ES2338060T3 - Componentes de tipo ariloxi y ariltoxia-cetofenona para el tratamiento del cancer. - Google Patents
Componentes de tipo ariloxi y ariltoxia-cetofenona para el tratamiento del cancer. Download PDFInfo
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Abstract
Compuestos de fórmula (II) **(Ver fórmula)** en los que el anillo A se selecciona de entre los anillos de fórmula (A1) y (A4) **(Ver fórmula)** W representa CR7; X representa CR5; Y representa O; R0 es OCR2R3R4; Rx es -(C=O)R1 o ciano; R'' es hidrógeno, OR14 o NHR15; R2 es alquilo-C1-C7, halo-alquilo-C1-C4, hidroxi-alquilo-C1-C4, alcoxi-C1-C4-alquilo-C1-C4, alcoxi-C1-C4-alcoxi-C1-C4-alquilo-C1-C4, halo-alcoxi-C1-C4-alquilo-C1-C4, aciloxi-alquilo-C1-C4; cicloalquil-C3-C7-alquilo-C1-C4, heterociclil-alquilo-C1-C4, fenil-alquilo-C1-C4 opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilo-C1-C4 opcionalmente sustituido, alquenilo-C1-C7 opcionalmente sustituido, alquinilo-C1-C7 opcionalmente sustituido, cicloalquilo-C3-C7, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, halógeno, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo-C1-C4, alcoxi-C1-C4-alcoxicarbonilo-C1-C4; R3 y R4, independientemente el uno del otro, son hidrógeno, flúor o alquilo-C1-C4; R5 y R6 independientemente el uno del otro, representan hidrógeno, alquilo-C1-C4, halo-alquilo-C1-C4, alcoxi-C1-C4-alquilo-C1-C4, alcoxi-C1-C4-C1-C4-alcoxi-C1-C4-alquilo-C1-C4, halo-alcoxi-C1-C4-alquilo-C1-C4, alquenilo-C1-C7 opcionalmente sustituido, alquinilo-C1-C7 opcionalmente sustituido, arilo, heteroarilo, alcoxi-C1-C4, halo-alcoxi-C1-C4, alcoxi-C1-C4-alcoxi-C1-C4, alqueniloxi-C1-C7, alquiniloxi-C1-C7, alquilcarbonilo-C1-C4, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo-C1-C4, alcoxi-C1-C4-alcoxi-carbonilo-C1-C4; aminocarbonilo en el que el amino está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo-C1-C4, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquilo-C1-C4, hidroxi-alquilo-C1-C4, alcoxi-C1-C4-alquilo-C1-C4, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo-C1-C4 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaril-alquilo-C1-C4 opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes sobre el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; ciano, halógeno o nitro; o R5 y R6 junto con los átomos del anillo fenilo o piridina forman un anillo carbocíclico o heterocíclico aromático o alifático de 5 o 6 miembros; R7 representa hidrógeno, alquilo-C1-C4, halo-alquilo-C1-C4, hidroxi-alquilo-C1-C4, alcoxi-C1-C4-alquilo-C1-C4, ariloxi-alquilo-C1-C4, heteroariloxi-alquilo-C1-C4, alcoxi-C1-C4-alcoxi-C1-C4-alquilo-C1-C4; amino-alquilo-C1-C7 en el que el amino está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo-C1-C4, hidroxi-alquilo-C1-C4, alcoxi-C1-C7-alquilo-C1-C4, amino-alquilo-C1-C4, alquilcarbonilo-C1-C7, alcoxicarbonilo-C1-C7, amino-alcoxicarbonilo-C1-C7, alcoxi-C1-C7-alcoxicarbonilo-C1-C7 y aminocarbonilo; alquenilo-C1-C7 opcionalmente sustituido, alquinilo-C1-C7 opcionalmente sustituido, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquilo-C1-C4; arilo, heteroarilo, aril-alquilo-C1-C7 o heteroaril-alquilo-C1-C7, en el que el arilo o heteroarilo están no sustituidos o sustituidos por hasta tres sustituyentes seleccionados de entre alquilo-C1-C4, halo-alquilo-C1-C4, alcoxi-C1-C4, halógeno, amino, ciano y nitro; hidroxi, alcoxi-C1-C4, haloalcoxi-C1-C4, alcoxi-C1-C4-alcoxi-C1-C4, cicloalquiloxi-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alcoxi-C1-C4, ariloxi, arilo alcoxi-C1-C4, heteroariloxi, heteroaril-alcoxi-C1-C4, alqueniloxi-C1-C7, alquiniloxi-C1-C7, alquilmercapto-C1-C7, alquilsulfinilo-C1-C7, haloalquil-sulfinilo-C1-C4, alquilsulfonilo-C1-C7, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, aminosulfonilo en el que el amino está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo-C1-C4, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquilo-C1-C4, hidroxi-alquilo-C1-C4, alcoxi-C1-C4-alquilo-C1-C4, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo-C1-C4 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaril-alquilo opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes sobre el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; amino opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo-C1-C4, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquilo-C1-C4, hidroxi-alquilo-C1-C4, alcoxi-C1-C4-alquilo-C1-C4, di-alquilamino-C1-C4-alquilo-C1-C4, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo-C1-C4 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilo-C1-C4 opcionalmente sustituido, alquilcarbonilo-C1-C7, alcoxicarbonilo-C1-C7 o aminocarbonilo, y en el que el alquilo-C1-C7 o alquilo-C1-C4 en cada caso puede estar sustituido por halógeno, alcoxi-C1-C4, arilo, heteroarilo o amino opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes sobre el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; alquilcarbonilo-C1-C4, halo-alquilcarbonilo-C1-C4, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo-C1-C4, alcoxi-C1-C4-alcoxicarbonilo-C1-C4; aminocarbonilo en el que el amino está no sustituido o sustituido por un sustituyente seleccionado de entre alquilo-C1-C4, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquilo-C1-C4, hidroxi-alquilo-C1-C4, alcoxi-C1-C4-alquilo-C1-C4, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo-C1-C4 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaril-alquilo-C1-C4 opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes sobre el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; ciano, halógeno o nitro; o R6 y R7 junto con los átomos del anillo fenilo o piridina forman un anillo carbocíclico o heterocíclico aromático o alifático de 5 o 6 miembros; R8 representa hidrógeno, alquilo-C1-C4, alcoxi-C1-C4 o halógeno; con la excepción que, si R5 es bromo, R8 no puede ser flúor; o R7 y R8 junto con los átomos del anillo fenilo o piridina forman un anillo carbocíclico o heterocíclico aromático o alifático de 5 o 6 miembros; R9, R11 y R12, independientemente el uno del otro, representan hidrógeno, alquilo-C1-C4, halo-alquilo-C1-C4, alcoxi-C1-C4-alquilo-C1-C4, alcoxi-C1-C4-alcoxi-C1-C4-alquilo-C1-C4, halo-alcoxi-C1-C4-alquilo-C1-C4, alquenilo-C1-C7 opcionalmente sustituido, alquinilo-C1-C7 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, alcoxi-C1-C4, haloalcoxi-C1-C4, alcoxi-C1-C4-alcoxi-C1-C4, alqueniloxi-C1-C7, ariloxi, heteroariloxi, alquilmercapto-C1-C7, alquilsulfinilo-C1-C7, halo-alquilsulfinilo-C1-C4, alquilsulfonilo-C1-C7, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilamino-C1-C4, alquilcarbonilo-C1-C4, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo-C1-C4, alcoxi-C1-C4-alcoxicarbonilo-C1-C4; aminocarbonilo en el que el amino está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo-C1-C4, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquilo-C1-C4, hidroxi-alquilo-C1-C4, alcoxi-C1-C4-alquilo-C1-C4, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo-C1-C4 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaril-alquilo-C1-C4 opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes sobre el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; ciano, halógeno o nitro; R10 representa hidrógeno, alquilo-C1-C4, halo-alquilo-C1-C4, hidroxi-alquilo-C1-C4, alcoxi-C1-C4-alquilo-C1-C4, ariloxi-alquilo-C1-C4, heteroariloxi-alquilo-C1-C4, alcoxi-C1-C4-alcoxi-C1-C4-alquilo-C1-C4; amino-alquilo-C1-C7 en el que el amino está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo-C1-C4, hidroxi-alquilo-C1-C4, alcoxi-C1-C7-alquilo-C1-C4, amino-alquilo-C1-C4, alquilcarbonilo-C1-C7, alcoxicarbonilo-C1-C7, amino-alcoxicarbonilo-C1-C7, alcoxi-C1-C7-alcoxicarbonilo-C1-C7 y aminocarbonilo, o en el que los dos sustituyentes sobre el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; alquenilo-C1-C7 opcionalmente sustituido, alquinilo-C1-C7 opcionalmente sustituido, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquilo-C1-C4, arilo, heteroarilo; aril-alquilo-C1-C7 o heteroaril-alquilo-C1-C7, en el que el arilo o heteroarilo están no sustituidos o sustituidos por hasta tres sustituyentes seleccionados de entre alquilo-C1-C4, halo-alquilo-C1-C4, alcoxi-C1-C4, halógeno, amino, ciano y nitro; hidroxi, alcoxi-C1-C4, haloalcoxi-C1-C4, alcoxi-C1-C4-alcoxi-C1-C4, cicloalquiloxi-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alcoxi-C1-C4, ariloxi, aril-alcoxi-C1-C4, heteroariloxi, heteroaril-alcoxi-C1-C4, alqueniloxi-C1-C7, alquiniloxi-C1-C7, formiloxi, alquilcarboniloxi-C1-C4, alcoxi-C1-C4-alquilcarboniloxi-C1-C4, aril-alquilcarboniloxi-C1-C4; OPO(OR)2 en el que los sustituyentes R, independientemente el uno del otro, representan hidrógeno, alquilo-C1-C4, alcoxi-C1-C4-alquilo-C1-C4 o aril-alquilo-C1-C4; alquilmercapto-C1-C7, alquilsulfinilo-C1-C7, halo-alquilsulfinilo-C1-C4, alquilsulfonilo-C1-C7, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo; aminosulfonilo en el que el amino está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo-C1-C4, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquilo-C1-C4, hidroxi-alquilo-C1-C4, alcoxi-C1-C4-C1-C4-alquilo-C1-C4, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo-C1-C4 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaril-alquilo-C1-C4 opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes sobre el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; amino opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo-C1-C4, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquilo-C1-C4, hidroxi-alquilo-C1-C4, alcoxi-C1-C4-alquilo-C1-C4, di-alquilamino-C1-C4-alquilo-C1-C4, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo-C1-C4 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilo-C1-C4 opcionalmente sustituido, alquilcarbonilo-C1-C7, alcoxicarbonilo-C1-C7 o aminocarbonilo, y en el que el alquilo-C1-C7 o alquilo-C1-C4 en cada caso puede estar sustituido por halógeno, alcoxi-C1-C4, arilo, heteroarilo o amino opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes sobre el nitrógeno forman junto con el nitrógen
Description
Componentes de tipo ariloxi y
ariltioxia-cetofenona para el tratamiento del
cáncer.
La invención está relacionada con nuevas
fenoxi-acetofenonas sustituidas y los
correspondientes compuestos heterocíclicos, los proceses para la
preparación de los mismos, composiciones farmacéuticas que las
contienen, y el uso de las mismas opcionalmente en combinación con
uno o más compuestos diferentes farmacéuticamente activos para la
terapia de enfermedades neoplásicas y enfermedades autoinmunes.
El cáncer es una de las principales causas de
mortalidad en humanos. Aunque se han desarrollado una serie de
fármacos frente a enfermedades neoplásicas y existen técnicas
disponibles como cirugía y radioterapia, aún existe la necesidad de
métodos alternativos y mejorados de tratamiento de enfermedades
neoplásicas.
Las enfermedades autoinmunes están asociadas con
la linfoproliferación anormal como resultado de defectos en la
finalización de la activación y crecimiento linfocitario. A menudo,
dichas enfermedades están asociadas con inflamación como artritis
reumatoide, diabetes mellitus dependiente de insulina, esclerosis
múltiple, lupus sistémico eritematoso y similares. El tratamiento
de dichas enfermedades se centra en fármacos antiinflamatorios e
inmunosupresores que en muchos casos muestran efectos secundarios
graves. Por lo tanto, existe una necesidad de fármacos alternativos
con una nueva forma de acción que muestre menos efectos
secundarios.
Apoptosis es un término utilizado para describir
una serie de eventos celulares que ocurren para desencadenar una
muerte celular programada. Existen varias vías apoptóticas, algunas
de ellas se han caracterizado, mientras otras permanecen por
determinar. Si el balance entre la división y la apoptosis celular
se altera, pueden aparecer enfermedades potencialmente mortales, lo
que incluye el cáncer, trastornos autoinmunes, enfermedades
neurodegenerativas y cardiovasculares.
Recientemente, se ha demostrado que la muerte
celular programada (apoptosis) es tan importante para la salud de
un organismo multicelular como la división celular. Mediante
división celular repetida y diferenciación a lo largo del
desarrollo o de la reparación de tejido, se generan células en
exceso o incluso nocivas. Para mantener la homeostasis del tejido
estas células deben eliminarse o sacrificarse. La delicada
interacción entre crecimiento celular y apoptosis en un organismo
se refleja en el complejo balance molecular que determina si una
célula individual sufre una división, se detiene su ciclo celular o
se dirige a una muerte celular programada.
La desregulación de la proliferación celular, o
falta de la apropiada muerte celular, tiene implicaciones clínicas
muy variadas. Una serie de enfermedades asociadas con tal
desregulación involucran hiperproliferación, inflamación,
remodelación y reparación de tejidos. Estados conocidos en esta
categoría incluyen los tumores, restenosis, hiperplasia neointimal,
angiogénesis, endometriosis, trastornos linfoproliferativos,
patologías relacionadas con los transplantes (rechazo del injerto),
poliposis, pérdida de la función neural en el caso de remodelación
de tejidos y similares. Tales células pueden perder el control
regulatorio normal de la división celular, y también pueden ser
incapaces de dirigirse a una muerte celular apropiada.
A causa de que la apoptosis se encuentra
inhibida o retrasada en la mayoría de tipos de enfermedades
proliferativas neoplásicas, la inducción de la apoptosis es una
opción de tratamiento del cáncer, especialmente en los tipos de
cáncer que muestran resistencia a la quimioterapia, radiación e
inmunoterapia clásicas (Apoptosis and Cancer Chemotherapy, Hickman
y Dive, Ed., Blackwell Publishing, 1999). También pueden utilizarse
los compuestos que inducen apoptosis en enfermedades autoinmunes y
patologías relacionadas con los transplantes para restaurar los
procesos normales de muerte celular, y por lo tanto, pueden
erradicar los síntomas y pueden curar las enfermedades. Otras
aplicaciones de los compuestos que inducen apoptosis pueden ser en
la restenosis, es decir la acumulación de células de músculo liso
vascular en las paredes de las arterias, y en infecciones
persistentes causadas por un fallo en la eliminación de células
infectadas por bacterias y virus. Además, la apoptosis puede
inducirse o reestablecerse en células epiteliales, en células
endoteliales, en células musculares, y en otras que han perdido el
contacto con la matriz extracelular. Estas células son
potencialmente capaces de colonizar otros órganos y por lo tanto
pueden acabar desarrollando patologías como las neoplasias,
endometriosis y similares.
La patente WO 01/25210 (Bayer AG) describe
2-tio-4-arilpiridinas
sustituidas, que abarcan también derivados de
2-aroilmetiltio, que son útiles en el tratamiento de
una serie de enfermedades. WO 00/69842 (Bayer AG) describe
benzofuranilsulfonatos antiinflamatorios, como intermediario,
también una
\omega-[(5-benziloxi-2-ciano)-fenoxi]-2,4-dicloroacetofenona.
Siavosh Mahboobi et al., J. Med. Chem.
44:4535-4553 (2001) y Beckers et al., Cancer
Research 62:3113-3119 (2002) describe derivados de
2-aroil-indol como inhibidores
potentes de tubulina que inducen la apoptosis en células
cancerígenas.
Las fenoxi-acetofenonas
sustituidas y los correspondientes compuestos heterocíclicos de
fórmula (II) inducen selectivamente la apoptosis en las células
cancerosas, y pueden utilizarse para el tratamiento de enfermedades
neoplásicas y autoinmunes. La invención está relacionada con los
compuestos de fórmula (II) para su utilización como medicamentos
tal y como se ha definido anteriormente, con los nuevos compuestos
de fórmula (II), con los métodos de síntesis de tales compuestos,
con las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de
fórmula (II), y con la utilización de los compuestos de fórmula (II)
para la preparación de una composición farmacéutica para el
tratamiento de enfermedades neoplásicas y autoinmunes.
La invención está relacionada con compuestos de
fórmula (II)
en el que el anillo A se selecciona
de los anillos de fórmula (A^{1}) y
(A^{4})
W representa CR7;
X representa CR5;
Y representa O;
R0 es OCR2R3R4
R^{x} es -(C=O)R1 o ciano;
R' es hidrógeno, OR14 o NHR15;
R^{2} es alquilo, halo-alquilo
inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alcoxi inferior-alquilo
inferior, haloalcoxi inferior-alquilo inferior,
aciloxi-alquilo inferior;
cicloalquil-alquilo inferior,
heterociclil-alquilo inferior,
fenil-alquilo inferior opcionalmente sustituido,
heteroaril-alquilo inferior opcionalmente
sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo
opcionalmente sustituido, cicloalquilo, fenilo opcionalmente
sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, halógeno, ciano,
carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alcoxi
inferior-alcoxicarbonilo inferior;
R^{3} y R^{4}, independientemente el uno del
otro, son hidrógeno, flúor o alquilo inferior;
R^{5} y R^{6} independientemente el uno del
otro, representan hidrógeno, alquilo inferior,
halo-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alcoxi inferior-alquilo
inferior, halo-alcoxi
inferior-alquilo inferior, alquenilo opcionalmente
sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo, heteroarilo,
alcoxi inferior, halo-alcoxi inferior, alcoxi
inferior-alcoxi inferior, alqueniloxi, alquiniloxi,
alquilcarbonilo inferior, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido,
carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alcoxi
inferior-alcoxicarbonilo inferior; aminocarbonilo en
el que el amino es no sustituido o sustituido por uno o dos
sustituyentes seleccionados de entre alquilo inferior, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo inferior, hidroxi-alquilo
inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, fenilo
opcionalmente sustituido, fenilalquilo inferior opcionalmente
sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y
heteroaril-alquilo inferior opcionalmente
sustituido, o en el que los dos sustituyentes en el nitrógeno
forman junto con el nitrógeno un heterociclilo un ciano, halógeno o
nitro;
o R^{5} y R^{6} junto con los átomos del
anillo fenilo o piridina forman un anillo carbocíclico o
heterocíclico aromático o alifático de 5 o 6 miembros;
R^{7} representa hidrógeno, alquilo inferior,
halo-alquilo inferior,
hidroxi-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alquilo inferior,
ariloxi-alquilo inferior,
heteroariloxi-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alcoxi inferior-alquilo
inferior; aminoalquilo en el que el amino no está sustituido o
sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre
alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior,
alcoxi-alquilo inferior,
amino-alquilo inferior, alquilcarbonilo,
alcoxicarbonilo, aminoalcoxicarbonilo, alcoxialcoxicarbonilo y
aminocarbonilo; alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo
opcionalmente sustituido, cicloalquilo,
cicloalquil-alquilo inferior; arilo, heteroarilo,
arilalquilo o heteroarilalquilo, en el que el arilo o heteroarilo
no están sustituidos o sustituidos por hasta tres sustituyentes
seleccionados de entre alquilo inferior,
halo-alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno,
amino, ciano y nitro; hidroxi, alcoxi inferior,
halo-alcoxi inferior, alcoxi
inferior-alcoxi inferior, cicloalquiloxi,
cicloalquil-alcoxi inferior, ariloxi,
aril-alcoxi inferior, heteroariloxi,
heteroaril-alcoxi inferior, alqueniloxi,
alquiniloxi, alquilmercapto, alquilsulfinilo,
halo-alquilo inferior sulfinilo, alquilsulfonilo,
arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, aminosulfonilo, en el que el
amino no está sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes
seleccionados de entre alquilo inferior, cicloalquilo,
cicloalquil-alquilo inferior,
hidroxi-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alquilo inferior, fenilo opcionalmente
sustituido, fenil-alquilo inferior opcionalmente
sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y
heteroaril-alquilo inferior opcionalmente
sustituido, o en el que los dos sustituyentes en el nitrógeno
forman junto con el nitrógeno un heterociclilo un amino
opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados
de entre alquilo inferior, cicloalquilo,
cicloalquil-alquilo inferior,
hidroxi-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alquilo inferior,
di-alquilamino inferior-alquilo
inferior, fenilo opcionalmente sustituido,
fenil-alquilo inferior opcionalmente sustituido,
heteroarilo opcionalmente sustituido,
heteroaril-alquilo inferior opcionalmente
sustituido, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo o aminocarbonilo, y en
el que el alquilo o alquilo inferior en cada caso puede estar
sustituido por halógeno, alcoxi inferior, arilo, heteroarilo o
amino opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes en
el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo;
alquilcarbonilo inferior, halo-alquilcarbonilo
inferior, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, carboxi,
alcoxicarbonilo inferior, alcoxi
inferior-alcoxicarbonilo inferior; aminocarbonilo en
el que el amino no está sustituido o sustituido por uno o dos
sustituyentes seleccionados de entre alquilo inferior, cicloalquilo,
cicloalquil-alquilo inferior,
hidroxi-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alquilo inferior, fenilo opcionalmente
sustituido, fenil-alquilo inferior opcionalmente
sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y
heteroaril-alquilo inferior opcionalmente
sustituido, o en el que los dos sustituyentes en el nitrógeno forman
junto con el nitrógeno un heterociclilo; ciano, halógeno o
nitro;
o R^{6} y R^{7} junto con los átomos del
anillo fenilo o piridina forman un anillo carbocíclico o
heterocíclico aromático o alifático de 5 o 6 miembros;
R^{8} representa hidrógeno, alquilo inferior,
alcoxi inferior o halógeno; con la excepción de que, si R^{5} es
bromo, R^{8} no puede ser flúor; o R^{7} y R^{8} junto con los
átomos del anillo fenilo o piridina forman un anillo carbocíclico o
heterocíclico aromático o alifático de 5 o 6 miembros;
R^{9}, R^{11} y R^{12}, independientemente
el uno del otro, representan hidrógeno, alquilo inferior,
halo-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alcoxi inferior-alquilo
inferior, halo-alcoxi
inferior-alquilo inferior, alquenilo opcionalmente
sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente
sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, alcoxi inferior,
halo-alcoxi inferior, alcoxi
inferior-alcoxi inferior, alqueniloxi, ariloxi,
heteroariloxi, alquilmercapto, alquilsulfinilo,
halo-alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo,
arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilamino inferior,
alquilcarbonilo inferior, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido,
carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alcoxi
inferior-alcoxicarbonilo inferior; aminocarbonilo
en el que el amino no está sustituido o sustituido por uno o dos
sustituyentes seleccionados de entre alquilo inferior,
cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior,
hidroxi-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alquilo inferior, fenilo opcionalmente
sustituido, fenil-alquilo inferior opcionalmente
sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y
heteroaril-alquilo inferior opcionalmente
sustituido, o en el que los dos sustituyentes en el nitrógeno
forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; ciano, halógeno o
nitro;
R^{10} representa hidrógeno, alquilo inferior,
halo-alquilo inferior,
hidroxi-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alquilo inferior,
ariloxi-alquilo inferior,
heteroariloxi-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alcoxi inferior-alquilo
inferior; aminoalquilo en el que el amino no está sustituido o
sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre
alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior,
alcoxi-alquilo inferior,
amino-alquilo inferior, alquilcarbonilo,
alcoxicarbonilo, aminoalcoxicarbonilo, alcoxialcoxicarbonilo y
aminocarbonilo, o en el que los dos sustituyentes en el nitrógeno
forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; alquenilo
opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido,
cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, arilo,
heteroarilo; arilalquilo o heteroarilalquilo, en el que el arilo o
heteroarilo no están sustituidos o sustituidos por hasta tres
sustituyentes seleccionados de entre alquilo inferior,
halo-alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno,
amino, ciano y nitro; hidroxi, alcoxi inferior,
halo-alcoxi inferior, alcoxi
inferior-alcoxi inferior, cicloalquiloxi,
cicloalquilalcoxi inferior, ariloxi, aril-alcoxi
inferior, heteroariloxi, heteroaril-alcoxi inferior,
alqueniloxi, alquiniloxi, formiloxi, alquilcarboniloxi inferior,
alcoxi inferior-alquilcarboniloxi inferior,
aril-alquilcarboniloxi inferior;
OPO(OR)_{2} en el que los sustituyentes R,
independientemente el uno del otro, representan hidrógeno, alquilo
inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior o
aril-alquilo inferior; alquilmercapto,
alquilsulfinilo, halo-alquilsulfinilo inferior,
alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo; aminosulfonilo
en el que el amino no está sustituido o sustituido por uno o dos
sustituyentes seleccionados de entre alquilo inferior,
cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior,
hidroxi-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alquilo inferior, fenilo opcionalmente
sustituido, fenil-alquilo inferior opcionalmente
sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y
heteroaril-alquilo inferior opcionalmente
sustituido, o en el que los dos sustituyentes en el nitrógeno
forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; amino opcionalmente
sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre
alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo
inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alquilo inferior,
di-alquilamino inferior-alquilo
inferior, fenilo opcionalmente sustituido,
fenil-alquilo inferior opcionalmente sustituido,
heteroarilo opcionalmente sustituido,
heteroaril-alquilo inferior opcionalmente
sustituido, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo o aminocarbonilo, y en
el que el alquilo o alquilo inferior en cada caso puede estar
sustituido por halógeno, alcoxi inferior, arilo, heteroarilo o
amino opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes en
el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo;
formilo, alquilcarbonilo inferior, haloalquilcarbonilo inferior,
alcoxi-alquilcarbonilo inferior,
aril-alquilcarbonilo inferior, fenilcarbonilo
opcionalmente sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alcoxi
inferior-alcoxicarbonilo inferior; aminocarbonilo en
el que el amino no está sustituido o sustituido por uno o dos
sustituyentes seleccionados de entre alquilo inferior, cicloalquilo,
cicloalquil-alquilo inferior,
hidroxi-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alquilo inferior, fenilo opcionalmente
sustituido, fenil-alquilo inferior opcionalmente
sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y
heteroaril-alquilo inferior opcionalmente
sustituido, o en el que los dos sustituyentes en el nitrógeno forman
junto con el nitrógeno un heterociclilo; ciano, halógeno o
nitro;
o sustituyentes adyacentes R^{9} y R^{10}, o
R^{10} y R^{11}, o R^{11} y R^{12} junto con los átomos del
anillo fenilo o piridina forman un anillo carbocíclico o
heterocíclico aromático o alifático de 5 o 6 miembros;
R^{14} representa hidrógeno, alquilcarbonilo
inferior, alcoxi inferior-alquilcarbonilo inferior,
fenil-alquilcarbonilo inferior opcionalmente
sustituido, heteroaril-alquilcarbonilo inferior
opcionalmente sustituido, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido,
heteroarilcarbonilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo
inferior, alcoxi inferior-alcoxicarbonilo inferior,
fenilalcoxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido; o
aminocarbonilo, amino-alquilcarbonilo inferior o
amino-alcoxicarbonilo inferior, en el que el amino
puede estar sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de
entre alquilo inferior, cicloalquilo,
cicloalquil-alquilo inferior,
hidroxi-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alquilo inferior, fenilo opcionalmente
sustituido, fenil-alquilo inferior opcionalmente
sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y
heteroaril-alquilo inferior opcionalmente
sustituido, o en el que los dos sustituyentes en el nitrógeno
forman junto con el nitrógeno un heterociclilo;
R^{15} representa hidrógeno, alquilo inferior,
alquilcarbonilo inferior o alquilsulfonilo inferior en el que
alquilo inferior puede estar sustituido por hidroxi, alcoxi inferior
o halógeno; alcoxicarbonilo inferior o aminocarbonilo;
y las sales de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los términos generales utilizados anteriormente
y a continuación preferiblemente tienen en el contexto de esta
descripción los siguientes significados, a no ser que se indique de
otro modo:
El prefijo "inferior" denota un radical con
hasta un máximo de 7, especialmente hasta un máximo de 4 átomos de
carbono, siendo los radicales en cuestión simples o ramificados con
una única ramificación o múltiple.
