EA026559B1 - Соединения и композиции для ингибирования активности abl1, abl2 и bcr-abl1 - Google Patents

Соединения и композиции для ингибирования активности abl1, abl2 и bcr-abl1 Download PDF

Info

Publication number
EA026559B1
EA026559B1 EA201492092A EA201492092A EA026559B1 EA 026559 B1 EA026559 B1 EA 026559B1 EA 201492092 A EA201492092 A EA 201492092A EA 201492092 A EA201492092 A EA 201492092A EA 026559 B1 EA026559 B1 EA 026559B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
mmol
compound
trifluoromethoxy
phenyl
acid
Prior art date
Application number
EA201492092A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201492092A1 (ru
Inventor
Паскаль Фюре
Роберт Мартин Гротцфельд
Дэррил Бринли Джоунс
Пол Манли
Андреас Марцинцик
Салиха Муссауи
Ксавье Франсуа Андре Пелле
Баха Салем
Йозеф Шепфер
Вольфганг Янке
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of EA201492092A1 publication Critical patent/EA201492092A1/ru
Publication of EA026559B1 publication Critical patent/EA026559B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A61K31/36—Compounds containing methylenedioxyphenyl groups, e.g. sesamin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C07D233/38—One oxygen atom with acyl radicals or hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы (I)в которой Y, Y, Y, Y, Y, R, R, Rи Rимеют значения, как описано в разделе "Краткое изложение сущности изобретения"; способным ингибировать активность BCR-ABL1 и его мутаций. Изобретение, далее, относится к способу получения соединений согласно изобретению, фармацевтическим готовым лекарственным формам, содержащим такие соединения, и к способам применения таких соединений при лечении раковых заболеваний.

Description

По настоящей заявке испрашивается приоритет на основании предварительной заявки на патент США под номером 61/647197, зарегистрированной 15 мая 2012 г., и предварительной заявки на патент США под номером 61/787513, зарегистрированной 15 марта 2013 г., каждая из которых во всей ее полноте включена в данный контекст путем ссылки.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к соединениям, способным к ингибированию тирозинкиназной ферментативной активности Абельсон-белка (АВЬ1), Абельсон-родственного белка (АВЬ2) и родственных химерных белков, в особенности белка ВСК-АВШ. Настоящее изобретение, далее, относится к способу получения соединений согласно данному изобретению, фармацевтических композиций, содержащих такие соединения, и к способам применения таких соединений для лечения раковых заболеваний.
Предпосылки создания изобретения
Тирозинкиназная активность АВЫ-белка обычно является трудно регулируемой из-за играющей важную роль Ν-концевой кэп-области 8Н3-домена. Один регуляторный механизм включает миристоилирование Ν-концевого кэп-глицин-2-остатка и затем взаимодействие с миристат-связывающим сайтом в каталитическом домене 8Н1. Отличительным признаком хронической миелоидной лейкемии (СМЬ) является филадельфийская хромосома (Рй), образуемая посредством 1 (9,22)-реципрокной хромосомной транслокации в гемопоэтической стволовой клетке. Эта хромосома несет онкоген ВСК-АВШ, кодирующий химерный белок ВСК-АВШ, у которого отсутствует Ν-концевая кэп-область и который обладает конститутивно активным тирозинкиназным доменом.
Несмотря на то, что лекарственные средства, которые ингибируют тирозинкиназную активность ВСК-АВШ за счет АТФ-конкурентного механизма, как, например, С1ееуес®/СНуес® (иматиниб), Та81диа® (нилотиниб) и 8ргусе1® (дазатиниб), являются эффективными при лечении СМЬ, некоторые пациенты переносят рецидив вследствие появления резистентных к лекарственным средствам клонов, в случае которых мутации в домене 8Н1 компрометируют связывание ингибитора. Несмотря на то, что Та81диа® и 8ргусе1® сохраняют эффективность по отношению ко многим О1ееуес-резистентным мутантным формам ВСК-АВШ, мутация, в случае которой треонин-315-остаток заменен изолейцином (Т3151), остается нечувствительной ко всем трем лекарственным средствам и, в результате, у пациентов с СМЬ может развиваться резистентность к терапии. Следовательно, ингибирование ВСК-АВШ-мутаций, таких как Т3151, остается неудовлетворенной потребностью в медицине. В дополнение к СМЬ гибридные белки ВСК-АВШ являются причиной большого процента острого лимфолейкоза и лекарственные средства, нацеленные на АВЬ-киназную активность, также обладают полезностью в отношении этого симптома.
Агенты, нацеленные на миристоил-связывающий сайт (так называемые аллостерические ингибиторы), обладают потенциалом для лечения ВСК-АВШ-нарушений (1. Ζΐκπίβ. Р.1. Абпаи XV. 1айике, 8АУ. С'о\\ап-1асоЬ. А.С. Ы, К.Е. 1асоЬ4, Т. 81т, 1. Ро^егв, С. П1егк8, Р. 8ип, С.-К. Сио, О. Эшд, В. Окгат, Υ. С’Ног А. νο,ί^Λο^δΗ, X. Эеид, С. Ьш, С. Реибпсй, А. 81гаи88, Ν. Уа.)ра1, 8. Сг/е51ек, Т. Тцийаиб, Υ. Ьш, В. Вцг8ц1ауа, М. А/ат, Ρ.ν. Мап1еу, РК. Еидеп, С.О. Эа1еу, М. Vа^ти1Ь., Ν.8. Сгау, Тагдейид Всг-АЬ1 Ьу сотЫтид а11о81ег1с \\ЙН АТР-Ыибиид-8Йе гиЫЬНогв, №Циге, 2010, 463: 501-6). Для предупреждения появления резистентности к лекарственному средству от использования АТФ-ингибитора и/или аллостерического ингибитора, может быть разработана комбинированная терапия, при которой используют оба типа ингибиторов для лечения ВСК-АВШ-связанных нарушений. В особенности существует необходимость в небольших молекулах или их комбинациях, которые ингибируют активность ВСК-АВШ и ВСК-АВШмутаций за счет АТФ-связывающего сайта, миристоил-связывающего сайта или комбинации обоих сайтов.
Далее, соединения согласно данному изобретению в качестве ингибиторов АВШ-киназной активности имеют потенциал для применения в виде терапий в целях лечения метастатических инвазивных карцином и вирусных инфекций, таких как поксвирус и вирус Эбола.
Соединения согласно настоящему изобретению также имеют потенциал для лечения или предупреждения заболеваний или нарушений, связанных с анормально активированной киназной активностью АЬ1 дикого типа, включая незлокачественные заболевания или нарушения, такие как СИ8-заболевания, в особенности нейродегенеративные заболевания (например, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона), мотонейронные заболевания (боковой амиотрофический склероз), мышечные дистрофии, аутоиммунные и воспалительные заболевания (диабет и фиброз легких), вирусные инфекции, прионовые болезни.
Краткое изложение сущности изобретения
В одном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
в которой Υ, в каждом случае, независимо выбирают из Ν и СН;
Υ1 выбирают из Ν и СК5; где К5 выбирают из водорода, метокси и имидазолила; где вышеуказанный
- 1 026559 имидазолил является незамещенным или замещенным метилом;
Κι представляет собой 5-9-членный гетероарил, включающий один-четыре атома азота, кислорода и серы, где не более, чем один из атомов выбирают из кислорода и серы; где вышеуказанный гетероарил в значении К1 является незамещенным или замещенным 1-3 группами Кб;
К2 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, С1-4-алкила, С1-4-алкокси, метоксикарбонила, 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ила, тетрагидро-2Н-пиран-4-ила, тетрагидро-2Н-пиран-4илокси и циклобутила; где вышеуказанный С1-4-алкил, С1-4-алкокси, циклобутил или тетрагидро-2Нпиран-4-ил в значении К2 может быть незамещенным или замещенным 1-3 группами, независимо выбираемыми из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, С1-4-алкокси, морфолино, пиперазинила и МК5аК5Ь; где К5а выбирают из водорода и С1-4-алкила и К5Ь выбирают из гидроксиэтила; где вышеуказанный пиперазинильный заместитель в значении К2 может быть незамещенным или дополнительно замещенным С1-4-алкилом;
К3 выбирают из водорода и галогена;
К4 выбирают из -8Р5 и -У2-СР2-¥3;
К6, в каждом случае, независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, гидрокси, С1-4-алкила, С1-4-алкокси, циано, трифторметила, галогена, амино, метилкарбонила, метоксикарбонила, циклопропила и пирролидинилметила; где вышеуказанный С1-4-алкил или С1-4-алкокси в значении К6 является незамещенным или замещенным 1-3 группами, независимо выбираемыми из галогена и гидрокси;
Υ2 выбирают из СР2, О и 8(О)0-2;
Υ3 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, метила, дифторметила и трифторметила;
Υ4 выбирают из N и СК2;
Υ5 и Υ6 независимо выбирают из Ν, СК5 или СР; где К5 выбирают из водорода и галогена; при условии, что, когда Υ4 означает Ν, Υ5, Υ6 и Υ1 означают, каждый, СК5; при условии, что соединения формулы (I) не включают 3-(2-аминохиназолин-6-ил)-4-метил-^(4-(трифторметокси)фенил)бензамид и 3-(2аминохиназолин-6-ил)-5-бром-^(4-трифторметокси)фенил)бензамид.
Во втором аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, которая содержит соединение формулы (I) или его Ν-оксидное производное, его индивидуальные изомеры и смесь его изомеров; или его фармацевтически приемлемую соль, в смеси с одним или более подходящим(и) эксципиентом(ами).
В третьем аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания у животных, при котором модуляцию ВСК-АБЫ-активности можно предупреждать, ингибировать или уменьшать интенсивность патологии и/или симптомологии заболеваний, способу, который включает введение животному терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его Ν-оксидного производного, его индивидуальных изомеров и смеси его изомеров, или его фармацевтически приемлемой соли.
В четвертом аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) для получения лекарственного средства в целях лечения заболевания у животного, при котором ВСК-АБЫактивность способствует патологии и/или симптомологии заболевания.
В пятом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы (I) или их Ν-оксидных производных, пролекарственных производных, защищенных производных, их индивидуальных изомеров и смеси их изомеров, и их фармацевтически приемлемых солей.
Определения
Общие термины, используемые ранее и в дальнейшем предпочтительно в контексте данного описания, имеют следующие значения, за исключением иначе указанного, где всегда используемые более общие термины, независимо друг от друга, могут быть заменены более конкретными определениями или оставлены, таким образом делая более подробными воплощения данного изобретения:
Термин алкил относится к полностью насыщенному углеводородному остатку с разветвленной или неразветвленной цепью, имеющему вплоть до 20 атомов углерода. За исключением иначе предусмотренного, алкил относится к углеводородным остаткам, имеющим 1-7 атомов углерода (С1-7-алкил) или 1-4 атома углерода (С1-4-алкил). Типичные примеры алкила включают, но не исчерпывающим образом, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 3-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил и т.п. Замещенный алкил представляет собой алкильную группу, содержащую один или более, как, например, один, два или три, заместителей, выбираемых из галогена, гидрокси или алкокси. Замещенный галогеном алкил и замещенный галогеном алкокси могут быть или с линейной цепью или с разветвленной цепью и включают метокси, этокси, дифторметил, трифторметил, пентафторэтил, дифторметокси, трифторметокси и т.п.
Термин арил означает моноциклический или конденсированный бициклический ароматический цикл, содержащий шесть-десять атомов углерода в цикле. Например, арил может представлять собой фенил или нафтил, предпочтительно фенил. Арилен представляет собой двухвалентный радикал, производный от арильной группы.
- 2 026559
Термин ВСК-АВЫ относится к гибридному белку, образуемому из Ν-концевых экзонов гена кластерной области точечного разрыва (ВСК) и главной С-терминальной части (экзоны 2-11) Абельсон (АВЫ)-гена. Наиболее простые гибридные транскрипты кодируют белок массой 210 кДа (р210 ВСКАБЫ), хотя более редкие транскрипты кодируют белок массой 190 кДа (р190 ВСК-АБЫ) и белок массой 230 кДа (р230 ВСК-АВЫ). АВЫ-Последовательности этих белков АВЫ включают АВЫтирозинкиназный домен, который является трудно регулируемым в случае белка дикого типа, но констутитивно активируемым в случае гибридных белков ВСК-АВЫ. Эта дерегулируемая тирозинкиназа взаимодействует с многочисленными клеточными сигнальными путями, в результате приводя к трансформации и дерегулируемой пролиферации клеток.
Термин ВСК-АВЫ-мутанты относится к многочисленным мутациям единичного сайта в ВСКАВЫ, включая: С1и255 лизин, С1и255 валин, ТЬт315 изолейцин, Ме1244 Уа1, Рйе317 Ьеи, Ьеи248 Уа1, Ме1343 ТЬт, С1у250 А1а, Ме1351 ТЬт, С1у250 С1и, С1и355 С1у, С1и252 Ηίδ,
Рйе358 А1а, С1и252 Агд, Рйе359 Уа1, Туг253 Ηίδ, Уа1379 Не, Туг253 Рйе, Рйе382 Ьеи,
С1и255 Ьу5, Ьеи387 Ме1, С1и255 Уа1, Ηίδ396 Рго, Рйе311 Не, Ηίδ396 Агд, Рйе311 Ьеи,
8ег417 Туг, ТЬт315 Не, С1и459 Ьу8 и Рйе486 8ег.
Термин е-АВЬ относится к полноразмерному генному продукту не подвергшегося мутации АВЫ дикого типа.
Термин гетероарил имеет значение, как определено выше для арила, где один или более из членов цикла представляет(ют) собой гетероатом. Например, С5-10-гетероарил включает минимум 5 членов, как указано посредством атомов углерода, однако, эти атомы углерода могут быть заменены гетероатомом. Следовательно, С5-10-гетероарил включает пиридил, индолил, индазолил, хиноксалинил, хинолинил, бензофуранил, бензопиранил, бензотиопиранил, бензо[1,3]диоксол, имидазолил, бензоимидазолил, пиримидинил, фуранил, оксазолил, изоксазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, тиенил и т.д.
Термин циклоалкил означает насыщенную или частично ненасыщенную, моноциклическую, конденсированную бициклическую или с мостиковой связью полициклическую структуру, включающую указанное число атомов цикла. Например, С3-10-циклоалкил включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.д.
Термин гетероциклоалкил означает циклоалкил, как определено в настоящей заявке, при условии, что один или более из указанных атомов углерода цикла заменены остатками, выбираемыми из -Ο-, -Ν=, -ΝΗ-, -С(О)-, -8-, -8(О)- или -8(Ο)2-, где К означает водород, С1-4-алкил или защитную для азота группу. Например, С3-8-гетероциклоалкил, как используется в данной заявке для описания соединений согласно данному изобретению, включает морфолино, пирролидинил, пирролидинил-2-он, пиперазинил, пиперидинил, пиперидинилон, 1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]дец-8-ил, тиоморфолино, сульфаноморфолино, сульфономорфолино и т.д.
Термин галоген (или гало) предпочтительно означает хлор или фтор, но также может означать бром или иод.
Соединения формулы (I) могут иметь различные изомерные формы. Например, любой асимметрический атом углерода может находиться в (К)-, (8)- или (К,8)-конфигурации, предпочтительно в (К)- или (8)-конфигурации. Заместители при двойной связи или, особенно, в цикле, могут находиться в цис-(=2-)или транс(=Е-)-форме. Таким образом, соединения могут находиться в виде смесей изомеров или предпочтительно в виде чистых изомеров, предпочтительно в виде чистых диастереомеров или чистых энантиомеров.
Там, где используется множественная форма (например, соединения, соли), она включает форму единственного числа (например, отдельное соединение, отдельная соль). Термин соединение не исключает, что (например, в фармацевтической композиции) присутствует более, чем одно соединение формулы (I) (или его соль), только с отображением неопределенного артикля а. Таким образом, артикль а предпочтительно можно читать как один или более, менее предпочтительно, альтернативно, как один.
Где бы ни были указаны соединение или соединения формулы (I), это, далее, также подразумевает включение Ν-оксидов таких соединений и/или их таутомеров.
Термин и/или его Ν-оксид, его таутомер и/или его (предпочтительно фармацевтически приемлемая) соль, в особенности, означает, что соединение формулы (I) может присутствовать в виде такового или в смеси с его Ν-оксидом, в виде таутомера (например, вследствие кето-енольной, лактам-лактимной, амид-имидокислотной или енамин-иминной таутомерии) или в (например, за счет эквивалентно вызываемой реакции) смеси с его таутомером, или в виде соли соединения формулы (I) и/или любой из этих форм или смесей из двух или более таких форм.
Настоящее изобретение также включает все подходящие изотопные вариации соединений согласно данному изобретению или их фармацевтически приемлемых солей. Изотопная вариация соединения согласно данному изобретению или его фармацевтически приемлемой соли описана, как таковая, в которой по меньшей мере один атом заменен атомом, имеющим один и тот же атомный номер, однако, атомную массу, отличную от атомной массы, обычно встречающейся в природе. Примеры изотопов, которые мо- 3 026559 гут быть введены в соединения согласно данному изобретению и их фармацевтически приемлемые соли, включают, но не исчерпывающим образом, изотопы водорода, углерода, азота и кислорода, такие как 2Н (Ό или дейтерий), 3Н, С. 13С, 14С, 15Ν, 17О, 18О, 35δ, 18Р, 36С1 и 1231. Некоторые изотопные вариации соединений согласно данному изобретению и их фармацевтически приемлемых солей, например, такие, в которые введен радиоактивный изотоп, такой как 3Н или 14С, пригодны при исследованиях распределения лекарственного средства и/или субстрата в ткани. В отдельных примерах, изотопы 3Н и 14С могут быть использованы вследствие легкости их получения и детектируемости. В других примерах, замещение изотопами, как, например, 2Н, может давать некоторые терапевтические преимущества, приводящие в результате к большей метаболической стабильности, как, например, увеличение периода полураспада ίη νίνο или снижение потребностей в дозе. Изотопные вариации соединений согласно данному изобретению или их фармацевтически приемлемых солей обычно могут быть получены посредством стандартных способов, используя соответствующие изотопные вариации подходящих реагентов.
Описание предпочтительных воплощений
Настоящее изобретение относится к соединениям, способным ингибировать активность ВСК-АБЫ или мутантов ВСК-АБЫ за счет аллостерического, миристоил-связывающего сайта.
В одном воплощении, что касается соединений согласно данному изобретению, они представляют собой соединения формулы (1а)
в которой Υ, в каждом случае, независимо выбирают из N и СН;
Υ1 выбирают из N и СК5; где К5 выбирают из водорода, метокси и имидазолила; где вышеуказанный имидазолил является незамещенным или замещенным метилом;
К1 выбирают из группы, состоящей из пиримидинила, пиридинила, пиразинила, тиенила, пирролидинила, имидазолила, тиазолила, пиразолила и бензо[б][1,3]диоксол-5-ила; где вышеуказанные пиримидинил, пиридинил, пиразинил, тиенил и пиразолил в значении К1 являются незамещенными или замещенными группой, выбираемой из группы, состоящей из циано, метила, галогена, гидрокси, гидроксиэтила, метилкарбонила, метокси, гидроксиэтокси, амино, метоксикарбонила и пирролидинилметила;
К2 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, С1-4-алкила, С1-4-алкокси, метоксикарбонила, 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ила, тетрагидро-2Н-пиран-4-ила, тетрагидро-2Н-пиран-4илокси и циклобутила; где вышеуказанные С1-4-алкил, С1-4-алкокси, циклобутил или тетрагидро-2Нпиран-4-ил в значении К2 могут быть незамещенными или замещенными 1-3 группами, независимо выбираемыми из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, С1-4-алкокси, морфолино, пиперазинила и ΝΚ5ηΚ5|:ι; где К5а выбирают из водорода и С1-4-алкила и К5Ь выбирают из гидроксиэтила; где вышеуказанный пиперазинильный заместитель в значении К2 может быть незамещенным или дополнительно замещенным С1-4-алкилом;
К4 выбирают из -δΡ5 и -Υ2^Ρ2-Υ3;
К6, в каждом случае, независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, гидрокси, С1-4-алкила, С1-4-алкокси, циано, трифторметила, галогена, амино, метилкарбонила, метоксикарбонила, циклопропила и пирролидинилметила; где вышеуказанный С1-4-алкил или С1-4-алкокси в значении К6 является незамещенным или замещенным 1-3 группами, независимо выбираемыми из галогена и гидрокси;
Υ2 выбирают из СР2, О и 8(О)0-2;
Υ3 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, метила, дифторметила и трифторметила;
Υ4 выбирают из N и СК2;
Υ5 и Υ6 независимо выбирают из Ν, СК5 или СР; где К5 выбирают из водорода и галогена; при условии, что, когда Υ4 означает Ν, Υ5, Υ6 и Υ1 означают, каждый, СК5;
или их фармацевтически приемлемые соли.
В другом воплощении, что касается соединений согласно данному изобретению, они представляют собой соединения, в которых Υ означает СН и К2 выбирают из водорода, галогена и метила.
В дальнейшем воплощении, что касается соединений согласно данному изобретению, они представляют собой соединения, в которых К3 означает водород и К4 выбирают из трифторметокси, трифторметилтио и хлордифторметокси.
- 4 026559
В дальнейшем воплощении, что касается соединений согласно данному изобретению, они представляют собой соединения, выбираемые из группы, состоящей из
'Ж н 0 ,Ν. Г Τι ил ¥Όχ а^, н V ΧΝγ°^^0Η Λ^ν
тхи н Γν°ν^ П ,^Ν ΝΗ2 и τι я ί τ Η
хи н о О п :ϊΧλ V Η 4%, П-Г ιΓ °
хц ί I уА ^°Ά и ρ и-т^хди
О Л αΤ°ϊΤ ϊ г Τι
ρ НТАГ, ТУ- иХх N Ρ р Чи. А
н и Η V
к 1 о .Г-к Г Λ ΧΤ'^Ν
р ΑΑΝ н .Ду ^ΤΛνα
и
ρΎ°ΎΧ ? г лт°х ΧΊΤ и Λ
γΤ
Η I Μ ίΤχ
хи ,о ε-^ сТ
И ΤΙ О ,Ν. |Г ρΧ°υΊ ? ΓΤ4
Е и
^Р н ί и
- 5 026559
гпл Η α Ο τ ХС 0 ίΆ Η ο Αν Λα τ
ΥΧΧα Η Α* ΥΑ к Ν—· Ρ υόα Η 3 Γ ΝΗ N Ρ
ί ΑύΤ 0 =\ ο /
Ρ ЧЛЫЛ γΑ4 р 'Α ΆΧ
Η V Τι Η ιί А
ΤΑ 2 ίΓ ΑΤίι ο ΆΤ
ιΡτ Α^Ν ρ -Τ- гА Ά τ
Ά- Τι Μ Τι
ΥΆ ^τΑ γΆ ρ-Ν ί Ν—. < ζχ 0 Г-А ΐίΤ Α ΝΗ Ά'
Ύ;Α ΌΙ Ά Τι
Τ'Υ'1 1 Λ ρΥ°Ά Ο ,ν. ίΓ
Ρ члыл Α^ν ι= тЧЧ ΑΤ
Η ί ]) Η >1
Ά
т τΆ Λ Λ^Ν τ> 0 γτΆ- Λ Α^ν
1 X
N Ύ5^
Ι^,ο Ι^ο
ж ,Ν^ [Γ Λ^Ν ¥“Ό. Λ υγΆ Λ Α^Ν
Η Γ X Η Τ χ А
N
-гид Η Ο N Λ Α^Ν Ργ0.^, ХЦ. 0 Ν^ Η Π Ί< ^Ν- |* ϊι Αχ Τι
А
Ά λ Α^ν Χ3· Ο ^Ν. (Γ Α^Ν
Η 1 Д N Τ6Ρ Τρ Η Ρ V
ТА ϊ Ρ А ги 7 1 0 ΧΑ^ ιΓ
Λ Α^ν А ΐΓ ΤΧ %^-Ν
Μ N
- 6 026559
Р 1 ΎΊ π ΡΡ
0 γ=ν· /~°н ΥΧχ ΥΥΠ Η ΙΑ Η N 01
ϊ А н ί -Д. А ΡΡΑ я ΡΡ' н υ
я Ρ н V
Ρ°ΥΊ я Ρ н Μ Ρ°Ά 5 Ρ н υ
-= ΊΓ Ρ°ΊΠ ο Ρ НДТ
ΡχΡ н и N Ρ'ίΊ я Ρ -= -= ΜΑνγΡ н II А N 01
ϊϋκώ ^М^С1 αγΟΡι я А р р
’ϊΤΧΧγΟ Н Н ^N^01
В другом воплощении, что касается соединений согласно данному изобретению, они представляют собой соединения, в которых Υ означает СН; и К2 выбирают из группы, состоящей из гидрокси, С1_4-алкокси, метоксикарбонила, 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ила, тетрагидро-2Н-пиран-4-ила, тетрагидро2Н-пиран-4-илокси и циклобутила; где вышеуказанный С1-4-алкокси, циклобутил или тетрагидро-2Нпиран-4-ил в значении К2 может быть незамещенным или замещенным 1-3 группами, независимо выбираемыми из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, С1-4-алкокси, морфолино, пиперазинила и МК5аК5Ь; где К5а выбирают из водорода и С1-4-алкила и К5Ь выбирают из гидроксиэтила; где вышеуказанный пиперазинильный заместитель в значении К2 может быть незамещенным или дополнительно замещенным С1-4-алкилом.
В дальнейшем воплощении, что касается соединений согласно данному изобретению, они представляют собой соединения, в которых К2 выбирают из группы, состоящей из метокси, этокси, морфолиноэтокси, гидроксиэтокси, пирролидинилэтокси, гидрокси, метоксиэтокси, (гидроксиэтил)аминоэтокси, (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси и пиперазинилэтокси; где вышеуказанный пиперазинилэтокси является незамещенным или замещенным изобутилом.
В дальнейшем воплощении, что касается соединений согласно данному изобретению, они представляют собой соединения, в которых К3 означает водород и К4 выбирают из трифторметокси и хлордифторметокси.
- 7 026559
В дальнейшем воплощении, что касается соединений согласно данному изобретению, они представляют собой соединения, выбираемые из группы, состоящей из
ΧγΊ ί Л ρ <Α-,Λ/<αΑν н СХ Н ΆΧ
АпаыЗ с,-
р кА Л Л А -ΝΗ ιΡί Ν н -А-о-
Х°П г А н Χα0-Χα
ΧΥ'1 1 X н ΧγΊ $ X н υχχΑ γ
Υ ΑΊ 2 X <= ΜΑγΑν Υγχ ? X
>ΑΠ 5 А ρ ν-,Α/Χ-Α η || Ί Χ°γΊ 3 X
Χ°γΊ 2 гХ Ρ Ύ-,-ρΑ^ ρΑ Α| 3 г 3ι ρ Μ-χρΑ^
Ρ ΑΥ/Υ Η II N 0 ό ΥΥ'ϊ 3
Ρ Μ-,,Α/чАЫ Η νΧ/0 χχ $ X ρ '-А-А-рА·5-4
ρρ Αχγ Η ΙΑ ό 8 X Η ΙΧρ ο
Фармакология и полезность.
На основании исследований в отношении ингибирования, описанных в нижеприводимом разделе Анализ, соединение формулы (I) согласно данному изобретению проявляет терапевтическую эффективность, главным образом, против нарушений, зависимых от активности белка ВСК-ЛВЫ. В особенности соединения согласно настоящему изобретению ингибируют аллостерический или миристоилсвязывающий сайт ВСК-ЛБЫ (включая ВСК-ЛБЫ дикого типа и/или его мутации).
Комбинирование АТФ-конкурентного ингибитора ВСК-ЛВЫ с аллостерическим ингибитором ВСК-ЛВЫ препятствует приобретенной резистентности в клетках ВСК-ЛВЫ + КСЬ-22, ίη νίΐτο. Неожиданно, клетки ВСК-ЛВЫ + КСЬ-22, обрабатываемые каждые 3-4 дня с помощью соединения согласно данному изобретению, проявляли приобретенную резистентность спустя приблизительно 28 дней, тогда как эти же самые клетки, обрабатываемые каждые 3-4 дня с помощью нилотиниба или дазатиниба, проявляли приобретенную резистентность спустя только 18-21 дней. Еще более неожиданно, когда клетки ВСК-ЛВЫ + КСЬ-22, обрабатываемые каждые 3-4 дня с помощью комбинации соединения согласно данному изобретению и или нилотиниба или дазатиниба, не обнаруживали приобретенную резистентность, по меньшей мере, в первые 60 дней. Следовательно, ингибирующие через миристоил- 8 026559 связывающий сайт соединения согласно настоящему изобретению в комбинации с ингибиторами ВСКЛБЬ1, которые связываются с АТФ-связывающим сайтом, являются особенно важными для лечения пролиферативных заболеваний, вовлекающих в патологический процесс позитивную регуляцию ЛВЬ1киназной активности, как в случае гибридных белков ВСК-ЛВЫ при СМЬ и субпопуляций других гематологических злокачественностей, таких как ЛЬЬ и ЛМЬ.
Раковые клетки используют инваподию для деградации внеклеточной матрицы во время инвазии опухоли и метастазирования. ЛВЬ-киназная активность необходима для 8гс-индуцируемого образования инваподии, регуляции отдельных стадий сборки и функции инваподии. Следовательно, соединения согласно данному изобретению, в качестве ингибиторов ЛВЬ, имеют потенциал для применения в качестве терапий в целях лечения метастатических инвазивных карцином.
Аллостерический ингибитор е-АВЬ-киназы может быть использован для лечения рака головного мозга, включая глиобластому, которая представляет собой наиболее распространенную и наиболее агрессивную злокачественную первичную опухоль головного мозга, при которой экспрессия с-АВЬ является иммуногистохимически детектируемой у множества пациентов (НаЬет1ет С., Ое1р1 Е., Магок1 С., Кокк1ег К., Вииет Р., Вибка Н., На1и£е11иет ЬА. 1ттипоЫ51осНет1са1 аиа1ук1к оГ р1а(е1е(-бепуеб дго\у(Н Гас(ог гесер!ог-а1рйа, -Ье(а, с-кй, с-АВЬ, аиб агд рго!ешк ίη д1юЬ1ак(ота: рокйЫе шрНсайоик Гог раОей ке1есйои Гог нпайшЬ теку1а!е (Негару. I. №игооисо1., январь 2006 года; 76(2): 105-9). Однако клинические испытания при использовании препарата О1ееуес® в случае пациентов с глиобластомой не имели успеха (Кеагбои Ό.Α., Эгекетаии О., ТаййЪей 8., Сатроие М., уаи беи Вей! М., С1етей Р., В1отдшк( Е., Оогбо\\ег Ь., 8сНн1(/ Н., Ра1/ег I., Наи Р., Еака\у I., Ой М., Тоии I., Оу!еиЬеек А., 8сН1еде1 и., Ветдкйот Р., Огееи 8., ^е1г А., №ко1оуа Ζ. МиШсеийе рНаке II к(шйек еуа1иайид нпаОшЬ р1ик йубгохуитеа ш райейк \\ЙН ргодгекйуе дйоЬ1ак(ота. Вг I Саисег., 15 декабря 2009 г.; 101(12): 1995-2004; Ка/ίκ Е., 8е1у1айб1к Р., ЬаЬторои1ок 8., №гпк ЬЬ., Ζΐιιι М.Ь, 8оид Ό.Ό., Ка1еЫс Т., Тоггеик М., Ка1одета-Роий7Йа А., Каткауе1ак
O. , Кагаиак(ак1 8., Р1е(сНет ЬА., Роий/Пак О. РНаке II к(ибу оГ иеоаб.)иуай шайшЬ ш д1юЬ1ак(ота: еуа1иайои оГ сййса1 аиб то1еси1аг еГГес(к оГ (Не йеа!тей. С1ш Саисег Кек., 1 октября 2009 г.; 15(19): 6258-66; Огекетаии О. (таНтЬ аиб Нубгохуигеа ш ргейеа(еб ртодтекыуе д1юЬ1ак(ота тиШГотте: а райей кейек. Аии Оисо1., октябрь 2005 г.; 16(10): 1702-8), возможно вследствие недостаточного подвергания внутриопухолевой части головного мозга воздействию лекарственного средства и за счет отсутствия нарушенного гематоэнцефалического барьера (Но1бНоГГ и др., I №игооисо1., 2010; 97(2): 241-5). Действительно, при преклинических исследованиях показано, что транспорт О1ееуес® через гематоэнцефалический барьер ограничен за счет активного оттока транспортеров, как, например, Р-гликопротеин. Это происходит также в случае дазатиниба (СНеи Υ., Адагоа1 8., 8На1к Ы.М., СНеи С., Уаид Ζ., ЕНпсцнк! ν.Ρ. Рд1усорго(ет аиб Ьгеак( саисег теыйаисе рго(еш шДцеисе Ьташ бЬШЬиНоп оГ бакайтЬ. I РНагтасо1 Ехр ТНег., сентябрь 2009 года; 330(3): 956-63). Известно облучение для усиления открытия гематоэнцефалического барьера. При использовании мышиных моделей, многообразный ответ глиобластомы на препарат О1ееуес® коррелирует с увеличением задержки роста опухоли и выживанием, когда препарат О1ееуес® вводят в сочетании с ежедневным облучением (Оеид Ь., 8НтоНага Е.Т., Кип Ό., Таи I., Окикку К., 8Нуг Υ., На11аНаи Ό.Ε. 8Ή571 (О1ееуес) шртоуек (итог дго\\'(Н бе1ау аиб кшУ1уа1 ш йгаб1а(еб тоике тобе1к оГ дНоЫайота. Ш1 I Каб1а( Оисо1 Вю1 РНук., 1 января 2006 г.; 64(1): 263-71). Следовательно, новый с-АВЬ-ингибитор с сильным воздействием на головной мозг представляет собой надежный терапевтический подход к глиобластоме и другим раковым заболеваниям головного мозга.
СИЪ-СМЬ: в случае некоторых пациентов с СМЬ, подвергаемых лечению с помощью О1ееуес®, сообщалось о ΡΝ8 -бластном кризе и неблагоприятном исходе лечения и может быть объяснено недостаточным подверганием головного мозга воздействию препарата О1ееуес® (Кип Н.Р, 1иид С.\У., Кип К., АНи 18., К1т \ν.8., Рагк К., Ко У.Н., Каид \ν.Ι<.„ Рагк К. Ьок-Кеб Ь1ак( сйкй ш ΟΝ8 ш а райей \\ЙН сНтойс туе1одеиоик 1еикет1а таиПаттд та)ог су(одеиейс гекроике айег тайтЬ. I С1ш Оисо1., 20 августа 2006 г.; 24(24): 4028-9; Кабйка Ν., МшаккЫ М., Ра)екН М., Маиак В.К., Эеерак Китаг М. Сеийа1 иегуоик кук(ет Ь1ак( сйкй ш сНготс туе1о1б 1еикет1а ои 1тайтЬ теку1а(е (Негару: герой оГ (\\о сакек. й^аи I Нета(о1 В1ооб ТгаикГик., март 2011 г.; 27(1): 51-4). Действительно, у пациентов с СМЬ концентрация препарата О1ееуес® на самом деле намного ниже (~100-кратно) в ΡΝ8, чем в плазме (Ьей 1.Р., 8(ераи Ό.Ε., Сшйи
P. Т., Рогб ЕМ., Реид В., 8сНиЬасН 8., Эгнкег В.Ь, Ма/1аг/ К.Т. Сеийа1 иегуоик кук(ет Гайите ш райейк \\ЙН сНготс туе1одеиоик 1еикет1а 1утрНо1б Ь1ак( сйкй аиб РНйабе1рйа сНготокоте рокШуе аси(е 1утрНоЬ1акйс 1еикет1а (геа(еб \\ЙН πιτΦπίΗ (8Т^571). Ьеик ЬутрНота, апрель 2004 г.; 45(4): 695-8). Следовательно, сАБ^-ингибиторы согласно настоящему изобретению, проявляющие высокую степень воздействия на головной мозг, представляют собой эффективный подход к разработке терапий против СМЬ, включая СН8-СМЙ.
Соединения согласно данному изобретению могут быть пригодны при лечении от вирусов. Например, вирусные инфекции могут быть опосредованы АВЫ-киназной активностью, как в случае поксвирусов и вируса Эбола. Препараты О1ееуес® и Таыдиа® показали, ш уйто, прекращение высвобождения вирусных частиц Эбола из инфицированных клеток (Ка1таи, Оайе1; Вогитаии, V^11^ат Оегагб. Ме(Нобк оГ ике иои-АТР сотреййуе 1угокше ктаке тЫЬйогк 1о (геа( ра(Нодетс шГесйои РСТ ШЕ Арр1.,
- 9 026559
2007, \νϋ 2007002441; Сатаа Мауга; Соорег Апк; 8Ы Вогптапп ^Шат; Сатоп Кюагбо; Ка1тап Оаше1; ЫаЬе1 Сагу 1. РгобисПуе КерйсаПои оГ ЕЬо1а У1ги8 18 Кеди1а!еб Ьу 1Не с-АВЬ1 Тугокше К1па8е. 8с1епсе !таи81аПопа1 тебюше, 2012; 4: 123-24). Следовательно, можно полагать, что соединения согласно настоящему изобретению, которые ингибируют с-АВЫ-киназу, снижают способность патогенов к репликации.
Соединения согласно данному изобретению также могут быть пригодны для лечения невральной дегенерации. Тогда как нативная с-АВЬ-тирозинкиназа остается относительно латентной в головном мозгу у здоровых взрослых, она может быть активирована в головном мозгу у пациентов с заболеваниями €.'N8. включая нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера (АО), болезнь Паркинсона (АО), лобно-височная деменция (РТО), болезнь Пика, болезнь Ниманна-Пика, тип С, (ΝΡ€) и другие дегенеративные, воспалительные и аутоиммунные заболевания и старение.
Болезнь Паркинсона представляет собой второе, наиболее распространенное, хроническое нейродегенеративное заболевание с наиболее общей наследственной аутосомно-рецессивной формой, вызываемое мутациями ЕЗ-убиквитинлигазы, паркин. Последние исследования показали, что активированный сАВЬ обнаружен в полосатом теле пациентов со спорадической болезнью Паркинсона. Соответственно паркин является тирозинфосфорилированным, провоцируя потерю его убиквитинлигазы и цитопротективных активностей, как показано посредством аккумуляции паркин-субстратов (Ко Н.8., Ьее Υ., 8Ыи ТН., Кагиррадоипбег 8.8., Сабаб В.8., Ко1екке А.Т, Р1е!шкоуа О., Тгопсоко ТС., Оа\У8оп У.Ь., Оа\У8оп Т.М. Р1ю8р1югу1аПоп Ьу !йе с-АВЬ рто!еш !уто8ше к1па8е 1пЫЬЙ8 ратк1п'8 иЬкпиПпаПоп апб рто!есПуе Гипсбоп. Ргос №П Асаб 8а И8А, 21 сентября 2010 г.; 107(38): 16691-6; 1тат 8.Ζ., 2Ьои р., Υататоΐо А., Уа1еп1е А.Т, АП 8.Р., Ват8 М., КоЬег!8 ТЬ., КаЛ1е Р.Т, С1агк К.А., Ы 8. №ус1 теди1аПоп оГ раткш ГипсПоп Штоидй с-АВЕ-теб1а1еб 1уто8ше рПо8рПогу1аНоп: 1трПсаПоп8 Гог Раткш8оп'8 б18еа8е. 1 №иго8а, 5 января 2011 г.; 31(1): 157-63). Эти два исследования также показали, что, в случае клеточных или животных моделей болезни Паркинсона, фармакологическое ингибирование с-АВЬ-киназы или генетическое удаление АВЬ предотвращает фосфорилирование тирозинкиназы паркина и восстанавливает активность его Е3-лигазы и цитопротективную функцию как ш уйто, так и ш у1уо. Эти результаты показывают, что сАВЬ-зависимое фосфорилирование тирозинкиназы паркина представляет собой главную посттрансляционную модификацию, которая приводит к потере паркин-функции и прогрессированию заболевания в случае спорадической болезни Паркинсона. Следовательно, можно полагать, что способность соединений согласно данному изобретению к ингибированию миристат-связывающего сайта АВЬ1 представляет собой новые терапевтические благоприятные возможности для блокирования прогрессирования болезни Паркинсона.
Болезнь Альцгеймера характеризуется двумя главными признаками: внеклеточные отложения нейротоксического амилоида-β, который приводит к образованию амилоидных бляшек, и внутриклеточное аккумулирование гиперфосфорилированного белка 1аи, который способствует развитию нейрофибриллярных клубков (ΝΡΤ8).
