CN101061101B - 芳酰基呋喃和芳酰基噻吩 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)和式(II)化合物，其中环A是苯基、吡啶、嘧啶或吡嗪环，W和X是碳或氮，Y是氧或硫，R0不是氢，Rx是-(C＝O)R1或氰基，R1是氢、任选被取代的羟基或任选被取代的氨基，其它取代基如说明书所述。本发明进一步涉及这类化合物的合成方法、含有式(I)和式(II)化合物的药物组合物、式(I)和式(II)化合物在制备治疗瘤形成疾病和自身免疫疾病的药物组合物中的用途以及使用式(I)、式(II)化合物或含有它们的药物组合物来治疗瘤形成疾病和自身免疫疾病的方法。
Description
本发明涉及新的取代的2-(苯基-，吡啶基-或嘧啶基-羰基)-呋喃和-噻吩以及相关的苯氧基/苯硫基-苯乙酮和相应的杂环化合物、其制备方法、含有它们的药物组合物、它们任选与一种或多种其它药物活性化合物组合在治疗瘤形成疾病和自身免疫疾病中的用途和治疗所述疾病的方法。
发明背景
癌症是人类死亡的主导原因之一。尽管已经开发了多种对抗瘤形成疾病的药物，并且有手术和放射疗法等技术可用，不过仍然需要治疗瘤形成疾病的替代改进方法。
自身免疫疾病与异常淋巴增殖有关，是淋巴细胞活化和生长终止缺陷的结果。这类疾病经常伴有炎症，象类风湿性关节炎、胰岛素依赖型糖尿病、多发性硬化、系统性红斑狼疮等。这类疾病的治疗集中在抗炎和免疫抑制药，它们在大量病例中显示出严重的副作用。因此，需要具有新的显示出较少副作用的作用模式的替代药物。
细胞凋亡是用于描述一系列细胞事件的术语，它的发生引起编程性细胞死亡。细胞凋亡途径有很多，有些已经被鉴别，而有些仍然有待阐明。如果细胞分裂与细胞凋亡之间的平衡被破坏，可能发生威胁生命的疾病，包括癌症、自身免疫紊乱、神经变性和心血管疾病。
近年来，日益明显的是编程性细胞死亡(细胞凋亡)象细胞分裂一样对多细胞生物的健康有重要意义。通过遍及发育或组织修复的反复细胞分裂和分化，产生过剩的或者甚至有害的细胞。为了维持组织内环境稳定，这些细胞不得不被除去或杀死。生物细胞生长与细胞凋亡之间的微妙关系反映在复杂的分子平衡中，它决定了个别细胞是否经历分裂、阻止在细胞周期中或者引起编程性细胞死亡。
细胞增殖的失调或者适当细胞死亡的缺乏具有广泛的临床意义。大量与这类失调有关的疾病牵涉过度增殖、炎症、组织再造和修复。在这种类别中熟悉的适应症包括癌症、再狭窄、新内膜增生(neointimal hyperplasia)、血管生成、子宫内膜异位、淋巴增殖紊乱、移植相关性病变(移植物排斥)、息肉病、组织再造中的神经功能丧失等。这类细胞可能丧失对细胞分裂的正常调节性控制，还可能不能经历适当的细胞死亡。
由于细胞凋亡在大多数增殖性瘤形成疾病类型中被抑制或延迟，细胞凋亡的诱导是癌症治疗的一个选择，尤其在显示出对经典化疗、放射和免疫疗法有抗性的癌症类型中(Apoptosis and Cancer Chemotherapy，Hickman和Dive编辑，Blackwell出版社，1999)。而且在自身免疫和移植相关性疾病和病变中，诱导细胞凋亡的化合物可以用于恢复正常的细胞死亡过程，因此能够根除症状，有可能治愈疾病。诱导细胞凋亡的化合物的进一步应用可以是在再狭窄(即血管平滑肌细胞在动脉壁中的蓄积)中和在由根除被细菌和病毒感染的细胞失败所导致的持续感染中。此外，在上皮细胞、内皮细胞、肌肉细胞和已经丧失与细胞外基质接触的其它细胞中能够诱导或重新建立细胞凋亡。这些细胞潜在地能够占据其它器官，因此可以发展为病变，象瘤形成、子宫内膜异位等。
发明概述
式(I)取代的2-(苯基-，吡啶基-或嘧啶基-羰基)-呋喃与-噻吩以及式(II)相关的苯氧基/苯硫基-苯乙酮和相应的杂环化合物选择性地诱导癌细胞中的细胞凋亡，可以用于治疗瘤形成和自身免疫疾病。本发明涉及用作如下文所定义的药物的式(I)和式(II)化合物、新的式(I)和式(II)化合物、这类化合物的合成方法、含有式(I)和式(II)化合物的药物组合物、式(I)和式(II)化合物在制备治疗瘤形成和自身免疫疾病的药物组合物中的用途和使用这类式(I)和式(II)化合物或含有它们的药物组合物治疗瘤形成和自身免疫疾病的方法。
发明详述
本发明涉及式(I)化合物
和式(II)化合物
及它们的盐，
其中环A选自式(A1)、(A2)、(A3)、(A4)、(A5)、(A6)和(A7)的环，
W代表CR7、N或N→O；
X代表CR5、N或N→O；
Y代表O或S；
R0是OCR2R3R4、NR16R17、低级烷氧基甲基、任选被取代的环己基、任选被取代的环己烯基、任选被取代的苯基、任选被取代的吡啶基、任选被取代的二氢吡啶基、任选被取代的四氢吡啶基、任选被取代的嘧啶基、任选被取代的四氢吡喃基或任选被取代的二氢吡喃基，其中任选的取代基是低级烷基或低级烷氧基；
Rx是-(C＝O)R1或氰基；
R1是氢、OR14或NHR15；
R2是烷基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基、卤代-低级烷氧基-低级烷基、酰氧基-低级烷基；环烷基-低级烷基、杂环基-低级烷基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基-低级烷基、任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基、环烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的杂芳基、卤素、氰基、羧基、低级烷氧羰基、低级烷氧基-低级烷氧羰基；
R3和R4彼此独立地是氢、氟或低级烷基；
R5和R6彼此独立地代表氢、低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基、卤代-低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基、芳基、杂芳基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、链烯氧基、炔氧基、低级烷基羰基、任选被取代的苯基羰基、羧基、低级烷氧羰基、低级烷氧基-低级烷氧羰基；氨基羰基，其中氨基是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂芳基-低级烷基，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；氰基、卤素或硝基；
或者R5和R6与苯基或吡啶环的原子一起形成5或6元碳环或杂环芳族或脂族环；
R7代表氢、低级烷基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、芳氧基-低级烷基、杂芳氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基；氨基烷基，其中氨基是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、羟基-低级烷基、烷氧基-低级烷基、氨基-低级烷基、烷基羰基、烷氧羰基、氨基烷氧羰基、烷氧基烷氧羰基和氨基羰基；任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基、环烷基、环烷基-低级烷基；芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基，其中芳基或杂芳基是未取代的或者被至多三个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基、卤素、氨基、氰基和硝基；羟基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、环烷氧基、环烷基-低级烷氧基、芳氧基、芳基-低级烷氧基、杂芳氧基、杂芳基-低级烷氧基、链烯氧基、炔氧基、烷基巯基、烷基亚磺酰基、卤代-低级烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基；氨基磺酰基，其中氨基是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂芳基-低级烷基，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；任选被一个或两个取代基取代的氨基，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、二-低级烷基氨基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基-低级烷基、烷基羰基、烷氧羰基或氨基羰基，其中烷基或低级烷基在每种情况下可以被卤素、低级烷氧基、芳基、杂芳基或任选被取代的氨基取代，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；低级烷基羰基、卤代-低级烷基羰基、任选被取代的苯基羰基、羧基、低级烷氧羰基、低级烷氧基-低级烷氧羰基；氨基羰基，其中氨基是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂芳基-低级烷基，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；氰基、卤素或硝基；
或者R6和R7与苯基或吡啶环的原子一起形成5或6元碳环或杂环芳族或脂族环；
R8代表氢、低级烷基、低级烷氧基或卤素；其条件是如果R5是溴，则R8不能是氟；
或者R7和R8与苯基或吡啶环的原子一起形成5或6元碳环或杂环芳族或脂族环；
R9、R11和R12彼此独立地代表氢、低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基、卤代-低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、链烯氧基、芳氧基、杂芳氧基、烷基巯基、烷基亚磺酰基、卤代-低级烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、低级烷基氨基、低级烷基羰基、任选被取代的苯基羰基、羧基、低级烷氧羰基、低级烷氧基-低级烷氧羰基；氨基羰基，其中氨基是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂芳基-低级烷基，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；氰基、卤素或硝基；
R10代表氢、低级烷基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、芳氧基-低级烷基、杂芳氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基；氨基烷基，其中氨基是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、羟基-低级烷基、烷氧基-低级烷基、氨基-低级烷基、烷基羰基、烷氧羰基、氨基烷氧羰基、烷氧基烷氧羰基和氨基羰基，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基、环烷基、环烷基-低级烷基、芳基、杂芳基；芳基烷基或杂芳基烷基，其中芳基或杂芳基是未取代的或者被至多三个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基、卤素、氨基、氰基和硝基；羟基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、环烷氧基、环烷基-低级烷氧基、芳氧基、芳基-低级烷氧基、杂芳氧基、杂芳基-低级烷氧基、链烯氧基、炔氧基、甲酰氧基、低级烷基碳酰氧基、低级烷氧基-低级烷基碳酰氧基、芳基-低级烷基碳酰氧基；OPO(OR)2，其中取代基R彼此独立地代表氢、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基或芳基-低级烷基；烷基巯基、烷基亚磺酰基、卤代-低级烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基；氨基磺酰基，其中氨基是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂芳基-低级烷基，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；任选被一个或两个取代基取代的氨基，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、二-低级烷基氨基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基-低级烷基、烷基羰基、烷氧羰基或氨基羰基，其中烷基或低级烷基在每种情况下可以被卤素、低级烷氧基、芳基、杂芳基或任选被取代的氨基取代，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；甲酰基、低级烷基羰基、卤代-低级烷基羰基、烷氧基-低级烷基羰基、芳基-低级烷基羰基、任选被取代的苯基羰基、羧基、低级烷氧羰基、低级烷氧基-低级烷氧羰基；氨基羰基，其中氨基是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂芳基-低级烷基，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；氰基、卤素或硝基；
或者相邻的取代基R9和R10或者R10和R11或者R11和R12与苯基、吡啶或哒嗪环的原子一起形成5或6元碳环或杂环芳族或脂族环；
R13代表氢、低级烷基、卤素、芳基、任选被取代的烷硫基；或者氨基，它是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂芳基-低级烷基，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；
R14代表氢、低级烷基羰基、低级烷氧基-低级烷基羰基、任选被取代的苯基-低级烷基羰基、任选被取代的杂芳基-低级烷基羰基、任选被取代的苯基羰基、任选被取代的杂芳基羰基、低级烷氧羰基、低级烷氧基-低级烷氧羰基、任选被取代的苯基-低级烷氧羰基；或者氨基羰基、氨基-低级烷基羰基或氨基-低级烷氧羰基，其中氨基可以被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂芳基-低级烷基，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；
R15代表氢、低级烷基、低级烷基羰基或低级烷基磺酰基，其中低级烷基可以被羟基、低级烷氧基或卤素取代；低级烷氧羰基或氨基羰基；
R16和R17彼此独立地代表低级烷基、低级链烯基或卤代-低级烷基，或者R16和R17与它们所键合的氮原子一起形成杂环基。
上下文所用的通用术语优选在本文公开的上下文中具有下列含义，另有指示除外。
前缀“低级”表示具有至多且包括最多7个、尤其至多且包括最多4个碳原子的基团，有关基团是直链或具有单一或多个分支的支链。
若复数形式用于化合物、盐等，这被视为还表示单一的化合物、盐等。
双键在原则上可以具有E-或Z-构型。本发明化合物因此可以以异构体混合物或单一的异构体存在。如果没有指定，两种异构形式都包括。
任何不对称的碳原子可以以(R)-、(S)-或(R，S)-构型存在，优选以(R)-或(S)-构型存在。因而化合物可以以异构体混合物或纯的异构体存在，优选以对映异构纯的非对映异构体存在。
本发明还涉及式(I)或式(II)化合物的可能的互变异构体。
烷基具有1至12个、优选1至7个碳原子，并且是直链或支链的。烷基优选是低级烷基。
低级烷基具有1至4个碳原子，有丁基，例如正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基，丙基，例如正丙基或异丙基，乙基或甲基。优选低级烷基是甲基或乙基。
环烷基优选具有3至7个环碳原子，并且可以是未取代或取代的，例如被低级烷基或低级烷氧基取代。环烷基例如是环己基、环戊基、甲基环戊基或环丙基。
芳基代表具有5至10个碳原子的单环或二环稠环芳族基团，例如苯基、1-萘基或2-萘基，或者包含苯基的部分饱和二环稠环，例如二氢茚基、二氢或四氢萘基。
在任选被取代的苯基或芳基中，取代基优选是低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、亚甲二氧基、卤代-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、卤代或硝基。
杂芳基代表含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的芳族基团，并且是单环或二环的。单环杂芳基包括5或6元杂芳基，含有1、2、3或4个选自氮、硫和氧的杂原子。二环杂芳基包括9或10元稠环杂芳基。杂芳基的实例包括吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和这类单环杂芳基的苯并稠合衍生物，例如吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基或嘌呤基。
在任选被取代的杂芳基中，取代基优选是低级烷基，低级烷氧基，低级烷氧基-低级烷氧基，氨基，任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、低级链烯基和烷基羰基，卤代-低级烷基，低级烷氧基-低级烷基，卤代或硝基。
链烯基含有一条或多条、例如两条或三条双键，优选是低级链烯基，例如1-或2-丁烯基、1-丙烯基、烯丙基或乙烯基。
炔基优选是低级炔基，例如炔丙基或乙炔基。
在任选被取代的链烯基或炔基中，取代基优选是低级烷基、低级烷氧基、卤代、二(低级烷基)氨基或酰基氨基，并且与链烯基或炔基的饱和碳原子或者与链烯基的不饱和碳原子连接。
杂环基优选表示饱和、部分饱和或不饱和的单环或二环，含有4-10个原子，包含一个、两个或三个选自氮、氧和硫的杂原子，除非另有指定，它可以是碳或氮连接的，其中环氮原子可以任选被选自低级烷基、氨基-低级烷基、芳基、芳基-低级烷基和酰基的基团取代，环碳原子可以被低级烷基、氨基-低级烷基、芳基、芳基-低级烷基、杂芳基、低级烷氧基、羟基或氧代基取代。杂环基的实例有吡咯烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、3，4-脱氢哌啶基、吗啉基、哌嗪基、二氧杂环戊烷基和四氢吡喃基。
酰基例如表示烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、芳基-低级烷基羰基或杂芳基羰基。低级酰基优选是低级烷基羰基，特别是丙酰基或乙酰基。
羟基烷基尤其是羟基-低级烷基，优选羟甲基、2-羟基乙基或2-羟基-2-丙基。
氰基烷基优选表示氰甲基和氰乙基。
卤代烷基优选是氟代烷基，尤其是三氟甲基、3，3，3-三氟乙基或五氟乙基。
卤素是氟、氯、溴或碘。
低级烷氧基尤其是甲氧基、乙氧基、异丙氧基或叔丁氧基。
芳基烷基包括如上所定义的芳基和烷基，例如是苄基、1-苯乙基或2-苯乙基。
杂芳基烷基包括如上所定义的杂芳基和烷基，例如是2-，3-或4-吡啶基甲基、1-或2-吡咯基甲基、1-吡唑基甲基、1-咪唑基甲基、2-(1-咪唑基)乙基或3-(1-咪唑基)丙基。
与芳基或杂芳基的原子一起可以构成5或6元碳环或杂环的两个相邻取代基例如是1，2-亚丙基(propylene)、1-或2-氧代-1，2-亚丙基、1-或2-氧杂-1，2-亚丙基、1-氧杂亚丙基(propylidene)、亚甲二氧基、二氟-亚甲二氧基、1-或2-氮杂-1，2-亚丙基、1-或2-氮杂亚丙基、1，2-或1，3-二氮杂-亚丙基、1，3-二氮杂-2-氧代-1，2-亚丙基、亚丁基、1-或2-氧杂亚丁基、亚乙二氧基、1-或2-氮杂亚丁基或者1-或2-氮杂亚丁二烯基，或者携带如上所定义的其它取代基的这类基团。
由芳基或杂芳基环上两个相邻取代基与它们所键合的碳原子一起所形成的5或6元碳环或杂环脂族环例如是环戊烷、环己烷、其中一个或优选两个碳原子被氧代替的这类环或者其中一个碳原子被氧代替且另一个被氮代替的这类环，并且任选进一步被低级烷基、低级烷氧基或低级烷氧基-低级烷基取代。优选的实例有从羰基和乙二醇或单烷基化甘油生成的环状缩醛，即其中取代基一起代表1，2-亚乙二氧基或3-烷氧基-亚丙-1，2-二氧基的环。
由芳基或杂芳基环上两个相邻取代基与它们所键合的碳原子一起形成的5或6元碳环或杂环芳族环例如是苯基、吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基或吡嗪基。
在取代的氨基中，取代基优选是上文作为取代基提到的那些。确切而言，取代的氨基是烷基氨基、二烷基氨基、任选被取代的芳基氨基、任选被取代的芳基烷基氨基、低级烷基羰基氨基、低级烷氧羰基氨基或任选被取代的氨基羰基氨基。
盐尤其是式(I)和式(II)化合物的可药用盐。
这类盐例如是从具有碱性氮原子的式(I)或式(II)化合物生成的、优选与有机或无机酸的酸加成盐，尤其可药用盐。适宜的无机酸例如是氢卤酸，例如盐酸，硫酸或磷酸。适宜的有机酸例如是羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、乙醇酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸，氨基酸(例如谷氨酸或天冬氨酸)、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、环己烷甲酸、金刚烷甲酸、苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、邻苯二甲酸、苯基乙酸、扁桃酸、肉桂酸、甲磺酸或乙磺酸、2-羟基乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1，5-萘-二磺酸、2-，3-或4-甲基-苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、十二烷基硫酸、N-环己基氨基磺酸、N-甲基-，N-乙基-或N-丙基-氨基磺酸或者其它有机质子酸，例如抗坏血酸。
出于分离或纯化的目的，还有可能使用不可药用的盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。就治疗用途而言，仅采用可药用盐或游离化合物(可以以药物制剂的形式应用)，因此它们是优选的。
鉴于新化合物的游离形式与它们盐形式(包括能够用作中间体的那些盐)之间的密切关系，例如在新化合物的纯化或鉴别中，上下文任何对游离化合物的称谓被理解为还表示相应的盐，只要适当和方便的话。
式(I)或式(II)化合物可以以前药的形式给药，前药在人或动物体内分解得到式(I)或式(II)化合物。前药的实例包括式(I)或式(II)化合物的体内可水解的酯。
式(II)化合物和式(I)化合物可以分别被视为中间体和终产物，或者同样被视为前药和终产物。式(II)化合物向相应式(I)化合物的转化在体外和体内条件下都容易发生，特别是在pH7或更高的水溶液中。式(I)和式(II)化合物都具有宝贵的药理性质。本发明还涉及用作药物的如上所定义的式(I)和式(II)化合物。
本发明化合物诱导肿瘤细胞中细胞凋亡的功效可以证明如下。
利用WO99/35493所述方法，在本发明化合物和标准肿瘤药物的存在下测量被绿色荧光蛋白(GFP)转染的适宜的肿瘤细胞系的相对荧光活性。适宜的肿瘤细胞系是A20.2J(BALB/c B细胞淋巴瘤)；PB-3c(从DBA/2小鼠骨髓分离的IL-3依赖性非致瘤性肥大细胞系)；Jurkat(人急性T-细胞白血病细胞系)；K562(人慢性髓细胞性白血病细胞系)；HL60(人急性前髓细胞性白血病细胞系)；Ramos和Raji(人B-细胞淋巴瘤细胞系)；H9和Hut78(人T-细胞淋巴瘤细胞系)；HeLa和KB(人鳞状细胞癌细胞系)；MCF7、SK-BR-3、PC3、HBL-100、SW480、H460和H1792(人腺癌细胞系)；和HT-1080(人纤维肉瘤细胞系)。
优选作为对比化合物的标准药物是：a)抗代谢剂，例如5-氟尿嘧啶(ICN)、盐酸吉西他滨(GemzarTM，Eli Lilly)；b)烷化剂，例如奥沙利铂(EloxantinTM，Sanofi-Synthélabo)、达卡巴嗪(DetimedacTM，Medac)、环磷酰胺(EndoxanTM，Asta)和卡铂(ParaplatinTM，Bristol-Meyers Squibb)；c)细胞周期抑制剂，例如长春瑞滨(NavelbineTM，Robapharm)、长春花碱(VelbeTM，Eli Lilly)、多西他赛(TaxotereTM，Aventis)；d)DNA断裂剂(拓扑异构酶抑制剂、插入剂、链断裂剂)，例如盐酸阿霉素(AdriblastinTM，Pharmacia-Upjohn)、博来霉素(Asta-Medica)、伊立替康(CamptoTM，Aventis)、磷酸依托泊苷(EtopophosTM，Bristol-Meyers Squibb)、盐酸托泊替康(HycamtinTM，GlaxoSmithKline)；e)其混合物；f)干扰信号转导途径的化合物，例如胱天蛋白酶活性修饰剂，细胞死亡受体激动剂与拮抗剂，核酸酶、磷酸酶与激酶修饰剂，例如甲磺酸依马替尼(GleevecTM，Novartis)、地塞米松、乙酸肉豆蔻佛波醇、环孢菌素A、槲皮素、他莫昔芬(AlexisCorporataion，瑞士)。
利用荧光平板读数器进行初级筛选，然后利用FACS(荧光活化细胞扫描)进行二级筛选，测定细胞凋亡。选择导致细胞凋亡而无实质性细胞毒性副作用的化合物，利用下列已经建立的测定法的组合进一步测试和鉴别：A)Hoechst33342染剂的核染色，提供关于核形态学和DNA片段化的信息，它们是细胞凋亡的标志。B)MTS增殖测定法，测量细胞的代谢活性。在这种试验中，活细胞是有代谢活性的，而呼吸链受损的细胞显示活性减少。C)膜联蛋白V结合测定法，它反映质膜外部脂质双层的磷脂酰丝氨酸含量。这种事件被认为是细胞凋亡的早期标志。D)细胞周期分布的PI染色，它显示在不同细胞周期阶段内分布的任何改变。可以测定细胞周期的停止点。E)增殖测定法，通过掺入溴脱氧尿苷(BrdU)监测DNA合成。可以直接测定对生长/增殖的抑制效应。F)利用特异性抑制剂测定半胱氨酸蛋白酶依赖性，个别情况下为胱天蛋白酶依赖性。这提供关于特定蛋白酶在机理中的可能牵连的信息。
在这些研究的基础上，本发明的式(I)和式(II)化合物显示出治疗功效，尤其是对抗瘤形成疾病和自身免疫疾病的功效。确切而言，本发明化合物有对抗恶性肿瘤的活性，例如上皮瘤、鳞状细胞瘤、基底细胞瘤、过渡型细胞乳头瘤和癌、腺瘤与腺癌、附件与皮肤附件瘤、粘液上皮瘤、囊性瘤、粘蛋白与浆液瘤、导管-，小叶-与髓质-瘤、腺泡细胞瘤、复合型上皮瘤、特化(specialized)生殖腺瘤、副神经节瘤与血管球肿瘤、痣与黑素瘤、软组织肿瘤与肉瘤、纤维瘤性瘤、粘液瘤性瘤、脂肪瘤性瘤、肌瘤性瘤、复合型混合型与基质性瘤、纤维上皮瘤、滑液样瘤、间皮瘤、胚细胞瘤、滋养层瘤、中肾瘤、血管肿瘤、淋巴管肿瘤、骨性与软骨瘤性瘤、巨细胞肿瘤、混杂的骨肿瘤、牙原性肿瘤、神经胶质瘤、神经上皮瘤性瘤、脑膜瘤、神经鞘肿瘤、颗粒细胞肿瘤与小泡柔软部分肉瘤、何杰金氏与非何杰金氏淋巴瘤、其它淋巴网状内皮细胞瘤、浆细胞肿瘤、肥大细胞肿瘤、免疫增殖疾病、白血病、混杂的脊髓增殖性紊乱、淋巴增殖性紊乱和脊髓发育不良综合征。
本发明化合物同样有对抗自身免疫疾病的活性，例如系统性、盘状或亚急性皮肤红斑狼疮、类风湿性关节炎、抗磷脂综合征、CREST、进行性全身性硬化症、混合型结缔组织疾病(Sharp综合征)、Reiter氏综合征、幼年关节炎、冷凝集素疾病、特发性混合性冷球蛋白血症、风湿热、强直性脊柱炎、慢性多关节炎、重症肌无力、多发性硬化症、慢性炎性脱髓鞘性多神经病、Guillan-Barré综合征、皮肌炎/多肌炎、自身免疫性溶血性贫血、血小板减少性紫癜、嗜中性白细胞减少症、I型糖尿病、甲状腺炎(包括桥本病和格雷夫斯病)、Addison’s病、多腺体综合征、天疱疮(寻常性、落叶性、皮脂性和增殖性)、大疱性与瘢痕性类天疱疮、妊娠期类天疱疮、后天性大疱性表皮松解、线性IgA疾病、硬化萎缩苔癣、Duhring病、寻常牛皮癣、滴状泛化脓疱性与局限性脓疱性牛皮癣、白癜风、局限性脱发、原发性胆汁性肝硬变、自身免疫性肝炎、所有形式的肾小球性肾炎、肺出血(古德帕斯丘综合征)、IgA肾病、恶性贫血与自身免疫性胃炎、炎性肠病(包括溃疡性结肠炎和节段性回肠炎)、贝赫切特病、Celic-Sprue疾病、自身免疫性眼色素层炎、自身免疫性心肌炎、肉芽肿性睾丸炎、无睾丸炎的精子生成缺乏、自发性与继发性肺纤维变性、伴有自身免疫发病可能性的炎性疾病，例如坏疽性脓皮病、红苔癣、结节病(包括L
fgren和皮肤/皮下型)、环形肉芽肿(Granuloma anulare)、变应性I型与IV型免疫反应、支气管哮喘、花粉症、特应性、接触性与空气传播性皮炎、大血管脉管炎(巨细胞性和Takayasu氏动脉炎)、中等血管脉管炎(结节性多动脉炎、川崎病)、小血管脉管炎(韦格纳氏肉芽肿病、Churg Strauss综合征、微观polangiitis、Henoch-Schoenlein紫癜、特发性冷球蛋白血症脉管炎、皮肤成白细胞性脉管炎)、过敏综合征、中毒性表皮坏死松解(Stevens-Johnson综合征、多形性红斑)、由药物副作用引起的疾病、由I-VI型(Coombs分类)免疫反应形式引起的所有形式的皮肤、器官-特异性与全身性效应、移植相关性病变，例如急性与慢性移植物抗宿主和宿主抗移植物疾病，牵涉所有器官(皮肤、心脏、肾脏、骨髓、眼、肝、脾、肺、肌肉、中枢与外周神经系统、结缔组织、骨、血管与淋巴管、泌尿生殖系统、耳、软骨、主要与次要淋巴系统，包括骨髓、淋巴结、胸腺、胃肠道，包括口咽、食道、胃、小肠、结肠和直肠，包括上述器官下至单细胞水平和亚结构的部分，例如干细胞)。
式(I)和式(II)化合物可以单独或者与一种或多种其它治疗剂组合给药，可能的联合疗法采取固定组合的方式，或者本发明化合物和一种或多种其它治疗剂的给药是交错的或者彼此独立地给予，或者是固定组合和一种或多种其它治疗剂的组合给药。此外或另外，式(I)和式(II)化合物可以与化疗、放射疗法、免疫疗法、手术干预或它们的联合组合给药，尤其用于肿瘤疗法。当在上述其它治疗策略的上下文中作为辅助疗法时，长期疗法同样是可能的。其它可能的治疗是维持患者肿瘤消退后的状态的疗法，或者甚至是化学预防性疗法，例如在处危患者中。特别优选的是式(I)和式(II)化合物与放射疗法组合使用。
用于可能的组合的治疗剂尤其是一种或多种细胞抑制性或细胞毒性化合物，例如一种或若干种化学治疗剂，选自indarubicin、阿糖胞苷、干扰素、羟基脲、白消安，或者多胺生物合成抑制剂、蛋白激酶抑制剂，尤其丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶如蛋白激酶C抑制剂，或者酪氨酸蛋白激酶抑制剂，例如表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，细胞因子、负性生长调节剂，例如TGF-β或IFN-β，芳香酶抑制剂、经典细胞生长抑制剂、SH2结构域与磷酸化蛋白相互作用的抑制剂、Bcl-2抑制剂和Bcl-2家族成员调节剂，例如Bax、Bid、Bad、Bim、Nip3和BH3-only蛋白。
