WO2014038881A2 - 피리돈 유도체를 포함하는 단백질 키나제 억제제 - Google Patents

피리돈 유도체를 포함하는 단백질 키나제 억제제 Download PDF

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WO2014038881A2
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정원혁
박영준
백태곤
조일환
박숙경
김승찬
유하나
정수연
김민철
기소영
김태원
진동훈
홍승우
문재희
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씨제이제일제당 (주)
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention relates to novel compounds that can be usefully used for the prevention or treatment of diseases related thereto by inhibiting protein kinase activity and pharmaceutical compositions comprising the same.
  • Protein kinases are enzymes that phosphorylate other proteins to regulate the activity, location and function of proteins to control various intracellular processes. The dysregulation of these protein kinases is closely linked to disease mechanisms such as cancer, immune disease, neurological disease, metabolic disease and infection.
  • the protein kinase includes Abl, ACK, ALK, Arg, ARK5, Aurora, Axl, Bmx, BTK, CDK, CHK, c-Kit, c-MET, c-RAF, c-SRC, EGFR, FAK, Fes, FGFR, Flt3, GSK3, IGF, IKK, JAK, Lck, LIMK, Lyn, MEK, Mer, MK-2, P38alpha, PDGFR, PDK, Pim, PKA, PKB, PKCR, Plk-1 / 3, Ret, Ron, Ros, Rse, Tie, Trk, Tyro3, VEGFR, YES and the like.
  • c-MET is a membrane receptor that plays an essential role in embryo development and wound healing.
  • Hepatocyte growth factor (HGF) is a ligand of the c-MET receptor and promotes tumor growth, angiogenesis, invasion and metastasis (Bottaro DP, Rubin JS, Faletto DL, Chan AM, Kmiecik TE, Vande Woude GF, Aaronson SA). Identification of the hepatocyte growth factor receptor as the Met proto-oncogene product.Science 1991, 251 (4995), 802-804).
  • Abnormal c-MET activation in cancer cells is closely related to worsening the prognosis of chemotherapy, and overexpression and mutation of c-MET has been observed in several cancers such as non-small cell lung cancer. Tumor invasion and metastasis are the leading cause of death in cancer patients, and therefore, inhibition of c-MET signaling is expected to be effective in treating cancer.
  • Recepteur d'Origine receptor is a protein receptor belonging to the c-MET family and is a receptor of the serum protein macrophage-stimulating protein (MSP), which is secreted by the liver and regulates the action of macrophages (Zhou YQ, He C, Chen).
  • MSP serum protein macrophage-stimulating protein
  • YQ Wang D
  • Wang MH Altered expression of the RON receptor tyrosine kinase in primary human colorectal adenocarcinomas: generation of different splicing RON variants and their oncogenic potential.Oncogene 2003, 22 (2): 186-197).
  • the expression of RON is abnormally regulated in breast cancer and colorectal cancer, and in particular closely related to metastasis of colorectal cancer.
  • RON inhibitors may show excellent efficacy in anticancer and cancer metastasis.
  • Lck protein kinase is expressed in T cells and NK cells, and Lck carries signals from T cell receptors (TCRs), such as CD4 receptors on helper T cells and CD8 receptors on cytotoxic T cells (Straus DB , Weiss A. Genetic evidence for the involvement of the lck tyrosine kinase in signal transduction through the T cell antigen receptor. Cell 1992, 70, 585-593). Lck protein kinases also play an essential role in the activation, development of T cells and initiation of T cell antigen receptor mediated signaling pathways. Autophosphorylation of Lck phosphorylates ZAP-70 in T cell antigen receptors, which initiates downstream signaling resulting in activation and proliferation of T cells.
  • TCRs T cell receptors
  • inhibitors of Lck protein kinase are expected to be useful in the treatment of T cell-mediated autoimmune diseases and inflammatory diseases such as organ transplant rejection, multiple sclerosis, rheumatoid arthritis and the like by inhibiting T cell activation.
  • T cell-mediated autoimmune diseases and inflammatory diseases such as organ transplant rejection, multiple sclerosis, rheumatoid arthritis and the like by inhibiting T cell activation.
  • abnormal expression of Lck is associated with T-cell leukemia, B-cell leukemia, colon cancer and the like.
  • VEGF Vascular endothelial growth factor
  • VEGF-A vascular endothelial growth factor
  • VEGF-B vascular endothelial growth factor
  • VEGF-C vascular endothelial growth factor
  • PlGF Placenta growth factor
  • VEGFR receptors are subtypes of VEGFR-1, VEGFR-2, and VEGFR-3 as receptors for VEGFs.
  • VEGFR-1 receptors are known to bind VEGF-A and VEGF-B and to regulate VEGFR-2 signaling.
  • VEGFR-2 receptor binds to VEGF-A and VEGF-C and mediates the cellular response in which VEGF is involved.
  • VEGFR-3 receptors bind VEGF-C and VEGF-D and mediate neolymph node formation.
  • Bevacizumab an anti-vascular endothelial growth factor (anti-VEGF) treatment, is used in combination with chemotherapy for metastatic colorectal cancer.
  • the present inventors are studying a compound that can be used as a protein kinase inhibitor, the pyridone derivative described in the present invention effectively inhibits the activity of the protein kinase, thereby preventing cancer, psoriasis, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease or chronic obstructive pulmonary disease
  • the present invention was completed by confirming that the present invention can be usefully used for the prevention or treatment of cancer.
  • the present invention is to provide a novel pyridone derivative that can be usefully used in the treatment of a disease associated with it by inhibiting protein kinase activity and a pharmaceutical composition comprising the same.
  • the present invention provides a compound represented by the following formula (1), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 is hydrogen; Or halogen
  • R 2 is hydrogen; Or C 1-4 alkoxy,
  • R 3 is C 1-6 alkyl; Phenyl; benzyl; Or pyridinyl, wherein the phenyl, benzyl or pyridinyl is unsubstituted or substituted with halogen,
  • R 4 is imidazolyl; Phenyl; Pyrazolyl; Pyridinyl; Thiazolyl; or , Wherein said imidazolyl, phenyl, pyrazolyl, pyridinyl or pyridazinyl are Sy O Beach which is substituted by unsubstituted or C 1-4 alkyl, wherein C 1-4 alkyl is unsubstituted or substituted by hydroxy, C 1 -4 substituted with alkoxy, di (C 1-4 alkyl) amino or acetoxy,
  • R 5 is hydrogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkylsulfonyl or tert-butyloxycarbonyl.
  • R 1 is hydrogen; Or halogen
  • R 2 is C 1-4 alkoxy
  • R 3 is isopentyl; Phenyl; 4-fluorophenyl; benzyl; Or pyridinyl, wherein said benzyl or pyridinyl is unsubstituted or substituted with halogen,
  • R 4 is imidazol- 4 -yl; Phenyl; Pyrazolyl; Pyridinyl; Or O Im pyridazinyl, wherein the imidazol-4-yl, phenyl, pyrazolyl, pyridinyl or pyridazinyl Sy O is substituted with unsubstituted or C 1-4 alkyl Beach, wherein said C 1-4 alkyl is unsubstituted Or substituted with hydroxy, C 1-4 alkoxy, di (C 1-4 alkyl) amino or acetoxy.
  • R 1 is hydrogen or fluoro.
  • R 2 is hydrogen, methoxy or ethoxy, more preferably methoxy or ethoxy.
  • R 3 is C 1-6 alkyl (more preferably isopentyl); Phenyl unsubstituted or substituted with halogen; Benzyl substituted with halogen; Or pyridinyl. More preferably, R 3 is methyl, isopentyl, phenyl, phenyl substituted with fluoro, fluoro substituted benzyl, or pyridinyl.
  • R 4 is imidazolyl substituted with C 1-4 alkyl (more preferably imidazol-4-yl substituted with C 1-4 alkyl), wherein said C 1-4 alkyl is unsubstituted Or substituted with C 1-4 alkoxy or di (C 1-4 alkyl) amino; Phenyl; Pyrazolyl substituted with C 1-4 alkyl, wherein said C 1-4 alkyl is unsubstituted or substituted with hydroxy or acetoxy; Pyridinyl; Thiazolyl; or Wherein R 5 is hydrogen, methyl, methylsulfonyl or tert-butyloxycarbonyl.
  • R 4 is imidazolyl substituted with any one selected from the group consisting of methyl, ethyl, methoxymethyl and 2- (dimethylamino) ethyl (more preferably methyl, ethyl, methoxymethyl and 2 Imidazol-4-yl substituted with any one selected from the group consisting of-(dimethylamino) ethyl); Phenyl; Pyrazolyl substituted with any one selected from the group consisting of methyl, ethyl, 2- (hydroxy) ethyl and 2- (acetoxy) ethyl; Pyridinyl; Thiazolyl; Piperazin-1-ylmethyl; (4-methylpiperazin-1-yl) methyl; (4-tert-butyloxycarbonylpiperazin-1-yl) methyl; Or (4-methanesulfonylpiperazin-1-yl) methyl.
  • the compound represented by Formula 1 may form a pharmaceutically acceptable salt.
  • Such pharmaceutically acceptable salts include acids that form non-toxic acid addition salts containing pharmaceutically acceptable anions such as inorganic acids, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, tartaric acid, formic acid, Organic carbon acids such as citric acid, acetic acid, adipic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, gluconic acid, benzoic acid, lactic acid, fumaric acid, maleic acid, etc., methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid or naphthalenesulfonic acid Acid addition salts formed by the same sulfonic acid and the like.
  • the compound of formula 1 according to the present invention can be converted to its salts by conventional methods.
  • the compounds according to the invention may have an asymmetric carbon center and therefore exist as R or S isomers, racemates, diastereomeric mixtures and individual diastereomers, all of these isomers and mixtures being included within the scope of the invention. do.
  • the present invention provides a method for preparing a compound represented by Formula 1 represented by the following Scheme 1.
