(4-히드록시메틸-피페리딘-1-일)-프로폭시]-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시}-페닐)-3-[2-(4-플루오로-페닐)-아세틸]-티오우레아
(311) 1-(2-플루오로-4-{7-[3-(4-히드록시메틸-피페리딘-1-일)-프로폭시]-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-페닐)-3-페닐아세틸-우레아
(312) 1-{3-플루오로-4-[7-(2-히드록시-3-모르폴린-4-일-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-페닐아세틸-티오우레아
(313) 1-{3-플루오로-4-[7-(2-히드록시-3-모르폴린-4-일-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-[2-(4-플루오로-페닐)-아세틸]-티오우레아
(314) 1-[2-(2-클로로-페닐)-아세틸]-3-{3-플루오로-4-[7-(2-히드록시-3-모르폴린-4-일-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-티오우레아
(315) 1-{3-플루오로-4-[7-(2-히드록시-3-모르폴린-4-일-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-[2-(2-플루오로-페닐)-아세틸]-티오우레아
(316) 1-[2-(2-클로로-페닐)-아세틸]-3-{3-플루오로-4-[7-(2-히드록시-3-피페리딘-1-일-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-티오우레아
(317) 1-[2-(2-클로로-페닐)-아세틸]-3-{3-플루오로-4-[7-(2-히드록시-3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-티오우레아
(318)
1-{3-플루오로-4-[7-(2-히드록시-3-피페리딘-1-일-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-[2-(2-플루오로-페닐)-아세틸]-티오우레아
(319) 1-{3-
플루오로-4-[7-(2-히드록시-3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4- 일옥시]-페닐}-3-[2-(2-플루오로-페닐)-아세틸]-티오우레아
(320) 1-[2-(3-클로로-페닐)-아세틸]-3-{3-플루오로-4-[7-(2-히드록시-3-모르폴린-4-일-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-티오우레아
(321) 1-[2-(3-클로로-페닐)-아세틸]-3-{3-플루오로-4-[7-(2-히드록시-3-피페리딘-1-일-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-티오우레아
(322) 1-[2-(3-클로로-페닐)-아세틸]-3-{3-플루오로-4-[7-(2-히드록시-3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-티오우레아
(323)
1-{3-플루오로-4-[7-(2-히드록시-3-모르폴린-4-일-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-[2-(3-플루오로-페닐)-아세틸]-티오우레아
(324)
1-{3-플루오로-4-[7-(2-히드록시-3-피페리딘-1-일-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-[2-(3-플루오로-페닐)-아세틸]-티오우레아
(325)
1-{3-플루오로-4-[7-(2-히드록시-3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-[2-(3-플루오로-페닐)-아세틸]-티오우레아
(326) 1-[2-(4-클로로-페닐)-아세틸]-3-{3-플루오로-4-[7-(2-히드록시-3-모르폴린-4-일-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-티오우레아
(327) 1-[2-(4-클로로-페닐)-아세틸]-3-{3-플루오로-4-[7-(2-히드록시-3-피페리딘-1-일-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-티오우레아
(328) 1-[2-(4-클로로-페닐)-아세틸]-3-{3-플루오로-4-[7-(2-히드록시-3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-티오우레아
(329)
1-{3-플루오로-4-[7-(2-히드록시-3-피페리딘-1-일-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-[2-(4-플루오로-페닐)-아세틸]-티오우레아
(330)
1-{3-플루오로-4-[7-(2-히드록시-3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-[2-(4-플루오로-페닐)-아세틸]-티오우레아
(331)
1-{3-플루오로-4-[7-(2-히드록시-3-피페리딘-1-일-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-(2-페닐-아세틸)-티오우레아
(332)
1-{3-플루오로-4-[7-(2-히드록시-3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-(2-페닐-아세틸)-티오우레아
(333)
1-{3-플루오로-4-[7-(2-히드록시-3-모르폴린-1-일-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-(2-o-톨루일-아세틸)-티오우레아
(334)
1-{3-플루오로-4-[7-(2-히드록시-3-모르폴린-1-일-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-(2-m-톨루일-아세틸)-티오우레아
(335)
1-{3-플루오로-4-[7-(2-히드록시-3-모르폴린-1-일-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-(2-p-톨루일-아세틸)-티오우레아
(336)
1-{3-플루오로-4-[7-(2-히드록시-3-모르폴린-1-일-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-[2-(4-플루오로-페닐)-아세틸]-우레아
(337)
1-{3-플루오로-4-[7-(2-히드록시-3-모르폴린-1-일-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-(2-페닐-아세틸)-우레아
본 발명에 따른 화합물의 특히 바람직한 예로서는, 화합물 1 내지 6, 9 내지 13, 16 내지 39, 42, 43, 49, 52 내지 54, 56 내지 102, 105, 106, 266 내지 269, 285, 286, 288, 312, 313, 333 및 334를 들 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 가장 바람직한 예로서는 화합물 1, 2, 3, 11 및 268을 들 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 그의 약학상 허용되는 염으로 할 수 있다. 바람직한 예로서는 나트륨염, 칼륨염 또는 칼슘염과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염, 불화수소산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염과 같은 할로겐화 수소산염, 질산염, 과염소산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염, 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 에탄술폰산염과 같은 저급 알킬술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염과 같은 아릴술폰산염, 푸마르산, 숙신산염, 시트르산염, 타르타 르산염, 옥살산염, 말레산염, 아세트산염, 말산염, 락트산염, 아스코르빈산염과 같은 유기산염 및 글리신산염, 페닐알라닌산염, 글루타민산염, 아스파라긴산염과 같은 아미노산염 등을 들 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 용매화물로 할 수 있다. 이러한 용매화물로서는 수화물, 알콜화물 (예를 들어, 메탄올화물, 에탄올화물) 및 에테르화물 (예를 들어, 디에틸에테르화물)을 들 수 있다.
화합물의 제조
본 발명에 따른 화합물은, 예를 들어 반응식 1 내지 반응식 9에 따라 제조할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 합성에 필요한 출발 물질은 시판되고 있거나, 또는 통상법에 따라 쉽게 제조할 수 있다. 반응식 중의 R1, R2, R3, R 4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R18, R19 및 X는 상기에서 정의한 내용과 동일하다. 또한, PG는 보호기를 나타내고, R3'O는 치환될 수도 있는 알콕시기를 나타내고, Hal은 할로겐 원자를 나타내고, R51 및 R52는 동일 또는 상이할 수도 있고, 치환될 수도 있는 C1-6 알킬기를 나타내거나, 또는 R51 및 R52는 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께 포화 또는 불포화의 3 내지 8원 복소환을 형성할 수 있고, n은 1 내지 6의 정수를 나타낸다.
<반응식 1>
4-(아미노페녹시)퀴놀린 유도체 및 상당하는 퀴나졸린 유도체의 제조
Figure 112003048602838-pct00007
4-클로로퀴놀린 유도체는, 예를 들어, 문헌[0rg. Synth. Col. Vol. 3, 272(1955), Acta Chim. Hung., 112, 241(1983)], 또는 WO 98/47873호 공보 등에 기재되어 있는 관용적 수단에 의해서 합성할 수 있다. 반응식 1에 4-클로로퀴놀린 유도체의 합성예를 나타내었다. 2-아미노아세토페논 유도체를 적당한 용매(예를 들어, 테트라히드로푸란) 중에서 포름산에스테르(예를 들어, 포름산에틸에스테르)와 염기(예를 들어, 나트륨메톡시드)의 존재하에 반응시키면 퀴놀론 유도체가 얻어진다. 퀴놀론 유도체를 염소화제(예를 들어, 옥시염화인)의 존재하에 반응시키면 4-클로로퀴놀린 유도체가 얻어진다.
또한, 4-클로로퀴나졸린 유도체는, 예를 들어, 이하와 같이 수득된다. 2-아미노벤조산에스테르 유도체를 적당한 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드와 메탄올의 혼합 용매) 중에서 포름아미드와 염기(예를 들어, 나트륨메톡시드) 존재하에 반응시키면 퀴나졸론 유도체가 얻어진다. 퀴나졸론 유도체를 염소화제(예를 들어, 옥시염화인) 존재하에 반응시키면 4-클로로퀴나졸린 유도체가 얻어진다.
다음으로, 적당한 용매(예를 들어, 클로로벤젠) 중에서, 니트로페놀 유도체에 대해 4-클로로퀴놀린 유도체 또는 이에 상당하는 퀴나졸린 유도체를 작용시켜 4-(니트로페녹시)퀴놀린 유도체 또는 이에 상당하는 퀴나졸린 유도체를 합성한 후, 적당한 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드) 중, 촉매(예를 들어, 수산화팔라듐-탄소, 팔라듐-탄소)의 존재하, 수소 분위기하에서 반응시키면 4-(아미노페녹시)퀴놀린 유도체 또는 이에 상당하는 퀴나졸린 유도체가 얻어진다. 니트로기는 아연, 철 등에 의해서도 환원시키는 것이 가능하다.
또한, 아미노페놀 유도체에 대해 적당한 용매(예를 들어, 디메틸술폭시드) 중에서 염기(예를 들어, 수소화나트륨)의 존재하, 4-클로로퀴놀린 유도체 또는 이에 상당하는 퀴나졸린 유도체를 작용시키면 4-(아미노페녹시)퀴놀린 유도체 또는 이에 상당하는 퀴나졸린 유도체가 얻어진다. 4-(아미노페녹시)퀴나졸린 유도체는 아미노페놀 유도체를 수산화나트륨 수용액에 용해시키고, 적당한 유기 용매(예를 들어, 에틸메틸케톤)에 용해된 4-클로로퀴나졸린 유도체와 상관 이동 촉매(예를 들어, 테트라-n-부틸암모늄클로라이드)의 존재하, 또는 촉매없이 2상계 반응을 행함으로써 제조할 수 있다.
<반응식 2>
화학식 I의 화합물의 제조
Figure 112003048602838-pct00008
4-(아미노페녹시)퀴놀린 유도체 또는 퀴나졸린 유도체에 적당한 용매(예를 들어, 톨루엔-에탄올 혼합 용매) 중에서 카르보닐티오이소시아네이트 유도체를 반응시키면 카르보닐티오우레아 유도체가 얻어진다. 카르보닐티오이소시아네이트 유 도체는 시판되고 있거나, 또는 통상법에 의해 쉽게 제조할 수 있다. 예를 들어, 산 클로라이드 유도체에 적당한 용매(예를 들어, 아세토니트릴) 중에서 티오시안산칼륨을 반응시키면 카르보닐티오이소시아네이트 유도체가 얻어진다.
4-(아미노페녹시)퀴놀린 유도체 또는 퀴나졸린 유도체에 적당한 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드) 중에서 카르보닐이소시아네이트 유도체를 반응시키면 카르보닐우레아 유도체가 얻어진다. 카르보닐이소시아네이트 유도체는 시판 중이거나, 또는 통상법에 의해 쉽게 제조할 수 있다. 예를 들어, 문헌[J. 0rg. Chem., 30, 4306(1965)]에 기재되어 있는 바와 같이 아미드 유도체를 적당한 용매(예를 들어, 1,2-디클로로에탄) 중에서 옥살릴클로라이드와 반응시키면 카르보닐이소시아네이트 유도체가 얻어진다.
4-(아미노페녹시)퀴놀린 유도체 또는 퀴나졸린 유도체에 적당한 용매(예를 들어, 디클로로메탄) 중에서 염기(예를 들어, 디이소프로필아민)의 존재하, N-(클로로카르보닐)이소시아네이트를 반응시키고, 계속해서 아민 유도체를 반응시키면 아미노카르보닐우레아 유도체가 얻어진다.
4-(아미노페녹시)퀴놀린 유도체 또는 퀴나졸린 유도체에 적당한 용매(예를 들어, 클로로포름) 중, 축합제(예를 들어, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염) 및 카르복실산의 활성화제(예를 들어, 1-히드록시벤즈트리아졸 1수화물)의 존재하에 카르복실산 유도체 또는 그의 금속염을 반응시키면 아미드 유도체가 얻어진다.
<반응식 3>
퀴놀린환의 7 위치가 특정한 기에 의해 치환된 4-(아미노페녹시)퀴놀린 유도체의 제조
Figure 112003048602838-pct00009
퀴놀린환의 7 위치에 특정한 치환기를 갖는 유도체는, 예를 들어, 반응식 3 에 의해 제조할 수 있다. 시판 중인 4'-히드록시아세토페논 유도체를 적당한 치환기(예를 들어, 벤질기)로 보호한 후, 니트로화제(예를 들어, 발연 질산-아세트산)를 작용시킴으로써 니트로기를 도입할 수 있다. 여기에서는, 반응식 1과 동일하게 하여 행한다. 즉, 니트로기를 환원시켜 아미노기로 한 후, 염기의 존재하, 포름산에스테르를 작용시켜 퀴놀론환을 형성시킨다. 계속해서 염소화제를 작용시킴으로써 4-클로로퀴놀린 유도체를 제조할 수 있다. 이 염소화 반응에서는 염소화제로서 옥시염화인을 사용하는 경우, 염기(예를 들어, N,N-디이소프로필에틸아민)를 첨가함으로써 수율 향상이 가능하다. 다음으로, 니트로페놀 유도체에 대하여 4-클로로퀴놀린 유도체를 작용시켜 4-(니트로페녹시)퀴놀린 유도체를 합성한 후, 적당한 용매 중, 촉매의 존재하에 수소 분위기하에서 반응시키면 4-(아미노페녹시)퀴놀린 유도체가 얻어진다. 니트로기는 아연, 철 등에 의해서도 환원시키는 것이 가능하다. 4-(아미노페녹시)퀴놀린 유도체는 또한, 아미노페놀 유도체에 대해 염기의 존재하에 4-클로로퀴놀린 유도체를 작용시키면 얻어진다.
<반응식 4>
퀴나졸린환의 7 위치가 특정한 기에 의해 치환된 4-(아미노페녹시)퀴나졸린 유도체 의 제조
Figure 112003048602838-pct00010
퀴나졸린환의 7 위치에 특정한 치환기를 갖는 유도체는, 예를 들어, 반응식 4에 의해 제조할 수 있다. 시판 중인 4'-히드록시벤조산에스테르 유도체의 수산기를 적당한 치환기(예를 들어, 벤질기)로 보호한 후, 니트로화제(예를 들어, 발연 질산-아세트산)를 작용시킴으로써 니트로기를 도입할 수 있다. 여기서는 반응식 1과 동일하게 하여 행한다. 즉, 니트로기를 환원시켜 아미노기로 한 후, 염기의 존재하, 포름아미드를 작용시켜 퀴나졸론환을 형성시킨다. 계속해서 염소화제를 작용시킴으로써 4-클로로퀴나졸린 유도체를 제조할 수 있다. 이 염소화 반응에서는 염소화제로서 옥시염화인을 사용하는 경우, 염기(예를 들어, N,N-디이소프로필에틸아민)를 첨가함으로써 수율 향상이 가능하다. 다음으로, 니트로페놀 유도체에 대하여 4-클로로퀴나졸린 유도체를 작용시켜 4-(니트로페녹시)퀴나졸린 유도체를 합성한 후, 적당한 용매 중, 촉매의 존재하, 수소 분위기하에서 반응시키면 4-(아미노페녹시)퀴나졸린 유도체가 얻어진다. 니트로기는 아연, 철 등에 의해서도 환원시키는 것이 가능하다. 4-(아미노페녹시)퀴나졸린 유도체는 또한, 아미노페놀 유도체에 대해 염기의 존재하, 4-클로로퀴나졸린 유도체를 작용시킴으로써 얻어진다. 또한, 4-(아미노페녹시)퀴나졸린 유도체는 아미노페놀 유도체를 수산화나트륨 수용액에 용해시키고, 유기 용매에 용해된 4-클로로퀴나졸린 유도체와 상관 이동 촉매의 존재하, 또는 촉매없이 2상계 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
<반응식 5>
퀴놀린환 또는 퀴나졸린환의 7 위치가 특정한 기에 의해 치환된 카르보닐티오우레 아 유도체(하기 화학식 I에 있어서 L이 -S-이고, M이 -NR 12 -인 화합물)의 제조
Figure 112003048602838-pct00011
퀴놀린 또는 퀴나졸린환의 7 위치에 특정한 치환기를 갖는 카르보닐티오우레아 유도체는, 예를 들어, 반응식 5에 의해 제조할 수 있다. 즉, 반응식 3 또는 반응식 4에서 얻어진 4-(니트로페녹시)퀴놀린 유도체 또는 퀴나졸린 유도체의 수산기의 보호기를 적당한 조건(예를 들어, 보호기가 벤질기인 경우는, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드 중, 수산화팔라듐-탄소 또는 팔라듐-탄소의 존재하, 수소 분위기하에서 반응시킴)으로 유리시켜, 7-히드록시퀴놀린 유도체 또는 이에 상당하는 7- 히드록시퀴나졸린 유도체를 얻는다. 다음으로 7-히드록시퀴놀린 유도체 또는 이에 상당하는 7-히드록시퀴나졸린 유도체에 대해 적당한 조건(예를 들어, 적당한 용매 중에서 염기의 존재하, 할로겐화알킬과 반응시킴)으로 알킬화 반응을 행한 후에, 적당한 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드) 중, 촉매(예를 들어, 수산화팔라듐-탄소, 팔라듐-탄소)의 존재하, 수소 분위기하에서 반응시키면 4-(아미노페녹시)퀴놀린 유도체 또는 이에 상당하는 퀴나졸린 유도체가 얻어진다. 니트로기는 아연, 철 등에 의해서도 환원시키는 것이 가능하다. 여기서는 반응식 2와 동일하게 하여 행한다. 즉, 4-(아미노페녹시)퀴놀린 유도체 또는 퀴나졸린 유도체에 적당한 용매 중에서 카르보닐티오이소시아네이트 유도체를 반응시키면 카르보닐티오우레아 유도체가 얻어진다.
<반응식 6>
퀴놀린환 또는 퀴나졸린환의 7 위치가 특정한 기에 의해 치환된 카르보닐우레아 유 도체(화학식 I에 있어서 L이 -O-이고, M이 -NR 12 -인 화합물)의 제조
Figure 112003048602838-pct00012
퀴놀린 또는 퀴나졸린환의 7 위치에 특정한 치환기를 갖는 카르보닐우레아 유도체는, 예를 들어, 반응식 6에 의해 제조할 수 있다. 즉, 반응식 5에서 얻어진 7 위치가 알킬화된 4-(아미노페녹시)퀴놀린 유도체 또는 이에 상당하는 퀴나졸린 유도체에 대해 반응식 2와 동일한 반응을 행한다. 즉, 4-(아미노페녹시)퀴놀린 유도체 또는 퀴나졸린 유도체에 적당한 용매 중에서 카르보닐이소시아네이트 유도체를 반응시키면 카르보닐우레아 유도체가 얻어진다. 또한, 퀴놀린 또는 퀴나졸린환 의 7 위치에 특정한 치환기를 갖는 카르보닐우레아 유도체는 별도의 방법으로도 합성할 수 있다. 처음에 반응식 3 또는 반응식 4에서 얻어진 4-(아미노페녹시)퀴놀린 유도체 또는 퀴나졸린 유도체에 대해 반응식 2와 동일한 반응을 행한다. 즉, 4-(아미노페녹시)퀴놀린 유도체 또는 퀴나졸린 유도체에 적당한 용매 중에서 카르보닐이소시아네이트 유도체를 반응시키면 카르보닐우레아 유도체가 얻어진다. 카르보닐우레아 유도체의 수산기의 보호기를 적당한 조건(예를 들어, 보호기가 벤질기인 경우는, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드 중, 수산화팔라듐-탄소 또는 팔라듐-탄소의 존재하, 수소 분위기하에서 반응시킴)으로 유리시켜, 7-히드록시퀴놀린 유도체 또는 이에 상당하는 7-히드록시퀴나졸린 유도체를 얻는다. 다음으로 7-히드록시퀴놀린 유도체 또는 이에 상당하는 7-히드록시퀴나졸린 유도체에 대해 적당한 조건(예를 들어, 적당한 용매 중에서 염기의 존재하에 할로겐화 알킬과 반응시킴)으로 행함으로써 퀴놀린 또는 퀴나졸린환의 7 위치에 특정한 치환기를 갖는 카르보닐우레아 유도체가 얻어진다.
