KR20080110783A - 헤테로바이시클릭 피라졸 화합물 및 사용 방법 - Google Patents

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제임스 에프. 블레이크
스티븐 아멘 보이드
프레데릭 코헨
제이슨 데 메세
킨 치우 퐁
존 제이. 가우디노
토마스 카플란
앨리슨 엘. 말로우
정법 서
앨런 에이. 토마스
홍퀴 티안
웬디 비. 영
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어레이 바이오파마 인크.
제넨테크, 인크.
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Abstract

하기 화학식 Ia 및 Ib의 화합물, 및 그의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사산물 및 제약상 허용가능한 염은 수용체 티로신 키나제를 억제하고, 그에 의해 매개되는 장애를 치료하는 데 유용하다. 포유동물 세포에서의 이러한 장애 또는 관련된 병리 상태의 시험관내, 동일계내 및 생체내 진단, 예방 또는 치료를 위한 화학식 Ia 및 Ib의 화합물, 및 그의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 용매화물 및 제약상 허용가능한 염의 사용 방법이 개시된다.
<화학식 Ia>
<화학식 Ib>
Figure 112008069715314-PCT00498
헤테로바이시클릭 피라졸, 수용체 티로신 키나제, c-Met, 과다증식성 장애

Description

헤테로바이시클릭 피라졸 화합물 및 사용 방법{HETEROBICYCLIC PYRAZOLE COMPOUNDS AND METHODS OF USE}
본 출원은 2006년 3월 7일에 출원한 미국 가출원 번호 제60/779,805호 및 2006년 12월 14일에 출원한 미국 가출원 번호 제60/874,832호에 대해 우선권을 주장한다. 이들 가출원의 전체 내용은 인용을 통해 본원에 포함된다.
본 발명은 단백질 티로신 키나제 활성을 갖는 헤테로바이시클릭 피라졸 화합물에 관한 것이다. 헤테로바이시클릭 피라졸 화합물은 포유동물에서 과증식성 장애, 예컨대 암의 치료에 유용할 수 있다. 본 발명은 또한 제약 조성물 및 제제, 합성 방법, 및 과증식성 장애를 치료하는 것과 같은 사용 방법에 관한 것이다.
Met 티로신 키나제는 간세포 성장 인자 (HGF, 문헌 [Bottaro et al. (1991) Science 251:802-804])에 대한 고-친화성 막횡단 수용체이다. Met는 클로닝되고, 명명되고 (문헌 [Cooper et al. (1984) 311:29-33]), 종양형성유전자로 확인되었다 (문헌 [Park et al. (1986) Cell 45:895-904]). 과발현 또는 돌연변이에 의해 탈조절될 때, Met 수용체 티로신 키나제는 종양 성장 및 침습을 유발한다 (문헌 [Cristiani et al. (2005) Biochem. 44:14110-14119]). 리간드 HGF (또한, 스캐터 인자(Scatter Factor)로도 공지됨)에 의한 Met의 자극은 세포 증식, 산란, 형태형성 분화, 혈관신생, 상처 치유, 조직 재생 및 발생학적 발달을 포함한 다수의 생리적 과정을 개시한다 (문헌 [Parr et al. (2004) Clin. Cancer Res. 10(1, Pt. 1) 202-211]; [Comoglio et al. (2002) J. Clin. Invest. 109:857-862]; [Maulik et al. (2002) Cytokine Growth Factor Reviews 13:41-59]; [Hecht et al. (2004) Cancer Res. 64(17):6109-6118]). 수용체 c-Met는 클라트린-코팅된 담체를 통해 급속히 흡수되고, 간세포 성장 인자 자극 후에 초기 엔도솜 구획을 통과한다. c-Met는 골지를 부분적으로 포함하는 핵 주위 구획에서 점차 축적된다 (문헌 [Kermorgant et al. (2003) J. of Biol. Chem. 278(31):28921 -28929]).
Met 및/또는 HGF의 탈조절 또는 이상; Met 과발현; 및 Met 돌연변이 현상은 비제어된 세포 증식 및 생존과 관련되며, 초기 단계 종양발생, 암세포의 침윤성 성장 및 전이에서 핵심 역할을 하고 (문헌 [Danilkovitch-Miagkova et al. (2002) J. Clin. Invest. 109(7):863-867]; [Di Renzo et al. (1994) Int. J. Cancer 58:658-662; Matsumoto et al. (1994) J. Biol. Chem. 269:31807-31813]; [Tusolino et al. (1998) J. Cell Biol. 142:1145-1156]; [Jeffers et al. (1996) Mol. Cell. Biol. 16:1115-1125]; [Wong et al. (2004) Exper. Cell Res. 299(1):248-256]; [Konda et al. (2004) J. Urology 171(6), Pt. 1 :2166-2170]; [Heideman et al. (2004) J. Gene Med. 6(3):317-327]; [Ma et al. (2003) Cancer Res. 63(19):6272-6281]; [Maulik et al. (2002) Clin. Cancer Res. 8:620-627]), Met를 항암 약물 개발에 대한 주요 표적이 되게 한다 (문헌 [Cohen, P. (2002) Nat. Rev. Drug Discovery 1:309-315]). Met 및 HGF의 과발현은 불량한 예후와 관련된다.
HGF와 결합하는 Met 및 Met 수용체 이량체화의 억제시 암세포 증식, 생존 및 침습의 저해를 증명하는 최근 데이타 (문헌 [(Furge et al. (2001) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98:10722-10727; Michieli et al. (2004) Cancer Cell 6:61-73])는 신생물에서 Met의 관련성을 확인시켜주며, 항신생물요법을 위한, 예를 들어 다발골수증에 대한 소형 분자 화합물의 개발에 대해 추가의 기술증명을 제공한다 (문헌 [Hov et al. (2004) Clin, Cancer Res. 10(19):6686-6694]). Met의 억제는 종양 이종이식 마우스 모델에서 종양 성장을 느리게 한다. c-Met에 특이적인 항체가 발현되어 HGF와 c-Met의 결합을 차단한다 (US 2005/0037431; US 2004/0166544).
단백질 키나제 (PK)는 ATP로부터의 말단 (감마) 포스페이트의 전달에 의해 단백질의 티로신, 세린 및 트레오닌 잔기 상의 히드록시기의 인산화를 촉매하는 효소이다. 신호 전달 경로를 통해 이들 효소는 세포 성장, 분화 및 증식을 조절하므로, 즉, 사실상 모든 측면의 세포 수명은 대체로 PK 활성에 따라 좌우된다. 또한, 비정상적인 PK 활성은 비교적 생명을 위협하지 않는 질환, 예컨대 건선에서부터 매우 치명적인 질환, 예컨대 아교모세포종 (뇌암)까지의 범위에 이르는 다수의 장애와 관련된다. 단백질 키나제는 2가지 부류, 즉, 단백질 티로신 키나제 (PTK) 및 세린-트레오닌 키나제 (STK)를 포함한다.
PTK 활성의 주요 측면 중 하나는 세포-표면 단백질인 성장 인자 수용체와의 관련성이다. 성장 인자 리간드에 의해 결합되는 경우, 성장 인자 수용체는 세포막의 내부 표면 상의 단백질과 상호작용하는 활성 형태로 전환된다. 이는 수용체 및 기타 단백질의 티로신 잔기 상의 인산화, 및 세포 내부에서, 결과적으로 다수의 세포 반응, 예컨대 세포 분열 (증식), 세포 분화, 세포 성장, 세포외 미세환경에 대한 대사적 영향의 발현 등을 초래하는 다양한 세포질 신호전달 분자와의 복합체 형성을 유발한다. 보다 완전한 논의를 위해 문헌 [Schlessinger and Ullrich, (1992) Neuron 9:303-391]을 참조한다.
PTK 활성을 갖는 성장 인자 수용체는 수용체 티로신 키나제 (RTK, 문헌 [Plowman et al. (1994) DN&P, 7(6):334-339])로 공지되어 있으며, 다양한 생물학적 활성을 갖는 큰 부류의 막횡단 수용체에 속한다. 현재, RTK의 19종 이상의 명확한 하위부류가 확인되었다. 이들의 예로는 "HER" RTK로 명시된 하위부류가 있으며, EGFR (상피 성장 인자 수용체), HER2, HER3 및 HER4를 포함한다. 이들 RTK는 세포외 글리코실화된 리간드 결합 도메인, 막횡단 도메인, 및 단백질 상의 티로신 잔기를 인산화할 수 있는 세포내 세포질 촉매 도메인으로 이루어져 있다. 또다른 RTK 하위부류는 인슐린 수용체 (IR), 인슐린-유사 성장 인자 I 수용체 (IGF-IR) 및 인슐린 수용체 관련 수용체 (IRR)로 이루어져 있다. IR 및 IGF-IR은 인슐린, IGF-I 및 IGF-II와 상호작용하여, 세포막을 횡단하고 티로신 키나제 도메인을 함유하는 2개의 완전히 세포외 글리코실화된 알파 서브유닛 및 2개의 베타 서브유닛의 이종사량체(heterotetramer)를 형성한다. 세번째 RTK 하위부류는 혈소판 유도된 성장 인자 수용체 (PDGFR) 군으로 지칭되며, PDGFR-알파, PDGFR-베타, CSFIR, c-kit 및 c-fms를 포함한다. 이들 수용체는 변경가능한 수의 이뮤노글로빈-유사 루프로 구성된 글리코실화된 세포외 도메인, 및 티로신 키나제 도메인이 비관련 아미노산 서 열로 개재된 세포내 도메인으로 이루어져 있다. PDGFR 하위부류와의 유사성으로 인해 종종 이에 포함되는 또다른 군은 태아 간 키나제 (flk) 수용체 하위부류이다. 상기 군은 키나제 인서트 도메인-수용체 태아 간 키나제 (KDR/FLK-1), flk-IR, flk-4 및 fms-유사 티로신 키나제 1 (flt-1)로 구성되어 있는 것으로 알려져 있다. 티로신 키나제 성장 인자 수용체 부류의 또다른 구성원은 섬유모세포 성장 인자 ("FGF") 수용체 하위군이다. 상기 군은 4개의 수용체 FGFR1-4 및 7개의 리간드 FGF1-7로 이루어져 있다. 아직 잘 정의되지 않았지만, 이들 수용체는 변경가능한 수의 이뮤노글로빈-유사 루프를 함유하는 글리코실화된 세포외 도메인, 및 티로신 키나제 서열이 비관련 아미노산 서열로 개재된 세포내 도메인으로 이루어져 있다. 티로신 키나제 성장 인자 수용체 부류의 또다른 구성원은 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 수용체 하위군이다. VEGF는 PDGF와 유사한 이량체성 당단백질이지만, 생체내에서 상이한 생물학적 기능 및 표적 세포 특이성을 갖는다. 특히, VEGF는 현재 혈관형성 및 혈관신생에서 필수적인 역할을 하는 것으로 생각된다.
Met는 티로신 키나제 성장 인자 수용체 부류의 또다른 구성원이고, 종종 c-Met 또는 인간 간세포 성장 인자 수용체 티로신 키나제 (hHGFR)로 지칭된다. c-Met의 발현은 원발성 종양 성장 및 전이에서 역할을 하는 것으로 생각된다 (문헌 [Kim et al. Clin. Cancer Res. (2003) 9(14):5161-5170]).
HGF/c-Met 신호전달 경로의 조절은 HGF 베타 사슬과 cMet의 결합을 조절하여 수행될 수 있다. 특정 실시양태에서, HGF 베타 돌연변이의 효소원-유사 형태는 야생형 세린 프로테아제-유사 형태보다 14배 낮은 친화도로 Met와 결합하는 것으로 나타났으며, 이는 최적의 상호작용이 단일-사슬 형태의 분열시 형태 변화에 기인한다는 것을 제시한다 (US 2005/0037431). 세린 프로테아제의 활성 부위 및 활성화 도메인에 해당하는 HGF 베타 영역의 광범위한 돌연변이유발은, 38개의 정제된 2-사슬 HGF 돌연변이 중 17개가 감소된 세포 이동 또는 Met 인산화를 유발하지만, Met 결합에서의 손실은 없음을 나타내었다. 그러나, 감소된 생물학적 활성은 우세한 알파-사슬 결합 기여를 무시한 분석에서 HGF 베타 그 자체의 해당 돌연변이의 Met 결합과 감소와 관련이 있었다.
단백질-티로신 키나제 (PTK)는 세포 증식 및 분화를 제어하는 신호전달 경로의 중요한 성분이다. PTK는 2가지 큰 부류, 즉, 수용체 티로신 키나제 (RTK) 및 비-수용체 티로신 키나제 (NRTK)로 세분화된다. RTK는 원형질막에 걸쳐 있으며, 리간드를 결합하는 세포외 도메인, 및 촉매 활성 및 조절 서열을 갖는 세포내 부분을 함유한다. 간세포 성장 인자 수용체 c-met와 같은 대부분의 RTK는 단일 폴리펩티드 사슬을 갖고, 리간드의 부재시 단량체이다. RTK의 세포외 부분과 결합하는 리간드는 단량체 수용체를 이량화하여 세포질 부분에서 특정 티로신 잔기의 자가인산화를 유발한다 (개관을 위해 문헌 [Blume-Jensen, P., and Hunter, T., Nature (2001) 411:355-365; Hubbard, S. R., et al., J. Biol. Chem. 273 (1998) 11987-11990; Zwick, E., et al., Trends MoI. Med. (2002) 8:17-23] 참조). 일반적으로, 티로신 자가인산화는 수용체의 내인성 촉매 키나제 활성을 자극하거나, 또는 포스포티로신-인지 도메인, 예컨대 Src 상동성 2 (SH2) 도메인 또는 포스포티로신-결합 (PTB) 도메인을 함유하는 하류 신호전달 단백질에 대한 동원(recruitment) 부 위를 생성한다.
PTK는 암세포 증식, 전이 및 혈관신생을 차단하기 위해 고안된 신규 요법의 개발에서 주요 표적이 되어 왔다. 임상 개발에서 가장 진보된 전략은 성장 인자 수용체 티로신 키나제를 표적화한 모노클로날 항체를 사용하는 것이다. 그러나, 소형 분자 티로신 키나제 억제제의 사용이 모노클로날 항체에 비해 유의한 이론상 이점을 가질 수 있다. 소형 분자 억제제는 조직 침투가 보다 양호할 수 있고, 세포내 표적물질 및 돌연변이된 표적물질에 대해 활성을 가질 수 있으며, 경구 생체이용률을 갖는 것으로 고안될 수 있다. 많은 선도 화합물(lead compound)이 EGFR, 혈관 내피 세포 성장 인자 수용체 및 bcr-abl과 같은 표적물질에 대해 유망한 활성을 나타내었다. 간세포 성장 인자 수용체 c-Met는 NIH 3T3 마우스 섬유모세포를 형질전환하는 그의 능력에 의해 N-메틸-N'-니크로소구아니딘 처치된 인간 골육종 세포주 (MUNG-HOS)에서 활성화된 종양형성유전자로 최초 확인되었다. c-Met 원종양형성유전자 (염색체 7 상에 위치)에 의해 코딩되는 수용체는 190 kDa의 알파-베타 복합체 중 145 kDa (베타) 사슬에 연결된 50 kDa (알파) 사슬 디술피드로 구성된 2-사슬 단백질이다. 알파-사슬이 세포 표면에 노출되어 있는 반면, 베타 사슬은 세포막에 걸쳐 있으며 세포내 티로신 키나제 도메인을 갖는다. 상기 세포내 티로신 키나제 도메인의 존재는 c-Met를 세포 표면 분자의 수용체 티로신 키나제 (RTK) 부류의 구성원으로 분류한다.
발암현상, 암 침습 및 전이의 조절자로서 HGF의 역할을 지지하는 많은 증거가 있다 (개관을 위해 문헌 [Herynk, M. H., and Radinsky, R. (2000) In Vivo 14:587-596; Jiang et al. (1999) Crit. Rev. Oncol. Hematol. 29:209-248; Longati (2001) Curr. Drug Targets 2:41-55; Maulik et al., (2002) Cytokine Growth Factor Rev. 13:41-59; Parr, C, and Jiang, W. G., (2001) Histol. Histopathol. 16:251-268] 참조). HGF는 성숙 c-met 수용체 베타-사슬과 결합하여 이들의 티로신 인산화를 유도한다. 이러한 사건은 src 상동성 (SH) 영역, 예컨대 PLC-감마, Ras-GAP, PI-3 키나제 pp60c-src 및 GRB-2 Socs 복합체를 함유하는 세포내 신호전달 단백질과 활성화된 수용체와의 결합을 촉진하는 것으로 여겨진다. 각각의 SH2-함유 단백질은 다양한 하위범주의 신호전달 포스포펩티드를 활성화하여 세포 내부에서 다양한 반응을 유발할 수 있다. c-Met 돌연변이는 유전적 및 산발성 인간 유두상 신장 암종에서 잘 기재되어 있으며, 난소암, 소아기 간세포 암종, 전이성 두경부 편평세포 암종 및 위암에서 보고되었다. c-Met는 또한 폐, 가슴, 결장 및 전립선 종양 내 비소세포 폐암 및 소세포 폐암 세포 모두에서 과발현된다 (문헌 [Herynk et al. (2003) Cancer Res. 63(11):2990-2996; Maulik et al. (2002) Clin. Cancer Res. 8:620-627]). c-Met가 다양한 종양의 형성에 있어서 중요한 역할을 하는 것으로 여겨지므로, 상기 수용체 티로신 키나제를 치료상 표적화하는 다양한 억제 전략이 이용된다. 종양 성장 및 침습을 억제하기 위한 단백질-티로신 키나제 c-Met 억제의 유용성은 문서로 입증된 많은 전임상 실험에서 밝혀졌다 (문헌 [Abounader et al. (1999) J. Natl. Cancer Inst. 91:1548-1556; Laterra et al. (1997) Lab. Invest. 76:565-577; Tomioka, D. (2001) Cancer Res. 61:7518-7524; Wang et al. (200I) J. Cell Biology 153:1023-1033]).
c-Met 억제제가 보고되었다 (US 2004/0242603; US 2004/0110758; US 2005/0009845; WO 2003/000660; WO 98/007695; US 5,792,783; US 5,834,504; US 5,880,141; US 2003/0125370; US 6,599,902; WO 2005/030140; WO 2005/070891; US 2004/0198750; US 6,790,852; WO 2003/087026; US 6,790,852; WO 2003/097641; US 6,297,238; WO 2005/005378; WO 2004/076412; WO 2005/004808; WO 2005/010005; US 2005/0009840; WO 2005/121125; WO 2006/014325). PHA-665752는 c-Met의 촉매 활성 뿐만 아니라 다양한 종양 세포의 표현형, 예컨대 세포 성장, 세포 운동성, 침습 및 형태의 소형 분자 ATP-경쟁 활성 부위 억제제이다 (문헌 [Ma et al. (2005) Clin. Cancer Res. 11:2312-2319; Christensen et al. (2003) Cancer Res. 63:7345-7355]).
<발명의 개요>
한 측면에서, 본 발명은 c-Met를 포함한 수용체 티로신 키나제 (RTK)의 억제제인 헤테로바이시클릭 피라졸 화합물에 관한 것이다. 일부 과증식성 장애는 c-Met 키나제 기능의 과활성화, 예를 들어 단백질의 돌연변이 또는 과발현을 특징으로 한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 암과 같은 과증식성 장애를 치료하는 데 유용하다.
보다 구체적으로, 본 발명의 한 측면은 하기 화학식 Ia 및 Ib의 헤테로바이시클릭 피라졸 화합물, 및 그의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사산물, 및 제약상 허용가능한 염 및 전구약물을 제공한다.
Figure 112008069715314-PCT00001
Figure 112008069715314-PCT00002
식 중, R1, R2, R3, X, Z2 및 Z3은 본원에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 또다른 측면은 화학식 Ia 또는 Ib의 헤테로바이시클릭 피라졸 화합물 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 제약 조성물은 항증식제, 소염제, 면역조절제, 향신경성 인자, 심혈관 질환 치료제, 간 질환 치료제, 항바이러스제, 혈관 장애 치료제, 당뇨병 치료제 및 면역결핍 장애 치료제로부터 선택되는 하나 이상의 추가 치료제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 또다른 측면은 키나제를 유효 억제량의 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 수용체 티로신 키나제 활성을 억제 또는 조절하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 측면은 c-Met 키나제를 유효 억제량의 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사산물, 또는 제약상 허용가능한 염 또는 전구약물과 접촉시키는 것을 포함하는, c-Met 키나제 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 측면은 c-Met 키나제에 의해 조절되는 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사산물, 또는 제약상 허용가능한 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 장애를 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 질환, 상태 및 장애의 예로는 과다증식성 장애 (예를 들어, 피부의 흑색종 및 기타 암을 포함한 암), 신경퇴행, 심장비대, 통증, 편두통, 외상성 신경질환, 뇌졸중, 당뇨병, 간비대증, 심혈관 질환, 알쯔하이머병, 낭성 섬유증, 바이러스성 질환, 자가면역 질환, 죽상경화증, 재협착, 건선, 알레르기성 장애, 염증, 신경계 장애, 호르몬-관련 질환, 장기 이식과 관련된 상태, 면역결핍 장애, 파괴성 골 장애, 증식성 장애, 감염성 질환, 세포 사멸과 관련된 상태, 트롬빈-유도된 혈소판 응집, 만성 골수성 백혈병 (CML), 간 질환, T 세포 활성화와 관련된 병리학적 면역 상태 및 CNS 장애를 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 또다른 측면은 과다증식성 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사산물, 또는 제약상 허용가능한 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 과다증식성 장애를 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
추가 측면에서 본 발명은 포유동물에서 c-Met에 의해 조절되는 질환 또는 상태를 치료하는 데 본 발명의 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가 측면은 포유동물에서 c-Met에 의해 조절되는 질환 또는 상태 를 치료 또는 예방하기 위한 의약 제조에서 본 발명의 화합물의 용도이다.
본 발명의 또다른 측면은 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사산물, 또는 제약상 허용가능한 염 또는 전구약물, 용기, 및 임의로 치료법을 나타낸 패키지 삽입물 또는 라벨을 포함하는 키트를 포함한다.
본 발명의 또다른 측면은 화학식 Ia 및 Ib의 화합물을 제조하는 방법, 분리하는 방법 및 정제하는 방법을 포함한다.
본 발명의 추가의 이점 및 신규한 특징은 이어지는 기재에서 부분적으로 설명될 것이고, 하기 명세서의 고찰시 당업자에게 부분적으로 명백하게 될 것이거나, 또는 본 발명의 실시에 의해 습득될 수 있다. 본 발명의 이점은 특히 첨부된 특허청구범위에서 지적된 기기, 조합물, 조성물 및 방법에 의해 실현되고 달성될 수 있다.
이하, 본 발명의 일부 실시양태가 상세히 언급될 것이며, 그의 예는 수반된 구조식 및 화학식으로 설명된다. 본 발명은 열거된 실시양태와 관련되어 기재될 것이지만, 본 발명을 이들 실시양태로 제한하고자 하지 않는다는 점을 알 것이다. 반면, 본 발명은 특허청구범위에 의해 한정된 바와 같은 본 발명의 범위 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형 및 동등물을 포괄하는 것으로 의도된다. 당업자는 본 발명의 실시에 사용될 수 있는, 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 많은 방법 및 물질을 인지할 것이다. 본 발명은 어떤 식으로든 기재된 방법 및 물질에 제한되지 않는다. 정의된 용어, 용어 용법, 기재된 기술 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 하나 이상의 도입된 문헌, 특허 및 유사한 자료가 본 출원과 상이하거나 상반되는 경우에는, 본 출원이 우선한다.
정의
본원에서 사용된 용어 "알킬"은 탄소 원자 1 내지 12개의 포화 선형 또는 분지쇄 일가 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 여기서 알킬 라디칼은 독립적으로 하기에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있다. 알킬기의 예로는 메틸 (Me, -CH3), 에틸 (Et, -CH2CH3), 1-프로필 (n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필 (i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸 (n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필 (i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸 (s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필 (t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸 (n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸 (-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸 (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸 (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸 (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실 (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실 (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실 (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸 (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸 (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸 (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-디메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-디메틸-2-부틸 (-CH(CH3)C(CH3)3), 1-헵틸, 1-옥틸 등을 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "알킬"은 탄소 원자 1 내지 6개의 포화 선형 또는 분지쇄 일가 탄화수소 라디칼 (예를 들어, C1-C6 알킬)을 포함하며, 여기서 알킬 라디칼은 독립적으로 하기에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "C1-C6 플루오로알킬"은 플루오로기로 치환된 탄소 1 내지 6개의 알킬기를 포함한다. 플루오로기는 알킬기 상의 임의 위치에서 치환될 수 있다. 예로는 CH2F, CH2CH2F, CH2CH2CH2F, CH2CH2CH2CH2F, CH2CH2CH2CH2CH2F 등을 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "알케닐"은 하나 이상의 불포화 부위, 즉, 탄소-탄소 sp2 이중 결합을 갖는, 탄소 원자 2 내지 12개의 선형 또는 분지쇄 일가 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 여기서 알케닐 라디칼은 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있으며, "시스" 및 "트랜스" 배향, 또는 다르게는 "E" 및 "Z" 배향을 갖는 라디칼을 포함한다. 그 예로는 에틸레닐 또는 비닐 (-CH=CH2), 알릴 (-CH2CH=CH2) 등을 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "알키닐"은 하나 이상의 불포화 부위, 즉, 탄소-탄소 sp 삼중 결합을 갖는, 탄소 원자 2 내지 12개의 선형 또는 분지형 일가 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 여기서 알키닐 라디칼은 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있다. 그 예로는 에티닐 (-C≡CH) 및 프로피닐 (프로파르길, -CH2C≡CH) 등을 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "카르보사이클", "카르보시클릴", "카르보시클릭 고리" 및 "시클로알킬"은 모노시클릭 고리로서 탄소 원자 3 내지 12개 또는 바이시클릭 고리로서 탄소 원자 7 내지 12개를 갖는 일가 비-방향족 포화 또는 부분 불포화 고리를 지칭한다. 7 내지 12개의 원자를 갖는 바이시클릭 카르보사이클은, 예를 들어 바이시클로 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6]계로 배열될 수 있고, 9 또는 10개의 고리 원자를 갖는 바이시클릭 카르보사이클은 바이시클로 [5,6] 또는 [6,6]계, 또는 브릿지 계, 예컨대 바이시클로[2.2.1]헵탄, 바이시클로[2.2.2]옥탄 및 바이시클로[3.2.2]노난으로 배열될 수 있다. 모노시클릭 카르보사이클의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 1-시클로펜트-1-에닐, 1-시클로펜트-2-에닐, 1-시클로펜트-3-에닐, 시클로헥실, 1-시클로헥스-1-에닐, 1-시클로헥스-2-에닐, 1-시클로헥스-3-에닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데실, 시클로운데실, 시클로도데실 등을 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
"아릴"은 모 방향족 고리계의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 유도된 탄소 원자 6 내지 20개의 일가 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 일부 아릴기는 "Ar"과 같은 예시적인 구조식으로 나타내어진다. 아릴은 포화, 부분 불포화 고리, 또는 방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리와 융합된 방향족 고리를 포함하는 바이시클릭 라디칼을 포함한다. 전형적인 아릴기로는 벤젠, 치환된 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 바이페닐, 인데닐, 인다닐, 1,2-디히드로나프탈렌, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸 등으로부터 유도된 라디칼을 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "헤테로사이클," "헤테로시클릴" 및 "헤테로시클릭 고리"는 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 하나 이상의 고리 원자는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 헤테로원자이고 나머지 고리 원자는 탄소인, 고리 원자 3 내지 20개의 포화 또는 부분 불포화 (즉, 고리 내에 하나 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 가짐) 카르보시클릭 라디칼을 지칭하며, 하나 이상의 고리 원자는 독립적으로 하기에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된다. 헤테로사이클은 3 내지 7개의 고리원 (2 내지 6개의 탄소 원자, 및 N, O, P 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자)을 갖는 모노사이클, 또는 7 내지 10개의 고리원 (4 내지 9개의 탄소 원자, 및 N, O, P 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자)을 갖는 바이사이클, 예를 들어 바이시클로 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 계일 수 있다. 헤테로사이클은 문헌 [Paquette, Leo A.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W. A. Benjamin, New York, 1968)]의 특히 제1, 3, 4, 6, 7 및 9장; ["The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present)]의 특히 제13, 14, 16, 19 및 28권; 및 [J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566]에 기재되어 있다. 헤테로시클릴은 탄소 라디칼 또는 헤테로원자 라디칼일 수 있다. 용어 "헤테로사이클"은 헤테로시클로알콕시를 포함한다. "헤테로시클릴"은 또한 헤테로사이클 라디칼이 포화, 부분 불포화 고리, 또는 방향 족카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리와 융합된 라디칼을 포함한다. 헤테로시클릭 고리의 예로는 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티옥사닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디히드로푸라닐, 피라졸리디닐이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐, 아자비시클로[2.2.2]헥사닐, 3H-인돌릴 퀴놀리지닐 및 N-피리딜 우레아를 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 스피로 잔기가 또한 본 정의의 범위 내에 포함된다. 2개의 고리 탄소 원자가 옥소 (=O) 잔기로 치환된 헤테로시클릭기의 예는 피리미디노닐 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐이다. 본원에서 헤테로사이클기는 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된다.
용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5-, 6- 또는 7-원 고리의 일가 방향족 라디칼을 지칭하며, 원자 5 내지 20개의 융합된 고리계 (이들 중 하나 이상은 방향족임)를 포함한다. 헤테로아릴기의 예는 피리디닐 (예를 들어, 2-히드록시피리디닐 포함), 이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 피리미디닐 (예를 들어, 4-히드록시피리미디닐 포함), 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 푸리닐, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐 및 푸로피리디닐이다. 헤테로아릴기는 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된다.
헤테로사이클 또는 헤테로아릴기는 가능한 경우 C-부착되거나 N-부착될 수 있다. 제한이 아닌 예로서, 탄소 결합된 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 피리딘의 위치 2, 3, 4, 5 또는 6, 피리다진의 위치 3, 4, 5 또는 6, 피리미딘의 위치 2, 4, 5 또는 6, 피라진의 위치 2, 3, 5 또는 6, 푸란, 테트라히드로푸란, 티오푸란, 티오펜, 피롤 또는 테트라히드로피롤의 위치 2, 3, 4 또는 5, 옥사졸, 이미다졸 또는 티아졸의 위치 2, 4 또는 5, 이속사졸, 피라졸 또는 이소티아졸의 위치 3, 4 또는 5, 아지리딘의 위치 2 또는 3, 아제티딘의 위치 2, 3 또는 4, 퀴놀린의 위치 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8, 또는 이소퀴놀린의 위치 1, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8에서 결합된다.
제한이 아닌 예로서, 질소 결합된 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 아지리딘, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 2-피롤린, 3-피롤린, 이미다졸, 이미다졸리딘, 2-이미다졸린, 3-이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 2-피라졸린, 3-피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌, 인돌린, 1H-인다졸의 위치 1, 이소인돌 또는 이소인돌린의 위치 2, 모르폴린의 위치 4, 및 카르바졸 또는 β-카르볼린의 위치 9에서 결합된다.
"치환된 알킬", "치환된 알케닐", "치환된 알키닐", "치환된 아릴", "치환된 헤테로아릴", "치환된 헤테로시클릴" 및 "치환된 시클로알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 각각 독립적으로 치환기로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 시클로알킬을 각각 의미한다. 전형적인 치환기로는 F, Cl, Br, I, CN, CF3, OR, R, =O, =S, =NR, =N+(0)(R), =N(OR), =N+(O)(OR), =N-NRR', -C(=0)R, -C(=O)OR, -C(=O)NRR', -NRR', -N+RR'R", -N(R)C(=O)R', -N(R)C(=O)OR', -N(R)C(=O)NR'R", -SR, -OC(=O)R, -OC(=O)OR, -OC(=O)NRR', -OS(O)2(OR), -OP(=O)(OR)(OR'), -OP(OR)(OR'), -P(=O)(OR)(OR'), -P(=O)(OR)NR'R", -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)2NR, -S(O)(OR), -S(O)2(OR), -SC(=O)R, -SC(=O)OR, =O 및 -SC(=O)NRR' (식 중, R, R' 및 R"은 각각 H, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C6-C20 아릴 및 C2-C20 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택됨)을 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 치환기는 또한 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보사이클, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼, 예컨대 시클로프로필메틸, 시클로헥실에틸, 벤질 및 N-에틸모르폴리노, 및 이들의 치환된 형태의 조합일 수 있다.
용어 "치료하다" 및 "치료"는 그 목적이 암의 발달 또는 확산과 같은 바람직하지 않은 생리학적 변화 또는 장애를 예방하거나 감속 (감소)시키는 것인 치료적 처치 및 예방적 또는 방지적 수단 모두를 지칭한다. 본 발명의 목적상, 이롭거나 목적하는 임상적 결과로는, 검출가능하든 검출가능하지 않든, 증상의 경감, 질환 정도의 감소, 질환의 안정화된 (즉, 악화되지 않은) 상태, 질환 진행의 지연 또는 감속, 질환 상태의 개선 또는 완화, 및 진정 (부분적이든 전체적이든)을 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. "치료"는 또한 치료를 받지 않을 경우 예상되는 생존에 비해 연장된 생존을 의미할 수 있다. 치료가 필요한 대상체는 상태 또는 장애를 이미 갖는 대상체, 뿐만 아니라 상태 또는 장애를 갖는 것으로 입증된 대상체, 또는 상태 또는 장애가 예방되어야 할 대상체를 포함한다.
어구 "치료 유효량"은 (i) 특정 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하거나, (ii) 특정 질환, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상을 약화, 개선 또는 제거하거나, (iii) 본원에 기재된 특정 질환, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상의 개시를 예방 또는 지연시키는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 암의 경우, 약물의 치료 유효량은 암세포의 수를 감소시키고/거나; 종양 크기를 감소시키고/거나; 주변 장기로의 암세포 침윤을 억제 (즉, 일정 정도로 감속, 바람직하게는 정지)하고/거나; 종양 전이를 억제 (즉, 일정 정도로 감속, 바람직하게는 정지)하고/거나; 종양 성장을 일정 정도로 억제하고/거나; 암과 관련된 하나 이상의 증상을 일정 정도로 완화시킬 수 있다. 약물이 성장을 예방하고/거나 기존의 암세포를 치사시킬 수 있다는 점에서, 이는 세포증식억제성 및/또는 세포독성일 수 있다. 암요법에 대해, 효능은, 예를 들어 질환 진행까지의 시간 (TTP)을 평가하고/거나 반응 속도 (PR)를 측정함으로써 측정될 수 있다.
용어 "생체이용률"은 환자에게 투여된 소정량의 약물의 전신성 이용률 (즉, 혈액/혈장 수준)을 지칭한다. 생체이용률은 투여된 투여 형태로부터 일반적인 순환에 도달하는 약물의 시간 (속도) 및 총량 (정도) 둘 다의 측정을 나타내는 절대적 용어이다.
용어 "암" 및 "암성"은 비조절된 세포 성장을 전형적으로 특징으로 하는 포유동물에서의 생리학적 상태를 지칭하거나 기재한다. "종양"은 하나 이상의 암성 세포를 포함한다. 암의 예로는 암종, 림프종, 모세포종, 육종, 및 백혈병 또는 림프양 악성종양을 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 암의 보다 특정한 예로는 편평세포암 (예를 들어, 상피 편평세포암), 소세포 폐암, 비소세포 폐암종 ("NSCLC")을 비롯한 폐암, 폐의 선암종 및 폐의 편평 암종, 복막암, 간세포암, 위장관암을 비롯한 위암, 췌장암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간세포암, 유방암, 결장암, 직장암, 직장결장암, 자궁내막 암종 또는 자궁 암종, 타액선 암종, 신장암, 전립선암, 질암, 갑상선암, 간 암종, 항문 암종, 음경 암종 및 두경부암을 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
"화학요법제"는 암 치료에 유용한 화학적 화합물이다. 화학요법제의 예로는 에를로티니브 (타르세바(TARCEVA, 등록상표), 제넨테크/OSI 팜. (Genentech/OSI Pharm.)), 보르테조미브 (벨케이드(VELCADE, 등록상표), 밀레니엄 팜.(Millennium Pharm.)), 풀베스트란트 (파슬로덱스(FASLODEX, 등록상표), 아스트라제네카(AstraZeneca)), 수텐트 (SU11248, 화이자(Pfizer)), 레트로졸 (페마라(FEMARA, 등록상표), 노바티스(Novartis)), 이마티니브 메실레이트 (글리벡(GLEEVEC, 등록상표), 노바티스), PTK787/ZK 222584 (노바티스), 옥살리플라틴 (엘록사틴(Eloxatin, 등록상표), 사노피(Sanofi)), 5-FU (5-플루오로우라실), 류코보린, 라파마이신 (시롤리무스, 라파뮨(RAPAMUNE, 등록상표), 와이어스(Wyeth)), 라파티니브 (GSK572016, 글락소 스미스 클라인(Glaxo Smith Kline)), 로나파르니브 (SCH 66336), 소라페니브 (BAY43-9006, 바이엘 랩스(Bayer Labs)) 및 게피티니브 (이레싸(IRESSA, 등록상표), 아스트라제네카), AG1478, AG1571 (SU 5271; 수겐(Sugen)), 알킬화제, 예컨대 티오테파 및 시톡산(CYTOXAN, 등록상표) 시클로스포스파미드; 알킬 술포네이트, 예컨대 부술판, 임프로술판 및 피포술판; 아지리딘, 예컨대 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파 및 우레도파; 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포라미드, 트리에틸렌티오포스포라미드 및 트리메틸로멜라민을 포함한 에틸렌이민 및 메틸라멜라민; 아세토게닌 (특히, 불라타신 및 불라타시논); 캄프토테신 (합성 유사체 토포테칸 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065 (그의 아도젤레센, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 크립토피신 (특히, 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴; 두오카르마이신 (합성 유사체 KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 엘레우테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕티인; 스폰지스타틴; 질소 머스타드, 예컨대 클로람부실, 클로르나파진, 클로로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥시드 히드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비친, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로소우레아, 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴 및 라님누스틴; 항생제, 예컨대 에넨디인 항생제 (예를 들어, 칼리케아미신, 특히 칼리케아미신 감마1I 및 칼리케아미신 오메가1I (문헌 [Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186]); 디네미신 (디네미신 A 포함); 비스포스포네이트, 예컨대 클로드로네이트; 에스페라미신; 뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련 색단백질 에네디인 항생 발색단), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카르미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 아드리아마이신(ADRIAMYCIN, 등록상표) (독소루비신, 모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 예컨대 미토마이신 C, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 푸로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항-대사산물, 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 폴산 유사체, 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예컨대 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 티아미프린, 피오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘; 안드로겐, 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스테인, 테스톨락톤; 항-부신, 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스테인; 폴산 레플레니세르, 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포르니틴; 엘리프티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 질산갈륨; 히드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 마이탄시노이드, 예컨대 마이타신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 루속산트론; 포도필린산; 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; PSK (등록상표) 다당류 복합체 (JHS 내츄럴 프로덕츠(JHS Natural Products, 미국 오레곤주 유겐 소재)); 라족산; 리족신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠논; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센 (특히, T-2 톡신, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 ("Ara-C"); 시클로포스파미드; 티오테파; 탁소이드, 예를 들어 탁솔(TAXOL, 등록상표) (파클리탁셀; 브리스톨-마이어스 스퀴브 온콜로지(Bristol-Myers Squibb Oncology, 미국 뉴저지주 프린스톤 소재)), 아브락산(ABRAXANE, 등록상표) (크레모포르-무함유), 파클리탁셀의 알부민-가공된 나노입자 제제 (아메리칸 파마슈티칼 파트너즈(American Pharmaceutical Partners, 미국 일리노이주 샤움버그 소재)) 및 탁소테르(TAXOTERE, 등록상표) (독세탁셀; 롱-프랑 로라(Rhone-Poulenc Rorer, 프랑스 안토니 소재)); 클로란부실; 겜자르(GEMZAR, 등록상표) (겜시타빈); 6-티오구아닌; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체, 예컨대 시스플라틴 및 카르보플라틴; 빈블라스틴; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미톡산트론; 빈크리스틴; 나벨빈(NAVELBINE, 등록상표) (비노렐빈); 노반트론; 테니포시드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 셀로다; 이반드로네이트; CPT-11; 토포아이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸로르니틴 (DMFO); 레테노이드, 예컨대 레티노산; 카페시타빈; 및 상기 임의의 것의 제약상 허용가능한 염, 산 및 유도체를 들 수 있다.
"화학요법제"의 정의에는 또한 하기의 것들이 포함된다: (i) 종양에서 호르몬 작용을 조절하거나 억제하는 작용을 하는 항-호르몬제, 예컨대 항-에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM) (예를 들어, 타목시펜 (놀바덱스(NOLVADEX, 등록상표); 타목시펜 시트레이트 포함), 랄록시펜, 드롤록시펜, 4-히드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤 및 파레스톤(FARESTON, 등록상표) (토레미핀 시트레이트) 포함); (ii) 효소 아로마타제를 억제하여 부신에서 에스트로겐 생성을 조절하는 아로마타제 억제제, 예를 들어 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, 메가세(MEGASE, 등록상표) (메게스트롤 아세테이트), 아로마신(AROMASIN, 등록상표) (엑세메스탄; 화이자), 포르메스타니, 파드로졸, 리비소르(RIVISOR, 등록상표) (보로졸), 페마라(FEMARA, 등록상표) (레트로졸; 노바티스) 및 아리미덱스(ARIMIDEX, 등록상표) (아나스트로졸; 아스트라제네카); (iii) 항-안드로겐, 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드 및 고세렐린; 뿐만 아니라 트록사시타빈 (1,3-디옥솔란 뉴클레오시드 시토신 유사체); (iv) 단백질 키나제 억제제; (v) 지질 키나제 억제제; (vi) 안티센스 올리고뉴클레오티드, 특히 이상 세포 증식과 관련된 신호전달 경로에서 유전자 발현을 억제하는 안티센스 올리고뉴클레오티드, 예컨대 PKC-알파, RaIf 및 H-Ras; (vii) 리보자임, 예컨대 VEGF 발현 억제제 (예를 들어, 안지오자임(ANGIOZYME, 등록상표)) 및 HER2 발현 억제제; (viii) 백신, 예컨대 유전자요법 백신, 예를 들어 알로벡틴(ALLOVECTIN, 등록상표), 류벡틴(LEUVECTIN, 등록상표) 및 백시드(VAXID, 등록상표); 프로류킨(PROLEUKIN, 등록상표) rIL-2; 토포아이소머라제 1 억제제, 예컨대 루르토테칸(LURTOTECAN, 등록상표); 아바렐릭스(ABARELIX, 등록상표) rmRH; (ix) 항-혈관형성제, 예컨대 베바시주맙 (아바스틴(AVASTIN, 등록상표), 제넨테크); 및 (x) 상기 임의의 것의 제약상 허용가능한 염, 산 및 유도체.
본 출원에 사용된 용어 "전구약물"은 모 화합물에 비해 세포에 대해 덜 세포독성이며, 보다 활성인 모 형태로 효소적으로 또는 가수분해적으로 활성화되거나 전환될 수 있는 본 발명의 화합물의 전구체 또는 유도체를 지칭한다. 예를 들어, 문헌 [Wilman, "Prodrugs in Cancer Chemotherapy" Biochemical Society Transactions, 14, pp. 375-382, 615th Meeting Belfast (1986)] 및 [Stella et al., "Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery," Directed Drug Delivery, Borchardt et al., (ed.), pp. 247-267, Humana Press (1985)]을 참조한다. 본 발명의 전구약물로는 보다 활성인 세포독성 유리 약물로 전환될 수 있는, 포스페이트-함유 전구약물, 티오포스페이트-함유 전구약물, 술페이트-함유 전구약물, 펩티드-함유 전구약물, D-아미노산-변형된 전구약물, 글리코실화된 전구약물, β-락탐-함유 전구약물, 임의 치환된 페녹시아세트아미드-함유 전구약물 또는 임의 치환된 페닐아세트아미드-함유 전구약물, 5-플루오로시토신 및 다른 5-플루오로우리딘 전구약물을 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명에 사용하기 위한 전구약물 형태로 유도체화될 수 있는 세포독성 약물의 예로는 본 발명의 화합물 및 상기에 기재된 화학요법제를 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
"대사산물"은 특정 화합물 또는 그의 염의 주요부(body)에서 대사를 통해 생성되는 생성물이다. 화합물의 대사산물은 당업계에 공지된 통상적인 기술을 이용하여 확인할 수 있고, 본원에 기재된 것과 같은 시험을 이용하여 그의 활성을 측정할 수 있다. 이러한 생성물은, 예를 들어 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 탈아미드화, 에스테르화, 탈에스테르화, 효소 절단 등으로부터 기인할 수 있다. 따라서, 본 발명은, 본 발명의 화합물을 그의 대사 생성물을 수득하기에 충분한 시간 동안 포유동물과 접촉시키는 것을 포함하는 방법에 의해 생성된 화합물을 포함한, 본 발명의 화합물의 대사산물을 포함한다.
"리포좀"은 약물 (예컨대, 본원에 개시된 cMet 억제제, 및 임의로 화학요법제)을 포유동물에 전달하는 데 유용한 다양한 유형의 지질, 인지질 및/또는 계면활성제로 구성된 작은 소포이다. 리포좀의 성분들은 통상적으로 생물학적 막의 지질 배열과 유사한 이중층 형성으로 배열된다.
용어 "패키지 삽입물"은 치료 생성물의 사용에 관한 지시, 용법, 투여량, 투여, 금기 및/또는 경고에 대한 정보를 갖는, 치료 생성물의 상업적 패키지에 관례상 포함되는 지시서를 지칭한다.
용어 "키랄"은 거울상 상대의 비-중첩성의 특성을 갖는 분자를 지칭하는 반면, 용어 "아키랄"은 그의 거울상 상대에 대해 중첩성인 분자를 지칭한다.
용어 "입체이성질체"는 화학적 구조가 동일하지만, 공간상 원자 또는 기의 배열이 상이한 화합물을 지칭한다.
용어 "부분입체이성질체"는 2개 이상의 키랄 중심을 가지며 그의 분자가 서로의 거울상이 아닌 입체이성질체를 지칭한다. 부분입체이성질체는 상이한 물리적 특성, 예를 들어 융점, 비점, 스펙트럼 특성 및 반응성을 갖는다. 부분입체이성질체의 혼합물은 전기영동 및 크로마토그래피와 같은 고해상도 분석 절차로 분리될 수 있다.
"거울상이성질체"는 서로의 비-중첩성 거울상인 화합물의 2개의 입체이성질체를 지칭한다.
본원에서 사용된 입체화학 정의 및 규정은 일반적으로 문헌 [S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York]; 및 [Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994]을 따른다. 본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유하며, 이에 따라 여러 가지 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 회전장애이성질체, 및 이들의 혼합물, 예컨대 라세미 혼합물을 포함한 (이에 제한되지는 않음) 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체 형태는 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다. 많은 유기 화합물은 광학 활성 형태로 존재하며, 즉, 이는 평면-편광을 회전시키는 능력을 갖는다. 광학 활성 화합물을 기재하는 데 있어서, 접두어 D 및 L, 또는 R 및 S는 그의 키랄 중심에 대한 분자의 절대 배위를 나타내는 데 사용된다. 접두어 d 및 l 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 평면-편광의 회전 기호를 표시하는 데 사용되며, (-) 또는 1은 화합물이 좌선성임을 의미한다. 접두어가 (+) 또는 d인 화합물은 우선성이다. 소정의 화학 구조에 대해, 상기 입체이성질체는 이들이 서로 거울상인 것을 제외하고는 동일하다. 특정 입체이성질체는 또한 거울상이성질체로 지칭될 수 있으며, 이러한 이성질체의 혼합물은 종종 거울상이성질체 혼합물로 지칭된다. 거울상이성질체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세미체로 지칭되며, 이는 화학 반응 또는 과정에서 입체선택 또는 입체특이성이 없을 경우 발생될 수 있다. 용어 "라세미 혼합물" 및 "라세미체"는 광학 활성이 없는 2가지 거울상이성질체 종의 등몰 혼합물을 지칭한다.
용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환이 가능한 상이한 에너지의 구조이성질체를 지칭한다. 예를 들어, 양성자 호변이성질체 (양성자성 호변이성질체로도 공지됨)는 케토-에놀 및 이민-에나민 이성질체화와 같은 양성자의 이동을 통한 상호전환을 포함한다. 원자가 호변이성질체는 일부 결합 전자의 재배향에 의한 상호전환을 포함한다.
본원에 사용된 어구 "제약상 허용가능한 염"은 본 발명의 화합물의 제약상 허용가능한 유기 또는 무기 염을 지칭한다. 예시적인 염으로는 술페이트, 시트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 니트레이트, 바이술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 파모에이트 (즉, 1,1-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)) 염을 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용가능한 염은 아세테이트 이온, 숙시네이트 이온 또는 다른 카운터 이온과 같은 또다른 분자의 내포를 포함할 수 있다. 카운터 이온은 모 화합물 상의 전하를 안정화시키는 임의의 유기 또는 무기 잔기일 수 있다. 또한, 제약상 허용가능한 염은 그의 구조에 하나 초과의 하전된 원자를 가질 수 있다. 다중 하전된 원자가 제약상 허용가능한 염의 일부인 경우는 다중 카운터 이온을 가질 수 있다. 따라서, 제약상 허용가능한 염은 하나 이상의 하전된 원자 및/또는 하나 이상의 카운터 이온을 가질 수 있다.
화학식 Ia 및 Ib의 화합물은 또한 반드시 제약상 허용가능한 염이 아니며, 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물을 제조 및/또는 정제하고/거나 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물의 거울상이성질체를 분리하기 위한 중간체로서 유용할 수 있는 화합물의 기타 염을 포함한다.
본 발명의 화합물이 염기인 경우, 목적하는 제약상 허용가능한 염을 당업계에서 이용가능한 임의의 적합한 방법, 예를 들어 유리 염기를 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등으로 처리, 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산, 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파 히드록시산, 예컨대 시트르산 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족산, 예컨대 벤조산 또는 신남산, 술폰산, 예컨대 p-톨루엔술폰산 또는 에탄술폰산 등으로 처리하여 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물이 산인 경우, 목적하는 제약상 허용가능한 염을 임의의 적합한 방법, 예를 들어 유리 산을 무기 또는 유기 염기, 예컨대 아민 (1차, 2차 또는 3차), 알칼리금속 수산화물 또는 알칼리토금속 수산화물 등으로 처리하여 제조할 수 있다. 적합한 염의 예로는 아미노산, 예컨대 글리신 및 아르기닌, 암모니아, 1차, 2차 및 3차 아민, 및 시클릭 아민, 예컨대 피페리딘, 모르폴린 및 피페라진으로부터 유도된 유기염, 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유도된 무기염을 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
어구 "제약상 허용가능한"은 물질 또는 조성물이 제제를 포함하는 기타 성분 및/또는 그로 치료될 포유동물과 화학적으로 및/또는 독성학적으로 적합해야 함을 나타낸다.
"용매화물"은 하나 이상의 용매 분자 및 본 발명의 화합물의 결합체 또는 복합체를 지칭한다. 용매화물을 형성하는 용매의 예로는 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산 및 에탄올아민을 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합체를 지칭한다.
용어 "보호기" 또는 "Pg"는 화합물 상의 다른 관능기와 반응하면서 특정 관능기를 차단 또는 보호하는 데 통상적으로 사용되는 치환기를 지칭한다. 예를 들어, "아미노-보호기"는 화합물에서 아미노 관능기를 차단 또는 보호하는 아미노기에 부착되는 치환기이다. 적합한 아미노-보호기로는 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부톡시카르보닐 (BOC), 벤질옥시카르보닐 (CBZ) 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카르보닐 (Fmoc)을 들 수 있다. 유사하게, "히드록시-보호기"는 히드록시 관능기를 차단 또는 보호하는 히드록시기의 치환기를 지칭한다. 적합한 보호기로는 아세틸 및 실릴을 들 수 있다. "카르복시-보호기"는 카르복시 관능기를 차단 또는 보호하는 카르복시기의 치환기를 지칭한다. 통상적인 카르복시-보호기로는 -CH2CH2SO2Ph, 시아노에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 2-(p-톨루엔술포닐)에틸, 2-(p-니트로페닐술페닐)에틸, 2-(디페닐포스피노)-에틸, 니트로에틸 등을 들 수 있다. 보호기 및 그의 사용의 일반적 기재에 대해서는 문헌 [T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1999]을 참조한다.
용어 "이 발명의 화합물" 및 "본 발명의 화합물" 및 "화학식 Ia 및 Ib의 화합물"은 화학식 Ia 및 Ib의 화합물, 및 그의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사산물, 및 제약상 허용가능한 염 및 전구약물을 포함한다.
용어 "포유동물"은 인간, 개, 고양이, 말, 소, 돼지 양 및 가금류를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
C-MET 억제제 화합물
본 발명은 c-Met에 의해 조절되는 질환, 상태 및/또는 장애의 치료에 잠재적으로 유용한 헤테로바이시클릭 피라졸 화합물 및 그의 제약 제제를 제공한다. 보다 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 Ia 및 Ib의 화합물, 및 그의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사산물, 및 제약상 허용가능한 염 및 전구약물을 제공한다.
<화학식 Ia>
Figure 112008069715314-PCT00003
<화학식 Ib>
Figure 112008069715314-PCT00004
식 중,
X는 O, S 또는 NR10이고;
Z2 및 Z3은 CR4 및 N으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Z2 및 Z3 중 0 또는 1개는 N이고;
R1은 H, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, -C(=O)NR10R11 또는 -(CR14R15)tNR10R11이거나, 또는
R1은 C3-C12 카르보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 또는 C1-C20 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, CN, CF3, 옥소, -OR10, SR10, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -(CR14R15)n-NR10R11, -NR10C(=Y)R13, -NR10C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12SO2R10, -OC(=Y)R10, -OC(=Y)OR10, -OC(=Y)NR10R11, -OS(O)2(OR10), -OP(=Y)(OR10)(OR11), -OP(OR10)(OR11), -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -S(O)(OR10), -S(O)2(OR10), -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, -SC(=Y)NR10R11, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 시클로알킬, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴, C1-C20 헤테로아릴, -(CR14R15)-NR12C(=O)(CR14R15)NR10R11 및 (CR14R15)tNR10R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되거나, 또는
R1은 NRxRy이고;
R2는 H, CF3, CN, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -C(=O)NR12(CR14R15)tNR10R11, -SR10, -S(O)R10, -S(O)2R10, S(O)2NR10R11, -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카르보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 또는 C1-C20 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, (CH2)nOR10, (CH2)nNR10R11, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되고;
R3은 C3-C12 카르보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 또는 C1-C20 헤테로아릴이고, 여기서 상기 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, CN, CF3, OR10, SR10, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -NR10R11, -NR10C(=Y)R13, -NR10C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12C(=O)C(=O)R10R11, -NR12C(=O)C(=O)ORa, -NR12SO2R10, -NR12C(=Y1)(CR14R15)nC(=Y2)NR10R11, -NR12C(=Y1)NR10C(=Y2)(CR14R15)nR11, -NR12C(=Y1)(CR14R15)nC(=Y2)(CR14R15)mR10, -OC(=Y)R10, -OC(=Y)OR10, -OC(=Y)NR10R11, -OS(O)2(OR10), -OP(=Y)(OR10)(OR11), -OP(OR10)(OR11), -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -S(O)(OR10), -S(O)2(OR10), -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, -SC(=Y)NR10R11, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 시클로알킬, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 및 C1-C20 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, OH, C1-C12 알킬, NR10R11 및 (CR14R15)n-아릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되고;
R4는 H, F, Cl, Br, CF3, CN, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -NR10R11, NR10C(=Y)R11, NR10C(=Y)OR11, NR12C(=Y)NR10R11, -NR12SO2NR10R11, -OR10, -OC(=Y)R10, -OC(=Y)OR10, -OC(=Y)NR10R11, -C(=O)NR12(CR14R15)tNR10R11, -OP(=Y)(OR10)(OR11), -OP(OR10)(OR11), -SR10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카르보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 또는 C1-C20 헤테로아릴이고;
R10, R11 및 R12는 독립적으로 H, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카르보시클릴, (CR14R15)nC2-C20 헤테로시클릴, (CR14R15)nC6-C20 아릴 또는 C1-C20 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, SO2Rc, CN, ORa, NRaRb, C(=O)NRaRb, CRaC(=O)Rb, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카르보시클릴, C6-C20 아릴 및 C1-C20 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되거나, 또는
R10 및 R11은 이들이 부착된 질소와 함께 N, O 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 추가 고리 원자를 임의로 함유하는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 C3-C20 헤테로시클릭 고리를 임의로 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 옥소, (CH2)nORa, NRaRb, CF3, F, Cl, Br, I, SO2Ra, C(=O)Ra, NR10C(=Y)R11, C(=Y)NR10R11, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 시클로알킬, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 및 C1-C20 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되거나, 또는
R10 및 R12는 이들이 부착된 원자와 함께 벤젠 고리와 임의로 융합된 옥소-치환된 C3-C20 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R13은 H, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, (CR14R15)n-시클로알킬, (CR14R15)n-헤테로시클릴, (CR14R15)n-아릴, (CR14R15)n-헤테로아릴, (CR14R15)n-O-(CR14R15)m-아릴, (CR14R15)n-OR10, (CR14R15)n-NR10R11, (CR14R15)n-NR10C(=O)R11 또는 (CR14R15)n-NR10(SO2Me)-R11이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴 부분은 F, Cl, Br, I, 옥소, SO2Rc, CN, ORa, C(=O)Ra, C(=O)ORa, NRaRb, NRaC(=O)Rb, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 시클로알킬, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 및 C1-C20 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되고;
R14 및 R15는 각각 독립적으로 H, C1-C12 알킬 또는 (CH2)t-아릴이거나, 또는
R14 및 R15는 이들이 부착된 원자와 함께 포화 또는 부분 불포화 C3-C12 카르보시클릭 고리를 형성하거나, 또는
R10 및 R15는 이들이 부착된 원자와 함께 F, Cl, Br, I, ORa, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 시클로알킬, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 또는 C1-C20 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 추가 치환된, 옥소-치환된 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 또는 바이시클릭 C1-C20 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 알킬 및 아릴은 F, Cl, Br 및 I로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되거나, 또는
R14는 존재하지 않고, R10 및 R15는 이들이 부착된 원자와 함께 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 C1-C20 헤테로아릴 고리를 형성하고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 H, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카르보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 또는 C1-C20 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C6 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되고;
Rc는 C1-C12 알킬 또는 C2-C20 아릴이고, 여기서 상기 알킬 및 아릴은 F, Cl, Br, I, ORa 및 C(=O)NRaRb로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되고;
Rx는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
Ry는 (i) (C1-C6 알킬)NRjRk (여기서, Rj 및 Rk는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임); (ii) OH 또는 -OC(=O)CF3으로 임의 치환된 C5-C6 시클로알킬; 또는 (iii) N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 고리 헤테로원자를 갖고, 할로겐기, C1-C6 알킬, (C1-C6 알킬)OH, (C1-C6 알킬)O(C1-C6 알킬) 또는 C1-C6 플루오로알킬로 임의 치환된 5-6원 헤테로시클릭 고리이고;
Y, Y1 및 Y2는 독립적으로 O 또는 S이고;
t는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며;
n 및 m은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
화학식 Ia 및 Ib의 화합물은
X가 O, S 또는 NR10이고;
Z2 및 Z3이 CR4 및 N으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Z2 및 Z3 중 0 또는 1개가 N이고;
R1이 H, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, -C(=O)NR10R11 또는 -(CR14R15)tNR10R11이거나, 또는
R1이 C3-C12 카르보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 또는 C1-C20 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴이 F, Cl, Br, I, CN, CF3, 옥소, -OR10, SR10, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -(CR14R15)n-NR10R11, -NR10C(=Y)R13, -NR10C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12SO2R10, -OC(=Y)R10, -OC(=Y)OR10, -OC(=Y)NR10R11, -OS(O)2(OR10), -OP(=Y)(OR10)(OR11), -OP(OR10)(OR11), -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -S(O)(OR10), -S(O)2(OR10), -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, -SC(=Y)NR10R11, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 시클로알킬, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴, C1-C20 헤테로아릴, -(CR14R15)-NR12(C=O)(CR14R15)NR10R11 및 (CR4R5)tNR10R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되고;
R2가 H, CF3, CN, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -C(=O)NR12(CR14R15)tNR10R11, -SR10, -S(O)R10, -S(O)2R10, S(O)2NR10R11, -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카르보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 또는 C1-C20 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴이 F, Cl, Br, I, (CH2)nOR10, (CH2)nNR10R11, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되고;
R3이 C3-C12 카르보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 또는 C1-C20 헤테로아릴이고, 여기서 상기 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴이 F, Cl, Br, I, CN, CF3, OR10, SR10, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -NR10R11, -NR10C(=Y)R13, -NR10C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12C(=O)C(=O)R10R11, -NR12C(=O)C(=O)ORa, -NR12SO2R10, -NR12C(=Y1)(CR14R15)nC(=Y2)NR10R11, -NR12C(=Y1)NR10C(=Y2)(CR14R15)nR11, -NR12C(=Y1)(CR14R15)nC(=Y2)(CR14R15)mR10, -OC(=Y)R10, -OC(=Y)OR10, -OC(=Y)NR10R11, -OS(O)2(OR10), -OP(=Y)(OR10)(OR11), -OP(OR10)(OR11), -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -S(O)(OR10), -S(O)2(OR10), -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, -SC(=Y)NR10R11, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 시클로알킬, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 및 C1-C20 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴이 F, Cl, Br, I, OH, C1-C12 알킬, NR10R11 및 (CR14R15)n-아릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되고;
R4가 H, F, Cl, Br, CF3, CN, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -NR10R11, NR10C(=Y)R11, NR10C(=Y)OR11, NR12C(=Y)NR10R11, -NR12SO2NR10R11, -OR10, -OC(=Y)R10, -OC(=Y)OR10, -OC(=Y)NR10R11, -C(=O)NR12(CR14R15)tNR10R11, -OP(=Y)(OR10)(OR11), -OP(OR10)(OR11), -SR10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카르보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 또는 C1-C20 헤테로아릴이고;
R10, R11 및 R12가 독립적으로 H, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카르보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 또는 C1-C20 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴이 F, Cl, Br, I, SO2Rc, CN, ORa, NRaRb, C(=O)NRaRb, CRaC(=O)Rb, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카르보시클릴, C6-C20 아릴 및 C1-C20 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되거나, 또는
R10 및 R11이 이들이 부착된 질소와 함께 N, O 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 추가 고리 원자를 임의로 함유하는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 C3-C20 헤테로시클릭 고리를 임의로 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리가 옥소, (CH2)nORa, NRaRb, CF3, F, Cl, Br, I, SO2Ra, C(=O)Ra, NR10C(=Y)R11, C(=Y)NR10R11, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 시클로알킬, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 및 C1-C20 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되거나, 또는
R10 및 R12가 이들이 부착된 원자와 함께 벤젠 고리와 임의로 융합된 옥소-치환된 C3-C20 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R13이 H, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, (CR14R15)n-시클로알킬, (CR14R15)n-헤테로시클릴, (CR14R15)n-아릴, (CR14R15)n-헤테로아릴, (CR14R15)n-O-(CR14R15)m-아릴, (CR14R15)n-OR10, (CR14R15)n-NR10R11, (CR14R15)n-NR10C(=O)R11 또는 (CR14R15)n-NR10(SO2Me)-R11이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴 부분이 F, Cl, Br, I, 옥소, SO2Rc, CN, ORa, C(=O)Ra, C(=O)ORa, NRaRb, NRaC(=O)Rb, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 시클로알킬, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 및 C1-C20 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되고;
R14 및 R15가 각각 독립적으로 H, C1-C12 알킬 또는 (CH2)t-아릴이거나, 또는
R14 및 R15가 이들이 부착된 원자와 함께 포화 또는 부분 불포화 C3-C12 카르보시클릭 고리를 형성하거나, 또는
R10 및 R15가 이들이 부착된 원자와 함께 F, Cl, Br, I, ORa, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 시클로알킬, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 또는 C1-C20 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 추가 치환된, 옥소-치환된 포화 또는 부분 불포화 C1-C20 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 알킬 및 아릴이 F, Cl, Br 및 I로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되거나, 또는
R14가 존재하지 않고, R10 및 R15가 이들이 부착된 원자와 함께 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 C1-C20 헤테로아릴 고리를 형성하고;
Ra 및 Rb가 독립적으로 H, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카르보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 또는 C1-C20 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴이 하나 이상의 알킬기로 임의 치환되고;
Rc가 C1-C12 알킬 또는 C6-C20 아릴이고, 여기서 상기 알킬 및 아릴이 F, Cl, Br, I, ORa 및 C(=O)NRaRb로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되고;
Y, Y1 및 Y2가 독립적으로 O 또는 S이고;
t가 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며;
n 및 m이 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인
화합물을 포함한다.
화학식 Ia 및 Ib의 화합물은 하기 화학식 Ia' 및 Ib'의 화합물을 추가로 포함한다.
