CN115594678A - 含氮多环稠环类化合物的制备方法及其中间体和用途 - Google Patents

含氮多环稠环类化合物的制备方法及其中间体和用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物化合物制备方法领域，具体涉及含氮多环稠环类化合物的制备方法及其中间体。本发明的制备方法可以高收率、低成本和环境友好地合成式I化合物及其中间体，为此使得式I化合物能够以工业规模生产。本发明的制备方法不使用硅胶柱层析等柱色谱分离和纯化步骤，也不采用氢气作为氢化或还原试剂，显著提高了生产效率和安全性。并且，本发明的制备方法实现了位置异构体IIIA和IIIB的高效利用，避免了弃用位置异构体IIIA对目标产物收率的不利影响。更加出人意料地，采用位置异构体IIIA的方法的总收率可达9.4％，显著高于采用位置异构体IIIB时不足4％的收率，而两种位置异构体同时应用于化合物I的制备时，收率相对于单独采用位置异构体IIIB时提高超过了3倍。

Description

含氮多环稠环类化合物的制备方法及其中间体和用途
技术领域
本发明涉及药物化合物制备方法领域，具体涉及含氮多环稠环类化合物的制备方法及其中间体和用途。
背景技术
RET(Rearranged During Transfection)原癌基因最初是在1985年，通过NIH3T3(小鼠胚胎成纤维细胞系)细胞与人类淋巴瘤DNA的转染被证实(Cell,1985,42(2):581-588)。RET原癌基因定位于染色体10q11.2，其DNA全长为60kb，含有外显子21个，编码由1100个氨基酸组成的RET蛋白：这种RET蛋白是一种酪氨酸激酶受体，含有一个由半胱氨酸组成的细胞外区、一个跨膜区和一个具有催化酪氨酸激酶作用的细胞内区(Mol CellEndocrinol,2010,322(1-2):2-7)。RET参与细胞增殖、神经传导、细胞迁移和细胞分化，通过配体/复合受体/RET多蛋白复合物的信号，激活各种下游途径，如RAS/RAF/MEK/ERK，PI3K/AKT和STAT通路，诱导细胞增生(J Clin Oncol,2012,30(2):200-202)。
在甲状腺癌等多种人类癌症中，RET激酶信号转导起着重要作用。其中RET的看门残基体RET 804V突变是导致肿瘤对目前批准的非选择性RET抑制剂(如cabozantinib和vandetanib)耐药的重要原因。分离型家族性甲状腺髓样癌的RET胞外或胞内结构域中的重要突变之一，即激酶ATP结合位点中的看门残基V804M突变，导致现有药物对ATP结合位点亲和力下降。有文献报道(RET Solvent Front Mutations Mediate Acquired Resistanceto Selective RET Inhibition in RET-Driven Malignancies,Journal of ThoracicOncology,2020,Vol.15,No 4,541-549)选择性RET抑制剂LOXO-292(Selpercatinib)虽然可以避免前面提到的RET 804V突变，但在使用该选择性RET抑制剂后，仍会出现其他突变而导致耐药，比如在非小细胞肺癌中会导致激酶ATP结合位点中溶剂前沿的残基G810突变：如G810R,G810S,G801C突变，导致LOXO-292对ATP结合位点下降，从而出现耐药，癌症发生进展。
专利文献WO2021023209A1公开了具有优异活性或选择性的作为RET抑制剂的化合物，此类化合物对RET看门残基突变体RET V804M，RET溶剂前沿残基突变体G810R和其他临床相关RET突变体以及wt-RET均有较强的抑制作用。该类化合物还能显著抑制甲状腺癌来源的TT细胞系和各种RET突变体转化的Ba/F3细胞的生长，且抑制作用良好。并且，该类化合物很大程度上阻断细胞RET自磷酸化及其下游通路，能显著诱导TT细胞死亡，并且具有优异的药代动力学性质。因此，有必要开发此类化合物更高效、更适宜规模化生产和/或成本上更有利的制备方法，以及实现所述目的的中间体化合物及其制备方法。
发明内容
为改善上述问题，本发明提供式I化合物的制备方法M1A，其中所述制备方法包括式XX化合物与Rk-C(O)-H反应，得到式I化合物：
Figure BDA0003156880710000021
其中：
X1、X2、X3、X4相同或不同，彼此独立地选自CR1或N；
每个R1相同或不同，彼此独立地选自H、卤素、CN、OH，无取代或任选被一个、两个或更多个Ra取代的下列基团：C1-40烷基、C3-40环烷基、C1-40烷基氧基、C3-40环烷基氧基、NR2R3、-C(O)R4、-OCR5、-S(O)2R6、OS(O)2R7；
D、E相同或不同，彼此独立地选自H、卤素、CN、OH、-O-R21，无取代或任选被一个、两个或更多个Rc取代的下列基团：C1-40烷基、C3-40环烷基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、3-20元杂环基、NR2R3，条件是D和E中的至少一个选自-O-R21；
R21选自无取代或任选被一个、两个或更多个Rd取代的下列基团：C1-40烷基、C3-40环烷基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、3-20元杂环基；
G选自无取代或任选被一个、两个或更多个Re取代的下列基团：C3-40环烷基、C3-40环烯基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、3-20元杂环基、C3-40环烷基氧基、C3-40环烯基氧基、C6-20芳基氧基、5-20元杂芳基氧基或3-20元杂环基氧基；
Rk选自无取代或任选被一个、两个或更多个Rg取代的下列基团：C1-40烷基、C3-40环烷基、C3-40环烯基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、3-20元杂环基；
每一个R2相同或不同，彼此独立地选自H、C1-40烷基、C3-40环烷基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、3-20元杂环基、-C(O)R4、-S(O)2R6；
每一个R3相同或不同，彼此独立地选自H、C1-40烷基、C3-40环烷基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、3-20元杂环基、-C(O)R4、-S(O)2R6；
或者，R2和R3与所连的N原子一起形成5-20元杂芳基或3-20元杂环基；
每一个R4相同或不同，彼此独立地选自H、C1-40烷基、C3-40环烷基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、3-20元杂环基、C1-40烷基氧基、C3-40环烷基氧基、C6-20芳基氧基、5-20元杂芳基氧基、3-20元杂环基氧基、NR2R3；
每一个R5相同或不同，彼此独立地选自H、C1-40烷基、C3-40环烷基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、3-20元杂环基、C1-40烷基羰基、C3-40环烷基羰基、C6-20芳基羰基、5-20元杂芳基羰基、3-20元杂环基羰基；
每一个R6相同或不同，彼此独立地选自H、C1-40烷基、C2-40烯基、C2-40炔基、C3-40环烷基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、3-20元杂环基、C1-40烷基氧基、C3-40环烷基氧基、C6-20芳基氧基、5-20元杂芳基氧基、3-20元杂环基氧基、NR2R3；
每一个R7相同或不同，彼此独立地选自H、C1-40烷基、C3-40环烷基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、3-20元杂环基；
每一个Ra、Rc、Rd、Re相同或不同，彼此独立地选自卤素、CN、OH、SH、氧代(＝O)、NO2，无取代或任选被一个、两个或更多个Rg取代的下列基团：C1-40烷基、C2-40烯基、C2-40炔基、C3-40环烷基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、3-20元杂环基、C1-40烷基氧基、C3-40环烷基氧基、C6-20芳基氧基、5-20元杂芳基氧基、3-20元杂环基氧基；
每一个Rg相同或不同，彼此独立地选自卤素、CN、OH、SH、氧代(＝O)、NO2，无取代或任选被一个、两个或更多个Rh取代的下列基团：C1-40烷基、C2-40烯基、C2-40炔基、C3-40环烷基、C3-40环烯基、C3-40环炔基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、3-20元杂环基、C1-40烷基氧基、C2-40烯基氧基、C2-40炔基氧基、C3-40环烷基氧基、C3-40环烯基氧基、C3-40环炔基氧基、C6-20芳基氧基、5-20元杂芳基氧基、3-20元杂环基氧基；
每一个Rh相同或不同，彼此独立地选自卤素、CN、OH、SH、氧代(＝O)、NO2、无取代或任选被一个、两个或更多个Rg取代的下列基团：C1-40烷基、C2-40烯基、C2-40炔基、C3-40环烷基、C3-40环烯基、C3-40环炔基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、3-20元杂环基、C1-40烷基氧基、C2-40烯基氧基、C2-40炔基氧基、C3-40环烷基氧基、C3-40环烯基氧基、C3-40环炔基氧基、C6-20芳基氧基、5-20元杂芳基氧基、3-20元杂环基氧基；
或者，当上述C3-40环烷基、C3-40环烯基、C3-40环炔基或3-20元杂环基的不同位置被两个或更多个取代基取代时，所述取代基中的任意两个也可以与其所连接的原子一起形成桥环，其中所述桥环中除桥头原子之外的桥原子可以包含1、2、3、4或5个选自CH2、O、NH的二价基团；
或者，当一个原子(如碳原子)被两个或更多个取代基取代时，所述取代基中的两个也可以与其共同连接的原子形成环状基团如C3-40环烷基、C3-40环烯基、C3-40环炔基或3-20元杂环基等。
根据本发明的实施方案，X1、X2、X3、X4相同或不同，彼此独立地选自CR1或N；例如，X1，X2，X3，X4中的至少一个为N，例如X1，X2，X3，X4中的1、2或3个为N；
根据本发明的实施方案，每一个R1相同或不同，彼此独立地选自彼此独立地选自H、卤素、CN、OH，无取代或任选被一个、两个或更多个Ra取代的下列基团：C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6烷基氧基、C3-10环烷基氧基，例如选自无取代或任选地被1个、2个或3个Ra取代的下列基团：C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基氧基；
根据本发明的实施方案，D、E相同或不同，彼此独立地选自H、卤素、CN、NH2、C1-6烷基或-O-R21，条件是D和E中的至少一个选自-O-R21；
根据本发明的实施方案，D、E中的至少一个选自下列基团：
Figure BDA0003156880710000041
Figure BDA0003156880710000042
根据本发明的实施方案，R2选自无取代或任选被一个、两个或更多个被Rd取代的C1-6烷基；
根据本发明的实施方案，每一个Ra、Rc、Rd相同或不同，彼此独立地选自卤素、CN、OH，无取代或任选被一个、两个或更多个Rg取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷基氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基氧基；
根据本发明的实施方案，每一个Rg相同或不同，彼此独立地选自卤素或C3-10环烷基；
根据本发明的实施方案，G选自C3-10环烷基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、3-10元杂环基，例如6-7元具有单环、双环、桥环结构的杂环基，其可包含1、2、3个独立选自N、O和S的杂原子；
根据本发明的实施方案，Rk选自无取代或任选被一个、两个或更多个Rg取代的下列基团：C3-10环烷基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、3-10元杂环基；其中，所述杂芳基可以为吡啶基，例如选自吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡啶-5-基、吡啶-6-基；所述芳基可以为苯基。
根据本发明示例性的实施方案，其中X1、X2、X3、X4相同或不同，彼此独立地选自CH或N；例如，X1，X2，X3，X4中的至少一个为N，例如X1，X2，X3，X4中的1、2或3个为N；
根据本发明示例性的实施方案，R1为H；
根据本发明示例性的实施方案，E为H；
根据本发明示例性的实施方案，D选自如下基团：卤素、BnO-、H、-CN、-NH2、-OCH3，以及下列基团：
Figure BDA0003156880710000051
Figure BDA0003156880710000061
根据本发明示例性的实施方案，G选自
Figure BDA0003156880710000062
Figure BDA0003156880710000063
根据本发明示例性的实施方案，Rk选自无取代或任选被一个、两个或更多个Rg取代的吡啶基或苯基，其中当存在一个、两个或更多个Rg取代时，所述Rg可以在吡啶或苯基的1、2、3、4、5、6位上取代，只要其不会影响Rk通过亚甲基与基团G连接即可。
作为实例，式I化合物中的Rk可以与亚甲基形成选自下列的基团：
Figure BDA0003156880710000064
Figure BDA0003156880710000065
或者，式I化合物中的Rk可以选自被1、2、3或4个选自C1-6烷基和C1-6烷基氧基的基团取代的基团
Figure BDA0003156880710000066
根据本发明示例性的实施方案，式I化合物可以选自下列化合物：
Figure BDA0003156880710000071
Figure BDA0003156880710000081
Figure BDA0003156880710000091
作为实例，式I化合物选自如下化合物：
Figure BDA0003156880710000092
Figure BDA0003156880710000101
根据本发明的实施方案，式XX化合物与Rk-C(O)-H的反应可以在硼烷、吡啶硼烷、2-甲基吡啶硼烷(Pic-BH3)、硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠的存在下进行，优选在2-甲基吡啶硼烷的存在下进行。
根据本发明的实施方案，式XX化合物与Rk-C(O)-H的反应可以在有机溶剂的存在下进行。所述有机溶剂可以选自下列的一种以及两种或更多种的混合物：醚类(例如乙基丙基醚、甲基叔丁基醚、正丁基醚、茴香醚、苯乙醚、环己基甲基醚、二甲基醚、二乙基醚、二苯醚、二丙醚、二异丙醚、二正丁醚、二异丁醚、二异戊醚、乙二醇二甲醚、异丙基乙基醚、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环，及环氧乙烷和/或环氧丙烷聚醚类)；亚砜类(例如四氢二氧噻吩及二甲亚砜、四甲亚砜、二丙亚砜、苄基甲基亚砜、二异丁基亚砜、二丁基亚砜或二异戊基亚砜)；砜类(例如二甲基砜、二乙基砜、二丙基砜、二丁基砜、二苯基砜、二己基砜、甲基乙基砜、乙基丙基砜、乙基异丁基砜及环戊基砜)；脂族、环脂族或芳族烃类(例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、环己烷、甲基环己烷、石油醚、粗汽油、辛烷、苯、甲苯或二甲苯)；卤代烷烃类(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙烷)；卤化芳族化合物(例如氯苯或二氯苯)；酰胺类(例如六甲基磷酰胺、甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二丙基甲酰胺、N,N-二丁基甲酰胺、N-甲基吡咯烷、N-甲基己内酰胺、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶、辛基吡咯烷、辛基己内酰胺、1,3-二甲基-2-咪唑啉二酮、N-甲酰基哌啶或N,N’-1,4-二甲酰基哌嗪)；腈类(例如乙腈、丙腈、正丁腈、异丁腈或苄腈)；醇类(例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇或叔丁醇)；酮类(例如丙酮、N-甲基吡咯烷酮)。优选地，所述有机溶剂为正丙醇。
根据本发明的实施方案，式I化合物的制备方法中，式XX化合物与Rk-C(O)-H的摩尔比可以为1:1至1:5，优选1:1.1至1:1.3。
根据本发明的实施方案，式I化合物的制备方法中，式XX化合物与硼烷或2-甲基吡啶硼烷的摩尔比可以为1:1至1:5，优选1:1.1至1:1.3。
根据本发明的实施方案，式I化合物的制备方法中，式XX化合物与碱的摩尔比可以为1:1至1:5，优选1:1.5至1:3.5，如1:1.8至1:2.2。
根据本发明的实施方案，式I化合物的制备方法的反应温度可以为15～50℃，例如20～30℃，如室温。
根据本发明的实施方案，式XX化合物也可以其盐形式(如酸加成盐)为原料进行反应。优选地，当使用式XX化合物的盐形式进行反应时，可以使用碱使其游离为式XX化合物。所述游离可以单独进行或与上述制备方法M1A中的反应通过“一锅法”方式进行。
根据本发明的实施方案，所述的碱可以为有机碱或无机碱，例如：
选自下列的有机碱：叔胺、被取代或未被取代的吡啶类及被取代或未被取代的三乙胺、三甲胺、N,N-二异丙基乙基胺、三正丙胺、三正丁胺、三正己胺、三环己胺、N-甲基环己胺、N-甲基吡咯烷、N-甲基吡咯烷酮、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基吗啉、吡啶、2,3-或4-甲基吡啶、2-甲基-5-乙基吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、喹啉、甲基喹啉、N,N，N,N-四甲基乙二胺、N,N-二甲基-1,4-二氮杂环己烷、N,N-二乙基-1,4-二氮杂环己烷、1,8-双(二甲氨基)萘、二氮杂二环辛烷(DABCO)、二氮杂二环壬烷(DBN)、二氮杂二环十一烷(DBU)、丁基咪唑、甲基咪唑、叔丁醇钠、叔丁醇钾；或
选自下列的无机碱：碱金属或碱土金属的氢化物、氢氧化物、氨化物、醇盐、醋酸盐、氟化物、磷酸盐、碳酸盐及碳酸氢盐，例如氨基钠、氢化钠、二异丙基氨基锂、甲醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、醋酸钠、磷酸钠、磷酸钾、氟化钾、氟化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠及碳酸铯。
根据本发明示例性的实施方案，所述制备方法M1A包括将化合物20经过如下反应制备化合物1：
Figure BDA0003156880710000121
本发明还提供上述式XX化合物，例如化合物20。
本发明还提供上述式XX化合物(例如化合物20)在制备式I化合物(例如化合物1)中的用途。
本发明还提供下式XIX的化合物：
Figure BDA0003156880710000122
其中：
G选自无取代或任选被一个、两个或更多个Re取代的下列基团：5-20元杂芳基、3-20元杂环基、5-20元杂芳基氧基或3-20元杂环基氧基，其中G具有至少1个N原子且该N原子与PG19连接；
X1、X2、X3、X4、D、E、Re独立地具有上文所述的定义；
PG19为氨基保护基团。
根据本发明的实施方案，PG19可以选自本领域技术人员已知的氨基保护基团，例如叔丁氧羰基(Boc)、环丁氧基羰基、苄氧羰基(CBz)、对甲氧基苄基羰基(Moz)、2-联苯基-2-丙氧羰基(BPoc)、2,2,2-三氯乙氧基羰基(Troc)、邻苯二甲酰亚胺基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基、(9H-芴-9-基甲氧基)羰基(Fmoc)、苄基、4-甲氧基苄基、二苯甲基、2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基羰基(Teoc)、金刚烷氧基羰基(Adoc)、甲酰基、乙酰基等中的一种。
