BR112014027584B1 - Uso de inibidores da atividade de abl1, abl2 e bcr-abl1, e composição farmacêutica - Google Patents

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Pascal Furet
Paul Manley
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Bahaa SALEM
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Wolfgang Jahnke
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Abstract

COMPOSTOS E COMPOSIÇÕES PARA INIBIR A ATIVIDADE DE ABL1, ABL2 E BCRABL1. A presente invenção refere-se a compostos de fórmula I; em que Y, Y1, Y4, Y5, Y6, R1, R2, R3 e R4 são definidos no Sumário da Invenção; capaz de inibir a atividade de BCR-ABL1 e mutantes dos mesmos. A invenção também fornece um processo para a preparação de compostos da invenção, preparações farmacêuticas compreendendo, tais compostos e métodos de utilização, tais compostos no tratamento de cânceres.

Description

Referência Cruzada aos Pedidos Relacionados
[0001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório US 61/647,197, depositado em 15 de Maio de 2012, e Pedido Provisório US 61/787,513, depositado em 15 de Março de 2013, cada um dos quais está aqui incorporado por referência em sua totalidade.
Campo da Invenção
[0002] A presente invenção se refere aos compostos capazes de inibir a atividade enzimática de tirosina cinase da proteína Abelson (ABL1), a proteína relacionada a Abelson (ABL2) e proteínas quiméricas relacionadas, em particular BCR-ABL1. A invenção também fornece um processo para a preparação de compostos da invenção, preparações farmacêuticas compreendendo, tais compostos e métodos de usar tais compostos no tratamento de cânceres.
Antecedente da Invenção
[0003] A atividade de tirosina cinase da proteína ABL1 é normalmente rigorosamente regulado, com a região de tampão N- terminal do domínio SH3 desempenhando um papel importante. Um mecanismo regulador envolve o resíduo de glicina-2 de tampão N- terminal sendo miristoilado e em seguida interagindo com um sítio de ligação de miristato dentro do domínio catalítico SH1. Uma marca oficial de leucemia mieloide crônica (CML) é o cromossoma Philadelphia (Ph), formado pela translocação de cromossoma recíproco t(9,22) em uma célula tronco hematopoética. Este cromossoma carrega o BCR- ABL1 oncogene que codifica a proteína BCR-ABL1 quimérica, que necessita do tampão N-terminal e tem um domínio de tirosina cinase constitutivamente ativo.
[0004] Embora os fármacos que inibem a atividade de tirosina cinase de BCR-ABL1 por um mecanismo ATP-competitive, tais como Gleevec®/Glivec® (imatinibe), Tasigna® (nilatinibe) e Sprycel® (dasatinib), são eficazes no tratamento de CML, alguns pacientes recaem devido para o surgimento de clones resistentes ao fármaco, sendo que as mutações no domínio SH1 comprometem a ligação de inibidor. Embora Tasigna® e Sprycel® mantenham eficácia para muitas formas mutantes resistentes a Gleevec de BCR-ABL1, a mutação sendo que o resíduo de treonina-315 é substituído por uma isoleucina (T315I) mantém insensível a todos os três fármacos e podem resultar em pacientes com CML desenvolvendo resistência à terapia. Portanto, a inibição das mutações de BCR-ABL1, tal como T315I, permanece uma necessidade médica não atendida. Além de CML, as proteínas de fusão BCR-ABL1 são causadoras em uma porcentagem de leucemias linfocíticas agudas, e fármacos que tem como alvo a atividade de ABL cinase também têm utilidade nesta indicação.
[0005] Agentes que tem como alvo o sítio de ligação de miristoíla (assim chamados inibidores alostéricos) têm potencial para o tratamento de distúrbios de BCR-ABL1 (J. Zhang, F. J. Adrian, W. Jahnke, S. W. Cowan-Jacob, A. G. Li, R. E. Iacob4, T. Sim, J. Powers, C. Dierks, F. Sun, G.-R. Guo, Q. Ding, B. Okram, Y. Choi, A. Wojciechowski, X. Deng, G. Liu, G. Fendrich, A. Strauss, N. Vajpai, S. Grzesiek, T. Tuntland, Y. Liu, B. Bursulaya, M. Azam, P. W. Manley, J. R. Engen, G. Q. Daley, M. Warmuth., N. S. Gray. Targeting Bcr-Abl by combining allosteric com ATP-binding-site inhibitors. Nature 2010;463:501-6). Para prevenir o surgimento da resistência ao fármaco do inibidor de ATP e/ou uso do inibidor alostérico, um tratamento de combinação utilizando ambos tipos de inibidor pode ser desenvolvido para o tratamento de distúrbios relacionados a BCR- ABL1. Em particular, a necessidade existe quanto às moléculas pequenas, ou combinações das mesmas, que inibem a atividade de mutações de BCR-ABL1 e BCR-ABL1 por meio do sítio de ligação de ATP, o sítio de ligação de miristoíla ou uma combinação de ambos os sítios.
[0006] Além disso, os compostos da invenção como inibidores da atividade de ABL1 cinase têm o potencial de ser utilizado como terapias para o tratamento de carcinomas invasivos metastáticos e infecções virais tais como vírus da varíola e Ebola.
[0007] Os compostos da presente invenção da mesma forma têm o potencial de tratar ou prevenir doenças ou distúrbios associados com atividade de cinase anormalmente ativada de Abl tipo selvagem, incluindo doenças ou distúrbios não malignas, tais como doenças do CNS em particular doenças neurodegenerativas (por exemplo, doenças de Alzheimer, Parkinson), doenças neurônio motoras (esclerose lateral amiotrófica), distrofias musculares, doenças autoimunes e inflamatórias (diabetes e fibrose pulmonar), infecções virais, doenças do príon.
Sumário da Invenção
[0008] Em um aspecto, a presente invenção fornece compostos de Fórmula (I):
Figure img0001
[0009] sendo que:
[00010] Y em cada ocorrência é independentemente selecionado, a partir de N e CH;
[00011] Y1 é selecionado dentre N e CR5; sendo que R5 é selecionado dentre hidrogênio, metóxi e imidazolila; sendo que a referida imidazolila é não substituída ou substituída com metila;
[00012] R1 é um anel de heteroarila de 5 a 9 membros incorporando um a quatro átomos de nitrogênio, óxigênio ou enxofre, sendo que não mais que um dos átomos é selecionado dentre um óxigênio ou enxofre; sendo que a referida heteroarila de R1 é não substituída ou substituída com 1 a 3 grupos R6;
[00013] R2 é selecionado dentre hidrogênio, halo, hidróxi, C1-4alquila, C1-4alcóxi, metóxi-carbonila, 3,6-di-hidro-2H-piran-4-ila, tetra-hidro-2H- piran-4-ila, tetra-hidro-2H-piran-4-il-óxi e ciclobutila; sendo que o referido C1-4alquila, C1-4alcóxi, ciclobutila ou tetra-hidro-2H-piran-4-ila de R2 pode ser não substituído ou substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados a partir de halo, hidróxi, ciano, C1- 4alcóxi, morfolino, piperazinila e NR5aR5b; sendo que R5a é selecionado dentre hidrogênio e C1-4alquila; e R5b é selecionado de hidróxi-etila; sendo que o referido substituinte de piperazinila de R2 pode ser não substituído ou também substituído com C1-4alquila;
[00014] R3 é selecionado dentre hidrogênio e halo;
[00015] R4 é selecionado dentre -SF5 e -Y2-CF2-Y3;
[00016] R6 em cada ocorrência é independentemente selecionado dentre hidrogênio, hidróxi, C1-4alquila, C1-4alcóxi, ciano, trifluorometila, halo, amino, metil-carbonila, metóxi-carbonila, ciclopropila e pirrolidinil- metila; sendo que o referido C1-4alquila ou C1-4alcóxi de R6 é não substituído ou substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados a partir de halo e hidróxi;
[00017] Y2 é selecionado dentre CF2, O e S(O)0-2; e
[00018] Y3 é selecionado dentre hidrogênio, halo, metila, difluorometila e trifluorometila;
[00019] Y4 é selecionado dentre N e CR2;
[00020] Y5 e Y6 são independentemente selecionados a partir de N, CR5 ou CF; sendo que R5 é selecionado dentre hidrogênio e halo; com a condição que quando Y4 for N, Y5, Y6 e Y1 sejam cada qual CR5; com a condição que os compostos de Fórmula I não incluam 3-(2- aminoquinazolin-6-il)-4-metil-N-(4-(trifluorometóxi)fenil)-benzamida e 3- (2-aminoquinazolin-6-il)-5-bromo-N-(4-(trifluorometóxi)fenil)-benzamida.
[00021] Em um segundo aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que contém um composto de Fórmula (I) ou um derivado de N-óxido, isômeros individuais e mistura de isômeros dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em mistura com um ou mais excipientes adequados.
[00022] Em um terceiro aspecto, a presente invenção fornece um método de tratar uma doença em um animal sendo que a modulação da atividade de BCR-ABL1 pode prevenir, inibir ou melhorar a patologia e/ou sintomatologia das doenças, cujo método compreende administrar ao animal uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) ou um derivado de N-óxido, isômeros individuais e mistura de isômeros dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[00023] Em um quarto aspecto, a presente invenção fornece o uso de um composto de Fórmula (I) na fabricação de um medicamento para tratar uma doença em um animal sendo que a atividade de BCR-ABL1 contribui para a patologia e/ou sintomatologia da doença.
[00024] Em um quinto aspecto, a presente invenção fornece um processo para preparar os compostos de Fórmula (I) e os derivados de N-óxido, derivados de pró-fármaco, derivados protegidos, isômeros individuais e mistura de isômeros dos mesmos, e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Definições
[00025] Os termos gerais utilizados aqui anteriormente e a seguir preferivelmente têm dentro do contexto desta descrição os seguintes significados, a menos que de outra maneira indicado, onde os termos mais gerais sempre que utilizados podem, independentemente um do outro, ser substituídos por definições mais específicas ou permanecerem, desse modo definindo as modalidades mais detalhadas da invenção:
[00026] "Alquila" se refere a uma porção de hidrocarboneto completamente saturada ramificada ou não ramificada tendo até 20 átomos de carbono. A menos que de outra maneira fornecido, alquila se refere às porções de hidrocarboneto tendo 1 a 7 átomos de carbono(C1-7 alquila), ou 1 a 4 átomos de carbono (C1-4 alquila). Exemplos representativos de alquila incluem, porém, não são limitados à, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, iso-butila, tert-butila, n- pentila, isopentila, neopentila, n-hexila, 3-metilhexila, 2,2-dimetilpentila, 2,3-dimetilpentila, n-heptila, n-octila, n-nonila, n-decila e similares. Uma alquila substituída é um grupo alquila contendo um ou mais, tal como um, dois ou três substituintes selecionados a partir de grupos halogênio, hidróxi ou alcóxi. Halo-alquila substituída e halo-alcóxi substituído, pode ser de cadeia ramificada ou linear e inclui, metóxi, etóxi, difluorometila, trifluorometila, pentafluoroetila, difluorometóxi, trifluorometóxi, e similares.
[00027] "Arila" significa uma reunião de anel monocíclico ou fundido bicíclico aromático contendo seis a dez átomos de anel de carbono. Por exemplo, arila pode ser fenila ou naftila, preferivelmente fenila. "Arileno" significa um radical divalente derivado de um grupo arila.
[00028] "BCR-ABL1" se refere a uma proteína de fusão criada a partir dos exons N-terminais do gene da região do grupo do ponto de ruptura (BCR) e a parte C-terminal principal (exons 2-11) do gene de Abelson (ABL1). As transcrições de fusão mais comuns codificam para uma proteína de 210-kDa (p210 BCR-ABL1), embora as transcrições mais raras codificam uma proteína de 190-kDa (p190 BCR-ABL1) e uma proteína de 230-kDa (p230 BCR-ABL1). As sequências de ABL1 destas proteínas contêm um domínio de tirosina cinase de ABL1 que é rigorosamente regulado na proteína tipo selvagem, porém, constitutivamente ativado nas proteínas de fusão BCR-ABL1. Esta tirosina cinase desregulada interage com as múltiplas séries de reação de sinalização celular levando à transformação e proliferação desregulada das células.
[00029] "Mutantes de BCR-ABL1" referem-se às numerosas mutações de sítio isolado em BCR-ABL1 incluindo: Glu255^Lisina, Glu255>Valina, Thr315>Isoleucina, Met244^Val, Phe317>Leu, Leu248^Val, Met343>Thr, Gly250>Ala, Met351>Thr, Gly250>Glu, Glu355>Gly, Gln252>HiS, Phe358>Ala, Gln252>Arg, Phe359^Val, Tyr253>HiS, Val379>Ile, Tyr253>Phe, Phe382>Leu, Glu255>Lys, Leu387>Met, Glu255^Val, His396>Pro, Phe311^Ile, His396>Arg, Phe311>Leu, Ser417>Tyr, Thr315>Ile, Glu459>Lys e Phe486>Ser.
[00030] "c-ABL" se refere ao produto de gene de tamanho natural de ABL1 tipo selvagem não mutada.
[00031] "Heteroarila" é como definida para arila acima onde um ou mais dos membros de anel é um heteroátomo. Por exemplo, C5-10 heteroarila é um mínimo de 5 membros como indicado pelos átomos de carbono, porém, que estes átomos de carbono podem ser substituídos por um heteroátomo. Consequentemente, C5-10 heteroarila inclui piridila, indolila, indazolila, quinoxalinila, quinolinila, benzofuranila, benzopiranila, benzotiopiranila, benzodioxole, imidazolila, benzo- imidazolila, pirimidinila, furanila, oxazolila, isoxazolila, triazolila, tetrazolila, pirazolila, tienila, etc.
[00032] "Cicloalquila" significa uma reunião de anel saturado ou parcialmente insaturado, monocíclico, fundido bicíclico ou em ponte policíclico contendo o número de átomos de anel indicados. Por exemplo, C3-10 cicloalquila inclui ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, etc.
[00033] "Heterocicloalquila" significa cicloalquila, como definido neste pedido, contanto que um ou mais dos carbonos de anel indicados, seja(m) substituído(s) por uma porção selecionada a partir de -O-, -N=, -NR-, -C(O)-, -S-, -S(O)- ou -S(O)2-, sendo que R é hidrogênio, C1-4 alquila ou um grupo protetor de nitrogênio. Por exemplo, C3-8 heterocicloalquila quando utilizado neste pedido para descrever os compostos da invenção inclui morfolino, pirrolidinila, pirrolidinil-2-ona, piperazinila, piperidinila, piperidinilana, 1,4-dioxa-8-aza-espirodec-8-ila, tiomorfolino, sulfanomorfolino, sulfonomorfolino, etc.
[00034] "Halogênio" (ou halo) preferivelmente representa cloro ou flúor, porém pode da mesma forma ser bromo ou iodo.
[00035] Compostos de Fórmula I podem ter formas isoméricas diferentes. Por exemplo, qualquer carbono assimétrico pode estar presente na configuração (R), (S) ou (R,S), preferivelmente na configuração (R) ou (S). Substituintes em uma ligação dupla ou especialmente um anel podem estar presentes na forma cis (= Z-) ou trans (= E-). Os compostos podem desse modo estar presentes como misturas de isômeros ou preferivelmente como isômeros puros, preferivelmente como diastereômeros puros ou enantiômeros puros.
[00036] Onde a forma plural (por exemplo, compostos, sais) é utilizada, esta inclui o singular (por exemplo, um composto isolado, um sal isolado). "Um composto" não exclui que (por exemplo, em uma formulação farmacêutica) mais de um composto da Fórmula I (ou um sal do mesmo) está presente, o "um" meramente representando o artigo indefinido. "Um" pode desse modo preferivelmente ser lido como "um ou mais", menos preferivelmente alternativamente como "um".
[00037] Sempre que um composto ou compostos da Fórmula I são mencionados, isto é também da mesma forma pretendido incluir N- óxidos de tais compostos e/ou tautômeros dos mesmos.
[00038] O termo "e/ou um N-óxido do mesmo, um tautômero do mesmo e/ou um sal (preferivelmente farmaceuticamente aceitável) do mesmo" especialmente significa que um composto da Fórmula I pode estar presente como tal ou em mistura com seu N-óxido, como tautômero (por exemplo, devido a tautomerismo de ceto-enol, lactamlactim, ácido amida-imídico ou enamina-imina) ou em mistura (por exemplo, causado por reação de equivalência) com seu tautômero, ou como um sal do composto da Fórmula I e/ou quaisquer destas formas ou misturas de duas ou mais de tais formas.
[00039] A presente invenção da mesma forma inclui variações isotópicas adequadas dos compostos da invenção, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Uma variação isotópica de um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é definida como aquela que pelo menos um átomo é substituído por um átomo tendo o mesmo número atômico, porém, uma massa atômica diferente da massa atômica normalmente encontrada na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da invenção e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos incluem, porém, não são limitados a, isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio e óxigênio tal como 2H (D ou deutério), 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 35S, 18F, 36Cl e 123I. Certas variações isotópicas dos compostos da invenção e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, por exemplo, aquelas sendo que um isótopo radioativo tal como 3H ou 14C é incorporado, são úteis nos estudos de distribuição de tecido de substrato e/ou fármaco. Em exemplos particulares, isótopos de 3H e 14C podem ser utilizados por duas facilidade de preparação e detectabilidade. Em outros exemplos, a substituição com isótopos tal como 2H pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes da maior estabilidade metabólica, tal como meia-vida in vivo aumentada ou exigências de dosagem reduzidas. As variações isotópicas dos compostos da invenção ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem geralmente ser preparadas por procedimentos convencionais utilizando variações isotópicas apropriadas de reagentes adequados.
Descrição das Modalidades Preferidas
[00040] A presente invenção se refere a compostos capazes de inibir a atividade de BCR-ABL1 ou mutantes de BCR-ABL1 pelo sítio de ligação de miristoíla alostérico.
[00041] Em uma modalidade, com respeito aos compostos da invenção, estão os compostos de Fórmula (Ia):
Figure img0002
[00042] sendo que: Y em cada ocorrência é independentemente selecionado dentre N e CH; Y1 é selecionado dentre N e CR5; sendo que R5 é selecionado dentre hidrogênio, metóxi e imidazolila; sendo que a referida imidazolila é não substituída ou substituída com metila; R1 é selecionado dentre pirimidinila, piridinila, pirazinila, tienila, pirrolidinila, imidazolila, tiazolila, pirazolila e benzo[d]dioxol-5-ila; sendo que as referidas pirimidinila, piridinila, pirazinila, tienila e pirazolila de R1 são não substituídas ou substituídas com um grupo selecionado dentre ciano, metila, halo, hidróxi, hidróxi-etila, metil-carbonila, metóxi, hidróxi- etóxi, amino, metóxi-carbonila e pirrolidinil-metila; R2 é selecionado dentre hidrogênio, halo, hidróxi, C1-4alquila, C1-4alcóxi, metóxi-carbonila, 3,6-di-hidro-2H-piran-4-ila, tetra-hidro-2H-piran-4-ila, tetra-hidro-2H- piran-4-il-óxi e ciclobutila; sendo que o referido C1-4alquila, C1-4alcóxi, ciclobutila ou tetra-hidro-2H-piran-4-ila de R2 pode ser não substituído ou substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados a partir de halo, hidróxi, ciano, C1-4alcóxi, morfolino, piperazinila e NR5aR5b; sendo que R5a é selecionado dentre hidrogênio e C1-4alquila; e R5b é selecionado dentre hidróxi-etila; sendo que o referido substituinte de piperazinila de R2 pode ser não substituído ou também substituído com Ci-4alquila; R4 é selecionado dentre -SF5 e -Y2-CF2-Y3; R6 em cada ocorrência é independentemente selecionado dentre hidrogênio, hidróxi, C1-4alquila, C1-4alcóxi, ciano, trifluorometila, halo, amino, metil- carbonila, metóxi-carbonila, ciclopropila e pirrolidinil-metila; sendo que o referido C1-4alquila ou C1-4alcóxi de R6 é não substituído ou substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados a partir de halo e hidróxi; Y2 é selecionado dentre CF2, O e S(O)0-2; e Y3 é selecionado dentre hidrogênio, halo, metila, difluorometila e trifluorometila; Y4 é selecionado dentre N e CR2; Y5 e Y6 são independentemente selecionados a partir de N, CR5 ou CF; sendo que R5 é selecionado dentre hidrogênio e halo; com a condição que quando Y4 for N, Y5, Y6 e Y1 sejam cada qual CR5; ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00043] Em outra modalidade estão os compostos sendo que Y é CH; e R2 é selecionado dentre hidrogênio, halo e metila.
[00044] Em uma outra modalidade estão os compostos sendo que R3 é hidrogênio e R4 é selecionado dentre trifluoro-metóxi, trifluoro-metil- tio e cloro-difluoro-metóxi.
[00045] Em uma outra modalidade estão os compostos selecionados
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[00046] Em outra modalidade estão os compostos sendo que: Y é CH; e R2 é selecionado dentre hidróxi, C1-4alcóxi, metóxi-carbonila, 3,6-di-hidro- 2H-piran-4-ila, tetra-hidro-2H-piran-4-ila, tetra-hidro-2H-piran-4-il-óxi e ciclobutila; sendo que o referido C1-4alcóxi, ciclobutila ou tetra-hidro-2H- piran-4-ila de R2 pode ser não substituído ou substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados a partir de halo, hidróxi, ciano, C1-4alcóxi, morfolino, piperazinila e NR5aR5b; sendo que R5a é selecionado dentre hidrogênio e C1-4alquila; e R5b é selecionado de hidróxi-etila; sendo que o referido substituinte de piperazinila de R2 pode ser não substituído ou também substituído com C1-4alquila.
[00047] Em uma outra modalidade estão os compostos sendo que: R2 é selecionado dentre metóxi, etóxi, morfolino-etóxi, hidróxi-etóxi, pirrolidinil-etóxi, hidróxi, metóxi-etóxi, (hidróxi-etil)amino-etóxi, (tetra- hidro-2H-piran-4-il)óxi e piperazinil-etóxi; sendo que o referido piperazinil-etóxi é não substituído ou substituído com isobutila.
[00048] Em uma outra modalidade estão os compostos sendo que: R3 é hidrogênio e R4 é selecionado dentre trifluoro-metóxi e cloro- difluoro-metóxi.
[00049] Em uma outra modalidade estão os compostos selecionados
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Farmacologia e Utilidade
[00050] Com base nos estudos inibidores descritos na sessão de "Ensaio" abaixo, um composto de Fórmula (I) de acordo com a invenção mostra eficácida terapêutica especialmente em comparação aos distúrbios dependentes da atividade de BCR-ABL1. Em particular, os compostos da presente invenção inibem o sítio de ligação de miristoíla alostérico de BCR-ABL1 (including BCR-ABL1 tipo selvagem e/ou mutações dos mesmos).
[00051] A combinação de um inibidor competitivo de ATP de BCR- ABL1 com um inibidor alostérico de BCR-ABL1 atrasa a resistência adquirida em células BCR-ABL1+KCL-22, in vitro. Surpreendentemente, células BCR-ABL1+KCL-22 tratadas a cada 3-4 dias com um composto da invenção mostrou uma resistência adquirida após apróximadamente 28 dias enquanto estas mesmas células tratadas a cada 3-4 dias com nilatinibe ou dasatinibe mostraram uma resistência adquirida após apenas 18-21 dias. Ainda mais surpreendentemente, quando as células BCR-ABL1+KCL-22 foram tratadas a cada 3-4 dias com uma combinação de um composto da invenção e nilatinibe ou dasatinibe, nenhuma resistência adquirida foi observada em pelo menos os primeiros 60 dias. Portanto, os compostos do sítio de ligação de miristoíla da presente invenção, em combinação com os inibidores de BCR-ABL1 que liga-se ao sítio de ligação de ATP são especialmente importante para o tratamento de doenças proliferativas envolvendo a super-regulação da atividade de ABL1cinase, como no caso de proteínas de fusão BCR-ABL1 em CML e subconjuntos de outras malignidades haematológicas tais como ALL e AML.
[00052] Células de carcinoma utilizam invapodia para degradar a matriz extracelular durante a invação de tumor e metástase. A atividade de ABL cinase é requerida para a formação de invapodia induzida por Src, regulando os estágios distintos da função e reunição de invapodia. Os compostos da invenção, portanto, como inibidores de ABL, têm o potencial de ser utilizado como terapias para o tratamento de carcinomas invasivos metastáticos.
[00053] Um inibidor alostérico de c-ABL cinase pode ser utilizado para tratar os cânceres cerebrais: incluindo Glioblastoma que é o tumor cerebral primário maligno mais comum & mais agressivo sendo que a expressão de c-ABL é imunoistoquimicamente detectável em um subconjunto de pacientes (Haberler C, Gelpi E, Marosi C, Rossler K, Birner P, Budka H, Hainfellner JA. Immunohistochemical analysis of platelet-derived growth factor receptor-alpha, -beta, c-kit, c-ABL, and arg proteins in glioblastoma: possible implications for patient selection for imatinib mesilate therapy. J Neurooncol. 2006 Jan;76(2):105-9). Entretanto, experiências clínicas com Gleevec® falhou em pacientes com glioblastoma (Reardon DA, Dresemann G, Taillibert S, Campone M, van den Bent M, Clement P, Blomquist E, Gordower L, Schultz H, Raizer J, Hau P, Easaw J, Gil M, Tonn J, Gijtenbeek A, Schlegel U, Bergstrom P, Green S, Weir A, Nikolova Z. Multicentre phase II studies evaluating imatinib plus hidróxiurea in patients com progressive glioblastoma. Br J Cancer. 2009 Dec 15;101(12):1995-2004; Razis E, Selviaridis P, Labropoulos S, Norris JL, Zhu MJ, Song DD, Kalebic T, Torrens M, Kalogera-Fountzila A, Karkavelas G, Karanastasi S, Fletcher JA, Fountzilas G. Phase II study of neoadjuvant imatinib in glioblastoma: evaluation of clinical and molecular effects of the treatment. Clin Cancer Res. 2009 Oct 1;15(19):6258-66; Dresemann G. Imatinib e hidróxiurea in pretreated progressive glioblastoma multiforme: a patient series. Ann Oncol. 2005 Oct;16(10):1702-8), possivelmente porcausa de exposição intratumoral cerebral inferior do fármaco e na ausência da barreira hematoencefálica perturbada (Holdhoff et al, J Neurooncol. 2010; 97(2):241-5). O transporte de Gleevec® pela barreira hematoencefálica é de fato mostrado em estudos pré-clínicos a ser limitados por transportadores de efluxo ativos tal como P-glicoproteína. Isto é da mesma forma o caso para Dasatinibe (Chen Y, Agarwal S, Shaik NM, Chen C, Yang Z, Elmquist WF. P-glycoprotein and breast cancer resistance protein influence brain distribution of dasatinibe. J Pharmacol Exp Ther. 2009 Sep;330(3):956-63). A irradiação é conhecida por realçar a abertura da barreira hematoencefálica. Em modelos de camundongo, a resposta multiforme do glioblastoma ao Gleevec® correlacionou-se com um aumento no atraso do crescimento de tumor e sobrevivência quando Gleevec® foi administrado junto com a irradiação diária (Geng L, Shinohara ET, Kim D, Tan J, Osusky K, Shyr Y, Hallahan DE. STI571 (Gleevec) improves tumor growth delay and survival in irradiated mouse models of glioblastoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006 Jan 1;64(1):263-71). Portanto, um novo inibidor de c- ABL com alta exposição ao cérebro representa um método terapêutico sólido para glioblastoma e outros cânceres cerebrais.
[00054] CNS-CML: Em alguns pacientes com CML tratados com Gleevec®, crise de explosão do CNS e insuficiência foram relatadas e podem ser explicadas pela exposição cerebral inferior de Gleevec®. (Kim HJ, Jung CW, Kim K, Ahn JS, Kim WS, Park K, Ko YH, Kang WK, Park K. Isolated blast crisis in CNS in a patient com chronic myelogenous leukemia maintaining major cytogenetic response after imatinibe. J Clin Oncol. 2006 Aug 20;24(24):4028-9; Radhika N, Minakshi M, Rajesh M, Manas BR, Deepak Kumar M.Central nervous system blast crisis in leucemia mieloide crônica on imatinib mesilate therapy: report of two cases. Indian J Hematol Blood Transfus. 2011 Mar;27(1):51-4). De fato, em pacientes com CML, a concentração de Gleevec®'s é de fato muito mais baixa (~100 vezes) no CNS do que no plasma (Leis JF, Stepan DE, Curtin PT, Ford JM, Peng B, Schubach S, Druker BJ, Maziarz RT. Central nervous system failure in patients com chronic myelogenous leukemia lymphoid blast crisis and Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukemia treated com imatinib (STI-571). Leuk Lymphoma. 2004 Apr;45(4):695-8). Portanto, inibidores de c-ABL da presente invenção que mostram uma alta exposição cerebral representam um método válido para o desenvolvimento de terapias em comparação à CML incluindo CNS-CML.
[00055] Compostos da invenção podem ser úteis no tratamento de viroses. Por exemplo, infecções virais podem ser mediadas por atividade de ABL1 cinase, como no caso de vírus da varíola e o vírus Ebola. Gleevec® e Tasigna® foram mostrados interromper a liberação de partículas virais de Ebola de células infectadas, in vitro (Kalman, Daniel; Bornmann, William Gerard, Methods of use of non-ATP competitive tirosina cinase inhibitors to treat pathogenic infection, PCT Int. Appl. 2007, WO 2007002441; Garcia Mayra; Cooper Arik; Shi Wei; Bornmann William; Carrion Ricardo; Kalman Daniel; Nabel Gary J. Productive Replication of Ebola Virus Is Regulated by the c-ABL1 Tyrosine Kinase. Science translational medicine 2012;4:123ra24). Compostos da presente invenção que inibem a c-ABL cinase, portanto, podem ser esperados reduzir a capacidade do patógeno de replicar-se.
[00056] Compostos da invenção podem da mesma forma ser úteis no tratamento de degeneração neural. Enquanto a c-ABL tirosina cinase nativa permanece relativamente quiescente no cérebro adulto saudável, ela pode ser ativada no cérebro de pacientes com doenças do CNS, incluindo doenças neurodegenerativas tais como, doença de Alzheimer (AD), doença de Parkinson (AD), demência frontotemporal (FTD), doença de Picks, doença tipo C de Niemann-Pick (NPC) e outras doenças degenerativas, inflamatórias e autoimunes e envelhecimento.
[00057] Doença de Parkinson é a segunda doença neurodegenerativa crônica mais prevalecente com a forma autossômica-recessiva mais comum sendo causada por mutações na ligase de E3 ubiquitina, parkin. Estudos recentes mostraram que c- ABL ativada foi encontrada no estriado de pacientes com doença de Parkinson esporádica. Concomitantemente, parkin foi fosforilada por tirosina, causando a perda de sua ligase de ubiquitina e atividades citoprotetoras como indicado pelo acúmulo de substratos de parkin (Ko HS, Lee Y, Shin JH, Karuppagounder SS, Gadad BS, Koleske AJ, Pletnikova O, Troncoso JC, Dawson VL, Dawson TM. Phosphorilation by the c-ABL protein tirosina cinase inhibits parkin's ubiquitination and protective function. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Sep 21;107(38):16691-6; Imam SZ, Zhou Q, Yamamoto A, Valente AJ, Ali SF, Bains M, Roberts JL, Kahle PJ, Clark RA, Li S. Novel regulation of parkin function through c-ABL-mediated tyrosine phosphorilation: implications for doença de Parkinson. J Neurosci. 2011 Jan 5;31(1):157- 63). Estes dois estudos da mesma forma mostraram que em modelos de célula ou animal de doença de Parkinson, a inibição farmacológica de c-ABL cinase ou redução de ABL genética preveniu a fosforilação de tirosina de parkin e restabeleceu sua atividade de E3 ligase e função citoprotetora tanto in vitro quanto in vivo. Estes resultados indicam que a fosforilação de tirosina dependente de c-ABL de parkin é uma modificação pós-translacional principal que leva á perda de da função de parkin e progresso da doença em PD esporádica. Portanto, a capacidade dos compostos da invenção inibirem o sítio de ligação de miristato de ABL1, pode ser esperada para oferecer novas oportunidades terapêuticas para bloquear o progresso da doença de Parkinson.
[00058] Doença de Alzheimer é caracterizada por duas marcas oficiais principais: depósitos extracelulares de amilaide-β neurotóxica que leva ao desenvolvimento da placa amilaide, e acúmulo intracelular de tau hiperfosforilada que contribui para o desenvolvimento de novelos neurofibrilares (NFTs).
[00059] O nível de amilaide-β é reduzido seguindo o tratamento intratecal com Gleevec® no cérebro de cobaias tipo selvagem e em modelos celulares (Netzer WJ, Dou F, Cai D, Veach D, Jean S, Li Y, Bornmann WG, Clarkson B, Xu H, Greengard P. Gleevec inhibits beta- amilaid production but not Notch cleavage. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003 Oct 14;100(21):12444-9). O mesmo grupo propôs que Gleevec® obtenha seu efeito de redução de amilaide-β por meio de um novo mecanismo prevenindo a interação de GSAP com o substrato de gama- secretase, APP-CTF (He G, Luo W, Li P, Remmers C, Netzer WJ, Hendrick J, Bettayeb K, Flajolet M, Gorelick F, Wennogle LP, Greengard P. Gamma-secretase activating protein is a therapeutic target for doença de Alzheimer. Nature. 2010 Sep 2;467(7311):95-8). Neste estudo, o efeito de Gleevec® de inibir GSAP/APP-CTF foi apenas visto em concentrações micromolares. Outro grupo mostrou que a fosforilação de tirosina no domínio intracelular de APP (isto é, Tyr682) regula o processamento de APP amilaidogênico acelerando a formação de amilaide-β in vivo (Barbagallo AP, Weldon R, Tamayev R, Zhou D, Giliberto L, Foreman O, D'Adamio L. Tyr(682) in the intracellular domain of APP regulates amilaidogenic APP processing in vivo. PLoS One. 2010 Nov 16;5(11):e15503). Outros estudos mostraram que APP é fosforilado por tirosina em células expressando uma forma constitutivamente ativa do oncogene de ABL (Zambrano N, Bruni P, Minopoli G, Mosca R, Molino D, Russo C, Schettini G, Sudol M, Russo T. The beta-amilaid precursor protein APP is tyrosine-phosphorilated in células expressing a constitutively active form of the ABL protoncogene. J Biol Chem. 2001 Jun 8; 276(23):19787-92). Estes dados juntos sugerem um processamento de APP amilaidogênico dependente de c- ABL para a formação do peptídeo de amilaide-β tóxico e placas amilaides subsequentes. Portanto, um inibidor de c-ABL seria esperado diminuir a formação de placa amilaide inferior em pacientes com Alzheimmer.
[00060] Tau mostrou ser fosforilada por c-ABL cinase em tirosinas 18, 197, 310, e 394 em modelos celulares, e tau pY394 mostrou estar presente nas lesões NFTs no cérebro de pacientes com AD.
[00061] c-ABL é ativada no cérebro de pacientes com doença de Alzheimer esporádica como mostrado por sua fosforilação em Y412, um indicador de ativação, que colocaliza a degeneração granulovacuolar, ou em T735 que colocalizou com as lesões típicas, placas amilaides, novelos neurofibrilares (NFTs) além de GVD. Amilaide-β e estresse óxidativo ativam a c-ABL cinase em culturas neuronais e injeção intracerebral de peptídeo amilaide fibrilar leva à expressão aumentada de c-ABL e um efetor a jusante p73. Camundongos transgênicos (modelo de camundongo APP/Swe de AD), mostraram níveis mais altos de c-ABL em seu cérebro e, quando estes camundongos foram tratadas com o inibidor de c-ABL Gleevec®, a fosforilação de tau foi diminuída em seus cérebros. Um modelo de camundongo transgênico expressando c-ABL constitutivamente ativo nos neurônios do "forebrain" (cérebro anterior), exibiu perda neuronal, neuroinflamação severa, e fosforilação de tirosina de tau no cérebro (For review, see Schlatterer SD, Acker CM, Davies P. c-ABL in neurodegenerative disease. J Mol Neurosci. 2011 Nov;45(3):445-52).
[00062] Com base em todos estes resultados, evidência existe para um papel para c-ABL cinase na patogênese de Alzheimer para o desenvolvimento de ambas lesões, placas amilaides e novelos neurofibrilares.
[00063] Além disso, c-ABL ativada está da mesma forma presente em outras tauopatias além de Alzheimer esporádica incluindo no cérebro de patients com demência frontotemporal com mutações de N279K e P301L, doença de Pick, e demência de Guam Parkinson (Schlatterer SD, Acker CM, Davies P. c-ABL in neurodegenerative disease. J Mol Neurosci. 2011 Nov;45(3):445-52).
[00064] Portanto, os compostos da presente invenção, inibindo-se c- ABL ino CNS, representam um método válido para o desenvolvimento de terapias em comparação à doença de Alzheimer,bem como outras β-amilaidoses, tal como demência vascular e outras tauopatias, tais como demência frontotemporal e doença de picks.
[00065] Doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) é um distúrbio recessivo autossômico fatal caracterizado pelo acúmulo de colesterol livre e glicoesfingolipídeos no sistema endossômico-lisossômico, e por uma morte neuronal progressiva em particular de neurônios de Purkinje cerebelares. Em um modelo de camundongo de NPC, a c-ABL proapoptótica, o alvo a jusante bem como genes alvo de p73 são expressos nos cerebelos. A inibição de c-ABL com Gleevec® preveniu a perda dos neurônios de Purkinje, sintomas neurológicos melhorados, e aumentou a sobrevivência. Este efeito pró-sobrevivência de Gleevec® correlacionou-se com níveis de mRNA reduzidos de genes alvo pró-apoptóticos de p73 (Alvarez AR, Klein A, Castro J, Cancino GI, Amigo J, Mosqueira M, Vargas LM, Yévenes LF, Bronfman FC, Zanlungo S. Imatinib therapy blocks cerebellar apoptosis and improves neurological symptoms in a mouse model of doença tipo C de Niemann- Pick. FASEB J. 2008 Oct;22(10):3617-27). Portanto, os compostos da presente invenção, inibindo-se a c-ABL cinase, representam um método válido para o desenvolvimento de terapias em comparação às doenças causadas pela série de reação de c-ABL/p73 pró-apoptótica,tal como NPC.
[00066] Em modelos de doença do príon, Gleevec® mostrou efeitos benéficos: retardou a neuroinvasão de príon inibindo-se a propagação de príon da periferia ao CNS (Yun SW, Ertmer A, Flechsig E, Gilch S, Riederer P, Gerlach M, Schatzl HM, Klein MA. The tirosina cinase inhibitor imatinib mesilate delays prion neuroinvasion by inhibiting prion propagation in the periphery. J Neurovirol. 2007 Aug;13(4):328-37). A deficiência de Gleevec® e ABL induziu a depuração celular de PrPSc em células infectada do príon (Ertmer A, Gilch S, Yun SW, Flechsig E, Klebl B, Stein-Gerlach M, Klein MA, Schatzl HM. The tirosina cinase inhibitor STI571 induces cellular clearance of PrPSc in prion-infected cells. J Biol Chem. 2004 Oct 1;279(40):41918-27). Portanto, novos inibidores de c-ABL da presente invenção da mesma forma representam um método terapêutico válido para o tratamento de doenças do príon tal como doença de Creutzfeldt-Jacob.
[00067] Distrofia luscular de Emery-Dreifuss recessiva ligada a X é causada por mutações de emerina, uma proteína de membrane nuclear com papéis na arquitetura nuclear, regulação de gene e sinalização. Um estudo recente mostrou qye emerina é fosforilada por tirosina diretamente por c-ABL em modelos celulares, e que o estado de fosforilação de emerina muda a ligação de emerina em outras proteínas tal como BAF. Isto, por sua vez, pode explicar a má localização de emerina mutante dos compartimentos nucleares a citosólicos e consequentemente muda em um efetor a jusante e integrador de sinal para a(s) série(s) de reação(ões) de sinalização no envelope nuclear (Tifft KE, Bradbury KA, Wilson KL. Tyrosine phosphorilation of nuclear- membrane protein emerin by Src, ABL and other kinases. J Cell Sci. 2009 Oct 15;122(Pt 20):3780-90). As mudanças nas interações de emerina-lamina igualmente durante a mitose e interfase são de relevância para a patologia de distrofias musculares. Além disso, os resultados de outro estudo demonstram que Gleevec® atenua a distrofia musculo-esquelética em camundongos mdx (Huang P, Zhao XS, Fields M, Ransohoff RM, Zhou L. Imatinib attenuates skeletal muscle dystrophy in mdx mice. FASEB J. 2009 Aug;23(8):2539-48).
[00068] Portanto, novos inibidores de c-ABL da presente invenção da mesma forma representam métodos terapêuticos para o tratamento de distrofias esqueléticas e musculares.
[00069] Além disso, c-ABL cinase desempenha um papel na inflamação e estresse óxidativo, dois mecanismos que estão implicados em uma variedade de doenças humanas variando de doenças agudas do CNS, tais como acidente vascular cerebral e lesões na medua espinhal ou cerebrais traumáticas, doenças crônicas do CNS, tais como doenças de Alzheimer, Parkinson, Huntington e neuroniomotora, às doenças não inflamatórias do CNS e autoimunes, tais como diabetes, fibrose pulmonar.
[00070] Por exemplo, Gleevec® previne a fibrose em diferentes modelos pré-clínicos de esclerose sistêmica e induz a regressão de fibrose estabelecida (Akhmetshina A, Venalis P, Dees C, Busch N, Zwerina J, Schett G, Distler O, Distler JH. Treatment com imatinib prevents fibrosis in different preclinical models of systemic sclerosis and induces regression of established fibrosis. Arthritis Rheum. 2009 Jan;60(1):219-24) e mostra os efeitos antifibróticos na fibrose pulmonar induzida por bleomicina em camundongos (Aono Y, Nishioka Y, Inayama M, Ugai M, Kishi J, Uehara H, Izumi K, Sone S. Imatinib as a novel antifibrotic agent in bleomycin-induced fibrose pulmonar in mice. Am J Respir Crit Care Med. 2005 Jun 1;171(11):1279-85). Outro estudo mostrou que tanto imatinibe quanto nilatinibe atenuou a lesão pulmonar aguda induzida por bleomicina e fibrose pulmonar em camundongos (Rhee CK, Lee SH, Yoon HK, Kim SC, Lee SY, Kwon SS, Kim YK, Kim KH, Kim TJ, Kim JW. Effect of nilatinib on bleomycin-induced acute lung injury and fibrose pulmonar in mice. Respiration. 2011;82(3):273-87). Embora nestes estudos os autores tenham se focalizado na implicação do mecanismo relacionado a PDGFRs, de interesse, no estudo por Rhee et al. (Respiration. 2011;82(3):273-87), nilatinibe que é o inibidor de c-ABL mais potente do que imatinibe mostrou efeitos antifibróticos terapêuticos superiores, desse modo suportando a aplicabilidade terapêutica de inibidores de c-ABL para o tratamento de doenças humanas com inflamação pulmonar. Em outro estudo, a exposição de camundongos à hiperóxia aumentou a ativação de c-ABL que é requerida para a fosforilação de dinamina 2 e produção de espécie de óxigênio reativa e vazamento pulmonar (Singleton PA, Pendyala S, Gorshkova IA, Mambetsariev N, Moitra J, Garcia JG, Natarajan V. Dynamin 2 and c-ABL are novel regulators of hyperóxia-mediated NADPH óxidase activation and reactive oxygen species production in caveolin-enriched microdomains of the endothelium. J Biol Chem. 2009 Dec 11;284(50):34964-75).
[00071] Portanto, estes dados indicam que novos inibidores de c- ABL da presente invenção têm aplicabilidade terapêutica para o tratamento de doenças humanas com inflamação pulmonar.
[00072] A ativação de c-ABL por insulina, por meio de uma modificação de resposta a FAK, pode desempenhar um papel importante na direção da sinalização do receptor de insulina mitogênica versus metabólica (Genua M, Pandini G, Cassarino MF, Messina RL, Frasca F. c-ABL and insulin receptor signalling. Vitam Horm. 2009;80:77-105). Inibidores de c-ABL tal como Gleevec® mostraram reverter o diabetes tipo 1 em camundongos diabéticos não obesos (Louvet C, Szot GL, Lang J, Lee MR, Martinier N, Bollag G, Zhu S, Weiss A, Bluestone JA. Tyrosine kinase inhibitors reverse type 1 diabetes in nonobese diabetic mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Dec 2;105(48):18895-900). A melhora do diabetes por Gleevec® foi imitado por redução mediada por siRNA de mRNA de c-ABL (Hagerkvist R, Sandler S, Mokhtari D, Welsh N. Amelioration of diabetes by imatinib mesilate (Gleevec): role of beta-cell NF-kappaB activation and anti- apoptotic preconditioning. FASEB J. 2007 Feb;21(2):618-28).
[00073] Portanto, os novos inibidores de c-ABL da presente invenção têm aplicabilidade terapêutica para o tratamento de diabetes humano.
[00074] Um inibidor de c-ABL da presente invenção pode ser utilizado em combinação com um ou mais dos tratamentos existentes para as doenças acima: por exemplo, um inibidor de c-ABL da presente invenção pode ser utilizado em combinação com Levodopa ou outros medicamentos contendo L-DOPA ou um agonista de dopamina para o tratamento de doença de Parkinson ou em combinação com um inibidor de colinesterase tal como cápsula de Exelon ou emplastro transdérmico para o tratamento da doença de Alzheimer.
[00075] Em leucemia mielogenosa crônica (CML), uma translocação cromossômica equilibrada recíproca em células tronco hematopoéticas (HSCs) produz o gene híbrido de BCR-ABL1. O último codifica a proteína de fusão BCR-ABL1 oncogênica. Visto que ABL codifica uma proteína tirosina cinase rigorosamente regulada, que desempenha um papel fundamental na regulação da proliferação celular, aderência e apoptose, o gene de fusão de BCR-ABL1 codifica como cinase constitutivamente ativada. Esta cinase ativada transforma HSCs para produzir um fenótipo exibindo a proliferação clonal desregulada, capacidade reduzida de aderir- se ao estroma da medula óssea e uma resposta apoptótica reduzida aos estímulos mutagênicos, resultando em transformações progressivamente mais malignas. Os granulócitos resultantes deixam de se desenvolverem em linfócitos maduros e são liberados na circulação, levando a uma deficiência nas células maduras e suscetibilidade aumentada à infecção. Inibidores competitivos de ATP de BCR-ABL1 demonstraram prevenir a cinase da ativação de séries de reações mitogênicas e antiapoptóticas (por exemplo, P-3 cinase e STAT5), levando à morte de células de fenótipo de BCR-ABL1 e desse modo fornecendo uma terapia eficaz contra CML. Os compostos da invenção, como inibidores de BCR-ABL1, incluindo mutantes dos mesmos, são desse modo especialmente apropriados para a terapia de doenças relacionadas a sua superexpressão, tais como leucemias ALL ou CML.
[00076] Os compostos da invenção da mesma forma demonstraram ter atividade antitumor, in vivo: A atividade antitumor in vivo é testada, por exemplo, utilizando linhagens celulares leucêmicas tais como Ba/F3-BCR-ABL1, KCL-22, K-562, MEG-01, KYO-1, LAMA-84, KU812, EM-2, CML-T1, BV-173, ou ALL-SIL.
[00077] A presente invenção inclui um método de tratar o câncer, compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto da invenção ou uma composição farmacêutica.
[00078] Uma outra modalidade compreende administrar ao indivíduo um agente terapêutico adicional.
[00079] Em uma outra modalidade, o agente terapêutico adicional é um inibidor diferente de BCR-ABL1 selecionado de imatinibe, nilatinibe, dasatinibe, dosutinibe, ponatinibe e bafetinibe.
[00080] Em outra modalidade é um método de tratar uma condição mediada por BCR-ABL1, compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto da invenção ou uma composição farmacêutica.
[00081] Em uma outra modalidade, a BCR-ABL1 contém uma ou mais mutações (UJane F. Apperley. Part 1: Mechanism of resistance to imatinib in chronic myeloid leukaemia. Lancet Oncology 2007;8:1018). Exemplos de tais mutações incluem V299L, T315I, F317I, F317L, Y253F, Y253H, E255K, E255V, F359C e F359V.
[00082] Em certas modalidades, a presente invenção se refere ao método anteriormente mencionado, sendo que o referido composto é administrado parenteralmente.
[00083] Em certas modalidades, a presente invenção se refere ao método anteriormente mencionado, sendo que o referido composto é administrado intramuscularmente, intravenosamente, subcutaneamente, oralmente, pulmonarmente, intratecalmente, topicamente ou intranasalmente.
[00084] Em certas modalidades, a presente invenção se refere ao método anteriormente mencionado, sendo que o referido composto é administrado sistemicamente.
[00085] Em certas modalidades, a presente invenção se refere ao método anteriormente mencionado, sendo que o referido paciente é um mamífero.
[00086] Em certas modalidades, a presente invenção se refere ao método anteriormente mencionado, sendo que o referido paciente é um primata.
[00087] Em certas modalidades, a presente invenção se refere ao método anteriormente mencionado, sendo que o referido paciente é um humano.
[00088] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a um método de tratar um distúrbio mediado por ABL1/BCR-ABL1, compreendendo a etapa de: administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente quimioterapêutico em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I como definido no Sumário da Invenção.
[00089] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a um método de tratar um distúrbio mediado por ABL1/BCR-ABL1, compreendendo a etapa de: administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente quimioterapêutico em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I).
Composições Farmacêuticas
[00090] Em outro aspecto, a presente invenção fornece composições farmaceuticamente aceitáveis que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais dos compostos descritos acima, formulados juntamente com um ou mais veículos (aditivos) e/ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis. Como descrito em detalhes abaixo, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser especialmente formuladas para administração em forma sólida ou líquida, incluindo aquelas adaptadas para os seguintes: (1) administração oral, por exemplo, remédios líquidos (soluções ou suspensões aquosas ou não aquosas), comprimidos, por exemplo, aqueles direcionados para absorção bucal, sublingual, e sistêmica, bolos, pós, grânulos, pastas para aplicação à língua; (2) administração parenteral, por exemplo, por injeção subcutânea, intramuscular, intravenosa ou epidural como, por exemplo, uma solução ou suspensão estéril, ou formulação de liberação prolongada; (3) aplicação tópica, por exemplo, como um creme, unguento, ou um emplastro de liberação controlada ou spray aplicado à pele; (4) intravaginalmente ou intrarretalmente, por exemplo, como um pessário, creme ou espuma; (5) sublingualmente; (6) ocularmente; (7) transdermicamente; (8) nasalmente; (9) pulmonarmente; or (10) intratecalmente.
[00091] A frase "quantidade terapeuticamente eficaz" quando aqui utilizado significa que a quantidade de um composto, material, ou composição compreendendo um composto da presente invenção que é eficaz para produzir algum efeito terapêutico desejado em pelo menos uma subpopulação de células em um animal em uma relação benefício/risco razoável aplicável a qualquer tratamento médico.
[00092] A frase "farmaceuticamente aceitável" é empregada aqui para referir-se àqueles compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosagsendo que estão, dentro do escopo do diagnóstico médico seguro, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem tóxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, comensurável com uma relação benefício/risco razoável.
[00093] A frase "veículo farmaceuticamente-aceitável" quando aqui utilizado significa um material farmaceuticamente aceitável, composição ou veículo, tal como uma carga líquida ou sólida, diluente, excipiente, auxiliar de fabricação (por exemplo, lubrificante, talco, estearato de magnésio, cálcio ou zinco, ou ácido estérico), ou material de encapsulação de solvente, envolvido na condução ou transporte no composto objeto de um órgão, ou porção do corpo, a outro órgão, ou porção do corpo. Cada veículo deve ser "aceitável" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não prejudicial ao paciente. Alguns exemplos de materiais que podem servir como veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem: (1) açúcares, tais como lactose, glicose e sacarose; (2) amidos, tal como amido de milho e amido de batata; (3) celulose, e seus derivados, tais como carbóximetil celulose sódica, etil celulose e acetato de celulose; (4) tragacanto em pó; (5) malte; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tais como manteiga de cacau e ceras de supositório; (9) óleos, tais como óleo de amendoim, óleo de caroço de algodão, óleo de açafrão, óleo de gergelim, azeite de oliva, óleo de milho e óleo de soja; (10) glicóis, tal como propileno glicol; (11) polióis, tais como glicerina, sorbitol, manitol e polietileno glicol; (12) ésteres, tais como oleato de etila e laurato de etila; (13) ágar; (14) agentes de tamponamento, tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; (15) ácido algínico; (16) água sem pirogênio; (17) solução salina isotônica; (18) solução de Ringer; (19) álcool etílico; (20) soluções de tamponamento de pH; (21) poliésteres, policarbonatos e/ou polianidridos; e (22) outras substâncias compatíveis não tóxicas empregadas em formulações farmacêuticas.
[00094] Como mencionado acima, certas modalidades dos compostos presentes podem conter um grupo funcional básico, tal como amino ou alquilamino, e é, desse modo, capaz de formar sais farmaceuticamente aceitáveis com ácidos farmaceuticamente aceitáveis. O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" neste respeito, se refere aos sais de adição de ácido inorgânico e orgânico, relativamente não tóxicos de compostos da presente invenção. Estes sais podem estar preparados in situ no veículo de administração ou o processo de fabricação de forma de dosagem, ou reagindo-se separadamente um composto purificado da invenção em sua forma básica livre com um ácido orgânico ou inorgânico adequado, e isolando- se o sal desse modo formado durante a purificação subsequente. Sais representativos incluem os sais de bromidrato, cloridrato, sulfato, bissulfato, fosfato, nitrato, acetato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, sucinato, tartarato, naftilato, mesilato, glicoeptonato, lactobionato, e laurilsulfonato, e similares. (Veja, por exemplo, Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19).
[00095] Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos objeto incluem os sais não tóxicos convencionais ou sais de amônio quaternário dos compostos, por exemplo, de ácidos orgânicos ou inorgânicos não tóxicos. Por exemplo, tais sais não tóxicos convencionais incluem aqueles derivados a partir de ácidos inorgânicos tais como cloridrato, bromídrico, sulfúrico, sulfâmico, fosfórico, nítrico e similares; e os sais preparados a partir de ácidos orgânicos tais como acético, propiônico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, palmítico, maleico, hidróximaleico, fenilacético, glutâmico, benzoico, salicíclico, sulfanílico, 2- acetóxibenzoico, fumárico, toluenossulfônico, metanossulfônico, etanodissulfônico, oxálico, isotiônico, e similares.
[00096] Em outros casos, os compostos da presente invenção podem conter, um ou mais, grupos funcionais ácidos e, desse modo, são capazes de formar sais farmaceuticamente aceitáveis com bases farmaceuticamente aceitáveis. O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" nestes exemplos se refere aos sais de adição de base inorgânicos e orgânicos, relativamente não tóxicos de compostos da presente invenção. Estes sais podem igualmente ser preparados in situ no veículo de administração ou no processo de fabricação de forma de dosagem, ou reagindo-se o separadamente composto purificado em sua forma de ácido livre com uma base adequada, tal como o hidróxido, carbonato ou bicarbonato de um cátion de metal farmaceuticamente aceitável, com amônio, ou com uma amina primária, secundária ou terciária orgânica farmaceuticamente aceitável. Sais de álcali ou alcalinos terrosos representativos incluem os sais de lítio, sódio, potássio, cálcio, magnésio, e alumínio, e similares. Aminas orgânicas representativas úteis para a formação de sais de adição de base incluem etilamina, dietilamina, etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, e similares. (Veja, por exemplo, Berge et al., supra)
[00097] Agentes de umectação, emulsificadores e lubrificantes, tais como lauril sulfato de sódio e estearato de magnésio, bem como os agentes corantes, agentes de liberação, agentes de revestimento, agentes adoçantes, flavorizantes e perfumantes, preservativos e antióxidantes podem estar da mesma forma presentes nas composições.
[00098] Exemplos de antióxidantes farmaceuticamente aceitáveis incluem: (1) antióxidantes solúveis em água, tais como ácido ascórbico, cloridrato de cisteína, bissulfato de sódio, metabissulfito de sódio, sulfito de sódio, e similares; (2) antióxidantes solúveis em óleo, tais como palmitato de ascorbila, hidróxianisol butilado (BHA), hidróxitolueno butilado (BHT), lecitina, galato de propila, alfa-tocoferol, e similares; e (3) agentes de quelação de metal, tais como ácido cítrico, ácido etilenodiamina tetraacético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico, e similares.
[00099] Formulações da presente invenção incluem aquelas adequadas para administração oral, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), retal, vaginal e/ou parenteral. As formulações podem ser apresentadas convenientemente em forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por qualquer método bem conhecido na técnica de farmácia. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinado com um material de veículo para produzir uma única forma de dosagem variará, dependendo do hospedeiro a ser tratado, do modo particular de administração. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinado com um material veículo para produzir uma única forma de dosagem geralmente será aquela quantidade do composto que produz um efeito terapêutico. Geralmente, a partir de cem por cento, esta quantidade variará de cerca de 0,1 a cerca de noventa e nove por cento de ingrediente ativo, preferivelmente de cerca de 5 por cento a cerca de 70 por cento, preferivelmente de cerca de 10 por cento a cerca de 30 por cento.
[000100] Em certas modalidades, uma formulação da presente invenção compreende um excipiente selecionado a partir do grupo que consiste em ciclodextrinas, celuloses, lipossomas, agentes de formação de micela, por exemplo, ácidos biliares, e veículos poliméricos, por exemplo, poliésteres e polianidridos; e um composto da presente invenção. Em certas modalidades, uma formulação acima mencionada torna-se oralmente biodisponível a partir de um composto da presente invenção.
[000101] Métodos de preparar estas formulações ou composições incluem a etapa de trazer em associação um composto da presente invenção com o veículo e, opcionalmente, um ou mais, ingredientes adicionais. Em geral, as formulações são preparadas trazendo-se uniformemente e intimamente em associação um composto da presente invenção com veículos líquidos, ou veículos sólidos finamente divididos, ou ambos, e em seguida, se necessário, moldando-se o produto.
[000102] Formulações da invenção adequadas para administração oral podem estar na forma de cápsulas, sinetes, pílulas, comprimidos, pastilhas (utilizando uma base flavorizada, normalmente sacarose e acácia ou tragacanto), pós, grânulos, ou como uma solução, suspensão ou dispersão sólida em um líquido aquoso ou não aquoso, ou como uma emulsão líquida de óleo-em-água ou água-em-óleo, ou como um elixir ou xarope, ou como pastilhas (utilizando uma base inerte, tais como gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia) e/ou como antissépticos bucais, e similares, cada qual contendo uma quantidade pré- determinada de um composto da presente invenção como um ingrediente ativo. Um composto da presente invenção pode da mesma forma ser administrado como um bolo, eletuário ou pasta.
[000103] Em formas de dosagem sólidas da invenção para administração oral (cápsulas, tabletes, pílulas, drágeas, pós, grânulos, trociscos, e similares), o ingrediente ativo é misturado com, um ou mais, veículos farmaceuticamente aceitáveis, tal como citrato de sódio ou fosfato de dicálcio, e/ou quaisquer dos seguintes: (1) cargas ou extensores, tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol, e/ou ácido silícico; (2) aglutinantes, tais como, por exemplo, carbóximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinil pirrolidona, sacarose e/ou acácia; (3) umectantes, tal como glicerol; (4) agentes desintegrantes, tal como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou de tapioca, ácido algínico, certos silicatos, e carbonato de sódio; (5) agentes retardantes de solução, tal como parafina; (6) aceleradores de absorção, tais como compostos de amônio quaternário e tensoativos, tais como poloxâmero e lauril sulfato de sódio; (7) agentes de umectação, tais como, por exemplo, álcool cetílico, monoestearato de glicerol, e tensoativos não iônicos; (8) absorventes, tais como caulim e argila bentonita; (9) lubrificantes, tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, lauril sulfato de sódio, estearato de zinco, estearato de sódio, ácido esteárico, e misturas dos mesmos; (10) agentes corantes; e (11) agentes de liberação controlada tal como crospovidona ou etil celulose. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as composições farmacêuticas podem da mesma forma compreender os agentes de tamponamento. As composições sólidas de um tipo similar podem da mesma forma ser empregadas como cargas em cápsulas de gelatina de casca macia e dura utilizando tais excipientes como lactose ou açúcares do leite, bem como polietileno glicóis de alto peso molecular, e similares.
[000104] Um comprimido pode ser feita por compressão ou moldagem, opcionalmente com, um ou mais, ingredientes adicionais. Os comprimidos prensados podem ser preparados utilizando aglutinante (por exemplo, gelatina ou hidróxipropilmetil celulose), lubrificante, diluente inerte, preservativo, desintegrante (por exemplo, glicolate de amido de sódio ou carbóximetil celulose sódica reticulada), agente tensoativo ou de dispersão. Comprimidos moldados podem ser feitos moldando-se em uma máquina adequada uma mistura do composto em pó umedecido com um diluente líquido inerte.
[000105] Os comprimidos, e outras formas de dosagem sólidas das composições farmacêuticas da presente invenção, tais como drégeas, cápsulas, pílulas e grânulos, podem opcionalmente ser marcados ou preparados com revestimentos e cascas, tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Eles podem ser formulados da mesma forma para fornecer liberação lenta ou controlada do ingrediente ativo nesta, por exemplo, hidróxipropilmetil celulose em proporções variadas para fornecer o perfil de liberação desejado, outras matrizes de polímero, lipossomas e/ou microsferas. Eles podem ser formulados para liberação rápida, por exemplo, seca por vaporização. Eles podem ser esterilizados, por exemplo, por filtração por um filtro de retenção de bactéria, ou incorporando-se os agentes de esterilização na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas em água estéril, ou algum outro meio injetável estéril imediatamente antes do uso. Estas composições podem da mesma forma opcionalmente conter os agentes de opacificação e podem ser de uma composição que eles liberam apenas o(s) ingrediente(s) ativo(s), ou preferencialmente, em uma certa porção do trato gastrointestinal, opcionalmente, de uma maneira atrasada. Exemplos de composições de inclusão que podem ser utilizadas incluem substâncias polímeras e ceras. O ingrediente ativo pode estar da mesma forma em forma microencapsulada, se apropriado, com, um ou mais, dos excipientes acima descritos.
[000106] Formas de dosagem líquidas para administração oral dos compostos da invenção incluem emulsões farmaceuticamente aceitáveis, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires. Além do ingrediente ativo, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes geralmente utilizados na técnica, tal como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes de solubilização e emulsificadores, tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, óleos (em particular, óleo de caroço de algodão, de amendoim, de milho, de germe, azeitona, de rícino e de gergelim), glicerol, álcool tetra-hidrofurílico, polietileno glicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitano, e misturas dos mesmos.
[000107] Além de diluente inertes, as composições orais podem da mesma forma incluir adjuvantes tais como agentes de umectação, agentes de emulsificação e de suspensão, agentes adoçantes, flavorizantes, corantes, perfumantes e preservativos.
[000108] Suspensões, além dos compostos ativos, podem conter agentes de suspensão como, por exemplo, alcoóis isoestearílicos etóxilados, polióxietileno sorbitol e ésteres de sorbitano, celulose microcristalina, metaidróxido de alumínio, bentonita, ágar-ágar e tragacanto, e misturas dos mesmos.
[000109] As formulações das composições farmacêuticas da invenção para administração retal ou vaginal podem ser apresentadas como um supositório que pode ser preparado misturando-se um ou mais, compostos da invenção com, um ou mais, excipientes não irritantes ou veículos compreendendo, por exemplo, manteiga de cacau, polietileno glicol, uma cera de supositório ou um salicilato, e que seja sólido em temperatura ambiente, porém, líquido na temperatura corporal e, portanto, derreterá no reto ou cavidade vaginal e liberará o composto ativo.
[000110] Formulações da presente invenção que são da mesma forma adequadas para administração vaginal incluem pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações em spray contendo tais veículos como é conhecido na técnica a ser apropriada.
[000111] Formas de dosagem para a administração tópica ou transdérmica de um composto desta invenção incluem pós, sprays, unguentos, pastas, cremes, loções, géis, soluções, emplastros e inalantes. O composto ativo pode ser misturado sob condições estéreis com um veículo farmaceuticamente aceitável, e com qualquer preservativo, tampões, ou propulsores que podem ser requeridos.
[000112] Os unguentos, pastas, cremes e géis podem conter, além de um composto ativo desta invenção, excipientes, tais como gorduras animal e vegetal, óleos, ceras, parafinas, amido, tragacanto, derivados de celulose, polietileno glicóis, silicones, bentonitas, ácido silícico, talco e óxido de zinco, ou misturas dos mesmos.
[000113] Pós e sprays podem conter, além de um composto desta invenção, excipientes tais como lactose, talco, ácido silícico, hidróxido de alumínio, silicatos de cálcio e pó de poliamida, ou misturas destas substâncias. Sprays podem adicionalmente conter propulsores habituais, tais como clorofluoroidrocarbonetos e hidrocarbonetos não substituídos voláteis, tais como butano e propano.
[000114] Emplastros transdérmicos têm a vantagem adicionada de fornecer a liberação controlada de um composto da presente invenção ao corpo. Tais formas de dosagem podem ser feitas dissolvendo-se ou dispersando-se o composto no próprio meio. Realçadores de absorção podem ser utilizados da mesma forma para aumentar o fluxo do composto pela pele. A taxa de tal fluxo pode ser controlada fornecendo- se uma membrana de controle de taxa ou dispersando-se o composto em uma matriz de polímero ou gel.
[000115] Formulações oftálmicas, unguentos de olho, pós, soluções, e similares, são contempladas da mesma forma como estando dentro do escopo desta invenção.
[000116] Composições farmacêuticas desta invenção adequadas para administração parenteral compreendem, um ou mais, compostos da invenção em combinação com, uma ou mais, soluções, dispersões, suspensões ou emulsões farmaceuticamente aceitáveis estéreis isotônicas aquosas ou não aquosas, ou pós estéreis que só podem ser reconstituídos em soluções ou dispersões injetáveis estéreis exatamente antes do uso, que podem conter açúcares, alcoóis, antióxidantes, tampões, bacteriostatos, solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do recipiente planejado ou agentes de suspensão ou espessantes.
[000117] Exemplos de veículos aquosos e não aquosos adequados que podem ser empregados nas composições farmacêuticas da invenção incluem água, etanol, polióis (tais como glicerol, propileno glicol, polietileno glicol, e similares), e misturas adequadas dos mesmos, óleos vegetais, tal como azeite de oliva, e ésteres orgânicos injetáveis, tal como oleato de etila. A própria fluidez pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de materiais de revestimentos, tal como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula exigido no caso de dispersões, e pelo uso de tensoativos.
[000118] Estas composições podem da mesma forma conter adjuvantes tais como preservativos, agentes de umectação, agentes de emulsificação e agentes de dispersão. Prevenção da ação dos microorganismos nos compostos objeto pode ser assegurada pela inclusão de vários antibacterianos e agentes antifúngicos, por exemplo, parabeno, clorobutanol, ácido fenol sórbico, e similares. Pode ser da mesma forma desejável incluir os agentes isotônicos, tais como açúcares, cloreto de sódio, e similares nas composições. Além disso, a absorção prolongada da forma farmacêutica injetável pode ser provocada pela inclusão de agentes que demoram a absorção tais como monoestearato de alumínio e gelatina.
[000119] Em alguns casos para prolongar o efeito de um fármaco, é desejável reduzir a absorção do fármaco a partir de injeção subcutânea ou intramuscular. Isto pode ser realizado pelo uso de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo que tem solubilidade de água pobre. A taxa de absorção do fármaco em seguida depende de sua taxa de dissolução que, por sua vez, pode depender de tamanho de cristal e forma cristalina. Alternativamente, a absorção atrasada de uma forma de fármaco parenteralmente administrada é realizada dissolvendo-se ou suspendendo-se o fármaco em um veículo oleoso.
[000120] Formas de depósito injetáveis são feitas formando-se matrizes de microencapsulação dos compostos objeto em polímeros biodegradáveis tal como polilactídeo-poliglicolídeo. Dependendo da relação de fármaco para polímero, e a natureza do polímero particular empregado, a taxa de liberação de fármaco pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). Formulações injetáveis de depósito são preparadas da mesma forma atraindo-se o fármaco em lipossomas ou microemulsões que são compatíveis com tecido corporal.
