CN111465413A - 包含6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈的制剂 - Google Patents

包含6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈的制剂 Download PDF

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Abstract

公开了6‑(2‑羟基‑2‑甲基丙氧基)‑4‑(6‑(6‑((6‑甲氧基吡啶‑3‑基)甲基)‑3,6‑二氮杂双环[3.1.1]庚‑3‑基)吡啶‑3‑基)吡唑并[1,5‑a]吡啶‑3‑甲腈或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(包括固体制剂或液体制剂)及其用于治疗可以用RET激酶抑制剂治疗的疾病和病症，例如RET相关的疾病和病症，例如增殖性病症例如癌症，包括血液学癌症和实体瘤，以及胃肠道病症例如IBS的用途。

Description

包含6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶- 3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡 唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈的制剂
相关申请的交叉引用
本申请要求于2017年10月10日提交的美国临时申请序列号62/570,601的优先权，其全部内容通过引用特此并入。
发明领域
本文提供了含有式(I)化合物，包括其药学上可接受的盐、无定型和多晶型的固体制剂
Figure 363476DEST_PATH_IMAGE001
。
还提供了它们的使用方法。
背景技术
式(I)化合物
Figure 280616DEST_PATH_IMAGE002
6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈，包括其多晶型物和药学上可接受的盐，在转染(RET)激酶抑制过程中表现出重排。式(I)化合物可用于治疗和预防可以用RET激酶抑制剂治疗的疾病，包括RET相关的疾病和病症。需要含有式(I)化合物的制剂，例如固体制剂。本文提供了此类制剂。
概述
本文提供了含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型或多晶型的固体制剂
Figure 998037DEST_PATH_IMAGE003
。
在一些实施方案中，固体制剂包含具有式(I)的6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure 393246DEST_PATH_IMAGE004
或其药学上可接受的盐、无定型或多晶型；和赋形剂，所述赋形剂选自稀释剂或填充剂、粘合剂、制粒剂、黏接剂、聚合物和共聚物、崩解剂、稳定剂、润滑剂、抗粘剂、助流剂、表面活性剂、分散剂或湿润剂、溶解延缓剂或增强剂、吸附剂、缓冲剂、螯合剂、防腐剂、色素、调味剂和甜味剂或它们的组合。
在固体制剂的一些实施方案中，赋形剂包含稀释剂或填充剂。在一些实施方案中，稀释剂或填充剂选自磷酸氢钙、高岭土、乳糖、右旋糖、碳酸镁、蔗糖、甘露醇、葡萄糖或其他单糖、糊精或其他多糖、微晶纤维素、粉状纤维素、纤维素衍生物、沉淀碳酸钙、硫酸钙、山梨糖醇、肌醇和淀粉，或它们的组合。在一些实施方案中，稀释剂或填充剂以约60重量%至约90重量%的量存在。
在固体制剂的一些实施方案中，稀释剂或填充剂包含微晶纤维素。在一些实施方案中，微晶纤维素以约65重量%至约85重量%的量存在。
在固体制剂的一些实施方案中，稀释剂或填充剂包含甘露醇。在一些实施方案中，赋形剂包括助流剂。在一些实施方案中，助流剂选自胶态硅石(colloidal silica)、胶态二氧化硅(colloidal silicon dioxide)、热解法二氧化硅(fumed silica)、二氧化硅、玉米淀粉、滑石、硅酸钙、硅酸镁、磷酸三钙和硅水凝胶。在一些实施方案中，助流剂是热解法二氧化硅或二氧化硅。在一些实施方案中，助流剂以约0.1重量%至约5重量%的量存在。
在固体制剂的一些实施方案中，赋形剂包含分散剂。在一些实施方案中，分散剂选自亲水聚合物、电解质、Tween® 60或80、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMC-AS)、非晶态纤维素、硅酸铝镁、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)、泰洛沙泊、泊洛沙胺、泊洛沙姆(聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、聚乙二醇(PEG)、羧甲基纤维素钠、聚山梨酯80、藻酸钠、黄蓍胶、阿拉伯胶、瓜尔胶、黄原胶、糖、聚乙氧基化脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚维酮、卡波姆、壳聚糖、纤维素和三乙基纤维素，或它们的组合。在一些实施方案中，分散剂包含泊洛沙姆。在一些实施方案中，泊洛沙姆是泊洛沙姆188。
在固体制剂的一些实施方案中，赋形剂包含崩解剂。在一些实施方案中，崩解剂选自淀粉、羧甲基淀粉钠(羟乙酸淀粉钠)、预胶化淀粉(淀粉1500)、微晶淀粉、水不溶性淀粉、羟乙酸淀粉钠、碳酸钙、碳酸钠、碳酸氢钠、纤维素和纤维素衍生物、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钙、纤维素波拉克林钾、硅酸铝镁(Veegum)、甜味剂、粘土、膨润土、藻酸、藻酸钠、藻酸盐、树胶、琼脂、瓜尔胶(guar)、刺槐豆(locust bean)、刺梧桐(karaya)、果胶、黄蓍胶、柑橘渣和交聚维酮，或它们的组合。在一些实施方案中，崩解剂是选自羧甲基纤维素钙、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钙和纤维素波拉克林钾的纤维素衍生物。在一些实施方案中，纤维素衍生物是交联羧甲基纤维素钠。
在固体制剂的一些实施方案中，赋形剂包含润滑剂。在一些实施方案中，润滑剂选自硬脂酸盐、硬脂酸、滑石、矿物油、二氧化硅、麦芽、山嵛酸甘油酯、氢化植物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、月桂基硫酸镁和月桂基硫酸钠，或它们的组合。在一些实施方案中，润滑剂为硬脂酸盐。在一些实施方案中，硬脂酸盐为硬脂酸镁。
在固体制剂的一些实施方案中，式(I)化合物以约0.5重量％至约50重量％的量存在。在一些实施方案中，式(I)化合物以约5重量％至约35重量％的量存在。
在一些实施方案中，固体制剂被配制成片剂、胶囊、小药囊(sachet)、粉末、颗粒剂、包衣颗粒、包衣片剂、肠溶片、肠溶胶囊、熔融条(melting strip)或熔膜(meltingfilm)。在一些实施方案中，固体制剂是粉末。在一些实施方案中，粉末是喷雾干燥的。在一些实施方案中，将粉末包封。在一些实施方案中，将粉末包封在硬明胶胶囊中。
在一些实施方案中，固体制剂被配制成10 mg、20 mg、30 mg、40 mg、50 mg、60 mg、70 mg、80 mg、90 mg、100 mg、110 mg、120 mg、130 mg、140 mg、150 mg、160 mg、170 mg、180mg、190 mg、200 mg、210 mg、220 mg、230 mg、240 mg或250 mg剂型。在一些实施方案中，固体制剂被配制成10 mg、20 mg或80 mg剂型。
本文提供的固体制剂包含具有式(I)的6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈：
Figure 207618DEST_PATH_IMAGE005
或其药学上可接受的盐、无定型或多晶型；稀释剂或填充剂；和助流剂。
在固体制剂的一些实施方案中，稀释剂或填充剂是微晶纤维素。
在固体制剂的一些实施方案中，助流剂是热解法二氧化硅或二氧化硅。
在一些实施方案中，固体制剂是粉末。在一些实施方案中，将粉末包封在硬明胶胶囊中。
在一些实施方案中，固体制剂被配制成10 mg、20 mg、30 mg、40 mg、50 mg、60 mg、70 mg、80 mg、90 mg、100 mg、110 mg、120 mg、130 mg、140 mg、150 mg、160 mg、170 mg、180mg、190 mg、200 mg、210 mg、220 mg、230 mg、240 mg或250 mg剂型。在一些实施方案中，固体制剂被配制成10 mg、20 mg或80 mg剂型。
本文提供的固体制剂包含约15重量％至约25重量％的量的具有式(I)的6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈：
Figure 30081DEST_PATH_IMAGE006
或其药学上可接受的盐、无定型或多晶型；约75重量％至约85重量％的量的稀释剂或填充剂；和约0.1重量％至约5重量％的量的助流剂。
在固体制剂的一些实施方案中，稀释剂或填充剂是微晶纤维素。
在固体制剂的一些实施方案中，助流剂是热解法二氧化硅或二氧化硅。
在一些实施方案中，固体制剂是粉末。在一些实施方案中，将粉末包封在硬明胶胶囊中。
在一些实施方案中，固体制剂被配制成10 mg、20 mg、30 mg、40 mg、50 mg、60 mg、70 mg、80 mg、90 mg、100 mg、110 mg、120 mg、130 mg、140 mg、150 mg、160 mg、170 mg、180mg、190 mg、200 mg、210 mg、220 mg、230 mg、240 mg或250 mg剂型。在一些实施方案中，固体制剂被配制成10 mg、20 mg或80 mg剂型。
本文提供的固体制剂包含具有式(I)的6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈：
Figure 297114DEST_PATH_IMAGE007
或其药学上可接受的盐、无定型或多晶型；稀释剂或填充剂；分散剂；崩解剂；和润滑剂。
在固体制剂的一些实施方案中，稀释剂或填充剂包含微晶纤维素和甘露醇。
在固体制剂的一些实施方案中，分散剂包含HPMC-AS和泊洛沙姆188。
在固体制剂的一些实施方案中，崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。
在固体制剂的一些实施方案中，润滑剂是硬脂酸镁。
在一些实施方案中，固体制剂是喷雾干燥的分散体。
本文提供的固体制剂包含具有式(I)的6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈：
Figure 496014DEST_PATH_IMAGE008
或其药学上可接受的盐、无定型或多晶型；微晶纤维素；甘露醇；HPMC-AS；泊洛沙姆188；交联羧甲基纤维素钠；和硬脂酸镁。
在一些实施方案中，固体制剂由结晶形式的式(I)化合物制备。在一些实施方案中，结晶形式的式(I)化合物具有下式：
Figure 601111DEST_PATH_IMAGE009
。
在固体制剂的一些实施方案中，所述结晶形式是晶型1，其特征在于其XRPD图包含在16.5±0.2、18.9±0.2、23.8±0.2、25.3±0.2和26.0±0.2的°2θ值处的峰。
在固体制剂的一些实施方案中，所述结晶形式是晶型1，其特征在于其XRPD图包含在16.5±0.2、17.8±0.2、18.9±0.2、23.8±0.2、25.3±0.2、25.6±0.2、26.0±0.2和28.3±0.2的°2θ值处的峰。
在固体制剂的一些实施方案中，所述结晶形式是晶型1，其特征在于其XRPD图包含在9.8±0.2、16.5±0.2、17.8±0.2、18.9±0.2、23.8±0.2、25.0±0.2、25.3±0.2、25.6±0.2、26.0±0.2和28.3±0.2的°2θ值处的峰。
本文提供的固体制剂包含具有下式的结晶形式的式(I)化合物和赋形剂：
Figure 594475DEST_PATH_IMAGE010
其中所述结晶形式为晶型1，其特征在于其X射线粉末衍射(XRPD)图包含在16.5±0.2、18.9±0.2和26.0±0.2的°2θ值处的峰；
和所述赋形剂选自稀释剂或填充剂、粘合剂、制粒剂、黏接剂、聚合物和共聚物、崩解剂、稳定剂、润滑剂、抗粘剂、助流剂、表面活性剂、分散剂或湿润剂、溶解延缓剂或增强剂、吸附剂、缓冲剂、螯合剂、防腐剂、色素、调味剂和甜味剂，或它们的组合。
在固体制剂的一些实施方案中，所述结晶形式是晶型1，其特征在于其XRPD图包含在16.5±0.2、18.9±0.2、23.8±0.2、25.3±0.2和26.0±0.2的°2θ值处的峰。
在固体制剂的一些实施方案中，所述结晶形式是晶型1，其特征在于其XRPD图包含在16.5±0.2、17.8±0.2、18.9±0.2、23.8±0.2、25.3±0.2、25.6±0.2、26.0±0.2和28.3±0.2的°2θ值处的峰。
在固体制剂的一些实施方案中，所述结晶形式是晶型1，其特征在于其XRPD图包含在9.8±0.2、16.5±0.2、17.8±0.2、18.9±0.2、23.8±0.2、25.0±0.2、25.3±0.2、25.6±0.2、26.0±0.2和28.3±0.2的°2θ值处的峰。
本文提供的固体制剂包含具有下式的结晶形式的式(I)化合物，稀释剂或填充剂；和助流剂：
Figure 348804DEST_PATH_IMAGE011
其中所述结晶形式是晶型1，其特征在于其X射线粉末衍射(XRPD)图包含在16.5±0.2、18.9±0.2和26.0±0.2的°2θ值处的峰。
在固体制剂的一些实施方案中，稀释剂或填充剂是微晶纤维素。
在固体制剂的一些实施方案中，助流剂是热解法二氧化硅或二氧化硅。
本文提供的固体制剂包含约15重量％至约25重量％的量的具有下式的结晶形式的式(I)化合物：
Figure 85816DEST_PATH_IMAGE012
其中所述结晶形式为晶型1，其特征在于其X射线粉末衍射(XRPD)图包含在16.5±0.2、18.9±0.2和26.0±0.2的°2θ值处的峰；
约75重量％至约85重量％的量的稀释剂或填充剂；和约0.1重量％至约5重量％的量的助流剂。
在固体制剂的一些实施方案中，稀释剂或填充剂是微晶纤维素。
在固体制剂的一些实施方案中，助流剂是热解法二氧化硅或二氧化硅。
本文提供的固体制剂包含具有下式的结晶形式的式(I)化合物：
Figure 609201DEST_PATH_IMAGE013
其中所述结晶形式为晶型1，其特征在于其X射线粉末衍射(XRPD)图包含在16.5±0.2、18.9±0.2和26.0±0.2的°2θ值处的峰；
稀释剂或填充剂；分散剂；崩解剂和润滑剂。
在固体制剂的一些实施方案中，稀释剂或填充剂包含微晶纤维素和甘露醇。
在固体制剂的一些实施方案中，分散剂包含HPMC-AS和泊洛沙姆188。
在固体制剂的一些实施方案中，崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。
在固体制剂的一些实施方案中，润滑剂是硬脂酸镁。
本文提供的固体制剂包含具有下式的结晶形式的式(I)化合物：
Figure 39046DEST_PATH_IMAGE014
其中所述结晶形式为晶型1，其特征在于其X射线粉末衍射(XRPD)图包含在16.5±0.2、18.9±0.2和26.0±0.2的°2θ值处的峰；微晶纤维素；甘露醇；HPMC-AS；泊洛沙姆188；交联羧甲基纤维素钠；和硬脂酸镁。
在本文提供的固体制剂的一些实施方案中，式(I)化合物以约5重量％至约35重量％的量存在。
在一些实施方案中，固体制剂被配制成片剂、胶囊、小药囊、粉末、颗粒剂、包衣颗粒、包衣片剂、肠溶片、肠溶胶囊、熔融条或熔膜。在一些实施方案中，固体制剂是粉末。在一些实施方案中，粉末是喷雾干燥的。在一些实施方案中，将粉末包封。在一些实施方案中，将粉末包封在硬明胶胶囊中。
在一些实施方案中，固体制剂被配制成10 mg、20 mg、30 mg、40 mg、50 mg、60 mg、70 mg、80 mg、90 mg、100 mg、110 mg、120 mg、130 mg、140 mg、150 mg、160 mg、170 mg、180mg、190 mg、200 mg、210 mg、220 mg、230 mg、240 mg或250 mg剂型。在一些实施方案中，固体制剂被配制成10 mg、20 mg或80 mg剂型。
除非另有定义，在本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。本文描述了用于本发明的方法和材料。也可以使用本领域已知的其它合适方法和材料。材料、方法和实例仅为例示而非意图限制。本文提及的所有出版物、专利申请、专利、序列、数据库条目和其他参考文献均通过引用全文并入。在冲突的情况下，将以包括定义在内的本说明书为准。
本发明的其他特征和优点由以下详述和附图以及权利要求书显而易见。
附图说明
图1A-1F是式(I)化合物的多晶型1的扫描图。图1A是完全干燥的晶型1的x射线粉末衍射扫描图。图1B是晶型1的差示扫描量热法扫描图。图1C是晶型1的热重/差热分析扫描图。图1D是晶型1的重量蒸气吸附等温线。图1E是晶型1的动力学重量蒸气吸附扫描图。图1F是晶型1在d6-DMSO中的1H NMR谱。
图2A-2E是式(I)化合物的多晶型2的扫描图。图2A显示了晶型2(小规模浆料、大规模浆料和完全干燥的)的x射线粉末衍射扫描图。图2B是晶型2的差示扫描量热法扫描图。图2C是晶型2的热重/差热分析扫描图。图2D是晶型2的重量蒸气吸附等温线。图2E是晶型2的动力学重量蒸气吸附扫描图。
图3A-3F是式(I)化合物的多晶型7的扫描图。图3A显示了晶型7(小规模浆料、大规模浆料和完全干燥的)的x射线粉末衍射扫描图。图3B是晶型7的差示扫描量热法扫描图。图3C是晶型7的热重/差热分析扫描图。图3D是晶型7的重量蒸气吸附等温线。图3E是晶型7的动力学重量蒸气吸附扫描图。图3F是晶型7在d6-DMSO中的1H NMR谱。
图4A-4F是式(I)化合物的多晶型8的扫描图。图4A显示了晶型8(小规模浆料、大规模浆料和完全干燥的)的x射线粉末衍射扫描图。图4B是晶型8的差示扫描量热法扫描图。图4C是晶型8的热重/差热分析扫描图。图4D是晶型8的重量蒸气吸附等温线。图4E是晶型8的动力学重量蒸气吸附扫描图。图4F是晶型8在d6-DMSO中的1H NMR谱。
图5A-5F是式(I)化合物的磷酸盐的扫描图。图5A是完全干燥的磷酸盐的x射线粉末衍射扫描图。图5B是磷酸盐的差示扫描量热法扫描图。图5C是磷酸盐的热重/差热分析扫描图。图5D是磷酸盐的重量蒸气吸附等温线。图5E是磷酸盐的动力学重量蒸气吸附扫描图。图5F是晶型1在d6-DMSO中的1H NMR谱。
图6A-6B是来自式(I)化合物与盐酸的盐筛的x射线粉末衍射扫描图。图6A显示了以4小时周期将样品在室温和40℃之间温度循环24小时后(循环后)，式(I)化合物在每种测试溶剂中的扫描图。图6B显示了将样品在40℃和75％相对湿度下在烘箱中过夜储存后(稳定后)，式(I)化合物在每种测试溶剂中的扫描图。
图7A-7B是来自式(I)化合物与硫酸的盐筛的x射线粉末衍射扫描图。图7A显示了以4小时周期将样品在室温和40℃之间温度循环24小时后(循环后)，式(I)化合物在每种测试溶剂中的扫描图。图7B显示了将样品在40℃和75％相对湿度下在烘箱中过夜储存后(稳定后)，式(I)化合物在每种测试溶剂中的扫描图。
图8A-8B是来自式(I)化合物与对甲苯磺酸的盐筛的x射线粉末衍射扫描图。图8A显示了以4小时周期将样品在室温和40℃之间温度循环24小时后(循环后)，式(I)化合物在每种测试溶剂中的扫描图。图8B显示了将样品在40℃和75％相对湿度下在烘箱中过夜储存后(稳定后)，式(I)化合物在每种测试溶剂中的扫描图。
图9A-9B是来自式(I)化合物与甲磺酸的盐筛的x射线粉末衍射扫描图。图9A显示了以4小时周期将样品在室温和40℃之间温度循环24小时后(循环后)，式(I)化合物在每种测试溶剂中的扫描图。图9B显示了将样品在40℃和75％相对湿度下在烘箱中过夜储存后(稳定后)，式(I)化合物在每种测试溶剂中的扫描图。
图10A-10B是来自式(I)化合物与萘-2-磺酸的盐筛的x射线粉末衍射扫描图。图10A显示了以4小时周期将样品在室温和40℃之间温度循环24小时后(循环后)，式(I)化合物在每种测试溶剂中的扫描图。图10B显示了将样品在40℃和75％相对湿度下在烘箱中过夜储存后(稳定后)，式(I)化合物在每种测试溶剂中的扫描图。
图11A-11B是来自式(I)化合物与苯磺酸的盐筛的x射线粉末衍射扫描图。图11A显示了以4小时周期将样品在室温和40℃之间温度循环24小时后(循环后)，式(I)化合物在每种测试溶剂中的扫描图。图11B显示了将样品在40℃和75％相对湿度下在烘箱中过夜储存后(稳定后)，式(I)化合物在每种测试溶剂中的扫描图。