Уровень амилоида-β снижается за счет интратекальной обработки с помощью препарата С1ееуес® в головном мозгу морских свинок дикого типа и в случае клеточных моделей (№1/ег ν.Τ, Оои Р., Са1 О., Уеасй О., 1еаи 8., Ы Υ., Вогптапп \\'.С., С1агк8оп В., Хи Н., Сгеепдагб Р. С1ееуес шЫЬЙ8 Ье1а-ату1о1б ргобисПоп Ьи1 по! №1сН с1еауаде. Ргос №й1 Асаб 8с И8А, 14 октября 2003 г.; 100(21): 12444-9). Подобная группа исследователей предположила, что препарат С1ееуес® достигает своего эффекта снижения амилоида-β посредством нового механизма предупреждения взаимодействия С8АР с субстратом гаммасекретазы, АРР-СТР (Не С., Ьио V., Ы Р., Кеттег8 С., №Ьег ν.Τ, Непбпск, Ве!!ауеЬ К., Р1а)о1е1 М., СотеНск Р., Vеппод1е Ь.Р., Сгеепдагб Р. Сатта-8есге!а8е асПуаПпд рго!еш 18 ШегареиПс !агде! Гог Λ1ζЬе1тег'8 б18еа8е. №!иге, 2 сентября 2010 г.; 467(7311): 95-8). При этом исследовании эффект препарата С1ееуес® в отношении ингибирования С8ΛР/ΛРР-СТР виден только при микромолярных концентрациях. Другая группа исследователей показала, что фосфорилирование тирозина внутриклеточного домена АРР (то есть Туг682) регулирует процессинг амилоидогенного АРР, ускоряя образование амилоида-β, ш у1уо (ВагЬада11о А.Р., Vе1боη К., Татауеу К., Ζΐκιιι О., СШЬейо Ь., Рогетап О., О'Абатю Ь. Туг(682) ш !йе ш!гасе11и1ат боташ оГ АРР геди1а!е8 ату1о1бодетс АРР ргосе88шд ш у1уо. Р1о8 Опе, 16 ноября 2010 г.; 5(11): е15503). Другие исследования показали, что АРР является тирозинфосфорилированным в клетках, экспрессирующих конститутивно активную форму АВЬ-онкогена ЫатЬгапо Ν., Втит Р., МтороИ С., Мо8са К., МоНпо О., Ки88о С., 8сйе!Пт С., 8ибо1 М., Ки88о Т. Тйе Ье!а-ату1о1б ргесиг8ог рто!еш АРР 18 !уго8ше-рйо8рЬогу1а!еб ш се118 ехрте88шд а соп8П!иПуе1у асПуе Гогт оГ !йе АВЬ рго!опсодепе. 1 Вю1 Сйет, 8 июня 2001 г.; 276(23): 19787-92). Эти совокупные данные наводят на мысль о АВЬ-зависимом процессинге амилоидогенного АРР для образования токсичного амилоид-β-пептида и последующих амилоидных бляшек. Следовательно, нужно полагать, что с-АВЬ-ингибитор снижает образование амилоидных бляшек у пациентов с болезнью Альцгеймера.
Показано, что белок !аи фосфорилируется посредством с-АВЬ-киназы по тирозинам 18, 197, 310 и 394 в случае клеточных моделей, и показано, что !аи рΥ394 присутствует в повреждениях ОТТ8 в головном мозгу у пациентов с АО.
- 10 026559 с-АВЬ активируется в головному мозгу у пациентов со спорадической болезнью Альцгеймера, как показано посредством его фосфорилирования или по Υ412, индикатора активации, который солокализует грануловаскулярную дегенерацию, или по Т735, который солокализован с типичными повреждениями, амилоидными бляшками, нейрофибриллярными клубками (ΝΡΤδ), в дополнение к СУБ. Амилоид-β и окислительный стресс активируют с-ЛБЬ-киназу в нейронных культурах и интрацеребральная инъекция фибриллярного амилоидного пептида приводит к увеличивающейся экспрессии с-ЛБЬ и последующего эффектора р73. Трансгенные мыши (АРР/8\\е мышиная модель болезни Альцгеймера) показывают более высокие уровни с-АБЬ в их головном мозгу и, когда этих мышей обрабатывают с помощью сАБЬ-ингибитора С1ееуес®, снижается фосфорилирование белка (аи в их головном мозгу. Модель трансгенной мыши, экспрессирующая конститутивно активный с-АБЬ в нейронах переднего мозга, показывает потерю нейронов, тяжелое нейровоспаление и фосфорилирование тирозина белка (аи в головном мозгу (в отношении обзора, см. 8сй1айетет 8.И., Аскег С.М., Иау1ек Р. с-АБЬ ίη иеитобедеиетабуе бЬеаке. I Мо1 №игокск ноябрь 2011 г.; 45(3): 445-52).
Основываясь на всех этих результатах, существует доказательство роли с-АБЬ-киназы при патогенезе Альцгеймера для развития обоих повреждений, амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков.
Далее, активированный с-АБЬ также присутствует при других (аи-патиях, кроме спорадической болезни Альцгеймера, включая таковые в головном мозгу пациентов с лобно-височной деменцией с Ν279Κ- и Р301Ь-мутациями, болезнь Пика и деменцию Гуама-Паркинсона (8сй1айетет 8.И., Аскег С.М., Иау1ек Р. с-АБЬ ίη иеитобедеиетабуе б1кеаке. ί Мо1 №шокск ноябрь 2011 г.; 45 (3): 445-52).
Следовательно, соединения согласно настоящему изобретению за счет ингибирования с-АБЬ в ΟΝ8 представляют собой эффективный подход к разработке терапий против болезни Альцгеймера, а также других β-амилоидозов, таких как сосудистая деменция и другие (аи-патии, как, например, лобновисочная деменция и болезнь Пика.
Болезнь Ниманна-Пика, тип С, (№С), представляет собой летальное аутосомное рецессивное нарушение, характеризующееся аккумулированием свободного холестерина и гликосфинголипидов в эндосомно-лизосомной системе и прогрессирующей гибелью нейронов, в особенности мозжечковых нейронов Пуркинье. В случае мышиной модели №С, проапоптотический с-АБЬ, последующая мишень, а также гены-мишени р73 экспрессируются в мозжечке. Ингибирование с-АБЬ с помощью С1ееуес® предохраняет от потери нейронов Пуркинье, ослабляет неврологические симптомы и увеличивает выживаемость. Этот эффект увеличенной выживаемости препарата С1ееуес® коррелирует с пониженными уровнями м-РНК проапоптотических генов-мишеней р73 (АЬаге/ А.К, К1еш А., Сакйо Ь, Саисшо С.1., Апидо I., Моксцкиа М., Уагдак Ь.М., Υеνеиек Ь.Р., ВгоиГтаи Р.С., 2аи1цидо 8. 1тайшЬ Легару Ь1оскк сегеЬе11аг арорЮкЬ аиб шртоуек иеиго1од1са1 кутрЮтк ш а тоике тобе1 оГ ^етаии-Рюк 1уре С бЬеаке. РЛ8ЕБ Ь, октябрь 2008 г.; 22(10): 3617-27). Следовательно, соединения согласно настоящему изобретению за счет ингибирования с-АВЬ-киназы представляют собой эффективный подход к разработке терапий против заболеваний, вызываемых путем проапоптотических с-АВЬ/р73, как, например, №С.
В случае моделей прионовой болезни, препарат С1ееуес® показывает полезные эффекты: он замедляет прионовую нейроинвазию путем ингибирования размножения прионов от периферии до ΟΝ8 (Υι.ιΐ'ΐ 8.\ν., Его пег А., Р1ес1Мд Е., Сйсй 8., Кебегег Р., Сет1асй М., 8сйа1/1 Н.М., К1еш М.А. Тйе 1утокше ктаке тЫЬйог шайшЬ теку1а1е бе1аук рпои иеигошуакюи Ьу тЫЬйтд рпои ргорадайои ш Не репрйегу. ί №итоу1то1, август 2007 г.; 13(4): 328-37). С1ееуес® и дефицит АВЬ индуцируют клеточный клиренс РгР8с в инфицированных прионами клетках (Ейтет А., Сйсй 8., Υии 8.ν., Р1есйыд Е., К1еЬ1 В., 81еш-Сет1асй М., К1еш М.А., 8сйа1/1 Н.М. Тйе 1утокше ктаке хиЛЬбот 8ΤΙ571 тбисек се11и1аг с1еагаисе оГ РгР8с ш рпоитГес1еб се11к. I Вю1 Сйет., 1 октября 2004 г.; 279(40): 41918-27). Следовательно, новые с-АВЬингибиторы согласно настоящему изобретению также представляют собой эффективный терапевтический подход к лечению прионовых болезней, как, например, болезнь Крейтцфельдта-Якоба.
Х-связанная рецессивная мышечная дистрофия Эмери-Дрейфуса вызывается мутациями эмерина, ядерно-мембранного белка с ролями в ядерной архитектуре, генной регуляции и передаче сигналов. Последнее исследование показало, что эмерин является тирозин-фосфорилированным непосредственно с помощью с-АВЬ в случае клеточных моделей, и что статус фосфорилирования эмерина изменяет связывание эмерина с другими белками, такими как ВАР. Это, в свою очередь, может объяснять неправильную локализацию мутантного эмерина от ядерных до цитозольных компартментов и, следовательно, изменения в последующем эффекторе и сигнальном интеграторе для пути(ей) передачи сигнала в ядерной оболочке (ΤίΓΓί К.Е., БгабЬигу К.А., V^1кои К.Ь.. Тутокше рйокрйоту1айои оГ иискат-тетЬтаие рго1ет ететш Ьу 8гс, АВЬ аиб о(йег кшакек. I Се11 8ск, 15 октября 2009 г.; 122(Р( 20): 3780-90). Изменения во взаимодействиях эмерин-ламин во время как митоза, так и интеркинеза, являются существенными для патологии мышечных дистрофий. В дополнение, результаты другого исследования демонстрируют, что препарат С1ееуес® ослабляет дистрофию скелетной мышцы у мышей линии тбх (Ниаид Р., 2йао Х.8., Р1е1бк М., КаикойоГГ КМ., 2йои Ь. ПиаОшЬ аиеннаЮк кке1е1а1 тикс1е букйорйу ш тбх писе. РА8ЕВ Ь, август 2009 г.; 23(8): 2539-48).
- 11 026559
Следовательно, новые с-АВЬ-ингибиторы согласно настоящему изобретению также представляют собой терапевтические подходы к лечению скелетных и мышечных дистрофий.
Кроме того, с-АВЬ-киназа играет роль в случае воспаления и окислительного стресса, двух механизмов, которые вовлечены в множество заболеваний у людей, в диапазоне от острых заболеваний ΟΝδ, таких как инсульт и травматические повреждения головного и спинного мозга, хронических заболеваний ί'Νδ. таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона и заболевания, связанные с мотонейронами, до невоспалительных заболеваний Τ'Νδ и аутоиммунных заболеваний, как, например, диабет, фиброз легких.
Например, С1ееуес® предотвращает фиброз в случае различных преклинических моделей системного склероза и вызывает регрессию установившегося фиброза (АкйтеЬйта А., Уеиайк Р., Ьее8 С., Ви8сй Ν., Ζ\\υπη;·ι I., §сйей С., Ь|811ег О., Ь|811ег ЬН. Тгеа1теп1 \νίΐ1ι шайшЪ ргеуеп(8 йЪго818 ίη бййегеп! ртесйпка1 тобе18 оГ 8у81етк 8с1его818 апб тбисе8 гедге88юп оГ е81аЪ118йеб йЪго818. Ат1ййй8 Кйеит., январь 2009 года; 60(1): 219-24) и этот препарат проявляет антифиброзные эффекты в отношении индуцируемого блеомицином фиброза легких у мышей (Аопо Υ., №8Йюка Υ., 1пауата М., Ида1 Μ., Κί8ΐιί 1., Иейата Η., Ιζιιιηί К., §опе δ. 1тайшЪ а8 а поуе1 апййЪтойс адеп! ίη Ъкотусш-шбисеб ри1топагу йЪго818 ίη тке. Ат 1 Ке8р1Т Сп1 Саге Меб. 1 июня 2005 г.; 171(11): 1279-85). Другое исследование показало, что как иматиниб, так и нилотиниб ослабляют индуцируемое блеомицином острое повреждение легких и фиброз легких у мышей (Кйее С.К., Ьее δ.Η., Υοοη Н.К., йт δ.Ο, Ьее δ.Υ., К\уоп δ.δ., йт Υ.Κ., йт К.Н., йт Т.1., йт 1\ν. Ейес! ой пйойтЪ оп Ъ1еотусш-шбисеб аси!е 1ипд т)игу апб ри1топагу йЪго818 т тке. Кс8риа1юп. 2011; 82(3): 273-87). Несмотря на то, что в этих исследованиях авторы сосредоточили внимание на причастность связанного с РЭСРК8 механизма, представляющего интерес в исследовании Кйее и др. (Ке8р1тайоп. 2011; 82(3): 273-87), нилотиниб, представляющий собой более сильный с-АВЬ-ингибитор, чем иматиниб, проявляет превосходные терапевтические антифиброзные воздействия, таким образом, поддерживая терапевтическую пригодность с-АВЬ-ингибиторов для лечения заболеваний у людей с воспалением легких. В другом исследовании подвергание мышей гипероксии увеличивает активацию с-АВЬ, необходимую для фосфорилирования динамина-2 и продуцирования реакционноспособного вида кислорода и просачивания легких ^шд1е!оп Р.А., Репбуа1а δ., Сот8йкоуа 1.А., МатЪе18айеу Ν., Мойта 1., Сагаа 1.О., №цага)ап V. Оупапип 2 апб с-АВЬ аге поуе1 теди1а1от8 ой йурегох1а-теб1а!еб NΑ^РΗ ох1ба8е асйуайоп апб теасйуе охудеп 8реск8 ртобисйоп ш сауеойп-еппсйеб ткгоботаш8 ой !йе епбо1йе1шт. 1 Вю1 Сйет., 11 декабря 2009 г.; 284(50): 34964-75).
Следовательно, эти данные показывают, что новые ингибиторы с-АВЬ согласно настоящему изобретению обладают терапевтической пригодностью для лечения заболеваний у людей с воспалением легких.
Активация с-АВЬ с помощью инсулина, за счет модификации РАК-ответа, может играть важную роль в направленной митогенной против метаболической индукции рецептора инсулина (Сепиа М., РапбШ1 С., Са88аппо М.Р., Ме881па К.Ь., Рга8са Р. с-АВЬ апб Ш8и1ш гесер!ог 81дпа1шд. νίΟιιη Ногт. 2009; 80: 77-105). Показано, что с-АВЬ-ингибиторы, как, например, С1ееуес®, инвертируют диабет типа 1 в случае не страдающих ожирением мышей с диабетом (Ьоцуе! С., δζοΐ С.Ь., Ьапд 1., Ьее М.К., Матйтет Ν., Во11ад С., Ζΐιιι δ., Vе^88 А., В1ие8!опе ЬА. Туго81пе кша8е 1пй1Ъйот8 теуегее !уре 1 б1аЪе1е8 ш попоЪе8е б1аЪейс тке. Ргос N11 Асаб δ^ ^А. 2 декабря 2008 г.; 105(48): 18895-900). Ослабление диабета с помощью С1ееуес® имитируется посредством опосредуемого 81-РНК удаления с-АВЬ мРНК (Надетку181 К., δаηб^е^ δ., Мокй1ай Ό., Vе18й Ν. Атейотайоп ой б1аЪе1е8 Ъу ОпайшЬ те8у1а1е (С1ееуес): го1е ой Ъе1а-се11 ΝΡ-карраВ асйуайоп апб апй-арор!ойс ртесопбйютпд. ΡΑδЕВ 1., февраль 2007 г.; 21(2): 618-28).
Следовательно, новые ингибиторы с-АВЬ согласно настоящему изобретению обладают терапевтической пригодностью для лечения диабета у людей.
Ингибитор с-АВЬ согласно настоящему изобретению может быть использован в комбинации с одним или более из существующих терапий для вышеуказанных заболеваний: например, ингибитор с-АВЬ согласно настоящему изобретению может быть использован в комбинации с Ьеуобора или другими лекарственными средствами, содержащими Ь-ЭОРА, или с агонистом допамина для лечения болезни Паркинсона, или в комбинации с ингибитором холинэстеразы, таким как капсулы Экселона, или с трансдермальным пластырем для лечения болезни Альцгеймера.
При хронической миелогенной лейкемии (СМЬ) реципрокно сбалансированная хромосомная транслокация в гемопоэтических стволовых клетках (ЖС8) продуцирует ВСК-АВЬ1-гибридный ген. Последний кодирует онкогенный ВСК-АВЬ1-гибридный белок. Тогда как АВЬ кодирует трудно регулируемую протеинтирозинкиназу, которая играет основную роль в регуляции клеточной пролиферации, адгезии и апоптоза, ВСК-АВЬ1-гибридный ген кодирует, как, например, конститутивно активированную киназу. Эта активированная киназа трансформирует ЖС8 для продуцирования фенотипа, проявляющего дерегулируемую клональную пролиферацию, уменьшенную способность прилипать к строме костного мозга и сниженный апоптотический ответ на мутагенные раздражители, в результате приводя к прогрессивно более злокачественным трансформациям. Получаемые в результате гранулоциты не могут развиваться до зрелых лимфоцитов и высвобождаются в систему кровообращения, приводя к дефициту зрелых клеток и
- 12 026559 повышенной восприимчивости к инфекции. Показано, что АТФ-конкуретные ингибиторы белка ВСКАВЫ предохраняют киназу от активирующих митогенных и антиапоптотических путей (например, Р-3киназа и 8ТАТ5), приводя к гибели клеток фенотипа ВСК-АВЫ и, таким образом, обеспечивая эффективную терапию против СМЬ. Соединения согласно данному изобретению, в качестве ингибиторов белка ВСК-АВЫ, включая его мутанты, таким образом, особенно пригодны для терапии заболеваний, связанных с его сверхэкспрессией, как, например, АЬЬ- или СМЬ-лейкемия.
Также показано, что соединения согласно данному изобретению обладают противоопухолевой активностью ίη νίνο: ίη νίνο противоопухолевую активность тестировали, например, используя линии лейкозных клеток, как, например, Ва/Р3-ВСК-АВЫ, КСЬ-22, К-562, МЕС-01, ΚΥΟ-1, ЬАМА-84, КИ812, ЕМ-2, СМЬ-Т1, ВУ-173 или АЬЬ-81Ь.
Настоящее изобретение включает способ лечения ракового заболевания, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения согласно данному изобретению или фармацевтической композиции.
Дальнейшее воплощение включает введение субъекту дополнительного терапевтического средства.
В дальнейшем воплощении дополнительное терапевтическое средство представляет собой другой ингибитор ВСК-АВЫ, выбираемый из группы, состоящей из иматиниба, нилотиниба, дазатиниба, бозутиниба, понатиниба и бафетиниба.
В другом воплощении изобретение относится к способу лечения состояния, опосредуемого ВСКАВЬ1, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения согласно данному изобретению или фармацевтической композиции.
В дальнейшем воплощении белок ВСК-АВЫ содержит одну или более мутаций (Шапе Р. Аррег1еу. РаП 1: МесНапЬт οί геыЛапсе ΐο ипаШиЪ ίη сЬготс туеЫб 1еикает1а. Ьапсе1 Опсо1оду, 2007; 8: 1018). Примеры таких мутаций включают У299Ь, Т3151, Р3171, Р317Ь, Υ253Ρ, Υ253Η, Е255К, Е255У, Р359С и Р359У.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к вышеуказанному способу, где вышеуказанное соединение вводят парентерально.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к вышеуказанному способу, где вышеуказанное соединение вводят внутримышечно, внутривенно, подкожно, перорально, пульмонально, интратекально, местно или интраназально.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к вышеуказанному способу, где вышеуказанное соединение вводят системно.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к вышеуказанному способу, где вышеуказанным пациентом является млекопитающее.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к вышеуказанному способу, где вышеуказанным пациентом является примат.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к вышеуказанному способу, где вышеуказанным пациентом является человек.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения АБ^/БСК-АБЫопосредуемого нарушения, включающему стадию введения пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества химиотерапевтического средства в комбинации с терапевтически эффективным количеством соединения формулы (I), как описано в разделе Краткое изложение сущности изобретения.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения АБ^1/БСК-АБЫопосредуемого нарушения, включающему стадию введения пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества химиотерапевтического средства в комбинации с терапевтически эффективным количеством соединения формулы (I).
Фармацевтические композиции.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтически приемлемым композициям, которые содержат терапевтически эффективное количество одного или более соединения(ий), описанного(ых) выше, получаемым вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями (добавками) и/или разбавителями. Как более подробно описано ниже, фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению, в особенности, могут быть получены для введения в твердой или жидкой форме, включая таковые, адаптированные к следующему введению: (1) пероральное введение, например микстуры (водные или неводные растворы или суспензии), таблетки, например, такие, нацеленные на буккальную, сублингвальную и системную абсорбцию, болюсы, порошки, гранулы, пасты для применения под язык; (2) парентеральное введение, например, посредством подкожной, внутримышечной, внутривенной или эпидуральной инъекции, например, в виде стерильного раствора или суспензии, или в виде готовой лекарственной формы с пролонгированным высвобождением; (3) местное применение, например, в виде крема, мази или пластыря с контролируемым высвобождением, или в виде спрея для применения на коже; (4) интравагинально или интраректально, например, в виде пессария, крема или пены; (5) сублингвально; (6) окулярно; (7) трансдермально; (8) назально; (9) пульмонально или (10) интратекально.
- 13 026559
Фраза терапевтически эффективное количество, как используется в данном контексте, означает количество соединения, вещества или композиции, включающей соединение согласно настоящему изобретению, которое является эффективным для достижения некоторого желательного терапевтического эффекта, по меньшей мере, в субпопуляции клеток у животного, при разумном соотношении польза/риск, подходящем для любого консервативного лечения.
Фраза фармацевтически приемлемый, используемая в данном контексте, относится к таким соединениям, веществам, композициям и/или лекарственным формам, которые, в рамках тщательной медицинской оценки, пригодны для применения в контакте с тканями человека и животных, без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергического ответа или других проблем или осложнений, соизмеримых с разумным соотношением польза/риск.
Фраза фармацевтически приемлемый носитель, как используется в данном контексте, означает фармацевтически приемлемое вещество, композицию или наполнитель, такой как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, эксципиент, вспомогательное для получения лекарственной формы вещество (например, смазочное вещество, тальк, стеарат магния, кальция или цинка, или стеариновая кислота), или инкапсулирующее растворитель вещество, вовлекаемое в доставку или транспортировку субъекту соединения от одного органа, или части тела, в другой орган, или часть тела. Каждый носитель должен быть приемлемым в смысле совместимости с другими ингредиентами готовой лекарственной формы и не приносящим вред пациенту. Некоторые примеры веществ, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают: (1) сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; (2) крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; (3) целлюлозу и ее производные, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; (4) порошкообразный трагакант; (5) солод; (6) желатин; (7) тальк; (8) эксципиенты, такие как масло какао и воски для суппозиториев; (9) масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; (10) гликоли, такие как пропиленгликоль; (11) полиолы, такие как глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; (12) сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; (13) агар; (14) забуферивающие агенты, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; (15) альгиновую кислоту; (16) непирогенную воду; (17) изотонический физиологический раствор; (18) раствор Рингера; (19) этиловый спирт; (20) буферные растворы с определенным рН; (21) полиэфиры, поликарбонаты и/или полиангидриды и (22) другие нетоксичные совместимые вещества, применяемые в фармацевтических композициях.
Как установлено выше, некоторые воплощения соединений согласно настоящему изобретению могут содержать основную функциональную группу, такую как амино или алкиламино, и, таким образом, являются способными к образованию фармацевтически приемлемых солей с фармацевтически приемлемыми кислотами. Термин фармацевтически приемлемые соли, в этом отношении, относится к сравнительно нетоксичным аддитивным солям соединений согласно настоящему изобретению с неорганическими и органическими кислотами. Эти соли могут быть получены ίη δίΐιι в процессе введения наполнителя или получения лекарственной формы, или путем отдельного введения во взаимодействие очищенного соединения согласно данному изобретению в его форме свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой, и выделения таким образом образовавшейся соли во время последующей очистки. Типичные соли включают гидробромид, гидрохлорид, сульфат, бисульфат, фосфат, нитрат, ацетат, валерат, олеат, пальмитат, стеарат, лаурат, бензоат, лактат, фосфат, тозилат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, нафтилат, мезилат, глюкогептонат, лактобионат и лаурилсульфонат и т.п. (см., например, Вегде и др. (1977) Рйагтасеийса1 8аЙ8, I. РЬагт. δοΐ., 66: 1-19).
Фармацевтически приемлемые соли соединений согласно настоящему изобретению включают стандартные нетоксичные соли или соли четвертичного аммония соединений, например, с нетоксичными органическими или неорганическими кислотами. Например, такие стандартные нетоксичные соли включают таковые, получаемые с неорганическими кислотами, как, например, соляная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, сульфаминовая кислота, фосфорная кислота, азотная кислота и т.п.; и соли, получаемые с органическими кислотами, как, например, уксусная кислота, пропионовая кислота, янтарная кислота, гликолевая кислота, стеариновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, аскорбиновая кислота, пальмитиновая кислота, малеиновая кислота, гидроксималеиновая кислота, фенилуксусная кислота, глутаминовая кислота, бензойная кислота, силициловая кислота, сульфаниловая кислота, 2-ацетоксибензойная кислота, фумаровая кислота, толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, этандисульфоновая кислота, щавелевая кислота, изотионовая кислота и т.п.
В других случаях соединения согласно настоящему изобретению могут содержать одну или более кислотных функциональных групп и, таким образом, являются способными к образованию фармацевтически приемлемых солей с фармацевтически приемлемыми основаниями. Термин фармацевтически приемлемые соли, в этих случаях, относится к нетоксичным аддитивным солям соединений согласно настоящему изобретению с неорганическими и органическими основаниями. Эти соли также могут быть получены ίη δίΐιι в процессе введения наполнителя или получения лекарственной формы, или путем отдельного введения во взаимодействие очищенного соединения в его свободной кислотной форме с под- 14 026559 ходящим основанием, как, например, гидроксид, карбонат или бикарбонат катиона фармацевтически приемлемого металла, с аммиаком или с фармацевтически приемлемым органическим, первичным, вторичным или третичным, амином. Типичные соли со щелочными или щелочно-земельными металлами включают соли лития, натрия, калия, кальция, магния и алюминия и т.п. Типичные органические амины, пригодные для образования аддитивных солей с основаниями, включают этиламин, диэтиламин, этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, пиперазин и т.п. (см., например, Вегде и др., выше).
Смачиватели, эмульгаторы и смазочные вещества, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, антиадгезивы, агенты для нанесения покрытия, подсластители, вкусовые и ароматизирующие добавки, консерванты и антиоксиданты также могут присутствовать в композициях.
Примеры фармацевтически приемлемых антиоксидантов включают: (1) растворимые в воде антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, цистеингидрохлорид, бисульфат натрия, метабисульфит натрия, сульфит натрия и т.п.; (2) растворимые в масле антиоксиданты, такие как аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол (ВНА), бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), лецитин, пропилгаллат, альфа-токоферол и т.п.; (3) хелатирующие металл агенты, такие как лимонная кислота, этилендиаминтетрауксусная кислота (ΕΌΤΑ), сорбит, винная кислота, фосфорная кислота и т.п.
Готовые лекарственные формы согласно настоящему изобретению включают таковые, пригодные для перорального, назального, местного (включая буккальное и сублингвальное), ректального, вагинального и/или парентерального введения. Готовые лекарственные формы могут подходящим образом находиться в унифицированной лекарственной форме и могут быть получены посредством любых способов, хорошо известных в области фармации. Количество активного ингредиента, который может быть комбинирован с носителем для получения разовой лекарственной формы, варьируется в зависимости от хозяина, которого подвергают лечению, конкретного способа введения. Количество активного ингредиента, который может быть комбинирован с носителем для получения разовой лекарственной формы, как правило, должно быть таким количеством соединения, которое вызывает терапевтический эффект. Как правило, в расчете на 100%, это количество составляет величину в диапазоне от примерно 0,1 до примерно 99% активного ингредиента, предпочтительно от примерно 5 до примерно 70%, наиболее предпочтительно от примерно 10 до примерно 30%.
В некоторых воплощениях готовая лекарственная форма согласно настоящему изобретению содержит эксципиент, выбираемый из группы, состоящей из циклодекстринов, целлюлоз, липосом, мицеллообразующих агентов, как, например, желчные кислоты, и полимерных носителей, как, например, сложные полиэфиры и полиангидриды; и соединение согласно настоящему изобретению. В некоторых воплощениях, вышеуказанная готовая лекарственная форма перорально придает биодоступность соединению согласно настоящему изобретению.
Способы получения этих готовых лекарственных форм или композиций включают стадию введения в ассоциацию соединения согласно настоящему изобретению с носителем, и, необязательно, одним или более вспомогательными ингредиентами. Вообще, готовые лекарственные формы получают путем единообразного и тесного введения в ассоциацию соединения согласно настоящему изобретению с жидкими носителями или с тонкоизмельченными твердыми носителями, или с обоими, и затем, если необходимо, формирования продукта.
Готовые лекарственные формы согласно данному изобретению, пригодные для перорального введения, могут быть в форме капсул, облаток, пилюль, таблеток, лепешек (используя вкусовую основу, обычно сахарозу и гуммиарабик или трагакант), порошков, гранул, или в виде раствора, суспензии или твердой дисперсии в водной или неводной жидкости, или в виде жидкой эмульсии масло-в-воде или вода-в-масле, или в виде эликсира или сиропа, или пастилок (используя инертную основу, как, например, желатин и глицерин или сахароза или гуммиарабик) и/или в виде растворов для полоскания полости рта и т.п., причем каждая из форм содержит предварительно определенное количество соединения согласно настоящему изобретению в качестве активного ингредиента. Соединение согласно настоящему изобретению также может быть введено в виде болюса, электуария или пасты.
В твердых лекарственных формах согласно данному изобретению для перорального введения (капсулах, таблетках, пилюлях, драже, порошках, гранулах, таблетках для рассасывания и т.п.) активный ингредиент смешан с одним или более фармацевтически приемлемым(и) носителем(ями), как, например, цитрат натрия или дикальцийфосфат, и/или с любым компонентом из следующего перечня: (1) наполнители или разбавители, как, например, крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и/или кремниевая кислота; (2) связующие вещества, такие как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и/или гуммиарабик; (3) смачивающие средства, как, например, глицерин; (4) дезинтегрирующие агенты, как, например, агар-агар, карбонат кальция, картофельный крахмал или крахмал из тапиоки, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия; (5) замедляющие растворение агенты, как, например, парафин; (6) ускорители абсорбции, как, например, четвертичные аммониевые соединения и поверхностно-активные вещества, как, например, полоксамер и лаурилсульфат натрия; (7) смачиватели, такие как, например, цетиловый спирт, глицеринмоностеарат, и неионные поверхностно-активные вещества; (8) абсорбенты, как, например, каолин и бентонитовая глина; (9) смазочные веществ, как, например, тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, ла- 15 026559 урилсульфат натрия, стеарат цинка, стеарат натрия, стеариновая кислота и их смеси; (10) красители; и (11) контролирующие высвобождение агенты, как, например, кросповидон или этилцеллюлоза. В случае капсул, таблеток и пилюль, фармацевтические композиции также могут содержать забуферивающие агенты. Твердые композиции подобного типа также могут быть использованы в качестве наполнителей в имеющих мягкую или твердую оболочку желатиновых капсулах, используя такие эксципиенты, как лактоза или молочный сахар, а также полиэтиленгликоли с высокой молекулярной массой и т.п.
Таблетка может быть получена путем прессования или формования, необязательно, с одним или более вспомогательными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть получены, используя связующий агент (как, например, желатин или гидроксипропилметилцеллюлоза), смазочное вещество, инертный разбавитель, консервант, дезинтегрирующий агент (как, например, натрийкрахмалгликолят или сшитая натрийкарбоксиметилцеллюлоза), поверхностно-активное вещество или диспергатор. Формованные таблетки могут быть получены путем формования в подходящей машине смеси порошкообразного соединения, увлажненного с помощью инертного жидкого разбавителя.
Таблетки и другие твердые лекарственные формы фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению, такие как драже, капсулы, пилюли и гранулы, необязательно могут быть с насечками или получены с покрытиями и оболочками, как, например, энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области получения готовых фармацевтических форм. Эти формы также могут быть получены так, чтобы обеспечивать медленное или контролируемое высвобождение активного ингредиента, используя, например, гидроксипропилметилцеллюлозу в различных пропорциях для обеспечения желательного профиля высвобождения, другие полимерные матрицы, липосомы и/или микросферы. Эти формы могут быть получены с быстрым высвобождением, например, посредством лиофилизации. Эти формы могут быть стерилизованы, например, путем фильтрации через удерживающий бактерии фильтр или путем введения стерилизующих агентов, в виде стерильных твердых композиций, которые могут быть непосредственно перед использованием растворены в стерильной воде или какой-либо другой стерильной среде для инъекций. Эти композиции также могут необязательно содержать опалесцирующие агенты и могут представлять собой композиции, которые высвобождают активный ингредиент(ы) только или предпочтительно в некоторой части желудочно-кишечного тракта, необязательно, пролонгированным образом. Примеры вводимых композиций, которые могут быть использованы, включают полимерные вещества и воски. Активный ингредиент также может быть в микроинкапсулированной форме, если это подходит, с одним или более из вышеописанных эксципиентов.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения соединений согласно данному изобретению включают фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активному ингредиенту жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в данной области, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3бутиленгликоль, масла (в особенности хлопковое масло, арахисовое масло, кукурузное масло, масло из семян, оливковое масло, касторовое масло и кунжутное масло), глицерин, тетрагидрофуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сорбитановые эфиры жирных кислот, и их смеси.
Помимо инертных разбавителей, пероральные композиции также могут включать вспомогательные вещества, такие как смачиватели, эмульгаторы и суспендирующие агенты, подсластители, вкусовые добавки, красители, ароматизирующие добавки и консерванты.
Суспензии, в дополнение к активным соединениям могут содержать суспендирующие агенты, как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбит и сложные сорбитановые эфиры, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, и их смеси.
Г отовые лекарственные формы фармацевтических композиций согласно данному изобретению для ректального или вагинального введения могут быть представлены в виде суппозитория, который может быть получен путем смешения одного или более соединения(ий) согласно данному изобретению с одним или более подходящим(и), не вызывающим(и) раздражение, эксципиентом(ами) или носителем(ями), содержащим(и), например, масло какао, полиэтиленгликоль, воск для суппозитория или салицилат, и который является твердым при комнатной температуре, но становится жидким при температуре тела и, следовательно, расплавляется в прямой кишке или вагинальной полости и высвобождает активное соединение.
Готовые лекарственные формы согласно настоящему изобретению, которые являются пригодными для вагинального введения, также включают пессарии, тампоны, крема, гели, пасты, пены или спреи, содержащие такие носители, которые известны в соответствующей области.
Лекарственные формы для местного или трансдермального введения соединения согласно настоящему изобретению включают порошки, спреи, мази, пасты, крема, лосьоны, гели, растворы, пластыри и лекарственные формы для ингаляции. Активное соединение может быть смешано, в стерильных условиях, с фармацевтически приемлемым носителем и с любыми консервантами, буферами или пропеллентами, которые могут быть необходимы.
- 16 026559
Мази, пасты, крема и гели могут содержать в дополнение к активному соединению согласно данному изобретению эксципиенты, такие как животные и растительные жиры, масла, воски, парафины, крахмал, трагакант, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремниевая кислота, тальк и оксид цинка или их смеси.
Порошки и спреи могут содержать в дополнение к соединению согласно данному изобретению эксципиенты, такие как лактоза, тальк, кремниевая кислота, гидроксид алюминия, силикаты кальция и полиамидный порошок, или смеси этих веществ. Спреи могут дополнительно содержать обычные пропелленты, такие как фторхлоруглеводороды и летучие незамещенные углеводороды, такие как бутан и пропан.
Трансдермальные пластыри имеют дополнительное преимущество в отношении обеспечения контролируемой доставки соединения согласно настоящему изобретению в организм. Такие лекарственные формы могут быть получены путем растворения или диспергирования соединения в подходящей среде. Также могут быть использованы усилители абсорбции для увеличения потока соединения через кожу. Скорость такого потока может быть контролируемой или за счет предусмотрения контролирующей скорость мембраны или за счет диспергирования соединения в полимерной матрице или геле.
Офтальмические готовые лекарственные формы, мази для глаз, порошки, растворы и т.п. также рассматривают, как входящие в рамки данного изобретения.
Фармацевтические композиции согласно данному изобретению, пригодные для парентерального введения, содержат одно или более соединение(ий) согласно данному изобретению в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемым(и) стерильным(и) изотоническим(и) водным(и) или неводным(и) раствором(ами), дисперсией(ями), суспензией(ями) или эмульсией(ями), или стерильными порошками, которые, непосредственно перед использованием, могут быть реконструированы в стерильные растворы или дисперсии для инъекций, которые могут содержать сахара, спирты, антиоксиданты, буферы, бактериостаты, растворенные вещества, которые делают готовую лекарственную форму изотонической с кровью имеющегося в виду реципиента, или с суспендирующими агентами или загустителями.
Примеры подходящих водных и неводных носителей, которые могут быть использованы в фармацевтических композициях согласно данному изобретению, включают воду, этанол, полиолы (такие как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и т.п.) и их подходящие смеси, растительные масла, как, например, оливковое масло, и инъецируемые органические сложные эфиры, как, например, этилолеат. Подходящую текучесть можно поддерживать, например, путем использования материалов для покрытий, таких как лецитин, путем сохранения требуемого размера частиц в случае дисперсий и путем использования поверхностно-активных веществ.
Эти композиции также могут содержать вспомогательные вещества, такие как консерванты, смачиватели, эмульгаторы и диспергаторы. Предотвращение воздействия микроорганизмов на соединения согласно данному изобретению может быть обеспечено путем включения различных антибактериальных и противогрибковых агентов, как, например, парабен, хлорбутанол, фенолсорбиновая кислота и т.п. Также может быть желательным включение в композиции изотонических агентов, как, например, сахара, хлорид натрия и т.п. В дополнение, пролонгированная абсорбция инъецируемой фармацевтической формы может быть достигнута путем включения агентов, которые замедляют абсорбцию, как, например, моностеарат алюминия и желатин.
В некоторых случаях, для того, чтобы пролонгировать воздействие лекарственного средства, желательным является замедление абсорбции лекарственного средства для подкожной или внутримышечной инъекции. Это может быть достигнуто путем использования жидкой суспензии кристаллического или аморфного вещества, имеющего плохую растворимость в воде. Скорость абсорбции лекарственного средства, кроме того, зависит от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристаллов и кристаллической формы. Альтернативно, пролонгированной абсорбции парентерально вводимой лекарственной формы достигают путем растворения или суспендирования лекарственного средства в масляном наполнителе.
Инъецируемые депо-формы получают путем формирования микроинкапсулированных матриц соединений согласно данному изобретению в поддающихся биологическому разложению полимерах, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от соотношения лекарственного средства к полимеру и природы конкретно используемого полимера, скорость высвобождения лекарственного средства можно контролировать. Примеры других, поддающихся биологическому разложению, полимеров включают сложные поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Инъецируемые депо-формы композиций также получают путем захвата лекарственного средства в липосомы или микроэмульсии, которые совместимы с тканью организма.
Когда соединения согласно настоящему изобретению вводят в качестве фармацевтических препаратов, людям или животным, они могут быть введены сами по себе или в виде фармацевтической композиции, содержащей, например, 0,1-99% (более предпочтительно 10-30%) активного ингредиента в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению можно вводить перорально, парентерально, локально или ректально. Само собой разумеется, их вводят в формах, подходящих для каж- 17 026559 дого пути введения. Например, их вводят в форме таблеток или капсул, посредством инъекции, ингаляции, лосьона для глаз, мази, суппозитория и т.д.; ... вводят путем инъекции, инфузии или ингаляции; местно, посредством лосьона или мази; и ректально посредством суппозиториев. Предпочтительными являются пероральные введения.
Фразы парентеральное введение и вводимое парентерально, как используется в данном контексте, означают способы введения, другие, чем энтеральное и локальное введение, обычно путем инъекции, и включают, не исчерпывающим образом, внутривенную, внутримышечную, внутриартериальную, интритекальную, внутрисуставную, интраорбитальную, внутрисердечную, интрадермальную, интраперитонеальную, транстрахеальную, подкожную, субкутикулярную, интраартикулярную, субкапсулярную, субарахноидальную, интраспинальную и внутригрудинную инъекцию или инфузию.
Фразы системное введение, вводимое системно, периферическое введение и периферически вводимое, как используется в данном контексте, означают введение соединения, лекарственного средства или другого вещества, другое, чем непосредственно в центральную нервную систему, такое, что соединение проникает в систему пациента и, таким образом, подвергает метаболизму и другим подобным процессам, например подкожное введение.
Эти соединения можно вводить людям и другим животным для лечения посредством любого подходящего пути введения, включая введение перорально, назально, как, например, посредством спрея, ректально, интравагинально, парентерально, интрацистернально и локально, как, например, посредством порошков, мазей или капель, включая введение буккально и сублингвально.
Независимо от выбранного пути введения, соединения согласно настоящему изобретению, которые могут быть использованы в подходящей гидратированной форме и/или в виде включающих их фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению, используют для получения фармацевтически приемлемых лекарственных форм посредством стандартных способов, известных квалифицированному специалисту в данной области.
Фактически существующие уровни дозировок активных ингредиентов в фармацевтических композициях согласно данному изобретению можно варьировать с тем, чтобы получать количество активного ингредиента, которое является эффективным в целях достижения желательного терапевтического ответа для конкретного пациента, композиции и пути введения, без токсичности для пациента.
Выбранный уровень дозировки зависит от множества факторов, включая активность используемого конкретного соединения согласно настоящему изобретению или его сложного эфира, соли или амида, путь введения, время введения, скорость экскрекции или метаболизма используемого конкретного соединения, скорость и степень абсорбции, продолжительность лечения, другие лекарственные средства, соединения и/или вещества, используемые в комбинации с используемым конкретным соединением, возраст, пол, массу тела, состояние, общее здоровье и предшествующую историю болезни пациента, которого подвергают лечению, и подобные факторы, хорошо известные в медицинских навыках.
Врач или ветеринар, имеющие стандартную квалификацию в данной области, может без труда определять и прописывать необходимое эффективное количество фармацевтической композиции. Например, врач или ветеринар может начинать с доз соединений согласно данному изобретению, используемых в фармацевтической композиции, при уровнях ниже, чем которые требуются для достижения желательного терапевтического эффекта, и постепенно увеличить дозировку, пока не будет достигнут желательный эффект.
Вообще, подходящая суточная доза соединения согласно данному изобретению должна быть таким количеством соединения, которое является самой низшей дозой, эффективной для получения терапевтического эффекта. Такая эффективная доза обычно зависит от факторов, описанных выше. Как правило, пероральные, внутривенные, интрацеребровентрикулярные и подкожные дозы соединений согласно данному изобретению для пациента, когда используются для указанных аналгезирующих эффектов, находятся в диапазоне от примерно 0,0001 до примерно 100 мг на 1 кг массы тела в сутки.
