JP4932495B2 - 化合物及び使用方法 - Google Patents

Description

本発明は２００４年１月２３日付けで出願された米国出願第６０／５３８，６９１号を優先権として主張し、これを本明細書に参照として引用する。

本発明は薬剤分野で、具体的には炎症、血管新生及び癌を治療するための、化合物、組成物、用途及び方法に関する。

プロテインキナーゼは広範囲に多様な細胞過程での調整に中心的な役割をし、細胞機能に対して調節を維持する多くの部類のタンパク質を表わす。このようなキナーゼを部分的に列挙すれば、ａｂ１、Ａｋｔ、ｂｃｒ−ａｂ１、Ｂｌｋ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、ｃ−ｋｉｔ、ｃ−Ｍｅｔ、ｃ−ｓｒｃ、ｃ−ｆｍｓ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ｃＲａｆ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、Ｅｒｋ、Ｆａｋ、ｆｅｓ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、Ｆｇｒ、ｆｌｔ−１、Ｆｐｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＮＳ−Ｒ、Ｊａｋ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、ｐ３８、ＰＤＧＦＲ、ＰＩＫ、ＰＫＣ、ＰＹＫ２、ｒｏｓ、ｔｉｅ、ｔｉｅ２、ＴＲＫ、Ｙｅｓ、及びＺａｐ７０がある。このようなキナーゼを抑制するのが重要な治療目標になってきた。

特定疾患が無秩序な血管新生と関連すると知られているが、例えば、網膜病症（糖尿病性網膜病症を含む）のような眼球新血管形成、年齢関連黄斑変性、乾癬、血管芽細胞種、血管腫、動脈硬化症、リュマトイドまたはリュウマチ性炎症性疾患、特に関節炎（リュウマチ性関節炎を含む）等の炎症性疾患、または慢性喘息のような他の慢性炎症性障害、動脈または移植後粥状動脈硬化症、子宮内膜症、及び固形癌及び血液癌（例えば白血病）と呼ばれる新生物疾患である。

血管系及びその成分の成長及び分化を調節するネットワークの中心に、胚芽発生及び正常成長の両者間、及び広範囲な多数の病的奇形及び疾患に、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ；元々は「血管透過性因子」と称される、ＶＰＦ）として確認されている血管新生因子とともにその細胞受容体がある（参照：Ｇ．Ｂｒｅｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，６：４５４−４５６（１９９６））。

ＶＥＧＦは「血小板由来増殖因子」（ＰＤＧＦ）と係わる二量体性ジスルフィド結合４６−ｋＤａグリコプロテインであり、これは正常細胞株及び腫瘍細胞株によって生成され；内皮細胞−特異性マイトジェンであり；生体内試験システム（例：ウサギ角膜）で血管形成活性を示し、内皮細胞及び単球で走化性であり、内皮細胞でプラスミノーゲン活性化剤であり、これは毛細血管形成中に細胞外マトリクスのタンパク質分解に関与する。ＶＥＧＦの多数のイソ型が確認されており、これは同等の生物学的活性を表わすが、これらを分泌する細胞類型及びこれらのヘパリン結合能力において異なる。また、ＶＥＧＦ系のその他構成員、例えば「胎盤増殖因子」（ＰｌＧＦ）及びＶＥＧＦ−Ｃがある。

ＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）は膜貫通受容体チロシンキナーゼである。これらは７個の免疫グロブリン−類似ドメインを有する細胞外ドメイン、及び細胞内チロシンキナーゼドメインによって特徴付けられる。各種の類型のＶＥＧＦ受容体が確認されているが、例えば、ＶＥＧＦＲ−１（またｆｌｔ−１として確認されている）、ＶＥＧＦＲ−２（またＫＤＲとして確認されている）、及びＶＥＧＦＲ−３である。

多数のヒト腫瘍、特にグリオーマ及び癌腫は高値のＶＥＧＦ及びその受容体を示す。これにより腫瘍細胞によって放出されたＶＥＧＦが、パラクリン方式で腫瘍内皮の増殖と毛細血管の成長を刺激し、改善した血液供給を通じて、腫瘍成長を促進するという仮説が導かれた。増加されたＶＥＧＦ発現によりグリオーマを有する患者において脳浮腫が発生したことが説明できる。生体内で腫瘍血管新生因子としてのＶＥＧＦの役目の直接的な証拠はＶＥＧＦ発現またはＶＥＧＦ活性が抑制される実験に示されている。これは抗ＶＥＧＦ抗体、信号伝達が抑制されたドミナントーネガティブＶＥＧＦＲ−２突然変異体、及びアンチセンス−ＶＥＧＦ ＲＮＡ技法で達成された。すべての研究方法により、腫瘍血管新生抑制された結果として生体内でグリオーマ細胞株またはその他腫瘍細胞株の成長の縮小が誘導された。

血管新生は腫瘍が直径約１−２ｍｍ以上に成長することを絶対的な必須条件とし、上記条件下で、酸素及び栄養成分が拡散によって腫瘍細胞へ供給されることができる。従って、すべての腫瘍は、その由来及び原因と関係なくそれが特定の大きさに到逹した後には血管新生に依存する。

腫瘍に対する血管新生抑制剤の活性において、３つの主要機序が重要な役割を果たす。１）細胞死と増殖のバランスが取れることにより、正味の腫瘍成長がないことから血液が供給されない休止腫瘍になり、血管、特に毛細血管の成長が抑制される。２）腫瘍から腫瘍への血流がないことにより、腫瘍細胞の移動が予防される。そして３）内皮細胞増殖の抑制に従い、パラクリン成長−刺激効果を回避し、これにより正常に血管に並ぶ内皮細胞の周囲の細胞が影響を受ける（参照：Ｒ．Ｃｏｎｎｅｌｌ ａｎｄ Ｊ．Ｂｅｅｂｅ、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、１１：７７−１１４（２００１））。

ＶＥＧＦは、血管透過性増大及び浮腫の形成の原因となる唯一の血管新生増殖因子という点において独特である。実際に、血管透過性増大及び浮腫は多くの他の増殖因子の発現または投与と関連しており、ＶＥＧＦ生成を介在して発現する。

炎症性サイトカインはＶＥＧＦ生成を刺激する。低酸素症は多数の組職においてＶＥＧＦの著しい上方調節を起こして、梗塞、閉塞、虚血、貧血、または循環障害を含む状態が一般的にＶＥＧＦ／ＶＰＦ−介在反応を誘発する。血管透過性増大、関連する浮腫、変化した経内皮交換、及び漏出に付随して起こる巨大分子遊出により、過量のマトリクス沈澱、異常な間質の増殖、線維症等が誘発され得る。従って、ＶＥＧＦ−介在した透過性増大はこれら病因特性を有する障害に有意的に原因になり得る。血管新生の調整自体が重要な治療目標となってきた。

肝細胞増殖因子受容体（「ｃ−Ｍｅｔ」）は多様な悪性腫瘍に過剰発現されると見られる独特の受容体チロシンキナーゼである。ｃ−Ｍｅｔは一般的に、その天然型で、１９０−ｋＤａヘテロ二量体性（ジスルフィド結合５０−ｋＤａα−鎖及び１４５−ｋＤａβ−鎖）細胞膜−貫通チロシンキナーゼタンパク質を含む（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８４：６３７９−６３８３（１９８７））。ｃ−Ｍｅｔは主に上皮細胞で発現してｃ−Ｍｅｔの刺激で散乱、血管新生、増殖及び転移を誘発する（参照：Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ａｎｄ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖｉｅｗｓ、１３：４１−５９（２００２））。

ｃ−Ｍｅｔのリガンドは肝細胞増殖因子（また散乱因子、ＨＧＦ及びＳＦとして知られている）である。ＨＧＦは中胚葉由来の細胞から分泌したヘテロ二量体性タンパク質である（Ｎａｔｕｒｅ、３２７：２３９−２４２（１９８７）；Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，１１１：２０９７−２１０８（１９９０））。

ｃ−ｍｅｔとの相互作用を通してＨＧＦに対する各種の生物学的活性が説明されている（肝細胞増殖因子−散乱因子（ＨＧＦ−ＳＦ）及びｃ−Ｍｅｔ受容体、Ｇｏｌｄｂｅｒｇ ａｎｄ Ｒｏｓｅｎ編、Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ Ｖｅｒｌａｇ−Ｂａｓｅｌ、６７−７９（１９９３））。ＨＧＦ／ＳＦの生物学的効果は標的細胞に依存してもよい。ＨＧＦは上皮細胞の生物学的活性のスペクトラムを誘導するが、例えば有糸分裂、細胞移動刺激及びマトリクス浸潤の促進を含む（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，１２２：１４５０−１４５９（１９８４）；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，８８：４１５−４１９（１９９１））。これは癌腫細胞の移動性及び浸潤を刺激するが、前者は転移に必要な細胞の移動に関係している。また、ＨＧＦは「散乱因子」、上皮及び血管内皮細胞の解離を促進する活性として作用することができる。（Ｎａｔｕｒｅ、３２７：２３９−２４２（１９８７）；Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，１１１：２０９７−２１０８（１９９０）；ＥＭＢＯＪ．，１０：２８６７−２８７８（１９９１）；

Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９０：６４９−６５３（１９９３））。そのため、ＨＧＦは腫瘍浸潤において重要なものと考えられる（肝細胞増殖因子−散乱因子（ＨＧＦ−ＳＦ）及びｃ−Ｍｅｔ受容体、Ｇｏｌｄｂｅｒｇ ａｎｄ Ｒｏｓｅｎ編、Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ Ｖｅｒｌａｇ−Ｂａｓｅｌ、１３１−１６５（１９９３））。

ＨＧＦ及びＣ−Ｍｅｔは各種の固形癌において異常高値で発現される。ＨＧＦ及び／またはｃ−Ｍｅｔの高値は肝臓、乳房、膵臓、肺、腎臓、膀胱、卵巣、脳、前立腺、胆嚢、及び骨髄腫の腫瘍、その他多くで観察された。転移におけるＨＧＦ／ｃ−Ｍｅｔの役目はＨＧＦ／ｃ−Ｍｅｔで変換された細胞株を用いてマウスで研究された（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，７４：５０５−５１３（１９９６））。また、ｃ−Ｍｅｔ腫瘍遺伝子の過剰発現は濾胞上皮から生成した甲状腺腫瘍の発症及び進展に重要な役割を果たすものと言われてきた（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，７：２５４９−２５５３（１９９２））。ＨＧＦは形態形成因子であり、（Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，１１０：１２７１−１２８４（１９９０）；Ｃｅｌｌ，６６：６９７−７１１（１９９１））強力な血管新生因子である（Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，１１９：６２９−６４１（１９９２））。

血管新生の抑制と腫瘍進行の復帰変異または抑制の間の関係に対する最近の研究では、癌治療（Ｎａｔｕｒｅ，３９０：４０４−４０７（１９９７））、特に単一抑制剤に比べて複合の血管新生抑制剤を使用した治療に大きな期待を示している。血管新生はＨＧＦだけでなく血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）及び塩基性繊維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）によって刺激され得る。

血管新生、すなわち、既存の血管構造から新しい血管を発芽する過程、及び動脈形成、すなわち、小血管を更に大きい導管血管に再形成することの両者が生理学的に成人組職での血管成長の重要な特徴である。これら血管成長の過程は有益な過程、例えば組職の再生、創傷治癒、組職虚血からの回復及び生理周期に必要とされる。また、これら血管成長の過程は病的状態、例えば新生物の成長、糖尿病性網膜病症、関節リウマチ、乾癬、黄斑変性の特定形態、及び特定炎症性病変に必要とされる。これら前後関係における血管新生の抑制はまた前臨床動物モデルで有益な効果を示した。例えば血管内皮増殖因子またはその受容体を遮断することで血管成長を抑制した結果、腫瘍成長及びその網膜症が抑制された。また、関節リウマチでの病理パンヌス組職の進行は血管新生と係わって血管新生の抑制剤により遮断される可能性がある。

血管成長を刺激する能力は心筋梗塞、管状動脈疾患、末梢血管疾患、及び脳卒中等、虚血により誘発した病変の治療に潜在的な効用を有する。虚血組職での新しい血管の発芽及び／または小血管の拡張は虚血性組職死を予防して組職再生を誘導する。特定疾患が無秩序な血管新生と係わると知られているが、例えば、網膜症（糖尿病性網膜症を含む）のような眼球新血管形成、年齢関連黄斑変性、乾癬、血管芽細胞種、血管腫、動脈硬化症、リウマチまたはリウマチ性炎症性疾患、特に関節炎（関節リウマチを含む）のような炎症性疾患、または慢性喘息のような他の慢性炎症性疾患、動脈または移植後粥状動脈硬化症、子宮内膜症、及び新生物疾患、例えばいわゆる固形癌及び血液癌（例えば、白血病）が挙げられる。マラリア及び関連ウイルス性疾患の治療もＨＧＦ及びＣｍｅｔによって媒介される可能性がある。

また、ＨＧＦ及びＣ−Ｍｅｔのレベル上昇は非腫瘍背景、例えば高血圧、心筋梗塞及び関節リウマチで観察されている。ＨＧＦレベルは、肝不全患者の血漿中（Ｇｏｈｄａ ｅｔ ａｌ．，ｓｕｐｒａ）、及び実験的に肝障害を誘発させた動物の血漿中（Ｈｅｐａｔｏｌ．，１３：７３４−７５０（１９９１））、または血清中（Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１０９：８−１３（１９９１））で上昇すると観察されている。また、ＨＧＦはメラニン細胞、尿細管細胞、角化細胞、特定内皮細胞及び上皮由来の細胞（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１７６：４５−５１（１９９１）；Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１７４：８３１−８３８（１９９１）；Ｂｉｏｃｈｅｍ．，３０：９７６８−９７８０（１９９１）；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８８：４１５−４１９（１９９１））を含む特定細胞類型に対する有糸分裂促進剤であると明らかになっている。ＨＧＦ及びｃ−Ｍｅｔプロトオンコジーンの両者が中枢神経障害に対するミクログリア反応に役割を果たすものとして仮定されている（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，８：２１９−２２２（１９９３））。

このような疾患または病態を増強、または促進する際のＨＧＦ及び／またはｃ−Ｍｅｔの役割を考慮すると、ＨＧＦ及びその受容体の生物学的作用の一つ以上を実質的に減弱させるか、または抑制する方法を有することが有用であるだろう。したがって、ＨＧＦ作用を減少させる化合物が有用な化合物になり得る。

Ｔ細胞は免疫反応の調節において中枢的な役割を果たしており、病原体に対して兔疫反応を起こすのに重要である。なお、Ｔ細胞は、例えば関節リウマチ、炎症性腸疾患、１型糖尿病、多発性硬化症、シェーグレン症侯群、重症筋無力症、乾癬及び狼瘡等の炎症性自己免疫疾患の中で活性化される。また、Ｔ細胞活性は移植拒絶反応、アレルギー反応、及び喘息の重要な構成要素である。

Ｔ細胞は細胞表面に発現するＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を通じて特異抗原によって活性化される。この活性は細胞内で発現された酵素が介在する一連の細胞内シグナル伝達系を始動させる。（Ｋａｎｅ，ＬＰ ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００，１２，２４２）。これらの系はインターロイキン−２（ＩＬ−２）のようなサイトカインを生成させる遺伝子調節事象を誘発する。ＩＬ−２はＴ細胞活性化に重大なサイトカインで、特異免疫反応の増殖及び増幅を誘導する。

信号伝達に重要なものと示された一部類の酵素はチロシンキナーゼのＳｒｃ−族のキナーゼ酵素構成要素であり、その例を以下に列挙する：Ｌｃｋ、Ｆｙｎ（Ｂ）、Ｆｙｎ（Ｔ）、Ｌｙｎ、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｈｃｋ、Ｆｇｒ ａｎｄ Ｂｌｋ（レビュー参照：Ｂｏｌｅｎ，ＪＢ，ａｎｄ Ｂｒｕｇｇｅ，ＪＳ Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ １９９７，１５，３７１）。遺伝子分裂研究はキナーゼのｓｒｃ族のある構成要素の阻害が潜在的に治療上の有益を導くと示唆している。Ｓｒｃ（−／−）マウスは骨再形成における異常または大理石骨病（Ｓｏｒｉａｎｏ，Ｐ．Ｃｅｌｌ １９９１、６４、６９３）を有しており、このキナーゼを抑制すれば骨粗鬆症のような骨吸収疾患に有用であろうと示唆している。Ｌｃｋ（−／−）マウスはＴ細胞成熟及び活性化に欠陷があり（Ａｎｄｅｒｓｏｎ，ＳＪ ｅｔ ａｌ．Ａｄｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９４，５６，１５１）、このキナーゼを抑制すればＴ細胞が介在する炎症の疾患に有用であろうと示唆している。なお、Ｌｃｋキナーゼ活性を引き起こす突然変異体を有する患者が確認された（Ｇｏｌｄｍａｎ，ＦＤｅｔａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９８，１０２，４２１）。これらの患者は重症複合型免疫不全症（ＳＣＩＤ）を発症している。

本発明で発表された化合物は単一の生物学的過程に対する影響の効力だけで薬物学的活性を有することを暗示しようとするのではなく、本発明の化合物が、Ｔ細胞活性化を誘導する初期情報伝達段階に関与する複合たんぱく質チロシンキナーゼの一つ以上の抑制、例えばＬｃｋキナーゼの抑制によってＴ細胞活性化を調節するものと考えられる。

また、Ｓｒｃ−族キナーゼはその他免疫細胞受容体の下流情報伝達に重要である。ＦｙｎはＬｃｋのように、Ｔ細胞でＴＣＲ情報伝達に関与する（Ａｐｐｌｅｂｙ，ＭＷ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ １９９２，７０，７５１）。Ｈｃｋ及びＦｇｒは好中球活性化を誘導するＦｃγ受容体情報伝達に関与する（Ｖｉｃｅｎｔｉｎｉ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００２，１６８，６４４６）。また、Ｌｙｎ及びＳｒｃはヒスタミン及びその他アレルギー性メディエイターの放出を誘導するＦｃγ受容体信号に関与する（Ｔｕｒｎｅｒ，Ｈ ａｎｄ Ｋｉｎｅｔ、Ｊ−Ｐ Ｎａｔｕｒｅ１９９９，４０２，Ｂ２４）。

このような発見はＳｒｃ族キナーゼ抑制剤がアレルギー性疾患及び喘息にの治療に有用であり得ることを示唆している。

ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０００６６０号には置換されたフェニル化合物が記載されている。ＵＳ特許第６，１４３，７６４号には置換されたキノリンが記載されている。ＷＯ０２／３２８７２には置換されたキノリンが記載されている。ＷＯ００／４７２１２には置換されたキナゾリン誘導体が記載されている。

本発明の化合物が癌及び炎症治療用であるというのは先行文献でいまだに何ら記載していなかった。

本発明は、式ＩＶ

（式中、Ｙ^ａは−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_ｐ−から選ばれ（ここでｐは０、１、２、または３である。）；
ＺはＣＲ^ｘであり；
Ｒ'はＨ、Ｃ_１−５−アルキル、Ｃ_１−３−ハロアルキル、Ｃ_１−３−アルコキシ−Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_１−３−アルコキシカルボニル−Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_１−５−シアノアルキル、アミノカルボニル−Ｃ_１−５−アルキル、Ｃ_１−５−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ_１−５−アルキル、アミノ−Ｃ_１−５−アルキル、Ｃ_１−５−アルキル−アミノ−Ｃ_１−５−アルキル、Ｃ_１−５−アルキルスルホニル−Ｃ_１−５−アルキル、フェニル−Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_３−６−シクロアルキル−Ｃ_１−３−アルキル、５−６−員のヘテロシクリル−Ｃ_１−３−アルキル及び、
フェニル、ナフチル、１，３−ベンゾジオキソリル、Ｃ_３−６−シクロアルキル、Ｃ_５−６−シクロアルケニル、ピロリジニリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル，ピリミジニル、ピリジル、キノリニル、ジヒドロチアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、ピペリジニル、１−メチル−オキソピリジル、テトラヒドロピラン−４−イル、インドリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、キノリニル、ベンゾフリル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル，フラニル、及びチエニルから選ばれる非置換または置換された環、
から選ばれ；
Ｒ^８はＨ、フッ素、塩素、及びメチルから選ばれ；
Ｒ^９はＨ、メチル及びフッ素から選ばれ；
（式中、Ｒ^ｘはＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、Ｆ、アルキルカルボニルアミノ、及びアルキルアミノカルボニルから選ばれる。）
Ｒ^１０ａはＨまたはメトキシであり；及び
Ｒ^１０ｂは４−モルホリノプロポキシ、２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イル−プロポキシ、ピロリジン−１−イルプロポキシ、１−ピロリジニルエトキシ、４−ピペリジニルオキシプロポキシ、（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロポキシ、トリアジニルプロポキシ、３−（ピペリジン−４−イル）プロポキシ、ジメチルアミノエトキシ、ジメチルアミノプロポキシ、及びメトキシから選ばれる。）
で表される化合物または薬学的に許容し得るその塩に関する。

本発明はＺがＣＨであり；Ｒ^１０ａがメトキシであり；Ｒ^１０ｂが４−モルホリノプロポキシ、２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イル−プロポキシ、ピロリジン−１−イルプロポキシ、１−ピロリジニルエトキシ、４−ピペリジニルオキシプロポキシ、（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロポキシ、トリアジニルプロポキシ、３−（ピペリジン−４−イル）プロポキシ、ジメチルアミノエトキシ、ジメチルアミノプロポキシ、及びメトキシから選ばれる、化合物または薬学的に許容し得るその塩に関する。

本発明はＲ'がＨ、メチル、エチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、プロピル、シアノメチル、アミノカルボニルメチル、ジメチルアミノカルボニルメチル、ジメチルアミノエチル、２−メトキシ−１−メチルエチル、メトキシカルボニルメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メチルスルホニルエチル、ジメチルアミノエチル、メトキシカルボニルメチル、エテニル、チアゾール−２−イル−ＣＨ（ＣＨ_３）−、フェニル−ＣＨ（ＣＨ_３）−、５−メチルイソキサゾール−３−イルメチル、ピロリジン−１−イルエチル、テトラヒドロフォル−２−イルメチル、４−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル、ピリド−４−イルメチル、ピリド−２−イルメチル、２−トリフルオロメチルピリド−５−イルメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、（ＣＨ_３）_３ＣＣＨ_２−、ペンタフルオロエチル、ＣＦ_３ＣＨ_２ＣＨ_２−、シクロプロピルメチル、ベンジル、４−メチルベンジル、４−クロロベンジル、（２−メトキシフェニル）エチル、１−フェニルエチル、フェニルエチル、シクロプロピル、１−メチルシクロプロピル、２−フルオロシクロプロピル、２−フェニルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、５，５−ジメチル−３−オキソシクロヘキセニル、フェニル、４−メチルフェニル、３−メチルフェニル、２−メチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、４−エチルフェニル、３−エチルフェニル、２−エチルフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−イソプロピル−３−メチルフェニル、３−イソプロピルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、２，３−ジメチルフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−クロロフェニル、４−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、２−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３−フルオロ−５−メトキシフェニル、３−クロロ−５−メトキシフェニル、４−クロロ−２−メトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、２−エトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−ヒドロキシフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３，５−ジ（トリフルオロメチル）−フェニル、３，５−ジ（トリフルオロメチル）−２−メチルフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、３−ジメチルアミノフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、３−シアノフェニル、４−メチルチオフェニル、３−メチルスルホニルフェニル、２−メチルスルホニルフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−［１−イソプロピルピペラジニン−４−イル］フェニル、２−［（１−メチルピロリジン−３−イル）−Ｎ（ＣＨ_３）］−５−トリフルオロメチルフェニル、５−［１−メチルピペラジン−４−イルメチル］−３−トリフルオロメチルフェニル、５−［２−オキソピロリジン−１−イル］−３−トリフルオロメチルフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、４−ブロモ−２−フルオロフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、４−ペンタフルオロエチルフェニル、−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル、２−メチル−３−トリフルオロメチルフェニル、２−メチル−５−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル、２−［メチルカルボニルアミノ］−５−トリフルオロメチルフェニル、３−［１−メチルピペリジン−４−イル］−５−トリフルオロメチルフェニル、２−［１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル］−５−トリフルオロメチルフェニル、２−［１−オキソ−チオモルホリン−４−イル］−５−トリフルオロメチルフェニル、２−［チオモルホリン−４−イル］−５−トリフルオロメチルフェニル、２−ピペリジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル、２−［（３−ジメチルアミノプロピル）メチルアミノ］−５−トリフルオロメチルフェニル、２−（３−ジメチルアミノ−ピロルジン−１−イル）−５−トリフルオロメチルフェニル、３−（メチルカルボニルアミノ）フェニル、３−（４−メチルピペラジン−１−イメチル）フェニル、２−（４−メチルピペラジン−１−イメチル）フェニル、２−ピペリジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル、２−［１−メチルピペリジン−４−イルオキシ］−５−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシ−５−フェニルフェニル、２−［３，３−ジメチル−２−オキソ−アゼチジン−１−イル］−５−トリフルオロメチルフェニル、２−［モルホリン−４−イルエトキシ］−５−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、２−メトキシ−５−フルオロフェニル、２−メトキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、３−［ジメチルアミノメチルカルボニルアミノ］−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、２−メトキシ−５−［２−ピリジルアミノカルボニル］フェニル、２−メトキシ−５−フェニルアミノカルボニルフェニル、２−［メチル−（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ］−５−トリフルオロメチルフェニル、２，２−ジフルオロベンゾジオキソール４−イル、ビフェニル、２−ナフチル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル、７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル、１，３−ベンゾジオキソール４−イル、１−イソプロピルピペリジン−４−イル、２−ピロリジニル、１−メチル−２−ピロリジニル、４−ピペラジニル、１−メチルピペリジン−４−イル、３−メチル−イソチアゾール−５−イル、３−イソチアゾリル，４，５−ジクロロ−３−イソチアゾリル、イソキサゾール−３−イル、５−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−メチル−イソキサゾール−３−イル、３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル、４，５−ジメチル−イソキサゾール−３−イル、３−メチル−イソキサゾール−５−イル、５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル、４−ブロモ−５−メチル−イソキサゾール−３−イル、５−オキサゾリル、１−メチルイミダゾール−５−イル、５−イミダゾリル、２−チエニル、３−チエニル、２−メチルカルボニル−チエン−３−イル、２−メチルカルボニル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−チエン−３−イル、２−アミノカルボニル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−チエン−３−イル、４−メトキシ−５−クロロ−３−チエニル、３−メチル−２−チエニル、５−メチル−２−チエニル、５−メチルチオ−２−チエニル、５−メチルスルホニル−２−チエニル、３−エトキシ−２−チエニル、３−クロロ−２−チエニル、５−クロロ−２−チエニル、３−ブロモ−２−チエニル、５−ブロモ−２−チエニル、４−メトキシ−５−ブロモ−３−チエニル、４−メトキシ−３−チエニル、２−フリル、２−シアノ−５−フェニルフォル−３−イル、４，５−ジメチル−２−フリル、５−メチル−２−トリフルオロメチル−３−フリル、３−フラニル、１−メチルピロール−２−イル、２−ピロリル、２−ピラジニル、５−メチル−２−ピラジニル、４−ピリミジニル、２，６−ジメトキシ−４−ピリミジニル、４−メトキシ−６−メチルピリミジン−２−イル、４−クロロ−２−メチルチオピリミジン−６−イル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル、２−トリフルオロメチルピリジン−５−イル、２−ジメチルアミノピリジン−５−イル、５−クロロ−２−ピリジル、２−フルオロ−３−ピリジル、２−クロロ−３−ピリジル、２−メトキシ−３−ピリジル、２−エトキシ−３−ピリジル、２−クロロ−４−ピリジル、２，５−ジクロロ−３−ピリジル、２−（ジメチルアミノエトキシ）−３−ピリジル、２−メトキシ−５−ピリジル、２−メチル−５−ピリジル、４−クロロ−２−ピリジル、４−メトキシ−５−ピリジル、３−ベンジルオキシピリジン−２−イル、４−メチルピリジン−２−イル、４−エチルピリジン−２−イル、２−クロロピリジン−４−イル、３−クロロピリジン−５−イル、３−クロロピリジン−６−イル、２−クロロピリジン−５−イル、４−クロロピリジン−２−イル、１−メチル−２−オキソピリド−５−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、５−メチル−チアゾール−２−イル、４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−チアゾール−２−イル、５−ｔｅｒｔ−ブチル−チアゾール−２−イル、５−ニトロチアゾール−２−イル、５−ブロモチアゾール−２−イル、５−［４−クロロフェニル］−チアゾール−２−イル、４−［４−クロロフェニル］−チアゾール−２−イル、４−［４−ニトロフェニル］−チアゾール−２−イル、４−チアゾリル、２−メチル−４−チアゾリル，２，５−ジメチル−４−チアゾリル、２，４−ジメチル−５−チアゾリル、５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−トリフルオロメチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、ピラゾール５−イル、３−ピラゾリル、１，３−ジフェニル−ピラゾール３−イル、１，３−ジメチル−ピラゾール３−イル、５−シアノ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール３−イル、５−アミノ−３−メチル−ピラゾール１−イル、３−メチル−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール３−イル、５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール１−イル、１−エチルピラゾール５−イル、３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール５−イル、１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール５−イル、４，４−ジメチル−１，２，３４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル、７−キノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフォル−７−イル、３，３−ジメチル−１−メチルカルボニルインドリン−６−イル、３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−６−イル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、３−キノリニル、２−ベンゾフリル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−イル、７−メチル−ベンゾチアゾール−２−イル、６−エトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル、６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イル、５，６−ジメチル−ベンゾチアゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、１−メチル−ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズキサゾール−２−イル、ベンズイソキサゾール−３−イル、４−メトキシベンズイソキサゾール−３−イル、及び２−メチルベンゾチアゾール−５−イルから選ばれる、化合物または薬学的に許容し得るその塩に関する。

本発明はＲ'がＨ、イソプロピル、（ＣＨ_３）_３ＣＣＨ_２−、ベンジル、４−メチルフェニルメチル、２−チアゾリル−ＣＨ（ＣＨ_３）−、フェニル−ＣＨ（ＣＨ_３）−、フェニル、４−メチルフェニル、３−メチルフェニル、２−メチルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−クロロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、ビフェニル、３−イソチアゾリル、及び２−チアゾリルから選ばれる、化合物または薬学的に許容し得るその塩に関する。

本発明はＹ^ａが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である化合物または薬学的に許容し得るその塩に関する。

本発明はＲ^８とＲ^９がＨである化合物または薬学的に許容し得るその塩に関する。

本発明は、
７−（（６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）−Ｎ−フェニル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−カルボキサミド、
７−（（６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）−Ｎ−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−カルボキサミド、
７−（（６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−カルボキサミド、
７−（（６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−カルボキサミド、
７−（（６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−カルボキサミド、
７−（（６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−カルボキサミド、
７−（（６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−カルボキサミド、
７−（（６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）−Ｎ−（４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−カルボキサミド、
７−（（６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）−Ｎ−（３−イソキサゾリル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−カルボキサミド、
７−（（６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）−Ｎ−（３−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−カルボキサミド、及び
７−（（６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−カルボキサミド
から選ばれるその化合物または薬学的に許容し得るその塩に関する。

症状（ＩＮＤＩＣＡＴＩＯＮＳ）
本発明の化合物はこれに制限されるのではないが、血管新生関連疾患の予防または治療に有効に用いられる。本発明の化合物はキナーゼ抑制活性、例えばＶＥＧＦＲ／ＫＤＲ、ｃ−ｋｉｔ、ａｂｌ、及び／またはｃ−Ｍｅｔ抑制活性を有する。本発明の化合物は抗新生組織形成剤としてまたはＶＥＧＦ及び／またはＨＧＦの有害な効果を最小化する療法に有用である。本発明の化合物はまたｌｃｋ及びｓｒｃ活性を抑制する。

本発明の化合物は、これに制限されるのではないが、癌腫、例えば、乳房、直腸、腎臓、肝臓、肺（小細胞肺癌を含む）、食道、胆嚢、卵巣、膵膓、胃、頸部、チロイド、前立腺、及び肌（扁平上皮癌を含む）；リンパ系列の造血性癌（白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ球性白血病、Ｂ−細胞リンパ腫、Ｔ−細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫及びバーケットリンパ腫を含む）；骨髓系列の造血性癌（急性及び慢性骨髓性白血病、骨髓異形症候群及前骨髄球性白血病を含む）；間葉来由の腫瘍（線維肉腫及び横紋筋肉腫、及びその他肉腫、例えば軟組織及び骨を含む）；中枢及び末梢神経系腫瘍（星状細胞種、神経母細胞種、グリオーマ及び神経鞘腫を含む）；及びその他の腫瘍（黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉種、色素性肌乾燥症、ケラトキタントマ（ｋｅｒａｔｏｃｔａｎｔｈｏｍａ）、甲状腺濾胞癌及びカポジ肉腫を含む）などの癌及び転移を含む新生組織形成物に対する治療剤として用いることができる。

特に、本発明の化合物は肺癌、直膓癌及び乳房癌から選ばれた新生物治療に有用である。

本発明の化合物はまた眼科疾患、例えば角膜移植拒否、眼球新血管形成、損傷または感染に引き継いだ新血管形成を含む網膜新血管形成、糖尿病性網膜病症、水晶体後線維増殖症及び新生血管緑内障；網膜虚血；硝子体出血；潰瘍性疾患、例えば、胃潰瘍、病原性であるが悪性ではない状態、例えば乳児血管腫を含んだ血管腫、鼻咽頭の血管線維腫及び骨の無血清怪死；及び子宮内膜症のような女性生殖係の疾患治療にも有用である。本発明の化合物はまた浮腫、及び血管過透過性状態の治療に有用である。

本発明の化合物は増殖性疾患の療法に有用である。これら化合物は炎症性リュマトイドまたはリュウマチ性疾患の治療、特に運動装置での発現、例えば各種の炎症性リュマトイド疾患、特に、例えば慢性多発関節炎、例えばリュウマチ性関節炎、幼年性関節炎または乾癬関節炎；腫瘍随伴症候群または腫瘍誘導された炎症性疾患、混濁状滲出液、膠原病、例えば全身性紅斑性ルプス、多発性筋炎、肌−筋炎、全身硬化症または混合膠原病；感染後関節炎（ここで身体の感染部位でまたは部位内でいかなる生存病原有機物も発見されないこともある）、血清反応陰性脊椎関節症、例えば脊椎炎関節強直；血管炎、サルコイドーシス、または関節証；または更にその合併症治療に用いることができる。炎症関連障害の例は滑膜炎、例えば、特定形態の滑膜炎のいずれも含まれる、滑膜炎、特に滑液嚢炎及び化膿性滑膜炎（結晶誘導されたのではない限り）などである。このような滑膜炎は疾患、例えば骨関節炎、リュウマチ性関節炎または奇形性関節炎のような関節炎の結果として起きるか若しくはこれら関節炎と伴うものであってもよい。また本発明は炎症、例えば、炎症性疾患または状態、腱画及び腱鞘の領域での関節部または運動装置の全身的治療にも適用可能である。このような炎症は例えば疾患、更に（広い意味の発明において）外科的処置、特にインサーション内因性病（ｉｎｓｅｒｔｉｏｎ ｅｎｄｏｐａｔｈｙ）、筋膜症侯群及び腱縮性病（ｔｅｎｄｏｍｙｏｓｉｓ）のような状態の結果として起きるか若しくはこれらと伴うものであってもよい。また本発明は、炎症、例えば筋炎及び肌筋炎を含む結合組織の炎症治療に特に適用可能である。

これら化合物は例えば、関節炎、粥状動脈硬化症、乾癬、血管腫、心筋血管新生、冠状動脈及び脳側枝（ｃｅｒｅｂｒａｌ ｃｏｌｌａｔｅｒａｌｓ）、虚血性四肢血管新生、創傷治癒、消化性潰瘍ヘリコバクター関連疾患、骨折、猫引っかき熱病、紅色症、新生血管緑内障及び網膜病症、例えば糖尿病性網膜病症または黄斑変性のような疾患状態に対して活性物質として使用することができる。また、これら化合物の中で一部は、固形癌、悪性腹水、造血性癌及び過剰増殖性障害、例えば、甲状腺肥厚化（特に、グレイブ病）、及び嚢腫（例えば、卵巣気質の血管過剰増生、多嚢性卵巣嚢腫（スタイン・レーベンタール症候群）の特徴）に対して活性物質として使用されることができるが、これはこのような疾患が成長及び／または転移のための血管細胞の増殖を要するからである。

更にまた、これら化合物の一部はやけど、慢性肺疾患、脳卒中、ポリープ、過敏症、慢性及びアレルギー性炎症、卵巣過刺激症侯群、脳腫瘍−関連脳浮腫、高所病、外傷または低酸素症誘導された脳若しくは肺浮腫、眼球及び黄斑浮腫、腹水症、及び血管過透過性、滲出液、滲出物、タンパク質遊出または浮腫が疾病の発現であるその他疾患に対して活性物質として使用されることができる。本化合物は、またタンパク質遊出で細胞外マトリクス及びフィブリンの沈着を誘導し、間質増殖（例：線維症、肝硬変症及び手根管症侯群）を促進する障害を治療するのに使用することができる。

本発明の化合物はまたバクテリア性、真菌性、モーレン潰瘍及び潰瘍性直膓炎を含む潰瘍の治療に有用である。

本発明の化合物はまたウイルス性感染、例えば単純疱疹、帯状疱疹、ＡＩＤＳ、カポジ肉腫、原虫感染症及びトキソプラズマ症に引き継いで外傷、放射線、脳卒中、子宮内膜症、卵巣過刺激症侯群、全身性ルプス、サルコイドーシス、滑膜炎、クローン病、鎌状赤血球貧血、ライム病、類天疱瘡、パジェット病、過粘稠度症候群、オスラーウェーバ症候群、慢性炎症、慢性閉塞性肺疾患、喘息及び炎症性リュマトイドまたはリュウマチ性関節炎など、によって発生する望ましくない血管新生、浮腫、間質沈着を治療するのに有用である。

本発明の化合物はまた皮下脂肪の減少及び肥満症治療に有用である。

本発明の化合物はまた眼科疾患、例えば眼球及び黄斑浮腫、眼球新生血管疾患、強膜炎、放射状角膜切除術、ブドウ膜炎、硝子体炎、近眼、視窩、慢性網膜剥離、レーザー施術後合併症、緑内障、慢性結膜炎、スタルガルト病及びイールズ病の他に網膜病症及び黄斑変性の治療に有用である。

本発明の化合物は心血管疾患、例えば粥状動脈硬化症、再狭窄、動脈硬化症、血管閉塞、及び頚動脈閉鎖性疾患の治療に有用である。

本発明の化合物はまた癌関連症状、例えば固形癌、肉腫（特にユーイング肉腫及び骨肉種）、網膜母細胞症、横紋筋肉腫、神経母細胞症、造血係悪性腫瘍、例えば白血病及びリンパ腫、腫瘍誘導された肋膜または心膜滲出液、及び悪性浮腫の治療に有用である。

本発明の化合物はまた糖尿病状態、例えば糖尿病性網膜病症及び微小血管症の治療に有用である。

従って、本発明は治療学的有効量の上記実施例中いずれかに従う化合物を哺乳動物に投与することを含んで哺乳動物で炎症を治療する方法に関する。

本発明は治療学的有効量の上記実施例中いずれかに従う化合物を哺乳動物に投与することを含んで哺乳動物でＴ細胞活性化を抑制する方法に関する。

本発明は治療学的有効量の上記実施例中いずれかに従う化合物を哺乳動物に投与することを含んで哺乳動物で関節炎、リュウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、または骨関節炎を治療する方法に関する。

本発明は治療学的有効量の上記実施例中いずれかに従う化合物を哺乳動物に投与することを含んで臓器移植、急性移植または異種移植または同種移植拒否、または移植寛容を治療する方法に関する。

本発明は治療学的有効量の上記実施例中いずれかに従う化合物を哺乳動物に投与することを含んで虚血、再かん流傷害、心筋梗塞、または脳卒中を治療する方法に関する。

本発明の化合物はまたその他プロテインキナーゼ（例：ｔｉｅ−２、ｌｃｋ、ｓｒｃ、ｆｇｆ、ｃ−Ｍｅｔ、ｒｏｎ、及びｒｅｔ）の抑制剤として作用することができるため、その他プロテインキナーゼと係わる疾患を治療するのに有効である。本発明の化合物はまた前述したｃ−ｋｉｔ、ａｂｌ及びＶＥＧＦＲを含むチロシンキナーゼの突然変異体の抑制剤として作用することができる。

人間治療用として有用であること以外に、これら化合物はまたコンパニオン・アニマル、珍しい動物及び家畜、例えば哺乳動物、げっ歯類などの獣医学的治療に有用である。より望ましい動物は馬、犬及び猫である。

本明細書において、本発明の化合物は薬学的に許容し得るその誘導体を含む。

化合物、塩などが複数形態で用いられる場合、これは単一化合物、塩などを意味するのである。

定義
「血管新生」は存在する血管床の変更または組織内かん流に有利な新しい脈管構造の形成を定義する。これは存在する血管から内皮細胞の発芽により新しい血管を形成したりまたは存在する血管をリモデリングすることを含み、これによって大きさ、成熟度、方向または流動特性を変更させて組職の血液かん流を改善することができる。

本明細書において、「ＨＧＦ」は肝細胞増殖因子／散乱因子を意味する。これは精製された肝細胞増殖因子／散乱因子、肝細胞増殖因子／散乱因子の断片、化学的に合成された肝細胞増殖因子／散乱因子の断片、肝細胞増殖因子／散乱因子の誘導体または突然変異型、及び肝細胞増殖因子／散乱因子及び別のタンパク質を含む融合タンパク質を含む。

本明細書において、「ｃ−Ｍｅｔ」はＨＧＦに対する受容体を意味する。これは精製された受容体、受容体断片、化学的に合成された受容体断片、受容体の誘導体または突然変異型、及び受容体及び別のタンパク質を含む融合タンパク質を含む。
本明細書において、「ＨＧＦ」は肝細胞増殖因子／散乱因子を意味する。これは精製され

た肝細胞増殖因子／散乱因子、肝細胞増殖因子／散乱因子の断片、化学的に合成された肝細胞増殖因子／散乱因子の断片、肝細胞増殖因子／散乱因子の誘導体または突然変異型、及び肝細胞増殖因子／散乱因子及び別のタンパク質を含む融合タンパク質を含む。

本明細書において、「ｃ−Ｍｅｔ」はＨＧＦに対する受容体を意味する。これは精製された受容体、受容体断片、化学的に合成された受容体断片、受容体の誘導体または突然変異型、及び受容体及び別のタンパク質を含む融合タンパク質を含む。

本明細書において、用語「肝細胞増殖因子」及び「ＨＧＦ」は典型的に６個のドメイン（ｆｉｎｇｅｒ、Ｋｒｉｎｇｌｅ１、Ｋｒｉｎｇｌｅ２、Ｋｒｉｎｇｌｅ３、Ｋｒｉｎｇｌｅ４及びセリン・プロテアーゼドメイン）を有する増殖因子を意味する。ＨＧＦ断片は少数のドメインでＨＧＦを構成してＨＧＦの変異型は繰り返されたＨＧＦのドメインの一部を有していてもよく；両方がこれらのＨＧＦ受容体を結合する能力を相変らず維持する場合、両方とも含まれる。用語「肝細胞増殖因子」及び「ＨＧＦ」は人間からの肝細胞増殖因子（「ｈｕＨＧＦ」）及び人間を除いた哺乳動物種、及び特にラットＨＧＦを含む。本明細書に使用された用語は、天然供給源から精製された、化学的に合成されたまたは組み換えて生成された、成熟、プリ、プリプロ、及びプロ形態を含む。人間ＨＧＦは文献［上記参照：Ｍｉｙａｚａｗａ ｅｔ ａｌ．（１９８９）］または［上記参照：Ｎａｋａｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．（１９８９）］によって公開されたｃＤＮＡ配列を暗号化する。これらＭｉｙａｚａｗａら及びＮａｋａｍｕｒａらの文献によって公開された配列は１４個アミノ酸で異なる。このような差異の理由は全面的に明白なものではないが；多型性またはクローニング類似物質がこのような可能性内にある。これら両方ともの配列は前述した用語によって具体的に含まれる。それぞれの個別的なアミノ酸配列での一つ以上のアミノ酸差異により立証されるように、天然対立遺伝子変異が存在して個体間に起きることができることを理解できるだろう。「肝細胞増殖因子」及び「ＨＧＦ」は具体的には上記Ｓｅｋｉらの文献に記載されたように、デルタｈｕＨＧＦを含む。

本明細書で使用される用語「ＨＧＦ受容体」及び「ｃ−Ｍｅｔ」は、ＨＧＦに対する細胞受容体を意味し、典型的には細胞外ドメイン、細胞横断ドメイン及び細胞内ドメインだけではなく、ＨＧＦを結合する能力を維持するその変異体及び断片を意味する。用語「ＨＧＦ受容体」及び「ｃ−Ｍｅｔ」とは^ｐ１９０ＭＥＴとして様々に公知された遺伝子によって暗号化された全長、天然アミノ酸配列を含む。本定義は、ＨＧＦ受容体の可溶性形態、及び天然供給源、試験管内で合成的に製造された、または組み換えＤＮＡ技術の方法を含む遺伝子組み換えによって得られたＨＧＦ受容体を含む。ＨＧＦ受容体変異体または断片は好ましくは約６５％以上の配列相同、より好ましくは約７５％以上の配列相同を文献［Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，１１：２９６２−２９７０（１９９１）；Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，８４：６３７９−６３８３（１９８７）；ｏｒ Ｐｏｎｚｅｔｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，６：５５３−５５９（１９９１）］に公開された人間ｃ−Ｍｅｔアミノ酸配列の任意のドメインと共有する。

本明細書に使用される用語「アゴニスト」や「アゴニスト性（ａｇｏｎｉｓｔｉｃ）」は、ＨＧＦ生物学的活性またはＨＧＦ受容体活性化を直接または間接的に、実質的に誘導し、促進させるか又は向上できる分子を意味又は記載するのである。

本明細書に使用される用語「癌」及び「癌におかされた」は、調整されない細胞成長によって典型的に特徴化される哺乳動物での生理学的状態を意味又は記載するのである。癌の例としては、これにより制限されるのではないが、癌腫、リンパ腫、母細胞種及び白血病が含まれる。このような癌の更に特定の例は扁平上皮癌、肺癌、膵膓癌、子宮頸部癌、膀胱癌、肝臓癌、乳房癌、直膓癌、及び頭頸部癌が含まれる。本明細書において、用語「癌」は疾患のいかなる特定形態として制限しようとするのではなく、本発明の方法は哺乳動物で増加された水準のＨＧＦまたはｃ−Ｍｅｔの発現を伴うものと明らかになった癌に特に有効であるものと考えられる。

本明細書において、用語「治療する」、「治療」、及び「療法」は治癒的療法、予防的療法、及び防御的療法を意味する。

本明細書において、用語「哺乳動物」は人間、馬、犬及び猫を含んで哺乳動物として分類されるいかなる哺乳動物も意味するのである。発明の望ましい実施例において、哺乳動物は人間である。

上昇された水準のｃ−Ｍｅｔ及びＨＧＦが高血圧、動脈硬化症、心筋梗塞症、及びリュウマチ性関節炎で観察される場合、核酸リガンドがこれら疾患に対する有用な治療剤として作用することができる。

用語「治療」は治療的治療だけではなく予防的治療（障害が共に開示されることを防御するかまたは個別的に前臨床的に明白な障害の開示を遅延させる）を意味する。

「薬学的に許容し得る誘導体」は本発明の化合物の塩、エステル、または血管新生を抑制する能力によって特徴化される、患者に投与時本発明の化合物を（直接的にまたは間接的に）提供することができる化合物、またはその代謝体または残基を意味する。

語句「治療学的に有効な」は典型的には代替療法と係わる副作用を回避しながら、そのものの製剤の治療にかけて発病頻度及び障害重症度を改善しようとする目的を果たすことができるそれぞれの製剤の量を特質化することである。例えば、有効な新生物治療剤は患者の生存性を延長させて、新生物と係わって速かに増殖する細胞成長を抑制し、新生物の退化を行う。

用語「Ｈ」は１つの水素原子を意味する。このラジカルに、例えば酸素原子が付着してヒドロキシルラジカルを形成してもよい。

用語「アルキル」が、単独または他の用語、例えば「ハロアルキル」及び「アルキルアミノ」と共に用いられる場合、これは炭素数１〜約１２の直鎖または分岐されたラジカルを含む。より好ましくは炭素数１〜約６の「低級アルキル」ラジカルである。このようなラジカルの例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどを含む。より好ましくは炭素数１〜２の低級アルキルラジカルである。用語「アルケニル」は架橋二価アルキルラジカル、例えばメチレニル及びエチレニルを含む。用語「Ｒ^２で置換された低級アルキル」はアセタール部分を含まない。