[000121] Quando os compostos da presente invenção são administrados como farmacêuticos, a humanos e animais, eles podem ser produzidos per se ou como uma composição farmacêutica contendo, por exemplo, 0,1 a 99% (mais preferivelmente, 10 a 30%) de ingrediente ativo em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.
[000122] As preparações da presente invenção podem ser produzidas oralmente, parenteralmente, topicamente, ou retalmente. Elas são, claro, dadas em formas adequadas para cada rotina de administração. Por exemplo, elas são administradas em forma de comprimidos ou forma de cápsula, por injeção, inalação, loção de olho, unguento, supositório, etc. administração por injeção, infusão ou inalação; tópica por loção ou unguento; e retal por supositórios. Administrações orais são preferidas.
[000123] As frases "administração parenteral" e "administrado parenteralmente" quando aqui utilizado significa modos de administração diferentes de administração enteral e tópica, normalmente por injeção, e inclui, sem limitação, injeção e infusão intravenosa, intramuscular, intra-arterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardíaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutânea, subcuticular, intra-articular, subcapsular, subaracnoide, intraespinhal e intraesternal.
[000124] As frases "administração sistêmica", "administrado sistemicamente", "administração periférica" e "administrado perifericamente" quando aqui utilizado significa a administração de um composto, fármaco ou outro material diferente diretamente no sistema nervoso central, tal que entra no sistema do paciente e, desse modo, é submetido ao metabolismo e outros processos similares, por exemplo, administração subcutânea.
[000125] Estes compostos podem ser administrados aos humanos e outros animais para terapia por qualquer rotina adequada de administração, incluindo oralmente, nasalmente, como por, por exemplo, um spray, retalmente, intravaginalmente, parenteralmente, intracisternalmente e topicamente, como por pós, unguentos ou gotas, incluindo bucalmente e sublingualmente.
[000126] Independente da rotina de administração selecionada, os compostos da presente invenção, que podem ser utilizados em uma forma hidratada adequada e/ou as composições farmacêuticas da presente invenção, são formulados em formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis por métodos convencionais conhecidos por aqueles de experiência na técnica.
[000127] Níveis de dosagem reais dos ingredientes ativos nas composições farmacêuticas desta invenção podem ser variados para obter uma quantidade do ingrediente ativo que é eficaz para alcançar a resposta terapêutica desejada a um paciente particular, composição, e modo de administração, sem ser tóxico ao paciente.
[000128] O nível de dosagem selecionado dependerá de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto particular da presente invenção empregado, ou do éster, sal ou amida dos mesmos, da rotina de administração, do tempo de administração, da taxa de excreção ou metabolismo do composto particular a ser empregado, da taxa e extensão de absorção, da duração do tratamento, outros fármaco, compostos e/ou materiais utilizados em combinação com o composto particular empregado, a idade, sexo, peso, condição, saúde geral e história médica anterior do paciente sendo tratado, e fatores semelhantes bem conhecidos nas técnicas médicas.
[000129] Um médico ou veterinário que têm experiência ordinária na técnica pode facilmente determinar e prescrever a quantidade eficaz da composição farmacêutica requerida. Por exemplo, o médico ou veterinário poderia começar doses dos compostos da invenção empregados na composição farmacêutica em níveis mais baixos do que aqueles exigidos a fim de obter o efeito terapêutico desejado e gradualmente aumentar a dosagem até que o efeito desejado seja obtido.
[000130] Em geral, uma dose diária adequada de um composto da invenção será aquela quantidade do composto que é a mais baixa dose eficaz para produzir um efeito terapêutico. Uma tal dose eficaz geralmente dependerá dos fatores descritos acima. Geralmente, doses orais, intravenosas, intracerebroventriculares e subcutâneas dos compostos desta invenção a um paciente, quando utilizadas para os efeitos analgésicos indicados, variarão a partir de cerca de 0,0001 a cerca de 100 mg por quilagrama de peso corporal por dia.
[000131] Se desejado, a dose diária eficaz do composto ativo pode ser administrada como duas, três, quatro, cinco, seis ou mais sub-doses administradas separadamente em intervalos apropriados ao longo do dia, opcionalmente, em formas de dosagem unitária. A dosagem preferida é uma administração por dia.
[000132] Ao mesmo tempo que é possível para um composto da presente invenção ser administrado só, é preferível administrar o composto como uma formulação farmacêutica (composição).
[000133] Os compostos de acordo com a invenção podem ser formulados para administração de qualquer modo conveniente para uso na medicina humana ou veterinária, por analogia com outros produtos farmacêuticos.
[000134] Em outro aspecto, a presente invenção fornece composições farmaceuticamente aceitáveis, as quais compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais dos compostos objeto, como descrito acima, formulados juntamente com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis (aditivos) e/ou diluentes. Como descrito em detalhes abaixo, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser especialmente formuladas para administração na forma sólida ou líquida, incluindo aquelas adaptadas para a seguinte: (1) administração oral, por exemplo, remédios líquidos (soluções ou suspensões aquosas ou não aquosas), comprimidos, bolos, pós, grânulos, pastas para aplicação à língua; (2) administração parenteral, por exemplo, por injeção subcutânea, intramuscular ou intravenosa como, por exemplo, uma solução ou suspensão estéril; (3) aplicação tópica, por exemplo, como um creme, unguento ou spray aplicado à pele, pulmões, ou membranas mucosas; ou (4) intravaginalmente ou intrarretalmente, por exemplo, como um pessário, creme ou espuma; (5) sublingualmente ou bucalmente; (6) ocularmente; (7) transdermicamente; ou (8) nasalmente.
[000135] O termo "tratamento" entende-se que abrange da mesma forma, profilaxia, terapia e cura.
[000136] O paciente que recebe este tratamento é qualquer animal em necessidade, inclusive primatas, em particular humanos, e outros mamíferos tais como equinos, gado, suínos e ovinos; e aves domésticas e animais de estimação em geral.
[000137] A tecnologia de microemulsificação pode melhorar a biodisponibilidade de alguns agentes farmacêuticos lipofílicos (água insolúvel). Os exemplos incluem Trimetrine (Dordunoo, S. K., et al., Drug Development and Industrial Phamacy, 17(12), 1685-1713, 1991 e REV 5901 (Sheen, P. C., et al., J Pharm Sci 80(7), 712-714, 1991). Entre outras coisas, a microemulsificação fornece biodisponibilidade realçada preferencialmente direcionando a absorção ao sistema linfático em vez do sistema circulatório, que desse modo evita o fígado e previne a destruição dos compostos na circulação hepatobiliar.
[000138] Ao mesmo tempo que todos os veículos anfifílicos adequados são considerados, os veículos agora preferidos geralmente são aqueles que têm estado Geralmente-Reconhecido-como-Seguro (GRAS), e que podem igualmente solubilizar o composto da presente invenção e microemulsificá-lo em um estágio posterior, quando a solução entrar em um contato com uma fase aquosa complexa (tal como aquela constatada no trato gastro-intestinal humano). Normalmente, ingredientes anfifílicos que satisfazem estas exigências têm valores de HLB (equilíbrio hidrofílico para lipofílico) de 2-20, e suas estruturas contêm os radicais alifáticos de cadeia lineares na faixa de C-6 a C-20. Os exemplos são polietileno glicóis e glicerídeos graxos glicolizados por polietileno.
[000139] Os veículos anfifílicos comercialmente disponíveis são particularmente considerados, inclusive a série Gelucire, Labrafil, Labrasol ou Lauroglicol (todos fabricados e distribuídos por Gattefosse Corporation, Saint Priest, France), PEG-mono-oleato, PEG-di-oleato, PEG-mono-laurato e di-laurato, Lecitina, Polissorbato 80, etc (produzidos e distribuídos por várias companhias nos USA e mundialmente).
[000140] Polímeros hidrofílicos adequados para uso na presente invenção são aqueles que são facilmente solúveis em água, podem ser covalentemente ligados a um lipídio formador de vesícula, e que são tolerados in vivo sem efeitos tóxicos (isto é, são biocompatíveis). Polímeros adequados incluem polietileno glicol (PEG), poliláticos (da mesma forma chamado polilactídeo), ácido poliglicólico (da mesma forma chamado poliglicolídeo), um copolímero de ácido polilático- poliglicólico e álcool polivinílico. Polímeros preferidos são aqueles tendo um peso molecular da partir de cerca de 100 ou 120 dáltons até cerca de 5.000 ou 10.000 dáltons, e mais preferivelmente a partir de cerca de 300 dáltons para cerca de 5.000 dáltons. Em uma modalidade particularmente preferida, o polímero é polietileno glicol, que tem um peso molecular a partir de cerca de 100 a cerca de 5.000 dáltons, e tendo um peso molecular mais preferivelmente a partir de cerca de 300 a cerca de 5.000 dáltons. Em uma modalidade particularmente preferida, o polímero é polietileno glicol de 750 dáltons (PEG(750)). Polímeros podem ser da mesma forma definidos pelo número de monômeros nestes; uma modalidade preferida da presente invenção utiliza polímeros de pelo menos cerca de três monômeros, tais polímeros de PEG que consistem em três monômeros (apróximadamente 150 dáltons).
[000141] Outros polímeros hidrofílicos que podem ser adequados para uso na presente invenção incluem polivinilpirrolidona, polimetoxazolina, polietilaxazolina, poliidróxipropilmetacrilamida, polimetacrilamida, polidimetilacrilamida, e celuloses derivadas, tal como hidróximatilcelulose ou hidróxietilcelulose.
[000142] Em certas modalidades, uma formulação da presente invenção compreende um polímero biocompatível selecionado a partir do grupo que consiste em poliamidas, policarbonatos, polialquilenos, polímeros acrílicos e ésteres metacrílicos, polímeros polivinílicos, poliglicolídeos, polissilaxanos, poliuretanos e copolímeros dos mesmos, celuloses, polipropileno, polietilenos, poliestireno, polímeros de ácido láctico e ácido glicólico, polianidridos, poli(orto)ésteres, ácido polibutírico, ácido polivalérico, poli(lactídeo-co-caprolactona), polissacarídeos, proteínas, ácidos poliialurônicos, policianoacrilatos, e combinações, misturas ou copolímeros dos mesmos.
[000143] Ciclodextrinas são oligossacarídeos cíclicos, que consistem em 6, 7 ou 8 unidades de glicose, designadas pelo letra grega alfa, beta ou gama, respectivamente. Ciclodextrinas com menos que seis unidades de glicose, não se sabe a existência. As unidades de glicose são ligadas por ligações alfa-1,4-glicosídicas. Como consequência da conformação de cadeira das unidades de açúcar, todos os grupos hidróxila secundários (em C-2, C-3) fica situado em um lado do anel, ao mesmo tempo que todos os grupos hidróxila primários em C-6 estão situados do outro lado. Como resultado, as faces externas são hidrofílicas, tornando as ciclodextrinas solúveis em água. Em contraste, as cavidades das ciclodextrinas são hidrofóbicas, desde que elas estejam alinhadas pelo hidrogênio de átomos C-3 e C-5, e pelo óxigênio semelhante ao éter. Estas matrizes permitem a complexação com uma variedade de compostos relativamente hidrofóbicos, incluindo, por exemplo, compostos esteróides tal como 17-beta-estradiol (veja, por exemplo, van Uden et al. Plant Cell Tiss. Org. Cult. 38:1-3-113 (1994)). A complexação ocorre por interações de Van der Waals e por formação de ligação de hidrogênio. Em uma revisão geral da química de ciclodextrinas, veja, Wenz, Agnew. Chem. Int. Ed. Engl., 33:803-822 (1994).
[000144] As propriedades de fisico-químicas dos derivados de ciclodextrina dependem fortemente do tipo, e do grau de substituição. Por exemplo, sua solubilidade na água varia de insolúvel (por exemplo, triacetil-beta-ciclodextrina) para 147% solúvel (p/v) (G-2-beta- ciclodextrina). Além disso, eles são solúveis em muitos solventes orgânicos. As propriedades das ciclodextrinas permitem o controle sobre a solubilidade de vários componentes de formulação, aumentando ou diminuindo sua solubilidade.
[000145] Numerosas ciclodextrinas e métodos para sua preparação foram descritos. Por exemplo, Parmeter (I), et al. (Pat. U.S. N°. 3.453.259) e Gramera, et al. (Pat. U.S. N°. 3.459.731) descreveu ciclodextrinas eletroneutras. Outros derivados incluem ciclodextrinas com propriedades catiônicas [Parmeter (II), Pat. U.S. N°. 3.453.257], ciclodextrinas reticulada insolúvel (Solms, Pat. U.S. N°. 3.420.788), e ciclodextrinas com propriedades aniônicas [Parmeter (III), Pat. U.S. N°. 3.426.011]. Entre os derivados de ciclodextrina com propriedades aniônicas, ácidos carboxílicos, ácidos fosforosos, ácidos fosfinosos, ácidos fosfônicos, ácidos fosfóricos, ácidos tiofosfônicos, ácidos tiossulfínicos e ácidos sulfônicos foram anexados à ciclodextrina de origem [veja, Parmeter (III), supra]. Além disso, derivados de ciclodextrina de sulfoalquil éter foram descritos por Stella, et al. (Pat. U.S. N°. 5.134.127).
[000146] Lipossomas consistem em pelo menos uma membrana de bicamada de lipídio que inclui um compartimento interno aquoso. Lipossomas podem ser caracterizados por tipo de membrana e por tamanho. Vesículas unilamelares pequenas (SUVs) têm uma única membrana e tipicamente variam entre 0,02 e 0,05 μm em diâmetro; vesículas unilamelares grandes (LUVS) são tipicamente maiores do que vesículas grandes oligolamelares de 0,05 μm e vesículas multilamelares têm camadas de membrana múltiplas, normalmente concêntricas, e são tipicamente maiores do que 0,1 μm. Lipossomas com várias membranas não concêntricas, isto é, várias vesículas menores contidas dentro de uma vesícula maior, são chamadas vesículas multivesiculares.
[000147] Um aspecto da presente invenção se refere a formulações que compreendem lipossomas contendo um composto da presente invenção, onde a membrana de lipossoma é formulada para fornecer um lipossoma capacidade de transporte aumentada. Alternativamente ou além disso, o composto da presente invenção pode estar contido dentro, ou adsorvido na bicamada de lipossoma do lipossoma. O composto da presente invenção pode se agregar com um tensoativo de lipídio e pode ser transportado dentro do espaço interno do lipossoma; nestes casos, a membrana de lipossoma é formulada para resistir aos efeitos disruptivos do agregado de agente ativo-tensoativo.
[000148] De acordo com uma modalidade da presente invenção, a bicamada de lipídio de um lipossoma contém lipídios derivados com polietileno glicol (PEG), tal que as cadeias de PEG estendem-se a partir da superfície interna da bicamada de lipídio no espaço interior encapsulado pelo lipossoma, e estendem-se a partir do exterior da bicamada de lipídio no ambiente circundante.
[000149] Agentes ativos contidos dentro dos lipossomas da presente invenção estão na forma solubilizadas. Agregados de tensoativo e agente ativo (tais como emulsões ou micelas contendo o agente ativo de interesse) podem ser capturados dentro do espaço interior dos lipossomas de acordo com a presente invenção. Um tensoativo age para dispersar e solubilizar o agente ativo, e pode ser selecionado dentre qualquer tensoativo alifático, cicloalifático ou aromático adequado, incluindo porém pode não ser limitado a lisofosfatidilcolinas biocompatíveis (LPCs) de comprimentos de cadeia variados (por exemplo, a partir de cerca de C.sub.14 a cerca de C.sub.20). Lipídios derivados de polímero, tais como lipídios de PEG podem da mesma forma ser utilizados para formação de micela, assim como eles agirão para inibir a fusão de micela/membrana, e assim como a adição de um polímero a moléculas de tensoativo diminui o CMC do tensoativo e auxilia na formação de micela. Tensoativos com CMCs na faixa micromolar são preferidos; tensoativos de CMC mais altos podem ser utilizados para preparar micelas capturadas dentro dos lipossomas da presente invenção, entretanto, monômeros de tensoativo de micela podem afetar a estabilidade de bicamada de lipossoma e seriam um fator na designação de um lipossoma de uma estabilidade desejada.
[000150] Lipossomas de acordo com a presente invenção podem ser preparados por qualquer uma variedade de técnicas, que são conhecidas na técnica. Veja, por exemplo, Pat. U.S. N°. 4.235.871; Pedidos PCT publicados WO 96/14057; New RRC, Liposomes: A practical approach, IRL Press, Oxford (1990), páginas 33-104; Lasic DD, Liposomes from physics to applications, Elsevier Science Publishers BV, Amsterdam, 1993.
[000151] Por exemplo, lipossomas da presente invenção podem ser preparados difundindo um lipídio derivado com um polímero hidrofílico em lipossomas pré-formados, tal como expondo lipossomas pré- formados a micelas compostas de polímeros enxertados por lipídio, em concentrações de lipídio que correspondem ao percentual em mol final de lipídio derivado, que é desejado no lipossoma. Lipossomas contendo um polímero hidrofílico podem ser da mesma forma formados por homogeneização, hidratação de campo de lipídio, ou técnicas de extrusão, como são conhecidas na técnica.
[000152] Em um aspecto da presente invenção, os lipossomas são preparados para ter tamanhos substancialmente homogêneos em uma faixa de tamanho selecionada. Um método de classificação eficaz envolve extrusar uma suspensão aquosa dos lipossomas por uma série de membranas de policarbonato, que têm um tamanho de poro uniforme selecionado; o tamanho de poro da membrana corresponderá grosseiramente com os tamanhos maiores de lipossomas produzidos por extrusão por aquela membrana. Veja por exemplo, Pat. U.S. N°. 4.737.323 (12 de abril de 1988).
[000153] As características de liberação de uma formulação da presente invenção dependerá do material de encapsulamento, da concentração do fármaco encapsulado e da presença de modificadores de liberação. Por exemplo, a liberação pode ser manipulada para ser dependente o pH, por exemplo, utilizando um revestimento sensível ao pH que libera apenas em um pH baixo, como no estômago, ou um pH mais alto, como no intestino. Um revestimento entérico pode ser utilizado para prevenir a liberação de ocorrência até depois da passagem pelo estômago. Revestimentos múltiplos ou misturas de cianamida encapsulada em materiais diferentes podem ser utilizados para obter uma liberação inicial no estômago, seguido por liberação posterior no intestino. A liberação pode ser da mesma forma manipulada por inclusão de sais ou agentes de formação de poro, que podem aumentar a captação de água ou liberação de fármaco por difusão a partir da cápsula. Excipientes que modificam a solubilidade do fármaco podem da mesma forma ser utilizados para controlar a taxa de liberação. Agentes que realçam a degradação da matriz ou liberação da matriz podem da mesma forma ser incorporados. Eles podem ser adicionados ao fármaco, adicionados como uma fase separada (isto é, como particulados), ou podem ser codissolvidos na fase de polímero que depende do composto. Em todos os casos, a quantidade deveria estar entre 0,1 e trinta por cento (p/p de polímero). Tipos de realçadores de degradação incluem sais inorgânicos tal como sulfato de amônio e cloreto de amônio, ácidos orgânicos tais como ácido cítrico, ácido benzóico e ácido ascórbico, bases inorgânicas tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de cálcio, carbonato de zinco e hidróxido de zinco, e bases orgânicas tais como sulfato de protamina, espermina, colina, etanolamina, dietanolamina e trietanolamina e tensoativos tais como Tween® e Pluronic®. Agentes formadores de poro que adicionam microestrutura a matrizes (isto é, compostos solúveis em água tais como sais inorgânicos e açúcares) são adicionados como particulados. A faixa deveria estar entre um e trinta por cento (p/p de polímero).
[000154] A captação pode da mesma forma ser manipulada alterando- se o tempo de residência das partículas no intestino. Por exemplo, isto pode ser obtido, por exemplo, revestindo-se a partícula com, ou selecionando como o material de encapsulamento, um polímero adesivo mucoso. Exemplos incluem a maioria dos polímeros com grupos carbóxila livres, tais como quitosana, celuloses, e especialmente poliacrilatos (quando aqui utilizados, poliacrilatos referem-se a polímeros, inclusive grupos acrilato e grupos acrilato modificados tais como cianoacrilatos e metacrilatos).
Combinações Farmacêuticas
[000155] A invenção especialmente se refere ao uso de um composto da Fórmula I (ou uma composição farmacêutica que compreende um composto da Fórmula I) no tratamento de uma ou mais das doenças aqui mencionadas; sendo que a resposta ao tratamento é benéfica como demonstrado, por exemplo, pela remoção parcial ou completa de um ou mais dos sintomas da doença até a remissão ou cura completa.
[000156] ALL positiva para o cromossoma Filadélfia (Ph+) é responsável por 15-30% ALL em adulto e até 5% de ALL pediátrica (Faderl S, Garcia-MAnero G, Thomas D, et al. Philadelphia Chromosome Positive Acute Lymphoblastic Leukemia- Current Concepts and Future Perspectives. Rev Clin Exp Hematol 2002;6:142- 160). ALL Ph+ pediátrica é caracterizada por uma idade mais velha (em média 9-10 anos contra apróximadamente 4 anos para todos pacientes com ALL) e contagens de WBC mais altas no diagnóstico. Em adultos e crianças, ALL Ph+ é caracterizada por uma translocação recíproca entre os cromossomas 9 e 22 (t(9;22)(q34;q11)) resultando na fusão do gene BCR no cromossoma 22 com sequências de gene ABL translocalizadas de cromossoma 9, resultando na expressão da proteína BCR-ABL1. Há 2 variantes primárias de BCR-ABL1, p190BCR-ABL1, detectáveis em apróximadamente 85% de pacientes ALL Ph+ e p210 BCR-ABL1, típicas de CML, identificadas em apróximadamente 15% de pacientes com ALL Ph+ (Dombret H, Galbert J, Boiron J, et al. Outcome of Treatment in Adults with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia- Results of the prospective multicenter LALA-94 trial. Blood 2002;100:2357-2366; Faderl S, Garcia-MAnero G, Thomas D, et al. Philadelphia Chromosome Positive Acute Lymphoblastic Leukemia- Current Concepts and Future Perspectives. Rev Clin Exp Hematol 2002;6:142-160).
[000157] O tratamento de ALL está baseado na classificação de risco de cada paciente, com tratamento intensivo crescentemente para pacientes que estão em risco mais alto de recaída; esta estratégia maximiza as taxas de remissão, ao mesmo tempo que limitando as tóxicidades desnecessárias. O progresso foi incremental, a partir da introdução de quimioterapia de combinação e tratamento para leucemia do sistema nervoso central pré-sintomática para regimes de tratamento mais novos, intensivos para pacientes em alto risco para recaída (C. H. Pui e W. E. Evans. Acute Lymphoblastic Leukemia New Engl J Med 1998;339:605-615;). Antes do desenvolvimento de imatinibe, os pacientes com ALL Ph+ foram tratados com quimioterapia intensiva, seguida por transplante de célula tronco hematopoética (HSCT), idealmente com um doador relacionado pareado, visto que isto mostrou resultar em EFS melhorada contra HSCT com outros doadores ou quimioterapia apenas. Em geral, e em contraste com a maioria dos pacientes pediátricos com ALL, pacientes com ALL Ph+ tiveram um prognóstico medonho com baixas taxas de sobrevivência sem evento (EFS) (Arico M, Valsecchi M G, Camitta B, Schrappe M, Chessells J, Baruchel A, Gaynon P, Silverman L, Janka-Schaub G, Kamps W, et al. New Engl J Med 2000;342:998-1006).
[000158] Um composto de Fórmula (I) pode ser da mesma forma utilizado em combinação com outros compostos anti-neoplásicos. Tais compostos incluem, porém não são limitados a inibidores de ribonucleotídeo reductase, inibidores de topoisomerase I; inibidores de topoisomerase II; compostos ativos de microtúbulo; compostos de alquilação; inibidores de histona desacetilase; inibidores de mTOR, tal como, RAD001; antimetabólitos antineoplásicos; compostos de platina; compostos que têm com alvo/diminuem uma proteína ou inibidores de metionina aminopeptidase de atividade de lipídio cinase; modificadores de resposta biológica; inibidores de isoformas oncogênicas de Ras; inibidores de telomerase; inibidores de proteasona; compostos utilizados no tratamento de malignidades hematológicas, tal como FLUDARABINE; compostos que têm com alvo, diminuem ou inibem a atividade de PKC, tal como midostaurina; inibidores de HSP90 tal como 17-AAG (17-alilaminogeldanamicina, NSC330507), 17-DMAG (17- dimetilaminoetilamino-17-demetóxi-geldanamicina, NSC707545), IPI- 504, CNF1010, CNF2024, CNF1010 de Conforma Therapeutics, HSP990 e AUY922; temozolomida (TEMODAL®; inibidores de proteína de fuso de cinesina, tal como SB715992 ou SB743921 de GlaxoSmithKline, ou pentamidina/clorpromazina de CombinatoRx; inibidores de PI3K, tal como BEZ235, BKM120 ou BYL719; inibidores de MEK tal como ARRY142886 de Array PioPharma, AZD6244 de AstraZeneca, PD181461 de Pfizer, leucovorina, aglutinantes de EDG, compostos antileucemia, inibidores de S-adenosilmetionina descarbóxilase, anticorpos antiproliferativos ou outros compostos quimioterapêuticos. Também, alternativamente ou além disso, eles podem ser utilizados em combinação com radiação de ionização
[000159] O termo "inibidores de ribonucleotídeo reductase" se refere a análogos de nucleosídeo de pirimidina ou purina incluindo, porém não limitado a, fludarabina e/ou arabinosídeo de citosina (ara-C), 6- tioguanina, 5-fluorouracil, cladribina, 6-mercaptopurina (especialmente em combinação com ara-C contra ALL), clofarabina, nelarabina (um pró- fármaco de 9-β- arabinofuranosilguanina, ara-G), pentostatina, hidróxiureia ou derivados de 2-hidróxi-1H-isoindol-1,3-diona (Nandy et al., Acta Oncologica 1994;33:953-961.
[000160] O termo "inibidor de topoisomerase I" quando aqui utilizado inclui, porém não é limitado a, topotecano, gimatecano, irinotecano, camptoteciano e seus análogos, 9-nitrocamptotecina, e o conjugado de camptotecina macromolecular PNU-166148 (composto A1 em WO99/17804). Irinotecano pode ser administrado, por exemplo, na forma sendo que se é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada CAMPTOSAR. Topotecano pode ser administrado, por exemplo, na forma sendo que se é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada HYCAMTIN.
[000161] O termo "inibidor de topoisomerase II" quando aqui utilizado inclui, porém não é limitado a, antraciclinas tal como doxorubicina (inclusive formulação lipossômica, por exemplo CAELYX), dauno- rubicina, epirubicina, idarubicina e nemorubicina, as antraquinonas, mitoxantrona e losoxantrona, e as podofilatóxinas, etoposídeo e teniposídeo. Etoposídeo pode ser administrado, por exemplo, na forma sendo que se é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada ETOPOPHOS. Teniposídeo pode ser administrado, por exemplo na forma sendo que se é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial VM 26-BRISTOL. Doxorrubicina pode ser administrada, por exemplo na forma sendo que se é comercializada, por exemplo, sob a marca registrada ADRIBLASTIN ou ADRIAMYCIN. Epirrubicina pode ser administrada, na forma sendo que se é comercializada sob a marca comercial FARMORUBICIN. Idarrubicina pode ser administrada, por exemplo na forma sendo que se é comercializada, por exemplo, sob a marca comercial ZAVEDOS. Mitoxantrona pode ser administrada, por exemplo, na forma sendo que se é comercializada, por exemplo, sob a marca registrada NOVANTRON.
[000162] O termo "composto ativo de microtúbulo" se refere a estabilização de microtúbulo, compostos de desestabilização de microtúbulo e inibidores de polimerização de microtubulina incluindo, porém não limitados a taxanos, por exemplo, paclitaxel e docetaxel, vinca alcaloides, por exemplo, vinblastina, especialmente sulfato de vinblastina, vincristina especialmente sulfato de vincristina, e vinorelbina, discodermolidas, cochicina e epotilanas e derivados dos mesmos, por exemplo, epotilana B ou D ou derivados dos mesmos. Paclitaxel pode ser administrado, por exemplo, na forma sendo que se é comercializado, por exemplo, TAXOL. Docetaxel pode ser administrado, por exemplo, na forma sendo que se é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial TAXOTERE. Sulfato de vinblastina pode ser administrado, por exemplo, na forma sendo que se é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada VINBLASTIN R.P.. Sulfato de vincristina pode ser administrado, por exemplo, na forma sendo que se é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial FARMISTIN. Discodermolida pode ser obtida, por exemplo, como descrito em US 5.010.099. Da mesma forma incluídos estão os derivados de Epotilana, que são descritos em WO 98/10121, US 6.194.181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 e WO 00/31247. Especialmente preferidos são, Epotilana A e/ou B.
[000163] O termo "composto de alquilação" quando aqui utilizado inclui, porém não é limitado a, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalana ou nitrosoureia (BCNU ou Gliadel). Ciclofosfamida podem ser administrada, por exemplo, na forma sendo que se é comercializada, por exemplo, sob a marca registrada CYCLO STIN. Ifosfamida pode ser administrada, por exemplo, na forma sendo que se é comercializada, por exemplo, sob a marca registrada HOLOXAN.
[000164] O termo "inibidores de histona desacetilase" ou "inibidores de HDAC" se refere a compostos que inibem a histona desacetilase e que possuem atividade antiproliferativa. Isto inclui compostos tal como LDH589 descrito em WO 02/22577, especialmente N-hidróxi-3-[4-[[(2- hidróxietil)[2-(1H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, N- hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2- propenamida e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Especialmente também inclui ácido hidroxâmico de suberoilanilida (SAHA).
[000165] O termo "antimetabólito antineoplásico" inclui, porém não é limitado a, 5-fluorouracila ou 5-FU, capecitabina, gencitabina, compostos de desmetilação de DNA, tais como 5-azacitidina e decitabina, metotrexato e edatrexato, e antagonistas de ácido fólico tal como pemetrexede. Capecitabina pode ser administrada, por exemplo, na forma sendo que se é comercializada, por exemplo, sob a marca registrada XELODA. Gencitabina podem ser administrada, por exemplo, na forma sendo que se é comercializada, por exemplo, sob a marca registrada GEMZAR.
[000166] O termo "composto de platina" quando aqui utilizado inclui, porém não é limitado a, carboplatina, cis-platina, cisplatina e oxaliplatina. Carboplatina pode ser administrada, por exemplo, na forma sendo que se é comercializada, por exemplo, sob a marca registrada CARBOPLAT. Oxaliplatina pode ser administrada, por exemplo, na forma sendo que se é comercializada, por exemplo, sob a marca registrada ELOXATIN.
[000167] O termo "compostos que têm com alvo/que diminui uma proteína ou "atividade de lipídio cinase; ou uma "proteína ou atividade de lipídio fosfatase" quando aqui utilizado inclui, porém não é limitado a, inibidores de proteína tirosina cinase e/ou serina e/ou treonina cinase ou inibidores de lipídio cinase, por exemplo:
[000168] compostos que têm com alvo, que diminuem ou que inibem a atividade de membros da família ABL1, seus produtos de fusão de gene (por exemplo, BCR-ABL1 cinase) e mutantes, tais como compostos cujo alvo diminui ou inibe a atividade de membros da família ABL1 e seus produtos de fusão de gene, por exemplo, imatinibe, nilatinibe, dasatinibe, bosutinibe, ponatinibe, bafetinibe, PD180970, AG957, NSC 680410 e PD173955;
[000169] compostos que têm com alvo, que diminuem ou que inibem a atividade de membros da proteína cinase C (PKC) e família Raf de serina/treonina cinases dos membros das famílias MEK, SRC, JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt e Ras/MAPK, e/ou membros da família cinase dependente de ciclina (CDK) e especialmente são aqueles derivados de estauroesporina descritos em US 5.093.330, por exemplo, midoestaurina; exemplos de outros compostos incluem, por exemplo, UCN-01, safingol, BAY 43-9006, Bryostatin 1, Perifosine; Ilmofosine; RO 318220 e RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531/LY379196; compostos de isoquinolina tais como aqueles descritos em WO 00/09495; FTIs; BEZ235 (um inibidor de P13K) ou AT7519 (inibidor de CDK);
[000170] O termo "inibidores de mTOR" se refere a compostos que inibem o alvo mamífero de rapamicina (mTOR) e que possuem atividade antiproliferativa tais como sirolimus (Rapamune®, everolimus (Certican™), CCI-779 e ABT578.
[000171] O termo "modificador de resposta biológica" quando aqui utilizado se refere a uma linfocina ou interferonas, por exemplo, interferona □.
[000172] O termo "inibidor de isoformas oncogênicas de Ras", por exemplo, H-Ras, K-Ras ou N-Ras, quando aqui utilizado, se refere a compostos que têm com alvo, diminuem ou inibem a atividade oncogênica de Ras, por exemplo, um "inibidor de farnesil transferase", por exemplo, L-744832, DK8G557 ou R115777 (Zarnestra).
[000173] O termo "inibidor de telomerase" quando aqui utilizado, se refere a compostos que têm com alvo, diminuem ou inibem a atividade de telomerase. Compostos que têm com alvo, diminuem ou inibem a atividade de telomerase são especialmente compostos que inibem o receptor de telomerase, por exemplo, telomestatina.
[000174] O termo "inibidor de metionina aminopeptidase" quando aqui utilizado, se refere a compostos que têm com alvo, diminuem ou inibem a atividade de metionina aminopeptidase.
[000175] Compostos que têm com alvo, diminuem ou inibem a atividade de metionina aminopeptidase são, por exemplo, bengamida ou um derivado da mesma.
[000176] O termo "inibidor de proteassoma" quando aqui utilizado se refere a compostos que têm com alvo, diminuem ou inibem a atividade do proteassoma. Compostos que têm com alvo, diminuem ou inibem a atividade do proteassoma incluem, por exemplo, Bortezomid (Velcaded) e MLN 341.
[000177] O termo "inibidores de HSP90" quando aqui utilizado incluem, porém, não são limitados a compostos que têm com alvo, diminuem ou inibem a atividade de ATPase intrínseca de HSP90; que degradam, têm com alvo, diminuem ou inibem as proteínas clientes de HSP90 por meio da série de reação de proteossoma de ubiquitina. Compostos que têm com alvo, diminuem ou inibem a atividade de ATPase intrínseca de HSP90 são especialmente compostos, proteínas ou anticorpos que inibem a atividade de ATPase de HSP90 por exemplo, 17-alilamino,17-desmetóxigeldanamicina (17AAG), um derivado de geldanamicina; outros compostos relacionados à geldanamicina; inibidores de radicicol e HDAC. Exemplo de inibidores de HSP90 são HSP990 e AUY922.
[000178] Para o tratamento de leucemia mieloide aguda (AML), compostos de Fórmula (I) podem ser utilizados em combinação com terapias de leucemia padrão, especialmente em combinação com terapias utilizadas para o tratamento de AML. Em particular, os compostos de Fórmula (I) podem ser administrados em combinação com, por exemplo, inibidores de farnesil transferase e/ou outros fármacos úteis para o tratamento de AML, tais como Daunorrubicina, Adriamicina, Ara-C, VP-16, Teniposídeo, Mitoxantrona, Idarrubicina, Carboplatina e PKC412.
[000179] Compostos que têm com alvo, diminuem ou inibem a atividade de inibidores de histona deacetilase (HDAC) tal como butirato de sódio e ácido hidroxâmico de suberoilanilida (SAHA) inibem a atividade das enzimas conhecidas como histona desacetilases. Inibidores de HDAC específicos incluem MS275, SAHA, FK228 (antigamente FR901228), Tricostatina A e compostos descritos em US 6.552.065, em particular, N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)- etil]-amino] metil]fenil]-2E-2-propenamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos e N-hidróxi-3-[4-[(2-hidróxietil){2-(1H-indol-3- il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, especialmente o sal de lactato.
[000180] Métodos de danificação de célula de tumor referem-se aos métodos tal como radiação por ionização. O termo "radiação por ionização" referido acima e aqui em seguida significa a radiação por ionização que ocorre como raios eletromagnéticos (tais como raios x e raios gama) ou partículas (tais como partículas alfa e beta). A radiação por ionização é fornecida, porém não limitada, na radioterapia e é conhecida na técnica. Veja Hellman, Principles de Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4th Edition, Vol. 1, pp. 248-275 (1993).
[000181] O termo "inibidores de S-adenosilmetionina descarbóxilase" quando aqui utilizado inclui, porém, não está limitado aos compostos descritos em US 5.461.076.
[000182] "Outros compostos quimioterapêuticos" incluem, porém não são limitados a, alcaloides de planta, compostos hormonais e antagonistas; modificadores da resposta biológica, preferivelmente linfocinas ou interferonas; oligonucleotídeos antisentido ou derivados de oligonucleotídeo; shRNA ou siRNA; ou compostos diversos ou compostos com outro ou desconhecido mecanismo de ação.
[000183] A estrutura dos compostos ativos identificada por nos. de código, nomes genéricos ou comerciais pode ser empregada a partir da edição atual do compêndio padrão "The Merck Index" ou a partir dos bancos de dados, por exemplo, Patentes Internationais (e.g. IMS World Publications).
[000184] Nenhuma das cotações de referência feita dentro da presente descrição deve ser entendida como uma admissão que as referências citadas são técnica anterior que afetaria negativamente a patenteabilidade da presente invenção.
Processos para Preparar os Compostos da Invenção
[000185] A presente invenção também inclui processos para a preparação dos compostos da invenção. Nas reações descritas, pode ser necessário proteger grupos funcionais reativos, por exemplo, grupos hidróxi, amino, imino, tio ou carbóxi onde estes são desejados no produto final, para evitar sua participação indesejada nas reações. Grupos protetores convencionais podem ser utilizados de acordo com a prática padrão, por exemplo, veja T.W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley e Sons, 1991.
[000186] Onde as temperaturas são determinadas aqui anteriormente ou em seguida, "cerca de" tsendo que ser adicionado, como divergências secundárias a partir dos valores numéricos produzidos, por exemplo, variações de ±10%, são toleráveis. Todas as reações podem ocorrer na presença de um ou mais, diluentes e/ou solventes. Os materiais de partida podem ser utilizados em quantidades equimolares; alternativamente, um composto pode ser utilizado em excesso, por exemplo, para funcionar como um solvente ou para mudar o equilíbrio ou para geralmente acelerar as taxas de reação. Os auxiliares de reação, tais como ácidos, bases ou catalisadores podem ser adicionados em quantidades adequadas, como conhecido no campo, requerido por uma reação e em linha com procedimentos geralmente conhecidos.
[000187] Compostos de Fórmula (I) podem ser preparados procedendo-se como no seguinte Esquema de Reação I: Esquema de Reação I:
Figure img0009
[000188] sendo que Y, Y1, Y4, Y5, Y6, R3 e R4 são como definidos para a Fórmula (I) no Sumário da Invenção, e X1 é um halogênio, em particular cloro, bromo ou iodo.
[000189] Etapa a: Um composto de Fórmula (3) reagindo-se o cloreto ácido de um composto de Fórmula (1) com um composto de Fórmula (2) na presença de um solvente adequado (por exemplo, tetra- hidrofurano, ou similares), e uma base orgânica (por exemplo, diisopropiletilamina, ou similares). A reação ocorre de cerca de 0°C a cerca da temperatura ambiente e pode levar até cerca de 2 horas para concluir.
[000190] O cloreto ácido de um composto de Fórmula (1) pode ser preparado com um agente de cloração (por exemplo, cloreto de tionila, ou cloreto de oxalila, ou similares) na presença de um catalisador (por exemplo, dimetilformamida, ou similares) e um solvente adequado (por exemplo, tolueno, ou similares). A reação ocorre em cerca da temperatura ambiente ou aquecendo-se a cerca de 85°C e pode levar até cerca de duas horas para concluir.
[000191] Ou alternativamente: um composto de Fórmula (3) pode ser preparado reagindo-se um composto de Fórmula (1) com um composto de Fórmula (2) na presença de um reagente de acoplamento (tal como cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida e hidróxibenzotriazole, ou hexafluorofosfato 2-(6-cloro-1H-benzotriazol-1- il)-1,1,3,3-tetrametilamínio, ou similares), uma base adequada (tal como N-metilmorfolina, diisopropiletilamina, ou similares) e um solvente adequado (tal como diclorometano, dimetilformamida, tetra-hidrofurano, ou similares). A reação ocorre em temperatura ambiente e pode levar até cerca de 12 horas para concluir.
[000192] Etapa b: Um composto de Fórmula (I) pode ser preparado reagindo-se um composto de Fórmula (3), X1 sendo um halogênio, preferivelmente cloro, bromo ou iodo, com R1-Z1, sendo que R1 é como definido aqui, Z1 sendo preferivelmente um éster ou ácido borônico (reação de Suzuki), na presença de um solvente adequado (por exemplo, dimetóxietano, ou uma mistura de dimetóxietano e água, ou similares uma base inorgânica adequada (por exemplo, carbonato de sódio, ou similares), e um catalisador de paládio (por exemplo, dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II), ou complexo de 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio (II) - diclorometano, ou tetracis(trifenilfosfina)paládio (0), ou similares) e opcionalmente um cossolvente (por exemplo, etanol, ou similares). A reação ocorre de cerca de 80°C a cerca de 130°C e pode levar cerca de 20 minutos a cerca de 18 horas para concluir.
[000193] Ou alternativamente, reagindo-se um composto de Fórmula (3), X1 sendo um halogênio, preferivelmente iodo, com um imidazol, na presença de um solvente adequado (para dimetilsulfóxido, ou similares), uma base inorgânica adequada (por exemplo, carbonato de potássio, ou similares), e catalisador (por exemplo, uma combinação de iodeto de cobre e L-prolina, ou similares). A reação ocorre a cerca de 90°C e pode levar cerca de 2 a 3 dias para concluir.
[000194] Ou alternativamente, reagindo-se um composto de Fórmula (3), X1 sendo um próton, com tiazol, na presença de um solvente adequado (para dimetilacetamida, ou similares), uma base inorgânica adequada (por exemplo, acetato de potássio, ou similares), e um catalisador de paládio (por exemplo, acetato de potássio, ou similares). A reação ocorre a cerca de 130°C e pode levar cerca de 2 a 3 dias para concluir.
[000195] Compostos de Fórmula (I), sendo que Y4 é CR2, podem ser preparados procedendo-se como no seguinte Esquema de Reação II: Esquema de Reação II:
Figure img0010
[000196] sendo que Y, Y1, Y5, Y6, R1, R2, R3 e R4 são como definidos para a Fórmula (I) no Sumário da Invenção e X1 e X2 representam átomos de halogênio, X1 pode ser selecionado dentre cloro, bromo, ou iodo e X2 pode ser selecionado dentre cloro ou flúor
[000197] Etapa c: Um composto de Fórmula (5) pode ser preparado reagindo-se um composto de Fórmula (4) com um composto de Fórmula (2), utilizando o cloreto ácido do composto de Fórmula (4) em analogia à Etapa a.
[000198] Etapa d: Um composto de Fórmula (6), pode ser preparado reagindo-se um composto de Fórmula (5), onde X2 sendo preferivelmente cloro, com um agente de borano (2-(3,6-di-hidro-2 h- piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano, trimetilboróxina, ou similares) na presença de um solvente adequado (por exemplo, dioxano, tolueno-etanol, ou similares), uma base inorgânica (por exemplo, carbonato de potássio ou sódio, ou similares), e um catalisador de paládio (por exemplo, tetracis(trifenilfosfina)paládio (0), ou similares). A reação ocorre a cerca de 80°C e pode levar até duas horas para concluir.
[000199] Ou alternativamente reagindo-se um composto de Fórmula (5) com R2-CN, sendo que R2 é como definido no Sumário da Invenção, (por exemplo, isobutironitrila, tetra-hidro-2h-piran-4-carbonitrila, ciclobutano carbonitrila, ou similares) na presença de um solvente adequado (por exemplo, tetra-hidrofurano, ou similares), e uma base (por exemplo, bis(trimetilsilil)amida de potássio, ou similares). A reação ocorre a cerca de -70°C em temperatura ambiente e pode levar até 18 horas para concluir.
[000200] Ou alternativamente reagindo-se um composto de Fórmula (5) com R7-OH, sendo que R7-O representa R2 como definido no Sumário da Invenção sendo que R2 é ligado ao cabono de anel por meio de um átomo de óxigênio, com um alcóxido (por exemplo, metóxido de sódio, etóxido de sódio, ou similares) na presença de um solvente adequado (por exemplo, metanol, etanol, ou similares). A reação ocorre a cerca de 80°C e pode levar até duas horas para concluir.
[000201] Ou alternativamente, reagindo-se um composto de Fórmula (5) com R7-OH, sendo que R7-O representa R2 como definido no Sumário da Invenção sendo que R2 é ligado ao carbono de anel por meio de um átomo de óxigênio, com um álcool (por exemplo, 2- metóxietanol, etano-1,2-diol, ou similares) na presença de uma base inorgânica (carbonato de potássio, ou similares) e um solvente adequado (por exemplo, dimetilformamida, ou similares). A reação ocorre a cerca de 50 - 110°C e pode levar até 4 a 18 horas para concluir.
[000202] Etapa e: Um composto de Fórmula (Ib) pode ser preparado reagindo-se um composto de Fórmula (7), X1 sendo um halogênio, preferivelmente cloro, bromo or iodo, com R1-Z1, sendo que R1 é como definido aqui, Z1 sendo preferivelmente um éster ou ácido borônico (reação de Suzuki), em analogia à Etapa b.
[000203] Compostos de Fórmula (I), sendo que Y4 é CR2, podem ser preparados procedendo-se como no seguinte Esquema de Reação III: Esquema de Reação III:
Figure img0011
[000204] sendo que Y, Y1, Y5, Y6, R1, R2, R3 e R4 são como definidos para a Fórmula (I) no Sumário da Invenção e X1 e X2 representam átomos de halogênio, X1 pode ser selecionado dentre cloro, bromo, ou iodo e X2 pode ser selecionado dentre cloro ou flúor.
[000205] Etapa f: Um composto de Fórmula (8) pode ser preparado reagindo-se um composto de Fórmula (7), X1 sendo preferivelmente iodo, com um uma solução de um cloreto de alquilmagnésio - cloreto de lítio (por exemplo, complexo de cloreto de isopropilmagnésio - cloreto de lítio 1 M em tetra-hidrofurano, ou similares), e subsequentemente com um alquilborato (por exemplo, trimetilborato, ou similares), na presença de um solvente adequado (por exemplo, tetra-hidrofurano, ou similares). A reação ocorre a cerca de -15oC em temperatura ambiente, e pode levar até uma hora para concluir.
[000206] Etapa g: Um composto de Fórmula (Ib) pode ser preparado reagindo-se um composto de Fórmula (8) com R1-X3, X3 sendo preferivelmente bromo, sendo que R1 é como definido aqui, na presença de um solvente adequado (por exemplo, dimetóxietano, ou similares), (reação de Suzuki) em analogia à Etapa b.
[000207] Compostos de Fórmula (I), sendo que Y, Y1, Y4, Y5, Y6 são CH, R3 é um próton, R1 é pirimidin-5-ila, podem ser preparados procedendo-se como no seguinte Esquema de Reação IV: Esquema de Reação IV:
Figure img0012
[000208] sendo que R4 é definido para Fórmula (I) no Sumário da Invenção.
[000209] Etapa h: Um composto de Fórmula (Ic) pode ser preparado reagindo-se o cloreto ácido de um composto de Fórmula (9) com um composto de Fórmula (10), em analogia à Etapa a.
[000210] Compostos de Fórmula (I), sendo que Y, Y1, Y5, Y6 são CH, R3 é um próton, Y4 é COR7, podem ser preparados procedendo-se como no seguinte Esquema de Reação V: Esquema de Reação V:
Figure img0013
[000211] sendo que: R4 é como definido no Sumário da Invenção; OR7 representa R2 como definido no Sumário da Invenção sendo que R2 é ligado ao cabono de anel por meio de um átomo de óxigênio; e X1 é um halogênio, em particular bromo.
[000212] Etapa i: Um composto de Fórmula (12) pode ser preparado reagindo-se um composto de Fórmula (11) com X3-R7, sendo que R7 é como definido aqui, X3 sendo preferivelmente cloro ou bromo, na presença de um solvente adequado (por exemplo, acetona, ou similares), e uma base inorgânica (por exemplo, carbonato de potássio, ou similares). A reação ocorre de cerca de 70°C a cerca de 80°C e pode levar até cerca de 16 horas para concluir.
[000213] Etapa j: Um composto de Fórmula (Id) pode ser preparado reagindo-se um composto de Fórmula (12), X1 sendo bromo, com R1- Z1, sendo que R1 é como definido aqui, Z1 sendo preferivelmente um éster ou ácido borônico (reação de Suzuki), em analogia à Etapa b. Esquema de Reação VI
Figure img0014
[000214] sendo que Y, Y1, Y5, Y6, R1, R2, R3 e R4 são como definidos para a Fórmula (I) no Sumário da Invenção e X1 e X2 representam átomos de halogênio, X1 pode ser selecionado dentre cloro, bromo, ou iodo e X2 pode ser selecionado dentre cloro ou flúor.
[000215] Etapa k: Um composto de Fórmula (13) pode ser preparado reagindo-se um composto de Fórmula (5) com reagente de Grignard (por exemplo, cloreto de isopropil magnésio, ou similares) na presença de um solvente adequado (por exemplo, tetra-hidrofurano, ou similares), seguido pela adição de dimetil formamida. A reação ocorre a cerca de - 85° a -40°C a cerca da temperatura ambiente e pode levar até cerca de 3 horas para concluir.
[000216] Etapa l: Um composto de Fórmula (Ie) pode ser preparado reagindo-se um composto de Fórmula (16) com glioxal e amoníaco na presença de um solvente adequado (por exemplo, água/metanol, ou similares). A reação ocorre a cerca de 80°C e pode levar até cerca de duas horas para concluir. Esquema de Reação VII
Figure img0015
[000217] sendo que Y, Y1, Y5, Y6, R1, R2, R3 e R4 são como definidos para a Fórmula (I) no Sumário da Invenção e X1 e X2 representam átomos de halogênio, X1 pode ser selecionado dentre bromo, ou iodo e X2 pode ser selecionado dentre cloro ou flúor.
[000218] Etapa m: Um composto de Fórmula (14) pode ser preparado reagindo-se um composto de Fórmula (5), com R1-Z1, sendo que R1 é como definido aqui, Z1 sendo preferivelmente um éster ou ácido borônico (reação de Suzuki), em analogia à Etapa b.
[000219] Etapa n: Um composto de Fórmula (Ib) pode ser preparado reagindo-se um composto de Fórmula (14) com R7-OH, sendo que R7- O representa R2 como definido no Sumário da Invenção sendo que R2 é ligado ao cabono de anel por meio de um átomo de óxigênio, com um álcool (por exemplo, tetra-hidro-2H-piran-4-ol, ou similares) na presença de uma base inorgânica (carbonato de potássio, ou similares) e um solvente adequado (por exemplo, acetonitrila, ou similares). A reação ocorre a cerca de 110 - 130°C e pode levar até 26 horas para concluir.
[000220] Exemplos detalhados da síntese dos compostos de Fórmula (I) podem ser encontrados nos Exemplos, infra.
Processos Adicionais para Preparar os Compostos da Invenção
[000221] Um composto da invenção pode ser preparado como um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável reagindo-se a forma de base livre do composto com um ácido inorgânico ou orgânico farmaceuticamente aceitável. Alternativamente, um sal de adição de base farmaceuticamente aceitável de um composto da invenção pode ser preparado reagindo-se a forma de ácido livre do composto com uma base inorgânica ou orgânica farmaceuticamente aceitável.
[000222] Compostos da Fórmula (I) podem da mesma forma ser modificados anexando-se as funcionalidades apropriadas para realçar as propriedades biológicas seletivas. Modificações deste tipo são conhecidos na técnica e incluem aquelas que aumentam a penetração em um dado sistema biológico (por exemplo, sangue, sistema linfático, sistema nervoso central, testículos), aumentam a biodisponibilidade, aumentam a solubilidade para permitir a administração parenteral (por exemplo, injeção, infusão), alteram o metabolismo e/ou alteram a taxa de secreção. Exemplos deste tipo de modificações incluem, porém, não são limitados à esterificação, por exemplo, com polietileno glicóis, derivação com pivaloilóxi ou substituintes de ácido graxo, conversão para carbamatos, hidróxilação de anéis aromáticos e substituição de heteroátomo em anéis aromáticos. Sempre que os compostos da Fórmula (I), e/ou N-óxidos, tautômeros e/ou sais (preferivelmente farmaceuticamente aceitáveis) dos mesmos são mencionados, isto compreende tais Fórmulas modificadas, enquanto preferivelmente as moléculas da Fórmula (I), seus N-óxidos, seus tautômeros e/ou seus sais são pretendidas.
[000223] Alternativamente, as formas de sal dos compostos da invenção podem ser preparados utilizando sais dos materiais de partida ou intermediários. Devido à relação íntima entre os novos compostos da Fórmula (I) em forma livre e aqueles na forma de seus sais, incluindo aqueles sais que podem ser utilizados como intermediários, por exemplo, na purificação ou identificação dos novos compostos, qualquer referência aos compostos ou um composto da Fórmula (I) aqui anteriormente e a seguir deve ser entendido como referindo-se ao composto na forma livre e/ou da mesma forma a um ou mais sais dos mesmos, quando apropriado e conveniente, bem como a um ou mais solvatos, por exemplo, hidratos.
[000224] Sais são formados, por exemplo, como sais de adição de ácido, preferivelmente com ácidos orgânicos ou inorgânicos, de compostos de Fórmula (I) com um átomo de nitrogênio básico, especialmente os sais farmaceuticamente aceitáveis. Ácidos inorgânicos adequados são, por exemplo, ácidos de halogênio, tal como ácido hidroclórico, ácido sulfúrico, ou ácido fosfórico. Ácidos orgânicos adequados são, por exemplo, ácidos carboxílicos, fosfônico, sulfônico ou sulfâmico, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido octanoico, ácido decanoico, ácido dodecanoico, ácido glicólico, ácido lático, ácido fumárico, ácido succínico, ácido malônico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, aminoácidos, tal como ácido glutâmico ou ácido aspártico, ácido maleico, ácido hidróximaleico, ácido metilmaleico, ácido ciclohexanocarboxílico, ácidio adamantanocarboxílico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido 4-aminossalicílico, ácido ftálico, ácido fenilacético, ácido mandélico, ácido cinâmico, ácido metano- ou etanossulfônico, ácido 2-hidróxietanossulfônico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 4-toluenossulfônico, ácido 2-nafta- lenossulfônico, ácido 1,5-naftalenodissulfônico, ácido 2- ou 3- metilbenzenossulfônico, ácido metilsulfúrico, ácido etilsulfúrico, ácido dodecilsulfúrico, ácido N-ciclohexilsulfâmico, ácido N-metil-, N-etil- ou N-propil-sulfâmico, ou outros ácidos protônicos orgânicos, tal como ácido ascórbico. Sais podem normalmente ser convertidos em compostos livres, por exemplo, tratando-se com compostos básicos adequados, por exemplo, com carbonatos de metal de álcali, hidrogenocarbonatos de metal de álcali, ou hidróxidos de metal de álcali, tipicamente carbonato de potássio ou hidróxido de sódio.
[000225] Para propósitos de isolamento ou purificação, é da mesma forma possível usar sais farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, picratos ou percloratos. Para uso terapêutico, apenas sais farmaceuticamente aceitáveis ou compostos livres são empregados (onde aplicável na forma de preparações farmacêuticas), e estes são, portanto preferidos.
[000226] As formas de ácido livre ou de base livre dos compostos da invenção podem ser preparadas das formas de sal de adição de base ou sal de adição de ácido correspondente, respectivamente. Por exemplo, um composto da invenção em uma forma de sal de adição de ácido pode ser convertido à base livre correspondente tratando-se com uma base adequada (por exemplo, solução de hidróxido de amônio, hidróxido de sódio, e similares). Um composto da invenção em uma forma de sal de adição de base pode ser convertido ao ácido livre correspondente tratando-se com um ácido adequado (por exemplo, ácido clorídrico, etc.).
[000227] Compostos da invenção em forma não óxidada podem ser preparados de N-óxidos de compostos da invenção tratando-se com um agente de redução (por exemplo, enxofre, dióxido de enxofre, trifenil fosfina, boroidreto de lítio, boroidreto de sódio, tricloreto de fósforo, tribrometo, ou similares) em um solvente orgânico inerte adequado (por exemplo, acetonitrila, etanol, dioxano aquoso ou similares) em 0 to 80°C.
[000228] Derivados de pró-fármaco dos compostos da invenção podem ser preparados por métodos conhecidos por aqueles de experiência ordinária na técnica (por exemplo, para mais detalhes veja Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985).
[000229] Derivados protegidos dos compostos da invenção podem ser feitos por meis conhecidos por aqueles de experiência ordinária na técnica. Se um ou mais outros grupos funcionais, por exemplo, carbóxi, hidróxi, amino, sulfidrila ou similares são ou necessitam ser protegidos em um material de partida como descrito aqui ou qualquer outro precursor, porque eles não tomariam parte na reação ou atrapalham a reação, estes são tais grupos como são normalmente utilizados na síntese dos compostos de peptídeo, e da mesma forma de cefalosporinas e penicilinas, bem como derivados de ácido nucleico e açúcares. Grupos protetores são tais grupos que não estão mais presentes nos compostos finais logo que eles são removidos, enquanto os grupos que permanecem como substituintes não são grupos protetores no sentido utilizado aqui que são grupos que são adicionados em um material de partida ou estágio intermediário e removidos para obter um composto final. Da mesma forma no caso de conversões de um composto da Fórmula (I) em um composto diferente da Fórmula (I), grupos protetores podem ser introduzidos e removidos, se úteis ou requeridos. Estes grupos protetores já podem estar presentes em precursores e devem proteger os grupos funcionais relacionados em comparação às reações secundárias indesejadas, tais como acilações, eterificações, esterificações, óxidações, solvólise e reações similares. É característico de grupos protetores que eles prestam-se facilmente, isto é, sem reações secundárias indesejadas, para remoção, tipicamente, por acetólise, protonólise, solvólise, redução, fotólise ou da mesma forma por atividade de enzima, por exemplo, sob condições análogas às condições fisiológicas, e que eles não estão presentes nos produtos finais. O especialista sabe, ou pode facilmente estabelecer, que grupos protetores são adequados com as reações mencionadas acima e abaixo.
[000230] A proteção de tais grupos funcionais por tais grupos protetores, os grupos protetores propriamente dito, e suas reações de remoção são descritos, por exemplo, em trabalhos de referência padrão, tal como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London e New York 1973, in T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999, in "The Peptides"; Volume 3 (editores: E. Gross e J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in "Methoden der organischen Chemie" (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jescheit, "Aminosauren, Peptide, Proteine" (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, e em Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhidrato: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of carbohidratos: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.
[000231] Compostos da presente invenção podem ser convenientemente preparados, ou formados durante o processo da invenção, como solvatos (por exemplo, hidratos). Hidratos de compostos da presente invenção podem ser convenientemente preparados por recristalização de uma mistura de solvente aquoso/orgânico, utilizando solventes orgânicos tal como dióxina, tetra- hidrofurano ou metanol.
[000232] Compostos da invenção podem ser preparados como seus estereoisômeros individuais reagindo-se uma mistura racêmica do composto com um agente de resolução oticamente ativo para formar um par de compostos diastereoisoméricos, separando os diastereômeros e recuperando-se os enantiômeros oticamente puros. Enquanto a resolução dos enantiômeros pode ser realizada utilizando derivados diastereoméricos covalentes dos compostos da invenção, complexos dissociáveis são preferidos (por exemplo, sais diastereoméricos cristalinos). Diastereômeros têm propriedades físicas distintas (por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, solubilidades, reatividade, etc.) e podem ser facilmente separados levando-se a vantagem destas dissimilaridades. Misturas diastereoméricas, por exemplo, podem ser separadas em seus diastereômeros individuais por meios de cristallização fracionada, cromatografia, distribuição de solvente, e procedimentos similares. Esta separação pode ocorrer no nível de um composto de partida ou em um composto de Fórmula (I) por si próprio. Enantiômeros podem ser separados pela formação de sais diastereoméricos, por exemplo, por formação de sal com um enantiômero-ácido quiral puro, ou por meios de cromatografia, por exemplo, por HPLC, utilizando substratos cromatográficos como ligantes quirais.TO enantiômero oticamente puro é em seguida recuperado, junto com o agente de resolução, por quaisquer meios práticos que não resultariam na racemização. Uma descrição mais detalhada das técnicas aplicáveis à resolução de estereoisômeros de compostos de sua mistura racêmica pode ser encontrada em Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates e Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981.
[000233] Em resumo, os compostos de Fórmula (I) podem ser feitos por um processo, que envolve: aqueles dos esquemas de reação I-V; e opcionalmente converter um composto da invenção em um sal farmaceuticamente aceitável; opcionalmente converter uma forma de sal de um composto da invenção a uma forma de não sal; opcionalmente converter uma forma não óxidada de um composto da invenção em um N-óxido farmaceuticamente aceitável; opcionalmente converter uma forma de N-óxido de um composto da invenção em sua forma não óxidada; opcionalmente resolver um isômero individual de um composto da invenção de uma mistura de isômeros; opcionalmente converter um composto não derivado da invenção em um derivado de pró-farmaco farmaceuticamente aceitável; e opcionalmente converter um derivado de pró-fármaco de um composto da invenção em sua forma não derivada.
[000234] Na medida sendo que a produção dos materiais de partida não é particularmente descrita, os compostos são conhecidos ou podem ser preparados analogamente aos métodos conhecidos na técnica ou como nos Exemplos a seguir.
[000235] Alguém de experiência na técnica apreciará que as transformações acima são apenas representativas de métodos para a preparação dos compostos da presente invenção, e que outros métodos conhecidos podem similarmente ser utilizados.
Exemplos
[000236] Os seguintes exemplos ilustram a invenção sem limitar o escopo dos mesmos. Nos exemplos fornecidos, temperaturas são dadas em graus Celsius. A menos que de outra maneira indicado, as reações ocorrem em temperatura ambiente. Além disso, se não indicado de outra maneira, as condições de HPLC analíticas são como segue:
[000237] Condição 1: UPLC-MS, coluna Acquity BEH C18, 1,7 μm, 2,1 x 50 mm, forno a 40°C, eluentes: A = água + 0,1% de ácido fórmico e B = MeCN + 0,1% de ácido fórmico, gradiente de 20% a 100% de B em 4,3 min, fluxo 0,7 mL/min, detecção UV/VIS (DAD), ESI (+/-).
[000238] Condição 2: UPLC-MS, coluna Acquity HSS T3 , 1,8 μm, 2,1 x 50 mm, forno a 50°C, eluentes: A = água + 0,05% de ácido fórmico + 3,75 mM de acetato de amônio e B = MeCN + 0,04% de ácido fórmico, gradiente de 2% a 98% de B em 1,40 min, em seguida 98% de B para 0,75 min, fluxo 1,2 mL/min, detecção UV/VIS (DAD), ESI (+/-).
[000239] Condição 3: HPLC, coluna Chromolith® Performance, RP- 18e, 100 x 4,6 mm + pré-coluna 5 x 4,6 mm em RT, eluentes: A = água + 0,1% de ácido fórmico e B = MeCN + 0,1% de ácido fórmico, gradiente de 2% a 100% de B em 8 min, em seguida 100% de B para 2 min, fluxo 2,0 mL/min, detecção UV/VIS (DAD).
[000240] Condição 4: LC-MS, coluna Ascentis® Express C18 2.7 μm 2,1 x 30 mm, forno a 50°C, eluentes: A = água + 0,05% de TFA, e B = MeCN + 0,04% de TFA, gradiente de 2% a 98% de B em 1,40 min, em seguida 98% de B para 0,75 min, fluxo 1,2 mL/min, detecção UV/VIS (DAD), ESI (+).
[000241] Condição 5: LC-MS, coluna Ascentis® Express C18 2,7 μm 2,1 x 30 mm, forno a 50°C, eluentes: A = água + 0,05% de ácido fórmico + 3,75 mM de acetato de amônio, e B = MeCN + 0,04% de ácido fórmico, gradiente de 2% a 98% de B em 1,40 min, em seguida 98% de B para 0,75 min, fluxo 1,0 mL/min, detecção UV/VIS (DAD), ESI (+).
[000242] Condição 6: UPLC-MS, coluna Acquity UPLC BEH Phenyl 1,7 μm 2,1 x 50 mm, forno a 45°C, eluentes: A = água + 0,1% de TFA e B = MeCN, gradiente de 2% a 95% de B em 2,80 min, em seguida 95% de B para 0,50 min, fluxo 0,8 mL/min, detecção UV/VIS (DAD), ESI (+).
[000243] Condição 7: condição similar como Condição 2, forno a 60°C em vez de 50°C.
[000244] Além disso, se não indicado de outra maneira, as condições de HPLC preparativas são como segue:
[000245] Condição 8: HPLC Preparativa, SunFire™ dc18 30 x 100 mm, 5 μm; taxa de fluxo 30 mL/min; fase móvel: A = água + 0,1% de ácido fórmico; B = MeCN; gradiente variável, do % initial de B ao % final de B, e o tempo de execução como especificado nos Exemplos.
[000246] SFC aquiral preparativa é feita utilizando o seguinte sistema: Waters SFC THAR100; taxa de fluxo 100 mL/min; fase móvel: A = CO2 supercrítico; B = MeOH; gradiente variável, do % inicial de B ao % final de B, tempo de execução e colunas como especificado nos Exemplos. Detalhes para as colunas:
[000247] Coluna 2-EP: coluna 2-Etilpiridina (250 x 30 mm, 5 μm, 60 A), Princeton
[000248] Coluna 4-EP: coluna 4-Etilpiridina (250 x 30 mm, 5 μm, 60 A), Princeton
[000249] Coluna DEAP: coluna Dietil amino (250 x 30 mm, 5 μm, 60 A), Princeton
[000250] Coluna NH2: coluna Reprosil Amino 70 NH2 (250 x 30 mm, 5. m), Dr Maisch_
[000251] Coluna Diol: coluna Diol (250 x 30 mm, 5 μm, 60 A), Princeton
[000252] Os espectros de 1H-RMN foram registrados em um espectrômetro de RMN de 400 MHz ou de 600 MHz como indicado. Os picos significantes são tabulados na ordem: multiplicidade (s, singleto; d, dubleto; t, tripleto; q, quarteto; m, multipleto; br. s, amplo singleto) e número de prótons.
[000253] Nos exemplos seguintes, as abreviações dadas abaixo são utilizadas: aq. (aquoso); DAD (detector de disposição de diodo); DCM (diclorometano); DIPEA (diisopropil-etilamina); DMF (N,N- dimetilformamida); DCE (1,2-dicloroetano); DME (dimetóxietano); DMSO (dimetilsulfóxido); dppf (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno); eq. (equivalentes); ESI (ionização por eletrovaporização); EtOAc (acetato de etila); EtOH (etanol); Et2O (dietil éter); h (hora); HPLC (cromatografia líquida de alto desempenho); HV (alto vácuo); iPrOH (isopropanol); iPr2O (diisopropil éter); LC (cromatografia líquida); M (molar); MeCN (acetonitrila); MeOH (metanol); min (minutos); mL (mililitros); MP (macroporoso); MPLC (cromatografia líquida de média pressão); MS (espectrometria de massa); MW (micro-ondas); n-BuLi (n-butillítio); NMP (N-metilpirrolidinona); RMN (ressonância magnética nuclear); PL (poliestireno); PPh3 (trifenilfosfina); RM (mistura reacional); RT (temperatura ambiente); sat. (saturado); sec (segundos); SFC (cromatografia líquida supercrítica); Si-Thiol (sílica gel modificada por 3- mercaptopropil); SPE (extração de fase sólida); TBME (metil terc-butil éter); TFA (ácido trifluoroacético); TEA (trietilamina); THF (tetra- hidrofurano); tR(tempo de retenção); UPLC (cromatografia líquida de ultra desempenho) e UV (Ultravioleta). Exemplo 1 3-(Pirimidin-5-il)-N-(4-(trifluorometóxi)fenil)benzamida
Figure img0016
[000254] Uma mistura de 3-iodo-N-(4-(trifluorometóxi)fenil)benzamida (Estágio 1.1, 550 mg, 1,351 mmol), ácido pirimidin-5-ilborônico (418 mg, 3,38 mmols), Na2Co3 (716 mg, 6,75 mmols), DME (6304 μL), água (1801 μL) e EtOH (901 μL) foi agitada a 80°C durante uma hora. THF (5 mL) foi adicionado, e a mistura foi tratada com Si-Thiol (938 mg, 1,351 mmol), agitada durante duas horas e filtrada por Florisil®. O filtrado foi evaporado até a secura sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (coluna Biotage Silica gel, 25 g, cicloexano/EtOAc, de 20% a 75% de EtOAc) para produzir o composto título como um sólido branco. UPLC-MS (Condição 1) tR = 360,0 +, m/z = 358,1 -; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,40 (m, J=8,3 Hz, 2 H) 7,72 (t, 1 H) 7,91 (m, J=8,6 Hz, 2 H) 7,98 - 8,11 (m, 2 H) 8,36 (br. s,br. s, 1 H) 9,19 - 9,31 (m, 3 H) 10,52 (br. s,br. S, 1 H). Estágio 1.1 3-Iodo-N-(4-(trifluorometóxi)fenil)benzamida
Figure img0017
[000255] DIPEA (6,34 mL, 36,3 mmols) foi adicionado a uma solução de ácido 3-iodobenzoico (3 g, 12,1 mmols) e hexafluorofosfato de 2-(6- cloro-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilamínio (HCTU, 5,50 g, 13,31 mmols) em THF (25 mL) e MeCN (5 mL), e a RM foi agitada em RT durante uma hora. 4-(Trifluorometóxi)anilina (2,435 mL, 18,14 mmols) foi em seguida adicionado, e a RM foi agitada em RT durante 3 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi tratado com HCl aq. (50 mL de 1 M) e extraído com TBME/EtOAc (9:1). Os extratos combinados foram lavados com HCl a 1 M aq., Na2CO3 sat. aq. (50 mL), água e salmoura, secados em MgSO4, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em água, filtrado e secado para proporcionar o composto título como um sólido roxo. UPLC-MS (Condição 1) tR = 3,23 min, m/z =407,8-409,8 +, m/z =405,9-406,9 -; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,33 - 7,41 (m, 3 H) 7,88 (d, J=9,3 Hz, 2 H) 7,94 - 8,00 (m, 2 H) 8,30 (t, J=1,7 Hz, 1 H) 10,50 (s, 1 H). Exemplo 2 3-(2-(2-Hidróxietóxi)pirimidin-5-il)-N-(4- (trifluorometóxi)fenil)benzamida
Figure img0018
[000256] Em uma suspensão de NaH 60% em óleo (12,19 mg, 0,508 mmol) em THF (200 μL) foi adicionado etileno glicol (21,24 μL, 0,381 mmol). Uma solução de 3-(2-cloropirimidin-5-il)-N-(4- (trifluorometóxi)fenil)benzamida (Estágio 2.1, 50 mg, 0,127 mmol) em THF (2,5 mL) foi em seguida adicionada, e a RM foi agitada durante a noite em RT. Etileno glicol adicional (200 μL, 3,59 mmols) foi adicionado, e a reação foi agitada em RT durante 4 h. A reação foi extinguida com HCOOH, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com NaHCO3 aq. saturado (10 mL) e extraído com TBME/EtOAc (1:1). Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados em MgSO4, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o produto cru, que foi purificado por cromatografia flash (coluna Silica gel, 4 g, DCM/MeOH + 1% de NH4OH, de 1% a 12% MeOH + 1% de NH4OH) para proporcionar o composto título como um sólido branco. UPLC-MS (Condição 1) tR = 2,44 min, m/z = 420,1 +, m/z = 418,1 -; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,76 (dd, 2 H) 4,40 (t, 2 H) 4,92 (t, J=5,5 Hz, 1 H) 7,39 (d, J=8,6 Hz, 2 H) 7,64 - 7,70 (m, 1 H) 7,91 (d, J=9,0 Hz, 2 H) 7,97 (d, J=8,1 Hz, 2 H) 8,28 (s, 1 H) 9,04 (s, 2 H) 10,48 (s, 1 H). Estágio 2.1 3-(2-Cloropirimidin-5-il)-N-(4- (trifluorometóxi)fenil)benzamida
Figure img0019
[000257] O composto título foi preparado de uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 13 utilizando 3-iodo-N-(4- (trifluorometóxi)fenil)benzamida (Estágio 1.1) e ácido 2-cloropirimidin- 5-ilborônico para proporcionar o composto título como um pó branco. UPLC-MS (Condição 1) tR = 2,93 min, m/z = 394,0 +, m/z = 392,0 -; 1H- RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,40 (d, J=8,6 Hz, 2 H) 7,72 (t, J=7,7 Hz, 1 H) 7,90 (d, J=9,0 Hz, 2 H) 8,00 - 8,09 (m, 2 H) 8,36 (s, 1 H) 9,24 (s, 2 H) 10,52 (s, 1 H) Exemplo 3 3-(5-Cianopiridin-3-il)-N-(4-(trifluorometóxi)fenil)benzamida
Figure img0020
[000258] 3-Bromo-N-(4-(trifluorometóxi)fenil)benzamida (Estágio 3.1, 50 mg, 0,139 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)nicotinonitrila (0,180 mmol), Na2CO3 a 2 M (0,104 mL, 0,208 mmol), (Ph3P)4Pd (8 mg, 6,94 μmol), água (0,8 mL) e DME (2,4 mL) foram adicionados a um frasconete, que foi selado e submetido à irradiação de MW a 150°C durante 10 min. A RM foi filtrada por um cartucho de PL-Thiol MP SPE (StratoSpheres™, 6 mL), e o cartucho foi lavado com MeOH (10 mL). Os filtrados combinados foram evaporados até a secura sob pressão reduzida, e o produto cru, que foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar o composto título. LC-MS (Condição 5) tR = 1,24 min, m/z = 384,0 +. Estágio 3.1 3-Bromo-N-(4-(trifluorometóxi)fenil)benzamida
Figure img0021
[000259] Uma mistura de ácido 3-bromobenzoico (10 g, 49,7 mmols), cloreto de tionila (4,72 mL, 64,7 mmols) e DMF (1,5 mL) em tolueno (80 mL) foi agitada a 80°C durante duas horas. A mistura foi resfriada a 0°C, tratada gota a gota com DIPEA (19,11 ML, 109 mmols) seguido por 4- trifluorometóxianilina (6,73 mL, 49,7 mmols), e a RM foi permitida aquecer em RT e agitada durante a noite. A mistura foi diluída com EtOAc (150 mL), lavada com HCl a 0,5 M (2 x 100 mL), NaHCO3 sat. (2 x 100 mL) e salmoura (100 mL), secada em MgSO4, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o produto foi cristalizado a partir de n-heptano/EtOAc para proporcionar o composto título. LC-MS (Condição 5) tR = 1,37 min, m/z = 360,1, 362,1 +; 1H-RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,30 (d, J=8,80 Hz, 2 H) 7,47 (t, J=7,95 Hz, 1 H) 7,74 - 7,86 (m, 3 H) 7,93 (d, J=7,82 Hz, 1 H) 8,13 (s, 1 H). Exemplo 4 3-(5-Aminopirazin-2-il)-N-(4-(trifluorometóxi)fenil)benzamida
Figure img0022
[000260] 3-Bromo-N-(4-(trifluorometóxi)fenil)benzamida (Estágio 3.1, 50 mg, 0,139 mmol), 5-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)pirazin-2-amina (0,180 mmol), Na2CO3 a 2 M (0,104 mL, 0,208 mmol), (Ph3P)4Pd (8 mg, 6,94 μmol), água (0,8 mL) e DME (2,4 mL) foram adicionados a um frasconete, que foi selado e submetido à irradiação de MW a 150°C durante 10 min. A RM foi filtrada por um cartucho de PL-Thiol MP SPE (StratoSpheres™, 6 mL), e o cartucho foi lavado com MeOH (10 mL). Os filtrados combinados foram evaporados até a secura sob pressão reduzida, e o produto cru, que foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar o composto título. UPLC-MS (Condição 6) tR = 1,84 min, m/z = 375,3 +. Exemplo 5 3-(Pirazin-2-il)-N-(4-(trifluorometóxi)fenil)benzamida
Figure img0023
[000261] Uma mistura de 3,3',3"-(1,3,5,2,4,6-trioxatriborinano-2,4,6- triil)tris(N-(4-(trifluorometóxi)fenil)benzamida) (Estágio 5.1, 65 mg, 0,071 mmol), 2-bromopirazina (63,6 mg, 0,4 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (8,42 mg, 0,012 mmol), Na2CO3 (63,6 mg, 0,600 mmol), DME (299 μL), água (86 μL) e EtOH (42,8 μL) foi agitada a 80°C durante 16 h. A RM foi resfriada, diluída com THF (4 mL), agitada durante duas horas com Si- Thiol (Silicycle, 118 mg, 0,150 mmol), filtrada, e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o produto cru, que foi purificado por cromatografia flash (coluna Redisep® Silica gel, 12 g, cicloexano/EtOAc, de 20% a 75% de EtOAc) para proporcionar o composto título como agulhas brancas. UPLC-MS (Condição 1) tR = 2,66 min, m/z =360,0 +, m/z =358,0 -; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,40 (d, J=8,6 Hz, 2 H) 7,67 - 7,77 (m, 1 H) 7,92 (d, J=9,0 Hz, 2 H) 8,08 (d, J=7,8 Hz, 1 H) 8,37 (d, J=7,8 Hz, 1 H) 8,67 - 8,71 (m, 2 H) 8,77 - 8,80 (m, 1 H) 9,38 (d, J=1,5 Hz, 1 H) 10,59 (s, 1 H). Estágio 5.1 3,3',3"-(1,3,5,2,4,6-Trioxatriborinano-2,4,6-triil)tris(N-(4- (trifluorometóxi)fenil)benzamida)
Figure img0024
[000262] Em uma solução de bis(2-dimetilaminoetil)éter (174 μL, 0,923 mmol) em THF (1 mL) resfriada a -15°C foi adicionado uma solução de iPrMgCl, complexo de LiCl a 1 M em THF (921 μL, 0,921 mmol) seguido por 3-iodo-N-(4-(trifluorometóxi)fenil)benzamida (Estágio 1.1, 250 mg, 0,614 mmol) em THF (1 mL) depois de 30 min. Depois de agitar durante 30 min. em RT, trimetilborato (548 μL, 4,91 mmol) foi adicionado a 0°C. A temperatura foi permitida alcançar a RT. A mistura foi extinguida com HCl a 0,1 M aq. e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em MgSO4, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o produto cru, que foi purificado por cromatografia flash (coluna Silica gel, 12 g, DCM/MeOH, 1% a 10% de MeOH) para proporcionar o composto título como um sólido branco amorfo. UPLC-MS (Condição 1) tR = 2,27 min, m/z = 326,0 +, m/z = 324,0 -; 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 7,34 (d, 2 H) 7,47 (m, 1 H) 7,85 (d, 2 H) 7,94 (m, 2 H) 8,19 (s, 2 H) 8,31 (s, 1 H) 10,39 (s, 1H). Exemplo 6 Metil 4-(3-((4-(trifluorometóxi)fenil)carbamoil)fenil)tiofeno-2-carbóxilato
Figure img0025
[000263] Uma mistura de 3-bromo-N-(4- (trifluorometóxi)fenil)benzamida (Estágio 3.1, 50 mg, 0,139 mmol em 2,4 mL DME), metil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofeno- 2-carbóxilato (0,180 mmol), Na2CO3 a 2 M (0,104 mL, 0,208 mmol), água (0,8 mL) e (Ph3P)4Pd (8 mg, 6,94 μmol) em um frasconete selado foi submetida a irradiação de MW a 150°C durante 10 min. A RM foi filtrada por um cartucho de PL-Thiol MP SPE (StratoSpheres™, 6 mL), o cartucho foi lavado com MeOH (10 mL), e os filtrados combinados foram evaporados até a secura sob pressão reduzida para produzir o produto cru, que foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar o composto título. UPLC-MS (Condição 6) tR = 2,37 min, m/z = 422,3 +. Exemplo 7 3-(5-(Pirrolidin-1-ilmetil)tiofen-2-il)-N-(4- (trifluorometóxi)fenil)benzamida
Figure img0026
[000264] 3-Bromo-N-(4-(trifluorometóxi)fenil)benzamida (Estágio 3.1, 50 mg, 0,139 mmol), 1-((5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)tiofen-2-il)metil)pirrolidina (0,180 mmol), (Ph3P)4Pd (8 mg, 6,94 μmol) Na2CO3 a 2 M (0,104 mL, 0,208 mmol), água (0,8 mL) e DME (2,4 mL) foram adicionados a um frasconete, que foi selado e submetido à irradiação de MW a 150°C durante 600 segundos (absorvência muito alta). A RM foi filtrada por um cartucho de PL-Thiol MP SPE (StratoSpheres™, 6 mL), o cartucho foi lavado com MeOH (10 mL), e os filtrados combinados foram evaporados sob pressão reduzida para produzir o produto cru, que foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar o composto título. UPLC-MS (Condição 6) tR = 1,92 min, m/z = 447,4 +. Exemplo 8 3-(1H-Imidazol-1-il)-N-(4-(trifluorometóxi)fenil)benzamida
Figure img0027
[000265] 3-Iodo-N-(4-(trifluorometóxi)fenil)benzamida (Estágio 1.1, 204 mg, 0,5 mmol), 1H-imidazol (68,1 mg, 1 mmol), CuI (9,52 mg, 0,050 mmol), L-prolina (11,51 mg, 0,100 mmol), K2CO3 (138 mg, 1,000 mmol) e DMSO (500 μL) foram adicionados a um frasconete, que foi selado, evacuado/purgado com argônio, e a RM agitada a 90°C durante 70 h. A RM foi diluída com DCM/EtOAc, filtrada e agitada com Chelex® 100 (950 mg). A mistura foi lavada com Na2CO3 sat. aq., salmoura, secada em MgSO4, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o produto cru, que foi purificado por cromatografia flash (coluna Silica gel, 12 g, DCM/MeOH + 1% de NH4OH de 2% de B a 10% de MeOH + 1% de NH4OH) para proporcionar o composto título como um pó quase branco. UPLC-MS (Condição 1) tR = 1,55 min, m/z = 348 +, m/z = 346,1 -; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,16 (s, 1 H) 7,40 (d, J=8,8 Hz, 2 H) 7,69 (t, J=7,9 Hz, 1 H) 7,85 - 7,93 (m, 2 H) 7,90 (d, J=9,0 Hz, 3 H) 8,18 (s, 1 H) 8,37 (s, 1 H) 10,52 (s, 1 H). Exemplo 9 N-(3-Fluoro-4-(trifluorometóxi)fenil)-3-(pirimidin-5-il)benzamida
Figure img0028
[000266] O composto título foi preparado de uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 1 utilizando N-(3-fluoro-4- (trifluorometóxi)fenil)-3-iodobenzamida (Estágio 9.1) e ácido pirimidin- 5-ilborônico para proporcionar o composto título como um sólido branco. UPLC-MS (Condição 1) tR = 2,63 min, m/z =378,0 +, m/z =376,1 -; 1H- RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,56 - 7,64 (m, 1 H) 7,66 (dd, J=9,0, 1,2 Hz, 1 H) 7,70 - 7,76 (m, 1 H) 7,97 - 8,11 (m, 3 H) 8,36 (s, 1 H) 9,25 (s, 1 H) 9,26 (s, 2 H) 10,67 (s, 1 H). Estágio 9.1 N-(3-Fluoro-4-(trifluorometóxi)fenil)-3-iodobenzamida
Figure img0029
[000267] O composto título foi preparado de uma maneira análoga àquela descrita no Estágio 30,1 utilizando ácido 3-iodobenzoico e 3- fluoro-4-(trifluorometóxi)anilina para proporcionar o composto título como um sólido branco. UPLC-MS (Condição 1) tR = 3,39 min, m/z =425,9 +, m/z =423,9 -; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,32 - 7,40 (m, 1 H) 7,54 - 7,62 (m, 1 H) 7,64 (dd, 1 H) 7,93 - 8,01 (m, 3 H) 8,29 (s, 1 H) 10,64 (s, 1 H). Exemplo 10 N-(4-(Clorodifluorometóxi)fenil)-3-(pirimidin-5-il)benzamida
Figure img0030
[000268] Uma mistura de ácido 3-pirimidin-5-il-benzóico (100 mg, 0,50 mmol) e SOCI2 (73 μL, 1,0 mmol) foi aquecida sob refluxo durante 4 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em DCM (5 mL) e lentamente adicionado a uma mistura de 4-(clorodifluorometóxi)anilina (106 mg, 0,55 mmol) e TEA (140 μL, 1,0 mmol) em DCM (5 mL). A mistura foi agitada durante a noite em RT. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi suspenso em EtOAc (10 mL),filtrado por um cartucho calcinado Isolute® de 10 μm, e o filtrado foi evaporado até a secura sob pressão reduzida para produzir o produto cru, que foi purificado por *HPLC preparativa para proporcionar o composto título. LC-MS (Condição 4) tR = 1,15 min, m/z = 375,8 +; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,40 (d, J = 9,05 Hz, 2 H) 7,73 (t, J = 7,82 Hz, 1 H) 7,92 (m, 2 H) 8,06 (t, J = 6,97 Hz, 2 H) 8,37 (t, J = 1,96 Hz, 1 H) 9,24 - 9,29 (m, 3 H) 10,52 (s, 1 H). Exemplo 11 3-(Pirimidin-5-il)-N-(4-((trifluorometil)tio)fenil)benzamide
Figure img0031
[000269] Uma mistura de ácido 3-pirimidin-5-il-benzóico (100 mg, 0,50 mmol) e SOCI2 (73 μL, 1,0 mmol) foi aquecida sob refluxo durante 4 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em DCM (5 mL) e lentamente adicionado a uma mistura de 4-((trifluorometil)tio)anilina (106 mg, 0,55 mmol) e TEA (140 μL, 1,0 mmol) em DCM (5 mL). A mistura foi agitada durante a noite em RT. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi suspenso em EtOAc (10 mL), filtrado por um cartucho calcinado Isolute® de 10 μm, e o filtrado foi evaporado até a secura sob pressão reduzida para produzir o produto cru, que foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar o composto título. LC-MS (Condição 4) tR = 1,19 min, m/z = 375,9 +; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,67 - 7,78 (m, 3 H) 7,93 - 8,02 (m, 2 H) 8,04 - 8,10 (m, 2 H) 8,38 (t, J = 1,83 Hz, 1 H) 9,21 - 9,29 (m, 3 H) 10,63 (s, 1 H). Exemplo 12 3-(Pirimidin-5-il)-N-(4-(2,2,2-trifluoroetil)fenil)benzamide
Figure img0032
[000270] Uma mistura de ácido 3-pirimidin-5-il-benzóico (100 mg, 0,50 mmol) SOCl2 (73 μL, 1,0 mmol) foi aquecida sob refluxo durante 4 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em DCM (5 mL) e lentamente adicionado a uma mistura de 4-(2,2,2- trifluoroetil)anilina (105 mg, 0,60 mmol) e TEA (140 μL, 1,0 mmol) em DCM (5 mL). A mistura foi agitada durante a noite em RT. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi suspenso em água (20 mL) filtrado e secado sob vácuo para proporcionar o composto título. LC-MS (Condição 4) tR = 1,05 min, m/z = 375,8 +; 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3,40 (q, J=10,76 Hz, 2 H) 7,35 (d, J=8,56 Hz, 2 H) 7,65. 7,71 (m, 3 H) 7,80 (d, J=7,82 Hz, 1 H) 7,87 - 7,98 (m, 2 H) 8,15 (s, 1 H) 9,03 (s, 2 H) 9,28 (s, 1 H). Exemplo 13 3-(2-Metóxipirimidin-5-il)-4-metil-N-(4- (trifluorometóxi)fenil)benzamida
Figure img0033
[000271] 3-Iodo-4-metil-N-(4-(trifluorometóxi)fenil)benzamida (Estágio 13.1, 84 mg, 0,2 mmol), ácido 2-metóxipirimidin-5-ilborônico (61,6 mg, 0,4 mmol), Na2CO3 (63,6 mg, 0,600 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (7,02 mg, 10,00 μmol), água (200 μL), EtOH (133 μL) e DME (1 mL) foram adicionados a um frasconete, que foi selado, evacuado/purgado com argônio e submetido à irradiação de MW a 125°C durante 20 min. A RM foi diluída com THF (1 mL) e agitada com Si-Thiol (69,4 mg, 0,100 mmol) durante duas horas. O filtrado foi evaporado até a secura sob pressão reduzida para produzir o produto cru, que foi purificado por cromatografia flash (coluna Silica gel, 4 g, DCM/MeOH + 1% de NH4OH, gradiente a partir de 1% a 15% de MeOH + 1% de NH4OH) para proporcionar o composto título como um sólido bege. UPLC-MS (Condição 1) tR = 2,89 min, m/z = 404,1 +, m/z = 402,2 -; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,35 (s, 3 H) 3,99 (s, 3 H) 7,37 (d, J=8,6 Hz, 2 H) 7,52 (d, J=8,1 Hz, 1 H) 7,88 (d, J=9,3 Hz, 2 H) ,7,90 (br. s,br. s, 1 H) 7,93 (dd, 1 H) 8,74 (s, 2 H) 10,36 (s, 1 H). Estágio 13.1 3-Iodo-4-metil-N-(4-(trifluorometóxi)fenil)benzamida
Figure img0034
[000272] DIPEA (4,00 mL, 22,90 mmols) foi adicionado a uma solução de ácido 3-iodo-4-metilbenzoico (2 g, 7,63 mmols) e hexafluorofosfato de 2-(6-cloro-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilamínio (HCTU, 3,47 g, 8,40 mmols) em THF (18 mL) e NMP (2 mL), e a RM foi agitada em RT durante 30 min. 4-(Trifluorometóxi)anilina (1,536 mL, 11,45 mmols) foi em seguida adicionado, e a RM foi agitada em RT durante 14 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi tratado com HCl a 1M aq. (50 mL) e extraído com TBME. Os extratos combinados foram lavados com HCl a 1 M aq. (50 mL), Na2CO3 aq. sat., água, salmoura, secados em MgSO4, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir um resíduo, que foi cristalizado a partir de n- heptano/EtOAc para proporcionar o composto título como agulhas brancas. UPLC-MS (Condição 1) tR = 3,42 min, m/z =421,9-422,9 +, m/z = 419,9-420,9 -; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,44 (s, 3 H) 7,36 (d, J=8,3 Hz, 2 H) 7,49 (d, J=8,3 Hz, 1 H) 7,83 - 7,93 (m, 3 H) 8,39 (d, J=2,0 Hz, 1 H) 10,42 (s, 1 H). Exemplo 14 4-Metil-3-(pirimidin-5-il)-N-(4-(trifluorometóxi)fenil)benzamida
Figure img0035
[000273] O composto título foi preparado de uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 1 utilizando 3-iodo-4-metil-N-(4- (trifluorometóxi)fenil)benzamida (Estágio 13.1) e ácido pirimidin-5- ilborônico para proporcionar um óleo amarelo. UPLC-MS (Condição 1) tR = 2,62 min, m/z = 374,0 +, m/z = 372,0 -; 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 2,36 (s, 3 H) 7,37 (d, J=8,6 Hz, 2 H) 7,55 (d, J=8,1 Hz, 1 H) 7,88 (d, J=9,0 Hz, 2 H) 7,95 (s, 1 H) 7,98 (d, J=8,1 Hz, 1 H) 8,97 (s, 2 H) 9,26 (s, 1 H) 10,40 (s, 1 H). Exemplo 15 4-metil-3-(piridin-3-il)-N-(4-(trifluorometóxi)fenil)benzamida
Figure img0036
[000274] O composto título foi preparado de uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 13 utilizando 3-iodo-4-metil-N-(4- (trifluorometóxi)fenil)benzamida (Estágio 13.1) e ácido piridin-3- ilborônico para proporcionar um óleo amarelo. UPLC-MS (Condição 1) tR = 2,27 min, m/z = 373,0 +, m/z = 371,1 -; 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 2,32 (s, 3 H) 7,36 (d, J=8,6 Hz, 2 H) 7,49 - 7,55 (m, 2 H) 7,83 - 7,92 (m, 2 H) 7,83 - 7,92 (m, 2 H) 7,94 (dd, J=7,8, 1,7 Hz, 1 H) 8,63 (dd, J=4,8, 1,3 Hz, 1 H) 8,67 (d, J=1,7 Hz, 1 H) 10,37 (s, 1 H). Exemplo 16 3-(1H-Imidazol-1-il)-4-metil-N-(4-(trifluorometóxi)fenil)benzamida
Figure img0037
[000275] Uma mistura de 3-iodo-4-metil-N-(4- (trifluorometóxi)fenil)benzamida (100 mg, 0,237 mmol), imidazol (64,6 mg, 0,95 mmol), CuI (9,04 mg, 0,048 mmol), L-prolina (10,94 mg, 0,094 mmol), K2CO3 (131,2 mg, 0,95 mmol) e DMSO (250 μL) foi agitada sob argônio durante 66 h a 90°C. A RM foi resfriada, diluída com DCM/EtOAc, filtrada, lavada com solução de NaCO3 aq. a 10% e salmoura, secada em MgSO4, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir um resíduo, que foi purificado por cromatografia flash (sílica gel de 4 g RediSep®, DCM/MeOH + 1% de NH3 de 0% de B a 10% de DCM/MeOH + 1% de NH3) para proporcionar o composto título. UPLC-MS (Condição 2) tR = 0,9 min, m/z = 362,2 +; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,23 (s, 3 H) 7,12 (d, J = 0,78 Hz, 1 H) 7,36 (d, J = 8,99 Hz, 2 H) 7,49 (d, J = 0,78 Hz, 1 H) 7,58 (d, J = 7,82 Hz, 1 H) 7,84 - 7,90 (m, 2 H) 7,90 - 7,93 (m, 1 H) 7,93 - 7,95 (m, 1 H) 7,98 (dd, J = 7,82, 1,56 Hz, 1 H) 10,41 (s, 1 H). Exemplo 17 4-Metil-3-(tiazol-5-il)-N-(4-(trifluorometóxi)fenil)benzamida
Figure img0038
[000276] 3-Iodo-4-metil-N-(4-(trifluorometóxi)fenil)benzamida (Estágio 13.1, 100 mg, 0,237 mmol), tiazol (60 mg, 0,712 mmol), KOAc (69,9 mg, 0,712 mmol) e Pd(OAc)2 (0,267 mg, 1,187 μmol) foram adicionados a um frasconete, que foi selado, evacuado/purgado com argônio. DMA (720 μL) foi adicionado, e a RM foi agitada a 130°C durante 2,5 dias. A RM foi diluída com THF (3 mL), agitada durante a noite com Si-Thiol (1,44 mmol/g, 16,49 mg, 0,024 mmol) e filtrada. O filtrado foi tratado com HCl a 2 M (40 mL) e extraído com TBME. Os extratos combinados foram lavados com HCl a 1 M, NaHCO3 sat., salmoura, secados em Na2SO4, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir um resíduo, que foi purificado por SFC preparativa (Coluna NH2, de 10% a 15% em 2,4 min) para proporcionar o composto título como um sólido incolor. UPLC-MS (Condição 2) tR = 1,18 min, m/z = 379,2 +, m/z = 377,2 -; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,44 (s, 3 H) 7,37 (d, J=8,31 Hz, 2 H) 7,54 (d, J=8,07 Hz, 1 H) 7,86 - 7,91 (m, 2 H) 7,93 (dd, J=7,82, 1,96 Hz, 1 H) 8,02 (d, J=1,96 Hz, 1 H) 8,10 (d, J=0,73 Hz, 1 H) 9,23 (d, J=0,73 Hz, 1 H) 10,43 (s, 1 H).
Exemplo 18-34
[000277] Os exemplos seguintes foram preparados de uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 13 utilizando o Estágio como indicado.
Figure img0039
Figure img0040
Figure img0041
Figure img0042
Figure img0043
Figure img0044
Estágio 18.1 3-Bromo-4-fluoro-N-(4-(trifluorometóxi)fenil)benzamida
Figure img0045
[000278] SOCl2 (2,92 mL, 40,0 mmols) e DMF (0,5 mL) foram adicionados gota a gota a uma suspensão de ácido 3-bromo-4- fluorobenzoico (1,752 g, 8 mmols) em tolueno (20 mL), e a RM foi agitada a 80°C durante uma hora. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi diluído com THF (15 mL). DIPEA (2,79 mL, 16,00 mmols) foi adicionado, e a mistura foi resfriada a 0°C, tratada com uma solução de 4-trifluorometóxianilina (1,181 mL, 8,80 mmols) em THF (5 mL) e agitada durante uma hora. A RM foi tratada com HCl a 1 M aq. sat. (50 mL), e extraída com TBME. Os extratos combinados foram lavados com HCl a 1 M aq., NaOH a 1 M aq. e salmoura, secados em MgSO4, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir um resíduo, que foi cristalizado a partir de n-heptano/DCM para proporcionar o composto título como um sólido branco. UPLC-MS (Condição 1) tR = 3,18 min, m/z = 377,9, 379,9 +, m/z = 375,9, 377,9 -; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,38 (d, J = 8,6 Hz, 2 H) 7,56 (t, J = 8,7 Hz, 1 H) 7,87 (d, J = 9,0 Hz, 2 H) 8,00 - 8,06 (m, 1 H) 8,32 (dd, J = 6,6, 2,2 Hz, 1 H) 10,50 (s, 1 H). Estágio 24.1 3-Bromo-4-cloro-N-(4-(trifluorometóxi)fenil)benzamida
Figure img0046
[000279] O composto título foi preparado de uma maneira análoga àquela descrita no Estágio 18.1 utilizando ácido 3-bromo-4- clorobenzoico e 4-(trifluorometóxi)anilina para proporcionar um sólido quase branco. UPLC-MS (Condição 1) tR = 3,38 min, m/z =393,9-395,8 +, m/z = 391,9-393,9 -; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,38 (d, J=8,3 Hz, 2 H) 7,82 (d, J=8,3 Hz, 1 H) 7,87 (d, J=9,0 Hz, 2 H) 7,97 (dd, J=8,4, 2,1 Hz, 1 H) 8,34 (d, J=2,2 Hz, 1 H) 10,55 (s, 1 H). Estágio 30.1 3-Bromo-4-metóxi-N-(4-(trifluorometóxi)fenil)benzamida
Figure img0047
[000280] O composto título foi preparado de uma maneira análoga àquela descrita no Estágio 18.1 utilizando ácido 3-bromo-4- metóxibenzoico para proporcionar o composto título como um sólido branco. UPLC-MS (Condição 1) tR = 3,08 min, m/z =389,9-391,9 +, m/z =388,0-390,0 -; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,94 (s, 3 H) 7,26 (d, J=8,8 Hz, 1 H) 7,36 (d, J=8,6 Hz, 2 H) 7,87 (d, J=9,0 Hz, 2 H) 8,02 (dd, J=8,6, 2,2 Hz, 1 H) 8,23 (d, J=2,2 Hz, 1 H) 10,35 (s, 1 H). Exemplo 35 3-(Benzo[d]dioxol-5-il)-4-metóxi-N-(4-(trifluorometóxi)fenil)- benzamide
Figure img0048
[000281] 3-Bromo-4-metóxi-N-(4-(trifluorometóxi)fenil)benzamida (Estágio 30.1, 60 mg, 0,154 mmol), ácido benzo[d]dioxol-5-ilborônico (33,2 mg, 0,200 mmol), (PhβP^Pd (9 mg, 6,94 μmol), Na2COs a 2 M (0,115 mL, 0,231 mmol), DME (2,4 mL) e água (0,8 mL) foram submetidos a irradiação de MW a 150°C durante 10 min. A RM foi filtrada por um cartucho de PL-Thiol MP SPE (StratoSpheres™, 6 mL), o cartucho foi lavado com MeOH (10 mL), e os filtrados combinados foram evaporados sob pressão reduzida para produzir o produto cru, que foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar o composto título. UPLC-MS (Condição 6) tR = 2,37 min, m/z = 432,3 +. Exemplo 36 3-(5-Acetiltiofen-2-il)-4-metóxi-N-(4- (trifluorometóxi)fenil)benzamida
Figure img0049
[000282] O composto título foi preparado de uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 35 utilizando ácido (5-acetiltiofen-2- il)borônico para proporcionar o composto título. UPLC-MS (Condição 6) tR = 2,29 min, m/z = 436,3 +. Exemplo 37 4-(2-Morfolinoetóxi)-3-(pirimidin-5-il)-N-(4- (trifluorometóxi)fenil)benzamida
Figure img0050
[000283] Uma suspensão de 3-bromo-4-hidróxi-N-(4- (trifluorometóxi)fenil)benzamida (Estágio 37,1, 60 mg, 0,16 mmol) 4-(2- cloroetil)morfolina (28,6 mg, 0,191 mmol), KI (2,65 mg, 0,016 mmol) e K2CO3 em pó (132 mg, 0,957 mmol) em acetona (250 μL) foi agitada a 80°C durante 16 h, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo, juntamente com ácido pirimidin-5-ilborônico (59,3 mg, 0,479 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (11,20 mg, 0,016 mmol), água (160 μL), EtOH (80 μL) e DME (600 μL) foram adicionados a um frasconete, que foi selado, evacuado/purgado com argônio, e a RM foi agitada a 80°C durante 16 h. A RM foi diluída com THF (3 mL) em seguida agitada com Si-Thiol (Silicycle, 62,8 mg, 0,080 mmol) durante 2 h, filtrada, e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o produto cru, que foi purificado por HPLC preparativa (Condição 8, 40% durante 0,2 min em seguida 40% a 70% em 14 min) para proporcionar o composto título como um sólido branco. UPLC-MS (Condição 1) tR = 1,70 min, m/z = 489,0 +, m/z = 487,1 -; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,94 - 4,21 (m, 10 H) 4,45 - 4,59 (m, 2 H) 7,33 - 7,44 (m, 3 H) 7,89 (d, J=9,3 Hz, 2 H) 8,10 - 8,17 (m, 2 H) 9,08 (s, 2 H) 9,23 (s, 1 H) 10,16 (br. s,br. s, 1 H) 10,37 (s, 1 H). Estágio 37.1 3-Bromo-4-hidróxi-N-(4-(trifluorometóxi)fenil)benzamida
Figure img0051
[000284] SOCl2 (8,41 mL, 115 mmol) foi adicionado a uma suspensão de ácido 3-bromo-4-hidróxibenzoico (5 g, 23,04 mmols) em tolueno (50 mL), e a RM foi agitada a 80°C durante 2,5 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em THF (25 mL). DIPEA (8,05 mL, 46,1 mmols) foi adicionado, e a RM foi resfriada a 0°C, tratada com uma solução de 4-trifluorometóxianilina (3,40 mL, 25,3 mmols) em THF (5 mL) e agitada durante uma hora. A RM foi tratada com NaOH a 4M (23,04 mL, 92 mmols), aquecida a 100°C durante 3 h, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com HCl aq. (50 mL de 1M), e extraído com TBME/EtOAc (1:1). Os extratos combinados foram lavados com NaHCO3 sat. aq. e salmoura, secados em MgSO4, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o produto cru, que foi purificado por cromatografia flash (coluna Silica gel, 100 g, DCM/EtOAc de 0% a 20% de EtOAc) e cristalizado a partir de cicloexano/DCM para proporcionar o composto título como um sólido bege. UPLC-MS (Condição 1) tR = 2,70 min, m/z = 375,9/377,8 +, m/z = 374,0/375,9 -; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,05 (d, J=8,6 Hz, 1 H) 7,35 (d, J=8,6 Hz, 2 H) 7,80 - 7,90 (m, 3 H) 8,17 (d, J=2,2 Hz, 1 H) 10,26 (s, 1 H) 11,03 (s, 1 H). Exemplo 38 4-(2-Hidróxietóxi)-3-(pirimidin-5-il)-N-(4- (trifluorometóxi)fenil)benzamida
Figure img0052
[000285] Uma suspensão de 3-bromo-4-hidróxi-N-(4- (trifluorometóxi)fenil)benzamida (50 mg, 0,133 mmol), 2-bromoacetato de etila (21,94 μL, 0,199 mmol) e K2CO3 em pó (92 mg, 0,665 mmol) em acetona (500 μL) foi agitada a 75°C durante 16 h, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo, juntamente com ácido pirimidin-5-ilborônico (57,61 mg, 0,465 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (18,66 mg, 0,026 mmol) água (125 μL), EtOH (62 μL) e DME (550 μL) foram adicionados a um frasconete, que foi selado, evacuado/purgado com argônio, e a RM agitada a 80°C durante 20 h. A RM foi diluída com THF (3 mL) em seguida agitada com Si-Thiol (Silicycle, 105 mg, 0,133 mmol) durante duas horas, filtrada, e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o produto cru, que foi purificado por cromatografia flash (coluna Silica gel, 12 g, cicloexano/EtOAc de 30% a 95% de EtOAc) para proporcionar o produto acilado, que foi tratado com NaOH a 4 M aq. (138 μL, 0,552 mmol) e MeOH (250 μL) e agitado em RT durante 4 h. A RM foi acidificada com TFA e purificada por HPLC preparativa (Condição 8,50% durante 0,2 min em seguida 50% a 80% em 14 min) para proporcionar o composto título como um sólido bege. UPLC-MS (Condição 1) tR = 2,24 min, m/z = 420,0 +, m/z = 418 -; 1H- RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,64 - 3,82 (m, 2 H) 4,21 (t, J=4,6 Hz, 2 H) 4,91 (t, J=5,4 Hz, 1 H) 7,32 - 7,41 (m, 3 H) 7,88 (d, J=9,0 Hz, 2 H) 8,07 (dd, J=8,8, 2,2 Hz, 1 H) 8,12 (d, J=2,2 Hz, 1 H) 9,13 (s, 2 H) 9,18 (s, 1 H) 10,32 (s, 1 H). Exemplo 39 4-(2-(4-Isobutilpiperazin-1-il)etóxi)-3-(pirimidin-5-il)-N-(4- (trifluorometóxi)fenil)benzamida
Figure img0053
[000286] O composto título foi preparado de uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 37 utilizando 3-bromo-4-hidróxi-N-(4- (trifluorometóxi)fenil)benzamida (Estágio 37.1) e 1-(2-cloroetil)-4- isobutilpiperazina para proporcionar um sólido bege. UPLC-MS (Condição 1) tR = 1,98 min, m/z = 544,1 +, m/z = 542,1 -; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,83 (d, J=6,6 Hz, 6 H) 1,69 - 1,78 (m, 1 H) 1,94 - 2,07 (m, 2 H) 2,26 - 2,38 (m, 4 H) 2,38 - 2,48 (m, 4 H) 2,67 (t, J=4,6 Hz, 2 H) 4,25 (t, J=5,4 Hz, 2 H) 7,34 - 7,41 (m, 3 H) 7,88 (d, J=9,0 Hz, 2 H) 8,07 (dd, J=8,6, 2,2 Hz, 1 H) 8,12 (d, J=2,2 Hz, 1 H) 9,14 (s, 2 H) 9,18 (s, 1 H) 10,33 (s, 1 H). Exemplo 40 3-(Pirimidin-5-il)-4-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)-N-(4-(trifluorome- tóxi)fenil)benzamida
Figure img0054
[000287] O composto título foi preparado de uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 37 utilizando 3-bromo-4-hidróxi-N-(4- (trifluorometóxi)fenil)benzamida (Estágio 37.1) e 1-(2- cloroetil)pirrolidina para proporcionar um sólido. UPLC-MS (Condição 1) tR = 1,82 min, m/z = 473,1 +, m/z = 471,1 -; 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1,62 - 1,73 (m, 4 H) 2,51 - 2,60 (m, 4 H) 2,77 - 3,00 (m, 2 H) 4,21 - 4,35 (m, 2 H) 7,33 - 7,41 (m, 3 H) 7,88 (d, J=9,0 Hz, 2 H) 8,08 (dd, J=8,8, 2,2 Hz, 1 H) 8,11 (d, J=2,0 Hz, 1 H) 9,10 (s, 2 H) 9,18 (s, 1 H) 10,33 (s, 1 H). Exemplo 41 4-Hidróxi-3-(pirimidin-5-il)-N-(4-(trifluorometóxi)fenil)benzamida
Figure img0055
[000288] BBr3 1 M em DCM (3,85 mL, 3,85 mmols) foi adicionado gota a gota a uma solução agitada de 4-metóxi-3-(pirimidin-5-il)-N-(4- (trifluorometóxi)fenil)benzamida (100 mg, 0,257 mmol) em DCM (1,027 mL) a -70°C e em seguida agitada em RT durante 2,5 dias e sob refluxo durante 2 dias. A RM foi tratada com MeOH, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o produto cru, que foi purificado por HPLC preparativa (Condição 8,50% durante 0,2 min em seguida 50% a 100% em 15 min) para produzir o composto título como sólido branco. UPLC-MS (Condição 1) tR = 2,29 min, m/z = 376,0 +, m/z = 374,0 -; 1H- RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,13 (d, J=8,6 Hz, 1 H) 7,36 (d, J=8,6 Hz, 2 H) 7,87 (d, J=9,0 Hz, 2 H) 7,93 (dd, J=8,6, 2,2 Hz, 1 H) 8,09 (d, J=2,0 Hz, 1 H) 9,09 (s, 2 H) 9,17 (s, 1 H) 10,24 (s, 1 H) 10,82 (br. s,br. S, 1 H). Exemplo 42 5-(Pirimidin-5-il)-N-(4-(trifluorometóxi)fenil)nicotinamida
Figure img0056
[000289] O composto título foi preparado de uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 1 utilizando 5-bromo-N-(4- (trifluorometóxi)fenil)nicotinamida (Estágio 42,1) e ácido pirimidin-5- ilborônico para proporcionar um sólido quase branco. UPLC-MS (Condição 1) tR = 2,09 min, m/z = 361,0 +, m/z = 359,0 -; 1H-RMN: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7,41 (d, J=8,56 Hz, 1 H) 7,90 (d, 1 H) 8,72 (t, J=2,20 Hz, 1 H) 9,16 (dd, 1 H) 9,23 (dd, 1 H) 9,29 (s, 1 H) 9,32 (s, 2 H) 10,67 (s, 1 H). Estágio 42.1 5-Bromo-N-(4-(trifluorometóxi)fenil)nicotinamida
Figure img0057
[000290] SOCl2 (10,84 mL, 148,5 mmols) foi adicionado a uma suspensão de ácido 5-bromonicotínico (5 g, 24,75 mmols) em DCM (60 mL), e a RM foi agitada durante a noite em RT. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em DCM (40 mL), a mistura foi resfriada a 0°C sob uma atmosfera de nitrogênio, DIPEA (8,65 mL, 49,5 mmols) foi adicionado gota a gota, seguido com uma solução de 4-trifluorometóxianilina (3,65 mL, 27,2 mmols) em DCM (20 mL). A RM foi agitada durante duas horas, tratada com Na2CO3 sat. aq. (100 mL) e extraída EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com solução de KH2PO4 sat. (pH=4), salmoura, secados em MgSO4, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir um resíduo, que foi recristalizado a partir de n-heptano/EtOAc para proporcionar o composto título como agulhas beges. UPLC-MS (Condição 1) tR = 2,71 min, m/z = 360,9-362,9 +, m/z = 358,9-361,0 -; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,40 (d, J=8,3 Hz, 2 H) 7,87 (d, 2 H) 8,55 (t, J=2,1 Hz, 1 H) 8,93 (d, J=2,2 Hz, 1 H) 9,07 (d, J=1,7 Hz, 1 H) 10,67 (s, 1 H). Exemplo 43 6-Metil-5-(pirimidin-5-il)-N-(4-(trifluorometóxi)fenil)nicotinamida
Figure img0058
[000291] O composto título foi preparado de uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 40 utilizando 5-cloro-6-metil-N-(4- (trifluorometóxi)fenil)nicotinamida (Estágio 43.1) e ácido pirimidin-5- ilborônico. UPLC-MS (Condição 1) tR = 2,10 min, m/z = 375,0 +, m/z = 373,0 -; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,57 (s, 3 H) 7,40 (d, J=8,80 Hz, 2 H) 7,88 (d, J=9,29 Hz, 2 H) 8,30 (d, J=2,20 Hz, 1 H) 9,03 (s, 2 H) 9,08 (d, J=2,20 Hz, 1 H) 9,29 (s, 1 H) 10,55 (s, 1 H). Estágio 43.1 5-Cloro-6-metil-N-(4-(trifluorometóxi)fenil)nicotinamida
Figure img0059
[000292] 5,6-Dicloro-N-(4-(trifluorometóxi)fenil)nicotinamida (Estágio 43.2, 500 mg, 1,424 mmol), trimetilboróxima (179 mg, 1,424 mmol), Pd(PPh3)4, (165 mg, 0,142 mmol), K2CO3 (295 mg, 2,136 mmol) e dioxano (4069 μL) foram adicionados a um frasconete, que foi selado, evacuado/purgado com argônio, e a RM foi agitada a 110°C durante 72 h. A RM foi filtrada por uma almofada de Celite®, que foi lavada com EtOAc. Os filtrados combinados foram evaporados até a secura sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (coluna Silica gel, 24 g, cicloexano/EtOAc-EtOH (9:1) + 0,1% de NH4OH, gradiente de 5% a 25% de EtOAc-EtOH (9:1) + 0,1% de NH4OH) e recristalizado a partir de cicloexano/EtOAc para proporcionar o composto título como um sólido amarelo claro. UPLC-MS (Condição 1) tR = 2,76 min, m/z = 331,0 +, m/z = 329,0 -; 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 2,64 (s, 3 H) 7,39 (d, J=9,05 Hz, 2 H) 7,87 (d, J=9,05 Hz, 2 H) 8,38 (d, J=1,71 Hz, 1 H) 8,94 (d, J=1,96 Hz, 1 H) 10,60 (s, 1 H). Estágio 43.2 5,6-Dicloro-N-(4-(trifluorometóxi)fenil)nicotinamida
Figure img0060
[000293] O composto título foi preparado de uma maneira análoga àquela descrita no Estágio 30.1 utilizando ácido 5,6-dicloronicotínico e 4-(trifluorometóxi)anilina para proporcionar um sólido quase branco. UPLC-MS (Condição 1) tR = 3,05 min, m/z = 350,9/352,9 +, m/z = 348,9/351,0 -; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,40 (d, J=8,6 Hz, 2 H) 7,86 (d, J=9,3 Hz, 2 H) 8,63 (d, J=2,0 Hz, 1 H) 8,90 (d, J=2,2 Hz, 1 H) 10,70 (s, 1 H). Exemplo 44 6-(3,6-Di-hidro-2h-piran-4-il)-5-(pirimidin-5-il)-N-(4- (trifluorometóxi)fenil)nicotinamida
Figure img0061
[000294] 5-Bromo-6-(3,6-di-hidro-2h-piran-4-il)-N-(4-(trifluorome- tóxi)fenil)nicotinamida (Estágio 44.1, 160 mg, 0,361 mmol), ácido pirimidin-5-ilborônico (89 mg, 0,722 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (25 mg, 0,036 mmol), NaHCO3 a 2 M aq. (0,541 mL, 1 mmol) e DME (1,5 mL) foram adicionados a um frasconete, que foi selado, evacuado/purgado com argônio, e a RM foi agitada a 90°C durante 1,5 h. A RM foi diluída com EtOAc, lavada com salmoura, secada em Na2SO4, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o produto cru, que foi purificado por cromatografia flash (coluna RediSep® Silica gel, DCM/MeOH de 2 a 5% de MeOH) e tratado com Si-Thiol (90 mg) em MeOH para proporcionar o produto título como um sólido. HPLC (Condição 3) tR = 4,99 min, UPLC-MS (Condição 2) m/z = 443,2 +; 1H- RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,39 - 2,60 (m, 2 H) 3,74 (t, J = 5,47 Hz, 2 H) 3,90 - 4,00 (m, 2 H) 5,58 (s, 1 H) 7,39 (d, J = 8,99 Hz, 2 H) 7,77 - 7,92 (m, 2 H) 8,40 (d, J = 1,96 Hz, 1 H) 8,94 (s, 2 H) 9,12 (d, J = 1,00 Hz, 1 H) 9,21 (s, 1 H) 10,60 (s, 1 H). Estágio 44.1 5-Bromo-6-(3,6-di-hidro-2h-piran-4-il)-N-(4- (trifluorometóxi)fenil)nicotinamida
Figure img0062
[000295] 5-Bromo-6-cloro-N-(4-(trifluorometóxi)fenil)nicotinamida (Estágio 44.2, 462 mg, 1,11 mmol), 2-(3,6-di-hidro-2h-piran-4-il)- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (262 mg, 1,22 mmol), Pd(Ph3P)4 (64,1 mg, 0,056 mmol), Na2CO3 (3 mL de 2 M, 5,99 mmols), EtOH (1 mL) e tolueno (3 mL) foram adicionados a um frasconete, que foi selado, evacuado/purgado com argônio, e a RM foi agitada a 70°C durante 18 h. A RM foi diluída com EtOAc, lavada com salmoura, secada em Na2SO4, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o produto cru, que foi purificado por cromatografia flash (coluna RediSep® Silica gel, 12 g, n-heptano/EtOAc, de 10% de B a 100% de EtOAc) para proporcionar o composto título. HPLC (Condição 3) tR = 6,04 min, UPLC-MS (Condição 2) m/z = 443,1 +. Estágio 44.2 5-Bromo-6-cloro-N-(4-(trifluorometóxi)fenil)nicotinamida
Figure img0063
[000296] SOCl2 (1,089 mL, 14,92 mmols) e DMF (0,01 mL) foi adicionado gota a gota a uma suspensão de ácido 5-bromo-6- cloronicotínico (1,176 g, 4,97 mmols) em tolueno (10 mL), e a RM foi agitada a 85°C durante duas horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi diluído com THF (10 mL). DIPEA (1,74 mL, 9,95 mmols) foi adicionado, e a mistura foi resfriada a -15°C sob atmosfera de argônio, tratada com uma solução de 4- trifluorometóxianilina (0,701 mL, 5,22 mmols) em THF (10 mL) e agitada em RT durante 1 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi tratado com HCl a 1M aq. (50 mL), e extraído com TBME/EtOAc (4:1). Os extratos combinados foram lavados com HCl a 1 M aq., Na2CO3 sat. aq. e salmoura, secados em MgSO4, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o produto cru, que foi purificado por cromatografia flash (coluna Biotage Silica gel, 50 g, cicloexano/EtOAc de 5% a 25% de EtOAc) para proporcionar o composto título como um sólido quase branco. UPLC-MS (Condição 1) tR = 3,09 min, m/z =394,9/396,8 +, m/z = 393,0/394,9 -; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,40 (d, J = 8,6 Hz, 2 H) 7,86 (d, J = 9,0 Hz, 2 H) 8,73 (d, J = 2,2 Hz, 1 H) 8,92 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) 10,69 (s, 1 H). Exemplo 45 5-(Pirimidin-5-il)-6-(tetra-hidrotetra-hidro-2h-piran-4-il)-N-(4-(tri- fluorometóxi)fenil)nicotinamida
Figure img0064
[000297] Uma solução de 6-(3,6-di-hidro-2h-piran-4-il)-5-(pirimidin-5- il)-N-(4-(trifluorometóxi)fenil)nicotinamida (Exemplo 44, 80 mg, 0,180 mmol) em ácido acético (5 mL) foi hidrogenado na presença de PtO2 (16 mg) em RT e pressão atmosférica durante 67 h. A RM foi filtrada por Celite®, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o produto cru, que foi purificado por cromatografia de fase reversa (MPLC, coluna de 15-25 μm Lichroprep®, água + 0,1% de ácido fórmico/MeCN + 0,1% de ácido fórmico, gradiente 5% a 39% MeCN + 0,1% de ácido fórmico). As frações contendo o produto puro foram combinadas, basificadas com NaHCO3 e extraídas com EtOAc. Os extratos combinados foram secados em Na2SO4, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir um resíduo, que foi purificado por TLC preparativa (Silica gel 60 F 254, 0,5 mm, eluente foi DCM/MeOH 19:1). O produto foi dissolvido com MeCN, filtrado, e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para proporcionar o composto título como sólido cristalino branco. HPLC (Condição 3) tR = 5,09 min, UPLC-MS (Condição 2) m/z = 444,4 +; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,54 - 1,65 (m, 2 H) 1,85 - 2,02 (m, 2 H) 2,88 - 3,03 (m, 1 H) 3,19 - 3,28 (m, 2 H) 3,80 - 3,93 (m, 2 H) 7,37 (d, J = 8,99 Hz, 2 H) 7,86 (m, J = 9,00 Hz, 2 H) 8,23 (d, J = 1,96 Hz, 1 H) 8,96 (s, 2 H) 9,15 (d, J = 1,95 Hz, 1 H) 9,30 (s, 1 H) 10,56 (s, 1 H). Exemplo 46 6-(4-Cianotetra-hidro-2h-piran-4-il)-5-(pirimidin-5-il)-N-(4-(trifluoro- metóxi)fenil)nicotinamida
Figure img0065
[000298] KHMDS 1 M em THF (0,758 mL) foi adicionado gota a gota a uma mistura de 5-bromo-6-cloro-N-(4- (trifluorometóxi)fenil)nicotinamida (Estágio 44.2, 100 mg, 0,253 mmol) e tetra-hidro-2h-piran-4-carbonitrila (42,1 mg, 0,379 mmol) em THF (2,5 mL), sob uma atmosfera de nitrogênio. A RM foi agitada a -70°C durante uma hora, e permitida aquecer durante a noite em RT. A RM foi extinguida com água, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para proporcionar 5-bromo-6-(4-cianotetra-hidro-2h-piran-4-il)-N-(4- (trifluorometóxi)fenil)nicotinamida (50 mg, 0,106 mmol), Pd(Ph3P)4 (18 mg, 0,016 mmol), ácido pirimidin-5-ilborônico (20 mg, 0,159 mmol), K3PO4 (68 mg, 0,319 mmol) e tolueno (1,3 mL) foram adicionados a um frasconete, que foi selado, evacuado/purgado com argônio. A RM foi agitada a 110°C durante 3 h, diluída com MeOH, filtrada por um cartucho de PL-Thiol MP-Resin, e os filtrados combinados concentrados foram evaporados até a secura sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por SFC preparativa (Coluna 2-EP, gradiente: 6% a 11% em 6 min) e liofilizado para proporcionar um pó quase branco. UPLC-MS (Condição 2) tR = 1,2 min, m/z = 469,9 +; 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,00 (d, J=13,55 Hz, 2 H) 2,40 (td, J=13,08, 3,95 Hz, 2 H) 3,52 (t, J=12,14 Hz, 2 H) 3,94 (d, J=8,66 Hz, 2 H) 7,39 (d, J=8,66 Hz, 2 H) 7,86 (d, J=8,85 Hz, 2 H) 8,30 (s, 1 H) 8,96 (s, 2 H) 9,23 (d, J=1,13 Hz, 1 H) 9,32 (s, 1 H) 10,67 (s, 1 H). Exemplo 47 6-(2-Cianopropan-2-il)-5-(pirimidin-5-il)-N-(4-(trifluorometóxi)fenil)- nicotinamide
Figure img0066
[000299] KHMDS 1 M em THF (1,517 mL) foi adicionado gota a gota a uma mistura de 5-bromo-6-cloro-N-(4- (trifluorometóxi)fenil)nicotinamida (Estágio 44.2, 200 mg, 0,506 mmol) e isobutironitrila (52 mg, 0,758 mmol) em THF (5 mL) a -78°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A RM foi agitada a -70°C durante 1 h, e permitida aquecer durante a noite em RT. A RM foi extinguida com água e extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram secados em Na2SO4, filtrados, e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (coluna RediSep® Silica gel, 24 g, EtOAc/n-hexano, isocrática 1:3) para proporcionar 5-bromo-6- (2-cianopropan-2-il)-N-(4-(trifluorometóxi)fenil)nicotinamida (122 mg, 0,285 mmol) juntamente com ácido pirimidina-5-borônico (53 mg, 0,427 mmol), Na2CO3 (0,427 mL, 0,855 mmol), PdCl2(dppf) (11 mg, 0,014 mmol) e dioxano (1,6 mL) foram adicionados a um frasconete, que foi selado, evacuado/purgado com argônio. A RM foi agitada a 90°C durante 3 h, resfriada em RT, tratada com água e extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram secados em Na2SO4, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o produto cru, que foi purificado por cromatografia flash (coluna RediSep® Silica gel, 24 g, MeOH/DCM, isocrática 5:95) para proporcionar o produto título como um sólido amarelo. UPLC-MS (Condição 2) tR = 1,05 min, m/z = 428,0 +; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,72 (s, 6 H) 7,38 (d, J=8,99 Hz, 2 H) 7,80 - 7,91 (m, 2 H) 8,26 (d, J=1,96 Hz, 1 H) 8,96 (d, J=0,78 Hz, 2 H) 9,18 (d, J=1,95 Hz, 1 H) 9,30 (s, 1 H) 10,64 (s, 1 H). Exemplo 48 6-(1-Cianociclobutil)-5-(pirimidin-5-il)-N-(4-(trifluorometóxi)fenil)- -nicotinamida
Figure img0067
[000300] O composto título foi preparado de uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 47 utilizando ciclobutanocarbonitrila para proporcionar o composto título como um pó quase branco. UPLC-MS (Condição 2) tR = 1,07 min, m/z = 440,0 +; 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1,77 - 1,87 (m, 1 H) 2,11 - 2,23 (m, 1 H) 2,23 - 2,32 (m, 2 H) 2,68 - 2,81 (m, 2 H) 7,34 - 7,44 (m, 2 H) 7,86 (d, J=9,38Hz, 2 H) 8,33 - 8,41 (m, 1 H) 8,91 (s, 2 H) 9,16 - 9,23 (m, 1 H) 9,32 (s, 1 H) 10,63 - 10,70 (m, 1 H). Exemplo 49 6-Metóxi-5-(pirimidin-5-il)-N-(4-(trifluorometóxi)fenil)nicotinamida
Figure img0068
[000301] Uma solução de 5-bromo-6-cloro-N-(4- (trifluorometóxi)fenil)nicotinamida (Estágio 44.2, 60 mg, 0,152 mmol) e NaOMe (24,58 mg, 0,455 mmol) em MeOH anidroso (250 μL) foi agitada durante 2 h a 80°C em um frasconete de MW selado. Ácido pirimidin-5- ilborônico (56,4 mg, 0,455 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (10,65 mg, 0,015 mmol), Na2CO3 (80 mg, 0,758 mmol), água (160 μL) e EtOH (80 μL) e DME (600 μL) foram adicionados, e o frasconete foi resselado, e a RM agitada a 80°C durante 16 h. A RM foi diluída com 3 mL de THF e agitada com Si-Thiol (59,7 mg, 0,076 mmol) durante duas horas, e os filtrados combinados foram evaporados até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (coluna RediSep® Silica gel, 4 g, DCM/MeOH + 1% de NH4OH de 1% a 10% de MeOH + 1% de NH4OH) e HPLC preparativa (Condição 8,30% durante 0,2 min, em seguida 30% a 60% em 12 min) para proporcionar o composto título como um sólido branco. UPLC-MS (Condição 1) tR = 2,47 min, m/z = 391,0 +, m/z = 389,0 -; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,02 (s, 3 H) 7,40 (d, J=8,3 Hz, 2 H) 7,88 (d, J=9,3 Hz, 2 H) 8,48 (d, J=2,4 Hz, 1 H) 8,86 (d, J=2,4 Hz, 1 H) 9,13 (s, 2 H) 9,23 (s, 1 H) 10,47 (s, 1 H). Exemplo 50 6-(2-((2-Hidróxietil)amino)etóxi)-5-(pirimidin-5-il)-N-(4-(trifluoro- -metóxi)fenil)nicotinamida
Figure img0069
[000302] 5-bromo-6-cloro-N-(4-(trifluorometóxi)fenil)nicotinamida (Estágio 44.2, 60 mg, 0,152 mmol), dietanolamina (19,14 mg, 0,182 mmol), DIPEA (53,0 μl, 0,303 mmol) e iPrOH (150 μl) foram adicionados a um frasconete, que foi selado e submetido à irradiação de MW a 110°C durante 60 min, e em seguida a 150°C durante 10 min. Dietanolamina (15,95 mg, 0,152 mmol) foi em seguida adicionado, e a RM foi submetida à irradiação de MW a 160°C durante 1 h. Ácido pirimidin-5-ilborônico (56,4 mg, 0,455 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (10,65 mg, 0,015 mmol) Na2CO3 (80 mg, 0,758 mmol) água (200 μL) e DME (600 μL) foram em seguida adicionados, e o frasconete foi resselado e agitado a 80°C durante 2,5 h. A RM foi diluída com 1,5 mL de THF, agitada com Si-Thiol (Silicycle, 59,7 mg, 0,076 mmol) durante 1 h e filtrada, e o filtrado foi evaporado até a secura sob pressão reduzida para produzir um resíduo, que foi purificado por HPLC preparativa (Condição 8, 20% durante 0,2 min em seguida 20% a 50% em 12 min) para produzir o composto título como um sólido branco. UPLC-MS (Condição 1) tR = 1,59 min, m/z = 464,0 +, m/z =462,1 -; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,83 (t, J=5,4 Hz, 2 H) 3,18 (t, 2 H) 3,53 (t, J=5,4 Hz, 2 H) 4,61 (t, J=5,4 Hz, 2 H) 4,90 (br. s, 1 H) 7,40 (d, J=8,6 Hz, 2 H) 7,88 (d, J=4,6 Hz, 2 H) 8,52 (d, J=2,4 Hz, 1 H) 8,84 (d, J=2,4 Hz, 1 H) 9,20 (s, 2 H) 9,23 (s, 1 H) 10,49 (s, 1 H). Exemplo 51 6-(2-Metóxietóxi)-5-(pirimidin-5-il)-N-(4-(trifluorometóxi)fenil)ni- -cotinamida
Figure img0070
[000303] Uma mistura de 5-bromo-6-(2-metóxietóxi)-N-(4- (trifluorometóxi)fenil)nicotinamida (Estágio 51.1, 50 mg, 0,115 mmol) Pd(Ph3P)4 (13 mg, 0,011 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)pirimidina (36 mg, 0,172 mmol) e tolueno (0,5 mL) foi agitada durante 15 min. em RT. K3PO4 (73 mg, 0,345 mmol) foi adicionado, e a RM foi agitada a 110°C durante 6 h. A RM foi diluída com MeOH, filtrada por um cartucho de PL-Thiol MP-Resin, e o filtrado foi evaporado até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por SFC preparativa (Coluna DEAP, de 7% a 12% em 6 min) para proporcionar o composto título que foi liofilizado para proporcionar um pó quase branco. UPLC-MS (Condição 2) tR = 1,04 min, m/z = 435,1 + 5-Bromo-6-(2-metóxietóxi)-N-(4- (trifluorometóxi)fenil)nicotinamida (trifluorometóxi)fenil)nicotinamida (Estágio 44.2, 250 mg, 0,632 mmol) e K2CO3 (131 mg, 0,948 mmol) em 2-metóxietanol (997 μl, 12,64 mmols) foi agitada a 110°C durante 4 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para proporcionar o composto título, que foi diretamente utilizado. UPLC-MS (Condição 2) tR = 1,18 min, m/z = 435,2/437,2 +; 1H- RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,32 (s, 3 H) 3,64 - 3,76 (m, 2 H) 4,48 - 4,59 (m, 2 H) 7,38 (d, J=8,66 Hz, 2 H) 7,85 (d, J=9,03 Hz, 2 H) 8,55 (d, J=2,07 Hz, 1 H) 8,72 (d, J=2,07 Hz, 1 H) 10,47 (s, 1 H).
Figure img0071
[000304] Uma mistura de 5-bromo-6-cloro-N-(4- (trifluorometóxi)fenil)nicotinamida (Estágio 44.2, 250 mg, 0,632 mmol) e K2CO3 (131 mg, 0,948 mmol) em 2-metóxietanol (997 µl, 12,64 mmols) foi agitada a 110°C durante 4 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para proporcionar o composto título, que foi diretamente utilizado. UPLC-MS (Condição 2) tR = 1,18 min, m/z = 435,2/437,2 +; 1HRMN (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,32 (s, 3 H) 3,64 - 3,76 (m, 2 H) 4,48 - 4,59 (m, 2 H) 7,38 (d, J=8,66 Hz, 2 H) 7,85 (d, J=9,03 Hz, 2 H) 8,55 (d, J=2,07 Hz, 1 H) 8,72 (d, J=2,07 Hz, 1 H) 10,47 (s, 1 H).Exemplo 52 6-(2-hidróxietóxi)-5-(pirimidin-5-il)-N-(4-(trifluorometóxi)fenil)- -nicotinamida
Figure img0072
[000305] Uma mistura de 5-bromo-6-(2-hidróxietóxi)-N-(4- (trifluorometóxi)fenil)nicotinamida (Estágio 52.1, 50 mg, 0,119 mmol), Pd(Ph3P)4 (14 mg, 0,012 mmol) e 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)pirimidina (37 mg, 0,178 mmol) em tolueno (0,5 mL) foi agitada durante 15 min. em RT. K3PO4 (76 mg, 0,356 mmol) foi adicionado, e a RM foi agitada a 110°C durante 6 h. A RM foi diluída com MeOH, filtrada por um cartucho de PL-Thiol MP-Resin, e o filtrado foi evaporado até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por SFC preparativa (Coluna DEAP, a partir de 12% a 17% em 6 min.) para proporcionar o composto título como um pó quase branco. UPLC-MS (Condição 2) tR = 0,93 min, m/z = 419,1 +; 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,74 (q, J=4,83 Hz, 2 H) 4,48 (t, J=4,71 Hz, 2 H) 4,90 (t, J=5,27 Hz, 1 H) 7,39 (d, J=8,66 Hz, 2 H) 7,87 (d, J=8,85 Hz, 2 H) 8,50 (d, J=1,51 Hz, 1 H) 8,81 (s, 1 H) 9,19 (s, 2 H) 9,21 (s, 1 H) 10,46 (s, 1 H). 5-Bromo-6-(2-hidróxietóxi)-N-(4- (trifluorometóxi)fenil)nicotinamida
Figure img0073
[000306] Uma mistura de 5-bromo-6-cloro-N-(4- (trifluorometóxi)fenil)nicotinamida (Estágio 44.2, 400 mg, 1,011 mmol), etano-1,2-diol (1 mL, 17,88 mmols), K2CO3 (210 mg, 1,517 mmol) e DMF (2 mL) foi agitada durante a noite a 50°C. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi tratado com água e extraído com DCM. Os extratos combinados foram secados em Na2SO4, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para proporcionar o composto título, que foi diretamente utilizado. UPLC-MS (Condição 2) tR = 1,04 min, m/z = 421,3/423,3 +. Exemplo 53 5-(Pirimidin-5-il)-6-((tetra-hidro-2h-piran-4-il)óxi)-N-(4-(trifluorometó- xi)fenil)nicotinamide
Figure img0074
[000307] Tetra-hidro-2h-piran-4-ol (0,361 mL, 3,79 mmols) e K2CO3 (314 mg, 2,275 mmols) foram adicionados a uma suspensão de 5- bromo-6-cloro-N-(4-(trifluorometóxi)fenil)nicotinamida (Estágio 44.2, 300 mg, 0,758 mmol) em DMF (2 mL), e a RM foi agitada a 120°C durante 3,5 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (coluna RediSep® Silica gel, 40 g, EtOAc/n-hexano, isocrática 2:8) para proporcionar 5-bromo-6-(tetra- hidro-2h-piran-4-ilóxi)-N-(4-(trifluorometóxi)fenil)nicotinamida (25 mg, 0,054 mmol), que juntamente com ácido pirimidin-5-ilborônico (30 mg, 0,160 mmol), Pd(Ph3P)4 (10 mg, 8,13 μmol) K3PO4 (35 mg, 0,163 mmol) e tolueno (0,4 mL) foram agitados a 110°C durante 10 h sob uma atmosfera de argônio. A RM resfriada foi diluída com MeOH, filtrada por um cartucho de PL-Thiol MP-Resin, e o filtrado foi evaporado até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por SFC preparativa (Coluna 4-EP; gradiente 7% a 12% em 6 min.) e liofilizado para proporcionar um pó quase branco. UPLC-MS (Condição 2) tR = 1,06 min, m/z = 461,1 +; 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,61 - 1,75 (m, 2 H) 2,04 (m, J=10,00 Hz, 2 H) 3,54 (m, J=8,80, 8,80 Hz, 2 H) 3,70 - 3,80 (m, 2 H) 5,37 - 5,47 (m, 1H) 7,39 (d, J=8,47 Hz, 2 H) 7,87 (d, J=9,03 Hz, 2 H) 8,50 (s, 1 H) 8,82 (s, 1 H) 9,15 (s, 2 H) 9,22 (s, 1 H) 10,45 (s, 1 H). Exemplo 54 6-(2-Metóxietóxi)-5-(1H-pirazol-5-il)-N-(4-(trifluorometóxi)fenil)- -nicotinamida
Figure img0075
[000308] Uma mistura de 5-bromo-6-(2-metóxietóxi)-N-(4- (trifluorometóxi)fenil)nicotinamida (Estágio 51.1, 50 mg, 0,115 mmol), 1-(tetra-hidro-2h-piran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-1H-pirazol (49 mg, 0,172 mmol), Pd(Ph3P)4 (13 mg, 0,011 mmol) e tolueno (0,5 mL) foi agitada durante 15 min sob uma atmosfera de argônio. K3PO4 (73 mg, 0,345 mmol) foi adicionado, e a RM foi agitada a 110°C durante 6 h. A RM foi diluída com MeOH, filtrada por um cartucho de PL-Thiol MP-Resin, e o filtrado foi evaporado até a secura sob pressão reduzida para proporcionar 6-(2-metóxietóxi)-5-(1-(tetra- hidro-2h-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)-N-(4- (trifluorometóxi)fenil)nicotinamida (50 mg, 0,099 mmol), TFA (0,25 mL, 3,24 mmol) e DCM (0,4 mL) que foram agitados em RT durante 2 h. A mistura foi tratada com uma solução de Na2CO3 (2 M) e extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram secados em Na2SO4, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o produto cru, que foi purificado por SFC preparativa (Coluna Diol; gradiente 13% a 18% em 6 min.) e liofilizado para proporcionar um pó quase branco. UPLC-MS (Condição 2) tR = 1,04 min, m/z = 423,3 +; 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,34 (s, 3 H) 3,73 - 3,82 (m, 2 H) 4,58 (br. s, 2 H) 6,90 (d, J=1,88 Hz, 1 H) 7,37 (d, J=8,47 Hz, 2 H) 7,83 - 7,87 (m, 1H) 7,89 (d, J=9,03 Hz, 2 H) 8,70 (d, J=2,26 Hz, 1 H) 8,77 - 8,90 (m, 1 H) 10,55 (br. s, 1 H) 13,06 - 13,22 (m, 1 H). Exemplo 55 6-(2-Hidróxietóxi)-5-(1H-pirazol-5-il)-N-(4-(trifluorometóxi)fenil)- -nicotinamida
Figure img0076
[000309] Uma mistura de 5-bromo-6-(2-metóxietóxi)-N-(4- (trifluorometóxi)fenil)nicotinamida (Estágio 52.1, 100 mg, 0,237 mmol), 1-(tetra-hidro-2h-piran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-1H-pirazol (66 mg, 0,237 mmol), Pd(Ph3P)4 (27 mg, 0,024 mmol), K3PO4 (151 mg, 0,712 mmol) e tolueno (1,5 mL) foi agitada a 110°C durante 5 h sob uma atmosfera de argônio. A RM foi diluída com MeOH, filtrada por um cartucho de PL-Thiol MP-Resin, e o filtrado foi evaporado até a secura sob pressão reduzida para proporcionar 6-(2-hidróxietóxi)- 5-(1-(tetra-hidro-2h-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)-N-(4- (trifluorometóxi)fenil)nicotinamida que foi dissolvido em DCM (0,4 mL), tratado com TFA (0,25 mL, 3,24 mmols) e agitado durante a noite em RT. A mistura foi tratada com uma solução de Na2CO3 (2 M) e extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram secados em Na2SO4, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o produto cru, que foi purificado por SFC preparativa (Coluna DEAP; gradiente 25% a 30% em 6 min.) e liofilizado para proporcionar o composto título como um pó branco. UPLC-MS (Condição 2) tR = 0,92 min, m/z = 409,1 +; 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,82 (t, J=4,90 Hz, 2 H) 4,48 (t, J=4,89 Hz, 2 H) 6,98 (d, J=1,69 Hz, 1 H) 7,37 (d, J=8,66 Hz, 2 H) 7,75 - 7,83 (m, 1H) 7,88 (s, 2 H) 8,70 (d, J=2,26 Hz, 2 H) 8,79 (br. s, 1 H) 10,54 (s, 1 H) 12,86 - 13,40 (m, 1 H). Exemplo 56 6-Cloro-5-(pirimidin-5-il)-N-(4-(trifluorometóxi)fenil)nicotinamida
Figure img0077
[000310] Uma mistura de 6-cloro-5-iodo-N-(4- (trifluorometóxi)fenil)nicotinamida (Estágio 56,1, 5,7 g, 12,75 mmols), ácido pirimidina-5-borônico (2,5 g, 19,77 mmols), PdCl2(dppf)-(CH2Cl2) (0,625 g, 0,765 mmol), Na2CO3 (19,13 mL, 38,3 mmols) e DME (100 mL) foi agitada a 80°C durante 2,5 h sob atmosfera de argônio. A RM foi filtrada por Hyflo®, diluída com EtOAc (100 mL), lavada com um solução de NaHCO3 sat. aq. e com salmoura, secada em Na2SO4, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o produto cru, que foi purificado por cromatografia flash (coluna Biotage Silica gel, 120 g, Eluente: n-hexano/EtOAc de 20% a 60% de EtOAc) para produzir o produto de composto título como um sólido cristalino rosa. UPLC-MS (Condição 2) tR = 1,01 min, 393,2 -; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,42 (d, J=8,99 Hz, 2 H) 7,88 (d, J=9,38 Hz, 2 H) 8,56 (d, J=2,35 Hz, 1 H) 9,03 (d, J=2,35 Hz, 1 H) 9,10 (s, 2 H) 9,32 (s, 1 H) 10,69 (s, 1 H). Estágio 56.1 6-Cloro-5-iodo-N-(4-(trifluorometóxi)fenil)nicotinamida
Figure img0078
[000311] DMF (0,014 mL, 0,176 mmol) e cloreto de oxalila (2,316 mL, 26,5 mmols) foram adicionados a uma solução de ácido 6-cloro-5- iodonicotínico (5 g, 17,64 mmols) em DCM (80 mL), e a RM foi agitada durante duas horas em RT sob uma atmosfera de nitrogênio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em THF (60 mL). DIPEA (9,24 mL, 52,9 mmols) foi adicionado, e a mistura foi resfriada até 5°C, tratada gota a gota com uma solução de 4-(trifluoro metóxi)anilina (2,62 mL, 19,40 mmols) em DCM (20 mL) e agitada min a 5°C durante 30 e em RT para uma hora. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi tratado com aq. 10% ácido cítrico (70 mL) e extraído com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com sat. aq. Foram evaporadas Na2CO3 e salmoura, além de Na2SO4 secado, e o solvente sob pressão reduzida para produzir o produto cru foi suspenso em n-hexano, e filtrada para proporcionar o composto título como um sólido bege. UPLC-MS (Condição 2) tR = 1,22 min, 440,9/442,9 -. Exemplo 57 5-(Pirimidin-5-il)-N-(4-(trifluorometóxi)fenil)-6-(trifluorometil)ni- -cotinamida
Figure img0079
[000312] 5-Bromo-N-(4-(trifluorometóxi)fenil)-6-(trifluorometil)nico- tinamida (Estágio 57.1, 125,7 mg, 0,293 mmol), ácido pirimidin-5- ilborônico (43,6 mg, 0,352 mmol), Cs2CO3 (191 mg, 0,586 mmol), PdCl2(dppf)-(CH2Cl2) (23,92 mg, 0,029 mmol), água (2 mL) e dioxano (8 mL) foram adicionados a um frasconete, que foi selado, evacuado/purgado com argônio, e a RM foi agitada a 70°C durante 2,5 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir um resíduo, que foi tratado com água e extraído com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com água e salmoura, secados em Na2SO4, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o produto cru, que foi purificado por cromatografia flash (coluna Silica gel, 25 g, n - hexano/EtOAc) e recristalizado a partir de n-hexano/EtOAc para produzir o composto título como um pó rosa. UPLC-MS (Condição 2) tR = 1,07 min, m/z = 429 +. Estágio 57.1 5-Bromo-N-(4-(trifluorometóxi)fenil)-6- (trifluorometil)nicotinamide
Figure img0080
[000313] TMSI (0,821 mL, 5,00 mmols) e NaI (2,248 g, 15,00 mmols) foram adicionados a uma solução de 5-bromo-6-cloro-N-(4- (trifluorometóxi)fenil)nicotinamida (Estágio 44.2, 1,978 g, 5 mmols) em MeCN (40 mL), e a RM foi agitada durante 2,2 h em RT sob uma atmosfera de argônio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em EtOAc, lavado com NaOH a 2 M aq., água, aq. 5% de Na2S2O3, água e salmoura, e secado em Na2SO4. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir um resíduo (487 mg (0,5 mmol), que juntamente com CuI (19,05 mg, 0,100 mmol), metil 2,2- difluoro-2-(fluorosulfonil)acetato (0,159 mL, 1,25 mmol) e DMF (2,5 mL). foram adicionados a um frasconete, que foi selado, evacuado/purgado com argônio e agitada a 90°C durante duas horas. A RM resfriado foi adicionado a um solução de NaHCO3 sat. aq., e agitada durante a noite. O produto foi filtrado, lavado com água, em seguida dissolvido em EtOAc, lavado com água e salmoura, secado em MgSO4, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o produto cru, que foi purificado por cromatografia flash (coluna Silica gel, 100 g, n - hexano/EtOAc 4:1) para proporcionar o composto título como um pó bege. UPLC-MS (Condição 2)tR = 1,25 min, m/z = 426,9/428,9 -. Exemplo 58 6-Etóxi-5-(pirimidin-5-il)-N-(4-(trifluorometóxi)fenil)nicotinamida
Figure img0081
[000314] O composto título foi preparado de uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 49 utilizando 5-bromo-6-cloro-N-(4- (trifluorometóxi)fenil)nicotinamida (Estágio 44.2) e etanol para proporcionar o composto título como um pó branco. UPLC-MS (Condição 2)tR = 1,11 min, m/z = 405,3 +; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,35 (t, J=7,04 Hz, 3 H) 4,49 (q, J=7,04 Hz, 2 H) 7,39 (d, J=8,60 Hz, 2 H) 7,88 (m, J=9,00 Hz, 2 H) 8,48 (d, J=2,35 Hz, 1 H) 8,84 (d, J=2,35 Hz, 1 H) 9,14 (s, 2 H) 9,22 (s, 1 H) 10,45 (s, 1 H). Exemplo 59 2-Fluoro-5-(pirimidin-5-il)-N-(4-(trifluorometóxi)fenil)benzamida
Figure img0082
[000315] O composto título foi preparado de uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 57 utilizando 5-bromo-2-fluoro-N-(4- (trifluorometóxi)fenil)benzamida (Estágio 59.1) e ácido pirimidin-5- ilborônico para proporcionar o composto título como um pó branco. UPLC-MS (Condição 2) tR = 1,04 min, m/z = 378,1 +; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,39 (d, J=8,99 Hz, 2 H) 7,56 (t, J=9,19 Hz, 1 H) 7,85 (d, J=8,99 Hz, 2 H) 8,01 - 8,09 (m, 1 H) 8,15 (dd, J=6,65, 2,35 Hz, 1 H) 9,22 (s, 3 H) 10,72 (s, 1 H). Estágio 59.1 5-Bromo-2-fluoro-N-(4-(trifluorometóxi)fenil)benzamida
Figure img0083
[000316] Carbonildiimidazol (1,054 g, 6,50 mmols) foi adicionado a uma solução de ácido 5-bromo-2-fluorobenzoico (1,129 g, 5,0 mmols) em DMF (10 mL), e a RM foi agitada durante duas hors a 0°C. 4- (Trifluorometóxi)anilina (1,129 g, 5,0 mmols) foi adicionado, e a RM foi permitida aquecer em RT e agitada durante 2 dias. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi tratado com NaHCO3 aq., agitado e filtrado. O material filtrado foi lavado com água, dissolvido em EtOAc, lavado com água e salmoura, secado em Na2SO4, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o produto cru, que foi purificado por cromatografia flash (coluna Silica gel, 100 g, n - hexano/EtOAc 2:1) para proporcionar o composto título como um sólido cristalino branco. UPLC-MS (Condição 2) tR = 1,27 min, m/z = 378,0/380,0 +. Exemplo 60 2-Fluoro-3-(pirimidin-5-il)-N-(4-(trifluorometóxi)fenil)benzamida
Figure img0084
[000317] O composto título foi preparado de uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 57 utilizando 3-bromo-2-fluoro-N-(4- (trifluorometóxi)fenil)benzamida (Estágio 60,1) e ácido pirimidin-5- ilborônico para proporcionar o composto título como um pó branco. UPLC-MS (Condição 2)tR = 1,04 min, m/z = 378,2 +; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,39 (d, J=8,99 Hz, 2 H) 7,51 (t, J=7,62 Hz, 1 H) 7,74 - 7,91 (m, 4 H) 9,09 (s, 2 H) 9,27 (d, J=1,17 Hz, 1 H) 10,72 (s, 1 H). Estágio 60.1 3-Bromo-2-fluoro-N-(4-(trifluorometóxi)fenil)benzamida
Figure img0085
[000318] Uma solução de cloreto de oxalila (0,657 mL, 7,50 mmols) em DCM (10 mL), e DMF (0,01 mL) foi adicionado a uma suspensão de ácido 3-bromo-2-fluorobenzoico (1,095 g, 5 mmols) em DCM (10 mL), e a RM foi agitada em RT durante duas horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DCE (10 mL), tratado gota a gota com uma solução de 4-(trifluorometóxi)anilina (0,744 mL, 5,50 mmols) e DIPEA (1,747 mL, 10,00 mmols), e a RM foi agitada em RT durante uma hora. A RM foi tratada com um NaHCO3 aq. e extraída com DCM. Os extratos combinados foram lavados com água, secados em Na2SO4, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o produto cru, que foi purificado por cromatografia flash (coluna Silica gel, 100 g, n - hexano/EtOAc 2:1) para proporcionar o composto título como cristais beges. UPLC-MS (Condição 2)tR = 1,22 min, m/z = 375,9/378,0 -. Exemplo 61 5-(2-Aminopirimidin-5-il)-N-(4-(trifluorometóxi)fenil)nicotinamida
Figure img0086
[000319] 5-Bromo-N-(4-(trifluorometóxi)fenil)nicotinamida (Estágio 61.1, 181 mg, 0,5 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)pirimidin-2-amina (133 mg, 0,6 mmol), PdCl2(dppf)-(CH2Cl2) (20,42 mg, 0,025 mmol), K2CO3 (138 mg, 1 mmol), água (2 mL) e dioxano (10 mL) foram adicionados a um frasconete, que foi selado, evacuado/purgado com argônio, e a RM foi agitada a 90°C durante 24 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi tratado com água e extraído com EtOAc. Os extratos combinados foram secados em Na2SO4, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o produto, que foi recristalizado a partir de EtOAc quente para proporcionar o composto título como um pó bege. UPLC-MS (min de Condição 2) tR 0,89, m/z = 376,2 +; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,98 (s, 2 H) 7,41 (d, J=8,99 Hz, 2 H) 7,90 (d, J=8,99 Hz, 2 H) 8,50 - 8,55 (m, 1 H) 8,76 (s, 2 H) 9,00 (d, J=1,95 Hz, 1 H) 9,06 (d, J=1,96 Hz, 1 H) 10,62 (s, 1 H). Estágio 61.1 5-Bromo-N-(4-(trifluorometóxi)fenil)nicotinamida
Figure img0087
[000320] O composto título foi preparado de uma maneira análoga àquela descrita no Estágio 59.1 utilizando ácido 5-bromonicotínico e 4- (trifluorometóxi)anilina para proporcionar cristais brancos. UPLC-MS (Condição 2) tR = 1,11 min, 361,1/363 +. Exemplo 62 2'-Metóxi-N-(4-(trifluorometóxi)fenil)-[3,3'-bipiridina]-5- carboxamide
Figure img0088
[000321] 5-Bromo-N-(4-(trifluorometóxi)fenil)nicotinamida (Estágio 61.1, 90 mg, 0,25 mmol), ácido 2-metóxipiridin-3-ilborônico (45,9 mg, 0,300 mmol), K2CO3 (69,1 mg, 0,500 mmol), PdCl2(dppf)-(CH2Cl2) (20,42 mg, 0,025 mmol), água (0,6 mL) e dioxano (3 mL) foram adicionados a um frasconete, que foi selado, evacuado/purgado com argônio, e a RM foi agitada a 60°C durante uma hora. A RM foi tratada com água e extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com água e salmoura, secados em Na2SO4, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o produto cru, que foi purificado por cromatografia flash (coluna Silica gel, 15 g, EtOAc) para proporcionar o composto título como um pó branco. UPLC-MS (Condição 2) tR = 1,1 min, m/z = 390,2 +; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,93 (s, 3 H) 7,19 (dd, J=7,23, 4,89 Hz, 1 H) 7,40 (d, J=8,99 Hz, 2 H) 7,89 (m, J=9,00 Hz, 2 H) 7,97 (dd, J=7,43, 1,96 Hz, 1 H) 8,28 (dd, J=5,08, 1,96 Hz, 1 H) 8,46 (t, J=2,15 Hz, 1 H) 8,97 (d, J=1,95 Hz, 1 H) 9,08 (d, J=2,35 Hz, 1 H) 10,64 (s, 1 H). Exemplo 63 2'-Hidróxi-N-(4-(trifluorometóxi)fenil)-[3,3'-bipiridina]-5- carboxamide
Figure img0089
[000322] TMSI (100 μL, 0,734 mmol) foi adicionado a uma solução de 2'-metóxi-N-(4-(trifluorometóxi)fenil)-[3,3'-bipiridina]-5-carboxamida (Exemplo 62, 79 mg, 0,203 mmol) em CHCl3 (4 mL), e a RM foi agitada durante a noite a 60°C. A RM foi resfriada em RT, vertida em MeOH, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com NH3 a 5% aq. e extraído com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados em Na2SO4, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o produto, que foi recristalizado a partir de EtOAc quente para proporcionar o composto título como cristais beges. UPLC-MS (Condição 2) tR 0,87 min, m/z = 376,1 +; 1H- RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,38 (t, J=6,65 Hz, 1 H) 7,40 (d, J=8,99 Hz, 2 H) 7,51 (d, J=6,26 Hz, 1 H) 7,86 - 7,96 (m, 3 H) 8,61 - 8,66 (m, 1 H) 9,00 - 9,04 (m, 1 H) 9,09 - 9,13 (m, 1 H) 10,63 (s, 1 H) 12,03 (br. S, 1 H). Exemplo 64 5-(1-(2-Hidróxietil)-1H-pirazol-4-il)-N-(4- (trifluorometóxi)fenil)nicotinamida
Figure img0090
[000323] 5-Bromo-N-(4-(trifluorometóxi)fenil)nicotinamida (Estágio 61.1, 181 mg, 0,5 mmol), 1-(2-(tetra-hidro-2H-piran-2-ilóxi)etil)-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (193 mg, 0,600 mmol), PdCl2(dppf)-(CH2Cl2) (20,42 mg, 0,025 mmol), K2CO3 (138 mg, 1 mmol), água (2 mL) e dioxano (10 mL) foram adicionados a um frasconete, que foi selado, evacuado/purgado com argônio, e a RM foi agitada a 95°C durante 7 h. A RM foi tratada com água e extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram secados em Na2SO4, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir um resíduo, que foi purificado por cromatografia flash (coluna Silica gel, 25 g, EtOAc). O intermediário purificado foi tratado com HCl a 5 M em MeOH (5 mL) e agitado em RT durante uma hora. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi tratado com NaHCO3 aq. e extraído com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com água e salmoura, secados em Na2SO4, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o produto, que foi recristalizado a partir de Et2O/EtOAc para proporcionar o composto título como um pó bege. UPLC-MS (Condição 2) tR 0,92 min, m/z = 393,2 +; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,78 (q, J=5,47 Hz, 2 H) 4,19 (t, J=5,47 Hz, 2 H) 4,96 (t, J=5,08 Hz, 1 H) 7,40 (d, J=8,60 Hz, 2 H) 7,90 (d, J=8,99 Hz, 2 H) 8,09 (s, 1 H) 8,38 (s, 1 H) 8,43 (d, J=1,17 Hz, 1 H) 8,88 (s, 1 H) 9,03 (s, 1 H) 10,63 (s, 1 H). Exemplo 65 6-Cloro-5-(1H-imidazol-2-il)-N-(4- (trifluorometóxi)fenil)nicotinamida
Figure img0091
[000324] Uma solução de cloreto de isopropil magnésio 2 M em THF (2,5 mL, 5 mmols) foi adicionado gota a gota a uma solução de 6-cloro- 5-iodo-N-(4-(trifluorometóxi)fenil)nicotinamida (Estágio 65.1, 885 mg, 2 mmols) em THF (15 mL) a uma temperatura entre -70 e -85°C sob uma atmosfera de argônio. A RM foi em seguida agitada entre -45 e -40°C durante 30 min, em seguida foi resfriada a -75°C e tratada gota a gota com DMF (0,465 mL, 6,00 mmols). A RM permitida aquecer lentamente em RT, em seguida tratada com solução de NH4Cl aq. (15 mL) e extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com uma solução de NH4Cl sat., água e salmoura, secados em MgSO4, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em MeOH (10 mL), tratado com glioxal 40% em água (0,178 mL, 3,89 mmols) e NH3 aq. a 25% (1,462 mL, 19,44 mmol), e a RM foi agitada em RT durante 24 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi tratado com água e extraído com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com água e salmoura, secados em Na2SO4, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o produto cru, que foi purificado por cromatografia de coluna (Silica gel, 50 g, n- hexano/EtOAc 2:1 e 1:1) e recristalizado a partir de n-hexano/EtOAC para proporcionar o produto título como cristais brancos. UPLC-MS (Condição 2) tR 0,88 min, m/z = 383,1 +; 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,19 (s, 1 H) 7,41 (d, J=7,72 Hz, 3 H) 7,89 (d, J=8,85 Hz, 2 H) 8,76 (d, J=2,07 Hz, 1 H) 8,94 (d, J=2,07 Hz, 1 H) 10,77 (s, 1 H) 12,60 (br. S, 1 H). Estágio 65.1 6-Cloro-5-iodo-N-(4-(trifluorometóxi)fenil)nicotinamida
Figure img0092
[000325] DMF (1,927 mL, 24,89 mmols) e SOCl2 (18,17 mL, 249 mmols) foram adicionados a uma suspensão de ácido 6-cloro-5-iodo-3- piridinacarboxílico (24 g, 83 mmols) em tolueno (165 mL), e a gRM foi agitada a 80°C durante uma hora. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em THF (165 mL). DIPEA (29,0 mL, 166 mmols) foi adicionado, e a mistura foi arrefecida a -15°C, tratada gota a gota com uma solução de 4-(trifluorometóxi)anilina (15,43 g, 87 mmols) em THF (165 mL) e agitada em RT durante uma hora. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em TBME (500 mL), lavado com HCl a 1N, solução de NaHCO3 sat. aq. e salmoura, secado em Na2SO4, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o produto foi recristalizado a partir de EtOAc/n-heptano para proporcionar o composto título como um sólido branco. UPLC-MS (Condição 2) tR = 1,23 min, m/z = 440,8 -. Exemplo 66 6-(2-Hidróxipropan-2-il)-5-(pirimidin-5-il)-N-(4-(trifluorometóxi)- -fenil)nicotinamide
Figure img0093
[000326] 6-Cloro-5-(pirimidin-5-il)-N-(4- (trifluorometóxi)fenil)nicotinamida (Exemplo 56, 100 mg, 0,253 mmol), tributil(1-etóxivinil)estanano (0,103 mL, 0,304 mmol), Pd(Ph3P)4 (29,3 mg, 0,025 mmol) e dioxano (1 mL) foram adicionados a um frasconete, que foi selado, evacuado/purgado com argônio, e a RM foi agitada a 110°C durante 2 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para preparar 6-(1-etóxivinil)-5-(pirimidin-5-il)-N-(4- (trifluorometóxi)fenil)nicotinamida cru (100 mg, 0,232 mmol) que foi tratado com HCl a 4 M em dioxano (2 mL, 8,00 mmols), agitado em RT durante duas horas e em seguida tratado com Na2CO3 aq. em excesso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir um resíduo, que foi purificado por cromatografia flash (coluna RediSep® Silica gel, 24 g, EtOAc/n-hexano a partir de 50% a 70% de EtOAc). O 6- acetil-5-(pirimidin-5-il)-N-(4-(trifluorometóxi)fenil)nicotinamida (25 mg, 0,062 mmol) foi dissolvido em DCM (3 mL), resfriado a -60 °C e tratada gota a gota com uma solução de MeMgBr 1,4 M em THF/tolueno (1:3) (0,089 mL, 0,124 mmol). A RM foi agitada durante 1,5 h a -60°C, em seguida tratada com um solução de NH4Cl sat. aq. e extraída com DCM. Os extratos combinados foram secados em MgSO4, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o produto cru, que foi purificado por SFC preparativa (Coluna NH2; gradiente 12% a 17% em 6 min.) e liofilizado em água/MeCN para proporcionar o composto título. UPLC-MS (Condição 2) tR 0,79-0,94 min, m/z = 419,1 +; 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,49 (s, 6 H) 5,02 (br. s, 1 H) 7,39 (d, J=8,40 Hz, 2 H) 7,87 (d, J=9,10 Hz, 2 H) 8,11 (d, J=2,19 Hz, 1 H) 8,77 (s, 2 H) 9,09 (d, J=2,20 Hz, 1 H) 9,13 (s, 1 H) 10,55 (s, 1 H). Exemplo 67 N-(4-(Clorodifluorometóxi)fenil)-5-(pirimidin-5-il)-6-((tetra-hidro-2h- piran-4-il)óxi)nicotinamida
Figure img0094
[000327] Tetra-hidro-2H-piran-4-ol (0,105 mL, 1,095 mmol) foi adicionado a uma mistura agitada de 6-cloro-N-(4- (clorodifluorometóxi)fenil)-5-(pirimidin-5-il)nicotinamida (Exemplo 76, 100 mg, 0,243 mmol) e K2CO3 (201,6 mg, 1,458 mmol) em MeCN (1 mL), e a RM foi agitada a 110 - 130°C durante 26 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o produto cru foi purificado por SFC (Coluna 2-EP; gradiente 9% a 19% em 6 min.) e liofilizado em água/MeCN (volume mínimo) para produzir o composto título. UPLC- MS (Condição 2) tR = 1,09 min, m/z = 477,0/479,1 +; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,62 - 1,76 (m, 2 H) 1,98 - 2,11 (m, 2 H) 3,48 - 3,60 (m, 2 H) 3,70 - 3,82 (m, 2 H) 5,37 - 5,49 (m, 1 H) 7,38 (d, J=9,16 Hz, 2 H) 7,88 (d, J=9,00 Hz, 2 H) 8,50 (d, J=2,38 Hz, 1 H) 8,83 (d, J=2,51 Hz, 1 H) 9,16 (s, 2 H) 9,23 (s, 1 H) 10,45 (s, 1 H). Exemplo 68 Metil 2-(pirimidin-5-il)-4-((4- (trifluorometóxi)fenil)carbamoil)benzoato
Figure img0095
[000328] SOCl2 (1,218 mL, 16,68 mmols) e DMF (208,24 μL) foram adicionados gota a gota a uma suspensão de ácido 3-iodo-4- (metóxicarbonil)benzoico (1,0212 g, 3,34 mmols) em tolueno (8,37 mL), e a RM foi agitada a 80°C durante uma hora. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em THF (6,27 mL). DIPEA (1,166 mL, 6,67 mmols) foi adicionado, e a mistura foi arrefecida a 0°C, tratada gota a gota com uma solução de 4-(trifluorometóxi)anilina (0,496 mL, 3,67 mmols) em THF, e a RM foi agitada em RT durante 2,5 h. A RM foi tratada com HCl a 1 M e extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com HCl 1 M, NaHCO3 10%, salmoura, secados em MgSO4, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir um resíduo (500 mg, 1,075 mmol), que juntamente com ácido pirimidin-5-ilborônico (266 mg, 2,150 mg de mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (75, 0,107 mmol), Na2CO3 (342 mg, 3,22 mmol), água (1,30 mL), EtOH (656 μL) e DME (4,58 mL) foram adicionados a um frasconete, que foi selado, evacuado/purgado com argônio e submetido à irradiação de MW para 10 min a 120°C. A RM foi diluída com DME (3 mL) e agitada durante a noite com Si-Thiol (1,3 mmol/g, 413 mg, 0,537 mmol). A mistura foi centrifugada, filtrada, e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o produto cru, que foi purificado por cromatografia flash (Silica gel, cicloexano/EtOAc, 2% a 50% de EtOAc) para proporcionar o composto título como um sólido amarelo. UPLC-MS (Condição 2) tR = 1,08 min, m/z = 418,2 +; 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 3,72 (s, 3 H) 7,40 (d, J=8,21 Hz, 2 H) 7,88 (m, J=9,00 Hz, 2 H) 8,08 (s, 1 H) 8,16 (s, 2 H) 8,88 (s, 2 H) 9,24 (s, 1 H) 10,62 (s, 1 H). Exemplo 69 2-(2-Metóxipirimidin-5-il)-N-(4- (trifluorometóxi)fenil)isonicotinamida
Figure img0096
[000329] 2-Bromo-N-(4-(trifluorometóxi)fenil)isonicotinamida (Estágio 69.1, 70 mg, 0,194 mmol), ácido 2-metóxipirimidina borônico (45 mg, 0,291 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (5,44 mg, 7,75 μmol), Na2CO3 (71,9 mg, 0,678 mmol), água (194 μL), EtOH (129 μL) e DME (969 μL) foram adicionados a um frasconete, que foi selado, evacuado/purgado com argônio e submetido à irradiação de MW a 125°C durante 20 min. A RM foi agitada com Si-Thiol (53,8 mg, 0,078 mmol) durante 30 min. A resina foi filtrada, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir um resíduo, que foi purificado por cromatografia flash (coluna Biotage Silica gel, 4 g, DCM/MeOH + 1% de NH4OH de 1,5% a 20% de MeOH + 1% de NH4OH) para produzir o composto título como um sólido quase branco. UPLC-MS (Condição 1) tR 2,58 min, m/z = 391+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,01 (s, 3 H) 7,42 (d, J=8,56 Hz, 2 H) 7,84 (dd, J=5,01, 1,35 Hz, 1 H) 7,90 (m, J=9,30 Hz, 2 H) 8,46 (s, 1 H) 8,89 (d, J=5,14 Hz, 1 H) 9,34 (s, 2 H) 10,71 (s, 1 H). Estágio 69.1 2-Bromo-N-(4-(trifluorometóxi)fenil)isonicotinamida
Figure img0097
[000330] Carbonildiimidazol (2,367 g, 14,60 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de ácido 2-bromoisonicotínico (2,4572 g, 12,16 mmols) em MeCN (30 mL), e a RM foi agitada em RT durante 3 h. 4- (Trifluorometóxi)anilina (2,467 mL, 18,25 mmols) foi adicionado, e a RM foi agitada durante a noite em RT, e a mistura foi tratada com Na2CO3 sat. aq. (50 mL) e extraída com TBME. Os extratos combinados foram lavados com HCl aq. (pH = 3), salmoura, secados em MgSO4, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir um resíduo, que foi triturado com n-heptano e filtrado para produzir o composto título como um sólido branco. UPLC-MS (Condição 1) tR = 1,55 min, m/z = 360,9 - 362,9 +, m/z = 358,9. 360,9 -; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7,40 (d, J=8,56 Hz, 2 H) 7,77 - 7,97 (m, 3 H) 8,12 (s, 1 H) 8,61 (d, J=5,14 Hz, 1 H) 10,72 (s, 1 H). Exemplo 70 2-(Pirimidin-5-il)-N-(4-(trifluorometóxi)fenil)isonicotinamida
Figure img0098
[000331] O composto título foi preparado de uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 69 utilizando 2-bromo-N-(4- (trifluorometóxi)fenil)isonicotinamida e ácido 5-pirimidina borônico para proporcionar um sólido cinzento. UPLC-MS (Condição 1) tR 2,31 min, m/z = 361,0 +; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,43 (d, J=8,56 Hz, 2 H) 7,92 (d, J=9,29 Hz, 3 H) 8,58 (s, 1 H) 8,96 (d, J=5,14 Hz, 1 H) 9,31 (s, 1 H) 9,53 (s, 2 H) 10,74 (s, 1 H). Exemplo 71 6-(Pirimidin-5-il)-N-(4-(trifluorometóxi)fenil)pirazina-2-carboxamida
Figure img0099
[000332] SOCl2 (0,71 mL, 2,84 mmols) e DMF (0,025 mL) foram adicionados gota a gota a uma suspensão de ácido 6-cloro-pirazina-2- carboxílico (0,450 g, 2,84 mmols) em tolueno (1 mL), e a RM foi agitada a 80-90°C durante duas horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em THF (10 mL) e acetona (20 mL), resfriado a 0° sob atmosfera de argônio, piridina (0,689 mL, 8,52 mmols), uma solução de 4-(trifluorometóxi)anilina (0,593 mL, 4,42 mmols) em acetona (5 mL) e DMF (1 mL) foi adicionada, e a RM foi agitada durante a noite em RT. A mistura foi tratada com HCl a 1M aq. (40 mL) e extraída com EtOAc/TBME (1:4). Os extratos combinados foram lavados com HCl a 1M aq., água, salmoura e secados em MgSO4, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (coluna Silica gel, 25 g, cicloexano/EtOAc de 5% a 30% de EtOAc) e proporcionou 6-cloro-N-(4- (trifluorometóxi)fenil)pirazina-2-carboxamida como um óleo amarelo (50 mg, 0,157 mmol), e ácido pirimidin-5-ilborônico (39,0 mg, 0,315 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (6,63 mg, 0,0094 mmol), Na2CO3 (66,7 mg, 0,630 mmol), DME (668 μL), água (191 μL) e EtOH (95 μL) foram agitados a 80-85°C durante 1 h. A RM foi diluída com THF (2 mL), agitada durante a noite com Si-Thiol (Silicycle, 124 mg, 0,157 mmol) e filtrada, e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o produto cru, que foi purificado por cromatografia flash (coluna Silica gel, *4 g, DCM/EtOAc + 0,1% de NH4OH de 20% a 80% de EtOAc+ 0,1% de NH4OH). Cristalização a partir de MeOH proporcionou o produto título como agulhas brancas. UPLC-MS (Condição 1) tR = 2,68 min, m/z =362,0 +, m/z = 360,0 -; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7,45 (d, J=8,6 Hz, 2 H) 8,01 (d, J=9,0 Hz, 2 H) 9,35 (s, 1 H) 9,38 (s, 1 H) 9,69 (s, 1 H) 9,88 (s, 2 H) 10,85 (s, 1 H). Exemplo 72 4-(Pirimidin-5-il)-N-(4-(trifluorometóxi)fenil)picolinamida
Figure img0100
[000333] SOCl2 (2,93 ml, 40,2 mmols) e DMF (0,01 mL) foram adicionados gota a gota a ácido 4-iodopicolínico (1 g, 4,02 mmols) em tolueno (10 ml), e a RM foi agitada a 80°C durante 4 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em THF (8 mL), resfriado a 0° sob atmosfera de argônio, DIPEA (2,104 mL, 12,05 mmols) e 4-(trifluorometóxi)anilina (0,593 mL, 4,42 mmols) foram adicionados, e a RM foi agitada durante a noite em RT. A mistura foi tratada com NH4Cl aq. sat. (50 mL) e extraída com EtOAc/TBME(1:1). Os extratos combinados foram lavados com água (50 mL), Na2S2O3 aq. (50 mL), Na2CO3 aq. sat., salmoura, secados em MgSO4, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (coluna Silica gel, 40 g, cicloexano/EtOAc-0,1% de NH4OH de 5% a 30% de EtOAc-0,1% de NH4OH) para produzir uma mistura do cloro, e o intermediário de iodo, (100 mg) juntamente com ácido pirimidin-5-ilborônico (87,3 mg, 0,705 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (23,74 mg, 0,034 mmol), Na2COs (90 mg, 0,846 mmol), água (342 μL) e EtOH (171 μL) e DME (1196 μL), foram agitados a 100°C durante 16 h e uma hora a 150°C. A RM foi diluída com THF (3 mL), agitada durante duas horas com Si-Thiol (Silicycle, 111 mg, 0,141 mmol), filtrada, e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o produto cru, que foi purificado por cromatografia flash (coluna Silica gel, 12 g, cicloexano/EtOAc + 0,1% de NH4OH de 25% a 100% de EtOAc + 0,1% de NH4OH) e HPLC preparativa (Coluna: two SunFire™ dc18 30 x 100 mm, 5 μm, acoplada por uma tubulação capilar, eluição de gradiente de água + 0,1% de TFA/MeOH-MeCN (3:1) de 40% a 83% de MeOH-MeCN (3:1) em 20 min) para produzir o produto título como um sólido branco. UPLC-MS (Condição 1) tR = 2,54 min, m/z =361,0 +, m/z = 359,0 -; 19F RMN (377 MHz, DMSO-d6) d ppm -56,94 (s, 3 F); 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7,40 (d, J=8,6 Hz, 2 H) 8,07 (d, J=9,0 Hz, 2 H) 8,17 (dd, J=5,1, 2,0 Hz, 1 H) 8,56 (d, J=1,2 Hz, 1 H) 8,90 (d, J=5,1 Hz, 1 H) 9,33 (s, 1 H) 9,36 (s, 2 H) 10,97 (s, 1 H). Exemplo 73 6-(Pirimidin-5-il)-N-(4-(trifluorometóxi)fenil)picolinamida
Figure img0101
[000334] O composto título foi preparado de uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 57 utilizando 6-bromo-N-(4- (trifluorometóxi)fenil)picolinamida (Estágio 73.1) e ácido 5-pirimidina borônico para proporcionar o composto título como um pó branco. UPLC-MS (Condição 2) tR = 1,08 min, m/z = 361,1 +; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,43 (d, J=9,38 Hz, 2 H) 8,02 (m, J=9,00 Hz, 2 H) 8,20 - 8,28 (m, 2 H) 8,42 - 8,47 (m, 1 H) 9,33 (s, 1 H) 9,81 (s, 2 H) 10,76 (s, 1 H). Estágio 73.1 6-Bromo-N-(4-(trifluorometóxi)fenil)picolinamida
Figure img0102
[000335] O composto título foi preparado de uma maneira análoga àquela descrita no Estágio 59.1 utilizando ácido 6-bromopicolínico e 4- (trifluorometóxi)anilina para proporcionar o composto título como um pó branco. UPLC-MS (Condição 2) tR = 1,27 min, m/z = 361,0/363,0 +. Exemplo 74 N-(4-(Trifluorometóxi)fenil)-[3,3'-bipiridina]-5-carboxamida
Figure img0103
[000336] Uma mistura de 5-bromo-N-(4-(trifluorometóxi)fenil)nico- tinamida (Estágio 42,1, 5 g, 13,85 mmols), ácido 3-piridilborônico (1,872 g, 15,23 mmols), PdCl2(dppf) (0,507 g, 0,692 mmol), K3PO4 (8,82 g, 41,5 mmols), EtOH (9,33 mL), água (14 mL) e tolueno (70 mL) foi agitada a 100°C durante duas horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi tratado com água e extraído com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com água e salmoura, secados em Na2SO4, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (coluna Silica gel, 500 g, EtOAc/MeOH de 0 a 2% de MeOH). As frações contendo o produto puro foram combinadas, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir um resíduo, que foi dissolvido em THF agitado durante a noite com Si-Thiol (1 g), filtrado, e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o composto título como um sólido branco. UPLC- MS (Condição 7) tR 0,95 min, m/z = 358 -; 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 7,41 (d, J=8,56 Hz, 2 H) 7,59 (dd, J=7,95, 4,77 Hz, 1 H) 7,91 (m, J=9,00 Hz, 2 H) 8,29 (dt, J=7,83, 1,96 Hz, 1 H) 8,65 (t, J=2,20 Hz, 1 H) 8,68 (dd, J=4,77, 1,59 Hz, 1 H) 9,08 (d, J=1,96 Hz, 1 H) 9,13 (d, J=1,96 Hz, 1 H) 9,16 (d, J=2,20 Hz, 1 H) 10,69 (s, 1 H). Exemplo 75 5'-Fluoro-N-(4-(trifluorometóxi)fenil)-[3,3'-bipiridina]-5- carboxamide
Figure img0104
[000337] Uma mistura de 5-bromo-N-(4- (trifluorometóxi)fenil)nicotinamida (Estágio 42.1, 5 g, 13,85 mmols), 3- fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (3,5 g, 15,23 mmol), PdCl2(dppf) (0,507 g, 0,692 mmol), K3PO4 (8,82 g, 41,5 mmol), EtOH (9,33 mL), água (14 mL) e tolueno (70 mL) foi agitada a 100°C durante uma hora. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi tratado com água e extraído com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com água e salmoura, secados em Na2SO4, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (coluna Silica gel, 500 g, EtOAc/MeOH de 0 a 2% de MeOH). As frações contendo o produto puro foram combinadas, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir um resíduo, que foi dissolvido em THF agitado durante a noite com Si-Thiol (1 g) e filtrado, e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o composto título como um sólido branco. UPLC- MS (Condição 7) tR = 1,03 min, m/z = 376 -; 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 7,43 (d, J=8,93 Hz, 2 H) 7,91 (d, J=9,0 Hz, 2 H) 8,32 (dd, J=2,20 Hz, 1 H) 8,71 (d, J=2,32 Hz, 1 H) 9,0 (d, J=5,1 Hz, 1 H) 9,15 (s, 1 H) 9,22 (s, 1 H) 10,69 (s, 1 H). Exemplo 76 6-Cloro-N-(4-(clorodifluorometóxi)fenil)-5-(pirimidin-5- il)nicotinamide
Figure img0105
[000338] 6-Cloro-N-(4-(clorodifluorometóxi)fenil)-5-iodonicotinamida (Estágio 76.1, 8 g, 17,43 mmols), ácido pirimidina-5-borônico (4,55 g, 34,9 mmols), PdCl2(dppf) (0,638 g, 0,871 mmol), Na2CO3 (26,1 mL de 2 M, 52,3 mmols) e DME (110 mL) foram adicionados a um frasconete, que foi selado, evacuado/purgado com argônio, e a RM foi agitada a 90°C durante 20 horas. A RM foi dissolvida em EtOAc (200 mL), lavada com água, secada em Na2SO4, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (coluna Silica gel, 750 g, EtOAc/n-hexano 1:1) e recristalizado a partir de EtOAc/iPr2O para produzir o produto título como um sólido rosa. UPLC-MS (Condição 2) tR = 1,05 min, m/z = 409,0/411,0 -; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,38 (d, J=8,60 Hz, 2 H) 7,86 (d, J=8,99 Hz, 2 H) 8,54 (d, J=1,95 Hz, 1 H) 9,01 (br.s., 1 H) 9,08 (s, 2 H) 9,30 (s, 1H) 10,67 (s, 1 H). Estágio 76.1 6-Cloro-N-(4-(clorodifluorometóxi)fenil)-5- Iodonicotinamida
Figure img0106
[000339] O composto título foi preparado de uma maneira análoga àquela descrita no Estágio 65.1 utilizando ácido 6-cloro-5-iodo-3- piridinacarboxílico e 4-(clorodifluorometóxi)anilina para proporcionar um sólido bege. UPLC-MS (Condição 2) tR = 1,25 min, m/z = 459,0/460,7/462,1 +. Exemplo 77 2-Cloro-5'-fluoro-N-(4-(trifluorometóxi)fenil)-[3,3'-bipiridina]-5- carboxamide
Figure img0107
[000340] O composto título foi preparado de uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 56 utilizando 6-cloro-5-iodo-N-(4- (trifluorometóxi)fenil)nicotinamida e pinacol éster de ácido 3- fluoropiridina-5-borônico para proporcionar o produto título como um sólido bege. UPLC-MS (Condição 2) tR = 1,13 min, m/z = 412 +; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,39 (d, J=8,99 Hz, 2 H) 7,85 (d, J=8,99 Hz, 2 H) 8,02 - 8,12 (m, 1 H) 8,49 (d, J=2,35 Hz, 1 H) 8,64 - 8,76 (m, 2 H) 8,99 (dd, J=2,35, 0,78 Hz, 1 H) 10,65 (s, 1 H). Exemplo 78 2-Cloro-N-(4-(clorodifluorometóxi)fenil)-5'-fluoro-[3,3'-bipiridina]-5- carboxamide
Figure img0108
[000341] O composto título foi preparado de uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 76 utilizando 6-cloro-N-(4- (clorodifluorometóxi)fenil)-5-iodonicotinamida (Estágio 76.1) e pinacol éster de ácido 3-fluoropiridina-5-borônico (80°C em vez de 90°C) para proporcionar o composto título como um sólido branco. UPLC-MS (Condição 2) tR = 1,17 min, m/z = 425,9/427,9 -; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,42 (d, J=8,68 Hz, 2 H) 7,60 (dd, J=7,89, 4,83 Hz, 1 H) 7,88 (d, J=9,05 Hz, 2 H) 8,07 (dt, J=7,82, 1,90 Hz, 1 H) 8,49 (d, J=2,32 Hz, 1 H) 8,71 (dd, J=4,83, 1,41 Hz, 1 H) 8,81 (d, J=2,08 Hz, 1 H) 9,00 (d, J=2,20 Hz, 1 H) 10,68 (s, 1 H). Exemplo 79 2-Cloro-N-(4-(trifluorometóxi)fenil)-[3,3'-bipiridina]-5-carboxamida
Figure img0109
[000342] Uma mistura de 6-cloro-5-iodo-N-(4- (trifluorometóxi)fenil)nicotinamida (Estágio 56.1, 15 g, 33,9 mmols) (15 g, 33,9 mmols), ácido piridin-3-ilborônico (4,73 g, 37,3 mmols), PdCl2(dppf) (1,240 g, 1,695 mmol), K3PO4 (21,58 g, 102 mmols), água (4 mL) e tolueno (160 mL) foi agitada durante a noite a 100°C. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi tratado com água e extraído com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com água e salmoura, secados em Na2SO4, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (coluna Silica gel, 500 g, EtOAc/MeOH de 0 a 2% de MeOH). As frações contendo o produto puro foram combinadas, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir um resíduo, que foi dissolvido em MeOH (50 mL), agitado durante a noite com Si-Thiol (1 g) e filtrado, e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o composto título como um sólido bege. UPLC-MS (Condição 7) tR = 1,1 min, m/z = 392 -; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,42 (d, J=8,68 Hz, 2 H) 7,60 (dd, J=7,89, 4,83 Hz, 1 H) 7,88 (d, J=9,05 Hz, 2 H) 8,07 (dt, J=7,82, 1,90 Hz, 1 H) 8,49 (d, J=2,32 Hz, 1 H) 8,71 (dd, J=4,83, 1,41 Hz, 1 H) 8,81 (d, J=2,08 Hz, 1 H) 9,00 (d, J=2,20 Hz, 1 H) 10,68 (s, 1 H). Exemplo 80 6-Cloro-5-(1H-pirazol-5-il)-N-(4-(trifluorometóxi)fenil)nicotinamida
Figure img0110
[000343] Uma mistura de 6-cloro-5-iodo-N-(4- (trifluorometóxi)fenil)nicotinamida (Estágio 56.1, 4,0 g, 8,95 mmols), 1- (tetra-hidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1Hpirazol (3,73 g, 13,42 mmols), Pd(PPh3)4 (0,517 g, 0,447 mmol), K3PO4 (5,70 g, 26,8 mmols) e tolueno (45 mL) foi agitada a 80°C durante 5 h sob uma atmosfera de argônio. A RM foi filtrada por Hyflo®, lavada com EtOAc (100 mL), e os filtrados combinados foram evaporados até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (coluna Sílica gel, 80 g, n-hexano/EtOAc de 9:1 a 1:1) para produzir o intermediário protegido 1,5 g (3,02 mmols) que foi dissolvido em DCM (20 mL), tratado com TFA (2,32 mL, 30,2 mmols) e agitado em RT durante 76 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi tratado com Na2CO3 sat. aq. (80 mL) e extraído com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com salmoura (50 mL), secados em Na2SO4, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o produto cru, que foi purificado por cromatografia flash (coluna Silica gel, 40 g, n-hexano/EtOAc de 9:1 a 1:1) para produzir o composto título como cristais beges. UPLC-MS (Condição 2) tR = 1,02 min, m/z = 382,9 +; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,91 (s, 1 H) 7,38 (d, J=8,99 Hz, 2 H) 7,80 - 8,00 (m, 3 H) 8,73 (d, J=2,35 Hz, 1 H) 8,88 (d, J=2,74 Hz, 1 H) 10,73 (s, 1 H) 13,29 - 13,42 (m, 1 H).
Ensaios
[000344] A utilidade dos compostos da invenção descritos aqui, pode ser comprovada por teste nos ensaios seguintes. Os compostos da invenção foram avaliados quanto a sua capacidade de inibir a atividade de ABL1 nos ensaios bioquímicos e BCR-ABL1 nos ensaios celulares descritos abaixo.
Ensaios Bioquímicos
[000345] Expressão e purificação de proteína cinase - As expressão e purificação de ABL humana foram realizadas utilizando procedimentos de purificação de expressão padrão. A proteína ABL64- 515 foi gerada e utilizada para ensaios de cinase in vitro. A proteína foi gerada por um vetor de co-expressão levando os fragmentos de DNA para ABL1 (isoforma 1a, com um rótulo His6 N-terminal seguido por um sítio de clivagem de protease de PreScission), e a proteína tirosina fosfatase-1B humana (resíduos 1-283, não rotulados), utilizando o vetor de expressão dual pCDF Dueto-1 (Novagen). O His-ABL foi expresso em E.coli BL21 (DE3), e as proteínas ABL foram isoladas por afinidade de Ni em uma coluna Ni-NTA (Qiagen). O rótulo His foi removido por protease de PreScission (GE Healthcare), e a ABL não fosfoprilada também purificada em um Mono Q HR 10/10 (GE Healthcare, ABL mono-fosforilada é cerca de 10-20% de proteína ABL total) e coluna de exclusão de tamanho Hilaad 16/60 Superdex 200 (GE Healthcare). Proteínas ABL64-515 não fosforiladas foram analisadas por análise espectroscópica de massa e congeladas instantaneamente em alíquotas e armazenadas a -80°C. SRC (aminoácidos 83-535 ou Src83- 535) foi expresso e purificado como descrito (S.W. Cowan-Jacob, G. Fendrich, P.W. Manley, W. Jahnke, D. Fabbro, J. Liebetanz, T. Meyer, c-Src crystal structure fornece insights into c-Src activation. Structure 13 (2005) 861-871).
Ensaio Radio ABL1 (64-515)
[000346] Para determinação da atividade de ABL cinase, o ensaio de ligação de filtro radiométrico foi utilizado. O ensaio foi realizado misturando-se 10 μL do composto pré-diluído com 10 μL de ATP (20 μM de ATP com 0,1 μCi -ATP) com o peptídeo fosfo-aceptor poly[Ala6Glu2LysHBr5Tyr1] = polyAEKY) em 20 mM de Tris/HCl pH 7,5, 1 mM de DTT, 10 mM de MgCl2, 0,01 mM de Na3VO4, 50 mM de NaCl. 10 μL de enzima (variando entre 5 nM a 20 nM) foram adicionados para iniciar a reação. A pré-incubação da enzima com compostos (quando declarados) foi realizada expondo-se a enzima a compostos antes da adição da mistura de substrato (substrato de ATP e/ou peptídeo). Depois de 15 min. em temperatura ambiente, a reação foi interrompida pela adição de 50 μL de EDTA a 125 mM, e o 33P ligado por peptídeo separado em placas de filtro (PVDF ou MAIP; Millipore, Volketswil, Switzerland) preparadas de acordo com as instruções do fabricante. As placas de filtro foram lavadas 3x com 0,5% de H3PO4, seguido por adição de 30 μL de coquetel de cintilação (Microscint, Perkin Elmer) por cavidade e em seguida analisadas em uma contadora de cintilação TopCount NXT (Perkin Elmer). Os resultados foram expressos como valores de IC50. Os valores de Km para ATP foram determinados analisando-se a ABL cinase com concentrações crescentes de ATP e mantendo-se o substrato de proteína aceptora exógeno (poly-AEKY) em uma concentração constante (a cerca de 2 vezes seu Km) e vice versa. Km e Vmáx foram calculados de acordo com Eadie-Hofstee como descrito (D. Fabbro, G. Fendrich, V. Guez, T. Meyer, P. Furet, J. Mestan, J.D. Grifo, P.W. Manley, S.W. Cowan-Jacob, Targeted therapy com imatinib: An exception or a rule? Handbook of Experimental Pharmacology 167, Inhibitors of Protein Kinases and Protein Phosphates (2005) 361-389). Os dados foram plotados como V versus V/S, onde V é a velocidade da reação em uma determinada concentração de substrato (S), e ajustados a uma linha linear utilizando análise de regressão linear, onde o declive da linha corresponde a -Km, e a interceptação Y representa o Vmáx.
Ensaio Caliper ABL1 (64-515)
[000347] Todos os ensaios foram realizados em placas de microtítulo de 384 cavidades. Cada placa de ensaio continha diluições seriais de 8 pontos para 40 compostos teste, bem como quatro diluições seriais de 8 pontos de estaurosporina como um composto de referência, controles plus 16 high e 16 low. Etapas de manipulação e incubação líquidas foram feitas em uma estação de trabalho Thermo CatX equipadas com Innovadine Nanodrop Express. Entre as etapas de pipetagem, as extremidades foram limpas em ciclos de lavagem utilizando o tampão de lavagem.
[000348] As placas de ensaio foram preparadas por adição de 50 nL por cavidade de solução de composto em 90% de DMSO. As reações de cinase foram iniciadas por adição em etapas de 4,5 μL por cavidade de solução de peptídeo/ATP (50 mM de HEPES, pH 7,5, 1 mM de DTT, 0,02% de BSA, 0,6% de DMSO, 10 mM de beta-glicerofosfato, e 10 μM de ortovanadato de sódio, 20 mM de MgCl2, 2 mM de MnCl2, 4 μM de ATP, 4 μM de peptídeo (FITC-Ahx-EAIYAAPFAKKK-NH2)) e 4,5 μL por cavidade de solução de enzima (50 mM de HEPES, pH 7,5, 1 mM de DTT, 0,02% de BSA, 0,6% de DMSO, 10 mM de beta-glicerofosfato, e 10 μM de ortovanadato de sódio, 20 mM de MgCl2, 2mM de MnCl2, 3,5 nM de ABL (ABL(64-515), produzido no local de E. coli)). Reações de cinase foram incubadas a 30°C durante 60 minutos e subsequentemente terminadas por adição de 16 μL por cavidade de solução de interrupção (100 mM de HEPES pH 7,5, 5% de DMSO, 0,1% de reagente de revestimento, 10 mM de EDTA, e 0,015% Brij35). As placas com reações de cinase terminadas foram transferidas às estações de trabalho Caliper LC3000 para leitura. Peptídeos fosforilados e não fosforilados foram separados utilizando a tecnologia de desvio de mobilidade microfluídica Caliper. Brevemente, as amostras das reações de cinase terminadas foram aplicadas ao chip. Os analisados são transportados pelo chip por fluxo de tampão constante, e a migração do peptídeo de substrato é monitorada pelo sinal de fluorescência de seu rótulo. Peptídeo fosforilado (produto) e peptídeo não fosforilado (substrato) são separados em um campo elétrico por sua relação carga/massa. As atividades de cinase foram calculadas a partir das quantidades de fosfo-peptídeo formado. Valores de IC50 foram determinados a partir dos valores do percentual de inibição em concentrações de composto diferentes por análise de regressão não linear.
[000349] Preparação de diluições de composto: Os compostos teste foram dissolvidos em DMSO (10 mM) e transferidos em tubos de base plana de 1,4mL ou Matriz em forma de V levando uma única matriz 2D. As soluções de matéria-prima foram armazenadas a +2°C se não utilizadas imediatamente. Para o procedimento teste, os frasconetes foram descongelados e identificados por um escâner por meio de qual uma folha de funcionamento foi gerada que guiou as etapas de funcionamento subsequentes.
[000350] As diluições do composto foram feitas em placas de 96 cavidades. Este formato permitiu o ensaio de maximamente 40 compostos teste individuais em 8 concentrações (pontos únicos) incluindo 4 compostos de referência. O protocolo de diluição incluiu a produção de "placas de pré-diluição", "placas mestre" e "placas de ensaio".
[000351] Placas de pré-diluição: Placas de polipropileno de 96 cavidades eram utilizadas como placas de pré-diluição. Um total de 4 placas de pré-diluição foi preparado incluindo 10 compostos teste cada qual nas posições de placa A1-A10, um composto padrão em A11 e um controle de DMSO em A12. Todas as etapas de diluição foram feitas em um robô de HamiltonSTAR.
[000352] Placas mestre: 30 μL de diluições de composto individuais incluindo o composto padrão e controles das 4 "placas de pré-diluição" foram transferidas em uma "placa mestre" 384 incluindo as seguintes concentrações 1'810, 362, 72,5, 54,6, 14,5, 2,9, 0,58 e 0,12μM, respectivamente em 90% de DMSO.
[000353] "Placas de ensaio: "Placas de ensaio" idênticas foram em seguida preparadas pipetando-se 50nL de cada dentre as diluições de composto das "placas mestre" em "placas de ensaio" de 384 cavidades por meio de um distribuidor de 384 canais HummingBird. Estas placas foram diretamente utilizadas para o ensaio, que foi realizado em um volume total de 9,05 μL. Isto levou a uma concentração de composto final de 10, 2,0, 0,4, 0,08, 0,016, 0,0032, 0,00064 e 0,000128 μM e uma concentração de DMSO final de 0,5 % no ensaio.
Ensaios Celulares
[000354] Para avaliar a capacidade dos compostos da invenção de inibir a atividade de BCR-ABL1 em ensaios celulares, os compostos foram avaliados quanto a sua capacidade de seletivamente inibir a proliferação de células dependentes da expressão de BCR-ABL1 em relação às células que não dependem da expressão de BCR-ABL1.
[000355] A linhagem celular derivada de medula óssea de murino Ba/F3 foi utilizada para gerar os modelos de linhagem celular apropriados. As células Ba/F3 foram obtidas de German Collection of Microorganisms and Cell Cultures (DSMZ, Braunschweig and DSMZ N°. ACC 300). Células Ba/F3 de origem dependem de IL3 para o crescimento e sobrevivência e foram utilizadas como a linhagem celular de referência que não dependem da atividade de BCR-ABL1 para o crescimento e sobrevivência. Estas células são referidas como Ba/F3- WT.
[000356] Para gerar as células Ba/F3 que dependem da expressão de BCR-ABL1 para o crescimento e sobrevivência, as células Ba/F3 foram construídas para expressar BCR-ABL1 utilizando a transdução retroviral com um vetor retroviral com base em MSCV contendo um cassete de expressão de p210 BCR-ABL1. Quando crescidas na ausência de IL-3, a proliferação das células é dependente da expressão de BCR-ABL1. (Daley, G.Q. and Baltimore, D. Transformation of an interleukin 3- dependent hematopoietic cell line by the chronic myeloid leukemiaspecific p210 BCR-ABL1 protein. PNAS 1988;85:9312-9316). Estas células são referidas como Ba/F3-BCR-ABL1-WT. Um método similar foi utilizado para gerar as células Ba/F3 que dependem de uma variante de BCR-ABL1 sendo que treonina 315 é substituída com isoleucina. Estas células são referidas como Ba/F3-BCR-ABL1-T315I.
[000357] Células Ba/F3-WT foram mantidas em meios RPMI1640 com L-glutamina, HEPES (Lonza), 10% de FBS (Gibco) e 5ng/ml de IL-3 (Calbiochem). Células Ba/F3-BCR-ABL1-WT e células Ba/F3-BCR- ABL1-T315I foram mantidas em meios RPMI1640 com L-glutamina, HEPES (Lonza) e 10% de FBS (Gibco).
Ensaio de proliferação
[000358] Para cada linhagem celular, a densidade da célula foi ajustada em 50 000 células/mL e 50 μL (2500 células) adicionados por cavidade de uma placa de ensaio de 384 cavidades.
[000359] Compostos teste foram ressuspensos em DMSO em uma concentração de 10 mM. Uma diluição de três vezes serial de cada composto com DMSO foi realizada em placas de 384 cavidades utilizando o Janus Liquid Dispenser (PerkinElmer). O composto foi liberado às placas de ensaio contendo 2500 células em um volume de 50 μL por meio de liberação Acústica de um ATS-100 (EDC). Para ensaios de célula Ba/F3-BCR-ABL1-WT, 2 nL de cada diluição de composto foram transferidos à placa de ensaio para concentrações de ensaio final de 0,4 μM, 0,13 μM, 0,044 μM, 0,015 μM, 0,005 μM, 0,001 μM, 0,00033 μM, 0,00011 μM, 0,000037 μM, 0,000012 μM. Para ensaio de célula Ba/F3-WT e Ba/F3-BCR-ABL1-T315I, 50 nL de cada diluição de composto foram transferidos à placa de ensaio para as concentrações de ensaio final de 10 μM, 3,33 μM, 1,11 μM, 0,37 μM, 0,12 μM, 0,041 μM, 0,014 μM, 0,0046 μM, 0,0015 μM, 0,00051 μM.
[000360] As células foram incubadas a 37°C em um ambiente umidificado com 5% de dióxido de carbono durante 48 horas. Solução de Britelite plus (Perkin Elmer) foi preparada de acordo com as instruções do fabricante e 25 μL adicionados a cada cavidade da placa de ensaio. As placas foram incubadas durante 3-5 minutos e a luminescência detectada em uma leitora de placa EnVision Multimode (Perkin Elmer). O grau de luminescência correlaciona-se com o número de células em cada cavidade. O efeito de cada concentração de inibidor pode, portanto, ser calculada e os valores de IC50 gerados.
Determinação da Concentração do Composto no Cérebro do Camundongo
[000361] Homogenação do cérebro: Apróximadamente duas partes em volume de MeOH/água (2/8 em v/v) foram adicionados às amostras do cérebro pré-pesadas (~250 mg) e subsequentemente homogeneizadas utilizando o instrumento de Covaris™. Uma alíquota de 50 μL foi submetida à análise e precipitação de proteína como descrito abaixo.
[000362] Processamento da amostra: Cinquenta μL de alíquotas de sangue ou homogenado de cérebro de animais tratados com inibidores de c-ABL foram primeiro reforçados com 5 μL do (N-(4-metil-3-((4-(6- metilpiridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)-4-((4-metilpiperazin-1- il)metil)benzamida de padrão interno para o 5-cloro-N-(4-(N- (ciclohexilcarbamoil)sulfamoil)-fenetil)-2-metóxibenzamida de modo de íon positivo para o modo de íon negativo, respectivamente), subsequentemente desproteinado adicionando-se MeCN (200 μL), centrifugado, o sobrenadante evaporado até a secura, e re-dissolvido em 100 μL de MeOH/água (1/1 em v/v). Cinco μL foram submetidos à análise por HPLC-MS/MS. A separação cromatográfica de contaminantes endógenos e exógenos interferentes foi obtida em uma coluna de HPLC de fase reversa PhenomenexTM Polar RP (tamanho de partícula: 2,5 μm; dimensões da coluna: 2 x 50 mm) utilizando um gradiente linear de 100% de água contendo 1% de ácido fórmico (A), e MeOH suplementado com 1% de ácido fórmico (B), que foi conduzido em 6,0 min de 5% a 90% de B, em seguida mantido em 100% de B durante 1,0 min, e um pós-ciclo de 1,5 min subsequente com re- equilíbrio da coluna. A coluna foi mantida a 50°C. O fluxo de 350 μL/min do sistema de HPLC (bomba Flux Rheos Allegro LC e amostrador automático CTC Pal) foi diretamente introduzido na fonte de íon de um detector de MS FinniganTM Quantum Ultra (analisador de massa quadripolar de estágio triplo) e submetido à ionização por eletrovaporização aquecido (HESI).
[000363] Inibidores de c-ABL foram especificamente detectados utilizando o monitoramento de reação múltiplo de seu íon de origem quasi-molecular (+ ou -) aos íons daughter específicos na tabela abaixo. A quantificação dos níveis de sangue e cérebro dos inibidores de c-ABL foi com base em uma curva de calibre de 6 níveis feita em triplicata.
Figure img0111
CE: Energia de colisão. RT: Tempo de retenção.
[000364] Os compostos da invenção mostram valores de IC50 na faixa de 1 nM a 750 nM para inibição da atividade de Abl cinase em uma ligação de filtro radiométrica (Radio). Para um ensaio de desvio de mobilidade microfluídico (Caliper), valores de IC50 podem ser encontrados na faixa de 1 nM a 1 μM. Para o ensaio de proliferação celular de Ba/F3-BCR-ABL1-WT, valores de GI50 podem ser encontrados na faixa de 1 nM a 2 μM. Alguns compostos mostram atividade submicromolar no ensaio de proliferação de *Ba/F3-BCR- ABL1-T315I (100-900 nM). Além disso, alguns compostos da invenção têm uma concentração maior no cérebro [pmoLg-1] do que no plasma [pmoLmL-1] seguindo uma única dose de 1mg/kg em camundongos. Exemplos dos resultados em concentrações de fármaco medidas em amostras tiradas 5 minutos após uma dose de 1 mg/kg intravenosa são detalhados na tabela abaixo. Para alguns compostos, as concentrações podem ser encontradas na faixa de 4000 pmoLg-1 a 8500 pmoLg-1 no cérebro, e na faixa de 1000 pmoLmL-1 to 5000 pmoLmL-1 no plasma, com uma relação de concentração no cérebro para concentração no plasma de 1 para 5. Sob as mesmas condições experimentais, uma tal relação de compostos da presente invenção é até 100 vezes mais alta do que a relação da concentração no cérebro para concentração no plasma de Gleevec®. Tabela de dados bioquímicos
Figure img0112
Figure img0113
Figure img0114
SD: Desvio padrão.
[000365] É entendido que os exemplos e modalidades descritos aqui são apenas para propósitos ilustrativos e que várias modificações ou alterações à luz dos mesmos serão sugeridos por pessoas versadas na técnica e devem ser incluídas dentro do espírito e esfera de ação deste pedido e escopo das reivindicações anexas.

Claims (9)

1. Uso de um composto que é selecionado dentre:
Figure img0115
Figure img0116
Figure img0117
Figure img0118
Figure img0119
Figure img0120
o referido uso sendo caracterizado pelo fato de que é para preparação de uma composição farmacêutica para tratamento de câncer, de um vírus selecionado de um vírus da Varíola e um vírus do Ebola, ou distúrbio do CNS mediado por c-ABL selecionado de doença de Alzheimer e de Pick.
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é:
Figure img0121
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que é para tratamento de câncer.
4. Uso, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado, dentre carcinoma de pulmão, carcinoma pancreático, carcinoma de bexiga, carcinoma de cólon, distúrbios mieloides, câncer de próstata, câncer de tireoide, melanoma, adenomas e carcinomas do ovário, olho, fígado, trato biliar, e sistemo de nervoso.
5. Uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que é para tratamento de um vírus selecionado de um vírus da varíola e de um vírus do Ebola.
6. Uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que é para tratamento de um distúrbio do CNS mediado por c-ABL selecionado de doença de Alzhei-mer e de Pick.
7. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido na reivindicação 1 ou 2, em mistura com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um agente terapêutico adicional.
9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o agente terapêutico adicional é selecionado dentre um composto anticâncer, um agente analgésico, um antiemético, um antidepressivo e um anti-inflamatório.
BR112014027584-0A 2012-05-15 2013-05-09 Uso de inibidores da atividade de abl1, abl2 e bcr-abl1, e composição farmacêutica BR112014027584B1 (pt)

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