<화학식 Ia'>
Figure 112008069715314-PCT00005
<화학식 Ib'>
Figure 112008069715314-PCT00006
식 중,
R1은 H, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, -C(=O)NR10R11 또는 -(CR14R15)tNR10R11이거나, 또는
R1은 C3-C12 카르보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 또는 C1-C20 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, CN, CF3, 옥소, -OR10, SR10, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -(CR14R15)n-NR10R11, -NR10C(=Y)R13, -NR10C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12SO2R10, -OC(=Y)R10, -OC(=Y)OR10, -OC(=Y)NR10R11, -OS(O)2(OR10), -OP(=Y)(OR10)(OR11), -OP(OR10)(OR11), -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -S(O)(OR10), -S(O)2(OR10), -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, -SC(=Y)NR10R11, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 시클로알킬, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴, C1-C20 헤테로아릴, -(CR14R15)-NR12C(=O)(CR14R15)NR10R11 및 (CR14R15)tNR10R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되거나, 또는
R1은 NRxRy이고;
R3은 C3-C12 카르보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 또는 C1-C20 헤테로아릴이고, 여기서 상기 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, CN, CF3, OR10, SR10, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -NR10R11, -NR10C(=Y)R13, -NR10C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12C(=O)C(=O)R10R11, -NR12C(=O)C(=O)ORa, -NR12SO2R10, -NR12C(=Y1)(CR14R15)nC(=Y2)NR10R11, -NR12C(=Y1)NR10C(=Y2)(CR14R15)nR11, -NR12C(=Y1)(CR14R15)nC(=Y2)(CR14R15)mR10, -OC(=Y)R10, -OC(=Y)OR10, -OC(=Y)NR10R11, -OS(O)2(OR10), -OP(=Y)(OR10)(OR11), -OP(OR10)(OR11), -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -S(O)(OR10), -S(O)2(OR10), -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, -SC(=Y)NR10R11, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 시클로알킬, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 및 C1-C20 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, OH, C1-C12 알킬, NR10R11 및 (CR14R15)n-아릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환된다.
일부 실시양태에서, X는 O이다.
일부 실시양태에서, X는 S이다.
일부 실시양태에서, X는 NR10이다. 일부 실시양태에서, R10은 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, X는 NH이다.
일부 실시양태에서, X는 NR10이다. 일부 실시양태에서, R10은 (CR14R15)nC2-C20 헤테로시클릴이다. 일부 실시양태에서, R14 및 R15는 수소이다. 일부 실시양태에서, n은 2이다. 일부 실시양태에서, R10은 (CH2CH2)C4 헤테로시클릴이다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클릴은 모르폴리닐기이다.
X의 예시적인 실시양태로는 하기 구조식을 들 수 있다.
Figure 112008069715314-PCT00007
식 중, 파선은 피라졸로[3,4-b]피리딘 및 R3에 대한 부착 지점을 나타낸다.
일부 실시양태에서, Z2는 CH, CCl, CF 또는 CC(=O)NH2이다.
일부 실시양태에서, Z3은 CH이다.
화학식 Ia 및 Ib의 화합물은 피라졸 고리의 비-동등한 질소 원자에서 R2의 부착이 상이한 위치이성질체이다. 화학식 Ia 및 Ib의 화합물은 하기 실시양태를 포함한다.
(i) Z2 및 Z3이 CR4이고, 여기서 각각의 R4는 서로 독립적이다.
Figure 112008069715314-PCT00008
Figure 112008069715314-PCT00009
(ii) Z3이 N이고, Z2가 CR4이다.
Figure 112008069715314-PCT00010
Figure 112008069715314-PCT00011
(iii) Z2가 N이고, Z3이 CR4이다.
Figure 112008069715314-PCT00012
Figure 112008069715314-PCT00013
화학식 Ia 및 Ib의 예시적인 실시양태로는 하기 구조식을 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
Figure 112008069715314-PCT00014
일부 실시양태에서, R2는 H, C1-C4 알킬, CF3, CHF2 또는 CH2F이다.
특정 실시양태에서, R2는 C1-C6 알킬이다.
다른 실시양태에서, R2는 H이다.
일부 실시양태에서, R1은 H, C1-C4 알킬, CF3, CHF2 또는 CH2F이다.
일부 실시양태에서, R1은 임의 치환된 알키닐이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서 R1은 -(CR14R15)-NR12C(=O) (CR14R15)NR10R11 또는 -(CR4R5)tNR10R11로 임의 치환된 알키닐이고, 여기서 t, R10, R11, R12, R14 및 R15는 본원에서 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, t는 1이다.
일부 실시양태에서, R10은 H 또는 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R11은 H 또는 C1-C6 알킬이다.
다른 실시양태에서, R10 및 R11은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 N, O, SO 및 SO2로부터 선택되는 제2 고리 헤테로원자를 임의로 갖고 N(C1-C6 알킬)2, OH, CF3 및 C(=O)(C1-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의 치환된 5-6원 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, R12는 H 또는 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R14 및 R15는 H 또는 Me이다.
예시적인 실시양태로는 하기 구조식을 들 수 있다.
Figure 112008069715314-PCT00015
일부 실시양태에서, R1은 임의 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R1은 할로겐 (예를 들어, F 또는 Cl), C1-C6 알킬, C(=O)C1-C6 알킬, C(=O)(C3-C6 시클로알킬), C(=O)O(C1-C6 알킬), CH2-헤테로아릴 (여기서, 상기 헤테로아릴은 2 내지 3개의 고리 질소 원자를 갖는 5원 고리임), CH2-hetCyc (여기서, hetCyc는 N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 고리 헤테로원자를 갖고 C1-C6 알킬로 임의 치환된 6원 고리임), C(=O)NH(CH2)2-hetCyc (여기서, hetCyc는 N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 6원 고리임), SO2NH(C1-C6 알킬), NMeOMe, C(=O)NRhRi 또는 NRhRi (여기서, Rh 및 Ri는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임)로 임의 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 옥소로 임의 치환된 6, 7 또는 8원 아자시클릭 고리 (예컨대, 피페리디닐 고리)와 융합된 페닐기이다.
일부 실시양태에서, R1은 N 및 O로부터 선택되는 고리 헤테로원자를 갖고 C(=O)NH(C1-C6 알킬) 또는 CH2-hetCyc (여기서, hetCyc는 C1-C6 알킬로 임의 치환된 6원 아자사이클 (예컨대, 피페라지닐기)임)로 임의 치환된 5-6원 헤테로아릴이다.
R1의 예시적인 실시양태로는 하기 구조식 및 이들의 치환된 형태를 들 수 있다.
Figure 112008069715314-PCT00016
R1의 추가의 예시적인 실시양태로는 하기 구조식을 들 수 있다.
Figure 112008069715314-PCT00017
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 N 헤테로원자를 갖고 C1-C6 알킬로 임의 치환된 5원 헤테로아릴이다.
R1의 예시적인 실시양태로는 하기 구조식을 들 수 있다.
Figure 112008069715314-PCT00018
일부 실시양태에서, R1은 -C(=O)NR10R11 또는 -(CR14R15)tNR10R11이다.
일부 실시양태에서, R14 및 R15는 H이다.
일부 실시양태에서, R10은 H 또는 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R11은 C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알킬)ORh이고, 여기서 Rh는 H 또는 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R10 및 R11은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 N 및 O로부터 선택되는 제2 고리 헤테로원자를 임의로 갖고 C1-C6 알킬로 임의 치환된 6원 고리를 형성한다.
R1의 예시적인 실시양태로는 하기 구조식 및 이들의 치환된 형태를 들 수 있다.
Figure 112008069715314-PCT00019
R1의 추가의 예시적인 실시양태로는 하기 구조를 들 수 있다.
Figure 112008069715314-PCT00020
R1의 추가의 예시적인 실시양태로는 하기 구조를 들 수 있다.
Figure 112008069715314-PCT00021
화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 일부 실시양태에서, R1은 OR10, (CH2)nNR10R11, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환된 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 고리 질소 원자를 갖고 N 및 O로부터 선택되는 제2 고리 헤테로원자를 임의로 갖는 6원 헤테로시클릭기로 치환된 알킬이고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 -0(C1-C6 알킬) 또는 C1-C6 알킬로 임의 치환된다.
일부 실시양태에서, R1은 1 또는 2개의 고리 질소 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴기로 치환된 알킬이다.
R1의 예시적인 실시양태로는 메틸, CH2OH, CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, CH(OH)CH2OH,
Figure 112008069715314-PCT00022
을 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
추가의 예시적인 실시양태로는
Figure 112008069715314-PCT00023
를 들 수 있다.
R1의 추가의 예시적인 실시양태로는 하기 구조식을 들 수 있다.
Figure 112008069715314-PCT00024
화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 일부 실시양태에서, R1은 임의 치환된 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R1은 N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 고리 헤테로원자를 갖고 Br, hetCyc 및 CH2-hetCyc로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의 치환된 5-6원 헤테로아릴 고리이고, 여기서 hetCyc는 고리 질소 원자를 갖고 N 및 O로부터 선택되는 제2 고리 헤테로원자를 임의로 갖는 6원 헤테로시클릭 고리이고, hetCyc는 C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알킬)OH로 임의 치환된다.
R1의 예시적인 실시양태로는 하기 구조식을 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
Figure 112008069715314-PCT00025
R1의 추가의 예시적인 실시양태로는 하기 구조식을 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
Figure 112008069715314-PCT00026
화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 일부 실시양태에서, R1은 포화 또는 부분 불포화 5-10원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로시클릭 고리이고, 여기서 상기 고리는 N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 고리 원자를 갖고, C1-C6 알킬, -(C1-C6 알킬)O(C1-C6 알킬), NR10R11 또는 CH2NR10R11로 임의 치환되며, R10 및 R11은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, hetCyc 또는 CH2hetCyc이고, hetCyc는 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 5-6원 고리이다. R1의 예시적인 실시양태로는 하기 구조식을 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
Figure 112008069715314-PCT00027
화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 일부 실시양태에서, R1은 NRxRy이다.
일부 실시양태에서, Rx는 H 또는 Me이다.
일부 실시양태에서, Ry는 (i) (C1-C6 알킬)NRjRk (여기서, Rj 및 Rk는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임); (ii) OH 또는 OC(=O)CF3으로 임의 치환된 시클로헥실; 또는 (iii) N 및 O로부터 선택되는 고리 헤테로원자를 갖고, F, (C1-C6 알킬), (C1-C6 알킬)OH, (C1-C6 알킬)O(C1-C6 알킬) 또는 (C1-C6 플루오로알킬)로 임의 치환된 5-6원 헤테로시클릭 고리이다.
R1의 예시적인 실시양태로는 하기 구조식을 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
Figure 112008069715314-PCT00028
화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 일부 실시양태에서, R1은 -(CR14R15)tNR10R11이다. 일부 실시양태에서, t는 0이다. 일부 실시양태에서, R10은 H이다. 일부 실시양태에서, R11은 N 헤테로원자를 갖고 C1-C6 알킬로 임의 치환된 8원 바이시클릭 헤테로시클릭 고리이다.
R1의 예시적인 실시양태로는 하기 구조식을 들 수 있다.
Figure 112008069715314-PCT00029
화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 일부 실시양태에서, R1은 -C(=Y)OR10이다. 일부 실시양태에서, Y는 O이다. 일부 실시양태에서, R10은 C1-C6 알킬이다. 특정 예는 -C(O)OCH3이다.
화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 일부 실시양태에서, R3은 하기 구조식을 갖는다.
Figure 112008069715314-PCT00030
식 중,
파선은 X에 대한 부착 지점을 나타내고;
Z4, Z5, Z6 및 Z7은 독립적으로 CR4a 또는 N이고, Z4, Z5, Z6 및 Z7 중 0, 1 또는 2개는 N이고, 여기서 Z4 및 Z5 또는 Z6 및 Z7이 CR4a인 경우, Z4 및 Z5 또는 Z6 및 Z7은 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 임의로 형성하고;
R4a는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, CF3, CN, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -NR10R11, NR10C(=Y)R11, NR10C(=Y)OR11, NR12C(=Y)NR10R11, -NR12SO2NR10R11, -OR10, -OC(=Y)R10, -OC(=Y)OR10, -OC(=Y)NR10R11, -C(=O)NR12(CR14R15)tNR10R11, -OP(=Y)(OR10)(OR11), -OP(OR10)(OR11), -SR10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카르보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 또는 C1-C20 헤테로아릴이며;
R5는 F, Cl, Br, I, CN, CF3, OR10, SR10, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -NR10R11, -NR10C(=Y)R13, -NR10C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12C(=O)C(=O)R10R11, -NR12C(=O)C(=O)ORa, -NR12SO2R10, -NR12C(=Y1)(CR14R15)nC(=Y2)NR10R11, -NR12C(=Y1)NR10C(=Y2)(CR14R15)nR11, -NR12C(=Y1)(CR14R15)nC(=Y2)(CR14R15)mR10, -OC(=Y)R10, -OC(=Y)OR10, -OC(=Y)NR10R11, -OS(O)2(OR10), -OP(=Y)(OR10)(OR11), -OP(OR10)(OR11), -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -S(O)(OR10), -S(O)2(OR10), -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, -SC(=Y)NR10R11, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 시클로알킬, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 및 C1-C20 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, NR10R11 및 (CR14R15)n-아릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환된다.
상기에 정의된 바와 같은 R3의 일부 실시양태에서, R4a는 CH 또는 N이다.
예를 들어, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 일부 실시양태에서, R3은 하기 구조식 및 이들의 치환된 형태로부터 선택된다.
Figure 112008069715314-PCT00031
식 중, 파선은 X에 대한 부착 지점을 나타내고, R5는 본원에서 정의된 바와 같다. R3의 예시적인 실시양태로는 하기 구조식을 들 수 있다.
Figure 112008069715314-PCT00032
화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 일부 실시양태에서, R3은 R5기로 치환된 바이시클릭 헤테로아릴 고리이고, 여기서 R5는 상기에서 정의된 바와 같다. 예시적인 실시양태는 하기 구조식이다.
Figure 112008069715314-PCT00033
화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 일부 실시양태에서, R3은 하기 구조식으로부터 선택된다.
Figure 112008069715314-PCT00034
식 중, 파선은 X에 대한 부착 지점을 나타내고, R4a 및 R5는 본원에서 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 각각의 R4a는 H, F, Cl, C1-C6 알킬, O-(C1-C6 알킬) 및 CN으로부터 독립적으로 선택된다.
R3의 예시적인 실시양태로는 하기 구조식을 들 수 있다.
Figure 112008069715314-PCT00035
식 중, 파선은 X에 대한 부착 지점을 나타내고, R5는 본원에서 정의된 바와 같다.
R3의 추가의 예시적인 실시양태로는 하기 구조식을 들 수 있다.
Figure 112008069715314-PCT00036
화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 추가의 예시적인 실시양태로는 R3이
Figure 112008069715314-PCT00037
인 화합물을 들 수 있다. 식 중, R4a 및 R5는 본원에서 정의된 바와 같고, 인접한 2개의 R4a기는 이들이 부착된 원자와 함께 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R3은 하기 구조식으로부터 선택된다.
Figure 112008069715314-PCT00038
화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 예시적인 실시양태로는 하기 구조식을 들 수 있다.
Figure 112008069715314-PCT00039
화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 하기 구조식을 갖는다.
Figure 112008069715314-PCT00040
식 중, R10, R11, R12, R14, R15, Y1 및 Y2는 본원에서 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, Y1은 O이다.
일부 실시양태에서, Y2는 O이다.
일부 실시양태에서, R12는 H 또는 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R14는 H이다.
일부 실시양태에서, R15는 H이다.
일부 실시양태에서, R10은 H이다.
일부 실시양태에서, R11은 할로겐기로 임의 치환된 페닐이다.
R5의 예시적인 실시양태로는 하기 구조식을 들 수 있다.
Figure 112008069715314-PCT00041
추가의 예시적인 실시양태에서, R14 및 R15는 이들이 부착된 원자와 함께 임의 치환된 카르보시클릭 고리를 형성한다. 일부 실시양태에서, R14 및 R15는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로프로필리딘기를 형성한다.
예를 들어, 일부 실시양태에서 R5는
Figure 112008069715314-PCT00042
이다.
추가의 예시적인 실시양태에서, R15 및 R10은 이들이 부착된 원자와 함께 옥소-치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 임의로 추가 치환된다.
일부 실시양태에서, R10 및 R15는 이들이 부착된 원자와 함께 옥소-치환된 5, 6 또는 7원 아자시클릭 고리를 형성한다.
예를 들어, 일부 실시양태에서, R5는 하기 구조식으로부터 선택된다.
Figure 112008069715314-PCT00043
일부 실시양태에서, R12는 H이다.
일부 실시양태에서, R14는 H, 메틸 또는 벤질이다.
일부 실시양태에서, R11은 H, C1-C6 알킬, 또는 F 및 Cl로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의 치환된 페닐이다.
예를 들어, 일부 실시양태에서, R5는 하기 구조식으로부터 선택된다.
Figure 112008069715314-PCT00044
R5의 추가의 예시적인 실시양태로는 하기 구조식을 들 수 있다.
Figure 112008069715314-PCT00045
추가의 예시적인 실시양태에서, R15 및 R10은 이들이 부착된 원자와 함께 옥소-치환된 바이시클릭 아자시클릭 고리, 예를 들어 옥소-치환된 6원 바이시클릭 아자시클릭 고리, 예컨대 아자바이시클로[3.1.0]헥산기를 형성한다. R5의 예시적인 실시양태로는 하기 구조식을 들 수 있다.
Figure 112008069715314-PCT00046
추가의 예시적인 실시양태에서, R14는 존재하지 않고, R10 및 R15는 이들이 부착된 원자와 함께 고리 질소 원자를 갖고 =Y로 치환된 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 상기 헤테로아릴 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 추가 헤테로원자를 임의로 갖는다.
일부 실시양태에서, R10 및 R15는 이들이 부착된 원자와 함께 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 옥소-치환된 6원 헤테로아릴 고리를 형성한다.
예를 들어, 일부 실시양태에서, R5는 하기 구조식 및 이들의 치환된 형태로부터 선택된다.
Figure 112008069715314-PCT00047
식 중, Y1, Y2 및 R11은 본원에서 정의된 바와 같다. 일부 실시양태에서, R11은 임의 치환된 아릴, 시클로알킬 또는 알킬이다.
일부 실시양태에서, Y1은 O이다.
일부 실시양태에서, Y2는 O이다.
일부 실시양태에서, R11은 F로 임의 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R11은 벤질이다.
일부 실시양태에서, R11은 C1-C6 알킬이다.
예를 들어, 일부 실시양태에서, R5는 하기 구조식으로부터 선택된다.
Figure 112008069715314-PCT00048
식 중, 페닐 및 시클로헥실기는 F, Cl, Br, I, SO2Rc, CN, ORa, NRaRb, C(=O)NRaRb, CRaC(=O)Rb, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C6-C20 아릴 및 C1-C20 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 Rd기로 임의 치환된다. 일부 실시양태에서, 페닐 및 시클로헥실기는 하나의 Rd기로 임의 치환된다. 일부 실시양태에서, Rd는 F이다.
R5의 예시적인 실시양태로는 하기 구조식을 들 수 있다.
Figure 112008069715314-PCT00049
R5의 추가의 예시적인 실시양태로는 하기 구조식을 들 수 있다.
Figure 112008069715314-PCT00050
일부 실시양태에서, R11은 임의 치환된 헤테로아릴, 예컨대 피리딜기이다. R5의 예시적인 실시양태로는 하기 구조식을 들 수 있다.
Figure 112008069715314-PCT00051
화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 하기 구조식을 갖는다.
Figure 112008069715314-PCT00052
식 중, R10, R12, R14, R15, Y1 및 Y2는 본원에서 정의된 바와 같다. 일부 실시양태에서, R14 및 R15는 이들이 부착된 원자와 함께 임의 치환된 카르보시클릭 고리를 형성한다.
R5의 특정 예는 하기 구조식이다.
Figure 112008069715314-PCT00053
식 중, R10, R12, Y1 및 Y2는 본원에서 정의된 바와 같고, R14a 및 R15a는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 스피로시클릭 카르보사이클, 예컨대 시클로프로필리딘기를 형성한다.
일부 실시양태에서, Y1은 O이다.
일부 실시양태에서, Y2는 O이다.
일부 실시양태에서, R14 및 R15는 H이다.
일부 실시양태에서, R10은 할로겐기로 임의 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, 상기 페닐은 F로 치환된다.
예를 들어, 일부 실시양태에서, R5는 하기 구조식으로부터 선택된다.
Figure 112008069715314-PCT00054
화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 하기 구조식을 갖는다.
Figure 112008069715314-PCT00055
식 중, Y1, Y2, R10, R11, R12, R14 및 R15는 본원에서 정의된 바와 같다. 일부 실시양태에서, R11은 임의 치환된 아릴이다.
일부 실시양태에서, R12는 H 또는 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R10은 H 또는 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R14는 H이다.
일부 실시양태에서, R15는 H이다.
일부 실시양태에서, R11은 할로겐, 예를 들어 플루오로기로 임의 치환된 페닐이다.
예를 들어, 일부 실시양태에서 R5는
Figure 112008069715314-PCT00056
이다.
R5의 추가의 예시적인 실시양태는
Figure 112008069715314-PCT00057
이다.
화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 하기 구조식을 갖는다.
Figure 112008069715314-PCT00058
식 중, Y, R10 및 R13은 본원에서 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, Y는 O이다.
일부 실시양태에서, R10은 H이다.
일부 실시양태에서, R10은 CH2Ph이다.
일부 실시양태에서, R13은 알킬, (CR14R15)n-O-(CR14R15)m-아릴, (CR14R15)-아릴, (CR14R15)-헤테로아릴, (CR14R15)-헤테로시클릴, (CR14R15)-N(SO2Ra)(CR14R15)R11 또는 (CR14R15)NR10C(=O)-아릴이고, 여기서 상기 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 부분은 임의 치환된다.
특정 실시양태에서, R13은 CR14R15O(CH2)m-페닐이고, 여기서 페닐은 할로겐 (예를 들어, Cl)으로 임의 치환되고, R14 및 R15는 독립적으로 H 또는 메틸이며, m은 0 또는 1이다.
특정 실시양태에서, R13은 ORa이고, 여기서 Ra는 C1-C6 알킬 또는 페닐이다.
특정 실시양태에서, R13은 (C1-C3 알킬)-페닐이다.
특정 실시양태에서, R13은 (C1-C2 알킬)-hetAr이고, 여기서 hetAr은 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 6원 헤테로아릴 고리이다. R13의 특정 예는 (C1-C2 알킬)-피리딜이다.
특정 실시양태에서, R13은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 고리 원자를 갖고 NH-페닐, 모르폴리닐, 페닐 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의 치환된 5-6원 헤테로아릴 고리이다.
특정 실시양태에서, R13은 CN, F, 페닐, O-페닐, N(C1-C6 알킬)2 및 NHC(=O)(C1-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의 치환된 페닐이다.
특정 실시양태에서, R13은 CH2-N(C1-C4 알킬)SO2Ra 또는 CH2-N(CH2Ph)SO2Ra이다. 특정 실시양태에서, Ra는 C1-C6 알킬, 페닐, 또는 N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖고 C1-C6 알킬로 임의 치환된 5원 헤테로아릴 고리이다.
일부 실시양태에서, R13은 (CH2)n-hetCyc이고, 여기서 n은 0 또는 1이고, hetCyc는 고리 질소 원자를 갖고 옥소, C(=O)(C1-C6 알킬), SO2(C1-C6 알킬), SO2-페닐 또는 C(O)O(C1-C6 알킬)로 임의 치환된 포화 또는 부분 포화 6원 헤테로시클릭 고리이다.
특정 실시양태에서, R13은 (C3-C6)시클로알킬 또는 O-(C1-C6 알킬)로 임의 치환된 C1-C6 알킬이다.
특정 실시양태에서, R13은 CH2N(C1-C6 알킬)C(=O)페닐이다.
예를 들어, 일부 실시양태에서, R5는 하기 구조식으로부터 선택된다.
Figure 112008069715314-PCT00059
Figure 112008069715314-PCT00060
Figure 112008069715314-PCT00061
화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 하기 구조식을 갖는다.
Figure 112008069715314-PCT00062
식 중, Y 및 R10은 본원에서 정의된 바와 같고, R13은 알킬 또는 (CR14R15)-hetAr이다. 일부 실시양태에서, R14 및 R15는 H이다. 다른 실시양태에서, R14 및 R15는 이들이 부착된 탄소와 함께 시클로프로필리딘 고리를 형성한다. 일부 실시양태에서, Y는 O이다. 일부 실시양태에서, hetAr은 N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-9원 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리이다. R5의 예시적인 실시양태로는 하기 구조식을 들 수 있다.
Figure 112008069715314-PCT00063
화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 하기 구조식을 갖는다.
Figure 112008069715314-PCT00064
식 중, R10, R11 및 R12는 본원에서 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, R11은 임의 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R11은 고리 질소 원자를 갖고 N 및 O로부터 선택되는 제2 헤테로원자를 임의로 갖는 5-10원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로아릴은 C1-C6 알킬로 임의 치환된다.
일부 실시양태에서, R12는 H이다.
일부 실시양태에서, R10은 H 또는 메틸이다.
예를 들어, 일부 실시양태에서, R5는 하기 구조식으로부터 선택된다.
Figure 112008069715314-PCT00065
다른 실시양태에서, R10 및 R12는 이들이 부착된 원자와 함께 옥소-치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 페닐 고리와 임의로 융합된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R5는 하기 구조식으로부터 선택된다.
Figure 112008069715314-PCT00066
특정 실시양태에서, R11은 H이다.
화학식 Ia 및 Ib의 일부 실시양태에서, R5는 NR12SO2R10이고, 여기서 R10 및 R12는 본원에서 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, R12는 H이다.
일부 실시양태에서, R10은 할로겐, O-(C1-C6 알킬) 또는 C(=O)NH(C1-C6 알킬)로 임의 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R10은 임의 치환된 아릴이다. R5의 예시적인 실시양태로는 하기 구조식을 들 수 있다.
Figure 112008069715314-PCT00067
화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 NR12C(=O)C(=O)NR10R11이고, 여기서 R10, R11 및 R12는 본원에서 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, R11은 H이다.
일부 실시양태에서, R12는 H이다.
일부 실시양태에서, R10은 H, C1-C6 알킬, 할로겐으로 임의 치환된 (CH2)0-2-페닐, 또는 5원 아자시클릭 고리, 예컨대 피롤리디닐이다.
예를 들어, 일부 실시양태에서 R5는 하기 구조식으로부터 선택된다.
Figure 112008069715314-PCT00068
화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 NR12C(=O)C(=O)ORa이고, 여기서 R12 및 Ra는 본원에서 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, R12는 H이다.
일부 실시양태에서, Ra는 C1-C6 알킬이다.
예를 들어, 일부 실시양태에서, R5는
Figure 112008069715314-PCT00069
이다.
화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 임의 치환된 헤테로아릴이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R5는 하기 구조식으로부터 선택된다.
Figure 112008069715314-PCT00070
식 중, R20은 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, R21 및 R22는 H 또는 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, 알킬 및 C3-C6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환된다.
R5의 예시적인 실시양태로는 하기 구조식을 들 수 있다.
Figure 112008069715314-PCT00071
식 중, Rd는 본원에서 정의된 바와 같고, Re는 H 또는 임의 치환된 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, 페닐기는 하나의 Rd기로 치환된다.
일부 실시양태에서, Rd는 F, Cl, Br, I, SO2Rc, CN, ORa, NRaRb, C(=O)NRaRb, CRaC(=O)Rb, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C6-C20 아릴 및 C1-C20 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, Re는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이다.
R5의 추가의 예시적인 실시양태로는 하기 구조식을 들 수 있다.
Figure 112008069715314-PCT00072
R5의 특정 실시양태로는 하기 구조식을 들 수 있다.
Figure 112008069715314-PCT00073
화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 NR10R11이다. 일부 실시양태에서, R10은 H이다. 일부 실시양태에서, R11은 hetAr이고, 여기서 hetAr은 하나 이상의 고리 질소 원자를 갖고 N 및 O로부터 선택되는 제2 고리 헤테로원자를 임의로 갖는 치환 또는 비치환된 5-6원 헤테로아릴기이다. hetAr의 예로는 피리딜, 이속사졸릴 및 피리다지닐 기를 들 수 있다. 일부 실시양태에서, hetAr은 C1-C6 알킬 및 C(=O)NRaRb로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환된다. 일부 실시양태에서, Ra는 H이다. 일부 실시양태에서, Rb는 할로겐기로 임의 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, Rb는 C1-C6 알킬, 예컨대 메틸, 에틸 또는 이소프로필 (이에 제한되지는 않음)이다. 일부 실시양태에서, Rb는 하나 이상의 질소 원자를 갖는 6원 헤테로아릴, 예를 들어 피리딜이다.
R5의 예시적인 실시양태로는 하기 구조식을 들 수 있다.
Figure 112008069715314-PCT00074
R5의 특정 실시양태는 하기 구조식이다.
Figure 112008069715314-PCT00075
R3의 특정 실시양태로는 하기 구조식을 들 수 있다.
Figure 112008069715314-PCT00076
Figure 112008069715314-PCT00077
본 발명의 헤테로바이시클릭 피라졸 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있고, 따라서 상이한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 회전장애이성질체 뿐만 아니라 라세미 혼합물과 같은 그의 혼합물을 비롯한 (이에 제한되지 않음) 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체 형태는 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다.
또한, 본 발명은 모든 기하 및 위치 이성질체를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 헤테로바이시클릭 피라졸 화합물이 이중 결합 또는 융합된 고리를 포함하는 경우, 시스- 및 트랜스-형태 뿐만 아니라 이들의 혼합물도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 예를 들어, 피리미딘 및 피라진 고리의 N-산화로부터 얻어진 단일 위치이성질체 및 위치이성질체의 혼합물 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본원에서 나타낸 구조에서, 임의의 특정 키랄 원자의 입체화학이 특정되지 않은 경우, 모든 입체이성질체가 본 발명의 화합물로서 고려되고 포함된다. 입체화학이 특정 배향을 나타내는 꽉찬 쐐기모양 또는 점선에 의해 특정될 경우, 상기 입체이성질체는 그렇게 특정되고 정의된다.
본 발명의 화합물은 비용매화된 형태 뿐만 아니라 물, 에탄올 등과 같은 제약상 허용가능한 용매로 용매화된 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 용매화된 형태 및 비용매화된 형태 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물은 상이한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 모든 이러한 형태는 본 발명의 범위 내에 포함된다. 용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환가능한 상이한 에너지의 구조적 이성질체를 지칭한다. 예를 들어, 양성자 호변이성질체 (또한 양성자성 호변이성질체로도 공지됨)는 케토-에놀 및 이민-에나민 이성질체화와 같은 양성자의 이동을 통한 상호전환을 포함한다. 원자가 호변이성질체는 결합 전자의 일부의 재배향에 의한 상호전환을 포함한다.
본 발명은 또한, 하나 이상의 원자가 천연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 치환된다는 사실을 제외하고는 본원에 인용된 것과 동일한 본 발명의 동위원소-표지된 화합물을 포함한다. 열거된 임의의 특정 원자 또는 원소의 모든 동위원소가 본 발명의 화합물 및 그의 용도의 범위 내에 고려된다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 예시적인 동위원소로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I 및 125I를 들 수 있다. 본 발명의 특정 동위원소-표지된 화합물 (예를 들어, 3H 및 14C로 표지된 화합물)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 분석에서 유용하다. 삼중수소 (3H) 및 탄소-14 (14C) 동위원소는 제조 및 검출의 용이성 때문에 유용하다. 또한, 중수소 (2H)와 같은 중 동위원소로의 치환은 보다 큰 대사 안정성으로 인한 특정 치료 이점 (예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건)을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 경우 바람직할 수 있다. 15O, 13N, 11C 및 18F와 같은 양전자 방출 동위원소는 기질 수용체 수용능을 조사하기 위한 양전자 방출 단층촬영술 (PET) 연구에 유용하다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로, 비-동위원소 표지된 시약을 동위원소 표지된 시약으로 대체함으로써 하기 본원의 반응식 및/또는 실시예에 개시된 바와 유사한 절차에 따라 제조될 수 있다.
cMET 억제제 화합물의 합성
본 발명의 화학식 Ia 및 Ib의 헤테로바이시클릭 피라졸 화합물은 특히 본원에 포함된 기재의 관점에서 화학 분야에 널리 공지된 바와 유사한 절차를 포함하는 합성 경로에 의해 합성될 수 있다. 출발 물질은 일반적으로 알드리치 케미칼스(Aldrich Chemicals, 미국 위스콘신주 밀워키 소재)와 같은 상업적 공급원으로부터 시판되거나, 당업자에게 널리 공지된 방법을 이용하여 용이하게 제조된다 (예를 들어, 문헌 [Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, N.Y. (1967-1999 ed.)] 또는 [Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin] (부록 포함) (또한 바일스타인 온라인 데이타베이스를 통해 이용가능함)에 일반적으로 기재된 방법에 의해 제조됨).
일부 실시양태에서, 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물은 피라졸[3,4-b]피리딘 (6531475, WO 01/098301, WO 01/081348 및 WO 99/030710); 및 기타 헤테로사이클 (문헌 [Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Editors Katrizky and Rees, Pergamon Press, 1984; Klemm et al. (1970) J. Hetero. Chem. 7(2):373-379; Klemm et al. (1974) J. Hetero. Chem. 11(3): 355-361; Klemm et al. (1976) J. Hetero. Chem. 13:273-275; Klemm et al. (1985) J. Hetero. Chem. 22(5): 1395-1396; Bisagni et al. (1974) Bull. Soc. Chim. Fr. (3-4, Pt. 2):515-518; Frehel et al. (1984) Heterocycles 22(5):1235-1247; WO 93/13664; WO 2004/012671; WO 2005/061476; U.S. 출원 공개 번호 2003/0045540, US 2003/0105089 및 2004/0024210; 및 U.S. 특허 번호 5,252,581, 6,232,320 및 6,579,882]에 기재되어 있음)을 제조하는 널리 공지된 절차를 이용하여 용이하게 제조될 수 있다.
화학식 Ia 및 Ib의 화합물은 단독으로, 또는 2개 이상, 예를 들어 5개 내지 1,000개의 화합물, 또는 10개 내지 100개의 화합물을 포함하는 화합물 라이브러리로서 제조될 수 있다. 화학식 Ia 및 Ib의 화합물 라이브러리는 조합적인 '분리 및 혼합' 접근법에 의해, 또는 용액상 또는 고상 화학을 이용한 다중 병행 합성에 의해, 당업자에게 공지된 절차에 의해 제조될 수 있다. 따라서, 본 발명의 추가의 측면에 따라, 2개 이상의 화합물 또는 이들의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 화합물 라이브러리가 제공된다.
예시의 목적을 위해, 하기 반응식 1 내지 25는 본 발명의 화합물 및 핵심 중간체를 제조하는 일반적인 방법을 나타낸다. 개별 반응 단계의 보다 상세한 기재에 대해서는 하기 실시예 부분을 참조한다. 당업자는 다른 합성 경로가 본 발명의 화합물을 합성하는 데 이용될 수 있음을 이해할 것이다. 특정 출발 물질 및 시약이 반응식에 표시되고 하기에서 논의되지만, 다른 출발 물질 및 시약이 다양한 유도체 및/또는 반응 조건을 제공하기 위해 용이하게 대체될 수 있다. 또한, 하기에 기재된 방법에 의해 제조되는 많은 화합물은 당업계에 널리 공지된 통상적인 화학을 이용하여 본 개시물의 관점에서 추가로 변형될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제조에서, 중간체의 원격 관능성 (예를 들어, 1차 또는 2차 아민)의 보호가 필요할 수 있다. 이러한 보호에 대한 필요성은 원격 관능성의 성질 및 제조 방법의 조건에 따라 다양할 것이다. 적합한 아미노-보호기 (NH-Pg)로는 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부톡시카르보닐 (BOC), 벤질옥시카르보닐 (CBz) 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카르보닐 (Fmoc)을 들 수 있다. 이러한 보호에 대한 필요성은 당업자가 용이하게 결정한다. 보호기 및 그의 사용의 일반적인 기재에 대해서는 문헌 [T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991]을 참조한다.
Figure 112008069715314-PCT00078
반응식 1은 화학식 I의 화합물의 합성에 유용한 중간체 화합물 5의 합성에 대한 일반적인 반응식을 나타낸다. 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 치환된 5-아미노피라졸 1 (R1은, 예를 들어 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 할로겐임, 문헌 [Misra, R.N., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 1133-1136] 참조; 여기서 N1은 적합한 보호기 (PG는 p-메톡시벤질, 페닐술포닐 등일 수 있음)로 보호됨)과 멜드럼산 2 (R = 알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸)의 비닐 에테르와의 가열을 이용한 반응은 5-아미노피라졸의 멜드럼산 에나민 (나타내지 않음)을 제공한다. 상기 에나민을 가열하면서 고리화하여 페놀 3 (식 중, R1은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 등일 수 있음)을 제공할 수 있다. 페놀 3의 아릴 할라이드 4 (Y = 할로겐 또는 다른 이탈기, 예컨대 트리플레이트 등)로의 전환은 적합한 친전자성 시약 (예를 들어, POCl3, 옥살릴 클로라이드, NCS/PPh3, POBr3, NBS/PPh3, CF3SO2Cl/2,6-루티딘 등)과의 반응시 달성될 수 있다. 적합한 염기 (예를 들어, Cs2CO3, NaH, KOt-Bu, DMAP 등)를 사용하여 아릴 할라이드 4를 화학식 HX-Ar-NH2 (식 중, X는 O, N 또는 S이고, Ar은 본원에서 정의된 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴 고리임)의 화합물로 친전자성 치환하여 중간체 5를 수득할 수 있다.
Figure 112008069715314-PCT00079
반응식 2는 중간체 5 (식 중, X는 O, N 또는 S임)를 제조하는 또다른 방법을 나타낸다. 중간체 5는 적합한 염기 (예를 들어, Cs2CO3, NaH, KOt-Bu, DMAP 등)의 존재하에 페놀 3을 화학식 X1-Ar-NO2 (식 중, X1은 F, Cl, 트리플레이트 또는 다른 적합한 이탈기이고, Ar은 본원에서 정의된 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴임)의 화합물로 친핵성 치환하여 중간체 6 (식 중, X = O)을 수득함으로써 제조될 수 있다. 중간체 6을 후속적으로 적합한 환원제 (예를 들어, Zn, Fe, H2/Pd, SnCl2-2H2O 등)를 사용하여 환원하여 아닐린 5를 수득할 수 있다. 별법으로, 반응식 1에 기재된 프로토콜에 따라 중간체 4를 화학식 HX-Ar-NO2의 화합물로 친핵성 치환하여 중간체 6 (식 중, X는 O, N, 또는 S임 (HX-Ar-NO2의 선택으로 결정됨))을 또한 제조할 수 있다.
Figure 112008069715314-PCT00080
반응식 3은 화학식 I의 화합물의 합성에 유용한, 전자 끄는 기(electron withdrawing group, EWG)를 함유하는 중간체 11의 합성에 대한 일반적인 반응식을 나타낸다. 반응식 3에 따라, 보호된 5-아미노피라졸 1을 적합한 전자 끄는 기 EWG (여기서 EWG는, 예를 들어 카르복실, 카르보닐, 시아노, 술포닐 등임)를 함유하는 말로네이트 이소스테르 7 (예를 들어, 디에틸 말로네이트, 에틸 2-시아노아세테이트, 에틸 3-옥소부타노에이트 등)의 비닐 에테르와 반응시켜 화합물 8을 제공함으로써 5-치환된 피라졸로피리딘 11을 얻을 수 있다. 유사한 방법이 WO 01/081348 및 WO 99/030710에 기재되어 있다. 화합물 8을 반응식 1 또는 2에 기재된 바와 유사한 방식으로 추가 처리하여 중간체 11 (식 중, X, Ar 및 R1은 반응식 1에서 정의된 바와 같음)을 수득할 수 있다.
Figure 112008069715314-PCT00081
반응식 4는 화학식 I의 화합물의 합성에 유용한 중간체 15의 합성에 대한 일반적인 반응식을 나타낸다. 반응식 4에 나타낸 바와 같이, 피라졸로피리딘 코어의 5-위치에서의 치환은 화합물 3을 적합한 할로겐화 시약 (예를 들어, 셀렉트플루오 르, 브롬, 차아염소산나트륨 등)으로 할로겐화하여 화합물 12 (식 중, X2는 할로겐임)를 수득함으로써 수행될 수 있다. 화합물 12를 반응식 1 또는 2에 기재된 바와 유사한 방식으로 추가 처리하여 중간체 15 (식 중, X, Ar 및 R1은 반응식 1에서 정의된 바와 같음)를 수득할 수 있다.
Figure 112008069715314-PCT00082
반응식 5는 화학식 I의 화합물의 합성에 유용한 중간체 19 및 20 (R1 = H; 보호기 PG 및 PG1은 독립적으로 변경될 수 있음)의 합성에 대한 일반적인 반응식을 나타낸다. 반응식 5에 나타낸 바와 같이, 피라졸로피리딘 코어의 3-위치에서의 치환은 염기, 예컨대 KOH, KOt-Bu, n-BuLi 등의 존재를 필요로 할 수 있는 중간체 6 (PG = 페닐술포닐 또는 다른 적합한 보호기)의 할로겐화 (I2, Br2, NIS, NBS 또는 다른 할로겐화 시약 이용)로 화합물 17 (X2 = 할로겐, 예를 들어 요오드 또는 브롬)을 수득함으로써 달성될 수 있다. 별법으로, TFA, 강산 또는 PG 제거에 적합한 기 타 탈보호 조건을 이용한 보호기 PG의 제거가 중간체 16을 제공한다. 중간체 16을 중간체 6과 유사한 방식으로 할로겐화한 후, 제2 보호기 (PG1은 p-메톡시벤질, Boc, 페닐술포닐 등일 수 있고; Y는 적합한 이탈기, 예컨대 할로겐일 수 있음)를 도입하여 화합물 18을 수득할 수 있다. 중간체 17 및 18을 반응식 2에 기재된 프로토콜에 따라 각각 이들의 상응하는 아닐린 19 및 20으로 환원시킬 수 있다.
Figure 112008069715314-PCT00083
반응식 6은 화학식 I의 화합물의 합성에 유용한 중간체 21 및 22의 합성에 대한 일반적인 반응식을 나타낸다. 중간체 17 (X2 = 브로모 또는 요오도)을 전이금속-매개된 커플링 반응 (예를 들어, 소노가시라(Sonogashira), 스틸(Stille), 스즈끼(Suzuki), 네기시(Negishi), 헥크(Heck) 또는 당업계에 공지된 유사한 커플링 반응)으로 3-위치에서 추가 처리하여 중간체 21 (식 중, R1은, 예를 들어 아릴, 헤테 로아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 중간체 17과의 관련 전이금속-매개된 커플링을 통해 도입될 수 있는 기타 관능기이고, X 및 Ar은 반응식 1에서 정의된 바와 같음)을 수득할 수 있다. 중간체 21을 하기에 기재된 바와 같이 추가 처리하거나, 반응식 2에 기재된 바와 같이 적합한 환원제를 사용하여 아닐린 22로 전환시킬 수 있다. 별법으로, 아닐린 20을 전이금속-매개된 커플링 반응에 의해 중간체 17과 유사한 방식으로 처리하여 중간체 22를 수득할 수 있다. 반응식 5에 따라 합성된 중간체 18 및 19를 또한 반응식 6의 방법에 따라 개질할 수 있다.
Figure 112008069715314-PCT00084
반응식 7은 아미드, 술폰아미드, 카르바메이트 및 우레아 23의 합성에 대한 일반적인 반응식을 나타낸다. 아미노-함유 중간체 5 (반응식 1 또는 2에서와 같이 제조됨)를 필요한 경우 적합한 염기 (예를 들어, TEA, DIEA, N-메틸모르폴린, 피리딘, DMAP 등)의 존재하에 활성화된 카르복실- 또는 술포닐-함유 시약과 반응시켜 화합물 23을 제조할 수 있다. 적합한 카르복실- 또는 술포닐-함유 시약으로는 산 클로라이드, 산 플루오라이드, 술포닐 클로라이드, 술포닐 플루오라이드, 폴리스티렌-2,3,5,6-테트라플루오로-4-(메틸카르바모일)페놀 (PS-TFP)-카르복실레이트, PS-TFP-술포네이트, 카르바모일, 클로라이드, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 무수물, 클로로포르메이트, HOBt 에스테르, 카르보디이미드-유도된 O-아실우레아 등을 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 화합물 23 (식 중, R10은 아실, 티오카르보닐, 카르바모일, 알콕시카르보닐 또는 술포닐임)은 상기 방법으로 제조된다. 별법으로, 중간체 5를 환원성 알킬화 방법에 의해 화합물 23 (식 중, R10은 알킬임)으로 전환시킬 수 있다. 중간체 5를 또한 버크월드 및 하트위그(Buchwald and Hartwig)의 절차에 따라 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드와 커플링하여 치환된 아민 23 (식 중, R10 = 아릴 또는 헤테로아릴)을 제공할 수 있다.
중간체 5에 대해 기재된 상기 방법 중 임의의 방법에 의해, 이전 반응식에 기재된 중간체 화합물 11, 15, 19, 20 및 22를 상응하는 치환된 아민으로 유사하게 전환시킬 수 있다.
Figure 112008069715314-PCT00085
반응식 8은 중간체 20 (X2 = 브로모 또는 요오도)으로부터 화합물 23을 2-단계 과정으로 제조하는 또다른 방법을 나타낸다. 반응식 7에 기재된 바와 같은 활성화된 카르복실- 또는 술포닐-함유 시약을 이용하여 중간체 20의 아미노기를 처리하여 중간체 24 (식 중, R10은 반응식 7에 기재된 바와 같음)를 제공한다. 중간체 24를 반응식 6에 기재된 프로토콜을 이용하여 Pd-매개된 커플링 (또는 당업계에 공지된 다른 전이금속-매개된 커플링 조건)으로 처리하여 화합물 23 (식 중, R1은 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 중간체 24와의 관련 전이금속-매개된 커플링을 통해 도입될 수 있는 기타 관능기이고, X 및 Ar은 반응식 1에서 정의된 바와 같음)을 수득할 수 있다.
Figure 112008069715314-PCT00086
반응식 9는 반응식 6 및 8에 기재된 합성 방법 (예를 들어, 헥크 또는 스즈끼 커플링 및 당업계에 공지된, 예컨대 몰란더(Molander) 등에 의해 공개된 변형법)을 이용하여 유도될 수 있는 알켄 25a-c로부터의 알코올 26a-c (식 중, Z는 NO2, NH2 또는 R10NH일 수 있고; Re, Rf 및 Rg는 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴이거나, 또는 Rf 및 Rg는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 다르게는 Rg 및 Re는 함께 25a-c의 알켄 관능기로부터 유도된 2개의 탄소 원자를 함유하는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고; R10은 반응식 7에 기재된 바와 같음)의 합성에 대한 일반적인 방법을 나타낸다. 9-BBN 또는 또다른 적합한 수소화붕소첨가반응 시약을 이용한 25a-c의 수소화붕소첨가반응, 및 이어서 염기 NaOH 등 및 산화제 H2O2의 첨가에 읜한 산화적 켄칭으로 화합물 26a-c (식 중, X, Ar 및 PG는 반응식 1에서 정의된 바와 같음)를 제공한다. 화합물 26a 및 26b는 반응식 2 및 7에서 기재된 바와 같이 추가 처리될 수 있다.
이전 반응식에 기재된 중간체 화합물 4, 5, 6, 9, 10, 11, 13, 14, 15, 16, 21, 22 및 23 (식 중, R1은 알케닐기를 함유함)을 중간체 25a-c에 대해 기재된 상기 방법에 의해 상응하는 알코올로 유사하게 전환시킬 수 있다.
Figure 112008069715314-PCT00087
반응식 10은 아민 29a-c (식 중, Z, Re, Rf 및 Rg는 반응식 9에서 정의된 바 와 같고, R10은 반응식 7에 기재된 바와 같음)의 합성에 대한 일반적인 방법을 나타낸다. LG-Y (식 중, LG는 적합한 이탈기, 예를 들어 메실레이트, 토실레이트, 할로겐, 디아조-디카르복실레이트 첨가생성물 등이고; Y는 할로겐, 또는 당업계에 공지된 히드록시-활성화 시약에 적합한 기타 이탈기임)와의 반응에 의한 화합물 26a-c의 히드록실기의 활성화는 중간체 27a-c를 제공한다. 필요한 경우 적합한 염기 (DIEA, TEA, 피리딘, DMAP, CS2CO3 등)의 존재하에 화합물 27a-c를 화학식 R10R11NH (식 중, R10 및 R11은 H, 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R10 및 R11은 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성함)의 아민으로 후속적으로 친핵성 치환하여 아민 29a-c를 제공한다. 별법으로, 알코올 26a-c를 적합한 산화 시약 (데스-마틴(Dess-Martin), 스원(Swern) 등)으로 산화하여 중간체 케톤 또는 알데히드 28a-c를 제공한다. 적합한 환원제 (예를 들어, 나트륨 시아노보로히드리드, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 등)에 의해 매개된 화학식 R10R11NH의 아민을 이용한 중간체 28a-c의 환원성 아민화는 아민 29a-c (식 중, X, Ar 및 PG는 반응식 1에서 정의된 바와 같음)를 제공한다. 화합물 29a 및 29b는 반응식 2 및 7에 기재된 바와 같이 추가 처리될 수 있다.
Figure 112008069715314-PCT00088
반응식 11은 알키닐화된 유도체 32a 및 32b를 제조하는 데 사용될 수 있는 알킨 31의 합성에 대한 일반적인 방법을 나타낸다. 프로파길 브로마이드 30을 적합한 염기 (CS2CO3 등)의 존재하에 화학식 R10R11NH (식 중, R10 및 R11은 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R10 및 R11은 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성함)의 아민과 반응시켜 프로파길아민 31을 제조할 수 있다. 알키닐 아민 및 관련 합성의 개관을 위해 문헌 [Booker-Milburn, K.I., Comprehensive Organic Functional Group Transformations, 1995, 2, 1039-1074; and Viehe, H.G., Angew. Chern., Int. Ed. Eng. 1967, 6(9), 767-778]을 참조한다. 알킨 31을 후속적으로 반응식 6 및 8에서 제공된 기재에 따라 중간체 20 또는 24와 (소노가시라 커플링을 통해) 반응시켜 각각 화합물 32a 및 32b (식 중, X, Ar 및 PG는 반응식 1에서 정의된 바와 같고, NHR10은 반응식 7에 기재된 바와 같음)를 제공한다. 화합물 32a는 반응식 7에 기재된 바와 같이 추가 처리될 수 있다.
Figure 112008069715314-PCT00089
반응식 12는 알키닐화 유도체 32c 및 32d를 제조하는 데 사용될 수 있는 알킨 34의 합성에 대한 일반적인 방법을 나타낸다. Gem-디알킬 프로파길아민 34를 문헌 [Zaragoza, F., et al. J. Med. Chem. 2004, 47, 2833]에 기재된 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 반응식 12에 따라, 알키닐 클로라이드 33 (식 중, 각각의 R은 독립적으로 메틸, 에틸 또는 기타 알킬기이거나, 또는 R기는 이들이 부착된 원자와 함께 카르보시클릭 고리를 형성함)을 CuCl 및 적합한 염기 (예를 들어, TEA 등)의 존재하에 화학식 R10R11NH (식 중, R10 및 R11은 독립적으로 H, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나, 또는 R10 및 R11은 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성함)의 아민과 반응시켜 알킨 34를 제공한다. 알킨 34를 반응식 6 및 8에서 제공된 기재에 따라 중간체 20 또는 24와 (소노가시라 커플링을 통해) 반응시켜 각각 화합물 32c 및 32d (식 중, X, Ar, 및 PG는 반응식 1에서 정의된 바와 같고, NHR10은 반응식 7에 기재된 바와 같음)를 제공한다. 화합물 32c는 반응식 7에 기재된 바와 같이 추가 처리될 수 있다.
Figure 112008069715314-PCT00090
반응식 13은 알키닐화된 유도체 32e 및 32f를 제조하는 데 사용될 수 있는 알킨 36의 합성에 대한 일반 반응식을 나타낸다. 부트-3-인-1-아민 36 (식 중, R8 및 R9는 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이거나, 또는 R8 및 R9는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성함)은, 문헌 [Olomucki, M., et al., Ann. Chim. 1960, 5, 845]에 기재된 프로토콜을 이용하여 알킨 35 (LG = 토실레이트 또는 기타 이탈기)와 화학 식 R10R11NH (식 중, R10 및 R11은 독립적으로 SH, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이거나, 또는 R10 및 R11은 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성함)의 아민과의 반응으로부터 제조될 수 있다. 알킨 36을 반응식 6 및 8에서 제공된 기재에 따라 후속적으로 중간체 20 또는 24와 (소노가시라 커플링을 통해) 반응시켜 각각 화합물 32e 및 32f (식 중, X, Ar 및 PG는 반응식 1에서 정의된 바와 같고, NHR10은 반응식 7에 기재된 바와 같음)를 제공한다. 화합물 32e는 반응식 7에 기재된 바와 같이 추가 처리될 수 있다.
Figure 112008069715314-PCT00091
반응식 14는 3-알킬 피라졸로피리딘 37 및 상응하는 아미드 38의 합성에 대한 여러 경로를 나타낸다. 중간체 5 (식 중, R1은 임의 치환된 알케닐 또는 알키닐 임)의 이중 또는 삼중 결합의 Pd 또는 Ni-촉매된 수소화는 알킬-치환된 피라졸로피리딘 37 (식 중, R1a는 임의 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴임)을 제공한다. 중간체 37은 후속적으로 반응식 7에 기재된 방법을 이용하여 아미드 38로 처리될 수 있다.
별법으로, 피라졸로피리딘 코어의 3-위치에서 알킬기로 치환하는 것은 반응식 6 및 8에서 제공된 기재에 따라 중간체 20 또는 24와 적합한 알킬 아연 시약 (R1a)2Zn (식 중, R1a는 임의 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴임)과의 네기시 커플링으로 달성될 수 있다.
Figure 112008069715314-PCT00092
반응식 15는 각각 아민 및 아미드 화합물 41 및 42 (식 중, R10 및 R11은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이거나, 또는 R10 및 R11은 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고; Z는 출발 물질로서 17, 20 또는 24의 선택에 따라 각각 NO2, NH2 또는 R2NH임)의 합성에 대한 여러 합성 경로를 나타낸다. 일산화탄소 또는 다른 포르밀 공급원 (예를 들어, 포름산나트륨)을 이용하여 전이금속-매개된 (예를 들어, Pd, Zn, Ni 등) 카르보닐화 및 카르복실화는 당업계에 공지된 적합한 반응 조건하에 알데히드 39 또는 카르복실산 또는 에스테르 40 (식 중, R은 각각 H 또는 알킬임)을 제공한다. 알데히드 39는 또한 카르복실레이트 40을 벤질 알코올 중간체 (나타내지 않음)로 환원시킨 후, 스원, 데스-마틴 시약 또는 유사 조건을 이용하여 산화함으로써 제조될 수 있다. 반응식 10에 기재된 프로토콜에 따른 화학식 R10R11NH의 아민을 이용한 알데히드 39의 환원성 아민화는 아민 41 (식 중, X, Ar 및 PG는 반응식 1에서 정의된 바와 같음)을 제공한다. 별법으로, 아민 41은 반응식 7에 기재된 아미드 형성 조건을 이용하여 화학식 R10R11NH의 아민과 카르복실산 40 (식 중, R은 H임)과의 커플링으로 제조된 아민 42의 환원 (LiAlH4 또는 유사한 환원제 사용)에 의해 유도될 수 있다.
Figure 112008069715314-PCT00093
반응식 16은 N-알킬화 피라졸로피리딘 43 및 44 (R2는 알킬임)를 제조하는 방법을 나타낸다. 반응식 5에 대한 기재에 따라 제조된 중간체 16 (식 중, X는 O임)과 알킬화제 R2-Y (식 중, Y는 적합한 이탈기, 예컨대 할로겐, 토실레이트, 메실레이트, 트리플레이트 등)와의 적합한 염기 (예를 들어, 나트륨 알콕시드, 수소화나트륨 등)에 의해 매개된 반응은 이성질체 43 및 44의 혼합물을 제공한다. 이성질체 43 및 44는 당업계에 공지된 정제 기술 (예를 들어, 플래시 크로마토그래피, 역상 HPLC 등)을 이용하여 분리될 수 있다. 별법으로, 문헌 [Misra, R.N., et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 1133-1136]에 기재된 방법을 이용하여 보호기 PG를 출발 물질 아미노피라졸 1의 합성 중에 선택되는 또다른 알킬기로 치환함으로써 화합물 43을 반응식 1 및 2에 따라 선택적으로 제조할 수 있다. 화합물 43 및 44는 반응식 2 및 5에 기재된 바와 같이 추가 처리될 수 있다.
Figure 112008069715314-PCT00094
반응식 17은 산 중간체 48의 제조에 대한 경로를 나타낸다. 상기 유형의 산은 시판되는 카르복실레이트 에스테르 45와 적합한 아민 NH2R11 (식 중, R11은, 예를 들어 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴임)과의 반응으로부 터, 또는 시판되는 카르복시 피리돈 에스테르 46과 적합한 활성화된 친전자체 Y-R11 (식 중, Y는 적합한 이탈기, 예컨대 할로겐, 메실레이트 또는 토실레이트이고; R11은, 예를 들어 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴임)과의 반응, 및 이어서 얻어진 메틸 에스테르 47의 산 48로의 가수분해로 제조될 수 있다. 이어서, 산 48을 반응식 7 또는 14에서와 같이 적합한 아닐린 중간체와 커플링할 수 있다.
Figure 112008069715314-PCT00095
반응식 18은 문헌 [McNab H., et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1982, 1845]에 기재된 일반적인 방법에 따른 산 중간체 52의 제조에 대한 경로를 나타낸다. 치환된 히드라진 49 (식 중, R11은, 예를 들어 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴임)를 표준 탈수 조건을 이용하여, 예컨대 실온에서 아세트산의 존재하에 히드라조노 아세트알데히드 50으로 전환시킬 수 있다. 알데히드/멜드럼 산 축합 생성물 51을 촉매로서 피페리디늄 아세테이트를 사용하여 실온의 적합한 유기 용매, 예컨대 톨루엔, 벤젠 또는 디옥산에서 제조한다. 히드라조노 에틸리덴 51로부터 염기성 조건하 (메탄올 중 나트륨 메톡시드) 70 ℃에서 고리화하여 카르복실산 피리다지논 52를 제조한다. 이어서, 산을 반응식 7 또는 14에서와 같이 적합한 아닐린 중간체와 커플링할 수 있다.
Figure 112008069715314-PCT00096
반응식 19는 페놀 중간체 57의 제조에 대한 경로를 나타낸다. 시판되는 2-클로로-4-메톡시피리미딘 53을 적합한 아연 시약 (식 중, R14는, 예를 들어 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 아릴임) 및 팔라듐 촉매와 반응시켜 2-치환된 4-메톡시피리미딘 54를 수득한다. 아세트산 중 HBr을 이용한 메톡시피리미딘의 탈보호는 2-치환된 피리미디논 55를 제공한다. 5-위치에서의 브롬화는 피리미디논 중간체 56을 제공한다. 화합물 56과 적합한 보론산과의 스즈끼 커플링은 바이시클릭 중간체를 제공하고, 페놀의 최종 탈보호 후 중간체 57을 수득한다. 중간체 57을 페녹시 아닐린 유도체 대신 사용하여 반응식 1, 2, 3 및 4에서와 같이 적합한 코어 중간체와 반응시킬 수 있다.
Figure 112008069715314-PCT00097
반응식 20은 페놀 중간체 63 (식 중, R10 및 R11은 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택됨)를 제조하는 방법을 나타낸다. 2-클로로-4-메톡시피리미딘 53을 화학식 H-X-R10 (식 중, X는 O, N 또는 S임)의 화합물로 친핵성 치환하는 것은 적합한 용매, 예컨대 n-부탄올 내 환류 온도에서 수행될 수 있다. 아세트산 중 HBr을 이용한 메톡시피리미딘의 탈보호는 2-치환된 피리미디논 59를 제공한다. 1-치환된 피리미디논 61을 제공하기 위한 화합물 59의 알킬화는 적합한 염기 (예를 들어, 나트륨 알콕시드, 수소화리튬 또는 수소화나트륨 등)에 의해 매개된 알킬화제 R11-X1 (식 중, X1은 적합한 이탈기, 예컨대 할로겐, 메실레이트 또는 토실레이트임)을 이용하여 수행되어 이성질체 60 및 61의 혼합물을 제공한다. 이성질체 60 및 61을 당업계에 공지된 정제 기술 (예를 들어, 플래시 크로마토그래피, 역상 HPLC 등)을 이용하여 분리할 수 있다. 브롬화제, 예컨대 Br2 또는 NBS를 이용한 5-위치에서의 브롬화는 피리미디논 중간체 62를 제공한다. 중간체 62와 적합한 보론산과의 스즈끼 커플링은 바이시클릭 중간체를 제공하고, 이어서 페놀의 최종 탈보호 후 반응식 20에 기재된 중간체 63을 수득한다. 페녹시 아닐린 유도체 대신 중간체 63을 사용하여 반응식 1, 2, 3 및 4에서와 같이 적합한 코어 중간체와 반응시킬 수 있다.
Figure 112008069715314-PCT00098
별법으로, 페놀 중간체 63 (식 중, R10 및 R11은 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택됨)을 반응식 21에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. EP 1506967A1에 기재된 바와 같이 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘 64를 NaOH로 가수분해하여 5-브로모-2-클로로피리미딘-4(3H)-온 65를 수득한다. 1-치환된 피리미디논 67을 제공하기 위한 화합물 65의 알킬화를 적합한 염기 (예를 들어, 나트륨 알콕시드, 수소화리튬 또는 수소화나트륨 등)에 의해 매개된 알킬화제 R11-X1 (식 중, X1은 적합한 이탈기, 예컨대 할로겐, 메실레이트 또는 토실레이트임)로 수행하여 이성질체 66 및 67의 혼합물을 제공할 수 있다. 이성질체 66 및 67을 당업계에 공지된 정제 기술 (예를 들어, 플래시 크로마토그래피, 역상 HPLC 등)을 이용하여 분리할 수 있다. 화학식 H-X-R10 (식 중, X는 O, N 또는 S임)의 화합물을 이용한 화합물 67의 친핵성 치환을 적합한 용매, 예컨대 n-부탄올 중 염기, 예컨대 NaHCO3을 이용하여 승온에서 수행할 수 있다. 화합물 62와 적합한 보론산과의 스즈끼 커플링은 바이시클릭 중간체를 제공하고, 이어서 페놀의 최종 탈보호 후 중간체 63을 제공한다. 페녹시 아닐린 대신 중간체 63을 사용하여 반응식 1, 2, 3 및 4에서와 같이 적합한 코어 중간체와 반응시킬 수 있다.
Figure 112008069715314-PCT00099
치환된 피라지노 카르복실산 70을 반응식 22에 따라 제조할 수 있다. 메틸 3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-카르복실레이트 68을, 표준 염기성 알킬화 조건에 의해 적합한 알킬 할라이드 R11-X1 (식 중, R11은 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 일 수 있고, X1은 적합한 이탈기, 예컨대 할로겐, 메실레이트 또는 토실레이트임)을 사용하여 알킬 피라지노 카르복실레이트 69로 전환시킬 수 있다. 적합한 알킬화 조건으로는 실온 또는 승온에서 적합한 용매, 예컨대 아세톤 또는 DMF 중 K2CO3, 또는 상온 또는 승온에서 THF 중 NaH, 및 이어서 R11-X1의 첨가를 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는, 상기 알킬화는 0 ℃에서 DMF 중 LiH를 이용하고, 이어서 알킬 클로라이드 또는 알킬 브로마이드 또는 알킬 요오다이드를 첨가하고, 실온으로 가온하여 달성된다. R11이 아릴 또는 헤테로아릴인 경우, 피라지논 에스테르 69는 승온에서 적합한 유기 용매, 예컨대 THF, DMF, PhMe, MeCN 또는 디옥산 중 요오도벤젠, CuI 촉매, 디아민 리간드 및 적합한 염기와의 구리-매개된 교차-커플링 반응으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 반응 조건으로는 110 ℃에서 디옥산 중 CuI, N,N'-디메틸에틸렌디아민 및 K3PO4를 들 수 있다. 이어서, 혼합 수성/유기 용매계 중 표준 비누화 조건, 예컨대 LiOH 또는 NaOH를 사용하여 카르복실산 70을 수득할 수 있다. 이어서, 산 70을 반응식 7 또는 14에서와 같이 적합한 아닐린 중간체와 커플링할 수 있다.