Если желательно, эффективную суточную дозу активного соединения можно вводить в виде двух, трех, четырех, пяти, шести или более субдоз, вводимых раздельно, в соответствующие интервалы, в течение суток, необязательно, в унифицированных лекарственных формах. Предпочтительное дозирование представляет собой введение один раз в сутки.
Тогда как для соединения согласно настоящему изобретению возможно одно введение, предпочтительным является введение соединения в виде фармацевтической готовой лекарственной формы (композиции).
Соединения согласно данному изобретению могут быть использованы для приготовления лекарственного средства для введения любым пригодным путем в целях применения в медицине или ветеринарии, по аналогии с другими лекарственными средствами.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтически приемлемым композициям, которые содержат терапевтически эффективное количество одного или более соединений согласно настоящему изобретению, как описано выше, вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями (добавками) и/или разбавителями. Как подробно описано ниже, фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут быть, в особенности, получены для введения в твердой или
- 18 026559 жидкой форме, включая таковые, адаптированные к следующему введению: (1) пероральное введение, например микстуры (водные или неводные растворы или суспензии), таблетки, болюсы, порошки, гранулы, пасты для применения под язык; (2) парентеральное введение, например, путем подкожной, внутримышечной или внутривенной инъекции, как, например, стерильный раствор или суспензия; (3) местное применение, например, в виде крема, мази или спрея, применяемых на коже, в легких или на слизистых мембранах; или (4) интравагинально или интраректально, например, в виде пессария, крема или пены; (5) сублингвально или буккально; (б) окулярно; (7) трансдермально или (8) назально.
Подразумевают, что термин лечение охватывает также профилактику, терапию и курс лечения.
Пациент, получающий такое лечение, представляет собой любое животное, нуждающееся в этом, включая приматов, в особенности людей, и других млекопитающих, таких как лошади, крупный рогатый скот, свиньи и овцы; и, вообще, включая домашнюю птицу и ручных животных.
Технология микроэмульгирования может улучшать биодоступность некоторых липофильных (нерастворимых в воде) фармацевтических агентов. Примеры включают триметрин (Эогбипоо 8.К. и др., Эгид Эеуе1ортеп1 апб 1п0и51па1 РЬагтасу, 17(12), 1685-1713, 1991 и КЕУ 5901 (8Ьееп Р.С. и др., I РЬагт 8сг 80(7), 712-714, 1991). Среди других технологий, микроэмульгирование обеспечивает улучшенную биодоступность за счет предпочтительно направляемой абсорбции к лимфатической системе взамен системы кровообращения, которая, таким образом, обходит печень и предотвращает деструкцию соединений при гепатобилиарной циркуляции.
Несмотря на то, что рассмотрены все подходящие амфифильные носители, предпочтительными в настоящее время носителями обычно являются таковые, которые имеют статус обычно признанный как безвредный (СКА8) и которые могут как растворять соединение согласно настоящему изобретению, так и микроэмульгировать его на более поздней стадии, когда раствор входит в контакт с комплексной водной фазой (как, например, таковая, найденная в желудочно-кишечном тракте человека). Обычно, амфифильные ингредиенты, которые удовлетворяют этим требованиям, имеют значения НЬВ (гидрофильнолипофильный баланс), составляющие 2-20, и их структуры включают алифатические радикалы с линейной цепью в диапазоне от С-6 до С-20. Примерами являются полиэтилен-гликолизованные жирные глицериды или полиэтиленгликоли.
Коммерчески доступные амфифильные носители представляют собой в особенности рассмотренные, включая серию Се1исие, ЬаЪгай1, ЬаЪга§о1 или Ьаигод1усо1 (все получаемые и поставляемые компанией СаЛе£о88е СогрогаЬоп, 8апИ Рг1ез1, Ргапсе), ПЭГ-моноолеат, ПЭГ-диолеат, ПЭГ-монолаурат и дилаурат, лецитин, полисорбат 80 и т.д. (получаемые и поставляемые целым рядом компаний в США и во всем мире).
Гидрофильные полимеры, пригодные для применения согласно настоящему изобретению, представляют собой таковые, которые без труда растворяются в воде, могут ковалентно присоединяться к образующему везикулу липиду и которые являются толерантными ш νί\Ό. без токсических эффектов (то есть, являются биосовместимыми). Подходящие полимеры включают полиэтиленгликоль (ПЭГ), полимолочную кислоту (также называемую полилактидом), полигликолевую кислоту (также называемую полигликолидом), сополимер полимолочной и полигликолевой кислоты и поливиниловый спирт. Предпочтительные полимеры представляют собой таковые, имеющие молекулярную массу от примерно 100 или 120 Да до примерно 5000 или 10000 Да и более предпочтительно от примерно 300 до примерно 5000 Да. В особенно предпочтительном воплощении полимер представляет собой полиэтиленгликоль, имеющий молекулярную массу от примерно 100 до примерно 5000 Да и более предпочтительно имеющий молекулярную массу от примерно 300 до примерно 5000 Да. В особенно предпочтительном воплощении полимер представляет собой полиэтиленгликоль с молекулярной массой 750 Да (ПЭГ(750)). Полимеры также могут быть определены по числу входящих в них мономеров; согласно предпочтительному воплощению настоящего изобретения, используют полимеры, включающие по меньшей мере около трех мономеров, как, например, ПЭГ-полимеры, содержащие три мономера (приблизительно, 150 Да).
Другие гидрофильные полимеры, которые могут быть пригодными для применения согласно настоящему изобретению, включают поливинилпирролидон, полиметоксазолин, полиэтилоксазолин, полигидроксипропилметакриламид, полиметакриламид, полидиметилакриламид и производные целлюлозы, такие как гидроксиметилцеллюлоза или гидроксиэтилцеллюлоза.
В некоторых воплощениях готовая лекарственная форма согласно настоящему изобретению содержит биосовместимый полимер, выбираемый из группы, состоящей из полиамидов, поликарбонатов, полиалкиленов, полимеров эфиров акриловой и метакриловой кислоты, поливиниловых полимеров, полигликолидов, полисилоксанов, полиуретанов и их сополимеров, целлюлоз, полипропилена, полиэтиленов, полистирола, полимеров молочной кислоты и гликолевой кислоты, полиангидридов, сложных поли(орто)эфиров, поли(масляной кислоты), поли(валериановой кислоты), сополимера лактида и капролактона, полисахаридов, протеинов, полигиалуроновых кислот, полицианоакрилатов, и их комбинаций, смесей или сополимеров.
Циклодекстрины представляют собой циклические олигосахариды, включающие 6, 7 или 8 глюкозных остатков, обозначаемые греческой буквой альфа, бета или гамма соответственно. Существование циклодекстринов с менее чем с шестью глюкозными остатками неизвестно. Глюкозные остатки свя- 19 026559 заны с помощью альфа-1,4-глюкозидных связей. Как следствие конформации кресло сахарных остатков, все вторичные гидроксильные группы (при С-2, С-3) локализованы на одной стороне цикла, в то время как все первичные гидроксильные группы при С-6 расположены на другой стороне. В результате, наружные поверхности являются гидрофильными, делая циклодекстрины водорастворимыми. В противоположность, полости циклодекстринов являются гидрофобными, так как они облицованы атомами водорода от атомов С-3 и С-5 и подобными простым эфирным атомами кислорода. Эти матрицы позволяют осуществляться комплексообразованию с множеством относительно гидрофобных соединений, включая, например, стероидные соединения, такие как 17-бета-эстрадиол (см., например, уаи ибеи и др., Р1аи1 Се11 Т155. Огд. Си11., 38: 1-3-113 (1994)). Комплексообразование происходит посредством взаимодействий по Ван-дер-Ваальсу и путем образования водородной связи. В отношении общего обзора по химии циклодекстринов, см., Vеηζ, Адиете. Сйет. 1и1. Еб. Еид1., 33: 803-822 (1994).
Физико-химические свойства производных циклодекстрина сильно зависят от типа и степени замещения. Например, их растворимость в воде колеблется от нерастворимости (например, триацетил-бетациклодекстрин) до 147% растворимости (мас./об.) (С-2-бета-циклодекстрин). В дополнение, производные циклодекстрина являются растворимыми во многих органических растворителях. Свойства циклодекстринов дают возможность получения контролируемой сверхрастворимости различных компонентов готовой лекарственной формы путем увеличения или снижения их растворимости.
Описаны многочисленные циклодекстрины и способы их получения. Например, авторами Рагте1ег (I) и др. (патент США под номером 3453259) и Сгатега и др. (патент США под номером 3459731) описаны электронейтральные циклодекстрины. Другие производные включают циклодекстрины с катионными свойствами [Рагте1ег (II), патент США под номером 3453257], нерастворимые сшитые циклодекстрины (8о1т§, патент США под номером 3420788) и циклодекстрины с анионными свойствами [Рагте1ег (III), патент США под номером 3426011]. Среди производных циклодекстрина с анионными свойствами, карбоновые кислоты, фосфористые кислоты, фосфиновые кислоты, фосфоновые кислоты, ортофосфорные кислоты, тиофосфоновые кислоты, тиосульфиновые кислоты и сульфоновые кислоты добавлены к исходному циклодекстрину [см., Рагте1ег (III), выше]. Кроме того, сульфоалкил-простой эфирциклодекстриновые производные описаны 81е11а и др. (патент США под номером 5134127).
Липосомы состоят по меньшей мере из одной липидной двухслойной мембраны, включающей водный внутренний компартмент. Липосомы могут быть охарактеризованы типом мембраны и размером. Небольшие моноламеллярные везикулы (8ИУ5) имеют единственную мембрану и обычно составляют 0,02-0,05 мкм в диаметре; большие моноламеллярные везикулы (ЬИУк) обычно имеют диаметр, более, чем 0,05 мкм. Олиголамеллярные большие везикулы и мультиламеллярные везикулы имеют многочисленные, обычно концентрические, мембранные слои и типично являются более крупными, чем 0,1 мкм. Липосомы с несколькими неконцентрическими мембранами, то есть, с несколькими более маленькими везикулами, содержащимися в более крупной везикуле, называют мультивезикулярными везикулами.
Один аспект настоящего изобретения относится к готовым лекарственным формам, включающим липосомы, содержащие соединение согласно настоящему изобретению, где липосомная мембрана служит для обеспечения липосомы повышенной способностью к переносу. Альтернативно или в дополнение, соединение согласно настоящему изобретению может содержаться в, или абсорбироваться на, липидном двойном слое липосомы. Соединение согласно настоящему изобретению может быть агрегировано с липидным поверхностно-активным веществом и перенесено во внутреннее пространство липосомы; в этих случаях, мембрана липосомы служит для сопротивления разрушительным эффектам агрегатов активный агент-поверхностно-активное вещество.
В соответствии с одним воплощением настоящего изобретения, липидный двойной слой липосомы содержит липиды, дериватизированные с помощью полиэтиленгликоля (ПЭГ), такие, что ПЭГ-цепи простираются от внутренней поверхности липидного двойного слоя до внутреннего пространства, инкапсулированного липосомой, и простираются от наружной стороны липидного двойного слоя до окружающей среды.
Активные агенты, содержащиеся в липосомах, согласно настоящему изобретению находятся в солюбилизированной форме. Агрегаты из поверхностно-активных веществ и активных агентов (такие как эмульсии или мицеллы, содержащие представляющий интерес активный агент) могут быть захвачены во внутреннее пространство липосом, согласно настоящему изобретению. Поверхностно-активное вещество влияет на диспергирование и растворение активного агента и может быть выбрано из любого подходящего алифатического, циклоалифатического или ароматического поверхностно-активного вещества, включая, но не исчерпывающим образом, биосовместимые лизофосфатидилхолины (ЬРСк) с различными длинами цепей (например, от примерно С14 до примерно С20). Дериватизированные полимером липиды, такие как ПЭГ-липиды, также могут быть использованы для образования мицеллы, так как они воздействуют на ингибирование слияния мицелла/мембрана и так как добавление полимера к молекулам поверхностно-активного вещества снижает СМС поверхностно-активного вещества и способствует образованию мицеллы. Предпочтительными являются поверхностно-активные вещества с СМС в микромолярном диапазоне; с более высоким СМС поверхностно-активные вещества могут быть использованы для получения мицелл, захватываемых в липосомы, согласно настоящему изобретению, однако, мономерные
- 20 026559 формы мицелла-поверхностно-активное вещество могут наносить ущерб стабильности двойного слоя липосомы и должны быть фактором в конструировании липосомы с желательной стабильностью.
Липосомы согласно настоящему изобретению могут быть получены любым из множества способов, которые известны в данной области; см., например, патент США под номером 4235871; опубликованные РСТ заявки под номером \УО 96/14057; №ν ККС, Ырокотек: А ргасйса1 арргоасЬ, [РЬ Ргекк, ОхГогН (1990), р. 33-104; Ьак1с ΌΌ, Ырокотек Ггот рЬукюк Ю аррЬсаНопк, Е1кеу1ег 8аеисе РиЬЬкЬегк ВУ, АткЮгНат, 1993.
Например, липосомы согласно настоящему изобретению могут быть получены путем диффундирования дериватизированного с помощью гидрофильного полимера липида в предварительно образованные липосомы, как, например, подвергая предварительно образованные липосомы воздействию мицелл, состоящих из липидных графт-полимеров, при концентрациях липида, соответствующих конечному молярному проценту дериватизированного липида, который является желательным в липосоме. Липосомы, включающие гидрофильный полимер, также могут быть получены путем гомогенизации, гидратации липидной области или способами экструзии, как известно в уровне техники.
В одном аспекте настоящего изобретения, липосомы получают, по существу, имеющими однородные размеры из выбранного диапазона размеров. Один из эффективных способов сортировки по размерам включает экструзию водной суспензии липосом через ряд поликарбонатных мембран, имеющих выбранный одинаковый размер пор; размер поры мембраны соответствует приблизительно самым большим размерам липосом, получаемых путем экструзии через такую мембрану; см., например, патент США под номером 4737323 (12 апреля 1988 г.).
Характеристики высвобождения готовых лекарственных форм согласно настоящему изобретению зависят от инкапсулирующего материала, концентрации инкапсулированного лекарственного средства и присутствия модификаторов высвобождения. Например, высвобождением можно манипулировать в зависимости от рН, например, используя чувствительное к значению рН покрытие, которое высвобождает только при низком значении рН, как, например, в желудке, или при высоком значении рН, как, например, в кишечнике. Энтеральное покрытие может быть использовано для предотвращения высвобождения от происходящего только после прохождения через желудок. Многочисленные покрытия или смеси из цианамида, инкапсулированного в различных материалах, могут быть использованы для достижения первоначального высвобождения в желудке, с последующим, более поздним, высвобождением в кишечнике. Высвобождением можно также манипулировать путем включения солей или агентов, образующих поры, которые могут увеличивать поглощение воды или высвобождение лекарственного средства путем диффузии из капсулы. Эксципиенты, которые модифицируют растворимость лекарственного средства, также могут быть использованы для контролирования скорости высвобождения. Также могут быть включены агенты, усиливающие разрушение матрицы или высвобождение из матрицы. Эти агенты могут быть добавлены к лекарственному средству, добавляемые в виде отдельной фазы (то есть, в виде макрочастиц), или могут быть совместно растворены в полимерной фазе, в зависимости от соединения. Во всех случаях, количество должно составлять 0,1-30% (мас./мас., полимера). Типы усилителей разрушения включают неорганические соли, такие как сульфат аммония и хлорид аммония, органические кислоты, такие как лимонная кислота, бензойная кислота и аскорбиновая кислота, неорганические основания, такие как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат кальция, карбонат цинка и гидроксид цинка, и органические основания, такие как протаминсульфат, спермин, холин, этаноламин, диэтаноламин и триэтаноламин, и поверхностно-активные вещества, такие как Т\уееп® и Р1иготс®. Агенты, образующие поры, которые добавляют микроструктуру к матрицам (то есть растворимые в воде соединения, такие как неорганические соли и сахара), добавляют в виде макрочастиц. Диапазон должен составлять 1-30% (мас./мас., полимера).
Поглощением также можно манипулировать путем изменения времени пребывания частиц в кишке. Это может быть достигнуто, например, путем нанесения покрытия на частицы, вместе или отдельно, что касается инкапсулирующего материала, из адгезивного к слизистой оболочке полимера. Примеры включают множество полимеров со свободными карбоксильными группами, как, например, хитозан, целлюлозы и, особенно, полиакрилаты (как используется в данном контексте, полиакрилаты относятся к полимерам, включающим акрилатные группы и модифицированные акрилатные группы, как, например, цианоакрилаты и метакрилаты).
Фармацевтические комбинации.
Данное изобретение в особенности относится к применению соединения формулы (I) (или фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I)) при лечении одного или более заболевания(ий), указанного(ых) в данном контексте; где ответ на лечение является благоприятным, как продемонстрировано, например, с помощью частичного или полного устранения одного или более симптома(ов) заболевания, вплоть до полного излечения или ремиссии.
Положительная филадельфийская хромосома (РН+) ЛЬЕ является ответственной за острый лимфобластный лейкоз (АВЬ) в случае 15-30% взрослых и вплоть до 5% за педиатрический АВЬ (РаНег1 8., Сагаа-МАпего С., ТЬотак Ό. и др. РЫ1аНе1рйа СЬготокоте РокФуе Асйе ВутрЬоЫакНс Ьеикеппа - Сиггей Сопсерй апН Рйиге РегкресЬуек. Кеу С1ш Ехр ^таФ^ 2002; 6: 142-160). Педиатрический РЕ+ АРВ- ха- 21 026559 рактеризуется более старым возрастом (в среднем, 9-10 лет, по сравнению с приблизительно 4 годами для всех пациентов с АЬЬ) и подсчитанным при диагностике более высоким уровнем белых кровяных клеток (^ВС). Как у взрослых, так и у детей, РЬ+ АЬЬ характеризуется реципрокной транслокацией между хромосомами 9 и 22 (1(9;22)(ц34;ц11). приводящей в результате к слиянию ВСК-гена в хромосоме 22 с последовательностями АВЬ-гена, транслоцированными из хромосомы 9, приводя в результате к экспрессии белка ВСК-АВЫ. Эти 2 первоначальных варианта ВСК-АВЫ, р190 ВСК-АВЫ, детектируемые у приблизительно 85% пациентов с РЬ+ АЬЬ, и р210 ВСК-АВЫ, в случае типичной СМЬ, идентифицированы у приблизительно 15% пациентов с РЬ+ АЬЬ (ЬотЬге! Н., Са1Ьей 1., Войои 1. и др. Ои1соте оГ Тгеа1теи1 ίη АйиИк \νί11ι РЫ1айе1рЫа сЬготокоте-рокШуе аси!е 1утрЬоЬ1акйс 1еикет1а - КекиИк оГ 1Не ргокресйуе тиШсеШег ЬАЬА-94 1па1. В1оой, 2002; 100: 2357-2366; Райег1 8., Сатаа-МАпето С., ТЬотак Ό. и др. РЫ1айе1рЫа СЬготокоте РокШуе Асн1е ЬутрЬоЫакИс Ьеикет1а - Сиггеп! СопсерЬ апй Ри1ите РегкресЦуек. Кеу С1ш Ехр Нета1о1, 2002; 6: 142-160).
Лечение АЬЬ основано на классификации риска заболевания у каждого пациента вместе со все возрастающей интенсивностью лечения пациентов, которые имеют более высокий риск рецидива; эта стратегия максимизирует скорости ремиссии, несмотря на то, что ограничивает излишнюю токсичность. Прогресс увеличивается из-за введения комбинированной химиотерапии и лечения предсимптоматической лейкемии центральной нервной системы за счет более новых интенсивных схем лечения пациентов с высоким риском рецидива (С.Н. Рш апй ^.Е. Еуапк. Асн1е ЬутрЬоЫакИс Ьеикет1а. Νον Епд1 1 Мей, 1998; 339: 605-615). До разработки иматиниба, пациентов с РЬ+ АЬЬ лечили посредством интенсивной химиотерапии, затем с помощью трансплантата гемопоэтической стволовой клетки (Н8СТ), идеально от родственного совместимого донора, как это показано на результате улучшенного коэффициента ЕР8 по сравнению или с использованием Н8СТ от других доноров или с использованием одной химиотерапии. Повсеместно, и по сравнению с большинством педиатрических пациентов с АЬЬ, пациенты с РЬ+ АЬЬ имеют очень неблагоприятный прогноз с низкими коэффициентами случая продолжительного существования (выживаемости) (ЕР8) (Апсо М., Уа1кессЬ М.С., Сапина В., 8сЬгарре М., СЬекке11к 1., ВагисЬе1 А., Саупоп Р., 8йуеттап Ь., 1апка-8сНанЬ С., Катрк и др. №ν Епд1 1 Мей, 2000; 342: 998-1006).
Соединение формулы (I) также может быть использовано в комбинации с другими противоопухолевыми соединениями. Такие соединения включают, но не исчерпывающим образом, ингибиторы рибонуклеотидредуктазы, ингибиторы топоизомеразы I; ингибиторы топоизомеразы II; соединения, активные в отношении микроканальцев; алкилирующие соединения; ингибиторы гистондеацетилазы; ингибиторы тТОК, как, например, КАР001; противоопухолевые антиметаболиты; соединения, содержащие платину; соединения, нацеленные на/снижающие активность белка или липидкиназы, ингибиторы метионинаминопептидазы; модификаторы биологического ответа; ингибиторы онкогенных изоформ Как; ингибиторы теломеразы; ингибиторы протеасомы; соединения, используемые при лечении гематологических злокачественностей, как, например, Р^υ^АΚАБINЕ; соединения, которые нацелены на, снижают или ингибируют активность РКС, как, например, мидостаурин; ингибиторы Н8Р90, как, например, 17-ААС (17аллиламиногельданамицин, №С330507), 17-ЭМАС (17-диметиламиноэтиламино-17-деметоксигельданамицин, ЖС707545), 1^^504, С№1010, С№'2024, С№1010, от компании СопРогта ТЬетареийск, Н8Р990 и ΛυΥ922; темозоломид (ТЕМООАЬ®); ингибиторы веретенообразного белка кинезина, как, например, 8В715992 или 8В743921, от компании С1ахо8тИЬК1ше, или пентамидин/хлорпромазин от компании СотЫпа1оКх; ингибиторы РЕ3К, как, например, ВЕ2235, ВКМ120 или ВУЬ719; ингибиторы МЕК, как, например, АККУ142886 от компании Аггау РюРЬатта, А2Э6244 от компании Ак1та2епеса, РЭ181461 от компании РЬ/ег, лейковорин, связывающие ЕЭС агенты, противолейкемические соединения, ингибиторы 8-аденозилметиониндекарбоксилазы, антипролиферативные антитела или другие химиотерапевтические соединения. Далее, альтернативно или в дополнение, эти соединения могут быть использованы в комбинации с ионизирующим излучением.
Термин ингибиторы рибонуклеотидредуктазы относится к пиримидиновым или пуриновым нуклеозидным аналогам, включая, но не исчерпывающим образом, флударабин и/или цитозинарабинозид (ага-С), 6-тиогуанин, 5-фторурацил, кладрибин, 6-меркаптопурин (в особенности в комбинации с ага-С против АЕЬ), клофарабин, неларабин (пролекарство 9-в-арабинофуранозилгуанин, ага-С), пентостатин, гидроксимочевину или производные 2-гидрокси-1Н-изоиндол-1,3-диона (№пйу и др., Ас1а Опсо1одюа, 1994; 33: 953-961).
Термин ингибитор топоизомеразы I, как используется в данном контексте, включает, но не исчерпывающим образом, топотекан, гиматекан, иринотекан, камптотецин и его аналоги, 9-нитрокамптотецин и макромолекулярный камптотецин, конъюгированный с РNυ-166148 (соединение А1 из заявки \УО99/17804). Иринотекан может быть введен, например, в форме, которая имеется в продаже, например, под торговой маркой САМРТО8АК. Топотекан может быть введен, например, в форме, которая имеется в продаже, например, под торговой маркой НГСАМТШ.
Термин ингибитор топоизомеразы II, как используется в данном контексте, включает, но не исчерпывающим образом, антрациклины, такие как доксорубицин (включая липосомные готовые лекарственные формы, например, САБЕУХ), даунорубицин, эпирубицин, идарубицин и неморубицин, антрахи- 22 026559 ноны, митоксантрон и лозоксантрон, и подофиллотоксины, этопозид и тенипозид. Этопозид может быть введен, например, в форме, которая имеется в продаже, например, под торговой маркой ЕТОРОРНО8. Тенипозид может быть введен, например, в форме, которая имеется в продаже, например, под торговой маркой УМ 26-ВК1§ТОЬ. Доксорубицин может быть введен, например, в форме, которая имеется в продаже, например, под торговой маркой АПК1ВЬА§ТШ или ΑΩΚΙΑΜΥίΊΝ. Эпирубицин может быть введен в форме, которая имеется в продаже, под торговой маркой РАКМОКИВЮК Идарубицин может быть введен, например, в форме, которая имеется в продаже, например, под торговой маркой 2АУЕОО8. Митоксантрон может быть введен, например, в форме, которая имеется в продаже, например, под торговой маркой ИОУАИТКОИ.
Термин соединение, активное в отношении микроканальцев относится к стабилизирующим микроканальцы, дестабилизирующим микроканальцы соединениям и ингибиторам полимеризации микротублина, включая, но не исчерпывающим образом, таксаны, например паклитаксел и доцетаксел, алкалоиды барвинка малого, например винбластин, в особенности винбластинсульфат, винкристин, в особенности винкристинсульфат, и винорелбин, дискодермолиды, колхицин и эпотилоны и их производные, например эпотилон В или Ό или их производные. Паклитаксел может быть введен, например, в форме, которая имеется в продаже, например, ТАХОЬ. Доцетаксел может быть введен, например, в форме, которая имеется в продаже, например, под торговой маркой ТАХОТЕКЕ. Винбластинсульфат может быть введен, например, в форме, которая имеется в продаже, например, под торговой маркой УХВЬАЗТШ К.Р. Винкристинсульфат может быть введен, например, в форме, которая имеется в продаже, например, под торговой маркой ΡΆΚΜΙδΉΝ. Дискодермолид может быть получен, например, как описано в патенте США под номером 5010099. Также сюда включены производные эпотилона, которые описаны в заявке на патент \УО 98/10121, патенте США под номером 6194181, в заявке на патент \УО 98/25929, в заявке на патент \УО 98/08849, в заявке на патент \УО 99/43653, в заявке на патент \УО 98/22461 и в заявке на патент \УО 00/31247. В особенности предпочтительными являются эпотилон А и/или В.
Термин алкилирующее соединение, как используется в данном контексте, включает, но не исчерпывающим образом, циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан или нитрозомочевину (ВСNυ или С11абе1). Циклофосфамид может быть введен, например, в форме, которая имеется в продаже, например, под торговой маркой СΥС^ОδΤIN. Ифосфамид может быть введен, например, в форме, которая имеется в продаже, например, под торговой маркой НОЬОХАИ.
Термин ингибиторы гистондеацетилазы или ингибиторы НЭЛС относится к соединениям, которые ингибируют гистондеацетилазу и которые обладают антипролиферативной активностью. Этот термин включает соединения, такие как ЬЬН589, описанные в заявке на патент \УО 02/22577, в особенности И-гидрокси-3-[4-[[(2-гидроксиэтил) [2-(1Н-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2-пропенамид, И-гидрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1Н-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2-пропенамид и их фармацевтически приемлемые соли. Далее, в особенности, этот термин включает субероиланилидгидроксамовую кислоту ^АНА).
Термин противоопухолевый антиметаболит включает, но не исчерпывающим образом, 5фторурацил или 5-РИ, капецитабин, гемцитабин, соединения, деметилирующие ДНК, такие как 5азацитидин и децитабин, метотрексат и эдатрексат, и антагонисты фолиевой кислоты, такие как пеметрексед. Капецитабин может быть введен, например, в форме, имеющейся в продаже, например, под торговой маркой ХЕРОНА. Гемцитабин может быть введен, например, в форме, которая имеется в продаже, например, под торговой маркой СЕМ2АК.
Термин соединение, содержащее платину, как используется в данном контексте, включает, но не исчерпывающим образом, карбоплатин, цисплатин, цисплатинум и оксалиплатин. Карбоплатин может быть введен, например, в форме, которая имеется в продаже, например, под торговой маркой САКВОРЬАТ. Оксалиплатин может быть введен, например, в форме, которая имеется в продаже, например, под торговой маркой ЕР-ОХАМИ.
Термин соединения, нацеленные на/снижающие активность белка или липидкиназы или активность белка или липидфосфатазы, как используется в данном контексте, включают, но не исчерпывающим образом, ингибиторы протеинтирозинкиназы и/или ингибиторы серина и/или ингибиторы треонинкиназы или ингибиторы липидкиназы, например:
a) соединения, нацеленные на, снижающие или ингибирующие активность членов семейства АВЫ, их ген-гибридных продуктов (например, ВСК-АВЫ-киназа) и мутантов, такие как соединения, нацеленные на снижение или ингибирование активности членов семейства АВЫ и их ген-гибридных продуктов, например иматиниб, нилотиниб, дазатиниб, бозутиниб, понатиниб, бафетиниб, ΡΌ180970, АС957, Νδϋ 680410 и ΡΌ173955;
b) соединения, нацеленные на, снижающие или ингибирующие активность членов семейства протеинкиназы С (РКС) и КаГ-семейства серин/треонинкиназ, членов МЕК, δΚ^ 1АК, РАК, ΡΌΚ1, РКВ/Ак! и членов семейства Как/МАРК, и/или членов семейства циклин-зависимой киназы (СОК), и в особенности производные стауроспорина, описанные в патенте США под номером 5093330, например мидостаурин; примеры дальнейших соединений включают, например, ЬСИ-01, сафингол, ВЛΥ 43-9006, бриостатин 1, перифозин; илмофозин; КО 318220 и КО 320432; СО 6976; ЬЬ 3521; ΕΥ333531/ΕΥ379196; изохинолино- 23 026559 вые производные, такие как таковые, описанные в заявке на патент под номером νθ 00/09495; РТ1к; ΒΕΖ235 (ингибитор Р13К) или АТ7519 (ингибитор СЭК).
Термин ингибиторы тТОК относится к соединениям, которые ингибируют мишень рапамицин у млекопитающих (тТОК) и которые проявляют антипролиферативную активность, как, например, сиролимус (Каратипе®), эверолимус (СеШсап™), СС1-779 и АВТ578.
Термин модификатор биологического ответа, как используется в данном контексте, относится к лимфокину или интерферонам, например интерферон γ.
Термин ингибитор онкогенных изоформ Как, например Н-Как, К-Как или Ν-Как, как используется в данном контексте, относится к соединениям, которые нацелены на, снижают или ингибируют онкогенную активность Как, например ингибитор фарнезилтрансферазы, например Ь-744832, ΌΚ8Ο557 или К115777 ^агпекДа).
Термин ингибитор теломеразы, как используется в данном контексте, относится к соединениям, которые нацелены на, снижают или ингибируют активность теломеразы. Соединения, которые нацелены, снижают или ингибируют активность теломеразы, в особенности представляют собой соединения, которые ингибируют рецептор теломеразы, например теломестатин.
Термин ингибитор метионинаминопептидазы, как используется в данном контексте, относится к соединениям, которые нацелены на, снижают или ингибируют активность метионинаминопептидазы. Соединения, которые нацелены на, снижают или ингибируют активность метионинаминопептидазы, представляют собой, например, бенгамид или его производное.
Термин ингибитор протеасомы, как используется в данном контексте, относится к соединениям, которые нацелены на, снижают или ингибируют активность протеасомы. Соединения, которые нацелены на, снижают или ингибируют активность протеасомы, включают, например, бортезомид (Уе1саДе™) и ΜΕΝ 341.
Термин ингибиторы Н8Р90, как используется в данном контексте, включают, но не исчерпывающим образом, соединения, нацеленные на, снижающие или ингибирующие присущую АТРаке активность Н8Р90; разрушающие, нацеленные, снижающие или ингибирующие белки-клиенты Н8Р90 посредством пути убиквитин-протеасома. Соединения, нацеленные на, снижающие или ингибирующие присущую АТРаке активность Н8Р90, в особенности представляют собой соединения, белки или антитела, которые ингибируют АТРаке-активность Н8Р90, например 17-аллиламино,17деметоксигелданамицин (17ААО), производное гелданамицина; другие соединения, относящиеся к гелданамицину; ингибиторы радицикола и ингибиторы НЭЛС. Примерами ингибиторов Н8Р90 являются Н8Р990 и АИУ922.
Для лечения острой миелоидной лейкемии (АМЬ) могут быть использованы соединения формулы (Ι) в комбинации со стандартными терапиями против лейкемии, в особенности в комбинации с терапиями, используемыми для лечения АМЬ. В особенности соединения формулы (I) могут быть введены в комбинации, например, с ингибиторами фарнезилтрансферазы и/или другими лекарственными средствами, пригодными для лечения АМЬ, как, например, даунорубицин, адриамицин, ага-С, УР-16, тенипозид, митоксантрон, идарубицин, карбоплатинум и РКС412.
Соединения, которые нацелены на, снижают или ингибируют активность ингибиторов гистондеацетилазы (НОАС), как, например, бутират натрия и субероиланилидгидроксамовая кислота (8ЛNА), ингибируют активность ферментов, известных как гистондеацетилазы. Конкретные ингибиторы НО АС включают М8275, δЛNА, РК228 (прежде РК901228), трихостатин А и соединения, описанные в патенте США под номером 6552065, в особенности ^гидрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1Н-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2-пропенамид или его фармацевтически приемлемая соль, и ^гидрокси-3-[4-[(2гидроксиэтил)[2-(1Н-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2-пропенамид или его фармацевтически приемлемая соль, в особенности, лактат.
Подходы к повреждению опухолевых клеток относятся к подходам, таким как ионизирующее излучение. Термин ионизирующее излучение, упоминаемый выше и в дальнейшем, означает ионизирующее излучение, которое происходит или в виде электромагнитных лучей (таких как Х-лучи или гаммалучи) или частиц (таких как альфа- и бета-частицы). Ионизирующее излучение позволяет реализовать, но не исчерпывающим образом, лучевую терапию и известно в уровне техники; см., Не11тап, Ргтар1ек о£ КаД1а1юп ТЬегару, Сапсег, ίη Ргшс1р1ек апД РгасДсе о£ Опсо1оду, ЭеуЦа и др., ЕДк., 4-е изд., т. 1, с. 248-275 (1993).
Термин ингибиторы 8-аденозилметиониндекарбоксилазы, как используется в данном контексте, включает, но не исчерпывающим образом, соединения, описанные в патенте США под номером 5461076.
Термин другие химиотерапевтические соединения включает, но не исчерпывающим образом, алкалоиды растений, гормональные соединения и антагонисты; модификаторы биологического ответа, предпочтительно лимфокины или интерфероны; антисмысловые олигонуклеотиды или производные олигонуклеотидов; кЬРНК или ыРНК; или смешанные соединения или соединения с другим или неизвестным механизмом действия.
Структура активных соединений, идентифицируемая с помощью номера кода, общего названия или
- 24 026559 торговой марки, может быть выбрана из современного издания стандартного сборника ТНе Мегск 1пбех или из баз данных, например, Международные Патенты (например, 1М§ \УогИ РиЬйсайопк).
Нисколько из цитирований ссылок, приведенных в настоящем описании, не должно быть понято как допущение, что цитированные ссылки являются предшествующим уровнем техники, который негативно влияет на патентоспособность настоящего изобретения.
Способы получения соединений согласно данному изобретению
Настоящее изобретение также включает способы получения соединений согласно данному изобретению. В случае описанных реакций может возникать необходимость защиты реакционноспособных функциональных групп, например гидрокси, амино, имино, тио или карбокси, где эти группы являются желательными в конечном продукте, чтобы избежать их нежелательного участия в реакциях. Обычные защитные группы можно использовать в соответствии со стандартной практикой, например, см., Т.^. Стеепе апй Р.С.М. ХУиК в РгоЮсНме Сгоирк ίη Отдатс СНетМгу, ίοΐιη ХУПеу апй §оп8, 1991.
Там, где температуры указаны выше или ниже, должно быть добавлено слово примерно, как незначительные отклонения от данных цифровых значений, например, приемлемыми являются вариации ±10%. Все реакции могут протекать в присутствии одного или более разбавителей и/или растворителей. Исходные вещества могут быть использованы в эквимолярных количествах; альтернативно, соединение может быть использовано в избытке, например, для выполнения функции в качестве растворителя или для сдвига равновесия или для обычного увеличения скоростей реакций.
Могут быть добавлены, в подходящих количествах, вспомогательные для реакции вещества, такие как кислоты, основания или катализаторы, как известно в данной области, требуемые для реакции и в соответствии с обычно известными способами.
Соединения формулы (I) могут быть получены способом, как представлено на следующей реакционной схеме I.
в которой Υ, Υι, Υ4, Υ5, Υ6, Κ3 и Κ4 имеют значения, как описано для формулы (I) в разделе Краткое изложение сущности изобретения, и Х1 означает галоген, в особенности хлор, бром или иод.
Стадия а.
Соединение формулы (3) получают путем введения во взаимодействие хлорангидрида соединения формулы (1) с соединением формулы (2), в присутствии подходящего растворителя (например, тетрагидрофуран или т.п.) и органического основания (например, диизопропилэтиламин или т.п.). Реакция протекает при температуре от примерно 0°С до примерно комнатной температуры и она может продолжаться вплоть до примерно 2 ч до завершения.
Хлорангидрид соединения формулы (1) может быть получен с помощью хлорирующего агента (например, тионилхлорид или оксалилхлорид или т.п.) в присутствии катализатора (например, диметилформамид или т.п.) и подходящего растворителя (например, толуол или т.п.). Реакция протекает при примерно комнатной температуре или при нагревании до температуры примерно 85°С и может продолжаться вплоть до примерно 2 ч до завершения.
Или, альтернативно: соединение формулы (3) может быть получено путем введения во взаимодействие соединения формулы (1) с соединением формулы (2), в присутствии связующего реагента (такого как 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорид и гидроксибензотриазол или 2-(6-хлор1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметиламинийгексафторфосфат или т.п.), подходящего основания (такого как Ν-метилморфолин, диизопропилэтиламин или т.п.) и подходящего растворителя (такого как дихлорметан, диметилформамид, тетрагидрофуран или т.п.). Реакция протекает при комнатной температуре и может продолжаться вплоть до примерно 12 ч до завершения.
Стадия Ь.
Соединение формулы (I) может быть получено путем введения во взаимодействие соединения формулы (3), где Х1 означает галоген, предпочтительно хлор, бром или иод, с Κι-Ζι, где Κι имеет значение, как описано в данном контексте, Ζ1 предпочтительно означает бороновую кислоту или сложный эфир (реакция Сузуки), в присутствии подходящего растворителя (например, диметоксиэтан или смесь диметоксиэтана и воды, или т.п.), подходящего неорганического основания (например, карбонат натрия или т.п.), и палладиевого катализатора (например, бис-(трифенилфосфин)палладий(П)дихлорид или комплекс 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцена и палладий(П)дихлориддихлорметана, или тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или т.п.) и, необязательно, сорастворителя (например, этанол или т.п.). Реакция протекает при температуре от примерно 80 до примерно 130°С и может продолжаться вплоть от примерно 20 мин до примерно 18 ч до завершения.
Или, альтернативно, путем введения во взаимодействие соединения формулы (3), где Х1 означает
- 25 026559 галоген, предпочтительно иод, с имидазолом, в присутствии подходящего растворителя (например, диметилсульфоксид или т.п.)/подходящего неорганического основания (например, карбонат калия или т.п.) и катализатора (например, комбинация иодида меди и Ь-пролина или т.п.). Реакция протекает при температуре примерно 90°С и может продолжаться вплоть до примерно 2-3 суток до завершения.
Или, альтернативно: путем введения во взаимодействие соединения формулы (3), где Х1 означает протон, с тиазолом, в присутствии подходящего растворителя (например, диметилацетамид или т.п.), подходящего неорганического основания (например, ацетат калия или т.п.) и палладиевого катализатора (например, ацетат палладия или т.п.). Реакция протекает при температуре примерно 130°С и может продолжаться вплоть до примерно 2-3 суток до завершения.
Соединения формулы (I), где Υ4 означает СК2, могут быть получены способом, как представлено на следующей реакционной схеме II.
Реакционная схема II
в которой Υ, Υμ Υ5, Υ6, К1, К2, К3 и К4 имеют значения, как описано для формулы (I) в разделе Краткое изложение сущности изобретения, и X! и Х2 означают атомы галогена, Х1 может быть выбран из хлора, брома или иода, а Х2 может быть выбран из хлора или фтора.
Стадия с.
Соединение формулы (5) может быть получено путем введения во взаимодействие соединения формулы (4) с соединением формулы (2), используя хлорангидрид соединения формулы (4), по аналогии со стадией а.
Стадия б.
Соединение формулы (6) может быть получено путем введения во взаимодействие соединения формулы (5), где Х2 предпочтительно означает хлор, с борановым реагентом (2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан, триметилбороксин или т.п.), в присутствии подходящего растворителя (например, диоксан, толуол-этанол или т.п.), неорганического основания (например, карбонат натрия или калия, или т.п.) и палладиевого катализатора (например, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или т.п.). Реакция протекает при температуре примерно 80°С и может продолжаться вплоть до 2 ч до завершения.
Или, альтернативно, путем введения во взаимодействие соединения формулы (5) с Κ2-ΟΝ, где К2 имеет значение, как описано в разделе Краткое изложение сущности изобретения (например, изобутиронитрил, тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонитрил, циклобутанкарбонитрил или т.п.), в присутствии подходящего растворителя (например, тетрагидрофуран или т.п.) и основания (например, бис(триметилсилил)амид калия или т.п.). Реакция протекает при температуре от примерно -70°С до комнатной температуры и может продолжаться вплоть до 18 ч до завершения.