  • Step 1 is a step of preparing a compound represented by Chemical Formula 3 by reacting the compound represented by Chemical Formula 2 with POCl 3 . It is preferred to react under heating reflux.
  • Step 2 is a step of preparing a compound represented by Chemical Formula 5 by reacting the compound represented by Chemical Formula 3 with the compound represented by Chemical Formula 4. It is preferable to react in the presence of n-BuLi, ZnCl 2 and Pd (PPh 3 ) 4 , and the solvent is preferably THF.
  • Step 3 is a step of preparing a compound represented by Chemical Formula 7 by reacting the compound represented by Chemical Formula 5 with the compound represented by Chemical Formula 6. It is preferable to react in the presence of K 2 CO 3 , and the solvent is preferably Ph 2 O.
  • Step 4 is a step of preparing a compound represented by Chemical Formula 8 by reacting the compound represented by Chemical Formula 7 with NH 4 Cl. It is preferred to react in the presence of Fe, preferably using ethanol / water as the solvent.
  • Step 5 is a step of preparing a compound represented by Chemical Formula 1 by reacting the compound represented by Chemical Formula 8 with the compound represented by Chemical Formula 9. It is preferable to react in the presence of Et 3 N and SOCl 2, and it is preferable to use CH 2 Cl 2 as a solvent.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound represented by Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition for preventing or treating a protein kinase related disease comprising the compound represented by Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention also provides a method for preventing or treating a protein kinase related disease, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. to provide.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition for use in the prevention or treatment of a protein kinase related disease comprising a compound represented by Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention also provides the use of a pharmaceutical composition comprising a compound represented by Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of a protein kinase related disease.
  • protein kinase-related disease means a disease that can be prevented or treated by inhibiting the activity of protein kinases, and specifically means cancer, psoriasis, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease or chronic obstructive pulmonary disease.
  • prevention means any action that inhibits or delays the disease by administration of the pharmaceutical composition.
  • treatment used in the present invention means all the actions that improve or cure the symptoms of the disease by administration of the pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical composition may additionally include a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient.
  • a pharmaceutically acceptable carrier refers to a carrier or diluent that does not cause significant irritation to the organism and does not discard the biological activity and properties of the compound being administered.
  • pharmaceutically acceptable excipient as used herein means an inert substance added to the pharmaceutical composition to further facilitate administration of the compound of formula 1 of the present invention. Examples of such excipients include, but are not limited to, calcium carbonate, calcium phosphate, various types of sugars and starches, cellulose derivatives, gelatin, vegetable oils and polyethylene glycols.
  • compositions of the present invention can be administered orally or parenterally (eg, applied intravenously, subcutaneously, intraperitoneally or topically) according to the desired method, and the dosage is determined by the condition and weight of the patient, Depending on the extent, drug form, route of administration, and time, it may be appropriately selected by those skilled in the art.
  • the daily dosage of the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferably 1 mg / kg to 1000 mg / kg, and may be administered once to several times daily if necessary.
  • the compounds according to the invention and their pharmaceutically acceptable salts can be usefully used for the prevention or treatment of diseases associated with them by inhibiting protein kinase activity.
  • Figure 1 shows the effect of the compound according to one embodiment of the present invention on MKN45 tumor growth with a comparative example.
  • Figure 2 shows the effect on the growth of U87MG tumor of the compound according to an embodiment of the present invention.
  • Triethyl ortho acetate 249.6 mL (1.32 mmol) and acetic acid 19.6 mL (0.33 mol) were added to 70.5 mL (0.66 mol) of ethyl cyanoacetate, followed by stirring at 120 ° C. for 12 hours or more.
  • the solvent of the reaction mixture was concentrated and 141 mL (0.55 mol) of DMFDEA (N, N-dimethylformamide diethylacetal) was added. It stirred at 70 degreeC for 2 hours or more. 500 mL of acetic acid and 60 mL of distilled water were added to the reaction mixture, and the mixture was refluxed for at least 12 hours.
  • reaction mixture was cooled to room temperature, and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water were added thereto. It was extracted with dichloromethane and methanol 9: 1 mixed solvent. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. 100 mL of ethyl acetate was added and concentrated. The resulting solid was filtered to afford 37 g (26%) of compound ethyl 4-ethoxy-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxylate.
  • reaction mixture was cooled to room temperature, ethyl acetate was added and stirred for 10 minutes.
  • the reaction mixture was filtered through a pad of celite and extracted with water and ethyl acetate.
  • the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and the solvent was removed under reduced pressure.
  • step 2 The compound from which the solvent was completely removed in step 2 was dissolved in 200 mL of ethanol, and 400 mL of 3N hydrogen chloride aqueous solution was added. Stir at 60 ° C. for 24 hours. The resulting solid was filtered to give 21 g (2 step yield: 43%) of 4-ethoxy-1- (4-fluorophenyl) -2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxylic acid.
  • Example 1 4-ethoxy-N- (3-fluoro-4- (2- (1-methyl-1H-imidazol-4-yl) thieno [3,2-b] pyridine-7- Preparation of yloxy) phenyl) -1- (4-fluorophenyl) -2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide
  • Example 3 4-ethoxy-N- (3-fluoro-4- (2- (1-methyl-1H-imidazol-2-yl) thieno [3,2-b] pyridine-7- Preparation of yloxy) phenyl) -1- (4-fluorophenyl) -2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide
  • Example 7 2- (4- (7- (4- (4-ethoxy-1- (4-fluorophenyl) -2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxamido) Preparation of -2-fluorophenoxy) thieno [3,2-b] pyridin-2-yl) -1 H-pyrazol-1-yl) ethyl acetate
  • Example 8 4-ethoxy-N- (3-fluoro-4- (2- (pyridin-2-yl) thieno [3,2-b] pyridin-7-yloxy) phenyl) -1 Preparation of-(4-fluorophenyl) -2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide
  • Example 13 4-ethoxy-N- (3-fluoro-4- (2- (1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) thieno [3,2- b] Preparation of pyridin-7-yloxy) phenyl) -1- (4-fluorophenyl) -2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide
  • Example 17 4-ethoxy-N- (4- (2- (1-ethyl-1H-imidazol-4-yl) thieno [3,2-b] pyridin-7-yloxy) -3 Preparation of -fluorophenyl) -2-oxo-1- (pyridin-2-yl) -1,2-dihydropyridine-3-carboxamide
  • Example 28 4-methoxy-N- (3-fluoro-4- (2- (1- (methoxymethyl) -1H-imidazol-4-yl) thieno [3,2-b] Preparation of Pyridin-7-yloxy) phenyl) -1-phenyl-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide
  • Example 29 4-ethoxy-N- (3-fluoro-4- (2- (piperazin-1-ylmethyl) thieno [3,2-b] pyridin-7-yloxy) phenyl) Preparation of -1- (4-fluorophenyl) -2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide hydrochloride
  • step 3 140 mg (0.28 mmol) of the compound obtained in step 3 was dissolved in 10 mL of ethanol: water (2: 1), followed by addition of 48 mg (0.86 mmol) of iron and 152 mg (2.85 mmol) of ammonium chloride. Stir at 110 ° C. for 1 hour. After the reaction was completed, the reaction mixture was cooled to room temperature, ethyl acetate was added and stirred for 10 minutes. The reaction mixture was washed with ethyl acetate, distilled water was added to the solution passed through celite, and extracted with ethyl acetate.
  • Example 30 4-Ethoxy-N- (3-fluoro-4- (2-((4-methylpiperazin-1-yl) methyl) thieno [3,2-b] pyridine-7- Preparation of yloxy) phenyl) -1- (4-fluorophenyl) -2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide
  • Example 29 The compound corresponds to step 5 in the synthesis of Example 29.
  • Example 32 4-ethoxy-N- (3-fluoro-4- (2-((4- (methylsulfonyl) piperazin-1-yl) methyl) thieno [3,2-b] Preparation of Pyridin-7-yloxy) phenyl) -1- (4-fluorophenyl) -2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide
  • reaction buffer 40 mM Tris-HCl, pH 7.5
  • 20 mM MgCl 2 20 mM MgCl 2
  • 0.1 mg / mL bovine serum albumin 50 enzymatic reaction was carried out in uM DTT.
  • ADP-Glo TM Reagent and Kinase detection reagent were sequentially added and reacted at room temperature for 40 minutes and 30 minutes, respectively.
  • MTS analysis was performed to determine whether the compound according to the present invention has cancer cell proliferation inhibitory effect through inhibition of extracellular signal-regulated kinase activity.
  • MKN45 cell line a human gastric cancer cell line.
  • MKN45 cell lines were dispensed at a concentration of 5,000 cells / well in 96-well plates each containing RPMI-1640 medium (GIBCO, Invitrogen) containing 10% FBS, followed by 24 hours at 5% CO 2 and 37 ° C. Incubated. Each well was then subjected to sequential dilution of the compounds prepared in Examples above at a concentration of 10 ⁇ M each, and 0.1% (v / v) of the same solvent used to treat dimethylsulfoxide (DMSO) as a compound. Treated at a concentration of Each cell was then incubated for 48 hours.
  • DMSO dimethylsulfoxide
  • Human glioblastoma cells U87MG and human gastric cancer cells MKN45 were grown in media and harvested and subcutaneously injected in the posterior right flank of athymic nude mice.
  • the compound prepared in Example was prepared in 0.5% methyl cellulose solvent, and when the average tumor size was grown by about 80-90 mm 3 (after 10-14 days of transplantation), the compound was administered by oral gavage for 14 days. .
  • Tumor volume was measured 2-3 times a week during the course of treatment, and the increase in tumor volume was calculated by subtracting the tumor volume of the last dose from the tumor volume of the first dose.
  • Relative tumor volume was calculated by dividing the tumor volume increase of the test substance dose group by the tumor volume increase of the solvent control group.
  • Tumor inhibition rate was calculated by subtracting the relative tumor volume from 1.