<반응식 7>
퀴놀린환 또는 퀴나졸린환의 7 위치가 특정한 기에 의해 치환된 아미노카르보닐우레아 유도체(화학식 I에 있어서 L이 -O-이고, M이 -NR 12 -이고, -R 9 가 -NR 18 R 19 인 화합 물)의 제조
Figure 112003048602838-pct00013
퀴놀린 또는 퀴나졸린환의 7 위치에 특정한 치환기를 갖는 아미노카르보닐우레아 유도체는, 예를 들어, 반응식 7에 의해 제조할 수 있다. 즉, 반응식 5에서 얻어진 7 위치가 알킬화된 4-(아미노페녹시)퀴놀린 유도체 또는 이에 상당하는 퀴나졸린 유도체에 대해 반응식 2와 동일한 반응을 행한다. 즉, 4-(아미노페녹시)퀴놀린 유도체 또는 퀴나졸린 유도체에 적당한 용매 중에서 염기의 존재하, N-(클로로카르보닐)이소시아네이트를 반응시키고, 계속해서 아민 유도체를 반응시키면 아미노카르보닐우레아 유도체가 얻어진다. 또한, 퀴놀린 또는 퀴나졸린환의 7 위치 에 특정한 치환기를 갖는 아미노카르보닐우레아 유도체는 별도의 방법으로도 합성할 수 있다. 처음에, 반응식 3 또는 반응식 4에서 얻어진 4-(아미노페녹시)퀴놀린 유도체 또는 퀴나졸린 유도체에 대해 반응식 2와 동일한 반응을 행한다. 즉, 4-(아미노페녹시)퀴놀린 유도체 또는 퀴나졸린 유도체에 적당한 용매 중에서 염기의 존재하, N-(클로로카르보닐)이소시아네이트를 반응시키고, 계속해서 아민 유도체를 반응시키면 아미노카르보닐우레아 유도체가 얻어진다. 아미노카르보닐우레아 유도체의 수산기의 보호기를 적당한 조건(예를 들어, 보호기가 벤질기인 경우는, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드 중, 수산화팔라듐-탄소 또는 팔라듐-탄소의 존재하, 수소 분위기하에서 반응시킴)으로 유리시켜, 7-히드록시퀴놀린 유도체 또는 이에 상당하는 7-히드록시퀴나졸린 유도체를 얻는다. 다음으로 7-히드록시퀴놀린 유도체 또는 이에 상당하는 7-히드록시퀴나졸린 유도체에 대해 적당한 조건(예를 들어, 적당한 용매 중에서 염기의 존재하, 할로겐화알킬과 반응시킴)으로 알킬화 반응을 행함으로써, 퀴놀린 또는 퀴나졸린환의 7 위치에 특정한 치환기를 갖는 아미노카르보닐우레아 유도체가 얻어진다.
<반응식 8>
퀴놀린환 또는 퀴나졸린환의 7 위치가 특정한 기에 의해 치환된 아미드 유도체(화 학식 I에 있어서 L이 -O-이고, M이 -CR 10 R 11 -이고, R 9 가 -NR 18 R 19 인 화합물)의 제조
Figure 112003048602838-pct00014
퀴놀린 또는 퀴나졸린환의 7 위치에 특정한 치환기를 갖는 아미드 유도체는, 예를 들어, 반응식 8에 의해 제조할 수 있다. 즉, 반응식 5에서 얻어진 7 위치가 알킬화된 4-(아미노페녹시)퀴놀린 유도체 또는 이에 상당하는 퀴나졸린 유도체에 대해 반응식 2와 동일한 반응을 행한다. 즉, 4-(아미노페녹시)퀴놀린 유도체 또는 퀴나졸린 유도체에 적당한 용매 중, 축합제 및 카르복실산의 활성화제의 존재하, 카르복실산 유도체 또는 그의 금속염을 반응시키면 아미드 유도체가 얻어진다. 또한, 퀴놀린 또는 퀴나졸린환의 7 위치에 특정한 치환기를 갖는 아미드 유도체는 별도의 방법으로도 합성할 수 있다. 처음에, 반응식 3 또는 반응식 4에서 얻어진 4-(아미노페녹시)퀴놀린 유도체 또는 퀴나졸린 유도체에 대해 반응식 2와 동일한 반응을 행한다. 즉, 4-(아미노페녹시)퀴놀린 유도체 또는 퀴나졸린 유도체에 적당한 용매 중, 축합제 및 카르복실산의 활성화제의 존재하, 카르복실산 유도체 또는 그의 금속염을 반응시키면 아미드 유도체가 얻어진다. 아미드 유도체의 수산기의 보호기를 적당한 조건(예를 들어, 보호기가 벤질기인 경우는, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드 중, 수산화팔라듐-탄소 또는 팔라듐-탄소의 존재하, 수소 분위기하에서 반응시킴)으로 유리시켜, 7-히드록시퀴놀린 유도체 또는 이에 상당하는 7-히드록시퀴나졸린 유도체를 얻는다. 다음으로 7-히드록시퀴놀린 유도체 또는 이에 상당하는 7-히드록시퀴나졸린 유도체에 대해 적당한 조건(예를 들어, 적당한 용매 중에서 염기의 존재하, 할로겐화알킬과 반응시킴)으로 알킬화 반응을 행함으로써, 퀴놀린 또는 퀴나졸린환의 7 위치에 특정한 치환기를 갖는 아미드 유도체가 얻어진다.
<반응식 9>
퀴놀린 또는 퀴나졸린환의 7 위치에 특정한 치환기를 갖는 카르보닐우레아 유도체 및 카르보닐티오우레아 유도체의 제조
Figure 112003048602838-pct00015
퀴놀린 또는 퀴나졸린환의 7 위치에 특정한 치환기를 갖는 카르보닐우레아 유도체 및 카르보닐티오우레아 유도체는, 예를 들어, 반응식 9에 의해 제조할 수 있다. 즉, 7 위치가 벤질기로 보호된 4-아미노페녹시퀴놀린 유도체 또는 이에 상당하는 퀴나졸린 유도체에 대해 산성 조건하에 탈보호를 행하여 페놀체를 생성시킨 후, 적당한 용매 중에서 염기의 존재하에 할로겐화알킬을 작용시켜 상당하는 에테르체를 얻고, 계속해서 적당한 용매 중에서 염기의 존재하, 적당한 아민을 작용시킴으로써, 상당하는 7-아미노 치환-(4-아미노페녹시)퀴놀린 유도체를 생성시킨 후, 카르보닐이소시아네이트 유도체 또는 카르보닐이소티오시아네이트 유도체를 반응시킴으로써, 카르보닐우레아 유도체 또는 카르보닐티오우레아 유도체를 얻을 수 있다. 또한, 할로겐화알킬을 작용한 후에 얻어지는 에테르체에 대해 카르보닐이소티오시아네이트 유도체를 반응시킴으로써, 카르보닐티오우레아 유도체를 얻은 후 적당한 용매 중에서 염기의 존재하, 적당한 아민을 작용시킴으로써 이에 상당하는 7 위치에 특정한 치환기를 갖는 카르보닐티오우레아 유도체를 얻을 수 있다.
화합물의 용도/의약 조성물
본 발명에 따른 화합물은 생체내에서 종양 증식 억제 작용을 갖는다 (약리 시험예 3, 4 및 5 참조).
본 발명에 따른 화합물은 또한 시험관내에서 인간류 표피암 세포 A431을 HGF 자극함으로써 야기되는 met의 자기 인산화 및 위암 세포 MKN45로 HGF 비의존적이며 항상적으로 발생되고 있는 met 자기 인산화를 저해한다 (약리 시험예 1 및 2 참조).
met는 HGF 자극에 의해, 또한 암 세포에 따라서는 HGF 비의존적으로, 그 세포내 영역의 티로신키나제에 의한 자기 인산화를 일으켜, 여러가지 세포종에 있어서 증식이나 운동성을 항진시킨다 (J. Biochem., 119, 591, (1996), Jpn. J. Cancer Res., 88, 564, (1997), Int. J. Cancer, 78, 750, (1998)). 특히 복수의 암에 있어서, HGF의 혈중 농도의 항진, met의 과잉 발현, HGF 비의존성을 획득한 met 변이체의 발현 등이 보고되어 있고, met의 시그널은 여러가지 암 세포의 증식 및 침윤, 전이에 관계되고 있는 것으로 생각된다 [Int. J. Cancer, 55, 72, (1993), Oncology Reports, 5, 1013 (1998), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, 4892, (1991), Cancer, 88, 1801, (2000)]. 또한 HGF는 met를 통해, 혈관 내피 세포의 증식 및 유주 활성을 촉진하고, 혈관 신생의 촉진 작용을 갖는 것도 보고되어 있고 [Circulation, 97, 381 (1998), Clinical Cancer Res., 5, 3695, (1999)], 암에 있어서의 혈관 신생과의 관계도 추측된다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 이들 암 세포의 증식, 침윤, 전이 및 혈관신생을 억제할 수 있다. 따라서, 본 발명에 의한 화합물은 악성 종양 치료에 사용할 수 있다.
본 발명에 따르면, 본 발명에 따른 화합물을 포함하여 이루어지는 의약 조성물이 제공된다. 본 발명에 따른 의약 조성물은 뇌종양, 위암, 뇌종양, 대장암, 췌장암, 폐암, 신장암, 난소암 및 전립선암 등의 악성 종양의 치료에 사용할 수 있다.
본 발명에 따르면, 본 발명에 따른 화합물의 치료상의 유효량을 약학상 허용되는 담체와 함께 인간을 포함한 포유류에 투여하는 것을 포함하여 이루어지는 악성 종양 치료법이 제공된다.
본 발명에 따르면 또한, 악성 종양의 치료에 사용되는 의약 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도가 제공된다.
본 발명에 따른 화합물은 경구 및 비경구(예를 들어, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 직장 투여, 경피 투여) 중 하나의 투여 경로이고, 인간 및 인간 이외의 동물에게 투여할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물을 유효 성분으 로 하는 의약 조성물은 투여 경로에 따른 적당한 제형으로 처방된다. 구체적으로, 경구제로는 정제, 캡슐제, 산제, 과립제, 시럽제 등을 들 수 있고, 비경구제로는 주사제, 좌제, 테이프제, 연고제 등을 들 수 있다.
이들 각종 제제는 통상 사용되고 있는 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제, 착색제, 희석제 등을 사용하여 통상법에 의해 제조할 수 있다.
부형제로는, 예를 들어, 락토오스, 포도당, 옥수수 전분, 소르비트, 결정 셀룰로오스 등을, 붕괴제로는, 예를 들어, 전분, 알긴산나트륨, 젤라틴 분말, 탄산칼슘, 시트르산칼슘, 덱스트린 등을, 결합제로는, 예를 들어, 디메틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 폴리비닐에테르, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 아라비아 고무, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등을, 활택제로는, 예를 들어, 탈크, 스테아르산마그네슘, 폴리에틸렌글리콜, 경화 식물유 등을 각각 들 수 있다.
또한, 상기 주사제는 필요에 따라 완충제, pH 조정제, 안정화제, 등장화제, 보존제 등을 첨가하여 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 의약 조성물 중, 본 발명에 따른 화합물의 함유량은 그의 제형에 따라서 다르지만, 통상적으로 전체 조성물 중 0.5 내지 50 중량％, 바람직하게는, 1 내지 20 중량％이다.
투여량은 환자의 연령, 체중, 성별, 질환의 차이, 증상의 정도 등을 고려하여, 개개인의 경우에 따라서 적절하게 결정되지만, 바람직하게는 1 내지 100 mg/kg의 범위이고, 이것을 1일 1회 또는 복수회로 나눠 투여한다.
본 발명에 따른 화합물은 다른 의약, 예를 들어 항암제와 조합하여 투여할 수 있다. 투여는 동시에 또는 경시적으로 할 수 있다. 항암제의 종류나 투여 간격 등은 암의 종류나 환자의 상태에 따라서 결정할 수 있다.
이하 본 발명을 하기예에 의해 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것이 아니다.
합성에 필요한 원료는 제WO 97/17329호, 제WO 98/47873호, 제WO 00/43366호 및 일본 특허 공개 공보 제(평)9-328782호의 기재에 따라 제조하였다. 이들 공보에 기재되어 있지 않은 원료에 대해서 이하에 제조예로서 제시한다.
<반응식 10>
원료 1 내지 10의 제조
Figure 112003048602838-pct00016
<반응식 11>
원료 11 및 12의 제조
Figure 112003048602838-pct00017
제조예 1(원료 1)
7-(벤질옥시)-4-클로로-6-메톡시퀴놀린(29 g), 3-플루오로-4-니트로페놀(20 g), N,N-디이소프로필에틸아민(33 ㎖), 클로로벤젠(14 ㎖)을 가하여 140℃에서 15시간 동안 과열 교반하였다. 반응 종료 후 2N 수산화나트륨 수용액(30 ㎖)을 가하여 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 클로로포름으로 추출하고 클로로포름 층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하 용매를 증류 제거 하여 목적으로 하는 화합물을 40 g, 수율 50％로 얻었다.
Figure 112003048602838-pct00018
제조예 2(원료 2)
7-(벤질옥시)-4-(3-플루오로-4-니트로페녹시)-6-메톡시퀴놀린(35 g), 아연(74 g), 염화암모늄(14 g)을 에탄올/물(20/1, 525 ㎖)에 가하여 120℃에서 18시간 동안 과열 교반하였다. 반응 종료 후 셀라이트 여과하여, 여액을 농축하여 물로 세정하고 목적으로 하는 화합물을 32 g, 수율 94％로 얻었다.
Figure 112003048602838-pct00019
제조예 3(원료 3)
4-플루오로페닐아세트아미드(78 mg, 제조 방법은 실시예 3 참조)를 1,2-디클로로에탄(20 ㎖)에 용해시킨 후, 옥살릴클로라이드(56 ㎕)를 가하여 110℃에서 15.5시간 동안 가열 환류하였다. 반응 종료 후 감압 농축하고, 얻어진 조 생성물에 디메틸포름아미드(10 ㎖), 4-{[7-(벤질옥시)-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시}-2-플루오로아닐린(50 mg)을 가하여 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 감압 농축하여 얻어진 조 생성물을 클로로포름/메탄올로 전개하는 실리카 겔 크로마토그 래피로 정제하고 목적으로 하는 화합물을 49 mg, 수율 67％로 얻었다.
Figure 112003048602838-pct00020
제조예 4(원료 4)
N-(4-{[7-(벤질옥시)-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시}-2-플루오로페닐)-N'-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]우레아(1.6 g), 수산화팔라듐-탄소(1.3 g)를 디메틸포름아미드(14 ㎖)에 가하여, 수소 분위기하에 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 셀라이트 여과하여, 여액을 농축하고 목적으로 하는 화합물을 1.3 g, 수율 98％로 얻었다.
Figure 112003048602838-pct00021
제조예 5(원료 5)
7-(벤질옥시)-4-클로로-6-메톡시퀴놀린(81 g), 2-플루오로-4-니트로페놀(51 g), N,N-디이소프로필에틸아민(94 ㎖), 클로로벤젠(40 ㎖)을 가하여 140℃에서 18시간 동안 과열 교반하였다. 반응 종료 후 2N 수산화나트륨 수용액(40 ㎖)을 가하여 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응액에 물을 가하여, 클로로포름으로 추출 하고, 클로로포름 층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 목적으로 하는 화합물을 100 g, 수율 92％로 얻었다.
Figure 112003048602838-pct00022
제조예 6(원료 6)
7-(벤질옥시)-4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-6-메톡시퀴놀린(36 g), 아연(74 g), 염화암모늄(14 g)을 에탄올/물(20/1, 525 ㎖)에 가하여 120℃에서 19시간 동안 과열 교반하였다. 반응 종료 후 셀라이트 여과하여, 여액을 농축하여 물로 세정하고 목적으로 하는 화합물을 35 g, 수율 96％로 얻었다.
Figure 112003048602838-pct00023
제조예 7(원료 7)
4-플루오로페닐아세트아미드(86 mg, 제조 방법은 실시예 3 참조)를 1,2-디클로로에탄(200 ㎖)에 80℃에서 용해시키고, 옥살릴클로라이드(150 ㎕)를 가하여 80℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 감압 농축하고, 얻어진 조 생성물에 디메틸포름아미드(2 ㎖), 4-{[7-(벤질옥시)-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시}-3-플루오로아닐린(170 mg)을 가하여 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 감압 농축하고 목적으로 하는 화합물을 248 mg 얻었다.
Figure 112003048602838-pct00024
제조예 8(원료 8)
N-(4-{[7-(벤질옥시)-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시}-3-플루오로페닐)-N'-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]우레아(1.5 g), 수산화팔라듐-탄소(1.1 g)를 디메틸포름아미드(20 ㎖)에 가하여, 수소 분위기하에 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 셀라이트 여과하여, 여액을 농축하고 목적으로 하는 화합물을 1.1 g, 수율 88％로 얻었다.
Figure 112003048602838-pct00025
제조예 9(원료 9)
2-페닐아세트아미드(76 mg)를 1,2-디클로로에탄(200 ㎖)에 80℃에서 용해시키고, 옥살릴클로라이드(150 ㎕)를 가하여 80℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 감압 농축하고, 얻어진 조 생성물에 디메틸포름아미드(2 ㎖), 4-{[7-(벤질옥시)-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시}-3-플루오로아닐린(170 mg)을 가하여 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 감압 농축하고 목적으로 하는 화합물을 228 mg 얻었다.
Figure 112003048602838-pct00026
제조예 10(원료 10)
N-(4-{[7-(벤질옥시)-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시}-3-플루오로페닐)-N'-(2-페닐아세틸)우레아(1.2 g), 수산화팔라듐-탄소(1.0 g)를 디메틸포름아미드(20 ㎖)에 가하여, 수소 분위기하에 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 셀라이트 여과하여 여액을 농축하고, 목적으로 하는 화합물을 0.85 g, 수율 85％로 얻었다.
Figure 112003048602838-pct00027
제조예 11(원료 11)
3-플루오로-4-[(7-벤질옥시-6-메톡시-4-퀴놀릴)옥시]니트로벤젠(2.5 g)을 트리플루오로아세트산(15 ㎖) 및 메탄술폰산(0.7 ㎖)과 함께 1시간 동안 가열 환류하고, 용매를 증류 제거한 후, 10％ 수산화나트륨 수용액으로 중성으로 하고, 석출되는 결정을 흡인 여취하고, 조 결정(1.95 g)을 얻었다. 이것을 정제하지 않고, 디메틸포름아미드(50 ㎖)에 용해시켜 탄산칼륨(4.3 g) 및 1-브로모-3-클로로프로판(4.9 g)을 가하여, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 아 세트산에틸로 추출한 후, 포화 식염수로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 조 생성물을 아세트산에틸/헥산(1/1)의 혼합 용액으로 세정하여, 목적으로 하는 화합물을 1.76 g, 수율 73％로 얻었다.
Figure 112003048602838-pct00028
제조예 12(원료 12)
3-플루오로-4-{[7-(3-클로로프로필)-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시}니트로벤젠(500 mg)을 디메틸포름아미드(20 ㎖)에 용해시키고, 탄산칼륨(890 mg), 요오드화나트륨(290 mg) 및 모르폴린(645 mg)을 가하여, 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 아세트산에틸로 추출한 후, 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 조 생성물을 정제하지 않고 메탄올(30 ㎖)에 용해시키고, 염화암모늄(207 mg) 및 아연(1.26 g)을 가하여, 5시간 동안 가열 환류하였다. 아연을 여과하여 분리하고, 여액에 클로로포름을 가하여 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세정한 후, 감압하여 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 조 생성물을 클로로포름/메탄올로 전개하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 로 정제하여, 목적으로 하는 화합물을 440 mg, 수율 80％로 얻었다.
Figure 112003048602838-pct00029
실시예 1
페닐아세틸클로라이드[출발 원료 B](1.89 ㎖), 티오시안산칼륨(2.09 g)을 아세토니트릴(15 ㎖)에 용해시킨 후, 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 클로로포름으로 추출하여, 클로로포름을 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 조 생성물을 톨루엔/에탄올(1/1)에 용해시키고, 4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-3-플루오로아닐린[출발 원료 A](3.03 g)을 가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용매를 감압하 증류 제거하여, 클로로포름/아세톤으로 전개하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하고, 표제의 화합물을 0.69 g, 수율 14.5％로 얻었다.
Figure 112003048602838-pct00030
실시예 2
4-플루오로페닐아세트산[출발 원료 B](123 mg)에 염화티오닐(348 ㎕)을 가하여 50℃에서 1시간 동안 가열 교반하였다. 반응 종료 후 감압 농축하고, 얻어진 조 생성물을 아세토니트릴(20 ㎖)에 용해했다. 여기에 티오시안산칼륨(155 mg)을 가하여 50℃에서 40분간 가열 교반하였다. 그 후 4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-3-플루오로아닐린[출발 원료 A](50 mg)을 가하여 60분간 더 가열 교반하였다. 반응 종료 후 감압 농축하여 얻어진 조 생성물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 아세트산에틸로 추출하여 아세트산에틸층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압 농축하여 얻어진 조 생성물을 클로로포름/아세톤으로 전개하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 표제의 화합물을 61 mg, 수율 75％로 얻었다.
Figure 112003048602838-pct00031
실시예 3
4-플루오로페닐아세트산[출발 원료 B](15 g)을 염화티오닐(15 ㎖)에 용해시키고, 60℃에서 1시간 동안 가열하고, 감압으로 과잉의 염화티오닐을 증류 제거하고, 4-플루오로페닐아세트산 클로라이드로 하였다. 이 산 클로라이드를 아세톤(200 ㎖)에 용해시키고, 아세트산암모늄(112 g)을 가하여, 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액(150 ㎖)을 가하여, 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 클로로포름으로 추출하여 추출액의 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 조 결정을 헥산/아세트산에틸(2/1)의 혼합 용액으로 세정하고, 4-플루오로페닐아세트아미드를 10.5 g, 수율 70％로 얻었다.