Или, альтернативно: путем введения во взаимодействие соединения формулы (5) с К7-ОН, где К7-О означает К2, как определено в разделе Краткое изложение сущности изобретения, в котором К2 связан с атомом углерода цикла посредством атома кислорода, с алкоксидом (например, метоксид натрия, этоксид натрия или т.п.), в присутствии подходящего растворителя (например, метанол, этанол или т.п.). Реакция протекает при температуре примерно 80°С и может продолжаться вплоть до 2 ч до завершения.
Или, альтернативно, путем введения во взаимодействие соединения формулы (5) с К7-ОН, где К7-О означает К2, имеющий значение, как описано в разделе Краткое изложение сущности изобретения, в котором К2 связан с атомом углерода цикла посредством атома кислорода, со спиртом (например, 2метоксиэтанол, этан-1,2-диол или т.п.), в присутствии неорганического основания (карбонат калия или т.п.) и подходящего растворителя (например, диметилформамид или т.п.). Реакция протекает при температуре примерно 50-110°С и может продолжаться вплоть до 4-18 ч до завершения.
Стадия е.
Соединение формулы (!Ь) может быть получено путем введения во взаимодействие соединения формулы (7), где Х1 означает галоген, предпочтительно хлор, бром или иод, с Κ^Ζμ где К! имеет значение, как описано в данном контексте, Ζ1 предпочтительно означает бороновую кислоту или сложный эфир (реакция Сузуки), по аналогии со стадией Ь.
Соединения формулы (I), где Υ4 означает СК2, могут быть получены способом, как представлено на следующей реакционной схеме III.
- 26 026559
Реакционная схема III
в которой Υ, Уь Υ5, Υ6, К!, К2, К3 и К4 имеют значения, как описано для формулы (I) в разделе Краткое изложение сущности изобретения, и Х1 и Х2 означают атомы галогена, Х1 может быть выбран из хлора, брома или иода, а Х2 может быть выбран из хлора или фтора.
Стадия £.
Соединение формулы (8) может быть получено путем введения во взаимодействие соединения формулы (7), где Х1 предпочтительно означает иод, с раствором комплекса алкилмагнийхлорида и литийхлорида (например, комплекса изопропилмагнийхлорида и литийхлорида, 1 М раствор в тетрагидрофуране, или т.п.) и затем с алкилборатом (например, триметилборат или т.п.), в присутствии подходящего растворителя (например, тетрагидрофуран или т.п.). Реакция протекает при температуре от примерно 15°С до комнатной температуры и может продолжаться вплоть до 1 ч до завершения.
Стадия д.
Соединение формулы (!Ь) может быть получено путем введения во взаимодействие соединения формулы (8) с К1-Х3, где Х3 предпочтительно означает бром, где К! имеет значение, как описано в данном контексте, в присутствии подходящего растворителя (например, диметоксиэтан или т.п.) (реакция Сузуки), по аналогии со стадией Ь.
Соединения формулы (I), где Υ, Υι, Υ4, Υ5, Υ6 означают СН, К3 означает протон, К1 означает пиримидин-5-ил, могут быть получены способом, как представлено на следующей реакционной схеме ТУ.
в которой К4 имеет значение, как описано для формулы (I) в разделе Краткое изложение сущности изобретения.
Стадия ΐ.
Соединение формулы (Ш) может быть получено путем введения во взаимодействие хлорангидрида соединения формулы (9) с соединением формулы (10), по аналогии со стадией а.
Соединения формулы (I), где Υ, Υι, Υ5, Υ6 означают СН, К3 означает протон, Υ4 означает СОК7, могут быть получены способом, как представлено на следующей реакционной схеме У.
Реакционная схема У
в которой К4 имеет значение, как описано в разделе Краткое изложение сущности изобретения; ОК7 означает К2, имеющий значение, как описано в разделе Краткое изложение сущности изобретения, в котором К2 связан с атомом углерода цикла посредством атома кислорода и Х1 означает галоген, в особенности бром.
Стадия 1.
Соединение формулы (12) может быть получено путем введения во взаимодействие соединения формулы (11) с Х3-К7, где К7 имеет значение, как описано в данном контексте, Х3 предпочтительно означает хлор или бром, в присутствии подходящего растворителя (например, ацетона или т.п.) и неорганического основания (например, карбонат калия или т.п.).
Реакция протекает при температуре от примерно 70 до примерно 80°С и может продолжаться вплоть до примерно 16 ч до завершения.
Стадия р
Соединение формулы (М) может быть получено путем введения во взаимодействие соединения формулы (12), где Х1 означает бром, с Ρ,^Ζμ где К1 имеет значение, как описано в данном контексте, Ζ1 предпочтительно означает бороновую кислоту или сложный эфир (реакция Сузуки), по аналогии со стадией Ь.
- 27 026559
Реакционная схема VI
в которой Υ, Υι, Υ5, Υ6, Κι, К2, К3 и К4 имеют значения, как описано для формулы (I) в разделе Краткое изложение сущности изобретения, и Х1 и Х2 означают атомы галогена, Х1 может быть выбран из хлора, брома или иода, а Х2 может быть выбран из хлора или фтора.
Стадия к.
Соединение формулы (13) может быть получено путем введения во взаимодействие соединения формулы (5) с реактивом Гриньяра (например, изопропилмагнийхлорид или т.п.), в присутствии подходящего растворителя (например, тетрагидрофуран или т.п.), с последующим добавлением диметилформамида. Реакция протекает при температуре от примерно -85 до -40°С и до примерно комнатной температуры и может продолжаться вплоть до примерно 3 ч до завершения.
Стадия 1.
Соединение формулы (1е) может быть получено путем введения во взаимодействие соединения формулы (16) с глиоксалем и аммиаком, в присутствии подходящего растворителя (например, вода/метанол или т.п.). Реакция протекает при температуре примерно 80°С и может продолжаться вплоть до примерно 2 ч до завершения.
Реакционная схема VII
в которой Υ, Υμ Υ5, Υ6, К!, К2, К3 и К4 имеют значения, как описано для формулы (I) в разделе Краткое изложение сущности изобретения, и Х1 и Х2 означают атомы галогена, Х1 может быть выбран из брома или иода, а Х2 может быть выбран из хлора или фтора.
Стадия т.
Соединение формулы (14) может быть получено путем введения во взаимодействие соединения формулы (5) с ^-Ζμ где К1 имеет значение, как описано в данном контексте, Ζ1 предпочтительно означает бороновую кислоту или сложный эфир (реакция Сузуки), по аналогии со стадией Ь.
Стадия и.
Соединение формулы (Н) может быть получено путем введения во взаимодействие соединения формулы (14) с К7-ОН, где К7-0 означает К2, имеющий значение, как описано в разделе Краткое изложение сущности изобретения, в котором К2 связан с атомом углерода цикла посредством атома кислорода, со спиртом (например, тетрагидро-2Н-пиран-4-ол или т.п.), в присутствии неорганического основания (карбонат калия или т.п.) и подходящего растворителя (например, ацетонитрил или т.п.). Реакция протекает при температуре примерно 110-130°С и может продолжаться вплоть до 26 ч до завершения.
Подробные примеры синтеза соединений формулы (I) можно найти в нижеследующих примерах. Дополнительные способы получения соединений согласно данному изобретению
Соединение согласно данному изобретению может быть получено в виде фармацевтически приемлемой аддитивной соли с кислотой путем введения во взаимодействие соединения в форме свободного основания с фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислотой. Альтернативно, фармацевтически приемлемая аддитивная соль с основанием соединения согласно данному изобретению может быть получена путем введения во взаимодействие соединения в форме свободной кислоты с фармацевтически приемлемым неорганическим или органическим основанием.
Соединения формулы (I) также могут быть модифицированы путем присоединения соответствующих функциональностей для улучшения селективных биологических свойств. Модификации этого типа являются известными в данной области и включают таковые, которые увеличивают проникновение в данную биологическую систему (например, кровь, лимфатическая система, центральная нервная система, семенник), увеличивают биодоступность, увеличивают растворимость для обеспечения парентерального введения (например, инъекция, инфузия), изменяют метаболизм и/или изменяют скорость секреции. Примеры этого типа модификаций включают, но не исчерпывающим образом, этерификацию, например, с помощью полиэтиленгликолей, дериватизацию с помощью пивалоилокси-заместителей или заместителей из жирных кислот, конверсию в карбаматы, гидроксилирование ароматических циклов и замещение гетероатомом в ароматических циклах.
Где бы ни были указаны соединения формулы (I) и/или их Ν-оксиды, таутомеры и/или их (предпочтительно фармацевтически приемлемые) соли, это указание включает такие модифицированные формулы, тогда как предпочтительно имеют в виду молекулы формулы (I), их Ν-оксиды, их таутомеры и/или их соли.
Альтернативно, солевые формы соединений согласно данному изобретению могут быть получены,
- 28 026559 используя соли исходных веществ или промежуточных продуктов. Принимая во внимание близкое родство между новыми соединениями формулы (Ι) в свободной форме и таковыми в форме их солей, включая такие соли, которые могут быть использованы в качестве промежуточных продуктов, например, при очистке или идентификации новых соединений, должно быть понятно, что любая ссылка на соединения формулы (I) или соединение формулы (I), приводимая выше и в дальнейшем, относится к соединению в свободной форме и/или также к одной или более из его солей, что подходит и целесообразно, а также к одному или более сольватам, например гидратам.
Соли образуются, например, в виде аддитивных солей с кислотами, предпочтительно с органическими или неорганическими кислотами, из соединений формулы (I) с основным атомом азота, в особенности, представляют собой фармацевтически приемлемые соли. Подходящими неорганическими кислотами являются, например, галогенводородные кислоты, как, например, соляная кислота, серная кислота или фосфорная кислота. Подходящие органические кислоты представляют собой, например, карбоновую, фосфоновую, сульфоновую или сульфаминовую кислоты, как, например, уксусная кислота, пропионовая кислота, октановая кислота, декановая кислота, додекановая кислота, гликолевая кислота, молочная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, малоновая кислота, адипиновая кислота, пимелиновая кислота, пробковая кислота, азелаиновая кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, аминокислоты, такие как глутаминовая кислота или аспарагиновая кислота, малеиновая кислота, гидроксималеиновая кислота, метилмалеиновая кислота, циклогексанкарбоновая кислота, адамантанкарбоновая кислота, бензойная кислота, салициловая кислота, 4-аминосалициловая кислота, фталевая кислота, фенилуксусная кислота, миндальная кислота, коричная кислота, метан- или этансульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, этан-1,2-дисульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 1,5-нафталиндисульфоновая кислота, 2- или 3-метилбензолсульфоновая кислота, метилсерная кислота, этилсерная кислота, додецилсерная кислота, Ν-циклогексилсульфаминовая кислота, Ν-метил-, Ν-этил-или Ν-пропилсульфаминовая кислота, или другие органические протонные кислоты, такие как аскорбиновая кислота. Соли могут быть обычно превращены в свободные соединения, например, путем обработки подходящими основными соединениями, например, с помощью карбонатов щелочных металлов, гидрокарбонатов щелочных металлов или гидроксидов щелочных металлов, типично, с помощью карбоната калия или гидроксида натрия.
Для целей выделения или очистки также могут быть использованы фармацевтически неприемлемые соли, например пикраты или хлораты. Для терапевтического применения используют только фармацевтически приемлемые соли или свободные соединения (где эти соли пригодны в форме фармацевтических готовых лекарственных форм) и они, следовательно, являются предпочтительными.
Формы в виде свободной кислоты или свободного основания соединений согласно данному изобретению могут быть получены из соответствующей формы аддитивной соли с основанием или аддитивной соли с кислотой соответственно. Например, соединение согласно данному изобретению в форме аддитивной соли с кислотой может быть превращено в соответствующее свободное основание путем обработки с помощью подходящего основания (например, раствор гидроксида аммония, гидроксид натрия и т.п.). Соединение согласно данному изобретению в форме аддитивной соли с основанием может быть превращено в соответствующую свободную кислоту путем обработки с помощью подходящей кислоты (например, соляная кислота и т.д.).
Соединения согласно данному изобретению в неокисленной форме могут быть получены из Νоксидов соединений согласно данному изобретению путем обработки с помощью восстановителя (например, сера, диоксид серы, трифенилфосфин, боргидрид лития, боргидрид натрия, трихлорид фосфора, трибромид или т.п.), в подходящем инертном органическом растворителе (например, ацетонитрил, этанол, водный раствор диоксана или т.п.), при температуре 0-80°С.
Пролекарственные производные соединений согласно данному изобретению могут быть получены способами, известными квалифицированному специалисту в данной области (например, более подробно, см. δ;ηι1ι^Γ и др. (1994), Вюотдатс апб Мебюша1 Сйет181гу Ье11ет8, т. 4, с. 1985).
Защищенные производные соединений согласно данному изобретению могут быть получены способами, известными квалифицированному специалисту в данной области. Если одна или более других функциональных групп, например карбокси, гидрокси, амино, сульфгидрил или т.п., являются защищенными или их необходимо защищать в исходном веществе, как описано в данном контексте, или в любом другом предшественнике, так как эти группы не должны участвовать в реакции или мешают реакции, они представляют собой такие группы, которые обычно используют при синтезе пептидных соединений и также цефалоспоринов и пенициллинов, а также производных нуклеиновых кислот и сахаров. Защитные группы представляют собой такие группы, которые недолго присутствуют в конечных соединениях, как их сразу удаляют, в то время как группы, которые остаются в качестве заместителей, не являются защитными группами, в используемом в данном контексте смысле, и которые являются группами, которые добавляют к исходному веществу или на стадии промежуточного продукта и удаляют для получения конечного соединения. Также, в случае конверсии соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I), защитные группы могут быть введены и удалены, если это пригодно или требуется. Защитные группы могут уже присутствовать в предшественниках и должны защищать функциональные группы,
- 29 026559 имеющие отношение к нежелательным вторичным реакциям, как, например, ацилирования, превращения в простые эфиры, этерификации, окисления, сольволиз и подобные реакции. Характеристикой защитных групп является то, что их можно легко, то есть, без нежелательных вторичных реакций, удалять, типично, путем ацетолиза, протолиза, сольволиза, восстановления, фотолиза или также за счет ферментативной активности, например, при условиях, аналогичных физиологическим условиям, и что эти группы не присутствуют в конечных продуктах. Специалисту известно или он без труда может устанавливать, какие защитные группы являются подходящими для реакций, указанных выше и ниже.
Защита таких функциональных групп с помощью таких защитных групп, сами защитные группы и реакции в отношении их удаления, описаны, например, в стандартных справочных работах, как, например, 1Р.У. МсОт1е РгсЛесОуе Сгоирк ш Отдашс СЬет1к1ту, Р1епит Ргекк, Ьопбоп апб №\у Уогк, 1973; Т.У. Сгеепе РгсЛесИуе Сгоирк ш Отдашс 8уп1Ьек1к, 3-е изд., Убеу, №\у Уогк, 1999; ТНе РерЛбек; т. 3 (редакторы: Е. Сгокк апб 1 Ме1епЬо£ет), Асабетк Ргекк, Ьопбоп апб №\у Уогк, 1981; Мебюбеп бет огдатксНеп СНеипе (Мебюбк о£ отдашс сНеткЛу), НоиЪеп \Уеук 4-е изд., т. 15/1, Сеогд ТЫете Уег1ад, 81ийдай, 1974; Η.-Ό. .ТакиЪке апб Н. .ТексНей, Аттокаитеп, РерЛбе, РтоТете (Атто атбк, рерЛбек, рго1етк), Уег1ад СНетйе, ХУетНетт ЭеегПеИ ВеасН апб Ваке1, 1982, и .ТосНеп ЬеНтапп СНеипе бег КоЫепНубга1е: МопокассНаЛбе ипб Эег|уа1е (СНетшЛу о£ сагЬоНубга1ек: топокассЬапбек апб беЛνаЛνек), Сеогд ТЫете Уег1ад, 81и11даг1, 1974.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть без труда получены или образованы, посредством способов согласно данному изобретению, в виде сольватов (например, гидраты). Гидраты соединений согласно настоящему изобретению могут быть пригодным образом получены путем перекристаллизации из смеси вода/органический растворитель, используя органические растворители, такие как диоксин, тетрагидрофуран или метанол.
Соединения согласно данному изобретению могут быть получены в виде их индивидуальных стереоизомеров путем введения во взаимодействие рацемической смеси соединения с оптически активным расщепляющим агентом с образованием пары диастереоизомерных соединений, разделения диастереомеров и регенерации оптически чистых энантиомеров. Тогда как разделение энантиомеров может быть осуществлено, используя ковалентные диастереомерные производные соединений согласно данному изобретению, предпочтительными являются диссоциируемые комплексы (например, кристаллические диастереомерные соли). Диастереомеры обладают различными физическими свойствами (например, температуры плавления, температуры кипения, растворимость, реакционноспособность и т.д.) и они могут быть без труда разделены за счет дающих преимущество этих различий. Смеси диастереомеров, например, могут быть разделены на индивидуальные диастереомеры с помощью фракционной кристаллизации, хроматографии, распределения в отношении растворителя и подобных способов. Это разделение может иметь место или на уровне исходного соединения или в случае самого соединения формулы (I). Энантиомеры могут быть разделены посредством образования диастереомерных солей, например, путем образования соли с хиральной энантиомерно-чистой кислотой, или посредством хроматографии, например, посредством ВЭЖХ, используя хроматографические субстраты с хиральными лигандами. Оптически чистый энантиомер затем регенерируют, вместе с расщепляющим агентом, с помощью любого практического способа, который не должен приводить в результате к рацемизации. Более подробное описание способов, пригодных для разделения стереоизомеров соединений из их рацемической смеси может быть найдено у 1еап Тасциек, Апбге Со11еТ, 8атие1 Н. ХУПеп ЕпапЛотетк, Расета1ек апб Кеко1иЛоп8, 1оЬп ХУПеу апб 8опк, 1пс., 1981.
Вкратце, соединения формулы (I) могут быть получены посредством способа, который включает:
(a) способы получения согласно реакционным схемам БУ;
(b) необязательно, превращение соединения согласно данному изобретению в фармацевтически приемлемую соль;
(c) необязательно, превращение солевой формы соединения согласно данному изобретению в несолевую форму;
(б) необязательно, превращение неокисленной формы соединения согласно данному изобретению в фармацевтически приемлемый Ν-оксид;
(е) необязательно, превращение Ν-оксидной формы соединения согласно данному изобретению в его неокисленную форму;
(ί) необязательно, выделение индивидуального изомера соединения согласно данному изобретению из смеси изомеров;
(д) необязательно, превращение недериватизированного соединения согласно данному изобретению в фармацевтически приемлемое пролекарственное производное;
(Н) необязательно, превращение пролекарственного производного соединения согласно данному изобретению в его недериватизированную форму.
До тех пор, пока получение исходных веществ конкретно не описано, соединения являются известными или могут быть получены аналогично способам, известным в данной области или как описанные в нижеприводимых примерах.
Квалифицированному специалисту в данной области должно быть понятно, что вышеуказанные
- 30 026559 превращения являются только типичными способами получения соединений согласно настоящему изобретению и что подобным образом могут быть использованы другие, хорошо известные, способы.
Примеры
Следующие примеры иллюстрируют данное изобретение без ограничения его рамок. В представленных примерах температуры указаны в градусах Цельсия. За исключением иначе указанного, реакции протекают при комнатной температуре. Далее, если не указано другим образом, условия аналитической ВЭЖХ являются следующими.
Условие 1: ЬРЬС-Μδ, колонка ЛссцЩу ВЕН С18, 1,7 мкм, размером 2,1x50 мм, термостат с температурой 40°С, элюенты: А = вода + 0,1% муравьиной кислоты и В = МеСЫ + 0,1% муравьиной кислоты, градиент от 20 до 100% В, в течение 4,3 мин, расход составляет 0,7 мл/мин, детектирование посредством υν/νΐδ (ΌΑΌ), Εδΐ (+/-).
Условие 2: иРЬС-Μδ, колонка ЛссцЩу Ηδδ Т3, 1,8 мкм, размером 2,1x50 мм, термостат с температурой 50°С, элюенты: А = вода + 0,05% муравьиной кислоты + 3,75 мМ ацетата аммония и В = МеСЫ + 0,04% муравьиной кислоты, градиент от 2 до 98% В, в течение 1,40 мин, затем 98% В, в течение 0,75 мин, расход составляет 1,2 мл/мин, детектирование посредством υν/νΐδ (ΌΑΌ), ΕδΙ (+ /-).
Условие 3: ВЭЖХ, колонка СИтотоШИ® РегГогтапсе, РР-18е, размером 100x4,6 мм + форколонка размером 5x4,6 мм, при комнатной температуре, элюенты: А = вода + 0,1% муравьиной кислоты и В = МеСЫ + 0,1% муравьиной кислоты, градиент от 2 до 100% В, в течение 8 мин, затем 100% В, в течение 2 мин, расход составляет 2,0 мл/мин, детектирование посредством υν/νΐδ (ΌΑΌ).
Условие 4: ЬС-Μδ, колонка Лксеийк® Ехрге88 С18, 2,7 мкм, размером 2,1x30 мм, термостат с температурой 50°С, элюенты: А = вода + 0,05% ТФУК и В = МеСЫ + 0,04% ТФУК, градиент от 2 до 98% В, в течение 1,40 мин, затем 98% В, в течение 0,75 мин, расход составляет 1,2 мл/мин, детектирование посредством υν/νΐδ (ΌΑΌ), ΕδΙ (+).
Условие 5: ЬС-Μδ, колонка АзсеиЕз® Ехртезз С18, 2,7 мкм, размером 2,1x30 мм, термостат с температурой 50°С, элюенты: А = вода + 0,05% муравьиной кислоты + 3,75 мМ ацетата аммония и В = ΜеСN + 0,04% муравьиной кислоты, градиент от 2 до 98% В, в течение 1,40 мин, затем 98% В, в течение 0,75 мин, расход составляет 1,0 мл/мин, детектирование посредством υν/νΐδ (ΌΑΌ), ΕδΙ (+).
Условие 6: ЬРЬС-Μδ, колонка АссцШу ЬРЬС ВЕН РИепу1, 1,7 мкм, размером 2,1x50 мм, термостат с температурой 45°С, элюенты: А = вода + 0,1% ТФУК и В = ΜеСN, градиент от 2 до 95% В, в течение 2,80 мин, затем 95% В, в течение 0,50 мин, расход составляет 0,8 мл/мин, детектирование посредством υν/νΐδ (ΌΑΌ), Εδΐ (+).
Условие 7: подобное условие, как условие 2, термостат с температурой 60°С вместо 50°С.
Далее, если не указано другим образом, условия препаративной ВЭЖХ являются следующими:
Условие 8: препаративная ВЭЖХ, διιηΡίΐΌ™, диаметр равен 18, размером 30x100 мм, 5 мкм; объемная скорость потока составляет 30 мл/мин; подвижная фаза: А = вода + 0,1% муравьиной кислоты; В = ΜеСN, изменяющийся градиент от начального % В до конечного % В, и время анализа как указано в примерах.
Препаративную ахиральную δΡС осуществляют, используя следующую систему: \Уа1ег5 δΡС ΤΗΑΚ100; объемная скорость потока составляет 100 мл/мин; подвижная фаза: А = сверхкритический СО2; В = МеОН; изменяющийся градиент от начального % В до конечного % В, время анализа и колонки, как указано в примерах.
Подробности для описания колонок.
Колонка 2-ЕР: колонка с 2-этилпиридином (размером 250x30 мм, 5 мкм, 60 А), Ртшсе1оп;
Колонка 4-ЕР: колонка с 4-этилпиридином (размером 250x30 мм, 5 мкм, 60 А), Ртшсе1оп;
Колонка ΟΕΑΓ: колонка с 01е1Пу1 атто (размером 250x30 мм, 5 мкм, 60 А), Ргтсе1ои;
Колонка ΝΗ2: колонка с Атто Рерго5П 70 ΝΗ2 (размером 250x30 мм, 5 мкм), Ότ Μа^5сЬ;
Колонка Эю1: колонка с диолом (размером 250x30 мм, 5 мкм, 60 А), Ргшсе1ои.
'Н-ЯМР-спектры регистрировали на ЯМР-спектрометре при 400 МГц или при 600 МГц, как указано. Значения существенных пиков сводили в таблицу в таком порядке: мультиплетность (с, синглет; д, дублет; т, триплет; кв., квартет; м, мультиплет; уш.с, уширенный синглет) и количество протонов.
В следующих примерах используют нижеприводимые аббревиатуры: ад. (воды., водный); ΌΑΌ (детектор с диодной матрицей); ΟΡΜ (дихлорметан); ΩΐΓΕΑ (диизопропилэтиламин); ΌΜΡ (ДМФА, Ν,Νдиметилформамид); ЭСЕ (1,2-дихлорэтан); ΌΜΕ (диметоксиэтан); ΌΜδΘ (ДМСО, диметилсульфоксид); ПррГ (1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен); ед. (экв., эквиваленты); Εδΐ (ионизация электронным распылением); ΕΐΟΑс (этилацетат); ΕΐΘΗ (этанол); Εΐ2Θ (диэтиловый эфир); И (ч, час); НРЬС (ВЭЖХ, высокоэффективная жидкостная хроматография); Ην (высокий вакуум); !РгОН (изопропанол); 1Рг20 (диизопропиловый эфир); ЬС (жидкостная хроматография); М (молярный); ΜеСN (ацетонитрил); МеОН (метанол); тш (мин, минуты); тЬ (мл, миллилитры); МР (макропористый); ΜΓΓ-С (жидкостная хроматография среднего давления); Μδ (масс-спектрометрия); Μν (микроволновое излучение); п-ВцЫ (н-бутиллитий); NΜР (Ν-метилпирролидинон); ΝΜΚ (ЯМР, ядерно-магнитный резонанс); РЬ (полистирол); РРИ3 (трифенилфосфин); ΡΜ (реакционная смесь); ΚΤ (комнатная температура); 5а1. (нас, насыщенный); 5ес (сек.,
- 31 026559 секунды); 8РС (сверхкритическая жидкостная хроматография); 81-ТЫо1 (модифицированный 3меркаптопропилом силикагель); 8РЕ (твердофазная экстракция); ТВМЕ (метил-трет-бутиловый эфир); ТРА (ТФУК, трифторуксусная кислота); ТЕА (триэтиламин); ТНР (ТГФ, тетрагидрофуран); 1К (время удерживания); БРЬС (сверхэффективная жидкостная хроматография с обращенной фазой) и ИУ (ультрафиолетовая область спектра).
Пример 1. 3-(Пиримидин-5-ил)-Ы-(4-(трифторметокси)фенил)бензамид
Смесь 3-иод-Ы-(4-(трифторметокси)фенил)бензамида (стадия 1.1, 550 мг, 1,351 ммоль), пиримидин5-илбороновой кислоты (418 мг, 3,3 8 ммоль), №-ьС’О3, (716 мг, 6,7 5 ммоль), ОМЕ (6304 мкл), воды (1801 мкл) и Е1ОН (901 мкл) перемешивают при температуре 80°С в течение 1 ч. Добавляют ТГФ (5 мл) и смесь обрабатывают с помощью 81-Тйю1 (938 мг, 1,351 ммоль), перемешивают в течение 2 ч и отфильтровывают через Р1ог1511®. Фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (колонка с силикагелем Вю1аде, 25 г, циклогексан/Е1ОАс, от 20 до 75% Е1ОАс), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.
ИРЬС-М8 (условие 1): 1К = 360,0 [М+Н]+, т/ζ = 358,1 [М-Н]-.
Ή-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ м.д. 7,40 (м, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,72 (т, 1Н), 7,91 (м, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,988,11 (м, 2Н), 8,36 (шир. с, шир. с, 1Н), 9,19-9,31 (м, 3Н), 10,52 (шир. с, шир. с, 1Н).
Стадия 1.1. 3-Иод-Ы-(4-(трифторметокси)фенил)бензамид
ОГРЕА (6,34 мл, 36,3 ммоль) добавляют к раствору 3-иодбензойной кислоты (3 г, 12,1 ммоль) и 2(6-хлор-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметиламинийгексафторфосфата (НСТИ, 5,50 г, 13,31 ммоль) в ТГФ (25 мл) и МеСN (5 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляют 4-(трифторметокси)анилин (2,435 мл, 18,14 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и остаток обрабатывают водным раствором НС1 (50 мл 1 М раствора) и экстрагируют смесью ТВМЕ/Е1ОАс (9:1). Объединенные экстракты промывают 1 М водным раствором НС1, насыщенным водным раствором №-ьСО3, (50 мл), водой и насыщенным солевым раствором, сушат над Мд8О4 и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток суспендируют в воде, отфильтровывают и высушивают, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества пурпурного цвета. ИРЬСМ8 (условие 1): 1К = 3,23 мин, т/ζ = 407,8-409,8.
[М+Н]+; т/ζ = 405,9-406,9 [М-Н]-.
Ή-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ м.д. 7,33-7,41 (м, 3Н), 7,88 (д, 1=9,3 Гц, 2Н), 7,94-8,00 (м, 2Н), 8,30 (т, 1=1,7 Гц, 1Н), 10,50 (с, 1Н).
Пример 2. 3-(2-(2-Гидроксиэтокси)пиримидин-5-ил)-Н-(4-(трифторметокси)фенил)бензамид
К суспензии NаН, 60%-ный в масле, (12,19 мг, 0,508 ммоль), в ТГФ (200 мкл) добавляют этиленгликоль (21,24 мкл, 0,381 ммоль). Затем добавляют раствор 3-(2-хлорпиримидин-5-ил)-Ы-(4(трифторметокси)фенил)бензамида (стадия 2.1, 50 мг, 0,127 ммоль) в ТГФ (2,5 мл), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют дополнительное количество этиленгликоля (200 мкл, 3,59 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь гасят с помощью НСООН и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток обрабатывают насыщенным водным раствором NаНСОз (10 мл) и экстрагируют смесью ТВМЕ/Е1ОАс (1:1). Объединенные экстракты промывают насыщенным солевым раствором, сушат над Мд8О4 и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая сырой продукт, который очищают с помощью флэш-хроматографии (колонка с силикагелем, 4 г, ЭСМ/МеОН + 1% ХН4ОН, от 1 до 12% МеОН + 1% ХН4ОН), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.
ИРЬС-М8 (условие 1): 1К = 2,44 мин, т/ζ = 420,1 [М+Н]+, т/ζ = 418,1 [М-Н]-.
Ή-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ м.д. 3,76 (дд, 2Н), 4,40 (т, 2Н), 4,92 (т, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,39 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,64-7,70 (м, 1Н), 7,91 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,97 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 8,28 (с, 1Н), 9,04 (с, 2Н), 10,48 (с, 1Н).
- 32 026559
Стадия 2.1. 3-(2-Хлорпиримидин-5-ил)-Ы-(4-(трифторметокси)фенил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получают аналогичным способом, как таковой, описанный в пример е 13, с использованием 3-иод-Ы-(4-(трифторметокси)фенил)бензамида (стадия 1.1) и 2хлорпиримидин-5-илбороновой кислоты, получая указанное в заголовке соединение в виде порошкообразного вещества белого цвета.
ИРЬС-М8 (условие 1): 1К = 2,93 мин, т/ζ = 394,0 [М+Н]+, т/ζ = 392,0 [М-Н]-.
Ή-ЯМР (400 МГц, ПМ8О-Н6) δ м.д. 7,40 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,72 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,90 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 8,00-8,09 (м, 2Н), 8,36 (с, 1Н), 9,24 (с, 2Н), 10,52 (с, 1Н).
Пример 3. 3-(5-Цианопиридин-3-ил)-Ы-(4-(трифторметокси)фенил)бензамид
3-Бром-Ы-(4-(трифторметокси)фенил)бензамид (стадия 3.1, 50 мг, 0,139 ммоль), 5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)никотинонитрил (0,180 ммоль), 2 М раствор №2СО3 (0,104 мл, 0,208 ммоль), (РЕ3Р)4РН (8 мг, 6,94 мкмоль), воду (0,8 мл) и ОМЕ (2,4 мл) вводят в пробирку, которую герметично закрывают и подвергают воздействию микроволнового излучения при температуре 150°С в течение 10 мин. Реакционную смесь отфильтровывают через картридж РЬ-ТЫо1 МР 8РЕ (81га1окрЬегек™, 6 мл) и этот картридж промывают с помощью МеОН (10 мл). Объединенные фильтраты выпаривают досуха при пониженном давлении, и сырой продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, получая указанное в заголовке соединение.
ЬС-М8 (условие 5): 1К = 1,24 мин, т/ζ = 384,0 [М+Н]+.
Стадия 3.1. 3-Бром-Н-(4-(трифторметокси)фенил)бензамид
Смесь 3-бромбензойной кислоты (10 г, 49,7 ммоль), тионилхлорида (4,72 мл, 64,7 ммоль) и ДМФА (1,5 мл) в толуоле (80 мл) перемешивают при температуре 80°С в течение 2 ч. Смесь охлаждают до температуры 0°С, добавляя по каплям, обрабатывают с помощью ОГРЕА (19,11 мл, 109 ммоль), затем с помощью 4-трифторметоксианилина (6,73 мл, 49,7 ммоль), и реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Смесь разбавляют с помощью ЕЮ Ас (150 мл), промывают 0,5 М раствором ΗΟ (2 раза по 100 мл), насыщенным раствором NаΗСΟ3 (2 раза по 100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл), сушат над Мд8О4 и растворитель выпаривают при пониженном давлении, и продукт кристаллизуют из смеси н-гептан/ЕЮАс, получая указанное в заголовке соединение.
ЬС-М8 (условие 5): 1К = 1,37 мин, т/ζ = 360,1, 362,1 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 7,30 (д, 1=8,80 Гц, 2Н), 7,47 (т, 1=7,95 Гц, 1Н), 7,74-7,86 (м, 3Н), 7,93 (д, 1=7,82 Гц, 1Н), 8,13 (с, 1Н).
Пример 4. 3-(5-Аминопиразин-2-ил)-Ы-(4-(трифторметокси)фенил)бензамид
3-Бром-Ы-(4-(трифторметокси)фенил)бензамид (стадия 3.1, 50 мг, 0,139 ммоль), 5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразин-2-амин (0,180 ммоль), 2 М раствор №2СО3 (0,104 мл, 0,208 ммоль), (РЕ3Р)4РН (8 мг, 6,94 мкмоль), воду (0,8 мл) и ОМЕ (2,4 мл) вводят в пробирку, которую герметично закрывают и подвергают воздействию микроволнового излучения при температуре 150°С в течение 10 мин. Реакционную смесь отфильтровывают через картридж РЬ-ТЫо1 МР 8РЕ (81га1окрЬегек™, 6 мл) и картридж промывают с помощью МеОН (10 мл). Объединенные фильтраты выпаривают досуха при пониженном давлении, и сырой продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, получая указанное в заголовке соединение.
ИРЬС-М8 (условие 6): 1К = 1,84 мин, т/ζ = 375,3 [М+Н]+.
Пример 5. 3-(Пиразин-2-ил)-И-(4-(трифторметокси)фенил)бензамид
Смесь 3,3',3-(1,3,5,2,4,6-триоксатриборинан-2,4,6-триил)-трис-^-(4-(трифторметокси)фенил)бензамида) (стадия 5.1, 65 мг, 0,071 ммоль), 2-бромпиразина (63,6 мг, 0,4 ммоль), РН(РРЕ3)2С12 (8,42 мг, 0,012 ммоль), №-ьСО3 (63,6 мг, 0,600 ммоль), ОМЕ (2 99 мкл), воды (86 мкл) и ЕЮΗ (42,8 мкл) перемешивают при температуре 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют с помощью
- 33 026559
ТГФ (4 мл), перемешивают в течение 2 ч с 81-ТЫо1 (8Шсус1е, 118 мг, 0,150 ммоль), отфильтровывают и фильтрат выпаривают при пониженном давлении, получая сырой продукт, который очищают с помощью флэш-хроматографии (колонка с силикагелем Кеббер®, 12 г, циклогексан/ЕЮАс, от 20 до 75% ЕЮАс), получая указанное в заголовке соединение в виде игольчатых кристаллов белого цвета.
ИРЬС-М8 (условие 1): 1К = 2,66 мин, т/ζ = 360,0 [М+Н]+, т/ζ = 358,0 [М-Н]-.
Ή-ЯМР (400 МГц, БМ8О-б6) δ м.д. 7,40 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,67-7,77 (м, 1Н), 7,92 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 8,08 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,37 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,67-8,71 (м, 2Н), 8,77-8,80 (м, 1Н), 9,38 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 10,59 (с, 1Н).
Стадия 5.1. 3,3',3-(1,3,5,2,4,6-Триоксатриборинан-2,4,6-триил)-трис-^-(4-(трифторметокси)фенил)бензамид)
К раствору бис-(2-диметиламиноэтилового) эфира (174 мкл, 0,923 ммоль) в ТГФ (1 мл), охлажденному до температуры -15°С, добавляют раствор комплекса 1РгМдС1-1 М ЫС1 в ТГФ (921 мкл, 0,921 ммоль), затем, спустя 30 мин, 3-иод-^(4-(трифторметокси)фенил)бензамид (стадия 1.1, 250 мг, 0,614 ммоль) в ТГФ (1 мл). После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре, добавляют триметилборат (548 мкл, 4,91 ммоль), при температуре 0°С. Выдерживают до повышения температуры до комнатной температуры. Смесь гасят 0,1 М водным раствором НС1 и экстрагируют с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором, сушат над Мд804 и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая сырой продукт, который очищают с помощью флэш-хроматографии (колонка с силикагелем, 12 г, БСМ/МеОН, 1-10% МеОН), получая указанное в заголовке соединение в виде аморфного твердого вещества белого цвета.
ИРЬС-М8 (условие 1): 1К = 2,27 мин, т/ζ = 326,0 [М+Н]+, т/ζ = 324,0 [М-Н]-.
Ή-ЯМР (400 МГц, БМ8О-б6) δ м.д. 7,34 (д, 2Н), 7,47 (м, 1Н), 7,85 (д, 2Н), 7,94 (м, 2Н), 8,19 (с, 2Н), 8,31 (с, 1Н), 10,39 (с, 1Н).
Пример 6. Метил-4-(3-((4-(трифторметокси)фенил)карбамоил)фенил)тиофен-2-карбоксилат
Смесь 3-бром-^(4-(трифторметокси)фенил)бензамида (стадия 3.1, 50 мг, 0,139 ммоль, в 2,4 мл БМЕ), метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)тиофен-2-карбоксилата (0,180 ммоль), 2 М раствора №-ьС’О3, (0,104 мл, 0,208 ммоль), воды (0,8 мл) и (Рй3Р)4Рб (8 мг, 6,94 мкмоль), в герметично закрытой пробирке, подвергают воздействию микроволнового излучения при температуре 150°С в течение 10 мин. Реакционную смесь отфильтровывают через картридж РЬ-ТЫо1 МР 8РЕ (81га1окрйегек™, 6 мл), картридж промывают с помощью МеОН (10 мл) и объединенные фильтраты выпаривают досуха при пониженном давлении, получая сырой продукт, который очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, получая указанное в заголовке соединение.
ИРЬС-М8 (условие 6): 1К = 2,37 мин, т/ζ = 422,3 [М+Н]+.
Пример 7. 3-(5-(Пирролидин-1-илметил)тиофен-2-ил)-^(4-(трифторметокси)фенил)бензамид
3-Бром-^(4-(трифторметокси)фенил)бензамид (стадия 3.1, 50 мг, 0,139 ммоль), 1-((5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)тиофен-2-ил)метил)пирролидин (0,180 ммоль), (Рй3Р)4Рб (8 мг, 6,94 мкмоль), 2 М раствор №3СО3 (0,104 мл, 0,208 ммоль), воду (0,8 мл) и БМЕ (2,4 мл) вводят в пробирку, которую герметично закрывают и подвергают микроволновому излучению при температуре 150°С в течение 600 с (очень высокая оптическая плотность). Реакционную смесь отфильтровывают через картридж РЬ-Тйю1 МР 8РЕ (81га1окрйегек™, 6 мл), картридж промывают с помощью МеОН (10 мл) и объединенные фильтраты выпаривают при пониженном давлении, получая сырой продукт, который очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, получая указанное в заголовке соединение.
ИРЬС-М8 (условие 6): 1К = 1,92 мин, т/ζ = 447,4 [М+Н]+.
Пример 8. 3-(1Н-Имидазол-1-ил)-^(4-(трифторметокси)фенил)бензамид
- 34 026559
3-Иод-И-(4-(трифторметокси)фенил)бензамид (стадия 1.1, 204 мг, 0,5 ммоль), 1Н-имидазол (68,1 мг, 1 ммоль), Си1 (9,52 мг, 0,050 ммоль), Ь-пролин (11,51 мг, 0,100 ммоль), К2СО3 (138 мг, 1,000 ммоль) и ДМСО (500 мкл) вводят в пробирку, которую герметично закрывают, вакуумируют/продувают аргоном и реакционную смесь перемешивают при температуре 90°С в течение 70 ч. Реакционную смесь разбавляют смесью НСМ/ЕЮАс, отфильтровывают и перемешивают с СНе1е.\® 100 (950 мг). Смесь промывают насыщенным водным раствором Иа2СО3, насыщенным солевым раствором, сушат над М§§О4 и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая сырой продукт, который очищают с помощью флэш-хроматографии (колонка с силикагелем, 12 г, ЬСМ/МеОН + 1% ИН4ОН, от 2% В до 10% МеОН + 1% ИН4ОН), получая указанное в заголовке соединение в виде порошкообразного вещества белого цвета.
ИРЬС-МЗ (условие 1): 1К = 1,55 мин, т/ζ = 348 [М+Н]+, т/ζ = 346,1 [М-Н]-.
Ή-ЯМР (400 МГц, 1)\18О-а..) δ м.д. 7,16 (с, 1Н), 7,40 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,69 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,857,93 (м, 2Н), 7,90 (д, 1=9,0 Гц, 3Н), 8,18 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 10,52 (с, 1Н).
Пример 9. N-(3 -Фтор-4-(трифторметокси)фенил)-3 -(пиримидин-5 -ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получают аналогичным способом, как таковой, описанный в пример е 1, с использованием N-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)-3-иодбензамида (стадия 9.1) и пиримидин-5-илбороновой кислоты, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.
ИРЬС-МЗ (условие 1): 1К = 2,63 мин, т/ζ = 378,0 [М+Н]+, т/ζ = 376,1 [М-Н]-.
Ή-ЯМР (400 МГц, тМО-сЬ) δ м.д. 7,56-7,64 (м, 1Н), 7,66 (дд, 1=9,0, 1,2 Гц, 1Н), 7,70-7,76 (м, 1Н), 7,97-8,11 (м, 3Н), 8,36 (с, 1Н), 9,25 (с, 1Н), 9,26 (с, 2Н), 10,67 (с, 1Н).
Стадия 9.1. N-(3-Фтор-4-(трифторметокси) фенил)-3-иодбензамид
Указанное в заголовке соединение получают аналогичным образом, как таковое, описанное на стадии 30.1, с использованием 3-иодбензойной кислоты и 3-фтор-4-(трифторметокси)анилина, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.
ИРЬС-МЗ (условие 1): 1К = 3,39 мин, т/ζ = 425,9 [М+Н]+, т/ζ = 423,9 [М-Н]-.
Ή-ЯМР (400 МГц, 1)\18О-а..) δ м.д. 7,32-7,40 (м, 1Н), 7,54-7,62 (м, 1Н), 7,64 (дд, 1Н), 7,93-8,01 (м, 3Н), 8,29 (с, 1Н), 10,64 (с, 1Н).
Пример 10. N-(4-(Хлордифτормеτокси)фенил)-3-(пиримидин-5-ил)бензамид
Смесь 3-пиримидин-5-илбензойной кислоты (100 мг, 0,50 ммоль) и δОС12 (73 мкл, 1,0 ммоль) кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток растворяют в ЬСМ (5 мл) и медленно добавляют к смеси 4-(хлордифторметокси)анилина (106 мг, 0,55 ммоль) и ТЕА (140 мкл, 1,0 ммоль) в ЬСМ (5 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток суспендируют в Е1ОАс (10 мл), отфильтровывают через 10 мкм фриттированный картридж 18о1и1е® и фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении, получая сырой продукт, который очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, получая указанное в заголовке соединение.
ΕΟ^δ (условие 4): 1К = 1,15 мин, т/ζ = 375,8 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (400 МГц, :ЭМ8О-а6) δ м.д. 7,40 (д, 1=9, 05 Гц, 2Н), 7,73 (т, 1=7,82 Гц, 1Н), 7,92 (м, 2Н), 8,06 (т, 1=6,97 Гц, 2Н), 8,37 (т, 1=1,96 Гц, 1Н), 9,24-9,29 (м, 3Н), 10,52 (с, 1Н).
Пример 11. 3-(Пиримидин-5-ил)-И-(4-((трифторметил)тио)фенил)бензамид
Смесь 3-пиримидин-5-илбензойной кислоты (100 мг, 0,50 ммоль) и §ОС12 (73 мкл, 1,0 ммоль) кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток растворяют в ЬСМ (5 мл) и медленно добавляют к смеси 4-((трифторметил)тио)анилина (106 мг, 0,55 ммоль) и ТЕА (140 мкл, 1,0 ммоль) в ЬСМ (5 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток суспендируют в Е1ОАс (10 мл), отфильтровывают через 10 мкм фриттированный картридж ЬокИе® и фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении, получая сырой продукт, который очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, получая указанное в заголовке соединение.
- 35 026559
ЬС-М8 (условие 4): !К = 1,19 мин, т/ζ = 375,9 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (400 МГц, ИМ8О-б6) δ м.д. 7,67-7,78 (м, 3Н), 7,93-8,02 (м, 2Н), 8,04-8,10 (м, 2Н), 8,38 (т, 1=1,83 Гц, 1Н), 9,21-9,29 (м, 3Н), 10,63 (с, 1Н).
Пример 12. 3-(Пиримидин-5-ил)-^(4-(2,2,2-трифторэтил)фенил)бензамид
Смесь 3-пиримидин-5-илбензойной кислоты (100 мг, 0,50 ммоль) и 8ОС12 (73 мкл, 1,0 ммоль) кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток растворяют в ИСМ (5 мл) и медленно добавляют к смеси 4-(2,2,2-трифторэтил)анилина (105 мг, 0,60 ммоль) и ТЕА (140 мкл, 1,0 ммоль) в ИСМ (5 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток суспендируют в воде (20 мл), отфильтровывают и высушивают в вакууме, получая указанное в заголовке соединение.
ЬС-М8 (условие 4): !К = 1,05 мин, т/ζ = 375,8 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (400 МГц, СПС13) δ м.д. 3,40 (кв, 1=10,76 Гц, 2Н), 7,35 (д, 1=8,56 Гц, 2Н), 7,65-7,71 (м, 3Н), 7,80 (д, 1=7,82 Гц, 1Н), 7,87-7,98 (м, 2Н), 8,15 (с, 1Н), 9,03 (с, 2Н), 9,28 (с, 1Н).
Пример 13. 3-(2-Метоксипиримидин-5-ил)-4-метил-^(4-(трифторметокси)фенил)бензамид
3-Иод-4-метил-^(4-(трифторметокси)фенил)бензамид (стадия 13.1, 84 мг, 0,2 ммоль), 2-метоксипиримидин-5-илбороновую кислоту (61,6 мг, 0,4 ммоль), №-ьСО3 (63,6 мг, 0,600 ммоль), Рб(РР13)2С12 (7,02 мг, 10,00 мкмоль), воду (200 мкл), ЕЮН (133 мкл) и ИМЕ (1 мл) вводят в пробирку, которую герметично закрывают, вакуумируют/продувают аргоном и подвергают воздействию микроволнового излучения при температуре 125°С в течение 20 мин. Реакционную смесь разбавляют с помощью ТГФ (1 мл) и перемешивают с 81-ТЬю1 (69,4 мг, 0,100 ммоль) в течение 2 ч. Фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении, получая сырой продукт, который очищают с помощью флэш-хроматографии (колонка с силикагелем, 4 г, ИСМ/МеОН + 1% ΝΉ^^ градиент от 1 до 15% МеОН + 1% ΝΉ^^, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества бежевого цвета.
ИРЬС-М8 (условие 1): 1К = 2,89 мин, т/ζ = 404,1 [М+Н]+, т/ζ = 402,2 [М-Н]-.
Ή-ЯМР (400 МГц, ИМ8О-б6) δ м.д. 2,35 (с, 3Н), 3,99 (с, 3Н), 7,37 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,52 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,88 (д, 1=9,3 Гц, 2Н), 7,90 (шир. с, шир. с, 1Н), 7,93 (дд, 1Н), 8,74 (с, 2Н), 10,36 (с, 1Н).
Стадия 13.1. 3-Иод-4-метил-^(4-(трифторметокси)фенил)бензамид
ИГРЕА (4,00 мл, 22,90 ммоль) добавляют к раствору 3-иод-4-метилбензойной кислоты (2 г, 7,63 ммоль) и 2-(6-хлор-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметиламинийгексафторфосфата (НСТИ, 3,47 г, 8,40 ммоль) в ТГФ (18 мл) и NМР (2 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляют 4-(трифторметокси)анилин (1,536 мл, 11,45 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 14 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и остаток обрабатывают 1 М водным раствором НС1 (50 мл) и экстрагируют с помощью ТВМЕ. Объединенные экстракты промывают 1 М водным раствором НС1 (50 мл), водным насыщенным раствором №2СО3, водой, насыщенным солевым раствором, сушат над Мд8О4 и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая остаток, который кристаллизуют из смеси нгептан/ЕЮАс, получая указанное в заголовке соединение в виде игольчатых кристаллов белого цвета.
ИРЬС-М8 (условие 1): 1К = 3,42 мин, т/ζ = 421,9-422,9 [М+Н]+, т/ζ = 419,9-420,9 [М-Н]-.
Ή-ЯМР (400 МГц, ИМ8О-б6) δ м.д. 2,44 (с, 3Н) 7,36 (д, 1=8,3 Гц, 2Н) 7,49 (д, 1=8,3 Гц, 1Н) 7,83-7,93 (м, 3Н) 8,39 (д, 1=2,0 Гц, 1Н) 10,42 (с, 1Н).
Пример 14. 4-Метил-3-(пиримидин-5-ил)-^(4-(трифторметокси)фенил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получают аналогичным образом, как таковое, описанное в примере 1, с использованием 3-иод-4-метил^-(4-(трифторметокси)фенил)бензамида (стадия 13.1) и пиримидин-5-илбороновой кислоты, получая масло желтого цвета.
ИРЬС-М8 (условие 1): 1К = 2,62 мин, т/ζ = 374,0 [М+Н]+, т/ζ = 372,0 [М-Н]-.
Ή-ЯМР (400 МГц, ИМ8О-б6) δ м.д. 2,36 (с, 3Н), 7,37 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,55 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,88 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,95 (с, 1Н), 7,98 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,97 (с, 2Н), 9,26 (с, 1Н), 10,40 (с, 1Н).
- 36 026559
Пример 15. 4-Метил-3 -(пиридин-3 -ил)-И-(4-(трифторметокси)фенил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получают аналогичным образом, как таковое, описанное в примере 13, с использованием 3-иод-4-метил-Ы-(4-(трифторметокси)фенил)бензамида (стадия 13.1) и пиридин-3 -илбороновой кислоты, получая масло желтого цвета.
иРЬС-М8 (условие 1): 1К = 2,27 мин, т/ζ = 373,0 [М+Н]+, т/ζ = 371,1 [М-Н]-.
Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) δ м.д. 2,32 (с, 3Н), 7,36 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,49-7,55 (м, 2Н), 7,83-7,92 (м, 2Н), 7,83-7,92 (м, 2Н), 7,94 (дд, 1=7,8, 1,7 Гц, 1Н), 8,63 (дд, 1=4,8, 1,3 Гц, 1Н), 8,67 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 10,37 (с, 1Н).
Пример 16. 3-(1Н-Имидазол-1-ил)-4-метил-Ы-(4-(трифторметокси)фенил)бензамид
Смесь 3-иод-4-метил-Ы-(4-(1рифторметокси)фенил)бензамида (100 мг, 0,237 ммоль), имидазола (64,6 мг, 0,95 ммоль), Си1 (9,04 мг, 0,048 ммоль), Ь-пролина (10,94 мг, 0,094 ммоль), К2СО3 (131,2 мг, 0,95 ммоль) и ДМСО (250 мкл) перемешивают в атмосфере аргона в течение 66 ч при температуре 90°С. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют смесью ОСМ/ЕЮАс. отфильтровывают, промывают 10%ным водным раствором ЫаНСОз и насыщенным солевым раствором, сушат над Мд8О4 и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая остаток, который очищают с помощью флэшхроматографии (силикагель КеЛ8ер®, 4 г, ЭСМ/МсОН + 1% ΝΗ3, от 0% В до 10% ЭСМ/МсОН + 1% ΝΗ3), получая указанное в заголовке соединение.
иРЬС-М8 (условие 2): 1К = 0,9 мин, т/ζ = 362,2 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (400 МГц, :ЭМ8О-а6) δ м.д. 2,23 (с, 3Н), 7,12 (д, 1=0,78 Гц, 1Н), 7,36 (д, 1=8,99 Гц, 2Н), 7,49 (д, 1=0,78 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=7,82 Гц, 1Н), 7,84-7,90 (м, 2Н), 7,90-7,93 (м, 1Н), 7,93-7,95 (м, 1Н), 7,98 (дд, 1=7,82, 1,56 Гц, 1Н), 10,41 (с, 1Н).
Пример 17. 4-Метил-3-(тиазол-5-ил)-^(4-(трифторметокси)фенил)бензамид
3-Иод-4-метил-^(4-(трифторметокси)фенил)бензамид (стадия 13.1, 100 мг, 0,237 ммоль), тиазол (60 мг, 0,712 ммоль), КОАс (69,9 мг, 0,712 ммоль) и Рй(ОАс)2 (0,267 мг, 1,187 мкмоль) вводят в пробирку, которую герметично закрывают, вакуумируют/продувают аргоном. Добавляют ОМА (720 мкл) и реакционную смесь перемешивают при температуре 13 0°С в течение 2,5 суток. Реакционную смесь разбавляют с помощью ТГФ (3 мл), перемешивают в течение ночи с 8ί-Τ1ιίο1 (1,44 ммоль/г, 16,49 мг, 0,024 ммоль) и отфильтровывают. Фильтрат обрабатывают 2 М раствором НС1 (40 мл) и экстрагируют с помощью ТВМЕ. Объединенные экстракты промывают 1 М раствором НС1, насыщенным раствором NаΗСО3, насыщенным солевым раствором, сушат над №28О4 и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая остаток, который очищают с помощью препаративной 8РС (колонка с ΝΗ2, от 10 до 15%, в течение 2,4 мин), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества.
иРЬС-М8 (условие 2): 1К = 1,18 мин, т/ζ = 379,2 [М+Н]+, т/ζ = 377,2 [М-Н]-.
Ή-ЯМР (400 МГц, :ЭМ8О-а6) δ м.д. 2,44 (с, 3Н), 7,37 (д, 1=8,31 Гц, 2Н), 7,54 (д, 1=8,07 Гц, 1Н), 7,867,91 (м, 2Н), 7,93 (дд, 1=7,82, 1,96 Гц, 1Н), 8,02 (д, 1=1,96 Гц, 1Н), 8,10 (д, 1=0,73 Гц, 1Н), 9,23 (д, 1=0,73 Гц, 1Н), 10,43 (с, 1Н).
- 37 026559
Примеры 18-34.
Соединения следующих примеров получают аналогичным образом, как таковые, описанные в примере 13, используя стадию, как указано.
При- мер Структура/Название Ста- дия Аналитические данные
18 н ХА 4-Фтор-З-(пиримидин-5- ил)-Ы-(4- (трифторметокси) фенил)бензамид 18.1 ЦРЪС-МЗ (условие 1): ΐη. = 2,58 мин, т/ζ = 378,1 [М+Н]+, т/ζ = 376, 1 [М-НГ.
19 ρΥ°γΊ £ г V н ХА 4-Фтор-З-(2- метоксипиримидин-5- ил)-Ν-(4- (трифторметокси) фенил)бензамид 18.1 иРЪС-МЗ (условие 1) : = 2,87 мин, т/ζ = 408,1 [М+Н]+, т/ζ = 4 06, 2 [М-Н]“.
- 38 026559
20 ΙΑ 4-Фтор-З-(пиридин-3- ил)-Ы- (4- (трифторметокси) фенил)бензамид 18.1 ивъс-МЗ (условие 1) : Ьк = 2, 42 мин, т/ζ = 377, 1 [М+Н]+, т/ζ = 375, 1 [М-НГ. А-ЯМР (400 МГц, ОМЗО-сЦ) δ М.Д. 7,39 (д, 2Н) 7,58 (ДД, 0=10,3, 8,8 Гц, 1Н) 7,71 (дд, 0=7,9, 5,0 Гц, 1Н) 7,89 (д, 2Н) 8,10 (ддд, 0=8,4, 4,9, 2,3 Гц, 1Н) 8,25 (тд, 0=7,7, 1,7 Гц, 2Н) 8,74 (д, 0=3,7 Гц, 1Н) 8,96 (с, 1Н) 10,51 (с, 1Н) .
21 и, 4-Фтор-З-(пиридин-4- ил)-Ν-(4- (трифторметокси) фенил)бензамид 1Θ.1 ЮРЬС-МЗ (условие 1) : йЕ = 2,15 мин, т/ζ - 377,1 [М+Н]+, т/ζ = 375, 1 [М-Щ .
22 4-Фтор-З-(1-метил-1Н- пиразол-4-ил)-Ν-(4- ίтрифторметокси) фенил)бензамид 1Θ.1 иРЬС-МЗ (условие 1) : йЕ = 2,76 мин, т/ζ = 380,1 [М+Н]+, т/ζ = 378, 1 [М-Щ . 1Н-ЯМР (4 00 МГц, ϋΜ5Ο-ά6) δ м.д. 3,91 (с, ЗН) 7,327,48 (м, ЗН) 7,78-7, 85 (м, 1Н) 7,87 (д, 2Н) 7,98 (с, 1Н) 8,23 (д, 1Н) 8,26 (дд, 1Н) 10,44 (шир. с, тир. с, 1Н) .
23 ΥΌ. 2 пн “ ΙΑ 4-Фтор-З-(1Н-пиразол- 3-ил)-Ν-(4- 18.1 иРЬС-МЗ (условие 1) : йЕ = 2,64 мин, т/ζ = 3 66,1 [М+Н]+, т/ζ = 364, 1 [М-НГ.
- 39 026559
(трифторметокси) фенил)бензамид
24 н -А 4-Хлор-З-(пиримидин-5- ил)-Ν-(4- (трифторметокси) фенил)бензамид 24.1 ЧРНС-МЗ (условие 1) : ίΕ = 2,73 мин, т/ζ = 394,0 [М+Н]+, т/ ζ = 392, 1 [М-Н]'.
25 ρΎ°Ά 5 /Vх 1А '-^Т| 4-Хлор-З-(2- метоксипиримидин-5- ил) -Ы- (4- (трифторметокси) фенил)бензамид 24.1 ЮРЪС-МЗ (условие 1) : бк = 3,02 мин, т/ζ = 424,1 [М+Н]+, т/ζ = 422,2 [М-Н]'.
26 Α°ύΊ я п 4-Хлор-З-(пиридин-3- ил)-Ν-(4- (трифторметокси) фенил)бензамид 24.1 ЮРНС-МЗ (условие 1) : ΐκ = 2,38 мин, т/ζ = 393,1 [М+Н]+, т/ζ = 391,2 [М-Н]'. АЯМР (400 МГц, ϋΜ3Ο-ά6) δ м.д. 7,38 (д, 0-8,8 Гц, 2Н) 7,66 (дд, 0=7,8, 4,9 Гц, 1Н) 7,82 (д, 0=8,3 Гц, 1Н) 7,88 (д, 0=9,3 Гц, 2Н) 8,05 (дд, σ=8,3, 2,2 Гц, 1Н) 8,10 (д, 0=2,2 Гц, 1Н) 8,11-8,14 (м, 1Н) 8,72 (дд, 0=4,9, 1,5 Гц, 1Н) 8,81 (д, 0=1,7 Гц, 1Н) 10,52 (с, 1Н) .
27 ;АиЗ н 1А 4-Хлор-З-(пиридин-4- 24.1 ЦРГС-МЗ (условие 1): ΐΕ = 2, 61 мин, т/ζ = 393, 1 [М+Н]+, т/ζ = 391,2 [М-Н]'.
- 40 026559
ил)-Ν-(4- (трифторметокси) фенил)бензамид
28 4-Хлор-3-(1-метил-1Н- пиразол-4-ил)-Ν-(4- (трифторметокси) фенил)бензамид 24.1 иРЬС-МЗ (условие 1) : 1к - 2,89 мин, ιη/ζ = 396,0 [М+Н]+, ια/ζ = 394,1 [М-Н] .
29 г г XX А А ·ΝΗ ΉτΑ'ΡΝ 4-Хлор-З-(1Н-пиразол- 3-ил)-Ν-(4- (трифторметокси) фенил)бензамид 24.1 иРЬС-МЗ (условие 1): 1к = 2,79 мин, ιη/ζ = 382,0 [М+Н]+, т/ζ = 380,1 [М-Н].
30 Аид н Λ 4-Метокси-З- (пиримидин-5-ил)-Ν-(4- (трифторметокси) фенил)бензамид 30.1 иРЬС-МЗ (условие 1): 1Е = 2,54 мин, ιη/ζ = 390,1 [М+Н]+, т/ζ = 388,1 [М-Н]’.
31 н 1 1 4-Метокси-З-(пиридин- 3-ил)-Ν-(4- (трифторметокси) фенил)бензамид 30.1 иРЬС-МЗ (условие 1): 1Е = 2,08 мин, т/ζ = 389,1 [М+Н]+, т/ζ = 387,2 [М-Н]’. ХН-ЯМР (4 00 МГц, РМ5О-а6) δ м.д. 3,90 (с, ЗН) 7,36 (т, 0=9,5 Гц, ЗН) 7,72 (дд, 0=8,1, 5,1 Гц, 1Н) 7,88 (Д, Л=9, 0 Гц, 2Н) 8,06 (д, 0=2,2 Гц, 1Н) 8,10 (дд, 0=8,7, 2,3 Гц, 1Н) 8,27 (д, 0=8,1 Гц, 1Н) 8,70 (д,
- 41 026559
1=4,4 Гц, 1Н) 8,91 (с, 1Н) 10,34 (с, 1Н).
32 ΧύΉ ϊ /V г н ОД 3-(6-Фторпиридин-З- ил)-4-метокси-Ы-(4- (трифторметокси) фенил)бензамид 30.1 ПРЬС-МЗ (условие 6) : бн = 2,31 мин, т/ζ = 407,3 [М+Н] + .
33 Ή0.ΛΨΟ н 1 Л ЧА-о'' 4-Метокси-З-(пиридин- 4-ил)-Ν-(4- (трифторметокси) фенил)бензамид 30.1 ЫРЬС-МЗ (условие 1): бк = 1,93 мин, т/ζ - 389,1 [М+Н]+, т/ζ = 387,1 [М-Н]-.
34 υν 4-Метокси-З-(1Н- пиразол-3-ил)-Ν-(4- (трифторметокси) фенил)бензамид 30.1 ирьс-мз (условие 1): бЕ = 2,57 мин, т/ζ = 378,1 [М+Н]+, т/ζ = 376, 1 [М-Н]-.
Стадия 18.1. 3-Бром-4-фтор-^(4-(трифторметокси)фенил)бензамид
8ОС12 (2,92 мл, 4 0,0 ммоль) и ДМФА (0,5 мл), по каплям, добавляют к суспензии 3-бром-4фторбензойной кислоты (1,752 г, 8 ммоль) в толуоле (20 мл), и реакционную смесь перемешивают при температуре 80°С в течение 1 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и остаток разбавляют с помощью ТГФ (15 мл). Добавляют Э1РЕА (2,79 мл, 16,00 ммоль) и смесь охлаждают до температуры 0°С, обрабатывают раствором 4-трифторметоксианилина (1,181 мл, 8,80 ммоль) в ТГФ (5 мл) и перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь обрабатывают 1 М водным насыщенным раствором НС1 (50 мл) и экстрагируют с помощью ТВМЕ. Объединенные экстракты промывают 1 М водным раствором НС1, 1 М раствором №ЮН и насыщенным солевым раствором, сушат над Мд8О4 и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая остаток, который кристаллизуют из смеси н-гептан/ЭСМ. получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.
ИРЬС-М8 (условие 1): 1К = 3,18 мин, т/ζ = 377,9, 379,9 [М+Н]+, т/ζ = 375,9, 377,9 [М-Н]-.
Ή-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-Д6) δ м.д. 7,38 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,56 (т, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,87 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 8,00-8,06 (м, 1Н), 8,32 (дд, 1=6,6, 2,2 Гц, 1Н), 10,50 (с, 1Н).
Стадия 24.1. 3-Бром-4-хлор-^(4-(трифторметокси)фенил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получают аналогичным образом, как таковое, описанное на стадии 18.1, с использованием 3-бром-4-хлорбензойной кислоты и 4-(трифторметокси)анилина, получая не совсем белого твердое вещество.
ИРЬС-М8 (условие 1): 1К = 3,38 мин, т/ζ = 393,9-395,8 [М+Н]+, т/ζ = 391,9-393,9 [М-Н]-.
Ή-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-Д6) δ м.д. 7,38 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,82 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,87 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,97 (дд, 1=8,4, 2,1 Гц, 1Н), 8,34 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 10,55 (с, 1Н).
Стадия 30.1. 3-Бром-4-метокси-^(4-(трифторметокси)фенил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получают аналогичным образом, как таковое, описанное на стадии 18.1, с использованием 3-бром-4-метоксибензойной кислоты, получая указанное в заголовке соеди- 42 026559 нение в виде твердого вещества белого цвета.
ИРЬС-М8 (условие 1): 1К = 3,08 мин, т/ζ = 389,9-391,9 [М+Н]+, т/ζ = 388,0-390,0 [М-Н]-.
Ή-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ м.д. 3,94 (с, 3Н), 7,26 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,36 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,87 (д,
1=9,0 Гц, 2Н), 8,02 (дд, 1=8,6, 2,2 Гц, 1Н), 8,23 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 10,35 (с, 1Н).
Пример 35. 3-(Бензо[б][1,3]диоксол-5-ил)-4-метокси-Ы-(4-(трифторметокси)фенил)бензамид
3-Бром-4-метокси-Ы-(4-(трифторметокси)фенил)бензамид (стадия 30.1, 60 мг, 0,154 ммоль), бензо[б][1,3]диоксол-5-илбороновую кислоту (33,2 мг, 0,200 ммоль), (Рй3Р)4Рб (9 мг, 6,94 мкмоль), 2 М раствор №2СО3 (0,115 мл, 0,231 ммоль), ОМЕ (2,4 мл) и воду (0,8 мл) подвергают воздействию микроволнового излучения при температуре 150°С в течение 10 мин. Реакционную смесь отфильтровывают через картридж РЬ-ТЫо1 МР 8РЕ (81га1о8рНеге5™, 6 мл), картридж промывают с помощью МеОН (10 мл) и объединенные фильтраты выпаривают при пониженном давлении, получая сырой продукт, который очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, получая указанное в заголовке соединение. ИРЬС-М8 (условие 6): 1К = 2,37 мин, т/ζ = 432,3 [М+Н]+.
Пример 36. 3-(5-Ацетилтиофен-2-ил)-4-метокси-Ы-(4-(трифторметокси)фенил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получают аналогичным образом, как таковое, описанное в примере 35, с использованием (5-ацетилтиофен-2-ил)бороновой кислоты, получая указанное в заголовке соединение.
ИРЬС-М8 (условие 6): 1К = 2,29 мин, т/ζ = 436,3 [М+Н]+.
Пример 37. 4-(2-Морфолиноэтокси)-3-(пиримидин-5-ил)-Ы-(4-(трифторметокси)фенил)бензамид
Суспензию 3-бром-4-гидрокси-Ы-(4-(трифторметокси)фенил)бензамида (стадия 37.1, 60 мг, 0,16 ммоль), 4-(2-хлорэтил)морфолина (28,6 мг, 0,191 ммоль), XI (2,65 мг, 0,016 ммоль) и порошкообразного К2СО3 (132 мг, 0,957 ммоль) в ацетоне (250 мкл) перемешивают при температуре 80°С в течение 16 ч и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток, вместе с пиримидин-5илбороновой кислотой (59,3 мг, 0,479 ммоль), Рб(РРй3)2С12 (11,20 мг, 0,016 ммоль), водой (160 мкл), Е1ОН (80 мкл) и ОМЕ (600 мкл), вводят в пробирку, которую герметично закрывают, вакуумирую/продувают аргоном, и реакционную смесь перемешивают при температуре 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляют с помощью ТГФ (3 мл), затем перемешивают с 81-Тйю1 (8Шсус1е, 62,8 мг, 0,080 ммоль) в течение 2 ч, отфильтровывают и фильтрат выпаривают при пониженном давлении, получая сырой продукт, который очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (условие 8, 40% за 0,2 мин, затем 40-70% за 14 мин), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.
ИРЬС-М8 (условие 1): 1К = 1,70 мин, т/ζ = 489,0 [М+Н]+, т/ζ = 487,1 [М-Н]-.
Ή-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ м.д. 2,94-4,21 (м, 10Н), 4,45-4,59 (м, 2Н), 7,33-7,44 (м, 3Н), 7,89 (д, 1=9,3 Гц, 2Н), 8,10-8,17 (м, 2Н), 9,08 (с, 2Н), 9,23 (с, 1Н), 10,16 (шир. с, шир. с, 1Н), 10,37 (с, 1Н).
Стадия 37.1. 3-Бром-4-гидрокси-Ы-(4-(трифторметокси)фенил)бензамид
8ОС12 (8,41 мл, 115 ммоль) добавляют к суспензии 3-бром-4-гидроксибензойной кислоты (5 г, 23,04 ммоль) в толуоле (50 мл) и реакционную смесь перемешивают при температуре 80°С в течение 2,5 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и остаток растворяют в ТГФ (25 мл). Добавляют ЭРЕА (8,05 мл, 46,1 ммоль) и реакционную смесь охлаждают до температуры 0°С, обрабатывают раствором 4-трифторметоксианилина (3,40 мл, 25,3 ммоль) в ТГФ (5 мл) и перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь обрабатывают 4 М раствором №ЮН (23,04 мл, 92 ммоль), нагревают при температуре 100°С в течение 3 ч и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток обрабатывают водным раствором НС1 (50 мл, 1 М раствора) и экстрагируют смесью ТВМЕ/Е1ОАс (1:1). Объединенные экстракты промывают насыщенным водным раствором NаНСО3 и насыщенным солевым раствором, сушат над Мд8О4 и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая сырой продукт, который очищают с помощью флэш-хроматографии (колонка с силикагелем, 100 г, ОСМ/ЕЮАс, от 0 до 20% Е1ОАс) и кристаллизуют из смеси циклогексан/ОСМ, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества бежевого цвета.
- 43 026559
ИРЬС-М8 (условие 1): 1К = 2,70 мин, т/ζ = 375,9/377,8 [М+Н]+, т/ζ = 374,0/375,9 [М-Н]-.
Ή-ЯМР (400 МГц, 1)М8О-с16) δ м.д. 7,05 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,35 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,80-7,90 (м, 3Н),
8,17 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 10,26 (с, 1Н), 11,03 (с, 1Н).
Пример 38. 4-(2-Гидроксиэтокси)-3-(пиримидин-5-ил)-И-(4-(трифторметокси)фенил)бензамид
Суспензию 3-бром-4-гидрокси-И-(4-(трифторметокси)фенил)бензамида (50 мг, 0,133 ммоль), 2бромэтилацетата (21,94 мкл, 0,199 ммоль) и порошкообразного К2СО3 (92 мг, 0,665 ммоль) в ацетоне (500 мкл) перемешивают при температуре 75°С в течение 16 ч и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток, вместе с пиримидин-5-илбороновой кислотой (57,61 мг, 0,465 ммоль), Ра(РРЬ3)2С12 (18,66 мг, 0,026 ммоль), водой (125 мкл), ЕЮН (62 мкл) и ОМЕ (550 мкл), вводят в пробирку, которую герметично закрывают, вакуумируют/продувают аргоном, и реакционную смесь перемешивают при температуре 80°С в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляют с помощью ТГФ (3 мл), затем перемешивают с 81-ТЫо1 (8Шсус1е, 105 мг, 0,133 ммоль) в течение 2 ч, отфильтровывают и фильтрат выпаривают при пониженном давлении, получая сырой продукт, который очищают с помощью флэшхроматографии (колонка с силикагелем, 12 г, циклогексан/ΕΐОЛс, от 30 до 95% ЕЮАс), получая ацилированный продукт, который обрабатывают 4 М водным раствором №ЮН (138 мкл, 0,552 ммоль) и МеОН (250 мкл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь подкисляют с помощью ТФУК и очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (условие 8, 50% за 0,2 мин, затем 50-80% за 14 мин), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества бежевого цвета.
ИРЬС-М8 (условие 1): 1К = 2,24 мин, т/ζ = 420,0 [М+Н]+, т/ζ = 418 [М-Н]-.
Ή-ЯМР (400 МГц, 1)М8О-с16) δ м.д. 3,64-3,82 (м, 2Н), 4,21 (т, 1=4,6 Гц, 2Н), 4,91 (т, 1=5,4 Гц, 1Н), 7,32-7,41 (м, 3Н), 7,88 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 8,07 (дд, 1=8,8, 2,2 Гц, 1Н), 8,12 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 9,13 (с, 2Н), 9,18 (с, 1Н), 10,32 (с, 1Н).
Пример 39. 4-(2-(4-Изобутилпиперазин-1-ил)этокси)-3-(пиримидин-5-ил)-И-(4-(трифторметокси)фенил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получают аналогичным образом, как таковое, описанное в пример е 37, с использованием 3-бром-4-гидрокси-И-(4-(трифторметокси)фенил)бензамида (стадия 37.1) и 1(2-хлорэтил)-4-изобутилпиперазина, получая твердое вещество бежевого цвета.
ИРЬС-М8 (условие 1): 1К = 1,98 мин, т/ζ = 544,1 [М+Н]+, т/ζ = 542,1 [М-Н]-.
Ή-ЯМР (400 МГц, 1)М8О-с16) δ м.д. 0,83 (д, 1=6, 6 Гц, 6Н), 1,69-1,78 (м, 1Н), 1,94-2,07 (м, 2Н), 2,262,38 (м, 4Н), 2,38-2,48 (м, 4Н), 2,67 (т, 1=4,6 Гц, 2Н), 4,25 (т, 1=5,4 Гц, 2Н), 7,34-7,41 (м, 3Н), 7,88 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 8,07 (дд, 1=8,6, 2,2 Гц, 1Н), 8,12 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 9,14 (с, 2Н), 9,18 (с, 1Н), 10,33 (с, 1Н).
Пример 40. 3 -(Пиримидин-5 -ил)-4-(2-(пирролидин-1 -ил)этокси)-Ы-(4-(трифторметокси)фенил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получают аналогичным образом, как таковое, описанное в пример е 37, с использованием 3-бром-4-гидрокси-И-(4-(трифторметокси)фенил)бензамида (стадия 37.1) и 1(2-хлорэтил)пирролидина, получая твердое вещество.
ИРЬС-М8 (условие 1): 1К = 1,82 мин, т/ζ = 473,1 [М+Н]+, т/ζ = 471,1 [М-Н]-.
Ή-ЯМР (400 МГц, :ЭМ8О-а6) δ м.д. 1,62-1,73 (м, 4Н), 2,51-2,60 (м, 4Н), 2,77-3,00 (м, 2Н), 4,21-4,35 (м, 2Н), 7,33-7,41 (м, 3Н), 7,88 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 8,08 (дд, 1=8,8, 2,2 Гц, 1Н), 8,11 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 9,10 (с, 2Н), 9,18 (с, 1Н), 10,33 (с, 1Н).
Пример 41. 4-Г идрокси-3-(пиримидин-5-ил)-Ы-(4-(трифторметокси)фенил)бензамид
М раствор ВВг3 в ОСМ (3,85 мл, 3,85 ммоль), по каплям, добавляют к перемешиваемому раствору
4-метокси-3-(пиримидин-5-ил)-И-(4-(трифторметокси)фенил)бензамида (100 мг, 0,257 ммоль) в ОСМ (1,027 мл) при температуре -70°С, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 суток и кипятят с обратным холодильником в течение 2 суток. Реакционную смесь обрабатывают с помощью МеОН и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая сырой продукт, который очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (условие 8, 50% за 0,2 мин, затем 50-100% за 15 мин), получая ука- 44 026559 занное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.
ИРЬС-М8 (условие 1): 1К = 2,29 мин, т/ζ = 376,0 [М+Н]+, т/ζ = 374,0 [М-Н]-.
Ή-ЯМР (400 МГц, ИМ8О-б6) δ м.д. 7,13 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,36 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,87 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,93 (дд, 1=8,6, 2,2 Гц, 1Н), 8,09 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 9,09 (с, 2Н), 9,17 (с, 1Н), 10,24 (с, 1Н), 10,82 (шир. с, шир. с, 1Н).
Пример 42. 5-(Пиримидин-5-ил)-^(4-(трифторметокси)фенил)никотинамид
Указанное в заголовке соединение получают аналогичным образом, как таковое, описанное в примере 1, с использованием 5-бром^-(4-(трифторметокси)фенил)никотинамида (стадия 42.1) и пиримидин-5-илбороновой кислоты, получая не совсем белого цвета твердое вещество.
ИРЬС-М8 (условие 1): 1К = 2,09 мин, т/ζ = 361,0 [М+Н]+, т/ζ = 359,0 [М-Н]-.
Ή-ЯМР: (400 МГц, ОМ8О-б6) δ м.д.: 7,41 (д, 1=8,56 Гц, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 8,72 (т, 1=2,20 Гц, 1Н), 9,16 (дд, 1Н), 9,23 (дд, 1Н), 9,29 (с, 1Н), 9,32 (с, 2Н), 10,67 (с, 1Н).
Стадия 42.1. 5-Бром-^(4-(трифторметокси)фенил)никотинамид
8ОС12 (10,84 мл, 148,5 ммоль) добавляют к суспензии 5-бромникотиновой кислоты (5 г, 24,75 ммоль) в ИСМ (60 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток растворяют в ИСМ (40 мл), смесь охлаждают до температуры 0°С, в атмосфере азота, добавляют, по каплям, □[РЕА (8,65 мл, 49,5 ммоль), затем раствор 4-трифторметоксианилина (3,65 мл, 27,2 ммоль) в ИСМ (20 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч, обрабатывают насыщенным водным раствором №-ьСО3 (100 мл) и экстрагируют с помощью ЕЮАс. Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором КН2РО4 (рН 4), насыщенным солевым раствором, сушат над Мд8О4 и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая остаток, который перекристаллизуют из смеси н-гептан/ЕЮАс, получая указанное в заголовке соединение в виде игольчатых кристаллов бежевого цвета.
ИРЬС-М8 (условие 1): 1К = 2,71 мин, т/ζ = 360,9-362,9 [М+Н]+, т/ζ = 358,9-361,0 [М-Н]-.
Ή-ЯМР (400 МГц, ИМ8О-б6) δ м.д. 7,40 (д, 1=8,3 Гц, 2Н) 7,87 (д, 2Н) 8,55 (т, 1=2,1 Гц, 1Н) 8,93 (д, 1=2,2 Гц, 1Н) 9,07 (д, 1=1,7 Гц, 1Н) 10,67 (с, 1Н).
Пример 43. 6-Метил-5-(пиримидин-5-ил)-^(4-(трифторметокси)фенил)никотинамид
Указанное в заголовке соединение получают аналогичным образом, как таковое, описанное в пример е 40, с использованием 5-хлор-6-метил-^(4-(трифторметокси)фенил)никотинамида (стадия 43.1) и пиримидин-5-илбороновой кислоты.
ИРЬС-М8 (условие 1): 1К = 2,10 мин, т/ζ = 375,0 [М+Н]+, т/ζ = 373,0 [М-Н]-.
Ή-ЯМР (400 МГц, ИМ8О-б6) δ м.д. 2,57 (с, 3Н), 7,40 (д, 1=8,80 Гц, 2Н), 7,88 (д, 1=9,29 Гц, 2Н), 8,30 (д, 1=2,20 Гц, 1Н), 9,03 (с, 2Н), 9,08 (д, 1=2,20 Гц, 1Н), 9,29 (с, 1Н), 10,55 (с, 1Н).
Стадия 43.1. 5-Хлор-6-метил-^(4-(трифторметокси)фенил)никотинамид
5,6-Дихлор^-(4-(трифторметокси)фенил)никотинамид (стадия 43.2, 500 мг, 1,424 ммоль), триметилбороксим (179 мг, 1,424 ммоль), Рб(РР13)4 (165 мг, 0,142 ммоль), К2СО3 (295 мг, 2,136 ммоль) и диоксан (4069 мкл) вводят в пробирку, которую герметично закрывают, вакуумируют/продувают аргоном, и реакционную смесь перемешивают при температуре 110°С в течение 72 ч. Реакционную смесь отфильтровывают через слой СеШе®, который промывают с помощью ЕЮАс. Объединенные фильтраты выпаривают досуха при пониженном давлении, и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (колонка с силикагелем, 24 г, циклогексан/ЕЮАс-ЕЮН (9:1) + 0,1% NН4ОН, градиент от 5 до 25% ЕЮАс-ЕЮН (9:1) + 0,1% NН4ОН) и перекристаллизуют из смеси циклогексан/ЕЮАс, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
ИРЬС-М8 (условие 1): 1К = 2,76 мин, т/ζ = 331,0 [М+Н]+, т/ζ = 329,0 [М-Н]-.
Ή-ЯМР (400 МГц, ИМ8О-б6) δ м.д. 2,64 (с, 3Н), 7,39 (д, 1=9,05 Гц, 2Н), 7,87 (д, 1=9,05 Гц, 2Н), 8,38 (д, 1=1,71 Гц, 1Н), 8,94 (д, 1=1,96 Гц, 1Н), 10,60 (с, 1Н).
- 45 026559
Стадия 43.2. 5,6-Дихлор-^(4-(трифторметокси)фенил)никотинамид
Указанное в заголовке соединение получают аналогичным образом, как таковое, описанное на стадии 30.1, с использованием 5,6-дихлорникотиновой кислоты и 4-(трифторметокси)анилина, получая не совсем белого цвета твердое вещество.
ИРЬС-М8 (условие 1): 1К = 3,05 мин, т/ζ = 350,9/352,9 [М+Н]+, т/ζ = 348,9/351,0 [М-Н]-.
Ή-ЯМР (400 МГц, 1)М8О-сЕ) δ м.д. 7,40 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,86 (д, 1=9,3 Гц, 2Н), 8,63 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,90 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 10,70 (с, 1Н).
Пример 44. 6-(3,6-Дигидро-2Н-пиран-4-ил)-5-(пиримидин-5-ил)^-(4-(трифторметокси)фенил)никотинамид
5-Бром-6-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-^(4-(трифторметокси)фенил)никотинамид (стадия 44.1, 160 мг, 0,361 ммоль), пиримидин-5-илбороновую кислоту (89 мг, 0,722 ммоль), Ра(РРЬ3)2С12 (25 мг, 0,036 ммоль), 2 М водный раствор Ν;·ιΗίΌ3 (0,541 мл, 1 ммоль) и ОМЕ (1,5 мл) вводят в пробирку, которую герметично закрывают, вакуумируют/продувают аргоном, и реакционную смесь перемешивают при температуре 90°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разбавляют с помощью ЕЮАс, промывают насыщенным солевым раствором, сушат над №28О4 и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая сырой продукт, который очищают с помощью флэш-хроматографии (колонка с силикагелем Кеа18ер®, ЭСМ/МеОН, от 2 до 5% МеОН) и обрабатывают с помощью 8ί-Τ1ιίο1 (90 мг) в МеОН, получая указанный в заголовке продукт в виде твердого вещества.
НРЬС (условие 3): = 4,99 мин, иРЬС-М8 (условие 2): т/ζ = 443,2 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (400 МГц, 1)М8О-сЕ) δ м.д. 2,39-2,60 (м, 2Н), 3,74 (т, 1=5,47 Гц, 2Н), 3,90-4,00 (м, 2Н), 5,58 (с, 1Н), 7,39 (д, 1=8,99 Гц, 2Н), 7,77-7,92 (м, 2Н), 8,40 (д, 1=1,96 Гц, 1Н), 8,94 (с, 2Н), 9,12 (д, 1=1,00 Гц, 1Н), 9,21 (с, 1Н), 10,60 (с, 1Н).
Стадия 44.1. 5-Бром-6-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-^(4-(трифторметокси)фенил)никотинамид
5-Бром-6-хлор-^(4-(трифторметокси)фенил)никотинамид (стадия 44.2, 462 мг, 1,11 ммоль), 2-(3,6дигидро-2Н-пиран-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (262 мг, 1,22 ммоль), Ра(РЬ3Р)4 (64,1 мг, 0,056 ммоль), №ьСО3 (3 мл 2 М раствора, 5,99 ммоль), ЕЮН (1 мл) и толуол (3 мл) вводят в пробирку, которую герметично закрывают, вакуумируют/продувают аргоном, и реакционную смесь перемешивают при температуре 70°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляют с помощью ЕЮАс, промывают насыщенным солевым раствором, сушат над №28О4 и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая сырой продукт, который очищают с помощью флэш-хроматографии (колонка с силикагелем Кеа18ер®, 12 г, н-гептан/ЕЮАс, от 10% до 100% ЕЮАс), получая указанное в заголовке соединение.
НРЬС (условие 3): = 6,04 мин, иРЬС-М8 (условие 2): т/ζ = 443,1 [М+Н]+.
Стадия 44.2. 5-Бром-6-хлор-^(4-(трифторметокси)фенил)никотинамид
8ОС12 (1,089 мл, 14,92 ммоль) и ДМФА (0,01 мл), по каплям, добавляют к суспензии 5-бром-6хлорникотиновой кислоты (1,176 г, 4,97 ммоль) в толуоле (10 мл) и реакционную смесь перемешивают при температуре 85°С в течение 2 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и остаток разбавляют с помощью ТГФ (10 мл). Добавляют Э1РЕА (1,74 мл, 9,95 ммоль) и смесь охлаждают до температуры -15°С, в атмосфере аргона, обрабатывают раствором 4-трифторметоксианилина (0,701 мл, 5,22 ммоль) в ТГФ (10 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и остаток обрабатывают 1 М водным раствором НС1 (50 мл) и экстрагируют смесью ТВМЕ/ЕЮАс (4:1). Объединенные экстракты промывают 1 М водным раствором НС1, насыщенным водным раствором №-ьСО3 и насыщенным солевым раствором, сушат над Мд8О4 и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая сырой продукт, который очищают с помощью флэш-хроматографии (колонка с силикагелем Вю1аде, 50 г, циклогексан/ЕЮАс, от 5% до 25% ЕЮАс), получая указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого цвета твердого вещества.
ИРЬС-М8 (условие 1): 1К = 3,09 мин, т/ζ = 394,9/396,8 [М+Н]+, т/ζ = 393,0/394,9 [М-Н]-.
Ή-ЯМР (400 МГц, 1)М8О-сЕ) δ м.д. 7,40 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,86 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 8,73 (д, 1=2,2 Гц,
- 46 026559
1Н), 8,92 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 10,69 (с, 1Н).
Пример 45. 5-(Пиримидин-5-ил)-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-^(4-(трифторметокси)фенил)никотинамид
Раствор 6-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-5-(пиримидин-5-ил)-^(4-(трифторметокси)фенил)никотинамида (пример 44, 80 мг, 0,180 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл) гидрируют в присутствии Р(О2 (16 мг), при комнатной температуре и атмосферном давлении, в течение 67 ч. Реакционную смесь отфильтровывают через СеШе® и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая сырой продукт, который очищают с помощью хроматографии с обращенными фазами (МРЬС, колонка Ысйгоргер®, 15-25 мкл, вода + 0,1% муравьиной кислоты/МеСN + 0,1% муравьиной кислоты, градиент 5-39% МеСN + 0,1% муравьиной кислоты). Фракции, содержащие чистый продукт, объединяют, подщелачивают с помощью NаНСОз и экстрагируют с помощью ЕЮАс. Объединенные экстракты сушат над №28О4 и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая остаток, который очищают с помощью препаративной ТСХ (силикагель 60 Р 254, 0,5 мм, элюент БСМ/МеОН, 19:1). Продукт растворяют в МеС№, отфильтровывают и фильтрат выпаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде кристаллического твердого вещества белого цвета.
НРЬС (условие 3): 1К = 5,09 мин, ИРЬС-М8 (условие 2): т/ζ = 444,4 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (400 МГц, БМ8О-б6) δ м.д. 1,54-1,65 (м, 2Н), 1,85-2,02 (м, 2Н), 2,88-3,03 (м, 1Н), 3,19-3,28 (м, 2Н), 3,80-3,93 (м, 2Н), 7,37 (д, 1=8,99 Гц, 2Н), 7,86 (м, 1=9,00 Гц, 2Н), 8,23 (д, 1=1,96 Гц, 1Н), 8,96 (с, 2Н), 9,15 (д, 1=1,95 Гц, 1Н), 9,30 (с, 1Н), 10,56 (с, 1Н).
Пример 46. 6-(4-Цианотетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-5-(пиримидин-5-ил)-Н(4-(трифторметокси)фенил)никотинамид
М Раствор КНМБ8 в ТГФ (0,758 мл), по каплям, добавляют к смеси 5-бром-6-хлор-Н(4(трифторметокси)фенил)никотинамида (стадия 44.2, 100 мг, 0,253 ммоль) и тетрагидро-2Н-пиран-4карбонитрила (42,1 мг, 0,379 ммоль) в ТГФ (2,5 мл), в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают при температуре -70°С в течение 1 ч и оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь гасят водой и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая 5бром-6-(4-цианотетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-Н(4-(трифторметокси)фенил)никотинамид, который (50 мг, 0,106 ммоль), вместе с Рб(Рй3Р)4 (18 мг, 0,016 ммоль), пиримидин-5-илбороновой кислотой (20 мг, 0,159 ммоль), К3РО4 (68 мг, 0,319 ммоль) и толуолом (1,3 мл), вводят в пробирку, которую герметично закрывают, вакуумируют/продувают аргоном. Реакционную смесь перемешивают при температуре 110°С в течение 3 ч, разбавляют с помощью МеОН, отфильтровывают через картридж РЬ-Тйю1 МР-Кекш и концентрируют, объединенные фильтраты выпаривают досуха при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью препаративной 8РС (колонка 2-ЕР, градиент: 6-11% за 6 мин) и лиофилизируют, получая не совсем белого цвета порошкообразное вещество.
ИРЬС-М8 (условие 2): 1К = 1,2 мин, т/ζ = 469,9 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (600 МГц, БМ8О-б6) δ м.д. 2,00 (д, 1=13,55 Гц, 2Н), 2,40 (тд, 1=13,08, 3,95 Гц, 2Н), 3,52 (т, 6=12,14 Гц, 2Н), 3,94 (д, 1=8,66 Гц, 2Н), 7,39 (д, 1=8,66 Гц, 2Н), 7,86 (д, 1=8,85 Гц, 2Н), 8,30 (с, 1Н), 8,96 (с, 2Н), 9,23 (д, 1=1,13 Гц, 1Н), 9,32 (с, 1Н), 10,67 (с, 1Н).
Пример 47. 6-(2-Цианопропан-2-ил)-5-(пиримидин-5-ил)-^(4-(трифторметокси)фенил)никотинамид
М Раствор КНМБ8 в ТГФ (1,517 мл), по каплям, добавляют к смеси 5-бром-6-хлор-Н(4(трифторметокси)фенил)никотинамида (стадия 44.2, 200 мг, 0,506 ммоль) и изобутиронитрила (52 мг, 0,758 ммоль) в ТГФ (5 мл), при температуре -78°С, в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают при температуре -70°С в течение 1 ч и оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь гасят водой и экстрагируют с помощью Е(ОАс. Объединенные экстракты сушат над №28О4, отфильтровывают и фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (колонка с силикагелем Кеб18ер®, 24 г, ЕЮАс/н-гексан, изократическая хроматография, 1:3), получая 5-бром-6-(2-цианопропан-2-ил)-^(4-(трифторметокси)фенил)никотинамид, который (122 мг, 0,285 ммоль), вместе с пиримидин-5-илбороновой кислотой (53 мг, 0,427 ммоль), №-ьСО3, (0,427 мл, 0,855 ммоль), РбС12 (бррГ) (11 мг, 0,014 ммоль) и диоксаном
- 47 026559 (1,6 мл), вводят в пробирку, которую герметично закрывают, вакуумируют/продувают аргоном. Реакционную смесь перемешивают при температуре 90°С в течение 3 ч, охлаждают до комнатной температуры, обрабатывают водой и экстрагируют с помощью ЕЮАс. Объединенные экстракты сушат над №28О4 и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая сырой продукт, который очищают с помощью флэш-хроматографии (колонка с силикагелем КеН18ер®, 24 г, МеОИ/ЭСМ. изократическая хроматография, 5:95), получая указанный в заголовке продукт в виде твердого вещества желтого цвета.
ИРЬС-М8 (условие 2): 1К = 1,05 мин, т/ζ = 428,0 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (400 МГц, ПМ8О-Н6) δ м.д. 1,72 (с, 6Н), 7,38 (д, 1=8,99 Гц, 2Н), 7,80-7,91 (м, 2Н), 8,26 (д, 1=1,96 Гц, 1Н), 8,96 (д, 1=0,78 Гц, 2Н), 9,18 (д, 1=1,95 Гц, 1Н), 9,30 (с, 1Н), 10,64 (с, 1Н).
Пример 48. 6-(1-Цианоциклобутил)-5-(пиримидин-5-ил)-Ы-(4-(трифторметокси)фенил)никотинамид
Указанное в заголовке соединение получают аналогичным образом, как таковое, описанное в пример е 47, с использованием циклобутанкарбонитрила, получая указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого цвета порошкообразного вещества.
ИРЬС-М8 (условие 2): 1К = 1,07 мин, т/ζ = 440,0 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (400 МГц, ПМ8О-Н6) δ м.д. 1,77-1,87 (м, 1Н), 2,11-2,23 (м, 1Н), 2,23-2,32 (м, 2Н), 2,68-2,81 (м, 2Н), 7,34-7,44 (м, 2Н), 7,86 (д, 1=9,38 Гц, 2Н), 8,33-8,41 (м, 1Н), 8,91 (с, 2Н), 9,16-9,23 (м, 1Н), 9,32 (с, 1Н), 10,63-10,70 (м, 1Н).
Пример 49. 6-Метокси-5-(пиримидин-5-ил)-Н-(4-(трифторметокси)фенил)никотинамид
Раствор 5-бром-6-хлор-Ы-(4-(трифторметокси)фенил)никотинамида (стадия 44.2, 60 мг,
0,152 ммоль) и №ЮМе (24,58 мг, 0,455 ммоль) в безводном МеОН (250 мкл) перемешивают в течение 2 ч при температуре 80°С в герметично закрытой пробирке, под воздействием микроволнового излучения. Добавляют пиримидин-5-илбороновую кислоту (56,4 мг, 0,455 ммоль), РН(РРЕ3)2С12 (10,65 мг, 0,015 ммоль), №ьСО3 (80 мг, 0,758 ммоль), воду (160 мкл) и ЕΐΟΗ (80 мкл) и ОМЕ (600 мкл), и пробирку снова герметично закрывают и реакционную смесь перемешивают при температуре 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляют с помощью 3 мл ТГФ и перемешивают с 81-ТИо1 (59,7 мг, 0,076 ммоль) в течение 2 ч, и объединенные фильтраты выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (колонка с силикагелем КеН18ер®, 4 г, ЭСМ/МеОИ + 1% ΝΗ^Η, от 1 до 10% МеОН + 1% ΝΗ^Η) и с помощью препаративной ВЭЖХ (условие 8, 30% за 0,2 мин, затем 30-60% за 12 мин), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.
ИРЬС-М8 (условие 1): 1К = 2,47 мин, т/ζ = 391,0 [М+Н]+, т/ζ = 389,0 [М-Н]-.
Ή-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-Н6) δ м.д. 4,02 (с, 3Н), 7,40 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,88 (д, 1=9,3 Гц, 2Н), 8,48 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,86 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 9,13 (с, 2Н), 9,23 (с, 1Н), 10,47 (с, 1Н).
Пример 50. 6-(2-((2-Г идроксиэтил)амино)этокси)-5-(пиримидин-5-ил)-Ы-(4-(трифторметокси)фенил)никотинамид
5-Бром-6-хлор-Н-(4-(трифторметокси)фенил)никотинамид (стадия 44.2, 60 мг, 0,152 ммоль), диэтаноламин (19,14 мг, 0,182 ммоль), ЭРЕА (53,0 мкл, 0,303 ммоль) и ίΓιΌΗ (150 мкл) вводят в пробирку, которую герметично закрывают и подвергают воздействию микроволнового излучения при температуре 110°С в течение 60 мин и затем при температуре 150°С в течение 10 мин. Потом добавляют диэтаноламин (15,95 мг, 0,152 ммоль) и реакционную смесь подвергают воздействию микроволнового излучения при температуре 160°С в течение 1 ч. Затем добавляют пиримидин-5-илбороновую кислоту (56,4 мг, 0,455 ммоль), РН(РРЕ3)2С12 (10,65 мг, 0,015 ммоль), №-ьСО3 (80 мг, 0,758 ммоль), воду (200 мкл) и ОМЕ (600 мкл), и пробирку снова герметично закрывают и реакционную смесь перемешивают при температуре 80°С в течение 2,5 ч. Реакционную смесь разбавляют с помощью 1,5 мл ТГФ, перемешивают с 8ίТИо1 (8Шсус1е, 59,7 мг, 0,076 ммоль) в течение 1 ч, отфильтровывают и фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении, получая остаток, который очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (условие 8, 20% за 0,2 мин, затем 20-50% за 12 мин), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.
ИРЬС-М8 (условие 1): 1К = 1,59 мин, т/ζ = 464,0 [М+Н]+, т/ζ = 462,1 [М-Н]-.
Ή-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-Н6) δ м.д. 2,83 (т, 1=5,4 Гц, 2Н), 3,18 (т, 2Н), 3,53 (т, 1=5,4 Гц, 2Н), 4,61 (т, 1=5,4 Гц, 2Н), 4,90 (шир. с, 1Н), 7,40 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,88 (д, 1=4,6 Гц, 2Н), 8,52 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,84 (д,
- 48 026559
1=2,4 Гц, 1Н), 9,20 (с, 2Н), 9,23 (с, 1Н), 10,49 (с, 1Н).
Пример 51. 6-(2-Метоксиэтокси)-5-(пиримидин-5-ил)-Ы-(4-(трифторметокси)фенил)никотинамид
Смесь 5-бром-6-(2-метоксиэтокси)-Ы-(4-(трифторметокси)фенил)никотинамида (стадия 51.1, 50 мг, 0,115 ммоль), Рй(РЬ3Р)4 (13 мг, 0,011 ммоль) и 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиримидина (36 мг, 0,172 ммоль) и толуола (0,5 мл) перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре. Добавляют К3РО4 (73 мг, 0,345 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при температуре 110°С в течение 6 ч. Реакционную смесь разбавляют с помощью МеОН, отфильтровывают через картридж РЬ-ТЬю1 МР-Кекш и фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью препаративной ЗРС (колонка ОЕЛР. от 7 до 12% за 6 мин), указанное в заголовке соединение лиофилизируют, получая не совсем белого цвета порошкообразное вещество.
ИРЬС-МЗ (условие 2): 1К = 1,04 мин, т/ζ = 435,1 [М+Н]+.
Стадия 51.1. 5-Бром-6-(2-метоксиэтокси)-Ы-(4-(трифторметокси)фенил)никотинамид
Смесь 5-бром-6-хлор-Ы-(4-(трифторметокси)фенил)никотинамида (стадия 44.2, 250 мг,
0,632 ммоль) и К2СО3 (131 мг, 0,948 ммоль), в 2-метоксиэтаноле (997 мкл, 12,64 ммоль) перемешивают при температуре 110°С в течение 4 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение, которое прямо используют.
ИРЬС-МЗ (услоиве 2): 1К = 1,18 мин, т/ζ = 435,2/437,2 [М+Н]+.
’Н-ЯМР (600 МГц, ИМЗО-06) δ м.д. 3,32 (с, 3Н), 3,64-3,76 (м, 2Н), 4,48-4,59 (м, 2Н), 7,38 (д, 1=8,66 Гц, 2Н), 7,85 (д, 1=9, 03 Гц, 2Н), 8,55 (д, 1=2,07 Гц, 1Н), 8,72 (д, 1=2,07 Гц, 1Н), 10,47 (с, 1Н).
Пример 52. 6-(2-Гидроксиэтокси)-5-(пиримидин-5-ил)-Ы-(4-(трифторметокси)фенил)никотинамид
Смесь 5-бром-6-(2-гидроксиэтокси)-Ы-(4-(трифторметокси)фенил)никотинамида (стадия 52.1, 50 мг, 0,119 ммоль), Рй(РЬ3Р)4 (14 мг, 0,012 ммоль) и 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиримидина (37 мг, 0,178 ммоль) в толуоле (0,5 мл) перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре. Добавляют К3РО4 (76 мг, 0,356 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при температуре 110°С в течение 6 ч. Реакционную смесь разбавляют с помощью МеОН, отфильтровывают через картридж РЬ-ТЬю1 МР-Кекш и фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью препаративной ЗРС (колонка ЬЕЛР, от 12 до 17% за 6 мин), получая указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого цвета порошкообразного вещества.
ИРЬС-МЗ (условие 2): 1К = 0,93 мин, т/ζ = 419,1 [М+Н]+.
’Н-ЯМР (600 МГц, ОМЗО-сЕ) δ м.д. 3,74 (кв, 1=4,83 Гц, 2Н), 4,48 (т, 1=4,71 Гц, 2Н), 4,90 (т, 1=5,27 Гц, 1Н), 7,39 (д, 1=8,66 Гц, 2Н), 7,87 (д, 1=8,85 Гц, 2Н), 8,50 (д, 1=1,51 Гц, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 9,19 (с, 2Н), 9,21 (с, 1Н), 10,46 (с, 1Н).
Стадия 52.1. 5-Бром-6-(2-гидроксиэтокси)-Ы-(4-(трифторметокси)фенил)никотинамид
АН
Асг
Смесь 5-бром-6-хлор-Ы-(4-(трифторметокси)фенил)никотинамида (стадия 44.2, 400 мг,
1,011 ммоль), этан-1,2-диола (1 мл, 17,88 ммоль), К2СО3 (210 мг, 1,517 ммоль) и ДМФА (2 мл) перемешивают при температуре 50°С в течение ночи. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и остаток обрабатывают водой и экстрагируют с помощью ЬСМ. Объединенные экстракты сушат над Ыа2ЗО4 и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение, которое прямо используют.
ИРЬС-МЗ (условие 2): 1К = 1,04 мин, т/ζ = 421,3/423,3 [М+Н]+.
- 49 026559
Пример 53. 5-(Пиримидин-5-ил)-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)-Ы-(4-(трифторметокси)фенил)никотинамид
Тетрагидро-2Н-пиран-4-ол (0,361 мл, 3,79 ммоль) и К2СО3 (314 мг, 2,275 ммоль) добавляют к суспензии 5-бром-6-хлор-Ы-(4-(трифторметокси)фенил)никотинамида (стадия 44.2, 300 мг, 0,758 ммоль) в ДМФА (2 мл) и реакционную смесь перемешивают при температуре 120°С в течение 3,5 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (колонка с силикагелем КеФЗер®, 40 г, ЕЮАс/н-гексан, изократическая хроматография, 2:8), получая 5-бром-6(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)-Ы-(4-(трифторметокси)фенил)никотинамид, который (25 мг, 0,054 ммоль), вместе с пиримидин-5-илбороновой кислотой (30 мг, 0,160 ммоль), Рб(Рй3Р)4 (10 мг, 8,13 мкмоль), К3РО4 (35 мг, 0,163 ммоль) и толуолом (0,4 мл), перемешивают при температуре 110°С в течение 10 ч, в атмосфере аргона. Охлажденную реакционную смесь разбавляют с помощью МеОН, отфильтровывают через картридж РЬ-ТЫо1 МР-Кекш и фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью препаративной ЗРС (колонка 4-ЕР; градиент от 7 до 12% за 6 мин) и лиофилизируют, получая не совсем белого цвета порошкообразное вещество.
ИРЬС-МЗ (условие 2): 1К = 1,06 мин, т/ζ = 461,1 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (600 МГц, ПМЗО-сГ) δ м.д. 1,61-1,75 (м, 2Н), 2,04 (м, 1=10,00 Гц, 2Н), 3,54 (м, 1=8,80, 8,80 Гц, 2Н), 3,70-3,80 (м, 2Н), 5,37-5,47 (м, 1Н), 7,39 (д, 1=8,47 Гц, 2Н), 7,87 (д, 1=9,03 Гц, 2Н), 8,50 (с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 9,15 (с, 2Н), 9,22 (с, 1Н), 10,45 (с, 1Н).
Пример 54. 6-(2-Метоксиэтокси)-5-(1Н-пиразол-5-ил)-И-(4-(трифторметокси)фенил)никотинамид
Смесь 5-бром-6-(2-метоксиэтокси)-Ы-(4-(трифторметокси)фенил)никотинамида (стадия 51.1, 50 мг, 0,115 ммоль), 1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нпиразола (49 мг, 0,172 ммоль), Рб(Рй3Р)4 (13 мг, 0,011 ммоль) и толуола (0,5 мл) перемешивают в течение 15 мин, в атмосфере аргона. Добавляют К3РО4 (73 мг, 0,345 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при температуре 110°С в течение 6 ч. Реакционную смесь разбавляют с помощью МеОН, отфильтровывают через картридж РЬ-ТЫо1 МР-Кекш и фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении, получая 6-(2-метоксиэтокси)-5-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил)-Н-(4-(трифторметокси)фенил)никотинамид, который (50 мг, 0,099 ммоль), вместе с ТФУК (0,25 мл, 3,24 ммоль) и ЭСМ (0,4 мл), перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь обрабатывают раствором Ыа2СО3 (2 М раствор) и экстрагируют с помощью ЕЮАс. Объединенные экстракты сушат над Ыа2ЗО4 и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая сырой продукт, который очищают с помощью препаративной ЗРС (колонка Όίοΐ; градиент от 13 до 18% за 6 мин) и лиофилизируют, получая не совсем белого цвета порошкообразное вещество.
ИРЬС-МЗ (условие 2): 1К = 1,04 мин, т/ζ = 423,3 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (600 МГц, ИМЗО-а6) δ м.д. 3,34 (с, 3Н), 3,73-3,82 (м, 2Н), 4,58 (шир. с, 2Н), 6,90 (д, 1=1,88 Гц, 1Н), 7,37 (д, 1=8,47 Гц, 2Н), 7,83-7,87 (м, 1Н), 7,89 (д, 1=9, 03 Гц, 2Н), 8,70 (д, 1=2,26 Гц, 1Н), 8,77-8,90 (м, 1Н), 10,55 (шир. с, 1Н), 13,06-13,22 (м, 1Н).
Пример 55. 6-(2-Гидроксиэтокси)-5-(1Н-пиразол-5-ил)-М-(4-(трифторметокси)фенил)никотинамид
Смесь 5-бром-6-(2-гидроксиэтокси)-Ы-(4-(трифторметокси)фенил)никотинамида (стадия 52.1, 100 мг, 0,237 ммоль), 1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нпиразола (66 мг, 0,237 ммоль), Рб(Рй3Р)4 (27 мг, 0,024 ммоль), К3РО4 (151 мг, 0,712 ммоль) и толуола (1,5 мл) перемешивают при температуре 110°С в течение 5 ч, в атмосфере аргона. Реакционную смесь разбавляют с помощью МеОН, отфильтровывают через картридж РЬ-ТЫо1 МР-Кекш и фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении, получая 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)1Н-пиразол-5-ил)-И-(4-(трифторметокси)фенил)никотинамид, который растворяют в ИСМ (0,4 мл), обрабатывают с помощью ТФУК (0,25 мл, 3,24 ммоль) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь обрабатывают раствором Ыа2СО3 (2 М раствор) и экстрагируют с помощью ЕЮАс. Объединенные экстракты сушат над Ыа2ЗО4 и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая сырой продукт, который очищают с помощью препаративной ЗРС (колонка ИЕАР; градиент от 25 до 30% за 6 мин) и лиофилизируют, получая указанное в заголовке соединение в виде порошкообразного вещества белого цвета.
- 50 026559
ΙΕΙΕ-Μδ (условие 2): Ικ = 0,92 мин, т/ζ = 409,1 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (600 МГц, ΌΜδ0-ά6) δ м.д. 3,82 (т, 1=4,90 Гц, 2Н), 4,48 (т, 1=4,89 Гц, 2Н), 6,98 (д, 1=1,69 Гц, 1Н), 7,37 (д, 1=8,66 Гц, 2Н), 7,75-7,83 (м, 1Н), 7,88 (с, 2Н), 8,70 (д, 1=2,26 Гц, 2Н), 8,79 (шир. с, 1Н), 10,54 (с, 1Н), 12,86-13,40 (м, 1Н).
Пример 56. 6-Хлор-5-(пиримидин-5-ил)-Ы-(4-(трифторметокси)фенил)никотинамид
Смесь 6-хлор-5-иод-Ы-(4-(трифторметокси)фенил)никотинамида (стадия 56.1, 5,7 г, 12,75 ммоль), пиримидин-5-илбороновой кислоты (2,5 г, 19,77 ммоль), РбС12 (άррГ)-(СΗ2С12) (0,625 г, 0,765 ммоль), Ыа2С03 (19,13 мл, 38,3 ммоль) и ΌΜΕ (100 мл) перемешивают при температуре 80°С в течение 2,5 ч, в атмосфере аргона. Реакционную смесь отфильтровывают через ΗуГ1о®, разбавляют с помощью ΕΐОΑс (100 мл), промывают насыщенным водным раствором NаΗСОз и насыщенным солевым раствором, сушат над Ν;·ι2δ0.·ι и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая сырой продукт, который очищают с помощью флэш-хроматографии (колонка с силикагелем Вю!аде, 120 г, элюент: нгексан/ΕΐОΑс, от 20 до 60% Εΐ0Α^, получая указанное в заголовке соединение, продукт в виде кристаллического твердого вещества розового цвета.
ОТЬС^ (условие 2): 1К = 1,01 мин, т/ζ = 393,2 [М-Н]-.
Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜδ0-ά6) δ м.д. 7,42 (д, 1=8,99 Гц, 2Н), 7,88 (д, 1=9,38 Гц, 2Н), 8,56 (д, 1=2,35 Гц, 1Н), 9,03 (д, 1=2,35 Гц, 1Н), 9,10 (с, 2Н), 9,32 (с, 1Н), 10,69 (с, 1Н).
Стадия 56.1. 6-Хлор-5-иод-Ы-(4-(трифторметокси)фенил)никотинамид
ДМФА (0,014 мл, 0,17 6 ммоль) и оксалилхлорид (2,316 мл, 26,5 ммоль) добавляют к раствору 6хлор-5-иодникотиновой кислоты (5 г, 17,64 ммоль) в ^СΜ (80 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, в атмосфере азота. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и остаток растворяют в ТГФ (60 мл). Добавляют ΩΐΓΕΑ (9,24 мл, 52,9 ммоль) и смесь охлаждают до температуры 5°С, обрабатывают, по каплям, раствором 4-(трифторметокси)анилина (2,62 мл, 19,40 ммоль) в ^СΜ (20 мл) и перемешивают при температуре 5°С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и остаток обрабатывают 10%-ным водным раствором лимонной кислоты (70 мл) и экстрагируют с помощью Εΐ0Α^ Объединенные экстракты промывают насыщенным водным раствором Ыа2С03 и насыщенным солевым раствором, сушат над №2δ04 и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая сырой продукт, который суспендируют в н-гексане и отфильтровывают, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества бежевого цвета.
ОТЕС-Μδ (условие 2): 1К = 1,22 мин, т/ζ = 440,9/442,9 [М-Н]-.
Пример 57. 5-(Пиримидин-5-ил)-Ы-(4-(трифторметокси)фенил)-6-(трифторметил)никотинамид
5-Бром-Ы-(4-(трифторметокси)фенил)-6-(трифторметил)никотинамид (стадия 57.1, 125,7 мг,
0,293 ммоль), пиримидин-5-илбороновую кислоту (43,6 мг, 0,352 ммоль), Сδ2СОз (191 мг, 0,586 ммоль), РбС12 (бррГНС^СУ (23,92 мг, 0,029 ммоль), воду (2 мл) и диоксан (8 мл) вводят в пробирку, которую герметично закрывают, вакуумируют/продувают аргоном, и реакционную смесь перемешивают при температуре 70°С в течение 2,5 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая остаток, который обрабатывают водой и экстрагируют с помощью Εΐ0Α^ Объединенные экстракты промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над №2δ04 и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая сырой продукт, который очищают с помощью флэш-хроматографии (колонка с силикагелем, 25 г, н-гексан/ΕΐОΑс) и перекристаллизуют из смеси н-гексан/ΕΐОΑс, получая указанное в заголовке соединение в виде порошкообразного вещества розового цвета.
ОТЬС-Μδ (условие 2): 1К = 1,07 мин, т/ζ = 429 [М+Н]+.
Стадия 57.1. 5-Бром-Ы-(4-(трифторметокси) фенил)-6-(трифторметил)никотинамид
ΤΜδΐ (0,821 мл, 5,00 ммоль) и Ыа1 (2,248 г, 15,00 ммоль) добавляют к раствору 5-бром-6-хлор-Ы-(4(трифторметокси)фенил)никотинамида (стадия 44.2, 1,978 г, 5 ммоль) в ΜеСN (40 мл) и реакционную
- 51 026559 смесь перемешивают в течение 2,2 ч при комнатной температуре, в атмосфере аргона. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и остаток растворяют в ЕЮАс, промывают 2 М водным раствором №ЮН, водой, 5%-ным водным раствором №2З2О3, водой и насыщенным солевым раствором и сушат над №-128О4. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая остаток, который (487 мг, 0,5 ммоль), вместе с СП (19,05 мг, 0,100 ммоль), метил-2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)ацетатом (0,159 мл, 1,25 ммоль) и ДМФА (2,5 мл), вводят в пробирку, которую герметично закрывают, вакуумируют/продувают аргоном, и реакционную смесь перемешивают при температуре 90°С в течение 2 ч. Охлажденную реакционную смесь добавляют к насыщенному водному раствору NаΗСОз и перемешивают в течение ночи. Продукт отфильтровывают, промывают водой, затем растворяют в ЕЮАс, промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над МдЗО4 и растворитель выпаривают при пониженном давлении, сырой продукт очищают с помощью флэш-хроматографии (колонка с силикагелем, 100 г, нгексан/ЕЮАс, 4:1), получая указанное в заголовке соединение в виде порошкообразного вещества бежевого цвета.
ИРЬС-МЗ (условие 2): ΐΚ = 1,25 мин, т/ζ = 426,9/428,9 [М-Н]-.
Пример 58. 6-Этокси-5-(пиримидин-5-ил)-^(4-(трифторметокси)фенил)никотинамид
Указанное в заголовке соединение получают аналогичным образом, как таковое, описанное в примере 49, с использованием 5-бром-6-хлор-^(4-(трифторметокси)фенил)никотинамида (стадия 44.2) и этанола, получая указанное в заголовке соединение в виде порошкообразного вещества белого цвета.
ИРЬС-МЗ (условие 2): ΐΚ = 1,11 мин, т/ζ = 405,3 [М+Н]+.
’Н-ЯМР (400 МГц, ИМЗО-а6) δ м.д. 1,35 (т, 1=7,04 Гц, 3Н), 4,49 (кв, 1=7,04 Гц, 2Н), 7,39 (д, 1=8,60 Гц, 2Н), 7,88 (м, 1=9,00 Гц, 2Н), 8,48 (д, 1=2,35 Гц, 1Н), 8,84 (д, 1=2,35 Гц, 1Н), 9,14 (с, 2Н), 9,22 (с, 1Н), 10,45 (с, 1Н).
Пример 59. 2-Фтор-5-(пиримидин-5-ил)-^(4-(трифторметокси)фенил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получают аналогичным образом, как таковое, описанное в примере 57, с использованием 5-бром-2-фтор^-(4-(трифторметокси)фенил)никотинамида (стадия 59.1) и пиримидин-5-илбороновой кислоты, получая указанное в заголовке соединение в виде порошкообразного вещества белого цвета.
ИРЬС-МЗ (условие 2): И = 1,04 мин, т/ζ = 378,1 [М+Н]+.
’Н-ЯМР (400 МГц, ИМЗО-а6) δ м.д. 7,39 (д, 1=8,99 Гц, 2Н), 7,56 (т, 1=9,19 Гц, 1Н), 7,85 (д, 1=8,99 Гц, 2Н), 8,01-8,09 (м, 1Н), 8,15 (дд, 1=6,65, 2,35 Гц, 1Н), 9,22 (с, 3Н), 10,72 (с, 1Н).
Стадия 59.1. 5-Бром-2-фтор-№(4-(трифторметокси)фенил)бензамид
Карбонилдиимидазол (1,054 г, 6,50 ммоль) добавляют к раствору 5-бром-2-фторбензойной кислоты (1,129 г, 5,0 ммоль) в ДМФА (10 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при температуре 0°С. Добавляют 4-(трифторметокси)анилин (1,129 г, 5,0 ммоль) и реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 суток. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и остаток обрабатывают водным раствором NаНСОз, перемешивают и отфильтровывают. Отфильтрованное вещество промывают водой, растворяют в ЕЮАс, промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над №2ЗО4 и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая сырой продукт, который очищают с помощью флэш-хроматографии (колонка с силикагелем, 100 г, н-гексан/ЕЮАс, 2:1), получая указанное в заголовке соединение в виде кристаллического твердого вещества белого цвета.
ИРЬС-МЗ (условие 2): ΐΚ = 1,27 мин, т/ζ = 378,0/380,0 [М+Н]+.
Пример 60. 2-Фтор-3-(пиримидин-5-ил)-^(4-(трифторметокси)фенил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получают аналогичным образом, как таковое, описанное в примере 57, с использованием 3-бром-2-фтор-^(4-(трифторметокси)фенил)бензамида (стадия 60.1) и пиримидин-5-илбороновой кислоты, получая указанное в заголовке соединение в виде порошкообразного вещества белого цвета.
ИРЬС-МЗ (условие 2): ΐΚ = 1,04 мин, т/ζ = 378,2 [М+Н]+.
’Н-ЯМР (400 МГц, ИМЗО-а6) δ м.д. 7,39 (д, 1=8,99 Гц, 2Н), 7,51 (т, 1=7,62 Гц, 1Н), 7,74-7,91 (м, 4Н),
- 52 026559
9,09 (с, 2Н), 9,27 (д, 1=1,17 Гц, 1Н), 10,72 (с, 1Н).
Стадия 60.1. 3-Бром-2-фтор-№(4-(трифторметокси)фенил)бензамид
Раствор оксалилхлорида (0,657 мл, 7,50 ммоль) в ЭСМ (10 мл) и ДМФА (0,01 мл) добавляют к суспензии 3-бром-2-фторбензойной кислоты (1,095 г, 5 ммоль) в ЭСМ (10 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в ОСЕ (10 мл), обрабатывают, по каплям, раствором 4-(трифторметокси)анилина (0,744 мл, 5,50 ммоль) и ОГРЕЛ (1,747 мл, 10,00 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь обрабатывают водным раствором NаΗСΟз и экстрагируют с помощью ЭСМ. Объединенные экстракты промывают водой, сушат над №-ь8О4 и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая сырой продукт, который очищают с помощью флэш-хроматографии (колонка с силикагелем, 100 г, н-гексан/ЕЮАс, 2:1), получая указанное в заголовке соединение в виде кристаллического вещества бежевого цвета.
ИРЬС-М8 (условие 2): 1К = 1,22 мин, т/ζ = 375,9/378,0 [М-Н]-.
Пример 61. 5-(2-Аминопиримидин-5-ил)^-(4-(трифторметокси)фенил)никотинамид
5-Бром-^(4-(трифторметокси)фенил)никотинамид (стадия 61.1, 181 мг, 0,5 ммоль), 5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амин (133 мг, 0,6 ммоль), РбС12 (брр:Т)-(СН2С12) (20,42 мг, 0,025 ммоль), К2СО3 (138 мг, 1 ммоль), воду (2 мл) и диоксан (10 мл) вводят в пробирку, которую герметично закрывают, вакуумируют/продувают аргоном, и реакционную смесь перемешивают при температуре 90°С в течение 24 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и остаток обрабатывают водой и экстрагируют с помощью ЕЮАс. Объединенные экстракты сушат над №-ь8О4 и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая продукт, который перекристаллизуют из горячего ЕЮАс, получая указанное в заголовке соединение в виде порошкообразного вещества бежевого цвета.
ИРЬС-М8 (условие 2): 1К = 0,89 мин, т/ζ = 376,2 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (400 МГц, 1)\18О-сЕ) δ м.д. 6,98 (с, 2Н), 7,41 (д, 1=8,99 Гц, 2Н), 7,90 (д, 1=8,99 Гц, 2Н), 8,508,55 (м, 1Н), 8,76 (с, 2Н), 9,00 (д, 1=1,95 Гц, 1Н), 9,06 (д, 1=1,96 Гц, 1Н), 10,62 (с, 1Н).
Стадия 61.1. 5-Бром-^(4-(трифторметокси)фенил)никотинамид
Указанное в заголовке соединение получают аналогичным образом, как таковое, описанное на стадии 59.1, с использованием 5-бромникотиновой кислоты и 4-(трифторметокси)анилина, получая кристаллическое вещество белого цвета.
ИРЬС-М8 (условие 2): 1К = 1,11 мин, т/ζ = 361,1/363 [М+Н]+.
Пример 62. 2'-Метокси-^(4-(трифторметокси)фенил)-[3,3'-бипиридин]-5-карбоксамид
5-Бром-^(4-(трифторметокси)фенил)никотинамид (стадия 61.1, 90 мг, 0,25 ммоль), 2-метоксипиридин-3-илбороновую кислоту (45,9 мг, 0,300 ммоль), К2СО3 (69,1 мг, 0,500 ммоль), РбС12 (брр:£)(СН2С12) (20,42 мг, 0,025 ммоль), воду (0,6 мл) и диоксан (3 мл) вводят в пробирку, которую герметично закрывают, вакуумируют/продувают аргоном, и реакционную смесь перемешивают при температуре 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь обрабатывают водой и экстрагируют с помощью ЕЮАс. Объединенные экстракты промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над №-ь8О4 и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая сырой продукт, который очищают с помощью флэш-хроматографии (колонка с силикагелем, 15 г, ЕЮАс), получая указанное в заголовке соединение в виде порошкообразного вещества белого цвета.
ИРЬС-М8 (условие 2): 1К = 1,1 мин, т/ζ = 390,2 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (400 МГц, 1)\18О-сЕ) δ м.д. 3,93 (с, 3Н), 7,19 (дд, 1=7,23, 4,89 Гц, 1Н), 7,40 (д, 1=8,99 Гц, 2Н), 7,89 (м, 1=9, 00 Гц, 2Н), 7,97 (дд, 1=7,43, 1,96 Гц, 1Н), 8,28 (дд, 1=5,08, 1,96 Гц, 1Н), 8,46 (т, 1=2,15 Гц, 1Н), 8,97 (д, 1=1,95 Гц, 1Н), 9,08 (д, 1=2,35 Гц, 1Н), 10,64 (с, 1Н).
- 53 026559
Пример 63. 2'-Гидрокси-Н-(4-(трифторметокси)фенил)-[3,3'-бипиридин]-5-карбоксамид
ТМ8I (100 мкл, 0,734 ммоль) добавляют к раствору 2'-метокси-Ы-(4-(трифторметокси)фенил)-[3,3'бипиридин]-5-карбоксамида (пример 62, 7 9 мг, 0,203 ммоль) в СНС13 (4 мл) и реакционную смесь перемешивают при температуре 60°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают в МеОН и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток обрабатывают 5%-ным водным раствором ΝΉ3 и экстрагируют с помощью Е1ОАс. Объединенные экстракты промывают насыщенным солевым раствором, сушат над №28О4 и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая продукт, который перекристаллизуют из горячего Е1ОАс, получая указанное в заголовке соединение в виде кристаллического вещества бежевого цвета.
ИРЬС-М8 (условие 2): 1К = 0,87 мин, т/ζ = 376,1 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ м.д. 6,38 (т, 1=6, 65 Гц, 1Н), 7,40 (д, 1=8,99 Гц, 2Н), 7,51 (д, 1=6,26 Гц, 1Н), 7,86-7,96 (м, 3Н), 8,61-8,66 (м, 1Н), 9,00-9,04 (м, 1Н), 9,09-9,13 (м, 1Н), 10,63 (с, 1Н), 12,03 (шир. с, 1Н).
Пример 64. 5-(1-(2-Гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-Ы-(4-(трифторметокси)фенил)никотинамид
5-Бром-Ы-(4-(трифторметокси)фенил)никотинамид (стадия 61.1, 181 мг, 0,5 ммоль), 1-(2(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (193 мг, 0,600 ммоль), РбС12 (брр£)-(СН2С12) (20,42 мг, 0,025 ммоль), К2СО3 (138 мг, 1 ммоль), воду (2 мл) и диоксан (10 мл) вводят в пробирку, которую герметично закрывают, вакуумируют/продувают аргоном, и реакционную смесь перемешивают при температуре 95°С в течение 7 ч. Реакционную смесь обрабатывают водой и экстрагируют с помощью Е1ОАс. Объединенные экстракты сушат над №28О4 и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая остаток, который очищают с помощью флэшхроматографии (колонка с силикагелем, 25 г, Е1ОАс). Очищенный промежуточный продукт обрабатывают 5 М раствором НС1 в МеОН (5 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и остаток обрабатывают водным раствором NаНСО3 и экстрагируют с помощью Е1ОАс. Объединенные экстракты промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над №28О4 и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая продукт, который перекристаллизуют из смеси Е12О/Е1ОАс, получая указанное в заголовке соединение в виде порошкообразного вещества бежевого цвета.
ИРЬС-М8 (условие 2): 1К = 0,92 мин, т/ζ = 393,2 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ м.д. 3,78 (кв, 1=5,47 Гц, 2Н), 4,19 (т, 1=5,47 Гц, 2Н), 4,96 (т, 1=5,08 Гц, 1Н), 7,40 (д, 1=8,60 Гц, 2Н), 7,90 (д, 1=8,99 Гц, 2Н), 8,09 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,43 (д, 1=1,17 Гц, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 9,03 (с, 1Н), 10,63 (с, 1Н).
Пример 65. 6-Хлор-5-(1Н-имидазол-2-ил)-Ы-(4-(трифторметокси)фенил)никотинамид
М Раствор изопропилмагнийхлорида в ТГФ (2,5 мл, 5 ммоль), по каплям, добавляют к раствору 6хлор-5-иод-Ы-(4-(трифторметокси)фенил)никотинамида (стадия 65.1, 885 мг, 2 ммоль) в ТГФ (15 мл), при температуре от -70 до -85°С, в атмосфере аргона. Реакционную смесь затем перемешивают при температуре от -45 до -40°С в течение 30 мин, потом охлаждают до температуры -75°С и, по каплям, обрабатывают с помощью ДМФА (0,465 мл, 6,00 ммоль). Реакционную смесь оставляют медленно нагреваться до комнатной температуры, затем обрабатывают водным раствором МН4С1 (15 мл) и экстрагируют с помощью Е1ОАс. Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором МН4С1, водой и насыщенным солевым раствором, сушат над Мд8О4 и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в МеОН (10 мл), обрабатывают 40%-ным раствором глиоксаля в воде (0,178 мл, 3,89 ммоль) и 25%-ным водным раствором ΝΉ3 (1,462 мл, 19,44 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и остаток обрабатывают водой и экстрагируют с помощью Е1ОАс. Объединенные экстракты промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над №28О4 и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая сырой продукт, который очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 50 г, н-гексан/Е1ОАс, от 2:1 до 1:1) и перекристаллизуют из смеси н-гексан/Е1ОАс, получая указанный в заголовке продукт в виде кристаллического вещества белого цвета.
ИРЬС-М8 (условие 2): 1К = 0,88 мин, т/ζ = 383,1 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (600 МГц, ЭМ8О-б6) δ м.д. 7,19 (с, 1Н), 7,41 (д, 1=7,72 Гц, 3Н), 7,89 (д, 1=8,85 Гц, 2Н), 8,76
- 54 026559 (д, 1=2,07 Гц, 1Н), 8,94 (д, 1=2,07 Гц, 1Н), 10,77 (с, 1Н), 12,60 (шир. с, 1Н). Стадия 65.1. 6-Хлор-5-иод-Н-(4-(трифторметокси)фенил)никотинамид
ДМФА (1,927 мл, 2 4,89 ммоль) и 8ОС12 (18,17 мл, 249 ммоль) добавляют к суспензии 6-хлор-5-иод3-пиридинкарбоновой кислоты (24 г, 83 ммоль) в толуоле (165 мл) и реакционную смесь перемешивают при температуре 80°С в течение 1 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и остаток растворяют в ТГФ (165 мл). Добавляют ОГРЕА (29,0 мл, 166 ммоль) и смесь охлаждают до температуры 15°С, обрабатывают, по каплям, раствором 4-(трифторметокси)анилина (15,43 г, 87 ммоль) в ТГФ (165 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и остаток растворяют в ТВМЕ (500 мл), промывают 1н. раствором НС1, насыщенным водным раствором НаНСО3 и насыщенным солевым раствором, сушат над На28О4 и растворитель выпаривают при пониженном давлении, и продукт перекристаллизуют из смеси ЕЮАс/н-гептан, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.
ИРЬС-М8 (условие 2): 1К = 1,23 мин, т/ζ = 440,8 [М-Н]-.
Пример 66. 6-(2-Г идроксипропан-2-ил)-5-(пиримидин-5-ил)-Н-(4-(трифторметокси)фенил)никотинамид
6-Хлор-5-(пиримидин-5-ил)-Н-(4-(трифторметокси)фенил)никотинамид (пример 56, 100 мг, 0,253 ммоль), трибутил(1-этоксивинил)станнан (0,103 мл, 0,304 ммоль), Рб(РН3Р)4 (29,3 мг, 0,025 ммоль) и диоксан (1 мл) вводят в пробирку, которую герметично закрывают, вакуумируют/продувают аргоном, и реакционную смесь перемешивают при температуре 110°С в течение 2 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, сырой 6-(1-этоксивинил)-5-(пиримидин-5-ил)-Н-(4-(трифторметокси)фенил)никотинамид (100 мг, 0,232 ммоль) обрабатывают 4 М раствором НС1 в диоксане (2 мл, 8,00 ммоль), перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и затем обрабатывают избытком водного раствора №-ьСО3 и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая остаток, который очищают с помощью флэш-хроматографии (колонка с силикагелем Кеб18ер®, 24 г, Е(ОАс/н-гексан, от 50 до 70% Е(ОАс). 6-Ацетил-5-(пиримидин-5-ил)-Н-(4-(трифторметокси)фенил)никотинамид (25 мг, 0,062 ммоль) растворяют в ЭСМ (3 мл), охлаждают до температуры -60°С и, по каплям, обрабатывают 1,4 М раствором МеМдВг в смеси ТГФ/толуол (1:3) (0,089 мл, 0,124 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 ч при температуре -60°С, затем обрабатывают насыщенным водным раствором ΝΉ4Ο и экстрагируют с помощью ЭСМ. Объединенные экстракты сушат над Мд8О4 и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая сырой продукт, который очищают с помощью препаративной 8РС (колонка ΝΉ2; градиент от 12 до 17% за 6 мин) и лиофилизируют в смеси вода/МеСН получая указанное в заголовке соединение.
ИРЬС-М8 (условие 2): 1К = 0,79-0,94 мин, т/ζ = 419,1 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (600 МГц, ЭМ8О-б6) δ м.д. 1,49 (с, 6Н), 5,02 (шир. с, 1Н), 7,39 (д, 1=8,40 Гц, 2Н), 7,87 (д, 1=9,10 Гц, 2Н), 8,11 (д, 1=2,19 Гц, 1Н), 8,77 (с, 2Н), 9,09 (д, 1=2,20 Гц, 1Н), 9,13 (с, 1Н), 10,55 (с, 1Н).
Пример 67. Н-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-5-(пиримидин-5-ил)-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)окси)никотинамид
Тетрагидро-2Н-пиран-4-ол (0,105 мл, 1,095 ммоль) добавляют к перемешиваемой смеси 6-хлор-Н(4-(хлордифторметокси)фенил)-5-(пиримидин-5-ил)никотинамида (пример 76, 100 мг, 0,243 ммоль) и К2СО3 (201,6 мг, 1,458 ммоль) в МеС.% (1 мл) и реакционную смесь перемешивают при температуре 110130°С в течение 26 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и сырой продукт очищают с помощью 8РС (колонка 2-ЕР; градиент от 9 до 19% за 6 мин) и лиофилизируют в смеси вода/МеСА (минимальный объем), получая указанное в заголовке соединение.
ИРЬС-М8 (условие 2): 1К = 1,09 мин, т/ζ = 477,0/479,1 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ м.д. 1,62-1,76 (м, 2Н), 1,98-2,11 (м, 2Н), 3,48-3,60 (м, 2Н), 3,70-3,82 (м, 2Н), 5,37-5,49 (м, 1Н), 7,38 (д, 1=9,16 Гц, 2Н), 7,88 (д, 1=9, 00 Гц, 2Н), 8,50 (д, 1=2,38 Гц, 1Н), 8,83 (д, 1=2,51 Гц, 1Н), 9,16 (с, 2Н), 9,23 (с, 1Н), 10,45 (с, 1Н).
- 55 026559
Пример 68. Метил-2-(пиримидин-5-ил)-4-((4-(трифторметокси)фенил)карбамоил)бензоат
о
8ОС12 (1,218 мл, 16,68 ммоль) и ДМФА (208,24 мкл), по каплям, добавляют к суспензии 3-иод-4(метоксикарбонил)бензойной кислоты (1,0212 г, 3,34 ммоль) в толуоле (8,37 мл) и реакционную смесь перемешивают при температуре 80°С в течение 1 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и остаток растворяют в ТГФ (6,27 мл). Добавляют ОШЕА (1,166 мл, 6,67 ммоль) и смесь охлаждают до температуры 0°С, обрабатывают, по каплям, раствором 4-(трифторметокси)анилина (0,496 мл, 3,67 ммоль) в ТГФ и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Реакционную смесь обрабатывают 1 М раствором НС1 и экстрагируют с помощью ЕЮАс. Объединенные экстракты промывают 1 М раствором НС1, 10%-ным раствором NаНСО3, насыщенным солевым раствором, сушат над Мд8О4 и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая остаток, который (500 мг, 1,075 ммоль), вместе с пиримидин-5-илбороновой кислотой (266 мг, 2,150 ммоль), Рб(РР13)2С12 (75 мг, 0,107 ммоль), №-ьСО3 (342 мг, 3,22 ммоль), воду (1,30 мл), ЕЮН (656 мкл) и ИМЕ (4,58 мл), вводят в пробирку, которую герметично закрывают, вакуумируют/продувают аргоном, и подвергают воздействию микроволнового излучения в течение 10 мин при температуре 120°С. Реакционную смесь разбавляют с помощью ИМЕ (3 мл) и перемешивают в течение ночи с 8|-ТИо1 (1,3 ммоль/г, 413 мг, 0,537 ммоль). Смесь центрифугируют, отфильтровывают и фильтрат выпаривают при пониженном давлении, получая сырой продукт, который очищают с помощью флэш-хроматографии (силикагель, циклогексан/ЕЮАс, от 2% до 50% ЕЮАс), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета.
ИРЬС-М8 (условие 2): !К = 1,08 мин, т/ζ = 418,2 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (400 МГц, ИМ8О-б6) δ м.д. 3,72 (с, 3Н), 7,40 (д, 1=8,21 Гц, 2Н), 7,88 (м, 1=9,00 Гц, 2Н), 8,08 (с, 1Н), 8,16 (с, 2Н), 8,88 (с, 2Н), 9,24 (с, 1Н), 10,62 (с, 1Н).
Пример 69. 2-(2-Метоксипиримидин-5-ил)-^(4-(трифторметокси)фенил)изоникотинамид
2-Бром-^(4-(трифторметокси)фенил)изоникотинамид (стадия 69.1, 70 мг, 0,194 ммоль), 2метоксипиримидинбороновую кислоту (45 мг, 0,291 ммоль), Рб(РР13)2С12 (5,44 мг, 7,75 мкмоль), №ьСО3 (71,9 мг, 0,678 ммоль), воду (194 мкл), ЕЮН (129 мкл) и ИМЕ (969 мкл) вводят в пробирку, которую герметично закрывают, вакуумируют/продувают аргоном и подвергают воздействию микроволнового излучения при температуре 125°С в течение 20 мин. Реакционную смесь перемешивают с 8|-ТИо1 (53,8 мг, 0,078 ммоль) в течение 30 мин. Смолу отфильтровывают и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая остаток, который очищают с помощью флэш-хроматографии (колонка с силикагелем Вю!аде, 4 г, ИСМ/МеОН + 1% NН4ОН, от 1,5 до 20% МеОН + 1% NН4ОН), получая указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого цвета твердого вещества.
ИРЬС-М8 (условие 1): !К = 2,58 мин, т/ζ = 391 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (400 МГц, ИМ8О-б6) δ м.д. 4,01 (с, 3Н), 7,42 (д, 1=8,56 Гц, 2Н), 7,84 (дд, 1=5,01, 1,35 Гц, 1Н), 7,90 (м, 1=9,30 Гц, 2Н), 8,46 (с, 1Н), 8,89 (д, 1=5,14 Гц, 1Н), 9,34 (с, 2Н), 10,71 (с, 1Н).
Стадия 69.1. 2-Бром-^(4-(трифторметокси)фенил)изоникотинамид
Карбонилдиимидазол (2,367 г, 14,60 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 2бромизоникотиновой кислоты (2,4572 г, 12,16 ммоль) в МеСN (30 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляют 4-(трифторметокси)анилин (2,467 мл, 18,25 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, и смесь обрабатывают насыщенным водным раствором №-ьСО3 (50 мл) и экстрагируют с помощью ТВМЕ. Объединенные экстракты промывают водным раствором НС1 (рН 3), насыщенным солевым раствором, сушат над Мд8О4 и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая остаток, который растирают в н-гептане и отфильтровывают, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.
ИРЬС-М8 (условие 1): 1К = 1,55 мин, т/ζ = 360,9-362,9 [М+Н]+, т/ζ = 358,9-360,9 [М-Н]-.
Ή-ЯМР (400 МГц, ИМ8О-б6) δ м.д.: 7,40 (д, 1=8,56 Гц, 2Н), 7,77-7,97 (м, 3Н), 8,12 (с, 1Н), 8,61 (д, 1=5,14 Гц, 1Н), 10,72 (с, 1Н).
- 56 026559
Пример 70. 2-(Пиримидин-5-ил)-И-(4-(трифторметокси)фенил)изоникотинамид
Указанное в заголовке соединение получают аналогичным образом, как таковое, описанное в примере 69, с использованием 2-бром-И-(4-(трифторметокси)фенил)изоникотинамида и 5-пиримидинбороновой кислоты, получая твердое вещество серого цвета.
ИРЬС-М8 (условие 1): 1К = 2,31 мин, т/ζ = 361,0 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (400 МГц, 1)М8О-с16) δ м.д. 7,43 (д, 1=8,56 Гц, 2Н), 7,92 (д, 1=9,29 Гц, 3Н), 8,58 (с, 1Н), 8,96 (д, 1=5,14 Гц, 1Н), 9,31 (с, 1Н), 9,53 (с, 2Н), 10,74 (с, 1Н).
Пример 71. 6-(Пиримидин-5-ил)-И-(4-(трифторметокси)фенил)пиразин-2-карбоксамид §ОС12 (0,71 мл, 2,84 ммоль) и ДМФА (0,025 мл), по каплям, добавляют к суспензии 6-хлорпиразин2-карбоновой кислоты (0,450 г, 2,84 ммоль) в толуоле (1 мл) и реакционную смесь перемешивают при температуре 80-90°С в течение 2 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток растворяют в ТГФ (10 мл) и ацетоне (20 мл), охлаждают до температуры 0°С, в атмосфере аргона, добавляют пиридин (0,689 мл, 8,52 ммоль), раствор 4-(трифторметокси)анилина (0,593 мл, 4,42 ммоль) в ацетоне (5 мл) и ДМФА (1 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь обрабатывают 1 М водным раствором НС1 (40 мл) и экстрагируют смесью ЕЮАс/ТВМЕ (1:4). Объединенные экстракты промывают 1 М водным раствором НС1, водой, насыщенным солевым раствором и сушат над М§§О4, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (колонка с силикагелем, 25 г, циклогексан/ЕЮАс, от 5 до 30% Е(ОАс) и получают 6-хлор-И-(4-(трифторметокси)фенил)пиразин-2-карбоксамид в виде масла желтого цвета, которое (50 мг, 0,157 ммоль), вместе с пиримидин-5-илбороновой кислотой (39,0 мг, 0,315 ммоль), Ра(РРЬ3)2С12 (6,63 мг, 0,0094 ммоль), №2СО3 (66,7 мг, 0,630 ммоль), ОМЕ (668 мкл), воду (191 мкл) и ЕЮН (95 мкл), перемешивают при температуре 80-85°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют с помощью ТГФ (2 мл), перемешивают в течение ночи с §1-ТЫо1 (8Шсус1е, 124 мг, 0,157 ммоль), отфильтровывают и фильтрат выпаривают при пониженном давлении, получая сырой продукт, который очищают с помощью флэш-хроматографии (колонка с силикагелем, 4 г, ОСМ/ЕЮАс + 0,1% NН4ОН, от 20 до 80% ЕЮАс + 0,1% NН4ОН). Кристаллизуют из МеОН, получая указанный в заголовке продукт в виде игольчатых кристаллов белого цвета.
ИРЬС-М8 (условие 1): 1К = 2,68 мин, т/ζ = 362,0 [М+Н]+, т/ζ = 360,0 [М-Н]-.
1Н-ЯМР (400 МГц, НМ8О-а6) а м.д. 7,45 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 8,01 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 9,35 (с, 1Н), 9,38 (с, 1Н), 9,69 (с, 1Н), 9,88 (с, 2Н), 10, 85 (с, 1Н).
Пример 72. 4-(Пиримидин-5-ил)-Н-(4-(трифторметокси)фенил)пиколинамид §ОС12 (2,93 мл, 40,2 ммоль) и ДМФА (0,01 мл), по каплям, добавляют к 4-иодпиколиновой кислоте (1 г, 4,02 ммоль) в толуоле (10 мл) и реакционную смесь перемешивают при температуре 80°С в течение 4 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток растворяют в ТГФ (8 мл), охлаждают до температуры 0°С, в атмосфере аргона, добавляют 01РЕА (2,104 мл, 12,05 ммоль) и 4(трифторметокси)анилин (0,593 мл, 4,42 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь обрабатывают водным насыщенным раствором N4^1 (50 мл) и экстрагируют смесью ЕЮАс/ТВМЕ (1:1). Объединенные экстракты промывают водой (50 мл), водным раствором №282О3 (50 мл), водным насыщенным раствором №2СО3, насыщенным солевым раствором, сушат над М§§О4 и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (колонка с силикагелем, 40 г, циклогексан/ЕЮАс + 0,1% NН4ОН, от 5 до 30% ЕЮАс + 0,1% N4^^, получая смесь хлорированных и иодированных промежуточных продуктов, которую (100 мг), вместе с пиримидин-5-илбороновой кислотой (87,3 мг, 0,705 ммоль), Ра(РРЬ3)2С12 (23,74 мг, 0,034 ммоль), №ьСО3 (90 мг, 0,846 ммоль), водой (342 мкл) и ЕЮН (171 мкл) и ОМЕ (1196 мкл), перемешивают при температуре 100°С в течение 16 ч и в течение 1 ч при температуре 150°С. Реакционную смесь разбавляют с помощью ТГФ (3 мл), перемешивают в течение 2 ч с §1-ТЫо1 (8Шсус1е, 111 мг, 0,141 ммоль), отфильтровывают и фильтрат выпаривают при пониженном давлении, получая сырой продукт, который очищают с помощью флэш-хроматографии (колонка с силикагелем, 12 г, циклогексан/ЕЮАс + 0,1% NН4ОН, от 25 до 100% ЕЮАс + 0,1% NН4ОН) и с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка: две колонки §цпРпе™, диаметр равен 18, размером 30x100 мм, 5 мкм, соединенные капиллярной трубкой, градиент элюирования: вода + 0,1% ТФУК/ΜеОН-ΜеСN (3:1), от 40 до 83% ΜеОН-ΜеСN (3:1), за 20 мин), получая указанный в заголовке продукт в виде твердого вещества белого цвета.
- 57 026559
ИРЬС-М8 (условие 1): 1К = 2,54 мин, т/ζ = 361,0 [М+Н]+, т/ζ = 359,0 [М-Н]-.
19Р-НМР (377 МГц, ДМСО-б6): б д/млн -56,94 (с, 3Р); Ή-ЯМР (400 МГц, БМ8О-б6) б м.д. 7,40 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 8,07 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 8,17 (дд, 1=5,1, 2,0 Гц, 1Н), 8,56 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 8,90 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 9,33 (с, 1Н), 9,36 (с, 2Н), 10,97 (с, 1Н).
Пример 73. 6-(Пиримидин-5-ил)-^(4-(трифторметокси)фенил)пиколинамид
Указанное в заголовке соединение получают аналогичным образом, как таковое, описанное в пример е 57, с использованием 6-бром-^(4-(трифторметокси)фенил)пиколинамида (стадия 73.1) и 5пиримидинбороновой кислоты, получая указанное в заголовке соединение в виде порошкообразного вещества белого цвета.
ИРЬС-М8 (условие 2): 1К = 1,08 мин, т/ζ = 361,1 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (400 МГц, БМ8О-б6) δ м.д. 7,43 (д, 1=9,38 Гц, 2Н), 8,02 (м, 1=9,00 Гц, 2Н), 8,20-8,28 (м, 2Н), 8,42-8,47 (м, 1Н), 9,33 (с, 1Н), 9,81 (с, 2Н), 10,76 (с, 1Н).
Стадия 73.1. 6-Бром-^(4-(трифторметокси)фенил)пиколинамид
Указанное в заголовке соединение получают аналогичным образом, как таковое, описанное на стадии 59.1, с использованием 6-бромпиколиновой кислоты и 4-(трифторметокси)анилина, получая указанное в заголовке соединение в виде порошкообразного вещества белого цвета.
ИРЬС-М8 (условие 2): 1К = 1,27 мин, т/ζ = 361,0/363,0 [М+Н]+.
Пример 7.4. ^(4-(Трифторметокси)фенил)-[3,3'-бипиридин]-5-карбоксамид
Смесь 5-бром-^(4-(трифторметокси)фенил)никотинамида (стадия 42.1, 5 г, 13,85 ммоль), 3пиридилбороновой кислоты (1,872 г, 15,23 ммоль), РбС12(бррГ) (0,507 г, 0,692 ммоль), К3РО4 (8,82 г, 41,5 ммоль), ЕЮН (9,33 мл), воды (14 мл) и толуола (70 мл) перемешивают при температуре 100°С в течение 2 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и остаток обрабатывают водой и экстрагируют с помощью ЕЮАс. Объединенные экстракты промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над №28О4 и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (колонка с силикагелем, 500 г, ЕЮАс/МеОН, 0 до 2% МеОН). Фракции, содержащие чистый продукт, объединяют и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая остаток, который растворяют в ТГФ, перемешивают в течение ночи с 81-ТЫо1 (1 г), отфильтровывают и фильтрат выпаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.
ИРЬС-М8 (условие 7): 1К = 0,95 мин, т/ζ = 358 [М-Н]-.
Ή-ЯМР (400 МГц, БМ8О-б6) δ м.д. 7,41 (д, 1=8,56 Гц, 2Н), 7,59 (дд, 1=7,95, 4,77 Гц, 1Н), 7,91 (м, 1=9,00 Гц, 2Н), 8,29 (дт, 1=7,83, 1,96 Гц, 1Н), 8,65 (т, 1=2,20 Гц, 1Н), 8,68 (дд, 1=4,77, 1,59 Гц, 1Н), 9,08 (д, 1=1,96 Гц, 1Н), 9,13 (д, 1=1,96 Гц, 1Н), 9,16 (д, 1=2,20 Гц, 1Н), 10,69 (с, 1Н).
Пример 75. 5'-Фтор-^(4-(трифторметокси)фенил)-[3,3'-бипиридин]-5-карбоксамид
Смесь 5-бром-^(4-(трифторметокси)фенил)никотинамида (стадия 42.1, 5 г, 13,85 ммоль), 3-фтор-5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (3,5 г, 15,23 ммоль), РбС12 (бррГ) (0,507 г, 0,692 ммоль), К3РО4 (8,82 г, 41,5 ммоль), ЕЮН (9,33 мл), воды (14 мл) и толуола (70 мл) перемешивают при температуре 100°С в течение 1 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и остаток обрабатывают водой и экстрагируют с помощью ЕЮАс. Объединенные экстракты промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над №28О4 и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (колонка с силикагелем, 500 г, ЕЮАс/МеОН, 0 до 2% МеОН). Фракции, содержащие чистый продукт, объединяют и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая остаток, который растворяют в ТГФ, перемешивают в течение ночи с 8ίТйю1 (1 г), отфильтровывают и фильтрат выпаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.
ИРЬС-М8 (условие 7): 1К = 1,03 мин, т/ζ = 376 [М-Н]-.
Ή-ЯМР (400 МГц, БМ8О-б6) δ м.д. 7,43 (д, 1=8,93 Гц, 2Н), 7,91 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 8,32 (дд, 1=2,20 Гц, 1Н), 8,71 (д, 1=2,32 Гц, 1Н), 9,0 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 9,15 (с, 1Н), 9,22 (с, 1Н), 10,69 (с, 1Н).
- 58 026559
Пример 76. 6-Хлор^-(4-(хлордифторметокси)фенил)-5-(пиримидин-5-ил)никотинамид
6-Хлор^-(4-(хлордифторметокси)фенил)-5-иодникотинамид (стадия 76.1, 8 г, 17,43 ммоль), пиримидин-5-бороновую кислоту (4,55 г, 34,9 ммоль), РаС12(арр£) (0,638 г, 0,871 ммоль), №-ьСО3 (26,1 мл 2 М раствора, 52,3 ммоль) и ОМЕ (110 мл) вводят в пробирку, которую герметично закрывают, вакуумируют/продувают аргоном, и реакционную смесь перемешивают при температуре 90°С в течение 20 ч. Реакционную смесь растворяют в ЕЮАс (200 мл), промывают водой, сушат над №ь8О4 и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (колонка с силикагелем, 750 г, ЕЮАс/н-гексан, 1:1) и перекристаллизуют из смеси Е1ОАс/|Рг2О, получая указанный в заголовке продукт в виде твердого вещества розового цвета.
ИРЬС-М8 (условие 2): 1К = 1,05 мин, т/ζ = 409,0/411,0 [М-Н]-.
Ή-ЯМР (400 МГц, 1)М8О-сЕ) δ м.д. 7,38 (д, 1=8,60 Гц, 2Н), 7,86 (д, 1=8,99 Гц, 2Н), 8,54 (д, 1=1,95 Гц, 1Н), 9,01 (шир.с, 1Н), 9,08 (с, 2Н), 9,30 (с, 1Н), 10,67 (с, 1Н).
Стадия 76.1. 6-Хлор-^(4-(хлордифторметокси)фенил)-5-иодникотинамид ус
Ус.
N С1
Указанное в заголовке соединение получают аналогичным образом, как таковое, описанное на стадии 65.1, с использованием 6-хлор-5-иод-3-пиридинкарбоновой кислоты и 4-(хлордифторметокси)анилина, получая твердое вещество бежевого цвета.
ИРЬС-М8 (условие 2): 1К = 1,25 мин, т/ζ 459,0/460,7/462,1 [М+Н]+.
Пример 77. 2-Хлор-5 '-фтор-^(4-(трифторметокси)фенил)-[3,3'-бипиридин] -5 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают аналогичным образом, как таковое, описанное в пример е 56, с использованием 6-хлор-5-иод^-(4-(трифторметокси)фенил)никотинамида и пинаколинового эфира 3-фторпиридин-5-бороновой кислоты, получая указанный в заголовке продукт в виде твердого вещества бежевого цвета.
ИРЬС-М8 (условие 2): = 1,13 мин, т/ζ = 412 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (400 МГц, 1)М8О-сЕ) δ м.д. 7,39 (д, 1=8,99 Гц, 2Н), 7,85 (д, 1=8,99 Гц, 2Н), 8,02-8,12 (м, 1Н), 8,49 (д, 1=2,35 Гц, 1Н), 8,64-8,76 (м, 2Н), 8,99 (дд, 1=2,35, 0,78 Гц, 1Н), 10,65 (с, 1Н).
Пример 78. 2-Хлор^-(4-(хлордифторметокси)фенил)-5'-фтор-[3,3'-бипиридин]-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают аналогичным образом, как таковой, описанный в пример е 76, с использованием 6-хлор^-(4-(хлордифторметокси)фенил)-5-иодникотинамида (стадия 76.1) и пинаколинового эфира 3-фторпиридин-5-бороновой кислоты (температура 80°С вместо 90°С), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.
ИРЬС-М8 (условие 2): 1К = 1,17 мин, т/ζ = 425,9/427,9 [М-Н]-.
Ή-ЯМР (400 МГц, 1)М8О-сЕ) δ м.д. 7,42 (д, 1=8,68 Гц, 2Н), 7,60 (дд, 1=7,89, 4,83 Гц, 1Н), 7,88 (д, 1=9,05 Гц, 2Н), 8,07 (дт, 1=7,82, 1,90 Гц, 1Н), 8,49 (д, 1=2,32 Гц, 1Н), 8,71 (дд, 1=4,83, 1,41 Гц, 1Н), 8,81 (д, 1=2,08 Гц, 1Н), 9,00 (д, 1=2,20 Гц, 1Н), 10,68 (с, 1Н).
Пример 79. 2-Хлор^-(4-(трифторметокси)фенил)-[3,3'-бипиридин]-5-карбоксамид
Смесь 6-хлор-5-иод^-(4-(трифторметокси)фенил)никотинамида (стадия 56.1, 15 г, 33,9 ммоль), пиридин-3-илбороновой кислоты (4,73 г, 37,3 ммоль), РаС12 (арр£) (1,240 г, 1,695 ммоль), К3РО4 (21,58 г, 102 ммоль), воды (4 мл) и толуола (160 мл) перемешивают при температуре 100°С в течение ночи. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и остаток обрабатывают водой и экстрагируют с помощью ЕЮАс. Объединенные экстракты промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над №-ь8О.1 и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью флэшхроматографии (колонка с силикагелем, 500 г, ЕЮЛс/МеОН, от 0 до 2% МеОН). Фракции, содержащие чистый продукт, объединяют и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая остаток,
- 59 026559 который растворяют в МеОН (50 мл), перемешивают в течение ночи с ЗЬТ1йо1 (1 г), отфильтровывают и фильтрат выпаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества бежевого цвета.
ИРЬС-МЗ (условие 7): 1К = 1,1 мин, т/ζ = 392 [М-Н]-.
’Н-ЯМР (400 МГц, ИМ3О-а6) δ м.д. 7,42 (д, 1=8,68 Гц, 2Н), 7,60 (дд, 1=7,89, 4,83 Гц, 1Н), 7,88 (д, 1=9,05 Гц, 2Н), 8,07 (дт, 1=7,82, 1,90 Гц, 1Н), 8,49 (д, 1=2,32 Гц, 1Н), 8,71 (дд, 1=4,83, 1,41 Гц, 1Н), 8,81 (д, 1=2,08 Гц, 1Н), 9,00 (д, 1=2,20 Гц, 1Н), 10,68 (с, 1Н).
Пример 80. 6-Хлор-5-(1Н-пиразол-5-ил)-И-(4-(трифторметокси)фенил)никотинамид
Смесь 6-хлор-5-иод-Ы-(4-(трифторметокси)фенил)никотинамида (стадия 56.1, 4,0 г, 8,95 ммоль), 1(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (3,73 г, 13,42 ммоль), Ра(РРЬ3)4 (0,517 г, 0,447 ммоль), К3РО4 (5,70 г, 26,8 ммоль) и толуола (45 мл) перемешивают при температуре 80°С в течение 5 ч в атмосфере аргона. Реакционную смесь отфильтровывают через Нуйо®, промывают с помощью ЕЮАс (100 мл) и объединенные фильтраты выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (колонка с силикагелем, 80 г, нгексан/ЕЮЛс, от 9:1 до 1:1), получая защищенный промежуточный продукт, 1,5 г (3,02 ммоль) которого растворяют в ИСМ (20 мл), обрабатывают с помощью ТФУК (2,32 мл, 3 0,2 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 76 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и остаток обрабатывают насыщенным водным раствором Ыа2СО3 (80 мл) и экстрагируют с помощью ЕЮЛс. Объединенные экстракты промывают насыщенным солевым раствором (50 мл), сушат над Ыа23О4 и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая сырой продукт, который очищают с помощью флэш-хроматограии (колонка с силикагелем, 40 г, н-гексан/ЕЮЛс, от 9:1 до 1:1), получая указанное в заголовке соединение в виде кристаллического вещества бежевого цвета. ИРЬС-МЗ (условие 2): 1К = 1,02 мин, т/ζ = 382,9 [М+Н]+. !Н-ЯМР (400 МГц, 1)МЗО-сЕ) δ м.д. 6,91 (с, 1Н), 7,38 (д, 1=8,99 Гц, 2Н), 7,808,00 (м, 3Н), 8,73 (д, 1=2,35 Гц, 1Н), 8,88 (д, 1=2,74 Гц, 1Н), 10,73 (с, 1Н), 13,29-13,42 (м, 1Н).
Анализы.
Полезность соединений согласно данному изобретению, описанных в данном контексте, может быть подтверждена посредством тестирования согласно следующим анализам. Соединения согласно данному изобретению оценивали в отношении их способности ингибировать активность ЛВЬ1 по биохимическим анализам и ВСК-ЛВЫ по клеточным анализам, описанным ниже.
Биохимические анализы.
Экспрессия и очистка протеинкиназы.
Экспрессию и очистку человеческого ЛВЬ осуществляли, используя стандартные способы экспрессии и очистки.
ЛВЬ64-515-Белок генерировали и использовали для ίη νίΐτο анализов киназы. Белок генерировали посредством вектора коэкспрессии, несущего фрагменты ДНК для ЛВЬ1 (1а-изоформа, с Νтерминальным Н|к6-1а§ с последующим сайтом расщепления РгеЗсЬкюп протеазы), и человеческой протеинтирозинфосфатазы 1В (остатки 1-283, немеченые), используя бифункциональный вектор экспрессии рСИР Эне1-1 (Nονадеη). Шк-АВЬ экспрессировали в Е. сой ВЬ21 (ИЕ3) и ЛВЬ-белки выделяли за счет Νί-аффиности на колонке Νί-ΝΤΑ (01адеп). НЬ-Рщ удаляли с помощью РгеЗаккюп протеазы (СЕ Неаййсаге) и нефосфорилированный АВЬ далее очищали на эксклюзионной колонке Мопо О НК 10/10 (СЕ Неаййсаге, монофосфорилированный АВЬ составляет примерно 10-20% от всего АВЬ-белка) и ШЬоаа 16/60 Зирегаех 200 (СЕ Неаййсаге). Нефосфорилированные белки АВЬ64-515 анализировали посредством масс-спектрометрического анализа и подвергали мгновенному замораживанию в аликвотах и хранили при температуре -80°С. ЗКС (аминокислоты 83-535 или Згс 83-55) экспрессировали и очищали, как описано (ЗЛУ. Со\уап-1асоЬ, С. Репапск Р.У. Мап1еу, У. 1айпке, Ό. РаЬЬго, 1. ^^еЬеΐаηζ, Т. Меуег, с-Згс сгук1а1 к1гнс1нге ргсл/аек ίπκίβΐιΐκ иНо с-Згс асРуаРоп. З1гнс1нге, 13 (2005), 861-871).
Радиоанализ АВЬ1(64-515).
Для определения АВЬ-киназной активности использовали радиометрический анализ по связыванию с фильтром. Анализ осуществляли путем смешения 10 мкл соединения, предварительно разведенного с помощью 10 мкл АТФ (20 мкМ АТФ с 0,1 цКи[у-33Р]-АТФ), с белком-фосфоакцептором (поли|А1а6С1н2ЬукНВг5Туг| = полиАЕКУ) в 20 мМ Тпк/НС1, рН 7,5, 1 мМ ΌΌΤ, 10 мМ М§С12, 0,01 мМ №2УО4, 50 мМ №С1. Для инициирования реакции добавляли 10 мкл фермента (в диапазоне от 5 до 20 нМ). Предварительное инкубирование фермента с соединениями (когда указано) осуществляли путем подвергания фермента воздействию на соединения до добавления субстратной смеси (АТФ- и/или пептидный субстрат) После выдерживания в течение 15 мин при комнатной температуре, реакцию прекращали путем добавления 50 мкл 125 мМ ЕЭТА и связанный с пептидом 33Р отделяли на фильтрпланшетах (РУЭР МА1Р, Мййроге, Уо1кейЫ1, Швейцария), получаемых в соответствии с инструкциями производителей. Фильтр-планшеты промывали 3 раза с помощью 0,5%-ной Н3РО4 с последующим до- 60 026559 бавлением 30 мкл сцинтилляционного коктейля (М1сг1кс1п1, Регкш Е1тег) на лунку и затем анализировали на сцинтилляционном счетчике ТорСоип! NXТ (Регкш Е1тег). Результаты выражали в виде значений ТС50. Значения Кт для АТФ определяли, испытывая АВЬ-киназу на возрастающие концентрации АТФ и поддерживание экзогенного субстрата белка-акцептора (поли-АЕКΥ) при постоянной концентрации (при примерно его двукратном Кт) и наоборот. Кт и Утах рассчитывали в соответствии с Еай1е-НоГк1ее, как описано (Ό. РаьЬго, С. РепйпсН, У. Сие/, Т. Меуег, Р. Риге!, 1. Мек!ап, Ю. СгЖп, Р.^. Мап1еу, 8.\У. СотапПасоЬ, Тагде!ей [Негару \νί11ι ипаПшЬ: Ап ехсерПоп ог аги1е? НапйЬоок оГ Е\рептеп1а1 РЬагтасо1о§у 167, [пЫЬНогк оГ Рго!ет Кшакек апй Рго!ет РЬокрЬа!ек (2005), 361-389). Данные представлены графически в виде У против У/8, где У представляет собой скорость реакции при концентрации данного субстрата (8), и подогнаны под прямую линию, используя линейный регрессионный анализ, где наклон линии соответствует -Кт и Υ-отрезок означает Утах.
СаНрег АБ^1(64-515)-анализ.
Все анализы осуществляли при использовании 384-луночных титрационных микропланшетов. Каждый аналитический планшет содержал 8-точечных последовательных разведений 40 тестируемых соединений, а также четыре 8-точечных последовательных разведения стауроспорина в качестве справочного соединения, плюс 16 высоких и 16 низких контролей. Стадии манипулирования с жидкостями и инкубации выполняли на автоматизированном рабочем месте ТНегто Са1Х, снабженном устройством Iηηоνайуηе Шпойгор Ехргекк. Между стадиями пипетирования, кончики пипеток очищали в циклах промывки, используя буфер для промывки.
Аналитические планшеты получали путем добавления 50 нл на лунку раствора соединения в 90% ДМСО. Киназные реакции инициировали путем пошагового добавления 4,5 мкл на лунку раствора пептид/АТФ (50 мМ НЕРЕ8, рН 7,5, 1 мМ ОТТ, 0,02% В8А, 0,6% ДМСО, 10 мМ бета-глицерофосфата и 10 мкМ ортованадата натрия, 20 мМ МдС12, 2 мМ МпС12, 4 мкМ АТФ, 4 мкМ пептида (ИТС-АНхЕАIΥΛАРРАККК-NН2)) и 4,5 мкл на лунку раствора фермента (50 мМ НЕРЕ8, рН 7,5, 1 мМ ОТТ, 0,02% В8А, 0,6% ДМСО, 10 мМ бета-глицерофосфата и 10 мкМ ортованадата натрия, 20 мМ МдС12, 2 мМ МпС12, 3,5 нМ АВЬ (АВЕ^АИ), продуцированного Е. СоН)). Киназные реакции инкубировали при температуре 30°С в течение 60 мин и затем прекращали путем добавления 16 мкл на лунку стоп-раствора (100 мМ НЕРЕ8, рН=7,5, 5% ДМСО, 0,1% реагента для покрытия СаНрег, 10 мМ ЕЭТА и 0,015% Вгу 35). Планшеты с прекращенными киназными реакциями переносили на автоматизированные рабочие места СаПрег ЬС3000 для считывания. Фосфорилированные и нефосфорилированные пептиды разделяли, используя технологию изменения микрофлюидной мобильности СаПрег. Вкратце, образцы из прекращенных киназных реакций наносили на чип. Анализируемые вещества переносили через чип с помощью постоянного потока буфера и непрерывно контролировали миграцию субстратного пептида с помощью сигнала флуоресценции относительно его метки.
Фосфорилированный пептид (продукт) и нефосфорилированный пептид (субстрат) разделяли в электрическом поле посредством их соотношения заряд/масса. Киназные активности рассчитывали из количеств образовавшихся фосфопептидов. Значения !С50 определяли из значений процента ингибирования и различных концентраций соединений посредством нелинейного регрессионного анализа.
Приготовление разведений соединений.
Тестируемые соединения растворяли в ДМСО (10 мМ) и переносили в плоскодонную колбу емкостью 1,4 мл или в У-образные МаПгх-пробирки, несущие единственную 20-матрицу. Исходные растворы хранили при температуре +2°С, если не использовали немедленно. Для процедуры тестирования, пробирки размораживали и идентифицировали с помощью сканирующего устройства, посредством чего создавали рабочую таблицу, которой руководствовались в последующие рабочие стадии.
Разведения соединений осуществляли на 96-луночных планшетах. Этот формат давал возможность анализировать максимально 40 индивидуальных тестируемых соединений в 8 концентрациях (одиночные точки), включая 4 справочных соединения. Протокол разведения включает получение планшетов предварительного разведения, основных планшетов и аналитических планшетов.
Планшеты предварительного разведения.
96-луночные планшеты из полипропилена использовали в качестве планшетов предварительного разведения. В целом приготовляли 4 планшета предварительного разведения, включающие 10 тестируемых соединений, каждое в положениях А1-А10 планшета, одно стандартное соединение в положении А11 и одно контрольное соединение ДМСО в положении А12. Все стадии разведения выполняли на роботе Наш1Поп8ТАК.
Основные планшеты.
мкл разведений индивидуальных соединений, включая стандартное соединение и контроли, из 4 планшетов предварительного разведения переносили на 384-луночный основной планшет, включающий следующие концентрации 1'810, 362, 72,5, 54,6, 14,5, 2,9, 0,58 и 0,12 мкМ соответственно в 90% ДМСО.
Аналитические планшеты.
Идентичные аналитические планшеты затем приготовляли путем пипетирования 50 нл каждого из разведений соединения из основных планшетов в 384-луночные аналитические планшеты посредст- 61 026559 вом 384-канального распределителя НитттдВиб. Эти планшеты использовали непосредственно для анализа, который осуществляли в общем объеме, составляющем 9,05 мкл. Это приводило к конечной концентрации соединения, составляющей 10, 2,0, 0,4, 0,08, 0,016, 0,0032, 0,00064 и 0,000128 мкМ, и конечной концентрации ДМСО, составляющей 0,5%, при анализе.
Клеточные анализы.
Для анализов в отношении способности соединений согласно данному изобретению ингибировать ВСК-АВЫ-активность в клеточных анализах, соединения оценивали на их способность селективно ингибировать клеточную пролиферацию в зависимости от ВСК-АВЫ-экспрессии относительно клеток, которые не зависят от ВСК-АВЫ-экспрессии.
Происходящую от костного мозга мышиную клеточную линию Ва/Р3 использовали для создания соответствующих моделей клеточной линии. Ва/Р3-Клетки получали из Немецкой Коллекции Микроорганизмов и Клеточных Культур (^δΜΖ, Брауншвейг, и ^δΜΖ № АТСС 300). Исходные Ва/Р3-клетки зависят от Ы3 в отношении роста и выживания и их использовали в качестве справочной клеточной линии, которая не зависит от ВСК-АВЫ-активности для роста и выживания. Эти клетки упоминаются как Ва/Р3АТ.
Для получения Ва/Р3-клеток, которые зависят от ВСК-АВЫ-экспрессии для роста и выживания, Ва/Р3-клетки подвергали инженерии для экспрессирования ВСК-АВЫ, используя ретровирусную трансдукцию с ΜδСV, базируясь на ретровирусном векторе, содержащем полигенный экспрессирующий кластер р210 ВСК-АВЫ. Когда рост происходит в отсутствие ГЬ-3, клеточная пролиферация зависит от экспрессии ВСК-АВЫ (Ыа1еу С.р. и ВаШтоте Ό. Ттап8йоттайоп ой ап т1ег1еикш 3-берепбеп1 йета!оро1ейс се11 Ппе Ъу сйгошс туе1о1б 1еикет1а-8ресШс р210 ВСК-АВЫ рго!еш. РNΑδ, 1988; 85, 9312-9316). Эти клетки упоминаются как Ва/Р3-ВСК-АВЫАТ. Подобный подход использовали для получения Ва/Р3клеток, которые зависят от ВСК-АВЫ-варианта, в котором треонин 315 заменен изолейцином. Эти клетки упоминаются как Ва/Р3-ВСК-АВЬ1-Т3151.
Ва/Р3АТ-Клетки хранили в средах КРМП640 с Ь-глутамином, ΗЕРЕδ (Ьота), 10% ΡВδ (СШсо) и 5 нг/мл Ш-3 (Са1Ъюсйет).
Ва/Р3-ВСК-АВЫ^Т-Клетки и Ва/Р3-ВСК-АВЬ1-Т3151 клетки хранили в средах КРМП640 с Ь-глутамином, ΗЕРЕδ (Ьогаа) и 10% ΡВδ (СШсо).
Анализ на пролиферацию.
В случае каждой клеточной линии плотность клеток устанавливали при 50000 клеток/мл и добавляли 50 мкл (2500 клеток) на лунку 384-луночного аналитического планшета.
Тестируемые соединения ресуспендировали в ДМСО при концентрации 10 мМ. Последовательное трехкратное разведение каждого соединения с помощью ДМСО осуществляли на 384-луночных планшетах, используя жидкостной распределитель 1апп8 (Реткш Е1тег). Соединение доставляли на аналитические планшеты, содержащие 2500 клеток в объеме 50 мкл, посредством устройства для акустической доставки Асои8Йс беПуегу от ΑТδ-100 (ЕЭС). Для анализов клеток Ва/Р3-ВСК-АВЫАТ, 2 нл каждого разведения соединения переносили на аналитический планшет в конечных концентрациях для анализа 0,4, 0,13, 0,044, 0,015, 0,005, 0,001, 0,00033, 0,0001, 0,000037, 0,000012 мкМ. Для анализов клеток Ва/Р3АТ и Ва/Р3-ВСК-АВЬ1-Т3151, 50 нл каждого разведения соединения переносили на аналитический планшет в конечных концентрациях для анализа 10, 3,33, 1,11, 0,37, 0,12, 0,041, 0,014, 0,0046, 0,0015, 0,00051 мкМ.
Клетки инкубировали при температуре 37°С в увлажненной окружающей среде с 5% диоксида углерода в течение 48 ч. Раствор ВтйеШе р1и8 (Регк1п Е1тег) приготовляли в соответствии инструкциями изготовителей и 25 мкл добавляли в каждую лунку аналитического планшета. Планшеты инкубировали в течение 3-5 мин и люминесценцию детектировали на планшет-ридере Еи^8юп МиШтобе (Регк1п Е1тег). Степень люминесценции коррелирует с числом клеток в каждой лунке. Эффект каждой концентрации ингибитора, следовательно, может быть рассчитан и могут быть получены значения ГСзо.
Определение концентрации соединения в головном мозгу мыши Гомогенизация головного мозга: Приблизительно две части объема из смеси МеОН/вода (2/8 об./об.) добавляли к предварительно взвешенным образцам головного мозга (примерно 250 мг) и затем гомогенизировали, используя приспособление Соуат18™. Аликвоту объемом 50 мкл подвергали преципитации белка и анализировали, как описано ниже.
Обработка образца.
Аликвоты по 50 мкл крови или гомогената животных, обработанные с помощью с-АВЬингибиторов, сначала снабжали с помощью 5 мкл внутреннего стандарта ^-(4-метил-3-((4-(6метилпиридин-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)-4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)бензамид для метода положительных ионов и 5-хлор-Ы-(4-^-(циклогексилкарбамоил)сульфамоил)фенетил)-2метоксибензамид для метода отрицательных ионов соответственно), затем депротонировали путем добавления ΜеСN (200 мкл), центрифугировали, супернатант выпаривали досуха и снова разводили в 100 мкл смеси метанол/вода (1/1 об./об.). Пять мкл подвергали анализу ВЭЖХ-Μδ/Μδ. Хроматографическое отделение от интерферирующих эндогенных и экзогенных примесей выполняли на ВЭЖХ-колонке
- 62 026559 с полярной обращенной фазой РЕепотепех™ (размер частицы: 2,5 мкм; размеры колонки: 2x50 мм), используя линейный градиент из 100% воды, содержащей 1% муравьиной кислоты (А), и МеОН, дополненного с помощью 1% муравьиной кислоты (В), который пропускали в течение 6,0 мин с от 5 до 90% В, затем сохраняли при 100% В в течение 1,0 мин и последующие 1,5 мин пропускали для уравновешивания колонки. Колонку поддерживали при температуре 50°С. Поток с расходом 350 мкл/мин из ВЭЖХсистемы (насос Р1их КЕеок АНедго ЬС и автоматизированный пробоотборник СТС Ра1) прямо вводили в источник ионов детектора масс-спектрометра ОиаШит иЬга Нпшдап™ (тройной квадрупольный массанализатор) и подвергали ионизации электронным распылением при нагревании (ИЕЗТ).
Ингибиторы с-АВЬ конкретно детектировали, используя многократный мониторинг реакции от их квази-молекулярного иона-предшественника ([М+Н]+ или [М-Н]-) до конкретных дочерних ионов, как представлено в нижеприводимой таблице. Определение уровней в крови и головном мозгу соединенийингибиторов с-АВЬ базируется на 6-уровневой калибровочной кривой, выполненной в трех копиях.
При- Ион- Предше- Дочерние ионы СЕ Р.Т
мер, № предшест- венник ственник [т/ζ] [т/ζ] [ЭВ] [мин]
1 [М-Н]- 358, 0 134,0, 155,0, 289, 0 41, 28, 27 5, 5
10 [М-Н] - 374, 0 134,0, 289,0 37, 26 5,7
11 [М+Н] + 376, 1 183,2, 277,1, 335, 1 26, 21, 7 5, 8
13 [М-Н] 402, 0 85, 0, 134, 0, 333, 1 32, 40, 29 5, 8
15 [М+Н] + 373, 0 196,0, 287,0 34, 27 5, 0
17 [М-Н] 377, 0 174,0, 308,0 28, 29 5, 8
30 [М-Н] - 388, 0 170,0, 372,0 39, 28 5, 6
74 [М+Н] + 360, 0 128,0, 155,1, 183, 0 55, 45, 35 5, 0
СЕ: энергия столкновения.
КТ: время удерживания.
Соединения согласно данному изобретению имеют значения Κ.'50 в диапазоне от 1 до 750 нМ для ингибирования активности АВЬ-киназы согласно радиометрическому анализу по связыванию с фильтрами (радиоанализ). Согласно анализу по изменению микрофлюидной мобильности (СаНрег), значения Юзе могут находиться в диапазоне от 1 нМ до 1 мкМ. Согласно анализу клеточной пролиферации Ва/Е3ВСК-ЛВ^1-\VТ. значения СР0 могут находиться в диапазоне от 1 нМ до 2 мкМ. Некоторые соединения проявляют субмикромолярную активность согласно анализу в отношении пролиферации Ва/Р3-ВСКЛБ^1-Т315I (100-900 нМ).
Далее, некоторые соединения согласно данному изобретению имеют более высокую концентрацию в головном мозгу [пкмоль-г-1], чем в плазме [пкмоль-мл-1], наблюдающуюся при разовой дозе 1 мг/кг у мышей. Примеры результатов в отношении измеренных в образцах концентраций лекарственного средства, полученных спустя 5 мин после внутривенной дозы, составляющей 1 мг/кг, подробно описаны в нижеприводимой таблице. Для некоторых соединений, концентрации могут находиться в диапазоне от 4000 до 8500 пкмоль-г-1 в головном мозгу, и в диапазоне от 1000 до 5000 пкмоль-г-1 в плазме, с соотношением концентрации в головном мозгу к концентрации в плазме, которое составляет от 1 до 5. При тех же самых же экспериментальных условиях, такое соотношение соединений согласно настоящему изобретению составляет в 100 раз выше, чем соотношение концентрации в головном мозгу к концентрации в плазме препарата С1ееуес®.
- 63 026559
Таблица биохимических данных.
& 3 Ϊ “ 2 I -=т '-0 г—1 л 2 & 3 5 “ 2 1 -=т 10 —ч л 2 Е2 1 „ Т 5* 0 х “ 2 ‘0 л 2
Л о ей Л гъ ей Л г-, И
<
ΰ < υ и Со о 1—1 £ £2 < ° о и
С 0 Ф с О ф П о О
Л ίλ £2
-σ 1X1 л ίΤ> σ Л
Ή г—1 гН
[X пЗ ιΓ) (X л и ιΓ> IX 1Л 3 Л
О и и
1 0,0056 о. 0034 28 0, 027 55 0,717 0 , 39
2 0,0065 29 0,0049 56 0,01 о, 0099
3 0,0039 30 < 0,003 57 0,022
4 0,007 31 0,0032 58 0,049 о. 0094
5 0,0031 32 0,0034 59 0,02 0 093
б 0,0033 33 0,0087 60 0,036
7 < 0,003 34 0, 013 61 0,0035 о. 0315
8 0,0019 35 0,0099 62 0,069
9 0, 022 36 0,0034 63 0,077
10 0,0095 37 0,0036 64 0,114 0,2
11 < 0,003 38 < 0,003 65 0,005
12 0,233 39 < 0,003 66 0, 0093
13 0,003 40 < 0,003 67 0,0012 о, 0038
14 0,0085 0, 0035 41 0, 013 68 < 0,003 о, 0016
15 0,004 42 0,0068 69 < 0,003
16 0,004 43 0, 003 0, 0023 70 0,013
17 0,003 44 о, ййб 71 0, 66
18 0,0032 45 0, 003 72 0, 65
19 0,012 46 0, 0066 73 0,684 0 , 54
20 0,013 47 0, 001 0 ,03 74 0,0087
21 0,044 48 0, 009 о, 0062 75 0 026
22 0,035 49 < 0,003 76 0, 0029
23 0, 031 50 0,0042 77 0,0049
24 < 0,003 51 0, 063 0,051 78 0,0039
25 0, 0081 52 0, 023 0,023 79 0,01
26 0, 013 53 0,0089 0,022 80 0,055
27 0, 031 54 0, 051 0,04
Таблица данных по клеточной пролиферации для Ва/Ρ3-ВСΚ-ΑВ^1-VΤ.
Пример н а и 7 § Д д “ и й ВД Ή Пример 1 π <4 =_ н и ® § ~ Ά * Э ° я 7 υ Ш И Пример 1 π А р_| 2 * т 1 Щ Λ я 7 и и н
1 0,150 16 0,0012 49 0, 047
6 1, 06 17 0, 027 65 0, 184
9 0,089 23 0, 693 73 1,87
10 0,0021 29 0, 068 74 0, 030
11 0,0039 30 0,0041 75 0, 038
12 0, 148 34 0, 077 76 0, 002
13 0,0049 42 0, 029 77 0, 013
14 0,0021 43 0, 010 78 0, 007
15 0,011 48 0,018 79 0, 006
- 64 026559
Таблица данных по клеточной пролиферации для Ва/Р3-ВСК-АБЬ1-Т3151.
Пример 1 и ω 1 СП Гы \ л ω Ы .-1 Ю 2 т—1 й СП § Н 1 Т-4 о -Л иХ ох и < 1-1 Пример 1 Ρί и ω 1 СП Рц ω 1—1 ί-^ υΊ 23 <—I й СП 2 Е- 1 <—1 о нХ их ш О < м
10 0,400 52 0, 499
11 0,563 56 0, 488
14 0,306 57 0, 703
16 0, 617 58 0, 754
30 0,849 66 0, 722
37 0,521 67 0, 456
44 0,214 68 0, 177
45 0,460 75 0, 655
47 0,736 76 0, 061
48 0, 363 78 0, 408
Таблица концентрации лекарственного средства в образцах плазмы [пкмоль-мл-1] и головного мозга [пкмоль-г-1], полученные спустя 5 мин после разовой внутривенной инъекции, составляющей 1 мг/кг, у мышей.
Пример, № Среднее значение в крови 3ϋ в крови Среднее значение в головном мозгу 5ϋ в головном мозгу Соотношение средних значений (головной мозг/плазмсО £0 соот- ноше- ние
1 1160 51 4946 939 4,25 0, 69
10 1260 26 4093 499 3,24 0, 34
11 1469 73 7341 830 4,99 0,36
13 3086 182 4011 706 1,29 0,16
15 2137 68 6847 642 3,20 0,20
17 3026 273 6985 1112 2, 30 0,17
30 5389 265 4471 419 0, 83 0, 04
74 2581 157 8509 1187 3,29 0,26
З1): стандартное отклонение.
Подразумевают, что примеры и воплощения, описанные в данном контексте, представлены только для иллюстративных целей и что различные модификации или изменения, в свете этого, должны быть допускаемыми для квалифицированных специалистов в данной области и должны быть включены в сущность и сферу данной заявки и в объем прилагаемой формулы изобретения.

Claims (26)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) в которой Υ, в каждом случае, независимо выбирают из N и СН;
    Υ1 выбирают из N и СК5; где К5 выбирают из водорода, метокси и имидазолила; где вышеуказанный имидазолил является незамещенным или замещенным метилом;
    К| представляет собой 5-9-членный гетероарил, включающий один-четыре атома(ов) азота, кислорода и серы, где не более чем один из атомов выбирают из кислорода или серы; где вышеуказанный гетероарил в значении К1 является незамещенным или замещенным 1-3 группами К6;
    К2 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, С!-4-алкила, С!-4-алкокси, метоксикарбонила, 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ила, тетрагидро-2Н-пиран-4-ила, тетрагидро-2Н-пиран-4илокси и циклобутила; где вышеуказанные С1-4-алкил, С1-4-алкокси, циклобутил или тетрагидро-2Нпиран-4-ил в значении К2 могут быть незамещенными или замещенными 1-3 группами, независимо выбираемыми из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, С1-4-алкокси, морфолино, пиперазинила и ΝΚ.5,,Κ.5|:ι; где К5а выбирают из водорода и С1-4-алкила и К5| выбирают из гидроксиэтила; где вышеука- 65 026559 занный заместитель пиперазинила в значении К2 может быть незамещенным или дополнительно замещенным С1-4-алкилом;
    К3 выбирают из водорода и галогена;
    К4 выбирают из -8Р5 и -У2-СР2-¥3;
    К6, в каждом случае, независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, гидрокси, С!-4-алкила, С!-4-алкокси, циано, трифторметила, галогена, амино, метилкарбонила, метоксикарбонила, циклопропила и пирролидинилметила; где вышеуказанный С1-4-алкил или Ср4-алкокси в значении К6 является незамещенным или замещенным 1-3 группами, независимо выбираемыми из галогена и гидрокси;
    Υ2 выбирают из СР2, О и 8(О)0-2;
    Υ3 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, метила, дифторметила и трифторметила;
    Υ4 выбирают из Ν и СК2;
    Υ5 и Υ6 независимо выбирают из Ν, СК5 или СР; где К5 выбирают из водорода и галогена; при условии, что, когда Υ4 означает Ν, Υ5, Υ6 и Υ1, каждый, означают СК5;
    или его фармацевтически приемлемые соли; при условии, что соединения формулы (I) не включают 3 -(2-аминохиназолин-6-ил)-4-метил-^(4-(трифторметокси)фенил)бензамид, 3 -(2-аминохиназолин-6-ил)5-бром-^(4-(трифторметокси)фенил)бензамид и ^(4-(трифторметокси)фенил)-[2,2'-бипиридин]-4карбоксамид.
  2. 2. Соединение по п.1 формулы (Га) в которой Υ, в каждом случае, независимо выбирают из Ν и СН;
    Υ1 выбирают из Ν и СК5; где К5 выбирают из водорода, метокси и имидазолила; где вышеуказанный имидазолил является незамещенным или замещенным метилом;
    К1 выбирают из группы, состоящей из пиримидинила, пиридинила, пиразинила, тиенила, пирролидинила, имидазолила, тиазолила, пиразолила и бензо[Д][1,3]диоксол-5-ила; где вышеуказанные пиримидинил, пиридинил, пиразинил, тиенил и пиразолил в значении К1 являются незамещенными или замещенными группой, выбираемой из группы, состоящей из циано, метила, галогена, гидрокси, гидроксиэтила, метилкарбонила, метокси, гидроксиэтокси, амино, метоксикарбонила и пирролидинилметила;
    К2 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, Ср4-алкила, Ср4-алкокси, метоксикарбонила, 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ила, тетрагидро-2Н-пиран-4-ила, тетрагидро-2Н-пиран-4илокси и циклобутила; где вышеуказанные С1-4-алкил, С1-4-алкокси, циклобутил или тетрагидро-2Нпиран-4-ил в значении К2 могут быть незамещенными или замещенными 1-3 группами, независимо выбираемыми из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, С1-4-алкокси, морфолино, пиперазинила и ΝΚ^!,, где К5а выбирают из водорода и С!-4-алкила и К5Ь выбирают из гидроксиэтила; где вышеуказанный заместитель пиперазинила в значении К2 может быть незамещенным или далее замещенным Ср4-алкилом;
    К4 выбирают из -8Р5 и -Υ2^Ρ2-Υ3;
    К6, в каждом случае, независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, гидрокси, Ср4-алкила, Ср4-алкокси, циано, трифторметила, галогена, амино, метилкарбонила, метоксикарбонила, циклопропила и пирролидинилметила; где вышеуказанный С1-4-алкил или Ср4-алкокси в значении К6 является незамещенным или замещенным 1-3 группами, независимо выбираемыми из галогена и гидрокси;
    Υ2 выбирают из СР2, О и 8(О)0-2;
    Υ3 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, метила, дифторметила и трифторметила;
    Υ4 выбирают из Ν и СК2;
    Υ5 и Υ6 независимо выбирают из Ν, СК5 или СР; где К5 выбирают из водорода и галогена; при условии, что, когда Υ4 означает Ν, Υ5, Υ6 и Υ1, каждый, означают СК5;
    или его фармацевтически приемлемые соли.
  3. 3. Соединение по п.2, в котором Υ означает СН и К2 выбирают из водорода, галогена и метила.
  4. 4. Соединение по п.3, в котором К3 означает водород и К4 выбирают из трифторметокси, трифторметилтио и хлордифторметокси.
  5. 5. Соединение по п.4, выбираемое из группы, состоящей из
    - 66 026559
    - 67 026559
    - 68 026559
  6. 6. Соединение по п.2, в котором Υ означает СН и К2 выбирают из группы, состоящей из гидрокси, С1-4-алкокси, метоксикарбонила, 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ила, тетрагидро-2Н-пиран-4-ила, тетрагидро2Н-пиран-4-илокси и циклобутила; где вышеуказанные С1-4-алкокси, циклобутил или тетрагидро-2Нпиран-4-ил в значении К2 могут быть незамещенными или замещенными 1-3 группами, независимо выбираемыми из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, Ср4-алкокси, морфолино, пиперазинила и ΝΚ53Κ5γ где К5а выбирают из водорода и С!-4-алкила и К5Ь выбирают из гидроксиэтила; где вышеуказанный заместитель пиперазинила в значении К2 может быть незамещенным или дополнительно замещенным С1-4-алкилом.
  7. 7. Соединение по п.6, в котором К2 выбирают из группы, состоящей из метокси, этокси, морфолиноэтокси, гидроксиэтокси, пирролидинилэтокси, гидрокси, метоксиэтокси, (гидроксиэтил)аминоэтокси, (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси и пиперазинилэтокси; где вышеуказанный пиперазинилэтокси является незамещенным или замещенным изобутилом.
  8. 8. Соединение по п.7, в котором К3 означает водород и Кд выбирают из трифторметокси и хлордифторметокси.
  9. 9. Соединение по п.8, выбираемое из группы, состоящей из
    н В 1 -гтуо н СО н ΙΛ- АО оа • ХА -аола» н со ’Αίο ρΥ°Ο 2 А р ·ν^ΝΆΑ·Ν н ЦО т ХА ? А р Μ-ΑχγΑχ %ΆΗ АО 2 А г ААО н Хо иП Ϊ Г ϊ н 1 II н Α'Λ'Ο'Λ^'Ν—ΌΗ А°О 9 А н ХА—% а ΟναΟΧν н XX— АП 2 А н 11 X аааа Ай 2 т> к XX—°н А О 2 О * ЧААрО X АО 2 А н Чс 0
  10. 10. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1, в смеси по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым эксципиентом.
    - 69 026559
  11. 11. Фармацевтическая композиция по п.10, где эксципиент выбирают из группы, состоящей из кукурузного крахмала, картофельного крахмала, крахмала из тапиоки, крахмального клея, пептизированного крахмала, сахаров, желатина, природных камедей, синтетических камедей, альгината натрия, альгиновой кислоты, трагаканта, гуаровой смолы, целлюлозы, этилцеллюлозы, ацетата целлюлозы, кальцийкарбоксиметилцеллюлозы, натрийкарбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, микрокристаллической целлюлозы, алюмосиликата магния, поливинилпирролидона, талька, карбоната кальция, порошкообразной целлюлозы, декстратов, каолина, маннита, кремниевой кислоты, сорбита, агар-агара, карбоната натрия, кроскармеллозы натрия, кросповидона, полакрилинкалия, натрийкрахмалгликолята, глин, стеарата натрия, стеарата кальция, стеарата магния, стеариновой кислоты, минерального масла, осветленного минерального масла, глицерина, сорбита, маннита, полиэтиленгликоля, других гликолей, лаурилсульфата натрия, гидрогенизированного растительного масла, арахисового масла, хлопкового масла, подсолнечного масла, кунжутного масла, оливкового масла, кукурузного масла, соевого масла, стеарата цинка, олеата натрия, этилолеата, этиллауреата, диоксида кремния и их комбинаций.
  12. 12. Фармацевтическая композиция по п.10, содержащая дополнительное терапевтическое средство, которое выбирают из группы, состоящей из противоракового соединения, анальгетика, противорвотного средства, антидепрессанта и противовоспалительного средства.
  13. 13. Способ лечения ракового заболевания, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по п.1 или фармацевтической композиции по п.10.
  14. 14. Способ по п.13, где раковое заболевание выбирают из группы, состоящей из карциномы легких, карциномы поджелудочной железы, карциномы мочевого пузыря, карциномы ободочной кишки, миелоидных нарушений, рака предстательной железы, рака щитовидной железы, меланомы, аденом и карцином яичника, глаза, печени, желчных протоков и нервной системы.
  15. 15. Способ по п.14, включающий введение субъекту дополнительного терапевтического средства.
  16. 16. Способ по п.15, где дополнительное терапевтическое средство включает противораковое лекарственное средство, противоболевое лекарственное средство, противорвотное средство, антидепрессант или противовоспалительное средство.
  17. 17. Способ по п.16, где дополнительное терапевтическое средство представляет собой другой ингибитор ВСК-АВЬЬ
  18. 18. Способ по п.17, где ингибитор ВСК-АВЫ выбирают из группы, состоящей из иматиниба, нилотиниба, дазатиниба, бозутиниба, понатиниба и бафетиниба.
  19. 19. Способ по п.18, где ингибитор ВСК-АВЫ выбирают из нилотиниба и дазатиниба.
  20. 20. Способ лечения состояния, опосредуемого ВСК-АВЫ, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по п.1 или фармацевтической композиции по п.10.
  21. 21. Способ по п.20, где ВСК-АВЫ представляет собой мутантный белок ВСК-АВЫ, выбираемый из группы, состоящей из У299Ь, Т315Т, Р3 17ЬЬ, Υ253Р/Н, Е255К/У и Р359С/У.
  22. 22. Способ лечения метастатических инвазивных карцином путем введения субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по п.1 или фармацевтической композиции по п.10.
  23. 23. Способ лечения вирусной инфекции путем введения субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по п.1 или фармацевтической композиции по п.10.
  24. 24. Способ по п.23, где вирус выбирают из поксвируса и вируса Эбола.
  25. 25. Способ лечения опосредуемого с-АВЬ нарушения центральной нервной системы, выбираемого из болезни Альцгеймера и болезни Пика, путем введения субъекту, нуждающемуся в таком лечении, соединения по п.1 или фармацевтической композиции по п.10.
  26. 26. Соединение формулы
EA201492092A 2012-05-15 2013-05-09 Соединения и композиции для ингибирования активности abl1, abl2 и bcr-abl1 EA026559B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261647197P 2012-05-15 2012-05-15
US201361787513P 2013-03-15 2013-03-15
PCT/IB2013/053770 WO2013171641A1 (en) 2012-05-15 2013-05-09 Compounds and compositions for inhibiting the activity of abl1, abl2 and bcr-abl1

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201492092A1 EA201492092A1 (ru) 2015-03-31
EA026559B1 true EA026559B1 (ru) 2017-04-28

Family

ID=48670632

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201492092A EA026559B1 (ru) 2012-05-15 2013-05-09 Соединения и композиции для ингибирования активности abl1, abl2 и bcr-abl1

Country Status (14)

Country Link
US (2) US9315489B2 (ru)
EP (1) EP2900637B1 (ru)
JP (1) JP6080947B2 (ru)
KR (1) KR102190848B1 (ru)
CN (1) CN104334529B (ru)
AU (1) AU2013261129B2 (ru)
BR (1) BR112014027584B1 (ru)
CA (1) CA2870339C (ru)
EA (1) EA026559B1 (ru)
ES (1) ES2646777T3 (ru)
MX (1) MX357305B (ru)
PL (1) PL2900637T3 (ru)
PT (1) PT2900637T (ru)
WO (1) WO2013171641A1 (ru)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9315489B2 (en) 2012-05-15 2016-04-19 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of ABL1, ABL2 and BCR-ABL1
CA2871332A1 (en) * 2012-05-15 2013-11-21 Novartis Ag Benzamide derivatives for inhibiting the activity of abl1, abl2 and bcr-abl1
DK2861579T5 (da) 2012-05-15 2022-10-24 Novartis Ag Benzamidderivater til at hæmme aktiviteten af ABL1, ABL2 og BCR-ABL1
CA2871715A1 (en) * 2012-05-15 2013-11-21 Novartis Ag Benzamide derivatives for inhibiting the activity of abl1, abl2 and bcr-abl1
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
CN106103484B (zh) 2014-03-14 2021-08-20 诺华股份有限公司 针对lag-3的抗体分子及其用途
WO2015143654A1 (en) * 2014-03-26 2015-10-01 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS,COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
JP6646044B2 (ja) * 2014-09-12 2020-02-14 ノバルティス アーゲー キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
CU20170052A7 (es) 2014-10-14 2017-11-07 Dana Farber Cancer Inst Inc Moléculas de anticuerpo que se unen a pd-l1
EP3233918A1 (en) 2014-12-19 2017-10-25 Novartis AG Combination therapies
MY190404A (en) 2015-03-10 2022-04-21 Aduro Biotech Inc Compositions and methods for activating "stimulator of interferon gene"-dependent signalling
SI3317301T1 (sl) 2015-07-29 2021-10-29 Novartis Ag Kombinirane terapije, ki obsegajo molekule protitelesa na LAG-3
EP3316902A1 (en) 2015-07-29 2018-05-09 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
BR112018008904A2 (pt) 2015-11-03 2018-11-27 Janssen Biotech Inc anticorpos que se ligam especificamente a tim-3 e seus usos
CA3007671A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Novartis Ag Antibody molecules to pd-1 and uses thereof
EP3448852A4 (en) * 2016-04-29 2019-04-10 Astar Biotech LLC NOVEL HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS INHIBITORS OF TYROSINE KINASE BCR-ABL
EP3507367A4 (en) 2016-07-05 2020-03-25 Aduro BioTech, Inc. CYCLIC DINUCLEOTID COMPOUNDS WITH INCLUDED NUCLEIC ACIDS AND USES THEREOF
CN108699039B (zh) * 2017-01-20 2019-12-20 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 用于抑制蛋白激酶活性的(杂)芳基酰胺类化合物
US11091462B2 (en) 2017-01-20 2021-08-17 Shenzhen Targetrx, Inc. (Hetero)arylamide compound for inhibiting protein kinase activity
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
WO2018237173A1 (en) 2017-06-22 2018-12-27 Novartis Ag ANTIBODY MOLECULES DIRECTED AGAINST CD73 AND CORRESPONDING USES
TW202015726A (zh) 2018-05-30 2020-05-01 瑞士商諾華公司 Ｅｎｔｐｄ２抗體、組合療法、及使用該等抗體和組合療法之方法
US20220306608A1 (en) * 2019-07-29 2022-09-29 Ascentage Phaarma (Suzhou) Co., Ltd. Novel tricyclic compounds as bcr-abl inhibitors
TW202118756A (zh) * 2019-07-29 2021-05-16 大陸商蘇州亞盛藥業有限公司 作為ｂｃｒ－ａｂｌ抑制劑的雜環化合物
GB201913110D0 (en) * 2019-09-11 2019-10-23 Benevolentai Bio Ltd New compounds and methods
JP2022548881A (ja) 2019-09-18 2022-11-22 ノバルティス アーゲー Ｅｎｔｐｄ２抗体、組合せ療法並びに抗体及び組合せ療法を使用する方法
WO2021143927A1 (zh) * 2020-01-19 2021-07-22 正大天晴药业集团股份有限公司 作为bcr-abl抑制剂的化合物
WO2021213380A1 (zh) * 2020-04-20 2021-10-28 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 吡嗪取代的烟酰胺的固体形式及其制备和用途
KR20240014478A (ko) * 2021-05-28 2024-02-01 치아타이 티안큉 파마수티컬 그룹 주식회사 Bcr-abl 억제제로 사용되는 화합물
CN113698383B (zh) * 2021-08-26 2023-10-13 上海药明康德新药开发有限公司 一种哌嗪类化合物及其应用
CN114369085B (zh) * 2021-12-27 2023-01-03 武汉九州钰民医药科技有限公司 盐酸Asciminib的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1989002891A1 (en) * 1987-09-23 1989-04-06 F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft Heterocyclic compounds
WO2003055477A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-10 7Tm Pharma A/S Method for the treatment of mc receptor related disorders with a chelate and/or a chelator
WO2011008788A1 (en) * 2009-07-14 2011-01-20 Dawei Zhang Fluoro-substituted compounds as kinase inhibitors and methods of use thereof
WO2011060295A1 (en) * 2009-11-13 2011-05-19 Genosco Kinase inhibitors

Family Cites Families (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR901228A (fr) 1943-01-16 1945-07-20 Deutsche Edelstahlwerke Ag Système d'aimant à entrefer annulaire
CH445129A (fr) 1964-04-29 1967-10-15 Nestle Sa Procédé pour la préparation de composés d'inclusion à poids moléculaire élevé
US3459731A (en) 1966-12-16 1969-08-05 Corn Products Co Cyclodextrin polyethers and their production
US3453257A (en) 1967-02-13 1969-07-01 Corn Products Co Cyclodextrin with cationic properties
US3426011A (en) 1967-02-13 1969-02-04 Corn Products Co Cyclodextrins with anionic properties
US3453259A (en) 1967-03-22 1969-07-01 Corn Products Co Cyclodextrin polyol ethers and their oxidation products
US4235871A (en) 1978-02-24 1980-11-25 Papahadjopoulos Demetrios P Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles
US4737323A (en) 1986-02-13 1988-04-12 Liposome Technology, Inc. Liposome extrusion method
US5093330A (en) 1987-06-15 1992-03-03 Ciba-Geigy Corporation Staurosporine derivatives substituted at methylamino nitrogen
US5010099A (en) 1989-08-11 1991-04-23 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Discodermolide compounds, compositions containing same and method of preparation and use
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5395855A (en) 1990-05-07 1995-03-07 Ciba-Geigy Corporation Hydrazones
IL115849A0 (en) 1994-11-03 1996-01-31 Merz & Co Gmbh & Co Tangential filtration preparation of liposomal drugs and liposome product thereof
WO1998008849A1 (de) 1996-08-30 1998-03-05 Novartis Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von epothilonen und zwischenprodukte innerhalb des verfahrens
CA2264908C (en) 1996-09-06 2006-04-25 Obducat Ab Method for anisotropic etching of structures in conducting materials
DE59712968D1 (de) 1996-11-18 2008-10-30 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilone E und F
US6441186B1 (en) 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
GB9721069D0 (en) 1997-10-03 1997-12-03 Pharmacia & Upjohn Spa Polymeric derivatives of camptothecin
US6194181B1 (en) 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
JP2002504540A (ja) 1998-02-25 2002-02-12 スローン−ケッタリング インスティトゥート フォア キャンサー リサーチ エポチロンの合成、その中間体およびそのアナログ
ATE459616T1 (de) 1998-08-11 2010-03-15 Novartis Ag Isochinoline derivate mit angiogenesis-hemmender wirkung
KR100716272B1 (ko) 1998-11-20 2007-05-09 코산 바이오사이언시즈, 인코포레이티드 에포틸론 및 에포틸론 유도체의 생산을 위한 재조합 방법 및 물질
EP1257536A1 (en) 2000-01-27 2002-11-20 Cytovia, Inc. Substituted nicotinamides and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
PE20020354A1 (es) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
WO2003039529A1 (en) 2001-11-07 2003-05-15 4Sc A.G. Selective antibacterial agents
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
JP4896518B2 (ja) 2002-12-13 2012-03-14 ワイエム・バイオサイエンシズ・オーストラリア・ピーティーワイ・リミテッド ニコチンアミド系キナーゼ阻害薬
AR043633A1 (es) 2003-03-20 2005-08-03 Schering Corp Ligandos de receptores de canabinoides
US20070054916A1 (en) * 2004-10-01 2007-03-08 Amgen Inc. Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use
US20080167347A1 (en) 2005-01-20 2008-07-10 Shiongi & Co., Ltd. Ctgf Expression Inhibitor
JP2008540487A (ja) 2005-05-11 2008-11-20 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 肥満症の治療に有用な新規ハロアルキルスルホン置換化合物
WO2007002441A1 (en) 2005-06-24 2007-01-04 Emory University Methods of use for non-atp competitive tyrosine kinase inhibitors to treat pathogenic infection
EP1746097B1 (en) 2005-07-20 2010-01-13 Aventis Pharma S.A. 1,4-dihydropyridine-fused heterocycles, process for preparing the same, use and compositions containing them
WO2007067836A2 (en) * 2005-12-05 2007-06-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted pyrazole compounds useful as soluble epoxide hydrolase inhibitors
WO2008021725A2 (en) 2006-08-11 2008-02-21 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
JP2010506948A (ja) 2006-10-20 2010-03-04 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｃ−ｋｉｔおよびｐｄｇｆｒ受容体を調節するための組成物および方法
US7939690B2 (en) * 2006-11-15 2011-05-10 High Point Pharmaceuticals, Llc Haloalkylsulfone substituted compounds useful for treating obesity and diabetes
WO2008112695A2 (en) 2007-03-12 2008-09-18 Irm Llc Pyrazolo [3,4-d] pyrimidines and 1, 2, 5, 6-tetraaza- as- indacenes as protein kinase inhibitors for cancer treatment
WO2008124393A1 (en) 2007-04-04 2008-10-16 Irm Llc Benzothiazole derivatives and their use as protein kinase inhibitors
WO2008144253A1 (en) 2007-05-14 2008-11-27 Irm Llc Protein kinase inhibitors and methods for using thereof
BRPI0815038A2 (pt) 2007-08-02 2015-03-17 Hoffmann La Roche Uso de derivados de benzamida para o tratamento de transtornos do cns
SG183733A1 (en) 2007-09-17 2012-09-27 Abbott Lab Uracil or thymine derivative for treating hepatitis c
US20110144107A1 (en) 2008-06-11 2011-06-16 Irm Llc Compounds and compositions useful for the treatment of malaria
BRPI0920608A2 (pt) 2008-09-29 2019-09-24 Boehringer Ingelheim Int compostos quimicos
JP2011057661A (ja) 2009-08-14 2011-03-24 Bayer Cropscience Ag 殺虫性カルボキサミド類
WO2011082400A2 (en) 2010-01-04 2011-07-07 President And Fellows Of Harvard College Modulators of immunoinhibitory receptor pd-1, and methods of use thereof
CN102725296B (zh) 2010-01-29 2015-04-01 韩美科学株式会社 对蛋白激酶有抑制活性的噻吩并[3,2-d]嘧啶衍生物
US9464065B2 (en) 2011-03-24 2016-10-11 The Scripps Research Institute Compounds and methods for inducing chondrogenesis
DK2713722T3 (en) 2011-05-31 2017-07-03 Celgene Int Ii Sarl Newly known GLP-1 receptor stabilizers and modulators
US9315489B2 (en) 2012-05-15 2016-04-19 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of ABL1, ABL2 and BCR-ABL1
CA2871332A1 (en) 2012-05-15 2013-11-21 Novartis Ag Benzamide derivatives for inhibiting the activity of abl1, abl2 and bcr-abl1
CA2871715A1 (en) * 2012-05-15 2013-11-21 Novartis Ag Benzamide derivatives for inhibiting the activity of abl1, abl2 and bcr-abl1
DK2861579T5 (da) 2012-05-15 2022-10-24 Novartis Ag Benzamidderivater til at hæmme aktiviteten af ABL1, ABL2 og BCR-ABL1

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1989002891A1 (en) * 1987-09-23 1989-04-06 F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft Heterocyclic compounds
WO2003055477A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-10 7Tm Pharma A/S Method for the treatment of mc receptor related disorders with a chelate and/or a chelator
WO2011008788A1 (en) * 2009-07-14 2011-01-20 Dawei Zhang Fluoro-substituted compounds as kinase inhibitors and methods of use thereof
WO2011060295A1 (en) * 2009-11-13 2011-05-19 Genosco Kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
US9315489B2 (en) 2016-04-19
PL2900637T3 (pl) 2018-01-31
AU2013261129B2 (en) 2016-05-12
BR112014027584A2 (pt) 2017-06-27
AU2013261129A1 (en) 2014-10-23
WO2013171641A1 (en) 2013-11-21
CA2870339A1 (en) 2013-11-21
JP2015520157A (ja) 2015-07-16
KR102190848B1 (ko) 2020-12-15
US20160185733A1 (en) 2016-06-30
EA201492092A1 (ru) 2015-03-31
US20150141427A1 (en) 2015-05-21
CN104334529B (zh) 2017-03-15
MX2014013375A (es) 2015-08-14
PT2900637T (pt) 2017-11-15
KR20150014452A (ko) 2015-02-06
ES2646777T3 (es) 2017-12-15
CA2870339C (en) 2020-06-02
JP6080947B2 (ja) 2017-02-15
US9458112B2 (en) 2016-10-04
MX357305B (es) 2018-07-04
EP2900637B1 (en) 2017-08-09
BR112014027584B1 (pt) 2023-01-24
CN104334529A (zh) 2015-02-04
EP2900637A1 (en) 2015-08-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA026559B1 (ru) Соединения и композиции для ингибирования активности abl1, abl2 и bcr-abl1
JP6078639B2 (ja) Ａｂｌ１、ａｂｌ２およびｂｃｒ−ａｂｌ１の活性を阻害するためのベンズアミド誘導体
JP6078640B2 (ja) Ａｂｌ１、ａｂｌ２およびｂｃｒ−ａｂｌ１の活性を阻害するためのベンズアミド誘導体
JP6204975B2 (ja) Ａｂｌ１、ａｂｌ２およびｂｃｒ−ａｂｌ１の活性を阻害するためのベンズアミド誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM