CN102958917B - 用于调节wnt信号通路的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于调节Wnt信号通路的组合物和方法，使用具有式(1)和(3)的化合物：其中A、B、Y和Z全部代表环，并且R1、R2、R3如本文所定义。

Description

用于调节WNT信号通路的组合物和方法
相关申请的交叉参考
本申请要求了于2010年6月29日提交的美国临时申请顺序号61/359,569的权益，将它们整体引入本文作为参考。
技术领域
本发明涉及调节Wnt信号通路的组合物和方法。
背景
Wnt基因家族编码一大类与Int1/Wnt1原癌基因和果蝇(Drosophila)无翅(“Wg”)(一种果蝇Wnt1同源物)相关的分泌性蛋白(Cadigan等人(1997)Genes & Development 11：3286-3305)。Wnt在许多种组织和器官中表达并在许多发育进程中起主要作用，所述发育进程包括果蝇中的分节；线虫(C.elegans)中的内胚层发育；和哺乳动物的肢极性(limb polarity)的确立、神经管嵴的分化、肾形态形成、性别决定和脑发育(Parr，等人(1994)Curr.Opinion Genetics & Devel.4：523-528)。Wnt通路在动物发育中是主要的调节器，不管是胚胎形成期间还是在发育成熟的生物体中(Eastman，等人(1999)Curr Opin Cell Biol 11：233-240；Peifer，等人(2000)Science287：1606-1609)。
Wnt信号通过七跨膜区受体的Frizzled(“Fz”)家族来传导(Bhanot等人(1996)Nature 382：225-230)。Wnt配体与Fzd结合，并因此，活化细胞质蛋白质Disheveled(在人类和小鼠中的Dvl-1、2和3)(Boutros，等人(1999)Mech Dev 83：27-37)和磷酸化LRP5/6。从而产生信号，其阻止犰狳(Armadillo)/β(beta)-联蛋白(catenin)的磷酸化和降解，进而导致β-联蛋白的稳定(Perrimon(1994)Cell 76：781-784)。这种稳定是通过与轴蛋白(Axin)相关联的Dvl导致的(Zeng等人(1997)Cell 90：181-192)，轴蛋白是一种与各种蛋白质包括GSK3、APC、CK1和β-联蛋白一起形成β-联蛋白破坏复合体的支架蛋白。
无翅型(Wnt)Frizzled蛋白受体通路涉及重要的调节基因，该基因载有与原发癌相关的多态现象。在下游信号过程中，胞质β-联蛋白蓄积、转移至细胞核中，然后通过与其它转录因子复合来增强基因表达(Uthoff等人，Mol Carcinog，31：56-62(2001))。在缺乏Wnt信号情况下，游离的胞质β-联蛋白被掺入到由轴蛋白、腺瘤性结肠息肉病(APC)基因产物和糖原合酶激酶(GSK)-3β组成的复合体中。通过GSK-3β的轴蛋白、APC和β-联蛋白的连结(Conjunctional)磷酸化表明泛素途径的和被蛋白酶体降解的β-联蛋白(Uthoff等人，Mol Carcinog，31：56-62(2001)；Matsuzawa等人，MolCell，7：915-926(2001))。
Wnt/β-联蛋白信号在各种细胞类型中促进细胞存活，(Orford等人，JCell Biol，146：855-868(1999)；Cox等人，Genetics，155：1725-1740(2000)；Reya等人，Immunity，13：15-24(2000)；Satoh等人，Nat Genet，24：245-250(2000)；Shin等人，Journal of Biological Chemistry，274：2780-2785(1999)；Chen等人，J Cell Biol，152：87-96(2001)；Ioannidis等人，Nat Immunol，2：691-697(2001))。据认为Wnt信号通路还与肿瘤形成和/或噁化相联系(Polakis等人，Genes Dev，14：1837-1851(2000)；Cox等人，Genetics，155：1725-1740(2000)；Bienz等人，Cell，103：311-320(2000)；You等人，JCell Biol，157：429-440(2002))。Wnt信号通路的异常活化与许多与c-Myc的过表达或扩增相关的人类癌症有关(Polakis等人，Genes Dev，14：1837-1851(2000)；Bienz等人，Cell，103：311-320(2000)；Brown等人，Breast Cancer Res，3：351-355(2001)；He等人，Science，281：1509-1512(1998)；Miller等人，Oncogene，18：7860-7872(1999))。此外，c-Myc被鉴定为结直肠癌细胞中的β-联蛋白/Tcf的转录靶点之一(He等人，Science，281：1509-1512(1998)；de La Coste等人，Proc Natl Acad Sci USA，95：8847-8851(1998)；Miller等人，Oncogene，18：7860-7872(1999)；You等人，J Cell Biol，157：429-440(2002))。
国际申请编号PCT/US2010/025813描述了N-(杂)芳基，2-(杂)芳基-取代的乙酰胺类用作Wnt信号调节剂。
因此，需要有调节Wnt信号通路的活性剂和方法，例如，具有作为Wnt抑制剂的功能活性的活性剂，从而治疗、诊断、预防和/或改善Wnt信号相关的障碍。此外，理想的候选药物应当以稳定、非吸湿性和易于制成制剂的物理形式存在。
发明内容
本发明涉及用于调节Wnt信号通路的组合物和方法。在一个实施方案中，本发明提供了用于抑制Wnt信号通路、并且呈现出所需要的稳定性和溶解度的化合物。
在第一个实施方案中，本发明提供了式(1)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
A是
X是N、CH或CR6；
X1、X2、X3和X4独立地是N或CR11；
X5、X6、X7和X8独立地是N或CR12；
Z是未被取代的或被1-2个R7基团取代，并且是芳基、5-6元杂环或5-6元杂芳基；其中所述的杂环和杂芳基独立地包含1-2个选自N、O和S的杂原子；
R1、R2、R3和R4是氢或C1-6烷基；
R5和R6独立地是卤代基、氰基、C1-6烷氧基、S(O)2R10或未被取代的或被卤代基取代的C1-6烷基；
R7是氢、卤代基、氰基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基，其各自是未被取代的或被卤代基、氨基、羟基、烷氧基或氰基取代；-L-W、NR8R9、-L-C(O)R10、-L-C(O)OR10、-L-C(O)NR8R9、OR9；-L-S(O)2R10或-L-S(O)2NR8R9；
R8和R9独立地是氢、-L-W、或C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基，其各自是未被取代的或被卤代基、氨基、羟基、烷氧基或氰基取代；或者，R8和R9连同它们所连接的原子可形成环；
R10是C1-6烷基或-L-W；
R11和R12独立地是氢、卤代基、氰基、C1-6烷氧基、或未被取代的或被卤代基取代的C1-6烷基；且
L是价键或(CR2)1-4，其中R是H或C1-6烷基；
W是C3-7环烷基、芳基、5-6元杂环、或5-6元杂芳基，其中所述杂环和杂芳基独立地包含1-3个选自N、O和S的杂原子；且
n和q独立地是0-3。
在第二个实施方案中，本发明提供了式(1)化合物，其中：
A是
X是N、CH或CR6；
X1、X2、X3和X4独立地是N或CR11；
X5、X6、X7和X8独立地是N或CR12；
Z是未被取代的或被1-2个R7基团取代，并且是芳基、5-6元杂环、或5-6元杂芳基；其中所述杂环和杂芳基独立地包含1-2个选自N、O和S的杂原子；
R1、R2和R3均是氢；
R4是氢或C1-6烷基；
R5和R6独立地是卤代基、或未被取代的或被卤代基取代的C1-6烷基；
R7是卤代基、氰基、C1-6烷基、NR8R9、-L-C(O)R10、-L-C(O)OR10或-L-S(O)2R10，其中L是价键；
R8和R9独立地是氢或C1-6烷基；或者，R8和R9连同NR8R9中的氮形成一个5-6元杂环基；
R10是C1-6烷基；
R11和R12独立地是氢、卤代基或C1-6烷基；且
n和q是0-1。
在第三个实施方案中，本发明提供了式(2)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
Z是未被取代的或被1-2个R7基团取代，并且是芳基或包含1-2个氮杂原子的5-6元杂芳基；
X是N、CH或CR6；
X1、X2、X3和X4独立地是N或CR11；
X5、X6、X7和X8独立地是N或CR12；
R1、R2和R3均是氢；
R5和R6独立地是卤代基、或未被取代的或被卤代基取代的C1-6烷基；
R7是卤代基、氰基、C1-6烷基、NR8R9、-L-C(O)R10、-L-C(O)OR10或-L-S(O)2R10，其中L是价键；
R8和R9独立地是氢或C1-6烷基；或者，R8和R9连同NR8R9中的氮形成一个5-6元杂环基；
R10是C1-6烷基；
R11和R12独立地是氢、卤代基或C1-6烷基；并且
n和q是0-1。
在以上的第一个、第二个和第三个实施方案中的任何一个中，X1、X2、X3和X4可以是CR11；并且X5、X6、X7和X8是CR12。或者，X1、X2、X3和X4之一是N，并且其他的是CR11；并且X5、X6、X7和X8是CR12。同样本文中所描述的是其中X1、X2、X3和X4是CR11的化合物；X5、X6、X7和X8之一是N，并且其他的是CR12。同样本文中所描述的是其中X1、X2、X3和X4之一是N并且其他的是CR11的化合物；X5、X6、X7和X8之一是N并且其他的是CR12。在具体的实施方案中，X1、X2、X3和X4之一是N并且其他的是CR11；X5、X6、X7和X8之一是N并且其他的是CH。在每个实施方案中，R11和R12如式(1)或(2)中所定义。
在第四个实施方案中，本发明提供了式(2A)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
X是N、CH或CR6；
Z是未被取代的或被1-2个R7基团取代，并且是芳基或包含1-2个氮杂原子的5-6元杂芳基；
R1、R2和R3均是氢；
R5和R6独立地是卤代基、或未被取代的或被卤代基取代的C1-6烷基；
q是0；
R7是卤代基、氰基、C1-6烷基、NR8R9、-L-C(O)R10、-L-C(O)OR10或-L-S(O)2R10，其中L是价键；
R8和R9独立地是氢或C1-6烷基；或者，R8和R9连同NR8R9中的氮构成一个5-6元杂环基；
R10是C1-6烷基；
R11是氢、卤代基或甲基：并且
R12是氢或甲基。
在第五个实施方案中，本发明提供了式(3)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
A是
X是N、CH或CR6；
B和Y独立地是苯基、或包含1-2个氮杂原子的6-元杂芳基环，其中所述苯基是未被取代的或被R7a取代，并且所述6-元杂芳基是未被取代的或被R7b取代，或者B和Y之一是未被取代的或被C1-6烷基取代的吡啶基，并且另一个是
Z任选地被1-2个R7d基团取代，并且是芳基、5-6元杂环、或5-6元杂芳基；其中所述杂环和杂芳基独立地包含1-2个选自N、O和S的杂原子；
R1、R2和R3均是氢；
R4是氢或C1-6烷基；
R5、R6和R7c独立地是卤代基、或任选被卤代基取代的C1-6烷基；
R7a和R7b独立地是卤代基或C1-6烷基；
R7d是卤代基、氰基、C1-6烷基、NR8R9、-L-C(O)R10、-L-C(O)OR10或-L-S(O)2R10，其中L是价键；
R8和R9独立地是氢或C1-6烷基；或者，R8和R9连同NR8R9中的氮形成一个5-6元杂环基；
R10是C1-6烷基，并且
n和q是0-1。
在第六个实施方案中，本发明提供了如上所定义的式(3)化合物，条件是当B和Y独立地是苯基时，A是或包含1-2个氮杂原子的6-元杂芳基环。
在以上的第一个至第六个实施方案中的任何一个中，本发明提供了式(1)、(2)、(2A)、和(3)的化合物，其中Z是苯基、吡啶酮基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、哒嗪、吡嗪、嘧啶、吡唑、吗啉基或1，2，3，6-四氢吡啶，其中各自任选被1-2个R7或R7c基团取代；并且其中所述哌嗪基和哌啶基中的-NH-部分任选地被-L-C(O)R10或-L-C(O)OR10取代；并且R7和R10如式(1)中所定义。在具体的实施方案中，Z是未被取代的或被1-2个卤代基、氰基、C1-6烷基、NR8R9、-L-C(O)R10或-L-S(O)2R10取代的苯基；未被取代的或被C1-6烷基或NR8R9取代的吡啶基；未被取代的哌嗪基、或所述哌嗪基中的-NH部分被-L-C(O)R10或-L-C(O)OR10取代；2-氧代-吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基；R8和R9独立地是氢或C1-6烷基；或者，R8和R9连同NR8R9中的氮形成2-氧代-吡咯烷基；R10是C1-6烷基；且L是价键。在优选的实施方案中，Z是吡啶基、哒嗪、吡嗪或嘧啶。
在第七个实施方案中，本发明提供了式(3)的化合物，其中取代基是独立地、共同的、或在任何组合或子组合中被定义如下：
a)A是
b)B和Y均是苯基；或者，B和Y之一是未被取代的或被C1-6烷基取代的吡啶基，并且另一个是
c)Z是被卤代基取代的吡嗪基或苯基；且
d)n是0。
在以上第一个至第七个实施方案中的任何一个中，本发明提供了式(1)、(2)、(2A)、和(3)的化合物，其中X是CH或CR6，并且R6是卤代基、甲基、二氟甲基或三氟甲基；并且更具体地，其中R6是卤代基、甲基或三氟甲基。
在第八个实施方案中，本发明还提供了制备式(2A)化合物的方法，
其包括将式(5)化合物与式化合物反应；
其中X是N、CH或CR6；
Z是未被取代的或被1-2个R7基团取代，并且是芳基或包含1-2个氮杂原子的5-6元杂芳基；
R1、R2和R3均是氢；
R5和R6独立地是卤代基、或未被取代的或被卤代基取代的C1-6烷基；
q是0；
R7是卤代基、氰基、C1-6烷基、NR8R9、-L-C(O)R10、-L-C(O)OR10或-L-S(O)2R10，其中L是价键；
R8和R9独立地是氢或C1-6烷基；或者，R8和R9连同NR8R9中的氮形成5-6元杂环基；
R10是C1-6烷基；
R11是氢、卤代基或甲基；并且
R12是氢或甲基；
Q是有机酸或无机酸；并且
回收得到游离形式或盐的式(2A)化合物，并且当需要时，转化所得到的游离形式的式(2A)化合物为所需的盐，或所得到的盐转化成游离形式。
制备式(2A)化合物的方法可用本领域技术人员已知的任何适宜的有机酸或无机酸，并且更具体地，用盐酸、硫酸、醋酸或琥珀酸进行。
式(1)、(2)、(2A)和(3)的具体化合物选自：
4-苯基-N-{[4-(哒嗪-4-基)苯基]甲基}苯甲酰胺；
4-(3-氟苯基)-N-{[4-(哒嗪-4-基)苯基]甲基}苯甲酰胺；
N-((6-(1，1-硫代吗啉代二氧化物)吡啶-3-基)甲基)-3′-氟-[1，1′-联苯基]-4-甲酰胺；
N-((6-(1，1-硫代吗啉代二氧化物)吡啶-3-基)甲基)-6-(3-氟苯基)烟酰胺；
N-((6-(1，1-硫代吗啉代二氧化物)吡啶-3-基)甲基)-[2，3′-联吡啶]-5-甲酰胺；
N-((6-(1，1-硫代吗啉代二氧化物)吡啶-3-基)甲基)-5-(3-氟苯基)吡啶酰胺；
4-(4-(((6-(1，1-硫代吗啉代二氧化物)吡啶-3-基)甲基)氨甲酰基)苯基)哌嗪-1-甲酸甲酯；
3′-氟-N-((6-(1-硫代吗啉代氧化物)吡啶-3-基)甲基)-[1，1′-联苯]-4-甲酰胺；
N-{[4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-4-苯基苯甲酰胺；
4-苯基-N-{[4-(吡啶-3-基)苯基]甲基}苯甲酰胺；
N-{[4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]甲基}-4-苯基苯甲酰胺；
4-(3-氟苯基)-N-{[4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}苯甲酰胺；
N-{[4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-4-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；
N-{[4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-5-苯基吡啶-2-甲酰胺；
N-{[3-氟-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-4-(嘧啶-5-基)苯甲酰胺；
N-{[4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-4-(嘧啶-5-基)苯甲酰胺；
N-{[4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-4-(吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
N-{[6-(2-甲基吡啶-4-基)吡啶-3-基]甲基}-4-(吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
N-{[4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-6-(哒嗪-4-基)吡啶-3-甲酰胺；
6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-{[3-氟-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；
N-{[3-氟-4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲基}-4-(吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-{[3-氟-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-氟苯基)-N-{[6-(2-甲基吡啶-4-基)吡啶-3-基]甲基}苯甲酰胺；
N-{[6-(2-氟吡啶-4-基)吡啶-3-基]甲基}-4-(吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
6-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]-N-{[6-(2-氟吡啶-4-基)吡啶-3-基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；
5-(3-氟苯基)-N-{[6-(2-甲基吡啶-4-基)吡啶-3-基]甲基}吡啶-2-甲酰胺；
6-(3-氟苯基)-N-{[6-(2-甲基吡啶-4-基)吡啶-3-基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；
4-(吡嗪-2-基)-N-({4-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]苯基}甲基)苯甲酰胺；
5-[3-(二甲基氨基)苯基]-N-{[6-(2-甲基吡啶-4-基)吡啶-3-基]甲基}吡啶-2-甲酰胺；
5-(3-氟苯基)-N-{[6-(2-氟吡啶-4-基)-5-甲基吡啶-3-基]甲基}吡啶-2-甲酰胺；
5-(3-乙酰基苯基)-N-{[6-(2-甲基吡啶-4-基)吡啶-3-基]甲基}吡啶-2-甲酰胺；
4-(吡嗪-2-基)-N-({6-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]吡啶-3-基}甲基)苯甲酰胺；
5-(3-氟苯基)-N-({6-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]吡啶-3-基}甲基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(3-氰基苯基)-N-{[6-(2-甲基吡啶-4-基)吡啶-3-基]甲基}吡啶-2-甲酰胺；
5-(4-氟苯基)-N-{[6-(2-甲基吡啶-4-基)吡啶-3-基]甲基}吡啶-2-甲酰胺；
5-(3-氟苯基)-N-{[5-甲基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡啶-3-基]甲基}吡啶-2-甲酰胺；
N-{[6-(2-氟吡啶-4-基)吡啶-3-基]甲基}-5-(哒嗪-4-基)吡啶-2-甲酰胺；
5-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]-N-{[6-(2-氟吡啶-4-基)吡啶-3-基]甲基}吡啶-2-甲酰胺；
N-{[6-(2-氟吡啶-4-基)-5-甲基吡啶-3-基]甲基}-5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-{[6-(2-氟吡啶-4-基)-5-甲基吡啶-3-基]甲基}-6-(吡嗪-2-基)吡啶-3-甲酰胺；
5-(吡嗪-2-基)-N-({6-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]吡啶-3-基}甲基)吡啶-2-甲酰胺；
6-(吡嗪-2-基)-N-({6-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]吡啶-3-基}甲基)吡啶-3-甲酰胺；
N-{[6-(2-氟吡啶-4-基)吡啶-3-基]甲基}-5-(3-甲磺酰基苯基)吡啶-2-甲酰胺；
N-{[6-(2-氟吡啶-4-基)吡啶-3-基]甲基}-5-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-1-基)吡啶-2-甲酰胺；
4-(2-甲基苯基)-N-{[6-(2-甲基吡啶-4-基)吡啶-3-基]甲基}苯甲酰胺；
6-(3-氟苯基)-N-({1-[(2-氟吡啶-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)吡啶-3-甲酰胺；
6-(3-氟苯基)-N-({5-甲基-6-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]吡啶-3-基}甲基)吡啶-3-甲酰胺；
5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-({5-甲基-6-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]吡啶-3-基}甲基)吡啶-2-甲酰胺；
3-甲基-N-{[6-(2-甲基吡啶-4-基)吡啶-3-基]甲基}-4-苯基苯甲酰胺；
5-(3-氟苯基)-N-{[5-(2-甲基吡啶-4-基)吡啶-2-基]甲基}吡啶-2-甲酰胺；
N-{[6-(2-氟吡啶-4-基)-5-甲基吡啶-3-基]甲基}-6-(哒嗪-3-基)吡啶-3-甲酰胺；
N-({5-甲基-6-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]吡啶-3-基}甲基)-6-(哒嗪-3-基)吡啶-3-甲酰胺；
N-({5-甲基-6-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]吡啶-3-基}甲基)-6-(吡嗪-2-基)吡啶-3-甲酰胺；
N-({5-甲基-6-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]吡啶-3-基}甲基)-5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-{[6-(2-甲基吡啶-4-基)吡啶-3-基]甲基}-6-苯氧基吡啶-3-甲酰胺；
5-(3-氟苯基)-N-({5-甲基-6-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]吡啶-3-基}甲基)吡啶-2-甲酰胺；
N-({5-甲基-6-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]吡啶-3-基}甲基)-4-(吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
N-{[5-氟-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡啶-3-基]甲基}-5-(3-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺；
N-{[5-氟-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡啶-3-基]甲基}-5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-{[5-氟-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡啶-3-基]甲基}-6-(吡嗪-2-基)吡啶-3-甲酰胺；
5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-{[5-氟-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡啶-3-基]甲基}吡啶-2-甲酰胺；
N-{[5-甲基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡啶-3-基]甲基}-5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(3-氟-2-甲基苯基)-N-({6-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]吡啶-3-基}甲基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(5-氟-2-甲基苯基)-N-({6-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]吡啶-3-基}甲基)吡啶-2-甲酰胺；
N-{[5-甲基-6-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)吡啶-3-基]甲基}-5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(2-甲基吡啶-3-基)-N-({6-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]吡啶-3-基}甲基)吡啶-2-甲酰胺；
N-((6-(1，1-硫代吗啉代二氧化物)吡啶-3-基)甲基)-5-(吡嗪-2-基)吡啶酰胺；
N-((6-(1，1-硫代吗啉代二氧化物)吡啶-3-基)甲基)-6-(吡嗪-2-基)烟酰胺；
3-甲基-N-({5-甲基-6-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]吡啶-3-基}甲基)-4-(3-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
N-{[5-氟-6-(哒嗪-4-基)吡啶-3-基]甲基}-5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-甲酰胺；
5-[6-(2-氧代吡咯烷基-1-基)吡啶-3-基]-N-({6-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]吡啶-3-基}甲基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(3-甲基吡啶-2-基)-N-({6-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]吡啶-3-基}甲基)吡啶-2-甲酰胺；
N-({5-甲基-6-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]吡啶-3-基}甲基)-5-(3-甲基吡啶-2-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-{[5-氟-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡啶-3-基]甲基}-5-(3-甲基吡啶-2-基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(5-氟-2-甲基苯基)-N-{[5-氟-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡啶-3-基]甲基}吡啶-2-甲酰胺；
5-(5-氟-2-甲基苯基)-N-({5-甲基-6-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]吡啶-3-基}甲基)吡啶-2-甲酰胺；
3-甲基-N-({5-甲基-6-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]吡啶-3-基}甲基)-4-(吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
4-甲基-N-({5-甲基-6-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]吡啶-3-基}甲基)-5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(5-氟-2-甲基苯基)-N-{[5-甲基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡啶-3-基]甲基}吡啶-2-甲酰胺；
N-{[3-甲基-5-(2-甲基吡啶-4-基)吡啶-2-基]甲基}-5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-N-({5-甲基-6-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]吡啶-3-基}甲基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(3-氟苯基)-4-甲基-N-({5-甲基-6-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]吡啶-3-基}甲基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-({5-氟-6-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]吡啶-3-基}甲基)吡啶-2-甲酰胺；
N-({5-氟-6-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]吡啶-3-基}甲基)-5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-{[4-甲基-5-(2-甲基吡啶-4-基)吡啶-2-基]甲基}-5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-甲酰胺；
3-甲基-5-(吡嗪-2-基)-N-({6-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]吡啶-3-基}甲基)吡啶-2-甲酰胺；
1-(3-氟苯基)-N-{[5-甲基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡啶-3-基]甲基}-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-甲酰胺；
1-(3-氟苯基)-N-{[6-(2-甲基吡啶-4-基)吡啶-3-基]甲基}-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-甲酰胺；
1-(3-氟苯基)-N-({5-甲基-6-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]吡啶-3-基}甲基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-甲酰胺；
5-(3-氟苯基)-N-{[1-(2-甲基吡啶-4-基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基]甲基}吡啶-2-甲酰胺；
N-({2-氧代-1-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-1，2-二氢吡啶-4-基}甲基)-5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-甲酰胺；
4-{6-[({5-氟-6-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]吡啶-3-基}甲基)氨甲酰基]吡啶-3-基}哌嗪-1-甲酸甲酯；
6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-({5-氟-6-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]吡啶-3-基}甲基)吡啶-3-甲酰胺；
4-{5-[({5-氟-6-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]吡啶-3-基}甲基)氨甲酰基]吡啶-2-基}哌嗪-1-甲酸甲酯；
6-(3-氟苯基)-N-({1-[(2-氟吡啶-4-基)羰基]氮杂环丁-3-基}甲基)吡啶-3-甲酰胺；
N-((2′，3-二甲基-[2，4′-联吡啶]-5-基)甲基)-5-(吡嗪-2-基)吡啶酰胺富马酸盐；或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明提供了选自以下的化合物：
其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明提供了选自以下的化合物：
其药学上可接受的盐。
在又一个实施方案中，本发明提供了选自以下的化合物：
其药学上可接受的盐。
在又一个实施方案中，本发明提供了选自以下的化合物：
其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供了包含具有式(1)、(2)、(2A)和(3)化合物和药学上可接受载体的药物组合物。
在另一方面，本发明提供了用于抑制细胞中Wnt信号的方法，其包括将细胞与有效量的具有式(1)、(2)、(2A)和(3)的化合物或其药物组合物接触。
在又一方面，本发明提供了用于抑制细胞中豪猪基因的方法，其包括将细胞与有效量的具有式(1)、(2)、(2A)和(3)的化合物或其药物组合物接触。
本发明还提供了用于在罹患的个体中治疗、改善或预防Wnt-介导的障碍的方法，其包括给个体施用治疗有效量的具有式(1)、(2)、(2A)和(3)的化合物或其药物组合物，并任选与第二治疗剂组合。或者，本发明提供了具有式(1)、(2)、(2A)和(3)的化合物与第二治疗剂组合在制备用于治疗Wnt-介导的障碍的药物中的用途。
本发明的化合物可以给例如罹患Wnt-介导的障碍的个体施用，这些障碍选自瘢痕瘤、纤维化如皮肤纤维化、特发性肺纤维化、肾间质纤维化和肝纤维化；蛋白尿、肾移植排斥、骨关节炎、帕金森病、黄斑囊样水肿(CME)如眼色素层炎相关的CME；视网膜病如糖尿病性视网膜病或早产儿视网膜病；黄斑变性和与异常的Wnt信号活性相关的细胞增殖性障碍。
在特定的实例中，本发明的化合物可以单独使用或者与化疗剂组合使用来治疗细胞增殖性障碍，包括但不限于结肠直肠癌、乳腺癌、头颈鳞状细胞癌、食管鳞状细胞癌、非小细胞肺癌、胃癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤、成神经细胞瘤、视网膜母细胞瘤、肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤(chondosarcoma)、尤因(Ewing’s)肉瘤、横纹肌肉瘤(rhabdomysarcoma)、脑肿瘤、维尔姆斯(Wilm’s)瘤、基底细胞癌、黑色素瘤、头颈癌、宫颈癌和前列腺癌。
定义
为了解释本说明书的目的，将使用以下定义，并且当适当的时候，以单数形式使用的术语也包括复数，反之亦然。
如本文所用的术语“烷基”是指具有多达20个碳原子的全饱和支链或非支链烃基。除非另外提供，烷基是指具有1至16个碳原子、1至10个碳原子、1至7个碳原子、或1至4个碳原子的烃部分。烷基的代表性实例包括、但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。
如本文所用的术语“亚烷基”是指如上文所定义的有1至20个碳原子的二价烷基基团。其包含1至20个碳原子，除非另外提供，亚烷基是指具有1至16个碳原子、1至10个碳原子、1至7个碳原子、或1至4个碳原子的部分。亚烷基的代表性实例包括但不限于：亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚仲丁基、亚叔丁基、亚正戊基、亚异戊基、亚新戊基、亚己基、亚3-甲基己基、亚2，2-二甲基戊基、亚2，3-二甲基戊基、亚正庚基、亚正辛基、亚正壬基、亚正癸基等。
如本文所使用的，术语“卤代烷基”是指本文所定义的烷基，其被一个或多个本文所定义的卤代基基团取代。卤代烷基可以是单卤代烷基、二卤代烷基或多卤代烷基，包括全卤代烷基。单卤代烷基可以在烷基基团内具有一个碘、溴、氯或氟。二卤代烷基和多卤代烷基基团可以在烷基内具有两个或多个相同的卤原子或不同的卤素基团的组合。典型地，多卤代烷基包含最多至12个、或10个、或8个、或6个、或4个、或3个、或2个卤素基团。卤代烷基的非限制性实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。全卤代烷基是指烷基的全部氢原子被卤素原子替换。
术语“芳基”是指环部分有6-20个碳原子的芳香烃基基团。一般地，芳基是具有6-20个碳原子的单环、双环或三环芳基。此外，本文使用的术语“芳基”是指可以是单个芳环、或稠合在一起的多个芳环的芳基取代基。非限制性实例包括苯基、萘基或四氢萘基，其各自可任选地被1-4个取代基取代，例如烷基、三氟甲基、环烷基、卤素、羟基、烷氧基、酰基、烷基-C(O)-O-、芳基-O-、杂芳基-O-、氨基、巯基、烷基-S-、芳基-S-、硝基、氰基、羧基、烷基-O-C(O)-、氨甲酰基、烷基-S(O)-、磺酰基、磺酰胺基、苯基和杂环基。
如本文使用的术语“烷氧基”是指烷基-O-，其中烷基如本文以上所定义。烷氧基的代表性实例包括但不限于：甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、环丙氧基、环己氧基等。一般地，烷氧基基团有约1-7个、更优选约1-4个碳。
如本文所使用的术语“杂环基”、“杂环”或“杂环的”是指饱和或不饱和非芳环或环体系，其是4-、5-、6-或7-元单环，7-、8-、9-、10-、11-或12-元双环或10-、11-、12-、13-、14-或15-元三环体系并包含至少一个选自O、S和N的杂原子，其中N和S还可任选被氧化为各种氧化态。杂环基团可在杂原子或碳原子处被连接。杂环基可包括稠合或桥接的环以及螺环。此外，杂环中的一个或两个碳原子可任选被一个-C(O)-基团替换，例如，2-氧代-吡咯烷基、2-氧代-吡啶基、吡啶酮基、2-氧代-哌啶基等。杂环的实例包括四氢呋喃(THF)、二氢呋喃、1，4-二噁烷、吗啉、1，4-二硫杂环己烷、哌嗪、哌啶、1，3-二氧杂环戊烷、咪唑烷、咪唑啉、吡咯啉、吡咯烷、四氢吡喃、二氢吡喃、氧硫杂环戊烷、二噻烷、1，3-二噁烷、1，3-二硫杂环己烷、氧硫杂环己烷、硫代吗啉等。
术语“杂环基”进一步是指本文所定义的杂环基团，其被1至5个独立地选自以下基团的取代基取代：
(a)烷基；
(b)羟基(或保护的羟基)；
(c)卤代基；
(d)氧代，即＝O；
(e)氨基、烷基氨基或二烷基氨基；
(f)烷氧基；
(g)环烷基；
(h)羧基；
(i)杂环氧基，其中杂环氧基表示通过氧桥键合的杂环基；
(j)烷基-O-C(O)-；
(k)巯基；
(l)硝基；
(m)氰基；
(n)氨磺酰基或磺酰胺基；
(o)芳基；
(p)烷基-C(O)-O-；
(q)芳基-C(O)-O-；
(r)芳基-S-；
(s)芳基氧基；
(t)烷基-S-；
(u)甲酰基，即，HC(O)-；
(v)氨甲酰基；
(w)芳基-烷基-；和
(x)被以下基团取代的芳基：烷基、环烷基、烷氧基、羟基、氨基、烷基-C(O)-NH-、烷基氨基、二烷基氨基或卤素。
本文所使用的术语“环烷基”是指3-12个碳原子的饱和或不饱和的单环、双环或三环烃基基团。除非另外提供，环烷基是指有3个至9个环碳原子或3至7个环碳原子的环状烃基基团，其中各自可任选被一个、或两个、或三个、或更多个独立地选自以下基团的取代基取代：烷基、卤代基、氧代、羟基、烷氧基、烷基-C(O)-、酰基氨基、氨甲酰基、烷基-NH-、(烷基)2N-、巯基、烷基-S-、硝基、氰基、羧基、烷基-O-C(O)-、磺酰基、磺酰胺基、氨磺酰基和杂环基。示例性的单环烃基基团包括、但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基等。示例性的双环烃基包括冰片基、吲哚基、六氢吲哚基、四氢萘基、十氢萘基、双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.1]庚烯基、6，6-二甲基双环[3.1.1]庚基、2，6，6-三甲基双环[3.1.1]庚基、双环[2.2.2]辛基等。示例性的三环烃基基团包括金刚烷基等。
本文中所使用的术语“芳氧基”是指-O-芳基和-O-杂芳基基团，其中芳基和杂芳基如本文所定义。
本文中所使用的术语“杂芳基”是指5-14元单环或双环或三环芳环体系，其具有1-8个选自N、O和S的杂原子。一般地，杂芳基是5-10元环体系(例如，5-7元单环或8-10元双环)或5-7元环体系。典型的杂芳基基团包括2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-或3-吡咯基、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-、或5-吡唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、4-、或5-噁唑基、3-、4-或5-异噁唑基、3-或5-1，2，4-三唑基、4-或5-1，2，3-三唑基、四唑基、2-、3-、或4-吡啶基、3-或4-哒嗪基、3-、4-或5-吡嗪基、2-吡嗪基、和2-、4-或5-嘧啶基。
术语“杂芳基”也指这样的基团，其中杂芳环与一个或多个芳基、环脂基或杂环基环稠合，其中所述基团或连接点在杂芳环上。非限制性实例包括1-、2-、3-、5-、6-、7-或8-吲嗪基、1-、3-、4-、5-、6-或7-异吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基、2-、4-、5-、6-、7-或8-嘌呤基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-喹嗪基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、1-、4-、5-、6-、7-或8-酞嗪基、2-、3-、4-、5-或6-萘啶基、2-、3-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、6-或7-蝶啶基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-4aH咔唑基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-咔唑基、1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-咔啉基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-菲啶基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基、1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-萘嵌间二氮苯基、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-或10-菲罗啉基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-吩嗪基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噻嗪基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噁嗪基、2-、3-、4-、5-、6-或l-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-苯并异喹啉基、2-、3-、4-或噻吩并[2，3-b]呋喃基、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-7H-吡嗪并[2，3-c]咔唑基、2-、3-、5-、6-或7-2H-呋喃并[3，2-b]-吡喃基、2-、3-、4-、5-、7-或8-5H-吡啶并[2，3-d]-o-噁嗪基、1-、3-或5-1H-吡唑并[4，3-d]-噁唑基、2-、4-、或54H-咪唑并[4，5-d]噻唑基、3-、5-或8-吡嗪并[2，3-d]哒嗪基、2-、3-、5-或6-咪唑并[2，1-b]噻唑基、1-、3-、6-、7-、8-或9-呋喃并[3，4-c]噌啉基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-、10或11-4H-吡啶并[2，3-c]咔唑基、2-、3-、6-或7-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪基、7-苯并[b]噻吩基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基、2-、4-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-苯并氧杂环庚三烯基、2-、4-、5-、6-、7-或8-苯并噁嗪基、1-、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-1H-吡咯并[1，2-b][2]苯并氮杂基。典型的稠合杂芳基包括、但不限于2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并[b]噻吩基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基和2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基。
杂芳基基团可被独立地选自以下的1至5个取代基取代：
(a)烷基；
(b)羟基(或被保护的羟基)；
(c)卤代基；
(d)氧代，即＝O；
(e)氨基、烷基氨基或二烷基氨基；
(f)烷氧基；
(g)环烷基；
(h)羧基；
(i)杂环氧基，其中杂环氧基表示通过氧桥键合的杂环基基团；
(j)烷基-O-C(O)-；
(k)巯基；
(l)硝基；
(m)氰基；
(n)氨磺酰基或磺酰胺基；
(o)芳基；
(p)烷基-C(O)-O-；
(q)芳基-C(O)-O-；
(r)芳基-S-；
(s)芳基氧基；
(t)烷基-S-；
(u)甲酰基，即，HC(O)-；
(v)氨甲酰基；
(w)芳基-烷基-；和
(x)被以下基团取代的芳基：烷基、环烷基、烷氧基、羟基、氨基、烷基-C(O)-NH-、烷基氨基、二烷基氨基或卤素。
如本文使用的术语“卤素”或“卤代基”是指氟、氯、溴和碘。
如本文使用的术语“任选被取代的”除非另外指明，是指是未被取代的或被一个或多个、一般是1、2、3或4个、适宜的非氢取代基取代的基团，其各自独立地选自以下基团：
(a)烷基；
(b)羟基(或被保护的羟基)；
(c)卤代基；
(d)氧代，即＝O；
(e)氨基、烷基氨基或二烷基氨基；
(f)烷氧基；
(g)环烷基；
(h)羧基；
(i)杂环氧基，其中杂环氧基表示通过氧桥键合的杂环基团；
(j)烷基-O-C(O)-；
(k)巯基；
(l)硝基；
(m)氰基；
(n)氨磺酰基或磺酰胺基；
(o)芳基；
(p)烷基-C(O)-O-；
(q)芳基-C(O)-O-；
(r)芳基-S-；
(s)芳基氧基；
(t)烷基-S-；
(u)甲酰基，即HC(O)-；
(v)氨甲酰基；
(w)芳基-烷基-；和
(x)被以下基团取代的芳基：烷基、环烷基、烷氧基、羟基、氨基、烷基-C(O)-NH-、烷基氨基、二烷基氨基或卤素。
如本文所使用的术语“异构体”是指有相同的分子式但原子的排列与排布不同的不同化合物。同样如本文使用的术语“光学异构体”或“立体异构体”是指任何不同的立体异构体构型，其对于本发明的指定化合物可能存在，并且包括几何异构体。应当理解取代基可能在碳原子的手性中心处连接。因此，本发明包括化合物的对映异构体、非对映异构体或消旋体。“对映异构体”是彼此不能叠加的镜像的一对立体异构体。一对对映异构体的1：1混合物是“消旋”化合物。使用该术语表示在适当时的消旋混合物。“非对映异构体”是有至少两个不对称原子、但彼此非镜像的立体异构体。绝对立体化学按照Cahn-lngold-Prelog R-S体系规定。当化合物是纯的对映异构体时，每个手性碳的立体化学可规定为R或S。绝对构型未知的分离的化合物可根据在钠D线波长下旋转偏振光平面的方向(右旋或左旋)命名。
如本文使用的术语“药学上可接受的载体”包括任何和全部溶剂、分散介质、衣层、表面活性剂、抗氧剂、防腐剂(例如，抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、延迟吸收剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、着色剂等等及其组合，如本领域技术人员已知的(见例如，Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版.MackPrinting Company，1990，pp.1289-1329)。任何与活性成分不相容的传统载体除外，接受其在治疗或药用组合物中的用途。
术语本发明化合物的“治疗有效量”是指引发个体的生物学或医学响应、例如降低或抑制酶或蛋白活性、或改善症状、缓解病症、延缓或延迟疾病进展、或预防疾病等的本发明化合物的量。在一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指本发明化合物，当给个体施用时，是有效的(1)至少部分缓解、抑制、预防和/或改善病症、障碍或疾病(i)由Wnt介导的，或(ii)与Wnt活性相关，或(iii)以Wnt的活性(正常或异常)为特征的；或(2)降低或抑制Wnt的活性；或(3)降低或抑制Wnt的表达。在另一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指本发明的化合物的量，当给细胞、或组织、或非细胞生物学物质、或基质施用时，有效地至少部分降低或抑制Wnt的活性，或至少部分降低或抑制Wnt的表达。
如本文使用的术语“个体”是指动物或人。一般地动物是哺乳动物。个体还指例如，灵长类(例如，人，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，个体是灵长类。在其他实施方案中，个体是人。
如本文所使用的术语“抑制”(inhibit)、“抑制”(inhibitition)或“抑制”(inhibititing)是指降低或抑制指定病症、症状、或障碍、或疾病、或显著降低生物学活性或过程的基线活性。
如本文使用的术语，任何疾病或病症的“治疗”(treat)、“治疗”(treating)或“治疗”(treatment)是指在一个实施方案中，改善疾病或障碍(即，减缓或停止或降低疾病或至少其临床症状之一的发展)。在另一个实施方案中，“治疗”(treat)、“治疗”(treating)或“治疗”(treatment)是指身体上(例如，可识别症状的稳定)、生理学上(例如，身体参数的稳定)、或两种方式调节疾病或障碍。在又一个实施方案中，“治疗”(treat)、“治疗”(treating)或“治疗”(treatment)是指预防或延迟疾病或障碍的发作或发展或进展。
如本文所使用的，个体“需要”一种治疗，如果该个体将在生物学、医学上或生活质量上从这一治疗受益。
“Wnt蛋白质”是Wnt信号通路组分(component)的配体，其与Frizzled受体结合从而活化Wnt信号。Wnt蛋白质的具体的实例包括至少19个成员，包括：Wnt-1(RefSeq.：NM-005430)、Wnt-2(RefSeq.：NM-003391)、Wnt-2B(Wnt-13)(RefSeq.：NM-004185)、Wnt-3(ReSeq.：NM-030753)、Wnt3a(RefSeq.：NM-033131)、Wnt-4(RefSeq.：NM-030761)、Wnt-5A(RefSeq.：NM-003392)、Wnt-5B(RefSeq.：NM-032642)、Wnt-6(RefSeq.：NM-006522)、Wnt-7A(RefSeq.：NM-004625)、Wnt-7B(RefSeq.：NM-058238)、Wnt-8A(RefSeq.：NM-058244)、Wnt-8B(RefSeq.：NM-003393)、Wnt-9A(Wnt-14)(RetSeq.：NM-003395)、Wnt-9B(Wnt-15)(RefSeq.：NM-003396)、Wnt-10A(RefSeq.：NM-025216)、Wnt-10B(RefSeq.：NM-003394)、Wnt-11(RefSeq.：NM-004626)、Wnt-16(RefSeq.：NM-016087))。而每个成员具有不同程度的序列同一性，各自含有23-24个保守的半胱氨酸残基，其显示高保守的空间结构(spacing)。McMahon，A P等人，Trends Genet.8：236-242(1992)；Miller JR.，Genome Biol.3(1)：3001.1-3001.15(2002)。对于本发明的目的而言，Wnt蛋白质及其活性变体是与Frizzled ECD或Frz ECD的CRD组分相结合的蛋白质。
“Wnt-介导的障碍”是以异常的Wnt信号为特征的障碍、病症或疾病状态。在一具体的方面，异常的Wnt信号是超过在类似的非患病的细胞或组织中的Wnt信号水平的在疑似患病的细胞或组织中的Wnt信号水平。在一个具体方面，Wnt-介导的障碍包括癌症。
术语“癌症”是指典型地以细胞生长/增殖失调为特征的哺乳动物的生理状况。癌症的实例包括但不限于：癌、淋巴瘤、胚细胞瘤和白血病。癌症的更具体的实例包括但不限于：慢性淋巴细胞白血病(CLL)、肺癌，包括非小细胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、前列腺癌、结肠直肠癌、肠的类癌(intestinal carcinoid)、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、肝癌(肝细胞癌)、肝胚细胞瘤、食道癌、肺腺癌、间皮瘤、滑囊肉瘤、骨肉瘤、头颈鳞状细胞癌、青少年鼻咽血管纤维瘤、脂肉瘤、甲状腺癌、黑色素瘤、基底细胞癌(BCC)、髓母细胞瘤和硬纤维瘤。
本文中所使用的术语“一个”(a)、“一个”(an)、“该”(the)和在本发明上下文所使用的相似术语(特别是在权利要求书的背景下)被解释为覆盖单数和复数两种情况，除非本文另外表示或与上下文显然矛盾。
本文使用的化学命名的方案和结构图使用并依靠ChemDraw程序(可从CambridgeSoft Corp.，Cambridge，MA购得)所使用的化学命名特点。具体地，化合物结构和名称使用Chemdraw Ultra(10.0版)和/或ChemAxonName Generator(JChem 5.3.1.0版)得到。
实施本发明的方式
本发明涉及用于调节Wnt信号通路的组合物和方法。本文将描述本发明的各种实施方案。将认识到每个实施方案中指出的特点可与其他指出的特点结合以提供进一步的实施方案。
一方面，本发明提供了具有式(1)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
A是
X是N、CH或CR6；
X1、X2、X3和X4独立地是N或CR11；
X5、X6、X7和X8独立地是N或CR12；
Z任选地被1-2个R7基团取代，并且是芳基、5-6元杂环、或5-6元杂芳基；其中所述杂环和杂芳基独立地包含1-2个选自N、O和S的杂原子；
R1、R2、R3和R4是氢或C1-6烷基；
R5和R6独立地是卤代基、氰基、C1-6烷氧基、S(O)2R10或任选被卤代基取代的C1-6烷基；
R7是氢、卤代基、氰基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基，其各自可任选地被卤代基、氨基、羟基、烷氧基或氰基取代；-L-W、NR8R9、-L-C(O)R10、-L-C(O)OR10、-L-C(O)NR8R9、OR9；-L-S(O)2R10或-L-S(O)2NR8R9；
R8和R9独立地是氢、-L-W、或C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基，其各自可任选地被卤代基、氨基、羟基、烷氧基或氰基取代；或者，R8和R9连同它们所连接的原子可形成环；
R10是C1-6烷基或-L-W；
R11和R12独立地是氢、卤代基、氰基、C1-6烷氧基、或任选被卤代基取代的C1-6烷基；且
L是一个价键或(CR2)1-4，其中R是H或C1-6烷基；
W是C3-7环烷基、芳基、5-6元杂环或5-6元杂芳基；其中所述杂环和杂芳基独立地包含1-3个选自N、O和S的杂原子；且
n和q独立地是0-3。
本发明还提供了式(2)化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Z任选被1-2个R7基团取代，且是芳基或包含1-2个氮杂原子的5-6元杂芳基；
X是N、CH或CR6；
X1、X2、X3和X4独立地是N或CR11；
X5、X6、X7和X8独立地是N或CR12；
R1、R2和R3均是氢；
R5和R6独立地是卤代基、或任选被卤代基取代的C1-6烷基；
R7是卤代基、氰基、C1-6烷基、NR8R9、-L-C(O)R10、-L-C(O)OR10或-L-S(O)2R10，其中L是价键；
R8和R9独立地是氢或C1-6烷基；或者，R8和R9连同NR8R9中的氮形成5-6元杂环基；
R10是C1-6烷基；
R11和R12独立地是氢、卤代基或C1-6烷基；且
n和q是0-1。
此外，本发明提供了式(2A)化合物或其药学可接受的盐：
其中：
X是N、CH或CR6；
Z任选地被1-2个R7基团取代，且是包含1-2个氮杂原子的芳基或5-6元杂芳基；
R1、R2和R3均是氢；
R5和R6独立地是卤代基、或任选被卤代基取代的C1-6烷基；
q是0；
R7是卤代基、氰基、C1-6烷基、NR8R9、-L-C(O)R10、-L-C(O)OR10或-L-S(O)2R10，其中L是价键；
R8和R9独立地是氢或C1-6烷基；或者，R8和R9连同NR8R9中的氮形成一个5-6元杂环基；
R10是C1-6烷基；
R11是氢、卤代基或甲基；且
R12是氢或甲基。
本文还描述了式(3)化合物或其药学上可接受的盐：
其中A是
X是N、CH或CR6；
B和Y独立地是苯基、或包含1-2个氮杂原子的6-元杂芳基环，其中所述的苯基是未被取代的或被R7a取代，且所述6-元杂芳基是未被取代的或被R7b取代；或B和Y之一是未被取代的或被C1-6烷基取代的吡啶基，另一个是
Z任选被1-2个R7d基团取代，并且是芳基、5-6元杂环、或5-6元杂芳基；其中所述杂环和杂芳基独立地包含1-2个选自N、O和S的杂原子；
R1、R2和R3均是氢；
R4是氢或C1-6烷基；
R5、R6和R7c独立地是卤代基、或任选被卤代基取代的C1-6烷基；
R7a和R7b独立地是卤代基或C1-6烷基；
R7d是卤代基、氰基、C1-6烷基、NR8R9、-L-C(O)R10、-L-C(O)OR10或-L-S(O)2R10，其中L是价键；
R8和R9独立地是氢或C1-6烷基；或者，R8和R9连同NR8R9中的氮形成5-6元杂环基；
R10是C1-6烷基；且
n和q是0-1。
在进一步的实施方案中，本发明提供了式(3’)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
A是
X是N、CH或CR6；
B和Y任选被1-2个R6基团取代并独立地是6-元芳基或有1-2个选自N、O和S的杂原子的6-元杂芳基环；
Z任选被1-2个R7基团取代，并且是芳基、5-6元杂环、或5-6元杂芳基；其中所述杂环和杂芳基独立地包含1-2个选自N、O和S的杂原子；
R1、R2、R3和R4均是氢或C1-6烷基；
R5和R6独立地是卤代基、氰基、C1-6烷氧基、S(O)2R10或任选被卤代基取代的C1-6烷基；
R7是氢、卤代基、氰基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基，其各自可任选地被卤代基、氨基、羟基、烷氧基或氰基取代；-L-W、NR8R9、-L-C(O)R10、-L-C(O)OR10、-L-C(O)NR8R9、OR9；-L-S(O)2R10或-L-S(O)2NR8R9；
R8和R9独立地是氢、-L-W、或C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基，其各自可任选地被卤代基、氨基、羟基、烷氧基或氰基取代；或者，R8和R9连同它们所连接的原子可形成环；
R10是C1-6烷基或-L-W；
L是价键或(CR2)1-4，其中R是H或C1-6烷基；
W是C3-7环烷基、芳基、5-6元杂环、或5-6元杂芳基；其中所述杂环和杂芳基独立地包含1-3个选自N、O和S的杂原子；且
n和q独立地是0-3。
在第二个进一步的实施方案中，本发明提供了具有式(4)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
A是具有1-2个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环；或选自基团
X是N、CH或CR6；
B、Y和Z任选被1-3个R7基团取代，并且独立地是芳基、杂芳基或杂环基；并且如果任何杂环基或杂芳基包含-NH-部分，则氮可任选被-L-C(O)R10或-L-C(O)OR10取代；
R1和R4独立地是氢或C1-6烷基；
R2和R3独立地是氢、C1-6烷基或卤代基；
R5和R6独立地是卤代基、氰基、C1-6烷氧基、或任选被卤代基、烷氧基或氨基取代的C1-6烷基；
R7是氢、卤代基、C1-6烷氧基、氰基、C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基，其各自可任选地被卤代基、氨基、羟基、烷氧基或氰基取代；-L-W、NR8R9、-L-C(O)R10、-L-C(O)OR10、-L-C(O)NR8R9、OR9；-L-S(O)2R10或-L-S(O)2NR8R9；
R8和R9独立地是氢、-L-W、或C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基，其各自可任选被卤代基、氨基、羟基、烷氧基或氰基取代；或者，R8和R9连同它们所连接的原子可形成环；
R10是-L-W、或C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基，其各自可任选被卤代基、氨基、羟基、烷氧基或氰基取代；
L是价键或(CR2)1-4，其中R是H或C1-6烷基；
L1和L2独立地是价键、C(O)、O或S；
W是C3-7环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
n和q独立地是0-3；且
p是0-2。
在以上式(4)中，A可选自 其中X、R5、n和q如式(4)中所定义。
在以上式(4)中，B、Y和Z可独立地是芳基、5-6元杂环、或5-6元杂芳基；其中所述杂环和杂芳基独立地包含1-2个选自N、O和S的杂原子。在一些实施例中，B、Y和Z可独立地是苯基、吡啶酮基、哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁基、吡啶基、哒嗪、吡嗪、嘧啶、吡唑、噻唑基、吗啉基或1，2，3，6-四氢吡啶，其各自任选地被1-2个R7基团取代，且R7如式(4)中所定义。在一些实施例中，L1和L2是价键。在其他实施例中，L1和L2之一是价键，另外一个是C(O)、O或S。
在以上式(4)中，B可以是苯基、吡啶基、吡啶酮基、嘧啶基、哌啶基、氮杂环丁基或哌嗪基，其各自任选地被卤代基、氰基或任选被卤代基取代的C1-6烷基取代。
在以上式(3’)或(4)中，Y和B可独立地为苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基或氮杂环丁基；或更具体地，Y和B独立地是苯基、吡啶基或其各自任选地被1-2个R6基团取代；且R5、R6和n如式(3’)或(4)中所定义。在其他实施例中，Y和B之一是苯基，且另一个是吡啶基；其中所述苯基和吡啶基任选地被R6取代。在其他的实施例中，Y和B之一是吡啶基，且另一个是氮杂环丁基、哌啶基或哌嗪基；其中所述吡啶基、氮杂环丁基、哌啶基或哌嗪基任选被1-2个R6基团取代；且R5、R6和n如式(3’)或(4)中所定义。
在以上式(1)、(2)、(2A)、(3)、(3’)和(4)中，任意芳基或杂芳基在其每次出现时可任选地被1-5个独立地选自以下的基团取代：羟基、氰基、硝基、C1-C4-烷基、C1-C4-链烯基、C1-C4-炔基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-链烯基氧基、C1-C4-炔基氧基、卤素、C1-C4-烷基羰基、羧基、C1-C4-烷氧基羰基、氨基、C1-C4-烷基氨基、二-C1-C4-烷基氨基、C1-C4-烷基氨基羰基、二-C1-C4-烷基氨基羰基、C1-C4-烷基羰基氨基、C1-C4-烷基羰基(C1-C4-烷基)氨基，其中以上提及的烃基基团中的每一个(例如，烷基、链烯基、炔基、烷氧基残基)在其每次出现时可进一步地被一个或多个独立地选自卤素、羟基或C1-C4-烷氧基基团的残基取代。
除非另外规定，术语“本发明的化合物”是指式(1)、(2)、(2A)、(3)、(3’)和(4)、其前药、化合物和/或前药的盐、化合物的水合物或溶剂合物、盐和/或前药，及所有立体异构体(包括非对映异构体和对映异构体)、互变异构体和同位素标记的化合物(包括氘代)、及固有形成的部分(例如、多晶型物、溶剂合物和/或水合物)。
本文描述的某些化合物包含一个或多个不对称中心或轴，并且因此可发生对映异构体、非对映异构体、和其他立体异构形式，其可用绝对立体化学的术语定义为(R)-或(S)-。本发明意指包括所有可能的异构体，包括消旋化合物、光学纯形式和中间体化合物。光学纯的(R)-和(S)-型异构体可使用手性合成子法或手性试剂、或使用传统技术拆分制备。如果所述化合物包含双键，则取代基可以是E或Z构型。如果化合物包含二取代环烷基、则所述环烷基取代基可以具有顺式-、或反式-构型。预期也包含所有互变异构体形式。
本文给出的任何式还预期表示化合物的未标记形式及同位素标记形式。同位素标记化合物具有本文给出的式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有所选原子量或质量数的原子所替换。可掺入到本发明化合物中的同位素实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别为2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。本发明包括本文定义的各种同位素标记化合物，例如那些放射性同位素，例如3H、13C、和14C存在其中。这些同位素标记的化合物用于代谢研究(用14C)、反应动力学研究(用例如2H或3H)、检测或成像技术，例如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)包括药物或底物组织分布分析、或患者的放射治疗。具体地，8F或标记化合物可以是PET或SPECT研究特别需要的。本发明的同位素标记化合物及其前药大体地通过反应方案或下文描述的实施例和制备中公开的方法，通过易于获得的同位素标记试剂替换非同位素标记的试剂进行制备。
此外，用较重的同位素、具体地氘(即2H或D)取代，可得到某些更大的代谢稳定性带来的治疗优势，例如增加了体内半衰期或降低了剂量需求或改善了治疗指数。应当理解这一背景下的氘可视为本发明化合物的取代基。这一较重的同位素、具体为氘的浓度，可用同位素富集因子定义。本文使用的术语“同位素富集因子”是指特定同位素的同位素丰度和天然丰度之间的比值。如果本发明的化合物中的取代基为氘，这一化合物具有每个指定的氘原子至少为3500的同位素富集因子(52.5％氘掺入在每个指定氘原子)，至少4000(60％的氘掺入)，至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％的氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％的氘掺入)、至少6333.3(95％的氘掺入)、至少6466.7(97％的氘掺入、至少6600(99％的氘掺入)、至少6633.3(99.5％氘掺入)。
式(1)、(2)、(2A)、(3)、(3’)和(4)的同位素标记化合物一般可通过本领域技术人员已知的传统技术或通过伴随的实施例和方法中描述的相似方法使用适当的同位素标记试剂替换前面使用的非标记试剂而制备。
根据本发明药学上可接受的溶剂合物包括其中被同位素取代的，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO那些结晶溶剂。
本发明化合物，即包含能用作氢键的供体和/或受体的基团的式(1)、(2)、(2A)、(3)和(4)化合物，可能形成与适当的共晶形成体形成共晶。这些共晶可由式(1)、(2)、(2A)、(3)、(3’)和(4)化合物通过已知的共晶形成方法制备。这些方法包括研磨、加热、共升华、共熔化、或式(1)、(2)、(2A)、(3)、(3’)和(4)化合物的溶液与共晶形成体在结晶条件下接触并分离从而形成的共晶。适宜的共晶形成体包括WO 2004/078163中描述的那些。因此，本发明进一步提供了包括式(1)、(2)、(2A)、(3)、(3’)和(4)化合物的共晶。
本发明化合物的任何不对称原子(例如碳等)可能存在于消旋体中或被对映异构体富集，例如(R)-、(S)-或(R，S)-构型。在某些实施方案中，每个不对称原子在(R)-或(S)-构型中有至少50％对映异构体过量，至少60％对映异构体过量、至少70％对映异构体过量、至少80％对映异构体过量、至少90％对映异构体过量、至少95％对映异构体过量、或至少99％对映异构体过量。如果可能，不饱和键原子处的取代基可以存在顺式-(Z)-型或反式-(E)-型。
因此，本发明化合物中所使用的可以是可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物，例如基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、光学异构体(对映体)、消旋体或其混合物。异构体的任何得到的混合物可在成分的物理化学差异基础上被分离成纯的或基本纯的几何或光学异构体、非对映异构体、消旋体，例如通过色谱法和/或分步结晶法。最终产物或中间体的任何得到的消旋体可通过已知方法，例如用光学活性的酸或碱得到其非对映异构体盐的分离、并释放出光学活性的酸性或碱性化合物，被拆分成光学对映体体。具体地，因此可使用碱性部分拆分本发明化合物成为其光学对映体，例如通过用光学活性的酸、例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O，O′-对甲苯酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸形成的盐分步结晶。消旋产物也可通过手性色谱、例如高压液相色谱法(HPLC)使用手性吸附剂进行拆分。
本发明还提供了抑制在细胞中的Wnt-信号传导的方法，即用有效量的Wnt拮抗剂接触细胞。在一个实施方案中，施用的量是治疗有效量，并且Wnt信号传导的抑制进一步导致细胞生长的抑制。在进一步的实施方案中，所述细胞是癌细胞。
采用本领域技术人员已知的方法测定细胞增殖的抑制。例如，测定细胞增殖的便利测定法是CellTiter-GloTM发光细胞生存测定(CellTiter-GloTMLuminescent Cell Viability Assay)，其可商购自Promega(Madison，Wis.)。该测定法基于对存在的ATP定量来测量培养物中存活细胞的数目，ATP是代谢活性细胞的指示物。参见Crouch等人(1993)J.Immunol.Meth.160：81-88，U.S.专利6,602,677。该测定法可以在96或384孔板中进行，使得其能够用于自动高通量筛选(HTS)。参见Cree等人(1995)AntiCancerDrugs 6：398-404。该测定方法包括将单一试剂(CellTiter-Glo试剂)直接加到培养的细胞中。这导致细胞溶解并产生通过萤光素酶反应而产生的发光信号。该发光信号与存在的ATP的量成正比，ATP的量与培养物中存在的存活细胞的数目直接成正比。可以用发光计或CCD照像显像装置记录数据。发光输出量以相对光单位(RLU)表示。还可以采用本领域已知的集落形成测定法测量细胞增殖的抑制。
此外，本发明提供了在患有Wnt-介导的障碍的哺乳动物中治疗Wnt-介导的障碍的方法，该方法包括将治疗有效量的Wnt拮抗剂施用至个体中。在一个实施方案中，所述障碍是与Wnt信号活性的异常例如增加的表达相关的细胞增殖性障碍。在另一个实施方案中，障碍是由Wnt蛋白质的表达增加引起的。在另外的一个实施方案中，细胞增殖性障碍是癌症，例如，结肠癌、结肠直肠癌、乳腺癌、与各种HSC相关障碍有关的癌症，例如白血病和各种其它血液相关癌症，及与神经元增殖性障碍相关的癌症包括脑瘤如神经胶质瘤、星形细胞瘤、脑膜瘤、许旺细胞瘤(Schwannomas)、垂体瘤、原发性神经外胚瘤(PNET)、髓母细胞瘤、颅咽管瘤、松果体区肿瘤，和皮肤癌症包括基底细胞癌和鳞状细胞癌。
通过施用Wnt拮抗剂的细胞增殖性障碍的治疗导致下列一种或多种的可观察到的和/或可测量的减少或缺失：癌细胞数量减少或者癌细胞缺失；肿瘤尺寸减小；癌细胞向周围器官浸润(包括癌症向软组织和骨的扩散)的抑制；肿瘤转移的抑制；在一定程度上肿瘤生长的抑制；和/或一种或多种与特定癌症相关的症状在一定程度上的缓解；发病率和死亡率降低，以及改善生活质量。就Wnt拮抗剂可预防现有癌细胞生长和/或杀死现有癌细胞而言，其可以是细胞抑制性的和/或细胞毒性的。这些体征或症状的减轻也可以被患者感觉到。
用于评价疾病的成功治疗和改善的上述参数可通过医生熟悉的常规方法容易地测量。对于癌症治疗，例如可以通过评价疾病噁化的时间(TDP)和/或测定响应率(RR)来测量效力。可以通过分期试验、骨扫描、测试钙水平和确定向骨扩散的其它酶来测定转移。还可以进行CT扫描以发现向骨盆和该区域中的淋巴结的扩散。胸透和通过已知方法测定肝酶水平分别用于发现向肺和肝的转移。用于监测疾病的其它常规方法包括经直肠超声检查(TRUS)和经直肠穿刺针活检(TRNB)。在一个具体实施方案中，Wnt拮抗剂的施用降低肿瘤负荷(例如减小癌症的尺寸或严重程度)。在另外的一个具体实施方案中，Wnt拮抗剂的施用杀死癌症。
药理学和用途
游离形式或盐形式的式(1)、(2)、(2A)、(3)、(3’)和(4)化合物呈现出有价值的药理学性质，例如Wnt调控性质，例如如下一节所提供的体外和/或体内试验所表明的，并且因此表明用于治疗可通过调控Wnt得到治疗的例如以下描述的障碍的疗法。
用于开发Wnt信号相关的障碍的疗法的当前模式依赖于靶向β-cat或β-cat的Wnt通路组分下游。然而，最近的研究表明细胞外配体-受体相互作用组分的抑制有效降低致肿瘤性，即使启动Wnt信号的事件可能已经在下游发生。此外，不活动的frizzled受体(Frz7胞外域)向癌细胞系(SK-CO-1)中的转染恢复正常β-联蛋白表型。由于纯合子APC-/-突变，该细胞系具有活化的Wnt信号。当体内转移时，此类细胞也没有证实肿瘤形成。Vincan等人，Differentiation 2005；73：142-153。这表明在胞外水平的Wnt信号抑制能够下调由下游细胞内Wnt信号通路组分的活化而引起的Wnt信号。这进一步表明Wnt信号通路的抑制剂可以用于治疗任何Wnt-介导的障碍，不管Wnt信号被活化的具体方式，和所有形式的Wnt-介导的障碍，例如下文描述的那些，是用本发明化合物潜在可治疗的。
与Wnt信号活性相关的障碍
在编码不同的Wnt信号通路组分的基因中的体细胞突变可以导致Wnt信号通路的失常。例如，已经将异常的Wnt信号活性与非小细胞肺癌(NSCLC)[You等人，Oncogene 2004；23：6170-6174]、慢性淋巴细胞白血病(CLL)[Lu等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2004；101：3118-3123]、胃癌[Kim等人，Exp.Oncol.2003；25：211-215；Saitoh等人，Int.J.Mol.Med.2002；9：515-519]、头颈鳞状细胞癌(HNSCC)[Rhee等人，Oncogene 2002；21：6598-6605]、结肠直肠癌[Holcombe等人，Mol.Pathol.2002；55：220-226]、卵巢癌[Ricken等人，Endocrinology 2002；143：2741-2749]、基底细胞癌(BCC)[Lo Muzio等人，Anticancer Res.2002；22：565-576]和乳腺癌中的Wnt配体过表达相联系。此外，已经将不同的Wnt配体调节分子如sFRP和WIF-1的减少与乳腺癌[Klopocki等人，Int.J.Oncol.2004；25：641-649；Ugolini等人，Oncogene 2001；20：5810-5817；Wissmann等人，J.Pathol 2003；201：204-212]、膀胱癌[Stoehr等人，Lab Invest.2004；84：465-478；Wissmann等人，见上]、间皮瘤[Lee等人，Oncogene 2004；23：6672-6676]、结直肠癌[Suzuki等人，Nature Genet..2004；36：417-422；Kim等人，Mol.Cancer Ther.2002；1：1355-1359；Caldwell等人，Cancer Res.2004；64：883-888]、前列腺癌[Wissman等人，见上]、NSCLC[Mazieres等人，Cancer Res.2004；64：4717-4720]和肺癌[Wissman等人，见上]相联系。
已经将由Frz-LRP受体复合体不同组分的过表达引起的异常Wnt信号和某些癌症相联系。例如，已经将LRP5过表达和骨肉瘤相联系[Hoang等人，Int.J.Cancer 2004；109：106-111]，同时已经将Frz过表达与癌症如前列腺癌[Wissmann等人，见上]、HNSCC[Rhee等人，Oncogene 2002；21：6598-6605]、结肠直肠癌[Holcombe等人，见上]、卵巢癌[Wissman等人，见上]、食管鳞状细胞癌[Tanaka等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1998；95：10164-10169]和胃癌[Kirikoshi等人，Int.J.Oncol.2001；19：111-115]相联系。另外，已经将Wnt信号通路组分如Dishevelled的过表达与癌症如前列腺癌[Wissman等人，见上]、乳腺癌[Nagahata等人，Cancer Sci.2003；94：515-518]、间皮瘤[Uematsu等人，Cancer Res.2003；63：4547-4551]和宫颈癌[Okino等人，Oncol Rep.2003；10：1219-1223]相联系。已经将Frat-1过表达与癌症如胰腺癌、食管癌、宫颈癌、乳腺癌和胃癌相联系[Saitoh等人，Int.J.Oncol.2002；20：785-789；Saitoh等人，Int.J.Oncol 2001；19：311-315]。已经将轴蛋白功能缺失(LOF)突变与肝细胞癌[Satoh等人，Nature Genet.2000；24：245-250；Taniguchi等人，Oncogene 2002；21：4863-4871]和髓母细胞瘤[Dahmen等人，Cancer Res.2001；61：7039-7043；Yokota等人，Int.J.Cancer 2002；101：198-201]相联系。
此外，已经将许多癌症与通过“降解复合体”的破裂(如在β-联蛋白中的功能获得性突变或在APC中的功能缺失性突变)而激活β-联蛋白相联系。β-联蛋白降解的减少导致细胞中含有更大量的功能β-联蛋白，其然后导致目标基因转录的增加，致使异常的细胞增殖。例如，已经将编码β-联蛋白的基因中的突变(即CTNNB1)与癌症如胃癌[Clements等人，Cancer Res.2002；62：3503-3506；Park等人，Cancer Res.1999；59：4257-4260]、结肠直肠癌[Morin等人，Science 1997；275：1787-1790；Ilyas等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1997；94：10330-10334]、肠的类癌[Fujimori等人，Cancer Res.2001；61：6656-6659]、卵巢癌[Sunaga等人，Genes Chrom.Cancer 2001；30：316-321]、肺腺癌[Sunaga等人，见上]、子宫内膜癌[Fukuchi等人，CancerRes.1998；58：3526-3528；Kobayashi等人，Japan.J.Cancer Res.1999；90：55-59；Mirabelli-Primdahl等人，Cancer Res.1999；59：3346-3351]、肝细胞癌[Satoh等人，见上.；Wong等人，Cancer 2001；92：136-145]、肝胚细胞瘤[Koch等人，Cancer Res.1999；59：269-273]、髓母细胞瘤[Koch等人，Int.J.Cancer 2001；93：445-449]、胰腺癌[Abraham等人，Am.J.Pathol 2002；160：1361-1369]、甲状腺癌[Garcia-Rostan等人，Cancer Res.1999；59：1811-1815；Garcia-Rostan等人，Am.J.Pathol 2001；158：987-996]、前列腺癌[Chesire等人，Prostate 2000；45：323-334；Voeller等人，Cancer Res.1998；58：2520-2523]、黑色素瘤[Reifenberger等人，Int.J.Cancer 2002；100：549-556]、毛母质瘤[Chan等人，Nature Genet.1999；21：410-413]、维尔姆斯瘤[Koesters等人，J.Pathol 2003；199：68-76]、胰腺母细胞瘤[Abraham等人，Am.J.Pathol 2001；159：1619-1627]、脂肪肉瘤[Sakamoto等人，Arch.Pathol.Lab Med.2002；126：1071-1078]、青少年鼻咽血管纤维瘤[Abraham等人，Am.J.Pathol.2001；158：1073-1078]、硬纤维瘤[Tejpar等人，Oncogene 1999；18：6615-6620；Miyoshi等人，Oncol.Res.1998；10：591-594]、滑膜肉瘤[Saito等人，J.Pathol 2000；192：342-350]相联系。而且已经将功能缺失性突变与癌症如结肠直肠癌[Fearon等人，Cell 1990；61：759-767；Rowan等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2000；97：3352-3357]、黑色素瘤[Reifenberger等人，Int.J.Cancer 2002；100：549-556；Rubinfeld等人，Science 1997；275：1790-1792]、髓母细胞瘤[Koch等人，Int.J.Cancer2001；93：445-449；Huang等人，Am.J.Pathol 2000；156：433-437]和硬纤维瘤[Tejpar等人，Oncogene 1999；18：6615-6620；Alman等人，Am J.Pathol.1997；151：329-334]相联系。
与异常的Wnt信号相关的其它障碍包括但不仅限于骨质疏松症、骨关节炎、多囊肾病、糖尿病、精神分裂症、血管疾病、心脏病、不形成肿瘤的增生疾病和神经变性疾病如阿尔茨海默病。
癌症和白血病中的异常Wnt信号
通过β-联蛋白的稳定，异常的Wnt通路活化在许多结肠直肠癌的肿瘤形成中起重要作用。据估计80％的结肠直肠癌(CRC)隐匿有肿瘤抑制物APC的失活突变，其致使连续的Wnt信号。此外，越来越多的证据表明Wnt-通路活化可能与黑色素瘤、乳腺癌、肝癌、肺癌、胃癌、和其他癌症有关。
失调的Wnt信号通路活化还是白血病的先兆。实验证据表明骨髓和淋巴谱系的致癌生长依赖于Wnt信号。Wnt信号已牵涉于调节慢性和急性髓样白血病。来自慢性髓性白血病患者的粒细胞-巨噬细胞祖细胞(GMP)和来自对治疗耐受的患者的原始细胞危象(blast crisis)细胞都显示活化的Wnt信号。此外，在体外，通过轴蛋白的异位表达抑制β-联蛋白降低白血病细胞的更替(replating)能力，表明慢性髓性白血病前体依赖于Wnt信号来生长和更新。Wnt过表达还导致GMP获得长期自我更新的干细胞样性质，这支持了以下假设：Wnt信号对血液谱系的正常发育是重要的，但异常的Wnt信号导致祖细胞的转变。
最近的研究还表明淋巴瘤形成也可能受Wnt信号的影响。Wnt-16在载有E2A-PbX易位的前B细胞白血病细胞系中过表达，表明自分泌Wnt活性可以促成癌发生。McWhirter等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 96：11464-11469(1999)。Wnt信号在正常的B细胞前体的生长和生存中的作用进一步支持该观点。Reya等人，Immunity 13：15-24(2000)；Ranheim等人，Blood 105：2487-2494(2005)。还已经提出对Wnt的自分泌依赖调节多发性骨髓瘤的生长，多发性骨髓瘤是一种末端分化的B细胞的癌症。Derksen等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101：6122-6127(2004)。还发现原发性骨髓瘤和骨髓瘤细胞系稳定表达(即独立于降解复合体)。虽然在Wnt信号组分不存在突变，但是数种组分包括Wnt-5A和Wnt-10B的过表达表明肿瘤依赖性和癌症自我更新不一定依赖于Wnt信号通路组分中所出现的突变，而是仅依赖于通路自身的组成性活化。
多能干细胞向骨髓祖细胞的自我更新转变伴随着Wnt信号的下调。Reya等人，Nature 423：409-414(2003)。类似地，在淋巴祖细胞中的β-联蛋白的稳定表达恢复多重分化选择，虽然此类细胞缺乏通常与任一细胞类型相关的标记。Baba等人，Immunity 23：599-609(2005)。
在神经障碍中的异常的Wnt信号
已经观察到通过β-联蛋白活化Wnt信号能够增加神经祖细胞(progenitors)的循环和扩增，并且该信号的缺失能够导致祖细胞间隔(progenitor compartment)的缺失。Chenn等人，Science 297：365-369(2002)；Zechner等人，Dev.Biol.258：406-418(2003)。正如正常的Wnt信号活化可以促进神经元干细胞的自我更新，异常的Wnt通路活化在神经系统中可以是致瘤的。支持该结论的实验证据是髓母细胞瘤的发现，髓母细胞瘤是一种小脑的小儿脑瘤，包含β-联蛋白和轴蛋白两者的突变，因此表明髓母细胞瘤来自响应不受控制的Wnt信号而发生转变的原始的祖细胞。Zurawel等人，Cancer Res.58：896-899(1998)；Dahmen等人，Cancer Res.61：7039-7043(2001)；Baeza等人，Oncogene 22：632-636(2003)。因此，强烈地表明本发明的Wnt拮抗剂对Wnt信号的抑制可以有效治疗不同的神经元增殖性障碍，包括脑瘤如神经胶质瘤、星形细胞瘤、脑膜瘤、许旺细胞瘤、垂体瘤、原发性神经外胚瘤(PNET)、髓母细胞瘤、颅咽管瘤、松果体区瘤和非癌性神经纤维瘤病。
造血干细胞中的Wnt信号
在来自全能造血干细胞(HSC)的谱系定型祖细胞的过程中，造血干细胞致使产生循环系统中的成熟血细胞。也显然地，Wnt信号促进自我更新和HSC的维持，并且功能失调的Wnt信号对于由HSC导致的各种疾病如白血病和各种其他血液相关的癌症负有责任。Reya等人，Nature 434：843-850(2005)；Baba等人，Immunity 23：599-609(2005)；Jamieson等人，N.Engl.J.Med.351(7)：657-667(2004)。由于干细胞转化成定型的骨髓祖细胞，Wnt信号正常地被减少。Reya等人，Nature 423：409-414(2003)。
不仅Wnt配体自身通过HSC产生，而且Wnt信号也是活化的，因此表明自分泌或旁分泌调节。Rattis等人，Curr.Opin.Hematol.11：88-94(2004)；Reya等人，Nature 423：409-414(2003)。另外，β-联蛋白和Wnt3a都促进小鼠HSC和祖细胞自我更新，而且在体外实验中将Wnt-5A应用至人类造血祖细胞促进非分化的祖细胞的扩增。Reya等人，见上.；Willert等人，Nature 423：448-452(2003)；Van Den Berg等人，Blood 92：3189-3202(1998)。
除了HSC之外，显然，胚胎干细胞、表皮干细胞和上皮干细胞应答或依赖于Wnt信号来维持在未分化、增殖的状态下。Willert等人，见上；Korinek等人，Nat.Genet.19：379-383(1998)；Sato等人，Nat.Med.10：55-63(2004)；Gat等人，Cell 95：605-614(1998)；Zhu等人，Development 126：2285-2298(1999)。因此，本发明的Wnt拮抗剂对Wnt信号的抑制可以治疗由功能失调的造血作用引起的障碍，如白血病和各种血液相关的癌症，如急性、慢性、淋巴性和髓性白血病、骨髓增生异常综合征和骨髓增殖性障碍。这些包括骨髓瘤、淋巴瘤(例如，霍奇金氏和非霍奇金氏)慢性和非进行性贫血、进行性和具有征候的血细胞缺乏、真性红细胞增多症、自发性或原发性血小板增多症、特发性骨髓纤维化、慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)、套细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、Waldenstrom巨球蛋白血症(macroglobinemia)。
衰老中的Wnt信号
Wnt信号通路还可能在衰老和年龄相关的障碍中起决定性作用。如在Brack A S，等人，Science，317(5839)：807-10(2007)中所报道，观察到来自年老小鼠的肌肉干细胞随它们开始增殖而从肌源性谱系转化为纤维发生的谱系。该种转化与年老的肌源性祖细胞中的规范的Wnt信号通路活性的增加相关，并且可以被Wnt抑制剂所抑制。此外，来自年老小鼠的血清的组分与Frizzled蛋白质结合，并且可以解释年老细胞中升高的Wnt信号。注射Wnt3A到年轻的再生肌肉中减少增殖，并增加结缔组织的沉积。
在使用加速衰老的Klotho小鼠模型的研究中(其中确定Klotho蛋白质与Wnt蛋白质在物理上相互作用并抑制Wnt蛋白质)，已经将Wnt信号通路与衰老过程相关联。Liu H，等人，Science，317(5839)：803-6(2007)。在细胞培养模型中，Wnt-Klotho相互作用导致Wnt生物活性的抑制，而来自Klotho-缺损动物的组织和器官显示Wnt信号增强的证据。
施用和药物组合物
在另一方面，本发明提供了包含本发明的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。药物组合物可被配制用于具体的施用途径例如口服施用、胃肠外施用和直肠施用等。此外，本发明的药物组合物可制备成固体形式(包括但不限于胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂、粉剂或栓剂)，或液体形式(包括但不限于溶液剂、混悬剂或乳剂)。药物组合物可接受传统药物操作例如灭菌并且/或包含传统的惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂，以及助剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等等。
一般地，药物组合物是片剂或明胶胶囊剂，其包含活性成分连同：
a)稀释剂，例如乳糖、糊精、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如硅胶、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸的镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；用于片剂的还包括
c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄耆胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚维酮；如果需要
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐，或泡腾混合物；和/或
e)吸附剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
片剂可以是根据本领域已知的方法的薄膜包衣片或肠溶衣片。
口服施用的适宜的组合物包括有效量的本发明化合物，剂型包括片剂、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散粉剂或颗粒剂、乳剂、硬胶囊或软胶囊剂、或糖浆剂或酏剂。预期口服使用的组合物是按照本领域已知的用于药物组合物制备的任何方法制备的，并且这些组合物可包含一种或多种选自一种或多种以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂以提供药学上优美和可口的制剂。片剂可包含活性成分与适于片剂制备的非毒性药学上可接受的赋形剂。这些赋形剂是例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠、制粒剂和崩解剂，例如，玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如，淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂按照已知技术可以是未包衣的或包衣的，以延迟胃肠道中的崩解和吸收，并因此提供较长时间段的缓释作用。例如，可使用时间延迟材料例如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。口服使用的制剂可以是硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂混合，例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土，或软明胶胶囊，其中活性成分与水或油基质，例如，花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
某些可注射用组合物是水性等张溶液或混悬液，且栓剂可以方便地从脂肪乳液或混悬液制备。所述组合物可以被灭菌和/或包含助剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压和/或缓冲的盐。此外，它们还可包含其他治疗上有价值的物质。所述组合物是分别按照传统的混合、制粒或包衣方法制备的，并且包含约0.1-75％、或包含约1-50％的活性成分。
用于透皮应用的适宜组合物包括有效量的本发明化合物与适宜的载体。用于透皮递送的适宜的载体包括可吸收的药学上可接受的溶剂来帮助通过宿主的皮肤。例如，经皮肤的装置是绷带的形式，其包括被衬部件、含有化合物和任选的载体的贮库、用于在延长时间段内使化合物以可控的和预订的速度递送到宿主的皮肤的任选的速率控制阻挡层，和将装置固定在皮肤上的部件。
局部应用(例如应用到皮肤和眼)的合适制剂包括水溶液、混悬液、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂或可喷雾制剂，例如用于通过气雾剂等递送。这样的局部递送系统将特别适于皮肤应用，例如用于皮肤癌的治疗，例如用于在防晒霜、洗剂、喷雾剂等中的预防用途。它们因此特别适于局部使用，包括化妆品，本领域熟知的制剂。这些可包含增溶剂、稳定剂、张力改善剂、缓冲剂和防腐剂。
如本文使用的，局部应用还可能涉及吸入或鼻内应用。它们可以来自干粉吸入剂的干粉的形式(单独、混合，例如与乳糖的干混合物、或混合成分颗粒，例如与磷脂)或来自压力容器、泵、喷雾剂、雾化器或喷雾器的气雾剂喷雾，使用或不使用适宜的抛射剂。
本发明化合物的用于局部或透皮施用的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液剂、贴剂和吸入剂。活性化合物可以在无菌条件下与药学上可接受的载体、与可能需要的任意防腐剂、缓冲剂或抛射剂混合。
软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂除本发明活性化合物以外可包含赋形剂，例如动物和植物脂肪、油类、蜡类、石蜡、淀粉、西黄耆胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮类、膨润土、硅酸、滑石粉和氧化锌或其混合物。
粉剂和喷雾剂可包含，除本发明化合物外的赋形剂例如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末、或这些物质的混合物。喷雾剂可另外包含习惯使用的抛射剂，例如氟氯烷烃和挥发性未被取代的烃类，例如丁烷和丙烷。
透皮贴剂具有提供本发明化合物受控递送至身体的增加的优点。可通过溶解或分散化合物至适当介质中制备这类剂型。还可使用吸收促进剂以增加化合物跨过皮肤的流动。这种流动的速率可通过提供速率控制膜或将活性化合物分散至聚合物基质或凝胶得到控制。
眼用制剂、眼用软膏、粉剂、溶液剂等预期也包含在本发明范围内。
本发明进一步提供了包含本发明化合物作为活性成分的无水药物组合物和剂型，因为水可能促进某些化合物的降解。本发明的无水药物组合物和剂型可使用无水或含较低水分的成分和低水分或低湿度条件下制备。可制备无水药物组合物并这样贮存，以保持其无水性质。因此，无水组合物使用已知防止暴露于水的材料包装，以便它们可包括在适宜的处方药盒中。适宜包装的实例包括但不限于，密封的铝箔、塑料制品、单位剂量容器(例如，小瓶)、泡罩袋和包装袋。
本发明还进一步提供了药物组合物和剂型，其包含降低作为活性成分的本发明化合物将要降解的速率的一种或多种成分。这些成分，本文是指“稳定剂”，包括但不限于，抗氧剂例如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂等。
本发明的药物组合物或组合可以是约1-1000mg的活性成分的单位剂量用于约50-70kg的个体，或约1-500mg或约1-200mg或约1-150mg或约0.5-100mg、或约1-50mg的活性成分。化合物、药物组合物、或其组合的治疗有效量取决于个体的物种、体重、年龄和个体病症、待治疗个体的障碍或疾病或严重度。普通技能的医师、临床医师或兽医师可容易地确定预防、治疗或抑制障碍或疾病进展的每种活性成分所必需的有效量。
使用有利的哺乳动物、例如小鼠、大鼠、犬、猴或离体器官、组织及其制剂的体外和体内试验，以上引用的剂量性质是可验证的。本发明的化合物可以溶液形式、例如水溶液体外使用，和肠道、或肠胃外、有利地静脉、例如以混悬剂或水溶液的形式体内使用。体外剂量范围可以在约10-3摩尔至10-9摩尔浓度之间。体内的治疗有效量范围取决于施用途径，在约0.1-500mg/kg，或在约1-100mg/kg。
本发明化合物可与一种或多种其他治疗剂同时、或之前或之后施用。本发明的化合物可通过相同或不同的施用途径单独施用，或与作为其他成分的相同药物组合物一起施用。
在一个实施方案中，本发明提供了包含式(1)、(2)、(2A)、(3)、(3’)或(4)化合物和至少其他治疗剂作为组合制剂的产品，在治疗中同时、分别或顺序施用。在一个实施方案中，所述治疗是由Wnt介导的疾病或病症的治疗。以组合制剂形式提供的产品包括包含式(1)、(2)、(2A)、(3)、(3’)或(4)化合物、及其他治疗剂一同在同一药物组合物的组合物，或式(1)、(2)、(2A)、(3)、(3’)或(4)化合物与其他治疗剂独立形式，例如药盒的形式。
在一个实施方案中，本发明提供来了包含式(1)、(2)、(2A)、(3)、(3’)或(4)化合物，和另一种治疗剂的药物组合物。任选地，药物组合物可包含如上文所述的药学上可接受的赋形剂。
在一个实施方案中，本发明提供额包含两种或多种独立的药物组合物的药盒，至少其中一种包含式(1)、(2)、(2A)、(3)、(3’)或(4)化合物。在一个实施方案中，所述药盒包含用于独立保留所述组合物的构件，例如容器、隔开的瓶子、或隔开的铝箔袋。这样的药盒的实例是泡罩袋，如典型用于片剂、胶囊等的包装。
本发明的药盒可用于施用不同剂型，例如口服和肠胃外施用，用于以不同的剂量间隔施用、或彼此独立地滴定独立的组合物被使用。为了有助于依从性，本发明的药盒一般包含施用指导。
在本发明的组合治疗中，本发明的化合物和其他治疗剂可通过相同或不同的生产商生产和/或配制。此外，本发明的化合物和其他治疗药可一同用于组合治疗中：(i)在组合产品给医师发放前(例如，在包含本发明化合物和其他治疗剂的药盒情况下)；(ii)通过医师本人(或在医师指导下)在施用前不久；(iii)患者自己，例如在本发明化合物及其他治疗剂顺序施用期间。
因此，本发明提供了式(1)、(2)、(2A)、(3)、(3’)或(4)化合物用于治疗Wnt介导的疾病或病症的用途，其中制备所述药物用于与另一种治疗剂一同施用。本发明还提供了另一种治疗剂用于治疗由Wnt介导的疾病或病症的用途，其中所述药物与式(1)、(2)、(2A)、(3)、(3’)或(4)化合物一同施用。
本发明还提供了在治疗Wnt介导的疾病或病症的方法中使用的式(1)、(2)、(2A)、(3)、(3’)或(4)化合物，其中制备式(1)、(2)、(2A)、(3)、(3’)或(4)化合物用于与另一种治疗剂一同施用。本发明还提供了用于治疗Wnt介导的疾病或病症的方法中使用的另一种治疗剂，其中制备另一种治疗剂用于与式(1)、(2)、(2A)、(3)、(3’)或(4)化合物一同施用。本发明还提供了在治疗由Wnt介导的疾病或病症的方法中使用的式(1)、(2)、(2A)、(3)、(3’)或(4)化合物，其中式(1)、(2)、(2A)、(3)、(3’)或(4)化合物与另一种治疗剂一同施用。本发明还提供了用于治疗Wnt介导的疾病或病症的方法中使用的另一种治疗剂，其中另一种治疗剂与式(1)、(2)、(2A)、(3)、(3’)或(4)化合物一同施用。
本发明还提供了式(1)、(2)、(2A)、(3)、(3’)或(4)化合物用于治疗Wnt介导的疾病或病症的用途，其中患者前面(例如，在24小时内)用另一种治疗剂治疗过。本发明还提供了另一种治疗剂用于治疗Wnt介导的疾病或病症的用途，其中所述患者前面(例如，在24小时内)用式(1)、(2)、(2A)、(3)、(3’)或(4)化合物治疗过。
在一个实施方案中，另一种治疗剂是化疗药。化疗药的实例包括烷化剂，如塞替派和环磷酰胺；烷基磺酸酯，如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶类，如benzodopa、卡波醌、meturedopa和uredopa；乙烯亚胺类(ethylenimines)和甲基蜜胺类(methylamelamines)，包括六甲蜜胺、三乙撑蜜胺、三乙撑磷酰胺(trietylenephosphoramide)、三乙撑硫代磷酰胺(triethiylenethiophosphoramide)和trimethylolomelamine；番荔枝乙酰精宁类(acetogenins)(尤其是布拉它辛(bullatacin)和布拉它辛酮(bullatacinone))；δ-9-四氢大麻酚(屈大麻酚，)；β-拉帕醌(lapachone)；拉帕醇；秋水仙碱类；桦木酸；喜树碱类(包括合成的类似物托泊替康CPT-11(伊立替康，)、乙酰基喜树碱、scopolectin和9-氨基喜树碱)；苔藓抑素；callystatin；CC-1065(包括它的阿多来新、卡折来新和比折来新合成类似物)；鬼臼毒素；鬼臼酸；替尼泊苷；cryptophycins(特别是cryptophycin 1和cryptophycin 8)；多拉司他汀；多卡米星(duocarmycin)(包括合成类似物KW-2189和CB1-TM1)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；水鬼蕉碱(pancratistatin)；五加苷素(sarcodictyin)；海绵素(spongistatin)；氮芥类，如苯丁酸氮芥、萘氮芥、cholophosphamide、雌莫司汀、异环磷酰胺、氮芥、盐酸氧氮芥、美法仑、新氮芥、苯芥胆甾醇、泼尼莫司汀、曲磷胺、尿嘧啶氮芥；亚硝基脲类，如卡莫司汀、氯脲菌素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀和雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素，如烯二炔类抗生素(例如，加利车霉素，尤其是加利车霉素γ1I和加利车霉素ωI1(参见例如Agnew，Chem Intl.Ed.Engl.，33：183-186(1994))；dynemicin，包括dynemicin A；埃斯波霉素；以及新制癌菌素生色团和有关的色蛋白烯二炔抗生素生色团)、阿克拉霉素(aclacinomysins)、放线菌素、安曲霉素(authramycin)、偶氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素C、卡柔比星(carabicin)、去甲柔红霉素(caminomycin)、嗜癌霉素、色霉素(chromomycinis)、更生霉素、柔红霉素、地托比星、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸、多柔比星(包括吗啉代-多柔比星、氰基吗啉代-多柔比星、2-吡咯啉子基(pyrrolino)-多柔比星和脱氧多柔比星)、表柔比星、依索比星、伊达比星、马塞罗霉素、丝裂霉素如丝裂霉素C、麦考酚酸、诺拉霉素、橄榄霉素、培洛霉素、泊非霉素(potfiromycin)、嘌罗霉素、三铁阿霉素、罗多比星、链黑霉素、链脲霉素、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁、佐柔比星；抗代谢物，如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，如二甲叶酸、甲氨蝶呤、蝶罗呤、三甲曲沙；嘌呤类似物，如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，如安西他滨、阿扎胞苷、6-阿扎尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、二脱氧尿苷(dideoxyuridine)、脱氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿苷；雄激素类药物，如卡普睾酮、丙酸屈他雄酮、环硫雄醇、美雄烷、睾内酯；抗肾上腺药(anti-adrenals)，如氨鲁米特、米托坦、曲洛司坦；叶酸补充剂，如亚叶酸(frolinic acid)；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；氨基乙酰丙酸；恩尿嘧啶；安吖啶；bestrabucil；比山群；edatraxate；地磷酰胺(defofamine)；秋水仙胺；地吖醌；elfomithine；依利醋铵；埃坡霉素；依托格鲁；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；氯尼达明(lonidainine)；类美坦素(maytansinoids)，如美登素和安丝菌素；米托胍腙；米托蒽醌；莫哌达醇(mopidanmol)；nitraerine；喷司他丁；蛋氨氮芥；吡柔比星；洛索蒽醌；2-乙基酰肼；丙卡巴肼；多糖复合物(JHS Natural Products，Eugene，Oreg.)；雷佐生；根霉素；sizofuran；锗螺胺；细格孢氮杂酸；三亚胺醌；2，2′，2″-三氯三乙基胺；单端孢菌素(尤其是T-2毒素、verracurinA、杆孢菌素(roridin)A和anguidine)；乌拉坦；长春地辛 达卡巴嗪；甘露莫司汀；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；gacytosine；阿拉伯糖苷(“Ara-C”)；塞替派；紫杉烷类，例如紫杉醇(Bristol-Myers Squibb Oncology，Princeton，N.J.)、ABRAXANETM不含聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor)的白蛋白结合型(albumin-engineered)紫杉醇纳米粒制剂(American Pharmaceutical Partners，Schaumberg，Ill.)和多西他赛(-Poulenc Rorer，Antony，法国)；chloranbucil；吉西他滨6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；铂类似物，如顺铂和卡铂；长春碱铂；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱奥沙利铂；leucovovin；长春瑞滨诺消灵；依达曲沙；道诺霉素；氨基蝶呤；伊班膦酸盐；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；类视色素，如视黄酸；卡培他滨以上药物中任何一种的药学上可接受的盐、酸或衍生物；以及以上药物中的两种或更多种的组合，如CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松龙组合治疗的缩写)和FOLFOX(奥沙利铂(ELOXATINTM)与5-FU和leucovovin组合治疗方案的缩写)。
此外，“化疗剂”可以包括用于调节、减少、阻断或抑制能促进癌症生长的激素的作用的抗激素药物；并且常常是系统性或全身性治疗的形式。它们本身可以是激素。实例包括抗雌激素药物和选择性雌激素受体调节剂(SERM)，包括例如他莫昔芬(包括他莫昔芬)、雷洛昔芬、屈洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬、keoxifene、LY117018、奥那司酮和托瑞米芬；抗孕酮药物；雌激素受体减量调节物(ERD)；起压制或停止卵巢工作作用的活性剂，例如促黄体生成素释放激素(LHRH)激动剂如和醋酸亮丙瑞林、醋酸戈舍瑞林、醋酸布舍瑞林和曲普瑞林(tripterelin)；其它抗雄激素药物如氟他胺、尼鲁米特和比卡鲁胺；和抑制芳香酶(其调节雌激素在肾上腺中的产生)的芳香酶抑制剂，例如4(5)-咪唑类化合物、氨鲁米特、醋酸甲地孕酮、依西美坦、福美司坦(formestanie)、法倔唑、伏氯唑、来曲唑和阿那曲唑。另外，所述化疗剂定义还包括双膦酸盐如氯膦酸盐(例如，或)、依替膦酸盐、NE-58095、唑来膦酸/唑来膦酸盐、阿仑膦酸盐、帕米膦酸盐、替鲁膦酸盐或利塞膦酸盐；以及曲沙他滨(一种1，3-二氧戊环核苷胞嘧啶类似物)；反义寡核苷酸，特别是抑制异常细胞增殖中涉及的信号通路中的基因表达例如PKC-α、Raf、H-Ras和表皮生长因子受体(EGF-R)的那些；疫苗，如疫苗和基因疗法疫苗，例如疫苗、疫苗和疫苗；拓扑异构酶1抑制剂；rmRH；二甲苯磺酸拉帕替尼(一种ErbB-2和EGFR双重酪氨酸激酶小分子抑制剂，也称为GW572016)；和以上药物中任何一种的药学上可接受的盐、酸或衍生物。
制备本发明化合物的方法
一般地，式(1)、(2)、(2A)、(3)、(3’)和(4)化合物可按照下文提供的反应方案I、II和III的任意一个进行制备。
反应方案I
反应方案II
反应方案III
按照反应方案IV、V、VI和VII中的任意一个可制备各种胺试剂：
反应方案IV
反应方案V
反应方案VI
反应方案VII
按照反应方案VIII、IX、X和XI中的任意一个可制备各种酸试剂：
反应方案VIII
反应方案IX
反应方案X
反应方案XI
本发明还涉及该方法的那些形式，其中在该方法的任意阶段作为中间体可获得的化合物被用作起始物料，并实施剩余的方法步骤，或其中起始物料在反应条件下形成或以衍生物的形式被使用，例如以被保护的形式或盐的形式，或通过按照本发明的方法可获得的化合物在该方法条件下制备并进行进一步的原位处理。本发明的化合物和中间体按照本领域技术人员通常了解的方法，还可进行相互转变。中间体和最终产物可按照标准方法，例如使用色谱方法、分配方法、重结晶等进行后处理和/或纯化。
在本文本范围内，仅不是本发明化合物特别需要的终产品的成分的易于去除的基团被设计为“保护基团”，除非上下文另外指出。通过这样的保护基团对官能团的保护，在例如标准参考书中对保护基团本身及其裂解反应有所描述，例如J.F.W.McOmie，″Protective Groups in OrganicChemistry″，Plenum Press，London & New York 1973，在T.W.Greene和P.G.M.Wuts，″Protective Groups in Organic Synthesis″，第三版，Wiley，New York 1999，″The Peptides″；第3卷(编辑：E.Gross和J.Meienhofer)，Academic Press，London & New York 1981，″Methoden derorganischen Chemie″(Methods of Organic Chemistry)，Houben Weyl，第4版，第15/I卷，Georg Thieme Verlag，Stugart 1974，在H.-D.Jakubke和H.Jeschkeit中，″，Peptide，Proteine″(amino acids，Peptides，Proteins)，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach，and Basel 1982，和在Jochen Lehmann，″Chemie der Kohlenhydrate：Monosaccharide undDerivate″(Chemistry of Carbohydrates：Monosaccharides and Derivatives)，Georg Thieme Verlag，Stugart 1974。保护基团的特性是它们可容易地通过例如溶剂解、还原、光解或在生理条件下(例如，酶裂解)被去除(即，不出现不期望的二次反应)。
本文的上文与下文提及的所有以上涉及的方法步骤可以在本领域技术人员已知的反应条件下实施，包括具体涉及的那些，不存在溶剂或习惯上在溶剂或稀释剂存在下，包括例如，对所使用的试剂是惰性的溶剂或稀释剂并溶解这些试剂，在催化剂、冷凝剂或中和剂不存在或存在下，例如离子交换剂、例如阳离子交换剂、例如H+形式(取决于反应和/或反应物的性质)，在降低、正常或升高温度下，例如在约-100℃至约190℃的温度范围，包括例如-80℃至约150℃，例如从-80℃至-60℃，在室温下、在从-20至40℃或在回流温度下、在空气压力下或在密闭容器中，在适当时在压力下、和/或在惰性气氛中，例如在氩气或氮气气氛中。
在反应的所有阶段下，形成的异构体混合物可被分离成单个异构体，例如非对映异构体或对映异构体，或分离成任何想要的异构体混合物，例如消旋体或非对映异构体的化合物。根据本发明能够得到的异构体化合物能够以本领域技术人员已知的方式被分离成单个异构体；非对映异构体可通过多相溶剂混合物、重结晶和/或色谱分离，例如硅胶或通过例如中压液相色谱在反相柱上，消旋体可通过用光学纯的盐形成试剂形成盐并分离因此可获得的非对映异构体混合物，例如通过分步结晶的手段、或通过光学活性柱材料色谱法得到分离。
适合任何特定反应的溶剂可选自包括那些具体提及的，或例如水、酯类、例如低级烷基-低级烷酸酯，例如乙酸乙酯，醚类，例如脂族醚类，例如乙醚，或环醚类，例如四氢呋喃或二噁烷，液体芳族烃类，例如苯或甲苯，醇类，例如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇，腈类，例如乙腈，卤代烃类，例如二氯甲烷或氯仿，酰胺类，例如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺，碱类，例如杂环氮碱类，例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮，羧酸酸酐类，例如低级烷酸酐，例如乙酸酐、环状、直链或支链烃类，例如环己烷、己烷或异戊烷、甲基环己烷，或这些溶剂的混合物，例如水溶液，除非在方法描述中另外指明。这些溶剂混合物也可用于，例如通过色谱法或分配法的后处理中。
本发明的化合物是以游离形式、盐形式、或其前药衍生物获得。当碱性基团和酸性基团存在于同一分子中时，本发明的化合物也可形成内盐，例如两性分子。在许多情况下，本发明的化合物能够凭借氨基和/或羧基基团或相似的基团的存在形成酸式和/或碱式盐。如本文使用的，术语“盐”或“盐类”是指本发明化合物的酸加成盐或碱加成盐。“盐”特别地包括“药学上可接受的盐”。术语“药学上可接受的盐”是指保留本发明化合物的生物学有效性和性质的盐，且其一般不是生物学不良或其他方面不良的。
具有至少一个成盐基团的本发明化合物的盐可用本领域技术人员已知的方式制备。例如，有酸性基团的本发明化合物的盐可通过用金属化合物，例如适宜有机酸类的碱金属盐、例如2-乙基己酸的钠盐、用有机碱金属或碱土金属化合物，例如相应的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，例如氢氧化钠或氢氧化钾，碳酸盐或碳酸氢盐，用相应的钙化合物或用氨或适宜的有机胺，优选使用化学计量数量或仅小量过量的成盐试剂。本发明化合物的酸加成盐是以习惯的方式、例如用酸或适宜的阴离子交换试剂处理化合物得到。可形成包含酸和碱的成盐基团、例如游离羧基基团和游离氨基基团的本发明化合物的内盐，通过将盐例如酸加成盐例如用弱碱中和至等电点，或用离子交换剂处理。盐可按照用本领域技术人员已知的方法被转换成游离化合物。可通过用适宜的酸和酸加成盐，例如用适宜的碱试剂处理，转化成金属和铵盐。
药学上可接受的酸加成盐可用无机酸和有机酸形成，例如醋酸盐、门冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、chlortheophyllonate、枸橼酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
可衍变的无机酸盐包括例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可衍变的有机酸盐包括例如，乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、枸橼酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。药学上可接受的碱加成盐可用无机碱和有机碱生成。
可衍变的无机碱包括例如，铵盐和周期表第I至XII列的金属。在某些实施方案中，盐是从钠、钾、氨、钙、镁、铁、银、锌和铜衍变的；特别适用的盐包括氨、钾、钠、钙和镁盐。
可衍变盐的有机碱包括例如，伯、仲和叔胺类、取代的胺类包括天然存在的取代的胺类，环胺类、碱性离子交换树脂等。某些有机胺类包括异丙胺、苄星、胆碱、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。
本发明药学上可接受的盐可以从原形化合物、碱或酸部分，通过传统化学方法合成。一般地，这些盐类可通过这些化合物的游离酸形式与化学计量量的适当碱(例如Na、Ca、Mg、或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)，或通过这些化合物的游离碱形式与化学计量量的适当酸反应制备。这些反应一般是在水或有机溶剂中或在两者的混合溶剂中实施。一般地，在可行的情况下，非水介质像醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、或乙腈的是需要的。另外的适宜盐的名单可在例如“Remington′s PharmaceuticalSciences”，第20版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，(1985)；和在Stahl和Wermuth(Wiley-VCH，Weinheim，德国，2002)的“Handbookof Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use”中找到。
本发明还提供了本发明化合物的前药，其在体内被转化为本发明的化合物。前药是活性或非活性化合物，其在前药施用给个体以后，通过体内生理学作用、例如水解、代谢等被化学修饰成本发明的化合物。制备和使用前药所涉及到的适应性和技术是本领域技术人员熟知的。前药可在概念上被分成两个非排他的类别，生物前体前药和载体前药。见Practice ofMedicinal Chemistry，Ch.31-32(Ed.Wermuth，Academic Press，San Diego，CA 2001)。一般地，生物前体前药是化合物，其与相应的活性药物化合物相比是非活性的或具有较低活性，其包含一个或多个保护基团，并通过代谢或溶剂解被转化为活性形式。活性药物形式与任何释放的代谢产物两者应当具有可接受的较低毒性。
载体前药是包含转运部分的药物化合物，例如改善摄取和/或定位释放至作用部位。期望这种载体前药，在药物部分和转运部分之间的连接是共价键，前药与药物化合物相比是非活性的或较低活性，并且任何释放的转运部分是可接受的非毒性的。对于转运部分是为了改善摄入情况的前药而言，一般转运部分的释放应当迅速。在其他情况下，需要使用提供缓慢释放的部分，例如某些聚合物或其他部分，例如环糊精。载体前药可以例如被用于改善以下性质中的一种或多种：增加亲脂性、增加药理学作用持续时间、增加位点特异性、降低毒性和副反应、和/或药物制剂的改善(例如，稳定性、水溶度、不受欢迎的感官感觉或物化性质的抑制)。例如，通过(a)用亲脂性羧酸(例如，有至少一个亲脂部分的羧酸)将羟基基团酯化、(b)用亲脂性醇类(例如，具有至少一个亲脂部分的醇类，例如脂族醇类)将羧酸基团酯化可增加亲脂性。
前药范例是例如，游离羧酸的酯和硫醇的S-酰基衍生物和醇类或酚类的O-酰基衍生物，其中酰基具有本文定义的含义。适宜的前药通常是可以在生理条件下通过溶剂解转化为原形羧酸的药学上可接受的酯衍生物，例如，较低的烷基酯类、环烷基酯类、较低的链烯基酯类、苄基酯类、单-或二-取代的较低烷基酯类、例如ω-(氨基、单-或二-较低烷基氨基、羧基、较低烷氧基羰基)-较低烷基酯类、α-(较低烷酰基氧基、较低烷氧基羰基或二-较低烷基氨基羰基)-较低烷基酯类，例如，新戊酰氧基甲酯等在本领域中常规使用的。此外，胺类已被修饰为芳基羰基氧基甲基取代的衍生物，其可通过酯酶裂解体内释放出游离药物和甲醛(Bundgaard，J.Med.Chem.2503(1989))。此外，包含酸性NH基团的药物，例如咪唑、酰亚胺、吲哚等，已用N-酰基氧基甲基基团修饰(Bundgaard，Design of Prodrugs，Elsevier(1985))。羟基基团已被修饰为酯类和醚类。EP 039,051(Sloan和Little)公开了Mannich-碱异羟肟酸前药，其制备与用途。
此外，本发明的化合物，包括其盐，还可以水合物形式获得，或其结晶可以例如包括用于结晶的溶剂。可能存在不同的结晶形式。本发明的化合物可固有地或通过设计形成与药学上可接受的溶剂(包括水)的溶剂合物；因此，预期本发明包括溶剂合物和非溶剂合物两种。术语“溶剂合物”是指有一个或多个溶剂分子的本发明化合物的分子复合物(包括其药学上可接受的盐)。这些溶剂分子是在药物领域中常使用的那些，其是已知对接受者无毒的，例如水、乙醇等。术语“水合物”是指溶剂分子是水情况下的复合物。本发明的化合物包括其盐、水合物和溶剂合物，可固有地或通过设计形成多晶形物。
非氧化形式的本发明的化合物可从本发明化合物的N-氧化物通过用还原剂(例如，硫、二氧化硫、三苯基膦、硼氢化锂、三氯氧磷、三溴氧磷等)在适宜的惰性有机溶剂中(例如，乙腈、乙醇、二噁烷水溶液等)在0至80℃下处理制备。
所有用于合成本发明化合物的原料、构建材料、试剂、酸类、碱类、脱水剂、溶剂和催化剂是可商购获得的，或可通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法制备(Houben-Weyl第4版1952，Methods of OrganicSynthesis，Thieme，第21卷)。本文描述的所有方法可在任何适宜的顺序进行，除非本文另外指明或者与上下文显然矛盾)。本文提供的任何和全部实施例的使用，或示范语言(例如，“例如”)仅为了更好地阐明本发明，并不是对本发明所要求的范围进行限制。
通用条件
质谱是在Agilent HPLC/MSD系统上使用电喷雾离子化收集的。[M+H]+是指单同位素分子量。
如果不是另外指明，HPLC分析条件如下：仪器包括Agilent 1100带脱气机的二元泵、自动进样器和二极管阵列检测器、Sedere 75ELSD和Agilent 1946MSD质谱仪。使用的色谱柱是Waters Atlantis dC18，50x2.1，5.0um。方法描述如下：
流动相A：H2O+0.05％TFA
流动相B：乙腈+0.035％TFA
时间(min) 流速(mL/min) ％A ％B
0.00 1.00 90 10
3.0 1.00 5 95
3.01 1.00 0 100
3.49 1.00 0 100
3.5 1.00 90 10
实施例1
N-(4-(哒嗪-4-基)苄基)联苯-4-甲酰胺(1)
步骤1：向密封管中加入4-(氨基甲基)苯基硼酸1-1(1.87g，10mmol)、4-溴哒嗪1-2(1.58g，10mmol)、Pd(PPh3)4(230mg，0.2mmol)、饱和Na2CO3(15mL)、乙醇(15mL)和甲苯(45mL)。将反应加热至110℃并搅拌2小时。将反应冷却至室温。溶剂用旋转蒸发除去。残留物溶于10％甲醇在DCM的溶液。盐可通过过滤除去。将滤液干燥。粗品用硅胶快速色谱、用10％甲醇的DCM溶液洗脱纯化得到类白色固体的(4-(哒嗪-4-基)苯基)甲胺1-3。MS m/z 186.2(M+1)。
步骤2：在室温下向(4-(哒嗪-4-基)苯基)甲胺1-3(19mg，0.1mmol)、联苯-4-甲酸1-4(20mg，0.1mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(38mg，0.1mmol)在DMF(0.5mL)中的混合物中加入DIEA(0.052mL，0.3mmol)。混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物被稀释至DMSO中，并用HPLC纯化得到白色固体状的N-(4-(哒嗪-4-基)苄基)联苯-4-甲酰胺1。MS m/z 366.2(M+1)。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ9.59(m，1H)，9.21(dd，1H)，9.16(t，1H)，7.96(m，3H)，7.87(d，2H)，7.74(d，2H)，7.69(m，2H)，7.47-7.41(m，4H)，7.37(m，1H)，4.52(d，2H)。
实施例2
5-(3-氟苯基)-N-((6-(1，1-二氧化物-硫代吗啉代)吡啶-3-基)甲基)吡啶酰胺(6)
步骤1：向微波反应容器中加入1，1-二氧化物-硫代吗啉6-1(1.25g，9.3mmol)、6-氯烟腈6-2(1.21g，8.8mmol)、三乙胺(3mL，21.6mmol)和丁醇(5mL)。反应在160℃下微波照射30min。冷却至室温后，反应形成了固体饼。将该饼在90℃在10mL H2O中研磨。冷却后，过滤收集固体得到类白色固体状的6-(1，1-二氧化物-硫代吗啉代)烟腈6-3。MS m/z 238.1(M+1)。
步骤2：向6-(1，1-二氧化物-硫代吗啉代)烟腈6-3(1.13g，4.8mmol)在甲醇(15ml)和THF(9ml)中的溶液中加入兰尼镍(0.7g)和氨水(3mL)。反应在氢气球下在35℃搅拌4小时。在硅藻土垫过滤除去兰尼镍后，将滤液浓缩得到浅绿色固体状的(6-(1，1-二氧化物-硫代吗啉代)吡啶-3-基)甲胺6-4。MS m/z 242.1(M+1)。
步骤3：向圆底烧瓶中加入5-溴吡啶甲酸甲酯6-5(900mg，4.2mmol)、3-氟苯基硼酸6-6(875mg，6.3mmol)、Pd(PPh3)4(482mg，0.42mmol)、饱和Na2CO3(3mL)、乙醇(3mL)和甲苯(9mL)。反应在100℃下回流3小时。将反应冷却至室温，过滤收集沉淀，并用乙酸乙酯短暂洗涤。用1N HCl酸化钠盐得到白色固体状的5-(3-氟苯基)吡啶甲酸6-7。MS m/z 218.1(M+1)。
步骤4：在室温下向5-(3-氟苯基)吡啶甲酸6-7(22mg，0.1mmol)、(6-(1，1-二氧化物-硫代吗啉代)吡啶-3-基)甲胺6-4(21mg，0.1mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(38mg，0.1mmol)在DMF(0.5mL)中的混合物中加入DIEA(0.052mL，0.3mmol)。混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物被稀释至DMSO中，并用HPLC法纯化得到白色固体状的5-(3-氟苯基)-N-((6-(1，1-二氧化物-硫代吗啉代)吡啶-3-基)甲基)吡啶酰胺6。MS m/z 441.2(M+1)。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ9.37(t，1H)，8.98(s，1H)，8.34(dd，1H)，8.16(d，1H)，8.12(d，1H)，7.73-7.56(m，4H)，7.33(m，1H)，7.00(d，1H)，4.41(d，2H)，4.03(b，4H)，3.07(b，4H)。
实施例3
5-(3-氟苯基)-N-((6-(1，1-二氧化物-硫代吗啉代)吡啶-3-基)甲基)吡啶酰胺(8)
步骤1：向圆底烧瓶中加入硫代吗啉8-1(3.6g，34.8mmol)、6-氯烟腈8-2(4.0g，29mmol)、三乙胺(8mL，58mmol)和丁醇(10mL)。反应在100℃下搅拌1小时。在冷却至室温后，反应生成了固体饼。将固体饼在100℃下在50mL H2O中研磨。冷却后，过滤收集固体得到白色固体状的6-硫代吗啉代烟腈8-3。MS m/z 206.1(M+1)。
步骤2：向6-硫代吗啉代烟腈8-3(1.0g，4.8mmol)在甲醇(15ml)和THF(9ml)中的溶液中加入兰尼镍(0.7g)和氨水(3mL)。反应在氢气球下在35℃搅拌4小时。在用硅藻土垫过滤除去兰尼镍后，将滤液浓缩得到浅绿色固体状的(6-硫代吗啉代吡啶-3-基)甲胺8-4。MS m/z 210.1(M+1)。
步骤3：在室温下向3′-氟联苯-4-甲酸8-5(51mg，0.24mmol)、(6-硫代吗啉代吡啶-3-基)甲胺8-4(45mg，0.21mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(91mg，0.24mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物中加入DIEA(0.1mL，0.64mmol)。室温下搅拌混合物2小时。将反应混合物稀释至DMSO中并用HPLC法纯化得到3′-氟-N-((6-硫代吗啉代吡啶-3-基)甲基)联苯-4-甲酰胺8-6。MS m/z 408.2(M+1)。
步骤4：在0℃下向3′-氟-N-((6-硫代吗啉代吡啶-3-基)甲基)联苯-4-甲酰胺8-6(44mg，0.11mmol)在DCM(15mL)中的溶液中滴加在DCM(5mL)中的mCPBA。反应在0℃下搅拌2小时。旋转蒸发除去溶剂。粗品用HPLC法纯化得到白色固体状的3′-氟-N-((6-(1-氧化物-硫代吗啉代)吡啶-3-基)甲基)联苯-4-甲酰胺8。MS m/z 424.2(M+1)。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ9.31(t，1H)，8.34(s，1H)，8.18(d，2H)，8.03(d，2H)，7.80-7.68(m，4H)，7.47(m，1H)，7.19(d，1H)，4.59(d，2H)，4.30(m，2H)，4.15(t，2H)，3.08(t，2H)，2.86(m，2H)。
实施例4
N-(4-(吡啶-3-基)苄基)联苯-4-甲酰胺(10)
步骤1：室温下向联苯-4-甲酸10-2(0.89g，4.5mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(1.7g，4.5mmol)和DIEA(2.34mL，13.5mmol)在DMF(15.0mL)中的溶液中加入(4-溴苯基)甲胺10-1(1.0g，4.5mmol)。反应在室温下搅拌1小时。将乙酸乙酯加至反应混合物中，并真空过滤收集得到的沉淀，得到白色固体状的N-(4-溴苄基)联苯-4-甲酰胺10-3。MS m/z 366-2(M+1)。
步骤2：向密封管中加入吡啶-3-基硼酸10-4(25mg，0.21mmol)、N-(4-溴苄基)联苯-4-甲酰胺10-3(50mg，0.14mmol)、Pd(PPh3)4(16mg，0.014mmol)、饱和Na2CO3(2.1mL)、乙醇(0.7mL)和甲苯(0.7mL)。将反应加热至110℃并搅拌2小时。在冷却至室温后，反应被稀释至乙酸乙酯中，用盐水洗涤。将有机相旋转蒸发至干。残留物用HPLC法纯化得到类白色固体状的N-(4-(吡啶-3-基)苄基)联苯-4-甲酰胺10。MS m/z 385.2(M+1)。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ9.18(t，1H)，8.89(s，1H)，8.57(d，1H)，8.08(m，3H)，7.81(d，2H)，7.75-7.70(m，4H)，7.52-7.42(m，6H)，4.57(d，2H)。
实施例5
N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基)-4-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(13)
步骤1：4-溴-2-甲基吡啶13-1(516mg，3.00mmol)、(4-(氨基甲基)苯基)硼酸盐酸盐13-2(422mg，2.25mmol)、Pd(PPh3)4(173mg，0.15mmol)和K3PO4(1.7g，8mmol)在无水二噁烷中(10mL)的混合物在96℃氩气下搅拌过夜。冷却至室温后，混合物通过硅藻土过滤并用乙酸乙酯洗涤。将滤液旋转蒸发浓缩，将残留物进行用7％氨-饱和甲醇在二氯甲烷中作为洗脱剂的硅胶柱色谱，得到油状的(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)甲胺13-3。
步骤2：向(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)甲胺13-3(10mg，0.05mmol)、4-(吡啶-2-基)苯甲酸13-4(10mg，0.05mmol)和HATU(23mg，0.06mmol)的混合物中加入N，N-二异丙基乙胺(DIEA，17μL，0.1mmol)和DMF(0.5mL)。溶液在室温下搅拌过夜，并直接用反相制备型HPLC处理，得到白色粉末状的N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基)-4-(吡啶-2-基)苯甲酰胺13。MS m/z 380.2(M+1)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ8.65-8.60(m，1H)，8.41(d，1H)，7.99-7.85(m，4H)，7.80-7.70(m，2H)，7.65-7.50(m，3H)，7.45(d，2H)，7.34(bs，1H)，7.32-7.27(m，2H)，4.66(d，2H)，2.56(s，3H)。
实施例6
N-(3-氟-4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基)-4-(嘧啶-5-基)苯甲酰胺(15)
步骤1：(2-甲基吡啶-4-基)硼酸15-1(822mg，6.2mmol)、(4-氯-3-氟苯基)甲胺15-2(798mg，5.00mmol)、Pd(PPh3)4(173mg，0.15mmol)和K3PO4(1.59g，7.50mmol)在二噁烷(10mL)和水(1mL)中的混合物在96℃氩气下搅拌过夜。在冷却至室温后，混合物通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤，并用Na2SO4干燥。将滤液旋转蒸发浓缩，残留物用6％氨-饱和甲醇在二氯甲烷中作为洗脱剂的硅胶柱色谱处理，得到油状的(3-氟-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)甲胺15-3。
步骤2：向(3-氟-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)甲胺15-3(10.8mg，0.05mmol)、4-(嘧啶-5-基)苯甲酸15-4(10.0mg，0.05mmol)和HATU(23mg，0.06mmol)的混合物中加入N，N-二异丙基乙胺(DIEA，17μL，0.1mmol)和DMF(0.5mL)。溶液在室温下搅拌过夜，并直接用反相制备型HPLC处理得到白色粉末状的N-(3-氟-4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基)-4-(嘧啶-5-基)苯甲酰胺15。MSm/z 399.2(M+1)。
实施例7
N-((2′-甲基-[2，4′-联吡啶]-5-基)甲基)-4-(吡嗪-2-基)苯甲酰胺(18)
步骤1：将(2-甲基吡啶-4-基)硼酸15-1(476mg，3.48mmol)、(6-氯吡啶-3-基)甲胺18-1(496mg，3.48mmol)、Pd(PPh3)4(202mg，0.175mmol)和K3PO4(1113mg，5.25mmol)在二噁烷(5mL)中的混合物在96℃氩气下搅拌过夜。在冷却至室温后，混合物通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯洗涤。旋转蒸发浓缩滤液，残留物用7％氨-饱和甲醇在二氯甲烷中作为洗脱剂的硅胶柱色谱处理，得到油状的(2′-甲基-[2，4′-联吡啶]-5-基)甲胺18-2。
步骤2：向(2′-甲基-[2，4′-联吡啶]-5-基)甲胺18-2(10.0mg，0.05mmol)、4-(吡嗪-2-基)苯甲酸18-3(10.0mg，0.05mmol)和HATU(23mg，0.06mmol)的混合物中加入N，N-二异丙基乙胺(DIEA，17μL，0.1mmol)和DMF(0.5mL)。溶液在室温下搅拌过夜，并直接用反相制备型HPLC处理得到白色粉末状的N-((2′-甲基-[2，4′-联吡啶]-5-基)甲基)-4-(吡嗪-2-基)苯甲酰胺18。MS m/z382.2(M+1)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ9.06(d，1H)，8.73(d，1H)，8.66(dd，1H)，8.59(d，1H)，8.56(d，1H)，8.15-8.08(m，2H)，8.00-7.91(m，2H)，7.86(dd，1H)，7.80-7.73(m，2H)，7.65(dd，1H)，6.90(t，1H)，4.76(d，2H)，2.64(s，3H)。
实施例8
6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(3-氟-4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基)烟酰胺(20)
步骤1：向(3-氟-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)甲胺15-1(64mg，0.296mmol)、6-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)烟酸20-1(96mg，0.313mmol)和HATU(124mg，0.326mmol)的混合物中加入N，N-二异丙基乙胺(DIEA，78μL，0.447mmol)和DMF(1.0mL)。溶液搅拌过夜。然后用乙酸乙酯(30mL)稀释混合物，并用10％Na2CO3水溶液、饱和NH4Cl水溶液和水洗涤。在用Na2SO4干燥有机相溶液后，减压蒸发溶剂并真空干燥，得到4-(5-((3-氟-4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基)氨甲酰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯粗品20-2。
步骤2：粗品4-(5-((3-氟-4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基)氨甲酰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯20-2在二氯甲烷(2mL)中用三氟乙酸(TFA，0.5mL)处理，溶液在室温下搅拌过夜。减压蒸发(加入一些甲苯辅助蒸发残留的TFA)后，冷冻干燥得到粗品N-(3-氟-4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基)-6-(哌嗪-1-基)烟酰胺20-3。
步骤3：向粗品N-(3-氟-4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基)-6-(哌嗪-1-基)烟酰胺20-3(10mg，0.025mmol)和DIEA(21.8μL，0.125mmol)在二氯甲烷(1.0mL)中的溶液中加入乙酰氯(3.6μL，0.05mmol)，溶液在室温下搅拌30分钟。溶液用乙酸乙酯(30mL)稀释，并用10％Na2CO3水溶液和水洗涤。有机相用Na2SO4干燥后，减压蒸去溶剂，残留物用制备型反相HPLC处理得到6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(3-氟-4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基)烟酰胺20固体。MS m/z 448.2(M+1)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ8.63(d，1H)，8.54(d，1H)，7.98(dd，1H)，7.42(dd，1H)，7.33(bs，1H)，7.29-7.25(m，1H)，7.22(dd，1H)，7.16(dd，1H)，6.64(d，1H)，6.61(t，1H)，4.67(d，2H)，3.78-3.70(m，4H)，3.65-3.54(m，4H)，2.61(s，3H)，2.14(s，3H)。
实施例9
N-(3-氟-4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苄基)-4-(吡嗪-2-基)苯甲酰胺 (21)
步骤1：5-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮21-1(350mg，1.87mmol)、(4，4′，4′，5，5，5′，5′-七氟甲基-[2，2′-联(1，3，2-二氧杂戊硼烷)]-4-基)甲基21-2(617mg，2.43mmol)、乙酸钾(550mg，5.61mmol)和Pd(dppf)2Cl2二氯甲烷复合物(82mg，0.1mmol)在DMF(10mL)中的混合物在80℃下搅拌10小时。冷却至室温后，混合物通过硅藻土过滤，减压蒸发浓缩，然后在乙酸乙酯和水之间再分配。有机相用Na2SO4干燥并减压蒸发浓缩。得到的残留物用1∶1乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂的硅胶柱色谱处理，得到1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮21-3。
步骤2：在0℃下向(4-氯-3-氟苯基)甲胺15-2(320mg，2.0mmol)在乙腈(5mL)中的溶液中加入Boc酸酐21-4(458mg，2.1mmol)和K2CO3(303mg，2.2mmol)，混合物在室温下搅拌过夜。过滤混合物，旋转蒸发，并在乙酸乙酯和5％Na2CO3水溶液之间再分配。然后将有机相用Na2SO4干燥，并旋转蒸发浓缩。残留物用1∶1乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂的柱色谱处理，得到油状的4-氯-3-氟苄基氨基甲酸叔丁酯21-5。
步骤3：1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮21-3(78mg，0.33mmol)、4-氯-3-氟苄基氨基甲酸叔丁酯21-5(94mg，0.36mmol)、Pd(PPh3)4(38mg，0.033mmol)和K3PO4(140mg，0.66mmol)在二噁烷(1.2mL)和水(0.1mL)中的混合物在96℃氩气下搅拌过夜。冷却至室温后，混合物用硅藻土过滤并减压下蒸发浓缩。残留物用硅胶柱色谱得到粗品3-氟-4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苄基氨基甲酸叔丁酯21-6。
步骤4：粗品3-氟-4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苄基氨基甲酸叔丁酯21-6(10mg，在步骤3中得到的)与三氟乙酸(TFA，0.3mL)在二氯甲烷(1mL)中搅拌过夜。减压下蒸发(加入一些甲苯帮助残留TFA蒸发)，之后冷冻干燥得到粗品5-(4-(氨基甲基)-2-氟苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮21-7。
步骤5：向5-(4-(氨基甲基)-2-氟苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮21-7(在步骤4中得到的)、4-(吡嗪-2-基)苯甲酸18-3(5.0mg，0.025mmol)和HATU(9.5mg，0.025mmol)的混合物中加入N，N-二异丙基乙胺(DIEA，17μL，0.1mmol)和DMF(0.5mL)。溶液在室温下搅拌过夜，并直接用反相制备型HPLC处理得到N-(3-氟-4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苄基)-4-(吡嗪-2-基)苯甲酰胺21(2.5mg)。MS m/z 415.2(M+1)。
实施例10
N-((2′-氟-[2，4′-联吡啶]-5-基)甲基)-4-(吡嗪-2-基)苯甲酰胺(24)
步骤1：(2-氟吡啶-4-基)硼酸24-1(200mg，1.42mmol)、(6-氯吡啶-3-基)甲胺18-1(142mg，1.00mmol)、Pd(OAc)2(12mg，0.05mmol)、二环己基(2′，6′-二甲氧基-[1，1′-联苯]-2-基)膦(41mg，0.1mmol)和K3PO4(424mg，2.00mmol)在2-丁醇(1mL)中的混合物在100℃氩气下搅拌过夜。冷却至室温后，混合物通过硅藻土过滤(用乙酸乙酯洗涤)，旋转蒸发浓缩，残留物用7％氨-饱和甲醇在二氯甲烷中作为洗脱剂的硅胶柱色谱处理得到油状的(2′-氟-[2，4′-联吡啶]-5-基)甲胺24-2。
步骤2：向(2′-氟-[2，4′-联吡啶]-5-基)甲胺24-2(15mg，0.074mmol)、4-(吡嗪-2-基)苯甲酸18-3(18mg，0.09mmol)和HATU(36mg，0.095mmol)的混合物中加入N，N-二异丙基乙胺(DIEA，26μL，0.15mmol)和DMF(0.6mL)。溶液在室温下搅拌过夜，并直接用反相制备型HPLC处理得到N-((2′-氟-[2，4′-联吡啶]-5-基)甲基)-4-(吡嗪-2-基)苯甲酰胺24固体。MS m/z 386.2(M+1)。
实施例11
4-(吡嗪-2-基)-N-(4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)苄基)苯甲酰胺(28)
步骤1：4-氯-2-(三氟甲基)吡啶28-1(54mg，0.3mmol)、(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)甲胺盐酸盐28-2(81mg，0.3mmol)、Pd(PPh3)4(35mg，0.03mmol)和K3PO4(212mg，1.0mmol)在二噁烷(1.6mL)和水(0.2mL)中的混合物在96℃氩气下搅拌过夜。冷却至室温后，混合物通过硅藻土过滤(用乙酸乙酯洗涤)，滤液在乙酸乙酯和水之间再分配。有机相用Na2SO4干燥，并旋转蒸发浓缩。残留物用7％氨-饱和甲醇在二氯甲烷中作为洗脱剂的硅胶柱色谱处理得到油状的(4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)苯基)甲胺28-3。
步骤2：向(4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)苯基)甲胺28-3(16mg，0.063mmol)、4-(吡嗪-2-基)苯甲酸18-3(13mg，0.065mmol)和HATU(26mg，0.068mmol)的混合物中加入N，N-二异丙基乙胺(DIEA，17μL，0.1mmol)和DMF(0.5mL)。该溶液在室温下搅拌过夜，并直接用反相制备型HPLC处理得到固体状的4-(吡嗪-2-基)-N-(4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)苄基)苯甲酰胺28。MSm/z 435.0(M+1)。
实施例12
N-((2′-氟-3-甲基-2，4′-联吡啶-5-基)甲基)-5-(3-氟苯基)吡啶酰胺(30)
步骤1：在0℃下向(6-氯-5-甲基吡啶-3-基)甲醇30-1(2.51g)在无水DCM(30mL)中的溶液中加入SOCl2(6.6mL)。将反应温热至室温并搅拌2小时。溶剂与过量的SOCl2通过旋转蒸发除去。粗品在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠之间分配。有机相用盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。
步骤2：向2-氯-5-(氯甲基)-3-甲基吡啶30-2(2.7g，15.4mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入叠氮化钠(1.5g，23.1mmol)和H2O(1mL)。反应在室温下搅拌3小时。反应混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠之间分配。有机相用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。
步骤3：向5-(叠氮基甲基)-2-氯-3-甲基吡啶30-3(2.0g，11mmol)在THF(20mL)中的溶液中缓慢加入PPh3(3.17，12mmol)。2小时后，向反应混合物中加入H2O，反应再搅拌15小时，除去溶剂。粗品在乙酸乙酯(50mL)和0.2N HCl(50mL)之间分配。干燥水相得到白色固体状的(6-氯-5-甲基吡啶-3-基)甲胺HCl盐30-4。
步骤4：向反应瓶中加入(6-氯-5-甲基吡啶-3-基)甲胺HCl盐30-4(738mg，3.8mmol)、2-氟吡啶-4-基硼酸30-5(800mg，5.7mmol)、Pd(OAc)2(106mg，0.47mmol)、S-Phos(194mg，0.47mmol)和K3PO4(2.0g，9.5mmol)。将反应瓶抽真空并回充氮气，用注射器加入2-丁醇(5mL)。反应在室温下搅拌10min，然后在100℃下搅拌3小时。在冷却至室温后，反应混合物在DCM和H2O之间分配，并用DCM萃取三次。合并有机相并干燥。粗品用硅胶快速色谱纯化，用10％甲醇在DCM中洗脱得到(2′-氟-3-甲基-2，4′-联吡啶-5-基)甲胺30-5。MS m/z 218.2(M+1)。
步骤5：室温下向5-(3-氟苯基)吡啶甲酸6-7(32mg，0.15mmol)、(2′-氟-3-甲基-2，4′-联吡啶-5-基)甲胺30-5(28mg，0.13mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(60mg，0.16mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物中加入DIEA(0.068mL，0.39mmol)。混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物被稀释至DMSO中并用HPLC法纯化得到白色固体状的N-((2′-氟-3-甲基-2，4′-联吡啶-5-基)甲基)-5-(3-氟苯基)吡啶酰胺30。MS m/z 417.2(M+1)。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ9.54(t，1H)，8.95(dd，1H)，8.47(d，1H)，8.29(m，2H)，8.07(dd，1H)，7.69(m，2H)，7.63(m，1H)，7.55(m，1H)，7.48(m，1H)，7.29(m，2H)，4.52(d，2H)，2.28(s，3H)。
实施例13
5-(3-氟苯基)-N-((2′-(三氟甲基)-2，4′-联吡啶-5-基)甲基)吡啶酰胺(33)
步骤1：在氩气下向含有(6-氯吡啶-3-基)甲胺33-2(375mg，2.63mmol)、2-(三氟甲基)吡啶-4-基硼酸33-1(500mg，2.63mmol)、Pd(OAc)2(34mg，0.15mmol)、2-二环己基膦-2’，6’-二甲氧基联苯基(S-Phos)(124mg，0.30mmol)和磷酸钾(1.90g，9.00mmol)的瓶中加入2-丁醇(4mL)。混合物在100℃下搅拌10小时。冷却至室温后，混合物通过硅藻土饼过滤。滤液用乙酸乙酯稀释，并用H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，旋转蒸发法浓缩至干。粗品用硅胶快速色谱纯化，用含5％甲醇～7N氨在二氯甲烷中洗脱得到黄色固体状的(2′-(三氟甲基)-2，4′-联吡啶-5-基)甲胺33-3。MS m/z 254.1(M+1)。
步骤2：向反应瓶中加入5-溴吡啶甲酸叔丁酯33-4(516mg，2.00mmol)、3-氟苯基硼酸6-6(280mg，2.00mmol)、Pd(PPh3)4(140mg，0.20mmol)、甲苯(10mL)、乙醇(2mL)和2M Na2CO3(3mL)。用封口瓶将反应混合物通以氮气2分钟，并在90℃下搅拌10小时。冷却至室温后，反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，并用NaHCO3水溶液、H2O和盐水洗涤。有机相用Na2SO4干燥，并旋转蒸发法浓缩至干。粗品用硅胶快速色谱纯化，用30％己烷在乙酸乙酯中洗脱并得到白色固体状的5-(3-氟苯基)吡啶甲酸叔丁酯33-5。MS m/z 274.1(M+1)。
步骤3：室温下向5-(3-氟苯基)吡啶甲酸叔丁酯33-5(414mg，1.51mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中滴加入TFA(1.5mL)。混合物在室温下搅拌2小时。用二氯甲烷(100mL)和H2O(100mL)稀释混合物，用Na2CO3调节pH至约4，并分离。有机层用H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩至干得到类白色固体状的5-(3-氟苯基)吡啶甲酸6-7。MS m/z 218.1(M+1)。
步骤4：向5-(3-氟苯基)吡啶甲酸6-7(22mg，0.10mmol)、5-(3-氟苯基)吡啶甲酸叔丁酯33-3(25mg，0.10mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(38mg，0.10mmol)在DMF(1mL)中的混合物中加入N，N-二异丙基乙胺(DIEA)(0.5mL，0.30mmol)。混合物在室温下搅拌2小时。旋转蒸发除去溶剂。残留物用反相HPLC纯化得到白色粉末状的5-(3-氟苯基)-N-((2′-(三氟甲基)-2，4′-联吡啶-5-基)甲基)吡啶酰胺33。MS m/z 453.70(M+1)；1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ9.63(t，1H，J＝6.4Hz)，9.01(d，1H，J＝1.6Hz)，8.89(d，1H，J＝5.2Hz)，8.77(d，1H，J＝1.6Hz)，8.50(s，1H)，8.38-8.33(m，2H)，8.26(d，1H，J＝8.0Hz)，8.13(d，1H，J＝8.0Hz)，7.95(dd，1H，J1＝8.2Hz，J2＝2.0Hz)，7.75-7.68(m，2H)，7.62-7.56(m，1H)，7.32(m，1H)，4.62(d，2H，J＝6.4Hz)。
实施例14
6′-(二甲基氨基)-N-((2′-氟-2，4′-联吡啶-5-基)甲基)-3，3′-联吡啶-6-甲酰胺(38)
步骤1：在氩气下向含(6-氯吡啶-3-基)甲胺33-2(642mg，4.50mmol)、2-氟吡啶-4-基硼酸38-1(634mg，4.50mmol)、Pd(OAc)2(51mg，0.23mmol)、S-Phos(186mg，0.45mmol)和磷酸钾(2.85g，13.50mmol)的瓶中加入2-丁醇(5mL)。混合物在100℃下搅拌10小时。冷却至室温后，通过硅藻土饼过滤混合物。滤液用乙酸乙酯稀释，用H2O和盐水洗涤，Na2SO4干燥，旋转蒸发浓缩至干。粗品用硅胶快速色谱纯化，用含5％甲醇～7N氨在二氯甲烷中洗脱，得到黄色固体状的(2′-氟-2，4′-联吡啶-5-基)甲胺38-2。MSm/z 204.1(M+1)。
步骤2：向5-溴吡啶甲酸38-3(309mg，1.53mmol)、(2′-氟-2，4′-联吡啶-5-基)甲胺38-2(312mg，1.53mmol)和HATU(582mg，1.53mmol)在DMF(7mL)中的混合物中加入DIEA(0.76mL，4.59mmol)。混合物在室温下搅拌2小时。混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，旋转蒸发法浓缩至干。粗品用硅胶快速色谱纯化，用含5％甲醇～7N氨在二氯甲烷中洗脱得到黄色固体状的5-溴-N-((2′-氟-2，4′-联吡啶-5-基)甲基)吡啶酰胺38-4。MS m/z 387.1(M+1)。
步骤3：向管中加入5-溴-N-((2′-氟-2，4′-联吡啶-5-基)甲基)吡啶酰胺38-4(38mg，0.10mmol)、6-(二甲基氨基)吡啶-3-基硼酸38-5(33mg，0.20mmol)、Pd(PPh3)4(11mg，0.01mmol)、甲苯(0.4mL)、乙醇(0.1mL)和2M Na2CO3(0.15mL)。反应混合物通氮气2分钟并用密封管在90℃下搅拌10小时。冷却至室温后，反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液、H2O和盐水洗涤。有机相用Na2SO4干燥，旋转蒸发浓缩至干。粗品用反相HPLC纯化得到白色粉末状的6′-(二甲基氨基)-N-((2′-氟-2，4′-联吡啶-5-基)甲基)-3，3′-联吡啶-6-甲酰胺38。MS m/z 429.20(M+1)；1HNMR 400MHz(DMSO-d6)δ9.52(t，1H，J＝6.4Hz)，8.94(d，1H，J＝2.4Hz)，8.73(d，1H，J＝2.0Hz)，8.60(d，1H，J＝2.4Hz)，8.35(d，1H，J＝5.2Hz)，8.22(m，1H)，8.15(d，1H，J＝8.0Hz)，8.06-7.93(m，4H)，7.80(s，1H)，6.78(d，1H，J＝9.2Hz)，4.60(d，2H，J＝6.4Hz)，3.09(s，6H)。
实施例15
5-(吡嗪-2-基)-N-((2′-(三氟甲基)-2，4′-联吡啶-5-基)甲基)吡啶酰胺(41)
步骤1：在氩气下向含5-溴吡啶甲酸叔丁酯41-1(1.55g，6.0mmol)、2-(三丁基锡)吡嗪41-2(2.21g，6.0mmol)和Pd(PPh3)4(426mg，0.6mmol)的瓶中加入DMF(15mL)。混合物在120℃下搅拌10小时。冷却至室温后，混合物用乙酸乙酯稀释，用H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并旋转蒸发浓缩至干。粗品用硅胶快速色谱纯化，用5％甲醇在二氯甲烷中洗脱得到淡黄色固体状的5-(吡嗪-2-基)吡啶甲酸叔丁酯41-3。MS m/z 258.1(M+1)。
步骤2：在室温下向5-(吡嗪-2-基)吡啶甲酸叔丁酯41-3(1.11g，4.32mmol)在二氯甲烷(4.5mL)中的溶液中滴加TFA(4.5mL)。混合物搅拌10小时，然后旋转蒸发除去溶剂。得到的淡黄色油进一步在冷冻干燥机中干燥得到淡黄色固体状的5-(吡嗪-2-基)吡啶甲酸41-4的TFA盐。MS m/z 202.1(M+1)。
步骤3：向5-(吡嗪-2-基)吡啶甲酸41-4(20mg，0.10mmol)、(2′-(三氟甲基)-2，4′-联吡啶-5-基)甲胺33-3(25mg，0.10mmol)和HATU(38mg，0.10mmol)在DMF(0.5mL)中的混合物中加入DIEA(0.05mL，0.30mmol)。混合物在室温下搅拌2小时。将溶剂旋转蒸发除去。粗品用反相HPLC纯化得到白色粉末状的5-(吡嗪-2-基)-N-((2′-(三氟甲基)-2，4′-联吡啶-5-基)甲基)吡啶酰胺41。MS m/z 437.10(M+1)；1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ9.50(t，1H，J＝6.4Hz)，9.44(m，2H)，8.89(d，1H，J＝5.2Hz)，8.83-8.82(m，1H)，8.78(m，1H)，8.75-8.70(m，2H)，8.50(s，1H)，8.37(dd，J1＝5.0Hz，J2＝1.2Hz)，8.27-8.20(m，2H)，7.97(dd，1H，J1＝8.2Hz，J2＝2.4Hz)，4.63(d，2H，J＝6.4Hz)。
实施例16
6-(吡嗪-2-基)-N-((2′-(三氟甲基)-2，4′-联吡啶-5-基)甲基)烟酰胺(42)
室温下向6-(吡嗪-2-基)烟酸42-1(20mg，0.10mmol)、(2′-(三氟甲基)-2，4′-联吡啶-5-基)甲胺33-3(25mg，0.10mmol)和HATU(38mg，0.10mmol)在DMF(0.5mL)中的混合物中加入DIEA(0.05mL，0.30mmol)。混合物搅拌2小时。旋转蒸发除去溶剂。粗品用反相HPLC纯化得到白色粉末状的6-(吡嗪-2-基)-N-((2′-(三氟甲基)-2，4′-联吡啶-5-基)甲基)烟酰胺42。MS m/z 437.10(M+1)；1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ9.58(d，1H，J＝1.2Hz)，9.50(t，1H，J＝6.0Hz)，9.20(m，1H)，8.89(d，1H，J＝5.2Hz)，8.81-8.77(m，3H)，8.52(s，1H)，8.45(m，2H)，8.39(dd，J1＝5.0Hz，J2＝1.2Hz)，8.29(d，1H，J＝8.4Hz)，7.99(dd，1H，J1＝8.2Hz，J2＝2.0Hz)，4.65(d，2H，J＝5.6Hz)。
实施例17
N-((2′-氟-2，4′-联吡啶-5-基)甲基)-5-(3-(甲基磺酰基)苯基)吡啶酰胺(43)
步骤1：向管中加入5-溴-N-((2′-氟-2，4′-联吡啶-5-基)甲基)吡啶酰胺38-4(38mg，0.10mmol)、3-(甲基磺酰基)苯基硼酸43-1(33mg，0.20mmol)、Pd(PPh3)4(11mg，0.01mmol)、甲苯(0.4mL)、乙醇(0.1mL)和2M Na2CO3(0.15mL)。反应混合物通以氮气2分钟并用密封管在90℃下搅拌10小时。冷却至室温后，反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，并用饱和NaHCO3水溶液、H2O和盐水洗涤。有机相用Na2SO4干燥并旋转蒸发浓缩至干。粗品用反相HPLC纯化得到白色粉末状的N-((2′-氟-2，4′-联吡啶-5-基)甲基)-5-(3-(甲基磺酰基)苯基)吡啶酰胺43。MS m/z 463.10(M+1)；1H NMR400MHz(DMSO-d6)δ9.63(t，1H，J＝6.0Hz)，9.06(d，1H，J＝1.6Hz)，8.75(d，1H，J＝1.6Hz)，8.42(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.0Hz)，8.35(d，1H，J＝5.2Hz)，8.31(m，1H)，8.20-8.15(m，3H)，8.03-8.01(m，2H)，7.94(dd，1H，J1＝8.2Hz，J2＝2.0Hz)，7.85-7.80(m，2H)，4.62(d，2H，J＝6.4Hz)，3.30(s，3H)。
实施例18
N-((2′-氟-[2，4′-联吡啶]-5-基)甲基)-2-氧代-2H-[1.3′-联吡啶]-6′-甲酰胺(44)
将5-溴-N-((2′-氟-[2，4′-联吡啶]-5-基)甲基)吡啶酰胺38-4(38.6mg，0.1mmol)、2-羟基吡啶44-1(19.0mg，0.2mmol)、CuI(9.5mg，0.05mmol)、反式-N1，N2-二甲基环己烷-1，2-二胺(7.1mg，0.05mmol)和K2CO3(28mg，0.20mmol)在甲苯(0.6mL)中的混合物在108℃下搅拌8小时。冷却至室温后，混合物用硅藻土过滤(用乙酸乙酯洗涤)，将滤液旋转蒸发浓缩。残留物用制备型反相HPLC分离得到固体状的N-((2′-氟-[2，4′-联吡啶]-5-基)甲基)-2-氧代-2H-[1，3′-联吡啶]-6′-甲酰胺44。
实施例19
6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-((3-氟-2′-(三氟甲基)-[2，4′-联吡啶]-5-基)甲基)烟 酰胺(46)
步骤1：向(3-氟-2′-(三氟甲基)-[2，4′-联吡啶]-5-基)甲胺84-2(53mg，0.195mmol)、6-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)烟酸46-1(16mg，0.195mmol)和HATU(81.5mg，0.214mmol)的混合物中加入N，N-二异丙基乙胺(DIEA，52μμL，0.298mmol)和DMF(1.0mL)。溶液在室温下搅拌过夜，并用1∶1乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂的硅胶柱色谱处理得到4-(5-(((3-氟-2′-(三氟甲基)-[2，4′-联吡啶]-5-基)甲基)氨甲酰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯46-2。
步骤2：向4-(5-(((3-氟-2′-(三氟甲基)-[2，4′-联吡啶]-5-基)甲基)氨甲酰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯46-2在DCM(3.0mL)中的溶液中加入三氟乙酸(1.0mL)，溶液搅拌过夜。将反应混合物浓缩，在乙酸乙酯和5％Na2CO3溶液之间再分配，有机相用Na2SO4干燥。旋转蒸发浓缩得到粗品N-((3-氟-2′-(三氟甲基)-[2，4′-联吡啶]-5-基)甲基)-6-(哌嗪-1-基)烟酰胺46-3。
步骤3：向N-((3-氟-2′-(三氟甲基)-[2，4′-联吡啶]-5-基)甲基)-6-(哌嗪-1-基)烟酰胺46-3(35mg，0.076mmol)和DIEA(27μL，0.155mmol)在DCM(1.0mL)中的溶液中加入乙酰氯46-4(7μL，0.095mmol)。20分钟搅拌后，混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，并用Na2SO4干燥。蒸去溶剂后，用制备型反相HPLC分离得到固体状的6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-((3-氟-2′-(三氟甲基)-[2，4′-联吡啶]-5-基)甲基)烟酰胺46。MS m/z 503.2(M+1)。1H NMR400MHz(CDCl3)δ8.76(d，1H)，8.58(d，1H)，8.54-8.50(m，1H)，8.29(bs，1H)，8.07(d，1H)，7.97(dd，1H)，7.60(dd，1H)，6.62(d，1H)，4.63(s，2H)，3.72-3.65(m，4H)，3.61-3.55(m，4H)，2.10(s，3H)。
实施例20
5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-((3-甲基-2′-(三氟甲基)-2，4′-联吡啶-5-基)甲基)吡 啶酰胺(48)
步骤1：在氩气下向含(6-氯-5-甲基吡啶-3-基)甲胺30-4(500mg，2.20mmol)、2-(三氟甲基)吡啶-4-基硼酸33-1(418mg，2.20mmol)、Pd(OAc)2(29mg，0.11mmol)、S-Phos(91mg，0.22mmol)和磷酸钾(1.40g，6.60mmol)的烧瓶中加入2-丁醇(4mL)。混合物在100℃下搅拌10小时。冷却至室温后，混合物通过硅藻土饼过滤。滤液用乙酸乙酯稀释，用H2O和盐水洗涤，Na2SO4干燥，并旋转蒸发浓缩至干。粗品用硅胶快速色谱纯化，并用含5％甲醇～7N氨在二氯甲烷中洗脱得到深黄色固体状的(2′-(三氟甲基)-2，4′-联吡啶-5-基)甲胺48-1。MS m/z 268.1(M+1)。
步骤2：向(2′-(三氟甲基)-2，4′-联吡啶-5-基)甲胺48-1(27mg，0.10mmol)、5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶甲酸48-2(25mg，0.10mmol)和HATU(38mg，0.10mmol)在DMF(0.6mL)中的混合物中加入DIEA(0.08mL，0.50mmol)。混合物在室温下搅拌2小时。溶剂通过旋转蒸发除去。粗品用反相HPLC纯化得到白色粉末状的5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-((3-甲基-2′-(三氟甲基)-2，4′-联吡啶-5-基)甲基)吡啶酰胺48。MS m/z 499.20(M+1)；1HNMR 400MHz(DMSO-d6)δ9.20(t，1H，J＝6.4Hz)，8.86(d，1H，J＝5.2Hz)，8.53(m，1H)，8.32(d，1H，J＝2.8Hz)，8.04(s，1H)，7.93-7.86(m，2H)，7.72(m，1H)，7.43(dd，1H，J1＝8.8Hz，J2＝2.8Hz)，4.52(d，2H，J＝6.4Hz)，3.60-3.58(m，4H)，3.41-3.38(m，4H)，2.36(s，3H)，2.05(s，3H)。
实施例21
4-(6-((3-氟-2′-(三氟甲基)-2，4′-联吡啶-5-基)甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)哌嗪 -1-甲酸甲酯(49)
步骤1：在氩气下向含5-溴吡啶甲酸甲酯49-1(1.48g，6.85mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯49-2(1.53g，8.22mmol)、Pd2(dba)3(315mg，0.34mmol)、BINAP(462mg，0.69mmol)和Cs2CO3(5.50g，17.20mmol)的烧瓶中加入无水甲苯(30mL)。混合物在100℃下搅拌10小时。冷却至室温后，旋转蒸发除去溶剂。残留物重新溶于乙酸乙酯(100mL)，用H2O和盐水洗涤，Na2SO4干燥，并旋转蒸发浓缩至干。粗产物用硅胶快速色谱纯化，用5％甲醇在二氯甲烷中洗脱得到黄色固体状的4-(6-(甲氧基羰基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯49-3。MS m/z 322.1(M+1)。
步骤2：将4-(6-(甲氧基羰基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯49-3(1.93g，6.01mmol)和NaOH(530mg，13.26mmol)在二噁烷(15mL)和H2O(15mL)中的混合物在80℃下搅拌2小时。旋转蒸发除去二噁烷，用1N HCl水溶液将得到的溶液被酸化至pH约4，之后用乙酸乙酯(60mL x 3)萃取。合并的有机层用H2O和盐水洗涤，Na2SO4干燥，并用旋转蒸发法浓缩至干，得到黄色固体状的5-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)吡啶甲酸49-4。MS m/z308.1(M+1)。
步骤3：向5-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)吡啶甲酸49-4(92mg，0.3mmol)、(3-氟-2′-(三氟甲基)-2，4′-联吡啶-5-基)甲胺84-2(81mg，0.3mmol)和HATU(114mg，0.3mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物中加入DIEA(0.15mL，0.9mmol)。混合物室温下搅拌2小时。将混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用H2O和盐水洗涤，Na2SO4干燥，并旋转蒸发浓缩至干。粗品用硅胶快速色谱纯化，并用5％甲醇在二氯甲烷中洗脱得到淡黄色油状的4-(6-((3-氟-2′-(三氟甲基)-2，4′-联吡啶-5-基)甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯49-5。MS m/z 561.2(M+1)。
步骤4：向4-(6-((3-氟-2′-(三氟甲基)-2，4′-联吡啶-5-基)甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯49-5(106mg，0.21mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中滴加TFA(1mL)。混合物在室温下搅拌2小时，将溶剂旋转蒸发除去。将残留物溶解于乙酸乙酯(100mL)中，用饱和NaHCO3水溶液、H2O和盐水洗涤，Na2SO4干燥并用旋转蒸发法浓缩至干，得到黄色固体状的N-((3-氟-2′-(三氟甲基)-2，4′-联吡啶-5-基)甲基)-5-(哌嗪-1-基)吡啶酰胺49-6。MSm/z 461.2(M+1)。
步骤5：室温下向N-((3-氟-2′-(三氟甲基)-2，4′-联吡啶-5-基)甲基)-5-(哌嗪-1-基)吡啶酰胺49-6(64mg，0.14mmol)和DIEA(0.07mL，0.42mmol)在THF(1mL)中的溶液中滴加氯甲酸甲酯(13uL，0.17mmol)。混合物搅拌2小时，旋转蒸发除去溶剂，粗产物用反相HPLC法纯化得到白色粉末状的4-(6-((3-氟-2′-(三氟甲基)-2，4′-联吡啶-5-基)甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸甲酯93。MS m/z 519.20(M+1)；1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ9.28(t，1H，J＝6.4Hz)，8.92(d，1H，J＝5.2Hz)，8.62(m，1H)，8.32(m，2H)，8.20(d，1H，J＝5.2Hz)，7.88-7.82(m，2H)，7.43(dd，1H，J1＝7.0Hz，J2＝3.2Hz)，4.59(d，2H，J＝6.4Hz)，3.73(s，3H)，3.54-3.51(m，4H)，3.37-3.35(m，4H)。
实施例22
N-((3-甲基-2′-(三氟甲基)-2，4′-联吡啶-5-基)甲基)-5-(吡嗪-2-基)吡啶酰胺 (55)
向(2′-(三氟甲基)-2，4′-联吡啶-5-基)甲胺48-1(27mg，0.10mmol)、5-(吡嗪-2-基)吡啶甲酸41-4(21mg，0.10mmol和HATU(38mg，0.10mmol)在DMF(0.6mL)中的混合物中加入DIEA(0.05mL，0.30mmol)。混合物在室温下搅拌2小时。将溶剂旋转蒸发除去。粗品用反相HPLC除去，得到白色粉末状的N-((3-甲基-2′-(三氟甲基)-2，4′-联吡啶-5-基)甲基)-5-(吡嗪-2-基)吡啶酰胺55。MS m/z 451.20(M+1)；1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ9.67(t，1H，J＝6.0Hz)，9.45(d，1H，J＝1.2Hz)，9.40(d，1H，J＝0.8Hz)，8.87-8.82(m，2H)，8.74-8.57(m，2H)，8.57(m，1H)，8.20(d，1H，J＝8.4Hz)，8.05(m，1H)，7.93(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝1.2Hz)，7.77(m，1H)，4.59(d，2H，J＝6.0Hz)，2.38(s，3H)。
实施例23
N-((2-氧代-1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1，2-二氢吡啶-4-基)甲基)-5-(吡嗪-2- 基)吡啶酰胺(56)
步骤1：向2-甲氧基异烟腈56-1(1.1g，8.2mmol)在含7N NH3的甲醇中的溶液中加入兰尼镍(1.0g)。反应在Parr振摇装置中室温50psi的H2下振摇12小时。旋转蒸发除去兰尼镍，将滤液旋转蒸发至干并得到粗品(2-甲氧基吡啶-4-基)甲胺56-2。MS m/z 139.2(M+1)。
步骤2：将原料(2-甲氧基吡啶-4-基)甲胺56-2在3N HCl在110℃下搅拌12小时。将反应旋转蒸发至干得到粗品4-(氨基甲基)吡啶-2(1H)-酮56-3。
步骤3：向4-(氨基甲基)吡啶-2(1H)-酮56-3在二噁烷(25mL)中的溶液中相继加入1N NaOH(25mL)和Boc2O(1.78g，8.1mmol)。反应在室温下搅拌12小时。反应用1N NaHSO4中和，之后用乙酸乙酯萃取4次。合并有机相并干燥。粗品用硅胶快速色谱纯化，用5％甲醇在DCM中洗脱得到白色固体状的(2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯56-4。MS m/z225.2(M+1)。
步骤4：向含搅拌棒的反应容器中加入(2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯56-4(72mg，0.32mmol)、CuI(12mg，0.06mmol)和K2CO3(88mg，0.64mmol)。将反应容器抽真空，并回充氮气。4-溴-2-(三氟甲基)吡啶56-5(94mg，0.42mmol)和(1R，2R)-N1，N2-二甲基环己烷-1，2-二胺(9mg，0.06mmol)在甲苯(3mL)中的溶液通过注射器加入。反应在室温下搅拌20分钟，然后110℃过夜。反应混合物被稀释至乙酸乙酯中，并用硅藻土垫过滤除去盐。将滤液干燥，残留物用硅胶快速色谱纯化，用50％乙酸乙酯洗脱得到(2-氧代-1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1，2-二氢吡啶-4-基)甲基氨基甲酸酯56-6。MS m/z 370.2(M+1)。
步骤5：室温下向(2-氧代-1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1，2-二氢吡啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯56-6(95mg，0.26mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入TFA(2mL)。反应在室温下搅拌30分钟。溶剂与TFA通过旋转蒸发除去，得到粗品4-(氨基甲基)-1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮56-7。MSm/z 270.2(M+1)。
步骤6：室温下向5-(吡嗪-2-基)吡啶甲酸41-4(28mg，0.14mmol)、4-(氨基甲基)-1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮56-7(35mg，0.13mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(49mg，0.13mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物中加入DIEA(0.09mL，0.52mmol)。混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物被稀释至DMSO中，并用HPLC纯化得到白色固体状的N-((2-氧代-1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1，2-二氢吡啶-4-基)甲基)-5-(吡嗪-2-基)吡啶酰胺56。MS m/z 453.2(M+1)。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ9.57(t，1H)，9.40(d，1H)，9.36(dd，1H)，8.86(d，1H)，8.77(dd，1H)，8.69(m，2H)，8.16(dd，1H)，8.07(d，1H)，7.84(dd，1H)，7.73(d，1H)，6.37(dd，1H)，6.31(b，1H)，4.36(d，2H)。
实施例24
N-((3-甲基-2′-(三氟甲基)-2，4′-联吡啶-5-基)甲基)-4-(吡嗪-2-基)苯甲酰胺 (58)
向(2′-(三氟甲基)-2，4′-联吡啶-5-基)甲胺48-1(40mg，0.15mmol)、4-(吡嗪-2-基)苯甲酸58-1(30mg，0.15mmol)和HATU(57mg，0.15mmol)在DMF(0.9mL)中的混合物中加入DIEA(0.08mL，0.45mmol)。混合物在室温下搅拌2小时。溶剂通过旋转蒸发除去。粗品用反相HPLC纯化得到白色粉末状的N-((3-甲基-2′-(三氟甲基)-2，4′-联吡啶-5-基)甲基)-4-(吡嗪-2-基)苯甲酰胺58。MS m/z 450.20(M+1)；1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ9.35(d，1H，J＝1.6Hz)，9.30(t，1H，J＝6.0Hz)，8.86(d，1H，J＝4.8Hz)，8.76(m，1H)，8.67(d，1H，J＝2.4Hz)，8.57(m，1H)，8.30-8.27(m，2H)，8.08-8.06(m，3H)，7.94(dd，1H，J1＝5.0Hz，J2＝1.2Hz)，7.77(m，1H)，4.85(d，2H，J＝6.0Hz)，2.40(s，3H)。
实施例25
N-((2′，3-二甲基-2，4′-联吡啶-5-基)甲基)-5-(吡嗪-2-基)吡啶酰胺(63)
步骤1：向反应瓶中加入(6-氯-5-甲基吡啶-3-基)甲胺30-4(500mg，2.6mmol)、2-甲基吡啶-4-基硼酸15-1(460mg，3.38mmol)、Pd(OAc)2(58mg，0.26mmol)、S-Phos(150mg，0.37mmol)和K3PO4(1.65g，7.8mmol)。将瓶抽真空并回充氮气。通过注射器加入2-丁醇(5mL)。反应在室温下搅拌10min，然后在110℃下搅拌2小时。冷却至室温后，反应混合物被稀释至10％甲醇在DCM的溶液中，并通过硅藻土垫过滤。将滤液干燥，粗品用硅胶快速色谱纯化，并用10％甲醇在DCM中洗脱得到油状的(2′，3-二甲基-2，4′-联吡啶-5-基)甲胺63-2。MS m/z 214.2(M+1)。
步骤2：室温下向5-(吡嗪-2-基)吡啶甲酸41-4(20mg，0.1mmol)、(2′，3-二甲基-2，4′-联吡啶-5-基)甲胺63-2(21mg，0.1mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(38mg，0.1mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物中加入DIEA(0.053mL，0.3mmol)。混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物被稀释至DMSO中，并用HPLC纯化得到白色固体状的N-((2′，3-二甲基-2，4′-联吡啶-5-基)甲基)-5-(吡嗪-2-基)吡啶酰胺63。MS m/z 397.2(M+1)。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ9.59(t，1H)，9.39(d，1H)，9.33(d，1H)，8.76(m，1H)，8.68(m，2H)，8.45(d，1H)，8.15(d，1H)，7.65(d，1H)，7.34(b，1H)，7.27(d，1H)，4.51(d，2H)，2.46(s，3H)，2.26(s，3H)。
实施例26
N-((5-甲基-6-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)吡啶-3-基)甲基)-5-(吡嗪-2-基)吡 啶酰胺(66)
步骤1：向(2′-氟-3-甲基-2，4′-联吡啶-5-基)甲胺66-1(65mg，0.30mmol)在二噁烷(0.6mL)和H2O(0.2mL)中的混合物中加入数滴浓HCl水溶液。混合物在90℃下搅拌10小时，然后旋转蒸发浓缩至干得到黄色固体状的4-(5-(氨基甲基)-3-甲基吡啶-2-基)吡啶-2(1H)-酮66-2。
步骤2：向4-(5-(氨基甲基)-3-甲基吡啶-2-基)吡啶-2(1H)-酮66-2、5-(吡嗪-2-基)吡啶甲酸41-4(42mg，0.20mmol)和HATU(76mg，0.20mmol)在DMF(0.9mL)中的混合物中加入DIEA(0.2mL，1.20mmol)。混合物在室温下搅拌2小时。旋转蒸发除去溶剂。粗产物用反相HPLC法纯化得到白色粉末状的N-((5-甲基-6-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)吡啶-3-基)甲基)-5-(吡嗪-2-基)吡啶酰胺66。MS m/z 399.20(M+1)；1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ9.62(t，1H，J＝6.4Hz)，9.45(d，1H，J＝1.6Hz)，9.39(m，1H)，8.83-8.82(m，1H)，8.74-8.70(m，2H)，8.47(m，1H)，8.20(dd，1H，J1＝8.2Hz，J2＝0.4Hz)，7.68(m，1H)，7.42(d，1H，J＝6.8Hz)，4.55(d，2H，J＝6.4Hz)，2.31(s，3H)。
实施例27
6′-(2-氧代吡咯烷-1-基)-N-((2′-(三氟甲基)-[2，4′-联吡啶]-5-基)甲基)-[3，3′-联 吡啶]-6-甲酰胺(72)
步骤1：向(2′-(三氟甲基)-[2，4′-联吡啶]-5-基)甲胺33-3(105mg，0.39mmol)、5-溴吡啶甲酸38-3(83mg，0.41mmol)和HATU(164mg，0.43mmol)的混合物中加入N，N-二异丙基乙胺(DIEA，103μL，0.59mmol)和DMF(2.0mL)。室温下搅拌4小时后，混合物用乙酸乙酯(60mL)稀释并用水(2x 50mL)洗涤。有机相用Na2SO4干燥并用旋转蒸发仪浓缩。残留物用1∶2己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂的硅胶柱色谱处理得到5-溴-N-((2′-(三氟甲基)-[2，4′-联吡啶]-5-基)甲基)吡啶酰胺72-1。
步骤2：5-溴-N-((2′-(三氟甲基)-[2，4′-联吡啶]-5-基)甲基)吡啶酰胺72-1(22mg，0.05mmol)、1-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)吡咯烷-2-酮72-2(29mg，0.1mmol)、Pd(PPh3)4(12mg，0.01mmol)和K3PO4(21mg，0.1mmol)在二噁烷(0.5mL)和水(0.1mL)中的混合物在96℃氩气下搅拌过夜。冷却至室温后，混合物通过硅藻土过滤(用乙酸乙酯洗涤)，滤液在乙酸乙酯和水之间再分配。有机相用Na2SO4干燥并用旋转蒸发仪浓缩。残留物用制备型反相HPLC分离得到固体状的6′-(2-氧代吡咯烷-1-基)-N-((2′-(三氟甲基)-[2，4′-联吡啶]-5-基)甲基)-[3，3′-联吡啶]-6-甲酰胺72。MS m/z 519.2(M+1)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ8.83(d，1H)，8.79(d，1H)，8.76(dd，1H)，8.62(dd，1H)，8.57(dd，1H)，8.52(t，1H)，8.34-8.29(m，2H)，8.10-8.02(m，2H)，7.96-7.88(m，2H)，7.84(d，1H)，4.79(d，2H)，4.16(t，2H)，2.71(t，2H)，2.18(t，2H)。
实施例28
N-((2′，5-二甲基-3，4′-联吡啶-6-基)甲基)-5-(吡嗪-2-基)吡啶酰胺(81)
步骤1：室温下向5-溴-3-甲基吡啶甲醛81-1(1.0g，5mmol)、(2，4-二甲氧基苯基)甲胺81-2(0.83g，5mmol)、乙酸(0.9g，15mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入Na(OAc)3BH(2.46g，15mmol)。反应在室温下搅拌过夜。反应用乙酸乙酯稀释并用Na2CO3水溶液和盐水洗涤。干燥有机相得到粗品1-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-N-(2，4-二甲氧基苄基)甲胺81-3。MS m/z 351.2(M+1)。
步骤2：向圆底烧瓶中加入1-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-N-(2，4-二甲氧基苄基)甲胺81-3(1.5g，4.3mmol)、2-甲基吡啶-4-基硼酸15-1(589mg，4.3mmol)、Pd(PPh3)4(248mg，0.22mmol)、饱和Na2CO3(10mL)、乙醇(10mL)和甲苯(30mL)。反应在120℃下回流30小时。冷却至室温后，反应被稀释至乙酸乙酯中并用盐水洗涤。旋转蒸发除去溶剂。粗品用硅胶快速色谱纯化得到N-(2，4-二甲氧基苄基)-1-(2′，5-二甲基-3，4′-联吡啶-6-基)甲胺81-4。MSm/z 364.2(M+1)。
步骤3：向含N-(2，4-二甲氧基苄基)-1-(2′，5-二甲基-3，4′-联吡啶-6-基)甲胺81-4(0.54g，1.5mmol)的反应容器中加入三氟乙酸(2mL)。反应在室温下搅拌2小时。旋转蒸发除去TFA得到粗品(2′，5-二甲基-3，4′-联吡啶-6-基)甲胺81-5。MS m/z 214.2(M+1)。
步骤4：室温下向5-(吡嗪-2-基)吡啶甲酸41-4(20mg，0.1mmol)、(2′，5-二甲基-3，4′-联吡啶-6-基)甲胺81-5(21mg，0.1mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(38mg，0.1mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物中加入DIEA(0.053mL，0.3mmol)。混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物稀释至DMSO中，并用HPLC纯化得到白色固体状的N-((2′，5-二甲基-[3，4′-联吡啶]-6-基)甲基)-5-(吡嗪-2-基)吡啶酰胺81。MS m/z 397.2(M+1)。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ9.60(t，1H)，9.54(d，1H)，9.52(d，1H)，8.99(d，1H)，8.91(m，1H)，8.82-8.80(m，2H)，8.66(d，1H)，8.33(d，1H)，8.20(d，1H)，7.87(s，1H)，7.79(b，1H)，4.81(d，2H)，2.64(s，3H)，2.51(s，3H)。
实施例29
5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-((3-氟-2′-(三氟甲基)-2，4′-联吡啶-5-基)甲基)吡啶 酰胺(84)
步骤1：向含(6-氯-5-氟吡啶-3-基)甲胺84-1(353mg，2.20mmol)、2-(三氟甲基)吡啶-4-基硼酸33-1(418mg，2.20mmol)、Pd(OAc)2(29mg，0.11mmol)、S-Phos(91mg，0.22mmol)和磷酸钾(1.40g，6.60mmol)的瓶中在氩气下加入2-丁醇(4mL)。混合物在100℃下搅拌10小时。冷却至室温后，混合物通过硅藻土饼过滤。滤液用乙酸乙酯稀释，并用H2O和盐水洗涤，Na2SO4干燥，通过旋转蒸发浓缩至干。产物用硅胶快速色谱纯化，并用含5％甲醇～7N氨在二氯甲烷中洗脱得到淡黄色固体状的(3-氟-2′-(三氟甲基)-2，4′-联吡啶-5-基)甲胺84-2。MS m/z 268.1(M+1)。
步骤2：向(3-氟-2′-(三氟甲基)-2，4′-联吡啶-5-基)甲胺84-2(54mg，0.20mmol)、5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶甲酸48-2(50mg，0.20mmol)和HATU(76mg，0.20mmol)在DMF(0.9mL)中的混合物中加入DIEA(0.16mL，1.00mmol)。混合物在室温下搅拌2小时。旋转蒸发除去溶剂。粗品用反相HPLC纯化得到白色粉末状的5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-((3-氟-2′-(三氟甲基)-2，4′-联吡啶-5-基)甲基)吡啶酰胺84。MS m/z 503.20(M+1)；1H NMR400MHz(DMSO-d6)δ9.28(t，1H，J＝6.4Hz)，8.92(d，1H，J＝5.2Hz)，8.62(m，1H)，8.32(m，2H)，8.20(d，1H，J＝4.8Hz)，7.88-7.82(m，2H)，7.43(dd，1H，J1＝9.0Hz，J2＝3.2Hz)，4.59(d，2H，J＝6.4Hz)，3.61-3.58(m，4H)，3.41-3.39(m，4H)，2.05(s，3H)。
实施例30
1-(3-氟苯基)-N-((2′-甲基-[2，4′-联吡啶]-5-基)甲基)-2-氧代-1.2-二氢吡啶-4- 甲酰胺(89)
步骤1：2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-甲酸甲酯89-1(153mg，1.00mmol)、(3-氟苯基)硼酸6-6(280mg，2.00mmol)、Cu(OAc)2(36mg，0.2mmol)、分子筛(4，活化的，200mg)、吡啶(162μL，2.0mmol)和TEMPO(2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基，自由基，172mg，1.1mmol)在DCM(2.0mL)中的混合物在室温干燥空气下搅拌。混合物然后用硅藻土过滤(用乙酸乙酯洗涤)；滤液用5％氨溶液洗涤，Na2SO4干燥并用旋转蒸发仪浓缩。残留物用1∶3乙酸乙酯/DCM作为洗脱剂的硅胶柱色谱处理得到固体状的1-(3-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-甲酸甲酯89-2。
步骤2：向1-(3-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-甲酸甲酯89-2(50mg，0.202mmol)在水(0.5mL)和甲醇(0.5mL)中的溶液中加入LiOH(20mg，0.835mmol)。室温下搅拌30分钟后，混合物用旋转蒸发仪浓缩，残留物用乙酸乙酯萃取，然后蒸发得到粗品1-(3-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-甲酸89-3。
步骤3：向(2′-甲基-[2，4′-联吡啶]-5-基)甲胺18-2(14mg，0.07mmol)、1-(3-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-甲酸89-3(16mg，0.07mmol)和HATU(29mg，0.076mmol)的混合物中加入N，N-二异丙基乙胺(DIEA，17μL，0.098mmol)和DMF(0.5mL)。溶液在室温下搅拌过夜，并用反相制备型HPLC分离得到1-(3-氟苯基)-N-((2′-甲基-[2，4′-联吡啶]-5-基)甲基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-甲酰胺89。MS m/z 415.2(M+1)。
实施例31
N-(4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苄基)联苯-4-甲酰胺(92)
向反应容器中加入N-(4-溴苄基)联苯-4-甲酰胺10-3(50mg，0.14mmol)、4-甲基-1H-咪唑11-1(17mg，0.2mmol)、CuI(9mg，0.05mmol)、1，3-二(吡啶-2-基)丙烷-1，3-二酮(15mg，0.07mmol)、Cs2CO3(89mg，0.27mmol)和DMF(0.7mL)。反应通氮气，并在110℃下搅拌过夜。在冷却至室温后，反应被稀释至乙酸乙酯中。过滤除盐，将滤液干燥。残留物用HPLC纯化得到N-(4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苄基)联苯-4-甲酰胺92。MS m/z 368.2(M+1)。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ9.16(t，1H)，8.17(s，1H)，8.02(d，2H)，7.81(d，2H)，7.75(d，2H)，7.58(d，2H)，7.52-7.40(m，6H)，4.54(d，2H)，2.17(s，3H)。
实施例32
N-((1-(2-氟异烟酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-(3-氟苯基)烟酰胺(93)
步骤1：室温下向哌啶-4-基甲基氨基甲酸叔丁酯93-1(1.07g，5.0mmol)、2-氟异烟酸93-2(706mg，5.0mmol)和HATU(1.90g，5.0mmol)在DMF(20mL)中的混合物中加入DIEA(2.5mL，15.0mmol)。混合物搅拌2小时。混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并旋转蒸发浓缩至干。粗产物用硅胶快速色谱纯化，并用5％甲醇在二氯甲烷中洗脱得到淡黄色固体状的(1-(2-氟异烟酰基)哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯93-3。MS m/z 338.1(M+1)。
步骤2：在室温下向(1-(2-氟异烟酰基)哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯93-3(1.81g，5.0mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中滴加TFA(5mL)。将混合物搅拌10小时，然后旋转蒸发除去溶剂。残留物溶于乙酸乙酯(100mL)，用饱和NaHCO3水溶液、H2O和盐水洗涤，Na2SO4干燥，并旋转蒸发浓缩至干得到黄色油状的(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)(2-氟吡啶-4-基)甲酮93-4。MS m/z 238.1(M+1)。
步骤3：向(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)(2-氟吡啶-4-基)甲酮93-4(47mg，0.20mmol)、6-(3-氟苯基)烟酸93-5(43mg，0.20mmol)和HATU(76mg，0.20mmol)在DMF(1mL)中的混合物中加入DIEA(0.16mL，0.50mmol)。混合物在室温下搅拌2小时。将溶剂旋转蒸发除去。粗品用反相HPLC纯化得到白色粉末状的N-((1-(2-氟异烟酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-(3-氟苯基)烟酰胺93。MS m/z 437.20(M+1)；1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ9.14(d，1H，J＝1.6Hz)，8.83(t，1H，J＝6.0Hz)，8.39-8.33(m，2H)，8.20(d，1H，J＝8.4Hz)，8.07-8.00(m，2H)，7.65-7.59(m，1H)，7.42-7.37(m，2H)，7.30(m，1H)，4.52(d，1H，J＝13.2Hz)，3.45-3.27(m，3H)，3.12-3.06(m，1H)，2.88-2.84(m，1H)，1.94-1.86(m，2H)，1.70(d，1H，J＝12.8Hz)，1.29-1.22(m，2H)。
实施例33
N-((2′-甲基-[2，4′-联吡啶]-5-基)甲基)-6-苯氧基烟酰胺(94)
向(2′-甲基-[2，4′-联吡啶]-5-基)甲胺18-2(20mg，0.10mmol)、6-苯氧基烟酸56-1(21.5mg，0.10mmol)和HATU(40mg，0.105mmol)的混合物中加入N，N-二异丙基乙胺(DIEA，26μL，0.15mmol)和DMF(0.5mL)。在室温下搅拌溶液过夜，并用反相制备型HPLC分离得到固体状的N-((2′-甲基-[2，4′-联吡啶]-5-基)甲基)-6-苯氧基烟酰胺94。MS m/z 397.2(M+1)。
实施例34
N-((2′，3-二甲基-[2，4′-联吡啶]-5-基)甲基)-5-(吡嗪-2-基)吡啶酰胺富马酸 盐
中间体的制备
2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶(34b)：向装有顶端(overhead)搅拌器、热电偶和冷凝器的5-L四颈瓶中加入4-溴-2-甲基吡啶(34a，192.7g，1120mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-联(1，3，2-二氧杂戊硼烷)(312.9g，1232mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(4.57g，5.6mmol)、KOAc(219.7g，2240mmol)和乙酸异丙酯(1920mL)。混合物在75℃下搅拌18h，冷却至50℃并通过硅藻土过滤。滤液浓缩至几乎干，得到黑色油状的2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶(34b)粗品。
2′，3-二甲基-[2，4′-联吡啶]-5-甲醛(34d)：向装有顶端搅拌器、热电偶和冷凝器的5-L四颈瓶中加入2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶(34b，1120mmol)、6-氯-5-甲基烟醛(34c，174.3g，1120mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(4.57g，5.6mmol)、K2CO3(309.6g，2240mmol)和乙酸异丙酯(1120mL)/水(1120mL)。混合物在75℃下搅拌4小时，冷却至30℃。分离有机层，用10％NaCl(1120g)洗涤，在50℃下用活性炭(50g)处理2h，之后冷却至室温，并通过硅藻土过滤。滤液浓缩至几乎干，得到棕色油状的2′，3-二甲基-[2，4′-联吡啶]-5-甲醛(34d)粗品。
2′，3-二甲基-[2，4′-联吡啶]-5-甲醛肟(34f)：向装有顶端搅拌器、热电偶的5-L四颈瓶中加入2′，3-二甲基-[2，4′-联吡啶]-5-甲醛(34d，1120mmol)、盐酸羟胺(34e，140.1g，2016mmol)和乙醇(1600mL)。混合物在23℃搅拌2h，之后加入NaOAc(183.8g，2240mmol，2eq)和乙酸异丙酯(2L)/水(2L)。在分层后水层用乙酸异丙酯(2L)回萃取。合并的有机层被浓缩至几乎干，得到棕色油状的2′，3-二甲基-[2，4′-联吡啶]-5-甲醛肟(34f)粗品。
(2′，3-二甲基-[2，4′-联吡啶]-5-基)甲胺盐酸盐(34g)：向2-L Parr-Shaker反应器中加入2′，3-二甲基-[2，4′-联吡啶]-5-甲醛肟(34f，560mmol)、Pd/C(23g，112mmol，50wt％湿)、浓HCl(94mL)和乙醇(600mL)。反应混合物在室温40psi H2下振摇直至H2耗尽。在通过硅藻土过滤后，通过重复浓缩并重新加入乙醇两次，将滤液溶剂交换为乙醇。将产物在室温下在乙醇/乙酸异丙酯(800mL，v 1/1)中搅拌18h。过滤收集固体并用EtOH/乙酸异丙酯(400mL，v 1/1)清洗。湿饼在50℃下减压干燥18h得到淡黄色粉末状的(2′，3-二甲基-[2，4′-联吡啶]-5-基)甲胺盐酸盐(34g)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.44(s，3H)，2.89(s，3H)，4.15(q，J＝5Hz，2H)，8.05(dd，J＝1.6，6.0Hz，1H)，8.10(d，J＝1.6Hz，1H)，8.13(s，1H)，8.76(d，J＝2.0Hz，1H)，8.85(d，J＝6.0Hz，1H)，8.88(brd，3H)。
5-(吡嗪-2-基)-吡啶甲酸叔丁酯(34h-1)：250mL反应瓶中装入5-溴吡啶甲酸叔丁酯34h-4(12.9g，50mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂戊硼烷)(13.9g，55mmol)、KOAc(9.8g，100mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.408g，0.5mmol)和THF(80mL)。瓶子在氮气下被密封，混合物在80℃下搅拌24小时。反应完成后，冷却至室温，并通过硅藻土过滤。滤液被吸收至500mL的4-颈圆底烧瓶中，并装入K2CO3水溶液(13.8g在100ml水中)、2-氯吡嗪(6.8g，60mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.204g，0.25mmol)。反应混合物在64℃氮气下搅拌2h，冷却至室温并通过硅藻土过滤。滤液用i-PrOAc(100mL)稀释并分离水层。有机层用水洗涤(2X 100mL)，浓缩至～20mL体积，并用庚烷(200mL)稀释。过滤收集固体，用庚烷(50mL)洗涤，并在40℃干燥得到淡黄色固体状的34h-1。
5-(吡嗪-2-基)吡啶甲酸(34h)：向装有顶端搅拌器、热电偶和冷凝器的100mL四颈瓶中加入5-(吡嗪-2-基)-吡啶甲酸叔丁酯(34h-1)(2.57g，10.0mmol)、THF(30mL)和6NHCl(10mL，60mmol)。混合物在65℃下搅拌4小时，然后在真空下浓缩THF，并用6N NaOH中和至pH～4.0。过滤收集固体并用水(20mL)洗涤。湿饼在40℃下干燥得到淡黄色固体状的34h。
N-[(2’，3-二甲基-{2，4’-联吡啶}-5-基]-甲基)-5-(吡嗪-2-基)-吡啶酰胺(34i)：在通氮气下向装有顶端搅拌器、热电偶的100mL四颈瓶中加入酸34h(1.0g，4.0mmol)、DMF(10mL)和N-甲基吗啉(1.21g，12.0mmol)。在23℃下搅拌反应混合物30min后，加入胺34g(0.805g，4.0mmol)、BOPCl(1.12g，4.4mmol)。反应混合物在23℃下搅拌6h。反应完成后，在23℃下用水(50mL，1∶1)稀释，混悬液在23℃下搅拌1h。过滤收集固体并用水(20mL)洗涤。湿滤饼在40℃下干燥12h，以得到淡黄色固体状的34i。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 2.36(s，3H)，2.62(s，3H)，4.75(s，2H)，7.09-7.38(m，2H)，7.67(s，1H)，8.24-8.80(m，7H)，9.02-9.31(m，2H)。
N-((2′，3-二甲基-[2，4′-联吡啶]-5-基)甲基)-5-(吡嗪-2-基)吡啶酰胺富马酸盐 (34)：在～25℃的室温下在10mL小瓶中将N-[(2’，3-二甲基-{2，4’-联吡啶}-5-基]-甲基)-5-(吡嗪-2-基)-吡啶酰胺(34，14.67mg)溶于乙酸乙酯得到5mg/ml(3.0ml)。搅拌的同时，将5.2mg的富马酸固体加至溶液中。随着加入富马酸，混悬液开始澄清。在约10min后，富马酸盐缓慢地开始沉淀出来。将反应混合物搅拌过夜确保反应完全。混悬液使用0.2um PVDF滤器使用真空过滤系统过滤，收集的结晶用乙醚洗涤。富马酸盐结晶在40℃在30inHg真空度下干燥过夜。富马酸盐的结构通过差示扫描量热法、X-射线粉末衍射和元素分析得到确认。C23H20N6O·C4H4O4理论计算结果：C，63.31；H，4.69；N，16.40；O，15.61；C∶N比率，3.86。实测结果：C，58.39；H，4.61；N，13.83；C∶N比值，4.22；化学计量学，1.09。
实施例35
用于Wnt信号通路抑制的Wnt-Luc报道分子测定法
本实施例提供了用于评价试验化合物用于Wnt信号抑制的方法。
将小鼠莱迪希细胞TM3细胞(获自美国标准生物品保藏中心(American Type Culture Collection)，ATCC，Manassas，VA)在Ham′s F12培养基和补加有2.5％FBS(Gibco/Invitrogen，Carlsbad，CA)和5％马血清(Gibco/Invitrogen，Carlsbad，CA)、50单位/mL青霉素和50μg/mL链霉素(Gibco/Invitrogen，Carlsbad，CA)的Dulbecco改良的Eagle培养基(Gibco/Invitrogen，Carlsbad，CA)的1∶1混合物中在37℃与5％CO2在空气气氛中培养。按照制造商的方案将10cm培养皿中的TM3细胞用8μg含有被Wnt-应答元件驱动的萤光素酶基因的STF-报道分子质粒和2μg的pcDNA3.1-Neo(Gibco/Invitrogen，Carlsbad，CA)以及30μL的FuGENE6(Roche Diagnostics，Indianapolis，IN)共转染。用400μg/mL的G418(Gibco/Invitrogen，Carlsbad，CA)选择稳定细胞系(TM3Wnt-Luc)。使TM3Wnt-Luc细胞和L-细胞Wnt3a细胞(获自美国标准生物品收藏中心，ATCC，Manassas，VA；在补加有10％FBS(Gibco/Invitrogen，Carlsbad，CA)和50单位/mL青霉素和50μg/mL链霉素(Gibco/Invitrogen，Carlsbad，CA)的Dulbecco改良的Eagle培养基(Gibco/Invitrogen，Carlsbad，CA)在37℃与5％CO2在空气气氛中培养的)受胰蛋白酶作用，并在384-孔板中与补加有2％FBS的DMEM培养基一起共培养，并用不同浓度的本发明的化合物进行处理。24小时后，采用Bright-GloTM萤光素酶测定系统(Promega，Madison，WI)测定萤火虫萤光素酶活性。当化合物的作用使发光信号减少50％时测定IC50。
实施例36
Wnt信号通路抑制的Wnt-Luc报道分子测定法
本实施例提供了用于评价试验化合物对Wnt信号传导抑制的另一种方法。
将人胚肾293细胞(获自美国标准生物品收藏中心，ATCC，Manassas，VA)在补加有10％FBS(Gibco/Invitrogen，Carlsbad，CA)、50单位/mL青霉素和50μg/mL链霉素(Gibco/Invitrogen，Carlsbad，CA)的DMEM培养基(Gibco/Invitrogen，Carlsbad，CA)中在37℃与5％CO2在空气气氛中培养。按照制造商的方案将10cm培养皿中的293细胞用8μg含有被Wnt-应答元件驱动的萤光素酶基因的STF-报道分子质粒和2μg的pcDNA3.1-Neo(Gibco/Invitrogen，Carlsbad，CA)以及30μL的FuGENE6(Roche Diagnostics，Indianapolis，IN)共转染。用400μg/mL G418(Gibco/Invitrogen，Carlsbad，CA)选择稳定细胞系(293Wnt-Luc)。使293Wnt-Luc细胞和L-细胞Wnt3a细胞(获自美国标准生物品保藏中心，ATCC，Manassas，VA)受胰蛋白酶作用，并在384-孔板中与补加有2％FBS的DMEM培养基一起共培养，并用不同浓度的本发明的化合物进行处理。24小时后，采用Bright-GloTM萤光素酶测定系统(Promega，Madison，WI)测定萤火虫萤光素酶活性。当化合物的作用使发光信号减少50％时测定IC50。
实施例37
生物学结果
本发明的化合物在以上实施例中所描述的测定体系中是有活性的，并显示出抑制作用的IC50在0.01nM至10μM的范围内。具体的活性化合物是表1实施的那些，它们显示IC50值在0.01nM至1μM范围内，并且更具体地在0.01nM至100nM范围内；最优选的是IC50数值显示0.01nM至10nM范围内的化合物。
表1
以下化合物具有＞1μM的IC50。
表2
实施例38
比较稳定性数据
将本发明实施的化合物的稳定性与N-(杂)芳基、2-(杂)芳基-取代的乙酰胺类进行了比较。将试验化合物溶解或混悬于特定介质(例如，模拟胃液(SGF))中。得到的溶液或混悬液保持在试验温度下(例如50℃)指定时间(例如4小时)，降解程度用LCMS法使用各自的在254nm下的UV吸收峰面积定量。表3显示了在4小时、8小时和24小时测定的百分降解(％降解)。
表3
应当理解的是，本文所述的实施例和实施方案仅用作举例说明目的，基于其的各种修改或改变对本领域技术人员而言已有提示，这些修改或改变包括在本申请的精神和主旨以及所附权利要求书的范围内。将本文中所引用的所有出版物、专利和专利申请引入本文作为参考用于所有目的。

Claims (22)

1.具有式(1)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
A是
X是N、CH或CR6；
X1、X2、X3和X4独立地是CR11；或X1、X2、X3和X4之一为N，其余为CR11；
X5、X6、X7和X8独立地是CR12；或X5、X6、X7和X8之一为N，其余为CR12；
其中Z是未被取代的或被1-2个以下基团取代的苯基：卤代基、氰基、C1-6烷基、NR8R9、-L-C(O)R10或-L-S(O)2R10；未被取代的或被C1-6烷基或被NR8R9取代的吡啶基；未被取代的哌嗪基，或在所述哌嗪基中的-NH部分被-L-C(O)R10或-L-C(O)OR10取代；2-氧代-吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基；
R1、R2、R3和R4是氢；
R5不存在；
R6是卤代基或未被取代的或被卤代基取代的C1-6烷基；
R8和R9独立地是氢或C1-6烷基；或者，R8和R9连同它们连接的氮形成2-氧代-吡咯烷基；
R10是C1-6烷基；
R11是氢、卤代基或C1-6烷基；
R12是氢或C1-6烷基；
L是价键；
n和q是0。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为式(2)或其药学上可接受的盐：
4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是式(2A)或其药学上可接受的盐：
5.权利要求1的化合物，其中Z是吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基。
6.权利要求1的化合物，其中X是CH或CR6；并且R6是卤代基、甲基或三氟甲基。
7.化合物，其选自：
或其药学上可接受的盐；或
其选自：
或其药学上可接受的盐；或
其选自以下化合物：
或其药学上可接受的盐。
8.具有式(3)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
其中A是
X是N、CH或CR6；
B和Y均是苯基；或者B和Y之一是未被取代的或被C1-6烷基取代的吡啶基，并且另一个是且
Z是被1-2个卤代基取代的吡嗪基或苯基
R1、R2、R3均是氢；
R5和R7c不存在；
R6是卤代基、或未被取代的或被卤代基取代的C1-6烷基；
且
n和q是0。
9.化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
10.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-9的任意一项的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
11.权利要求1-9的任意一项的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制备治疗Wnt-介导的障碍的药物，并任选与第二治疗剂组合；其中所述障碍是纤维化、蛋白尿、肾移植排斥、骨关节炎、帕金森病、黄斑囊样水肿、视网膜病或与异常的Wnt信号活性相关的细胞增殖性障碍。
12.权利要求1-9中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制备治疗细胞增殖性障碍的药物，并任选与第二治疗剂组合；其中所述障碍是选自以下的细胞增殖性障碍：结肠直肠癌、乳腺癌、食管鳞状细胞癌、非小细胞肺癌、胃癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤、成神经细胞瘤、视网膜母细胞瘤、肉瘤、脑肿瘤、维尔姆斯瘤、基底细胞癌、黑色素瘤、头颈癌、宫颈癌和前列腺癌。
13.组合产品，其包含治疗有效量的根据权利要求1-9的任意一项的化合物或其药学上可接受的盐和一种化疗剂。
14.式(2A)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，
该方法包括将式(5)化合物与式(6)化合物
反应；
其中X是N、CH或CR6；
Z是未被取代的或被1-2个以下基团取代的苯基：卤代基、氰基、C1-6烷基、NR8R9、-L-C(O)R10或-L-S(O)2R10；未被取代的或被C1-6烷基或被NR8R9取代的吡啶基；未被取代的哌嗪基，或在所述哌嗪基中的-NH部分被-L-C(O)R10或-L-C(O)OR10取代；2-氧代-吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基；
R1、R2和R3均是氢；
q是0；
R5不存在；
R6是卤代基或未被取代的或被卤代基取代的C1-6烷基；
R8和R9独立地是氢或C1-6烷基；或者，R8和R9连同它们连接的氮形成2-氧代-吡咯烷基；
R10是C1-6烷基；
R11是氢、卤代基或甲基；且
R12是氢或甲基；
L是价键；
Q是有机酸或无机酸；并
回收得到的游离形式或盐的式(2A)化合物，并且当需要时，转化游离形式的式(2A)化合物成所需盐，或将得到的盐转化成游离形式。
15.化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的化合物为N-(4-(吡啶-3-基)苄基)联苯-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐。
16.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的化合物为5-(3-氟苯基)-N-((2′-(三氟甲基)-2，4′-联吡啶-5-基)甲基)吡啶酰胺或其药学上可接受的盐。
17.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的化合物为6-(吡嗪-2-基)-N-((2′-(三氟甲基)-2，4′-联吡啶-5-基)甲基)烟酰胺或其药学上可接受的盐。
18.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的化合物为N-((2′，3-二甲基-2，4′-联吡啶-5-基)甲基)-5-(吡嗪-2-基)吡啶酰胺或其药学上可接受的盐。
19.权利要求11的用途，其中所述的障碍是黄斑变性。
20.权利要求12的用途，其中所述的障碍是头颈鳞状细胞癌。
21.权利要求12的用途，其中所述的障碍是骨肉瘤、软骨肉瘤、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤。
22.权利要求11的用途，其中所述的障碍是瘢痕瘤。
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