本发明还提供式XX化合物的制备方法M20，包括将式XIX化合物在脱去PG19的条件下反应，得到式XX化合物。
脱去式XIX化合物的PG19的条件是对本领域技术人员是已知的脱去氨基保护基团的条件。例如，可以在酸的存在下脱去式XIX化合物的PG19基团，所述的酸可以选自如盐酸、硫酸、甲酸、乙酸等无机酸或有机酸中的一种、两种或更多种。
根据本发明的实施方案，式XX化合物的制备方法中，式XIX化合物与酸的摩尔比可以为1:1至1:5，如1:3至1:4。
根据本发明的实施方案，式XIX化合物脱去PG19的反应可以在有机溶剂的存在下进行。所述有机溶剂具有上文所述的定义，例如醇类溶剂，如选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇和叔丁醇中的一种、两种或更多种。
根据本发明的实施方案，式I化合物的制备方法的反应温度可以为40～70℃，例如50～60℃。
根据本发明的实施方案，所述制备方法M20包括将化合物19经过如下反应制备化合物20：
Figure BDA0003156880710000141
因此，本发明还提供化合物19。
本发明还提供上述式XIX化合物(例如化合物19)在制备式XX化合物(例如化合物20)中的用途。
本发明还提供下式XI的化合物：
Figure BDA0003156880710000142
其中：
D、E独立地具有上文所述的定义；
L11选自离去基团，例如无取代或被1、2、3、4、5或6个卤素取代的下列基团：C1-6烷基磺酰基氧基、C1-6烷基苯磺酰基氧基，如甲磺酰基氧基(MsO-)、三氟甲磺酰基氧基(TfO-)、对甲苯磺酰基氧基(TsO-)、卤素(如F、Cl、Br或I)。
本发明还提供下式XVIII的化合物：
Figure BDA0003156880710000143
其中，X1、X2、X3、X4、G、PG19独立地具有上文所述的定义。
本发明还提供式XIX化合物的制备方法M19A，包括将式XI化合物与式XVIII化合物反应，得到式XIX化合物：
Figure BDA0003156880710000151
其中，X1、X2、X3、X4、D、E、G、L11、PG19独立地具有上文所述的定义。
根据本发明的实施方案，上述式XIX化合物的制备方法中，所述反应可以在碱的存在下进行。
所述的碱可以为有机碱或无机碱，例如：
选自下列的有机碱：叔胺、被取代或未被取代的吡啶类及被取代或未被取代的三乙胺、三甲胺、N,N-二异丙基乙基胺、三正丙胺、三正丁胺、三正己胺、三环己胺、N-甲基环己胺、N-甲基吡咯烷、N-甲基吡咯烷酮、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基吗啉、吡啶、2,3-或4-甲基吡啶、2-甲基-5-乙基吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、喹啉、甲基喹啉、N,N，N,N-四甲基乙二胺、N,N-二甲基-1,4-二氮杂环己烷、N,N-二乙基-1,4-二氮杂环己烷、1,8-双(二甲氨基)萘、二氮杂二环辛烷(DABCO)、二氮杂二环壬烷(DBN)、二氮杂二环十一烷(DBU)、丁基咪唑、甲基咪唑、叔丁醇钠、叔丁醇钾；或
选自下列的无机碱：碱金属或碱土金属的氢化物、氢氧化物、氨化物、醇盐、醋酸盐、氟化物、磷酸盐、碳酸盐及碳酸氢盐，例如氨基钠、氢化钠、二异丙基氨基锂、甲醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、醋酸钠、磷酸钠、磷酸钾、氟化钾、氟化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠及碳酸铯。
根据本发明的实施方案，上述式XIX化合物的制备方法可以在有机溶剂或有机溶剂与水的混合溶剂的存在下进行。所述有机溶剂可以选自下列的一种以及两种或更多种的混合物：醚类(例如乙基丙基醚、甲基叔丁基醚、正丁基醚、茴香醚、苯乙醚、环己基甲基醚、二甲基醚、二乙基醚、二苯醚、二丙醚、二异丙醚、二正丁醚、二异丁醚、二异戊醚、乙二醇二甲醚、异丙基乙基醚、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环，及环氧乙烷和/或环氧丙烷聚醚类)；亚砜类(例如四氢二氧噻吩及二甲亚砜、四甲亚砜、二丙亚砜、苄基甲基亚砜、二异丁基亚砜、二丁基亚砜或二异戊基亚砜)；砜类(例如二甲基砜、二乙基砜、二丙基砜、二丁基砜、二苯基砜、二己基砜、甲基乙基砜、乙基丙基砜、乙基异丁基砜及环戊基砜)；脂族、环脂族或芳族烃类(例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、环己烷、甲基环己烷、石油醚、粗汽油、辛烷、苯、甲苯或二甲苯)；卤代烷烃类(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙烷)；卤化芳族化合物(例如氯苯或二氯苯)；酰胺类(例如六甲基磷酰胺、甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二丙基甲酰胺、N,N-二丁基甲酰胺、N-甲基吡咯烷、N-甲基己内酰胺、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶、辛基吡咯烷、辛基己内酰胺、1,3-二甲基-2-咪唑啉二酮、N-甲酰基哌啶或N,N’-1,4-二甲酰基哌嗪)；腈类(例如乙腈、丙腈、正丁腈、异丁腈或苄腈)；醇类(例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇或叔丁醇)；酮类(例如丙酮、N-甲基吡咯烷酮)。优选地，所述有机溶剂为二氧六环。
根据本发明的实施方案，上述式XIX化合物的制备方法可以催化剂的存在下进行，所述催化剂可以为钯催化剂，例如Pd(dba)2、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(dppf)Cl2、Pd2(dba)3、PdCl2(CH3CN)2、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、Pd(t-Bu)3、PdCl2(PPh3)2·CH2Cl2、Pd(OAc)/PPh3、PdCl2[(Pet3)]2、Pd(DIPHOS)2、PdCl2(Bipy)、[PdCl(Ph2PCH2PPh2)]2、PdCl2[P(o-Tol)3]2、Pd2(dba)3/P(o-Tol)3、Pd2(dba)/P(呋喃基)3、PdCl2[P(呋喃基)3]2、PdCl2(PMePh2)2、PdCl2[P(4-F-Ph)3]2、PdCl2[P(C6F6)3]2、PdCl2[P(2-COOH-Ph)(Ph)2]2、PdCl2[P(4-COOH-Ph)(Ph)2]2。
根据本发明的实施方案，上述式XIX化合物的制备方法的反应温度可以在50℃以上，例如80℃以上，如85℃。
根据本发明的实施方案，上述式XIX化合物的制备方法中，式XI化合物与式XVIII化合物的摩尔比可以为1:1至1:2，例如1:1.1至1:1.3，如1:1.2至1:1.3。
根据本发明的实施方案，上述式XIX化合物的制备方法中，式XI化合物与碱的摩尔比可以为1:1至1:5，例如1:1.5至1:3.5，如1:1.8至1:2.2。
根据本发明的实施方案，上述式XIX化合物的制备方法中，式XI化合物与催化剂的摩尔比可以为1:0.001至1:0.05，如1:0.02至1:0.03。
根据本发明的实施方案，所述制备方法M19A包括将化合物11和化合物18经过如下反应制备化合物19：
Figure BDA0003156880710000171
因此，本发明还提供上述化合物11或化合物18。
本发明还提供上述式XI化合物(例如化合物11)和/或式XVIII化合物(例如化合物18)在制备式XIX化合物(例如化合物19)中的用途。
本发明还提供式XI化合物的制备方法M11，包括将式X化合物与肼(如水合肼)反应，得到式XI化合物：
Figure BDA0003156880710000172
其中：
D、E、L11独立地具有上文所述的定义；
L10选自离去基团，例如卤素，如F、Cl、Br或I。
根据本发明的实施方案，上述式XI化合物的制备方法可以在有机溶剂或有机溶剂与水的混合溶剂的存在下进行。所述有机溶剂可以选自下列的一种以及两种或更多种的混合物：醚类(例如乙基丙基醚、甲基叔丁基醚、正丁基醚、茴香醚、苯乙醚、环己基甲基醚、二甲基醚、二乙基醚、二苯醚、二丙醚、二异丙醚、二正丁醚、二异丁醚、二异戊醚、乙二醇二甲醚、异丙基乙基醚、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环，及环氧乙烷和/或环氧丙烷聚醚类)；亚砜类(例如四氢二氧噻吩及二甲亚砜、四甲亚砜、二丙亚砜、苄基甲基亚砜、二异丁基亚砜、二丁基亚砜或二异戊基亚砜)；砜类(例如二甲基砜、二乙基砜、二丙基砜、二丁基砜、二苯基砜、二己基砜、甲基乙基砜、乙基丙基砜、乙基异丁基砜及环戊基砜)；脂族、环脂族或芳族烃类(例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、环己烷、甲基环己烷、石油醚、粗汽油、辛烷、苯、甲苯或二甲苯)；卤代烷烃类(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙烷)；卤化芳族化合物(例如氯苯或二氯苯)；酰胺类(例如六甲基磷酰胺、甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二丙基甲酰胺、N,N-二丁基甲酰胺、N-甲基吡咯烷、N-甲基己内酰胺、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶、辛基吡咯烷、辛基己内酰胺、1,3-二甲基-2-咪唑啉二酮、N-甲酰基哌啶或N,N’-1,4-二甲酰基哌嗪)；腈类(例如乙腈、丙腈、正丁腈、异丁腈或苄腈)；醇类(例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇或叔丁醇)；酮类(例如丙酮、N-甲基吡咯烷酮)。优选地，所述有机溶剂为二甲亚砜。
根据本发明的实施方案，式XI化合物的制备方法中，反应温度可以为100℃以上，如110～115℃。
根据本发明的实施方案，式XI化合物的制备方法中，式X化合物与肼的摩尔比可以为1:1至1:15，例如1:2至1:10，如1:6至1:8。
根据本发明的实施方案，所述制备方法M11包括将化合物10通过如下反应制备化合物11：
Figure BDA0003156880710000181
本发明还提供上述式X化合物，例如化合物10。
本发明还提供上述式X化合物(例如化合物10)在制备式XI化合物(例如化合物11)中的用途。
本发明还提供式X化合物的制备方法M10A，包括将式XIII化合物与化合物R21-L13反应，得到式X化合物：
Figure BDA0003156880710000182
其中：
D、L10、L11、R21独立地具有上文所述的定义；
E选自-O-R21；
L13选自离去基团，例如卤素，如无取代或被1、2、3、4、5或6个卤素取代的下列基团：C1-6烷基磺酰基氧基、C1-6烷基苯磺酰基氧基，如甲磺酰基氧基(MsO-)、三氟甲磺酰基氧基(TfO-)、对甲苯磺酰基氧基(TsO-)、F、Cl、Br或I。
根据本发明的实施方案，式X化合物的制备方法可以在碱的存在下进行。
根据本发明的实施方案，所述的碱可以为有机碱或无机碱，例如：
选自下列的有机碱：叔胺、被取代或未被取代的吡啶类及被取代或未被取代的三乙胺、三甲胺、N,N-二异丙基乙基胺、三正丙胺、三正丁胺、三正己胺、三环己胺、N-甲基环己胺、N-甲基吡咯烷、N-甲基吡咯烷酮、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基吗啉、吡啶、2,3-或4-甲基吡啶、2-甲基-5-乙基吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、喹啉、甲基喹啉、N,N，N,N-四甲基乙二胺、N,N-二甲基-1,4-二氮杂环己烷、N,N-二乙基-1,4-二氮杂环己烷、1,8-双(二甲氨基)萘、二氮杂二环辛烷(DABCO)、二氮杂二环壬烷(DBN)、二氮杂二环十一烷(DBU)、丁基咪唑、甲基咪唑、叔丁醇钠、叔丁醇钾；或
选自下列的无机碱：碱金属或碱土金属的氢化物、氢氧化物、氨化物、醇盐、醋酸盐、氟化物、磷酸盐、碳酸盐及碳酸氢盐，例如氨基钠、氢化钠、二异丙基氨基锂、甲醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、醋酸钠、磷酸钠、磷酸钾、氟化钾、氟化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠及碳酸铯。
根据本发明的实施方案，式X化合物的制备方法可以在有机溶剂的存在下进行。所述有机溶剂可以选自下列的一种以及两种或更多种的混合物：醚类(例如乙基丙基醚、甲基叔丁基醚、正丁基醚、茴香醚、苯乙醚、环己基甲基醚、二甲基醚、二乙基醚、二苯醚、二丙醚、二异丙醚、二正丁醚、二异丁醚、二异戊醚、乙二醇二甲醚、异丙基乙基醚、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环，及环氧乙烷和/或环氧丙烷聚醚类)；亚砜类(例如四氢二氧噻吩及二甲亚砜、四甲亚砜、二丙亚砜、苄基甲基亚砜、二异丁基亚砜、二丁基亚砜或二异戊基亚砜)；砜类(例如二甲基砜、二乙基砜、二丙基砜、二丁基砜、二苯基砜、二己基砜、甲基乙基砜、乙基丙基砜、乙基异丁基砜及环戊基砜)；脂族、环脂族或芳族烃类(例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、环己烷、甲基环己烷、石油醚、粗汽油、辛烷、苯、甲苯或二甲苯)；卤代烷烃类(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙烷)；卤化芳族化合物(例如氯苯或二氯苯)；酰胺类(例如六甲基磷酰胺、甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二丙基甲酰胺、N,N-二丁基甲酰胺、N-甲基吡咯烷、N-甲基己内酰胺、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶、辛基吡咯烷、辛基己内酰胺、1,3-二甲基-2-咪唑啉二酮、N-甲酰基哌啶或N,N’-1,4-二甲酰基哌嗪)；腈类(例如乙腈、丙腈、正丁腈、异丁腈或苄腈)；醇类(例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇或叔丁醇)；酮类(例如丙酮、N-甲基吡咯烷酮)。优选地，所述有机溶剂选自二甲亚砜或N,N-二甲基甲酰胺。
根据本发明的实施方案，式X化合物的制备方法中，式XIII化合物与化合物R21-L13的摩尔比可以为为1:1至1:2，例如1:1至1:1.2，如1:1至1:1.1。
根据本发明的实施方案，式X化合物的制备方法中，式XIII化合物与碱的摩尔比可以为为1:1至1:2，例如1:1.1至1:1.3，如1:1.1至1:1.2。
根据本发明的实施方案，式X化合物的制备方法中的反应温度可以为50℃以上，例如60～70℃，如65℃。
根据本发明的实施方案，所述制备方法M10A包括将化合物13通过如下反应制备化合物10：
Figure BDA0003156880710000201
本发明还提供上述式XIII化合物，例如化合物13。
本发明还提供上述式XIII化合物(例如化合物13)在制备式X化合物(例如化合物10)中的用途。
本发明还提供式XIII化合物的在制备方法M13，包括将式IIIB化合物在三氯氧磷(POCl3)的存在下反应，其中式IIIB化合物具有如下结构：
Figure BDA0003156880710000202
其中：
L10、L11独立地具有上文所述的定义；
PG3选自羟基保护基团。
根据本发明的实施方案，PG3可以选自本领域技术人员已知的羟基保护基团，例如无取代或任选被1、2、3、4或5个选自C1-6烷基、C1-6烷基氧基、卤素的取代基取代的下列基团：苄基、C1-6烷基、三(C1-6烷基)硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、烯丙基、三苯基甲基、C1-6烷基氧基甲基、苄氧基甲基、C1-6烷基羰基、卤代C1-6烷基羰基、苯甲酰基，其实例可以选自苄基、4-甲氧基苄基、4-甲基苄基、4-氯苄基、4-溴苄基或2,3,4-三甲氧基苄基。
根据本发明的实施方案，所述制备方法M13包括将化合物3b在三氯氧磷(POCl3)的存在下反应，其中化合物3b具有如下结构：
Figure BDA0003156880710000211
根据本发明的实施方案，式XIII化合物的在制备方法中，式IIIB化合物(例如化合物3b)可以先与三氯氧磷反应得到式XII化合物，然后式XII化合物进一步反应得到式XIII化合物，其中式XII化合物具有如下结构：
Figure BDA0003156880710000212
其中，L10、L11、PG3独立地具有上文所述的定义。
根据本发明的实施方案，式XIII化合物的制备方法中，式IIIB化合物与三氯氧磷的摩尔比可以为1:2至1:4。例如1:2至1:3，如1:2.4至1:2.5。
根据本发明的实施方案，式XIII化合物的制备方法可以一锅法进行。
根据本发明的实施方案，式IIIB化合物与三氯氧磷反应得到式XII化合物的反应溶剂可以为上述的有机溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺。
根据本发明的实施方案，式IIIB化合物与三氯氧磷反应得到式XII化合物的反应温度可以为-5℃至80℃，例如0至70℃。
根据本发明的实施方案，式XII化合物进一步反应得到式XIII化合物的反应溶剂可以为上述的有机溶剂与水的混合溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺与水的混合溶剂。
根据本发明的实施方案，式XII化合物进一步反应得到式XIII化合物的反应温度可以为15至40℃，例如20至35℃，如25至30℃。
根据本发明的实施方案，所述制备方法M13包括通过如下反应，由化合物3b制备化合物12，以及由化合物12制备化合物13：
Figure BDA0003156880710000213
本发明还提供上述式IIIB化合物，例如化合物3b。
本发明还提供上述式XII化合物，例如化合物12。
本发明还提供上述式IIIB化合物(例如化合物3b)和/或式XII化合物(例如化合物12)在制备式XIII化合物(例如化合物13)中的用途。
本发明还提供上述式IIIB化合物(例如化合物3b)在制备式XII化合物(例如化合物12)中的用途。
本发明还提供式X化合物的制备方法M10B，包括将式XVII化合物与三氯氧磷反应，得到式X化合物：
Figure BDA0003156880710000221
其中，D、E、L10、L11独立地具有上文所述的定义。
根据本发明的实施方案，式X化合物的制备方法可以在有机溶剂的存在下进行。所述有机溶剂可以选自下列的一种以及两种或更多种的混合物：醚类(例如乙基丙基醚、甲基叔丁基醚、正丁基醚、茴香醚、苯乙醚、环己基甲基醚、二甲基醚、二乙基醚、二苯醚、二丙醚、二异丙醚、二正丁醚、二异丁醚、二异戊醚、乙二醇二甲醚、异丙基乙基醚、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环，及环氧乙烷和/或环氧丙烷聚醚类)；亚砜类(例如四氢二氧噻吩及二甲亚砜、四甲亚砜、二丙亚砜、苄基甲基亚砜、二异丁基亚砜、二丁基亚砜或二异戊基亚砜)；砜类(例如二甲基砜、二乙基砜、二丙基砜、二丁基砜、二苯基砜、二己基砜、甲基乙基砜、乙基丙基砜、乙基异丁基砜及环戊基砜)；脂族、环脂族或芳族烃类(例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、环己烷、甲基环己烷、石油醚、粗汽油、辛烷、苯、甲苯或二甲苯)；卤代烷烃类(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙烷)；卤化芳族化合物(例如氯苯或二氯苯)；酰胺类(例如六甲基磷酰胺、甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二丙基甲酰胺、N,N-二丁基甲酰胺、N-甲基吡咯烷、N-甲基己内酰胺、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶、辛基吡咯烷、辛基己内酰胺、1,3-二甲基-2-咪唑啉二酮、N-甲酰基哌啶或N,N’-1,4-二甲酰基哌嗪)；腈类(例如乙腈、丙腈、正丁腈、异丁腈或苄腈)；醇类(例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇或叔丁醇)；酮类(例如丙酮、N-甲基吡咯烷酮)。优选地，所述有机溶剂选自二甲亚砜或N,N-二甲基甲酰胺。