Figure 112008069715314-PCT00100
치환된 피라지노 카르복실산 74 (식 중, Rh 및 Ri는 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴이고, R18은 페닐 또는 헤테로아릴일 수 있음)의 또다른 합성이 반응식 23에 나타나 있다. 화합물 71을 표준 탈수 조건, 예컨대 실온에서 아세트산의 존재하에 이미노 카르보닐 화합물 72로 전환시킬 수 있다. 아미노 말로네이트를 이용하고, 이어서 얻어진 중간체 (나타내지 않음)를 고리화하는 2단계로 카르보닐 축합/고리화 생성물 73을 제조한다. 화합물 72를 80 내지 120 ℃ 범위의 온도에서 딘-스탁(Dean-Stark) 트랩 및 적합한 유기 용매, 예컨대 벤젠 또는 톨루엔을 이용하여 표준 탈수 조건하에 아미노 말로네이트와 축합할 수 있다. 이어서, 고리화 생성물 73을 70 ℃에서 염기성 조건하 (메탄올 중 나트륨 메톡시드)에서 제조한다. 이어서, 카르복실산 74를 반응식 22에 기재된 바와 같이 에스테르 가수분해로 제조할 수 있다. 이어서, 산 74를 반응식 7 또는 14와 같이 적합한 아닐린 중간체와 커플링할 수 있다.
Figure 112008069715314-PCT00101
N-알킬화-2-옥소피롤리딘-3-카르복실산 77 (식 중, R11은 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 헤테로아릴, 또는 아릴일 수 있음)을 반응식 24에 따라 합성할 수 있다. 화합물 75를 적합한 염기 (예를 들어, LDA, LHMDS 등)의 존재하에 메틸 클로로포르메이트 또는 메틸 카르보노-브로미네이트와의 반응으로 에스테르 76으로 전환할 수 있다. 이어서, 반응식 22에 기재된 바와 같이 에스테르 가수분해하거나 또는 칼륨 트리메틸실라놀레이트 등을 사용하여 에스테르 76으로부터 카르복실산 77을 제조할 수 있다. 이어서, 산 77을 반응식 7 또는 14에서와 같이 적합한 아닐린 중간체와 커플링할 수 있다.
Figure 112008069715314-PCT00102
반응식 25는 화합물 78 (식 중, 식 중, R1, X 및 Ar은 반응식 1에 기재된 바와 같고, R10은 반응식 7에 기재된 바와 같음)의 제조 방법을 나타낸다. 필요한 경우 TFA 또는 강산과 함께 또는 PG를 제거하는 데 필요한 또다른 탈보호 조건을 이 용하여 가열 (40-80 ℃)함으로써 화합물 23 (반응식 7에서 제조됨)으로부터 보호기 PG (예를 들어, p-메톡시벤질, 페닐술포닐 등)를 제거하여 화합물 78을 제조할 수 있다 (문헌 [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991] 참조). 적합한 경우 PG 제거에 대해 화합물 23 대신 화합물 26, 29, 32, 38, 41 및 42를 사용할 수 있다.
Figure 112008069715314-PCT00103
반응식 26은 화학식 I의 화합물의 합성에 유용한 피라지논 산 중간체 84 (식 중, Rh는 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택됨)의 제조에 대한 경로를 나타낸다. 치환된 아닐린 79를 표준 탈수 조건을 이용하여, 예컨대 실온에서 아세트산의 존재하에 KCN 및 포름알데히드 등가물로 처리함으로써 아미노 아세토니트릴 화합물 80으로 전환시킬 수 있다. 승온 (100 ℃)의 적합한 유기 용매, 예컨대 디클로로벤젠에서 화합물 80을 옥살릴 디클로라이드로 처리하여 고리화 생성물 81을 제조한다. 피라지논 82를 3,5-디클로로 피라지논 화합물 81로부터 2단계 순서로 제조할 수 있다. 먼저, 화합물 81을 0 ℃ 내지 환류 온도의 범위에서 적합한 유기 용매, 예컨대 MeOH 또는 THF 또는 MeOH/THF 혼합물 중 나트륨 메톡시드로 처리하고, 이어서 중간체 5-클로로피라지논 (나타내지 않음)을 5-H 피라지논 82로 전환시킨다. 전환은 환원 조건, 또는 Rh가 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴인 경우 Pd 매개된 교차-커플링 조건 하에서 수행될 수 있다. 메톡시 피라지논 82로부터 염소화 및 이어서 니트릴화하여 니트릴 83을 합성할 수 있다. 염소화는 POCl3, 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드 또는 PCl5를 이용하여 수행될 수 있다. 바람직하게는 상기 변환은 승온 (약 90 ℃)에서 용매로서 DMF를 사용하여 POCl3과 함께 수행된다. 니트릴화는 승온 (150 ℃)의 적합한 유기 용매, 예컨대 NMP에서 CuCN을 이용한 표준 조건으로 달성될 수 있다. 카르복실산 피라지논 84를 3단계 단일-용기(one-pot) 반응으로 제조할 수 있다. 먼저, 니트릴 화합물 83을 실온에서 진한 순수한 H2SO4로 처리한다. 이어서, 얻어진 아미드 중간체를 MeOH로 처리하고, 상기 혼합물을 환류하여 메틸 에스테르 피라지논 중간체를 생성한다. 이어서, 목적하는 카르복실산 피라지논 84를, 표준 혼합물 수성/유기 용매계 중 NaOH 또는 LiOH를 이용하여 표준 조건하에서 메틸 에스테르 피라지논 중간체의 염기성 가수분해로 제조할 수 있다. 이어서, 산 84를 반응식 7 또는 14에서와 같이 적합한 아닐린 중간체와 커플링하여 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다.
Figure 112008069715314-PCT00104
반응식 27은 중간체 90 (식 중, Het는 하나 이상의 고리 질소 원자를 갖고 N 및 O로부터 선택되는 제2 고리 헤테로원자를 임의로 갖는 치환 또는 비치환된 5-6원 헤테로아릴기임)의 합성에 대한 일반적인 반응식을 나타낸다. 중간체 화합물 90은 화학식 I의 화합물의 합성에 유용하다. 반응식 27에서 나타낸 바와 같이, 피라졸로피리딘 4-위치 페녹시기의 아민 연결된 헤테로아릴 아미드로의 처리는 여러 경로를 통해 진행될 수 있다. 적합한 이탈기 X1을 함유하는 중간체 85를 전형적으로 전이금속 촉매 작용하에 헤테로아릴 아미노 에스테르 87과 반응시켜 에스테르 89를 제공할 수 있다. 이어서, 에스테르 89를 표준 에스테로 가수분해 조건, 및 이어서 표준 아미드 결합 형성 조건을 이용하여 화합물 90으로 전환시킬 수 있다. 별법으로, 중간체 85를 전이금속 촉매 작용하에 헤테로아릴 아미노 아미드 91과 반응시켜 중간체 90을 바로 수득할 수 있다. 별법으로, 커플링 방식을 역으로 수행할 수 있고, 여기서 아미노기를 함유하는 중간체 86을 전형적으로 전이금속-촉매된 또는 열 조건하에 이탈기 X2를 함유하는 헤테로아릴 에스테르 88과 반응시켜 중간체 89를 수득할 수 있다. 이어서, 중간체 89를 표준 에스테르 가수분해 조건, 및 이어서 표준 아미드 결합 형성 조건을 이용하여 중간체 90으로 전환시킬 수 있다. 별법으로, 중간체 86을 전형적으로 전이금속-촉매된 또는 열 조건하에 이탈기 X2를 함유하는 헤테로아릴 아미드 92와 반응시켜 중간체 90을 바로 수득할 수 있다. R1이 적합한 치환기인 경우, 중간체 90을 탈보호하여 화학식 I의 최종 화합물을 수득할 수 있다. R1이 추가 처리를 위한 구실인 경우, 중간체 90을 반응식 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13 및 15에서과 같이 추가 처리하고, 예를 들어 이어서 탈보호하여 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
분리 방법
본 발명의 화합물을 제조하는 방법에서, 반응 생성물을 서로로부터 및/또는 출발 물질로부터 분리하는 것이 유리할 수 있다. 각각의 단계 또는 일련의 단계의 목적 생성물을 당업계에 통상적인 기술에 의해 목적하는 정도의 균일성으로 분리 및/또는 정제 (이하, 분리)한다. 전형적으로, 이러한 분리는 다중상 추출, 용매 또는 용매 혼합물로부터의 결정화, 증류, 승화 또는 크로마토그래피를 포함한다. 크로마토그래피는, 예를 들어 역상 및 정상; 크기 배제; 이온 교환; 고압, 중간압 및 저압 액체 크로마토그래피 방법 및 장치; 소규모 분석; 모의 이동층 (SMB) 및 정제용 박층 또는 후층 크로마토그래피, 뿐만 아니라 소규모 박층 및 플래시 크로 마토그래피 기술을 비롯한 임의의 수의 방법을 포함할 수 있다.
또다른 부류의 분리 방법은 목적 생성물, 비반응된 출발 물질, 반응 부산물 등에 결합하거나 다르게는 이를 분리가능하도록 선택된 시약으로 혼합물을 처리하는 것을 포함한다. 이러한 시약으로는 활성탄, 분자체, 이온 교환 매질 등과 같은 흡착제 또는 흡수제를 들 수 있다. 다르게는, 시약은 염기성 물질의 경우 산, 산성 물질의 경우 염기, 항체, 결합 단백질과 같은 결합 시약, 크라운 에테르와 같은 선택적 킬레이터, 액체/액체 이온 추출 시약 (LIX) 등일 수 있다.
적합한 분리 방법의 선택은 포함되는 물질의 성질, 예를 들어 비점, 및 증류 및 승화에서의 분자량, 크로마토그래피에서의 극성 관능기의 존재 또는 부재, 다중상 추출에서의 산성 및 염기성 매질 내 물질의 안정성 등에 따라 좌우된다. 당업자는 목적하는 분리를 가장 잘 달성하기 위한 기술을 적용할 것이다.
부분입체이성질체 혼합물은 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해서와 같은 당업자에게 널리 공지된 방법에 의해 그의 물리적 화학적 차이에 기초하여 그의 개별 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 거울상이성질체는 적합한 광학 활성 화합물 (예를 들어, 키랄 알코올 또는 모셔(Mosher) 산 클로라이드와 같은 키랄 보조물)과의 반응에 의해 거울상이성질체 혼합물을 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성질체를 분리하고, 개별 부분입체이성질체를 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환 (예를 들어, 가수분해)시킴으로써 분리될 수 있다. 또한, 본 발명의 일부 화합물은 회전장애이성질체 (예를 들어, 치환된 비아릴)일 수 있으며, 본 발명의 일부로 간주된다. 거울상이성질체는 또한 키랄 HPLC 컬럼을 사용함 으로써 분리될 수 있다.
실질적으로 그의 입체이성질체가 없는 단일 입체이성질체, 예를 들어 거울상이성질체는 광학 활성 분할제를 이용한 부분입체이성질체의 형성과 같은 방법을 이용한 라세미 혼합물의 분할에 의해 수득될 수 있다 (문헌 [Eliel, E. and Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds," John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994]; [LochmuUer, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113(3):283-302]). 본 발명의 키랄 화합물의 라세미 혼합물은 (1) 키랄 화합물과의 이온성 부분입체이성질체 염의 형성, 및 분별 결정화 또는 다른 방법에 의한 분리, (2) 키랄 유도체화 시약을 사용한 부분입체이성질체 화합물의 형성, 부분입체이성질체의 분리 및 순수한 입체이성질체로의 전환, 및 (3) 실질적으로 순수하거나 풍부한 입체이성질체의 키랄 조건하에서의 직접적 분리를 비롯한 임의의 적합한 방법에 의해 분리 및 단리될 수 있다. 문헌 ["Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology," Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., New York (1993)]을 참조한다.
방법 (1) 하에서, 부분입체이성질체 염은 브루신, 퀴닌, 에페드린, 스트리크닌, α-메틸-β-페닐에틸아민 (암페타민) 등과 같은 거울상이성질체적으로 순수한 키랄 염기와, 카르복실산 및 술폰산과 같은 비대칭 화합물 함유 산성 관능기와의 반응에 의해 형성될 수 있다. 부분입체이성질체 염은 분별 결정화 또는 이온 크로마토그래피에 의한 분리로 유도될 수 있다. 아미노 화합물의 광학이성질체의 분리를 위해, 캄포르술폰산, 타르타르산, 만델산 또는 락트산과 같은 키랄 카르복실산 또는 술폰산의 첨가로 부분입체이성질체 염을 형성할 수 있다.
별법으로, 방법 (2)에 의해, 분할될 기질을 키랄 화합물의 하나의 거울상이성질체와 반응시켜 부분입체이성질체 쌍을 형성한다 (문헌 [E. and Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., 1994, p. 322]). 부분입체이성질체 화합물은 비대칭 화합물을 메틸 유도체와 같은 거울상이성질체적으로 순수한 키랄 유도체화 시약과 반응시킨 후, 부분입체이성질체를 분리하고, 가수분해하여 순수한 또는 풍부한 거울상이성질체를 수득함으로써 형성될 수 있다. 광학 순도의 측정 방법은 라세미 혼합물의 메틸 에스테르, 예를 들어 (-) 메틸 클로로포르메이트와 같은 키랄 에스테르를 염기의 존재하에서, 또는 모셔 에스테르, α-메톡시-α-(트리플루오로메틸)페닐 아세테이트 (문헌 [Jacob III. (1982) J. Org. Chem. 47:4165])를 제조하고, 1H NMR 스펙트럼을 2가지 회전장애이성질체 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 존재에 대해 분석하는 것을 포함한다. 회전장애이성질체 화합물의 안정한 부분입체이성질체는 회전장애이성질체 나프틸-이소퀴놀린의 분리 방법에 따른 정상 및 역상 크로마토그래피에 의해 분리 및 단리될 수 있다 (WO 96/15111). 방법 (3)에 의해, 2가지 거울상이성질체의 라세미 혼합물은 키랄 고정상을 이용한 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다 (문헌 ["Chiral Liquid Chromatography" (1989) W. J. Lough, Ed., Chapman and Hall, New York]; [Okamoto, (1990) J. of Chromatogr. 513:375-378]). 풍부하거나 정제된 거울상이성질체는 광학 회전 및 순환 이색성과 같은 비대칭 탄소 원자와 다른 키랄 분자를 구별하는 데 사용되는 방법에 의해 구별될 수 있다.
생물학적 평가
화학식 Ia 또는 Ib의 화합물의 c-Met 키나제 활성의 측정은 많은 직접 및 간접 검출 방법으로 가능하다. c-Met 키나제 활성의 측정을 위해 사용되는 분석의 한 예는 효소 결합 면역흡착 분석 (ELISA)에 기초한다. 상기 분석은 실시예 A에 기재된 바와 같이 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물, c-Met (바쿨로바이러스에 의해 발현된 His-태그 부착 재조합 인간 Met (아미노산 974-말단)) 및 분석 완충액 중 ATP를 포함한다.
MKN45 세포에서, 화학식 Ia 및 Ib의 cMet 억제제의 활성을 실시예 B에 기재된 바와 같이 시험관내 형광 분석으로 측정하였다.
본원에 기재된 일부 예시적인 화합물을 제조하고, 특성화하고, 그의 c-Met 결합 활성 및 종양 세포에 대한 시험관내 활성에 대해 분석하였다. c-Met 결합 활성의 범위는 1 nM 미만 내지 약 10 μM의 범위였다. 본 발명의 일부 예시적인 화합물은 10 nM 미만의 c-Met 결합 활성 IC50 값을 가졌다. 본 발명의 일부 화합물은 100 nM 미만의 MKN45 세포-기초 활성 IC50 값을 가졌다.
화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 투여
본 발명의 화합물은 치료될 상태에 적합한 임의의 경로에 의해 투여될 수 있다. 적합한 경로로는 경구, 비경구 (피하, 근육내, 정맥내, 동맥내, 진피내, 경막내 및 경막외 포함), 경피, 직장, 비내, 국소 (협측 및 설하 포함), 질내, 복막내, 폐내 및 비강내를 들 수 있다. 국소 면역억제 치료를 위해, 화합물은 관류, 또는 다르게는 이식 전 이식편과 억제제의 접촉을 비롯한, 병변내 투여에 의해 투여될 수 있다. 바람직한 경로는, 예를 들어 수여자의 상태에 따라 다양할 수 있음이 이해될 것이다. 상기 화합물이 경구로 투여될 경우, 이는 제약상 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 환제, 캡슐제, 정제 등으로서 제제화될 수 있다. 상기 화합물이 비경구 투여되는 경우, 이는 하기 상세화된 바와 같이 제약상 허용가능한 비경구 비히클로 및 단위 투여 주사가능한 형태로 제제화될 수 있다.
화학식 Ia 또는 Ib의 화합물을 사용한 치료 방법
본 발명의 화합물은 수용체 티로신 키나제 (RTK), 예를 들어 c-Met 키나제의 과발현을 특징으로 하는 것들을 포함한 (이에 제한되지는 않음) 질환, 상태 및/또는 장애를 치료하는 데 유용하다. 따라서, 본 발명의 또다른 측면은 c-Met를 포함한 수용체 티로신 키나제 (RTK)를 억제하여 치료 또는 예방될 수 있는 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 한 실시양태에서, 상기 방법은 치료 유효량의 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사산물, 또는 제약상 허용가능한 염 또는 전구약물을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 질환 및 상태로는, 환자에서의 암, 뇌졸중, 당뇨병, 간비대증, 심혈관 질환, 알츠하이머병, 낭성 섬유증, 바이러스성 질환, 자가면역 질환, 죽상경화증, 재협착, 건선, 알레르기성 장애, 염증, 신경계 장애, 호르몬-관련 질환, 장기 이식과 관련된 상태, 면역결핍 장애, 파괴성 골 장애, 증식성 장애, 감염성 질환, 세포 사멸과 관련된 상태, 트롬빈-유도된 혈소판 응집, 만성 골수성 백혈병 (CML), 간 질환, T 세포 활성화와 관련된 병리학적 면역 상태 및 CNS 장애를 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 인간 환자를 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물, 및 제약상 허용가능한 담체, 보조제 또는 비히클로 처리하고, 여기서 상기 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물은 cMet 키나제 활성을 검출가능하게 억제하는 양으로 존재한다.
본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 암으로는, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 전립선암, 고환암, 비뇨생식관암, 식도암, 후두암, 교모세포종, 신경모세포종, 위암, 피부암, 각질가시세포종, 폐암, 표피양 암종, 대세포 암종, 비소세포 폐암종 (NSCLC), 소세포 암종, 폐 선암종, 골암, 결장암, 선종, 췌장암, 선암종, 갑상선암, 소포 암종, 비분화된 암종, 유두암종, 고환종, 흑색종, 육종, 방광 암종, 간 암종 및 담도암, 신장 암종, 골수양 장애, 림프양 장애, 모발상 세포암, 협강 및 인두암 (구강암), 입술암, 설암, 구강암, 인두암, 소장암, 결장-직장암, 대장암, 직장암, 뇌암 및 중추신경계암, 호지킨병 및 백혈병을 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 심혈관 질환으로는 재협착, 심장비대, 죽상경화증, 심근 경색 및 울혈성 심부전증을 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 신경퇴행성 질환으로는 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅톤병, 대뇌 허혈, 및 외상성 손상, 글루타메이트 신경독성 및 저산소증에 의해 유발되는 신경퇴행성 질환을 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 염증성 질환으로는 류마티스성 관절염, 건선, 접촉성 피부염 및 지연된 과민 반응을 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 또다른 측면은 상기 질환 또는 상태를 앓고 있는 포유동물, 예를 들어 인간에서 본원에 기재된 질환 또는 상태의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. 또한, 이러한 장애를 앓고 있는 포유동물, 예를 들어 인간과 같은 온혈 동물에서 본원에 기재된 질환 및 상태 치료용 의약의 제조에서 본 발명의 화합물의 용도가 제공된다.
제약 제제
본 발명의 화합물을 인간을 포함한 포유동물의 치료적 처치 (예방적 처치 포함)에 사용하기 위해서, 일반적으로 표준 제약 실시에 따라 제약 조성물로 제제화한다. 본 발명의 이러한 측면에 따라, 본 발명의 화합물을 제약상 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
전형적인 제제는 본 발명의 화합물과 담체, 희석제 또는 부형제를 혼합함으로써 제조된다. 적합한 담체, 희석제 및 부형제는 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 탄화수소, 왁스, 수용성 및/또는 팽윤성 중합체, 친수성 또는 소수성 물질, 젤라틴, 오일, 용매, 물 등과 같은 물질을 들 수 있다. 사용되는 특정 담체, 희석제 또는 부형제는 본 발명의 화합물이 적용되는 수단 및 목적에 따라 좌우될 것이다. 용매는 일반적으로 당업자에 의해 포유동물에게 투여되기에 안전한 것으로서 (GRAS) 인지되는 용매를 기초로 선택된다. 일반적으로, 안전한 용매는 물과 같은 비-독성 수성 용매, 및 물에 수용성이거나 혼화성인 다른 비-독성 용매이다. 적합한 수성 용매로는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어, PEG 400, PEG 300) 등, 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 제제는 또한 1종 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤화제, 윤활제, 유화제, 현탁화제, 보존제, 항산화제, 불투명화제, 유동화제, 가공 보조제, 착색제, 감미제, 방향제, 향미제 및 약물 (즉, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 조성물)의 세련된 제조를 제공하거나 제약 제품 (즉, 의약)의 제조를 보조하는 기타 공지된 첨가제를 포함할 수 있다.
제제는 통상적인 용해 및 혼합 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 벌크 약물 물질 (즉, 본 발명의 화합물 또는 화합물의 안정화된 형태 (예를 들어, 시클로덱스트린 유도체 또는 다른 공지된 착물화제와의 복합체))을 상기 기재된 1종 이상의 부형제의 존재하에 적합한 용매에 용해시킨다. 본 발명의 화합물은 전형적으로 제약 투여 형태로 제제화되어, 용이하게 제어가능한 약물 투여량을 제공하며, 환자가 처방된 요법에 적합하게 한다.
적용을 위한 제약 조성물 (또는 제제)은 약물의 투여에 이용되는 방법에 따라 다양한 방식으로 패키징될 수 있다. 일반적으로, 배급용 물품은 그 안에 제약 제제가 적합한 형태로 놓인 용기를 포함한다. 적합한 용기는 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 병 (플라스틱 및 유리), 샤세, 앰풀, 플라스틱 백, 금속 원통 등과 같은 물질을 들 수 있다. 용기는 또한 패키지의 내용물에 대한 부주의한 접근을 방지하기 위한 변경-방지 집합체를 포함한다. 또한, 용기는 용기의 내용물을 기재 하는 그 위에 놓인 라벨을 갖는다. 상기 라벨은 또한 적절한 경고문을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 제약 제제는 다양한 투여 경로 및 유형에 대해 제조될 수 있다. 목적하는 정도의 순도를 갖는 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물은 동결건조된 제제, 분쇄된 분말 또는 수용액의 형태로 제약상 허용가능한 희석제, 담체, 부형제 또는 안정화제와 임의로 혼합된다 (문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (1980) 16th edition, Osol, A. Ed.]). 제제화는 상온 및 적합한 pH에서 목적하는 정도의 순도로, 생리학상 허용가능한 담체, 즉, 사용되는 투여량 및 농도에서 수여자에게 비-독성인 담체와 혼합함으로써 수행될 수 있다. 제제의 pH는 주로 화합물의 특정 용도 및 농도에 의존하지만, 약 3 내지 약 8의 범위일 수 있다. pH 5의 아세테이트 완충액에서의 제제가 적합한 실시양태이다.
본원에서 사용하기 위한 본 발명의 화합물은 바람직하게는 멸균성이다. 특히, 생체내 투여에 사용될 제제는 멸균성이어야 한다. 이러한 멸균은 멸균 여과막을 통한 여과로 용이하게 수행된다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 고체 조성물, 동결건조된 제제 또는 수용액으로 저장될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 우수한 의약 실시와 일치하는 방식, 즉, 양, 농도, 스케줄, 과정, 비히클 및 투여 경로로 제제화, 투여량화 및 투여될 것이다. 본 맥락에서 고려되는 요인으로는 치료될 특정 장애, 치료될 특정 포유동물, 개별 환자의 임상적 상태, 장애의 원인, 작용제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 스케줄링 및 의료 실시자에게 공지된 기타 요인들을 들 수 있다. 투여될 화합물의 "치료 유효량"은 이러한 고려사항에 의해 제어될 것이며, 응고 인자 매개된 장애의 예방, 경감 또는 치료에 필요한 최소량이다. 이러한 양은 바람직하게는 숙주에게 독성이거나 숙주를 출혈에 대해 보다 유의하게 감수성이 되게 하는 양 미만이다.
일반적으로, 투여량 당 비경구 투여되는 억제제의 초기 제약상 유효량은 1일당 환자 체중의 약 0.01 내지 100 mg/kg 범위, 즉, 약 0.1 내지 20 mg/kg이며, 사용되는 화합물의 전형적인 초기 범위는 0.3 내지 15 mg/kg/일이다.
허용가능한 희석제, 담체, 부형제 및 안정화제는 사용되는 투여량 및 농도에서 수여자에게 비독성이며, 포스페이트, 시트레이트 및 다른 유기산과 같은 완충제; 아스코르브산 및 메티오닌을 비롯한 항산화제; 보존제 (예를 들어, 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드; 벤즈에노튬 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알코올; 알킬 파라벤, 예를 들어 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 시클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레솔); 저분자량 (약 10 잔기 미만) 폴리펩티드; 단백질, 예를 들어 혈청 알부민, 젤라틴 또는 이뮤노글로불린; 친수성 중합체, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예를 들어 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 리신; 단당류, 이당류, 및 글루코스, 만노스 또는 덱스트린을 비롯한 다른 탄수화물; 킬레이트화제, 예를 들어 EDTA; 당, 예를 들어 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염-형성 카운터-이온, 예를 들어 나트륨; 금속 착물 (예를 들어, Zn-단백질 착물); 및/또는 비-이온성 계면활성제, 예를 들어 트윈(TWEEN, 상표명), 플루로닉 스(PLURONICS, 상표명) 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 들 수 있다. 활성 제약 성분은 또한, 예를 들어 코아세르베이션 기술에 의해 또는 계면 중합에 의해 제조된 마이크로캡슐, 예를 들어 각각 히드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐에, 콜로이드성 약물 전달 시스템 (예를 들어, 리포좀, 알부민 미소구, 마이크로에멀젼, 나노-입자 및 나노캡슐)에, 또는 매크로에멀젼에 포획될 수 있다. 이러한 기술은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)]에 개시되어 있다.
화학식 I의 화합물의 서방형 제제가 제조될 수 있다. 서방형 제제의 적합한 예로는 매트릭스가 성형품, 예를 들어 필름 또는 마이크로캡슐 형태인, 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물을 함유하는 고형 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 들 수 있다. 서방형 매트릭스의 예로는 폴리에스테르, 히드로겔 (예를 들어, 폴리(2-히드록시에틸-메타크릴레이트) 또는 폴리(비닐알코올)), 폴리락티드 (미국 특허 3,773,919), L-글루탐산과 감마-에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 비-분해성 에틸렌-비닐 아세테이트, 분해성 락트산-글리콜산 공중합체, 예를 들어 루프론 데포(LUPRON DEPOT, 상표명) (락트산-글리콜산 공중합체 및 류프롤리드 아세테이트로 구성된 주사가능한 미소구) 및 폴리-D-(-)-3-히드록시부티르산을 들 수 있다.
제제는 본원에서 상세화된 투여 경로에 적합한 것을 포함한다. 제제는 편리하게는 단위 투여 형태로 제공될 수 있으며, 약학 분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 기술 및 제제는 일반적으로 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA)]에서 발견된다. 이 러한 방법은 활성 성분과 1종 이상의 보조 성분을 구성하는 담체를 결합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 활성 성분을 액상 담체 또는 미분된 고상 담체 또는 둘다와 균일하고 친밀하게 결합시킨 후, 필요할 경우 제품을 성형함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물의 제제는 각각 소정량의 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물을 함유하는 환제, 캡슐제, 카세제 또는 정제와 같은 개별 단위로서 제조될 수 있다.
압축된 정제는 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 표면 활성 또는 분산제와 임의로 혼합된 분말 또는 과립과 같은 자유-유동 형태로 활성 성분을 적합한 기계에서 압축함으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액상 희석제로 습윤화된 분말화된 활성 성분의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다. 정제는 임의로 코팅되거나 선이 그어질 수 있으며, 임의로 그로부터 활성 성분의 느린 또는 제어된 방출을 제공하도록 제제화된다.
정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 오일 현탁액제, 분산성 산제 또는 입제, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐제, 예를 들어 젤라틴 캡슐제, 시럽제 또는 엘릭시르가 경구 용도로 제조될 수 있다. 경구 용도로 의도되는 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물의 제제는 제약 조성물의 제조에 대해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이러한 조성물은 맛이 좋은 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제를 비롯한 1종 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제의 제조에 적합한 비-독성 제약상 허용가능한 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유하는 정제가 허 용가능하다. 상기 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예를 들어 탄산칼슘 또는 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 분산화제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 비코팅될 수 있거나, 또는 장기간에 걸친 지연된 작용을 제공할 수 있도록 위장관에서 붕해 및 흡착을 지연시키기 위한 마이크로캡슐화를 비롯한 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 단독으로 또는 왁스와 함께 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다.
눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들어 입 및 피부의 치료를 위해, 제제는 바람직하게는, 예를 들어 0.075 내지 20％ w/w의 양으로 활성 성분을 함유하는 국소 연고 또는 크림으로서 도포된다. 연고로 제제화될 경우, 활성 성분은 파라핀 또는 수-혼화성 연고 베이스와 함께 사용될 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 수중유 크림 베이스와 함께 크림으로 제제화될 수 있다.
목적하는 경우, 크림 베이스의 수성상은 다가 알코올, 즉, 2개 이상의 히드록실기를 갖는 알코올, 예를 들어 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG 400 포함), 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 국소 제제는 바람직하게는 피부 또는 다른 영향을 받은 영역을 통한 활성 성분의 흡수 또는 통과를 증진시키는 화합물을 포함할 수 있다. 이러한 피부 투과성 증진제의 예로는 디메틸 술폭시드 및 관련된 유사체를 들 수 있다.
본 발명의 에멀젼의 오일상은 공지된 방식으로 공지된 성분으로부터 구성될 수 있다. 상이 유화제만을 포함할 수 있는 경우, 이는 바람직하게는 1종 이상의 유화제와, 지방 또는 오일과의, 또는 지방 및 오일 둘 다와의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는, 친수성 유화제는 안정화제로서 작용하는 친지질성 유화제와 함께 포함된다. 또한, 이는 오일 및 지방 둘 다를 포함하는 것이 바람직하다. 이와 함께, 안정화제가 있거나 없는 유화제는 소위 유화 왁스로 이루어지며, 오일 및 지방과 함께 왁스는 크림 제제의 분산된 오일상을 형성하는 소위 유화 연고 베이스로 이루어진다. 본 발명의 제제에 사용하기에 적합한 유화제 및 에멀젼 안정화제로는 트윈 (등록상표) 60, 스팬(Span, 등록상표) 80, 세토스테아릴 알코올, 벤질 알코올, 미리스틸 알코올, 글리세릴 모노스테아레이트 및 나트륨 라우릴 술페이트를 들 수 있다.
화학식 Ia 또는 Ib의 화합물의 수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제로는 현탁화제, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 크로스카르멜로스, 포비돈, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검, 및 분산화제 또는 습윤화제, 예를 들어 천연 발생 포스파티드 (예를 들어, 레시틴), 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물 (예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)을 들 수 있다. 수성 현탁액은 또한 1종 이상의 보존제, 예를 들어 에틸 또 는 n-프로필 p-히드록시-벤조에이트, 1종 이상의 착색제, 1종 이상의 향미제, 및 1종 이상의 감미제, 예를 들어 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
화학식 Ia 또는 Ib의 화합물의 제약 조성물은 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액과 같은 멸균 주사가능한 제제의 형태일 수 있다. 상기 현탁액은 적합한 분산화제 또는 습윤화제 및 상기에서 언급된 현탁화제를 이용하여 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 1,3-부탄-디올 중 용액과 같은 비-독성 비경구 허용가능한 희석제 또는 용매 중 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있거나, 동결건조된 분말로서 제조될 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는, 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정된 오일은 편리하게는 용매 또는 현탁화 매질로서 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는 임의의 블랜드 고정된 오일이 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 또한 주사제의 제조에 사용될 수 있다.
단일 투여 형태를 생성하는 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 다양할 것이다. 예를 들어, 인간에게 경구 투여용으로 의도되는 시간-방출 제제는 총 조성물의 약 5 내지 약 95％ (중량:중량)로 다양할 수 있는 적절하고 편리한 양의 담체 물질과 조합된 활성 물질을 대략 1 내지 1000 mg 함유할 수 있다. 제약 조성물은 투여를 위해 용이하게 측정가능한 양을 제공하도록 제조될 수 있다. 예를 들어, 정맥 주입용으로 의도되는 수용액은 약 30 mL/시간의 속도로 적합한 부피를 주입하기 위해, 용액 mL 당 활성 성 분 약 3 내지 500 ㎍을 함유할 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제제로는 항산화제, 완충제, 정균제, 및 제제를 의도되는 수여자의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용액을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 주사 용액; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 들 수 있다.
눈에 국소 투여하기에 적합한 제제로는, 활성 성분이 적합한 담체, 특히 활성 성분을 위한 수성 용매에 용해되거나 현탁된 점안액을 들 수 있다. 활성 성분은 바람직하게는 약 0.5 내지 20％ w/w, 예를 들어 약 0.5 내지 10％ w/w, 예를 들어 약 1.5％ w/w의 농도로 이러한 제제에 존재한다.
입에 국소 투여하기에 적합한 제제는 향미화 베이스, 통상적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트에 활성 성분을 포함하는 로젠지; 젤라틴 및 글리세린과 같은 불활성 베이스, 또는 수크로스 및 아카시아에 활성 성분을 포함하는 향정; 및 적합한 액상 담체에 활성 성분을 포함하는 구강세척제를 들 수 있다.
직장 투여용 제제는, 예를 들어 코코아 버터 또는 살리실레이트를 포함하는 적합한 베이스와 함께 좌제로서 제공될 수 있다.
폐내 또는 비내 투여에 적합한 제제는 0.1 내지 500 ㎛ 범위의 입도 (0.5, 1, 30 ㎛, 35 ㎛ 등과 같은, 증분의 ㎛의 0.1 내지 500 ㎛ 범위의 입도 포함)를 가지며, 이는 코 경로를 통한 급속 흡입에 의해서 또는 입을 통한 흡입에 의해서 폐포낭에 도달하도록 투여된다. 적합한 제제는 활성 성분의 수성 또는 오일성 용액을 포함한다. 에어로졸 또는 건조 분말 투여에 적합한 제제는 통상적인 방법에 따 라 제조될 수 있으며, 하기에 기재된 장애를 치료 또는 예방하는 데 사용되는 상기 화합물과 같은 다른 치료제와 함께 전달될 수 있다.
질내 투여에 적합한 제제는 활성 성분 이외에 당업계에 적합한 것으로 공지된 담체를 함유하는 패서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포체 또는 분산 제제로서 제공될 수 있다.
제제는 단위-투여 또는 다회-투여 용기, 예를 들어 밀봉된 앰풀 및 바이알에 패킹될 수 있으며, 사용 직전에 주사용으로 멸균 액상 담체, 예를 들어 물의 첨가만을 필요로 하는 냉동-건조된 (동결건조된) 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 이전에 기재된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조된다. 바람직한 단위 투여 제제는 본원에 상기 인용된 바와 같은 일일 투여량 또는 단위 일일 하위-투여량, 또는 그의 적절한 분율의 활성 성분을 함유하는 것이다.
본 발명은 또한 상기에서 정의된 바와 같은 1종 이상의 활성 성분을 그에 대한 수의과용 담체와 함께 포함하는 수의과용 조성물을 제공한다. 수의과용 담체는 조성물을 투여하는 목적에 유용하며, 다르게는 불활성이거나 수의학 분야에 허용가능한 고체, 액체 또는 기체 물질일 수 있으며, 활성 성분과 혼화성이다. 상기 수의과용 조성물은 비경구, 경구, 또는 임의의 다른 목적하는 경로에 의해 투여될 수 있다.
또한, Met 키나제 활성을 검출가능하게 억제하는 양의 청구항 1의 화합물, 제약상 허용가능한 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 조성물이 제공된다.
조합 요법
화학식 Ia 및 Ib의 화합물은 단독으로 또는 본원에 기재된 질환 또는 장애 (예를 들어, 암) 치료용 기타 요법제와 조합하여 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물은 제약 조합 제제에서 또는 조합 요법으로서의 투여량 처방으로 항-과다증식성 특성을 갖거나 과다증식성 장애 (예를 들어, 암)의 치료에 유용한 제2 화합물과 조합될 수 있다. 제약 조합 제제 또는 투여량 처방의 제2 화합물은 바람직하게는 이들이 서로 악영향을 주지 않도록 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물에 상보적인 활성을 갖는다. 이러한 분자는 적합하게는 의도되는 목적에 유효한 양으로 조합물에 존재한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 화학식 Ia 및 Ib의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사산물, 또는 제약상 허용가능한 염 또는 전구약물을 본원에 기재된 바와 같은 화학요법제와 함께 포함한다.
조합 요법은 동시 또는 연속 처방으로서 투여될 수 있다. 연속적으로 투여되는 경우, 조합물은 2회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 조합 투여는 별개의 제제 또는 단일 제약 제제를 이용한 공동 투여 및 임의의 순서의 연속 투여를 포함하며, 바람직하게는 활성 성분 둘 다 (또는 모두)가 그의 생물학적 활성을 동시에 발휘하는 기간이 있다.
임의의 상기 공동투여된 작용제의 적합한 투여량은 현재 사용되는 것이며, 새롭게 확인된 작용제 및 다른 화학요법제 또는 치료제의 조합된 작용 (상승작용)에 기인하여 감소될 수 있다.
조합 요법은 "상승작용"을 제공할 수 있으며, 즉, 함께 사용되는 활성 성분 이 별개로 화합물을 이용하는 것으로부터 초래된 효과의 총합보다 클 경우 달성되는 효과는 "상승적인" 것으로 입증된다. 상승적 효과는 활성 성분이 (1) 공동-제제화되고, 조합된 단위 투여 제제로 동시에 투여 또는 전달되거나; (2) 별개의 제제로서 교대로 또는 병행으로 전달되거나; (3) 일부 다른 요법에 의해서일 경우 달성될 수 있다. 교대 요법으로 전달될 경우, 상승적 효과는 화합물이, 예를 들어 별개의 주사기로 상이한 주사에 의해 연속적으로 투여 또는 전달될 경우 달성될 수 있다. 일반적으로, 교대 요법 중에는 각각의 활성 성분의 유효 투여량은 연속적으로, 즉, 일련적으로 투여되는 반면, 조합 요법에서는 2종 이상의 활성 성분의 유효 투여량은 함께 투여된다.
항암요법의 특정 실시양태에서, 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사산물, 또는 제약상 허용가능한 염 또는 전구약물은 본원에 기재된 바와 같은 기타 화학요법제, 호르몬제 또는 항체 작용제, 뿐만 아니라 수술요법 및 방사선요법과 조합될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 조합 요법은 1종 이상의 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사산물, 또는 제약상 허용가능한 염 또는 전구약물의 투여, 및 하나 이상의 다른 암 치료법의 용도를 포함한다. 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 및 기타 제약 활성 화학요법제의 양 및 투여의 상대적 타이밍은 목적하는 조합 요법 효과를 달성하도록 선택될 것이다.
또한, 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물을 항증식제, 소염제, 면역조절제, 향신경성 인자, 심혈관 질환 치료제, 간 질환 치료제, 항바이러스제, 혈관 장애 치료제, 당뇨병 치료제 또는 면역결핍 장애 치료제로부터 선택되는 추가 요법제와 조합하여 포함하는 조성물이 제공된다.
화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 대사산물
또한, 본원에 기재된 화학식 Ia 및 Ib의 헤테로바이시클릭 피라졸 화합물의 생체내 대사산물이 본 발명의 범위에 해당된다. 이러한 생성물은, 예를 들어 투여되는 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 탈아미드화, 에스테르화, 탈에스테르화, 효소적 절단 등으로부터 초래될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 그의 대사 생성물이 수득되기에 충분한 시간 동안 포유동물과 접촉시키는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된 화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 대사산물을 포함한다.
대사산물은 전형적으로, 본 발명의 화합물의 방사성표지된 (예를 들어, 14C 또는 3H) 동위원소를 제조하고, 이를 검출가능한 투여량 (예를 들어, 약 0.5 mg/kg 초과)으로 래트, 마우스, 기니아 피그, 원숭이와 같은 동물 또는 인간에게 비경구 투여하고, 대사가 일어나기에 충분한 시간 (전형적으로 약 30초 내지 30시간)을 제공하고, 그의 전환 생성물을 뇨, 혈액 또는 다른 생물학적 샘플로부터 단리함으로써 확인된다. 상기 생성물은 이들이 표지되어 있기 때문에 용이하게 단리된다 (다른 것들은 대사산물에서 생존하는 에피토프를 결합할 수 있는 항체를 사용하여 단리된다). 대사산물 구조는 통상적인 방식, 예를 들어 MS, LC/MS 또는 NMR 분석에서 측정된다. 일반적으로, 대사산물의 분석은 당업자에게 널리 공지된 통상적인 약물 대사 연구와 동일한 방식으로 수행된다. 전환 생성물은, 이들이 생체내에서 달리 발견되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 치료적 투여량에 대한 진단 분석에서 유용하다.
화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 전구약물
화학식 Ia 및 Ib의 화합물 뿐만 아니라, 본 발명은 또한 이러한 화합물의 제약상 허용가능한 전구약물을 포함한다. 전구약물은, 아미노산 잔기 또는 2개 이상 (예를 들어, 2, 3 또는 4개)의 아미노산 잔기의 폴리펩티드 사슬이 아미드 또는 에스테르 결합을 통해 본 발명의 화합물의 유리 아미노기, 히드록시기 또는 카르복실기에 공유결합되어 있는 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기로는, 일반적으로 3개의 문자 기호로 나타내는 20종의 자연 발생 아미노산, 및 또한 포스포세린, 포스포트레오닌, 포스포티로신, 4-히드록시프롤린, 히드록시리신, 데모신, 이소데모신, 감마-카르복시글루타메이트, 히프루산, 옥타히드로인돌-2-카르복실산, 스타틴, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실산, 페니실라민, 오르니틴, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시르툴린, 호모시스테인, 호모세린, 메틸-알라닌, 파라-벤조일페닐알라닌, 페닐글리신, 프로파르길글리신, 사르코신, 메티오닌 술폰 및 tert-부틸글리신을 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
전구약물의 추가 유형이 또한 포함된다. 예를 들어, 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물의 유리 카르복실기는 아미드 또는 알킬 에스테르로 유도될 수 있다. 또다른 예로, 유리 히드록시기를 포함하는 본 발명의 화합물은, 문헌 [Advanced Drug Delivery Reviews, (1996) 19:115]에서 약술된 바와 같이 히드록시기를 포스페이트 에스테르, 헤미숙시네이트, 디메틸아미노아세테이트 또는 포스포릴옥시메틸옥시카르보닐기 (이에 제한되지는 않음)와 같은 기로 전환시켜 전구약물로 유도될 수 있다. 히드록시 및 아미노 기의 카르바메이트 전구약물이 또한 포함되고, 카르바메이트 전구약물로서 히드록시기의 술포네이트 에스테르 및 술페이트 에스테르가 있다. (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에테르로서 히드록시기의 유도체화가 또한 포함되며, 여기서 아실기는 에테르, 아민 및 카르복실산 관능기를 포함하는 (이에 제한되지는 않음) 기로 임의 치환된 알킬 에스테르일 수 있거나, 또는 아실기는 상기에 기재된 아미노산 에스테르이다. 상기 유형의 전구약물은 문헌 [J. Med. Chem., (1996), 39:10]에 기재되어 있다. 보다 구체적인 예로는 알코올기의 수소 원자를 (C1-C6)알카노일옥시메틸, 1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, (C1-C6)알콕시카르보닐옥시메틸, N-(C1-C6)알콕시카르보닐아미노메틸, 숙시노일, (C1-C6)알카노일, α-아미노(C1-C4)알카노일, 아릴아실 및 α-아미노아실, 또는 α-아미노아실-α-아미노아실 (여기서, 각각의 α-아미노아실기는 자연 발생 L-아미노산으로부터 독립적으로 선택됨), P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6)알킬)2 또는 글리코실 (카르보히드레이트의 헤미아세탈 형태의 히드록실기의 제거로 얻어진 라디칼)과 같은 기로 치환하는 것을 들 수 있다.
화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 유리 아민기가 또한 아미드, 술폰아미드 또는 포스폰아미드로서 유도될 수 있다. 이들 잔기 모두가 에테르, 아민 및 카르복실산 관능기를 포함한 (이에 제한되지는 않음) 기를 혼입할 수 있다. 예를 들어, 아민기의 수소 원자를 R-카르보닐, RO-카르보닐, NRR'-카르보닐과 같은 기로 치환하여 전구약물을 형성할 수 있고, 여기서 상기 R 및 R'은 각각 독립적으로 (C1-C10)알킬, (C3-C7)시클로알킬 또는 벤질이거나, 또는 R-카르보닐은 천연 α-아미노아실 또는 천연 α-아미노아실-천연 α-아미노아실, -C(OH)C(O)OY (여기서 Y는 H, (C1-C6)알킬 또는 벤질임), -C(OY0)Y1 (여기서, Y0은 (C1-C4) 알킬이고, Y1은 (C1-C6)알킬, 카르복시(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C4)알킬 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노알킬임) 또는 -C(Y2)Y3 (여기서, Y2는 H 또는 메틸이고, Y3은 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노, 모르폴리노, 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일임)이다.
전구약물 유도체의 추가 예는, 예를 들어 문헌 a) [Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymalogy, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985)]; b) [A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs," by H. Bundgaard p. 113-191 (1991)]; c) [H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992)]; d) [H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988)]; 및 e) N[. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984)]을 참조한다.
제조품
본 발명의 또다른 실시양태에서, 상기에 기재된 질환 및 장애의 치료에 유용한 물질을 함유하는 제조품 또는 "키트"가 제공된다. 한 실시양태에서, 키트는 화학식 Ia 또는 Ib의 헤테로바이시클릭 피라졸 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사산물, 또는 제약상 허용가능한 염 또는 전구약물을 포함하는 용기를 포함한다. 키트는 또한 용기 상의 또는 용기에 결합된 라벨 또는 패키지 삽입물을 포함할 수 있다. 용어 "패키지 삽입물"은 치료 생성물의 사용에 관한 지시, 용법, 투여량, 투여, 금기 및/또는 경고에 대한 정보를 갖는 치료 생성물의 상업적 패키지에 관례상 포함되는 지시서를 지칭한다. 적합한 용기로는, 예를 들어 병, 바이알, 주사기, 발포 팩 등을 들 수 있다. 용기는 유리 또는 플라스틱과 같은 다양한 물질로 형성될 수 있다. 용기는 상태의 치료에 유용한 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 또는 그의 제제를 함유할 수 있으며, 멸균 접근 포트를 가질 수 있다 (예를 들어, 용기는 피하 주사 바늘에 의해 천공가능한 스토퍼를 갖는 정맥내 용액 백 또는 바이알일 수 있음). 조성물 중의 하나 이상의 활성 성분은 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물이다. 라벨 또는 패키지 삽입물은 조성물이 암과 같은 선택의 상태의 치료에 사용된다는 것을 나타낸다. 또한, 라벨 또는 패키지 삽입물은 치료될 환자가 과증식성 장애, 신경퇴행, 심장비대, 통증, 편두통, 또는 외상성 신경질환 또는 사건과 같은 장애를 갖는 환자임을 나타낼 수 있다. 일 실시양태에서, 라벨 또는 패키지 삽입물은 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물을 포함하는 조성물이 이상 세포 성장에 기인하는 장애를 치료하는 데 사용될 수 있음을 나타낸 다. 또한, 라벨 또는 패키지 삽입물은 상기 조성물이 다른 장애를 치료하는 데 사용될 수 있음을 나타낸다. 대안적으로 또는 부가적으로, 제조품은 주사용 정균수 (BWFI), 인산염-완충 염수, 링거 용액 및 덱스트로스 용액과 같은 제약상 허용가능한 완충제를 포함하는 제2 용기를 추가로 포함할 수 있다. 이는 또한, 다른 완충제, 희석제, 충전제, 바늘 및 주사기를 비롯한 상업적 및 사용자 관점으로부터 바람직한 다른 물질을 추가로 포함할 수 있다.
키트는 또한 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물, 및 존재하는 경우 제2 제약 제제의 투여를 위한 지시를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 키트가 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물을 포함하는 제1 조성물 및 및 제2 제약 제제를 포함하는 경우, 키트는 이를 필요로 하는 환자에게 제1 및 제2 제약 조성물을 동시에, 연속적으로 또는 개별 투여하는 것에 대한 지시를 추가로 포함할 수 있다.
또다른 실시양태에서, 키트는 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물의 고체 경구 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐제의 전달에 적합하다. 이러한 키트는 바람직하게는 많은 단위 투여량을 포함한다. 이러한 키트는 대략 그의 의도된 사용에 적용되는 투여량을 갖는 카드를 포함할 수 있다. 이러한 키트의 예는 "블리스터 팩(blister pack)"이다. 블리스터 팩은 포장 산업에 널리 공지되어 있으며, 제약 단위 투여량 형태를 포장하는 데 광범위하게 사용된다. 바람직한 경우, 예를 들어 숫자, 문자 또는 기타 표시의 형태로, 또는 투여량이 투여될 수 있는 치료 스케쥴 상의 날짜를 명시하는 달력 삽입물로서 메모리 지원(memory aid)이 제공될 수 있다.
일 실시양태에 따라서, 키트는 (a) 그 안에 함유된 화학식 Ia 또는 Ib의 화 합물을 갖는 제1 용기; 및 임의로 (b) 그 안에 함유된 제2 제약 제제를 갖는 제2 용기를 포함할 수 있으며, 여기서 제2 제약 제제는 항-과다증식성 활성을 갖는 제2 화합물을 포함한다. 대안적으로 또는 부가적으로, 키트는 주사용 정균수 (BWFI), 인산염-완충 염수, 링거 용액 및 덱스트로스 용액과 같은 제약상 허용가능한 완충제를 포함하는 제3 용기를 추가로 포함할 수 있다. 이는 또한 다른 완충제, 희석제, 충전제, 바늘 및 주사기를 비롯한 상업적 및 사용자 관점으로부터 바람직한 다른 물질을 추가로 포함할 수 있다.
키트가 화학식 Ia 또는 Ib의 조성물 및 제2 요법제를 포함하는 일부 다른 실시양태에서, 키트는 개별 조성물을 함유하기 위한 용기, 예컨대 분리된 병 또는 분리된 호일 패킷을 포함할 수 있지만, 개별 조성물은 또한 단일의 분리되지 않은 용기 내에도 또한 함유될 수 있다. 전형적으로, 키트는 개별 성분의 투여에 대한 지시를 포함한다. 키트 형태는, 개별 성분이 바람직하게는 상이한 투여 형태 (예를 들어, 경우 및 비경구) 및 상이한 투여 시간 간격으로 투여되는 경우, 또는 조합물의 개별 성분의 적정이 주치의에 의해 요구되는 경우 특히 이점이 있다.
본 발명을 예시하기 위해, 하기 실시예가 포함된다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 제한하는 것이 아니며, 단지 본 발명을 실시하는 방법을 제안하는 의미인 것으로 이해되어야 한다. 당업자는 기재된 화학 반응이 본 발명의 수많은 다른 c-Met 억제제를 제조하는데 용이하게 적용될 수 있으며, 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 별도의 방법이 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 여겨진다는 것을 인지 할 것이다. 예를 들어, 예시되지 않은 본 발명에 따른 화합물의 합성은 당업자에게 명백한 변형에 의해, 예컨대 간섭하는 기를 적절하게 보호하고/거나 기재된 것 이외의 당업계에 공지된 다른 적합한 시약을 사용하고/거나 반응 조건을 임의로 변형시킴으로써 성공적으로 수행될 수 있다. 별법으로, 본원에 개시되거나 또는 당업계에 공지된 다른 반응이 본 발명의 다른 화합물을 제조하는데 적용될 수 있는 것으로 인지될 것이다.
하기 기재된 실시예에서, 달리 제시되지 않는다면, 모든 온도는 섭씨도로 기재된다. 시약은 상업적 공급업자, 예컨대 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Company), 랑캐스터(Lancaster), TCI 또는 메이브릿지(Maybridge)로부터 입수하였고, 달리 제시되지 않는다면 추가의 정제 없이 사용하였다.
하기 기재된 반응은 일반적으로 (달리 언급되지 않는다면) 무수 용매 중에서, 질소 또는 아르곤의 양압 하에서 또는 건조 튜브를 사용하여 수행하였고, 시린지를 통한 물질 및 시약의 도입을 위해서 반응 플라스크에 통상적으로 고무 셉텀을 장착하였다. 유리 용기는 오븐 건조시키고/거나 열 건조시켰다.
컬럼 크로마토그래피는 실리카 겔 컬럼을 갖는 바이오태그(Biotage) 시스템 (제조업자: 다이액스 코포레이션(Dyax Corporation)) 상에서 수행하거나, 또는 실리카 셉팩(SEPPAK) (등록상표) 카트리지 (워터스(Waters)) 상에서 수행하였다. 1H NMR 스펙트럼은 400 MHz에서 작동하는 바리안(Varian) 기기 상에서 기록하였다. 1H NMR 스펙트럼은 기준용 참고물질로서 테트라메틸실란 (0.00 ppm) 또는 잔류 용매 (CDCl3: 7.25 ppm; d6-DMSO: 2.50 ppm; CD3OD: 3.31 ppm)를 사용하여, CDCl3, d6-DMSO, CH3OD 또는 d6-아세톤 용액 (ppm으로 보고됨)으로서 얻어졌다. 피크의 다중도가 보고되는 경우, 하기 약어가 사용된다: s (단일항), d (이중항), t (삼중항), q (사중항), m (다중항), br (넓음), dd (이중항의 이중항), dt (삼중항의 이중항). 제시된 경우, 커플링 상수는 헤르츠 (Hz)로 보고되었다.
실시예 1
N-(4-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐카르바모티오일)-2-페닐아세트아미드의 제조
Figure 112008069715314-PCT00105
단계 A: 5-((1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-5-일아미노)메틸렌)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온의 제조:
트리에톡시메탄 (339 mL, 2037 mmol) 및 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (멜드럼(Meldrum) 산) (35.2 g, 244 mmol)의 교반 혼합물을 1시간 동안 80℃로 가열하였다. 트리에톡시메탄 (339 mL, 2037 mmol) 중 1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-5-아민 [41.4 g, 204 mmol; 문헌 [Misra, R.N., et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 1133-1136]에 기재된 절차에 따라 제조됨, 탈염화를 제외하고는 하기와 같이 수행됨: 1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-5-아민 히드로클로라이드 (44 g)를 MTBE (300 mL)와 1 N 수성 NaOH (300 mL) 사이에 분배하고, 상을 분리한 후, 수성 현탁 액을 MTBE (8 x 100 mL)로 재추출한 다음 합한 유기 상을 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에서 농축시켜 유리 염기인 1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-5-아민 (30 g)을 수득함]의 현탁액을 한번에 첨가하고, N2 하에서 18시간 동안 80℃에서 가열을 계속하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 톨루엔 공비혼합물 (2 x 200 mL)을 이용하여 EtOH를 제거하였다. 생성된 현탁액을 디에틸 에테르 (500 mL)로 희석하고, 여과하여 황색 고체 (33.5 g, 46％)를 수득하였다.
Figure 112008069715314-PCT00106
단계 B: 1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-올의 제조:
비페닐-디페닐 에테르의 공융 교반 혼합물 (다우썸(Dowtherm)이라고도 불림) (100 mL)에 N2 하에서 240℃에서 고체 5-((1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-5-일아미노)메틸렌)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (33.5 g, 93.7 mmol)을 10분에 걸쳐 여러번으로 나누어 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 상기 혼합물을 10분 동안 240℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 헥산 (300 mL)으로 희석하고, 헥산을 대다수의 다우썸과 함께 따라 버렸다. 남은 잔류물을 디에틸 에테르 (200 mL)로 희석하고, 에테르를 잔류물로부터 기울여 따라 버렸다. 최종적으로, 상기 잔류물을 DCM (100 mL) 중에 현탁시켰다. 상기 교반 현탁액을 디에틸 에테르 (300 mL)로 희석하고 여과하였다. 생성된 회백색 고체 (22.7 g, 91％)를 고진공 하에 건조시켰다.
Figure 112008069715314-PCT00107
단계 C: 1-(4-메톡시벤질)-4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘의 제조:
1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-올 (22.00 g, 86.18 mmol), 탄산세슘 (28.08 g, 86.18 mmol), 1,2-디플루오로-4-니트로벤젠 (13.71 g, 86.18 mmol) 및 DMA (100 mL)의 교반 혼합물을 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 DCM (500 mL)과 물 (500 mL) 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 물 (3 x 200 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 디에틸 에테르 (100 mL) 및 헥산 (200 mL)의 공용매로 연화처리하고, 생성된 담갈색 분말을 여과하였다. -10℃의 동결기에서 밤새 냉각시킨 후에 제2 수확물을 수득하였다. 두 개의 수확물을 합하였다 (28 g, 82％).
Figure 112008069715314-PCT00108
단계 D: 4-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민의 제조:
공용매 MeOH (20 mL) 및 THF (5 mL) 중 1-(4-메톡시벤질)-4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (0.560 g, 1.42 mmol)의 교반 용액에 아 연 (0.464 g, 7.10 mmol)을 첨가한 다음 포화 수성 NH4Cl (5 mL)을 첨가하였다. 이어서, 모든 고체가 용해되고 pH가 1 내지 2가 될 때까지 6 N 수성 HCl (3 내지 4 mL)을 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 DCM (30 mL)과 포화 수성 NH4Cl (30 mL) 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM (20 mL)으로 재추출하였다. 합한 유기 상을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 밀랍 빛이 나는 고체 (504 mg, 72％)를 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112008069715314-PCT00109
단계 E: 1-(4-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(2-페닐아세틸)티오우레아의 제조:
THF (5 mL) 중 4-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민 (0.504 g, 1.38 mmol; 실시예 1, 단계 D로부터 제조됨)의 교반 용액에 2-페닐에타노일 이소티오시아네이트 (0.294 g, 1.66 mmol; 문헌 [J. Org. Chem. 1964, 29, 1115-1119]에 따라 제조됨)를 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 5％ MeOH/DCM으로 용리하는 분취용 TLC 플레이트 상에 직접 로딩하였다. 생성물을 밀랍 빛이 나는 고체 (630 mg, 71％)로서 수득하였다. LRMS (APCI+): 93％ 순도, 220 nm, m/z 542 (M+1);
Figure 112008069715314-PCT00110
단계 F: N-(4-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐카르바모티오일)-2-페닐아세트아미드의 제조:
1-(4-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(2-페닐아세틸)티오우레아 (0.630 g, 1.16 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로아세트산 (TFA) (1.79 mL, 23.3 mmol)의 교반 혼합물을 N2 하에서 3시간 동안 65℃로 가열하였다. 잔류 TFA에 대한 공비혼합물로서 톨루엔 (3 x 5 mL)을 사용하여 상기 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 포화 수성 NaHCO3 (10 mL)과 EtOAc (10 mL) 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로 용리하는 분취용 TLC에 의해 부분적으로 정제하였다. 이어서, 조 물질을 DCM (5 mL)으로 연화처리하고, -10℃로 냉각시켜 생성물을 백색 분말로서 수득하였다. 상기 고체를 무수 EtOH (2 x 2 mL) 중에 현탁시키고 진공 하에서 농축시켜 잔류 DCM을 제거하였다. 이어서, 백색 분말 (61 mg, 12％)을 1시간 동안 고진공 하에 60℃에서 건조시켰다. LRMS (APCI+): 100％ 순도, 220 nm, m/z 422 (M+1);
Figure 112008069715314-PCT00111
실시예 2
N-(4-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 제조
Figure 112008069715314-PCT00112
단계 A: N-(4-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 제조:
DMA (2 mL) 중 4-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민 (73 mg, 0.20 mmol; 실시예 1, 단계 D로부터 수득됨) 및 ((4-플루오로페닐)카르바모일)시클로프로판카르복실산 (49 mg, 0.220 mmol; WO 2005/030140 및 문헌 [Shih and Rankin, Synth. Comm. 1996, 26(4), 833-836]의 방법을 사용하여 시클로프로판-1,1-디카르복실산 및 4-플루오로아닐린으로부터 제조됨)의 교반 혼합물에 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 히드로클로라이드 (EDCI) (77 mg, 0.400 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (10 mL) 및 물 (10 mL)로 희석하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 물 (3 x 10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 조 물질을 3％ MeOH/DCM으로 용리하는 분취용 TLC에 의해 정제하였다. 생성물을 밀랍 빛이 나는 고체 (42 mg, 33％)로서 수득하였다.
Figure 112008069715314-PCT00113
단계 B: N-(4-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 제조:
1-(4-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(2-페닐아세틸)티오우레아를 (4-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드 (0.040 g, 0.0702 mmol)로 대체하여, 실시예 1, 단계 F에 대한 절차에 따라 제조하였다. 생성물을 백색 분말 (7 mg, 20％)로서 수득하였다. LRMS (ESI+): 94％ 순도, 220 nm, m/z 450 (M+1);
Figure 112008069715314-PCT00114
실시예 3
N-(3-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 제조
Figure 112008069715314-PCT00115
단계 A: 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘의 제조:
1-(4-메톡시벤질)-4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (27.6 g, 70.0 mmol; 실시예 1, 단계 C로부터 수득됨) 및 TFA (53.9 mL, 700 mmol) 의 교반 혼합물을 N2 하에서 18시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 잔류 TFA에 대한 공비혼합물로서 톨루엔 (4 x 100 mL)을 사용하여 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (200 mL)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 (100 mL)을 사용하여 조심스럽게 중화시켰다 (pH = 8-9). 이상(biphasic) 현탁액을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 상기 현탁액을 여과하였다. 생성된 고체를 톨루엔 공비혼합물 (2 x 200 mL)에 의해 건조시켜 생성물 (18.7 g, 97％)을 수득하였다.
Figure 112008069715314-PCT00116
단계 B: 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘의 제조:
문헌 [Lynch, B. et al. Can. J. Chem. 1988, 66, 420-428]과 유사한 피라졸 알킬화 프로토콜을 이용하였다. 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (0.250 g, 0.912 mmol), 무수 EtOH (0.5 mL) 및 1.5 M 나트륨 에톡시드-에탄올 용액 (1.22 mL, 1.82 mmol; 무수 EtOH 및 Na 금속으로부터 제조됨)의 교반 혼합물에 N2 하에서 0℃에서 요오도메탄 (0.114 mL, 1.82 mmol)을 첨가하였다. 얼음을 녹이면서 상기 현탁액을 실온으로 서서히 가온하고, 실온에서 18시간 동안 교반을 계속하였다. 반응물을 진공 하에서 농축시키고, DCM 중에 현탁시키고, 3％ MeOH/DCM으로 용리하는 분취용 TLC 플레이트 상에 로딩하여 2개의 피라졸 위치이성질체를 분리하였다. 목적하는 1-메틸 이성질체를 백색 고체 (49 mg, 19％)로서 수 득하였다.
Figure 112008069715314-PCT00117
단계 C: 3-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)벤젠아민의 제조:
1-(4-메톡시벤질)-4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (49 mg, 0.17 mmol; 실시예 3, 단계 B로부터 수득됨)으로 대체하여 실시예 1, 단계 D의 절차에 따라 제조하였다 (수율: 22 mg, 42％). 상기 생성물을 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112008069715314-PCT00118
단계 D: N-(3-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 제조:
4-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민을 3-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)벤젠아민 (22 mg, 0.085 mmol; 실시예 3, 단계 C로부터 수득됨)으로 대체하여 실시예 2, 단계 A에 대한 절차에 따라 제조하였다. 또한, EDCI (94 mg, 0.51 mmol) 및 ((4-플루오로페닐)카르바모일)시클로프로판카르복실산 (117 mg, 0.51 mmol)의 양을 둘 다 증가시켰다. 조 물질을 EtOAc로 용리하는 분취용 TLC에 의해 정제하였다. 생성물을 백 색 고체 (1.4 mg, 3％)로서 수득하였다. LRMS (ESI+): 97％ 순도, 220 nm, m/z 464 (M+1);
Figure 112008069715314-PCT00119
실시예 4
N-(3-플루오로-4-(2-메틸-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 제조
Figure 112008069715314-PCT00120
단계 A: 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-2-메틸-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘의 제조:
4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (250 mg, 0.91 mmol; 실시예 3, 단계 A로부터 수득됨)으로부터 실시예 3, 단계 B의 절차에 따라 제조하였다. 2개의 피라졸 위치이성질체를 3％ MeOH/DCM으로 용리하는 분취용 TLC에 의해 분리하였다. 목적하는 2-메틸 이성질체를 백색 고체 (63 mg, 23％)로서 수득하였다.