Cuando se usa la forma plural para los
compuestos, sales y similares, se debe entender que significa
también un compuesto, sal o similar sencillo.
Los dobles enlaces en principio pueden tener una
configuración E o Z. Los compuestos de esta invención pueden por lo
tanto existir como mezclas isoméricas o isómeros sencillos. Si no se
especifica se entenderá que son ambas formas isoméricas.
Cualquiera de los átomo de carbono asimétrico
pueden estar presentes en configuración (R), (S) o (R,S),
preferiblemente en configuración (R) o (S). Los compuestos pueden
por lo tanto estar presentes como mezclas de isómeros o como
isómeros puros, preferiblemente como diastereómeros enantiómeros
puros.
La invención también está relacionada con
posibles tautómeros de los compuestos de fórmula (II).
Un alquilo consta de 1 a 12, preferiblemente de
1 a 7 átomos de carbono, y es lineal o ramificado. Un alquilo es
preferiblemente alquilo inferior.
Un alquilo inferior consta de 1 a 4 átomos de
carbono y es butilo, como n-butilo,
sec-butilo, isobutilo, terc-butilo,
propilo, como n-propilo o isopropilo, etilo o
metilo. Preferiblemente un alquilo inferior es metilo o etilo.
Un cicloalquilo consta preferiblemente de 3 a 7
átomos de carbono en el anillo, y puede estar no sustituido o
sustituido, por ejemplo por alquilo inferior o alcoxi inferior. Un
cicloalquilo es, por ejemplo, ciclohexilo, ciclopentilo,
metilciclopentilo o ciclopropilo.
Un arilo significa un grupo aromático con anillo
fusionado mono- o bicíclico con de 5 a 10 átomos de carbono, como
fenilo, 1-naftilo o 2-naftilo, o
también un anillo fusionado bicíclico parcialmente saturado que
comprende un grupo fenilo, como indanilo, dihidro- o
tetrahidronaftilo.
En el fenilo o arilo opcionalmente sustituido,
los sustituyentes son preferiblemente alquilo inferior, alcoxi
inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior,
metilendioxi, halo-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alquilo inferior, halo o nitro.
Un heteroarilo representa un grupo aromático que
contiene al menos un heteroátomo seleccionado de entre nitrógeno,
oxígeno y azufre, y es mono- o bicíclico. Los heteroarilos
monocíclicos incluyen grupos heteroarilo de 5 o 6 miembros que
contienen 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de entre nitrógeno,
azufre y oxígeno. Un heteroarilo bicíclico incluye grupos
heteroarilo con anillo fusionado de 9 o 10 miembros. Ejemplos de
heteroarilo incluyen los derivados fusionados pirrolilo, tienilo,
furilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo,
oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo,
piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y benzo de tales grupos
heteroarilo monocíclicos, como indolilo, benzimidazolilo o
benzofurilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o
purinilo.
En un heteroarilo opcionalmente sustituido, los
sustituyentes son preferiblemente alquilo inferior, alcoxi
inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, amino,
opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados
de entre alquilo inferior, alquenilo inferior y alquilcarbonilo,
halo-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alquilo inferior, halo o nitro.
Un alquenilo contiene uno o más, por ejemplo dos
o tres, dobles enlaces, y es preferiblemente un alquenilo inferior,
como 1- o 2-butenilo, 1-propenilo,
alilo o vinilo.
Un alquinilo es preferiblemente alquinilo
inferior, como propargilo o acetilenilo.
En un alquenilo o alquinilo opcionalmente
sustituido, los sustituyentes son preferiblemente alquilo inferior,
alcoxi inferior, halo, di(alquil)amino inferior o
acilamino, y están conectados con un átomo de carbono saturado del
alquenilo o alquinilo o con un átomo de carbono no saturado del
alquenilo.
Un heterociclilo designa preferiblemente un
anillo mono- o bicíclico saturado, parcialmente saturado o
insaturado, que contiene 4-10 átomos que comprende
uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de entre nitrógeno,
oxígeno y azufre, que a no ser que se especifique de otro modo,
pueden estar unidos a carbono o nitrógeno, en el que un átomo de
nitrógeno del anillo puede estar opcionalmente sustituido por un
grupo seleccionado de entre alquilo inferior,
amino-alquilo inferior, arilo,
aril-alquilo inferior y acilo, y un átomo de carbono
del anillo puede estar sustituido por alquilo inferior,
amino-alquilo inferior, arilo,
aril-alquilo inferior, heteroarilo, alcoxi
inferior, hidroxi o oxo. Ejemplos de heterociclilo son
pirrolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, piperidinilo,
3,4-dehidropiperidinilo, morfolinilo, piperazinilo,
dioxolanilo y tetrahidropiranilo.
Un acilo designa, por ejemplo, alquilcarbonilo,
cicloalquilcarbonilo, arilcarbonilo,
aril-alquilcarbonilo inferior o
heteroarilcarbonilo. Un acilo inferior es preferiblemente
alquilcarbonilo inferior, en particular propionilo o acetilo.
Un hidroxialquilo es especialmente
hidroxi-alquilo inferior, preferiblemente
hidroximetilo, 2-hidroxietilo o
2-hidroxi-2-propilo.
Un cianoalquilo designa preferiblemente a
cianometilo y cianoetilo.
Un haloalquilo es preferiblemente fluoroalquilo,
especialmente trifluorometilo, 3,3,3-trifluoroetilo
o pentafluoroetilo.
Halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo.
Un alcoxi inferior es especialmente metoxi,
etoxi, isopropiloxi o terc-butiloxi.
Un arilalquilo incluye los arilos y alquilos
como se han definido anteriormente, y es por ejemplo bencilo,
1-fenetilo o 2-fenetilo.
Un heteroarilalquilo incluye los heteroarilos y
alquilos como se han definido anteriormente, y es por ejemplo 2, 3-
o 4-piridilmetilo, 1- o
2-pirrolilmetilo, 1-pirazolilmetilo,
1-imidazolilmetilo,
2-(1-imidazolil)etilo o
3-(1-imidazolil)propilo.
Dos sustituyentes adyacentes que junto con los
átomos de arilo o heteroarilo pueden formar un anillo carbocíclico
o heterocíclico de 5 o 6 miembros son, por ejemplo, propileno, 1- o
2-oxopropileno, 1- o 2-oxapropileno,
1-oxapropilideno, metilendioxi,
difluoro-metilendioxi, 1- o
2-azapropileno, 1- o
2-azapropilideno, 1,2- o
1,3-diaza-propilideno,
1,3-diaza-2-oxopropileno,
butileno, 1- o 2-oxabutileno, etilendioxi, 1- o
2-azabutileno, o 1- o
2-azabutadienilideno, o aquellos grupos que
contienen otros sustituyentes como se han definido
anteriormente.
Un anillo alifático carbocíclico o heterocíclico
de 5 o 6 miembros formado por dos sustituyentes adyacentes en un
anillo arilo o heteroarilo junto con el átomo de carbono al que
están unidos es por ejemplo ciclopentano, ciclohexano, aquellos
anillos en los que uno o preferiblemente dos átomos de carbono están
reemplazados por oxígeno, o aquellos anillos en los que un átomo de
carbono está reemplazado por oxígeno y otro por nitrógeno, y además
están opcionalmente sustituidos por un alquilo inferior, alcoxi
inferior o alcoxi inferior-alquilo inferior.
Ejemplos preferibles son los acetales cíclicos formados a partir de
un grupo carbonilo con etilenglicol o glicerina monoalquilada, es
decir anillos en los que los sustituyentes juntos representan un
1,2-etilendioxi o
3-alcoxipropilen-1,2-dioxi.
Un anillo aromático carbocíclico o heterocíclico
de 5 o 6 miembros formado por dos sustituyentes adyacentes en un
anillo arilo o heteroarilo junto con el átomo de carbono al que
están unidos es por ejemplo fenilo o piridilo, pirrolilo, furanilo,
tienilo, pirimidinilo o pirazinilo.
En los aminos sustituidos, los sustituyentes son
preferiblemente aquellos mencionados como sustituyentes
anteriormente. En particular, un amino sustituido es alquilamino,
dialquilamino, arilamino opcionalmente sustituido, arilalquilamino
opcionalmente sustituido, alquilcarbonilamino inferior,
alcoxicarbonilamino inferior o aminocarbonilamino opcionalmente
sustituido.
Las sales son especialmente las sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (II).
Tales sales están formadas, por ejemplo, como
sales de adición ácida, preferiblemente con ácidos orgánicos o
inorgánicos, de los compuestos de fórmula (I) con un átomo de
nitrógeno básico, especialmente las sales farmacéuticamente
aceptables. Los ácidos inorgánicos adecuados son, por ejemplo, los
ácidos halógenos, como el ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, o
ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados son, por ejemplo,
los ácidos carboxílico, fosfónico, sulfónico o sulfámico, por
ejemplo el ácido acético, ácido propiónico, ácido octanoico, ácido
decanoico, ácido dodecanoico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido
fumárico, ácido succínico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido
subérico, ácido acelaico, ácido málico, ácido tartárico, ácido
cítrico, aminoácidos ácidos, como el ácido glutámico o aspártico,
ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido metilmaleico, ácido
ciclohexanocarboxílico, ácido
adamantano-carboxílico, ácido benzoico, ácido
salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácido ftálico,
ácido fenilacético, ácido mandélico, ácido cinámico, ácido metano-
o etanosulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico,
ácido etano-1,2-disulfónico, ácido
bencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido
1,5-naftaleno-disulfónico, ácido 2-,
3- o 4-metilbenceno-sulfónico, ácido
metilsulfúrico, ácido etilsulfúrico, ácido dodecilsulfúrico, ácido
N-ciclohexilsulfámico, ácido
N-metil-, N-etil- o
N-propil-sulfámico u otros ácidos
orgánicos protónicos como el ácido ascórbico.
Con propósito de aislar o purificar, también es
posible utilizar sales farmacéuticamente no aceptables, por ejemplo
los picratos o percloratos. Para su uso terapéutico, sólo se
utilizan sales o compuestos libres farmacéuticamente aceptables (si
aplica en forma de preparaciones farmacéuticas), y por lo tanto
estos son preferibles.
Puesto que existe una gran relación entre los
nuevos compuestos en forma libre y los mismos en forma de sus
sales, lo que incluye aquellas sales que pueden utilizarse como
intermediarios, por ejemplo en la purificación o identificación de
los nuevos compuestos, cualquier referencia anterior y a partir de
este momento a los compuestos libres deberá entenderse como
referente también a las correspondientes sales, siendo apropiadas y
convenientes.
El compuesto de fórmula (II) puede administrarse
en forma de pro-fármaco que se escinde en el cuerpo
humano o animal para dar lugar al compuesto de fórmula (II).
Ejemplos de pro-fármacos incluyen los ésteres
hidrolizables in vivo de un compuesto de fórmula (II).
Los compuestos de fórmula (II) y los compuestos
de fórmula (I) pueden considerarse como intermediarios y productos
finales, o asimismo como profármacos y productos final,
respectivamente. Las conversiones de compuestos de fórmula (II) en
los respectivos compuestos de fórmula (I) ocurre fácilmente bajo
condiciones in vitro e in vivo, en particular en
solución acuosa de pH 7 o superior. Ambos compuestos de fórmula (I)
y de fórmula (II) tienen propiedades farmacológicas valiosas. La
invención también está relacionada con los compuestos de fórmula
(II) como se han definido anteriormente para su uso como
medicamentos.
La eficacia de los compuestos de la invención en
la inducción de la apoptosis en las células tumorales puede
demostrarse como sigue:
Las actividades fluorescentes relativas de
líneas de células tumorales adecuadas transfectadas con la proteína
verde fluorescente (GFP) se miden en presencia de los compuestos de
la invención y de fármacos estándar anti-tumorales,
utilizando el método descrito en la WO 99/35493. Las líneas de
células tumorales adecuadas son la A20.2J, un linfoma de células B
BALB/c, PB-3c, una línea de mastocitos no
tumorigénicos dependiente de IL-3, aislada de la
médula ósea de un ratón DBA/2, Jurkat, una línea celular de leucemia
aguda de células T humana, K562, una línea celular de leucemia
mieloide crónica humana, HL60, una línea celular de leucemia
promielocítica aguda humana, Ramos y Raji, líneas celulares de
linfoma de células B humanas, H9 y Hut78, líneas celulares de
linfoma de células T humanas, HeLa y KB, líneas celulares de
carcinoma de células escamosas humanas, MCF7,
SK-BR-3, PC3,
HBL-100, SW480, H460 y H1792, líneas celulares de
adenocarcinoma humanas y HT-1080, una línea celular
de fibrosarcoma humana.
Los fármacos estándar preferibles como
compuestos para la comparación son: a) antimetabolitos como
5-fluorouracilo (ICN) y gemcitabina HCl
(Gemzar^{TM}, Eli Lilly), b) agentes alquilantes como oxaliplatino
(Eloxantin^{TM}, Sanofi-Synthélabo), dacarbazina
(Detimedac^{TM}, Medac), ciclofosfamida (Endoxan^{TM}, Asta) y
carboplatino (Paraplatin^{TM}, Bristol-Meyers
Squibb), c) inhibidores del ciclo celular como vinorelbina
(Navelbine^{TM}, Robapharm), vinblastina (Velbe^{TM}, Eli
Lilly), docetaxel (Taxotere^{TM}, Aventis), d) fragmentadores de
DNA (inhibidores de la topoisomerasa, intercalantes, fragmentadores
de cadena) como doxorubicina HCl (Adriblastin^{TM},
Pharmacia-Upjohn), bleomicina
(Asta-Medica), irinotecan (Campto^{TM}, Aventis),
etopósido fosfato (Etopophos^{TM}, Bristol-Meyers
Squibb), topotecan HCl, (Hycamtin^{TM}, GlaxoSmithKline), e)
mezclas de los mismos, f) compuestos que interfieren con la vía de
transducción de señales, como los modificadores de la actividad de
la caspasa, agonistas y antagonistas de los receptores de muerte
celular, modificadores de nucleasas, fosfatasas y quinasas como
mesilato de imatinib (Gleevec^{TM}, Novartis), dexametasona,
acetato de forbol miristato, ciclosporina A, quercetina, tamoxifeno
(Alexis Corporation, Suiza).
La apoptosis se determina en un cribado inicial
utilizando un lector de fluorescencia en placa y luego en un
cribado secundario utilizando FACS (escaneo celular activado por
fluorescencia). Los compuestos que causan apoptosis sin efectos
secundarios citotóxicos sustanciales se eligen para nuevas pruebas y
su caracterización utilizando una combinación de los siguientes
ensayos bien establecidos: A) Tinción nuclear con el colorante
Hoechst 33342 que proporciona información sobre la morfología
nuclear y la fragmentación del DNA que son característicos de la
apoptosis. B) Ensayo de proliferación con MTS que mide la actividad
metabólica de las células. Las células viables son metabólicamente
activas mientras que las células con una cadena respiratoria
comprometida muestran una actividad reducida en esta prueba. C)
Ensayo de unión a anexina V que refleja el contenido de
fosfatidilserina de la bicapa lipídica externa de la membrana
plasmática. Este evento se considera una característica temprana de
la apoptosis. D) Tinción con IP de la distribución del ciclo celular
que muestra las alteraciones en la distribución entre las
diferentes fases del ciclo celular. Pueden determinarse puntos de
detención del ciclo celular. E) Ensayo de proliferación que
monitoriza la síntesis de DNA al incorporar bromodesoxiuridina
(BrdU). Pueden determinarse efectos inhibitorios sobre el
crecimiento/proliferación. F) Dependencia de la proteinasa de
cisteínas y dependencia de la caspasa se determinan mediante la
utilización de inhibidores específicos. Esto proporciona
información sobre la posible implicación de proteasas específicas en
los mecanismos.
En base a estos estudios, un compuesto de
fórmula (I) de acuerdo con la invención muestra eficacia terapéutica
especialmente frente a enfermedades neoplásicas y enfermedades
autoinmunes. En particular, los compuestos de la invención son
activos frente a tumores, por ejemplo neoplasias epiteliales,
neoplasias de células escamosas, neoplasias de células basales,
papilomas y carcinomas de células de transición, adenomas y
adenocarcinomas, neoplasias de anejos y piel, neoplasias
mucoepidermoides, neoplasias císticas, neoplasias mucinosas y
serosas, neoplasias ductales, lobulares y medulares, neoplasias de
células acinares, neoplasias epiteliales complejas, neoplasias
gonadales especializadas, paragangliomas y tumores de glomus, nevus
y melanomas, tumores del tejido blando y sarcomas, neoplasias
fibromatosas, neoplasias mixomatosas, neoplasias lipomatosas,
neoplasias miomatosas, neoplasias mezcladas complejas y neoplasias
estromales, neoplasias fibroepiteliales, neoplasias de tipo
sinovial, neoplasias mesoteliales, neoplasias de células
germinales, neoplasias trofoblásticas, mesonefromas, tumores de los
vasos sanguíneos, tumores de los vasos linfáticos, neoplasias óseas
y condromatosas, tumores de células gigantes, tumores óseos
misceláneos, tumores odontogénicos, gliomas, neoplasias
neuroepiteliomatosas, meningiomas, tumores de la vaina nerviosa,
tumores de células granulares y sarcomas alveolares de partes
blandas, linfomas de Hodgkin y no de Hodgkin, otras neoplasias
linforeticulares, tumores de células plasmáticas, tumores de
mastocitos, enfermedades inmunoproliferativas, leucemias, trastornos
mieloproliferativos misceláneos, trastornos linfoproliferativos y
síndromes mielodisplásicos.
Asimismo, los compuestos de la invención son
activos frente a enfermedades autoinmunes, por ejemplo frente a
lupus eritematoso sistémico, discoide o subagudo cutáneo, artritis
reumatoide, síndrome antifosfolípidos, CREST, esclerosis sistémica
progresiva, enfermedad mixta del tejido conectivo (síndrome de
Sharp), síndrome de Reiter, artritis juvenil, enfermedad de las
aglutininas frías, crioglobulinemia esencial mixta, fiebre
reumática, espondilitis anquilosante, poliartritis crónica,
miastenia gravis, esclerosis múltiple, polineuropatía
desmielinizante inflamatoria crónica, síndrome de
Guillan-Barré, dermatomiositis/polimiositis, anemia
hemolítica autoinmune, púrpura trombocitopénico, neutropenia,
diabetes mellitus tipo I, tiroiditis (lo que incluye las
enfermedades de Hashimoto y Grave), enfermedad de Addison, síndrome
poliglandular, pénfigo (vulgar, foliáceo, sebáceo y vegetante),
penfigoide bulloso y cicatricial, penfigoide gestacional,
epidermólisis bullosa adquirida, enfermedad de IgA lineal, liquen
escleroso y atrófico, morbus Duhring, psoriasis vulgar, Guttate,
psoriasis pustular generalizada y pustular localizada, vitíligo,
alopecia areata, cirrosis biliar primaria, hepatitis autoinmune,
todas las formas de glomerulonefritis, hemorragia pulmonar (síndrome
de Goodpasture), nefropatía de IgA, anemia perniciosa y gastritis
autoinmune, enfermedades inflamatorias intestinales (lo que incluye
la colitis ulcerosa y morbus de Crohn), enfermedad de Behcet,
enfermedad de Celic-Sprue, uveitis autoinmune,
miocarditis autoinmune, orquitis granulomatosa, espermatogénesis sin
orquitis, fibrosis pulmonar idiopática y secundaria, enfermedades
inflamatorias con posibilidad de patogénesis autoinmune, como la
pioderma gangrenosa, liquen ruber, sarcoidosis (lo que incluye los
tipos Löfgren y cutáneo/subcutáneo), granuloma anular, reacción
inmunológica alérgica de tipo I y tipo IV, asma bronquial,
polinosis, dermatitis atópica, de contacto y aérea, vasculitis de
los grandes vasos (arteritis de células gigantes y de Takayasu),
vasculitis de los vasos medianos (poliarteritis nudosa, enfermedad
de Kawasaki), vasculitis de los pequeños vasos (granulomatosis de
Wegener, síndrome de Churg Strauss, poliangitis microscópica,
púrpura de Henoch-Schoenlein, vasculitis
crioglobulinémica esencial, angiitis leucoclástica cutánea),
síndrome de hipersensibilidad, necrólisis epidérmica tóxica
(síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme),
enfermedades debidas a efectos secundarios de fármacos, todas las
formas de efectos cutáneos, específicos de órgano y sistémicos
debidos a formas inmunológicas de reacción de tipo
I-VI (clasificación de Coombs), patologías
relacionadas con el transplante, como la enfermedad de injerto
contra huésped y de huésped contra injerto aguda y crónica, que
involucra todos los órganos (piel, corazón, riñón, médula ósea,
ojo, hígado, bazo, pulmón, músculo, sistema nervioso central y
periférico, tejido conectivo, hueso, vasos sanguíneos y linfáticos,
sistema genitourinario, oído, cartílago, sistema linfático primario
y secundario, lo que incluye la médula ósea, nódulos linfáticos,
timo, tracto gastrointestinal, lo que incluye la orofaringe,
esófago, estómago, intestino delgado, colon y recto, lo que incluye
las partes de los órganos anteriormente mencionados hasta el nivel
de una única célula y subestructuras, por ejemplo las células
madre).