根据本发明的实施方案，式X化合物的制备方法中，式XVII化合物与三氯氧磷的摩尔比可以为1:2至1:8。例如1:3至1:6，如1:4至1:5:2至1:4。例如1:2至1:3，如1:2.4至1:2.5。
根据本发明的实施方案，所述制备方法M10B包括将化合物17通过如下反应制备化合物10：
Figure BDA0003156880710000231
本发明还提供上述式XVII化合物，例如化合物17。
本发明还提供上述式XVII化合物(例如化合物17)在制备式X化合物(例如化合物10)中的用途。
本发明还提供式XVII化合物的制备方法M17，包括将式XVI化合物与碱金属卤化物或有机卤盐反应，得到式XVII化合物：
Figure BDA0003156880710000232
其中，D、E、L10独立地具有上文所述的定义；
L16为无取代或被1、2、3、4、5或6个卤素取代的下列基团：C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基苯磺酰基，如甲磺酰基(Ms-)、三氟甲磺酰基(Tf-)、对甲苯磺酰基(Ts-)。
根据本发明的实施方案，式XVII化合物的制备方法中，所述碱金属卤化物或有机卤盐可以选自如LiBr、NaBr，KBr、CsBr、Bu4NBr中的至少一种。
根据本发明的实施方案，式XVII化合物的制备方法可以在有机溶剂的存在下进行。所述有机溶剂可以选自下列的一种以及两种或更多种的混合物：醚类(例如乙基丙基醚、甲基叔丁基醚、正丁基醚、茴香醚、苯乙醚、环己基甲基醚、二甲基醚、二乙基醚、二苯醚、二丙醚、二异丙醚、二正丁醚、二异丁醚、二异戊醚、乙二醇二甲醚、异丙基乙基醚、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环，及环氧乙烷和/或环氧丙烷聚醚类)；亚砜类(例如四氢二氧噻吩及二甲亚砜、四甲亚砜、二丙亚砜、苄基甲基亚砜、二异丁基亚砜、二丁基亚砜或二异戊基亚砜)；砜类(例如二甲基砜、二乙基砜、二丙基砜、二丁基砜、二苯基砜、二己基砜、甲基乙基砜、乙基丙基砜、乙基异丁基砜及环戊基砜)；脂族、环脂族或芳族烃类(例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、环己烷、甲基环己烷、石油醚、粗汽油、辛烷、苯、甲苯或二甲苯)；卤代烷烃类(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙烷)；卤化芳族化合物(例如氯苯或二氯苯)；酰胺类(例如六甲基磷酰胺、甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二丙基甲酰胺、N,N-二丁基甲酰胺、N-甲基吡咯烷、N-甲基己内酰胺、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶、辛基吡咯烷、辛基己内酰胺、1,3-二甲基-2-咪唑啉二酮、N-甲酰基哌啶或N,N’-1,4-二甲酰基哌嗪)；腈类(例如乙腈、丙腈、正丁腈、异丁腈或苄腈)；醇类(例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇或叔丁醇)；酮类(例如丙酮、N-甲基吡咯烷酮)。优选地，所述有机溶剂为正丙醇。
根据本发明的实施方案，式XVII化合物的制备方法中，式XVI化合物与碱金属卤化物或有机卤盐的摩尔比可以为1:1至1:5，例如1:1至1:2，如1:1.5。
根据本发明的实施方案，式XVII化合物的制备方法可以在催化剂的存在下进行。所述催化剂例如五甲基环戊二烯二三苯基膦氯化钌(II)，三(乙腈)五甲基环戊二烯三氟甲磺酸钌(II)，五甲基环戊二烯基三(乙腈)六氟磷酸钌(II)，氯化(五甲基环戊二烯基)钌(II)(二聚体)，氯化(五甲基环戊二烯基)钌(I)(四聚体)，三(乙腈)四甲基环戊二烯三氟甲磺酸钌(II)，环辛二烯二氯化钌(II)。
根据本发明的实施方案，式XVII化合物的制备方法中，式XVI化合物与催化剂的摩尔比可以为1:0.01至1:0.1，如1:0.05。
根据本发明的实施方案，式XVII化合物的制备方法的反应温度可以在50℃以上，例如80℃以上，如90至100℃。
根据本发明的实施方案，所述制备方法M17包括将化合物16通过如下反应制备化合物17：
Figure BDA0003156880710000241
本发明还提供上述式XVI化合物，例如化合物16。
本发明还提供上述式XVI化合物(例如化合物16)在制备式XVII化合物(例如化合物17)中的用途。
本发明还提供式XVI化合物的制备方法M16，包括将式XV化合物与磺酰化试剂反应，得到式XVI化合物：
Figure BDA0003156880710000251
其中，D、E、L10独立地具有上文所述的定义。
根据本发明的实施方案，式XVI化合物的制备方法可以在有机溶剂的存在下进行。所述有机溶剂可以选自下列的一种以及两种或更多种的混合物：醚类(例如乙基丙基醚、甲基叔丁基醚、正丁基醚、茴香醚、苯乙醚、环己基甲基醚、二甲基醚、二乙基醚、二苯醚、二丙醚、二异丙醚、二正丁醚、二异丁醚、二异戊醚、乙二醇二甲醚、异丙基乙基醚、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环，及环氧乙烷和/或环氧丙烷聚醚类)；亚砜类(例如四氢二氧噻吩及二甲亚砜、四甲亚砜、二丙亚砜、苄基甲基亚砜、二异丁基亚砜、二丁基亚砜或二异戊基亚砜)；砜类(例如二甲基砜、二乙基砜、二丙基砜、二丁基砜、二苯基砜、二己基砜、甲基乙基砜、乙基丙基砜、乙基异丁基砜及环戊基砜)；脂族、环脂族或芳族烃类(例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、环己烷、甲基环己烷、石油醚、粗汽油、辛烷、苯、甲苯或二甲苯)；卤代烷烃类(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙烷)；卤化芳族化合物(例如氯苯或二氯苯)；酰胺类(例如六甲基磷酰胺、甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二丙基甲酰胺、N,N-二丁基甲酰胺、N-甲基吡咯烷、N-甲基己内酰胺、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶、辛基吡咯烷、辛基己内酰胺、1,3-二甲基-2-咪唑啉二酮、N-甲酰基哌啶或N,N’-1,4-二甲酰基哌嗪)；腈类(例如乙腈、丙腈、正丁腈、异丁腈或苄腈)；醇类(例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇或叔丁醇)；酮类(例如丙酮、N-甲基吡咯烷酮)。优选地，所述有机溶剂选自二氯甲烷。
根据本发明的实施方案，式XVI化合物的制备方法中，磺酰化试剂可以选自无取代或被1、2、3、4、5或6个卤素取代的C1-6烷基磺酰氯、无取代或被1、2、3、4、5或6个卤素取代的C1-6烷基磺酸酐、无取代或被1、2、3、4、5或6个卤素取代的C1-6烷基苯磺酰氯，如甲磺酰氯、甲磺酸酐、三氟甲磺酰氯、三氟甲磺酸酐、对甲苯磺酰氯、对甲苯磺酸酐以及1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺(PhN(Tf)2)中的一种。
根据本发明的实施方案，式XVI化合物的制备方法中，式XV化合物与磺酰化试剂的摩尔比可以为1:1至1:5，例如1:1至1:1.2，如1:1.1至1:1.15。
根据本发明的实施方案，所述制备方法M16包括将化合物15通过如下反应制备化合物16：
Figure BDA0003156880710000261
本发明还提供上述式XV化合物，例如化合物15。
本发明还提供上述式XV化合物(例如化合物15)在制备式XVI化合物(例如化合物16)中的用途。
本发明还提供式XV化合物的制备方法M15，包括将式XIV化合物与酸反应，得到式XV化合物：
Figure BDA0003156880710000262
其中，D、E、L10、PG3独立地具有上文所述的定义。
根据本发明的实施方案，式XV化合物的制备方法中，所述的酸可以选自有机酸或无机酸，如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟甲磺酸三甲基硅酯、三氟乙酸、三氯氧磷、琥珀酸、抗坏血酸中的至少一种。
根据本发明的实施方案，式XV化合物的制备方法可以在有机溶剂的存在下进行。所述有机溶剂可以选自下列的一种以及两种或更多种的混合物：醚类(例如乙基丙基醚、甲基叔丁基醚、正丁基醚、茴香醚、苯乙醚、环己基甲基醚、二甲基醚、二乙基醚、二苯醚、二丙醚、二异丙醚、二正丁醚、二异丁醚、二异戊醚、乙二醇二甲醚、异丙基乙基醚、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环，及环氧乙烷和/或环氧丙烷聚醚类)；亚砜类(例如四氢二氧噻吩及二甲亚砜、四甲亚砜、二丙亚砜、苄基甲基亚砜、二异丁基亚砜、二丁基亚砜或二异戊基亚砜)；砜类(例如二甲基砜、二乙基砜、二丙基砜、二丁基砜、二苯基砜、二己基砜、甲基乙基砜、乙基丙基砜、乙基异丁基砜及环戊基砜)；脂族、环脂族或芳族烃类(例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、环己烷、甲基环己烷、石油醚、粗汽油、辛烷、苯、甲苯或二甲苯)；卤代烷烃类(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙烷)；卤化芳族化合物(例如氯苯或二氯苯)；酰胺类(例如六甲基磷酰胺、甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二丙基甲酰胺、N,N-二丁基甲酰胺、N-甲基吡咯烷、N-甲基己内酰胺、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶、辛基吡咯烷、辛基己内酰胺、1,3-二甲基-2-咪唑啉二酮、N-甲酰基哌啶或N,N’-1,4-二甲酰基哌嗪)；腈类(例如乙腈、丙腈、正丁腈、异丁腈或苄腈)；醇类(例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇或叔丁醇)；酮类(例如丙酮、N-甲基吡咯烷酮)。优选地，所述有机溶剂选自二氯甲烷。
根据本发明的实施方案，式XV化合物的制备方法中，式XIV化合物与三氟乙酸的摩尔比可以为1:1至1:10，例如1:4至1:6，如1:5至1:5.5。
根据本发明的实施方案，式XV化合物的制备方法中，三氟乙酸可以通过滴加的方式参与反应。
根据本发明的实施方案，所述制备方法M15包括将化合物14通过如下反应制备化合物15：
Figure BDA0003156880710000271
本发明还提供上述式XIV化合物，例如化合物14。
本发明还提供上述式XIV化合物(例如化合物14)在制备式XV化合物(例如化合物15)中的用途。
本发明还提供式XIV化合物的制备方法M14，包括将式IIIA化合物与乙醇反应，得到式XIV化合物：
Figure BDA0003156880710000272
其中，D、L10、PG3独立地具有上文所述的定义；
L3a选自离去基团，例如卤素，如氯、溴或碘。
根据本发明的实施方案，式XIV化合物的制备方法可以在铜催化剂与配体的存在下进行。
根据本发明的实施方案，所述铜催化剂可以选自碘化亚铜(CuI)、溴化亚铜(CuBr)、乙酰丙酮铜(Cu(acac)2)中的至少一种。
根据本发明的实施方案，所述配体可以选自N1,N2-双(4-羟基-2,6-二甲基苯基)草酰胺、8-羟基喹啉、N,N'-双(2,4,6-三甲氧基苯基)草酰胺、N-苯甲基-N-(2-甲基萘-1-基)乙二酰胺、N1,N2-双(4-羟基-2,6-二甲基苯基)草酰胺中的至少一种。
根据本发明的实施方案，式XIV化合物的制备方法可以进一步在碱的存在下进行。所述的碱可以为有机碱或无机碱，例如：
选自下列的有机碱：叔胺、被取代或未被取代的吡啶类及被取代或未被取代的三乙胺、三甲胺、N,N-二异丙基乙基胺、三正丙胺、三正丁胺、三正己胺、三环己胺、N-甲基环己胺、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基吗啉、吡啶、2,3-或4-甲基吡啶、2-甲基-5-乙基吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、喹啉、甲基喹啉、N,N，N,N-四甲基乙二胺、N,N-二甲基-1,4-二氮杂环己烷、N,N-二乙基-1,4-二氮杂环己烷、1,8-双(二甲氨基)萘、二氮杂二环辛烷(DABCO)、二氮杂二环壬烷(DBN)、二氮杂二环十一烷(DBU)、丁基咪唑、甲基咪唑、叔丁醇钠、叔丁醇钾；或
选自下列的无机碱：碱金属或碱土金属的氢化物、氢氧化物、氨化物、醇盐、醋酸盐、氟化物、磷酸盐、碳酸盐及碳酸氢盐，例如氨基钠、氢化钠、二异丙基氨基锂、甲醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、醋酸钠、磷酸钠、磷酸钾、氟化钾、氟化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠及碳酸铯。
根据本发明的实施方案，式XIV化合物的制备方法中，式IIIA化合物与乙醇的摩尔体积比可以为1mol:(2～5)L，如1mol:(3～4)L。
根据本发明的实施方案，式XIV化合物的制备方法中，式IIIA化合物与亚铜催化剂的摩尔比可以为1:0.01至1:0.2，如1:0.02。
根据本发明的实施方案，式XIV化合物的制备方法中，式IIIA化合物与碱的摩尔比可以为1:1至1:10，如1:2至1:4，如1:3。
根据本发明的实施方案，式XIV化合物的制备方法中，式IIIA化合物与配体的摩尔比可以为1:0.01至1:0.2，如1:0.02。
根据本发明的实施方案，式XIV化合物的制备方法中，反应温度可以在50℃以上，例如70℃以上，如80至100℃。
根据本发明的实施方案，所述制备方法M14包括将化合物3a通过如下反应制备化合物14：
Figure BDA0003156880710000281
本发明还提供上述式IIIA化合物，例如化合物3a。
本发明还提供上述式IIIA化合物(例如化合物3a)在制备式XIV化合物(例如化合物14)中的用途。
本发明还提供式X化合物的制备方法M10C，包括将式IX化合物与碱金属卤化物或有机卤盐反应，得到式X化合物：
Figure BDA0003156880710000291
其中，D、E、L10、L16独立地具有上文所述的定义。
根据本发明的实施方案，式X化合物的制备方法中，所述碱金属卤化物或有机卤盐可以选自如LiBr、NaBr，KBr、CsBr、Bu4NBr中的至少一种。
根据本发明的实施方案，式X化合物的制备方法可以在碱的存在下进行。所述的碱可以为有机碱或无机碱，例如：
选自下列的有机碱：叔胺、被取代或未被取代的吡啶类及被取代或未被取代的三乙胺、三甲胺、N,N-二异丙基乙基胺、三正丙胺、三正丁胺、三正己胺、三环己胺、N-甲基环己胺、N-甲基吡咯烷、N-甲基吡咯烷酮、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基吗啉、吡啶、2,3-或4-甲基吡啶、2-甲基-5-乙基吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、喹啉、甲基喹啉、N,N，N,N-四甲基乙二胺、N,N-二甲基-1,4-二氮杂环己烷、N,N-二乙基-1,4-二氮杂环己烷、1,8-双(二甲氨基)萘、二氮杂二环辛烷(DABCO)、二氮杂二环壬烷(DBN)、二氮杂二环十一烷(DBU)、丁基咪唑、甲基咪唑、叔丁醇钠、叔丁醇钾；或
选自下列的无机碱：碱金属或碱土金属的氢化物、氢氧化物、氨化物、醇盐、醋酸盐、氟化物、磷酸盐、碳酸盐及碳酸氢盐，例如氨基钠、氢化钠、二异丙基氨基锂、甲醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、醋酸钠、磷酸钠、磷酸钾、氟化钾、氟化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠及碳酸铯。
根据本发明的实施方案，式X化合物的制备方法中，式IX化合物与碱金属卤化物或有机卤盐的摩尔比可以为1:1至1:5，例如1:1至1:2，如1:1.5。
根据本发明的实施方案，式X化合物的制备方法可以在催化剂的存在下进行。所述催化剂例如五甲基环戊二烯二三苯基膦氯化钌(II)，三(乙腈)五甲基环戊二烯三氟甲磺酸钌(II)，五甲基环戊二烯基三(乙腈)六氟磷酸钌(II)，氯化(五甲基环戊二烯基)钌(II)(二聚体)，氯化(五甲基环戊二烯基)钌(I)(四聚体)，三(乙腈)四甲基环戊二烯三氟甲磺酸钌(II)，环辛二烯二氯化钌(II)。。
根据本发明的实施方案，式X化合物的制备方法中，式IX化合物与催化剂的摩尔比可以为1:0.01至1:0.1，如0.05。
根据本发明的实施方案，式X化合物的制备方法的反应温度可以在50℃以上，例如80℃以上，如90至100℃。
根据本发明的制备方法，所述制备方法M10C包括将化合物9通过如下反应制备化合物10：
Figure BDA0003156880710000301
本发明还提供上述式IX化合物，例如化合物9。
本发明还提供上述式IX化合物(例如化合物9)在制备式X化合物(例如化合物10)中的用途。
根据本发明的实施方案，式IX化合物也可以由上述式IIIA化合物为原料制备得到。例如，可以将式IIIA化合物与三氯氧磷反应，得到如下式IV化合物：
Figure BDA0003156880710000302
其中，D、L10、PG3、L3a独立地具有上文所述的定义。
根据本发明的实施方案，式IIIA化合物与三氯氧磷的反应可以在有机溶剂的存在下进行。所述有机溶剂可以选自下列的一种以及两种或更多种的混合物：醚类(例如乙基丙基醚、甲基叔丁基醚、正丁基醚、茴香醚、苯乙醚、环己基甲基醚、二甲基醚、二乙基醚、二苯醚、二丙醚、二异丙醚、二正丁醚、二异丁醚、二异戊醚、乙二醇二甲醚、异丙基乙基醚、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环，及环氧乙烷和/或环氧丙烷聚醚类)；亚砜类(例如四氢二氧噻吩及二甲亚砜、四甲亚砜、二丙亚砜、苄基甲基亚砜、二异丁基亚砜、二丁基亚砜或二异戊基亚砜)；砜类(例如二甲基砜、二乙基砜、二丙基砜、二丁基砜、二苯基砜、二己基砜、甲基乙基砜、乙基丙基砜、乙基异丁基砜及环戊基砜)；脂族、环脂族或芳族烃类(例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、环己烷、甲基环己烷、石油醚、粗汽油、辛烷、苯、甲苯或二甲苯)；卤代烷烃类(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙烷)；卤化芳族化合物(例如氯苯或二氯苯)；酰胺类(例如六甲基磷酰胺、甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二丙基甲酰胺、N,N-二丁基甲酰胺、N-甲基吡咯烷、N-甲基己内酰胺、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶、辛基吡咯烷、辛基己内酰胺、1,3-二甲基-2-咪唑啉二酮、N-甲酰基哌啶或N,N’-1,4-二甲酰基哌嗪)；腈类(例如乙腈、丙腈、正丁腈、异丁腈或苄腈)；醇类(例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇或叔丁醇)；酮类(例如丙酮、N-甲基吡咯烷酮)。优选地，所述有机溶剂选自二甲亚砜或N,N-二甲基甲酰胺。
根据本发明的实施方案，上述制备方法中，式IIIA化合物与三氯氧磷的摩尔比可以为1:2至1:8。例如1:3至1:6，如1:4至1:5。
根据本发明的实施方案，可以根据已知的有机合成方法，将式IV化合物的基团L3a衍生为上文定义的基团E，例如可以先将L3a转化为羟基衍生的中间体，再衍生为基团E。
或者，可以参考上述制备方法M14，将式IV化合物的基团L3a衍生为基团E。
或者根据本发明的实施方案，可以参考上述制备方法M15，将式IV化合物或上述衍生物与三氟乙酸反应，以使基团PG3衍生为羟基；和/或可以参考上述制备方法M16，将上述衍生物与上述磺酰化试剂反应，得到羟基上的氢原子被无取代或被1、2、3、4、5或6个卤素取代的C1-6烷基磺酰基，如甲磺酰基(Ms)或三氟甲磺酰基取代的衍生物。
作为实例，可以将式IV化合物与三氟乙酸反应，得到如下式XXIII化合物：
Figure BDA0003156880710000311
其中，D、L10、L3a独立地具有上文所述的定义。
根据本发明的实施方案，可以参照上文所述的制备方法M11，将式XXIII化合物与肼(如水合肼)反应，得到如下式XXXI化合物：
Figure BDA0003156880710000321
其中，D、L3a独立地具有上文所述的定义。
根据本发明的实施方案，可以根据已知的有机合成方法，将式XXXI化合物的基团L3a衍生为上文定义的基团E，例如可以先将L3a转化为羟基衍生的中间体，再衍生为基团E，得到式XXIX化合物：
Figure BDA0003156880710000322
或者，可以参考上述制备方法M14，将式XXXI化合物的基团L3a衍生为基团E，得到式XXIX化合物。
根据本发明的实施方案，还可以参考上述制备方法M16，将上述式XXIX化合物与上述磺酰化试剂反应，得到羟基上的氢原子被无取代或被1、2、3、4、5或6个卤素取代的下列基团：C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基苯磺酰基，如甲磺酰基(Ms-)、三氟甲磺酰基(Tf-)、对甲苯磺酰基(Ts-)取代的式XXX化合物：
Figure BDA0003156880710000323
其中，D、E独立地具有上文所述的定义；
L30为无取代或被1、2、3、4、5或6个卤素取代的下列基团：C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基苯磺酰基，如甲磺酰基(Ms-)、三氟甲磺酰基(Tf-)、对甲苯磺酰基(Ts-)。
根据本发明的实施方案，可以将化合物3a通过如下反应制备化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8和/或化合物9：
Figure BDA0003156880710000331
根据本发明的实施方案，还可以将化合物3a通过如下反应制备化合物4、化合物23、化合物31、化合物29和/或化合物30：
Figure BDA0003156880710000332
根据本发明的实施方案，还可以将化合物4通过如下反应制备化合物23、化合物31、化合物25、化合物26、化合物27、化合物28、化合物29和/或化合物30：
Figure BDA0003156880710000333
本发明还提供上述式IV化合物(例如化合物4)、式XXIII化合物(例如化合物23)、式XXXI化合物(例如化合物31)、式XXIX化合物(例如化合物29)和式XXX化合物(例如化合物30)，以及上述化合物中的任一种在制备式I化合物中的用途。
根据本发明的实施方案，还提供一种式XIX化合物的制备方法M19B，包括将式XXX化合物与式XVIII化合物反应，得到式XIX化合物，其中式XVIII化合物和式XIX化合物具有上文所述的定义。
根据本发明的实施方案，上述式XIX化合物的制备方法可以在碱的存在下进行。
所述的碱可以为有机碱或无机碱，例如：
选自下列的有机碱：叔胺、被取代或未被取代的吡啶类及被取代或未被取代的三乙胺、三甲胺、N,N-二异丙基乙基胺、三正丙胺、三正丁胺、三正己胺、三环己胺、N-甲基环己胺、N-甲基吡咯烷、N-甲基吡咯烷酮、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基吗啉、吡啶、2,3-或4-甲基吡啶、2-甲基-5-乙基吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、喹啉、甲基喹啉、N,N，N,N-四甲基乙二胺、N,N-二甲基-1,4-二氮杂环己烷、N,N-二乙基-1,4-二氮杂环己烷、1,8-双(二甲氨基)萘、二氮杂二环辛烷(DABCO)、二氮杂二环壬烷(DBN)、二氮杂二环十一烷(DBU)、丁基咪唑、甲基咪唑、叔丁醇钠、叔丁醇钾；或
选自下列的无机碱：碱金属或碱土金属的氢化物、氢氧化物、氨化物、醇盐、醋酸盐、氟化物、磷酸盐、碳酸盐及碳酸氢盐，例如氨基钠、氢化钠、二异丙基氨基锂、甲醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、醋酸钠、磷酸钠、磷酸钾、氟化钾、氟化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠及碳酸铯。
根据本发明的实施方案，上述式XIX化合物的制备方法可以在有机溶剂或有机溶剂与水的混合溶剂的存在下进行。所述有机溶剂可以选自下列的一种以及两种或更多种的混合物：醚类(例如乙基丙基醚、甲基叔丁基醚、正丁基醚、茴香醚、苯乙醚、环己基甲基醚、二甲基醚、二乙基醚、二苯醚、二丙醚、二异丙醚、二正丁醚、二异丁醚、二异戊醚、乙二醇二甲醚、异丙基乙基醚、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环，及环氧乙烷和/或环氧丙烷聚醚类)；亚砜类(例如四氢二氧噻吩及二甲亚砜、四甲亚砜、二丙亚砜、苄基甲基亚砜、二异丁基亚砜、二丁基亚砜或二异戊基亚砜)；砜类(例如二甲基砜、二乙基砜、二丙基砜、二丁基砜、二苯基砜、二己基砜、甲基乙基砜、乙基丙基砜、乙基异丁基砜及环戊基砜)；脂族、环脂族或芳族烃类(例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、环己烷、甲基环己烷、石油醚、粗汽油、辛烷、苯、甲苯或二甲苯)；卤代烷烃类(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙烷)；卤化芳族化合物(例如氯苯或二氯苯)；酰胺类(例如六甲基磷酰胺、甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二丙基甲酰胺、N,N-二丁基甲酰胺、N-甲基吡咯烷、N-甲基己内酰胺、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶、辛基吡咯烷、辛基己内酰胺、1,3-二甲基-2-咪唑啉二酮、N-甲酰基哌啶或N,N’-1,4-二甲酰基哌嗪)；腈类(例如乙腈、丙腈、正丁腈、异丁腈或苄腈)；醇类(例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇或叔丁醇)；酮类(例如丙酮、N-甲基吡咯烷酮)。优选地，所述有机溶剂为二氧六环。
根据本发明的实施方案，上述式XIX化合物的制备方法可以催化剂的存在下进行，所述催化剂可以为钯催化剂，例如Pd(dba)2、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(dppf)Cl2、Pd2(dba)3、PdCl2(CH3CN)2、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、Pd(t-Bu)3、PdCl2(PPh3)2·CH2Cl2、Pd(OAc)/PPh3、PdCl2[(Pet3)]2、Pd(DIPHOS)2、PdCl2(Bipy)、[PdCl(Ph2PCH2PPh2)]2、PdCl2[P(o-Tol)3]2、Pd2(dba)3/P(o-Tol)3、Pd2(dba)/P(呋喃基)3、PdCl2[P(呋喃基)3]2、PdCl2(PMePh2)2、PdCl2[P(4-F-Ph)3]2、PdCl2[P(C6F6)3]2、PdCl2[P(2-COOH-Ph)(Ph)2]2、PdCl2[P(4-COOH-Ph)(Ph)2]2。
根据本发明的实施方案，上述式XIX化合物的制备方法的反应温度可以在80℃以上，例如100℃以上，如120℃。
根据本发明的实施方案，上述式XIX化合物的制备方法中，式XXX化合物与式XVIII化合物的摩尔比可以为1:1至1:5，例如1:2至1:4，如1:3。
根据本发明的实施方案，上述式XIX化合物的制备方法中，式XXX化合物与碱的摩尔比可以为1:1至1:10，例如1:4至1:8，如1:5至1:6。
根据本发明的实施方案，上述式XIX化合物的制备方法中，式XXX化合物与催化剂的摩尔比可以为1:0.01至1:0.2，如1:0.05至1:0.1。
本发明还提供式I化合物的制备方法M1B，其中所述制备方法包括式XXX化合物与式XXXX化合物反应，得到式I化合物：
Figure BDA0003156880710000351
其中，D、E、L30、X1、X2、X3、X4、G、Rk彼此独立地具有上文所述的定义。
根据本发明的实施方案，上述制备方法M1B的反应可以催化剂的存在下进行，所述催化剂可以为钯催化剂，例如Pd(dba)2、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(dppf)Cl2、Pd2(dba)3、PdCl2(CH3CN)2、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、Pd(t-Bu)3、PdCl2(PPh3)2·CH2Cl2、Pd(OAc)/PPh3、PdCl2[(Pet3)]2、Pd(DIPHOS)2、PdCl2(Bipy)、[PdCl(Ph2PCH2PPh2)]2、PdCl2[P(o-Tol)3]2、Pd2(dba)3/P(o-Tol)3、Pd2(dba)/P(呋喃基)3、PdCl2[P(呋喃基)3]2、PdCl2(PMePh2)2、PdCl2[P(4-F-Ph)3]2、PdCl2[P(C6F6)3]2、PdCl2[P(2-COOH-Ph)(Ph)2]2、PdCl2[P(4-COOH-Ph)(Ph)2]2。
根据本发明的实施方案，上述制备方法M1B的反应可以在碱的存在下进行。
所述的碱可以为有机碱或无机碱，例如：
选自下列的有机碱：叔胺、被取代或未被取代的吡啶类及被取代或未被取代的三乙胺、三甲胺、N,N-二异丙基乙基胺、三正丙胺、三正丁胺、三正己胺、三环己胺、N-甲基环己胺、N-甲基吡咯烷、N-甲基吡咯烷酮、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基吗啉、吡啶、2,3-或4-甲基吡啶、2-甲基-5-乙基吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、喹啉、甲基喹啉、N,N，N,N-四甲基乙二胺、N,N-二甲基-1,4-二氮杂环己烷、N,N-二乙基-1,4-二氮杂环己烷、1,8-双(二甲氨基)萘、二氮杂二环辛烷(DABCO)、二氮杂二环壬烷(DBN)、二氮杂二环十一烷(DBU)、丁基咪唑、甲基咪唑、叔丁醇钠、叔丁醇钾；或
选自下列的无机碱：碱金属或碱土金属的氢化物、氢氧化物、氨化物、醇盐、醋酸盐、氟化物、磷酸盐、碳酸盐及碳酸氢盐，例如氨基钠、氢化钠、二异丙基氨基锂、甲醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、醋酸钠、磷酸钠、磷酸钾、氟化钾、氟化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠及碳酸铯。
根据本发明的实施方案，上述制备方法M1B的反应可以在有机溶剂的存在下进行。所述有机溶剂可以选自下列的一种以及两种或更多种的混合物：醚类(例如乙基丙基醚、甲基叔丁基醚、正丁基醚、茴香醚、苯乙醚、环己基甲基醚、二甲基醚、二乙基醚、二苯醚、二丙醚、二异丙醚、二正丁醚、二异丁醚、二异戊醚、乙二醇二甲醚、异丙基乙基醚、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环，及环氧乙烷和/或环氧丙烷聚醚类)；亚砜类(例如四氢二氧噻吩及二甲亚砜、四甲亚砜、二丙亚砜、苄基甲基亚砜、二异丁基亚砜、二丁基亚砜或二异戊基亚砜)；砜类(例如二甲基砜、二乙基砜、二丙基砜、二丁基砜、二苯基砜、二己基砜、甲基乙基砜、乙基丙基砜、乙基异丁基砜及环戊基砜)；脂族、环脂族或芳族烃类(例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、环己烷、甲基环己烷、石油醚、粗汽油、辛烷、苯、甲苯或二甲苯)；卤代烷烃类(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙烷)；卤化芳族化合物(例如氯苯或二氯苯)；酰胺类(例如六甲基磷酰胺、甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二丙基甲酰胺、N,N-二丁基甲酰胺、N-甲基吡咯烷、N-甲基己内酰胺、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶、辛基吡咯烷、辛基己内酰胺、1,3-二甲基-2-咪唑啉二酮、N-甲酰基哌啶或N,N’-1,4-二甲酰基哌嗪)；腈类(例如乙腈、丙腈、正丁腈、异丁腈或苄腈)；醇类(例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇或叔丁醇)；酮类(例如丙酮、N-甲基吡咯烷酮)。优选地，所述有机溶剂为二氧六环。
根据本发明的实施方案，所述制备方法M1B的反应可以在100℃至150℃下进行，例如115℃至125℃。
根据本发明的实施方案，所述制备方法M1B包括将化合物30与化合物40通过如下反应制备化合物1：
Figure BDA0003156880710000371
本发明还提供上述式XXX化合物在制备式XIX化合物中的用途。
本发明还提供一种制备式I化合物、其药学上可接受的盐，或上述中间体的方法，包括上述以式IIIA化合物和/或式IIIB化合物为原料的制备方法或其中进行的反应。
本发明还提供式IIIA化合物在制备式I化合物、其药学上可接受的盐，或上述中间体中的用途。
根据本发明优选的实施方案，上文所述的任一种制备方法或用途均可以在惰性气氛(如氮气氛)下进行。
根据本发明优选的实施方案，上文所述的任一种制备方法或用途中，根据需要，作为原料的化合物可以以其酸加成盐的形式提供并参与反应。
根据本发明优选的实施方案，上文所述的任一种制备方法或用途中，当作为原料的化合物以酸加成盐的形式提供并参与反应时，如有需要，可以用上文所定义的碱(有机碱或无机碱)将所述酸加成盐游离后，再参与反应，或者通过“一锅法”的方式将游离步骤与后续反应原位进行。
本发明还提供一种制备方法，包括将上述制备方法中的一种、两种、三种或更多种结合作为依次进行的方法，以制备目标化合物。本领域技术人员应当理解，在将上述制备方法中的一种、两种、三种或更多种结合作为依次进行的方法时，优选将一种制备方法得到的产物作为下一种制备方法的原料进行反应。
本发明还提供一种制备方法M-IIIB-I，包括上述制备方法M13、M10A、M11、M19A、M20和M1A，或选自上述制备方法中的两种、三种或更多种的组合。优选地，所述组合中的制备方法依次进行，以将先进行的制备方法所得的产品作为后进行的制备方法的反应底物。
本发明还提供一种制备方法M-IIIA-X1，包括上述制备方法M14、M15、M16、M17和M10B，或选自上述制备方法中的两种、三种或更多种的组合。优选地，所述组合中的制备方法依次进行，以将先进行的制备方法所得的产品作为后进行的制备方法的反应底物。
本发明还提供一种制备方法M-IIIA-X2，包括通过上述制备方法制备式IV化合物、式V化合物、式VI化合物、式VII化合物、式VIII化合物、式IX化合物，以及通过所述制备方法M10C制备式X化合物。
本发明还提供一种制备方法M-IIIA-XXX，包括通过上述方法制备式XXIII化合物、式XXXI化合物、式XXIX化合物和式XXX化合物。
根据本发明的实施方案，应当理解，可以将用于制备相同中间体的不同制备方法中的一种，与以所述中间体为反应底物进一步制备其他化合物的制备方法结合，这样的结合同样应当被理解为本说明书记载的内容，而不应拘囿于上文描述的某种特定的制备方法组合而成的反应路线。例如，上文所述的内容中，式X化合物的制备方法包括M10A、M10B和M10C，其中的任何一种均可以与制备方法M19A结合，或者进一步与M20和/或M1结合。类似地，上文所述式XXX化合物的不同制备方法均可以与制备方法M1B结合，用于制备式I化合物。
根据本发明的实施方案，上文所述的任一种制备方法或用途中，优选不采用色谱法如柱色谱法对原料、反应产物或中间体进行分离或纯化。
根据本发明的实施方案，上文所述的任一种制备方法或用途中，优选不采用氢气作为氢化或还原试剂，以及不采用催化加氢的方式采用氢气进行反应。
根据本发明的实施方案，上文所述的任一种制备方法或用途中，当采用有机溶剂或有机溶剂与水的混合溶剂时，其对反应底物和试剂呈惰性。
术语定义与说明
除非另有说明，本申请说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当属于本申请说明书记载的范围内。
除非另有说明，本说明书和权利要求书记载的数值范围相当于至少记载了其中每一个具体的整数数值。例如，数值范围“1-40”相当于记载了数值范围“1-10”中的每一个整数数值即1、2、3、4、5、6、7、8、9、10，以及数值范围“11-40”中的每一个整数数值即11、12、13、14、15、......、35、36、37、38、39、40。应当理解，本文在描述取代基时使用的一个、两个或更多个中，“更多个”应当是指≥3的整数，例如3、4、5、6、7、8、9或10。
术语“卤素”表示选自氟、氯、溴或碘的取代基团。
术语“C1-40烷基”应理解为优选表示具有1～40个碳原子的直链或支链饱和一价烃基。例如，“C1-6烷基”表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链和支链烷基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它们的异构体。
术语“C2-40烯基”应理解为优选表示直连或支链的一价烃基，其包含一个或多个双键并且具有2～40个碳原子，优选“C2-6烯基”。“C2-6烯基”应理解为优选表示直连或支链的一价烃基，其包含一个或多个双键并且具有2、3、4、5或6个碳原子，特别是2或3个碳原子(“C2-3烯基”)，应理解，在所述烯基包含多于一个双键的情况下，所述双键可相互分离或者共轭。所述烯基是例如乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1-甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-异丙基乙烯基。
术语“C2-40炔基”应理解为表示直连或支链的一价烃基，其包含一个或多个三键并且具有2～40个碳原子，优选“C2-C6-炔基”。术语“C2-C6-炔基”应理解为优选表示直连或支链的一价烃基，其包含一个或多个三键并且具有2、3、4、5或6个碳原子，特别是2或3个碳原子(“C2-C3-炔基”)。所述C2-C6-炔基是例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-异丙基丙-2-炔基、2,2-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基或3,3-二甲基丁-1-炔基。特别地，所述炔基是乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。
术语“C3-40环烷基”应理解为表示饱和的一价单环、双环烃环或桥环烷烃，其具有3～40个碳原子，优选“C3-10环烷基”。术语“C3-10环烷基”应理解为表示饱和的一价单环、双环烃环或桥环烷烃，其具有3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子。所述C3-10环烷基可以是单环烃基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，或者是双环烃基如十氢化萘环。