本发明的化合物不仅用于人类的(预防性和优选治疗性)控制，而且用于其它温血动物的处置，例如商业上有用的动物，例如啮齿动物，例如小鼠、兔或大鼠，或者豚鼠。这样一种化合物还可以用作上述试验系统中的参照标准，以便与其它化合物对比。
关于下文提到的优选的式(I)和式(II)化合物组，可以合理地使用来自上文提到的一般定义的取代基定义，例如用更具体的定义或尤其是用被确定为优选的定义代替更一般的定义。
确切而言，本发明涉及如下所述的式(I)化合物。
更确切地，本发明涉及如下定义的式(I)化合物及其盐，其中：
A选自式(A1)、(A2)、(A3)、(A4)、(A5)、(A6)和(A7)的环；
W代表CR7或N，X代表CR5或N；
Y代表O或S；
R0是OCR2R3R4；
R1是氢、OR14或NHR15；
R2是烷基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基、卤代-低级烷氧基-低级烷基、酰氧基-低级烷基、任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基、环烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的杂芳基、卤素或氰基；
R3和R4彼此独立地是氢、氟或低级烷基；
R5和R6彼此独立地代表氢、低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基、卤代-低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基、芳基、杂芳基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、链烯氧基、炔氧基、低级烷基羰基、任选被取代的苯基羰基、羧基、低级烷氧羰基、低级烷氧基-低级烷氧羰基；氨基羰基，其中氨基是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂芳基-低级烷基，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；氰基、卤素或硝基；
或者R5和R6与苯基或吡啶环的原子一起形成5或6元碳环或杂环芳族或脂族环；
R7代表氢、低级烷基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、芳氧基-低级烷基、杂芳氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基；氨基烷基，其中氨基是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、羟基-低级烷基、烷氧基-低级烷基、氨基-低级烷基、烷基羰基、烷氧羰基、氨基烷氧羰基、烷氧基烷氧羰基和氨基羰基；任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基、环烷基、环烷基-低级烷基；芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基，其中芳基或杂芳基是未取代的或者被至多三个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基、卤素、氨基、氰基和硝基；低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、环烷氧基、环烷基-低级烷氧基、芳氧基、芳基-低级烷氧基、杂芳氧基、杂芳基-低级烷氧基、链烯氧基、炔氧基、烷基巯基、烷基亚磺酰基、卤代-低级烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基；氨基磺酰基，其中氨基是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂芳基-低级烷基，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；任选被一个或两个取代基取代的氨基，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、二-低级烷基氨基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基-低级烷基、烷基羰基、烷氧羰基或氨基羰基，其中烷基或低级烷基在每种情况下可以被卤素、低级烷氧基、芳基、杂芳基或任选被取代的氨基取代，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；低级烷基羰基、卤代-低级烷基羰基、任选被取代的苯基羰基、羧基、低级烷氧羰基、低级烷氧基-低级烷氧羰基；氨基羰基，其中氨基是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂芳基-低级烷基，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；氰基、卤素或硝基；
或者R6和R7与苯基或吡啶环的原子一起形成5或6元碳环或杂环芳族或脂族环；
R8代表氢、低级烷基、低级烷氧基或卤素；其条件是如果R5是溴，则R8不能是氟；
或者R7和R8与苯基或吡啶环的原子一起形成5或6元碳环或杂环芳族或脂族环；
R9、R11和R12彼此独立地代表氢、低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基、卤代-低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、链烯氧基、芳氧基、杂芳氧基、烷基巯基、烷基亚磺酰基、卤代-低级烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、低级烷基羰基、任选被取代的苯基羰基、羧基、低级烷氧羰基、低级烷氧基-低级烷氧羰基；氨基羰基，其中氨基是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂芳基-低级烷基，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；氰基、卤素或硝基；
R10代表氢、低级烷基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、芳氧基-低级烷基、杂芳氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基；氨基烷基，其中氨基是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、羟基-低级烷基、烷氧基-低级烷基、氨基-低级烷基、烷基羰基、烷氧羰基、氨基烷氧羰基、烷氧基烷氧羰基或氨基羰基；任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基、环烷基、环烷基-低级烷基、芳基、杂芳基；芳基烷基或杂芳基烷基，其中芳基或杂芳基是未取代的或者被至多三个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基、卤素、氨基、氰基和硝基；低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、环烷氧基、环烷基-低级烷氧基、芳氧基、芳基-低级烷氧基、杂芳氧基、杂芳基-低级烷氧基、链烯氧基、炔氧基、烷基巯基、烷基亚磺酰基、卤代-低级烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基；氨基磺酰基，其中氨基是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂芳基-低级烷基，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；任选被一个或两个取代基取代的氨基，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、二-低级烷基氨基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基-低级烷基、烷基羰基、烷氧羰基或氨基羰基，其中烷基或低级烷基在每种情况下可以被卤素、低级烷氧基、芳基、杂芳基或任选被取代的氨基取代，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；低级烷基羰基、卤代-低级烷基羰基、任选被取代的苯基羰基、羧基、低级烷氧羰基、低级烷氧基-低级烷氧羰基；氨基羰基，其中氨基是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂芳基-低级烷基，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；氰基、卤素或硝基；
或者相邻的取代基R9和R10或者R10和R11或者R11和R12与苯基、吡啶或哒嗪环的原子一起形成5或6元碳环或杂环芳族或脂族环；
R13代表氢、低级烷基、卤素、芳基、任选被取代的烷硫基；或者氨基，它是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂芳基-低级烷基，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；
R14代表氢、低级烷基羰基、低级烷氧基-低级烷基羰基、任选被取代的苯基-低级烷基羰基、任选被取代的杂芳基-低级烷基羰基、任选被取代的苯基羰基、任选被取代的杂芳基羰基、低级烷氧羰基、低级烷氧基-低级烷氧羰基、任选被取代的苯基-低级烷氧羰基；或者氨基羰基、氨基-低级烷基羰基或氨基-低级烷氧羰基，其中氨基可以被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂芳基-低级烷基，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；
R15代表氢、低级烷基、低级烷基羰基，其中低级烷基可以被羟基、低级烷氧基或卤素取代；低级烷氧羰基或氨基羰基。
优选的是如下定义的式(I)化合物及其盐，其中：
A选自式(A1)、(A2)、(A3)、(A4)、(A5)、(A6)和(A7)的环；
W代表CR7或N，X代表CR5或N；
Y代表O或S；
R0是OCR2R3R4；
R1是氢、OR14或NHR15；
R2是低级烷基、卤代-低级烷基、任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基、环烷基、卤素或氰基；
R3和R4彼此独立地是氢、氟或低级烷基；
R5和R6彼此独立地代表氢、低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基、卤代-低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基、芳基、杂芳基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、链烯氧基、炔氧基、低级烷基羰基、任选被取代的苯基羰基、羧基、低级烷氧羰基、低级烷氧基-低级烷氧羰基；氨基羰基，其中氨基是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂芳基-低级烷基，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；氰基、卤素或硝基；
或者R5和R6与苯基或吡啶环的原子一起形成5或6元碳环或杂环芳族或脂族环；
R7代表氢、低级烷基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、芳氧基-低级烷基、杂芳氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基；氨基烷基，其中氨基是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、羟基-低级烷基、烷氧基-低级烷基、氨基-低级烷基、烷基羰基、烷氧羰基、氨基烷氧羰基、烷氧基烷氧羰基和氨基羰基；任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基、环烷基、环烷基-低级烷基；芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基，其中芳基或杂芳基是未取代的或者被至多三个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基、卤素、氨基、氰基和硝基；低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、环烷氧基、环烷基-低级烷氧基、芳氧基、芳基-低级烷氧基、杂芳氧基、杂芳基-低级烷氧基、链烯氧基、炔氧基、烷基巯基、烷基亚磺酰基、卤代-低级烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基；氨基磺酰基，其中氨基是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂芳基-低级烷基，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；任选被一个或两个取代基取代的氨基，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、二-低级烷基氨基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基-低级烷基、烷基羰基、烷氧羰基或氨基羰基，其中烷基或低级烷基在每种情况下可以被卤素、低级烷氧基、芳基、杂芳基或任选被取代的氨基取代，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；低级烷基羰基、卤代-低级烷基羰基、任选被取代的苯基羰基、羧基、低级烷氧羰基、低级烷氧基-低级烷氧羰基；氨基羰基，其中氨基是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂芳基-低级烷基，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；氰基、卤素或硝基；
或者R6和R7与苯基或吡啶环的原子一起形成5或6元碳环或杂环芳族或脂族环；
R8代表氢、低级烷基、低级烷氧基或卤素；其条件是如果R5是溴，则R8不能是氟；
或者R7和R8与苯基或吡啶环的原子一起形成5或6元碳环或杂环芳族或脂族环；
R9、R11和R12彼此独立地代表氢、低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基、卤代-低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、链烯氧基、芳氧基、杂芳氧基、烷基巯基、烷基亚磺酰基、卤代-低级烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、低级烷基羰基、任选被取代的苯基羰基、羧基、低级烷氧羰基、低级烷氧基-低级烷氧羰基；氨基羰基，其中氨基是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂芳基-低级烷基，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；氰基、卤素或硝基；
R10代表氢、低级烷基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、芳氧基-低级烷基、杂芳氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基；氨基烷基，其中氨基是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、羟基-低级烷基、烷氧基-低级烷基、氨基-低级烷基、烷基羰基、烷氧羰基、氨基烷氧羰基、烷氧基烷氧羰基或氨基羰基；任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基、环烷基、环烷基-低级烷基、芳基、杂芳基；芳基烷基或杂芳基烷基，其中芳基或杂芳基是未取代的或者被至多三个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基、卤素、氨基、氰基和硝基；低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、环烷氧基、环烷基-低级烷氧基、芳氧基、芳基-低级烷氧基、杂芳氧基、杂芳基-低级烷氧基、链烯氧基、炔氧基、烷基巯基、烷基亚磺酰基、卤代-低级烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基；氨基磺酰基，其中氨基是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂芳基-低级烷基，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；任选被一个或两个取代基取代的氨基，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、二-低级烷基氨基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基-低级烷基、烷基羰基、烷氧羰基或氨基羰基，其中烷基或低级烷基在每种情况下可以被卤素、低级烷氧基、芳基、杂芳基或任选被取代的氨基取代，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；低级烷基羰基、卤代-低级烷基羰基、任选被取代的苯基羰基、羧基、低级烷氧羰基、低级烷氧基-低级烷氧羰基；氨基羰基，其中氨基是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂芳基-低级烷基，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；氰基、卤素或硝基；
或者相邻的取代基R9和R10或者R10和R11或者R11和R12与苯基、吡啶或哒嗪环的原子一起形成5或6元碳环或杂环芳族或脂族环；
R13代表氢、低级烷基、卤素、芳基、任选被取代的烷硫基；或者氨基，它是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂芳基-低级烷基，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；
R14代表氢、低级烷基羰基、低级烷氧基-低级烷基羰基、任选被取代的苯基-低级烷基羰基、任选被取代的杂芳基-低级烷基羰基、任选被取代的苯基羰基、任选被取代的杂芳基羰基、低级烷氧羰基、低级烷氧基-低级烷氧羰基、任选被取代的苯基-低级烷氧羰基；或者氨基羰基、氨基-低级烷基羰基或氨基-低级烷氧羰基，其中氨基可以被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂芳基-低级烷基，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；
R15代表氢、低级烷基、低级烷基羰基，其中低级烷基可以被羟基、低级烷氧基或卤素取代；低级烷氧羰基或氨基羰基。
更优选的是如下定义的式(I)化合物及其盐，其中：
A选自式(A1)、(A3)和(A4)的环；
W代表CR7或N，X代表CR5或N；
Y代表O；
R0是OCR2R3R4；
R1是氢、OR14或NHR15；
R2是低级烷基、卤代-低级烷基、任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基、环烷基、卤素或氰基；
R3和R4彼此独立地是氢、氟或低级烷基；
R5和R6彼此独立地代表氢、低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基、卤代-低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基、芳基、杂芳基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、链烯氧基、炔氧基、低级烷基羰基、任选被取代的苯基羰基、羧基、低级烷氧羰基、低级烷氧基-低级烷氧羰基；氨基羰基，其中氨基是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂芳基-低级烷基，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；氰基、卤素或硝基；
或者R5和R6与苯基或吡啶环的原子一起形成5或6元碳环或杂环芳族或脂族环；
R7代表氢、低级烷基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、芳氧基-低级烷基、杂芳氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基；氨基烷基，其中氨基是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、羟基-低级烷基、烷氧基-低级烷基、氨基-低级烷基、烷基羰基、烷氧羰基、氨基烷氧羰基、烷氧基烷氧羰基和氨基羰基；任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基、环烷基、环烷基-低级烷基；芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基，其中芳基或杂芳基是未取代的或者被至多三个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基、卤素、氨基、氰基和硝基；低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、环烷氧基、环烷基-低级烷氧基、芳氧基、芳基-低级烷氧基、杂芳氧基、杂芳基-低级烷氧基、链烯氧基、炔氧基、烷基巯基、烷基亚磺酰基、卤代-低级烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基；氨基磺酰基，其中氨基是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂芳基-低级烷基，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；任选被一个或两个取代基取代的氨基，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、二-低级烷基氨基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基-低级烷基、烷基羰基、烷氧羰基或氨基羰基，其中烷基或低级烷基在每种情况下可以被卤素、低级烷氧基、芳基、杂芳基或任选被取代的氨基取代，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；低级烷基羰基、卤代-低级烷基羰基、任选被取代的苯基羰基、羧基、低级烷氧羰基、低级烷氧基-低级烷氧羰基；氨基羰基，其中氨基是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂芳基-低级烷基，或者其中氮上两个取代基与该氮一起形成杂环基；氰基、卤素或硝基；
或者R6和R7与苯基或吡啶环的原子一起形成5或6元碳环或杂环芳族或脂族环；
R8代表氢、低级烷基、低级烷氧基或卤素；其条件是如果R5是溴，则R8不能是氟；
或者R7和R8与苯基或吡啶环的原子一起形成5或6元碳环或杂环芳族或脂族环；
R9、R11和R12彼此独立地代表氢、低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基、卤代-低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、链烯氧基、芳氧基、杂芳氧基、烷基巯基、烷基亚磺酰基、卤代-低级烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、低级烷基羰基、任选被取代的苯基羰基、羧基、低级烷氧羰基、低级烷氧基-低级烷氧羰基；氨基羰基，其中氨基是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂芳基-低级烷基，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；氰基、卤素或硝基；
R10代表氢、低级烷基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、芳氧基-低级烷基、杂芳氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基；氨基烷基，其中氨基是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、羟基-低级烷基、烷氧基-低级烷基、氨基-低级烷基、烷基羰基、烷氧羰基、氨基烷氧羰基、烷氧基烷氧羰基或氨基羰基；任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基、环烷基、环烷基-低级烷基、芳基、杂芳基；芳基烷基或杂芳基烷基，其中芳基或杂芳基是未取代的或者被至多三个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基、卤素、氨基、氰基和硝基；低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、环烷氧基、环烷基-低级烷氧基、芳氧基、芳基-低级烷氧基、杂芳氧基、杂芳基-低级烷氧基、链烯氧基、炔氧基、烷基巯基、烷基亚磺酰基、卤代-低级烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基；氨基磺酰基，其中氨基是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂芳基-低级烷基，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；任选被一个或两个取代基取代的氨基，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、二-低级烷基氨基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基-低级烷基、烷基羰基、烷氧羰基或氨基羰基，其中烷基或低级烷基在每种情况下可以被卤素、低级烷氧基、芳基、杂芳基或任选被取代的氨基取代，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；低级烷基羰基、卤代-低级烷基羰基、任选被取代的苯基羰基、羧基、低级烷氧羰基、低级烷氧基-低级烷氧羰基；氨基羰基，其中氨基是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂芳基-低级烷基，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；氰基、卤素或硝基；
或者相邻的取代基R9和R10或者R10和R11或者R11和R12与苯基、吡啶或哒嗪环的原子一起形成5或6元碳环或杂环芳族或脂族环；
R13代表氢、低级烷基、卤素、芳基、任选被取代的烷硫基；或者氨基，它是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂芳基-低级烷基，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；
R14代表氢、低级烷基羰基、低级烷氧基-低级烷基羰基、任选被取代的苯基-低级烷基羰基、任选被取代的杂芳基-低级烷基羰基、任选被取代的苯基羰基、任选被取代的杂芳基羰基、低级烷氧羰基、低级烷氧基-低级烷氧羰基、任选被取代的苯基-低级烷氧羰基；或者氨基羰基、氨基-低级烷基羰基或氨基-低级烷氧羰基，其中氨基可以被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂芳基-低级烷基，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；
R15代表氢。
特别优选的是如下定义的式(I)化合物及其盐，其中：
A选自式(A1)、(A3)和(A4)的环；
W代表CR7或N，X代表CR5或N；
Y代表O；
R0是OCR2R3R4；
R1是OR14或NHR15；
R2是低级烷基、链烯基、炔基、环烷基、卤素或氰基；
R3和R4彼此独立地是氢、氟或低级烷基；
R5和R6彼此独立地代表氢、低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基、芳基、杂芳基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、链烯氧基、炔氧基、低级烷基羰基、任选被取代的苯基羰基、羧基、低级烷氧羰基、低级烷氧基-低级烷氧羰基、氰基、卤素或硝基；
或者R5和R6与苯基或吡啶环的原子一起形成5或6元碳环或杂环芳族或脂族环；
R7代表氢、低级烷基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、芳氧基-低级烷基、杂芳氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基；氨基烷基，其中氨基是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、羟基-低级烷基、烷氧基-低级烷基、氨基-低级烷基、烷基羰基、烷氧羰基、氨基烷氧羰基、烷氧基烷氧羰基和氨基羰基；任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基、环烷基、环烷基-低级烷基；芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基，其中芳基或杂芳基是未取代的或者被至多三个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基、卤素、氨基、氰基和硝基；低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、环烷氧基、环烷基-低级烷氧基、芳氧基、芳基-低级烷氧基、杂芳氧基、杂芳基-低级烷氧基、链烯氧基、炔氧基、烷基巯基、烷基亚磺酰基、卤代-低级烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基；氨基磺酰基，其中氨基是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂芳基-低级烷基，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；任选被一个或两个取代基取代的氨基，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、二-低级烷基氨基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基-低级烷基、烷基羰基、烷氧羰基或氨基羰基，其中烷基或低级烷基在每种情况下可以被卤素、低级烷氧基、芳基、杂芳基或任选被取代的氨基取代，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；低级烷基羰基、卤代-低级烷基羰基、任选被取代的苯基羰基、羧基、低级烷氧羰基、低级烷氧基-低级烷氧羰基；氨基羰基，其中氨基是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂芳基-低级烷基，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；氰基、卤素或硝基；
或者R6和R7与苯基或吡啶环的原子一起形成5或6元碳环或杂环芳族或脂族环；
R8代表氢；
R9、R11和R12彼此独立地代表氢、低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基、卤代-低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、链烯氧基、芳氧基、杂芳氧基、烷基巯基、烷基亚磺酰基、卤代-低级烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、低级烷基羰基、任选被取代的苯基羰基、羧基、低级烷氧羰基、低级烷氧基-低级烷氧羰基；氨基羰基，其中氨基是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂芳基-低级烷基，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；氰基、卤素或硝基；
R10代表氢、低级烷基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基；氨基烷基，其中氨基是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、羟基-低级烷基、烷氧基-低级烷基、氨基-低级烷基、烷基羰基、烷氧羰基、氨基烷氧羰基、烷氧基烷氧羰基或氨基羰基；任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基、环烷基、环烷基-低级烷基、芳基、杂芳基；芳基烷基或杂芳基烷基，其中芳基或杂芳基是未取代的或者被至多三个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基、卤素、氨基、氰基和硝基；低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、环烷氧基、环烷基-低级烷氧基、芳氧基、芳基-低级烷氧基、杂芳氧基、杂芳基-低级烷氧基、链烯氧基、炔氧基；任选被一个或两个取代基取代的氨基，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、二-低级烷基氨基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基-低级烷基、烷基羰基、烷氧羰基或氨基羰基，其中烷基或低级烷基在每种情况下可以被卤素、低级烷氧基、芳基、杂芳基或任选被取代的氨基取代，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；低级烷基羰基、卤代-低级烷基羰基、任选被取代的苯基羰基、羧基、低级烷氧羰基、低级烷氧基-低级烷氧羰基；氨基羰基，其中氨基是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂芳基-低级烷基，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；氰基、卤素或硝基；
R13代表氢、低级烷基、卤素、芳基、任选被取代的烷硫基；或者氨基，它是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂芳基-低级烷基，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；
R14代表氢、低级烷基羰基、低级烷氧基-低级烷基羰基、任选被取代的苯基-低级烷基羰基、任选被取代的杂芳基-低级烷基羰基、任选被取代的苯基羰基、任选被取代的杂芳基羰基、低级烷氧羰基、低级烷氧基-低级烷氧羰基、任选被取代的苯基-低级烷氧羰基；或者氨基羰基、氨基-低级烷基羰基或氨基-低级烷氧羰基，其中氨基可以被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂芳基-低级烷基，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；
R15代表氢。
更优选的是如下定义的式(I)化合物及其盐，其中：
A选自式(A1)、(A3)和(A4)的环；
W代表CR7，X代表CR5；
Y代表O；
R0是OCR2R3R4；
R1是OR14或NHR15；
R2是低级烷基；
R3是氢；
R4是氢；
R5和R6代表氢；
R7代表氢、低级烷基、低级烷氧基；氨基，任选被低级烷基、烷基羰基、烷氧羰基或氨基羰基取代；羧基、低级烷氧羰基、氨基羰基、氰基、卤素或硝基；
R8代表氢；
R9代表氢；
R10代表氢、烷基、烷氧基或卤素；
R11代表氢、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基烷基、羟基、烷氧基、任选被低级烷基取代的氨基、任选被取代的芳基或杂芳基；
R12代表氢或低级烷基；
R13代表氢、低级烷基、芳基、任选被取代的烷硫基；或者氨基，它是未取代的或者被低级烷基、羟基-低级烷基或低级烷氧基-低级烷基取代，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；
R14代表氢、低级烷基羰基、低级烷氧基-低级烷基羰基、低级烷氧羰基、低级烷氧基-低级烷氧羰基、氨基羰基或氨基-低级烷基羰基；
R15代表氢。
特别优选的是如下定义的式(I)化合物及其盐，其中：
A选自式(A1)、(A3)和(A4)的环；
W代表CR7，X代表CR5；
Y代表O；
R0是OCR2R3R4；
R1是OR14；
R2是低级烷基；
R3是氢；
R4是氢；
R5和R6代表氢；
R7代表氢、低级烷基、低级烷氧基；氨基，任选被低级烷基、烷基羰基、烷氧羰基或氨基羰基取代；羧基、低级烷氧羰基、氨基羰基、氰基、卤素或硝基；
R8代表氢；
R9代表氢；
R10代表氢、烷基、烷氧基或卤素；
R11代表氢、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基烷基、羟基、烷氧基、任选被低级烷基取代的氨基、任选被取代的芳基或杂芳基；
R12代表氢或低级烷基；
R13代表氢、低级烷基、芳基、任选被取代的烷硫基；或者氨基，它是未取代的或者被低级烷基、羟基-低级烷基或低级烷氧基-低级烷基取代，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；
R14代表氢、低级烷基羰基、低级烷氧基-低级烷基羰基、低级烷氧羰基、氨基羰基低级烷氧基-低级烷氧羰基、氨基羰基或氨基-低级烷基羰基；
R15代表氢。
本发明同样涉及如下定义的式(I)化合物及其盐，其中：
环A选自式(A1)、(A4)和(A5)的环；
W代表CR7、N或N→O；
X代表CR5、N或N→O；
Y代表O或S；
R0是NR16R17、低级烷氧基甲基、任选被取代的环己基、任选被取代的环己烯基、任选被取代的苯基、任选被取代的吡啶基、任选被取代的二氢吡啶基、任选被取代的四氢吡啶基、任选被取代的嘧啶基、任选被取代的四氢吡喃基或任选被取代的二氢吡喃基，其中任选的取代基是低级烷基或低级烷氧基；
R1是氢或NHR15；
R5代表氢、低级烷基、卤代-低级烷基或氟；
R6是氢；
R7代表氢、低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级链烯氧基、低级炔氧基、氰基、卤素或硝基；
R8代表氢或氟；
R9代表氢、低级烷基或卤素；
R10代表氢、低级烷基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、环烷基、羟基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、环烷氧基、链烯氧基、炔氧基、烷基巯基、烷基亚磺酰基、卤代-低级烷基亚磺酰基、烷基磺酰基；任选被一个或两个取代基取代的氨基，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、二-低级烷基氨基-低级烷基、烷基羰基、烷氧羰基或氨基羰基，其中烷基或低级烷基在每种情况下可以被卤素、低级烷氧基、芳基、杂芳基或任选被取代的氨基取代，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；低级烷基羰基、卤代-低级烷基羰基、任选被取代的苯基羰基、羧基、低级烷氧羰基、低级烷氧基-低级烷氧羰基；氰基、卤素或硝基；
R11代表氢、低级烷基、低级烷氧基、低级烷基氨基或卤素；
R12代表氢、低级烷基、卤代-低级烷基或氟；
R15代表氢、低级烷基羰基或低级烷基磺酰基，其中低级烷基可以被羟基、低级烷氧基或卤素取代；或者低级烷氧羰基；
R16和R17彼此独立地代表低级烷基、低级链烯基或卤代-低级烷基，或者R16和R17与它们所键合的氮原子一起形成杂环基。
更确切地，本发明涉及如下定义的式(I)化合物及其盐，其中：
环A选自式(A1)、(A4)和(A5)的环；
W代表CR7、N或N→O；
X代表CR5、N或N→O；
Y代表O或S；
R0是NR16R17、低级烷氧基甲基、任选被取代的环己基、任选被取代的环己烯基、任选被取代的苯基、任选被取代的吡啶基、任选被取代的二氢吡啶基、任选被取代的四氢吡啶基、任选被取代的嘧啶基、任选被取代的四氢吡喃基或任选被取代的二氢吡喃基，其中任选的取代基是低级烷基或低级烷氧基；
R1是氢或NHR15；
R5代表氢、低级烷基、卤代-低级烷基或氟；
R6是氢；
R7代表氢、低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级链烯氧基、低级炔氧基、氰基、卤素或硝基；
R8代表氢或氟；
R9代表氢、低级烷基或卤素；
R10代表低级烷基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、环烷基、羟基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、环烷氧基、链烯氧基、炔氧基、低级烷基羰基、卤代-低级烷基羰基、任选被取代的苯基羰基、羧基、低级烷氧羰基、低级烷氧基-低级烷氧羰基、氰基或卤素；
R11代表氢、低级烷基、低级烷氧基、低级烷基氨基或卤素；
R12代表氢、低级烷基、卤代-低级烷基或氟；
R15代表氢；
R16和R17彼此独立地代表低级烷基、低级链烯基或卤代-低级烷基，或者R16和R17与它们所键合的氮原子一起形成杂环基。
更确切地，本发明涉及如下定义的式(I)化合物及其盐，其中：
环A代表(A1)；
W代表CR7、N或N→O；
X代表CR5、N或N→O；
Y代表O；
R0是NR16R17、低级烷氧基甲基、任选被取代的环己基、任选被取代的环己烯基、任选被取代的苯基、任选被取代的吡啶基、任选被取代的二氢吡啶基、任选被取代的四氢吡啶基、任选被取代的嘧啶基、任选被取代的四氢吡喃基或任选被取代的二氢吡喃基，其中任选的取代基是低级烷基或低级烷氧基；
R1是氢或NHR15；
R5代表氢、低级烷基、卤代-低级烷基或氟；
R6是氢；
R7代表氢、低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级链烯氧基、低级炔氧基、氰基、卤素或硝基；
R8代表氢或氟；
R9代表氢、低级烷基或卤素；
R10代表低级烷基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、环烷基、羟基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、环烷氧基、链烯氧基、炔氧基、低级烷基羰基、卤代-低级烷基羰基、任选被取代的苯基羰基、羧基、低级烷氧羰基、低级烷氧基-低级烷氧羰基、氰基或卤素；
R11代表氢、低级烷基、低级烷氧基、低级烷基氨基或卤素；
R12代表氢、低级烷基、卤代-低级烷基或氟；
R15代表氢；
R16和R17彼此独立地代表低级烷基、低级链烯基或卤代-低级烷基，或者R16和R17与它们所键合的氮原子一起形成杂环基。
本发明同样涉及如下定义的式(I)化合物及其盐，其中：
环A代表(A4)；
W代表CR7、N或N→O；
X代表CR5、N或N→O；
Y代表S；
R0是OCR2R3R4、NR16R17、低级烷氧基甲基、任选被取代的环己基、任选被取代的环己烯基、任选被取代的苯基、任选被取代的吡啶基、任选被取代的二氢吡啶基、任选被取代的四氢吡啶基、任选被取代的嘧啶基、任选被取代的四氢吡喃基或任选被取代的二氢吡喃基，其中任选的取代基是低级烷基或低级烷氧基；
R1是氢、OR14或NHR15；
R2是低级烷基、卤代-低级烷基、任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基、环烷基、卤素或氰基；
R3和R4彼此独立地是氢、氟或低级烷基；
R5和R6彼此独立地代表氢、低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基、卤代-低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基、芳基、杂芳基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、链烯氧基、炔氧基、低级烷基羰基、任选被取代的苯基羰基、羧基、低级烷氧羰基、低级烷氧基-低级烷氧羰基；氨基羰基，其中氨基是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂芳基-低级烷基，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；氰基、卤素或硝基；
或者R5和R6与苯基或吡啶环的原子一起形成5或6元碳环或杂环芳族或脂族环；
R7代表氢、低级烷基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、芳氧基-低级烷基、杂芳氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基；氨基烷基，其中氨基是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、羟基-低级烷基、烷氧基-低级烷基、氨基-低级烷基、烷基羰基、烷氧羰基、氨基烷氧羰基、烷氧基烷氧羰基和氨基羰基；任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基、环烷基、环烷基-低级烷基；芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基，其中芳基或杂芳基是未取代的或者被至多三个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基、卤素、氨基、氰基和硝基；低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、环烷氧基、环烷基-低级烷氧基、芳氧基、芳基-低级烷氧基、杂芳氧基、杂芳基-低级烷氧基、链烯氧基、炔氧基、烷基巯基、烷基亚磺酰基、卤代-低级烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基；氨基磺酰基，其中氨基是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂芳基-低级烷基，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；任选被一个或两个取代基取代的氨基，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、二-低级烷基氨基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基-低级烷基、烷基羰基、烷氧羰基或氨基羰基，其中烷基或低级烷基在每种情况下可以被卤素、低级烷氧基、芳基、杂芳基或任选被取代的氨基取代，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；低级烷基羰基、卤代-低级烷基羰基、任选被取代的苯基羰基、羧基、低级烷氧羰基、低级烷氧基-低级烷氧羰基；氨基羰基，其中氨基是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂芳基-低级烷基，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；氰基、卤素或硝基；
或者R6或R7与苯基或吡啶环的原子一起形成5或6元碳环或杂环芳族或脂族环；
R8代表氢、低级烷基、低级烷氧基或卤素；
或者R7和R8与苯基或吡啶环的原子一起形成5或6元碳环或杂环芳族或脂族环；
R9、R10和R11彼此独立地代表氢、低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基、卤代-低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、链烯氧基、芳氧基、杂芳氧基、烷基巯基、烷基亚磺酰基、卤代-低级烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、低级烷基羰基、任选被取代的苯基羰基、羧基、低级烷氧羰基、低级烷氧基-低级烷氧羰基；氨基羰基，其中氨基是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂芳基-低级烷基，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；氰基、卤素或硝基；
或者相邻的取代基R9和R10或者R10和R11与吡啶环的原子一起形成5或6元碳环或杂环芳族或脂族环；
R14代表氢、低级烷基羰基、低级烷氧基-低级烷基羰基、任选被取代的苯基-低级烷基羰基、任选被取代的杂芳基-低级烷基羰基、任选被取代的苯基羰基、任选被取代的杂芳基羰基、低级烷氧羰基、低级烷氧基-低级烷氧羰基、任选被取代的苯基-低级烷氧羰基；或者氨基羰基、氨基-低级烷基羰基或氨基-低级烷氧羰基，其中氨基可以被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂芳基-低级烷基，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；
R15代表氢、低级烷基羰基或低级烷基磺酰基，其中低级烷基可以被羟基、低级烷氧基或卤素取代；或者低级烷氧羰基。
优选本发明涉及如下定义的式(I)化合物及其盐，其中：
环A代表(A4)；
W代表CR7或N；
X代表CR5或N；
Y代表S；
R0是OCR2R3R4或NR16R17；
R1是氢或NHR15；
R2是低级烷基、卤代-低级烷基、任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基、环烷基、卤素或氰基；
R3和R4彼此独立地是氢、氟或低级烷基；
R5代表氢、低级烷基、卤代-低级烷基或氟；
R6是氢；
R7代表氢、低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级链烯氧基、低级炔氧基、氰基、卤素或硝基；
R8代表氢或氟；
R9代表氢、低级烷基或卤素；
R10和R11彼此独立地代表低级烷基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、环烷基、羟基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、环烷氧基、链烯氧基、炔氧基、低级烷基羰基、卤代-低级烷基羰基、任选被取代的苯基羰基、羧基、低级烷氧羰基、低级烷氧基-低级烷氧羰基、氰基或卤素；
R15代表氢；
R16和R17彼此独立地代表低级烷基、低级链烯基或卤代-低级烷基，或者
R16和R17与它们所键合的氮原子一起形成杂环基。
更优选本发明涉及如下定义的式(I)化合物及其盐，其中：
环A代表(A1)；
W代表CR7；
X代表CR5；
Y代表O；
R0是OCR2R3R4；
R1是NHR15；
R2是低级烷基、乙烯基或三氟甲基；
R3是氢或甲基；
R4、R5和R6代表氢；
R7代表氢、低级烷基、低级烷氧基、氟、氯或硝基；
R8和R9代表氢；
R10代表氢、低级烷基、羟基、低级烷氧基或卤素；
R11和R12代表氢；
R15代表氢、甲磺酰基或甲氧基乙酰基。
同样，本发明涉及如下定义的式(I)化合物及其盐，其中：
环A代表(A4)；
W代表CR7；
X代表CR5；
Y代表O；
R0是乙氧基；
R1是氨基；
R5和R6代表氢；
R7代表氟或氯；
R8、R9和R10代表氢；
R11代表甲基。
同样，本发明涉及如下定义的式(I)化合物及其盐，其中：
环A代表(A5)；
W代表CR7；
X代表CR5；
Y代表O；
R0是乙氧基；
R1是氨基；
R5和R6代表氢；
R7代表氟；
R8和R9代表氢；
R10代表甲基；
R12代表氢。
同样，本发明涉及如下定义的式(I)化合物及其盐，其中：
环A代表(A1)；
W代表CR7；
X代表N；
Y代表O；
R0是乙氧基、1-吗啉基或1-哌啶基；
R1是氨基；
R6、R7、R8和R9代表氢；
R10代表氯；
R11和R12代表氢。
同样，本发明涉及如下定义的式(I)化合物及其盐，其中：
环A代表(A1)；
W代表CR7；
X代表CR5；
Y代表O；
R0是乙氧基、1-吗啉基、1-哌啶基或3，4-脱氢-1-哌啶基；
R1是氢；
R5和R6代表氢；
R7代表氢或氟；
R8和R9代表氢；
R10代表羟基、低级烷氧基、烯丙氧基、苄氧基、乙酰氧基、甲氧基甲基或氯；
R11和R12代表氢。
同样，本发明涉及如下定义的式(I)化合物及其盐，其中：
环A代表(A1)；
W代表CR7；
X代表N；
Y代表O；
R0是1-吗啉基、1-哌啶基、3-甲基-1-哌啶基或3，4-脱氢-1-哌啶基；
R1是氢；
R6、R7、R8和R9代表氢；
R10代表甲氧基；
R11和R12代表氢。
同样，本发明涉及如下定义的式(I)化合物及其盐，其中：
环A代表(A1)；
W代表CR7；
X代表CR5；
Y代表O；
R0是1-吗啉基或3，4-脱氢-1-哌啶基；
R1是氨基；
R5和R6代表氢；
R7代表氟；
R8和R9代表氢；
R10代表氯；
R11和R12代表氢。
同样，本发明涉及如下定义的式(I)化合物及其盐，其中：
环A代表(A4)；
W代表CR7；
X代表CR5；
Y代表S；
R0是OCR2R3R4、1-吗啉基或3，4-脱氢-1-哌啶基；
R1是氨基；
R2是低级烷基；
R3、R4、R5和R6代表氢；
R7代表氢或氟；
R8和R9代表氢；
R10和R11代表甲基。
另一优选的组是式(II)化合物及其盐，其中：
环A选自式(A1)、(A2)、(A3)、(A4)、(A5)、(A6)和(A7)的环；
W代表CR7；
X代表CR5或N；
Y代表O；
R0是OR2R3R4；
Rx是-(C＝O)R1或氰基；
R1是氢或OR14；
R2是烷基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基、卤代-低级烷氧基-低级烷基、酰氧基-低级烷基；氨基-低级烷基，其中氨基是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂芳基-低级烷基；环烷基-低级烷基、杂环基-低级烷基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基-低级烷基、任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基、环烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的杂芳基、卤素、氰基、羧基、低级烷氧羰基、低级烷氧基-低级烷氧羰基；氨基羰基，其中氨基是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂芳基-低级烷基，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；
R3和R4彼此独立地是氢、氟或低级烷基；
R5和R6彼此独立地代表氢、低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基、卤代-低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基、芳基、杂芳基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、链烯氧基、炔氧基、低级烷基羰基、任选被取代的苯基羰基、羧基、低级烷氧羰基、低级烷氧基-低级烷氧羰基；氨基羰基，其中氨基是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂芳基-低级烷基，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；氰基、卤素或硝基；
或者R5和R6与苯基的原子一起形成5或6元碳环或杂环芳族或脂族环；
R7代表氢、低级烷基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、芳氧基-低级烷基、杂芳氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基；氨基烷基，其中氨基是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、羟基-低级烷基、烷氧基-低级烷基、氨基-低级烷基、烷基羰基、烷氧羰基、氨基烷氧羰基、烷氧基烷氧羰基和氨基羰基；任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基、环烷基、环烷基-低级烷基；芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基，其中芳基或杂芳基是未取代的或者被至多三个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基、卤素、氨基、氰基和硝基；低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、环烷氧基、环烷基-低级烷氧基、芳氧基、芳基-低级烷氧基、杂芳氧基、杂芳基-低级烷氧基、链烯氧基、炔氧基、烷基巯基、烷基亚磺酰基、卤代-低级烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基；氨基磺酰基，其中氨基是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂芳基-低级烷基，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；任选被一个或两个取代基取代的氨基，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、二-低级烷基氨基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基-低级烷基、烷基羰基、烷氧羰基或氨基羰基，其中烷基或低级烷基在每种情况下可以被卤素、低级烷氧基、芳基、杂芳基或任选被取代的氨基取代，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；低级烷基羰基、卤代-低级烷基羰基、任选被取代的苯基羰基、羧基、低级烷氧羰基、低级烷氧基-低级烷氧羰基；氨基羰基，其中氨基是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂芳基-低级烷基，或者其中氮上两个取代基与该氮一起形成杂环基；氰基、卤素或硝基；
或者R6和R7与苯基或吡啶环的原子一起形成5或6元碳环或杂环芳族或脂族环；
R8代表氢、低级烷基、低级烷氧基或卤素；
或者R7和R8与苯基或吡啶环的原子一起形成5或6元碳环或杂环芳族或脂族环；
R9、R11和R12彼此独立地代表氢、低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基、卤代-低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、链烯氧基、芳氧基、杂芳氧基、烷基巯基、烷基亚磺酰基、卤代-低级烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、低级烷基羰基、任选被取代的苯基羰基、羧基、低级烷氧羰基、低级烷氧基-低级烷氧羰基；氨基羰基，其中氨基是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂芳基-低级烷基，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；氰基、卤素或硝基；
R10代表氢、低级烷基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、芳氧基-低级烷基、杂芳氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基；氨基烷基，其中氨基是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、羟基-低级烷基、烷氧基-低级烷基、氨基-低级烷基、烷基羰基、烷氧羰基、氨基烷氧羰基、烷氧基烷氧羰基或氨基羰基；任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基、环烷基、环烷基-低级烷基、芳基、杂芳基；芳基烷基或杂芳基烷基，其中芳基或杂芳基是未取代的或者被至多三个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基、卤素、氨基、氰基和硝基；低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、环烷氧基、环烷基-低级烷氧基、芳氧基、芳基-低级烷氧基、杂芳氧基、杂芳基-低级烷氧基、链烯氧基、炔氧基、烷基巯基、烷基亚磺酰基、卤代-低级烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基；氨基磺酰基，其中氨基是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂芳基-低级烷基，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；任选被一个或两个取代基取代的氨基，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、二-低级烷基氨基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基-低级烷基、烷基羰基、烷氧羰基或氨基羰基，其中烷基或低级烷基在每种情况下可以被卤素、低级烷氧基、芳基、杂芳基或任选被取代的氨基取代，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；低级烷基羰基、卤代-低级烷基羰基、任选被取代的苯基羰基、羧基、低级烷氧羰基、低级烷氧基-低级烷氧羰基；氨基羰基，其中氨基是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂芳基-低级烷基，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；氰基、卤素或硝基；
或者相邻的取代基R9和R10或者R10和R11或者R11和R12与苯基、吡啶或哒嗪环的原子一起形成5或6元碳环或杂环芳族或脂族环；
R13代表氢、低级烷基、卤素、芳基、任选被取代的烷硫基；或者氨基，它是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂芳基-低级烷基，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；
R14代表氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、环烷基-低级烷基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、酰氧基-低级烷基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基-低级烷基、杂环基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的杂芳基；或氨基-低级烷基，其中氨基可以被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、酰氧基-低级烷基、酰基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂芳基-低级烷基，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基。
确切而言，本发明涉及如下定义的式(II)化合物及其盐，其中：
环A选自式(A1)、(A2)、(A3)、(A4)、(A5)、(A6)和(A7)的环；
W代表CR7；
X代表CR5或N；
Y代表O；
R0是OR2R3R4；
Rx是-(C＝O)R1或氰基；
R1是氢或OR14；
R2是烷基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基、卤代-低级烷氧基-低级烷基、酰氧基-低级烷基、任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基、环烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的杂芳基、卤素或氰基；
R3和R4彼此独立地是氢、氟或低级烷基；
R5和R6彼此独立地代表氢、低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基、卤代-低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基、芳基、杂芳基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、链烯氧基、炔氧基、低级烷基羰基、任选被取代的苯基羰基、羧基、低级烷氧羰基、低级烷氧基-低级烷氧羰基；氨基羰基，其中氨基是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂芳基-低级烷基，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；氰基、卤素或硝基；
或者R5和R6与苯基环的原子一起形成5或6元碳环或杂环芳族或脂族环；
R7代表氢、低级烷基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、芳氧基-低级烷基、杂芳氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基；氨基烷基，其中氨基是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、羟基-低级烷基、烷氧基-低级烷基、氨基-低级烷基、烷基羰基、烷氧羰基、氨基烷氧羰基、烷氧基烷氧羰基和氨基羰基；任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基、环烷基、环烷基-低级烷基；芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基，其中芳基或杂芳基是未取代的或者被至多三个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基、卤素、氨基、氰基和硝基；低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、环烷氧基、环烷基-低级烷氧基、芳氧基、芳基-低级烷氧基、杂芳氧基、杂芳基-低级烷氧基、链烯氧基、炔氧基、烷基巯基、烷基亚磺酰基、卤代-低级烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基；氨基磺酰基，其中氨基是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂芳基-低级烷基，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；任选被一个或两个取代基取代的氨基，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、二-低级烷基氨基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基-低级烷基、烷基羰基、烷氧羰基或氨基羰基，其中烷基或低级烷基在每种情况下可以被卤素、低级烷氧基、芳基、杂芳基或任选被取代的氨基取代，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；低级烷基羰基、卤代-低级烷基羰基、任选被取代的苯基羰基、羧基、低级烷氧羰基、低级烷氧基-低级烷氧羰基；氨基羰基，其中氨基是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂芳基-低级烷基，或者其中氮上两个取代基与该氮一起形成杂环基；氰基、卤素或硝基；
或者R6和R7与苯基或吡啶环的原子一起形成5或6元碳环或杂环芳族或脂族环；
R8代表氢、低级烷基、低级烷氧基或卤素；
或者R7和R8与苯基或吡啶环的原子一起形成5或6元碳环或杂环芳族或脂族环；
R9、R11和R12彼此独立地代表氢、低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基、卤代-低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、链烯氧基、芳氧基、杂芳氧基、烷基巯基、烷基亚磺酰基、卤代-低级烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、低级烷基羰基、任选被取代的苯基羰基、羧基、低级烷氧羰基、低级烷氧基-低级烷氧羰基；氨基羰基，其中氨基是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂芳基-低级烷基，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；氰基、卤素或硝基；
R10代表氢、低级烷基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、芳氧基-低级烷基、杂芳氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基；氨基烷基，其中氨基是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、羟基-低级烷基、烷氧基-低级烷基、氨基-低级烷基、烷基羰基、烷氧羰基、氨基烷氧羰基、烷氧基烷氧羰基或氨基羰基；任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基、环烷基、环烷基-低级烷基、芳基、杂芳基；芳基烷基或杂芳基烷基，其中芳基或杂芳基是未取代的或者被至多三个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基、卤素、氨基、氰基和硝基；低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、环烷氧基、环烷基-低级烷氧基、芳氧基、芳基-低级烷氧基、杂芳氧基、杂芳基-低级烷氧基、链烯氧基、炔氧基、烷基巯基、烷基亚磺酰基、卤代-低级烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基；氨基磺酰基，其中氨基是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂芳基-低级烷基，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；任选被一个或两个取代基取代的氨基，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、二-低级烷基氨基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基-低级烷基、烷基羰基、烷氧羰基或氨基羰基，其中烷基或低级烷基在每种情况下可以被卤素、低级烷氧基、芳基、杂芳基或任选被取代的氨基取代，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；低级烷基羰基、卤代-低级烷基羰基、任选被取代的苯基羰基、羧基、低级烷氧羰基、低级烷氧基-低级烷氧羰基；氨基羰基，其中氨基是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂芳基-低级烷基，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；氰基、卤素或硝基；
或者相邻的取代基R9和R10或者R10和R11或者R11和R12与苯基、吡啶或哒嗪环的原子一起形成5或6元碳环或杂环芳族或脂族环；
R13代表氢、低级烷基、卤素、芳基、任选被取代的烷硫基；或者氨基，它是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂芳基-低级烷基，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；
R14代表氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、环烷基-低级烷基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、酰氧基-低级烷基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基-低级烷基、杂环基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的杂芳基；或氨基-低级烷基，其中氨基可以被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、酰氧基-低级烷基、酰基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂芳基-低级烷基，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基。
更优选的是如下定义的式(II)化合物及其盐，其中：
环A选自式(A1)、(A2)、(A3)、(A4)、(A5)、(A6)和(A7)的环；
W代表CR7；
X代表CR5或N；
Y代表O；
R0是OR2R3R4；
Rx是-(C＝O)R1或氰基；
R1是氢或OR14；
R2是低级烷基、卤代-低级烷基、任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基、环烷基、卤素或氰基；
R3和R4彼此独立地是氢、氟或低级烷基；
R5和R6彼此独立地代表氢、低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基、卤代-低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基、芳基、杂芳基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、链烯氧基、炔氧基、低级烷基羰基、任选被取代的苯基羰基、羧基、低级烷氧羰基、低级烷氧基-低级烷氧羰基；氨基羰基，其中氨基是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂芳基-低级烷基，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；氰基、卤素或硝基；
或者R5和R6与苯基环的原子一起形成5或6元碳环或杂环芳族或脂族环；
R7代表氢、低级烷基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、芳氧基-低级烷基、杂芳氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基；氨基烷基，其中氨基是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、羟基-低级烷基、烷氧基-低级烷基、氨基-低级烷基、烷基羰基、烷氧羰基、氨基烷氧羰基、烷氧基烷氧羰基和氨基羰基；任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基、环烷基、环烷基-低级烷基；芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基，其中芳基或杂芳基是未取代的或者被至多三个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基、卤素、氨基、氰基和硝基；低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、环烷氧基、环烷基-低级烷氧基、芳氧基、芳基-低级烷氧基、杂芳氧基、杂芳基-低级烷氧基、链烯氧基、炔氧基、烷基巯基、烷基亚磺酰基、卤代-低级烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基；氨基磺酰基，其中氨基是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂芳基低级烷基，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；任选被一个或两个取代基取代的氨基，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、二低级烷基氨基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基低级烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基-低级烷基、烷基羰基、烷氧羰基或氨基羰基，其中烷基或低级烷基在每种情况下可以被卤素、低级烷氧基、芳基、杂芳基或任选被取代的氨基取代，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；低级烷基羰基、卤代-低级烷基羰基、任选被取代的苯基羰基、羧基、低级烷氧羰基、低级烷氧基-低级烷氧羰基；氨基羰基，其中氨基是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂芳基-低级烷基，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；氰基、卤素或硝基；
或者R6和R7与苯基或吡啶环的原子一起形成5或6元碳环或杂环芳族或脂族环；
R8代表氢、低级烷基、低级烷氧基或卤素；
或者R7和R8与苯基或吡啶环的原子一起形成5或6元碳环或杂环芳族或脂族环；
R9、R11和R12彼此独立地代表氢、低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基、卤代-低级烷氧基低级烷基、任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、链烯氧基、芳氧基、杂芳氧基、烷基巯基、烷基亚磺酰基、卤代低级烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、低级烷基羰基、任选被取代的苯基羰基、羧基、低级烷氧羰基、低级烷氧基-低级烷氧羰基；氨基羰基，其中氨基是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂芳基低级烷基，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；氰基、卤素或硝基；
R10代表氢、低级烷基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基低级烷基、芳氧基-低级烷基、杂芳氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基；氨基烷基，其中氨基是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、羟基-低级烷基、烷氧基-低级烷基、氨基-低级烷基、烷基羰基、烷氧羰基、氨基烷氧羰基、烷氧基烷氧羰基或氨基羰基；任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基、环烷基、环烷基-低级烷基、芳基、杂芳基；芳基烷基或杂芳基烷基，其中芳基或杂芳基是未取代的或者被至多三个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基、卤素、氨基、氰基和硝基；低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、环烷氧基、环烷基-低级烷氧基、芳氧基、芳基-低级烷氧基、杂芳氧基、杂芳基-低级烷氧基、链烯氧基、炔氧基、烷基巯基、烷基亚磺酰基、卤代-低级烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基；氨基磺酰基，其中氨基是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂芳基-低级烷基，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；任选被一个或两个取代基取代的氨基，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、二-低级烷基氨基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基-低级烷基、烷基羰基、烷氧羰基或氨基羰基，其中烷基或低级烷基在每种情况下可以被卤素、低级烷氧基、芳基、杂芳基或任选被取代的氨基取代，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；低级烷基羰基、卤代-低级烷基羰基、任选被取代的苯基羰基、羧基、低级烷氧羰基、低级烷氧基-低级烷氧羰基；氨基羰基，其中氨基是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂芳基-低级烷基，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；氰基、卤素或硝基；
或者相邻的取代基R9和R10或者R10和R11或者R11和R12与苯基、吡啶或哒嗪环的原子一起形成5或6元碳环或杂环芳族或脂族环；
R13代表氢、低级烷基、卤素、芳基、任选被取代的烷硫基；或者氨基，它是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂芳基-低级烷基，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；
R14代表氢、低级烷基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、酰氧基-低级烷基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基-低级烷基、杂环基-低级烷基；或氨基-低级烷基，其中氨基可以被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、酰氧基-低级烷基、酰基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂芳基-低级烷基，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基。
特别优选的是如下定义的式(II)化合物及其盐，其中：
环A选自式(A1)、(A3)和(A4)的环；
W代表CR7；
X代表CR5或N；
Y代表O；
R0是OR2R3R4；
Rx是-(C＝O)R1或氰基；
R1是OR14；
R2是低级烷基、卤代-低级烷基、任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基、环烷基、卤素或氰基；
R3和R4彼此独立地是氢、氟或低级烷基；
R5和R6彼此独立地代表氢、低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基、卤代-低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基、芳基、杂芳基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、链烯氧基、炔氧基、低级烷基羰基、任选被取代的苯基羰基、羧基、低级烷氧羰基、低级烷氧基-低级烷氧羰基；氨基羰基，其中氨基是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂芳基-低级烷基，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；氰基、卤素或硝基；
或者R5和R6与苯基环的原子一起形成5或6元碳环或杂环芳族或脂族环；
R7代表氢、低级烷基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、芳氧基-低级烷基、杂芳氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基；氨基烷基，其中氨基是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、羟基-低级烷基、烷氧基-低级烷基、氨基-低级烷基、烷基羰基、烷氧羰基、氨基烷氧羰基、烷氧基烷氧羰基和氨基羰基；任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基、环烷基、环烷基-低级烷基；芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基，其中芳基或杂芳基是未取代的或者被至多三个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基、卤素、氨基、氰基和硝基；低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、环烷氧基、环烷基-低级烷氧基、芳氧基、芳基-低级烷氧基、杂芳氧基、杂芳基-低级烷氧基、链烯氧基、炔氧基、烷基巯基、烷基亚磺酰基、卤代-低级烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基；氨基磺酰基，其中氨基是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂芳基-低级烷基，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；任选被一个或两个取代基取代的氨基，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、二-低级烷基氨基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基-低级烷基、烷基羰基、烷氧羰基或氨基羰基，其中烷基或低级烷基在每种情况下可以被卤素、低级烷氧基、芳基、杂芳基或任选被取代的氨基取代，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；低级烷基羰基、卤代-低级烷基羰基、任选被取代的苯基羰基、羧基、低级烷氧羰基、低级烷氧基-低级烷氧羰基；氨基羰基，其中氨基是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂芳基-低级烷基，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；氰基、卤素或硝基；
或者R6和R7与苯基或吡啶环的原子一起形成5或6元碳环或杂环芳族或脂族环；
R8代表氢、低级烷基、低级烷氧基或卤素；
或者R7和R8与苯基或吡啶环的原子一起形成5或6元碳环或杂环芳族或脂族环；
R9、R11和R12彼此独立地代表氢、低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基、卤代-低级烷氧基低级烷基、任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、链烯氧基、芳氧基、杂芳氧基、烷基巯基、烷基亚磺酰基、卤代低级烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、低级烷基羰基、任选被取代的苯基羰基、羧基、低级烷氧羰基、低级烷氧基-低级烷氧羰基；氨基羰基，其中氨基是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂芳基低级烷基，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；氰基、卤素或硝基；
R10代表氢、低级烷基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基低级烷基、芳氧基-低级烷基、杂芳氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基；氨基烷基，其中氨基是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、羟基-低级烷基、烷氧基-低级烷基、氨基-低级烷基、烷基羰基、烷氧羰基、氨基烷氧羰基、烷氧基烷氧羰基或氨基羰基；任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基、环烷基、环烷基-低级烷基、芳基、杂芳基；芳基烷基或杂芳基烷基，其中芳基或杂芳基是未取代的或者被至多三个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基、卤素、氨基、氰基和硝基；低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、环烷氧基、环烷基-低级烷氧基、芳氧基、芳基-低级烷氧基、杂芳氧基、杂芳基-低级烷氧基、链烯氧基、炔氧基、烷基巯基、烷基亚磺酰基、卤代-低级烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基；氨基磺酰基，其中氨基是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂芳基低级烷基，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；任选被一个或两个取代基取代的氨基，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、二-低级烷基氨基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基-低级烷基、烷基羰基、烷氧羰基或氨基羰基，其中烷基或低级烷基在每种情况下可以被卤素、低级烷氧基、芳基、杂芳基或任选被取代的氨基取代，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；低级烷基羰基、卤代-低级烷基羰基、任选被取代的苯基羰基、羧基、低级烷氧羰基、低级烷氧基-低级烷氧羰基；氨基羰基，其中氨基是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂芳基-低级烷基，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；氰基、卤素或硝基；
或者相邻的取代基R9和R10或者R10和R11或者R11和R12与苯基、吡啶或哒嗪环的原子一起形成5或6元碳环或杂环芳族或脂族环；
R13代表氢、低级烷基、卤素、芳基、任选被取代的烷硫基；或者氨基，它是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂芳基-低级烷基，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；
R14代表低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、酰氧基-低级烷基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基-低级烷基、杂环基-低级烷基；或氨基-低级烷基，其中氨基可以被低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、酰氧基-低级烷基、酰基、任选被取代的苯基-低级烷基或任选被取代的杂芳基-低级烷基取代，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基。
更优选的是如下定义的式(II)化合物及其盐，其中：
环A选自式(A1)、(A3)和(A4)的环；
W代表CR7；
X代表CR5或N；
Y代表O；
R0是OR2R3R4；
Rx是-(C＝O)R1或氰基；
R1是OR14；
R2是低级烷基、链烯基、炔基、环烷基、卤素或氰基；
R3和R4彼此独立地是氢、氟或低级烷基；
R5和R6彼此独立地代表氢、低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基、芳基、杂芳基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、链烯氧基、炔氧基、低级烷基羰基、任选被取代的苯基羰基、羧基、低级烷氧羰基、低级烷氧基-低级烷氧羰基、氰基、卤素或硝基；
或者R5和R6与苯基的原子一起形成5或6元碳环或杂环芳族或脂族环；
R7代表氢、低级烷基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、芳氧基-低级烷基、杂芳氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基；氨基烷基，其中氨基是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、羟基-低级烷基、烷氧基-低级烷基、氨基-低级烷基、烷基羰基、烷氧羰基、氨基烷氧羰基、烷氧基烷氧羰基和氨基羰基；任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基、环烷基、环烷基-低级烷基；芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基，其中芳基或杂芳基是未取代的或者被至多三个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基、卤素、氨基、氰基和硝基；低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、环烷氧基、环烷基-低级烷氧基、芳氧基、芳基-低级烷氧基、杂芳氧基、杂芳基-低级烷氧基、链烯氧基、炔氧基、烷基巯基、烷基亚磺酰基、卤代-低级烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基；氨基磺酰基，其中氨基是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂芳基-低级烷基，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；任选被一个或两个取代基取代的氨基，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、二-低级烷基氨基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基-低级烷基、烷基羰基、烷氧羰基或氨基羰基，其中烷基或低级烷基在每种情况下可以被卤素、低级烷氧基、芳基、杂芳基或任选被取代的氨基取代，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；低级烷基羰基、卤代-低级烷基羰基、任选被取代的苯基羰基、羧基、低级烷氧羰基、低级烷氧基-低级烷氧羰基；氨基羰基，其中氨基是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂芳基-低级烷基，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；氰基、卤素或硝基；
或者R6和R7与苯基或吡啶环的原子一起形成5或6元碳环或杂环芳族或脂族环；
R8代表氢；
R9、R11和R12彼此独立地代表氢、低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基、卤代-低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、链烯氧基、芳氧基、杂芳氧基、烷基巯基、烷基亚磺酰基、卤代-低级烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、低级烷基羰基、任选被取代的苯基羰基、羧基、低级烷氧羰基、低级烷氧基-低级烷氧羰基；氨基羰基，其中氨基是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂芳基-低级烷基，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；氰基、卤素或硝基；
R10代表氢、低级烷基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基；氨基烷基，其中氨基是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、羟基-低级烷基、烷氧基-低级烷基、氨基-低级烷基、烷基羰基、烷氧羰基、氨基烷氧羰基、烷氧基烷氧羰基或氨基羰基；任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基、环烷基、环烷基-低级烷基、芳基、杂芳基；芳基烷基或杂芳基烷基，其中芳基或杂芳基是未取代的或者被至多三个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基、卤素、氨基、氰基和硝基；低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、环烷氧基、环烷基-低级烷氧基、芳氧基、芳基-低级烷氧基、杂芳氧基、杂芳基-低级烷氧基、链烯氧基、炔氧基；任选被一个或两个取代基取代的氨基，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、二-低级烷基氨基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基-低级烷基、烷基羰基、烷氧羰基或氨基羰基，其中烷基或低级烷基在每种情况下可以被卤素、低级烷氧基、芳基、杂芳基或任选被取代的氨基取代，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；低级烷基羰基、卤代-低级烷基羰基、任选被取代的苯基羰基、羧基、低级烷氧羰基、低级烷氧基-低级烷氧羰基；氨基羰基，其中氨基是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂芳基-低级烷基，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；氰基、卤素或硝基；
R13代表氢、低级烷基、卤素、芳基、任选被取代的烷硫基；或者氨基，它是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂芳基-低级烷基，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；
R14代表低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、酰氧基-低级烷基、任选被取代的苯基-低级烷基、任选被取代的杂芳基-低级烷基、杂环基-低级烷基；或氨基-低级烷基，其中氨基可以被低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、酰氧基-低级烷基、酰基、任选被取代的苯基-低级烷基或任选被取代的杂芳基-低级烷基取代，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基。
更优选的是如下定义的式(II)化合物及其盐，其中：
环A选自式(A1)、(A3)和(A4)的环；
W代表CR7；
X代表CR5；
Y代表O；
R0是OR2R3R4；
Rx是氰基；
R2是低级烷基；
R3是氢；
R4是氢；
R5和R6彼此独立地代表氢、低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、氰基、卤素或硝基；
或者R5和R6与苯基的原子一起形成5或6元碳环或杂环芳族或脂族环；
R7代表氢、低级烷基、低级烷氧基；氨基，任选被低级烷基、烷基羰基、烷氧羰基或氨基羰基取代；羧基、低级烷氧羰基、氨基羰基、氰基、卤素或硝基；
R8代表氢；
R9代表氢；
R10代表氢或卤素；
R11代表氢、低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基或卤素；
R12代表氢或低级烷基；
R13代表氢、低级烷基、卤素、芳基、任选被取代的烷硫基；或者氨基，它是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基，或者氮上的两个取代基与该氮一起形成杂环基；
R14代表低级烷基。
最优选的是实施例化合物，尤其实施例2、3、4、12、14、16、17、18、27、29、31、37、38、39、47、48、53、54、56、57、58、61、62、63、64、65、66、67、68、75、78、82、87、88、91、93、95、96、98、103、107、108、111、112、118、119、133、134和135的化合物。
同样优选的是这样的式(II)化合物，它们携带相应于上文列举的最优选实例的取代基的取代基，并且可以被视为前药，因为它们在下文解释的方法A)、D)或G)中通过体外或体内环化作用生成这类式(I)化合物。
本发明尤其涉及式(I)化合物、式(II)化合物、这类化合物的前药或可药用盐在制备药物组合物中的用途，所述药物组合物用于治疗瘤形成疾病、自身免疫疾病、移植相关性病变和/或变性疾病。
此外，本发明提供了治疗瘤形成疾病、自身免疫疾病、移植相关性病变和/或变性疾病的方法，该方法包含对需要这类治疗的温血动物给予有效对抗所述疾病量的式(I)化合物、式(II)化合物、其前药或可药用盐，其中各基团和符号具有如上所定义的含义。
制备方法
本发明化合物可以通过本身已知的方法制备，尽管迄今没有应用于本发明的新化合物，确切而言，通过如下的方法制备：
A)就其中R1是氨基NHR15且R15是氢的式(I)化合物的制备而言，在碱的存在下环化ω-(o-氰基)苯氧基苯乙酮或相应的式(II)杂环化合物，
其中A、W、X、R0、R6和R8具有如式(I)中所定义的含义，Rx是氰基；
B)就其中R0是OCR2R3R4的式(I)化合物的制备而言，将式(III)酚型化合物
其中A、W、X、Y、R1、R6和R8具有如式(I)中所定义的含义，
用式(IV)醚化剂处理，
R2R3R4C-Z (IV)
其中R2、R3和R4具有如式(I)中所定义的含义，Z是离去基团；
C)就式(I)化合物的制备而言，使式(V)卤代化合物
其中A、Y、X、W、R1、R6和R8具有如式(I)中所定义的含义，Z是卤素或其它离去基团，
Ca)在X和/或W是N且Z是溴、氯、氟或磺酸酯基的情况下，在强碱的存在下用式R2R3R4C-OH(VIa)醇处理，得到其中R0是OCR2R3R4且R2、R3和R4具有如式(I)中所定义的含义的化合物，
Cb)在Z是氟；或者Z是溴或氯且X和/或W是N的情况下，用式R16R17NH(VIb)胺处理，得到其中R0是NR16R17且R16和R17具有如式(I)中所定义的含义的化合物，
Cc)在Z是碘、溴、氯或磺酸酯基的情况下，在钯催化剂的存在下用式R16R17NH(VIb)胺处理，得到其中R0是NR16R17且R16和R17具有如式(I)中所定义的含义的化合物，
Cd)在Z是碘、溴、氯或磺酸酯基的情况下，在催化剂的存在下用式R0-L(VIc)化合物处理，其中R0具有如式(I)中所定义的除OCR2R3R4和NR16R17以外的含义，且L是反应活性官能团；
D)就其中R1是OR14且R14是氢的式(I)化合物的制备而言，在碱的存在下环化ω-(o-烷氧羰基)苯氧基苯乙酮或相应的式(II)杂环化合物，
其中A、W、X、R0、R6和R8具有如式(I)中所定义的含义，Rx是-(C＝O)OR14，且R14是烷基或取代的烷基；
E)就其中Y是O、R1是OR14且R14是氢的式(I)化合物的制备而言，在强碱的存在下环化苯甲酸邻位-取代芳基酯或相应的式(VIII)杂环化合物，
其中A、W、X、R0、R6和R8具有如式(I)中所定义的含义，Z是离去基团；
F)就其中Y是O、R1是OR14且R14是氢的式(I)化合物的制备而言，在碱的存在下通过卤化作用环化式(IX)二酮，
其中A、W、X、R0、R6和R8具有如式(I)中所定义的含义；
G)就其中R1是氢的式(I)化合物的制备而言，在碱的存在下环化ω-(o-甲酰基)苯氧基苯乙酮或相应的式(II)杂环化合物，
其中A、W、X、R0、R6和R8具有如式(I)中所定义的含义，Rx是-(C＝O)R1，且R1是氢；
H)就式(II)化合物的制备而言，使式(VII)的o-取代的苯酚或苯硫酚
其中A、Y和Rx具有如式(II)中所定义的含义，
与式(X)化合物反应，
其中W、X、R0、R6和R8具有如式(II)中所定义的含义，Z是离去基团，并且，如果需要的话，将可得到的式(I)或式(II)化合物转化为另一种式(I)或式(II)化合物，将游离的式(I)或式(II)化合物转化为盐，将可得到的式(I)或式(II)化合物的盐转化为游离化合物或另一种盐，和/或将式(I)或式(II)的异构化合物的混合物分离为单一异构体。
适于方法A)、D)和G)中环化反应的碱例如是下列碱的pH7及以上的缓冲水溶液：金属碳酸盐或碳酸氢盐，例如碳酸钾或碳酸铯；金属氢氧化物，例如氢氧化锂或氢氧化钠；金属醇化物，例如甲醇钠或叔丁醇钾；叔胺，例如二异丙基乙胺或吡啶；金属氨基化物，例如二异丙氨基锂；或者磷腈碱，例如叔丁基亚氨基三(二甲氨基)正膦。
方法B)是通常称为Williamson醚合成的转化作用，在这种反应的典型反应条件下实现。有关离去基团Z例如是卤素，例如氯或溴；和磺酸酯基，例如对-甲苯磺酸酯基。
方法Ca)中的强碱例如是金属氨基化物或磷腈碱，或者醇化物，它们将式(VIa)醇转化为相应的阴离子，但是反应活性弱于从醇(VIa)衍生的阴离子。优选先将式(VIa)醇转化为相应的醇化物，例如用氢化钠、丁基锂或二异丙氨基锂进行。
就方法Cb)中用式(VIb)胺引入氨基官能团而言，反应的进行通常无需碱，但是也可以在适宜叔胺的存在下反应，例如二甲氨基吡啶、二异丙基乙胺或1，4-二氮杂[2.2.2]二环辛烷。可以强调，在R7和Z都代表氟的情况下，Z可以被区域选择性地代替。
方法Cc)中氨基官能团的引入被称为Buchwald-Hartwig胺化。该反应优选在非极性质子惰性溶剂中、在可溶的钯催化剂的存在下进行，所述催化剂包含适当的配体。特别有用的催化剂是双-二亚苄基丙酮钯Pd(dba)2。通过配体的选择可以调整钯催化剂的反应活性。
就方法Cd)中不是烷氧基或氨基的基团R0的引入而言，可以采用过渡金属催化的碳-碳键生成反应。这类反应已知有Suzuki、Negishi、Kumada和Stille偶联反应，使用适当的催化剂在典型反应条件下进行。
在方法E)中，优选的离去基团Z例如是卤素，例如氯或溴；以及磺酸酯基，例如对-甲苯磺酸酯基。有关的强碱是金属氢氧化物，例如氢氧化钠；金属醇化物，例如叔丁醇钾；或者金属氨基化物，例如二异丙氨基锂。
在方法F)中，环化作用是这样进行的：利用卤化剂，例如元素态卤素(例如溴)、卤素与胺的配合物(例如三溴化吡啶鎓)和铜卤化物(例如溴化铜(II)或氯化铜(II))，在与氧化试剂相容的碱的存在下，例如金属碳酸盐(如碳酸钾)或者金属氢氧化物(如氢氧化锂)。还有可能使用磺酰氧基-引入剂代替卤化剂，例如碘鎓化合物，例如[羟基(甲苯磺酰氧基)碘]苯。
方法H)中适宜的离去基团Z例如是卤素，例如氯或溴；磺酸酯基，例如对-甲苯磺酸酯基；或者其它活化的羟基。
如果式(II)至(X)化合物中一种或多种其它官能团(例如羧基、羟基或氨基)有待或需要被保护(因为它们不应参与反应)，则使用常用于合成酰胺、特别是肽化合物、头孢菌素、青霉素、核酸衍生物和糖的保护基团。
保护基团可以已经存在于前体中，应当保护有关官能团不发生所不希望的二级反应，例如酰化、醚化、酯化、氧化、溶剂分解和类似反应。保护基团的一个特征是它们容易除去，即无需不期望的二级反应，通常通过溶剂分解、还原、光解或者酶活性除去，例如在类似于生理条件的条件下，并且它们不存在于终产物中。专业人员知晓或者能够容易确定哪些保护基团适于上下文提到的反应。
官能团被保护基团保护、保护基团本身和它们的除去反应例如参见关于肽合成的标准参考书和关于保护基团的专业书籍，例如J.F.W.McOmie的“Protective Groups in Organic Chemistry”(有机化学中的保护基团，Plenum出版，伦敦和纽约1973)；“Methoden der organischen Chemie”(有机化学方法，Houben-Weyl，第4版，第15/l卷，Georg Thieme Verlag，斯图加特1974)和T.W.Greene的“Protective Groups in Organic Synthesis”(有机合成中的保护基团，Wiley，纽约)。
在根据需要进行的附加方法步骤中，不应参与反应的起始化合物的官能团可以以未保护形式存在，或者可以例如被一种或多种上文在“保护基团”下提到的保护基团所保护。然后按照其中所述方法之一完全或部分除去保护基团。
在可得到的式(I)或式(II)化合物向另一种式(I)或式(II)化合物的转化中，氨基可以被烷基化或酰化，得到相应取代的化合物。烷基化可以用烷基卤化物或活化烷基酯进行。就甲基化而言，可以使用重氮甲烷。烷基化还可以用醛在还原条件下进行。就酰化而言，相应的酰基氯是优选的。或者，可以使用酸酐，或者酰化作用可以用游离酸在肽化学中用于酰胺生成的本身已知的条件下完成，例如用羧基活化剂，例如1-羟基苯并三唑，任选在适宜的催化剂或共反应剂的存在下。此外，可以在这类环化作用的典型反应条件下将胺转化为杂芳基和杂环基。
在涉及关于氨基所述的一种工艺中，羟基(例如羟基R1、环A中的羟基或作为取代基R6的羟基)可以被烷基化(醚化)或酰化(酯化)，得到相应取代的化合物。烷基化可以用烷基卤化物或活化烷基酯进行。就甲基化而言，可以使用重氮甲烷。就酰化而言，可以使用相应的酰基氯或酸酐，或者酰化作用可以用游离酸和适宜的活化剂完成。
硝基-取代的芳基或杂芳基中的硝基被还原以得到相应的氨基例如是用铁粉在醇中或者用其它还原剂进行的。
羧基-取代的芳基或杂芳基中的羧基可以在肽化学中用于酰胺生成的本身已知的条件下被酰胺化，例如用相应的胺和羧基活化剂，例如1-羟基苯并三唑，任选在适宜的催化剂或共反应剂的存在下。
在方法Cd)下所述Suzuki反应中，通过与适宜的苯基硼酸的反应，芳基或杂芳基中的氯、溴或碘取代基可以被苯基或苯基衍生物代替。
在采用上述反应条件的、式(II)化合物向另一种式(II)化合物的转化中，必须小心不要使化合物接触碱性条件，因为否则在相应于方法A)、D)或G)的反应中式(II)化合物将环化得到相应的式(I)化合物。
具有成盐基团的式(I)或式(II)化合物可以按照本身已知的方式制备。因而用酸或适宜的阴离子交换试剂处理，可以得到式(I)或式(II)化合物的酸加成盐。
盐通常可以转化为游离化合物，例如用适宜的碱性试剂处理，例如碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或碱金属氢氧化物，通常为碳酸钾或氢氧化钠。
应当强调，类似于本章所述转化的反应还可以在适当中间体的水平上发生。
本文所述所有方法步骤都可以在已知反应条件下进行，优选具体提到的那些条件，在没有或者通常在溶剂或稀释剂的存在下，优选对所用试剂惰性并且能够溶解它们的溶剂或稀释剂；在没有或有催化剂、缩合剂或中和剂的存在下，例如离子交换剂，通常为阳离子交换剂，例如H+型，这依赖于反应和/或反应剂的类型；在降低温度、常温或升高温度下，例如-100℃至约190℃的范围，优选约-80℃至约150℃，例如-80至+60℃、-20至+40℃、室温或所用溶剂的沸点；在大气压下或者在密封容器中，酌情在减压下；和/或在惰性气氛中，例如在氩或氮下。
盐可以存在于所有起始化合物和过渡产物中，如果它们含有成盐基团的话。盐还可以存在于这类化合物的反应期间，只要反应不因此被破坏。
在所有反应阶段，可以将所出现的异构体混合物分离为它们的单一异构体，例如非对映异构体或对映异构体，或者分离为异构体的任何混合物，例如外消旋物或非对映异构体混合物。
本发明还涉及这样的方法形式，其中该方法开始于可在任意阶段得到的化合物作为过渡产物并进行缺少的步骤，或者在任意阶段中断该方法，或者在反应条件下生成原料，或者使用所述原料的反应活性衍生物或盐形式，或者生成可通过本发明的方法得到的化合物，以及进一步原位加工所述化合物。在优选的实施方案中，该方法开始于生成上文描述为优选、特别是描述为尤其优选、主要优选和/或首先优选的化合物的那些原料。
在优选的实施方案中，按照或者类似于实施例所定义的方法和方法步骤制备式(I)或式(II)化合物。
式(I)或式(II)化合物、包括它们的盐还可以水合物的形式得到，或者它们的晶体可以例如包括用于结晶的溶剂，即作为溶剂化物存在。
新的原料和/或中间体以及它们的制备方法同样是本发明的主题。在优选的实施方案中，使用这样的原料，并且选择反应条件以能够得到优选的化合物。
式(III)至(X)原料是已知的、商业上可获得的或者可以类似于或按照本领域已知的方法合成。
例如，在方法A)涉及的环化反应中得到式(III)化合物，但是使用其中式(II)中的取代基R0是OH的起始化合物，优选被保护的形式，例如甲基或任选被取代的苄基醚或者有机酸酯。在方法A)涉及的环化反应中还得到式(V)化合物，但是使用其中式(II)中的取代基R0是离去基团Z或其适宜的前体的起始化合物。
式(V)化合物还如下获得：使式(XI)羧酸衍生物
其中LG是离去基团，例如低级烷氧基、酰氧基、N-烷氧基烷基氨基或卤素，
与适宜的式(XII)金属化芳基或杂芳基衍生物反应，
其中M是金属，优选锂。
式(VIII)化合物如下获得：使相应的乙酰基化合物(Z＝H)与方法F)下所述的卤化剂或磺酰氧基-引入剂反应。相同的试剂还可用于从相应的乙酰基化合物(Z＝H)制备式(X)化合物。
药物制剂、方法和用途
本发明还涉及药物组合物，其包含式(I)或式(II)化合物作为活性成分，尤其可以用于治疗在篇提到的疾病。对温血动物、尤其人类经肠内给药(例如经鼻、口腔、直肠或尤其口服给药)以及胃肠道外给药(例如静脉内、肌内或皮下给药)组合物尤其是优选的。组合物包含单独的活性成分，或者优选还包含可药用载体。活性成分的剂量依赖于所要治疗的疾病和物种、其年龄、体重与个体条件、个体药动学数据和给药模式。
本发明尤其涉及药物组合物，其包含式(I)化合物、式(II)化合物、其互变异构体、前药或可药用盐或者水合物或溶剂化物，以及至少一种可药用载体。
本发明还涉及用在人或动物体的预防性或尤其是治疗性管理方法中的药物组合物，特别是用于治疗瘤形成疾病、自身免疫疾病、移植相关性病变和/或变性疾病的方法、尤其上文提到的那些的药物组合物。
本发明还涉及式(I)或式(II)化合物在制备药物制剂中的方法和用途，所述药物制剂包含式(I)或式(II)化合物作为活性组分(活性成分)。
用于预防性或尤其是治疗性管理需要这类治疗的温血动物、尤其人类或商业上有用的哺乳动物的瘤形成疾病、自身免疫疾病、移植相关性病变和/或变性疾病的药物组合物同样是优选的，该组合物包含新的式(I)或式(II)化合物作为活性成分，其含量对所述疾病有预防或尤其是治疗活性。
药物组合物包含约1％至约95％活性成分，单一剂量给药剂型在优选的实施方案中包含约20％至约90％活性成分，不是单一剂量类型的剂型在优选的实施方案中包含约5％至约20％活性成分。单元剂型例如是包衣与未包衣的片剂、安瓿剂、小瓶剂、栓剂或胶囊剂。其它剂型例如是软膏剂、霜剂、糊剂、泡沫剂、酊剂、唇膏、滴剂、喷雾剂、分散液等。实例有胶囊剂，含有约0.05g至约1.0g活性成分。
本发明的药物组合物按照本身已知的方式制备，例如通过常规的混合、造粒、包衣、溶解或冻干方法。
优选使用活性成分的溶液以及混悬液或分散液，尤其是等渗的水溶液、分散液或混悬液，例如当为冻干组合物(其中包含单独的活性成分或者还包含载体如甘露糖醇)时可以临用前制备。药物组合物可以被灭菌和/或可以包含赋形剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂和/或乳化剂、增溶剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂，按照本身已知的方式制备，例如通过常规的溶解和冻干方法。所述溶液或混悬液可以包含增粘剂，通常为羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮或明胶，或者增溶剂，例如吐温
(聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯)。
油混悬液包含惯用于注射目的的植物性合成或半合成油作为油组分。关于这一点，可以具体提到液体脂肪酸酯，其含有具有8至22个、尤其是12至22个碳原子的长链脂肪酸作为酸组分。这些脂肪酸酯的醇组分具有最多6个碳原子，并且是一价或多价的、例如一价、二价或三价的醇，尤其乙二醇和甘油。关于脂肪酸酯的混合物，植物油尤其是有用的，例如棉籽油、杏仁油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油、大豆油和花生油。
可注射制剂的制造通常是在无菌条件下进行的，例如填充在安瓿或小瓶中，并密封容器。
适宜的载体尤其是填充剂，例如糖类，如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇，纤维素制备物，和/或钙的磷酸盐，例如磷酸三钙或磷酸氢钙；以及粘合剂，例如淀粉，如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉或马铃薯淀粉，甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；和/或如果需要的话，崩解剂，例如上述淀粉，以及羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸或其盐，例如海藻酸钠。额外的赋形剂尤其是流动调节剂和润滑剂，例如硅酸、滑石粉、硬脂酸或其盐(例如硬脂酸镁或钙)和/或聚乙二醇或其衍生物。
片芯可以带有适宜的、任选肠溶性的包衣，尤其通过使用浓糖溶液，其中可以包含阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛；或者通过使用在适宜有机溶剂或溶剂混合物中的包衣溶液；或者对于制备肠溶衣而言，通过使用适宜纤维素制备物的溶液，例如乙酰纤维素邻苯二甲酸酯或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。可以向片剂或片剂包衣加入染剂或色素，例如出于鉴别目的或者表明活性成分的不同剂量。
口服给药用药物组合物还包括由明胶组成的硬胶囊和由明胶及增塑剂组成的软密封胶囊，所述增塑剂例如是甘油或山梨醇。硬胶囊可以含有颗粒形式的活性成分，以及例如混合有下列成分：填充剂，例如玉米淀粉；粘合剂；和/或助流剂，例如滑石粉或硬脂酸镁；以及任选的稳定剂。在软胶囊中，活性成分优选被溶解或悬浮在适宜的液体赋形剂中，例如脂肪油、石蜡油或液体聚乙二醇，或者乙二醇或丙二醇的脂肪酸酯，向其中还可以加入稳定剂和崩解剂，例如聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类型。
适于直肠给药的药物组合物例如是栓剂，其由活性成分与栓剂基质的组合组成。适宜的栓剂基质例如是天然或合成的甘油三酯、石蜡烃、聚乙二醇或高级烷醇。
就胃肠道外给药而言，活性成分的水溶性形式、例如水溶性盐的水溶液或者水性注射混悬液尤其是适宜的，所述混悬液含有增粘物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇和/或葡聚糖以及酌情的稳定剂。活性成分(任选与赋形剂)还可以是冻干物的形式，可在胃肠道外给药之前加入适宜的溶剂制成溶液。
例如用于胃肠道外给药的溶液还可以作为输注溶液采用。
优选的防腐剂例如是抗氧化剂，例如抗坏血酸；或者杀微生物剂，例如山梨酸或苯甲酸。
本发明此外涉及治疗瘤形成疾病、自身免疫疾病、移植相关性病变和/或变性疾病的方法，该方法包含对需要这类治疗的温血动物给予有效对抗所述疾病量的式(I)化合物、式(II)化合物或它们的可药用盐，其中各基团和符号具有如上关于式(I)或式(II)所定义的含义。式(I)或式(II)化合物可以本身或尤其以药物组合物的形式预防或治疗性地施用于需要这类治疗的温血动物、例如人类，优选以有效对抗所述疾病的量。对于体重约70kg的个体，所施用的日剂量是约0.05g至约5g、优选约0.25g至约1.5g本发明化合物。
本发明还尤其涉及式(I)化合物、式(II)化合物或它们的可药用盐、尤其是描述为优选的式(I)或式(II)化合物或它们的可药用盐本身或以含有至少一种可药用载体的药物制剂的形式在治疗性以及预防性管理一种或多种上述疾病、特别是瘤形成疾病、自身免疫疾病、移植相关性病变和/或变性疾病中的用途。
用在每种情况中的药物制剂(药剂)的优选剂量、组成和制备如上所述。
下列实施例起到阐述发明的作用，而非限制其范围。
实施例
缩写：DMF＝二甲基甲酰胺；DMSO＝二甲基亚砜；eq.＝当量；m.p.＝熔点；MS＝质谱；r.t.＝室温；RT＝保留时间，以分钟计；THF＝四氢呋喃。
实施例1：3-氨基-5-氯-2-(2-苄氧基苯甲酰基)-苯并呋喃
在0℃下，将甲醇钠(0.07g，1.3mmol)的甲醇溶液加入ω-(2-氰基-4-氯苯氧基)-2-苄氧基-苯乙酮(0.5g，1.32mmol)的甲醇(30ml)溶液中。在r.t.下2小时后，减压浓缩反应混合物。将残余物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。经硫酸钠干燥，过滤，蒸发溶剂，残余物经硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物，m.p.158-160℃。
实施例1a：ω-(2-氰基-4-氯苯氧基)-2-苄氧基-苯乙酮
将碳酸钾(0.56g，4.0mmol)、4-氯-2-氰基苯酚(0.25g，1.6mmol)与ω-溴-2-苄氧基-苯乙酮(0.49g，1.6mmol)的无水DMF(10ml)混悬液在室温下搅拌20小时。减压蒸发溶剂后，将残余物溶于乙酸乙酯。将溶液用水洗涤，经硫酸钠干燥，减压蒸发。残余物经硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
实施例1b：ω-溴-2-苄氧基-苯乙酮
在室温下，将溴(1.4g，8.8mmol)滴加至2-苄氧基苯乙酮(2.0g，8.8mmol)的无水乙醚(30ml)溶液中，同时搅拌。另外搅拌2小时后，将溶液用水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发经过滤的溶液，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：7.83-7.81(m，1H)；7.49-7.38(m，6H)；7.06-7.00(m，2H)；5.18(s，2H)，4.52(s，3H).
实施例2：3-氨基-5-氯-2-(2-乙氧基苯甲酰基)-苯并呋喃
将碳酸钾(0.056g，0.4mmol)、3-氨基-5-氯-2-(2-羟基苯甲酰基)-苯并呋喃(0.05g，0.4mmol)与乙基碘(0.05g，0.34mmol)的无水DMF混悬液在60℃下搅拌2小时。将所得混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。经硫酸钠干燥，过滤，蒸发溶剂，残余物经硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物，m.p.114-115℃。
实施例2a：3-氨基-5-氯-2-(2-羟基苯甲酰基)-苯并呋喃
在披钯炭(0.025g)的存在下，将3-氨基-5-氯-2-(2-苄氧基苯甲酰基)-苯并呋喃(实施例1，0.5g，1.3mmol)的乙酸乙酯(15ml)溶液在室温和氢气氛下搅拌。3小时后，将混合物经
过滤，蒸发至干。残余物经色谱法纯化，得到标题化合物，m.p.208-210℃。
实施例3：3-氨基-5-氯-2-(2-乙氧基-5-硝基苯甲酰基)-苯并呋喃
将碳酸钾(0.27g，1.95mmol)、4-氯-2-氰基苯酚(0.12g，0.78mmol)与ω-溴-2-乙氧基-5-硝基苯乙酮(0.24g，8.5mmol)的无水DMF(5ml)混悬液在80℃下搅拌5小时。减压蒸发溶剂后，将残余物溶于乙酸乙酯。将溶液用水洗涤，经硫酸钠干燥，减压蒸发。残余物经硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物，m.p.175-176℃。
实施例3a：ω-溴-2-乙氧基-5-硝基苯乙酮
在室温下，将溴(1.4g，8.8mmol)滴加至2-乙氧基-5-硝基苯乙酮(2.0g，8.8mmol)的无水乙醚(30ml)溶液中，同时搅拌。另外搅拌2小时后，将溶液用水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发经过滤的溶液，得到纯的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：8.68(d，1H)；8.35(dd，1H)；7.04(d，1H)；4.53(s，2H)；4.27(q，2H)；2.65(s，3H)；1.55(t，3H).
实施例3b：2-乙氧基-5-硝基苯乙酮
将碳酸钾(1.12g，8.0mmol)、2-羟基-5-硝基苯乙酮(1.0g，5.5mmol)与乙基碘(1.28g，8.25mmol)的无水DMF(10ml)混悬液在室温下搅拌24小时。将所得混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。经硫酸钠干燥，过滤，蒸发溶剂，残余物经硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：8.62(d，1H)；8.32(dd，1H)；7.02(d，1H)；4.25(q，2H)；2.65(s，3H)；1.55(t，3H).
实施例4：3-氨基-5-氯-2-(2-烯丙氧基-5-甲氧基苯甲酰基)-苯并呋喃
将3-氨基-5-氯-2-(2-羟基-5-甲氧基苯甲酰基)-苯并呋喃(0.06g，0.19mmol)、碳酸钾(0.08g，0.6mmol)与烯丙基溴(0.1g，0.8mmol)的无水丙酮(3ml)混悬液在55℃下搅拌48小时。滤出固体，减压浓缩溶液。残余物经硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物，m.p.115-116℃。
实施例4a：3-氨基-5-氯-2-(2-羟基-5-甲氧基苯甲酰基)-苯并呋喃
将3-氨基-5-氯-2-(2，5-二甲氧基苯甲酰基)-苯并呋喃(0.83g，2.5mmol)、硫代甲醇钠(0.44g，6.25mmol)与溴化锂(0.22g，2.5mmol)的无水DMF(30ml)溶液在80℃下加热72小时。在高真空下除去溶剂，将残余物溶于氯化铵水溶液与乙酸乙酯的混合物。将有机相用盐水洗涤，干燥，减压蒸发。产物经过硅胶纯化，得到标题化合物，m.p.202-205℃。
1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)：11.81(s，1H)；8.21-8.20(m，1H)；7.82-7.80(m，1H)；7.66-7.63(m，3H)；7.11(dd，1H)；6.87(d，2H)；3.79(s，3H).
实施例5：3-氨基-7-甲基-2-(2-乙氧基苯甲酰基)-苯并呋喃
将碳酸钾(1.24g，8.9mmol)、2-羟基-3-甲基苄腈(0.3g，2.25mmol)与ω-溴-2-乙氧基苯乙酮(0.55g，2.25mmol)的无水DMF(10ml)混悬液在60℃下搅拌20小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，所得溶液用盐水反复洗涤。溶液经硫酸钠干燥，过滤，蒸发溶剂，留下粗产物。经过硅胶纯化，得到纯的标题化合物。
(CDCl3，400MHz)：7.53(d，2H)；7.41(m，2H)；7.14-6.99(m，3H)；5.79(bs，2H)；4.09(q，2H)；2.36(s，3H)；1.17(t，3H).
实施例5a：2-羟基-3-甲基-苄腈
将2-羟基-3-甲基-苯甲醛(1.13g，8.29mmol)、盐酸羟胺(0.69g，9.9mmol)与乙酸钠(0.8g，9.9mmol)的甲酸(20ml)溶液在回流下加热过夜。减压蒸发溶剂，使残余物在水与乙酸乙酯之间分配。将有机相干燥，蒸发至干。色谱法处理得到标题化合物。
(CDCl3，400MHz)：7.32(m，2H)；6.89(t，1H)；5.65(s，1H)；2.23(s，3H).
实施例5b：2-羟基-3-甲基-苯甲醛
在氮气氛下，向搅拌着的邻甲酚(4.0g，37mmol)在三乙胺(3.8ml，26.6mmol)与甲苯(100ml)中的溶液中滴加SnCl4(0.95g，36.5mmol)。加入低聚甲醛后，将混合物在回流下加热18小时。将反应混合物倒在碎冰上淬灭，加入HCl水溶液调节pH至2。将产物用乙醚萃取，所得有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂，经过色谱法纯化，得到标题化合物。
(CDCl3，400MHz)：11.26(s， 1H)；9.86(s，1H)；7.37(m，2H)；6.91(t，1H)；2.23(s，3H).
分别按照实施例2、3和4的方法或者通过取代基的修饰，制备下列化合物：
表1
按照实施例3制备下列化合物：
表2
| 实施例 | R2 | R7 | m.p. |
| 27 | CH3- | Cl | 174-176℃ |
| 28 | CH3- | H | 156-158℃ |
| 29 | CH3- | F | 152-156℃ |
表3
| 实施例 | R2 | R7 | m.p. |
| 30 | CH3- | H | 168℃ |
| 31 | CH3- | F | 162℃ |
实施例32：5-氯-2-(2-乙氧基苯甲酰基)-3-羟基苯并呋喃
将5-氯-2-(2-乙氧基苯甲酰氧基)-ω-溴苯乙酮(1.4g，3.6mmol)与氢氧化钾(0.3g，5.46mmol)的混悬液在回流下加热30分钟。将反应混合物倒在碎冰上，用稀硫酸酸化。将产物用乙酸乙酯萃取，所得溶液经硫酸钠干燥。减压浓缩溶液，残余物经色谱法处理，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：7.77(s，1H)；7.60(m，1H)；7.51-7.41(m，2H)；7.32(d，1H)；7.10-7.00(m，2H)；4.13(q，2H)；1.28(t，3H).
实施例32a：5-氯-2-(2-乙氧基苯甲酰氧基)-ω-溴苯乙酮
在室温下，将溴(0.6g，3.7mmol)滴加至5-氯-2-(2-乙氧基苯甲酰氧基)-苯乙酮(1.19g，3.7mmol)的无水二乙醚(30ml)溶液中。将混合物另外搅拌一小时。将反应混合物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到纯的标题化合物。
实施例32b：5-氯-2-(2-乙氧基苯甲酰氧基)-苯乙酮
向5-氯-2-羟基苯乙酮(1.47g，8.66mmol)的三乙胺(2.18g，21.66mmol)与无水THF(30ml)溶液加入2-乙氧基苯甲酰氯(1.6g，8.66mmol)。将混合物在55℃下加热过夜。减压除去挥发物，将所得残余物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤。所得溶液经硫酸钠干燥，蒸发溶剂，经过硅胶色谱法处理，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：8.03(d，1H)；7.79(s，1H)；7.53-7.49(m，2H)；7.18(d，1H)；7.03-7.00(m，2H)；4.13(q，2H)；2.62(s，3H)；1.44(s，3H).
参比实施例A：2-(2，5-二甲氧基苯甲酰基)-3-羟基苯并呋喃
在0℃下，将甲醇钠(0.04g，0.67mmol)的甲醇溶液加入2-(2，5-二甲氧基苯甲酰基甲氧基)-苯甲酸甲基酯(0.20g，0.60mmol)的无水甲醇(20ml)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌5小时。减压浓缩反应混合物，加入水，然后用乙酸乙酯萃取(三次30ml)。将有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥，减压蒸发。残余物经硅胶柱色谱法纯化，用12％至20％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，得到标题产物，m.p.158℃。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：3.81(s3H)，3.83(s，3H)，6.99(d，1H)，7.07(dd，1H)，7.19(d，1H)，7.28(d，1H)7.37(d，1H)，7.50(t，1H)，7.80(d1H).
2-(2，5-二甲氧基苯甲酰基甲氧基)-苯甲酸甲基酯
将碳酸钾(0.56g，4.0mmol)、ω-溴-2，5-二甲氧基苯乙酮(0.51g，1.97mmol)与水杨酸甲酯(0.3g，1.97mmol)的混悬液在室温下搅拌过夜。减压浓缩反应混合物，残余物用乙酸乙酯稀释。将所得溶液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，减压蒸发挥发物，残余物经硅胶纯化，得到标题化合物。
分别按照实施例3或参比实施例A制备下列参比实施例：
表4
| 参比实施例 | R1 | R7 | R10 | m.p. | 方法Ex. |
| 参比B | NH2 | H | Cl | 163-164℃ | 3 |
| 参比C | OH | OCH3 | Cl | 160℃ | 参比A |
按照实施例32或者通过其中R14是氢的相应化合物的酰化作用制备下列化合物：
表5
| 实施例 | R7 | R10 | R14 | m.p. |
| 33 | F | Cl | H | 油状 |
| 34 | F | Cl | -COCH3 | 110 |
| 35 | F | Cl | -CONMe2 | 118-120 |
| 36 | H | NH2 | H | 油状 |
实施例37：3-氨基-5-氯-2-(2-吗啉代基-3-吡啶基羰基)-苯并呋喃
将3-氨基-5-氯-2-(2-溴/氯-3-吡啶基羰基)-苯并呋喃(100mg，0.3mmol)与吗啉(100mg，1.12mmol)在THF中的混合物回流48小时。减压除去溶剂，残余物经硅胶垫过滤，得到纯的标题化合物，m.p.95-97℃。
实施例37a：3-氨基-5-氯-2-(2-溴/氯-3-吡啶基羰基)-苯并呋喃
将2-溴/氯-3-(溴乙酰基)-吡啶(1.64g，6.39mmol)、5-氯-2-羟基苄腈(1.03g，6.71mmol)与碳酸钾(1.33g，9.54mmol)在丙酮(70ml)中的混合物在室温下搅拌24小时。将盐过滤，减压蒸发滤液，得到粗标题化合物。经过硅胶色谱法处理，得到纯产物，为黄色晶体。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：8.53(dd，0.5H)；8.50(dd，0.5H)；7.88(dd，0.5H)；7.79(dd，0.5H)；7.62(d，0.5H)；7.48-7.36(m，1.5H)；7.28(d，1H)；5.94(s，br，2H).
实施例37b：2-溴/氯-3-(溴乙酰基)-吡啶
将溴(0.89ml，17.35mmol)的乙酸(10ml)溶液滴加至3-乙酰基-2-氯-吡啶(2.7g，17.35mmol)的乙酸(20ml)溶液中。加入硫酸(0.7ml)后，将混合物在75℃下加热2小时。减压蒸发乙酸。将残余物用水稀释，加入1M氢氧化钠水溶液调节pH至7。用氯仿萃取产物，然后经过快速色谱法纯化，得到标题化合物，为2-溴-3-(溴乙酰基)-吡啶与2-氯-3-(溴乙酰基)-吡啶的结晶性1:1混合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：8.55(dd，0.5H)；8.50(dd，0.5H)；7.94(dd，0.5H)；7.79(dd，0.5H)；7.43-7.37(m，1H)；4.56(s，1H)；4.53(s，1H).
实施例37c：3-乙酰基-2-氯吡啶
将2-氯烟酸(2-氯-3-吡啶基甲酸，4.0g，25.4mmol)、草酰氯(2.28ml，26.65mmol)与两滴DMF的混合物在氯仿(60ml)中搅拌30分钟，随后回流45分钟。减压蒸馏挥发物，得到粗的2-氯烟酰氯。将该粗产物加入丙二酸二乙酯(3.85ml，25.38mmol)、氯化镁(2.4g，25.38mmol)与三乙胺(7ml，50.77mmol)在乙腈(25ml)中的混合物中，同时冷却，以便温度不超过15℃。搅拌24小时后，将反应混合物用乙醚稀释，反复用1M盐酸和盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤，蒸发溶剂，得到粗的2-(2-氯烟酰基)-丙二酸二乙基酯。将该粗产物溶于DMSO(40ml)和水(3ml)，在140-150℃下加热4小时。将混合物倒在碎冰上，产物用醚萃取。醚相经硅胶垫过滤，得到3-乙酰基-2-氯吡啶，为黄色的油。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：8.50(dd，1H)；7.91(dd，1H)；7.34(ddd，1H)；2.71(s，3H).
实施例38：2-(5-氟-2-吗啉代基苯甲酰基)-5-甲氧基苯并呋喃
将2-(2，5-二氟苯甲酰基)-5-甲氧基苯并呋喃(100mg，0.28mmol)与吗啉(100mg，1.12mmol)在甲苯(10ml)中的混合物在回流下加热24小时。蒸发和硅胶色谱法处理得到标题化合物，m.p.85-88℃。
实施例38a：2-(2，5-二氟苯甲酰基)-5-甲氧基苯并呋喃
将2-羟基-5-甲氧基苯甲醛(0.5g，3.3mmol)、ω-溴-2，5-二氟苯乙酮(0.85g，3.6mmol)与碳酸钾(1.13g，8.2mmol)在乙腈(10ml)中的混合物在四丁基碘化铵的存在下搅拌20小时。减压除去溶剂，使残余物在水与乙酸乙酯之间分配。分离有机相，干燥，浓缩。残余物经硅胶纯化，m.p.75-78℃。
实施例38b：ω-溴-2，5-二氟苯乙酮
在0℃下，将溴(0.8ml，15.5mmol)滴加至2，5-二氟苯乙酮的乙醚(20ml)溶液中。将混合物搅拌3小时，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到ω-溴-2，5-二氟苯乙酮，为黄色的油。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：7.63(m，1H)；7.27(m，1H)；7.16(m，1H)；4.49(s，2H).
实施例39：5-甲氧基-2-(2-吗啉代基-3-吡啶基羰基)-苯并呋喃
将2-(2，5-二氟苯甲酰基)-5-甲氧基苯并呋喃(100mg，0.28mmol)与吗啉(100mg，1.12mmol)在甲苯(10ml)中的混合物在回流下加热24小时。蒸发和硅胶色谱法处理得到标题化合物，m.p.85-88℃。
实施例39a：5-甲氧基-2-(2-氟-3-吡啶基羰基)-苯并呋喃
在0℃下，将n-BuLi溶液(0.73ml，1.17mmol)加入二异丙胺(0.18ml，1.3mmol)中。将混合物在相同温度下搅拌30分钟，然后在-78℃下将所得溶液滴加至2-氟吡啶(0.1ml，1.17mmol)的THF(3ml)溶液中。搅拌1小时后，加入5-甲氧基-苯并呋喃-2-甲酸乙基酯(0.25g，1.17mmol)的THF(4ml)溶液，继续在相同温度下搅拌2小时。使反应混合物达到室温，然后用饱和氯化铵水溶液淬灭。产物用乙酸乙酯萃取。经过硅胶色谱法处理，得到标题化合物，m.p.130-134℃。
实施例40：5-氯-2-(2-吗啉代基苯甲酰基)-苯并呋喃
在-70℃下，将乙基5-氯苯并呋喃-2-羧酸酯(350mg，1.56mmol)的THF(10ml)溶液加入锂化4-氯吡啶(1.8mmol，按照G.Quéguiner等人，Synthesis1986，886-891制备)的THF溶液中。使混合物在16小时内达到室温，然后用乙酸淬灭。产物用氯仿萃取。干燥和硅胶色谱法处理得到标题化合物。
按照实施例37制备下列化合物：
表6
Boc＝叔丁氧羰基，Mes＝甲磺酸盐
实施例113：3-氨基-2-(2′-乙氧基-5′-氟苯甲酰基)-噻吩并[2，3-b]吡啶
将碳酸钾(0.189g，1.37mmol)、2-乙氧基-5-氟苯甲酰甲基溴与2-巯基烟腈的无水DMF(8ml)混悬液在室温下搅拌16小时。将所得混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。经硫酸钠干燥，过滤，蒸发溶剂，残余物经硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物，m.p.130℃。
按照实施例113或者通过R10位硝基的还原作用制备下列化合物：
表7：
| 实施例 | R7 | R10 | m.p. |
| 114 | H | H | 138-142℃ |
| 115 | F | NO2 | 205℃ |
| 116 | F | NH2 | 80℃ |
| 117 | H | NH2 | 116℃ |
实施例118：5，6-二甲基-3-氨基-2-(2′-乙氧基-5′-氟苯甲酰基)-噻吩并[2，3-b]
吡啶
将碳酸钾(0.189g，1.37mmol)、2-乙氧基-5-氟苯甲酰甲基溴(1.02g，3.95mmol)与5，6-二甲基-2-巯基烟腈(0.50g，3.04mmol)的无水DMF(10ml)混悬液在室温下搅拌16小时。将所得混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。经硫酸钠干燥，过滤，蒸发溶剂，残余物经硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物，m.p.170℃。
实施例118a：5，6-二甲基-2-巯基-烟腈
将氰基硫代乙酰胺(2.0g，20mmol)、乙基-3-氧代-丁烯醇钠盐(2.44g，20mmol)与哌啶乙酸(1.9ml)在水(20ml)中的混合物在回流下加热，然后加入乙酸(3ml)。将所得沉淀过滤，用水洗涤。通过加热将粗产物溶于甲醇。过滤，减压蒸发溶剂，得到5，6-二甲基-2-巯基-烟腈。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：14.02(s，1H)，7.95(s，1H)，2.37(s，3H)，2.05(s，3H).
实施例119：5，6-二甲基-3-氨基-2-(2′-N-吗啉代基-5′-氟苯甲酰基)-噻吩并
[2，3-b]吡啶
将5，6-二甲基-3-氨基-2-(2′，5′-二氟苯甲酰基)-噻吩并[2，3-b]吡啶(0.25g，0.79mmol)与吗啉(0.341g，3.93mmol)在甲苯(10ml)中的混合物在回流下加热72小时。将溶液用水和盐水洗涤。经Na2SO4干燥后，滤出干燥剂，减压蒸发溶液。经过硅胶色谱法处理，得到标题化合物，m.p.220℃。
实施例119a：5，6-二甲基-3-氨基-2-(2′，5′-二氟苯甲酰基)-噻吩并[2，3-b]吡啶
将碳酸钾(0.399g，2.89mmol)、2，5-二氟苯甲酰甲基溴(0.408g，1.73mmol)与5，6-二甲基-2-巯基烟腈(0.19g，1.16mmol)的无水DMF(4ml)混悬液在室温下搅拌16小时。将所得混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。经硫酸钠干燥，过滤，蒸发溶剂，残余物经硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物，m.p.188℃。
实施例120：5-氰基-3-氨基-2-(2′-乙氧基-5′-氟苯甲酰基)-噻吩并[2，3-b]吡啶
将碳酸钾(1.18g，8.55mmol)、2-乙氧基-5-氟苯甲酰甲基溴(1.34g，5.12mmol)与3，5-二氰基-2-巯基吡啶(0.55g，3.42mmol)的无水DMF(8ml)混悬液在室温下搅拌16小时。将所得混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。经硫酸钠干燥，过滤，蒸发溶剂，残余物经硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物，m.p.196℃。
实施例120a：3，5-二氰基-2-巯基吡啶
将2-二甲氧基甲基-3-羟基-丙烯腈钠盐(3.94g，23.86mmol)的盐酸(20ml，0.5M)混悬液在50℃下加热30分钟。将过量盐酸用三乙胺中和，然后加入氰基硫代乙酰胺(2.39g，23.9mmol)和催化量的苄基三甲基氢氧化铵。将混合物在室温下搅拌2小时，在60℃下加热2小时，然后回流4小时。蒸发溶剂，留下固体，经过硅胶纯化，得到3，5-二氰基-2-巯基吡啶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：14.03(s，3H)；8.42(s，1H)；8.33(s，1H).
表8
实施例143：ω-(4-氯-2-氰基苯氧基)-2-乙氧基-5-氟苯乙酮
将碳酸钾(0.66g，4.8mmol)、ω-溴-2-乙氧基-5-氟苯乙酮(0.85g，3.2mmol)与4-氯-2-氰基苯酚的无水DMF(10ml)混悬液在室温下搅拌5小时。将固体过滤，滤液用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤。将所得溶液干燥，减压蒸发，残余物用色谱法纯化。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：7.62-7.54(m，2H)；7.39(d，1H)；7.26-7.24(m，1H)；6.98-6-94(m，1H)；6.65(d，1H)；5.39(s，2H)；4.19(q，2H)；1.53(t，3H)；m.p.117-119℃.
实施例143a：ω-溴-2-乙氧基-5-氟苯乙酮
将溴(0.6g，3.8mmol)滴加至搅拌着的2-乙氧基-5-氟苯乙酮(0.7g，3.8mmol)的无水二乙醚溶液中，温度保持低于28℃。1小时后，将混合物用乙醚稀释，用水洗涤。将溶液干燥，减压浓缩，得到纯的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：7.53(d，1H)；7.16-7.14(m，1H)；6.90(d，1H)；4.59(s，2H)；4.14(q，2H)；1.52(t，3H).
