WO2021101268A1 - 벤즈아미드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

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biphenyl
fluoro
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이광호
김지원
조병철
최길돈
윤지연
박채원
두기랄라크리시나바부
채종학
이서영
고아름
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한국화학연구원
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Definitions

  • It relates to a benzamide derivative, a method for preparing the same, and a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer containing the same as an active ingredient.
  • Cancer incidence is related to changes in various environmental factors including chemicals, radiation, and viruses, oncogenes, tumor suppressor genes, and genes related to apoptosis and DNA repair.
  • a new treatment, targeted chemotherapy became possible.
  • Targeted therapies are generally made to target molecules characteristic of cancer cells to exert their effects, and molecular targets are cancer cell signal transduction pathways, angiogenesis, and interstitial cells. They are genes related to (matrix), cell cycle regulator, and apoptosis.
  • Currently used as important target therapeutics in treatment include tyrosine kinase inhibitors, signaling pathway inhibitors, and angiogenesis inhibitors.
  • EGFR epidermal growth factor receptor
  • a receptor tyrosine kinase of the erbB family is a non-small cell lung cancer. It is abnormally activated in many epithelial cell tumors, including NSCLC, breast cancer, glioma, squamous cell carcinoma of the head and neck, colon cancer, rectal intestinal carcinoma, head and neck cancer, gastric cancer, and prostate cancer. It has been known that activation causes continuous cell proliferation, invasion of surrounding tissues, distant metastasis, and blood vessel formation, and increases cell survival.
  • the EGFR is one of the ErbB tyrosine kinase receptors family (EGFR, HER-2, ErbB-3, ErbB-4), an extracelluar ligand-binding domain and a tyrosine kinase region It is a transmembrane tyrosine kinase that has an intracellular domain including (tyrosine kinase domain).
  • Non-Patent Document 1 Nat Rev Cancer 2007; 7:169-81. Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer).
  • EGFR is overexpressed in more than half of non-small cell lung cancer (NSCLC), and many studies have been conducted as a target of treatment.
  • EGFR TKI tyrosine kinase inhibitor
  • representative drugs include gefitinib (IRESSATM), erlotinib (TARCEVATM), and lapatinib (TYKERBTM, TYVERBTM).
  • the activating mutation of EGFR is correlated with the response to gefitinib therapy in non-small-cell lung cancer (NSCLC). More specifically, the EGFR mutation is largely classified into a sensitizing mutation and a resistant mutation.
  • the deletion of exon 19 and the L858R point mutation of exon 21 are the most important sensitive mutations. It accounts for 90%, and the mutation of exon 19 is known to be more sensitive to TKI.
  • the T790M point mutation of exon 20 is the most important resistance mutation and is known to be found in more than 50% of acquired resistance patients.
  • Somatic mutations identified so far include in-frame deletions in exon 19 or insertions in exon 20, as well as point mutations in which a single nucleic acid residue is modified in the expressed protein (e.g., L858R, G719S, G719C, G719A, L861Q).
  • EGFR mutations EGFR_del19 or EGFR_L858R
  • their therapeutic drugs Iressa and Taseba
  • Iressa and Taseba their therapeutic drugs
  • Iressa and Taseba their therapeutic drugs
  • this is the main cause of actual drug resistance.
  • the first generation EGFR inhibitor is used for an average of 10 months, the acquired resistance of the T790M mutation located at the gatekeeper of the EGFR kinase occurs, and the first generation EGFR inhibitors do not take effect.
  • EGFR_del19_T790M or EGFR_L858R_T790M double mutation occurs, preventing the existing treatment from showing efficacy.
  • An object of the present invention is to provide a benzamide derivative capable of preventing or treating cancer by inhibiting EGFR mutations.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer containing the benzamide derivative as an active ingredient.
  • Another object of the present invention is to provide a health functional food composition for preventing or improving cancer containing the benzamide derivative as an active ingredient.
  • Another object of the present invention is to provide a combination preparation for the prevention or treatment of cancer comprising the benzamide derivative and an EGFR antagonist.
  • Another object of the present invention is to provide the benzamide derivative used to prepare a drug for preventing or treating cancer.
  • Another object of the present invention is to provide a use of the benzamide derivative used to prepare a drug for preventing or treating cancer.
  • Another object of the present invention is to provide a method for preventing or treating cancer by administering the benzamide derivative.
  • One aspect of the present invention provides a compound represented by the following Formula 1, an optical isomer thereof, a solvate thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 is a substituted C 6-12 aryl
  • the aryl-substituted C 6-12 is, of N, O, and C 6-12 alkyl substituted with a heterocycloalkyl unsubstituted or substituted 5 to 10 atoms including one or more heteroatoms selected from the group consisting of S Aryl,
  • the substituted 5 to 10 membered heterocycloalkyl includes one or more heteroatoms selected from the group consisting of C 1-15 straight or branched chain alkylcarbonyl, -NR 4 R 5, or N, O and S Unsubstituted or 5 to 10 membered heterocycloalkyl substituted with 5 to 7 membered heterocycloalkyl substituted with one or more C 1-5 straight or branched chain alkyl, wherein R 4 and R 5 are independently hydrogen Or C 1-15 straight or branched chain alkyl;
  • R 2 is halogen
  • R 3 is -OH or C 1-15 straight or branched chain alkoxy
  • Another aspect of the present invention is a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer containing a compound represented by Formula 1, an optical isomer thereof, a solvate thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient Provides.
  • Another aspect of the present invention is a health function for preventing or improving cancer containing a compound represented by Formula 1, an optical isomer thereof, a solvate thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a food composition containing a compound represented by Formula 1, an optical isomer thereof, a solvate thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Another aspect of the present invention is a compound represented by Formula 1, an optical isomer thereof, a solvate thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; And EGFR antagonists; It provides a combination formulation for the prevention or treatment of cancer comprising a.
  • Another aspect of the present invention provides the benzamide derivative used to prepare a drug for preventing or treating cancer.
  • Another aspect of the present invention provides a use of the benzamide derivative used to prepare a drug for preventing or treating cancer.
  • Another aspect of the present invention provides a method for preventing or treating cancer by administering the benzamide derivative.
  • the benzamide derivative provided in one aspect of the present invention can be used for the prevention or treatment of cancer by inhibiting the EGFR mutation, and when administered in combination with an EGFR antagonist such as cetuximab, a remarkable increase in anticancer activity (synergy ) It can be effectively used as an anticancer agent due to its effect.
  • an EGFR antagonist such as cetuximab
  • 1 and 2 are targeting BaF3 cells overexpressing various EGFR mutations, treatment with the example compound provided in one aspect of the present invention alone, or in combination with cetuximab known as an EGFR antagonist It is a graph showing the results of evaluating anticancer activity when treated.
  • One aspect of the present invention provides a compound represented by the following Formula 1, an optical isomer thereof, a solvate thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 is a substituted C 6-12 aryl
  • the aryl-substituted C 6-12 is, of N, O, and C 6-12 alkyl substituted with a heterocycloalkyl unsubstituted or substituted 5 to 10 atoms including one or more heteroatoms selected from the group consisting of S Aryl,
  • the substituted 5 to 10 membered heterocycloalkyl includes one or more heteroatoms selected from the group consisting of C 1-15 straight or branched chain alkylcarbonyl, -NR 4 R 5, or N, O and S Unsubstituted or 5 to 10 membered heterocycloalkyl substituted with 5 to 7 membered heterocycloalkyl substituted with one or more C 1-5 straight or branched chain alkyl, wherein R 4 and R 5 are independently hydrogen Or C 1-15 straight or branched chain alkyl;
  • R 2 is halogen
  • R 3 is -OH or C 1-15 straight or branched chain alkoxy
  • R 1 is a substituted C 6-12 aryl
  • the aryl-substituted C 6-12 is, of N, O, and C 6-12 alkyl substituted with a heterocycloalkyl unsubstituted or substituted 5 to 10 atoms including one or more heteroatoms selected from the group consisting of S Aryl,
  • the substituted 5 to 10 membered heterocycloalkyl includes one or more heteroatoms selected from the group consisting of C 1-10 straight or branched chain alkylcarbonyl, -NR 4 R 5, or N, O and S Unsubstituted or substituted with 6 membered heterocycloalkyl substituted with one or more C 1-3 straight or branched chain alkyl, wherein R 4 and R 5 are independently hydrogen, or C 1-10 straight or branched chain alkyl;
  • R 2 is halogen
  • R 3 is -OH or C 1-10 straight or branched chain alkoxy
  • R 1 is , , , , , , , , or ego;
  • R 2 is -F, or -Cl
  • R 3 is -OH
  • the compound represented by Formula 1 may be a compound represented by Formula 2 below.
  • R 1 , R 2 , R 3 and X are independently as defined in Formula 1 above.
  • the compound represented by Formula 1 is preferably any one selected from the group of the following compounds.
  • the compound represented by Formula 1 of the present invention can be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt, and an acid addition salt formed by a pharmaceutically acceptable free acid is useful.
  • Acid addition salts include inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitrous acid, phosphorous acid, etc., aliphatic mono and dicarboxylates, phenyl-substituted alkanoates, hydroxy alkanoates and alkanes.
  • Non-toxic organic acids such as dioates, aromatic acids, aliphatic and aromatic sulfonic acids, etc., organic acids such as trifluoroacetic acid, acetate, benzoic acid, citric acid, lactic acid, maleic acid, gluconic acid, methanesulfonic acid, 4-toluenesulfonic acid, tartaric acid, fumaric acid, etc.
  • organic acids such as trifluoroacetic acid, acetate, benzoic acid, citric acid, lactic acid, maleic acid, gluconic acid, methanesulfonic acid, 4-toluenesulfonic acid, tartaric acid, fumaric acid, etc.
  • Such pharmaceutically non-toxic salts include sulfate, pyrosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, nitrate, phosphate, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, metaphosphate, pyrophosphate chloride, bromid
  • the acid addition salt according to the present invention can be prepared by a conventional method, for example, a precipitate formed by dissolving the derivative of Formula 1 in an organic solvent such as methanol, ethanol, acetone, methylene chloride, acetonitrile, etc. and adding an organic or inorganic acid May be prepared by filtration and drying, or may be prepared by distilling a solvent and an excess of acid under reduced pressure and then drying to crystallize under an organic solvent.
  • an organic solvent such as methanol, ethanol, acetone, methylene chloride, acetonitrile, etc.
  • a pharmaceutically acceptable metal salt can be made using a base.
  • the alkali metal or alkaline earth metal salt is obtained, for example, by dissolving the compound in an excess alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide solution, filtering the undissolved compound salt, and evaporating and drying the filtrate. At this time, it is pharmaceutically suitable to prepare sodium, potassium or calcium salt as the metal salt.
  • the corresponding salt is obtained by reacting an alkali metal or alkaline earth metal salt with a suitable negative salt (eg, silver nitrate).
  • the present invention includes not only the compound represented by Formula 1 and its pharmaceutically acceptable salts, but also solvates, optical isomers, and hydrates that may be prepared therefrom.
  • hydrate is a compound of the present invention containing a stoichiometric or non-stoichiometric amount of water bound by a non-covalent intermolecule force. Or its salt.
  • the hydrate of the compound represented by Formula 1 of the present invention may contain a stoichiometric or non-stoichiometric amount of water bonded by a non-covalent intermolecular force.
  • the hydrate may contain 1 equivalent or more, preferably 1 to 5 equivalents of water.
  • These hydrates may be prepared by crystallizing the compound represented by Formula 1, isomers thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof from water or a solvent containing water.
  • solvate refers to a compound of the present invention or a salt thereof containing a stoichiometric or non-stoichiometric amount of a solvent bound by non-covalent intermolecular forces.
  • Preferred solvents therefor include volatile, non-toxic, and/or suitable solvents for administration to humans.
  • isomers refers to a compound of the present invention or a salt thereof having the same chemical formula or molecular formula, but structurally or sterically different.
  • isomers include structural isomers such as tautomers, R or S isomers having an asymmetric carbon center, stereoisomers such as geometric isomers (trans, cis), and optical isomers. All these isomers and mixtures thereof are also included within the scope of the present invention.
  • the compound represented by Chemical Formula 1 may be prepared through the general formula described below, and typical formulas 1 to 3 corresponding to the preparation process of the compound of Example 1 are shown below.
  • compositions for preventing or treating cancer containing a compound represented by Formula 1, an optical isomer thereof, a solvate thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the compound may be to prevent or treat cancer by inhibiting an epidermal growth factor receptor (EGFR) mutation
  • EGFR epidermal growth factor receptor
  • the epidermal growth factor receptor (EGFR) mutation is from the group consisting of EGFR L858R/T790M and EGFR L858R/T790M/C797S. It may be one or more selected.
  • the cancers are pseudomyxoma, intrahepatic biliary tract cancer, hepatoblastoma, liver cancer, thyroid cancer, colon cancer, testicular cancer, myelodysplastic syndrome, glioblastoma, oral cancer, cleft lip cancer, mycosis fungoides, acute myeloid leukemia, acute lymphocytic leukemia, basal cell cancer, Ovarian epithelial cancer, ovarian germ cell carcinoma, male breast cancer, brain cancer, pituitary adenoma, multiple myeloma, gallbladder cancer, biliary tract cancer, colon cancer, chronic myelogenous leukemia, chronic lymphocytic leukemia, retinoblastoma, choroidal melanoma, barter bulge cancer, bladder cancer, peritoneal cancer , Parathyroid cancer, adrenal cancer, non-sinus cancer, non-small cell lung cancer, tongue cancer, astrocytoma, small cell lung cancer, pediatric brain cancer, pediatric
  • the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be administered in various oral and parenteral formulations upon clinical administration.