术语“3-20元杂环基”意指饱和的一价单环、双环烃环或桥环烷烃，其包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子的总成环原子数为3-20(如原子数为3、4、5、6、7、8、9、10等)的非芳族环状基团，优选“3-10元杂环基”。术语“3-10元杂环基”意指饱和的一价单环、双环烃环或桥环烷烃，其包含1-5个，优选1-3个独立选自N、O和S的杂原子，例如1、2、3个独立选自N、O和S的杂原子。所述杂环基可以通过所述碳原子中的任一个或氮原子(如果存在的话)与分子的其余部分连接。特别地，所述杂环基可以包括但不限于：4元环，如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基；5元环，如四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基；或6元环，如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基或三噻烷基；或7元环，如二氮杂环庚烷基。任选地，所述杂环基可以是苯并稠合的。所述杂环基可以是双环的，例如但不限于5,5元环，如六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基环，或者5,6元双环，如六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基环。含氮原子的环可以是部分不饱和的，即它可以包含一个或多个双键，例如但不限于2,5-二氢-1H-吡咯基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、4,5-二氢噁唑基或4H-[1,4]噻嗪基，或者，它可以是苯并稠合的，例如但不限于二氢异喹啉基。根据本发明，所述杂环基是无芳香性的。所述3-20元杂环基与其它基团相连构成本发明的化合物时，可以为3-20元杂环基上的碳原子与其它基团相连，也可以为3-20元杂环基环上杂环原子与其它基团相连。例如当3-20元杂环基选自哌嗪基时，可以为哌嗪基上的氮原子与其它基团相连。或当3-20元杂环基选自哌啶基时，可以为哌啶基环上的氮原子和其对位上的碳原子与其它基团相连。
术语“C6-20芳基”应理解为优选表示具有6～20个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、双环或三环烃环，优选“C6-14芳基”。术语“C6-14芳基”应理解为优选表示具有6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、双环或三环烃环(“C6-14芳基”)，特别是具有6个碳原子的环(“C6芳基”)，例如苯基；或联苯基，或者是具有9个碳原子的环(“C9芳基”)，例如茚满基或茚基，或者是具有10个碳原子的环(“C10芳基”)，例如四氢化萘基、二氢萘基或萘基，或者是具有13个碳原子的环(“C13芳基”)，例如芴基，或者是具有14个碳原子的环(“C14芳基”)，例如蒽基。当所述C6-20芳基被取代时，其可以为单取代或者多取代。并且，对其取代位点没有限制，例如可以为邻位、对位或间位取代。
术语“5-20元杂芳基”应理解为包括这样的一价单环、双环或三环芳族环系：其具有5～20个环原子且包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子，例如“5-14元杂芳基”。术语“5-14元杂芳基”应理解为包括这样的一价单环、双环或三环芳族环系：其具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子，特别是5或6或9或10个碳原子，且其包含1-5个，优选1-3各独立选自N、O和S的杂原子并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、恶二唑基、三唑基、噻二唑基、噻-4H-吡唑基等以及它们的苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它们的苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等；或吖辛因基、吲嗪基、嘌呤基等以及它们的苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩恶嗪基等。当所述5-20元杂芳基与其它基团相连构成本发明的化合物时，可以为5-20元杂芳基环上的碳原子与其它基团相连，也可以为5-20元杂芳基环上的杂原子与其它基团相连。当所述5-20元杂芳基被取代时，其可以为单取代或者多取代。并且，对其取代位点没有限制，例如可以为杂芳基环上与碳原子相连的氢被取代，或者杂芳基环上与杂原子相连的氢被取代。
除非另有说明，杂环基、杂芳基或亚杂芳基包括其所有可能的异构形式，例如其位置异构体。因此，对于一些说明性的非限制性实例，可以包括在其1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-、10-、11-、12-位等(如果存在)中的一个、两个或更多个位置上取代或与其他基团键合的形式，包括吡啶-2-基、亚吡啶-2-基、吡啶-3-基、亚吡啶-3-基、吡啶-4-基和亚吡啶-4-基；噻吩基或亚噻吩基包括噻吩-2-基、亚噻吩-2-基、噻吩-3-基和亚噻吩-3-基；吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基。
术语“氧代”是指取代基中的碳原子、氮原子或硫原子被氧化后形成的氧基取代(＝O)。
除非另有说明，本文中术语的定义同样适用于包含该术语的基团，例如C1-6烷基的定义也适用于C1-6烷基氧基、-N(C1-6烷基)2、-NHC1-6烷基或-S(O)2-C1-6烷基等。
本领域技术人员可以理解，式I所示化合物可以以各种药学上可接受的盐的形式存在。如果这些化合物具有碱性中心，则其可以形成酸加成盐；如果这些化合物具有酸性中心，则其可以形成碱加成盐；如果这些化合物既包含酸性中心(例如羧基)又包含碱性中心(例如氨基)，则其还可以形成内盐。
本发明的化合物可以溶剂合物(如水合物)的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。
根据其分子结构，本发明的化合物可以是手性的，因此可能存在各种对映异构体形式。因而这些化合物可以以消旋体形式或光学活性形式存在。本发明的化合物或其中间体可以通过本领域技术人员公知的化学或物理方法分离为对映异构体化合物，或者以此形式用于合成。在外消旋的胺的情况中，通过与光学活性的拆分试剂反应，从混合物制得非对映异构体。适当的拆分试剂的示例是光学活性的酸，例如R和S形式的酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、适当的N-保护的氨基酸(例如N-苯甲酰脯氨酸或N-苯磺酰基脯氨酸)或各种光学活性的樟脑磺酸。借助光学活性的拆分试剂(例如固定在硅胶上的二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、三乙酸纤维素或其它碳水化合物的衍生物或手性衍生化的异丁烯酸酯聚合物)，也可有利地进行色谱对映体拆分。用于此目的的适当的洗脱剂是含水或含醇的溶剂混合物，例如，己烷/异丙醇/乙腈。
术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。本发明化合物可表现出互变异构现象。互变异构的化合物可以存在两种或多种可相互转化的种类。质子移变互变异构体来自两个原子之间共价键合的氢原子的迁移。互变异构体一般以平衡形式存在，尝试分离单一互变异构体时通常产生一种混合物，其理化性质与化合物的混合物是一致的。平衡的位置取决于分子内的化学特性。例如，在很多脂族醛和酮如乙醛中，酮型占优势；而在酚中，烯醇型占优势。本发明包含化合物的所有互变异构形式。
可以根据已知的方法，例如通过萃取、过滤或柱层析来分离相应的稳定异构体。
有益效果
本发明的制备方法不使用硅胶柱层析等柱色谱法的分离和纯化步骤，也不采用氢气作为氢化或还原试剂，显著提高了生产效率和安全性。
并且，本发明的制备方法实现了位置异构体IIIA和IIIB的高效利用，避免了弃用位置异构体IIIA对目标产物收率的不利影响。更加出人意料地，采用位置异构体IIIA的方法的总收率高达9.4％，甚至显著高于采用位置异构体IIIB时不足4％的收率，而两种位置异构体同时应用于化合物I的制备时，收率相对于单独采用位置异构体IIIB时提高超过了3倍。
因此，本发明的制备方法可以高收率、低成本和环境友好地合成式I化合物及其中间体，为此使得式I化合物能够以工业规模生产。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
实施例1：化合物3a和化合物3b的制备
(1)2,4,6-三甲基苯磺酸1-氨基-3-溴-5-(4-甲氧基苄氧基)吡啶-1-鎓(化合物1)
Figure BDA0003156880710000431
在反应釜中，加入三氟乙酸(340kg)，氮气置换三次，降温至0-10℃，氮气保护下保温分批加入N-Boc-O-2,4,6-三甲基苯磺酰羟胺(90kg,285mol)，每批加入之后释放大量气体，反应2h后，加水淬灭反应，析出固体，固体用二氯甲烷溶解，NaHCO3水溶液洗至有机相pH约为7，分液。有机相再进行氮气保护降温至0-10℃，保温0-10℃分批加入3-溴-5-(4-甲氧基苄氧基)吡啶(64kg,217mol)，反应1-2h后过滤，得产品89kg，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ.8.67-8.72(m,2H),8.58(brs,2H),8.34(d,1H),7.43(d,2H),7.00(d,2H),6.75(s,2H),5.23(s,2H),3.78(s,3H),2.51(s,6H),2.17(s,3H),m/z＝311[M+1]+。
(2)6-溴-2-氟-4-(4-甲氧基苄氧基)吡唑[1,5-a]吡啶(化合物3a)和4-溴-2-氟-6--(4-甲氧基苄氧基)吡唑[1,5-a]吡啶(化合物3b)
Figure BDA0003156880710000441
反应釜中加入四氢呋喃188kg，再加入2,4,6-三甲基苯磺酸1-氨基-3-溴-5-(4-甲氧基苄氧基)吡啶-1-鎓(91kg,179mol)和对甲苯磺酸2,2-二氟乙烯基酯(51kg,218mol)，缓慢滴加1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7(109kg，717mol)，滴完后室温反应1h，加入二氯甲烷(560kg)，再加入饱和氯化铵溶液(240kg)，用水(210kg)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，乙腈重结晶得6-溴-2-氟-4-(4-甲氧基苄氧基)吡唑[1,5-a]吡啶35kg，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.59(s,1H),7.43-7.46(m,2H),7.07(s,1H),6.97-7.00(m,2H),6.39(d,1H),5.22(s,2H),3.78(s,3H),m/z＝351[M+1]+；4-溴-2-氟-6-(4-甲氧基苄氧基)吡唑[1,5-a]吡啶8.2kg，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.50-8.51(m,1H),7.64(d,1H),7.39-7.45(m,2H),6.95-6.99(m,2H),6.33-6.34(m,1H),5.05(s,2H),3.77(d,3H),m/z＝351[M+1]+。
实施例2：化合物11的制备
(1)4-溴-2-氟-6-(4-甲氧基苄氧基)吡唑[1,5-a]吡啶-3-甲醛(化合物12)
Figure BDA0003156880710000442
向反应釜中依次加入4-溴-2-氟-6-(4-甲氧基苄氧基)吡唑[1,5-a]吡啶(7.4kg,21mol)，DMF(21kg)，置换氮气3次，控温0～10℃，滴加三氯氧磷(8.0kg,52mol)，加热至20～30℃，反应17h，得到的产品溶液可直接用于下步反应。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.50(s,1H),8.80(d,1H),8.08(d,1H),7.39-7.43(m,2H),6.95-6.99(m,2H),5.12(s,2H),3.77(s,3H).m/z＝379[M+1]+。
(2)4-溴-2-氟-6-羟基吡唑[1,5-a]吡啶-3-甲醛(化合物13)
Figure BDA0003156880710000443
将上步反应釜中的反应液加热至70℃，HPLC取样监控至原料反应完全，将反应液降温至25℃后加到66kg水中，保持30℃搅拌2h，过滤，滤饼用17kg二氯甲烷打浆1h，再次过滤得滤饼，真空干燥后得产品4.7kg，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.62(brs,1H),10.46(d,1H),8.32(t,1H),7.80(s,1H).m/z＝259[M+1]+。
(3)4-溴-6-乙氧基-2-氟吡唑[1,5-a]吡啶-3-甲醛(化合物10)
Figure BDA0003156880710000451
向反应釜中依次加入4-溴-2-氟-6-羟基吡唑[1,5-a]吡啶-3-甲醛(4.7kg,18mol)，二甲基亚砜(15.5kg)，碳酸钾(2.8kg,20mol)，碘乙烷(3.0kg,19mol)，置换氮气三次，升温至65℃反应，HPLC取样监控至原料反应完全，降温至25℃，将47kg水加入到反应釜中，在25～30℃搅拌1h后抽料至干。在反应釜中加入47kg水，在25～30℃搅拌1h后进行抽滤至干。在反应釜中加入乙腈(9.0kg)，将滤饼加入反应釜中25～30℃搅拌1～2h，抽滤至干，真空干燥后得产品4.6kg。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.49(s,1H),8.69(d,1H),8.00(d,1H),4.16(q,2H),1.37(t,3H).m/z＝287[M+1]+。
(4)4-溴-6-乙氧基-1H-吡唑[3',4':3,4]吡唑[1,5-a]吡啶的合成(化合物11)
Figure BDA0003156880710000452
反应釜中加入4-溴-6-乙氧基-2-氟吡唑[1,5-a]吡啶-3-甲醛(4.6kg,16mol)，二甲基亚砜(46L)，85％水合肼(4.7kg)，升温至110～115℃反应，HPLC监控至反应完全，降温至30～40℃加入水(138L)，保温搅拌1-2h进行过滤，滤饼真空干燥后得产品4.0kg，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.81(brs,1H),8.64(s,1H),7.92(s,1H),7.58(s,1H),4.11-4.17(m,2H),1.35-1.38(t,3H).m/z＝281[M+1]+。
实施例3：化合物I的制备
(1)3-(5-(6-乙氧基-1H-吡唑[3',4':3,4]吡唑[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.3.1]庚烷-6-碳酸叔丁酯(化合物19)
Figure BDA0003156880710000461
向反应瓶中依次加入4-溴-6-乙氧基-1H-吡唑[3',4':3,4]吡唑[1,5-a]吡啶(30g,0.11mol)，3-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.3.3]庚烷-6-碳酸叔丁酯(57g,0.14mol)，双三苯基膦二氯化钯(1.5g,2.2mmol)，碳酸锂(16g,0.22mol)，300mL二氧六环，150mL水，置换氮气三次，加热85℃反应20小时，用硅藻土过滤，将滤液液倒入3L水中，过滤得固体。另用1.2L四氢呋喃溶解固体，加入SILICYCLE硅胶60g，加热60℃搅拌12小时，冷却至室温，用硅藻土过滤除去硅胶，滤液减压浓缩至约100mL，加入300mL甲基叔丁基醚，再次减压浓缩至约100mL，将该步骤重复2次以上，将该混合物室温搅拌过夜，过滤该混合物，用少量甲叔醚淋洗滤饼，固体真空干燥得产品42.3g，HPLC纯度98.8％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.64(s,1H),8.62(d,2H),8.51(d,2H),8.08(q,1H),7.55(s,1H),7.26(d,1H),6.90(d,1H),4.20-4.26(m,2H),4.15-4.19(m,2H),4.03-4.09(m,2H),2.60(d,1H),1.53(d,1H),1.38-1.42(m,3H),1.30(s,9H).m/z＝476[M+1]+。
(2)4-(6-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基-1H-吡唑[3',4':3,4]吡唑[1,5-a]吡啶(化合物20)
Figure BDA0003156880710000462
向反应瓶中依次加入3-(5-(6-乙氧基-1H-吡唑[3',4':3,4]吡唑[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.3.1]庚烷-6-碳酸叔丁酯(30g,0.063mol)，甲醇500mL，浓硫酸(25g,0.25mol)加热至60℃反应12h，减压浓缩除去甲醇，加入500mL甲基叔丁基醚打浆，抽滤得产品43g，HPLC纯度99.5％，直接用于下步反应。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.67(s,1H),8.62(d,1H),8.50(d,1H),8.07(q,1H),7.59(s,1H),7.23(d,1H),6.84(d,1H),4.15-4.20(m,2H),3.66-3.73(m,6H),3.18(s,1H),2.56-2.57(m,1H),1.49(d,1m/z＝376[M+1]+。
(3)6-乙氧基-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)亚甲基)-3,6-二氮杂双环[3.3.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑[3',4':3,4]吡唑[1,5-a]吡啶(化合物I)
Figure BDA0003156880710000471
向反应瓶中依次加入步骤(2)的产品(30g)，6-甲氧基-3-吡啶甲醛(20g,0.14mol)，2-甲基吡啶-N-甲硼烷(16g,0.15mol)，三乙胺(34mL,0.24mol)，650mL正丙醇，室温反应18小时，加入300mL二氯甲烷，用饱和氯化铵溶液洗涤1次，水洗涤2次，减压浓缩，加入300mL甲醇，加热回流，降温至40-45℃，缓慢加入甲基叔丁基醚160mL，降温至25℃搅拌12小时，再加入160mL甲基叔丁基醚搅拌1小时，减压浓缩至约160mL，加入300mL甲基叔丁基醚，再次减压浓缩至约160mL，将该步骤重复2次以上，将该混合物室温搅拌过夜，过滤该混合物，用少量甲叔醚淋洗滤饼，固体真空干燥得产品19g，HPLC纯度98.9％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.64(brs,1H),8.64(s,1H),8.51(s,1H),8.08-8.11(m,2H),7.69(d,1H),7.63(s,1H),7.26(s,1H),6.90(d,J＝8.8Hz,1H),6.77(d,J＝8.8Hz,1H),4.16-4.21(m,2H),3.83(s,3H),3.76-3.79(m,2H),3.68(s,2H),3.53-3.59(m,4H),2.53-2.56(m,1H),1.56-1.58(m,1H),1.40(t,3H).m/z＝497[M+1]+。
实施例4：化合物11的制备
(1)6-乙氧基-2-氟-4-(4-甲氧基苄氧基)吡唑[1,5-a]吡啶(化合物14)
Figure BDA0003156880710000472