Figure 112008069715314-PCT00121
단계 B: 3-플루오로-4-(2-메틸-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)벤젠아민의 제조:
1-(4-메톡시벤질)-4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (63 mg, 0.22 mmol; 실시예 4, 단계 A로부터 수득됨)으로 대체하여 실시예 1, 단계 D에 대한 절차에 따라 제조하였다 (수율: 22 mg, 30％). 상기 생성물을 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112008069715314-PCT00122
단계 C: N-(3-플루오로-4-(2-메틸-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 제조:
3-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)벤젠아민을 3-플루오로-4-(2-메틸-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)벤젠아민 (22 mg, 0.085 mmol; 실시예 4, 단계 B로부터 수득됨)으로 대체하여 실시예 3, 단계 D의 절차에 따라 제조하였다. 조 물질을 10％ MeOH/EtOAc로 용리하는 분취용 TLC에 의해 정제하였다. 생성물을 백색 고체 (3.5 mg, 9％)로서 수득하였다. LCMS (ESI+): 99％ 순도, 220 nm, m/z 464 (M+1);
Figure 112008069715314-PCT00123
실시예 5
N-(3-플루오로-4-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐카르바모티오일)-2-페닐아세트아미드의 제조
Figure 112008069715314-PCT00124
단계 A: 5-((1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸-5-일아미노)메틸렌)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온의 제조:
트리메톡시메탄 (118 mL, 1077 mmol) 및 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (멜드럼 산) (15.5 g, 108 mmol)의 교반 혼합물을 1시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 트리메틸 오르토포르메이트 (110 mL, 1075 mmol) 중 1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸-5-아민 (23.4 g, 108 mmol; 문헌 [Misra, R. N. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 1133-1136]에 기재된 절차에 따라 제조됨)의 현탁액을 한번에 첨가하고, 진한 주황색 반응물을 3시간 동안 N2 하에서 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 잔류 트리메틸 오르토포르메이트에 대한 공비혼합물로서 톨루엔 (3 x 100 mL)을 사용하여 반응물을 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 짙은 주황색 잔류물을 디에틸 에테르 (200 mL)로 연화처리/초음파처리하였다. 생성된 복숭아 색의 고체를 디에틸 에테르 (3 x 50 mL)로 세척하면서 여과하였다. 수율: 28.0 g, 70％.
Figure 112008069715314-PCT00125
단계 B: 1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-올의 제조:
5-((1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-5-일아미노)메틸렌)-2,2-디메틸-1,3-디옥산 -4,6-디온을 5-((1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸-5-일아미노)-메틸렌)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (9.3 g, 25 mmol)으로 대체하고, 240℃보다는 220℃에서 반응을 수행하여 실시예 1, 단계 B의 절차에 따라 제조하였다. 조 물질을 1:1의 EtOAc/헥산 → 순수 EtOAc → 5％ MeOH/EtOAc로 용리하는 바이오태그 플래쉬(Biotage Flash) 65에 의해 정제하여 생성물을 용리시켰다. 생성물을 연황색 고체 (5.0 g, 74％)로서 수득하였다.
Figure 112008069715314-PCT00126
단계 C: 1-(4-메톡시벤질)-4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘의 제조:
1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-올을 1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-올 (2.69 g, 10.0 mmol)로 대체하고, 후처리 동안 DCM을 EtOAc로 대체하여 실시예 1, 단계 C의 절차에 따라 제조하였다. 생성물을 담갈색 고체 (3.90 g, 96％)로서 수득하였고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112008069715314-PCT00127
단계 D: 4-(1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민의 제조:
1-(4-메톡시벤질)-4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 을 1-(4-메톡시벤질)-4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (7.4 g, 18 mmol)으로 대체하고, 후처리 동안 DCM을 EtOAc로 대체하여 실시예 1, 단계 D의 절차에 따라 제조하였다. 생성물을 고무 (7.2 g, 94％)로서 수득하였고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112008069715314-PCT00128
단계 E: 1-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(2-페닐아세틸)티오우레아의 제조:
4-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민을 4-(1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민 (378 mg, 1.00 mmol)으로 대체하고, 용매로서 1:1의 에탄올/톨루엔 (2 mL)을 사용하여 실시예 1, 단계 E의 절차에 따라 제조하였다. 조 물질을 1:1의 EtOAc/헥산으로 용리하는 분취용 TLC에 의해 정제하였다. 생성된 고체를 고온의 에탄올 (10 mL)로부터 침지시키고 연화처리한 다음 실온으로 냉각시키고 여과함으로써 추가로 정제하였다. 수율: 260 mg, 46％.
Figure 112008069715314-PCT00129
단계 F: N-(3-플루오로-4-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐카르바모티오일)-2-페닐아세트아미드의 제조:
1-(4-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페 닐)-3-(2-페닐아세틸)티오우레아를 1-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(2-페닐아세틸)티오우레아 (250 mg, 0.45 mmol)로 대체하여 실시예 1, 단계 F의 절차에 따라 제조하였다. 조 물질을 10％ MeOH/DCM으로 용리하는 분취용 TLC에 의해 정제하였다. 생성물을 백색 분말 (120 mg, 61％)로서 수득하였다. LRMS (APCI-): 100％ 순도, 220 nm, m/z 434 (M-1);
Figure 112008069715314-PCT00130
실시예 6
N-(3-플루오로-4-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 제조
Figure 112008069715314-PCT00131
단계 A: 1-((4-플루오로페닐)카르바모일)시클로프로판카르보닐 플루오라이드의 제조:
문헌 [Ryan, K., et. al. Tetrahedron, 2000, 56, 3309-3318]로부터의 절차를 기준으로 하였다. 100 mL 둥근바닥 플라스크에 2,4,6-트리플루오로-1,3,5-트리아진 (2.66 mL, 19.7 mmol) 및 DCM (25 mL)을 채운 다음, DCM (20 mL) 중의 1-((4-플루오로페닐)카르바모일)시클로프로판카르복실산 (2.20 g, 9.86 mmol) 및 피리딘 (0.797 mL, 9.86 mmol)을 질소 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 후에 물 (50 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 백색 고체로서 산 플루오라이드를 제공하였다.
Figure 112008069715314-PCT00132
단계 B: N-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 제조:
4-(1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민 (1.89 g, 5.00 mmol; 실시예 5, 단계 D에서와 같이 제조됨), 1-((4-플루오로페닐)카르바모일)시클로프로판카르보닐 플루오라이드 (1.69 g, 7.50 mmol; 실시예 6, 단계 A로부터 수득됨) 및 무수 THF (50 mL)의 교반 혼합물을 N2 하에서 22시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 1:1의 EtOAc/헥산 → 3:1의 EtOAc/헥산 → 순수 EtOAc (1 L)로 용리하는 바이오태그 플래쉬 40M에 의해 부분적으로 정제하였다. 생성물을 1％ MeOH/DCM → 1.5％ MeOH/DCM으로 용리하는 바이오태그 플래쉬 40M 상에서 다시 크로마토그래프하여 생성물을 용리시켰다. 생성물을 밀랍 빛이 나는 고체 (1.79 g, 61％)로서 수득하였다.
Figure 112008069715314-PCT00133
단계 C: N-(3-플루오로-4-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 제조:
1-(4-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(2-페닐아세틸)티오우레아를 N-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드 (320 mg, 0.55 mmol)로 대체하여 실시예 1, 단계 F의 절차에 따라 제조하였다. 조 물질을 10％ MeOH/DCM으로 용리하는 분취용 TLC에 의해 정제하였다. 수율: 180 mg. LRMS (APCI-): 100％ 순도, 220 nm, m/z 462 (M-1);
Figure 112008069715314-PCT00134
실시예 7
N-(3-플루오로-4-(3-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로프-1-이닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 제조
Figure 112008069715314-PCT00135
단계 A: 1-(4-메톡시벤질)-4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘의 제조:
DMF (250 mL) 중 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (16.7 g, 60.9 mmol; 실시예 3, 단계 A로부터 수득됨)의 교반 용액에 실온에서 N2 하에서 새롭게 분쇄된 수산화칼륨 (10.3 g, 183 mmol)을 첨가한 다음 요오드 (23.2 g, 91.4 mmol)를 첨가하였다. 빛에 대한 노출을 최소화시키기 위해 호일로 감싼 채 어두운 색의 반응물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응물을 3시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 조 반응 혼합물을 N2 하에서 빙욕조로 냉각된 DMF (100 mL) 중 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠 (11.1 g, 70.7 mmol)의 교반 용액으로 캐뉼라를 통해 이동시켰다. 반응물을 N2 하에서 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 DCM (1 L)으로 희석하고, 5％ 수성 Na2S2O3 (1 L)으로 세척하였다. 수성 상을 DCM (2 x 200 mL)으로 재추출하였다. 합한 유기 상을 물 (4 x 500 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM (100 mL)으로 연화처리하고, 용해되지 않은 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 10％ EtOAc/헥산 → 20％ EtOAc/헥산 → 30％ EtOAc/헥산으로 용리하는 바이오태그 플래쉬 65에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 용리시켰다. 생성물을 연황색 고체 (16.6 g, 47％)로서 수득하였다.
Figure 112008069715314-PCT00136
단계 B: 4-(1-(4-메톡시벤질)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥 시)-3-플루오로벤젠아민의 제조:
1-(4-메톡시벤질)-4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (10.4 g, 20.0 mmol), 염화제1주석 이수화물 (22.6 g, 100.0 mmol) 및 무수 EtOH (200 mL)의 교반 혼합물을 N2 하에서 1.5시간 동안 65℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 진공 하에서 농축시킨 다음 DCM (100 mL) 및 물 (100 mL)로 희석하였다. 수성 상의 pH가 11 내지 12의 범위가 될 때까지 수성 2 N NaOH를 첨가하였다. 이상 현탁액을 DCM (3 x 100 mL)으로 세정하면서 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 이상 여과물을 분리하고, 수성 상을 DCM (3 x 75 mL)으로 재추출하였다. 합한 유기 상을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다 (수율: 7.90 g, 78％). 상기 생성물을 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112008069715314-PCT00137
단계 C: N-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 제조:
1-((4-플루오로페닐)카르바모일)시클로프로판카르복실산 (0.341 g, 1.53 mmol; WO 2005/030140 및 문헌 [Shih and Rankin, Synth. Comm., 1996, 26(4), 833-836]의 방법을 사용하여 시클로프로판-1,1-디카르복실산 및 4-플루오로아닐린으로부터 제조됨), 촉매 DMF (5 μL) 및 THF (5 mL)의 교반 용액에 N2 하에서 실온 에서 옥살릴 디클로라이드 (0.194 g, 1.53 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다 (CO2가 방출됨). 이어서, 4-(1-(4-메톡시벤질)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민 (0.500 g, 1.02 mmol)을 THF (2 mL) 중의 용액으로서 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 5％ MeOH/DCM (100 mL), 포화 수성 NaHCO3 (25 mL) 및 물 (125 mL)로 희석하였다. 탁한 상을 셀라이트를 통해 여과하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 1 N NaOH (50 mL)로 세척한 다음 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 상을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 디에틸 에테르 (50 mL)로 연화처리하고 여과하였다. 고체를 버렸다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 10％ MeOH/DCM으로 용리하는 분취용 TLC에 의해 정제하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 수율: 25 mg, 2.5％. LRMS (APCI+): m/z 696 (M+1).
단계 D: 1-메틸-4-(프로프-2-이닐)피페라진의 제조:
아세톤 (200 mL) 중 1-메틸피페라진 (10.0 g, 100.0 mmol) 및 탄산세슘 (32.6 g, 100.0 mmol)의 냉각된 교반 현탁액에 3-브로모프로프-1-인 (11.0 mL, 100 mmol) (톨루엔 중의 80％)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 N2 하에서 교반하였다. 상기 현탁액을 디에틸 에테르 (200 mL)로 희석하고, 여과하고, 여과물을 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 디에틸 에테르 (100 mL) 중에 재현탁시키고 다시 여과하였다. 여과물을 농축시켜 주황색 오일 (8.2 g)을 얻었 다. 상기 생성물을 고진공 하에서 증류하였다. 생성물은 95 내지 120℃ 초반의 온도에서 증류하였다. 생성물을 무색 오일 (5.46 g, 32％)로서 수득하였다.
Figure 112008069715314-PCT00138
단계 E: N-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로프-1-이닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 제조:
N-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드 (25 mg, 0.036 mmol), 1-메틸-4-(프로프-2-이닐)피페라진 (10 mg, 0.072 mmol; 실시예 7, 단계 D로부터 수득됨), 구리(I) 요오다이드 (0.3 mg, 0.002 mmol), 트리에틸아민 (0.25 mL, 1.8 mmol) 및 THF (0.5 mL)의 교반 혼합물에 2분 동안 N2를 살포한 다음 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (2 mg, 0.002 mmol)을 첨가하였다. 씰링된 반응물을 18시간 동안 50℃로 가열하였다. 1-메틸-4-(프로프-2-이닐)피페라진 (10 mg, 0.07 mmol), 구리(I) 요오다이드 (0.3 mg, 0.002 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (2 mg, 0.002 mmol)을 더 첨가하고, 5시간 동안 80℃에서 가열을 계속하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물 전부를 CHCl3 중의 10％ MeOH (7 N NH3을 함유함)로 용리하는 분취용 TLC 플레이트 상에 직접 로딩하였다. 생성물을 밀랍 빛이 나는 고체 (10 mg, 37％)로서 수득하였다.
Figure 112008069715314-PCT00139
단계 F: N-(3-플루오로-4-(3-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로프-1-이닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 제조:
1-(4-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(2-페닐아세틸)티오우레아를 N-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로프-1-이닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드 (10 mg, 0.01 mmol)로 대체하여 실시예 1, 단계 F의 절차에 따라 제조하였다. 조 물질을 CHCl3 중의 10％ MeOH (7 N NH3을 함유함)로 용리하는 분취용 TLC에 의해 정제하였다. 생성물을 밀랍 빛이 나는 고체 (4 mg, 44％)로서 수득하였다. LRMS (APCI+): 92％ 순도, 220 nm, m/z 586 (M+1);
Figure 112008069715314-PCT00140
실시예 8
N-(3-플루오로-4-(3-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 제조
Figure 112008069715314-PCT00141
단계 A: 4-(1-(4-메톡시벤질)-3-비닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민의 제조:
4-(1-(4-메톡시벤질)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민 (2.45 g, 5.00 mmol; 실시예 7, 단계 B에서와 같이 제조됨), 칼륨 비닐트리플루오로보레이트 (0.804 g, 6.00 mmol), 트리에틸아민 (0.693 mL, 5.00 mmol) 및 n-프로판올 (20 mL)의 교반 혼합물에 5분 동안 N2를 살포한 다음, Pd(dppf)Cl2 (82 mg, 0.10 mmol)를 첨가하였다. 씰링된 반응물을 2시간 동안 100℃에서 가열하였다. 생성물 및 잔류 출발 물질을 촉매 및 다른 부산물로부터 분리하고, 하기와 같은 반응 조건을 다시 적용하였다. 반응물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM (30 mL)과 물 (30 mL) 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM (2 x 10 mL)으로 재추출하였다. 합한 유기 상을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 조 물질을 20％ EtOAc/헥산 → 1:1의 EtOAc/헥산으로 용리하는 바이오태그 플래쉬 40에 의해 촉매 및 다른 부산물로부터 분리하였다. 생성물 및 출발 물질 (1H NMR에 의해 1:1의 비)에 상기와 동일한 반응 조건을 다시 적용하였다. 100℃에서 2시간 후에 모든 출발 물질이 소비되었다. 후처리 후에 상기와 같이 바이오태그 플래쉬 40에 의해 정제하여 생성물을 회백색 고 체 (1.29 g, 66％)로서 수득하였다.
Figure 112008069715314-PCT00142
단계 B: N-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-비닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 제조:
4-(1-(4-메톡시벤질)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민을 4-(1-(4-메톡시벤질)-3-비닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민 (0.781 g, 2.00 mmol; 실시예 8, 단계 C로부터 수득됨)으로 대체하여 실시예 7, 단계 C에 대한 절차에 따라 제조하였다. 조 물질을 20％ EtOAc/헥산 → 1:1의 EtOAc/헥산 → 순수 EtOAc로 용리하는 바이오태그 플래쉬 40M에 의해 정제하였다. 생성물을 밀랍 빛이 나는 고체 (479 mg, 39％)로서 수득하였다.
Figure 112008069715314-PCT00143
단계 C: N-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 제조:
THF (5 mL) 중 N-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-비닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드 (0.357 g, 0.60 mmol)의 교반 용액에 THF 중의 0.5 M 9-BBN 용액 (3.60 mL, 1.80 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 빙욕조로 냉각시킨 다음, 2 N 수성 NaOH (3 mL)를 첨가하여 켄칭시켰다. 빙욕조에서 10분 동안 교반한 후, 30％ 수성 히드로겐 퍼옥시드 (0.577 mL, 6.00 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)과 EtOAc (20 mL) 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2 x 10 mL)로 재추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 30％ EtOAc/헥산 → 1:1의 EtOAc/헥산 → 2:1의 EtOAc/헥산 → 순수 EtOAc로 용리하는 바이오태그 플래쉬 40에 의해 부분적으로 정제하였다. 생성된 고체를 DCM 중의 5％ MeOH (7 N NH3을 함유함)로 용리하는 분취용 TLC에 의해 추가로 정제하였다. 생성물을 밀랍 빛이 나는 백색 고체 (179 mg, 48％)로서 수득하였다.
Figure 112008069715314-PCT00144
단계 D: N-(3-플루오로-4-(3-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 제조:
하기 변형을 수행한 것을 제외하고는 1-(4-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(2-페닐아세틸)티오우레아를 N-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드 (20 mg, 0.033 mmol)로 대체하여 실시예 1, 단계 F에 대한 절차에 따라 제조하였다. 톨루엔 공비혼합물 (3 x 5 mL)을 사용하여 TFA를 진공 하에 제거한 후, 조 물질을 정제하지 않고 생성된 TFA-에스테르 비누화의 다음 단계에서 사용하였다. 상기 조 물질을 MeOH (1 mL) 중에 용해시키고, 물 (0.5 mL) 중 K2CO3 (22 mg, 0.16 mmol)의 용액을 첨가하였다. 어두운 색의 혼합물을 45분 동안 실온에서 격렬하게 교반하였다. 상기 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (10 mL)와 1:1의 물/포화 수성 NaHCO3 혼합물 (10 mL) 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2 x 5 mL)로 재추출하였다. 합한 유기 상을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 10％ MeOH/DCM으로 용리하는 분취용 TLC에 의해 정제하였다. 생성물을 백색 분말 (5 mg, 31％)로서 수득하였다. LCMS (ESI+): 99％ 순도, 220 nm, m/z 494 (M+1);
Figure 112008069715314-PCT00145
실시예 9
N-(3-플루오로-4-(3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 제조
Figure 112008069715314-PCT00146
단계 A: N-(3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 제조:
빙욕조로 냉각된 N-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드 (100 mg, 0.16 mmol; 실시예 8, 단계 C에서와 같이 제조됨), DIEA (0.057 mL, 0.33 mmol) 및 클로로포름 (5 mL)의 교반 혼합물에 N2 하에서 메탄술포닐 클로라이드 (0.0189 mL, 0.244 mmol)를 첨가하였다. 얼음을 녹이면서 반응물을 실온으로 서서히 가온하였다. 상기 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물 일부 (1.25 mL)를 제2 플라스크로 이동시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물에 1-메틸피페라진 (0.023 mL, 0.20 mmol)을 첨가하였다. 순수 반응 혼합물을 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 조 물질을 DCM (2 mL)과 1:1의 포화 수성 NaHCO3/물 혼합물 (2 mL) 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 건조 (Na2SO4)시키고, CHCl3 중의 10％ MeOH (7 N NH3을 함유함)로 용리하는 분취용 TLC 플레이트 상에 직접 로딩하였다. 수율: 4 mg, 12％.
Figure 112008069715314-PCT00147
단계 B: N-(3-플루오로-4-(3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 제조:
N-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드 (4 mg, 0.006 mmol) 및 TFA (0.5 mL)의 교반 혼합물을 18시간 동안 70℃로 가열하였다. 잔류 TFA에 대한 공비혼합물로서 톨루엔 (2 x 5 mL)을 사용하여 상기 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (5 mL)와 1:1의 물/포화 수성 NaHCO3 혼합물 (5 mL) 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2 x 2 mL)로 재추출하였다. 합한 유기 상을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CHCl3 중의 10％ MeOH (7 N NH3을 함유함)로 용리하는 분취용 TLC 플레이트 상에 로딩하였다. 생성물을 DCM → 5％ MeOH/DCM → DCM 중의 5％ MeOH (7 N NH3을 함유함)로 용리하는 워터스 셉팩 실리카 겔 컬럼 (2 g 실리카) 상에서 추가로 정제하여 생성물을 용리시켰다. 생성물을 밀랍 빛이 나는 고체 (1.2 mg, 34％)로서 수득하였다. LCMS (ESI+): 93％ 순도, 220 nm, m/z 576 (M+1);
Figure 112008069715314-PCT00148
실시예 10
N-(3-플루오로-4-(3-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 제조
Figure 112008069715314-PCT00149
단계 A: N-(3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 제조:
1-메틸피페라진을 모르폴린 (0.018 mL, 0.20 mmol)으로 대체하여 실시예 9, 단계 A의 절차에 따라 제조하였다. 수율: 4 mg, 10％.
Figure 112008069715314-PCT00150
단계 B: N-(3-플루오로-4-(3-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 제조:
N-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르 복스아미드를 N-(3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드 (4 mg, 0.006 mmol; 실시예 10, 단계 A로부터 수득됨)로 대체하여 실시예 9, 단계 B의 절차에 따라 제조하였다. 수율: 0.5 mg, 13％. LCMS (ESI+): 86％ 순도, 220 nm, m/z 563 (M+1);
Figure 112008069715314-PCT00151
실시예 11
N-(3-플루오로-4-(3-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 제조
Figure 112008069715314-PCT00152
단계 A: N-(3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 제조:
1-메틸피페라진을 피페리딘 (0.020 mL, 0.20 mmol)으로 대체하여 실시예 9, 단계 A의 절차에 따라 제조하였다. 수율: 5 mg, 7％.
Figure 112008069715314-PCT00153
단계 B: N-(3-플루오로-4-(3-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 제조:
N-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드를 N-(3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드 (5 mg, 0.007 mmol; 실시예 11, 단계 A로부터 수득됨)로 대체하여 실시예 9, 단계 B의 절차에 따라 제조하였다. 수율: 0.9 mg. LCMS (ESI+): 88％ 순도, 220 nm, m/z 561 (M+1);
Figure 112008069715314-PCT00154
실시예 12
N-(3-플루오로-4-(3-(2-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 제조
Figure 112008069715314-PCT00155
단계 A: N-(3-플루오로-4-(3-(2-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)에틸)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 제조:
1-메틸피페라진을 피페리딘-4-일메탄올 (23 mg, 0.20 mmol)로 대체하여 실시예 9, 단계 A의 절차에 따라 제조하였다. 수율: 1 mg (3％).
Figure 112008069715314-PCT00156
단계 B: N-(3-플루오로-4-(3-(2-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 제조:
N-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드를 N-(3-플루오로-4-(3-(2-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)에틸)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드 (1 mg, 0.001 mmol)로 대체하여 실시예 8, 단계 D의 절차에 따라 제조하였다. 조 물질을 DCM 중의 10％ MeOH (7 N NH3을 함유함)로 용리하는 분취용 TLC에 의해 정제하였다. 생성물을 DCM → 5％ MeOH/DCM → DCM 중의 5％ MeOH (7 N NH3을 함유함)로 용리하는 워터스 셉팩 실리카 겔 컬럼 (2 g 실리카) 상에서 추가로 정제하여 생성물을 용리시켰다. 생성물을 밀랍 빛이 나는 고체 (0.8 mg, 85％)로서 수득하였다. LRMS (ESI+): m/z 591 (M+1);
Figure 112008069715314-PCT00157
실시예 13
N-(4-플루오로페닐)-N-(4-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 제조
Figure 112008069715314-PCT00158
단계 A: 1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-4-(4-니트로페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘의 제조:
질소 하의 20 mL 씰링가능한 튜브에 1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-올 (0.150 g, 0.557 mmol; 실시예 5, 단계 B에서와 같이 제조됨), 1-플루오로-4-니트로벤젠 (0.0786 g, 0.557 mmol), Cs2CO3 (0.272 g, 0.836 mmol) 및 DMA (4 mL)를 채웠다. 반응 혼합물을 2시간 동안 90℃로 가열한 다음 실 온으로 냉각시키고, 물 (10 mL)로 희석하고, EtOAc (15 mL)로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 3:1의 헥산/EtOAc → EtOAc로 용리하는 바이오태그 40S 컬럼에 의해 정제하였다. 회백색 고체로서 생성물 (185 mg, 79％)을 수득하였다.
Figure 112008069715314-PCT00159
단계 B: 4-(1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)아닐린의 제조:
1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-4-(4-니트로페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (0.185 g, 0.474 mmol)을 함유한 교반 막대가 장착된 100 mL 둥근바닥 플라스크에 MeOH (10 mL) 및 THF (10 mL)를 첨가한 다음 아연 (0.155 g, 2.37 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 포화 NH4Cl (0.5 mL)을 교반하면서 첨가하였다. 모든 고체가 용해되고 (일부 아연 분말 제외) pH가 2로 떨어질 때까지 농축된 HCl (0.5 mL)을 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 농축시키고, EtOAc (100 mL)와 1:1의 포화 NaHCO3/물 (100 mL) 사이에 분배하였다. 수성 상을 EtOAc (75 mL)로 세척하였다. 합한 유기 상을 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 생성물을 황색 고무 (160 mg, 82％)로서 수득하였다. LRMS (esi pos) m/e 361 (M+1).
단계 C: N-(4-플루오로페닐)-N-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸 로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 제조:
100 mL 둥근바닥 플라스크에 1-((4-플루오로페닐)카르바모일)시클로프로판 카르복실산 (0.3516 g, 0.9767 mmol; WO 2005/030140 및 문헌 [Shih and Rankin, Synth. Comm., 1996, 26(4), 833-836]의 방법을 사용하여 THF (25 mL) 중의 시클로프로판-1,1-디카르복실산 및 4-플루오로아닐린으로부터 제조됨)을 채웠다. 이어서, 촉매 DMF (10 μL)를 첨가하였다. 교반하면서 옥살릴 디클로라이드 (0.08387 mL, 0.9767 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, THF (2 mL) 중의 4-(1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)벤젠아민 (0.160 g, 0.3907 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 물 (50 mL) 및 포화 NaHCO3 (50 mL)으로 희석하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 용리하는 분취용 TLC (0.5 mm)에 의해 정제하였다. 생성물을 백색 고체 (90 mg, 28％)로서 수득하였다. LRMS (esi pos) m/e 566 (M+1).
단계 D: N-(4-플루오로페닐)-N-(4-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 제조:
40 mL 바이알에 N-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드 (90 mg, 0.11 mmol) 및 TFA (2.0 mL)를 채웠다. 반응 혼합물을 질소 하에서 2시간 동안 65 ℃로 가열하고, 포화 Na2CO3 (15 mL)으로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 EtOAc/MeOH (9:1)로 용리하는 분취용 TLC (0.5 mm)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 제공하였다.
Figure 112008069715314-PCT00160
실시예 14
N-(2-클로로-5-메틸-4-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 제조
Figure 112008069715314-PCT00161
단계 A: 4-(5-클로로-2-메틸-4-니트로페녹시)-1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘의 제조:
실시예 13, 단계 A의 절차에 따라 1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-올 (0.150 g, 0.557 mmol; 실시예 5, 단계 B에서와 같이 제조됨) 및 1-클로로-5-플루오로-4-메틸-2-니트로벤젠 (0.106 g, 0.557 mmol)으로부터 제조하였다. 3:1의 헥산/EtOAc → EtOAc로 용리하는 바이오태그 40S 컬럼에 의해 정제하여 생성물을 회백색 고체 (184 mg, 75％)로서 수득하였다.
Figure 112008069715314-PCT00162
단계 B: 2-클로로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-5-메틸아닐린의 제조:
실시예 13, 단계 B의 절차에 따라 1-(4-메톡시벤질)-4-(5-클로로-2-메틸-4-니트로페녹시)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (0.184 g, 0.419 mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 적색 고무 (170 mg, 48％)로서 수득하였다. LRMS (esi pos) m/e 409 (M+1).
단계 C: N-(2-클로로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-5-메틸페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 제조:
실시예 13, 단계 C의 절차에 따라 1-((4-플루오로페닐)카르바모일)시클로프로판카르복실산 (0.1796 g, 0.4989 mmol; WO 2005/030140 및 문헌 [Shih and Rankin, Synth. Comm. 1996, 26(4), 833-836]의 방법을 사용하여 시클로프로판-1,1-디카르복실산 및 4-플루오로아닐린으로부터 제조됨) 및 4-(1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-2-클로로-5-메틸벤젠아민 (0.170 g, 0.1996 mmol)으로부터 제조하였다. EtOAc로 용리하는 분취용 TLC (0.5 mm)에 의해 정제하였다. 생성물을 주황색 고체 (23 mg, 17％)로서 수득하였다. LRMS (esi pos) m/e 614 (M+1).
단계 D: N-(2-클로로-5-메틸-4-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시) 페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 제조:
실시예 13, 단계 D의 절차에 따라 N-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-2-클로로-5-메틸페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드 (23 mg, 0.034 mmol)로부터 제조하였다. EtOAc/MeOH (9:1)로 용리하는 분취용 TLC (0.5 mm)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체 (6 mg, 33％)로서 제공하였다.
Figure 112008069715314-PCT00163
실시예 15
N-(3-시아노-4-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 제조
Figure 112008069715314-PCT00164
단계 A: 4-(5-클로로-2-메틸-4-니트로페녹시)-1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘의 제조:
실시예 13, 단계 A의 절차에 따라 1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-올 (0.150 g, 0.557 mmol; 실시예 5, 단계 B에서와 같이 제조됨) 및 2-플루오로-5-니트로벤조니트릴 (0.0925 g, 0.557 mmol)로부터 제조하였다. 조 생성물을 3:1의 헥산/EtOAc → EtOAc로 용리하는 바이오태그 40S 컬럼에 의해 정제하여 생성물을 회백색 고체 (200 mg, 69％)로서 수득하였다.
Figure 112008069715314-PCT00165
단계 B: 5-아미노-2-(1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)벤조니트릴의 제조:
실시예 13, 단계 B의 절차에 따라 5-(1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-2-니트로벤조니트릴 (0.200 g, 0.481 mmol)로부터 제조하였다. 생성물을 황색 고무 (170 mg, 50％)로서 수득하였다. LRMS (esi pos) m/e 386 (M+1).
단계 C: N-(3-시아노-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 제조:
실시예 13, 단계 C의 절차에 따라 1-((4-플루오로페닐)카르바모일)시클로프로판카르복실산 (0.2183 g, 0.6065 mmol; WO 2005/030140 및 문헌 [Shih and Rankin, Synth. Comm. 1996, 26(4), 833-836]의 방법을 사용하여 시클로프로판-1,1-디카르복실산 및 4-플루오로아닐린으로부터 제조됨) 및 5-(1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-2-아미노벤조니트릴 (0.170 g, 0.2426 mmol)로부터 제조하였다. 조 생성물을 EtOAc로 용리하는 분취용 TLC (0.5 mm)에 의해 정제하였다. 생성물을 주황색 고체 (80 mg, 29％)로서 수득하였다. LRMS (esi pos) m/e 591 (M+1).
단계 D: N-(3-시아노-4-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 제조:
실시예 13, 단계 D의 절차에 따라 N-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-시아노페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드 (80 mg, 0.069 mmol)로부터 제조하였다. 조 생성물을 EtOAc/MeOH (9:1)로 용리하는 분취용 TLC (0.5 mm)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체 (11 mg, 31％)로서 수득하였다.
Figure 112008069715314-PCT00166
실시예 16
N-(3,4-디클로로-4-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 제조
Figure 112008069715314-PCT00167
단계 A: 4-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘의 제조:
실시예 13, 단계 A의 절차에 따라 1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-올 (0.150 g, 0.557 mmol; 실시예 5, 단계 B에서와 같이 제조됨) 및 1,3-디클로로-2-플루오로-5-니트로벤젠 (0.117 g, 0.557 mmol)으로부터 제 조하였다. 조 생성물을 3:1의 헥산/EtOAc → EtOAc로 용리하는 바이오태그 40S 컬럼에 의해 정제하여 생성물을 회백색 고체 (195 mg, 73％)로서 수득하였다.
Figure 112008069715314-PCT00168
단계 B: 3,5-디클로로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)아닐린의 제조:
실시예 13, 단계 B의 절차에 따라 1-(4-메톡시벤질)-4-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (0.195 g, 0.425 mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 황색 고무 (170 mg, 35％)로서 수득하였다. LRMS (esi pos) m/e 430 (M+1).
단계 C: N-(3,5-디클로로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 제조:
실시예 13, 단계 C의 절차에 따라 1-((4-플루오로페닐)카르바모일)시클로프로판카르복실산 (0.1354 g, 0.3762 mmol; WO 2005/030140 및 문헌 [Shih and Rankin, Synth. Comm. 1996, 26(4), 833-836]의 방법을 사용하여 시클로프로판-1,1-디카르복실산 및 4-플루오로아닐린으로부터 제조됨) 및 4-(1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3,5-디클로로벤젠아민 (0.170 g, 0.1505 mmol)으로부터 제조하였다. 조 생성물을 EtOAc로 용리하는 분취용 TLC (0.5 mm)에 의해 정제하였다. 생성물을 주황색 고체 (12 mg, 7％)로서 수득하였 다. LRMS (esi pos) m/e 634 (M+1).
단계 D: N-(3,5-디클로로-4-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 제조:
실시예 13, 단계 D의 절차에 따라 N-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3,5-디클로로페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드 (12 mg, 0.011 mmol)로부터 제조하였다. 조 생성물을 EtOAc/MeOH (9:1)로 용리하는 분취용 TLC (0.5 mm)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체 (1.3 mg, 19％)로서 제공하였다.
Figure 112008069715314-PCT00169
실시예 17
N-(4-플루오로페닐)-N-(3-메틸-4-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 제조
Figure 112008069715314-PCT00170
단계 A: 1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-4-(2-메틸-4-니트로페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘의 제조:
실시예 13, 단계 A의 절차에 따라 1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-올 (0.150 g, 0.557 mmol; 실시예 5, 단계 B에서와 같이 제조 됨) 및 1-플루오로-2-메틸-4-니트로벤젠 (0.0864 g, 0.557 mmol)으로부터 제조하였다. 조 생성물을 3:1의 헥산/EtOAc → EtOAc로 용리하는 바이오태그 40S 컬럼에 의해 정제하여 생성물을 회백색 고체 (107 mg, 48％)로서 수득하였다.
Figure 112008069715314-PCT00171
단계 B: 4-(1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-메틸아닐린의 제조:
실시예 13, 단계 B의 절차에 따라 1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-4-(2-메틸-4-니트로페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (0.107 g, 0.265 mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 황색 고무 (91 mg, 48％)로서 수득하였다. LRMS (esi pos) m/e 375 (M+1).
단계 C: N-(4-플루오로페닐)-N-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-메틸페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 제조:
실시예 13, 단계 C의 절차에 따라 1-((4-플루오로페닐)카르바모일)시클로프로판카르복실산 (0.2187 g, 0.6076 mmol; WO 2005/030140 및 문헌 [Shih and Rankin, Synth. Comm. 1996, 26(4), 833-836]의 방법을 사용하여 시클로프로판-1,1-디카르복실산 및 4-플루오로아닐린으로부터 제조됨) 및 4-(1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-메틸벤젠아민 (0.091 g, 0.2430 mmol)으로부터 제조하였다. 조 생성물을 EtOAc로 용리하는 분취용 TLC (0.5 mm)에 의해 정제하였다. 생성물을 주황색 고체 (18 mg, 11％)로서 수득하였다. LRMS (esi pos) m/e 579 (M+1).
단계 D: N-(4-플루오로페닐)-N-(3-메틸-4-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 제조:
실시예 13, 단계 D의 절차에 따라 N-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-메틸페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드 (18 mg, 0.027 mmol)로부터 제조하였다. 조 생성물을 EtOAc/MeOH (9:1)로 용리하는 분취용 TLC (0.5 mm)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체 (3.6 mg, 29％)로서 제공하였다.
Figure 112008069715314-PCT00172
실시예 18
N-(4-플루오로페닐)-N-(6-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)피리딘-3-일)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 제조
Figure 112008069715314-PCT00173
단계 A: 1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-4-(2-메틸-4-니트로페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘의 제조:
실시예 13, 단계 A의 절차에 따라 1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-올 (1.00 g, 3.71 mmol; 실시예 5, 단계 B로부터 수득됨) 및 2-클로로-5-니트로피리딘 (0.589 g, 3.71 mmol)으로부터 제조하였다. 조 물질을 3:1의 헥산/EtOAc → EtOAc로 용리하는 바이오태그 40S 컬럼 상에서 정제하여 생성물을 갈색 고체 (107 mg, 48％)로서 수득하였다.
Figure 112008069715314-PCT00174
단계 B: 6-(1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)피리딘-3-아민의 제조:
25 mL 둥근바닥 플라스크에 1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-4-(5-니트로피리딘-2-일옥시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (1.25 g, 3.19 mmol) 및 EtOH (10 mL)를 채웠다. SnCl2 이수화물 (3.60 g, 16.0 mmol)을 질소 하에서 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Na2CO3 (100 mL, 2 N)으로 희석하고, 클로로포름 (2 X 100 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 어두운 색의 오일을 얻었다. 조 물질을 EtOAc로 용리하는 바이오태그 40S 컬럼 상에서 정제하여 생성물을 녹색 오일 (800 mg, 65％)로서 제공하였다.
Figure 112008069715314-PCT00175
단계 C: N-(4-플루오로페닐)-N-(6-(1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)피리딘-3-일)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 제조:
100 mL 둥근바닥 플라스크에 6-(1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)피리딘-3-아민 (0.500 g, 1.38 mmol), 1-((4-플루오로페닐)카르바모일)시클로프로판카르보닐 플루오라이드 (0.545 g, 2.42 mmol; 실시예 6, 단계 A에서와 같이 제조됨) 및 DMF (10 mL)를 채웠다. DIEA (0.723 mL, 4.15 mmol)를 질소 하에서 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 50℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물 (1.55 g, 59％)을 제공하였다. LRMS (ESI+) 567 (M+H).
단계 D: N-(4-플루오로페닐)-N-(6-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)피리딘-3-일)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 제조:
실시예 13, 단계 D의 절차에 따라 N-(6-(1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)피리딘-3-일)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드 (1.55 g, 0.821 mmol)로부터 제조하였다. 조 물질을 EtOAc/MeOH (9:1)로 용리하는 분취용 TLC (0.5 mm)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체 (6.0 mg, 1.6％)로서 제공하였다.
Figure 112008069715314-PCT00176
실시예 19
2-(4-플루오로페닐)-N-(6-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)피리딘-3-일)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 제조
Figure 112008069715314-PCT00177
단계 A: (E)-2-(2-(4-플루오로페닐)히드라조노)아세트알데히드의 제조:
1-(4-플루오로페닐)히드라진 히드로클로라이드 (5.0 g, 30.75 mmol), 물 (20 mL) 및 아세트산 (20 mL)의 혼합물을 20분에 걸쳐 교반하면서 40％ 글리옥살 수용액 (17.6 mL, 153.8 mmol)에 첨가하였다. 2시간 동안 교반을 계속한 다음, 상기 혼합물을 여과하였다. 침전물을 물로 세척하고, 건조시켜 목적하는 생성물 5.0 g (98％)을 제공하였다.
Figure 112008069715314-PCT00178
단계 B: (E)-5-(2-(2-(4-플루오로페닐)히드라조노)에틸리덴)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온의 제조:
톨루엔 (15 mL) 중 디옥산-디온 (1.44 g, 10.0 mmol) 및 (E)-2-(2-(4-플루오로페닐)히드라조노)아세트알데히드 (1.66 g, 10.0 mmol)의 현탁액을 아세트산 (5 방울) 및 피페리딘 (5 방울)으로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 17시간 동안 실온에서 교반하였다. 침전된 축합 생성물을 여과하고, 경유(light petroleum)로 철저하게 세척하여 목적하는 생성물 2.87 g (98％)을 제공하였다.
Figure 112008069715314-PCT00179
단계 C: 2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산의 제조:
MeOH (10 mL) 중 (E)-5-(2-(2-(4-플루오로페닐)히드라조노)에틸리덴)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (0.60 g, 2.05 mmol) 및 NaOMe (0.133 g, 2.46 mmol)의 혼합물을 15시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 염을 냉각된 1 N HCl 용액으로 처리하고, DCM으로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 목적하는 생성물 0.42 g (87％)을 제공하였다.
Figure 112008069715314-PCT00180
단계 D: 2-(4-플루오로페닐)-N-(6-(1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)피리딘-3-일)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 제조:
25 mL 둥근바닥 플라스크에 6-(1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)피리딘-3-아민 (15 mg, 0.0415 mmol), 2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (24.3 mg, 0.104 mmol; 실시예 19, 단계 C에서와 같이 제조됨), HOBT-H2O (6.36 mg, 0.0415 mmol), EDCI (7.96 mg, 0.0415 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (5.36 mg, 0.0415 mmol) 및 DMF (3 mL) 를 채웠다. 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 생성물을 연갈색 고체 (30 mg, 90％)로서 수득하였다. LRMS (ESI+) 578 (M+H).
단계 E: 2-(4-플루오로페닐)-N-(6-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)피리딘-3-일)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 제조:
실시예 13, 단계 D의 절차에 따라 N-(6-(1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)피리딘-3-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (30 mg, 0.037 mmol)로부터 제조하였다. EtOAc/MeOH (9:1)로 용리하는 분취용 TLC (0.5 mm)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체 (6.0 mg, 1.6％)로서 제공하였다.
Figure 112008069715314-PCT00181
실시예 20
1-(3-플루오로-4-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(피리딘-2-일)우레아
Figure 112008069715314-PCT00182
단계 A: 1-(3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리 딘-4-일옥시)페닐)-3-(피리딘-2-일)우레아의 제조:
100 mL 둥근바닥 플라스크에 피리딘-2-카르보닐 아지드 (39.1 mg, 0.264 mmol) 및 THF (10 mL)를 채웠다. 반응 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 교반하였다. 4-(1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민 (20.0 mg, 0.0529 mmol; 실시예 5, 단계 D에서와 같이 제조됨)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM/MeOH 중의 7 M NH3, 50/1 → 10/1, v/v)에 의해 정제하여 생성물 (21 mg, 81％)을 제공하였다.
Figure 112008069715314-PCT00183
단계 B: 1-(3-플루오로-4-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(피리딘-2-일)우레아의 제조:
100 mL 둥근바닥 플라스크에 실시예 20, 단계 A로부터의 1-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(피리딘-2-일)우레아 (21.3 mg, 0.0427 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로아세트산 (487 mg, 4.27 mmol)을 채웠다. 반응 혼합물을 8시간 동안 80℃에서 교반하였다. CF3COOH를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM/MeOH 중의 7 M NH3, 50/1 → 10/1, v/v)에 의해 정제하여 생성물 (14 mg, 85％)을 제공하였다. LRMS (APCI-): 100％ 순도, 220 nm, m/z 377 (M-1);
Figure 112008069715314-PCT00184
실시예 21
N-(3-플루오로-4-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00185
단계 A: N-(3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드의 제조:
DMF (2 mL) 중 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (37 mg, 0.16 mmol), EDCI (91 mg, 0.48 mmol) 및 HOBt (64 mg, 0.48 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)아닐린 (30 mg, 0.079 mmol; 실시예 5, 단계 D에서와 같이 제조됨)을 첨가한 다음 Et3N (0.066 mL, 0.48 mmol)을 첨가하였다. 15시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NH4Cl, 포화 수 성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 조 물질을 제공하였고, 이를 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중의 2％ MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 45 mg (96％)을 제공하였다.
Figure 112008069715314-PCT00186
단계 B: N-(3-플루오로-4-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드의 제조:
N-(3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (0.045 g, 0.0758 mmol) 및 TFA (0.58 mL, 7.58 mmol)의 혼합물을 바이알 안에 넣고 4시간 동안 50℃에서 가열하였다. 공비혼합물로서 톨루엔을 사용하여 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 조 물질을 THF 및 Et3N으로 처리하고, 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중의 2％ MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 26.5 mg (74％)을 제공하였다.
Figure 112008069715314-PCT00187
실시예 22
N-(3-플루오로-4-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00188
실시예 21, 단계 A 및 B의 방법에 따라 3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)아닐린 (실시예 5, 단계 D로부터 수득됨) 및 2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (실시예 19, 단계 C에서와 같이 제조됨)으로부터 2-단계 공정에 의해 제조하였다. 조 물질을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중의 2％ MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 25 mg (2-단계 공정에 대해 68％)을 제공하였다.
Figure 112008069715314-PCT00189
실시예 23
N-(3-플루오로-4-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-메틸-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00190
실시예 21, 단계 A 및 B의 절차에 따라 3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3- 메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)아닐린 (실시예 5, 단계 D에서와 같이 제조됨) 및 2-메틸-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 [1-(4-플루오로페닐)히드라진 히드로클로라이드를 메틸히드라진으로 대체하여 실시예 19, 단계 A-C의 3-단계 절차에 따라 제조됨]으로부터 2-단계 공정에 의해 제조하였다. 조 물질을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중의 3％ MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 17 mg (2-단계 공정에 대해 64％)을 제공하였다.
Figure 112008069715314-PCT00191
실시예 24
N-(3-플루오로-4-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소피롤리딘-3-카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00192
실시예 21, 단계 A 및 B의 절차에 따라 3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)아닐린 (실시예 5, 단계 D에서와 같이 제조됨) 및 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소피롤리딘-3-카르복실산으로부터 2-단계 공정에 의해 제조하였다. 조 물질을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중의 3％ MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 4 mg (2-단계 공정에 대해 47％)을 제공하였다.
Figure 112008069715314-PCT00193
본 발명의 방법에 따라 제조될 수 있는 추가의 화합물은 하기 구조를 포함한다:
Figure 112008069715314-PCT00194
Figure 112008069715314-PCT00195
Figure 112008069715314-PCT00196
실시예 43
3-(4-클로로벤질)-5-(3-플루오로-4-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)피리미딘-4(3H)-온
Figure 112008069715314-PCT00197
단계 A: 5-브로모피리미딘-4(3H)-온의 제조:
0℃의 클로로포름 (1 L) 중 피리미딘-4(3H)-온 (30 g, 312 mmol)의 현탁액에 브롬 (16.0 mL, 312 mmol)을 첨가하였다. 메탄올 (10 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 헥산 및 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (50 g, 91.5％ 수율)로서 제공하였다.
Figure 112008069715314-PCT00198
단계 B: 3-(4-클로로벤질)-5-브로모피리미딘-4(3H)-온의 제조:
THF (10 mL) 및 DMF (6 mL) 중 5-브로모피리미딘-4(3H)-온 (1.5 g, 8.57 mmol)의 용액에 나트륨 히드라이드 (0.343 g, 8.57 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 4-클로로벤질 브로마이드 (1.76 g, 8.57 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고 에틸 아세테이트로 희석하여 반응물을 켄칭시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오태그 40S)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.388 g, 15.1％)로서 제공하였다.
Figure 112008069715314-PCT00199
단계 C: 3-(4-클로로벤질)-5-(4-(벤질옥시)-3-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온의 제조:
둥근바닥 플라스크에 3-(4-클로로벤질)-5-브로모피리미딘-4(3H)-온 (0.388 g, 1.30 mmol), 4-벤질옥시-3-플루오로페닐보론산 (0.382 g, 1.55 mmol), Pd(PPh3)4 (0.0748 g, 0.0648 mmol), LiCl (0.275 g, 6.48 mmol), 디옥산 (10 mL) 및 2 M 탄산나트륨 수용액 (5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 100℃에서 교반한 다음, 상기 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 희석하여 반응물을 켄칭시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔 류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오태그 40S)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.17 g, 31.2％ 수율)로서 제공하였다.
Figure 112008069715314-PCT00200
단계 D: 3-(4-클로로벤질)-5-(3-플루오로-4-히드록시페닐)피리미딘-4(3H)-온의 제조:
작은 둥근바닥 플라스크 안의 트리플루오로아세트산 (5 mL) 중 3-(4-클로로벤질)-5-(4-(벤질옥시)-3-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온 (0.17 g, 0.40 mmol)의 용액을 4시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (0.1 g, 75％)로서 제공하였다. LRMS (APCI pos) m/e 331.0 (M+1).
단계 E: 4-클로로-1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘의 제조:
500 mL 둥근바닥 플라스크에 옥시염화인 (6.63 mL, 72.4 mmol)을 첨가한 다음 디클로로에탄 (120 mL)을 첨가하였다. 실시예 5, 단계 B의 절차에 따라 제조된 1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-올 (6.5 g, 24.1 mmol)을 고체로서 그대로 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에서 1시간 동안 환류 온도 (115℃)에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 임의의 잔류 용매를 톨루엔 공비혼합물 (2 x 50 mL)에 의해 제거하였다. 생성된 조 물질을 디클로로메탄 (50 mL) 중에 용해시키고, 격렬한 버블링이 중지될 때까지 포화 NaHCO3을 천천히 첨가하였다. 이상 혼합물을 추가의 디클로로메탄 및 수성 중탄산나트륨으로 희석하고, 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 회백색 고체 6.6 g을 제공하였다. 상기 조 물질을 디클로로메탄으로 로딩하고 80/20의 헥산/에틸 아세테이트로 용리하면서 실리카 (바이오태그 40M) 상에서 크로마토그래프하여 생성물을 백색 결정성 고체 (6.0 g, 87％)로서 수득하였다.
Figure 112008069715314-PCT00201
단계 F: 3-(4-클로로벤질)-5-(3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)피리미딘-4(3H)-온의 제조:
10 mL 둥근바닥 플라스크에 실시예 43, 단계 E의 절차에 따라 제조된 1-(4-메톡시벤질)-4-클로로-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (13.0 mg, 0.0454 mmol), 및 DMF (0.5 mL) 중에 용해된 실시예 43, 단계 D의 절차에 따라 제조된 3-(4-클로로벤질)-5-(3-플루오로-4-히드록시페닐)피리미딘-4(3H)-온 (10 mg, 0.0302 mmol)을 첨가하였다. THF 중의 1 M 칼륨 t-부톡시드 용액 (0.0454 mL, 0.0454 mmol) 및 탄산칼륨 (6.27 mg, 0.0454 mmol)을 함께 첨가하고, 생성된 혼합물을 3시간 동안 110℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 조 혼합물을 물 (10 mL)과 에틸 아세테이트 (15 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 갈색 오일 24.1 mg을 제공하였다. 조 생성 물을 클로로포름으로 로딩하고 CHCl3 중의 1.5％ MeOH로 용리하면서 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오태그 12M)에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 회백색 고체 (5 mg, 28％)로서 제공하였다. LRMS (APCI pos) m/e 583.2 (M+1).
단계 G: 3-(4-클로로벤질)-5-(3-플루오로-4-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)피리미딘-4(3H)-온의 제조:
15 mL 용량의 반응 튜브에 트리플루오로아세트산 (0.5 mL) 중에 용해된 3-(4-클로로벤질)-5-(3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)피리미딘-4(3H)-온 (5 mg, 0.00859 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 씰링된 튜브 안에서 30분 동안 질소 하에서 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 잔류물을 1:1의 에테르:헥산 혼합물로 연화처리하였다. 생성된 고체를 여과하고, 에테르로 세척하고, 건조시켜 모노-TFA 염으로서 회백색 고체 (3.2 mg, 65％)를 제공하였다.
Figure 112008069715314-PCT00202
실시예 44
3-(3-플루오로-4-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-3,4-디히드로퀴나졸린-2(1H)-온
Figure 112008069715314-PCT00203
단계 A: 2-아미노-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)벤즈아미드의 제조:
디옥산 15 mL 중 이사토산 무수물 (1.63 g, 10 mmol)의 교반 현탁액에 실온에서 질소 하에서 분말 수산화나트륨을 첨가한 다음 3-플루오로-4-메톡시아닐린 (1.41 g, 10 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온의 오일조에 담그고 서서히 환류 온도로 가열하였다. 이산화탄소 기체의 발생이 분명해졌다. 2시간 동안 환류 온도에서 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디옥산을 사용하여 무기물을 여과제거하였다. 여과물을 건조상태로 농축시켜 갈색 고체를 얻었다. 조 생성물을 최소량의 고온의 95％ EtOH 중에 용해시키고나서 냉각시켰더니 결정이 형성되었다. 상기 결정을 여과하고, 최소량의 빙냉 95％ EtOH로 세정하여 황갈색 고체 (1.0 g, 39％)를 제공하였다.
Figure 112008069715314-PCT00204
단계 B: N-(2-아미노벤질)-3-플루오로-4-메톡시아닐린의 제조:
디옥산 2 mL 중 리튬 알루미늄 히드라이드 (121 mg, 3.2 mmol)의 교반 현탁액에 질소 하에서 환류 온도에서 2-아미노-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)벤즈아미드 (260 mg, 1 mmol)를 디옥산 2 mL 중의 용액으로서 첨가하였다. 밤새 환류한 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, H2O (150 μL), 15％ NaOH (150 μL) 및 H2O (450 μL)로 순차적으로 처리하여 켄칭시켰다. 수분 동안 교반한 후, 불균질 혼합물을 디옥산을 사용하여 GF/F 여과지를 통해 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물 (246 mg, 100％)을 제공하였다.
Figure 112008069715314-PCT00205
단계 C: 3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3,4-디히드로퀴나졸린-2(1H)-온의 제조:
건조 튜브 안의 0℃의 톨루엔 10 mL 중 조 N-(2-아미노벤질)-3-플루오로-4-메톡시아닐린 (246 mg, 1 mmol)의 교반 현탁액에 포스겐 용액 (톨루엔 중의 20％, 683 μL, 1.30 mmol)을 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 반응물을 30분에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 이어서, 상기 용액을 환류 온도로 가온하였다. 1시간 후, 반응물을 건조상태로 농축시키고, 잔류물을 최소량의 고온의 95％ EtOH 중에 용해시켰다. 침전물이 형성되었고, 이를 95％ EtOH를 사용하여 여과에 의해 단리하고, 건조시켜 황갈색 고체 (65 mg, 24％)를 제공하였다.
Figure 112008069715314-PCT00206
단계 D: 3-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-3,4-디히드로퀴나졸린-2(1H)-온의 제조:
건조 튜브 안의 0℃의 디클로로메탄 2.2 mL 중 3-(3-플루오로-4-메톡시페 닐)-3,4-디히드로퀴나졸린-2(1H)-온 (60 mg, 0.22 mmol)의 교반 용액에 순수한 보론 트리브로마이드 (104 μL, 1.1 mmol)를 시린지로 첨가하였다. 5분 후, 1/1의 EtOAc/헥산으로의 TLC는 출발 물질의 완전한 소비 및 약간 낮은 rf의 새로운 반점을 나타냈다. 포화 NaHCO3 (30 mL)을 교반하면서 부어 반응물을 켄칭시켰다. 9/1의 디클로로메탄/메탄올 (30 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 빠르게 교반하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 백색 고체 (40 mg, 70％)를 제공하였다.
Figure 112008069715314-PCT00207
단계 E: 3-(3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-3,4-디히드로퀴나졸린-2(1H)-온의 제조:
둥근바닥 플라스크에 3-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-3,4-디히드로퀴나졸린-2(1H)-온 (19 mg, 0.074 mmol) 및 DMF (0.7 mL)를 첨가하였다. 실시예 43, 단계 E의 절차에 따라 제조된 1-(4-메톡시벤질)-4-클로로-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (25.4 mg, 0.088 mmol)을 첨가한 다음, 탄산칼륨 (12.2 mg, 0.088 mmol) 및 THF 중의 1 M 칼륨 t-부톡시드 용액 (0.088 mL, 0.088 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소 하에서 4시간 동안 110℃에서 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 반응 혼합물을 물 (10 mL)과 에틸 아세테이트 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 갈색 오일 29.8 mg을 제공하였다. 상기 조 오일을 디클로로메탄:에테르의 혼합물로 연화처리하고, 생성된 고체를 여과하고, 건조시켜 목적하는 생성물을 황갈색 고체 (17.6 mg, 47％)로서 제공하였다. LRMS (APCI pos): m/e 510.2 (M+1).
단계 F: 3-(3-플루오로-4-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-3,4-디히드로퀴나졸린-2(1H)-온의 제조:
반응 튜브에 3-(3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-3,4-디히드로퀴나졸린-2(1H)-온 (17.6 mg, 0.035 mmol) 및 과잉의 트리플루오로아세트산 (0.5 mL)을 첨가하였다. 상기 용액을 씰링된 튜브 안에서 질소 하에서 30분 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하였다. 생성된 고체를 여과하고, 에테르로 세척하고, 건조시켜 모노-TFA 염으로서 목적하는 생성물을 회백색 고체 (12.8 mg, 74％)로서 제공하였다.
Figure 112008069715314-PCT00208
실시예 45
5-(3-플루오로-4-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-3-메틸-2-(페닐아미노)피리미딘-4(3H)-온
Figure 112008069715314-PCT00209
단계 A: 4-메톡시-N-페닐피리미딘-2-아민의 제조:
씰링된 튜브 안에 2-프로판올 (5 mL) 중의 2-클로로-4-메톡시피리미딘 (1.00 g, 6.92 mmol)을 첨가하였다. 아닐린 (0.757 mL, 8.30 mmol) 및 DIEA (1.45 mL, 8.30 mmol)를 첨가하고, HPLC에 의해 반응이 완료될 때까지 반응 혼합물을 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 점성 현탁액을 여과하고, 에탄올로 세척하고, 수집하고, 진공 하에 건조시켜 목적하는 생성물을 백색 고체 (0.164 g)로서 수득하였다. 여과물을 농축시킨 후에 EtOAc와 포화 수성 NaCl 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (1x)로 재추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 상기 조 생성물을 25:1의 디클로로메탄/EtOAc로 용리하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적하는 생성물을 백색 고체 (0.548 g)로서 수득하였고, 이를 여과된 생성물과 합하여 총 0.712 g (51％)의 목적하는 생성물을 수득하였다.
Figure 112008069715314-PCT00210
단계 B: 2-(페닐아미노)피리미딘-4(3H)-온의 제조:
아세트산 (20 mL) 중 4-메톡시-N-페닐피리미딘-2-아민 (0.632 g, 3.14 mmol) 의 용액에 HBr (2.132 mL, 18.84 mmol; H2O 중의 48 중량％)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 90 내지 95℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O로 희석하였다. 6 M 수성 NaOH를 사용하여 반응 혼합물의 pH를 5 내지 6으로 조정하였더니 고체 침전물이 형성되었다. 상기 고체를 여과하고, H2O로 세척하고, 수집하고, 진공 하에 건조시켜 목적하는 생성물을 백색 고체 (0.553 g, 94％)로서 수득하였다.
Figure 112008069715314-PCT00211
단계 C: 3-메틸-2-(페닐아미노)피리미딘-4(3H)-온의 제조:
DMF (10 mL) 중 2-(페닐아미노)피리미딘-4(3H)-온 (0.250 g, 1.34 mmol)의 용액에 LiH (0.012 g, 1.47 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25분 동안 교반한 후에 요오도메탄 (0.166 mL, 2.67 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 실온에서 교반하고, H2O를 사용하여 켄칭시키고, EtOAc와 포화 수성 NaCl 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (1x)로 재추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 조 황색 오일을 수득하였다. 상기 조 생성물을 30:1의 디클로로메탄/메탄올로 용리하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적하는 생성물을 백색 결정성 고체 (0.166 g, 62％)로서 수득하였다.
Figure 112008069715314-PCT00212
단계 D: 5-브로모-3-메틸-2-(페닐아미노)피리미딘-4(3H)-온의 제조:
0℃의 CHCl3 (5 mL)/MeOH (1 mL) 중 3-메틸-2-(페닐아미노)피리미딘-4(3H)-온 (0.104 g, 0.517 mmol)의 용액에 브롬 (0.027 mL, 0.517 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반한 후에 10％ 아황산수소나트륨 수용액을 사용하여 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (1x)로 재추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 목적하는 생성물을 백색 고체 (0.145 g; 100％)로서 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure 112008069715314-PCT00213
단계 E: 5-(4-(벤질옥시)-3-플루오로페닐)-3-메틸-2-(페닐아미노)피리미딘-4(3H)-온의 제조:
디옥산 (1.5 mL) 및 2 M 수성 Na2CO3 (1.5 mL) 중 5-브로모-3-메틸-2-(페닐아미노)피리미딘-4(3H)-온 (0.145 g, 0.518 mmol), 4-(벤질옥시)-3-플루오로페닐보론산 (0.153 g, 0.621 mmol), Pd(PPh3)4 (0.030 g, 0.026 mmol) 및 염화리튬 (0.110 g, 2.59 mmol)의 현탁액을 20분 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온 으로 냉각시킨 후에 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (1x)로 재추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 조 흑색 고체를 수득하였다. 상기 조 생성물을 10:1의 디클로로메탄/EtOAc로 용리하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적하는 생성물을 밀랍 빛이 나는 회백색 고체 (0.133 g, 64％)로서 수득하였다.
Figure 112008069715314-PCT00214
단계 F: 5-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-3-메틸-2-(페닐아미노)피리미딘-4(3H)-온의 제조:
TFA (1.5 mL) 중 5-(4-(벤질옥시)-3-플루오로페닐)-3-메틸-2-(페닐아미노)피리미딘-4(3H)-온 (0.133 g, 0.331 mmol)의 용액을 3.5시간 동안 40℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 건조상태로 농축시킨 다음, 20:1의 디클로로메탄/MeOH로 용리하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적하는 생성물을 거품이 많은 백색 고체 (0.103 g, 100％)로서 수득하였다.
Figure 112008069715314-PCT00215
단계 G: 5-(3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-3-메틸-2-(페닐아미노)피리미딘-4(3H)-온의 제조:
10 mL 둥근바닥 플라스크에 1-(4-메톡시벤질)-4-클로로-3-메틸-1H-피라졸 로[3,4-b]피리딘 (18.7 mg, 0.065 mmol; 실시예 43, 단계 E의 절차에 따라 제조됨) 및 5-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-3-메틸-2-(페닐아미노)피리미딘-4(3H)-온 (13.5 mg, 0.043 mmol)을 첨가하고, 상기 고체들을 DMF (0.5 mL) 중에 용해시켰다. 탄산칼륨 (9.0 mg, 0.065 mmol)을 첨가한 다음 THF 중의 1 M 칼륨 t-부톡시드 용액 (0.065 mL, 0.065 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 18시간 동안 110℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에 물 (5 mL)과 에틸 아세테이트 (10 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO3 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 오일 24.3 mg을 제공하였다. 상기 조 생성물을 에테르로의 연화처리에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 황갈색 고체 (16 mg, 65％)로서 제공하였다. LRMS (APCI pos) m/e 563.3 (M+1).
단계 H: 5-(3-플루오로-4-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-3-메틸-2-(페닐아미노)피리미딘-4(3H)-온의 제조:
15 mL 반응 튜브에 5-(3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-3-메틸-2-(페닐아미노)피리미딘-4(3H)-온 (16 mg, 0.028 mmol)을 첨가하고, 상기 고체를 트리플루오로아세트산 (0.5 mL, 과량) 중에 용해시켰다. 상기 용액을 씰링된 튜브 안에서 1시간 동안 80℃에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 조 물질을 에틸 아세테이트 중의 8％ MeOH로 용리하는 0.5 mm 분취용 TLC 플레이트 상에 로딩하여 정제하였다. 생성물을 연한 주황색 반고체 (1.9 mg, 15％)로서 수득하였다.
Figure 112008069715314-PCT00216
실시예 46
2-(시클로프로필메틸아미노)-5-(3-플루오로-4-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온
Figure 112008069715314-PCT00217
단계 A: 5-브로모-2-클로로피리미딘-4(3H)-온의 제조:
5-브로모-2-클로로피리미딘-4(3H)-온 (4.59 g, 50％)은 EP 1506967에 기재된 바와 같이 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘 (10.00 g, 43.88 mmol)으로부터 제조하였다.
단계 B: 5-브로모-2-클로로-3-메틸피리미딘-4(3H)-온의 제조:
DME (12 mL)/DMF (3 mL) 중 5-브로모-2-클로로피리미딘-4(3H)-온 (1.00 g, 4.78 mmol)의 용액에 0℃에서 N2 하에서 LiH (0.044 g, 5.25 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서 요오도메탄 (0.589 mL, 9.45 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반한 후에 1.5시간 동안 60℃에서 교반하였다. H2O를 사용하여 반응 혼합물을 켄칭시킨 다음, EtOAc와 포화 수성 NaCl 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (1x)로 재추출하 였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 조 황색 오일을 수득하였다. 상기 조 생성물을 25:1의 디클로로메탄/EtOAc로 용리하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적하는 생성물을 황색 결정성 고체 (0.764 g, 72％)로서 수득하였다.