图12A-12B是来自式(I)化合物与草酸的盐筛的x射线粉末衍射扫描图。图12A显示了以4小时周期将样品在室温和40℃之间温度循环24小时后(循环后)，式(I)化合物在每种测试溶剂中的扫描图。图12B显示了将样品在40℃和75％相对湿度下在烘箱中过夜储存后(稳定后)，式(I)化合物在每种测试溶剂中的扫描图。
图13A-13B是来自式(I)化合物与2-羟基乙磺酸的盐筛的x射线粉末衍射扫描图。图13A显示了以4小时周期将样品在室温和40℃之间温度循环24小时后(循环后)，式(I)化合物在每种测试溶剂中的扫描图。图13B显示了将样品在40℃和75％相对湿度下在烘箱中过夜储存后(稳定后)，式(I)化合物在每种测试溶剂中的扫描图。
图14A-14B是来自式(I)化合物与L-天冬氨酸的盐筛的x射线粉末衍射扫描图。图14A显示了以4小时周期将样品在室温和40℃之间温度循环24小时后(循环后)，式(I)化合物在每种测试溶剂中的扫描图。图14B显示了将样品在40℃和75％相对湿度下在烘箱中过夜储存后(稳定后)，式(I)化合物在每种测试溶剂中的扫描图。
图15A-15B是来自式(I)化合物与马来酸的盐筛的x射线粉末衍射扫描图。图15A显示了以4小时周期将样品在室温和40℃之间温度循环24小时后(循环后)，式(I)化合物在每种测试溶剂中的扫描图。图15B显示了将样品在40℃和75％相对湿度下在烘箱中过夜储存后(稳定后)，式(I)化合物在每种测试溶剂中的扫描图。
图16A-16B是来自式(I)化合物与磷酸的盐筛的x射线粉末衍射扫描图。图16A显示了以4小时周期将样品在室温和40℃之间温度循环24小时后(循环后)，式(I)化合物在每种测试溶剂中的扫描图。图16B显示了将样品在40℃和75％相对湿度下在烘箱中过夜储存后(稳定后)，式(I)化合物在每种测试溶剂中的扫描图。
图17A-17B是来自式(I)化合物与乙磺酸的盐筛的x射线粉末衍射扫描图。图17A显示了以4小时周期将样品在室温和40℃之间温度循环24小时后(循环后)，式(I)化合物在每种测试溶剂中的扫描图。图14B显示了将样品在40℃和75％相对湿度下在烘箱中过夜储存后(稳定后)，式(I)化合物在每种测试溶剂中的扫描图。
图18A-18B是来自式(I)化合物与L-谷氨酸的盐筛的x射线粉末衍射扫描图。图18A显示了以4小时周期将样品在室温和40℃之间温度循环24小时后(循环后)，式(I)化合物在每种测试溶剂中的扫描图。图18B显示了将样品在40℃和75％相对湿度下在烘箱中过夜储存后(稳定后)，式(I)化合物在每种测试溶剂中的扫描图。
图19A-19B是来自式(I)化合物与L-酒石酸的盐筛的x射线粉末衍射扫描图。图19A显示了以4小时周期将样品在室温和40℃之间温度循环24小时后(循环后)，式(I)化合物在每种测试溶剂中的扫描图。图19B显示了将样品在40℃和75％相对湿度下在烘箱中过夜储存后(稳定后)，式(I)化合物在每种测试溶剂中的扫描图。
图20A-20B是来自式(I)化合物与富马酸的盐筛的x射线粉末衍射扫描图。图20A显示了以4小时周期将样品在室温和40℃之间温度循环24小时后(循环后)，式(I)化合物在每种测试溶剂中的扫描图。图20B显示了将样品在40℃和75％相对湿度下在烘箱中过夜储存后(稳定后)，式(I)化合物在每种测试溶剂中的扫描图。
图21A-21B是来自式(I)化合物与柠檬酸的盐筛的x射线粉末衍射扫描图。图21A显示了以4小时周期将样品在室温和40℃之间温度循环24小时后(循环后)，式(I)化合物在每种测试溶剂中的扫描图。图21B显示了将样品在40℃和75％相对湿度下在烘箱中过夜储存后(稳定后)，式(I)化合物在每种测试溶剂中的扫描图。
图22A-22B是来自式(I)化合物与D-葡糖醛酸的盐筛的x射线粉末衍射扫描图。图22A显示了以4小时周期将样品在室温和40℃之间温度循环24小时后(循环后)，式(I)化合物在每种测试溶剂中的扫描图。图22B显示了将样品在40℃和75％相对湿度下在烘箱中过夜储存后(稳定后)，式(I)化合物在每种测试溶剂中的扫描图。
图23A-23B是来自式(I)化合物与L-苹果酸的盐筛的x射线粉末衍射扫描图。图23A显示了以4小时周期将样品在室温和40℃之间温度循环24小时后(循环后)，式(I)化合物在每种测试溶剂中的扫描图。图23B显示了将样品在40℃和75％相对湿度下在烘箱中过夜储存后(稳定后)，式(I)化合物在每种测试溶剂中的扫描图。
图24A-24B是来自式(I)化合物与马尿酸的盐筛的x射线粉末衍射扫描图。图24A显示了以4小时周期将样品在室温和40℃之间温度循环24小时后(循环后)，式(I)化合物在每种测试溶剂中的扫描图。图24B显示了将样品在40℃和75％相对湿度下在烘箱中过夜储存后(稳定后)，式(I)化合物在每种测试溶剂中的扫描图。
图25A-25B是来自式(I)化合物与D-葡萄糖酸的盐筛的x射线粉末衍射扫描图。图25A显示了以4小时周期将样品在室温和40℃之间温度循环24小时后(循环后)，式(I)化合物在每种测试溶剂中的扫描图。图25B显示了将样品在40℃和75％相对湿度下在烘箱中过夜储存后(稳定后)，式(I)化合物在每种测试溶剂中的扫描图。
图26A-26B是来自式(I)化合物与L-乳酸的盐筛的x射线粉末衍射扫描图。图26A显示了以4小时周期将样品在室温和40℃之间温度循环24小时后(循环后)，式(I)化合物在每种测试溶剂中的扫描图。图26B显示了将样品在40℃和75％相对湿度下在烘箱中过夜储存后(稳定后)，式(I)化合物在每种测试溶剂中的扫描图。
图27A-27B是来自式(I)化合物与L-抗坏血酸的盐筛的x射线粉末衍射扫描图。图27A显示了以4小时周期将样品在室温和40℃之间温度循环24小时后(循环后)，式(I)化合物在每种测试溶剂中的扫描图。图27B显示了将样品在40℃和75％相对湿度下在烘箱中过夜储存后(稳定后)，式(I)化合物在每种测试溶剂中的扫描图。
图28A-28B是来自式(I)化合物与苯甲酸的盐筛的x射线粉末衍射扫描图。图28A显示了以4小时周期将样品在室温和40℃之间温度循环24小时后(循环后)，式(I)化合物在每种测试溶剂中的扫描图。图28B显示了将样品在40℃和75％相对湿度下在烘箱中过夜储存后(稳定后)，式(I)化合物在每种测试溶剂中的扫描图。
图29A-29B是来自式(I)化合物与琥珀酸的盐筛的x射线粉末衍射扫描图。图29A显示了以4小时周期将样品在室温和40℃之间温度循环24小时后(循环后)，式(I)化合物在每种测试溶剂中的扫描图。图29B显示了将样品在40℃和75％相对湿度下在烘箱中过夜储存后(稳定后)，式(I)化合物在每种测试溶剂中的扫描图。
图30是在初级盐筛中鉴定的式(I)化合物的硫酸盐的热重/差热分析扫描图。
图31是在初级盐筛中鉴定的式(I)化合物的甲苯磺酸盐的热重/差热分析扫描图。
图32是在初级盐筛中鉴定的式(I)化合物的萘-2-磺酸盐的热重/差热分析扫描图。
图33是在初级盐筛中鉴定的式(I)化合物的草酸盐(1,4-二氧杂环己烷/10％水)的热重/差热分析扫描图。
图34是在初级盐筛中鉴定的式(I)化合物的草酸盐(蒸发)的热重/差热分析扫描图。
图35是在初级盐筛中鉴定的式(I)化合物的磷酸盐(丙酮/10％水)的热重/差热分析扫描图。
图36是在初级盐筛中鉴定的式(I)化合物的磷酸盐(IPA/10％水)的热重/差热分析扫描图。
图37是在初级盐筛中鉴定的式(I)化合物的酒石酸盐的热重/差热分析扫描图。
图38是在初级盐筛中鉴定的式(I)化合物的富马酸盐的热重/差热分析扫描图。
图39显示了从晶型I的溶剂溶解度筛选中测试的溶剂中观察到的固体的x射线粉末衍射扫描图。
图40A-40D显示了在各种溶剂中进行温度循环实验和在40℃和75％RH下储存过夜后，式(I)化合物的x射线粉末衍射扫描图。
图41显示了在使用各种溶剂的蒸发实验之后，式(I)化合物的x射线粉末衍射扫描图。
图42显示了在使用各种溶剂的骤冷实验之后，式(I)化合物的x射线粉末衍射扫描图。
图43显示了在使用各种溶剂的反溶剂实验之后，式(I)化合物的x射线粉末衍射扫描图。
图44A-44F是式(I)化合物的扫描图。图44A是式(I)化合物的x射线粉末衍射扫描图。图44B是式(I)化合物的差示扫描量热法扫描图。图44C是式(I)化合物的热重/差热分析扫描图。图44D是式(I)化合物的动态蒸气吸附等温线。图44E是式(I)化合物的动力学动态蒸气吸附扫描图。图44F是式(I)化合物在d6-DMSO中的1H NMR谱。
详述
定义
如本文所用，术语“多晶型物”是指由于晶格中分子的顺序而具有不同物理性质的相同化合物的晶体。单个化合物的不同多晶型物具有彼此不同的一种或多种化学、物理、机械、电、热力学和/或生物学性质。多晶型物表现出的物理性质差异会影响药物参数，例如储存稳定性、可压缩性、密度(在组合物和产品制造中很重要)、溶解速率(决定生物利用度的重要因素)、溶解度、熔点、化学稳定性、物理稳定性、粉末流动性、吸水性、压实度和颗粒形态。稳定性方面的差异可能来自于化学反应性变化(例如不同的氧化，使得剂型在包含一种多晶型物时比包含另一种多晶型物时更快速地变色)或机械变化(例如，由于动力学有利的多晶型物转化成热力学更稳定的多晶型物，晶体在储存时变化)或二者(例如，一种多晶型物比另一种更易吸湿)。由于溶解度/溶出的差异，某些转变会影响效力和/或毒性。另外，晶体的物理性质在加工中可能很重要；例如，一种多晶型物可能更容易形成溶剂化物，或者可能难以过滤和洗涤以除去杂质(即，一种多晶型物相对于另一种多晶型物的颗粒形状和尺寸分布可能不同)。如本文所用，“多晶型物”不包括化合物的无定型。如本文所用，“无定型”是指化合物的非晶形式，其可以是化合物的固态形式或化合物的可溶形式。例如，“无定型”是指没有规则地重复的分子排列或外部面平面的化合物(例如，化合物的固体形式)。
如本文所用，术语“无水的”是指具有1重量％或更少的水的式(I)化合物的晶体形式。例如，水为0.5重量％或更少，0.25重量％或更少，或0.1重量％或更少。
如本文所用，术语“溶剂化物”是指式(I)化合物的结晶形式，例如化合物的多晶型，其中晶格包含一种或多种结晶溶剂。
术语“水合物”或“水合多晶型”是指式(I)化合物的结晶形式，例如化合物的多晶型，其中晶格包含水。除非另有说明，否则本文所用的术语“水合物”是指“化学计量的水合物”。化学计量的水合物包含水分子作为晶格的组成部分，其中水分子的去除将导致晶体网络的不稳定。相比之下，非化学计量的水合物包含水，但是水含量的变化不会引起晶体结构的显著变化。在非化学计量的水合物的干燥过程中，可以除去相当比例的水而不会显著干扰晶体网络，并且晶体随后可以再水化以得到初始的非化学计量水合的结晶形式。与化学计量的水合物不同，非化学计量的水合物的脱水和再水化不伴随有相变，因此非化学计量的水合物的所有水合状态都表示相同的晶体形式。
当提及包含式(I)化合物的多晶型物的组合物时所用的“纯度”是指所述组合物中一种特定多晶型相对于式(I)化合物的另一多晶型或无定型的百分比。例如，包含纯度为90％的多晶型1的组合物将包含90重量份的晶型1和10重量份的式(I)化合物的其他多晶型和/或无定型。
如本文所用，如果化合物或组合物不包含大量的其他组分，则该化合物或组合物“基本上不含”一种或多种此类其他组分。例如，该组合物可以包含按重量计小于5％、4％、3％、2％或1％的其他组分。这样的组分可以包括起始材料、残余溶剂或可以由本文提供的化合物和组合物的制备和/或分离产生的任何其他杂质。在一些实施方案中，本文提供的多晶型基本上不含其他多晶型。在一些实施方案中，如果特定多晶型物占所存在的式(I)化合物的至少约95重量％，则式(I)化合物的该特定多晶型物“基本上不含”其它多晶型物。在一些实施方案中，如果特定多晶型物占所存在的式(I)化合物的至少约97％重量、约98重量％、约99重量％或约99.5重量％，则式(I)化合物的该特定多晶型物“基本上不含”其它多晶型物。在某些实施方案中，如果水的量占多晶型物的不多于约2重量％、约1重量％或约0.5重量％，则式(I)化合物的特定多晶型物“基本上不含”水。
如本文所用，当涉及式(I)化合物的多晶型时所用的“基本上纯的”是指该化合物的多晶型的样品的纯度大于90％，包括大于90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％和99％，并且还包括等于约100％的化合物，基于化合物的重量计。剩余物质包括化合物的其他形式，和/或由其制备产生的反应杂质和/或加工杂质。例如，式(I)化合物的多晶型可以被认为是基本上纯的，因为其具有大于式(I)化合物的多晶型的90％的纯度，如通过在本领域此时已知和普遍接受的手段测量的，其中剩余的少于10％的物质包含式(I)化合物的其他形式和/或反应杂质和/或加工杂质。反应杂质和/或加工杂质的存在可通过本领域中已知的分析技术(如例如层析法、核磁共振光谱法、质谱法或红外光谱法)确定。
为了提供更简洁的描述，本文中的一些定量表述被列举为从大约量X至大约量Y的范围。应当理解，当列举一个范围时，该范围不限于所列举的上限和下限，而是包括从大约量X至大约量Y的整个范围，或其中的任何范围。
“室温”或“RT”是指典型实验室的环境温度，通常约为25℃。
如本文所用，术语“赋形剂”是指将组合物配制成所需形式所需的任何物质。例如，合适的赋形剂包括但不限于稀释剂或填充剂、粘合剂或制粒剂或黏接剂、崩解剂、润滑剂、抗粘剂、助流剂、分散剂或湿润剂、溶解延缓剂或增强剂、吸附剂、缓冲剂、螯合剂、防腐剂、色素、调味剂和甜味剂。
术语“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”包括非生物学上或其它方面不合意的任何和所有溶剂、助溶剂、配位剂、分散介质、包衣、抗细菌和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。这样的介质和试剂用于药学活性物质的用途是本领域众所周知的。除了任何常规介质或试剂与活性成分不相容外，考虑其在治疗制剂中的应用。还可以将补充性活性成分掺入制剂中。另外，可以包括各种赋形剂，例如本领域常用的赋形剂。这些和其他这样的化合物在文献中有描述，例如，在Merck Index，Merck＆Company，Rahway，NJ中。例如，在Gilman等人 (Eds.) (2010); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th Ed., The McGraw-Hill Companies中描述了在药物组合物中包括各种组分的考虑。
除非上下文清楚地另有说明，否则在本文中使用的单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指代。
如本文所使用的，范围和量可以表示为“约”特定值或范围。约还包括确切的数量。因此，“约5克”是指“约5克”以及“5克”。还应理解，本文表述的范围包括该范围内的整数及其分数。例如，5克和20克之间的范围包括整数值，例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20克，以及该范围内的分数，包括但不限于5.25、6.5、8.75和11.95克。以摄氏度报告的DSC、TGA、TG或DTA值之前的术语“约”具有±5℃的允许可变性。
如本文所使用，“任选的”或“任选地”是指随后所描述的事件或情况可发生或不发生，且该描述包括所述事件或情况发生的实例和所述事件或情况不发生的实例。例如，“任选地包含催化剂”的反应混合物是指该反应混合物包含催化剂或其不包含催化剂。
要理解的是，为了清楚起见在分开的实施方案的上下文中描述的本发明的某些特征也可在单个实施方案中组合提供。相反，为简短起见在单一实施方案内容中描述的本发明的多种特征也可以单独地或以任何适当的亚组合提供。
与本文所描述的方面有关的实施方案的所有组合被本发明明确地涵盖，就好像每个组合在这样的组合包含可能的方面的程度上都被单独地明确陈述一样。另外，包含在本文描述的方面内的实施方案的所有亚组合，以及包含在本文描述的所有其他方面内的实施方案的所有亚组合，也被本发明明确地涵盖，就好像所有实施方案的每个亚组合在本文中明确陈述一样。
固体制剂
本公开涉及6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈或其药学上可接受的盐、无定型或多晶型的固体制剂，以及该制剂用于治疗疾病例如增殖性疾病，包括癌症的用途。
本文提供了包含具有式(I)的6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈：
Figure 218354DEST_PATH_IMAGE015
或其药学上可接受的盐、无定型或多晶型和一种或多种赋形剂的固体制剂。在一些实施方案中，所述制剂是粉末共混物。在一些实施方案中，将粉末共混物包封。在一些实施方案中，将粉末共混物包封在明胶胶囊中。在一些实施方案中，制剂是喷雾干燥的分散体。
本文提供的式(I)化合物可以使用本领域普通技术人员已知和理解的方法制备。例如，诸如本文提供和描述的那些的合成方法。
在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型或多晶型以约0.5重量％至约50重量％的量存在于固体制剂中，例如约1重量％至约50重量％，约1重量％至约45重量％，约1重量％至约40重量％，约1重量％至约35重量％，约1重量％至约30重量％，约1重量％至约25重量％，约1重量％至约20重量％，约1重量％至约15重量％，约1重量％至约10重量％，约1重量％至约5重量％，约5重量％至约50重量％，约5重量％至约45重量％，约5重量％至约40重量％，约5重量％至约35重量％，约5重量％至约30重量％，约5重量％至约25重量％，约5重量％至约20重量％，约5重量％至约15重量％，约5重量％至约10重量％，约10重量％至约50重量％，约10重量％至约45重量％，约10重量％至约40重量％，约10重量％至约35重量％，约10重量％至约30重量％，约10重量％至约25重量％，约10重量％至约20重量％，约10重量％至约15重量％，约15重量％至约50重量％，约15重量％至约45重量％，约15重量％至约40重量％，约15重量％至约35重量％，约15重量％至约30重量％，约15重量％至约25重量％，约15重量％至约20重量％，约15重量％至约25重量％，约15重量％至约30重量％，约15重量％至约35重量％，约20重量％至约50重量％，约20重量％至约45重量％，约20重量％至约40重量％，约20重量％至约35重量％，约20重量％至约30重量％，约20重量％至约25重量％，约25重量％至约50重量％，约25重量％至约45重量％，约25重量％至约40重量％，约25重量％至约35重量％，约25重量％至约30重量％，约30重量％至约50重量％，约30重量％至约45重量％，约30重量％至约40重量％，约30重量％至约35重量％，约35重量％至约50重量％，约35重量％至约45重量％，约35重量％至约40重量％，约40重量％至约50重量％，约40重量％至约45重量％，或约45重量％至约50重量％。在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型或多晶型以约0.5重量％、1重量％、5重量％、6.7重量％、10重量％、15重量％、20重量％、25重量％、30重量％、35重量％、40重量％、45重量％或约50重量％的量存在于固体制剂中。在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型或多晶型以约6.7重量％的量存在于固体制剂中。在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型或多晶型以约20重量％的量存在于固体制剂中。在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型或多晶型以约30重量％的量存在于固体制剂中。
本文提供的固体制剂包含一种或多种赋形剂。在一些实施方案中，一种或多种赋形剂选自稀释剂或填充剂、粘合剂、制粒剂、黏接剂、聚合物和共聚物、崩解剂、稳定剂、润滑剂、抗粘剂、助流剂、表面活性剂、分散剂或湿润剂、溶解延缓剂或增强剂、吸附剂、缓冲剂、螯合剂、防腐剂、色素、调味剂和甜味剂。
在一些实施方案中，本文提供的固体制剂包含一种或多种稀释剂或填充剂。如本文所用，术语“稀释剂”和“填充剂”可互换使用，并且意指用作填充剂以在固体剂型制备中产生所需体积、流动性和压缩特性的惰性物质。此类化合物包括但不限于磷酸氢钙、高岭土、乳糖、右旋糖、碳酸镁、蔗糖、甘露醇、葡萄糖或其他单糖、糊精或其他多糖、微晶纤维素、粉状纤维素、纤维素衍生物、沉淀碳酸钙、硫酸钙、山梨糖醇、肌醇和淀粉以及本领域普通技术人员已知的其他物质。在一些实施方案中，稀释剂或填充剂是微晶纤维素。在一些实施方案中，稀释剂或填充剂是甘露醇。在一些实施方案中，稀释剂或填充剂是微晶纤维素和甘露醇的组合。
在一些实施方案中，稀释剂或填充剂或其组合在固体制剂中的存在量为约1重量％至约99重量％，例如约1重量％至约90重量％，约1重量％至约80重量％，约1重量％至约70重量％，约1重量％至约60重量％，约1重量％至约50重量％，约1重量％至约40重量％，约1重量％至约30 重量％，约1重量％至约20重量％，约1重量％至约10重量％，约1重量％至约5重量％，约5重量％至约99重量％，约5重量％至约90重量％，约5重量％至约80重量％，约5重量％至约70重量％，约5重量％至约60重量％，约5重量％至约50重量％，约5重量％至约40重量％，约5重量％至约30重量％，约5重量％至约20重量％，约5重量％至约10重量％，约10重量％至约99重量％，约10重量％至约90重量％，约10重量％至约80重量％，约10重量％至约70重量％，约10重量％至约60重量％，约10重量％至约50重量％，约10重量％至约40重量％，约10重量％至约30重量％，约10重量％至约20重量％，约20重量％至约99重量％，约20重量％至约90重量％，约20重量％至约80重量％，约20重量％至约70重量％，约20重量％至约60重量％，约20重量％至约50重量％，约20重量％至约40重量％，约20重量％至约30重量％，约30重量％至约99重量％，约30重量％至约90重量％，约30重量％至约80重量％，约30重量％至约70重量％，约30重量％至约60重量％，约30重量％至约50重量％，约30重量％至约40 重量％，约40重量％至约99重量％，约40重量％至约90重量％，约40重量％至约80重量％，约40重量％至约70重量％，约40重量％至约60重量％，约40重量％至约50重量％，约50重量％至约99重量％，约50重量％至约90重量％，约50重量％至约80重量％，约50重量％至约70重量％，约50重量％至约60重量％，约60重量％至约99重量％，约60重量％至约90重量％，约60重量％至约80重量％，约60重量％至约70重量％，约65重量％至约99重量％，约65重量％至约90重量％，约65重量％至约85重量％，约65重量％至约80重量％，约65重量％至约75重量％，约65重量％至约70重量％，约70重量％至约99重量％，约70重量％至约90重量％，约70重量％至约80重量％，约80重量％至约99重量％，约80重量％至约90重量％或约90重量％至约99重量％。在一些实施方案中，稀释剂或填充剂或其组合在固体制剂中的存在量为约1重量％、5重量％、10重量％、20重量％、30重量％、40重量％、50重量％、60重量％、69重量％、70重量％、79重量％、80重量％、90重量％或约99重量％。在一些实施方案中，稀释剂或填充剂或其组合在固体制剂中的存在量为约69重量％。在一些实施方案中，稀释剂或填充剂或其组合在固体制剂中的存在量为约72重量％。在一些实施方案中，稀释剂或填充剂或其组合在固体制剂中的存在量为约79重量％。
在一些实施方案中，固体制剂包含一种或多种崩解剂。如本文所用，术语“崩解剂”意指在固体剂型中使用以促进固体破碎成更易于分散或溶解的较小颗粒的化合物。示例性的崩解剂包括但不限于淀粉，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉、其预糊化和改性淀粉、羧甲基淀粉钠(羟乙酸淀粉钠)、预糊化淀粉(淀粉1500)、微晶淀粉、水不溶性淀粉、羟乙酸淀粉钠、碳酸钙、碳酸钠、碳酸氢钠、纤维素和纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素钙、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钙、纤维素波拉克林钾、硅酸镁铝(Veegum)、甜味剂、粘土、膨润土、藻酸、藻酸钠、藻酸盐、树胶、琼脂、瓜尔胶、刺槐豆、刺梧桐、果胶、黄蓍胶、柑桔渣、交聚维酮和本领域普通技术人员已知的其他物质。在一些实施方案中，崩解剂是纤维素衍生物。在一些实施方案中，纤维素衍生物是交联羧甲基纤维素钠。
在一些实施方案中，固体制剂包含一种或多种润滑剂或润滑试剂。如本文所用，“润滑剂”或“润滑试剂”是指用于固体剂型中以减少压缩期间的摩擦的物质。示例性的润滑剂包括但不限于硬脂酸盐，例如硬脂酸锌、硬脂酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、矿物油、二氧化硅、麦芽、山嵛酸甘油酯、氢化植物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、月桂基硫酸镁和月桂基硫酸钠。在一些实施方案中，润滑剂为硬脂酸盐。在一些实施方案中，润滑剂为硬脂酸镁。
在一些实施方案中，固体制剂包含的润滑剂的量为约0.1重量％至约5重量％；约0.1重量％至约3重量％；约0.1重量％至约1重量％；或约0.1重量％至约0.5重量％。在一些实施方案中，固体制剂包含的润滑剂的量为约0.1重量％；约0.2重量％；约0.3重量％；约0.4重量％；约0.5重量％；约0.6重量％；约0.7重量％；约0.8重量％；约0.9重量％；或约1重量％。
在一些实施方案中，固体制剂包含一种或多种助流剂。如本文所用，术语“助流剂”意指用于固体剂型中以促进固体流动性的试剂。此类化合物包括但不限于胶态硅石(colloidal silica)、胶态二氧化硅(colloidal silicon dioxide)、热解法二氧化硅、玉米淀粉、滑石、硅酸钙、硅酸镁、磷酸三钙、硅水凝胶和本领域普通技术人员已知的其他物质。在一些实施方案中，助流剂为二氧化硅。在一些实施方案中，助流剂是热解法二氧化硅。
在一些实施方案中，固体制剂包含的助流剂的量为约0.1重量％至约5重量％；约0.1重量％至约3重量％；约0.1重量％至约1重量％；或约0.1重量％至约0.5重量％。在一些实施方案中，固体制剂包含的助流剂的量为约0.1重量％；约0.2重量％；约0.3重量％；约0.4重量％；约0.5重量％；约0.6重量％；约0.7重量％；约0.8重量％；约0.9重量％；或约1重量％。
在一些实施方案中，固体制剂包含一种或多种分散剂。分散剂的实例包括但不限于亲水性聚合物、电解质、Tween®60或80、聚乙烯吡咯烷酮(PVP；商业上称为Plasdone®)，和基于碳水化合物的分散剂，例如羟丙基纤维素(例如HPC、HPC-SL和HPC-L)、羟丙基甲基纤维素(例如HPMC K100、HPMC K4M、HPMC K15M和HPMC K100M)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMC-AS)、非晶态纤维素、硅酸铝镁、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)、含有环氧乙烷和甲醛的4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯酚聚合物(也称为泰洛沙泊)、泊洛沙胺和泊洛沙姆(也称为聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物)，包括泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407或环氧乙烷和环氧丙烷的其他嵌段共聚物、聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25或聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S-630)、聚乙二醇(PEG)，例如聚乙二醇具有约300至约6000、或约3350至约4000、或约7000至约5400的分子量、聚山梨酯-80、藻酸钠、树胶，诸如例如黄蓍胶和阿拉伯胶、瓜尔胶、黄原胶类，包括黄原胶、糖、纤维素、聚山梨酯-80、藻酸钠、聚乙氧基化脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚维酮、卡波姆、藻酸盐、壳聚糖及它们的组合。增塑剂如纤维素或三乙基纤维素也可以用作分散剂。
在一些实施方案中，分散剂是醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMC-AS)。在一些实施方案中，分散剂是泊洛沙姆。在一些实施方案中，分散剂是泊洛沙姆188，其具有约8400的平均分子量和约50-54℃的熔点。在一些实施方案中，分散剂是HPMC-AS和泊洛沙姆188的组合。
在一些实施方案中，固体制剂包含一种或多种分散剂，其量为约0.1重量％至约5重量％；约0.1重量％至约3重量％；约0.1重量％至约1重量％；或约0.1重量％至约0.5重量％。在一些实施方案中，固体制剂包含一种或多种分散剂，其量为约0.1重量％；约0.2重量％；约0.3重量％；约0.4重量％；约0.5重量％；约0.6重量％；约0.7重量％；约0.8重量％；约0.9重量％；或约1重量％。
在一些实施方案中，固体制剂中包括表面活性剂。表面活性剂包括适用于药物剂型的非离子和离子(阳离子型、阴离子型和两性离子型)表面活性剂。这些包括，例如，聚乙氧基化脂肪酸及其衍生物，例如聚乙二醇400二硬脂酸酯、聚乙二醇-20二油酸酯、聚乙二醇4-150单二月桂酸酯和聚乙二醇-20甘油硬脂酸酯；醇-油酯交换产物，例如聚乙二醇-6玉米油；聚甘油脂肪酸，例如聚甘油-6五油酸酯；丙二醇脂肪酸酯，例如丙二醇单辛酸酯；单和双甘油酯，例如蓖麻油酸甘油酯；甾醇和甾醇衍生物；脱水山梨糖醇脂肪酸酯及其衍生物，例如聚乙二醇-20脱水山梨糖醇单油酸酯和脱水山梨糖醇单月桂酸酯；聚乙二醇烷基醚或酚，例如聚乙二醇-20十六烷基醚和聚乙二醇-10-100壬基酚；糖酯，例如蔗糖单棕榈酸酯；称为泊洛沙姆的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；离子表面活性剂，例如己酸钠、甘胆酸钠、大豆卵磷脂、硬脂富马酸钠、藻酸丙二醇酯、磺基琥珀酸辛酯二钠和棕榈酰肉碱。
在一些实施方案中，固体制剂包含粘合剂。粘合剂的合适实例包括但不限于阿拉伯胶、藻酸钠、淀粉、明胶、糖类(包括葡萄糖、蔗糖、右旋糖和乳糖)、糖蜜、爱尔兰苔藓的提取物、潘瓦尔胶、印度树胶、isapol husk的粘液、羧甲基纤维素、甲基纤维素、veegum、larcharabolactan、聚乙二醇、乙基纤维素、水、醇、蜡、聚乙烯吡咯烷酮(例如PVP K90)或它们的混合物。
本文提供的固体制剂包含具有式(I)的6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈：
Figure 493478DEST_PATH_IMAGE016
或其药学上可接受的盐、无定型或多晶型，稀释剂或填充剂，和助流剂。在一些实施方案中，式(I)化合物以约5重量％至约35重量％的量存在于固体制剂中。在一些实施方案中，式(I)化合物以约20重量％的量存在于固体制剂中。在一些实施方案中，式(I)化合物以约30重量％的量存在于固体制剂中。
在一些实施方案中，稀释剂或填充剂包括微晶纤维素。
在一些实施方案中，助流剂包括热解法二氧化硅。
在一些实施方案中，固体制剂是粉末。在一些实施方案中，将粉末包封。在一些实施方案中，粉末被包封在明胶胶囊中。在一些实施方案中，明胶胶囊是硬明胶胶囊。
本文提供的固体制剂包含具有式(I)的6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈：
Figure 136949DEST_PATH_IMAGE017
或其药学上可接受的盐、无定型或多晶型，稀释剂或填充剂，和助流剂。在一些实施方案中，式(I)化合物以约5重量％至约35重量％的量存在于固体制剂中。在一些实施方案中，式(I)化合物以约20重量％的量存在于固体制剂中。在一些实施方案中，稀释剂或填充剂以约70重量％至约90重量％的量存在于固体制剂中。在一些实施方案中，稀释剂或填充剂以约79％的量存在于固体制剂中。在一些实施方案中，助流剂以约0.5重量％至约1.5重量％的量存在于固体制剂中。在一些实施方案中，助流剂以约1％的量存在于固体制剂中。
在一些实施方案中，稀释剂或填充剂包括微晶纤维素。
在一些实施方案中，助流剂包括热解法二氧化硅。
在一些实施方案中，固体制剂是粉末。在一些实施方案中，将粉末包封。在一些实施方案中，粉末被包封在明胶胶囊中。在一些实施方案中，明胶胶囊是硬明胶胶囊。
本文提供的固体制剂包含具有式(I)的6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈：
Figure 472115DEST_PATH_IMAGE018
或其药学上可接受的盐、无定型或多晶型，稀释剂或填充剂，和助流剂。在一些实施方案中，式(I)化合物以约5重量％至约35重量％的量存在于固体制剂中。在一些实施方案中，式(I)化合物以约30重量％的量存在于固体制剂中。在一些实施方案中，稀释剂或填充剂以约60重量％至约90重量％的量存在于固体制剂中。在一些实施方案中，稀释剂或填充剂以约69％的量存在于固体制剂中。在一些实施方案中，助流剂以约0.5重量％至约1.5重量％的量存在于固体制剂中。在一些实施方案中，助流剂以约1％的量存在于固体制剂中。
在一些实施方案中，稀释剂或填充剂包括微晶纤维素。
在一些实施方案中，助流剂包括热解法二氧化硅。
在一些实施方案中，固体制剂是粉末。在一些实施方案中，将粉末包封。在一些实施方案中，粉末被包封在明胶胶囊中。在一些实施方案中，明胶胶囊是硬明胶胶囊。
本文提供的固体制剂包含具有式(I)的6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈：
Figure 138720DEST_PATH_IMAGE019
或其药学上可接受的盐、无定型或多晶型，稀释剂或填充剂，分散剂，崩解剂和粘合剂。在一些实施方案中，式(I)化合物以约5重量％至约35重量％的量存在于固体制剂中。在一些实施方案中，式(I)化合物以约5重量％至约15重量％的量存在于固体制剂中。在一些实施方案中，式(I)化合物以约6.7重量％的量存在于固体制剂中。
在一些实施方案中，稀释剂或填充剂包括微晶纤维素和甘露醇。
在一些实施方案中，分散剂包括醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMC-AS)和泊洛沙姆。在一些实施方案中，泊洛沙姆是泊洛沙姆188。
在一些实施方案中，崩解剂包括纤维素衍生物。在一些实施方案中，崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠。
在一些实施方案中，粘合剂包括硬脂酸镁。
在一些实施方案中，固体制剂是喷雾干燥的分散体。
在一些实施方案中，包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型或多晶型和一种或多种赋形剂的固体制剂选自片剂、胶囊、小药囊、粉末、颗粒剂、包衣颗粒、包衣片剂、肠溶片剂、肠溶胶囊、熔融条和熔膜。在一些实施方案中，固体制剂是粉末。在一些实施方案中，粉末是喷雾干燥的。在一些实施方案中，将粉末包封。
在一些实施方案中，通过将式(I)化合物与一种或多种药物赋形剂混合以形成掺混组合物来制备固体剂型，例如片剂、泡腾片和胶囊。当提及这些掺混组合物为均质时，意指式(I)化合物的颗粒均匀分散于整个组合物内，使得该组合物可被容易地细分成同样有效的单位剂型，诸如片剂、丸剂和胶囊。各个单位剂量还可以包括薄膜包衣，其在口服摄入或与稀释剂接触时会崩解。这些制剂可以通过常规药理技术制备。常规药理技术包括，例如，以下方法中的一种或组合：(1)干混，(2)直接压制，(3)研磨，(4)干法制粒或非水制粒，(5)湿法制粒，或(6))融合。参见，例如，Lachman等人, “The Theory and Practice ofIndustrial Pharmacy” (1986)。其他方法包括例如喷雾干燥、锅包衣、熔融制粒、制粒、流化床喷雾干燥或包衣(例如wurster包衣)、切向包衣、顶部喷雾、压片、挤出等。
在一些实施方案中，包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型或多晶型和一种或多种赋形剂的固体制剂是粉末。生产粉末的方法是本领域技术人员众所周知的。生产粉末的示例性方法包括但不限于喷雾干燥、冷冻干燥、蒸发、冻干或吸收镀(absorptionplating)。
在一些实施方案中，形成粉末的方法包括喷雾干燥。喷雾干燥工艺和喷雾干燥设备在Perry's Chemical Engineers' Handbook, pp.20-57 (第六版，1984)中有一般性描述。有关喷雾干燥工艺和设备的更多细节综述于Marshall (1954) “Atomization andSpray-Drying,” Chem. Eng. Prog. Monogr. 50:Series 2 and Masters, “SprayDrying Handbook” (第四版，1985)中。喷雾干燥的方法是众所周知的(参见例如美国专利号5,430,021和6,534,085以及美国公开号US 2007/0184117)。通常，喷雾干燥用于通过使加热的液体通过热气体来干燥加热的液体。一个或多个喷雾喷嘴用于在冷却塔或冷却室内雾化液体。随着物质被雾化(喷雾)，表面张力会导致形成均匀的球形颗粒，该颗粒穿过冷却室并硬化成完整的固体球。喷雾干燥的颗粒可以在约0.5微米至约100微米之间，并且通常小于约10微米，通常小于约5微米，并且通常小于约1微米。
在一些实施方案中，本文公开的固体制剂为以下形式：片剂(包括悬浮片剂、速熔片剂、咀嚼崩解片剂、快速崩解片剂、泡腾片剂或囊片)、丸剂、粉末(包括无菌包装的粉末、可分配的粉末或泡腾粉末)、胶囊(包括软胶囊或硬胶囊，例如由动物来源的明胶或植物来源的HPMC制成的胶囊，或“分散型胶囊(spinkle capsule)”)、固体分散体、固溶体、生物蚀解型剂型、控释制剂、脉冲释放剂型、多颗粒剂型、球丸剂、颗粒或气雾剂。在一些实施方案中，固体制剂为粉末形式。在其他实施方案中，固体制剂为胶囊形式，包括但不限于硬胶囊。另外，本文描述的固体制剂可以作为单个胶囊或以多个胶囊剂型施用。在一些实施方案中，固体制剂以两个或三个或四个胶囊或片剂施用。
本文所述的药物固体剂型包括式(I)化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂，包括但不限于相容的载体、粘合剂、填充剂、助悬剂、调味剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、增湿剂、增塑剂、稳定剂、渗透促进剂、湿润剂、消泡剂、抗氧化剂、防腐剂或其组合。在一些实施方案中，使用标准包衣方法，例如在Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition (2000)中描述的那些，在包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型或多晶型和一种或多种赋形剂的固体制剂例如粉末周围提供薄膜包衣。在一些实施方案中，将粉末包封。
在一些实施方案中，通过将固体制剂的掺混物置于胶囊内部来制备胶囊。在一些实施方案中，将固体制剂置于软明胶胶囊中。在一些实施方案中，将制剂置于硬明胶胶囊中。在一些实施方案中，将固体制剂置于标准明胶胶囊或非明胶胶囊例如包含HPMC的胶囊中。在一些实施方案中，将固体制剂置于分散型胶囊中，其中可以将胶囊整个吞下，或者可以将胶囊打开并将内容物撒在食物上，然后再食用。在一些实施方案中，将治疗剂量分成多个(例如，两个、三个或四个)胶囊。在一些实施方案中，制剂的全部剂量以胶囊形式递送。
胶囊可以是任何形状或尺寸。胶囊的形状和尺寸可以根据胶囊的制备方法和计划用途而变化。硬壳胶囊的尺寸按惯例指定为(000)、(00)、(0)、(1)、(2)、(3)、(4)和(5)，数字越大表示尺寸越小。例如，一茶匙可以填充大约七个尺寸“0”的胶囊和大约五个尺寸“00”的胶囊。通常，“00”号胶囊是用于人类食用的最大尺寸。软胶胶囊的尺寸范围为1至120，具体尺寸取决于产品的所需形状和其他特性。通常，形状包括但不限于圆形、椭圆形、长方形、管状和特殊形状，例如动物、星星、心形或正方形。例如，胶囊可以是椭圆形的并且尺寸为2、3、4、5、6、7、7.5、8.5、10、12、16、20、30、40、60、65、80或更大。胶囊可以是例如长方形的并且尺寸为3、4、5、6、8、9.5、11、12、14、16、20、22、24或更大。其他示例性胶囊包括圆形胶囊，例如尺寸为1、2、3、4、5、6、7、9、15、20、28、40、90或更大，以及管状胶囊，例如尺寸为5、6、8、17.5、30、45、55或120。胶囊可以是任何颜色并且具有任何透明度，例如，胶囊可以是但不限于不透明、半透明或珠光胶囊。在一些实施方案中，将固体制剂填充到硬明胶胶囊中。在一些实施方案中，胶囊是两片式硬明胶胶囊。在一些实施例中，胶囊是密封的。在一些实施方案中，胶囊是未密封的。
在一些实施方案中，将包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型或多晶型和一种或多种赋形剂的固体制剂干混并压制成块，例如片剂。其具有足够的硬度以提供在口服施用后在少于约30分钟、少于约35分钟、少于约40分钟、少于约45分钟、少于约50分钟、少于约55分钟或少于约60分钟内大幅崩解的药物组合物，从而将制剂释放到胃肠液中。
在一些实施方案中，取决于所需的治疗和要治疗的区域，可以通过多种途径施用包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型或多晶型的固体制剂。在一些实施方案中，口服施用。口服施用可以包括配制用于每天一次或每天两次(BID)施用的剂型。
可以将包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型或多晶型的组合物配制成单位剂型，每个剂量包含约1至约1,000 mg(1 g)，更通常约5 mg至约100 mg的活性成分。术语“单位剂型”是指适合作为人类对象和其他患者的单位剂量的物理上离散的单位，每个单位包含经计算产生所需的治疗效果的预定量的活性物质(即式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型或多晶型)以及合适的药物赋形剂。
在一些实施方案中，固体制剂被配制成10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg或250mg剂型。在一些实施方案中，固体制剂被配制成10mg、20mg或80mg剂型。
在一些实施方案中，本文提供的组合物包含约5mg至约50mg的活性成分。本领域普通技术人员将理解，这体现了化合物或组合物包含约5mg至约10mg、约10mg至约15mg、约15mg至约20mg、约20mg至约25mg、约25mg至约30mg、约30mg至约35mg、约35mg至约40mg、约40mg至约45mg或约45mg至约50mg的活性成分。在一些实施方案中，本文提供的组合物包含约10mg的活性成分。
在一些实施方案中，本文提供的组合物包含约50mg至约500mg的活性成分。本领域普通技术人员将理解，这体现了化合物或组合物包含约50mg至约100mg、约100mg至约150mg、约150mg至约200mg、约200mg至约250mg、约250mg至约300mg、约350mg至约400mg或约450mg至约500mg的活性成分。
在一些实施方案中，本文提供的组合物包含约500mg至约1,000mg的活性成分。本领域普通技术人员将理解，这体现了化合物或组合物包含约500mg至约550mg、约550mg至约600mg、约600mg至约650mg、约650mg至约700mg、约700mg至约750mg、约750mg至约800mg、约800mg至约850mg、约850mg至约900mg、约900mg至约950mg或约950mg至约1,000mg的活性成分。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型或多晶型的每日剂量可以在每成人每天1.0至10,000 mg的宽范围或更高或其中的任何范围内变化。在一些实施方案中，对于口服施用，可以以片剂形式提供组合物，其包含约0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500毫克活性成分，可根据待治疗患者的症状进行剂量调整。通常以每天约0.1mg/kg至约1000mg/kg体重或其中任何范围的剂量水平提供有效量的药物。在一些实施方案中，该范围是每天约0.5至约500mg/kg体重，或其中的任何范围。在一些实施方案中，每天约1.0至约250mg/kg体重，或其中的任何范围。在一些实施方案中，每天约0.1至约100mg/kg体重，或其中的任何范围。在一些实施方案中，该范围是每天约0.1至约50.0mg/kg体重，或其中的任何量或范围。在一些实施方案中，该范围是每天约0.1至约15.0mg/kg体重，或其中的任何范围。在一些实施方案中，该范围是每天约0.5至约7.5mg/kg体重，或其中的任何量或范围。包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型或多晶型的药物组合物可以以每天1-4次的方案或以单一日剂量施用。
活性化合物可以在很宽的剂量范围内有效，并且通常以药物有效量施用。本领域技术人员可以容易地确定要施用的最佳剂量。因此，应当理解，实际施用的化合物的量通常将由医师确定，并且将根据相关情况而变化，包括施用方式、实际施用的化合物、制剂的强度、要治疗的病况以及疾病状态的进展。另外，与所治疗的特定患者相关的因素，包括患者反应、年龄、体重、饮食、施用时间和患者症状的严重程度，将导致需要调整剂量。
式(I)化合物的多晶型
在一些实施方案中，固体制剂包括式(I)化合物的多晶型。晶型包括例如式(I)化合物的游离碱、溶剂化物、水合物、盐和非溶剂化形式，包括例如多晶型1、2、7和8。在一些实施方案中，式(I)化合物的多晶型是药学上可接受的盐。在一些实施方案中，式(I)化合物是磷酸盐。
晶型1
一种这样的多晶型物是称为晶型1的多晶型物。晶型1是式(I)化合物的无水多晶型物。在一些实施方案中，晶型1具有通过CuKα1-辐射获得的X射线粉末衍射(XRPD或XRD)图，其至少在16.5±0.2、18.9±0.2和26.0±0.2的°2θ值处具有峰。在一些实施方案中，晶型1的XRPD图至少在16.5±0.2、18.9±0.2、23.8±0.2、25.3±0.2和26.0±0.2的°2θ值处具有峰。在一些实施方案中，晶型1的XRPD图至少在16.5±0.2、17.8±0.2、18.9±0.2、23.8±0.2、25.3±0.2、25.6±0.2、26.0±0.2和28.3±的°2θ值处具有峰。例如，在一些实施方案中，晶型1的XRPD图至少在9.8±0.2、16.5±0.2、17.8±0.2、18.9±0.2、23.8±0.2、25.0±0.2、25.3±0.2。25.6±0.2、26.0±0.2和28.3±0.2的°2θ值处具有峰。
在一些实施方案中，本文提供了包含多晶型1的组合物。在一些实施方案中，该组合物可以是基本上纯的。例如，该组合物具有至少约90％的纯度。在一些实施方案中，该组合物具有至少约95％的纯度。在一些实施方案中，该组合物具有至少约98％的纯度。例如，该组合物可以具有至少98.5％、98.6％、98.7％、98.8％、98.9％、99％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％或99.9％的纯度。在一些实施方案中，该组合物基本上不含式(I)化合物的其他晶型。例如，在一些实施方案中，该组合物基本上不含式(I)化合物的其他无水晶型。在一些实施方案中，该组合物包含小于约15重量％的式(I)化合物的其他晶型。例如，该组合物可包含小于14重量％、13重量％、12重量％、11重量％、10重量％、9重量％、8重量％、7重量％、6重量％、5重量％、4重量％、3重量％、2重量％、1重量％或更少的式(I)化合物的一种或多种其他晶型。例如，该组合物可包含少于约15％的晶型2、晶型7、晶型8或其两种或更多种的组合。
在一些实施方案中，本文提供了多晶型1，其表现出在约185-200℃，例如约195℃观察到的吸热，如通过与吸附的水有关的差示扫描量热法(DSC)所测量的。在一些实施方案中，多晶型1表现出在约200-210℃，例如约207℃观察到的吸热事件。在一些实施方案中，当使用每分钟10℃的扫描速率时观察到吸热。
在一些实施方案中，本文提供了多晶型1，其表现出在约190℃开始观察到的吸热事件，如通过热重/差热分析(TG/DTA)所测量的。在一些实施方案中，多晶型1在约200℃，例如约190℃至约200℃之前经历约0.4％的质量损失。在一些实施方案中，多晶型1从约204℃开始表现出吸热事件。在一些实施方案中，吸热事件伴随有相应的约0.2％的重量损失。
本文提供了制备多晶型1的方法。在一些实施方案中，该方法包括将包含式(I)化合物的组合物在选自1,4-二氧杂环己烷、1-丁醇、1-丙醇、丙酮、苯甲醚、氯仿、环己烷、环己酮、二氯甲烷、DMSO、乙醇、乙酸乙酯、异丙醇、甲乙酮、乙酸甲酯、2-乙氧基乙醇、2-甲基THF、甲基异丁基酮(MIBK)、硝基甲烷和THF的溶剂中制浆以生成多晶型1，为残留固体。在一些实施方案中，溶剂为乙酸乙酯。在一些实施方案中，溶剂与水混合，例如溶剂可以是水和丙酮的混合物或水和乙腈的混合物。在一些实施方案中，水以约20重量％的量存在。在一些实施方案中，水以约50重量％的量存在。在一些实施方案中，将浆料在约40℃和RT之间温度循环。在一些实施方案中，温度循环进行约60小时至84小时，例如约72小时。在一些实施方案中，该方法进一步包括收集残留固体。在一些实施方案中，通过过滤收集残留固体。在一些实施方案中，该方法进一步包括例如在真空下干燥残留固体。在一些实施方案中，干燥在约30℃至50℃，例如约40℃的温度进行。
在一些实施方案中，提供了制备晶型1的多晶型物的方法。该方法包括提供在溶剂中的包含式(I)化合物的组合物。在一些实施方案中，可以通过从包含式(I)化合物的组合物中蒸发溶剂以产生作为残留固体的多晶型1来制备多晶型1，其中溶剂选自二氯甲烷、DMSO、乙酸甲酯、2-乙氧基乙醇、硝基甲烷以及乙腈和水(20％)的混合物。在一些实施方案中，该方法包括从包含式(I)化合物的组合物中蒸发溶剂以产生作为残留固体的多晶型1和另一种多晶型的混合物，其中溶剂选自丙酮、氯仿和THF。在一些实施方案中，残留固体是晶型1和晶型8的混合物。
在一些实施方案中，可以通过将包含式(I)化合物的丙酮溶液冷却至约5℃的温度以使多晶型1作为残留固体沉淀来制备多晶型1。在一些实施方案中，残留固体是晶型1和晶型8的混合物。
在一些实施方案中，可以通过使包含式(I)化合物的组合物重结晶以产生多晶型1来制备多晶型1，其中重结晶溶剂选自DMSO和水的混合物以及二氯甲烷和庚烷的混合物。
晶型2
本文还提供了称为晶型2的多晶型物。晶型2是式(I)化合物的水合多晶型。在一些实施方案中，晶型2具有通过CuKα1-辐射获得的XRPD图，其至少在15.1±0.2、17.8±0.2和24.2±0.2的°2θ值处具有峰。在一些实施方案中，晶型2的XRPD图至少在15.1±0.2、17.8±0.2、20.4±0.2、21.1±0.2和24.2±0.2的°2θ值处具有峰。在一些实施方案中，晶型2的XRPD图至少在15.1±0.2、17.8±0.2、18.1±0.2、20.4±0.2、21.1±0.2、23.4±0.2、24.2±0.2和24.6±的°2θ值处具有峰。例如，在一些实施方案中，晶型2的XRPD图至少在6.2±0.2、15.1±0.2、17.8±0.2、18.1±0.2、20.4±0.2、21.1±0.2、23.4±0.2、24.2±0.2、24.6±0.2和31.2±0.2的°2θ值处具有峰。
在一些实施方案中，本文提供了包含多晶型2的组合物。在一些实施方案中，该组合物可以是基本上纯的。例如，该组合物具有至少约90％的纯度。在一些实施方案中，该组合物具有至少约95％的纯度。在一些实施方案中，该组合物具有至少约98％的纯度。例如，该组合物可以具有至少98.5％、98.6％、98.7％、98.8％、98.9％、99％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％或99.9％的纯度。在一些实施方案中，该组合物基本上不含式(I)化合物的其他晶型。在一些实施方案中，该组合物包含小于约15重量％的式(I)化合物的其他晶型。例如，该组合物可包含小于14重量％、13重量％、12重量％、11重量％、10重量％、9重量％、8重量％、7重量％、6重量％、5重量％、4重量％、3重量％、2重量％、1重量％的一种或多种式(I)化合物的其他晶型。例如，该组合物可包含少于约15％的晶型1、晶型7、晶型8或其两种或更多种的组合。
在一些实施方案中，本文提供了多晶型2，其表现出在约190-200℃，例如约197.5℃观察到的吸热，如通过与吸附水有关的DSC所测量的。在一些实施方案中，多晶型2表现出在约200-210℃，例如约207.5℃观察到的吸热事件。在一些实施方案中，当使用每分钟10℃的扫描速率时观察到吸热。
在一些实施方案中，本文提供了多晶型2，其显示出从加热开始至约165℃时约0.7％的重量损失，如通过TG/DTA所测量的。在一些实施方案中，多晶型2表现出在约194℃开始观察到的吸热事件。在一些实施方案中，多晶型2在约200℃，例如约194℃至约200℃之前经历约0.2％的质量损失。在一些实施方案中，多晶型2从约205℃开始表现出吸热事件。
本文提供了制备多晶型2的方法。在一些实施方案中，该方法包括将包含式(I)化合物的组合物在乙醇和水的混合物中制浆以产生作为残留固体的多晶型2。在一些实施方案中，水以约10重量％的量存在。在一些实施方案中，将浆料在约40℃和RT之间温度循环。在一些实施方案中，温度循环进行约60小时至84小时，例如约72小时。在一些实施方案中，该方法进一步包括收集残留固体。在一些实施方案中，通过过滤收集残留固体。在一些实施方案中，将残留固体干燥。在一些实施方案中，残留固体在滤床上干燥。
晶型7
本文提供了称为晶型7的多晶型物。晶型7是式(I)化合物的水合多晶型。在一些实施方案中，晶型7具有通过CuKα1-辐射获得的XRPD图，其至少在16.6±0.2、18.0±0.2和19.9±0.2的°2θ值处具有峰。在一些实施方案中，晶型7的XRPD图至少在16.6±0.2、18.0±0.2、19.3±0.2、19.9±0.2和23.3±0.2的°2θ值处具有峰。在一些实施方案中，晶型7的XRPD图至少在16.6±0.2、17.3±0.2、18.0±0.2、19.0±0.2、19.3±0.2、19.9±0.2、23.3±0.2和25.1±0.2的°2θ值处具有峰。例如，在一些实施方案中，晶型7的XRPD图至少在15.8±0.2、16.6±0.2、17.3±0.2、18.0±0.2、19.0±0.2、19.3±0.2、19.91±0.2、21.4±0.2、23.3±0.2和25.1±0.2的°2θ值处具有峰。
在一些实施方案中，本文提供了包含多晶型7的组合物。在一些实施方案中，该组合物可以是基本上纯的。例如，该组合物具有至少约90％的纯度。在一些实施方案中，该组合物具有至少约95％的纯度。在一些实施方案中，该组合物具有至少约98％的纯度。例如，该组合物可以具有至少98.5％、98.6％、98.7％、98.8％、98.9％、99％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％或99.9％的纯度。在一些实施方案中，该组合物基本上不含式(I)化合物的其他晶型。在一些实施方案中，该组合物包含小于约15重量％的式(I)化合物的其他晶型。例如，该组合物可包含小于14重量％、13重量％、12重量％、11重量％、10重量％、9重量％、8重量％、7重量％、6重量％、5重量％、4重量％、3重量％、2重量％、1重量％的一种或多种式(I)化合物的其他晶型。例如，该组合物可包含小于约15％的晶型1、晶型2、晶型8或其两种或更多种的组合。
在一些实施方案中，本文提供了多晶型7，其表现出在约145-155℃，例如约150℃观察到的吸热，如通过与吸附水有关的DSC所测量的。在一些实施方案中，多晶型7表现出在约190-205℃，例如约201℃观察到的吸热。在一些实施方案中，多晶型7表现出在约205-210℃，例如约207℃观察到的吸热事件。在一些实施方案中，当使用每分钟10℃的扫描速率时观察到吸热。
在一些实施方案中，本文提供多晶型7，其表现出在约147℃开始观察到的吸热事件，如通过TG/DTA所测量的。在一些实施方案中，多晶型7在约150℃，例如约145℃至约155℃之前经历约7％的重量损失。在一些实施方案中，重量损失是溶剂的损失。在一些实施方案中，与样品中存在的化合物的量相比，重量损失等于约两当量的溶剂。在一些实施方案中，溶剂是水。在一些实施方案中，多晶型7表现出从约196℃开始观察到的吸热事件。在一些实施方案中，多晶型7在加热时脱水而变成多晶型1。在一些实施方案中，吸热事件与在晶型1中观察到的转变有关。在一些实施方案中，转变涉及从大约206℃开始观察到的晶型1的吸热事件。
本文提供了制备多晶型7的方法。在一些实施方案中，该方法包括将包含式(I)化合物的组合物在1,4-二氧杂环己烷和水的混合物中制浆以产生作为残留固体的多晶型7。在一些实施方案中，水以约10重量％的量存在。在一些实施方案中，将浆料在约40℃和RT之间温度循环。在一些实施方案中，温度循环进行约60小时至84小时，例如约72小时。在一些实施方案中，该方法进一步包括收集残留固体。在一些实施方案中，通过过滤收集残留固体。在一些实施方案中，将残留固体干燥。在一些实施方案中，残留固体在滤床上干燥。
晶型8
本文提供了称为晶型8的多晶型物。晶型8是式(I)化合物的溶剂化多晶型。多晶型8是式(I)化合物的异丙醇溶剂化物多晶型。在一些实施方案中，晶型8具有通过CuKα1-辐射获得的XRPD图，其至少在15.1±0.2、17.8±0.2和24.2±0.2的°2θ值处具有峰。在一些实施方案中，晶型8的XRPD图至少在15.1±0.2、17.8±0.2、20.4±0.2、21.1±0.2和24.2±0.2的°2θ值处具有峰。在一些实施方案中，晶型8的XRPD图至少在15.1±0.2、17.8±0.2、18.1±0.2、20.4±0.2、21.1±0.2、23.4±0.2、24.2±0.2和24.6±0.2的°2θ值处具有峰。例如，在一些实施方案中，晶型8的XRPD图至少在6.2±0.2、15.1±0.2、17.8±0.2、18.1±0.2、20.4±0.2、21.1±0.2、23.4±0.2、24.2±0.2、24.6±0.2和31.2±0.2的°2θ值处具有峰。
在一些实施方案中，本文提供了包含多晶型8的组合物。在一些实施方案中，该组合物可以是基本上纯的。例如，该组合物具有至少约90％的纯度。在一些实施方案中，该组合物具有至少约95％的纯度。在一些实施方案中，该组合物具有至少约98％的纯度。例如，该组合物可以具有至少98.5％、98.6％、98.7％、98.8％、98.9％、99％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％或99.9％的纯度。在一些实施方案中，该组合物基本上不含式(I)化合物的其他晶型。在一些实施方案中，该组合物包含小于约15重量％的式(I)化合物的其他晶型。例如，该组合物可包含小于14重量％、13重量％、12重量％、11重量％、10重量％、9重量％、8重量％、7重量％、6重量％、5重量％、4重量％、3重量％、2重量％、1重量％的一种或多种式(I)化合物的其他晶型。例如，该组合物可包含小于约15％的晶型1、晶型2、晶型7或其两种或更多种的组合。
在一些实施方案中，本文提供了多晶型8，其表现出在约165-175℃，例如约172℃观察到的吸热，如通过与吸附水有关的DSC所测量的。在一些实施方案中，多晶型8表现出在约185-200℃，例如约196℃观察到的吸热。在一些实施方案中，多晶型8表现出在约200-210℃，例如约206℃观察到的吸热事件。在一些实施方案中，当使用每分钟10℃的扫描速率时观察到吸热。
在一些实施方案中，本文提供了多晶型8，其表现出在约165℃观察到的吸热事件，如通过TG/DTA所测量的。在一些实施方案中，多晶型8在约165℃之前经历约4％的重量损失。在一些实施方案中，重量损失是溶剂的损失。在一些实施方案中，重量损失等于约0.5当量的溶剂。在一些实施方案中，溶剂是IPA。在一些实施方案中，多晶型8表现出从约191℃开始观察到的吸热事件。在一些实施方案中，吸热事件与在晶型1中观察到的转变有关。在一些实施方案中，转变涉及从约205℃开始观察到的晶型1的吸热事件。
本文提供了制备多晶型8的方法。在一些实施方案中，该方法包括将包含式(I)化合物的组合物在选自IPA和1-丙醇的溶剂中制浆以产生作为残留固体的多晶型8。在一些实施方案中，将浆料在约40℃和RT之间温度循环。在一些实施方案中，温度循环进行约60小时至84小时，例如约72小时。在一些实施方案中，该方法进一步包括收集残留固体。在一些实施方案中，通过过滤收集残留固体。在一些实施方案中，该方法进一步包括例如在真空下干燥残留固体。在一些实施方案中，干燥在约30℃至50℃，例如约40℃的温度进行。
在一些实施方案中，提供了制备晶型8的多晶型物的方法。该方法包括提供在溶剂中的包含式(I)化合物的组合物。在一些实施方案中，该方法包括从包含式(I)化合物(包括其无定型和多晶型)的组合物中蒸发溶剂以产生作为残留固体的多晶型8和另一多晶型的混合物。在一些实施方案中，残留固体是多晶型8和多晶型1的混合物。在一些实施方案中，溶剂是丙酮。在一些实施方案中，溶剂是氯仿。在一些实施方案中，溶剂是THF。
式(I)的盐
在一些实施方案中，式(I)化合物是药学上可接受的盐。例如，式(I)化合物的药学上可接受的盐可包括但不限于硫酸盐、甲苯磺酸盐、萘-2-磺酸盐、草酸盐、磷酸盐、酒石酸盐和富马酸盐。在一些实施方案中，式(I)化合物是硫酸盐。在一些实施方案中，硫酸盐是在溶剂混合物中制备的。在一些实施方案中，溶剂是IPA和水的混合物。在一些实施方案中，水以10重量％的量存在。在一些实施方案中，式(I)化合物是甲苯磺酸盐。在一些实施方案中，甲苯磺酸盐是在溶剂混合物中制备的。在一些实施方案中，溶剂是丙酮与水的混合物。在一些实施方案中，水以10重量％的量存在。在一些实施方案中，式(I)化合物是萘-2-磺酸盐。在一些实施方案中，萘-2-磺酸盐是在溶剂混合物中制备的。在一些实施方案中，溶剂是THF和水的混合物。在一些实施方案中，水以10重量％的量存在。在一些实施方案中，式(I)化合物是草酸盐。在一些实施方案中，草酸盐是在溶剂混合物中制备的。在一些实施方案中，溶剂是1,4-二氧杂环己烷和水的混合物。在一些实施方案中，水以10重量％的量存在。在一些实施方案中，草酸盐是由溶剂混合物中蒸发制得的。在一些实施方案中，溶剂是THF和水的混合物。在一些实施方案中，式(I)化合物是酒石酸盐。在一些实施方案中，酒石酸盐是在溶剂混合物中制备的。在一些实施方案中，溶剂是IPA和水的混合物。在一些实施方案中，水以10重量％的量存在。在一些实施方案中，式(I)化合物是富马酸盐。在一些实施方案中，富马酸盐是在溶剂混合物中制备的。在一些实施方案中，溶剂是THF和水的混合物。在一些实施方案中，式(I)化合物是磷酸盐。在一些实施方案中，磷酸盐是在溶剂混合物中制备的。在一些实施方案中，溶剂是丙酮与水的混合物。在一些实施方案中，溶剂是IPA和水的混合物。在一些实施方案中，水以10重量％的量存在。
本文提供式(I)化合物的磷酸盐。在一些实施方案中，磷酸盐的比率为1.4∶1的PO4：游离碱。在一些实施方案中，磷酸盐具有通过CuKα1-辐射获得的XRPD图，其至少在3.6±0.2、16.7±0.2和18.2±0.2的°2θ值处具有峰。在一些实施方案中，所述磷酸盐的XRPD图至少在3.6±0.2、15.9±0.2、16.7±0.2、17.8±0.2和18.2±0.2的°2θ值处具有峰。在一些实施方案中，所述磷酸盐的XRPD图至少在3.6±0.2、6.2±0.2、15.9±0.2、16.7±0.2、17.8±0.2、18.2±0.2、20.3±0.2和25.5±0.2的°2θ值处具有峰。例如，在一些实施方案中，所述磷酸盐的XRPD图至少在3.6±0.2、6.2±0.2、15.9±0.2、16.7±0.2、17.8±0.2、18.2±0.2、19.1±0.2、20.3±0.2、20.9±0.2和25.5±0.2的°2θ值处具有峰。
在一些实施方案中，本文提供了包含式(I)化合物的磷酸盐的组合物。在一些实施方案中，该组合物可以是基本上纯的。例如，该组合物具有至少约90％的纯度。在一些实施方案中，该组合物具有至少约95％的纯度。在一些实施方案中，该组合物具有至少约98％的纯度。例如，该组合物可以具有至少98.5％、98.6％、98.7％、98.8％、98.9％、99％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％或99.9％的纯度。在一些实施方案中，该组合物基本上不含式(I)化合物的其他晶型。在一些实施方案中，该组合物包含小于约15重量％的式(I)化合物的其他晶型。例如，该组合物可包含小于14重量％、13重量％、12重量％、11重量％、10重量％、9重量％、8重量％、7重量％、6重量％、5重量％、4重量％、3重量％、2重量％、1重量％的一种或多种式(I)化合物的其他晶型。
在一些实施方案中，本文提供式(I)化合物的磷酸盐，其表现出在约165-175℃，例如约170℃观察到的吸热，如通过与吸附水有关的DSC所测量的。在一些实施方案中，当使用每分钟10℃的扫描速率时观察到吸热。
在一些实施方案中，本文提供式(I)化合物的磷酸盐，其显示出约167℃的熔点，如通过TG/DTA所测量的。在一些实施方案中，从加热开始到大约150℃之前，式(I)化合物的磷酸盐经历约1.3％的质量损失。在一些实施方案中，式(I)化合物的磷酸盐从约167℃开始表现出约1.2％的第二重量损失。
本文提供了制备式(I)化合物的磷酸盐的方法。在一些实施方案中，该方法包括将包含式(I)化合物的组合物在水和IPA的混合物中制浆，并向该混合物中添加磷酸溶液以产生作为残留固体的磷酸盐。在一些实施方案中，水以约10重量％的量存在。在一些实施方案中，酸是1M磷酸溶液。在一些实施方案中，将浆料在约40℃和RT之间温度循环。在一些实施方案中，温度循环进行约12小时至48小时，例如约24小时。在一些实施方案中，该方法进一步包括将组合物离心并收集残留固体。在一些实施方案中，残留固体用溶剂洗涤。在一些实施方案中，溶剂是IPA。在一些实施方案中，该方法进一步包括干燥残留固体。在一些实施方案中，残留固体在真空下干燥。在一些实施方案中，干燥在约30℃至50℃，例如约40℃的温度进行。
要理解的是，式(I)化合物的结晶形式(例如晶型1、2、7和8)及其药学上可接受的盐(例如磷酸盐)的XRPD图的2-θ值在不台仪器之间可能会略有不同，并且还取决于样品制备和批次之间的差异，因此所引用的值不应解释为绝对值。要理解的是，XRPD图中的峰位置以角度位置(2θ)报告，具有±0.2°2θ的容许变异性。在比较两个粉末XRPD图时意在使用±0.2°2θ的变异性。在实践中，如果给一个图的衍射图峰指定了角度位置(2θ)范围，即测得的峰位置±0.2°，并且如果这些峰位置范围重叠，则认为这两个峰具有相同的角度位置。例如，如果确定来自一个图的峰具有11.0°2θ的位置，为了比较，容许变异性允许将该峰指定为在10.8°-11.2°2θ范围内的位置。还应理解，峰的相对强度可以根据取向效应而变化，使得本文包括的XRPD迹线中所示的强度是示例性的，并且不打算用于绝对比较。应当进一步理解，出于比较目的，允许峰强度与XRPD迹线中所示的那些有所不同。因此，应理解，短语“与图1中所示的基本上相同的XRPD图”是指出于比较目的，存在图1中所示的峰的至少90％。
本文提供的化合物还可在构成此类化合物的一个或多个原子中包含非天然比例的原子同位素。也就是说，原子，特别是当涉及根据式(I)的化合物时提及的，包括该原子的所有同位素和同位素混合物，例如具有天然丰度的天然存在的同位素。例如，当提及氢时，应理解为是指1H、2H、3H或其混合物；当提及碳时，应理解为是指12C、13C、14C或其混合物；当提及氮时，应理解为是指14N、15N或其混合物；当提及氧时，应理解为是指16O、17O、18O或其混合物。本文提供的化合物的所有同位素变体旨在涵盖在本发明的范围内。
在一些实施方案中，本文提供的固体制剂包括式(I)化合物的多晶型。在一些实施方案中，多晶型选自式(I)化合物的游离碱、溶剂化物、水合物、盐和非溶剂化形式，包括例如多晶型1、2、7和8。在一些实施方案中，式(I)化合物的多晶型是药学上可接受的盐。在一些实施方案中，式(I)化合物是磷酸盐。
式(I)化合物的液体制剂
在一些实施方案中，本文提供了药物组合物，其包含本文所述的式(I)化合物的结晶形式、固体形式、溶剂化物、水合物或盐中的任何一种，以及本文所公开的配混剂。
在一些实施方案中，本文提供包含式(I)化合物和配混剂的药物组合物，其中至少一些式(I)化合物以本文所述的结晶形式、固体形式、溶剂化物、水合物或盐中的任何一种的形式存在。
在一些实施方案中，本文提供了通过包括将配混剂与式(I)化合物混合以形成药物组合物的方法制备的药物组合物。
在一些实施方案中，本文提供了通过以下方法制备的药物组合物，该方法包括将配混剂与式(I)化合物的任何结晶形式(例如，晶型1、晶型2、晶型7或晶型8)混合，以形成药物组合物。
在一些实施方案中，本文提供了通过以下方法制备的药物组合物，该方法包括将配混剂与本文所述的结晶形式、固体形式、溶剂化物、水合物或盐中的任何一种混合，以形成药物组合物。
在一些实施方案中，本文提供了制备包含式(I)化合物的药物组合物的方法，该方法包括将本文公开的配混剂与式(I)化合物混合，以形成药物组合物。
在一些实施方案中，本文提供了制备药物组合物的方法，该方法包括将本文所公开的配混剂与本文所述的结晶形式、固体形式、溶剂化物、水合物或盐中的任何一种混合，以形成药物组合物。
在一些实施方案中，药物组合物是液体口服药物组合物。
包含式(I)化合物的药物组合物，或包含本文所述的结晶形式、固体形式、溶剂化物、水合物或盐中的任何一种的药物组合物，可以通过根据常规药物配混技术分别紧密混合式(I)化合物或本文所述的结晶形式、固体形式、溶剂化物、水合物或盐与本文所公开的配混剂来制备。对于液体口服组合物，例如混悬液、酏剂和溶液，合适的配混剂和添加剂包括水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等中的一种或多种。在液体口服组合物的一些实施方案中，所述配混剂是如下文公开的配混剂。
在一些实施方案中，本文公开的组合物可以进一步包含药物制剂中常规的组分，例如稀释剂、载体、pH调节剂、甜味剂、增量剂和其他活性剂。这样的组合物形成本公开的另一方面。
在制备液体口服组合物，例如混悬液、酏剂和溶液时，合适的配混剂包括水、二醇、甘油、油、环糊精、醇(例如乙醇)、调味剂、防腐剂、着色剂等中的一种或多种。
在一些实施方案中，所述配混剂是水性配混剂。
在一些实施方案中，所述配混剂是水性配混剂，其包含微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、黄原胶、角叉菜胶或其组合。在一些实施方案中，水性配混剂包含微晶纤维素。在一些实施方案中，水性配混剂包含胶体微晶纤维素。在一些实施方案中，水性配混剂包含羧甲基纤维素钠。在一些实施方案中，水性配混剂包括黄原胶。在一些实施方案中，水性配混剂包含角叉菜胶。在一些实施方案中，水性配混剂包含微晶纤维素和羧甲基纤维素钠。在一些实施方案中，水性配混剂包含微晶纤维素和角叉菜胶。在一些实施方案中，水性配混剂包含微晶纤维素和黄原胶。在一些实施方案中，水性配混剂包含羧甲基纤维素钠和角叉菜胶。在一些实施方案中，水性配混剂包含羧甲基纤维素钠和黄原胶。在一些实施方案中，水性配混剂包含黄原胶和角叉菜胶。在一些实施方案中，水性配混剂包含微晶纤维素、羧甲基纤维素钠和黄原胶。在一些实施方案中，水性配混剂包含微晶纤维素、羧甲基纤维素钠和角叉菜胶。在一些实施方案中，水性配混剂包含微晶纤维素、黄原胶和角叉菜胶。在一些实施方案中，水性配混剂包含羧甲基纤维素钠、黄原胶和角叉菜胶。在一些实施方案中，水性配混剂包含微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、黄原胶和角叉菜胶。在一些实施方案中，水性配混剂包含胶体微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、黄原胶和角叉菜胶。
在一些实施方案中，所述配混剂是水性配混剂，其包含微晶纤维素、黄原胶、角叉菜胶、硫酸钙或其组合。在一些实施方案中，水性配混剂包含硫酸钙。在一些实施方案中，该配混剂包含微晶纤维素和硫酸钙。在一些实施方案中，该配混剂包含黄原胶和硫酸钙。在一些实施方案中，该配混剂包含角叉菜胶和硫酸钙。在一些实施方案中，该配混剂包含微晶纤维素、黄原胶和硫酸钙。在一些实施方案中，该配混剂包含微晶纤维素、角叉菜胶和硫酸钙。在一些实施方案中，该配混剂包含黄原胶、角叉菜胶和硫酸钙。在一些实施方案中，该配混剂包含微晶纤维素、黄原胶、角叉菜胶和硫酸钙。在一些实施方案中，该配混剂包含胶体微晶纤维素、黄原胶、角叉菜胶和硫酸钙。
在一些实施方案中，水性配混剂可以以药物组合物的约1重量％至约98重量％(例如，约1重量％至约10重量％、约1重量％至约30重量％、约1重量％至约50重量％、约1重量％至约70重量％、约1重量％至约90重量％、约10重量％至约98重量％、约30重量％至约98重量％、约70重量％至约98重量％、约30重量％至约50重量％、约40重量％至约60重量％或约45重量％至约55重量％)的量存在。
包含配混剂的药物组合物可进一步包含柠檬酸、柠檬酸盐、乳酸盐、磷酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐或乙酸盐中的至少一种。在一些实施方案中，药物组合物包含乳酸锂、乳酸钠、乳酸钾、乳酸钙、磷酸锂、磷酸三钠、磷酸钠、磷酸钾、磷酸钙、马来酸锂、马来酸钠、马来酸钾、马来酸钙、酒石酸锂、酒石酸钠、酒石酸钾、酒石酸钙、琥珀酸锂、琥珀酸钠、琥珀酸钾、琥珀酸钙、乙酸锂、乙酸钠、乙酸钾或乙酸钙中的至少一种。该组合物可以包含柠檬酸盐。柠檬酸盐可以是柠檬酸锂一水合物、柠檬酸钠一水合物、柠檬酸钾一水合物、柠檬酸钙一水合物、柠檬酸锂二水合物、柠檬酸钠二水合物、柠檬酸钾二水合物、柠檬酸钙二水合物、柠檬酸锂三水合物、柠檬酸钠三水合物、柠檬酸钾三水合物、柠檬酸钙三水合物、柠檬酸锂四水合物、柠檬酸钠四水合物、柠檬酸钾四水合物、柠檬酸钙四水合物、柠檬酸锂五水合物、柠檬酸钠五水合物、柠檬酸钾五水合物、柠檬酸钙五水合物、柠檬酸锂六水合物、柠檬酸钠六水合物、柠檬酸钾六水合物、柠檬酸钙六水合物、柠檬酸锂七水合物、柠檬酸钠七水合物、柠檬酸钾七水合物或柠檬酸钙七水合物中的至少一种。在一些实施方案中，药物组合物包含柠檬酸钠一水合物、柠檬酸钾一水合物、柠檬酸钙一水合物、柠檬酸钠二水合物、柠檬酸钾二水合物、柠檬酸钙二水合物、柠檬酸钠三水合物、柠檬酸钾三水合物、柠檬酸钙三水合物、柠檬酸钠四水合物、柠檬酸钾四水合物、柠檬酸钙四水合物、柠檬酸钠五水合物、柠檬酸钾五水合物、柠檬酸钙五水合物、柠檬酸钠六水合物、柠檬酸钾六水合物、柠檬酸钙六水合物、柠檬酸钠七水合物、柠檬酸钾七水合物或柠檬酸钙七水合物中的至少一种。在一些实施方案中，药物组合物包括柠檬酸钠二水合物。
在一些实施方案中，药物组合物包含柠檬酸。
在一些实施方案中，药物组合物包含硫酸盐。在一些实施方案中，硫酸盐可以是硫酸锂、硫酸钠、硫酸钾、硫酸镁或硫酸钙。在一些实施方案中，硫酸盐可以是硫酸钙。
在一些实施方案中，药物组合物包含磷酸三钠、磷酸钠、柠檬酸、硫酸钙或其组合。在一些实施方案中，药物组合物包含磷酸三钠。在一些实施方案中，药物组合物包含磷酸钠。在一些实施方案中，药物组合物包含柠檬酸。在一些实施方案中，药物组合物包含硫酸钙。在一些实施方案中，药物组合物包含磷酸三钠和磷酸钠。在一些实施方案中，药物组合物包含磷酸三钠和柠檬酸。在一些实施方案中，药物组合物包含磷酸钠和柠檬酸。在一些实施方案中，药物组合物包含硫酸钙和磷酸钠。在一些实施方案中，药物组合物包含硫酸钙和磷酸三钠。在一些实施方案中，药物组合物包含硫酸钙和柠檬酸。在一些实施方案中，药物组合物包含磷酸三钠、磷酸钠和柠檬酸。在一些实施方案中，药物组合物包含硫酸钙、磷酸钠和柠檬酸。在一些实施方案中，药物组合物包含硫酸钙、磷酸三钠和柠檬酸。在一些实施方案中，药物组合物包含硫酸钙、磷酸三钠和磷酸钠。在一些实施方案中，药物组合物包含硫酸钙、磷酸三钠、磷酸钠和柠檬酸。
在一些实施方案中，药物组合物包含消泡剂。在一些实施方案中，消泡剂可包括二甲硅油、西甲硅油、有机消泡剂(例如一种或多种多元醇、油或其组合)或它们的组合。在一些实施方案中，消泡剂可以是二甲硅油或西甲硅油的乳液。
在一些实施方案中，药物组合物还包含防腐剂。在一些实施方案中，所述防腐剂选自对羟基苯甲酸甲酯、山梨酸钾及其组合。
在一些实施方案中，水性配混剂可以是Ora-Plus®。在一些实施方案中，药物组合物中的水性配混剂可以是Ora-Plus®。
在一些实施方案中，包含式(I)化合物的药物组合物可以进一步包含Ora-Plus®。
在包含式(I)化合物和配混剂的药物组合物的一些实施方案中，式(I)化合物以约5mg/mL至约40mg/mL(例如，约5mg/mL至约10 mg/mL、约5 mg/mL至约20 mg/mL、约5 mg/mL至约30 mg/mL、约10 mg/mL至约40 mg/mL、约20 mg/mL至约40 mg/mL、约30 mg/mL至约40 mg/mL、约5 mg/mL、约10 mg/mL、约20 mg/mL、约30 mg/mL或约40 mg/mL)的浓度存在。
在一些实施方案中，包含配混剂的药物组合物可以进一步包含甜味剂。
在一些实施方案中，包含配混剂和甜味剂的药物组合物是水性组合物。
在一些实施方案中，本文提供了包含式(I)化合物和甜味剂的药物组合物。
在一些实施方案中，本文提供了药物组合物，其包含本文所述的结晶形式、固体形式、溶剂化物、水合物或盐中的任何一种以及甜味剂。
在一些实施方案中，本文提供了包含式(I)化合物和甜味剂的药物组合物，其中式(I)化合物中的至少一些以本文所述的结晶形式、固体形式、溶剂化物、水合物或盐中的任何一种的形式存在。
在一些实施方案中，本文提供了通过以下方法制备的药物组合物，该方法包括将甜味剂与式(I)化合物的任何结晶形式(例如，晶型1、晶型2、晶型7或晶型8)混合，以形成药物组合物。
在一些实施方案中，包含甜味剂的药物组合物是水性药物组合物。
在一些实施方案中，本文公开的组合物中的甜味剂包含糖或糖替代物。在一些实施方案中，甜味剂包括蔗糖、糖精、甘露醇、山梨糖醇、右旋糖、双氧噁噻嗪、阿斯巴甜、果糖、麦芽糖醇、三氯蔗糖或其组合，其中甜味剂或甜味剂组合中的至少一种甜味剂任选是盐的形式。在一些实施方案中，甜味剂包含蔗糖。在一些实施方案中，甜味剂包含糖精。在一些实施方案中，甜味剂包含糖精钠(也称为甜蜜素)。在一些实施方案中，甜味剂包含糖精钠二水合物。在一些实施方案中，甜味剂包含糖精钙。在一些实施方案中，甜味剂包含甘露醇。在一些实施方案中，甜味剂包含山梨糖醇。在一些实施方案中，甜味剂包含右旋糖。在一些实施方案中，甜味剂包含无水右旋糖。在一些实施方案中，甜味剂包含右旋糖一水合物。在一些实施方案中，甜味剂包含双氧噁噻嗪。在一些实施方案中，甜味剂包含双氧噁噻嗪钾。在一些实施方案中，甜味剂包含阿斯巴甜。在一些实施方案中，甜味剂包含果糖。在一些实施方案中，甜味剂包含麦芽糖醇。在一些实施方案中，甜味剂包含三氯蔗糖。
在一些实施方案中，甜味剂在药物组合物中的存在量为约0.01重量％至约1重量％。在一些实施方案中，甜味剂在药物组合物中的存在量为约0.05重量％至约0.75重量％。在一些实施方案中，甜味剂在药物组合物中的存在量为约0.1重量％至约0.5重量％。在一些实施方案中，甜味剂在药物组合物中的存在量为约0.2重量％至约0.4重量％。在一些实施方案中，甜味剂在药物组合物中的存在量为约0.3重量％。
在一些实施方案中，甜味剂是水性甜味剂。
在一些实施方案中，甜味剂是水性甜味剂，其包含蔗糖、甘油(也称为甘油或丙三醇)、山梨糖醇或其组合。在一些实施方案中，水性甜味剂包含蔗糖。在一些实施方案中，水性甜味剂包含甘油。在一些实施方案中，水性甜味剂包含山梨糖醇。在一些实施方案中，水性甜味剂包含蔗糖和甘油。在一些实施方案中，水性甜味剂包含蔗糖和山梨糖醇。在一些实施方案中，水性甜味剂包含甘油和山梨糖醇。在一些实施方案中，水性甜味剂包含蔗糖、甘油和山梨糖醇。
在一些实施方案中，甜味剂是不包含蔗糖的水性甜味剂。在一些实施方案中，甜味剂是水性甜味剂，其包含甘油、山梨糖醇、糖精钠、黄原胶或其组合。在一些实施方案中，水性甜味剂包含甘油。在一些实施方案中，水性甜味剂包含山梨糖醇。在一些实施方案中，水性甜味剂包含糖精钠。在一些实施方案中，水性甜味剂包含黄原胶。在一些实施方案中，水性甜味剂包含甘油和山梨糖醇。在一些实施方案中，水性甜味剂包含甘油和糖精钠。在一些实施方案中，水性甜味剂包含甘油和黄原胶。在一些实施方案中，水性甜味剂包含山梨糖醇和糖精钠。在一些实施方案中，水性甜味剂包含山梨糖醇和黄原胶。在一些实施方案中，水性甜味剂包含糖精钠和黄原胶。在一些实施方案中，水性甜味剂包含甘油、山梨糖醇和糖精钠。在一些实施方案中，水性甜味剂包含甘油、山梨糖醇和黄原胶。在一些实施方案中，水性甜味剂包含甘油、糖精钠和黄原胶。在一些实施方案中，水性甜味剂包含山梨糖醇、糖精钠和黄原胶。
在一些实施方案中，水性甜味剂可进一步包含调味剂。在一些实施方案中，调味剂可以是水果调味剂。在一些实施方案中，调味剂可以是柑桔浆果调味剂。
在一些实施方案中，水性甜味剂可进一步包含缓冲剂。在一些实施方案中，缓冲剂可以选自柠檬酸、柠檬酸钠、磷酸钠及其组合。
在一些实施方案中，水性甜味剂可进一步包含防腐剂。在一些实施方案中，防腐剂可以选自对羟基苯甲酸甲酯、山梨酸钾、对羟基苯甲酸丙酯及其组合。
在一些实施方案中，水性甜味剂可以以药物组合物的约1重量％至约98重量％(例如，约1重量％至约10重量％、约1重量％至约30重量％、约1重量％至约50重量％、约1重量％至约70重量％、约1重量％至约90重量％、约10重量％至约98重量％、约30重量％至约98重量％、约70重量％至约98重量％、约30重量％至约50重量％、约40重量％至约60重量％或约45重量％至约55重量％)的量存在。
在一些实施方案中，水性甜味剂可以是Ora-Sweet®。在一些实施方案中，水性甜味剂可以是Ora-Sweet®SF。
在一些实施方案中，药物组合物中的甜味剂可包含Ora-Sweet®。在一些实施方案中，药物组合物中的甜味剂可包含Ora-Sweet®SF。
在包含式(I)化合物和甜味剂的药物组合物的一些实施方案中，式(I)化合物以约5mg/mL至约40mg/mL(例如，约5mg/mLmL至约10 mg/mL、约5 mg/mL至约20 mg/mL、约5 mg/mL至约30 mg/mL、约10 mg/mL至约40 mg/mL、约20 mg/mL至约40 mg/mL、约30 mg/mL至约40mg/mL、约5 mg/mL、约10 mg/mL、约20 mg/mL、约30 mg/mL或约40 mg/mL)的浓度存在。
因此，在一些实施方案中，本文提供了包含式(I)化合物、配混剂和甜味剂的药物组合物。
在一些实施方案中，本文提供了药物组合物，其包含本文所述的结晶形式、固体形式、溶剂化物、水合物或盐中的任一种，配混剂和甜味剂。
在一些实施方案中，本文提供了包含式(I)化合物、配混剂和甜味剂的药物组合物，其中至少一些式(I)化合物以本文所述的结晶形式、固体形式、溶剂化物、水合物或盐中的任一种的形式存在。
在一些实施方案中，本文提供了通过以下方法制备的药物组合物，所述方法包括将配混剂和甜味剂与式(I)化合物的任何结晶形式(例如，晶型1、晶型2、晶型7或晶型8)混合，以形成药物组合物。
在一些实施方案中，药物组合物的pH为约3至约8。在一些实施方案中，组合物的pH为约4至约7。在一些实施方案中，组合物的pH为约3至约5。在一些实施方案中，组合物的pH为约4至约5。在一些实施方案中，组合物的pH为约4.0至约4.5。在一些实施方案中，组合物的pH为约5至6。在一些实施方案中，组合物的pH为约5.3。 在一些实施方案中，组合物的pH为约5.4。在一些实施方案中，组合物的pH为约5.5。在一些实施方案中，组合物的pH为约4.1。在一些实施方案中，组合物的pH为约5.6。在一些实施方案中，组合物的pH为约4.2。在一些实施方案中，组合物的pH为约4.3。在一些实施方案中，组合物的pH为约4.4。在一些实施方案中，组合物的pH为约4.5。
在一些实施方案中，可以与甜味剂(例如水性甜味剂)以固定比率使用配混剂(例如水性配混剂)。例如，在一些实施方案中，可以以约1：1(v/v)的比率使用配混剂(例如水性配混剂)和甜味剂(例如水性甜味剂)。在一些实施方案中，可以以约1：1(v/v)的比率使用Ora-Plus®和Ora-Sweet®。在一些实施方案中，可以以约1：1(v/v)的比率使用Ora-Plus®和Ora-Sweet®SF。
在包含式(I)化合物、配混剂和甜味剂的药物组合物的一些实施方案中，式(I)化合物以约5 mg/mL至约40mg/mL (例如约5 mg/mL至约10 mg/mL、约5 mg/mL至约20 mg/mL、约5 mg/mL至约30 mg/mL、约10 mg/mL至约40 mg/mL、约20 mg/mL至约40 mg/mL、约30 mg/mL至约40 mg/mL、约5 mg/mL、约10 mg/mL、约20 mg/mL、约30 mg/mL或约40 mg/mL) 的浓度存在。
在一些实施方案中，可以以赋形剂共混物的形式提供如本文所述的配混剂(例如，如本文所述的水性配混剂)和如本文所述的甜味剂(例如，如本文所述的水性甜味剂)。在一些实施方案中，赋形剂共混物可以是水性赋形剂共混物。例如，在一些实施方案中，水性赋形剂共混物可以是Ora-Blend®。例如，在一些实施方案中，水性赋形剂共混物可以是Ora-Blend®SF。
在一些实施方案中，赋形剂共混物可以以药物组合物的约1重量％至约98重量％(例如，约1重量％至约10重量％、约1重量％至约30重量％、约1重量％至约50重量％、约1重量％至约70重量％、约1重量％至约90重量％、约10重量％至约98重量％、约30重量％至约98重量％、约70重量％至约98重量％、约80重量％至约98重量％或约90重量％至约98重量％)的量存在。
因此，在一些实施方案中，本文提供了包含式(I)化合物和赋形剂共混物的药物组合物。
在一些实施方案中，本文提供了药物组合物，其包含本文所述的结晶形式、固体形式、溶剂化物、水合物或盐中的任一种，以及赋形剂共混物。
在一些实施方案中，本文提供了包含式(I)化合物和赋形剂共混物的药物组合物，其中式(I)化合物中的至少一些以本文所述的结晶形式、固体形式、溶剂化物、水合物或盐中的任一种的形式存在。
在一些实施方案中，本文提供了通过以下方法制备的药物组合物，该方法包括将赋形剂共混物与式(I)化合物的任何结晶形式(例如，晶型1、晶型2、晶型7或晶型8)混合，以形成药物组合物。
在包含式(I)化合物和赋形剂共混物的药物组合物的一些实施方案中，式(I)化合物以约5 mg/mL至约40mg/mL (例如约5 mg/mL至约10 mg/mL、约5 mg/mL至约20 mg/mL、约5mg/mL至约30 mg/mL、约10 mg/mL至约40 mg/mL、约20 mg/mL至约40 mg/mL、约30 mg/mL至约40 mg/mL、约5 mg/mL、约10 mg/mL、约20 mg/mL、约30 mg/mL或约40 mg/mL) 的浓度存在。
在一些实施方案中，本文提供了药盒，其包含：
a) 式(I)化合物；
b) 配混剂；
和
c) 甜味剂。
在一些实施方案中，本文提供了药盒，其包含：
a) 本文所述的式(I)的结晶形式、固体形式、溶剂化物，水合物或盐中的任何一种；
b) 配混剂；
和
c) 甜味剂。
在一些实施方案中，本文提供了药盒，其包含：
a) 式(I)化合物；
b) 水性配混剂；
和
c) 甜味剂。
在一些实施方案中，本文提供了药盒，其包含：
a) 本文所述的式(I)的结晶形式、固体形式、溶剂化物、水合物或盐中的任何一种；
b) 水性配混剂；
和
c) 甜味剂。
在一些实施方案中，本文提供了药盒，其包含：
a) 式(I)化合物；
b) 配混剂；
和
c) 水性甜味剂。
在一些实施方案中，本文提供了药盒，其包含：
a) 本文所述的式(I)的结晶形式、固体形式、溶剂化物、水合物或盐中的任何一种；
b) 配混剂；
和
c) 水性甜味剂。
在一些实施方案中，本文提供了药盒，其包含：
a) 式(I)的化合物；
b) 水性配混剂；
和
c) 水性甜味剂。
在一些实施方案中，本文提供了药盒，其包含：
a) 本文所述的式(I)的结晶形式、固体形式、溶剂化物、水合物或盐中的任何一种；
b) 水性配混剂；
和
c) 水性甜味剂。
在一些实施方案中，本文提供了药盒，其包含：
a) 式(I)的化合物；
和
b) 赋形剂共混物。
在一些实施方案中，本文提供了药盒，其包含：
a) 本文所述的式(I)的结晶形式、固体形式、溶剂化物、水合物或盐中的任何一种；
和
b) 赋形剂共混物。
在一些实施方案中，本文提供了药盒，其包含
1. 包含式(I)化合物和配混剂的药物组合物；
和
2. 包含式(I)化合物和甜味剂药物组合物。
在一些实施方案中，本文提供了药盒，其包含
a) 包含本文所述的结晶形式、固体形式、溶剂化物、水合物或盐中的任一种和配混剂的药物组合物；
和
b) 包含本文所述的结晶形式、固体形式、溶剂化物、水合物或盐中的任一种和甜味剂的药物组合物。
在一些实施方案中，本文提供了药物组合物，其包含：
式(I)化合物；
包含微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、黄原胶、角叉菜胶或其组合的配混剂；
柠檬酸、柠檬酸盐、乳酸盐、磷酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐或乙酸盐中的至少一种；
和任选的甜味剂；
其中所述组合物的pH为约3至约8。
在一些实施方案中，该药物组合物包含：
式(I)化合物；
约0.1重量％至约2.0重量％的微晶纤维素；
约0.1重量％至约1.0重量％的黄原胶；
约0.01重量％至约1.0重量％的角叉菜胶；
和
约0.01重量％至约1.0重量％的CaSO4。
在一些实施方案中，本文提供了药物组合物，其包含：
式(I)化合物的晶型I；
包含微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、黄原胶、角叉菜胶或其组合的配混剂；
柠檬酸、柠檬酸盐、乳酸盐、磷酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐或乙酸盐中的至少一种；
和任选的甜味剂；
其中所述组合物的pH为约3至约8。
在一些实施方案中，该药物组合物包含：
式(I)化合物的晶型I；
约0.1重量％至约2.0重量％的微晶纤维素；
约0.1重量％至约1.0重量％的黄原胶；
约0.01重量％至约1.0重量％的角叉菜胶；
和
约0.01重量％至约1.0重量％的CaSO4。
制备式(I)化合物的方法
为了说明的目的，方案1和2显示制备本文提供的化合物以及关键中间体的一般方法。对于各个反应步骤的更详细描述，参见，例如，美国临时申请序列第62/406,252号和第62/447,850号，它们的全部内容通过引用并入本文。本领域技术人员将理解，可以使用其他合成途径来合成化合物。尽管在方案中描述了具体的起始原料和试剂并在下面进行了讨论，但其他起始原料和试剂也可以轻松替代，以提供多种衍生物和/或反应条件。
方案1
Figure 217534DEST_PATH_IMAGE020
方案1显示用于合成式(I)化合物(在方案1中显示为化合物12)的一般方案，其中B是-CH2C(CH3)2OH；X1是N；X2、X3和X4是CH；且D和E由
Figure 715512DEST_PATH_IMAGE021
表示，其中波浪线表示与包含X1、X2、X3和X4的环的连接点。
通过用O-(均三甲基苯磺酰基)羟胺处理市售的3-溴-5-甲氧基吡啶(化合物1)来获得化合物2。可以如Mendiola等人, Org. Process Res. Dev. (2009) 13(2):263-267中所述制备O-均三甲基苯磺酰基羟胺。化合物2可以与丙炔酸乙酯反应以提供化合物3A和3B的混合物，其通常分别以大约2∶1至9∶1的比率获得。化合物3A和3B的混合物可以在升高的温度下用48％HBr处理，然后重结晶或色谱纯化，以分离出作为次要异构体的化合物4A和作为主要异构体的化合物4B。分离后，可用POCl3处理化合物4A，得到化合物5。可以使用NH2OH将甲酰基转化为肟基，以提供化合物6。可以使用乙酸酐将肟基转化为腈基，以提供化合物7。可以通过用三氯化铝处理化合物7来将化合物7的甲氧基转化为羟基，以提供化合物8。
在一些实施方案中，为了制备化合物9，可以使化合物8与试剂例如
Figure 487159DEST_PATH_IMAGE022
(其中X是离去原子或基团(例如卤素或三氟甲磺酸酯))在合适的碱(例如，碱金属碳酸盐，例如碳酸钾)存在下反应。在一些实施方案中，化合物9可以通过使化合物8与环氧化物试剂例如烷基化的环氧化物在合适的碱的存在下反应来制备。然后可以通过使用适当的钯催化的交叉偶联反应条件，例如 Suzuki偶联反应条件(例如，在无机碱存在下的钯催化剂和任选地配体，例如在二氧杂环己烷中的Pd(PPh3)4和Na2CO3，在升高的温度下)将化合物9与相应的硼酸酯化合物10(其中环D为
Figure 437797DEST_PATH_IMAGE023
，其中波浪线表示环D与包含X1、X2、X3和X4的环的连接点，星号表示与P1的连接点；X1、X2、X3和X4如上所定义；P1是氨基保护基；Z是-B(ORx)(ORy)，Rz和Ry是H或(1-6C)烷基，或者Rx和Ry与它们所连接的原子一起形成任选被1-4个选自(C1-C3烷基)的取代基取代的5-6元环)偶联来制备化合物11。然后，可以通过在标准条件下去除保护基P1 (例如，可以通过在酸性条件下(例如 HCl)处理化合物11来去除Boc基团)、然后在标准条件下官能化(即与适当的试剂反应或用适当的试剂处理化合物11)以引入E基团
Figure 320302DEST_PATH_IMAGE024
来从化合物11制备化合物12。
或者，可以使用适当的钯催化的交叉偶联反应条件，例如 Suzuki偶联反应条件(例如，在无机碱存在下的钯催化剂和任选地配体，例如在二氧杂环己烷中的Pd(PPh3)4和Na2CO3，在升高的温度下)，将化合物8与相应的硼酸酯化合物10偶联以提供化合物11a。然后，可以使化合物11a与试剂例如
Figure 610470DEST_PATH_IMAGE025
(其中X是离去原子或基团(例如卤素或三氟甲磺酸酯))在Mitsunobu反应条件(例如 PPh3和偶氮二甲酸二异丙酯)下反应以提供化合物11。然后可以如上所述从化合物11制备化合物12。
方案2
Figure 553018DEST_PATH_IMAGE026
方案2显示另一种用于合成化合物12的一般方案，其中B、X1、X2、X3、X4、环D和E如以上对于方案1所定义。
可以使用适当的钯催化的交叉偶联反应条件，例如 Suzuki偶联反应条件(例如，在无机碱存在下的钯催化剂和任选地配体，例如在二氧杂环己烷中的Pd(PPh3)4和Na2CO3，在升高的温度下)将其中B如上定义的化合物9(例如，如方案1中所述制备)与相应的硼酸酯13(其中X1、X2、X3和X4如上定义；L2是离去基团，例如三氟甲磺酸酯或卤素；Z是-B(ORx)(ORy)，Rz和Ry是H或(1-6C)烷基，或者Rx和Ry与它们所连接的原子一起形成任选被1-4个选自(C1-C3烷基)的取代基取代的5-6元环)偶联以提供化合物14。化合物16可以通过在适当的SNAr条件(例如，任选地在诸如K2CO的碱存在下和在升高的温度下)下将化合物14与化合物15(其中环D如上定义且P1是氨基保护基)偶联而制备。
可以在标准条件下除去化合物16的D环上的保护基P1(例如，可以通过在酸性条件下(例如 HCl)处理化合物16来除去Boc基团)来提供其中E为H(即，D环脱保护)的化合物12。然后可以在如下所述的标准条件下将脱保护的环D官能化(即，与适当的试剂反应或用适当的试剂处理)以引入E基团来提供其中E如上定义的化合物12。
如本文所用，术语“氨基保护基”是指当在化合物的其他官能团上进行反应时通常用于封闭或保护氨基的基团的衍生物。用于本文所述的任何方法的合适保护基的实例包括氨基甲酸酯、酰胺、烷基和芳基、亚胺以及许多N-杂原子衍生物，其可以被除去以再生所需的胺基。氨基保护基的非限制性实例是乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基(“Boc”)、苄氧基羰基(“CBz”)和9-芴基亚甲基氧基羰基(“Fmoc”)。这些基团和其他保护基团的进一步实例可见于T. W. Greene等人, Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis. NewYork: Wiley Interscience, 2006。
羟基可以用任何方便的羟基保护基保护，例如如T. W. Greene等人, Greene’sProtective Groups in Organic Synthesis. New York: Wiley Interscience, 2006中所述。实例包括苄基、三苯甲基、甲硅烷基醚等。
可以用任何方便的氮保护基保护在上述任何方法中所述的化合物中的氮原子，例如，如Greene & Wuts, eds., “Protecting Groups in Organic Synthesis,” 2nd ed.New York; John Wiley & Sons, Inc., 1991中所述。氮保护基的实例包括酰基和烷氧基羰基，例如叔丁氧基羰基(BOC)、苯氧基羰基和[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基(SEM)。
在一些实施方案中，式(I)化合物的合成包括使用化合物A。在一些实施方案中，化合物A如以下方案3所示制备。
方案3
Figure 990952DEST_PATH_IMAGE027
在一些实施方案中，式(I)化合物由化合物A制备，如以下方案4中所示，其中X表示卤素并且R1是胺保护基。
方案4
Figure 411569DEST_PATH_IMAGE028
在一些实施方案中，X是选自F、Cl、Br和I的卤素。在一些实施方案中，X是F。
在一些实施方案中，R1是选自甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苯甲酰基、氨基甲酸酯、苄氧基羰基、对甲氧基苄基羰基、叔丁氧基羰基(Boc)、三甲基甲硅烷基、2-三甲基甲硅烷基-乙磺酰基、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、硝基藜芦基氧基羰基(nitroveratryloxycarbonyl)、对甲氧基苄基和甲苯磺酰基的胺保护基。在一些实施方案中、R1为叔丁氧基羰基(Boc)。
在一些实施方案中，式(I)化合物的合成包括使用化合物B。在一些实施方案中，如以下方案5所示制备化合物B。
方案5
Figure 884139DEST_PATH_IMAGE029
在一些实施方案中，式(I)化合物由化合物B制备，如以下方案6中所示，其中R1为胺保护基，且R2代表硼酸或硼酸酯，其中硼原子为与化合物的吡啶环的连接点。
方案6
Figure 433807DEST_PATH_IMAGE030
在一些实施方案中，R1是选自甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苯甲酰基、氨基甲酸酯、苄氧基羰基、对甲氧基苄基羰基、叔丁氧基羰基(Boc)、三甲基甲硅烷基、2-三甲基甲硅烷基-乙磺酰基、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、硝基藜芦基氧基羰基(nitroveratryloxycarbonyl)、对甲氧基苄基和甲苯磺酰基的胺保护基。在一些实施方案中、R1为叔丁氧基羰基(Boc)。
在一些实施方案中，R2为硼酸或为硼酸频哪醇酯的酯。在一些实施方案中，硼酸或酯由下式表示：
Figure 359037DEST_PATH_IMAGE031
，其中波浪线表示与化合物的吡啶环的连接点。
治疗方法
式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如本文所述的任何固体或液体制剂)作为RET的能力可以通过例如在PCT公开号WO2018/071447和美国专利申请公开号US 20180134702中描述的测定法证实，其每一个均通过引用整体并入。
在一些实施方案中，本文提供的化合物表现出有效的和选择性的RET抑制。例如，本文提供的化合物对野生型RET和由包括活化突变或RET激酶抑制剂抗性突变的RET基因编码的RET激酶表现出纳摩尔的效力，所述突变包括例如KIF5B-RET融合、G810R和G810S ATPcleft前突变、M918T活化突变以及V804M、V804L和V804E门卫突变，而对相关激酶的活性极低。
在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如本文所述的任何固体或液体制剂)选择性地靶向RET激酶。例如，式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型，多晶型或药物组合物(例如本文所述的任何固体或液体制剂)可以相对于另一种激酶或非激酶靶标选择性地靶向RET激酶。在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如本文所述的任何固体或液体制剂)表现出对由编码RET融合蛋白(例如本文所述的任何RET融合蛋白，包括但不限于CCDC6-RET或KIF5B-RET)的RET基因编码的改变的RET融合蛋白的纳摩尔效力，所述RET基因包括RET激酶抑制剂抗性突变(例如，本文所述的任何RET突变，包括但不限于V804M、V804L或V804E)，从而使得改变的RET蛋白是由于存在RET激酶抑制剂抗性氨基酸取代或缺失而表现出RET激酶抗性的RET融合蛋白。非限制性实例包括CCDC6-RET-V804M和KIF5B-RET-V804M。在一些实施方案中，本文提供的化合物表现出对由RET基因编码的改变的RET蛋白的纳摩尔效力，所述RET基因包括RET突变(例如本文所述的任何RET突变，包括但不限于C634W或M918T)并且包括RET激酶抑制剂抗性突变(例如本文所述的任何RET激酶抑制剂抗性突变，包括但不限于V804M、V804L或V804E)，从而使得改变的RET蛋白包括由RET突变(例如RET原发性突变)引起的RET取代，并且改变的RET蛋白由于存在RET激酶抑制剂抗性氨基酸取代或缺失而表现出RET激酶抗性。
在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如本文所述的任何固体或液体制剂)表现出相对于另一种激酶，对RET激酶至少30倍的选择性。例如，式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如本文所述的任何固体或液体制剂)表现出相对于另一种激酶，对RET激酶至少40倍的选择性；至少50倍的选择性；至少60倍的选择性；至少70倍的选择性；至少80倍的选择性；至少90倍的选择性；至少100倍的选择性；至少200倍的选择性；至少300倍的选择性；至少400倍的选择性；至少500倍的选择性；至少600倍的选择性；至少700倍的选择性；至少800倍的选择性；至少900倍的选择性；或至少1000倍的选择性。在一些实施方案中，在细胞测定法(例如，本文提供的细胞测定法)中测量相对于另一种激酶对RET激酶的选择性。
在一些实施方案中，本文提供的化合物可以表现出相对于KDR激酶(例如，VEGFR2)对RET激酶的选择性。在一些实施方案中，观察到相对于KDR激酶对RET激酶的选择性，而没有损失对由包括活化突变或RET激酶抑制剂抗性突变(例如，门卫突变体)的RET基因编码的RET激酶的效力。在一些实施方案中，与抑制KIF5B-RET相比，相对于KDR激酶的选择性是至少10倍(例如，至少40倍的选择性；至少50倍的选择性；至少60倍的选择性；至少70倍的选择性；至少80倍的选择性；至少90倍的选择性；至少100倍的选择性；至少150倍的选择性；至少200倍的选择性；至少250倍的选择性；至少300倍的选择性；至少350倍的选择性；或至少400倍的选择性)(例如，与KDR相比，所述化合物对KIF5B-RET更有效)。在一些实施方案中，相对于KDR激酶，对RET激酶的选择性是约30倍。在一些实施方案中，相对于KDR激酶，对RET激酶的选择性是至少100倍。在一些实施方案中，相对于KDR激酶，对RET激酶的选择性是至少150倍。在一些实施方案中，相对于KDR激酶，对RET激酶的选择性是至少400倍。不受任何理论的束缚，有效的KDR激酶抑制被认为是靶向RET的多激酶抑制剂(MKI)之间的共同特征，并且可能是此类化合物所观察到的剂量限制性毒性的源头。
在一些实施方案中，对V804M的抑制类似于对于野生型RET所观察到的抑制。例如，对V804M的抑制在野生型RET的抑制的约2倍(例如，约5倍、约7倍、约10倍)之内(例如，所述化合物对野生型RET和V804M具有类似的效力)。在一些实施方案中，在酶测定法(例如，本文提供的酶测定法)中测量相对于另一种激酶对野生型或V804M RET激酶的选择性。在一些实施方案中，本文提供的化合物显示出对RET突变细胞的选择性细胞毒性。
在一些实施方案中，对G810S和/或G810R的抑制类似于对于野生型RET所观察到的抑制。例如，对G810S和/或G810R的抑制在野生型RET的抑制的约2倍(例如，约5倍、约7倍、约10倍)之内(例如，所述化合物对野生型RET和G810S和/或G810R具有类似的效力)。在一些实施方案中，在酶测定法(例如，本文提供的酶测定法)中测量相对于另一种激酶对野生型或G810S和/或G810R RET激酶的选择性。在一些实施方案中，本文提供的化合物显示出对RET突变细胞的选择性细胞毒性。
在一些实施方案中，本文提供的化合物表现出脑和/或中枢神经系统(CNS)渗透性。这样的化合物能够穿过血脑屏障并抑制脑和/或其他CNS结构中的RET激酶。在一些实施方案中，本文提供的化合物能够以治疗有效量穿过血脑屏障。例如，对患有癌症(例如，RET相关的癌症，例如RET相关的脑癌或CNS癌症)的患者的治疗可以包括给患者施用(例如，口服施用)所述化合物。在一些这样的实施方案中，本文提供的化合物可用于治疗原发性脑瘤或转移性脑瘤。例如，RET相关的原发性脑瘤或转移性脑瘤。
在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如本文所述的任何固体或液体制剂)表现出高GI吸收、低清除率和药物-药物相互作用的可能性低中的一种或多种。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如本文所述的任何固体或液体制剂)可用于治疗可以用RET激酶抑制剂治疗的疾病和病症，例如RET相关的疾病和病症，例如增殖性病症，例如癌症，包括血液学癌症和实体瘤(例如晚期实体瘤和/或RET融合阳性实体瘤)，以及胃肠道病症，例如IBS。
如本文所用，术语“治疗(treat)”或“治疗(treatment)”是指治疗或姑息性措施。有益或期望的临床结果包括但不限于，全部或部分减轻与疾病或病症或病况相关的症状，减轻疾病程度，稳定(即，不恶化)疾病状态，延迟或减缓疾病进展，改善或缓和疾病状态(例如，疾病的一种或多种症状)和消退(无论是部分的还是全部的)，无论是可检测的还是不可检测的。“治疗”也可意指与如果未接受治疗的预期存活期相比延长的存活期。
如本文所用，术语“对象”、“个体”或“患者”可互换使用，指任何动物，包括哺乳动物，例如小鼠、大鼠、其它啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、绵羊、马、灵长类动物和人类。在一些实施方案中，患者是人。在一些实施方案中，对象已经历和/或表现出待治疗和/或预防的疾病或病症的至少一种症状。在一些实施方案中，所述对象已被鉴定或诊断为具有RET基因、RET蛋白或它们中的任一种的表达或活性或水平的失调的癌症(RET相关的癌症)(例如，如使用经管理机构批准的，例如FDA批准的测定法或试剂盒确定的)。在一些实施方案中，对象具有RET基因、RET蛋白或它们中的任一种的表达或活性或水平的失调阳性的肿瘤(例如，如使用管理机构批准的测定法或试剂盒确定的)。对象可以是具有RET基因、RET蛋白或它们中的任一种的表达或活性或水平的失调阳性的肿瘤的对象(例如，使用管理机构批准的，例如FDA批准的测定法或试剂盒鉴定为阳性的)。对象可以是其肿瘤具有RET基因、RET蛋白或它们的表达或活性或水平的失调的对象(例如，其中肿瘤使用管理机构批准，例如，FDA批准的试剂盒或测定法鉴定为这样)。在一些实施方案中，怀疑对象患有RET相关的癌症。在一些实施方案中，对象具有临床记录，其指示对象具有RET基因、RET蛋白或它们中的任一种的表达或活性或水平的失调的肿瘤(并且任选地临床记录指示对象应当用本文提供的任何组合物治疗)。在一些实施方案中，患者是儿科患者。
本文所用的术语“儿科患者”是指在诊断或治疗时年龄小于21岁的患者。术语“儿科”可以进一步分为各种亚群，包括：新生儿(从出生到生命的第一个月)；婴儿(1个月至最多2岁龄)；儿童(两岁龄至最多12岁龄)；和青少年(12岁龄至21岁龄(最多，但不包括二十二岁生日))。Berhman RE, Kliegman R, Arvin AM, Nelson WE. Nelson Textbook of Pediatrics, 第15版. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1996; Rudolph AM, 等人Rudolph's Pediatrics, 第21版. New York: McGraw-Hill, 2002; 和Avery MD,First LR. Pediatric Medicine, 第2版. Baltimore: Williams & Wilkins; 1994。在一些实施方案中，儿科患者是从出生到生命的前28天，从29天龄到小于2岁龄，从2岁龄到小于12岁龄，或者12岁龄到21岁龄(最多，但不包括二十二岁生日)。在一些实施方案中，儿科患者是从出生到生命的前28天，从29天龄到小于1岁龄，从1个月龄到小于4个月龄，从3个月龄到小于7个月龄，从6个月龄到小于1岁龄，从1岁龄到小于2岁龄，从2岁龄到小于3岁龄，从2岁龄到小于7岁龄，从3岁龄到小于5岁龄，从5岁龄到小于10岁龄，从6岁龄到小于13岁龄，从10岁龄到小于15岁龄，或从15岁龄到小于22岁龄。
在某些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如本文所述的任何固体或液体制剂)可用于预防本文所定义的疾病和病症(例如，自身免疫疾病、炎性疾病和癌症)。本文所用的术语“预防”是指全部或部分预防本文所述的疾病或病况或其症状的发作、复发或扩散。
本文所用的术语“RET相关的疾病或病症”是指与RET基因、RET激酶(在本文中也称为RET激酶蛋白)、或它们中的任一种(例如，一种或多种)的表达或活性或水平的失调(例如，任何类型的本文所述的RET基因、RET激酶、RET激酶结构域或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调)有关或具有所述失调的疾病或病症。RET相关的疾病或病症的非限制性实例包括例如癌症和胃肠病症，例如肠易激综合征(IBS)。
如本文所用的术语“RET相关的癌症”是指与RET基因、RET激酶(在本文中也称为RET激酶蛋白)、或它们中的任一种的表达或活性或水平的失调有关或具有所述失调的癌症。RET相关的癌症的非限制性实例如本文所述。
短语“RET基因、RET激酶、或它们中的任一种的表达或活性或水平的失调”是指基因突变(例如，导致包括RET激酶结构域和融合伴侣的融合蛋白的表达的染色体易位、导致与野生型RET蛋白相比包括至少一个氨基酸的缺失的RET蛋白的表达的RET基因中的突变、导致与野生型RET蛋白相比具有一个或多个点突变的RET蛋白的表达的RET基因中的突变、导致与野生型RET蛋白相比具有至少一个插入的氨基酸的RET蛋白的表达的RET基因中的突变、导致细胞中RET蛋白水平升高的基因复制、或导致细胞中RET蛋白水平升高的调节序列(例如，启动子和/或增强子)中的突变)、导致与野生型RET蛋白相比在RET蛋白中具有至少一个氨基酸的缺失的RET蛋白的RET mRNA的替代剪接形式、或者由于异常细胞信号传导和/或失调的自分泌/旁分泌信号传导导致哺乳动物细胞中野生型RET激酶的表达增加(例如，水平增加)(例如，与对照非癌细胞相比)。作为另一个实例，RET基因、RET蛋白、或它们中的任一种的表达或活性或水平的失调可以是编码RET蛋白的RET基因中的突变，所述RET蛋白具有组成型活性或与不包括该突变的RET基因编码的蛋白相比具有增加的活性。例如，RET基因、RET蛋白、或它们中的任一种的表达或活性或水平的失调可以是基因或染色体易位的结果，所述基因或染色体易位导致包含第一部分的RET(包括功能性激酶结构域)和第二部分的伴侣蛋白(即，不是RET)的融合蛋白的表达。在一些实例中，RET基因、RET蛋白、或它们中的任一种的表达或活性或水平的失调可以是一个RET基因与另一个非RET基因的基因易位的结果。融合蛋白的非限制性实例描述于表1中。RET激酶蛋白点突变/插入/缺失的非限制性实例描述于表2和2a中。RET激酶蛋白突变(例如，点突变)的另外的实例是RET抑制剂抗性突变。RET抑制剂抗性突变的非限制性实例描述于表3和4中。
在一些实施方案中，RET基因、RET激酶、或它们中的任一种的表达或活性或水平的失调可以由RET基因中的活化突变引起(参见例如导致表1中列出的任何融合蛋白的表达的染色体易位)。在一些实施方案中，RET基因、RET激酶、或它们中的任一种的表达或活性或水平的失调可以由导致RET激酶表达的基因突变引起，所述RET激酶例如与野生型RET激酶相比具有增加的对RET激酶抑制剂和/或多激酶抑制剂(MKI)抑制的抗性(参见，例如，表3和4中的氨基酸取代)。在一些实施方案中，RET基因、RET激酶、或它们中的任一种的表达或活性或水平的失调可以由编码改变的RET蛋白(例如，RET融合蛋白或具有突变(例如原发突变)的RET蛋白)的核酸中的突变引起，所述突变导致例如与野生型RET激酶相比具有增加的对RET激酶抑制剂和/或多激酶抑制剂(MKI)抑制的抗性的改变的RET蛋白的表达(参见，例如，表3和4中的氨基酸取代)。表2和2a中显示的示例性RET激酶点突变、插入和缺失可以由活化突变引起和/或可以导致对RET激酶抑制剂和/或多激酶抑制剂(MKI)的抑制具有增加的抗性的RET激酶的表达。
术语“活化突变”描述RET激酶基因中的突变，所述突变导致例如与野生型RET激酶相比具有增加的激酶活性的RET激酶的表达，例如当在相同条件下测定时。例如，活化突变可导致融合蛋白的表达，所述融合蛋白包括RET激酶结构域和融合伴侣。在另一个实例中，活化突变可以是RET激酶基因中的突变，其导致具有一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个)氨基酸取代(例如，本文所述的任何氨基酸取代的任何组合)的RET激酶的表达，所述RET激酶例如当在相同条件下测定时例如与野生型RET激酶相比具有增加的激酶活性。在另一个实例中，活化突变可以是RET激酶基因中的突变，其导致例如当在相同条件下测定时例如与野生型RET激酶相比具有一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个)缺失的氨基酸的RET激酶的表达。在另一个实例中，活化突变可以是RET激酶基因中的突变，其导致例如当在相同条件下测定时与野生型RET激酶(例如本文所述的示例性野生型RET激酶)相比具有至少一个(例如，至少2个、至少3个、至少4个、至少5个、至少6个、至少7个、至少8个、至少9个、至少10个、至少12个、至少14个、至少16个、至少18个或至少20个)插入的氨基酸的RET激酶的表达。活化突变的其它实例是本领域中已知的。
术语“野生型”描述了在没有RET相关疾病如RET相关的癌症(并且任选地也没有增加的发生RET相关疾病的风险和/或没有怀疑患有RET相关疾病)的对象中发现的或者在来自没有RET相关疾病如RET相关的癌症(并且任选地也没有增加的发生RET相关疾病的风险和/或没有怀疑患有RET相关疾病)的对象的细胞或组织中发现的核酸(例如，RET基因或RETmRNA)或蛋白(例如，RET蛋白)。
术语“管理机构”是指一个国家批准该国的药剂的医学用途的机构。例如，管理机构的非限制性实例是美国食品和药物管理局(FDA)。
本文提供了在需要这种治疗的患者中治疗癌症(例如，RET相关的癌症)的方法，所述方法包括给患者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如本文所述的任何固体或液体制剂)或其药物组合物。例如，本文提供了用于在需要这种治疗的患者中治疗RET相关的癌症的方法，所述方法包括a)在来自患者的样品中检测RET基因、RET激酶、或它们中的任一种的表达或活性或水平的失调；和b)施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型或多晶型。在一些实施方案中，RET基因、RET激酶、或它们中的任一种的表达或活性或水平的失调包括一种或多种融合蛋白。RET基因融合蛋白的非限制性实例描述于表1中。在一些实施方案中，融合蛋白是KIF5B-RET。在一些实施方案中，RET基因、RET激酶、或它们中的任一种的表达或活性或水平的失调包括一个或多个RET激酶蛋白点突变/插入。RET激酶蛋白点突变/插入/缺失的非限制性实例描述于表2和2a。在一些实施方案中，RET激酶蛋白点突变/插入/缺失选自M918T、M918V、C634W、V804L、V804M、G810S和G810R。在一些实施方案中，RET激酶蛋白点突变/插入/缺失发生在RET融合蛋白(例如表1中所述的任何RET基因融合蛋白)中。
在本文所述的任何方法或用途的一些实施方案中，癌症(例如，RET相关的癌症)是血液学癌症。在本文所述的任何方法或用途的一些实施方案中，癌症(例如，RET相关的癌症)是实体瘤(例如晚期实体瘤和/或RET融合蛋白阳性实体瘤)。在本文所述的任何方法或用途的一些实施方案中，癌症(例如，RET相关的癌症)是肺癌(例如，小细胞肺癌或非小细胞肺癌)、甲状腺癌(例如乳头状甲状腺癌、甲状腺髓样癌(例如散发性甲状腺髓样癌或遗传性甲状腺髓样癌)、分化型甲状腺癌、复发性甲状腺癌或难治性分化型甲状腺癌)、甲状腺腺瘤、内分泌腺肿瘤、肺腺癌、细支气管肺细胞癌、多发性内分泌瘤病2A或2B型(分别为MEN2A或MEN2B)、嗜铬细胞瘤、甲状旁腺增生、乳腺癌(breast cancer)、乳腺癌(mammarycancer)、乳腺癌(mammary carcinoma)、乳腺肿瘤、结肠直肠癌(例如转移性结肠直肠癌)、乳头状肾细胞癌、胃肠粘膜的神经节瘤病、炎性肌纤维母细胞瘤或宫颈癌。在本文所述的任何方法或用途的一些实施方案中，癌症(例如，RET相关的癌症)选自:急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓样白血病(AML)、青少年癌症、肾上腺皮质癌、肛门癌、阑尾癌、星形细胞瘤、非典型畸胎瘤/横纹肌样瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑干胶质瘤、脑肿瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤、类癌、未知原发癌、心脏肿瘤、宫颈癌、儿童癌症、脊索瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性粒细胞白血病(CML)、慢性骨髓增生性肿瘤、局部肿瘤、肿瘤、结肠癌、结直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、皮肤血管肉瘤、胆管癌、原位导管癌、胚胎肿瘤、子宫内膜癌、室管膜瘤、食管癌、成感觉神经细胞瘤、尤文肉瘤、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、肝外胆管癌、眼癌、输卵管癌、骨纤维组织细胞瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠道类癌肿瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、生殖细胞肿瘤、妊娠滋养细胞疾病、胶质瘤、毛细胞肿瘤、毛细胞白血病、头颈癌、胸部肿瘤、头颈部肿瘤、中枢神经系统肿瘤、原发性中枢神经系统肿瘤、心脏癌、肝细胞癌、组织细胞增多症、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、眼内黑色素瘤、胰岛细胞肿瘤、胰腺神经内分泌肿瘤、卡波西肉瘤、肾癌、朗格汉斯细胞组织细胞增多症、喉癌、白血病、唇和口腔癌、肝癌、肺癌、淋巴瘤、巨球蛋白血症、骨恶性纤维组织细胞瘤、骨癌、黑色素瘤、梅克尔细胞癌、间皮瘤、转移性鳞状颈癌、中线癌、口腔癌(oral cancer)、多发性内分泌肿瘤综合征、多发性骨髓瘤、蕈样真菌病、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤、局部肿瘤、肿瘤、髓性白血病、髓样白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增生性肿瘤、鼻腔和鼻窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、肺肿瘤(lung neoplasm)、肺癌、肺肿瘤(pulmonary neoplasm)、呼吸道肿瘤、支气管肺癌、支气管肿瘤、口腔癌(oralcancer)、口腔癌(oral cavity cancer)、唇癌、口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状瘤病、副神经节瘤、鼻窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、垂体癌、浆细胞肿瘤、胸膜肺母细胞瘤、妊娠相关的乳腺癌、原发性中枢神经系统淋巴瘤、原发性腹膜癌、前列腺癌、直肠癌、结肠癌、结肠肿瘤、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、Sezary综合征、皮肤癌、Spitz肿瘤、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、鳞状颈癌、胃癌、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、咽喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、肾盂和输尿管移行细胞癌、未知原发癌、尿道癌、子宫癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌和肾母细胞瘤。
在一些实施方案中，血液学癌症(例如，为RET相关的癌症的血液学癌症)选自白血病、淋巴瘤(非霍奇金淋巴瘤)、霍奇金病(也称为霍奇金淋巴瘤)和骨髓瘤，例如，急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓样白血病(AML)、急性早幼粒细胞白血病(APL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓样白血病(CML)、慢性粒单核细胞白血病(CMML)、慢性中性粒细胞白血病(CNL)、急性未分化白血病(AUL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、幼淋巴细胞白血病(PML)、幼年型骨髓单核细胞白血病(JMML)、成人T细胞ALL、AML伴骨髓三系病态造血 (AML/TMDS)、混合谱系白血病(MLL)、骨髓增生异常综合征(MDSs)、骨髓增生性疾病(MPD)和多发性骨髓瘤(MM)。血液学癌症的其它实例包括骨髓增生性病症(MPD)例如真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板减少症(ET)和特发性原发性骨髓纤维化(IMF/IPF/PMF)。在一个实施方案中，血液学癌症 (例如，为RET相关的癌症的血液学癌症)是AML或CMML。
在一些实施方案中，癌症(例如，RET相关的癌症)是实体瘤。实体瘤(例如，为RET相关的癌症的实体瘤)的实例包括，例如，甲状腺癌(例如乳头状甲状腺癌、甲状腺髓样癌)、肺癌(例如，肺腺癌、小细胞肺癌)、胰腺癌、胰腺导管癌、乳腺癌、结肠癌、结肠直肠癌、前列腺癌、肾细胞癌、头颈肿瘤、神经母细胞瘤和黑素瘤。参见，例如，Nature Reviews Cancer,2014, 14, 173-186。
在一些实施方案中，癌症选自肺癌、乳头状甲状腺癌、甲状腺髓样癌、分化型甲状腺癌、复发性甲状腺癌、难治性分化型甲状腺癌、多发性内分泌瘤病2A或2B型(分别为MEN2A或MEN2B)、嗜铬细胞瘤、甲状旁腺增生、乳腺癌、结直肠癌、乳头状肾细胞癌、胃肠粘膜的神经节瘤病和宫颈癌。