向反应瓶中依次加入乙醇(500mL)，6-溴-2-氟-4-(4-甲氧基苄氧基)吡唑[1,5-a]吡啶(52.5g,150.0mmol)，碘化亚铜(570mg,3.0mmol)，叔丁醇钠(43.2g,450mmol)和N1,N2-双(4-羟基-2,6-二甲基苯基)草酰胺(1.0g,3.0mmol)。反应液于氮气保护下升温80℃反应16小时。冷却后搅拌下向反应液中加入水(150mL)搅拌30分钟。抽滤得固体，真空干燥得产品37g。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.91(s,1H),7.41(d,J＝11.2Hz,2H),6.97(d,J＝11.2Hz,2H),6.69(s,1H),6.19(s,1H),5.18(s,2H),3.98-4.03(m,2H),3.76(s,3H),1.32-1.36(t,3H).m/z＝317[M+1]+。
(2)6-乙氧基-2-氟吡唑[1,5-a]吡啶-4-醇(化合物15)
Figure BDA0003156880710000481
向反应瓶中依次加入二氯甲烷(450mL)，6-乙氧基-2-氟-4-((4-甲氧基苄基)氧基)吡唑[1,5-a]吡啶(37g,117.0mmol)。滴加三氟乙酸(45mL)，反应3小时。反应液经水洗(300mL)，饱和食盐水洗(150mL)后浓缩得粗品溶液(约60mL)。向上述粗品溶液中加入正庚烷(250mL)搅拌1小时后抽滤，真空干燥得产品16.5g。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.78(s,1H),7.81(s,1H),6.33(s,1H),6.16(s,1H),3.94-4.00(m,2H),1.35-1.39(t,3H).m/z＝197[M+1]+。
(3)6-乙氧基-2-氟吡唑[1,5-a]吡啶-4-基三氟甲烷磺酸酯(化合物16)
Figure BDA0003156880710000482
向反应瓶中依次加入二氯甲烷(200mL)和6-乙氧基-2-氟吡唑[1,5-a]吡啶-4-醇(14.8g,75.5mmol)。三乙胺(11.5g,113.3mmol)以及三氟甲磺酸酐(23.4g,83.1mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液，室温反应16小时。反应液经水洗(200mL)，饱和食盐水洗(100mL)后浓缩得粗品。粗品加入DMF(150mL)溶清后搅拌下缓慢倒入水(1000mL)。搅拌30分钟后抽滤，水洗，60℃鼓风干燥16小时得6-乙氧基-2-氟吡唑[1,5-a]吡啶-4-基三氟甲烷磺酸酯(23.4g，收率95％)，为淡黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.56(s,1H),7.60(s,1H),6.48(s,1H),4.08-4.13(m,2H),1.34-1.38(t,3H).m/z＝329[M+1]+。
(4)4-溴-6-乙氧基-2-氟吡唑[1,5-a]吡啶(化合物17)
Figure BDA0003156880710000483
向反应瓶中依次加入NMP(60mL)，6-乙氧基-2-氟吡唑[1,5-a]吡啶-4-三氟甲磺酸酯(6.6g，20.0mmol)，五甲基环戊二烯二三苯基膦氯化钌(II)(800mg,1.0mmol)和LiBr(2.6g,30.0mmol)。置换氮气3次，升温90℃反应16小时。反应液缓慢倒入水(800mL)中并搅拌1小时，抽滤，水洗，固体真空干燥得产品3.9g。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.40(s,1H),7.56(s,1H),6.32(s,1H),4.03-4.08(m,2H),1.32-1.35(t,3H).m/z＝259[M+1]+。
(5)4-溴-6-乙氧基-2-氟吡唑[1,5-a]吡啶-3-甲醛(化合物10)
Figure BDA0003156880710000491
向反应瓶中依次加入DMF(60mL)和4-溴-6-乙氧基-2-氟吡唑[1,5-a]吡啶(3.5g,13.5mmol)和POCl3(8.3g,54mmol)，室温反应48小时。反应液缓慢倒入水(600mL)中并搅拌1小时，抽滤，水洗，固体经真空干燥得产品4.2g。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.49(s,1H),8.69(s,1H),8.00(s,1H),4.10-4.16(m,2H),1.30-1.34(t,3H).m/z＝287[M+1]+。
(6)4-溴-6-乙氧基-1H-吡唑[3',4':3,4]吡唑[1,5-a]吡啶(化合物11)
Figure BDA0003156880710000492
操作同实施例2步骤(4)。
实施例5：化合物30的制备
(1)6-溴-1H-吡唑[3',4':3,4]吡唑[1,5-a]吡啶-4-醇(化合物31)
Figure BDA0003156880710000493
向反应瓶中依次加入DMSO(200mL)，乙酰肼(8.6g,115.8mmol)和6-溴-2-氟-4-羟基吡唑[1,5-a]吡啶-3-甲醛(20.0g,77.2mmol)，80％水合肼水溶液(24.1g，386mmol)升温140℃反应6小时。反应液冷却后缓慢倒入水(2000mL)中用乙酸乙酯(1000mL)萃取2次，水洗(400mL)，饱和食盐水洗(400mL)，无水硫酸钠干燥。有机相减压浓缩得产品10.5g。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.68(brs,1H),11.35(s,1H),8.67(s,1H),7.61(s,1H),6.84(s,1H).m/z＝253/255[M+1]+。
(2)6-乙氧基-1H-吡唑[3',4':3,4]吡唑[1,5-a]吡啶-4-醇(化合物29)
Figure BDA0003156880710000494
向封管反应瓶中依次加入乙醇(50mL)，6-溴-1H-吡唑[3',4':3,4]吡唑[1,5-a]吡啶-4-醇(2g,8mmol)，碘化亚铜(160mg,8mmol)，碳酸铯(8g,24mmol)和8-羟基喹啉(240mg,1.6mmol)。升温100℃反应4天，停止反应加入200mL二氧六环，加热至回流，趁热用硅藻土过滤，滤液减压浓缩至约50mL，然后倒入500mL水中，
过滤得固体，真空干燥得产品1.5g。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.51(brs,1H),11.02(brs,1H),8.06(s,1H),7.80(s,1H),6.48(s,1H),4.02-4.08(m,2H),1.35(t,3H).m/z＝219[M+1]+。
(3)6-乙氧基-1H-吡唑[3',4':3,4]吡唑[1,5-a]吡啶-4-三氟甲磺酸酯(化合物30)
Figure BDA0003156880710000501
向反应瓶中加入6-乙氧基-1H-吡唑[3',4':3,4]吡唑[1,5-a]吡啶-4-醇(250mg,0.68mmol)，二异丙基乙基胺(264mg,2.0mmol)和DMF(5mL)，冷却至5℃加入1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺(183mg,0.51mmol)。室温反应2小时，将反应液倒入200mL水中，过滤得固体，干燥得产品200mg，HPLC纯度97.5％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.98(brs,1H),8.77(s,1H),7.85(s,1H),7.59(s,1H),4.15-4.21(m,2H),1.38(t,3H).m/z＝351[M+1]+。
实施例6：化合物30的制备
(1)6-溴-2-氟-4-羟基吡唑[1,5-a]吡啶-3-甲醛(化合物23)
Figure BDA0003156880710000502
向反应瓶中依次加入二氯甲烷(15mL)，6-溴-2-氟-4-((4-甲氧基苄基)氧基)吡唑[1,5-a]吡啶-3-甲醛(1.1g,3.0mmol)。滴加三氟乙酸(3mL)，室温搅拌反应3小时。减压浓缩得产品0.6g。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.97(s,1H),10.03(s,1H),8.76(s,1H),7.14(s,1H).m/z＝259[M+1]+。
(2)6-溴-1H-吡唑[3',4':3,4]吡唑[1,5-a]吡啶-4-醇(化合物31)
Figure BDA0003156880710000503
向反应瓶中依次加入DMSO(200mL)，乙酰肼(8.6g,115.8mmol)和6-溴-2-氟-4-羟基吡唑[1,5-a]吡啶-3-甲醛(20.0g,77.2mmol)，80％水合肼(24.1g,386mmol)，升温110℃反应12小时。反应液冷却后缓慢倒入水(2000mL)中，过滤，固体真空干燥得产品10.5g。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.68(brs,1H),11.35(s,1H),8.67(s,1H),7.61(s,1H),6.84(s,1H).m/z＝253[M+1]+。
(3)6-溴-4-(4-甲氧基苄氧基)-1H-吡唑[3',4':3,4]吡唑[1,5-a]吡啶(化合物25)
Figure BDA0003156880710000511
向反应瓶中依次加入6-溴-1H-吡唑[3',4':3,4]吡唑[1,5-a]吡啶-4-醇(5.0g,20.0mmol)，1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(3.4g,22.0mmol)，碳酸钾(8.3g,60.0mmol)和DMF(50mL)。反应液升温40℃反应16小时。反应液冷却后搅拌下缓慢倒入水(500mL)中，搅拌1小时后经抽滤，水洗，干燥得产品3.7g。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.78(brs,1H),8.81(s,1H),7.83(s,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.24(s,1H),6.94(d,J＝8.4Hz,2H),5.33(s,2H),3.77(s,3H).m/z＝373/375[M+1]+。
(4)4-(4-甲氧基苄氧基)-1H-吡唑[3',4':3,4]吡唑[1,5-a]吡啶-6-醇(化合物27)
Figure BDA0003156880710000512
向反应瓶中依次加入6-溴-4-(4-甲氧基苄氧基)-1H-吡唑[3',4':3,4]吡唑[1,5-a]吡啶(3.7g,10.0mmol)，双片呐醇硼酸酯(3.8g,15.0mmol)，醋酸钾(2.9g,30.0mmol)，PdCl2(dppf)(731mg,1.0mmol)和1,4-二氧六环(70mL)。反应液于氮气保护下升温90℃反应16小时。趁热用硅藻土过滤，滤液减压浓缩得4-(4-甲氧基苄氧基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑并[3',4':3,4]吡唑并[1,5-a]吡啶粗品。向粗品中加入THF(70mL)，冰浴冷却至5℃滴加30％H2O2(6.5mL)。升至室温反应1.5小时。向反应液中加入乙酸乙酯(150mL)，抽滤，滤液用0.1N盐酸水溶液洗涤(50mL)，水洗两次(40mL)，饱和食盐水洗(40mL)，无水硫酸钠干燥，有机相减压浓缩得产品900mg。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.50(brs,1H),9.83(s,1H),7.88(s,1H),7.69(s,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),6.99(d,J＝8.4Hz,2H),6.70(s,1H),5.28(s,2H),3.79(s,3H).m/z＝311[M+1]+。
(5)6-乙氧基-1-乙基-4-(4-甲氧基苄氧基)-1H-吡唑[3',4':3,4]吡唑[1,5-a]吡啶(化合物28)
Figure BDA0003156880710000513
向反应瓶中依次加入4-(4-甲氧基苄氧基)-1H-吡唑[3',4':3,4]吡唑[1,5-a]吡啶-6-醇(680mg,2.2mmol)，K2CO3(911mg,6.6mmol)，碘乙烷(378mg,2.4mmol)和DMF(15mL)。反应液升温至30℃反应16小时。反应液缓慢倒入水(150mL)中，搅拌0.5小时后抽滤，水洗，干燥得粗品。粗品加入10mL 1,4-二氧六环加热溶解，缓慢加入甲基叔丁基醚10mL，降至室温，浓缩至5mL再加入20mL甲基叔丁基醚，搅拌12小时，过滤并干燥得产品227mg，黄色固体。H1-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.53(brs,1H),8.16(s,1H),7.73(s,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,2H),6.99(d,J＝8.4Hz,2H),6.82(s,1H),5.31(s,2H),4.06-4.12(m,2H),3.77(s,3H),1.37(t,3H).m/z＝339[M+1]+。
(6)6-乙氧基-1H-吡唑[3',4':3,4]吡唑[1,5-a]吡啶-4-醇(化合物29)
Figure BDA0003156880710000521
向反应瓶中依次加入6-乙氧基-1-乙基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)-1H-吡唑[3',4':3,4]吡唑[1,5-a]吡啶(230mg,0.68mmol)，二氯甲烷(15mL)。加入三氟乙酸(0.5mL)，反应液升至室温搅拌反应16小时。浓缩后得产品250mg，直接用于下一步反应。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.51(brs,1H),11.02(brs,1H),8.06(s,1H),7.80(s,1H),6.48(s,1H),4.02-4.08(m,2H),1.35(t,3H).m/z＝219[M+1]+。
(7)6-乙氧基-1H-吡唑[3',4':3,4]吡唑[1,5-a]吡啶-4-三氟甲磺酸酯(化合物30)
Figure BDA0003156880710000522
参考实施例5的步骤(3)，制备化合物30。
实施例7：化合物19的制备
3-(5-(6-乙氧基-1H-吡唑[3',4':3,4]吡唑[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.3.1]庚烷-6-碳酸叔丁酯(化合物19)
Figure BDA0003156880710000523
向反应瓶中依次加入3-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-碳酸叔丁酯(60mg,0.15mmol)，6-乙氧基-1H-吡唑[3',4':3,4]吡唑[1,5-a]吡啶-4-三氟甲磺酸酯(35mg,0.05mmol)，PdCl2(dppf)(4mg,0.005mmol)，氟化钾(18mg,0.3mmol)和1,4二氧六环(0.5mL)。氮气保护下升温120℃反应16小时。有机相浓缩后，加入50mL甲基叔丁基醚打浆，过滤得产品12mg。m/z＝476[M+1]+。
实施例8：化合物10的制备
4-溴-6-乙氧基-2-氟吡唑[1,5-a]吡啶-3-甲醛(化合物10)
(1)6-溴-2-氟-4-(4-甲氧基苄氧基)吡唑[1,5-a]吡啶-3-甲醛(化合物4)
Figure BDA0003156880710000531
向反应瓶中依次加入DMF(35mL)和6-溴-2-氟-4-((4-甲氧基苄基)氧基)吡唑[1,5-a]吡啶(3.5g,10.0mmol)，降温至5℃，滴加POCl3(6.1g,40.0mmol)，然后室温搅拌反应48小时。反应液缓慢倒入水(350mL)中并搅拌1小时，抽滤，固体经真空干燥得产品3.6g。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.01(s,1H),8.88(s,1H),7.59(s,1H),7.47(d,J＝8.8Hz,2H),7.01(d,J＝8.8Hz,2H),5.34(s,2H),3.78(s,3H).m/z＝379[M+1]+。
(2)2-氟-4-((4-甲氧基苄基)氧基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡唑[1,5-a]吡啶-3-甲醛(化合物5)
Figure BDA0003156880710000532
向反应瓶中依次加入6-溴-2-氟-4-((4-甲氧基苄基)氧基)吡唑[1,5-a]吡啶-3-甲醛(7.6g,20.0mmol)，双片呐醇硼酸酯(5.6g,22.0mmol)，醋酸钾(5.9g,60.0mmol)，PdCl2(dppf)(1.5g,2.0mmol)和1,4-二氧六环(100mL)。置换氮气3次，升温85℃反应16小时。反应液通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩得产品8.6g，直接用于下步反应。m/z＝465[M+1]+。
(3)2-氟-6-羟基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)吡唑[1,5-a]吡啶-3-甲醛(化合物6)
Figure BDA0003156880710000533
向反应瓶中依次加入2-氟-4-((4-甲氧基苄基)氧基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡唑[1,5-a]吡啶-3-甲醛(4.3g,10.1mmol)和1,4-二氧六环(110mL)，冰浴冷却至5℃滴加30％H2O2(4mL)。反应液升至室温反应2小时。加入200mL二氯甲烷，依次用水50mL洗涤，NaHSO3溶液(50mL)洗涤和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩至10mL体积，加入甲基叔丁基醚100mL，过滤得产品2.1g。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.27(s,1H),9.97(s,1H),7.84(s,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,2H),7.06(s,1H),7.00(d,J＝8.4Hz,2H),5.28(s,2H),3.78(s,3H).m/z＝317[M+1]+。
(4)6-乙氧基-2-氟-4-((4-甲氧基苄基)氧基)吡唑[1,5-a]吡啶-3-甲醛(化合物7)
Figure BDA0003156880710000541
向反应瓶中依次加入2-氟-6-羟基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)吡唑[1,5-a]吡啶-3-甲醛(2.0g,6.3mmol)，K2CO3(1.8g,12.6mmol)，碘乙烷(1.2g,7.6mmol)和DMF(19mL)。反应液升温至40度反应3小时。反应液倒入400mL水中，用100mL×3二氯甲烷萃取，滤液浓缩至10mL体积，加入甲基叔丁基醚100mL，减压浓缩至约10mL，加入100mL甲基叔丁基醚，再次减压浓缩至约10mL，将该步骤重复2次得产品1.25g。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.07(s,1H),8.20(s,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,2H),7.18(s,1H),7.00(d,J＝8.4Hz,2H),5.32(s,2H),4.07-4.12(m,2H),3.78(s,3H),1.32-1.39(t,3H).m/z＝345[M+1]+。
(5)6-乙氧基-2-氟-4-羟基吡唑[1,5-a]吡啶-3-甲醛(化合物8)
Figure BDA0003156880710000542