Un compuesto de fórmula (II) puede administrarse
solo o en combinación con uno o más agentes terapéuticos distintos,
y la posible terapia de combinación puede realizarse en
combinaciones fijadas, o en administración de un compuesto de la
invención y uno o más agentes terapéuticos distintos pueden
administrarse de forma irregular o independientemente el uno del
otro, o en administración combinada de combinaciones fijadas y uno o
más agentes terapéuticos distintos. Un compuesto de fórmula (II)
puede administrarse, además, especialmente para una terapia tumoral
en combinación con la quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia,
intervención quirúrgica o una combinación de éstas. La terapia a
largo plazo es igualmente posible como lo es la terapia adyuvante en
el contexto de otras estrategias de tratamiento, como se ha
descrito anteriormente. Otros posibles tratamientos son la terapia
de mantenimiento del estado del paciente tras una regresión tumoral,
o incluso la terapia quimiopreventiva, por ejemplo en pacientes de
riesgo. Particularmente preferible es la utilización de los
compuestos de fórmula (II) en combinación con la radioterapia.
Los agentes terapéuticos para su posible
combinación son especialmente uno o más compuestos citostáticos o
citotóxicos, por ejemplo un agente quimioterapéutico o varios
seleccionados de entre el grupo que comprende la indarubicina,
citarabina, interferón, hidroxiurea, bisulfan o un inhibidor de la
biosíntesis de poliaminas, un inhibidor de las quinasas de
proteínas, especialmente de las
serina/treonina-quinasas de proteínas, como la
quinasa de proteínas C, o de proteínas, como la
tirosina-quinasa del receptor del factor de
crecimiento epidérmico, una citoquina, un regulador negativo del
crecimiento, como TGF-\beta o
IFN-\beta, un inhibidor de la aromatasa, un
citostático clásico, un inhibidor de la interacción de un dominio
SH2 con una proteína fosforilada, un inhibidor de
Bcl-2 y moduladores de los miembros de la familia
Bcl-2 como las proteínas Bax, Bid, Bad, Bim, Nip3 y
BH3-only.
Un compuesto de acuerdo con la invención no es
sólo para el tratamiento (profiláctico y preferiblemente
terapéutico) de humanos, sino también para el tratamiento de otros
animales de sangre caliente, por ejemplo de los animales útiles
comercialmente, por ejemplo roedores, como los ratones, conejos o
ratas, o conejillos de Indias. Tal compuesto también puede
utilizarse como estándar de referencia en los sistemas de prueba
descritos anteriormente que permita una comparación con otros
compuestos.
En los grupos de compuestos de fórmula (I)
preferibles mencionados a continuación, pueden utilizarse las
definiciones de los sustituyentes de las definiciones generales
mencionadas anteriormente de forma razonable, por ejemplo, para
reemplazar definiciones más generales por definiciones más
específicas o especialmente por definiciones que se caracterizan
por ser preferibles.
En particular, la invención se refiere a los
compuestos de fórmula (II) en los que
el anillo A se selecciona de entre los anillos
de fórmula (A^{1}) y (A^{4});
W representa CR^{7};
X representa CR^{5};
Y representa O;
R0 es OR^{2}R^{3}R^{4};
Rx es -(C=O)R^{1} o ciano;
R^{1} es hidrógeno o OR^{14};
R^{2} es alquilo, halo-alquilo
inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alcoxi inferior-alquilo
inferior, haloalcoxi inferior-alquilo inferior,
aciloxi-alquilo inferior, alquenilo opcionalmente
sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, fenilo
opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido,
halógeno o ciano;
R^{3} y R^{4}, independientemente el uno del
otro, son hidrógeno, flúor o alquilo inferior;
R^{5} y R^{6} independientemente el uno del
otro, representan hidrógeno, alquilo inferior,
halo-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alcoxi inferior-alquilo
inferior, halo-alcoxi
inferior-alquilo inferior, alquenilo opcionalmente
sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo, heteroarilo,
alcoxi inferior, halo-alcoxi inferior, alcoxi
inferior-alcoxi inferior, alqueniloxi, alquiniloxi,
alquilcarbonilo inferior, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido,
carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alcoxi
inferior-alcoxicarbonilo inferior; aminocarbonilo en
el que el amino no está sustituido o sustituido por uno o dos
sustituyentes seleccionados de entre alquilo inferior, cicloalquilo,
cicloalquilo alquilo inferior, hidroxi-alquilo
inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, fenilo
opcionalmente sustituido, fenilalquilo inferior opcionalmente
sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y
heteroaril-alquilo inferior opcionalmente
sustituido, o en el que los dos sustituyentes en el nitrógeno forman
junto con el nitrógeno un heterociclilo; ciano, halógeno o
nitro;
o R^{5} y R^{6} junto con los átomos del
anillo fenilo o piridina forman un anillo carbocíclico o
heterocíclico aromático o alifático de 5 o 6 miembros;
R^{7} representa hidrógeno, alquilo inferior,
halo-alquilo inferior,
hidroxi-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alquilo inferior,
ariloxi-alquilo inferior,
heteroariloxi-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alcoxi inferior-alquilo
inferior; aminoalquilo en el que el amino no está sustituido o
sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre
alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior,
alcoxi-alquilo inferior,
amino-alquilo inferior, alquilcarbonilo,
alcoxicarbonilo, aminoalcoxicarbonilo, alcoxialcoxicarbonilo y
aminocarbonilo; alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo
opcionalmente sustituido, cicloalquilo,
cicloalquil-alquilo inferior; arilo, heteroarilo,
arilalquilo o heteroarilalquilo, en el que el arilo o heteroarilo
no están sustituidos o sustituidos por hasta tres sustituyentes
seleccionados de entre alquilo inferior,
halo-alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno,
amino, ciano y nitro; alcoxi inferior, halo-alcoxi
inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior,
cicloalquiloxi, cicloalquil-alcoxi inferior,
ariloxi, aril-alcoxi inferior, heteroariloxi,
heteroaril-alcoxi inferior, alqueniloxi,
alquiniloxi, alquilmercapto, alquilsulfinilo,
halo-alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo,
arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, aminosulfonilo en el que el
amino no está sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes
seleccionados de entre alquilo inferior, cicloalquilo,
cicloalquil-alquilo inferior,
hidroxi-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alquilo inferior, fenilo opcionalmente
sustituido, fenil-alquilo inferior opcionalmente
sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y
heteroaril-alquilo inferior opcionalmente
sustituido, o en el que los dos sustituyentes en el nitrógeno
forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; amino opcionalmente
sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre
alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo
inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alquilo inferior,
di-alquilamino inferior-alquilo
inferior, fenilo opcionalmente sustituido,
fenil-alquilo inferior opcionalmente sustituido,
heteroarilo opcionalmente sustituido,
heteroaril-alquilo inferior opcionalmente
sustituido, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo o aminocarbonilo, y en
el que el alquilo o alquilo inferior en cada caso puede estar
sustituido por halógeno, alcoxi inferior, arilo, heteroarilo o
amino opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes en
el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo;
alquilcarbonilo inferior, halo-alquilcarbonilo
inferior, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, carboxi,
alcoxicarbonilo inferior, alcoxi
inferior-alcoxicarbonilo inferior; aminocarbonilo en
el que el amino no está sustituido o sustituido por uno o dos
sustituyentes seleccionados de entre alquilo inferior, cicloalquilo,
cicloalquil-alquilo inferior,
hidroxi-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alquilo inferior, fenilo opcionalmente
sustituido, fenil-alquilo inferior opcionalmente
sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y
heteroaril-alquilo inferior opcionalmente
sustituido, o en el que los dos sustituyentes en el nitrógeno forman
junto con el nitrógeno un heterociclilo; ciano, halógeno o
nitro;
o R^{6} y R^{7} junto con los átomos del
anillo fenilo o piridina forman un anillo carbocíclico o
heterocíclico aromático o alifático de 5 o 6 miembros;
R^{8} representa hidrógeno, alquilo inferior,
alcoxi inferior o halógeno;
o R^{7} y R^{8} junto con los átomos del
anillo fenilo o piridina forman un anillo carbocíclico o
heterocíclico aromático o alifático de 5 o 6 miembros;
R^{9}, R^{11} y R^{12}, independientemente
el uno del otro, representan hidrógeno, alquilo inferior,
halo-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alcoxi inferior-alquilo
inferior, halo-alcoxi
inferior-alquilo inferior, alquenilo opcionalmente
sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente
sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, alcoxi inferior,
halo-alcoxi inferior, alcoxi
inferior-alcoxi inferior, alqueniloxi, ariloxi,
heteroariloxi, alquilmercapto, alquilsulfinilo,
halo-alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo,
arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilcarbonilo inferior,
fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo
inferior, alcoxi inferior-alcoxicarbonilo inferior;
aminocarbonilo en el que el amino no está sustituido o sustituido
por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo
inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo
inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alquilo inferior, fenilo opcionalmente
sustituido, fenil-alquilo inferior opcionalmente
sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y
heteroaril-alquilo inferior opcionalmente
sustituido, o en el que los dos sustituyentes en el nitrógeno
forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; ciano, halógeno o
nitro;
R^{10} representa hidrógeno, alquilo inferior,
halo-alquilo inferior,
hidroxi-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alquilo inferior,
ariloxi-alquilo inferior,
heteroariloxi-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alcoxi inferior-alquilo
inferior; aminoalquilo en el que el amino no está sustituido o
sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre
alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior,
alcoxi-alquilo inferior,
amino-alquilo inferior, alquilcarbonilo,
alcoxicarbonilo, aminoalcoxicarbonilo, alcoxialcoxicarbonilo o
aminocarbonilo; alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo
opcionalmente sustituido, cicloalquilo,
cicloalquil-alquilo inferior, arilo, heteroarilo;
arilalquilo o heteroarilalquilo, en el que el arilo o heteroarilo
no están sustituidos o sustituidos por hasta tres sustituyentes
seleccionados de entre alquilo inferior,
halo-alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno,
amino, ciano y nitro; alcoxi inferior, halo-alcoxi
inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior,
cicloalquiloxi, cicloalquil-alcoxi inferior,
ariloxi, aril-alcoxi inferior, heteroariloxi,
heteroaril-alcoxi inferior, alqueniloxi,
alquiniloxi, alquilmercapto, alquilsulfinilo,
halo-alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo,
arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo; aminosulfonilo en el que el
amino no está sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes
seleccionados de entre alquilo inferior, cicloalquilo,
cicloalquil-alquilo inferior,
hidroxi-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alquilo inferior, fenilo opcionalmente
sustituido, fenil-alquilo inferior opcionalmente
sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y
heteroaril-alquilo inferior opcionalmente
sustituido, o en el que los dos sustituyentes en el nitrógeno
forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; amino opcionalmente
sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre
alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo
inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alquilo inferior,
di-alquilamino inferior-alquilo
inferior, fenilo opcionalmente sustituido,
fenil-alquilo inferior opcionalmente sustituido,
heteroarilo opcionalmente sustituido,
heteroaril-alquilo inferior opcionalmente
sustituido, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo o aminocarbonilo, y en
el que el alquilo o alquilo inferior en cada caso puede estar
sustituido por halógeno, alcoxi inferior, arilo, heteroarilo o
amino opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes en
el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo;
alquilcarbonilo inferior, halo-alquilcarbonilo
inferior, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, carboxi,
alcoxicarbonilo inferior, alcoxi
inferior-alcoxicarbonilo inferior; aminocarbonilo en
el que el amino no está sustituido o sustituido por uno o dos
sustituyentes seleccionados de entre alquilo inferior, cicloalquilo,
cicloalquil-alquilo inferior,
hidroxi-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alquilo inferior, fenilo opcionalmente
sustituido, fenil-alquilo inferior opcionalmente
sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y
heteroaril-alquilo inferior opcionalmente
sustituido, o en el que los dos sustituyentes en el nitrógeno forman
junto con el nitrógeno un heterociclilo; ciano, halógeno o
nitro;
o sustituyentes adyacentes R^{9} y R^{10}, o
R^{10} y R^{11}, o R^{11} y R^{12} junto con los átomos del
anillo fenilo, piridina o piridazina forman un anillo carbocíclico o
heterocíclico aromático o alifático de 5 o 6 miembros;
R^{14} representa hidrógeno, alquilo inferior,
alquenilo inferior, alquinilo inferior,
cicloalquil-alquilo inferior,
halo-alquilo inferior,
hidroxi-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alquilo inferior,
aciloxi-alquilo inferior,
fenil-alquilo inferior opcionalmente sustituido,
heteroaril-alquilo inferior opcionalmente
sustituido, heterociclil-alquilo inferior, fenilo
opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o
aminoalquilo inferior, en el que el amino puede estar sustituido
por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo
inferior, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo inferior,
hidroxi-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alquilo inferior,
aciloxi-alquilo inferior, acilo, fenilo
opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido
fenil-alquilo inferior, heteroarilo opcionalmente
sustituido y heteroaril-alquilo inferior
opcionalmente sustituido, o o en el que los dos sustituyentes en el
nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo;
y las sales de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Son más preferibles los compuestos de fórmula
(II) en los que
el anillo A de entre anillos de fórmula
(A^{1}) y (A^{4});
W representa CR^{7};
X representa CR^{5};
Y representa O;
R^{0} es OR^{2}R^{3}R^{4};
Rx es -(C=O)R^{1} o ciano;
R^{1} es hidrógeno o OR^{14};
R^{2} es alquilo inferior,
halo-alquilo inferior, alquenilo opcionalmente
sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo,
halógeno o ciano;
R^{3} y R^{4}, independientemente el uno del
otro, son hidrógeno, flúor o alquilo inferior;
R^{5} y R^{8} independientemente el uno del
otro, representan hidrógeno, alquilo inferior,
halo-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alcoxi inferior-alquilo
inferior, halo-alcoxi
inferior-alquilo inferior, alquenilo opcionalmente
sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo, heteroarilo,
alcoxi inferior, halo-alcoxi inferior, alcoxi
inferior-alcoxi inferior, alqueniloxi, alquiniloxi,
alquilcarbonilo inferior, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido,
carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alcoxi
inferior-alcoxicarbonilo inferior; aminocarbonilo en
el que el amino no está sustituido o sustituido por uno o dos
sustituyentes seleccionados de entre alquilo inferior, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo inferior, hidroxi-alquilo
inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, fenilo
opcionalmente sustituido, fenilalquilo inferior opcionalmente
sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y
heteroaril-alquilo inferior opcionalmente
sustituido, o en el que los dos sustituyentes en el nitrógeno
forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; ciano, halógeno o
nitro;
o R^{5} y R^{6} junto con los átomos del
anillo forman un anillo carbocíclico o heterocíclico aromático o
alifático de 5 o 6 miembros;
R^{7} representa hidrógeno, alquilo inferior,
halo-alquilo inferior,
hidroxi-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alquilo inferior,
ariloxi-alquilo inferior,
heteroariloxi-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alcoxi inferior-alquilo
inferior; aminoalquilo en el que el amino no está sustituido o
sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre
alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior,
alcoxi-alquilo inferior,
amino-alquilo inferior, alquilcarbonilo,
alcoxicarbonilo, aminoalcoxicarbonilo, alcoxialcoxicarbonilo y
aminocarbonilo; alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo
opcionalmente sustituido, cicloalquilo,
cicloalquil-alquilo inferior; arilo, heteroarilo,
arilalquilo o heteroarilalquilo, en el que el arilo o heteroarilo
están no sustituidos o sustituidos por hasta tres sustituyentes
seleccionados de entre alquilo inferior,
halo-alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno,
amino, ciano y nitro; alcoxi inferior, halo-alcoxi
inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior,
cicloalquiloxi, cicloalquil-alcoxi inferior,
ariloxi, aril-alcoxi inferior, heteroariloxi,
heteroaril-alcoxi inferior, alqueniloxi,
alquiniloxi, alquilmercapto, alquilsulfinilo,
halo-alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo,
arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, aminosulfonilo en el que el
amino no está sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes
seleccionados de entre alquilo inferior, cicloalquilo,
cicloalquil-alquilo inferior,
hidroxi-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alquilo inferior, fenilo opcionalmente
sustituido, fenil-alquilo inferior opcionalmente
sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y
heteroaril-alquilo inferior opcionalmente
sustituido, o en el que los dos sustituyentes en el nitrógeno
forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; amino opcionalmente
sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre
alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo
inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alquilo inferior,
di-alquilamino inferior-alquilo
inferior, fenilo opcionalmente sustituido,
fenil-alquilo inferior opcionalmente sustituido,
heteroarilo opcionalmente sustituido,
heteroaril-alquilo inferior opcionalmente
sustituido, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo o aminocarbonilo, y en
el que el alquilo o alquilo inferior en cada caso puede estar
sustituido por halógeno, alcoxi inferior, arilo, heteroarilo o
amino opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes en
el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo;
alquilcarbonilo inferior, halo-alquilcarbonilo
inferior, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, carboxi,
alcoxicarbonilo inferior, alcoxi
inferior-alcoxicarbonilo inferior; aminocarbonilo en
el que el amino no está sustituido o sustituido por uno o dos
sustituyentes seleccionados de entre alquilo inferior, cicloalquilo,
cicloalquil-alquilo inferior,
hidroxi-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alquilo inferior, fenilo opcionalmente
sustituido, fenil-alquilo inferior opcionalmente
sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y
heteroaril-alquilo inferior opcionalmente
sustituido, o en el que los dos sustituyentes en el nitrógeno forman
junto con el nitrógeno un heterociclilo; ciano, halógeno o
nitro;
o R^{6} y R^{7} junto con los átomos del
anillo fenilo o piridina forman un anillo carbocíclico o
heterocíclico aromático o alifático de 5 o 6 miembros;
R^{8} representa hidrógeno, alquilo inferior,
alcoxi inferior o halógeno;
o R^{7} y R^{8} junto con los átomos del
anillo fenilo o piridina forman un anillo carbocíclico o
heterocíclico aromático o alifático de 5 o 6 miembros;
R^{9}, R^{11} y R^{12}, independientemente
el uno del otro, representan hidrógeno, alquilo inferior,
halo-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alcoxi inferior-alquilo
inferior, halo-alcoxi
inferior-alquilo inferior, alquenilo opcionalmente
sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente
sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, alcoxi inferior,
halo-alcoxi inferior, alcoxi
inferior-alcoxi inferior, alqueniloxi, ariloxi,
heteroariloxi, alquilmercapto, alquilsulfinilo,
halo-alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo,
arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilcarbonilo inferior,
fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo
inferior, alcoxi inferior-alcoxicarbonilo inferior;
aminocarbonilo en el que el amino no está sustituido o sustituido
por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo
inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo
inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alquilo inferior, fenilo opcionalmente
sustituido, fenil-alquilo inferior opcionalmente
sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y
heteroaril-alquilo inferior opcionalmente
sustituido, o en el que los dos sustituyentes en el nitrógeno
forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; ciano, halógeno o
nitro;
R^{10} representa hidrógeno, alquilo inferior,
halo-alquilo inferior,
hidroxi-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alquilo inferior,
ariloxi-alquilo inferior,
heteroariloxi-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alcoxi inferior-alquilo
inferior; aminoalquilo en el que el amino no está sustituido o
sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre
alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior,
alcoxi-alquilo inferior,
amino-alquilo inferior, alquilcarbonilo,
alcoxicarbonilo, aminoalcoxicarbonilo, alcoxialcoxicarbonilo o
aminocarbonilo; alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo
opcionalmente sustituido, cicloalquilo,
cicloalquil-alquilo inferior, arilo, heteroarilo;
arilalquilo o heteroarilalquilo, en el que el arilo o heteroarilo
están no sustituidos o sustituidos por hasta tres sustituyentes
seleccionados de entre alquilo inferior,
halo-alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno,
amino, ciano y nitro; alcoxi inferior, halo-alcoxi
inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior,
cicloalquiloxi, cicloalquil-alcoxi inferior,
ariloxi, aril-alcoxi inferior, heteroariloxi,
heteroaril-alcoxi inferior, alqueniloxi,
alquiniloxi, alquilmercapto, alquilsulfinilo,
halo-alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo,
arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo; aminosulfonilo en el que el
amino está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes
seleccionados de entre alquilo inferior, cicloalquilo,
cicloalquil-alquilo inferior,
hidroxi-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alquilo inferior, fenilo opcionalmente
sustituido, fenil-alquilo inferior opcionalmente
sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y
heteroaril-alquilo inferior opcionalmente
sustituido, o en el que los dos sustituyentes en el nitrógeno
forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; amino opcionalmente
sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre
alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo
inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alquilo inferior,
di-alquilamino inferior-alquilo
inferior, fenilo opcionalmente sustituido,
fenil-alquilo inferior opcionalmente sustituido,
heteroarilo opcionalmente sustituido,
heteroaril-alquilo inferior opcionalmente
sustituido, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo o aminocarbonilo, y en
el que el alquilo o alquilo inferior en cada caso puede estar
sustituido por halógeno, alcoxi inferior, arilo, heteroarilo o
amino opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes en
el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo;
alquilcarbonilo inferior, halo-alquilcarbonilo
inferior, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, carboxi,
alcoxicarbonilo inferior, alcoxi
inferior-alcoxicarbonilo inferior; aminocarbonilo en
el que el amino no está sustituido o sustituido por uno o dos
sustituyentes seleccionados de entre alquilo inferior, cicloalquilo,
cicloalquil-alquilo inferior,
hidroxi-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alquilo inferior, fenilo opcionalmente
sustituido, fenil-alquilo inferior opcionalmente
sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y
heteroaril-alquilo inferior opcionalmente
sustituido, o en el que los dos sustituyentes en el nitrógeno forman
junto con el nitrógeno un heterociclilo; ciano, halógeno o
nitro;
nitro;
o sustituyentes adyacentes R^{9} y R^{10}, o
R^{10} y R^{11}, o R^{11} y R^{12} junto con los átomos del
anillo fenilo, piridina o piridazina forman un anillo carbocíclico o
heterocíclico aromático o alifático de 5 o 6 miembros;
R^{14} representa hidrógeno, alquilo inferior,
halo-alquilo inferior,
hidroxi-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alquilo inferior,
aciloxi-alquilo inferior,
fenil-alquilo inferior opcionalmente sustituido,
heteroarilo-alquilo inferior opcionalmente
sustituido, heterociclil-alquilo inferior, o
aminoalquilo inferior, en el que el amino puede estar sustituido
por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo inferior,
cicloalquilo, cicloalquiloalquilo inferior,
hidroxi-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alquilo inferior,
aciloxi-alquilo inferior, acilo, fenilo
opcionalmente sustituido, fenil-alquilo inferior
opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y
heteroaril-alquilo inferior opcionalmente
sustituido, o o en el que los dos sustituyentes en el nitrógeno
forman junto con el nitrógeno un heterociclilo;
y las sales de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Particularmente preferibles son los compuestos
de fórmula (II) en los que
el anillo A se selecciona de entre anillos de
fórmula (A^{1}) y (A^{4});
W representa CR^{7};
X representa CR^{5};
Y representa O;
R^{0} es OR^{2}R^{3}R^{4};
Rx es -(C=O)R^{1} o ciano;
R^{1} es OR^{14};
R^{2} es alquilo inferior,
halo-alquilo inferior, alquenilo opcionalmente
sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo,
halógeno o ciano;
R^{3} y R^{4}, independientemente el uno del
otro, son hidrógeno, flúor o alquilo inferior;
R^{5} y R^{6} independientemente el uno del
otro, representan hidrógeno, alquilo inferior,
halo-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alcoxi inferior-alquilo
inferior, halo-alcoxi
inferior-alquilo inferior, alquenilo opcionalmente
sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo, heteroarilo,
alcoxi inferior, halo-alcoxi inferior, alcoxi
inferior-alcoxi inferior, alqueniloxi, alquiniloxi,
alquilcarbonilo inferior, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido,
carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alcoxi
inferior-alcoxicarbonilo inferior; aminocarbonilo en
el que el amino no está sustituido o sustituido por uno o dos
sustituyentes seleccionados de entre alquilo inferior, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo inferior, hidroxi-alquilo
inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, fenilo
opcionalmente sustituido, fenilalquilo inferior opcionalmente
sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y
heteroaril-alquilo inferior opcionalmente
sustituido, o en el que los dos sustituyentes en el nitrógeno
forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; ciano, halógeno o
nitro;
o R^{5} y R^{6} junto con los átomos del
anillo fenilo forman un anillo carbocíclico o heterocíclico
aromático o alifático de 5 o 6 miembros;
R^{7} representa hidrógeno, alquilo inferior,
halo-alquilo inferior,
hidroxi-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alquilo inferior,
ariloxi-alquilo inferior,
heteroariloxi-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alcoxi inferior-alquilo
inferior; aminoalquilo en el que el amino no está sustituido o
sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre
alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior,
alcoxi-alquilo inferior,
amino-alquilo inferior, alquilcarbonilo,
alcoxicarbonilo, aminoalcoxicarbonilo, alcoxialcoxicarbonilo y
aminocarbonilo; alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo
opcionalmente sustituido, cicloalquilo,
cicloalquil-alquilo inferior; arilo, heteroarilo,
arilalquilo o heteroarilalquilo, en el que el arilo o heteroarilo
no están sustituidos o sustituidos por hasta tres sustituyentes
seleccionados de entre alquilo inferior,
halo-alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno,
amino, ciano y nitro; alcoxi inferior, halo-alcoxi
inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior,
cicloalquiloxi, cicloalquil-alcoxi inferior,
ariloxi, aril-alcoxi inferior, heteroariloxi,
heteroaril-alcoxi inferior, alqueniloxi,
alquiniloxi, alquilmercapto, alquilsulfinilo,
halo-alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo,
arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, aminosulfonilo en el que el
amino no está sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes
seleccionados de entre alquilo inferior, cicloalquilo,
cicloalquil-alquilo inferior,
hidroxi-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alquilo inferior, fenilo opcionalmente
sustituido, fenil-alquilo inferior opcionalmente
sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y
heteroaril-alquilo inferior opcionalmente
sustituido, o en el que los dos sustituyentes en el nitrógeno
forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; amino opcionalmente
sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre
alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo
inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alquilo inferior,
di-alquilamino inferior-alquilo
inferior, fenilo opcionalmente sustituido,
fenil-alquilo inferior opcionalmente sustituido,
heteroarilo opcionalmente sustituido,
heteroaril-alquilo inferior opcionalmente
sustituido, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo o aminocarbonilo, y en
el que el alquilo o alquilo inferior en cada caso puede estar
sustituido por halógeno, alcoxi inferior, arilo, heteroarilo o
amino opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes en
el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo;
alquilcarbonilo inferior, halo-alquilcarbonilo
inferior, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, carboxi,
alcoxicarbonilo inferior, alcoxi
inferior-alcoxicarbonilo inferior; aminocarbonilo en
el que el amino no está sustituido o sustituido por uno o dos
sustituyentes seleccionados de entre alquilo inferior, cicloalquilo,
cicloalquil-alquilo inferior,
hidroxi-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alquilo inferior, fenilo opcionalmente
sustituido, fenil-alquilo inferior opcionalmente
sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y
heteroaril-alquilo inferior opcionalmente
sustituido, o en el que los dos sustituyentes en el nitrógeno forman
junto con el nitrógeno un heterociclilo; ciano, halógeno o
nitro;
o R^{6} y R^{7} junto con los átomos del
anillo fenilo o piridina forman un anillo carbocíclico o
heterocíclico aromático o alifático de 5 o 6 miembros;
R^{8} representa hidrógeno, alquilo inferior,
alcoxi inferior o halógeno;
o R^{7} y R^{8} junto con los átomos del
anillo fenilo o piridina forman un anillo carbocíclico o
heterocíclico aromático o alifático de 5 o 6 miembros;
R^{9}, R^{11} y R^{12}, independientemente
el uno del otro, representan hidrógeno, alquilo inferior,
halo-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alcoxi inferior-alquilo
inferior, halo-alcoxi
inferior-alquilo inferior, alquenilo opcionalmente
sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente
sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, alcoxi inferior,
halo-alcoxi inferior, alcoxi
inferior-alcoxi inferior, alqueniloxi, ariloxi,
heteroariloxi, alquilmercapto, alquilsulfinilo,
halo-alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo,
arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilcarbonilo inferior,
fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo
inferior, alcoxi inferior-alcoxicarbonilo inferior;
aminocarbonilo en el que el amino no está sustituido o sustituido
por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo
inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo
inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alquilo inferior, fenilo opcionalmente
sustituido, fenil-alquilo inferior opcionalmente
sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y
heteroaril-alquilo inferior opcionalmente
sustituido, o en el que los dos sustituyentes en el nitrógeno
forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; ciano, halógeno o
nitro;
R^{10} representa hidrógeno, alquilo inferior,
halo-alquilo inferior,
hidroxi-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alquilo inferior,
ariloxi-alquilo inferior,
heteroariloxi-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alcoxi inferior-alquilo
inferior; aminoalquilo en el que el amino no está sustituido o
sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre
alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior,
alcoxi-alquilo inferior,
amino-alquilo inferior, alquilcarbonilo,
alcoxicarbonilo, aminoalcoxicarbonilo, alcoxialcoxicarbonilo o
aminocarbonilo; alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo
opcionalmente sustituido, cicloalquilo,
cicloalquil-alquilo inferior, arilo, heteroarilo;
arilalquilo o heteroarilalquilo, en el que el arilo o heteroarilo
no están sustituidos o sustituidos por hasta tres sustituyentes
seleccionados de entre alquilo inferior,
halo-alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno,
amino, ciano y nitro; alcoxi inferior, halo-alcoxi
inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior,
cicloalquiloxi, cicloalquil-alcoxi inferior,
ariloxi, aril-alcoxi inferior, heteroariloxi,
heteroaril-alcoxi inferior, alqueniloxi,
alquiniloxi, alquilmercapto, alquilsulfinilo,
halo-alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo,
arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo; aminosulfonilo en el que el
amino no está sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes
seleccionados de entre alquilo inferior, cicloalquilo,
cicloalquil-alquilo inferior,
hidroxi-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alquilo inferior, fenilo opcionalmente
sustituido, fenil-alquilo inferior opcionalmente
sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y
heteroaril-alquilo inferior opcionalmente
sustituido, o en el que los dos sustituyentes en el nitrógeno
forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; amino opcionalmente
sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre
alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo
inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alquilo inferior,
di-alquilamino inferior-alquilo
inferior, fenilo opcionalmente sustituido,
fenil-alquilo inferior opcionalmente sustituido,
heteroarilo opcionalmente sustituido,
heteroaril-alquilo inferior opcionalmente
sustituido, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo o aminocarbonilo, y en
el que el alquilo o alquilo inferior en cada caso puede estar
sustituido por halógeno, alcoxi inferior, arilo, heteroarilo o
amino opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes en
el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo;
alquilcarbonilo inferior, halo-alquilcarbonilo
inferior, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, carboxi,
alcoxicarbonilo inferior, alcoxi
inferior-alcoxicarbonilo inferior; aminocarbonilo en
el que el amino no está sustituido o sustituido por uno o dos
sustituyentes seleccionados de entre alquilo inferior, cicloalquilo,
cicloalquil-alquilo inferior,
hidroxi-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alquilo inferior, fenilo opcionalmente
sustituido, fenil-alquilo inferior opcionalmente
sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y
heteroaril-alquilo inferior opcionalmente
sustituido, o en el que los dos sustituyentes en el nitrógeno forman
junto con el nitrógeno un heterociclilo; ciano, halógeno o
nitro;
o sustituyentes adyacentes R^{9} y R^{10}, o
R^{10} y R^{11}, o R^{11} y R^{12} junto con los átomos del
anillo fenilo, piridina o piridazina forman un anillo carbocíclico o
heterocíclico aromático o alifático de 5 o 6 miembros;
R^{14} representa alquilo inferior,
hidroxi-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alquilo inferior,
aciloxi-alquilo inferior,
fenil-alquilo inferior opcionalmente sustituido,
heteroaril-alquilo inferior opcionalmente
sustituido, heterociclil-alquilo inferior, o
amino-alquilo inferior, en el que el amino puede
estar sustituido por alquilo inferior,
hidroxi-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alquilo inferior,
aciloxi-alquilo inferior, acilo,
fenil-alquilo inferior opcionalmente sustituido, o
heteroaril-alquilo inferior opcionalmente
sustituido, o en el que los dos sustituyentes en el nitrógeno
forman junto con el nitrógeno un heterociclilo;
y las sales de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Son más preferibles los compuestos de fórmula
(II) en los que
el anillo A se selecciona de entre anillos de
fórmula (A^{1}) y (A^{4});
W representa CR^{7};
X representa CR^{5};
Y representa O;
R^{0} es OR^{2}R^{3}R^{4};
Rx es -(C=O)R^{1} o ciano;
R^{1} es OR^{14};
R^{2} es alquilo inferior, alquenilo,
alquinilo, cicloalquilo, halógeno, o ciano;
R^{3} y R^{4}, independientemente el uno del
otro, son hidrógeno, flúor o alquilo inferior;
R^{5} y R^{6} independientemente el uno del
otro, representan hidrógeno, alquilo inferior,
halo-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alquilo inferior, alquenilo opcionalmente
sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo, heteroarilo,
alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior,
alqueniloxi, alquiniloxi, alquilcarbonilo inferior, fenilcarbonilo
opcionalmente sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alcoxi
inferior-alcoxicarbonilo inferior, ciano, halógeno
o nitro;
o R^{5} y R^{6} junto con los átomos del
anillo fenilo forman un anillo carbocíclico o heterocíclico
aromático o alifático de 5 o 6 miembros;
R^{7} representa hidrógeno, alquilo inferior,
halo-alquilo inferior,
hidroxi-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alquilo inferior,
ariloxi-alquilo inferior,
heteroariloxi-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alcoxi inferior-alquilo
inferior; aminoalquilo en el que el amino no está sustituido o
sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre
alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior,
alcoxi-alquilo inferior,
amino-alquilo inferior, alquilcarbonilo,
alcoxicarbonilo, aminoalcoxicarbonilo, alcoxialcoxicarbonilo y
aminocarbonilo; alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo
opcionalmente sustituido, cicloalquilo,
cicloalquil-alquilo inferior; arilo, heteroarilo,
arilalquilo o heteroarilalquilo, en el que el arilo o heteroarilo
no están sustituidos o sustituidos por hasta tres sustituyentes
seleccionados de entre alquilo inferior,
halo-alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno,
amino, ciano y nitro; alcoxi inferior, halo-alcoxi
inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior,
cicloalquiloxi, cicloalquil-alcoxi inferior,
ariloxi, aril-alcoxi inferior, heteroariloxi,
heteroaril-alcoxi inferior, alqueniloxi,
alquiniloxi, alquilmercapto, alquilsulfinilo,
halo-alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo,
arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, aminosulfonilo en el que el
amino no está sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes
seleccionados de entre alquilo inferior, cicloalquilo,
cicloalquil-alquilo inferior,
hidroxi-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alquilo inferior, fenilo opcionalmente
sustituido, fenil-alquilo inferior opcionalmente
sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y
heteroaril-alquilo inferior opcionalmente
sustituido, o en el que los dos sustituyentes en el nitrógeno
forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; amino opcionalmente
sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre
alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo
inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alquilo inferior,
di-alquilamino inferior-alquilo
inferior, fenilo opcionalmente sustituido,
fenil-alquilo inferior opcionalmente sustituido,
heteroarilo opcionalmente sustituido,
heteroaril-alquilo inferior opcionalmente
sustituido, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo o aminocarbonilo, y en
el que el alquilo o alquilo inferior en cada caso puede estar
sustituido por halógeno, alcoxi inferior, arilo, heteroarilo o
amino opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes en
el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo;
alquilcarbonilo inferior, halo-alquilcarbonilo
inferior, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, carboxi,
alcoxicarbonilo inferior, alcoxi
inferior-alcoxicarbonilo inferior; aminocarbonilo en
el que el amino no está sustituido o sustituido por uno o dos
sustituyentes seleccionados de entre alquilo inferior, cicloalquilo,
cicloalquil-alquilo inferior,
hidroxi-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alquilo inferior, fenilo opcionalmente
sustituido, fenil-alquilo inferior opcionalmente
sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y
heteroaril-alquilo inferior opcionalmente
sustituido, o en el que los dos sustituyentes en el nitrógeno forman
junto con el nitrógeno un heterociclilo; ciano, halógeno o
nitro;
o R^{6} y R^{7} junto con los átomos del
anillo fenilo o piridina forman un anillo carbocíclico o
heterocíclico aromático o alifático de 5 o 6 miembros;
R^{8} representa hidrógeno;
R^{9}, R^{11} y R^{12}, independientemente
el uno del otro, representan hidrógeno, alquilo inferior,
halo-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alcoxi inferior-alquilo
inferior, halo-alcoxi
inferior-alquilo inferior, alquenilo opcionalmente
sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente
sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, alcoxi inferior,
halo-alcoxi inferior, alcoxi
inferior-alcoxi inferior, alqueniloxi, ariloxi,
heteroariloxi, alquilmercapto, alquilsulfinilo,
halo-alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo,
arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilcarbonilo inferior,
fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo
inferior, alcoxi inferior-alcoxicarbonilo inferior;
aminocarbonilo en el que el amino no está sustituido o sustituido
por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo
inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo
inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alquilo inferior, fenilo opcionalmente
sustituido, fenil-alquilo inferior opcionalmente
sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y
heteroaril-alquilo inferior opcionalmente
sustituido, o en el que los dos sustituyentes en el nitrógeno
forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; ciano, halógeno o
nitro;
R^{10} representa hidrógeno, alquilo inferior,
halo-alquilo inferior,
hidroxi-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alcoxi inferior-alquilo
inferior; aminoalquilo en el que el amino no está sustituido o
sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre
alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior,
alcoxi-alquilo inferior,
amino-alquilo inferior, alquilcarbonilo,
alcoxicarbonilo, aminoalcoxicarbonilo, alcoxialcoxicarbonilo o
aminocarbonilo; alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo
opcionalmente sustituido, cicloalquilo,
cicloalquil-alquilo inferior, arilo, heteroarilo;
arilalquilo o heteroarilalquilo, en el que el arilo o heteroarilo no
están sustituidos o sustituidos por hasta tres sustituyentes
seleccionados de entre alquilo inferior,
halo-alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno,
amino, ciano y nitro; alcoxi inferior, halo-alcoxi
inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior,
cicloalquiloxi, cicloalquil-alcoxi inferior,
ariloxi, arilalcoxi inferior, heteroariloxi,
heteroaril-alcoxi inferior, alqueniloxi,
alquiniloxi; amino opcionalmente sustituido por uno o dos
sustituyentes seleccionados de entre alquilo inferior,
cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior,
hidroxi-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alquilo inferior,
di-alquilamino inferior-alquilo
inferior, fenilo opcionalmente sustituido,
fenil-alquilo inferior opcionalmente sustituido,
heteroarilo opcionalmente sustituido,
heteroaril-alquilo inferior opcionalmente
sustituido, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo o aminocarbonilo, y en
el que el alquilo o alquilo inferior en cada caso puede estar
sustituido por halógeno, alcoxi inferior, arilo, heteroarilo o amino
opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes en el
nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo;
alquilcarbonilo inferior, halo-alquilcarbonilo
inferior, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, carboxi,
alcoxicarbonilo inferior, alcoxi
inferior-alcoxicarbonilo inferior; aminocarbonilo en
el que el amino no está sustituido o sustituido por uno o dos
sustituyentes seleccionados de entre alquilo inferior, cicloalquilo,
cicloalquil-alquilo inferior,
hidroxi-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alquilo inferior, fenilo opcionalmente
sustituido, fenil-alquilo inferior opcionalmente
sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquilo
inferior opcionalmente sustituido, o en el que los dos
sustituyentes en el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un
heterociclilo; ciano, halógeno o
nitro;
nitro;
R^{14} representa alquilo inferior,
hidroxi-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alquilo inferior,
aciloxi-alquilo inferior,
fenil-alquilo inferior opcionalmente sustituido,
heteroaril-alquilo inferior opcionalmente
sustituido, heterociclil-alquilo inferior, o
amino-alquilo inferior, en el que el amino puede
estar sustituido por alquilo inferior,
hidroxi-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alquilo inferior,
aciloxi-alquilo inferior, acilo,
fenil-alquilo inferior opcionalmente sustituido, o
heteroaril-alquilo inferior opcionalmente
sustituido, o en el que los dos sustituyentes en el nitrógeno
forman junto con el nitrógeno un heterociclilo;
y las sales de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Más preferibles son los compuestos de fórmula
(II) en los que
A se selecciona de entre anillos de fórmula
((A^{1}) y (A^{4});
W representa CR^{7};
X representa CR^{5};
Y representa O;
R^{0} es OR^{2}R^{3}R^{4};
Rx es ciano;
R^{2} es alquilo inferior;
R^{3} es hidrógeno;
R^{4} es hidrógeno;
R^{5} y R^{6} independientemente el uno del
otro, representan hidrógeno, alquilo inferior,
halo-alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi
inferior-alcoxi inferior, ciano, halógeno, o
nitro;
o R^{5} y R^{6} junto con los átomos del
fenilo un anillo carbocíclico o heterocíclico aromático o alifático
de 5 o 6 miembros;
R^{7} representa hidrógeno, alquilo inferior,
alcoxi inferior, amino, opcionalmente sustituido por alquilo
inferior, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo o aminocarbonilo,
carboxi, alcoxicarbonilo inferior, aminocarbonilo, ciano, halógeno,
o nitro;
R^{8} representa hidrógeno;
R^{9} representa hidrógeno;
R^{10} representa hidrógeno o halógeno;
R^{11} representa hidrógeno, alquilo inferior,
alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, o
halógeno;
R^{12} representa hidrógeno o alquilo
inferior;
R^{14} representa alquilo inferior;
y las sales de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Igualmente preferibles son los compuestos de
fórmula (II), que son portadores de sustituyentes que corresponden
a los sustituyentes de los ejemplos más preferibles citados
anteriormente, y que pueden pertenecer a profármacos ya que forman
dichos compuestos de fórmula (I) a través de la ciclación in
vitro o in vivo en un proceso A), D) o G) explicado más
adelante.
Especialmente, la invención está relacionada con
la utilización de un compuesto de fórmula (II), un
pro-fármaco o una sal farmacéuticamente aceptable
de tales compuestos para la preparación de una composición
farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad neoplásica,
enfermedad autoinmune, patología relacionada con el transplante y/o
enfermedad degenerativa.
Además, los compuestos de esta invención son
adecuados para utilizar en un método para el tratamiento de una
enfermedad neoplásica, enfermedad autoinmune, patología relacionada
con el transplante y/o enfermedad degenerativa, que comprende la
administración de un compuesto de fórmula (II), un
pro-fármaco o una sal farmacéuticamente aceptable
de los mismos, en la que los radicales y símbolos tienen los
significados que se han definido anteriormente, en una cantidad
efectiva frente a dicha enfermedad, a un animal de sangre caliente
que requiera tal tratamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto de fórmula (I) o de fórmula (II)
puede prepararse mediante procesos que, aunque este momento no se
han aplicado a los nuevos compuestos de la presente invención, son
conocidos per se, en particular
- A)
- para la preparación de un compuesto de fórmula (I) en el que R^{1} es amino NHR^{15} y R^{15} es hidrógeno, un proceso en el que una \omega-(o-ciano)fenoxiacetofenona o el correspondiente compuesto heterocíclico de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en el que A, W, X, R^{0}, R^{6} y R^{8} tienen el significado definido en la fórmula (I) y R^{x} es ciano, se cicla en presencia de una base;
- D)
- para la preparación de un compuesto de fórmula (I) en el que R^{1} es OR^{14} y R^{14} es hidrógeno, un proceso en el que una \omega-(o-alcoxicarbonil)fenoxiacetofenona o el correspondiente compuesto heterocíclico de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en el que A, W, X, R^{0}, R^{6} y R^{8} tienen el significado definido en la fórmula (I), R^{x} es -(C=O)OR^{14} y R^{14} es alquilo o alquilo sustituido, se cicla en presencia de una base; o
- G)
- para la preparación de un compuesto de fórmula (I) en el que R^{1} es hidrógeno, un proceso en el que una \omega-(o-formil)fenoxiacetofenona o el correspondiente compuesto heterocíclico de fórmula (II)
- \quad
- en el que A, W, X, R^{0}, R^{6} y R^{8} tienen el significado definido en fórmula (I), R^{x} es -(C=O)R^{1} y R^{1} es hidrógeno, se cicla en presencia de una base;
- H)
- para la preparación de un compuesto de fórmula (II), un proceso en el que un fenol o-sustituido o un tiofenol de fórmula (VII)
- \quad
- en el que A, Y y R^{x} tienen el significado definido en la fórmula (II), reacciona con un compuesto de fórmula (X)
- \quad
- en el que W, X, R^{0}, R^{6} y R^{8} tienen el significado definido en fórmula (II) y Z es un grupo saliente,
- \quad
- y, si se desea, un compuesto obtenido de fórmula (I) o de fórmula (II) puede convertirse en otro compuesto de fórmula (I) o de fórmula (II), un compuesto libre de fórmula (I) o de fórmula (II) puede convertirse en una sal, una sal obtenida de un compuesto de fórmula (I) o de fórmula (II) puede convertirse en el compuesto libre u otra sal, y/o una mezcla de compuestos isoméricos de fórmula (I) o de fórmula (II) puede separarse en los isómeros individuales.
\vskip1.000000\baselineskip
Una base adecuada para la reacción de ciclado en
los métodos A), D) y G) es por ejemplo una solución de tampón
acuoso de pH 7 y superior, un carbonato o bicarbonato metálico como
el carbonato de potasio o el carbonato de cesio, un hidróxido
metálico como el hidróxido de litio o el hidróxido de sodio, un
alcoholato metálico como el metóxido de sodio o
terc-butóxido de potasio, una amina terciaria como
la diisopropiletilamina o piridina, una amina metálica como la
diisopropilamida de litio, o una base de fosfaceno como el
terc-butilimino-tris(dimetilamino)-fosforano.
Los grupos salientes adecuados Z en el método H)
son por ejemplo halógeno, como el cloro o el bromo, sulfonatos, por
ejemplo p-toluenosulfonato, u otro grupo hidroxi
activado.
Si uno o más grupos funcionales distintos, por
ejemplo carboxi, hidroxi o amino, están o deben estar protegidos en
un compuesto de la fórmulas (II) a (IX), porque no deben participar
en la reacción, los grupos protectores son los que habitualmente se
utilizan en la síntesis de amidas, en particular los compuestos
peptídicos, cefalosporinas, penicilinas, derivados de ácidos
nucleicos y azucares.
Los grupos protectores ya pueden estar presentes
en los precursores y deben proteger los grupos funcionales
afectados frente a reacciones secundarias no deseadas, como las
acilaciones, eterificaciones, esterificaciones, oxidaciones,
solvólisis y reacciones similares. Es una característica de los
grupos protectores que pueden eliminarse fácilmente, es decir sin
reacciones secundarias no deseadas, típicamente mediante solvólisis,
reducción, fotolisis o también mediante actividad enzimática, por
ejemplo bajo condiciones análogas a las condiciones fisiológicas, y
que no están presentes en los productos finales. El especialista
conoce, o puede establecer fácilmente, cuales son los grupos
protectores adecuados para las reacciones mencionadas anteriormente
y a continuación.
La protección de tales grupos funcionales por
tales grupos protectores, los propios grupos protectores, y las
reacciones para su eliminación se describen por ejemplo en los
libros de referencia estándar para la síntesis de péptidos y en
especial, los libros sobre grupos protectores como J. F. W. McOmie,
"Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London
y New York 1973, en "Methoden der organischen Chemie" (Métodos
de química orgánica), Houben-Weilo, 4ª edición,
Volumen 15/l, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, y en T. W.
Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New
York.
En los pasos adicionales del proceso, que se
realizan como se desee, los grupos funcionales de los compuestos de
partida que no deben tomar parte en la reacción pueden estar
presentes en forma no protegida o pueden estar protegidos por
ejemplo por uno o más de los grupos protectores mencionados
anteriormente en "grupos protectores". Los grupos protectores
entonces se eliminan totalmente o parcialmente de acuerdo con uno de
los métodos descritos
allí.
allí.
En la conversión de un compuesto de fórmula (II)
obtenible en otro compuesto de fórmula (II), un grupo amino puede
ser alquilado o acilado para proporcionar los correspondientes
compuestos sustituidos. La alquilación puede realizarse con un
haluro de alquilo o un éster de alquilo activado. Para la
metilación, puede utilizarse diazometano. La alquilación también
puede realizarse con un aldehído bajo condiciones reductoras. Para
la acilación es preferible el correspondiente cloruro de acilo.
Alternativamente, puede utilizarse un anhídrido ácido, o la
acilación puede conseguirse con el ácido libre bajo las condiciones
utilizadas para la formación de amidas conocida per se en la
química de péptidos, por ejemplo con agentes activadores del grupo
carboxi, como el 1-hidroxibenzotriazol,
opcionalmente en presencia de los catalizadores o coreactivos
adecuados. Además la amina puede transformarse en un heteroarilo y
heterociclilo bajo las condiciones de reacción típicas de tales
ciclaciones.
Un grupo hidroxi, por ejemplo un grupo hidroxi
R^{1}, un grupo hidroxi en el anillo A o un grupo hidroxi como
sustituyente R^{6}, puede alquilarse (eterificarse) o acilarse
(esterificarse) para proporcionar los correspondientes compuestos
sustituidos en un procedimiento relacionado con el descrito para un
grupo amino. La alquilación puede realizarse con un haluro de
alquilo o un éster de alquilo activado. Para la metilación, puede
utilizarse diazometano. Para la acilación puede utilizarse el
correspondiente cloruro de acilo o anhídrido ácido, o la acilación
puede conseguirse con el ácido libre y un agente activador
adecuado.
La reducción de un grupo nitro en un grupo arilo
o heteroarilo nitro-sustituido para proporcionar el
correspondiente grupo amino se realiza, por ejemplo, con polvo de
hierro en alcohol o con otros agentes reductores.
Un grupo carboxi en un grupo arilo o heteroarilo
carboxi-sustituido puede amidarse bajo las
condiciones utilizadas para la formación de amidas conocidas per
se en la química de péptidos, por ejemplo con la correspondiente
amina y un agente activador del grupo carboxi, como el
1-hidroxibenzotriazol, opcionalmente en presencia de
los catalizadores o coreactivos adecuados.
Un sustituyente cloro, bromo o yodo en un grupo
arilo o heteroarilo puede reemplazarse por un fenilo o derivado del
fenilo mediante la reacción con un ácido fenilborónico adecuado en
una reacción de Suzuki.
En la conversión de un compuesto de fórmula (II)
en otro compuesto de fórmula (II) utilizando las condiciones de
reacción mencionadas anteriormente, se debe tener cuidado de de no
someter a los compuestos a condiciones básicas, ya que entonces el
compuesto de fórmula (II) se ciclará para dar lugar al
correspondiente compuesto de fórmula (I) en una reacción que
corresponde al proceso A), D) o G).
Las sales de un compuesto de fórmula (II) con un
grupo formador de sales puede prepararse de forma conocida per
se. Las sales de adición ácida de los compuestos de fórmula (II)
pueden entonces obtenerse mediante el tratamiento con un ácido o
con un reactivo de intercambio de aniones adecuado.
Las sales normalmente pueden convertirse en los
compuestos libres, por ejemplo mediante el tratamiento con los
agentes básicos adecuados, por ejemplo con carbonatos metálicos
alcalinos, hidrogenocarbonatos metálicos alcalinos, o hidróxidos
metálicos alcalinos, típicamente carbonato de potasio o hidróxido
sódico.
Debe enfatizarse el hecho de que reacciones
análogas a las conversiones mencionadas en este capítulo también
pueden tener lugar a nivel de los intermediarios apropiados.
Todos los pasos de las reacciones descritos aquí
pueden realizarse bajo condiciones de reacción conocidas,
preferiblemente bajo las mencionadas específicamente, en ausencia o
normalmente en presencia de solventes o diluyentes, que
preferiblemente son inertes para los reactivos utilizados y capaces
de disolverlos, en ausencia o presencia de catalizadores, agentes
condensadores o agentes neutralizantes, por ejemplo intercambiadores
de iones, típicamente intercambiadores de cationes, por ejemplo en
forma H^{+}, dependiendo del tipo de reacción y/o los reactantes
a una temperatura reducida, normal o elevada, por ejemplo en el
rango de entre -100ºC a alrededor de 190ºC, preferiblemente de
alrededor de -80ºC a alrededor de 150ºC, por ejemplo entre -80 y
+60ºC, entre -20 y +40ºC, a temperatura ambiente, o en el punto de
ebullición del solvente utilizado, bajo presión atmosférica o en un
recipiente cerrado, cuando es necesaria la presión, y/o en una
atmósfera inerte, por ejemplo bajo argón o nitrógeno.
\newpage
Las sales pueden estar presentes en todos los
compuestos de partida y transiciones, si estos contienen grupos
formadores de sales. Las sales también pueden estar presentes
durante la reacción de tales compuestos, siempre que la reacción no
se vea afectada por estos.
En todas las etapas de la reacción, pueden
aparecer mezclas isoméricas que pueden separarse en sus isómeros
individuales, por ejemplo diastereómeros o enantiómeros, o en
cualquier mezcla de isómeros, por ejemplo racematos o mezclas
diastereoméricas.
La invención también está relacionada con
aquellas formas del proceso en las que se empieza a partir de un
compuesto que se obtiene en cualquiera de las etapas como transición
y se realizan los pasos restantes, o que interrumpe el proceso en
cualquiera de las etapas, o forma un material de partida bajo las
condiciones de reacción, o utiliza dicho material de partida en
forma de un derivado reactivo o sal, o produce un compuesto que se
obtiene mediante el proceso de acuerdo con la invención y que
realiza otros procesos de dicho compuesto in situ. En la
realización preferible, se empieza de aquellos materiales de partida
que conducen a los compuestos descritos anteriormente como
preferibles, particularmente como especialmente preferibles,
primordialmente preferibles, y/o sobretodo preferibles.
En la realización preferible, un compuesto de
fórmula (I) o de fórmula (II) se prepara de acuerdo o en analogía a
los procesos y los pasos de los procesos definidos en los
Ejemplos.
Los compuestos de fórmula (II), incluyendo sus
sales, también pueden obtenerse en forma de hidratos, o sus
cristales pueden incluir por ejemplo el solvente utilizado para la
cristalización, es decir estar presentes como solvatos.
Nuevos materiales de partida y/o intermediarios,
así como los procesos para la preparación de los mismos, son
asimismo el sujeto de esta invención. En la realización preferible,
se utilizan dichos materiales de partida y las condiciones de
reacción se seleccionan de forma que permita obtener los compuestos
preferibles.
Los materiales de partida de fórmula (VII) o (X)
son conocidos, comercialmente disponibles, o pueden sintetizarse en
analogía o de acuerdo con los métodos conocidos en la materia.
La presente invención está relacionada también
con las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de
fórmula (II) como ingrediente activo y que puede utilizarse
especialmente en el tratamiento de las enfermedades mencionadas
anteriormente. Las composiciones para su administración enteral, así
como administración nasal, bucal, rectal o especialmente oral, y
para su administración parenteral, como la administración
intravenosa, intramuscular o subcutánea, a animales de sangre
caliente, especialmente humanos, son especialmente preferibles. Las
composiciones comprenden el ingrediente activo solo o,
preferiblemente, junto con un transportador farmacéuticamente
aceptable. La dosificación del ingrediente activo depende de la
enfermedad a tratar y de la especie, su edad, peso y estado
individual, los datos individuales farmacocinéticos y la vía de
administración.
La presente invención está especialmente
relacionada con las composiciones farmacéuticas que comprenden un
compuesto de fórmula (II), un tautómero, un profármaco o una sal
farmacéuticamente aceptable, o un hidrato o solvato de los mismos,
y al menos un transportador farmacéuticamente aceptable.
La invención también está relacionada con
composiciones farmacéuticas para su utilización en un método para
el tratamiento profiláctico o especialmente terapéutico del cuerpo
humano o animal, en particular en un método para el tratamiento de
una enfermedad neoplásica, enfermedad autoinmune, patología
relacionada con el transplante y/o enfermedad degenerativa,
especialmente las mencionadas anteriormente.
La invención también está relacionada con los
procesos y la utilización de los compuestos de fórmula (II) para la
preparación de preparaciones farmacéuticas que comprenden compuestos
de fórmula (II) como componente activo (ingrediente activo).
Una composición farmacéutica para el tratamiento
profiláctico o especialmente terapéutico de una enfermedad
neoplásica, enfermedad autoinmune, patología relacionada con el
transplante y/o enfermedad degenerativa, en un animal de sangre
caliente, especialmente un humano o un mamífero comercialmente útil
que requiere tal tratamiento, que comprende un nuevo compuesto de
fórmula (II) como ingrediente activo en una cantidad que es
profilácticamente o especialmente terapéuticamente activa frente a
tales enfermedades, es asimismo preferible.
Las composiciones farmacéuticas comprenden de
aproximadamente el 1% a aproximadamente el 95% de ingrediente
activo, en la realización preferible las formas de administración
monodosis comprenden de aproximadamente el 20% a aproximadamente el
90% de ingrediente activo y las formas que no son de tipo monodosis
comprenden en la realización preferible de aproximadamente el 5% a
aproximadamente el 20% de ingrediente activo. Las formas de dosis
unitaria son, por ejemplo, los comprimidos recubiertos y no
recubiertos, ampollas, viales, supositorios o cápsulas. Otras
formas de dosificación son, por ejemplo, ungüentos, cremas, pastas,
espumas, tinturas, pintalabios, gotas, pulverizadores,
dispersiones, etc. Un ejemplo son las cápsulas que contienen de
alrededor de 0,05 g a alrededor de 1,0 g de ingrediente activo.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención se preparan de forma conocida per se, por ejemplo
mediante los procesos de mezclado convencional, granulación,
recubrimiento, disolución o liofilización.
Es preferente la utilización de soluciones del
ingrediente activo, y también de suspensiones o dispersiones,
especialmente soluciones acuosas isotónicas, dispersiones o
suspensiones que, por ejemplo en el caso de composiciones
liofilizadas que comprenden el ingrediente activo solo o junto con
un transportador, por ejemplo manitol, pueden reconstituirse antes
de su uso. Las composiciones farmacéuticas pueden esterilizarse y/o
pueden comprender excipientes, por ejemplo conservantes,
estabilizantes, agentes humectantes y/o emulsificantes,
solubilizantes, sales para la regulación de la presión osmótica y/o
tampones y se preparan de forma conocida per se, por ejemplo
mediante los procesos convencionales de disolución y liofilización.
Dichas soluciones o suspensiones pueden comprender agentes que
aumentan la viscosidad, típicamente carboximetilcelulosa sódica,
carboximetilcelulosa, dextrano, polivinilpirrolidona, o gelatinas,
o también solubilizantes, por ejemplo Tween 80®
(polioxietileno(20)sorbitan mono-
oleato).
oleato).
Las suspensiones en aceite comprenden como
componente oleoso los típicos aceites vegetales, sintéticos o
semisintéticos para inyección. Respecto a ellos, debe hacerse una
mención especial de los ésteres de ácidos grasos líquidos que
contienen como componente ácido un ácido graso de cadena larga con
de 8 a 22, especialmente de 12 a 22 átomos de carbono. El
componente alcohol de estos ésteres de ácidos grasos tiene un máximo
de 6 átomos de carbono y es un alcohol monovalente o polivalente,
por ejemplo mono-, di- o trivalente, especialmente glicol y
glicerol. Son especialmente útiles las mezclas de ésteres de ácidos
grasos, aceites vegetales como el aceite de semilla de algodón,
aceite de almendra, aceite de oliva, aceite de ricino, aceite de
sésamo, aceite de semilla de soja y aceite de cacahuete.
La elaboración de preparaciones inyectables se
realiza normalmente bajo condiciones de esterilidad, así como el
rellenado, por ejemplo, de ampollas o viales, y el sellado de los
contenedores.
Los transportadores adecuados son especialmente
los rellenos, como azúcares, por ejemplo lactosa, sacarosa, manitol
o sorbitol, preparaciones de celulosa, y/o fosfatos de calcio, por
ejemplo fosfato tricálcico o hidrógeno fosfato cálcico, y también
aglutinantes, como los almidones, por ejemplo almidón de maíz,
trigo, arroz o patata, metilcelulosa, metilcelulosa hidroxipropilo,
carboximetilcelulosa sódica, y/o polivinilpirrolidona, y/o si se
desea, desintegrantes, como los anteriormente mencionados almidones,
también almidón carboximetilo, polivinilpirrolidona entrelazada,
ácido algínico o una sal de los mismos, como el alginato sódico.
Excipientes adicionales son especialmente los acondicionadores de
flujo y lubricantes, por ejemplo el ácido silícico, talco, ácido
esteárico o sales de los mismos, como el estearato de magnesio o
calcio, y/o polietilenglicol, o derivados de los mismos.
Los núcleos de los comprimidos pueden
proporcionarse con recubrimientos adecuados, opcionalmente
entéricos, mediante el uso de, entre otros, soluciones concentradas
de azúcares que pueden comprender goma arábica, talco,
polivinilpirrolidona, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, o
soluciones de recubrimiento en solventes orgánicos adecuados o
mezclas de solventes, o, para la preparación de recubrimientos
entéricos, soluciones de preparaciones de celulosa adecuadas, como
el ftalato de acetilcelulosa o ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa. Pueden añadirse colorantes o pigmentos
a los comprimidos o recubrimientos de los comprimidos, por ejemplo
con el propósito de su identificación o para indicar diferentes
dosis de ingrediente activo.
Las composiciones farmacéuticas para su
administración oral también incluyen las cápsulas duras que
consisten en gelatina, y también cápsulas blandas, selladas que
consisten en gelatina y un plastificante, como el glicerol o
sorbitol. Las cápsulas duras pueden contener el ingrediente activo
en forma de gránulos, por ejemplo en una mezcla con los rellenos,
como almidón de maíz, aglutinantes, y/o deslizantes, como talco o
estearato de magnesio, y opcionalmente estabilizantes. En las
cápsulas blandas, el ingrediente activo se disuelve o suspende
preferiblemente en excipientes líquidos adecuados, como los aceites
grasos, aceite de parafina o polietilenglicoles líquidos o ésteres
de ácidos grasos de etilen- o propilenglicol, a los que también
pueden añadirse estabilizantes y detergentes, por ejemplo de tipo
éster del ácido graso polioxietilen sorbitan.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para
su administración rectal son, por ejemplo, los supositorios que
consisten en una combinación del ingrediente activo y una base de
supositorio. Las bases de supositorio adecuadas son, por ejemplo,
triglicéridos naturales o sintéticos, hidrocarburos de parafina,
polietilenglicoles o alcanoles superiores.
Para la administración parenteral, son
especialmente adecuadas las soluciones acuosas de un ingrediente
activo en forma hidrosoluble, por ejemplo de una sal hidrosoluble,
o suspensiones acuosas para inyección que contienen sustancias que
aumentan la viscosidad, por ejemplo carboximetilcelulosa sódica,
sorbitol y/o dextrano, y si se desea, estabilizantes. El
ingrediente activo, opcionalmente junto con los excipientes, puede
estar también en forma de un liofilizado y puede reconstituirse la
solución antes de su administración parenteral mediante la adición
del solvente adecuado.
Las soluciones como se utilizan, por ejemplo,
para su administración parenteral también pueden utilizarse como
soluciones para infusión.
Los conservantes preferibles son, por ejemplo,
los antioxidantes, como el ácido ascórbico o microbicidas, como el
ácido sórbico o ácido benzoico.
La presente invención está relacionada además
con un método para el tratamiento de una enfermedad neoplásica,
enfermedad autoinmune, patología relacionada con el transplante y/o
enfermedad degenerativa, que comprende la administración de un
compuesto de fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de
los mismos, en el que los radicales y símbolos tienen los
significados que se han definido anteriormente para la fórmula
(II), en una cantidad efectiva frente a dicha enfermedad, a un
animal de sangre caliente que requiere tal tratamiento. Los
compuestos de fórmula (II) pueden administrarse como tales o
especialmente en forma de composiciones farmacéuticas, de forma
profiláctica o terapéutica, preferiblemente en una cantidad efectiva
frente a dichas enfermedades, a un animal de sangre caliente, por
ejemplo un humano, que requiere tal tratamiento. En el caso de un
individuo con un peso corporal de alrededor de 70 kg la dosis diaria
administrada es de aproximadamente 0,05 g a aproximadamente 5 g,
preferiblemente de aproximadamente 0,25 g a aproximadamente 1,5 g,
de un compuesto de la presente invención.
La presente invención está relacionada también
especialmente con la utilización de un compuesto de fórmula (II), o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, especialmente un
compuesto de fórmula (II) que sea preferible, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, como tal o en forma de una
formulación farmacéutica con al menos un transportador
farmacéuticamente aceptable para el tratamiento terapéutico y
también profiláctico de una o más de las enfermedades mencionadas
anteriormente, en particular una enfermedad neoplásica, enfermedad
autoinmune, patología relacionada con el transplante y/o enfermedad
degenerativa.
La cantidad de dosis preferible, composición y
preparación de las formulaciones farmacéuticas (medicinas) que
deben utilizarse en cada caso se han descrito anteriormente.
Los siguientes Ejemplos sirven para ilustrar la
invención sin limitar el alcance de esta invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Abreviaturas: DMF = dimetil formamida; DMSO =
dimetil sulfóxido; eq. = equivalente(s); p.f. punto de
fusión; EM = espectro de masas; t.a. = temperatura ambiente; TR =
tiempo de retención en minutos; THF = tetrahidro-
furano.
furano.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió una solución de metanolato sódico
(0,07 g, 1,3 mmol) en metanol a una solución de
\omega(2-ciano-4-clorofenoxi)-2-benciloxi-acetofenona
(0,5 g, 1,32 mmol) en metanol (30 ml) a 0ºC. Tras 2 h a t.a. la
mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo
se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. El secado sobre
sulfato sódico, la filtración, evaporación del solvente y la
purificación del residuo mediante cromatografía en columna de gel
de sílice proporcionó el compuesto del título, con un p.f. de
158-160ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1a
Se agitó una suspensión de carbonato potásico
(0,56 g, 4,0 mmol),
4-cloro-2-cianofenol
(0,25 g, 1,6 mmol) y
\omega-bromo-2-benciloxi-acetofenona
(0,49 g, 1,6 mmol) en DMF seco (10 ml) a temperatura ambiente
durante 20 h. Tras evaporar el solvente bajo presión reducida el
residuo se recogió en acetato de etilo. La solución se lavó con
agua, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó bajo presión
reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1b
Se añadió bromo (1,4 g, 8,8 mmol) por goteo con
agitación a una solución de 2-benciloxiacetofenona
(2,0 g, 8,8 mmol) en éter seco (30 ml) a temperatura ambiente. Tras
agitar durante 2 h adicionales, la solución se lavó con agua y se
secó sobre sulfato sódico. La evaporación de la solución filtrada
proporcionó el compuesto del título. ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}, 400 MHz): 7,83-7,81 (m, 1 H);
7,49-7,38 (m, 6H); 7,06-7,00 (m,
2H); 5,18 (s, 2H), 4,52 (s,
3H).
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
3-amino-5-cloro-2-(2-bromo/cloro-3-piridilcarbonil)-benzofurano
(100 mg, 0,3 mmol) y morfolina (100 mg, 1,12 mmol) en THF se
sometió a reflujo durante 48 horas. El solvente se eliminó bajo
presión reducida y el residuo se filtró en un filtro de gel de
sílice para proporcionar el compuesto del título en su forma pura,
p.f. 95-
97ºC.
97ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2a
Una mezcla de
2-bromo/cloro-3-(bromoacetil)-piridina
(1,64 g, 6,39 mmol),
5-cloro-2-hidroxibenzonitrilo
(1,03 g, 6,71 mmol) y carbonato potásico (1,33 g, 9,54 mmol) en
acetona (70 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas.
Las sales se filtraron y el filtrado se evaporó bajo presión
reducida para proporcionar el producto bruto del compuesto del
título. La cromatografía sobre gel de sílice proporcionó el producto
bruto en forma de cristales amarillos. ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}, 300 MHz): 8,53 (dd, 0,5H); 8,50 (dd, 0,5H); 7,88 (dd,
0,5H); 7,79 (dd, 0,5H); 7,62 (d, 0,5H); 7,48-7,36
(m, 1,5H); 7,28 (d, 1 H); 5,94 (s, br, 2H).
\newpage
Ejemplo
2b
Se añadió bromo (0,89 ml, 17,35 mmol) en ácido
acético (10 ml) por goteo a
3-acetil-2-cloro-piridina
(2,7 g, 17,35 mmol) en ácido acético (20 ml). Tras la adición de
ácido sulfúrico (0,7 ml) la mezcla se calentó a 75ºC durante 2
horas. El ácido acético se evaporó bajo presión reducida. El residuo
se diluyó con agua y el pH se ajustó mediante la adición de
hidróxido sódico acuoso 1M hasta pH 7. El producto se extrajo usando
cloroformo, después se purificó mediante cromatografía flash para
proporcionar el compuesto del título como una mezcla cristalina 1:1
de
2-bromo-3-(bromoacetil)-piridina
y
2-cloro-3-(bromoacetil)-piridina;
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): 8,55 (dd, 0,5H);
8,50 (dd, 0,5H); 7,94 (dd, 0,5H); 7,79 (dd, 0,5H);
7,43-7,37 (m, 1 H); 4,56 (s, 1H); 4,53 (s, 1
H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2c
Una mezcla de ácido
2-cloronicotínico (ácido
2-cloro-3-piridilcarboxílico,
4,0 g, 25,4 mmol), cloruro de oxalilo (2,28 ml, 26,65 mmol) y dos
gotas de DMF se agitaron en cloroformo (60 ml) durante 30 minutos y
posteriormente se sometió a reflujo durante 45 minutos. Los
volátiles se destilaron bajo presión reducida para proporcionar
cloruro de 2-cloronicotinoilo bruto. Este producto
bruto se añadió a la mezcla de malonato de dietilo (3,85 ml, 25,38
mmol), cloruro magnésico (2,4 g, 25,38 mmol) y trietilamina (7 ml,
50,77 mmol) en acetonitrilo (25 ml) con frío, de tal forma que la
temperatura no pase de 15ºC. Tras la agitación durante 24 horas, la
mezcla de reacción se diluyó con éter y se lavó repetidamente con
ácido clorhídrico 1M y salmuera. El secado de la fase orgánica
sobre sulfato magnésico, el filtrado y la evaporación de los
solventes proporcionó el
2-(2-cloronicotinoil)-malonato de
dietilo bruto. Este producto bruto se disolvió en DMSO (40 ml) y
agua (3 ml), y se calentó a 140-150ºC durante
cuatro horas. La mezcla se vertió en hielo picado y el producto se
extrajo utilizando éter. El filtrado de la fase de éter sobre un
filtro de gel de sílice proporcionó
3-acetil-2-cloropiridina
como un aceite amarillo; ^{1}H-RMN (CDCl_{3},
300 MHz): 8,50 (dd, 1 H); 7,91 (dd, 1 H); 7,34 (ddd, 1 H); 2,71 (s,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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Se agitó una suspensión de carbonato potásico
(0,66 g, 4,8 mmol),
\omega-bromo-2-etoxi-5-fluoroacetofenona
(0,85 g, 3,2 mmol) y
4-cloro-2-cianofenol
en DMF seco (10 ml) a temperatura ambiente durante 5 h. El sólido
se filtró, el filtrado se diluyó con acetato de etilo y se lavó con
salmuera. La solución resultante se secó, se evaporó bajo presión
reducida y el residuo se purificó utilizando cromatografía.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz):
7,62-7,54 (m, 2H); 7,39 (d, 1 H);
7,26-7,24 (m, 1 H);
6,98-6-94 (m, 1 H); 6,65 (d, 1 H);
5,39(s, 2H); 4,19 (q, 2H); 1,53 (t, 3H); p.f.