用語「アルケニル」は炭素数２〜約１２の一つ以上の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐されたラジカルを含む。より好ましくは炭素数２〜約６の「低級アルケニル」ラジカルである。低級アルケニルラジカルは炭素数２〜約４のラジカルである。アルケニルラジカルの例はエテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニル及び４−メチルブテニルを含む。用語「アルケニル」及び「低級アルケニル」は「ｃｉｓ」または「ｔｒａｎｓ」配向、または代わりに「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有するラジカルを含む。

用語「アルキニル」は炭素数２〜約１２の一つ以上の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐されたラジカルを意味する。より好ましくは炭素数２〜約６の「低級アルキニル」である。最も好ましくは炭素数２〜約４の低級アルキニルラジカルである。このようなラジカルの例はプロパルギル、ブチニルなどを含む。

用語「ハロ」はハロゲン、例えばフッ素、塩素、ブロムまたはヨード原子を含む。

用語「ハロアルキル」はアルキル炭素原子のいずれか一つ以上が上記定義したようにハロで置換されたラジカルを含む。具体的にはモノハロアルキル、ジハロアルキル及びポリハロアルキルラジカル、例えばパーハロアルキルを含む。モノハロアルキルはラジカル内に一つの例として、一つのヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロの中いずれ一つを有していてもよい。ジハロ及びポリハロアルキルラジカルは同一のハロ原子または異なるハロラジカルの組み合わせを有していてもよい。「低級ハロアルキル」は炭素数１〜６のラジカルを含む。より好ましくは炭素数１〜３の低級ハロアルキルラジカルである。ハロアルキルラジカルの例はフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘブタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル及びジクロロプロピルを含む。「パーフルオロアルキル」はすべての水素原子がフッ素原子で置き換えられたアルキルラジカルを意味する。例としてはトリフルオロメチル及びペンタフルオロエチルを含む。

用語「ヒドロキシアルキル」は炭素数１ないし約１０のいずれかの一つ以上がヒドロキシルラジカルで置換されていてもよい直鎖または分岐されたアルキルラジカルを含む。より好ましくはヒドロキシアルキルラジカルは一つ以上のヒドロキシルラジカルを有する炭素数１〜６の「低級ヒドロキシアルキル」ラジカルである。このようなラジカルの例はヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル及びヒドロキシヘキシルを含む。より好ましくは炭素数１〜３の低級ヒドロキシアルキルラジカルである。

用語「アルコキシ」は炭素数１〜約１０のアルキル部分を有する直鎖または分岐されたオキシ−含有ラジカルである。より好ましいアルコキシラジカルは炭素数１〜６の「低級アルコキシ」ラジカルである。このようなラジカルの例はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシを含む。より好ましくは炭素数１〜３の低級アルコキシラジカルである。アルコキシラジカルは一つ以上のハロ原子、例えばフルオロ、クロロまたはブロモで更に置換され「ハロアルコキシ」ラジカルを提供することができる。より好ましくは炭素数１〜３の低級ハロアルコキシラジカルである。このようなラジカルの例はフルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ及びフルオロプロポキシを含む。

用語「アリール」は、単独または組み合わせで、一つまたは二つの環を含む炭素環系芳香族を意味し、ここでこのような環は縮合して互いに付着していてもよい。用語「アリール」は芳香族ラジカル、例えばフェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル、及びインダニルを含む。より好ましくはアリールはフェニルである。上記「アリール」群は１ないし３個の置換基、例えば低級アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、アルコキシ及び低級アルキルアミノを含む。−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−で置換されたフェニルはアリールベンゾジオキソリル置換基を形成する。

用語「ヘテロシクリル」は飽和、部分的に飽和及び不飽和ヘテロ原子−含有環ラジカルを含み、ここでヘテロ原子は窒素、硫黄及び酸素から選ばれてもよい。またこれは−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−または−Ｓ−Ｓ−部分を含む環を含まない。上記「テロシクリル」は１ないし３個の置換基を有していてもよいが、例えばヒドロキシル、Ｂｏｃ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、低級アルキル、低級アルアルキル、沃素、低級アルコキシ、アミノ及び低級アルキルアミノである。

飽和ヘテロサイクリックラジカルの例は１ないし４個の窒素原子を含む飽和された３ないし６員のヘテロ単環族［例：ピロリジニル、イミダゾールリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピペラジニル］；１ないし２個の酸素原子及び１ないし３個の窒素原子を含む飽和された３ないし６員のヘテロ単環族［例：モルホリニル］；１ないし２個の硫黄原子及び１ないし３個の窒素原子を含む飽和された３ないし６員のヘテロ単環族［例：チアゾリジニル］を含む。部分的に飽和されたヘテロシクリルラジカルの例はジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリル及びジヒドロチアゾリルを含む。

「ヘテロアリール」としても記載した、不飽和ヘテロサイクリックラジカルは１ないし４個の窒素原子を含む不飽和された５ないし６員のヘテロモノサイクリル群、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル［例：４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル］；酸素原子を含む不飽和された５ないし６員のヘテロ単環族、例えばピラニル、２−フリル、３−フリルなど；硫黄原子を含む不飽和された５ないし６員のヘテロ単環族、例えば２−チエチル、３−チエチルなど；１ないし２個の酸素原子及び１ないし３個の窒素原子を含む不飽和された５ないし６員のヘテロ単環族、例えばオキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル［例：１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル］；１ないし２個の硫黄原子及び１ないし３個の窒素原子を含む不飽和された５ないし６員のヘテロ単環族、例えばチアゾリル、チアジアゾリル［例：１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル］を含む。

用語ヘテロシクリルはまたヘテロサイクリックラジカルがアリールラジカルと融合／縮合されたラジカルを含む：１ないし５個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環族、例えばインドル、イソインドル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル［例：テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル］；１ないし２個の酸素原子及び１ないし３個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環族［例：ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル］；１ないし２個の硫黄原子及び１ないし３個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環族［例：ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル］；及び１ないし２個の酸素または硫黄原子を含む飽和、部分的不飽和及び不飽和縮合複素環族［例：ベンゾフリル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル及びジヒドロベンゾフリル］。好ましいヘテロサイクリックラジカルは５ないし１０員の融合または非融合されたラジカルを含む。ヘテロアリールラジカルのより好ましい例はキノリル、イソキノリル、イミダゾリル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、フリル、及びピラジニルを含む。その他、好ましいヘテロアリールラジカルは硫黄、窒素及び酸素から選ばれた１または２個のヘテロ原子を含んで、チエニル、フリル、ピロリル、インダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピペリジニル及びピラジニルから選ばれた５または６員のヘテロアリールである。

窒素−非含有ヘテロシクリルの特定の例はピラニル、２−フリル、３−フリル、２−チエチル、３−チエチル、ベンゾフリル、ベンゾチエニルなどを含む。

部分的飽和及び飽和ヘテロシクリルの特定の例はピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、ジヒドロチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキサニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフリル、イソクロマニル、クロマニル、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、３，４−ジヒドロ２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ベンゾ［１，４］ジオキサニル、２，３−ジヒドロ１Ｈ−１λ'−ベンゾ［ｄ］イソチアゾル−６−イル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリル及びジヒドロチアゾリルなどを含む。

用語「スルホニル」は単独でまたはアルキルスルホニルのように他の用語とともに使用されるか否かにかかわらず、それぞれ２価ラジカル−ＳＯ_２−を意味する。

用語「スルファミル」、「アミノスルホニル」及び「スルホンアミジル」はアミンラジカルで置換され、スルホンアミド（−ＳＯ_２ＮＨ_２）を形成するスルホニルラジカルを意味する。

用語「アルキルアミノスルホニル」は「Ｎ−アルキルアミノスルホニル」を含むが、ここでスルファミルラジカルは１または２個のアルキルラジカルで独立して置換される。より好ましくはアルキルアミノスルホニルラジカルは炭素数１〜６の「低級アルキルアミノスルホニル」ラジカルである。より好ましくは炭素数１〜３の低級アルキルアミノスルホニルラジカルである。このような低級アルキルアミノスルホニルラジカルの例はＮ−メチルアミノスルホニル、及びＮ−エチルアミノスルホニルを含む。

用語「カルボキシ」または「カルボキシル」は単独でまたは「カルボキシアルキル」のように他の用語とともに使用されるか否かにかかわらず、−ＣＯ_２Ｈを意味する。

用語「カルボニル」は単独でまたは「アミノカルボニル」のように他の用語とともに使用されるか否かにかかわらず、−（Ｃ＝Ｏ）−を意味する。

用語「アミノカルボニル」は式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２のアミド基である。

用語「Ｎ−アルキルアミノカルボニル」及び「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル」は１または２個のアルキルラジカルでそれぞれ独立して置換されたアミノカルボニルを意味する。より好ましくはアミノカルボニルラジカルに付着した前述したような低級アルキルラジカルを有する「低級アルキルアミノカルボニル」である。

用語「Ｎ−アリールアミノカルボニル」及び「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル」はそれぞれ一つのアリールラジカル、または一つのアルキル及び一つのアリールラジカルで置換されたアミノカルボニルラジカルを意味する。

用語「ヘテロシクリルアルキレニル」及び「ヘテロシクリルアルキル」はヘテロサイクリック−置換されたアルキルラジカルを含む。より好ましいヘテロシクリルアルキルラジカルは炭素数１〜６のアルキル部分と５または６員のヘテロアリールラジカルを有する「５または６員ヘテロアリールアルキル」ラジカルである。より好ましくは炭素数１〜３のアルキル部分を有する低級ヘテロアリールアルキレニルラジカルである。その例はピリジルメチル及びチエニルメチルのようなラジカルを含む。

用語「アルアルキル」はアリール置換されたアルキルラジカルを含む。好ましいアルアルキルラジカルは炭素数１〜６のアルキルラジカルに付着したアリールラジカルを有する「低級アルアルキル」ラジカルである。より好ましくは炭素数１〜３のアルキルに付着した「フェニルアルキレニル」である。このようなラジカルの例はベンジル、ジフェニルメチル及びフェニルエチルを含む。上記アルアルキルでのアリールはハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル及びハロアルコキシで更に置換されていてもよい。

用語「アルキルチオ」は２価硫黄原子に付着した炭素数１〜１０の直鎖または分岐されたアルキルラジカルを含むラジカルを意味する。より好ましくは炭素数１〜３の低級アルキルチオラジカルである。「アルキルチオ」の例はメチルチオ、（ＣＨ_３Ｓ−）である。

用語「ハロアルキルチオ」は２価硫黄原子に付着した炭素数１〜１０のハロアルキルラジカルを含むラジカルを意味する。より好ましくは炭素数１〜３の低級ハロアルキルチオラジカルである。「ハロアルキルチオ」の例はトリフルオロメチルチオである。

用語「アルキルアミノ」はアミノ基が一つのアルキルラジカル及び２個のアルキルラジカルでそれぞれ置換された「Ｎ−アルキルアミノ」及び「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ」を意味する。より望ましいアルキルアミノラジカルは窒素原子に付着した炭素数１〜６、または１〜２のアルキルラジカルを有する「低級アルキルアミノ」ラジカルである。より好ましくは炭素数１〜３の低級アルキルアミノラジカルである。適切なアルキルアミノラジカルはモノまたはジアルキルアミノであってもよいが、例えばＮ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノなどである。

用語「アリールアミノ」は１または２個のアリールラジカルで置換されたアミノ基を意味するが、例えばＮ−フェニルアミノである。アリールアミノラジカルはラジカルのアリール部分で更に置換されていてもよい。

用語「ヘテロアリールアミノ」はアミノ置換された１または２個のヘテロアリールラジカルで置換されたアミノ基を意味するが、例えばＮ−チエチルアミノである。「ヘテロアリールアミノ」ラジカルはラジカルのヘテロアリール環部分で更に置換されていてもよい。

用語「アルアルキルアミノ」は１または２個のアルアルキルラジカルで置換されたアミノ基を意味する。より好ましくはフェニル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキルアミノラジカル、例えばＮ−ベンジルアミノである。アルアルキルアミノラジカルはアリール環部分で更に置換されていてもよい。

用語「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ」及び「Ｎ−アルアルキル−Ｎ−アルキルアミノ」はアミノ基に対して一つのアルアルキル及び一つのアルキルラジカル、または一つのアリール及び一つのアルキルラジカルそれぞれで独立して置換されたアミノ基を意味する。
用語「アミノアルキル」は炭素数１〜約１０の、いずれか一つ以上が一つ以上のアミノラジカルで置換されていてもよい直鎖または分岐されたアルキルラジカルを意味する。より好ましくはアミノアルキルラジカルは一つ以上のアミノラジカルを有する炭素数１〜６の「低級アミノアルキル」ラジカルである。このようなラジカルの例はアミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル及びアミノヘキシルを含む。より好ましくは炭素数１〜３の低級アミノアルキルラジカルである。

用語「アルキルアミノアルキル」はアルキルアミノラジカルで置換されたアルキルラジカルを含む。より好ましいアルキルアミノアルキルラジカルは炭素数１〜６のアルキルラジカルを有する「低級アルキルアミノアルキル」である。より好ましくは炭素数１〜３のアルキルラジカルを有する低級アルキルアミノアルキルラジカルである。適切なアルキルアミノアルキルラジカルはモノまたはジアルキル置換されてもよいが、例えばＮ−メチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチルなどである。

用語「アルキルアミノアルコキシ」はアルキルアミノラジカルで置換されたアルコキシラジカルを含む。より好ましいアルキルアミノアルコキシラジカルは炭素数１〜６の「低級アルキルアミノアルコキシ」ラジカルである。より好ましくは炭素数１〜３のアルキルラジカルを有する低級アルキルアミノアルコキシラジカルである。適切なアルキルアミノアルコキシラジカルはモノまたはジアルキル置換されてもよいが、例えばＮ−メチルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシなどである。

用語「アルキルアミノアルコキシアルコキシ」はアルキルアミノアルコキシラジカルで置換されたアルコキシラジカルを含む。より好ましいアルキルアミノアルコキシアルコキシラジカルは炭素数１〜６のアルコキシラジカルを有する「低級アルキルアミノアルコキシアルコキシ」ラジカルである。より好ましくは炭素数１〜３のアルキルラジカルを有する低級アルキルアミノアルコキシアルコキシラジカルである。適切なアルキルアミノアルコキシアルコキシラジカルはモノまたはジアルキル置換されてもよいが、例えばＮ−メチルアミノメトキシエトキシ、Ｎ−メチルアミノエトキシエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメトキシメトキシなどである。

用語「カルボキシアルキル」は炭素数１〜約１０の、いずれか一つが一つ以上のカルボキシラジカルで置換されていてもよい直鎖または分岐されたアルキルラジカルを含む。より好ましいカルボキシアルキルラジカルは一つのカルボキシラジカルを有する炭素数１〜６の「低級カルボキシアルキル」ラジカルである。このようなラジカルの例はカルボキシメチル、カルボキシプロピルなどである。より好ましくは炭素数１〜３のＣＨ_２基を有する低級カルボキシアルキルラジカルである。

用語「ハロスルホニル」はハロゲンラジカルで置換されたスルホニルラジカルを含む。このようなハロスルホニルラジカルの例はクロロスルホニル及びフルオロスルホニルを含む。

用語「アリールチオ」は２価硫黄原子に付着した炭素数６〜１０のアリールラジカルを含む。「アリールチオ」の例はフェニルチオである。

用語「アルアルキルチオ」は２価硫黄原子に付着した前述したようなアルアルキルラジカルを含む。より好ましくはフェニル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキルチオラジカルである。「アルアルキルチオ」の例はベンジルチオである。

用語「アリールオキシ」は酸素原子に付着した前述したような置換されていてもよいアリールラジカルを含む。このようなラジカルの例はフェノキシである。

用語「アルアルコキシ」は酸素原子を通じて他のラジカルに付着したオキシ−含有アルアルキルラジカルを含む。より好ましいアルアルコキシラジカルは前述したような低級アルコキシラジカルに付着した置換されていてもよいフェニルラジカルを有する「低級アルアルコキシ」ラジカルである。

用語「ヘテロアリールオキシ」は酸素原子に付着した上記定義したような置換されていてもよいヘテロアリールラジカルを含む。

用語「ヘテロアリールアルコキシ」は酸素原子を通じて他のラジカルに付着したオキシ−含有ヘテロアリールアルキルラジカルを含む。より好ましいヘテロアリールアルコキシラジカルは前述したような低級アルコキシラジカルに付着した置換されていてもよいヘテロアリールラジカルを有する「低級ヘテロアリールアルコキシ」ラジカルである。

用語「シクロアルキル」は飽和カルボサイクリック群を含む。好ましいシクロアルキル基としてはＣ_３−Ｃ_６環を含む。より好ましくは化合物はシクロペンチル、シクロプロピル、及びシクロヘキシルを含む。

用語「シクロアルキルアルキル」はシクロアルキル置換されたアルキルラジカルを含む。好ましいシクロアルキルアルキルラジカルは炭素数１〜６のアルキルラジカルに付着したシクロアルキルラジカルを有する「低級シクロアルキルアルキル」ラジカルである。より好ましくは炭素数１〜３のアルキル部分に付着した「５−６員のシクロアルキルアルキル」である。このようなラジカルの例はシクロヘキシルメチルである。上記ラジカル中のシクロアルキルはハロ、アルキル、アルコキシ及びヒドロキシなどで更に置換されていてもよい。

用語「シクロアルケニル」は「シクロアルキルジエニル」化合物を含む一つ以上の炭素−炭素二重結合を有するカルボン酸基を含む。好ましいシクロアルケニル基はＣ_３−Ｃ_６環を含む。より好ましくは化合物は例えばシクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル及びシクロヘブタジエニルを含む。

用語「含む」はその他要素を排除せずに指示された成分を含む非制限的であることを意味する。

用語「式Ｉ−ＶＩＩ」はいかなるサーブ式も含む。

本発明の化合物はキナーゼ抑制活性、例えばＬｃｋ、ＫＤＲ及び／またはｃ−Ｍｅｔ抑制活性を提供する。

また本発明は上記記載したところを含んで、血管新生媒介された疾患を急性または慢性的に治療するための薬剤製造での本発明の化合物、または薬学的に許容し得るその塩の用途を含む。本発明の化合物はまた抗癌剤の製造に有用である。本発明の化合物はまたＬｃｋ、ＫＤＲ及び／またはｃ−Ｍｅｔの抑制を通じて障害を減少または予防させるための薬剤製造に有用である。

本発明の化合物は治療学的有効量の式Ｉ−ＶＩＩの化合物と協同して一つ以上の薬学的に許容し得る担体、補助剤または希薄剤を含む薬剤学的組成物を含む。

また本発明は治療学的有効量の式Ｉ−ＶＩＩの化合物を用いて血管新生関連障害があるかまたは、これにかかりやすい対象を治療することを含む、上記障害があるかまたはこれにかかりやすい対象での血管新生関連障害を治療する方法に関する。

組み合わせ
本発明の化合物は単独活性薬剤として投与されることができるが、これはまた一つ以上の本発明の化合物またはその他製剤と組み合わせて使用されることができる。組み合わせとして投与される場合、治療剤は別途の組成物として剤形化されることができ、これは同時にまたは異なる時間に順次投与されるかまたは治療剤が単一組成物として提供されることができる。

本発明の化合物及び他の薬剤の使用を定義するのにおいて、表現「共同療法」（または「併用療法」）は薬物組み合わせの有益な効果を提供する攝生において順次方法でそれぞれの製剤を投与することを含もうとするだけでなく、例えばこれら活性剤を確定された割合で有する単一カプセルで、またはそれぞれの製剤用として多数の別個のカプセルで略同時にこれら製剤を共同投与することをやはり含もうとするのである。具体的に、本発明の化合物は新生物の予防または治療で当業者に公知された追加の療法とともに、例えば放射線療法または細胞増殖抑制剤または細胞殺傷剤とともに投与されてもよい。

剤形を確定された容量に剤形化する場合、このような組み合わせ生成物は許容される投与量範囲内で本発明の化合物を用いる。式Ｉの化合物はまた、剤形の組み合わせが適切である場合、公知された抗癌剤または細胞殺傷剤とともに順次に投与されていてもよい。本発明は投与手順に限定されずに；抗癌剤または細胞殺傷剤投与前に、同時にまたは後に投与してもよい。

現在、１次腫瘍の標準治療は外科的摘出、引き継いで放射線またはＩＶ投与された化学療法からなる。典型的な化学療法攝生はＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ挿入性薬剤、ＣＤＫ抑制剤、または微小管ポイズンからなる。用いられた化学療法容量は最大許容容量の直下で、したがって容量限定毒性は典型的に、悪心、嘔吐、下痢、及び脱毛、好中球減少症などを含む。

組み合わせ薬物化学療法によって新生物の治療のために選択できる、商業的用途で、臨床評価で及び前臨床開発で使用可能な大多数の抗腫瘍薬がある。このような抗腫瘍薬は数個の主要カテゴリーに分類されるが、すなわち抗生剤類型製剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン製剤、免疫機能調節剤、インターフェロン類型製剤及びその他製剤カテゴリーである。

本発明の化合物と組み合わせて使用されてもよい第１部類の抗腫瘍薬は代謝抗剤−類型／チミジレートシンターゼ抗腫瘍薬からなる。適切な抗代謝物質抗腫瘍薬は、これにより制限されるのではないが、５−ＦＵ−フィブリノゲン、アカンスフォル酸（ａｃａｎｔｈｉｆｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、アミノチアジアゾール、ブレキナナトリウム（ｂｒｅｑｕｉｎａｒ ｓｏｄｉｕｍ）、カルモフール（ｃａｒｍｏｆｕｒ）、Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ ＣＧＰ−３０６９４、シクロペンチルシトシン、シタラビンホスフェートステアレート（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｓｔｅａｒａｔｅ）、シタラビンコンジュゲート（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ）、Ｌｉｌｌｙ ＤＡＴＨＦ、Ｍｅｒｒｅｌ Ｄｏｗ ＤＤＦＣ、デザグアニン（ｄｅｚａｇｕａｎｉｎｅ）、ジデオキシシチジン、ジデオキシグアノシン、ジドクス（ｄｉｄｏｘ）、Ｙｏｓｈｉｔｏｍｉ ＤＭＤＣ、ドクシフルリジン、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ ＥＨＮＡ、Ｍｅｒｃｋ & Ｃｏ．ＥＸ−０１５、ファザラビン（ｆａｚａｒａｂｉｎｅ）、フロクスウリジン（ｆｌｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）、リン酸フルダラビン、５−フルオロウラシル、Ｎ−（２'−フランイジル）−５−フルオロウラシル、Ｄａｉｉｃｈｉ Ｓｅｉｙａｋｕ ＦＯ−１５２、イソプロピルピロリジン、Ｌｉｌｌｙ ＬＹ−１８８０１１、Ｌｉｌｌｙ ＬＹ−２６４６１８、メトベンズアプリム、メトトレキサート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ ＭＺＰＥＳ、ノルスパーミジン（ｎｏｒｓｐｅｒｍｉｄｉｎｅ）、ＮＣＩＮＳＣ−１２７７１６、ＮＣＩＮＳＣ−２６４８８０、ＮＣＩＮＳＣ−３９６６１、ＮＣＩＮＳＣ−６１２５６７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＰＡＬＡ、ペントスタチン（ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎ）、ピリトレクシム（ｐｉｒｉｔｒｅｘｉｍ）、プリカマイシン（ｐｌｉｃａｍｙｃｉｎ）、Ａｓａｈｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＰＬ−ＡＣ、Ｔａｋｅｄａ ＴＡＣ−７８８、チオグアニン、チアゾフリン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ ＴＩＦ、トリメトレキサート、チロシンキナーゼ抑制剤、Ｔａｉｈｏ ＵＦＴ及びウリシチン（ｕｒｉｃｙｔｉｎ）からなる群の中から選ばれることができる。

本発明の化合物と組み合わせて使用してもよい第２部類の抗腫瘍薬はアルキル化剤タイプの抗腫瘍薬からなる。適切なアルキル化剤タイプの抗腫瘍薬は、これにより制限されるのではないが、Ｓｈｉｏｎｏｇｉ ２５４−Ｓ、アルド−ホスファミド類似体、アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、アナキロン（ａｎａｘｉｒｏｎｅ）、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ ＢＢＲ−２２０７、ベストラブシル（ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）、ブドチタン（ｂｕｄｏｔｉｔａｎｅ）、Ｗａｋｕｎａｇａ ＣＡ−１０２、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、Ｃｈｉｎｏｉｎ−１３９、Ｃｈｉｎｏｉｎ−１５３、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ ＣＬ−２８６５５８、Ｓａｎｏｆｉ ＣＹ−２３３、シプラテート（ｃｙｐｌａｔａｔｅ）、Ｄｅｇｕｓｓａ Ｄ−１９−３８４、Ｓｕｍｉｍｏｔｏ ＤＡＣＨＰ（Ｍｙｒ）２、ジフェニルスピロムスチン、ジプラチウム細胞増殖抑制剤（ｄｉｐｌａｔｉｎｕｍ ｃｙｔｏｓｔａｔｉｃ）、Ｅｒｂａジスタマイシン（ｄｉｓｔａｍｙｃｉｎ）誘導体、Ｃｈｕｇａｉ ＤＷＡ−２１１４Ｒ、ＩＴＩＥ０９、エルムスチン（ｅｌｍｕｓｔｉｎｅ）、Ｅｒｂａｍｏｎｔ ＦＣＥ−２４５１７、エストラムスチンリン酸ナトリウム（ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｓｏｄｉｕｍ）、ホテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、Ｕｎｉｍｅｄ Ｇ−６−Ｍ、Ｃｈｉｎｏｉｎ ＧＹＫＩ−１７２３０、ヘプスルファム（ｈｅｐｓｕｌｆａｍ）、イホスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、イプロプラチン（ｉｐｒｏｐｌａｔｉｎ）、ロムスチン（ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）、マフォスファミド（ｍａｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ミトラクトル（ｍｉｔｏｌａｃｔｏｌ）、Ｎｉｐｐｏｎ Ｋａｙａｋｕ ＮＫ−１２１、ＮＣＩ ＮＳＣ−２６４３９５、ＮＣＩ ＮＳＣ−３４２２１５、 オキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）、Ｕｐｊｏｈｎ ＰＣＮＵ、プレドニムスチン（ｐｒｅｄｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、Ｐｒｏｔｅｒ ＰＴＴ−１１９、ラニムスチン（ｒａｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、セムスチン（ｓｅｍｕｓｔｉｎｅ）、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＳＫ&Ｆ−１０１７７２、Ｙａｋｕｌｔ Ｈｏｎｓｈａ ＳＮ−２２、スピロムスチン（ｓｐｉｒｏｍｕｓｔｉｎｅ）、Ｔａｎａｂｅ Ｓｅｉｙａｋｕ ＴＡ−０７７、タウロムスチン（ｔａｕｒｏｍｕｓｔｉｎｅ）、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、テロクシロン（ｔｅｒｏｘｉｒｏｎｅ）、テトラプラチン（ｔｅｔｒａｐｌａｔｉｎ）及びトリメラモル（Ｔｒｉｍｅｌａｍｏｌ）からなる群の中から選ばれてもよい。

本発明の化合物と組み合わせて使用されてもよい第３部類の抗腫瘍薬は抗生剤タイプ抗腫瘍薬からなる。適切な抗生剤タイプ抗腫瘍薬は、これにより制限されるのではないが、Ｔａｉｈｏ ４１８１−Ａ、アクラルビシン（ａｃｌａｒｕｂｉｃｉｎ）、アクチノマイシン（ａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）Ｄ、アクチノプラノン（ａｃｔｉｎｏｐｌａｎｏｎｅ）、Ｅｒｂａｍｏｎｔ ＡＤＲ−４５６、エアロプリシニン（ａｅｒｏｐｌｙｓｉｎｉｎ）誘導体、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ ＡＮ−２０１−ＩＩ、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ ＡＮ−３、ＮｉｐｐｏｎＳｏｄａアニソマイシン（ａｎｉｓｏｍｙｃｉｎｓ）、アントラサイクリン（ａｎｔｈｒａｃｙｃｌｉｎｅ）、アジノマイシン（ａｚｉｎｏ−ｍｙｃｉｎ）−Ａ、ビスカベリン（ｂｉｓｕｃａｂｅｒｉｎ）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＢＬ−６８５９、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＢＭＹ−２５０６７、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＢＭＹ−２５５５１、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＢＭＹ−２６６０５、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＢＭＹ−２７５５７、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＢＭＹ−２８４３８、ブレオマイシンサルフェート（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ ｓｕｌｆａｔｅ）、ブリオスタチン（ｂｒｙｏｓｔａｔｉｎ）−１、Ｔａｉｈｏ Ｃ−１０２７、カリケマイシン（ｃａｌｉｃｈｅｍｙｃｉｎ）、クロモクシマイシン（ｃｈｒｏｍｏｘｉｍｙｃｉｎ）、ダクチノマイシン（ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、ダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ ＤＣ−１０２、Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ ＤＣ−７９、Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ ＤＣ−８８Ａ、Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ ＤＣ８９−Ａ１、Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ ＤＣ９２−Ｂ、ジトリサルビシン（ｄｉｔｒｉｓａｒｕｂｉｃｉｎ）Ｂ、Ｓｈｉｏｎｏｇｉ ＤＯＢ−４１、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ドキソルビシン−フィブリノーゲン、エルサマイシン（ｅｌｓａｍｉｃｉｎ）−Ａ、エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、エルブスタチン（ｅｒｂｓｔａｔｉｎ）、エソルビシン（ｅｓｏｒｕｂｉｃｉｎ）、エスペラマイシン（ｅｓｐｅｒａｍｉｃｉｎ）−Ａ１、エスペラマイシン−Ａｌｂ、Ｅｒｂａｍｏｎｔ ＦＣＥ−２１９５４、Ｆｕｊｉｓａｗａ ＦＫ−９７３、ホストリエシン（ｆｏｓｔｒｉｅｃｉｎ）、Ｆｕｊｉｓａｗａ ＦＲ−９００４８２、グリドバクチン（ｇｌｉｄｏｂａｃｔｉｎ）、グレガチン（ｇｒｅｇａｔｉｎ）−Ａ、グリンカマイシン（ｇｒｉｎｃａｍｙｃｉｎ）、ヘルビマイシン（ｈｅｒｂｉｍｙｃｉｎ）、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、イルジン（ｉｌｌｕｄｉｎｓ）、カズサマイシン（ｋａｚｕｓａｍｙｃｉｎ）、ケサリロジン（ｋｅｓａｒｉｒｈｏｄｉｎｓ）、Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ ＫＭ−５５３９、Ｋｉｒｉｎ Ｂｒｅｗｅｒｙ ＫＲＮ−８６０２、Ｋｙｏｗａ ＨａｋｋｏＫ Ｔ−５４３２、Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ ＫＴ−５５９４、Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ ＫＴ−６１４９、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ ＬＬ−Ｄ４９１９４、Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａ ＭＥ２３０３、メノガリル（ｍｅｎｏｇａｒｉｌ）、ミトマイシン（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ）、ミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｍ−ＴＡＧ、ネオエナクチン（ｎｅｏｅｎａｃｔｉｎ）、Ｎｉｐｐｏｎ Ｋａｙａｋｕ ＮＫ−３１３、Ｎｉｐｐｏｎ Ｋａｙａｋｕ ＮＫＴ−０１、ＳＲＩ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＮＳＣ−３５７７０４、オキサリシン（ｏｘａｌｙｓｉｎｅ）、オキサウノマイシン（ｏｘａｕｎｏｍｙｃｉｎ）、ペプロマイシン（ｐｅｐｌｏｍｙｃｉｎ）、ピラチン（ｐｉｌａｔｉｎ）、ピラルビシン（ｐｉｒａｒｕｂｉｃｉｎ）、ポロトラマイシン（ｐｏｒｏｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、ピリンダニシン（ｐｙｒｉｎｄａｎｙｃｉｎ）Ａ、Ｔｏｂｉｓｈｉ ＲＡ−Ｉ、ラパマイシン（ｒａｐａｍｙｃｉｎ）、リゾクシン（ｒｈｉｚｏｘｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、シバノマイシン（ｓｉｂａｎｏｍｉｃｉｎ）、シウェンマイシン（ｓｉｗｅｎｍｙｃｉｎ）、Ｓｕｍｉｔｏｍｏ ＳＭ−５８８７、Ｓｎｏｗ ＢｒａｎｄＳＮ−７０６、Ｓｎｏｗ Ｂｒａｎｄ ＳＮ−０７、ソランギシン（ｓｏｒａｎｇｉｃｉｎ）−Ａ、スパルソマイシン（ｓｐａｒｓｏｍｙｃｉｎ）、ＳＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ＳＳ−２１０２０、ＳＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ＳＳ−７３１３Ｂ、ＳＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ＳＳ−９８１６Ｂ、ステフィマイシン（ｓｔｅｆｆｉｍｙｃｉｎ）Ｂ、Ｔａｉｈｏ ４１８１−２、タリソマイシン（ｔａｌｉｓｏｍｙｃｉｎ）、Ｔａｋｅｄａ ＴＡＮ−８６８Ａ、テルペンテクシン（ｔｅｒｐｅｎｔｅｃｉｎ）、トラジン（ｔｈｒａｚｉｎｅ）、トリクロザリン（ｔｒｉｃｒｏｚａｒｉｎ）Ａ、Ｕｐｊｏｈｎ Ｕ−７３９７５、Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ ＵＣＮ−１００２８Ａ、Ｆｕｊｉｓａｗａ ＷＦ−３４０５、Ｙｏｓｈｉｔｏｍｉ Ｙ−２５０２４及びゾルビシン（ｚｏｒｕｂｉｃｉｎ）からなる群の中から選ばれてもよい。

本発明の化合物と組み合わせて使用されてもよい第４部類の抗腫瘍薬としては、チューブリン相互作用剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬、トポイソメラーゼＩ阻害薬及びホルモン製剤などの多種多様な分類の抗腫瘍薬を含み、これに制限されるのではないが、α−カロチン、α−ジフルオロメチル−アルギニン、アシトレチン（ａｃｉｔｒｅｔｉｎ）、Ｂｉｏｔｅｃ ＡＤ−５、Ｋｙｏｒｉｎ ＡＨＣ−５２、アルストニン、アモナファイド（ａｍｏｎａｆｉｄｅ）、アムフェチニル、アムサクリン、アンギオスタチン、アンキノマイシン（ａｎｋｉｎｏｍｙｃｉｎ）、アンチ−ネオプラストン（ａｎｔｉ−ｎｅｏｐｌａｓｔｏｎ）Ａ１０、アンチネオプラストンＡ２、アンチネオプラストンＡ３、アンチネオプラストンＡ５、アンチネオプラストンＡＳ２−１、Ｈｅｎｋｅｌ ＡＰＤ、アフィジコリングリシン酸塩、アスパラギナーゼ、アバロル（Ａｖａｒｏｌ）、バカリン（ｂａｃｃｈａｒｉｎ）、バトラクリン（ｂａｔｒａｃｙｌｉｎ）、ベンフルロン（ｂｅｎｆｌｕｒｏｎ）、ベンゾトリブト（ｂｅｎｚｏｔｒｉｐｔ）、Ｉｐｓｅｎ−Ｂｅａｕｆｏｕｒ ＢＩＭ−２３０１５、ビスアントレン（ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＢＭＹ−４０４８１、Ｖｅｓｔａｒｂｏｒｏｎ−１０、ブロモホスファミド、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ ＢＷ−５０２、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ ＢＷ−７７３、カルアセミド（ｃａｒａｃｅｍｉｄｅ）、カルメチゾール（ｃａｒｍｅｔｈｉｚｏｌｅ）ヒドロクロライド、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ ＣＤＡＦ、クロロスルファキノクサロン、Ｃｈｅｍｅｓ ＣＨＸ−２０５３、Ｃｈｅｍｅｘ ＣＨＸ−１００、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＣＩ−９２１、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＣＩ−９３７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＣＩ−９４１、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＣＩ−９５８、クランフェヌル（ｃｌａｎｆｅｎｕｒ）、クラビリデノン（ｃｌａｖｉｒｉｄｅｎｏｎｅ）、ＩＣＮ化合物１２５９、ＩＣＮ化合物４７１１、コントラカン（Ｃｏｎｔｒａｃａｎ）、Ｙａｋｕｌｔ Ｈｏｎｓｈａ ＣＰＴ−１１、クリスナトル（ｃｒｉｓｎａｔｏｌ）、クラドム（ｃｕｒａｄｅｒｍ）、サイトカラシン （ｃｙｔｏｃｈａｌａｓｉｎ）Ｂ、シタラビン（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）、サイトシチン（ｃｙｔｏｃｙｔｉｎ）、Ｍｅｒｚ Ｄ−６０９、ＤＡＢＩＳ マレイン酸エステル 、ダカルバジン （ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）、ダテリプチニウム（ｄａｔｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ）、ジデムニン（ｄｉｄｅｍｎｉｎ）−Ｂ、ジヘマトポルフィリンエーテル（ｄｉｈａｅｍａｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ ｅｔｈｅｒ）、ジハイドレンペロン（ｄｉｈｙｄｒｏｌｅｎｐｅｒｏｎｅ）、ジナリン（ｄｉｎａｌｉｎｅ）、ジスタマイシン（ｄｉｓｔａｍｙｃｉｎ）、Ｔｏｙｏ Ｐｈａｒｍａｒ ＤＭ−３４１、Ｔｏｙｏ Ｐｈａｒｍａｒ ＤＭ−７５、Ｄａｉｉｃｈｉ Ｓｅｉｙａｋｕ ＤＮ−９６９３、ドセタキセルエリプラビン（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ ｅｌｌｉｐｒａｂｉｎ）、エリブチニウム（ｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ）アセテート、Ｔｓｕｍｕｒａ ＥＰＭＴＣ、エポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅｓ）、エルゴタミン （ｅｒｇｏｔａｍｉｎｅ）、エトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、エトレチネート（ｅｔｒｅｔｉｎａｔｅ）、フェンレチナイド（ｆｅｎｒｅｔｉｎｉｄｅ）、Ｆｕｊｉｓａｗａ ＦＲ−５７７０４、硝酸ガリウム、ゲンクワダフニン（ｇｅｎｋｗａｄａｐｈｎｉｎ）、Ｃｈｕｇａｉ ＧＬＡ−４３、Ｇｌａｘｏ ＧＲ−６３１７８、グリフォラン（ｇｒｉｆｏｌａｎ）ＮＭＦ−５Ｎ、ヘキサデシルホスホコリン、Ｇｒｅｅｎ Ｃｒｏｓｓ ＨＯ−２２１、ホモハリングトニン（ｈｏｍｏｈａｒｒｉｎｇｔｏｎｉｎｅ）、ヒドロキシウレア、ＢＴＧＩＣＲＦ−１８７、イルモフォシン （ｉｌｍｏｆｏｓｉｎｅ）、イソグルタミン、イソトレチノイン（ｉｓｏｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）、Ｏｔｓｕｋａ ＪＩ−３６、Ｒａｍｏｔ Ｋ−４７７、Ｏｔｓｕａｋ Ｋ−７６ＣＯＯＮａ、Ｋｕｒｅｈａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｋ−ＡＭ、ＭＥＣＴ Ｃｏｒｐ ＫＩ−８１１０、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ Ｌ−６２３、ロイコレグリン（ｌｅｕｋｏｒｅｇｕｌｉｎ）、イオニダミン（Ｉｏｎｉｄａｍｉｅ）Ｌｕｎｄｂｅｃｋ ＬＵ−２３−１１２、Ｌｉｌｌｙ ＬＹ−１８６６４１、ＮＣＩ（ＵＳ）ＭＡＰ、マリシン（ｍａｒｙｃｉｎ）、Ｍｅｒｒｅｌ Ｄｏｗ ＭＤＬ−２７０４８、Ｍｅｄｃｏ ＭＥＤＲ−３４０、メルバロン（ｍｅｒｂａｒｏｎｅ）、メロシアニン誘導体、メチルアニリノアクリジン、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ＭＧＩ−１３６、ミナーチビン（ｍｉｎａｃｔｉｖｉｎ）、ミトナファイド（ｍｉｔｏｎａｆｉｄｅ）、ミトキドンモピダモル（ｍｉｔｏｑｕｉｄｏｎｅｍｏｐｉｄａｍｏｌ）、モトレチナイド（ｍｏｔｒｅｔｉｎｉｄｅ）、Ｚｅｎｙａｋｕ Ｋｏｇｙｏ ＭＳＴ−１６、Ｎ−（レチノイル）アミノ酸、Ｎｉｓｓｈｉｎ Ｆｌｏｕｒ Ｍｉｌｌｉｎｇ Ｎ−０２１、Ｎ−アシル化−デヒドロアニリン、ナファザトロム（ｎａｆａｚａｔｒｏｍ）、Ｔａｉｓｈｏ ＮＣＵ−１９０、ノコダゾール（ｎｏｃｏｄａｚｏｌｅ）誘導体、Ｎｏｒｍｏｓａｎｇ、ＮＣＩ ＮＳＣ−１４５８１３、ＮＣＩ ＮＳＣ−３６１４５６、ＮＣＩ ＮＳＣ−６０４７８２、ＮＣＩ ＮＳＣ−９５５８０、オクレオタイド（ｏｃｒｅｏｔｉｄｅ）、Ｏｎｏ ＯＮＯ−１１２、オキザノシン（ｏｑｕｉｚａｎｏｃｉｎｅ）、Ａｋｚｏ Ｏｒｇ−１０１７２、パクリタキセル、パンクラチステチン（ｐａｎｃｒａｔｉｓｔａｔｉｎ）、パベルリプチン（ｐａｚｅｌｌｉｐｔｉｎｅ）、Ｗａｒｎｅｒ−ＬａｍｂｅｒｔＰＤ−１１１７０７、Ｗａｒｎｅｒ−ＬａｍｂｅｒｔＰＤ−１１５９３４、Ｗａｒｎｅｒ−ＬａｍｂｅｒｔＰＤ−１３１１４１、ＰｉｅｒｒｅＦａｂｒｅＰＥ−１００１、ＩＣＲＴｐｅｐｔｉｄｅＤ、ピロキサントロン（ｐｉｒｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、ポリヘマトポルフィリン（ｐｏｌｙｈａｅｍａｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ）、ポーリプレ酸（ｐｏｌｙｐｒｅｉｃａｃｉｄ）、エファモルポルフィリン（Ｅｆａｍｏｌｐｏｒｐｈｙｒｉｎ）、プロビメイン（ｐｒｏｂｉｍａｎｅ）、プロカルバジン（ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ）、プログルルマイド（ｐｒｏｇｌｕｍｉｄｅ）、ＩｎｖｉｔｒｏｎｐｒｏｔｅａｓｅｎｅｘｉｎＩ、ＴｏｂｉｓｈｉＲＡ−７００、ラゾキサン（ｒａｚｏｘａｎｅ）、ＳａｐｐｏｒｏＢｒｅｗｅｒｉｅｓ ＲＢＳ、レストリクチン（ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｎ）−Ｐ、レテルリプチン（ｒｅｔｅｌｌｉｐｔｉｎｅ）、レチノ酸（ｒｅｔｉｎｏｉｃａｃｉｄ）、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ ＲＰ−４９５３２、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ ＲＰ−５６９７６、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＳＫ&Ｆ−１０４８６４、Ｓｕｍｉｔｏｍｏ ＳＭ−１０８、Ｋｕｒａｒａｙ ＳＭＡＮＣＳ、ＳｅａＰｈａｒｍＳＰ−１００９４、スパトル（ｓｐａｔｏｌ）、スピロシクロプロパン誘導体、スピロゲルマニウム（ｓｐｉｒｏｇｅｒｍａｎｉｕｍ）、Ｕｎｉｍｅｄ、ＳＳＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ＳＳ−５５４、ストリポルジノン（ｓｔｒｙｐｏｌｄｉｎｏｎｅ）、スティポルジン（Ｓｔｙｐｏｌｄｉｏｎｅ）、ＳｕｎｔｏｒｙＳＵＮ０２３７、ＳｕｎｔｏｒｙＳＵＮ２０７１、スーパーオキシドジムスターゼ（ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅｄｉｓｍｕｔａｓｅ）、ＴｏｙａｍａＴ−５０６、ＴｏｙａｍａＴ−６８０、タキソール（ｔａｘｏｌ）、ＴｅｉｊｉｎＴＥＩ−０３０３、テニポサイド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、タリブルラスチン（ｔｈａｌｉｂｌａｓｔｉｎｅ）、ＥａｓｔｍａｎＫｏｄａｋＴＪＢ−２９、トコプリエノル（ｔｏｃｏｔｒｉｅｎｏｌ）、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、トポスチン（Ｔｏｐｏｓｔｉｎ）、ＴｅｉｊｉｎＴＴ−８２、ＫｙｏｗａＨａｋｋｏＵＣＮ−０１、ＫｙｏｗａＨａｋｋｏＵＣＮ−１０２８、ウクライン（ｕｋｒａｉｎ）、ＥａｓｔｍａｎＫｏｄａｋＵＳＢ−００６、ビンブラスチンソルフェート（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅｓｕｌｆａｔｅ）、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、ビンデシン（ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ）、ビネストラミド（ｖｉｎｅｓｔｒａｍｉｄｅ）、ビノレルルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、ビントリプトル（ｖｉｎｔｒｉｐｔｏｌ）、ビンゾリジン（ｖｉｎｚｏｌｉｄｉｎｅ）、ウィタノリデス（ｗｉｔｈａｎｏｌｉｄｅｓ）及びＹａｍａｎｏｕｃｈｉＹＭ−５３４の群から選ばれる。