  • Body weight was confirmed as a general measure of toxicity and weight loss by administration of the test substance was not observed during the administration.
  • the compounds prepared in the examples of the present invention showed superior tumor growth inhibition than the comparative example. Confirmed.
  • Example 1 of the present invention demonstrated excellent dose dependent antitumor activity in this model. That is, when administered at 20 mg / kg (oral (PO), once daily (QD) ⁇ 14) induced 75% growth inhibition of MKN45 tumors, the comparative example when administered at 20 mg / kg (oral, 1 Once daily 14) induced 34% growth inhibition of MKN45 tumors.
  • the compound of Example 5 of the present invention induced 70% growth inhibition of U87MG tumors when administered at 20 mg / kg (oral, once daily ⁇ 14).
  • Example 1 Activity similar to that of Example 1 was obtained in Example 1 in a similar manner to Experimental Example 1.

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Abstract

본 발명에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 단백질 키나제 활성을 억제함으로써 이와 관련된 질병의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

피리돈 유도체를 포함하는 단백질 키나제 억제제
본 발명은 단백질 키나제 활성을 억제함으로써 이와 관련된 질병의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있는 신규 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
단백질 키나제는 다른 단백질을 인산화시켜 단백질의 활성, 위치 및 기능을 조절하여 다양한 세포내 과정을 제어하는 효소이다. 이러한 단백질 키나제의 제어 기능 이상은 암, 면역질환, 신경질환, 대사질환 및 감염 등의 질병 기작과 밀접하게 연관되어 있다. 상기 단백질 키나제에는 Abl, ACK, ALK, Arg, ARK5, Aurora, Axl, Bmx, BTK, CDK, CHK, c-Kit, c-MET, c-RAF, c-SRC, EGFR, FAK, Fes, FGFR, Flt3, GSK3, IGF, IKK, JAK, Lck, LIMK, Lyn, MEK, Mer, MK-2, P38alpha, PDGFR, PDK, Pim, PKA, PKB, PKCR, Plk-1/3, Ret, Ron, Ros, Rse, Tie, Trk, Tyro3, VEGFR, YES 등이 포함된다.
c-MET은 배아 발달과 상처의 치유에 필수적인 역할을 하는 세포막 수용체이다. HGF(hepatocyte growth factor)는 c-MET 수용체의 리간드로서, 종양의 성장, 혈관형성, 침윤 및 전이를 촉진한다(Bottaro DP, Rubin JS, Faletto DL, Chan AM, Kmiecik TE, Vande Woude GF, Aaronson SA: Identification of the hepatocyte growth factor receptor as the Met proto-oncogene product. Science 1991, 251 (4995), 802-804).
암세포에서의 비정상적인 c-MET 활성화는 항암 치료의 예후를 악화시키는 것과 밀접하게 관계가 있으며, c-MET의 과발현 및 돌연변이가 비소세포성 폐암과 같은 여러 가지 암에서 관찰되었다. 종양의 침윤 및 전이는 암환자의 주요 사망 원인이므로 c-MET 신호전달을 저해시키는 것은 암 치료에 효과적일 것으로 기대된다.
RON(Recepteur d'Origine receptor)는 c-MET 계열에 속하는 단백질 수용체로서, 간에서 분비되며 대식세포의 작용을 조절하는 혈청 단백질 macrophage-stimulating protein(MSP)의 수용체이다(Zhou YQ, He C, Chen YQ, Wang D, Wang MH : Altered expression of the RON receptor tyrosine kinase in primary human colorectal adenocarcinomas: generation of different splicing RON variants and their oncogenic potential. Oncogene 2003, 22(2):186-197). RON의 발현은 유방암 및 대장직장암에서 비정상적으로 조절되어있으며, 특히 대장직장암의 전이와 밀접히 관련되어있다. 예를 들어, RON에 결합하는 단일클론 항체 IMC-41A10가 세포전이와 종양형성을 저해함이 보고됨에 따라, RON 저해제가 항암 및 암전이에 뛰어난 효능을 보일 수 있을 것이다.
Lck 단백질 키나제는 T세포 및 NK 세포에서 발현되며, Lck는 헬퍼T세포의 CD4 수용체 및 세포독성 T세포의 CD8 수용체와 같이 T세포수용체(T cell receptor, TCR)로부터의 신호를 전달한다(Straus DB, Weiss A. Genetic evidence for the involvement of the lck tyrosine kinase in signal transduction through the T cell antigen receptor. Cell 1992, 70, 585-593). 또한 Lck 단백질 키나제는 T세포의 활성화, 발달 및 T세포 항원 수용체가 매개된 신호전달 경로의 개시에 필수적인 역할을 한다. Lck의 자기인산화는 T세포 항원 수용체내의 ZAP-70을 인산화시키며 이것은 하위 신호전달을 개시하여 T세포의 활성화 및 증식을 초래한다. 따라서, Lck 단백질키나제의 저해제는 T세포의 활성화를 저해하여, 장기이식거부, 다발성 경화증, 류마티스성 관절염 등과 같은 T세포가 매개된 자기면역 질환 및 염증 질환의 치료에 유용할 것으로 기대된다. 또한, Lck의 비정상적 발현이 T세포 백혈병, B세포 백혈병, 대장암 등과 연관된 사실이 보고되고 있다.
혈관내피성장인자(vascular endothelial growth factor, VEGF)는 세포에서 분비되는 혈관형성을 촉진하는 신호전달 단백질이다. VEGF는 배아발달 시기나 상처 후에 새로운 혈관을 형성시키는 역할을 한다. VEGF은 VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D 및 Placenta growth factor(PlGF)으로 나누어진다. VEGFR 수용체는 VEGF들의 수용체로써 VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3의 서브타입이 있으며, VEGFR-1 수용체는 VEGF-A 및 VEGF-B와 결합하며 VEGFR-2 신호전달을 조절한다고 알려져있다. VEGFR-2 수용체는 VEGF-A 및 VEGF-C와 결합하며, VEGF가 관여하는 세포 반응을 매개한다. VEGFR-3 수용체는 VEGF-C 및 VEGF-D와 결합하며, 신생림프절 형성을 매개한다. 항혈관내피성장인자 (anti-VEGF) 치료제인 bevacizumab은 전이성 대장암에 대해 화학요법과 병용 투여되어 사용되고 있다.
이에 본 발명자들은 단백질 키나제 저해제로 사용될 수 있는 화합물을 연구하던 중, 본 발명에 기재된 피리돈 유도체가 단백질 키나제의 활성을 효과적으로 억제하여 암, 건선, 류마티스성 관절염, 염증성 장질환 또는 만성폐쇄성 폐질환 등의 예방 또는 치료에 유용하게 사용할 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 단백질 키나제 활성을 억제함으로써 이와 관련된 질병의 치료에 유용하게 사용될 수 있는 신규한 피리돈 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물을 제공하기 위한 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 1]
Figure PCTKR2013008051-appb-I000001
상기 식에서,
R1은 수소; 또는 할로겐이고,
R2은 수소; 또는 C1-4 알콕시이고,
R3는 C1-6 알킬; 페닐; 벤질; 또는 피리디닐이고, 여기서 상기 페닐, 벤질 또는 피리디닐은 비치환되거나 또는 할로겐으로 치환되고,
R4는 이미다졸릴; 페닐; 피라졸릴; 피리디닐; 싸이아졸릴; 또는
Figure PCTKR2013008051-appb-I000002
이고, 여기서 상기 이미다졸릴, 페닐, 피라졸릴, 피리디닐 또는 싸이아졸릴은 비치환되거나 또는 C1-4 알킬로 치환되고, 여기서 상기 C1-4 알킬은 비치환되거나 또는 하이드록시, C1-4 알콕시, 디(C1-4 알킬)아미노 또는 아세톡시로 치환되고,
R5는 수소, C1-4 알킬, C1-4 알킬설포닐 또는 터트-부틸옥시카보닐이다.
바람직하게는,
R1은 수소; 또는 할로겐이고,
R2은 C1-4 알콕시이고,
R3는 이소펜틸; 페닐; 4-플루오로페닐; 벤질; 또는 피리디닐이고, 여기서 상기 벤질 또는 피리디닐은 비치환되거나 또는 할로겐으로 치환되고,
R4는 이미다졸-4-일; 페닐; 피라졸릴; 피리디닐; 또는 싸이아졸릴이고, 여기서 상기 이미다졸-4-일, 페닐, 피라졸릴, 피리디닐 또는 싸이아졸릴은 비치환되거나 또는 C1-4 알킬로 치환되고, 여기서 상기 C1-4 알킬은 비치환되거나 또는 하이드록시, C1-4 알콕시, 디(C1-4 알킬)아미노 또는 아세톡시로 치환된다.
바람직하게는, R1은 수소 또는 플루오로이다.
바람직하게는, R2은 수소, 메톡시 또는 에톡시이고, 보다 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시이다.
바람직하게는, R3는 C1-6 알킬(보다 바람직하게는 이소펜틸); 비치환되거나 또는 할로겐으로 치환된 페닐; 할로겐으로 치환된 벤질; 또는 피리디닐이다. 보다 바람직하게는, R3는 메틸, 이소펜틸, 페닐, 플루오로로 치환된 페닐, 플루오로로 치환된 벤질, 또는 피리디닐이다.
바람직하게는, R4는 C1-4 알킬로 치환된 이미다졸릴(보다 바람직하게는 C1-4 알킬로 치환된 이미다졸-4-일)이고, 여기서 상기 C1-4 알킬은 비치환되거나 또는 C1-4 알콕시 또는 디(C1-4 알킬)아미노로 치환되고; 페닐; C1-4 알킬로 치환된 피라졸릴, 여기서 상기 C1-4 알킬은 비치환되거나 하이드록시 또는 아세톡시로 치환되고; 피리디닐; 싸이아졸릴; 또는
Figure PCTKR2013008051-appb-I000003
이고, 여기서 R5는 수소, 메틸, 메틸설포닐 또는 터트-부틸옥시카보닐이다.