117-119ºC.
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Ejemplo
3a
Se añadió bromo (0,6 g, 3,8 mmol) por goteo a
una solución agitada de
2-etoxi-5-fluoroacetofenona
(0,7 g, 3,8 mmol) en éter de dietilo seco, se mantuvo la
temperatura por debajo de 28ºC. Después de una hora la mezcla se
diluyó con éter y se lavó con agua. La solución se secó y se
concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del
título puro. ^{1}HRMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 7,53 (d, 1H);
7,16-7,14 (m, 1H); 6,90 (d, 1H); 4,59 (s, 2H); 4,14
(q, 2H); 1,52 (t, 3H).
Utilizando el procedimiento del Ejemplo 3, se
preparó el compuesto del Ejemplo 4 y los compuestos de referencia
(R^{2} = H) del Ejemplo D:
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Ejemplo
7
Las líneas celulares se cultivaron en medio de
cultivo de tejidos RPMI-1640 que contiene un 5% o un
10% de suero fetal bovino, 2-mercaptoetanol 0,05
mM, glutamina 2 mM y penicilina/estreptomicina 50 mg/ml (medio
completo) (Sigma, Buchs, Suiza). Las condiciones de crecimiento
generales son 37ºC y 7,5% de CO_{2}.
Se utilizaron las siguientes líneas celulares de
ratón (transfectadas con EGFP o no): A20.2J (ATCC:
TIB-208). MC57G (ATCC:
CRL-2295).
Se utilizaron las siguientes líneas celulares
humanas (transfectadas con EGFP o no): HeLa (ATCC:
CCL-2), KB (ATCC: CCL- 17), MCF7 (ATCC:
HTB-22), SK-BR-3
(ATCC: HTB-30), SK-Mel 1 (ATCC:
HTB-67), SK-Mel 28 (ATCC:
HTB-72), PC- 3 (ATCC: CRL-1435),
SW480 (ATCC; CCL-228), NCI-H460
(ATCC: HTB-177), NCI-H1792 (ATCC:
CRL-5895), HT1080 (ATCC: CCL-21),
Jurkat (ATCC: TIB-152), Ramos (ATCC:
CRL-1596), Raji (ATCC: CCL-86), H9
(ATCC: HTB-176), Hut78 (ATCC:
TIB-161), K562 (ATCC: CCL 243),
HL-60 (ATCC: CCL 240), U-87MG (ATCC:
HTB-14), HepG2 (ATCC: HB-8065),
U-2 OS (ATCC: HTB-96),
Saos-2 (ATCC: HTB-85), U937 (ATCC:
CRL 1593), Hs 578T (ATCC: HTB 126), HBL-100 (ATCC:
HTB 124), Molt-4 (ATCC: CRL 1582). Se utilizaron
como células control, fibroblastos humanos primarios, queratinocitos
humanos primarios o leucocitos de sangre periférica recién
preparados (LSP).
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Ejemplo
8
Todas las manipulaciones se realizaron bajo
condiciones estériles. Los ensayos se realizaron en placas
microtituladas de fondo plano y trasparente de 96 o 384 pocillos
disponibles comercialmente (Greiner, Alemania) respectivamente, que
son adecuadas para las técnicas de cultivo de tejidos. Se plaqueó un
número determinado de células de prueba adherentes transfectadas
con EGFP (placas de 96 pocillos: 10^{4}-10^{5},
placas de 384 pocillos: 1500 - 2*10^{4}) hasta 24 h antes del
tratamiento en 75 ml (placas de 96 pocillos) o 60 ml (placas de 384
pocillos) de medio completo por pocillo para asegurar una expansión
apropiada de las células. Para este propósito, se utilizó una bomba
peristáltica (por ejemplo, Multidrop de
Thermo-Labsystems, Finlandia) u otro dispositivo
adecuado. Las células en suspensión se plaquearon de acuerdo con el
mismo procedimiento pero 1 h antes del tratamiento. Entre la
siembra y el tratamiento o la adición de compuestos, las células se
incubaron a 37ºC bajo un 7,5% de CO_{2}. Posteriormente, los
compuestos bajo investigación se añadieron a unas concentraciones
concretas (40 - 80 mM en 25 ml (placas de 96 pocillos) o 20 ml
(placas de 384 pocillos) de medio completo que contiene un máximo
de 4% de DMSO) con un dispositivo apropiado (por ejemplo, un sistema
de manipulación de líquidos, pipeta multicanal etc.) resultando en
una concentración final en la prueba de pocillos de 10 - 20 mM de
compuesto en un en máximo de un 1% de DMSO.
Inmediatamente tras la adición de los compuestos
a las células, el valor de fluorescencia cero, (t = 0 h) se
determinó utilizando un lector de fluorescencia de placas para poder
normalizar las actividades de fluorescencia. Tras esto, las placas
se incubaron durante un total de 48 h a 37ºC bajo un 7,5% de
CO_{2} y se retiraron por un breve periodo de tiempo con el
propósito de medir a las 8 h, 24 h y 48 h, respectivamente.
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Ejemplo
9
Las actividades relativas de fluorescencia de
EGFP en las células de prueba tratadas con el compuesto en relación
con las células control y las células tratadas con fármacos estándar
se midieron utilizando un lector de fluorescencia de placas BMG
Fluostar equipado con un par de filtros para la excitación/emisión a
485 nm/520 nm. La proporción óptima de señal respecto al ruido de
fondo se detectó utilizando el modo de medición a tiempo
transcurrido con un retraso de 20 ms y un tiempo de integración de
1 ms. La ganancia se ajustó de tal forma que las células control
producen una actividad de fluorescencia del 90% del máximo. La
cinética se realizó midiendo las actividades de fluorescencia
relativas a t = 0 h, 8 h, 24 h y 48 h. Las actividades de
fluorescencia brutas se normalizaron individualmente para diferente
número de células y diferentes actividades ópticas de los compuestos
de prueba/pocillos dividiendo cada valor de t = 8 h, 24 h y 48 h por
el valor de t = 0 h resultando en los valores E(8),
E(24) y E(48). Posteriormente, los valores E(x)
se procesaron formando el inverso (valor Q) de los productos
E(8)*E(24)*E(48) que dio lugar a números > 1
para las actividades apoptóticas/necróticas de los compuestos y a
números < 1 para las actividades proliferativas de los
compuestos. Los controles (sin tratar) muestran valores similares a
1. Los compuestos que producen valores Q > 2 se consideran
relevantes en términos de actividad apoptótica/necrótica y se
prueban posteriormente en la configuración de cribado
secundaria.
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Ejemplo
10
Todas las manipulaciones se realizaron bajo
condiciones estériles. Los ensayos se realizaron en el caso de las
células adherentes en placas de cultivo de fondo plano de 24
pocillos disponibles comercialmente (Greiner, Alemania) y en el
caso de células en suspensión en tubos de polipropileno de 1,4 ml
(tubos P) (Matrix, UK), respectivamente.
Células de prueba adherentes: 2*10^{4}-
4*10^{4} de células transfectadas de EGFP en 0,5 ml de medio
completo se plaquearon 24 h antes del tratamiento. A t = 0 se
retiró el medio y se añadió 450 ml de nuevo medio completo.
Posteriormente, se añadió 50 ml de medio completo que contiene el
compuesto prueba en un máximo de un 5% de DMSO resultando en
concentraciones finales de 20 mM, 10 mM, 3 mM,1 mM y 0,3 mM de los
compuestos prueba, respectivamente. Tras 48 h de incubación las
células se recogieron y se analizaron con un dispositivo de escaneo
de células activadas por fluorescencia (FACSCalibur^{TM}, BD
Biosciences) de acuerdo con los procedimientos estándar.
Células en suspensión: se pipetearon 10^{5}
células de prueba en 450 ml de medio completo en tubos P. Se
añadieron inmediatamente 50 ml de medio completo que contenía los
compuestos (ver células adherentes). Tras 48 h de incubación las
células prueba se analizaron directamente en un
FACSCalibur^{TM}.
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Ejemplo
11
Monitorizando la actividad de fluorescencia de
EGFP en FL1 en un FACSCalibur^{TM}, es posible de distinguir
entre células proliferativas, células apoptóticas y células
necróticas dentro de la misma población celular. Las células
proliferativas muestran una alta actividad fluorescente GFP, la
población apoptótica muestra una actividad fluorescente intermedia
mientras que las células necróticas muestran un actividad
fluorescente residual comparable con las células transfectadas
control. Dentro del CellQuest Software (BD Biosciences) se definen
tres regiones en el histograma: M1 que comprende las células
proliferativas, M2 que comprende la población de células
apoptóticas y M3 que comprende la población de células necróticas.
Se expresa como lectura la abundancia relativa de las células
pertenecientes a M1, M2 o M3. Los compuestos que inducen valores M2
> 50% y valores M3 < 30% se consideran relevantes y se
prueban a fondo y se caracterizan en la configuración
terciaria/avanzada.
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Ejemplo
12
Este ensayo se realizó en placas de cultivo de
tejidos de 96 pocillos. Se sembró un número adecuado de células
(células adherentes: 3-5*10^{3}, células en
suspensión: 8-10*10^{3}) en 80 ml de medio
completo. Las células adherentes se incubaron durante 24 h para una
correcta expansión antes de la adición de los compuestos prueba
mientras que las células en suspensión se trataron inmediatamente
con los compuestos prueba después del sembrado. Los compuestos
prueba se añadieron en 20 \mul de medio completo que contiene un
máximo de 5% de DMSO. Las concentraciones finales del compuesto en
los ensayos están en el rango de 0,001 \muM -10 \muM. Tras 24 h
o 48 h de incubación en condiciones de cultivo, se añadió 10 \mul
de medio con tinción de Hoechst 33342 (Sigma
B-2261) a 2-5 \mug/ml a cada
pocillo. Las placas de ensayo se incubaron entonces durante 30
minutos más y posteriormente se analizaron con un microscopio de
fluorescencia invertido estándar. La lectura permite la
determinación de la fracción de núcleos apoptóticos así como otros
criterios morfológicos específicos de la apoptosis como función del
tratamiento. Los resultados se indican en la Tabla 3. Las
puntuaciones A, B, C y D se explican al final de la Tabla.
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El ensayo se realizó en placas de cultivos de
tejido de 96 pocillos. Las células (rango :
1,5*10^{3}-10^{4}) se sembraron en 80 ml de
medio completo 24 h antes del tratamiento con el compuesto. Los
compuestos prueba se añadieron en 20 \mul de medio completo que
contiene un máx. de 5% de DMSO. Las concentraciones finales del
compuesto en los ensayos están en el rango de 0,001 \muM -10
\muM. Las placas de ensayo se incubaron durante 72 h en
condiciones de cultivo. El reactivo MTS se preparó de acuerdo con el
protocolo del fabricante (Promega G1111). Se añadieron 20 ml de
reactivo MTS a cada pocillo; las placas de ensayo se centrifugaron
rápidamente y se incubaron durante otras 3 h en condiciones de
cultivo. Posteriormente, las placas se agitaron un momento y se
midió la absorción con un lector de microplacas a 492 nm. Los
valores de CI50 se determinaron mediante el análisis gráfico y se
indicaron en la Tabla 4. Las puntuaciones A, B, C y D se explican al
final de la Tabla.
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Se sembraron de 1 - 2*10^{5} células en placas
de cultivo de tejidos de 24 pocillos y se incubaron durante 24 h
antes de la adición del compuesto. Los compuestos se añadieron
durante 24 h en una concentración final de 3 \muM o 10 \muM.
Las células adherentes se recogieron mediante tripsinización. Las
suspensiones celulares se fijaron añadiendo 2 partes de etanol al
100% enfriado con hielo mientras se aplicaba al vórtex. Se
almacenaron las muestras durante > 2 h a -20ºC. Posteriormente
las células se lavaron con PBS una vez y se resuspendieron en 250
ml de PBS que contenía 50 \mug/ml de IP (Calbiochem # 537059),
después las muestras se incubaron a 37ºC durante 30 minutos y
posteriormente se analizaron en un FACSCalibur^{TM} para
monitorizar la actividad fluorescente lineal de IP sobre FL2. La
lectura permite la detección de una posible influencia directa o
indirecta de los compuestos probados sobre el ciclo celular. Todos
los compuestos activos de fórmula (I) y fórmula (II) secuestra la
población celular en la fase G2M. En este ensayo, los compuestos
mostraron una actividad a concentraciones tan bajas como 20 nM.
Este ensayo se realizó en placas de cultivo de
tejidos de 96 pocillos. Se sembró un número apropiado de células
(células adherentes: 3-5*10^{3}, células en
suspensión: 8-10*10^{3}) en 80 ml de medio
completo. Las células adherentes se incubaron durante 24 h para una
correcta expansión antes de la adición de los compuestos prueba
mientras que las células en suspensión se trataron inmediatamente
con los compuestos prueba después del sembrado. Los compuestos
prueba se añadieron en 20 \mul de medio completo que contiene un
máximo de 5% de DMSO. Las concentraciones finales del compuesto en
los ensayos están en el rango de 0,001 \muM -10 \muM. Tras 24 h
o 48 h de incubación en condiciones de cultivo, se añadió a cada
pocillo 10 \mul de medio que contiene JC-1
(Molecular Probes, T-3168) a 2-5
\mug/ml. Las placas de ensayo se incubaron durante 30 minutos
adicionales y se analizaron posteriormente con un microscopio de
fluorescencia invertido estándar utilizando los filtros FITC y
TRITC. Las células con un potencial de membrana mitocondrial intacto
(pmm) muestra una tinción naranja (visualizada con el filtro TRITC)
mientras que las células con un pmm perturbado o nulo demostraron
una tinción verde (visualizado con el filtro FITC). La lectura
permite la determinación de la fracción de células que muestran una
disipación del potencial de la membrana mitocondrial indicando
fuertemente una muerte celular apoptótica como una función del
tratamiento. Los resultados se indican en la Tabla 5. Las
puntuaciones A, B, C y D se explican al final de la Tabla.
\vskip1.000000\baselineskip
Se sembró un número adecuado de células
(100-150 células, dependiendo del tipo de célula) en
1 ml de medio completo en placas de 6 pocillos y se dejó que se
adhirieran durante 48 h. Los compuestos se añadieron tras 48 h en
una solución de 500 ml. Las concentraciones están en el rango de
0,001 \muM-3 \muM. Las placas control
recibieron el mismo volumen de medio que contenía la cantidad
apropiada de DMSO. Las placas se incubaron durante
5-7 días en condiciones de cultivo celular y
posteriormente se contó el crecimiento de colonias (que contenían
más de 30 células) utilizando un microscopio.
Claims (10)
1. Compuestos de fórmula (II)
en los que el anillo A se
selecciona de entre los anillos de fórmula (A^{1}) y
(A^{4})
W representa CR^{7};
X representa CR^{5};
Y representa O;
R^{0} es OCR^{2}R^{3}R^{4};
R^{x} es -(C=O)R^{1} o ciano;
R' es hidrógeno, OR^{14} o NHR^{15};
R^{2} es
alquilo-C_{1}-C_{7},
halo-alquilo-C_{1}-C_{4},
hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
halo-alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
aciloxi-alquilo-C_{1}-C_{4};
cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4},
heterociclil-alquilo-C_{1}-C_{4},
fenil-alquilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido,
heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido,
alquenilo-C_{1}-C_{7}
opcionalmente sustituido,
alquinilo-C_{1}-C_{7}
opcionalmente sustituido,
cicloalquilo-C_{3}-C_{7},
fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente
sustituido, halógeno, ciano, carboxi,
alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4};
R^{3} y R^{4}, independientemente el uno del
otro, son hidrógeno, flúor o
alquilo-C_{1}-C_{4};
R^{5} y R^{6} independientemente el uno del
otro, representan hidrógeno,
alquilo-C_{1}-C_{4},
halo-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
halo-alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
alquenilo-C_{1}-C_{7}
opcionalmente sustituido,
alquinilo-C_{1}-C_{7}
opcionalmente sustituido, arilo, heteroarilo,
alcoxi-C_{1}-C_{4},
halo-alcoxi-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4},
alqueniloxi-C_{1}-C_{7},
alquiniloxi-C_{1}-C_{7},
alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4},
fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, carboxi,
alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-carbonilo-C_{1}-C_{4};
aminocarbonilo en el que el amino está no sustituido o sustituido
por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre
alquilo-C_{1}-C_{4},
cicloalquilo-C_{3}-C_{7},
cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4},
hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
fenilo opcionalmente sustituido,
fenil-alquilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y
heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes sobre
el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; ciano,
halógeno o nitro;
o R^{5} y R^{6} junto con los átomos del
anillo fenilo o piridina forman un anillo carbocíclico o
heterocíclico aromático o alifático de 5 o 6 miembros;
R^{7} representa hidrógeno,
alquilo-C_{1}-C_{4},
halo-alquilo-C_{1}-C_{4},
hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
ariloxi-alquilo-C_{1}-C_{4},
heteroariloxi-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4};
amino-alquilo-C_{1}-C_{7}
en el que el amino está no sustituido o sustituido por uno o dos
sustituyentes seleccionados de entre
alquilo-C_{1}-C_{4},
hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4},
amino-alquilo-C_{1}-C_{4},
alquilcarbonilo-C_{1}-C_{7},
alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{7},
amino-alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{7},
alcoxi-C_{1}-C_{7}-alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{7}
y aminocarbonilo;
alquenilo-C_{1}-C_{7}
opcionalmente sustituido,
alquinilo-C_{1}-C_{7}
opcionalmente sustituido,
cicloalquilo-C_{3}-C_{7},
cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4};
arilo, heteroarilo,
aril-alquilo-C_{1}-C_{7}
o
heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{7},
en el que el arilo o heteroarilo están no sustituidos o sustituidos
por hasta tres sustituyentes seleccionados de entre
alquilo-C_{1}-C_{4},
halo-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}, halógeno,
amino, ciano y nitro; hidroxi,
alcoxi-C_{1}-C_{4},
haloalcoxi-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4},
cicloalquiloxi-C_{3}-C_{7},
cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alcoxi-C_{1}-C_{4},
ariloxi, arilo
alcoxi-C_{1}-C_{4},
heteroariloxi,
heteroaril-alcoxi-C_{1}-C_{4},
alqueniloxi-C_{1}-C_{7},
alquiniloxi-C_{1}-C_{7},
alquilmercapto-C_{1}-C_{7},
alquilsulfinilo-C_{1}-C_{7},
haloalquil-sulfinilo-C_{1}-C_{4},
alquilsulfonilo-C_{1}-C_{7},
arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, aminosulfonilo en el que el
amino está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes
seleccionados de entre
alquilo-C_{1}-C_{4},
cicloalquilo-C_{3}-C_{7},
cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4},
hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
fenilo opcionalmente sustituido,
fenil-alquilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y
heteroaril-alquilo opcionalmente sustituido, o en
el que los dos sustituyentes sobre el nitrógeno forman junto con el
nitrógeno un heterociclilo; amino opcionalmente sustituido por uno
o dos sustituyentes seleccionados de entre
alquilo-C_{1}-C_{4},
cicloalquilo-C_{3}-C_{7},
cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4},
hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
di-alquilamino-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
fenilo opcionalmente sustituido,
fenil-alquilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido,
heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido,
alquilcarbonilo-C_{1}-C_{7},
alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{7} o
aminocarbonilo, y en el que el
alquilo-C_{1}-C_{7} o
alquilo-C_{1}-C_{4} en cada
caso puede estar sustituido por halógeno,
alcoxi-C_{1}-C_{4}, arilo,
heteroarilo o amino opcionalmente sustituido, o en el que los dos
sustituyentes sobre el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un
heterociclilo;
alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4},
halo-alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4},
fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, carboxi,
alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4};
aminocarbonilo en el que el amino está no sustituido o sustituido
por un sustituyente seleccionado de entre
alquilo-C_{1}-C_{4},
cicloalquilo-C_{3}-C_{7},
cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4},
hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
fenilo opcionalmente sustituido,
fenil-alquilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y
heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes sobre
el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; ciano,
halógeno o nitro;
o R^{6} y R^{7} junto con los átomos del
anillo fenilo o piridina forman un anillo carbocíclico o
heterocíclico aromático o alifático de 5 o 6 miembros;
R^{8} representa hidrógeno,
alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4} o halógeno;
con la excepción que, si R^{5} es bromo, R^{8} no puede ser
flúor;
o R^{7} y R^{8} junto con los átomos del
anillo fenilo o piridina forman un anillo carbocíclico o
heterocíclico aromático o alifático de 5 o 6 miembros;
R^{9}, R^{11} y R^{12}, independientemente
el uno del otro, representan hidrógeno,
alquilo-C_{1}-C_{4},
halo-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
halo-alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
alquenilo-C_{1}-C_{7}
opcionalmente sustituido,
alquinilo-C_{1}-C_{7}
opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido,
heteroarilo opcionalmente sustituido,
alcoxi-C_{1}-C_{4},
haloalcoxi-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4},
alqueniloxi-C_{1}-C_{7},
ariloxi, heteroariloxi,
alquilmercapto-C_{1}-C_{7},
alquilsulfinilo-C_{1}-C_{7},
halo-alquilsulfinilo-C_{1}-C_{4},
alquilsulfonilo-C_{1}-C_{7},
arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo,
alquilamino-C_{1}-C_{4},
alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4},
fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, carboxi,
alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4};
aminocarbonilo en el que el amino está no sustituido o sustituido
por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre
alquilo-C_{1}-C_{4},
cicloalquilo-C_{3}-C_{7},
cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4},
hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
fenilo opcionalmente sustituido,
fenil-alquilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y
heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes sobre
el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; ciano,
halógeno o nitro;
R^{10} representa hidrógeno,
alquilo-C^{1}-C^{4},
halo-alquilo-C^{1}-C^{4},
hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
ariloxi-alquilo-C_{1}-C_{4},
heteroariloxi-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4};
amino-alquilo-C_{1}-C_{7}
en el que el amino está no sustituido o sustituido por uno o dos
sustituyentes seleccionados de entre
alquilo-C_{1}-C_{4},
hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4},
amino-alquilo-C_{1}-C_{4},
alquilcarbonilo-C_{1}-C_{7},
alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{7},
amino-alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{7},
alcoxi-C_{1}-C_{7}-alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{7}
y aminocarbonilo, o en el que los dos sustituyentes sobre el
nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo;
alquenilo-C_{1}-C_{7}
opcionalmente sustituido,
alquinilo-C_{1}-C_{7}
opcionalmente sustituido,
cicloalquilo-C_{3}-C_{7},
cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4},
arilo, heteroarilo;
aril-alquilo-C_{1}-C_{7}
o
heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{7},
en el que el arilo o heteroarilo están no sustituidos o sustituidos
por hasta tres sustituyentes seleccionados de entre
alquilo-C_{1}-C_{4},
halo-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}, halógeno,
amino, ciano y nitro; hidroxi,
alcoxi-C_{1}-C_{4},
haloalcoxi-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4},
cicloalquiloxi-C_{3}-C_{7},
cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alcoxi-C_{1}-C_{4},
ariloxi,
aril-alcoxi-C_{1}-C_{4},
heteroariloxi,
heteroaril-alcoxi-C_{1}-C_{4},
alqueniloxi-C_{1}-C_{7},
alquiniloxi-C_{1}-C_{7},
formiloxi,
alquilcarboniloxi-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilcarboniloxi-C_{1}-C_{4},
aril-alquilcarboniloxi-C_{1}-C_{4};
OPO(OR)_{2} en el que los sustituyentes R,
independientemente el uno del otro, representan hidrógeno,
alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}
o
aril-alquilo-C_{1}-C_{4};
alquilmercapto-C_{1}-C_{7},
alquilsulfinilo-C_{1}-C_{7},
halo-alquilsulfinilo-C_{1}-C_{4},
alquilsulfonilo-C_{1}-C_{7},
arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo; aminosulfonilo en el que el
amino está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes
seleccionados de entre
alquilo-C_{1}-C_{4},
cicloalquilo-C_{3}-C_{7},
cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4},
hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
fenilo opcionalmente sustituido,
fenil-alquilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y
heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes sobre el
nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; amino
opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados
de entre alquilo-C_{1}-C_{4},
cicloalquilo-C_{3}-C_{7},
cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4},
hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
di-alquilamino-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
fenilo opcionalmente sustituido,
fenil-alquilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido,
heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido,
alquilcarbonilo-C_{1}-C_{7},
alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{7} o
aminocarbonilo, y en el que el
alquilo-C_{1}-C_{7} o
alquilo-C_{1}-C_{4} en cada
caso puede estar sustituido por halógeno,
alcoxi-C_{1}-C_{4}, arilo,
heteroarilo o amino opcionalmente sustituido, o en el que los dos
sustituyentes sobre el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un
heterociclilo; formilo,
alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4},
halo-alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{7}-alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4},
aril-alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4},
fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, carboxi,
alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4};
aminocarbonilo en el que el amino uno o dos sustituyentes
seleccionados de entre
alquilo-C_{1}-C_{4},
cicloalquilo-C_{3}-C_{7},
cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4},
hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
fenilo opcionalmente sustituido,
fenil-alquilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y
heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes sobre
el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; ciano,
halógeno o nitro;
o sustituyentes adyacentes R^{9} y R^{10}, o
R^{10} y R^{11}, o R^{11} y R^{12} junto con los átomos del
anillo fenilo o piridina forman un anillo carbocíclico o
heterocíclico aromático o alifático de 5 o 6 miembros;
R^{14} representa hidrógeno,
alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4},
fenil-alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido
heteroaril-alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4},
fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, heteroarilcarbonilo
opcionalmente sustituido,
alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4},
fenil-alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido; o aminocarbonilo,
amino-alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4}
o
amino-alcoxi-carbonilo-C_{1}-C_{4},
en el que el amino puede estar sustituido por uno o dos
sustituyentes seleccionados de entre
alquilo-C_{1}-C_{4},
cicloalquilo-C_{3}-C_{7},
cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4},
hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
fenilo opcionalmente sustituido,
fenil-alquilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y
opcionalmente sustituido
heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{4},
o en el que los dos sustituyentes sobre el nitrógeno forman junto
con el nitrógeno un heterociclilo;
R^{15} representa hidrógeno,
alquilo-C_{1}-C_{4},
alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4} o
alquilsulfonilo-C_{1}-C_{4} en
el que alquilo-C_{1}-C_{4} puede
estar sustituido por hidroxi,
alcoxi-C_{1}-C_{4} o halógeno;
alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4} o
aminocarbonilo;
y sales de los mismos;
y en el que, si no se define de otra manera,
acilo designa
alquilcarbonilo-C_{1}-C_{7},
cicloalquilcarbonilo-C_{3}-C_{7},
arilcarbonilo,
aril-alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4}
o heteroarilcarbonilo;
arilo es fenilo, 1-naftilo,
2-naftilo, indanilo, dihidro- o tetrahidronaftilo, y
en fenilo o arilo opcionalmente sustituido, los sustituyentes son
alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4},
metilenedioxi,
halo-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
halo o nitro;
heteroarilo representa pirrolilo, tienilo,
furilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo,
oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo,
piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, bencimidazolilo,
benzofurilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, o purinilo,
y en heteroarilo opcionalmente sustituido, los sustituyentes son
alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4},
amino, opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes
seleccionados de entre
alquilo-C_{1}-C_{4},
alquenilo-C_{1}-C_{4} y
alquilcarbonilo-C_{1}-C_{7},
halo-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
halo o nitro;
en alquenilo o alquinilo opcionalmente
sustituido, los sustituyentes son
alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}, halo,
di-alquilamino-C_{1}-C_{4}
o acilamino;
heterociclilo designa pirrolidinilo,
oxazolidinilo, tiazolidinilo, piperidinilo,
3,4-dehidropiperidinilo, morfolinilo, piperazinilo,
dioxolanilo, o tetrahidropiranilo, en el que un átomo de nitrógeno
del anillo puede estar opcionalmente sustituido por
alquilo-C_{1}-C_{4},
amino-alquilo-C_{1}-C_{4},
arilo,
aril-alquilo-C_{1}-C_{4}
o acilo, y un átomo de carbono del anillo puede estar opcionalmente
sustituido por
alquilo-C_{1}-C_{4},
amino-alquilo-C_{1}-C_{4},
arilo,
aril-alquilo-C_{1}-C_{4},
heteroarilo, alcoxi-C_{1}-C_{4},
hidroxi o oxo;
un anillo alifático heterocíclico o carbocíclico
de 5 o 6 miembros formado por dos sustituyentes adyacentes sobre un
anillo arilo o heteroarilo junto con al átomo de carbono al que
están unidos es ciclopentano, ciclohexano, tales anillos en el que
uno o dos átomos de carbono están sustituidos por oxígeno, o tales
anillos en el que un átomo de carbono está sustituido por oxígeno y
otro por nitrógeno, y está además opcionalmente sustituido por
alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4} o
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4};
y
un anillo aromático heterocíclico o carbocíclico
de 5 o 6 miembros formado por dos sustituyentes adyacentes sobre un
anillo arilo o heteroarilo junto con al átomo de carbono al que
están unidos es fenilo o piridilo, pirrolilo, furanilo, tienilo,
pirimidinilo o pirazinilo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Los compuestos de la reivindicación 1 de
fórmula (II) en el que
el anillo A se selecciona de entre los anillos
de fórmula (A^{1}) y (A^{4});
W representa CR^{7};
X representa CR^{5};
Y representa O;
R^{0} es OR^{2}R^{3}R^{4};
R^{x} es -(C=O)R^{1} o ciano;
R' es hidrógeno o OR^{14};
R^{2} es
alquilo-C_{1}-C_{7},
halo-alquilo-C_{1}-C_{4},
hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
halo-alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
aciloxi-alquilo-C_{1}-C_{4},
alquenilo-C_{1}-C_{7}
opcionalmente sustituido,
alquinilo-C_{1}-C_{7}
opcionalmente sustituido,
cicloalquilo-C_{3}-C_{7}, fenilo
opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido,
halógeno, o ciano;
R^{3} y R^{4}, independientemente el uno del
otro, son hidrógeno, flúor o
alquilo-C_{1}-C_{4};
R^{5} y R^{6} independientemente el uno del
otro, representan hidrógeno,
alquilo-C_{1}-C_{4},
halo-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
halo-alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
alquenilo-C_{1}-C_{7}
opcionalmente sustituido,
alquinilo-C_{1}-C_{7}
opcionalmente sustituido, arilo, heteroarilo,
alcoxi-C_{1}-C_{4},
haloalcoxi-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4},
alqueniloxi-C_{1}-C_{7},
alquiniloxi-C_{1}-C_{7},
alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4},
fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, carboxi,
alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4};
aminocarbonilo en el que el amino está no sustituido o sustituido
por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre
alquilo-C_{1}-C_{4},
cicloalquilo-C_{3}-C_{7},
cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4},
hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
fenilo opcionalmente sustituido,
fenil-alquilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y
heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes sobre
el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; ciano,
halógeno o nitro;
o R^{5} y R^{6} junto con los átomos del
anillo fenilo o piridina forman un anillo carbocíclico o
heterocíclico aromático o alifático de 5 o 6 miembros;
R^{7} representa hidrógeno,
alquilo-C_{1}-C_{4},
halo-alquilo-C_{1}-C_{4},
hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
ariloxi-alquilo-C_{1}-C_{4},
heteroariloxi-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4};
amino-alquilo-C_{1}-C_{7}
en el que el amino está no sustituido o sustituido por uno o dos
sustituyentes seleccionados de entre
alquilo-C_{1}-C_{4},
hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4},
amino-alquilo-C_{1}-C_{4},
alquilcarbonilo-C_{1}-C_{7},
alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{7},
amino-alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{7},
alcoxi-C_{1}-C_{7}-alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{7}
y aminocarbonilo;
alquenilo-C_{1}-C_{7}
opcionalmente sustituido,
alquinilo-C_{1}-C_{7}
opcionalmente sustituido,
cicloalquilo-C_{3}-C_{7},
cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4};
arilo, heteroarilo,
aril-alquilo-C_{1}-C_{7}
o
heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{7},
en el que el arilo o heteroarilo están no sustituidos o sustituidos
por hasta tres sustituyentes seleccionados de entre
alquilo-C_{1}-C_{4},
halo-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}, halógeno,
amino, ciano y nitro;
alcoxi-C_{1}-C_{4},
haloalcoxi-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4},
cicloalquiloxi-C_{3}-C_{7},
cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alcoxi-C_{1}-C_{4},
ariloxi,
aril-alcoxi-C_{1}-C_{4},
heteroariloxi,
heteroaril-alcoxi-C_{1}-C_{4},
alqueniloxi-C_{1}-C_{7},
alquiniloxi-C_{1}-C_{7},
alquilmercapto-C_{1}-C_{7},
alquilsulfinilo-C_{1}-C_{7},
halo-alquilsulfinilo-C_{1}-C_{4},
alquilsulfonilo-C_{1}-C_{7},
arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, aminosulfonilo en el que el
amino está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes
seleccionados de entre
alquilo-C_{1}-C_{4},
cicloalquilo-C_{3}-C_{7},
cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4},
hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
fenilo opcionalmente sustituido,
fenil-alquilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y
heteroaril-alquilo opcionalmente sustituido, o en
el que los dos sustituyentes sobre el nitrógeno forman junto con el
nitrógeno un heterociclilo; amino opcionalmente sustituido por uno
o dos sustituyentes seleccionados de entre
alquilo-C_{1}-C_{4},
cicloalquilo-C_{3}-C_{7},
cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4},
hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
di-alquilamino-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
fenilo opcionalmente sustituido,
fenil-alquilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido,
heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido,
alquilcarbonilo-C_{1}-C_{7},
alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{7} o
aminocarbonilo, y en el que el
alquilo-C_{1}-C_{7} o
alquilo-C_{1}-C_{4} en cada
caso puede estar sustituido por halógeno,
alcoxi-C_{1}-C_{4}, arilo,
heteroarilo o amino opcionalmente sustituido, o en el que los dos
sustituyentes sobre el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un
heterociclilo;
alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4},
halo-alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4},
fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, carboxi,
alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4};
aminocarbonilo en el que el amino está no sustituido o sustituido
por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre
alquilo-C_{1}-C_{4},
cicloalquilo-C_{3}-C_{7},
cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4},
hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
fenilo opcionalmente sustituido,
fenil-alquilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y
heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes sobre
el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; ciano,
halógeno o nitro;
o R^{6} y R^{7} junto con los átomos del
anillo fenilo o piridina forman un anillo carbocíclico o
heterocíclico aromático o alifático de 5 o 6 miembros;
R^{8} representa hidrógeno,
alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4} o halógeno;
con la excepción que, si R5 es bromo, R^{8} no puede ser
fluoro;
o R^{7} y R^{8} junto con los átomos del
anillo fenilo o piridina forman un anillo carbocíclico o
heterocíclico aromático o alifático de 5 o 6 miembros;
R^{9}, R^{11} y R^{12}, independientemente
el uno del otro, representan hidrógeno,
alquilo-C_{1}-C_{4},
halo-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
halo-alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
alquenilo-C_{1}-C_{7}
opcionalmente sustituido,
alquinilo-C_{1}-C_{7}
opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido,
heteroarilo opcionalmente sustituido,
alcoxi-C_{1}-C_{4},
haloalcoxi-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4},
alqueniloxi-C_{1}-C_{7},
ariloxi, heteroariloxi,
alquilmercapto-C_{1}-C_{7},
alquilsulfinilo-C_{1}-C_{7},
haloalquil-sulfinilo-C_{1}-C_{4},
alquilsulfonilo-C_{1}-C_{7},
arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo,
alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4},
fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, carboxi,
alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-
alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4};
aminocarbonilo en el que el amino está no sustituido o sustituido
por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre
alquilo-C_{1}-C_{4},
cicloalquilo-C_{3}-C_{7},
Cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4},
hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
fenilo opcionalmente sustituido,
fenil-alquilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y
heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes sobre
el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; ciano,
halógeno o nitro;
R^{10} representa hidrógeno,
alquilo-C_{1}-C_{4},
halo-alquilo-C_{1}-C_{4},
hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
ariloxi-alquilo-C_{1}-C_{4},
heteroariloxi-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4};
amino-alquilo-C_{1}-C_{7}
en el que el amino está no sustituido o sustituido por uno o dos
sustituyentes seleccionados de entre
alquilo-C_{1}-C_{4},
hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4},
amino-alquilo-C_{1}-C_{4},
alquilcarbonilo-C_{1}-C_{7},
alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{7},
amino-alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{7},
alcoxi-C_{1}-C_{7}-alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{7}
y aminocarbonilo,
alquenilo-C_{1}-C_{7}
opcionalmente sustituido,
alquinilo-C_{1}-C_{7}
opcionalmente sustituido,
cicloalquilo-C_{3}-C_{7},
cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4},
arilo, heteroarilo;
aril-alquilo-C_{1}-C_{7}
o
heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{7},
en el que el arilo o heteroarilo están no sustituidos o sustituidos
por hasta tres sustituyentes seleccionados de entre
alquilo-C_{1}-C_{4},
halo-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}, halógeno,
amino, ciano y nitro;
alcoxi-C_{1}-C_{4},
haloalcoxi-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4},
cicloalquiloxi-C_{3}-C_{7},
cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alcoxi-C_{1}-C_{4},
ariloxi,
aril-alcoxi-C_{1}-C_{4},
heteroariloxi,
heteroaril-alcoxi-C_{1}-C_{4},
alqueniloxi-C_{1}-C_{7},
alquiniloxi-C_{1}-C_{7},
alquilmercapto-C_{1}-C_{7},
alquilsulfinilo-C_{1}-C_{7},
halo-alquilsulfinilo-C_{1}-C_{4},
alquilsulfonilo-C_{1}-C_{7},
arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo; aminosulfonilo en el que el
amino está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes
seleccionados de entre
alquilo-C_{1}-C_{4},
cicloalquilo-C_{3}-C_{7},
cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4},
hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
fenilo opcionalmente sustituido,
fenil-alquilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y
heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes sobre
el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; amino
opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados
de entre alquilo-C_{1}-C_{4},
cicloalquilo-C_{3}-C_{7},
cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4},
hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
di-alquilamino-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
fenilo opcionalmente sustituido,
fenil-alquilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido,
heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido,
alquilcarbonilo-C_{1}-C_{7},
alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{7} o
aminocarbonilo, y en el que el
alquilo-C_{1}-C_{7} o
alquilo-C_{1}-C_{4} en cada
caso puede estar sustituido por halógeno,
alcoxi-C_{1}-C_{4}, arilo,
heteroarilo o amino opcionalmente sustituido, o en el que los dos
sustituyentes sobre el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un
heterociclilo;
alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4},
halo-alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4},
fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, carboxi,
alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4};
aminocarbonilo en el que el amino está no sustituido o sustituido
por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre
alquilo-C_{1}-C_{4},
cicloalquilo-C_{3}-C_{7},
cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4},
hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
fenilo opcionalmente sustituido,
fenil-alquilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y
heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes sobre
el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; ciano,
halógeno o nitro;
o sustituyentes adyacentes R^{9} y R^{10}, o
R^{10} y R^{11}, o R^{11} y R^{12} junto con los átomos del
anillo fenilo o piridina forman un anillo carbocíclico o
heterocíclico aromático o alifático de 5 o 6 miembros;
R^{14} representa hidrógeno,
alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4},
fenil-alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido,
heteroaril-alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido,
heteroarilcarbonilo opcionalmente sustituido,
alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4},
fenil-alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido; o aminocarbonilo,
amino-alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4}
o
amino-alcoxi-carbonilo-C_{1}-C_{4},
en el que el amino puede estar sustituido por uno o dos
sustituyentes seleccionados de entre
alquilo-C_{1}-C_{4},
cicloalquilo-C_{3}-C_{7},
cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4},
hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
fenilo opcionalmente sustituido,
fenil-alquilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y
heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes sobre
el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo;
y sales de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Los compuestos de la reivindicación 1 de
fórmula (II) en el que
el anillo A se selecciona de entre los anillos
de fórmula (A^{1}) y (A^{4});
W representa CR^{7};
X representa CR^{5};
Y representa O;
R^{0} es OR^{2}R^{3}R^{4};
R^{x} es -(C=O)R^{1} o ciano;
R^{1} es hidrógeno o OR^{14};
R^{2} es
alquilo-C_{1}-C_{4},
halo-alquilo-C_{1}-C_{4},
alquenilo-C_{1}-C_{7}
opcionalmente sustituido,
alquinilo-C_{1}-C_{7}
opcionalmente sustituido,
cicloalquilo-C_{3}-C_{7},
halógeno, o ciano;
R^{3} y R^{4}, independientemente el uno del
otro, son hidrógeno, flúor o
alquilo-C_{1}-C_{4};
R^{5} y R^{6} independientemente el uno del
otro, representan hidrógeno,
alquilo-C_{1}-C_{4},
halo-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
halo-alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
alquenilo-C_{1}-C_{7}
opcionalmente sustituido,
alquinilo-C_{1}-C_{7}
opcionalmente sustituido, arilo, heteroarilo,
alcoxi-C_{1}-C_{4},
haloalcoxi-C_{1}-C_{4},alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4},
alqueniloxi-C_{1}-C_{7},
alquiniloxi-C_{1}-C_{7},
alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4},
fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, carboxi,
alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4};
aminocarbonilo en el que el amino está no sustituido o sustituido
por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre
alquilo-C_{1}-C_{4},
cicloalquilo-C_{3}-C_{7},
cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4},
hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
fenilo opcionalmente sustituido,
fenil-alquilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y
heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes sobre
el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; ciano,
halógeno o nitro;
R^{5} y R^{6} junto con los átomos del
anillo fenilo o piridina forman un anillo carbocíclico o
heterocíclico aromático o alifático de 5 o 6 miembros;
R^{7} representa hidrógeno,
alquilo-C_{1}-C_{4},
halo-alquilo-C_{1}-C_{4},
hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
ariloxi-alquilo-C_{1}-C_{4},
heteroariloxi-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4};
amino-alquilo-C_{1}-C_{7}
en el que el amino está no sustituido o sustituido por uno o dos
sustituyentes seleccionados de entre
alquilo-C_{1}-C_{4},
hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4},
amino-alquilo-C_{1}-C_{4},
alquilcarbonilo-C_{1}-C_{7},
alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{7},
amino-alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{7},
alcoxi-C_{1}-C_{7}-alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{7}
y aminocarbonilo;
alquenilo-C_{1}-C_{7}
opcionalmente sustituido,
alquinilo-C_{1}-C_{7}
opcionalmente sustituido,
cicloalquilo-C_{3}-C_{7},
cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4};
arilo, heteroarilo,
aril-alquilo-C_{1}-C_{7}
o
heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{7},
en el que el arilo o heteroarilo están no sustituidos o sustituidos
por hasta tres sustituyentes seleccionados de entre
alquilo-C_{1}-C_{4},
halo-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}, halógeno,
amino, ciano y nitro;
alcoxi-C_{1}-C_{4},
haloalcoxi-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4},
cicloalquiloxi-C_{3}-C_{7},
cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alcoxi-C_{1}-C_{4},
ariloxi,
aril-alcoxi-C_{1}-C_{4},
heteroariloxi,
heteroaril-alcoxi-C_{1}-C_{4},
alqueniloxi-C_{1}-C_{7},
alquiniloxi-C_{1}-C_{7},
alquilmercapto-C_{1}-C_{7},
alquilsulfinilo-C_{1}-C_{7},
halo-alquilsulfinilo-C_{1}-C_{4},
alquilsulfonilo-C_{1}-C_{7},
arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, aminosulfonilo en el que el
amino está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes
seleccionados de entre
alquilo-C_{1}-C_{4},
cicloalquilo-C_{3}-C_{7},
cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4},
hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
fenilo opcionalmente sustituido,
fenil-alquilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y
heteroaril-alquilo opcionalmente sustituido, o en
el que los dos sustituyentes sobre el nitrógeno forman junto con el
nitrógeno un heterociclilo; amino opcionalmente sustituido por uno
o dos sustituyentes seleccionados de entre
alquilo-C_{1}-C_{4},
cicloalquilo-C_{3}-C_{7},
cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4},
hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
di-alquilamino-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
fenilo opcionalmente sustituido,
fenil-alquilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido,
heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido,
alquilcarbonilo-C_{1}-C_{7},
alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{7} o
aminocarbonilo, y en el que el
alquilo-C_{1}-C_{7} o
alquilo-C_{1}-C_{4} en cada
caso puede estar sustituido por halógeno,
alcoxi-C_{1}-C_{4}, arilo,
heteroarilo o amino opcionalmente sustituido, o en el que los dos
sustituyentes sobre el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un
heterociclilo;
alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4},
halo-alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4},
fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, carboxi,
alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4};
aminocarbonilo en el que el amino está no sustituido o sustituido
por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre
alquilo-C_{1}-C_{4},
cicloalquilo-C_{3}-C_{7},
cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4},
hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
fenilo opcionalmente sustituido,
fenil-alquilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y
heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes sobre
el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; ciano,
halógeno o nitro;
o R^{6} y R^{7} junto con los átomos del
anillo fenilo o piridina forman un anillo carbocíclico o
heterocíclico aromático o alifático de 5 o 6 miembros;
R^{8} representa hidrógeno,
alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4} o
halógeno;
o R^{7} y R^{8} junto con los átomos del
anillo fenilo o piridina forman un anillo carbocíclico o
heterocíclico aromático o alifático de 5 o 6 miembros;
R^{9}, R^{11} y R^{12}, independientemente
el uno del otro, representan hidrógeno,
alquilo-C_{1}-C_{4},
halo-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
halo-alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
alquenilo-C_{1}-C_{7}
opcionalmente sustituido,
alquinilo-C_{1}-C_{7}
opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido,
heteroarilo opcionalmente sustituido,
alcoxi-C_{1}-C_{4},
haloalcoxi-C1-C4,
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4},
alqueniloxi-C_{1}-C_{7},
ariloxi, heteroariloxi,
alquilmercapto-C_{1}-C_{7},
alquilsulfinilo-C_{1}-C_{7},
haloalquil-sulfinilo-C_{1}-C_{4},
alquilsulfonilo-C_{1}-C_{7},
arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo,
alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4},
fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, carboxi,
alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4};
aminocarbonilo en el que el amino está no sustituido o sustituido
por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre
alquilo-C_{1}-C_{4},
cicloalquilo-C_{3}-C_{7},
cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4},
hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
fenilo opcionalmente sustituido,
fenil-alquilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y
heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes sobre
el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; ciano,
halógeno o nitro;
R^{10} representa hidrógeno,
alquilo-C_{1}-C_{4},
halo-alquilo-C_{1}-C_{4},
hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
ariloxi-alquilo-C_{1}-C_{4},
heteroariloxi-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4};
amino-alquilo-C_{1}-C_{7}
en el que el amino está no sustituido o sustituido por uno o dos
sustituyentes seleccionados de entre
alquilo-C_{1}-C_{4},
hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4},
amino-alquilo-C_{1}-C_{4},
alquilcarbonilo-C_{1}-C_{7},
alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{7},
amino-alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{7},
alcoxi-C_{1}-C_{7}-alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{7}
y aminocarbonilo,
alquenilo-C_{1}-C_{7}
opcionalmente sustituido,
alquinilo-C_{1}-C_{7}
opcionalmente sustituido,
cicloalquilo-C_{3}-C_{7},
cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4},
arilo, heteroarilo;
aril-alquilo-C_{1}-C_{7}
o
heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{7},
en el que el arilo o heteroarilo están no sustituidos o sustituidos
por hasta tres sustituyentes seleccionados de entre
alquilo-C_{1}-C_{4},
halo-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}, halógeno,
amino, ciano y nitro;
alcoxi-C_{1}-C_{4},
haloalcoxi-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4},
cicloalquiloxi-C_{3}-C_{7},
cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alcoxi-C_{1}-C_{4},
ariloxi,
aril-alcoxi-C_{1}-C_{4},
heteroariloxi,
heteroaril-alcoxi-C_{1}-C_{4},
alqueniloxi-C_{1}-C_{7},
alquiniloxi-C_{1}-C_{7},
alquilmercapto-C_{1}-C_{7},
alquilsulfinilo-C_{1}-C_{7},
halo-alquilsulfinilo-C_{1}-C_{4},
alquilsulfonilo-C_{1}-C_{7},
arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo; aminosulfonilo en el que el
amino está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes
seleccionados de entre
alquilo-C_{1}-C_{4},
cicloalquilo-C_{3}-C_{7},
cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4},
hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
fenilo opcionalmente sustituido,
fenil-alquilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y
heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes sobre
el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; amino
opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados
de entre alquilo-C_{1}-C_{4},
cicloalquilo-C_{3}-C_{7},
cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4},
hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
di-alquilamino-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
fenilo opcionalmente sustituido,
fenil-alquilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido,
heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido,
alquilcarbonilo-C_{1}-C_{7},
alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{7} o
aminocarbonilo, y en el que el
alquilo-C_{1}-C_{7} o
alquilo-C_{1}-C_{4} en cada
caso puede estar sustituido por halógeno,
alcoxi-C_{1}-C_{4}, arilo,
heteroarilo o amino opcionalmente sustituido, o en el que los dos
sustituyentes sobre el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un
heterociclilo;
alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4},
halo-alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4},
fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, carboxi,
alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4};
aminocarbonilo en el que el amino está no sustituido o sustituido
por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre
alquilo-C_{1}-C_{4},
cicloalquilo-C_{3}-C_{7},
cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4},
hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
fenilo opcionalmente sustituido,
fenil-alquilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y
heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes sobre
el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; ciano,
halógeno o nitro;
o sustituyentes adyacentes R^{9} y R^{10}, o
R^{10} y R^{11}, o R^{11} y R^{12} junto con los átomos del
anillo fenilo o piridina forman un anillo carbocíclico o
heterocíclico aromático o alifático de 5 o 6 miembros;
R^{14} representa hidrógeno,
alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4},
fenil-alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido,
heteroaril-alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido,
heteroarilcarbonilo opcionalmente sustituido,
alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4},
fenil-alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido; o aminocarbonilo,
amino-alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4}
o
amino-alcoxi-carbonilo-C_{1}-C_{4},
en el que el amino puede estar sustituido por uno o dos
sustituyentes seleccionados de entre
alquilo-C_{1}-C_{4},
cicloalquilo-C_{3}-C_{7},
cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4},
hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
fenilo opcionalmente sustituido,
fenil-alquilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y
heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes sobre
el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo;
y sales de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Los compuestos de la reivindicación 1 de
fórmula (II) en el que
el anillo A se selecciona de entre los anillos
de fórmula (A^{1}) y (A^{4});
W representa CR^{7};
X representa CR^{5};
Y representa O;
R^{0} es OR^{2}R^{3}R^{4};
R^{x} es -(C=O)R^{1} o ciano;
R^{1} es OR^{14};
R^{2} es
alquilo-C_{1}-C_{4},
halo-alquilo-C_{1}-C_{4},
alquenilo-C_{1}-C_{7}
opcionalmente sustituido,
alquinilo-C_{1}-C_{7}
opcionalmente sustituido,
cicloalquilo-C_{3}-C_{7},
halógeno, o ciano;
R^{3} y R^{4}, independientemente el uno del
otro, son hidrógeno, flúor o
alquilo-C_{1}-C_{4};
R^{5} y R^{6} independientemente el uno del
otro, representan hidrógeno,
alquilo-C_{1}-C_{4},
halo-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
halo-alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
alquenilo-C_{1}-C_{7}
opcionalmente sustituido,
alquinilo-C_{1}-C_{7}
opcionalmente sustituido, arilo, heteroarilo,
alcoxi-C_{1}-C_{4},
haloalcoxi-C_{1}-C_{4},alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4},
alqueniloxi-C_{1}-C_{7},
alquiniloxi-C_{1}-C_{7},
alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4}-C_{1}-C_{4},
fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, carboxi,
alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-carbonilo-C_{1}-C_{4};
aminocarbonilo en el que el amino está no sustituido o sustituido
por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre
alquilo-C_{1}-C_{4},
cicloalquilo-C_{3}-C_{7},
cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4},
hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
fenilo opcionalmente sustituido,
fenil-alquilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y
heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes sobre
el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; ciano,
halógeno o nitro;
o R^{5} y R^{6} junto con los átomos del
anillo fenilo o piridina forman un anillo carbocíclico o
heterocíclico aromático o alifático de 5 o 6 miembros;
R^{7} representa hidrógeno,
alquilo-C_{1}-C_{4},
halo-alquilo-C_{1}-C_{4},
hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
ariloxi-alquilo-C_{1}-C_{4},
heteroariloxi-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4};
amino-alquilo-C_{1}-C_{7}
en el que el amino está no sustituido o sustituido por uno o dos
sustituyentes seleccionados de entre
alquilo-C_{1}-C_{4},
hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4},
amino-alquilo-C_{1}-C_{4},
alquilcarbonilo-C_{1}-C_{7},
alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{7},
amino-alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{7},
alcoxi-C_{1}-C_{7}-alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{7}
y aminocarbonilo;
alquenilo-C_{1}-C_{7}
opcionalmente sustituido,
alquinilo-C_{1}-C_{7}
opcionalmente sustituido,
cicloalquilo-C_{3}-C_{7},
cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4};
arilo, heteroarilo,
aril-alquilo-C_{1}-C_{7}
o
heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{7},
en el que el arilo o heteroarilo están no sustituidos o sustituidos
por hasta tres sustituyentes seleccionados de entre
alquilo-C_{1}-C_{4},
halo-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}, halógeno,
amino, ciano y nitro;
alcoxi-C_{1}-C_{4},
haloalcoxi-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4},
cicloalquiloxi-C_{3}-C_{7},
cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alcoxi-C_{1}-C_{4},
ariloxi,
aril-alcoxi-C_{1}-C_{4},
heteroariloxi,
heteroaril-alcoxi-C_{1}-C_{4},
alqueniloxi-C_{1}-C_{7},
alquiniloxi-C_{1}-C_{7},
alquilmercapto-C_{1}-C_{7},
alquilsulfinilo-C_{1}-C_{7},
halo-alquilsulfinilo-C_{1}-C_{4},
alquilsulfonilo-C_{1}-C_{7},
arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, aminosulfonilo en el que el
amino está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes
seleccionados de entre
alquilo-C_{1}-C_{4},
cicloalquilo-C_{3}-C_{7},
cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4},
hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-C1-C4-alquilo,
fenilo opcionalmente sustituido,
fenil-alquilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y
heteroaril-alquilo opcionalmente sustituido, o en
el que los dos sustituyentes sobre el nitrógeno forman junto con el
nitrógeno un heterociclilo; amino opcionalmente sustituido por uno
o dos sustituyentes seleccionados de entre
alquilo-C_{1}-C_{4},
cicloalquilo-C_{3}-C_{7},
cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4},
hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
di-alquilamino-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
fenilo opcionalmente sustituido,
fenil-alquilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido,
heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido,
alquilcarbonilo-C_{1}-C_{7},
alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{7} o
aminocarbonilo, y en el que el
alquilo-C_{1}-C_{7} o
alquilo-C_{1}-C_{4} en cada caso
puede estar sustituido por halógeno,
alcoxi-C_{1}-C_{4}, arilo,
heteroarilo o amino opcionalmente sustituido, o en el que los dos
sustituyentes sobre el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un
heterociclilo;
alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4},
halo-alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4},
fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, carboxi,
alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4};
aminocarbonilo en el que el amino está no sustituido o sustituido
por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre
alquilo-C_{1}-C_{4},
cicloalquilo-C_{3}-C_{7},
cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4},
hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
fenilo opcionalmente sustituido,
fenil-alquilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y
heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes sobre
el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; ciano,
halógeno o nitro;
o R^{6} y R^{7} junto con los átomos del
anillo fenilo o piridina forman un anillo carbocíclico o
heterocíclico aromático o alifático de 5 o 6 miembros;
R^{8} representa hidrógeno,
alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4} o
halógeno;
o R^{7} y R^{8} junto con los átomos del
anillo fenilo o piridina forman un anillo carbocíclico o
heterocíclico aromático o alifático de 5 o 6 miembros;
R^{9}, R^{11} y R^{12}, independientemente
el uno del otro, representan hidrógeno,
alquilo-C_{1}-C_{4},
halo-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
halo-alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
alquenilo-C_{1}-C_{7}
opcionalmente sustituido,
alquinilo-C_{1}-C_{7}
opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido,
heteroarilo opcionalmente sustituido,
alcoxi-C_{1}-C_{4},
haloalcoxi-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4},
alqueniloxi-C_{1}-C_{7},
ariloxi, heteroariloxi,
alquilmercapto-C_{1}-C_{7},
alquilsulfinilo-C_{1}-C_{7},
halo-alquil-sulfinilo-C_{1}-C_{4},
alquilsulfonilo-C_{1}-C_{7},
arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo,
alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4},
fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, carboxi,
alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-
alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4};
aminocarbonilo en el que el amino está no sustituido o sustituido
por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre
alquilo-C_{1}-C_{4},
cicloalquilo-C_{3}-C_{7},
cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4},
hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
fenilo opcionalmente sustituido,
fenil-alquilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y
heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes sobre
el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; ciano,
halógeno o nitro;
R^{10} representa hidrógeno,
alquilo-C_{1}-C_{4},
halo-alquilo-C_{1}-C_{4},
hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
ariloxi-alquilo-C_{1}-C_{4},
heteroariloxi-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4};
amino-alquilo-C_{1}-C_{7}
en el que el amino está no sustituido o sustituido por uno o dos
sustituyentes seleccionados de entre
alquilo-C_{1}-C_{4},
hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4},
amino-alquilo-C_{1}-C_{4},
alquilcarbonilo-C_{1}-C_{7},
alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{7},
amino-alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{7},
alcoxi-C_{1}-C_{7}-alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{7}
y aminocarbonilo,
alquenilo-C_{1}-C_{7}
opcionalmente sustituido,
alquinilo-C_{1}-C_{7}
opcionalmente sustituido,
cicloalquilo-C_{3}-C_{7},
cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4},
arilo, heteroarilo;
aril-alquilo-C_{1}-C_{7}
o
heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{7},
en el que el arilo o heteroarilo están no sustituidos o sustituidos
por hasta tres sustituyentes seleccionados de entre
alquilo-C_{1}-C_{4},
halo-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}, halógeno,
amino, ciano y nitro;
alcoxi-C_{1}-C_{4},
haloalcoxi-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4},
cicloalquiloxi-C_{3}-C_{7},
cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alcoxi-C_{1}-C_{4},
ariloxi,
aril-alcoxi-C_{1}-C_{4},
heteroariloxi,
heteroaril-alcoxi-C_{1}-C_{4},
alqueniloxi-C_{1}-C_{7},
alquiniloxi-C_{1}-C_{7},
alquilmercapto-C_{1}-C_{7},
alquilsulfinilo-C_{1}-C_{7},
halo-alquilsulfinilo-C_{1}-C_{4},
alquilsulfonilo-C_{1}-C_{7},
arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo; aminosulfonilo en el que el
amino está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes
seleccionados de entre
alquilo-C_{1}-C_{4},
cicloalquilo-C_{3}-C_{7},
cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4},
hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
fenilo opcionalmente sustituido,
fenil-alquilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y
heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes sobre
el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; amino
opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados
de entre alquilo-C_{1}-C_{4},
cicloalquilo-C_{3}-C_{7},
cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4},
hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
di-alquilamino-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
fenilo opcionalmente sustituido,
fenil-alquilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido,
heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido,
alquilcarbonilo-C_{1}-C_{7},
alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{7} o
aminocarbonilo, y en el que el
alquilo-C_{1}-C_{7} o
alquilo-C_{1}-C_{4} en cada
caso puede estar sustituido por halógeno,
alcoxi-C_{1}-C_{4}, arilo,
heteroarilo o amino opcionalmente sustituido, o en el que los dos
sustituyentes sobre el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un
heterociclilo;
alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4},
halo-alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4},
fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, carboxi,
alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4};
aminocarbonilo en el que el amino está no sustituido o sustituido
por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre
alquilo-C_{1}-C_{4},
cicloalquilo-C_{3}-C_{7},
cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4},
hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
fenilo opcionalmente sustituido,
fenil-alquilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y
heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes sobre
el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; ciano,
halógeno o nitro;
o sustituyentes adyacentes R^{9} y R^{10}, o
R^{10} y R^{11}, o R^{11} y R^{12} junto con los átomos del
anillo fenilo o piridina forman un anillo carbocíclico o
heterocíclico aromático o alifático de 5 o 6 miembros;
R^{14} representa hidrógeno,
alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4},
fenil-alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido,
heteroaril-alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido,
heteroarilcarbonilo opcionalmente sustituido,
alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4},
fenil-alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido; o aminocarbonilo,
amino-alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4}
o
amino-alcoxi-carbonilo-C_{1}-C_{4},
en el que el amino puede estar sustituido por uno o dos
sustituyentes seleccionados de entre
alquilo-C_{1}-C_{4},
cicloalquilo-C_{3}-C_{7},
cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4},
hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
fenilo opcionalmente sustituido,
fenil-alquilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y
heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes sobre
el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo;
y sales de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Los compuestos de la reivindicación 1 de
fórmula (II) en el que
el anillo A se selecciona de entre anillos de
fórmula (A^{1}) y (A^{4});
W representa CR^{7};
X representa CR^{5};
Y representa O;
R^{0} es OR^{2}R^{3}R^{4};
R^{x} es -(C=O)R^{1} o ciano;
R^{1} es OR^{14};
R^{2} es
alquilo-C_{1}-C_{4},
alquenilo-C_{1}-C_{7},
alquinilo-C_{1}-C_{7},
cicloalquilo-C_{3}-C_{7},
halógeno o ciano;
R^{3} y R^{4}, independientemente el uno del
otro, son hidrógeno, flúor o
alquilo-C_{1}-C_{4}-C_{1}-C_{4};
R^{5} y R^{6} independientemente el uno del
otro, representan hidrógeno,
alquilo-C_{1}-C_{4},
halo-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
alquenilo-C_{1}-C_{7}
opcionalmente sustituido,
alquinilo-C_{1}-C_{7}
opcionalmente sustituido, arilo, heteroarilo,
alcoxi-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4},
alqueniloxi-C_{1}-C_{7},
alquiniloxi-C_{1}-C_{7},
alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4},
fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, carboxi,
alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4},
ciano, halógeno o nitro; o R^{5} y R^{6} junto con los átomos
del anillo fenilo o piridina forman un anillo carbocíclico o
heterocíclico aromático o alifático de 5 o 6 miembros;
R^{7} representa hidrógeno,
alquilo-C_{1}-C_{4},
halo-alquilo-C_{1}-C_{4},
hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
ariloxi-alquilo-C_{1}-C_{4},
heteroariloxi-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4};
amino-alquilo-C_{1}-C_{7}
en el que el amino está no sustituido o sustituido por uno o dos
sustituyentes seleccionados de entre
alquilo-C_{1}-C_{4},
hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4},
amino-alquilo-C_{1}-C_{4},
alquilcarbonilo-C_{1}-C_{7},
alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{7},
amino-alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{7},
alcoxi-C_{1}-C_{7}-alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{7}
y aminocarbonilo;
alquenilo-C_{1}-C_{7}
opcionalmente sustituido,
alquinilo-C_{1}-C_{7}
opcionalmente sustituido,
cicloalquilo-C_{3}-C_{7},
cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4};
arilo, heteroarilo,
aril-alquilo-C_{1}-C_{7}
o
heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{7},
en el que el arilo o heteroarilo están no sustituidos o sustituidos
por hasta tres sustituyentes seleccionados de entre
alquilo-C_{1}-C_{4},
halo-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}, halógeno,
amino, ciano y nitro;
alcoxi-C_{1}-C_{4},
haloalcoxi-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4},
cicloalquiloxi-C_{3}-C_{7},
cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alcoxi-C_{1}-C_{4},
ariloxi,
aril-alcoxi-C_{1}-C_{4},
heteroariloxi,
heteroaril-alcoxi-C_{1}-C_{4},
alqueniloxi-C_{1}-C_{7},
alquiniloxi-C_{1}-C_{7},
alquilmercapto-C_{1}-C_{7},
alquilsulfinilo-C_{1}-C_{7},
halo
-alquilsulfinilo-C_{1}-C_{4},
alquilsulfonilo-C_{1}-C_{7},
arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, aminosulfonilo en el que el
amino está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes
seleccionados de entre
alquilo-C_{1}-C_{4},
cicloalquilo-C_{3}-C_{7},
cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4},
hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
fenilo opcionalmente sustituido,
fenil-alquilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y
heteroaril-alquilo opcionalmente sustituido, o en
el que los dos sustituyentes sobre el nitrógeno forman junto con el
nitrógeno un heterociclilo; amino opcionalmente sustituido por uno
o dos sustituyentes seleccionados de entre
alquilo-C_{1}-C_{4},
cicloalquilo-C_{3}-C_{7},
cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4},
hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
di-alquilamino-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
fenilo opcionalmente sustituido,
fenil-alquilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido,
heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido,
alquilcarbonilo-C_{1}-C_{7},
alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{7} o
aminocarbonilo, y en el que el
alquilo-C_{1}-C_{7} o
alquilo-C_{1}-C_{4} en cada
caso puede estar sustituido por halógeno,
alcoxi-C_{1}-C_{4}, arilo,
heteroarilo o amino opcionalmente sustituido, o en el que los dos
sustituyentes sobre el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un
heterociclilo;
alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4},
halo-alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4},
fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, carboxi,
alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4};
aminocarbonilo en el que el amino está no sustituido o sustituido
por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre
alquilo-C_{1}-C_{4},
cicloalquilo-C_{3}-C_{7},
cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4},
hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
fenilo opcionalmente sustituido,
fenil-alquilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y
heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes sobre
el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; ciano,
halógeno o
nitro;
nitro;
o R^{6} y R^{7} junto con los átomos del
anillo fenilo o piridina forman un anillo carbocíclico o
heterocíclico aromático o alifático de 5 o 6 miembros;
R^{8} representa hidrógeno;
R^{9}, R^{11} y R^{12}, independientemente
el uno del otro, representan hidrógeno,
alquilo-C_{1}-C_{4},
halo-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
halo-alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
alquenilo-C_{1}-C_{7}
opcionalmente sustituido,
alquinilo-C_{1}-C_{7}
opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido,
heteroarilo opcionalmente sustituido,
alcoxi-C_{1}-C_{4},
haloalcoxi-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4},
alqueniloxi-C_{1}-C_{7},
ariloxi, heteroariloxi,
alquilmercapto-C_{1}-C_{7},
alquilsulfinilo-C_{1}-C_{7},
halo-alquil-sulfinilo-C_{1}-C_{4},
alquilsulfonilo-C_{1}-C_{7},
arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo,
alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4},
fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, carboxi,
alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4};
aminocarbonilo en el que el amino está no sustituido o sustituido
por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre
alquilo-C_{1}-C_{4},
cicloalquilo-C_{3}-C_{7},
cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4},
hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
fenilo opcionalmente sustituido,
fenil-alquilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y
heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes sobre
el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; ciano,
halógeno o
nitro;
nitro;
R^{10} representa hidrógeno,
alquilo-C_{1}-C_{4},
halo-alquilo-C_{1}-C_{4},
hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4};
amino-alquilo-C_{1}-C_{7}
en el que el amino está no sustituido o sustituido por uno o dos
sustituyentes seleccionados de entre
alquilo-C_{1}-C_{4},
hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4},
amino-alquilo-C_{1}-C_{4},
alquilcarbonilo-C_{1}-C_{7},
alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{7},
amino-alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{7},
alcoxi-C_{1}-C_{7}-alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{7}
y aminocarbonilo,
alquenilo-C_{1}-C_{7}
opcionalmente sustituido,
alquinilo-C_{1}-C_{7}
opcionalmente sustituido,
cicloalquilo-C_{3}-C_{7},
cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4},
arilo, heteroarilo;
aril-alquilo-C_{1}-C_{7}
o
heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{7},
en el que el arilo o heteroarilo están no sustituidos o sustituidos
por hasta tres sustituyentes seleccionados de entre
alquilo-C_{1}-C_{4},
halo-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}, halógeno,
amino, ciano y nitro;
alcoxi-C_{1}-C_{4},
haloalcoxi-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4},
cicloalquiloxi-C_{3}-C_{7},
cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alcoxi-C_{1}-C_{4},ariloxi,aril-C_{1}-C_{4-}alcoxi,
heteroariloxi,
heteroaril-C_{1}-C_{4}-alcoxi,
alqueniloxi-C_{1}-C_{7},
alquiniloxi-C_{1}-C_{7}, amino
opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados
de entre alquilo-C_{1}-C_{4},
cicloalquilo-C_{3}-C_{7},
cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4},
hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
di-alquilamino-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
fenilo opcionalmente sustituido,
fenil-alquilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido,
heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido,
alquilcarbonilo-C_{1}-C_{7},
alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{7} o
aminocarbonilo, y en el que el
alquilo-C_{1}-C_{7} o
alquilo-C_{1}-C_{4} en cada
caso puede estar sustituido por halógeno,
alcoxi-C_{1}-C_{4}, arilo,
heteroarilo o amino opcionalmente sustituido, o en el que los dos
sustituyentes sobre el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un
heterociclilo;
alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4},
halo-alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4},
fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, carboxi,
alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4};
aminocarbonilo en el que el amino está no sustituido o sustituido
por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre
alquilo-C_{1}-C_{4},
cicloalquilo-C_{3}-C_{7},
cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4},
hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
fenilo opcionalmente sustituido,
fenil-alquilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y
heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes sobre
el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; ciano,
halógeno o
nitro;
nitro;
R^{14} representa
alquilo-C_{1}-C_{4},
hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
aciloxi-alquilo-C_{1}-C_{4},
opcionalmente sustituido
fenil-alquilo-C_{1}-C_{4},
heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido,
heterociclil-alquilo-C_{1}-C_{4},
o
amino-alquilo-C_{1}-C_{4},
en el que el amino puede estar sustituido por
alquilo-C_{1}-C_{4},
hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4},
aciloxi-alquilo-C_{1}-C_{4},
acilo,
fenil-alquilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, o
heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes sobre
el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo;
y las sales de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Los compuestos de la reivindicación 1 de
fórmula (II) en el que
A se selecciona de entre los anillos de fórmula
(A^{1}) y (A^{4});
W representa CR^{7} y X representa
CR^{5};
Y representa O;
R^{0} es OR^{2}R^{3}R^{4};
R^{x} es ciano;
R^{2} es
alquilo-C_{1}-C_{4};
R^{3} es hidrógeno;
R^{4} es hidrógeno;
R^{5} y R^{6} independientemente el uno del
otro, representan hidrógeno,
alquilo-C_{1}-C_{4},
halo-alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4},
ciano, halógeno, o nitro;
o R^{5} y R^{6} junto con los átomos del
anillo fenilo o piridina forman un anillo carbocíclico o
heterocíclico aromático o alifático de 5 o 8 miembros;
R' representa hidrógeno,
alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}, amino,
opcionalmente sustituido por
alquilo-C_{1}-C_{4},
alquilcarbonilo-C_{1}-C_{7},
alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{7} o
aminocarbonilo, carboxi,
alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4},
aminocarbonilo, ciano, halógeno, o nitro;
R^{8} representa hidrógeno:
R^{9} representa hidrógeno:
R^{10} representa hidrógeno o halógeno:
R^{11} representa hidrógeno,
alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4},
o halógeno:
R^{12} representa hidrógeno o
alquilo-C_{1}-C_{4};
R^{14} representa
alquilo-C_{1}-C_{4};
y las sales de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un método de elaboración de un compuesto de
fórmula (II) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a
6 en el que un fenol o-sustituido de fórmula
(VII)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en el que A, Y y R^{x} poseen el
mismo significado que el definido en la fórmula (II), reacciona con
un compuesto de fórmula
(X)
en el que W, X, R0, R6 y R8 poseen
el mismo significado que el definido en la fórmula (II) y 2 es un
grupo
saliente.
y, si se desea, un compuesto obtenible de
fórmula (II) se convierte en otro compuesto de fórmula (II), un
compuesto libre de fórmula (II) se convierte en una sal, una sal
obtenible de un compuesto de fórmula (II) se convierte en el
compuesto libre u otra sal, y/o una mezcla de compuestos isoméricos
de fórmula (II) se separa en los isómeros individuales.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (II) de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6 y un transportador farmacéuticamente
aceptable.
9. El uso de un compuesto de fórmula (II) de
acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal
farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto para la preparación
de una composición farmacéutica para el tratamiento de una
enfermedad neoplásica, enfermedad autoinmune, patología relacionada
con el trasplante y/o enfermedad degenerativa.
10. Un compuesto de fórmula (II) de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal farmacéuticamente
aceptable de dicho compuesto para utilizar en el tratamiento de una
enfermedad neoplásica, enfermedad autoinmune, patología relacionada
con el trasplante y/o enfermedad degenerativa.
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