または、本発明の化合物は以下に列挙されるような他の抗腫瘍薬と併用療法で使用することができる。アセマンナン（ａｃｅｍａｎｎａｎ）、アクラルビシン（ａｃｌａｒｕｂｉｃｉｎ）、アルデスロイキン（ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ）、アレムツズマブ（ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ）、アルリトレチノイン（ａｌｉｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）、アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、アミホスチン（ａｍｉｆｏｓｔｉｎｅ）、アミノレブルリン酸（ａｍｉｎｏｌｅｖｕｌｉｎｉｃａｃｉｄ）、アムルビシン（ａｍｒｕｂｉｃｉｎ）、アマスクリン（ａｍｓａｃｒｉｎｅ）、アナグレライド（ａｎａｇｒｅｌｉｄｅ）、アナストローゾール（ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、ＡＮＣＥＲ、アンセスチム（ａｎｃｅｓｔｉｍ）、ＡＲＧＬＡＢＩＮ、亜ヒ酸（ａｒｓｅｎｉｃｔｒｉｏｘｉｄｅ）、ＢＡＭ００２（Ｎｏｖｅｌｏｓ）、ベキサロテン（ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）、ビカルルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）、ブロクスリディン（ｂｒｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、セルモロイキン（ｃｅｌｍｏｌｅｕｋｉｎ）、セトロレリックス（ｃｅｔｒｏｒｅｌｉｘ）、クラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）、クロトリリマゾール（ｃｌｏｔｒｉｍａｚｏｌｅ）、シタラビンオクフォホスフェイト（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅｏｃｆｏｓｆａｔｅ）、ＤＡ３０３０（Ｄｏｎｇ−Ａ）、ダクリズマブ（ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ）、デニロイキンジフチトキス（ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎｄｉｆｔｉｔｏｘ）、デスロレリン（ｄｅｓｌｏｒｅｌｉｎ）、デクスラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ）、ディラゼブ（ｄｉｌａｚｅｐ）、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、ドコサノール（ｄｏｃｏｓａｎｏｌ）、ドクサーカルシフェロ−ル（ｄｏｘｅｒｃａｌｃｉｆｅｒｏｌ）、ドキシプルルリジン（ｄｏｘｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅ）、ドキソルビシン、ブロモクリブチン（ｂｒｏｍｏｃｒｉｐｔｉｎｅ）、カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、シタラビン（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）、フルオロウラシル、ＨＩＴジクルロフェナク（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）、インターフェロンアルファ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、トレチノイン、エデルホシン（ｅｄｅｌｆｏｓｉｎｅ）、エドレコロマブ（ｅｄｒｅｃｏｌｏｍａｂ）、エフロルニチン（ｅｆｌｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）、エミテフール（ｅｍｉｔｅｆｕｒ）、エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、エポエチンベータ、エトポシドホスフェート、エキゼメスタン（ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）、エクシルリンド（ｅｘｉｓｕｌｉｎｄ）、ファドロゾール（ｆａｄｒｏｚｏｌｅ）、フィルグラスチン（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）、フィナステライド（ｆｉｎａｓｔｅｒｉｄｅ）、フルルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）ホスフェート、フォメスタン（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｅ）、フェテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、硝酸ガリウム、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、ゲムトゥズマブゾガミシン（ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂｚｏｇａｍｉｃｉｎ）、ギメラシル（ｇｉｍｅｒａｃｉｌ）／オテラシル（ｏｔｅｒａｃｉｌ）／テガフール（ｔｅｇａｆｕｒ）配合剤（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）、グリコピン（ｇｌｙｃｏｐｉｎｅ）、ゴセレリン、ヘプタプラチン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｃｈｏｒｉｏｎｉｃｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ）、ヒト胎児αフェトプロテイン（ｆｅｔａｌａｌｐｈａｆｅｔｏｐｒｏｔｅｉｎ）、イバンドロン酸（ｉｂａｎｄｒｏｎｉｃａｃｉｄ）、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、（イミキモド（ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ）、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ、天然、インターフェロンアルファ−２、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−Ｎ１、インタフェノールアルファ−ｎ３、インターフェロンアルファコン（ａｌｆａｃｏｎ）−１、インターフェロンアルファ、天然、インターフェロンベータ、インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンベータ−１ｂ、インターフェロンガンマ、天然インターフェロンガンマ−１ａ、インターフェロンガンマ−１ｂ、インターロイキン−１ベータ、イオベングアン（ｉｏｂｅｎｇｕａｎｅ）、イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、イルソグラジン（ｉｒｓｏｇｌａｄｉｎｅ）、ランレオタイド（ｌａｎｒｅｏｔｉｄｅ）、ＬＣ９０１８（Ｙａｋｕｌｔ）、レフルノミド（ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、レノグラスチム（ｌｅｎｏｇｒａｓｔｉｍ）、硫酸レンチナン（ｌｅｎｔｉｎａｎｓｕｌｆａｔｅ）、レトロゾール（ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）、ロイコサイトアルファインターフェロン、リュープロレリン（ｌｅｕｐｒｏｒｅｌｉｎ）、レバミソール（ｌｅｖａｍｉｓｏｌｅ）＋フルオロウラシル、リアロゾル（ｌｉａｒｏｚｏｌｅ）、ロバプラチン（ｌｏｂａｐｌａｔｉｎ）、ロニダミン（ｌｏｎｉｄａｍｉｎｅ）、ロバスチン、マソプロコル（ｍａｓｏｐｒｏｃｏｌ）、メラルソプロ−ル（ｍｅｌａｒｓｏｐｒｏｌ）、メトクロプラミド（ｍｅｔｏｃｌｏｐｒａｍｉｄｅ）、ミフェプリストン（ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ）、ミルテホシン（ｍｉｌｔｅｆｏｓｉｎｅ）、ミリモスチム（ｍｉｒｉｍｏｓｔｉｍ）、二重鎖の塩基対応を意図的に変化させた（ｍｉｓｍａｔｃｈｅｄｄｏｕｂｌｅｓｔｒａｎｄｅｄ）ＲＮＡ、ミトグアゾン（ｍｉｔｏｇｕａｚｏｎｅ）、ミトラクトル（ｍｉｔｏｌａｃｔｏｌ）、ミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、モルグラモスチム（ｍｏｌｇｒａｍｏｓｔｉｍ）、ナファレリン（ｎａｆａｒｅｌｉｎ）、ナロキソン（ｎａｌｏｘｏｎｅ）、ペンタゾシン（ｐｅｎｔａｚｏｃｉｎｅ）、ナルトグラスチム（ｎａｒｔｏｇｒａｓｔｉｍ）、ネダプラチン（ｎｅｄａｐｌａｔｉｎ）、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）、ノスカピン（ｎｏｓｃａｐｉｎｅ）、新規赤血球生成促進タンパク質（ｎｏｖｅｌｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｓｉｓｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ）、ＮＳＣ６３１５７０オクトレオチド（ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ）、オプレルベキン（ｏｐｒｅｌｖｅｋｉｎ）、オサテロン（ｏｓａｔｅｒｏｎｅ）、オキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）、パクリタキセル、パミドロン酸（ｐａｍｉｄｒｏｎｉｃａｃｉｄ）、ペガススパーガーセ（ｐｅｇａｓｐａｒｇａｓｅ）、ペグインターフェロン（ｐｅｇｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ）アルファ−２ｂ、ペントサンポリスルフェートソディウム、ペントステチン、ピシバニル（ｐｉｃｉｂａｎｉｌ）、ピラルビシン、ウサギ抗胸腺細胞ポリクルローナル抗体（ｒａｂｂｉｔａｎｔｉｔｈｙｍｏｃｙｔｅｐｏｌｙｃｌｏｎａｌａｎｔｉｂｏｄｙ）、ポリエチレングリコールインターフェロンアルファ−２ａ、ポルフィマーソディウム（ｐｏｒｆｉｍｅｒｓｏｄｉｕｍ）、ラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）、ラルチトレキセド（ｒａｌｔｉｔｒｅｘｅｄ）、ラスブリカセ（ｒａｓｂｕｒｉｃａｓｅ）、レニウムＲｅ１８６エチドロネイト、ＲＩＩレチナミド（ｒｅｔｉｎａｍｉｄｅ）、リトゥキシマブ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、ロムルタイド（ｒｏｍｕｒｔｉｄｅ）、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシシドロナム（ｌｅｘｉｄｒｏｎａｍ）、サルグラモスチム（ｓａｒｇｒａｍｏｓｔｉｍ）、シゾフィラン（ｓｉｚｏｆｉｒａｎ）、ソブゾキサン（ｓｏｂｕｚｏｘａｎｅ）、ソネルミン（ｓｏｎｅｒｍｉｎ）、ストロンチウム−８９クロライド、スラミン（ｓｕｒａｍｉｎ）、タソネルミン（ｔａｓｏｎｅｒｍｉｎ）、タザロテン（ｔａｚａｒｏｔｅｎｅ）、テガフール（ｔｅｇａｆｕｒ）、テモポルフィン（ｔｅｍｏｐｏｒｆｉｎ）、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、テニポサイド、テルラクロロデカオキサイド、タルリドミド（ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、チマルファシン（ｔｈｙｍａｌｆａｓｉｎ）、チロトロピンアルファ、トポカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、トレミフェン（ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）、トシツモバブ（ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ）−ヨード１３１、トラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）、トレスルファン（ｔｒｅｏｓｕｌｆａｎ）、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキセイト（ｔｒｉｍｅｔｒｅｘａｔｅ）、トリプトレリン（ｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎ）、腫瘍壊死因子アルファ、天然、ウベニメックス（ｕｂｅｎｉｍｅｘ）、膀胱癌ワクチン、Ｍａｒｕｙａｍａ（Ｍａｒｕｙａｍａ）ワクチン、黒色腫溶解（ｍｅｌａｎｏｍａｌｙｓａｔｅ）ワクチン、バルルビシン（ｖａｌｒｕｂｉｃｉｎ）、ベルテポルフィン（ｖｅｒｔｅｐｏｒｆｉｎ）、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ、ジノスタチンスチマララマー（ｚｉｎｏｓｔａｔｉｎｓｔｉｍａｌａｍｅｒ）、またはゾレドロン酸；アバルリックス（ａｂａｒｅｌｉｘ）；ＡＥ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ）、アムバムスチン（ａｍｂａｍｕｓｔｉｎｅ）、アンチセンスオルリゴヌクレオチド、ｂｃｌ−２（Ｇｅｎｔａ）、ＡＰＣ８０１５（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、セトキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）、デシタビン（ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、デキサミノグルテチミド（ｇｌｕｔｅｔｈｉｍｉｄｅ）、ジアジクオン（ｄｉａｚｉｑｕｏｎｅ）、ＥＬ５３２（Ｅｌａｎ）、ＥＭ８００（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ）、エニルラシル（ｅｎｉｌｕｒａｃｉｌ）、エタニダゾール（ｅｔａｎｉｄａｚｏｌｅ）、フェンレンチナイド（ｆｅｎｒｅｔｉｎｉｄｅ）、フィルグラスチム（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）ＳＤ０１（Ａｍｇｅｎ）、フルベストラント（ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）、ガロシタビン（ｇａｌｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、Ｇａｓｔｒｉｎ１７イムノゲン（ｉｍｍｕｎｏｇｅｎ）、ＨＬＡ−Ｂ７遺伝子療法（Ｖｉｃａｌ）、顆粒球コロニー刺激因子（ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅｍａｃｒｏｐｈａｇｅｃｏｌｏｎｙｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇｆａｃｔｏｒ）、ヒスタミンジヒドロクルロライド、イブリツモマブチウケタン（ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂｔｉｕｘｅｔａｎ）、イロマスタット（ｉｌｏｍａｓｔａｔ）、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ）、インターロイキン−２、イプロキシフェン、ＬＤＩ２００（Ｍｉｌｋｈａｕｓ）、レリジスチム、リンツズマブ、ＣＡ１２５ＭＡｂ（Ｂｉｏｍｉｒａ）、癌ＭＡｂ（ＪａｐａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、ＨＥＲ−２及びＦｃＭＡｂ（Ｍｅｄａｒｅｘ）、イジオピチピック（ｉｄｉｏｔｙｐｉｃ）１０５ＡＤ７ＭＡｂ（ＣＲＣＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、イジオタイプＣＥＡＭＡｂ（Ｔｒｉｌｅｘ）、ＬＹＭ−１−ヨード１３１ＭＡｂ（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ）、多型上皮性ムチン（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｍｕｃｉｎ）−イットリウム９０ＭＡｂ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、マリマスタット（ｍａｒｉｍａｓｔａｔ）、メノガリル（ｍｅｎｏｇａｒｉｌ）、ミツモマブ、モテキサフィンガドリニウム（ｍｏｔｅｘａｆｉｎｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ）、ＭＸ６（Ｇａｌｄｅｒｍａ）、ネララビン（ｎｅｌａｒａｂｉｎｅ）、ノラトレキセド（ｎｏｌａｔｒｅｘｅｄ）、Ｐ３０プロテイン、ペグビソマント（ｐｅｇｖｉｓｏｍａｎｔ）、ペメトレキセド（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）、ポルフィロマイシン（ｐｏｒｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、プリノマスタット（ｐｒｉｎｏｍａｓｔａｔ）、ＲＬ０９０３（Ｓｈｉｒｅ）、ルビテカン（ｒｕｂｉｔｅｃａｎ）、サトラプルラチン（ｓａｔｒａｐｌａｔｉｎ）、ソジウムフェニルアセテイト、スパルホ酸（ｓｐａｒｆｏｓｉｃａｃｉｄ）、ＳＲＬ１７２（ＳＲＰｈａｒｍａ）、ＳＵ５４１６（ＳＵＧＥＮ）、ＴＡ０７７（Ｔａｎａｂｅ）、テトラチオモルリブデイト、タリブラスチン（ｔｈａｌｉｂｌａｓｔｉｎｅ）、トロンボポエチン（ｔｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅｔｉｎ）、エチルエチオプルプリンスズ（ｔｉｎｅｔｈｙｌｅｔｉｏｐｕｒｐｕｒｉｎ）、チラパザミン（ｔｉｒａｐａｚａｍｉｎｅ）、癌ワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、黒色腫ワクチン（ＮｅｗＹｏｒｋＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、黒色腫ワクチン（ＳｌｏａｎＫｅｔｔｅｒｉｎｇＩｎｓｔｉｔｕｔｅ）、黒色腫腫瘍崩壊産物ワクチン（ｍｅｌａｎｏｍａｏｎｃｏｌｙｓａｔｅｖａｃｃｉｎｅ）（ＮｅｗＹｏｒｋＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ）、ウイルス性黒色腫溶解物ワクチン（ＲｏｙａｌＮｅｗ
ｃａｓｔｌｅＨｏｓｐｉｔａｌ）、またはバルスポダル（ｖａｌｓｐｏｄａｒ）。
または、本化合物の化合物はその他キナーゼ抑制剤のようなその他製剤と共同療法に使用されることができるが、例えばｐ３８抑制剤及びＣＤＫ抑制剤、ＴＮＦ抑制剤、メタロマトリクスプロテアーゼ抑制剤（ＭＭＰ）、ＣＯＸ−２抑制剤、例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ及びエトリコキシブ、ＮＳＡＩＤ'ｓ、ＳＯＤ模倣体またはα_ｖβ_３抑制剤、及び抗炎症剤が含まれる。

本発明は式Ｉ−ＶＩＩの化合物の製造方法を含む。

式Ｉ−ＶＩＩの化合物部類にはまた薬学的に許容し得るその塩が含まれる。用語「薬剤学的に許容される塩」はアルカリ金属塩を形成し、遊離酸または遊離塩基の付加塩を形成するために通常用いられる塩を含む。塩が薬学的に許容される限り、塩の性質が重要ではない。適切な薬剤学的に許容される式Ｉ−ＶＩＩの化合物の酸付加塩は無機酸からまたは有機酸から製造されてもよい。このような無機酸の例は塩酸、ブロム酸、ヨード酸、窒酸、カルボン酸、硫酸及び燐酸である。適切な有機酸は有機酸の、脂肪族、指環族、芳香族、アリール脂肪族、複素環族、カルボキシル及びスルホン酸分類から選ばれてもよく、その例としては、ギ酸、酢酸、アジピン酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エムボ酸（パモン酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホンサン、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸、ジグルコン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシルスルホン酸、グルコヘブタン酸、グリセロホスホン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ニコチン酸、２−ナフタリンスルホン酸、シュウ酸、パルモ酸、ペクチン酸、ペルオキソ硫酸、２−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバリン酸プロピオン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、メシル酸、ウンデカノン酸、ステアリン酸、アルゲン酸、（β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸及びガラクトル酸などである。適切な薬剤学的に許容される式Ｉ−ＶＩＩの化合物の塩基付加塩は金属性塩、例えば、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛、または有機塩基、例えば１級、２級及びｔｅｒｔ−アミン、サイクリクアミンを含む置換されたアミン、例えばカフェイン、アルギニン、ジエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、イスチジン、グルカミン、イソプロピルアミン、リシン、モルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ペペラジン、ピペリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミンから製造された塩を含む。すべてのこれらの塩は本発明の適切な化合物から、常法で、例えば適切な酸または塩基を式Ｉ−ＶＩＩの化合物と反応させて製造してもよい。塩基性群及び酸群が同一分子内に存在する場合、式Ｉ−ＶＩＩの化合物はまた内部塩を形成してもよい。

一般的な合成方法
本発明の化合物は次の反応式１−１６の方法によって合成することができるが、ここで置換基は別に指示する場合を除いては上記式Ｉ−ＶＩＩで定義したのと同義である。
次の略語が明細書全般にわたって用いられる：

ＡｃＯＨ − 酢酸
ＢＩＮＡＰ − ２，２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１'−ビナフチル
ＢＢｒ_３ − 三臭化ホウ素
ＢＨ_３−ＴＨＦ − ボラン−テトラヒドロフラン錯体
ＢＯＣ − ｔ−ブトキシカルボニル
ＢＳＡ − ウシ血清アルブミン
ｎ−ＢｕＬｉ − ｎ−ブチルリチウム
ＣＯ − 酸化炭素
Ｃ_２Ｏ_２Ｃｌ_２または（ＣＯＣｌ）_２ − 塩化オキサリル
Ｃｓ_２ＣＯ_３ − 炭酸セシウム
ＣＨＣｌ_３ − クロロホルム
Ｅｔ_２Ｏ − ジエチルエーテル
ＤＣＭ，ＣＨ_２Ｃｌ_２ − ジクロロメタン
ＤＩＢＡＬ − ジイソブチルアルミニウム水素化物
ＤＩＥＡ，ＤＩＰＥＡ，Ｈｕｎｉｇ'ｓ ｂａｓｅ − ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ − ジメチルホルムアミド
ｄｐｐａ − ジフェニルホスホリルアジド
ＤＰＰＰ − １，３−ジフェニルホスフィノプロパン
ＤＭＡＰ − ４−ジメチルアミノピリジン
ＥｔＯＡｃ，ＥＡ − 酢酸エチル
ＥｔＯＨ − エタノール
Ｅｔ_２Ｏ − ジエチルエーテル
ＥＤＣ，ＥＤＣＩ − １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥｔＮＨ_２ − エチルアミン
ＦＢＳ − ウシ胎仔血清
ｇ − グラム
ｈ − 時間
ＨＣｌ − 塩化水素酸
ＨＯＡｔ − １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ − １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
Ｈ_２ − 水素
Ｈ_２０ − 水
Ｈ_２Ｏ_２ − 過酸化水素
ＨＡＴＵ − Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−ｙｌ）Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'，ヘキサフルオロリン酸テトラメチルウロニウム
ＫＯＨ − 水酸化カリウム
Ｋ_２ＣＯ_３ − 炭酸カリウム
Ｋ_３ＰＯ_４ − リン酸カリウム
ＫＭｎＯ_４ − 過マンガン酸カリウム
ＬＡＨ − リチウムアルミニウム水素化物
ＬｉＨＭＤＳ − リチウム−ビス（トリメチルシリル）−アミド
ＬｉＯＨ − 水酸化リチウム
ＭｇＳＯ_４ − 硫酸マグネシウム
ＭＣＰＢＡ − ｍｅｔａ−クロロ過安息香酸
ＭｅＯＨ，ＣＨ_３ＯＨ − メタノール
ＭｅＮＨ_２ − メチルアミン
ＮＨ_４Ｃｌ − 塩化アンモニウム
ＮＨ_４ＯＨ − 水酸化アンモニウム
ＮＭＰ − Ｎ−メチルピロリジノン
ＮａＨＣＯ_３ − 重炭酸ナトリウム
ＮａＮ_３ − アジ化ナトリウム
Ｎａ_２ＳＯ − 硫酸ナトリウム
ＮａＯＨ − 水酸化ナトリウム
ＮａＨ − 水素化ナトリウム
Ｎａ_２ＳＯ_４ − 硫酸ナトリウム
ＮａＯｔ−Ｂｕ − ｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム
ＮａＨＢ（ＯＡｃ）_３ − トリアセトキシボロ水素化物ナトリウム
Ｎ_２ − 窒素
Ｏ／Ｎ − 一晩
ＰＯＣｌ_３ − オキシ塩化リン
Ｐｄ／Ｃ − パラジウム／炭素
Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３ − ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム
Ｐｄ（ＯＡＣ）_２ − 酢酸パラジウム（ＩＩ）
Ｐ（ｔ−ｂｕ）_３ − トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン
ＰＢＳ − 燐酸緩衝食塩水
ＰｙＢｏｐ − ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリピ
ロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＲＴ − 室温
ＳＯＣｌ_２ − 塩化チオニル
ＴＢＴＵ − Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロイウムテトラフルオロホウ酸塩
ＴＢＡＩ − テトラブチルアンモニウムヨウ化物
ＴＦＡ − トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ − テトラヒドロフラン
ＴＥＡ，Ｅｔ_３Ｎ − トリエチルアミン

反応式１

置換された二環式化合物６［ここにおいて、Ｙは置換されたアミンまたはアミドである］を反応式１で表された方法により製造することができる。この置換されたナフチル化合物１（例：６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸）を、例えばｄｐｐａ及び塩基、例えばＥｔ_３Ｎの存在下にベンジルアルコールＲＴ以上の温度で、好ましくは約還流温度で保護してカルバメート２を得る。保護されたアミン２［ここにおいて、ＸはＯである］をキノリン誘導体３［ここにおいて、ＬＧはハロなどである］と、例えばトルエンのような溶媒中のＤＭＡＰの存在下にＲＴ以上の温度、好ましくは約１００℃以上の温度、更に好ましくは約１８０℃以上の温度でカップリングして、保護され結合された化合物４を形成させる。このような加熱は、好ましくはマイクロ波により加熱されるものである。例えばＰｄ／Ｃのような触媒の存在下にＨ_２を用いる脱保護後、アミン５が形成される。または、脱保護はＲＴ以上の温度、好ましくは約１００℃以上の温度、更に好ましくは約１２０℃以上の温度でＫ_２ＣＯ_３及び銅で処理して達成できる。アミン５は活性酸残基を有する化合物、例えば酸クロリド及びカルボン酸とカップリングして、本発明のナフチルアミド６を形成することができる。

または、保護されたアミン２は、脱保護でき、窒素含有複素環化合物、例えばキノリン及びキナゾリン３にカップリングできるが、これはＲＴ以上の温度、好ましくは約１００℃以上の温度、更に好ましくは約１２０℃以上の温度でＫ_２ＣＯ_３及び銅で処理して達成できる。

反応式２

または、ナフチルアミン５は、例えばＰｄ及び強塩基（例：ＬｉＨＭＤＳ）の存在下に、例えばブロモ誘導体７、例えばハロ誘導体、更に好ましくはブロモ誘導体のアミン化により製造できる。好ましくはＰ（ｔ−Ｂｕ）_３の存在下にＰｄ_２（ｄｂａ）_３が用いられる。好ましくは反応は約ＲＴで維持させる。

反応式３

または、化合物６［ここにおいて、Ｙが−ＣＯ_２−である］は、反応式３に記載されたように製造することができる。置換されたナフタレン−２−カルボン酸エステル８を、好ましくはＤＭＦのような溶媒の存在下に、強塩基、例えばＮａＨで処理して陰イオンを形成する。好ましくは反応温度は約ＲＴである。置換された窒素含有ヘテロアリール化合物３、例えば置換されたキナゾリンまたはキノリンを陰イオンにカップリングして本発明の化合物６を形成させる。反応温度はＲＴ以上、好ましくは約５０℃以上、更に好ましくは約６０℃である。

反応式４

または、化合物６［ここにおいて、Ｙは−ＣＯ_２−である］は、反応式４に記載されたように製造することができる。置換されたナフタレン−２−カルボン酸１をアミンと標準カップリング化学条件下、例えばＤＭＦのような溶媒の存在下にＥＤＣでカップリングしてアミド９を形成させる。反応温度は、好ましくは約ＲＴで維持させる。アミド９を窒素含有複素環化合物、例えばキノリンまたはキナゾリン３と反応式１に記載された方法でカップリングさせて本発明の化合物６［ここにおいて、Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である］を得る。

反応式５

または、化合物６［ここにおいて、Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である］は、反応式５に記載されたように製造することができる。置換されたナフチルアミン１０を反応式１に記載されたように活性カルボニル化合物（Ｙ"−Ｒ）とカップリングしてアミド１１を形成させる。アミド１１を窒素含有複素環化合物、例えばキノリンまたはキナゾリン３と反応式４に記載された方法でカップリングさせて本発明の化合物６［ここにおいて、Ｙは−ＮＨＣ（＝Ｏ）−である］を得る。

反応式６

ブロモナフチル中間体１３は、反応式６に記載された方法で得ることができる。置換されたキノリン３［ここにおいて、ＬＧはクロロである］、６−ブロモ−ナフチル化合物１２及びＤＭＡＰの混合物を、例えばトルエンのような溶媒中でＲＴ以上の温度、好ましくは約１００℃以上の温度、更に好ましくは約１８０℃以上の温度で中間体１３を形成させる。

反応式７

置換された二環式化合物は、反応式７で表された方法により製造することができる。二環式化合物（ここにおいて、ＲはＨではない）１５を中間体１４（ここにおいて、Ｙ'はＹの部分であるが、例えばＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）などである）とカップリングして化合物１６を得る。

反応式８

置換された二環式化合物２２［ここにおいて、Ｙはアミドである］は、反応式８で表された方法で製造できる。６−ブロモ−２−ヒドロキシメチルナフタレン１９は、例えば６−ブロモナフチル−２−カルバルデヒド１８及び活性化されたＲ^１含有化合物１７、例えばフェニルスルフィニル置換された化合物をカップリングして製造する。好ましくはカップリングは、ＴＨＦのような適当なプロトン性溶媒中にグリニャール試薬、例えばフェニルマグネシウムブロマイドの存在下に行われる。温度は好ましくは約ＲＴで維持する。好ましくはグリニャール試薬をまずＲ^１含有化合物１７に、カルバルデヒド１８を添加する前に添加する。生成されたヒドロキシメチル化合物１９を、例えばＺｎ及びギ酸の存在下に脱ヒドロキシル化する。脱ヒドロキシル化は、好ましくはＲＴ以上、更に好ましくは約５０℃以上、最も好ましくは約還流温度で行われる。生成された６−ブロモナフチル化合物２０は、反応式２に記載されたようにアミン化してナフチルアミン２１を形成させ、次いで反応式１に記載されたようにアミド２２を形成させる。

反応式９

活性化されたＲ^１含有化合物１７は、例えば反応式９に示したような方法で製造することができる。ハロ置換された化合物２３は、例えば水性塩基（例：ＫＯＨ）で脱ハロゲン化し、次いでチオ化合物、例えばチオフェノールで、ＲＴ以上の温度、好ましくは７５℃以上、更に好ましくは約１００℃で処理する。チオ化合物２４は、例えばｍＣＰＢＡを用いて、ＲＴ以下の温度、好ましくは−２３℃以下、更に好ましくは約−７８℃で酸化させてスルフィニル化合物１７を形成させる。

反応式１０

６−ブロモナフチル−２−カルバルデヒド１８は、カルボン酸２５からアミド中間体２６を還元させて製造する。アミド２６は、好ましくは約ＲＴにおける温度で、例えばＥＤＣ、ＨＯＢｔ及び塩基の存在下に、置換されたヒドロキシルアミンのペプチド類型カップリングにより形成される。例えばＤＩＢＡＬを用いてＴＨＦのような溶媒中に−７８℃ないしＲＴの温度で、好ましくは約ＲＴで、アミド２６を還元させて目的とする６−ブロモナフタレン−２−カルバルデヒド１８を得る。

反応式１１

本発明のウレア２８は、反応式１１で表された方法により製造される。ナフチルアミン２７を塩基、好ましくは過量の塩基の存在下に、ＤＭＦのような溶媒中にイソシアネート、好ましくは過量のイソシアネートで処理してウレア２８を形成させる。好ましくは反応温度は約ＲＴで維持させる。

反応式１２

本発明のナフチルアミド３２は、反応式１２で表された方法により製造される。６−ヒドロキシナフトエ酸２９をＤＭＳＯのような適当な溶媒中に塩基、例えばｔ−ＢｕＯＫで処理する。環３０（ここにおいて、ＬＧはクロロのような離脱基である）を添加し、生成された混合物をＲＴ以上の温度、好ましくは約５０℃以上、更に好ましくは約９０℃温度に加熱してエーテル３１を形成させる。エーテルを、例えばトルエンのような適当な溶媒中にＲＴ以上の温度、好ましくは約５０℃以上、更に好ましくは約１００℃温度でＳＯＣｌ_２及びＤＭＦで処理してアミン化する。混合物を塩基及び適当なアミンで処理して目的とするアミド３２を形成させる。

反応式１３

本発明の２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンアミド３８は、反応式１３で表された方法で製造される。２−クロロ−Ｎ−（２，４−ジヒドロキシフェニル）アセトアミド３４は、ＣＨ_２Ｃｌ_２のような溶媒中に、塩基（例：ＴＥＡ）の存在下に、約ＲＴの温度で、４−アミノレゾルシノールヒドロクロリド３３をクロロアセチルクロリドで処理して形成させる。ヒドロキシル２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン３５は、アセトアミド３４をＣＨ_２Ｃｌ_２のような溶媒中に、約ＲＴの温度で、塩基（例：ＮａＨ）で処理して製造する。２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン３５を、例えばＴＨＦのような溶媒中に、ＲＴ以上の温度、好ましくは５０℃以上、更に好ましくは約６０℃で、ＢＨ_３−ＴＨＦで処理して還元させ、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−オール３６を得る。アルコール３６を、例えば炭酸セシウムの存在下に、ＲＴ以上の温度、好ましくは５０℃以上、更に好ましくは約８０℃で、ハライドとカップリングして置換された３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン３７を得る。イソシアネートまたはカルバメートで処理して目的とするアミド３８を得る。

反応式１４

前記の方法を用いるが、３−アミノ−ナフタレン３９を出発物質として目的とする３，６−二置換されたナフタレン４０を形成する方法が反応式１４に示されている。

反応式１５

置換された５−フルオロ−１−カルボキシ−ナフタレン４２は、反応式１５に記載されたように製造することができる。アルコール４１を、例えば適当なハライドと炭酸セシウムの存在下に反応させて目的とするエーテルを得る。

反応式１６

ジメトキシキノリン４５は、反応式１６に記載された方法で対応するニトロ４３化合物から製造することができる。ニトロ化合物４３を、例えばＨ_２を用いて触媒、例えばＰｄ（例：Ｐｄ／Ｃ）の存在下にアミン４４に還元させ、次いで塩基及びジメチルエーテルで処理して目的とするキノリン４５を得る。

各種置換されたキノリン及びキナゾリンをＷＯ９８／１３３５０に記載された方法で製造することができる。

反応式１−１６に定義された出発化合物はまた必要な場合、保護された形態で官能基とともに存在し、及び／または塩形成基が存在する場合には塩の形態で存在して塩形態での反応ができることもある。必要な場合、１つの化学式Ｉの化合物を他の化学式Ｉの化合物（例：そのＮ−オキシド）に転換させることができ、化学式Ｉの化合物を塩に転換させることができ、化学式Ｉの化合物の塩を遊離化合物または他の塩に転換させることができ、及び／または化学式Ｉの異性体性化合物の混合物を個別異性体に分離することができる。

Ｎ−オキシドは、化学式Ｉの化合物を過酸化水素、オキソン、または過酸（例：ｍＣＰＢＡ）と不活性溶媒（例：ＣＨ_２Ｃｌ_２）中に、または水とアルコール、例えばＭｅＯＨまたはＥｔＯＨの混合物中に約−１０−３５℃温度、例えば約０℃−ＲＴで反応させることにより公知の方法で得ることができる。

１つ以上のその他官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、またはメルカプトは、化学式Ｉの化合物に、または化学式Ｉの化合物の製造に存在するか保護される必要がある場合、これらは反応に参加しないため、これらはペプチド化合物、またセファロスポリン及びペニシリンだけでなく、ヘキサン誘導体及び糖の合成に通常用いられるようなそれらの基である。

保護基は、前駆体に既に存在することができ、所望しない続発性反応、例えばアシル化、エーテル化、エステル化、酸化、可溶媒分解、及び類似の反応が起きないようにすることに係る官能基を保護しなければならない。保護基の特徴は、典型的には可溶媒分解、還元、光分解によって、または、例えば生理学的条件と類似の条件下に酵素活性によっても容易に、すなわち好ましくない続発性反応をせずに除去される役目をし、最終生成物に存在しないことにある。専門家は、どの保護基が、前述しかつ後述する反応に適当なのかが分かり、また容易に設定することができる。

このような保護基によるこのような官能基の保護、保護基自体、及びこれらの除去反応は、例えば標準参照文献［参照例：Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ、"Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ"、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９７３）、ｉｎ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、"Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ"、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８１）、ｉｎ"Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ"、Ｖｏｌｕｍｅ３、Ｅ．Ｇｒｏｓｓ ａｎｄ Ｊ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ ｅｄｉｔｏｒｓ、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８１）、ｉｎ "Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ"（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、Ｈｏｕｂｅｎ Ｗｅｙｌ、４^ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｖｏｌｕｍｅ１５／１、Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ（１９７４）、ｉｎ Ｈ．−Ｄ．Ｊａｋｕｂｋｅ ａｎｄ Ｈ．Ｊｅｓｃｈｅｉｔ、"Ａｍｉｎｏｓaｕｒｅｎ，Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｐｒｏｔｅｉｎｅ"（Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、Ｐｒｏｔｅｉｎｓ）、Ｖｅｒｌａｇ Ｃｈｅｍｉｅ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ Ｂｅａｃｈ、ａｎｄ Ｂａｓｅｌ（１９８２）、ａｎｄ ｉｎ Ｊｏｃｈｅｎ Ｌｅｈｍａｎｎ、"Ｃｈｅｍｉｅ ｄｅｒ Ｋｏｈｌｅｎｈｙｄｒａｔｅ：Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ ｕｎｄ Ｄｅｒｉｖａｔｅ"（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ：ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ ａｎｄ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ（１９７４）］に記載されている。

必要に応じて行われる追加の工程ステップで、反応に参加しない出発化合物の官能基が保護されない形態で存在するか、または例えば「保護基」という用語で前述した１つ以上の保護基により保護できる。次いで保護基は、本明細書に記載された方法のうち１つによって全体的または部分的に除去される。

塩形成基を有する化学式Ｉの化合物の塩は、それ自体が公知された方法で製造できる。化学式Ｉの化合物の酸付加塩は、酸または適当な陰イオン交換試薬で処理して得ることができる。２つの酸分子を有する塩（例えば、化学式Ｉの化合物のジハロゲン化）はまた化合物当たり１つの酸分子を有する塩（例えば、モノハロゲン化）に転換させることもでき、これは溶融物で加熱することによって、または、例えば１３０ないし１７０℃の昇温で高真空下に固体として加熱することによって行うことができ、酸１モルが化学式Ｉの化合物１モル当たり放出される。

塩は、例えば適当な塩基性製剤、例えばアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水素炭酸塩、またはアルカリ金属水酸化物、典型的には炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムで処理することによって、遊離化合物に通常転換させることができる。

本明細書に記載された全工程ステップは、公知の反応条件下に、好ましくは具体的に言及した条件下に、好ましくは用いられた試薬に、不活性でかつこれらを溶解させることができるものとしての溶媒または希釈剤の非存在下に、または通常的には溶媒または希釈剤の存在下に、触媒、凝縮剤または中和剤、例えばイオン交換体、典型的には陽イオン交換体、例えばＨ^＋形態で、減温、常温、または昇温で反応及び／または反応物の類型によって、例えば約−１００℃ないし約１９０℃の範囲、好ましくは約−８０℃ないし約１５０℃、例えば約−８０ないし約６０℃で、室温で、約−２０ないし約４０℃で、または用いられた溶媒の沸点で、大気圧下に、または閉鎖容器内で、適当な場合、加圧下及び／または不活性雰囲気下に、例えばアルゴンまたは窒素下に行うことができる。

塩は、全出発化合物及びトランジェントに、これらが塩形成基を含有している場合、存在してもよい。塩はまたこれらの化合物の反応途中に存在することもあるが、但し反応がこれにより妨害されない場合である。

特定の場合に、典型的に水素化反応で、例えば個別異性体でより容易に回収されるようにする立体選択的反応が達成できる。

本発明の反応に好適に選択できる溶媒は、方法の記載内容で別に言及しない限り、例えば水、エステル、典型的には低級アルキル−低級アルカノエート、例えばＥｔＯＡｃ、エーテル、典型的には脂肪族エーテル、例えばＥｔ_２Ｏ、または環状エーテル、例えばＴＨＦ、液体芳香族炭化水素、典型的にはベンゼンまたはトルエン、アルコール、典型的にはＭｅＯＨ、ＥｔＯＨまたは１−プロパノール、ＩＰＯＨ、ニトリル、典型的にはＣＨ_３ＣＮ、ハロゲン化炭化水素、典型的にはＣＨ_２Ｃｌ_２、酸アミド、典型的にはＤＭＦ、塩基、典型的には複素環窒素塩基、例えばピリジン、カルボン酸、典型的には低級アルカンカルボン酸、例えばＡｃＯＨ、カルボン酸無水物、典型的には低級アルカン酸無水物、例えばアセト酸無水物、環状、線形または分岐形の炭化水素、典型的にはシクロヘキサン、ヘキサン、またはイソペンタン、またはこれら溶媒の混合物、例えば水溶液を含む。このような溶媒混合物は、工程中にまた例えばクロマトグラフィーで用いられる。

本発明はまたトランジェントとして特定ステップで得ることができる化合物から出発し、行われなかったステップを行ったり、特定ステップで工程を中断したり、反応条件下に出発物質を形成させたり、反応性誘導体または塩の形態として前記出発物質を用いたり、本発明による方法で得ることができる化合物を製造し、前記化合物を同一反応系内で加工処理する形態の方法に関するものである。好ましい実施態様で好ましいものとして前記化合物を誘導する出発物質から反応を開始する。

それらの塩を含んで化学式Ｉの化合物は、水和物形態で得ることができるか、またはそれらの結晶は、例えば結晶用として用いられる溶媒を含むことができる（溶媒和物として存在）。

新規出発物質及び／または中間体だけでなく、この製造方法も同様に本発明の対象である。好ましい実施態様でこれらの出発物質を用い、反応条件は、好ましい化合物が得られるように選択する。

本発明の出発物質は、公知されており、市販されたり、または当分野に公知された方法によって、またはこれと同様に合成することができる。

出発物質の製造で、反応に参加せずに存在する官能基は、必要に応じて保護しなければならない。好ましい保護基、この導入及びこの除去は、前記または実施例に記載されている。

残りすべての出発物質は公知されており、公知の方法で得ることができるか、または市販され、特に実施例に記載されたような方法で製造することができる。

本発明の化合物は一般的に、１つ以上の不斉炭素原子を有することができ、したがってこの光学異性体形態だけでなく、ラセミまたは非ラセミ混合物形態で存在することができる。光学異性体は、常法によってラセミ混合物を分割させ、例えば部分立体異性体塩の形成により、光学活性酸または塩基を用いた処理により得ることができる。適当な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、及びカンファースルホン酸であり、次いで結晶化で部分立体異性体の混合物を分離し、この塩から光学活性塩基を遊離させる。光学異性体を分離する異なる方法は、光学異性体の分離を最大化するように最適に選択されたキラルクロマトグラフィーコラムの使用を含む。もう１つの使用可能な方法は、本発明の化合物を活性化形態の光学的に純粋な酸または光学的に純粋なイソシアネートと反応させることによって共有結合部分立体異性体分子を合成することを含む。合成された部分立体異性体は、常法、例えばクロマトグラフィー、蒸留、結晶化または昇華で分離した後、加水分解させて光学異性体として純粋な化合物を提供することができる。本発明の光学活性化合物は、同様に光学活性出発物質を用いて得ることができる。これら異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステルまたは塩の形態であってもよい。

本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を含有することができ、したがってラセミ酸及びラセミ混合物、スケーレミック混合物、単一光学異性体、個別部分立体異性体及び部分立体異性体混合物が存在する。これら化合物のこのような全異性体形態は、本発明に明示的に含まれる。

本発明の化合物はまた多数の互変異性型で表わされてもよいが、これを例示すると、次の通りである。

本発明は、本明細書に記載された化合物の全互変異性型を明示的に含む。

本発明の化合物はまたｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−またはＥ−またはＺ−二重結合異性体形態で存在することができる。このような化合物のこのようなすべての異性体形態が本発明に明示的に含まれる。本明細書に記載された化合物のすべての結晶形態が本発明に明示的に含まれる。

環残基（例：フェニル、チエニルなど）上の置換体が特定の原子に付着でき、これによりこれらがその原子に固定しようとするか、または特定の原子に脱着を誘導することができ、これによりＨ（水素）以外の原子により既に置換されていない、いずれかの使用可能な原子に付着しようとする。

本発明の化合物は、もう１つの環システムに付着された複素環を含有してもよい。このような複素環システムは、環システム内で炭素原子またはヘテロ原子を介して付着できる。

または、本明細書に示したいずれの化学式の化合物も本明細書に示したいずれの方法によって合成してもよい。本明細書に示された方法で、ステップの順序を変えて行ったり、先行させたり、必要な場合、次いで追加の保護／脱保護ステップを行うことができる。方法は、適当な反応条件、例えば不活性溶媒、追加の試薬、例えば塩基（例：ＬＤＡ、ＤＩＥＡ、ピリジン、Ｋ_２ＣＯ_３など）、触媒、及び前記の塩形態の使用を更に含むことができる。中間体を、精製せずに同一の反応系内に含ませるか分離する。精製方法は、当分野に公知されており、例えば結晶化、クロマトグラフィー（液体及び気相など）、抽出、蒸留、粉砕、逆相ＨＰＬＣなどを含む。反応条件、例えば温度、反応期間、圧力及び雰囲気（不活性気体、大気）は、当分野に公知されており、反応に適宜調整することができる。

当業者が理解できるように、前記合成反応式は、本願に記載され請求された化合物が合成できるすべての方法の包括的な列挙を含ませようとするものではない。追加の方法は当業者に明らかである。また、前記の種々の合成ステップは、手順または順序を変えて目的とする化合物を得ることができる。本明細書に記載した抑制剤化合物を合成するのに有用な合成化学変形及び保護基方法論（保護及び脱保護）は当業界に公知されており、例えば下記文献に記述されるものを含む［参照：Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ、"Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ"、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、"Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ"、３^ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９９）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ、"Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ'ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ"、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９４）；Ａ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ ａｎｄ Ａ．Ｐｏｚｈａｒｓｋｉ、"Ｈａｎｄ ｂｏｏｋ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ"、２^ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ（２００１）；Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ、Ａ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ、"Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ"、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｂｅｒｌｉｎ Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ（１９８４）；Ｊ．Ｓｅｙｄｅｎ−Ｐｅｎｎｅ、"Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ ｂｙ ｔｈｅ Ａｌｕｍｉｎｏ−ａｎｄ Ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ"、２^ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ（１９９７）；ａｎｄ Ｌ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ、ｅｄｉｔｏｒ、"Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ"、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９５）。］

本発明の化合物は、適当な官能基を付加して選択的な生物学的特性を向上させることによって改質させることができる。このような改質は、当業界に公知されており、所定の生物学的区画（例：血液、リンパ系、中枢神経系）に生物学的浸透を増加させ、経口利用率を増加させ、溶解性を増加させて注射で投与可能にし、代謝を変更して排泄速度を変更することを含む。

これら詳細な説明は、本発明の範囲内に含まれ、本発明の一部を形成する前記の一般的な合成手順を例示するものである。これら詳細な説明は、本発明を単に例示するための目的として提示したものであって、発明の範囲を制限するためのものではない。

特に言及しない限り、すべての物質は、商業的な供給源から入手され、追加の精製なしに用いられた。無水溶媒、例えばＤＭＦ、ＴＨＦ、ＣＨ_２Ｃｌ_２及びトルエンは、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから入手した。

ステップ（ａ） Ｎ−（６−ヒドロキシ−（２−ナフチル））（ベンジルオキシ）カルボキサミドの製造
６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（３０ｇ、１６０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、ｄｐｐａ（４８．４ｇ、１７６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、ベンジルアルコール（５１．８ｇ、４８０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）及びＥｔ_３Ｎ（３２．３ｇ、３２０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）をトルエン（５００ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）で１６時間還流加熱した。ＲＴで冷却させた後、揮発性部分を減圧留去した。生成された茶色の残渣をシリカゲルコラムクロマトグラフィー（４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して粗化合物を得、これを５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで再結晶化し、更に精製して表題化合物を灰白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２９４．２（Ｍ＋１）。Ｃ_１８Ｈ_１５ＮＯ_３に対する質量計算値：２９３．１１。

ステップ（ｂ） Ｎ−［６−（６，７−ジメトキシ（４−キノリルオキシ））（２−ナフチル）］（フェニルメトキシ）カルボキサミドの製造
トルエン（５ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）中で４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（ＷＯ ０３／３３４７２に記載された方法により製造された）（２２３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（６−ヒドロキシ−（２−ナフチル））（ベンジルオキシ）カルボキサミド（ステップａ、２９３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１２２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）をマイクロ波（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）により１８０℃で２時間処理した。ＲＴで冷却させた後、白色の沈殿物を収集し、シリカゲルコラムクロマトグラフィー（８０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４８１．３（Ｍ＋１）。Ｃ_２９Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_５に対する質量計算値：４８０．１７。

ステップ（ｃ） ６−（６，７−ジメトキシ−４−キノリルオキシ）−２−ナフチルアミンの製造
６０ｍＬ ＥｔＯＡｃ中のＮ−［６−（６，７−ジメトキシ（４−キノリルオキシ））（２−ナフチル）］（フェニルメトキシ）カルボキサミド（ステップｂ、１７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１７ｍｇ、１０％、Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物をＲＴでＨ_２バルーン下に１６時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ^?パッドを介して濾過した。余液を減圧濃縮させて表題化合物を灰白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３４７．０（Ｍ＋１）。Ｃ_２１Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ_３に対する質量計算値：３４６．１３。

ステップ（ｄ） Ｎ−（６−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−２−ナフタレニル）−２−（メトキシ）ベンズアミドの製造
無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）中の６−（６，７−ジメトキシ−４−キノリルオキシ）−２−ナフチルアミン（ステップｃ、３４．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３の混合物に２−メトキシベンゾイルクロリド（２５．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応物をＲＴで３時間撹拌した。揮発性部分を減圧留去した。残渣に１５ｍＬ ＭｅＯＨを添加し、混合物をＲＴで３０分間撹拌した。ＭｅＯＨを減圧留去した。生成された残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に希釈し、水及び塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させて濃縮させた。生成された茶色の残渣をシリカゲルコラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製して表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４８１．４（Ｍ＋１）。Ｃ_２９Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_５に対する質量計算値：４８０．１７。

ステップ（ａ） Ｎ−［６−（（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ）（２−ナフチル）］（２−フルオロ−３−ピリジル）カルボキサミドの製造
６−（６，７−ジメトキシ−４−キノリルオキシ）−２−ナフチルアミン（６９．２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、実施例１ｃ）、２−フルオロピリジン−３−カルボン酸（３３．８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）、ＤＩＥＡ（３１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）及びＴＢＴＵ（９１．２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、Ａｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＴｅｃｈ）を６ｍＬ無水ＤＭＦ中でＲＴで２４時間撹拌した。溶液を５０ｍＬ ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液及び塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ濃縮させた。残渣をシリカゲルコラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製して表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４７０．０（Ｍ＋１）。Ｃ_２７Ｈ_２０ＦＮ_３Ｏ_４に対する質量計算値：４６９．１４。

ステップ（ｂ） Ｎ−（６−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−２−ナフタレニル）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）オキシ）−３−ピリジンカルボキサミドの製造
無水ＮＭＰ（５ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）中のＮ−［６−（６，７−ジメトキシ−（４−キノリルオキシ））（２−ナフチル）］（２−フルオロ−（３−ピリジル））カルボキサミド（ステップａ、６２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（１６６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の混合物にＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン（３５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）をＲＴで添加した。反応物を１１０℃で１６時間撹拌した。混合物を冷却させて６０ｍＬ ＥｔＯＡｃで希釈させた後、水及び塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ濃縮させた。残渣を精製用（ｐｒｅｐ−）ＨＰＬＣにより精製して表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５３９（Ｍ＋１）。Ｃ_３１Ｈ_３０Ｎ_４Ｏ_５に対する質量計算値：５３８．２２。

ステップ（ａ） ６−ブロモ−１−フルオロ−ナフタレン−２−オールの製造
無水ＤＭＦ（５０ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）中の６−ブロモ−ナフタレン−２−オール（５ｇ、２２．４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液にＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（２１．９ｇ、６７．２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応物をＲＴで４８時間撹拌した。揮発性部分を減圧留去し、残渣をシリカゲルコラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ_３）により精製して表題化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２４０．０（Ｍ−１）。Ｃ_１０Ｈ_６ＢｒＦＯに対する質量計算値：２３９．９６。

ステップ（ｂ） ２−（６，７−ジメトキシ−４−キノリルオキシ）−６−ブロモ−１−フルオロナフタレンの製造
（マイクロ波管内）トルエン中における４−クロロ−６，７−ジメトキシ−キノリン（実施例１、ステップｂで製造された）（３７１ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−１−フルオロ−ナフタレン−２−オール（ステップａ、４００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２０３ｍｇ、１．６６Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物をマイクロ波オーブン（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）で１８０℃で２時間加熱した。混合物をＲＴで冷却させて３０ｍＬ ＥｔＯＡｃで希釈した。溶液を１０ｍＬ塩水で２回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて減圧濃縮させた。残渣をシリカゲルコラムクロマトグラフィー（４０−１００％ ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）で追加精製して表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４２８．０（Ｍ＋１）。Ｃ_２１Ｈ_１５ＢｒＦＮＯ_３に対する質量計算値：４２７．０２。

ステップ（ｃ） ６−（６，７−ジメトキシ−４−キノリルオキシ）−５−フルオロ−２−ナフチルアミンの製造
二口丸底フラスコ中で２−（６，７−ジメトキシ−４−キノリルオキシ）−６−ブロモ−１−フルオロナフタレン（ステップｂ、１．７ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１８３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）及びＰ（ｔ−Ｂｕ）_３（４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物を真空下に脱気させ、Ｎ_２で再充填させた。Ｎ_２下、無水トルエン及びＬｉＨＭＤＳ（５ｍＬ、１Ｍ ｉｎ ＴＨＦ、５．０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を混合物にシリンジを介して添加した。反応物をＲＴでＮ_２下に１６時間撹拌した。反応物に１Ｎ水性ＨＣｌ（１０Ｌ）を添加して黄色の沈殿物を濾取した。固体を１０ｍＬ水で洗浄し、真空下５０℃で２４時間乾燥させて、表題化合物をＨＣｌ塩として黄色の固体形態で得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３６５（Ｍ＋１）。Ｃ_２１Ｈ_１７ＦＮ_２Ｏ_３に対する質量計算値：３６４．１２。