Figure 112003048602838-pct00032
4-플루오로페닐아세트아미드(2.05 g)를 1,2-디클로로에탄(250 ㎖)에 용해시킨 후, 옥살릴클로라이드(1.63 ㎖)를 가하여 15.5시간 동안 과열 환류하였다. 감압으로 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 조 생성물을 디메틸포름아미드(50 ㎖)에 용해시키고, 미리 디메틸포름아미드(30 ㎖)에 용해시킨 4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2-플루오로아닐린[출발 원료 A](2.10 g) 용액에 실온에서 가하여 동일 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 감압으로 용매를 증류 제거하여, 얻어진 조 생성물을 클로로포름/메탄올로 전개하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 조 화합물을 메탄올로 세정하고, 표제의 화합물을 2.27 g, 수율 69％로 얻었다.
Figure 112003048602838-pct00033
실시예 4
2-페닐아세트아미드[출발 원료 B](91 mg)를 1,2-디클로로에탄(250 ㎖)에 용해시킨 후, 옥살릴클로라이드(73 ㎕)를 가하여 110℃에서 15.5시간 동안 가열 환류하였다. 반응 종료 후 감압 농축하고, 얻어진 조 생성물에 디메틸포름아미드(10 ㎖), 4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]아닐린[출발 원료 A](50 mg)을 가하여 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 감압 농축하여 얻어진 조 생성물을 클로로포름/메탄올로 전개하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물을 44 mg, 수율 57％로 얻었다.
Figure 112003048602838-pct00034
실시예 5
4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]아닐린[출발 원료 A](5.00 g)를 클로로포름(100 ㎖)에 용해시키고, 탄산칼륨(4.66 g)을 가하여 0℃에서 교반하였다. 반응액에 메틸말로닐클로라이드[출발 원료 B](2.18 ㎖)를 가하여, 실온에서 60분간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 클로로포름으로 추출하여, 클로로포름 층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압 농축 후, 얻어진 조 생성물을 에탄올/물(10/1, 165 ㎖)에 용해시키고, 수산화리튬 1수화물(1.42 g)을 가하여, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축 후 물을 가하여, 염산으로 약산성으로 하였다. 0℃에서 밤새 정치하고, 여과하여 6.45 g의 결정을 얻었다 (이하, 단지 "카르복실산"이라고 함). 카르복실산(30 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(30 mg), 1-히드록시벤즈트리아졸 1수화물 (24 mg), 4-플루오로아닐린[출발 원료 C](10 mg)을 클로로포름(3 ㎖)에 용해시켜 60℃에서 하룻밤 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 포함한 규조토에 반응액을 전개하여 클로로포름으로 추출하고, 추출액의 용매를 증류 제거하였다. 조 생성물을 클로로포름/메탄올로 전개하는 HPLC에 의해 정제하고, 표제의 화합물을 0.7 mg, 수율 1.9％로 얻었다.
Figure 112003048602838-pct00035
실시예 6
2,4-디플루오로아닐린[출발 원료 C](3.0 g)을 클로로포름(50 ㎖)에 용해시키고, 탄산칼륨(6.24 g)을 가하여 교반하였다. 반응액에 에틸말로닐클로라이드[출발 원료 B](4 ㎖)를 가하여, 실온에서 10분간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 클로로포름으로 추출하여, 클로로포름 층을 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압 농축 후, 5.12 g의 조 생성물을 얻었다. 조 생성물 5.12 g 중 2.85 g을 에탄올/물(10/1, 33 ㎖)에 용해시키고, 수산화리튬 1수화물(0.99 g)을 가하여, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축 후, 3.76 g의 조 생성물을 얻었다 (이하, 단지 "카르복실산"이라고 함). 3-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]아닐린[출발 원료 A](32 mg), 카르복실산(31 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(28 mg), 1-히드록시벤즈트리아졸 1수화물(22 mg)에 클로로포름(3 ㎖)을 가하여 60℃에서 하룻밤 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 포함한 규조토에 반응액을 전개하여 클로로포름으로 추출하여, 추출액의 용매를 증류 제거하였다. 조 생성물을 클로로포름/메탄올로 전개하는 HPLC에 의해 정제하고, 표제의 화합물을 0.1 mg, 수율 2.0％로 얻었다.
Figure 112003048602838-pct00036
실시예 7
4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]아닐린[출발 원료 A](100 mg)을 클로로포름(3 ㎖)에 용해시키고, 클로로아세틸이소시아네이트[출발 원료 B](40 mg) 를 가하여 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 반응액을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, N-(2-클로로아세틸)-N'-{4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]페닐}우레아를 116 mg, 수율 83％로 얻었다. 다음으로 N-(2-클로로아세틸)-N'-{4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]페닐}우레아(50 mg), 탄산칼륨(26 mg)을 클로로포름에 가하여, 교반하면서 시클로펜탄티올[출발 원료 C](38 ㎕)을 가했다. 실온에서 3시간 동안 교반하여 반응액을 셀라이트 여과 후, 감압 농축하였다. 얻어진 조 생성물을 클로로포름/메탄올로 전개하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물을 35 mg, 수율 60％로 얻었다.
Figure 112003048602838-pct00037
실시예 8
3-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]아닐린[출발 원료 A](100 mg)을 클로로포름(3 ㎖)에 용해시키고, 클로로아세틸이소시아네이트[출발 원료 B](42 mg)를 가하여 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 반응액을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, N-(2-클로로아세틸)-N'-{3-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]페닐}우레아를 115 mg, 수율 85％로 얻었다. 다음으로 N-(2-클로로아세틸)-N'-{3-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]페닐}우레아(50 mg), 탄산칼륨(28 mg)을 클로로포름에 가하여 교반하면서 인돌린[출발 원료 C](36 ㎕)을 가했다. 실온에서 3시간 동안 교반하여 반응액을 셀라이트 여과 후, 감압 농축하였다. 얻어진 조 생성물을 클로로포름/메탄올로 전개하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 의 화합물을 33 mg, 수율 56％로 얻었다.
Figure 112003048602838-pct00038
실시예 9
4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]아닐린[출발 원료 A](415 mg)을 10 ㎖의 1％ AcOH/DMF 용액에 용해시키고, 알데히드 링커 란탄(D-시리즈; 28 μmol/유닛) 10 유닛을 추가로 가했다. 반응 혼합액을 19시간 동안 천천히 진탕한 후, 트리아세톡시수소화붕소나트륨(475 mg)을 가하여, 24시간 동안 더 천천히 진탕하였다. 란탄을 반응 용액으로부터 취출하고, N,N-디메틸포름아미드와 디클로로메탄으로 교대로 3회씩 세정한 후, 감압하에 건조하여 4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]아닐린을 담지한 란탄을 얻었다. 이 란탄(3 유닛)을 디클로로메탄 1 ㎖에 가하여, 0℃에서 N-(클로로카르보닐)이소시아네이트[출발 원료 B](55 ㎕)를 용해시킨 디클로로메탄 용액(0.2 ㎖)을 가했다. 실온에서 밤새 천천히 진탕한 후, 0℃에서 아닐린[출발 원료 C](68 ㎕), 디이소프로필아민(0.2 ㎖), 디클로로메탄(0.3 ㎖)의 혼합 용액을 더 가했다. 실온에서 7시간 동안 진탕한 후, N,N-디메틸포름아미드와 디클로로메탄으로 교대로 5회씩 세정하였다. 감압하에 건조하여 50％ TFA/디클로로메탄 용액(1 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 50분간 침투하여 생성물을 란탄으로부터 추출했다. 박 층 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하고, 표제의 화합물 6.8 mg을 얻었다.
Figure 112003048602838-pct00039
실시예 10
4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]아닐린[출발 원료 A](500 mg)을 디클로로메탄 20 ㎖에 용해시키고, N-(클로로카르보닐)이소시아네이트[출발 원료 B](145 ㎕)를 천천히 첨가했다. 실온에서 2.5시간 동안 교반한 후, 0℃에서 4-플루오로아닐린[출발 원료 C](205 mg)과 디이소프로필아민(0.35 ㎖)을 첨가하고, 또한 반응액을 실온으로 복귀시키고 2.5시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 가한 후, 클로로포름으로 추출하고 클로로포름 층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압 농축 후 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제의 화합물 380 mg을 얻었다.
Figure 112003048602838-pct00040
실시예 11
N-{3-플루오로-4-[(7-히드록시-6-메톡시-4-퀴놀릴)옥시]페닐}-N'-(2-페닐아세틸)우레아[출발 원료 A](100 mg), 탄산칼륨(150 mg), 1,3-디브로모프로판[출발 원료 C](66 ㎕)를 디메틸포름아미드(5 ㎖)에 용해시켜 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 그 후 모르폴린[출발 원료 B](57 ㎕)을 더 가하여 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 셀라이트 여과한 후, 감압 농축하여 얻어진 조 생성물을 클로로포름/메탄올로 전개하는 박층 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제의 화합물을 23 mg, 수율 18％로 얻었다.
Figure 112003048602838-pct00041
실시예 12
N-{3-플루오로-4-[(7-히드록시-6-메톡시-4-퀴놀릴)옥시]페닐}-N'-(2-페닐아세틸)우레아[출발 원료 A](100 mg), 탄산칼륨(150 mg), 1,4-디브로모부탄[출발 원료 C](78 ㎕)을 디메틸포름아미드(5 ㎖)에 용해시켜 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 그 후, 1-메틸피페라진[출발 원료 B](72 ㎕)을 가하여 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 셀라이트 여과한 후, 감압 농축하여 얻어진 조 생성물을 클로로포름/메탄올로 전개하는 박층 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제의 화합물을 24 mg, 수율 18％로 얻었다.
Figure 112003048602838-pct00042
실시예 13
N-{3-플루오로-4-[(7-히드록시-6-메톡시-4-퀴놀릴)옥시]페닐}-N'-(2-페닐아세틸)우레아[출발 원료 A](100 mg), 탄산칼륨(150 mg), 1,2-디브로모에탄[출발 원료 C](54 ㎕)을 디메틸포름아미드(5 ㎖)에 용해시켜 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 그 후 피페리딘[출발 원료 B](64 ㎕)을 가하여 실온에서 3시간 동안 더 교반하였다. 반응 종료 후 셀라이트 여과한 후, 감압 농축하여 얻어진 조 생성물을 클로로포름/메탄올로 전개하는 박층 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제의 화합물을 22 mg, 수율 18％로 얻었다.
Figure 112003048602838-pct00043
실시예 14
N-{3-플루오로-4-[(7-히드록시-6-메톡시-4-퀴놀릴)옥시]페닐}-N'-(2-페닐아세틸)우레아(100 mg), 탄산칼륨(145 mg), 1-브로모-3-클로로프로판(53 ㎕)을 디메틸포름아미드(5 ㎖)에 용해시켜 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과, 감압 농축하여 얻어진 조 생성물을 클로로포름/메탄올로 전개하는 박층 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제의 화합물을 90 mg, 수율 78％로 얻었다.
Figure 112003048602838-pct00044
실시예 15
디메틸메틸말로네이트[출발 원료 B](1.33 ㎖)를 에탄올/물(10/1, 6 ㎖)에 용해시키고, 수산화리튬 1수화물(0.42 g)을 가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압 농축 후, 1.41 g의 조 생성물을 얻었다. 이 조 생성물(0.71 g), 4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]아닐린[출발 원료 A](1.00 g), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(0.97 g), 1-히드록시벤즈트리아졸 1수화물(0.78 g)을 클로로포름(30 ㎖)에 용해시켜 하룻밤 가열 환류하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 클로로포름으로 추출하고, 클로로포름 층을 포화 식염수로 세정하였다. 클로로포름 층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 감압 농축 후, 조 생성물을 얻었다. 이 조 생성물을 에탄올/물(10/1, 50 ㎖)에 용해시키고, 수산화리튬 1수화물(0.28 g)을 가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압 농축 후, 물을 가하여 염산으로 약산성으로 하고, 클로로포름으로 추출했다. 클로로포름 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축 후 0.68 g의 조 생성물을 얻었다 (이하, 단지 "카르복실산"이라고 함). 카르복실산(96 mg), 2,4-디플루오로아닐린[출발 원료 C](0.037 ㎖), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(70 mg), 1-히드록시벤즈트리아졸 1수화물(56 mg)을 클로로포름(4 ㎖)에 용해시켜 하룻밤 가열 환류하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 포함시킨 규조토에 반응액을 전개하여 클로로포름으로 추출하여, 추출액의 용매를 증류 제거하였다. 조 생성물을 클로로포름/메탄올로 전개하는 박층 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하고, 표제의 화합물을 105 mg 얻었다.
Figure 112003048602838-pct00045
실시예 268
페닐아세틸클로라이드(86 ㎕), 티오시안산칼륨(80 mg)을 아세토니트릴(50 ㎖)에 용해시킨 후, 40℃에서 50분간 교반하고, 아세토니트릴을 감압하 증류 제거 하였다. 조 생성물에 포화 탄산수소나트륨 수용액과 아세트산에틸을 가하여, 실온에서 20분간 교반하였다. 아세트산에틸로 추출하여, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 조 생성물을 톨루엔/에탄올(1/1)로 용해시키고, 3-플루오로-4-{[7-(3-모르폴리노프로폭시)-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시}아닐린(70 mg)을 가하여 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용매를 감압하 증류 제거하여, 클로로포름/메탄올로 전개하는 박층 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하고, 표제의 화합물을 43.6 mg, 수율 44.0％로 얻었다.
Figure 112003048602838-pct00046
실시예 269
3-플루오로-4-{[7-(3-모르폴리노프로폭시)-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시}아닐린(60 mg)을 클로로포름(15 ㎖)에 용해시키고, 3-(4-플루오로아닐리노)-3-옥소프로핀산 (50 mg), 1-히드록시벤즈트리아졸 1수화물(43 mg) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(54 mg)을 가하여 3시간 동안 가열 환류하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정한 후, 용매를 감압하 증류 제거하여, 얻어진 조 생성물을 클로로포름/메탄올로 전개하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하 여, 표제의 화합물을 41 mg, 수율 48％로 얻었다.
Figure 112003048602838-pct00047
실시예 1 내지 15, 268 및 269의 화합물의 구조는 하기에 제시한 바와 같다.
Figure 112003048602838-pct00048
실시예 1 내지 15, 268, 및 269의 방법에 따라서, 실시예 16 내지 267의 화 합물을 합성하였다. 얻어진 화합물의 화학 구조식, 출발 원료, 합성 방법, 및 물질을 특정하는 데이터를 하기에 나타내었다.
Figure 112003048602838-pct00049
Figure 112003048602838-pct00050
Figure 112003048602838-pct00051
Figure 112003048602838-pct00052
Figure 112003048602838-pct00053
Figure 112003048602838-pct00054
Figure 112003048602838-pct00055
Figure 112003048602838-pct00056
Figure 112003048602838-pct00057
Figure 112003048602838-pct00058
Figure 112003048602838-pct00059
Figure 112003048602838-pct00060
Figure 112003048602838-pct00061
Figure 112003048602838-pct00062
Figure 112003048602838-pct00063
Figure 112003048602838-pct00064
Figure 112003048602838-pct00065
Figure 112003048602838-pct00066
Figure 112003048602838-pct00067
Figure 112003048602838-pct00068
Figure 112003048602838-pct00069
Figure 112003048602838-pct00070
Figure 112003048602838-pct00071
Figure 112003048602838-pct00072
Figure 112003048602838-pct00073
Figure 112003048602838-pct00074
Figure 112003048602838-pct00075
Figure 112003048602838-pct00076
Figure 112003048602838-pct00077
Figure 112003048602838-pct00078
Figure 112003048602838-pct00079
Figure 112003048602838-pct00080
Figure 112003048602838-pct00081
Figure 112003048602838-pct00082
Figure 112003048602838-pct00083
Figure 112003048602838-pct00084
Figure 112003048602838-pct00085
Figure 112003048602838-pct00086
Figure 112003048602838-pct00087
Figure 112003048602838-pct00088
Figure 112003048602838-pct00089
Figure 112003048602838-pct00090
Figure 112003048602838-pct00091
Figure 112003048602838-pct00092
Figure 112003048602838-pct00093
Figure 112003048602838-pct00094
Figure 112003048602838-pct00095
Figure 112003048602838-pct00096
Figure 112003048602838-pct00097
실시예 277: 1-{3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-[2-(4-플루오로-페닐)-아세틸]-티오우레아
1) 3-플루오로-4-[(7-(3-브로모에틸)-6-메톡시-4-퀴놀릴)옥시]아닐린의 합성
3-플루오로-4-[(7-(3-벤질옥시-6-메톡시-4-퀴놀릴)옥시]아닐린(7.8 g)을 트리플루오로아세트산(80 ㎖) 및 메탄술폰산(1 ㎖)과 함께 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중성으로 하여, 석출하는 결정을 흡인 여취하고, 조 결정(8.8 g)을 얻었다 (출발 원료 A). 이 조 결정(5 g)을 디메틸포름아미드(120 ㎖)에 용해시키고, 탄산칼륨(9.2 g) 및 디브로모에탄(12.5 g)(출발 원료 C)을 가하여, 실온에서 약 90시간 동안 교반하였다. 셀라이트 여과하여, 여액을 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피[클로로포름:메탄올]로 정제하고, 3-플루오로-4-[(7-(3-브로모에틸)-6-메톡시-4-퀴놀릴)옥시]아닐린)을 1.88 g, 수율 29％로 얻었다.
2) 1-{3-플루오로-4-[7-(3-브로모에틸)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-[2-(4-플루오로-페닐)-아세틸]-티오우레아의 합성
4-플루오로페닐아세트산(2.37 g)(출발 원료 D)을 염화티오닐(8 ㎖)에 용해시키고, 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 아세토니트릴(300 ㎖)을 가하여 용해시키고, 티오시안산칼륨 (1.87 g)을 가하여 40℃에서 50분간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물에 아세트산에틸(50 ㎖), 포화 탄산수소나트륨 수용액(50 ㎖)을 가하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 셀라이트 여과하여 여액을 아세트산에틸로 추출한 후, 포화 식염수로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 에탄올:톨루엔(1:1=10 ㎖)에 용해시켜, 여기에 1)에서 합성한 3-플루오로-4-[(7-(3-브로모에틸)-6-메톡시-4-퀴놀릴)옥시]아닐린(1.4 g)을 가하여, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 석출하여 있는 결정을 여과하고, 표제의 화합물을 1.58 g, 수율 73％로 얻었다.
Figure 112003048602838-pct00098
3) 1-{3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-[2-(4-플루오로-페닐)-아세틸]-티오우레아(실시예 277)의 합성
2)에서 얻어진 화합물(200 mg)에 디메틸포름아미드(3 ㎖)를 가하여 용해시켜, 모르폴린(29 mg)(출발 원료 B) 및 탄산칼륨(46 mg)을 가하여, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 아세트산에틸: 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출한 후, 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 분취 TLC[클로로포름:메탄올]로 정제하여, 표제 화합물(실시예 277)을 92 mg, 수율 46％로 얻었다.
Figure 112003048602838-pct00099
실시예 285: 1-[2-(2-클로로-페닐)-아세틸]-3-{3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-티오우레아
2-클로로페닐아세트산(96 mg)(출발 원료 D)을 염화티오닐(0.5 ㎖)에 용해시키고, 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 아세토니트릴(30 ㎖)을 가하여 용해시키고, 티오시안산칼륨(68 mg)을 가하여 40℃에서 50분간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물에 아세트산에틸(15 ㎖), 포화 탄산수소나트륨 수용액(15 ㎖)을 가하여, 실온에서 20분간 교반하였다. 아세트산에틸로 추출한 후, 포화 식염수로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조하여 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 에탄올:톨루엔(1:1=6 ㎖)에 용해시켜, 여기에 원료 12(60 mg)(출발 원료 A)를 가하여 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여, 분취 TLC[클로로포름:메탄올]로 정제하여, 표제의 화합물을 44 mg, 수율 49％로 얻었다.
Figure 112003048602838-pct00100
실시예 287: 1-{2-플루오로-4-[6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-페닐-아세틸-우레아
1) 2-플루오로-4-[(7-(3-클로로프로필)-6-메톡시-4-퀴놀릴)옥시]아닐린)의 합성
2-플루오로-4-[(7-벤질옥시-6-메톡시-4-퀴놀릴)옥시]아닐린 (4.2 g)(원료 2)을 트리플루오로아세트산(20 ㎖) 및 메탄술폰산(1 ㎖)와 함께 1시간 동안 가열 환류하고, 용매를 증류 제거 후 10％ 수산화나트륨 수용액으로 중성으로 하고, 석출되는 결정을 흡인 여취하고, 조 결정(3.8 g)을 얻었다 (출발 원료 A). 이 조 결정(2 g)을 디메틸포름아미드(80 ㎖)에 용해시키고, 탄산칼륨(4.9 g) 및 1-브로모-3-클로로프로판(5.6 g)(출발 원료 C)을 가하여, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 아세트산에틸로 추출한 후, 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 클로로포름:메탄올(99:1) 분획으로부터 표제의 화합물을 1.65 g, 수율 77％의 수율로 얻었다.
Figure 112003048602838-pct00101
2) 2-플루오로-4-[(6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로필)-4-퀴놀릴)옥시]아닐린의 합성
1)에서 얻어진 아닐린(0.7 g)을 디메틸포름아미드(40 ㎖)에 용해시키고, 탄산칼륨(1.4 g), 요오드화나트륨(0.6 g) 및 모르폴린(0.85 g)(출발 원료 B)을 가하여, 70℃에서 20시간 동안 교반하였다. 아세트산에틸로 추출한 후, 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 클로로포름:메탄올(95:5) 분획으로부터 표제의 화합물을 0.64 g, 수율 76％의 수율로 얻었다.
Figure 112003048602838-pct00102
3) 1-{2-플루오로-4-[6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-페닐-아세틸-우레아(실시예 287)의 합성
페닐아세트아미드(95 mg)(출발 원료 D)를 무수 디클로로에탄(10 ㎖)에 현탁하고, 염화옥살릴(0.09 ㎖)을 가하여, 17시간 동안 가열 환류하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여, 조 결정물을 얻었다. 이것을 무수 클로로포름(10 ㎖)에 현탁하여, 2)에서 얻어진 아닐린(100 mg) 및 트리에틸아민(330 mg)을 무수 클로로포름(10 ㎖)에 용해시킨 용액에 실온에서 가하여, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 2％ 수산화나트륨 수용액을 가하여, 클로로포름 층을 분리했다. 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 클로로포름:메탄올(97:3) 분획으로부터 표 제의 화합물(실시예 287)을 115 mg, 수율 84％의 수율로 얻었다.
Figure 112003048602838-pct00103
실시예 313: 1-{3-플루오로-4-[7-(2-히드록시-3-모르폴린-4-일-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-[2-(4-플루오로-페닐)-아세틸]-티오우레아
1) 1-{[4-(4-아미노페녹시)-6-메톡시-7-퀴놀릴]옥시}-3-모르폴리노-2-프로판올의 합성
원료 2(10 g)를 트리플루오로아세트산(100 ㎖) 및 메탄술폰산(1 ㎖)과 함께 1시간 동안 가열 환류하여 실온으로 복귀하고, 용매를 증류 제거한 후, 포화 탄산 수소나트륨 수용액으로 약알칼리성으로 하였더니 고체가 석출되었다. 얻어진 개체를 여취하여 물로 세정한 후 건조하고, 조 결정(9.6 g)을 얻었다 (출발 원료 A). 디메틸포름아미드(300 ㎖)를 가하고 결정을 용해시킨 후, 탄산칼륨(23.5 g) 및 에피브로모히드린(3.1 ㎖)(출발 원료 C)을 가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 또한, 탄산칼륨(2.3 g) 및 에피브로모히드린(0.3 ㎖)(출발 원료 C)을 가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 모르폴린(14.8 ㎖)(출발 원료 B)을 가하여, 70℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 복귀하여 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층 을 포화 식염수로 세정하여, 황산나트륨으로 건조한 후 농축했다. 얻어진 잔류물을 클로로포름:메탄올에 의해 전개하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 표제의 화합물을 6.9 g 얻었다.
Figure 112003048602838-pct00104
2) 1-{3-플루오로-4-[7-(2-히드록시-3-모르폴린-4-일-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-[2-(4-플루오로-페닐)-아세틸]-티오우레아 (실시예 313)
4-플루오로페닐아세트산(4.3 g)(출발 원료 D)에 염화티오닐(10 ㎖)에 가하여, 40℃에서 1시간 동안 교반한 후, 농축하여, 진공 펌프로 건조하였다. 아세토니트릴(250 ㎖)을 가하고, 이소티오시안산칼륨(3.4 g)을 가하여 40℃에서 50분 동안 교반한 후, 농축했다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 톨루엔(50 ㎖)과 에탄올(50 ㎖)의 혼합 용매를 가하고, 아민(3.0 g)을 가했다. 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 클로로포름메탄올 혼합 용매로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 황산나트륨으로 건조한 후 농축하여, 얻어진 잔류물을 클로로포 름:메탄올에 의해 전개하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 표제의 화합물을 1.4 g, 수율 44％의 수율로 얻었다.
Figure 112003048602838-pct00105
실시예 277, 285, 287 및 313의 화합물의 구조는 하기에 나타낸 바와 같다.
Figure 112003048602838-pct00106
실시예 277, 285, 287 및 313의 방법에 따라서, 실시예 270 내지 276, 278 내지 284, 286, 288 내지 312, 및 314 내지 337의 화합물을 합성하였다. 얻어진 화합물의 화학 구조식, 출발 원료, 합성 방법, 및 물질을 특정하는 데이터를 하기 에 나타내었다.
Figure 112003048602838-pct00107
Figure 112003048602838-pct00108
Figure 112003048602838-pct00109
Figure 112003048602838-pct00110
Figure 112003048602838-pct00111
Figure 112003048602838-pct00112
Figure 112003048602838-pct00113
실시예 270: 1-(3-플루오로-4-{6-메톡시-7-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-퀴놀린-4-일옥시}-페닐)-3-페닐아세틸-티오우레아
Figure 112003048602838-pct00114
실시예 271: 1-(3-플루오로-4-{6-메톡시-7-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-퀴놀린-4-일옥시}-페닐)-3-[2-(4-플루오로-페닐)-아세틸]-티오우레아
Figure 112003048602838-pct00115
실시예 272: 1-{4-[7-(2-디에틸아미노-에톡시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-페닐아세틸-티오우레아
Figure 112003048602838-pct00116
실시예 273: 1-(3-플루오로-4-{6-메톡시-7-[2-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-에톡시]-퀴놀린-4-일옥시}-페닐)-3-페닐아세틸-티오우레아
Figure 112003048602838-pct00117
실시예 275: 1-{4-[7-(2-디에틸아미노-에톡시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-3-플루오로-페닐}-3-[2-(4-플루오로-페닐)-아세틸]-티오우레아
Figure 112003048602838-pct00118
실시예 276: 1-{3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}- 3-페닐아세틸-티오우레아
Figure 112003048602838-pct00119
실시예 278: 1-{3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-[2-(2-플루오로-페닐)-아세틸]-티오우레아
Figure 112003048602838-pct00120
실시예 279: 1-{3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}- 3-[2-(3-플루오로-페닐)-아세틸]-티오우레아
Figure 112003048602838-pct00121
실시예 282: 1-{3-플루오로-4-{7-[2-(4-히드록시메틸-피페리딘-1-일)-에톡시]-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시}-페닐}-3-[2-(4-플루오로-페닐)-아세틸]-티오우레아
Figure 112003048602838-pct00122
실시예 283: 1-(3-플루오로-4-{7-[2-(4-히드록시메틸-피페리딘-1-일)-에톡 시]-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시}-페닐)-3-페닐아세틸-우레아
Figure 112003048602838-pct00123
실시예 284: 1-(3-플루오로-4-{7-[2-(4-히드록시메틸-피페리딘-1-일)-에톡시]-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시}-페닐)-3-페닐아세틸-티오우레아
Figure 112003048602838-pct00124
실시예 286: 1-{2-플루오로-4-[6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-퀴놀 린-4-일옥시]-페닐}-3-[2-(4-플루오로-페닐)-아세틸]-우레아
Figure 112003048602838-pct00125
실시예 288: 1-{3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-[2-(2-플루오로-페닐)-아세틸]-티오우레아
Figure 112003048602838-pct00126
실시예 289: 1-{3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-퀴놀 린-4-일옥시]-페닐}-3-[2-(3-플루오로-페닐)-아세틸]-티오우레아
Figure 112003048602838-pct00127
실시예 291: 1-{4-[7-(3-디에틸아미노-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-3-플루오로-페닐}-3-페닐아세틸-우레아
Figure 112003048602838-pct00128
실시예 292: 1-{3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-퀴놀 린-4-일옥시]-페닐}-3-페닐아세틸-우레아
Figure 112003048602838-pct00129
실시예 293: 1-{4-[7-(3-디에틸아미노-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-3-플루오로-페닐}-3-[2-(2-플루오로-페닐)-아세틸]-우레아
Figure 112003048602838-pct00130
실시예 294: 1-{3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-퀴놀 린-4-일옥시]-페닐}-3-[2-(2-플루오로-페닐)-아세틸]-우레아
Figure 112003048602838-pct00131
실시예 295: 1-{3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-[2-(2-플루오로-페닐)-아세틸]-우레아
Figure 112003048602838-pct00132
실시예 296: 1-{3-플루오로-4-{6-메톡시-7-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로 폭시]-퀴놀린-4-일옥시}-페닐)-3-[2-(2-플루오로-페닐)-아세틸]-우레아
Figure 112003048602838-pct00133
실시예 297: 1-(3-플루오로-4-{6-메톡시-7-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-퀴놀린-4-일옥시}-페닐)-3-(2-m-톨루일-아세틸)-티오우레아
Figure 112003048602838-pct00134
실시예 298: 1-{3-클로로-4-[6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}- 3-[2-(2-플루오로-페닐)-아세틸]-티오우레아
Figure 112003048602838-pct00135
실시예 299: 1-{3-클로로-4-[6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-[2-(3-플루오로-페닐)-아세틸]-티오우레아
Figure 112003048602838-pct00136
실시예 300: 1-{3-클로로-4-[6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}- 3-페닐아세틸-티오우레아
Figure 112003048602838-pct00137
실시예 301: 1-{3-클로로-4-[6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-(2-o-톨루일-아세틸)-티오우레아
Figure 112003048602838-pct00138
실시예 302: 1-{3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-퀴놀 린-4-일옥시]-페닐}-3-(2-o-톨루일-아세틸)-티오우레아
Figure 112003048602838-pct00139
실시예 303: 1-{3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-(2-m-톨루일-아세틸)-티오우레아
Figure 112003048602838-pct00140
실시예 304: 1-{3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-퀴놀 린-4-일옥시]-페닐}-3-(2-p-톨루일-아세틸)-티오우레아
Figure 112003048602838-pct00141
실시예 305: 1-{3-플루오로-4-[7-(3-이미다졸-1-일-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-페닐아세틸-우레아
Figure 112003048602838-pct00142
실시예 306: 1-{3-플루오로-4-[7-(3-이미다졸-1-일-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀 린-4-일옥시]-페닐}-3-[2-(2-플루오로-페닐)-아세틸]-우레아
Figure 112003048602838-pct00143
실시예 307: 1-{3-플루오로-4-[7-(3-이미다졸-1-일-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-페닐아세틸]-티오우레아
Figure 112003048602838-pct00144
실시예 308: 1-(3-플루오로-4-{7-[3-(4-히드록시메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시}-페닐)-3-페닐아세틸-우레아
Figure 112003048602838-pct00145
실시예 309: 1-(3-플루오로-4-{7-[3-(4-히드록시메틸-피페리딘-1-일)-프로폭시]-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시}-페닐)-3-페닐아세틸-티오우레아
Figure 112003048602838-pct00146
실시예 310: 1-(3-플루오로-4-{7-[3-(4-히드록시메틸-피페리딘-1-일)-프로폭시]-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시}-페닐)-3-[2-(4-플루오로-페닐)-아세틸]-티오우레아
Figure 112003048602838-pct00147
실시예 311: 1-(2-플루오로-4-{7-[3-(4-히드록시메틸-피페리딘-1-일)-프로폭 시]-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시}-페닐)-3-페닐아세틸-우레아
Figure 112003048602838-pct00148
실시예 312: 1-{3-플루오로-4-[7-(2-히드록시-3-모르폴린-4-일-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-페닐아세틸-티오우레아
Figure 112003048602838-pct00149
실시예 314: 1-[2-(2-클로로-페닐)-아세틸]-3-{3-플루오로-4-[7-(2-히드록시-3-모르폴린-4-일- 프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-티오우레아
Figure 112003048602838-pct00150
실시예 315: 1-{3-플루오로-4-[7-(2-히드록시-3-모르폴린-4-일-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-[2-(2-플루오로-페닐)-아세틸]-티오우레아
Figure 112003048602838-pct00151
실시예 316: 1-[2-(2-클로로-페닐)-아세틸]-3-{3-플루오로-4-[7-(2-히드록시-3-피페리딘-1-일- 프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-티오우레아
Figure 112003048602838-pct00152
실시예 317: 1-[2-(2-클로로-페닐)-아세틸]-3-{3-플루오로-4-[7-(2-히드록시-3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-티오우레아
Figure 112003048602838-pct00153
실시예 318: 1-{3-플루오로-4-[7-(2-히드록시-3-피페리딘-1-일-프로폭시)-6- 메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-[2-(2-플루오로-페닐)-아세틸]-티오우레아
Figure 112003048602838-pct00154
실시예 319: 1-{3-플루오로-4-[7-(2-히드록시-3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-[2-(2-플루오로-페닐)-아세틸]-티오우레아
Figure 112003048602838-pct00155
실시예 320: 1-[2-(3-클로로-페닐)-아세틸]-3-{3-플루오로-4-[7-(2-히드록시-3-모르폴린-4-일-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-티오우레아
Figure 112003048602838-pct00156
실시예 321: 1-[2-(3-클로로-페닐)-아세틸]-3-{3-플루오로-4-[7-(2-히드록시-3-피페리딘-1-일-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-티오우레아
Figure 112003048602838-pct00157
실시예 322: 1-[2-(3-클로로-페닐)-아세틸]-3-{3-플루오로-4-[7-(2-히드록시-3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-티오우레아
Figure 112003048602838-pct00158
실시예 323: 1-{3-플루오로-4-[7-(2-히드록시-3-모르폴린-4-일-프로폭시)-6- 메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-[2-(3-플루오로-페닐)-아세틸]-티오우레아
Figure 112003048602838-pct00159
실시예 324: 1-{3-플루오로-4-[7-(2-히드록시-3-피페리딘-1-일-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-[2-(3-플루오로-페닐)-아세틸]-티오우레아
Figure 112003048602838-pct00160
실시예 325: 1-{3-플루오로-4-[7-(2-히드록시-3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-[2-(3-플루오로-페닐)-아세틸]-티오우레아
Figure 112003048602838-pct00161
실시예 326: 1-[2-(4-클로로-페닐)-아세틸]-3-{3-플루오로-4-[7-(2-히드록시-3-모르폴린-4-일-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-티오우레아
Figure 112003048602838-pct00162
실시예 327: 1-[2-(4-클로로-페닐)-아세틸]-3-{3-플루오로-4-[7-(2-히드록시-3-피페리딘-1-일-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-티오우레아
Figure 112003048602838-pct00163
실시예 328: 1-[2-(4-클로로-페닐)-아세틸]-3-{3-플루오로-4-[7-(2-히드록시-3-피롤리딘-1-일- 프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-티오우레아
Figure 112003048602838-pct00164
실시예 329: 1-{3-플루오로-4-[7-(2-히드록시-3-피페리딘-1-일-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-[2-(4-플루오로-페닐)-아세틸]-티오우레아
Figure 112003048602838-pct00165
실시예 330: 1-{3-플루오로-4-[7-(2-히드록시-3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-[2-(4-플루오로-페닐)-아세틸]-티오우레아
Figure 112003048602838-pct00166
실시예 331: 1-{3-플루오로-4-[7-(2-히드록시-3-피페리딘-1-일-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-(2-페닐-아세틸)-티오우레아
Figure 112003048602838-pct00167
실시예 332: 1-{3-플루오로-4-[7-(2-히드록시-3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-[2-페닐-아세틸)-티오우레아
Figure 112003048602838-pct00168
실시예 333: 1-{3-플루오로-4-[7-(2-히드록시-3-모르폴린-1-일-프로폭시)-6- 메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-(2-o-톨루일-아세틸)-티오우레아
Figure 112003048602838-pct00169
실시예 334: 1-{3-플루오로-4-[7-(2-히드록시-3-모르폴린-1-일-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-(2-m-톨루일-아세틸)-티오우레아
Figure 112003048602838-pct00170
실시예 335: 1-{3-플루오로-4-[7-(2-히드록시-3-모르폴린-1-일-프로폭시)-6- 메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-(2-p-톨루일-아세틸)-티오우레아
Figure 112003048602838-pct00171
실시예 336: 1-{3-플루오로-4-[7-(2-히드록시-3-모르폴린-1-일-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-[2-(4-플루오로-페닐)-아세틸]-우레아
Figure 112003048602838-pct00172
실시예 337: 1-{3-플루오로-4-[7-(2-히드록시-3-모르폴린-1-일-프로폭시)-6- 메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-(2-페닐-아세틸)-우레아
Figure 112003048602838-pct00173
약리 시험예 1: ELISA법을 사용하는 met 자기 인산화 저해 활성의 측정(1)
인간류 표피암 세포 A431을 5％ 탄산 가스 인큐베이터 내에서 10％ 소 태아 혈청을 포함하는 RPMI 1640 배지(GIBCO BRL사로부터 구입)로 50 내지 90％ 컨플루언트가 될 때까지 배양했다. 수거된 세포를 0.1％ 소 태아 혈청을 포함하는 RPMI 배지로 96웰 평저 플레이트에 3×104개/웰이 되도록 접종하고, 37℃에서 하룻밤 배양했다. 새롭게 0.1％ 소 태아 혈청을 포함하는 RPMI 배지로 교환하고, 디메틸술폭시드에 용해시킨 피검 물질을 각 웰에 첨가하여 37℃에서 1시간 더 배양했다. 인간 재조합형 간 세포 증식 인자(이하 HGF라고 함)를 최종 농도가 50 ng/㎖가 되게 첨가하고, 37℃에서 5분간 세포를 자극하였다. 배지를 제거하고 세포를 인산 완충 생리 식염수(pH 7.4)로 세정한 후, 가용화 완충액(20 mM HEPES(pH 7.4), 150 mM NaCl, 0.2％ Triton X-100, 10％ 글리세롤, 5 mM 오르토바나딜산나트륨, 5 mM 에틸렌디아민 4아세트산 2나트륨, 2 mM Na4P2O7)을 50 ㎕ 첨가하여, 4℃에서 2시간 동안 진탕하여 세포 추출액을 제조했다.
ELISA용 마이크로플레이트(Maxisorp; NUNC사로부터 구입)에 5 ㎍/㎖의 항 포스포-티로신 항체(PY 20; Transduction Laboratories사로부터 구입)를 포함하는 인산 완충 생리 식염수(pH 7.4)를 50 ㎕ 가하여, 4℃에서 하룻밤 정치하여 고상화했다. 플레이트를 세정한 후, 블로킹액을 300 ㎕ 첨가하여 실온에서 2시간 정치하여 블로킹하였다. 세정한 후, 상기한 세포 추출액을 전량 옮겨 4℃에서 하룻밤 정치했다. 세정한 후, 항 HGF 수용체 항체(h-Met(C-12), Santa Cruz Biotechnology사 로부터 구입)를 실온에서 1시간 반응시키고 더 세정한 후, 퍼옥시다제 라벨링된 항-토끼 Ig 항체(아머샴사로부터 구입)를 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 세정한 후, 퍼옥시다제용 발색 기질(스미또모 베이클라이트사로부터 구입)을 첨가하여 반응을 개시하였다. 적당한 발색이 얻어진 후 반응 정지액을 첨가하여 반응을 멈추고, 마이크로플레이트 리더에 의해 450 nm의 흡광도를 측정하였다. 약품을 첨가하지 않고 HGF를 첨가한 경우의 흡광도를 0％의 met 인산화 저해 활성, 약품 및 HGF를 첨가하지 않은 경우를 10O％의 met 인산화 저해 활성으로서, 각 웰의 met 인산화 저해 활성을 구했다. 피검 물질의 농도를 복수 단계로 바꾸고, 각각의 경우에 met 인산화 저해 활성을 구하여, 피검 물질의 met 인산화 50％ 저해 농도(IC50)를 산출하였다. 하기 표 1에 결과를 나타낸다.
실시예 번호 IC50 (μM)
1 0.0087
2 0.0118
3 0.0197
11 0.0581

약리 시험예 2: ELISA법을 사용하는 met 자기 인산화 저해 활성의 측정(2)
인간 위암주 세포 MKN 45를 5％ 탄산 가스 인큐베이터 내에서 10％ 소 태아 혈청을 포함하는 RPMI 1640 배지(GIBCO BRL사로부터 구입)로 50 내지 90％ 컨플루언트될 때까지 배양했다. 수거된 세포를 0.1％ 소 태아 혈청을 포함하는 RPMI 배지로 96웰 평저 플레이트에 2×104개/웰이 되도록 접종하고, 37℃에서 하룻밤 배양 했다. 새롭게 0.1％ 소 태아 혈청을 포함하는 RPMI 배지로 교환하고, 디메틸술폭시드에 용해시킨 피검 물질을 각 웰에 첨가하여 37℃에서 1시간 동안 더 배양했다. 배지를 제거하고 세포를 인산 완충 생리 식염수(pH 7.4)로 세정한 후, 가용화 완충액(20 mM HEPES(pH 7.4), 150 mM NaCl, 0.2％ Triton X-100, 10％ 글리세롤, 5 mM 오르토바나딜산나트륨, 5 mM 에틸렌디아민 4아세트산 2나트륨, 2 mM Na4P2O7)를 50 ㎕ 첨가하여, 4℃에서 2시간 동안 진탕하여 세포 추출액을 제조했다.
ELISA용 마이크로플레이트(Maxisorp; NUNC사로부터 구입)에 5 ㎍/㎖의 항 포스포-티로신 항체(PY 20; Transduction Laboratories사로부터 구입)을 포함하는 인산 완충 생리 식염수(pH 7.4)를 50 ㎕ 가하여, 4℃에서 하룻밤 정치하여 고상화했다. 플레이트를 세정한 후 블로킹액을 300 ㎕ 첨가하여 실온에서 2시간 정치하여 블로킹하였다. 세정한 후, 상기한 세포 추출액을 전량 옮겨 4℃에서 하룻밤 정치했다. 세정한 후, 항 HGF 수용체 항체(h-Met(C-12), Santa Cruz Biotechnology사로부터 구입)를 실온에서 1시간 동안 반응시키고 더 세정한 후, 퍼옥시다제 라벨링된 항-토끼 Ig 항체(아머샴사로부터 구입)을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 세정한 후, 퍼옥시다제용 발색 기질(스미토모 베이클라이트사로부터 구입)을 첨가하여 반응을 개시했다. 적당한 발색이 얻어진 후 반응 정지액을 첨가하여 반응을 멈추고 마이크로플레이트 리더에 의해 450 nm의 흡광도를 측정했다. 약물 무첨가에서의 흡광도를 10O％의 met 인산화 활성, 대과잉의 양성 대조군(화합물 1, 1000 nM)을 첨가한 경우의 흡광도를 0％의 met 인산화 활성으로서 각 웰의 met 인산화 활성을 구했다. 피검 물질의 농도를 복수 단계로 바꿔, 각각의 경우에 met의 인산 화에 대한 저해율을 구하고, 피검 물질의 met 인산화 50％ 저해 농도(IC50)를 산출하였다. 하기 표 2에 결과를 나타낸다.
Figure 112003048602838-pct00174
Figure 112003048602838-pct00175
Figure 112003048602838-pct00176
약리 시험예 3: 인간 위암 세포(MKN 45)에 대한 종양 증식 억제 작용
인간 위암 세포(MKN 45)를 누드 마우스에게 이식하여, 종양 체적이 100 내지 20O ㎣ 정도가 된 시점에서 각 군의 종양 체적의 평균이 균일하게 되도록 1 군에 5 마리씩 군 분류를 하고, 0.5％ 메틸셀룰로오스로 현탁한 피검 물질을 5일간, 1일 2회 경구 투여했다.
대상군에는 0.5％ 메틸셀룰로오스를 동일하게 투여하였다. 투여 개시일의 종양 체적을 1로 했을 때의 대조군의 X일째의 종양 체적을 CX, 피검 화합물 투여 군의 종양 체적을 TX로 하고, 종양 증식 억제율(TGIR)=(1-TX/CX)×100을 구하였다.
본 발명의 화합물군의 대표예에 관해서, 종양 증식 억제율을 하기 표 3에 나타내었다.
투여량 (mg/kg/회) % TGIR
실시예 1 10 21
30 47
100 54
실시예 2 10 31
30 65
실시예 3 10 24
30 52
실시예 11 10 23
30 52
실시예 268 30 81

약리 시험예 4: 인간 뇌종양 세포(U87MG)에 대한 종양 증식 억제 작용
인간 뇌종양 세포(U87MG)를 누드 마우스에게 이식하고, 종양 체적이 100 내지 20O ㎣ 정도가 된 시점에 각 군의 종양 체적의 평균이 균일하게 되도록 1 군에 5 마리씩 군 분류를 하고, 0.5％ 메틸셀룰로오스로 현탁한 피검 물질을 5일간, 1일 2회 경구 투여했다.
대상군에는 0.5％ 메틸셀룰로오스를 동일하게 투여했다. 투여 개시일의 종양 체적을 1로 했을 때의 대조군의 X일째의 종양 체적을 CX, 피검 화합물 투여군의 종양 체적을 TX로 하고, 종양 증식 억제율(TGIR)=(1-TX/CX)×100을 구했다.
본 발명의 화합물군의 대표예에 관해서, 종양 증식 억제율을 하기 표 4에 나타내었다.
투여량 (mg/kg/회) % TGIR
실시예 1 30 42
100 70
실시예 2 10 38
30 61
실시예 3 30 51
100 60

약리 시험예 5: 각종 인간 종양 세포에 대한 종양 증식 억제 작용
인간 위암 세포(MKN 45)(리껜으로부터 입수), 인간 뇌종양 세포(U87MG)(ATCC로부터 입수), 인간 췌장암(KP4)(리껜으로부터 입수), 인간 췌장암(SUIT-2)(국립 규슈 암센터로부터 입수), 인간 인환 세포암(NUGC-4)(리껜으로부터 입수) 또는, 인간 폐암 세포(LC6)(실험 동물 중앙 연구소로부터 입수)를 누드 마우스에게 이식하고, 종양 체적이 100 ㎣ 정도가 된 시점에 각 군의 종양 체적의 평균이 균일하게 되도록 1 군 4 내지 5 마리씩 군 분류를 하고, 0.5％ 메틸셀룰로오스로 현탁한 피검 물질을 5일간, 1일 1회 또는 1일 2회 경구 투여하고, 대상군에는 0.5％ 메틸셀룰로오스를 동일하게 투여했다. 또한, 생리 식염액(1 규정 염산 수용액을 첨가)에 용해시킨 피검 물질을 5일간, 1일 1회 정맥 주사 투여하고, 대상군에는 생리 식염액(1 규정 염산 수용액을 첨가)을 동일하게 투여했다. 투여 개시일의 종양 체적을 1로 했을 때의 대조군의 5일째의 종양 체적을 CX, 피검 화합물 투여군의 종양 체적을 TX로 하고, 종양 증식 억제율(TGIR)=(1-TX/CX)×100을 구했다.
본 발명의 화합물 군의 대표예에 관해서, 종양 증식 억제율을 하기 표 5에 나타내었다.
Figure 112003048602838-pct00177
Figure 112003048602838-pct00178







Claims (50)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학상 허용되는 염 또는 용매화물.
    <화학식 I>
    Figure 112008053886563-pct00179
    상기 화학식 중,
    X는 CH 또는 N을 나타내고,
    Z는 O 또는 S를 나타내고,
    L은 O 또는 S를 나타내고,
    M은 -C(-R10)(-R11)- (식 중, R10 및 R11은, 동일 또는 상이할 수도 있고, 수소 원자, C1-4알킬기 또는 C1-4알콕시기를 나타냄) 또는 -N(-R12)- (식 중, R12는 수소 원자를 나타냄)을 나타내고,
    R1, R2 및 R3은 동일 또는 상이할 수도 있고,
    수소 원자,
    수산기, 또는
    C1-6알콕시기를 나타내고,
    상기 C1-6알콕시기는, 수산기, 할로겐 원자, C1-6알콕시기, 아미노기 (이 아미노기 상의 1개 또는 2개의 수소 원자는 C1-6알킬기에 의해 치환될 수도 있고, 이 C1-6알킬기는 추가로 수산기 또는 C1-6알콕시기에 의해 치환될 수도 있음), 또는 포화 또는 불포화의 5 내지 7원 복소환식기 (이 복소환식기는 C1-6알킬기에 의해 치환될 수 있고, 이 C1-6알킬기는 또한 수산기 또는 C1-6알콕시기에 의해 치환될 수도 있음)에 의해 치환될 수도 있고,
    R4는 수소 원자를 나타내고,
    R5, R6, R7 및 R8은 동일 또는 상이할 수도 있고, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-4알킬기 또는 C1-4알콕시기를 나타내고,
    R9는,
    C1-6알킬기 (이 C1-6알킬기 상의 1개 이상의 수소 원자는, -R14, -T-R15 또는 -NR16R17에 의해 치환되고, T는 -O-, -S- 또는 -NH-를 나타내고, R14는 포화 또는 불포화의 5 내지 6원 탄소환식기 또는 복소환식기를 나타내고, R15, R16 및 R17은 동일 또는 상이할 수도 있고, C1-6알킬기, 또는 포화 또는 불포화의 5 내지 6원 탄소환식기 또는 복소환식기를 나타내고, R14, R15, R16 및 R17가 나타내는 5 내지 6원 탄소환식기 또는 복소환식기는 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기, 또는 트리플루오로메틸기에 의해 치환될 수 있고, 이 5 내지 6원 탄소환식기 또는 복소환식기가 2개의 C1-6알킬기에 의해 치환되어 있는 경우에는 이 2개의 알킬기는 함께 C1-3알킬렌쇄를 형성할 수 있고, 또한 이 5 내지 6원 탄소환식기 또는 복소환식기는 다른 포화 또는 불포화의 5 내지 6원 탄소환식기와 축합한 이환식기일 수도 있음),
    -N(-R18)(-R19) [식 중, R18 및 R19는 동일 또는 상이할 수도 있고, 수소 원자, C1-6알킬기 {이 C1-6알킬기는 포화 또는 불포화의 6원 탄소환식기 또는 복소환식기에 의해 치환될 수도 있음}, 또는 포화 또는 불포화의 4 내지 6원 탄소환식기 또는 복소환식기 (이 4 내지 6원 탄소환식기 또는 복소환식기는 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기, 트리플루오로메틸기, C1-6알콕시카르보닐기, 시아노기, 시아노C1-6알킬기, C1-6알킬티오기, 페녹시기, 아세틸기, 또는 포화 또는 불포화의 5원 복소환에 의해 치환될 수 있고, 이 4 내지 6원 탄소환식기 또는 복소환식기가 2개의 C1-6알킬기에 의해 치환되어 있는 경우에는 이 2개의 알킬기는 함께 C1-3알킬렌쇄를 형성할 수 있고, 또한 이 4 내지 6원 탄소환식기 또는 복소환식기는 다른 포화 또는 불포화의 6원 탄소환식기 또는 복소환식기와 축합한 이환식기일 수도 있음)를 나타냄]를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R1 및 R4가 수소 원자를 나타내고, R2 및 R3이 수산기 또는 C1-6알콕식기를 나타내는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R5, R6, R7 및 R8이 모두 수소 원자를 나타내거나, 또는 R5, R6, R7 및 R8 중 어느 하나 또는 두개가 할로겐 원자, C1-4알킬기 또는 C1-4알콕시기를 나타내고, 나머지 모두가 수소 원자를 나타내는 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R9가 나타내는 치환될 수도 있는 알킬기가 -(CH2)p-R14, -(CH2)p-T-R15 또는 -(CH2)p-NR16R17 (p는 1 내지 6의 정수를 나타내고, R14, R15, R16, R17 및 T는 제1항에서 정의한 내용과 동일함)을 나타내는 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, R18이 수소 원자 또는 C1-6알킬기를 나타내고, R19가 C1-6알킬기 (이 C1-6알킬기는 치환될 수도 있는 포화 또는 불포화의 6원 탄소환식기 또는 복소환식기에 의해 치환될 수 있음) 또는 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 탄소환식기 또는 복소환식기 (이 5 또는 6원 탄소환식기 또는 복소환식기는 치환될 수도 있음)를 나타내는 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 CH 또는 N을 나타내고, Z가 O를 나타내고, L이 O를 나타내고, M이 -N(-R12)-를 나타내고, R1 및 R4가 수소 원자를 나타내고, R2가 비치환 C1-6알콕시기를 나타내고, R3이 치환될 수도 있는 C1-6알콕시기를 나타내고, R5, R6, R7 및 R8이 모두 수소 원자를 나타내거나, 또는 R5, R6, R7 및 R8 중 어느 하나가 할로겐 원자, C1-4알킬기 또는 C1-4알콕시기를 나타내고, 나머지가 수소 원자를 나타내는 화합물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 CH 또는 N을 나타내고, Z가 O를 나타내고, L이 O를 나타내고, M이 -C(-R10)(-R11)-를 나타내고, R1 및 R4가 수소 원자를 나타내고, R2가 비치환 C1-6알콕시기를 나타내고, R3이 치환될 수도 있는 C1-6알콕시기를 나타내고, R5, R6, R7 및 R8 모두가 수소 원자를 나타내거나, 또는 R5, R6, R7 및 R8 중 어느 하나가 할로겐 원자, C1-4알킬기 또는 C1-4알콕시기를 나타내고, 나머지가 수소 원자를 나타내는 화합물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 CH 또는 N을 나타내고, Z가 O를 나타내고, L이 S를 나타내고, M이 -N(-R12)-를 나타내고, R1 및 R4가 수소 원자를 나타내고, R2가 비치환 C1-6알콕시기를 나타내고, R3이 치환될 수도 있는 C1-6알콕시기를 나타내고, R5, R6, R7 및 R8이 모두 수소 원자를 나타내거나, 또는 R5, R6, R7 및 R8 중 어느 하나가 할로겐 원자, C1-4알킬기 또는 C1-4알콕시기를 나타내고, 나머지가 수소 원자를 나타내는 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 화학식 100에 의해 표시되는 화합물.
    <화학식 100>
    Figure 112008053886563-pct00186
    상기 화학식 중,
    R103은, 수산기 또는 C1-4알콕시기 {이 C1-4알콕시기는 할로겐 원자, 수산기, 아미노기 (이 아미노기 상의 1개 또는 2개의 수소 원자는 C1-6알킬기에 의해 치환될 수 있고, 이 C1-6알킬기는 또한 수산기 또는 C1-6알콕시기에 의해 치환될 수도 있음), 또는 포화 또는 불포화의 5 내지 7원 복소환식기 (이 복소환식기는 C1-6알킬기에 의해 치환될 수 있고, 이 C1-6알킬기는 또한 수산기 또는 C1-6알콕시기에 의해 치환될 수 있음)에 의해 치환될 수도 있음}를 나타내고,
    R105, R106, R107 및 R108은 동일 또는 상이할 수도 있고, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-4알킬기 또는 C1-4알콕시기를 나타내고,
    R109는,
    C1-6알킬기 (이 C1-6알킬기 상의 1개 이상의 수소 원자는, -R114, -T-R115 또는 -NR116R117에 의해 치환되고, T는 -O-, -S- 또는 -NH-를 나타내고, R114는 포화 또는 불포화의 5 내지 6원 탄소환식기 또는 복소환식기를 나타내고, R115는 C1-6알킬기, 또는 포화 또는 불포화의 5 내지 6원 탄소환식기 또는 복소환식기를 나타내고, R116 및 R117은 동일 또는 상이할 수도 있고, C1-6알킬기, 또는 포화 또는 불포화의 5 내지 6원 탄소환식기 또는 복소환식기를 나타내고, R114, R115, R116 및 R117이 나타내는 5 내지 6원 탄소환식기 또는 복소환식기는 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기, 또는 트리플루오로메틸기에 의해 치환될 수도 있고, 이 5 내지 6원 탄소환식기 또는 복소환식기가 2개의 C1-6알킬기에 의해 치환되어 있는 경우에는 이 2개의 알킬기는 함께 C1-3알킬렌쇄를 형성할 수 있고, 또한 이 5 내지 6원 탄소환식기 또는 복소환식기는 다른 포화 또는 불포화의 5 내지 6원 탄소환식기와 축합한 이환식기일 수도 있음)를 나타낸다.
  10. 제9항에 있어서, R109가 나타내는 치환될 수도 있는 알킬기가, -(CH2)p-R114, -(CH2)p-T-R115 또는 -(CH2)p-NR116R117 (p는 1 내지 6의 정수를 나타내고, R114, R115, R116, R117 및 T가 제9항에서 정의한 내용과 동일함)를 나타내는 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 화학식 200에 의해 표시되는 화합물.
    <화학식 200>
    Figure 112008053886563-pct00187
    상기 화학식 중에서,
    R203은 수산기 또는 C1-4알콕시기 {이 C1-4알콕시기는, 할로겐 원자, 수산기, 아미노기 (이 아미노기 상의 1개 또는 2개의 수소 원자는 C1-6알킬기에 의해 치환될 수 있고, 이 C1-6알킬기는 또한 수산기 또는 C1-6알콕시기에 의해 치환될 수도 있음), 또는 포화 또는 불포화의 5 내지 7원 복소환식기 (이 복소환식기는 C1-6알킬기에 의해 치환될 수 있고, 이 C1-6알킬기는 또한 수산기 또는 C1-6알콕시기에 의해 치환될 수도 있음)에 의해 치환될 수도 있음}를 나타내고,
    R205, R206, R207 및 R208은 동일 또는 상이할 수도 있고, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-4알킬기 또는 C1-4알콕시기를 나타내고,
    R209는,
    C1-6알킬기 (이 C1-6알킬기 상의 1개 이상의 수소 원자는, -R214, -T-R215 또는 -NR216R217에 의해 치환되고, T는 -O-, -S- 또는 -NH-를 나타내고, R214는 포화 또는 불포화의 5 내지 6원 탄소환식기 또는 복소환식기를 나타내고, R215는 C1-6알킬기, 또는 포화 또는 불포화의 5 내지 6원 탄소환식기 또는 복소환식기를 나타내고, R216 및 R217은 동일 또는 상이할 수도 있고, C1-6알킬기, 또는 포화 또는 불포화의 5 내지 6원 탄소환식기 또는 복소환식기를 나타내고, R214, R215, R216 및 R217이 나타내는 5 내지 6원 탄소환식기 또는 복소환식기는 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기, 또는 트리플루오로메틸기에 의해 치환될 수 있고, 이 5 내지 6원 탄소환식기 또는 복소환식기가 2개의 C1-6알킬기에 의해 치환되어 있는 경우에는 이 2개의 알킬기는 함께 C1-3알킬렌쇄를 형성할 수 있고, 또한 이 5 내지 6원 탄소환식기 또는 복소환식기는 다른 포화 또는 불포화의 5 내지 6원 탄소환식기와 축합한 이환식기일 수도 있음)를 나타낸다.
  12. 제11항에 있어서, R209가 나타내는 치환될 수도 있는 알킬기가, -(CH2)p-R214, -(CH2)p-T-R215 또는 -(CH2)p-NR216R217 (p는 1 내지 6의 정수를 나타내고, R214, R215, R216, R217 및 T는 제11항에서 정의한 내용과 동일함)을 나타내는 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 화학식 300에 의해 표시되는 화합물.
    <화학식 300>
    Figure 112008053886563-pct00188
    상기 화학식 중,
    R303은 수산기 또는 C1-4알콕시기 {이 C1-4알콕시기는 할로겐 원자 또는 포화 또는 불포화의 6원 복소환식기 (이 복소환식기는 C1-6알킬기에 의해 치환될 수도 있고, 이 C1-6알킬기는 또한 수산기 또는 C1-6알콕시기에 의해 치환될 수도 있음)에 의해 치환될 수도 있음}를 나타내고,
    R305, R306, R307 및 R308은 동일 또는 상이할 수도 있고, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-4알킬기 또는 C1-4알콕시기를 나타내고,
    R310 및 R311은 수소 원자, C1-4알킬기 또는 C1-4알콕시기를 나타내고,
    R318은 수소 원자 또는 C1-4알킬기를 나타내고,
    R319는,
    C1-4알킬기 (이 C1-4알킬기는, 포화 또는 불포화의 6원 탄소환식기에 의해 치환될 수도 있음) 또는
    포화 또는 불포화의 4 내지 6원 탄소환식기 또는 복소환식기 (이 4 내지 6원 탄소환식기 또는 복소환식기는 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기, 트리플루오로메틸기, C1-6알콕시카르보닐기, 시아노기, 시아노C1-6알킬기, C1-6알킬티오기, 페녹시기, 아세틸기, 또는 포화 또는 불포화의 5원 복소환에 의해 치환될 수 있고, 이 4 내지 6원 탄소환식기 또는 복소환식기가 2개의 C1-6알킬기에 의해 치환되어 있는 경우에는 이 2개의 알킬기는 함께 C1-3알킬렌쇄를 형성할 수 있고, 또한 이 4 내지 6원 탄소환식기 또는 복소환식기는 다른 포화 또는 불포화의 6원 탄소환식기 또는 복소환식기와 축합한 이환식기일 수 있음)를 나타낸다.
  14. 제1항에 있어서, 화학식 400에 의해 표시되는 화합물.
    <화학식 400>
    Figure 112008053886563-pct00189
    상기 화학식 중,
    R405, R406, R407 및 R408은 동일 또는 상이할 수도 있고, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-4알킬기 또는 C1-4알콕시기를 나타내고,
    R419는 불포화의 5 또는 6원 탄소환식기 또는 복소환식기를 나타내고, 이 5 또는 6원 탄소환식기 또는 복소환식기는 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기, 트리플루오로메틸기, C1-6알콕시카르보닐기, 시아노기, 시아노C1-6알킬기, C1-6알킬티오기, 페녹시기, 아세틸기, 또는 포화 또는 불포화의 5원 복소환에 의해 치환될 수 있고, 이 5 또는 6원 탄소환식기 또는 복소환식기가 2개의 C1-6알킬기에 의해 치환되어 있는 경우에는 이 2개의 알킬기는 함께 C1-3알킬렌쇄를 형성할 수 있고, 또한 이 5 또는 6원 탄소환식기 또는 복소환식기는 다른 포화 또는 불포화의 6원 탄소환식기 또는 복소환식기와 축합한 이환식기일 수도 있다.
