CN114369085B - 盐酸Asciminib的制备方法 - Google Patents
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Classifications
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Landscapes
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Abstract
本发明涉及一种盐酸Asciminib的制备方法。本发明使用2‑氯‑3‑乙酰基吡啶为起始物料，经酮酯缩合、N‑烷基化、氯代、酰胺化和克诺尔吡唑合成等反应得到目标产物盐酸Asciminib。整条路线的过程，都是常规及常用的反应类型，无特殊反应及特殊条件；另外，起始物料为市售、常用及便宜易得的试剂；其他物料及试剂基本为毒性较小，且易得的化合物，方便于生产化的物料采购；每步反应的收率都较高，且后处理都使用重结晶的方式进行纯化，适用于应用至工业化大生产中。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体地，涉及一种盐酸Asciminib的制备方法。
背景技术
慢性髓性白血病(Chronic myeloid leukemia，CML)又译为慢性骨髓性白血病，慢性粒细胞白血病。是一种发生在多能造血干细胞中的恶性骨髓增殖性肿瘤，其特点为外周血中粒细胞显著增多，在部分CML患者中，可找到Ph染色体和/或BCR-ABL融合基因。对很多患者来说，目前的疗法受到不耐受和耐药性的限制，而且携带T315I突变的患者对大部分TKIs产生耐药性，因此疾病进展风险增加。
Scemblix(asciminib)研发代码ABL001，是一种针对ABL肉豆蔻酰口袋(STAMP)的变构抑制剂，它通过与ABL1的STAMP结合，抑制BCR-ABL1的活性。由于它与BCR-ABL1结合的位点与常见TKI不同，因此可能解决CML患者后期治疗中对TKI耐药和不耐受问题。
2021年10月29日，诺华(Novartis)公司宣布，美国FDA批准STAMP抑制剂Sc emblix(盐酸asciminib片)上市，用于治疗慢性髓系白血病(CML)的2种不同适应症：先前已接受过至少2种酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗、费城染色体阳性慢性髓性白血病慢性期(Ph+CML-CP)成人患者；携带T315I突变的上述患者(Ph+CML-CP)。Aasci minib是FDA批准的首款与ABL1的肉豆蔻酰口袋结合的CML疗法，为对目前TKI疗法耐药或不耐受的患者提供重要的新治疗选择。
盐酸asciminib的化学结构具体如式1所示化合物：
诺华公司申请的专利CN201380025559.3中有多条合成路线：路线一：以5-溴-6-氯烟酸为起始物料，经酰胺化、N-烷基化、C-烷基化和脱N保护等反应得到目标产物；路线二：以5-溴-6-氯烟酸甲酯为起始物料，经N-烷基化，C-烷基化、水解和酰胺化等反应得到目标产物；路线三：以5-溴-6-氯-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)烟酰胺为起始物料，经N-烷基化，C-烷基化及脱N-保护等反应得到目标产物；上述各种反应路线中，酰胺化反应过程中，使用高腐蚀性试剂，如氯化亚砜或草酰氯，氯化亚砜遇水或潮气会分解放出二氧化硫、氯化氢等刺激性的有毒烟气，对反应设备和人员都有伤害，草酰氯具有高毒性和腐蚀性；脱N保护的反应过程中使用三氟乙酸，而三氟乙酸具有强腐蚀性和强刺激性，吸入会导致化学系肺炎。上述试剂的使用都使该路线的生产化进程有很大的难度。上述各种反应路线中，大部分步骤中使用的纯化手段是柱层析，此种方式不仅耗时，而且不利于应用于生产中。
因此，目前盐酸asciminib的制备方法仍有待改进。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种新的盐酸asciminib的合成路线及新的制备方法。相对于现有技术，本发明所述的合成路线和制备方法，使用2-氯-3-乙酰基吡啶(式2所示化合物)为起始物料，经酮酯缩合、N-烷基化、氯代、酰胺化和克诺尔吡唑合成等反应得到目标产物盐酸Asciminib。整条路线的过程，都是无特殊反应及特殊条件；另外，起始物料为市售、常用及便宜易得的试剂；其他物料及试剂基本为毒性较小，且易得的化合物，方便于生产化的物料采购；每步反应的收率都较高，且后处理都使用重结晶的方式进行纯化，适用于应用至工业化大生产中。
在本发明的一个方面，本发明提供了一种式1所示化合物asciminib的制备方法。根据本发明的实施例，该方法包括：
(1)使式2所示化合物与甲酸乙酯、碱性物质接触，以便获得式3所示化合物；
(2)使式3所示化合物与式4所示化合物、催化剂、无机碱接触，以便获得式5所示化合物；
(3)使式5所示化合物与卤代试剂接触，以便获得式6所示化合物；
(4)使式6所示化合物、式7所示化合物与碱、硼酸盐、钯催化剂接触，以便获得式8所示化合物，
(5)使式8所示化合物与水合肼接触，以便获得式1所示化合物，
发明人发现，本发明的制备方法，使用2-氯-3-乙酰基吡啶为起始物料，经酮酯缩合、N-烷基化、氯代、酰胺化和克诺尔吡唑合成等反应可顺利得到目标产物盐酸Asciminib。
在本文中所使用的术语“接触”应做广义理解，其可以是任何能够使得至少两种反应物发生化学反应的方式，例如可以是将两种反应物在适当的条件下进行混合。根据需要，可以在搅拌下，将需要进行接触的反应物进行混合，由此，搅拌的类型并不受特别限制，例如可以为机械搅拌，即在机械力的作用下进行搅拌。
在本文中，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
根据本发明的实施例，上述制备式3所示化合物、式5所示化合物、式6所示化合物、式8所示化合物、式1所示化合物的方法还可以具有下列附加技术特征至少之一：
根据本发明的实施例，本发明所述的化学反应可以按照本领域已知的任何方法进行。制备式3所示化合物、式5所示化合物、式6所示化合物、式8所示化合物、式1所示化合物的原料的来源并不受特别限制，其可以是采用任何已知的方法制备的，或者市售获得的。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，式2所示化合物与甲酸乙酯、碱性物质的接触方式并不受特别限制。由此，可以提升式2所示化合物与甲酸乙酯、碱性物质接触反应的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式3所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，包括如下步骤：向干燥的反应容器中加入碱性物质，搅拌下缓慢加入有机溶剂A，混合液降温至-10～10℃，控此温度下，缓慢加入式2所示化合物，再在30～60min内缓慢滴加甲酸乙酯，滴加完毕后，控制反应体系在-10～10℃下反应1～3h，再缓慢升温至65～90℃反应10～20h，反应毕，进行后处理，得到式3所示化合物。由此，可以提升式2所示化合物与甲酸乙酯、碱性物质接触反应的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式3所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，所述碱性物质为选自氢化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠、氢化钾的至少一种；优选在步骤(1)中所述的有机溶剂A为选自氢化钠。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，所述有机溶剂A为选自THF、乙醇、DMF、DMSO的至少一种；优选在步骤(1)中所述的有机溶剂A为选自THF。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，式2所示化合物与甲酸乙酯、碱性物质的摩尔比为1:(1.0～1.3):(1.3～1.7)，优选式2所示化合物与甲酸乙酯、碱性物质的摩尔比为1:1.2:1.5。由此，可以进一步提高利用该方法制备式3所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，所述式2所示化合物与所述有机溶剂A的重量体积比为1:(10～30)(W/V)。
根据本发明的一个具体实施例，在步骤(1)中，包括如下步骤：向干燥的反应容器中加入氢化钠(4.64g，193.5mmol)，搅拌下缓慢加入THF(300ml)，混合液降温至0～5℃，控此温度下，缓慢加入式2所示化合物(20g，129mmol)，再在30～60min内缓慢滴加甲酸乙酯(11.46g，154.8mmol)，滴加完毕后，控制反应体系在0～5℃下反应2h，再缓慢升温至75～80℃反应15h，反应液加入水稀释后，用1N盐酸酸化后，用DCM萃取3次，合并有机相，并分别用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相减压浓缩至干，得到式3所示化合物(20.31g)，收率85.8％。
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，式3所示化合物与式4所示化合物、催化剂、无机碱的接触方式并不受特别限制。由此，可以提升式3所示化合物与式4所示化合物、催化剂、无机碱接触反应的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式5所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，包括如下步骤：向反应容器中加入有机溶剂B，搅拌下加入式3所示化合物、式4所示化合物、催化剂和无机碱，反应体系升温至70～100℃后，反应10～15h，反应结束后，降温至室温，反应液减压浓缩至干，加入乙酸乙酯，在0～10℃下搅拌析晶3～10h，过滤，40-50℃真空干燥4～8h，得到式5所示化合物。由此，可以提升式3所示化合物与式4所示化合物接触反应的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式5所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，所述有机溶剂B为选自乙腈、二氧六环、甲苯、N-甲基吡咯烷酮(NMP)的至少一种；优选在步骤(2)中所述的有机溶剂B为选自乙腈。
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，所述催化剂为选自四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵的至少一种；优选在步骤(2)中所述催化剂为选自四丁基溴化铵。
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，所述无机碱为选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾的至少一种；优选在步骤(2)中所述无机碱为选自碳酸钾。
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，式3所示化合物与式4所示化合物、无机碱、催化剂的摩尔比为1:(1.1～1.5):(2～5):(0.03～0.10)，优选式3所示化合物与式4所示化合物、无机碱、催化剂的的摩尔比为1:1.2:3:0.05。由此，反应物利用率较高，不会造成原料、实际的浪费，目标化合物收率较高。
根据本发明的一个具体实施例，在步骤(2)中，包括如下步骤：向反应容器中加入乙腈(300ml)，搅拌下加入式3所示化合物(20g，109mmol)、式4所示化合物(11.42g，131mmol)、四丁基溴化铵(1.76g，5.46mmol)和碳酸钾(45.31g，327.9mmol)。反应体系升温至85～90℃后，反应12h，反应结束后，降温至室温，反应液40-50℃下减压浓缩至干，加入乙酸乙酯(200ml)，在0～10℃下搅拌析晶8h，过滤，45℃真空干燥6h，得到式5所示化合物(23.13g)，收率90.6％。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，式5所示化合物与卤代试剂的接触方式并不受特别限制。由此，可以提升式5所示化合物与卤代试剂接触反应的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式6所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，包括如下步骤：向反应容器中加入有机溶剂C，搅拌下加入式5所示化合物和卤代试剂，保持在40～70℃下反应4～8h，反应结束，降温至0～10℃下，缓慢滴加水，并保温搅拌析晶2～6h，过滤，40～50℃真空干燥，得到式6所示化合物。由此，可以提升式5所示化合物与卤代试剂接触反应的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式6所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，所述有机溶剂C为选自DMF、乙腈、DMAC的至少一种；优选在步骤(3)中所述的有机溶剂C为选自DMF。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，所述卤代试剂为选自N-氯代丁二酰亚胺(NCS)。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，式5所示化合物与卤代试剂的摩尔比为1:(0.95～1.2)，优选式5所示化合物与卤代试剂的摩尔比为1:1。由此，可以进一步提高利用该方法制备式6所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，所述式5所示化合物与所述有机溶剂C的重量体积比为1:(5～20)(W/V)。
根据本发明的一个具体实施例，在步骤(3)中，包括如下步骤：向反应容器中加入DMF(300ml)，搅拌下加入式5所示化合物(23.43g，100mmol)和N-氯代丁二酰亚胺(13.35g，100mmol)在55～60℃下反应6h，反应结束，降温至0～10℃下，缓慢滴加水，并保温搅拌析晶6h，过滤，45℃真空干燥，得到式6所示化合物(21.76g)，收率81.0％。
根据本发明的实施例，在步骤(4)中，式6所示化合物、式7所示化合物与碱、硼酸盐、钯催化剂的接触方式并不受特别限制。由此，可以提升式6所示化合物、式7所示化合物与碱、硼酸盐、钯催化剂接触反应的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式8所示化合物的效率和收率。
根据本发明的实施例，在步骤(4)中，包括如下步骤：在氮气保护下，向反应容器中加入DMSO，搅拌下加入式6所示化合物和式7所示化合物，再分别加入碱、硼酸盐、钯催化剂，加入完毕后，用一氧化碳气体置换氮气，并保持反应器中一直充满一氧化碳气体，在此情况下，开启加热，升温至内温100～150℃，反应12h～24h，反应结束，降温至室温，加入二氯甲烷，过滤，减压浓缩至干，再加入适量甲醇，搅拌析晶，过滤，进行真空干燥，得到式8所示化合物。由此，可以进一步提高利用该方法制备式8所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(4)中，所述碱为选自苯酚钠、碳酸钠、磷酸钾的至少一种；优选在步骤(4)中所述碱为选自苯酚钠。
根据本发明的实施例，在步骤(4)中，所述硼酸盐为选自双(二环己基膦基)丙烷双(四氟硼酸盐)、双(二环己基膦基)乙烷双(四氟硼酸盐)的至少一种；优选在步骤(4)中所述硼酸盐为选自双(二环己基膦基)丙烷双(四氟硼酸盐)。
根据本发明的实施例，在步骤(4)中，所述钯催化剂为选自乙酸钯、四(三苯基膦)钯，双乙腈氯化钯的至少一种；优选在步骤(4)中所述钯催化剂为选自乙酸钯。
根据本发明的实施例，在步骤(4)中，所述式6所示化合物与所述DMSO的重量体积比为1:(40～70)(W/V)。
根据本发明的实施例，在步骤(4)中，式6所示化合物、式7所示化合物与碱、硼酸盐、钯催化剂的摩尔比为1:(2～4):(1.5～2.5):(0.03～0.06):(0.02～0.05)，优选式6所示化合物、式7所示化合物与碱、硼酸盐、钯催化剂的摩尔比为1：3：2：0.045：0.025。由此，反应物利用率较高，不会造成原料、实际的浪费，目标化合物收率较高，可以进一步提高利用该方法制备式8所示化合物的效率。
根据本发明的一个具体实施例，在步骤(4)中，包括如下步骤：在氮气保护下，向反应容器中加入DMSO(1L)，搅拌下加入式6所示化合物(21g，78.34mmol)和式7所示化合物(45.36g，235.0mmol)，再分别加入苯酚钠(18.17g，156.7mmol)、双(二环己基膦基)丙烷双(四氟硼酸盐)(2.15g，3.52mmol)、乙酸钯(0.44g，1.96mmol)，加入完毕后，用一氧化碳气体置换氮气，并保持反应器中一直充满一氧化碳气体，在此情况下，开启加热，升温至内温130℃，反应17h，反应结束，降温至室温，加入二氯甲烷，过滤，减压浓缩至干，再加入适量甲醇，搅拌析晶，过滤，50℃真空干燥，得到式8所示化合物(27.27g)，收率76.7％。
根据本发明的实施例，在步骤(5)中，式8所示化合物与水合肼的接触方式并不受特别限制。由此，可以提升式8所示化合物与水合肼接触反应的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式1所示化合物的效率和收率。
根据本发明的实施例，在步骤(5)中，包括如下步骤：向反应容器中加入有机溶剂E，搅拌下加入式8所示化合物，升温至回流状态，控制回流状态下，滴加水合肼，滴加完毕后，控温反应2h，之后，继续滴加水合肼，滴加完毕后，控温反应2h，反应结束后，反应液减压浓缩至干，向浓缩液中加入甲醇，搅拌溶解后，加入浓盐酸，升温至50-60℃，搅拌1-2h，成盐结束后，降温至0-10℃，过滤，真空干燥，得到式1所示化合物。由此，可以进一步提高利用该方法制备式1所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(5)中，所述有机溶剂E为选自乙醇、甲醇、异丙醇的至少一种；优选在步骤(5)中所述的有机溶剂E为选自乙醇。
根据本发明的实施例，在步骤(5)中，所述式8所示化合物与所述有机溶剂E的重量体积比为1:(4～8)(W/V)。
根据本发明的实施例，在步骤(5)中，式8所示化合物与水合肼的摩尔比为1:(4～6)，优选式8所示化合物与水合肼的摩尔比为1:5。由此，反应物利用率较高，不会造成原料、实际的浪费，目标化合物收率较高，可以进一步提高利用该方法制备式1所示化合物的效率。
根据本发明的一个具体实施例，在步骤(5)中，包括如下步骤：向反应容器中加入乙醇(150ml)，搅拌下加入化合物8(25g,55.18mmol)，升温至回流状态，控制回流状态下，滴加水合肼(6.90g，137.95mmol)，滴加完毕后，控温反应2h，之后，继续滴加水合肼(6.90g，137.95mmol)，滴加完毕后，控温反应2h，反应结束后，反应液减压浓缩至干，向浓缩液中加入甲醇(200ml)，搅拌溶解后，加入浓盐酸(5g)，升温至55℃，搅拌1.5h，成盐结束后，降温至0-10℃，过滤，50℃真空干燥，得到化合物1(22.49g)，收率83.8％，HPLC纯度99.5％。
根据本发明的实施例，式1所示化合物盐酸Asciminib的合成路线可以如下所示：
相对于现有技术，本发明所述的盐酸Asciminib的制备方法，其至少具有以下有益效果：本发明所述的合成路线和制备方法，使用2-氯-3-乙酰基吡啶(式2所示化合物)为起始物料，经酮酯缩合、N-烷基化、氯代、酰胺化和克诺尔吡唑合成等反应得到目标产物盐酸Asciminib。总反应过程为五步：第一步，以2-氯-3-乙酰基吡啶(2)为起始物料，在强碱作用下，和丙二醛发生酮酯缩合反应，合成式3所示化合物；第二步，化合物3与化合物4在无机碱及相转移催化剂作用下，发生N-烷基化反应，合成式5所示化合物；第三步，化合物5在卤代试剂的作用下，发生卤代反应，合成式6所示化合物；第四步，化合物6和化合物7在钯催化剂、硼酸盐作用下，通一氧化碳气体，发生芳基氯羰基化反应，合成式8所示化合物；第五步，化合物8在水合肼的作用下，发生克诺尔吡唑合成反应，得到目标产物式1所示化合物。
本发明所述的整条合成路线及制备方法的过程，都无特殊反应及特殊条件；另外，起始物料为市售、常用及便宜易得的试剂；其他物料及试剂基本为毒性较小、易得的试剂，未使用如氯化亚砜或草酰氯等易产生有毒气体的化学试剂，也未使用如三氟乙酸等具有强腐蚀性的化学试剂，从而避免操作人员在生产中遭受的人体伤害，也减少反应污水的处理难度，降低环保和安全两方面的风险。另外，除每步反应的收率都较高外，反应后处理都使用重结晶的方式进行纯化，未使用柱层析及其他不易操作的纯化手段，减少该合成路线产业化时设备和人员等投入成本，也降低该合成路线应用至工业化大生产的难度。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1式3所示化合物的合成
向干燥的反应容器中加入氢化钠(4.64g，193.5mmol)，搅拌下缓慢加入THF(300ml)，混合液降温至0～5℃，控此温度下，缓慢加入式2所示化合物(20g，129mmol)，再在30～60min内缓慢滴加甲酸乙酯(11.46g，154.8mmol)，滴加完毕后，控制反应体系在0～5℃下反应2h，再缓慢升温至75～80℃反应15h，反应液加入水稀释后，用1N盐酸酸化后，用DCM萃取3次，合并有机相，并分别用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相减压浓缩至干，得到式3所示化合物(20.31g)，收率85.8％。
式3所示化合物：LC-MS(ESI):m/z＝184.0(M+1)+,186.0(M+3)+.
实施例2式3所示化合物的合成
向干燥的反应容器中加入氢化钠(4.03g，168mmol)，搅拌下缓慢加入乙醇(200ml)，混合液降温至-10～0℃，控此温度下，缓慢加入式2所示化合物(20g，129mmol)，再在30～60min内缓慢滴加甲酸乙酯(9.56g，129mmol)，滴加完毕后，控制反应体系在-10～0℃下反应3h，再缓慢升温至65～70℃反应20h，反应液加入水稀释后，用1N盐酸酸化后，用DCM萃取3次，合并有机相，并分别用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相减压浓缩至干，得到式3所示化合物(19.33g)，收率81.6％。
实施例3式3所示化合物的合成
向干燥的反应容器中加入氢化钾(8.56g，219mmol)，搅拌下缓慢加入THF(600ml)，混合液降温至5～10℃，控此温度下，缓慢加入式2所示化合物(20g，129mmol)，再在30～60min内缓慢滴加甲酸乙酯(12.45g，168mmol)，滴加完毕后，控制反应体系在5～10℃下反应1h，再缓慢升温至85～90℃反应10h，反应液加入水稀释后，用1N盐酸酸化后，用DCM萃取3次，合并有机相，并分别用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相减压浓缩至干，得到式3所示化合物(20.20g)，收率85.3％。
实施例4式3所示化合物的合成
向干燥的反应容器中加入叔丁醇钾(23.12g，206mmol)，搅拌下缓慢加入THF(400ml)，混合液降温至0～5℃，控此温度下，缓慢加入式2所示化合物(20g，129mmol)，再在30～60min内缓慢滴加甲酸乙酯(11.46g，154.8mmol)，滴加完毕后，控制反应体系在0～5℃下反应2h，再缓慢升温至75～80℃反应15h，反应液加入水稀释后，用1N盐酸酸化后，用DCM萃取3次，合并有机相，并分别用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相减压浓缩至干，得到式3所示化合物(19.52g)，收率82.4％。
实施例5式3所示化合物的合成
向干燥的反应容器中加入叔丁醇钠(17.40g，181mmol)，搅拌下缓慢加入DMF(360ml)，混合液降温至0～5℃，控此温度下，缓慢加入式2所示化合物(20g，129mmol)，再在30～60min内缓慢滴加甲酸乙酯(11.46g，154.8mmol)，滴加完毕后，控制反应体系在0～5℃下反应2h，再缓慢升温至75～80℃反应15h，反应液加入水稀释后，用1N盐酸酸化后，用DCM萃取3次，合并有机相，并分别用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相减压浓缩至干，得到式3所示化合物(19.80g)，收率83.6％。
实施例6式3所示化合物的合成
向干燥的反应容器中加入乙醇钠(13.16g，193.5mmol)，搅拌下缓慢加入DMSO(500ml)，混合液降温至0～5℃，控此温度下，缓慢加入式2所示化合物(20g，129mmol)，再在30～60min内缓慢滴加甲酸乙酯(10.52g，142mmol)，滴加完毕后，控制反应体系在0～5℃下反应2h，再缓慢升温至75～80℃反应15h，反应液加入水稀释后，用1N盐酸酸化后，用DCM萃取3次，合并有机相，并分别用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相减压浓缩至干，得到式3所示化合物(19.89g)，收率84.0％。
实施例7式5所示化合物的合成
向反应容器中加入乙腈(300ml)，搅拌下加入式3所示化合物(20g，109mmol)、式4所示化合物(11.42g，131mmol)、四丁基溴化铵(1.76g，5.46mmol)和碳酸钾(45.31g，327.9mmol)。反应体系升温至85～90℃后，反应12h，反应结束后，降温至室温，反应液40-50℃下减压浓缩至干，加入乙酸乙酯(200ml)，在0～10℃下搅拌析晶8h，过滤，45℃真空干燥6h，得到式5所示化合物(23.13g)，收率90.6％。
化合物5：LC-MS(ESI):m/z＝235.1(M+1)+
实施例8式5所示化合物的合成
向反应瓶中加入乙腈(400ml)，搅拌下加入式3所示化合物(20g，109mmol)、式4所示化合物(10.44g，120mmol)、四丁基溴化铵(1.05g，3.27mmol)和碳酸钾(30.13g，218mmol)。反应体系升温至70～75℃后，反应15h。反应结束后，降温至室温。反应液40-50℃下减压浓缩至干，加入乙酸乙酯(200ml)，在0～10℃下搅拌析晶3h，过滤，50℃真空干燥4h，得到式5所示化合物(22.01g)，收率86.2％。
实施例9式5所示化合物的合成
向反应瓶中加入二氧六环(200ml)，搅拌下加入式3所示化合物(20g，109mmol)、式4所示化合物(14.24g，163.5mmol)、四丁基氯化铵(3.03g，10.9mmol)和碳酸钠(57.77g，545mmol)。反应体系升温至95～100℃后，反应10h。反应结束后，降温至室温。反应液40-50℃下减压浓缩至干，加入乙酸乙酯(200ml)，在0～10℃下搅拌析晶10h，过滤，40℃真空干燥8h，得到式5所示化合物(22.75g)，收率89.1％。
实施例10式5所示化合物的合成
向反应容器中加入甲苯(600ml)，搅拌下加入式3所示化合物(20g，109mmol)、式4所示化合物(12.34g，141.7mmol)、四丁基硫酸氢铵(2.22g，6.54mmol)和氢氧化钠(10.90g，272.5mmol)。反应体系升温至80～85℃后，反应14h，反应结束后，降温至室温，反应液40-50℃下减压浓缩至干，加入乙酸乙酯(200ml)，在0～10℃下搅拌析晶6h，过滤，45℃真空干燥7h，得到式5所示化合物(22.34g)，收率87.5％。
实施例11式5所示化合物的合成
向反应容器中加入NMP(500ml)，搅拌下加入式3所示化合物(20g，109mmol)、式4所示化合物(13.29g，152.6mmol)、四丁基氯化铵(2.42g，8.72mmol)和氢氧化钾(24.46g，436mmol)。反应体系升温至85～90℃后，反应12h，反应结束后，降温至室温，反应液40-50℃下减压浓缩至干，加入乙酸乙酯(200ml)，在0～10℃下搅拌析晶5h，过滤，45℃真空干燥6h，得到式5所示化合物(22.19g)，收率86.9％。
实施例12式6所示化合物的合成
向反应容器中加入DMF(300ml)，搅拌下加入式5所示化合物(23.43g，100mmol)和N-氯代丁二酰亚胺(13.35g，100mmol)在55～60℃下反应6h，反应结束，降温至0～10℃下，缓慢滴加水，并保温搅拌析晶6h，过滤，45℃真空干燥，得到式6所示化合物(21.76g)，收率81.0％。
化合物6：LC-MS(ESI):m/z＝269.1(M+1)+,271.1(M+3)+
实施例13式6所示化合物的合成
向反应容器中加入DMF(120ml)，搅拌下加入式5所示化合物(23.43g，100mmol)，和N-氯代丁二酰亚胺(12.68g，95mmol)在40～45℃下反应8h，反应结束，降温至0～10℃下，缓慢滴加水，并保温搅拌析晶2h，过滤，40℃真空干燥，得到式6所示化合物(19.96g)，收率74.3％。
实施例14式6所示化合物的合成
向反应容器中加入乙腈(480ml)，搅拌下加入式5所示化合物(23.43g，100mmol)和N-氯代丁二酰亚胺(16.02g，120mmol)在65～70℃下反应4h，反应结束，降温至0～10℃下，缓慢滴加水，并保温搅拌析晶4h，过滤，50℃真空干燥，得到式6所示化合物(21.66g)，收率80.6％。
实施例15式6所示化合物的合成
向反应容器中加入DMAC(200ml)，搅拌下加入式5所示化合物(23.43g，100mmol)和N-氯代丁二酰亚胺(14.7g，110mmol)在50～55℃下反应7h，反应结束，降温至0～10℃下，缓慢滴加水，并保温搅拌析晶5h，过滤，45℃真空干燥，得到式6所示化合物(21.60g)，收率80.4％。
实施例16式8所示化合物的合成
在氮气保护下，向反应容器中加入DMSO(1L)，搅拌下加入式6所示化合物(21g，78.34mmol)和式7所示化合物(45.36g，235.0mmol)，再分别加入苯酚钠(18.17g，156.7mmol)、双(二环己基膦基)丙烷双(四氟硼酸盐)(2.15g，3.52mmol)、乙酸钯(0.44g，1.96mmol)，加入完毕后，用一氧化碳气体置换氮气，并保持反应器中一直充满一氧化碳气体，在此情况下，开启加热，升温至内温130℃，反应17h，反应结束，降温至室温，加入二氯甲烷，过滤，减压浓缩至干，再加入适量甲醇，搅拌析晶，过滤，50℃真空干燥，得到式8所示化合物(27.27g)，收率76.7％。
化合物8：LC-MS(ESI):m/z＝454.2(M+1)+
实施例17式8所示化合物的合成
在氮气保护下，向反应容器中加入DMSO(840mL)，搅拌下加入式6所示化合物(21g，78.34mmol)和式7所示化合物(30.24g，156.7mmol)，再分别加入苯酚钠(13.63g，117.5mmol)、双(二环己基膦基)丙烷双(四氟硼酸盐)(1.43g，2.35mmol)、乙酸钯(0.28g，1.26mmol)，加入完毕后，用一氧化碳气体置换氮气，并保持反应器中一直充满一氧化碳气体，在此情况下，开启加热，升温至内温100℃，反应24h，反应结束，降温至室温，加入二氯甲烷，过滤，减压浓缩至干，再加入适量甲醇，搅拌析晶，过滤，50℃真空干燥，得到式8所示化合物(25.81g)，收率72.6％。
实施例18式8所示化合物的合成
在氮气保护下，向反应容器中加入DMSO(1.47L)，搅拌下加入式6所示化合物(21g，78.34mmol)和式7所示化合物(60.48g，313.4mmol)，再分别加入碳酸钠(20.76g，195.9mmol)、双(二环己基膦基)乙烷双(四氟硼酸盐)(2.81g，4.70mmol)、(四(三苯基膦)钯(3.62g，3.14mmol)，加入完毕后，用一氧化碳气体置换氮气，并保持反应器中一直充满一氧化碳气体，在此情况下，开启加热，升温至内温150℃，反应12h，反应结束，降温至室温，加入二氯甲烷，过滤，减压浓缩至干，再加入适量甲醇，搅拌析晶，过滤，50℃真空干燥，得到式8所示化合物(26.98g)，收率75.9％。
实施例19式8所示化合物的合成
在氮气保护下，向反应容器中加入DMSO(1.3L)，搅拌下加入式6所示化合物(21g，78.34mmol)和式7所示化合物(45.36g，235.0mmol)，再分别加入磷酸钾(41.73g，156.7mmol)、双(二环己基膦基)乙烷双(四氟硼酸盐)(2.34g，3.92mmol)、二(乙腈)二氯化钯(1.02g，3.92mmol)，加入完毕后，用一氧化碳气体置换氮气，并保持反应器中一直充满一氧化碳气体，在此情况下，开启加热，升温至内温120℃，反应20h，反应结束，降温至室温，加入二氯甲烷，过滤，减压浓缩至干，再加入适量甲醇，搅拌析晶，过滤，50℃真空干燥，得到式8所示化合物(27.02g)，收率76.0％。
实施例20式1所示化合物的合成
向反应容器中加入乙醇(150ml)，搅拌下加入式8所示化合物(25g,55.18mmol)，升温至回流状态，控制回流状态下，滴加水合肼(6.90g，137.95mmol)，滴加完毕后，控温反应2h，之后，继续滴加水合肼(6.90g，137.95mmol)，滴加完毕后，控温反应2h，反应结束后，反应液减压浓缩至干，向浓缩液中加入甲醇(200ml)，搅拌溶解后，加入浓盐酸(5g)，升温至55℃，搅拌1.5h，成盐结束后，降温至0-10℃，过滤，50℃真空干燥，得到式1所示化合物(22.49g)，收率83.8％，HPLC纯度99.5％。
化合物1：LC-MS(ESI):m/z＝487.1(M+1)+
实施例21式1所示化合物的合成
向反应容器中加入乙醇(100ml)，搅拌下加入式8所示化合物(25g,55.18mmol)，升温至回流状态，控制回流状态下，滴加水合肼(5.52g，110.36mmol)，滴加完毕后，控温反应2h，之后，继续滴加水合肼(5.52g，110.36mmol)，滴加完毕后，控温反应2h，反应结束后，反应液减压浓缩至干，向浓缩液中加入甲醇(200ml)，搅拌溶解后，加入浓盐酸(5g)，升温至50℃，搅拌2h，成盐结束后，降温至0-10℃，过滤，50℃真空干燥，得到式1所示化合物(21.52g)，收率80.2％，HPLC纯度99.1％。
实施例22式1所示化合物的合成
向反应容器中加入甲醇(200ml)，搅拌下加入式8所示化合物(25g,55.18mmol)，升温至回流状态，控制回流状态下，滴加水合肼(8.28g，165.54mmol)，滴加完毕后，控温反应2h，之后，继续滴加水合肼(8.28g，165.54mmol)，滴加完毕后，控温反应2h，反应结束后，反应液减压浓缩至干，向浓缩液中加入甲醇(200ml)，搅拌溶解后，加入浓盐酸(5g)，升温至60℃，搅拌1h，成盐结束后，降温至0-10℃，过滤，50℃真空干燥，得到式1所示化合物(22.22g)，收率82.8％，HPLC纯度99.4％。
实施例23式1所示化合物的合成
向反应容器中加入甲醇(160ml)，搅拌下加入式8所示化合物(25g,55.18mmol)，升温至回流状态，控制回流状态下，滴加水合肼(6.90g，137.95mmol)，滴加完毕后，控温反应2h，之后，继续滴加水合肼(6.90g，137.95mmol)，滴加完毕后，控温反应2h，反应结束后，反应液减压浓缩至干，向浓缩液中加入甲醇(200ml)，搅拌溶解后，加入浓盐酸(5g)，升温至55℃，搅拌1.5h，成盐结束后，降温至0-10℃，过滤，50℃真空干燥，得到式1所示化合物(22.14g)，收率82.5％，HPLC纯度99.3％。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (42)
1.一种式1所示化合物Asciminib的制备方法，其特征在于，包括：
(1)使式2所示化合物与甲酸乙酯、碱性物质接触，以便获得式3所示化合物；
(2)使式3所示化合物与式4所示化合物、催化剂、无机碱接触，以便获得式5所示化合物；
(3)使式5所示化合物与卤代试剂接触，以便获得式6所示化合物；
(4)使式6所示化合物、式7所示化合物与碱、硼酸盐、钯催化剂接触，以便获得式8所示化合物；
(5)使式8所示化合物与水合肼接触，以便获得式1所示化合物，
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，包括如下步骤：向干燥的反应容器中加入碱性物质，搅拌下缓慢加入有机溶剂A，混合液降温至-10～10℃，控此温度下，缓慢加入式2所示化合物，再在30～60min内缓慢滴加甲酸乙酯，滴加完毕后，控制反应体系在-10～10℃下反应1～3h，再缓慢升温至65～90℃反应10～20h，反应毕，进行后处理，得到式3所示化合物。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述碱性物质为选自氢化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠、氢化钾的至少一种。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述碱性物质为选自氢化钠。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述有机溶剂A为选自THF、乙醇、DMF、DMSO的至少一种。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中所述的有机溶剂A为选自THF。
7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，式2所示化合物与甲酸乙酯、碱性物质的摩尔比为1:(1.0～1.3):(1.3～1.7)。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，式2所示化合物与甲酸乙酯、碱性物质的摩尔比为1:1.2:1.5。
9.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述式2所示化合物与所述有机溶剂A的重量体积比为1:(10～30)。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，包括如下步骤：向反应容器中加入有机溶剂B，搅拌下加入式3所示化合物、式4所示化合物、催化剂和无机碱，反应体系升温至70～100℃后，反应10～15h，反应结束后，降温至室温，反应液减压浓缩至干，加入乙酸乙酯，在0～10℃下搅拌析晶3～10h，过滤，40-50℃真空干燥4～8h，得到式5所示化合物。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述有机溶剂B为选自乙腈、二氧六环、甲苯、N-甲基吡咯烷酮的至少一种。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述的有机溶剂B为选自乙腈。
13.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述催化剂为选自四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵的至少一种。
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述催化剂为选自四丁基溴化铵。
15.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述无机碱为选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾的至少一种。
16.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述无机碱为选自碳酸钾。
17.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，式3所示化合物与式4所示化合物、无机碱、催化剂的摩尔比为1:(1.1～1.5):(2～5):(0.03～0.10)。
18.根据权利要求17所述的方法，其特征在于，式3所示化合物与式4所示化合物、无机碱、催化剂的的摩尔比为1:1.2:3:0.05。
19.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，包括如下步骤：向反应容器中加入有机溶剂C，搅拌下加入式5所示化合物和卤代试剂，保持在40～70℃下反应4～8h，反应结束，降温至0～10℃下，缓慢滴加水，并保温搅拌析晶2～6h，过滤，40～50℃真空干燥，得到式6所示化合物。
20.根据权利要求19所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述有机溶剂C为选自DMF、乙腈、DMAC的至少一种。
21.根据权利要求20所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中所述的有机溶剂C为选自DMF。
22.根据权利要求19所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述卤代试剂为选自N-氯代丁二酰亚胺。
23.根据权利要求19所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，式5所示化合物与卤代试剂的摩尔比为1:(0.95～1.2)。
24.根据权利要求23所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，式5所示化合物与卤代试剂的摩尔比为1:1。
25.根据权利要求19所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述式5所示化合物与所述有机溶剂C的重量体积比为1:(5～20)。
26.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(4)中，包括如下步骤：在氮气保护下，向反应容器中加入DMSO，搅拌下加入式6所示化合物和式7所示化合物，再分别加入碱、硼酸盐、钯催化剂，加入完毕后，用一氧化碳气体置换氮气，并保持反应器中一直充满一氧化碳气体，在此情况下，开启加热，升温至内温100～150℃，反应12h～24h，反应结束，降温至室温，加入二氯甲烷，过滤，减压浓缩至干，再加入适量甲醇，搅拌析晶，过滤，进行真空干燥，得到式8所示化合物。
27.根据权利要求26所述的方法，其特征在于，在步骤(4)中，所述碱为选自苯酚钠、碳酸钠、磷酸钾的至少一种。
28.根据权利要求27所述的方法，其特征在于，在步骤(4)中，所述碱为选自苯酚钠。
29.根据权利要求26所述的方法，其特征在于，在步骤(4)中，所述硼酸盐为选自双(二环己基膦基)丙烷双(四氟硼酸盐)、双(二环己基膦基)乙烷双(四氟硼酸盐)的至少一种。
30.根据权利要求29所述的方法，其特征在于，在步骤(4)中，所述硼酸盐为选自双(二环己基膦基)丙烷双(四氟硼酸盐)。
31.根据权利要求26所述的方法，其特征在于，在步骤(4)中，所述钯催化剂为选自乙酸钯、四(三苯基膦)钯，双乙腈氯化钯的至少一种。
32.根据权利要求31所述的方法，其特征在于，在步骤(4)中，所述钯催化剂为选自乙酸钯。
33.根据权利要求26所述的方法，其特征在于，在步骤(4)中，所述式6所示化合物与所述DMSO的重量体积比为1:(40～70)。
34.根据权利要求26所述的方法，其特征在于，在步骤(4)中，式6所示化合物、式7所示化合物与碱、硼酸盐、钯催化剂的摩尔比为1:(2～4):(1.5～2.5):(0.03～0.06):(0.02～0.05)。
35.根据权利要求34所述的方法，其特征在于，在步骤(4)中，式6所示化合物、式7所示化合物与碱、硼酸盐、钯催化剂的摩尔比为1：3：2：0.045：0.025。
36.根据权利要求1所述的方法，在步骤(5)中，包括如下步骤：向反应容器中加入有机溶剂E，搅拌下加入式8所示化合物，升温至回流状态，控制回流状态下，滴加水合肼，滴加完毕后，控温反应2h，之后，继续滴加水合肼，滴加完毕后，控温反应2h，反应结束后，反应液减压浓缩至干，向浓缩液中加入甲醇，搅拌溶解后，加入浓盐酸，升温至50-60℃，搅拌1-2h，成盐结束后，降温至0-10℃，过滤，真空干燥，得到式1所示化合物。
37.根据权利要求36所述的方法，其特征在于，在步骤(5)中，所述有机溶剂E为选自乙醇、甲醇、异丙醇的至少一种。
38.根据权利要求37所述的方法，其特征在于，在步骤(5)中，所述的有机溶剂E为选自乙醇。
39.根据权利要求36所述的方法，其特征在于，在步骤(5)中，所述式8所示化合物与所述有机溶剂E的重量体积比为1:(4～8)。
40.根据权利要求36所述的方法，其特征在于，在步骤(5)中，式8所示化合物与水合肼的摩尔比为1:(4～6)。
41.根据权利要求40所述的方法，其特征在于，在步骤(5)中，式8所示化合物与水合肼的摩尔比为1:5。
42.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，包括如下步骤：向干燥的反应容器中加入4.64g氢化钠，搅拌下缓慢加入300ml THF，混合液降温至0～5℃，控此温度下，缓慢加入20g式2所示化合物，再在30～60min内缓慢滴加11.46g甲酸乙酯，滴加完毕后，控制反应体系在0～5℃下反应2h，再缓慢升温至75～80℃反应15h，反应液加入水稀释后，用1N盐酸酸化后，用DCM萃取3次，合并有机相，并分别用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相减压浓缩至干，得到式3所示化合物20.31g，收率85.8％；
在步骤(2)中，包括如下步骤：向反应容器中加入300ml乙腈，搅拌下加入20g式3所示化合物、11.42g式4所示化合物、1.76g四丁基溴化铵和45.31g碳酸钾，反应体系升温至85～90℃后，反应12h，反应结束后，降温至室温，反应液40-50℃下减压浓缩至干，加入200ml乙酸乙酯，在0～10℃下搅拌析晶8h，过滤，45℃真空干燥6h，得到式5所示化合物23.13g，收率90.6％；
在步骤(3)中，包括如下步骤：向反应容器中加入300ml DMF，搅拌下加入23.43g式5所示化合物和13.35g N-氯代丁二酰亚胺在55～60℃下反应6h，反应结束，降温至0～10℃下，缓慢滴加水，并保温搅拌析晶6h，过滤，45℃真空干燥，得到式6所示化合物21.76g，收率81.0％；
在步骤(4)中，包括如下步骤：在氮气保护下，向反应容器中加入1L DMSO，搅拌下加入21g式6所示化合物和45.36g式7所示化合物，再分别加入18.17g苯酚钠、2.15g双(二环己基膦基)丙烷双(四氟硼酸盐)、0.44g乙酸钯，加入完毕后，用一氧化碳气体置换氮气，并保持反应器中一直充满一氧化碳气体，在此情况下，开启加热，升温至内温130℃，反应17h，反应结束，降温至室温，加入二氯甲烷，过滤，减压浓缩至干，再加入适量甲醇，搅拌析晶，过滤，50℃真空干燥，得到式8所示化合物27.27g，收率76.7％；
在步骤(5)中，包括如下步骤：向反应容器中加入150ml乙醇，搅拌下加入25g式8所示化合物，升温至回流状态，控制回流状态下，滴加6.90g水合肼，滴加完毕后，控温反应2h，之后，继续滴加6.90g水合肼，滴加完毕后，控温反应2h，反应结束后，反应液减压浓缩至干，向浓缩液中加入200ml甲醇，搅拌溶解后，加入浓盐酸5g，升温至55℃，搅拌1.5h，成盐结束后，降温至0-10℃，过滤，50℃真空干燥，得到式1所示化合物22.49g，收率83.8％，HPLC纯度99.5％。
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Denomination of invention: Preparation method of Asciminib hydrochloride Effective date of registration: 20230704 Granted publication date: 20230103 Pledgee: Agricultural Bank of China Co.,Ltd. Wuhan Branch Business Department Pledgor: Wuhan Jiuzhou Yumin Medical Technology Co.,Ltd. Registration number: Y2023420000290 |
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Denomination of invention: Preparation method of Asciminib hydrochloride Granted publication date: 20230103 Pledgee: Agricultural Bank of China Co.,Ltd. Wuhan Branch Business Department Pledgor: Wuhan Jiuzhou Yumin Medical Technology Co.,Ltd. Registration number: Y2024980025475 |
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