  • formulation it is prepared using diluents or excipients such as fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrants, and surfactants that are usually used.
  • Solid preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules, and the like, and these solid preparations include at least one excipient in one or more compounds, such as starch, calcium carbonate, sucrose, or lactose ( lactose), gelatin, etc.
  • lubricants such as magnesium stearate and talc are also used.
  • Liquid preparations for oral administration include suspensions, liquid solutions, emulsions, syrups, etc., but may include various excipients, such as wetting agents, sweeteners, fragrances, and preservatives, in addition to water and liquid paraffin, which are commonly used simple diluents. have.
  • Formulations for parenteral administration include sterilized aqueous solutions, non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
  • the non-aqueous solvent and the suspension solvent propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oil such as olive oil, and injectable ester such as ethyl oleate may be used.
  • a pharmaceutical composition containing the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient can be administered parenterally, and parenteral administration is by subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, or intrathoracic injection. It depends on how to do it.
  • the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is mixed in water together with a stabilizer or buffer to prepare a solution or suspension, and the ampoule or vial unit dosage form It can be manufactured with.
  • the composition may be sterilized and/or contain adjuvants such as preservatives, stabilizers, hydrating agents or emulsification accelerators, salts and/or buffers for controlling osmotic pressure, and other therapeutically useful substances, which are conventional methods of mixing and granulation. It can be formulated according to the method of painting or coating.
  • Formulations for oral administration include, for example, tablets, pills, hard/soft capsules, solutions, suspensions, emulsifiers, syrups, granules, elixirs, and troches. , Dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and/or glycine), lubricants (such as silica, talc, stearic acid and magnesium or calcium salts thereof and/or polyethylene glycol). Tablets may contain a binder such as magnesium aluminum silicate, starch paste, gelatin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and/or polyvinylpyrrolidine, and in some cases boron such as starch, agar, alginic acid or sodium salt thereof. It may contain release or boiling mixtures and/or absorbents, colorants, flavoring agents, and sweetening agents.
  • a binder such as magnesium aluminum silicate, starch paste, gelatin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and/or polyvinylpyrrolidine,
  • It provides a health functional food composition for preventing or improving cancer containing the compound represented by Formula 1, its optical isomer, its solvate, its hydrate, or its pharmaceutically acceptable salt as an active ingredient.
  • the compound represented by Formula 1 according to the present invention may be added to food as it is or may be used together with other foods or food ingredients, and may be appropriately used according to a conventional method.
  • the mixing amount of the active ingredient may be appropriately determined depending on the purpose of use (for prevention or improvement).
  • the amount of the compound in the health food may be added in an amount of 0.1 to 90 parts by weight of the total food weight.
  • the amount may be less than the above range, and there is no problem in terms of safety, so the active ingredient may be used in an amount above the above range.
  • the health functional beverage composition of the present invention is not particularly limited to other ingredients other than containing the compound as an essential ingredient in the indicated ratio, and may contain various flavoring agents or natural carbohydrates, etc. as additional ingredients, as in ordinary beverages.
  • natural carbohydrates include monosaccharides such as glucose, fructose, and the like; Disaccharides such as maltose, sucrose, and the like; And polysaccharides, for example, common sugars such as dextrin and cyclodextrin, and sugar alcohols such as xylitol, sorbitol, and erythritol.
  • natural flavoring agents tacmatin, stevia extract (for example, rebaudioside A, glycyrrhizin, etc.)
  • synthetic flavoring agents sacharin, aspartame, etc.
  • the proportion of the natural carbohydrate is generally about 1 to 20 g, preferably about 5 to 12 g per 100 g of the composition of the present invention.
  • the compound represented by Chemical Formula 1 according to the present invention is a variety of nutrients, vitamins, minerals (electrolytes), flavoring agents such as synthetic flavors and natural flavoring agents, coloring agents and heavy weight agents (cheese, chocolate, etc.), pects. Acids and salts thereof, alginic acid and salts thereof, organic acids, protective colloidal thickeners, pH adjusters, stabilizers, preservatives, glycerin, alcohols, carbonates used in carbonated beverages, and the like.
  • the compound represented by Chemical Formula 1 of the present invention may contain flesh for the manufacture of natural fruit juice and fruit juice beverages and vegetable beverages.
  • the cancers are pseudomyxoma, intrahepatic biliary tract cancer, hepatoblastoma, liver cancer, thyroid cancer, colon cancer, testicular cancer, myelodysplastic syndrome, glioblastoma, oral cancer, cleft lip cancer, mycosis fungoides, acute myeloid leukemia, acute lymphocytic leukemia, basal cell cancer, Ovarian epithelial cancer, ovarian germ cell carcinoma, male breast cancer, brain cancer, pituitary adenoma, multiple myeloma, gallbladder cancer, biliary tract cancer, colon cancer, chronic myelogenous leukemia, chronic lymphocytic leukemia, retinoblastoma, choroidal melanoma, barter bulge cancer, bladder cancer, peritoneal cancer , Parathyroid cancer, adrenal cancer, non-sinus cancer, non-small cell lung cancer, tongue cancer, astrocytoma, small cell lung cancer, pediatric brain cancer, pediatric
  • a compound represented by Formula 1 an optical isomer thereof, a solvate thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • EGFR antagonists It provides a combination formulation for the prevention or treatment of cancer comprising a.
  • the EGFR antagonist may be one or more selected from the group consisting of cetuximab, erlotinib, gefitinib, and panitumumab.
  • the benzamide derivative provided in one aspect of the present invention can be used for the prevention or treatment of cancer by inhibiting the EGFR mutation, and when administered in combination with an EGFR antagonist such as cetuximab, a remarkable increase in anticancer activity (synergy ) The effect appears and can be usefully used as an anticancer agent, which is supported by the Examples and Experimental Examples described later.
  • N,N-dimethylpiperidin-4-amine 32.05 mg, 0.25 mmol
  • Ruphos Pd G1 (1.01 mg, 0.001 mmol
  • cesium Carbonate 81.4 mg, 0.25 mmol was degassed in anhydrous 1,4-dioxane (0.4 mL) for 10 minutes. The stirred suspension was heated to 110° C.
  • Example rescue Example rescue One 8 2 9 3 10 4 11 5 12 6 13 7
  • the activity measurement of the EGFR mutant enzyme for the compound of the present invention was tested as follows using the HTRF system sold by Cisbio.
  • EGFR L858R/T790M/C797S mutant enzyme was used as an enzyme source by purchasing a protein provided by SignalChem.
  • the composition of the assay buffer used for the activity measurement was 50 mM Tris-HCl pH 7.5, 100 mM NaCl, 7.5 mM MgCl 2 , 3 mM KCl, 0.01% Tween 20, 0.1% BSA, and 1 mM DTT.
  • the enzyme reaction was carried out using a peptide substrate labeled with ATP at a concentration of 1 mM and biotin at a concentration of 0.5 ⁇ M.
  • the analysis of the EGFR activity inhibitory effect of the compound was performed according to the following analytical reaction recipe.
  • Component 1 4 ⁇ l of EGFR mutant enzyme
  • Component 3 4 ⁇ l ATP and biotin-labeled peptide mixture
  • Enzymatic reaction starts by mixing component 1 and component 2 first, and then adding component 3 to it. After reacting at 37°C for 2 hours, 10 ⁇ l of a measurement solution consisting of streptavidin-XL665 and europium-labeled anti-phosphotyrosine antibody provided by Cisbio was added to the enzyme reaction solution and reacted at room temperature for 1 hour. Finally, the ratio of fluorescence values at 615 nm and 665 nm is calculated using Perkin-Elmer's Envision equipment, and the enzyme activity is quantitatively measured and the inhibitory ability of the compound is confirmed. The measured values measured at the concentrations of the seven compounds were analyzed using the Prism program (version 5.01, Graphpad Software, Inc.), and the IC 50 value, an index of inhibitory ability of the compound, was calculated.
  • Example EGFR L858R/T790M/C797S IC 50 ( ⁇ M) One 0.046 2 0.061 3 0.007 4 0.64 5 2.6 6 0.19 7 0.16 8 0.14 9 0.072 10 5.9 11 0.16 12 0.18 13 >10
  • the compound represented by Formula 1 according to the present invention acts as another allosteric inhibitor against EGFR wild-type and mutation
  • the EGFR wild-type and other site-specific inhibitors against mutations in Ba/F3 cell lines The effect of inhibiting cell viability was evaluated.
  • cetuximab used in combination with chemotherapy or as a single therapy in metastatic colorectal cancer, metastatic squamous head and neck cancer, etc. was used to evaluate the cell activity according to the combination administration.
  • the activity measurement for the wild-type and mutant Ba/F3 EGFR cell lines for the compounds of the present invention was tested as follows using the CellTiter-Glo system sold by Promega.
  • CellTiter-Glo assay is a method to check cell viability by measuring ATP present in cells in the cell culture state.
  • the ratio of the fluorescence value at 570nm is obtained using a luminometer and quantitatively measured, and the ability of the compound to inhibit cell viability is confirmed.
  • the measured values measured at five compound concentrations (0, 0.03, 0.1, 0.3, 1 ⁇ M) were analyzed using the Prism program (version 5.01, Graphpad Software, Inc.), and the IC 50 value, an indicator of the cell viability inhibitory ability of the compound, was analyzed. Was calculated.
  • 1 and 2 are targeting BaF3 cells overexpressing various EGFR mutations, treatment with the example compound provided in one aspect of the present invention alone, or in combination with cetuximab known as an EGFR antagonist It is a graph showing the results of evaluating anticancer activity when treated.
  • to cetuximab only in the Y-axis of FIGS. 1 and 2 means that cell viability (%) when cetuximab is treated alone is based on 100%.
  • the above ingredients were mixed and filled in an airtight cloth to prepare a powder.
  • tablets were prepared by tableting according to a conventional tablet preparation method.
  • a gelatin capsule was filled according to a conventional capsule preparation method to prepare a capsule.
  • injections were prepared by containing the above ingredients in the indicated amount.
  • composition ratio of the vitamin and mineral mixture is relatively suitable for health food, but it may be arbitrarily modified, and the above ingredients are mixed according to a conventional health food manufacturing method.
  • Granules can be prepared, and used for preparing a health food composition according to a conventional method.
  • the resulting solution After mixing the above ingredients according to a conventional health drink manufacturing method, after stirring and heating at 85°C for about 1 hour, the resulting solution is filtered and obtained in a sterilized container, sealed and sterilized, and then stored in a refrigerator. It was used in preparation.
  • composition ratio is a mixture of ingredients suitable for a relatively preferred beverage in a preferred embodiment, but the mixing ratio may be arbitrarily modified according to regional and ethnic preferences such as the demand class, the country of demand, and the purpose of use.
  • the benzamide derivative provided in one aspect of the present invention can be used for the prevention or treatment of cancer by inhibiting the EGFR mutation, and when administered in combination with an EGFR antagonist such as cetuximab, a remarkable increase in anticancer activity (synergy ) It can be effectively used as an anticancer agent due to its effect.
  • an EGFR antagonist such as cetuximab

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Abstract

벤즈아미드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 일 측면에서 제공하는 벤즈아미드 유도체는 EGFR 돌연변이를 억제하여 암의 예방 또는 치료에 사용될 수 있고, 세툭시맙(Cetuximab) 등의 EGFR 길항제와 병용투여될 경우 항암활성 측면에서 현저한 상승(synergy) 효과가 나타나 항암제로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

벤즈아미드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
벤즈아미드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
암의 발생은 화학물질, 방사선, 바이러스를 포함하는 여러 가지 환경적인 요인과 종양 유전자, 종양 억제 유전자, 세포사멸(apoptosis)과 DNA 복구에 관련된 유전자의 변화 등에 관련되어 있는데, 최근 이러한 암의 분자적 메커니즘을 이해함에 따라 새로운 치료법인 표적 항암치료가 가능하게 되었다.
표적 치료제들은 일반적으로 암세포가 특징적으로 가지고 있는 분자를 표적으로 하여 그 효과를 나타낼 수 있도록 만들어지며, 분자적 표적이 되는 것은 암세포의 신호전달경로(signal transduction pathway), 혈관신생(angiogenesis), 세포간질(matrix), 세포주기조절인자(cell cycle regulator), 세포사멸(apoptosis) 등에 관련된 유전자들이다. 현재 치료에서 중요한 표적 치료제로 사용되고 있는 것으로는 티로신 키나아제(tyrosine kinase) 억제제를 비롯한 '신호전달경로 억제제'와 '신생혈관생성 억제제'들이 있다.
단백질 티로신 키나아제(protein tyrosine kinase)는 많은 악성 종양에서 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌으며, 특히 erbB 패밀리의 수용체 티로신 키나아제(receptor tyrosine kinase)인 상피 성장 인자 수용체(epidermal growth factor receptor, EGFR)는 비소세포폐암종(NSCLC), 유방암, 신경교종, 두경부의 편평 세포 암종, 대장암, 곧창자 생암종, 두경부암, 위암 및 전립선암을 포함한 많은 상피세포 종양에서 비정상적으로 활성화되어 있고, 상기 EGFR-티로신 키나아제의 활성화가 지속적인 세포 증식, 주변 조직에 대한 침범, 원격 전이, 혈관 형성을 일으키며 세포 생존을 증가시킴이 알려진 바 있다.
구체적으로, 상기 EGFR은 ErbB 티로신키나아제 수용체군(tyrosine kinase receptors family; EGFR, HER-2, ErbB-3, ErbB-4) 중의 하나로, 세포외 리간드결합영역(extracelluar ligand-binding domain)과 티로신 키나아제영역(tyrosine kinase domain)을 포함한 세포내 영역(intracellular domain)을 가지고 있는 막경유 티로신키나아제(transmembrane tyrosine kinase)이다. 호모다이머(homodimer) 또는 헤테로다이머(heterodimer)를 이룬 수용체에 리간드가 결합하면 세포내의 티로신키나아제가 활성화되고 이렇게 EGFR에 의해 자극된 신호는 포스파티딜이노지톨 3-키나아제(phosphatidylinositol 3-kinase(PI3K)/AKT/mTOR, RAS/RAF/MAPK, JAK/STAT) 신호전달 경로를 활성화한다(비특허문헌 1, Nat Rev Cancer 2007;7:169-81. Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer).
EGFR은 특히, 비소세포폐암(non-small cell lung cancer, NSCLC)의 절반이상에서 과발현되어 치료의 표적으로 많은 연구들이 시행되었다. EGFR 티로신키나아제 활성을 억제하는 EGFR TKI(tyrosine kinase inhibitor)가 개발되었으며, 대표적인 약제로는 제피티닙(IRESSA™), 에를로티닙(TARCEVA™), 라파티닙(TYKERB™, TYVERB™)이 있다.
한편, 2004년 EGFR의 활성화 돌연변이가 비소세포 폐암(NSCLC:non-small-cell lung cancer)에서 제피티닙 요법에 대한 반응과 상관관계가 있다는 것이 보고된 바 있다. 보다 구체적으로, 상기 EGFR 돌연변이는 크게 민감성(sensitizing) 돌연변이와 내성(resistant) 돌연변이로 구분되는데 엑손 19의 결손(deletion)과 엑손 21의 L858R 점 돌연변이(point mutation)가 가장 중요한 민감성 돌연변이로서 약 85∼90%를 차지하고 있고 엑손 19의 돌연변이가 TKI에 대한 민감성이 더 좋은 것으로 알려져 있다. 반면, 엑손 20의 T790M 점 돌연변이는 가장 중요한 내성 돌연변이로서 획득 내성 환자의 50% 이상에서 발견되는 것으로 알려져 있다.
지금까지 동정된 체세포 돌연변이에는 엑손 19 내 틀내 결손 또는 엑손 20 내 삽입뿐만 아니라, 발현된 단백질 내에서 단일 핵산 잔기가 변형된 점 돌연변이(예컨대, L858R, G719S, G719C, G719A, L861Q)가 포함된다.
EGFR 돌연변이를 갖는 NSCLC 환자에게서 제피티닙/에를로티닙의 초기 임상 효과에도 불구하고, 대부분의 환자에게서 결국에는 이들 제제에 대한 요법을 받는 동안 진행성 암이 발병한다. 재발된 표본의 초기연구에서 제피티닙 및 에를로티닙을 EGFR 키나아제 활성의 비효과적인 억제제가 되게 하는 이차 EGFR 돌연변이, T790M가 동정되었다. EGFR T790M 돌연변이가 제피티닙 또는 에를로티닙에 대해 내성을 획득한 환자 유래 종양의 대략 50%(24/48)에서 발견됨이 후속 연구에서 입증되었다. 이러한 이차 유전적 변형은 키나아제 억제제로 치료된 환자에게서 '게이트키퍼(gatekeeper)' 잔기 및 이것과 연관된 이차 내성 대립 유전자와 유사한 위치에서 야기된다(예를 들어, 이마티닙 내성 CML에서 ABL 내 T315I).
EGFR 돌연변이인 EGFR_del19 또는 EGFR_L858R이 비소세포폐암과 두경부암의 주요한 원인이라는 것은 오래 전부터 알려져 왔고, 이들의 치료약물인 이레사, 타세바가 개발되어 현재 임상에서 사용되고 있다. 하지만, 이러한 약물을 환자에 사용하였을 때 약물의 구조에 기반을 두는 EGFR 2차 돌연변이가 생기는 획득내성(acquired resistance)이 관찰되었고, 이것이 실제 약제내성의 주요원인이라는 것도 밝혀졌다. EGFR 1세대 저해제를 평균 10개월 정도 사용하게 되면 EGFR 키나아제의 게이트키퍼(gatekeeper)에 위치한 T790M 돌연변이라는 획득내성이 발생하여 EGFR 1세대 저해제들이 약효를 내지 못하는 것이다. 즉, EGFR_del19_T790M 또는 EGFR_L858R_T790M 이중돌연변이가 발생하여 기존 치료제가 약효를 나타내지 못하게 된다.
이러한 사실을 기반으로 약효가 우수하면서 새로운 구조를 가지고 있는 2세대, 3세대 약물 개발에 대한 필요성이 대두되었다.
최근 10년간 EGFR T790M 이중돌연변이에 효과를 보이는 다양한 3세대 신약후보물질이 발굴되어 임상연구 진행 중에 있고, 그 중 가장 앞선 것이 다국적제약사인 아스트라제네카의 AZD9291이다. 하지만 AZD9291도 대략 10개월 정도면 또 따른 내성이 발생하여 AZD9291의 약효가 상실된다는 것으로 보고된 바 있으며, 특히, C797S를 포함하는 삼중돌연변이가 생기는 내성이 발생됨이 보고된 바 있다.
이에, 상대적으로 낮은 WT EGFR의 억제를 보임과 동시에, 특정 활성화 또는 내성 돌연변이체 형태의 EGFR에 대해 더 높은 억제를 나타내는 억제제의 개발이 요구되고 있다.
본 발명의 일 측면에서의 목적은 EGFR 돌연변이를 억제하여 암을 예방 또는 치료할 수 있는 벤즈아미드 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 일 측면에서의 목적은 상기 벤즈아미드 유도체를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 일 측면에서의 목적은 상기 벤즈아미드 유도체를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 일 측면에서의 목적은 상기 벤즈아미드 유도체와 EGFR 길항제를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 병용제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 일 측면에서의 목적은 암의 예방 또는 치료용 약제를 제조하기 위해 사용하는 상기 벤즈아미드 유도체를 제공한다.
본 발명의 다른 일 측면에서의 목적은 암의 예방 또는 치료용 약제를 제조하기 위해 사용하는 상기 벤즈아미드 유도체의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 일 측면에서의 목적은 상기 벤즈아미드 유도체를 투여하여 암을 예방 또는 치료하기 위한 방법을 제공한다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명의 일 측면은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2020016372-appb-img-000001
(상기 화학식 1에서,
R 1은 치환된 C 6-12의 아릴이되,
상기 치환된 C 6-12의 아릴은, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 10 원자의 헤테로사이클로알킬로 치환된 C 6-12의 아릴이고,
상기 치환된 5 내지 10 원자의 헤테로사이클로알킬은, C 1-15의 직쇄 또는 분지쇄 알킬카보닐, -NR 4R 5, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 하나 이상의 C 1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬로 치환된 5 내지 7 원자의 헤테로사이클로알킬로 치환된 5 내지 10 원자의 헤테로사이클로알킬이고, 상기 R 4 및 R 5는 독립적으로 수소, 또는 C 1-15의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고;
R 2는 할로겐이고;
R 3는 -OH, 또는 C 1-15의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이고; 및
X는 =CH-, 또는 =N-이다).
본 발명의 다른 일 측면은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 일 측면은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 일 측면은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 EGFR 길항제; 를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 병용제제를 제공한다.
본 발명의 다른 일 측면은 암의 예방 또는 치료용 약제를 제조하기 위해 사용하는 상기 벤즈아미드 유도체를 제공한다.
본 발명의 다른 일 측면은 암의 예방 또는 치료용 약제를 제조하기 위해 사용하는 상기 벤즈아미드 유도체의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 일 측면은 상기 벤즈아미드 유도체를 투여하여 암을 예방 또는 치료하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 일 측면에서 제공하는 벤즈아미드 유도체는 EGFR 돌연변이를 억제하여 암의 예방 또는 치료에 사용될 수 있고, 세툭시맙(Cetuximab) 등의 EGFR 길항제와 병용투여될 경우 항암활성 측면에서 현저한 상승(synergy) 효과가 나타나 항암제로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1 및 도 2는 다양한 EGFR 돌연변이(mutation)가 과발현된 BaF3 세포를 대상으로, 본 발명의 일 측면에서 제공하는 실시예 화합물을 단독으로 처리하거나, EGFR 길항제로 알려진 세툭시맙(cetuximab)과 병용 처리할 경우의 항암활성을 평가한 결과를 나타내는 그래프이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
한편, 본 발명의 실시 형태는 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 이하 설명하는 실시 형태로 한정되는 것은 아니다. 또한, 본 발명의 실시 형태는 당해 기술분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 더욱 완전하게 설명하기 위해서 제공되는 것이다.
나아가, 명세서 전체에서 어떤 구성요소를 "포함"한다는 것은 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있다는 것을 의미한다.
본 발명의 일 측면은, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2020016372-appb-img-000002
상기 화학식 1에서,
R 1은 치환된 C 6-12의 아릴이되,
상기 치환된 C 6-12의 아릴은, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 10 원자의 헤테로사이클로알킬로 치환된 C 6-12의 아릴이고,
상기 치환된 5 내지 10 원자의 헤테로사이클로알킬은, C 1-15의 직쇄 또는 분지쇄 알킬카보닐, -NR 4R 5, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 하나 이상의 C 1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬로 치환된 5 내지 7 원자의 헤테로사이클로알킬로 치환된 5 내지 10 원자의 헤테로사이클로알킬이고, 상기 R 4 및 R 5는 독립적으로 수소, 또는 C 1-15의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고;
R 2는 할로겐이고;
R 3는 -OH, 또는 C 1-15의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이고; 및
X는 =CH-, 또는 =N-이다.
다른 측면에서,
R 1은 치환된 C 6-12의 아릴이되,
상기 치환된 C 6-12의 아릴은, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 10 원자의 헤테로사이클로알킬로 치환된 C 6-12의 아릴이고,
상기 치환된 5 내지 10 원자의 헤테로사이클로알킬은, C 1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬카보닐, -NR 4R 5, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 하나 이상의 C 1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬로 치환된 6 원자의 헤테로사이클로알킬로 치환된 5 내지 10 원자의 헤테로사이클로알킬이고, 상기 R 4 및 R 5는 독립적으로 수소, 또는 C 1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고;
R 2는 할로겐이고;
R 3는 -OH, 또는 C 1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이고; 및
X는 =CH-, 또는 =N-일 수 있다.
또 다른 측면에서,
R 1은
Figure PCTKR2020016372-appb-img-000003
,
Figure PCTKR2020016372-appb-img-000004
,
Figure PCTKR2020016372-appb-img-000005
,
Figure PCTKR2020016372-appb-img-000006
,
Figure PCTKR2020016372-appb-img-000007
,
Figure PCTKR2020016372-appb-img-000008
,
Figure PCTKR2020016372-appb-img-000009
,
Figure PCTKR2020016372-appb-img-000010
,
Figure PCTKR2020016372-appb-img-000011
,
Figure PCTKR2020016372-appb-img-000012
, 또는
Figure PCTKR2020016372-appb-img-000013
이고;
R 2는 -F, 또는 -Cl이고;
R 3는 -OH이고; 및
X는 =CH-일 수 있다.
다른 측면에서,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 2]
Figure PCTKR2020016372-appb-img-000014
상기 화학식 2에서,
R 1, R 2, R 3 및 X는 독립적으로 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
또 다른 측면에서,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은, 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것이 바람직하다.
(1) ( R)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-4'-(피페라진-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드;
(2) ( R)-4'-(4-아세틸피페라진-1-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드;
(3) ( R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드;
(4) ( R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-((5-클로로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드;
(5) ( R)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-4'-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드;
(6) ( R)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-4'-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드;
(7) ( R)-4'-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드;
(8) ( R)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-4'-(4-(피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드;
(9) ( R)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-4'-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드;
(10) ( R)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-4'-(피롤리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드;
(11) 4'-(( R)-3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(( R)-(5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드;
(12) 4'-(( S)-3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(( R)-(5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드; 및
(13) 4'-(( S)-3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(( R)-(5-클로로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 트리플루오로아세트산, 아세테이트, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 광학 이성질체, 수화물 등을 모두 포함한다.
용어 "수화물(hydrate)"은 비공유적 분자간력(non-covalent intermolecμLar force)에 의해 결합된 화학양론적(stoichiometric) 또는 비화학양론적(non-stoichiometric) 량의 물을 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 수화물은 비공유적 분자간 힘으로 결합되는 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 물을 포함할 수 있다. 상기 수화물은 1당량 이상, 바람직하게는, 1당량 내지 5당량의 물을 함유할 수 있다. 이러한 수화물은 물 또는 물을 함유하는 용매로부터 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 결정화시켜 제조될 수 있다.
용어 "용매화물(solvate)"은 비공유적 분자간력에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 그에 관한 바람직한 용매들로는 휘발성, 비독성, 및/또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들이 있다.
용어 "이성질체(isomer)"는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 구조적 또는 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 이러한 이성질체에는 호변이성질체(tautomer) 등의 구조 이성질체와, 비대칭 탄소 중심을 가지는 R 또는 S 이성체, 기하이성질체(트랜스, 시스) 등의 입체 이성질체, 광학 이성질체(enantiomer)가 모두 포함된다. 이들 모든 이성체 및 그것의 혼합물들 역시 본 발명의 범위에 포함된다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 후술하는 일반식을 통해 제조될 수 있으며, 대표적으로 실시예 1 화합물 제조과정에 해당하는 일반식 1 내지 3을 아래에 나타내었다.
일반식 1:
Figure PCTKR2020016372-appb-img-000015
스킴 1. 시약 및 조건: (a) (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드, 티타늄(IV) 에톡사이드, THF, rt, 17 h; (b) 1-(페닐설포닐)-1H-인돌, n-BuLi, THF, -75℃ 내지 rt, 4 h; (c) 디옥산에 용해된 4 N HCl, MeOH, rt, 1h; (d) 5 N NaOH, MeOH, 환류, 하룻밤(overnight).
일반식 2:
Figure PCTKR2020016372-appb-img-000016
스킴 2. 시약 및 조건: (a) 3-브로모벤조익산, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 히드록시벤조트리아졸, 트리에틸아민, CH 2Cl 2, rt, 하룻밤(overnight); (b) 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로렌-2-일)페놀, Pd(OAc) 2, Sphos, Na 2CO 3, 디옥산/H 2O, 100℃, 하룻밤(overnight); (c) 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로메틸)설포닐)메탄설폰아미드, 트리에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, CH 2Cl 2, rt, 3 h.
일반식 3:
Figure PCTKR2020016372-appb-img-000017
스킴 3. 시약 및 조건: (a) tert-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로렌-2-일)페닐)피페라진-1-카복시레이트, Pd(OAc) 2, Sphos, Na 2CO 3, 디옥산/H 2O, 100℃, 하룻밤(overnight); (b) CH 2Cl 2에 용해된 1 M BBr 3, -78℃ 내지 rt, 하룻밤(overnight).
본 발명의 다른 일 측면은,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
이때, 화합물은 EGFR(epidermal growth factor receptor) 돌연변이를 억제하여 암을 예방 또는 치료하는 것일 수 있고, 상기 EGFR(epidermal growth factor receptor) 돌연변이는 EGFR L858R/T790M 및 EGFR L858R/T790M/C797S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다.
상기 암은 가성점액종, 간내 담도암, 간모세포종, 간암, 갑상선암, 결장암, 고환암, 골수이형성증후군, 교모세포종, 구강암, 구순암, 균상식육종, 급성골수성백혈병, 급성림프구성백혈병, 기저세포암, 난소상피암, 난소생식세포암, 남성유방암, 뇌암, 뇌하수체선종, 다발성골수종, 담낭암, 담도암, 대장암, 만성골수성백혈병, 만성림프구백혈병, 망막모세포종, 맥락막흑색종, 바터팽대부암, 방광암, 복막암, 부갑상선암, 부신암, 비부비동암, 비소세포폐암, 설암, 성상세포종, 소세포폐암, 소아뇌암, 소아림프종, 소아백혈병, 소장암, 수막종, 식도암, 신경교종, 신우암, 신장암, 심장암, 십이지장암, 악성 연부조직 암, 악성골암, 악성림프종, 악성중피종, 악성흑색종, 안암, 외음부암, 요관암, 요도암, 원발부위불명암, 위림프종, 위암, 위유암종, 위장관간질암, 윌름스암, 유방암, 육종, 음경암, 인두암, 임신융모질환, 자궁경부암, 자궁내막암, 자궁육종, 전립선암, 전이성 골암, 전이성뇌암, 종격동암, 직장암, 직장유암종, 질암, 척수암, 청신경초종, 췌장암, 침샘암, 카포시 육종, 파제트병, 편도암, 편평상피세포암, 폐선암, 폐암, 폐편평상피세포암, 피부암, 항문암, 횡문근육종, 후두암, 흉막암 및 흉선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등 이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테로 등이 사용될 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제, 트로키제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘 등과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 등과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 측면은,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강식품 중의 상기 화합물의 양은 전체 식품 중량의 0.1 내지 90 중량부로 가할 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 g당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다.
나아가, 상기 외에 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
상기 암은 가성점액종, 간내 담도암, 간모세포종, 간암, 갑상선암, 결장암, 고환암, 골수이형성증후군, 교모세포종, 구강암, 구순암, 균상식육종, 급성골수성백혈병, 급성림프구성백혈병, 기저세포암, 난소상피암, 난소생식세포암, 남성유방암, 뇌암, 뇌하수체선종, 다발성골수종, 담낭암, 담도암, 대장암, 만성골수성백혈병, 만성림프구백혈병, 망막모세포종, 맥락막흑색종, 바터팽대부암, 방광암, 복막암, 부갑상선암, 부신암, 비부비동암, 비소세포폐암, 설암, 성상세포종, 소세포폐암, 소아뇌암, 소아림프종, 소아백혈병, 소장암, 수막종, 식도암, 신경교종, 신우암, 신장암, 심장암, 십이지장암, 악성 연부조직 암, 악성골암, 악성림프종, 악성중피종, 악성흑색종, 안암, 외음부암, 요관암, 요도암, 원발부위불명암, 위림프종, 위암, 위유암종, 위장관간질암, 윌름스암, 유방암, 육종, 음경암, 인두암, 임신융모질환, 자궁경부암, 자궁내막암, 자궁육종, 전립선암, 전이성 골암, 전이성뇌암, 종격동암, 직장암, 직장유암종, 질암, 척수암, 청신경초종, 췌장암, 침샘암, 카포시 육종, 파제트병, 편도암, 편평상피세포암, 폐선암, 폐암, 폐편평상피세포암, 피부암, 항문암, 횡문근육종, 후두암, 흉막암 및 흉선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 측면은,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및
EGFR 길항제; 를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 병용제제를 제공한다.
이때, 상기 EGFR 길항제는 세툭시맙(Cetuximab), 에를로티닙(Erlotinib), 제피티닙(Gefitinib) 및 패니투무맙(Panitumumab)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
본 발명의 다른 일 측면은,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물, 또는 건강기능식품 조성물을, 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 일 측면은,
암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
본 발명의 다른 일 측면은,
암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제 제조에 사용하기 위한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 일 측면에서 제공하는 벤즈아미드 유도체는 EGFR 돌연변이를 억제하여 암의 예방 또는 치료에 사용될 수 있고, 세툭시맙(Cetuximab) 등의 EGFR 길항제와 병용투여될 경우 항암활성 측면에서 현저한 상승(synergy) 효과가 나타나 항암제로 유용하게 사용될 수 있으며, 이는 후술하는 실시예, 실험예에 의해 뒷받침된다.
이하, 본 발명을 실시예, 실험예를 통해 상세히 설명한다.
단, 후술하는 실시예, 실험예는 본 발명을 일 측면에서 구체적으로 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
일반식 1:
Figure PCTKR2020016372-appb-img-000018
스킴 1. 시약 및 조건: (a) (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드, 티타늄(IV) 에톡사이드, THF, rt, 17 h; (b) 1-(페닐설포닐)-1H-인돌, n-BuLi, THF, -75℃ 내지 rt, 4 h; (c) 디옥산에 용해된 4 N HCl, MeOH, rt, 1h; (d) 5 N NaOH, MeOH, 환류, 하룻밤(overnight).
[ 제조예 1]
( S,E )-N-(5- 플루오로 -2- 메톡시벤질리덴 )-2- 메틸프로판 -2- 설핀아미드
Figure PCTKR2020016372-appb-img-000019
5-플루오로-2-메톡시벤즈알데히드 (100 mg, 0.73 mmol) 및 (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (88.5 mg, 0.73 mmol) 혼합물과, 티타늄(IV) 에톡사이드 (331 mg, 1.45 mmol)를 테트라히드로퓨란 (4 mL)에 함께 용해시켰다. 반응 플라스크를 격막으로 봉인하고, 반응 혼합물을 상온에서 17 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 수집하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조 및 여과한 후, 감압 하에 용매를 증발시켜 제거하여 (S,E)-N-(5-플루오로-2-메톡시벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 제조하였다(157 mg).
90% 수율: 1H NMR (500 MHz, 클로로포름- d) δ 9.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 9.1, 7.7, 3.2 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 9.1, 4.1 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
[ 제조예 2]
( S,E )-N-(5- 클로로 -2- 메톡시벤질리덴 )-2- 메틸프로판 -2- 설핀아미드
Figure PCTKR2020016372-appb-img-000020
(S,E)-N-(5-클로로-2-메톡시벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 [제조예 2] (90 %)를, [제조예 1]과 유사한 방법을 통해 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름- d) δ 9.01 (s, 1H), 7.96 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
[제조예 3]
(S)-N-((R)-(5- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )(1-( 페닐설포닐 )-1H-인돌-2-일) 메틸 )-2-메틸프로판-2-설핀아미드
Figure PCTKR2020016372-appb-img-000021
-78℃에서, 테트라히드로퓨란 (4 mL)에 용해된 1-(페닐설포닐)-1H-인돌 (100mg, 0.29 mmol) 용액에 n-부틸 리튬을 적하하였다. 반응이 -78℃에서 1 h 동안 진행된 후, THF에 용해된 (S,E)-N-(5-플루오로-2-메톡시벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 용액 [제조예 1] (33.5 mg, 0.09 mmol)을 첨가하고, -78℃에서 2 h 동안 교반하였다. 혼합물에 NH 4Cl 포화 수용액을 첨가하여 반응을 종결시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 수집하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조 및 여과하였다. 감압 하 증발을 통해 용매를 제거하였다. 잔여물을 실리카겔이 충진된 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH 2Cl 2/EtOAc, 10:1)를 통해 정제하여, (S)-N-((R)-(5-플루오로-2-메톡시페닐)(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 [제조예 3] (38 mg, 75%)를 흰색 고체로 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름- d) δ 8.15 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 2H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.42 - 7.30 (m, 3H), 6.98 (ddd, J = 8.9, 7.7, 3.0 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 9.0, 4.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.26 (s, 9H).
[제조예 4]
(S)-N-((R)-(5- 클로로 -2- 메톡시페닐 )(1-( 페닐설포닐 )-1H-인돌-2-일) 메틸 )-2-메틸프로판-2-설핀아미드
Figure PCTKR2020016372-appb-img-000022
(S)-N-((R)-(5-클로로-2-메톡시페닐)(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 [제조예 4] (96 %)를, [제조예 3]과 유사한 방법을 통해 제조하였다.
[ 제조예 5]
(R)-(5- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )(1-( 페닐설포닐 )-1H-인돌-2-일) 메탄아민
Figure PCTKR2020016372-appb-img-000023
상온에서, 메탄올 (2 mL)에 용해된 (S)-N-((R)-(5-플루오로-2-메톡시페닐)(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 [제조예 3] (80 mg, 0.16 mmol) 용액에, 디옥산 (0.16 mL, 0.32 mmol)에 용해된 4 N HCl을 첨가하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔여물은 디에틸 에테르로 고체화하고 여과하여, (R)-(5-플루오로-2-메톡시페닐)(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-일)메탄아민 [제조예 5] (분홍색 고체)를 84 % 수율로 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름- d) δ 9.69 - 9.40 (m, 3H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.26 - 7.12 (m, 3H), 7.07 - 6.91 (m, 2H), 6.83 (dd, J = 9.1, 4.2 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.92 (s, 3H).
[ 제조예 6]
(R)-(5- 클로로 -2- 메톡시페닐 )(1-( 페닐설포닐 )-1H-인돌-2-일) 메탄아민
Figure PCTKR2020016372-appb-img-000024
(R)-(5-클로로-2-메톡시페닐)(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-일)메탄아민 [제조예 6] (80 %)를, [제조예 5]와 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.20 (dt, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 2H), 7.64 - 7.58 (m, 2H), 7.51 - 7.41 (m, 5H), 7.33 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 3.95 (s, 3H).
[ 제조예 7]
(R)-(5- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )(1H-인돌-2-일) 메탄아민
Figure PCTKR2020016372-appb-img-000025
메탄올 (11 mL)에 용해된 (R)-(5-플루오로-2-메톡시페닐)(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-일)메탄아민 [제조예 5] (1100 mg, 2.16 mmol) 용액에, 물에 용해된 NaOH (5 mL, 20 mmol)를 첨가하고, 하룻밤(overnight) 동안 환류하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 디옥산에 용해된 4 N HCl과 에틸 아세테이트 (1:1)로 고체화하여, (R)-(5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메탄아민 [제조예 7] (노란색 고체)를 62 % 수율로 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.59 (dt, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 7.26 - 7.13 (m, 3H), 7.07 (ddd, J = 8.1, 7.1, 1.1 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 6.62 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.68 (s, 3H).