向反应瓶中依次加入6-乙氧基-2-氟-4-((4-甲氧基苄基)氧基)吡唑[1,5-a]吡啶-3-甲醛(450mg,1.3mmol)和30mL二氯甲烷。滴加三氟乙酸(2mL)，室温反应2小时。减压浓缩至10mL体积，加入甲基叔丁基醚100mL，减压浓缩至约10mL，加入100mL甲基叔丁基醚，再次减压浓缩至约10mL，将该步骤重复2次得产品305mg。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.59(s,1H),9.85(s,1H),8.15(s,1H),6.83(s,1H),4.04-4.09(m,2H),1.30-1.36(t,3H).m/z＝225[M+1]+。
(6)6-乙氧基-2-氟-3-甲酰基吡唑[1,5-a]吡啶-4-三氟甲烷磺酸酯(化合物9)
Figure BDA0003156880710000543
向反应瓶中加入6-乙氧基-2-氟-4-羟基吡唑[1,5-a]吡啶-3-甲醛(315mg,1.4mmol)，二异丙基乙基胺(362mg,2.8mmol)和DMF(5mL)，冷却至5℃加入1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺(660mg，1.7mmol)。反应液升至室温反应2小时。将反应液倒入200mL水中，用100mL×3二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，有机相浓缩后得产品430mg直接用于下步反应。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.89(s,1H),8.85(s,1H),7.89(s,1H),4.17-4.22(m,2H),1.32-1.38(t,3H).m/z＝357[M+1]+。
(7)4-溴-6-乙氧基-2-氟吡唑[1,5-a]吡啶-3-甲醛(化合物10)
Figure BDA0003156880710000551
向反应瓶中依次加入NMP(0.5mL)，6-乙氧基-2-氟-3-甲酰基吡唑[1,5-a]吡啶-4-三氟甲磺酸酯(5mg,0.015mmol)，三(乙腈)五甲基环戊二烯三氟甲磺酸钌(II)(1.0mg,0.002mmol)和LiBr(4mg,0.045mmol)。置换氮气3次，升温100℃反应2小时。将反应液倒入100mL水中，用100mL×3二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，有机相浓缩柱层析分离得产品2mg。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.49(s,1H),8.69(s,1H),8.00(s,1H),4.10-4.16(m,2H),1.30-1.34(t,3H).m/z＝287[M+1]+。
上文对本发明示例性的实施方式进行了说明。应当理解，本申请的保护范围不拘囿于上述示例性的实施方式。本领域技术人员在本发明的精神和原则范围内所作出的任何修改、等同替换、变型等，均应涵盖在本申请权利要求的保护范围之内。

Claims (45)

1.式I化合物的制备方法M1A，其中所述制备方法包括式XX化合物与Rk-C(O)-H反应，得到式I化合物：
Figure FDA0003156880700000011
其中：
X1、X2、X3、X4相同或不同，彼此独立地选自CR1或N；
每个R1相同或不同，彼此独立地选自H、卤素、CN、OH，无取代或任选被一个、两个或更多个Ra取代的下列基团：C1-40烷基、C3-40环烷基、C1-40烷基氧基、C3-40环烷基氧基、NR2R3、-C(O)R4、-OCR5、-S(O)2R6、OS(O)2R7；
D、E相同或不同，彼此独立地选自H、卤素、CN、OH、-O-R21，无取代或任选被一个、两个或更多个Rc取代的下列基团：C1-40烷基、C3-40环烷基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、3-20元杂环基、NR2R3，条件是D和E中的至少一个选自-O-R21；
R21选自无取代或任选被一个、两个或更多个Rd取代的下列基团：C1-40烷基、C3-40环烷基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、3-20元杂环基；
G选自无取代或任选被一个、两个或更多个Re取代的下列基团：C3-40环烷基、C3-40环烯基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、3-20元杂环基、C3-40环烷基氧基、C3-40环烯基氧基、C6-20芳基氧基、5-20元杂芳基氧基或3-20元杂环基氧基；
Rk选自无取代或任选被一个、两个或更多个Rg取代的下列基团：C1-40烷基、C3-40环烷基、C3-40环烯基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、3-20元杂环基；
每一个R2相同或不同，彼此独立地选自H、C1-40烷基、C3-40环烷基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、3-20元杂环基、-C(O)R4、-S(O)2R6；
每一个R3相同或不同，彼此独立地选自H、C1-40烷基、C3-40环烷基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、3-20元杂环基、-C(O)R4、-S(O)2R6；
或者，R2和R3与所连的N原子一起形成5-20元杂芳基或3-20元杂环基；
每一个R4相同或不同，彼此独立地选自H、C1-40烷基、C3-40环烷基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、3-20元杂环基、C1-40烷基氧基、C3-40环烷基氧基、C6-20芳基氧基、5-20元杂芳基氧基、3-20元杂环基氧基、NR2R3；
每一个R5相同或不同，彼此独立地选自H、C1-40烷基、C3-40环烷基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、3-20元杂环基、C1-40烷基羰基、C3-40环烷基羰基、C6-20芳基羰基、5-20元杂芳基羰基、3-20元杂环基羰基；
每一个R6相同或不同，彼此独立地选自H、C1-40烷基、C2-40烯基、C2-40炔基、C3-40环烷基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、3-20元杂环基、C1-40烷基氧基、C3-40环烷基氧基、C6-20芳基氧基、5-20元杂芳基氧基、3-20元杂环基氧基、NR2R3；
每一个R7相同或不同，彼此独立地选自H、C1-40烷基、C3-40环烷基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、3-20元杂环基；
每一个Ra、Rc、Rd、Re相同或不同，彼此独立地选自卤素、CN、OH、SH、氧代(＝O)、NO2，无取代或任选被一个、两个或更多个Rg取代的下列基团：C1-40烷基、C2-40烯基、C2-40炔基、C3-40环烷基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、3-20元杂环基、C1-40烷基氧基、C3-40环烷基氧基、C6-20芳基氧基、5-20元杂芳基氧基、3-20元杂环基氧基；
每一个Rg相同或不同，彼此独立地选自卤素、CN、OH、SH、氧代(＝O)、NO2，无取代或任选被一个、两个或更多个Rh取代的下列基团：C1-40烷基、C2-40烯基、C2-40炔基、C3-40环烷基、C3-40环烯基、C3-40环炔基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、3-20元杂环基、C1-40烷基氧基、C2-40烯基氧基、C2-40炔基氧基、C3-40环烷基氧基、C3-40环烯基氧基、C3-40环炔基氧基、C6-20芳基氧基、5-20元杂芳基氧基、3-20元杂环基氧基；
每一个Rh相同或不同，彼此独立地选自卤素、CN、OH、SH、氧代(＝O)、NO2、无取代或任选被一个、两个或更多个Rg取代的下列基团：C1-40烷基、C2-40烯基、C2-40炔基、C3-40环烷基、C3-40环烯基、C3-40环炔基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、3-20元杂环基、C1-40烷基氧基、C2-40烯基氧基、C2-40炔基氧基、C3-40环烷基氧基、C3-40环烯基氧基、C3-40环炔基氧基、C6-20芳基氧基、5-20元杂芳基氧基、3-20元杂环基氧基；
或者，当上述C3-40环烷基、C3-40环烯基、C3-40环炔基或3-20元杂环基的不同位置被两个或更多个取代基取代时，所述取代基中的任意两个也可以与其所连接的原子一起形成桥环，其中所述桥环中除桥头原子之外的桥原子可以包含1、2、3、4或5个选自CH2、O、NH的二价基团；
或者，当一个原子(如碳原子)被两个或更多个取代基取代时，所述取代基中的两个也可以与其共同连接的原子形成环状基团如C3-40环烷基、C3-40环烯基、C3-40环炔基或3-20元杂环基等。
2.根据权利要求1所述的制备方法M1A，其中：
X1、X2、X3、X4相同或不同，彼此独立地选自CR1或N；例如，X1，X2，X3，X4中的至少一个为N，例如X1，X2，X3，X4中的1、2或3个为N；
每一个R1相同或不同，彼此独立地选自彼此独立地选自H、卤素、CN、OH，无取代或任选被一个、两个或更多个Ra取代的下列基团：C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6烷基氧基、C3-10环烷基氧基，例如选自无取代或任选地被1个、2个或3个Ra取代的下列基团：C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基氧基；
D、E相同或不同，彼此独立地选自H、卤素、CN、NH2、C1-6烷基或-O-R21，条件是D和E中的至少一个选自-O-R21；
优选地，D、E中的至少一个选自下列基团：
Figure FDA0003156880700000031
Figure FDA0003156880700000032
优选地，R2选自无取代或任选被一个、两个或更多个被Rd取代的C1-6烷基；
优选地，每一个Ra、Rc、Rd相同或不同，彼此独立地选自卤素、CN、OH，无取代或任选被一个、两个或更多个Rg取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷基氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基氧基；
优选地，每一个Rg相同或不同，彼此独立地选自卤素或C3-10环烷基；
优选地，G选自C3-10环烷基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、3-10元杂环基，例如6-7元具有单环、双环、桥环结构的杂环基，其可包含1、2、3个独立选自N、O和S的杂原子；
优选地，Rk选自无取代或任选被一个、两个或更多个Rg取代的下列基团：C3-10环烷基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、3-10元杂环基；其中，所述杂芳基可以为吡啶基，例如选自吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡啶-5-基、吡啶-6-基；所述芳基可以为苯基。
优选地，其中X1、X2、X3、X4相同或不同，彼此独立地选自CH或N；例如，X1，X2，X3，X4中的至少一个为N，例如X1，X2，X3，X4中的1、2或3个为N；
优选地，R1为H；
优选地，E为H；
优选地，D选自如下基团：卤素、BnO-、H、-CN、-NH2、-OCH3，以及下列基团：
Figure FDA0003156880700000041
优选地，G选自
Figure FDA0003156880700000042
Figure FDA0003156880700000051
优选地，Rk选自无取代或任选被一个、两个或更多个Rg取代的吡啶基或苯基，其中当存在一个、两个或更多个Rg取代时，所述Rg可以在吡啶或苯基的1、2、3、4、5、6位上取代，只要其不会影响Rk通过亚甲基与基团G连接即可。
优选地，式I化合物中的Rk可以与亚甲基形成选自下列的基团：
Figure FDA0003156880700000052
Figure FDA0003156880700000053
或者，式I化合物中的Rk可以选自被1、2、3或4个选自C1-6烷基和C1-6烷基氧基的基团取代的基团
Figure FDA0003156880700000054
3.根据权利要求1所述的制备方法M1A，其中式I化合物选自下列化合物：
Figure FDA0003156880700000055
Figure FDA0003156880700000061
Figure FDA0003156880700000071
Figure FDA0003156880700000081
Figure FDA0003156880700000091
4.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法M1A，其中：
式XX化合物与Rk-C(O)-H的反应可以在硼烷、吡啶硼烷、2-甲基吡啶硼烷(Pic-BH3)、硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠的存在下进行，优选在2-甲基吡啶硼烷和碱的存在下进行；
式XX化合物与Rk-C(O)-H的摩尔比可以为1:1至1:5，优选1:1.1至1:1.3；
式XX化合物与硼烷或2-甲基吡啶硼烷的摩尔比可以为1:1至1:5，优选1:1.1至1:1.3；
式XX化合物与碱的摩尔比可以为1:1至1:5，优选1:1.5至1:3.5，如1:1.8至1:2.2；
式I化合物的制备方法的反应温度可以为15～50℃，例如20～30℃，如室温。
5.根据权利要求1-4任一项所述的制备方法M1A，其中：
所述制备方法M1A包括将化合物20经过如下反应制备化合物1：
Figure FDA0003156880700000101
6.式XX化合物的制备方法M20，包括将式XIX化合物在脱去PG19的条件下反应，得到式XX化合物：
Figure FDA0003156880700000102
其中：
G选自无取代或任选被一个、两个或更多个Re取代的下列基团：5-20元杂芳基、3-20元杂环基、5-20元杂芳基氧基或3-20元杂环基氧基，其中G具有至少1个N原子且该N原子与PG19连接；
X1、X2、X3、X4、D、E、Re独立地具有权利要求1-4中的定义；
PG19为氨基保护基团，例如PG19可以选自叔丁氧羰基(Boc)、环丁氧基羰基、苄氧羰基(CBz)、对甲氧基苄基羰基(Moz)、2-联苯基-2-丙氧羰基(BPoc)、2,2,2-三氯乙氧基羰基(Troc)、邻苯二甲酰亚胺基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基、(9H-芴-9-基甲氧基)羰基(Fmoc)、苄基、4-甲氧基苄基、二苯甲基、2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基羰基(Teoc)、金刚烷氧基羰基(Adoc)、甲酰基、乙酰基等中的一种；
脱去式XIX化合物的PG19的条件可以为例如在酸的存在下脱去式XIX化合物的PG19基团，所述的酸可以选自如盐酸、硫酸、甲酸、乙酸等无机酸或有机酸中的一种、两种或更多种；
优选地，式XX化合物的制备方法中，式XIX化合物与酸的摩尔比可以为1:1至1:5，如1:3至1:4；
式XIX化合物脱去PG19的反应可以在有机溶剂的存在下进行，所述有机溶剂可以为例如醇类溶剂，如选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇和叔丁醇中的一种、两种或更多种；
优选地，式I化合物的制备方法的反应温度可以为40～70℃，例如50～60℃；
其中，式XX化合物具有权利要求1-5中的定义。
7.根据权利要求6所述的制备方法M20，其中所述制备方法包括将化合物19经过如下反应制备化合物20：
Figure FDA0003156880700000111
8.式XIX化合物的制备方法M19A，包括将式XI化合物与式XVIII化合物反应，得到式XIX化合物：
Figure FDA0003156880700000112
其中，X1、X2、X3、X4、D、E、G独立地具有权利要求6或7中的定义；
L11选自离去基团，例如无取代或被1、2、3、4、5或6个卤素取代的下列基团：C1-6烷基磺酰基氧基、C1-6烷基苯磺酰基氧基，如甲磺酰基氧基(MsO-)、三氟甲磺酰基氧基(TfO-)、对甲苯磺酰基氧基(TsO-)、卤素(如F、Cl、Br或I)；
优选地，反应温度可以在50℃以上，例如80℃以上，如85℃；
优选地，所述制备方法可以在催化剂的存在下进行，所述催化剂可以为钯催化剂，例如Pd(dba)2、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(dppf)Cl2、Pd2(dba)3、PdCl2(CH3CN)2、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、Pd(t-Bu)3、PdCl2(PPh3)2·CH2Cl2、Pd(OAc)/PPh3、PdCl2[(Pet3)]2、Pd(DIPHOS)2、PdCl2(Bipy)、[PdCl(Ph2PCH2PPh2)]2、PdCl2[P(o-Tol)3]2、Pd2(dba)3/P(o-Tol)3、Pd2(dba)/P(呋喃基)3、PdCl2[P(呋喃基)3]2、PdCl2(PMePh2)2、PdCl2[P(4-F-Ph)3]2、PdCl2[P(C6F6)3]2、PdCl2[P(2-COOH-Ph)(Ph)2]2、PdCl2[P(4-COOH-Ph)(Ph)2]2；
优选地，所述制备方法可以在碱的存在下进行；
优选地，式XI化合物与式XVIII化合物的摩尔比可以为1:1至1:2，例如1:1.1至1:1.3，如1:1.2至1:1.3；
优选地，式XI化合物与碱的摩尔比可以为1:1至1:5，例如1:1.5至1:3.5，如1:1.8至1:2.2；
优选地，式XI化合物与催化剂的摩尔比可以为1:0.001至1:0.05，如1:0.02至1:0.03。
9.根据权利要求8所述的制备方法M19A，包括将化合物11和化合物18经过如下反应制备化合物19：
Figure FDA0003156880700000121
10.式XI化合物的制备方法M11，包括将式X化合物与肼(如水合肼)反应，得到式XI化合物：
Figure FDA0003156880700000122
其中：
D、E、L11独立地具有权利要求8或9所述的定义；
L10选自离去基团，例如卤素，如F、Cl、Br或I。
优选地，反应温度可以为100℃以上，如110～115℃。
优选地，式X化合物与肼的摩尔比可以为1:1至1:15，例如1:2至1:10，如1:6至1:8。
11.根据权利要求10所述的制备方法M11，其中所述制备方法包括将化合物10通过如下反应制备化合物11：
Figure FDA0003156880700000131
12.式X化合物的制备方法M10A，包括将式XIII化合物与化合物R21-L13反应，得到式X化合物：
Figure FDA0003156880700000132
其中：
D、L10、L11独立地具有权利要求10或11中的定义；
E选自-O-R21；
R21具有权利要求1-5任一项中的定义；
L13选自离去基团，例如卤素，如无取代或被1、2、3、4、5或6个卤素取代的下列基团：C1-6烷基磺酰基氧基、C1-6烷基苯磺酰基氧基，如甲磺酰基氧基(MsO-)、三氟甲磺酰基氧基(TfO-)、对甲苯磺酰基氧基(TsO-)、F、Cl、Br或I；
优选地，式XIII化合物与化合物R21-L13的摩尔比可以为为1:1至1:2，例如1:1至1:1.2，如1:1至1:1.1；
优选地，反应温度可以为50℃以上，例如60～70℃。
13.根据权利要求11或12所述的制备方法M10A，其中所述制备方法包括将化合物13通过如下反应制备化合物10：
Figure FDA0003156880700000141
14.式XIII化合物的在制备方法M13，包括将式IIIB化合物在三氯氧磷(POCl3)的存在下反应，其中式IIIB化合物具有如下结构：
Figure FDA0003156880700000142
其中：
L10、L11独立地具有权利要求12或13中的定义；
PG3选自羟基保护基团，例如无取代或任选被1、2、3、4或5个选自C1-6烷基、C1-6烷基氧基、卤素的取代基取代的下列基团：苄基、C1-6烷基、三(C1-6烷基)硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、烯丙基、三苯基甲基、C1-6烷基氧基甲基、苄氧基甲基、C1-6烷基羰基、卤代C1-6烷基羰基、苯甲酰基，例如选自苄基、4-甲氧基苄基、4-甲基苄基、4-氯苄基、4-溴苄基或2,3,4-三甲氧基苄基。
15.根据权利要求14所述的制备方法M13，其中所述制备方法包括将化合物3b在三氯氧磷(POCl3)的存在下反应，其中化合物3b具有如下结构：
Figure FDA0003156880700000143
16.根据权利要求14或15所述的制备方法M13，其中式IIIB化合物可以先与三氯氧磷反应得到式XII化合物，然后式XII化合物进一步反应得到式XIII化合物，其中式XII化合物具有如下结构：
Figure FDA0003156880700000144
其中，L10、L11、PG3独立地具有权利要求14或15中的定义；
优选地，式IIIB化合物与三氯氧磷的摩尔比可以为1:2至1:4。例如1:2至1:3，如1:2.4至1:2.5；
优选地，式XIII化合物的制备方法可以一锅法进行；
优选地，式IIIB化合物与三氯氧磷反应得到式XII化合物的反应溶剂可以为有机溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺；
优选地，式IIIB化合物与三氯氧磷反应得到式XII化合物的反应温度可以为-5℃至80℃，例如0至70℃。
17.根据权利要求14-16任一项所述的制备方法M13，其中包括通过如下反应，由化合物3b制备化合物12，以及由化合物12制备化合物13：
Figure FDA0003156880700000151
18.式X化合物的制备方法M10B，包括将式XVII化合物与三氯氧磷反应，得到式X化合物：
Figure FDA0003156880700000152
其中，D、E、L10、L11独立地具有权利要求10或11中的定义；
优选地，式XVII化合物与三氯氧磷的摩尔比可以为1:2至1:8。例如1:3至1:6，如1:4至1:5。
19.根据权利要求18所述的制备方法M10B，包括将化合物17通过如下反应制备化合物10：
Figure FDA0003156880700000153
20.式XVII化合物的制备方法M17，包括将式XVI化合物与碱金属卤化物或有机卤盐反应，得到式XVII化合物：
Figure FDA0003156880700000161
其中，D、E、L10独立地具有权利要求10或11中所述的定义；
L16为无取代或被1、2、3、4、5或6个卤素取代的下列基团：C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基苯磺酰基，如甲磺酰基(Ms-)、三氟甲磺酰基(Tf-)、对甲苯磺酰基(Ts-)；
所述碱金属卤化物或有机卤盐可以选自如LiBr、NaBr，KBr、CsBr、Bu4NBr中的至少一种；
式XVI化合物与碱金属卤化物或有机卤盐的摩尔比可以为1:1至1:5，例如1:1至1:2；
式XVII化合物的制备方法可以在催化剂的存在下进行。所述催化剂例如五甲基环戊二烯二三苯基膦氯化钌(II)，三(乙腈)五甲基环戊二烯三氟甲磺酸钌(II)，五甲基环戊二烯基三(乙腈)六氟磷酸钌(II)，氯化(五甲基环戊二烯基)钌(II)(二聚体)，氯化(五甲基环戊二烯基)钌(I)(四聚体)，三(乙腈)四甲基环戊二烯三氟甲磺酸钌(II)，环辛二烯二氯化钌(II)；
根据本发明的实施方案，式XVII化合物的制备方法中，式XVI化合物与催化剂的摩尔比可以为1:0.01至1:0.1；
根据本发明的实施方案，式XVII化合物的制备方法的反应温度可以在50℃以上，例如80℃以上，如90至100℃。
21.根据权利要求20所述的制备方法M17，包括将化合物16通过如下反应制备化合物17：
Figure FDA0003156880700000162
22.式XVI化合物的制备方法M16，包括将式XV化合物与磺酰化试剂反应，得到式XVI化合物：
Figure FDA0003156880700000171
其中，D、E、L10独立地具有权利要求10或11中所述的定义；
磺酰化试剂可以选自无取代或被1、2、3、4、5或6个卤素取代的C1-6烷基磺酰氯、无取代或被1、2、3、4、5或6个卤素取代的C1-6烷基磺酸酐、无取代或被1、2、3、4、5或6个卤素取代的C1-6烷基苯磺酰氯，如甲磺酰氯、甲磺酸酐、三氟甲磺酰氯、三氟甲磺酸酐、对甲苯磺酰氯、对甲苯磺酸酐以及1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺(PhN(Tf)2)中的一种；
优选地，式XV化合物与磺酰化试剂的摩尔比可以为1:1至1:5，例如1:1至1:1.2，如1:1.1至1:1.15。
23.根据权利要求22所述的制备方法M16，包括将化合物15通过如下反应制备化合物16：
Figure FDA0003156880700000172
24.式XV化合物的制备方法M15，包括将式XIV化合物与酸反应，得到式XV化合物：
Figure FDA0003156880700000173
其中，D、E独立地具有权利要求1-5中的定义；
L10、PG3独立地具有权利要求14-17任一项中所述的定义；
优选地，所述的酸可以选自有机酸或无机酸，如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟甲磺酸三甲基硅酯、三氟乙酸、三氯氧磷、琥珀酸、抗坏血酸中的至少一种；
优选地，式XIV化合物与三氟乙酸的摩尔比可以为1:1至1:10，例如1:4至1:6，如1:5至1:5.5。
25.根据权利要求24所述的制备方法M15，包括将化合物14通过如下反应制备化合物15：
Figure FDA0003156880700000181
26.式XIV化合物的制备方法M14，包括将式IIIA化合物与乙醇反应，得到式XIV化合物：
Figure FDA0003156880700000182
其中，D具有权利要求1-5中的定义；
L10、PG3独立地具有权利要求14-17任一项中所述的定义；；
L3a选自离去基团，例如卤素，如氯、溴或碘；
优选地，式XIV化合物的制备方法可以在亚铜催化剂或亚铜催化剂与配体的存在下进行；所述铜催化剂可以选自碘化亚铜(CuI)、溴化亚铜(CuBr)、乙酰丙酮铜(Cu(acac)2)中的至少一种；
优选地，所述配体可以选自N1,N2-双(4-羟基-2,6-二甲基苯基)草酰胺、8-羟基喹啉、N,N'-双(2,4,6-三甲氧基苯基)草酰胺、N-苯甲基-N-(2-甲基萘-1-基)乙二酰胺、N1,N2-双(4-羟基-2,6-二甲基苯基)草酰胺中的至少一种；
优选地，式IIIA化合物与乙醇的摩尔体积比可以为1mol:(2～5)L，如1mol:(3～4)L；
优选地，式IIIA化合物与亚铜催化剂的摩尔比可以为1:0.01至1:0.2；
优选地，式IIIA化合物与碱的摩尔比可以为1:1至1:10，如1:2至1:4；
优选地，式IIIA化合物与配体的摩尔比可以为1:0.01至1:0.2，如1:0.02；
优选地，反应温度可以在50℃以上，例如70℃以上，如80至100℃。
27.根据权利要求26所述的制备方法M14，包括将化合物3a通过如下反应制备化合物14：
Figure FDA0003156880700000191
28.式X化合物的制备方法M10C，包括将式IX化合物与碱金属卤化物或有机卤盐反应，得到式X化合物：
Figure FDA0003156880700000192
其中，D、E、L10、L16独立地具有上文所述的定义；
优选地，所述碱金属卤化物或有机卤盐可以选自如LiBr、NaBr，KBr、CsBr、Bu4NBr中的至少一种；
式IX化合物与碱金属卤化物或有机卤盐的摩尔比可以为1:1至1:5，例如1:1至1:2；
式X化合物的制备方法可以在催化剂的存在下进行。所述催化剂例如五甲基环戊二烯二三苯基膦氯化钌(II)，三(乙腈)五甲基环戊二烯三氟甲磺酸钌(II)，五甲基环戊二烯基三(乙腈)六氟磷酸钌(II)，氯化(五甲基环戊二烯基)钌(II)(二聚体)，氯化(五甲基环戊二烯基)钌(I)(四聚体)，三(乙腈)四甲基环戊二烯三氟甲磺酸钌(II)，环辛二烯二氯化钌(II)；
式IX化合物与催化剂的摩尔比可以为1:0.01至1:0.1，如0.05；
根据本发明的实施方案，式X化合物的制备方法的反应温度可以在50℃以上，例如80℃以上，如90至100℃。
29.根据权利要求28所述的制备方法M10C，包括将化合物9通过如下反应制备化合物10：
Figure FDA0003156880700000193
30.式IV化合物的制备方法，包括将式IIIA化合物与三氯氧磷反应，得到如下式IV化合物：
Figure FDA0003156880700000201
其中，D、L10、PG3、L3a、式IIIA化合物独立地具有权利要求26或27中所述的定义；
式IIIA化合物与三氯氧磷的摩尔比可以为1:2至1:8。例如1:3至1:6，如1:4至1:5。
31.式XXIII化合物的制备方法，包括将式IV化合物与三氟乙酸反应，得到如下式XXIII化合物：
Figure FDA0003156880700000202
其中，D、L10、L3a独立地具有权利要求26或27中所述的定义。
32.式XXXI化合物的制备方法，包括将式XXIII化合物与肼(如水合肼)反应，得到如下式XXXI化合物：
Figure FDA0003156880700000203
其中，D、L3a独立地具有权利要求26或27中所述的定义。
33.式XXIX化合物的制备方法，包括将式XXXI化合物的基团L3a衍生为权利要求1-5任一项中定义的基团E，例如：
先将L3a转化为羟基衍生的中间体，再衍生为基团E，得到式XXIX化合物；
或者，可以参考权利要求26或27所述的制备方法M14，将式XXXI化合物的基团L3a衍生为基团E，得到式XXIX化合物：
Figure FDA0003156880700000211
34.式XXX化合物的制备方法，包括将权利要求33中定义的式XXIX化合物与权利要求22或23定义的磺酰化试剂反应，得到羟基上的氢原子被无取代或被1、2、3、4、5或6个卤素取代的下列基团：C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基苯磺酰基，如甲磺酰基(Ms-)、三氟甲磺酰基(Tf-)、对甲苯磺酰基(Ts-)取代的式XXX化合物：
Figure FDA0003156880700000212
其中，D、E独立地具有上文所述的定义；
L30为无取代或被1、2、3、4、5或6个卤素取代的下列基团：C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基苯磺酰基，如甲磺酰基(Ms-)、三氟甲磺酰基(Tf-)、对甲苯磺酰基(Ts-)。
35.一种制备方法，包括将化合物3a通过如下反应制备化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8和/或化合物9：
Figure FDA0003156880700000213
36.其中制备方法，包括将化合物3a通过如下反应制备化合物4、化合物23、化合物31、化合物29和/或化合物30：
Figure FDA0003156880700000221
37.一种制备方法，包括将化合物4通过如下反应制备化合物23、化合物31、化合物25、化合物26、化合物27、化合物28、化合物29和/或化合物30：
Figure FDA0003156880700000222
38.式XIX化合物的制备方法M19B，包括将权利要求34中定义的式XXX化合物与权利要求8或9中定义的式XVIII化合物反应，得到式XIX化合物，其中：
式XVIII化合物具有权利要求34中的定义，式XIX化合物具有权利要求6或7中的定义；
优选地，所述反应可以催化剂的存在下进行，所述催化剂可以为钯催化剂，例如Pd(dba)2、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(dppf)Cl2、Pd2(dba)3、PdCl2(CH3CN)2、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、Pd(t-Bu)3、PdCl2(PPh3)2·CH2Cl2、Pd(OAc)/PPh3、PdCl2[(Pet3)]2、Pd(DIPHOS)2、PdCl2(Bipy)、[PdCl(Ph2PCH2PPh2)]2、PdCl2[P(o-Tol)3]2、Pd2(dba)3/P(o-Tol)3、Pd2(dba)/P(呋喃基)3、PdCl2[P(呋喃基)3]2、PdCl2(PMePh2)2、PdCl2[P(4-F-Ph)3]2、PdCl2[P(C6F6)3]2、PdCl2[P(2-COOH-Ph)(Ph)2]2、PdCl2[P(4-COOH-Ph)(Ph)2]2；
优选地，反应温度可以在80℃以上，例如100℃以上，如120℃；
优选地，式XXX化合物与式XVIII化合物的摩尔比可以为1:1至1:5，例如1:2至1:4；
优选地，式XXX化合物与碱的摩尔比可以为1:1至1:10，例如1:4至1:8，如1:5至1:6；
优选地，式XXX化合物与催化剂的摩尔比可以为1:0.01至1:0.2，如1:0.05至1:0.1。
39.式I化合物的制备方法M1B，包括权利要求34中定义的式XXX化合物与式XXXX化合物反应，得到权利要求1-5任一项中定义的式I化合物：
Figure FDA0003156880700000231
其中，式XXXX化合物中的X1、X2、X3、X4、G、Rk彼此独立地具有权利要求1-5任一项中所述的定义；
优选地，反应可以催化剂的存在下进行，所述催化剂可以为钯催化剂，例如Pd(dba)2、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(dppf)Cl2、Pd2(dba)3、PdCl2(CH3CN)2、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、Pd(t-Bu)3、PdCl2(PPh3)2·CH2Cl2、Pd(OAc)/PPh3、PdCl2[(Pet3)]2、Pd(DIPHOS)2、PdCl2(Bipy)、[PdCl(Ph2PCH2PPh2)]2、PdCl2[P(o-Tol)3]2、Pd2(dba)3/P(o-Tol)3、Pd2(dba)/P(呋喃基)3、PdCl2[P(呋喃基)3]2、PdCl2(PMePh2)2、PdCl2[P(4-F-Ph)3]2、PdCl2[P(C6F6)3]2、PdCl2[P(2-COOH-Ph)(Ph)2]2、PdCl2[P(4-COOH-Ph)(Ph)2]2。
40.根据权利要求39所述的制备方法M1B，包括将化合物30与化合物40通过如下反应制备化合物1：
Figure FDA0003156880700000241
41.根据权利要求1-40任一项所述的制备方法，其中：
反应可以在碱的存在下进行，所述的碱可以为有机碱或无机碱，例如：
选自下列的有机碱：叔胺、被取代或未被取代的吡啶类及被取代或未被取代的三乙胺、三甲胺、N,N-二异丙基乙基胺、三正丙胺、三正丁胺、三正己胺、三环己胺、N-甲基环己胺、N-甲基吡咯烷、N-甲基吡咯烷酮、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基吗啉、吡啶、2,3-或4-甲基吡啶、2-甲基-5-乙基吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、喹啉、甲基喹啉、N,N，N,N-四甲基乙二胺、N,N-二甲基-1,4-二氮杂环己烷、N,N-二乙基-1,4-二氮杂环己烷、1,8-双(二甲氨基)萘、二氮杂二环辛烷(DABCO)、二氮杂二环壬烷(DBN)、二氮杂二环十一烷(DBU)、丁基咪唑、甲基咪唑、叔丁醇钠、叔丁醇钾；或
选自下列的无机碱：碱金属或碱土金属的氢化物、氢氧化物、氨化物、醇盐、醋酸盐、氟化物、磷酸盐、碳酸盐及碳酸氢盐，例如氨基钠、氢化钠、二异丙基氨基锂、甲醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、醋酸钠、磷酸钠、磷酸钾、氟化钾、氟化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠及碳酸铯；
反应可以在有机溶剂或有机溶剂与水的混合溶剂的存在下进行，所述有机溶剂可以选自下列的一种以及两种或更多种的混合物：醚类(例如乙基丙基醚、甲基叔丁基醚、正丁基醚、茴香醚、苯乙醚、环己基甲基醚、二甲基醚、二乙基醚、二苯醚、二丙醚、二异丙醚、二正丁醚、二异丁醚、二异戊醚、乙二醇二甲醚、异丙基乙基醚、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环，及环氧乙烷和/或环氧丙烷聚醚类)；亚砜类(例如四氢二氧噻吩及二甲亚砜、四甲亚砜、二丙亚砜、苄基甲基亚砜、二异丁基亚砜、二丁基亚砜或二异戊基亚砜)；砜类(例如二甲基砜、二乙基砜、二丙基砜、二丁基砜、二苯基砜、二己基砜、甲基乙基砜、乙基丙基砜、乙基异丁基砜及环戊基砜)；脂族、环脂族或芳族烃类(例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、环己烷、甲基环己烷、石油醚、粗汽油、辛烷、苯、甲苯或二甲苯)；卤代烷烃类(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙烷)；卤化芳族化合物(例如氯苯或二氯苯)；酰胺类(例如六甲基磷酰胺、甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二丙基甲酰胺、N,N-二丁基甲酰胺、N-甲基吡咯烷、N-甲基己内酰胺、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶、辛基吡咯烷、辛基己内酰胺、1,3-二甲基-2-咪唑啉二酮、N-甲酰基哌啶或N,N’-1,4-二甲酰基哌嗪)；腈类(例如乙腈、丙腈、正丁腈、异丁腈或苄腈)；醇类(例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇或叔丁醇)；酮类(例如丙酮、N-甲基吡咯烷酮)；
优选地，当采用有机溶剂或有机溶剂与水的混合溶剂时，其对反应底物和试剂呈惰性。
42.选自下列制备方法中的一种：
制备方法M-IIIB-I，包括上述制备方法M13、M10A、M11、M19A、M20和M1A，或选自上述制备方法中的两种、三种或更多种的组合；
制备方法M-IIIA-X1，包括上述制备方法M14、M15、M16、M17和M10B，或选自上述制备方法中的两种、三种或更多种的组合；
制备方法M-IIIA-X2，包括通过上述制备方法制备式IV化合物、式V化合物、式VI化合物、式VII化合物、式VIII化合物、式IX化合物，以及通过所述制备方法M10C制备式X化合物；
制备方法M-IIIA-XXX，包括通过上述方法制备式XXIII化合物、式XXXI化合物、式XXIX化合物和式XXX化合物；
其中所述制备方法具有权利要求1-41中的定义；
优选地，所述组合中的制备方法依次进行，以将先进行的制备方法所得的产品作为后进行的制备方法的反应底物。
43.根据权利要求1-42任一项所述的制备方法，其中不采用色谱法如柱色谱法对原料、反应产物或中间体进行分离或纯化；和/或
不采用氢气作为氢化或还原试剂，以及不采用催化加氢的方式采用氢气进行反应。
44.选自下列化合物中的一种、两种或更多种：
化合物IV、化合物VIII、化合物IX、化合物X、化合物XI、化合物XII、化合物XIII、化合物XIV、化合物XV、化合物XVI、化合物XVII、化合物XIX、化合物XX、化合物XXIII、化合物XXIX、化合物XXX、化合物XXXI；
化合物4、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、化合物14、化合物15、化合物16、化合物17、化合物19、化合物20、化合物23、化合物29、化合物30、化合物31；
其中上述化合物具有权利要求1-40任一项中的定义。
45.权利要求44所述的化合物中的一种、两种或更多种在制备式I化合物中的用途，其中所述式I化合物具有权利要求1-5任一项中的定义。
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