利用实施例143的工艺，制备实施例144化合物和参比实施例D与E化合物(R2＝H)：
表9
表10
| 实施例 | R2 | R7 | m.p. |
| 145 | CH3 | H | 156-158℃ |
| 146 | CH3 | Cl | 138-140℃ |
实施例147：细胞培养物和细胞系
在RPMI-1640组织培养基中培养细胞系，该培养基含有5％或10％胎牛血清、0.05mM2-巯基乙醇、2mM谷氨酰胺和青霉素/链霉素50μg/ml(完全培养基)(Sigma，Buchs，瑞士)。一般生长条件为37℃和7.5％CO2。
使用下列小鼠细胞系(经或未经EGFP转染)：A20.2J(ATCC：TIB-208)，MC57G(ATCC：CRL-2295)。
使用下列人细胞系(经或未经EGFP转染)：
HeLa(ATCC：CCL-2)，KB(ATCC：CCL-17)，MCF7(ATCC：HTB-22)，SK-BR-3(ATCC：HTB-30)，SK-Mel1(ATCC：HTB-67)，SK-Mel28(ATCC：HTB-72)，PC-3(ATCC：CRL-1435)，SW480(ATCC：CCL-228)，NCl-H460(ATCC：HTB-177)，NCl-H1792(ATCC：CRL-5895)，HT1080(ATCC：CCL-21)，Jurkat(ATCC：TIB-152)，Ramos(ATCC：CRL-1596)，Raji(ATCC：CCL-86)，H9(ATCC：HTB-176)，Hut78(ATCC：TIB-161)，K562(ATCC：CCL 243)，HL-60(ATCC：CCL 240)，U-87MG(ATCC：HTB-14)，HepG2(ATCC：HB-8065)，U-2 OS(ATCC：HTB-96)，Saos-2(ATCC：HTB-85)，U937(ATCC：CRL 1593)，Hs578T(ATCC：HTB 126)，HBL-100(ATCC：HTB 124)，Molt-4(ATCC：CRL 1582).
关于对照细胞，使用初级人成纤维细胞、初级人角化细胞或新鲜制备的人外周血液白细胞(PBL)。
实施例148：初级筛选方案
所有操作均在无菌条件下进行。分别在商业上可获得的96或384孔平底透明微量滴定平板(Greiner，德国)中进行测定，这些平板适于组织培养技术。平板接种限定数量的经过EGFP转染的供试粘连细胞(96孔平板：104-105，384孔平板：1500-2×104)，24小时后每孔用75μl(96孔平板)或60μl(384孔平板)完全培养基处理，目的是确保适当的细胞铺展。为此，使用蠕动泵(例如Multidrop，Thermo-Labsystems，芬兰)或其它适宜的装置。按照相同工艺，但是在处理前1小时平板接种细胞混悬液。在接种与化合物处理或加入之间，将细胞在37℃和7.5％CO2下温育。随后，利用适当的装置(例如液体操控系统、多通道吸移管等)加入限定浓度(40-80μM，在25μl(96孔平板)或20μl(384孔平板)完全培养基中，其中含有最多4％DMSO)的待研究化合物，供试小孔中化合物在最多1％DMSO中的最终浓度为10-20μM。
向细胞加入化合物之后不久，利用荧光微量平板读数器测定零时荧光值(t＝0小时)，目的是能够使荧光活性标准化。然后，在37℃和7.5％CO2下进一步温育供试平板达总计48小时，分别在8小时、24小时和48小时短暂移去，仅供测量。
实施例149：初级筛选的测量和量化
利用装有一对滤光器的BMG Fluostar微量平板荧光读数器测量经过化合物处理的供试细胞相对于对照细胞和用标准药物处理的细胞而言的相对EGFP荧光活性，激发/发射波长为485nm/520nm。利用测量的时间分辨模式检测最佳信噪比，延迟时间为20μs，整合时间历经1ms。以这样一种方式调节增加，以便对照细胞产生最大荧光活性的90％。在t＝0h、8h、24h和48h测量相对荧光活性，进行动力学分析。通过每一来自t＝8h、24h和48h的值除以t＝0h值得到E(8)、E(24)和E(48)值，对每个平板小孔的不同细胞数和供试化合物的不同旋光性分别使粗荧光活性标准化。随后，通过生成产物E(8)＊E(24)＊E(48)的倒数(Q值)进一步加工E(x)值，得到化合物的细胞凋亡/坏死活性数值>1，和化合物的增殖活性数值<1。对照(未处理)显示与1相似的值。Q值>2的化合物被视为在细胞凋亡/坏死活性上相关，并随后在二级筛选方案中测试。
实施例150：二级筛选方案
所有操作均在无菌条件下进行。当为粘连细胞时在商业上可得到的24孔平底组织培养平板(Greiner，德国)中进行测定，当为悬浮细胞时在聚丙烯试管(P-试管)1.4ml(Matrix，UK)中进行测定。
供试粘连细胞：在处理前24h，将2×104-4×104经过EGFP转染的细胞平板接种在0.5ml完全培养基中。在t＝0时除去培养基，加入450μl新的完全培养基。随后加入在最多5％DMSO中含有供试化合物的50μl完全培养基，导致供试化合物的最终浓度分别为20μM、10μM、3μM、1μM和0.3μM。温育48h后收获细胞，按照标准工艺利用荧光活化细胞扫描装置(FACSCaliburTM，BD Biosciences)进行分析。
悬浮细胞：将含有105供试细胞的450μl完全培养基吸移至P-试管中。立即加入含有化合物的50μl完全培养基(参见粘连细胞)。温育48h后，直接在FACSCaliburTM上分析供试细胞。
实施例151：二级筛选的量化
通过监测FACSCaliburTM上FL1中的EGFP荧光活性，有可能区分同一细胞种群内的增殖细胞、凋亡细胞和坏死细胞。增殖细胞显示较高的GFP荧光活性，细胞凋亡种群显示中等的荧光活性，而坏死细胞证明有与模拟转染细胞相当的残留荧光活性。在CeilQuest软件(BD Biosciences)内，在直方图中定义了三个区域：M1包含增殖细胞，M2包含凋亡细胞种群，M3包含坏死细胞种群。以属于M1、M2或M3的细胞的相对丰度表示读数。诱导M2值>50％和M3值<30％的化合物被视为适当，并进一步在三级/高级筛选方案中测试和鉴别。
实施例152：三级筛选方案
A)Hoechst33342核染色
本测定在96孔组织培养平板中进行。将适量细胞(粘连细胞：3-5×103，悬浮细胞：8-10×103)接种在80μl完全培养基中。将粘连细胞温育24h供适当的铺展，然后加入供试化合物，而悬浮细胞在接种后立即用供试化合物处理。在含有最多5％DMSO的20μl完全培养基中加入供试化合物。测定中的最终化合物浓度在0.001μM-10μM的范围内。在培养条件下温育24h或48h后，向每孔加入含有Hoechst33342染剂(Sigma B-2261)的10μl培养基，浓度为2-5μg/ml。然后将测定平板进一步温育30分钟，随后利用标准反转荧光显微镜分析。
读数允许测定细胞凋亡核的比例以及其它细胞凋亡特有的形态学标准作为处理的函数。结果如表11所示。在表格尾部解释了评分A、B、C和D的含义。
表11：Hoechst33342核染色(48小时读数)
| Ex | Jurkat | Jily | PBL | HeLa | MRC5 |
| 1 | D | D | D | D | D |
| 2 | A | B | D | B | B |
| 3 | A | A | D | A | A |
| 4 | B | B | D | B | B |
| 5 | C | D | D | D | D |
| 6 | C | C | D | C | D |
| 7 | C | C | D | C | D |
| 8 | B | C | D | C | D |
| 9 | B | C | n.d. | C | C |
| 10 | D | D | D | D | D |
| 11 | D | D | D | D | D |
| 12 | A | A | n.d. | A | C |
| 13 | C | C | n.d. | C | C |
| 14 | B | B | n.d. | B | B |
| 15 | B | B | n.d. | C | C |
| 16 | B | B | D | B | B |
| 17 | B | B | D | B | B |
| 18 | A | A | D | A | A |
| 19 | C | C | D | C | C |
| 20 | B | B | D | C | D |
| 21 | D | D | D | D | D |
| 22 | C | C | D | C | C |
| 23 | C | C | D | D | D |
| 24 | D | D | D | D | D |
| 25 | C | C | D | D | D |
| 26 | n.d. | n.d. | n.d. | n.d. | n.d. |
| 27 | A | B | D | B | D |
| 28 | B | B | D | C | D |
| 29 | B | B | D | B | C |
| 30 | C | C | D | C | D |
| 31 | B | B | D | B | C |
| 32 | D | D | D | D | D |
| Ex | Jurkat | Jily | PBL | HeLa | MRC5 |
| 33 | D | D | D | D | D |
| 34 | D | D | D | D | D |
| 35 | D | D | D | D | D |
| 36 | D | D | D | D | D |
| 37 | B | B | D | B | D |
| 38 | A | A | D | B | B |
| 39 | B | B | D | B | B |
| 40 | C | D | D | D | D |
| 41 | C | C | D | D | D |
| 42 | B | B | D | C | C |
| 43 | D | D | D | D | D |
| 44 | D | D | D | D | D |
| 45 | D | D | D | D | D |
| 46 | D | D | D | D | D |
| 47 | A | A | D | B | B |
| 48 | A | A | D | A | A |
| 49 | B | B | D | C | D |
| 50 | C | C | D | D | D |
| 51 | D | D | D | D | D |
| 52 | C | C | D | D | D |
| 53 | A | B | D | B | C |
| 54 | B | B | D | C | C |
| 55 | C | C | D | D | D |
| 56 | B | B | D | C | D |
| 57 | B | B | D | B | C |
| 58 | B | B | D | C | D |
| 59 | B | C | D | C | D |
| 60 | B | B | D | C | D |
| 61 | A | B | D | C | D |
| 62 | A | A | D | B | D |
| 63 | D | D | D | D | D |
| 64 | A | B | D | B | C |
| 65 | A | B | D | B | C |
| 66 | B | A | D | B | C |
| Ex | Jurkat | Jily | PBL | HeLa | MRC5 |
| 67 | B | B | D | C | D |
| 68 | C | C | D | C | C |
| 69 | C | C | D | C | D |
| 70 | C | C | D | C | C |
| 71 | D | D | D | D | D |
| 72 | C | C | D | D | D |
| 73 | C | C | D | C | C |
| 74 | D | D | D | D | D |
| 75 | A | A | D | A | A |
| 76 | D | D | D | D | D |
| 77 | C | C | D | D | D |
| 78 | A | B | D | B | D |
| 79 | C | D | D | D | D |
| 80 | C | C | D | C | D |
| 81 | C | C | D | C | D |
| 82 | A | B | D | B | B |
| 83 | B | C | D | C | C |
| 84 | D | D | D | D | D |
| 85 | C | C | D | D | D |
| 86 | D | D | D | D | D |
| 87 | C | C | D | C | C |
| 88 | C | C | D | C | C |
| 89 | C | C | D | C | C |
| 90 | D | D | D | D | D |
| 91 | C | C | D | C | C |
| 92 | D | D | D | D | D |
| 93 | B | B | D | B | B |
| 94 | C | D | D | D | D |
| 95 | C | C | D | C | C |
| 96 | C | C | D | C | C |
| 97 | D | D | D | D | D |
| 98 | A | B | D | B | B |
| 99 | C | C | D | C | D |
| 100 | B | C | D | C | C |
| Ex | Jurkat | Jily | PBL | HeLa | MRC5 |
| 101 | B | C | D | C | C |
| 102 | D | D | D | D | D |
| 103 | B | B | D | B | B |
| 104 | C | C | D | C | C |
| 105 | D | D | D | D | D |
| 106 | D | D | D | D | D |
| 107 | C | C | D | C | C |
| 108 | B | B | D | B | B |
| 109 | D | D | D | D | D |
| 110 | D | D | D | D | D |
| 111 | A | A | D | B | B |
| 112 | B | B | D | B | B |
| 113 | C | C | D | C | D |
| 114 | D | D | D | D | D |
| 115 | D | D | D | D | D |
| 116 | B | B | D | B | B |
| 117 | D | D | D | D | D |
| 118 | B | n.d. | n.d. | B | B |
| 119 | B | n.d. | n.d. | C | B |
| 120 | C | n.d. | n.d. | D | C |
| 121 | D | n.d. | n.d. | D | D |
| 122 | D | n.d. | n.d. | D | D |
| 123 | D | n.d. | n.d. | D | D |
| 124 | D | n.d. | n.d. | D | D |
| 125 | D | n.d. | n.d. | D | D |
| 126 | D | n.d. | n.d. | D | D |
| 127 | D | n.d. | n.d. | D | D |
| 128 | C | n.d. | D | C | C |
| 129 | D | n.d. | n.d. | D | D |
| 130 | C | n.d. | n.d. | C | C |
| 131 | D | n.d. | n.d. | D | D |
| 132 | C | n.d. | n.d. | D | D |
| 133 | B | n.d. | n.d. | B | B |
| 134 | B | n.d. | n.d. | C | C |
| Ex | Jurkat | Jily | PBL | HeLa | MRC5 |
| 135 | B | n.d. | n.d. | C | C |
| 136 | C | n.d. | n.d. | D | D |
| 137 | n.d. | n.d. | n.d. | n.d. | n.d. |
| 138 | n.d. | n.d. | n.d. | n.d. | n.d. |
| 139 | n.d. | n.d. | n.d. | n.d. | n.d. |
| 140 | n.d. | n.d. | n.d. | n.d. | n.d. |
| 141 | n.d. | n.d. | n.d. | n.d. | n.d. |
| 142 | n.d. | n.d. | n.d. | n.d. | n.d. |
| 143 | A | A | D | B | A |
| 144 | B | B | D | C | C |
| 145 | C | C | D | D | D |
| 146 | B | C | D | C | C |
| 参比A | D | D | D | D | D |
| 参比B | C | C | D | D | D |
| 参比C | D | D | D | D | D |
| 参比D | C | C | D | D | D |
A：EC50<0.01μM
B：0.01μM<EC50<0.1μM
C：0.1μM<EC50<1μM
D：EC50>1μM
n.d.：未测定
B)MTS增殖测定
测定在96孔组织培养平板中进行。在化合物处理前24h，将细胞(1.5×103-104)接种在80μl完全培养基中。在含有最多5％DMSO的20μl完全培养基中加入供试化合物。测定中的最终化合物浓度在0.001μM-10μM的范围内。将测定平板在培养条件下温育72h。MTS试剂按照厂商方案(Promega G1111)制备。向每孔加入20μlMTS试剂；使测定平板快速自旋，在培养条件下另外温育3h。随后，将平板略加振荡，在492nm下利用微量平板读数器测量吸光度。通过图形分析测定IC50值，如表12所示。在表格尾部解释了评分A、B、C和D的含义。
表12：MTS增殖测定(72小时读数)
| Ex | Jurkat | Jily | HeLa | MRC5 | HT1080 |
| 1 | n.d. | C | D | D | D |
| 2 | A | B | B | B | B |
| 3 | A | A | A | A | A |
| 5 | C | C | D | D | D |
| 6 | C | C | C | D | D |
| 7 | n.d. | C | C | D | C |
| 8 | B | B | C | C | C |
| 9 | B | B | C | C | B |
| 10 | D | D | D | D | D |
| 11 | D | D | D | D | D |
| 12 | A | A | B | A | A |
| 13 | B | B | C | C | C |
| 14 | A | A | B | B | B |
| 15 | B | B | C | B | B |
| 16 | A | A | B | B | B |
| 17 | A | A | B | A | A |
| 18 | A | A | A | A | A |
| 19 | n.d. | C | C | C | C |
| 20 | B | B | C | n.d. | B |
| 21 | D | D | D | D | D |
| 22 | C | C | C | C | C |
| 23 | C | C | D | D | D |
| 24 | D | D | D | D | D |
| 25 | C | C | D | D | D |
| 26 | n.d. | n.d. | n.d. | n.d. | n.d. |
| 27 | B | B | B | B | B |
| 28 | B | B | C | C | C |
| 29 | A | A | B | B | A |
| 30 | C | C | C | D | C |
| 31 | B | B | B | B | B |
| 32 | D | D | D | D | D |
| 33 | D | D | D | D | D |
| Ex | Jurkat | Jily | HeLa | MRC5 | HT1080 |
| 34 | D | D | D | D | D |
| 35 | D | D | D | D | D |
| 36 | D | D | D | D | D |
| 37 | A | B | B | B | B |
| 38 | B | B | B | B | B |
| 39 | B | B | B | B | B |
| 41 | C | C | D | D | D |
| 42 | C | B | C | n.d. | B |
| 43 | D | D | D | D | D |
| 44 | D | D | D | D | D |
| 45 | D | D | D | D | D |
| 46 | D | D | D | D | D |
| 47 | A | A | B | B | A |
| 48 | A | A | A | A | A |
| 49 | B | B | C | B | B |
| 50 | C | C | D | D | D |
| 51 | n.d. | D | D | D | D |
| 52 | n.d. | C | D | D | D |
| 53 | n.d. | A | A | A | A |
| 54 | n.d. | B | B | B | B |
| 55 | B | B | C | C | C |
| 56 | A | A | B | B | B |
| 57 | A | A | B | B | B |
| 58 | A | B | B | B | B |
| 59 | B | B | C | C | B |
| 60 | B | B | C | C | B |
| 61 | A | A | B | B | B |
| 62 | A | A | B | A | A |
| 63 | D | D | D | D | D |
| 64 | A | A | B | B | B |
| 65 | A | A | B | A | A |
| 66 | n.d. | A | A | A | A |
| 67 | n.d. | A | B | B | C |
| 68 | n.d. | B | B | B | B |
| Ex | Jurkat | Jily | HeLa | MRC5 | HT1080 |
| 69 | n.d. | C | C | C | C |
| 70 | n.d. | C | C | C | C |
| 71 | n.d. | D | D | D | D |
| 72 | n.d. | C | C | C | C |
| 73 | n.d. | C | C | C | C |
| 74 | n.d. | D | D | D | D |
| 75 | A | A | B | A | A |
| 76 | n.d. | D | D | D | D |
| 77 | n.d. | C | D | D | D |
| 78 | A | A | B | A | A |
| 79 | C | C | C | D | C |
| 80 | B | B | C | C | C |
| 81 | B | C | C | C | B |
| 82 | A | A | A | A | A |
| 83 | B | B | C | B | B |
| 84 | D | D | D | D | D |
| 85 | C | C | D | D | D |
| 86 | C | C | D | D | D |
| 87 | A | B | B | B | B |
| 88 | A | A | B | A | A |
| 89 | B | B | C | C | C |
| 90 | D | D | D | D | D |
| 91 | A | A | B | A | A |
| 92 | D | D | D | D | D |
| 93 | C | B | B | B | B |
| 94 | C | C | C | C | C |
| 95 | B | B | B | B | B |
| 96 | B | B | B | B | B |
| 97 | C | C | D | C | C |
| 98 | A | B | B | A | B |
| 99 | B | B | C | B | C |
| 100 | B | B | C | B | B |
| 101 | B | C | C | C | B |
| 102 | C | D | D | D | D |
| Ex | Jurkat | Jily | HeLa | MRC5 | HT1080 |
| 103 | B | B | B | B | B |
| 104 | C | C | C | C | C |
| 105 | D | D | D | D | D |
| 106 | D | D | D | D | D |
| 107 | B | B | B | B | B |
| 108 | B | B | B | B | B |
| 109 | D | D | D | D | D |
| 110 | D | D | D | D | D |
| 111 | n.d. | n.d. | n.d. | n.d. | n.d. |
| 112 | n.d. | n.d. | n.d. | n.d. | n.d. |
| 113 | C | C | C | D | D |
| 114 | D | D | D | D | D |
| 115 | D | D | D | D | D |
| 116 | B | B | C | C | C |
| 117 | D | D | D | D | D |
| 118 | B | B | B | n.d. | B |
| 119 | B | B | C | n.d. | B |
| 120 | C | C | C | n.d. | C |
| 121 | D | D | D | n.d. | D |
| 122 | D | D | D | n.d. | D |
| 123 | D | D | D | n.d. | D |
| 124 | D | D | D | n.d. | D |
| 125 | C | C | D | n.d. | D |
| 126 | C | C | D | n.d. | C |
| 127 | D | D | D | n.d. | D |
| 128 | C | C | D | n.d. | C |
| 129 | D | D | D | n.d. | D |
| 130 | B | B | C | n.d. | C |
| 131 | D | D | D | n.d. | D |
| 132 | C | C | D | n.d. | D |
| 133 | B | B | B | n.d. | B |
| 134 | B | B | C | n.d. | B |
| 135 | B | B | C | n.d. | B |
| 136 | C | C | C | n.d. | C |
| Ex | Jurkat | Jily | HeLa | MRC5 | HT1080 |
| 137 | n.d. | n.d. | n.d. | n.d. | n.d. |
| 138 | n.d. | n.d. | n.d. | n.d. | n.d. |
| 139 | n.d. | n.d. | n.d. | n.d. | n.d. |
| 140 | n.d. | n.d. | n.d. | n.d. | n.d. |
| 141 | n.d. | n.d. | n.d. | n.d. | n.d. |
| 142 | n.d. | n.d. | n.d. | n.d. | n.d. |
| 143 | B | B | B | B | B |
| 144 | B | B | C | C | C |
| 145 | n.d. | n.d. | n.d. | n.d. | n.d. |
| 146 | n.d. | n.d. | n.d. | n.d. | n.d. |
| 参比A | D | D | D | D | D |
| 参比B | C | C | C | C | C |
| 参比C | D | D | D | D | D |
| 参比D | C | C | C | D | D |
A：IC50<0.01μM
B：0.01μM<IC50<0.1μM
C：0.1μM<IC50<1μM
D：IC50>1μM
n.d.：未测定
C)细胞周期分布的PI染色
将1-2×105个细胞接种在24孔组织培养平板中，在化合物加入前温育24h。加入化合物达24h，最终浓度为3μM或10μM。通过胰蛋白酶消化收获粘连细胞。通过加入2份冰冷的100％乙醇并同时涡旋，使细胞混悬液固定。然后将样品在-20℃下贮存>2h。随后将细胞用PBS洗涤一次，再悬浮在含有50μg/ml PI(Calbiochem#537059)的250μlPBS中，然后将样品在37℃下温育30分钟，随后在FACSCaliburTM上分析，监测FL2上的线性PI荧光活性。读数允许检测供试化合物对细胞周期可能的直接或间接影响。所有活性式(I)和式(II)化合物都将细胞种群阻止在G2M期。在本测定法中，化合物在低达20nM的浓度下仍显示活性。
D)线粒体膜电位
本测定法在96孔组织培养平板中进行。将适量细胞(粘连细胞：3-5×103，悬浮细胞：8-10×103)接种在80μl完全培养基中。将粘连细胞温育24h供适当的铺展，然后加入供试化合物，而悬浮细胞在接种后立即用供试化合物处理。在含有最多5％DMSO的20μl完全培养基中加入供试化合物。测定中的最终化合物浓度在0.001μM-10μM的范围内，这依赖于所研究的化合物的效力。在培养条件下温育24h或48h后，向每孔加入含有JC-1(Molecular Probes，T-3168)的10μl培养基，浓度为2-5μg/ml。然后将测定平板进一步温育30分钟，随后利用FITC和TRITC滤光器，用标准反转荧光显微镜分析。具有完整线粒体膜电位(mmp)的细胞显示出橙色染色(用TRITC滤光器可看到)，而mmp混乱或缺失的细胞证明有绿色染色(用FITC滤光器可看到)。
读数测定显示线粒体膜电位耗散的细胞比例，强烈提示细胞凋亡性细胞死亡是处理的函数。结果如表13所示。在表格尾部解释了评分A、B、C和D的含义。
表13：线粒体膜电位(48小时读数)
| Ex | Jurkat | Jily | PBL | HeLa | MCF7 |
| 1 | C | D | D | D | D |
| 2 | A | B | D | B | C |
| 3 | A | A | D | A | B |
| 4 | B | B | D | B | B |
| 5 | C | D | D | D | D |
| 6 | C | C | D | C | C |
| 7 | C | C | D | C | D |
| 8 | C | C | D | C | C |
| 9 | B | C | D | C | C |
| 10 | D | D | D | D | D |
| 11 | D | D | D | D | D |
| 12 | A | A | D | B | B |
| Ex | Jurkat | Jily | PBL | HeLa | MCF7 |
| 13 | C | C | D | C | C |
| 14 | B | B | D | B | B |
| 15 | B | C | D | C | C |
| 16 | B | B | D | B | B |
| 17 | B | B | D | B | B |
| 18 | A | A | D | A | A |
| 19 | C | C | D | C | C |
| 20 | B | B | D | C | C |
| 21 | D | D | D | D | D |
| 22 | C | C | D | C | D |
| 23 | C | D | D | D | D |
| 24 | D | D | D | D | D |
| 25 | C | C | D | D | D |
| 26 | n.d. | n.d. | n.d. | n.d. | n.d. |
| 27 | B | B | D | B | C |
| 28 | B | C | D | C | D |
| 29 | B | B | D | B | B |
| 30 | C | C | D | C | D |
| 31 | B | B | D | C | D |
| 32 | D | D | D | D | D |
| 33 | D | D | D | D | D |
| 34 | D | D | D | D | D |
| 35 | D | D | D | D | D |
| 36 | D | D | D | D | D |
| 37 | B | B | D | C | D |
| 38 | B | B | D | B | B |
| 39 | B | B | D | B | C |
| 40 | C | D | D | D | D |
| 41 | C | D | D | D | D |
| 42 | B | B | D | C | C |
| 43 | D | D | D | D | D |
| 44 | D | D | D | D | D |
| 45 | D | D | D | D | D |
| 46 | D | D | D | D | D |
| Ex | Jurkat | Jily | PBL | HeLa | MCF7 |
| 47 | B | B | D | B | D |
| 48 | A | A | C | B | B |
| 49 | B | B | D | C | D |
| 50 | C | D | D | D | D |
| 51 | D | D | D | D | D |
| 52 | C | C | D | D | D |
| 53 | B | B | D | B | B |
| 54 | B | C | D | C | B |
| 55 | C | B | D | D | C |
| 56 | B | C | D | C | C |
| 57 | B | B | D | C | C |
| 58 | B | B | D | C | C |
| 59 | B | C | D | D | D |
| 60 | B | B | D | C | D |
| 61 | B | B | D | C | D |
| 62 | A | A | D | B | D |
| 63 | D | D | D | D | D |
| 64 | A | B | D | B | D |
| 65 | A | B | D | B | D |
| 66 | B | B | D | C | C |
| 67 | B | B | D | C | D |
| 68 | C | C | D | D | D |
| 69 | C | C | D | D | D |
| 70 | C | C | D | D | D |
| 71 | D | D | D | D | D |
| 72 | C | C | D | D | D |
| 73 | C | C | D | C | D |
| 74 | D | D | D | D | D |
| 75 | A | A | D | A | B |
| 76 | D | D | D | D | D |
| 77 | C | C | D | D | D |
| 78 | A | B | D | B | C |
| 79 | C | C | D | D | D |
| 80 | B | C | D | C | D |
| Ex | Jurkat | Jily | PBL | HeLa | MCF7 |
| 81 | B | C | D | D | D |
| 82 | A | A | D | B | B |
| 83 | B | C | D | C | C |
| 84 | D | D | D | D | D |
| 85 | C | C | D | D | D |
| 86 | D | D | D | D | D |
| 87 | C | C | D | C | C |
| 88 | B | B | D | B | B |
| 89 | C | C | D | C | C |
| 90 | D | D | D | D | D |
| 91 | B | B | D | B | B |
| 92 | B | B | D | B | B |
| 93 | B | C | D | B | C |
| 94 | C | C | D | D | D |
| 95 | B | B | D | B | B |
| 96 | B | B | D | B | B |
| 97 | D | D | D | D | D |
| 98 | A | A | D | A | A |
| 99 | C | C | D | C | C |
| 100 | B | B | D | C | C |
| 101 | B | B | D | C | C |
| 102 | D | D | D | D | D |
| 103 | B | B | D | B | B |
| 104 | C | C | D | C | C |
| 105 | D | D | D | D | D |
| 106 | D | D | D | D | D |
| 107 | B | B | D | C | C |
| 108 | B | B | D | C | C |
| 109 | D | D | D | D | D |
| 110 | D | D | D | D | D |
| 111 | A | A | D | B | B |
| 112 | B | B | D | B | B |
| 113 | C | C | D | D | D |
| 114 | D | D | D | D | D |
| Ex | Jurkat | Jily | PBL | HeLa | MCF7 |
| 115 | D | D | D | D | D |
| 116 | B | B | D | C | D |
| 117 | D | D | D | D | D |
| 118 | B | B | n.d. | C | D |
| 119 | C | C | n.d. | D | D |
| 120 | C | C | n.d. | D | D |
| 121 | D | D | n.d. | D | D |
| 122 | D | D | n.d. | D | D |
| 123 | D | D | n.d. | D | D |
| 124 | D | D | n.d. | D | D |
| 125 | C | C | n.d. | D | D |
| 126 | C | C | n.d. | D | D |
| 127 | D | D | n.d. | D | D |
| 128 | C | D | n.d. | D | D |
| 129 | D | D | n.d. | D | D |
| 130 | C | C | n.d. | C | D |
| 131 | D | D | n.d. | D | D |
| 132 | D | D | n.d. | D | D |
| 133 | B | B | n.d. | B | D |
| 134 | B | B | n.d. | B | D |
| 135 | B | B | n.d. | D | D |
| 136 | C | C | n.d. | D | D |
| 137 | n.d. | n.d. | n.d. | n.d. | n.d. |
| 138 | n.d. | n.d. | n.d. | n.d. | n.d. |
| 139 | n.d. | n.d. | n.d. | n.d. | n.d. |
| 140 | n.d. | n.d. | n.d. | n.d. | n.d. |
| 141 | n.d. | n.d. | n.d. | n.d. | n.d. |
| 142 | n.d. | n.d. | n.d. | n.d. | n.d. |
| 143 | A | n.d. | D | B | B |
| 144 | B | n.d. | D | C | C |
| 145 | C | n.d. | D | D | C |
| 146 | B | n.d. | D | C | C |
| 参比A | D | D | D | D | D |
| 参比B | C | C | C | D | D |
| Ex | Jurkat | Jily | PBL | HeLa | MCF7 |
| 参比C | D | D | D | D | D |
| 参比D | C | n.d. | D | D | D |
A：EC50<0.01μM
B：0.01μM<EC50<0.1μM
C：0.1μM<EC50<1μM
D：EC50>1μM
n.d.：未测定
E)集落生成单位
将适量细胞(100-150细胞，取决于细胞类型)接种在6孔平板内的1ml完全培养基中，以便附着48h。48h后加入化合物的500μl溶液。浓度在0.001μM-3μM的范围内。对照平板接受含有适量DMSO的相同体积的培养基。将平板在细胞培养条件下温育5-7天，随后利用显微镜为集落(含有30个以上的细胞)生长评分。基于IC50值的评分如表14所示。
表14：集落生成单位(读数6天)
| 实施例 | HeLa | H460 |
| 2 | B | B |
| 3 | A | A |
| 4 | B | B |
| 6 | C | C |
| 8 | C | C |
| 9 | B | B |
| 12 | B | A |
| 13 | C | C |
| 14 | B | B |
| 15 | B | B |
| 18 | A | A |
| 29 | B | B |
| 实施例 | HeLa | H460 |
| 37 | B | B |
| 38 | A | A |
| 48 | B | A |
| 53 | B | B |
| 58 | B | B |
| 61 | B | B |
| 64 | B | B |
| 66 | A | A |
| 75 | B | B |
| 78 | B | B |
| 80 | C | C |
| 82 | B | B |
| 96 | B | B |
| 98 | B | B |
A：IC50<0.01μM
B：0.01μM<IC50<0.1μM
C：0.1μM<IC50<1μM
D：IC50>1μM
n.d.：未测定
Claims (24)
1.式(I)化合物或其盐，
其中环A选自式(A1)、(A4)和(A5)的环，
W代表CR7或N；
X代表CR5或N；
Y代表O或S；
R0是OCR2R3R4或NR16R17；
R1是氢、OR14或NHR15；
R2是C1-4烷基、三氟甲基、甲氧基甲基、吗啉基-C1-4烷基、C2-4链烯基、
C2-4炔基或苯基；
R3是氢或C1-4烷基；
R4是氢；
R5和R6彼此独立地代表氢或C1-4烷氧基；
R7代表氢；C1-4烷基；吡咯基；C1-4烷氧基；二甲基氨基磺酰基；任选被一个C1-4烷基羰基取代的氨基；羧基；C1-4烷氧羰基；氰基；卤素；或硝基；
R8和R9代表氢；
R10代表氢；C1-4烷基；C1-4烷氧基-C1-4烷基；氨基-C1-4烷基，其中氨基是未取代的或者被一个或两个C1-4烷基取代；羟基；C1-4烷氧基；C1-4烷氧基-C1-4烷氧基；苯基-C1-4烷氧基；吡啶基氧基；C2-4链烯基氧基；C1-4烷基碳酰氧基；氨基；叔丁氧基羰基氨基；氰基；卤素；或硝基；
R11和R12彼此独立地代表氢或C1-4烷基；
R14代表氢；C1-4烷基羰基；或二甲基氨基羰基；
R15代表氢；C1-4烷基羰基；甲氧基乙酰基；C1-4烷基磺酰基；或C1-4烷氧基羰基；且
R16和R17彼此独立地代表C1-4烷基，或者R16和R17与它们所键合的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、3，4-脱氢哌啶基、吗啉基或哌嗪基，其中环碳原子可以被C1-4烷基或羟基取代或者环氮原子可以被C1-4烷基取代。
2.权利要求1的式(I)化合物或其盐，其中：
环A选自式(A1)、(A4)和(A5)的环，
W代表CR7或N；
X代表CR5或N；
Y代表O或S；
R0是OCR2R3R4或NR16R17；
R1是氢、OR14或NHR15；
R2是C1-4烷基、三氟甲基、甲氧基甲基、吗啉代基甲基、乙烯基、乙炔基或苯基；
R3是氢或甲基；
R4是氢；
R5和R6彼此独立地代表氢或甲氧基；
R7代表氢、C1-4烷基、吡咯基、C1-4烷氧基、二甲基氨基磺酰基、氨基、乙酰氨基、羧基、甲氧基羰基、氰基、卤素或硝基；
R8和R9代表氢；
R10代表氢、C1-4烷基、甲氧基甲基、二乙基氨基甲基、羟基、C1-4烷氧基、甲氧基-C1-4烷氧基、苄氧基、吡啶基氧基、烯丙基氧基、乙酰氧基、氨基、叔丁氧基羰基氨基、氰基、卤素或硝基；
R11和R12彼此独立地代表氢或甲基；
R14代表氢、乙酰基或二甲基氨基羰基；
R15代表氢、乙酰基、甲氧基乙酰基、甲基磺酰基或甲氧基羰基；且
R16和R17彼此独立地代表C1-4烷基，或者R16和R17与它们所键合的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、3，4-脱氢哌啶基、吗啉基或哌嗪基，其中碳原子可以被甲基或羟基取代或者环氮原子可以被甲基取代。
3.权利要求1或2的式(I)化合物或其盐，其中：
R0是OCR2R3R4。
4.权利要求1或2的式(I)化合物或其盐，其中：
A选自式(A1)和(A4)的环；
Y代表O；
R0是OCR2R3R4。
5.权利要求1或2的式(I)化合物或其盐，其中：
A选自式(A1)和(A4)的环；
W代表CR7；
X代表CR5；
Y代表O；
R0是OCR2R3R4；
R1是OR14或NHR15；
R2是C1-4烷基；
R3是氢或甲基；
R4是氢；
R5和R6彼此独立地代表氢或甲氧基；
R7代表氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、二甲基氨基磺酰基、氨基、乙酰氨基、羧基、甲氧基羰基、氰基、卤素或硝基；
R8和R9代表氢；
R10代表氢、C1-4烷基、甲氧基甲基、二乙基氨基甲基、羟基、C1-4烷氧基、甲氧基-C1-4烷氧基、苄氧基、吡啶基氧基、烯丙基氧基、乙酰氧基、氨基、叔丁氧基羰基氨基、氰基、卤素或硝基；
R11和R12彼此独立地代表氢或甲基；
R14代表氢、乙酰基或二甲基氨基羰基；且
R15代表氢。
6.权利要求1或2的式(I)化合物或其盐，其中：
A选自式(A1)和(A4)的环；
W代表CR7，
X代表CR5；
Y代表O；
R0是OCR2R3R4；
R1是OR14或NHR15；
R2是C1-4烷基；
R3、R4、R5和R6彼此独立地代表氢；
R7代表氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、乙酰氨基、羧基、甲氧基羰基、氰基、卤素或硝基；
R8和R9代表氢；
R10代表氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素；
R11和R12彼此独立地代表氢或甲基；
R14代表氢、乙酰基或二甲基氨基羰基；且
R15代表氢。
7.权利要求1或2的式(I)化合物或其盐，其中：
A选自式(A1)、(A4)和(A5)的环；
W代表CR7；
X代表CR5；
Y代表O；
R0是OCR2R3R4；
R1是OR14；
R2是C1-4烷基；
R3、R4、R5和R6代表氢；
R7代表氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、乙酰氨基、羧基、甲氧基羰基、氰基、卤素或硝基；
R8和R9代表氢；
R10代表氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素；
R11和R12彼此独立地代表氢或甲基；且
R14代表氢、乙酰基或二甲基氨基羰基。
8.权利要求1或2的式(I)化合物或其盐，其中：
A选自式(A1)、(A4)和(A5)的环；
W代表CR7或N；
X代表CR5或N；
Y代表O或S；
R0是NR16R17；
R1是氢或NHR15；
R5和R6代表氢；
R7代表氢或氟；
R8和R9代表氢；
R10代表氢、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、苄氧基、氨基、氰基或卤素；
R11代表氢或甲基；
R12代表氢；
R15代表氢；且
R16和R17彼此独立地代表C1-4烷基，或者R16和R17与它们所键合的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、3，4-脱氢哌啶基、吗啉基或哌嗪基，其中碳原子可以被甲基或羟基取代或者环氮原子可以被甲基取代。
9.权利要求1或2的式(I)化合物或其盐，其中：
环A代表式(A1)的环；
W代表CR7或N；
X代表CR5或N；
Y代表O；
R0是NR16R17；
R1是氢或NHR15；
R5和R6代表氢；
R7代表氢或氟；
R8和R9代表氢；
R10代表氢、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、苄氧基、氨基或卤素；
R11和R12代表氢；
R15代表氢；且
R16和R17彼此独立地代表C1-4烷基，或者R16和R17与它们所键合的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、3，4-脱氢哌啶基、吗啉基或哌嗪基，其中碳原子可以被甲基或羟基取代或者环氮原子可以被甲基取代。
10.权利要求1或2的式(I)化合物或其盐，其中：
环A代表式(A4)的环；
W代表CR7或N；
X代表CR5或N；
Y代表S；
R0是OCR2R3R4或NR16R17；
R1是NHR15；
R2是甲基或乙基；
R3、R4、R5和R6彼此独立地代表氢；
R7代表氢或氟；
R8和R9代表氢；
R10代表氢、甲基、氨基、硝基或氰基；
R11代表氢或甲基；
R15代表氢；且
R16和R17彼此独立地代表C1-4烷基，或者R16和R17与它们所键合的氮原子一起形成哌啶基、3，4-脱氢哌啶基或吗啉基。
11.权利要求1或2的式(I)化合物或其盐，其中：
环A代表(A1)；
W代表CR7；
X代表CR5；
Y代表O；
R0是OCR2R3R4；
R1是NHR15；
R2是C1-4烷基、乙烯基或三氟甲基；
R3是氢或甲基；
R4、R5和R6彼此独立地代表氢；
R7代表氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟、氯或硝基；
R8和R9代表氢；
R10代表氢、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基或卤素；
R11和R12彼此独立地代表氢；且
R15代表氢、甲基磺酰基或甲氧基乙酰基。
12.权利要求1或2的式(I)化合物或其盐，其中：
环A代表(A4)；
W代表CR7；
X代表CR5；
Y代表O；
R0是乙氧基；
R1是氨基；
R5和R6彼此独立地代表氢；
R7代表氟或氯；
R8、R9和R10彼此独立地代表氢；且
R11代表甲基。
13.权利要求1或2的式(I)化合物或其盐，其中：
环A代表(A5)；
W代表CR7；
X代表CR5；
Y代表O；
R0是乙氧基；
R1是氨基；
R5和R6代表氢；
R7代表氟；
R8和R9代表氢；
R10代表甲基；且
R12代表氢。
14.权利要求1或2的式(I)化合物或其盐，其中：
环A代表(A1)；
W代表CR7；
X代表N；
Y代表O；
R0是乙氧基、1-吗啉基或1-哌啶基；
R1是氨基；
R6、R7、R8和R9代表氢；
R10代表氯；且
R11和R12代表氢。
15.权利要求1或2的式(I)化合物或其盐，其中：
环A代表(A1)；
W代表CR7；
X代表CR5；
Y代表O；
R0是乙氧基、1-吗啉基、1-哌啶基或3，4-脱氢-1-哌啶基；
R1是氢；
R5和R6代表氢；
R7代表氢或氟；
R8和R9代表氢；
R10代表羟基、C1-4烷氧基、烯丙氧基、苄氧基、乙酰氧基、甲氧基甲基或氯；且
R11和R12代表氢。
16.权利要求1或2的式(I)化合物或其盐，其中：
环A代表(A1)；
W代表CR7；
X代表N；
Y代表O；
R0是1-吗啉基、1-哌啶基、3-甲基-1-哌啶基或3，4-脱氢-1-哌啶基；
R1是氢；
R6、R7、R8和R9代表氢；
R10代表甲氧基；且
R11和R12代表氢。
17.权利要求1或2的式(I)化合物或其盐，其中：
环A代表(A1)；
W代表CR7；
X代表CR5；
Y代表O；
R0是1-吗啉基或3，4-脱氢-1-哌啶基；
R1是氨基；
R5和R6代表氢；
R7代表氟；
R8和R9代表氢；
R10代表氯；且
R11和R12代表氢。
18.权利要求1或2的式(I)化合物或其盐，其中：
环A代表(A4)；
W代表CR7；
X代表CR5；
Y代表S；
R0是OCR2R3R4、1-吗啉基或3，4-脱氢-1-哌啶基；
R1是氨基；
R2是C1-4烷基；
R3、R4、R5和R6代表氢；
R7代表氢或氟；
R8和R9代表氢；且
R10和R11代表甲基。
19.制造权利要求1至18任一项的式(I)化合物的方法，其中：
A)就其中R1是氨基的式(I)化合物的制备而言，在碱的存在下环化式(II)化合物，
其中A、W、X、Y、R0、R6和R8具有如相应的权利要求1至6、8至14、17至18中所定义的含义，Rx是氰基；
B)就其中R0是OCR2R3R4的式(I)化合物的制备而言，将式(III)酚型化合物
其中A、W、X、Y、R1、R6和R8具有如相应的权利要求1至7、10至15、18中所定义的含义，
用式(IV)醚化剂处理，
R2R3R4C-Z (IV)
其中R2、R3和R4具有如相应的权利要求1至7、10至15、18中所定义的含义，Z是离去基团；
C)使式(V)化合物
其中A、Y、X、W、R1、R6和R8具有如相应的权利要求1至18中所定义的含义，Z是碘、溴、氯、氟或磺酸酯基，
Ca)在X和/或W是N且Z是溴、氯、氟或磺酸酯基的情况下，在强碱的存在下用式R2R3R4C-OH(VIa)醇处理，得到其中R0是OCR2R3R4且R2、R3和R4具有如相应的权利要求1至7、10至15、18中所定义的含义的化合物，
Cb)在Z是氟；或者Z是溴或氯且X和/或W是N的情况下，用式R16R17NH(VIb)胺处理，得到其中R0是NR16R17且R16和R17具有如相应的权利要求1、2、8至10、14至18中所定义的含义的化合物，
Cc)在Z是碘、溴、氯或磺酸酯基的情况下，在钯催化剂的存在下用式R16R17NH(VIb)胺处理，得到其中R0是NR16R17且R16和R17具有如相应的权利要求1、2、8至10、14至18中所定义的含义的化合物，
D)就其中R1是OR14且R14是氢的式(I)化合物的制备而言，在碱的存在下环化式(II)化合物，
其中A、W、X、Y、R0、R6和R8具有如相应的权利要求1至7中所定义的含义，Rx是-(C＝O)OR14，且R14是烷基或取代的烷基；
E)就其中Y是O、R1是OR14且R14是氢的式(I)化合物的制备而言，在强碱的存在下环化式(VIII)化合物，
其中A、W、X、R0、R6和R8具有如相应的权利要求1至7中所定义的含义，Z是离去基团；
F)就其中Y是O、R1是OR14且R14是氢的式(I)化合物的制备而言，在碱的存在下通过卤化作用环化式(IX)二酮，
其中A、W、X、R0、R6和R8具有如相应的权利要求1至7中所定义的含义；
G)就其中R1是氢的式(I)化合物的制备而言，在碱的存在下环化式(II)化合物，
其中A、W、X、Y、R0、R6和R8具有如相应的权利要求1至4、8、9、
15、16中所定义的含义，Rx是-(C＝O)R1，且R1是氢；并且，如果需要的话，将可得到的式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物，将游离的式(I)化合物转化为盐，和/或将可得到的式(I)化合物的盐转化为游离化合物或另一种盐。
20.药物组合物，包含权利要求1至18任一项的式(I)化合物以及可药用载体。
21.权利要求1至18任一项的式(I)化合物或其可药用盐在制备药物组合物中的用途，所述药物组合物用于治疗瘤形成疾病。
22.权利要求1至18任一项的式(I)化合物或其可药用盐在制备药物组合物中的用途，所述药物组合物用于治疗自身免疫疾病。
23.权利要求1至18任一项的式(I)化合物或其可药用盐在制备药物组合物中的用途，所述药物组合物用于治疗移植相关性病变。
24.权利要求1至18任一项的式(I)化合物或其可药用盐在制备药物组合物中的用途，所述药物组合物用于治疗变性疾病。
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| MAZIERE M.et al..Derives fluoroarylés de quelques hétérocycles.BULLETIN DE LA SOCIETE CHIMIQUE FRANCAISE.1963,1000-1003. * |
| Siavosh Mahboobi, et al..Synthetic 2-Aroylindole Derivatives as a New Class of Potent Tubulin-Inhibitory, Antimitotic Agents.J. Med. Chem..2001,44(26),4535-4553. * |
| SiavoshMahboobi et al..Synthetic 2-Aroylindole Derivatives as a New Class of Potent Tubulin-Inhibitory |
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