ステップ（ｄ） Ｎ−（６−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−５−フルオロ−２−ナフタレニル）−２−チオフェンカルボキサミドの製造
無水ＤＭＦ中の６−（６，７−ジメトキシ−４−キノリルオキシ）−５−フルオロ−２−ナフチルアミン２ＨＣｌ（ステップｃ、２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、チオフェン−２−カルボン酸（１２０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）及びＤＩＥＡ（３５３ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液にＰｙＢＯＰ（４７６ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、Ｆｌｕｋａ）をＲＴで添加した。反応物を１６時間撹拌した。これを４０ｍＬ ＥｔＯＡｃで希釈して飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で、次いで塩水で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて減圧濃縮させた。残渣をシリカゲルコラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製して表題化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４７５．０（Ｍ＋１）。Ｃ_２６Ｈ_１９ＦＮ_２Ｏ_４Ｓに対する質量計算値：４７４．１０。

ステップ（ａ） ６−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステルの製造
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）中の６−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸（４．８７ｇ、２６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液を介してＨＣｌガスを１時間バブリングさせた。生成された混合物を１０時間ＲＴで撹拌した。溶液を減圧濃縮させて表題化合物をピンク色の粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２０３（Ｍ＋１）。Ｃ_１２Ｈ_１０Ｏ_３に対する質量計算値：２０２．０６。

ステップ（ｂ） メチル６−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キナゾリニル）オキシ）−２−ナフタレンカルボキシレートの製造
ＲＴで１０ｍＬ ＤＭＦ中で撹拌されたＮａＨ（２００ｍｇ、６０％鉱油中、５．０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物に６−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（ステップａ、６７５ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、４−クロロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン（７５０ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ）を添加して反応物を６０℃で２０分間加熱した。反応物をＲＴで冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）で急冷させた後、ＣＨＣｌ_３（３０ｍＬ）で抽出した。有機溶液を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ減圧濃縮させた。残渣をコラムクロマトグラフィー（３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３９０．９（Ｍ＋１）。Ｃ_２２Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ_５に対する質量計算値：３９０．１２。

Ｎ−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）（フェニルメトキシ）カルボキサミド（１８０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、実施例１ａ）を４−クロロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン（１４０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ）と実施例４ｂの条件下で反応させて表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４８２．５（Ｍ＋１）。Ｃ_２８Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_５に対する質量計算値：４８１．１６。

ステップ（ａ） （６−ヒドロキシ（２−ナフチル））−Ｎ−ベンジルカルボキサミドの製造
０℃でＤＭＦ（４０ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）中の６−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸（２．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）及びベンジルアミン（１．７ｇ、１５．９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液をＥＤＣ（３．０５ｇ、１５．９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）に添加した。反応をＲＴで加温させて１６時間撹拌した。揮発分を減圧留去した。残渣を１００ｍＬ ＥｔＯＡｃで希釈させ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液及び塩水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ減圧濃縮させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、短いシリカゲルコラムに通過させた後，余液を減圧濃縮させた。５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで再結晶化させて表題化合物を白色の固体として得た。

ステップ（ｂ） ６−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キナゾリニル）オキシ）−Ｎ−（フェニルメチル）−２−ナフタレンカルボキサミドの製造
６−ヒドロキシ（２−ナフチル））−Ｎ−ベンジルカルボキサミド（ステップａ、５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を４−クロロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン（４００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ）と実施例４ｂの条件下に反応させて表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４６６．２（Ｍ＋１）。Ｃ_２８Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_４に対する質量計算値：４６５．１７。

ステップ（ａ） ６−アミノナフタレン−２−オールの製造
Ｎ−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）（フェニルメトキシ）カルボキサミド（６００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を実施例１ｃの条件下に反応させて表題化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１６０．３（Ｍ＋１）。Ｃ_１０Ｈ_９ＮＯに対する質量計算値：１５９．０７。

ステップ（ｂ） Ｎ−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）−２−フェニルアセトアミドの製造
前記ステップ（ａ）からの６−アミノナフタレン−２−オール（３２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をフェニルアセチルクロリド（６８３ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）と実施例１ｄの条件下に反応させて表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２７８．３（Ｍ＋１）。Ｃ_１８Ｈ_１５ＮＯ_２に対する質量計算値：２７７．１１。

ステップ（ｃ） Ｎ−（６−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キナゾリニル）オキシ）−２−ナフタレニル）−２−フェニルアセトアミドの製造
前記ステップ（ｂ）からのＮ−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）２−フェニルアセトアミド（２６０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を４−クロロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン（２１０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ）と実施例４ｂの条件下に反応させて表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４６６．２（Ｍ＋１）。Ｃ_２８Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_４に対する質量計算値：４６５．１７。

ステップ（ａ） （６−ヒドロキシ−５−メチル−ナフタレン−２−イル）−カルバミン酸ベンジルエステルの製造
６−ヒドロキシ−５−メチル−ナフタレン−２−カルボン酸（３．４２ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を含有する混合物に、５０ｍＬトルエン中のｄｐｐａ（３ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（３．５ｍＬ、２５．４ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間撹拌後、ベンジルアルコール（３．９ｍＬ、３８．１ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、４時間還流加熱した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン中でシリカゲルコラムクロマトグラフィーで表題化合物を茶色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３０６（Ｍ−Ｈ）。Ｃ_１９Ｈ_１７ＮＯ_３に対する質量計算値：３０７．１２。

ステップ（ｂ） ６−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−５−メチル−ナフタレン−２−イルアミンの製造
（６−ヒドロキシ−５−メチル−ナフタレン−２−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（ステップａ、０．３００ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６，７−ジメトキシ−キノリン（０．２１８ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（０．１２４ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、及び銅（４％ｗｔ．）をバイアルに添加した後、３０分間１２０℃で１５０Ｗの電力でマイクロ波処理した（Ｐｏｗｅｒｍａｘ、ＣＥＭ）。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２及び４０ｍＬ １Ｎ ＮａＯＨで希釈した後、有機物をＣＨ_２Ｃｌ_２を用いて３回抽出した。有機物を混合し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧濃縮させた。粗生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサンから再結晶化させて淡褐色の固体としての表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３６１（Ｍ＋１）。Ｃ_２２Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_３に対する質量計算値：３６０．１５。

ステップ（ｃ） Ｎ−［６−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−５−メチル−ナフタレン−２−イル］−ベンズアミドの製造
ＣＨ_２Ｃｌ_２中の６−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−５−メチル−ナフタレン−２−イルアミン（ステップｂ、０．１００ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ベンゾイルクロリド（０．０４ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（０．１１６ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下に一晩中撹拌した。反応物を水で急冷させてＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で３回抽出した。有機物を収集し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた後、濾過させ減圧濃縮させた。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン中シリカゲルコラムクロマトグラフィーで表題化合物を赤褐色のフィルムとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４６５（Ｍ＋１）。Ｃ_２９Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_４に対する質量計算値：４６４．１７。

ステップ（ａ） ４−（６−ブロモ−１−フルオロ−ナフタレン−２−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キノリンの製造
（マイクロ波管内）トルエン中における４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キノリン（ＷＯ０３／３３４７２に記載のように製造された）（０．４６５ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−１−フルオロ−ナフタレン−２−オール（実施例３ａ）（０．６５ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．２３５ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物をマイクロ波オーブン（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）で１８０℃で２時間撹拌した。混合物をＲＴで冷却させて３０ｍＬ ＥｔＯＡｃで希釈した。溶液を塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた後、減圧濃縮させた。残渣をシリカゲルコラムクロマトグラフィー（４０％ないし１００％ ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）で表題化合物をオレンジ色の発泡体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５４１．１（Ｍ＋１）。Ｃ_２７Ｈ_２６ＢｒＦＮ_２Ｏ_４に対する質量計算値：５４０．１１。

ステップ（ｂ） ５−フルオロ−６−［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キノリン−４−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルアミンＨＣｌの製造
４−（６−ブロモ−１−フルオロ−ナフタレン−２−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キノリン（ステップａ、０．６４ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を実施例３ｃの条件下に反応させて赤色の固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４７８．２（Ｍ＋１）。Ｃ_２７Ｈ_２８ＦＮ_３Ｏ_４に対する質量計算値：４７７．２１。

ステップ（ｃ） Ｎ−｛５−フルオロ−６−［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キノリン−４−イルオキシ］−ナフタレン−２−イル｝−２−メトキシ−ベンズアミドの製造
５−フルオロ−６−［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キノリン−４−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルアミン（ステップｂ、０．２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を実施例３ｄの条件下に反応させて黄色の固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：６１１．７（Ｍ＋１）。Ｃ_３５Ｈ_３４ＦＮ_３Ｏ_６に対する質量計算値：６１１．２４。

ステップ（ａ） ６，７−ジメトキシ−４−フェニルスルファニル−キノリンの製造
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）中の４−クロロ−６，７−ジメトキシ−キノリン（２１４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（１０７ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１００℃槽で撹拌した。次いで、チオフェノール（１４８μＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃で１時間撹拌した。溶媒を回転式蒸発で除去した。生成された残渣を水で後処理し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。混合有機層を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて濾過させた後、減圧濃縮させた。粗物質を１００％ ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルｐｒｅｐ−ＴＬＣにより精製して表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２９８．１（Ｍ＋１）。

ステップ（ｂ） ４−ベンゼンスルフィニル−６，７−ジメトキシ−キノリンの製造
−７８℃でＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）中の６，７−ジメトキシ−４−フェニルスルファニル−キノリン（ステップａ、１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロペルオキシベンゾ酸（０．６４ｇ、３．７ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２中で徐々に滴下した。反応物を−７８℃で２時間撹拌した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３に注いでＣＨ_２Ｃｌ_２で２回抽出した。混合有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３、水及び塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた後、減圧濃縮させた。粗物質を（７０−１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いてシリカゲルコラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３１４．４（Ｍ＋１）。

ステップ（ｃ） ６−ブロモ−ナフタレン−２−カルボン酸メトキシ−メチル−アミドの製造
ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−ナフタレン−２−カルボン酸（０．６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）及びＯ，Ｎ−ジメチル−ヒドロキシアミン（０．２８ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＥＤＣ（０．５５ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．３９ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．６６ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＲＴで一晩中撹拌した。溶媒を減圧留去し、粗物質をシリカゲルコラムクロマトグラフィー（２０−４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２９４．０（Ｍ＋１）。

ステップ（ｄ） ６−ブロモ−ナフタレン−２−カルバルデヒドの製造
−７８℃におけるＴＨＦ（２００ｍＬ）中の６−ブロモ−ナフタレン−２−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（ステップｃ、６．３ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ（１Ｍ、ＴＨＦ中、２５．７ｍＬ、２５．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−７８℃で１０分間撹拌した後、ＲＴで加温して２時間撹拌した。反応物を１Ｎ ＨＣｌに注いでＥｔＯＡｃで３回抽出した。混合有機層を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた後、濾過させて減圧濃縮させた。粗生成物をシリカゲルコラムクロマトグラフィー（５−２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ２３６．０（Ｍ＋１）。

ステップ（ｅ） （６−ブロモ−ナフタレン−２−イル）−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イル）−メタノールの製造
−１０℃におけるＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４−ベンゼンスルフィニル−６，７−ジメトキシ−キノリン（ステップｂ、１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルマグネシウムブロマイド（１Ｍ ｉｎ ＴＨＦ、３．５ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応をＲＴで加温して２０分間撹拌した。６−ブロモ−ナフタレン−２−カルバルデヒド（ステップｄ、０．７５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦに添加した。生成された混合物をＲＴで２時間撹拌した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液に注いでエチルアセテートで３回抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた後、濾過させて減圧濃縮させた。粗生成物をシリカゲルコラムクロマトグラフィーにより精製（１５−３５％アセトン／ＣＨ_２Ｃｌ_２）して表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４２４．１（Ｍ＋１）。

ステップ（ｆ） ４−（６−ブロモ−ナフタレン−２−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−キノリンの製造
ギ酸（１０ｍＬ）中の（６−ブロモ−ナフタレン−２−イル）−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イル）−メタノール（ステップｅ、０．５５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｚｎダスト（５００ｍｇ、７．６ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を６時間還流加熱して溶媒を減圧留去した。生成された残渣を１Ｎ ＮａＯＨで後処理してＣＨ_２Ｃｌ_２で３回抽出した。混合有機層を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた後、濾過させ減圧濃縮させた。粗生成物をシリカゲルコラムクロマトグラフィー（４０−６５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４０８．１（Ｍ＋１）。

ステップ（ｇ） ６−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルメチル）−ナフタレン−２−イルアミンの製造
密封されたチューブに、４−（６−ブロモ−ナフタレン−２−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−キノリン（ステップｆ、１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（５ｍｇ、０．００５５ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）_３（１．１ｍｇ、０．００５５ｍｍｏｌ）、トルエン（１ｍＬ）を窒素下に合わせた後、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、ＴＨＦ中、０．１３７ｍＬ、０．１３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＲＴで一晩中撹拌した。懸濁液をＥｔ_２Ｏで希釈してＨＣｌ（１Ｍ、１ｍＬ）を添加した。粗物質を１Ｎ ＮａＯＨに注いでＥｔ_２Ｏで３回抽出した。混合有機層を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた後、濾過させ減圧濃縮させた後、１００％ ＥｔＯＡｃでｐｒｅｐ−ＴＬＣして目的とする化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３４５．１（Ｍ＋１）。

ステップ（ｈ） Ｎ−（６−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）メチル）−２−ナフタレニル）−３−チオフェンカルボキサミドの製造
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）中の６−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルメチル）−ナフタレン−２−イルアミン（ステップｇ、３６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び３−チオフェンカルボン酸（１５ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｙＢｏｐ（１６３ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（４４μＬ、０．３１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴで一晩中撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗物質をＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（３：２）でｐｒｅｐ−ＴＬＣして目的とする生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４５５．１（Ｍ＋１）。Ｃ_２７Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_３Ｓに対する質量計算値：４５４．１４。

下記実施例は、実施例１または実施例２のいずれかに記載された方法と同様に製造した。

無水ＤＭＦ（５ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）中の６−［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−４−キノリルオキシ］−２−ナフチルアミン（実施例１、ステップｃに記載されたように製造された）（４６．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ_３Ｎ（５０．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）及びエチルイソシアネート（３５．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）をＲＴで添加した。反応物をＲＴで１６時間撹拌した後、飽和水溶液ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）で急冷させてＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥させて濾過した後、減圧濃縮させた。残渣をコラムクロマトグラフィー（ＦＰＮＨ−２５Ｓ、Ｂｉｏｔａｇｅ、ＥｔＯＡｃ）により精製して表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５３１．３（Ｍ＋１）、５２９．３（Ｍ−１）。Ｃ_３０Ｈ_３３Ｎ_４Ｏ_５に対する質量計算値−５３０．２５。

５−フルオロ−６−［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）（４−キノリルオキシ）］−２−ナフチルアミン（実施例９、ステップｂ、４７．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＥｔ_３Ｎ（５５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）及びエチルイソシアネート（３５．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）と実施例１１０の条件下に反応させて表題化合物を白色の固体として得た。Ｍ．ｐ．１９３．５−１９６．４℃。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５４９．６（Ｍ＋１）、５４７．４（Ｍ−１）。Ｃ_３０Ｈ_３３ＦＮ_４Ｏ_５に対する質量計算値−５４８．２４。

実施例１１２
実施例１１２を実施例１１０に記載された方法と同様に製造した。

Ｎ−（６−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−２−ナフタレニル）−Ｎ'−（１−メチルエチル）ウレア。Ｃ_２５Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_４に対する質量計算値−４３１．１８。

無水ＤＭＦ（５ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）中の６−（６，７−ジメトキシ−４−キノリルオキシ）−２−ナフチルアミン（実施例１、ステップｃ、５２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ_３Ｎ（３０．３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）及びＮ，Ｎ'−ジスクシンイミジルカーボネート（４６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）をＲＴで添加した。反応物をＲＴで１６時間撹拌した後、１−メチル−４−ピペリジルアミン（２０．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理してＲＴで１６時間撹拌した。反応を飽和水溶液ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）で急冷させてＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥させて濾過した後、減圧濃縮させた。残渣をコラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）により精製して表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４８７．５（Ｍ＋１）；４８５．５（Ｍ−１）。Ｃ_２８Ｈ_３０Ｎ_４Ｏ_４に対する質量計算値−４８６．２３。

ステップ（ａ） ６−ヒドロキシ−ナフタレン−１−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミドの製造
１０．６ｍＬ ＳＯＣｌ_２及び１滴のＤＭＦ中の６−ヒドロキシ−ナフタレン−１−カルボン酸（０．２ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のスラリーを４０℃に加熱した。４時間後、溶液を濃縮させ乾燥させて一晩中高真空下に置いた。粗残渣を３．５ｍＬ ＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解させた。生成された溶液にＤＩＥＡ（０．５５４ｍＬ、３．１８ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニルアミン（０．１６２ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）及び触媒量のＤＭＡＰを添加した。反応物をアルゴン雰囲気下で２日間撹拌した。反応物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈させて飽和水溶液ＮＨ_４Ｃｌ、飽和水溶液ＮａＨＣＯ_３、及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥させて（Ｎａ_２ＳＯ_４）濾過させた後、濃縮させた。残渣を中圧シリカゲルコラム（溶媒勾配：９４：６ ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ；９５：５ ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ、９０：１０ ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ）に通過させて目的とする粗化合物を得た。留分を濃縮させ乾燥させて固体残渣を得た。残渣をＣＨＣｌ_３で粉砕して目的とする化合物を淡黄色の固体として得た。

ステップ（ｂ） ６−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミドの製造
６−ヒドロキシ−ナフタレン−１−カルボン酸（４−クロロフェニル）−アミド（ステップａ、０．０７６ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（０．２４８ｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６，７−ジメトキシ−キノリン（０．１１４ｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．２５０ｍＬ）をねじ口試験管でＮ_２下に合わせた。試験管を密封して１００℃に加熱した。１００℃で６０時間後、反応物をＲＴで冷却させた。溶媒を減圧留去し、ＥｔＯＡに溶解させて飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥させて（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過させた後、濃縮させた。濃縮後の残渣をＭｅＯＨに溶解させて逆相ＨＰＬＣ（ｐＨ１０緩衝溶媒系）により精製した。目的とする生成物含有留分を濃縮させ、ＥｔＯＡｃに溶解させて塩水で洗浄した。有機層を乾燥させて（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過させた後、濃縮させて表題化合物を黄褐色の固体として得た。Ｍ＋Ｈ−４８５．１。Ｃ_２８Ｈ_３１Ｎ_２Ｏ_４に対する質量計算値−４８４．１２。

下記実施例は、実施例１１４に記載された方法と同様に製造した。

ステップ（ａ） ６−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸ヒドロクロリドの製造
アルゴン下２．６６ｍＬ ＤＭＳＯ中の６−ヒドロキシ−ナフタレン−１−カルボン酸（０．１００ｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６，７−ジメトキシ−キノリン（０．１４３ｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（０．５１９ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）のスラリーを１５分間ＲＴで撹拌した。混合物をマイクロ波で１４０℃で加熱した。１時間後、反応物を約２．７ｍＬ水で希釈した。６Ｎ ＨＣｌを溶液のｐＨが３−４になるまで滴下した。生成された沈殿物を濾過し、アセトンで洗浄して表題化合物を黄褐色の固体として得た。

ステップ（ｂ） ６−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド
アルゴン下１．３３ｍＬ ＤＭＳＯ中の６−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸ヒドロクロリド（０．２００ｇ、０．５３２ｍｍｏｌ、ステップａ）、ＨＡＴＵ（０．２６４ｇ、０．６９２ｍｍｏｌ）、及びＥｔ_３Ｎ（０．２９６ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）のスラリーをＲＴで撹拌した。１時間後、４−ヒドロキシアニリン（０．１１６ｇ、１．０６４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をＲＴで０．５時間、次いで５０℃で撹拌した。２時間後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈して飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、水、及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥させて（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し濃縮させた。濃縮後の残渣をアセトンに溶解させて逆相ＨＰＬＣ（ｐＨ １ ＣＨ_３ＣＮ／水緩衝溶媒系）により精製した。目的とする生成物含有留分を濃縮させ、ＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解させて飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥させて（Ｎａ_２ＳＯ_４）濾過させた後、濃縮させて表題化合物を淡黄色の固体として得た。Ｍ＋Ｈ−４６７．１。Ｃ_２８Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_５に対する質量計算値−４６６．４９。

ステップ（ａ） ６−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−イルアミンの製造
ＮＭＰ（３ｍｌ）中の５−アミノ−２−ナフトル（７１１ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（４．３７ｇ、１３．４１ｍｍｏｌ）を添加して反応物をＲＴで１５分間撹拌した。混合物に、４−クロロ−６，７−ジメトキシ−キノリン（５００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を添加して容器を密封させて／クランプで締めた。反応物をマイクロ波に入れて１６０℃で１５分間加熱した後、更に１０分加熱して６０秒間予備撹拌した。混合物を塩及びＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解させてセライトを介して濾過させた。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。混合有機層を水、１Ｎ ＮａＯＨ、及び塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて濾過した後、減圧濃縮させた。６−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−イルアミンをＣＨ_２Ｃｌ_２中、０−１０％ ＭｅＯＨを用いてコラムクロマトグラフィーして精製した。

ステップ（ｂ） Ｎ−［６−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−イル］−２−フルオロ−ベンズアミドの製造
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）中の６−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−イルアミン（ステップａ、５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ_３（３８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−フルオロベンゾイルクロリド（１８ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＲＴで２０時間撹拌した。混合物をＣＨＣｌ_３及び水に溶解させて塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて濾過した後、減圧濃縮させた。表題化合物を溶出剤として０−１００％ ９０：１０：１（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）溶液を用いてコラムクロマトグラフィーにより精製した。Ｍ＋Ｈ ４６９．１、Ｃ_２８Ｈ_２１ＦＮ_２Ｏ_４に対する質量計算値−４６８．４９。

下記化合物は、前記のような方法と同様に製造した。

ステップ（ａ） Ｎ−（６−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル）−ベンズアミド
１０ｍＬ ＣＨ_２Ｃｌ_２中、１．００ｇ（６．３ｍｍｏｌ）５−アミノ−ナフタレン−２−オールを含む丸底フラストに、２．６１ｇ（０．０１８９ｍｍｏｌ）Ｋ_２ＣＯ_３、次いで１．４６ｍＬ（０．０１２６ｍｍｏｌ）ベンゾイルクロリドを添加した。溶液混合物を不活性雰囲気下に完結するまで撹拌した。１８時間撹拌後、水を混合物に添加してＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈した。有機物をＣＨ_２Ｃｌ_２で３回分離しながら分離ファネルで分離した。有機層を混合し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて濾過した後、減圧濃縮させた。粗生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサンで結晶化して精製した。灰色の粉末を表題化合物として収集した。ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２６４（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ（ｂ） Ｎ−｛６−［７−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−６−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ナフタレン−１−イル｝−ベンズアミドの製造
１．５ｍＬ ＤＭＦ及び１．５ｍＬ ピリジン中の０．３００ｇ（１．１ｍｍｏｌ）Ｎ−（６−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル）−ベンズアミド含有マイクロ波処理可能なバイアルに０．７７１ｇ（２．８ｍｍｏｌ）［２−（４−クロロ−６−メトキシ−キノリン−７−イルオキシ）−エチル］−ジメチルアミンを添加した。次いで（５ｍｍｏｌ％）銅粉を混合物に０．１５８ｇ（２．５ｍｍｏｌ）ＫＯＨペレットとともに添加した。バイアルをマイクロ波で１８分間１２０℃（６０Ｗ定電力、ＣＥＭ ｐｏｗｅｒｍａｘ）で処理した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２及び水で希釈した後、分離ファネルに移した。有機物をＣＨ_２Ｃｌ_２で３回抽出した。有機層を混合した後、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて濾過した後、減圧濃縮させた。粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製した。黄褐色のオイルを表題生成物として収集した。ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５０８（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ_３１Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_４に対する質量計算値−５０７．２２。

１．５ｍＬ ＤＭＦ及び１．５ｍＬ ピリジン中の０．３００ｇ（１．１ｍｍｏｌ）Ｎ−（６−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル）−ベンズアミド含有マイクロ波処理可能なバイアルに０．８５８ｇ（０．００２８ｍｍｏｌ）４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−キノリンを添加した。銅粉（５ｍｍｏｌ％）を混合物に０．１５８ｇ（２．５ｍｍｏｌ）ＫＯＨペレットとともに添加した。バイアルをマイクロ波で１８分間１２０℃（６０Ｗ定電力、ＣＥＭ ｐｏｗｅｒｍａｘ）で処理した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２及び水で希釈した後、分離ファネルに移した。有機物をＣＨ_２Ｃｌ_２で３回抽出した。次いですべての有機物を混合した後、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて濾過した後、減圧濃縮させた。粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製した。黄褐色のオイルを表題生成物として収集した。ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５３４（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ_３３Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_４に対する質量計算値−５３３．２３。

下記実施例を実施例１２３または１２４に記載された方法と同様に製造した。
１２５）

Ｎ−（６−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−１−ナフタレニル）ベンズアミドＣ_２８Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_４に対する質量計算値−４５０．１６。

本発明に含まれたその他化合物は、下記表１−２に記載した。

＃ Ｒ^１
１２６． ピリジン−４−イル
１２７． ４−ピリミジニル
１２８． キナゾリン−４−イル
１２９ ６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル

下記実施例は、実施例１１４または実施例１２３のいずれかに記載された方法と同様に製造した。

下記実施例は、前記に記載された方法と同様に製造した。

ステップ（ａ） ４−クロロ−６，７−ジヒドロキシキノリンの製造
撹拌子が装着されたチューブに４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（１．５ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）及び１５ｇ ピリジウムヒドロクロリドを導入した。チューブを密封して混合物を２００℃で１時間撹拌した。反応物をＲＴで冷却させて飽和溶液ＮａＨＣＯ_３を添加した後、ＥｔＯＡｃを添加した。ＥｔＯＡｃ層を飽和溶液ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、水溶液をＥｔＯＡｃで更に抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した後、減圧濃縮させた。粗混合物を次のステップで用いた。

ステップ（ｂ） ４−クロロ−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キノリンの製造
前ステップで得た粗生成物部分をアセトン（９．１ｍＬ）に溶解させた。Ｃｓ_２ＣＯ_３（２．０８ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）、２−メトキシエチルブロマイド（０．４３ｍＬ、４．５５ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＩ（０．０６７ｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を反応に添加した。生成されたスラリーを２４時間還流加熱した。溶媒を減圧留去して生成された混合物を飽和溶液ＮａＨＣＯ_３及びＥｔＯＡｃに分配した。ＥｔＯＡｃ層を飽和溶液ＮａＨＣＯ_３及び塩水で洗浄した。粗生成物を１００％ ＥｔＯＡｃを用いてクロマトグラフィーにより精製した。

ステップ（ｃ） ６−（６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸の製造
６−（６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸は、４−クロロ−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キノリン（ステップｂ）を出発物質として実施例８０１、ステップｄに記載された条件を用いて得た。

ステップ（ｄ） ６−（（６，７−ビス（（２−（メトキシ）エチル）オキシ）−４−キノリニル）オキシ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−ナフタレンカルボキサミドの製造
表題化合物は、６−（６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸（ステップｃ）を出発物質として実施例５６０に記載された条件を用いて得た。Ｍ＋Ｈ ５７３．１、Ｃ_３２Ｈ_２９ＣｌＮ_２Ｏ_６に対する質量計算値−５７３．０４。

ステップ（ａ） （Ｒ，Ｓ）−５−（アジドメチル）オキサゾリジン−２−オンの製造
５−（クロロメチル）オキサゾリジン−２−オン（１．３６ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２０ｍＬ）に溶解させた。ＮａＮ_３（６．５ｇ、１００ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＩ（０．３７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加して生成された混合物を７０℃で一晩中撹拌した。混合物をＲＴで冷却させ生成された固体をＤＣＭ及び水に希釈した。分離ファネル中で層を分離し、水層をＤＣＭで数回抽出して、混合有機層を水及び塩水で洗浄した。蒸発後、粗生成物をＥｔＯＡｃに溶解させて、これらの溶液を１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。水層を６Ｎ ＮａＯＨで中和させ、ＥｔＯＡｃで数回抽出して目的とする化合物を得た。

ステップ（ｂ） （Ｒ，Ｓ）−５−（アミノメチル）オキサゾリジン−２−オンの製造
粗５−（アジドメチル）オキサゾリジン−２−オン（０．２８ｇ）をＥｔＯＨ（８ｍＬ）に溶解させてＰｄ／Ｃ １０％（０．０５ｇ）をアルゴン下に添加した。アルゴン雰囲気をＨ_２で取り替えて、混合物をＨ_２雰囲気下に３日間撹拌した。触媒を濾去し、溶媒を減圧留去して粗物質を得た。

ステップ（ｃ） ６−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−Ｎ−（（（５Ｒ，Ｓ）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル）−１−ナフタレンカルボキサミドの製造
表題化合物は、実施例５６０に記載された条件を用いて６−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトルクロリド及び粗（Ｒ，Ｓ）−５−（アミノメチル）オキサゾリジン−２−オン（ステップｂ）を出発物質として得た。Ｍ＋Ｈ４７４．０、Ｃ_２６Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_６−に対する質量計算値−４７３．４８。

ステップ（ａ） Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチル−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンの製造
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の４−フルオロ−３−ニトロベンゾトリフルオリド（１．００ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）にＮ^１，Ｎ^１，Ｎ^３−トリメチルプロパン−１，３−ジアミン（０．８４ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ_３（１．１ｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。生成された混合物を１時間ＲＴで撹拌して、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈した後、Ｈ_２Ｏで洗浄した。有機層を乾燥させて（ＭｇＳＯ_４）濾過した後、濃縮させて表題化合物を得た。

ステップ（ｂ） Ｎ１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ１−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミンの製造
ＭｅＯＨ（４７ｍＬ）中のＮ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチル−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン（ステップａ、１．４２ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）にＰｄ／Ｃ（１０％、４９３ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩中Ｈ_２雰囲気下に撹拌した。混合物をセライドパッドを介して濾過させ濃縮させて表題化合物を茶色のオイルとして得た。Ｍ＋Ｈ −２７６。Ｃ_１３Ｈ_２０Ｆ_３Ｎ_３に対する質量計算値−２７５．３２。

ステップ（ｃ） ６−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−Ｎ−（２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−ナフタレンカルボキサミドの製造
実施例１１９、ステップ（ｂ）により製造。Ｍ＋Ｈ −６３３。Ｃ_３５Ｈ_３５Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_４に対する質量計算値−６３２．６８。

ステップ（ａ） （Ｒ，Ｓ）Ｎ，１−ジメチル−Ｎ−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロリジン−３−アミンの製造
ＴＨＦ（１４５ｍＬ）中の４−フルオロ−３−ニトロベンゾトリフルオリド（５．００ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）に（Ｒ，Ｓ）Ｎ，１−ジメチルプロリジン−３−アミン（３．７２ｍＬ、２９．０ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ_３（５．５２ｇ、８４．０ｍｍｏｌ）を添加した。生成された混合物を一晩中ＲＴで撹拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２に希釈した後、Ｈ_２Ｏで洗浄した。有機層を乾燥させて（ＭｇＳＯ_４）濾過させた後、濃縮させて表題化合物を得た。

ステップ（ｂ） （Ｒ，Ｓ）Ｎ１−メチル−Ｎ１−（１−メチルプロリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミンの製造
ＭｅＯＨ（２４０ｍＬ）中の（Ｒ，Ｓ）Ｎ，１−ジメチル−Ｎ−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロリジン−３−アミン（７．２５ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）にＰｄ／Ｃ（１０％、１．３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩中Ｈ_２雰囲気下に撹拌させた。混合物をセライトパッドを介して濾過させ濃縮させて表題化合物を茶色のオイルとして得た。Ｍ＋Ｈ −２７４。Ｃ_１３Ｈ_１８Ｆ_３Ｎ_３に対する質量計算値−２７３．３０。

ステップ（ｃ） ６−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−Ｎ−（２−（メチル（（Ｒ，Ｓ）−１−メチル−３−ピロリジニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−ナフタレンカルボキサミドの製造
表題化合物を実施例１１９、ステップ（ｂ）により製造した。Ｍ＋Ｈ −６３１。Ｃ_３５Ｈ_３３Ｆ^３Ｎ^４Ｏ^４に対する質量計算値−６３０．６６。

下記実施例を実施例１１４に記載された方法と同様に製造した。

下記実施例は、ＴＥＡまたはＤＩＥＡのいずれかを塩基として用いる実施例１１９に記載された方法と同様に製造した。

６−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトルクロリド（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２に懸濁させ、ＴＥＡ（２１０Ｌ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素でブランケットし、ｃｉｓ−２−フルオロシクロプロピルアミン（１３１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した後、反応物をＲＴで１時間撹拌した。混合物を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した後、減圧濃縮させた。残渣をコラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４３３．２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ_２５Ｈ_２１ＦＮ_２Ｏ_４に対する質量計算値−４３２．４６。

ステップ（ａ） ７−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）ナフタレン−２−オールの製造
密封されたチューブ内でＮＭＰ（５０ｍＬ）中のナフタレン−２，７−ジオール（８．９５ｇ、５５．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（５．０ｇ、２２．３５ｍｍｏｌ）を添加した。ＫＯＨ（１．４０ｇ、２４．５８ｍｍｏｌ）、次いで銅粉（０．７１ｇ、１１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。チューブを密封し溶液を撹拌して１５０℃で２４時間加熱した。反応をＲＴで冷却し、水に希釈した後、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させて濾過した後、減圧濃縮させた。粗物質をヘキサン中で５０％ないし１００％（９５：５：０．５ ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３４８．２（Ｍ＋１）。

ステップ（ｂ） ７−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）ナフタレン−２−イルトリフルオロメタンスルホネートの製造
０℃でＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）中の（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）ナフタレン−２−オール（ステップａ、１．０ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ_３Ｎ（０．４０ｍＬ、２．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で５分間撹拌してＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（１．２３ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で撹拌してＲＴで１６時間徐々に加温した。溶液を減圧濃縮させた。粗物質を７５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲルコラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４８０．１（Ｍ＋１）。

ステップ（ｃ） メチル７−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−２−ナフトエートの製造
密封されたチューブ内でＤＭＦ（１０ｍＬ）中の７−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）ナフタレン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート（ステップｂ、１．０ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．０９４、０．４１６ｍｍｏｌ）、次いでＤＰＰＰ（０．２５７ｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）を添加した。ＣＯ（ｇ）を混合物に５分間バブリングし、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＥｔ_３Ｎ（０．５８ｍＬ、４．１６ｍｍｏｌ）を添加した。チューブを密封して混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応物を水に希釈してＥｔＯＡｃで３回抽出した。混合有機層を水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させて濾過した後、減圧濃縮させた。粗物質を精製せずに直ちに採った。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３９０．２（Ｍ＋１）。

ステップ（ｄ） ７−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−２−ナフトエ酸の製造
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のメチル７−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−２−ナフトエート（ステップｃ、０．８０９ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（３ｍＬ）を添加した。溶液を７０℃で２時間撹拌した。反応物をＲＴで冷却させ減圧濃縮させた。粗物質を水（５０ｍＬ）に溶解させて１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ＝３で酸性化した。固体を濾過させ真空下乾燥させた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３７６．１（Ｍ＋１）。

ステップ（ｅ） ７−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−ナフタレンカルボキサミドの製造
１０ｍＬ Ｃ_２Ｏ_２Ｃｌ_２及び２滴のＤＭＦ中の７−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−２−ナフトエ酸（０．５４ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のスラリーをＲＴで撹拌した。２時間後、溶液を濃縮させ乾燥させて一晩中高真空下に置いた。粗残渣部分（０．０７５ｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）を１ｍＬＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解させた。生成された溶液にＤＩＰＥＡ（０．１３３ｍＬ、０．７６４ｍｍｏｌ）、３−クロロアニリン（０．０２４ｍＬ、０．２２９ｍｍｏｌ）及び触媒量のＤＭＡＰを添加した。反応物をＮ_２雰囲気下１６時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させて（ＭｇＳＯ_４）濾過した後、濃縮させた。残渣を中圧シリカゲルコラム（溶媒勾配：９５：５ ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ；９０：１０ ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ）に通過させて目的とする粗化合物を得た。留分を濃縮させ乾燥させて固体残渣を得た。残渣をＥｔ_２Ｏ／ヘキサンで粉砕して目的とする化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４８５．０（Ｍ＋１）。Ｃ_２８Ｈ_２１ＣｌＮ_２Ｏ_４に対する質量計算値：４８４．９３７。

下記実施例は、実施例２７３に記載された方法と同様に製造した。

ステップ（ａ） ジエチル２−（（４−メトキシフェニルアミノ）メチレン）マロネートの製造
減圧下維持されたフラスコに、ｐ−メトキシアニリン（３５．１ｇ、２８０ｍｍｏｌ）及びジエチル２−（メトキシメチレン）マロネート（７３．９７ｇ、３４０ｍｍｏｌ）を１００℃で２時間撹拌した。粗混合物を更に精製せずに用いた。

ステップ（ｂ） エチル４−クロロ−６−メトキシキノリン−３−カルボキシレートの製造
前記得られた組反応混合物（７４ｇ）をトルエン（３００ｍＬ）に溶解させた。ＰＯＣｌ_３（４６．６ｍｌ、５００ｍｍｏｌ）、次いでＰＣｌ_５（２６ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６時間還流加熱した。トルエン及び過量のＰＯＣｌ_３を減圧留去した。残渣をＮａＯＨ １Ｎ及び氷の混合物に添加した。生成された茶色の沈殿物を濾去して、水、次いでメタノールで洗浄して灰白色の固体を得た。

ステップ（ｃ） エチル６−メトキシキノリン−３−カルボキシレートの製造
Ｎ_２下で撹拌されたＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中のエチル４−クロロ−６−メトキシキノリン−３−カルボキシレート（ステップｂ、１８ｇ、６８ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ １０％（２ｇ）を導入した。Ｎ_２雰囲気をＨ_２で取り替えて混合物をＲＴでＨ_２雰囲気（バルーン）下一晩中激しく撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈して濾過した。触媒をＤＣＭで数回洗浄した。溶媒を減圧留去した。固体残渣をＥｔＯＨに懸濁させてエチル６−メトキシキノリン−３−カルボキシレートを得た。

ステップ（ｄ） ６−ヒドロキシキノリン−３−カルボン酸ヒドロクロリド塩の製造
エチル６−メトキシキノリン−３−カルボキシレート（ステップｅ、２．１ｇ、９．１ｍｍｏｌ）及びＨＢｒ ４８％（水中）の混合物を７２時間還流加熱した。生成された溶液を０℃で冷却した。結晶質固体を濾去し、氷冷水で洗浄し、アセトンで希釈して緑黄色の固体を得た。

ステップ（ｅ） ６−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）キノリン−３−カルボン酸の製造
表題化合物実施例８０１、ステップｄに記載された方法と同様に製造した。

下記実施例は、実施例２７３、ステップｅに記載された方法と同様に製造した。

６−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸（８０ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（６１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＨＯＡＴ（２９ｍｇｍ、０．２１３ｍｍｏｌ）を反応チューブに添加し、ＤＭＦ（０．６ｍＬ）に溶解させた。ＤＭＦ（０．６ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（２３ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）の溶液を反応物に添加し、次いでヒューニッヒ塩基（７５ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）を添加した。１５分内で黄色で透明になった反応混合物をＲＴで１６時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残留する黄色オイルをシリカゲルクロマトグラフィー（２％〜３％ ７Ｎ ＮＨ_３のＭｅＯＨ中のＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製して、６−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−ナフタレンカルボキサミドを白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４４６．１（Ｍ＋１）。Ｃ_２２６Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_４に対する質量計算値−４４５．５２。

下記の実施例を実施例３５７に記載の方法と同様に製造した。

ステップ（ａ） ６−（２−フルオロピリミジン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸の製造
ＤＭＳＯ（８ｍＬ）中の６−ヒドロキシ−１−ナフトエ酸（３．２３ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１６．８ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴで１０分間撹拌した。２，４−ジフルオロピリミジン（２ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をＲＴで１２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ７を作り、この時が発泡性エマルジョンである。混合物を２日間撹拌せずに放置して生成された固体を濾過し、水及びＥｔ_２Ｏで洗浄して表題化合物をピンク色の固体として得た。

ステップ（ｂ） ６−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸の製造
６−（２−フルオロピリミジン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸（ステップａ、１ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に懸濁させ、加温させて、部分的に溶解させた。混合物をＲＴで冷却させ、Ｎ−メチルアミン（２Ｍ、ＴＨＦ中、８．９ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、溶媒を減圧濃縮させた。残渣をＨ_２Ｏで希釈し、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ７を作った。固体を濾過し、水及びＥｔ_２Ｏで洗浄して表題化合物をピンク色の固体として得た。

ステップ（ｃ） Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−（（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジル）オキシ）−１−ナフタレンカルボキサミドの製造
当該化合物は実施例３５７に記載の方法と同様に製造した。ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ． ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４７３．０（（Ｍ＋Ｈ））。Ｃ_２３Ｈ_１６ＣｌＦ_３Ｎ_４Ｏ_２に対する質量計算値−４７２．８５。

下記の実施例を実施例３５７に記載の方法と同様に製造し、カラムクロマトグラフィー及び／または結晶化により精製した。

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジメチル−６−（２−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）−１−ナフトアミド）インドリン−１−カルボキシレート（理論値７６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の冷却した（氷浴）溶液に、ＴＦＡ（２００Ｌ）を添加して反応物を撹拌し、ＲＴで一晩中加温した。混合物を減圧濃縮して残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解させ、１Ｎ ＮａＯＨ、次いで塩水で洗浄した後、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。混合物を濾過して蒸発させた。残渣をヘキサンで粉碎して固体を濾過させ、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４４０．２（（Ｍ＋Ｈ））。Ｃ_２６Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_２に対する質量計算値−４３９．５１。

表題化合物を実施例３６３、ステップａ及びｂと同様に製造した。

下記の実施例を実施例３５７に記載の方法と同様に製造し、カラムクロマトグラフィー及び／または結晶化により精製した。

ステップ（ａ） ６−（２−（イソプロピルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸の製造
表題化合物を実施例３６３（ｂ）に記載の方法と同様に製造した。

ステップ（ｂ） Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−（（２−（（１−メチルエチル）アミノ）−４−ピリミジル）オキシ）−１−ナフタレンカルボキサミドの製造
当該化合物を実施例３５７に記載の方法と同様に製造した。ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ． ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４６７．１（（Ｍ＋Ｈ））。Ｃ_２５Ｈ_２１Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_２の質量計算値−４６６．４６。

下記の実施例を実施例３８７に記載の方法と同様に製造し、カラムクロマトグラフィー及び／または結晶化により精製した。

ステップ（ａ） ６−（２−アミノピリミジン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸の製造
６−（２−フルオロピリミジン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸（１．２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）をＮＨ_４ＯＨ（３７％ 水、２０ｍＬ）に溶解させ、ＲＴで３時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。少量のＭｅＯＨ、次いでエーテルをスラリーに加えて化合物を粉砕した。固体を濾過させた。

ステップ（ｂ） ６−（２−アミノピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−４−クロロ−１−ナフトアミドの製造
６−（２−アミノピリミジン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸（ステップａ、８２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、３−クロロアニリン（０．０４６ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０７ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を一晩中ＣＨＣｌ_３（３ｍＬ）中でＲＴで撹拌した。混合物を濾過して固体をＣＨＣｌ_３、エーテル及びＭｅＯＨで洗浄した。表題化合物を灰白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３９１（（Ｍ＋Ｈ））。Ｃ_２１Ｈ_１５ＣｌＮ_４Ｏ_４に対する質量計算値−３９０．８２。

下記の実施例を実施例３９６に記載の方法と同様に製造した。

６−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）ナフタレン−１−アミン（５０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）及び２−フルオロフェニルイソシアネート（２０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させた後、ＲＴで１６時間撹拌した。沈殿物が混合物の形態に形成され、ガラスフリット上で収集し、最小量のＴＨＦ、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄して、Ｎ−（６−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−１−ナフタレニル）−Ｎ'−（２−フルオロフェニル）ウレアを灰白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４８４．２（Ｍ＋１）。Ｃ_２８Ｈ_２２ＦＮ_３Ｏ_４に対する質量計算値−４８３．５０。

下記の実施例を実施例４０５に記載の方法と同様に製造した。

６−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）ナフタレン−１−アミン（８０ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に懸濁させ、次いでヒューニッヒ塩基（Ｈｕｎｉｇ'ｓ ｂａｓｅ）（３３ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のフェニルクロロホルメート（３６ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物をＲＴで１６時間撹拌した。ＴＨＦ（０．６ｍＬ）中のシクロプロピルアミン（２６ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に加えて反応物を５０℃で４時間撹拌した。沈殿物が形成され、これをガラスフリット上で収集し、ＴＨＦひいてはＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。黄褐色の固体を精製用薄層クロマトグラフィー（８％ＭｅＯＨ、ＣＨ_２Ｃｌ_２中）で精製し、Ｎ−（６−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−１−ナフタレニル）−Ｎ'−シクロプロピルウレアを白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４３０．２（Ｍ＋１）。Ｃ_２５Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_４に対する質量計算値−４２９．４７。

下記の実施例を実施例４１７に記載の方法と同様に製造した。

ステップ（ａ） ６−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸の製造
Ｃｓ_２ＣＯ_３（５２．０ｇ、１６０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１４０ｍＬ）中の６−ヒドロキシ−１−ナフトエ酸（１０ｇ、５３．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１５分間激しく撹拌した後、Ｎ−メチル−４−クロロピコリンアミド（１０．８ｇ、６１．０ｍｍｏｌ）を導入し、混合物を１００℃で１０時間加熱した。ＲＴで冷却させた後、混合物をシリカゲルのプラグ（１０：１：０．５；ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＣＨ_３ＯＨ、ＡｃＯＨ）を通して濾過させた。濾液を濃縮させてＥｔＯＡｃで粉碎し、表題化合物を薄いピンク色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３２３．３（Ｍ＋１）。Ｃ_１８Ｈ_１２Ｎ_２Ｏ_４に対する質量計算値−３２２．３１。

ステップ（ｂ） ６−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）−１−ナフトイルクロリドの製造
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）中の６−（２−メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸（ステップａ、６．００ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）の懸濁液にオキサリルクロリド（５．２ｍＬ、６０．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１４３Ｌ、１．８６ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌し、この時生成されたスラリーを濃縮させ、ベンゼン（３ｘ２５ｍＬ）で共沸混合させて表題化合物を黄色の粉末として得た。ＭＳ（メチルエステル）（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３３７．３（Ｍ＋１）。Ｃ_１９Ｈ_１６Ｎ_２Ｏ_４に対する質量計算値−３３６．３４。

ステップ（ｃ） ４−（（５−（（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）カルボニル）−２−ナフタレニル）オキシ）−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミドの製造
２ｍＬ ＣＨ_２Ｃｌ_２中の６−（２−メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）−１−ナプトイルクロリド（ステップｂ、５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び５−アミノ−２−クロロベンゾトリフルオライド（２６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（９３μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応をＲＴで１時間維持させた後濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ アセトン、ヘキサン中）により精製して表題化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５００．４（Ｍ＋１）。Ｃ_２５Ｈ_１７ＣｌＦ_３Ｎ_３Ｏ_３に対する質量計算値−４９９．８７。

下記の実施例を実施例４２１に記載の方法と同様に製造した。

下記の実施例を実施例４２１、ステップ（ｃ）に記載の方法と同様に、塩基を除外しＴＨＦを溶媒として用いて製造した。

表題化合物を、実施例３７８に記載の方法と同様の方法で、１，１−ジメチルエチル４，４−ジメチル−７−（（（６−（（２−（（メチルアミノ）カルボニル）−４−ピリジニル）オキシ）−１−ナフタレニル）カルボニル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレートから製造した。ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４８１．１（（Ｍ＋Ｈ））。Ｃ_２９Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_３に対する質量計算値−４８０．５７。
下記の実施例を実施例４２１、ステップ（ｃ）に記載の方法と同様にＴＥＡまたはＤＩＥＡを塩基として用いて製造した。

下記の実施例は、溶媒としてクロロホルムを用いた以外は、実施例４２１、ステップＣと同様に製造した。

下記の実施例は、塩基を除外し、溶媒としてクロロホルムを用いた以外は、実施例４２１、ステップＣと同様に製造した。

下記の実施例は、塩基を除外し、実施例４２１と同様の方法で製造した。

表題化合物を実施例３７８と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル４，４−ジメチル−７−（２−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）−１−ナフトアミド）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを出発物質として用いて製造した。ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４５４．１（（Ｍ＋Ｈ））。Ｃ_２７Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_２に対する質量計算値−４５３．５４。

６−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−５−フルオロ−１−ナフトイルクロリド（７０ｍｇ）をＴＨＦ（３ｍＬ）中のＥｔＮＨ_２溶液でＲＴで４日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を溶出剤としてＣＨ_２Ｃｌ_２中の５％ ＭｅＯＨを用いて精製用プレートで精製した。得られた固体をエーテルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４２１．１（（Ｍ＋Ｈ））。Ｃ_２４Ｈ_２１ＦＮ_２Ｏ_４に対する質量計算値−４２０．４３。

下記の実施例は、塩基を除外し、溶媒としてＴＨＦを用いて実施例４２１に記載の方法と同様に製造した。

ステップ（ａ） ４−（５−アミノナフタレン−２−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５−アミノ−２−ナフトイル（２．８ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％ オイル中、８４３ｍｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を添加し、バブリングが中止されるまで撹拌した。混合物に４−クロロ−Ｎ−メチルピコリンアミド（Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃ．Ｒｅｓ．&Ｄｅｖ．，２００２，６，７７７−７８１）（１ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を９０℃で２２時間加熱した。混合物をＲＴで冷却させ、ＣＨＣｌ_３で希釈して水で洗浄した。エマルジョンをセリットパッドを通して濾過させて層を分離した。水をＣＨＣｌ_３で洗浄して有機部分を混合して１Ｎ ＮａＯＨ及び塩水で洗浄した後、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した後、蒸発させた。残渣を溶出剤としてヘキサン及びＥｔＯＡｃを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製してバラ色の固体として得た。

ステップ（ｂ） Ｎ−メチル−４−（（５−（（（３−クロロフェニル）カルボニル）アミノ）−２−ナフタレニル）オキシ）−２−ピリジンカルボキサミドの製造
ＣＨ_２Ｃｌ_２中の４−（５−アミノナフタレン−２−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ_３（３３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、３−クロロベンゾイルクロリド（１７Ｌ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＲＴで１２時間撹拌した後、ＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解させて、水及び塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた後に濾過させた。表題化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製した後分離した。ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４３２．４（（Ｍ＋Ｈ））。Ｃ_２４Ｈ_１８ＣｌＮ_３Ｏ_３に対する質量計算値−４３１．８７。

下記の実施例を実施例４７７に記載の方法と同様の方法で製造し、カラムクロマトグラフィー及び／または結晶化により精製した。

ステップ（ａ） ６−（２−クロロピリミジン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸の製造
ＤＭＳＯ（６０ｍＬ）中の６−ヒドロキシ−１−ナフトエ酸（１０．０ｇ、５３．１ｍｍｏｌ）の溶液にＣｓ_２ＣＯ_３（５１．９ｇ、１５９．４ｍｍｏｌ）を添加した。バブルリングが明らかであった。混合物をＲＴで５分間撹拌し、この時、２，４−ジクロロピリミジン（１５．８ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＲＴで撹拌して出発物質の消滅をＬＣＭＳでモニタリングした。ＥｔＯＡｃ（１．０Ｌ）を添加し、反応物を濾過して固体Ｃｓ_２ＣＯ_３を除去した。混合物を２Ｎ水性ＮａＯＨで抽出した。水層をＥｔＯＡｃで洗浄した後、６Ｎ水性ＨＣｌに酸性化して白色の懸濁液を得た。濾過させて白色の固体を得た。

ステップ（ｂ） ６−（２−クロロピリミジン−４−イルオキシ）−１−ナフトイルクロリドの製造
ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中の６−（２−クロロピリミジン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸（ステップａ、２．３０ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）の懸濁液にＤＭＦ（５滴）、次いでオキサリルクロリド（０．７３４ｍＬ、８．４１ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物をバブリングしながらＲＴで一晩中撹拌させた。反応物をフリットを通して濾過させ、残留する固体を除去し、目的とする淡褐色の固体をそのヒドロクロリド塩として得た。

ステップ（ｃ） ６−（２−クロロピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−ナフトアミドの製造
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のヒドロクロリド塩６−（２−クロロピリミジン−４−イルオキシ）−１−ナフトイルクロリド（ステップｂ、０．１２２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の懸濁液に３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン（０．０４７ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＲＴで一晩中撹拌させた。混合物を濃縮させてＥｔＯＡｃ及び２Ｎ水性ＮａＯＨで分配した。ＥｔＯＡｃのいくつかの部分を抽出した後、有機層を塩水で洗浄してＭｇＳＯ_４で乾燥させた。溶液を濾過して濃縮させて目的化合物を得た。

ステップ（ｄ） ６−（２−クロロピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−ナフトアミドの製造
６−（２−クロロピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−ナフトアミド（０．０７５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を一晩中ＲＴで、密封したチューブでＴＨＦ中の２．０Ｍメチルアミン（３．０ｍＬ）と共に撹拌した。反応を濃縮させてＥｔＯＡｃに溶解させ、２Ｎ水性ＮａＯＨで希釈した。混合物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた後濾過させた。濃縮された混合物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して目的生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４３９．０（Ｍ＋１）。Ｃ_２３Ｈ_１７Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_２に対する質量計算値−４３８．０７。

下記の実施例を実施例５０３に記載の方法と同様に製造した。

下記の実施例を実施例５０３に記載の方法と同様に、ステップｄにおける６０℃まで加熱する。

ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ混合物中の６−（２−クロロピリミジン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸（１．３ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液にアンモニウムホルメート（２．７４ｇ、４３ｍｍｏｌ）及び湿潤Ｐｄ／Ｃを添加した。混合物をＲＴで一晩中撹拌し、セリットパッドを通して濾過させた後蒸発させて表題化合物を茶色の固体として得た。

下記の実施例を実施例３５７に記載の方法と同様に製造し、カラムクロマトグラフィー及び／または結晶化により精製した。

ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）及びメタノール（０．５ｍＬ）中の６−（２−クロロピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−ナフトアミド（０．０７５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に１０％ Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を添加した。フラスコを隔壁でキャッピングし、Ｈ_２気体をバブル／ニードルを通して導入した。反応物を一晩中ＲＴで激しく撹拌させることによって、正のＨ_２圧は持続された。反応をセリットを通して濾過させて濃縮させ、シリカ上でクロマトグラフィーにより精製して目的生成物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４１０．１（Ｍ＋１）。Ｃ_２２Ｈ_１４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_２に対する質量計算値：４０９．３６。

下記の実施例を実施例５２３に記載の方法と同様に製造した：

ステップ（ａ） ６−クロロ−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミンの製造
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４，６−ジクロロピリミジン（３ｇ、２０ｍｍｏｌ）の氷浴冷却した溶液に、ＮＥｔ_３（５．６ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＮ−メチルアミン（２Ｍ ｉｎ ＴＨＦ、１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。混合物をＲＴに加温して一晩中撹拌した。混合物を減圧濃縮させ、残渣をＥｔ_２Ｏに懸濁させ、固体を収集して表題化合物を白色の固体として得た。

ステップ（ｂ） ６−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸の製造
表題化合物を実施例７８３、ステップ（ａ）に記載の方法と同様に製造するが、温度は７０−１００℃（出発物質が消費されるまで）であった。

ステップ（ｃ） ６−（（６−（メチルアミノ）−４−ピリミジンイル）オキシ）−Ｎ−（３−メチルフェニル）−１−ナフタレンカルボキサミドの製造
表題化合物を実施例３５７に記載の方法と同様に製造した。ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３８５．２（（Ｍ＋Ｈ））。Ｃ_２３Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_２に対する質量計算値−３８４．４３。

下記の実施例は実施例５２５に記載の方法と同様に製造し、カラムクロマトグラフィー及び／または結晶化により精製した。

ステップ（ａ） ６−（３−フルオロ−６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸の製造
再密封可能なチューブに４−クロロ−３−フルオロ−６，７−ジメトキシキノリン（ＷＯ９８／１３３５０に記載の方法によって製造された）（０．６１０ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、６−ヒドロキシ−１−ナフトエ酸（０．４７４ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、パラジウムアセテート（０．０２３ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２'，４'，６'−トリ−ｉ−プロピル−１，１'−ビフェニル（０．０８６ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２．１４ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１２．６ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を充填した。システムをアルゴンでフラッシュしてチューブを密封した。混合物を１００℃で１９時間撹拌した後、ＲＴで冷却した。水（１３ｍＬ）を添加して、ｐＨを６Ｎ ＨＣｌ水溶液を用いて６−７で調整した。生成された沈殿物を濾過して水で洗浄した後、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（０−１００％（５０：５０：２、ＥｔＯＡｃ：へキサン：ＡｃＯＨ）で溶出しながら）により精製して、６−（３−フルオロ−６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸を灰白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３９４．０（（Ｍ＋Ｈ））。Ｃ_２２Ｈ_１６ＦＮＯ_５に対する質量計算値：３９３．１。

ステップ（ｂ） Ｎ−（５−（１，１−ジメチルエチル）−３−イソオキサゾリル）−６−（（３−フルオロ−６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−１−ナフタレンカルボキサミドの製造
ピリジン（１．０ｍＬ）を６−（３−フルオロ−６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトイルクロリド（実施例２７３に記載の方法によってオキサリルクロリド及び６−（３−フルオロ−６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸から製造された）（０．０４４ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）及び３−アミノ−５−ｔ−ブチルイソオキサゾール（０．０７５ｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を８０℃で１０時間撹拌してＲＴで冷却した。混合物を濃縮して残渣をシリカゲルプレート上に分離用薄層クロマトグラフィー（５％ ＭｅＯＨ −ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出しながら）により精製した。シリカゲルプレート上に分離用薄層クロマトグラフィー（９０：１０：１ ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨｌ：ＮＨ_４ＯＨで溶出しながら）によって更に精製して、Ｎ−（５−（１，１−ジメチルエチル）−３−イソオキサゾリル）−６−（（３−フルオロ−６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−１−ナフタレンカルボキサミドを灰白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５１６．０（（Ｍ＋Ｈ））。Ｃ_２９Ｈ_２６ＦＮ_３Ｏ_５に対する質量計算値：５１５．５。

下記の実施例を実施例５３８、ステップｂに記載の方法と同様に製造した。

ステップ（ａ） ４−クロロ−３−シアノ−６，７−ジメトキシキノリンの製造
シアン化銅（Ｉ）（０．３０１ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）中の４−クロロ−３−ジアゾニウム−６，７−ジメトキシキノリンテトラフルオロボレート（ＷＯ９８／１３３５０に記載の方法によって製造された）（１．０３ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）溶液に添加した。反応混合物をＲＴで２．５時間撹拌した後濾過させた。濾液を濃縮して、４−クロロ−３−シアノ−６，７−ジメトキシキノリンを茶色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２４９．０（（Ｍ＋Ｈ））。Ｃ_１２Ｈ_９ＣｌＮ_２Ｏ_２に対する質量計算値：２４８。

ステップ（ｂ） ６−（３−シアノ−６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸の製造
再密封可能なチューブに６−ヒドロキシ−１−ナフトエ酸（０．５９６ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）、セシウムカーボネート（３．１０ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を充填させた。当該システムをアルゴンでフラッシュし、チューブを密封し、混合物をＲＴで１５分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の４−クロロ−３−シアノ−６，７−ジメトキシキノリン（０．７８８ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）の溶液を（５ｍＬ ＤＭＦリンスと共に）添加し、システムをアルゴンで更にフラッシュした。チューブを密封して混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈して溶液のｐＨが６−７になるまで６Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）を撹拌しながら滴下した。生成された沈殿物を濾過して水で洗浄した。フィルタケーキを減圧乾燥させて６−（３−シアノ−６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸を淡褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４０１．０（（Ｍ＋Ｈ））。Ｃ_２３Ｈ_１６Ｎ_２Ｏ_５に対する質量計算値：４００。

ステップ（ａ） ６−（６，７−ジメトキシ−３−ニトロキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸の製造
再密封可能なチューブに６−ヒドロキシ−１−ナフトエ酸（０．０７０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、セシウムカーボネート（０．３６４ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（２ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を充填させた。システムをアルゴンでフラッシュしてチューブを密封し、混合物をＲＴで１５分間撹拌した。４−クロロ−６，７−ジメトキシ−３−ニトロキノリン（ＷＯ９８／１３３５０に記載の方法によって製造された）（０．１００ｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）を添加し、システムをアルゴンで更にフラッシュした。チューブを密封して混合物をＲＴで４．５時間撹拌した。混合物を水（２ｍＬ）で希釈して溶液のｐＨが５−６になるまで６Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）を撹拌しながら滴下した。生成された沈殿物を濾過して水で洗浄した。フィルタケーキを減圧乾燥させて、６−（６，７−ジメトキシ−３−ニトロキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４２１．１（（Ｍ＋Ｈ））。Ｃ_２２Ｈ_１６Ｎ_２Ｏ_７に対する質量計算値：４２０。

ステップ（ｂ） ６−（３−アミノ−６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸の製造
Ｐｄ／Ｃ（５ｗｔ％、０．０１５ｇ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の６−（６，７−ジメトキシ−３−ニトロキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸（０．１４９ｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。システムをＨ_２（ｇ）でパージし、Ｈ_２雰囲気下でＲＴで２１時間撹拌し、濃厚な懸濁液を得た。反応のｐＨは、２Ｎ ＮａＯＨ（ａｑ）を用いて６−７に調整し、Ｐｄ／Ｃ（５ｗｔ％、０．０２５ｇ）を生成された溶液に添加した。混合物をＨ_２でパージした後、Ｈ_２雰囲気下でＲＴで３日間撹拌した（追加のＰｄ／Ｃ（５ｗｔ％、０．０２５ｇ）を第１日及び第２日後に添加した）。混合物をセリットパッドを通して濾過させて濃縮させ、６−（３−アミノ−６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸を茶色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３９１．１（（Ｍ＋Ｈ））。Ｃ_２２Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ_５に対する質量計算値：３９０。

ステップ（ｃ） ６−（３−アミノ−６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトイルクロリドの製造

表題化合物を実施例８０１、ステップｅに記載の方法と同様に製造した。

ステップ（ａ） ６−（ベンジルオキシ）−４−（ジベンジルアミノ）−１−ナフトエ酸の製造
リン酸二水素ナトリウム（１５５ｍＬ）の２０％水溶液中の亜塩素酸ナトリウム（１６．８ｇ、１８６ｍｍｏｌ）の新規製造された溶液をｔ−ブタノール（１８６ｍＬ）中の６−（ベンジルオキシ）−４−（ジベンジルアミノ）−１−ナフトアルデヒド（ＷＯ０３／０１４０６４に記載の方法によって製造された）（８．５０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）及び２−メチル−２−ブテン（２７．２ｇ、４１ｍＬ、３８７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物をＲＴで１時間激しく撹拌した。反応混合物を飽和水溶液亜黄酸ナトリウム（１５０ｍＬ）で希釈させて１５分間撹拌した。混合物を濃縮させた後、ＣＨ_２Ｃｌ_２及び水で分配した。水相を分離してＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。混合有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濾過した後、濃縮させて黄褐色の固体を得た。当該物質をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（０−５０％ ＥｔＯＡｃ−へキサンで溶出させながら）により精製して、６−（ベンジルオキシ）−４−（ジベンジルアミノ）−１−ナフトエ酸をオレンジ色を帯びた茶色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４７４．１（（Ｍ＋Ｈ））。Ｃ_３２Ｈ_２７ＮＯ_３に対する質量計算値：４７３。

ステップ（ｂ） メチル６−（ベンジルオキシ）−４−（ジベンジルアミノ）−１−ナフトエートの製造
オキサリルクロリド（２．６０ｇ、１．７９ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７０ｍＬ）及びＤＭＦ（１滴）中の６−（ベンジルオキシ）−４−（ジベンジルアミノ）−１−ナフトエ酸（３．２３６ｇ、６．８３４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物をＲＴで１時間撹拌し濃縮して黄色の固体を得た。ＣＨ_２Ｃｌ_２（６０ｍＬ）を添加し、次いでＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を滴下して、混合物をＲＴで４５分間撹拌した。混合物を濃縮させて、メチル６−（ベンジルオキシ）−４−（ジベンジルアミノ）−１−ナフトエート淡褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４８８．２（（Ｍ＋Ｈ））。Ｃ_３３Ｈ_２９ＮＯ_３に対する質量計算値：４８７。

ステップ（ｃ） メチル４−アミノ−６−ヒドロキシ−１−ナフトエートの製造
Ｐｄ／Ｃ（５ｗｔ％、０．３５０ｇ）をＭｅＯＨ（７０ｍＬ）中のメチル６−（ベンジルオキシ）−４−（ジベンジルアミノ）−１−ナフトエート（３．４０９ｇ、６．８３４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。システムを蒸発させてアルゴンでパージした後、Ｈ_２（ｇ）雰囲気下で２０時間撹拌した。混合物をセリットパッドを通して濾過し濃縮させて、メチル４−アミノ６−ヒドロキシ−１−ナフトエートを淡褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２１８．１（（Ｍ＋Ｈ））。Ｃ_１２Ｈ_１１ＮＯ_３に対する質量計算値：２１７。

ステップ（ｄ） メチル６−ヒドロキシ−４−ヨウ素−１−ナフトエートの製造
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中のメチル４−アミノ６−ヒドロキシ−１−ナフトエート（０．５００ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で冷却させて、３Ｎ ＨＣｌ（５．０ｍＬ）を添加した。水（１．２ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（０．１７５ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を０℃で１５分間撹拌した。水（１．２ｍＬ）中のヨウ化カリウム（０．７６４ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）の溶液を添加して混合物を０℃で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを添加して溶液を水に注ぎ込んだ。水相を分離してＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機相を塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濾過した後、濃縮させて赤褐色の固体として得た。当該物質をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（０−５０％ ＥｔＯＡｃ−へキサンで溶出させながら）により精製して、メチル６−ヒドロキシ−４−ヨウ素−１−ナフトエートを黄褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３２８．８（（Ｍ＋Ｈ））。Ｃ_１２Ｈ_９ＩＯ_３に対する質量計算値：３２８。

ステップ（ｅ） メチル６−ヒドロキシ−４−メチル−１−ナフトエートの製造
再密封可能なチューブにメチル６−ヒドロキシ−４−ヨウ素−１−ナフトエート（０．３０２ｇ、０．９２０ｍｍｏｌ）、トルエン（５．０ｍＬ）、テトラメチルスズ（０．４０ｇ、０．３０ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４２ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を充填させた。システムをアルゴンでフラッシュしてチューブを密封した。混合物を９０℃で２４時間撹拌させ、ＲＴで冷却させた。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で分配した。水相を分離してＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濾過した後、濃縮させてオレンジ色の固体を得た。当該物質をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（０−５０％エチルアセテート−へキサンで溶出しながら）により精製して、メチル６−ヒドロキシ−４−メチル−１−ナフトエートをオレンジ色を帯びた茶色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２１７．１（（Ｍ＋Ｈ））。Ｃ_１３Ｈ_１２Ｏ_３に対する質量計算値：２１６。

ステップ（ｆ） ６−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−４−メチル−１−ナフトエ酸の製造
再密封可能なチューブにメチル６−ヒドロキシ−４−メチル−１−ナフトエート（０．０８７ｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）、セシウムカーボネート（０．３９３ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（２ｍＬ）を充填させた。システムをアルゴンでフラッシュしてチューブを密封し、混合物をＲＴで１５分間撹拌した。４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（０．０９０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、システムをアルゴンで更にフラッシュした。チューブを密封し、混合物を１００℃で１８時間撹拌した。追加のセシウムカーボネート（０．３９３ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加し、システムをアルゴンで更にフラッシュした。チューブを密封し、混合物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２及び水で分配した。水相を分離してＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した水相を６Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）を用いてそのｐＨが５−６になるように酸性化した。生成された沈殿物を濾過して水で洗浄した。フィルタケーキを減圧乾燥させて、６−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−４−メチル−１−ナフトエ酸を淡褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３９０．１（（Ｍ＋Ｈ））。Ｃ_２３Ｈ_１９ＮＯ_５：に対する質量計算値：３８９。

ステップ（ａ） ３−ヨウ素−６，７−ジメトキシキノリン−４（１Ｈ）−ｏｎｅの製造
ＫＩ（２０％ａｑ、１００ｍＬ）中のヨード（１４．８４ｇ、５８．４８ｍｍｏｌ）の溶液を２Ｎ ＮａＯＨ（ａｑ、１００ｍＬ）中の６，７−ジメトキシキノリン−４（１Ｈ）−オン（１０．００ｇ、４８．７３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、溶液をＲＴで１７時間撹拌した。混合物をＡｃＯＨで酸性化して生成された濃い紫色の混合物を濾過して水で洗浄した。濃い紫色のフィルタケーキを水から再結晶化して灰白色の懸濁液を得た。当該物質を濾過して３−ヨード−６，７−ジメトキシキノリン−４（１Ｈ）−オンを灰白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３３２．１（（Ｍ＋Ｈ））。Ｃ_１１Ｈ_１０ＩＮＯ_３に対する質量計算値：３３１。

ステップ（ｂ） ４−クロロ−３−イオド−６，７−ジメトキシキノリンの製造
五酸性化リン（６．７４３ｇ、４．１００ｍＬ、４３．９８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）中の３−イオド−６，７−ジメトキシキノリン−４（１Ｈ）−オン（１３．２３７ｇ、３９．９８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。次いで、混合物を１００℃で２時間の間撹拌した後、ＲＴで冷却させた。混合物を氷水に注ぎ込んで生成された沈殿物を濾過して乾燥させて、４−クロロ−３−イオド−６，７−ジメトキシキノリンを淡褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３４９．９（（Ｍ＋Ｈ））。Ｃ_１１Ｈ_９ＣｌＩＮＯ_２に対する質量計算値：３４９。

ステップ（ｃ） ４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン−３−カルボキサミドの製造
ステンレス鋼のシリンダに４−クロロ−３−イオド−６，７−ジメトキシキノリン（０．２００ｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）アセテート（０．０１３ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０．０４７ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、及び１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザンＳ（０．３７ｇ、０．４８ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を充填させた。シリンダを密封してＣＯ気体で３０ｐｓｉで加圧させた。システムを１００℃で１．５時間加熱した後、ＲＴで冷却させた。混合物を濃縮させてオレンジ色の固体として得た。当該物質をジクロロメタンで粉碎して生成された沈殿物を濾過した後乾燥させて、４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン−３−カルボキサミドを灰白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２６７．０（（Ｍ＋Ｈ））。Ｃ_１２Ｈ_１１ＣｌＮ_２Ｏ_３に対する質量計算値：２６６。

ステップ（ｄ） ６−（３−カルバモイル−６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸の製造
再密封可能なチューブに６−ヒドロキシ−１−ナフトエ酸（０．０３５ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、セシウムカーボネート（０．１８３ｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１．０ｍＬ）を充填させた。システムをアルゴンでフラッシュしてチューブを密封し、混合物をＲＴで１５分間撹拌した。４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン−３−カルボキサミド（０．０５０ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）ｍＬ）を添加し（１ｍＬ ＤＭＦのリンスと共に）、システムをアルゴンで更にフラッシュした。チューブを密封して混合物を６０℃で２６時間撹拌した。反応混合物を水（２．５ｍＬ）で希釈して６Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）を溶液のｐＨが５−６になるまで撹拌しながら滴下した。生成された沈殿物を濾過して水で洗浄した。フィルタケーキを減圧乾燥させて、６−（３−カルバモイル−６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸を黄褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４１９．０（（Ｍ＋Ｈ））。Ｃ_２３Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ_６に対する質量計算値：４１８。

ステップ（ｅ） ６−（３−カルバモイル−６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトイルクロリドの製造
表題化合物を実施例６８２、ステップ ｂに記載の方法と同様に製造した。

１０ｍＬ及び２滴のＤＭＦ中の７−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−２−ナフトエ酸（０．５４ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のスラリーをＲＴで撹拌した。２時間後、溶液を濃縮させて乾燥させ、高真空下で一晩中放置した。粗残渣部分（０．０７５ｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）を１ｍＬ ＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解させた。生成された溶液にＥｔ_３Ｎ（０．１０６ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）、４−クロロアニリン（０．０３６ｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）及び触媒量のＤＭＡＰを添加した。反応物を窒素雰囲気下１６時間撹拌した。反応物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈させて飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、塩水で洗浄した。有機層を乾燥させて（ＭｇＳＯ_４）、濾過した後濃縮させた。残渣を重圧シリカゲルカラム（溶媒勾配ｔ：９５：５ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ；９０：１０ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ）に通過させて目的とする粗化合物を得た。画分を濃縮させて乾燥させ、固体残渣を得た。残渣をＥｔ_２Ｏ／へキサンで粉碎して目的化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４８５．０（Ｍ＋１）。Ｃ_２８Ｈ_２１ＣｌＮ_２Ｏ_４に対する質量計算値：４８４．９３７。

下記の実施例を実施例５６０に記載の方法を用いて得た。

下記の実施例を実施例５６０に記載の方法と同様に製造し、カラムクロマトグラフィー及び／または結晶化により精製した。

ステップ（ａ） ７−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）ナフタレン−２−アミンの製造
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の７−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）ナフタレン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート（０．８２５ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．０３９、０．１７ｍｍｏｌ）、次いでＢＩＮＡＰ（０．１１８７ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（０．７８４ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を添加した。ジフェニルメタンイミンを添加し、混合物を６５℃で１６時間撹拌した。反応物をＲＴで冷却させて、１Ｎ ＨＣｌ（１２ｍＬ）で処理して４時間撹拌した。混合物を水で希釈してＥｔＯＡｃで３回抽出した。水性抽出物をｐＨ＝１２になるまでＮＨ_４ＯＨで処理した。これをＥｔＯＡｃで３回抽出した。混合有機層を水及び塩水で希釈し、ｍｇＳＯ_４上で乾燥させて濾過した後、減圧濃縮させた。粗物質を精製なしにすぐに取り出した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３４７．４（Ｍ＋１）。

ステップ（ｂ） Ｎ−（７−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−２−ナフタレニル）−４−クロロベンズアミドの製造
１０ｍＬ ＣＨ_２Ｃｌ_２中の７−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）ナフタレン−２−アミン（０．１１０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液にＫ_２ＣＯ_３（０．０８６ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で冷却させて、４−クロロベンゾイルクロリド（４４ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１６時間撹拌してＲＴで徐々に加温した。反応物を水で希釈してＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過した後濃縮させた。残渣をギルソン製造ＨＰＬＣシステムを用いて精製した。画分を収集して混合した後、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過した後濃縮させて目的化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４８５．０（Ｍ＋１）。Ｃ_２８Ｈ_２１ＣｌＮ_２Ｏ_４に対する質量計算値：４８４．９３７。

下記の実施例は実施例６１２に記載の方法と同様に製造した。

１０ｍＬ ＤＭＦ中の７−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）ナフタレン−２−アミン（０．１３７ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣＩ（０．０７７ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０５４ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、及び４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（０．０９９ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＩＰＥＡ（０．１４０ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加して溶液を１６時間ＲＴで窒素雰囲気下で撹拌した。反応を水で希釈してＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を塩水で洗浄して乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過した後濃縮させた。残渣をギルソン製造ＨＰＬＣシステムを用いて精製した。画分を収集して混合した後、ＮａＨＣＯ_３（ａｑ）で処理し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過した後濃縮させて目的化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５５３．０（Ｍ＋１）。Ｃ_２９Ｈ_２０ＣｌＦ_３Ｎ_２Ｏ_４に対する質量計算値：５５２．９３４。

下記の実施例は実施例６３６に記載の方法と同様に製造した。

２０ｍＬ ＣＨ_２Ｃｌ_２中の７−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）ナフタレン−２−アミン（０．１６８ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液にＫ_２ＣＯ_３（０．１３４ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、及びピリジン（１ｍＬ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、ｍ−トルエンスルホニルクロリド（０．１１０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１６時間ＲＴで窒素雰囲気下で撹拌した。反応を水で希釈してＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を塩水で希釈して洗浄し、乾燥させて（Ｎａ_２ＳＯ_４）濾過した後、濃縮させた。残渣をギルソン製造ＨＰＬＣシステムを用いて精製した。画分を収集して混合した後、ＮａＨＣＯ_３（ａｑ）で処理してＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を乾燥させて（Ｎａ_２ＳＯ_４）濾過した後、濃縮させて目的化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５０１．０（Ｍ＋１）。Ｃ_２８Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_５Ｓに対する質量計算値：５００．５７３。

下記の実施例は実施例６４１に記載の方法と同様に製造した。

撹拌子が装着された１６ｘ１００ｍｍの再密封可能なバイアルに１，２−ジクロロエタン（３．０ｍＬ）、６−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトイルクロリド（０．１５ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、及び５−アミノ３−メチルイソオキサゾール（０．０４５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を充填させた。懸濁液にトリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．００５ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１５時間撹拌した後、ＲＴで冷却した。反応混合物を濃縮して残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２％メタノールで溶出しながら）により精製して、６−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−Ｎ−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）−１−ナフタレンカルボキサミドを灰白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４５６．１（（Ｍ＋Ｈ））。Ｃ_２９Ｈ_２６ＦＮ_３Ｏ_５に対する質量計算値：４５５．４６８。

下記の実施例は実施例６４３に記載の方法と同様に製造した。

下記の実施例は実施例６４３に記載の方法と同様に、アミンの代わりに２−メルカプトチアゾリンを用いて製造した。

１６ｘ１００ｍｍのバイアルに３−アミノ−４−フルオロベンゾトリフルオライド（１００ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（１ｍＬ）を添加した。これに、ジクロロメタン中の０．２５Ｍ６−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトイルクロリド及び０．５Ｍ ＤＭＡＰの両方である１．５ｍＬの原液を添加した。反応を２４時間ＲＴで撹拌した。混合物をシリカカラムで直接ローディングした。へキサン中の０ないし１００％ ＥｔＯＡｃを用いて精製した。最上の画分をプーリングし、減圧濃縮させて表題化合物を黄色のオイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５３７（Ｍ＋１）。Ｃ_２９Ｈ_２０Ｆ_４Ｎ_２Ｏ_４に対する質量計算値：５３６．４７。

下記の実施例は実施例６５１に記載した方法と同様に製造した。

ステップ（ａ） ６−メトキシピリジン−３−イルボロン酸の製造
−８０℃におけるＴＨＦ（１１０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メトキシピリジン（８．２５ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）及びトリイソプロピルボレート（１０．３ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍへキサン中、３０．１ｍＬ、４８．２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をＲＴで１時間にわたって徐々に加温した後、ＲＴで１６時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えて急冷させて１時間撹拌した。水層を６Ｎ 水性ＮａＯＨを使用してｐＨ＝９に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ及びＥｔ_２Ｏの混合物で抽出した。水層をｐＨ＝７に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥して濾過した後、減圧濃縮した。当該物質をさらなる精製なく次のステップで使用した。

ステップ（ｂ） メチル ６−（６−メトキシピリジン−３−イルオキシ）−１−ナフトエートの製造
アセトニトリル（１２０ｍＬ）中のメチル６−ヒドロキシ−１−ナフトエート（２．４９ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、６−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（２．２６ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）、酢酸銅（２．４６ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．２４ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）及び４A分子篩（２．００ｇ）の溶液／懸濁液をＲＴで１６時間撹拌した。固体を濾去した。濾液を減圧濃縮させた。水を添加してＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を１Ｍ ＮａＯＨ水溶液、水、塩水で洗浄してＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて濾過した後、減圧濃縮させた。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。

ステップ（ｃ） ６−（６−メトキシピリジン−３−イルオキシ）−１−ナフトエ酸の製造
ＲＴでＴＨＦ（１５５ｍＬ）中の６−（６−メトキシピリジン−３−イルオキシ）−１−ナフトエート（４８０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｍ 水性ＬｉＯＨ（３１ｍＬ）を添加した。反応が完結するまで反応物を撹拌した。ＴＨＦを減圧留去した。水層を６Ｍ 水性ＨＣｌを使用してｐＨ＝６−７に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層をｐＨ＝５に更に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて濾過した後、減圧濃縮させて表題化合物を得、これをさらなる精製なく使用した。

ステップ（ｄ） ６−（６−メトキシピリジン−３−イルオキシ）−１−ナフトイルクロリドヒドロクロリド塩の製造
表題化合物を実施例２７３、ステップａにしたがって、６−（６−メトキシピリジン−３−イルオキシ）−１−ナフトエ酸を出発物質として使用して製造した。

ステップ（ｅ） Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（（６−（メトキシ）−３−ピリジニル）オキシ）−１−ナフタレンカルボキサミドの製造
ＲＴでＤＣＭ（５ｍＬ）中の６−（６−メトキシピリジン−３−イルオキシ）−１−ナフトイルクロリドヒドロクロリド塩（２２５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２２ｍＬ、１．２８５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、３−クロロ−４−フルオロアニリン（９３．５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間の撹拌後、反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出：へキサン／ＥｔＯＡＣ：８５／１５ないし３５／６５）で直ちに精製し、表題化合物を黄褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４２３．１（Ｍ＋１）。Ｃ_２３Ｈ_１６ＣｌＦＮ_２Ｏ_３に対する質量計算値：４２２．８４。

表題化合物を実施例６６０に記載の実験方法によって製造した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４８２．２（Ｍ＋１）。Ｃ_２９Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_４に対する質量計算値：４８１．５５。

ＥｔＯＨ（５．５ｍＬ）中のＮ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−６−（（６−（メトキシ）−３−ピリジニル）オキシ）−１−ナフタレンカルボキサミド（４８２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）溶液に、濃縮ＨＣｌ水溶液（３．３ｍＬ）を添加した。反応混合物を５５−６５℃で４時間加熱し、ＲＴで冷却した。ＥｔＯＨで減圧留去した。水層を６Ｍ ＮａＯＨ水溶液を添加してｐＨ＝７−８に塩基性化した。表題化合物を濾別して高真空下に乾燥させた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４４０．１（Ｍ＋１）。Ｃ_２７Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_３に対する質量計算値：４３９．５１。

クロロホルム（４．７ｍＬ）中のＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（（６−（メトキシ）−３−ピリジニル）オキシ）−１−ナフタレンカルボキサミド（１６７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液／懸濁液に、ヨウ化トリメチルシリル（Ａｌｄｒｉｃｈ，２２１ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で（油浴）２．５時間加熱し、ＲＴで冷却した後、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加した。１５分間撹拌後、濃い黄色の溶液を減圧濃縮して濃縮された水性ＮＨ_４ＯＨ（３ｍＬ）で処理した。表題化合物を濾別して高真空下に乾燥させた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４０９．１（Ｍ＋１）。Ｃ_２２Ｈ_１４ＣｌＦＮ_２Ｏ_３に対する質量計算値：４０８．８１。

化合物を上記概要の方法と同様に、Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−６−（（６−（メトキシ）−３−ピリジニル）オキシ）−１−ナフタレンカルボキサミドを出発物質として使用して製造した：

ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４２６．２（Ｍ＋１）。Ｃ_２６Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_３に対する質量計算値：４２５．４９。

ステップ（ａ） ６−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸の製造
６−ヒドロキシ−１−ナフトエ酸（３．２ｇ、１７ｍｍｏｌ）を実施例４２１ステップａの条件下に、２，４−ジクロロピリジン（２．５ｇ、１７ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（１６．６ｇ、５１ｍｍｏｌ）と反応させて表題化合物を茶色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３００．４（Ｍ＋１）。Ｃ_１６Ｈ_１０ＣｌＮＯ_３に対する質量計算値：２９９．７０８。

ステップ（ｂ） ６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸の製造
ＡｃＯＨ（４ｍＬ）中の６−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物を密封したチューブで１３０℃で７２時間加熱した。生成された懸濁液を濾過して表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２８２．１（Ｍ＋１）。Ｃ_１６Ｈ_１１ＮＯ_４に対する質量計算値：２８１．２６３。

ステップ（ｃ） Ｎ−（３−メチルフェニル）−６−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）オキシ）−１−ナフタレンカルボキサミドの製造
０℃でＤＭＦ（４．５ｍＬ）中の６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸（ステップｂ、１２５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ｍ−トルイジン（５３ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（１４３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１９５Ｌ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１５分間維持した後、室温で１０時間加温した。反応をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）に注ぎ込んだ。層を分離して水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層をＨ_２Ｏ（３ｘ１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（３ｘ１００ｍＬ）及び塩水で洗浄した。減圧濃縮してシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中２−８％ ＭｅＯＨ）により精製し、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３７１．１（Ｍ＋１）。Ｃ_２３Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ_３に対する質量計算値：３７０．４０１。

ステップ（ａ） ６−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸の製造
６−ヒドロキシナフトエ酸（１０．０ｇ、５３．１ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロピリジン（９．４４ｇ、６３．８ｍｍｏｌ）及びセシウムカーボネート（５１．９ｇ、１５９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２６６ｍＬ）中に混合して反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。ＲＴで冷却した後、水を添加して水層をｐＨ＝４−５に酸性化した。表題化合物を濾別して減圧乾燥させた。

ステップ（ｂ） ６−（２−メチルアミノピリジン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸の製造
２３５℃（油浴）で溶融したメチルアミンヒドロクロリド（Ａｌｄｒｉｃｈ、７３．７ｇ、１０９０ｍｍｏｌ）に、６−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸（６．５４ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３分間撹拌してＲＴで冷却した。茶色の固体をＥｔＯＡｃ及び水で処理し、すべての残渣が溶液または懸濁液状態になるまで撹拌した。沈殿物を濾去してＥｔＯＡＣで洗浄し、０−１００％ ８５：１５：０．５ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨの混合物を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物を水で洗浄して濾過した後、減圧乾燥させて表題化合物を得た。

ステップ（ｃ） ６−（（２−（メチルアミノ）−４−ピリジニル）オキシ）−Ｎ−（４−（メトキシ）フェニル）−１−ナフタレンカルボキサミドの製造
６−（２−メチルアミノピリジン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸（１７０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ｐ−アニシジン（１０７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１４９ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（２２３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中に混合して反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した後、６Ｍ ＮａＯＨ水溶液を加えて急冷させた。沈殿物を濾去した後、ＤＣＭで処理し、超音波分解した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４００．１（Ｍ＋１）。Ｃ_２４Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_３に対する質量計算値：３９９．４５。

下記の化合物を実施例６６５と同様に製造し、シリカゲルクロマトグラフィー及び／または結晶化により精製した後分離した。

表題化合物を、Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−６−（（２−（メチルアミノ）−４−ピリジニル）オキシ）−１−ナフタレンカルボキサミドから、実施例６６２に記載の実験方法を用いて製造した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４３９．２（Ｍ＋１）。Ｃ_２７Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_２に対する質量計算値：４３８．５３。

ステップ（ａ） ｔｅｒｔ−ブチル６−メトキシピリジン−３−イルカルバメートの製造
０℃でジオキサン（３２ｍＬ）中の５−アミノ−２−メトキシピリジン（８．００ｇ、６４．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１１．７ｍＬ、８３．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン（２０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネートの溶液に添加した。反応混合物をＲＴで加温して、１６時間撹拌した。減圧濃縮後、残渣を６５ｍＬ ＥｔＯＡｃ及び３２ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液に溶解させた後、ＲＴで２時間撹拌した。層が分離された。有機層を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた後濾過させ、減圧濃縮させて表題化合物を得た。

ステップ（ｂ） ｔｅｒｔ−ブチル１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルカルバメートの製造
ＭｅＯＨ（９５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−メトキシピリジン−３−イルカルバメート（１４．４ｇ、６４．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヨウ化メチル（１４．６ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間還流加熱し、ＲＴで冷却させて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。

ステップ（ｃ） ５−アミノ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンヒドロクロリドの製造
ＲＴでジオキサン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルカルバメート（１．２０ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、５．３５ｍＬ、２１．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で９時間加熱してＲＴで冷却し、濾過して表題化合物を得た。

ステップ（ｄ） ６−（（２−（メチルアミノ）−４−ピリジニル）オキシ）−Ｎ−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）−１−ナフタレンカルボキサミドの製造
表題化合物を実施例６６６に記載の方法によって製造した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４０１．０（Ｍ＋１）。Ｃ_２３Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_３に対する質量計算値：４００．４４。

ステップ（ａ） ６−（２−カルバモイルピリジン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸の製造
６−ヒドロキシ−１−ナフトエ酸（２．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）を４−クロロピコリンアミド（ＷＯ０２／０８５８５７）（２．６ｇ、１５ｍｍｏｌ）と実施例４２１ステップａの条件下に反応させ、表題化合物を茶色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３０９．２（Ｍ＋１）。Ｃ_１７Ｈ_１２Ｎ_２Ｏ_４に対する質量計算値：３０８．２９。

ステップ（ｂ） ６−（２−カルバモイルピリジン−４−イルオキシ）−１−ナフトイルクロリドの製造
トルエン（２５ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）中の６−（２−カルバモイルピリジン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸（ステップａ、１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）及びＳＯＣｌ_２（６００μＬ、８．１ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で７時間加熱した。生成された溶液を減圧濃縮させ、トルエン（３ｘ１０ｍＬ）から共沸混合させて表題化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３２７．５（Ｍ＋１）。Ｃ_１７Ｈ_１１ＣｌＮ_２Ｏ_３に対する質量計算値：３２６．７３。

ステップ（ｃ） ４−（（５−（（（３−（（トリフルオロメチル）オキシ）フェニル）アミノ）カルボニル）−２−ナフタレニル）オキシ）−２−ピリジンカルボキサミドの製造
６−（２−カルバモイルピリジン−４−イルオキシ）−１−ナフトイルクロリド（ステップｂ、１５０ｍｇｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を３−トリフルオロメトキシアニリン５６Ｌ、０．４１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）と実施例４２１ステップｃの条件下に反応させ、表題化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４６８．１（Ｍ＋１）。Ｃ_２４Ｈ_１６Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４に対する質量計算値：４６７．４０。

下記の化合物を実施例４２１、ステップｃに記載の方法と同様にＴＥＡまたはＤＩＥＡを塩基として使用して製造した。

ステップ（ａ） ６−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸の製造
Ｃｓ_２ＣＯ_３（２３．４ｇ、７１．９ｍｍｏｌ）をＲＴでＤＭＳＯ（４７．９ｍＬ）中の６−ヒドロキシ−１−ナフトエ酸（５．４１ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）及び６−クロロ−７−デアザプリン（３．６８ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）の溶液に一部として添加した。生成された混合物を１００℃に加熱し、１４時間撹拌した。混合物をＲＴで冷却して６Ｎ ＨＣｌを使用してｐＨ７に中性化した。固体物質が溶液から粉砕された。全混合物を遠心分離して液体を傾けて注ぎ込んだ。固体に飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を添加し、生成された混合物を回転板上で一晩中かき混ぜた。混合物を再び遠心分離して１Ｌフラスコに傾けて注ぎ込んだ。溶液を酸性化して中性ｐＨとし、遠心分離して傾けて注ぎ込んだ。ＥｔＯＡｃを固体物質に添加し、混合物を遠心分離して液体を傾けて注ぎ込んで目的化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３０６．１（Ｍ＋１）。Ｃ_１８Ｈ_１５ＮＯ_３に対する質量計算値：３０５．０８。

ステップ（ｂ） ６−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１−ナフトイルクロリドの製造
Ｎ_２雰囲気下でＤＣＭ（１１．７ｍＬ）中の６−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸（３５７ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（２滴）、次いで（ＣＯＣｌ）_２（１４３μＬ、１．６４ｍｍｏｌ）を滴下した。ＲＴで４時間攪拌した後、反応混合物は黄色のスラリーとなった。アリコートを除去し、５００μｌ １Ｍ ＭｅＮＨ_２を含むバイアルに放置した。５分後、生成された溶液をＬＣＭＳで分析してメチルアミンで完全に転換されたことが分かり、酸度反応混合物に存在しないことが分かった。スラリーを濃縮させて黄色の安定した固体を得て、これを反応手順の次のステップに直接採用した。

ステップ（ｃ） Ｎ−（４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）−６−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１−ナフタレンカルボキサミドの製造
ＴＨＦ（１．３ｍＬ）を１０ｍＬ丸底フラスコにある６−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１−ナフトイルクロリド（８４．０ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）に、次いで４−ｔ−ブチルアニリン（６２．４（Ｌ、０．３８９ｍｍｏｌ）及びフーニッヒ塩基（４５．１（Ｌ、０．２５９ｍｍｏｌ）に添加した。生成された溶液を１４時間撹拌した後、５０ｍＬフラスコに移した。当該溶液に〜５ｇのシリカゲルを添加した。生成されたスラリーを減圧濃縮させた。含浸シリカゲルを無水パックのカラムカートリッジにローディングし、粗混合物をバイオテージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）クロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）により精製した。収集された生成物をＤＣＭで粉碎して再精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４３７．１（Ｍ＋１）。Ｃ_１８Ｈ_１５ＮＯ_３に対する質量計算値：４３６．５１。

下記の化合物を実施例６８６に記載の方法と同様に製造した。

ステップ（ａ） （６−メトキシ−４−オキソ−７−（３−ピペリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン−３（４Ｈ）−イル）メチルピバレートの製造
ＤＭＦ（１３ｍＬ）中の（７−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）メチルピバレート（２．０ｇ、６．５２ｍｍｏｌ、ｓｅｅ Ｊ． Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．，４７：８７１（２００４））及び１−（２−クロロプロピル）ピペリジンヒドロクロリド（１．４ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２．７ｇ、１９．５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で２０時間加熱した。ＲＴで冷却後、混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出し、有機抽出物をＨ_２Ｏ及び塩水で洗浄した。有機相をｍｇ ＳＯ_４上で乾燥させて濾過した後、減圧濃縮させて表題化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４３２（Ｍ＋１）。Ｃ_２３Ｈ_３３ＣＮ_３Ｏ_５に対する質量計算値：４３１．２。

ステップ（ｂ） ６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
（６−メトキシ−４−オキソ−７−（３−ピペリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン−３（４Ｈ）−イル）メチルピバレート（１．９ｇ、４．５ｍｍｏｌ））をＭｅＯＨ（２Ｍ、４５ｍＬ）中のアンモニウム溶液に溶解させる。溶液を室温で２４時間撹拌した後、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を濾過して濾液を減圧乾燥させた。粗混合物Ｅｔ_２Ｏ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（９５：５）で粉碎して沈殿物を濾過し、減圧乾燥させて表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３１８（Ｍ＋１）。Ｃ_１７Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_３に対する質量計算値：３１７．１。

ステップ（ｃ） ４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンの製造
チオニルクロリド（１１．３ｍＬ）中の６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１．５３ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＦ（０．１０ｍＬ）を添加した。混合物を８０℃で１．５時間加熱した。ＲＴで冷却後、混合物を減圧濃縮させた後、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈させた溶液を氷浴中で０℃で冷却させ、次いでＨ_２Ｏを加えて飽和水性ＮａＨＣＯ_３を加えて混合物のｐＨを８に調整した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ２５ｍＬ）で抽出し、有機抽出物をＨ_２Ｏ及び塩水で洗浄した。有機相をｍｇ ＳＯ_４上で乾燥させて濾過した後、減圧濃縮させた。生成された残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（９２：８ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）により精製し、表題化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３３６（Ｍ＋１）。Ｃ_１７Ｈ_２２ＣｌＮ_３Ｏ_２に対する質量計算値：３３５．１。

ステップ（ｄ） ６−（６−メトキシ−７−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸の製造
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の６−ヒドロキシ−１−ナフトエ酸（０．２６ｇ、１．３６ｍｍｏｌ，１．０５ ｅｑｕｉｖ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４４ｇ、３．９０ｍｍｏｌ，３．０ ｅｑｕｉｖ）を添加した。溶液を室温で１５分間撹拌した。当該溶液にＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン（０．４４ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で１５時間加熱した。ＲＴで冷却後、混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、３Ｎ ＨＣｌを使用してｐＨ５に酸性化した。沈殿物を濾別して減圧乾燥させ、表題化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４８８（Ｍ＋１）。Ｃ_２８Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_５に対する質量計算値：４８７．２。

ステップ（ｅ） Ｎ−（５−（１，１−ジメチルエチル）−３−イソオキサゾリル）−６−（（６−（メトキシ）−７−（（３−（１−ピペリジニル）プロピル）オキシ）−４−キナゾリニル）オキシ）−１−ナフタレンカルボキサミドの製造
化合物を実施例２７３、ステップｅによって製造して表題化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：６１０．３（Ｍ＋１）。Ｃ_３５Ｈ_３９Ｎ_５Ｏ_５に対する質量計算値：６０９．３。

下記の実施例を実施例７３２に記載の方法と同様に製造した。

ステップ（ａ） ４−クロロ−６−メトキシキノリン−７−オールの製造
ＴＦＡ（１３ｍＬ）中の７−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−６−メトキシキノリン（ＷＯ９８／１３３５０Ａ１）（２．０ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）の溶液にメタンスルホン酸（０．９５ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３時間還流加熱した。ＲＴで冷却させた後、混合物を減圧濃縮させた。生成された残渣を氷／Ｈ_２Ｏで希釈し、冷１Ｎ ＮａＯＨを使用してｐＨ７に中性化した。生成された沈殿物を１時間ＲＴで撹拌して濾過した後、高真空下に乾燥させて表題化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２１０（Ｍ＋１）。Ｃ_１０Ｈ_８ＣｌＮＯ_２に対する質量計算値：２０９．０。

ステップ（ｂ） ４−（３−クロロプロピル）モルホリンの製造
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の１−ブロモ−３−クロロプロパン（３．４ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（６．４ｇ、６９ｍｍｏｌ）及びモルホリン（２．０ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。溶液をＲＴで１５時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出し、有機抽出物をＨ_２Ｏ及び塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させて濾過した後、減圧濃縮させて表題化合物を無色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１６４（Ｍ＋１）。Ｃ_７Ｈ_１４ＣｌＮＯに対する質量計算値：１６３．０８。

ステップ（ｃ） ４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリンプロポキシ）キノリンの製造
ＤＭＦ（９．５ｍＬ）中の４−クロロ−６−メトキシキノリン−７−オール（１．０ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）及び４−（３−クロロプロピル）モルホリン（０．８６ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２．０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で１５時間加熱した。ＲＴで冷却後、混合物をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出し、有機抽出物をＨ_２Ｏ及び塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させて濾過した後、減圧濃縮させた。生成された残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）して表題化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３３７（Ｍ＋１）。Ｃ_１７Ｈ_２２ＣｌＮ_２Ｏ_３に対する質量計算値：３３６．１。

ステップ（ｄ） ６−（６−メトキシ−７−（３−モルホリンプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸の製造
化合物を実施例７３２、ステップｄによって製造して表題化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４８９（Ｍ＋１）。Ｃ_２８Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_６に対する質量計算値：４８８．２。

ステップ（ｅ） Ｎ−（３−クロロフェニル）−６−（（６−（メチルオキシ）−７−（（３−（４−モルホリンイル）プロピル）オキシ）−４−キノリニル）オキシ）−１−ナフタレンカルボキサミドの製造
化合物を実施例２７３、ステップｅによって製造して表題化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５９８．２（Ｍ＋１）。Ｃ_３４Ｈ_３２ＣｌＮ_３Ｏ_５に対する質量計算値：５９７．２。

ステップ（ａ） ４−（５−イソチオシアナトナフタレン−２−イルオキシ）−６，７−ジメトキシキノリンの製造
チオカルボニルジイミダゾール（１０８ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．５２ｍＬ）中の６−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）ナフタレン−１−アミン（２１０，０．６０６ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（８４．５（Ｌ、０．６０６）の溶液に一部としてＲＴで添加した。１５分撹拌後、ＬＣＭＳ及びＴＬＣは反応が完結したことが分かった。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）により精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３８９．０（Ｍ＋１）。Ｃ_１８Ｈ_１５ＮＯ_３に対する質量計算値：３８８．４５。

ステップ（ｂ） Ｎ−（６−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−１−ナフタレニル）−Ｎ'−（４−（メトキシ）フェニル）チオウレアの製造
ＲＴでＤＣＭ（３４８μＬ中の４−（５−イソチオシアナトナフタレン−２−イルオキシ）−６，７−ジメトキシキノリン（２７ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の溶液に４−メトキシアニリン（１７．２ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）を一部として添加した。１４時間撹拌後、粗混合物を減圧濃縮させてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５１２．１．（Ｍ＋１）。Ｃ_１８Ｈ_１５ＮＯ_３に対する質量計算値：５１１．６０。

下記の実施例を実施例７３５に記載の方法と同様に製造した。

ステップ（ａ） メチル６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１−ナフトエートの製造
７８℃で無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）中のメチル６−ヒドロキシ−１−ナフトエート（１．５ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の混合物にジイソプロピルエチルアミン（３．８ｍＬ、２１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．４ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応をこの温度で１時間維持し、この時飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）を添加して急冷させた混合物を室温に加温して水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮させた。生成された茶色残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（１０−３０％アセトン、ヘキサン中）して表題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３３５．３（Ｍ＋１）。Ｃ_１３Ｈ_９Ｆ_３Ｏ_５Ｓに対する質量計算値：３３４．２７。

ステップ（ｂ） メチル−６−アミノ−１−ナフトエートの製造
ジメトキシエタン（１０ｍＬ）中のメチル６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１−ナフトエート（２．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ_２（ｄｂａ）_３（５５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（８４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（１．９ｇ、８．９ｍｍｏｌ）及びベンゾフェノンイミン（１．２５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で１０時間加熱した。室温に冷却後、２Ｎ ＨＣｌ（４ｍＬ）を添加して混合物を１時間激しく撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を反応物に添加して混合物を６Ｎ ＮａＯＨを用いてｐＨ１４で塩基性化した。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮させた。生成された茶色残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（０−２５％ ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）して表題化合物を橙色油状物質として得た。ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２０２．１（Ｍ＋１）。Ｃ_１２Ｈ_１１ＮＯ_２に対する質量計算値：２０１．２２。

ステップ（Ｃ） メチル６−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルアミノ）−１−ナフトエートの製造
２０ｍＬ密封されたチューブ中のメチル−６−アミノ−１−ナフトエート（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（４１６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の混合物にイソプロピルアルコール（６ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（２８７μＬ、３．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を密封して９０℃で１時間加熱した後、室温に冷却させた。生成された濃い黄色スラリーにイソプロピルアルコール（６ｍＬ）を添加した。反応容器を密封して９０℃で１０時間加熱した。次いで混合物を０℃に冷却して濾過した。生成された固体を冷ＣＨ_３ＯＨで十分洗浄し減圧乾燥させて表題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３８９．３（Ｍ＋１）。
Ｃ_２３Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_４に対する質量計算値：３８８．４２．

ステップ（ｄ） メチル６−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）（メチル）アミノ）−１−ナフトエートの製造
０℃でＤＭＦ（３ｍＬ）中のメチル６−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルアミノ）−１−ナフトエート（１２５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の懸濁液にＮａＨ（４０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。生成されたスラリーを室温に加温して０．５時間撹拌した後、０℃に冷却させてヨードメタン（６０μＬ、０．９６ｍｍｏｌ）で暴露した。混合物を室温に加温して更に１時間撹拌した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）で冷却してＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ_２Ｏ（３ｘ５０ｍＬ）、次いで塩水で洗浄しＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濃縮させてシリカゲルクロマトグラフィー（０−１０％ＣＨ_３ＯＨ、ＣＨ_２Ｃｌ_２中）により精製して表題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４０３．３（Ｍ＋１）。Ｃ_２４Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_４に対する質量計算値：４０２．４４．

ステップ（ｅ） ６−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）（メチル）アミノ）−１−ナフトエ酸の製造
ＣＨ_３ＯＨ（５ｍＬ）中のメチル−６−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）（メチル）アミノ）−１−ナフトエート（２７５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）に６Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ）を添加した。生成された混合物をＲＴで１０時間維持させて、この時有機物を減圧留去して生成された混合物Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）で希釈して２Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ３に酸性化した。生成された沈殿物を濾過で収集してＥｔ_２Ｏ（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し表題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３８９．４（Ｍ＋１）。Ｃ_２３Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_４に対する質量計算値：３８８．４２。

ステップ（ｆ） ６−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）（メチル）アミノ）−１−ナフトイルクロリドの製造
６−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）（メチル）アミノ）−１−ナフトエ酸（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をオキサリルクロリド（５５Ｌ、０．６０ｍｍｏｌ）と実施例４２１ステップｂの条件下で反応させて表題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３８８．４（Ｍ＋ＭｅＯＨ）。Ｃ_２４Ｈ_２１Ｆ_３ＮＯ_４に対する質量計算値：３８７．４３。

ステップ（ｇ） ６−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−ナフタレンカルボキサミドの製造
６−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）（メチル）アミノ）−１−ナフトイルクロリド（ステップｆ、６３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を４−クロロアニリン（３０μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（８５μＬ、０．６１ｍｍｏｌ）と実施例４２１ステップｃの条件下で反応させて表題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４９７．８（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ_３０Ｈ_２３ＣｌＮ_２Ｏ_３に対する質量計算値：４９６．９８。

ステップ（ａ） ６−（６，７−ジメトキシナフタレン−１−イルアミノ）１−ナフトエ酸の製造
ＣＨ_３ＯＨ（５ｍＬ）中のメチル−６−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）（メチル）アミノ）−１−ナフトエート（２７５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を６Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ）と実施例７３９ステップｅの条件下で反応させて表題化合物を淡緑色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３７４．３（Ｍ＋１）。Ｃ_２３Ｈ_１９ＮＯ_４に対する質量計算値：３７３．４０．

ステップ（ｂ） ６−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）アミノ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−ナフタレンカルボキサミドの製造
ＤＭＦ（８ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）中の６−（６，７−ジメトキシナフタレン−１−イルアミノ）１−ナフトエ酸（ステップａ、１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２９５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２０８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び４−クロロアニリン（２９５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（６５０Ｌ、４．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＲＴで１０時間維持させた後、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）に注いだ。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層をＨ_２Ｏ（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄した後、減圧濃縮させた。生成された固体をＣＨ_２Ｃ_ｌ２で粉碎して表題化合物を灰白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４８４．４（Ｍ＋１）。Ｃ_２８Ｈ_２２ＣｌＮ_３Ｏ_３に対する質量計算値：４８３．９５。

下記実施例を実施例７４０に記載の方法と同様に製造した。

チオカルボニルジイミダゾール（１１３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中の６−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）ナフタレン−１−アミン（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３時間撹拌後、混合物を濃縮して導かれた残渣をＭｅＣＮ（３ｍＬ）に溶解させた。ＭｅＣＮ（１ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）中の１，２−ジフェニルアミン（５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液を添加して混合物を１０分間撹拌した後、ＥＤＣ（７５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で０．５時間加熱した後室温に冷却し、減圧濃縮させてシリカゲルクロマトグラフィー（０−１０％ＭｅＯＨ、ＣＨ_２Ｃｌ_２中）により精製して表題化合物を黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４６３．２（Ｍ＋１）。Ｃ_２８Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_３に対する質量計算値：４６２．５０。

チオカルボニルジイミダゾール（１１３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中の６−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）ナフタレン−１−アミン（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物に室温で添加した。３時間撹拌した後、混合物を濃縮して導かれたイソチオシアネートをＭｅＣＮ（２ｍＬ）に溶解させた。ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の２−アミノフェノール（５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液を添加して混合物を４８時間撹拌し、この時ＥＤＣ（１２５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を取り入れた。反応物を８０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、懸濁液を濾過させて生成された固体をＭｅＯＨで十分に洗浄し表題化合物を黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４６４．１（Ｍ＋１）。Ｃ_２８Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_４に対する質量計算値：４６３．４８．

ジオキサン（４ｍＬ）中の６−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）ナフタレン−１−アミン（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、２−クロロピリジン（４５Ｌ、０．４７ｍｍｏｌ）、及びＮａＯｔＢｕ（５２．０ｇ、１６０ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ_２（ｄｂａ）_３（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２'−４'−６'−トリ−?−プロピル−１，１'−ビフェニル（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。生成された混合物を１００℃で３時間加熱した。室温に冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈して飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）に注いだ。相を分離して水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を混合して、塩水で洗浄した後、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧濃縮させた。導かれた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１０％ＣＨ_３ＯＨ、ＣＨ_２Ｃｌ_２中）により精製して表題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４２４．１（Ｍ＋１）。Ｃ_２６Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_３に対する質量計算値：４２３．４６。

下記実施例を実施例７４５に記載の方法と同様に製造した。

２０ｍＬ ＴＨＦ中の７−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）ナフタレン−２−アミン（０．１５８ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に３−フルオロフェニルイソシアネート（０．０５７ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１６時間ＲＴで窒素雰囲気下に撹拌した。反応物を濃縮して粗固体をＣＨ_２Ｃｌ_２で処理した。生成された固体を減圧濾過で収集して減圧乾燥させて目的化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４８４．０（Ｍ＋１）。Ｃ_２８Ｈ_２２ＦＮ_３Ｏ_４に対する質量計算値：４８３．４９７。

下記化合物を実施例４２１、ステップｃと同様にして製造するが、塩基は除外して過量のアンモニア（ジオキサン中の０．５Ｍ溶液またはＣＨ_２Ｃｌ_２上の飽和溶液として）を用いた。

ステップ（ａ） ２−クロロ−Ｎ−（２，４−ジヒドロキシフェニル）アセトアミドの製造
ＣＨ_２Ｃｌ_２（４６０ｍＬ）中の４−アミノレゾルシノールヒドロクロリド（３０ｇ、０．１８５７ｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（７７．６ｍＬ、０．５５７ｍｏｌ）を０℃で添加した。生成された混合物に、クロロアセチルクロリド（１４．７８ｍＬ、０．１８５７ｍｏｌ）を滴加して溶液を６０時間ＲＴで撹拌した。粗生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２でシリカゲルのプラグを通して洗浄し１００％ＣＨ_２Ｃｌ_２→２５％→５０％→７５％９０：１０：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して溶液を減圧濃縮させて表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２０２（Ｍ＋１）。Ｃ_８Ｈ_８ＣｌＮＯ_３に対する質量計算値：２０１．０２。

ステップ（ｂ） ７−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの製造
ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５０ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−（２，４−ジヒドロキシフェニル）アセトアミド（２０ｇ、０．０９９５ｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（７．１６４ｇ、０．２９８５ｍｏｌ）をＲＴで徐々に添加した。生成された混合物を６時間撹拌した後、水（１０ｍＬ）を徐々に添加した。溶液を減圧濃縮して１００％ＣＨ_２Ｃｌ_２→２５％→４０％９０：１０：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１６６（Ｍ＋１）。Ｃ_８Ｈ_７ＮＯ_３に対する質量計算値：１６５．０４。

ステップ（ｃ） ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−オルの製造
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の７−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（６ｇ、３６．３６ｍｍｏｌ）の溶液にＢＨ_３−ＴＨＦ（１５０ｍＬ、２５４．５４ｍｍｏｌ）をＲＴで徐々に添加した。生成された反応物を４時間６０℃で撹拌した後、水（５ｍＬ）を徐々に添加した。溶液を減圧濃縮して１００％ＣＨ_２Ｃｌ_２→２５％→５０％９０：１０：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１５２（Ｍ＋１）。Ｃ_８Ｈ_９ＮＯ_２に対する質量計算値：１５１．０６。

ステップ（ｄ） ７−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの製造
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−オル（２．５ｇ、１６．５４ｍｍｏｌ）、セシウムカルボネート（１６．１６７、４９．６２ｍｍｏｌ）、及び４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（５．５３４ｇ、２４．８１ｍｍｏｌ）の溶液を１５時間８０℃で撹拌した。溶液を減圧濃縮して１００％ＣＨ_２Ｃｌ_２→１０％９０：１０：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３３９（Ｍ＋１）。Ｃ_１９Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ_４に対する質量計算値：３３８．１３。

ステップ（ｅ） ７−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボキサミドの製造
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）中の７−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（５０ｍｇ、０．１４７８ｍｍｏｌ）の溶液に１−イソシアナト−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（３１μＬ、０．２２１７ｍｍｏｌ）を添加した。生成された混合物を１時間ＲＴで撹拌した。溶液を減圧濃縮して１００％ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５％９０：１０：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５２６（Ｍ＋１）。Ｃ_２７Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_５に対する質量計算値：５２５．１５。

下記実施例を実施例７５９に記載の方法と同様に製造した。

ステップ（ａ） ４−ニトロフェニル７−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボキシレートの製造
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の７−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（４００ｍｇ、１．１８２ｍｍｏｌ）及びρ−ニトロフェニルクロロホルメート（２６２ｍｇ、１．３００ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（２４５μＬ、１．４１９ｍｍｏｌ）をＲＴで滴加した。溶液を１時間ＲＴで撹拌した後、生成された混合物を減圧濃縮させて表題化合物を精製せずに次のステップで用いた。ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５０４（Ｍ＋１）。Ｃ_２６Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_８に対する質量計算値：５０３．１３。

ステップ（ｂ） ７−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−イソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボキサミドの製造
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の４−ニトロフェニル７−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボキシレート（１９０ｍｇ、０．３７７７ｍｍｏｌ）の溶液にイソプロピルアミン（３２１μＬ、３．７７７ｍｍｏｌ）をＲＴで添加した。反応物を１時間ＲＴで撹拌した後、生成された混合物を減圧濃縮して１００％ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０％→２０％９０：１０：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４２４（Ｍ＋１）。Ｃ_２３Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_５に対する質量計算値：４２３．１８。

７−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボキサミドの製造
トルエン（２ｍＬ）中の７−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１００ｍｇ、０．２９５５ｍｍｏｌ）の溶液に卜リクロロアセチルイソシアネート（３９μＬ、０．３２５ｍｍｏｌ）をＲＴで添加した。生成された反応混合物を２時間６０℃で撹拌した。溶液をＲＴで冷却させて１０％ＨＣｌ／Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）を添加した。溶液を減圧濃縮して１００％ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０％→２０％→３０％９０：１０：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３８２（Ｍ＋１）。Ｃ_２０Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ_５に対する質量計算値：３８１．１３。

ステップ（ａ） ４−ニトロフェニルイソキサゾール−３−イルカルバメートの製造
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の３−アミノイソキサゾール（２２０ｕＬ、２．９７３ｍｍｏｌ）及びｐ−ニトロフェニルクロロホルメート（６５９ｍｇ、３．２７１ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間ＲＴで撹拌した後溶液を減圧濃縮した。表題化合物を更に精製せずに次のステップで直ちに用いた。ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２５０（Ｍ＋１）。Ｃ_１０Ｈ_７Ｎ_３Ｏ_５に対する質量計算値：２４９．１８。

ステップ（ｂ） ７−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボキサミドの製造
ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）中の７−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１００ｍｇ、０．２９５５ｍｍｏｌ）及び４−ニトロフェニルイソキサゾール−３−イルカルバメート（２９４ｍｇ、１．１８２ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（２６９μＬ、２．０６９ｍｍｏｌ）をＲＴで添加した。反応混合物を３５℃で１５時間撹拌した後溶液を減圧濃縮して１００％ＥｔＯＡｃ→１０％→３０％→５０％１９：１ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４４９（Ｍ＋１）。Ｃ_２３Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_６に対する質量計算値：４４８．４４。

下記化合物を実施例７８１に記載の方法と同様に製造した。

ステップ（ａ） ６−（ピリジン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸の製造
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の６−ヒドロキシ−１−ナフトエ酸（２ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１４ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）を添加してＲＴで１０分間加熱した。４−クロロピリジンヒドロクロリド（１．９ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を一部に添加して反応混合物を１４０℃で１２時間加熱した。反応混合物をＲＴで冷却し、水に希釈した後、６Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ５にし、この時茶色沈殿物が析出した。固体を濾過して水及びヘキサンで洗浄して表題化合物を得た。

ステップ（ｂ） ６−（ピリジン−４−イルオキシ）−１−ナフトイルクロリドの製造
当該化合物を実施例２７３ステップ（ａ）に記載の方法と同様に製造した。

ステップ（ｃ） Ｎ−（３−クロロフェニル）−６−（４−ピリジニルオキシ）−１−ナフタレンカルボキサミドの製造
６−（ピリジン−４−イルオキシ）−１−ナフトイルクロリド（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２に懸濁させて固体ＮａＨＣＯ_３（過量）を添加した。混合物を窒素でブランケットして３−クロロアニリン（１８．６μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。反応混合物をＣＨＣｌ_３及び水で希釈して（加熱して固体を溶解させる）有機層を塩水で更に洗浄した後、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて濾過した後減圧濃縮させた。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサンで結晶化して表題化合物を茶色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３７５．１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ_２２Ｈ_１５ＣｌＮ_２Ｏ_２に対する質量計算値３７４．８２。

下記化合物を実施例７８３に記載の方法と同様に製造してカラムクロマトグラフィー及び、または結晶化により精製した。

下記実施例を実施例７８３ステップ（ｃ）に記載の方法と同様に製造した。

下記実施例をアミン１．５−１．８当量を用い、実施例７８３ステップ（ｃ）に記載の方法と同様に製造した。

ステップ（ａ） メチル６−ヒドロキシ−１−ナフトエートの製造
メタノール（５００ｍＬ）中の６−ヒドロキシ−１−ナフトエ酸（ＴＣＩＡｍｅｒｉｃａ）（５０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、チオニルクロリド（２９ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。温度を１５ないし３０℃に維持した。反応混合物をＲＴで加温して一晩撹拌した。溶媒を減圧濃縮させて残渣をベンゼンと共沸混合した。表題化合物を桃色固体として得た。

ステップ（ｂ） メチル５−フルオロ−６−ヒドロキシ−１−ナフトエートの製造
無水アセトニトリル（１３０ｍＬ）中のメチル６−ヒドロキシ−１−ナフトエート（２５ｇ、１２３．８ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液にＳｅｌｅｃｔＦｌｕｏｒ（４５ｇ、１２７．５ｍｍｏｌ）を添加して反応容器を密封した（密封チューブ）。反応混合物を８５℃で３日間加熱した。反応混合物をＲＴで冷却し、エチルアセテートで希釈した後、水、次いで塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。溶離液としてメチレンクロリドを用いて混合物をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を黄褐色固体として得た。

ステップ（ｃ） ５−フルオロ−６−ヒドロキシ−１−ナフトエ酸の製造
水酸化ナトリウム（１１６ｇ、２．９ｍｏｌ）を１００ｍＬ水に溶解させてメタノール（２００ｍＬ）中のメチル５−フルオロ−６−ヒドロキシ−１−ナフトエート（８．５６ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を８０℃で２時間還流した。混合物をＲＴで冷却した後、氷中６Ｎ ＨＣｌに注いだ。ｐＨを３に調整して紫色／桃色の微細な固体を得た。表題化合物を遠心分離機で分離した。（少量の塩を使用）

ステップ（ｄ） ６−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−５−フルオロ−１−ナフトエ酸の製造
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の５−フルオロ−６−ヒドロキシ−１−ナフトエ酸（１ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（４．７５ｇ、１４．６１ｍｍｏｌ）一部を添加した。混合物をＲＴで１０分間撹拌した。この懸濁液に、４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（１．０９ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を添加して混合物を１４０℃で一晩中加熱した。混合物をＲＴで冷却し、ｐＨを７に調整して生成された固体を濾過して水で洗浄した。表題化合物を黄褐色固体として得た。

ステップ（ｅ） ６−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−５−フルオロ−１−ナフトールクロリドの製造
チオニルクロリド（３ｍＬ、超過）中の６−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−５−フルオロ−１−ナフトエ酸（１．２３ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）の懸濁液を１．５時間還流した。反応混合物を減圧濃縮してトルエン（ｘ２）と共沸混合して表題化合物を茶色固体として得た。

ステップ（ｆ） ６−（（６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ−フェニル−１−ナフタレンカルボキサミドの製造
表題化合物を実施例ＭＨＰ−１（ｃ）に記載の方法と同様に製造した。生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４６９．０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ_２８Ｈ_２１ＦＮ_２Ｏ_４に対する質量計算値−４６８．４８。

下記実施例を実施例８０１に記載の方法と同様に製造してカラムクロマトグラフィー及び／または結晶化により精製した。

ステップ（ａ） ５−フルオロ−６−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸の製造
マイクロ波管において、ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中の５−フルオロ−６−ヒドロキシ−１−ナフトエ酸（３００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（１．４５ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を３分間ＲＴで撹拌した。４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加して容器を密封した。混合物を１６０℃で１５分、次いで３０分間マイクロ波（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）で処理した。容器を開いて混合物をスパチュラで撹拌し、再び密封した後５分間更に加熱した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ７にして蒸発させた。残留固体をＭｅＯＨに溶解させて濾過して蒸発させた。次いで固体をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ混合物に溶解させて濾過した。濾液を蒸発乾燥させてエチルアセテート／ヘキサンで粉碎して表題化合物を黄色固体として収集した。

ステップ（ｂ） Ｎ−（４−クロロフェニル）−５−フルオロ−６−（（６−（メチルオキシ）−７−（（３−（４−モルホリニル）プロピル）オキシ）−４−キノリニル）オキシ）−１−ナフタレンカルボキサミドの製造
表題化合物を実施例４２１、ステップｂ及びｃと同様にして製造した。ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：６１６．１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ_３４Ｈ_３１ＣｌＦＮ_３Ｏ_５に対する質量計算値−６１６．０８。

下記実施例を実施例８１６に記載の方法と同様に製造した。

ステップ（ａ） ４−クロロ−７−メトキシキノリン−６−カルボキサミドの製造
当該化合物の合成は次の特許（特許公報番号第ＷＯ００／０５０４０５号、出願番号第ＷＯ２０００−ＧＢ５７９号）に記載した方法に従う。

ステップ（ｂ） ６−（６−カルバモイル−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸の製造
表題化合物を実施例８０１、ステップｄに記載と同様の方法で合成した。

ステップ（ｃ） ６−（６−カルバモイル−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトールクロリドの製造
表題化合物を実施例８０１、ステップｅに記載と同様の方法で合成した。

ステップ（ｄ） ４−（（５−（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）−２−ナフタレニル）オキシ）−７−（メチルオキシ）−６−キノリンカルボキサミドの製造
表題化合物を実施例２７３、ステップｅに記載と同様の方法で合成した。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４６９．０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ_２８Ｈ_２１ＦＮ_２Ｏ_４に対する質量計算値−４６８．４８。

下記実施例を実施例８１９、ステップｄに記載の方法と同様に製造した。

ステップ（ａ） ４−クロロ−７−メトキシ−Ｎ−メチルキノリン−６−カルボキサミドの製造
当該化合物の合成は次の特許（特許公報番号第ＷＯ００／０５０４０５号、出願番号第ＷＯ２０００−ＧＢ５７９号）に記載した方法に従う。

ステップ（ｂ） ６−（７−メトキシ６−（メチルカルバモイル）キノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸の製造
表題化合物を実施例８０１、ステップｄに記載と同様の方法で合成した。

ステップ（ｃ） ４−（（５−（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）−２−ナフタレニル）オキシ）−Ｎ−メチル−７−（メチルオキシ）−６−キノリンカルボキサミドの製造
表題化合物を実施例２７３、ステップｅに記載と同様の方法で合成した。

下記実施例を実施例８２１に記載の方法と同様に製造した。

下記実施例を実施例Ｅｘ１２０に記載の方法と同様に製造してカラムクロマトグラフィー及び／または結晶化により精製した。

６−（ピリジン−４−イルオキシ）ナフタレン−１−アミンの製造
表題化合物を実施例１２０、ステップａに記載と同様の方法で合成した。

下記実施例を実施例１２０、ステップｂに記載の方法と同様に製造した。

ステップ（ａ） ７−メトキシキノリン−４−オルの製造
ジオキサン（１５０ｍＬ）中の１−（２−アミノ−４−メトキシフェニル）エタノン［ＪＭｅｄＣｈｅｍ、３２（４）：８０７−８２６（１９８９）］（７．３２ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯｔ−Ｂｕ（９．８ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を添加してＲＴで３０分間撹拌した。色相が黄緑色から暗緑色に変化した。エチルホルメート（２３．６４ｍＬ、２９２ｍｍｏｌ）を追加の２０ｍＬジオキサンとともに添加した。反応混合物をＲＴで１８時間撹拌した後、混合物を水（２０ｍＬ）に注いで２ＮＨＣｌを用いてｐＨ７に調整した。溶液を少し蒸発させた。赤色固体を濾過して水で洗浄した。固体を１：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで粉碎した後、濾過して表題化合物を茶色固体として得た。

ステップ（ｂ） ４−クロロ−７−メトキシキノリンの製造
ＰＯＣｌ_３（１１ｍＬ、超過）溶液に、７−メトキシキノリン−４−オル（１．８７ｇ、１０．６７ｍｍｏｌ）を添加してＲＴで９０℃に加熱した。混合物をＲＴで冷却させて、減圧濃縮させた後、氷浴で冷却させるが、この間氷と１Ｎ ＮａＯＨを交互に用いて徐々にｐＨ ７に調整した。固体を濾過して水で洗浄し、表題化合物を黄褐色固体として得た。

ステップ（ｃ） ６−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸の製造
表題化合物を実施例７６０ステップ（ｄ）に記載の方法と同様に製造した。
後処理：反応混合物を溶離液として９５：５：０．５（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：酢酸）を用いてＣｅｌｉｔｅ(r)パッドを通じて濾過させて減圧濃縮させた後ｐＨを調整した。

ステップ（ｄ） ６−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトールクロリドの製造
表題化合物を実施例２７３に記載の方法と同様に製造した。

ステップ（ｅ） ６−（（７−（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）−Ｎ−フェニル−１−ナフタレンカルボキサミドの製造
表題化合物を実施例７８３ステップ（ｃ）に記載の方法と同様に製造した。ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４２１．０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ_２７Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_３に対する質量計算値−４２０．４６。

下記実施例を実施例８５９に記載の方法と同様に製造してカラムクロマトグラフィー及び／または結晶化により精製した。

ステップ（ａ） メチル７−メトキシキノリン−４−カルボキシレートの製造
下記試薬をパールボンベのガラスジャケットの内部に入れて容器を密封した：４−クロロ−７−メトキシキノリン（２ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡＣ）_２（２２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１，３−ジフェニルホスフィノプロパン［ＤＰＰＥ］（６１８ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）及びＴＥＡ（２．８７ｍＬ、２０．６６ｍｍｏｌ）。容器を５０ｐｓｉ ＣＯで加圧して７０℃（内部温度）で１９時間撹拌した。容器をＲＴで冷却させ、注意深く開けて内容物を丸底フラスコに移した後減圧濃縮させた。２：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの溶液を残留固体に加えて固体を濾過した（濾過して廃棄した）。濾液を蒸発させて混合物ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出剤として用いて残渣をカラムクロマトグラフィーして精製した。表題化合物を黄色固体として得た。

ステップ（ｂ） ７−ヒドロキシキノリン−４−カルボン酸の製造
ＣＨ_２Ｃｌ_２中のメチル７−メトキシキノリン−４−カルボキシレート（３７８ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に、ＢＢｒ_３（９ｍＬ、過量）を加えて反応混合物を撹拌してＲＴで加温した。４日後、混合物を氷に注いで黄色固体を表題化合物として収集した。

ステップ（ｃ） ７−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）キノリン−４−カルボン酸の製造
表題化合物を実施例７８３ステップ（ａ）に記載の方法と同様に製造するが、７−ヒドロキシキノリン−４−カルボン酸を試薬として用いた。

ステップ（ｄ） ７−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−キノリンカルボキサミドの製造
表題化合物を実施例３５７に記載の方法と同様に製造した。ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４８６．１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ_２７Ｈ_２０ＣｌＮ_３Ｏ_４に対する質量計算値−４８５．９２。

下記実施例を実施例８６４に記載の方法と同様に製造してカラムクロマトグラフィー及び／または結晶化により精製した。

ステップ（ａ） ６−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸の製造
表題化合物を実施例４７７ステップ（ａ）に記載の方法と同様に製造するが、４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリンを試薬として、Ｋ_２ＣＯ_３を塩基として用いた。

ステップ（ｂ） ６−（（６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル）オキシ）−Ｎ−フェニル−１−ナフタレンカルボキサミドの製造
表題化合物を実施例３５７に記載の方法と同様に製造した。ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４５２．１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ_２７Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_４に対する質量計算値−４５１．４８。

下記実施例を実施例８６７に記載の方法と同様に製造してカラムクロマトグラフィー及び／または結晶化により精製した。

ステップ（ａ） メチル６−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−１−ナフトエートの製造
次の試薬をフラスコ内で混合してＲＴ油浴に入れた後９０℃で加熱した：４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（９５４ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）、メチル６−アミノ−１−ナフトエート（８５７ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（０．９８ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）、及びイソプロパノール（１２ｍＬ）。前記浴が目的する温度に到逹する前に反応が起きた。混合物を水で希釈して６Ｎ ＮａＯＨを用いてｐＨを塩基性にした。固体を濾過して水及びＥｔ_２Ｏで洗浄した。表題化合物を桃色固体として得た。

ステップ（ｂ） ６−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−１−ナフトエ酸の製造
メチル６−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルアミノ−）−１−ナフトエート（５００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を６Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）と７０℃で３時間撹拌した。混合物を６Ｎ ＨＣｌ／氷に注いでｐＨ７に調整した。固体を収集して水で洗浄した後、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）とともに撹拌して更に濾過させた。表題化合物（粗）を黄色固体として得た。

ステップ（ｃ） ６−（（６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル）アミノ）−Ｎ−フェニル−１−ナフタレンカルボキサミドの製造
表題化合物を実施例３５７に記載の方法と同様に製造した。ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４５１．１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ_２７Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_３に対する質量計算値−４５０．４９。

下記実施例を実施例８７５に記載の方法と同様に製造してカラムクロマトグラフィー及び／または結晶化により精製した。

ステップ（ａ） ６−（キノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸の製造
表題化合物を実施例８０１ステップ（ｄ）に記載の方法と同様に製造した。

ステップ（ｂ） ６−（キノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトールクロリドの製造
表題化合物を実施例２７３ステップ（ａ）に記載の方法と同様に製造した。

ステップ（ｃ） Ｎ−（４−クロロフェニル）−６−（４−キノリニルオキシ）−１−ナフタレンカルボキサミドの製造
表題化合物を実施例７８３ステップ（ｃ）に記載の方法と同様に製造した。ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４２５．１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ_２６Ｈ_１７ＣｌＮ_２Ｏ_２に対する質量計算値−４２４．８８。

下記実施例を実施例８８０に記載の方法と同様に製造してカラムクロマトグラフィー及び／または結晶化により精製した。

６−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）ナフタレン−１−アミン（５０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）及びベンゼンスルホニルクロリド（２５ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）をピリジン（０．６ｍＬ）に溶解させた後ＲＴで３日間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（２％〜４％ ＭｅＯＨ、ＤＣＭ中）により精製してＮ−（６−（（６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）−１−ナフタレニル）ベンゼンスルホンアミドを黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４８７．１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ_２７Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_５Ｓに対する質量計算値−４８６．５５。

下記実施例を実施例８９０に記載の方法と同様に製造した。

ステップ（ａ） ４−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの製造
テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中のハイドラジン１Ｍ溶液を２−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−カルボキシアルデヒド（１０ｇ、３９．８４ｍｍｏｌ）に徐々に添加して透明な溶液を得た。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。混合物を減圧濃縮させて残留固体をＤＣＭで粉碎して表題化合物を淡黄色固体として得た（８ｇ）。ＤＣＭ濾液を飽和重炭酸ナトリウム及び塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮させた。粗物質をＤＣＭで粉碎して精製して追加の４−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２４５．９（Ｍ＋１）。

ステップ（ｂ） ６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）ナフタレン−１−アミンの製造
５−アミノナフタレン−２−オル（３５６ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解させた後、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（９４ｍｇ）を徐々に加えて１５分間０℃で撹拌し続けた。次いで４−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（２７４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を徐々に添加して反応物を１００℃で１６時間、次いで１２０℃で４．５時間加熱した。混合物を水及びＥｔＯＡｃに分配した後、水、１Ｎ水性ＮａＯＨ、及び塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮して６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）ナフタレン−１−アミンを茶色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２７７．１（Ｍ＋１）。

ステップ（ｃ） ４−クロロ−Ｎ−（６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−１−ナフタレニル）ベンズアミドの製造
６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）ナフタレン−１−アミン（２５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、４−クロロ安息香酸（１６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（３５ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．７５ｍＬ）に溶解させた。次いでヒューニッヒ塩基（１８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加して反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。追加の４−クロロ安息香酸（６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（１２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を反応に添加して３日間撹拌し続けた。反応混合物を減圧濃縮した。残留する暗褐色残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜２％ＭｅＯＨ、ＤＣＭ中）により精製して４−クロロ−Ｎ−（６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−１−ナフタレニル）ベンズアミドを灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４１５．０（Ｍ＋１）。ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４１５．０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ_２３Ｈ_１５ＣｌＮ_４Ｏ_２に対する質量計算値−４１４．８５。

下記実施例を実施例１１４に記載の方法と同様に製造した。

ステップ（ａ） ４−クロロ−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキノリンの製造
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の４−クロロ−６−メトキシキノリン−７−オル（５．７ｇ、０．０２７ｍｏｌｅ）及び１−ブロモ−３−クロロプロパン（１３．２ｍＬ、０．１４ｍｏｌｅ）の溶液に、炭酸カリウム（３０ｇ、０．２７ｍｏｌｅ）を添加した。混合物をＲＴで２０時間撹拌した。混合物を減圧濃縮させた後、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出して有機抽出物をＨ_２Ｏ及び塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させて濾過した後減圧濃縮させた。生成された残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）して表題化合物を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２８６（Ｍ＋１）。Ｃ_１３Ｈ_１３Ｃｌ_２ＮＯ_２に対する質量計算値：２８５．０。

ステップ（ｂ） ４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）キノリンの製造
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の４−クロロ−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキノリン（３．１ｇ、０．０１０８ｍｏｌｅ）ＮａＩ（２．４ｇ、０．０１６２ｍｏｌｅ）、及び炭酸カリウム（７．５ｇ、０．０５４ｍｏｌｅ）の溶液に、ピペリジン（６．４ｍＬ、０．０６５ｍｏｌｅ）を添加した。混合物を７０℃で１６時間加熱した。混合物を減圧濃縮させた後、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出して有機抽出物をＨ_２Ｏ及び塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させて濾過した後減圧濃縮させた。生成された残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（７．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）して表題化合物を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３３５（Ｍ＋１）。Ｃ_１８Ｈ_２３ＣｌＮ_２Ｏ_２に対する質量計算値：３３４．１。

ステップ（ｃ） ６−（６−メトキシ−７−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸の製造
化合物を実施例７３２、ステップｄによって製造して表題化合物淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４８７（Ｍ＋１）。Ｃ_２９Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_５に対する質量計算値：４８６．２。

９００）６−（６−メトキシ−７−（３−ピロリジノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸を実施例８９９と同様にして製造した。
９０１）６−（７−（ベンジルオキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸を実施例７３２、ステップｄに記載したところと同様の方法を用いて製造した：

下記化合物を前述した方法で製造した：

本発明に含まれる他の化合物は下記表３から表６に示した。

６−クロロ−Ｎ^１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ^１−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミンの製造
１−クロロ−２−フルオロ−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．２５ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（３．４４ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）、Ｎ^１，Ｎ^１，Ｎ^３−トリメチルプロパン−１，３−ジアミン（１．２６ｍＬ、８．６１ｍｍｏｌ）及びＴＨＦの不均質混合物をＲＴで４５分間撹拌した。ＴＨＦを減圧留去してＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）中に再構成した。有機層を（２０ｍｌ）、塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過した後濃縮させて油状物質を得た。濃縮された油状物質をＥｔＯＨ（２０ｍｌ）に溶解させて、ここにラネーニッケル（２．５ｇ湿潤、洗浄）を添加した。還元をモニタリングして１時間後、別の分のラネーニッケル（３．８ｇ、湿潤、洗浄）を添加した。反応物を更に３０分間撹拌し、セリットを通じて濾過した後、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し濃縮させた。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより（シリカゲル、勾配溶離０〜２５％ ＭｅＯＨ、ＣＨ_２Ｃｌ_２中）精製して６−クロロ−Ｎ^１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ^１−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミンを黄色油状物質として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ_１３Ｈ_１９ＣｌＦ_３Ｎ_３に対する質量計算値：３０９．８。

１−（６−アミノ−３，３−ジメチルインドリン−１−イル）エタノンの製造１
表題化合物をアメリカ特許公報第２００３／０２０３９２２号に記載した方法によって製造した。

４−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）チオモルホリンの製造
ＲＴでＴＨＦ（２５０ｍｌ）中の１−フルオロ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（７．００ｇ、３３．４８ｍｍｏｌ）の溶液にチオモルホリン（３．４５ｇ、３３．４８ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（３．６６ｇ、４３．５２ｍｍｏｌ）を添加した。容器を窒素でパージしてＲＴで４８時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、混合物をＥｔＯＡｃに溶解させて濾過した。有機物を水、次いで塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過して濃縮し表題化合物を鮮やかな橙色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ：２９３．１（Ｍ＋Ｈ^＋）；計算値ＭＷ＝２９２．２８。

４−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）チオモルホリンのスルホキシドの製造
ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）及び水（１５ｍｌ）中の４−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）チオモルホリン（２．０ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＩＯ_４（１．６１ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴで１２時間撹拌し、この時濾過して白色固体沈殿物を除去した。濃縮して表題化合物を橙色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ：３０９（Ｍ＋Ｈ^＋）；計算値ＭＷ＝３０８．２８。

４−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）チオモルホリンのスルホンの製造
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の４−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）チオモルホリンのスルホキシド（１７０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）溶液にＫＭｎＯ_４（９６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＲＴで１５分間撹拌した後飽和重硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を添加して急冷させた。反応物を濾過し濃縮してスルホン生成物を得た。ＭＳｍ／ｚ：３２５（Ｍ＋Ｈ^＋）；計算値ＭＷ＝３２４．２８。
実施例６２５−６２７のニトログループをパラジウム触媒の存在下で水素化のような通常の方法を用いて相応するアミンで還元させた。実施例６２５の還元生成物はＭＳ（ｍ／ｚ）＝２６３．１（Ｍ＋Ｈ^＋）；計算値ＭＷ＝２６２．３０であると認められ、実施例６２７の還元生成物はＭＳ（ｍ／ｚ）＝２９５．１（Ｍ＋Ｈ^＋）；計算値ＭＷ＝２９４．３０であると認められた。

（４−メチルピペラジン−１−イル）（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル）フェニル）−メタノンの製造
チオニルクロリド（３０ｍｌ）及び３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（１０ｇ）の溶液を２時間還流加熱した。反応混合物を減圧下濃縮してトルエン（１０ｍｌ）で処理した後、これを減圧留去して３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドを得た。

ＲＴでＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）中の３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（２．３５ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−メチルピペラジン（１．２６ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）を添加して混合物を３０分間撹拌した。反応物を減圧濃縮し、１Ｍ ＨＣｌ（５０ｍｌ）に溶解させて水層をＥｔ_２Ｏ（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄した。水層を６Ｎ ＮａＯＨを用いてｐＨ約９のアルカリ性にし、水層をＥｔ_２Ｏ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて水（１ｘ２０ｍＬ）、次いで塩水（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後、減圧濃縮させて（４−メチルピペラジン−１−イル）（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル）フェニル）−メタノンを黄褐色オイルとして得て、これを更に精製せずに用いた。

（３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノンの製造
（４−メチルピペラジン−１−イル（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル）フェニル）−メタノン（１．０３ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）のアルゴンパージした溶液にＰｄ／Ｃ（３４４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１０％）を添加した。混合物をＨ_２雰囲気下に５時間置いた。反応物をアルゴンでパージしてセリットを通して濾過した。濾液を減圧下濃縮させて（３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノンを灰白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２８８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．Ｃ_１３Ｈ_１６Ｆ_３Ｎ_３Ｏに対する質量計算値：２８７．３。

ｔｅｒｔ−ブチル７−アミノ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートの製造
表題化合物をＷＯ２００４０８５４２５に記載した方法に従って製造した。

ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジメチル−６−ニトロインドリン−１−カルボキシレートの製造
ＣＨ_２Ｃｌ_２（６ｍＬ）中の３，３−ジメチル−６−ニトロインドリン（アメリカ特許公報第２００３／０２０３９２２号）（８４６ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）の冷却した（氷浴）溶液に、トリエチルアミン（２．４５ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）及びＢＯＣ無水物（１．０１ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を撹拌してＲＴで１８時間加温した。混合物を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過させた後蒸発させた。混合物をカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン使用）して表題化合物を茶色固体として分離した。

ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−３，３−ジメチルインドリン−１−カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−３，３−ジメチルインドリン−１−カルボキシレート
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−３，３−ジメチルインドリン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素下、Ｐｄ／Ｃ（湿潤ｗ／ＭｅＯＨ）を添加して雰囲気を水素に変化させた。反応混合物をＲＴで３時間撹拌した。反応混合物をセリットパッドに通して濾過し蒸発させ濃縮し表題化合物を濃い液体として得た。

１−イソプロピル−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジンの製造
バイアルに４−フルオロニトロベンゼン（１．４１ｇ、１．０６ｍＬ、０．０１ｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．９２ｍＬ、０．０１１ｍｍｏｌ）、イソプロピルピペラジン（１．４１ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１０ｍＬ）を添加した。混合物を１００℃で４８時間密封したチューブで加熱した。反応混合物をＲＴで冷却して濃縮させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（勾配溶出０〜１０％ＭｅＯＨ、ＤＣＭ中）して１−イソプロピル−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジンを得た。

４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ベンゼンアミンの製造
１０％炭素パラジウム（０．０５ｇ）をＨ_２（ｇ）雰囲気下で（バルーンを通して）ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のニトロアニリン（０．００１ｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物をＲＴで一晩中撹拌した後セリットを通して濾過した。濾液を濃縮して、等張液１００％（９０／１０／１）（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）を用いてシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して暗い黄色の油状物質を得た。ＭＳｍ／ｚ＝２２０Ｍ＋Ｈ。Ｃ_１３Ｈ_２１Ｎ_３に対する質量計算値：２１９．３。

２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロベンゼンアミンの製造
濃硫酸（１Ｌ）を機械的撹拌機と温度プローブが装着された２Ｌの三口丸底フラスコ内でドライアイス−イソプロパノール浴を用いて−１０℃に冷却させた。２−ｔ−ブチルアニリン（１０９ｇ、７３０ｍｍｏｌ）を添加して塊状の固体を得た。混合物の温度が−１０℃に安定したら、硝酸カリウム（１０１ｇ、１００１ｍｍｏｌ）を固体として４時間間隔で少しずつ添加するが、温度は−２０ないし−５℃に維持した。硝酸カリウムを全部添加したら、反応物を一晩中撹拌させてＲＴで徐々に加温した。反応物を水で希釈した後、ＥｔＯＡｃで３回抽出することで急冷させた。ＥｔＯＡｃ抽出物を飽和ＮａＨＣＯ_３で何回洗浄し気体発生を中止させた後、塩水で洗浄した。次いでＥｔＯＡｃ抽出物を合わせて無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し減圧濃縮して黒色油状物質を得た。油状物質をＥｔＯＡｃ：ヘキサン勾配５−５０％でシリカゲルカラムを通して溶出させた。溶媒を蒸発させて２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロベンゼンアミンを赤色固体として得た。

２−ブロモ−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェニル）アセトアミドの製造
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロベンゼンアミン（７０ｇ、３５９ｍｍｏｌ）及び触媒量のＤＭＡＰをＮ_２下ＴＨＦ（１．５Ｌ）に溶解させた。トリエチルアミン（１０９ｇ、１０７７ｍｍｏｌ）を添加して溶液を０℃に冷却させた。次いでブロモアセチルブロマイド（２０７ｇ、１０２３ｍｍｏｌ）を添加して反応物をＲＴで１６時間撹拌した。次いで反応物を減圧下ある程度濃縮させ、水で処理した後、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を塩水で洗浄し、混合してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮し黒色油状物質を得た。当該黒色油状物を９５：５：０．５ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨを用いてシリカゲルクロマトグラフィーして２−ブロモ−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェニル）アセトアミドを茶色固体として得た。

Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミドの製造
２−ブロモ−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェニル）アセトアミド（８０ｇ、２５３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７０ｇ、５０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．７５Ｌ）の中で混合して、混合物を０℃に冷却させた。次いでＮ，Ｎ−ジメチルアミン（４０ｍｌ ２Ｍ溶液、ＴＨＦ中、８００ｍｍｏｌ）を混合物に漏斗を通じて３０分間かけて添加した。次いで混合物をＲＴで１６時間撹拌した。次いで混合物を濾過して濾液を濃縮させた。５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを溶離剤として用いて粗生成物をシリカクロマトグラフィーにより精製してＮ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミドを茶色固体として得た。

Ｎ−（５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−ジメチルアミノ）アセトアミドの製造
１，４−ジオキサン（２００ｍｌ）中のＮ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド（２５．８ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（２．５ｇ）を最小量、ＥｔＯＨ中のスラリーとして添加した。混合物を排気してＨ_２でパージした後、ＲＴで１６時間撹拌した。次いで反応物をＮ_２でパージし、セリットを通して濾過した。濾液を濃縮した後、９７．５：２．５：０．２５ないし９５：５：０．５ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨを用いてシリカクロマトグラフィーにより精製してＮ−（５−アミノ２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−ジメチルアミノ）アセトアミドを茶色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２５０．２（Ｍ＋Ｈ^＋）；Ｃ_１４Ｈ_２３Ｎ_３Ｏに対する質量計算値：２４９．４。

１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−４−メチルピペラジンの製造
Ｎ−メチルピペラジン（３０ｍＬ、２７．１ｇ、０．２６８ｍｏｌ）を３，４−ジフルオロニトロベンゼン（２．０ｇ、０．０１２６ｍｏｌ）を撹拌しながら、添加するとともに氷／水で冷却させた。次いで混合物を１００℃で一晩中加熱して、蒸発させて過量のＮ−メチルピペラジンをすべて除去して残渣を１Ｍ塩酸（３０ｍＬ）に溶解させた。２０ｍＬ分のＤＣＭ溶液で２回洗浄した後、溶液を５Ｍ水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）で塩基性化した。生成物をＤＣＭで抽出させて（２０ｍＬで２回）、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発して１．５０ｇの黄色油状物質を得てこれを放置して固化させた。

１−（２−フルオロ−４−アミノフェニル）−４−メチルピペラジンの製造
表題化合物をＥｔＯＨ中の１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−４−メチルピペラジンを１０％ Ｐｄ／Ｃで水素化させて得た。

１−メチル４−［（４−ニトロフェニル）アセチル］ピペラジンの製造
４−ニトロフェニル酢酸（２．００ｇ、０．０１１ｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）にチオニルクロリド（１．０３ｍＬ、０．０１４３ｍｏｌ）及び触媒量のＤＭＦ（２滴）をＲＴで徐々に加えながら溶解させて２４時間撹拌した。終了後、反応物を同一反応系内で冷却したが、Ｎ−メチルピペラジン（３．８５ｇ、０．０３８ｍｏｌ）をＲＴでＤＣＭ（２０ｍＬ）の溶液に滴加して一晩中撹拌させてベージュ色の懸濁液を得た。溶媒を減圧留去して残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）及び水酸化ナトリウム（１Ｎ、３０ｍＬ）に分配した。有機層を２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濾過させた。溶媒を減圧留去して表題化合物を琥珀色オイル１．５０ｇとして得た（放置時固化される）。

４−（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニルメチルアニリンの製造
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の１−メチル−４−［（４−ニトロフェニル）アセチル］ピペラジン（１．５ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）の溶液を大気圧下に水素と共にパラジウム／活性炭（１０％ｗｔ、５０％湿潤、１５０ｍｇ）を用いてＲＴで１８時間還元させた。触媒をＣｅｌｉｔｅ(r)を通じて濾過で分離して溶媒を蒸発させて表題化合物を茶色油状物質１．１２ｇとして得た。

４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アニリンの製造
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニルメチルアニリン（５９６ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中で窒素下、水素化リチウムアルミニウム（２９１ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）と共に一晩中処理した。反応物を水（３ｘ０．２９ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム（３ｘ０．２９ｍＬ）及び更に水（３ｘ０．２９ｍＬ）で急冷させた。生成された沈殿物を濾過で除去した。濾液を蒸発させて表題化合物を橙色油状物質３８０ｍｇとして得た。

３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ベンゼンアミンの製造
表題化合物を実施例４４４に記載したところと同様の方法を用いて製造した。

Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−３−ニトロベンズアミドの製造
３−ニトロベンゾイルクロリド（２ｇ、１０．７７ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに入れて、Ｎ２雰囲気下において無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させた。混合物を０℃に冷却してＮ，Ｎ−ジメチルエチルレンジアミン（０．９８ｍＬ、８．９８ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。反応物をＲＴで加温して１８時間撹拌した。１８時間後、沈殿物が生成し、これを濾過で分離し、ＤＣＭで洗浄し２．２８ｇの白色固体を得て、これをＤＣＭ及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液に分配した。有機層を減圧留去して、次いで水層をＤＣＭで再抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して溶媒を減圧下留去して表題化合物を黄色固体として得た。

３−（Ｎ−（２−ジメチルアミノエチルカルバモイル））アニリンの製造
炭素パラジウム（２００ｍｇ、１０％ｗ／ｗ）を３口フラスコに入れて、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）を添加した。次いでここにバルーンとともに三方活栓を取り付けた。次いでフラスコを減圧下においた後、窒素でパージして、この操作を更に２回繰り返した。アミド（２．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させた後、これを反応物に添加した。次いで反応物を減圧下において、窒素で更に３回パージした。次いで減圧下に更に置いた後水素でパージし、この操作を更に１回繰り返すとバルーンは水素で充填された状態になる。反応物をＲＴで水素雰囲気下に一晩中放置した。次いで反応溶液をＣｅｌｉｔｅ(r)プラグを通して濾過しＥｔＯＨで洗浄した。濾液を合わせて溶媒を除去して表題化合物を無色透明油状物質として得た。

ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの製造
５０ｍＬ丸底フラスコに３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン（１ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）を入れた。ここにｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１．６７ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、パラジウムジクロロジフェニルホスフィノフェロセン（１８３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．２９ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で２０時間撹拌しながら加熱した。後処理：反応物をＲＴで冷却し、溶媒を減圧留去した。ＤＣＭ中で０〜８％ ＭｅＯＨ勾配を用いてシリカカラムを通じて精製した。たまった最良の留分、溶媒を減圧下除去して透明な油状物質を得た。ＬＣ−ＭＳ（＋）は質量３４３（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ_１７Ｈ_２１Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２に対する期待値、ｍｗ３４２．３６を示した。

３−（１−メチル１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンの製造
１００ｍＬ丸底フラスコにＬＡＨ（１．５１８ｇ、４０ｍｍｏｌ）を入れてＴＨＦ（３０ｍＬ）に懸濁させた。フラスコを氷浴に置いた。ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１．３６８ｇ、４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に添加して当該溶液を更にＬＡＨ懸濁液に０℃で滴加した。滴加完了１５分後、フラスコに還流冷却器を装着して撹拌しながら１５時間還流した。後処理：水（１．５ｇ）を滴加した後、１５％ＮａＯＨ（ａｑ）（ｗ／ｗ）（１．５ｇ）、次いで水（３ｇ）を滴加した。白色沈殿物が撹拌２０時間後に形成されていて、固体を濾過して、溶媒を減圧留去した。更に精製しなかった。ＬＣ−ＭＳ（＋）は質量２５７（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ_１３Ｈ_１５Ｆ_３Ｎ_２に対する期待値、ｍｗ２５６．２７を示した。

３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンの製造
１００ｍＬ丸底フラスコに３−（１−メチル１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン（２．０５ｇ、８ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（４０ｍＬ）を入れた。フラスコにアルゴンを散布し、次いで１０％炭素パラジウム（１００ｍｇ）を添加した。バルーンを介してアルゴンを除去して水素で置換して一晩中ＲＴで撹拌した。後処理：反応混合物を不活性雰囲気下にＣｅｌｉｔｅ(r)を通じて濾過させた。溶媒を減圧留去した。ＤＣＭ中の０〜１００％９０／１０／１（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）勾配を用いてシリカカラムを通じて精製した。淡黄色オイルを得た。ＬＣ−ＭＳ（＋）は質量２５９（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ_１３Ｈ_１７Ｆ_３Ｎ_２に対する期待値、ｍｗ２５８．２８を示した。

Ｎ^２、Ｎ^２−ジメチルピリジン−２，５−ジアミンの製造
２−クロロ−５−ニトロピリジン（３．５７ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）、ジメチルアミンヒドロクロリド（５．５０ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１３．７ｍＬ、７８．７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中で混合し反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。ＲＴで冷却させた後、水を加えて目的するＮ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピリジン−２−アミンを濾過により分離し、更に精製せずに次のステップで用いた。

炭素パラジウム（２００ｍｇ）をＥｔＯＨ（４０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピリジン−２−アミン（１．２９ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。生成された混合物を１６時間Ｈ_２雰囲気下に撹拌して、濾過した後減圧濃縮させて表題化合物を得た。

Ｎ，１−ジメチル−Ｎ−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−アミンの製造
ＴＨＦ（１８０ｍＬ）中の１−フルオロ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（７．５ｇ、３６ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，１−ジメチルピペリジン−４−アミン（５．５ｇ、４３ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ_３（６．０ｇ、７１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴで撹拌してＬＣＭＳで出発物質の消失を観察した。反応物を濾過して濃縮させた後、Ｈ_２Ｏ及びＣＨ_２Ｃｌ_２に分配した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で数回抽出して有機物を混合した。有機物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた後、濾過し濃縮して目的生成物を得た。

Ｎ１−メチル−Ｎ１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミンの製造
ＲＴでＭｅＯＨ（２６０ｍＬ）中のＮ，１−ジメチルＮ−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−アミン（１１．３ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１．８９ｇ）を添加した。Ｈ２気体を溶液に通して５分間泡立て反応物をＨ２気体雰囲気下で撹拌した。反応をＬＣＭＳで観察し、出発物質を消費するまでＨ_２気体を定期的に添加した。混合物をＣｅｌｉｔｅ(r)に通してＭｅＯＨを用いて濾過し濃縮して目的生成物を得た。

１−メチルシクロプロピルアミンヒドロクロリドの製造
表題化合物を特許公報第ＷＯ０２／０１０１１６Ａ２号に記載した方法に従って製造した。

４−メトキシ３−ニトロベンゾイルクロリドの製造
４−メトキシ−３−ニトロ安息香酸（１０．０ｇ、０．０５１ｍｏｌ）、及びチオニルクロリド（２５ｇ、０．２１２ｍｏｌ）、を共に２４時間還流した。反応混合物をＲＴで冷却して濃縮させて乾燥させた。灰白色固体を次のステップへ移行した。

４−メトキシ−３−ニトロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造
４−メトキシ−３−ニトロベンゾイルクロリド（１．０８ｇ、０．００５ｍｏｌ）、２−アミノピリジン（０．９４ｇ、０．０１ｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．８ｍＬ、０．０１ｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）の中で４８時間撹拌して４−メトキシ−３−ニトロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドを形成させた。中間体を０〜１００％ヘキサン中ＥｔＯＡｃを用いてシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。

３−アミノ４−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミドの製造
１００ｍＬ丸底フラスコに４−メトキシ−３−ニトロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（０．７３５ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、１０％炭素パラジウム（２５０ｍｇ）、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）、及び酢酸（１０ｍＬ）を不活性雰囲気下に置いた。次いで雰囲気を水素（バルーンを介して）で交換して２４時間ＲＴで撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ(r)を通じて濾過し、減圧濃縮させた後、０〜１００％ヘキサン中ＥｔＯＡｃを用いてシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。ＭＳｍ／ｚ＝２４４［Ｍ＋Ｈ］^＋．Ｃ_１３Ｈ_１３Ｎ_３Ｏ_２に対する質量計算値：２４３．３。

１−メチル４−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルオキシ）ピペリジンの製造
１−メチルピペリジン−４−オル（２．９９ｍｍｏｌ、３４４．４ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの懸濁液に添加してＲＴで３０分間撹拌した。次いで２−フルオロ−５−トリフルオロメチルニトロベンゼン（２．３９ｍｍｏｌ、５００ｍｇ）を添加して反応混合物を更に５時間ＲＴで撹拌し、この時ＬＣ−ＭＳは目的生成物への完全な転換を示した。反応混合物を濃縮して暗褐色残渣をメチレンクロリド（２５ｍＬ）に溶解させた。これを水（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過して濃縮させて粗生性物を黄色油状物質として得た。粗生成物（>９０％純度）を更に精製せずに次のステップで用いた。ＬＣ−ＭＳ：３０５．１（Ｍ＋Ｈ）

２−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンの製造
１０％炭素パラジウム（１００ｍｇ）を１００ｍＬ丸底フラスコに入れて窒素で十分にフラッシュした。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を徐々にフラスコに添加し、次いで１−メチル−４−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルオキシ）ピペリジン（８００ｍｇ粗生成物）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の溶液として添加した。フラスコを排気させて水素気体で数回パージした後ＲＴで水素下１８時間撹拌した。フラスコを排気させた後、窒素で数回パージした。反応混合物をセリットに通して濾過して濃縮させて２−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンを黄色固体として得た。粗生成物（>９０％純度）を更に精製せずに用いた（６１７．４ｍｇ、９４％２ステップ用）。ＬＣ−ＭＳ：２７５．１（Ｍ＋Ｈ）

３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）−ベンゼンアミンの合成
ＲＴでＴＨＦ（５０ｍｌ）中のＬＡＨ（１．８４ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（４−メチルピペラジン−１−イル）（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル）フェニル）−メタノン（１．５４ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を添加した。生成された混合物を５時間還流した。反応混合物を０℃に冷却させ、この時水（１．８４ｍＬ）、１５％水性ＮａＯＨ（１．８４ｍＬ）及び水（３．６８ｍＬ）を連続的に添加した。生成された混合物をＲＴで１時間撹拌した。混合物をセリットに通して濾過し、減圧濃縮させた後、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜２５％ＭｅＯＨ、ＣＨ_２Ｃ_ｌ２中、勾配溶出）により精製して３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンを無色油状物質として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２７４［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１３Ｈ_１８Ｆ_３Ｎ_３に対する質量計算値：２７３．３。

１−（３−アミノ５−（トリフルオロメチル）フェニル）プロリジン−２−オンの製造
１６ｘ１００ｍｍバイアルにアルゴンを散布し３−アミノ−５−ブロモベンゾトリフルオライド（１ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）、２−ピロリジノン（４２５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ'−ジメチルエチレンジアミン（３７ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．１５ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１）（８０ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）、及びトルエン（１ｍＬ）を添加した。バイアルにふたをして８５℃で２４時間撹拌しながら加熱した。反応物をＲＴで冷却させて、溶媒を減圧留去して、ＤＣＭの中で再構成した後シリカを通じて濾過した。灰色固体を得た。ＭＳｍ／ｚ＝２４５［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１１Ｈ_１１Ｆ_３Ｎ_２Ｏに対する質量計算値：２４４．２。

３−クロロ−２，２−ジメチル−Ｎ−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンアミドの製造
２５℃でＣＨ_２Ｃｌ_２（９０ｍＬ）中の２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン（３．００ｇ、１４．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）の溶液に、３−クロロ−２，２−ジメチルプロパノリルクロリド（３．９ｍＬ、２９．８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑｕｉｖ）、次いでトリエチルアミン（４．２ｍＬ、２９．８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑｕｉｖ）を添加した。溶液を４０℃で加熱した。４８時間後、溶液を水（５０ｍＬ）、及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１０ヘキサン：ＥｔＯＡｃないし１：５ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して３−クロロ−２，２−ジメチル−Ｎ−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンアミドを得た。ＭＳ−Ｎｏ（ＭＨ^＋）が認められた。

３，３−ジメチル−１−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アゼチジン２−オンの製造
アセトン（１００ｍＬ）中の３−クロロ−２，２−ジメチル−Ｎ−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンアミド（３．２４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）の混合物にＫ_２ＣＯ_３（３．５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ、２．５ｅｑｕｉｖ）を添加した。混合物を５０℃で４８時間加熱した。濾過後溶媒を減圧留去して生成された残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１０ヘキサン：ＥｔＯＡｃないし１：５ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製してラクタム３を得た。ＭＳ（ＭＨ^＋）２８９．１；Ｃ_１２Ｈ_１２Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３に対する計算値：２８９．１。

１−（２−アミノ４−（トリフルオロメチル）フェニル−３，３−ジメチルアゼチジン−２−オンの製造
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の３，３−ジメチル−１−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アゼチジン−２−オン（１．６７ｇ、５．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）の混合物をＨ_２雰囲気に暴露した。出発物質を消費した後、混合物を濾過して濃縮させて１−（２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル−３，３−ジメチルアゼチジン−２−オンを得たが、これを更に精製せずに次のステップに使用する。ＭＳ（ＭＨ^＋）２５９．１；Ｃ_１２Ｈ_１４Ｆ_３Ｎ_２Ｏに対する計算値：２５９．１。

（Ｒ）−１−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロリジン−３−アミンの製造
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の１−フルオロ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．６７ｍＬ、４．７８ｍｍｏｌ）の溶液に（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロリジンン−３−アミン（０．６６ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ_３（１．１ｇ、１３．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＲＴで撹拌して出発物質の消失と生成物の形成をＬＣＭＳで観察した。混合物を濃縮して、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈した後、Ｈ_２Ｏ、次いで塩水で洗浄した。ＭｇＳＯ_４で乾燥させた後、濾過し濃縮させて生成物を橙色油状物質として得た。

Ｒ）−１−（２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロリジン−３−アミンの製造
ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロリジン−３−アミン（１．７５ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。Ｈ_２気体を溶液に通して５分間泡立て、反応物をＲＴでＨ_２気体の雰囲気下に撹拌した。出発物質の消失し生成物の形成をＬＣＭＳで観察した。混合物をセリットに通してＭｅＯＨを用いて濾過して、濃縮させて生成物を橙色／赤色油状物質として得た。

１−（チアゾール−２−イル）エタンアミンの製造
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の１−（チアゾール−２−イル）エタノン（５ｇ、０．０３９ｍｏｌ）の溶液にアンモニウムアセテート（３７．８８ｇ、０．４９２ｍｏｌ）をＲＴで添加して２０分間撹拌した。生成された混合物に、ナトリウムシアノボロハイドライド（１．７３ｇ、０．０２８ｍｏｌ）を添加して溶液を１週間ＲＴで撹拌した。６Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ）で冷却した直後、粗生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出して１００％ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０％９０：１０：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶液を減圧濃縮させて表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１２９（Ｍ＋１）。Ｃ_５Ｎ_２Ｓ_１Ｈ_８に対する質量計算値：１２８．２。

分子式Ｉ−ＶＩＩの化合物の薬物学的特性は構造変化に従って変化するが、一般的に分子式Ｉ−ＶＩＩの化合物が有する活性は生体内で立証されることができる。本発明の化合物の薬理学的特性は多数の薬理学的生体内検定によって確認されることができる。本発明による化合物及びその塩を用いて行われた例示された薬物学的検定が後述されている。本発明の化合物は１０μＭ未満の用量でＬｃｋキナーゼを抑制すると示された。本発明の化合物は１０μＭ未満の用量でｃ−Ｍｅｔキナーゼを抑制すると示された。本発明の化合物は１０μＭ未満の用量でＶＥＧＦＲキナーゼを抑制すると示された。

動物実験
活性に関するＬｃｋ、ＶＥＧＦ、及び、またはＲＨＧＦの抑制剤としての本発明の化合物の効果を下記に証明する。

ｃ−Ｍｅｔ受容体検定
ｃ−Ｍｅｔキナーゼドメインのクローニング、発現及び精製
ｃ−Ｍｅｔの１０５８−１３６５残基（ｃ−Ｍｅｔキナーゼドメイン）を覆うＰＣＲ生成物を、フォワードプライマー５'−ＡＴＴＧＡＣＧＧＡＴＣＣＡＴＧＣＴＡＡＡＴＣＣＡＧＡＧＣＴＧＧＴＣＣＡＧＧＣＡ−３'（配列番号１）及びリバースプライマー５'−ＡＣＡＡＣＡＧＡＡＴＴＣＡＡＴＡＣＧＧＡＧＣＧＡＣＡＣＡＴＴＴＴＡＣＧＴＴ−３'（配列番号２）を用いてＨｕｍａｎ Ｌｉｖｅｒ Ｑｕｉｃｋ Ｃｌｏｎｅ^ＴＭ ｃＤＮＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）から生成させる。ＰＣＲ生成物を標準分子生物学技術により修飾したｐＦａｓｔＢａｃ１発現ベクターにクローニングする（Ｓ．ｊａｐｏｎｉｃｕｍグルタチオンＳ−トランスフェラーゼに対して遺伝子を多重クローニング部位の上流へ直ちに隠す）。ＧＳＴ−ｃ−Ｍｅｔキナーゼドメイン融合（ＧＳＴ−Ｍｅｔ）遺伝子を、ＢａｃＴｏＢａｃ^ＴＭ システ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて全長バキュロウイルスＤＮＡに転置させる。Ｈｉｇｈ５細胞を７２時間２７℃で組み換えバキュロウイルスに感染させる。感染した細胞を遠心分離により得て、沈殿物は−８０℃で保存する。沈殿物を緩衝液Ａ（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．０、０．２５Ｍ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ２−メルカプトエタノール、１０％（ｗ／ｖ）グリセロール、０．５％（ｖ／ｖ）プロテアーゼ抑制剤混合物（Ｓｉｇｍａ Ｐ８３４０）に再懸濁し、４℃で撹拌して均質にして、細胞を１０，０００ｐｓｉでマイクロ流動化（マイクロ流体工学）させて分離する。生成した溶解物を４℃で９０分間５０，０００ｘｇで遠心分離して、上清をバッチ法で１０ｍＬ ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ ｓｅｐｈａｒｏｓｅ^ＴＭ４Ｂ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）に吸収させる。スラリーを一晩中４℃で振動させる。グルタチオン樹脂を遠心分離で得て、バッチ法で４０ｍＬ緩衝液Ａを用いて３回洗浄する。樹脂を緩衝液Ｂ（緩衝液Ａを０．１Ｍ ＮａＣｌ、より少量のプロテアーゼ抑制剤を有するように調整したもの）で３回洗浄する。タンパク質を２５ｍＭ減少したグルタチオンを含む緩衝液Ｂで溶出させる。溶出された画分をＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分析し、<１０ｍＬ（〜１０ｍｇ／ｍＬ全タンパク質）に濃縮させる。濃縮したタンパク質を緩衝液Ｃ（２５ｍＭ トリス、ｐＨ７．５、０．１Ｍ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ２−メルカプトエタノール、１０％グリセロール）中でＳｕｐｅｒｄｅｘ^ＴＭ２００（Ａｍｅｒｓｈａｍ） サイズ排除クロマトグラフィーで分離する。画分をＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分析し適切な画分をためて、〜１ｍｇ／ｍＬに濃縮させる。タンパク質を分取して−８０℃で保存する。

バキュロウイルス細胞からヒトＧＳＴ−ｃＭＥＴの代替精製
バキュロウイルス細胞を緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．０、０．２５Ｍ ＮａＣｌ、５ｍＭメルカプトエタノール、１０％グリセロール＋完全プロテアーゼ抑制剤（Ｒｏｃｈｅ（＃１００１９６００）、緩衝液５０ｍＬ当たり一錠）の５ｘ（容積／重量）に分解させる。溶解された細胞懸濁液をベックマン超遠心分離機Ｔｉ４５ローター中で１００，０００ｘｇ（２９，３００ｒｐｍ）で１時間、遠心分離する。上清をＡｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（＃２７−４５７４−０１）社の１０ｍｌグルタチオンセファロース４Ｂで恒温処理する。一晩中冷室（約８℃）で定温放置する。樹脂及び上清を適切にサイジングされた使い捨て用カラムに注いで上清を通じる流動液を収集した。樹脂を溶解緩衝液１０カラム容積（１００ｍＬ）で洗浄する。ＧＳＴ−Ｃｍｅｔを溶解緩衝液中の１０ｍＭグルタチオン（Ｓｉｇｍａ＃Ｇ−４２５１）４５ｍＬで溶出する。溶出液を１５ｍＬ画分として収集する。溶出画分の分取をＳＤＳ ＰＡＧＥ（１２％トリスグリシンゲル、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、＃ＥＣ６００５ＢＯＸ）上で処理した。ゲルを０．２５％ Ｃｏｏｍａｓｓｉｅ Ｂｌｕｅ染料で染色する。ＧＳＴ−ｃＭＥＴを有する画分をＶｉｖａｓｐｉｎ ２０ｍＬ濃縮器（＃ＶＳ２００２；１０，００ＭＷ ｃｕｔ ｏｆｆ）で最終容積２．０ｍｌ未満に濃縮する。濃縮されたＧＳＴ−ｃＭＥＴ溶液を２５ｍＭ トリス、ｐＨ７．５、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭメルカプトエタノール、１０％グリセロールで平衡化されたＳｕｐｅｒｄｅｘ７５ １６／６０カラム（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ＃１７−１０６８−０１）に適用する。ＧＳＴ−ｃＭＥＴは上記緩衝液の続きの定組成で溶出し、溶出剤は１．０ｍＬ画分として収集する。有意的なＯＤ_２８０読み取りを有する画分を他の１２％ トリスグリシンゲルで継続する。ＧＳＴ−ｃＭＥＴを有するピークチューブをためて、ＯＤ_２８０はブランク緩衝液として上記記載のカラム緩衝液を用いて読み取りをする。
精製されたＧＳＴ−ｃＭＥＴのリン酸化は、タンパク質を次を用いて３時間ＲＴで定温培養することで行う：

最終濃度
ａ）１００ｍＭ ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ＃Ａ７６９９） ２５ｍＭ
ｂ）１．０Ｍ ＭｇＣｌ_２（Ｓｉｇｍａ＃Ｍ−０２５０） １００ｍＭ
ｃ）２００ｍＭオルトバナジウム酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ＃Ｓ−６５０８） １５ｍＭ
ｄ）１．０Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．００（工場内で） ５０ｍＭ
ｅ）Ｈ_２０
ｆ）ＧＳＴ−ｃＭＥＴ ０．２−０．５ｍｇ／ｍＬ

定温培養後、溶液をＶｉｖａｓｐｉｎ ２０ｍＬ濃縮器で２．００ｍＬ未満の容積に濃縮させる。溶液を、再平衡化させた後、上記において使用された同様のＳｕｐｅｒｄｅｘ ７５ １６／６０カラムに適用する。ＧＳＴ−ｃＭＥＴを前述したように溶出する。クロマトグラム上に第１溶出されたピークに相当する溶出画分を前述したように１２％ トリスグリシンゲル上で処理してＧＳＴ−ｃＭＥＴを有する画分を同定する。画分をためてブランクとして使われたカラム緩衝液を用いてＯＤ_２８０を読み取る。

キナーゼ反応緩衝液は次のように準備する：
１Ｌ当たり
６０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４ １Ｍストック １６．７Ｘ ６０ｍＬ
５０ｍＭ ＮａＣｌ ５Ｍストック １００Ｘ １０ｍＬ
２０ｍＭ ＭｇＣｌ_２ １Ｍストック ５０Ｘ ２０ｍＬ
５ｍＭ ＭｎＣｌ_２ １Ｍストック ２００Ｘ ５ｍＬ

検定を行う場合、新たに添加する：
２ｍＭ ＤＴＴ １Ｍストック ５００Ｘ
０．０５％ ＢＳＡ ５％ストック １００Ｘ
０．１ｍＭ Ｎａ_３ＯＶ_４ ０．１Ｍストック １０００Ｘ

ＨＴＲＦ緩衝液は次を含む：
５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ＰＨ７．５）、１００ｍＭ ＮａＣｌ、０．１％ ＢＳＡ、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ ２０、５ｍＭ ＥＤＴＡ

ＳＡ−ＡＰＣ（ＰＪ２５Ｓ ｐｈｙｃｏｌｉｎｋ Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ−Ａｌｌｏｐｈｙｃｏｃｙａｎｉｎ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅ、Ｐｒｏｚｙｍｅ Ｉｎｃ．）及びＥｕ−ＰＴ６６（Ｅｕ−Ｗ１０２４標識された抗−ホスホロチロシン抗体ＰＴ６６、ＡＤ００６９、Ｌｏｔ １６８４６５、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｉｎｃ．）を新たに加えて最終濃度が次に到逹するようにする：
０．１ｎＭ最終Ｅｕ−ＰＴ６６
１１ｎＭ最終ＳＡ−ＡＰＣ

方法：
１．キナーゼ緩衝液中にＧＳＴ−ｃＭｅｔ（Ｐ）酵素を次のように希薄する：
８ｎＭ ＧＳＴ−ｃＭｅｔ（Ｐ）希釈標準溶液（７．３２μＭないし８ｎＭ、９１５Ｘ、１０μＬないし９．１５ｍＬ）を調製する。９６穴透明プレート［Ｃｏｓｔａ ｒ＃３３６５］に１００μＬを１１個のカラムに添加し、一つのカラムには１００μＬキナーゼ反応緩衝液のみを添加する。

２．測定プレート調製：
Ｂｉｏｍｅｋ ＦＸを用いて１０μＬ ８ｎＭ ＧＳＴ−ｃＭｅｔ（Ｐ）酵素、４８．４μＬキナーゼ反応緩衝液、１．６μＬ化合物（ＤＭＳＯ中）（出発濃度１０ｍＭ、１ｍＭ及び０．１ｍＭ、順次に１：３希薄して１０テストポイントに至る）を９６穴Ｃｏｓｔａｒ透明プレート［Ｃｏｓｔａｒ ＃３３６５］に移して、数回混合する。次いでプレートをＲＴで３０分間定温培養する。

３．下記のキナーゼ反応緩衝液中にガストリン及びＡＴＰ希釈標準溶液を調製する：
４μＭ ガストリン及び１６μＭ ＡＴＰ希釈標準溶液を製造する
１０ｍＬ当たり
ガストリン４μＭ ストック （５００μＭないし４μＭ、１２５Ｘ） ８０μＬ
ＡＴＰ １６μＭ ストック （１０００μＭないし１６μＭ、６２．５Ｘ） １６０μＬ

Ｂｉｏｍｅｋ ＦＸを用いて２０μｌ ＡＴＰ及びガストリン希釈標準溶液を測定プレートに添加して反応を開始し、プレートをＲＴで１時間定温培養する。

４．１時間が終了する頃５μＬ反応生成物をブラックプレート［Ｃｏｓｔａｒ ＃３３５６］中の８０μＬ ＨＴＲＦ緩衝液に移し、３０分間定温培養した後、ディスカバーで読み取る。

検定条件要約：
Ｋ_ＭＡＴＰ＊ − ６μＭ
［ＡＴＰ］ ４μＭ
Ｋ_Ｍガストリン／ｐ（ＥＹ） − ３．８μＭ
［ガストリン］ １μＭ
［酵素］ １ｎＭ

各種の酵素に対するＫ_ＭＡＴＰ、Ｋ_ＭガストリンをＨＴＲＦ／^３３Ｐラベリング及びＨＴＲＦ方法で測定する。

ｃ−Ｍｅｔ細胞−基本自己リン酸化検定
ヒトＰＣ３及びマウスＣＴ２６細胞はＡＴＣＣから調達可能である。細胞をＲＰＭＩ１６４０、ペニシリン／ストレプトマイシン／グルタミン（１Ｘ）及び５％ ＦＢＳを含む成長培地で培養した。培地中の２ｘ１０^４細胞を９６穴プレート中の穴１個当たりプレーティングして３７℃で一晩中定温培養した。３７℃で１６時間、成長培地を基本培地（ＤＭＥＭ低級グルコース＋０．１ＢＳＡ、１２０μＬ穴当たり）で取り替えることで、細胞は血清飢餓となった。１００％ ＤＭＳＯ中の化合物（１ｍＭ及び０．２ｍＭのいずれも）を９６穴プレート上で３３３３倍に連続で希釈（１：３）し、カラム１ないし１１（カラム６及び１２は化合物を含まない）からＤＭＳＯで１：３に希釈した。化合物試料（穴当たり２．４μＬ）を９６穴プレート中、基本培地（２４０μＬ）で希薄した。細胞を基本培地（ＧＩＢＣＯ、ＤＭＥＭ １１８８５−０７６）で１回洗浄した後、化合物溶液を添加した（１００μＬ）。細胞を３７℃で１時間定温培養した。ＣＨＯ−ＨＧＦ（７．５μＬ）（２ｍｇ／ｍＬ）溶液を３０ｍＬ基本培地で希薄して最終濃度５００ｎｇ／ｍＬとなった。当該ＨＧＦ−含有培地（１２０μＬ）を９６穴プレートに移した。化合物（１．２μＬ）をＨＧＦ−含有培地に添加して十分混合した。培地／ＨＧＦ／化合物（１００μＬ）の混合物を細胞（最終ＨＧＦ濃度−２５０ｎｇ／ｍＬ）に添加した後、３７℃で１０分間定温培養した。１％ ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、５０ｍＭ トリス ｐＨ８．０、１００ｍＭ ＮａＣｌ、プロテアーゼ抑制剤（Ｓｉｇｍａ、＃Ｐ−８３４０）２００μＬ、Ｒｏｃｈｅプロテアーゼ抑制剤（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ、＃１−６９７−４９８）２錠の精製、フォスファターゼ抑制剤ＩＩ（Ｓｉｇｍａ、＃Ｐ−５７２６）２００μＬ、及びバナジウム酸ナトリウム溶液（９００μＬ ＰＢＳ、１００μＬ ３００ｍＭ ＮａＶＯ_３、６μＬ Ｈ_２Ｏ_２（３０％ストック）を含んでＲＴで１５分間撹拌させる）（９０μＬ）を含む細胞溶解緩衝液（２０ｍＬ）を調整した。細胞を氷冷１Ｘ ＰＢＳ（ＧＩＢＣＯ、＃１４１９０−１３６）で１回洗浄した後、溶解緩衝液（６０μＬ）を添加して細胞を氷上で２０分間定温培養した。

ＩＧＥＮ検定を下記のとおりに行った：Ｄｙｎａｂｅａｄｓ Ｍ−２８０ストレプトアビジンビーズをビオチン化抗−ヒトＨＧＦＲ（２４０μＬ抗−ヒトＨＧＦＲ（Ｒ&Ｄシステム、ＢＡＦ５２７またはＢＡＦ３２８）＠１００μｇ／ｍＬ＋３６０μＬ Ｂｅａｄｓ（ＩＧＥＮ ＃１００２９＋５．４μＬ緩衝液−ＰＢＳ／１％ ＢＳＡ／０．１％ Ｔｗｅｅｎ２０）で３０分間ＲＴで回転させることで前定温培養した。抗体ビーズ（２５μＬ）を９６穴プレートに移した。細胞溶解溶液（２５μＬ）を移して添加してプレートをＲＴで１時間振とうした。抗−ホスホチロシン４Ｇ１０（Ｕｐｓｔａｔｅ ０５−３２１）（１９．７μＬ抗体＋６ｍＬ １ＸＰＢＳ）（１２．５μＬ）をそれぞれの穴に添加した後、１時間ＲＴで定温培養した。抗−マウスＩｇＧ ＯＲＩ−Ｔａｇ（ＯＲＩＧＥＮ ＃１１００８７）（２４μＬ抗体＋６ｍＬ緩衝液）（１２．５μＬ）をそれぞれの穴に添加した後、ＲＴで３０分間定温培養した。１ＸＰＢＳ（１７５μＬ）をそれぞれの穴に添加して電気化学発光をＩＧＥＮ Ｍ８で読んだ。生データをＸＬＦｉｔで４−パラメーターフィット方程式を用いて分析した。次いでＧｒａｆｉｔ ｓｏｆｔｗａｒｅを用いてＩＣ_５０値を測定する。実施例３−４、９、２５−２７、３７−３８、４１、８５、９１−９３、８７−８８、９０、１０７−１０８、１１１、１１４−１１５及び１３３はＩＣ_５０値１．０μＭ未満でＰＣ３細胞で活性を表わした。実施例１、３−４、９、２５−２７、３８、４０、４６、５０−５１、５３−５４、６４、６６、７０、７３、７６、８５、８８−９１、９２−９３、８７−９０、１０４−１０５、１０７及び１０９−１１１はＩＣ_５０値１．０μＭ未満でＣＴ２６細胞において活性を示した。

ＨＵＶＥＣ増殖検定
ヒト臍帯静脈内皮細胞をＣｌｏｎｅｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．，から、ドナーのプールから収穫した凍結保存細胞として購買する。これら細胞をパッセージ１で解凍し、パッセージ２または３まで、ＥＢＭ−２完全培地で膨張させた。細胞をトリプシンで処理し、ＤＭＥＭ＋１０％ ＦＢＳ＋抗生剤で洗浄し、１０００ｒｐｍで１０分間回転させた。細胞の遠心分離前に、少量を細胞係数用として収集する。遠心分離後、培地を廃棄し、細胞を適当な容積のＤＭＥＭ＋１０％ ＦＢＳ＋抗生剤に再懸濁させて濃度を３ｘ１０^５細胞／ｍＬとした。他の細胞計算をして細胞濃度を確認する。細胞をＤＭＥＭ 中３ｘ１０^４細胞／ｍＬ ＋１０％ ＦＢＳ＋抗生剤に希薄し、１００μＬ細胞を９６−穴プレートに添加した。細胞を３７℃で２２時間恒温処理した。

定温培養期間の完結前に、化合物希薄物を調整する。目的とする最終濃度の４００倍の濃度で、ＤＭＳＯの中で５ポイント、５倍連続希釈物を調整する。２．５μＬのそれぞれの化合物希釈物をＤＭＥＭ＋１０％ ＦＢＳ＋抗生剤（４００ｘ希釈）の計１ｍＬに更に希釈する。また、０．２５％ ＤＭＳＯ含有培地を０μＭ化合物試料用として製造する。２２時間の時点で、培地を細胞から除去し、１００μＬのそれぞれの化合物希釈物を添加する。細胞を３７℃で２−３時間定温培養する。

化合物の前定温培養期間の間、成長因子を適当な濃度で希釈した。ＶＥＧＦまたはｂＦＧＦの中いずれかを下記濃度５０、１０、２、０．４、０．０８、及び０ｎｇ／ｍＬで含むＤＭＥＭ＋１０％ ＦＢＳ＋抗生剤の溶液を調整する。化合物−処理された細胞のために、最終濃度用溶液を５０ｎｇ／ｍＬまたは２０ｎｇ／ｍＬとする ＶＥＧＦ ５５０ｎｇ／ｍＬまたはｂＦＧＦ ２２０ｎｇ／ｍＬをそれぞれ調製するが、この時、それぞれの１０μＬが細胞に添加される（１１０μＬ最終濃度）。化合物を添加した後、適時に、成長因子を添加する。ＶＥＧＦを一組のプレートに添加し、ｂＦＧＦは他の組のプレートに添加する。成長因子対照曲線用として、プレート１及び２の穴Ｂ４−Ｇ６を各種の濃度（５０−０ｎｇ／ｍＬ）のＶＥＧＦまたはｂＦＧＦを含む培地で取り替える。細胞を３７℃で追加の７２時間恒温処理した。

７２時間の定温培養完結時、培地を除去し、細胞をＰＢＳで２回洗浄する。ＰＢＳで２回洗浄後、プレートを軽くたたいて過量のＰＢＳを除去し、細胞を−７０℃で少なくとも３０分以上置く。細胞を解凍して、製造会社の忠告にしたがってＣｙＱｕａｎｔ蛍光色素（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ Ｃ−７０２６）で分析する。プレートを４８５ｎｍ／５３０ｎｍ（励起／発光）でＶｉｃｔｏｒ／Ｗａｌｌａｃ １４２０ワークステーション上で判読する。生データを収集してＸＬＦｉｔで４−パラメーターフィット方程式を用いて分析する。次いでＩＣ_５０値を測定する。
実施例１１４−１１７及び１２０−１２１はＶＥＧＦ−刺激ＨＵＶＥＣ増殖を５００ｎＭ以下レベルで抑制した

ラット角膜血管新生マイクロポケットモデル
生存側面で： 体重約２５０ｇの雌Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット１ないし５個の処理群としてランダム化した。予備処理として賦形剤または化合物を手術２４時間前に経口投与し、更に７日間一日１回の投与を継続した。手術当日に、ラットをイソフルオランガス室（２．５Ｌ／ｍｉｎ酸素＋５％ イソフルオラン供給）で一時的に痲酔させた。次いでオートスコープを動物の口に入れて声帯を目に見えるようにする。先が鈍いワイヤを声帯の間に予め入れてテフロン（登録商標名）器官内チューブ（Ｓｍａｌｌ Ｐａｒｔｓ Ｉｎｃ． ＴＦＥ−ｓｔａｎｄａｒｄ Ｗａｌｌ Ｒ−ＳＷＴＴ−１８）の配置ガイドとして使用した。容積調節された人工呼吸器（Ｈａｒｖａｒｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ，Ｉｎｃ．Ｍｏｄｅ ｌ６８３）を器官内チューブに連結して酸素及び３％イソフルオランの混合物を供給した。深い痲酔状態に到逹したら、ひげを短く切って、目もと及び目をベタジン石鹸で軽く洗浄し、滅菌塩水で洗浄した。角膜を１ないし２滴のプロパラカインＨＣｌ眼科用局所痲酔溶液（０．５％）（Ｂａｕｓｃｈ ａｎｄ Ｌｏｍｂ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｔａｍｐａ ＦＬ）で洗浄した。次いでラットを解剖顕微鏡の下において角膜表面を焦点に合わせた。ダイヤモンド製メスで角膜の中央線に垂直切開をした。細いはさみを用いてポケットを作って基質の結合組織層を分離し、目の角膜輪部側にトンネルを作った。ポケットの頂点と目の角膜輪部の間の距離は約１．５ｍｍであった。ポケットを作った後、浸漬されたニトロセルローズディスクフィルター（Ｇｅｌｍａｎ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ ＭＩ．）をポケットのへりの下に挿入した。このような施術手順を両目に行った。浸漬されたｒＨｕ−ｂＦＧＦディスクを右目に入れ、浸漬されたｒＨｕ−ＶＥＧＦディスクを左目に入れた。賦形剤浸漬されたディスクを両目に入れた。ディスクを輪部管から目的とする距離での位置に押し入れた。眼科用抗生剤軟膏を目に適用して乾燥及び感染を予防した。７日後、ラットをＣＯ_２窒息で安楽死させ、目を引き離した。網膜半球に窓を設けて固定を容易にし、眼球を一晩中ホルマリンの中に置いた。

事後側面：固定液中で２４時間後、前記角膜領域を微細ピンセットと安全刃を用いて目から切開した。網膜半球を切り取って、水晶体を抽出して廃棄した。角膜ドームを二等分にして余分の角膜はトリミングした。次いで虹彩、結膜及び係わる輪部腺を注意深く細切りした。最終切断物をディスク、角膜輪部及び血管新成の全区域を含む正方形３ｘ３ｍｍに製造した。

全イメージ記載：角膜見本をＮｉｋｏｎ ＳＭＺ−Ｕ実体顕微鏡（Ａ．Ｇ．Ｈｅｉｎｚ）でＳｏｎｙ Ｃａｔｓ Ｅｙｅ ＤＫＣ５０００カメラ（Ａ．Ｇ．Ｈｅｉｎｚ，Ｉｒｖｉｎｅ ＣＡ）でデジタル写真撮影した。角膜を蒸溜水に浸して約５．０倍率でトランス−照明で撮影した。
イメージ分析：数値評価は、トリミング後、全マウント角膜から収集されたデジタル顕微鏡写真を用いて得て、メタモルフイメージ分析システム（Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｗｅｓｔ Ｃｈｅｓｔｅｒ ＰＡ）でイメージ分析のために用いた。３種測定値を取った：角膜輪部からディスク配置距離、ディスク配置距離の中間地点で２．０ｍｍ垂直線に交差する管の数、及び閾値化によって測定された換算の血管領域百分率。

一般的な剤形：
ＰＢＳ賦形剤中０．１％ ＢＳＡ： ０．０２５ｇのＢＳＡを２５．０ｍＬの滅菌１Ｘリン酸塩緩衝液に完全に溶解されるまで徐々に振とうしながら添加し、０．２μＭで濾過した。別に１．０ｍＬサンプルを２５個の単一容量バイアルに分割して、−２０℃で使用時まで保存した。ｒＨｕ−ｂＦＧＦディスク用として、このような０．１％ ＢＳＡ溶液のバイアル をＲＴで解凍した。解凍したら、１０μＬの１００ｍＭ ＤＴＴストック溶液を１ｍｌ ＢＳＡバイアルに添加して最終濃度、０．１％ ＢＳＡの中で１ｍＭ ＤＴＴを得た。
ｒＨｕ−ＶＥＧＦ希釈：ディスク移植施術前に、前記２３．８μＬの０．１％ ＢＳＡ賦形剤は１０μｇ ｒＨｕ−ＶＥＧＦ凍結乾燥されたバイアルに添加して最終濃度１０μＭを得た。

ｒＨｕ−ｂＦＧＦ：ストック濃度１８０ｎｇ／μＬ：Ｒ&Ｄ ｒＨｕ−ｂＦＧＦ：１３９μＬの前記適切な賦形剤を凍結乾燥されたバイアル２５μｇバイアルに添加した。１３．３μＬの前記［１８０ｎｇ／μＬ］ストックバイアル及び２６．６μＬのバイアルを添加して最終濃度３．７５μＭ濃度を得た。

ニトロ−セルロースディスク製剤：２０−ゲージニードルのチップを正四角形で切り、研磨用ペーパーで斜めに切ってポンチを生成させた。次いでこのようなチップを用いてニトロセルロースフィルターペーパーシート（Ｇｅｌｍａｎ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）から?０．５ｍｍ直径ディスクで切り取った。次いで製造されたディスクをＰＢＳビークル中０．１％ ＢＳＡ、１０μＭ ｒＨｕ−ＶＥＧＦ（Ｒ&Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）、または３．７５μＭ ｒＨｕ−ｂＦＧＦ（Ｒ&Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）中の一つを含むエッペンドルフ小型微量遠心機に入れて、４５−６０分間使用前に浸漬させた。それぞれのニトロセルロースフィルターディスクは約０．１μＬの溶液を吸着する。

ラット微細ポケット検定において、本発明の化合物は５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ未満の容量で血管新生を抑制するだろう。

腫瘍モデル
Ａ４３１細胞（ＡＴＣＣ）を培地で増殖させて、収集した後、生後５−８週の雌ヌードマウス（ＣＤ１ ｎｕ／ｎｕ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｓ）（ｎ＝５−１５）に皮下注射した。腫瘍細胞課題後０日〜２９日の間、続いての化合物の強制経口投与（１０−２００ｍｐｋ／容量）を開始して、実験期間中に一日１回または２回の投与を一般的に続けた。腫瘍成長の進行は３次元キャリパーで測定して時間の関数として記録する。分散反復測定分析（ＲＭＡＮＯＶＡ）による初期統計学的分析を行った後、多重比較のためにＳｃｈｅｆｆｅ法の事後比較検定をした。賦形剤単独（Ｏｒａ−Ｐｌｕｓ、ｐＨ２．０）は負の対照群である。本発明の化合物は１５０ｍｐｋ未満の容量で活性であろう。

ヒト神経膠腫腫瘍細胞（Ｕ８７ＭＧ ｃｅｌｌｓ， ＡＴＣＣ）を培地で増殖させて、収集した後生後５−８週の雌ヌードマウス（ＣＤ１ ｎｕ／ｎｕ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｓ）（ｎ＝１０）に皮下注射した。腫瘍細胞課題後０日〜２９日の間、続いての化合物の強制経口投与、または腹腔内投与（１０−１００ｍｐｋ／容量）を開始して、実験期間中に一日１回または２回の投与を一般的に続けた。腫瘍成長の進行は３次元キャリパーで測定して時間の関数として記録する。分散反復測定分析（ＲＭＡＮＯＶＡ）による初期統計学的分析を行った後、多重比較のためにＳｃｈｅｆｆｅ法の事後比較検定をした。賦形剤単独（ｃａｐｔｉｓｏｌ、または類似物）は負の対照群である。本発明の化合物は１００ｍｐｋ未満の容量で活性であろう。

ＬＣＫ−均質時間分解蛍光 （ＨＴＲＦ）キナーゼ検定：
ＬＣＫ ＨＴＲＦ検定はＡＴＰの存在下にＬＣＫで始まり、ビオチニル化ペプチドガストリンをリン酸化する。反応を９０分間定温培養する。冷却させるために検定検出試薬を添加して、それにより、ＥＤＴＡの存在下による酵素を希釈する反応、金属をキレートする反応が中止する。検出試薬を添加してから、分析試料は３０分間定温培養して探知試薬を平衡化させる。

ＬＣＫ ＨＴＲＦ検定は１００％ ＤＭＳＯ中の化合物１０μＬ、ＡＴＰ及びビオチニル化ガストリンの１５μＬ、及びＬＣＫ ＫＤ ＧＳＴ（２２５−５０９） の１５μＬから成り、最終容積が４０μＬである。ガストリンの最終濃度は１．２μＭである。ＡＴＰの最終濃度は０．５μＭ（Ｋｍ ａｐｐ＝０．６μＭ＋／−０．１）であり、ＬＣＫの最終濃度は２５０ｐＭである。緩衝液条件は以下のとおりである：５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、５０ｍＭ ＮａＣｌ、２０ｍＭ ＭｇＣｌ、５ｍＭ ＭｎＣｌ、２ｍＭ ＤＴＴ、０．０５％ ＢＳＡ。

検定試料を冷却させて１６０μＬの検定試薬で中止する。検定試薬は以下のとおりである：５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、１００ｍＭ ＮａＣｌ、３ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０５％ ＢＳＡ、０．１％ Ｔｗｅｅｎ２０。読み取り前にこのような緩衝液にステプタビジンアロフィコシアニン（ＳＡ−ＡＰＣ）を検定での最終濃度０．０００４ｍｇ／ｍＬで加え、ユロピル化された抗−ホスホチロシンＡｂ（Ｅｕ−ａｎｔｉ−ＰＹ）を最終濃度０．０２５ｎＭで加える。

検定プレートはＤｉｓｃｏｖｅｒｙまたはＲｕｂｙＳｔａｒの中でいずれの一つで読まれる。前記ｅｕ−ａｎｔｉ−ＰＹは３２０ｎｍで励起され、６１５ｎｍで発光し、ＳＡ−ＡＰＣを励起させてこれはまた６５５ｎｍで発光する。６１５ｎｍでの遊離Ｅｕ−ａｎｔｉ−ＰＹに対する６５５ｎｍでのＳＡ−ＡＰＣ（ペプチドのリン酸化によってＥｕ−ａｎｔｉ−ＰＹで近接することで励起される）の割合は基質リン酸化を提供するだろう。

ヒト混合リンパ球反応（ｈｕＭＬＲ））：
この検定の目的は同種Ｔ細胞刺激の試験管内モデルでＴ細胞活性化抑制剤の有効性を試験しようとするのである。ヒト末梢血管リンパ球（ｈＰＢＬ；２ｘ１０^５／穴）を、９６−穴Ｕ底細胞培養用プレート中で潜在的な抑制剤化合物の希釈物の存在または不在下で同種刺激物質としてマイトマイシンＣ−処理されたＢリンパ芽球様細胞（ＪＹ細胞株；１ｘ１０^５／ウエル）と定温培養する。これら培養物を３７℃で５％ ＣＯ_２中で計６日間恒温処理する。ｈＰＢＬの増殖反応は培養開始後５〜６日間に一晩中^３Ｈ−チミジン導入で測定する。細胞をガラス繊維ろ紙で収集してＤＮＡへの^３Ｈ−チミジン導入を液体閃光計数器で分析する。実施例２８９、３１４、３２５、３４２、４６７、５４１、５８３、５８９、６１１、６５７、７３２、及び８１６は、例えばＩＣ_５０値１００ｎＭでＴ−細胞活性化を抑制した。

Ｊｕｒｋａｔ増殖／生存検定：
この検定の目的は、ＪｕｒｋａｔヒトＴ細胞株上の化合物の抗−増殖／細胞毒性効果を試験するためである。Ｊｕｒｋａｔ細胞（１ｘ１０^５／ウエル）を化合物希釈物を使用するか、あるいは使用せずに９６−穴平底細胞培養プレートにおいて、７２時間３７℃で５％ ＣＯ_２の中で培養した。培養の最後４時間の間に１０μＬ／穴ＷＳＴ−１染料を添加することで生存細胞数を測定する。ＷＳＴ−１染料転換はテトラゾリウム染料の減少のための活性ミトコンドリア電子伝達に基づく。染料転換を４５０−６００ｎｍでＯＤにより判読する。

抗−ＣＤ３／ＣＤ２８−誘導されたＴ細胞ＩＬ−２分泌及び増殖検定：
この試験の目的は、ヒトＴ細胞でＴ細胞受容体（ＴＣＲ；ＣＤ３）及びＣＤ２８信号経路抑制剤の効能を試験するのである。Ｔ細胞をヒト末梢血管リンパ球（ｈＰＢＬ）から精製して抗−ＣＤ３及び抗−ＣＤ２８抗体の組み合わせで刺激する前に、９６−穴細胞培養プレート（１ｘ１０^５Ｔ細胞／穴）で化合物を使用するか、あるいは使用せずに予備恒温処理する。細胞を〜２０時間５％ ＣＯ_２中３７℃で培養した後、上清でＩＬ−２を分泌させてサイトキンＥＬＩＳＡ（Ｐｉｅｒｃｅ／Ｅｎｄｏｇｅｎ）により定量する。次いで穴に残留する細胞を^３Ｈ−チミジンで一晩中振動してＴ細胞増殖反応を評価する。細胞をガラス繊維ろ紙で収穫してＤＮＡへの^３Ｈ−チミジン導入を液体閃光計数器により分析する。比較用として、ホルボールミリスチン酸（ＰＭＡ）及びカルシウムイオノホアを組み合わせとして用いて、精製されたＴ細胞からＩＬ−２分泌を誘導することができる。潜在的な抑制剤化合物は、抗−ＣＤ３及び−ＣＤ２８抗体のために前記のように、この反応の抑制剤として検定され得る。

下記特許及び特許出願に記載したその他の化合物が併用療法で使用され得る：ＵＳ ６，２５８，８１２、ＵＳ ２００３／０１０５０９１、ＷＯ ０１／３７８２０、ＵＳ ６，２３５，７６４、ＷＯ ０１／３２６５１、ＵＳ ６，６３０，５００、ＵＳ ６，５１５，００４、ＵＳ ６，７１３，４８５、ＵＳ ５，５２１，１８４、ＵＳ ５，７７０，５９９、ＵＳ ５，７４７，４９８、ＷＯ ０２／６８４０６、ＷＯ ０２／６６４７０、ＷＯ ０２／５５５０１、ＷＯ ０４／０５２７９、ＷＯ ０４／０７４８１、ＷＯ ０４／０７４５８、ＷＯ ０４／０９７８４、ＷＯ ０２／５９１１０、ＷＯ ９９／４５００９、ＷＯ ００／５９５０９、ＷＯ ９９／６１４２２、ＵＳ ５，９９０，１４１、ＷＯ ００／１２０８９及びＷＯ ００／０２８７１。

特定実施様態で、組み合わせは一つ以上の抗血管新生剤と組み合わせされた本発明の組成物を含む。このような製剤はこれにより制限されるのではないが、試験管内合成的に製造された化学的組成物、抗体、抗原結合領域、放射性核腫、及びその組み合わせ及び複合体を含む。製剤は作用薬、拮抗薬、アロステリック調節因子、毒素になり得り、より一般的にはその標的（例：受容体または酵素活性化または抑制）を抑制するかあるいは刺激する作用ができ、これにより、細胞死を促進させるかまたは細胞成長を抑制する。

例示的な抗癌剤はＨＥＲＣＥＰＴＩＮ^ＴＭ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）［これは乳房癌及びその他形態の癌を治療するのに使用することができる］、及びＲＩＴＵＸＡＮ^ＴＭ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、ＺＥＶＡＬＩＮ^ＴＭ（ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂｔｉｕｘｅｔａｎ）、及びＬＹＭＰＨＯＣＩＤＥ^ＴＭ（ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ）［これは非ホジキンリンパ腫及びその他形態の癌を治療するのに使用することができる］、ＧＬＥＥＶＡＣ^ＴＭ［これは慢性骨髄性白血病及び消化管間質腫瘍を治療するのに使用することができる］、及びＢＥＸＸＡＲ^ＴＭ（ｉｏｄｉｎｅ １３１ ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ）［これは非ホジキンリンパ腫を治療するのに使用する ことができる］を含む。

例示的な抗血管新生剤はＥＲＢＩＴＵＸ^ＴＭ（ＩＭＣ−Ｃ２２５）、ＫＤＲ（キナーゼドメイン受容体）抑制剤（例：キナーゼドメイン受容体に特異的に結合する抗体及び抗原結合領域）、ＡＶＡＳＴＩＮ^ＴＭまたはＶＥＧＦ−ＴＲＡＰ^ＴＭのような抗−ＶＥＧＦ剤（例：ＶＥＧＦ、または可溶性ＶＥＧＦ受容体またはそのリガンド結合領域に特異的に結合する抗体及び抗原結合領域）、及び抗−ＶＥＧＦ受容体製剤（例：ここに特異的に結合する抗体及び抗原結合領域）、ＡＢＸ−ＥＧＦ（ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ）、ＩＲＥＳＳＡ^ＴＭ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、ＴＡＲＣＥＶＡ^ＴＭ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）のようなＥＧＦＲ抑制剤（例：ここに特異的に結合する抗体及び抗原結合領域）、抗−Ａｎｇ１及び抗−Ａｎｇ２剤（例：ここにまたはその受容体、例えばＴｉｅ２／Ｔｅｋに特異的に結合する抗体及び抗原結合領域）、及び抗−Ｔｉｅ２キナーゼ抑制剤（例：ここに特異的に結合する抗体及び抗原結合領域）を含む。また、本発明の薬学的組成物は、一つ以上の製剤（例：抗体、抗原結合領域、または可溶性受容体）を含むが、それは特異的に結合するかまたは成長因子の活性を抑制する例えば肝細胞成長因子（ＨＧＦ、散乱係数としても知られる）の拮抗剤、及びその受容体"ｃ−ｍｅｔ"を特異的に結合する抗体または抗原結合領域である。

その他抗血管新生剤はＣａｍｐａｔｈ、ＩＬ−８、Ｂ−ＦＧＦ、Ｔｅｋ拮抗剤（Ｃｅｒｅｔｔｉ ｅｔ ａｌ．，ＵＳ公報第２００３／０１６２７１２号；ＵＳ特許第６，４１３，９３２号）、抗−ＴＷＥＡＫ剤（例：特異的に結合する抗体または抗原結合領域、または可溶性ＴＷＥＡＫ受容体拮抗体；参照例：Ｗｉｌｅｙ，ＵＳ特許第６，７２７，２２５号）、インテグリンがそのリガンドに結合することを拮抗するＡＤＡＭジストインテグリンドメイン（Ｆａｎｓｌｏｗ ｅｔ ａｌ．，ＵＳ公報第２００２／００４２３６８号）、特異的に結合する抗−エフ受容体及び／または抗−エフリン抗体または抗原結合領域（ＵＳ特許第５，９８１，２４５；５，７２８，８１３；５，９６９，１１０；６，５９６，８５２；６，２３２，４４７；６，０５７，１２４号及びその対応特許部類）、及び抗−ＰＤＧＦ−ＢＢ拮抗剤（例：特異的に結合する抗体または抗原結合領域）だけでなく、ＰＤＧＦ−ＢＢリガンドに特異的に結合する抗体または抗原結合領域、及びＰＤＧＦＲキナーゼ抑制剤（例：ここに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）を含む。

追加の抗血管新生剤／抗癌剤は下記を含む：ＳＤ−７７８４（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；シレンギタイド（ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ）．（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ＥＰＯ ７７０６２２）；ペガプタニブオクタソジウム（ｐｅｇａｐｔａｎｉｂ ｏｃｔａｓｏｄｉｕｍ）（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＵＳＡ）；アルファスタチン（Ａｌｐｈａｓｔａｔｉｎ）、（ＢｉｏＡｃｔａ，ＵＫ）；Ｍ−ＰＧＡ、（Ｃｅｌｇｅｎｅ、ＵＳＡ、ＵＳ ５７１２２９１）；イロマスタット（ｉｌｏｍａｓｔａｔ）、（Ａｒｒｉｖａ、ＵＳＡ、ＵＳ ５８９２１１２）；エマキサニブ（ｅｍａｘａｎｉｂ）、（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ、ＵＳ ５７９２７８３）；バタラニブ（ｖａｔａｌａｎｉｂ）、（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）；２−メトキシエストラジオール（２−ｍｅｔｈｏｘｙｅｓｔｒａｄｉｏｌ）、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；ＴＬＣ ＥＬＬ−１２、（Ｅｌａｎ、Ｉｒｅｌａｎｄ）；アネコルタブアセテート（ａｎｅｃｏｒｔａｖｅ ａｃｅｔａｔｅ）、（Ａｌｃｏｎ、ＵＳＡ）；α−Ｄ１４８ Ｍａｂ、（Ａｍｇｅｎ、ＵＳＡ）；ＣＥＰ−７０５５、（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、ＵＳＡ）；抗−Ｖｎ Ｍａｂ、（Ｃｒｕｃｅｌｌ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）ＤＡＣ：アンチアンジオゲニック（ａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ）、（ＣｏｎｊｕＣｈｅｍ、Ｃａｎａｄａ）；アンジオシジン（Ａｎｇｉｏｃｉｄｉｎ）、（ＩｎＫｉｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ、ＵＳＡ）；ＫＭ−２５５０、（ＫｙｏｗａＨａｋｋｏ、Ｊａｐａｎ）；ＳＵ−０８７９、（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；ＣＧＰ−７９７８７、（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ、ＥＰ９７００７０）；ＡＲＧＥＮＴ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、（Ａｒｉａｄ、ＵＳＡ）；ＹＩＧＳＲ−Ｓｔｅａｌｔｈ、（Ｊｏｈｎｓｏｎ & Ｊｏｈｎｓｏｎ、ＵＳＡ）；フィブリノーゲン−Ｅフラグメント（ｆｉｂｒｉｎｏｇｅｎ−Ｅ ｆｒａｇｍｅｎｔ）、（ＢｉｏＡｃｔａ、ＵＫ）；血管新生抑制剤、（Ｔｒｉｇｅｎ、ＵＫ）；ＴＢＣ−１６３５、（Ｅｎｃｙｓｉｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＵＳＡ）；ＳＣ−２３６、（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；ＡＢＴ−５６７、（Ａｂｂｏｔｔ、ＵＳＡ）；メタスチン（Ｍｅｔａｓｔａｔｉｎ）、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；血管新生抑制剤、（Ｔｒｉｐｅｐ、Ｓｗｅｄｅｎ）；マスピン（ｍａｓｐｉｎ）、（Ｓｏｓｅｉ、Ｊａｐａｎ）；２−メトキシエストラジオール（２−ｍｅｔｈｏｘｙｅｓｔｒａｄｉｏｌ）、（Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）；ＥＲ−６８２０３−００、（ＩＶＡＸ、ＵＳＡ）；ベネフィン（Ｂｅｎｅｆｉｎ）、（Ｌａｎｅ Ｌａｂｓ、ＵＳＡ）；Ｔｚ−９３、（Ｔｓｕｍｕｒａ、Ｊａｐａｎ）；ＴＡＮ−１１２０、（Ｔａｋｅｄａ、Ｊａｐａｎ）；ＦＲ−１１１１４２、（Ｆｕｊｉｓａｗａ、Ｊａｐａｎ、ＪＰ ０２２３３６１０）；血小板第４因子、（ＲｅｐｌｉＧｅｎ、ＵＳＡ、ＥＰ ４０７１２２）；血管内皮成長因子拮抗剤、（Ｂｏｒｅａｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）；癌療法、（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｓｏｕｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ、ＵＳＡ）；ベバシツズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）（ｐＩＮＮ）、（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、ＵＳＡ）；血管新生抑制剤、（ＳＵＧＥＮ、ＵＳＡ）；ＸＬ ７８４、（ｘｅｌｉｘｉｓ、ＵＳＡ）；ＸＬ６４７、（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、ＵＳＡ）；ＭＡｂ、α５β３インテグリン（ａｌｐｈａ５ｂｅｔａ３ ｉｎｔｅｇｒｉｎ）、第２世代、（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ、ＵＳＡ ａｎｄ ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ、ＵＳＡ）；遺伝子療法、網膜症、（Ｏｘｆｏｒｄ ＢｉｏＭｅｄｉｃａ、ＵＫ）；エンザスタウリンヒドロクロライド（ｅｎｚａｓｔａｕｒｉｎ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（ＵＳＡＮ）、（Ｌｉｌｌｙ、ＵＳＡ）；ＣＥＰ７０５５、（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、ＵＳＡ ａｎｄ Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ、Ｆｒａｎｃｅ）；ＢＣ １、（Ｇｅｎｏａ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｉｔａｌｙ）；血管新生抑制剤、（Ａｌｃｈｅｍｉａ、Ａｕｓｔｒａｌｉａ）；ＶＥＧＦ拮抗剤、（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ、ＵＳＡ）；ｒＢＰＩ２１及びＢＰＩ−誘導された抗血管形成剤、（ＸＯＭＡ、ＵＳＡ）；ＰＩ８８、（Ｐｒｏｇｅｎ、Ａｕｓｔｒａｌｉａ）；シレンギタイド（ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ） （ｐＩＮＮ）、（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、Ｇｅｒｍａｎ；Ｍｕｎｉｃｈ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｇｅｒｍａｎｙ、Ｓｃｒｉｐｐｓ Ｃｌｉｎｉｃ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ，ＵＳＡ）；セツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）（ＩＮＮ）、（Ａｖｅｎｔｉｓ、Ｆｒａｎｃｅ）；ＡＶＥ ８０６２、（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、Ｊａｐａｎ）；ＡＳ１４０４、（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、ＮｅｗＺｅａｌａｎｄ）；ＳＧ２９２、（Ｔｅｌｉｏｓ、ＵＳＡ）；エンドスタチン（Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ）、（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡ）；ＡＴＮ １６１、（Ａｔｔｅｎｕｏｎ、ＵＳＡ）；アンギオスタチン、（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡ）；２−メトキシエストラジオール（２−ｍｅｔｈｏｘｙｅｓｔｒａｄｉｏｌ）、（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡ）；ＺＤ ６４７４、（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、ＵＫ）；ＺＤ ６１２６、（Ａｎｇｉｏｇｅｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＵＫ）；ＰＰＩ ２４５８、（Ｐｒａｅｃｉｓ、ＵＳＡ）；ＡＺＤ ９９３５、（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、ＵＫ）；ＡＺＤ ２１７１、（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、ＵＫ）；バタラニブ（ｖａｔａｌａｎｉｂ） （ｐＩＮＮ）、（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ ａｎｄ Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；組職因子経路抑制剤、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；ペガブタニブ（ｐｅｇａｐｔａｎｉｂ）（Ｐｉｎｎ）、（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＵＳＡ）；キサントルヒゾール（ｘａｎｔｈｏｒｒｈｉｚｏｌ）、（Ｙｏｎｓｅｉ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＳｏｕｔｈＫｏｒｅａ）；ワクチン、遺伝子−ベースとした（ｇｅｎｅ−ｂａｓｅｄ）、ＶＥＧＦ−２、（Ｓｃｒｉｐｐｓ Ｃｌｉｎｉｃ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）；ＳＰＶ５．２、（Ｓｕｐｒａｔｅｋ、Ｃａｎａｄａ）；ＳＤＸ １０３、（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ ａｔ Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＵＳＡ）；ＰＸ ４７８、（ＰｒｏｌＸ、ＵＳＡ）；メタスタチン（ＭＥＴＡＳＴＡＴＩＮ）、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；トロポニンＩ （ｔｒｏｐｏｎｉｎ Ｉ）、（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＳＵ ６６６８、（ＳＵＧＥＮ、ＵＳＡ）；ＯＸＩ ４５０３、（ＯＸｉＧＥＮＥ、ＵＳＡ）；ｏ−グアニジン（ｏ−ｇｕａｎｉｄｉｎｅｓ）、（Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＵＳＡ）；モトポラミンＣ （ｍｏｔｕｐｏｒａｍｉｎｅ Ｃ）、（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｃｏｌｕｍｂｉａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｃａｎａｄａ）；ＣＤＰ ７９１、（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ Ｇｒｏｕｐ、ＵＫ）；アチプリモド（ａｔｉｐｒｉｍｏｄ） （ｐＩＮＮ）、（Ｇｌａｘｏ ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、ＵＫ）；Ｅ ７８２０、（Ｅｉｓａｉ、Ｊａｐａｎ）；ＣＹＣ ３８１、（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＡＥ ９４１、（Ａｅｔｅｒｎａ、Ｃａｎａｄａ）；ワクチン、血管新生、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；ウロキナーゼプラスミノゲン活性化因子抑制剤、（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ、ＵＳＡ）；オグルファニド（ｏｇｌｕｆａｎｉｄｅ） （ｐＩＮＮ）、（Ｍｅｌｍｏｔｔｅ、ＵＳＡ）；ＨＩＦ−１α抑制剤、（Ｘｅｎｏｖａ、ＵＫ）；ＣＥＰ ５２１４、（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、ＵＳＡ）；ＢＡＹ ＲＥＳ ２６２２、（Ｂａｙｅｒ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；アンジオシジン（Ａｎｇｉｏｃｉｄｉｎ）、（ＩｎＫｉｎｅ、ＵＳＡ）；Ａ６、（Ａｎｇｓｔｒｏｍ、ＵＳＡ）；ＫＲ ３１３７２、（Ｋｏｒｅａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）；ＧＷ ２２８６、（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、ＵＫ）；ＥＨＴ ０１０１、（ＥｘｏｎＨｉｔ、Ｆｒａｎｃｅ）；ＣＰ ８６８５９６、（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；ＣＰ ５６４９５９、（ＯＳＩ、ＵＳＡ）；ＣＰ ５４７６３２、（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；７８６０３４、（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、ＵＫ）；ＫＲＮ ６３３、（Ｋｉｒｉｎ Ｂｒｅｗｅｒｙ、Ｊａｐａｎ）；薬物送達システム、眼球内、２−メトキシエストラジオール（２−ｍｅｔｈｏｘｙｅｓｔｒａｄｉｏｌ）、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；アンギネックス、（Ｍａａｓｔｒｉｃｈｔ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ、ａｎｄ Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＡＢＴ ５１０、（Ａｂｂｏｔｔ、ＵＳＡ）；ＡＡＬ ９９３、（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）；ＶＥＧＩ、（ＰｒｏｔｅｏｍＴｅｃｈ、ＵＳＡ）；腫瘍壊死因子−α抑制剤、（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｎ Ａｇｉｎｇ、ＵＳＡ）；ＳＵ １１２４８、（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ ａｎｄ ＳＵＧＥＮ ＵＳＡ）；ＡＢＴ ５１８、（Ａｂｂｏｔｔ、ＵＳＡ）；ＹＨ１６、（Ｙａｎｔａｉ Ｒｏｎｇｃｈａｎｇ、Ｃｈｉｎａ）；Ｓ−３ＡＰＧ、（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡ ａｎｄ ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；ＭＡｂ、ＫＤＲ、（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＵＳＡ）；ＭＡｂ、α５β１、（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ、ＵＳＡ）；ＫＤＲキナーゼ抑制剤、（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ Ｇｒｏｕｐ、ＵＫ、ａｎｄ Ｊｏｈｎｓｏｎ & Ｊｏｈｎｓｏｎ、ＵＳＡ）；ＧＦＢ１１６、（Ｓｏｕｔｈ Ｆｌｏｒｉｄａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ ａｎｄ Ｙａｌｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＣＳ ７０６、（Ｓａｎｋｙｏ、Ｊａｐａｎ）；コムブレタスタチンＡ４プロドラッグ（ｃｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎ Ａ４ ｐｒｏｄｒｕｇ）、（Ａｒｉｚｏｎａ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；コンドロイチナーゼＡＣ （ｃｈｏｎｄｒｏｉｔｉｎａｓｅ ＡＣ）、（ＩＢＥＸ、Ｃａｎａｄａ）；ＢＡＹ ＲＥＳ ２６９０、（Ｂａｙｅｒ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；ＡＧＭ １４７０、（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ、Ｔａｋｅｄａ、Ｊａｐａｎ、及びＴＡＰ、ＵＳＡ）；ＡＧ １３９２５、（Ａｇｏｕｒｏｎ、ＵＳＡ）；テトラチオモリブデート（Ｔｅｔｒａｔｈｉｏｍｏｌｙｂｄａｔｅ）、（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｍｉｃｈｉｇａｎ、ＵＳＡ）；ＧＣＳ １００、（Ｗａｙｎｅ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）ＣＶ ２４７、（Ｉｖｙ Ｍｅｄｉｃａｌ、ＵＫ）；ＣＫＤ ７３２、（ＣｈｏｎｇＫｕｎＤａｎｇ、Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）；ＭＡｂ、血管内皮成長因子、（Ｘｅｎｏｖａ、ＵＫ）；イルソグラジン（ｉｒｓｏｇｌａｄｉｎｅ）（ＩＮＮ）、（Ｎｉｐｐｏｎ Ｓｈｉｎｙａｋｕ、Ｊａｐａｎ）；ＲＧ １３５７７、（Ａｖｅｎｔｉｓ、Ｆｒａｎｃｅ）；ＷＸ ３６０、（Ｗｉｌｅｘ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；スクアラミン（ｓｑｕａｌａｍｉｎｅ）（ｐＩＮＮ）、（Ｇｅｎａｅｒａ、ＵＳＡ）；ＲＰＩ ４６１０、（Ｓｉｒｎａ、ＵＳＡ）；癌療法、（Ｍａｒｉｎｏｖａ、Ａｕｓｔｒａｌｉａ）；ヘパラナーゼ抑制剤（ｈｅｐａｒａｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）、（ＩｎＳｉｇｈｔ、Ｉｓｒａｅｌ）；ＫＬ ３１０６、（Ｋｏｌｏｎ、Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）；ホノキオール（Ｈｏｎｏｋｉｏｌ）、（Ｅｍｏｒｙ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＺＫ ＣＤＫ、（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；ＺＫ Ａｎｇｉｏ、（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；ＺＫ ２２９５６１、（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ、ａｎｄ Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；ＸＭＰ ３０
０、（ＸＯＭＡ、ＵＳＡ）；ＶＧＡ １１０２、（Ｔａｉｓｈｏ、Ｊａｐａｎ）；ＶＥＧＦ受容体調節因子、（Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ、ＵＳＡ）；ＶＥ−カドヘリン−２拮抗剤（ＶＥ−ｃａｄｈｅｒｉｎ−２ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ）、（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＵＳＡ）；バソスタチン（Ｖａｓｏｓｔａｔｉｎ）、（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、ＵＳＡ）；ワクチン、Ｆｌｋ−１、（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＵＳＡ）；ＴＺ ９３、（Ｔｓｕｍｕｒａ、Ｊａｐａｎ）；ＴｕｍＳｔａｔｉｎ、（Ｂｅｔｈ Ｉｓｒａｅｌ Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡ）；切断可溶性ＦＬＴ １（血管内皮成長因子受容体１）、（Ｍｅｒｃｋ & Ｃｏ、ＵＳＡ）；Ｔｉｅ−２リガンド、（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ、ＵＳＡ）；及び、トロムボスポンジン１抑制剤（ｔｈｒｏｍｂｏｓｐｏｎｄｉｎ １ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、（Ａｌｌｅｇｈｅｎｙ Ｈｅａｌｔｈ、Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）。

剤形
また、本発明には化学式Ｉ−ＶＩＩの活性化合物とともに一つ以上の無毒性の薬学的に許容される担体及び／または希釈剤及び／またはアジュバント（本明細書で総体的に「担体」物質として言及されている）及び、必要な場合、その他活性成分を含む薬剤学的部類が含まれる。本発明の活性化合物は好適には、このような経路に順応させた薬剤学的組成物の形態、及び意図しようとする治療に有効な容量で、いかなる好適な経路でも投与されることができる。本発明の化合物及び組成物は、例えば、経口、粘膜、局所、直腸内、肺内、例えば吸入スプレー、または例えば、非経口、例えば血管内、静脈内、腹腔内、皮下内、筋肉内、胸骨内及び注入技法で、通常の薬剤学的に許容される担体、助剤、及びビークルを含む容量単位形態で、投与されることができる。

本発明の薬学的活性化合物は薬学の通常の方法によって製造され、ヒト及びその他哺乳動物を含む患者に投与するための医薬品を生成することができる。

経口投与用として、薬剤学的組成物は、例えば錠剤、カプセル剤、懸濁液または液状形態であってもよい。薬剤学的組成物は望ましくは特定量の活性成分を含む容量単位の形態に製造される。このような容量単位の例は錠剤またはカプセル剤である。例えば、これらは約１ないし２０００ｍｇ、望ましくは約１ないし５００ｍｇの量で活性成分を含んでいてもよい。ヒトまたはその他哺乳動物に対する好適な１日容量は患者の状態及びその他因子に従って広範囲に変化することができるが、もう一度通常の方法を用いて決めることができる。

投与される化合物の量及び疾患状態の治療のための本発明の化合物及び／または組成物を用いた用法は、各種の因子、例えば年齢、体重、性別及び対象の健康状態、疾病の類型、疾病の重症度、投与経路及び頻度数、及び使用される特定化合物に基づく。従って、用法は広範囲に変化されることができるが標準方法を用いて通常に決めることができる。１日容量として約０．０１ないし１００ｍｇ／ｋｇ、または約０．０１ないし約２０ｍｇ／ｋｇ、または約０．０１ないし約１０ｍｇ／ｋｇ体重が好適であることがある。１日容量は一日に１〜４回投与することができる。

治療学的な目的として、本発明の活性化合物は指示された投与経路に好適な一つ以上のアジュバンドと通常的に組み合わせられる。経口で投与する場合、化合物をラクトース、スクロース、澱粉粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム及びカルシウム塩、ゼラチン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニールピロリドン、及び／またはポリビニールアルコールと混合することができ、次いで投与の便宜上錠剤化またはカプセル化することができる。このようなカプセル剤または錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性化合物の分散液に提供されることができるように放出制御製剤を含むことができる。

乾癬及びその他肌疾患の場合に、望ましくは、本発明の化合物の局所製剤を感染部位に１日２〜４回塗布することができる。

局所投与用として好適な剤形は肌を通じて浸透するのに好適な液状または半液状製剤（例：塗布剤、ローション剤、軟膏剤、クリーム剤またはペースト剤）及び目、耳、または鼻に投与するのに好適なドロップ剤を含む。本発明の化合物の活性成分の好適な局所容量は０．１ｍｇないし１５０ｍｇで１日１〜４回、望ましくは１〜２回投与される。局所投与用として、活性成分は剤形重量基準で０．００１％ないし１０％ｗ／ｗ、例えば、１％ないし２％含むことができるが、１０％ｗ／ｗだけ含むことができるが、剤形重量基準で望ましくは５％ｗ／ｗ以下、より望ましくは０．１％ないし１％である。

軟膏に剤形化する場合、活性成分をパラフィンまたは水混和性軟膏基剤中いずれか一つとともに使用してもよい。その代わりに、活性成分を油／水型クリーム基剤を有するクリームに剤形化してもよい。必要な場合、クリーム基剤の水相は、例えばプロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトル、グリセロール、ポリエチレングリコール及びその混合物のような多価アルコールを３０％ｗ／ｗ以上含んでもよい。局所剤形は望ましくは肌またはその他領域での活性成分の吸着または浸透を向上させる化合物を含んでもよい。このような肌浸透向上剤の例としてはＤＭＳＯ及び関連類似体が含まれる。

本発明の化合物はまた経皮装置を通じて投与されることができる。望ましくは経皮投与は、貯蔵及び多孔性膜状または固体マトリックス型のパッチを用いて行うだろう。いずれの場合も、活性成分は膜を通じて貯蔵またはマイクロカプセルから、受領者の肌または粘膜に接触する活性成分透過性付着剤で連続的に伝達される。活性成分が肌を通じて吸着される場合、調節されて予定された流れで活性成分が受領者に投与される。微細カプセルの場合、カプセル化剤がまた膜として機能することができる。

本発明のエマルジョンの油相は公知の方法で公知の成分で構成されてもよい。油相が乳化剤のみを含んでいてもよいが、脂肪または油または脂肪と油両方と乳化剤の混合物を含んでいてもよい。望ましくは、親水性乳化剤が、安定化剤として作用する親油性乳化剤とともに含まれる。油及び脂肪両方を含ませるのがまた好適である。総合して、安定化剤を使用するかまたは使用しない乳化剤はいわゆる乳化ワックスを構成し、油及び脂肪とともにワックスはいわゆる乳化軟膏基剤を構成し、これがクリーム剤形のオイル分散相を形成する。本発明の剤形に用いるのに好適な乳化剤及びエマルジョン安定化剤はＴｗｅｅｎ ６０、Ｓｐａｎ ８０、セトステアリールアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアレート、ナトリウムラウリルスルフェート、グリセリルジステアレートを単独でまたはワックス、または当分野でよく知られるその他物質とともに含む。

剤形のための好適な油または脂肪の選択は目的とする化粧特性を果たすのに基本になるが、これは薬剤学的エマルジョン剤形に使われやすい大部分の油中の活性化合物の溶解性が極めて低いからである。従って、クリームは望ましくは、好適な調和を有する脂肪分が多くなく、非汚染性で、水洗性生成物であるので、チューブまたはその他容器からの漏出がないようにすることができる。直鎖または側鎖、一−または二塩基性アルキルエステル、例えばジ−イソアジフェート、イソセチルステアレート、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、イソプロピルミリステート、デシルオレエート、イソプロピルパルミテート、ブチルステアレート、２−エチルヘキシルパルミテート、または側鎖エステルのブレンドが使用されてもよい。これらは、要求される特性によって、単独でまたは組み合わせられて使用されてもよい。または高融点液体、例えば白色軟質パラフィン及び／または液状パラフィンまたはその他鉱油が使用されることができる。

目に局所投与するのに好適な剤形はまた眼科用ドロップ剤を含むが、ここで活性成分は好適な担体、特に活性成分の水性溶媒に溶解されるかまたは懸濁されている。活性成分は望ましくはこのような剤形内に０．５ないし２０％、有利に０．５ないし１０％、特に約１．５％ｗ／ｗの濃度で存在する。

非経口投与用剤形は水性または非水性等張性滅菌注射剤溶液または懸濁液の形態であってもよい。これら溶液及び懸濁液は、経口投与用剤形に使用すると言及された一つ以上の担体または希釈剤を用いるかまたはその他好適な分散剤または湿潤剤または懸濁剤を用いて滅菌粉末または粒剤から製造されてもよい。化合物は水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ＥｔＯＨ、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ごま油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラカントゴム、及び／または各種の緩衝液に溶解させることができる。その他アジュバント及び投与方式は制約分野に十分広く知られている。活性成分はまた、好適な担体、例えば塩水、デキストロース、または水を含む、またはシクロデキストリン（すなわち、ｃａｐｔｉｓｏｌ）、共溶媒可溶化（すなわち、プロピレングリコール）またはミセル可溶化（すなわち、Ｔｗｅｅｎ ８０）を含む組成物として注射で投与してもよい。

また、滅菌注射用製剤は、例えば１，３−ブタンジオル中の溶液で、無毒性非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液であってもよい。使用されることができる許容される賦形剤及び溶媒は水、リンゲル液、及び等張性塩化ナトリウム溶液である。また滅菌、固定油は通常的に溶媒または懸濁培地として使用される。このような目的で、いかなるブランドの固定油も使用することができるが、合成モノマーまたはジグリセライドが含まれる。また脂肪酸、例えばオレイン酸が注射用製剤として使われる。

肺投与用として、薬剤学的組成物は無水粉末エアロゾルを含む吸入器を使用するかまたはエアロゾル形態に投与されてもよい。

薬物の直腸投与用坐剤は、薬物を、好適な無刺激性賦形剤、例えばココアバター及びポリエチレングリコールと混合して製造することができるが、これら賦形剤は常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、したがって直腸内で溶融されて薬物を放出する。

薬学的組成物は通常の薬剤操作、例えば滅菌に適用され／されるか又は通常のアジュバント、例えば、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液などを含んでもよい。錠剤及び丸剤は腸溶性コーティングで追加に製造されることができる。このような組成物はまたアジュバント、例えば湿潤剤、甘味剤、香味剤、及び香料を含んでいてもよい。
前述した内容は本発明を只例示したもので、記載した化合物に限定しようとするのではない。明らかな変形及び変化は当業者に添付された請求の範囲に限定された発明の範疇及び本質内で意図される。

前述した内容から、当業者は本発明の本質的な特性を容易に確認することができ、本発明の主旨及び範疇から逸脱せずに、本発明を多様に変化及び修正してこれを各種の用途及び条件に適応させることができる。

本発明の化合物が本発明によって投与される場合、いかなる許容され得ない毒性効果も予測されない。

すべての言及された参照文献、特許、特許出願及び公報はその全文を、本明細書に記載しているように本明細書に参照として引用する。

Claims (12)

1. 式ＩＶ
   

   

   、
   （式中、Ｙ^ａは−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_ｐ−から選ばれ（ここでｐは０、１、２、または３である。）；
   ＺはＣＲ^ｘであり；
   Ｒ'はＨ、Ｃ_１−５−アルキル、Ｃ_１−３−ハロアルキル、Ｃ_１−３−アルコキシ−Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_１−３−アルコキシカルボニル−Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_１−５−シアノアルキル、アミノカルボニル−Ｃ_１−５−アルキル、Ｃ_１−５−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ_１−５−アルキル、アミノ−Ｃ_１−５−アルキル、Ｃ_１−５−アルキル−アミノ−Ｃ_１−５−アルキル、Ｃ_１−５−アルキルスルホニル−Ｃ_１−５−アルキル、フェニル−Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_３−６−シクロアルキル−Ｃ_１−３−アルキル、５−６員のヘテロシクリル−Ｃ_１−３−アルキル及び、
   フェニル、ナフチル、１，３−ベンゾジオキソリル、Ｃ_３−６−シクロアルキル、Ｃ_５−６−シクロアルケニル、ピロリジニリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリジル、キノリニル、ジヒドロチアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、ピペリジニル、１−メチル−オキソピリジル、テトラヒドロピラン−４−イル、インドリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、キノリニル、ベンゾフリル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フラニル、及びチエニルから選ばれる非置換または置換された環、
   から選ばれ；
   Ｒ^８はＨ、フッ素、塩素、及びメチルから選ばれ；
   Ｒ^９はＨ、メチル及びフッ素から選ばれ；
   （式中、Ｒ^ｘはＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、Ｆ、アルキルカルボニルアミノ、及びアルキルアミノカルボニルから選ばれる。）
   Ｒ^１０ａはＨまたはメトキシであり；及び
   Ｒ^１０ｂは４−モルホリノプロポキシ、２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イル−プロポキシ、ピロリジン−１−イルプロポキシ、１−ピロリジニルエトキシ、４−ピペリジニルオキシプロポキシ、（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロポキシ、トリアジニルプロポキシ、３−（ピペリジン−４−イル）プロポキシ、ジメチルアミノエトキシ、ジメチルアミノプロポキシ、及びメトキシから選ばれる。）
   で表される化合物または薬学的に許容し得るその塩。
2. ＺがＣＨであり；Ｒ^１０ａがメトキシであり；Ｒ^１０ｂが４−モルホリノプロポキシ、２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イル−プロポキシ、ピロリジン−１−イルプロポキシ、１−ピロリジニルエトキシ、４−ピペリジニルオキシプロポキシ、（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロポキシ、トリアジニルプロポキシ、３−（ピペリジン−４−イル）プロポキシ、ジメチルアミノエトキシ、ジメチルアミノプロポキシ、及びメトキシから選ばれる請求項１の化合物または薬学的に許容し得るその塩。
3. Ｒ'がＨ、メチル、エチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、プロピル、シアノメチル、アミノカルボニルメチル、ジメチルアミノカルボニルメチル、ジメチルアミノエチル、２−メトキシ−１−メチルエチル、メトキシカルボニルメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メチルスルホニルエチル、ジメチルアミノエチル、メトキシカルボニルメチル、エテニル、チアゾール−２−イル−ＣＨ（ＣＨ_３）−、フェニル−ＣＨ（ＣＨ_３）−、５−メチルイソキサゾール−３−イルメチル、ピロリジン−１−イルエチル、テトラヒドロファル−２−イルメチル、４−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル、ピリド−４−イルメチル、ピリド−２−イルメチル、２−トリフルオロメチルピリド−５−イルメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、（ＣＨ_３）_３ＣＣＨ_２−、ペンタフルオロエチル、ＣＦ_３ＣＨ_２ＣＨ_２−、シクロプロピルメチル、ベンジル、４−メチルベンジル、４−クロロベンジル、（２−メトキシフェニル）エチル、１−フェニルエチル、フェニルエチル、シクロプロピル、１−メチルシクロプロピル、２−フルオロシクロプロピル、２−フェニルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、５，５−ジメチル−３−オキソシクロヘキセニル、フェニル、４−メチルフェニル、３−メチルフェニル、２−メチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、４−エチルフェニル、３−エチルフェニル、２−エチルフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−イソプロピル−３−メチルフェニル、３−イソプロピルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、２，３−ジメチルフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−クロロフェニル、４−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、２−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３−フルオロ−５−メトキシフェニル、３−クロロ−５−メトキシフェニル、４−クロロ−２−メトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、２−エトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−ヒドロキシフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３，５−ジ（トリフルオロメチル）−フェニル、３，５−ジ（トリフルオロメチル）−２−メチルフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、３−ジメチルアミノフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、３−シアノフェニル、４−メチルチオフェニル、３−メチルスルホニルフェニル、２−メチルスルホニルフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−［１−イソプロピルピペラジニン−４−イル］フェニル、２−［（１−メチルピロリジン−３−イル）−Ｎ（ＣＨ_３）］−５−トリフルオロメチルフェニル、５−［１−メチルピペラジン−４−イルメチル］−３−トリフルオロメチルフェニル、５−［２−オキソピロリジン−１−イル］−３−トリフルオロメチルフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、４−ブロモ−２−フルオロフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、４−ペンタフルオロエチルフェニル、−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル、２−メチル−３−トリフルオロメチルフェニル、２−メチル−５−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル、２−［メチルカルボニルアミノ］−５−トリフルオロメチルフェニル、３−［１−メチルピペリジン−４−イル］−５−トリフルオロメチルフェニル、２−［１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル］−５−トリフルオロメチルフェニル、２−［１−オキソ−チオモルホリン−４−イル］−５−トリフルオロメチルフェニル、２−［チオモルホリン−４−イル］−５−トリフルオロメチルフェニル、２−ピペリジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル、２−［（３−ジメチルアミノプロピル）メチルアミノ］−５−トリフルオロメチルフェニル、２−（３−ジメチルアミノ−ピロルジン−１−イル）−５−トリフルオロメチルフェニル、３−（メチルカルボニルアミノ）フェニル、３−（４−メチルピペラジン−１−イメチル）フェニル、２−（４−メチルピペラジン−１−イメチル）フェニル、２−ピペリジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル、２−［１−メチルピペリジン−４−イルオキシ］−５−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシ−５−フェニルフェニル、２−［３，３−ジメチル−２−オキソ−アゼチジン−１−イル］−５−トリフルオロメチルフェニル、２−［モルホリン−４−イルエトキシ］−５−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、２−メトキシ−５−フルオロフェニル、２−メトキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、３−［ジメチルアミノメチルカルボニルアミノ］−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、２−メトキシ−５−［２−ピリジルアミノカルボニル］フェニル、２−メトキシ−５−フェニルアミノカルボニルフェニル、２−［メチル−（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ］−５−トリフルオロメチルフェニル、２，２−ジフルオロベンゾジオキソール４−イル、ビフェニル、２−ナフチル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル、７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル、１，３−ベンゾジオキソール−４−イル、１−イソプロピルピペリジン−４−イル、２−ピロリジニル、１−メチル−２−ピロリジニル、４−ピペラジニル、１−メチルピペリジン−４−イル、３−メチル−イソチアゾール−５−イル、３−イソチアゾリル、４，５−ジクロロ−３−イソチアゾリル、イソキサゾール−３−イル、５−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−メチル−イソキサゾール−３−イル、３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル、４，５−ジメチル−イソキサゾール−３−イル、３−メチル−イソキサゾール−５−イル、５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル、４−ブロモ−５−メチル−イソキサゾール−３−イル、５−オキサゾリル、１−メチルイミダゾール−５−イル、５−イミダゾリル、２−チエニル、３−チエニル、２−メチルカルボニル−チエン−３−イル、２−メチルカルボニル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−チエン−３−イル、２−アミノカルボニル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−チエン−３−イル、４−メトキシ−５−クロロ−３−チエニル、３−メチル−２−チエニル、５−メチル−２−チエニル、５−メチルチオ−２−チエニル、５−メチルスルホニル−２−チエニル、３−エトキシ−２−チエニル、３−クロロ−２−チエニル、５−クロロ−２−チエニル、３−ブロモ−２−チエニル、５−ブロモ−２−チエニル、４−メトキシ−５−ブロモ−３−チエニル、４−メトキシ−３−チエニル、２−フリル、２−シアノ−５−フェニルファル−３−イル、４，５−ジメチル−２−フリル、５−メチル−２−トリフルオロメチル−３−フリル、３−フラニル、１−メチルピロール−２−イル、２−ピロリル、２−ピラジニル、５−メチル−２−ピラジニル、４−ピリミジニル、２，６−ジメトキシ−４−ピリミジニル、４−メトキシ−６−メチルピリミジン−２−イル、４−クロロ−２−メチルチオピリミジン−６−イル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル、２−トリフルオロメチルピリジン−５−イル、２−ジメチルアミノピリジン−５−イル、５−クロロ−２−ピリジル、２−フルオロ−３−ピリジル、２−クロロ−３−ピリジル、２−メトキシ−３−ピリジル、２−エトキシ−３−ピリジル、２−クロロ−４−ピリジル、２，５−ジクロロ−３−ピリジル、２−（ジメチルアミノエトキシ）−３−ピリジル、２−メトキシ−５−ピリジル、２−メチル−５−ピリジル、４−クロロ−２−ピリジル、４−メトキシ−５−ピリジル、３−ベンジルオキシピリジン−２−イル、４−メチルピリジン−２−イル、４−エチルピリジン−２−イル、２−クロロピリジン−４−イル、３−クロロピリジン−５−イル、３−クロロピリジン−６−イル、２−クロロピリジン−５−イル、４−クロロピリジン−２−イル、１−メチル−２−オキソピリド−５−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、５−メチル−チアゾール−２−イル、４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−チアゾール−２−イル、５−ｔｅｒｔ−ブチル−チアゾール−２−イル、５−ニトロチアゾール−２−イル、５−ブロモチアゾール−２−イル、５−［４−クロロフェニル］−チアゾール−２−イル、４−［４−クロロフェニル］−チアゾール−２−イル、４−［４−ニトロフェニル］−チアゾール−２−イル、４−チアゾリル、２−メチル−４−チアゾリル、２，５−ジメチル−４−チアゾリル、２，４−ジメチル−５−チアゾリル、５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−トリフルオロメチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、ピラゾール−５−イル、３−ピラゾリル、１，３−ジフェニル−ピラゾール−３−イル、１，３−ジメチル−ピラゾール−３−イル、５−シアノ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−３−イル、５−アミノ−３−メチル−ピラゾール−１−イル、３−メチル−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−３−イル、５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル、１−エチルピラゾール−５−イル、３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−５−イル、１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−５−イル、４，４−ジメチル−１，２，３４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル、７−キノリニル、２，３−ジヒドロベンゾファル−７−イル、３，３−ジメチル−１−メチルカルボニルインドリン−６−イル、３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−６−イル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、３−キノリニル、２−ベンゾフリル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−イル、７−メチル−ベンゾチアゾール−２−イル、６−エトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル、６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イル、５，６−ジメチル−ベンゾチアゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、１−メチル−ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズオキサゾール−２−イル、ベンズイソキサゾール−３−イル、４−メトキシベンズイソキサゾール−３−イル、及び２−メチルベンゾチアゾール−５−イルから選ばれる、請求項１の化合物または薬学的に許容し得るその塩。
4. Ｒ'がＨ、イソプロピル、（ＣＨ_３）_３ＣＣＨ_２−、ベンジル、４−メチルフェニルメチル、２−チアゾリル−ＣＨ（ＣＨ_３）−、フェニル−ＣＨ（ＣＨ_３）−、フェニル、４−メチルフェニル、３−メチルフェニル、２−メチルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−クロロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、ビフェニル、３−イソチアゾリル、及び２−チアゾリルから選ばれる、請求項１の化合物または薬学的に許容し得るその塩。
5. Ｙ^ａが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である請求項１の化合物または薬学的に許容し得るその塩。
6. Ｒ^８及びＲ^９がＨである請求項１の化合物または薬学的に許容し得るその塩。
7. ７−（（６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）−Ｎ−フェニル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−カルボキサミド；
   ７−（（６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）−Ｎ−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−カルボキサミド；
   ７−（（６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−カルボキサミド；
   ７−（（６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−カルボキサミド；
   ７−（（６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−カルボキサミド；
   ７−（（６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−カルボキサミド；
   ７−（（６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−カルボキサミド；
   ７−（（６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）−Ｎ−（４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−カルボキサミド；
   ７−（（６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）−Ｎ−（３−イソキサゾリル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−カルボキサミド；
   ７−（（６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）−Ｎ−（３−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−カルボキサミド；及び
   ７−（（６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−カルボキサミド
   から選ばれる請求項１の化合物または薬学的に許容し得るその塩。
8. 薬学的に許容される担体と請求項１から７のいずれかに記載の化合物とを含有した医薬組成物。
9. 癌の治療剤を製造するための請求項１から７のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容し得るその塩、または請求項８に記載の医薬組成物の使用。
10. 血管新生関連疾病の治療剤を製造するための請求項１から７のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容し得るその塩、または請求項８に記載の医薬組成物の使用。
11. 新生物の治療剤を製造するための請求項１から７のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容し得るその塩、または請求項８に記載の医薬組成物の使用。
12. 細胞増殖関連疾患の治療剤を製造するための請求項１から７のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容し得るその塩、または請求項８に記載の医薬組成物の使用。