  15. 제1항에 있어서, 화학식 500에 의해 표시되는 화합물.
    <화학식 500>
    Figure 112008053886563-pct00190
    상기 화학식 중,
    X는 CH 또는 N을 나타내고,
    L이 O를 나타내고, M이 -N(-R12)-를 나타내는 경우에는, Q는 CH2 또는 NH를 나타내고,
    L이 O를 나타내고, M이 -C(-R10)(-R11)-를 나타내는 경우에는, Q는 NH를 나타내고,
    L이 S를 나타내고, M이 -N(-R12)-를 나타내는 경우에는, Q는 CH2을 나타내고,
    R503은 수산기 또는 C1-4알콕시기 {이 C1-4알콕시기는, 할로겐 원자, 수산기, 아미노기 (이 아미노기 상의 1개 또는 2개의 수소 원자는 C1-6알킬기에 의해 치환될 수도 있고, 이 C1-6알킬기는 또한 수산기 또는 C1-6알콕시기에 의해 치환될 수도 있음), 또는 포화 또는 불포화의 5 내지 7원 복소환식기 (이 복소환식기는 C1-6알킬기에 의해 치환될 수도 있고, 이 C1-6알킬기는 또한 수산기 또는 C1-6알콕시기에 의해 치환될 수도 있음)에 의해 치환될 수도 있음}를 나타내고,
    R505, R506, R507 및 R508은 동일 또는 상이할 수도 있고, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-4알킬기 또는 C1-4알콕시기를 나타내고,
    R520은 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 탄소환식기 또는 복소환식기를 나타내고, 이 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 탄소환식기 또는 복소환식기는 C1-6알킬기, C1-6알콕시기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수도 있다.
  16. 제1항에 있어서, 하기 화합물로부터 선택되는 회합물:
    (1) N-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]-N'-페닐아세틸티오우레아
    (2) N-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐-N'-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레아
    (3) N-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-플루오로페닐]-N'-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]우레아
    (4) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-페닐아세틸우레아
    (5) N-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(4-플루오로페닐)말론아미드
    (6) N-[3-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(2,4-디플루오로페닐)말론아미드
    (7) 1-(2-시클로펜틸술파닐아세틸)-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]우레아
    (8) 1-[3-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-[2-(2,3-디히드로-1H-1-인돌-1-일)아세틸]우레아
    (9) N-페닐-({[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)아닐리노]카르보닐}아미노)메탄아미드
    (10) N-(4-플루오로페닐)-({[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)아닐리노]카르보닐}아미노)메탄아미드
    (11) 1-{3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)퀴놀린-4-일옥시]페닐}-3-페닐아세틸우레아
    (12) 1-(3-플루오로-4-{6-메톡시-7-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-부톡시]퀴놀린-4-일옥시}페닐)-3-페닐아세틸우레아
    (13) 1-{3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(2-피페리딘-1-일-에톡시)퀴놀린-4-일옥시]페닐}-3-페닐아세틸우레아
    (14) 1-{4-[7-(3-클로로-프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일옥시]-3-플루오로페닐}-3-페닐아세틸우레아
    (15) N-(2,4-디플루오로페닐)-N'-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-2-메틸말론아미드
    (16) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-플루오로페닐]-3-페닐아세틸우레아
    (17) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]-3-페닐아세틸우레아
    (18) 1-[3-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-페닐아세틸우레아
    (19) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-플루오로페닐]-3-(2-티오펜-3-일아세틸)우레아
    (20) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]-3-(2-티오펜-3-일아세틸)우레아
    (21) 1-[3-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-(2-티오펜-3-일아세틸)우레아
    (22) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]우레아
    (23) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]-3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]우레아
    (24) 1-[3-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]우레아
    (25) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-[2-(2-플루오로페닐)아세틸]우레아
    (26) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-플루오로페닐]-3-[2-(2-플루오로페닐)아세틸]우레아
    (27) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]-3-[2-(2-플루오로페닐)아세틸]우레아
    (28) 1-[3-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-[2-(2-플루오로페닐)아세틸]우레아
    (29) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-(2-티오펜-2-일아세틸)우레아
    (30) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-플루오로페닐]-3-(2-티오펜-2-일아세틸)우레아
    (31) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]-3-(2-티오펜-2-일아세틸)우레아
    (32) 1-[3-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-(2-티오펜-2-일아세틸)우레아
    (33) 1-[2-(2,4-디플루오로페닐)아세틸]-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-플루오로페닐]우레아
    (34) 1-[2-(2,4-디플루오로페닐)아세틸]-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]우레아
    (35) 1-[2-(3,4-디플루오로페닐)아세틸]-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]우레아
    (36) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-플루오로페닐]-3-[2-(3-플루오로페닐)아세틸]우레아
    (37) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시]-3-플루오로페닐-3-[2-(3-플루오로페닐)아세틸]우레아
    (38) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-메톡시페닐]-3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]우레아
    (39) 1-[2-(3,4-디플루오로페닐)아세틸]-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]우레아
    (40) 1-[4-(7-벤질옥시-6-메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-플루오로페닐]-3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]우레아
    (41) 1-{3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(4-모르폴린-4-일-부톡시)퀴놀린-4-일옥시]페닐}-3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]우레아
    (42) 1-{3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(4-피페리딘-1-일-부톡시)퀴놀린-4-일옥시]페닐}-3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]우레아
    (43) 1-(3-플루오로-4-{6-메톡시-7-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-부톡시]퀴놀린-4-일옥시}페닐)-3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]우레아
    (44) 1-{2-플루오로-4-[6-메톡시-7-(4-모르폴린-4-일-부톡시)퀴놀린-4-일옥시]페닐}-3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]우레아
    (45) 1-{2-플루오로-4-[6-메톡시-7-(4-피페리딘-1-일-부톡시)퀴놀린-4-일옥시]페닐}-3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]우레아
    (46) 1-{3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)퀴놀린-4-일옥시]페닐}-3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]우레아
    (47) 1-{3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)퀴놀린-4-일옥시]페닐}-3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]우레아
    (48) 1-{3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(2-피페리딘-1-일-에톡시)퀴놀린-4-일옥시]페닐}-3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]우레아
    (49) 1-(3-플루오로-4-{6-메톡시-7-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]퀴놀린-4-일옥시}페닐)-3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]우레아
    (50) 1-{2-플루오로-4-[6-메톡시-7-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)퀴놀린-4-일옥시]페닐}-3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]우레아
    (51) 1-(2-플루오로-4-{6-메톡시-7-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]퀴놀린-4-일옥시}페닐)-3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]우레아
    (52) 1-{3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)퀴놀린-4-일옥시]페닐}-3-페닐아세틸우레아
    (53) 1-(3-플루오로-4-{6-메톡시-7-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]퀴놀린-4-일옥시}페닐)-3-페닐아세틸우레아
    (54) 1-{3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)퀴놀린-4-일옥시]페닐}-3-페닐아세틸우레아
    (55) 1-{3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)퀴놀린-4-일옥시]페닐}-3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]우레아
    (58) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-플루오로페닐]-3-페닐아세틸티오우레아
    (59) 1-[2-(2-클로로페닐)아세틸]-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]티오우레아
    (60) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-페닐아세틸티오우레아
    (61) 1-(2-시클로헥실아세틸)-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]티오우레아
    (62) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-(3-에톡시프로피오닐)티오우레아
    (63) 1-[3-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-페닐아세틸티오우레아
    (64) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]-3-(3-o-톨릴프로피오닐)티오우레아
    (65) 1-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-페닐아세틸티오우레아
    (66) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-(2-티오펜-2-일아세틸)티오우레아
    (67) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-메틸페닐]-3-페닐아세틸티오우레아
    (68) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-메톡시페닐]-3-페닐아세틸티오우레아
    (69) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-메톡시페닐]-3-페닐아세틸티오우레아
    (70) 1-[3,5-디클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-페닐아세틸티오우레아
    (71) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레아
    (72) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-플루오로페닐]-3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레아
    (73) 1-[3-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레아
    (74) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-플루오로페닐]-3-[2-(3-플루오로페닐)아세틸]티오우레아
    (75) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]-3-[2-(3-플루오로페닐)아세틸]티오우레아
    (76) 1-[3-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-[2-(3-플루오로페닐)아세틸]티오우레아
    (77) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-(2-m-톨릴아세틸)티오우레아
    (78) 1-[3-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-(2-m-톨릴아세틸)티오우레아
    (79) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-(2-o-톨릴아세틸)티오우레아
    (80) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-플루오로페닐]-3-[2-(2-플루오로페닐)아세틸]티오우레아
    (81) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]-3-[2-(2-플루오로페닐)아세틸]티오우레아
    (82) 1-[3-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-(2-p-톨릴아세틸)티오우레아
    (83) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]-3-[2-(2-메톡시페닐)아세틸]티오우레아
    (84) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]-3-(2-o-톨릴아세틸)티오우레아
    (85) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]-3-(2-티오펜-3-일아세틸)티오우레아
    (86) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-메톡시페닐]-3-(2-티오펜-3-일아세틸)티오우레아
    (87) 1-[2-(2-클로로페닐)아세틸]-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]티오우레아
    (88) 1-(2-비시클로[2.2.1]헵트-7-일아세틸)-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]티오우레아
    (89) 1-(2-비시클로[2.2.1]헵트-7-일아세틸)-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]티오우레아
    (90) 1-(2-비시클로[2.2.1]헵트-7-일아세틸)-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]티오우레아
    (91) 1-(2-비시클로[2.2.1]헵트-7-일아세틸)-3-[3-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]티오우레아
    (92) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-플루오로페닐]-3-(2-p-톨릴아세틸)티오우레아
    (93) 1-[2-(2,4-디플루오로페닐)아세틸]-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-플루오로페닐]티오우레아
    (94) 1-[2-(2,4-디플루오로페닐)아세틸]-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]티오우레아
    (95) 1-[2-(2,6-디플루오로페닐)아세틸]-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]티오우레아
    (96) 1-[2-(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-플루오로페닐]티오우레아
    (97) 1-[2-(2,6-디클로로페닐)아세틸]-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]티오우레아
    (98) N-(2,4-디플루오로페닐)-N'-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-플루오로페닐]말론아미드
    (99) N-(2,4-디플루오로페닐)-N'-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]말론아미드
    (100) N-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-페닐말론아미드
    (101) N-시클로헵틸-N'-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]말론아미드
    (102) N-(2,4-디플루오로페닐)-N'-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]말론아미드
    (103) N-(2,4-디플루오로페닐)-N'-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-2-메톡시말론아미드
    (104) N-(2,4-디플루오로페닐)-N'-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-2,2-디메틸말론아미드
    (105) N-(4-메틸-2-피리딜)-({[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)아닐리노]카르보닐}아미노)메탄아미드
    (106) 1-[3-플루오로-4-(7-히드록시-6-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-페닐아세틸우레아
    (110) 1-[3-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-(2-디에틸아미노아세틸)우레아
    (111) 1-[3-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-(2-피롤리딘-1-일아세틸)우레아
    (112) 1-[3-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-[2-(이소프로필메틸아미노)아세틸]우레아
    (113) 1-(2-시클로헥실술파닐아세틸)-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]우레아
    (114) 1-(2-시클로헥실술파닐아세틸)-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-플루오로페닐]우레아
    (115) 1-(2-시클로헥실술파닐아세닐)-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]우레아
    (116) 1-[3-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-(2-시클로펜틸술파닐아세틸)우레아
    (117) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-(2-o-톨릴아미노아세틸)우레아
    (118) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시]페닐]-3-(2-티오펜-3-일아세틸)우레아
    (121) 1-[2-(2,3-디히드로-1H-1-인돌-1-일)아세틸]-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-플루오로페닐]우레아
    (122) 1-[2-(2,3-디히드로-1H-1-인돌-1-일)아세틸]-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]우레아
    (123) 1-[3-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-(2-[1,2,3]트리아졸-1-일아세틸)우레아
    (124) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-플루오로페닐]-3-(2-p-톨릴아세틸)우레아
    (125) 1-(2-비시클로[2.2.1]헵트-7-일아세틸)-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]우레아
    (126) 1-(2-비시클로[2.2.1]헵트-7-일아세틸)-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-플루오로페닐]우레아
    (127) 1-(2-비시클로[2.2.1]헵트-7-일아세틸)-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]우레아
    (128) 1-(2-비시클로[2.2.1]헵트-7-일아세틸)-3-[3-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]우레아
    (129) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-(2-페닐술파닐아세틸)우레아
    (130) 1-[3-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일술파닐)아세틸]우레아
    (131) 1-[3-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-(2-티오모르폴린-4-일아세틸)우레아
    (132) 1-[3-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-(2-티오모르폴린-4-일아세틸)우레아
    (133) 1-[2-(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]우레아
    (134) 1-[2-(2,6-디플루오로페닐)아세틸]-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-플루오로페닐]우레아
    (135) 1-[2-(2,6-디플루오로페닐)아세틸]-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]우레아
    (136) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-플루오로페닐]-3-[2-(2-트리플루오로메틸페닐)아세틸]우레아
    (137) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]-3-[2-(2-트리플루오로메틸페닐)아세틸]우레아
    (138) 1-[2-(2,3-디플루오로페닐)아세틸]-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-플루오로페닐]우레아
    (139) 1-[2-(2,3-디플루오로페닐)아세틸]-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]우레아
    (140) 1-[2-(3,4-디플루오로페닐)아세틸]-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-플루오로페닐]우레아
    (141) 1-[2-(3,5-디플루오로페닐)아세틸]-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-플루오로페닐]우레아
    (142) 1-[2-(3,5-디플루오로페닐)아세틸]-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]우레아
    (147) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]-3-(3-메틸술파닐프로피오닐)티오우레아
    (149) 1-[3-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-(2-o-톨릴아세틸)티오우레아
    (151) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-[2-(2-플루오로페닐)아세틸]티오우레아
    (152) 1-[3-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-[2-(2-플루오로페닐)아세틸]티오우레아
    (153) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-[2-(2-메톡시페닐)아세틸]티오우레아
    (154) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-[2-(2-메톡시페닐)아세틸]티오우레아
    (155) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-[2-(2-니트로페닐)아세틸]티오우레아
    (156) 1-[3-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-[2-(2-니트로페닐)아세틸]티오우레아
    (157) 1-[3-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-(2-페녹시아세틸)티오우레아
    (158) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-(2-페닐-프로피오닐)티오우레아
    (159) 1-[3-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-(3-에톡시프로피오닐)티오우레아
    (161) 1-(3-시클로펜틸프로피오닐)-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]티오우레아
    (162) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-메틸페닐]-3-페닐아세틸티오우레아
    (163) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2,5-디메틸페닐]-3-페닐아세틸티오우레아
    (164) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-[2-(3-플루오로페닐)아세틸]티오우레아
    (165) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]-3-(3-에톡시프로피오닐)티오우레아
    (166) 1-(2-시클로헥실아세틸)-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-플루오로페닐]티오우레아
    (167) 1-(2-부톡시아세틸)-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]티오우레아
    (168) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-(2-p-톨릴아세틸)티오우레아
    (169) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-플루오로페닐]-3-[2-(2-메톡시페닐)아세틸]티오우레아
    (170) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-플루오로페닐]-3-(2-o-톨릴아세틸)티오우레아
    (171) 1-[2-(3-클로로페닐)아세틸]-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]티오우레아
    (172) 1-[2-(3-클로로페닐)아세틸]-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-플루오로페닐]티오우레아
    (173) 1-[2-(3-클로로페닐)아세틸]-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]티오우레아
    (174) 1-[3-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-[2-(3-클로로페닐)아세틸]티오우레아
    (175) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-플루오로페닐]-3-(2-m-톨릴아세틸)티오우레아
    (176) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]-3-(2-m-톨릴아세틸)티오우레아
    (180) 1-[3-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-(3-메톡시-프로피오닐)티오우레아
    (181) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]-3-[2-(3-메톡시페닐)아세틸]티오우레아
    (182) 1-[2-(2-클로로페닐)아세틸]-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-플루오로페닐]티오우레아
    (183) 1-[3-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-[2-(2-클로로페닐)아세틸]티오우레아
    (184) 1-[4-,(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-[2-(3-메톡시페닐)아세틸]티오우레아
    (185) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-플루오로페닐]-3-[2-(3-메톡시페닐)아세틸]티오우레아
    (186) 1-[3-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-[2-(3-메톡시페닐)아세틸]티오우레아
    (187) 1-[2-(4-클로로페닐)아세틸]-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]티오우레아
    (188) 1-[2-(4-클로로페닐)아세틸]-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-플루오로페닐]티오우레아
    (189) 1-[3-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-[2-(4-클로로페닐)아세틸]티오우레아
    (190) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]-3-(2-p-톨릴아세틸)티오우레아
    (191) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-플루오로페닐]-3-[2-(4-메틸-시클로헥실)아세틸]티오우레아
    (192) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]-3-[2-(4-메틸-시클로헥실)아세틸]티오우레아
    (193) 1-(2-부톡시아세틸)-3-[3-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]티오우레아
    (194) 1-[2-(2,3-디플루오로페닐)아세틸]-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-플루오로페닐]티오우레아
    (195) 1-[2-(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]티오우레아
    (196) 1-[2-(3,5-디플루오로페닐)아세틸]-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-플루오로페닐]티오우레아
    (197) 1-[2-(3,5-디플루오로페닐)아세틸]-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]티오우레아
    (198) 1-[2-(3,4-디플루오로페닐)아세틸]-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-플루오로페닐]티오우레아
    (199) 1-[2-(3,4-디플루오로페닐)아세틸]-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]티오우레아
    (200) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-플루오로페닐]-3-[2-(2-트리플루오로메틸페닐)아세틸]티오우레아
    (201) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]-3-[2-(2-트리플루오로메틸페닐)아세틸]티오우레아
    (202) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-플루오로페닐]-3-[2-(3-트리플루오로메틸페닐)아세틸]티오우레아
    (203) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]-3-[2-(3-트리플루오로메틸페닐)아세틸]티오우레아
    (204) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-[2-(2,3,6-트리플루오로페닐)아세틸]티오우레아
    (205) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-플루오로페닐]-3-[2-(2,3,6-트리플루오로페닐)아세틸]티오우레아
    (206) 1-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]-3-[2-(2,3,6-트리플루오로페닐)아세틸]티오우레아
    (207) 1-[3-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-[2-(2,3,6-트리플루오로페닐)아세틸]티오우레아
    (208) 1-[2-(2,6-디클로로페닐)아세틸]-3-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-플루오로페닐]티오우레아
    (209) N-부틸-N'-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]말론아미드
    (210) N-(3-클로로페닐)-N'-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]말론아미드
    (211) N-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(2-메톡시페닐)말론아미드
    (212) N-시클로부틸-N'-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]말론아미드
    (213) 3-{2-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐카르바모일]아세틸아미노}벤조산메틸에스테르
    (214) N-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(1-페닐에틸)말론아미드
    (215) N-벤질-N'-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]말론아미드
    (216) N-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-메틸-N'-페닐말론아미드
    (217) N-시클로헥실-N'-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]말론아미드
    (218) N-시클로헥실메틸-N'-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]말론아미드
    (219) N-(4-클로로페닐)-N'-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]말론아미드
    (220) N-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(3-히드록시페닐)말론아미드
    (221) N-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(3,3-디메틸-부틸)말론아미드
    (222) N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(2,4-디플루오로페닐)말론아미드
    (223) N-(2,4-디플루오로페닐)-N'-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-메틸페닐]말론아미드
    (224) N-(2,4-디플루오로페닐)-N'-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2,5-디메틸페닐]말론아미드
    (225) N-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-2-메틸-N'-페닐말론아미드
    (226) N-시클로헥실-N'-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-2-메틸말론아미드
    (227) N-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-피리딘-3-일말론아미드
    (228) N-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-2,2-디메틸-N'-페닐말론아미드
    (229) N-(2,4-디플루오로페닐)-({[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)아닐리노]카르보닐}아미노)메탄아미드
    (230) N-(3-브로모-5-메틸-2-피리딜)-({[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)아닐리노]카르보닐}아미노)메탄아미드
    (231) N-(5-클로로-2-피리딜)-({[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)아닐리노]카르보닐}아미노)메탄아미드
    (232) N-(5-메틸-3-이속사졸릴)-({[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)아닐리노]카르보닐}아미노)메탄아미드
    (233) N-(3-메틸-2-피리딜)-({[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)아닐리노]카르보닐}아미노)메탄아미드
    (234) N-(6-메틸-2-피리딜)-({[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)아닐리노]카르보닐}아미노)메탄아미드
    (235) N-(5-메틸-2-피리딜)-({[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)아닐리노]카르보닐}아미노)메탄아미드
    (236) N-(2-피리딜)-({[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)아닐리노]카르보닐}아미노)메탄아미드
    (237) N-(1-메틸-1H-5-피라졸릴)-({[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)아닐리노]카르보닐}아미노)메탄아미드
    (238) N-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-({[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)아닐리노]카르보닐}아미노)메탄아미드
    (239) N-(3-시아노페닐)-({[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)아닐리노]카르보닐}아미노)메탄아미드
    (240) N-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-({[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)아닐리노]카르보닐}아미노)메탄아미드
    (242) N-(4-클로로-2-메틸페닐)-({[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)아닐리노]카르보닐}아미노)메탄아미드
    (243) N-(2,3-디히드로-1H-5-인데닐)-({[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)아닐리노]카르보닐}아미노)메탄아미드
    (244) N-(3-메톡시페닐)-({[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)아닐리노]카르보닐}아미노)메탄아미드
    (245) 2-({({[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)아닐리노]카르보닐}아미노)카르보닐}아미노)벤조산메틸에스테르
    (246) N-(2-벤질페닐)-({[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)아닐리노]카르보닐}아미노)메탄아미드
    (247) N-(2-브로모페닐)-({[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)아닐리노]카르보닐}아미노)메탄아미드
    (248) N-(2-클로로페닐)-({[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)아닐리노]카르보닐}아미노)메탄아미드
    (249) N-(4-클로로페닐)-({[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)아닐리노]카르보닐}아미노)메탄아미드
    (250) N-(2-클로로-4-플루오로페닐)-({[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)아닐리노]카르보닐}아미노)메탄아미드
    (251) N-(3-플루오로페닐)-({[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)아닐리노]카르보닐}아미노)메탄아미드
    (252) N-(2-플루오로페닐)-({[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)아닐리노]카르보닐}아미노)메탄아미드
    (253) N-[2-(메틸술파닐)페닐]-({[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)아닐리노]카르보닐}아미노)메탄아미드
    (254) N-(4-니트로페닐)-({[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)아닐리노]카르보닐}아미노)메탄아미드
    (255) N-(2-페녹시페닐)-({[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)아닐리노]카르보닐}아미노)메탄아미드
    (256) N-(3-메틸페닐)-({[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)아닐리노]카르보닐}아미노)메탄아미드
    (257) N-(4-메틸페닐)-({[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)아닐리노]카르보닐}아미노)메탄아미드
    (258) N-(2,6-디메틸페닐)-({[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)아닐리노]카르보닐}아미노)메탄아미드
    (259) N-[2-(1H-1-피롤릴)페닐]-({[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)아닐리노]카르보닐}아미노)메탄아미드
    (260) N-(8-퀴놀릴)-({[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)아닐리노]카르보닐}아미노)메탄아미드
    (261) N-(3-아세틸페닐)-({[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)아닐리노]카르보닐}아미노)메탄아미드
    (262) N-(5-퀴놀릴)-({[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)아닐리노]카르보닐}아미노)메탄아미드
    (263) N-(2,6-디클로로페닐)-({[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)아닐리노]카르보닐}아미노)메탄아미드
    (264) N-(3,4-디플루오로페닐)-({[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)아닐리노]카르보닐}아미노)메탄아미드
    (265) N-(2,6-디플루오로페닐)-({[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)아닐리노]카르보닐}아미노)메탄아미드
    (266) N-(2-메톡시페닐)-({[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)아닐리노]카르보닐}아미노)메탄아미드
    (267) N-[2-(2-히드록시에틸)페닐]-({[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)아닐리노]카르보닐}아미노)메탄아미드
    (268) N-{3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)퀴놀린-4-일옥시]페닐}-N'-페닐아세틸티오우레아
    (269) N-{3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)퀴놀린-4-일옥시]페닐}-N'-(4-플루오로페닐)말론아미드
    (270) 1-(3-플루오로-4-{6-메톡시-7-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-퀴놀린-4-일옥시}-페닐)-3-페닐아세틸-티오우레아
    (271) 1-(3-플루오로-4-{6-메톡시-7-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-퀴놀린-4-일옥시}-페닐)-3-[2-(4-플루오로-페닐)-아세틸]-티오우레아
    (272) 1-{4-[7-(2-디에틸아미노-에톡시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-3-플루오로]-페닐}-3-페닐아세틸-티오우레아
    (273) 1-(3-플루오로-4-{6-메톡시-7-[2-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-에톡시]-퀴놀린-4-일옥시}-페닐)-3-페닐아세틸-티오우레아
    (275) 1-{4-[7-(2-디에틸아미노-에톡시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-3-플루오로-페닐}-3-[2-(4-플루오로-페닐)-아세틸]-티오우레아
    (276) 1-{3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-페닐아세틸티오우레아
    (277) 1-{3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-[2-(4-플루오로-페닐)-아세틸]-티오우레아
    (278) 1-{3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-[2-(2-플루오로-페닐)-아세틸]-티오우레아
    (279) 1-{3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-[2-(3-플루오로-페닐)-아세틸]-티오우레아
    (282) 1-(3-플루오로-4-{7-[2-(4-히드록시메틸-피페리딘-1-일)-에톡시]-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시}-페닐)-3-[2-(4-플루오로-페닐)-아세틸]-티오우레아
    (283) 1-(3-플루오로-4-{7-[2-(4-히드록시메틸-피페리딘-1-일)-에톡시]-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시}-페닐)-3-페닐아세틸-우레아
    (284) 1-(3-플루오로-4-{7-[2-(4-히드록시메틸-피페리딘-1-일)-에톡시]-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시}-페닐)-3-페닐아세틸-티오우레아
    (285) 1-[2-(2-클로로-페닐)-아세틸]-3-{3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-티오우레아
    (286) 1-{2-플루오로-4-[6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-[2-(4-플루오로-페닐)-아세틸]-우레아
    (287) 1-{2-플루오로-4-[6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-페닐-아세틸-우레아
    (288) 1-{3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-[2-(2-플루오로-페닐)-아세틸]-티오우레아
    (289) 1-{3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-[2-(3-플루오로-페닐)-아세틸]-티오우레아
    (291) 1-{4-[7-(3-디에틸아미노-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-3-플루오로-페닐}-3-페닐아세틸-우레아
    (292) 1-{3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-페닐아세틸-우레아
    (293) 1-{4-[7-(3-디에틸아미노-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-3-플루오로-페닐}-3-[2-(2-플루오로-페닐)-아세틸]-우레아
    (294) 1-{3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-[2-(2-플루오로-페닐)-아세틸]-우레아
    (295) 1-{3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-[2-(2-플루오로-페닐)-아세틸]-우레아
    (296) 1-(3-플루오로-4-{6-메톡시-7-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-퀴놀린-4-일옥시}-페닐)-3-[2-(2-플루오로-페닐)-아세틸]-우레아
    (297) 1-(3-플루오로-4-{6-메톡시-7-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-퀴놀린-4-일옥시}-페닐)-3-(2-m-톨루일-아세틸)-티오우레아
    (298) 1-{3-클로로-4-[6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-[2-(2-플루오로-페닐)-아세틸]-티오우레아
    (299) 1-{3-클로로-4-[6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-[2-(3-플루오로-페닐)-아세틸]-티오우레아
    (300) 1-{3-클로로-4-[6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-페닐아세틸-티오우레아
    (301) 1-{3-클로로-4-[6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-(2-o-톨루일-아세틸)-티오우레아
    (302) 1-{3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-(2-o-톨루일-아세틸)-티오우레아
    (303) 1-{3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-(2-m-톨루일-아세틸)-티오우레아
    (304) 1-{3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-(2-p-톨루일-아세틸)-티오우레아
    (305) 1-{3-플루오로-4-[7-(3-이미다졸-1-일-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-페닐아세틸-우레아
    (306) 1-{3-플루오로-4-[7-(3-이미다졸-1-일-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-[2-(2-플루오로-페닐)-아세틸]-우레아
    (307) 1-{3-플루오로-4-[7-(3-이미다졸-1-일-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-페닐아세틸-티오우레아
    (308) 1-(3-플루오로-4-{7-[3-(4-히드록시메틸-피페리딘-1-일)-프로폭시]-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시}-페닐)-3-페닐아세틸-우레아
    (309) 1-(3-플루오로-4-{7-[3-(4-히드록시메틸-피페리딘-1-일)-프로폭시]-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시}-페닐)-3-페닐아세틸-티오우레아
    (310) 1-(3-플루오로-4-{7-[3-(4-히드록시메틸-피페리딘-1-일)-프로폭시]-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시}-페닐)-3-[2-(4-플루오로-페닐)-아세틸]-티오우레아
    (311) 1-(2-플루오로-4-{7-[3-(4-히드록시메틸-피페리딘-1-일)-프로폭시]-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-페닐)-3-페닐아세틸-우레아
    (312) 1-{3-플루오로-4-[7-(2-히드록시-3-모르폴린-4-일-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-페닐아세틸-티오우레아
    (313) 1-{3-플루오로-4-[7-(2-히드록시-3-모르폴린-4-일-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-[2-(4-플루오로-페닐)-아세틸]-티오우레아
    (314) 1-[2-(2-클로로-페닐)-아세틸]-3-{3-플루오로-4-[7-(2-히드록시-3-모르폴린-4-일-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-티오우레아
    (315) 1-{3-플루오로-4-[7-(2-히드록시-3-모르폴린-4-일-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-[2-(2-플루오로-페닐)-아세틸]-티오우레아
    (316) 1-[2-(2-클로로-페닐)-아세틸]-3-{3-플루오로-4-[7-(2-히드록시-3-피페리딘-1-일-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-티오우레아
    (317) 1-[2-(2-클로로-페닐)-아세틸]-3-{3-플루오로-4-[7-(2-히드록시-3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-티오우레아
    (318) 1-{3-플루오로-4-[7-(2-히드록시-3-피페리딘-1-일-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-[2-(2-플루오로-페닐)-아세틸]-티오우레아
    (319) 1-{3-플루오로-4-[7-(2-히드록시-3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-[2-(2-플루오로-페닐)-아세틸]-티오우레아
    (320) 1-[2-(3-클로로-페닐)-아세틸]-3-{3-플루오로-4-[7-(2-히드록시-3-모르폴린-4-일-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-티오우레아
    (321) 1-[2-(3-클로로-페닐)-아세틸]-3-{3-플루오로-4-[7-(2-히드록시-3-피페리딘-1-일-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-티오우레아
    (322) 1-[2-(3-클로로-페닐)-아세틸]-3-{3-플루오로-4-[7-(2-히드록시-3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-티오우레아
    (323) 1-{3-플루오로-4-[7-(2-히드록시-3-모르폴린-4-일-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-[2-(3-플루오로-페닐)-아세틸]-티오우레아
    (324) 1-{3-플루오로-4-[7-(2-히드록시-3-피페리딘-1-일-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-[2-(3-플루오로-페닐)-아세틸]-티오우레아
    (325) 1-{3-플루오로-4-[7-(2-히드록시-3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-[2-(3-플루오로-페닐)-아세틸]-티오우레아
    (326) 1-[2-(4-클로로-페닐)-아세틸]-3-{3-플루오로-4-[7-(2-히드록시-3-모르폴린-4-일-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-티오우레아
    (327) 1-[2-(4-클로로-페닐)-아세틸]-3-{3-플루오로-4-[7-(2-히드록시-3-피페리딘-1-일-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-티오우레아
    (328) 1-[2-(4-클로로-페닐)-아세틸]-3-{3-플루오로-4-[7-(2-히드록시-3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-티오우레아
    (329) 1-{3-플루오로-4-[7-(2-히드록시-3-피페리딘-1-일-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-[2-(4-플루오로-페닐)-아세틸]-티오우레아
    (330) 1-{3-플루오로-4-[7-(2-히드록시-3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-[2-(4-플루오로-페닐)-아세틸]-티오우레아
    (331) 1-{3-플루오로-4-[7-(2-히드록시-3-피페리딘-1-일-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-(2-페닐-아세틸)-티오우레아
    (332) 1-{3-플루오로-4-[7-(2-히드록시-3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-(2-페닐-아세틸)-티오우레아
    (333) 1-{3-플루오로-4-[7-(2-히드록시-3-모르폴린-1-일-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-(2-o-톨루일-아세틸)-티오우레아
    (334) 1-{3-플루오로-4-[7-(2-히드록시-3-모르폴린-1-일-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-(2-m-톨루일-아세틸)-티오우레아
    (335) 1-{3-플루오로-4-[7-(2-히드록시-3-모르폴린-1-일-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-(2-p-톨루일-아세틸)-티오우레아
    (336) 1-{3-플루오로-4-[7-(2-히드록시-3-모르폴린-1-일-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-[2-(4-플루오로-페닐)-아세틸]-우레아
    (337) 1-{3-플루오로-4-[7-(2-히드록시-3-모르폴린-1-일-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-3-(2-페닐-아세틸)-우레아.
  17. 제1항 또는 제2항에 기재된 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는, 위암, 뇌종양, 대장암, 췌장암, 폐암, 신장암, 난소암 및 전립선 암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 악성 종양 치료용 의약 조성물.
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 제9항에 있어서, R103이 C1-4알콕시기를 나타내는 화합물.
  21. 제9항에 있어서, R103이 메톡시기를 나타내는 화합물.
  22. 제9항에 있어서, R105, R106, R107 및 R108이 동일 또는 상이할 수도 있고, 수소 원자 또는 C1-4알콕시기를 나타내는 화합물.
  23. 제9항에 있어서, R105, R106, R107 및 R108이 동일 또는 상이할 수도 있고, 수소 원자 또는 메톡시를 나타내는 화합물.
  24. 제9항에 있어서, R105가 메톡시를 나타내고, R106, R107 및 R108이 수소 원자를 나타내는 화합물.
  25. 제9항에 있어서, R109가 -R114에 의해 치환된 C1-6알킬기를 나타내고, R114가 포화 또는 불포화의 5 내지 6원 탄소환식기 또는 복소환식기를 나타내고, 이 탄소환식기 또는 복소환식기가 치환될 수도 있는 화합물.
  26. 제9항에 있어서, R109가 -R114에 의해 치환된 C1-6알킬기를 나타내고, R114가 치환될 수도 있는 페닐을 나타내는 화합물.
  27. 제9항에 있어서, R109가 -R114에 의해 치환된 메틸을 나타내고, R114가 포화 또는 불포화의 5 내지 6원 탄소환식기 또는 복소환식기를 나타내고, 이 탄소환식기 또는 복소환식기가 치환될 수도 있는 화합물.
  28. 제9항에 있어서, R109가 -R114에 의해 치환된 메틸을 나타내고, R114가 치환될 수도 있는 페닐을 나타내는 화합물.
  29. 제9항에 있어서, R109가 -R114에 의해 치환된 C1-6알킬기를 나타내고, R114가 포화 또는 불포화의 5 내지 6원 탄소환식기 또는 복소환식기를 나타내고, 이 탄소환식기 또는 복소환식기가 할로겐 원자에 의해 치환될 수도 있는 화합물.
  30. 제9항에 있어서, R109가 -R114에 의해 치환된 C1-6알킬기를 나타내고, R114가 할로겐 원자에 의해 치환될 수도 있는 페닐을 나타내는 화합물.
  31. 제9항에 있어서, R109가 -R114에 의해 치환된 메틸을 나타내고, R114가 포화 또는 불포화의 5 내지 6원 탄소환식기 또는 복소환식기를 나타내고, 이 탄소환식기 또는 복소환식기가 할로겐 원자에 의해 치환될 수도 있는 화합물.
  32. 제9항에 있어서, R109가 -R114에 의해 치환된 메틸을 나타내고, R114가 할로겐 원자에 의해 치환될 수도 있는 페닐을 나타내는 화합물.
  33. 제9항에 있어서, R109가 -R114에 의해 치환된 C1-6알킬기를 나타내고, R114가 포화 또는 불포화의 5 내지 6원 탄소환식기 또는 복소환식기를 나타내고, 이 탄소환식기 또는 복소환식기가 불소 원자에 의해 치환될 수도 있는 화합물.
  34. 제9항에 있어서, R109가 -R114에 의해 치환된 C1-6알킬기를 나타내고, R114가 불소 원자에 의해 치환될 수도 있는 페닐을 나타내는 화합물.
  35. 제9항에 있어서, R109가 -R114에 의해 치환된 메틸을 나타내고, R114가 포화 또는 불포화의 5 내지 6원 탄소환식기 또는 복소환식기를 나타내고, 이 탄소환식기 또는 복소환식기가 불소 원자에 의해 치환될 수도 있는 화합물.
  36. 제9항에 있어서, R109가 -R114에 의해 치환된 메틸을 나타내고, R114가 불소 원자에 의해 치환될 수도 있는 페닐을 나타내는 화합물.
  37. 제9항에 있어서, R103이 C1-4알콕시기를 나타내고, 이 C1-4알콕시기가 포화 또는 불포화의 5 내지 7원 복소환식기에 의해 치환되며, 이 복소환식기가 C1-6알킬에 의해 치환될 수도 있는 페닐을 나타내는 화합물.
  38. 제9항에 있어서, R103이 포화의 6원 복소환식기에 의해 치환된 C3알콕시기를 나타내는 화합물.
  39. 제37항 또는 제38항에 있어서, R105, R106, R107 및 R108이 동일 또는 상이할 수도 있고, 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내는 화합물.
  40. 제37항 또는 제38항에 있어서, R105가 할로겐 원자를 나타내고, R106, R107 및 R108이 수소 원자를 나타내는 화합물.
  41. 제37항 또는 제38항에 있어서, R106이 할로겐 원자를 나타내고, R105, R107 및 R108이 수소 원자를 나타내는 화합물.
  42. 제37항 또는 제38항에 있어서, R109가 -R114에 의해 치환된 C1알킬기를 나타내고, R114가 포화 또는 불포화의 5 내지 6원 탄소환식기 또는 복소환식기를 나타내며, 이 탄소환식기 또는 복소환식기가 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기, 또는 트리플루오로메틸기에 의해 치환될 수 있고, 이 5 내지 6원 탄소환식기 또는 복소환식기가 2개의 C1-6알킬기에 의해 치환되어 있는 경우에는 이 2개의 알킬기는 함께 C1-3알킬렌쇄를 형성할 수 있거나, 또는 이 5 내지 6원 탄소환식기 또는 복소환식기가 다른 포화 또는 불포화의 5 내지 6원 탄소환식기와 축합한 이환식기일 수 화합물.
  43. 제37항 또는 제38항에 있어서, R109가 -R114에 의해 치환된 C1알킬기를 나타내고, R114가 할로겐 원자에 의해 치환될 수도 있는 페닐을 나타내는 화합물.
  44. 제11항에 있어서, R203이 C1-4알콕시기를 나타내고, 이 C1-4알콕시기가 포화 또는 불포화의 5 내지 7원 복소환식기에 의해 치환될 수 있으며, 이 복소환식기가 C1-6알킬에 의해 치환될 수도 있는 화합물.
  45. 제11항에 있어서, R203이 C1알콕시기를 나타내는 화합물.
  46. 제11항, 제44항 및 제45항 중 어느 한 항에 있어서, R205, R206, R207 및 R208이 동일 또는 상이할 수도 있고, 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내는 화합물.
  47. 제11항, 제44항 및 제45항 중 어느 한 항에 있어서, R205가 할로겐 원자를 나타내고, R206, R207 및 R208이 수소 원자를 나타내는 화합물.
  48. 제11항, 제44항 및 제45항 중 어느 한 항에 있어서, R206이 할로겐 원자를 나타내고, R205, R207 및 R208이 수소 원자를 나타내는 화합물.
  49. 제11항, 제44항 및 제45항 중 어느 한 항에 있어서, R209가 -R214에 의해 치환된 C1알킬기를 나타내고, R114가 포화 또는 불포화의 5 내지 6원 탄소환식기 또는 복소환식기를 나타내고, 이 탄소환식기 또는 복소환식기가 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기, 또는 트리플루오로메틸기에 의해 치환될 수 있고, 이 5 내지 6원 탄소환식기 또는 복소환식기가 2개의 C1-6알킬기에 의해 치환되어 있는 경우에는 이 2개의 알킬기는 함께 C1-3알킬렌쇄를 형성할 수 있거나, 또는 이 5 내지 6원 탄소환식기 또는 복소환식기가 다른 포화 또는 불포화의 5 내지 6원 탄소환식기와 축합한 이환식기일 수 화합물.
  50. 제11항, 제44항 및 제45항 중 어느 한 항에 있어서, R209가 -R214에 의해 치환된 C1알킬기를 나타내고, R214가 할로겐 원자에 의해 치환될 수도 있는 페닐을 나타내는 화합물.
KR1020037016646A 2001-06-22 2002-06-21 간세포 증식 인자 수용체 자기 인산화를 저해하는 퀴놀린유도체 및 퀴나졸린 유도체 및 이들을 함유하는 의약 조성물 KR100883731B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001190238 2001-06-22
JPJP-P-2001-00190238 2001-06-22
PCT/JP2002/006239 WO2003000660A1 (en) 2001-06-22 2002-06-21 Quinoline derivative and quinazoline derivative inhibiting self-phosphorylation of hepatocytus proliferator receptor, and medicinal composition containing the same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20040030690A KR20040030690A (ko) 2004-04-09
KR100883731B1 true KR100883731B1 (ko) 2009-02-12

Family

ID=19029043

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020037016646A KR100883731B1 (ko) 2001-06-22 2002-06-21 간세포 증식 인자 수용체 자기 인산화를 저해하는 퀴놀린유도체 및 퀴나졸린 유도체 및 이들을 함유하는 의약 조성물

Country Status (11)

Country Link
US (3) US7425564B2 (ko)
EP (3) EP1411046B1 (ko)
JP (1) JP4342935B2 (ko)
KR (1) KR100883731B1 (ko)
CN (1) CN100415720C (ko)
AT (1) ATE443047T1 (ko)
AU (1) AU2002313249B2 (ko)
CA (1) CA2454538A1 (ko)
DE (1) DE60233736D1 (ko)
HK (1) HK1071136A1 (ko)
WO (1) WO2003000660A1 (ko)

Families Citing this family (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001047890A1 (fr) * 1999-12-24 2001-07-05 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline, derives de la quinazoline et medicaments contenant ces substances
EP1777218B1 (en) 2000-10-20 2008-12-31 Eisai R&D Management Co., Ltd. Process for the preparation of 4-phenoxy quinoline derivatives
EP2280003B1 (en) 2002-07-15 2014-04-02 Symphony Evolution, Inc. Process for preparing receptor-type kinase modulators
WO2004039782A1 (ja) * 2002-10-29 2004-05-13 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Ｆｌｔ３自己リン酸化を阻害するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体並びにそれらを含有する医薬組成物
WO2005005389A2 (en) * 2003-07-07 2005-01-20 Merck Patent Gmbh Malonamide derivatives
GB0317268D0 (en) * 2003-07-23 2003-08-27 Viral Asa A Compounds
DK2210607T3 (da) * 2003-09-26 2011-12-12 Exelixis Inc N-[3-fluor-4-({6-(methyloxy)-7-[(3-morpholin-4-ylpropyl)oxy]quinolin-4-yl}oxy)phenyl]-N'-(4-fluorphenyl)cyclopropan-1,1-dicarboxamid til behandling af kræft
AU2013204031B2 (en) * 2003-09-26 2016-10-27 Exelixis, Inc. c-Met modulators and methods of use
EP1683785B1 (en) 2003-11-11 2013-10-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. Urea derivative and process for producing the same
JP4932495B2 (ja) * 2004-01-23 2012-05-16 アムゲン インコーポレイテッド 化合物及び使用方法
AU2005207946A1 (en) 2004-01-23 2005-08-11 Amgen Inc. Quinoline quinazoline pyridine and pyrimidine counds and their use in the treatment of inflammation angiogenesis and cancer
EP1719763A4 (en) * 2004-02-27 2008-01-09 Eisai R&D Man Co Ltd NEW PYRIDINE DERIVATIVE AND PYRIMIDINE DERIVATIVE (2)
US7459562B2 (en) 2004-04-23 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
UA85087C2 (en) * 2004-04-23 2008-12-25 Бристол-Майэрс Сквибб Компани Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
TW200538453A (en) 2004-04-26 2005-12-01 Bristol Myers Squibb Co Bicyclic heterocycles as kinase inhibitors
ES2505090T3 (es) 2004-05-07 2014-10-09 Amgen Inc. Derivados heterocíclicos nitrogenados como moduladores de proteína cinasas y su uso para el tratamiento de angiogénesis y cáncer
WO2005121125A1 (en) * 2004-06-09 2005-12-22 Pfizer Inc. Ether-linked heteroaryl compounds
US7439246B2 (en) 2004-06-28 2008-10-21 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic kinase inhibitors
US20050288290A1 (en) * 2004-06-28 2005-12-29 Borzilleri Robert M Fused heterocyclic kinase inhibitors
US7432373B2 (en) * 2004-06-28 2008-10-07 Bristol-Meyers Squibb Company Processes and intermediates useful for preparing fused heterocyclic kinase inhibitors
US7977345B2 (en) 2004-07-02 2011-07-12 Exelixis, Inc. c-MET modulators and method of use
AU2005266803B2 (en) * 2004-07-30 2011-10-27 Methylgene Inc. Inhibitors of VEGF receptor and HGF receptor signaling
WO2006030826A1 (ja) 2004-09-17 2006-03-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. 医薬組成物
JP2008521900A (ja) 2004-11-30 2008-06-26 アムジエン・インコーポレーテツド キノリン及びキナゾリン類似体並びにがん治療のための医薬としてのその使用
AU2006229343A1 (en) * 2005-03-28 2006-10-05 Kirin Pharma Kabushiki Kaisha Thienopyridine derivative, or quinoline derivative, or quinazoline derivative, having c-Met autophosphorylation inhibiting potency
CA2603748A1 (en) * 2005-04-06 2006-10-12 Exelixis, Inc. C-met modulators and methods of use
JO2787B1 (en) 2005-04-27 2014-03-15 امجين إنك, Alternative amide derivatives and methods of use
KR101378716B1 (ko) * 2005-05-20 2014-04-10 메틸진 인코포레이티드 Ｖｅｇｆ 수용체 및 ｈｇｆ 수용체 신호전달의 억제제
AU2006313456B2 (en) * 2005-05-20 2011-06-23 Methylgene Inc. Inhibitors of VEGF receptor and HGF receptor signaling
JP2009500347A (ja) * 2005-06-30 2009-01-08 アムジエン・インコーポレーテツド ビスアリールキナーゼ阻害剤及びこれらの炎症、血管新生及び癌の治療における使用
WO2007015578A1 (ja) 2005-08-02 2007-02-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管新生阻害物質の効果を検定する方法
AU2006282456C1 (en) 2005-08-24 2012-10-04 Eisai R & D Management Co., Ltd. Novel pyridine derivative and pyrimidine derivative (3)
JPWO2007052849A1 (ja) 2005-11-07 2009-04-30 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 血管新生阻害物質とｃ−ｋｉｔキナーゼ阻害物質との併用
AR059246A1 (es) * 2006-01-30 2008-03-19 Array Biopharma Inc Compuestos heterobiciclicos de tiofeno y metodos de uso
US7868177B2 (en) 2006-02-24 2011-01-11 Amgen Inc. Multi-cyclic compounds and method of use
EP2001880A2 (en) 2006-03-07 2008-12-17 Array Biopharma, Inc. Heterobicyclic pyrazole compounds and methods of use
CA2652442C (en) 2006-05-18 2014-12-09 Eisai R & D Management Co., Ltd. Antitumor agent for thyroid cancer
US20080004273A1 (en) * 2006-05-30 2008-01-03 Stephane Raeppel Inhibitors of protein tyrosine kinase activity
CN101528702A (zh) * 2006-06-08 2009-09-09 阿雷生物药品公司 喹啉化合物和使用方法
JP4948913B2 (ja) * 2006-06-16 2012-06-06 上野製薬株式会社 ナフタレンカルボン酸アミドの製造方法
WO2008023698A1 (fr) * 2006-08-23 2008-02-28 Eisai R & D Management Co., Ltd. Sel de dérivé de phénoxypyridine ou son cristal et procédé de production
KR101472600B1 (ko) 2006-08-28 2014-12-15 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 미분화형 위암에 대한 항종양제
US7790885B2 (en) 2006-08-31 2010-09-07 Eisai R&D Management Co., Ltd. Process for preparing phenoxypyridine derivatives
US8338455B2 (en) 2006-12-20 2012-12-25 Amgen Inc. Compounds and methods of use
EP2119707B1 (en) 2007-01-29 2015-01-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Composition for treatment of undifferentiated-type of gastric cancer
DE102007026341A1 (de) 2007-06-06 2008-12-11 Merck Patent Gmbh Benzoxazolonderivate
CA2697795C (en) 2007-08-29 2016-08-16 Methylgene Inc. Thieno[3,2,b]pyridinyl compounds as inhibitors of protein tyrosine kinase activity
EP2220078B1 (en) * 2007-10-29 2013-05-22 Amgen, Inc Benzomorpholine derivatives and methods of use
JP5638244B2 (ja) 2007-11-09 2014-12-10 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 血管新生阻害物質と抗腫瘍性白金錯体との併用
JP2009132660A (ja) 2007-11-30 2009-06-18 Eisai R & D Management Co Ltd 食道癌治療用組成物
JP2009203226A (ja) * 2008-01-31 2009-09-10 Eisai R & D Management Co Ltd ピリジン誘導体およびピリミジン誘導体を含有するレセプターチロシンキナーゼ阻害剤
EP2248810A4 (en) * 2008-02-18 2011-05-25 Eisai R&D Man Co Ltd METHOD FOR PRODUCING A PHENOXYPYRIDINE DERIVATIVE
EP2268623B9 (en) * 2008-03-17 2018-02-28 Ambit Biosciences Corporation Quinazoline derivatives as raf kinase modulators and methods of use thereof
AU2009234978B2 (en) * 2008-04-10 2014-03-06 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Acylthiourea Compound or Salt Thereof, and use thereof
AR073231A1 (es) * 2008-08-29 2010-10-20 Genentech Inc Metodos diagnosticos y tratamientos para los tumores independientes del vegf (factor de crecimiento endotelial vascular)
MX2011004018A (es) * 2008-10-14 2011-06-24 Ning Xi Compuestos y metodos de uso.
JP5444365B2 (ja) * 2008-10-29 2014-03-19 デシフェラ ファーマシューティカルズ，エルエルシー 抗癌活性および抗増殖活性を示すシクロプロパンアミドおよび類似物質
CA2743416A1 (en) * 2008-11-13 2010-05-20 Exelixis Inc. Methods of preparing quinoline derivatives
DE102009003975A1 (de) 2009-01-07 2010-07-08 Merck Patent Gmbh Benzothiazolonderivate
WO2010083414A1 (en) 2009-01-16 2010-07-22 Exelixis, Inc. Malate salt of n- (4- { [ 6, 7-bis (methyloxy) quin0lin-4-yl] oxy}phenyl-n' - (4 -fluorophenyl) cyclopropane-1-dicarboxamide, and crystalline forms therof for the treatment of cancer
AU2010229147B2 (en) * 2009-03-21 2012-07-05 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Amino ester derivatives, salts thereof and methods of use
KR101106050B1 (ko) * 2009-03-25 2012-01-18 한국과학기술연구원 아미노퀴놀린 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 의약 조성물
US8269013B2 (en) * 2009-05-28 2012-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted pyrazole inhibitors of c-Met protein kinase
AU2010274012A1 (en) 2009-07-17 2012-02-09 Exelixis, Inc. Crystalline forms of N-[3-fluoro-4-({6-(methyloxy)-7-[(3-morpholin-4-ylpropyl)oxy] -quinolin-4-yl}oxy)phenyl]-N'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1, 1-dicarboxamide
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
KR101677790B1 (ko) 2010-06-25 2016-11-18 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 키나제 저해 작용을 갖는 화합물의 병용에 의한 항종양제
US20130225581A1 (en) 2010-07-16 2013-08-29 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd Nitrogen-containing aromatic heterocyclic derivative
WO2012044577A1 (en) 2010-09-27 2012-04-05 Exelixis, Inc. Dual inhibitors of met and vegf for the treatment of castration resistant prostate cancer and osteoblastic bone metastases
AU2012246490B2 (en) 2011-04-18 2016-08-04 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for tumor
WO2012166899A2 (en) 2011-06-03 2012-12-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
CN102643268B (zh) * 2011-12-30 2014-05-21 沈阳药科大学 喹啉类及噌啉类化合物及其应用
WO2013143376A1 (zh) * 2012-03-26 2013-10-03 武汉盛云生物医药科技有限责任公司 含1，2，4-三嗪-3，5-二酮的喹啉类化合物及其应用
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
WO2013180128A1 (ja) * 2012-05-28 2013-12-05 協和発酵キリン株式会社 4-[4-(5員環芳香族複素環カルボニルウレイド)フェニルオキシ]キノリン誘導体
WO2014001247A1 (en) 2012-06-26 2014-01-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft N-[4-(Quinolin-4-yloxy)cyclohexyl(methyl)](hetero)arylcarboxamides as androgen receptor antagonists, production and use thereof as medicinal products
WO2014038881A2 (ko) * 2012-09-06 2014-03-13 씨제이제일제당 (주) 피리돈 유도체를 포함하는 단백질 키나제 억제제
MX2015004979A (es) 2012-12-21 2015-07-17 Eisai R&D Man Co Ltd Forma amorfa de derivado de quinolina y metodo para su produccion.
WO2014127214A1 (en) 2013-02-15 2014-08-21 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
WO2014127335A1 (en) * 2013-02-15 2014-08-21 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
CN105228620B (zh) * 2013-03-15 2020-09-04 德西费拉制药有限责任公司 展现抗癌和抗增殖活性的n-酰基-n′-(吡啶-2-基)脲及类似物
RU2658601C2 (ru) 2013-05-14 2018-06-21 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Биомаркер для прогнозирования и оценки чувствительности субъектов с раком эндометрия к соединениям ленватиниба
BR112016021383A2 (pt) 2014-03-24 2017-10-03 Genentech Inc Método para identificar um paciente com câncer que é susceptível ou menos susceptível a responder ao tratamento com um antagonista de cmet, método para identificar um paciente apresentando câncer previamente tratado, método para determinar a expressão do biomarcador hgf, antagonista anti-c-met e seu uso, kit de diagnóstico e seu método de preparo
EP2974729A1 (en) 2014-07-17 2016-01-20 Abivax Quinoline derivatives for use in the treatment of inflammatory diseases
EP4089076A1 (en) 2014-08-28 2022-11-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. High-purity quinoline derivative and method for manufacturing same
RS65049B1 (sr) 2015-02-25 2024-02-29 Eisai R&D Man Co Ltd Metoda za suzbijanje gorčine derivata kinolina
CA2978226A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Merck Sharpe & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
ES2886107T3 (es) 2015-06-16 2021-12-16 Prism Biolab Co Ltd Antineoplásico
BR112018006873A2 (pt) 2015-10-05 2018-11-06 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York ativadores do fluxo autofágico e fosfolipase d e depuração de agregados de proteína incluindo tau e tratamento de proteinopatias
EP3246028A1 (en) * 2016-05-18 2017-11-22 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Quinoline compounds for increasing insuline release
JP7105774B2 (ja) 2016-12-01 2022-07-25 イグナイタ インコーポレイテッド がん治療のための方法
MX2021007061A (es) 2017-02-15 2022-10-07 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Composición farmacéutica que comprende 4-(2-fluoro-4-(3-(2- fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi-n-metilquinolina-6-carboxa mida e hidroxipropil-b-ciclodextrina.
WO2019154133A1 (zh) 2018-02-11 2019-08-15 北京赛特明强医药科技有限公司 二噁烷并喹啉类化合物及其制备方法与应用
WO2019049956A1 (ja) * 2017-09-08 2019-03-14 大鵬薬品工業株式会社 抗腫瘍剤及び抗腫瘍効果増強剤
CN109824587A (zh) * 2017-11-23 2019-05-31 上海翔锦生物科技有限公司 酪氨酸激酶抑制剂xjf007及其中间体的制备方法
WO2020027723A1 (en) * 2018-08-01 2020-02-06 Agency For Science, Technology And Research Bicyclic compounds as kinase modulators, methods and uses thereof
BR112021012812A2 (pt) 2018-12-28 2021-12-07 Deciphera Pharmaceuticals Llc Csf1r inhibitors para uso e tratamento de câncer
CN111840299A (zh) * 2019-04-30 2020-10-30 武汉盛云生物医药科技有限责任公司 一种喹啉类化合物在制备治疗癌症药物中的应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0860433A1 (en) * 1995-11-07 1998-08-26 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline derivatives and quinazoline derivatives inhibiting autophosphorylation of growth factor receptor originating in platelet and pharmaceutical compositions containing the same
WO2000043366A1 (fr) * 1999-01-22 2000-07-27 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Derives de quinoline et derives de quinazoline
EP1243582A1 (en) * 1999-12-24 2002-09-25 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline and quinazoline derivatives and drugs containing the same

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5772968A (en) * 1980-10-24 1982-05-07 Nissan Chem Ind Ltd Aniline derivative and its preparation
US4425343A (en) * 1980-10-24 1984-01-10 Nissan Chemical Industries, Ltd. Benzoazine ether or thioether linkage containing urea compounds, process for producing same and insecticides containing said compounds
IL83488A (en) * 1986-08-15 1991-12-15 Ciba Geigy Ag Heterocyclic substituted thioureas,isothioureas and carbodiimides,process for their preparation and insecticidal and acaricidal compositions containing them
US5624937A (en) * 1995-03-02 1997-04-29 Eli Lilly And Company Chemical compounds as inhibitors of amyloid beta protein production
JPH09328782A (ja) 1996-06-12 1997-12-22 Shin Caterpillar Mitsubishi Ltd 建設機械の作業機制御装置
US6069151A (en) * 1996-11-06 2000-05-30 Darwin Discovery, Ltd. Quinolines and their therapeutic use
JP4303792B2 (ja) 1997-04-18 2009-07-29 協和発酵キリン株式会社 キノロン誘導体の製造方法
JP4194678B2 (ja) 1997-11-28 2008-12-10 キリンファーマ株式会社 キノリン誘導体およびそれを含む医薬組成物
US7143764B1 (en) * 1998-03-13 2006-12-05 Astrazeneca Ab Inhalation device
FR2788768B1 (fr) 1999-01-21 2001-02-16 Oreal Nouveaux 2-acylaminophenols cationiques, leur utilisation a titre de coupleur pour la teinture d'oxydation, compositions les comprenant, et procedes de teinture
GB9922173D0 (en) * 1999-09-21 1999-11-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP4592856B2 (ja) 1999-12-24 2010-12-08 東京エレクトロン株式会社 バッフル板及びガス処理装置
EP1777218B1 (en) * 2000-10-20 2008-12-31 Eisai R&D Management Co., Ltd. Process for the preparation of 4-phenoxy quinoline derivatives
DE60208364T2 (de) * 2001-04-27 2006-09-28 Kirin Beer K.K. Chinolinderivate mit einer azolylgruppe und chinazolinderivate
US7495104B2 (en) * 2001-10-17 2009-02-24 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline or quinazoline derivatives inhibiting auto-phosphorylation of fibroblast growth factor receptors

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0860433A1 (en) * 1995-11-07 1998-08-26 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline derivatives and quinazoline derivatives inhibiting autophosphorylation of growth factor receptor originating in platelet and pharmaceutical compositions containing the same
WO2000043366A1 (fr) * 1999-01-22 2000-07-27 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Derives de quinoline et derives de quinazoline
EP1243582A1 (en) * 1999-12-24 2002-09-25 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline and quinazoline derivatives and drugs containing the same

Also Published As

Publication number Publication date
EP2258366A3 (en) 2012-01-18
DE60233736D1 (de) 2009-10-29
CN1553899A (zh) 2004-12-08
EP1411046A4 (en) 2005-08-31
EP2088141A3 (en) 2009-11-18
ATE443047T1 (de) 2009-10-15
HK1071136A1 (en) 2005-07-08
JPWO2003000660A1 (ja) 2004-10-07
US20080312221A1 (en) 2008-12-18
WO2003000660A1 (en) 2003-01-03
US20110105747A1 (en) 2011-05-05
US20040242603A1 (en) 2004-12-02
EP2258366B1 (en) 2013-04-03
EP2088141A2 (en) 2009-08-12
EP1411046A1 (en) 2004-04-21
AU2002313249B2 (en) 2008-08-21
CN100415720C (zh) 2008-09-03
KR20040030690A (ko) 2004-04-09
US7425564B2 (en) 2008-09-16
EP1411046B1 (en) 2009-09-16
EP2258366A2 (en) 2010-12-08
CA2454538A1 (en) 2003-01-03
US8324245B2 (en) 2012-12-04
JP4342935B2 (ja) 2009-10-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100883731B1 (ko) 간세포 증식 인자 수용체 자기 인산화를 저해하는 퀴놀린유도체 및 퀴나졸린 유도체 및 이들을 함유하는 의약 조성물
US7560461B2 (en) Quinazoline derivatives as kinase inhibitors
JP4383870B2 (ja) 線維芽細胞増殖因子受容体自己リン酸化を阻害するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体並びにそれらを含有する医薬組成物
US6960580B2 (en) Nitrogenous heterocyclic substituted quinoline compounds
US8148532B2 (en) Spiro substituted compounds as angiogenesis inhibitors
EP2799437B1 (en) Quinoline and cinnoline derivatives and use thereof
US20150297581A1 (en) Rho kinase inhibitors
EP1870414A1 (en) Thienopyridine derivative, or quinoline derivative, or quinazoline derivative, having c-met autophosphorylation inhibiting potency
AU2011237421B2 (en) Inverse agonists and neutral antagonists for the TSH receptor
JP2002030083A (ja) Ｎ−（２−クロロ−４−｛［６−メトキシ−７−（３−ピリジルメトキシ）−４−キノリル］オキシ｝フェニル）−ｎ’−プロピルウレアの二塩酸塩
CN111440177B (zh) 一种取代吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物及其制备方法和应用
US20040259881A1 (en) Nitrogenous heterocyclic compounds
AU2001285449B8 (en) Quinazoline derivatives as kinase inhibitors
AU2001285449A1 (en) Quinazoline derivatives as kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
N231 Notification of change of applicant
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee