JP2013533879A - Wntシグナル伝達経路調節のための組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
〔式中、A、B、YおよびZは全て環であり、R1、R2、R3はここに定義するとおりである。〕
の化合物を使用する、Wntシグナル伝達経路調節のための組成物および方法に関する。
Description
本出願は2010年6月29日出願の米国特許仮出願番号61/359,569に対する利益を主張し、これは、引用により、その全体を、本明細書に包含する
本発明は、Wntシグナル伝達経路調節のための組成物および方法に関する。
Wnt遺伝子ファミリーは、Int1/Wnt1癌原遺伝子およびショウジョウバエWnt1相同体であるDrosophila wingless(“Wg”)に関連する大きな分泌型タンパク質群をコードする(Cadigan et al. (1997) Genes & Development 11: 3286-3305)。Wntは、多様な組織および器官で分泌され、ショウジョウバエにおける分節化;線虫での内胚葉発育;および哺乳動物での肢極性確立、神経堤分化、腎臓形態形成、性決定および脳発育を含む、多くの発育過程に大きな役割を有する(Parr, et al. (1994) Curr. Opinion Genetics & Devel. 4: 523-528)。Wnt経路は、胚形成中および成熟生物の両方での、動物発育における支配的制御因子である(Eastman, et al. (1999) Curr Opin Cell Biol 11: 233-240; Peifer, et al. (2000) Science 287: 1606-1609)。
本発明は、Wntシグナル伝達経路を調節するための組成物および方法に関する。一つの態様において、本発明はWntシグナル伝達経路の阻害のための化合物であり、所望の安定性および溶解性を有する化合物を提供する。
Aは
XはN、CHまたはCR6であり;
X1、X2、X3およびX4は独立してNまたはCR11であり;
X5、X6、X7およびX8は独立してNまたはCR12であり;
Zは非置換であるかまたは1〜2個のR7基で置換されており、アリール、5〜6員ヘテロ環式環または5〜6員ヘテロアリールであり;ここで、該ヘテロ環式環およびヘテロアリールは、独立してN、OおよびSから選択される1〜2個のヘテロ原子を含み;
R1、R2、R3およびR4は水素またはC1−6アルキルであり;
R5およびR6は独立してハロ、シアノ、C1−6アルコキシ、S(O)2R10または非置換であるかもしくはハロで置換されているC1−6アルキルであり;
R7は水素、ハロ、シアノ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニル(この各々は非置換であるかまたはハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されている)、−L−W、NR8R9、−L−C(O)R10、−L−C(O)OR10、−L−C(O)NR8R9、OR9、−L−S(O)2R10または−L−S(O)2NR8R9であり;
R8およびR9は独立して水素または−L−Wであるか、各々非置換であるかまたはハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシもしくはシアノで置換されているC1−6アルキル、C2−6アルケニルもしくはC2−6アルキニルであるか;あるいは、R8およびR9は、それらは結合している原子と一体となって環を形成してよく;
R10はC1−6アルキルまたは−L−Wであり;
R11およびR12は独立して水素、ハロ、シアノ、C1−6アルコキシまたは非置換であるかもしくはハロで置換されているC1−6アルキルであり;
Lは結合または(CR2)1−4であり、ここで、RはHまたはC1−6アルキルであり;
WはC3−7シクロアルキル、アリール、5〜6員ヘテロ環式環または5〜6員ヘテロアリールであり;ここで、該ヘテロ環式環およびヘテロアリールは独立してN、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み;
nおよびqは独立して0〜3である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
Aが
XがN、CHまたはCR6であり;
X1、X2、X3およびX4が独立してNまたはCR11であり;
X5、X6、X7およびX8が独立してNまたはCR12であり;
Zが非置換であるかまたは1〜2個のR7基で置換されており、アリール、5〜6員ヘテロ環式環または5〜6員ヘテロアリールであり;ここで、該ヘテロ環式環およびヘテロアリールが、独立してN、OおよびSから選択される1〜2個のヘテロ原子を含み;
R1、R2およびR3が水素であり;
R4が水素またはC1−6アルキルであり;
R5およびR6が独立してハロであるかまたは非置換であるかもしくはハロで置換されているC1−6アルキルであり;
R7がハロ、シアノ、C1−6アルキル、NR8R9、−L−C(O)R10、−L−C(O)OR10または−L−S(O)2R10であり、ここで、Lが結合であり;
R8およびR9が独立して水素またはC1−6アルキルであるか;あるいは、R8およびR9がNR8R9の窒素と一体となって5〜6員ヘテロシクリルを形成し;
R10がC1−6アルキルであり;
R11およびR12が独立して水素、ハロまたはC1−6アルキルであり;
nおよびqが0〜1である、
式(1)の化合物を提供する。
Zは非置換であるかまたは1〜2個のR7基で置換されており、アリールまたは1〜2個の窒素ヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロアリールであり;
XはN、CHまたはCR6であり;
X1、X2、X3およびX4は独立してNまたはCR11であり;
X5、X6、X7およびX8は独立してNまたはCR12であり;
R1、R2およびR3は水素であり;
R5およびR6は独立してハロであるかまたは非置換であるかもしくはハロで置換されているC1−6アルキルであり;
R7はハロ、シアノ、C1−6アルキル、NR8R9、−L−C(O)R10、−L−C(O)OR10または−L−S(O)2R10であり、ここで、Lは結合であり;
R8およびR9は独立して水素またはC1−6アルキルであるか;あるいは、R8およびR9は、NR8R9の窒素と一体となって5〜6員ヘテロシクリルを形成し;
R10はC1−6アルキルであり;
R11およびR12は独立して水素、ハロまたはC1−6アルキルであり;
nおよびqは0〜1である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
XはN、CHまたはCR6であり;
Zは非置換であるかまたは1〜2個のR7基で置換されており、アリールまたは1〜2個の窒素ヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロアリールであり;
R1、R2およびR3は水素であり;
R5およびR6は独立してハロであるかまたは非置換であるかもしくはハロで置換されているC1−6アルキルであり;
qは0であり;
R7はハロ、シアノ、C1−6アルキル、NR8R9、−L−C(O)R10、−L−C(O)OR10または−L−S(O)2R10であり、ここで、Lは結合であり;
R8およびR9は独立して水素またはC1−6アルキルであるか;あるいは、R8およびR9はNR8R9の窒素と一体となって5〜6員ヘテロシクリルを形成し;
R10はC1−6アルキルであり;
R11は水素、ハロまたはメチルであり;
R12は水素またはメチルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
Aは
XはN、CHまたはCR6であり;
BおよびYは独立してフェニルまたは1〜2個の窒素ヘテロ原子を含む6員ヘテロアリール環であり、ここで、該フェニルは非置換であるかまたはR7aで置換されており、該6員ヘテロアリールは非置換であるかまたはR7bで置換されており;またはBおよびYの一方は非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されたピリジルであり、他方は
Zは場合により1〜2個のR7d基で置換されており、アリール、5〜6員ヘテロ環式環または5〜6員ヘテロアリールであり;ここで、該ヘテロ環式環およびヘテロアリールは独立してN、OおよびSから選択される1〜2個のヘテロ原子を含み;
R1、R2およびR3は水素であり;
R4は水素またはC1−6アルキルであり;
R5、R6およびR7cは独立してハロまたは場合によりハロで置換されていてよいC1−6アルキルであり;
R7aおよびR7bは独立してハロまたはC1−6アルキルであり;
R7dはハロ、シアノ、C1−6アルキル、NR8R9、−L−C(O)R10、−L−C(O)OR10または−L−S(O)2R10であり、ここで、Lは結合であり;
R8およびR9は独立して水素またはC1−6アルキルであるか;あるいは、R8およびR9はNR8R9の窒素と一体となって5〜6員ヘテロシクリルを形成し;
R10はC1−6アルキルであり;
nおよびqは0〜1である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
a)Aは
b)BおよびYはフェニルであるか;あるいは、BおよびYの一方は非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されたピリジルであり、他方は
c)Zはピラジニルまたはハロで置換されたフェニルであり;
d)nは0である。
〔上記式中、
XはN、CHまたはCR6であり;
Zは非置換であるかまたは1〜2個のR7基で置換されており、アリールまたは1〜2個の窒素ヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロアリール;
R1、R2およびR3は水素であり;
R5およびR6は独立してハロであるかまたは非置換であるかもしくはハロで置換されているC1−6アルキルであり;
qは0であり;
R7はハロ、シアノ、C1−6アルキル、NR8R9、−L−C(O)R10、−L−C(O)OR10または−L−S(O)2R10であり、ここで、Lは結合であり;
R8およびR9は独立して水素またはC1−6アルキルであるか;あるいは、R8およびR9はNR8R9の窒素と一体となって5〜6員ヘテロシクリルを形成し;
R10はC1−6アルキルであり;
R11は水素、ハロまたはメチルであり;
R12は水素またはメチルであり;
Qは有機酸または無機酸である。〕;そして
得られた式(2A)の化合物を遊離形態または塩として回収し、所望であれば、遊離形態で得られた式(2A)の化合物を所望の塩に変換しまたは得られた塩を遊離形態に変換することを含む、方法を提供する。
4−フェニル−N−{[4−(ピリダジン−4−イル)フェニル]メチル}ベンズアミド;
4−(3−フルオロフェニル)−N−{[4−(ピリダジン−4−イル)フェニル]メチル}ベンズアミド;
N−((6−(1,1−ジオキシドチオモルホリノ)ピリジン−3−イル)メチル)−3’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキサミド;
N−((6−(1,1−ジオキシドチオモルホリノ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−(3−フルオロフェニル)ニコチンアミド;
N−((6−(1,1−ジオキシドチオモルホリノ)ピリジン−3−イル)メチル)−[2,3’−ビピリジン]−5−カルボキサミド;
N−((6−(1,1−ジオキシドチオモルホリノ)ピリジン−3−イル)メチル)−5−(3−フルオロフェニル)ピコリンアミド;
4−(4−(((6−(1,1−ジオキシドチオモルホリノ)ピリジン−3−イル)メチル)カルバモイル)フェニル)ピペラジン−1−カルボン酸メチル;
3’−フルオロ−N−((6−(1−オキシドチオモルホリノ)ピリジン−3−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキサミド;
N−{[4−(2−メチルピリジン−4−イル)フェニル]メチル}−4−フェニルベンズアミド;
4−フェニル−N−{[4−(ピリジン−3−イル)フェニル]メチル}ベンズアミド;
N−{[4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチル}−4−フェニルベンズアミド;
4−(3−フルオロフェニル)−N−{[4−(2−メチルピリジン−4−イル)フェニル]メチル}ベンズアミド;
N−{[4−(2−メチルピリジン−4−イル)フェニル]メチル}−4−(ピリジン−2−イル)ベンズアミド;
N−{[4−(2−メチルピリジン−4−イル)フェニル]メチル}−5−フェニルピリジン−2−カルボキサミド;
N−{[3−フルオロ−4−(2−メチルピリジン−4−イル)フェニル]メチル}−4−(ピリミジン−5−イル)ベンズアミド;
N−{[4−(2−メチルピリジン−4−イル)フェニル]メチル}−4−(ピリミジン−5−イル)ベンズアミド;
N−{[4−(2−メチルピリジン−4−イル)フェニル]メチル}−4−(ピラジン−2−イル)ベンズアミド;
N−{[6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(ピラジン−2−イル)ベンズアミド;
N−{[4−(2−メチルピリジン−4−イル)フェニル]メチル}−6−(ピリダジン−4−イル)ピリジン−3−カルボキサミド;
6−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−N−{[3−フルオロ−4−(2−メチルピリジン−4−イル)フェニル]メチル}ピリジン−3−カルボキサミド;
N−{[3−フルオロ−4−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル]メチル}−4−(ピラジン−2−イル)ベンズアミド;
5−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−N−{[3−フルオロ−4−(2−メチルピリジン−4−イル)フェニル]メチル}ピリジン−2−カルボキサミド;
4−(3−フルオロフェニル)−N−{[6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピリジン−3−イル]メチル}ベンズアミド;
N−{[6−(2−フルオロピリジン−4−イル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(ピラジン−2−イル)ベンズアミド;
6−[6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−イル]−N−{[6−(2−フルオロピリジン−4−イル)ピリジン−3−イル]メチル}ピリジン−3−カルボキサミド;
5−(3−フルオロフェニル)−N−{[6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピリジン−3−イル]メチル}ピリジン−2−カルボキサミド;
4−(ピラジン−2−イル)−N−({4−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]フェニル}メチル)ベンズアミド;
5−[3−(ジメチルアミノ)フェニル]−N−{[6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピリジン−3−イル]メチル}ピリジン−2−カルボキサミド;
5−(3−フルオロフェニル)−N−{[6−(2−フルオロピリジン−4−イル)−5−メチルピリジン−3−イル]メチル}ピリジン−2−カルボキサミド;
5−(3−アセチルフェニル)−N−{[6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピリジン−3−イル]メチル}ピリジン−2−カルボキサミド;
4−(ピラジン−2−イル)−N−({6−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]ピリジン−3−イル}メチル)ベンズアミド;
5−(3−フルオロフェニル)−N−({6−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]ピリジン−3−イル}メチル)ピリジン−2−カルボキサミド;
5−(3−シアノフェニル)−N−{[6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピリジン−3−イル]メチル}ピリジン−2−カルボキサミド;
5−(4−フルオロフェニル)−N−{[6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピリジン−3−イル]メチル}ピリジン−2−カルボキサミド;
5−(3−フルオロフェニル)−N−{[5−メチル−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピリジン−3−イル]メチル}ピリジン−2−カルボキサミド;
N−{[6−(2−フルオロピリジン−4−イル)ピリジン−3−イル]メチル}−5−(ピリダジン−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
5−[6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−イル]−N−{[6−(2−フルオロピリジン−4−イル)ピリジン−3−イル]メチル}ピリジン−2−カルボキサミド;
N−{[6−(2−フルオロピリジン−4−イル)−5−メチルピリジン−3−イル]メチル}−5−(ピラジン−2−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−{[6−(2−フルオロピリジン−4−イル)−5−メチルピリジン−3−イル]メチル}−6−(ピラジン−2−イル)ピリジン−3−カルボキサミド;
5−(ピラジン−2−イル)−N−({6−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]ピリジン−3−イル}メチル)ピリジン−2−カルボキサミド;
6−(ピラジン−2−イル)−N−({6−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]ピリジン−3−イル}メチル)ピリジン−3−カルボキサミド;
N−{[6−(2−フルオロピリジン−4−イル)ピリジン−3−イル]メチル}−5−(3−メタンスルホニルフェニル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−{[6−(2−フルオロピリジン−4−イル)ピリジン−3−イル]メチル}−5−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
4−(2−メチルフェニル)−N−{[6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピリジン−3−イル]メチル}ベンズアミド;
6−(3−フルオロフェニル)−N−({1−[(2−フルオロピリジン−4−イル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}メチル)ピリジン−3−カルボキサミド;
6−(3−フルオロフェニル)−N−({5−メチル−6−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]ピリジン−3−イル}メチル)ピリジン−3−カルボキサミド;
5−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−N−({5−メチル−6−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]ピリジン−3−イル}メチル)ピリジン−2−カルボキサミド;
3−メチル−N−{[6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−フェニルベンズアミド;
N−{[6−(2−フルオロピリジン−4−イル)−5−メチルピリジン−3−イル]メチル}−6−(ピリダジン−3−イル)ピリジン−3−カルボキサミド;
N−({5−メチル−6−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]ピリジン−3−イル}メチル)−6−(ピリダジン−3−イル)ピリジン−3−カルボキサミド;
N−({5−メチル−6−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]ピリジン−3−イル}メチル)−6−(ピラジン−2−イル)ピリジン−3−カルボキサミド;
N−({5−メチル−6−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]ピリジン−3−イル}メチル)−5−(ピラジン−2−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−{[6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピリジン−3−イル]メチル}−6−フェノキシピリジン−3−カルボキサミド;
5−(3−フルオロフェニル)−N−({5−メチル−6−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]ピリジン−3−イル}メチル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−({5−メチル−6−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]ピリジン−3−イル}メチル)−4−(ピラジン−2−イル)ベンズアミド;
N−{[5−フルオロ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピリジン−3−イル]メチル}−5−(3−フルオロフェニル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−{[5−フルオロ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピリジン−3−イル]メチル}−5−(ピラジン−2−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−{[5−フルオロ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピリジン−3−イル]メチル}−6−(ピラジン−2−イル)ピリジン−3−カルボキサミド;
5−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−N−{[5−フルオロ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピリジン−3−イル]メチル}ピリジン−2−カルボキサミド;
N−{[5−メチル−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピリジン−3−イル]メチル}−5−(ピラジン−2−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
5−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)−N−({6−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]ピリジン−3−イル}メチル)ピリジン−2−カルボキサミド;
5−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−N−({6−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]ピリジン−3−イル}メチル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−{[5−メチル−6−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ピリジン−3−イル]メチル}−5−(ピラジン−2−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
5−(2−メチルピリジン−3−イル)−N−({6−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]ピリジン−3−イル}メチル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−((6−(1,1−ジオキシドチオモルホリノ)ピリジン−3−イル)メチル)−5−(ピラジン−2−イル)ピコリンアミド;
N−((6−(1,1−ジオキシドチオモルホリノ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−(ピラジン−2−イル)ニコチンアミド;
3−メチル−N−({5−メチル−6−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]ピリジン−3−イル}メチル)−4−(3−メチルピリジン−2−イル)ベンズアミド;
N−{[5−フルオロ−6−(ピリダジン−4−イル)ピリジン−3−イル]メチル}−5−(ピラジン−2−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
5−[6−(2−オキソピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−N−({6−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]ピリジン−3−イル}メチル)ピリジン−2−カルボキサミド;
5−(3−メチルピリジン−2−イル)−N−({6−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]ピリジン−3−イル}メチル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−({5−メチル−6−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]ピリジン−3−イル}メチル)−5−(3−メチルピリジン−2−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−{[5−フルオロ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピリジン−3−イル]メチル}−5−(3−メチルピリジン−2−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
5−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−N−{[5−フルオロ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピリジン−3−イル]メチル}ピリジン−2−カルボキサミド;
5−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−N−({5−メチル−6−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]ピリジン−3−イル}メチル)ピリジン−2−カルボキサミド;
4−メチル−N−({5−メチル−6−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]ピリジン−3−イル}メチル)−5−(ピラジン−2−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
5−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−N−{[5−メチル−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピリジン−3−イル]メチル}ピリジン−2−カルボキサミド;
N−{[3−メチル−5−(2−メチルピリジン−4−イル)ピリジン−2−イル]メチル}−5−(ピラジン−2−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
5−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−メチル−N−({5−メチル−6−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]ピリジン−3−イル}メチル)ピリジン−2−カルボキサミド;
5−(3−フルオロフェニル)−4−メチル−N−({5−メチル−6−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]ピリジン−3−イル}メチル)ピリジン−2−カルボキサミド;
5−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−N−({5−フルオロ−6−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]ピリジン−3−イル}メチル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−({5−フルオロ−6−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]ピリジン−3−イル}メチル)−5−(ピラジン−2−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−{[4−メチル−5−(2−メチルピリジン−4−イル)ピリジン−2−イル]メチル}−5−(ピラジン−2−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
3−メチル−5−(ピラジン−2−イル)−N−({6−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]ピリジン−3−イル}メチル)ピリジン−2−カルボキサミド;
1−(3−フルオロフェニル)−N−{[5−メチル−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピリジン−3−イル]メチル}−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−カルボキサミド;
1−(3−フルオロフェニル)−N−{[6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピリジン−3−イル]メチル}−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−カルボキサミド;
1−(3−フルオロフェニル)−N−({5−メチル−6−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]ピリジン−3−イル}メチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−カルボキサミド;
5−(3−フルオロフェニル)−N−{[1−(2−メチルピリジン−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]メチル}ピリジン−2−カルボキサミド;
N−({2−オキソ−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル}メチル)−5−(ピラジン−2−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
4−{6−[({5−フルオロ−6−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]ピリジン−3−イル}メチル)カルバモイル]ピリジン−3−イル}ピペラジン−1−カルボン酸メチル;
6−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−N−({5−フルオロ−6−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]ピリジン−3−イル}メチル)ピリジン−3−カルボキサミド;
4−{5−[({5−フルオロ−6−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]ピリジン−3−イル}メチル)カルバモイル]ピリジン−2−イル}ピペラジン−1−カルボン酸メチル;
6−(3−フルオロフェニル)−N−({1−[(2−フルオロピリジン−4−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}メチル)ピリジン−3−カルボキサミド;
フマル酸N−((2’,3−ジメチル−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)メチル)−5−(ピラジン−2−イル)ピコリンアミド;または
その薬学的に許容される塩。
本明細書を解釈する目的で、以下の定義を提供し、適切である限り、単数表現で使用する用語はまた複数を含み、その逆もそうである。
(a)アルキル;
(b)ヒドロキシ(または保護ヒドロキシ);
(c)ハロ;
(d)オキソ、すなわち、=O;
(e)アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ;
(f)アルコキシ;
(g)シクロアルキル;
(h)カルボキシル;
(i)ヘテロシクロオキシ(ここで、ヘテロシクロオキシは酸素架橋を介して結合したヘテロ環式基を意味する);
(j)アルキル−O−C(O)−;
(k)メルカプト;
(l)ニトロ;
(m)シアノ;
(n)スルファモイルまたはスルホンアミド;
(o)アリール;
(p)アルキル−C(O)−O−;
(q)アリール−C(O)−O−;
(r)アリール−S−;
(s)アリールオキシ;
(t)アルキル−S−;
(u)ホルミル、すなわち、HC(O)−;
(v)カルバモイル;
(w)アリール−アルキル−;および
(x)アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−C(O)−NH−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンで置換されたアリール。
(a)アルキル;
(b)ヒドロキシ(または保護ヒドロキシ);
(c)ハロ;
(d)オキソ、すなわち、=O;
(e)アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ;
(f)アルコキシ;
(g)シクロアルキル;
(h)カルボキシル;
(i)ヘテロシクロオキシ(ここで、ヘテロシクロオキシは酸素架橋を介して結合したヘテロ環式基を意味する);
(j)アルキル−O−C(O)−;
(k)メルカプト;
(l)ニトロ;
(m)シアノ;
(n)スルファモイルまたはスルホンアミド;
(o)アリール;
(p)アルキル−C(O)−O−;
(q)アリール−C(O)−O−;
(r)アリール−S−;
(s)アリールオキシ;
(t)アルキル−S−;
(u)ホルミル、すなわち、HC(O)−;
(v)カルバモイル;
(w)アリール−アルキル−;および
(x)アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−C(O)−NH−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンで置換されたアリール。
(a)アルキル;
(b)ヒドロキシ(または保護ヒドロキシ);
(c)ハロ;
(d)オキソ、すなわち、=O;
(e)アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ;
(f)アルコキシ;
(g)シクロアルキル;
(h)カルボキシル;
(i)ヘテロシクロオキシ(ここで、ヘテロシクロオキシは酸素架橋を介して結合したヘテロ環式基を意味する);
(j)アルキル−O−C(O)−;
(k)メルカプト;
(l)ニトロ;
(m)シアノ;
(n)スルファモイルまたはスルホンアミド;
(o)アリール;
(p)アルキル−C(O)−O−;
(q)アリール−C(O)−O−;
(r)アリール−S−;
(s)アリールオキシ;
(t)アルキル−S−;
(u)ホルミル、すなわち、HC(O)−;
(v)カルバモイル;
(w)アリール−アルキル−;および
(x)アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−C(O)−NH−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンで置換されたアリール置換。
本発明は、Wntシグナル伝達経路を調節するための組成物および方法に関する。本発明の種々の態様をここに記載する。各態様において特定した性質を他の特定した性質と組み合わせて、別の態様とし得ることは当然である。
Aは
XはN、CHまたはCR6であり;
X1、X2、X3およびX4は独立してNまたはCR11であり;
X5、X6、X7およびX8は独立してNまたはCR12であり;
Zは場合により1〜2個のR7基で置換されていてよく、アリール、5〜6員ヘテロ環式環または5〜6員ヘテロアリールであり;ここで、該ヘテロ環式環およびヘテロアリールは、独立してN、OおよびSから選択される1〜2個のヘテロ原子を含み;
R1、R2、R3およびR4は水素またはC1−6アルキルであり;
R5およびR6は独立してハロ、シアノ、C1−6アルコキシ、S(O)2R10または場合によりハロで置換されていてよいC1−6アルキルであり;
R7は水素、ハロ、シアノ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニル(この各々は、場合によりハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてよい)、−L−W、NR8R9、−L−C(O)R10、−L−C(O)OR10、−L−C(O)NR8R9、OR9、−L−S(O)2R10または−L−S(O)2NR8R9であり;
R8およびR9は独立して水素または−L−Wであるか、または各々場合によりハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてよいC1−6アルキル、C2−6アルケニルもしくはC2−6アルキニルであるか;あるいは、R8およびR9は、それらは結合している原子と一体となって環を形成してよく;
R10はC1−6アルキルまたは−L−Wであり;
R11およびR12は独立して水素、ハロ、シアノ、C1−6アルコキシまたは場合によりハロで置換されていてよいC1−6アルキルであり;
Lは結合または(CR2)1−4であり、ここで、RはHまたはC1−6アルキルであり;
WはC3−7シクロアルキル、アリール、5〜6員ヘテロ環式環または5〜6員ヘテロアリールであり;ここで、該ヘテロ環式環およびヘテロアリールは独立してN、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み;
nおよびqは独立して0〜3である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
Zは場合により1〜2個のR7基で置換されていてよく、アリールまたは1〜2個の窒素ヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロアリールであり;
XはN、CHまたはCR6であり;
X1、X2、X3およびX4は独立してNまたはCR11であり;
X5、X6、X7およびX8は独立してNまたはCR12であり;
R1、R2およびR3は水素であり;
R5およびR6は独立してハロまたは場合によりハロで置換されていてよいC1−6アルキルであり;
R7はハロ、シアノ、C1−6アルキル、NR8R9、−L−C(O)R10、−L−C(O)OR10または−L−S(O)2R10であり、ここで、Lは結合であり;
R8およびR9は独立して水素またはC1−6アルキルであるか;あるいは、R8およびR9はNR8R9の窒素と一体となって5〜6員ヘテロシクリルを形成し;
R10はC1−6アルキルであり;
R11およびR12は独立して水素、ハロまたはC1−6アルキルであり;
nおよびqは0〜1である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
XはN、CHまたはCR6であり;
Zは場合により1〜2個のR7基で置換されていてよく、アリールまたは1〜2個の窒素ヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロアリールであり;
R1、R2およびR3は水素であり;
R5およびR6は独立してハロまたは場合によりハロで置換されていてよいC1−6アルキルであり;
qは0であり;
R7はハロ、シアノ、C1−6アルキル、NR8R9、−L−C(O)R10、−L−C(O)OR10または−L−S(O)2R10であり、ここで、Lは結合であり;
R8およびR9は独立して水素またはC1−6アルキルであるか;あるいは、R8およびR9はNR8R9の窒素と一体となって5〜6員ヘテロシクリルを形成し;
R10はC1−6アルキルであり;
R11は水素、ハロまたはメチルであり;
R12は水素またはメチルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
Aは
XはN、CHまたはCR6であり;
BおよびYは独立してフェニルまたは1〜2個の窒素ヘテロ原子を含む6員ヘテロアリール環、ここで、該フェニルは非置換であるかまたはR7aで置換されており、該6員ヘテロアリールは非置換であるかまたはR7bで置換されており;またはBおよびYの一方は非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されたピリジルであり、他方は
Zは場合により1〜2個のR7d基で置換されており、アリール、5〜6員ヘテロ環式環または5〜6員ヘテロアリールであり;ここで、該ヘテロ環式環およびヘテロアリールは独立してN、OおよびSから選択される1〜2個のヘテロ原子を含み;
R1、R2およびR3は水素であり;
R4は水素またはC1−6アルキルであり;
R5、R6およびR7cは独立してハロまたは場合によりハロで置換されていてよいC1−6アルキルであり;
R7aおよびR7bは独立してハロまたはC1−6アルキルであり;
R7dはハロ、シアノ、C1−6アルキル、NR8R9、−L−C(O)R10、−L−C(O)OR10または−L−S(O)2R10であり、ここで、Lは結合であり;
R8およびR9は独立して水素またはC1−6アルキルであるか;あるいは、R8およびR9はNR8R9の窒素と一体となって5〜6員ヘテロシクリルを形成し;
R10はC1−6アルキルであり;
nおよびqは0〜1である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
Aは
XはN、CHまたはCR6であり;
BおよびYは場合により1〜2個のR6基で置換されていてよく、独立して
Zは場合により1〜2個のR7基で置換されていてよく、アリール、5〜6員ヘテロ環式環または5〜6員ヘテロアリールであり;ここで、該ヘテロ環式環およびヘテロアリールは、独立してN、OおよびSから選択される1〜2個のヘテロ原子を含み;
R1、R2、R3およびR4は水素またはC1−6アルキルであり;
R5およびR6は独立してハロ、シアノ、C1−6アルコキシ、S(O)2R10または場合によりハロで置換されていてよいC1−6アルキル;
R7は水素、ハロ、シアノ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニル(この各々は、場合によりハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてよい)、−L−W、NR8R9、−L−C(O)R10、−L−C(O)OR10、−L−C(O)NR8R9、OR9、−L−S(O)2R10または−L−S(O)2NR8R9であり;
R8およびR9は独立して水素または−L−Wであるか、または各々場合によりハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシもしくはシアノで置換されていてよいC1−6アルキル、C2−6アルケニルもしくはC2−6アルキニルであるか;あるいは、R8およびR9は、それらは結合している原子と一体となって環を形成してよく;
R10はC1−6アルキルまたは−L−Wであり;
Lは結合または(CR2)1−4であり、ここで、RはHまたはC1−6アルキルであり;
WはC3−7シクロアルキル、アリール、5〜6員ヘテロ環式環または5〜6員ヘテロアリールであり;ここで、該ヘテロ環式環およびヘテロアリールは独立してN、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み;
nおよびqは独立して0〜3である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
AはN、OおよびSから選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ環式環であるか;または
XはN、CHまたはCR6であり;
B、YおよびZは場合により1〜3個のR7基で置換されていてよく、独立してアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは−NH−部分を含むならば、その窒素は場合により−L−C(O)R10または−L−C(O)OR10で置換されていてよく;
R1およびR4は独立して水素またはC1−6アルキルであり;
R2およびR3は独立して水素、C1−6アルキルまたはハロであり;
R5およびR6は独立してハロ、シアノ、C1−6アルコキシまたは場合によりハロで置換されていてよいC1−6アルキル、アルコキシまたはアミノであり;
R7は水素、ハロ、C1−6アルコキシ、シアノ、C1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニル(この各々は、場合によりハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてよい)、−L−W、NR8R9、−L−C(O)R10、−L−C(O)OR10、−L−C(O)NR8R9、OR9、−L−S(O)2R10または−L−S(O)2NR8R9であり;
R8およびR9は独立して水素または−L−Wであるか、または各々場合によりハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシもしくはシアノで置換されていてよいC1−6アルキル、C2−6アルケニルもしくはC2−6アルキニルであるか;あるいは、R8およびR9は、それらは結合している原子と一体となって環を形成してよく;
R10は−L−Wであるか、または各々場合によりハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてよいC1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニルであり;
Lは結合または(CR2)1−4であり、ここで、RはHまたはC1−6アルキルであり;
L1およびL2は独立して結合、C(O)、OまたはSであり;
WはC3−7シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;
nおよびqは独立して0〜3であり;
pは0〜2である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
から選択できる。
遊離形態または塩形態の式(1)、(2)、(2A)、(3)、(3’)および(4)の化合物は価値ある薬理学的特性、例えば、次章に提供するインビトロおよび/またはインビボ試験で示される、例えばWnt調節特性を示し、それ故、下記のようなWnt調節により処置し得る障害の処置における治療に適応される。
Wntシグナル伝達経路脱制御は、多様なWntシグナル伝達経路要素をコードする遺伝子の体細胞性変異により誘発され得る。例えば、異常Wntシグナル伝達活性は非小細胞肺癌(NSCLC)[You et al., Oncogene 2004; 23: 6170-6174]、慢性リンパ性白血病(CLL)[Lu et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2004; 101: 3118-3123]、胃癌[Kim et al., Exp. Oncol. 2003; 25: 211-215; Saitoh et al., Int. J. Mol. Med. 2002; 9: 515-519]、頭頚部扁平上皮細胞癌(HNSCC)[Rhee et al., Oncogene 2002; 21: 6598-6605]、結腸直腸癌[Holcombe et al., Pathol_Mol. Pathol. 2002; 55: 220-226]、卵巣癌[Ricken et al., Endocrinology 2002; 143: 2741-2749]、基底細胞癌(BCC)[Lo Muzio et al., Anticancer Res. 2002; 22: 565-576]および乳癌におけるWntリガンド過発現と関連している。さらに、種々のWntリガンド制御分子、例えばsFRPおよびWIF−1の減少が、乳癌[Klopocki et al., Int. J. Oncol. 2004; 25: 641-649; Ugolini et al., Oncogene 2001; 20: 5810-5817; Wissmann et al., J. Pathol 2003; 201: 204-212]、膀胱癌[Stoehr et al., Lab Invest. 2004; 84: 465-478; Wissmann et al., supra]、中皮腫[Lee et al., Oncogene 2004; 23: 6672-6676]、結腸直腸癌[Suzuki et al., Nature Genet. 2004; 36: 417-422; Kim et al., Mol. Cancer Ther. 2002; 1: 1355-1359; Caldwell et al., Cancer Res. 2004; 64: 883-888]、前立腺癌[Wissman et al., supra]、NSCLC[Mazieres et al., Cancer Res. 2004; 64: 4717-4720]および肺癌[Wissman et al., supra]と関連している。
β−カテニンの安定化を介する異常Wnt経路活性化は、多くの結腸直腸癌腫の腫瘍形成に中心的役割を有する。80%の結腸直腸癌腫(CRCs)で、不断のWntシグナル伝達を可能にする腫瘍リプレッサーAPCの不活性化変異が潜んでいると概算される。さらに、Wnt経路活性化が黒色腫、乳癌、肝臓、肺、胃癌および他の癌に関与し得ることを示唆する証拠が増え続けている。
β−カテニンを介するWntシグナル伝達の活性化は、神経前駆体のサイクリングおよび増殖を増加でき、かかるシグナル伝達の喪失は、前駆体の喪失をもたらし得ることも観察されている。Chenn et al., Science 297: 365-369 (2002); Zechner et al., Dev. Biol. 258: 406-418 (2003)。Wntシグナル伝達の正常活性化が神経細胞幹細胞の自己再生を促進し得るときにのみ、異常Wnt経路活性化は、神経系で腫瘍原性であり得る。この結論を支持する実験的証拠は、小児の小脳の脳腫瘍である髄芽腫が、β−カテニンおよびアキシンの両方に変異を有するとの発見により支持される−それにより髄芽腫が、制御されないWntシグナル伝達に応答して形質転換する原始的前駆細胞に起因することが示唆される。Zurawel et al., Cancer Res. 58: 896-899 (1998); Dahmen et al., Cancer Res. 61: 7039-7043 (2001); Baeza et al., Oncogene 22: 632-636 (2003)。それ故に、本発明のWntアンタゴニストによるWntシグナル伝達阻害が、脳腫瘍、例えば神経膠腫、星状細胞腫、髄膜腫、シュワン腫、下垂体腫瘍、原始神経外胚葉性腫瘍(PNET)、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、松果体部腫瘍および非癌性神経線維腫症を含む種々の神経細胞増殖性障害の処置における有効な治療剤であり得ることが強く示唆される。
造血幹細胞は、多分化能造血幹細胞(HSC)からの分化系列が関連付けられた前駆細胞の処理中、循環器の成人血液細胞に発生する。Wntシグナル伝達がHSCの自己再生および維持に関連することおよび機能障害性Wntシグナル伝達がHSCに起因する種々の障害、例えば白血病および種々の他の血液関連癌を担うことも明らかである。Reya et al., Nature 434: 843-850 (2005); Baba et al., Immunity 23: 599-609 (2005); Jamieson et al., N. Engl. J. Med. 351(7): 657-667 (2004)。Wntシグナル伝達は、通常、幹細胞が関係した骨髄前駆細胞に変化するに連れて減少する。Reya et al., Nature 423: 409-414 (2003)。
Wntシグナル伝達経路は加齢および加齢性障害にも役割を有し得る。Brack A S, et al., Science, 317(5839): 807-10 (2007)により報告されるとおり、高齢マウスからの筋肉幹細胞は、増殖を開始するに連れて、筋原性分化系列から線維形成性分化系列に変換することが観察された。この変換は、高齢筋原性前駆体における基準Wntシグナル伝達経路活性の増加と関連し、Wnt阻害剤により抑制できる。加えて、高齢マウスからの血清成分はFrizzledタンパク質と結合し、高齢細胞におけるWntシグナル伝達の上昇を説明する。Wnt3Aの、若い再生している筋肉への注射は増殖を減少させ、結合組織の沈着を増加させる。
他の局面において、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、特定の投与経路、例えば経口投与、非経腸投与および直腸投与などのために製剤できる。加えて、本発明の医薬組成物は、固体形態(カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤または坐薬を含むがこれらに限定されない)または液体形態(溶液、懸濁液またはエマルジョンを含むがこれらに限定されない)に製剤できる。
医薬組成物は慣用の製薬操作、例えば滅菌に付してよくおよび/または慣用の不活性希釈剤、平滑剤または緩衝剤、ならびにアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤などを含んでよい。
a)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび/またはグリシン;
b)滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および/またはポリエチレングリコール;錠剤についてはまた
c)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび/またはポリビニルピロリドン;所望により
d)崩壊剤、例えば、デンプン類、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩または起沸性混合物;および/または
e)吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤
と共に含む、錠剤またはゼラチンカプセルである。
典型的に、式(1)、(2)、(2A)、(3)、(3’)および(4)の化合物は、下記スキームI、IIおよびIIIのいずれかに従い製造できる。
マススペクトルを、エレクトロスプレーイオン化を使用してAgilent HPLC/MSDシステムで集めた。[M+H]+は、モノアイソトピック分子量を意味する。
移動相A:H2O+0.05%TFA
移動相B:アセトニトリル+0.035%TFA
N−(4−(ピリダジン−4−イル)ベンジル)ビフェニル−4−カルボキサミド(1)
5−(3−フルオロフェニル)−N−((6−(1,1−ジオキシド−チオモルホリノ)ピリジン−3−イル)メチル)ピコリンアミド(6)
5−(3−フルオロフェニル)−N−((6−(1,1−ジオキシド−チオモルホリノ)ピリジン−3−イル)メチル)ピコリンアミド(8)
N−(4−(ピリジン−3−イル)ベンジル)ビフェニル−4−カルボキサミド(10)
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−4−(ピリジン−2−イル)ベンズアミド(13)
N−(3−フルオロ−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−4−(ピリミジン−5−イル)ベンズアミド(15)
N−((2’−メチル−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)メチル)−4−(ピラジン−2−イル)ベンズアミド(18)
6−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−N−(3−フルオロ−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)ニコチンアミド(20)
N−(3−フルオロ−4−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ベンジル)−4−(ピラジン−2−イル)ベンズアミド(21)
N−((2’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)メチル)−4−(ピラジン−2−イル)ベンズアミド(24)
4−(ピラジン−2−イル)−N−(4−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)ベンジル)ベンズアミド(28)
N−((2’−フルオロ−3−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−5−(3−フルオロフェニル)ピコリンアミド(30)
5−(3−フルオロフェニル)−N−((2’−(トリフルオロメチル)−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)ピコリンアミド(33)
6’−(ジメチルアミノ)−N−((2’−フルオロ−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−3,3’−ビピリジン−6−カルボキサミド(38)
5−(ピラジン−2−イル)−N−((2’−(トリフルオロメチル)−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)ピコリンアミド(41)
6−(ピラジン−2−イル)−N−((2’−(トリフルオロメチル)−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)ニコチンアミド(42)
N−((2’−フルオロ−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−5−(3−(メチルスルホニル)フェニル)ピコリンアミド(43)
N−((2’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)メチル)−2−オキソ−2H−[1,3’−ビピリジン]−6’−カルボキサミド(44)
6−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−N−((3−フルオロ−2’−(トリフルオロメチル)−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)メチル)ニコチンアミド(46)
5−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−N−((3−メチル−2’−(トリフルオロメチル)−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)ピコリンアミド(48)
4−(6−((3−フルオロ−2’−(トリフルオロメチル)−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチルカルバモイル)ピリジン−3−イル)ピペラジン−1−カルボン酸メチル(49)
N−((3−メチル−2’−(トリフルオロメチル)−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−5−(ピラジン−2−イル)ピコリンアミド(55)
N−((2−オキソ−1−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)メチル)−5−(ピラジン−2−イル)ピコリンアミド(56)
N−((3−メチル−2’−(トリフルオロメチル)−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−4−(ピラジン−2−イル)ベンズアミド(58)
N−((2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−5−(ピラジン−2−イル)ピコリンアミド(63)
N−((5−メチル−6−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ピリジン−3−イル)メチル)−5−(ピラジン−2−イル)ピコリンアミド(66)
6’−(2−オキソピロリジン−1−イル)−N−((2’−(トリフルオロメチル)−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)メチル)−[3,3’−ビピリジン]−6−カルボキサミド(72)
N−((2’,5−ジメチル−3,4’−ビピリジン−6−イル)メチル)−5−(ピラジン−2−イル)ピコリンアミド(81)
5−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−N−((3−フルオロ−2’−(トリフルオロメチル)−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)ピコリンアミド(84)
1−(3−フルオロフェニル)−N−((2’−メチル−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)メチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−カルボキサミド(89)
N−(4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジル)ビフェニル−4−カルボキサミド(92)
N−((1−(2−フルオロイソニコチノイル)ピペリジン−4−イル)メチル)−6−(3−フルオロフェニル)ニコチンアミド(93)
N−((2’−メチル−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)メチル)−6−フェノキシニコチンアミド(94)
フマル酸N−((2’,3−ジメチル−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)メチル)−5−(ピラジン−2−イル)ピコリンアミド
2−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(34b)。
オーバーヘッドスターラー、サーモカップルおよびコンデンサーを備えた5L四ツ口フラスコに、4−ブロモ−2−メチルピリジン(34a、192.7g、1120mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロランe)(312.9g、1232mmol)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(4.57g、5.6mmol)、KOAc(219.7g、2240mmol)および酢酸イソ−プロピル(1920mL)を仕込んだ。混合物を75℃で18時間撹拌し、50℃に冷却し、セライトで濾過した。濾液をほぼ乾固するまで濃縮して、粗製の2−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(34b)を黒色油状物として得た。
オーバーヘッドスターラー、サーモカップルおよびコンデンサーを備えた5L四ツ口フラスコに、2−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(34b、1120mmol)、6−クロロ−5−メチルニコチンアルデヒド(34c、174.3g、1120mmol)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(4.57g、5.6mmol)、K2CO3(309.6g、2240mmol)および酢酸イソ−プロピル(1120mL)/水(1120mL)を仕込んだ。混合物を75℃で4時間撹拌し、30℃に冷却した。有機層を分離し、10%NaCl(1120g)で洗浄し、活性炭(50g)で50℃で2時間処理し、rtに冷却し、セライトで濾過した。濾液をほぼ乾固するまで濃縮して、粗製の2’,3−ジメチル−[2,4’−ビピリジン]−5−カルボアルデヒド(34d)を褐色油状物として得た。
オーバーヘッドスターラーおよびサーモカップルを備えた5L四ツ口フラスコに、2’,3−ジメチル−[2,4’−ビピリジン]−5−カルボアルデヒド(34d、1120mmol)、ヒドロクロロヒドロキシアミン(34e、140.1g、2016mmol)およびエタノール(1600mL)を仕込んだ。混合物を23℃で2時間撹拌し、NaOAc(183.8g、2240mmol、2当量)および酢酸イソ−プロピル(2L)/水(2L)を添加した。層を分離し、水層を酢酸イソ−プロピル(2L)で逆抽出した。合わせた有機層をほとんど乾固するまで濃縮して、粗製の2’,3−ジメチル−[2,4’−ビピリジン]−5−カルボアルデヒドオキシム(34f)を褐色油状物として得た。
2L Parr-Shakerリアクターに、2’,3−ジメチル−[2,4’−ビピリジン]−5−カルボアルデヒドオキシム(34f、560mmol)、Pd/C(23g、112mmol、50wt%wet)、濃HCl(94mL)およびエタノール(600mL)を仕込んだ。反応混合物をrtで40psi H2下、H2が消費されるまで撹拌した。セライトで濾過後、濾液を濃縮とエタノール再充填を2回繰り返すことにより、エタノールに溶媒交換した。生成物をエタノール/酢酸イソ−プロピル(800mL、v 1/1)中、rtで18時間撹拌した。固体を濾過により回収し、EtOH/酢酸イソ−プロピル(400mL、v 1/1)で洗浄した。湿ケーキを50℃で真空下に18時間乾燥させて、塩酸(2’,3−ジメチル−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)メタンアミン(34g)を明黄色粉末として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.44 (s, 3 H), 2.89 (s, 3 H), 4.15 (q, J = 5 Hz, 2 H), 8.05 (dd, J = 1.6, 6.0 Hz, 1 H), 8.10 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 8.76 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.85 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.88 (brd, 3 H)。
250mL フラスコに5−ブロモピコリン酸tert−ブチル34h−4(12.9g、50mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロランe)(13.9g、55mmol)、KOAc(9.8g、100mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(0.408g、0.5mmol)およびTHF(80mL)を仕込んだ。フラスコを窒素下に密閉し、混合物を80℃で24時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、セライトで濾過した。濾液を500mL 4ツ口丸底フラスコに入れ、K2CO3水溶液(100mlの水中13.8g)、2−クロロピラジン(6.8g、60mmol)およびPdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(0.204g、0.25mmol)を添加した。反応混合物を64℃で2時間、窒素下に撹拌し、室温に冷却し、セライトで濾過した。濾液をi−PrOAc(100mL)で希釈し、水層を分離した。有機層を水(2×100mL)で洗浄し、〜20mL容積まで濃縮し、ヘプタン(200mL)で希釈した。固体を濾過により回収し、ヘプタン(50mL)で洗浄し、40℃で乾燥させて、34h−1を薄黄色固体として得た。
オーバーヘッドスターラー、サーモカップルおよびコンデンサーを備えた100mL四ツ口フラスコに、5−(ピラジン−2−イル)−ピコリン酸tert−ブチル(34h−1)(2.57g、10.0mmol)、THF(30mL)および6N HCl(10mL、60mmol)を粗混んだ。混合物を65℃で4時間撹拌し、THFを真空下で濃縮し、水層を6N NaOHでpH〜4.0に中和した。固体を濾過により回収し、水(20mL)で洗浄した。湿ケーキを40℃で乾燥させて、34hを薄黄色固体として得た。
オーバーヘッドスターラーおよびサーモカップルを備えた100mL四ツ口フラスコに、酸34h(1.0g、4.0mmol)、DMF(10mL)およびN−メチルモルホリン(1.21g、12.0mmol)を窒素流下に仕込んだ。反応混合物を30分間、23℃で撹拌後、アミン34g(0.805g、4.0mmol)、BOPCl(1.12g、4.4mmol)を添加した。反応混合物を6時間、23℃で撹拌した。反応完了後、水(50mL、1:1)で23℃で希釈し、懸濁液を1時間、23℃で撹拌した。固体を濾過により回収し、水(20mL)で洗浄した。湿ケーキを40℃で12時間乾燥させて、34iを薄黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 2.36 (s, 3 H), 2.62 (s, 3 H), 4.75 (s, 2 H), 7.09 - 7.38 (m, 2 H), 7.67 (s, 1 H), 8.24 - 8.80 (m, 7 H), 9.02 - 9.31 (m, 2 H)。
N−[(2’,3−ジメチル−{2,4’−ビピリジン}−5−イル]−メチル)−5−(ピラジン−2−イル)−ピコリンアミド(34、14.67mg)を、10ml バイアル中、室温〜25℃で酢酸エチルに5mg/ml(3.0ml)で溶解した。撹拌しながら、5.2mgのフマル酸固体を溶液に添加した。スラリーは、フマル酸添加により透明にはり始めた。約10分後、フマル酸塩が析出し始めた。反応混合物を一夜撹拌して、反応を確実に完了させた。スラリーを0.2um PVDFフィルターで、吸引濾過系を使用して濾過し、回収した結晶をエチルエーテルで洗浄した。フマル酸塩結晶を一夜、40℃で30mmHg減圧下に乾燥させた。フマル酸塩の構造を示差走査熱量測定、X線粉末回折および元素分析で確認した。C23H20N6O・C4H4O4の理論値:C、63.31;H、4.69;N、16.40;O、15.61;C:N比、3.86。実測値:C、58.39;H、4.61;N、13.83;C:N比、4.22;化学量論、1.09。
Wntシグナル伝達経路阻害についてのWntLucレポーターアッセイ
本実施例は、Wntシグナル伝達阻害について化合物を評価するのに有用な方法を提供する。
Wntシグナル伝達経路阻害についてのWntLucレポーターアッセイ
本実施例は、Wntシグナル伝達阻害について化合物を評価するのに有用なもう一つの方法を提供する。
生物学的結果
上記実施例のアッセイ系で本発明の化合物は活性であり、0.01nM〜10μMの範囲のIC50の阻害を示す。特に活性な化合物は、0.01nM〜1μMの範囲、より具体的に0.01nM〜100nMの範囲のIC50値を示す表1に例示するものである;最も好ましいのは、0.01nM〜10nMの範囲のIC50値を示す化合物である。
安定性比較データ
例示した本発明の化合物の安定性を、N−(ヘテロ)アリール、2−(ヘテロ)アリール−置換アセトアミド類と比較した。試験化合物を特定媒体(例えば擬似胃液(SGF))に溶解または懸濁した。得られた溶液または懸濁液を試験温度(例えば50℃)に一定時間(例えば4時間)維持し、分解の程度をLCMSにより、254nmでの各UV吸収ピーク面積を使用して定量した。表3は、4時間、8時間および24時間に測定した分解パーセント(分解%)を示す。
Claims (19)
- 式(1):
Aは
XはN、CHまたはCR6であり;
X1、X2、X3およびX4は独立してNまたはCR11であり;
X5、X6、X7およびX8は独立してNまたはCR12であり;
Zは非置換であるかまたは1〜2個のR7基で置換されており、アリール、5〜6員ヘテロ環式環または5〜6員ヘテロアリールであり;ここで、該ヘテロ環式環およびヘテロアリールは、独立してN、OおよびSから選択される1〜2個のヘテロ原子を含み;
R1、R2、R3およびR4は水素またはC1−6アルキルであり;
R5およびR6は独立してハロ、シアノ、C1−6アルコキシ、S(O)2R10または非置換であるかもしくはハロで置換されているC1−6アルキルであり;
R7は水素、ハロ、シアノ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニル(この各々は非置換であるかまたはハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されている)、L−W、NR8R9、L−C(O)R10、L−C(O)OR10、L−C(O)NR8R9、OR9、L−S(O)2R10またはL−S(O)2NR8R9であり;
R8およびR9は独立して水素、L−WまたはC1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニル(この各々は非置換であるかまたはハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されている);あるいは、R8およびR9は、それらが結合している原子と一体となって環を形成してよく;
R10はC1−6アルキルまたはL−Wであり;
R11およびR12は独立して水素、ハロ、シアノ、C1−6アルコキシまたは非置換であるかもしくはハロで置換されているC1−6アルキルであり;
Lは結合または(CR2)1−4であり、ここで、RはHまたはC1−6アルキルであり;
WはC3−7シクロアルキル、アリール、5〜6員ヘテロ環式環または5〜6員ヘテロアリールであり;ここで、該ヘテロ環式環およびヘテロアリールは独立してN、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み;
nおよびqは独立して0〜3である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - Aが
XがN、CHまたはCR6であり;
X1、X2、X3およびX4が独立してNまたはCR11であり;
X5、X6、X7およびX8が独立してNまたはCR12であり;
Zが非置換であるかまたは1〜2個のR7基で置換されており、アリール、5〜6員ヘテロ環式環または5〜6員ヘテロアリールであり;ここで、該ヘテロ環式環およびヘテロアリールが、独立してN、OおよびSから選択される1〜2個のヘテロ原子を含み;
R1、R2およびR3が水素であり;
R4が水素またはC1−6アルキルであり;
R5およびR6が独立してハロであるかまたは非置換であるかもしくはハロで置換されているC1−6アルキルであり;
R7がハロ、シアノ、C1−6アルキル、NR8R9、L−C(O)R10、L−C(O)OR10またはL−S(O)2R10であり、ここで、Lが結合であり;
R8およびR9が独立して水素またはC1−6アルキルであるか;あるいは、R8およびR9がNR8R9の窒素と一体となって5〜6員ヘテロシクリルを形成し;
R10がC1−6アルキルであり;
R11およびR12が独立して水素、ハロまたはC1−6アルキルであり;
nおよびqが0〜1である、
請求項1に記載の化合物。 - 式(2):
Zは非置換であるかまたは1〜2個のR7基で置換されており、アリールまたは1〜2個の窒素ヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロアリールであり;
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X、R1、R2、R3、R5、R7およびqは請求項2に定義したとおりである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項1または2に記載の化合物。 - X1、X2、X3およびX4がCR11であり;X5、X6、X7およびX8がCR12であるか、またはX5、X6、X7およびX8の1個がNであり、残りがCR12であるか;または
X1、X2、X3およびX4の1個がNであり、残りがCR11であり;X5、X6、X7およびX8がCR12であるかまたはX5、X6、X7およびX8の1個がNであり、残りがCR12であり;
R11およびR12が請求項2に定義したとおりである、
請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。 - 式(2A):
XはN、CHまたはCR6であり;
Zは非置換であるかまたは1〜2個のR7基で置換されており、アリールまたは1〜2個の窒素ヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロアリールであり;
R1、R2およびR3は水素であり;
R5およびR6は独立してハロであるかまたは非置換であるかもしくはハロで置換されているC1−6アルキルであり;
qは0であり;
R7はハロ、シアノ、C1−6アルキル、NR8R9、L−C(O)R10、L−C(O)OR10またはL−S(O)2R10であり、ここで、Lは結合であり;
R8およびR9は独立して水素またはC1−6アルキルであるか;あるいは、R8およびR9はNR8R9の窒素と一体となって5〜6員ヘテロシクリルを形成し;
R10はC1−6アルキルであり;
R11は水素、ハロまたはメチルであり;
R12は水素またはメチルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。 - Zが非置換であるかまたは1〜2個のハロ、シアノ、C1−6アルキル、NR8R9、L−C(O)R10またはL−S(O)2R10で置換されたフェニル;非置換であるかまたはC1−6アルキルまたはNR8R9で置換されたピリジニル;非置換であるかまたはピペラジニル中の−NH基がL−C(O)R10またはL−C(O)OR10で置換されたピペラジニル;2−オキソ−ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニルであり;
R8およびR9が独立して水素またはC1−6アルキルであるか;あるいは、R8およびR9がNR8R9の窒素と一体となって2−オキソ−ピロリジニルを形成し;
R10がC1−6アルキルであり;
Lが結合である、
請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。 - Zがピリジニル、ピリダジニル、ピラジニルまたはピリミジニルである、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。
- XがCHまたはCR6であり;R6がハロ、メチルまたはトリフルオロメチルである、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物。
- 次のものから選択される、請求項1〜8のいずれかに記載の化合物:
- 式(3):
Aは
XはN、CHまたはCR6であり;
BおよびYは独立してフェニルまたは1〜2個の窒素ヘテロ原子を含む6員ヘテロアリール環であり、ここで、該フェニルは非置換であるかまたはR7aで置換されており、該6員ヘテロアリールは非置換であるかまたはR7bで置換されており;またはBおよびYの一方は非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されたピリジルであり、他方は
Zは非置換であるかまたは1〜2個のR7d基で置換されており、アリール、5〜6員ヘテロ環式環または5〜6員ヘテロアリールであり;ここで、該ヘテロ環式環およびヘテロアリールは独立してN、OおよびSから選択される1〜2個のヘテロ原子を含み;
R1、R2およびR3は水素であり;
R4は水素またはC1−6アルキルであり;
R5、R6およびR7cは独立してハロであるかまたは非置換であるかもしくはハロで置換されているC1−6アルキルであり;
R7aおよびR7bは独立してハロまたはC1−6アルキル;
R7dはハロ、シアノ、C1−6アルキル、NR8R9、L−C(O)R10、L−C(O)OR10またはL−S(O)2R10であり、ここで、Lは結合であり;
R8およびR9は独立して水素またはC1−6アルキルであるか;あるいは、R8およびR9はNR8R9の窒素と一体となって5〜6員ヘテロシクリルを形成し;
R10はC1−6アルキルであり;
nおよびqは0〜1である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - Aが
BおよびYがフェニルであるか;またはBおよびYの一方が非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されたピリジルであり、他方が
Zがハロで置換されたピラジニルまたはフェニルであり;
R5およびqが請求項10に定義したとおりである、
請求項10に記載の化合物。 - 次のものから選択される、請求項10または11に記載の化合物:
- 治療有効量の請求項1〜12のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- Wntシグナル伝達阻害のための、請求項1〜12のいずれかに記載の化合物またはその医薬組成物の使用。
- ヤマアラシ遺伝子阻害のための、請求項1〜12のいずれかに記載の化合物またはその医薬組成物の使用。
- Wnt媒介障害の処置用医薬の製造のための、場合により第二の治療剤と組み合わせてよい、請求項1〜12のいずれかに記載の化合物またはその医薬組成物の使用であって、該障害がケロイド、線維症、タンパク質尿、腎臓移植片拒絶、骨関節症、パーキンソン病、嚢胞様黄斑浮腫、網膜症、黄斑変性症または異常Wntシグナル伝達活性と関連する細胞増殖性障害である、使用。
- 細胞増殖性障害の処置用医薬の製造のための、場合により第二の治療剤と組み合わせてよい、請求項1〜12のいずれかに記載の化合物またはその医薬組成物の使用であって、該障害が結腸直腸癌、乳癌、頭頚部扁平上皮細胞癌腫、食道扁平上皮細胞癌腫、非小細胞肺癌、胃癌、膵癌、白血病、リンパ腫、神経芽腫、網膜芽細胞腫、肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫(chondosarcoma)、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、脳腫瘍、ウィルムス腫瘍、基底細胞癌腫、黒色腫、頭頚部癌、子宮頚部癌および前立腺癌から成る群から選択される細胞増殖性障害である、使用。
- 治療有効量の請求項1〜12のいずれかに記載の化合物および化学療法剤を含む、組合せ剤。
- 式(2A)
式(5)
〔上記式中、
XはN、CHまたはCR6であり;
Zは非置換であるかまたは1〜2個のR7基で置換されており、アリールまたは1〜2個の窒素ヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロアリールであり;
R1、R2およびR3は水素であり;
R5およびR6は独立してハロであるかまたは非置換であるかもしくはハロで置換されているC1−6アルキルであり;
qは0であり;
R7はハロ、シアノ、C1−6アルキル、NR8R9、L−C(O)R10、L−C(O)OR10またはL−S(O)2R10であり、ここで、Lは結合であり;
R8およびR9は独立して水素またはC1−6アルキルであるか;あるいは、R8およびR9はNR8R9の窒素と一体となって5〜6員ヘテロシクリルを形成し;
R10はC1−6アルキルであり;
R11は水素、ハロまたはメチルであり;
R12は水素またはメチルであり;
Qは有機酸または無機酸である。〕;そして
得られた式(2A)の化合物を遊離形態または塩として回収し、所望であれば、遊離形態で得られた式(2A)の化合物を所望の塩に変換しまたは得られた塩を遊離形態に変換することを含む、方法。
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