Figure 112008069715314-PCT00218
단계 C: 5-브로모-2-(시클로프로필메틸아미노)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온의 제조:
n-BuOH (3 mL) 중 5-브로모-2-클로로-3-메틸피리미딘-4(3H)-온 (0.100 g, 0.45 mmol), 시클로프로필메탄아민 (0.051 mL, 0.58 mmol) 및 NaHCO3 (0.150 g, 1.79 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 EtOAc로 희석하였다. EtOAc 층을 H2O 및 포화 수성 NaCl로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc (1x)로 재추출하였다. 합한 EtOAc 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 목적하는 생성물을 연황색 고체 (0.114 g, 98％)로서 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure 112008069715314-PCT00219
단계 D: 5-(4-(벤질옥시)-3-플루오로페닐)-2-(시클로프로필메틸아미노)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온의 제조:
디옥산 (1.5 mL) 및 2 M 수성 Na2CO3 (1.5 mL) 중 5-브로모-2-(시클로프로필메틸아미노)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온 (0.112 g, 0.434 mmol), 4-(벤질옥시)-3-플루오로페닐보론산 (0.128 g, 0.521 mmol), Pd(PPh3)4 (0.025 g, 0.022 mmol) 및 염화리튬 (0.092 g, 2.17 mmol)의 현탁액을 30분 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (1x)로 재추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 조 흑색 고체를 수득하였다. 상기 조 생성물을 10:1의 디클로로메탄/EtOAc로 용리하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적하는 생성물을 거품이 많은 회백색 고체 (0.128 g, 78％)로서 수득하였다.
Figure 112008069715314-PCT00220
단계 E: 2-(시클로프로필메틸아미노)-5-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온의 제조:
TFA (2 mL) 중 5-(4-(벤질옥시)-3-플루오로페닐)-2-(시클로프로필메틸아미노)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온 (0.128 g, 0.337 mmol)의 용액을 2시간 45분 동안 40℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 건조상태로 농축시킨 후에 20:1의 디클로로메탄/MeOH로 용리하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적하는 생성물을 무색 유리질 고체 (0.080 g, 82％)로서 수득하였다.
Figure 112008069715314-PCT00221
단계 F: 2-(시클로프로필메틸아미노)-5-(3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온의 제조:
15 mL 용량의 반응 튜브에 1-(4-메톡시벤질)-4-클로로-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (20 mg, 0.07 mmol; 실시예 43, 단계 E의 절차에 따라 제조됨) 및 2-(시클로프로필메틸아미노)-5-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온 (22.1 mg, 0.077 mmol)을 첨가하고, 상기 고체들을 질소 하에서 DMF (1 mL) 중에 용해시켰다. 탄산칼륨 (10.6 mg, 0.0765 mmol)을 첨가한 다음 KOtBu (0.077 mL, 0.077 mmol, THF 중의 1 M 용액)를 첨가하였다. 반응 튜브를 씰링하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 110℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (5 mL)과 에틸 아세테이트 (10 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 적색 반고체 37.5 mg을 제공하였다. 상기 조 생성물을 2％ MeOH/DCM으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오태그 12M)에 의해 정제하여 적색 유리체 (23.8 mg, 63％)를 제공하였다. LRMS (APCI pos) m/e 541.3 (M+1).
단계 G: 2-(시클로프로필메틸아미노)-5-(3-플루오로-4-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온의 제조:
15 mL 용량의 반응 튜브에 2-(시클로프로필메틸아미노)-5-(3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온 (23.8 mg, 0.044 mmol)을 첨가하고, 상기 고체를 TFA (0.5 mL, 과량) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 씰링된 튜브 안에서 1시간 동안 80℃에서 교반하였다. 과잉의 용매를 증발시키고, 조 잔류물을 EtOAc를 사용하여 로딩하고 3％ MeOH/EtOAc로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오태그 12M)에 의해 정제하여 표제 화합물을 분홍색 고체 (8.5 mg, 46％)로서 제공하였다.
Figure 112008069715314-PCT00222
실시예 47
4-벤질-N-(3-플루오로-4-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00223
단계 A: 메틸 4-벤질-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-카르복실레이트의 제조:
0℃의 DMF (3 mL) 중 메틸 3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-카르복실레이트 (0.10 g, 0.65 mmol)의 용액에 LiH를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 벤질 클로라이드 (0.15 mL, 1.30 mmol)를 상기 온도에서 반응 혼합물에 첨가하고, 반응물 을 실온으로 가온하였다. 3일 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 빙수를 사용하여 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 목적하는 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중의 2％ MeOH)에 의해 정제하였다 (0.102 g, 64％).
Figure 112008069715314-PCT00224
단계 B: 4-벤질-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-카르복실산의 제조:
실온의 THF-MeOH 혼합물 (3:1 비, 6 mL) 중 메틸 4-벤질-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-카르복실레이트 (0.10 g, 0.41 mmol)의 용액에 LiOH (0.82 mL, 0.82 mmol, 1.0 M)를 첨가하였다. 4시간 동안 교반한 후, 1 N HCl (0.9 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 목적하는 생성물 (0.077 g, 82％)을 제공하였다.
Figure 112008069715314-PCT00225
단계 C: 4-벤질-N-(3-플루오로-4-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드의 제조:
실시예 21 (단계 A 및 B)에 대해 기재된 절차에 따라 3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)아닐린 (실시예 5, 단계 D에 따라 제조됨) 및 4-벤질-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-카르복실산으로부터 2-단계 공정에 의해 제조하였다. 조 물질을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중의 5％ MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물의 TFA 염으로서 18 mg (2-단계 공정에 대해 49％)을 제공하였다.
Figure 112008069715314-PCT00226
실시예 48
N-(3-플루오로-4-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-옥소피롤리딘-3-카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00227
단계 A: N-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-옥소피롤리딘-3-카르복스아미드의 제조:
100 mL 둥근바닥 플라스크에 4-(1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민 (20.0 mg, 0.053 mmol; 실시예 5, 단계 D로부터 수득됨), 2-옥소피롤리딘-3-카르복실산 (34.1 mg, 0.26 mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 히드로클로라이드 (50.7 mg, 0.26 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-올 (35.7 mg, 0.26 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (34.2 mg, 0.26 mmol) 및 THF (10 mL)를 채웠다. LC-MS가 출발 물질이 소비되었음을 나타낼 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다 (2일). 물 (10 mL)을 첨가하고, CH2Cl2 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH 중의 7 M NH3, 50/1 → 10/1, v/v)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (22.3 mg, 86.2％)을 제공하였다. LRMS (APCI neg) m/e 488 (M-1).
단계 B: N-(3-플루오로-4-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-옥소피롤리딘-3-카르복스아미드의 제조:
100 mL 둥근바닥 플라스크에 N-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-옥소피롤리딘-3-카르복스아미드 (22.3 mg, 0.046 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로아세트산 (259.7 mg, 2.28 mmol)을 채웠다. LC-MS가 출발 물질이 소비되었음을 나타낼 때까지 반응 혼합물을 60℃에서 교반하였다 (8시간). CF3COOH를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 컬럼 (실리카 겔, DCM/MeOH 중의 7 M NH3, 50/1 → 10/1, v/v)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (14.9 mg, 88.6％)을 제공하였다. HPLC: >99％ 순도, 1.91분 (254 nm);
Figure 112008069715314-PCT00228
실시예 49
N-(3-플루오로-4-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00229
단계 A: 메틸 1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-카르복실레이트의 제조:
250 mL 둥근바닥 플라스크에 1-메틸피롤리딘-2-온 (5.05 mL, 52.5 mmol), LDA (43.8 mL, 78.8 mmol, 1.8 M) 및 THF (125 mL)를 채웠다. 반응 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 메틸 클로로포르메이트 (6.06 mL, 78.8 mmol)를 첨가하고, LC-MS가 출발 물질이 소비되었음을 나타낼 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다 (4시간). 물 (125 mL)을 첨가하고, 수성 층을 EtOAc (3 x 250 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물 7.35 g (89％)을 제공하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112008069715314-PCT00230
단계 B: 1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-카르복실산의 제조:
250 mL 둥근바닥 플라스크에 메틸 1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-카르복실레이트 (1.89 g, 12.0 mmol), 칼륨 트리메틸실란올레이트 (4.64 g, 36.1 mmol) 및 THF (100 mL)를 채웠다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 다음 HCl (50 mL, Et2O 중의 2.0 M)을 첨가하고, 반응 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시켜 조 생성물 1.28 g (74.2％)을 제공하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112008069715314-PCT00231
단계 C: N-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-카르복스아미드의 제조:
100 mL 둥근바닥 플라스크에 4-(1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민 (15.0 mg, 0.040 mmol; 실시예 5, 단계 D로부터 수득됨), 1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-카르복실산 (28.4 mg, 0.20 mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 히드로클로라이드 (38.0 mg, 0.20 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-올 (26.8 mg, 0.20 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.035 mL, 0.20 mmol) 및 CH2Cl2 (10 mL)를 채웠다. LC-MS가 출발 물질이 소비되었음을 나타낼 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고, 수성 층을 CH2Cl2 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH 중의 7 M NH3, 50/1 → 10/1, v/v)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (14.8 mg, 74.1％)을 제공하였다.
Figure 112008069715314-PCT00232
단계 D: N-(3-플루오로-4-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-카르복스아미드의 제조:
100 mL 둥근바닥 플라스크에 N-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-카르복스아미드 (14.8 mg, 0.0294 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로아세트산 (335 mg, 2.94 mmol)을 채웠다. LC-MS가 출발 물질이 소비되었음을 나타낼 때까지 반응 혼합물을 60℃에서 교반하였다. CF3COOH를 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH 중의 7 M NH3, 50/1 → 10/1, v/v)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (10.2 mg, 90.5％)을 제공하였다.
Figure 112008069715314-PCT00233
실시예 50
N-(3-플루오로-4-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00234
단계 A: 메틸 1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트의 제조:
0℃의 DMF (3 mL) 중 메틸 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (0.10 g, 0.65 mmol)의 용액에 LiH (10 mg, 1.3 mmol)를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 요오도메탄 (0.08 mL, 1.30 mmol)을 상기 온도에서 반응 혼합물에 첨가 하고, 반응물을 실온으로 가온하였다. 3일 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 빙수를 사용하여 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 목적하는 생성물을 제공하였다.
단계 B: 1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산의 제조:
THF-MeOH 혼합물 (3:1 비, 8 mL) 중 메틸 1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (0.11 g, 0.65 mmol)의 용액에 실온에서 LiOH (1.3 mL, 1.3 mmol, 1.0 M)를 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 1 N HCl (1.3 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 목적하는 생성물 (0.044 g, 2-단계 공정에 대해 44％)을 제공하였다.
단계 C: N-(3-플루오로-4-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드의 제조:
실시예 21 (단계 A 및 B)에 대해 기재된 절차에 따라 3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)아닐린 (실시예 5, 단계 D에 따라 제조됨) 및 1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산으로부터 2-단계 공정에 의해 제조하였다. 조 물질을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중의 3％ MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 16 mg (99％)을 제공하였다.
Figure 112008069715314-PCT00235
실시예 51
5-(3-플루오로-4-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐아미노)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온
Figure 112008069715314-PCT00236
단계 A: 5-브로모-2-(4-플루오로페닐아미노)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온의 제조:
n-BuOH (3 mL) 중 5-브로모-2-클로로-3-메틸피리미딘-4(3H)-온 (0.100 g, 0.448 mmol; 실시예 46, 단계 B의 절차에 따라 제조됨), 4-플루오로벤젠아민 (0.056 ml, 0.582 mmol) 및 NaHCO3 (0.150 g, 1.79 mmol)의 혼합물을 밤새 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 EtOAc로 희석하였다. EtOAc 층을 H2O 및 포화 수성 NaCl로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc로 재추출하였다. 합한 EtOAc 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 목적하는 생성물을 연황색 고체 (0.132 g, 99％)로서 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 B: 5-(4-(벤질옥시)-3-플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐아미노)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온의 제조:
디옥산 (1.5 mL) 및 수성 Na2CO3 (1.5 mL) 중 5-브로모-2-(4-플루오로페닐아미노)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온 (0.130 g, 0.436 mmol), 4-(벤질옥시)-3-플루오로 페닐보론산 (0.129 g, 0.523 mmol), Pd(PPh3)4 (0.025 g, 0.022 mmol) 및 염화리튬 (0.092 g, 2.18 mmol)의 현탁액을 30분 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (1x)로 재추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 조 흑색 고체를 수득하였다. 상기 조 생성물을 10:1의 디클로로메탄/EtOAc로 용리하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적하는 생성물을 회백색 고체 (0.139 g, 76％)로서 수득하였다.
단계 C: 5-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-2-(4-플루오로페닐아미노)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온의 제조:
TFA (1.5 mL) 중 5-(4-(벤질옥시)-3-플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐아미노)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온 (0.139 g, 0.331 mmol)의 용액을 3시간 동안 40℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 건조상태로 농축시킨 다음, 20:1의 디클로로메탄/MeOH로 용리하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적하는 생성물을 백색 고체 (0.089 g, 82％)로서 수득하였다.
단계 D: 5-(3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐아미노)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온의 제조:
DMF (0.5 mL) 중에 용해된 5-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-2-(4-플루오로페닐아미노)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온 (25.2 mg, 0.077 mmol) 및 1-(4-메톡시벤질)-4-클로로-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (20 mg, 0.070 mmol)의 혼합물에 THF 중의 1 M KOtBu 용액 (0.077 ml, 0.077 mmol) 및 탄산칼륨 (10.6 mg, 0.077 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 110℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, EtOAc (15 mL)와 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수 및 Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜 조 생성물 27 mg을 제공하였다. 5％ MeOH/EtOAc로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (바이오태그 12M)에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 백색 고체 (4.6 mg, 11％)로서 제공하였다. LRMS (APCI pos) m/e 581.2 (M+1).
단계 E: 5-(3-플루오로-4-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐아미노)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온의 제조:
5-(3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐아미노)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온 (4.6 mg, 0.008 mmol) 및 TFA (0.5 mL)의 교반 혼합물을 1시간 동안 50℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 잔류 TFA에 대한 공비혼합물로서 톨루엔 (2 x 5 mL)을 사용하여 진공 하에서 농축시켰다. 1:1의 에테르:헥산으로의 연화처리에 의해 정제하고, 생성된 백색 고체를 여과에 의해 제거하고, 건조시켜 TFA 염으로서 목적하는 생성물 (3.9 mg, 86％)을 제공하였다.
Figure 112008069715314-PCT00237
실시예 52
N-(3-플루오로-4-(3-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00238
단계 A: 4-(1-(4-메톡시벤질)-3-비닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민의 제조:
4-(1-(4-메톡시벤질)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민 (3.68 g, 7.50 mmol, 실시예 7, 단계 B에 대한 절차에 따라 제조됨), 칼륨 비닐트리플루오로보레이트 (2.01 g, 15.0 mmol), 트리에틸아민 (2.08 ml, 15.0 mmol) 및 n-프로판올 (20 mL)의 혼합물에 5분 동안 N2를 살포한 후, Pd(dppf)Cl2 (0.306 g, 0.375 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 씰링된 용기 안에서 3시간 동안 100℃에서 가열하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후, 반응물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM (30 mL)과 물 (30 mL) 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM (2 x 10 mL)으로 재추출하였다. 합한 유기 상을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 조 물질을 20％ EtOAc/헥산 (1 L) → 1:1의 EtOAc/헥산 (1 L) → 2:1의 EtOAc/헥산 (2 L)으로 용리하는 바이오태그 플래쉬 65 크로마토그래피 시스템에 의해 정제하였다. 생성물을 적색 고체 (2.00 g, 64％)로서 수득하였다.
단계 B: 2-(1-(4-메톡시벤질)-4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)에탄올의 제조:
THF (5 mL) 중 4-(1-(4-메톡시벤질)-3-비닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민 (1.17 g, 3.00 mmol)의 교반 용액에 9-BBN (24.0 ml, 12.0 mmol, THF 중의 0.5 M)을 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 냉각시킨 다음 (빙욕조 안에 담금), 5 N 수성 수산화나트륨 (6.00 mL, 30.0 mmol)을 첨가하여 켄칭시켰다. 빙욕조에서 30분 동안 교반한 후, 30％ 수성 히드로겐 퍼옥시드 (2.88 mL, 30.0 mmol)를 첨가하였다. 5분 동안 0℃에서 교반한 후에 반응물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)과 EtOAc (20 mL) 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2 x 10 mL)로 재추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 DCM 중의 2％ MeOH로 용리하는 바이오태그 플래쉬 40M에 의해 정제하였다. 생성물을 밀랍 빛이 나는 고체 (1.0 g, 78％)로서 수득하였다.
단계 C: N-(3-플루오로-4-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드의 제조:
조 물질을 수성 NaHCO3 용액으로 처리한 것을 제외하고는 실시예 21, 단계 A 및 B에 대해 기재된 절차에 따라 2-(4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)에탄올 및 2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진 -4-카르복실산 (실시예 19, 단계 C에서와 같이 제조됨)으로부터 2-단계 공정에 의해 제조하였다. 조 물질을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중의 4％ MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 6.6 mg (64％)을 제공하였다.
Figure 112008069715314-PCT00239
실시예 53
N-(3-플루오로-4-(3-(3-(메틸카르바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00240
단계 A: N-(3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(3-(메틸카르바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 제조:
3:1의 DME:수성 2 N Na2CO3 (8 mL) 중에 용해된 N-(3-플루오로-4-(3-요오도-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드 (100 mg, 0.144 mmol; 실시예 7, 단계 C에서와 같이 제조됨), 3-(N-메틸아미노카르보닐)페닐 보론산 (51.47 mg, 0.288 mmol), Pd(PPh3)4 (8.31 mg, 0.0072 mmol)의 교반 혼합물을 70℃에서 가열하였다. 반응을 TLC (90/10의 CHCl3/MeOH)에 의해 모니터링하였다. 6시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL)와 물 (50 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 제공하였다. 상기 조 물질을 2％ MeOH/DCM으로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (바이오태그 12M)에 의해 정제하여 생성물을 연한 주황색 유리체 (36 mg, 35％)로서 제공하였다. LRMS (APCI pos) m/e 703.2 (M+H).
단계 B: N-(3-플루오로-4-(3-(3-(메틸카르바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 제조:
N-(3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(3-(메틸카르바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드 (35 mg, 0.050 mmol) 및 TFA (0.5 mL)의 교반 혼합물을 3시간 동안 70℃로 가열하거나, 또는 LC/MS에 의해 측정된 바와 같이 반응이 완료될 때까지 가열하였다. 상기 혼합물을 잔류 TFA에 대한 공비혼합물로서 톨루엔 (2 x 5 mL)을 사용하여 진공 하에서 농축시켰다. 조 물질을 1-10％ MeOH/CHCl3으로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (바이오태그 12M)에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 회백색 고체 (19 mg, 55％)로서 제공하였다.
Figure 112008069715314-PCT00241
실시예 54
N-(4-(3-(4-카르바모일페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00242
단계 A: N-(4-(3-(4-카르바모일페닐)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 제조:
3-(N-메틸아미노카르보닐)페닐 보론산을 벤즈아미드-4-보론산 (47.4 mg, 0.288 mmol)으로 대체하여 실시예 53, 단계 A의 절차에 따라 제조하였다. 수율: 12 mg, 12％. LRMS (APCI pos) m/e 689.1 (M+H).
단계 B: N-(4-(3-(4-카르바모일페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 제조:
N-(3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(3-(메틸카르바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드를 N-(4-(3-(4-카르바모일페닐)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드 (12 mg, 0.017 mmol)로 대체하여 실시예 53, 단계 B의 절차에 따라 제조하였다. 수율: 5.2 mg, 53％. LRMS (APCI pos) m/e 569.1 (M+H).
실시예 55
N-(3-플루오로-4-(3-(4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00243
단계 A: N-(3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 제조:
3-(N-메틸아미노카르보닐)페닐 보론산을 4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐보론산 (67.6 mg, 0.288 mmol)으로 대체하여 실시예 53, 단계 A의 절차에 따라 제조하였다. 수율: 75％의 순도로 62 mg, 43％. 상기 조 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. LRMS (APCI pos) m/e 759.1 (M+H).
단계 B: N-(3-플루오로-4-(3-(4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 제조:
N-(3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(3-(메틸카르바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드를 N-(3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디 카르복스아미드 (62 mg, 0.0817 mmol)로 대체하여 실시예 53, 단계 B의 절차에 따라 제조하였다. 수율: 31 mg, 50％.
Figure 112008069715314-PCT00244
실시예 56
N-(3-플루오로-4-(3-(4-(메톡시(메틸)카르바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00245
단계 A: N-(3-플루오로-4-(3-(4-(메톡시(메틸)카르바모일)페닐)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 제조:
3-(N-메틸아미노카르보닐)페닐 보론산을 4-(N,O-디메틸히드록실아미노카르보닐)페닐 보론산 (60.1 mg, 0.288 mmol)으로 대체하여 실시예 53, 단계 A의 절차에 따라 제조하였다. 수율: 59 mg, 56％. LRMS (APCI pos) m/e 733.0 (M+H).
단계 B: N-(3-플루오로-4-(3-(4-(메톡시(메틸)카르바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 제조:
N-(3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(3-(메틸카르바모일)페닐)-1H-피라졸 로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드를 N-(3-플루오로-4-(3-(4-(메톡시(메틸)카르바모일)페닐)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드 (59 mg, 0.0805 mmol)로 대체하여 실시예 53, 단계 B의 절차에 따라 제조하였다. 수율: 15.2 mg, 26％.
Figure 112008069715314-PCT00246
실시예 57
N-(4-(3-(4-((1H-피라졸-1-일)메틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00247
단계 A: N-(4-(3-(4-((1H-피라졸-1-일)메틸)페닐)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 제조:
3-(N-메틸아미노카르보닐)페닐 보론산을 1H-피라졸-1-벤질-4-보론산 (58.1 mg, 0.288 mmol)으로 대체하여 실시예 53, 단계 A의 절차에 따라 제조하였다. 수율: 52 mg, 47％. LRMS (APCI pos) m/e 726.2 (M+H).
단계 B: N-(4-(3-(4-((1H-피라졸-1-일)메틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 -4-일옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 제조:
N-(3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(3-(메틸카르바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드를 N-(4-(3-(4-((1H-피라졸-1-일)메틸)페닐)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드 (51.7 mg, 0.0712 mmol)로 대체하여 실시예 53, 단계 B의 절차에 따라 제조하였다. 수율: 12 mg, 23％.
Figure 112008069715314-PCT00248
실시예 58
N-(4-플루오로페닐)-N-(6-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)벤조[d]티아졸-2-일)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00249
단계 A: 6-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)벤조[d]티아졸-2-아민의 제조:
20 mL 씰링가능한 튜브에 1-(4-메톡시벤질)-4-클로로-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (0.500 g, 1.74 mmol; 실시예 43, 단계 E의 절차에 따라 제조됨), 2-아미노벤조[d]티아졸-6-올 (0.433 g, 2.61 mmol), N,N-디메틸피리딘-4-아민 (0.0425 g, 0.348 mmol) 및 브로모벤젠 (4 mL)을 채웠다. 반응 혼합물을 질소 하에서 12시간 동안 150℃로 가열한 후에 실온으로 냉각시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 조 물질을 다음 단계에서 직접 사용하였다. LRMS (APCI pos) m/e 418.2 (M+1).
단계 B: N-(4-플루오로페닐)-N-(6-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)벤조[d]티아졸-2-일)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 제조:
6-(1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)벤조[d]티아졸-2-아민 (0.700 g, 1.68 mmol) 및 1-((4-플루오로페닐)카르바모일)시클로프로판카르보닐 플루오라이드 (0.415 g, 1.84 mmol; 실시예 6, 단계 A로부터 수득됨)로부터 2-단계 공정 (실시예 6, 단계 B 및 C)에 의해 제조하였다. 조 물질을 분취용 TLC (0.5 mm 두께, EtOAc)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 2 mg (2-단계 공정에 대해 1％)을 제공하였다. LRMS (ESI pos) m/e 503.2 (M+1).
실시예 59
N-(2,5-디메틸-4-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00250
단계 A: 2,5-디메틸-4-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)아닐린의 제조:
2-아미노벤조[d]티아졸-6-올을 4-아미노-2,5-디메틸페놀 (0.358 g, 2.61 mmol)로 대체하여 실시예 58, 단계 A에 대한 절차에 따라 제조하였다. 조 물질을 다음 단계에서 직접 사용하였다. LRMS (APCI pos) m/e 389.2 (M+1).
단계 B: N-(2,5-디메틸-4-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 제조:
4-(1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-2,5-디메틸벤젠아민 (0.675 g, 1.74 mmol) 및 1-((4-플루오로페닐)카르바모일)시클로프로판카르보닐 플루오라이드 (0.391 g, 1.74 mmol; 실시예 6, 단계 A로부터 수득됨)로부터 2-단계 공정 (실시예 6, 단계 B 및 C)에 의해 제조하였다. 조 물질을 분취용 TLC (2.0 mm 두께, 4:1의 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 5.3 mg (2-단계 공정에 대해 1％)을 제공하였다. LRMS M+1 (474.3).
Figure 112008069715314-PCT00251
실시예 60
N-(4-플루오로페닐)-N-(2-메틸-4-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00252
단계 A: 2-메틸-4-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)아닐린의 제 조:
2-아미노벤조[d]티아졸-6-올을 4-아미노-3-메틸페놀 (0.321 g, 2.61 mmol)로 대체하여 실시예 58, 단계 A에 대한 절차에 따라 제조하였다. 조 물질을 다음 단계에서 직접 사용하였다. LRMS (APCI pos) m/e 375.2 (M+1).
단계 B: N-(4-플루오로페닐)-N-(2-메틸-4-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 제조:
4-(1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-2-메틸벤젠아민 (0.650 g, 1.74 mmol) 및 1-((4-플루오로페닐)카르바모일)시클로프로판카르보닐 플루오라이드 (0.391 g, 1.74 mmol; 실시예 6, 단계 A로부터 수득됨)로부터 2-단계 공정 (실시예 6, 단계 B 및 C)에 의해 제조하였다. 조 물질을 분취용 TLC (2.0 mm 두께, 4:1의 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 11.1 mg (2-단계 공정에 대해 1％)을 제공하였다. LRMS M+1 (460.3).
Figure 112008069715314-PCT00253
실시예 61
N-(4-(3-(4-(시클로프로필카르바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00254
단계 A: N-(4-(3-(4-(시클로프로필카르바모일)페닐)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 제조:
3-(N-메틸아미노카르보닐)페닐 보론산을 4-시클로프로필아미노카르보닐페닐보론산 (59.0 mg, 0.288 mmol)으로 대체하여 실시예 53, 단계 A의 절차에 따라 제조하였다. 수율: 80％의 순도로 37.6 mg, 29％. LRMS (APCI pos) m/e 729.0 (M+H).
단계 B: N-(4-(3-(4-(시클로프로필카르바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 제조:
N-(3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(3-(메틸카르바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드를 N-(4-(3-(4-(시클로프로필카르바모일)페닐)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드 (37 mg, 0.0508 mmol)로 대체하여 실시예 53, 단계 B의 절차에 따라 제조하였다. 수율: 11 mg, 30％.
Figure 112008069715314-PCT00255
실시예 62
N-(2-플루오로-4-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00256
단계 A: 2-플루오로-4-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)아닐린의 제조:
2-아미노벤조[d]티아졸-6-올을 4-아미노-3-플루오로페놀 (0.331 g, 2.61 mmol)로 대체하여 실시예 58, 단계 A에 대한 절차에 따라 제조하였다. 조 물질을 다음 단계에서 직접 사용하였다. LRMS (APCI pos) m/e 379.1 (M+1).
단계 B: N-(2-플루오로-4-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 제조:
4-(1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-2-플루오로벤젠아민 (0.250 g, 0.661 mmol) 및 1-((4-플루오로페닐)카르바모일)시클로프로판카르보닐 플루오라이드 (0.164 g, 0.727 mmol; 실시예 6, 단계 A로부터 수득됨)로부터 2-단계 공정 (실시예 6, 단계 B 및 C)에 의해 제조하였다. 조 물질을 분취용 TLC (1.0 mm 두께, 4:1의 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 1.7 mg (2-단계 공정에 대해 0.5％)을 제공하였다. LRMS M+1 (464.2).
Figure 112008069715314-PCT00257
실시예 63
N-(3-플루오로-4-(3-(4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00258
단계 A: N-(3-플루오로-4-(3-요오도-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 제조:
무수 DMF (30 mL) 중에 용해된 4-(1-(4-메톡시벤질)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민 (1.50 g, 3.06 mmol; 실시예 7, 단계 B에서와 같이 제조됨), 2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (1.43 g, 6.12 mmol; 실시예 19, 단계 C에서와 같이 제조됨) 및 HOBT-H2O (2.81 g, 18.4 mmol)의 혼합물에 EDCI (3.52 g, 18.4 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (60 mL)와 수성 NH4Cl (100 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 NaHCO3으로 세척하고, NaSO4 상에서 건조시키고, 건조상태로 증발시켰다. 조 물질을 MeOH로 연화처리하고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 제공하였다. 수율: 1.93 g, 89％. LRMS (APCI pos) m/e 707.0 (M+H).
단계 B: N-(3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 제조:
작은 둥근바닥 플라스크에 N-(3-플루오로-4-(3-요오도-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (30 mg, 0.0425 mmol), 4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐보론산 (20.0 mg, 0.0849 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (2.45 mg, 0.00212 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 3:1의 DME:수성 2 N Na2CO3 (2 mL) 중에 용해시켰다. 반응이 LC/MS에 의해 완료된 것으로 측정될 때까지 상기 혼합물을 70℃에서 교반하였다 (1 내지 18시간). 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (15 mL)와 물 (30 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 생성물을 제공하였다. 1-5％ MeOH/CHCl3으로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (바이오태그 12M)에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다. 수율: 40.2 mg, 81％, LRMS (APCI pos) m/e 770.1 (M+H).
단계 C: N-(3-플루오로-4-(3-(4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 제조:
N-(3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(3-(메틸카르바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드를 N-(3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (40 mg, 0.0520 mmol)로 대체하여 실시예 53, 단계 B의 절차에 따라 제조하였다. 1-2％ MeOH/CHCl3으로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (바이오태그 12M)에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 황색 고체 (16.2 mg, 48％)로서 제공하였다.
Figure 112008069715314-PCT00259
실시예 64
N-(3-플루오로-4-(3-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00260
단계 A: N-(3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 제조:
3-(N-메틸아미노카르보닐)페닐 보론산을 페닐보론산 (35 mg, 0.28 mmol)으로 대체하여 실시예 53, 단계 A의 절차에 따라 제조하였다. 50:50의 헥산:에틸 아세 테이트로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (바이오태그 12M)에 의해 정제하였다. 수율: 32 mg, 35％. LRMS (APCI pos) m/e 646.2 (M+H).
단계 B: N-(3-플루오로-4-(3-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 제조:
N-(3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(3-(메틸카르바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드를 N-(3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드 (32 mg, 0.049 mmol)로 대체하여 실시예 53, 단계 B의 절차에 따라 제조하였다. 조 물질을 1:1의 에테르:헥산으로의 연화처리에 의해 정제하여 TFA 염으로서 목적하는 생성물을 제공하였다. 수율: 19 mg, 61％.
Figure 112008069715314-PCT00261
실시예 65
4-(4-(2-플루오로-4-(1-(4-플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카르복스아미도)페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)벤조산
Figure 112008069715314-PCT00262
단계 A: 메틸 4-(4-(2-플루오로-4-(1-(4-플루오로페닐카르바모일)시클로프로 판카르복스아미도)페녹시)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)벤조에이트의 제조:
3-(N-메틸아미노카르보닐)페닐 보론산을 4-메톡시카르보닐페닐보론산 (207 mg, 1.15 mmol)으로 대체하여 실시예 53, 단계 A의 절차에 따라 제조하였다. 조 물질을 50:50의 헥산:에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (바이오태그 12M)에 의해 정제하였다. 수율: 92％의 순도로 223 mg, 50％. LRMS (APCI pos) m/e 704.1 (M+H).
단계 B: 4-(4-(2-플루오로-4-(1-(4-플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카르복스아미도)페녹시)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)벤조산의 제조:
메틸 4-(4-(2-플루오로-4-(1-(4-플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카르복스아미도)페녹시)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)벤조에이트 (230 mg, 0.327 mmol)를 MeOH (5 mL) 중에 용해시키고, 10％ NaOH 수용액 (0.65 ml, 1.63 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 최소량의 부피가 되도록 증발시키고, 조 물질을 에틸 아세테이트 (50 mL)와 물 (50 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 목적하는 생성물을 백색 고체 (90％의 순도로 191 mg, 76％)로서 제공하였다. LRMS (APCI pos) m/e 690.2 (M+H).
단계 C: 4-(4-(2-플루오로-4-(1-(4-플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카 르복스아미도)페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)벤조산의 제조:
N-(3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(3-(메틸카르바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드를 4-(4-(2-플루오로-4-(1-(4-플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카르복스아미도)페녹시)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)벤조산 (20 mg, 0.029 mmol)으로 대체하여 실시예 53, 단계 B의 절차에 따라 제조하였다. 조 물질을 1:1의 에테르:헥산으로의 연화처리에 의해 정제하여 TFA 염으로서 목적하는 생성물을 제공하였다. 수율: 9.2 mg, 46％.
Figure 112008069715314-PCT00263
실시예 66
N-(3-플루오로-4-(3-(5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)푸란-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00264
단계 A: 1-((4-브로모푸란-2-일)메틸)-4-메틸피페라진의 제조:
빙욕조로 냉각된 4-브로모푸란-2-카르브알데히드 (2.10 g, 12.0 mmol) 및 THF (10 mL)의 교반 혼합물에 1-메틸피페라진 (1.60 ml, 14.4 mmol)을 적가한 다 음, 고체 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (3.81 g, 18.0 mmol)를 3번으로 나누어 첨가하였다. 아세트산 (0.343 ml, 6.00 mmol)을 첨가하고, 반응물을 주변 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 어두운 색의 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, 5 N NaOH를 첨가하여 pH > 12로 염기성화시켰다. 상기 혼합물을 디에틸 에테르 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 흑색 오일 (2.10 g, 66％)을 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
단계 B: 1-메틸-4-((4-(트리부틸스탄닐)푸란-2-일)메틸)피페라진의 제조:
1-((4-브로모푸란-2-일)메틸)-4-메틸피페라진 (2.10 g, 8.10 mmol) 및 THF (50 mL)의 교반 혼합물을 건조된 아이스/아세톤 욕조에서 -78℃로 냉각시켰다. tert-부틸리튬 (7.60 mL, 12.2 mmol; 펜탄 중의 1.6 M)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 트리부틸클로로스탄난 (2.09 ml, 7.70 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. pH 7의 인산염 완충액 (20 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭시키고 실온으로 가온하였다. 상기 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 1:1의 EtOAc/헥산 (500 mL) → 2:1의 EtOAc/헥산 (500 mL) → EtOAc (1 L)로 용리하는 바이오태그 40S 컬럼 상에서 정제하여 생성물을 연황색 오일 (0.77 g, 1H-NMR에 의해 86:14 비의 1-((4-브로모-5-(트리부틸스탄닐)푸란-2-일)메틸)-4-메틸피페라진 대 1-메틸-4-((4-(트리부틸스탄닐)푸란-2-일)메틸)피페라진의 혼합물)로서 제 공하였다. 상기 혼합물을 이 단계에서 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
단계 C: N-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 제조:
4-(1-(4-메톡시벤질)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민 (0.490 g, 1.0 mmol, 실시예 7, 단계 B에 따라 제조됨) 및 아세토니트릴 (5 mL)을 1-((4-플루오로페닐)카르바모일)-시클로프로판카르보닐 플루오라이드 (0.450 g, 2.00 mmol, 실시예 6, 단계 A에 따라 제조됨)와 함께 씰링된 용기 안에서 4시간 동안 100℃에서 가열하였다. 상기 현탁액을 주변 온도로 냉각시킨 다음 15분 동안 빙욕조로 냉각시켰다. 고체를 여과하여 순수한 목적하는 생성물 (0.52 g, 75％)을 제공하였다. LRMS (APCI-): 100％ 순도, 220 nm, m/z 694 (M-1).
단계 D: N-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)푸란-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 제조:
디옥산 (0.5 mL) 중 N-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드 (35 mg, 0.0503 mmol) 및 14:86의 1-메틸-4-((4-(트리부틸스탄닐)푸란-2-일)메틸)피페라진 및 1-((4-브로모-5-(트리부틸스탄닐)푸란-2-일)메틸)-4-메틸피페라진의 혼합물 (26.0 mg, 0.0554 mmol, 실시예 66, 단계 B에서 제조됨)의 교반 혼 합물에 2분 동안 N2를 살포하였다. PdCl2(PPh3)2 (2 mg, 0.003 mmol)를 첨가하고, 반응물을 씰링된 용기 안에서 18시간 동안 90℃로 가열하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후, 조 반응 혼합물을 90:10의 CHCl3/MeOH (7 N NH3을 함유함)로 용리하는 분취용 TLC 플레이트 (0.5 mm 두께, Rf = 0.60) 상에 직접 로딩하였다. 생성물을 회백색 고체 (27 mg, 1H-NMR에 의해 83:17의 N-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(3-브로모-5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)푸란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드 및 N-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)푸란-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 혼합물)로서 단리하였다. 생성물의 혼합물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 E: N-(3-플루오로-4-(3-(5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)푸란-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 제조:
17:83의 N-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)푸란-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드 및 N-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(3-브로모-5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)푸란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)-시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 혼합물 (26 mg, 0.035 mmol)을 TFA (0.5 mL)와 함께 씰링된 용기 안에서 2시간 동안 80℃에서 가열하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 공비혼합물로서 톨루엔을 사용하여 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 고체를 EtOAc (5 mL)와 1:1의 포화 수성 NaHCO3/물 (5 mL) 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 재추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (5 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 CHCl3 중의 10％ MeOH (7 N NH3을 함유함)로 용리하는 분취용 TLC (0.5 mm 두께; N-(4-(3-(3-브로모-5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)푸란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드: Rf = 0.33; N-(3-플루오로-4-(3-(5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)푸란-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드: Rf = 0.25)에 의해 분리하였다. 생성물인 N-(3-플루오로-4-(3-(5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)푸란-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드를 백색 분말 (1 mg, 5％)로서 수득하였다. HPLC: 98％ 순도 (254 nm); LRMS (ESI+): 100％ 순도, 220 nm, 628 m/z (M+1);
Figure 112008069715314-PCT00265
실시예 67
N-(4-(3-(3-브로모-5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)푸란-2-일)-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00266
단계 A: N-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(3-브로모-5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)푸란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 제조:
디옥산 (0.5 mL) 중 N-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드 (35 mg, 0.0503 mmol, 실시예 66, 단계 C에 따라 제조됨) 및 14:86의 1-메틸-4-((4-(트리부틸스탄닐)푸란-2-일)메틸)피페라진 및 1-((4-브로모-5-(트리부틸스탄닐)푸란-2-일)메틸)-4-메틸피페라진의 혼합물 (26.0 mg, 0.0554 mmol, 실시예 66, 단계 B에 따라 제조됨)의 교반 혼합물에 2분 동안 N2를 살포한 다음, PdCl2(PPh3)2 (2 mg, 0.003 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 씰링된 용기 안에서 18시간 동안 90℃에서 가열하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후, 조 반응 혼합물을 90:10의 CHCl3/MeOH (7 N NH3을 함유함)로 용리하는 분취용 TLC 플레이트 (0.5 mm 두께, Rf = 0.60) 상에 직접 로딩하였다. 생성물을 회백색 고체 (27 mg, 83:17의 N-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(3-브로모-5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)푸란-2-일)- 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드 및 N-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)푸란-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 혼합물)로서 단리하였다.
Figure 112008069715314-PCT00267
생성물의 혼합물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 B: N-(4-(3-(3-브로모-5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)푸란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 제조:
17:83의 N-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)푸란-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드 및 N-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(3-브로모-5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)푸란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)-시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 혼합물 (26 mg, 0.035 mmol)을 TFA (0.5 mL)와 함께 씰링된 용기 안에서 2시간 동안 80℃에서 가열하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 공비혼합물로서 톨루엔을 사용하여 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 고체를 EtOAc (5 mL)와 1:1의 포화 수성 NaHCO3/물 (5 mL) 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 재추출하 였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 CHCl3 중의 10％ MeOH (7 N NH3을 함유함)로 용리하는 분취용 TLC (0.5 mm 두께; N-(4-(3-(3-브로모-5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)푸란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드: Rf = 0.33; N-(3-플루오로-4-(3-(5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)푸란-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드: Rf = 0.25)에 의해 분리하였다. 생성물인 N-(4-(3-(3-브로모-5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)푸란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드를 백색 분말 (8 mg, 32％)로서 수득하였다. HPLC: 98％ 순도 (254 nm); LRMS (ESI+): 100％ 순도, 220 nm, 708, 606 (피페라진이 손실됨) m/z (M+1);
Figure 112008069715314-PCT00268
1H-NMR/13C-NMR 상호 분광학은 기재된 브로모-푸란 위치이성질체와 일치하였다.
실시예 68
N-(3-플루오로-4-(3-(4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00269
단계 A: N-(3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 제조:
DMF (2 mL) 중 4-(4-(2-플루오로-4-(1-(4-플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카르복스아미도)페녹시)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)벤조산 (20.7 mg, 0.0300 mmol; 실시예 66, 단계 B에서 제조됨) 및 HOBt-H2O (4.59 mg, 0.0300 mmol)의 혼합물에 EDCI (5.74 mg, 0.030 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 1-메틸피페라진 (0.0028 ml, 0.025 mmol)을 첨가한 다음 TEA (0.0042 ml, 0.0300 mmol)를 첨가하고, 출발 물질이 LC/MS에 의해 측정된 바와 같이 전부 소비될 때까지 상기 혼합물을 질소 분위기 하에서 실온에서 교반하였다. 조 반응 혼합물을 수성 NH4Cl (10 mL)과 에틸 아세테이트 (15 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 생성물을 무색 오일로서 제공하였다. 4％ MeOH/CHCl3으로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (바이오태그 12M)에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 무색 유리체 (95％의 순도로 10 mg, 49％)로서 제공하였다. LRMS (APCI pos) m/e 772.2 (M+H).
단계 B: N-(3-플루오로-4-(3-(4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 제조:
N-(3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(3-(메틸카르바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드를 N-(3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드 (10 mg, 0.013 mmol)로 대체하여 실시예 53, 단계 B의 절차에 따라 제조하였다. 조 물질을 에테르 중의 5％ MeOH로의 연화처리에 의해 정제하여 디-TFA 염으로서 목적하는 생성물 (7.82 mg, 68％)을 제공하였다.
Figure 112008069715314-PCT00270
실시예 69
N-(3-플루오로-4-(3-(4-(2-메톡시에틸카르바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00271
단계 A: N-(3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(4-(2-메톡시에틸카르바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판- 1,1-디카르복스아미드의 제조:
1-메틸피페라진을 2-메톡시에탄아민 (0.0031 ml, 0.036 mmol)으로 대체하여 실시예 68, 단계 A의 절차에 따라 제조하였다. 조 물질을 3％ MeOH/CHCl3으로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (바이오태그 12M)에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 무색 유리체 (90％의 순도로 21.7 mg, 73％)로서 제공하였다. LRMS (APCI pos) m/e 747.1 (M+H).
단계 B: N-(3-플루오로-4-(3-(4-(2-메톡시에틸카르바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 제조:
N-(3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(3-(메틸카르바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드를 N-(3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(4-(2-메톡시에틸카르바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드 (21.7 mg, 0.029 mmol)로 대체하여 실시예 53, 단계 B의 절차에 따라 제조하였다. 조 물질을 5％ MeOH/CHCl3으로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (바이오태그 12M)에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 백색 고체 (95％의 순도로 9.7 mg, 50％)를 제공하였다.
Figure 112008069715314-PCT00272
실시예 70
N-(3-플루오로-4-(3-(4-(2-히드록시에틸카르바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00273
단계 A: N-(3-플루오로-4-(3-(4-(2-히드록시에틸카르바모일)페닐)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 제조:
1-메틸피페라진을 2-아미노에탄올 (0.0027 ml, 0.044 mmol)로 대체하여 실시예 68, 단계 A의 절차에 따라 제조하였다. 조 물질을 DCM/에테르로부터의 재결정화에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 백색 고체 (95％의 순도로 17.2 mg, 50％)로서 제공하였다. LRMS (APCI pos) m/e 733.1 (M+H).
단계 B: N-(3-플루오로-4-(3-(4-(2-히드록시에틸카르바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 제조:
N-(3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(3-(메틸카르바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드를 N-(3-플루오로-4-(3-(4-(2-히드록시에틸카르바모일)페닐)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판- 1,1-디카르복스아미드 (17.2 mg, 0.0235 mmol)로 대체하여 실시예 53, 단계 B의 절차에 따라 제조하였다. 조 물질을 MeOH (2 mL) 중에 용해시키고, 수성 중탄산나트륨 (대략 1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고 LC/MS에 의해 모니터링하였다. 메탄올을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 10％ Na2CO3 수용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체 (12.1 mg, 84％)로서 제공하였다.
Figure 112008069715314-PCT00274
실시예 71
N-(4-(3-(4-(2-(디메틸아미노)에틸카르바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00275
단계 A: N-(4-(3-(4-(2-(디메틸아미노)에틸카르바모일)페닐)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 제조:
1-메틸피페라진을 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 (0.0035 ml, 0.032 mmol)으로 대체하여 실시예 68, 단계 A의 절차에 따라 제조하였다. 조 물질을 10％ MeOH/CHCl3으로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (바이오태그 12M)에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 불투명한 반고체로서 제공하였다. 수율: 18 mg, 75％. LRMS (APCI pos) m/e 760.2 (M+H).
단계 B: N-(4-(3-(4-(2-(디메틸아미노)에틸카르바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 제조:
N-(3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(3-(메틸카르바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드를 N-(4-(3-(4-(2-(디메틸아미노)에틸카르바모일)페닐)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드 (18 mg, 0.0237 mmol)로 대체하여 실시예 53, 단계 B의 절차에 따라 제조하였다. 조 물질을 에테르:헥산으로의 연화처리에 의해 정제하여 디-TFA 염으로서 목적하는 생성물 (14 mg, 71％)을 제공하였다.
Figure 112008069715314-PCT00276
실시예 72
N-(3-플루오로-4-(3-(4-(메틸카르바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00277
단계 A: N-(3-플루오로-4-(3-요오도-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-카르복스아미드의 제조:
100 mL 둥근바닥 플라스크에 4-(1-(4-메톡시벤질)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민 (300.0 mg, 0.6119 mmol), 1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-카르복실산 (87.59 mg, 0.6119 mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 히드로클로라이드 (351.9 mg, 1.836 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-올 (248.0 mg, 1.836 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (395.4 mg, 3.060 mmol) 및 THF (50 mL)를 채웠다. 반응 혼합물을 밤새 주변 온도에서 교반한 후에 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 재추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 상기 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH 중의 7 M NH3, 100/1 → 10/1, v/v)에 의해 정제하여 생성물 (0.360 g, 95.6％)을 제공하였다.
Figure 112008069715314-PCT00278
단계 B: N-(3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(4-(메틸카르바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-카르복스아미드의 제조:
50 mL 둥근바닥 플라스크에 N-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-카르복스아미드 (20.0 mg, 0.0325 mmol), 4-(메틸카르바모일)페닐보론산 (17.5 mg, 0.0975 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (7.51 mg, 0.00650 mmol), Na2CO3 (0.0812 ml, 0.162 mmol) 및 DME (10 mL)를 채웠다. 반응 혼합물을 4시간 동안 60℃에서 교반한 다음 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 재추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH 중의 7 M NH3, 100/1 → 10/1, v/v)에 의해 정제하여 생성물 (10.8 mg, 53.4％)을 제공하였다. LRMS (APCI pos) m/e 623 (M+1).
단계 C: N-(3-플루오로-4-(3-(4-(메틸카르바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-카르복스아미드의 제조:
50 mL 둥근바닥 플라스크에 N-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(4-(메틸카르바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-카르복스아미드 (10.8 mg, 0.0173 mmol) 및 CF3COOH (2 mL)를 채웠다. 반응 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 교반하였다. 이어서, CF3COOH를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH 중의 7 M NH3, 50/1 → 10/1, v/v)에 의해 정제하여 생성물 (3.9 mg, 44.7％)을 제공하였다.
Figure 112008069715314-PCT00279
실시예 73
N-(3-플루오로-4-(3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00280
단계 A: N-(3-플루오로-4-(3-(4-플루오로페닐)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 제조:
4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐보론산을 4-플루오로페닐보론산 (11.9 mg, 0.0849 mmol)으로 대체하여 실시예 63, 단계 B의 절차에 따라 제조하였다. 조 물질을 1.5％ MeOH/CHCl3으로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (바이오태그 12M)에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다. 수율: 65％의 순도로 34 mg, 77％. LRMS (APCI pos) m/e 675.3 (M+H).
단계 B: N-(3-플루오로-4-(3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 제조:
N-(3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(3-(메틸카르바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드를 N-(3-플루오로-4-(3-(4-플루오로페닐)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (34 mg, 0.033 mmol)로 대체하여 실시예 53, 단계 B의 절차에 따라 제조하였다. 조 물질을 3％ MeOH/CHCl3으로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (바이오태그 12M)에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다. 수율: 10 mg, 55％.
Figure 112008069715314-PCT00281
실시예 74
N-(2-클로로-5-메틸-4-(3-(4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00282
단계 A: 1-(4-메톡시벤질)-4-(5-클로로-2-메틸-4-니트로페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘의 제조:
1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-올 (255 g, 999 mmol, 실시예 1, 단계 B에 기재된 절차를 사용하여 제조함), 1-클로로-5-플루오로-4-메틸-2-니트로벤젠 (94.7 g, 499 mmol), 탄산세슘 (325 g, 1.0 mol) 및 DMF (2 L)의 교반 혼합물을 6시간 동안 95℃로 가열하였다. 반응물을 주변 온도로 냉각시키고, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 상을 여과한 다음 분리하였다. 수성 상을 EtOAc로 재추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 조 물질을 5％ EtOAc/헥산 (12 L) → 10％ EtOAc/헥산 (6 L) → 20％ EtOAc/헥산 (6 L) → 30％ EtOAc/헥산 (6 L)으로 용리하는 바이오태그 플래쉬 75L 크로마토그래피 시스템에 의해 정제하였다. 생성물을 점성의 오일 (42 g, 9％)로서 수득하였다.
단계 B: 4-(5-클로로-2-메틸-4-니트로페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘의 제조:
1-(4-메톡시벤질)-4-(5-클로로-2-메틸-4-니트로페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (42 g, 98.9 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로아세트산 (76.2 ml, 989 mmol)을 4시간 동안 환류 온도에서 교반하였다. 반응물을 공비혼합물로서 톨루엔을 사용하여 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3을 첨가하여 산을 중화시키고, 생성된 현탁액을 20분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 물 로 세척하여 잔류 NaHCO3을 제거하였다. 고체를 톨루엔 공비혼합물에 의해 추가로 건조시켰다. 황갈색 고체를 18시간 동안 고진공 하에 그대로 두었다. 생성물 (22 g, 70％)을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 C: 4-(5-클로로-2-메틸-4-니트로페녹시)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘의 제조:
DMF (100 mL) 중 4-(5-클로로-2-메틸-4-니트로페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (21.0 g, 68.9 mmol)의 교반 용액에 25℃에서 N2 하에서 새롭게 분쇄된 (분쇄기/유봉) 수산화칼륨 조각 (11.6 g, 207 mmol)을 첨가하자마자 바로 요오드 (26.2 g, 103 mmol)를 첨가하였다. 어두운 색의 반응물을 6시간 동안 50℃로 가열하였다. 수성 10％ NaHSO3 (75 mL)을 첨가하여 상기 혼합물을 켄칭시켰다. 상기 현탁액을 물 (100 mL)을 첨가하여 추가로 희석하고 여과하였다. 생성된 침전물을 물로 세척하고, 톨루엔 공비혼합물에 의해 건조시킨 다음, 2일 동안 고진공 하에 그대로 두었다. 담갈색 분말 (26.5 g, 69％)을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 D: 1-(4-메톡시벤질)-4-(5-클로로-2-메틸-4-니트로페녹시)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘의 제조:
4-(5-클로로-2-메틸-4-니트로페녹시)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (26.5 g, 61.5 mmol)을 교반하는 DMF (100 mL) 중에 용해시켰다. K2CO3 (17.0 g, 123 mmol) 및 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠 (10.1 ml, 73.9 mmol)을 첨가하고, 반 응 혼합물을 N2 하에서 18시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 상기 혼합물을 물로 희석한 다음 물을 따라 버렸다. 고무를 물로 2회 세척하고나서 물을 따라 버렸다. 잔류물을 EtOAc (250 mL)와 염수 (100 mL) 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 고체를 디에틸 에테르 (100 mL)로 연화처리하고, 황색 분말 (27.3 g, 80％)을 여과하였다. 생성물은 1H NMR에 의해 측정된 바와 같이 9:1의 피라졸 위치이성질체들의 혼합물이었다:
Figure 112008069715314-PCT00283
단계 E: 2-클로로-4-(3-요오도-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-5-메틸아닐린의 제조:
100 mL 둥근바닥 플라스크에 무수 에탄올 (10 mL) 중에 현탁된 1-(4-메톡시벤질)-4-(5-클로로-2-메틸-4-니트로페녹시)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (544 mg, 0.99 mmol)을 첨가하였다. 염화주석(II) 이수화물 (1.1 g, 4.94 mmol)을 첨가하고 N2 (기체) 하에서 18시간 동안 25℃에서 교반하는 동안 백색 침전물이 형성되었다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 냉각된 에탄올로 세척하였다. 고체를 공기-건조시켜 목적하는 생성물을 백색 고체로서 제공하였다. 수율: 417 mg, 81％. LRMS (APCI pos) m/e 521.1 (M+H).
단계 F: N-(2-클로로-4-(3-요오도-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리 딘-4-일옥시)-5-메틸페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 제조:
tert-부틸 4-(4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트를 2-클로로-4-(3-요오도-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-5-메틸아닐린 (70 mg, 0.13 mmol)으로 대체하여 실시예 82, 단계 B의 절차에 따라 제조하였다. 조 물질을 70/30의 헥산/EtOAc로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (바이오태그 25M)에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다. 수율: 62 mg, 63％. LRMS (APCI pos) m/e 737.1 (M+H).
단계 G: N-(2-클로로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-5-메틸페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 제조:
N-(3-플루오로-4-(3-요오도-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 N-(2-클로로-4-(3-요오도-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-5-메틸페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (22 mg, 0.030 mmol)로 대체하여 실시예 63, 단계 B의 절차에 따라 제조하였다. 조 물질을 2％ MeOH/CHCl3으로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (바이오태그 12M)에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다. 수율: 23 mg, 96％. LRMS (APCI pos) m/e 800.2 (M+H).
단계 H: N-(2-클로로-5-메틸-4-(3-(4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 제조:
N-(3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(3-(메틸카르바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드를 N-(2-클로로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-5-메틸페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (23 mg, 0.0287 mmol)로 대체하여 실시예 53, 단계 B의 절차에 따라 제조하였다. 조 물질을 2％ MeOH/CHCl3으로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (바이오태그 12M)에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다. 수율: 9.7 mg, 50％.
Figure 112008069715314-PCT00284
실시예 75
N-(3-플루오로-4-(3-(피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00285
단계 A: N-(3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 제조:
4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐보론산을 피리딘-3-보론산 (10.4 mg, 0.085 mmol)으로 대체하여 실시예 63, 단계 B의 절차에 따라 제조하였다. 조 물질을 2％ MeOH/CHCl3으로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (바이오태그 12M)에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다. 수율: 85％의 순도로 18 mg, 55％. LRMS (APCI pos) m/e 658.3 (M+H).
단계 B: N-(3-플루오로-4-(3-(피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 제조:
N-(3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(3-(메틸카르바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드를 N-(3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (18 mg, 0.0274 mmol)로 대체하여 실시예 53, 단계 B의 절차에 따라 제조 하였다. 조 물질을 3％ MeOH/CHCl3으로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (바이오태그 12M)에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다. 수율: 7 mg, 47％. LRMS (APCI pos) m/e 538.3 (M+H).
실시예 76
N-(3-플루오로-4-(1-메틸-3-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00286
단계 A: 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-3-요오도-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘의 제조:
DMF (100 mL) 중 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (12.0 g, 43.8 mmol, 실시예 3, 단계 A에 기재된 절차를 사용하여 제조함)의 교반 용액에 25℃에서 N2 (기체) 하에서 새롭게 분쇄된 (분쇄기/유봉) 수산화칼륨 (7.37 g, 131 mmol)을 첨가하자마자 바로 요오드 (16.7 g, 65.6 mmol)를 첨가하였다. 어두운 색의 반응물을 3시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응 혼합물 중 1/3 부피를 N2 하의 0℃의 DMF (25 mL) 중 요오도메탄 (3.09 g, 21.7 mmol)의 교반 용액에 부었다. 반응물을 25℃로 가온하고 N2 하에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 CH2Cl2 (50 mL)로 희석하고, 포화 수성 Na2S2O3 (10 mL) 및 물 (40 mL)의 공용매로 세척하였다. 수성 상을 CH2Cl2 중의 10％ MeOH (30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2S2O3/물의 혼합물로 세척한 다음 물로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하고, 고체를 여과하여 목적하는 생성물 (4.01 g, 62％)을 제공하였다.
단계 B: 3-플루오로-4-(3-요오도-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)벤젠아민의 제조:
실시예 18, 단계 B의 절차에 따라 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-3-요오도-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (2.07 g, 5.0 mmol) 및 SnCl2-이수화물 (5.64 g, 25.0 mmol)로부터 제조하였다. 생성물 (1.30 g, 68％)을 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 C: N-(3-플루오로-4-(3-요오도-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 제조:
4-(1-(4-메톡시벤질)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민을 3-플루오로-4-(3-요오도-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)아닐린 (100 mg, 0.260 mmol)으로 대체하여 실시예 63, 단계 A의 절차에 따라 제조하였다. 조 물질을 2％ MeOH/CHCl3으로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래 피 (바이오태그 25M)에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 황색 고체로서 제공하였다. 수율: 125 mg, 80％. LRMS (APCI pos) m/e 601.2 (M+H).
단계 D: N-(3-플루오로-4-(1-메틸-3-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 제조:
4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐보론산을 페닐보론산 (12 mg, 0.100 mmol)으로 대체하여 실시예 63, 단계 B의 절차에 따라 제조하였다. 조 물질을 2％ MeOH/CHCl3으로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (바이오태그 12M)에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다. 수율: 92％의 순도로 15 mg, 50％.
Figure 112008069715314-PCT00287
실시예 77
N-(3-플루오로-4-(3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00288
단계 A: N-(3-플루오로-4-(3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 제조:
4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐보론산을 4-플루오로페닐보론산 (14.0 mg, 0.10 mmol)으로 대체하고, 실시예 76, 단계 C에서 제조된 N-(3-플루오로-4-(3-요오도-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 사용하여 실시예 63, 단계 B의 절차에 따라 제조하였다. 조 물질을 2％ MeOH/CHCl3으로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (바이오태그 12M)에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다. 수율: 93％의 순도로 19.8 mg, 65％.
Figure 112008069715314-PCT00289
실시예 78
N-(3-플루오로-4-(3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00290
단계 A: tert-부틸 4-(4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트의 제조:
100 mL 둥근바닥 플라스크에 4-(1-(4-메톡시벤질)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민 (250.0 mg, 0.5099 mmol, 실시예 7, 단계 B에서 제조됨), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (315.3 mg, 1.020 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (117.8 mg, 0.1020 mmol), Na2CO3 (1.275 ml, 2.550 mmol) 및 DME (25 mL)를 채웠다. 반응 혼합물을 밤새 100℃에서 교반한 다음 EtOAc (100 mL)와 H2O (100 mL) 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 재추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 상기 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH 중의 7 M NH3, 100/1 → 10/1, v/v)에 의해 정제하여 생성물 (273.3 mg, 98％)을 제공하였다. LRMS (APCI pos) m/e 546 (M+1).
단계 B: tert-부틸 4-(4-(2-플루오로-4-(2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미도)페녹시)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트의 제조:
50 mL 둥근바닥 플라스크에 tert-부틸 4-(1-(4-메톡시벤질)-4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (50.0 mg, 0.0916 mmol), 2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (42.9 mg, 0.183 mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 히드로클로라이드 (52.7 mg, 0.275 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-올 (37.1 mg, 0.275 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.0818 ml, 0.458 mmol) 및 DMF (5 mL)를 채웠다. LC-MS가 출발 물질이 소비되었음을 나타낼 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다 (2일). 반응물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 재추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 상기 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH 중의 7 M NH3, 100/1 → 10/1, v/v)에 의해 정제하여 생성물 (38.3 mg, 54.9％)을 제공하였다. LRMS (APCI pos) m/e 662 (M-99).
단계 C: N-(3-플루오로-4-(3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 제조:
50 mL 둥근바닥 플라스크에 tert-부틸 4-(1-(4-메톡시벤질)-4-(2-플루오로-4-(1-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-5-카르복스아미도)페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (38.3 mg, 0.0503 mmol) 및 CF3COOH (5 mL)를 채웠다. 반응 혼합물을 4시간 동안 60℃에서 교반하였다. 이어서 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH 중의 7 M NH3, 50/1 → 10/1, v/v)에 의해 정제하여 생성물 21.8 mg (수율: 80.1％)을 제공하였다.
Figure 112008069715314-PCT00291
실시예 79
N-(4-(3-(4-(디메틸아미노)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00292
단계 A: N-(4-(3-(4-(디메틸아미노)페닐)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 제조:
4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐보론산을 4-(디메틸아미노)페닐보론산 (23 mg, 0.14 mmol)으로 대체하여 실시예 63, 단계 B의 절차에 따라 제조하였다. 조 물질을 1％ MeOH/CHCl3으로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (바이오태그 12M)에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다. 수율: 39 mg, 79％. LRMS (APCI pos) m/e 700.3 (M+H).
단계 B: N-(4-(3-(4-(디메틸아미노)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 제조:
N-(3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(3-(메틸카르바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드를 N-(4-(3-(4-(디메틸아미노)페닐)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (39 mg, 0.0557 mmol)로 대체하여 실시예 53, 단계 B의 절차에 따라 제조하였다. 조 물질을 2％ MeOH/CHCl3으로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (바이오태그 12M)에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다. 수율: 90％의 순도로 18 mg, 50％.
Figure 112008069715314-PCT00293
실시예 80
N-(4-(3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00294
단계 A: N-(4-(3-(3-클로로페닐)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 제조:
4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐보론산을 3-클로로페닐보론산 (17.7 mg, 0.113 mmol)으로 대체하여 실시예 63, 단계 B의 절차에 따라 제조하였다. 조 물질을 60/40의 헥산/EtOAc로의 연화처리에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 황색 고체로서 제공하였다. 수율: 32 mg, 82％. LRMS (APCI pos) m/e 691.2 (M+H).
단계 B: N-(4-(3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 제조:
N-(3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(3-(메틸카르바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드를 N-(4-(3-(3-클로로페닐)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (32 mg, 0.0463 mmol)로 대체하여 실시예 53, 단계 B의 절차에 따라 제조하였다. 조 물질을 20％ MeOH/에테르로의 연화처리에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 연황색 고체로서 제공하였다. 수율: 24 mg, 90％.
Figure 112008069715314-PCT00295
실시예 81
N-(4-(3-(1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00296
단계 A: tert-부틸 4-(4-(2-플루오로-4-(2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미도)페녹시)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트의 제조:
50 mL 둥근바닥 플라스크에 N-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (40.0 mg, 0.0566 mmol, 실시예 63, 단계 A에서 제조됨), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (50.0 mg, 0.170 mmol), Pd(OAc)2 (2.54 mg, 0.0113 mmol), 트리시클로헥실포스핀 (4.76 mg, 0.0170 mmol), 불화세슘 (77.4 mg, 0.510 mmol) 및 CH3CN (10 mL)을 채웠다. 반응 혼합물을 1시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 재추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH 중의 7 M NH3, 100/1 → 10/1, v/v)에 의해 정제하여 생성물 (29.7 mg, 70.2％)을 제공하였다. LRMS (APCI neg): >96％ 순도, 254 nm, m/e 745 (M-1).
단계 B: N-(4-(3-(1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 제조:
50 mL 둥근바닥 플라스크에 tert-부틸 4-(1-(4-메톡시벤질)-4-(2-플루오로-4-(1-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-5-카르복스아미도)페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (29.7 mg, 0.0398 mmol) 및 CF3COOH (5 mL)를 채웠다. 반응 혼합물을 4시간 동안 60℃에서 교반하였다. 이어서 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH 중의 7 M NH3, 50/1 → 10/1, v/v)에 의해 정제하여 생성물 (17.8 mg, 85.0％)을 제공하였다.
Figure 112008069715314-PCT00297
실시예 82
N-(3-플루오로-4-(3-(피페라진-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00298
단계 A: tert-부틸 4-(4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-1-(4-메톡시벤질)-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트의 제조:
100 mL 둥근바닥 플라스크에 4-(1-(4-메톡시벤질)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민 (100.0 mg, 0.2040 mmol, 실시예 7, 단계 B에서 제조됨), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (114.0 mg, 0.6119 mmol), 구리(I) 요오다이드 (7.769 mg, 0.04079 mmol), (S)-피롤리딘-2-카르복실산 (9.393 mg, 0.08159 mmol), K2CO3 (140.9 mg, 1.020 mmol) 및 DMSO (10 mL)를 채웠다. 반응 혼합물을 4시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 재추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH 중의 7 M NH3, 50/1 → 10/1, v/v)에 의해 정제하여 생성물 (63.5 mg, 56.75％)을 제공하였다. LRMS (APCI pos) m/e 549 (M+1).
