ES2536216T3 - Composiciones y métodos para modular la ruta de señalización de Wnt - Google Patents

Composiciones y métodos para modular la ruta de señalización de Wnt Download PDF

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ES2536216T3 ES11733945.7T ES11733945T ES2536216T3 ES 2536216 T3 ES2536216 T3 ES 2536216T3 ES 11733945 T ES11733945 T ES 11733945T ES 2536216 T3 ES2536216 T3 ES 2536216T3
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Abstract

Compuesto que tiene la fórmula (1):**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: A es**Fórmula** X es N, CH o CR6; X1, X2, X3 y X4 son independientemente N o CR11; X5, X6, X7 y X8 son independientemente N o CR12; Z no está sustituido o está sustituido con 1-2 grupos R7 y es arilo, anillo heterocíclico de 5-6 miembros o un heteroarilo de 5-6 miembros; en los que dichos anillo heterocíclico y heteroarilo contienen independientemente 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S; R1, R2, R3 y R4 son hidrógeno o alquilo C1-6; R5 y R6 son independientemente halógeno, ciano, alcoxilo C1-6, S(O)2R10 o un alquilo C1-6 no sustituido o sustituido con halógeno; R7 es hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxilo C1-6, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con halógeno, amino, hidroxilo, alcoxilo o ciano; -L-W, NR8R9, -L-C(O)R10, -LC( O)OR10, -L-C(O)NR8R9, OR9; -L-S(O)2R10 o -L-S(O)2NR8R9; R8 y R9 son independientemente hidrógeno, -L-W, o alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con halógeno, amino, hidroxilo, alcoxilo o ciano; alternativamente, R8 y R9 junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo; R10 es alquilo C1-6 o -L-W; R11 y R12 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxilo C1-6 o un alquilo C1-6 no sustituido o sustituido con halógeno; y L es un enlace o (CR2)1-4 en el que R es H o alquilo C1-6; W es cicloalquilo C3-7, arilo, anillo heterocíclico de 5-6 miembros o heteroarilo de 5-6 miembros; en los que dichos anillo heterocíclico y heteroarilo contienen independientemente 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; y n y q son independientemente 0-3.

Description

Composiciones y métodos para modular la ruta de señalización de Wnt
Campo técnico
La presente invención se refiere a composiciones y a su uso para modular la ruta de señalización de Wnt.
Antecedentes
La familia de genes Wnt codifica para una gran clase de proteínas secretadas relacionadas con el protooncogén Int1/Wnt1 y la mutación sin alas (wingless, “Wg”) de Drosophila, un homólogo de Wnt 1 de Drosophila. (Cadigan et al. (1997) Genes & Development 11:3286-3305). Los Wnt se expresan en una variedad de tejidos y órganos y desempeñan un papel importante en muchos procesos de desarrollo, incluyendo la segmentación en Drosophila; el desarrollo del endodermo en C. elegans; y el establecimiento de la polaridad de las extremidades, la diferenciación de la cresta neural, la morfogénesis renal, la determinación del sexo y el desarrollo cerebral en mamíferos. (Parr, et al. (1994) Curr. Opinion Genetics & Devel. 4:523-528). La ruta de Wnt es un regulador principal en el desarrollo de animales, tanto durante la embriogénesis como en el organismo maduro. (Eastman, et al. (1999) Curr Opin Cell Biol
11: 233-240; Peifer, et al. (2000) Science 287: 1606-1609).
Las señales de Wnt se transducen por la familia Frizzled (“Fz”) de siete receptores de dominio transmembrana. (Bhanot et al. (1996) Nature 382:225-230). Los ligandos de Wnt se unen a Fzd, y al hacerlo, activan la proteína citoplasmática Dishevelled (Dvl-1, 2 y 3 en seres humanos y ratones) (Boutros, et al. (1999) Mech Dev 83: 27-37) y fosforilan LRP5/6. Se genera de ese modo una señal que impide la fosforilación y degradación de armadillo/β(beta)catenina, lo que conduce a su vez a la estabilización de β-catenina (Perrimon (1994) Cell 76:781-784). Esta estabilización está ocasionada por la asociación de Dvl con axina (Zeng et al. (1997) Cell 90:181-192), una proteína de andamiaje que une entre sí diversas proteínas, incluyendo GSK3, APC, CK1 y β-catenina, para formar el complejo de destrucción de β-catenina.
La ruta del receptor de la proteína Frizzled de tipo sin alas (Wnt) implica importantes genes reguladores que portan polimorfismos asociados con carcinomas primarios. En el transcurso de la señalización posterior, se acumula βcatenina citosólica, se transloca al núcleo y entonces potencia la expresión génica complejándose con otros factores de transcripción. (Uthoff et al., Mol Carcinog, 31:56-62 (2001)). En ausencia de señales de Wnt, la β-catenina citosólica libre se incorpora a un complejo que consiste en axina, el producto del gen de poliposis adenomatosa del colon (APC) y glucógeno sintasa cinasa (GSK)-3β. La fosforilación de conjugación de axina, APC y β-catenina por GSK-3β designa la β-catenina para la ruta de la ubiquitina y la degradación por proteasomas. (Uthoff et al., Mol Carcinog, 31:56-62 (2001); Matsuzawa et al., Mol Cell, 7:915-926 (2001)).
La señalización de Wnt/β-catenina fomenta la supervivencia celular en diversos tipos de células. (Orford et al., J Cell Biol, 146:855-868 (1999); Cox et al., Genetics, 155:1725-1740 (2000); Reya et al., Immunity, 13:15-24 (2000); Satoh et al., Nat Genet, 24:245-250 (2000); Shin et al., Journal of Biological Chemistry, 274:2780-2785 (1999); Chen et al., J Cell Biol, 152:87-96 (2001); Ioannidis et al., Nat Immunol, 2:691-697 (2001)). También se piensa que la ruta de señalización de Wnt es está asociada con el desarrollo y/o la progresión de tumores. (Polakis et al., Genes Dev, 14:1837-1851 (2000); Cox et al., Genetics, 155:1725-1740 (2000); Bienz et al., Cell, 103:311-320 (2000); You et al., J Cell Biol, 157:429-440 (2002)). La activación aberrante de la ruta de señalización de Wnt está asociada con una variedad de cánceres humanos, que se correlacionan con la sobreexpresión o amplificación de c-Myc. (Polakis et al., Genes Dev, 14:1837-1851 (2000); Bienz et al., Cell, 103:311-320 (2000); Brown et al., Breast Cancer Res, 3:351-355 (2001); He et al., Science, 281:1509-1512 (1998); Miller et al., Oncogene, 18:7860-7872 (1999)). Además, se identificó c-Myc como una de las dianas transcripcionales de β-catenina/Tcf en células de cáncer colorrectal. (He et al., Science, 281:1509-1512 (1998); de La Coste et al., Proc Natl Acad Sci USA, 95:8847-8851 (1998); Miller et al., Oncogene, 18:7860-7872 (1999); You et al., J Cell Biol, 157:429-440 (2002)).
La solicitud internacional número PCT/US2010/025813 describe acetamidas N-(hetero)aril,2-(hetero)aril-sustituidas para su uso como moduladores de la señalización de Wnt.
Existe la necesidad de agentes y métodos que modulen la ruta de señalización de Wnt, por ejemplo, agentes que tengan actividad funcional como inhibidores de Wnt, tratando, diagnosticando, previniendo y/o mejorando de ese modo trastornos relacionados con la señalización de Wnt. Además, el candidato a fármaco ideal debe existir en una forma física que sea estable, no higroscópica y se formule fácilmente.
El documento WO 2004/046117 A1 describe diversos inhibidores de GSK-3β que son derivados de acetamida.
Kypta R., Informa Healthcare, volumen 15, n.º 10, páginas 1315 a 1331 (1 de octubre de 2005) describe el papel de GSK-3 en la enfermedad de Alzheimer y los enfoques que se han usado para inhibir la actividad de GSK-3 y revisa el uso de inhibidores de GSK-3 en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
Divulgación de la invención
La presente invención se refiere a composiciones y a su uso para modular la ruta de señalización de Wnt. En una realización, la presente invención proporciona compuestos para inhibir la ruta de señalización de Wnt, y que presentan una estabilidad y solubilidad deseables.
En una primera realización, la presente invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula (1):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: A es
X es N, CH o CR6; X1, X2, X3 y X4 son independientemente N o CR11; X5, X6, X7 y X8 son independientemente N o CR12; Z no está sustituido o está sustituido con 1-2 grupos R7 y es arilo, anillo heterocíclico de 5-6 miembros o un
heteroarilo de 5-6 miembros; en los que dichos anillo heterocíclico y heteroarilo contienen independientemente 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
R1, R2, R3 y R4 son hidrógeno o alquilo C1-6; R5 y R6 son independientemente halógeno, ciano, alcoxilo C1-6, S(O)2R10 o un alquilo C1-6 no sustituido o sustituido con halógeno;
R7 es hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxilo C1-6, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con halógeno, amino, hidroxilo, alcoxilo o ciano; -L-W, NR8R9, -L-C(O)R10 , -LC(O)OR10, -L-C(O)NR8R9, OR9; -L-S(O)2R10 o -L-S(O)2NR8R9;
R8 y R9 son independientemente hidrógeno, -L-W, o alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con halógeno, amino, hidroxilo, alcoxilo o ciano; alternativamente, R8 y R9 junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo;
R10 es alquilo C1-6 o -L-W; R11
y R12 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxilo C1-6 o un alquilo C1-6 no sustituido o sustituido con halógeno; y
L es un enlace o (CR2)1-4 en el que R es H o alquilo C1-6; W es cicloalquilo C3-7, arilo, anillo heterocíclico de 5-6 miembros o heteroarilo de 5-6 miembros; en los que dichos anillo heterocíclico y heteroarilo contienen independientemente 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; y
n y q son independientemente 0-3. En una segunda realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (1), en la que:
A es
X es N, CH o CR6; X1, X2, X3 y X4 son independientemente N o CR11; 5 X5, X6, X7 y X8 son independientemente N o CR12; Z no está sustituido o está sustituido con 1-2 grupos R7 y es arilo, anillo heterocíclico de 5-6 miembros o un
heteroarilo de 5-6 miembros; en los que dichos anillo heterocíclico y heteroarilo contienen independientemente 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S; R1, R2 y R3 son hidrógeno;
10 R4 es hidrógeno o alquilo C1-6;
R5 y R6 son independientemente halógeno o un alquilo C1-6 no sustituido o sustituido con halógeno;
R7 es halógeno, ciano, alquilo C1-6, NR8R9, -L-C(O)R10, -L-C(O)OR10 o -L-S(O)2R10, en los que L es un enlace;
R8 y R9 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; alternativamente, R8 y R9 junto con el nitrógeno en NR8R9
forman un heterociclilo de 5-6 miembros; 15 R10 es alquilo C1-6;
R11 y R12 son independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6; y
n y q son 0-1.
En una tercera realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (2):
20 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
Z no está sustituido o está sustituido con 1-2 grupos R7 y es arilo o un heteroarilo de 5-6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos de nitrógeno; X es N, CH o CR6; X1, X2, X3 y X4 son independientemente N o CR11;
25 X5, X6, X7 y X8 son independientemente N o CR12; R1, R2 y R3 son hidrógeno; R5 y R6 son independientemente halógeno o un alquilo C1-6 no sustituido o sustituido con halógeno;
R7 es halógeno, ciano, alquilo C1-6, NR8R9, -L-C(O)R10, -L-C(O)OR10 o -L-S(O)2R10, en los que L es un enlace;
R8 y R9 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; alternativamente, R8 y R9 junto con el nitrógeno en NR8R9 forman un heterociclilo de 5-6 miembros;
R10 es alquilo C1-6;
5 R11 y R12 son independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6; y
n y q son 0-1.
En cualquiera de las realizaciones primera, segunda o tercera anteriores, X1, X2, X3 y X4 pueden ser CR11; y X5, X6, X7 y X8 son CR12. Alternativamente, uno de X1, X2, X3 y X4 es N y los demás son CR11; y X5, X6, X7 y X8 son CR12 . También se describen en el presente documento compuestos en los que X1, X2, X3 y X4 son CR11; uno de X5, X6, X7
10 y X8 es N y los demás son CR12. También se describen en el presente documento compuestos en los que uno de X1, X2, X3 y X4 es N y los demás son CR11; uno de X5, X6, X7 y X8 es N y los demás son CR12 . En realizaciones particulares, uno de X1, X2, X3 y X4 es N y los demás son CR11; uno de X5, X6, X7 y X8 es N y los demás son CH. En cada realización, R11 y R12 son tal como se definen en la fórmula (1) o (2).
En una cuarta realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (2A):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: X es N, CH o CR6; Z no está sustituido o está sustituido con 1-2 grupos R7 y es arilo o un heteroarilo de 5-6 miembros que contiene 1-2
heteroátomos de nitrógeno; 20 R1, R2 y R3 son hidrógeno;
R5 y R6 son independientemente halógeno o un alquilo C1-6 no sustituido o sustituido con halógeno;
q es 0;
R7 es halógeno, ciano, alquilo C1-6, NR8R9, -L-C(O)R10, -L-C(O)OR10 o -L-S(O)2R10, en los que L es un enlace;
R8 y R9 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; alternativamente, R8 y R9 junto con el nitrógeno en NR8R9
25 forman un heterociclilo de 5-6 miembros; R10 es alquilo C1-6; R11 es hidrógeno, halógeno o metilo; y R12 es hidrógeno o metilo. En una quinta realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (3):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: en laqueA es
X es N, CH o CR6;
B e Y son independientemente fenilo o un anillo de heteroarilo de 6 miembros que comprende 1-2 heteroátomos de nitrógeno, en los que dicho fenilo no está sustituido o está sustituido con R7a y dicho heteroarilo de 6 miembros no está sustituido o está sustituido con R7b; o uno de B e Y es piridilo no sustituido o sustituido con alquilo C1-6, y el otro es
10 Z está opcionalmente sustituido con 1-2 grupos R7d y es arilo, un anillo heterocíclico de 5-6 miembros o un
heteroarilo de 5-6 miembros; en los que dichos anillo heterocíclico y heteroarilo comprenden independientemente 1
2 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
R1, R2 y R3 son hidrógeno;
R4 es hidrógeno o alquilo C1-6; 15 R5, R6 y R7c son independientemente halógeno o un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con halógeno;
R7a y R7b son independientemente halógeno o alquilo C1-6;
R7d es halógeno, ciano, alquilo C1-6, NR8R9, -L-C(O)R10, -L-C(O)OR10 o -L-S(O)2R10, en los que L es un enlace;
R8 y R9 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; alternativamente, R8 y R9 junto con el nitrógeno en NR8R9
forman un heterociclilo de 5-6 miembros; 20 R10 es alquilo C1-6; y
n y q son 0-1.
En una sexta realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula (3) tal como se definió anteriormente,
con la condición de que A es
25 cuando B e Y son independientemente fenilo o un anillo de heteroarilo de 6 miembros que comprende 1-2 heteroátomos de nitrógeno.
En cualquiera de las realizaciones primera a sexta anteriores, la presente invención proporciona un compuesto de fórmulas (1), (2), (2A) y (3), en las que Z es fenilo, piridonilo, piperazinilo, piperidinilo, piridinilo, piridazina, pirazina, pirimidina, pirazol, morfolinilo o 1,2,3,6-tetrahidropiridina, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con
1-2 grupos R7 o R7c; y en los que el resto -NH en dichos piperazinilo y piperidinilo está opcionalmente sustituido con -L-C(O)R10 o -L-C(O)OR10; y R7 y R10 son tal como se definen en la fórmula (1). En realizaciones particulares, Z es fenilo no sustituido o sustituido con 1-2 halógenos, ciano, alquilo C1-6, NR8R9, -L-C(O)R10 o -L-S(O)2R10; piridinilo no sustituido o sustituido con alquilo C1-6 o NR8R9; piperazinilo no sustituido o en el que el resto -NH en dicho 5 piperazinilo está sustituido con -L-C(O)R10 o -LC(O)OR10; 2-oxo-piridilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo; R8 y R9 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; alternativamente, R8 y R9 junto con el nitrógeno en NR8R9 forman 2-oxo-pirrolidinilo; R10 es alquilo C1-6; y L es un enlace. En realizaciones preferidas, Z es piridinilo, piridazina, pirazina
o pirimidina.
En una séptima realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula (3), en la que un sustituyente se 10 define independientemente, de manera colectiva, o en cualquier combinación o subcombinación, tal como sigue:
a) A es
b) B e Y son fenilo; alternativamente, uno de B e Y es piridilo no sustituido o sustituido con alquilo C1-6, y el otro es
15 c) Z es pirazinilo o fenilo sustituido con halógeno; y
d) n es 0.
En cualquiera de las realizaciones primera a séptima anteriores, la presente invención proporciona un compuesto de fórmulas (1), (2), (2A) y (3), en las que X es CH o CR6, y R6 es halógeno, metilo, difluorometilo o trifluorometilo; y más particularmente, en las que R6 es halógeno, metilo o trifluorometilo.
20 En una octava realización, la presente invención también proporciona un procedimiento para la producción de un compuesto de fórmula (2A),
que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (5)
25 con un compuesto de fórmula (6)
en las que Xes N, CH oCR6;
Z no está sustituido o está sustituido con 1-2 grupos R7 y es arilo o un heteroarilo de 5-6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos de nitrógeno;
5 R1, R2 y R3 son hidrógeno;
R5 y R6 son independientemente halógeno o un alquilo C1-6 no sustituido o sustituido con halógeno;
q es 0;
R7 es halógeno, ciano, alquilo C1-6, NR8R9, -L-C(O)R10, -L-C(O)OR10 o -L-S(O)2R10, en los que L es un enlace;
R8 y R9 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; alternativamente, R8 y R9 junto con el nitrógeno en NR8R9 10 forman un heterociclilo de 5-6 miembros;
R10 es alquilo C1-6;
R11 es hidrógeno, halógeno o metilo; y
R12 es hidrógeno o metilo;
Q es un ácido orgánico o ácido inorgánico; y
15 recuperar el compuesto de fórmula (2A) resultante en forma libre o como sal, y cuando se desee, convertir el compuesto de fórmula (2A) obtenido en forma libre en la sal deseada, o una sal obtenida en forma libre. El procedimiento para la producción de un compuesto de fórmula (2A) puede llevarse a cabo con cualquier ácido
orgánico o ácido inorgánico adecuado conocido por los expertos en la técnica, y más particularmente, con ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido acético o ácido succínico.
20 Los compuestos de fórmulas (1), (2), (2A) y (3) específicos incluyen los seleccionados del grupo que consiste en: 4-fenil-N-{[4-(piridazin-4-il)fenil]metil}benzamida; 4-(3-fluorofenil)-N-{[4-(piridazin-4-il)fenil]metil}benzamida; N-((6-(1,1-dioxidotiomorfolino)piridin-3-il)metil)-3’-fluoro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida; N-((6-(1,1-dioxidotiomorfolino)piridin-3-il)metil)-6-(3-fluorofenil)nicotinamida;
25 N-((6-(1,1-dioxidotiomorfolino)piridin-3-il)metil)-[2,3’-bipiridin]-5-carboxamida; N-((6-(1,1-dioxidotiomorfolino)piridin-3-il)metil)-5-(3-fluorofenil)picolinamida; 4-(4-(((6-(1,1-dioxidotiomorfolino)piridin-3-il)metil)carbamoil)fenil)piperazin-1-carboxilato de metilo; 3’-fluoro-N-((6-(1-oxidotiomorfolino)piridin-3-il)metil)-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida; N-{[4-(2-metilpiridin-4-il)fenil]metil}-4-fenilbenzamida;
30 4-fenil-N-{[4-(piridin-3-il)fenil]metil}benzamida;
N-{[4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]metil}-4-fenilbenzamida; 4-(3-fluorofenil)-N-{[4-(2-metilpiridin-4-il)fenil]metil}benzamida; N-{[4-(2-metilpiridin-4-il)fenil]metil}-4-(piridin-2-il)benzamida; N-{[4-(2-metilpiridin-4-il)fenil]metil}-5-fenilpiridin-2-carboxamida; N-{[3-fluoro-4-(2-metilpiridin-4-il)fenil]metil}-4-(pirimidin-5-il)benzamida; N-{[4-(2-metilpiridin-4-il)fenil]metil}-4-(pirimidin-5-il)benzamida; N-{[4-(2-metilpiridin-4-il)fenil]metil}-4-(pirazin-2-il)benzamida; N-{[6-(2-metilpiridin-4-il)piridin-3-il]metil}-4-(pirazin-2-il)benzamida; N-{[4-(2-metilpiridin-4-il)fenil]metil}-6-(piridazin-4-il)piridin-3-carboxamida; 6-(4-acetilpiperazin-1-il)-N-{[3-fluoro-4-(2-metilpiridin-4-il)fenil]metil}piridin-3-carboxamida; N-{[3-fluoro-4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil]metil}-4-(pirazin-2-il)benzamida; 5-(4-acetilpiperazin-1-il)-N-{[3-fluoro-4-(2-metilpiridin-4-il)fenil]metil}piridin-2-carboxamida; 4-(3-fluorofenil)-N-{[6-(2-metilpiridin-4-il)piridin-3-il]metil}benzamida; N-{[6-(2-fluoropiridin-4-il)piridin-3-il]metil}-4-(pirazin-2-il)benzamida; 6-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]-N-{[6-(2-fluoropiridin-4-il)piridin-3-il]metil}piridin-3-carboxamida; 5-(3-fluorofenil)-N-{[6-(2-metilpiridin-4-il)piridin-3-il]metil}piridin-2-carboxamida; 6-(3-fluorofenil)-N-{[6-(2-metilpiridin-4-il)piridin-3-il]metil}piridin-3-carboxamida; 4-(pirazin-2-il)-N-({4-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]fenil}metil)benzamida; 5-[3-(dimetilamino)fenil]-N-{[6-(2-metilpiridin-4-il)piridin-3-il]metil}piridin-2-carboxamida; 5-(3-fluorofenil)-N-{[6-(2-fluoropiridin-4-il)-5-metilpiridin-3-il]metil}piridin-2-carboxamida; 5-(3-acetilfenil)-N-{[6-(2-metilpiridin-4-il)piridin-3-il]metil}piridin-2-carboxamida; 4-(pirazin-2-il)-N-({6-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]piridin-3-il}metil)benzamida; 5-(3-fluorofenil)-N-({6-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]piridin-3-il}metil)piridin-2-carboxamida; 5-(3-cianofenil)-N-{[6-(2-metilpiridin-4-il)piridin-3-il]metil}piridin-2-carboxamida; 5-(4-fluorofenil)-N-{[6-(2-metilpiridin-4-il)piridin-3-il]metil}piridin-2-carboxamida; 5-(3-fluorofenil)-N-{[5-metil-6-(2-metilpiridin-4-il)piridin-3-il]metil}piridin-2-carboxamida; N-{[6-(2-fluoropiridin-4-il)piridin-3-il]metil}-5-(piridazin-4-il)piridin-2-carboxamida; 5-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]-N-{[6-(2-fluoropiridin-4-il)piridin-3-il]metil}piridin-2-carboxamida; N-{[6-(2-fluoropiridin-4-il)-5-metilpiridin-3-il]metil}-5-(pirazin-2-il)piridin-2-carboxamida; N-{[6-(2-fluoropiridin-4-il)-5-metilpiridin-3-il]metil}-6-(pirazin-2-il)piridin-3-carboxamida; 5-(pirazin-2-il)-N-({6-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]piridin-3-il}metil)piridin-2-carboxamida;
6-(pirazin-2-il)-N-({6-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]piridin-3-il}metil)piridin-3-carboxamida; N-{[6-(2-fluoropiridin-4-il)piridin-3-il]metil}-5-(3-metanosulfonilfenil)piridin-2-carboxamida; N-{[6-(2-fluoropiridin-4-il)piridin-3-il]metil}-5-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-il)piridin-2-carboxamida; 4-(2-metilfenil)-N-{[6-(2-metilpiridin-4-il)piridin-3-il]metil}benzamida; 6-(3-fluorofenil)-N-({1-[(2-fluoropiridin-4-il)carbonil]piperidin-4-il}metil)piridin-3-carboxamida; 6-(3-fluorofenil)-N-({5-metil-6-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]piridin-3-il}metil)piridin-3-carboxamida; 5-(4-acetilpiperazin-1-il)-N-({5-metil-6-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]piridin-3-il}metil)piridin-2-carboxamida; 3-metil-N-{[6-(2-metilpiridin-4-il)piridin-3-il]metil}-4-fenilbenzamida; 5-(3-fluorofenil)-N-{[5-(2-metilpiridin-4-il)piridin-2-il]metil}piridin-2-carboxamida; N-{[6-(2-fluoropiridin-4-il)-5-metilpiridin-3-il]metil}-6-(piridazin-3-il)piridin-3-carboxamida; N-({5-metil-6-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]piridin-3-il}metil)-6-(piridazin-3-il)piridin-3-carboxamida; N-({5-metil-6-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]piridin-3-il}metil)-6-(pirazin-2-il)piridin-3-carboxamida; N-({5-metil-6-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]piridin-3-il}metil)-5-(pirazin-2-il)piridin-2-carboxamida; N-{[6-(2-metilpiridin-4-il)piridin-3-il]metil}-6-fenoxipiridin-3-carboxamida; 5-(3-fluorofenil)-N-({5-metil-6-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]piridin-3-il}metil)piridin-2-carboxamida; N-({5-metil-6-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]piridin-3-il}metil)-4-(pirazin-2-il)benzamida; N-{[5-fluoro-6-(2-metilpiridin-4-il)piridin-3-il]metil}-5-(3-fluorofenil)piridin-2-carboxamida; N-{[5-fluoro-6-(2-metilpiridin-4-il)piridin-3-il]metil}-5-(pirazin-2-il)piridin-2-carboxamida; N-{[5-fluoro-6-(2-metilpiridin-4-il)piridin-3-il]metil}-6-(pirazin-2-il)piridin-3-carboxamida; 5-(4-acetilpiperazin-1-il)-N-{[5-fluoro-6-(2-metilpiridin-4-il)piridin-3-il]metil}piridin-2-carboxamida; N-{[5-metil-6-(2-metilpiridin-4-il)piridin-3-il]metil}-5-(pirazin-2-il)piridin-2-carboxamida; 5-(3-fluoro-2-metilfenil)-N-({6-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]piridin-3-il}metil)piridin-2-carboxamida; 5-(5-fluoro-2-metilfenil)-N-({6-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]piridin-3-il}metil)piridin-2-carboxamida; N-{[5-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)piridin-3-il]metil}-5-(pirazin-2-il)piridin-2-carboxamida; 5-(2-metilpiridin-3-il)-N-({6-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]piridin-3-il}metil)piridin-2-carboxamida; N-((6-(1,1-dioxidotiomorfolino)piridin-3-il)metil)-5-(pirazin-2-il)picolinamida; N-((6-(1,1-dioxidotiomorfolino)piridin-3-il)metil)-6-(pirazin-2-il)nicotinamida; 3-metil-N-({5-metil-6-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]piridin-3-il}metil)-4-(3-metilpiridin-2-il)benzamida; N-{[5-fluoro-6-(piridazin-4-il)piridin-3-il]metil}-5-(pirazin-2-il)piridin-2-carboxamida; 5-[6-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-3-il]-N-({6-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]piridin-3-il}metil)piridin-2-carboxamida; 5-(3-metilpiridin-2-il)-N-({6-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]piridin-3-il}metil)piridin-2-carboxamida;
N-({5-metil-6-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]piridin-3-il}metil)-5-(3-metilpiridin-2-il)piridin-2-carboxamida; N-{[5-fluoro-6-(2-metilpiridin-4-il)piridin-3-il]metil}-5-(3-metilpiridin-2-il)piridin-2-carboxamida; 5-(5-fluoro-2-metilfenil)-N-{[5-fluoro-6-(2-metilpiridin-4-il)piridin-3-il]metil}piridin-2-carboxamida; 5-(5-fluoro-2-metilfenil)-N-({5-metil-6-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]piridin-3-il}metil)piridin-2-carboxamida;
5 3-metil-N-({5-metil-6-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]piridin-3-il}metil)-4-(pirazin-2-il)benzamida; 4-metil-N-({5-metil-6-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]piridin-3-il}metil)-5-(pirazin-2-il)piridin-2-carboxamida; 5-(5-fluoro-2-metilfenil)-N-{[5-metil-6-(2-metilpiridin-4-il)piridin-3-il]metil}piridin-2-carboxamida; N-{[3-metil-5-(2-metilpiridin-4-il)piridin-2-il]metil}-5-(pirazin-2-il)piridin-2-carboxamida; 5-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-N-({5-metil-6-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]piridin-3-il}metil)piridin-2-carboxamida;
10 5-(3-fluorofenil)-4-metil-N-({5-metil-6-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]piridin-3-il}metil)piridin-2-carboxamida; 5-(4-acetilpiperazin-1-il)-N-({5-fluoro-6-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]piridin-3-il}metil)piridin-2-carboxamida; N-({5-fluoro-6-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]piridin-3-il}metil)-5-(pirazin-2-il)piridin-2-carboxamida; N-{[4-metil-5-(2-metilpiridin-4-il)piridin-2-il]metil}-5-(pirazin-2-il)piridin-2-carboxamida; 3-metil-5-(pirazin-2-il)-N-({6-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]piridin-3-il}metil)piridin-2-carboxamida;
15 1-(3-fluorofenil)-N-{[5-metil-6-(2-metilpiridin-4-il)piridin-3-il]metil}-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-carboxamida; 1-(3-fluorofenil)-N-{[6-(2-metilpiridin-4-il)piridin-3-il]metil}-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-carboxamida; 1-(3-fluorofenil)-N-({5-metil-6-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]piridin-3-il}metil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-carboxamida; 5-(3-fluorofenil)-N-{[1-(2-metilpiridin-4-il)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}piridin-2-carboxamida; N-({2-oxo-1-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]-1,2-dihidropiridin-4-il}metil)-5-(pirazin-2-il)piridin-2-carboxamida;
20 4-{6-[({5-fluoro-6-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]piridin-3-il}metil)carbamoil]piridin-3-il}piperazin-1-carboxilato de metilo; 6-(4-acetilpiperazin-1-il)-N-({5-fluoro-6-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]piridin-3-il}metil)piridin-3-carboxamida; 4-{5-[({5-fluoro-6-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]piridin-3-il}metil)carbamoil]piridin-2-il}piperazin-1-carboxilato de metilo; 6-(3-fluorofenil)-N-({1-[(2-fluoropiridin-4-il)carbonil]azetidin-3-il}metil)piridin-3-carboxamida; fumarato de N-((2’,3-dimetil-[2,4’-bipiridin]-5-il)metil)-5-(pirazin-2-il)picolinamida; o
25 una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una realización, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado de:
(continuación)
(continuación)
una sal farmacéutica aceptable de los mismos. En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado de:
(continuación)
(continuación)
una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En aún otra realización, la invención proporciona un compuesto seleccionado de:
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En aún otra realización, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado de:
(continuación)
una sal farmacéutica aceptable de los mismos.
En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto que tiene las fórmulas (1), (2), (2A) y (3), y un portador farmacéuticamente aceptable.
También se describen en el presente documento métodos para inhibir la señalización de Wnt en una célula, que comprenden poner en contacto la célula con una cantidad eficaz de un compuesto que tiene las fórmulas (1), (2), (2A) y (3) o una composición farmacéutica del mismo.
También se describen en el presente documento métodos para inhibir un gen Porcupine en una célula, que comprende poner en contacto la célula con una cantidad eficaz de un compuesto que tiene las fórmulas (1), (2), (2A) y (3) o una composición farmacéutica del mismo.
También se describen en el presente documento métodos para tratar, mejorar o prevenir un trastorno mediado por Wnt en un sujeto que lo padece, que comprenden administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene las fórmulas (1), (2), (2A) y (3) o una composición farmacéutica del mismo, y opcionalmente en combinación con un segundo agente terapéutico. También se describe en el presente documento el uso de un compuesto que tiene las fórmulas (1), (2), (2A) y (3), y opcionalmente en combinación con un segundo agente terapéutico, en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno mediado por Wnt.
Los compuestos de la invención pueden administrarse, por ejemplo, a un sujeto que padece un trastorno mediado por Wnt seleccionado de queloides, fibrosis tales como fibrosis cutánea, fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis intersticial renal y fibrosis hepática; proteinuria, rechazo de injerto renal, osteoartritis, enfermedad de Parkinson, edema macular cistoideo (EMC) tal como EMC asociado con uveítis; retinopatía tal como retinopatía diabética o retinopatía del prematuro; degeneración macular y un trastorno de proliferación celular asociado con actividad de señalización aberrante de Wnt.
En ejemplos particulares, los compuestos de la invención pueden usarse solos o en combinación con un agente quimioterápico para tratar un trastorno de proliferación celular, incluyendo, pero sin limitarse a, cáncer colorrectal, cáncer de mama, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, carcinoma de células escamosas de esófago, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer gástrico, cáncer de páncreas, leucemia, linfoma, neuroblastoma, retinoblastoma, sarcoma, osteosarcoma, condosarcoma, sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma, tumor cerebral, tumor de Wilm, carcinoma de células basales, melanoma, cáncer de cabeza y cuello, cáncer cervicouterino y cáncer de próstata.
Definiciones
Con fines de interpretar esta memoria descriptiva, se aplicarán las siguientes definiciones y siempre que sea apropiado los términos usados en singular también incluirán el plural y viceversa.
Tal como se usa en el presente documento, el término “alquilo” se refiere a un resto hidrocarbonado totalmente saturado, ramificado o no ramificado que tiene hasta 20 átomos de carbono. A menos que se prevea de otro modo, alquilo se refiere a restos hidrocarbonados que tienen de 1 a 16 átomos de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono, de 1 a 7 átomos de carbono o de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo y
similares.
Tal como se usa en el presente documento, el término “alquileno” se refiere a grupo alquilo divalente tal como se definió anteriormente en el presente documento que tiene de 1 a 20 átomos de carbono. Comprende de 1 a 20 átomos de carbono. A menos que se prevea de otro modo, alquileno se refiere a restos que tienen de 1 a 16 átomos de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono, de 1 a 7 átomos de carbono o de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquileno incluyen, pero no se limitan a, metileno, etileno, n-propileno, iso-propileno, n-butileno, sec-butileno, isobutileno, terc-butileno, n-pentileno, isopentileno, neopentileno, n-hexileno, 3-metilhexileno, 2,2dimetilpentileno, 2,3-dimetilpentileno, n-heptileno, n-octileno, n-nonileno, n-decileno y similares.
Tal como se usa en el presente documento, el término “haloalquilo” se refiere a un alquilo tal como se define en el presente documento, que está sustituido con uno o más grupos halógeno tal como se define en el presente documento. El haloalquilo puede ser monohaloalquilo, dihaloalquilo o polihaloalquilo incluyendo perhaloalquilo. Un monohaloalquilo puede tener un yodo, bromo, cloro o fluoro dentro del grupo alquilo. Los grupos dihaloalquilo y polihaloalquilo pueden tener dos o más de los mismos átomos de halógeno o una combinación de diferentes grupos halógeno dentro del alquilo. Normalmente, el polihaloalquilo contiene hasta 12 ó 10 u 8 ó 6 ó 4 ó 3 ó 2 grupos halógeno. Los ejemplos no limitativos de haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo. Un perhaloalquilo se refiere a un alquilo que tiene todos los átomos de hidrógeno sustituidos por átomos de halógeno.
El término “arilo” se refiere a un grupo hidrocarbonado aromático que tiene 6-20 átomos de carbono en la parte de anillo. Normalmente, arilo es arilo monocíclico, bicíclico o tricíclico que tiene 6-20 átomos de carbono. Además, el término “arilo” tal como se usa en el presente documento, se refiere a un sustituyente aromático que puede ser un único anillo aromático, o múltiples anillos aromáticos que se condensan entre sí. Los ejemplos no limitativos incluyen fenilo, naftilo o tetrahidronaftilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes, tales como alquilo, trifluorometilo, cicloalquilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, acilo, alquil-C(O)-O-, aril-O-, heteroaril-O-, amino, tiol, alquil-S-, aril-S-, nitro, ciano, carboxilo, alquil-O-C(O)-, carbamoílo, alquil-S(O)-, sulfonilo, sulfonamido, fenilo y heterociclilo.
Tal como se usa en el presente documento, el término “alcoxilo” se refiere a alquil-O-, en la que alquilo se definió anteriormente en el presente documento. Los ejemplos representativos de alcoxilo incluyen, pero no se limitan a, metoxilo, etoxilo, propoxilo, 2-propoxilo, butoxilo, terc-butoxilo, pentiloxilo, hexiloxilo, ciclopropiloxi-, ciclohexiloxi-y similares. Normalmente, los grupos alcoxilo tienen aproximadamente 1-7, de manera más preferible aproximadamente 1-4 carbonos.
Tal como se usa en el presente documento, el término “heterociclilo”, “heterociclo” o “heterocíclico” se refiere a un anillo o sistema de anillos no aromático saturado o insaturado, por ejemplo, que es un sistema de anillos monocíclico de 4, 5, 6 ó 7 miembros, bicíclico de 7, 8, 9, 10, 11 ó 12 miembros o tricíclico de 10, 11, 12, 13, 14 ó 15 miembros y contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N, en el que N y S también pueden oxidarse opcionalmente a diversos estados de oxidación. El grupo heterocíclico puede unirse en un heteroátomo o un átomo de carbono. El heterociclilo puede incluir anillos condensados o con puente así como anillos espirocíclicos. Adicionalmente, uno o dos átomos de carbono en el anillo de heterociclilo pueden sustituirse opcionalmente por un grupo -C(O)-, tal como por ejemplo, 2-oxo-pirrolidinilo, 2-oxo-piridilo, piridonilo, 2-oxo-piperidinilo, y similares. Los ejemplos de heterociclos incluyen tetrahidrofurano (THF), dihidrofurano, 1,4-dioxano, morfolina, 1,4-ditiano, piperazina, piperidina, 1,3-dioxolano, imidazolidina, imidazolina, pirrolina, pirrolidina, tetrahidropirano, dihidropirano, oxatiolano, ditiolano, 1,3-dioxano, 1,3-ditiano, oxatiano, tiomorfolina, y similares.
El término “heterociclilo” se refiere además a grupos heterocíclicos tal como se define en el presente documento sustituidos con de 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados de los grupos que consisten en los siguientes:
(a)
alquilo;
(b)
hidroxilo (o hidroxilo protegido);
(c)
halógeno;
(d)
oxo, es decir, =O;
(e)
amino, alquilamino o dialquilamino;
(f)
alcoxilo;
(g)
cicloalquilo;
(h)
carboxilo;
(i)
heterociclooxilo, en el que heterociclooxilo indica un grupo heterocíclico unido a través de un puente de oxígeno;
(j)
alquil-O-C(O)-;
(k)
mercapto;
(l)
nitro;
(m)
ciano;
(n)
sulfamoílo o sulfonamido;
(o)
arilo;
(p)
alquil-C(O)-O-;
(q)
aril-C(O)-O-;
(r)
aril-S-;
(s)
ariloxilo;
(t)
alquil-S-;
(u)
formilo, es decir, HC(O)-;
(v)
carbamoílo;
(w)
aril-alquil-; y
(x)
arilo sustituido con alquilo, cicloalquilo, alcoxilo, hidroxilo, amino, alquil-C(O)-NH-, alquilamino, dialquilamino o halógeno.
Tal como se usa en el presente documento, el término “cicloalquilo” se refiere a grupos hidrocarbonados saturados o insaturados, monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos de 3-12 átomos de carbono. A menos que se prevea de otro modo, cicloalquilo se refiere a grupos hidrocarbonados cíclicos que tienen entre 3 y 9 átomos de carbono de anillo o entre 3 y 7 átomos de carbono de anillo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos o tres
o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, halógeno, oxo, hidroxilo, alcoxilo, alquil-C(O)-, acilamino, carbamoílo, alquil-NH-, (alquil)2N-, tiol, alquil-S-, nitro, ciano, carboxilo, alquilOC(O)-, sulfonilo, sulfonamido, sulfamoílo y heterociclilo. Los grupos hidrocarbonados monocíclicos a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo y ciclohexenilo y similares. Los grupos hidrocarbonados bicíclicos a modo de ejemplo incluyen bornilo, indilo, hexahidroindilo, tetrahidronaftilo, decahidronaftilo, biciclo[2.1.1]hexilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[2.2.1]heptenilo, 6,6dimetilbiciclo[3.1.1]heptilo, 2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptilo, biciclo[2.2.2]octilo y similares. Los grupos hidrocarbonados tricíclicos a modo de ejemplo incluyen adamantilo y similares.
Tal como se usa en el presente documento, el término “ariloxilo” se refiere tanto a un grupo --O-arilo como a un grupo --O-heteroarilo, en los que arilo y heteroarilo se definen en el presente documento.
Tal como se usa en el presente documento, el término “heteroarilo” se refiere a un sistema de anillos aromático de 514 miembros monocíclico o bicíclico o tricíclico, que tiene de 1 a 8 heteroátomos seleccionados de N, O o S. Normalmente, el heteroarilo es un sistema de anillos de 5-10 miembros (por ejemplo, monociclo de 5-7 miembros o un biciclo de 8-10 miembros) o un sistema de anillos 5-7 miembros. Los grupos heteroarilo típicos incluyen 2-o 3tienilo, 2-o 3-furilo, 2-o 3-pirrolilo, 2-, 4-o 5-imidazolilo, 3-, 4-o 5-pirazolilo, 2-, 4-o 5-tiazolilo, 3-, 4-o 5-isotiazolilo, 2-, 4-o 5-oxazolilo, 3-, 4-o 5-isoxazolilo, 3-o 5-1,2,4-triazolilo, 4-o 5-1,2,3-triazolilo, tetrazolilo, 2-, 3-o 4-piridilo, 3
o 4-piridazinilo, 3-, 4-o 5-pirazinilo, 2-pirazinilo, y 2-, 4-o 5-pirimidinilo.
El término “heteroarilo” también se refiere a un grupo en el que un anillo heteroaromático se condensa a uno o más anillos de arilo, cicloalifáticos o de heterociclilo, en los que el radical o punto de unión está en el anillo heteroaromático. Los ejemplos no limitativos incluyen 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-u 8-indolizinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-o 7isoindolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-o 7-indolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-o 7-indazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-u 8-purinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-o 9-quinolizinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-u 8-quinoliilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-u 8-isoquinoliilo, 1-, 4-, 5-, 6-, 7-u 8
ftalazinilo, 2-, 3-, 4-, 5-o 6-naftiridinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-u 8-quinazolinilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-u 8-cinolinilo, 2-, 4-, 6-o 7pteridinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-u 8-4aH-carbazolilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-u 8-carbazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-o 9-carbolinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-o 10-fenantridinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-o 9-acridinilo, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-o 9-perimidinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-o 10-fenantrolinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-o 9-fenazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-o 10-fenotiazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-o 10-fenoxazinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-o 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-o 10bencisoquinolinilo, 2-, 3-, 4-o tieno[2,3-b]furanilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10 -u 11-7H-pirazino[2,3-c]carbazolilo, 2-, 3-, 5-, 6-o 7-2H-furo[3,2-b]-piranilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 7-u 8-5H-pirido[2,3-d]-o-oxazinilo, 1-, 3-o 5-1H-pirazolo[4,3-d]oxazolilo, 2-, 4-o 5-4H-imidazo[4,5-d]tiazolilo, 3-, 5-u 8-pirazino[2,3-d]piridazinilo, 2-, 3-, 5-o 6-imidazo[2,1b]tiazolilo, 1-, 3-, 6-, 7-, 8-o 9-furo[3,4-c]cinolinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10 u 11-4H-pirido[2,3-c]carbazolilo, 2-, 3-, 6-o 7-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazinilo, 7-benzo[b]tienilo, 2-, 4-, 5-, 6-o 7-benzoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-o 7bencimidazolilo, 2-, 4-, 4-, 5-, 6-o 7-benzotiazolilo, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-o 9-benzoxapinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-u 8benzoxazinilo, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-u 11-1H-pirrolo[1,2-b][2]benzazapinilo. Los grupos heteroarilo condensados típicos grupos incluyen, pero no se limitan a, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-u 8-quinolinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-u 8isoquinolinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-o 7-indolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-o 7-benzo[b]tienilo, 2-, 4-, 5-, 6-o 7-benzoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-o 7-bencimidazolilo y 2-, 4-, 5-, 6-o 7-benzotiazolilo.
Un grupo heteroarilo puede estar sustituido con de 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados de los grupos que consisten en los siguientes:
(a)
alquilo;
(b)
hidroxilo (o hidroxilo protegido);
(c)
halógeno;
(d)
oxo, es decir, =O;
(e)
amino, alquilamino o dialquilamino;
(f)
alcoxilo;
(g)
cicloalquilo;
(h)
carboxilo;
(i)
heterociclooxilo, en el que heterociclooxilo indica un grupo heterocíclico unido a través de un puente de oxígeno;
(j)
alquil-O-C(O)-;
(k)
mercapto;
(l)
nitro;
(m)
ciano;
(n)
sulfamoílo o sulfonamido;
(o)
arilo;
(p)
alquil-C(O)-O-;
(q)
aril-C(O)-O-;
(r)
aril-S-;
(s)
ariloxilo;
(t)
alquil-S-;
(u)
formilo, es decir, HC(O)-;
(v)
carbamoílo;
(w)
aril-alquil-; y
(x)
arilo sustituido con alquilo, cicloalquilo, alcoxilo, hidroxilo, amino, alquil-C(O)-NH-, alquilamino, dialquilamino o halógeno.
Tal como se usa en el presente documento, el término “halógeno” o “halo” se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo.
Tal como se usa en el presente documento, el término “opcionalmente sustituido” a menos que se especifique de otro modo, se refiere a un grupo que no está sustituido o está sustituido con uno o más, normalmente 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes distintos de hidrógeno adecuados, cada uno de los cuales se selecciona independientemente del grupo que consiste en:
(a)
alquilo;
(b)
hidroxilo (o hidroxilo protegido);
(c)
halógeno;
(d)
oxo, es decir, =O;
(e)
amino, alquilamino o dialquilamino;
(f)
alcoxilo;
(g)
cicloalquilo;
(h)
carboxilo;
(i)
heterociclooxilo, en el que heterociclooxilo indica un grupo heterocíclico unido a través de un puente de oxígeno;
(j)
alquil-O-C(O)-;
(k)
mercapto;
(l)
nitro;
(m)
ciano;
(n)
sulfamoílo o sulfonamido;
(o)
arilo;
(p)
alquil-C(O)-O-;
(q)
aril-C(O)-O-;
(r)
aril-S-;
(s)
ariloxilo;
(t)
alquil-S-;
(u)
formilo, es decir, HC(O)-;
(v)
carbamoílo;
(w)
aril-alquil-; y
(x)
arilo sustituido con alquilo, cicloalquilo, alcoxilo, hidroxilo, amino, alquil-C(O)-NH-, alquilamino, dialquilamino o halógeno.
Tal como se usa en el presente documento, el término “isómeros” se refiere a diferentes compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero que difieren en la disposición y configuración de los átomos. También tal como se usa
en el presente documento, el término “un isómero óptico” o “un estereoisómero” se refiere a cualquiera de las diversas configuraciones estereoisoméricas que pueden existir para un compuesto dado de la presente invención e incluye isómeros geométricos. Se entiende que un sustituyente puede unirse en un centro quiral de un átomo de carbono. Por tanto, la invención incluye enantiómeros, diastereómeros o racematos del compuesto. “Enantiómeros” son un par de estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles entre sí. Una mezcla 1:1 de un par de enantiómeros es una mezcla “racémica”. El término se usa para designar una mezcla racémica cuando sea apropiado. “Diastereoisómeros” son estereoisómeros que tienen al menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes especulares entre sí. Se especifica la estereoquímica absoluta según el sistema R-S de Cahn-lngold-Prelog. Cuando un compuesto es un enantiómero puro, la estereoquímica en cada carbono quiral puede especificarse mediante o bien R o bien S. Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta se desconoce pueden designarse como (+) o (-) dependiendo del sentido (dextrógiro o levógiro) en que rotan luz polarizada en el plano a la longitud de onda de la línea D del sodio.
Tal como se usa en el presente documento, el término “portador farmacéuticamente aceptable” incluye todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, tensioactivos, antioxidantes, conservantes (por ejemplo, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos), agentes isotónicos, agentes retardantes de la absorción, sales, conservantes, fármacos, estabilizadores de fármacos, aglutinantes, excipientes, agentes de disgregación, lubricantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, colorantes, y similares y combinaciones de los mismos, tal como conocerán los expertos en la técnica (véase, por ejemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18ª ed. Mack Printing Company, 1990, págs. 1289-1329). Excepto en la medida en que cualquier portador convencional sea incompatible con el principio activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas o farmacéuticas.
El término “una cantidad terapéuticamente eficaz” de un compuesto de la presente invención se refiere a una cantidad del compuesto de la presente invención que provocará la respuesta biológica o médica de un sujeto, por ejemplo, la reducción o inhibición de la actividad de una proteína o una enzima, o mejorará los síntomas, aliviará estados, ralentizará o retardará la progresión de la enfermedad, o prevendrá una enfermedad, etc. En una realización no limitativa, el término “una cantidad terapéuticamente eficaz” se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invención que, cuando se administra a un sujeto, es eficaz para (1) aliviar, inhibir, prevenir y/o mejorar al menos parcialmente un estado o un trastorno o una enfermedad (i) mediado por Wnt, o (ii) asociado con la actividad de Wnt, o (iii) caracterizado por la actividad (normal o anómala) de Wnt; o (2) reducir o inhibir la actividad de Wnt; o
(3) reducir o inhibir la expresión de Wnt. En otra realización no limitativa, el término “una cantidad terapéuticamente eficaz” se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invención que, cuando se administra a una célula o un tejido o un material biológico acelular o un medio, es eficaz para reducir o inhibir al menos parcialmente la actividad de Wnt; o reducir o inhibir al menos parcialmente la expresión de Wnt.
Tal como se usa en el presente documento, el término “sujeto” se refiere a un animal o un ser humano. Normalmente, el animal es un mamífero. Un sujeto también se refiere por ejemplo a primates (por ejemplo, seres humanos, machos o hembras), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, peces, aves y similares. En determinadas realizaciones, el sujeto es un primate. En aún otras realizaciones, el sujeto es un ser humano.
Tal como se usa en el presente documento, el término “inhibir”, “inhibición” o “que inhibe” se refiere a la reducción o supresión de un estado, síntoma o trastorno o enfermedad dados o una disminución significativa en la actividad inicial de una actividad o un proceso biológico.
Tal como se usa en el presente documento, el término “tratar”, “que trata” o “tratamiento” de cualquier enfermedad o trastorno se refiere en un caso, a mejorar la enfermedad o el trastorno (es decir, ralentizar o detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de los síntomas clínicos de la misma). En otro caso, “tratar”, “que trata”
o “tratamiento” se refiere a aliviar o mejorar al menos un parámetro físico, incluyendo aquéllos que pueden no ser apreciables por el paciente. En aún otro caso, “tratar”, “que trata” o “tratamiento” se refiere a modular la enfermedad
o el trastorno, o bien físicamente, (por ejemplo, estabilización de un síntoma apreciable), o bien fisiológicamente, (por ejemplo, estabilización de un parámetro físico), o ambos. En aún otro caso, “tratar”, “que trata” o “tratamiento” se refiere a prevenir o retardar la aparición o el desarrollo o la progresión de la enfermedad o el trastorno.
Tal como se usa en el presente documento, un sujeto “necesita” un tratamiento si tal sujeto se beneficiaría biológica, médicamente o en la calidad de vida a partir de tal tratamiento.
Una “proteína Wnt” es un ligando del componente de la ruta de señalización de Wnt que se une a un receptor Frizzled de modo que se activa la señalización de Wnt. Los ejemplos específicos de proteínas Wnt incluyen al menos 19 miembros, incluyendo: Wnt-1 (sec. de ref.: NM-005430), Wnt-2 (sec. de ref.: NM-003391), Wnt-2B (Wnt13) (sec. de ref.: NM-004185), Wnt-3 (sec. de ref.: NM-030753), Wnt3a (sec. de ref.: NM-033131), Wnt-4 (sec. de ref.: NM-030761), Wnt-5A (sec. de ref.: NM-003392), Wnt-5B (sec. de ref.: NM-032642), Wnt-6 (sec. de ref.: NM006522), Wnt-7A (sec. de ref.: NM-004625), Wnt-7B (sec. de ref.: NM-058238), Wnt-8A (sec. de ref.: NM-058244), Wnt-8B (sec. de ref.: NM-003393), Wnt-9A (Wnt-14) (sec. de ref.: NM-003395), Wnt-9B (Wnt-15) (sec. de ref.: NM003396), Wnt-10A (sec. de ref.: NM-025216), Wnt-10B (sec. de ref.: NM-003394), Wnt-11 (sec. de ref.: NM-004626), Wnt-16 (sec. de ref.: NM-016087)). Aunque cada miembro tiene grados variables de identidad de secuencia, cada
uno contiene 23-24 residuos de cisteína conservados que muestran una separación altamente conservada. McMahon, A P et al, Trends Genet. 8: 236-242 (1992); Miller J R., Genome Biol. 3(1): 3001,1-3001,15 (2002). Para los fines de esta invención, una proteína Wnt y variantes activas de la misma es una proteína que se une a un componente de ECD Frizzled o el componente de CRD de un ECD Frz de este tipo.
Un “trastorno mediado por Wnt” es un trastorno, estado o estado patológico caracterizado por señalización aberrante de Wnt. En un aspecto específico, la señalización aberrante de Wnt es un nivel de la señalización de Wnt en una célula o un tejido que se sospecha que está enfermo que supera el nivel de la señalización de Wnt en una célula o un tejido no enfermo similar. En un aspecto específico, un trastorno mediado por Wnt incluye cáncer.
El término “cáncer” se refiere al estado fisiológico en mamíferos que se caracteriza normalmente por crecimiento/proliferación celular no regulados. Los ejemplos de cáncer incluyen, pero no se limitan a: carcinoma, linfoma, blastoma y leucemia. Los ejemplos más particulares de cánceres incluyen, pero no se limitan a: leucemia linfocítica crónica (CLL), de pulmón, incluyendo de células no pequeñas (NSCLC), de mama, de ovario, cervicouterino, endometrial, de próstata, colorrectal, carcinoide intestinal, de vejiga, gástrico, de páncreas, de hígado (hepatocelular), hepatoblastoma, de esófago, adenocarcinoma pulmonar, mesotelioma, sarcoma sinovial, osteosarcoma, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, angiofibromas nasofaríngeos juveniles, liposarcoma, de tiroides, melanoma, carcinoma de células basales (BCC), meduloblastoma y desmoide.
Tal como se usa en el presente documento, ha de interpretarse que el término “un(o)”, “una”, “el/la” y términos similares usados en el contexto de la presente invención (especialmente en el contexto de las reivindicaciones) cubren tanto el singular como el plural a menos que se indique de otro modo en el presente documento o el contexto dicte claramente lo contrario.
El protocolo de nomenclatura química y los diagramas de estructura usados en el presente documento emplean y se basan en las características de nomenclatura química utilizadas por el programa ChemDraw (disponible de CambridgeSoft Corp., Cambridge, MA). En particular, los nombres y las estructuras de los compuestos se derivaron usando Chemdraw Ultra (versión 10.0) y/o el generador de nombres ChemAxon (JChem versión 5.3.1.0).
Modos de llevar a cabo la invención
La presente invención se refiere a composiciones y a su uso para modular la ruta de señalización de Wnt. En el presente documento se describen diversas realizaciones de la invención. Se reconocerá que pueden combinarse características especificadas en cada realización con otras características especificadas para proporcionar realizaciones adicionales.
En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula (1):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: A es
X es N, CH o CR6; X1, X2, X3 y X4 son independientemente N o CR11; X5, X6, X7 y X8 son independientemente N o CR12; Z está opcionalmente sustituido con 1-2 grupos R7 y es arilo, anillo heterocíclico de 5-6 miembros o un heteroarilo de
5-6 miembros; en los que dichos anillo heterocíclico y heteroarilo contienen independientemente 1-2 heteroátomos
seleccionados de N, O y S; R1, R2, R3 y R4 son hidrógeno o alquilo C1-6; R5 y R6 son independientemente halógeno, ciano, alcoxilo C1-6, S(O)2R10 o un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido
con halógeno; R7 es hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxilo C1-6, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, cada uno de los cuales
puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, amino, hidroxilo, alcoxilo o ciano; -L-W, NR8R9, -L-C(O)R10, -LC(O)OR10, -L-C(O)NR8R9, OR9; -L-S(O)2R10 o -L-S(O)2NR8R9; R8 y R9 son independientemente hidrógeno, -L-W, o alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, cada uno de los
cuales puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, amino, hidroxilo, alcoxilo o ciano; alternativamente, R8 y R9 junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo; R10 es alquilo C1-6 o -L-W; R11
y R12 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxilo C1-6 o un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con halógeno; y
L es un enlace o (CR2)1-4 en el que R es H o alquilo C1-6; W es cicloalquilo C3-7, arilo, anillo heterocíclico de 5-6 miembros o heteroarilo de 5-6 miembros; en los que dichos anillo heterocíclico y heteroarilo contienen independientemente 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; y
n y q son independientemente 0-3. La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula (2):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
Z está opcionalmente sustituido con 1-2 grupos R7 y es arilo o un heteroarilo de 5-6 miembros que contiene 1-2
heteroátomos de nitrógeno;
X es N, CH o CR6;
X1, X2, X3 y X4 son independientemente N o CR11;
X5, X6, X7 y X8 son independientemente N o CR12;
R1, R2 y R3 son hidrógeno;
R5 y R6 son independientemente halógeno o un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con halógeno;
R7 es halógeno, ciano, alquilo C1-6, NR8R9, -L-C(O)R10, -L-C(O)OR10 o -L-S(O)2R10, en los que L es un enlace;
R8 y R9 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; alternativamente, R8 y R9 junto con el nitrógeno en NR8R9
forman un heterociclilo de 5-6 miembros; R10 es alquilo C1-6; R11 y R12 son independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6; y
n y q son 0-1. Además, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (2A):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: 5 XesN,CHoCR6;
Z está opcionalmente sustituido con 1-2 grupos R7 y es arilo o un heteroarilo de 5-6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos de nitrógeno; R1, R2 y R3 son hidrógeno; R5 y R6 son independientemente halógeno o un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con halógeno;
10 qes0; R7 es halógeno, ciano, alquilo C1-6, NR8R9, -L-C(O)R10, -L-C(O)OR10 o -L-S(O)2R10, en los que L es un enlace; R8 y R9 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; alternativamente, R8 y R9 junto con el nitrógeno en NR8R9
forman un heterociclilo de 5-6 miembros; R10 es alquilo C1-6;
15 R11 es hidrógeno, halógeno o metilo; y R12 es hidrógeno o metilo. También se describen en el presente documento compuestos de fórmula (3):
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que: 20 enlaqueA es
X es N, CH o CR6;
B e Y son independientemente fenilo o un anillo de heteroarilo de 6 miembros que comprende 1-2 heteroátomos de nitrógeno, en los que dicho fenilo no está sustituido o está sustituido con R7a y dicho heteroarilo de 6 miembros no 25 está sustituido o está sustituido con R7b; o uno de B e Y es piridilo no sustituido o sustituido con alquilo C1-6, y el otro
es
Z está opcionalmente sustituido con 1-2 grupos R7d y es arilo, un anillo heterocíclico de 5-6 miembros o un heteroarilo de 5-6 miembros; en los que dichos anillo heterocíclico y heteroarilo comprenden independientemente 15 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S; R1, R2 y R3 son hidrógeno; R4 es hidrógeno o alquilo C1-6; R5, R6 y R7c son independientemente halógeno o un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con halógeno; R7a y R7b son independientemente halógeno o alquilo C1-6;
10 R7d es halógeno, ciano, alquilo C1-6, NR8R9, -L-C(O)R10, -L-C(O)OR10 o -L-S(O)2R10, en los que L es un enlace; R8 y R9 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; alternativamente, R8 y R9 junto con el nitrógeno en NR8R9 forman un heterociclilo de 5-6 miembros;
R10 es alquilo C1-6; y n y q son 0-1. 15 En una realización adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (3’):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: A es
20 XesN,CHoCR6; B e Y están opcionalmente sustituidos con 1-2 grupos R6 y son independientemente
un anillo de arilo de 6 miembros o uno de heteroarilo de 6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos de nitrógeno seleccionados de N, O y S; Z está opcionalmente sustituido con 1-2 grupos R7 y es arilo, anillo heterocíclico de 5-6 miembros o un heteroarilo de 5 5-6 miembros; en los que dichos anillo heterocíclico y heteroarilo contienen independientemente 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
R1, R2, R3 y R4 son hidrógeno o alquilo C1-6; R5 y R6 son independientemente halógeno, ciano, alcoxilo C1-6, S(O)2R10 o un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con halógeno;
10 R7 es hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxilo C1-6, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, amino, hidroxilo, alcoxilo o ciano; -L-W, NR8R9, -L-C(O)R10, -LC(O)OR10, -L-C(O)NR8R9, OR9; -L-S(O)2R10 o -L-S(O)2NR8R9;
R8 y R9 son independientemente hidrógeno, -L-W, o alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, amino, hidroxilo, alcoxilo o ciano; alternativamente, R8 y 15 R9 junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo; R10 es alquilo C1-6 o -L-W;
L es un enlace o (CR2)1-4 en el que R es H o alquilo C1-6; W es cicloalquilo C3-7, arilo, anillo heterocíclico de 5-6 miembros o heteroarilo de 5-6 miembros; en los que dichos anillo heterocíclico y heteroarilo contienen independientemente 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; y
20 n y q son independientemente 0-3. En una segunda realización adicional, la invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula (4):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
A es un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S; o seleccionado 25 del grupo
X es N, CH o CR6; B, Y y Z están opcionalmente sustituidos con 1-3 grupos R7 y
heterociclilo; y si cualquier heterociclilo o heteroarilo contiene opcionalmente sustituido con -L-C(O)R10 o -L-C(O)OR10; R1 y R4 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 o halógeno; R5 y R6 son independientemente halógeno, ciano, alcoxilo C1-6 o
halógeno, alcoxilo o amino;
son independientemente arilo, heteroarilo o un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar
un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con
10 R7 es hidrógeno, halógeno, alcoxilo C1-6, ciano, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, amino, hidroxilo, alcoxilo o ciano; -L-W, NR8R9, -L-C(O)R10, -LC(O)OR10, -L-C(O)NR8R9, OR9; -L-S(O)2R10 o -L-S((O)2NR8R9;
R8 y R9 son independientemente hidrógeno, -L-W, o alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, amino, hidroxilo, alcoxilo o ciano; alternativamente, R8 y 15 R9 junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo;
R10
es -L-W, o alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, amino, hidroxilo, alcoxilo o ciano; L es un enlace o (CR2)1-4 en el que R es H o alquilo C1-6; L1 y L2 son independientemente un enlace, C(O), O o S; 20 W es cicloalquilo C3-7, arilo, heterociclilo o heteroarilo; n y q son independientemente 0-3; y p es 0-2. En la fórmula (4) anterior, A puede seleccionarse de
en las que X, R5, n y q son tal como se definen en la fórmula (4).
En la fórmula (4) anterior, B, Y y Z pueden ser independientemente arilo, un anillo heterocíclico de 5-6 miembros o un heteroarilo de 5-6 miembros; en los que dichos anillo heterocíclico y heteroarilo contienen independientemente 12 heteroátomos seleccionados de N, O y S. En algunos ejemplos, B, Y y Z pueden ser independientemente fenilo, 30 piridonilo, piperazinilo, piperidinilo, azetidinilo, piridinilo, piridazina, pirazina, pirimidina, pirazol, tiazolilo, morfolinilo o 1,2,3,6-tetrahidropiridina, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-2 grupos R7 y R7 es tal como se define en la fórmula (4). En algunos ejemplos, L1 y L2 son un enlace. En otros ejemplos, uno de L1 y L2 es un
enlace, y el otro es C(O), O o S.
En la fórmula (4) anterior, B puede ser fenilo, piridilo, piridonilo, pirimidinilo, piperidilo, azetidinilo o piperazinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con halógeno, ciano o un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con halógeno.
En la fórmula (3’) o (4) anterior, Y y B pueden ser independientemente
fenilo, piridilo, piperidinilo, piperazinilo o azetidinilo; o más particularmente, Y y B son independientemente fenilo, piridilo o
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-2 grupos R6; y R5, R6 y n son tal como se definen en la fórmula (3’) o (4). En aún otros ejemplos, uno de Y y B es fenilo y el otro es piridilo; en los que dicho fenilo y piridilo están opcionalmente sustituidos con R6. En aún otros ejemplos, uno de Y y B es piridilo, y el otro es
azetidinilo, piperidinilo o piperazinilo; en los que dicho piridilo, azetidinilo, piperidinilo o piperazinilo están opcionalmente sustituidos con 1-2 grupos R6; y R5, R6 y n son tal como se definen en la fórmula (3’) o (4).
En las fórmulas (1), (2), (2A), (3), (3’) y (4) anteriores, cualquier arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes independientemente seleccionados, en cada aparición, del grupo que consiste en hidroxilo, ciano, nitro, alquilo C1-C4, alquenilo C1-C4, alquinilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, alqueniloxilo C1-C4, alquiniloxilo C1-C4, halógeno, alquilcarbonilo C1-C4, carboxilo, alcoxicarbonilo C1-C4, amino, alquilamino C1-C4, di-alquilamino C1-C4, alquilaminocarbonilo C1-C4, di-alquilaminocarbonilo C1-C4, alquilcarbonilamino C1-C4, alquilcarbonil C1-C4-(alquil C1-C4)amino, en los que cada uno de los grupos hidrocarbonados mencionados anteriormente (por ejemplo, residuos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo) puede estar sustituido además con uno o más residuos independientemente seleccionados, en cada aparición, de grupos halógeno, hidroxilo o alcoxilo C1-C4.
A menos que se especifique de otro modo, el término “compuestos de la presente invención” se refiere a compuestos de fórmulas (1), (2), (2A), (3), (3’) y (4), profármacos de los mismos, sales del compuesto y/o profármacos, hidratos o solvatos de los compuestos, sales y/o profármacos, así como todos los estereoisómeros (incluyendo diastereoisómeros y enantiómeros), tautómeros y compuestos marcados isotópicamente (incluyendo sustituciones con deuterio), así como restos formados de manera inherente (por ejemplo, polimorfos, solvatos y/o hidratos).
Algunos de los compuestos descritos en el presente documento contienen uno o más ejes o centros asimétricos y, por tanto, pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras estereoisoméricas que pueden definirse, en cuanto a la estereoquímica absoluta, como (R) o (S). La presente invención pretende incluir todos los posibles isómeros, incluyendo mezclas racémicas, formas ópticamente puras y mezclas intermedias. Pueden prepararse
isómeros (R) y (S) ópticamente activos usando sintones quirales o reactivos quirales, o resolverse usando técnicas convencionales. Si el compuesto contiene un doble enlace, el sustituyente puede ser de configuración E o Z. Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente de cicloalquilo puede tener una configuración cis o trans. También se pretende que estén incluidas todas las formas tautoméricas.
También se pretende que cualquier fórmula dada en el presente documento represente formas no marcadas así como formas marcadas isotópicamente de los compuestos. Los compuestos marcados isotópicamente tienen estructuras representadas por las fórmulas facilitadas en el presente documento excepto porque uno o más átomos se sustituyen por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico seleccionados. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono,
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nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl y respectivamente. La invención incluye diversos compuestos marcados isotópicamente tal como se define en el presente documento, por ejemplo aquéllos en los que están presentes isótopos radiactivos, tales como 3H, 13C y 14C. Tales compuestos marcados isotópicamente son útiles en estudios metabólicos (con 14C), estudios de cinéticas de reacción (con, por ejemplo 1H o 3H), técnicas de detección o de obtención de imágenes, tales como tomografía por emisión de positrones (PET) o tomografía computerizada por emisión de fotones individuales (SPECT) incluyendo ensayos de distribución en tejidos de fármacos o sustratos, o en el tratamiento radiactivo de pacientes. En particular, un compuesto de 18F o marcado puede ser particularmente deseable para estudios con PET o SPECT. Pueden prepararse generalmente compuestos marcados isotópicamente de esta invención y profármacos de los mismos llevando a cabo los procedimientos dados a conocer en los esquemas o en los ejemplos y las preparaciones descritos a continuación sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente disponible fácilmente.
Además, la sustitución con isótopos más pesados, particularmente deuterio (es decir, 2H o D) puede proporcionar determinadas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo aumento de la semivida in vivo o reducción de los requisitos de dosificación o una mejora en el índice terapéutico. Se entiende que el deuterio en este contexto se considera un sustituyente de un compuesto de la presente invención. La concentración de un isótopo más pesado de este tipo, específicamente deuterio, puede definirse mediante el factor de enriquecimiento isotópico. El término “factor de enriquecimiento isotópico” tal como se usa en el presente documento significa la razón entre la abundancia isotópica y la abundancia natural de un isótopo especificado. Si un sustituyente en un compuesto de esta invención se indica como deuterio, tal compuesto tiene un factor de enriquecimiento isotópico para cada átomo de deuterio designado de al menos 3500 (incorporación de deuterio del 52,5% en cada átomo de deuterio designado), al menos 4000 (incorporación de deuterio del 60%), al menos 4500 (incorporación de deuterio del 67,5%), al menos 5000 (incorporación de deuterio del 75%), al menos 5500 (incorporación de deuterio del 82,5%), al menos 6000 (incorporación de deuterio del 90%), al menos 6333,3 (incorporación de deuterio del 95%), al menos 6466,7 (incorporación de deuterio del 97%), al menos 6600 (incorporación de deuterio del 99%) o al menos 6633,3 (incorporación de deuterio del 99,5%).
Pueden prepararse generalmente compuestos marcados isotópicamente de fórmulas (1), (2), (2A), (3), (3’) y (4) mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procedimientos análogos a los descritos en los ejemplos y procedimientos adjuntos usando reactivos marcados isotópicamente apropiados en lugar de los reactivos no marcados empleados previamente.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables según la invención incluyen aquéllos en los que el disolvente de cristalización puede estar sustituido isotópicamente, por ejemplo D2O, d6-acetona, d6-DMSO.
Compuestos de la invención, es decir compuestos de fórmulas (1), (2), (2A), (3) y (4) que contienen grupos que pueden actuar como donadores y/o aceptores para enlaces de hidrógeno, pueden ser capaces de formar cocristales con formadores de cocristales adecuados. Estos cocristales pueden prepararse a partir de compuestos de fórmulas (1), (2), (2A), (3), (3’) y (4) mediante procedimientos de formación de cocristales conocidos. Tales procedimientos incluyen moler, calentar, sublimar conjuntamente, fundir conjuntamente o poner en contacto en disolución compuestos de fórmulas (1), (2), (2A), (3), (3’) y (4) con el formador de cocristales en condiciones de cristalización y aislar los cocristales así formados. Los formadores de cocristales adecuados incluyen los descritos en el documento WO 2004/078163. Así, la invención proporciona además cocristales que comprenden un compuesto de fórmula (1), (2), (2A), (3), (3’) o (4).
Cualquier átomo asimétrico (por ejemplo, carbono o similar) del/de los compuesto(s) de la presente invención puede estar presente en una configuración racémica o enriquecida enantioméricamente, por ejemplo (R), (S) o (R,S). En determinadas realizaciones, cada átomo asimétrico tiene un exceso enantiomérico de al menos el 50%, un exceso enantiomérico de al menos el 60%, un exceso enantiomérico de al menos el 70%, un exceso enantiomérico de al menos el 80%, un exceso enantiomérico de al menos el 90%, un exceso enantiomérico de al menos el 95% o un exceso enantiomérico de al menos el 99% en la configuración (R) o (S). Los sustituyentes en átomos con enlaces insaturados pueden estar presentes, si es posible, en forma cis (Z) o trans (E).
Por consiguiente, tal como se usa en el presente documento un compuesto de la presente invención puede estar en forma de uno de los posibles isómeros, rotámeros, atropisómeros, tautómeros o mezclas de los mismos, por
ejemplo, como isómeros geométricos (cis o trans) sustancialmente puros, diastereómeros, isómeros ópticos (antípodas), racematos o mezclas de los mismos. Cualquier mezcla de isómeros resultante puede separarse basándose en las diferencias fisicoquímicas de los constituyentes, en los isómeros ópticos o geométricos puros o sustancialmente puros, diastereómeros, racematos, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada. Cualquier racemato resultante de productos finales o productos intermedios puede resolverse para dar los antípodas ópticos mediante métodos conocidos, por ejemplo, mediante separación de las sales diastereoméricas de los mismos, obtenidas con un ácido o una base ópticamente activos, y liberando el compuesto ácido o básico ópticamente activo. En particular, puede emplearse por tanto un resto básico para resolver los compuestos de la presente invención para dar sus antípodas ópticos, por ejemplo, mediante cristalización fraccionada de una sal formada con un ácido ópticamente activo, por ejemplo, ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido diacetiltartárico, ácido di-O,O’-p-toluoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico o ácido canfor-10-sulfónico. También pueden resolverse productos racémicos mediante cromatografía quiral, por ejemplo, cromatografía de líquidos de alta presión (HPLC) usando un adsorbente quiral.
También se describe en el presente documento un método de inhibición de la señalización de Wnt en una célula que comprende poner en contacto la célula con una cantidad eficaz de un antagonista de Wnt. En un caso, la cantidad administrada es una cantidad terapéuticamente eficaz y la inhibición de la señalización de Wnt da como resultado además la inhibición del crecimiento de la célula. En un caso adicional, la célula es una célula cancerosa.
Se mide la inhibición de la proliferación celular usando métodos conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, un ensayo conveniente para medir la proliferación celular es el ensayo luminiscente de viabilidad celular CellTiter-Glo™, que está disponible comercialmente de Promega (Madison, Wis.). Ese ensayo determina el número de células viables en cultivo basándose en la cuantificación de ATP presente, que es una indicación de las células metabólicamente activas. Véase Crouch et al (1993) J. Immunol. Met. 160:81-88, patente estadounidense n.º
6.602.677. El ensayo puede realizarse en un formato de 96 ó 384 pocillos, haciendo que sea propicio para la selección de alto rendimiento (HTS) automatizada. Véase Cree et al (1995) AntiCancer Drugs 6:398-404. El procedimiento de ensayo implica añadir un reactivo individual (reactivo de CellTiter-Glo®) directamente a células en cultivo. Esto da como resultado lisis celular y la generación de una señal luminiscente producida por una reacción de luciferasa. La señal luminiscente es proporcional a la cantidad de ATP presente, que es directamente proporcional al número de células viables presentes en cultivo. Pueden registrarse los datos mediante un dispositivo de obtención de imágenes de cámara CCD o luminómetro. La emisión de luminiscencia se expresa como unidades relativas de luz (URL). También puede medirse la inhibición de la proliferación celular usando ensayos de formación de colonias conocidos en la técnica.
También se describen en el presente documento métodos de tratamiento de un trastorno mediado por Wnt en un sujeto que lo padece, que comprenden administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista de Wnt. En un caso, el trastorno es un trastorno de proliferación celular asociado con la expresión aberrante, por ejemplo, aumentada de la actividad de señalización de Wnt. En otro caso, el trastorno resulta de la expresión aumentada de una proteína Wnt. En aún otro caso, el trastorno de proliferación celular es cáncer, tal como por ejemplo, cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer asociado con diversos trastornos relativos a CMH, tales como leucemias y diversos otros cánceres relacionados con la sangre y cáncer relacionado con trastornos proliferativos neuronales, incluyendo tumores cerebrales, tales como gliomas, astrocitomas, meningiomas, schwannomas, tumores hipofisarios, tumores neuroectodérmicos primitivos (TNEP), meduloblastomas, craneofaringioma, tumores de la región pineal y cánceres de piel, incluyendo carcinoma de células basales y carcinoma de células escamosas.
El tratamiento del trastorno de proliferación celular mediante la administración de un antagonista de Wnt da como resultado una reducción observable y/o medible en, o la ausencia de, uno o más de los siguientes: reducción del número de células cancerosas o ausencia de las células cancerosas; reducción del tamaño del tumor; inhibición de la infiltración de células cancerosas en órganos periféricos incluyendo la diseminación de cáncer en tejido blando y hueso; inhibición de la metástasis tumoral; inhibición, en cierto grado, del crecimiento tumoral; y/o alivio en cierto grado de uno o más de los síntomas asociados con el cáncer específico; reducción de la morbimortalidad, y mejora en cuestiones de calidad de vida. Según el grado en que el antagonista de Wnt puede impedir el crecimiento y/o destruir células cancerosas existentes, puede ser citostático y/o citotóxico. La reducción de estos signos o síntomas también puede sentirla el paciente.
Los parámetros anteriores para evaluar el tratamiento satisfactorio y la mejora de la enfermedad pueden medirse fácilmente mediante procedimientos de rutina con los que está familiarizado un médico. Para la terapia contra el cáncer, puede medirse la eficacia, por ejemplo, evaluando el tiempo hasta la progresión de la enfermedad (TPE) y/o determinando la tasa de respuesta (TR). Puede determinarse la metástasis mediante pruebas de estadificación y exploración ósea y pruebas para determinar el nivel de calcio y otras enzimas para determinar la diseminación en el hueso. También pueden realizarse exploraciones de TC para examinar en busca de diseminación en la pelvis y los ganglios linfáticos en la zona. Se usan radiografías torácicas y la medición de los niveles de enzimas hepáticas mediante métodos conocidos para examinar en busca de metástasis en los pulmones y el hígado, respectivamente. Otros métodos de rutina para monitorizar la enfermedad incluyen ecografía transrectal (TRUS) y biopsia por aspiración transrectal (TRNB). En una realización específica, la administración de antagonista de Wnt disminuye la
carga tumoral (por ejemplo, reduce el tamaño o la gravedad del cáncer). En aún otra realización específica, la administración de antagonista de Wnt destruye el cáncer.
Farmacología y utilidad
Los compuestos de fórmulas (1), (2), (2A), (3), (3’) y (4) en forma libre o en forma de sal, presentan propiedades farmacológicas valiosas, por ejemplo propiedades de modulación de Wnt, por ejemplo tal como se indica en pruebas in vitro y/o in vivo tal como se proporciona en las siguientes secciones, y están indicados por tanto para terapia en el tratamiento de un trastorno que puede tratarse mediante la modulación de Wnt, tal como los descritos a continuación.
El paradigma actual para desarrollar terapias para trastornos relacionados con la señalización de Wnt se basa en seleccionar como diana β-cat o componentes de la ruta de Wnt posteriores a β-cat. Sin embargo, estudios recientes sugieren que la inhibición del componente de interacción ligando-receptor extracelular es eficaz en la reducción de la tumorigenicidad, aunque el acontecimiento que inicia la señalización de Wnt puede haberse producido de manera posterior. Además, la transfección de receptor Frizzled no operativo (ectodominio Frz7) en una línea celular de carcinoma (SK-CO-1) restauró un fenotipo de β-catenina normal. Esta línea celular tiene señalización de Wnt activa debido a una mutación APC-/-homocigota. Tales células tampoco demostraron formación de tumor cuando se transfirieron in vivo. Vincan et al., Differentiation 2005; 73: 142-153. Esto demuestra que la inhibición de la señalización de Wnt a nivel extracelular puede regular por disminución la señalización de Wnt que resulta de la activación de un componente de la ruta de señalización de Wnt intracelular posterior. Esto sugiere además que pueden usarse inhibidores de la ruta de señalización de Wnt en el tratamiento de un trastorno mediado por Wnt, independientemente de la manera particular en la que se haya activado la señalización de Wnt, y todas las formas de trastornos mediados por Wnt, tales como los descritos a continuación, pueden tratarse potencialmente con los compuestos de la presente invención.
Trastornos asociados con la actividad de señalización de Wnt
La desregulación de la ruta de señalización de Wnt puede estar provocada por mutaciones somáticas en genes que codifican para diversos componentes de la ruta de señalización de Wnt. Por ejemplo, la actividad de señalización aberrante de Wnt se ha asociado con la sobreexpresión de ligando de Wnt en cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) [You et al., Oncogene 2004; 23: 6170-6174], leucemia linfocítica crónica (CLL) [Lu et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2004; 101: 3118-3123], cáncer gástrico [Kim et al., Exp. Oncol. 2003; 25: 211-215; Saitoh et al., Int. J. Mol. Med. 2002; 9: 515-519], carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC) [Rhee et al., Oncogene 2002; 21: 6598-6605], cáncer colorrectal [Holcombe et al., Mol. Pathol. 2002; 55: 220-226], cáncer de ovario [Ricken et al., Endocrinology 2002; 143: 2741-2749], carcinoma de células basales (BCC) [Lo Muzio et al., Anticancer Res. 2002; 22: 565-576] y cáncer de mama. Además, la reducción de diversas moléculas reguladoras del ligando de Wnt tales como sFRP y WIF-1 se han asociado con cáncer de mama [Klopocki et al., Int. J. Oncol. 2004;
25: 641-649; Ugolini et al., Oncogene 2001; 20: 5810-5817; Wissmann et al., J. Pathol 2003; 201: 204-212], cáncer de vejiga [Stoehr et al., Lab Invest. 2004; 84: 465-478; Wissmann et al., citado anteriormente], mesotelioma [Lee et al., Oncogene 2004; 23: 6672-6676], cáncer colorrectal [Suzuki et al., Nature Genet. 2004; 36: 417-422; Kim et al., Mol. Cancer Ther. 2002; 1: 1355-1359; Caldwell et al., Cancer Res. 2004; 64: 883-888], cáncer de próstata [Wissman et al., citado anteriormente], NSCLC [Mazieres et al., Cancer Res. 2004; 64: 4717-4720] y cáncer de pulmón [Wissman et al., citado anteriormente].
La señalización aberrante de Wnt que resulta de la sobreexpresión de diversos componentes del complejo de receptor de LRP-Frz también se ha asociado con determinados cánceres. Por ejemplo, la sobreexpresión de LRP5 se ha asociado con osteosarcoma [Hoang et al., Int. J. Cancer 2004; 109: 106-111], mientras que la sobreexpresión de Frz se ha asociado con cánceres tales como de próstata [Wissmann et al., citado anteriormente], HNSCC [Rhee et al., Oncogene 2002; 21: 6598-6605], colorrectal [Holcombe et al., citado anteriormente], cáncer de ovario [Wissman et al., citado anteriormente], carcinoma de células escamosas de esófago [Tanaka et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998; 95: 10164-10169] y gástrico [Kirikoshi et al., Int. J. Oncol. 2001; 19: 111-115]. Adicionalmente, la sobreexpresión de componentes de la ruta de señalización de Wnt tales como Dishevelled se ha asociado con cánceres tales como de próstata [Wissman et al, citado anteriormente], de mama [Nagahata et al., Cancer Sci. 2003;
94: 515-518], mesotelioma [Uematsu et al., Cancer Res. 2003; 63: 4547-4551] y cervicouterino [Okino et al, Oncol Rep. 2003; 10: 1219-1223]. La sobreexpresión de Frat-1 se ha asociado con cánceres tales como de páncreas, de esófago, cervicouterino, de mama y gástrico. [Saitoh et al., Int. J. Oncol. 2002; 20: 785-789; Saitoh et al., Int. J. Oncol 2001; 19: 311-315]. Mutaciones con pérdida de la función de axina (LOF) se han asociado con cáncer hepatocelular [Satoh et al., Nature Genet. 2000; 24: 245-250; Taniguchi et al., Oncogene 2002; 21: 4863-4871] y meduloblastoma [Dahmen et al., Cancer Res. 2001; 61: 7039-7043; Yokota et al., Int. J. Cancer 2002; 101: 198-201].
Además, una multitud de cánceres se han asociado con la activación de β-catenina a través de la perturbación del “complejo de degradación” tal como mutaciones con aumento de función en β-catenina o mutaciones con pérdida de función en APC. Una reducción en la degradación de β-catenina da como resultado mayores cantidades de βcatenina funcional en la célula, que provoca entonces un aumento de la transcripción de los genes diana, dando como resultado una proliferación celular aberrante. Por ejemplo, mutaciones en el gen que codifica para β-catenina
(es decir, CTNNB1) se han asociado con cánceres tales como gástrico [Clements et al., Cancer Res. 2002; 62: 3503-3506; Park et al., Cancer Res. 1999; 59: 4257-4260], colorrectal [Morin et al., Science 1997; 275: 1787-1790; Ilyas et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997; 94: 10330-10334], carcinoide intestinal [Fujimori et al., Cancer Res. 2001; 61: 6656-6659], de ovario [Sunaga et al., Genes Chrom. Cancer 2001; 30: 316-321], adenocarcinoma pulmonar [Sunaga et al., citado anteriormente], de endometrio [Fukuchi et al., Cancer Res. 1998; 58: 3526-3528; Kobayashi et al., Japan. J. Cancer Res. 1999; 90: 55-59; Mirabelli-Primdahl et al., Cancer Res. 1999; 59: 33463351], hepatocelular [Satoh et al., citado anteriormente.; Wong et al., Cancer 2001; 92: 136-145], hepatoblastoma [Koch et al., Cancer Res. 1999; 59: 269-273], meduloblastoma [Koch et al., Int. J. Cancer 2001; 93: 445-449], de páncreas [Abraham et al., Am. J. Pathol 2002; 160: 1361-1369], de tiroides [Garcia-Rostan et al., Cancer Res. 1999;
59: 1811-1815; Garcia-Rostan et al., Am. J. Pathol 2001; 158: 987-996], de próstata [Chesire et al., Prostate 2000;
45: 323-334; Voeller et al., Cancer Res. 1998; 58: 2520-2523], melanoma [Reifenberger et al., Int. J. Cancer 2002;
100: 549-556], pilomatrixoma [Chan et al., Nature Genet. 1999; 21: 410-413], tumor de Wilms [Koesters et al., J. Pathol 2003; 199: 68-76], pancreatoblastomas [Abraham et al., Am. J. Pathol 2001; 159: 1619-1627], liposarcomas [Sakamoto et al., Arch. Pathol. Lab Med. 2002; 126: 1071-1078], angiofibromas nasofaríngeos juveniles [Abraham et al., Am. J. Pathol. 2001; 158: 1073-1078], desmoide [Tejpar et al., Oncogene 1999; 18: 6615-6620; Miyoshi et al., Oncol. Res. 1998; 10: 591-594], sarcoma sinovial [Saito et al., J. Pathol 2000; 192: 342-350]. Mientras que se han asociado mutaciones con pérdida de función con cánceres tales como colorrectal [Fearon et al., Cell 1990; 61: 759767; Rowan et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2000; 97: 3352-3357], melanoma [Reifenberger et al., Int. J. Cancer 2002; 100: 549-556; Rubinfeld et al., Science 1997; 275: 1790-1792], meduloblastoma [Koch et al., Int. J. Cancer 2001; 93: 445-449; Huang et al., Am. J. Pathol 2000; 156: 433-437] y desmoides [Tejpar et al., Oncogene 1999; 18: 6615-6620; Alman et al., Am J. Pathol. 1997; 151: 329-334].
Otros trastornos asociados con la señalización aberrante de Wnt, incluyen, pero no se limitan a, osteoporosis, osteoartritis, enfermedad renal poliquística, diabetes, esquizofrenia, enfermedad vascular, enfermedad cardiaca, enfermedades proliferativas no oncogénicas y enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer.
Señalización aberrante de Wnt en cánceres y leucemia
La activación aberrante de la ruta de Wnt, a través de la estabilización de β-catenina, desempeña un papel fundamental en la tumorigénesis para muchos carcinomas colorrectales. Se estima que el 80% de los carcinomas colorrectales (CRC) albergan mutaciones inactivantes en el represor de tumores APC, lo que permite la señalización de Wnt ininterrumpida. Además, existe un conjunto creciente de evidencias que sugieren que la activación de la ruta de Wnt puede estar implicada en melanoma, cáncer de mama, de hígado, de pulmón, gástrico, y otros cánceres.
La activación no regulada de la ruta de señalización de Wnt es también un precursor del desarrollo de leucemia. Existen evidencias experimentales que respaldan que el crecimiento oncogénico de linajes tanto mieloides como linfoides depende de la señalización de Wnt. La señalización de Wnt se ha implicado en la regulación de formas tanto crónicas como agudas de leucemia mieloide. Progenitores de granulocitos-macrófagos (GMP) de pacientes con leucemia mielógena crónica y células de crisis blástica de pacientes resistentes a terapia muestran una señalización de Wnt activada. Además, la inhibición de β-catenina a través de la expresión ectópica de axina disminuye la capacidad de una nueva preparación de cultivos en placa de células leucémicas in vitro, lo que sugiere que los precursores de leucemia mielógena crónica dependen de la señalización de Wnt para su crecimiento y renovación. La sobreexpresión de Wnt también provocó que GMP adquiriesen propiedades de autorrenovación a largo plazo similares a las de las células madre, respaldando la hipótesis de que la señalización de Wnt es importante para el desarrollo normal de linajes sanguíneos, pero que la señalización aberrante de Wnt da como resultado la transformación de células progenitoras.
Estudios recientes también sugieren que neoplasias linfoides también pueden verse influidas por la señalización de Wnt. Wnt-16 se sobreexpresa en líneas celulares de leucemia de células pre-B que portan la translocación E2A-PbX, lo que sugiere que la actividad autocrina de Wnt puede contribuir a la oncogénesis. McWhirter, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96: 11464-11469 (1999). El papel de la señalización de Wnt en el crecimiento y la supervivencia de progenitores de células B normales respalda además esta noción. Reya et al., Immunity 13: 15-24 (2000); Ranheim et al., Blood 105: 2487-2494 (2005). También se ha propuesto la dependencia autocrina de Wnt para regular el crecimiento de mieloma múltiple, un cáncer de células B diferenciadas de manera terminal. Derksen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101: 6122-6127 (2004). También se encontró que mielomas primarios y líneas celulares de mieloma expresan de manera estabilizada (es decir, independientemente del complejo de degradación). Aunque no estaban presentes mutaciones en los componentes de la señalización de Wnt, la sobreexpresión de varios componentes, incluyendo Wnt-5A y Wnt-10B sugiere que la dependencia del tumor y la autorrenovación del cáncer no dependen necesariamente de mutaciones que aparecen en componentes de la ruta de señalización de Wnt, sino más bien sólo de la activación constitutiva de la propia ruta.
La transición de células madre con autorrenovación, pluripotentes a progenitores mieloides está acompañada por la regulación por disminución de la señalización de Wnt. Reya et al, Nature 423: 409-414 (2003). De manera similar, la expresión estable de β-catenina en progenitores linfoides restauró múltiples opciones de diferenciación, si bien es cierto que tales células carecían de los marcadores asociados normalmente con cualquier tipo celular. Baba et al,
Immunity 23: 599-609 (2005).
Señalización aberrante de Wnt en trastornos neurales
También se ha observado que la activación de la señalización de Wnt a través de β-catenina puede aumentar el ciclado y la expansión de progenitores neurales, y que la pérdida de tal señalización puede dar como resultado una pérdida de compartimento de progenitores. Chenn et al., Science 297: 365-369 (2002); Zechner et al., Dev. Biol.
258: 406-418 (2003). Igual que la activación normal de la señalización de Wnt puede promover la autorrenovación de células madre neuronales, la activación aberrante de la ruta de Wnt puede ser tumorigénica en el sistema nervioso. Evidencias experimentales que respaldan esta conclusión es el descubrimiento de que meduloblastoma, un tumor cerebral pediátrico del cerebelo, contiene mutaciones tanto en β-catenina como en axina, lo que sugiere de ese modo que los meduloblastomas surgen de progenitores primitivos que se transforman en respuesta a la señalización no controlada de Wnt. Zurawel et al., Cancer Res. 58: 896-899 (1998); Dahmen et al., Cancer Res. 61: 7039-7043 (2001); Baeza et al., Oncogene 22: 632-636 (2003). Por tanto, se sugiere enormemente que la inhibición de la señalización de Wnt por los antagonistas de Wnt de la invención puede ser una terapéutica eficaz en el tratamiento de diversos trastornos proliferativos neuronales, incluyendo tumores cerebrales, tales como gliomas, astrocitomas, meningiomas, schwannomas, tumores hipofisarios, tumores neuroectodérmicos primitivos (TNEP), meduloblastomas, craneofaringiomas, tumores de la región pineal y neurofibromatosis no cancerosas.
Señalización de Wnt en células madre hematopoyéticas
Las células madre hematopoyéticas dan lugar a células sanguíneas adultas del sistema circulatorio en un procedimiento de células progenitoras con compromiso de linaje a partir de células madre hematopoyéticas (CMH). También resulta evidente que la señalización de Wnt contribuye a la autorrenovación y el mantenimiento de las CMH, y que la señalización disfuncional de Wnt es responsable de diversos trastornos que resultan de las CMH, tales como leucemias y diversos otros cánceres hematológicos relacionados. Reya et al., Nature 434: 843-850 (2005); Baba et al., Immunity 23: 599-609 (2005); Jamieson et al., N. Engl. J. Med. 351(7): 657-667 (2004). La señalización de Wnt se reduce normalmente a medida que las células madre se convierten en células progenitoras con compromiso de linaje. Reya et al., Nature 423: 409-414 (2003).
No sólo se producen los propios ligandos de Wnt por las CMH, sino que la señalización de Wnt es también activa, lo que sugiere de ese modo regulación autocrina o paracrina. Rattis et al., Curr. Opin. Hematol. 11: 88-94 (2004); Reya et al., Nature 423: 409-414 (2003). Adicionalmente, tanto β-catenina como Wnt3a promueven la autorrenovación de células progenitoras y CMH murinas, mientras que la aplicación de Wnt-5A a progenitores hematopoyéticos humanos promueve la expansión de progenitores no diferenciados in vitro. Reya et al., citado anteriormente.; Willert et al., Nature 423: 448-452 (2003); Van Den Berg et al., Blood 92: 3189-3202 (1998).
Además de las CMH, resulta evidente que células madre embrionarias, células madre epidérmicas y células madre epiteliales responden a o dependen de la señalización de Wnt para el mantenimiento en un estado no diferenciado, en proliferación. Willert et al., citado anteriormente; Korinek et al., Nat. Genet. 19: 379-383 (1998); Sato et al., Nat. Med. 10: 55-63 (2004); Gat et al., Cell 95: 605-614 (1998); Zhu et al., Development 126: 2285-2298 (1999). Por tanto la inhibición de la señalización de Wnt con los antagonistas de Wnt de la presente invención puede ser una terapéutica en el tratamiento de trastornos que resultan de hematopoyesis disfuncionales, tales como leucemias y diversos cánceres hematológicos relacionados, tales como leucemias agudas, crónicas, linfoides y mielógenas, síndrome mielodisplásico y trastornos mieloproliferativos. Éstos incluyen mieloma, linfoma (por ejemplo, de Hodgkin y no Hodgkin) anemia crónica y no progresiva, deficiencias de células sanguíneas progresivas y sintomáticas, policitemia vera, trombocitemia esencial o primaria, mielofibrosis idiopática, leucemia mielomonocítica crónica (LMMC), linfoma de células del manto, linfoma cutáneo de células T y macroglobulinemia de Waldenstrom.
Señalización de Wnt en el envejecimiento
La ruta de señalización de Wnt también puede desempeñar un papel crítico en el envejecimiento y trastornos relacionados con la edad. Tal como se notifica en Brack A S, et al., Science, 317(5839):807-10 (2007), se observó que células madre musculares de ratones de edad avanzada se convertían de un linaje mielógeno a uno fibrógeno a medida que comenzaban a proliferar. Esta conversión se asocia con un aumento en la ruta de señalización canónica de la actividad de Wnt en progenitores miogénicos de edad evanzada y puede suprimirse mediante inhibidores de Wnt. Adicionalmente, componentes del suero de ratones de edad avanzada se unen a las proteínas frizzled y pueden representar la elevada señalización de Wnt en células de edad avanzada. La inyección de Wnt3A en músculo en regeneración joven redujo la proliferación y aumentó la deposición de tejido conjuntivo.
La ruta de señalización de Wnt se ha implicado además en el proceso de envejecimiento en estudios que usaron el modelo de ratón Klotho de envejecimiento acelerado en el que se determinó que la proteína Klotho interaccionaba físicamente con e inhibía proteínas Wnt. Liu H, et al., Science, 317(5839):803-6 (2007). En un modelo de cultivo celular, la interacción Wnt-Klotho dio como resultado la supresión de la actividad biológica de Wnt mientras que los tejidos y órganos de animales deficientes en Klotho mostraron evidencias de un aumento de la señalización de Wnt.
Administración y composiciones farmacéuticas
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable.
La composición farmacéutica puede formularse para vías de administración particulares tales como administración oral, administración parenteral y administración rectal, etc. Además, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden prepararse en una forma sólida (incluyendo sin limitación cápsulas, comprimidos, pastillas, gránulos, polvos o supositorios), o en una forma líquida (incluyendo sin limitación disoluciones, suspensiones o emulsiones). Las composiciones farmacéuticas pueden someterse a operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización y/o pueden contener, agentes lubricantes, agentes tamponantes o diluyentes inertes convencionales, así como adyuvantes, tales como conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes y tampones, etc.
Normalmente, las composiciones farmacéuticas son comprimidos o cápsulas de gelatina que comprenden el principio activo junto con
a) diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina;
b) lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio y/o polietilenglicol; para comprimidos también
c) aglutinantes, por ejemplo, silicato de aluminio y magnesio, pasta de almidón, gelatina, goma tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y/o polivinilpirrolidona; si se desea
d) disgregantes, por ejemplo, almidones, agar, ácido algínico o su sal de sodio, o mezclas efervescentes; y/o
e) absorbentes, colorantes, aromas y edulcorantes.
Los comprimidos pueden recubrirse o bien con película o bien con recubrimiento entérico según métodos conocidos en la técnica.
Las composiciones adecuadas para administración oral incluyen una cantidad eficaz de un compuesto de la invención en forma de comprimidos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsión, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones destinadas para uso oral se preparan según cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes para proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y agradables. Los comprimidos pueden contener el principio activo en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes son, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y disgregación, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; agentes de unión, por ejemplo, almidón, gelatina o goma arábiga; y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos no están recubiertos o se recubren mediante técnicas conocidas para retardar la disgregación y absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar de ese modo una acción sostenida a lo largo de un periodo más prolongado. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo temporal tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Las formulaciones para uso oral pueden presentarse como cápsulas de gelatina duras en las que el principio activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blandas en las que el principio activo se mezcla con agua o un medio de aceite, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Determinadas composiciones inyectables son disoluciones o suspensiones acuosas isotónicas, y se preparan ventajosamente supositorios a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Dichas composiciones pueden esterilizarse y/o contener adyuvantes, tales como agentes conservantes, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, promotores de la disolución, sales para regular la presión osmótica y/o tampones. Además, también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Dichas composiciones se preparan según métodos de mezclado, granulación o recubrimiento convencionales, respectivamente, y contienen aproximadamente el 0,1-75%,
o contienen aproximadamente el 1-50%, del principio activo.
Las composiciones adecuadas para la aplicación transdérmica incluyen una cantidad eficaz de un compuesto de la invención con un portador adecuado. Los portadores adecuados para la administración transdérmica incluyen disolventes farmacológicamente aceptables absorbibles para ayudar al paso a través de la piel del huésped. Por ejemplo, los dispositivos transdérmicos están en forma de un vendaje que comprende un elemento de refuerzo, un depósito que contiene el compuesto opcionalmente con portadores, opcionalmente una barrera de control de la velocidad para suministrar el compuesto de la piel del huésped a una velocidad controlada y predeterminada a lo
largo de un periodo de tiempo prolongado, y medios para sujetar el dispositivo a la piel.
Las composiciones adecuadas para la aplicación tópica, por ejemplo, a la piel y los ojos, incluyen disoluciones acuosas, suspensiones, pomadas, cremas, geles o formulaciones pulverizables, por ejemplo, para el suministro mediante aerosol o similar. Tales sistemas de administración tópica serán apropiados en particular para la aplicación dérmica, por ejemplo, para el tratamiento de cáncer de piel, por ejemplo, para su uso profiláctico en cremas solares, lociones, pulverizaciones y similares. Por tanto, son particularmente adecuados para su uso en formulaciones tópicas, incluyendo cosméticas, bien conocidas en la técnica. Tales pueden contener solubilizantes, estabilizantes, agentes de potenciación de la tonicidad, tampones y conservantes.
Tal como se usa en el presente documento, una aplicación tópica también puede referirse a una inhalación o a una aplicación intranasal. Pueden suministrarse de manera conveniente en forma de un polvo seco (o bien solos, como una mezcla, por ejemplo una combinación seca con lactosa o una partícula de componentes mezclados, por ejemplo con fosfolípidos) desde una presentación de inhalador de polvo seco o pulverización de aerosol desde un envase presurizado, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador, con o sin el uso de un propelente adecuado.
Las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen polvos, pulverizaciones, pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, disoluciones, parches e inhalantes. El compuesto activo puede mezclarse en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable, y con cualquier conservante, tampón o propelente que pueda ser deseable.
Las pomadas, pastas, cremas y geles pueden contener, además de un compuesto activo de esta invención, excipientes, tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, goma tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc, o mezclas de los mismos.
Los polvos y las pulverizaciones pueden contener, además de un compuesto de esta invención, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Las pulverizaciones pueden contener adicionalmente propelentes habituales, tales como clorofluorohidrocarbonos e hidrocarburos volátiles no sustituidos, tales como butano y propano.
Los parches transdérmicos tienen la ventaja añadida de proporcionar un suministro controlado de un compuesto de la presente invención al cuerpo. Tales formas de dosificación pueden prepararse disolviendo o dispersando el compuesto en el medio apropiado. También pueden usarse potenciadores de la absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. Puede controlarse la velocidad de tal flujo o bien proporcionando una membrana de control de la velocidad o bien dispersando el compuesto activo en un gel o una matriz de polímero.
También se contempla que formulaciones oftálmicas, pomadas, polvos, disoluciones oculares y similares, están dentro del alcance de esta invención.
La presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas y formas de dosificación anhidras que comprenden los compuestos de la presente invención como principios activos, puesto que el agua puede facilitar la degradación de determinados compuestos. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación anhidras de la invención pueden prepararse usando componentes anhidros o que contienen baja cantidad de humedad y condiciones de baja humedad o baja humedad ambiental. Puede prepararse una composición farmacéutica anhidra y almacenarse de tal manera que se mantenga su naturaleza anhidra. Por consiguiente, se envasan composiciones anhidras usando materiales conocidos por impedir la exposición a agua de manera que pueden incluirse en kits de formulación adecuados. Los ejemplos de envasado adecuado incluyen, pero no se limitan a, láminas metálicas selladas herméticamente, plásticos, recipientes de dosis unitarias (por ejemplo, viales), envases de tipo blíster y envases de tipo tira.
La invención proporciona además composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden uno o más agentes que reducen la velocidad a la que se descompondrá el compuesto de la presente invención como principio activo. Tales agentes, que se denominan en el presente documento “estabilizantes”, incluyen, pero no se limitan a, antioxidantes tales como ácido ascórbico, tampones de pH o tampones de sal, etc.
La composición farmacéutica o combinación de la presente invención puede estar en dosificación unitaria de aproximadamente 1-1000 mg de principio(s) activo(s) para un sujeto de aproximadamente 50-70 kg, o aproximadamente 1-500 mg o aproximadamente 1-250 mg o aproximadamente 1-150 mg o aproximadamente 0,5100 mg, o aproximadamente 1-50 mg de principios activos. La dosificación terapéuticamente eficaz de un compuesto, la composición farmacéutica, o las combinaciones de los mismos, depende de la especie del sujeto, el peso corporal, la edad y el estado del individuo, el trastorno o la enfermedad o la gravedad del mismo que esté tratándose. Un doctor, médico clínico o veterinario experto habitual puede determinar fácilmente la cantidad eficaz de cada uno de los principios activos necesaria para prevenir, tratar o inhibir el progreso del trastorno o la enfermedad.
Las propiedades de dosificación citadas anteriormente pueden demostrarse en pruebas in vitro e in vivo usando ventajosamente mamíferos, por ejemplo, ratones, ratas, perros, monos u órganos, tejidos o preparaciones aislados de los mismos. Los compuestos de la presente invención pueden aplicarse in vitro en forma de disoluciones, por ejemplo, disoluciones acuosas, e in vivo o bien por vía enteral, o bien por vía parenteral, o bien ventajosamente por vía intravenosa, por ejemplo, como una suspensión o en disolución acuosa. La dosificación in vitro puede oscilar entre concentraciones aproximadamente 10-3 molar y 10-9 molar. Una cantidad terapéuticamente eficaz in vivo puede oscilar dependiendo de la vía de administración, entre aproximadamente 0,1-500 mg/kg, o entre aproximadamente 1-100 mg/kg.
El compuesto de la presente invención puede administrarse o bien de manera simultánea a, o bien antes o bien después de, uno o más de otros agentes terapéuticos. El compuesto de la presente invención puede administrarse por separado, por la misma vía de administración o por una diferente, o de manera conjunta en la misma composición farmacéutica que los otros agentes.
En una realización, la invención proporciona un producto que comprende un compuesto de fórmula (1), (2), (2A), (3), (3’) o (4) y al menos otro agente terapéutico como una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial en terapia. En una realización, la terapia es el tratamiento de una enfermedad o un estado mediado por Wnt. Los productos proporcionados como una preparación combinada incluyen una composición que comprende un compuesto de fórmula (1), (2), (2A), (3), (3’) o (4), y el/los otro(s) agente(s) terapéutico(s) de manera conjunta en la misma composición farmacéutica, o el compuesto de fórmula (1), (2), (2A), (3), (3’) o (4) y el/los otro(s) agente(s) terapéutico(s) de forma separada, por ejemplo en forma de un kit.
En una realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (1), (2), (2A), (3), (3’) o (4), y otro(s) agente(s) terapéutico(s). Opcionalmente, la composición farmacéutica puede comprender un excipiente farmacéuticamente aceptable, tal como se describió anteriormente.
En una realización, la invención proporciona un kit que comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, conteniendo al menos una de ellas un compuesto de fórmula (1), (2), (2A), (3), (3’) o (4). En una realización, el kit comprende medios para retener de manera separada dichas composiciones, tales como un recipiente, un frasco dividido o un paquete de lámina metálica dividido. Un ejemplo de un kit de este tipo es un envase de tipo blíster, tal como se usa normalmente para el envasado de comprimidos, cápsulas y similares.
El kit de la invención puede usarse para administrar diferentes formas de dosificación, por ejemplo, orales y parenterales, para administrar las composiciones separadas a diferentes intervalos de dosificación, o para ajustar las dosis de las composiciones separadas unas frente a otras. Para ayudar al cumplimiento, el kit de la invención comprende normalmente instrucciones para la administración.
En las terapias de combinación de la invención, el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico pueden fabricarse y/o formularse por los mismos fabricantes o diferentes. Además, el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico pueden ponerse juntos en una terapia de combinación: (i) antes de la liberación del producto de combinación a los doctores (por ejemplo, en el caso de un kit que comprende el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico); (ii) por los propios doctores (o según la orientación del doctor) poco antes de la administración;
(iii) en los propios pacientes, por ejemplo durante la administración secuencial del compuesto de la invención y el otro agente terapéutico.
Por consiguiente, la invención proporciona un compuesto de fórmulas (1), (2), (2A), (3), (3’) y (4) para su uso en el tratamiento de una enfermedad o un estado mediado por Wnt, en el que el medicamento se prepara para la administración con otro agente terapéutico. También se describe en el presente documento el uso de otro agente terapéutico para tratar una enfermedad o un estado mediado por Wnt, en la que el medicamento se administra con un compuesto de fórmula (1), (2), (2A), (3), (3’) o (4).
La invención también proporciona un compuesto de fórmulas (1), (2), (2A), (3), (3’) y (4) para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad o un estado mediado por Wnt, en el que el compuesto de fórmula (1), (2), (2A), (3), (3’) o (4) se prepara para la administración con otro agente terapéutico. La invención también proporciona otro agente terapéutico para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad o un estado mediado por Wnt, en el que el otro agente terapéutico se prepara para la administración con un compuesto de fórmula (1), (2), (2A), (3), (3’)
o (4). La invención también proporciona un compuesto de fórmulas (1), (2), (2A), (3), (3’) y (4) para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad o un estado mediado por Wnt, en el que el compuesto de fórmula (1), (2), (2A), (3), (3’) o (4) se administra con otro agente terapéutico. La invención también proporciona otro agente terapéutico para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad o un estado mediado por Wnt, en el que el otro agente terapéutico se administra con un compuesto de fórmula (1), (2), (2A), (3), (3’) o (4).
También se describe en el presente documento el uso de una fórmula (1), (2), (2A), (3), (3’) y (4) para tratar una enfermedad o un estado mediado por Wnt, en el que el paciente se ha tratado previamente (por ejemplo, en el plazo de 24 horas) con otro agente terapéutico. También se describe en el presente documento el uso de otro agente terapéutico para tratar una enfermedad o un estado mediado por Wnt, en el que el paciente se ha tratado
previamente (por ejemplo, en el plazo 24 horas) con un compuesto de fórmula (1), (2), (2A), (3), (3’) o (4).
En una realización, el otro agente terapéutico es un agente quimioterápico. Los ejemplos de agentes quimioterápicos incluyen agentes alquilantes tales como tiotepa y ciclofosfamida CYTOXAN®; alquilsulfonatos tales como busulfano, improsulfano y piposulfano; aziridinas tales como benzodopa, carbocuona, meturedopa y uredopa; etileniminas y metilamelaminas incluyendo altretamina, trietilenmelamina, trietilenfosforamida, trietilentiofosforamida y trimetilolomelamina; acetogeninas (especialmente bullatacina y bullatacinona); delta-9-tetrahidrocannabinol (dronabinol, MARINOL®); beta-lapachona; lapachol; colchicinas; ácido betulínico; una camptotecina (incluyendo el análogo sintético topotecán (HYCAMTIN®), CPT-11 (irinotecán, CAMPTOSAR®), acetilcamptotecina, escopolectina y 9-aminocamptotecina); briostatina; calistatina; CC-1065 (incluyendo sus análogos sintéticos adozelesina, carzelesina y bizelesina); podofilotoxina; ácido podofilínico; tenipósido; criptoficinas (particularmente, criptoficina 1 y criptoficina 8); dolastatina; duocarmicina (incluyendo los análogos sintéticos, KW-2189 y CB1-TM1); eleuterobina; pancratistatina; una sarcodictina; espongistatina; mostazas de nitrógeno tales como clorambucilo, clornafazina, colofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, clorhidrato de óxido de mecloretamina, melfalán, novembiquina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostaza de uracilo; nitrosoureas tales como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina y ranimnustina; antibióticos tales como los antibióticos de en-diino (por ejemplo, calicheamicina, especialmente calicheamicina gamma1I y calicheamicina omegaI1 (véase, por ejemplo, Agnew, Chem Intl. Ed. Engl., 33: 183-186 (1994)); dinemicina, incluyendo dinemicina A; una esperamicina; así como cromóforo de neocarzinostatina cromóforo y cromóforos de antibióticos de en-diino de cromoproteínas relacionadas), aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, caminomicina, carzinofilina, cromomicinas, dactinomicina, daunorubicina, detorubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, doxorubicina ADRIAMYCIN® (incluyendo morfolino-doxorubicina, cianomorfolino-doxorubicina, 2-pirrolinodoxorubicina y desóxidoxorubicina), epirubicina, esorubicina, idarubicina, marcelomicina, mitomicinas tales como mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, porfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorubicina; anti-metabolitos tales como metotrexato y 5-fluorouracilo (5-FU); análogos de ácido fólico tales como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina tales como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidida tales como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina; andrógenos tales como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; anti-adrenérgicos tales como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; reponedor de ácido fólico tal como ácido frolínico; aceglatona; glicósido de aldofosfamida; ácido aminolevunílico; eniluracilo; amsacrina; bestrabucilo; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diazicuona; elfomitina; acetato de eliptinio; una epotilona; etoglúcido; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinano; lonidainina; maitansinoides tales como maitansina y ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidanmol; nitraerina; pentostatina; fenamet; pirarubicina; losoxantrona; 2-etilhidrazida; procarbazina; complejo de polisacárido PSK® (JHS Natural Products, Eugene, Oreg.); razoxano; rizoxina; sizofurano; espirogermanio; ácido tenuazónico; triazicuona; 2,2’,2”-triclorotrietilamina; tricotecenos (especialmente toxina T-2, verracurina A, roridina A y anguidina); uretano; vindesina (ELDISINE®, FILDESIN®); dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobromano; gacitosina; arabinósido (“Ara-C”); tiotepa; taxoides, por ejemplo, paclitaxel TAXOL® (Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), formulación de paclitaxel de nanopartículas modificadas por ingeniería con albúmina, sin Cremophor ABRAXANE™ (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Ill.) y doxetaxel TAXOTERE® (Rhône-Poulenc Rorer, Antony, Francia); cloranbucilo; gemcitabina (GEMZAR®); 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platino tales como cisplatino y carboplatino; vinblastina (VELBAN®); platino; etopósido (VP-16); ifosfamida; mitoxantrona; vincristina (ONCOVIN®); oxaliplatino; leucovorina; vinorelbina (NAVELBINE®); novantrona; edatrexato; daunomicina; aminopterina; ibandronato; inhibidor de topoisomerasa RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO); retinoides tales como ácido retinoico; capecitabina (XELODA®); sales, ácidos o derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores; así como combinaciones de dos o más de los anteriores tales como CHOP, una abreviatura para una terapia combinada de ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina y prednisolona, y FOLFOX, una abreviatura para un régimen de tratamiento con oxaliplatino (ELOXATIN™) combinado con 5-FU y leucovorina.
Además, un “agente quimioterápico” puede incluir agentes anti-hormonas que actúan para regular, reducir, bloquear
o inhibir los efectos de hormonas que pueden promover el crecimiento de cáncer, y están a menudo en forma de tratamiento sistémico o de cuerpo completo. Pueden ser hormonas en sí mismos. Los ejemplos incluyen antiestrógenos y moduladores selectivos de receptores de estrógenos (MSRE), incluyendo, por ejemplo, tamoxifeno (incluyendo tamoxifeno NOLVADEX®), raloxifeno EVISTA®, droloxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, keoxifeno, LY117018, onapristona y toremifeno FARESTON®; anti-progesteronas; reguladores por disminución de receptores de estrógenos (ERD); agentes que funcionan para suprimir o desactivar los ovarios, por ejemplo, agonistas de la hormona liberadora de hormona leutinizante (LHRH) tales como acetato de leuprolide LUPRON® y ELIGARD®, acetato de goserelina, acetato de buserelina y tripterelina; otros anti-andrógenos tales como flutamida, nilutamida y bicalutamida; e inhibidores de aromatasa que inhiben la enzima aromatasa, que regula la producción de estrógenos en las glándulas suprarrenales, tales como, por ejemplo, 4(5)-imidazoles, aminoglutetimida, acetato de megestrol MEGASE®, exemestano AROMASIN®, formestania, fadrozol, vorozol RIVISOR®, letrozol FEMARA® y anastrozol ARIMIDEX®. Además, tal definición de agentes quimioterápicos incluye bifosfonatos tales como clodronato (por ejemplo, BONEFOS® u OSTAC®), etidronato DIDROCAL®, NE-58095, ácido zoledrónico/zoledronato ZOMETA®, alendronato FOSAMAX®, pamidronato AREDIA®, tiludronato SKELID® o risedronato ACTONEL®; así como troxacitabina (un análogo de citosina de nucleósido de 1,3-dioxolano); oligonucleótidos antisentido, particularmente los que inhiben la expresión de genes en rutas de señalización implicadas en la proliferación celular aberrante, tales
como, por ejemplo, PKC-alfa, Raf, H-Ras y receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF-R); vacunas tales como vacuna THERATOPE® y vacunas de terapia génica, por ejemplo, vacuna ALLOVECTIN®, vacuna LEUVECTIN® y vacuna VAXID®; inhibidor de la topoisomerasa 1 LURTOTECAN®; rmRH ABARELIX®; ditosilato de lapatinib (un inhibidor de molécula pequeña de tirosina cinasa doble ErbB-2 y EGFR también conocido como GW572016); y sales, ácidos o derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores.
Procedimientos para preparar compuestos de la invención
Normalmente, los compuestos de fórmulas (1), (2), (2A), (3), (3’) y (4) pueden prepararse según uno cualquiera de los esquemas I, II y III, proporcionados a continuación.
Pueden prepararse diversos reactivos de amina según uno cualquiera de los esquemas IV, V, VI y VII:
Pueden prepararse diversos reactivos de ácido según uno cualquiera de los esquemas VIII, IX, X y XI:
La invención también se refiere a aquellas formas del procedimiento en las que un compuesto que puede obtenerse como producto intermedio en cualquier etapa del procedimiento se usa como material de partida y se llevan a cabo 10 las etapas del procedimiento restantes, o en las que un material de partida se forma en las condiciones de reacción
o se usa en forma de un derivado, por ejemplo en forma protegida o en forma de una sal, o un compuesto que puede obtenerse mediante el procedimiento según la invención se produce en las condiciones del procedimiento y se procesa adicionalmente in situ. También pueden convertirse compuestos de la invención y productos intermedios unos en otros según métodos generalmente conocidos por los expertos en la técnica. Los productos intermedios y
productos finales pueden someterse a tratamiento final y/o purificarse según métodos convencionales, por ejemplo usando métodos cromatográficos, métodos de distribución, (re)cristalización, y similares.
Dentro del alcance de este texto, sólo un grupo que puede eliminarse fácilmente que no es un constituyente del producto final deseado particular de los compuestos de la presente invención se designa como “grupo protector”, a menos que el contexto indique lo contrario. La protección de grupos funcionales mediante tales grupos protectores, los propios grupos protectores y sus reacciones de escisión se describen, por ejemplo, en obras de referencia convencionales, tales como J. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, Londres y Nueva York 1973, en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, tercera edición, Wiley, Nueva York 1999, en “The Peptides”; volumen 3 (editores: E. Gross y J. Meienhofer), Academic Press, Londres y Nueva York 1981, en “Methoden der organischen Chemie” (Métodos de Química Orgánica), Houben Weyl, 4ª edición, volumen 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, en H.-D. Jakubke y H. Jeschkeit, “Aminosäuren, Peptide, Proteine” (Aminoácidos, Péptidos, Proteínas), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach y Basilea 1982, y en Jochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (Química de Hidratos de Carbono: Monosacáridos y Derivados), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Una característica de los grupos protectores es que pueden eliminarse fácilmente (es decir, sin que se produzcan reacciones secundarias no deseadas) por ejemplo mediante solvólisis, reducción, fotólisis o alternativamente en condiciones fisiológicas (por ejemplo, mediante escisión enzimática).
Todas las etapas de procedimiento mencionadas anteriormente en el presente documento mencionadas antes y a continuación en el presente documento pueden llevarse a cabo en condiciones de reacción que conocen los expertos en la técnica, incluyendo las mencionadas específicamente, en ausencia o, de manera habitual, en presencia de disolventes o diluyentes, incluyendo, por ejemplo, disolventes o diluyentes que son inertes hacia los reactivos usados y disolverlos, en ausencia o presencia de catalizadores, agentes de condensación o neutralización, por ejemplo intercambiadores de iones, tales como intercambiadores de cationes, por ejemplo en forma de H+, dependiendo de la naturaleza de la reacción y/o de los reactantes a temperatura reducida, normal o elevada, por ejemplo en un intervalo de temperatura de desde aproximadamente -100ºC hasta aproximadamente 190ºC, incluyendo, por ejemplo, desde aproximadamente -80ºC hasta aproximadamente 150ºC, por ejemplo a desde -80 hasta -60ºC, a temperatura ambiente, a desde -20 hasta 40ºC o a la temperatura de reflujo, a presión atmosférica o en un recipiente cerrado, cuando sea apropiado a presión, y/o bajo una atmósfera inerte, por ejemplo bajo una atmósfera de argón o nitrógeno.
En todas las etapas de las reacciones, las mezclas de isómeros que se forman pueden separarse en los isómeros individuales, por ejemplo diastereoisómeros o enantiómeros, o en cualquier mezcla de isómeros deseada, por ejemplo racematos o mezclas de diastereoisómeros. Las mezclas de isómeros que pueden obtenerse según la invención pueden separarse de manera conocida por los expertos en la técnica en los isómeros individuales; los diastereoisómeros pueden separarse, por ejemplo, mediante reparto entre mezclas de disolventes polifásicos, recristalización y/o separación cromatográfica, por ejemplo sobre gel de sílice o mediante, por ejemplo, cromatografía de líquidos de presión media sobre una columna de fase inversa, y los racematos pueden separarse, por ejemplo, mediante la formación de sales con reactivos de formación de sal ópticamente puros y la separación de la mezcla de diastereoisómeros que puede obtenerse de ese modo, por ejemplo por medio de cristalización fraccionada, o mediante cromatografía sobre materiales de columna ópticamente activos.
Los disolventes de los que pueden seleccionarse los disolventes que son adecuados para cualquier reacción particular incluyen los mencionados específicamente o, por ejemplo, agua, ésteres, tales como alcanoatos inferiores de alquilo inferior, por ejemplo acetato de etilo, éteres, tales como éteres alifáticos, por ejemplo dietil éter, o éteres cíclicos, por ejemplo tetrahidrofurano o dioxano, hidrocarburos aromáticos líquidos, tales como benceno o tolueno, alcoholes, tales como metanol, etanol o 1-o 2-propanol, nitrilos, tales como acetonitrilo, hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno o cloroformo, amidas de ácido, tales como dimetilformamida o dimetilacetamida, bases, tales como bases de nitrógeno heterocíclicas, por ejemplo piridina o N-metilpirrolidin-2-ona, anhídridos de ácido carboxílico, tales como anhídridos de ácido alcanoico inferior, por ejemplo anhídrido acético, hidrocarburos cíclicos, lineales o ramificados, tales como ciclohexano, hexano o isopentano, metilciclohexano, o mezclas de esos disolventes, por ejemplo disoluciones acuosas, a menos que se indique de otro modo en la descripción de los procedimientos. Tales mezclas de disolventes también pueden usarse en el tratamiento final, por ejemplo mediante cromatografía o reparto.
Los compuestos de la presente invención se obtienen o bien en forma libre, o bien como sal de los mismos o bien como derivados de profármaco de los mismos. Cuando están presentes tanto un grupo básico como un grupo ácido en la misma molécula, los compuestos de la presente invención también pueden formar sales internas, por ejemplo, moléculas zwitteriónicas. En muchos casos, los compuestos de la presente invención pueden formar sales de ácido y/o base en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a los mismos. Tal como se usa en el presente documento, los términos “sal” o “sales” se refieren a una sal de adición de ácido o base de un compuesto de la invención. “Sales” incluyen en particular “sales farmacéuticas aceptables”. El término “sales farmacéuticamente aceptables” se refiere a sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades de los compuestos de esta invención y que normalmente no son indeseables biológicamente ni de otro modo.
Pueden prepararse sales de compuestos de la presente invención que tienen al menos un grupo de formación de sal de manera conocida por los expertos en la técnica. Por ejemplo, pueden formarse sales de compuestos de la presente invención que tienen grupos ácido, por ejemplo, tratando los compuestos con compuestos metálicos, tales como sales de metales alcalinos de ácidos carboxílicos orgánicos adecuados, por ejemplo la sal de sodio del ácido 2-etilhexanoico, con compuestos orgánicos de metales alcalinos o metales alcalinotérreos, tales como los correspondientes hidróxidos, carbonatos o hidrogenocarbonatos, tales como hidróxido, carbonato o hidrogenocarbonato de sodio o potasio, con los correspondientes compuestos de calcio o con amoniaco o una amina orgánica adecuada, usándose preferiblemente cantidades estequiométricas o sólo un pequeño exceso del agente de formación de sal. Se obtienen sales de adición de ácido de compuestos de la presente invención de manera habitual, por ejemplo tratando los compuestos con un ácido o un reactivo de intercambio aniónico adecuado. Pueden formarse sales internas de compuestos de la presente invención que contienen grupos de formación de sal ácidos y básicos, por ejemplo un grupo carboxilo libre y un grupo amino libre, por ejemplo mediante la neutralización de sales, tales como sales de adición de ácido, hasta el punto isoeléctrico, por ejemplo con bases débiles, o mediante tratamiento con intercambiadores de iones. Pueden convertirse sales en los compuestos libres según métodos conocidos por los expertos en la técnica. Pueden convertirse sales de metales y amonio, por ejemplo, mediante tratamiento con ácidos adecuados, y sales de adición de ácido, por ejemplo, mediante tratamiento con un agente básico adecuado.
Pueden formarse sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos, por ejemplo, sales de acetato, aspartato, benzoato, besilato, bromuro/bromhidrato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, canforsulfonato, cloruro/clorhidrato, cloroteofilonato, citrato, etanodisulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hipurato, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, poligalacturonato, propionato, estearato, succinato, sulfosalicilato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato.
Los ácidos inorgánicos de los que pueden derivarse las sales incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares.
Los ácidos orgánicos de los que pueden derivarse las sales incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido sulfosalicílico, y similares. Pueden formarse sales de adición de base farmacéuticamente aceptables con bases inorgánicas y orgánicas.
Las bases inorgánicas de las que pueden derivarse las sales incluyen, por ejemplo, sales de amonio y metales de las columnas I a XII de la tabla periódica, En determinadas realizaciones, las sales se derivan de sodio, potasio, amonio, calcio, magnesio, hierro, plata, zinc y cobre; sales particularmente adecuadas incluyen sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio.
Las bases orgánicas de las que pueden derivarse las sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas que se producen de manera natural, aminas cíclicas, resinas de intercambio iónica básicas, y similares. Determinadas aminas orgánicas incluyen isopropilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, lisina, meglumina, piperazina y trometamina.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sinterizarse a partir de un compuesto original, un resto básico o ácido, mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales pueden prepararse haciendo reaccionar formas de ácido libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base apropiada (tal como hidróxido, carbonato, bicarbonato de Na, Ca, Mg o K o similar), o haciendo reaccionar formas de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica del ácido apropiado. Tales reacciones se llevan a cabo normalmente en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos. Generalmente, es deseable el uso de medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo, cuando sea practicable. Pueden hallarse listas de sales adecuadas adicionales, por ejemplo, en “Remington’s Pharmaceutical Sciences”, 20ª ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); y en “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” de Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).
La presente invención también proporciona profármacos de los compuestos de la presente invención que se convierten in vivo en los compuestos de la presente invención. Un profármaco es un compuesto activo o inactivo que se modifica químicamente a través de acción fisiológica in vivo, tal como hidrólisis, metabolismo y similares, para dar un compuesto de esta invención tras la administración del profármaco a un sujeto. La idoneidad y las técnicas implicadas en la preparación y el uso de profármacos las conocen bien los expertos en la técnica. Los profármacos pueden dividirse conceptualmente en dos categorías no excluyentes, profármacos bioprecursores y profármacos portadores. Véase The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001). Generalmente, los profármacos bioprecursores son compuestos, que son inactivos o tienen baja actividad en comparación con el correspondiente compuesto farmacológico activo, que contienen uno o más grupos protectores y se convierten en una forma activa mediante metabolismo o solvólisis. Tanto la forma de fármaco activo como
cualquier producto metabólico liberado deben tener baja toxicidad de manera aceptable.
Los profármacos portadores son compuestos farmacológicos que contienen un resto de transporte, por ejemplo, que mejora la captación y/o suministro localizado a un(os) sitio(s) de acción. De manera deseable para un profármaco portador de este tipo, la unión entre el resto de fármaco y el resto de transporte es un enlace covalente, el profármaco es inactivo o menos activo que el compuesto farmacológico, y cualquier resto de transporte liberado es no tóxico de manera aceptable. Para profármacos en los que el resto de transporte se pretende que potencie la captación, normalmente la liberación del resto de transporte debe ser rápida. En otros casos, es deseable utilizar un resto que proporcione liberación lenta, por ejemplo, determinados polímeros u otros restos, tales como ciclodextrinas. Los profármacos portadores pueden usarse, por ejemplo, para mejorar una o más de las siguientes propiedades: lipofilicidad aumentada, duración aumentada de los efectos farmacológicos, especificidad de sitio aumentada, toxicidad y reacciones adversas disminuidas y/o mejora en la formulación del fármaco (por ejemplo, estabilidad, solubilidad en agua, supresión de una propiedad organoléptica o fisicoquímica indeseable). Por ejemplo, puede aumentarse la lipofilicidad mediante esterificación de (a) grupos hidroxilo con ácidos carboxílicos lipófilos (por ejemplo, un ácido carboxílico que tiene al menos un resto lipófilo) o (b) grupos ácido carboxílico con alcoholes lipófilos (por ejemplo, un alcohol que tiene al menos un resto lipófilo, por ejemplo alcoholes alifáticos).
Profármacos a modo de ejemplo son, por ejemplo, ésteres de ácidos carboxílicos libres y derivados de S-acilo de tioles y derivados de O-acilo de alcoholes o fenoles, en los que acilo tiene un significado tal como se define en el presente documento. Profármacos adecuados son a menudo derivados de éster farmacéuticamente aceptables que pueden convertirse mediante solvólisis en condiciones fisiológicas en el ácido carboxílico original, por ejemplo, ésteres de alquilo inferior, ésteres de cicloalquilo, ésteres de alquenilo inferior, ésteres de bencilo, ésteres de alquilo inferior mono-o di-sustituidos, tales como los ésteres de ω-(amino, mono-o di-alquilamino inferior, carboxilo, alcoxicarbonil inferior)-alquilo inferior, los ésteres de α-(alcanoiloxil inferior, alcoxicarbonil inferior o dialquilaminocarbonil inferior)-alquilo inferior, tales como el éster de pivaloiloximetilo y similares usados convencionalmente en la técnica. Además, se han enmascarado aminas como derivados sustituidos con arilcarboniloximetilo que se escinden por esterasas in vivo liberando el fármaco libre y formaldehído (Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)). Además, se han enmascarado fármacos que contienen un grupo NH ácido, tal como imidazol, imida, indol y similares, con grupos N-aciloximetilo (Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Se han enmascarado grupos hidroxilo como ésteres y éteres. El documento EP 039.051 (Sloan y Little) da a conocer profármacos de ácido hidroxámico con bases de Mannich, su preparación y uso.
Además, los compuestos de la presente invención, incluyendo sus sales, también pueden obtenerse en forma de hidratos, o sus cristales pueden incluir, por ejemplo, el disolvente usado para la cristalización. Pueden estar presentes diferentes formas cristalinas. Los compuestos de la presente invención pueden formar de manera inherente o por diseño solvatos con disolventes farmacéuticamente aceptables (incluyendo agua); por tanto, se pretende que la invención abarque formas tanto solvatadas como no solvatadas. El término “solvato” se refiere a un complejo molecular de un compuesto de la presente invención (incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo) con una o más moléculas de disolvente. Tales moléculas de disolvente son las usadas comúnmente en la técnica farmacéutica, que se sabe que son inocuas para el receptor, por ejemplo, agua, etanol, y similares. El término “hidrato” se refiere al complejo en el que la molécula de disolvente es agua. Los compuestos de la presente invención, incluyendo sales, hidratos y solvatos de los mismos, pueden formar de manera inherente o por diseño polimorfos.
Pueden formarse compuestos de la invención en forma no oxidada a partir de N-óxidos de compuestos de la invención mediante tratamiento con un agente reductor (por ejemplo, azufre, dióxido de azufre, trifenilfosfina, borohidruro de litio, borohidruro de sodio, tricloruro de fósforo, tribromuro, o similar) en un disolvente orgánico inerte adecuado (por ejemplo acetonitrilo, etanol, dioxano acuoso, o similar) a de 0 a 80ºC.
Todos los materiales de partida, elementos estructurales, reactivos, ácidos, bases, agentes deshidratantes, disolventes y catalizadores utilizados para sintetizar los compuestos de la presente invención o bien están disponibles comercialmente o bien pueden producirse mediante métodos de síntesis orgánica conocidos por un experto habitual en la técnica (Houben-Weyl 4ª Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, volumen 21). Todos los métodos descritos en el presente documento pueden realizarse en cualquier orden adecuado a menos que se indique de otro modo en el presente documento o a menos que se contradiga claramente por el contexto. El uso de todos y cada uno de los ejemplos, o lenguaje a modo de ejemplo (por ejemplo “tal como”) proporcionados en el presente documento pretende meramente aclarar mejor la invención y no representan una limitación del alcance de la invención por lo demás reivindicada.
Condiciones generales
Se registraron los espectros de masas con sistemas de HPLC/MSD de Agilent usando ionización por electropulverización. [M+H]+ se refiere a pesos moleculares monoisotópicos.
Si no se indica de otro modo, las condiciones de HPLC analítica son tal como sigue: El instrumento consiste en una bomba binaria 1100 de Agilent con degasificador, inyector automático y detector de red de fotodiodos, un ELSD
Sedere 75 y un espectrómetro de masas 1946 MSD de Agilent. La columna usada fue una columna Atlantis dC18, 50x2,1, 5,0 um de Waters. El método se describe tal como sigue: fase móvil A: H2O+ el 0,05% de TFA fase móvil B: acetonitrilo + el 0,035% de TFA
Tiempo (min)
Velocidad de flujo (ml/min) % de A % de B
0,00
1,00 90 10
3,0
1,00 5 95
3,01
1,00 0 100
3,49
1,00 0 100
3,5
1,00 90 10
Ejemplo 1
N-(4-(Piridazin-4-il)bencil)bifenil-4-carboxamida (1)
Etapa 1: A un tubo sellado se le añadió ácido4-(aminometil)fenilborónico 1-1 (1,87 g, 10 mmol), 4-bromopiridazina 1
10 2 (1,58 g, 10 mmol), Pd(PPh3)4 (230 mg, 0,2 mmol), Na2CO3 saturado (15 ml), etanol (15 ml) y tolueno (45 ml). Se calentó la reacción hasta 110ºC y se agitó durante 2 horas. Se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente. Se eliminó el disolvente mediante evaporación rotatoria. Se disolvió el residuo en metanol al 10% en DCM. Se retiró la sal mediante filtración. Se secó el filtrado. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, se eluyó con metanol al 10% en DCM dando (4-(piridazin-4-il)fenil)metanamina 1-3 como un sólido
15 blanquecino. EM m/z 186,2 (M + 1).
Etapa 2: A una mezcla de (4-(piridazin-4-il)fenil)metanamina 1-3 (19 mg, 0,1 mmol), ácido bifenil-4-carboxílico 1-4 (20 mg, 0,1 mmol) y hexaflurofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU) (38 mg, 0,1 mmol) en DMF (0,5 ml) se le añadió DIEA (0,052 ml, 0,3 mmol) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se diluyó la mezcla de reacción en DMSO y se purificó mediante HPLC
20 dando N-(4-(piridazin-4-il)bencil)bifenil-4-carboxamida 1 como un sólido blanco. EM m/z 366,2 (M + 1). 1H-RMN 400 MHz (DMSO-d6) δ9,59 (m, 1H), 9,21 (dd, 1H), 9,16 (t, 1H), 7,96 (m, 3H), 7,87 (d, 2H), 7,74 (d, 2H), 7,69 (m, 2H), 7,47-7,41 (m, 4H), 7,37 (m, 1H), 4,52 (d, 2H).
Ejemplo 2
5-(3-Fluorofenil)-N-((6-(1,1-dioxido-tiomorfolino)piridin-3-il)metil)picolinamida (6)
Etapa 1: A un recipiente de reacción para microondas se le añadió 1,1-dioxido-tiomorfolina 6-1 (1,25 g, 9,3 mmol), 6cloronicotinonitrilo 6-2 (1,21 g, 8,8 mmol), trietilamina (3 ml, 21,6 mmol) y butanol (5mL). Se irradió la reacción con microondas a 160ºC durante 30 min. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la reacción formó una torta sólida. Se
5 trituró la torta en 10 ml de H2O a 90ºC. Tras enfriarse, se recogió el sólido mediante filtración dando 6-(1,1-dioxidotiomorfolino)nicotinonitrilo 6-3 como un sólido blanquecino. EM m/z 238,1 (M + 1).
Etapa 2: A la disolución de 6-(1,1-dioxido-tiomorfolino)nicotinonitrilo 6-3 (1,13 g, 4,8 mmol) en metanol (15 ml) y THF (9 ml) se le añadió níquel Raney (0,7 g) y amonio acuoso (3 ml). Se agitó la reacción bajo un globo de hidrógeno a 35ºC durante 4 horas. Tras retirar el níquel Raney mediante filtración a través de una capa de celita, se concentró el
10 filtrado dando (6-(1,1-dioxido-tiomorfolino)piridin-3-il)metanamina 6-4 como un sólido de color verde claro. EM m/z 242,1 (M + 1).
Etapa 3: A un matraz de fondo redondo se le añadió 5-bromopicolinato de metilo 6-5 (900mg, 4,2 mmol), ácido 3fluorofenilborónico 6-6 (875 mg, 6,3 mmol), Pd(PPh3)4 (482 mg, 0,42 mmol), Na2CO3 saturado (3 ml), etanol (3 ml) y tolueno (9 ml). Se puso a reflujo la reacción a 100ºC durante 3 horas. Se enfrió la reacción hasta temperatura
15 ambiente, y se recogió el precipitado mediante filtración y se lavó brevemente con acetato de etilo. Se acidificó la sal de sodio con HCl 1 N dando ácido 5-(3-fluorofenil)picolínico 6-7 como un sólido blanco. EM m/z 218,1 (M + 1).
Etapa 4: A una mezcla de ácido 5-(3-fluorofenil)picolínico 6-7 (22 mg, 0,1 mmol), (6-(1,1-dioxido-tiomorfolino)piridin3-il)metanamina 6-4 (21 mg, 0,1 mmol) y hexaflurofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU) (38 mg, 0,1 mmol) en DMF (0,5 ml) se le añadió DIEA (0,052 ml, 0,3 mmol) a temperatura ambiente. Se
20 agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se diluyó la mezcla de reacción en DMSO y se purificó mediante HPLC dando 5-(3-fluorofenil)-N-((6-(1,1-dioxido-tiomorfolino)piridin-3-il)metil)picolinamida 6 como un sólido blanco. EM m/z 441,2 (M + 1). 1H-RMN 400 MHz (DMSO-d6) δ9,37 (t, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,34 (dd, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,73-7,56 (m, 4H), 7,33 (m, 1H), 7,00 (d, 1H), 4,41 (d, 2H), 4,03 (a, 4H), 3,07 (a, 4H).
Ejemplo 3
25 5-(3-Fluorofenil)-N-((6-(1,1-dioxido-tiomorfolino)piridin-3-il)metil)picolinamida (8)
Etapa 1: A un matraz de fondo redondo se le añadió tiomorfolina 8-1 (3,6 g, 34,8 mmol), 6-cloronicotinonitrilo 8-2 (4,0 g, 29 mmol), trietilamina (8 ml, 58 mmol) y butanol (10 ml). Se agitó la reacción a 100ºC durante 1 hora. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la reacción formó una torta sólida. Se trituró la torta en 50 ml de H2O a 100ºC. Tras enfriar, se recogió el sólido mediante filtración dando 6-tiomorfolinonicotinonitrilo 8-3 como un sólido blanquecino. EM m/z 206,1 (M + 1).
Etapa 2: A la disolución de 6-tiomorfolinonicotinonitrilo 8-3 (1,0 g, 4,8 mmol) en metanol (15 ml) y THF (9 ml) se le añadió níquel Raney (0,7 g) y amonio acuoso (3 ml). Se agitó la reacción bajo un globo de hidrógeno a 35ºC durante 4 horas. Tras retirar el níquel Raney mediante filtración a través de una capa de celita, se concentró el filtrado dando (6-tiomorfolinopiridin-3-il)metanamina 8-4 como un sólido de color verde claro. EM m/z 210,1 (M + 1).
Etapa 3: A una mezcla de ácido 3’-fluorobifenil-4-carboxílico 8-5 (51 mg, 0,24 mmol), (6-tiomorfolinopiridin-3il)metanamina 8-4 (45 mg, 0,21 mmol) y hexaflurofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU) (91 mg, 0,24 mmol) en DMF (1,0 ml) se le añadió DIEA (0,1 ml, 0,64 mmol) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se diluyó la mezcla de reacción en DMSO y se purificó mediante HPLC dando 3’-fluoro-N-((6-tiomoifolinopiridin-3-il)metil)bifenil-4-carboxamida 8-6. EM m/z 408,2 (M + 1).
Etapa 4: A una disolución de 3’-fluoro-N-((6-tiomorfolinopiridin-3-il)metil)bifenil-4-carboxamida 8-6 (44 mg, 0,11 mmol) en DCM (15 ml) a 0ºC se le añadió m-CPBA en DCM (5 ml) gota a gota. Se agitó la reacción a 0ºC durante 2 horas. Se eliminó el disolvente mediante evaporación rotatoria. Se purificó el producto en bruto mediante HPLC dando 3’-fluoro-N-((6-(1-oxido-tiomorfolino)piridin-3-il)metil)bifenil-4-carboxamida 8 como un sólido blanco. EM m/z 424,2 (M + 1). 1H-RMN 400 MHz (DMSO-d6) δ 9,31 (t, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,18 (d, 2H), 8,03 (d, 2H), 7,80-7,68 (m, 4H), 7,47 (m, 1H), 7,19 (d, 1H), 4,59 (d, 2H), 4,30 (m, 2H), 4,15 (t, 2H), 3,08 (t, 2H), 2,86 (m, 2H).
Ejemplo 4
N-(4-(Piridin-3-il)bencil)bifenil-4-carboxamida (10)
Etapa 1: A una disolución de ácido bifenil-4-carboxílico 10-2 (0,89 g, 4,5 mmol), hexaflurofosfato de O-(7azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU) (1,7 g, 4,5 mmol) y DIEA (2,34 ml, 13,5 mmol) en DMF (15,0 ml) se le añadió (4-bromofenil)metanamina 10-1 (1,0 g, 4,5 mmol) a temperatura ambiente. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción, y se recogió el precipitado resultante mediante filtración a vacío dando N-(4-bromobencil)bifenil-4-carboxamida 10-3 como un sólido blanco. EM m/z 366,2 (M + 1).
Etapa 2: A un tubo sellado se le añadió ácido piridin-3-ilborónico 10-4 (25 mg, 0,21 mmol), N-(4-bromobencil)bifenil4-carboxamida 10-3 (50 mg, 0,14 mmol), Pd(PPh3)4 (16 mg, 0,014 mmol), Na2CO3 saturado (2,1 ml), etanol (0,7 ml) y tolueno (0,7 ml). Se calentó la reacción hasta 110ºC y se agitó durante 2 horas. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se diluyó la reacción en acetato de etilo, se lavó con salmuera. Se llevó la fase orgánica a sequedad mediante evaporación rotatoria. Se purificó el residuo mediante HPLC dando N-(4-(piridin-3-il)bencil)bifenil-4carboxamida 10 como un sólido blanquecino. EM m/z 385,2 (M + 1). 1H-RMN 400 MHz (DMSO-d6) δ 9,18 (t, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,08 (m, 3H), 7,81 (d, 2H), 7,75-7,70 (m, 4H), 7,52-7,42 (m, 6H), 4,57 (d, 2H).
Ejemplo 5
N-(4-(2-Metilpiridin-4-il)bencil)-4-(piridin-2-il)benzamida (13)
Etapa 1: Se agitó una mezcla de 4-bromo-2-metilpiridina 13-1 (516 mg, 3,00 mmol), clorhidrato del ácido (4(aminometil)fenil)borónico 13-2 (422 mg, 2,25 mmol), Pd(PPh3)4 (173 mg, 0,15 mmol) y K3PO4 (1,7 g, 8 mmol) en dioxano anhidro (10 ml) a 96ºC bajo argón durante la noche. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se filtró la
5 mezcla a través de celita y se lavó con acetato de etilo. Se concentró el filtrado mediante rotavapor y se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice con amoniaco al 7%-metanol saturado en diclorometano como eluyente dando (4-(2-metilpiridin-4-il)fenil)metanamina 13-3 como un aceite.
Etapa 2: A una mezcla de (4-(2-metilpiridin-4-il)fenil)metanamina 13-3 (10 mg, 0,05 mmol), ácido 4-(piridin-2il)benzoico 13-4 (10 mg, 0,05 mmol) y HATU (23 mg, 0,06 mmol) se le añadieron N,N-diisopropiletilamina (DIEA,
10 17 µl, 0,1 mmol) y DMF (0,5 ml). Se agitó la disolución durante la noche a temperatura ambiente y se sometió directamente a HPLC preparativa de fase inversa produciendo N-(4-(2-metilpiridin-4-il)bencil)-4-(piridin-2il)benzamida 13 como un polvo blanco. EM m/z 380,2 (M + 1). 1H-RMN 400 MHz (CDCl3) δ 8,65-8,60 (m, 1 H), 8,41 (d, 1 H), 7,99-7,85 (m, 4 H), 7,80-7,70 (m, 2 H), 7,65-7,50 (m, 3 H), 7,45 (d, 2 H), 7,34 (sa, 1 H), 7,32-7,27 (m, 2 H), 4,66 (d, 2 H), 2,56 (s, 3 H).
15 Ejemplo 6
N-(3-Fluoro-4-(2-metilpiridin-4-il)bencil)-4-(pirimidin-5-il)benzamida (15)
Etapa 1: Se agitó una mezcla de ácido (2-metilpiridin-4-il)borónico 15-1 (822 mg, 6,2 mmol), (4-cloro-3fluorofenil)metanamina 15-2 (798 mg, 5,00 mmol), Pd(PPh3)4 (173 mg, 0,15 mmol) y K3PO4 (1,59 g, 7,50 mmol) en
20 dioxano (10 ml) y agua (1 ml) a 96ºC bajo argón durante la noche. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se filtró la mezcla a través de celita, se lavó con acetato de etilo, y se secó con Na2SO4. Se concentró el filtrado mediante rotavapor y se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice con amoniaco al 6%-metanol saturado en diclorometano como eluyente dando (3-fluoro-4-(2-metilpiridin-4-il)fenil)metanamina 15-3 como un aceite.
Etapa 2: A una mezcla de (3-fluoro-4-(2-metilpiridin-4-il)fenil)metanamina 15-3 (10,8 mg, 0,05 mmol), ácido 4
25 (pirimidin-5-il)benzoico 15-4 (10,0 mg, 0,05 mmol) y HATU (23 mg, 0,06 mmol) se le añadieron N,Ndiisopropiletilamina (DIEA, 17 µl, 0,1 mmol) y DMF (0,5 ml). Se agitó la disolución durante la noche a temperatura ambiente y se sometió directamente a HPLC preparativa de fase inversa produciendo N-(3-fluoro-4-(2-metilpiridin-4il)bencil)-4-(pirimidin-5-il)benzamida 15 como un polvo blanco. EM m/z 399,2 (M + 1).
Ejemplo 7
30 N-((2’-Metil-[2,4’-bipiridin]-5-il)metil)-4-(pirazin-2-il)benzamida (18)
cromatografía en columna de gel de sílice con amoniaco al 7%-metanol saturado en diclorometano como eluyente dando (2’-metil-[2,4’-bipiridin]-5-il)metanamina 18-2 como un aceite.
Etapa 2: A una mezcla de (2’-metil-[2,4’-bipiridin]-5-il)metanamina 18-2 (10,0 mg, 0,05 mmol), ácido 4-(pirazin-2il)benzoico 18-3 (10,0 mg, 0,05 mmol) y HATU (23 mg, 0,06 mmol) se le añadieron N,N-diisopropiletilamina (DIEA, 17 µl, 0,1 mmol) y DMF (0,5 ml). Se agitó la disolución durante la noche a temperatura ambiente y se sometió directamente a HPLC preparativa de fase inversa produciendo N-((2’-metil-[2,4’-bipiridin]-5-il)metil)-4-(pirazin-2il)benzamida 18 como un polvo blanco. EM m/z 382,2 (M + 1). 1H-RMN 400 MHz (CDCl3) δ 9,06 (d, 1 H), 8,73 (d, 1 H), 8,66 (dd, 1 H), 8,59 (d, 1 H), 8,56 (d, 1 H), 8,15-8,08 (m, 2 H), 8,00-7,91 (m, 2 H), 7,86 (dd, 1H), 7,80-7,73 (m, 2 H), 7,65 (dd, 1 H), 6,90 (t, 1 H), 4,76 (d, 2 H), 2,64 (s, 3 H).
Ejemplo 8
6-(4-Acetilpiperazin-1-il)-N-(3-fluoro-4-(2-metilpiridin-4-il)bencil)nicotinamida (20)
Etapa 1: A una mezcla de (3-fluoro-4-(2-metilpiridin-4-il)fenil)metanamina 15-1 (64 mg, 0,296 mmol), ácido 6-(4-(tercbutoxicarbonil)piperazin-1-il)nicotínico 20-1 (96 mg, 0,313 mmol) y HATU (124 mg, 0,326 mmol) se le añadieron N,Ndiisopropiletilamina (DIEA, 78 ml, 0,447 mmol) y DMF (1,0 ml). Se agitó la disolución durante la noche. Entonces se diluyó la mezcla con acetato de etilo (30 ml), y se lavó con disolución acuosa de Na2CO3 al 10%, disolución acuosa saturada de NH4Cl y agua. Tras secarse la disolución orgánica sobre Na2SO4, se evaporó el disolvente a presión reducida y se secó a vacío, dando como resultado 4-(5-((3-fluoro-4-(2-metilpiridin-4-il)bencil)carbamoil)piridin-2il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo 20-2 en bruto.
Etapa 2: Se trató el 4-(5-((3-fluoro-4-(2-metilpiridin-4-il)bencil)carbamoil)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de tercbutilo 20-2 en bruto en diclorometano (2 ml) con ácido trifluoroacético (TFA, 0,5 ml), y se agitó la disolución durante la noche a temperatura ambiente. La evaporación a presión reducida (con la adición de cierta cantidad de tolueno para ayudar a la evaporación del TFA residual) seguido por liofilización dio N-(3-fluoro-4-(2-metilpiridin-4-il)bencil)-6(piperazin-1-il)nicotinamida 20-3 en bruto.
Etapa 3: A una disolución de N-(3-fluoro-4-(2-metilpiridin-4-il)bencil)-6-(piperazin-1-il)nicotinamida 20-3 en bruto (10 mg, 0,025 mmol) y DIEA (21,8 µl, 0,125 mmol) en diclorometano (1,0 ml) se le añadió cloruro de acetilo (3,6 µl, 0,05 mmol), y se agitó la disolución 30 minutos a temperatura ambiente. Se diluyó la disolución con acetato de etilo (30 ml) y se lavó con disolución acuosa de Na2CO3 al 10% y agua. Tras secarse la fase orgánica sobre Na2SO4, se evaporó el disolvente a presión reducida y se sometió el residuo a HPLC preparativa de fase inversa dando 6-(4acetilpiperazin-1-il)-N-(3-fluoro-4-(2-metilpiridin-4-il)bencil)nicotinamida 20 como un sólido. EM m/z 448,2 (M + 1). 1H
RMN 400 MHz (CDCl3) δ 8,63 (d, 1 H), 8,54 (d, 1 H), 7,98 (dd, 1 H), 7,42 (dd, 1 H), 7,33 (sa, 1 H), 7,29-7,25 (m, 1 H), 7,22 (dd, 1 H), 7,16 (dd, 1 H), 6,64 (d, 1 H), 6,61 (t, 1 H), 4,67 (d, 2 H), 3,78-3,70 (m, 4 H), 3,65-3,54 (m, 4 H), 2,61 (s, 3 H), 2,14 (s, 3 H).
Ejemplo 9
N-(3-Fluoro-4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)bencil)-4-(pirazin-2-il)benzamida (21)
Etapa 1: Se agitó una mezcla de 5-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona 21-1 (350 mg, 1,87 mmol), (4,4’,4’,5,5,5’,5’heptametil-[ 2,2’-bi(1,3,2-dioxaborolan)]-4-il)metilio 21-2 (617 mg, 2,43 mmol), acetato de potasio (550 mg, 5,61 mmol) y complejo Pd(dppf)2Cl2 diclorometano (82 mg, 0,1 mmol) en DMF (10 ml) a 80ºC durante 10 horas. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se filtró la mezcla a través de celita, se concentró mediante evaporación a presión reducida y entonces se redistribuyó entre acetato de etilo y agua. Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 y se concentró mediante evaporación a presión reducida. Se sometió el residuo resultante a cromatografía en columna de gel de sílice con acetato de etilo/hexanos 1:1 como eluyente dando 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)piridin-2(1H)-ona 21-3.
Etapa 2: A una disolución de (4-cloro-3-fluorofenil)metanamina 15-2 (320 mg, 2,0 mmol) en acetonitrilo (5 ml) a 0ºC se le añadió anhídrido de Boc 21-4 (458 mg, 2,1 mmol) y K2CO3 (303 mg, 2,2 mmol),y se agitó la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla, evaporado con rotavapor, y se redistribuyó entre acetato de etilo y una disolución acuosa de Na2CO3 al 5%. Entonces se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 y se concentró con rotavapor. Se sometió el residuo a cromatografía en columna con acetato de etilo/hexanos 1:1 como eluyente dando 4-cloro-3-fluorobencilcarbamato de terc-butilo 21-5 como un aceite.
Etapa 3: Se agitó una mezcla de 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2(1H)-ona 21-3 (78 mg, 0,33 mmol), 4-cloro-3-fluorobencilcarbamato de terc-butilo 21-5 (94 mg, 0,36 mmol), Pd(PPh3)4 (38 mg, 0,033 mmol) y K3PO4 (140 mg, 0,66 mmol) en dioxano (1,2 ml) y agua (0,1 ml) a 96ºC bajo argón durante la noche. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se filtró la mezcla a través de celita y se concentró mediante evaporación a presión reducida. Se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice dando 3-fluoro-4-(1-metil-6-oxo-1,6dihidropiridin-3-il)bencilcarbamato de terc-butilo 21-6 en bruto.
Etapa 4: Se agitó el 3-fluoro-4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)bencilcarbamato de terc-butilo 21-6 en bruto (10 mg, obtenido en la etapa 3) con ácido trifluoroacético (TFA, 0,3 ml) en diclorometano (1 ml) durante la noche. La evaporación a presión reducida (con la adición de cierta cantidad de tolueno para ayudar a la evaporación del TFA residual) seguido por liofilización dio la 5-(4-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona 21-7 en bruto.
Etapa 5: A una mezcla de la 5-(4-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona 21-7 (obtenida en la etapa 4), ácido 4-(pirazin-2-il)benzoico 18-3 (5,0 mg, 0,025 mmol) y HATU (9,5 mg, 0,025 mmol) se le añadieron N,Ndiisopropiletilamina (DIEA, 17 µl, 0,1 mmol) y DMF (0,5 ml). Se agitó la disolución durante la noche a temperatura ambiente y se sometió directamente a HPLC preparativa de fase inversa dando N-(3-fluoro-4-(1-metil-6-oxo-1,6dihidropiridin-3-il)bencil)-4-(pirazin-2-il)benzamida 21 (2,5 mg). EM m/z 415,2 (M + 1).
Ejemplo 10
N-((2’-Fluoro-[2,4’-bipiridin]-5-il)metil)-4-(pirazin-2-il)benzamida (24)
Etapa 1: Se agitó una mezcla de ácido (2-fluoropiridin-4-il)borónico 24-1 (200 mg, 1,42 mmol), (6-cloropiridin-3il)metanamina 18-1 (142 mg, 1,00 mmol), Pd(OAc)2 (12 mg, 0,05 mmol), diciclohexil(2’,6’-dimetoxi-[1,1’-bifenil]-2il)fosfina (41 mg, 0,1 mmol) y K3PO4 (424 mg, 2,00 mmol) en 2-butanol (1 ml) a 100ºC bajo argón durante la noche.
5 Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se filtró la mezcla a través de celita (se lavó con acetato de etilo), se concentró mediante rotavapor y se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice con amoniaco al 7%-metanol saturado en diclorometano como eluyente dando (2’-fluoro-[2,4’-bipiridin]-5-il)metanamina 24-2 como un aceite.
Etapa 2: A una mezcla de (2’-fluoro-[2,4’-bipiridin]-5-il)metanamina 24-2 (15 mg, 0,074 mmol), ácido 4-(pirazin-2
10 il)benzoico 18-3 (18 mg, 0,09 mmol) y HATU (36 mg, 0,095 mmol) se le añadieron N,N-diisopropiletilamina (DIEA, 26 µl, 0,15 mmol) y DMF (0,6 ml). Se agitó la disolución durante la noche a temperatura ambiente y se sometió directamente a HPLC preparativa de fase inversa produciendo N-((2’-fluoro-[2,4’-bipiridin]-5-il)metil)-4-(pirazin-2il)benzamida 24 como un sólido. EM m/z 386,2 (M + 1).
Ejemplo 11
15 4-(Pirazin-2-il)-N-(4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)bencil)benzamida (28)
Etapa 1: Se agitó una mezcla de 4-cloro-2-(trifluorometil)piridina 28-1 (54 mg, 0,3 mmol), clorhidrato de (4-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanamina 28-2 (81 mg, 0,3 mmol), Pd(PPh3)4 (35 mg, 0,03 mmol) y K3PO4 (212 mg, 1,0 mmol) en dioxano (1,6 ml) y agua (0,2 ml) a 96ºC bajo argón durante la noche. Tras enfriar hasta
20 temperatura ambiente, se filtró la mezcla a través de celita (se lavó con acetato de etilo) y se redistribuyó el filtrado entre acetato de etilo y agua. Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 y se concentró con rotavapor. Se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice con amoniaco al 7%-metanol saturado en diclorometano como eluyente dando (4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)fenil)metanamina 28-3 como un aceite.
Etapa 2: A una mezcla de (4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)fenil)metanamina 28-3 (16 mg, 0,063 mmol), ácido 4
25 (pirazin-2-il)benzoico 18-3 (13 mg, 0,065 mmol) y HATU (26 mg, 0,068 mmol) se le añadieron N,Ndiisopropiletilamina (DIEA, 17 µl, 0,1 mmol) y DMF (0,5 ml). Se agitó la disolución durante la noche a temperatura ambiente y se sometió directamente a HPLC preparativa de fase inversa produciendo 4-(pirazin-2-il)-N-(4-(2(trifluorometil)piridin-4-il)bencil)benzamida 28 como un sólido. EM m/z 435,0 (M + 1).
Ejemplo 12
30 N-((2’-Fluoro-3-metil-2,4’-bipiridin-5-il)metil)-5-(3-fluorofenil)picolinamida (30)
Etapa 1: A una disolución de (6-cloro-5-metilpiridin-3-il)metanol 30-1 (2,51 g) en DCM anhidro (30 ml) se le añadió SOCl2 (6,6 ml) a 0ºC. Se calentó la reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Se eliminaron el disolvente y el SOCl2 en exceso mediante evaporación rotatoria. Se repartió el producto en bruto entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado. Se lavó la fase orgánica con salmuera y se secó sobre Na2SO4.
Etapa 2: A la disolución de 2-cloro-5-(clorometil)-3-metilpiridina 30-2 (2,7 g, 15,4 mmol) en DMF (20 ml) se le añadió azida de sodio (1,5 g, 23,1 mmol) y H2O (1 ml). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 3 horas. Se repartió la mezcla de reacción entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado. Se lavó la fase orgánica con salmuera y se secó sobre Na2SO4.
Etapa 3: A la disolución de 5-(azidometil)-2-cloro-3-metilpiridina 30-3 (2,0 g, 11 mmol) en THF (20 ml) se le añadió PPh3 (3,17, 12 mmol) lentamente. Tras 2 horas, se le añadió H2O a la mezcla de reacción y se agitó la reacción durante 15 horas adicionales, y se eliminó el disolvente. Se repartió el producto en bruto entre acetato de etilo (50 ml) y HCl 0,2 N (50 ml). Se secó la fase acuosa dando sal de HCl de (6-cloro-5-metilpiridin-3-il)metanamina 30-4 como un sólido blanco.
Etapa 4: A un vial de reacción se le añadió sal de HCl de (6-cloro-5-metilpiridin-3-il)metanamina 30-4 (738 mg, 3,8 mmol), ácido 2-fluoropiridin-4-ilborónico 30-5 (800 mg, 5,7 mmol), Pd(OAc)2 (106 mg, 0,47 mmol), S-Phos (194 mg, 0,47 mmol) y K3PO4 (2,0 g, 9,5 mmol). Se evacuó el vial y se rellenó con nitrógeno, y se le añadió 2butanol (5 ml) mediante una jeringa. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 10 min y entonces a 100ºC durante 3 horas. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se repartió la mezcla de reacción entre DCM y H2O, y se extrajo con DCM tres veces. Se combinó la fase orgánica y se secó. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, se eluyó con metanol al 10% en DCM dando (2’-fluoro-3-metil-2,4’bipiridin-5-il)metanamina 30-5. EM m/z 218,2 (M + 1).
Etapa 5: A una mezcla de ácido 5-(3-fluorofenil)picolínico 6-7 (32 mg, 0,15 mmol), (2’-fluoro-3-metil-2,4’-bipiridin-5il)metanamina 30-5 (28 mg, 0,13 mmol) y hexaflurofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU) (60 mg, 0,16 mmol) en DMF (1,0 ml) se le añadió DIEA (0,068 ml, 0,39 mmol) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se diluyó la mezcla de reacción en DMSO y se purificó mediante HPLC dando N-((2’-fluoro-3-metil-2,4’-bipiridin-5-il)metil)-5-(3-fluorofenil)picolinamida 30 como un sólido blanco. EM m/z 417,2 (M + 1). 1H-RMN 400 MHz (DMSO-d6) δ 9,54 (t, 1H), 8,95 (dd, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,29 (m, 2H), 8,07 (dd, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,29 (m, 2H), 4,52 (d, 2H), 2,28 (s, 3H).
Ejemplo 13
5-(3-Fluorofenil)-N-((2’-(trifluorometil)-2,4’-bipiridin-5-il)metil)picolinamida (33)
Etapa 1: A un matraz que contenía (6-cloropiridin-3-il)metanamina 33-2 (375 mg, 2,63 mmol), ácido 2(trifluorometil)piridin-4-ilborónico 33-1 (500 mg, 2,63 mmol), Pd(OAc)2 (34 mg, 0,15 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2’,6’dimetoxibifenilo (S-Phos) (124 mg, 0,30 mmol) y fosfato de potasio (1,90 g, 9,00 mmol) bajo argón se le añadió 2butanol (4 ml). Se agitó la mezcla a 100ºC durante 10 horas. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se filtró la mezcla a través de torta de celita. Se diluyó el filtrado con acetato de etilo, se lavó con H2O y salmuera, se secó sobre Na2SO4, y se concentró hasta sequedad mediante evaporación rotatoria. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, se eluyó con metanol al 5% que contenía amoniaco ∼ 7 N en diclorometano dando (2’-(trifluorometil)-2,4’-bipiridin-5-il)metanamina 33-3 como un sólido amarillo. EM m/z 254,1 (M
+ 1)
Etapa 2: A un matraz de reacción se le añadió 5-bromopicolinato de terc-butilo 33-4 (516 mg, 2,00 mmol), ácido 3fluorofenilborónico 6-6 (280 mg, 2,00 mmol), Pd(PPh3)4 (140 mg, 0,20 mmol), tolueno (10 ml), etanol (2 ml) y Na2CO3 2 M (3 ml). Se burbujeó la mezcla de reacción con nitrógeno durante 2 minutos y se agitó a 90ºC durante 10 horas con el matraz sellado. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCO3, H2O y salmuera. Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 y se concentró hasta sequedad mediante evaporación rotatoria. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, y se eluyó con hexanos al 30% en acetato de etilo dando 5-(3fluorofenil)picolinato de terc-butilo 33-5 como un sólido blanco. EM m/z 274,1 (M + 1).
Etapa 3: A una disolución de 5-(3-fluorofenil)picolinato de terc-butilo 33-5 (414 mg, 1,51 mmol) en diclorometano (3 ml) se le añadió TFA (1,5 ml) gota a gota a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se diluyó la mezcla con diclorometano (100 ml) y H2O (100 ml), se ajustó con Na2CO3 hasta pH de aproximadamente 4, y se separó. Se lavó la fase orgánica con H2O y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se concentró hasta sequedad proporcionando ácido 5-(3-fluorofenil)picolínico 6-7 como un sólido blanquecino. EM m/z 218,1 (M + 1)
Etapa 4: A una mezcla de ácido 5-(3-fluorofenil)picolínico 6-7 (22 mg, 0,10 mmol), 5-(3-fluorofenil)picolinato de tercbutilo 33-3 (25 mg, 0,10 mmol) y hexaflurofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU) (38 mg, 0,10 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió N,N-diisopropiletilamina (DIEA) (0,5 ml, 0,30 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se eliminó el disolvente mediante evaporación rotatoria. Se purificó el residuo mediante HPLC de fase inversa dando 5-(3-fluorofenil)-N-((2’-(trifluorometil)-2,4’-bipiridin-5il)metil)picolinamida 33 como un polvo blanco. EM m/z 453,70 (M + 1); 1H-RMN 400 MHz (DMSO-d6) δ 9,63 (t, 1H, J = 6,4 Hz), 9,01 (d, 1H, J= 1,6 Hz), 8,89 (d, 1H, J= 5,2 Hz), 8,77 (d, 1H, J= 1,6 Hz), 8,50 (s, 1H), 8,38-8,33 (m, 2H), 8,26 (d, 1H, J= 8,0 Hz), 8,13 (d, 1H, J= 8,0 Hz), 7,95 (dd, 1H, J1 = 8,2 Hz, J2 = 2,0 Hz), 7,75-7,68 (m, 2H), 7,62-7,56 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 4,62 (d, 2H, J= 6,4 Hz).
Ejemplo 14
6’-(Dimetilamino)-N-((2’-fluoro-2,4’-bipiridin-5-il)metil)-3,3’-bipiridin-6-carboxamida (38)
Etapa 1: A un matraz que contenía (6-cloropiridin-3-il)metanamina 33-2 (642 mg, 4,50 mmol), ácido 2-fluoropiridin-4ilborónico 38-1 (634 mg, 4,50 mmol), Pd(OAc)2 (51 mg, 0,23 mmol), S-Phos (186 mg, 0,45 mmol) y fosfato de potasio (2,85 g, 13,50 mmol) bajo argón se le añadió 2-butanol (5 ml). Se agitó la mezcla a 100ºC durante 10 horas. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se filtró la mezcla a través de torta de celita. Se diluyó el filtrado con acetato de etilo, se lavó con H2O y salmuera, se secó sobre Na2SO4, y se concentró hasta sequedad mediante evaporación rotatoria. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, se eluyó con metanol al 5% que contenía amoniaco ∼ 7 N en diclorometano dando (2’-fluoro-2,4’-bipiridin-5-il)metanamina 382 como un sólido amarillo. EM m/z 204,1 (M + 1)
Etapa 2: A una mezcla de ácido 5-bromopicolínico 38-3 (309 mg, 1,53 mmol), (2’-fluoro-2,4’-bipiridin-5-il)metanamina 38-2 (312 mg, 1,53 mmol) y HATU (582 mg, 1,53 mmol) en DMF (7 ml) se le añadió DIEA (0,76 ml, 4,59 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo (100 ml), se lavó con H2O y salmuera, se secó sobre Na2SO4, y se concentró hasta sequedad mediante evaporación rotatoria. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, se eluyó con metanol al 5% que contenía amoniaco ∼7 N en diclorometano dando 5-bromo-N-((2’-fluoro-2,4’-bipiridin-5-il)metil)picolinamida 38-4 como un sólido amarillo. EM m/z 387,1 (M + 1)
Etapa 3: A un tubo se le añadió 5-bromo-N-((2’-fluoro-2,4’-bipiridin-5-il)metil)picolinamida 38-4 (38 mg, 0,10 mmol), ácido 6-(dimetilamino)piridin-3-ilborónico 38-5 (33 mg, 0,20 mmol), Pd(PPh3)4 (11 mg, 0,01 mmol), tolueno (0,4 ml), etanol (0,1 ml) y Na2CO3 2 M (0,15 ml). Se burbujeó la mezcla de reacción con nitrógeno durante 2 minutos y se agitó a 90ºC durante 10 horas con el tubo sellado. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCO3, H2O y salmuera. Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 y se concentró hasta sequedad mediante evaporación rotatoria. Se purificó el producto en bruto con HPLC de fase inversa dando 6’-(dimetilamino)-N-((2’-fluoro-2,4’-bipiridin-5-il)metil)-3,3’bipiridin-6-carboxamida 38 como un polvo blanco. EM m/z 429,20 (M + 1); 1H-RMN 400 MHz (DMSO-d6) δ 9,52 (t, 1H, J= 6,4 Hz), 8,94 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 8,73 (d, 1H, J= 2,0 Hz), 8,60 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 8,35 (d, 1H, J= 5,2 Hz), 8,22 (m, 1H), 8,15 (d, 1H, J= 8,0 Hz), 8,06-7,93 (m, 4H), 7,80 (s, 1H), 6,78 (d, 1H, J= 9,2 Hz), 4,60 (d, 2H, J= 6,4 Hz), 3,09 (s, 6H).
Ejemplo 15
5-(Pirazin-2-il)-N-((2’-(trifluorometil)-2,4’-bipiridin-5-il)metil)picolinamida (41)
Etapa 1: A un matraz que contenía 5-bromopicolinato de terc-butilo 41-1 (1,55 g, 6,0 mmol), 2(tributilestannil)pirazina 41-2 (2,21 g, 6,0 mmol) y Pd(PPh3)4 (426 mg, 0,6 mmol) bajo argón se le añadió DMF (15 ml). Se agitó la mezcla a 120ºC durante 10 horas. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se diluyó la mezcla con acetato de etilo, se lavó con H2O y salmuera, se secó sobre Na2SO4, y se concentró hasta sequedad mediante
evaporación rotatoria. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, se eluyó con metanol al 5% en diclorometano dando 5-(pirazin-2-il)picolinato de terc-butilo 41-3 como un sólido de color amarillo pálido. EM m/z 258,1 (M + 1)
Etapa 2: A una disolución de 5-(pirazin-2-il)picolinato de terc-butilo 41-3 (1,11 g, 4,32 mmol) en diclorometano (4,5 ml) se le añadió TFA (4,5 ml) gota a gota a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla durante 10 horas, y entonces se eliminaron los disolventes mediante evaporación rotatoria. Se secó adicionalmente el aceite de color amarillo pálido resultante en liofilizador proporcionando ácido 5-(pirazin-2-il)picolínico 41-4 en sal de TFA como un sólido de color amarillo pálido. EM m/z 202,1 (M + 1)
Etapa 3: A una mezcla de ácido 5-(pirazin-2-il)picolínico 41-4 (20 mg, 0,10 mmol), (2’-(trifluorometil)-2,4’-bipiridin-5il)metanamina 33-3 (25 mg, 0,10 mmol) y HATU (38 mg, 0,10 mmol) en DMF (0,5 ml) se le añadió DIEA (0,05 ml, 0,30 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se eliminó el disolvente mediante evaporación rotatoria. Se purificó el producto en bruto mediante HPLC de fase inversa dando 5-(pirazin-2-il)-N-((2’(trifluorometil)-2,4’-bipiridin-5-il)metil)picolinamida 41 como un polvo blanco. EM m/z 437,10 (M + 1); 1H-RMN 400 MHz (DMSO-d6) δ 9,50 (t, 1H, J= 6,4 Hz), 9,44 (m, 2H), 8,89 (d, 1H, J= 5,2 Hz), 8,83-8,82 (m, 1H), 8,78 (m, 1H), 8,75-8,70 (m, 2H), 8,50 (s, 1H), 8,37 (dd, J1 = 5,0 Hz, J2 = 1,2 Hz), 8,27-8,20 (m, 2H), 7,97 (dd, 1H, J1 = 8,2 Hz, J2 = 2,4 Hz), 4,63 (d, 2H, J = 6,4 Hz).
Ejemplo 16
6-(Pirazin-2-il)-N-((2’-(trifluorometil)-2,4’-bipiridin-5-il)metil)nicotinamida (42)
A una mezcla de ácido 6-(pirazin-2-il)nicotínico 42-1 (20 mg, 0,10 mmol), (2’-(trifluorometil)-2,4’-bipiridin-5il)metanamina 33-3 (25 mg, 0,10 mmol) y HATU (38 mg, 0,10 mmol) en DMF (0,5 ml) se le añadió DIEA (0,05 ml, 0,30 mmol) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla durante 2 horas. Se eliminó el disolvente mediante evaporación rotatoria. Se purificó el producto en bruto mediante HPLC de fase inversa dando 6-(pirazin-2-il)-N-((2’(trifluorometil)-2,4’-bipiridin-5-il)metil)nicotinamida 42 como un polvo blanco. EM m/z 437,10 (M + 1); 1H-RMN 400 MHz (DMSO-d6) δ 9,58 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 9,50 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 9,20 (m, 1H), 8,89 (d, 1H, J= 5,2 Hz), 8,81-8,77 (m, 3H), 8,52 (s, 1H), 8,45 (m, 2H), 8,39 (dd, J1 = 5,0 Hz, J2 = 1,2 Hz), 8,29 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,99 (dd, 1H, J1 = 8,2 Hz, J2 = 2,0 Hz), 4,65 (d, 2H, J = 5,6 Hz).
Ejemplo 17
N-((2’-Fluoro-2,4’-bipiridin-5-il)metil)-5-(3-(metilsulfonil)fenil)picolinamida (43)
Etapa 1: A un tubo se le añadió 5-bromo-N-((2’-fluoro-2,4’-bipiridin-5-il)metil)picolinamida 38-4 (38 mg, 0,10 mmol), ácido 3-(metilsulfonil)fenilborónico 43-1 (33 mg, 0,20 mmol), Pd(PPh3)4 (11 mg, 0,01 mmol), tolueno (0,4 ml), etanol (0,1 ml) y Na2CO3 2 M (0,15 ml). Se burbujeó la mezcla de reacción con nitrógeno durante 2 minutos y se agitó a 90ºC durante 10 horas con el tubo sellado. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCO3, H2O y salmuera. Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 y se concentró hasta sequedad mediante evaporación rotatoria. Se purificó el producto en bruto con HPLC de fase inversa dando N-((2’-fluoro-2,4’-bipiridin-5-il)metil)-5-(3-(metilsulfonil)fenil)picolinamida 43 como un polvo blanco. EM m/z 463,10 (M + 1); 1H-RMN 400 MHz (DMSO-d6) δ 9,63(t, 1H, J = 6,0 Hz), 9,06 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 8,75 (d, 1H, J= 1,6 Hz), 8,42 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 2,0 Hz), 8,35 (d, 1H, J= 5,2 Hz), 8,31 (m, 1H), 8,208,15 (m, 3H), 8,03-8,01 (m, 2H), 7,94 (dd, 1H, J1 = 8,2 Hz, J2 = 2,0 Hz), 7,85-7,80 (m, 2H), 4,62 (d, 2H, J= 6,4 Hz),
3,30 (s, 3H).
Ejemplo 18
N-((2’-Fluoro-[2,4’-bipiridin]-5-il)metil)-2-oxo-2H-[1,3’-bipiridin]-6’-carboxamida (44)
hidroxipiridina 44-1 (19,0 mg, 0,2 mmol), CuI (9,5 mg, 0,05 mmol), trans-N1,N2-dimetilciclohexano-1,2-diamina (7,1 mg, 0,05 mmol) y K2CO3 (28 mg, 0,20 mmol) en tolueno (0,6 ml) a 108ºC durante 8 horas. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se filtró la mezcla a través de celita (se lavó con acetato de etilo) y se concentró el filtrado con rotavapor. Se sometió el residuo a separación mediante HPLC preparativa de fase inversa dando N-((2’-fluoro[2,4’-bipiridin]-5-il)metil)-2-oxo-2H-[1,3’-bipiridin]-6’-carboxamida 44 como un sólido.
Ejemplo 19
6-(4-Acetilpiperazin-1-il)-N-((3-fluoro-2’-(trifluorometil)-[2,4’-bipiridin]-5-il)metil)nicotinamida (46)
Etapa 1: A una mezcla de (3-fluoro-2’-(trifluorometil)-[2,4’-bipiridin]-5-il)metanamina 84-2 (53 mg, 0,195 mmol), ácido 6-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)nicotínico 46-1 (16 mg, 0,195 mmol) y HATU (81,5 mg, 0,214 mmol) se le añadieron N,N-diisopropiletilamina (DIEA, 52 µl, 0,298 mmol) y DMF (1,0 ml). Se agitó la disolución durante la noche a temperatura ambiente y se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice con acetato de etilo/hexanos 1:1 como eluyente dando 4-(5-(((3-fluoro-2’-(trifluorometil)-[2,4’-bipiridin]-5-il)metil)carbamoil)piridin-2-il)piperazin-1carboxilato de terc-butilo 46-2.
Etapa 2: A una disolución del 4-(5-(((3-fluoro-2’-(trifluorometil)-[2,4’-bipiridin]-5-il)metil)carbamoil)piridin-2-il)piperazin1-carboxilato de terc-butilo 46-2 en DCM (3,0 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (1,0 ml) y se agitó la disolución durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción, se redistribuyó entre acetato de etilo y disolución de Na2CO3 al 5% y se secó la fase orgánica sobre Na2SO4. La concentración con rotavapor dio N-((3-fluoro-2’-(trifluorometil)[2,4’-bipiridin]-5-il)metil)-6-(piperazin-1-il)nicotinamida 46-3 en bruto.
Etapa 3: A una disolución de N-((3-fluoro-2’-(trifluorometil)-[2,4’-bipiridin]-5-il)metil)-6-(piperazin-1-il)nicotinamida 46-3 (35 mg, 0,076 mmol) y DIEA (27 µl, 0,155 mmol) en DCM (1,0 ml) se le añadió cloruro de acetilo 46-4 (7 ml, 0,095 mmol). Tras agitar durante 20 minutos, se diluyó la mezcla con acetato de etilo, se lavó con agua, y se secó sobre Na2SO4. Tras evaporación de los disolventes seguido por separación mediante HPLC preparativa de fase inversa dio 6-(4-acetilpiperazin-1-il)-N-((3-fluoro-2’-(trifluorometil)-[2,4’-bipiridin]-5-il)metil)nicotinamida como un sólido
46. EM m/z 503,2 (M + 1). 1H-RMN 400 MHz (CDCl3) δ 8,76 (d, 1 H), 8,58 (d, 1 H), 8,54-8,50 (m, 1 H), 8,29 (sa, 1 H), 8,07 (d, 1 H), 7,97 (dd, 1 H), 7,60 (dd, 1 H), 6,62 (d, 1 H), 4,63 (s, 2 H), 3,72-3,65 (m, 4 H), 3,61-3,55 (m, 4 H), 2,10 (s, 3 H).
Ejemplo 20
5-(4-Acetilpiperazin-1-il)-N-((3-metil-2’-(trifluorometil)-2,4’-bipiridin-5-il)metil)picolinamida (48) Etapa 1: A un matraz que contenía (6-cloro-5-metilpiridin-3-il)metanamina 30-4 (500 mg, 2,20 mmol), ácido 2(trifluorometil)piridin-4-ilborónico 33-1 (418 mg, 2,20 mmol), Pd(OAc)2 (29 mg, 0,11 mmol), S-Phos (91mg, 0,22 mmol) y fosfato de potasio (1,40 g, 6,60 mmol) bajo argón se le añadió 2-butanol (4 ml). Se agitó la mezcla a 100ºC
5 durante 10 horas. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se filtró la mezcla a través de torta de celita. Se diluyó el filtrado con acetato de etilo, se lavó con H2O y salmuera, se secó sobre Na2SO4, y se concentró hasta sequedad mediante evaporación rotatoria. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, y se eluyó con metanol al 5% que contenía amoniaco ∼7 N en diclorometano dando (2’-(trifluorometil)-2,4’-bipiridin-5il)metanamina 48-1 como un sólido de color amarillo oscuro. EM m/z 268,1 (M + 1)
10 Etapa 2: A una mezcla de (2’-(trifluorometil)-2,4’-bipiridin-5-il)metanamina 48-1 (27 mg, 0,10 mmol), ácido 5-(4acetilpiperazin-1-il)picolínico 48-2 (25mg, 0,10 mmol) y HATU (38 mg, 0,10 mmol) en DMF (0,6 ml) se le añadió DIEA (0,08 ml, 0,50 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se eliminó el disolvente mediante evaporación rotatoria. Se purificó el producto en bruto mediante HPLC de fase inversa dando 5-(4acetilpiperazin-1-il)-N-((3-metil-2’-(trifluorometil)-2,4’-bipiridin-5-il)metil)picolinamida 48 como un polvo blanco. EM
15 m/z 499,20 (M + 1); 1H-RMN 400 MHz (DMSO-d6) δ 9,20 (t, 1H, J = 6,4 Hz), 8,86 (d, 1H, J= 5,2 Hz), 8,53 (m, 1H), 8,32 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 8,04 (s, 1H), 7,93-7,86 (m, 2H), 7,72 (m, 1H), 7,43 (dd, 1H, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,8 Hz), 4,52 (d, 2H, J= 6,4 Hz), 3,60-3,58 (m, 4H), 3,41-3,38 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 2,05 (s, 3H).
Ejemplo 21
4-(6-((3-Fluoro-2’-(trifluorometil)-2,4’-bipiridin-5-il)metilcarbamoil)piridin-3-il)piperazin-1-carboxilato de metilo (49)
Etapa 1: A un matraz que contenía 5-bromopicolinato de metilo 49-1 (1,48 g, 6,85 mmol), terc-butilo piperazin-1carboxilato 49-2 (1,53 g, 8,22 mmol), Pd2(dba)3 (315 mg, 0,34 mmol), BINAP (462 mg, 0,69 mmol) y Cs2CO3 (5,50 g, 17,20 mmol) bajo argón se le añadió tolueno anhidro (30 ml). Se agitó la mezcla a 100ºC durante 10 horas. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se eliminó el disolvente mediante evaporación rotatoria. Se redisolvió el residuo
25 en acetato de etilo (100 ml), se lavó con H2O y salmuera, se secó sobre Na2SO4, y se concentró hasta sequedad mediante evaporación rotatoria. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, se eluyó con metanol al 5% en diclorometano dando 4-(6-(metoxicarbonil)piridin-3-il)piperazin-1-carboxilato de tercbutilo 49-3 como un sólido amarillo. EM m/z 322,1 (M + 1)
Etapa 2: Se agitó una mezcla de 4-(6-(metoxicarbonil)piridin-3-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo 49-3 (1,93 g, 6,01 mmol) y NaOH (530 mg, 13,26 mmol) en dioxano (15 ml) y H2O (15 ml) a 80ºC durante 2 horas. Se eliminó dioxano mediante evaporación rotatoria y se acidificó la disolución resultante hasta pH de aproximadamente 4 mediante disolución acuosa de HCl 1 N, seguido por extracción con acetato de etilo (60 ml x 3). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con H2O y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron hasta sequedad mediante evaporación rotatoria proporcionando ácido 5-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)picolínico 49-4 como un sólido amarillo. EM m/z 308,1 (M + 1)
Etapa 3: A una mezcla de ácido 5-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)picolínico 49-4 (92 mg, 0,3 mmol), (3-fluoro-2’(trifluorometil)-2,4’-bipiridin-5-il)metanamina 84-2 (81 mg, 0,3 mmol) y HATU (114 mg, 0,3 mmol) en DMF (1,5 ml) se le añadió DIEA (0,15 ml, 0,9 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo (100 ml), se lavó con H2O y salmuera, se secó sobre Na2SO4, y se concentró hasta sequedad mediante evaporación rotatoria. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, y se eluyó con metanol al 5% en diclorometano dando 4-(6-((3-fluoro-2’-(trifluorometil)-2,4’-bipiridin-5il)metilcarbamoil)piridin-3-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo 49-5 como un aceite de color amarillo pálido. EM m/z 561,2 (M + 1)
Etapa 4: A una disolución de 4-(6-((3-fluoro-2’-(trifluorometil)-2,4’-bipiridin-5-il)metilcarbamoil)piridin-3-il)piperazin-1carboxilato de terc-butilo 49-5 (106 mg, 0,21 mmol) en diclorometano (2 ml) se le añadió TFA (1 ml) gota a gota. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas, y se eliminaron los disolventes mediante evaporación rotatoria. Se disolvió el residuo en acetato de etilo (100 ml), se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCO3, H2O y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró hasta sequedad mediante evaporación rotatoria dando N-((3fluoro-2’-(trifluorometil)-2,4’-bipiridin-5-il)metil)-5-(piperazin-1-il)picolinamida 49-6 como un sólido amarillo. EM m/z 461,2 (M + 1)
Etapa 5: A una disolución de N-((3-fluoro-2’-(trifluorometil)-2,4’-bipiridin-5-il)metil)-5-(piperazin-1-il)picolinamida 49-6 (64 mg, 0,14 mmol) y DIEA (0,07 ml, 0,42 mmol) en THF (1 ml) se le añadió cloroformiato de metilo (13 ul, 0,17 mmol) gota a gota a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla durante 2 horas. Se eliminó el disolvente mediante evaporación rotatoria. Se purificó el producto en bruto mediante HPLC de fase inversa dando 4-(6-((3fluoro-2’-(trifluorometil)-2,4’-bipiridin-5-il)metilcarbamoil)piridin-3-il)piperazin-1-carboxilato de metilo 93 como un polvo blanco. EM m/z 519,20 (M + 1); 1H-RMN 400 MHz (DMSO-d6) δ 9,28 (t, 1H, J = 6,4 Hz), 8,92 (d, 1H, J= 5,2 Hz), 8,62 (m, 1H), 8,32 (m, 2H), 8,20 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,88-7,82 (m, 2H), 7,43 (dd, 1H, J1 = 7,0 Hz, J2 = 3,2 Hz), 4,59 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 3,73 (s, 3H), 3,54-3,51 (m, 4H), 3,37-3,35 (m, 4H).
Ejemplo 22
N-((3-Metil-2’-(trifluorometil)-2,4’-bipiridin-5-il)metil)-5-(pirazin-2-il)picolinamida (55)
A una mezcla de (2’-(trifluorometil)-2,4’-bipiridin-5-il)metanamina 48-1 (27 mg, 0,10 mmol), ácido 5-(pirazin-2il)picolínico 41-4 (21 mg, 0,10 mmol) y HATU (38 mg, 0,10 mmol) en DMF (0,6 ml) se le añadió DIEA (0,05 ml, 0,30 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se eliminó el disolvente mediante evaporación rotatoria. Se purificó el producto en bruto mediante HPLC de fase inversa dando N-((3-metil-2’(trifluorometil)-2,4’-bipiridin-5-il)metil)-5-(pirazin-2-il)picolinamida 55 como un polvo blanco. EM m/z 451,20 (M + 1); 1H-RMN 400 MHz (DMSO-d6) δ 9,67 (t, 1H, J= 6,0 Hz), 9,45 (d, 1H, J= 1,2 Hz), 9,40 (d, 1H, J= 0,8 Hz), 8,87-8,82 (m, 2H), 8,74-8,57 (m, 2H), 8,57 (m, 1H), 8,20 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,05 (m, 1H), 7,93 (dd, 1H, J1 = 9,6 Hz, J2 = 1,2 Hz), 7,77 (m, 1H), 4,59 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 2,38 (s, 3H).
Ejemplo 23
N-((2-oxo-1-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,2-dihidropiridin-4-il)metil)-5-(pirazin-2-il)picolinamida (56) Etapa 1: A la disolución de 2-metoxiisonicotinonitrilo 56-1 (1,1 g, 8,2 mmol) en metanol con 7 N NH3 se le añadió níquel Raney (1,0 g). Se agitó la reacción bajo H2 a 50 psi a temperatura ambiente en agitador Parr durante 12 horas. Se retiró el níquel Raney mediante evaporación rotatoria y se llevó el filtrado a sequedad mediante evaporación rotatoria dando (2-metoxipiridin-4-il)metanamina 56-2 en bruto. EM m/z 139,2 (M + 1).
Etapa 2: Se puso a reflujo el material de partida (2-metoxipiridin-4-il)metanamina 56-2 en HCl 3 N a 110ºC durante 12 horas. Se llevó la reacción a sequedad mediante evaporación rotatoria dando 4-(aminometil)piridin-2(1H)-ona 563 en bruto.
Etapa 3: A la disolución de 4-(aminometil)piridin-2(1H)-ona 56-3 en dioxano (25 ml) se le añadió NaOH 1 N (25 ml) y Boc2O (1,78 g, 8,1 mmol) posteriormente. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 12 horas. Se neutralizó la reacción con NaHSO4 1 N seguido por extracción con acetato de etilo 4 veces. Se combinó la fase orgánica y se secó. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, se eluyó con metanol al 5% en DCM dando (2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)metilcarbamato de terc-butilo 56-4 como un sólido blanco. EM m/z 225,2 (M + 1).
Etapa 4: Se cargó un recipiente de reacción que contenía una barrita de agitación con (2-oxo-1,2-dihidropiridin-4il)metilcarbamato de terc-butilo 56-4 (72 mg, 0,32 mmol), CuI (12 mg, 0,06 mmol) y K2CO3 (88 mg, 0,64 mmol). Se evacuó el recipiente de reacción y se rellenó con nitrógeno. Se añadió una disolución de 4-bromo-2(trifluorometil)piridina 56-5 (94 mg, 0,42 mmol) y (1R,2R)-N1,N2-dimetilciclohexano-1,2-diamina (9 mg, 0,06 mmol) en tolueno (3 ml) mediante una jeringa. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 20 minutos, después a 110ºC durante la noche. Se diluyó la mezcla de reacción en acetato de etilo y se filtró a través de una capa de celita para retirar la sal. Se secó el filtrado y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, y se eluyó con acetato de etilo al 50% dando (2-oxo-1-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,2-dihidropiridin-4-il)metilcarbamato de terc-butilo 56-6. EM m/z 370,2 (M + 1).
Etapa 5: A la disolución de (2-oxo-1-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,2-dihidropiridin-4-il)metilcarbamato de terc-butilo 56-6 (95 mg, 0,26 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió TFA (2 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se eliminaron el disolvente y TFA mediante evaporación rotatoria dando 4-(aminometil)-1-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)piridin-2(1H)-ona 56-7 en bruto. EM m/z 270,2 (M + 1).
Etapa 6: A una mezcla de ácido 5-(pirazin-2-il)picolínico 41-4 (28 mg, 0,14 mmol), 4-(aminometil)-1-(2(trifluorometil)piridin-4-il)piridin-2(1H)-ona 56-7 (35 mg, 0,13 mmol) y hexaflurofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU) (49 mg, 0,13 mmol) en DMF (1,0 ml) se le añadió DIEA (0,09 ml, 0,52 mmol) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se diluyó la mezcla de reacción en DMSO y se purificó mediante HPLC dando N-((2-oxo-1-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,2-dihidropiridin-4-il)metil)-5(pirazin-2-il)picolinamida 56 como un sólido blanco. EM m/z 453,2 (M + 1). 1H-RMN 400 MHz (DMSO-d6) δ 9,57 (t, 1H), 9,40 (d, 1H), 9,36 (dd, 1H), 8,86 (d, 1H), 8,77 (dd, 1H), 8,69 (m, 2H), 8,16 (dd, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,73 (d, 1H), 6,37 (dd, 1H), 6,31 (a, 1H), 4,36 (d, 2H).
Ejemplo 24
N-((3-Metil-2’-(trifluorometil)-2,4’-bipiridin-5-il)metil)-4-(pirazin-2-il)benzamida (58) A una mezcla de (2’-(trifluorometil)-2,4’-bipiridin-5-il)metanamina 48-1 (40 mg, 0,15 mmol), ácido 4-(pirazin-2il)benzoico58-1 (30 mg, 0,15 mmol) y HATU (57 mg, 0,15 mmol) en DMF (0,9 ml) se le añadió DIEA (0,08 ml, 0,45 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se eliminó el disolvente mediante evaporación
5 rotatoria. Se purificó el producto en bruto mediante HPLC de fase inversa dando N-((3-metil-2’-(trifluorometil)-2,4’bipiridin-5-il)metil)-4-(pirazin-2-il)benzamida 58 como un polvo blanco. EM m/z 450,20 (M + 1); 1H-RMN 400 MHz (DMSO-d6) δ 9,35 (d, 1H, J= 1,6 Hz), 9,30 (t, 1H, J= 6,0 Hz), 8,86 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 8,76 (m, 1H), 8,67 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 8,57 (m, 1H), 8,30-8,27 (m, 2H), 8,08-8,06 (m, 3H), 7,94 (dd, 1H, J1 = 5,0 Hz, J2 = 1,2 Hz), 7,77 (m, 1H), 4,85 (d, 2H, J= 6,0 Hz), 2,40 (s, 3H).
10 Ejemplo 25
N-((2’,3-dimetil-2,4’-bipiridin-5-il)metil)-5-(pirazin-2-il)picolinamida (63)
Etapa 1: A un vial de reacción se le añadió (6-cloro-5-metilpiridin-3-il)metanamina 30-4 (500 mg, 2,6 mmol), ácido 2metilpiridin-4-ilborónico 15-1 (460 mg, 3,38 mmol), Pd(OAc)2 (58 mg, 0,26 mmol), S-Phos (150 mg, 0,37 mmol) y 15 K3PO4 (1,65 g, 7,8 mmol). Se evacuó el vial y se rellenó con nitrógeno. Se añadió 2-butanol (5 ml) mediante una jeringa. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 10 min y entonces a 110ºC durante 2 horas. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se diluyó la mezcla de reacción en metanol al 10% en DCM, y se filtró a través de una capa de celita. Se secó el filtrado y se purificó el producto en bruto mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, y se eluyó con metanol al 10% en DCM dando (2’,3-dimetil-2,4’-bipiridin-5-il)metanamina 63-2 como un
20 aceite. EM m/z 214,2 (M + 1).
Etapa 2: A una mezcla de ácido 5-(pirazin-2-il)picolínico 41-4 (20 mg, 0,1 mmol), (2’,3-dimetil-2,4’-bipiridin-5il)metanamina 63-2 (21 mg, 0,1 mmol) y hexaflurofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU) (38 mg, 0,1 mmol) en DMF (1,0 ml) se le añadió DIEA (0,053 ml, 0,3 mmol) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se diluyó la mezcla de reacción en DMSO y se purificó
25 mediante HPLC dando N-((2’,3-dimetil-2,4’-bipiridin-5-il)metil)-5-(pirazin-2-il)picolinamida 63 como un sólido blanco. EM m/z 397,2 (M + 1). 1H-RMN 400 MHz (DMSO-d6) δ 9,59 (t, 1H), 9,39 (d, 1H), 9,33 (d, 1H), 8,76 (m, 1H), 8,68 (m, 2H), 8,45 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,34 (a, 1H), 7,27 (d, 1H), 4,51 (d, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,26 (s, 3H).
Ejemplo 26
N-((5-Metil-6-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)piridin-3-il)metil)-5-(pirazin-2-il)picolinamida (66)
Etapa 1: A una mezcla de (2’-fluoro-3-metil-2,4’-bipiridin-5-il)metanamina 66-1 (65 mg, 0,30 mmol) en dioxano 5
(0,6 ml) y H2O (0,2 ml) se le añadieron unas cuantas gotas de disolución acuosa concentrada de HCl. Se agitó la mezcla a 90ºC durante 10 horas, y entonces se concentró hasta sequedad mediante evaporación rotatoria dando 4(5-(aminometil)-3-metilpiridin-2-il)piridin-2(1H)-ona 66-2 como un sólido amarillo.
Etapa 2: A una mezcla de 4-(5-(aminometil)-3-metilpiridin-2-il)piridin-2(1H)-ona 66-2, ácido 5-(pirazin-2-il)picolínico 41-4 (42 mg, 0,20 mmol) y HATU (76 mg, 0,20 mmol) en DMF (0,9 ml) se le añadió DIEA (0,2 ml, 1,20 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se eliminó el disolvente mediante evaporación rotatoria. Se purificó el producto en bruto mediante HPLC de fase inversa dando N-((5-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)piridin3-il)metil)-5-(pirazin-2-il)picolinamida 66 como un polvo blanco. EM m/z 399,20 (M + 1); 1H-RMN 400 MHz (DMSOd6) δ 9,62 (t, 1H, J = 6,4 Hz), 9,45 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 9,39 (m, 1H), 8,83-8,82 (m, 1H), 8,74-8,70 (m, 2H), 8,47 (m, 1H), 8,20 (dd, 1H, J1 = 8,2 Hz, J2 = 0,4 Hz), 7,68 (m, 1H), 7,42 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 4,55 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 2,31 (s, 3H).
Ejemplo 27
6’-(2-Oxopirrolidin-1-il)-N-((2’-(trifluorometil)-[2,4’-bipiridin]-5-il)metil)-[3,3’-bipiridin]-6-carboxamida (72)
Etapa 1: A una mezcla de (2’-(trifluorometil)-[2,4’-bipiridin]-5-il)metanamina 33-3 (105 mg, 0,39 mmol), ácido 5bromopicolínico 38-3 (83 mg, 0,41 mmol) y HATU (164 mg, 0,43 mmol) se le añadieron N,N-diisopropiletilamina (DIEA, 103 µl, 0,59 mmol) y DMF (2,0 ml). Tras agitar a temperatura ambiente 4 horas, se diluyó la mezcla con acetato de etilo (60 ml) y se lavó con agua (2 x 50 ml). Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 y se concentró con rotavapor. Se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice con hexanos/acetato de etilo 1:2 como eluyente dando 5-bromo-N-((2’-(trifluorometil)-[2,4’-bipiridin]-5-il)metil)picolinamida 72-1.
Etapa 2: Se agitó una mezcla de 5-bromo-N-((2’-(trifluorometil)-[2,4’-bipiridin]-5-il)metil)picolinamida 72-1 (22 mg, 0,05 mmol), 1-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)pirrolidin-2-ona 72-2 (29 mg, 0,1 mmol), Pd(PPh3)4 (12 mg, 0,01 mmol) y K3PO4 (21 mg, 0,1 mmol) en dioxano (0,5 ml) y agua (0,1 ml) a 96ºC bajo argón durante la noche. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se filtró la mezcla a través de celita (se lavó con acetato de etilo) y se redistribuyó el filtrado entre acetato de etilo y agua. Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 y se concentró con rotavapor. Se sometió el residuo a separación mediante HPLC preparativa de fase inversa dando 6’(2-oxopirrolidin-1-il)-N-((2’-(trifluorometil)-[2,4’-bipiridin]-5-il)metil)-[3,3’-bipiridin]-6-carboxamida 72 como un sólido. EM m/z 519,2 (M + 1). 1H-RMN 400 MHz (CDCl3) δ 8,83 (d, 1 H), 8,79 (d, 1 H), 8,76 (dd, 1 H), 8,62 (dd, 1 H), 8,57 (dd, 1 H), 8,52 (t, 1 H), 8,34-8,29 (m, 2 H), 8,10-8,02 (m, 2 H), 7,96-7,88 (m, 2 H), 7,84 (d, 1 H), 4,79 (d, 2 H), 4,16 (t, 2 H), 2,71 (t, 2 H), 2,18 (t, 2 H).
Ejemplo 28
N-((2’,5-dimetil-3,4’-bipiridin-6-il)metil)-5-(pirazin-2-il)picolinamida (81) Etapa 1: A la disolución de 5-bromo-3-metilpicolinaldehído 81-1 (1,0 g, 5 mmol), (2,4-dimetoxifenil)metanamina 81-2 (0,83g, 5 mmol), ácido acético (0,9 g, 15 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió Na(OAc)3BH (2,46 g, 15 mmol) a temperatura ambiente. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se diluyó la reacción con acetato de etilo y se lavó con Na2CO3 acuoso y salmuera. Se secó la fase orgánica dando 1-(5-bromo-3-metilpiridin2-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)metanamina 81-3 en bruto. EM m/z 351,2 (M + 1).
Etapa 2: A un matraz de fondo redondo se le añadió 1-(5-bromo-3-metilpiridin-2-il)-N-(2,4dimetoxibencil)metanamina 81-3 (1,5 g, 4,3 mmol), ácido 2-metilpiridin-4-ilborónico 15-1 (589 mg, 4,3 mmol), Pd(PPh3)4 (248 mg, 0,22 mmol), Na2CO3 saturado (10 ml), etanol (10 ml) y tolueno (30 ml). Se puso a reflujo la reacción a 120ºC durante 30 horas. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se diluyó la reacción en acetato de etilo y se lavó con salmuera. Se eliminó el disolvente mediante evaporación rotatoria. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice dando N-(2,4-dimetoxibencil)-1-(2’,5-dimetil-3,4’-bipiridin-6il)metanamina 81-4. EM m/z 364,2 (M + 1).
Etapa 3: Al recipiente de reacción que contenía N-(2,4-dimetoxibencil)-1-(2’,5-dimetil-3,4’-bipiridin-6-il)metanamina 81-4 (0,54 g, 1,5 mmol) se le añadió ácido trifluoroacético (2 ml). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Se eliminó el TFA mediante evaporación rotatoria dando (2’,5-dimetil-3,4’-bipiridin-6-il)metanamina 81-5 en bruto. EM m/z 214,2 (M+1).
Etapa 4: A una mezcla de ácido 5-(pirazin-2-il)picolínico 41-4 (20 mg, 0,1 mmol), (2’,5-dimetil-3,4’-bipiridin-6il)metanamina 81-5 (21 mg, 0,1 mmol) y hexaflurofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU) (38 mg, 0,1 mmol) en DMF (1,0 ml) se le añadió DIEA (0,053 ml, 0,3 mmol) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se diluyó la mezcla de reacción en DMSO y se purificó mediante HPLC dando N-((2’,5-dimetil-[3,4’-bipiridin]-6-il)metil)-5-(pirazin-2-il)picolinamida 81 como un sólido blanco. EM m/z 397,2 (M + 1). 1H-RMN 400 MHz (DMSO-d6) δ 9,60 (t, 1H), 9,54 (d, 1H), 9,52 (d, 1H), 8,99 (d, 1H), 8,91 (m, 1H), 8,82-8,80 (m, 2H), 8,66 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,79 (a, 1H), 4,81 (d, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,51 (s, 3H).
Ejemplo 29
5-(4-Acetilpiperazin-1-il)-N-((3-fluoro-2’-(trifluorometil)-2,4’-bipiridin-5-il)metil)picolinamida (84)
Etapa 1: A un matraz que contenía (6-cloro-5-fluoropiridin-3-il)metanamina 84-1 (353 mg, 2,20 mmol), ácido 2(trifluorometil)piridin-4-ilborónico 33-1 (418 mg, 2,20 mmol), Pd(OAc)2 (29 mg, 0,11 mmol), S-Phos (91 mg, 0,22 mmol) y fosfato de potasio (1,40 g, 6,60 mmol) bajo argón se le añadió 2-butanol (4 ml). Se agitó la mezcla a 100ºC durante 10 horas. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se filtró la mezcla a través de una torta de celita. Se diluyó el filtrado con acetato de etilo, se lavó con H2O y salmuera, se secó sobre Na2SO4, y se concentró hasta sequedad mediante evaporación rotatoria. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, y se eluyó con metanol al 5% que contenía amoniaco ∼ 7 N en diclorometano dando (3-fluoro-2’(trifluorometil)-2,4’-bipiridin-5-il)metanamina 84-2 como un sólido de color amarillo pálido. EM m/z 268,1 (M + 1)
Etapa 2: A una mezcla de (3-fluoro-2’-(trifluorometil)-2,4’-bipiridin-5-il)metanamina 84-2 (54 mg, 0,20 mmol), ácido 5(4-acetilpiperazin-1-il)picolínico 48-2 (50 mg, 0,20 mmol) y HATU (76 mg, 0,20 mmol) en DMF (0,9 ml) se le añadió DIEA (0,16 ml, 1,00 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se eliminó el disolvente mediante evaporación rotatoria. Se purificó el producto en bruto mediante HPLC de fase inversa dando 5-(4acetilpiperazin-1-il)-N-((3-fluoro-2’-(trifluorometil)-2,4’-bipiridin-5-il)metil)picolinamida 84 como un polvo blanco. EM m/z 503,20 (M + 1); 1H-RMN 400 MHz (DMSO-d6) δ 9,28 (t, 1H, J = 6,4 Hz), 8,92 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 8,62 (m, 1H), 8,32 (m, 2H), 8,20 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,88-7,82 (m, 2H), 7,43 (dd, 1H, J1 = 9,0 Hz, J2 = 3,2 Hz), 4,59 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 3,61-3,58 (m, 4H), 3,41-3,39 (m, 4H), 2,05 (s, 3H).
Ejemplo 30
1-(3-Fluorofenil)-N-((2’-metil-[2,4’-bipiridin]-5-il)metil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-carboxamida (89)
Etapa 1: Se agitó una mezcla de 2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-carboxilato de metilo 89-1 (153 mg, 1,00 mmol), ácido (3fluorofenil)borónico 6-6 (280 mg, 2,00 mmol), Cu(OAc)2 (36 mg, 0,2 mmol), tamices moleculares (4 Å, activados, 200 mg), piridina (162 ml, 2,0 mmol) y TEMPO (2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxilo, radical libre, 172 mg, 1,1 mmol) en DCM (2,0 ml) a temperatura ambiente bajo aire seco. Entonces se filtró la mezcla a través de celita (se lavó con acetato de etilo); y se lavó el filtrado con disolución de amoniaco al 5%, se secó con Na2SO4 y se concentró con rotavapor. Se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice con 1:3 acetato de etilo/DCM como eluyente dando 1-(3-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-carboxilato de metilo como un sólido 89-2.
Etapa 2: A una disolución de 1-(3-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-carboxilato de metilo 89-2 (50 mg, 0,202 mmol) en agua (0,5 ml) y metanol (0,5 ml) se le añadió LiOH (20 mg, 0,835 mmol). Tras agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, se concentró la mezcla con rotavapor y se extrajo el residuo con acetato de etilo, que entonces se evaporó dando ácido 1-(3-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-carboxílico 89-3 en bruto.
Etapa 3: A una mezcla de (2’-metil-[2,4’-bipiridin]-5-il)metanamina 18-2 (14 mg, 0,07 mmol), ácido 1-(3-fluorofenil)-2oxo-1,2-dihidropiridin-4-carboxílico 89-3 (16 mg, 0,07 mmol) y HATU (29 mg, 0,076 mmol) se le añadieron N,Ndiisopropiletilamina (DIEA, 17 µl, 0,098 mmol) y DMF (0,5 ml). Se agitó la disolución durante la noche a temperatura ambiente y se sometió a separación mediante HPLC preparativa de fase inversa produciendo 1-(3fluorofenil)-N-((2’-metil-[2,4’-bipiridin]-5-il)metil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-carboxamida 89. EM m/z 415,2 (M + 1).
Ejemplo 31
N-(4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)bencil)bifenil-4-carboxamida (92)
A un recipiente de reacción se le añadió N-(4-bromobencil)bifenil-4-carboxamida 10-3 (50 mg, 0,14 mmol), 4-metil1H-imidazol 11-1 (17 mg, 0,2 mmol), CuI (9 mg, 0,05 mmol), 1,3-di(piridin-2-il)propano-1,3-diona (15mg, 0,07 mmol), Cs2CO3 (89 mg, 0,27 mmol) y DMF (0,7 ml). Se purgó la reacción con nitrógeno y se agitó a 110ºC durante la noche. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se diluyó la reacción en acetato de etilo. Se retiró la sal mediante filtración y se secó el filtrado. Se purificó el residuo mediante HPLC dando N-(4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)bencil)bifenil-4carboxamida 92. EM m/z 368,2 (M + 1). 1H-RMN 400 MHz (DMSO-d6) δ 9,16 (t, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,02 (d, 2H), 7,81 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,52-7,40 (m, 6H), 4,54 (d, 2H), 2,17 (s, 3H).
Ejemplo 32
N-((1-(2-Fluoroisonicotinoil)piperidin-4-il)metil)-6-(3-fluorofenil)nicotinamida (93)
Etapa 1: A una mezcla de terc-butilo piperidin-4-ilmetilcarbamato 93-1 (1,07 g, 5,0 mmol), ácido 2-fluoroisonicotínico 93-2 (706 mg, 5,0 mmol) y HATU (1,90 g, 5,0 mmol) en DMF (20 ml) se le añadió DIEA (2,5 ml, 15,0 mmol) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla durante 2 horas. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo (100 ml), se lavó con H2O y salmuera, se secó sobre Na2SO4, y se concentró hasta sequedad mediante evaporación rotatoria. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, y se eluyó con metanol al 5% en diclorometano dando (1-(2-fluoroisonicotinoil)piperidin-4-il)metilcarbamato de terc-butilo 93-3 como un sólido de color amarillo pálido. EM m/z 338,1 (M + 1)
Etapa 2: A una disolución de (1-(2-fluoroisonicotinoil)piperidin-4-il)metilcarbamato de terc-butilo 93-3 (1,81 g, 5,0 mmol) en diclorometano (10 ml) se le añadió TFA (5 ml) gota a gota a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla durante 10 horas, y entonces se eliminaron los disolventes mediante evaporación rotatoria. Se disolvió el residuo en acetato de etilo (100 ml), se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCO3, H2O y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró hasta sequedad mediante evaporación rotatoria dando (4-(aminometil)piperidin-1-il)(2fluoropiridin-4-il)metanona 93-4 como un aceite amarillo. EM m/z 238,1 (M + 1)
Etapa 3: A una mezcla de (4-(aminometil)piperidin-1-il)(2-fluoropiridin-4-il)metanona 93-4 (47 mg, 0,20 mmol), ácido 6-(3-fluorofenil)nicotínico 93-5 (43 mg, 0,20 mmol) y HATU (76 mg, 0,20 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió DIEA (0,16 ml, 0,50 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se eliminó el disolvente mediante evaporación rotatoria. Se purificó el producto en bruto mediante HPLC de fase inversa dando N-((1-(2fluoroisonicotinoil)piperidin-4-il)metil)-6-(3-fluorofenil)nicotinamida 93 como un polvo blanco. EM m/z 437,20 (M + 1); 1H-RMN 400 MHz (DMSO-d6) δ 9,14 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 8,83 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 8,39-8,33 (m, 2H), 8,20 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,07-8,00 (m, 2H), 7,65-7,59 (m, 1H), 7,42-7,37 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 4,52 (d, 1H, J= 13,2 Hz), 3,45-3,27 (m, 3H), 3,12-3,06 (m, 1H), 2,88-2,84 (m, 1H), 1,94-1,86 (m, 2H), 1,70 (d, 1H, J = 12,8 Hz), 1,29-1,22 (m, 2H).
Ejemplo 33
N-((2’-metil-[2,4’-bipiridin]-5-il)metil)-6-fenoxinicotinamida (94) A una mezcla de (2’-metil-[2,4’-bipiridin]-5-il)metanamina 18-2 (20 mg, 0,10 mmol), ácido 6-fenoxinicotínico 56-1 (21,5 mg, 0,10 mmol) y HATU (40 mg, 0,105 mmol) se le añadieron N,N-diisopropiletilamina (DIEA, 26 µl, 0,15 mmol) y DMF (0,5 ml). Se agitó la disolución durante la noche a temperatura ambiente y se sometió a separación mediante HPLC preparativa de fase inversa produciendo N-((2’-metil-[2,4’-bipiridin]-5-il)metil)-6-fenoxinicotinamida 94 como un sólido. EM m/z 397,2 (M + 1).
Ejemplo 34
Fumarato de N-((2’,3-dimetil-[2,4’-bipiridin]-5-il)metil)-5-(pirazin-2-il)picolinamida
10 Preparación de productos intermedios
2-Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (34b). Se cargó un matraz de cuatro bocas de 5 l equipado con un agitador superior, un termopar y un condensador 4-bromo-2-metilpiridina (34a, 192,7 g, 1120 mmol), 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2’-bi(1,3,2-dioxaborolano) (312,9 g, 1232 mmol), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (4,57 g, 5,6 mmol), KOAc (219,7 g, 2240 mmol) y acetato de iso-propilo (1920 ml). Se agitó la mezcla a 75ºC durante
15 18 h, se enfrió hasta 50ºC y se filtró a través de celita. La concentración del filtrado casi hasta sequedad proporcionó la 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (34b) en bruto como un aceite negro.
2’,3-Dimetil-[2,4’-bipiridin]-5-carbaldehído (34d). Se cargó un matraz de cuatro bocas de 5 l equipado con un agitador superior, un termopar y un condensador con 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (34b, 1120 mmol), 6-cloro-5-metilnicotinaldehído (34c, 174,3 g, 1120 mmol), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (4,57 g, 5,6 mmol), K2CO3 (309,6 g, 2240 mmol) y acetato de iso-propilo (1120 ml)/agua (1120 ml). Se agitó la mezcla a 75ºC durante 4 h, y se enfrió hasta 30ºC. Se separó la fase orgánica, se lavó con NaCl al 10% (1120 g), y se trató con carbón activado (50 g) a 50ºC durante 2 h antes de enfriar hasta t.a. y se filtró a través de celita. La concentración del filtrado casi hasta sequedad proporcionó el 2’,3-dimetil-[2,4’-bipiridin]-5-carbaldehído (34d) en bruto como un aceite marrón.
Oxima de 2’,3-dimetil-[2,4’-bipiridin]-5-carbaldehído (34f). Se cargó un matraz de cuatro bocas de 5 l equipado con un agitador superior y un termopar con 2’,3-dimetil-[2,4’-bipiridin]-5-carbaldehído (34d, 1120 mmol), hidroclorohidroxiamina (34e, 140,1 g, 2016 mmol) y etanol (1600 ml). Se agitó la mezcla a 23ºC durante 2 h antes de la adición de NaOAc (183,8 g, 2240 mmol, 2 eq.) y acetato de iso-propilo (2 l)/agua (2 l). Se sometió a retroextracción la fase acuosa con acetato de iso-propilo (2 l) tras la separación de fases. Se concentraron las fases orgánicas combinadas casi hasta sequedad proporcionando la oxima de 2’,3-dimetil-[2,4’-bipiridin]-5-carbaldehído en bruto (34f) como un aceite marrón.
Clorhidrato de (2’,3-dimetil-[2,4’-bipiridin]-5-il)metanamina (34g). Se cargó un reactor agitador Parr de 2 l con oxima de 2’,3-dimetil-[2,4’-bipiridin]-5-carbaldehído (34f, 560 mmol), Pd/C (23 g, 112 mmol, húmedo al 50% en peso), HCl conc. (94 ml) y etanol (600 ml). Se agitó la mezcla de reacción a t.a. a 40 psi de H2 hasta que se consumió el H2. Tras filtración a través de celita, se cambió el disolvente del filtrado a etanol mediante repetición de la concentración y rellenado con etanol dos veces. Se agitó el producto en etanol/acetato de iso-propilo (800 ml, v 1/1) a t.a. durante 18 h. Se recogió el sólido mediante filtración y se enjuagó con EtOH/acetato de iso-propilo (400mL, v 1/1). Se secó la torta húmeda a 50ºC a vacío durante 18 h proporcionando clorhidrato de (2’,3-dimetil-[2,4’-bipiridin]-5il)metanamina (34g) como un polvo de color amarillo claro. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,44 (s, 3 H), 2,89 (s, 3 H), 4,15 (q, J = 5 Hz, 2 H), 8,05 (dd, J = 1,6, 6,0 Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 8,76 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,85 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 8,88 (da, 3 H).
5-(Pirazin-2-il)-picolinato de terc-butilo (34h-1). Se cargó el matraz de 250 ml con 5-bromopicolinato de terc-butilo 34h-4 (12,9 g, 50 mmol), 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2’-bi(1,3,2-dioxaborolano) (13,9 g, 55 mmol), KOAc (9,8 g, 100 mmol), aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,408 g, 0,5 mmol) y THF (80 ml). Se selló el matraz bajo nitrógeno y se agitó la mezcla a 80ºC durante 24 horas. Tras completarse la reacción, se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de celita. Se llevó el filtrado en un matraz de fondo redondo de 4 bocas de 500 ml y se cargó con disolución acuosa de K2CO3 (13,8 g en 100 ml De agua), 2-cloropirazina (6,8 g, 60 mmol) y aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,204g, 0,25 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 64ºC durante 2 h bajo nitrógeno, se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de celita. Se diluyó el filtrado con i-PrOAc (100 ml) y se separó la fase acuosa. Se lavó la fase orgánica con agua (2 X 100 ml), se concentró hasta ∼20 ml de volumen y se diluyó con heptano (200 ml). Se recogió el sólido mediante filtración, se lavó con heptano (50 ml), y se secó a 40ºC obteniendo 34h-1 como un sólido de color amarillo pálido.
Ácido 5-(pirazin-2-il)picolínico (34 h). Se cargó un matraz de cuatro bocas de 100 ml equipado con un agitador superior, un termopar y un condensador con 5-(pirazin-2-il)-picolinato de terc-butilo (34h-1) (2,57 g, 10,0 mmol), THF (30 ml) y HCl 6 N (10 ml, 60 mmol) Se agitó la mezcla a 65ºC durante 4 horas, entonces se concentró el THF a vacío y se neutralizó la fase acuosa con 6 NaOH N hasta pH ∼4,0. Se recogió el sólido mediante filtración y se lavó con agua (20 ml). Se secó la torta húmeda a 40ºC obteniendo 34h como un sólido de color amarillo pálido.
N-[(2’,3-Dimetil-{2,4’-bipiridin}-5-il]-metil)-5-(pirazin-2-il)-picolinamida (34i). Se cargó un matraz de cuatro bocas de 100 ml equipado con un agitador superior y un termopar con ácido 34h (1,0 g, 4,0 mmol), DMF (10 ml) y Nmetilmorfolina (1,21 g, 12,0 mmol) bajo purga de nitrógeno. Tras agitar la mezcla de reacción durante 30 min a 23ºC, se le añadieron amina 34g (0,805 g, 4,0 mmol), BOPCl (1,12 g, 4,4 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 6 h a 23ºC. Tras completarse la reacción, se diluyó con agua (50 ml, 1:1) a 23ºC y se agitó la suspensión durante 1 h a 23ºC. Se recogió el sólido mediante filtración y se lavó con agua (20 ml). Se secó la torta húmeda a 40ºC durante 12 h obteniendo 34i como un sólido de color amarillo pálido. 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) δ ppm 2,36 (s, 3 H), 2,62 (s, 3 H), 4,75 (s, 2 H), 7,09 -7,38 (m, 2 H), 7,67 (s, 1 H), 8,24 -8,80 (m, 7 H), 9,02 -9,31 (m, 2 H).
Fumarato de N-((2’,3-dimetil-[2,4’-bipiridin]-5-il)metil)-5-(pirazin-2-il)picolinamida (34). Se disolvió N-[(2’,3-dimetil-{ 2,4’-bipiridin}-5-il]-metil)-5-(pirazin-2-il)-picolinamida (34, 14,67 mg) en acetato de etilo a 5 mg/ml (3,0 ml) en un vial de 10 ml a temperatura ambiente ∼25ºC. Mientras se agitaba, se añadieron 5,2 mg de ácido fumárico sólido a la disolución. La suspensión espesa empezó a aclararse tras la adición de ácido fumárico. Tras aproximadamente 10 min, empezó a precipitar lentamente la sal de fumarato. Se agitó la mezcla de reacción durante la noche para garantizar que se completase la reacción. Entonces se filtró la suspensión espesa usando un filtro de PVDF de 0,2 um usando un sistema de filtración a vacío, y se lavaron los cristales recogidos con etil éter. Se secaron los cristales de sal de fumarato durante la noche a 40ºC a vacío de 30 pulgadas de Hg. Se confirmó la estructura de la sal de fumarato mediante calorimetría diferencial de barrido, difracción de rayos X de polvo y análisis elementales. Teórico calculado para C23H20N6O·C4H4O4: C, 63,31; H, 4,69; N, 16,40; O, 15,61; razón C:N, 3,86. Hallado: C, 58,39; H, 4,61; N, 13,83; razón C:N, 4,22; estequiometría, 1,09.
Ejemplo 35
Ensayo de indicador de Wnt-Luc para la inhibición de la ruta de señalización de Wnt
Este ejemplo proporciona un método que es útil para evaluar compuestos de prueba para la inhibición de la señalización de Wnt.
Se cultivaron células TM3 de células de Leydig de ratón (obtenidas de la Colección Americana de Cultivos Tipo, ATCC, Manassas, VA) en mezcla 1:1 de medio F12 de Ham y medio de Eagle modificado por Dulbecco (Gibco/Invitrogen, Carlsbad, CA) complementado con FBS al 2,5% (Gibco/Invitrogen, Carlsbad, CA) y suero de caballo al 5% (Gibco/Invitrogen, Carlsbad, CA), 50 unidades/ml de penicilina y 50 µg/ml de estreptomicina (Gibco/Invitrogen, Carlsbad, CA) a 37ºC con el 5% de CO2 en atmósfera de aire. Se cotransfectan las células TM3 en una placa de 10 cm con 8 µg de plásmido indicador STF que contiene un gen de la luciferasa dirigido por elementos que responden a Wnt y 2 µg de pcDNA3.1-Neo (Gibco/Invitrogen, Carlsbad, CA) con 30 µl de FuGENE6 (Roche Diagnostics, Indianápolis, IN) siguiendo el protocolo del fabricante. Se seleccionaron líneas celulares estables (TM3 Wnt-Luc) con 400 µg/ml de G418 (Gibco/Invitrogen, Carlsbad, CA). Se tripsinizan las células TM3 Wnt-Luc y las células Wnt3a de células L (obtenidas de la Colección Americana de Cultivos Tipo, ATCC, Manassas, VA; cultivadas en medio de Eagle modificado por Dulbecco (Gibco/Invitrogen, Carlsbad, CA) complementado con FBS al 10% (Gibco/Invitrogen, Carlsbad, CA) y 50 unidades/ml de penicilina y 50 µg/ml de estreptomicina (Gibco/Invitrogen, Carlsbad, CA) a 37ºC con el 5% de CO2 en atmósfera de aire) y se cocultivan en una placa de 384 pocillos con medio DMEM complementado con FBS al 2%, y se tratan con diferentes concentraciones de un compuesto de la invención. Tras 24 horas, se someten a ensayo las actividades luciferasa de luciérnagas con el sistema de ensayo de luciferasa Bright-Glo™ (Promega, Madison, WI). Se mide la CI50 cuando el efecto del compuesto reduce la señal de luminiscencia en el 50%.
Ejemplo 36
Ensayo de indicador de Wnt-Luc para la inhibición de la ruta de señalización de Wnt
Este ejemplo proporciona otro método que es útil para evaluar compuestos de prueba para la inhibición de la señalización de Wnt.
Se cultivan células de riñón embrionario humano 293 (obtenidas de la Colección Americana de Cultivos Tipo, ATCC, Manassas, VA) en medio DMEM (Gibco/Invitrogen, Carlsbad, CA) complementado con FBS al 10% (Gibco/Invitrogen, Carlsbad, CA), 50 unidades/ml de penicilina y 50 µg/ml de estreptomicina (Gibco/Invitrogen, Carlsbad, CA) a 37ºC con el 5% de CO2 en atmósfera de aire. Se cotransfectan las células 293 en una placa de 10cm con 8 µg de plásmido indicador STF que contiene un gen de la luciferasa dirigido por elementos que responden a Wnt y 2 µg de pcDNA3.1-Neo (Gibco/Invitrogen, Carlsbad, CA) con 30 µl de FuGENE6 (Roche Diagnostics, Indianápolis, IN) siguiendo el protocolo del fabricante. Se seleccionaron líneas celulares estables (293 Wnt-Luc) con 400 µg/ml de G418 (Gibco/Invitrogen, Carlsbad, CA). Se tripsinizan las células 293 Wnt-Luc y las células Wnt3a de células L (obtenidas de la Colección Americana de Cultivos Tipo, ATCC, Manassas, VA) y se
5 cocultivan en una placa de 384 pocillos con medio DMEM complementado con FBS al 2%, y se tratan con diferentes concentraciones de un compuesto de la invención. Tras 24 horas, se someten a ensayo las actividades luciferasa de luciérnagas con el sistema de ensayo de luciferasa Bright-Glo™ (Promega, Madison, WI). Se mide la CI50 cuando el efecto del compuesto reduce la señal de luminiscencia en el 50%.
Ejemplo 37
10 Resultados biológicos
Los compuestos de la invención son activos en un sistema de ensayo tal como se describió en los ejemplos anteriores, y muestran una CI50 de inhibición dentro del intervalo de 0,01 nM a 10 µM. Compuestos particularmente activos son los ejemplificados en la tabla 1 que muestran valores de CI50 dentro del intervalo de 0,01 nM a 1 µM, y más particularmente dentro del intervalo de 0,01 nM a 100 nM; los más preferidos son compuestos que muestran
15 valores de CI50 dentro del intervalo de 0,01 nM a 10 nM.
Tabla 1
Ej.
Estructura EM (m/z) (M+1) Tiempo de retención de CL (min) CI50 (nM)
1
365,43 1,844 1,9
2
383,43 1,891 0,95
3
439,5 1,64 2,3
4
440,49 1,709 2,4
Ej.
Estructura EM (m/z) (M+1) Tiempo de retención de CL (min) CI50 (nM)
5
423,49 0,831 129
6
440,49 1,67 0,9
7
487,57 1,22 19
8
423,5 1,554 0,7
9
378,47 1,743 0,06
10
364,44 1,698 12,5
11
379,45 1,953 0,2
Ej.
Estructura EM (m/z) (M+1) Tiempo de retención de CL (min) CI50 (nM)
12
396,46 1,5 0,06
13
379,45 1,177 0,1
14
518,46 1,647 0,44
15
398,43 1,3 0,01
16
380,44 1,251 0,05
17
380,44 1,469 0,06
18
381,43 1,371 0,2
Ej.
Estructura EM (m/z) (M+1) Tiempo de retención de CL (min) CI50 (nM)
19
381,43 0,304 27
20
447,5 0,407 6,4
21
414,43 1,763 6,4
22
447,5 1,168 8,5
23
397,44 1,927 0,1
24
385,39 1,793 0,8
25
428,46 0,863 1,4
Ej.
Estructura EM (m/z) (M+1) Tiempo de retención de CL (min) CI50 (nM)
26
398,43 1,851 0,5
27
398,43 1,69 0,2
28
434,41 2,359 0,9
29
423,51 1,362 43
30
416,42 1,845 0,17
31
422,48 1,722 8,0
32
435, 4 2,158 0,7
Ej.
Estructura EM (m/z) (M+1) Tiempo de retención de CL (min) CI50 (nM)
33
452,4 2,875 0,2
34
405,45 1,758 35,6
35
398,43 1,724 4,9
36
412,46 1,616 0,3
37
386,38 1,318 42
38
428,46 1,655 0,56
39
400,41 1,363 0,26
Ej.
Estructura EM (m/z) (M+1) Tiempo de retención de CL (min) CI50 (nM)
40
400,41 1,297 0,76
41
436,39 2,385 0,36
42
436,39 2,226 0,79
43
462,5 1,989 718
44
401,39 1,629 465
45
393,48 1,714 3,5
46
502,46 1,459 4,2
Ej.
Estructura EM (m/z) (M+1) Tiempo de retención de CL (min) CI50 (nM)
47
466,43 2,57 0,26
48
498,5 1,989 26
49
518,46 2,152 0,24
50
393,48 1,692 3,0
51
398,43 1,519 0,36
52
400,41 1,371 1,6
53
450,42 1,794 10,2
Ej.
Estructura EM (m/z) (M+1) Tiempo de retención de CL (min) CI50 (nM)
54
450,42 1,595 1,2
55
450,42 2,179 0,80
56
452,39 1,474 34
57
466,43 2,753 0,35
58
449,43 1,668 0,41
59
416,42 1,623 0,29
60
400,41 0,792 0,26
Ej.
Estructura EM (m/z) (M+1) Tiempo de retención de CL (min) CI50 (nM)
61
400,41 1,039 0,62
62
448,49 0,985 11,8
63
396,44 1,055 2,5
64
466,43 2,87 11
65
466,43 2,555 5,8
66
398,42 0,445 45
67
449,43 1,694 6,0
Ej.
Estructura EM (m/z) (M+1) Tiempo de retención de CL (min) CI50 (nM)
68
424,48 1,041 38
69
424,48 0,953 88
70
476,49 1,553 27
71
387,37 1,287 2,5
72
518,49 2,384 1,9
73
449,43 1,677 6,0
74
463,45 1,728 32
Ej.
Estructura EM (m/z) (M+1) Tiempo de retención de CL (min) CI50 (nM)
75
413,45 1,257 6,9
76
430,45 2,034 1,2
77
480,46 2,717 6,3
78
463,45 1,686 13
79
464,44 1,86 982
80
426,49 1,653 4,2
81
396,44 1,089 20
Ej.
Estructura EM (m/z) (M+1) Tiempo de retención de CL (min) CI50 (nM)
82
494,48 2,752 441
83
480,46 2,368 812
84
502,46 1,921 2,7
85
454,38 2,399 0,22
86
396,44 1,001 17
87
450,42 1,984 16
88
428,46 1,117 4,4
Ej.
Estructura EM (m/z) (M+1) Tiempo de retención de CL (min) CI50 (nM)
89
414,43 1,122 12,5
90
482,43 1,758 6,6
91
414,43 1,412 3,8
92
367,44 1,671 0,5
93
436,45 2,267 92
94
408,4 1,78 290
95
396,44 1,693 420
Los siguientes compuestos tienen una CI50 > 1 µM.
Tabla 2
Ej.
Estructura EM (m/z) (M+1) CI50 (µM)
96
478,2 >2
97
427,2 > 1,8
98
478,2 > 1,2
99
495,2 1,1
100
416,2 > 20
Ejemplo 38
Datos de estabilidad comparativos
5 Se comparó la estabilidad de compuestos de la invención ejemplificados con la de acetamidas N-(hetero)aril, 2(heteroil)arilsustituidas. Se disolvieron los compuestos de prueba o se suspendieron en un medio especificado (por ejemplo, fluido gástrico simulado (FGS)). Se mantuvo la disolución o suspensión resultante a la temperatura de prueba (por ejemplo, 50ºC) durante un tiempo dado (por ejemplo, 4 horas), y se cuantificó el grado de degradación mediante CL-EM usando las áreas de pico de absorción UV respectivas a 254 nm. La tabla 3 muestra el porcentaje
10 de degradación (% degradn.) medido a las 4 h, 8 h y 24 horas.
Tabla 3
condiciones
% de degradn. a las 4 h % de degradn. a las 8 h % de degradn. a las 24 h
50ºC FGS
∼ 0 ∼ 0. ∼ 0
50ºC FGS
N/A N/A ∼ 0
50ºC FGS
11,5 16,6 26,7
50ºC FGS
N/A N/A 25,0

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto que tiene la fórmula (1):
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: 5 A es
    X es N, CH o CR6; X1, X2, X3 y X4 son independientemente N o CR11; X5, X6, X7 y X8 son independientemente N o CR12;
    10 Z no está sustituido o está sustituido con 1-2 grupos R7 y es arilo, anillo heterocíclico de 5-6 miembros o un heteroarilo de 5-6 miembros; en los que dichos anillo heterocíclico y heteroarilo contienen independientemente 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
    R1, R2, R3 y R4 son hidrógeno o alquilo C1-6; R5 y R6 son independientemente halógeno, ciano, alcoxilo C1-6, S(O)2R10 o un alquilo C1-6 no sustituido o sustituido 15 con halógeno; R7 es hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxilo C1-6, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, cada uno de los cuales no
    está sustituido o está sustituido con halógeno, amino, hidroxilo, alcoxilo o ciano; -L-W, NR8R9, -L-C(O)R10 , -LC(O)OR10, -L-C(O)NR8R9, OR9; -L-S(O)2R10 o -L-S(O)2NR8R9; R8 y R9 son independientemente hidrógeno, -L-W, o alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, cada uno de los
    20 cuales no está sustituido o está sustituido con halógeno, amino, hidroxilo, alcoxilo o ciano; alternativamente, R8 y R9 junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo; R10 es alquilo C1-6 o -L-W; R11
    y R12 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxilo C1-6 o un alquilo C1-6 no sustituido o sustituido con halógeno; y
    25 L es un enlace o (CR2)1-4 en el que R es H o alquilo C1-6; W es cicloalquilo C3-7, arilo, anillo heterocíclico de 5-6 miembros o heteroarilo de 5-6 miembros; en los que dichos anillo heterocíclico y heteroarilo contienen independientemente 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; y
    n y q son independientemente 0-3.
  2. 2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que A es o
    X es N, CH o CR6;
    5 X1, X2, X3 y X4 son independientemente N o CR11;
    X5, X6, X7 y X8 son independientemente N o CR12;
    Z no está sustituido o está sustituido con 1-2 grupos R7 y es arilo, anillo heterocíclico de 5-6 miembros o un
    heteroarilo de 5-6 miembros; en los que dichos anillo heterocíclico y heteroarilo contienen independientemente 1-2
    heteroátomos seleccionados de N, O y S; 10 R1, R2 y R3 son hidrógeno;
    R4 es hidrógeno o alquilo C1-6;
    R5 y R6 son independientemente halógeno o un alquilo C1-6 no sustituido o sustituido con halógeno;
    R7 es halógeno, ciano, alquilo C1-6, NR8R9, -L-C(O)R10, -L-C(O)OR10 o -L-S(O)2R10, en los que L es un enlace;
    R8 y R9 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; alternativamente, R8 y R9 junto con el nitrógeno en NR8R9 15 forman un heterociclilo de 5-6 miembros;
    R10 es alquilo C1-6;
    R11 y R12 son independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6; y
    n y q son 0-1.
  3. 3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que dicho compuesto es de fórmula (2):
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
    Z no está sustituido o está sustituido con 1-2 grupos R7 y es arilo o un heteroarilo de 5-6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos de nitrógeno; y X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X, R1, R2, R3, R5, R7 y q son tal como se definen en la reivindicación 2.
    25 4. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que: X1, X2, X3 y X4 son CR11; y X5, X6, X7 y X8 son CR12, o uno de X5, X6, X7 y X8 es N y los demás son CR12; o en el que:
    unodeX1,X2,X3 y X4es Nylos demás sonCR11;yX5,X6,X7y X8sonCR12,ounodeX5, X6,X7 y X8es Nylos demás son CR12; y
    R11 y R12 son tal como se definen en la reivindicación 2.
  4. 5. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que dicho compuesto es de fórmula (2A):
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: X es N, CH o CR6; Z no está sustituido o está sustituido con 1-2 grupos R7 y es arilo o un heteroarilo de 5-6 miembros que contiene 1-2
    heteroátomos de nitrógeno; R1, R2 y R3 son hidrógeno; R5 y R6 son independientemente halógeno o un alquilo C1-6 no sustituido o sustituido con halógeno; q es 0; R7 es halógeno, ciano, alquilo C1-6, NR8R9, -L-C(O)R10, -L-C(O)OR10 o -L-S(O)2R10, en los que L es un enlace; R8 y R9 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; alternativamente, R8 y R9 junto con el nitrógeno en NR8R9
    forman un heterociclilo de 5-6 miembros; R10 es alquilo C1-6; R11 es hidrógeno, halógeno o metilo; y R12 es hidrógeno o metilo.
  5. 6. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que Z es fenilo no sustituido o sustituido con 1-2 halógenos, ciano, alquilo C1-6, NR8R9, -L-C(O)R10 o -L-S(O)2R10; piridinilo no sustituido o sustituido con alquilo C16 o NR8R9; piperazinilo no sustituido o en el que el resto -NH en dicho piperazinilo está sustituido con -L-C(O)R10 o L-C(O)OR10; 2-oxopiridilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo;
    R8 y R9 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; alternativamente, R8 y R9 junto con el nitrógeno en NR8R9 forman 2-oxo-pirrolidinilo;
    R10 es alquilo C1-6; y
    L es un enlace.
  6. 7.
    Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que Z es piridinilo, piridazinilo, pirazinilo o pirimidinilo.
  7. 8.
    Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que X es CH o CR6; y R6 es halógeno, metilo
    o trifluorometilo.
  8. 9. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que dicho compuesto se selecciona de:
    (continuación)
    una sal farmacéutica aceptable de los mismos;
    o en el que dicho compuesto se selecciona de: (continuación) (continuación)
    una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o en el que dicho compuesto se selecciona de:
    (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación)
    una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  9. 10. Compuesto que tiene la fórmula (3):
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: en laqueA es
    X es N, CH o CR6;
    10 B e Y son independientemente fenilo o un anillo de heteroarilo de 6 miembros que comprende 1-2 heteroátomos de nitrógeno, en los que dicho fenilo no está sustituido o está sustituido con R7a y dicho heteroarilo de 6 miembros no está sustituido o está sustituido con R7b; o uno de B e Y es piridilo no sustituido o sustituido con alquilo C1-6, y el otro es
    15 Z no está sustituido o está sustituido con 1-2 grupos R7d y es arilo, un anillo heterocíclico de 5-6 miembros o un heteroarilo de 5-6 miembros; en los que dichos anillo heterocíclico y heteroarilo comprenden independientemente 12 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
    R1, R2 y R3 son hidrógeno;
    R4 es hidrógeno o alquilo C1-6;
    R5, R6 y R7c son independientemente halógeno o un alquilo C1-6 no sustituido o sustituido con halógeno;
    R7a y R7b son independientemente halógeno o alquilo C1-6; R7d es halógeno, ciano, alquilo C1-6, NR8R9, -L-C(O)R10, -L-C(O)OR10 o -L-S(O)2R10, en los que L es un enlace; R8 y R9 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; alternativamente, R8 y R9 junto con el nitrógeno en NR8R9
    forman un heterociclilo de 5-6 miembros; R10 es alquilo C1-6; y n y q son 0-1.
  10. 11. Compuesto según la reivindicación 10, en el que A es
    y B e Y son fenilo; o uno de B e Y es piridilo no sustituido o sustituido con alquilo C1-6, y el otro es
    Z es pirazinilo o fenilo sustituido con halógeno; y 15 R5 y q son tal como se definen en la reivindicación 10.
  11. 12. Compuesto según la reivindicación 10 u 11, en el que dicho compuesto se selecciona de:
    (continuación)
    una sal farmacéutica aceptable de los mismos.
  12. 13.
    Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una 5 cualquiera de las reivindicaciones 1-12 y un portador farmacéuticamente aceptable.
  13. 14.
    Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 o una composición farmacéutica del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar (i) un trastorno mediado por Wnt y opcionalmente en combinación con un segundo agente terapéutico; en el que dicho trastorno es queloides, fibrosis, proteinuria, rechazo de injerto renal, osteoartritis, enfermedad de Parkinson, edema macular cistoideo, retinopatía, degeneración 10 macular o un trastorno de proliferación celular asociado con actividad de señalización aberrante de Wnt; o (ii) un trastorno de proliferación celular y opcionalmente en combinación con un segundo agente terapéutico; en el que dicho trastorno es un trastorno de proliferación celular seleccionado del grupo de cáncer colorrectal, cáncer de mama, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, carcinoma de células escamosas de esófago, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer gástrico, cáncer de páncreas, leucemia, linfoma, neuroblastoma,
    15 retinoblastoma, sarcoma, osteosarcoma, condosarcoma, sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma, tumor cerebral, tumor de Wilm, carcinoma de células basales, melanoma, cáncer de cabeza y cuello, cáncer cervicouterino y cáncer de próstata.
  14. 15. Combinación que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 y un agente quimioterápico.
    20 16. Procedimiento para la producción de un compuesto de fórmula (2A),
    que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (5) o con un compuesto de fórmula (6)
    en las que Xes N, CH oCR6;
    5 Z no está sustituido o está sustituido con 1-2 grupos R7 y es arilo o un heteroarilo de 5-6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos de nitrógeno; R1, R2 y R3 son hidrógeno; R5 y R6 son independientemente halógeno o un alquilo C1-6 no sustituido o sustituido con halógeno; q es 0;
    10 R7 es halógeno, ciano, alquilo C1-6, NR8R9, -L-C(O)R10, -L-C(O)OR10 o-L-S(O)2R10, en los que L es un enlace;
    R8 y R9 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; alternativamente, R8 y R9 junto con el nitrógeno en NR8R9 forman un heterociclilo de 5-6 miembros; R10 es alquilo C1-6; R11 es hidrógeno, halógeno o metilo; y
    15 R12 es hidrógeno o metilo; Q es un ácido orgánico o ácido inorgánico; y recuperar el compuesto de fórmula (2A) resultante en forma libre o como sal, y cuando se desee, convertir el
    compuesto de fórmula (2A) obtenido en forma libre en la sal deseada, o una sal obtenida en forma libre.
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