[ 제조예 8]
(R)-(5- 클로로 -2- 메톡시페닐 )(1H-인돌-2-일) 메탄아민
Figure PCTKR2020016372-appb-img-000026
(R)-(5-클로로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메탄아민 [제조예 8] (60 %)를, [제조예 7]과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.19 - 7.11 (m, 2H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 3.96 (s, 3H).
일반식 2:
Figure PCTKR2020016372-appb-img-000027
스킴 2. 시약 및 조건: (a) 3-브로모벤조익산, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 히드록시벤조트리아졸, 트리에틸아민, CH 2Cl 2, rt, 하룻밤(overnight); (b) 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로렌-2-일)페놀, Pd(OAc) 2, Sphos, Na 2CO 3, 디옥산/H 2O, 100℃, 하룻밤(overnight); (c) 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로메틸)설포닐)메탄설폰아미드, 트리에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, CH 2Cl 2, rt, 3 h.
[ 제조예 9]
( R )-3- 브로모 -N-((5- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )(1H-인돌-2-일) 메틸 )벤즈아미드
Figure PCTKR2020016372-appb-img-000028
CH 2Cl 2에 용해된 (R)-(5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메탄아민 (100 mg, 0.37mmol), 3-브로모벤조익산 (74.3 mg, 0.37 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (79 mg, 0.41 mmol), 히드록시벤조트리아졸 (55.4 mg, 0.41 mmol) 용액에, 트리에틸아민 (0.11 ml, 0.41 mmol)을 상온에서 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤(overnight) 동안 교반하였다. 잔여물을 물, 소듐 바이카보네이트로 추출하고 및 브라인으로 세척하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과한 후, 농축하였다. 조(crude) 화합물을 MPLC로 정제하여, ( R)-3-브로모-N-((5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)벤즈아미드 [제조예 9] (134 mg, 80%)를 노란색 고체로 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름- d) δ 8.86 (s, 1H), 7.95 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.76 - 7.61 (m, 3H), 7.48 (dq, J = 7.1, 0.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.18 - 7.10 (m, 2H), 7.09 - 7.02 (m, 2H), 6.97 (dd, J = 9.0, 4.4 Hz, 1H), 6.69 - 6.65 (m, 1H), 6.04 (dt, J = 2.0, 1.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H).
[ 제조예 10]
( R )-3- 브로모 -N-((5- 클로로 -2- 메톡시페닐 )(1H-인돌-2-일) 메틸 )벤즈아미드
Figure PCTKR2020016372-appb-img-000029
( R)-3-브로모-N-((5-클로로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)벤즈아미드 [제조예 10] (75%)를, [제조예 9]와 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름- d) δ 7.95 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 2H), 7.67 - 7.61 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 3H), 7.14 (ddd, J = 8.2, 7.1, 1.3 Hz, 1H), 7.05 (ddd, J = 8.1, 7.1, 1.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.06 (dt, J = 2.0, 0.9 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 1.3 Hz, 3H).
[ 제조예 11]
( R )-N-((5- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )(1H-인돌-2-일) 메틸 )-4'-히드록시-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드
Figure PCTKR2020016372-appb-img-000030
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로렌-2-일)페놀 (1281 mg, 3.3 mmol), ( R)-3-브로모-N-((5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)벤즈아미드 [제조예 9](500 mg, 0.05mmol), Pd(OAc) 2 (12.6 mg, 0.055mmol), Sphos (45.15 mg, 0.11 mmol), 소듐 카보네이트 (349.8 mg, 3.3 mmol)를 1,4-디옥산/H 2O (4.4/1.1 mL)에서 10 분 동안 가스를 제거하였다. 교반 현탁액을 100℃로 하룻밤(overnight) 동안 가열하고, 에틸 아세테이트로 희석한 후, 물 및 브라인으로 세척하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조한 후 농축하였다. 잔여물을 MPLC로 정제하여 ( R)-N-((5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-4'-히드록시-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드 [제조예 11](500 mg, 97%)를 노란색 고체로 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름- d) δ 8.86 (s, 1H), 8.02 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 2H), 7.47 (ddd, J = 9.7, 8.3, 1.8 Hz, 4H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 2H), 7.09 - 7.02 (m, 2H), 6.99 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 3.87 (s, 3H).
[ 제조예 12]
( R )-N-((5- 클로로 -2- 메톡시페닐 )(1H-인돌-2-일) 메틸 )-4'-히드록시-[1,1'- 바이페닐 ]-3-카복사미드
Figure PCTKR2020016372-appb-img-000031
( R)-N-((5-클로로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-4'-히드록시-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드 [제조예 12] (90%)를, [제조예 11]과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, 메탄올- d 4) δ 8.10 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.78 (ddt, J = 13.7, 7.9, 1.3 Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 8.0, 5.5 Hz, 3H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 3H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 6.98 (ddd, J = 8.0, 7.1, 1.1 Hz, 1H), 6.92 - 6.86 (m, 3H), 6.12 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H).
[ 제조예 13]
( R )-3'-(((5- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )(1H-인돌-2-일) 메틸 ) 카바모일 )-[1,1'-바이페닐]-4-일 트리플루오로메탄설포네이트
Figure PCTKR2020016372-appb-img-000032
상온에서, 무수 CH 2Cl 2에 용해된 ( R)-N-((5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-4'-히드록시-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드 [제조예 11] (1000 mg, 2.14 mmol), 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로메틸)설포닐)메탄설폰아미드 (1062 mg, 2.57 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (8.8 mg, 0.072 mmol) 용액에, 트리에틸아민 (0.47 ml, 3.36 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3 h 동안 교반하였다. 잔여물을 물, 소듐 바이카보네이트로 추출하고, 브라인으로 세척하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과한 후, 농축하였다. 조(crude) 화합물을 MPLC로 정제하여 ( R)-3'-(((5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일 트리플루오로메탄설포네이트 [제조예 13] (1030 mg, 80%)를 노란색 고체로 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름- d) δ 8.07 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.85 - 7.75 (m, 2H), 7.72 (ddd, J = 7.8, 1.9, 1.1 Hz, 1H), 7.69 - 7.64 (m, 2H), 7.58 - 7.48 (m, 2H), 7.41 - 7.33 (m, 3H), 7.22 - 7.14 (m, 2H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 7.01 (dd, J = 9.0, 4.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 3.90 (s, 3H).
[ 제조예 14]
( R )-3'-(((5- 클로로 -2- 메톡시페닐 )(1H-인돌-2-일) 메틸 ) 카바모일 )-[1,1'- 바이페닐 ]-4-일 트리플루오로메탄설포네이트
Figure PCTKR2020016372-appb-img-000033
( R)-3'-(((5-클로로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일 트리플루오로메탄설포네이트 [제조예 14] (85%)를, [제조예 13]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H +) calcd for C 30H 22ClF 3N 2O 5S 614.1, found 615.3.
일반식 3:
Figure PCTKR2020016372-appb-img-000034
스킴 3. 시약 및 조건: (a) tert-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로렌-2-일)페닐)피페라진-1-카복시레이트, Pd(OAc) 2, Sphos, Na 2CO 3, 디옥산/H 2O, 100℃, 하룻밤(overnight); (b) CH 2Cl 2에 용해된 1 M BBr 3, -78℃ 내지 rt, 하룻밤(overnight).
[ 제조예 15]
tert -부틸 ( R )-4-(3'-(((5- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )(1H-인돌-2-일) 메틸 ) 카바모일 )-[1,1'-바이페닐]-4-일)피페라진-1-카복시레이트
Figure PCTKR2020016372-appb-img-000035
Tert-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로렌-2-일)페닐)피페라진-1-카복시레이트 (77 mg, 0.198 mmol), ( R)-3-브로모-N-((5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)벤즈아미드 [제조예 9](30 mg, 0.066mmol), Pd(OAc) 2 (0.7 mg, 0.003mmol), Sphos (2.5 mg, 0.006 mmol), 소듐 카보네이트 (21 mg, 0.198mmol)를 1,4-디옥산/H 2O (0.264/0.066 mL)에서 10분 동안 가스를 제거하였다. 교반 현탁액을 100℃로 하룻밤(overnight) 동안 가열하고, 에틸 아세테이트로 희석한 후, 물 및 브라인으로 세척하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조한 후, 농축하였다. 잔여물을 MPLC로 정제하여 tert-부틸 ( R)-4-(3'-(((5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)피페라진-1-카복시레이트 [제조예 15](29.2 mg, 70%)를 노란색 고체로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올- d 4) δ 8.12 (s, 1H), 7.92 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 10.1 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 2H), 7.55 - 7.43 (m, 2H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.16 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 5H), 7.01 - 6.95 (m, 1H), 6.93 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.14 - 6.09 (m, 1H), 3.85 (t, J = 2.1 Hz, 3H), 3.59 (d, J = 5.9 Hz, 4H), 3.19 (dt, J = 6.9, 3.7 Hz, 4H), 1.55 - 1.47 (m, 9H).
[ 제조예 16]
tert -부틸 ( R )-4-(3'-(((5- 클로로 -2- 메톡시페닐 )(1H-인돌-2-일) 메틸 ) 카바모일 )-[1,1'-바이페닐]-4-일)피페라진-1-카복시레이트
Figure PCTKR2020016372-appb-img-000036
Tert-부틸 ( R)-4-(3'-(((5-클로로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)피페라진-1-카복시레이트 [제조예 16] (75%)를, [제조예 15]와 유사한 방법으로 제조하였다.
[ 실시예 1]
( R )-N-((5- 플루오로 -2- 히드록시페닐 )(1H-인돌-2-일) 메틸 )-4'-(피페라진-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드
Figure PCTKR2020016372-appb-img-000037
tert-부틸 ( R)-4-(3'-(((5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)피페라진-1-카복시레이트 [제조예 15] (29.2 mg, 0.046 mmol)에, 메틸렌 클로라이드 (0.28 ml)에 용해된 1 M 보론 트리브로마이드를 -78℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 하룻밤(overnight) 동안 교반하고, 소듐 바이카보네이트를 0℃에서 첨가하여 반응을 종결시켰다. 테트라히드로퓨란을 브라인과 함께 첨가하였다. 수집된 유기층을 MgSO 4로 건조하고, 여과한 후, 농축하였다. 잔여물을 역상 semi-prep HPLC를 통해 정제하여 ( R)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-4'-(피페라진-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드 [실시예 1] (6.3 mg, 26%)를 흰색 고체로 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, 메탄올- d 4) δ 8.14 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.87 - 7.77 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (dt, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 2H), 7.10 - 7.03 (m, 2H), 7.02 - 6.82 (m, 4H), 6.20 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 7.2, 3.7 Hz, 4H), 3.41 (d, J = 6.2 Hz, 4H).
일반식 4:
Figure PCTKR2020016372-appb-img-000038
스킴 4. 시약 및 조건: (a) 무수 아세트산, Et 3N, CH 2Cl 2, 0℃ 내지 rt, 4 h; (b) K 2CO 3, MeOH, 환류, 하룻밤(overnight).
[ 제조예 17]
( R )-2-((4'-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-[1,1'- 바이페닐 ]-3- 카복스아미도 )(1H-인돌-2-일)메틸)-4-플루오로페닐 아세테이트
Figure PCTKR2020016372-appb-img-000039
( R)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-4'-(피페라진-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드 [실시예 1] (50 mg, 0.09mmol), 트리에틸아민 (0.03 ml, 0.18 mmol) 용액에, 무수 아세트산 (0.02 ml, 0.18 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 4 h 동안 교반하였다. 잔여물을 물, 소듐 바이카보네이트로 추출하고, 브라인으로 세척하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과한 후, 농축하여 ( R)-2-((4'-(4-아세틸피페라진-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복스아미도)(1H-인돌-2-일)메틸)-4-플루오로페닐 아세테이트 [제조예 17] (70 mg, 노란색 고체)을 제조하였으며, 별도의 정제과정 없이 다음 단계에 사용하였다: LC-MS (M+H +) calcd for C36H33FN4O4 562.24, found 563.5.
[ 실시예 2]
( R )-4'-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-N-((5- 플루오로 -2- 히드록시페닐 )(1H-인돌-2-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드
Figure PCTKR2020016372-appb-img-000040
메탄올 (10 ml)에 용해된 ( R)-2-((4'-(4-아세틸피페라진-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복스아미도)(1H-인돌-2-일)메틸)-4-플루오로페닐 아세테이트 [제조예 17] (51 mg, 0.09 mmol) 용액에, 포타슘 카보네이트 (50 mg, 0.36 mmol)를 상온에서 첨가하였다. 혼합물을 환류하며 하룻밤(overnight) 동안 교반하였다. 잔여물을 농축하고, 메틸렌 클로라이드로 희석한 후, 물 및 브라인으로 세척하였다. 유기층을 농축하고, 역상 semi-prep HPLC로 정제하여 ( R)-4'-(4-아세틸피페라진-1-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드 [실시예 2] (12 mg, 24%)를 갈색 고체로 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올- d 4) δ 8.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 18.8, 7.8 Hz, 2H), 7.64 - 7.59 (m, 2H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 4H), 6.98 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.95 - 6.84 (m, 3H), 6.20 (s, 1H), 3.72 (dt, J = 26.4, 4.9 Hz, 4H), 3.22 (ddd, J = 26.9, 7.6, 3.3 Hz, 4H), 2.15 (d, J = 1.5 Hz, 3H).
일반식 5:
Figure PCTKR2020016372-appb-img-000041
스킴 5. 시약 및 조건: (a) tert-부틸 피페리딘-4-일 카바메이트, Ruphos Pd G1, Cs 2CO 3, 디옥산, 110℃, 하룻밤(overnight); (b) CH 2Cl 2에 용해된 1 M BBr 3, 0℃ 내지 rt, 30 분.
[ 제조예 18]
tert -부틸 ( R )-(1-(3'-(((5- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )(1H-인돌-2-일) 메틸 ) 카바모일 )-[1,1'-바이페닐]-4-일)피페리딘-4-일)카바메이트
Figure PCTKR2020016372-appb-img-000042
Tert-부틸 피페리딘-4-일카바메이트 (50.1 mg, 0.25mmol), ( R)-3'-(((5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일 트리플루오로메탄설포네이트 [제조예 13](50 mg, 0.083 mmol), Ruphos Pd G1 (1.01 mg, 0.001 mmol), 세슘 카보네이트 (81.4 mg, 0.25 mmol)를 무수 1,4-디옥산 (0.4 mL)에서 10분 동안 가스를 제거하였다. 교반 현탁액을 110℃로 하룻밤(overnight) 동안 가열하고, 에틸 아세테이트로 희석한 후, 물 및 브라인으로 세척하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조한 후 농축하여 tert-부틸 ( R)-(1-(3'-(((5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)피페리딘-4-일)카바메이트 [제조예 18] (노란색 고체)을 제조하였으며, 별도의 정제과정 없이 다음 단계에 사용하였다: LC-MS (M+H +) calcd for C 39H 41FN 4O 4 648.31, found 649.2.
[ 제조예 19]
tert -부틸 ( R )-(1-(3'-(((5- 클로로 -2- 메톡시페닐 )(1H-인돌-2-일) 메틸 ) 카바모일 )-[1,1'-바이페닐]-4-일)피페리딘-4-일)카바메이트
Figure PCTKR2020016372-appb-img-000043
Tert-부틸 ( R)-(1-(3'-(((5-클로로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)피페리딘-4-일)카바메이트 [제조예 19]를, [제조예 18]과 유사한 방법으로 제조하였다 : LC-MS (M+H +) calcd for C 39H 41ClN 4O 4 664.28, found 665.3.
[ 실시예 3]
( R )-4'-(4- 아미노피페리딘 -1-일)-N-((5- 플루오로 -2- 히드록시페닐 )(1H-인돌-2-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드
Figure PCTKR2020016372-appb-img-000044
( R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드 [실시예 3] (20%)를, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, 메탄올- d 4) δ 9.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.13 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.85 - 7.74 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.57 - 7.44 (m, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.10 - 7.04 (m, 2H), 7.02 - 6.82 (m, 4H), 6.21 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 2.93 (td, J = 12.6, 2.5 Hz, 2H), 2.16 - 2.07 (m, 2H), 1.80 (qd, J = 12.2, 4.0 Hz, 2H).
[ 실시예 4]
( R )-4'-(4- 아미노피페리딘 -1-일)-N-((5- 클로로 -2- 히드록시페닐 )(1H-인돌-2-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드
Figure PCTKR2020016372-appb-img-000045
( R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-((5-클로로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드 [실시예 4] (35%)를, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올- d 4) δ 8.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 7.58 (d, J = 7.7 Hz, 3H), 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 7.08 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.91 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.56 (dd, J = 29.1, 15.4 Hz, 3H), 2.33 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 2.14 (q, J = 12.6 Hz, 2H).
일반식 6:
Figure PCTKR2020016372-appb-img-000046
스킴 6. 시약 및 조건: (a) 1-메틸-4-(피페리딘-4-일)피페라진, Ruphos Pd G1, Cs 2CO 3, 디옥산, 110℃, 하룻밤(overnight); (b) CH 2Cl 2에 용해된 1 M BBr 3, 0℃ 내지 rt, 30 분.
[ 제조예 20]
( R )-N-((5- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )(1H-인돌-2-일) 메틸 )-4'-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피페리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드
Figure PCTKR2020016372-appb-img-000047
1-메틸-4-(피페리딘-4-일)피페라진 (46 mg, 0.25mmol), ( R)-3'-(((5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일 트리플루오로메탄설포네이트 [제조예 13](50 mg, 0.083 mmol), Ruphos Pd G1 (1.01 mg, 0.001 mmol), 세슘 카보네이트 (81.4 mg, 0.25 mmol)를 무수 1,4-디옥산 (0.4 mL)에서 10분 동안 가스를 제거하였다. 교반 현탁액을 110℃로 하룻밤(overnight) 동안 가열한 후, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 브라인으로 세척하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고 농축하였다. 혼합물을 MPLC로 정제하여 ( R)-N-((5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-4'-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드 [제조예 20] (25 mg, 50%)를 노란색 고체로 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름- d) δ 9.08 - 8.99 (m, 1H), 8.03 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 2H), 7.55 - 7.44 (m, 4H), 7.35 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 7.12 - 7.04 (m, 2H), 6.98 (td, J = 6.4, 3.0 Hz, 3H), 6.74 (dd, J = 8.2, 2.9 Hz, 1H), 6.08 (dd, J = 2.1, 1.0 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 3.82 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 2.83 - 2.57 (m, 10H), 2.54 - 2.46 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.96 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.68 (qd, J = 12.1, 3.9 Hz, 2H).
[ 실시예 5]
( R )-N-((5- 플루오로 -2- 히드록시페닐 )(1H-인돌-2-일) 메틸 )-4'-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피페리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드
Figure PCTKR2020016372-appb-img-000048
( R)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-4'-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드 [실시예 5] (12%)를, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, 메탄올- d 4) δ 9.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 3H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 7.01 - 6.95 (m, 1H), 6.95 - 6.83 (m, 3H), 6.20 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 12.9 Hz, 3H), 3.25 - 2.95 (m, 9H), 2.89 (s, 3H), 2.18 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.91 (q, J = 11.4, 9.0 Hz, 2H).
일반식 7:
Figure PCTKR2020016372-appb-img-000049
스킴 7. 시약 및 조건: (a) tert-부틸 4-(피페리딘-4-일)피페라진-1-카복시레이트, Ruphos Pd G1, Cs 2CO 3, 디옥산, 110℃, 하룻밤(overnight); (b) CH 2Cl 2에 용해된 1 M BBr 3, 0℃ 내지 rt, 30 분.
[ 제조예 21]
tert -부틸 ( R )-4-(1-(3'-(((5- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )(1H-인돌-2-일) 메틸 )카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복시레이트
Figure PCTKR2020016372-appb-img-000050
Tert-부틸 4-(피페리딘-4-일)피페라진-1-카복시레이트 (67 mg, 0.25mmol), ( R)-3'-(((5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일 트리플루오로메탄설포네이트 [제조예 13](50 mg, 0.083 mmol), Ruphos Pd G1 (1.01 mg, 0.001 mmol), 세슘 카보네이트 (81.4 mg, 0.25 mmol)를 무수 1,4-디옥산 (0.4 mL)에서 10 분 동안 가스를 제거하였다. 교반 현탁액을 110℃로 하룻밤(overnight) 동안 가열하고, 에틸 아세테이트로 희석한 후, 물 및 브라인으로 세척하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조한 후, 농축하였다. 혼합물을 MPLC로 정제하여 tert-부틸 ( R)-4-(1-(3'-(((5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복시레이트 [제조예 21] (19.5 mg, 33%)를 노란색 고체로 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름- d) δ 9.09 - 8.90 (m, 1H), 8.01 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.67 (tt, J = 8.1, 1.3 Hz, 2H), 7.53 - 7.40 (m, 4H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 2H), 7.12 - 7.02 (m, 1H), 7.01 - 6.91 (m, 3H), 6.72 (dd, J = 8.2, 4.1 Hz, 1H), 6.07 - 6.03 (m, 1H), 3.85 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 3.81 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.76 (dd, J = 13.1, 10.8 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.46 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 1.93 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.68 (qd, J = 12.0, 3.9 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H).
[ 실시예 6]
( R )-N-((5- 플루오로 -2- 히드록시페닐 )(1H-인돌-2-일) 메틸 )-4'-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드
Figure PCTKR2020016372-appb-img-000051
( R)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-4'-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드 [실시예 6] (36.8%)를, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, 메탄올- d 4) δ 8.15 (s, 1H), 7.90 - 7.78 (m, 2H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 7.02 - 6.95 (m, 2H), 6.94 - 6.83 (m, 2H), 6.20 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.45 (d, J = 5.8 Hz, 5H), 3.17 (d, J = 11.8 Hz, 5H), 2.21 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.97 (t, J = 12.2 Hz, 3H).
일반식 8:
Figure PCTKR2020016372-appb-img-000052
스킴 8. 시약 및 조건: (a) N,N-디메틸피페리딘-4-아민, Ruphos Pd G1, Cs 2CO 3, 디옥산, 110℃, 하룻밤(overnight); (b) CH 2Cl 2에 용해된 1 M BBr 3, 0℃ 내지 rt, 30 분.
[ 제조예 22]
( R )-4'-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-N-((5- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )(1H-인돌-2-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드
Figure PCTKR2020016372-appb-img-000053
N,N-디메틸피페리딘-4-아민 (32.05 mg, 0.25 mmol), ( R)-3'-(((5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일 트리플루오로메탄설포네이트 [제조예 13](50 mg, 0.083 mmol), Ruphos Pd G1 (1.01 mg, 0.001 mmol), 세슘 카보네이트 (81.4 mg, 0.25 mmol)를 무수 1,4-디옥산 (0.4 mL)에서 10 분 동안 가스를 제거하였다. 교반 현탁액을 110℃로 하룻밤(overnight) 동안 가열한 후, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 브라인으로 세척하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 농축하여 ( R)-4'-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-N-((5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드 [제조예 22] (노란색 고체)를 제조하였다: LC-MS (M+H +) calcd for C 36H 37FN 4O 2 576.29, found 577.4.
[ 실시예 7]
( R )-4'-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-N-((5- 플루오로 -2- 히드록시페닐 )(1H-인돌-2-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드
Figure PCTKR2020016372-appb-img-000054
( R)-4'-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드 [실시예 7] (6.4%)를, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, 메탄올- d 4) δ 9.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.13 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.80 (ddt, J = 12.6, 7.9, 1.2 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.46 (dt, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.14 - 7.04 (m, 4H), 7.01 - 6.92 (m, 2H), 6.91 - 6.84 (m, 2H), 6.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 2.91 (s, 6H), 2.84 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.18 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.86 (qd, J = 12.3, 4.2 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 10.8 Hz, 2H).
일반식 9:
Figure PCTKR2020016372-appb-img-000055
스킴 9. 시약 및 조건: (a) tert-부틸 4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-카복시레이트, Ruphos Pd G1, Cs 2CO 3, 디옥산, 110℃, 하룻밤(overnight); (b) CH 2Cl 2에 용해된 1 M BBr 3, 0℃ 내지 rt, 30 분.
[ 제조예 23]
tert -부틸 ( R )-4-(4-(3'-(((5- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )(1H-인돌-2-일) 메틸 )카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)피페라진-1-일)피페리딘-1-카복시레이트
Figure PCTKR2020016372-appb-img-000056
Tert-부틸 4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-카복시레이트 (67 mg, 0.25 mmol), ( R)-3'-(((5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일 트리플루오로메탄설포네이트 [제조예 13](50 mg, 0.083 mmol), Ruphos Pd G1 (1.01 mg, 0.001 mmol), 세슘 카보네이트 (81.4 mg, 0.25 mmol)를 무수 1,4-디옥산 (0.4 mL)에서 10 분 동안 가스를 제거하였다. 교반 현탁액을 110℃로 하룻밤(overnight) 동안 가열하고, 에틸 아세테이트로 희석한 후, 물 및 브라인으로 세척하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 농축하여 tert-부틸 ( R)-4-(4-(3'-(((5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)피페라진-1-일)피페리딘-1-카복시레이트 [제조예 23] (노란색 고체)를 제조하였다: LC-MS (M+H +) calcd for C 43H 48FN 5O 2 717.37, found 718.7.
[ 실시예 8]
( R )-N-((5- 플루오로 -2- 히드록시페닐 )(1H-인돌-2-일) 메틸 )-4'-(4-(피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드
Figure PCTKR2020016372-appb-img-000057
( R)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-4'-(4-(피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드 [실시예 8] (12.1%)를, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, 메탄올- d 4) δ 8.14 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.54 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.09 - 7.03 (m, 2H), 7.02 - 6.95 (m, 1H), 6.94 - 6.84 (m, 3H), 6.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 3.71 - 3.46 (m, 10H), 3.13 (t, J = 12.8 Hz, 3H), 2.48 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 2.12 - 1.92 (m, 3H).
일반식 10:
Figure PCTKR2020016372-appb-img-000058
스킴 10. 시약 및 조건: (a) 1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진, Ruphos Pd G1, Cs 2CO 3, 디옥산, 110℃, 하룻밤(overnight); (b) CH 2Cl 2에 용해된 1 M BBr 3, 0℃ 내지 rt, 30 분.
[ 제조예 24]
( R )-N-((5- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )(1H-인돌-2-일) 메틸 )-4'-(4-(1- 메틸피페리딘 -4-일)피페라진-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드
Figure PCTKR2020016372-appb-img-000059
1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진 (46 mg, 0.25 mmol), ( R)-3'-(((5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일 트리플루오로메탄설포네이트 [제조예 13](50 mg, 0.083 mmol), Ruphos Pd G1 (1.01 mg, 0.001 mmol), 세슘 카보네이트 (81.4 mg, 0.25 mmol)를 무수 1,4-디옥산 (0.4 mL)에서 10 분 동안 가스를 제거하였다. 교반 현탁액을 110℃에서 하룻밤(overnight) 동안 가열하고, 에틸 아세테이트로 희석한 후, 물 및 브라인으로 세척하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 농축하여 ( R)-N-((5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-4'-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드 [제조예 24]를 노란색 고체로 제조하였다: LC-MS (M+H +) calcd for C 39H 42FN 5O 2 631.33, found 632.5.
[ 실시예 9]
( R )-N-((5- 플루오로 -2- 히드록시페닐 )(1H-인돌-2-일) 메틸 )-4'-(4-(1- 메틸피페리딘 -4-일)피페라진-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드
Figure PCTKR2020016372-appb-img-000060
( R)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-4'-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드 [실시예 9] (5.4 mg, 22%)를, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, 메탄올- d 4) δ 8.13 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.84 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.79 (dt, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.54 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.47 (dt, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.09 - 7.03 (m, 2H), 6.98 (ddd, J = 8.0, 7.1, 1.1 Hz, 1H), 6.95 - 6.84 (m, 3H), 6.21 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 12.9 Hz, 3H), 3.56 (d, J = 16.5 Hz, 9H), 3.16 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.50 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 2.13 (d, J = 13.2 Hz, 2H).
일반식 11:
Figure PCTKR2020016372-appb-img-000061
스킴 11. 시약 및 조건: (a) 피롤리딘, Pd(OAc) 2, Xantphos, Cs 2CO 3, 디옥산, 80℃, 하룻밤(overnight); (b) CH 2Cl 2에 용해된 1 M BBr 3, 0℃ 내지 rt, 30 분.
[ 제조예 25]
( R )-N-((5- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )(1H-인돌-2-일) 메틸 )-4'-( 피롤리딘 -1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드
Figure PCTKR2020016372-appb-img-000062
피롤리딘 (25 mg, 0.35 mmol), ( R)-3'-(((5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일 트리플루오로메탄설포네이트 [제조예 13] (222 mg, 0.37mmol), Pd(OAc) 2 (8 mg, 0.03mmol), Xantphos (20 mg, 0.03 mmol), 세슘 카보네이트 (137 mg, 0.42 mmol)를 무수 1,4-디옥산 (1.9 mL)에서 10 분 동안 가스를 제거하였다. 교반 현탁액을 80℃로 하룻밤(overnight) 동안 가열하고, 에틸 아세테이트로 희석한 후, 물 및 브라인으로 세척하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조한 후 농축하였다. 잔여물을 MPLC로 정제하여 ( R)-N-((5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-4'-(피롤리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드 [제조예 25]를 노란색 고체 형태로, 7 % 수율로 제조하였다: LC-MS (M+H +) calcd for C 33H 30FN 3O 2 519.62, found 520.9.
[ 실시예 10]
( R )-N-((5- 플루오로 -2- 히드록시페닐 )(1H-인돌-2-일) 메틸 )-4'-( 피롤리딘 -1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드
Figure PCTKR2020016372-appb-img-000063
( R)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-4'-(피롤리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드 [실시예 10] (28%)를, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올- d 4) δ 9.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.78 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (dt, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.35 (dt, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.10 - 7.04 (m, 2H), 6.98 (ddd, J = 7.9, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 6.95 - 6.91 (m, 1H), 6.90 - 6.85 (m, 4H), 6.20 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 3.44 (s, 4H), 2.14 - 2.08 (m, 4H); LC-MS (M+H +) calcd for C 32H 28FN 3O 2 505.22, found 506.6.
일반식 12:
Figure PCTKR2020016372-appb-img-000064
스킴 12. 시약 및 조건: (a) tert-부틸 (R)-피롤리딘-3-일카바메이트, Pd(OAc) 2, Xantphos, Cs 2CO 3, 디옥산, 80℃, 하룻밤(overnight); (b) CH 2Cl 2에 용해된 1 M BBr 3, 0℃ 내지 rt, 30 분.
[ 제조예 26]
tert -부틸 (( R )-1-(3'-((( R )-(5- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )(1H-인돌-2-일) 메틸 )카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)피롤리딘-3-일)카바메이트
Figure PCTKR2020016372-appb-img-000065
Tert-부틸 (R)-피롤리딘-3-일카바메이트 (65 mg, 0.35 mmol), ( R)-3'-(((5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일 트리플루오로메탄설포네이트 [제조예 13] (222 mg, 0.37mmol), Pd(OAc) 2 (8 mg, 0.03mmol), Xantphos (20 mg, 0.03 mmol), 세슘 카보네이트 (137 mg, 0.42 mmol)를 무수 1,4-디옥산 (1.9 mL)에서 10 분 동안 가스를 제거하였다. 교반 현탁액을 80℃로 하룻밤(overnight) 동안 가열하고, 에틸 아세테이트로 희석한 후, 물 및 브라인으로 세척하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고 농축하였다. 잔여물을 MPLC로 정제하여 tert-부틸 (( R)-1-(3'-((( R)-(5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)피롤리딘-3-일)카바메이트 [제조예 26](14 mg, 7%)를 노란색 고체로 제조하였다: LC-MS (M+H +) calcd for C 38H 39FN 4O 4 634.29, found 635.7.
[ 실시예 11]
4'-(( R )-3- 아미노피롤리딘 -1-일)-N-(( R )-(5- 플루오로 -2- 히드록시페닐 )(1H-인돌-2-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드
Figure PCTKR2020016372-appb-img-000066
4'-(( R)-3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(( R)-(5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드 [실시예 11] (18%)를, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올- d 4) δ 9.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.11 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 2H), 7.70 - 7.63 (m, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 3H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.46 (m, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 2H), 6.98 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 6.95 - 6.85 (m, 3H), 6.79 - 6.74 (m, 2H), 6.21 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 4.06 (tt, J = 6.5, 3.6 Hz, 1H), 3.69 - 3.61 (m, 2H), 3.49 (dd, J = 10.7, 3.3 Hz, 1H), 3.42 (td, J = 9.2, 4.9 Hz, 1H), 2.50 (ddt, J = 13.5, 8.9, 6.8 Hz, 1H), 2.19 (ddt, J = 12.9, 8.3, 4.5 Hz, 1H); LC-MS (M+H +) calcd for C 32H 29FN 4O 2 520.23, found 520.6.
일반식 13:
Figure PCTKR2020016372-appb-img-000067
스킴 13. 시약 및 조건: (a) tert-부틸 (S)-피롤리딘-3-일카바메이트, Pd(OAc) 2, Xantphos, Cs 2CO 3, 디옥산, 80℃, 하룻밤(overnight); (b) CH 2Cl 2에 용해된 1 M BBr 3, 0℃ 내지 rt, 30 분.
[ 제조예 27]
tert -부틸 (( S )-1-(3'-((( R )-(5- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )(1H-인돌-2-일) 메틸 )카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)피롤리딘-3-일)카바메이트
Figure PCTKR2020016372-appb-img-000068
Tert-부틸 (S)-피롤리딘-3-일카바메이트 (65 mg, 0.35 mmol), ( R)-3'-(((5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일 트리플루오로메탄설포네이트 [제조예 13] (222 mg, 0.37mmol), Pd(OAc) 2 (8 mg, 0.03mmol), Xantphos (20 mg, 0.03 mmol), 세슘 카보네이트 (137 mg, 0.42 mmol)를 무수 1,4-디옥산 (1.9 mL)에서 10 분 동안 가스를 제거하였다. 교반 현탁액을 80℃로 하룻밤(overnight) 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석한 후, 물 및 브라인으로 세척하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고 농축하였다. 잔여물을 MPLC를 통해 정제하여 tert-부틸 (( S)-1-(3'-((( R)-(5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)피롤리딘-3-일)카바메이트 [제조예 27](65 mg, 28%)를 갈색 고체로 제조하였다: LC-MS (M+H +) calcd for C 38H 39FN 4O 4 634.29, found 635.5.
[ 제조예 28]
tert -부틸 (( S )-1-(3'-((( R )-(5- 클로로 -2- 메톡시페닐 )(1H-인돌-2-일) 메틸 )카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)피롤리딘-3-일)카바메이트
Figure PCTKR2020016372-appb-img-000069
Tert-부틸 (( S)-1-(3'-((( R)-(5-클로로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)피롤리딘-3-일)카바메이트 [제조예 28] (40%)를, [제조예 27]과 유사한 방법으로 제조하였다 : LC-MS (M+H +) calcd for C 38H 39ClN 4O 4 650.27, found 651.9.
[ 실시예 12]
4'-(( S )-3- 아미노피롤리딘 -1-일)-N-(( R )-(5- 플루오로 -2- 히드록시페닐 )(1H-인돌-2-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드
Figure PCTKR2020016372-appb-img-000070
4'-(( S)-3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(( R)-(5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드 [실시예 12] (21%)를, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올- d 4) δ 9.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.67 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 3H), 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 6.98 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 6.88 (dt, J = 8.3, 5.2 Hz, 2H), 6.79 - 6.75 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.65 (dd, J = 10.0, 6.5 Hz, 2H), 3.53 - 3.47 (m, 1H), 3.43 (td, J = 9.1, 4.9 Hz, 1H), 2.51 (dq, J = 14.7, 7.3 Hz, 1H), 2.20 (td, J = 8.3, 4.0 Hz, 1H).
[ 실시예 13]
4'-(( S )-3- 아미노피롤리딘 -1-일)-N-(( R )-(5- 클로로 -2- 히드록시페닐 )(1H-인돌-2-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드
Figure PCTKR2020016372-appb-img-000071
4'-(( S)-3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(( R)-(5-클로로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드 [실시예 13] (5.2%)를, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, 메탄올- d 4) δ 9.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.78 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 16.3, 8.0 Hz, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.20 (s, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.66 (dd, J = 10.7, 5.7 Hz, 2H), 3.53 - 3.39 (m, 2H), 2.52 (dq, J = 14.9, 7.0 Hz, 1H), 2.27 - 2.12 (m, 1H).
상기 실시예 1 내지 13에서 제조한 실시예 화합물의 구조를 하기 표에 정리하여 나타내었다.
실시예 구조 실시예 구조
1
Figure PCTKR2020016372-appb-img-000072
 8
Figure PCTKR2020016372-appb-img-000073
2
Figure PCTKR2020016372-appb-img-000074
 9
Figure PCTKR2020016372-appb-img-000075
3
Figure PCTKR2020016372-appb-img-000076
 10
Figure PCTKR2020016372-appb-img-000077
4
Figure PCTKR2020016372-appb-img-000078
 11
Figure PCTKR2020016372-appb-img-000079
5
Figure PCTKR2020016372-appb-img-000080
 12
Figure PCTKR2020016372-appb-img-000081
6
Figure PCTKR2020016372-appb-img-000082
 13
Figure PCTKR2020016372-appb-img-000083
7
Figure PCTKR2020016372-appb-img-000084
<실험예 1> EGFR L858R/T790M/C797S에 대한 억제능 측정
본 발명의 일 측면에서 제공하는 실시예 1 내지 13 화합물의 EGFR 돌연변이에 대한 억제능을 확인하기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
보다 구체적으로, 본 발명의 화합물에 대한 EGFR 돌연변이 효소에 대한 활성측정은 Cisbio 사에서 판매하는 HTRF 시스템을 활용하여 다음과 같이 실험하였다. EGFR L858R/T790M/C797S 돌연변이 효소는 SignalChem사에서 제공하는 단백질을 구매하여 효소원으로 사용하였다.
활성측정에 사용된 assay buffer 의 조성은 50 mM Tris-HCl pH 7.5, 100 mM NaCl, 7.5 mM MgCl 2, 3 mM KCl, 0.01% Tween 20, 0.1% BSA, 1 mM DTT 이었다. 여기에 1 mM 농도의 ATP 와 0.5 μM 농도의 biotin으로 표지된 펩타이드 기질을 사용하여 효소반응을 진행하였다. 화합물의 EGFR 활성억제효과 분석은 하기의 분석 반응 레시피에 따라 진행되었다.
Component 1: 4 μl 의 EGFR 돌연변이 효소
Component 2: 2 μl 의 화합물 용액
Component 3: 4 μl ATP 와 biotin 표지 펩타이드 혼합액
효소반응은 component 1 과 component 2 를 먼저 섞어준 후에 component 3을 첨가하여 시작한다. 37℃ 에서 2시간동안 반응시킨 후에 Cisbio 사에서 제공되는 streptavidin-XL665 와 europium 표지된 anti-phosphotyrosine antibody 로 이루어진 측정용액 10 μl를 효소반응 용액에 추가하고 1시간동안 상온에서 반응한다. 최종적으로 Perkin-Elmer 사의 Envision 장비를 이용하여 615 nm 와 665 nm 에서의 형광 값의 비율을 구하여 효소활성을 정량적으로 측정하고 화합물의 억제능을 확인한다. 7가지 화합물 농도에서 측정된 측정값을 Prism 프로그램(버전 5.01, Graphpad Software, Inc.)을 사용하여 분석하고 화합물의 억제능 지표인 IC 50값을 산출하였다.
그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
실시예 EGFR L858R/T790M/C797S
IC 50 (μM)
1 0.046
2 0.061
3 0.007
4 0.64
5 2.6
6 0.19
7 0.16
8 0.14
9 0.072
10 5.9
11 0.16
12 0.18
13 >10
상기 표 2에 나타난 바와 같이,
본 발명의 일 측면에서 제공하는 실시예 1 내지 13 화합물 중, 실시예 1 및 3 화합물이 EGFR L858R/T790M/C797S 돌연변이에 대해 매우 우수한 활성을 나타내는 것을 알 수 있다.
< 실험예 2> 다양한 EGFR 돌연변이(mutation)가 과발현된 BaF3 세포에서의 항암활성 평가
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물이 EGFR 야생형 및 돌연변이에 대하여 다른 자리성 저해제(allosteric inhibitor)로 작용함을 확인하기 위하여, Ba/F3세포주에서의 EGFR 야생형 및 돌연변이에 대한 다른 자리성 저해제의 세포생존능 저해 효과를 평가하였다. 또한, 본 발명에 따른 화합물을 기존 약물과 병용투여하였을 때의 세포활성을 평가하기 위하여, 전이성 대장암, 전이성편평상피 두경부암 등에서 항암화학요법과 병용 또는 단독 요법으로 사용되고 있는 세툭시맙(cetuximab)을 사용하여 병용투여에 따른 세포활성을 평가하였다.
보다 구체적으로, 본 발명의 화합물에 대한 야생형 및 돌연변이 Ba/F3 EGFR 세포주에 대한 활성측정은 Promega 사에서 판매하는 CellTiter-Glo 시스템을 활용하여 다음과 같이 실험하였다. CellTiter-Glo assay은 세포 배양 상태에서 세포에 존재하는 ATP를 측정하여 세포 viability를 확인하는 방법이다. Ba/F3 EGFR 야생형 (WT) 및 Ba/F3 EGFR del19 (D), Ba/F3 EGFR del19/T790M (DT), Ba/F3 del19/T790M/C797S (DTC), Ba/F3 EGFR L858R (L), Ba/F3 EGFR L858R/T790M (LT), Ba/F3 L858R/T790M/C797S (LTC) 돌연변이 세포주는 크라운 바이오사이언스사에서 제공하는 세포주을 구매하여 사용하였다. Ba/F3 EGFR 야생형 (WT) 및 Ba/F3 EGFR del19 (D), Ba/F3 EGFR del19/T790M (DT), Ba/F3 del19/T790M/C797S (DTC), Ba/F3 EGFR L858R (L), Ba/F3 EGFR L858R/T790M (LT), Ba/F3 L858R/T790M/C797S (LTC) 돌연변이 세포주는 10% FBS, 1% penicillin-streptomycin 이 들어있는 RPMI 에 puromycine 1ug/ml 을 넣어 37℃ 5% CO 2 인큐베이터에 배양 하였다.
　
각 EGFR 돌현변이에 따른 화합물의 세포생존 억제능 효과 분석은 하기의 분석 반응 레시피에 따라 진행되었다.
96 well 세포배양 plate에 각 well당 2500 cells/ 50ul의 BaF3 세포를 분주하여 24시간 배양 후, 화학식 1로 표시되는 화합물을 final concentration, 0, 0.03, 0.1, 0.3, 1 (μM) 로 50 ul 처리하였다. 72시간 동안 37℃ 인큐베이터에 반응 한 후 화합물을 처리한 plate를 CellTiter-Glo assay instruction에 따라 30분 동안 상온에 방치하여 plate 온도를 실온과 동일하게 유지시켰다. 그 후, CellTiter-Glo reagent 를 각 well 당 100 μl씩 처리하고 10분 동안 상온에서 shaking incubation 시켰다. 최종적으로 Luminometer 장비를 이용하여 570nm 에서의 형광 값의 비율을 구하여 정량적으로 측정하고 화합물의 세포 생존 억제능을 확인한다. 5가지 화합물 농도 (0, 0.03, 0.1, 0.3, 1 μM )에서 측정된 측정값을 Prism 프로그램(버전 5.01, Graphpad Software, Inc.)을 사용하여 분석하고 화합물의 세포 생존 억제능 지표인 IC 50값을 산출하였다.
그 결과를 도 1 및 도 2에 나타내었다.
도 1 및 도 2는 다양한 EGFR 돌연변이(mutation)가 과발현된 BaF3 세포를 대상으로, 본 발명의 일 측면에서 제공하는 실시예 화합물을 단독으로 처리하거나, EGFR 길항제로 알려진 세툭시맙(cetuximab)과 병용 처리할 경우의 항암활성을 평가한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 1 및 도 2에 나타난 바와 같이,
본 발명의 일 측면에서 제공하는 실시예 1, 3 화합물은 세툭시맙(cetuximab)과 병용 처리할 경우, EGFR L858R/T790M과 EGFR L858R/T790M/C797S 과발현 세포에서 상승적인 항암활성이 나타남을 알 수 있다.
참조로, 도 1 및 도 2의 Y축에서 "to cetuximab only"의 의미는, cetuximab을 단독으로 처리할 경우의 cell viability(%)를 100% 기준으로 한다는 의미이다.
<제제예 1> 산제의 제조
화학식 1로 표시되는 유도체 2g
유당 1g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<제제예 2> 정제의 제조
화학식 1로 표시되는 유도체 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
<제제예 3> 캡슐제의 제조
화학식 1로 표시되는 유도체 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<제제예 4> 주사제의 제조
화학식 1로 표시되는 유도체 100 ㎎
만니톨 180 ㎎
Na 2HPO 4ㆍ2H 2O 26 ㎎
증류수 2974 ㎎
통상적인 주사제의 제조방법에 따라, 상기 성분들을 제시된 함량으로 함유시켜 주사제를 제조하였다.
<제제예 5> 건강식품의 제조
화학식 1로 표시되는 유도체 500ng
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70mg
비타민 E 1.0mg
비타민 0.13mg
비타민 B2 0.15mg
비타민 B6 0.5mg
비타민 B12 0.2mg
비타민 C 10mg
비오틴 10mg
니코틴산아미드 1.7mg
엽산 50mg
판토텐산 칼슘 0.5mg
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75mg
산화아연 0.82mg
탄산마그네슘 25.3mg
제1인산칼륨 15mg
제2인산칼슘 55mg
구연산칼륨 90mg
탄산칼슘 100mg
염화마그네슘 24.8mg
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
<제제예 6> 건강음료의 제조
화학식 1로 표시되는 유도체 500ng
구연산 1000mg
올리고당 100g
매실농축액 2g
타우린 1g
정제수를 가하여 전체 900ml
통상의 건강 음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 건강 음료 조성물 제조에 사용하였다.
상기 조성비는 비교적 기호 음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만 수요계층이나, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호 도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
본 발명의 일 측면에서 제공하는 벤즈아미드 유도체는 EGFR 돌연변이를 억제하여 암의 예방 또는 치료에 사용될 수 있고, 세툭시맙(Cetuximab) 등의 EGFR 길항제와 병용투여될 경우 항암활성 측면에서 현저한 상승(synergy) 효과가 나타나 항암제로 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2020016372-appb-img-000085
    (상기 화학식 1에서,
    R 1은 치환된 C 6-12의 아릴이되,
    상기 치환된 C 6-12의 아릴은, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 10 원자의 헤테로사이클로알킬로 치환된 C 6-12의 아릴이고,
    상기 치환된 5 내지 10 원자의 헤테로사이클로알킬은, C 1-15의 직쇄 또는 분지쇄 알킬카보닐, -NR 4R 5, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 하나 이상의 C 1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬로 치환된 5 내지 7 원자의 헤테로사이클로알킬로 치환된 5 내지 10 원자의 헤테로사이클로알킬이고, 상기 R 4 및 R 5는 독립적으로 수소, 또는 C 1-15의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고;
    R 2는 할로겐이고;
    R 3는 -OH, 또는 C 1-15의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이고; 및
    X는 =CH-, 또는 =N-이다).
  2. 제1항에 있어서,
    R 1은 치환된 C 6-12의 아릴이되,
    상기 치환된 C 6-12의 아릴은, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 10 원자의 헤테로사이클로알킬로 치환된 C 6-12의 아릴이고,
    상기 치환된 5 내지 10 원자의 헤테로사이클로알킬은, C 1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬카보닐, -NR 4R 5, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 하나 이상의 C 1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬로 치환된 6 원자의 헤테로사이클로알킬로 치환된 5 내지 10 원자의 헤테로사이클로알킬이고, 상기 R 4 및 R 5는 독립적으로 수소, 또는 C 1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고;
    R 2는 할로겐이고;
    R 3는 -OH, 또는 C 1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이고; 및
    X는 =CH-, 또는 =N-인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R 1은
    Figure PCTKR2020016372-appb-img-000086
    ,
    Figure PCTKR2020016372-appb-img-000087
    ,
    Figure PCTKR2020016372-appb-img-000088
    ,
    Figure PCTKR2020016372-appb-img-000089
    ,
    Figure PCTKR2020016372-appb-img-000090
    ,
    Figure PCTKR2020016372-appb-img-000091
    ,
    Figure PCTKR2020016372-appb-img-000092
    ,
    Figure PCTKR2020016372-appb-img-000093
    ,
    Figure PCTKR2020016372-appb-img-000094
    ,
    Figure PCTKR2020016372-appb-img-000095
    , 또는
    Figure PCTKR2020016372-appb-img-000096
    이고;
    R 2는 -F, 또는 -Cl이고;
    R 3는 -OH이고; 및
    X는 =CH-인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2020016372-appb-img-000097
    (상기 화학식 2에서,
    R 1, R 2, R 3 및 X는 독립적으로 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같다).
  5. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은, 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    (1) ( R)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-4'-(피페라진-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드;
    (2) ( R)-4'-(4-아세틸피페라진-1-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드;
    (3) ( R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드;
    (4) ( R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-((5-클로로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드;
    (5) ( R)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-4'-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드;
    (6) ( R)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-4'-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드;
    (7) ( R)-4'-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드;
    (8) ( R)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-4'-(4-(피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드;
    (9) ( R)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-4'-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드;
    (10) ( R)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-4'-(피롤리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드;
    (11) 4'-(( R)-3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(( R)-(5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드;
    (12) 4'-(( S)-3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(( R)-(5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드; 및
    (13) 4'-(( S)-3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(( R)-(5-클로로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드.
  6. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 화합물은 EGFR(epidermal growth factor receptor) 돌연변이를 억제하여 암을 예방 또는 치료하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 EGFR(epidermal growth factor receptor) 돌연변이는 EGFR L858R/T790M 및 EGFR L858R/T790M/C797S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  9. 제6항에 있어서,
    상기 암은 가성점액종, 간내 담도암, 간모세포종, 간암, 갑상선암, 결장암, 고환암, 골수이형성증후군, 교모세포종, 구강암, 구순암, 균상식육종, 급성골수성백혈병, 급성림프구성백혈병, 기저세포암, 난소상피암, 난소생식세포암, 남성유방암, 뇌암, 뇌하수체선종, 다발성골수종, 담낭암, 담도암, 대장암, 만성골수성백혈병, 만성림프구백혈병, 망막모세포종, 맥락막흑색종, 바터팽대부암, 방광암, 복막암, 부갑상선암, 부신암, 비부비동암, 비소세포폐암, 설암, 성상세포종, 소세포폐암, 소아뇌암, 소아림프종, 소아백혈병, 소장암, 수막종, 식도암, 신경교종, 신우암, 신장암, 심장암, 십이지장암, 악성 연부조직 암, 악성골암, 악성림프종, 악성중피종, 악성흑색종, 안암, 외음부암, 요관암, 요도암, 원발부위불명암, 위림프종, 위암, 위유암종, 위장관간질암, 윌름스암, 유방암, 육종, 음경암, 인두암, 임신융모질환, 자궁경부암, 자궁내막암, 자궁육종, 전립선암, 전이성 골암, 전이성뇌암, 종격동암, 직장암, 직장유암종, 질암, 척수암, 청신경초종, 췌장암, 침샘암, 카포시 육종, 파제트병, 편도암, 편평상피세포암, 폐선암, 폐암, 폐편평상피세포암, 피부암, 항문암, 횡문근육종, 후두암, 흉막암 및 흉선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  10. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
  11. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및
    EGFR 길항제; 를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 병용제제.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 EGFR 길항제는 세툭시맙(Cetuximab), 에를로티닙(Erlotinib), 제피티닙(Gefitinib) 및 패니투무맙(Panitumumab)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 병용제제.
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