바람직하게는, R4는 메틸, 에틸, 메톡시메틸 및 2-(디메틸아미노)에틸로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나로 치환된 이미다졸릴(보다 바람직하게는 메틸, 에틸, 메톡시메틸 및 2-(디메틸아미노)에틸로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나로 치환된 이미다졸-4-일); 페닐; 메틸, 에틸, 2-(하이드록시)에틸 및 2-(아세톡시)에틸로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나로 치환된 피라졸릴; 피리디닐; 싸이아졸릴; 피페라진-1-일메틸; (4-메틸피페라진-1-일)메틸; (4-터트-부틸옥시카보닐피페라진-1-일)메틸; 또는 (4-메탄설포닐피페라진-1-일)메틸이다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 대표적인 예는 다음과 같다:
1) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드,
2) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드,
3) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드,
4) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드,
5) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드,
6) 4-에톡시-N-(4-(2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드,
7) 2-(4-(7-(4-(4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미도)-2-플루오로페녹시)싸이에노[3,2-b]피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)에틸 아세테이트,
8) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-(2-(피리딘-2-일)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드,
9) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-(2-(피리딘-3-일)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드,
10) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-(2-(싸이아졸-2-일)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드,
11) N-(4-(2-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-이미다졸-4-일)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드,
12) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-(2-페닐싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드,
13) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-(2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드,
14) 4-에톡시-N-(4-(2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드,
15) 4-에톡시-N-(4-(2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-1-이소펜틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드,
16) 4-에톡시-N-(4-(2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드,
17) 4-에톡시-N-(4-(2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-옥소-1-(피리딘-2-일)-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드,
18) 4-에톡시-N-(4-(2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드,
19) 4-에톡시-N-(4-(2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드,
20) N-(4-(2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-4-메톡시-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드,
21) N-(4-(2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드,
22) 4-메톡시-N-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-1-페닐-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드,
23) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-1-페닐-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드,
24) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-1-페닐-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드,
25) 4-메톡시-N-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-1-페닐-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드,
26) 4-메톡시-N-(3-플루오로-4-(2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-1-페닐-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드,
27) 4-메톡시-N-(3-플루오로-4-(2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-1-페닐-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드,
28) 4-메톡시-N-(3-플루오로-4-(2-(1-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-4-일)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-1-페닐-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드,
29) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-(2-(피페라진-1-일메틸)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드,
30) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-(2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드,
31) 터트-부틸 4-((7-(4-(4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미도)-2-플루오로페녹시)싸이에노[3,2-b]피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트, 및
32) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-(2-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 이러한 약학적으로 허용되는 염에는 약학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들면 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 아디핀산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 나프탈렌설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함된다. 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 통상적인 방법에 의해 그의 염으로 전환시킬 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물들은 비대칭 탄소중심을 가질 수 있으므로 R 또는 S 이성체, 라세미체, 부분입체이성체 혼합물 및 개개 부분입체이성체로서 존재할 수 있으며, 이들 모든 이성체 및 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1로 표시되는 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure PCTKR2013008051-appb-I000004
상기 반응식에서 R1, R2, R3 및 R4의 정의는 앞서 정의한 바와 같다. 상기 반응식 1의 구체적인 반응은 다음과 같다.
상기 단계 1은 상기 화학식 2로 표시되는 화합물과 POCl3를 반응시켜 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 가열 환류 하에 반응시키는 것이 바람직하다.
상기 단계 2는 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물과 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 반응시켜 상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. n-BuLi, ZnCl2 및 Pd(PPh3)4 존재하에 반응시키는 것이 바람직하며, 용매는 THF가 바람직하다.
상기 단계 3은 상기 화학식 5로 표시되는 화합물과 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 반응시켜 상기 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. K2CO3 존재하에 반응시키는 것이 바람직하며, 용매는 Ph2O가 바람직하다.
상기 단계 4는 상기 화학식 7로 표시되는 화합물과 NH4Cl을 반응시켜 상기 화학식 8로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. Fe 존재하에 반응시키는 것이 바람직하며, 에탄올/물을 용매로 사용하는 것이 바람직하다.
상기 단계 5는 상기 화학식 8로 표시되는 화합물과 상기 화학식 9로 표시되는 화합물을 반응시켜 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. Et3N 및 SOCl2 존재하에 반응시키는 것이 바람직하며, CH2Cl2를 용매로 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 단백질 키나제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 치료학적으로 유효한 양의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 단백질 키나제 관련 질환의 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 단백질 키나제 관련 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 단백질 키나제 관련 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
상기 용어 "단백질 키나제 관련 질환"이란, 단백질 키나제의 활성을 억제하여 예방 또는 치료가 가능한 질환을 의미하며, 구체적으로 암, 건선, 류마티스성 관절염, 염증성 장질환 또는 만성폐쇄성 폐질환을 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "예방"은, 상기 약학적 조성물의 투여로 상기 질환을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다. 또한, 본 발명에서 사용되는 용어 "치료"는, 상기 약학적 조성물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 완치되는 모든 행위를 의미한다.
상기 약학적 조성물은 추가적으로 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함할 수 있다. 본 발명에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용가능한 담체"는 유기체에 상당한 자극을 야기하지 않고, 투여되는 화합물의 생물학적 활성 및 성질을 폐기하지 않는 담체 또는 희석제를 의미한다. 또한, 본 발명에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용가능한 부형제"는 본 발명의 화학식 1의 화합물의 투여를 더욱 용이하게 하기 위해 약학적 조성물에 첨가되는 불활성 물질을 의미한다. 이러한 부형제의 예는 탄산 칼슘, 인산 칼슘, 다양한 유형의 당 및 전분, 셀룰로즈 유도체, 젤라틴, 식물성 오일 및 폴리에틸렌 글리콜이 있으며, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 약학적 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 시간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 일일 투여량은 바람직하게는 1 mg/kg 내지 1000 mg/kg이며, 필요에 따라 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 단백질 키나제 활성을 억제함으로써 이와 관련된 질병의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은, 본 발명의 일실시예에 따른 화합물의 MKN45 종양성장에 미치는 효과를 비교예와 함께 나타낸 것이다.
도 2는, 본 발명의 일실시예에 따른 화합물의 U87MG 종양성장에 미치는 효과를 나타낸 것이다.
제조예 1: 4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복시산의 제조
단계 1) 에틸 4-에톡시-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카복실레이트의 제조
Figure PCTKR2013008051-appb-I000005
에틸 시아노아세테이트 70.5 mL(0.66 mol)에 트리에틸 오쏘아세테이트 249.6 mL(1.32 mmol), 아세트산 19.6 mL(0.33 mol)를 넣은 후 120℃에서 12시간 이상 교반하였다. 반응 혼합물의 용매를 농축하고, DMFDEA(N,N-디메틸포름아미드 디에틸아세탈) 141 mL(0.55 mol)를 첨가하였다. 70℃에서 2시간 이상 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산 500 mL와 증류수 60 mL를 넣고 12시간 이상 환류하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 탄산수소나트륨 포화 수용액과 물을 넣었다. 디클로로메탄과 메탄올 9:1 혼합용매로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 여과 및 감압 농축하였다. 에틸아세테이트 100 mL를 넣고 농축하였다. 이때 생성된 고체를 여과하여 화합물 에틸 4-에톡시-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카복실레이트 37 g(26%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (bs, 1H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.14 (m, 4H), 1.22 (m, 6H)
MS (ESI) m/z 212.12 (M + H)+
단계 2) 에틸 4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카복실레이트의 제조
Figure PCTKR2013008051-appb-I000006
세슘카보네이트 114 g(0.35 mol)에 N,N-디메틸포름아미드 100 mL를 넣고, 질소기체를 충전하였다. 10분 동안 상온에서 교반시키고, 혼합물에 8-히드록시퀴놀린올 10.2 g(0.07 mol)을 N,N-디메틸포름아미드 200 mL에 녹여 넣고, 요오드화구리 10 g(0.05 mol), 4-플루오로-아이오도벤젠 58.3 g(0.26 mol)과 상기에서 얻은 화합물 37 g(0.17 mol)을 첨가하였다. 24시간 동안 110℃에서 교반하였다. 반응 종료 후, 상온으로 냉각한 후 에틸아세테이트를 넣고 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고 물과 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜 여과 한 후 감압 하에 용매를 제거하였다.
단계 3) 4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복시산의 제조
Figure PCTKR2013008051-appb-I000007
상기 단계 2에서 용매를 완전히 제거한 화합물을 에탄올 200 mL에 용해시키고, 3N 염화수소 수용액 400 mL를 첨가하였다. 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복시산 21 g(2 step yield: 43%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 6.58 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.28 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 6.8 Hz, 3H)
MS (ESI) m/z 276.09 (M - H)-
제조예 2: 4-에톡시-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-카르복시산의 제조
상기 제조예 1과 동일한 방법으로 제조하되, 제조예 1의 단계 2에서 4-플루오로-아이오도벤젠 대신 아이오도벤젠을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다.
Figure PCTKR2013008051-appb-I000008
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.56-7.41 (m, 5H), 6.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
MS (ESI) m/z 260.05 (M + H)+
제조예 3: 4-에톡시-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복시산의 제조
상기 제조예 1과 동일한 방법으로 제조하되, 제조예 1의 단계 2에서 4-플루오로-아이오도벤젠 대신 2-플루오로-아이오도벤젠을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다.
Figure PCTKR2013008051-appb-I000009
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.27 (bs, 1H), 7.99 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.35-7.19 (m, 4H), 6.95 (d, J = 6 Hz, 1H), 4.21 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
MS (ESI) m/z 278.02 (M + H)+
제조예 4: 4-에톡시-2-옥소-2H-[1,2'-비피리딘]-3-카르복시산의 제조
상기 제조예 1과 동일한 방법으로 제조하되, 제조예 1의 단계 2에서 4-플루오로-아이오도벤젠 대신 2-아이오도피리딘을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다.
Figure PCTKR2013008051-appb-I000010
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (dt, J = 4.8 Hz, 0.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.01 (td, J = 7.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 6.63 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
MS (ESI) m/z 261.11 (M + H)+
제조예 5: 1-(4-플로오로페닐)-4-메톡시-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복시산의 제조
단계 1) 메틸 4-메톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카복실레이트의 제조
에틸 4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카복실레이트 0.37 g(1.20 mmol)을 28% NaOMe 용액으로 처리한 후 상온에서 10 분간 교반하였다. 감압농축으로 용매를 제거한 후 0.26 g(77% 수율)의 하기 화합물을 얻었다.
Figure PCTKR2013008051-appb-I000011
단계 2) 4-메톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복시산의 제조
메틸 4-메톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카복실레이트 0.33 g(1.18 mmol)을 에탄올 5 mL로 처리한 후 2.75 N 염산 용액 10 mL을 상온에서 적가하였다. 4 시간 동안 60℃에서 교반한 후, 생성된 고체를 여과하여 0.16 g(52%)의 하기화합물을 얻었다.
Figure PCTKR2013008051-appb-I000012
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.89 (bs, 1H), 8.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.40-7.34 (m, 2H), 6.63 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H)
MS (ESI) m/z 264.06 (M + H)+
제조예 6: 4-메톡시-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-카르복시산의 제조
상기 제조예 5과 동일한 방법으로 제조하되, 제조예 5의 단계 1에서 에틸 4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카복실레이트 대신 제조예 2에서 사용된 에틸 4-에톡시-1-페닐-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카복실레이트을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다.
Figure PCTKR2013008051-appb-I000013
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55-7.45 (m, 5H), 6.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H)
MS (ESI) m/z 246.06 (M + H)+
제조예 7: 4-에톡시-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복시산의 제조
제조예 1의 단계 1에서 얻은 화합물(에틸 4-에톡시-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카복실레이트) 5 g(23.7 mmol)에 N,N-디메틸포름아미드 30 mL, 세슘카보네이트 15.4 g(0.05 mol)를 넣고, 10분 동안 상온에서 교반하였다. 아이오도메탄 6.7 g(47.3 mmol)을 첨가하고 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 종류 후, 혼합물을 농축하고, 에틸아세테이트 50 mL를 첨가 후 다시 농축하였다. 농축된 혼합물에 이소프로필 에테르 50 mL를 첨가하고 교반하여 슬러리 형태의 고체를 여과하여 수득하였다. 수득된 고체에 테트라히드로푸란 20 mL, 3N 염화수소 수용액 10 mL를 넣고 80℃에서 5시간 동안 교반하고, 농축하였다. 디클로로메탄 180 mL, 메탄올 10 mL를 넣고 유기층을 분리하였다. 분리한 유기층에 무수 황산 마그네슘을 넣고 여과하여 얻어진 여액을 농축하고 생성된 고체를 여과하여 3g(64 %)의 하기 화합물을 수득하였다.
Figure PCTKR2013008051-appb-I000014
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.24 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 1H)
MS (ESI) m/z 198.17 (M + H)+
제조예 8: 4-에톡시-1-이소펜틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복시산의 제조
제조예 7과 동일한 방법으로 제조하되, 아이오도메탄, 세슘카보네이트 대신 1-아이오도-2-메톡시부탄, 수소화나트륨을 사용하여 하기 화합물을 수득하였다.
Figure PCTKR2013008051-appb-I000015
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.28 (J = 7.6 Hz, 1H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.02-3.96 (m, 2H), 1.66-1.61 (m, 3H), 1.54 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.97 (s, 3H)
MS (ESI) m/z 252.02 (M - H)-
제조예 9: 4-에톡시-1-(4-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복시산의 제조
제조예 7과 동일한 방법으로 제조하되, 아이오도메탄, 세슘카보네이트 대신 4-플루오로벤질브로마이드, 수소화나트륨을 사용하여 하기 화합물을 수득하였다.
Figure PCTKR2013008051-appb-I000016
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.52 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
MS (ESI) m/z 289.98 (M - H)-
제조예 10: 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복시산의 제조
단계 1) 메틸 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트의 제조
Figure PCTKR2013008051-appb-I000017
메틸 2-옥소-2H-피란-3-카르복실레이트 5 g(32.4 mmol)을 테트라히드로푸란 100 mL에 용해시키고, 4-플루오로아닐린 3.6 g(32.4 mmol)을 첨가하여 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 8.1 g(42.2 mmol)과 4-(디메틸아미노)피리딘 0.4 g(3.2 mmol)을 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트와 물을 넣고, 10% 염화수소 수용액을 첨가하여 추출하였다. 유기층을 분리한 후 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 잔여물을 수득하였다. 잔여물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래프(에틸아세테이트 중 20% n-헥산)로 정제하여 미백색 고체인 메틸 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트를 1.8 g(22%) 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (dd, J = 6.8 and 2.0 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 6.8 and 2.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.48 (J = 5.2 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.41 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.75 (s, 1H)
MS (ESI) m/z 248.09 (M + H)+, 270.07 (M + Na)+
단계 2) 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복시산의 제조
Figure PCTKR2013008051-appb-I000018
메틸 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 1.8 g(7.29 mmol)을 메탄올 25 mL에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액 11 mL를 첨가하여 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고 1N 염화수소 수용액으로 산성화하고 여과하여 흰색 고체인 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복시산을 1.6 g(94%) 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 14.23 (s, 1H), 8.49 (dd, J = 6.8 and 2.0 Hz), 8.21 (dd, J = 6.8 and 2.0 Hz), 7.63 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.61 (J = 5.2 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.79 (t, J = 7.2 Hz, 2H)
MS (ESI) m/z 234.09 (M + H)+, 256.06 (M + Na)+
실시예 1: 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드의 제조
단계 1) 7-클로로싸이에노[3,2-b]피리딘의 제조
Figure PCTKR2013008051-appb-I000019
염화포스포릴 25 mL를 60℃로 가열하고, 싸이에노[3,2-b]피리딘-7-올 15 g (99.2 mmol)을 첨가하였다. 동일한 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 상온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 얼음물 100 mL를 첨가하여 모두 용해시켰다. 암모니아수를 첨가하여 염기화하고 생성된 고체를 여과하였다. 여과된 고체를 에틸아세테이트에 용해시켜 여과하였다. 여액을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 흰색 고체인 7-클로로싸이에노[3,2-b]피리딘 15 g(89%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H)
MS (ESI) m/z 169.92 (M + H)+
단계 2) 7-클로로-2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)싸이에노[3,2-b]피리딘의 제조
Figure PCTKR2013008051-appb-I000020
테트라히드로퓨란 500 mL에 7-클로로싸이에노[3,2-b]피리딘 50 g(294.8 mmol)을 용해시킨 후, -78℃로 냉각하였다. 동일한 온도에서 노르말 부틸리튬 (2.5 M 헥산 용액) 118 mL(294.8 mmol)를 서서히 첨가하여 10분간 교반하였다. 염화아연 (1M 디에틸에테르용액) 295 mL(294.8 mmol)를 서서히 첨가하여 10분간 교반하였다. 상온으로 서서히 승온하여 1시간 동안 교반한 후, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0) 28 g(29.5 mmol)과 4-아이오도-1-메틸-1H-이미다졸 51 g(245.6 mmol)을 첨가하여 4시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고 감압 농축하였다. 에틸아세테이트 500 mL와 물 20 mL를 투입하여 교반하고, 셀라이트 패드를 통과하여 여과하였다. 여과한 여액을 감압 농축하고 디클로로메탄을 첨가한 후 1N 염화수소 수용액으로 산성화하여 생성된 고체를 여과하였다. 여과된 고체를 암모니아수와 물로 세척하여 미백색의 고체 7-클로로-2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)싸이에노[3,2-b]피리딘 29 g(39%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.90 (S, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.45 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H)
MS (ESI) m/z 249.98 (M + H)+, 252.02 (M + Na)+
단계 3) 7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)싸이에노[3,2-b]피리딘의 제조
Figure PCTKR2013008051-appb-I000021
디페닐에테르 200 mL와 7-클로로-2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)싸이에노[3,2-b]피리딘 29 g(116.1 mmol) 혼합물에 무수탄산칼륨 64 g(464.5 mmol)과 2-플루오로-4-니트로페놀 36 g(232.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 200℃로 가열하여 3시간 동안 교반하였다. 상온으로 냉각시킨 후, 물을 투입하여 교반하고 생성된 고체를 여과하여 7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)싸이에노[3,2-b]피리딘 16.6 g(39%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 10.4 and 2.8 Hz, 1H), 8.21-8.18 (m, 1H), 7.88 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.72 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H)
MS (ESI) m/z 370.91 (M + H)+
단계 4) 3-플루오로-4-((2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)아닐린의 제조
Figure PCTKR2013008051-appb-I000022
에탄올 400 mL와 물 200 mL 혼합액에 7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)싸이에노[3,2-b]피리딘 16.2 g(43.7 mmol)과 철 7 g(131.2 mmol), 염화암모늄 23.4 g(437.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 승온하여 1시간 동안 교반하였다. 상온으로 냉각시킨 후, 셀라이트 패드를 통과하여 여과하고 감압 농축하였다. 물을 첨가하고 교반한 후, 여과하여 3-플루오로-4-((2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)아닐린 8.3 g(56%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.84 (S, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.10 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.55-6.43 (m, 3H), 5.52 (s, 2H), 3.72 (s, 3H)
MS (ESI) m/z 341.11 (M + H)+
단계 5) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure PCTKR2013008051-appb-I000023
디클로로메탄 100 mL와 4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복시산 10 g(36.6 mmol)의 혼합물에 염화티오닐 11.6 g (97.5 mmol)을 첨가하였다. 상온에서 2시간 동안 교반한 후, 감압 농축하여 4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐 클로라이드를 합성하였다. 3-플루오로-4-((2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)아닐린 8.3 g(24.4 mmol)을 디클로로메탄 100 mL에 용해시킨 후, 트리에틸아민 4.93 g(48.8 mmol)을 첨가하여 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 감압 농축한 4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐 클로라이드를 첨가하여 2시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 물로 세척하여 미백색 고체인 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드 10.4 g(71%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 2.0 and 13.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.50-7.43 (m, 4H), 7.37 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.73 (s, 1H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
MS (ESI) m/z 600.16 (M + H)+
실시예 2: 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드의 제조
실시예 1과 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.
Figure PCTKR2013008051-appb-I000024
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 13.2 Hz, 1H) , 7.87 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.46 (m, 2H), 6.60 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
MS (ESI) m/z 520.15 (M + H)+
실시예 3: 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드의 제조
실시예 1과 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.
Figure PCTKR2013008051-appb-I000025
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.65 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 12.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.72-7.68 (m, 3H), 7.54-7.50 (m, 3H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.24-7.12 (m, 3H), 7.03 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 1.63 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
MS (ESI) m/z 599.99 (M + H)+
실시예 4: 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드의 제조
실시예 1과 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.
Figure PCTKR2013008051-appb-I000026
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.95 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 12.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.20 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 5.2 Hz, 0.8 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 0.92 (t, J = 7.6 Hz, 3H)
MS (ESI) m/z 519.95 (M + H)+
실시예 5: 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드의 제조
실시예 1과 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.
Figure PCTKR2013008051-appb-I000027
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.60 (s, 1H), 8.44 (d, 1H, J = 5.6 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 2.8 Hz, J = 12.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.47 (m, 5H), 7.37 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.31(t, J = 7.2 Hz, 3H)
MS (ESI) m/z 600.10 (M + H)+
실시예 6: 4-에톡시-N-(4-(2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드의 제조
실시예 1과 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.
Figure PCTKR2013008051-appb-I000028
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.60 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.94-7.89 (m, 1H), 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.48-7.33 (m, 6H), 6.59 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.06 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.30 (t, J = 6.8 Hz, 3H)
MS (ESI) m/z 614.25 (M + H)+
실시예 7: 2-(4-(7-(4-(4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미도)-2-플루오로페녹시)싸이에노[3,2-b]피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)에틸 아세테이트의 제조
실시예 1과 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.
Figure PCTKR2013008051-appb-I000029
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.66 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 12.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.50 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.24 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.5-4.40 (m, 4H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.58 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
MS (ESI) m/z 672.24 (M + H)+
실시예 8: 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-(2-(피리딘-2-일)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드의 제조
실시예 1과 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.
Figure PCTKR2013008051-appb-I000030
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.61 (dd, J = 4.8 Hz, 0.4 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.95-7.91 (m, 2H), 7.77 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.46-7.37 (m, 5H), 7.27 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.65 (dd, J = 0.8, 5.6 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.32 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
MS (ESI) m/z 597.16 (M + H)+
실시예 9: 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-(2-(피리딘-3-일)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드의 제조
실시예 1과 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.
Figure PCTKR2013008051-appb-I000031
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.68 (s, 1H), 9.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 4.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.02 (dt, J = 8, 1.6 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 12.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41-7.31 (m, 4H), 7.25-7.15 (m, 3H), 6.53 (dd, J = 5.2 Hz, 0.8 Hz 1H), 6.36 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.58 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
MS (ESI) m/z 597.13 (M + H)+
실시예 10: 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-(2-(싸이아졸-2-일)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드의 제조
실시예 1과 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.
Figure PCTKR2013008051-appb-I000032
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.65 (s, 1H), 8.49 (d, 1H, J = 5.6 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 2.8 Hz, J = 12.8 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.88 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.22-7.38 (m, 6H), 7.18 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 1.2 Hz, J = 5.6 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.59 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
MS (ESI) m/z 603.15 (M + H)+
실시예 11: N-(4-(2-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-이미다졸-4-일)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드의 제조
실시예 1과 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.
Figure PCTKR2013008051-appb-I000033
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.61 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.6 Hz,1H), 7.94 (dd, J =12.4 and 2.4 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.60 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.22-7.38 (m, 5H), 7.16 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.71(t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.59 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
MS (ESI) m/z 657.34 (M + H)+
실시예 12: 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-(2-페닐싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드의 제조
실시예 1과 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.
Figure PCTKR2013008051-appb-I000034
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.65 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.96 (dd, J =12.4 and 2.4 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.16-7.51 (m, 10H), 6.52 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.34 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.57 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
MS (ESI) m/z 596.11 (M + H)+
실시예 13: 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-(2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드의 제조
실시예 1과 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.
Figure PCTKR2013008051-appb-I000035
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.60 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 12.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.50-7.43 (m, 4H), 7.39-7.34 (m, 2H), 6.59 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.95 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.77 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 6.8 Hz, 3H)
MS (ESI) m/z 630.30 (M + H)+
실시예 14: 4-에톡시-N-(4-(2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드의 제조
실시예 1과 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.
Figure PCTKR2013008051-appb-I000036
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.76 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 12.8 and 2.0 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28-7.37 (m, 4H), 7.19 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.05 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.53 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
MS (ESI) m/z 628.24 (M + H)+
실시예 15: 4-에톡시-N-(4-(2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-1-이소펜틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드의 제조
실시예 1과 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.
Figure PCTKR2013008051-appb-I000037
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.91 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 12.8 and 2.0 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35-7.39 (m, 2H), 7.19 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.05 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.99 (m, 2H), 2.04 (m, 3H), 1.53 (m, 6H), 1.00 (d, J = 6.0 Hz, 6H)
MS (ESI) m/z 590.29 (M + H)+
실시예 16: 4-에톡시-N-(4-(2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드의 제조
실시예 1과 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.
Figure PCTKR2013008051-appb-I000038
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.92 (dd, J =13.2 Hz, 2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.55-7.52 (m, 2H), 7.48-7.40 (m, 5H), 6.59 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.06 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
MS (ESI) m/z 596.21 (M + H)+
실시예 17: 4-에톡시-N-(4-(2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-옥소-1-(피리딘-2-일)-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드의 제조
실시예 1과 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.
Figure PCTKR2013008051-appb-I000039
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (s, 1H), 8.61 (m, 1H), 8.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.00 (td, J = 8 .0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.52-7.43 (m, 3H), 6.60 (s, 1H), 6.58 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.06 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
MS (ESI) m/z 597.24 (M + H)+
실시예 18: 4-에톡시-N-(4-(2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드의 제조
실시예 1과 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.
Figure PCTKR2013008051-appb-I000040
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.91 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 12.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.55-7.49 (m, 2H), 7.34-7.23 (m, 4H), 7.04 (d, J = 6 Hz 1H), 6.59 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.06 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
MS (ESI) m/z 614.22 (M + H)+
실시예 19: 4-에톡시-N-(4-(2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드의 제조
실시예 1과 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.
Figure PCTKR2013008051-appb-I000041
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.37 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34-7.39 (m, 3H), 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.50 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.05 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.58 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.53 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
MS (ESI) m/z 596.22 (M + H)+
실시예 20: N-(4-(2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-4-메톡시-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드의 제조
실시예 1과 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.
Figure PCTKR2013008051-appb-I000042
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.78 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 4H), 7.37 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.06 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
MS (ESI) m/z 600.25 (M + H)+
실시예 21: N-(4-(2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드의 제조
실시예 1과 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.
Figure PCTKR2013008051-appb-I000043
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.00 (s, 1H), 8.75 (dd, J = 7.2 and 2.0 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 12.4 and 2.4 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 6.8 and 2.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.35-7.73 (m, 4H), 7.27 (m, 2H), 7.21 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.63 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.05 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.53 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
MS (ESI) m/z 570.19 (M + H)+
실시예 22: 4-메톡시-N-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-1-페닐-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드의 제조
실시예 1과 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.
Figure PCTKR2013008051-appb-I000044
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.99 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 12.8 Hz, 2Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.54-7.52 (m, 2H), 7.49-7.42 (m, 3H), 7.42-7.39 (m, 2H), 6.59 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.89 (s, 3H).
MS (ESI) m/z 568.12 (M + H)+
실시예 23: 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-1-페닐-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드의 제조
실시예 1과 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.
Figure PCTKR2013008051-appb-I000045
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (s, 1H), 8.58 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.97 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.56-7.42 (m, 5H), 7.41-7.39 (m, 2H), 6.85 (d, J = 6 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
MS (ESI) m/z 582.16 (M + H)+
실시예 24: 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-1-페닐-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드의 제조
실시예 1과 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.
Figure PCTKR2013008051-appb-I000046
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.67 (s, 1H), 8.60 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.56-7.40 (m, 7H), 6.89 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
MS (ESI) m/z 582.16 (M + H)+
실시예 25: 4-메톡시-N-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-1-페닐-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드의 제조
실시예 1과 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.
Figure PCTKR2013008051-appb-I000047
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 12.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.56-7.40 (m, 7H), 6.59 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.72 (s, 3H)
MS (ESI) m/z 568.17 (M + H)+
실시예 26: 4-메톡시-N-(3-플루오로-4-(2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-1-페닐-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드의 제조
실시예 1과 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.
Figure PCTKR2013008051-appb-I000048
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.96-7.89 (m, 3H), 7.29 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.56-7.40 (m, 7H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.06 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 6.8 Hz, 1H),
MS (ESI) m/z 582.12 (M + H)+
실시예 27: 4-메톡시-N-(3-플루오로-4-(2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-1-페닐-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드의 제조
실시예 1과 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.
Figure PCTKR2013008051-appb-I000049
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.96-7.89 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.56-7.40 (m, 7H), 6.59 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
MS (ESI) m/z 568.12 (M + H)+
실시예 28: 4-메톡시-N-(3-플루오로-4-(2-(1-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-4-일)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-1-페닐-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드의 제조
실시예 1과 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.
Figure PCTKR2013008051-appb-I000050
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.95-7.89 (m, 3H), 7.77 (s, 1H), 7.56-7.40 (m, 7H), 6.61 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.94 (s, 1H), 3.27 (s, 3H)
MS (ESI) m/z 568.12 (M + H)+
실시예 29: 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-(2-(피페라진-1-일메틸)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드의 제조
단계 1) 7-클로로싸이에노[3,2-b]피리딘-2-카르발데히드의 제조
Figure PCTKR2013008051-appb-I000051
테트라히드로푸란 20 mL 에 7-클로로싸이에노[3,2-b]피리딘 1 g(5.89 mmol)을 용해시킨 후, -70℃로 냉각하였다. 노르말 부틸리튬(2.5M 헥산용액) 3.06 mL(7.66 mmol)를 첨가한 다음, 1시간 동안 교반하였다. 동일한 온도에서 무수 N,N-디메틸포름아미드 0.68 mL (8.84 mmol)를 첨가한 다음, 1시간 동안 교반하였다. 상온으로 냉각시킨 후 물 40 mL를 넣고 에틸아세테이트 40 mL로 추출 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과 및 감압 농축하여 7-클로로싸이에노[3,2-b]피리딘-2-카르발데히드 1.17 g(98%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.24(s, 1H), 8.82(d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.64(s, 1H), 7.81(d, J = 4.8 Hz, 1H)
MS (ESI) m/z 197.99 (M + H)+
단계 2) 7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)싸이에노[3,2-b]피리딘-2-카르발데히드의 제조
Figure PCTKR2013008051-appb-I000052
디페닐 에테르 20 mL에 단계 1에서 얻은 화합물 1.17 g(5.91 mmol)과 2-플루오로-4-니트로페놀 1.39 g(8.87 mmol) 및 탄산칼륨 2.45 g(17.73 mmol)을 넣고 170℃로 가열하여 29시간 동안 환류하였다. 반응 종결 후 상온으로 냉각시켰다. 물 40 mL를 넣고 에틸아세테이트 40 mL로 추출하였다. 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 여과 및 감압 농축 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)싸이에노[3,2-b]피리딘-2-카르발데히드 1.05 g(54%)을 분리 정제하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (s, 1H), 8.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.49 (dd, J = 10.4 Hz, 2.8 Hz, 1H), 8.24 (m, 1H), 7.79 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 5.2 Hz, 0.4 Hz, 1H)
MS (ESI) m/z 351.08 (M + H)+
단계 3) 터트-부틸 4-((7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)싸이에노[3,2-b]피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
Figure PCTKR2013008051-appb-I000053
단계 2에서 얻은 화합물 100 mg(0.31 mmol)을 무수 디클로로메탄 1 mL에 녹이고, 터트-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 64.3 mg(0.34 mmol)을 첨가하였다. 상온에서 1시간 교반하였다. 트리아세톡시수소화붕소나트륨 95.8 mg(0.45 mmol)을 첨가하고, 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨 포화 수용액 2 mL를 넣고, 디클로로메탄 1 mL로 추출하였다. 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 여과 및 감압 농축하여 터트-부틸 4-((7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)싸이에노[3,2-b]피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 148.5 mg(97%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 10.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 8.20 (m, 1H) 7.68 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.88 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.33 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.44 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 1.39 (s, 9H)
MS (ESI) m/z 489.27 (M + H)+
단계 4) 터트-부틸 4-((7-(4-아미노-2-플루오로페녹시)싸이에노[3,2-b]피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
Figure PCTKR2013008051-appb-I000054
단계 3에서 얻은 화합물 140 mg(0.28 mmol)을 에탄올:물(2:1) 10 mL에 용해시킨 후 철 48 mg(0.86 mmol)과 염화암모늄 152 mg(2.85 mmol)을 첨가하였다. 110℃ 에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 상온으로 냉각한 후 에틸아세테이트를 넣고 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 세척하며 셀라이트에 통과시켜 나온 용액에 증류수를 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하여 터트-부틸 4-((7-(4-아미노-2-플루오로페녹시)싸이에노[3,2-b]피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 120 mg(93%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.08 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.54-6.49 (m, 2H), 6.44 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 5.51 (bs, 2H), 3.86 (s, 1H), 3.33 (m, 4H), 2.43 (m, 4H), 1.39 (s, 9H)
MS (ESI) m/z 459.31 (M + H)+
단계 5) 터트-부틸 4-((7-(4-(4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미도)-2-플루오로페녹시)싸이에노[3,2-b]피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
Figure PCTKR2013008051-appb-I000055
4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복시산 90.6 mg (0.32 mmol)을 디클로로메탄 4 mL 에 용해시킨 후 염화 티오닐 47.5 uL(0.65 mmol)를 서서히 첨가하고, 상온에서 1시간 교반하였다. 감압 하에 용매를 제거하고, 진공 하에서 건조시켜 4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카보닐 클로라이드를 합성하였다. 단계 4에서 얻은 화합물 100 mg(0.21 mmol)을 디클로로메탄 2 mL에 용해시켰다. 트리에틸아민 45.6 uL(0.32 mmol)를 첨가하였다. 상온에서 30분간 교반하였다. 감압 하에 용매를 제거한 산염화물을 다시 디클로로메탄 2 mL에 녹이고 반응물에 첨가하였다. 상온에서 1시간 교반하였다. 물과 탄산수소나트륨 포화 수용액을 넣고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 여과 및 감압 농축 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 터트-부틸 4-((7-(4-(4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미도)-2-플루오로페녹시)싸이에노[3,2-b]피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 150 mg (99%)을 분리 정제하였다. 상기 화합물은 실시예 24에 해당하는 화합물이다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 12.8 Hz, 2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.49-7.41 (m, 5H), 7.39-7.34 (m, 2H), 6.60 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.87 (s, 1H), 3.35 (bs, 4H), 2.45 (bs, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.30 (t, J = 14 Hz, 3H)
MS (ESI) m/z 718.44 (M + H)+
단계 6) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-(2-(피페라진-1-일메틸)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드의 제조
Figure PCTKR2013008051-appb-I000056
단계 5에서 얻은 화합물 126 mg(0.17 mmol)을 디클로로메탄에 용해시킨 후, 4 N 염화수소 수용액 다이옥세인을 첨가하였다. 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 감압 농축 후, 디에틸에테르를 첨가하고 고체를 여과하여 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-((2-(피페라진-1-일메틸)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 히드로클로라이드 123 mg(95%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (s, 1H), 8.63 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55-7.44 (m, 5H), 7.40-7.34 (m, 2H), 6.90 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.23 (bs, 4H), 2.97 (bs, 4H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
MS (ESI) m/z 652.02 (M + HCl)-
실시예 30: 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-(2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드의 제조
실시예 29와 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.
Figure PCTKR2013008051-appb-I000057
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.65 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 12.4 and 2.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40-7.24 (m, 6H), 7.15 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.90 (s, 1H), 2.87-2.52 (m, 8H), 1.61 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.27 (s, 3H)
MS (ESI) m/z 632.25 (M + H)+
실시예 31: 터트-부틸 4-((7-(4-(4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미도)-2-플루오로페녹시)싸이에노[3,2-b]피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
Figure PCTKR2013008051-appb-I000058
상기 화합물은 실시예 29의 합성 과정에서 단계 5에 해당하는 물질이다.
실시예 32: 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-(2-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure PCTKR2013008051-appb-I000059
실시예 29에서 얻은 화합물 30 mg(0.045 mmol)을 디클로로메탄에 용해시킨 후, 트리에틸아민 12.8 uL(0.091 mmol)을 첨가하고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메탄술포닐클로라이드 3.9 uL(0.05 mmol)를 넣고 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄과 물을 첨가하고 유기층을 분리하여 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과 및 감압 농축하여 잔여물을 수득하였다. 잔여물은 prep. TLC를 사용하여 전개용매 디클로로메탄 : 메틸알콜 = 30 : 1 조건에서 분리하여 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-(2-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드 14 mg(44%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.60 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.48-7.43 (m, 5H), 7.36 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 1H), 3.15 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.59 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
MS (ESI) m/z 696.10 (M + H)+
비교예
이하의 실험예에서 하기 화합물(Cas No. 877399-52-5, Shanghai Sun-shine Chemical Technology (중국)으로부터 구매)을 비교예로 사용하였다.
Figure PCTKR2013008051-appb-I000060
실험예 1: c-MET 활성 억제 분석(ADP-Glo™ kinase assay)
2 ng/uL의 c-MET 효소의 기질로 작용하는 250 uM G4Y1 펩티드, 50 uM ATP를 반응 버퍼(40 mM Tris-HCl(pH 7.5), 20 mM MgCl2, 0.1 mg/mL bovine serum albumin, 50 uM DTT) 내에서 효소 반응을 수행하였다. 상기 실시예에서 제조된 화합물 및 비교예를 다양한 농도로 처리하여 실온에서 1시간 동안 반응시킨 후, ADP-Glo™ Reagent 및 Kinase detection reagent를 순차적으로 추가하고 실온에서 각각 40분 및 30분간 반응시켰다.
이후 Wallaac Victor 2TM(PerkinElmer life sciences, 1420-042)를 이용하여 luminescence를 측정하였다. 측정한 RLU 값으로 데이터를 분석하여 c-MET 억제제의 활성을 검증하였다. 화합물을 처리하지 않은 시료의 RLU 값을 100% 대조군으로 하고, 시험하고자 하는 농도의 화합물을 처리한 시료에서 c-MET 효소의 잔류 활성의 %로서 c-MET 억제제의 활성을 평가하였다. 대조군 대비 50% c-MET 효소 활성 억제가 일어나는 화합물의 농도를 c-MET 억제제의 IC50 값(nM)으로 결정하였다. 그 결과를 아래 표 1에 나타내었다.
실험예 2: 세포성장 억제 분석
본 발명에 따른 화합물이 세포외 신호조절 키나제 활성 억제를 통하여 암세포 증식 억제 효과를 가지는지 여부를 확인하기 위하여 MTS 분석을 수행하였다.
인간의 위암 세포주인 MKN45 세포주를 대상으로 하기와 같은 분석을 수행하였다. MKN45 세포주는 10% FBS를 포함하는 RPMI-1640 배지(GIBCO, Invitrogen)가 들어있는 96-웰 플레이트에 각각 5,000 세포/웰의 농도로 분주한 후, 5% CO2 및 37℃ 조건에서 24시간 동안 배양하였다. 그 후, 각 웰에 상기 실시예에서 제조한 화합물들을 각각 10 μM 고농도로 하여 순차희석하여 처리하였고, 용매 대조군으로는 디메틸설폭사이드(DMSO)를 화합물 처리시 사용한 것과 동일한 0.1 %(v/v)의 농도로 처리하였다. 그 후, 각 세포를 48시간 동안 배양하였다. 세포의 생존 정도를 확인하기 위하여, 상기 각 배양된 세포의 배지에 CellTiter 96® AQuous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay Kit(Promega)에서 제공되는 MTS와 PMS (phenazine methosulfate)의 혼합물을 첨가하고, 37℃ 조건에서 2시간 30분 동안 추가로 배양하였다. 그 후, 490 ㎚에서 흡광도를 측정하였다. 화합물을 처리하지 않은 용매대조군 세포의 흡광도를 기준으로 각 화합물들의 처리 농도에 따른 세포 증식 저해 정도를 산출하였으며, 이때 암세포의 증식을 50% 억제하는 각 화합물의 농도를 IC50(nM) 값으로 결정하였다. 그 결과를 아래 표 1에 나타내었다.
표 1
실시예번호 ADP Glo assay c-Met, IC50 MKN45 세포성장 억제능, IC50 실시예번호 ADP Glo assay c-Met, IC50 MKN45 세포성장 억제능, IC50
1 A A 18 A C
2 B C 19 A A
3 B B 20 A A
4 C C 21 A A
5 A B 22 A B
6 A A 23 A B
7 A B 24 A B
8 A B 25 A B
9 A B 26 A B
10 A C 27 A B
11 A A 28 A B
12 B C 29 B C
13 A B 30 B C
14 A C 31 C C
15 A C 32 B C
16 A A 비교예 A B
17 A C
(상기에서, A: < 10 nM, B: 10 ~ 50 nM, C: > 50 nM을 나타낸다.)
실험예 3: 인간 교모세포종 및 위암 세포주 이식 종양 모델을 사용한 항종양 효과 평가
인간 교모세포종 세포 U87MG 및 인간 위암 세포 MKN45을 배지에서 증식시키고 수확한 후 무흉선 누드 마우스의 우측 옆구리 후부에 피하 주사하였다. 실시예에서 제조한 화합물을 0.5% 메틸 셀룰로오즈 용매에서 제조하고, 평균 종양의 크기가 약 80~90 ㎣ 만큼 성장되었을 때(이식 10~14일 후) 군 분리 후 경구 위관투여법으로 14일간 투여하였다. 종양 부피를 치료 과정 동안 주 2~3회 측정하였고, 종양부피의 증가는 최종투여일의 종양부피를 최초 투여일의 종양부피로 차감하여 계산하였다. 상대 종양부피는 시험물질 투약군의 종양부피 증가를 용매대조군의 종양부피 증가로 나누어 계산하였다. 종양 억제율은 1에서 상대종양부피를 차감하여 계산하였다. 독성의 일반적 측정치로서 체중을 확인하였고 시험물질 투여에 의한 체중감소는 투여기간 동안 관찰되지 않았다.
본 발명의 화합물과 유사한 약리 기작을 가지며 의약으로서의 유용성이 보고된 비교예를 대조화합물로 종양 성장억제 시험을 한 결과, 본 발명의 실시예에서 제조한 화합물들은 비교예 보다 우월한 종양 성장억제를 나타내는 것이 확인되었다.
도 1에 나타난 바와 같이, 본 발명의 실시예 1의 화합물은 이러한 모델에서 우수한 용량 의존성 항종양 활성이 입증되었다. 즉, 20 mg/kg으로 투여시(경구 (PO), 1일 1회 (QD) × 14) MKN45 종양의 75% 성장 억제를 유발하였고, 비교예는 20 mg/kg으로 투여시(경구, 1일 1회 × 14) MKN45 종양의 34% 성장 억제를 유발하였다.
또한, 도 2에 나타내는 바와 같이, 본 발명의 실시예 5의 화합물은 20 mg/kg으로 투여시(경구, 1일 1회 × 14), U87MG 종양의 70% 성장 억제를 유발하였다.
실험예 4: Lck 및 VEGFR1,2,3 저해능 평가
실험예 1과 유사한 방법으로 실시예1에 대하여 아래 표 2와 같은 활성을 얻었다.
표 2
ADP Glo assay, IC50
Lck B
VEGFR1 B
VEGFR2 B
VEGFR3 B
(상기에서, A: < 10 nM, B: 10 ~ 50 nM, C: > 50 nM을 나타낸다.)

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2013008051-appb-I000061
    상기 식에서,
    R1은 수소; 또는 할로겐이고,
    R2은 수소; 또는 C1-4 알콕시이고,
    R3는 C1-6 알킬; 페닐; 벤질; 또는 피리디닐이고, 여기서 상기 페닐, 벤질 또는 피리디닐은 비치환되거나 또는 할로겐으로 치환되고,
    R4는 이미다졸릴; 페닐; 피라졸릴; 피리디닐; 싸이아졸릴; 또는
    Figure PCTKR2013008051-appb-I000062
    이고, 여기서 상기 이미다졸릴, 페닐, 피라졸릴, 피리디닐 또는 싸이아졸릴은 비치환되거나 또는 C1-4 알킬로 치환되고, 여기서 상기 C1-4 알킬은 비치환되거나 또는 하이드록시, C1-4 알콕시, 디(C1-4 알킬)아미노 또는 아세톡시로 치환되고,
    R5는 수소, C1-4 알킬, C1-4 알킬설포닐 또는 터트-부틸옥시카보닐이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 수소 또는 플루오로인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R2은 수소, 메톡시 또는 에톡시인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R3는 C1-6 알킬; 비치환되거나 또는 할로겐으로 치환된 페닐; 할로겐으로 치환된 벤질; 또는 피리디닐인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제4항에 있어서,
    R3는 메틸; 이소펜틸; 페닐; 플루오로로 치환된 페닐; 플루오로로 치환된 벤질; 또는 피리디닐인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    R4는 C1-4 알킬로 치환된 이미다졸릴이고, 여기서 상기 C1-4 알킬은 비치환되거나 또는 C1-4 알콕시 또는 디(C1-4 알킬)아미노로 치환되고; 페닐; C1-4 알킬로 치환된 피라졸릴, 여기서 상기 C1-4 알킬은 비치환되거나 하이드록시 또는 아세톡시로 치환되고; 피리디닐; 싸이아졸릴; 또는
    Figure PCTKR2013008051-appb-I000063
    이고, 여기서 R5는 수소, 메틸, 메틸설포닐 또는 터트-부틸옥시카보닐인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제6항에 있어서,
    R4는 메틸, 에틸, 메톡시메틸, 및 2-(디메틸아미노)에틸로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나로 치환된 이미다졸릴; 페닐; 메틸, 에틸, 2-(하이드록시)에틸 및 2-(아세톡시)에틸로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나로 치환된 피라졸릴; 피리디닐; 싸이아졸릴; 피페라진-1-일메틸; (4-메틸피페라진-1-일)메틸; (4-터트-부틸옥시카보닐피페라진-1-일)메틸; 또는 (4-메탄설포닐피페라진-1-일)메틸인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은
    1) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드,
    2) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드,
    3) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드,
    4) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드,
    5) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드,
    6) 4-에톡시-N-(4-(2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드,
    7) 2-(4-(7-(4-(4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미도)-2-플루오로페녹시)싸이에노[3,2-b]피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)에틸 아세테이트,
    8) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-(2-(피리딘-2-일)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드,
    9) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-(2-(피리딘-3-일)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드,
    10) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-(2-(싸이아졸-2-일)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드,
    11) N-(4-(2-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-이미다졸-4-일)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드,
    12) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-(2-페닐싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드,
    13) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-(2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드,
    14) 4-에톡시-N-(4-(2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드,
    15) 4-에톡시-N-(4-(2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-1-이소펜틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드,
    16) 4-에톡시-N-(4-(2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드,
    17) 4-에톡시-N-(4-(2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-옥소-1-(피리딘-2-일)-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드,
    18) 4-에톡시-N-(4-(2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드,
    19) 4-에톡시-N-(4-(2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드,
    20) N-(4-(2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-4-메톡시-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드,
    21) N-(4-(2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드,
    22) 4-메톡시-N-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-1-페닐-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드,
    23) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-1-페닐-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드,
    24) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-1-페닐-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드,
    25) 4-메톡시-N-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-1-페닐-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드,
    26) 4-메톡시-N-(3-플루오로-4-(2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-1-페닐-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드,
    27) 4-메톡시-N-(3-플루오로-4-(2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-1-페닐-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드,
    28) 4-메톡시-N-(3-플루오로-4-(2-(1-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-4-일)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-1-페닐-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드,
    29) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-(2-(피페라진-1-일메틸)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드,
    30) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-(2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드,
    31) 터트-부틸 4-((7-(4-(4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미도)-2-플루오로페녹시)싸이에노[3,2-b]피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트, 및
    32) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-(2-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드
    로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암, 건선, 류마티스성 관절염, 염증성 장질환 또는 만성폐쇄성 폐질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 추가로 포함하는 약학적 조성물.
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