단계 B: tert-부틸 4-(4-(2-플루오로-4-(2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미도)페녹시)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트의 제조:
50 mL 둥근바닥 플라스크에 tert-부틸 4-(1-(4-메톡시벤질)-4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (63.5 mg, 0.1157 mmol), 2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (54.21 mg, 0.2315 mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아 민 히드로클로라이드 (110.9 mg, 0.5787 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-올 (78.20 mg, 0.5787 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.2066 ml, 1.157 mmol) 및 DMF (10 mL)를 채웠다. 반응 혼합물을 밤새 주변 온도에서 교반하였다. 반응물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 재추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH 중의 7 M NH3, 100/1 → 10/1, v/v)에 의해 정제하여 생성물 (56.8 mg, 64.17％)을 제공하였다. LRMS (APCI pos) m/e 765 (M+1).
단계 C: N-(3-플루오로-4-(3-(피페라진-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 제조:
50 mL 둥근바닥 플라스크에 tert-부틸 4-(1-(4-메톡시벤질)-4-(2-플루오로-4-(1-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-5-카르복스아미도)페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (56.8 mg, 0.0743 mmol) 및 CF3COOH (5 mL)를 채웠다. 반응 혼합물을 밤새 60℃에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH 중의 7 M NH3, 50/1 → 10/1, v/v)에 의해 정제하여 생성물 (35.3 mg, 87.3％)을 제공하였다.
Figure 112008069715314-PCT00299
실시예 83
N-(3-플루오로-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00300
단계 A: N-(3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 제조:
100 mL 둥근바닥 플라스크에 N-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (50.0 mg, 0.0708 mmol, 실시예 63, 단계 A에서 제조됨), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (44.2 mg, 0.212 mmol), Pd(OAc)2 (3.18 mg, 0.0142 mmol), 트리시클로헥실포스핀 (5.95 mg, 0.0212 mmol), 불화세슘 (96.8 mg, 0.637 mmol) 및 CH3CN (10 mL)을 채웠다. 반응 혼합물을 1시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 재추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH 중의 7 M NH3, 100/1 → 10/1, v/v)에 의해 정제하여 생성물 (23.8 mg, 50.9％)을 제공하였다. LRMS (APCI pos): >95％ 순도, 254 nm, m/e 661 (M+1).
단계 B: N-(3-플루오로-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 제조:
50 mL 둥근바닥 플라스크에 N-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (23.8 mg, 0.0360 mmol) 및 CF3COOH (5 mL)를 채웠다. LC-MS가 출발 물질이 소비되었음을 나타낼 때까지 반응 혼합물을 60℃에서 교반하였다 (밤새). 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH 중의 7 M NH3, 50/1 → 10/1, v/v)에 의해 정제하여 생성물 (11.3 mg, 58％)을 제공하였다.
Figure 112008069715314-PCT00301
실시예 84
5-(3-플루오로-4-(3-(4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리 딘-4-일옥시)페닐)-3-메틸-2-(페닐아미노)피리미딘-4(3H)-온
Figure 112008069715314-PCT00302
단계 A: 4-클로로-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘의 제조:
디클로로에탄 (60 mL) 중 포스포릴 트리클로라이드 (3.227 ml, 35.26 mmol)의 용액에 고체 1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-올 (3.00 g, 11.75 mmol; 실시예 1, 단계 B의 절차에 따라 제조됨)을 한번에 첨가하였다. 반응물을 N2 하에서 4시간 동안 환류 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시킨 다음, 빙수에 천천히 부었다. 반응 혼합물이 pH 페이퍼에 의해 중성이 될 때까지 포화 NaHCO3을 천천히 첨가한 후, CH2Cl2 (층의 분리를 돕기 위해 소량의 메탄올을 첨가함)로 추출하였다. 수성 상을 CH2Cl2로 재추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 흑색 오일로서 수득하였다. 조 물질을 10:1의 헥산/EtOAc로 용리하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적하는 생성물을 백색 결정성 고체 (1.056 g, 47％)로서 수득하였다. LRMS (APCI pos) m/e 274, 276 (M+, Cl 패턴).
단계 B: 4-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘의 제조:
4-클로로-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (1.506 g, 5.502 mmol)을 순수한 TFA (8.478 ml, 110.0 mmol) 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 2시 간 동안 75℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 진황색 오일을 얻었고, 여기에 MeOH를 첨가하여 농후한 백색 침전물을 제공하였고, 이를 여과하고 MeOH로 세척하였다. 목적하는 생성물을 함유하는 여과물을 농축시켜 황색 오일을 얻었고, 이를 밤새 진공 하에 건조시켜 황색의 밀랍 빛이 나는 고체를 수득하였다. 상기 조 고체를 EtOAc와 포화 NaHCO3 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (1x)로 재추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 목적하는 생성물을 황색 고체 (0.845 g, 100％)로서 수득하였다. LRMS (APCI pos) m/e 154, 156 (M+, Cl 패턴).
단계 C: 4-클로로-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘의 제조:
DMF (25 mL) 중 4-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (0.849 g, 5.53 mmol)의 용액에 수산화칼륨 조각 (0.931 g, 16.6 mmol)을 첨가한 다음 I2 (2.53 g, 9.95 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 10％ 아황산수소나트륨 수용액을 사용하여 켄칭시키는 동안 침전물이 형성되었다. 생성된 현탁액을 H2O로 희석하고, H2O로 여과 및 세척하여 연황색 고체를 수득하였다. 상기 고체를 CH2Cl2/MeOH 중에 용해시키고, 농축시키고, 밤새 진공 하에 건조시켜 목적하는 생성물을 황색 고체 (1.41 g, 91％)로서 수득하였다. LRMS (APCI pos) m/e 280, 282 (M+, Cl 패턴).
단계 D: 4-클로로-3-요오도-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘의 제조:
DMF (40 mL) 중 4-클로로-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (1.31 g, 4.688 mmol)의 용액에 K2CO3 (1.30 g, 9.38 mmol) 및 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠 (0.766 ml, 5.63 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하여 2개의 위치이성질체 생성물 (LC-MS에 의해 5.5:1의 비)을 수득하였다. 상기 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 진황색 고체를 제공하였다. 조 생성물을 3:1의 헥산/EtOAc로 용리하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (미미한 용해도로 인해 10:1:1의 CH2Cl2/MeOH/THF로 로딩함). 목적하는 N1-위치이성질체 생성물을 백색 결정성 고체 (1.256 g, 67％)로서 수득하였다. LRMS (APCI pos) m/e 400, 402 (M+, Cl 패턴). 원치않는 N2-위치이성질체인 4-클로로-3-요오도-2-(4-메톡시벤질)-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘은 단리되지 않았다.
단계 E: 5-(3-플루오로-4-(3-요오도-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-3-메틸-2-(페닐아미노)피리미딘-4(3H)-온:
브로모벤젠 (0.300 mL) 중 5-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-3-메틸-2-(페닐아미노)피리미딘-4(3H)-온 (0.009 g, 0.03 mmol, 실시예 45, 단계 F에서 제조됨), 4-클로로-3-요오도-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (0.010 g, 0.0250 mmol) 및 DMAP (0.006 g, 0.05 mmol)의 혼합물을 N2 하에서 3일 동안 150℃에서 교 반하였다. 반응물을 진공 하에서 농축시켜 가능한 많은 브로모벤젠을 제거한 후에 바로 10:1의 CH2Cl2/MeOH로 용리하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적하는 생성물을 황색 고체 (0.013 g, 76％)로서 수득하였다. LRMS (APCI pos) m/e 675 (M+1).
단계 F: 5-(3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-3-메틸-2-(페닐아미노)피리미딘-4(3H)-온의 제조:
디옥산 (0.5 mL) 및 2 M 수성 Na2CO3 (0.5 mL) 중 5-(3-플루오로-4-(3-요오도-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-3-메틸-2-(페닐아미노)피리미딘-4(3H)-온 (0.013 g, 0.019 mmol), 4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐보론산 (0.005 g, 0.02 mmol), Pd(PPh3)4 (0.001 g, 0.0009 mmol) 및 염화리튬 (0.003 g, 0.08 mmol)의 현탁액을 1시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 재추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 고무로서 조 생성물 0.014 g을 수득하였다. 상기 조 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LRMS (APCI pos) m/e 738 (M+1).
단계 G: 5-(3-플루오로-4-(3-(4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-3-메틸-2-(페닐아미노)피리미딘-4(3H)-온의 제조:
TFA (1 mL) 중 5-(3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-3-메틸-2-(페닐아미노)피리미딘-4(3H)-온 (0.014 g, 0.0190 mmol)의 용액을 3.5시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 조 황색 고무를 수득하였다. 상기 조 생성물을 10:1의 CH2Cl2/MeOH로 용리하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이어서, 단리된 생성물을 EtOAc와 포화 NaHCO3 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 재추출하였다. 합한 EtOAc 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 목적하는 생성물을 황색 고체 (6.9 mg; 59％)로서 수득하였다.
Figure 112008069715314-PCT00303
실시예 85
N-(3-플루오로-4-(3-o-톨릴-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00304
단계 A: N-(3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-o-톨릴-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 제조:
4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐보론산을 o-톨릴보론산 (15.4 mg, 0.113 mmol)으로 대체하여 실시예 63, 단계 B의 절차에 따라 제조하였다. 목적하는 생성물을 황색 오일로서 단리하였고, 추가로 정제하지 않았다. 수율: 70％의 순도로 42 mg, 77％. LRMS (APCI pos) m/e 671.2 (M+H).
단계 B: N-(3-플루오로-4-(3-o-톨릴-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 제조:
N-(3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(3-(메틸카르바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드를 N-(3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-o-톨릴-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (42 mg, 0.0438 mmol)로 대체하여 실시예 53, 단계 B의 절차에 따라 제조하였다. 조 물질을 2％ MeOH/CHCl3으로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (바이오태그 12M)에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 황색 고체로서 제공하였다. 수율: 12.5 mg, 52％.
Figure 112008069715314-PCT00305
실시예 86
N-(3-플루오로-4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00306
단계 A: 3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)아닐린의 제조:
100 mL 둥근바닥 플라스크에 4-(1-(4-메톡시벤질)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민 (100.0 mg, 0.2040 mmol, 실시예 7, 단계 B에서 제조됨), 1-메틸피페라진 (61.29 mg, 0.6119 mmol), 구리(I) 요오다이드 (11.65 mg, 0.06119 mmol), (S)-피롤리딘-2-카르복실산 (7.045 mg, 0.06119 mmol), K2CO3 (140.9 mg, 1.020 mmol) 및 DMSO (10 mL)를 채웠다. 반응 혼합물을 8시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 재추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH 중의 7 M NH3, 100/1 → 10/1, v/v)에 의해 정제하여 생성물 (36.8 mg, 39.01％)을 제공하였다. LRMS (APCI pos): >99％ 순도, 254 nm, m/e 463 (M+1).
단계 B: N-(3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 제조:
100 mL 둥근바닥 플라스크에 4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민 (36.8 mg, 0.07956 mmol), 2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (27.95 mg, 0.1193 mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 히드로클로라이드 (45.76 mg, 0.2387 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-올 (32.25 mg, 0.2387 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.07102 ml, 0.3978 mmol) 및 DMF (10 mL)를 채웠다. LC-MS가 출발 물질이 소비되었음을 나타낼 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다 (밤새). 이어서, 반응물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 재추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH 중의 7 M NH3, 100/1 → 10/1, v/v)에 의해 정제하여 생성물 (33.2 mg, 61.48％)을 제공하였다. LRMS (APCI neg): >95％ 순도, 254 nm, m/e 677 (M-1).
단계 C: N-(3-플루오로-4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 제조:
50 mL 둥근바닥 플라스크에 N-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (33.2 mg, 0.0489 mmol) 및 CF3COOH (5 mL)를 채웠다. LC-MS가 출발 물질이 소비되었음을 나타낼 때까지 반응 혼합물 을 60℃에서 교반하였다 (밤새). 이어서 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH 중의 7 M NH3, 50/1 → 10/1, v/v)에 의해 정제하여 생성물 (24.6 mg, 90％)을 제공하였다.
Figure 112008069715314-PCT00307
실시예 87
4-벤질-N-(3-플루오로-4-(3-(4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00308
단계 A: 메틸 4-벤질-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-카르복실레이트의 제조:
0℃의 DMF (3 mL) 중 메틸 3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.65 mmol)의 용액에 LiH (7.8 mg, 0.980 mmol)를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, (클로로메틸)벤젠 (0.15 mL, 1.30 mmol)을 0℃에서 상기 반응 혼합물에 첨가한 다음 반응물을 실온으로 가온하였다. 4시간 동안 교반한 후, 빙수를 사용하여 반응 혼합물을 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 물질을 제공하였고, 이를 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중의 2％ MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 0.102 g (64％)을 제공하였다.
단계 B: 4-벤질-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-카르복실산의 제조:
THF (4.5 mL) 및 MeOH (1.5 mL)의 혼합물 중 메틸 4-벤질-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.41 mmol)의 용액에 실온에서 LiOH (0.82 mL, 0.82 mmol, H2O 중의 1.0 M)를 첨가하였다. 1 N HCl 수용액을 사용하여 반응 혼합물을 pH 1로 산성화시키고, 물 (5 mL)로 처리하고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 목적하는 생성물 77 mg (82％)을 제공하였다.
단계 C: (4-(4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)페닐)(모르폴리노)메타논의 제조:
DME (3 mL) 중 4-(1-(4-메톡시벤질)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민 (0.30 g, 0.612 mmol; 실시예 7, 단계 B에서와 같이 제조됨), CS2CO3 (0.299 g, 0.918 mmol) 및 4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐보론산 (0.151 g, 0.643 mmol)의 혼합물을 10분 동안 질소 하에서 탈기시키고, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (0.035 g, 0.03 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15시간 동안 85℃에서 가열하였다. 침전물을 EtOAc 및 MeOH의 혼합물을 사용하여 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 농축시키고, 조 물질을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중의 1％ MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 39 mg (12％)을 제공하였다. LRMS (APCI pos) m/e 554.1 (M+1).
단계 D: 4-벤질-N-(3-플루오로-4-(3-(4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드의 제조:
실시예 21 (단계 A 및 B)에 대해 기재된 절차에 따라 (4-(4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)페닐)(모르폴리노)메타논 및 4-벤질-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-카르복실산으로부터 2-단계 공정에 의해 제조하였다. 조 물질을 Et2O로 세정하여 TFA 염으로서 목적하는 생성물 11 mg (2-단계 공정에 대해 45％)을 제공하였다.
Figure 112008069715314-PCT00309
실시예 88
N-(3-플루오로-4-(3-(4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00310
실시예 21, 단계 A 및 B의 절차에 따라 (4-(4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)페닐)(모르폴리노)메타논 (실시예 87, 단계 C에서와 같이 제조됨) 및 4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-카르복 실산 (메틸 3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-카르복실레이트로부터 요오도메탄으로 처리한 다음, 실시예 87, 단계 A 및 B에 기재된 방법을 사용하여 가수분해하여 제조함)으로부터 2-단계 공정에 의해 제조하였다. 조 물질을 Et2O로 세정하여 TFA 염으로서 목적하는 생성물 7 mg (2-단계 공정에 대해 35％)을 제공하였다.
Figure 112008069715314-PCT00311
실시예 89
N-(3-플루오로-4-(3-(4-(피페라진-1-일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00312
단계 A: tert-부틸 4-(4-(4-(2-플루오로-4-(2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미도)페녹시)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트의 제조:
4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐보론산을 4-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)페닐보론산 (34.67 mg, 0.1132 mmol)으로 대체하여 실시예 63, 단계 B의 절차에 따라 제조하였다. 조 물질을 2％ MeOH/CHCl3으로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (바이오태그 12M)에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다. 수 율: 85％의 순도로 50 mg, 89％. LRMS (APCI pos) m/e 785.2 (M-Boc tert-부틸).
단계 B: N-(3-플루오로-4-(3-(4-(피페라진-1-일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 제조:
N-(3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(3-(메틸카르바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드를 tert-부틸 4-(4-(4-(2-플루오로-4-(2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미도)페녹시)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (50 mg, 0.0595 mmol)로 대체하여 실시예 53, 단계 B의 절차에 따라 제조하였다. 조 물질을 DCM:에테르로의 연화처리에 의해 정제하여 디-TFA 염으로서 목적하는 생성물을 제공하였다. 수율: 95％의 순도로 29 mg (54％).
Figure 112008069715314-PCT00313
실시예 90
5-(3-플루오로-4-(3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-3-메틸-2-(페닐아미노)피리미딘-4(3H)-온
Figure 112008069715314-PCT00314
단계 A: 5-(3-플루오로-4-(3-(4-플루오로페닐)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-3-메틸-2-(페닐아미노)피리미딘-4(3H)-온의 제조:
디옥산 (1 mL) 및 2 M 수성 Na2CO3 (1 mL) 중 5-(3-플루오로-4-(3-요오도-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-3-메틸-2-(페닐아미노)피리미딘-4(3H)-온 (0.025 g, 0.0371 mmol; 실시예 86, 단계 E의 절차에 따라 제조됨), 4-플루오로페닐보론산 (0.006 g, 0.04 mmol), Pd(PPh3)4 (0.002 g, 0.002 mmol) 및 염화리튬 (0.006 g, 0.15 mmol)의 현탁액을 35분 동안 100℃에서 교반한 다음 밤새 주변 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 재추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 고무로서 조 생성물 0.031 g을 수득하였다. 상기 조 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LRMS (APCI pos) m/e 643 (M+1).
단계 B: 5-(3-플루오로-4-(3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-3-메틸-2-(페닐아미노)피리미딘-4(3H)-온의 제조:
5-(3-플루오로-4-(3-(4-플루오로페닐)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-3-메틸-2-(페닐아미노)피리미딘-4(3H)-온 (0.024 g, 0.037 mmol)을 TFA (1 mL) 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 3시간 동안 60℃에서 교반한 다음 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 EtOAc와 포화 NaHCO3 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (1x)로 재추출하였다. 합한 EtOAc 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 10:1의 CH2Cl2/MeOH로 용리하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 황색 고체 (15.2 mg; 78％)로서 수득하였다.
Figure 112008069715314-PCT00315
실시예 91
2-(시클로헥실메틸)-5-(3-플루오로-4-(3-(4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온
Figure 112008069715314-PCT00316
단계 A: 5-브로모-2-(시클로헥실메틸)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온의 제조:
THF (2.5 mL) 중 5-브로모-2-클로로-3-메틸피리미딘-4(3H)-온 (0.100 g, 0.448 mmol; 실시예 46, 단계 B의 절차에 따라 제조함) 및 PdCl2(PPh3)2 (0.016 g, 0.022 mmol)의 용액에 N2를 살포한 다음 (시클로헥실메틸)아연(II) 브로마이드 (0.904 ml, 0.452 mmol; THF 중의 0.5 M 용액)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (1x)로 재추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 10:1의 CH2Cl2/EtOAc로 용리하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 밀랍 빛이 나는 황색 고체로서 생성물 0.047 g (37％)을 제공하였다. LRMS (APCI pos) m/e 285, 287 (M+, Br 패턴).
단계 B: 5-(4-(벤질옥시)-3-플루오로페닐)-2-(시클로헥실메틸)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온의 제조:
디옥산 (1 mL) 및 2 M 수성 Na2CO3 (1 mL) 중 5-브로모-2-(시클로헥실메틸)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온 (0.047 g, 0.165 mmol), 4-(벤질옥시)-3-플루오로페닐보론산 (0.049 g, 0.198 mmol), Pd(PPh3)4 (0.009 g, 0.008 mmol) 및 염화리튬 (0.028 g, 0.659 mmol)의 현탁액을 1시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (1x)로 재추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 10:1의 CH2Cl2/EtOAc로 용리하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 회백색 고체 (0.048 g; 72％)로서 수득하였다. LRMS (APCI pos) m/e 407 (M+1).
단계 C: 2-(시클로헥실메틸)-5-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-3-메틸피리미딘 -4(3H)-온의 제조:
TFA (2 mL) 중 5-(4-(벤질옥시)-3-플루오로페닐)-2-(시클로헥실메틸)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온 (0.046 g, 0.11 mmol)의 용액을 2.5시간 동안 40℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 건조상태로 농축시켰다. 조 생성물을 20:1의 CH2Cl2/MeOH로 용리하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 거품이 많은 백색 고체 (0.026 g; 73％)로서 수득하였다. LRMS (APCI pos) m/e 317 (M+1).
단계 D: 2-(시클로헥실메틸)-5-(3-플루오로-4-(3-요오도-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온의 제조:
브로모벤젠 (1 mL) 중 2-(시클로헥실메틸)-5-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온 (0.026 g, 0.082 mmol), 4-클로로-3-요오도-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (0.033 g, 0.083 mmol; 실시예 84, 단계 D의 절차에 따라 제조함) 및 DMAP (0.020 g, 0.165 mmol)의 혼합물을 N2 하에서 4일 동안 150℃에서 교반하였다. 반응물을 진공 하에서 농축시켜 가능한 많은 브로모벤젠을 제거한 다음 바로 20:1의 CH2Cl2/MeOH로 용리하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적하는 생성물을 연황색 고체 (0.048 g, 86％)로서 수득하였다. LRMS (APCI pos) m/e 680 (M+1).
단계 E: 2-(시클로헥실메틸)-5-(3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-3-메틸피리미딘- 4(3H)-온의 제조:
디옥산 (1 mL) 및 2 M 수성 Na2CO3 (1 mL) 중 2-(시클로헥실메틸)-5-(3-플루오로-4-(3-요오도-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온 (0.025 g, 0.037 mmol), 4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐보론산 (0.010 g, 0.044 mmol), Pd(PPh3)4 (0.002 g, 0.002 mmol) 및 염화리튬 (0.006 g, 0.147 mmol)의 현탁액을 35분 동안 100℃에서 교반한 다음 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (1x)로 재추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 고무로서 조 생성물 0.027 g을 수득하였다. 상기 조 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LRMS (APCI pos) m/e 743 (M+1).
단계 F: 2-(시클로헥실메틸)-5-(3-플루오로-4-(3-(4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온의 제조:
TFA (1 mL) 중 2-(시클로헥실메틸)-5-(3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온 (0.027 g, 0.0363 mmol)의 용액을 3분 동안 60℃에서 교반한 다음 밤새 주변 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 EtOAc와 포화 NaHCO3 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (1x)로 재추출하였다. 합한 EtOAc 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 시켰다. 조 생성물을 10:1의 CH2Cl2/MeOH로 용리하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 황색 고체 (17.3 mg; 76％)로서 수득하였다.
Figure 112008069715314-PCT00317
실시예 92
2-(4-플루오로페닐)-N-(2-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)피리미딘-5-일)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00318
단계 A: 1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-4-(5-니트로피리미딘-2-일옥시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘의 제조:
100 mL 플라스크에 1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-올 (1.00 g, 3.71 mmol, 실시예 5, 단계 B로부터 수득됨), 2-클로로-5-니트로피리미딘 (0.592 g, 3.71 mmol), 탄산세슘 (1.21 g, 3.71 mmol) 및 DMF (20 mL)를 채웠다. 상기 용액을 16.5시간 동안 실온에서 밤새 교반하였다. 조 생성물을 여과 및 플래쉬 크로마토그래피 (1:2의 EtOAc/헥산)에 의해 단리하여 목적하는 생성물 0.44 g (29％)을 제공하였다. LRMS M+1 (393.0).
단계 B: 2-(1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)피리미딘-5-아민의 제조:
250 mL 둥근바닥 플라스크에 1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-4-(5-니트로피리미딘-2-일옥시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (0.420 g, 1.07 mmol), SnCl2 이수화물 (1.45 g, 6.42 mmol) 및 EtOH (100 mL)를 채웠다. 반응 혼합물을 질소 하에서 2시간 동안 70℃로 가열한 후에 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc, 물 및 염수로 희석하였다. pH가 9 내지 10의 범위가 될 때까지 수성 포화 Na2CO3을 첨가하였다. 합한 유기 상을 건조 (Na2SO4)시켰다. 생성물을 여과 및 플래쉬 크로마토그래피 (95:5의 EtOAc/MeOH)에 의해 단리하여 0.10 g (25％)을 제공하였다. LRMS M+1 (363.0).
단계 C: 2-(4-플루오로페닐)-N-(2-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)피리미딘-5-일)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 제조:
2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (0.103 g, 0.442 mmol, 실시예 19, 단계 C로부터 수득됨) 및 2-(1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)피리미딘-5-아민 (0.04 g, 0.110 mmol)으로부터 2-단계 공정 (실시예 19, 단계 D 및 실시예 13, 단계 D)에 의해 제조하였다. 조 물질을 분취용 TLC (1.0 mm 두께, EtOAc)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 2.3 mg (9％)을 제공하였다. LRMS M+1 (459.0).
Figure 112008069715314-PCT00319
실시예 93
N-(4-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00320
단계 A: 1-(4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-N,N-디메틸피페리딘-4-아민의 제조:
100 mL 둥근바닥 플라스크에 4-(1-(4-메톡시벤질)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민 (50.0 mg, 0.102 mmol, 실시예 7, 단계 B에서 제조됨), N,N-디메틸피페리딘-4-아민 (39.2 mg, 0.306 mmol), 구리(I) 요오다이드 (3.88 mg, 0.0204 mmol), (S)-피롤리딘-2-카르복실산 (4.70 mg, 0.0408 mmol), K2CO3 (70.5 mg, 0.510 mmol) 및 DMF (10 mL)를 채웠다. 반응 혼합물을 밤새 100℃에서 교반하였다. 이어서 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 재추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 상기 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH 중의 7 M NH3, 50/1 → 10/1, v/v)에 의해 정제하여 생성물 (35.8 mg, 71.6％)을 제공하였다. LRMS (APCI pos): >98％ 순도, 254 nm, m/e 491 (M+1).
단계 B: N-(4-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 제조:
100 mL 둥근바닥 플라스크에 1-(1-(4-메톡시벤질)-4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-N,N-디메틸피페리딘-4-아민 (35.8 mg, 0.07298 mmol), 2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (25.63 mg, 0.1095 mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 히드로클로라이드 (69.95 mg, 0.3649 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-올 (49.30 mg, 0.3649 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (47.16 mg, 0.3649 mmol) 및 DMF (5 mL)를 채웠다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 재추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH 중의 7 M NH3, 100/1 → 10/1, v/v)에 의해 정제하여 생성물 (33.1 mg, 64.18％)을 제공하였다. LRMS (APCI pos): m/e 707 (M+1).
단계 C: N-(4-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 제조:
50 mL 둥근바닥 플라스크에 N-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(4-(디메틸아미노)피 페리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (33.1 mg, 0.0468 mmol) 및 CF3COOH (5 mL)를 채웠다. 반응 혼합물을 밤새 80℃에서 교반하였다. 이어서 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH 중의 7 M NH3, 50/1 → 10/1, v/v)에 의해 정제하여 생성물 (18.3 mg, 66.6％)을 제공하였다.
Figure 112008069715314-PCT00321
실시예 94
N-(3-플루오로-4-(3-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00322
50 mL 둥근바닥 플라스크에 tert-부틸 4-(4-(2-플루오로-4-(2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미도)페녹시)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (30.0 mg, 0.0393 mmol) (실시예 105, 단계 D) 및 CF3COOH (5 mL)를 채웠다. 반응 혼합물을 밤새 80℃에서 교반하였다. 이어서 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH 중의 7 M NH3, 50/1 → 10/1, v/v)에 의해 정제하여 생성물 (19.5 mg, 91.3％)을 제공하였다.
Figure 112008069715314-PCT00323
실시예 95
N-벤질-N-(3-플루오로-4-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)아세트아미드
Figure 112008069715314-PCT00324
단계 A: (E)-4-(벤질리덴아미노)-2-플루오로페놀의 제조:
딘 스타크(Dean Stark) 장치 안의 질소 하의 실온의 톨루엔 30 mL 중 4-아미노-2-플루오로페놀 (1.27 g, 10 mmol)의 교반 용액에 벤즈알데히드 (1.01 ml, 10 mmol)를 첨가한 다음 p-톨루엔술폰산 일수화물 (38 mg, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 4시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 반응 혼합물에서 고체를 결정화시켰다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음 여과하고, 고체를 톨루엔으로 세정하였다. 단리된 황갈색 결정을 고진공 하에서 건조시켰다 (1.5 mg, 70％ 수율).
단계 B: N-벤질-N-(3-플루오로-4-히드록시페닐)아세트아미드의 제조:
질소 하의 0℃의 빙초산 1 mL 중 (E)-4-(벤질리덴아미노)-2-플루오로페놀 (430 mg, 2 mmol)의 교반 용액에 빙초산 1 mL 중 트리메틸아민/보란 착물 (160 mg, 2.2 mmol)의 용액을 시린지로 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응물을 실온으로 가온한 다음 밤새 환류 온도로 가열하였다. 이어서, pH가 중성이 될 때까지 6 N NaOH를 첨가하였다. 상기 수용액을 에테르로 추출하고, 합한 에테르 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 물질을 디클로로메탄을 사용하여 바이오태그 40S 컬럼 상에 로딩하고 4/1의 헥산/EtOAc로 용리시켜 생성물을 백색 고체 (200 mg, 39％ 수율)로서 제공하였다.
단계 C: N-벤질-N-(3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)아세트아미드의 제조:
캡핑된 반응 바이알 안의 브로모벤젠 400 μL 중 N-벤질-N-(3-플루오로-4-히드록시페닐)아세트아미드 (34 mg, 0.13 mmol) 및 1-(4-메톡시벤질)-4-클로로-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (29 mg, 0.1 mmol) (실시예 43, 단계 E에서 제조됨)의 교반 용액에 DMAP (25 mg, 0.20 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 밤새 150℃로 가열하였다. 반응물을 주변 온도로 냉각시키고, 디클로로메탄을 사용하여 바이오태그 12S 컬럼 상에 로딩하고 에틸 아세테이트로 용리시켜 목적하는 생성물을 황갈색 고체 (38 mg, 74％ 수율)로서 제공하였다.
단계 D: N-벤질-N-(3-플루오로-4-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)아세트아미드의 제조:
건조 튜브 안에 주변 온도의 N-벤질-N-(3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3- 메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)아세트아미드 (38 mg, 0.074 mmol)를 함유하는 플라스크에 TFA (2 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 50℃로 가열하고 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 주변 온도로 냉각시키고 농축시켰다. 잔류물을 10％ 탄산나트륨 5 mL로 처리한 다음 디클로로메탄 5 mL로 처리하였다. 상기 혼합물을 빠르게 교반하고나서 층을 분리하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 디클로로메탄을 사용하여 바이오태그 12S 컬럼 상에 로딩하고 7/3의 EtOAc/헥산으로 용리시켜 목적하는 생성물을 백색 포말체 (17 mg, 59％ 수율)로서 제공하였다.
Figure 112008069715314-PCT00325
실시예 96
N-(2,5-디플루오로-4-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00326
단계 A: 4-(2,5-디플루오로-4-니트로페녹시)-1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘의 제조:
100 mL 플라스크에 1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-올 (1.00 g, 3.71 mmol, 실시예 5, 단계 B로부터 수득됨), 1,2,4-트리플루오로-5-니트 로벤젠 (1.32 g, 7.43 mmol), 탄산칼륨 (1.03 g, 7.43 mmol) 및 DMF (25 mL)를 채웠다. 상기 용액을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 조 물질을 여과 및 플래쉬 크로마토그래피 (1:3의 EtOAc/헥산)에 의해 단리하여 목적하는 생성물 2.50 g (55％)을 제공하였다. LRMS M+1 (426.9).
단계 B: 2,5-디플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)아닐린의 제조:
1-(4-메톡시벤질)-4-(2,5-디플루오로-4-니트로페녹시)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (2.50 g, 5.86 mmol)을 사용하여 실시예 92, 단계 B로부터의 공정에 의해 제조하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (1:2의 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 0.75 g (35％)을 제공하였다. LRMS M+1 (397.1).
단계 C: N-(2,5-디플루오로-4-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 제조:
100 mL 둥근바닥 플라스크에 2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (0.103 g, 0.442 mmol, 실시예 19, 단계 C로부터 수득됨) 및 CH2Cl2 (10 mL)를 채웠다. DCM 중의 옥살릴 클로라이드 (2 M) (2.84 ml, 5.68 mmol) 및 DMF (3 방울)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고 농축시켰다. 조 물질을 DCM 중에 재현탁시키고, 4-(1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-2,5-디플루오로벤젠아민 (0.750 g, 1.89 mmol), N,N-디메틸피리딘-4-아민 (0.0231 g, 0.189 mmol) 및 트리에틸아민 (0.287 g, 2.84 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 주변 온도에서 교반한 다음, 물 및 DCM으로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 EtOAc로 용리하는 크로마토그래피에 의해 정제하고 농축시켰다. 25 mL RBF 안의 상기 조 물질에 TFA (3 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 70℃로 가열한 후에 주변 온도로 냉각시키고 농축시켰다. 잔류물을 1:1의 DCM/MeOH (5 mL)로 연화처리하여 목적하는 생성물 461 mg (46％)을 제공하였다. LRMS M+1 (493.1).
Figure 112008069715314-PCT00327
실시예 97
N-(2,3-디플루오로-4-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00328
단계 A: 1-(4-메톡시벤질)-4-(2,3-디플루오로-4-니트로페녹시)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘의 제조:
1,2,4-트리플루오로-5-니트로벤젠을 1,2,3-트리플루오로-4-니트로벤젠 (1.51 g, 8.54 mmol)으로 대체하여 실시예 96의 절차에 따라 제조하여 목적하는 생성물 2.24 g (67％)을 제공하였다. LRMS M+1 (426.9).
단계 B: 4-(1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)- 2,3-디플루오로벤젠아민의 제조:
1-(4-메톡시벤질)-4-(2,3-디플루오로-4-니트로페녹시)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (2.24 g, 5.25 mmol)으로 대체하여 실시예 92, 단계 B의 공정에 의해 제조하였다. 조 물질을 크로마토그래피 (1:2의 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 및 오르토 SnAr 생성물의 혼합물로서 1.00 g (45％)을 제공하였다. 상기 조 물질을 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. LRMS M+1 (397.1).
단계 C: N-(2,3-디플루오로-4-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 제조:
4-(1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-2,3-디플루오로벤젠아민 (15 mg, 0.0378 mmol)으로 대체하여 실시예 9, 단계 C의 공정에 의해 제조하였다. 조 물질을 분취용 TLC (1.0 mm 두께, 3:1의 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 4.3 mg (20％)을 제공하였다. LRMS M+1 (493.3).
Figure 112008069715314-PCT00329
실시예 98
N-(4-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00330
단계 A: N-알릴-4-플루오로벤젠아민의 제조:
THF (1 L) 중 4-플루오로벤젠아민 (25 g, 225 mmol), 3-브로모프로프-1-엔 (19.0 ml, 225 mmol) 및 K2CO3 (31.1 g, 225 mmol)의 현탁액을 2일 동안 교반하였다. 물 (20 mL) 및 EtOAc (1 L)를 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 20％ EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 주황색 오일 (16 g, 47.0％ 수율)로서 제공하였다.
단계 B: 메틸 3-(알릴(4-플루오로페닐)아미노)-3-옥소프로파노에이트의 제조:
CH2Cl2 (200 mL) 중 N-알릴-4-플루오로벤젠아민 (12 g, 79 mmol), DIEA (15 ml, 87 mmol) 및 DMAP (0.97 mg, 7.9 mmol)의 용액에 질소 하에서 0℃에서 메틸 3-클로로-3-옥소프로파노에이트 (9.4 ml, 87 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 및 물에 붓고, CH2Cl2로 추출하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 50％ EtOAc)에 의해 정제하여 갈색 오일로서 생성물 (18.3 g, 92％ 수율)을 제공하였다.
단계 C: 메틸 3-(4-플루오로페닐)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-카르복실레이트의 제조:
아세트산 (50 mL) 중 메틸 3-(알릴(4-플루오로페닐)아미노)-3-옥소프로파노에이트 (10 g, 39.7 mmol)의 용액을 아세트산 (200 mL) 중 망간(III) 아세테이트 이수화물 (21 g, 79.7 mmol) 및 구리(II) 아세테이트 일수화물 (7.9 g, 39.7 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응물을 3일 동안 교반한 후에 10％ 아황산수소나트륨 수용액 (100 mL)을 사용하여 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 50％ EtOAc)에 의해 정제하여 갈색 분말로서 생성물 (1.2 g, 12％ 수율)을 제공하였다. LRMS (APCI pos) m/e 250.1 (M+1).
단계 D: 3-(4-플루오로페닐)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-카르복실산의 제조:
THF (20 mL) 및 물 (1 mL) 중 메틸 3-(4-플루오로페닐)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-카르복실레이트 (1.2 g, 4.8 mmol)의 현탁액에 LiOH (0.2 g, 8.4 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 1 M HCl을 사용하여 상기 용액의 pH가 4가 되도록 하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 연 갈색 고체로서 표제 화합물 (1 g, 79％ 수율)을 제공하였다. LRMS (APCI pos) m/e 235.9 (M+1).
단계 E: N-(4-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-카르복스아미드의 제조:
DMF (10 mL) 중 1-(1-(4-메톡시벤질)-4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-N,N-디메틸피페리딘-4-아민 (39 mg, 0.079 mmol, 실시예 93, 단계 A로부터 수득됨), 3-(4-플루오로페닐)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-카르복실산 (37 mg, 0.16 mmol), EDCI (91 mg, 0.48 mmol) 및 HOBT (64 mg, 0.48 mmol)의 용액을 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 NaHCO3, 10％ 수성 LiCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (CH2Cl2 중의 5％ MeOH)에 의해 정제하여 백색 고체로서 생성물 (30 mg, 53％)을 제공하였다. LRMS (APCI pos) m/e 708.3 (M+1).
단계 F: N-(4-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-카르복스아미드의 제조:
TFA (2 mL) 중 N-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-2-옥소- 3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-카르복스아미드 (30 mg, 0.042 mmol)의 용액을 4시간 동안 가열하였다. 과잉의 TFA를 증발시키고, 잔류물을 SCX 컬럼 (MeOH 중의 7 N 암모니아) 상에서 정제하여 황색 고체로서 생성물 (17 mg, 68％ 수율)을 제공하였다.
Figure 112008069715314-PCT00331
실시예 99
N-(3-플루오로-4-(3-(피페라진-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(4-플루오로페닐)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00332
단계 A: tert-부틸 4-(1-(4-메톡시벤질)-4-(2-플루오로-4-(3-(4-플루오로페닐)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-카르복스아미도)페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트의 제조:
DMF (6 mL) 중 tert-부틸 4-(1-(4-메톡시벤질)-4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.182 mmol, 실시예 82, 단계 A로부터 수득됨), 3-(4-플루오로페닐)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-카르복실산 (85.7 mg, 0.365 mmol, 실시예 98, 단계 D로부터 수득됨), EDCI (210 mg, 1.09 mmol) 및 HOBT (148 mg, 1.09 mmol)의 용액을 12시간 동 안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 및 10％ 수성 LiCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (CH2Cl2 중의 5％ MeOH)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체 (100 mg, 71.6％ 수율)로서 제공하였다. LRMS (APCI pos) m/e 766.2 (M+1).
단계 B: N-(3-플루오로-4-(3-(피페라진-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(4-플루오로페닐)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-카르복스아미드의 제조:
TFA (4 mL) 중 tert-부틸 4-(1-(4-메톡시벤질)-4-(2-플루오로-4-(3-(4-플루오로페닐)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-카르복스아미도)페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.131 mmol)의 용액을 12시간 동안 가열하였다. 과잉의 TFA를 제거하고, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중의 20％ MeOH)에 의해 정제하여 생성물 N-(3-플루오로-4-(3-(피페라진-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(4-플루오로페닐)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-카르복스아미드를 황색 고체 (32 mg, 44.9％ 수율)로서 제공하였다.
Figure 112008069715314-PCT00333
실시예 100
N-(2-클로로-5-플루오로-4-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00334
단계 A: 1-(4-메톡시벤질)-4-(5-클로로-2-플루오로-4-니트로페녹시)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘의 제조:
1,2,4-트리플루오로-5-니트로벤젠을 1-클로로-4,5-디플루오로-2-니트로벤젠 (0.791 g, 4.08 mmol, US20040082784로부터 제조됨)으로 대체하여 실시예 96, 단계 A의 절차에 따라 제조하여 목적하는 생성물 (1.59; 96％)을 제공하였다. LRMS M+1 (443.0).
단계 B: 4-(1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-2-클로로-5-플루오로벤젠아민의 제조:
1-(4-메톡시벤질)-4-(5-클로로-2-플루오로-4-니트로페녹시)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (1.59 g, 3.59 mmol)으로 대체하여 실시예 92, 단계 B로부터의 공정에 의해 제조하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (250 mL)로 희석하고, 포화 Na2CO3 (50 mL)을 첨가하였다. 고체를 셀라이트 플러그를 통해 여과하고, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 목적하는 생성물 (1.25 g, 85％)을 제공하였다. 상기 조 물질을 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. LRMS M+1 (413.0).
단계 C: N-(2,3-디플루오로-4-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 제조:
4-(1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-2-클로로-5-플루오로벤젠아민 (0.500 g, 1.21 mmol)으로 대체하여 실시예 9, 단계 C로부터의 공정에 의해 제조하였다. 조 물질을 역상 HPLC에 의해 정제하여 17.7 mg (3％)을 제공하였다. LRMS M+1 (508.9).
Figure 112008069715314-PCT00335
실시예 101
N-(3-플루오로-4-(3-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00336
단계 A: 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-1-(4-메톡시벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민의 제조:
DMSO (4 mL) 중 4-(1-(4-메톡시벤질)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민 (0.10 g, 0.20 mmol; 실시예 7, 단계 B에서와 같이 제 조됨), 1-메틸피페리딘-4-아민 (0.070 g, 0.61 mmol), (S)-피롤리딘-2-카르복실산 (9.4 mg, 0.82 mmol), CuI (7.8 mg, 0.041 mmol) 및 K2CO3 (0.14 g, 1.0 mmol)의 혼합물을 씰링된 튜브 안에서 17시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, CH2Cl2로 처리하고, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 물질을 제공하였고, 이를 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중의 10％ MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 49 mg (50％)을 제공하였다. LRMS (ESI pos) m/e 477.1 (M+1).
단계 B: N-(3-플루오로-4-(3-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 제조:
조 물질을 수성 NaHCO3으로 처리한 것을 제외하고는 실시예 21, 단계 A 및 B에 대해 기재된 절차에 따라 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-1-(4-메톡시벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민 및 2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (실시예 19, 단계 C에서와 같이 제조됨)으로부터 2-단계 공정에 의해 제조하였다. 조 물질을 Et2O로 세정하여 목적하는 생성물 34 mg (96％)을 제공하였다.
Figure 112008069715314-PCT00337
실시예 102
2-(벤조[d]옥사졸-2-일)-N-(4-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)아세트아미드
Figure 112008069715314-PCT00338
조 물질을 NaHCO3 수용액으로 처리하여 TFA를 제거한 것을 제외하고는 실시예 21, 단계 A 및 B의 절차에 따라 1-(4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-N,N-디메틸피페리딘-4-아민 (실시예 93, 단계 A에서와 같이 제조됨) 및 2-(벤조[d]옥사졸-2-일)아세트산으로부터 2-단계 공정에 의해 제조하였다. 조 물질을 Et2O로 세정하여 목적하는 생성물 13 mg (80％)을 제공하였다.
Figure 112008069715314-PCT00339
실시예 103
(S)-N-(4-(3-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00340
단계 A: (S)-1-(4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민의 제조:
캡핑된 반응 바이알 안의 주변 온도의 DMSO 300 μL 중 4-(1-(4-메톡시벤질)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민 (49 mg, 0.1 mmol) (실시예 7, 단계 B에서 제조됨)의 교반 용액에 (S)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 (19 uL, 0.15 mmol)을 첨가한 다음 K2CO3 (27 mg, 0.2 mmol), Cu(I)I (19 mg, 0.01 mmol) 및 L-프롤린 (2.3 mg, 0.02 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 90℃로 가열한 다음 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 30 mL로 희석하고, H2O로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄을 사용하여 바이오태그 12S 컬럼 상에 로딩하고 5/95의 MeOH/디클로로메탄으로 용리시켜 생성물을 황갈색 오일 (9.5 mg, 20％ 수율)로서 제공하였다.
단계 B: (S)-N-(4-(3-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 제조:
질소 하의 실온의 디클로로메탄 300 μL 중 2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3- 디히드로피리다진-4-카르복실산 (실시예 19, 단계 C에서 제조됨) (7 mg, 0.03 mmol)의 교반 현탁액에 DIEA (10 μL, 0.06 mmol)를 첨가한 다음 EDCI (5.7 mg, 0.03 mmol) 및 HOBT-H2O (4.6 mg, 0.03 mmol)를 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 디클로로메탄 300 μL 중 (S)-1-(1-(4-메톡시벤질)-4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 (9.5 mg, 0.02 mmol)의 용액을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 CH2Cl2 30 mL로 희석하고, 10％ 탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄을 사용하여 바이오태그 12S 컬럼 상에 로딩하고 디클로로메탄 (150 mL), 2.5/97.5의 MeOH/디클로로메탄 (150 mL) 및 5/95의 MeOH/디클로로메탄 (200 mL)의 단계 구배로 용리시켜 목적하는 생성물을 황갈색 오일 (14 mg, 100％)로서 제공하였다.
단계 C: (S)-N-(4-(3-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 제조:
건조 튜브 안에 주변 온도의 (S)-N-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (14 mg, 0.02 mmol)를 함유하는 플라스크에 TFA (1 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 50℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응물을 건조상태로 농축시킨 다음 디클로로메탄 5 mL 중에 재 용해시키고, 여기에 10％ 탄산나트륨 5 mL를 첨가하였다. 수분 동안 교반한 후, 층을 분리하고, 유기 층을 10％ 탄산나트륨으로 세척하였다. 유기물을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 조 오일을 얻었다. 디클로로메탄 (100 mL), 5/95의 MeOH/디클로로메탄 (100 mL) 및 9/1의 디클로로메탄/MeOH (200 mL)의 단계 구배를 사용한 바이오태그 12S로 생성물을 용리시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 모으고 농축시켜 황색 고체 (4.2 mg, 36％)를 제공하였다.
Figure 112008069715314-PCT00341
실시예 104
(R)-N-(4-(3-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00342
단계 A: (R)-1-(4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민의 제조:
캡핑된 반응 바이알 안의 주변 온도의 THF 300 μL 중 4-(1-(4-메톡시벤질)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민 (49 mg, 0.1 mmol) (실시예 7, 단계 B에 따라 제조됨) 및 (R)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 (23 mg, 0.2 mmol)의 교반 현탁액에 라세미체 Binap (9 mg, 0.015 mmol)을 첨가한 다음, NaOtBu (14 mg, 0.15 mmol) 및 18-크라운-6 (40 mg, 0.1499 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 질소 기체로 퍼징한 후에 질소 풍선 하에서 유지하였다. 이어서 Pd(dba)2 (6 mg, 0.01 mmol)를 첨가하고, 반응물을 씰링하고 40℃로 가열하였다. 72시간 동안 교반한 후, 반응물을 주변 온도로 냉각시키고, 디클로로메탄 30 mL로 희석하고, 10％ 탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기물을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 갈색 잔류물을 최소량의 디클로로메탄 중에 용해시키고 바이오태그 12S 컬럼 상에 로딩하였다. 컬럼을 95/5의 디클로로메탄/MeOH로 용리하여 생성물을 황갈색 포말체 (40 mg, 84％)로서 제공하였다.
단계 B: (R)-N-(4-(3-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 제조:
(S)-1-(1-(4-메톡시벤질)-4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민을 (R)-1-(1-(4-메톡시벤질)-4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민으로 대체하여 실시예 103, 단계 B의 절차에 따라 수행하였다. 생성물을 황갈색 오일 (36 mg, 99％)로서 단리하였다.
단계 C: (R)-N-(4-(3-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b] 피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 제조:
(S)-N-(4-(3-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 (R)-N-(4-(3-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드로 대체하여 실시예 103, 단계 C의 절차에 따라 수행하였다. 조 물질을 정제하여 생성물을 황색 고체 (11 mg, 37％)로서 제공하였다.
Figure 112008069715314-PCT00343
실시예 105
N-(3-플루오로-4-(3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00344
단계 A: tert-부틸 4-(4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트의 제조:
100 mL 둥근바닥 플라스크에 4-(1-(4-메톡시벤질)-3-요오도-1H-피라졸 로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민 (250.0 mg, 0.5099 mmol, 실시예 7, 단계 B에서 제조됨), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (315.3 mg, 1.020 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (117.8 mg, 0.1020 mmol), 1 M Na2CO3 (1.275 ml, 2.550 mmol) 및 DME (25 mL)를 채웠다. 반응 혼합물을 밤새 100℃에서 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 재추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH 중의 7 M NH3, 100/1 → 10/1 , v/v)에 의해 정제하여 생성물 (273.3 mg, 98％)을 제공하였다. LRMS (APCI pos): >99％ 순도, 254 nm, m/e 546 (M+1).
단계 B: tert-부틸 4-(4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조:
100 mL 둥근바닥 플라스크에 tert-부틸 4-(1-(4-메톡시벤질)-4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (0.248 g, 0.455 mmol), 4-메틸벤젠술포노히드라지드 (0.0846 g, 0.455 mmol) 및 톨루엔 (10 mL)을 채웠다. 반응 혼합물을 4일 동안 100℃에서 교반하였다. 반응물을 주변 온도로 냉각시키고, EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 재추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH 중의 7 M NH3, 100/1 → 10/1, v/v)에 의해 정제하여 생성물 (84.3 mg, 33.9％)을 제공하였다. LRMS (APCI pos): >96％ 순도, 254 nm, m/e 548 (M+1).
단계 C: tert-부틸 4-(4-(2-플루오로-4-(2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미도)페녹시)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조:
둥근바닥 플라스크에 tert-부틸 4-(1-(4-메톡시벤질)-4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (84.3 mg, 0.1539 mmol), 2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (108.1 mg, 0.4618 mmol, 실시예 19, 단계 C에 따라 제조함), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 히드로클로라이드 (147.6 mg, 0.7697 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-올 (104.0 mg, 0.7697 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (199.0 mg, 1.539 mmol) 및 DMF (10 mL)를 채웠다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 재추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH 중의 7 M NH3, 50/1 → 10/1, v/v)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (108.3 mg, 92.11％)을 제공하였다. LRMS (APCI pos): m/e 664 (M-99).
단계 D: N-(3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸 로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 제조:
둥근바닥 플라스크에 tert-부틸 4-(1-(4-메톡시벤질)-4-(2-플루오로-4-(1-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-5-카르복스아미도)페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (74.3 mg, 0.0973 mmol), 2,2,2-트리플루오로아세트산 (111 mg, 0.973 mmol) 및 CH2Cl2 (10 mL)를 채웠다. 반응 혼합물을 1시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH 중의 7 M NH3, 50/1 → 10/1, v/v)에 의해 정제하여 생성물 (58.8 mg, 91.1％)을 제공하였다. LRMS (APCI pos): >99％ 순도, 254 nm, m/e 664 (M+1).
단계 E: N-(3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 제조:
둥근바닥 플라스크에 N-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (20.0 mg, 0.0301 mmol), 포름알데히드 (0.905 mg, 0.0301 mmol), 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (6.39 mg, 0.0301 mmol) 및 CH2Cl2 (10 mL)를 채웠다. 반응 혼합물을 2일 동안 주변 온도에서 교반하였다. 이어서, 반응물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc 로 재추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 상기 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH 중의 7 M NH3, 100/1 → 10/1, v/v)에 의해 정제하여 생성물 (16.3 mg, 79.8％)을 제공하였다. LRMS (APCI pos): >99％ 순도, 254 nm, m/e 678 (M+1).
단계 F: N-(3-플루오로-4-(3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 제조:
50 mL 둥근바닥 플라스크에 N-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (16.3 mg, 0.0241 mmol) 및 CF3COOH (5 mL)를 채웠다. 반응 혼합물을 밤새 80℃에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH 중의 7 M NH3, 50/1 → 10/1, v/v)에 의해 정제하여 생성물을 제공하였고, 이를 분취용 HPLC에 의해 추가로 정제하여 목적하는 생성물 (3.2 mg, 16.9％)을 제공하였다.
Figure 112008069715314-PCT00345
실시예 106
N-(3-플루오로-4-(3-(헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00346
단계 A: tert-부틸 5-(4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트의 제조:
100 mL 둥근바닥 플라스크에 4-(1-(4-메톡시벤질)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민 (100 mg, 0.204 mmol, 실시예 7, 단계 B에서 제조됨), tert-부틸 헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (217 mg, 1.02 mmol), 구리(I) 요오다이드 (15.5 mg, 0.0816 mmol), (S)-피롤리딘-2-카르복실산 (18.8 mg, 0.163 mmol), K2CO3 (141 mg, 1.02 mmol) 및 DMSO (10 mL)를 채웠다. 반응 혼합물을 밤새 100℃에서 교반하였다. 반응물을 주변 온도로 냉각시키고, EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 재추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH 중의 7 M NH3, 50/1 → 10/1, v/v)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (44.8 mg, 38.2％)을 제공하였다. LRMS (APCI pos): m/e 575 (M+1).
단계 B: tert-부틸 5-(4-(2-플루오로-4-(2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미도)페녹시)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트의 제조:
둥근바닥 플라스크에 tert-부틸 5-(1-(4-메톡시벤질)-4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (44.8 mg, 0.0780 mmol), 2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (54.8 mg, 0.234 mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 히드로클로라이드 (74.7 mg, 0.390 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-올 (52.7 mg, 0.390 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (101 mg, 0.780 mmol) 및 DMF (10 mL)를 채웠다. 반응 혼합물을 밤새 주변 온도에서 교반하였다. 반응물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 재추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH 중의 7 M NH3, 50/1 → 10/1, v/v)에 의해 정제하여 생성물 (42.5 mg, 68.9％)을 제공하였다. LRMS (APCI pos): m/e 691 (M-99).
단계 C: N-(3-플루오로-4-(3-(헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 제조:
둥근바닥 플라스크에 tert-부틸 5-(1-(4-메톡시벤질)-4-(2-플루오로-4-(1- (4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-5-카르복스아미도)페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (42.5 mg, 0.0537 mmol), 2,2,2-트리플루오로아세트산 (123 mg, 1.07 mmol) 및 CH2Cl2 (10 mL)를 채웠다. 반응 혼합물을 4시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH 중의 7 M NH3, 50/1 → 10/1, v/v)에 의해 정제하여 생성물 (13.8 mg, 37.2％)을 제공하였다. LRMS (APCI neg): m/e 690 (M).
단계 D: N-(3-플루오로-4-(3-(헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 제조:
둥근바닥 플라스크에 N-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (13.8 mg, 0.0200 mmol) 및 CF3COOH (5 mL)를 채웠다. 반응 혼합물을 밤새 80℃에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH 중의 7 M NH3, 50/1 → 10/1, v/v)에 의해 정제하여 생성물을 제공하였고, 이를 분취용 HPLC에 의해 추가로 정제하여 목적하는 생성물 (2.1 mg, 13.2％)을 제공하였다.
Figure 112008069715314-PCT00347
실시예 107
N-(4-(3-(1,4-디아제판-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00348
단계 A: tert-부틸 4-(4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트의 제조:
둥근바닥 플라스크에 4-(1-(4-메톡시벤질)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민 (100.0 mg, 0.2040 mmol, 실시예 7, 단계 B에 따라 제조함), tert-부틸 1,4-디아제판-1-카르복실레이트 (204.3 mg, 1.020 mmol), 구리(I) 요오다이드 (15.54 mg, 0.08159 mmol), (S)-피롤리딘-2-카르복실산 (18.79 mg, 0.1632 mmol), K2CO3 (140.9 mg, 1.020 mmol) 및 DMSO (10 mL)를 채웠다. 반응 혼합물을 밤새 100℃에서 교반하였다. 반응물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 재추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH 중의 7 M NH3, 50/1 → 10/1, v/v)에 의해 정제하여 생성물 (110.4 mg, 96.2％)을 제공하였다. LRMS (APCI pos): m/e 563 (M+1).
단계 B: tert-부틸 4-(4-(2-플루오로-4-(2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디 히드로피리다진-4-카르복스아미도)페녹시)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트의 제조:
100 mL 둥근바닥 플라스크에 tert-부틸 4-(1-(4-메톡시벤질)-4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트 (110.4 mg, 0.1962 mmol), 2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (137.9 mg, 0.5887 mmol, 실시예 19, 단계 C에 따라 제조함), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 히드로클로라이드 (188.1 mg, 0.9811 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-올 (132.6 mg, 0.9811 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (253.6 mg, 1.962 mmol) 및 DMSO (25 mL)를 채웠다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 재추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH 중의 7 M NH3, 100/1 → 10/1, v/v)에 의해 정제하여 생성물 (118.3 mg, 77.4％)을 제공하였다. LRMS (APCI pos): m/e 679 (M-99).
단계 C: N-(4-(3-(1,4-디아제판-1-일)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 제조:
둥근바닥 플라스크에 tert-부틸 4-(1-(4-메톡시벤질)-4-(2-플루오로-4-(1-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-5-카르복스아미도)페녹시)-1H-피라 졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트 (118.3 mg, 0.1519 mmol), 2,2,2-트리플루오로아세트산 (346.4 mg, 3.038 mmol) 및 CH2Cl2 (10 mL)를 채웠다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH 중의 7 M NH3, 50/1 → 10/1, v/v)에 의해 정제하여 생성물 (60.7 mg, 58.88％)을 제공하였다. LRMS (APCI pos): m/e 679 (M+1).
단계 D: N-(4-(3-(1,4-디아제판-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 제조:
100 mL 둥근바닥 플라스크에 N-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(1,4-디아제판-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (60.7 mg, 0.0894 mmol) 및 CF3COOH (5 mL)를 채웠다. 반응 혼합물을 밤새 80℃에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH 중의 7 M NH3, 50/1 → 10/1, v/v)에 의해 정제하여 생성물을 제공하였고, 이를 분취용 HPLC에 의해 추가로 정제하여 생성물 (0.9 mg, 1.28％)을 제공하였다.
Figure 112008069715314-PCT00349
실시예 108
N-(4-(3-(3-(디메틸아미노)프로필아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00350
단계 A: N1-(4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민의 제조:
tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트를 N,N-디메틸-1,3-프로판디아민 (0.13 ml, 1.02 mmol)으로 대체하여 실시예 82, 단계 A의 절차에 따라 제조하였다. 5-10％ MeOH/CHCl3으로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (바이오태그 25S)에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 불투명한 오일로서 제공하였다. 수율: 62 mg, 65％. LRMS (APCI pos) m/e 465.2 (M+H).
단계 B: N-(4-(3-(3-(디메틸아미노)프로필아미노)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 제조:
tert-부틸 4-(4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트를 N1-(4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-N3,N3-디메틸프로판-1,3- 디아민 (60 mg, 0.129 mmol)으로 대체하여 실시예 82, 단계 B의 절차에 따라 제조하였다. 조 물질을 5-7％ MeOH/CH2Cl2로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (바이오태그 25S)에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 황색 오일로서 제공하였다. 수율: 90％의 순도로 55 mg, 56％. LRMS (APCI pos) m/e 681.2 (M+H).
단계 C: N-(4-(3-(3-(디메틸아미노)프로필아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 제조:
N-(3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(3-(메틸카르바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드를 N-(4-(3-(3-(디메틸아미노)프로필아미노)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (55 mg, 0.0808 mmol)로 대체하여 실시예 53, 단계 B의 절차에 따라 제조하였다. 조 물질을 5-10％ MeOH/CH2Cl2로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (바이오태그 12M)에 의해 정제하여 디-TFA 염으로서 목적하는 생성물을 제공하였다. 수율: 17.5 mg, 27％.
Figure 112008069715314-PCT00351
실시예 109
N-(3-플루오로-4-(3-(1-메틸헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일)-1H-피라 졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00352
단계 A: 3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(1-메틸헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)아닐린의 제조:
tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트를 1-메틸-옥타히드로피롤로[3,4-b]피롤 (129 mg, 1.02 mmol)로 대체하여 실시예 82, 단계 A의 절차에 따라 제조하였다. 조 물질을 5-10％ MeOH/CHCl3으로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (바이오태그 25S)에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 불투명한 오일로서 제공하였다. 수율: 35 mg, 35％. LRMS (APCI pos) m/e 489.2 (M+H).
단계 B: N-(3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(1-메틸헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 제조:
tert-부틸 4-(4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트를 3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(1-메틸헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)아닐린 (35 mg, 0.072 mmol)으로 대체하여 실시예 82, 단계 B의 절차에 따라 제조하였다. 조 물질을 5-7％ MeOH/CH2Cl2로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (바이오태그 25S)에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다. 수율: 22 mg, 44％. LRMS (APCI pos) m/e 705.3 (M+H).
단계 C: N-(3-플루오로-4-(3-(1-메틸헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 제조:
N-(3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(3-(메틸카르바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드를 N-(3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(1-메틸헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (22 mg, 0.0312 mmol)로 대체하여 실시예 53, 단계 B의 절차에 따라 제조하였다. 조 물질을 2％ MeOH/CH2Cl2로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (바이오태그 12M)에 의해 정제하여 2TFA 염으로서 목적하는 생성물을 제공하였다. 수율: 14 mg, 55％. LRMS (APCI pos) m/e 585.3 (M+H).
실시예 110
N-(3-플루오로-4-(3-(피페리딘-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00353
실시예 101, 단계 B의 절차에 따라 tert-부틸 4-(4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 실시예 101, 단계 A에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산으로부터 2-단계 공정에 의해 제조하였다. 조 물질을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중의 60％ MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 19 mg (34％)을 제공하였다.
Figure 112008069715314-PCT00354
실시예 111
±N-(3-플루오로-4-(3-((3R*,7S*)-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-5(6H)-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00355
단계 A: tert-부틸 1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실레이트의 제조:
CH3CN (20 mL) 중 1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (2.3 g, 20 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (2.4 g, 20 mmol)의 교반 혼합물에 Boc-무수물 (3.9 g, 18 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 18시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 반응물을 진공 하에서 농축시킨 다음, 1:1의 EtOAc/헥산으로 용리하는 바이오태그 플래쉬 40S에 의해 정제하였다. 생성물을 무색 오일 (4.0 g, 101％)로서 수득하였다.
단계 B: ±(3R*,7S*)-tert-부틸 옥타히드로피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실레이트의 제조:
tert-부틸 1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실레이트 (0.22 g, 1.0 mmol), EtOH (10 mL) 및 아세트산 (5 mL)의 혼합물을 N2로 퍼징한 다음, 아담(Adam) 촉매 PtO2 (69 mg, 0.30 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주변 온도에서 3일 동안 50 psi의 H2 하에 파르(Parr) 장치에서 진탕시켰다. 상기 혼합물을 DCM으로 세척하면서 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에서 농축시킨 다음 DCM (10 mL) 중에 재현탁시키고, 포화 수성 Na2CO3 (10 mL)을 사용하여 염기성화시켰다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 재추출하였다. 합한 유기 상을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 DCM 중의 10％ MeOH (7 N NH3을 함유함)로 용리하는 분취용 TLC (2 mm 두께, Rf = 0.31)에 의해 정제하였다. 수율: 95 mg (42％).
단계 C: ±(3R*,7S*)-tert-부틸 5-(1-(4-메톡시벤질)-4-(2-플루오로-4-(1-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-5-카르복스아미도)페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-옥타히드로피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실레이트의 제조:
N-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (0.0706 g, 0.10 mmol, 실시예 63, 단계 A에 따라 제조함), ±(3R*,7S*)-tert-부틸 옥타히드로피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실레이트 (0.0951 g, 0.420 mmol), 구리(I) 요오다이드 (0.00381 g, 0.0200 mmol), (S)-피롤리딘-2-카르복실산 (0.00461 g, 0.0400 mmol), K2CO3 (0.0691 g, 0.500 mmol) 및 DMSO (10 mL)의 혼합물을 씰링된 용기 안에서 18시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응물을 주변 온도로 냉각시키고, 물 (25 mL)을 첨가하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시키고, 1:1의 EtOAc/헥산으로 용리하는 분취용 TLC (Rf = 0.28, 1 mm 두께)에 의해 정제하였다. 생성물을 밀랍 빛이 나는 고체 (8 mg, 9％)로서 수득하였다.
단계 D: ±N-(3-플루오로-4-(3-((3R*,7S*)-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-5(6H)-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥 소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 제조:
±(3R*,7S*)-tert-부틸 5-(1-(4-메톡시벤질)-4-(2-플루오로-4-(1-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-5-카르복스아미도)페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-옥타히드로피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실레이트 (8 mg, 0.00994 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로아세트산 (0.498 ml, 6.46 mmol)의 혼합물을 씰링된 용기 안에서 6시간 동안 80℃로 가열하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후, 반응물을 잔류 TFA에 대한 공비혼합물로서 톨루엔 (2 x 5 mL)을 사용하여 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, CHCl3 중의 10％ MeOH (7 N NH3을 함유함)로 용리하는 분취용 TLC (0.5 mm 두께, Rf = 0.03)에 의해 정제하였다. 생성물을 연황색 분말 (4.5 mg, 73％)로서 수득하였다.
Figure 112008069715314-PCT00356
실시예 112
±N-(3-플루오로-4-(3-((3S*,7S*)-옥타히드로피롤로[2,3-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00357
단계 A: tert-부틸 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트의 제조:
실시예 111, 단계 A에 대해 기재된 것과 동일한 절차를 사용하여 1H-피롤로[2,3-c]피리딘 (2.3 g, 20 mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 무색 오일 (4.0 g, 101％)로서 수득하였다.
단계 B: ±(3R*,7S*)-tert-부틸 옥타히드로피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트의 제조:
실시예 111, 단계 B에 대해 기재된 것과 동일한 절차를 사용하여 tert-부틸 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트 (0.218 g, 1.0 mmol)로부터 제조하였다. 수율: 91 mg (40％).
단계 C: ±(3R*,7S*)-tert-부틸 6-(1-(4-메톡시벤질)-4-(2-플루오로-4-(1-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-5-카르복스아미도)페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-옥타히드로피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트의 제조:
실시예 111, 단계 C에 대해 기재된 절차에 따라 N-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (0.0706 g, 0.10 mmol) 및 ±(3R*,7S*)-tert-부틸 옥타히드로피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트 (0.0905 g, 0.400 mmol)로부터 제조하였다. 생성물을 밀랍 빛이 나는 고체 (14 mg, 17％)로서 수득하였다.
단계 D: ±N-(3-플루오로-4-(3-((3S*,7S*)-옥타히드로피롤로[2,3-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 제조:
실시예 111, 단계 D에 대해 기재된 절차에 따라 ±(3R*,7S*)-tert-부틸 6-(1-(4-메톡시벤질)-4-(2-플루오로-4-(1-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-5-카르복스아미도)페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-옥타히드로피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트 (14 mg, 0.0174 mmol)로부터 제조하였다. 생성물을 연황색 분말 (4.5 mg, 42％)로서 수득하였다.
Figure 112008069715314-PCT00358
실시예 113
1-(벤조[d]옥사졸-2-일)-N-(4-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)시클로프로판카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00359
단계 A: 메틸 1-(2-히드록시페닐카르바모일)시클로프로판 카르복실레이트의 제조:
THF 3 mL 중 칼륨 1-(메톡시카르보닐)시클로프로판카르복실레이트 (182 mg, 1 mmol)의 교반 현탁액에 질소 하에서 실온에서 DMF 15 μL를 첨가하였다. 이어서, 옥살릴 클로라이드 (87 μL, 1 mmol)를 시린지로 적가하였다. 2시간 동안 주변 온도에서 교반한 후, 반응물을 0℃로 냉각시키고, DIEA (0.497 ml, 2.85 mmol)로 처리한 다음, 고체로서 순수 2-아미노페놀 (104 mg, 0.951 mmol)로 처리하였다. 냉각조로 용융시킨 다음, 반응물을 밤새 주변 온도에서 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 30 mL로 희석하고, 2 N HCl, 물, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기물을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 고체 (147 mg, 68％ 수율)를 제공하였다.
단계 B: 메틸 1-(벤조[d]옥사졸-2-일)시클로프로판카르복실레이트의 제조:
THF 2.5 mL 중 메틸 1-((2-히드록시페닐)카르바모일)시클로프로판카르복실레이트 (0.147 g, 0.62 mmol)의 교반 현탁액에 질소 하에서 실온에서 트리페닐포스핀 (0.361 g, 1.375 mmol)을 첨가한 다음 DIAD (0.2663 ml, 1.375 mmol)를 첨가하였다. 2시간 후, THF 중의 반응 혼합물을 바이오태그 40S 컬럼 상에 직접 로딩하고 9/1의 헥산/EtOAc로 용리시켜 목적하는 생성물을 황색 오일 (132 mg, 97％)로서 제 공하였다.
단계 C: 1-(벤조[d]옥사졸-2-일)시클로프로판카르복실산의 제조:
3:2의 THF:H2O 3 mL 중 메틸 1-(벤조[d]옥사졸-2-일)시클로프로판카르복실레이트 (0.132 g, 0.6077 mmol)의 교반 용액에 질소 하에서 실온에서 LiOH (0.02911 g, 1.215 mmol)를 첨가하였다. 밤새 주변 온도에서 교반한 후, 반응물을 에틸 아세테이트 30 mL로 희석하고, 2 N HCl, 물 및 염수로 세척하였다. 유기물을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 백색 고체 (100 mg, 81％ 수율)를 제공하였다.
단계 D: 1-(벤조[d]옥사졸-2-일)-N-(4-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)시클로프로판카르복스아미드의 제조:
디클로로메탄 150 μL 중 1-(벤조[d]옥사졸-2-일)시클로프로판카르복실산 (3.8 mg, 0.019 mmol)의 교반 용액에 질소 하에서 실온에서 DIEA (8 μL, 0.047 mmol)를 첨가한 다음, EDCI (4.5 mg, 0.024 mmol) 및 HOBT-H2O (3.6 mg, 0.024 mmol)를 첨가하였다. 15분 후, 디클로로메탄 150 μL 중 1-(1-(4-메톡시벤질)-4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-N,N-디메틸피페리딘-4-아민 (7.7 mg, 0.016 mmol) (실시예 93, 단계 A에서 제조됨)의 용액을 첨가하였다. 48시간 동안 교반한 후, 반응물을 디클로로메탄 30 mL로 희석하고, 10％ 탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기물을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄을 사용하여 바이오태그 12S 컬럼 상에 로딩하고 디 클로로메탄 (100 mL), 2.5/97.5의 MeOH/디클로로메탄 (100 mL) 및 5/95의 MeOH/디클로로메탄의 단계 구배로 용리시켜 목적하는 생성물을 백색 포말체 (6.6 mg, 62％ 수율)로서 제공하였다.
단계 E: 1-(벤조[d]옥사졸-2-일)-N-(4-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)시클로프로판카르복스아미드의 제조:
건조 튜브 안에 실온의 N-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-1-(벤조[d]옥사졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드 (6.6 mg, 0.01 mmol)를 함유하는 플라스크에 TFA (2 mL)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 50℃로 가온하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 10 mL 중에 용해시키고, 10％ 탄산나트륨 용액 10 mL와 함께 빠르게 교반하였다. 층을 분리하고, 유기물을 건조 (MgSO4)시켰다. 조 생성물을 농축시키고, 상기 조 물질을 디클로로메탄을 사용하여 바이오태그 12S 컬럼 상에 로딩하였다. 컬럼을 디클로로메탄 (150 mL) 및 94.5/5/0.5의 디클로로메탄/MeOH/농축된 수산화암모늄의 단계 구배로 용리하여 목적하는 생성물을 황색 유리체 (2.7 mg, 50％ 수율)로서 제공하였다.
Figure 112008069715314-PCT00360
실시예 114
N-(3-플루오로-4-(3-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00361
단계 A: 3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)아닐린의 제조:
tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트를 4-(1-피롤리디닐)피페리딘 (315 mg, 2.04 mmol)으로 대체하여 실시예 82, 단계 A의 절차에 따라 제조하였다. 조 물질을 7％ MeOH/CHCl3으로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (바이오태그 25S)에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 주황색 반고체로서 제공하였다. 수율: 43 mg, 20％. LRMS (APCI pos) m/e 517.2 (M+H).
단계 B: N-(3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 제조:
tert-부틸 4-(4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트를 3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)아닐 린 (43 mg, 0.0832 mmol)으로 대체하여 실시예 82, 단계 B의 절차에 따라 제조하였다. 조 물질을 5-10％ MeOH/CH2Cl2로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (바이오태그 25S)에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 황색 고체로서 제공하였다. 수율: 28.6 mg, 47％. LRMS (APCI pos) m/e 733.3 (M+H).
단계 C: N-(3-플루오로-4-(3-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 제조:
N-(3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(3-(메틸카르바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드를 N-(3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (28 mg, 0.0382 mmol)로 대체하여 실시예 53, 단계 B의 절차에 따라 제조하였다. 조 물질을 5/95/0.1의 MeOH/DCM/NH4OH로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (바이오태그 12M)에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 연황색 고체로서 제공하였다. 수율: 10.4 mg, 44％. LRMS (APCI pos) m/e 613.2 (M+H).
실시예 115
N-(4-(3-(2-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카 르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00362
단계 A: 4-(3-(2-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로아닐린의 제조:
tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트를 N-(2-피페리딜메틸)-디메틸아민 (145 mg, 1.02 mmol)으로 대체하여 실시예 82, 단계 A의 절차에 따라 제조하였다. 조 물질을 10％ MeOH/CH2Cl2로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (바이오태그 25S)에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 황색 반고체로서 제공하였다. 수율: 9.6 mg, 9.3％. LRMS (APCI pos) m/e 505.2 (M+H).
단계 B: N-(4-(3-(2-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 제조:
tert-부틸 4-(4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트를 4-(3-(2-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로아닐린 (10 mg, 0.0198 mmol)으로 대체하여 실시예 82, 단계 B의 절차에 따라 제조하였다. 조 물질을 5％ MeOH/CH2Cl2로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (바이오태그 12S)에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 황색 고체로서 제공하였다. 수율: 7.2 mg, 50％. LRMS (APCI pos) m/e 721.3 (M+H).
단계 C: N-(4-(3-(2-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 제조:
N-(3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(3-(메틸카르바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드를 N-(4-(3-(2-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (7.2 mg, 0.010 mmol)로 대체하여 실시예 53, 단계 B의 절차에 따라 제조하였다. 조 물질을 5/95/0.1의 MeOH/DCM/NH4OH로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (바이오태그 12M)에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 연황색 고체로서 제공하였다. 수율: 4.7 mg, 78％. LRMS (APCI pos) m/e 601.2 (M+H).
실시예 116
N-(5-클로로-2-플루오로-4-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00363
단계 A: 1-(4-메톡시벤질)-4-(2-클로로-5-플루오로-4-니트로페녹시)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘의 제조:
1,2,4-트리플루오로-5-니트로벤젠을 1-클로로-2,4-디플루오로-5-니트로벤젠 (0.826 g, 4.27 mmol, 1-클로로-4,5-디플루오로-벤젠을 1-클로로-2,4-디플루오로벤젠으로 대체하여 US20040082784로부터 제조됨)으로 대체하여 실시예 96, 단계 A에 대한 절차에 따라 제조하였다. 목적하는 생성물 1.01 g (52％)을 수득하였다. LRMS M+1 (442.9).
단계 B: 4-(1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-5-클로로-2-플루오로벤젠아민의 제조:
1-(4-메톡시벤질)-4-(2-클로로-5-플루오로-4-니트로페녹시)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (0.850 g, 1.92 mmol)으로 대체하여 실시예 92, 단계 B로부터의 공정에 의해 제조하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (250 mL)로 희석하고, 포화 Na2CO3 (50 mL)을 첨가하였다. 상기 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 생성물 (0.325 g, 35％)을 제공하였다. 조 물질을 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
단계 C: N-(5-클로로-2-플루오로-4-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 제조:
4-(1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-5-클로로- 2-플루오로벤젠아민 (0.325 g, 0.787 mmol)으로 대체하여 실시예 9, 단계 C로부터의 공정에 의해 제조하였다. 조 물질을 역상 HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물 1 mg (1％)을 제공하였다. LRMS M+1 (508.9).
Figure 112008069715314-PCT00364
실시예 117
(R)-N-(3-플루오로-4-(3-(2-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00365
단계 A: (R)-3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(2-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)아닐린의 제조:
tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트를 (S)-(+)-(2-피롤리디닐메틸)피롤리딘 (0.33 ml, 2.04 mmol)으로 대체하여 실시예 82, 단계 A의 절차에 따라 제조하였다. 조 물질을 7％ MeOH/CH2Cl2로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (바이오태그 25S)에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 황색 반고체로서 제공하였다. 수율: 82％의 순도로 29.5 mg, 11.5％. LRMS (APCI pos) m/e 517.2 (M+H).
단계 B: (R)-N-(3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(2-(피롤리딘-1-일메틸) 피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 제조:
tert-부틸 4-(4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트를 (R)-3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(2-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)아닐린 (25 mg, 0.048 mmol)으로 대체하여 실시예 82, 단계 B의 절차에 따라 제조하였다. 조 물질을 5％ MeOH/CH2Cl2로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (바이오태그 12M)에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다. 수율: 6 mg, 17％. LRMS (APCI pos) m/e 733.3 (M+H).
단계 C: (R)-N-(3-플루오로-4-(3-(2-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 제조:
N-(3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(3-(메틸카르바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드를 (R)-N-(3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(2-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (6 mg, 0.0082 mmol)로 대체하여 실시예 53, 단계 B의 절차에 따라 제조하였다. 조 물질을 5/95/0.1의 MeOH/DCM/NH4OH로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (바이오태그 12M)에 의해 정제하여 목적하 는 생성물을 황색 반고체로서 제공하였다. 수율: 90％의 순도로 1.9 mg, 34％.
Figure 112008069715314-PCT00366
실시예 118
N-(3-플루오로-4-(3-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00367
실시예 101의 절차에 따라 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-1-(4-메톡시벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민 (실시예 101, 단계 A에서 제조됨) 및 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (메틸 2-옥소-2H-피란-3-카르복실레이트로부터 4-플루오로아닐린으로 처리한 다음, 미국 특허공개 제2005/0239820호에 기재된 방법을 사용하여 가수분해하여 제조함)으로부터 2-단계 공정에 의해 제조하였다. 조 물질을 Et2O로 세정하여 목적하는 생성물 14 mg (73％)을 제공하였다.
Figure 112008069715314-PCT00368
실시예 119
N-(3-플루오로-4-(3-(메틸(1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00369
실시예 101, 단계 B의 절차에 따라 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-1-(4-메톡시벤질)-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민 (N,1-디메틸피페리딘-4-아민을 사용하여 실시예 101, 단계 A에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산으로부터 2-단계 공정에 의해 제조하였다. 조 물질을 Et2O로 세정하여 목적하는 생성물 5.9 mg (55％)을 제공하였다.
Figure 112008069715314-PCT00370
실시예 120
N-(3-플루오로-4-(3-(4-(메틸아미노)피페리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00371
단계 A: tert-부틸 1-(4-(2-플루오로-4-(2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미도)페녹시)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)피페리딘-4-일(메틸)카르바메이트의 제조:
둥근바닥 플라스크에 N-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (100 mg, 0.142 mmol, 실시예 63, 단계 A에서 제조됨), tert-부틸 메틸(피페리딘-4-일)카르바메이트 (152 mg, 0.708 mmol), 구리(I) 요오다이드 (5.39 mg, 0.0283 mmol), (S)-피롤리딘-2-카르복실산 (6.52 mg, 0.0566 mmol), K2CO3 (97.8 mg, 0.708 mmol) 및 DMSO (10 mL)를 채웠다. 반응 혼합물을 밤새 100℃에서 교반하였다. 반응물을 주변 온도로 냉각시키고, EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 재추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH 중의 7 M NH3, 100/1 → 10/1, v/v)에 의해 정제하여 생성물 (98.5 mg, 87.8％)을 제공하였다. LRMS (APCI pos): m/e 693 (M-99).
단계 B: N-(3-플루오로-4-(3-(4-(메틸아미노)피페리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진 -4-카르복스아미드의 제조:
둥근바닥 플라스크에 tert-부틸 1-(1-(4-메톡시벤질)-4-(2-플루오로-4-(1-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-5-카르복스아미도)페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)피페리딘-4-일(메틸)카르바메이트 (98.5 mg, 0.124 mmol) 및 CF3COOH (5 mL)를 채웠다. 반응 혼합물을 밤새 80℃에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH 중의 7 M NH3, 50/1 → 10/1, v/v)에 의해 정제하여 생성물 (그다지 순수하지 않음)을 제공하였다. 불순물이 섞인 생성물을 분취용 HPLC에 의해 추가로 정제하여 생성물 (17.3 mg, 24.3％)을 제공하였다.
Figure 112008069715314-PCT00372
실시예 121
N-(3-플루오로-4-(3-(피롤리딘-3-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00373
단계 A: tert-부틸 3-(4-(2-플루오로-4-(2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미도)페녹시)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피 리딘-3-일아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조:
둥근바닥 플라스크에 N-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (100 mg, 0.142 mmol, 실시예 63, 단계 A에서 제조됨), tert-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 (132 mg, 0.708 mmol), 구리(I) 요오다이드 (5.39 mg, 0.0283 mmol), (S)-피롤리딘-2-카르복실산 (6.52 mg, 0.0566 mmol), K2CO3 (97.8 mg, 0.708 mmol) 및 DMSO (10 mL)를 채웠다. 반응 혼합물을 밤새 80℃에서 교반하였다. 반응물을 주변 온도로 냉각시키고, EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 재추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH 중의 7 M NH3, 100/1 → 10/1, v/v)에 의해 정제하여 생성물 (61.3 mg, 56.6％)을 제공하였다. LRMS (APCI pos): m/e 765 (M+1).
단계 B: N-(3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(피롤리딘-3-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 제조:
둥근바닥 플라스크에 tert-부틸 3-(1-(4-메톡시벤질)-4-(2-플루오로-4-(1-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-5-카르복스아미도)페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 (61.3 mg, 0.08015 mmol), 2,2,2-트리플루오로아세트산 (182.8 mg, 1.603 mmol) 및 CH2Cl2 (5 mL)를 채웠다. 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH 중의 7 M NH3, 50/1 → 10/1, v/v)에 의해 정제하여 생성물 (40.8 mg, 76.58％)을 제공하였다. LRMS (APCI pos) m/e 665 (M+1).
단계 C: N-(3-플루오로-4-(3-(피롤리딘-3-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 제조:
100 mL 둥근바닥 플라스크에 N-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(피롤리딘-3-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (40.8 mg, 0.0614 mmol) 및 CF3COOH (5 mL)를 채웠다. 반응 혼합물을 밤새 80℃에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH 중의 7 M NH3, 50/1 → 10/1, v/v)에 의해 정제하여 생성물을 제공하였고, 이를 분취용 HPLC에 의해 추가로 정제하여 생성물 (1.9 mg, 5.68％)을 제공하였다.
Figure 112008069715314-PCT00374
실시예 122
N-(3-플루오로-4-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00375
실시예 101, 단계 B의 절차에 따라 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-1-(4-메톡시벤질)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민 (테트라히드로-2H-피란-4-아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 101, 단계 A에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산으로부터 2-단계 공정에 의해 제조하였다. 조 물질을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중의 2％ MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 82 mg (77％)을 제공하였다.
Figure 112008069715314-PCT00376
실시예 123
N-(3-플루오로-4-(3-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)비페닐-3-카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00377
단계 A: N-(3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)비페닐-3-카르복스아미드의 제조:
질소 하의 0℃의 디클로로메탄 260 μL 중 1-(4-메톡시벤질)-4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민 (12 mg, 0.026 mmol) (실시예 101, 단계 A에서 제조됨)의 교반 용액에 DIEA (14 μL, 0.078 mmol)를 첨가한 다음 비페닐-3-카르보닐 클로라이드 (7 mg, 0.031 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온으로 가온하였다. 반응물을 디클로로메탄 10 mL로 희석하고, 5분 동안 10％ 탄산나트륨 용액과 함께 빠르게 교반하였다. 유기물을 단리하고 건조 (MgSO4)시켰다. 유기물을 여과하고, 농축시켜 잔류물을 얻었고, 이를 디클로로메탄을 사용하여 바이오태그 12S 컬럼 상에 로딩하고 4/1의 EtOAc/헥산으로 용리시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 모으고 농축시켜 황색 오일 (10 mg, 59％ 수율)을 제공하였다.
단계 B: N-(3-플루오로-4-(3-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)비페닐-3-카르복스아미드의 제조:
건조 튜브 안에 실온의 N-(3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)비페닐-3-카르복스아미드 (10 mg, 0.015 mmol)를 함유하는 플라스크에 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 상기 용액 을 3시간 동안 50℃로 가온하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후, 용액을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 5 mL 중에 재용해시키고, 10％ 탄산나트륨 용액 5 mL와 함께 빠르게 교반하여 유기 염기를 제공하였다. 유기 층을 단리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 95/5의 디클로로메탄/MeOH를 사용하여 소량의 실리카 카트리지를 통해 통과시켜 목적하는 생성물을 투명한 오일 (2.2 mg, 27％ 수율)로서 제공하였다.
Figure 112008069715314-PCT00378
실시예 124
N-(3-플루오로-4-(3-모르폴리노-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00379
실시예 101, 단계 B의 절차에 따라 3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-모르폴리노-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)아닐린 (모르폴린을 사용한 것을 제외하고는 실시예 101, 단계 A에 기재된 바와 같이 제조함) 및 2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산으로부터 2-단계 공정에 의해 제조하였다. 조 물질을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중의 2％ MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 7.6 mg (37％)을 제공하였다.
Figure 112008069715314-PCT00380
실시예 125
N-(3-플루오로-4-(3-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-4-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00381
단계 A: 5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-3-메톡시피라진-2(1H)-온의 제조:
무수 메탄올 (100 mL) 중에 용해된 3,5-디클로로-1-(4-플루오로페닐)피라진-2(1H)-온 (13.0 g, 50.2 mmol; 문헌 [M. Tutonda, et al., Tetrahedron, 1990, 46, 5715]에 기재된 일반적 방법에 따라 제조됨)을 NaOMe (6.78 g, 125 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 2 N HCl (Et2O 용액)을 사용하여 중화시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc로 처리하고, 0.5 N HCl로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 목적하는 생성물 (12.8 g, 100％)을 제공하였다. LRMS (ESI pos) m/e 254.9, 256.9 (M+1, Cl 패턴).
단계 B: 1-(4-플루오로페닐)-3-메톡시피라진-2(1H)-온의 제조:
MeOH (100 mL) 중의 5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-3-메톡시피라진-2(1H)-온 (2.0 g, 7.85 mmol)에 실온에서 H2 분위기 하에서 K2CO3 (1.09 g, 7.85 mmol) 및 10％ Pd/C (0.42 g, 0.39 mmol)를 첨가하고, 반응물을 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 조 물질을 CH2Cl2로 처리하고, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 목적하는 생성물 (1.55 g, 90％)을 제공하였다. LRMS (ESI pos) m/e 221.0 (M+1).
단계 C: 3-클로로-1-(4-플루오로페닐)피라진-2(1H)-온의 제조:
DMF (30 mL) 중 1-(4-플루오로페닐)-3-메톡시피라진-2(1H)-온의 용액에 0℃에서 교반하면서 POCl3 (5.6 mL, 61.3 mmol)을 적가한 다음 1.5시간 동안 90℃에서 가열하였다. 잔류물을 0℃로 냉각시키고, 포화 아세트산나트륨 용액을 첨가하여 켄칭시키고, CH2Cl2로 추출하고, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중의 0.7％ MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 3.52 g (64％)을 제공하였다. LRMS (ESI pos) m/e 224.9, 227.0 (M+1, Cl 패턴).
단계 D: 4-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-카르보니트릴의 제조:
3-클로로-1-(4-플루오로페닐)피라진-2(1H)-온 (3.52 g, 15.7 mmol), CuCN (2.81 g, 31.3 mmol) 및 N-메틸피롤리돈 (30 mL)의 혼합물을 5.5시간 동안 150℃에 서 교반하면서 가열하였다. 잔류물을 고온의 CHCl3으로 연화처리하고, 목탄 상에서 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 증발시키고 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2로 연화처리하고, 용액을 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (3:1의 CH2Cl2:헥산 → CH2Cl2)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 0.78 g (23％)을 제공하였다. LRMS (ESI pos) m/e 215.9 (M+1).
단계 E: 4-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-카르복실산의 제조:
4-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-카르보니트릴 (0.42 g, 1.95 mmol) 및 H2SO4 (4.16 mL, 78.1 mmol)의 혼합물을 17시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 이어서 반응 혼합물 (아미드 중간체)을 MeOH (50 mL)에 첨가한 다음 반응물을 2.5시간 동안 70℃에서 가열하였다. 빙수를 사용하여 반응 혼합물을 켄칭시키고, 0℃의 2 N NaOH 수용액으로 처리하였다. 수성 1 N HCl을 사용하여 상기 혼합물을 산성화시키고, EtOAc로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 목적하는 생성물 0.315 g (원 폿 반응으로의 3-단계 공정에 대해 69％)을 제공하였고, 이를 Et2O로 세정하였다.
단계 F: N-(3-플루오로-4-(3-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-4-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드의 제조:
실시예 101, 단계 B의 절차에 따라 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-1-(4-메톡시벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민 및 4-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-카르복실산으로부터 2-단계 공정에 의해 제조하였다. 조 물질을 Et2O로 세정하여 목적하는 생성물 8.8 mg (53％)을 제공하였다.
Figure 112008069715314-PCT00382
실시예 126
N-(3-플루오로-4-(3-(1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00383
실시예 101, 단계 B의 절차에 따라 2-(4-(4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일아미노)피페리딘-1-일)에탄올 (2-(4-아미노피페리딘-1-일)에탄올을 사용한 것을 제외하고는 실시예 101, 단계 A에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산으로부터 2-단계 공정에 의해 제조하였다. 조 물질을 Et2O로 세정하여 목적하는 생성물 11 mg (55％)을 제공하였다.
Figure 112008069715314-PCT00384
실시예 127
N-(3-플루오로-4-(3-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소아제판-3-카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00385
단계 A: 1-(4-플루오로페닐)아제판-2-온의 제조:
DMSO (50 mL) 중 ε-카프로락탐 (10 g, 90 mmol), 1-플루오로-4-요오도벤젠 (10 ml, 90 mmol), L-프롤린 (4.1 g, 36 mmol), K2CO3 (37 g, 270 mmol) 및 Cu(I)I (3.4 g, 18 mmol)의 현탁액을 12시간 동안 100℃에서 교반 및 가열하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 50％ EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 갈색 오일 (1.2 g, 6.4％ 수율)로서 제공하였다. LRMS (APCI pos) m/e 208.0 (M+1).
단계 B: 벤질 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소아제판-3-카르복실레이트의 제조:
1-(4-플루오로페닐)아제판-2-온 (1.1 g, 5.3 mmol)을 THF (5 mL) 중에 용해 시키고, -78℃에서 LDA (11 mmol)를 첨가하고 5분 동안 교반하였다. 벤질 클로로포르메이트 (1.6 ml, 11 mmol)를 -78℃에서 첨가하고, 반응물을 주변 온도로 가온하였다. 상기 용액을 얼음에 붓고, EtOAc (100 mL)로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 50％ EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 갈색 오일 (1 g, 55％ 수율)로서 제공하였다.
단계 C: 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소아제판-3-카르복실산의 제조:
MeOH (5 mL) 중 벤질 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소아제판-3-카르복실레이트 (1 g, 3 mmol) 및 Pd/C (0.1 g, 10％ 습윤)의 혼합물을 H2 분위기 하에서 교반하였다. 4시간 후, 촉매를 실리카 겔 패드를 통해 MeOH를 사용하여 여과에 의해 제거하였다. 용매를 증발시켜 생성물을 백색 고체 (0.3 g, 41％ 수율)로서 제공하였다. LRMS (APCI pos) m/e 251.8 (M+1).
단계 D: N-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소아제판-3-카르복스아미드의 제조:
DMF (0.5 mL) 중 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소아제판-3-카르복실산 (21 mg, 0.084 mmol) 및 HOBT (34 mg, 0.25 mmol)의 혼합물에 주변 온도에서 EDCI (48 mg, 0.25 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 10분 동안 교반하였다. 1-(4-메톡시벤질)-4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라 졸로[3,4-b]피리딘-3-아민 (20 mg, 0.042 mmol, 실시예 101, 단계 A로부터 수득됨) 및 트리에틸아민 (0.035 ml, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주변 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 10％ 수성 LiCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중의 5％ MeOH)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체 (20 mg, 67％ 수율)로서 제공하였다. LRMS (APCI pos) m/e 710.3 (M+1).
단계 E: N-(3-플루오로-4-(3-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소아제판-3-카르복스아미드의 제조:
TFA (1 mL) 중 N-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소아제판-3-카르복스아미드 (20 mg, 0.028 mmol)의 용액을 3시간 동안 55℃에서 가열하였다. TFA를 증발시키고, EtOAc를 첨가하여 혼합물을 희석하였다. 상기 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중의 20％ MeOH)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체 (5 mg, 30％ 수율)로서 제공하였다.
Figure 112008069715314-PCT00386
실시예 128
N-(2-클로로-5-플루오로-4-(3-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00387
단계 A: 1-클로로-4,5-디플루오로-2-니트로벤젠의 제조:
0℃로 냉각시킨 4-클로로-1,2-디플루오로벤젠 (25.0 g, 168.3 mmol)에 발연 질산 (50.0 ml, 168.3 mmol)을 30분에 걸쳐 적가하였다. 상기 용액을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 얼음 위에 천천히 붓고, 생성된 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 디에틸 에테르 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 생성물을 주황색 오일 (28 g, 81％ 수율)로서 제공하였다.
Figure 112008069715314-PCT00388
단계 B: 1-(4-메톡시벤질)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-올의 제조:
1-(4-메톡시벤질)-4-클로로-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (7.00 g, 17.52 mmol, 실시예 84, 단계 D로부터 수득됨), 아세트산세슘 (33.62 g, 175.2 mmol) 및 DMF (175 mL)의 혼합물을 12시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응물을 실 온으로 냉각시키고, 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (100 mL)로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중의 5％ MeOH)에 의해 정제하여 생성물을 연한 주황색 고체 (2.23 g, 79％ 수율)로서 제공하였다. LRMS (APCI pos) m/e 381.9 (M+H).
단계 C: 1-(4-메톡시벤질)-4-(5-클로로-2-플루오로-4-니트로페녹시)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘의 제조:
1-클로로-4,5-디플루오로-2-니트로벤젠 (2.23 g, 11.5 mmol), 1-(4-메톡시벤질)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-올 (4.00 g, 10.5 mmol), K2CO3 (1.60 g, 11.5 mmol) 및 DMF (100 mL)의 혼합물을 18시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응물을 주변 온도로 냉각시키고, 물 (500 mL)로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중의 5％ MeOH)에 의해 정제하여 연한 분홍색 고체를 제공하였다. 상기 고체를 고온의 MeOH로 연화처리하여 생성물을 백색 고체 (2.35 g, 40％ 수율)로서 제공하였다. LRMS (APCI pos) m/e 554.8 (M+H).
단계 D: 4-(1-(4-메톡시벤질)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-2-클로로-5-플루오로벤젠아민의 제조:
1-(4-메톡시벤질)-4-(5-클로로-2-플루오로-4-니트로페녹시)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (2.85 g, 5.14 mmol), SnCl2 이수화물 (4.64 g, 20.6 mmol) 및 EtOH (70 mL)의 혼합물을 8시간 동안 70℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 포화 수성 Na2CO3으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중의 5％ MeOH)에 의해 정제하여 생성물을 연황색 고체 (2.02 g, 64％ 수율)로서 제공하였다. LRMS (APCI pos) m/e 524.9 (M+H).
단계 E: 1-(4-메톡시벤질)-4-(4-아미노-5-클로로-2-플루오로페녹시)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민의 제조:
DMSO (6 mL) 중 4-아미노-1-메틸피페리딘 (131 mg, 1.14 mmol), Cu(I)I (14.5 mg, 0.0762 mmol), K2CO3 (263 mg, 1.91 mmol) 및 L-프롤린 (17.6 mg, 0.152 mmol)의 현탁액에 4-(1-(4-메톡시벤질)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-2-클로로-5-플루오로벤젠아민 (200 mg, 0.38 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 12시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응물을 CH2Cl2로 희석하고, 물 (10 mL)을 첨가하였다. 이어서 유기 층을 물 (10 mL)로 세척한 다음 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중의 5％ MeOH)에 의해 정제하여 생성물을 갈색 오일 (130 mg, 66.7％ 수율)로서 제공하였다. LRMS (APCI pos) m/e 511.1 (M+H).
단계 F: N-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-2-클로로-5-플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 제조:
CH2Cl2 (1 mL) 중 1-(4-메톡시벤질)-4-(4-아미노-5-클로로-2-플루오로페녹시)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민 (130 mg, 0.254 mmol)의 용액을 CH2Cl2 (2 mL) 중 2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (119 mg, 0.509 mmol, 실시예 19, 단계 C로부터 수득됨), 트리에틸아민 (0.213 ml, 1.53 mmol), EDCI (293 mg, 1.53 mmol) 및 HOBT (206 mg, 1.53 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 CH2Cl2로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 수득한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중의 5％ MeOH)에 의해 정제하여 생성물을 황색 고체 (100 mg, 54.1％ 수율)로서 제공하였다. LRMS (APCI pos) m/e 727.2 (M+H).
단계 G: N-(2-클로로-5-플루오로-4-(3-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 제조:
N-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-2-클로로-5-플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (100 mg, 0.138 mmol)를 TFA (2 mL) 중에 용해시키고, 상기 용액을 1시간 동안 50℃로 가열하였다. 과잉의 TFA를 증발시키고, 조 물질을 EtOAc 중에 용해시켰다. 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 고체를 제공하였다. 상기 고체를 디에틸 에테르로 세척하여 생성물을 황색 고체 (35 mg, 41.9％ 수율)로서 제공하였다.
Figure 112008069715314-PCT00389
실시예 129
N-(3-플루오로-4-(3-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00390
단계 A: tert-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조:
1 L의 1-목 플라스크에 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (20.0 g, 103 mmol) 및 DMF (250 mL)를 채웠다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaH (2.73 g, 108 mmol) (95％)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. tert-부틸 4-(메틸술포닐옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (30.2 g, 108 mmol; WO 06/021881에서와 같이 제조됨)를 첨가하고, 반응 혼합물 을 밤새 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 물로 희석하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 10％ → 25％ EtOAc의 EtOAc/헥산으로 용리하는 바이오태그 40S 컬럼 상에서 정제하였다. 생성물을 백색 고체 (11.3 g, 29％)로서 단리하였다.
단계 B: tert-부틸 4-(4-(4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조:
100 mL 둥근바닥 플라스크에 tert-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.289 g, 0.765 mmol), 4-(1-(4-메톡시벤질)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민 (0.250 g, 0.510 mmol, 실시예 63, 단계 A로부터 수득됨), 탄산칼륨 (0.106 g, 0.765 mmol), Pd(PPh3)4 (0.0295 g, 0.0255 mmol), 탈기된 DMF (2 mL) 및 물 (0.5 mL)을 채웠다. 반응 혼합물을 2시간 동안 CEM 마이크로웨이브를 사용하여 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, EtOAc/물로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 분취용 TLC (2.0 mm, EtOAc로 용리함)에 의해 정제하였다. 목적하는 생성물 0.113 g (32％)을 단리하였다. LRMS M+1 (614.1).
단계 C: tert-부틸 4-(4-(4-(2-플루오로-4-(2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3- 디히드로피리다진-4-카르복스아미도)페녹시)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조:
25 mL 둥근바닥 플라스크에 2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (0.0840 g, 0.358 mmol, 실시예 19, 단계 C로부터 수득됨), EDCI (0.0687 g, 0.358 mmol), HOBT (0.0549 g, 0.358 mmol) 및 DMF (5 mL)를 채웠다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, tert-부틸 4-(4-(1-(4-메톡시벤질)-4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.110 g, 0.179 mmol) 및 휴닉(Hunig) 염기 (0.0463 g, 0.358 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반한 다음 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 4:1의 CHCl3/MeOH (7 N NH3)로 용리하는 분취용 TLC (0.5 mm 두께)에 의해 정제하였다. 단리된 생성물에 TFA (2 mL)를 첨가하고, 상기 용액을 1시간 동안 70℃로 가열하였다. 상기 용액을 농축시키고, 1:1의 DCM/MeOH로 연화처리하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 목적하는 생성물 5.1 mg (5％)을 제공하였다. LRMS M+1 (610.0).
실시예 130
2-(3-플루오로-4-(3-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐아미노)-N-(4-플루오로페닐)니코틴아미드
Figure 112008069715314-PCT00391
단계 A: 2-아미노-N-(4-플루오로페닐)니코틴아미드의 제조:
1 L 둥근바닥 플라스크에 HOBT-H2O (20.37 g, 133.0 mmol), EDCI (25.50 g, 133.0 mmol), 2-아미노니코틴산 (12.25 g, 88.69 mmol) 및 DMF (750 mL)를 채웠다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 휴닉 염기 (30.90 ml, 177.4 mmol) 및 4-플루오로벤젠아민 (10.65 ml, 110.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반한 다음 물로 희석하였다. 30분 후, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 생성물을 제공하였다. LRMS M+1 (231.9).
단계 B: 2-(3-플루오로-4-메톡시페닐아미노)-N-(4-플루오로페닐)니코틴아미드의 제조:
1 L 둥근바닥 플라스크에 탄산세슘 (11.1 g, 34.1 mmol), 4-브로모-2-플루오로-1-메톡시벤젠 (5.00 g, 24.4 mmol), 2-아미노-N-(4-플루오로페닐)니코틴아미드 (7.61 g, 32.9 mmol) 및 디옥산 (250 mL)을 채웠다. 반응 혼합물을 10분 동안 질소로 탈기시키고, Xanphos (0.564 g, 0.975 mmol) 및 Pd2dba3 (0.670 g, 0.732 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 48시간 동안 90℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고 물로 희석하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하 고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 DCM/MeOH (3％)로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오태그 65)에 의해 정제하였다. 생성물 8.50 g (93％)을 단리하였다. LRMS M+1 (365.0).
단계 C: 2-(3-플루오로-4-히드록시페닐아미노)-N-(4-플루오로페닐)니코틴아미드의 제조:
250 mL 둥근바닥 플라스크에 2-(3-플루오로-4-메톡시페닐아미노)-N-(4-플루오로페닐)니코틴아미드 (8.00 g, 22.5 mmol) 및 DCM (75 mL)을 채웠다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, BBr3 (10.9 ml, 115 mmol)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 포화 NaHCO3 (20 mL) 및 물 (150 mL)을 함유한 플라스크 (500 mL) 안에 반응물을 피펫으로 옮겨 천천히 켄칭시켰다. 상기 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시켜 생성물 6.25 g (73％)을 제공하였다. LRMS M-1 (339.9).
단계 D: 2-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐아미노)-N-(4-플루오로페닐)니코틴아미드의 제조:
100 mL 씰링가능한 튜브에 1-(4-메톡시벤질)-4-클로로-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (0.250 g, 0.626 mmol, 실시예 84, 단계 D), 2-(3-플루오로-4-히드록시페닐아미노)-N-(4-플루오로페닐)니코틴아미드 (0.427 g, 1.25 mmol), 탄산세슘 (0.408 g, 1.25 mmol) 및 1-브로모벤젠 (6.26 ml, 0.626 mmol)을 채웠다. 반응 혼합물을 18시간 동안 160℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키 고 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 염수로 세척하였다. 조 물질을 4:1의 헥산/EtOAc로 용리하는 실리카 겔 (바이오태그 40S)에 의해 정제하여 생성물 (0.35 g, 71％)을 제공하였다. LRMS M-1 (704.9).
단계 E: 2-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐아미노)-N-(4-플루오로페닐)니코틴아미드의 제조:
25 mL 둥근바닥 플라스크에 Cu(I)I (0.0108 g, 0.0568 mmol), 1-메틸피페리딘-4-아민 (0.0973 g, 0.852 mmol), K2CO3 (0.196 g, 1.42 mmol), L-프롤린 (0.0131 g, 0.114 mmol) 및 DMSO (2.5 mL)를 채웠다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반하고, DMSO (2.5 mL) 중의 2-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐아미노)-N-(4-플루오로페닐)니코틴아미드 (0.200 g, 0.284 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, DCM 및 물 (10 mL)을 첨가하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 EtOAc로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (23 mg, 11％)을 제공하였다. LRMS M-1 (691.2).
단계 F: 2-(3-플루오로-4-(3-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐아미노)-N-(4-플루오로페닐)니코틴아미드의 제조:
25 mL 둥근바닥 플라스크에 2-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(1-메틸피페리딘-4-일 아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐아미노)-N-(4-플루오로페닐)니코틴아미드 (0.023 g, 0.0333 mmol) 및 TFA (3 mL)를 채웠다. 반응 혼합물을 1시간 동안 70℃로 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 분취용 TLC [0.5 mm 두께, 15％ MeOH (NH3)/CHCl3으로 용리함]에 의해 정제하여 생성물 (9 mg, 46％)을 제공하였다. LRMS M-1 (571.1).
Figure 112008069715314-PCT00392
실시예 131
3-(4-(2-플루오로-4-(2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미도)페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일아미노)시클로헥실 2,2,2-트리플루오로아세테이트
Figure 112008069715314-PCT00393
단계 A: 3-(1-(4-메톡시벤질)-4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일아미노)시클로헥산올의 제조:
DMSO (5 mL) 중 4-(1-(4-메톡시벤질)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민 (100 mg, 0.204 mmol, 실시예 7, 단계 B로부터 수득됨), 3-아미노시클로헥산올 (70.5 mg, 0.612 mmol), Cu(I)I (7.77 mg, 0.0408 mmol), K2CO3 (141 mg, 1.02 mmol) 및 L-프롤린 (9.39 mg, 0.082 mmol)의 현탁액을 12시간 동안 100℃에서 교반 및 가열하였다. 물 (5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중의 5％ MeOH)에 의해 정제하여 생성물을 갈색 오일 (47 mg, 48.3％ 수율)로서 제공하였다. LRMS (APCI pos) m/e 694.2 (M+H).
단계 B: N-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(3-히드록시시클로헥실아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 제조:
DMF (1 mL) 중 3-(1-(4-메톡시벤질)-4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일아미노)시클로헥산올 (50 mg, 0.10 mmol), 2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (74 mg, 0.31 mmol, 실시예 19, 단계 C로부터 수득됨), EDCI (120 mg, 0.63 mmol), Et3N (0.1 mL) 및 HOBT-H2O (96 mg, 0.63 mmol)의 용액을 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 NaHCO3, 10％ 수성 LiCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (CH2Cl2 중의 5％ MeOH)에 의해 정제하여 생성물을 갈색 고체 (35 mg, 48％ 수율)로서 제공하였다. LRMS (APCI pos) m/e 694.2 (M+H).
단계 C: 3-(4-(2-플루오로-4-(1-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-5-카르복스아미도)페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일아미노)시클로헥실 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조:
TFA (1 mL) 중 N-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(3-히드록시시클로헥실아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (40 mg, 0.058 mmol)의 용액을 1시간 동안 50℃로 가열하였다. 과잉의 TFA를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시켰다. 이어서 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 생성물을 황색 고체 (30 mg, 78％ 수율)로서 제공하였다.
Figure 112008069715314-PCT00394
실시예 132
N-(3-플루오로-4-(3-(3-히드록시시클로헥실아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00395
THF (0.5 mL) 및 MeOH (0.1 mL) 중 3-(4-(2-플루오로-4-(1-(4-플루오로페 닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-5-카르복스아미도)페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일아미노)시클로헥실 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (10 mg, 0.015 mmol, 실시예 131, 단계 C로부터 수득됨)의 용액에 LiOH (2 M 용액, 2 방울)를 첨가하였다. EtOAc를 첨가하여 반응 혼합물을 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 생성물을 황색 고체 (2.5 mg, 29％ 수율)로서 제공하였다.
Figure 112008069715314-PCT00396
실시예 133
메틸 4-(2-플루오로-4-(2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미도)페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복실레이트
Figure 112008069715314-PCT00397
단계 A: 메틸 4-(2-플루오로-4-(2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미도)페녹시)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복실레이트의 제조:
1:2의 DMF:MeOH (60 mL) 중 N-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히 드로피리다진-4-카르복스아미드 (1.0 g, 1.42 mmol; 실시예 7, 단계 B에서와 같이 제조됨)의 현탁액에 트리에틸아민 (0.434 ml, 3.11 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II) (0.116 g, 0.142 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 N2 (기체) 및 CO (기체)로 퍼징한 후에 CO (기체) 풍선 압력 하에서 유지하였다. 상기 혼합물을 70℃에서 가열하고 밤새 교반하였다 (18시간). 열을 제거하고, 과잉의 용매를 증발시켰다. 디에틸 에테르 (100 mL)를 첨가하고, 생성된 고체를 여과에 의해 제거하여 목적하는 생성물을 백색 고체로서 제공하였다. 수율: 735 mg, 81％. LRMS (APCI pos) m/e 639.1 (M+H).
단계 B: 메틸 4-(2-플루오로-4-(2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미도)페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복실레이트의 제조:
N-(3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(3-(메틸카르바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드를 메틸 4-(2-플루오로-4-(2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미도)페녹시)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복실레이트 (735 mg, 1.04 mmol)로 대체하여 실시예 53, 단계 B의 절차에 따라 제조하였다. 10％ MeOH/에테르로의 연화처리에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 연녹색 고체로서 제공하였다. 수율: 504 mg, 94％.
Figure 112008069715314-PCT00398
실시예 134
N-(3-플루오로-4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-3-옥소-2-(피리딘-2-일)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00399
단계 A: N-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-옥소-2-(피리딘-2-일)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 제조:
3-옥소-2-(피리딘-2-일)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (0.0282 g, 0.130 mmol; 실시예 141, 단계 A-C에서와 같이 제조됨)을 CH2Cl2 5 mL 중에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. HOBt (0.0351 g, 0.259 mmol), EDCI (0.0497 g, 0.259 mmol) 및 NMM (0.0333 ml, 0.303 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 N2 (기체) 하에서 교반하였다. 1:1의 CH2Cl2/DMF 2 mL 중의 4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민 (0.020 g, 0.0432 mmol; 실시예 86, 단계 A에 따라 제조함)을 첨가하고, 반응물을 5시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc와 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농 축시켰다. 잔류물을 3％ MeOH/CH2Cl2로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (플래쉬 5 g)에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 황색 반고체로서 제공하였다. 수율: 25.8 mg, 86％. LRMS (APCI pos) m/e 662 (M+H).
단계 B: N-(3-플루오로-4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-3-옥소-2-(피리딘-2-일)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 제조:
N-(3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(3-(메틸카르바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드를 N-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-옥소-2-(피리딘-2-일)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (25.8 mg, 0.039 mmol)로 대체하여 실시예 53, 단계 B의 절차에 따라 제조하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로의 연화처리에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 황색 고체로서 제공하였다. 수율: 14.7 mg, 69％.
Figure 112008069715314-PCT00400
실시예 135
N-(3-플루오로-4-(3-((1,4-트랜스)-4-히드록시시클로헥실아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00401
실시예 101, 단계 B의 절차에 따라 (1,4-트랜스)-4-(4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일아미노)시클로헥산올 ((1,4-트랜스)-4-아미노시클로헥산올을 사용한 것을 제외하고는 실시예 101, 단계 A에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산으로부터 2-단계 공정에 의해 제조하였다. 조 물질을 Et2O로 세정하여 목적하는 생성물 28 mg (79％)을 제공하였다.
Figure 112008069715314-PCT00402
실시예 136
N-(3-플루오로-4-(3-((1,4-트랜스)-4-히드록시시클로헥실아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-4-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00403
실시예 101, 단계 B의 절차에 따라 (1,4-트랜스)-4-(4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일아미노)시클로헥산올 ((1,4-트랜스)-4-아미노시클로헥산올을 사용한 것을 제외하고는 실시예 101, 단계 A에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 4-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,4-디히드로피리다진-2-카르복실산으로부터 2-단계 공정에 의해 제조하였다. 조 물질을 Et2O로 세정하여 목적하는 생성물 24 mg (81％)을 제공하였다.
Figure 112008069715314-PCT00404
실시예 137
N-(3-플루오로-4-(3-(피페리딘-4-일메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00405
단계 A: tert-부틸 4-((4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조:
10 mL 반응 플라스크에 tert-부틸 4-메틸렌피페리딘-1-카르복실레이트 (81 mg, 0.411 mmol)를 첨가하고, N2 (기체)로 3회 퍼징하였다. 9-BBN (0.821 ml, 0.411 mmol)을 첨가하고, 맑은 용액을 1시간 동안 환류 (72℃)하였다. 반응물을 주변 온도로 냉각시킨 다음, 바로 DMF:H2O (1 mL:0.1 mL) 중 4-(1-(4-메톡시벤질)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민 (181 mg, 0.370 mmol; 실시예 7, 단계 B에서와 같이 제조됨), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II) (10.1 mg, 0.0123 mmol) 및 탄산칼륨 (68.1 mg, 0.493 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 진한 주황색 혼합물을 6시간 동안 60℃에서 교반한 후에 주변 온도로 냉각시키고, 물에 부었다. 1 N NaOH를 사용하여 pH를 11로 조정하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 3％ MeOH/CH2Cl2로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (바이오태그 25M)에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다. 수율: 25 mg, 11％. LRMS (APCI pos) m/e 562.1 (M+H).
단계 B: tert-부틸 4-((4-(2-플루오로-4-(2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미도)페녹시)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조:
tert-부틸 4-(4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트를 tert-부틸 4-((4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (25 mg, 0.045 mmol)로 대체하여 실시예 82, 단계 B의 절차에 따라 제조하였다. 조 물질을 1％ MeOH/CH2Cl2로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (이솔루트(Isolute) 10 g)에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 연황색 반고체로서 제공하였다. 수율: 12 mg, 35％. LRMS (APCI pos) m/e 778.4 (M+H).
단계 C: N-(3-플루오로-4-(3-(피페리딘-4-일메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 -4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 제조:
N-(3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(3-(메틸카르바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드를 tert-부틸 4-((4-(2-플루오로-4-(2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미도)페녹시)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (12 mg, 0.0154 mmol)로 대체하여 실시예 53, 단계 B의 절차에 따라 제조하였다. 조 물질을 10％ MeOH/에테르로의 연화처리에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 황색 고체로서 제공하였다. 수율: 7.5 mg, 87％. LRMS (APCI pos) m/e 558.3 (M+H).
실시예 138
N-(3-플루오로-4-(3-(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 디히드로클로라이드
Figure 112008069715314-PCT00406
단계 A: tert-부틸 1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일카르바메이트의 제조:
tert-부틸 피페리딘-4-일카르바메이트 (1.1 g, 5.5 mmol), 1-브로모-2-메톡시에탄 (0.69 g, 5.0 mmol), 칼륨 요오다이드 (0.83 g, 5.0 mmol), K2CO3 (0.69 g, 5.0 mmol) 및 CH3CN (10 mL)의 교반 혼합물을 씰링된 용기 안에서 18시간 동안 80℃로 가열하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 EtOAc (15 mL) 및 물 (15 mL)로 희석하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 밀랍 빛이 나는 고체 (1.0 g, 77％)로서 수득하였다.
단계 B: 1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-아민의 제조:
tert-부틸 1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일카르바메이트 (0.842 g, 3.26 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로아세트산 (2.51 ml, 32.6 mmol)의 혼합물을 15분 동안 주변 온도에서 교반하였다. 상기 혼합물을 잔류 TFA에 대한 공비혼합물로서 톨루엔 (2 x 10 mL)을 사용하여 진공 하에서 농축시켰다. DCM (500 mL) 중의 10％ MeOH (7 N NH3을 함유함)로 용리한 다음 DCM (500 mL) 중의 20％ MeOH (7 N NH3을 함유함)로 용리하는 바이오태그 플래쉬 40M 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 조 물질인 생성물의 TFA 염을 유리 염기로 전환시켰다. 생성물을 오일 (195 mg, 37％)로서 수득하였다.
단계 C: 1-(4-메톡시벤질)-4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-N-(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민의 제조:
4-(1-(4-메톡시벤질)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민 (0.123 g, 0.25 mmol, 실시예 7, 단계 B에 따라 제조됨), 1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-아민 (0.119 g, 0.750 mmol), 구리(I) 요오다이드 (0.00952 g, 0.0500 mmol), (S)-피롤리딘-2-카르복실산 (0.0115 g, 0.100 mmol), K2CO3 (0.173 g, 1.25 mmol) 및 DMSO (0.5 mL)의 혼합물을 씰링된 용기 안에서 3일 동안 100℃에서 교반하였다. 반응물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 재추출하였다. 합한 유기 상을 물로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 10％ MeOH/CHCl3으로 용리하는 분취용 TLC (1 mm 두께)에 의해 정제하였다. 수율: 42 mg (32％). LRMS (APCI+): 100％ 순도, 220 nm, m/z 521 (M+1).
단계 D: N-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 제조:
DCM (1 mL) 중 2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (57 mg, 0.24 mmol, 실시예 19, 단계 C에 대한 절차에 따라 제조함), HOBt-수화물 (38 mg, 0.24 mmol) 및 DIEA (0.070 mL, 0.404 mmol)의 교반 혼합물에 주변 온도에서 EDCI (47 mg, 0.24 mmol)를 첨가하고, 반응물을 주변 온도에서 15분 동안 교반하였다. 1-(4-메톡시벤질)-4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-N-(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민 (42 mg, 0.0807 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 주변 온도에서 2일 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 분취용 TLC 플레이트 (2 mm 두께) 상에 직접 로딩하고 10％ MeOH/DCM으로 용리시켰다. 생성물을 밀랍 빛이 나는 고체 (45 mg, 76％)로서 수득하였다. LRMS (APCI+): 100 ％ 순도, 220 nm, m/z 737 (M+1).
단계 E: N-(3-플루오로-4-(3-(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 디히드로클로라이드의 제조:
N-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (45 mg, 0.0611 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로아세트산 (0.471 ml, 6.11 mmol)의 교반 혼합물을 씰링된 용기 안에서 18시간 동안 60℃로 가열하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후, 반응물을 잔류 TFA에 대한 공비혼합물로서 톨루엔 (2 x 5 mL)을 사용하여 진공 하에서 농축시켰다. 조 물질을 DCM과 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 재추출하였다. 합한 유기 상을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 조 물질을 DCM 중에 재현탁시키고, 5％ MeOH/DCM (500 mL) → 10％ MeOH/DCM (500 mL) → 15％ MeOH/DCM (500 mL)으로 용리하는 바이오태그 플래쉬 40S에 의해 정제하였다. 생성된 유리 염기 (21 mg)를 DCM (1 mL) 및 MeOH (0.2 mL) 중에 용해시키고, 에테르 중의 2 N HCl (0.5 mL)을 첨가하였다. 잔류 용매를 공비혼합적으로 제거하기 위해 무수 EtOH (3 x 5 mL)를 사용하여 상기 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 생성물을 연황색 분말 (23 mg, 54％)로서 수득하였다.
Figure 112008069715314-PCT00407
실시예 139
N-(3-플루오로-4-(3-(1-(2-플루오로에틸)피페리딘-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 디히드로클로라이드
Figure 112008069715314-PCT00408
단계 A: tert-부틸 1-(2-플루오로에틸)피페리딘-4-일카르바메이트의 제조:
DMF (10 mL) 중 tert-부틸 피페리딘-4-일카르바메이트 (1.00 g, 5.0 mmol) 및 1-브로모-2-플루오로에탄 (0.952 g, 7.50 mmol)의 교반 혼합물에 주변 온도에서 NaH (0.180 g, 7.50 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 N2 하에서 18시간 동안 50℃로 가열하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 밀랍 빛이 나는 고체 (1.05 g, 84％)로서 수득하였다.
단계 B: 1-(2-플루오로에틸)피페리딘-4-아민의 제조:
실시예 138, 단계 B에 대해 기재된 절차에 따라 tert-부틸 1-(2-플루오로에 틸)피페리딘-4-일카르바메이트 (1.05 g, 4.26 mmol)로부터 제조하였다. 생성물을 오일 (444 mg, 70％)로서 수득하였다.
단계 C: 1-(4-메톡시벤질)-4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-N-(1-(2-플루오로에틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민의 제조:
실시예 138, 단계 C에 대해 기재된 절차에 따라 4-(1-(4-메톡시벤질)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민 (245 mg, 0.500 mmol, 실시예 7, 단계 B에 따라 제조함) 및 1-(2-플루오로에틸)피페리딘-4-아민 (219 mg, 1.50 mmol)으로부터 제조하였다. 수율: 128 mg (50％). LRMS (APCI+): 100％ 순도, 220 nm, m/z 509 (M+1).
단계 D: N-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(1-(2-플루오로에틸)피페리딘-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 제조:
실시예 138, 단계 D에 대한 절차에 따라 2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (177 mg, 0.755 mmol, 실시예 19, 단계 C에 대한 절차에 따라 제조됨) 및 1-(4-메톡시벤질)-4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-N-(1-(2-플루오로에틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민 (128 mg, 0.252 mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 밀랍 빛이 나는 고체 (145 mg, 80％)로서 수득하였다. LRMS (APCI+): 100％ 순도, 220 nm, m/z 725 (M+1).
단계 E: N-(3-플루오로-4-(3-(1-(2-플루오로에틸)피페리딘-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피 리다진-4-카르복스아미드 디히드로클로라이드의 제조:
실시예 138, 단계 E에 대한 절차에 따라 N-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(1-(2-플루오로에틸)피페리딘-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (145 mg, 0.200 mmol)로부터 제조하였다. 생성물을 연황색 분말 (83 mg, 60％)로서 수득하였다.
Figure 112008069715314-PCT00409
실시예 140
N-(3-플루오로-4-(3-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00410
단계 A: tert-부틸 4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-카르복실레이트의 제조:
실시예 138, 단계 A에 대해 기재된 절차에 따라 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (1.02 g, 5.50 mmol) 및 1-브로모-2-메톡시에탄 (0.695 g, 5.0 mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 밀랍 빛이 나는 고체 (1.10 g, 89％)로서 수득하였 다.
단계 B: 1-(2-메톡시에틸)피페라진의 제조:
실시예 138, 단계 B에 대한 절차에 따라 tert-부틸 4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (1.10 g, 4.50 mmol)로부터 제조하였다. 생성물을 오일 (246 mg, 38％)로서 수득하였다.
단계 C: 4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민의 제조:
실시예 138, 단계 C에 대해 기재된 절차에 따라 4-(1-(4-메톡시벤질)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민 (20 mg, 0.0408 mmol, 실시예 7, 단계 B에 따라 제조함) 및 1-(2-메톡시에틸)-피페라진 (17.6 mg, 0.122 mmol)으로부터 제조하였다. 수율: 12 mg (51％).
단계 D: N-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 제조:
DMF (0.3 mL) 중 2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (11 mg, 0.047 mmol, 실시예 19, 단계 C에 대해 기재된 절차에 따라 제조됨) 및 HOBt-히드레이드 (22 mg, 0.14 mmol)의 교반 혼합물에 주변 온도에서 EDCI (27 mg, 0.14 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 15분 동안 교반하였다. 이어서 4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민 (12 mg, 0.024 mmol) 및 트리에틸아민 (0.020 ml, 0.14 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 18시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc로 재추출하였다. 합한 유기 상을 물로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 조 물질을 15％ MeOH/DCM으로 용리하는 분취용 TLC (0.5 mm)에 의해 정제하였다 (Rf = 0.74). 생성물을 밀랍 빛이 나는 고체 (2 mg, 10％)로서 수득하였다.
단계 E: N-(3-플루오로-4-(3-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 제조:
N-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (2 mg, 0.002767 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로아세트산 (0.2132 ml, 2.767 mmol)의 교반 혼합물을 씰링된 용기 안에서 18시간 동안 60℃로 가열하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후, 반응물을 잔류 TFA에 대한 공비혼합물로서 톨루엔을 사용하여 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, DCM 중의 10％ MeOH (7 N NH3을 함유함)로 용리하는 분취용 TLC (0.5 mm 두께, Rf = 0.50)에 의해 정제하였다. 생성물을 연황색 분말 (1 mg, 48％)로서 수득하였다.
Figure 112008069715314-PCT00411
실시예 141
N-(3-플루오로-4-(3-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-3-옥소-2-(피리딘-2-일)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00412
단계 A: (E)-2-(2-(피리딘-2-일)히드라조노)아세트알데히드의 제조:
1-(피리딘-2-일)히드라진 (2.00 g, 18.33 mmol), 물 (13 mL) 및 아세트산 (10.49 ml, 183.3 mmol)의 혼합물을 20분에 걸쳐 40％ 글리옥살 수용액 (10.51 ml, 91.63 mmol)에 교반하면서 첨가하였다. 18시간 동안 교반을 계속한 다음, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 희석된 수성 층을 탄산수소나트륨 (15.40 g, 183.3 mmol)을 사용하여 천천히 염기성화시켰다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하여 목적하는 생성물 및 이량체 1.65 g (85％)을 제공하였다. LRMS (apci pos): 150 (M+H).
단계 B: (E)-2,2-디메틸-5-(2-(2-(피리딘-2-일)히드라조노)에틸리덴)-1,3-디옥산-4,6-디온의 제조:
톨루엔 (20 mL) 중 디옥산-디온 (0.676 g, 4.69 mmol) 및 (E)-2-(2-(피리딘- 2-일)히드라조노)아세트알데히드 (0.700 g, 4.69 mmol)의 현탁액을 아세트산 (10 방울) 및 피페리딘 (10 방울)으로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 17시간 동안 실온에서 교반하였다. 침전물을 여과하고, 경유로 철저하게 세척하여 목적하는 생성물 174.6 mg (12％)을 제공하였다. LRMS (apci pos): 276 (M+H).
단계 C: 3-옥소-2-(피리딘-2-일)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산의 제조:
MeOH (6 mL) 중 (E)-2,2-디메틸-5-(2-(2-(피리딘-2-일)히드라조노)에틸리덴)-1,3-디옥산-4,6-디온 (0.050 g, 0.182 mmol) 및 NaOMe (0.0118 g, 0.218 mmol)의 혼합물을 15시간 동안 환류 하에 가열하였다. 염을 냉각된 1 N HCl 용액으로 처리하고, DCM으로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 목적하는 생성물 17.6 mg (45％)을 제공하였다. LRMS (apci pos): 218 (M+H).
단계 D: N-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-옥소-2-(피리딘-2-일)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 제조:
DCM 2 mL 중의 3-옥소-2-(피리딘-2-일)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (0.0273 g, 0.126 mmol)으로 채워진 50 mL 둥근바닥 플라스크에 HOBt (0.0340 g, 0.252 mmol), EDCI (0.0483 g, 0.252 mmol) 및 NMM (0.0323 ml, 0.294 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에서 15분 동안 교반한 다음, DCM 1 mL 중의 1-(4-메톡시벤질)-4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피 라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민 (0.020 g, 0.0420 mmol, 실시예 101, 단계 A의 절차에 따라 제조됨)을 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 교반한 후에 DCM으로 희석하고, NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 1-3％ MeOH/DCM → 90:9:1의 DCM:MeOH:NH4OH로 용리하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 잔류물 43 mg을 제공하였고, 이를 20-60％ ACN/H2O로 용리하는 호리즌(Horizon) 12M 상에서 추가로 정제하여 목적하는 생성물 10 mg (35％)을 제공하였다. LRMS (apci pos) 676 (M+H).
단계 E: N-(3-플루오로-4-(3-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-3-옥소-2-(피리딘-2-일)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 제조:
N-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-옥소-2-(피리딘-2-일)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (0.014 g, 0.02072 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로아세트산 (TFA) (0.1596 ml, 2.072 mmol)의 교반 혼합물을 N2 하에서 18시간 동안 60℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 잔류 TFA에 대한 공비혼합물로서 톨루엔 (3 x 5 mL)을 사용하여 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 포화 수성 NaHCO3과 EtOAc 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에테르로 연화처리하고, 따라 버려 생성물을 갈색 분말 (10 mg, 86％)로서 수득하였다.
Figure 112008069715314-PCT00413
실시예 142
N-(4-(3-(1-에틸피페리딘-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00414
실시예 101, 단계 B의 절차에 따라 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-N-(1-에틸피페리딘-4-일)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민 (1-에틸피페리딘-4-아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 101, 단계 A에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산으로부터 2-단계 공정에 의해 제조하였다. 조 물질을 Et2O로 세정하여 HCl 염으로서 목적하는 생성물 16 mg (76％)을 제공하였다.
Figure 112008069715314-PCT00415
실시예 143
N-(3-플루오로-4-(3-(1-이소프로필피페리딘-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00416
실시예 101, 단계 B의 절차에 따라 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민 (1-이소프로필피페리딘-4-아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 101, 단계 A에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산으로부터 2-단계 공정에 의해 제조하였다. 조 물질을 Et2O로 세정하여 HCl 염으로서 목적하는 생성물 14 mg (76％)을 제공하였다.
Figure 112008069715314-PCT00417
실시예 144
N-(3-플루오로-4-(3-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00418
단계 A: 3-플루오로-4-(3-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)아닐린의 제조:
과량의 TFA (1 mL) 중에 4-(1-(4-메톡시벤질)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민 (50 mg, 0.102 mmol; 실시예 7, 단계 B에서와 같이 제조됨)을 용해시켰다. 어두운 색의 용액을 20시간 동안 50℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 잔류 TFA에 대한 공비혼합물로서 톨루엔 (2 x 5 mL)을 사용하여 진공 하에서 농축시켰다. 조 물질을 CH2Cl2와 NaHCO3 사이에 분배하였다. 탁한 유기 층을 증발시키고, 생성된 반고체를 디에틸 에테르로 연화처리하여 목적하는 생성물을 제공하였다. 수율: 33 mg, 87％. LRMS (APCI pos) m/e 371.1 (M+H).
단계 B: (4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)(4-메틸피페라진-1-일)메타논의 제조:
3-플루오로-4-(3-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)아닐린 (30 mg, 0.0811 mmol)을 DMF (1 mL) 중에 용해시키고, 1-메틸피페라진 (0.045 ml, 0.405 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II) (6.67 mg, 0.0081 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 (기체) 및 CO (기체)로 퍼징한 후에 CO (기체) 풍선 압력 하에서 유지하였다. 상기 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하였 다. 조 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 생성물을 제공하였다. 잔류물을 5％ MeOH/CHCl3으로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (바이오태그 12M)에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다. 수율: 80％의 순도로 14 mg, 37％. LRMS (APCI pos) m/e 371.1 (M+H).
단계 C: N-(3-플루오로-4-(3-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 제조:
tert-부틸 4-(4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트를 (4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)(4-메틸피페라진-1-일)메타논 (14 mg, 0.0302 mmol)으로 대체하여 실시예 82, 단계 B의 절차에 따라 제조하였다. 조 물질을 5％ MeOH/CH2Cl2로 용리하는 분취용 TLC (1 mm 두께)에 의해 정제하였다. 2 N HCl/에테르를 사용하여 디-HCl 염을 제조하여 목적하는 생성물을 백색 고체로서 제공하였다. 수율: 4.3 mg, 22％.
Figure 112008069715314-PCT00419
실시예 145
±N-(3-플루오로-4-(3-((3R*,4S*)-3-플루오로피페리딘-4-일아미노)-1H-피라 졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 디히드로클로라이드
Figure 112008069715314-PCT00420
단계 A: ±(3R*,4S*)-tert-부틸 4-(1-(4-메톡시벤질)-4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일아미노)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트의 제조:
4-(1-(4-메톡시벤질)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민 (0.123 g, 0.25 mmol, 실시예 7, 단계 B에 따라 제조됨), ±(3S*,4R*)-tert-부틸 4-아미노-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (0.164 g, 0.750 mmol, WO 2006/087543에 따라 제조됨), 구리(I) 요오다이드 (0.00952 g, 0.0500 mmol), (S)-피롤리딘-2-카르복실산 (0.0115 g, 0.100 mmol), K2CO3 (0.173 g, 1.25 mmol) 및 DMSO (1 mL)의 혼합물을 3일 동안 100℃에서 교반하였다. 반응물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (5 mL)로 재추출하였다. 합한 유기 상을 물로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 10％ MeOH/CHCl3으로 용리하는 분취용 TLC (1 mm 두께, Rf = 0.56)에 의해 정제하였다. LRMS (APCI+): m/z 581 (M+1).
단계 B: ±(3R*,4S*)-tert-부틸 4-(1-(4-메톡시벤질)-4-(2-플루오로-4-(1-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-5-카르복스아미도)페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일아미노)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트의 제조:
DCM (1 mL) 중 2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (53.2 mg, 0.227 mmol, 실시예 19, 단계 C에 대한 절차에 따라 제조됨), HOBt-수화물 (34.8 mg, 0.227 mmol) 및 DIEA (0.0792 ml, 0.455 mmol)의 교반 혼합물에 주변 온도에서 EDCI (43.6 mg, 0.227 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 15분 동안 교반하였다. 이어서 ±(3R*,4S*)-tert-부틸 4-(1-(4-메톡시벤질)-4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일아미노)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (66 mg, 0.114 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 주변 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 별도의 1 드램 용량의 바이알에 DCM (0.5 mL) 중의 추가 당량의 2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산, HOBt, DIEA 및 EDCI를 첨가하였다. 상기 혼합물을 15분 동안 교반한 후에 원래 반응 혼합물에 첨가하고, 주변 온도에서 수일 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 분취용 TLC 플레이트 (2 mm 두께) 상에 직접 로딩하고 10％ MeOH/DCM으로 용리시켰다 (Rf = 0.70). 1:1의 EtOAc/헥산으로 용리하는 제2 분취용 TLC 플레이트 (1 mm 두께, Rf = 0.17)를 사용하여 순수한 생성물 (35 mg, 39％)을 수득하였다.
단계 C: ±N-(3-플루오로-4-(3-((3R*,4S*)-3-플루오로피페리딘-4-일아미노)- 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 디히드로클로라이드의 제조:
±(3R*,4S*)-tert-부틸 4-(1-(4-메톡시벤질)-4-(2-플루오로-4-(1-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-5-카르복스아미도)페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일아미노)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (35 mg, 0.0439 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로아세트산 (0.338 ml, 4.39 mmol)의 교반 혼합물을 씰링된 용기 안에서 2시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응물을 잔류 TFA에 대한 공비혼합물로서 톨루엔 (2 x 5 mL)을 사용하여 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 20％ MeOH/DCM으로 용리하는 분취용 TLC (0.5 mm 두께, Rf = 0.13)에 의해 정제하였다. 정제된 생성물을 DCM (1 mL) 중에 재용해시키고, 디에틸 에테르 중의 2 N HCl (0.5 mL)을 사용하여 산성화시켰다. 용매 및 과잉의 HCl을 EtOH 공비혼합물 (3 x 5 mL)을 사용하여 진공 하에 제거하였다. 생성물을 연황색 분말 (12 mg, 40％)로서 수득하였다.
Figure 112008069715314-PCT00421
실시예 146
±N-(3-플루오로-4-(3-((3S*,4S*)-3-플루오로피페리딘-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 디히드로클로라이드
Figure 112008069715314-PCT00422
단계 A: ±(3S*,4S*)-tert-부틸 4-(1-(4-메톡시벤질)-4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일아미노)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트의 제조:
실시예 143, 단계 A에 대해 기재된 절차에 따라 4-(1-(4-메톡시벤질)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민 (0.123 g, 0.25 mmol, 실시예 7, 단계 B에 따라 제조됨) 및 ±(3S*,4S*)-tert-부틸 4-아미노-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (0.164 g, 0.750 mmol, WO 2006/087543에 기재된 절차에 따라 제조됨)로부터 제조하였다. LRMS (APCI+): m/z 581 (M+1).
단계 B: ±(3S*,4S*)-tert-부틸 4-(1-(4-메톡시벤질)-4-(2-플루오로-4-(1-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-5-카르복스아미도)페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일아미노)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트의 제조:
실시예 143, 단계 B에 대해 기재된 절차에 따라 2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (50.8 mg, 0.217 mmol, 실시예 19, 단계 C에 대한 절차에 따라 제조됨) 및 ±(3S*,4S*)-tert-부틸 4-(1-(4-메톡시벤질)-4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일아미노)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (63 mg, 0.109 mmol)로부터 제조하였다. 수율: 17 mg (20％ ).
단계 C: ±N-(3-플루오로-4-(3-((3S*,4S*)-3-플루오로피페리딘-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 디히드로클로라이드의 제조:
실시예 143, 단계 C에 대해 기재된 절차에 따라 ±(3S*,4S*)-tert-부틸 4-(1-(4-메톡시벤질)-4-(2-플루오로-4-(1-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-5-카르복스아미도)페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일아미노)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (17 mg, 0.0213 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로아세트산 (0.164 ml, 2.13 mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 연황색 분말 (9 mg, 63％)로서 수득하였다.
Figure 112008069715314-PCT00423
실시예 147
N-(3-플루오로-4-(3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00424
단계 A: 3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)아닐린의 제조:
4-(1-(4-메톡시벤질)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민 (200 mg, 0.408 mmol, 실시예 7, 단계 B에서 제조됨), 1-메틸-2-(트리부틸스탄닐)-1H-이미다졸 (908.4 mg, 2.45 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (94.28 mg, 0.0816 mmol) 및 톨루엔 (4 mL)을 25 mL의 1-목 둥근바닥 플라스크에 채웠다. 출발 물질이 전부 소비될 때까지 반응 혼합물을 60℃에서 교반하였다 (4시간). 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (100 mL)와 H2O (50 mL) 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (3 x 50 mL)로 재추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 상기 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH 중의 7 M NH3, 100/1 → 10/1, v/v)에 의해 정제하여 생성물 (0.143 g, 79％)을 제공하였다.
Figure 112008069715314-PCT00425
단계 B: N-(3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드 로피리다진-4-카르복스아미드의 제조:
4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민 (143.2 mg, 0.322 mmol), 2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (377.3 mg, 1.61 mmol, 실시예 19, 단계 C에서 제조됨), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 히드로클로라이드 (308.8 mg, 1.61 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-올 (217.7 mg, 1.61 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (208.2 mg, 1.61 mmol) 및 CH2Cl2 (5 mL)를 25 mL의 1-목 둥근바닥 플라스크에 채웠다. 출발 물질이 전부 소비될 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다 (밤새). 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)와 H2O (50 mL) 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (3 x 50 mL)로 재추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH 중의 7 M NH3, 100/1 → 10/1, v/v)에 의해 정제하여 생성물 (127 mg, 59.67％)을 제공하였다. LRMS (APCI pos): >99％ 순도, 254 nm, m/e 661 (M+1).
단계 C: N-(3-플루오로-4-(3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 제조:
N-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진 -4-카르복스아미드 (127 mg, 0.192 mmol) 및 TFA (2 mL)를 50 mL의 1-목 둥근바닥 플라스크에 채웠다. 출발 물질이 전부 소비될 때까지 반응 혼합물을 60℃에서 교반하였다 (밤새). 이어서 반응물을 실온으로 냉각시키고, CF3COOH를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 DCM (50 mL)과 포화 NaHCO3 (50 mL) 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH 중의 7 M NH3, 100/1 → 10/1, v/v)에 의해 정제하여 생성물 (62.5 mg, 60.2％)을 제공하였다.
Figure 112008069715314-PCT00426
실시예 148
±N-(4-(3-((3R*,4S*)-1-에틸-3-플루오로피페리딘-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 디히드로클로라이드
Figure 112008069715314-PCT00427
단계 A: ±N-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-((3R*,4S*)-3-플루오로피페리딘-4-일아 미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 비스-트리플루오로아세트산 염의 제조:
실시예 145, 단계 B에 따라 제조된 ±(3R*,4S*)-tert-부틸 4-(1-(4-메톡시벤질)-4-(2-플루오로-4-(1-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-5-카르복스아미도)페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일아미노)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (58 mg, 0.0728 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로아세트산 (0.280 ml, 3.64 mmol)의 혼합물을 N2 하에서 5분 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 잔류 TFA에 대한 공비혼합물로서 톨루엔 (3 x 5 mL)을 사용하여 진공 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 이 단계에서 정제하지 않고 TFA 염으로서 다음 단계에서 사용하였다. LRMS (APCI+): m/z 697 (M+1).
단계 B: ±N-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-((3R*,4S*)-1-에틸-3-플루오로피페리딘-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 제조:
±N-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-((3R*,4S*)-3-플루오로피페리딘-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 비스-트리플루오로아세트산 염 (72 mg, 0.0779 mmol), 아세트알데히드 (5 mg, 0.1 mmol), 나트륨 트리아세톡시보로히드라 이드 (25 mg, 0.12 mmol) 및 DCM (0.5 mL)의 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 물 (5 mL)을 첨가하고, 수성 층을 DCM (3 x 5 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고 건조 (Na2SO4)시켰다. 농축시키고, CHCl3 중의 5％ MeOH (7 N NH3을 함유함)로 용리하는 분취용 TLC에 의해 정제하였다. 수율: 8 mg (14％). LRMS (APCI+): m/z 725 (M+1).
단계 C: ±N-(4-(3-((3R*,4S*)-1-에틸-3-플루오로피페리딘-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 제조:
실시예 145, 단계 C에 대해 기재된 절차에 따라 ±N-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-((3R*,4S*)-1-에틸-3-플루오로피페리딘-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (8 mg, 0.01 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로아세트산 (0.43 mL, 5.5 mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 연황색 분말 (4 mg, 51％)로서 수득하였다.
Figure 112008069715314-PCT00428
실시예 149
±N-(4-(3-((3S*,4S*)-1-에틸-3-플루오로피페리딘-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로 피리다진-4-카르복스아미드 디히드로클로라이드
Figure 112008069715314-PCT00429
단계 A: ±N-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-((3S*,4S*)-3-플루오로피페리딘-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 비스-트리플루오로아세트산 염의 제조:
실시예 148, 단계 A에 대한 절차에 따라 ±(3S*,4S*)-tert-부틸 4-(1-(4-메톡시벤질)-4-(2-플루오로-4-(1-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-5-카르복스아미도)페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일아미노)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (13 mg, 0.016 mmol, 실시예 146, 단계 B로부터 수득됨)로부터 제조하였다. 조 생성물을 이 단계에서 정제하지 않고 TFA 염으로서 다음 단계에서 사용하였다. LRMS (APCI+): m/z 697 (M+1).
단계 B: ±N-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-((3S*,4S*)-1-에틸-3-플루오로피페리딘-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 제조:
실시예 148, 단계 B에 대해 기재된 절차에 따라 ±N-(4-(1-(4-메톡시벤질)- 3-((3S*,4S*)-3-플루오로피페리딘-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 비스-트리플루오로아세트산 염 (18 mg, 0.020 mmol)으로부터 제조하였다. 수율: 5 mg (35％). LRMS (APCI+): m/z 725 (M+1).
단계 C: ±N-(4-(3-((3S*,4S*)-1-에틸-3-플루오로피페리딘-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 디히드로클로라이드의 제조:
실시예 145, 단계 C에 대한 절차에 따라 ±N-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-((3S*,4S*)-1-에틸-3-플루오로피페리딘-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (5 mg, 0.007 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로아세트산 (0.27 mL, 3.5 mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 연황색 분말 (3 mg, 58％)로서 수득하였다.
Figure 112008069715314-PCT00430
실시예 150
N-(3-플루오로-4-(3-(1-이소프로필피페리딘-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-4-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00431
실시예 101, 단계 B의 절차에 따라 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민 (1-이소프로필피페리딘-4-아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 101, 단계 A에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 4-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-카르복실산 (실시예 125, 단계 E)으로부터 2-단계 공정에 의해 제조하였다. 조 물질을 Et2O로 세정하여 목적하는 생성물 4.6 mg (64％)을 제공하였다. 상기 목적하는 생성물을 MeOH 및 EtOAc의 용액 중의 2 N HCl (Et2O 용액)로 처리하여 HCl 염 화합물을 제공하였다.
Figure 112008069715314-PCT00432
실시예 151
N-(3-플루오로-4-(3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00433
단계 A: 3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)아닐린의 제조:
4-(1-(4-메톡시벤질)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민 (300 mg, 0.612 mmol, 실시예 7, 단계 B에서 제조됨), 1-메틸-5-(트리부틸스탄닐)-1H-이미다졸 (681 mg, 1.84 mmol) (문헌 [Org. Proc. Res. & Dev., 2003, 7(5), 676-683]), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (141 mg, 0.122 mmol) 및 톨루엔 (5 mL)을 25 mL의 1-목 둥근바닥 플라스크에 채웠다. 출발 물질이 전부 소비될 때까지 반응 혼합물을 100℃에서 교반하였다 (2일). 이어서 반응물을 실온으로 냉각시킨 후에 EtOAc (50 mL)와 물 (50 mL) 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 상기 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH 중의 7 M NH3, 100/1 → 10/1, v/v)에 의해 정제하여 생성물 (213 mg, 78.3％)을 제공하였다.
Figure 112008069715314-PCT00434
단계 B: N-(3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)- 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 제조:
4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민 (0.213 g, 0.479 mmol), 2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (0.561 g, 2.40 mmol, 실시예 19, 단계 C에서 제조됨), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 히드로클로라이드 (0.459 g, 2.40 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-올 수화물 (0.367 g, 2.40 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.310 g, 2.40 mmol) 및 CH2Cl2 (5 mL)를 50 mL의 1-목 둥근바닥 플라스크에 채웠다. LC-MS가 출발 물질이 소비되었음을 나타낼 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다 (밤새). 이어서, 반응물을 EtOAc (50 mL)와 물 (50 mL) 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 상기 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH, 100/1 → 50/1, v/v)에 의해 정제하여 생성물 (0.201 g, 63.5％)을 제공하였다.
Figure 112008069715314-PCT00435
단계 C: N-(3-플루오로-4-(3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복 스아미드의 제조:
N-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (0.201 g, 0.3043 mmol) 및 CF3COOH (2 mL)를 25 mL의 1-목 둥근바닥 플라스크에 채웠다. 출발 물질이 전부 소비될 때까지 반응 혼합물을 100℃에서 교반하였다 (7일). 이어서, CF3COOH를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 DCM (50 mL)과 포화 NaHCO3 (50 mL) 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH 중의 7 M NH3, 100/1 → 10/1, v/v)에 의해 정제하여 생성물 (133.5 mg, 81.18％)을 제공하였다.
Figure 112008069715314-PCT00436
실시예 152
N-(3-플루오로-4-(3-(피페리딘-4-일메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-4-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00437
단계 A: tert-부틸 4-((4-(2-플루오로-4-(4-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미도)페녹시)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조:
2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산을 4-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-카르복실산 (40 mg, 0.17 mmol)으로 대체하여 실시예 137, 단계 B의 절차에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 DCM을 사용하여 로딩하고 DCM 중의 3％ MeOH로 용리하는 Si 컬럼 크로마토그래피 (바이오태그 25M)에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 황색 포말체로서 제공하였다. 수율: 43 mg, 65％.
Figure 112008069715314-PCT00438
단계 B: N-(3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(피페리딘-4-일메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-4-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드의 제조:
tert-부틸 4-((4-(2-플루오로-4-(4-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미도)페녹시)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일) 메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (43 mg, 0.055 mmol)를 DCM (1 mL) 중에 용해시키고, 과량의 TFA (d 1.48) (0.100 ml)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 조 물질을 DCM (15 mL)과 10％ 수성 Na2CO3 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 유리-염기로서 제공하였다. 수율: 41 mg, HPLC에 의해 89％ 순도, 97％. LRMS (APCI pos) m/e 678.3 (M+H).
단계 C: N-(3-플루오로-4-(3-(피페리딘-4-일메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-4-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드의 제조:
N-(3-플루오로-4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(3-(메틸카르바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드를 tert-부틸 4-((4-(2-플루오로-4-(4-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미도)페녹시)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (10 mg, 0.015 mmol)로 대체하여 실시예 53, 단계 B의 절차에 따라 제조하였다. 용매를 제거하고, 조 물질을 DCM (15 mL)과 10％ 수성 Na2CO3 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 유리-염기를 제공하였다. 이를 MeOH 중에 용해시키고 2 N HCl/에테르를 첨가하여 디-HCl 염을 제조하였다. 상기 용액을 10분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 20％ MeOH/에테르로 연화처리하여 표제 화합물을 황색 고체로서 제공하였다. 수율: 4.2 mg, HPLC에 의해 90％ 순도, 41％. LRMS (APCI pos) m/e 558.3 (M+H).
실시예 153
N-(4-(3-((1-에틸피페리딘-4-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00439
단계 A: N-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-((1-에틸피페리딘-4-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드의 제조:
N-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-(피페리딘-4-일메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드 (17 mg, 0.025 mmol; 실시예 152, 단계 B에서와 같이 제조됨)를 작은 둥근바닥 플라스크에 첨가하고, 무수 THF (1.5 mL) 중에 용해시켰다. 아세트알데히드 (5.56 mg, 0.126 mmol) 및 아세트산 (d 1.049) 1 방울을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 (기체) 하에서 10분 동안 실온에서 교반하였다. NaBH(OAc)3 (53.5 mg, 0.252 mmol)을 첨가하고 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 DCM 사이에 분배하고, 제2 분량의 DCM (10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 목적하는 생성물을 제공하였고, 이를 다음 단계에서 조 물질로 사용하였다. 수율: 18.6 mg, HPLC에 의해 90％ 순도, 94％. LRMS (APCI pos) m/e 706.3 (M+H).
단계 B: N-(4-(3-((1-에틸피페리딘-4-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드의 제조:
N-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3-((1-에틸피페리딘-4-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드 (18 mg, 0.025 mmol)를 작은 둥근바닥 플라스크에 첨가하고, 과량의 TFA (d 1.48) (0.2 ml, 2.550 mmol) 중에 용해시켰다. 상기 혼합물을 밤새 70℃에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 물질을 10％ MeOH/1％ NH4OH를 함유한 DCM으로 용리하는 Si (분취용 TLC, 0.5 mm 두께) 상에서 크로마토그래프하였다. 생성물을 단리하였고, 19F-NMR에 의해 모노-TFA 염으로 측정되었다. 수율: 1.4 mg, 8％.
Figure 112008069715314-PCT00440
실시예 154
N-(3-플루오로-4-((2-모르폴리노에틸)(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)아미노)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00441
단계 A: 1-(4-메톡시벤질)-N-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민의 제조:
NMP 5 mL 중의 1-(4-메톡시벤질)-4-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (0.200 g, 0.731 mmol)을 압력 튜브에 채웠다. 2-모르폴리노에탄아민 (0.144 ml, 1.10 mmol)을 첨가하고, 반응물을 72시간 동안 150℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc 25 mL로 희석하고, 물 (2 X 15 mL)로 세척한 다음 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 1-5％ MeOH/NH4OH를 함유한 DCM으로 용리하는 플래쉬 Si 10 g에 의해 정제하여 황색 오일로서 생성물 151 mg (55％)을 제공하였다.
Figure 112008069715314-PCT00442
단계 B: 1-(4-메톡시벤질)-N-(2-플루오로-4-니트로페닐)-N-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민의 제조:
DMF (1 mL) 중의 1-(4-메톡시벤질)-N-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (0.025 g, 0.06804 mmol)을 압력 튜브에 채웠다. NaH (0.004082 g, 0.1021 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 1,2-디플루오로-4-니트로벤젠 (0.009389 ml, 0.08505 mmol)을 첨가하고, 반응물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (25 mL)로 희석하고, 물 (15 mL)로 세척하였다. 이어서 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 1-5％ MeOH/DCM으로 용리하는 플래쉬 Si 5 g에 의해 정제하여 황색 오일로서 생성물 28 mg (80％)을 제공하였다.
Figure 112008069715314-PCT00443
단계 C: N1-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-플루오로-N1-(2-모르폴리노에틸)벤젠-1,4-디아민의 제조:
EtOH (2 mL) 중의 1-(4-메톡시벤질)-N-(2-플루오로-4-니트로페닐)-N-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (0.024 g, 0.0474 mmol) 및 SnCl2-이수화물 (0.0535 g, 0.237 mmol)을 2시간 동안 환류 온도에서 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음 감압 하에서 농축시키고 진공 하에 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 포화 Na2CO3 (20 mL)으로 세척하였다. 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기물을 여과하고, 농축시켜 연황색 오일로서 생성물 21 mg (92％)을 제공하였다.
Figure 112008069715314-PCT00444
단계 D: N-(4-((1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)(2-모르폴리노에틸)아미노)-3-플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 제조:
2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (0.0310 g, 0.132 mmol) (실시예 19, 단계 C의 절차에 따라 제조됨)을 DMF (1 mL)에 녹였다. 이어서 EDCI (0.0422 g, 0.220 mmol), HOBt (0.0298 g, 0.220 mmol) 및 DIEA (0.0384 ml, 0.220 mmol)를 첨가하였다. N2 하에서 15분 동안 교반한 후, DMF (1 mL) 중의 N1-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-플루오로-N1-(2-모르폴리노에틸)벤젠-1,4-디아민 (0.021 g, 0.0441 mmol)을 첨가하였다. 5.5시간 동안 교반한 후, DCM을 제거하였다. 생성물을 EtOAc에 녹이고, 희석된 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 생성물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 1-5％ MeOH/NH4OH를 함유한 DCM으로 용리하는 플래쉬 Si 5 g에 의해 정제하여 황색 오일로서 생성물 15.7 mg (51％)을 수득하였다.
Figure 112008069715314-PCT00445
단계 E: N-(3-플루오로-4-((2-모르폴리노에틸)(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)아미노)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 제조:
N-(4-((1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)(2-모르폴리노에틸)아미노)-3-플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (0.015 g, 0.02165 mmol)를 TFA (0.1668 ml, 2.165 mmol) 중에 용 해시키고 18시간 동안 60℃에서 교반하였다. 과잉의 TFA를 증발시킨 후에 조 생성물을 톨루엔 중에 재현탁시키고, 다시 농축시켜 미량의 TFA를 제거하였다. 이어서, 조 고체를 EtOAc와 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하여 황산나트륨을 제거하고 농축시킨 후, 잔류 조 고체를 소량의 DCM에 녹이고, 에테르 중의 2 N HCl로 처리하였다. 상기 현탁액을 건조상태로 증발시켜 갈색 고체로서 생성물 14 mg (95％)을 제공하였다. LRMS (apci pos): 573.3 (M+H)+.
실시예 155
N-(3-플루오로-4-((2-모르폴리노에틸)(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)아미노)페닐)-4-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00446
단계 A: N-(3-플루오로-4-((1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)(2-모르폴리노에틸)아미노)페닐)-4-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드의 제조:
2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산을 2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피라진-4-카르복실산으로 대체하여 실시예 154, 단계 D의 절차에 따라 제조하였다.
단계 B: N-(3-플루오로-4-((2-모르폴리노에틸)(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)아미노)페닐)-4-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드의 제조:
N-(3-플루오로-4-((1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)(2-모르폴리노에틸)아미노)페닐)-4-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드를 사용하여 실시예 154, 단계 E의 절차에 따라 제조하였다. LRMS (apci pos): 573.2 (M+H)+.
실시예 156
N-(3-플루오로-4-(3-(4-이소프로필피페라진-1-카르보닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-4-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00447
단계 A: N-(3-플루오로-4-(3-(4-이소프로필피페라진-1-카르보닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-4-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드의 제조:
2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산을 4-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-카르복실산 (18.5 mg, 0.0791 mmol)으로 대체하여 실시예 158, 단계 B의 절차에 따라 제조하였다. 단리된 조 생성물은 아닐린 NH2 및 피라졸 NH 둘 다에서 아미드 형성된 이중 첨가 생성물이었다. 상기 조 물질을 MeOH (1 mL) 중에 용해시키고, 50℃에서 트리에틸아민 (5 당량)으로 처리하여 피라졸 아미드의 가수분해를 수행하였다. 표제 화합물을 90/10의 DCM/MeOH로 용리하는 분취용 TLC (0.5 mm 두께)에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 연황색 고체로서 제공하였다. 수율: 3.4 mg, 20％.
Figure 112008069715314-PCT00448
실시예 157
N-(3-플루오로-4-(3-(8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-4-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00449
실시예 101, 단계 B의 절차에 따라 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-1-(4-메톡시벤질)-N-(8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민 (8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 101, 단계 A에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 4-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,4-디 히드로피라진-2-카르복실산 (실시예 125, 단계 E)으로부터 2-단계 공정에 의해 제조하였다. 조 물질을 Et2O로 세정하여 목적하는 생성물 7 mg (18％)을 제공하였다. 상기 목적하는 생성물을 MeOH 및 EtOAc의 용액 중의 2 N HCl (Et2O 용액)로 처리하여 HCl 염 화합물을 제공하였다.
Figure 112008069715314-PCT00450
실시예 158
N-(3-플루오로-4-(3-(4-이소프로필피페라진-1-카르보닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure 112008069715314-PCT00451
단계 A: (4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)(4-이소프로필피페라진-1-일)메타논의 제조:
1-메틸피페라진을 1-이소프로필피페라진 (346 mg, 2.70 mmol)으로 대체하여 실시예 144, 단계 B의 절차에 따라 제조하였다. 90/10/1의 DCM/MeOH/NH4OH로 용리하는 분취용 TLC (0.5 mm 두께)에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 연황색 고체로서 제공하였다. 수율: 30 mg, 28％. LRMS (APCI pos) m/e 399.2 (M+H).
단계 B: N-(3-플루오로-4-(3-(4-이소프로필피페라진-1-카르보닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 제조:
tert-부틸 4-(1-(4-메톡시벤질)-4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트를 (4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)(4-이소프로필피페라진-1-일)메타논 (30 mg, 0.075 mmol)으로 대체하여 실시예 82, 단계 B의 절차에 따라 제조하였다. 90/10/1의 DCM/MeOH/NH4OH로 용리하는 분취용 TLC (0.5 mm 두께)에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 연황색 고체로서 제공하였다. 수율: 16 mg, 35％.
Figure 112008069715314-PCT00452
실시예 159
±N-(3-플루오로-4-(3-((3R*,4S*)-3-플루오로피페리딘-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-4-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드 디히드로클로라이드
Figure 112008069715314-PCT00453
단계 A: ±(3R*,4S*)-tert-부틸 4-(1-(4-메톡시벤질)-4-(2-플루오로-4-(1- (4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피라진-3-카르복스아미도)페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일아미노)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트의 제조:
실시예 145, 단계 B에 대해 기재된 절차에 따라 4-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-카르복실산 (190 mg, 0.811 mmol, 실시예 125, 단계 E에 대한 절차에 따라 제조됨) 및 ±(3R*,4S*)-tert-부틸 4-(1-(4-메톡시벤질)-4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일아미노)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (157 mg, 0.270 mmol, 실시예 145, 단계 A로부터 수득됨)로부터 제조하였다. 수율: 138 mg (51％).
단계 B: ±N-(3-플루오로-4-(3-((3R*,4S*)-3-플루오로피페리딘-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-4-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드 디히드로클로라이드의 제조:
실시예 145, 단계 C에 대해 기재된 절차에 따라 ±(3R*,4S*)-tert-부틸 4-(1-(4-메톡시벤질)-4-(2-플루오로-4-(1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피라진-3-카르복스아미도)페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일아미노)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (138 mg, 0.173 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로아세트산 (1.33 mL, 17.3 mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 연황색 분말 (30 mg, 25％)로서 수득하였다.
Figure 112008069715314-PCT00454
실시예 160
±N-(3-플루오로-4-(3-((3S*,4S*)-3-플루오로피페리딘-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-4-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드 디히드로클로라이드
Figure 112008069715314-PCT00455
단계 A: ±(3S*,4S*)-tert-부틸 4-(1-(4-메톡시벤질)-4-(2-플루오로-4-(1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피라진-3-카르복스아미도)페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일아미노)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트의 제조:
실시예 145, 단계 B에 대해 기재된 절차에 따라 4-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-카르복실산 (60 mg, 0.26 mmol, 실시예 125, 단계 E에 대한 절차에 따라 제조됨) 및 ±(3S*,4S*)-tert-부틸 4-(1-(4-메톡시벤질)-4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일아미노)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (50 mg, 0.086 mmol, 실시예 146, 단계 A로부터 수득됨)로부터 제조하였다. 수율: 42 mg (58％).
단계 B: ±N-(3-플루오로-4-(3-((3S*,4S*)-3-플루오로피페리딘-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-4-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드 디히드로클로라이드의 제조:
실시예 145, 단계 C에 대해 기재된 절차에 따라 ±(3S*,4S*)-tert-부틸 4-(1-(4-메톡시벤질)-4-(2-플루오로-4-(1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피라진-3-카르복스아미도)페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일아미노)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (42 mg, 0.053 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로아세트산 (0.41 ml, 5.3 mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 연황색 분말 (19 mg, 55％)로서 수득하였다.
Figure 112008069715314-PCT00456
실시예 A
c-Met 효소 분석
cMet 키나제 활성의 측정에 대한 분석은 효소 결합된 면역흡착제 분석 (ELISA)을 기초로 한다. 화학식 I의 화합물, 50 pM cMet (바쿨로바이러스에 의해 발현된 His-태그된 재조합 인간 Met (아미노산 974-말단)) 및 5 μM ATP 분석 완충액 (25 mM MOPS, pH 7.4, 5 mM MgCl2, 0.5 mM MnCl2, 100 μM 나트륨 오르토바나데이트, 0.01％ 트리톤 X-100, 1 mM DTT, 1％ (v/v)의 최종 DMSO 농도)을 0.25 mg/mL 의 PGT 코팅된 플레이트 상에서 20분 동안 실온에서 인큐베이션시켰다. 반응 혼합물을 세척에 의해 제거하고, 호르세라디쉬(horseradish) 퍼옥시다제 (HRP)에 컨쥬게이션된 0.2 μg/mL의 포스포티로신 특정 단일클론성 항체 (PY20)를 사용하여 인산화된 중합체 기질을 탐지하였다. 1 M 인산을 첨가하여 진전을 중지시킨 후, 발색 기질 (TMB)의 색을 450 nm에서의 분광광도법으로 정량하였다. 이 분석에서, 본 발명의 특정 화합물은 1 μM 미만의 IC50을 가졌다.
실시예 B
본 발명의 화합물의 세포 활성은 하기 절차에 의해 측정할 수 있었다. MKN45 세포를 성장 배지 (RPMI, 10％ FBS) 중에 15000 개 세포/웰의 밀도로 코스타(Costar) 3904 96-웰 플레이트에 플레이팅하고, 밤새 37℃, 5％ CO2에서 인큐베이션시켰다. 다음날, 1/10 부피의 10배 농도의 화합물을 11-포인트 계열 희석액으로 웰에 첨가하였다. 계열 희석액은 0.5％의 세포에 대한 최종 DMSO 농도에 대해 초기 DMSO 중 1:3 희석에 이어서 HBSS 중 1:20 희석으로 구성된다. 대조군 웰은 0.5％ DMSO로 처리하였다. 희석액의 통상적인 범위는 5 μM 내지 0.3 nM이었고, 이는 화합물의 효능에 따라 25 μM까지 확장된다. 화합물을 세포에 첨가한 후, 플레이트를 1시간 동안 37℃, 5％ CO2에서 인큐베이션시켰다. 이어서, 플레이트를 PBS로 세척하고, 4％ 포름알데히드로 고정시키고, 10％ 메탄올 용액으로 다시 수화시켰다. 이어서, 플레이트를 리코르(Licor) 블로킹 완충액으로 블로킹하였다. 인산화된 cMet에 대한 래빗 다중클론성 항체와 함께 인큐베이션시킨 다음 알렉사 플 루오르(Alexa Fluor) 680에 컨쥬게이션된 항-래빗 항체와 인큐베이션시켜 총 인산화된 cMet 수치를 측정하였다. 하우스키핑(housekeeping) 단백질 GAPDH의 수준을 참고로 하여 세포 수의 차이에 대해 신호를 정규화하였다. 세포를 GAPDH에 대한 마우스 단일클론성 항체에 이어서 IRdye 800으로 표지된 항-마우스 항체와 함께 인큐베이션시켰다. 신호를 리코르 상에서 측정하였다. 상기 값을 IRdye 800 신호의 형광 값으로 나누어 알렉사 플루오르 680으로부터의 총 형광 신호를 정규화하였다. 대조군 웰의 형광 신호를 100％로 정하고, 인산화된 cMet의 억제 ％를 대조군의 ％로 표시하였다. 표준 4-파라미터 로지스티칼 모델을 사용하여 대조군 데이터의 ％로부터 IC50 값을 결정하였다.
상기 기재사항은 단지 본 발명의 원리를 예시하는 것으로 여겨진다. 또한, 다수의 변형 및 변화가 당업자에게 손쉽게 명백할 것이기 때문에, 본 발명을 상기 기재된 바와 같이 제시된 정확한 구성 및 방법으로 제한하는 것은 바람직하지 않다. 따라서, 모든 적합한 변형 및 등가물은 하기 청구범위에 의해 정의된 바와 같이 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 간주될 수 있다.
본 명세서 및 하기 청구범위에서 사용되는 경우, 단어 "포함하다" 및 "포함하는"은 언급된 특징, 정수, 성분 또는 단계의 실재를 명확하게 하는 것으로 의도되며, 하나 이상의 다른 특징, 정수, 성분 또는 단계, 또는 이들의 군의 실재 또는 추가를 배제하지 않는다.

Claims (72)

  1. 하기 화학식 Ia 및 Ib로부터 선택되는 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염:
    <화학식 Ia>
    Figure 112008069715314-PCT00457
    <화학식 Ib>
    Figure 112008069715314-PCT00458
    식 중,
    X는 O, S 또는 NR10이고;
    Z2 및 Z3은 CR4 및 N으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Z2 및 Z3 중 0 또는 1개는 N이고;
    R1은 H, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, -C(=O)NR10R11 또는 -(CR14R15)tNR10R11이거나, 또는
    R1은 C3-C12 카르보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 또는 C1-C20 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, CN, CF3, 옥소, -OR10, SR10, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -(CR14R15)n-NR10R11, -NR10C(=Y)R13, -NR10C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12SO2R10, -OC(=Y)R10, -OC(=Y)OR10, -OC(=Y)NR10R11, -OS(O)2(OR10), -OP(=Y)(OR10)(OR11), -OP(OR10)(OR11), -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -S(O)(OR10), -S(O)2(OR10), -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, -SC(=Y)NR10R11, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 시클로알킬, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴, C1-C20 헤테로아릴, -(CR14R15)-NR12C(=O)(CR14R15)NR10R11 및 (CR14R15)tNR10R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되거나, 또는
    R1은 NRxRy이고;
    R2는 H, CF3, CN, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -C(=O)NR12(CR14R15)tNR10R11, -SR10, -S(O)R10, -S(O)2R10, S(O)2NR10R11, -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카르보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 또는 C1-C20 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, (CH2)nOR10, (CH2)nNR10R11, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되고;
    R3은 C3-C12 카르보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 또는 C1-C20 헤테로아릴이고, 여기서 상기 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, CN, CF3, OR10, SR10, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -NR10R11, -NR10C(=Y)R13, -NR10C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12C(=O)C(=O)R10R11, -NR12C(=O)C(=O)ORa, -NR12SO2R10, -NR12C(=Y1)(CR14R15)nC(=Y2)NR10R11, -NR12C(=Y1)NR10C(=Y2)(CR14R15)nR11, -NR12C(=Y1)(CR14R15)nC(=Y2)(CR14R15)mR10, -OC(=Y)R10, -OC(=Y)OR10, -OC(=Y)NR10R11, -OS(O)2(OR10), -OP(=Y)(OR10)(OR11), -OP(OR10)(OR11), -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -S(O)(OR10), -S(O)2(OR10), -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, -SC(=Y)NR10R11, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 시클로알킬, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 및 C1-C20 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, OH, C1-C12 알킬, NR10R11 및 (CR14R15)n-아릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되고;
    R4는 H, F, Cl, Br, CF3, CN, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -NR10R11, NR10C(=Y)R11, NR10C(=Y)OR11, NR12C(=Y)NR10R11, -NR12SO2NR10R11, -OR10, -OC(=Y)R10, -OC(=Y)OR10, -OC(=Y)NR10R11, -C(=O)NR12(CR14R15)tNR10R11, -OP(=Y)(OR10)(OR11), -OP(OR10)(OR11), -SR10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카르보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 또는 C1-C20 헤테로아릴이고;
    R10, R11 및 R12는 독립적으로 H, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3- C12 카르보시클릴, (CR14R15)nC2-C20 헤테로시클릴, (CR14R15)nC6-C20 아릴 또는 C1-C20 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, SO2Rc, CN, ORa, NRaRb, C(=O)NRaRb, CRaC(=O)Rb, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카르보시클릴, C6-C20 아릴 및 C1-C20 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되거나, 또는
    R10 및 R11은 이들이 부착된 질소와 함께 N, O 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 추가 고리 원자를 임의로 함유하는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 C3-C20 헤테로시클릭 고리를 임의로 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 옥소, (CH2)nORa, NRaRb, CF3, F, Cl, Br, I, SO2Ra, C(=O)Ra, NR10C(=Y)R11, C(=Y)NR10R11, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 시클로알킬, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 및 C1-C20 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되거나, 또는
    R10 및 R12는 이들이 부착된 원자와 함께 벤젠 고리와 임의로 융합된 옥소-치환된 C3-C20 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R13은 H, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, (CR14R15)n-시클로알킬, (CR14R15)n-헤테로시클릴, (CR14R15)n-아릴, (CR14R15)n-헤테로아릴, (CR14R15)n-O-(CR14R15)m-아릴, (CR14R15)n-OR10, (CR14R15)n-NR10R11, (CR14R15)n-NR10C(=O)R11 또는 (CR14R15)n-NR10(SO2Me)-R11이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴 부분은 F, Cl, Br, I, 옥소, SO2Rc, CN, ORa, C(=O)Ra, C(=O)ORa, NRaRb, NRaC(=O)Rb, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 시클로알킬, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 및 C1-C20 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되고;
    R14 및 R15는 각각 독립적으로 H, C1-C12 알킬 또는 (CH2)t-아릴이거나, 또는
    R14 및 R15는 이들이 부착된 원자와 함께 포화 또는 부분 불포화 C3-C12 카르보시클릭 고리를 형성하거나, 또는
    R10 및 R15는 이들이 부착된 원자와 함께 F, Cl, Br, I, ORa, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 시클로알킬, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 또는 C1-C20 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 추가 치환 된, 옥소-치환된 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 또는 바이시클릭 C1-C20 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 알킬 및 아릴은 F, Cl, Br 및 I로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되거나, 또는
    R14는 존재하지 않고, R10 및 R15는 이들이 부착된 원자와 함께 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 C1-C20 헤테로아릴 고리를 형성하고;
    Ra 및 Rb는 독립적으로 H, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카르보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 또는 C1-C20 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 알킬기로 임의 치환되고;
    Rc는 C1-C12 알킬 또는 C2-C20 아릴이고, 여기서 상기 알킬 및 아릴은 F, Cl, Br, I, ORa 및 C(=O)NRaRb로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되고;
    Rx는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    Ry는 (i) (C1-C6 알킬)NRjRk (여기서, Rj 및 Rk는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임); (ii) OH 또는 -OC(=O)CF3으로 임의 치환된 C5-C6 시클로알킬; 또는 (iii) N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 고리 헤테로원자를 갖고, 할로겐기, C1-C6 알킬, (C1-C6 알킬)OH, (C1-C6 알킬)O(C1-C6 알킬) 또는 C1-C6 플루오로알킬로 임의 치환된 5-6원 헤테로시클릭 고리이고;
    Y, Y1 및 Y2는 독립적으로 O 또는 S이고;
    t는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며;
    n 및 m은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
  2. 제1항에 있어서,
    X가 O, S 또는 NR10이고;
    Z2 및 Z3이 CR4 및 N으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Z2 및 Z3 중 0 또는 1개가 N이고;
    R1이 H, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, -C(=O)NR10R11 또는 -(CR14R15)tNR10R11이거나, 또는
    R1이 C3-C12 카르보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 또는 C1-C20 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴이 F, Cl, Br, I, CN, CF3, 옥소, -OR10, SR10, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -(CR14R15)n-NR10R11, -NR10C(=Y)R13, -NR10C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12SO2R10, -OC(=Y)R10, -OC(=Y)OR10, -OC(=Y)NR10R11, -OS(O)2(OR10), -OP(=Y)(OR10)(OR11), -OP(OR10)(OR11), -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -S(O)(OR10), -S(O)2(OR10), -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, -SC(=Y)NR10R11, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 시클로알킬, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴, C1-C20 헤테로아릴, -(CR14R15)-NR12(C=O)(CR14R15)NR10R11 및 (CR4R5)tNR10R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되고;
    R2가 H, CF3, CN, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -C(=O)NR12(CR14R15)tNR10R11, -SR10, -S(O)R10, -S(O)2R10, S(O)2NR10R11, -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카르보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 또는 C1-C20 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴이 F, Cl, Br, I, (CH2)nOR10, (CH2)nNR10R11, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되고;
    R3이 C3-C12 카르보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 또는 C1-C20 헤테로아릴이고, 여기서 상기 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴이 F, Cl, Br, I, CN, CF3, OR10, SR10, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -NR10R11, -NR10C(=Y)R13, -NR10C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12C(=O)C(=O)R10R11, -NR12C(=O)C(=O)ORa, -NR12SO2R10, -NR12C(=Y1)(CR14R15)nC(=Y2)NR10R11, -NR12C(=Y1)NR10C(=Y2)(CR14R15)nR11, -NR12C(=Y1)(CR14R15)nC(=Y2)(CR14R15)mR10, -OC(=Y)R10, -OC(=Y)OR10, -OC(=Y)NR10R11, -OS(O)2(OR10), -OP(=Y)(OR10)(OR11), -OP(OR10)(OR11), -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -S(O)(OR10), -S(O)2(OR10), -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, -SC(=Y)NR10R11, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 시클로알킬, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 및 C1-C20 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴이 F, Cl, Br, I, OH, C1-C12 알킬, NR10R11 및 (CR14R15)n-아릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되고;
    R4가 H, F, Cl, Br, CF3, CN, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -NR10R11, NR10C(=Y)R11, NR10C(=Y)OR11, NR12C(=Y)NR10R11, -NR12SO2NR10R11, -OR10, -OC(=Y)R10, -OC(=Y)OR10, -OC(=Y)NR10R11, -C(=O)NR12(CR14R15)tNR10R11, -OP(=Y)(OR10)(OR11), -OP(OR10)(OR11), -SR10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카르보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 또는 C1-C20 헤테로아릴이고;
    R10, R11 및 R12가 독립적으로 H, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카르보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 또는 C1-C20 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴이 F, Cl, Br, I, SO2Rc, CN, ORa, NRaRb, C(=O)NRaRb, CRaC(=O)Rb, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카르보시클릴, C6-C20 아릴 및 C1-C20 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되거나, 또는
    R10 및 R11이 이들이 부착된 질소와 함께 N, O 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 추가 고리 원자를 임의로 함유하는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 C3-C20 헤테로시클릭 고리를 임의로 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리가 옥소, (CH2)nORa, NRaRb, CF3, F, Cl, Br, I, SO2Ra, C(=O)Ra, NR10C(=Y)R11, C(=Y)NR10R11, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 시클로알킬, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 및 C1-C20 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되거나, 또는
    R10 및 R12가 이들이 부착된 원자와 함께 벤젠 고리와 임의로 융합된 옥소-치환된 C3-C20 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R13이 H, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, (CR14R15)n-시클로알킬, (CR14R15)n-헤테로시클릴, (CR14R15)n-아릴, (CR14R15)n-헤테로아릴, (CR14R15)n-O-(CR14R15)m-아릴, (CR14R15)n-OR10, (CR14R15)n-NR10R11, (CR14R15)n-NR10C(=O)R11 또는 (CR14R15)n-NR10(SO2Me)-R11이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴 부분이 F, Cl, Br, I, 옥소, SO2Rc, CN, ORa, C(=O)Ra, C(=O)ORa, NRaRb, NRaC(=O)Rb, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 시클로알킬, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 및 C1-C20 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되고;
    R14 및 R15가 각각 독립적으로 H, C1-C12 알킬 또는 (CH2)t-아릴이거나, 또는
    R14 및 R15가 이들이 부착된 원자와 함께 포화 또는 부분 불포화 C3-C12 카르보시클릭 고리를 형성하거나, 또는
    R10 및 R15가 이들이 부착된 원자와 함께 F, Cl, Br, I, ORa, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 시클로알킬, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 또는 C1-C20 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 추가 치환된, 옥소-치환된 포화 또는 부분 불포화 C1-C20 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 알킬 및 아릴이 F, Cl, Br 및 I로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되거나, 또는
    R14가 존재하지 않고, R10 및 R15가 이들이 부착된 원자와 함께 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 C1-C20 헤테로아릴 고리를 형성하고;
    Ra 및 Rb가 독립적으로 H, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카 르보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 또는 C1-C20 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴이 C1-C6 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되고;
    Rc가 C1-C12 알킬 또는 C6-C20 아릴이고, 여기서 상기 알킬 및 아릴이 F, Cl, Br, I, ORa 및 C(=O)NRaRb로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되고;
    Y, Y1 및 Y2가 독립적으로 O 또는 S이고;
    t가 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며;
    n 및 m이 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 Ia 및 Ib가 하기 화학식 Ia' 및 Ib'인 화합물:
    <화학식 Ia'>
    Figure 112008069715314-PCT00459
    <화학식 Ib'>
    Figure 112008069715314-PCT00460
    식 중,
    R1은 H, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, -C(=O)NR10R11 또는 -(CR14R15)tNR10R11이거나, 또는
    R1은 C3-C12 카르보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 또는 C1-C20 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, CN, CF3, 옥소, -OR10, SR10, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -(CR14R15)n-NR10R11, -NR10C(=Y)R13, -NR10C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12SO2R10, -OC(=Y)R10, -OC(=Y)OR10, -OC(=Y)NR10R11, -OS(O)2(OR10), -OP(=Y)(OR10)(OR11), -OP(OR10)(OR11), -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -S(O)(OR10), -S(O)2(OR10), -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, -SC(=Y)NR10R11, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 시클로알킬, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴, C1-C20 헤테로아릴, -(CR14R15)-NR12C(=O)(CR14R15)NR10R11 및 (CR14R15)tNR10R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되거나, 또는
    R1은 NRxRy이고;
    R3은 C3-C12 카르보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 또는 C1-C20 헤테로아릴이고, 여기서 상기 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, CN, CF3, OR10, SR10, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -NR10R11, -NR10C(=Y)R13, -NR10C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12C(=O)C(=O)R10R11, -NR12C(=O)C(=O)ORa, -NR12SO2R10, -NR12C(=Y1)(CR14R15)nC(=Y2)NR10R11, -NR12C(=Y1)NR10C(=Y2)(CR14R15)nR11, -NR12C(=Y1)(CR14R15)nC(=Y2)(CR14R15)mR10, -OC(=Y)R10, -OC(=Y)OR10, -OC(=Y)NR10R11, -OS(O)2(OR10), -OP(=Y)(OR10)(OR11), -OP(OR10)(OR11), -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -S(O)(OR10), -S(O)2(OR10), -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, -SC(=Y)NR10R11, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 시클로 알킬, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 및 C1-C20 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, OH, C1-C12 알킬, NR10R11 및 (CR14R15)n-아릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환된다.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 C1-C6 알킬 또는 H인 화합물.
  5. 제1항, 제2항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Z2 및 Z3이 CR4이고, 각각의 R4가 서로 독립적인 화합물.
  6. 제1항, 제2항, 제4항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Z2가 CH, CCl, CF 또는 CC(=O)NH2이고, Z3이 CH인 화합물.
  7. 제1항, 제2항, 제4항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Z2가 CH이고, Z3이 CH인 화합물.
  8. 제1항, 제2항 및 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, X가 O인 화합물.
  9. 제1항, 제2항 및 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, X가 NR10인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, X가 하기 구조식인 화합물:
    Figure 112008069715314-PCT00461
    .
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 H, C1-C4 알킬, CF3, CHF2 또는 CH2F인 화합물.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 (CR14R15)-NR12C(=O)(CR14R15)NR10R11 또는 (CR4R5)tNR10R11로 임의 치환된 알키닐인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, R1이 하기 구조식으로부터 선택되는 것인 화합물:
    Figure 112008069715314-PCT00462
    .
  14. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R1이
    (i) 할로겐, C1-C6 알킬, C(=O)C1-C6 알킬, C(=O)(C3-C6 시클로알킬), C(=O)O(C1-C6 알킬), CH2-헤테로아릴 (여기서, 상기 헤테로아릴은 2 내지 3개의 고리 질소 원자를 갖는 5원 고리임), CH2-hetCyc (여기서, 상기 hetCyc는 N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 고리 헤테로원자를 갖고 C1-C6 알킬로 임의 치환된 6원 고리임), C(=O)NH(CH2)2-hetCyc (여기서, 상기 hetCyc는 N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 6원 고리임), SO2NH(C1-C6 알킬), NMeOMe, C(=O)NRhRi 또는 NRhRi (여기서, 상기 Rh 및 Ri는 독립적으로 H 또 는 C1-C6 알킬임)로 임의 치환된 페닐, 또는
    (ii) N 및 O로부터 선택되는 고리 헤테로원자를 갖고, C(=O)NH(C1-C6 알킬) 또는 CH2-hetCyc (여기서, 상기 hetCyc는 C1-C6 알킬로 임의 치환된 6원 아자사이클 (예컨대, 피페라지닐기)임)로 임의 치환된 5-6원 헤테로아릴인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, R1이
    Figure 112008069715314-PCT00463
    Figure 112008069715314-PCT00464
    로부터 선택되는 것인 화합물.
  16. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 하나 이상의 N 헤테로원자를 갖고 C1-C6 알킬로 임의 치환된 5원 헤테로아릴인 화합물.
  17. 제16항에 있어서, R1이 하기 구조식으로부터 선택되는 것인 화합물:
    Figure 112008069715314-PCT00465
    .
  18. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -C(=O)NR10R11 또는 -(CR14R15)tNR10R11인 화합물.
  19. 제18항에 있어서, R1이 하기 구조식으로부터 선택되는 것인 화합물:
    Figure 112008069715314-PCT00466
    .
  20. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 OR10, NR10R11, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환된 알킬인 화합물.
  21. 제20항에 있어서, R1이 메틸, CH2OH, CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, CH(OH)CH2OH,
    Figure 112008069715314-PCT00467
    인 화합물.
  22. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 고리 헤테로원자를 갖고 Br, hetCyc 및 CH2-hetCyc로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환된 5-6원 헤테로아릴 고리이고, 여기서 상기 hetCyc가 고리 질소 원자를 갖고 N 및 O로부터 선택되는 제2 고리 헤테로원자를 임의로 갖는 6원 헤테로시클릭 고리이며, hetCyc가 C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알킬)OH로 임의 치환되는 화합물.
  23. 제22항에 있어서, R1이 하기 구조식으로부터 선택되는 것인 화합물:
    Figure 112008069715314-PCT00468
    .
  24. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 포화 또는 부분 불포화 5-10원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로시클릭 고리이고, 여기서 상기 고리가 N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 고리 원자를 갖고, C1-C6 알킬, -(C1-C6 알킬)O(C1-C6 알킬), NR10R11 또는 CH2NR10R11로 임의 치환되며, R10 및 R11이 독립적으로 H, C1-C6 알킬, hetCyc 또는 CH2hetCyc이고, hetCyc가 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 5-6원 고리인 화합물.
  25. 제24항에 있어서, R1이
    Figure 112008069715314-PCT00469
    인 화합물.
  26. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 NRxRy인 화합물.
  27. 제26항에 있어서, R1이
    Figure 112008069715314-PCT00470
    인 화합물.
  28. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -(CR14R15)tNR10R11인 화합물.
  29. 제28항에 있어서, R1이 하기 구조식인 화합물:
    Figure 112008069715314-PCT00471
    .
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이
    Figure 112008069715314-PCT00472
    이고;
    Z4, Z5, Z6 및 Z7이 독립적으로 CR4a 또는 N이고, Z4, Z5, Z6 및 Z7 중 0, 1 또는 2개가 N이고, 여기서 Z4 및 Z5 또는 Z6 및 Z7이 CR4a인 경우, Z4 및 Z5 또는 Z6 및 Z7은 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 임의로 형성하고;
    R4a가 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, CF3, CN, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -NR10R11, NR10C(=Y)R11, NR10C(=Y)OR11, NR12C(=Y)NR10R11, -NR12SO2NR10R11, -OR10, -OC(=Y)R10, -OC(=Y)OR10, -OC(=Y)NR10R11, -C(=O)NR12(CR14R15)tNR10R11, -OP(=Y)(OR10)(OR11), -OP(OR10)(OR11), -SR10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카르보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 또는 C1-C20 헤테로아릴이며;
    R5가 F, Cl, Br, I, CN, CF3, OR10, SR10, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -NR10R11, -NR10C(=Y)R13, -NR10C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12C(=O)C(=O)R10R11, -NR12C(=O)C(=O)ORa, -NR12SO2R10, -NR12C(=Y1)(CR14R15)nC(=Y2)NR10R11, -NR12C(=Y1)NR10C(=Y2)(CR14R15)nR11, -NR12C(=Y1)(CR14R15)nC(=Y2)(CR14R15)mR10, -OC(=Y)R10, -OC(=Y)OR10, -OC(=Y)NR10R11, -OS(O)2(OR10), -OP(=Y)(OR10)(OR11), -OP(OR10)(OR11), -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -S(O)(OR10), -S(O)2(OR10), -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, -SC(=Y)NR10R11, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 시클로알킬, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 및 C1-C20 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴이 알킬, NR10R11 및 (CR14R15)n-아릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되는 화합물.
  31. 제30항에 있어서, R3이 하기 구조식 및 이들의 치환된 형태로부터 선택되는 것인 화합물:
    Figure 112008069715314-PCT00473
    .
  32. 제31항에 있어서, R3이 하기 구조식으로부터 선택되는 것인 화합물:
    Figure 112008069715314-PCT00474
    .
  33. 제30항에 있어서,
    R3이
    Figure 112008069715314-PCT00475
    이고;
    R4a가 각각 독립적으로 H, F, Cl, C1-C6 알킬, O-(C1-C6 알킬) 또는 CN인 화합물.
  34. 제33항에 있어서, R3이 하기 구조식으로부터 선택되는 것인 화합물:
    Figure 112008069715314-PCT00476
    .
  35. 제30항에 있어서, R3이
    Figure 112008069715314-PCT00477
    인 화합물.
  36. 제30항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R5가
    Figure 112008069715314-PCT00478
    인 화합물.
  37. 제36항에 있어서, R11이 F로 임의 치환된 아릴기인 화합물.
  38. 제36항 또는 제37항에 있어서, R14 및 R15가 이들이 부착된 원자와 함께 임의 치환된 카르보시클릭 고리를 형성하는 화합물.
  39. 제36항 또는 제37항에 있어서, R15 및 R10이 이들이 부착된 원자와 함께 옥소-치환된 5, 6 또는 7원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로사이클을 형성하는 화합물.
  40. 제36항에 있어서, R5가
    Figure 112008069715314-PCT00479
    인 화합물.
  41. 제36항 또는 제37항에 있어서, R14가 존재하지 않고, R10 및 R15가 이들이 부착된 원자와 함께 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 옥소-치환된 6원 헤테로아릴 고리를 형성하는 화합물.
  42. 제41항에 있어서, R5가 하기 구조식으로부터 선택되는 것인 화합물:
    Figure 112008069715314-PCT00480
    (식 중, Rd는 F, Cl, Br, I, SO2Rc, CN, ORa, NRaRb, C(=O)NRaRb, CRaC(=O)Rb, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C6-C20 아릴 또는 C1-C20 헤테로아릴임).
  43. 제30항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 하기 구조식을 갖는 화합물:
    Figure 112008069715314-PCT00481
    (식 중, R14a 및 R15a는 H이거나, 또는 R14 및 R15는 이들이 부착된 원자와 함께 시클로프로필리딘기를 형성함).
  44. 제43항에 있어서, R10이 할로겐기로 임의 치환된 페닐 또는 CH2-페닐인 화합물.
  45. 제44항에 있어서, R5가 하기 구조식으로부터 선택되는 것인 화합물:
    Figure 112008069715314-PCT00482
    .
  46. 제30항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 하기 구조식을 갖는 화합물:
    Figure 112008069715314-PCT00483
    (식 중, R11은 할로겐으로 임의 치환된 페닐임).
  47. 제46항에 있어서, R5가 하기 구조식으로부터 선택되는 것인 화합물:
    Figure 112008069715314-PCT00484
    .
  48. 제30항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 하기 구조식을 갖는 화합 물:
    Figure 112008069715314-PCT00485
    (식 중, R13은
    (i) C1-C6 알킬;
    (ii) (CR14R15)-O-(CH2)m-페닐 (여기서, 상기 페닐은 할로겐으로 임의 치환되고, R14 및 R15는 독립적으로 H 또는 메틸이며, m은 0 또는 1임);
    (iii) ORa (여기서, R1은 C1-C6 알킬 또는 페닐임);
    (iv) (C1-C3 알킬)-페닐;
    (v) (C1-C2 알킬)-hetAr (여기서, hetAr은 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 6원 헤테로아릴 고리이며, R13의 특정 예는 (C1-C2 알킬)-피리딜임);
    (vi) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 고리 원자를 갖고, NH-페닐, 모르폴리닐, 페닐 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의 치환된 5-6원 헤테로아릴 고리;
    (vii) CN, F, O-페닐, N(C1-C6 알킬)2 및 NHC(=O)(C1-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의 치환된 페닐;
    (viii) CH2-N(C1-C4 알킬)SO2Ra 또는 CH2-N(CH2Ph)SO2Ra (여기서, Ra는 C1-C6 알킬, 페닐, 또는 N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖고 C1-C6 알킬로 임의 치환된 5원 헤테로아릴 고리임);
    (ix) (CH2)n-hetCyc (여기서, n은 0 또는 1이고, hetCyc는 고리 질소 원자를 갖고 옥소, C(=O)(C1-C6 알킬), SO2(C1-C6 알킬), SO2-페닐 또는 C(=O)O(C1-C6 알킬)로 임의 치환된 포화 또는 부분 포화 6원 헤테로시클릭 고리임);
    (x) (C3-C6)시클로알킬 또는 O-(C1-C6 알킬)로 임의 치환된 C1-C6 알킬;
    (xi) CH2N(C1-C6 알킬)C(=O)페닐; 또는
    (xii) (CR14R15)hetAr임).
  49. 제48항에 있어서, R5가 하기 구조식으로부터 선택되는 것인 화합물:
    Figure 112008069715314-PCT00486
    Figure 112008069715314-PCT00487
    .
  50. 제30항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R5가
    Figure 112008069715314-PCT00488
    (식 중, R11은 C1-C6 알킬로 임의 치환된 아릴 또는 헤테로아릴임)인 화합물.
  51. 제50항에 있어서, R5가 하기 구조식으로부터 선택되는 것인 화합물:
    Figure 112008069715314-PCT00489
    .
  52. 제50항에 있어서, R10 및 R12가 이들이 부착된 원자와 함께 옥소-치환된 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리가 페닐 고리와 임의로 융합되는 화합물.
  53. 제52항에 있어서, R5가 하기 구조식으로부터 선택되는 것인 화합물:
    Figure 112008069715314-PCT00490
    .
  54. 제30항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 NR12SO2R10이고, 여기서 R10이 할로겐, O-(C1-C6 알킬) 또는 C(=O)NH(C1-C6 알킬)로 임의 치환된 페닐인 화합물.
  55. 제54항에 있어서, R5가 하기 구조식으로부터 선택되는 것인 화합물:
    Figure 112008069715314-PCT00491
    .
  56. 제30항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 NR12C(=O)C(=O)NR10R11인 화합물.
  57. 제56항에 있어서, R5가
    Figure 112008069715314-PCT00492
    인 화합물.
  58. 제30항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 NR12C(=O)C(=O)ORa인 화합물.
  59. 제58항에 있어서, R5가
    Figure 112008069715314-PCT00493
    인 화합물.
  60. 제30항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 하기 구조식으로부터 선택되는 것인 화합물:
    Figure 112008069715314-PCT00494
    (식 중, R20은 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, R21 및 R22는 H 또는 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, 알킬 및 C3-C6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환됨).
  61. 제60항에 있어서, R5가 하기 구조식으로부터 선택되는 것인 화합물:
    Figure 112008069715314-PCT00495
    (식 중, Rd는 F, Cl, Br, I, SO2Rc, CN, ORa, NRaRb, C(=O)NRaRb, CRaC(=O)Rb, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C6-C20 아릴 및 C1-C20 헤테로아릴이고; Re는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬임).
  62. 제30항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 NR10R11이고, 여기서 R10이 H이고, R11이 hetAr이며, 여기서 hetAr이 하나 이상의 고리 질소 원자를 갖고 N 및 O로부터 선택되는 제2 고리 헤테로원자를 임의로 갖는 치환 또는 비치환된 5-6원 헤테로아릴기이며, hetAr이 C1-C6 알킬 및 C(=O)NRaRb로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 화합물.
  63. 제62항에 있어서, R5가
    Figure 112008069715314-PCT00496
    인 화합물.
  64. 제1항에서 정의되고, 실시예 1 내지 160에서 명명된 화학식 I의 화합물.
  65. 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
  66. 제65항에 있어서, 항증식제, 소염제, 면역조절제, 향신경성 인자, 심혈관 질환 치료제, 간 질환 치료제, 항바이러스제, 혈관 장애 치료제, 당뇨병 치료제 또는 면역결핍 장애 치료제로부터 선택되는 추가 치료제를 더 포함하는 조성물.
  67. 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 암, 뇌졸중, 당뇨병, 간비대증, 심혈관 질환, 알츠하이머병, 낭성 섬유증, 바이러스성 질환, 자가면역 질환, 죽상경화증, 재협착, 건선, 알레르기성 장애, 염증, 신경계 장애, 호르몬-관련 질환, 장기 이식과 관련된 상태, 면역결핍 장애, 파괴성 골 장애, 증식성 장애, 감염성 질환, 세포 사멸과 관련된 상태, 트롬빈-유도된 혈소판 응집, 만성 골수성 백혈병 (CML), 간 질환, T 세포 활 성화와 관련된 병리학적 면역 상태 및 CNS 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법.
  68. 제67항에 있어서, 상기 질환이 암인 방법.
  69. 포유동물의 과다증식성 질환 치료용 의약 제조에서 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물의 용도.
  70. 요법에서 사용하기 위한 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물.
  71. 키나제를 유효 억제량의 제1항의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 수용체 티로신 키나제 활성을 억제 또는 조절하는 방법.
  72. 제71항에 있어서, 키나제가 c-Met인 방법.
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