在一些实施方案中，患者是人。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如本文所述的任何固体或液体制剂)也可用于治疗RET相关的癌症。在本文公开的任何方法中，式(I)化合物可以以本文所述的任何固体或液体制剂的形式施用。
因此，本文还提供了一种用于治疗诊断为或鉴定为患有RET相关的癌症(例如本文公开的任何示例性RET相关的癌症)的患者的方法，该方法包括给所述患者施用治疗有效量的如本文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如本文所述的任何固体或液体制剂)或其药物组合物。
本文还提供了一种在有需要的患者中治疗癌症的方法。该方法包括给所述患者施用治疗有效量的本文提供的液体制剂。
在本文所述的治疗方法中，本文提供的液体制剂可特别用于治疗吞咽困难(例如难以吞咽)的对象。例如，本文提供的液体制剂可用于治疗具有口咽性吞咽困难的对象的癌症的方法。
在一些实施方案中，癌症导致吞咽困难或难以吞咽。例如，癌症可以是头颈癌、口腔癌、咽喉癌或食管癌。在一些实施方案中，患有癌症的患者由于以下一种或多种原因导致难以吞咽：喉咙、食道或口腔中的纤维化；口腔或食道感染(例如，由于放射疗法或化学疗法)，喉咙或食道肿胀或变窄(例如，由于放射疗法或手术)；手术导致口腔、颌骨、喉咙或食道的物理变化；粘膜炎(其是喉咙、食道或口腔的酸痛、疼痛或发炎)；口腔干燥症，通常称为口干(例如，由于放射疗法或化学疗法)。
在一些实施方案中，患者是儿科患者(例如，婴儿、儿童、青少年)或老年患者。
在一些实施方案中，患者具有吞咽困难。吞咽困难可以是口咽性吞咽困难。口咽性吞咽困难可归因于癌症(例如某些癌症和一些癌症治疗方法(例如放射)可能导致难以吞咽)、神经系统病症(例如，某些病症(例如多发性硬化症、肌肉营养不良和帕金森氏病)可能导致吞咽困难)、神经系统损伤(例如，突然的神经系统损伤，例如由于中风或脑或脊髓损伤，其影响吞咽能力)和咽憩室。
在一些实施方案中，患者具有神经系统病症(例如，某些病症，例如多发性硬化症、肌肉营养不良和帕金森氏病，可引起吞咽困难)、神经系统损伤(例如，突然的神经系统损伤，例如由于中风或脑或脊髓损伤，其影响吞咽能力)和咽憩室。
本文还提供了一种治疗具有吞咽困难(例如难以吞咽)的有需要的患者的癌症的方法。该方法包括鉴定具有吞咽困难的有需要的患者。该方法还包括给所述患者施用治疗有效量的本文所述的液体制剂。
在一些实施方案中，吞咽困难是口咽性吞咽困难。
本文还提供了一种治疗具有吞咽困难的有需要的患者的癌症的方法。该方法包括鉴定具有吞咽困难的有需要的患者。该方法还包括确定癌症是否是RET相关的癌症。如果确定癌症是RET相关的癌症，则该方法进一步包括给患者施用治疗有效量的本文所述的液体制剂。本文还提供了一种治疗具有吞咽困难的有需要的患者的癌症的方法。该方法包括鉴定具有吞咽困难的有需要的患者。该方法还包括鉴定癌症为RET相关的癌症，以及给患者施用治疗有效量的本文所述的液体制剂。
在一些实施方案中，吞咽困难是口咽性吞咽困难。口咽性吞咽困难可归因于癌症(例如某些癌症和一些癌症治疗方法(例如放射)可能导致难以吞咽)、神经系统病症(例如，某些病症(例如多发性硬化症、肌肉营养不良和帕金森氏病)可能导致吞咽困难)、神经系统损伤(例如，突然的神经系统损伤，例如由于中风或脑或脊髓损伤，其影响吞咽能力)和咽憩室。
RET激酶、RET基因或它们中的任一种(例如，一种或多种)的表达或活性或水平的失调可促成肿瘤发生。例如，RET激酶、RET基因或它们中的任一种的表达或活性或水平的失调可以是RET激酶、RET基因或RET激酶结构域的易位、过表达、活化、扩增或突变。易位可包括导致融合蛋白表达的基因易位，所述融合蛋白包括RET激酶结构域和融合伴侣。例如，与野生型RET蛋白相比，融合蛋白可具有增加的激酶活性。在一些实施方案中，RET基因中的突变可涉及RET配体结合位点、细胞外结构域、激酶结构域中的突变，以及涉及蛋白质：蛋白质相互作用和下游信号传导的区域中的突变。在一些实施方案中，RET基因中的突变(例如，活化突变)可以导致具有一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个)氨基酸取代的RET激酶的表达，所述氨基酸取代例如是以下中的一个或多个氨基酸取代：激酶结构域(例如，野生型RET蛋白中的氨基酸位置723-1012)、门卫氨基酸(例如，野生型RET蛋白中的氨基酸位置804)、P环(例如，野生型RET蛋白中的氨基酸位置730-737)、DFG基序(例如，野生型RET蛋白中的氨基酸位置892-894)、ATP cleft溶剂前氨基酸(例如，野生型RET蛋白中的氨基酸位置758、811和892)、激活环(例如，野生型RET蛋白中的氨基酸位置891-916)、C-螺旋和C-螺旋之前的环(例如，野生型RET蛋白中的氨基酸位置768-788)和/或ATP结合位点(例如，野生型RET蛋白中的氨基酸位置730-733、738、756、758、804、805、807、811、881和892)。在一些实施方案中，突变可以是RET基因的基因扩增。在一些实施方案中，RET基因中的突变(例如，活化突变)可以导致与野生型RET蛋白相比缺少至少一个氨基酸(例如，至少2个、至少3个、至少4个、至少5个、至少6个、至少7个、至少8个、至少9个、至少10个、至少12个、至少14个、至少16个、至少18个、至少20个、至少25个、至少30个、至少35个、至少40个、至少45个或至少50个氨基酸)的RET激酶或RET受体的表达。在一些实施方案中，RET激酶的失调可以是由于异常的细胞信号传导和/或失调的自分泌/旁分泌信号传导引起的哺乳动物细胞中野生型RET激酶的表达增加(例如，水平增加)(例如，与对照非癌细胞相比)。在一些实施方案中，RET基因中的突变(例如，活化突变)可以导致与野生型RET蛋白相比具有至少一个插入的氨基酸(例如，至少2个、至少3个、至少4个、至少5个、至少6个、至少7个、至少8个、至少9个、至少10个、至少12个、至少14个、至少16个、至少18个、至少20个、至少25个、至少30个、至少35个、至少40个、至少45个或至少50个氨基酸)的RET激酶或RET受体的表达。在一些实施方案中，RET激酶的失调可以是哺乳动物细胞中的野生型RET激酶的表达增加(例如，水平增加)(例如，与对照非癌细胞相比)，例如，由于异常的细胞信号传导和/或失调的自分泌/旁分泌信号传导。其它失调可以包括RET mRNA剪接变体。在一些实施方案中，野生型RET蛋白是本文所述的示例性野生型RET蛋白。
在一些实施方案中，RET基因、RET激酶或它们中的任一种的表达或活性或水平的失调包括野生型RET激酶的过表达(例如，导致自分泌激活)。在一些实施方案中，RET基因、RET激酶蛋白或它们中的任一种的表达或活性或水平的失调包括在包含RET基因或其部分(包括，例如，激酶结构域部分或能够表现出激酶活性的部分)的染色体片段中的过表达、活化、扩增或突变。
在一些实施方案中，RET基因、RET激酶蛋白或它们中的任一种的表达或活性或水平的失调包括导致RET基因融合的一个或多个染色体易位或反转。在一些实施方案中，RET基因、RET激酶蛋白或它们中的任一种的表达或活性或水平的失调是基因易位的结果，其中表达的蛋白是含有来自非RET伴侣蛋白的残基的融合蛋白，并包括最少的功能性RET激酶结构域。
RET 融合蛋白的非限制性实例显示于表1。
表1.示例性RET融合伴侣和癌症
融合伴侣 非限制性示例性RET-相关的癌症
BCR 慢性粒单核细胞白血病 (CMML)
CLIP1 腺癌
KIF5B NSCLC、卵巢癌、Spitzoid瘤；肺腺癌<sup>3, 4, 14, 28</sup>；腺鳞癌<sup>15</sup>
CCDC6 (也称为PTC1、D10S170 或H4) NSCLC、结肠癌、乳头状甲状腺癌；腺癌；肺腺癌；转移性结肠直肠癌<sup>5</sup>；腺鳞癌<sup>15</sup>、乳腺癌<sup>30</sup>
PTC1ex9 (新型CCDC6 重排) 转移性乳头状甲状腺癌<sup>2</sup>
NCOA4 (也称为PTC3, ELE1, 和RFG) 乳头状甲状腺癌<sup>21</sup>、NSCLC、结肠癌、唾液腺癌、转移性结肠直肠癌<sup>5</sup>；肺腺癌<sup>15</sup>；腺鳞癌<sup>15 </sup>；乳头状甲状腺癌的弥漫硬化型变异<sup>16</sup>、乳腺癌<sup>30</sup>、腺泡细胞癌<sup>32</sup>、乳腺样分泌癌<sup>33</sup>
TRIM33 (也称为PTC7、RFG7和TIF1G) NSCLC、乳头状甲状腺癌、肺腺癌<sup>46</sup>、各种各样的<sup>22</sup>
ERC1 (也称为ELKS和RAB61P2) 乳头状甲状腺癌、乳腺癌
FGFR1OP CMML、原发性骨髓纤维化伴继发性急性髓系白血病
MBD1(也称为PCM1) 乳头状甲状腺癌
PRKAR1A (也称为PTC2) 乳头状甲状腺癌
TRIM24 (也称为PTC6) 乳头状甲状腺癌
KTN1 (也称为 PTC8 ) 乳头状甲状腺癌
GOLGA5 (也称为PTC5) 乳头状甲状腺癌、Spitzoid瘤
HOOK3 乳头状甲状腺癌
KIAA1468 (也称为PTC9和RFG9) 乳头状甲状腺癌、肺腺癌<sup>8, 12</sup>
TRIM27 (也称为RFP) 乳头状甲状腺癌
AKAP13 乳头状甲状腺癌
FKBP15 乳头状甲状腺癌、急性髓性白血病<sup>46</sup>
SPECC1L 乳头状甲状腺癌；甲状腺癌
TBL1XR1 乳头状甲状腺癌；甲状腺癌
CEP55 弥漫型胃癌<sup>7</sup>
CUX1 肺腺癌
ACBD5 乳头状甲状腺癌
MYH13 甲状腺髓样癌<sup>1</sup>
无特征的 炎性肌纤维母细胞瘤<sup>6</sup>
PIBF1 细支气管肺细胞癌<sup>9</sup>
KIAA1217 (也称为SKT)
Figure 583345DEST_PATH_IMAGE032
MPRIP NSCLC<sup>11</sup>
HRH4-RET 甲状腺癌和/或乳头状甲状腺癌<sup>17</sup>
Ria-RET 甲状腺癌和/或乳头状甲状腺癌<sup>17</sup>
RFG8 乳头状甲状腺癌<sup>18</sup>
FOXP4 肺腺癌<sup>19</sup>
MYH10 婴儿肌纤维瘤病<sup>20</sup>
HTIF1 各种各样的<sup>22</sup>
H4L 各种各样的<sup>22</sup>
PTC4 (新型NCO4/ELE1重排) 乳头状甲状腺癌<sup>23</sup>
FRMD4A NSCLC<sup>24</sup>
SQSTM1 乳头状甲状腺癌<sup>25</sup>
AFAP1L2 乳头状甲状腺癌<sup>25</sup>
AFAP1 NSCLC<sup>31</sup>
PPFIBP2 乳头状甲状腺癌<sup>25</sup>
EML4 NSCLC
PARD3 NSCLC<sup>27</sup>
RASGEF1A 乳腺癌<sup>30</sup>
TEL (也称为ETV6) <i>体外</i><sup>34</sup>，分泌型癌<sup>51</sup>
RUFY1 结肠直肠癌<sup>35</sup>
OLFM4 小肠癌<sup>36</sup>
UEVLD 乳头状甲状腺癌<sup>29</sup>
DLG5 非间变性甲状腺 (NAT)癌<sup>37</sup>
RRBP1 结肠癌<sup>38</sup>
ANK3 乳头状甲状腺癌<sup>39</sup>
PICALM NSCLC<sup>40</sup>
MYO5C NSCLC<sup>41</sup>
EPHA5 NSCLC<sup>40</sup>
RUFY2 肺癌<sup>42</sup>
KIF13A 肺腺癌<sup>43</sup>, NSCLC<sup>45</sup>
TNIP1 结肠直肠癌<sup>44</sup>
SNRNP70 结肠直肠癌<sup>44</sup>
MRLN 甲状腺癌<sup>46</sup>
LMNA Spitzoid黑素瘤<sup>47</sup>
RUFY3 乳头状甲状腺癌
TFG
MYO5A 里德色素性梭型细胞痣 (PSCN) <sup>48</sup>
ADD3 肺腺癌<sup>49</sup>
JMJD1C NSCLC<sup>50</sup>
RBPMS
DOCK1
TAF3
NCOA1 NSCLC<sup>52</sup>
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在一些实施方案中，RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调包括RET激酶中的一个或多个缺失(例如，在第4位缺失氨基酸)、插入或点突变。在一些实施方案中，RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调包括从RET激酶中缺失一个或多个残基，导致RET激酶结构域的组成型活性。
在一些实施方案中，RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调包括导致与野生型RET激酶相比具有一个或多个氨基酸取代、插入或缺失的RET激酶的产生的RET基因中的至少一个点突变(参见，例如，表2中列出的点突变)。
表2. RET激酶蛋白氨基酸取代/插入/缺失A
氨基酸位置2
氨基酸位置3
氨基酸位置4
氨基酸位置5
氨基酸位置6
氨基酸位置7
氨基酸位置8
氨基酸位置11
氨基酸位置12
氨基酸位置13
氨基酸位置20
氨基酸位置32 (例如S32L)
氨基酸位置34 (例如D34S)
氨基酸位置40 (例如L40P)
氨基酸位置45 (例如A45A)<sup>39</sup>
氨基酸位置56 (例如L56M)<sup>30</sup>
氨基酸位置64 (例如P64L)
氨基酸位置67 (例如R67H)
氨基酸位置77 (例如R77C)<sup>65</sup>
氨基酸位置114 (例如R114H)
氨基酸位置136 (例如谷氨酸到终止密码子)
氨基酸位置145 (例如V145G)
氨基酸位置177(例如R177L)<sup>67</sup>
氨基酸位置180 (例如精氨酸到终止密码子)
氨基酸位置200
氨基酸位置270 (例如P270L)<sup>65</sup>
氨基酸位置278 (例如T278N)<sup>57</sup>
氨基酸位置292 (例如V292M)
氨基酸位置294
氨基酸位置321 (例如G321R)
氨基酸位置330 (例如R330Q)
氨基酸位置338 (例如T338I)
氨基酸位置360 (例如R360W)
氨基酸位置373 (例如丙氨酸到移码)
Δ氨基酸位置378 – 385，插入一个氨基酸 (例如D378 – G385>E)
氨基酸位置393 (例如F393L)
氨基酸位置423 (例如G423R)<sup>27</sup>
氨基酸位置428 (例如E428K)<sup>57</sup>
氨基酸位置432 (例如A432A<sup>39</sup>)
氨基酸位置446 (例如G446R)<sup>28</sup>
Δ氨基酸505-506 (外显子7中的6-碱基对框内种系缺失)<sup>3</sup>
氨基酸位置510 (例如A510V)
氨基酸位置511 (例如E511K)
氨基酸位置513 (例如G513D)<sup>7*</sup>
氨基酸位置515 (例如C515S, C515W<sup>4</sup>)
氨基酸位置525 (例如R525W)<sup>7*</sup>
氨基酸位置531 (例如C531R 或9碱基对重复<sup>2</sup>)
氨基酸位置532 (例如重复)<sup>2</sup>
氨基酸位置533 (例如G533C、G533S)
氨基酸位置534 (例如L534L)<sup>6</sup>
氨基酸位置550 (例如G550E)
氨基酸位置591 (例如V591I)
氨基酸位置593 (例如G593E)
氨基酸位置595 (例如E595D和E595A)<sup>18</sup>
氨基酸位置600 (例如R600Q)
氨基酸位置602 (例如I602V)<sup>6</sup>
氨基酸位置603 (例如K603Q、K603E<sup>2</sup>)
氨基酸位置606 (例如Y606C)
氨基酸位置609 (例如C609Y、C609S、C609G、C609R、C609F、C609W、C609C<sup>32</sup>)
氨基酸位置611 (例如C611R、C611S、C611G、C611Y、C611F、C611W)
氨基酸位置616 (例如E616Q)<sup>23</sup>
Δ 氨基酸位置616<sup>64</sup>
氨基酸位置618 (例如C618S、C618Y、C618R、C618G、C618F、C618W、终止<sup>56</sup>)
氨基酸位置619 (例如F619F)
氨基酸位置620 (例如C620S、C620W、C620R、C620G、C620L、C620Y、C620F、C620A<sup>47</sup>)
Δ 氨基酸位置612-620<sup>74</sup>
氨基酸位置622 (例如P622L)<sup>68</sup>
氨基酸位置623 (例如E623K)
氨基酸位置624 (例如D624N)
氨基酸位置628 (例如P628N)<sup>73</sup>
氨基酸位置629-631 (例如L629-D631delinsH)<sup>80</sup>
氨基酸位置630 (例如C630A、C630R、C630S、C630Y、C630F、C630W)
Δ 氨基酸位置630<sup>56</sup>
氨基酸位置631 (例如D631N、D631Y、D631A、D631G、D631V、D631E )
Δ 氨基酸位置631<sup>69</sup>
氨基酸位置631-633>V (即，残基631-633用单一缬氨酸残基替代)
氨基酸位置631-633>A (即，残基631-633用单一丙氨酸残基替代)
氨基酸位置631-633>E (即，残基631-633用单一谷氨酸残基替代)
Δ 氨基酸位置631-633 (例如D631 – L633)
Δ 氨基酸位置631-634 (例如D631-C634)
氨基酸位置632 (例如E632K、E632G<sup>5, 11</sup>、E632V<sup>62</sup>、632至移码<sup>47</sup>)
氨基酸位置632-633&gt;V (即，残基632和 633用单一缬氨酸残基替代)<sup>74</sup>
Δ 氨基酸位置632-633 (例如体细胞中的E632 – L633，或外显子11中的 6-碱基对框内种系缺失<sup>9</sup>)
氨基酸位置632-639>HR (即，残基632-639被两个残基组氨酸和精氨酸替代)
氨基酸位置633 (例如L633R<sup>62</sup>，9碱基对重复<sup>2</sup>，L633delinsLCR<sup>71</sup>)
氨基酸位置634 (例如C634W、C634Y、C634S、C634R、C634F、C634G、C634L、C634A、或 C634T、9碱基对缺失<sup>62</sup>、9碱基对重复<sup>56</sup>、或12碱基对重复<sup>2</sup>) (例如导致MTC)
Δ 氨基酸位置634<sup>56</sup>
氨基酸位置632/633/634 (E632V/L633R/634 9碱基对缺失)<sup>62</sup>
氨基酸位置635 (例如R635G或插入ELCR<sup>2</sup>)
氨基酸位置636 (例如T636P<sup>2</sup>、T636M<sup>4</sup>)
氨基酸位置636-637 (例如T636-V637insCRT)<sup>80</sup>
氨基酸位置638 (例如异亮氨酸到移码<sup>47</sup>)
氨基酸位置640 (例如A640G)
氨基酸位置634/640 (例如C634R/A640G)<sup>56</sup>
氨基酸位置641 (例如A641S, A641T<sup>8</sup>)
氨基酸位置634/641 (例如C634S/A641S)<sup>56</sup>
氨基酸位置639/641 (例如A639G/A641R)<sup>56</sup>
氨基酸位置644 (例如T644M)<sup>59</sup>
氨基酸位置648 (例如V648I)
氨基酸位置634/648 (例如C634R/V648I)<sup>77</sup>
氨基酸位置649 (例如S649L)<sup>28</sup>
氨基酸位置661 (例如H661H)<sup>6</sup>
氨基酸位置664 (例如A664D)
氨基酸位置665 (例如H665Q)
氨基酸位置666 (例如K666E、K666M、K666N、K666R)
氨基酸位置675 (T675T，沉默核苷酸变化)<sup>18</sup>
氨基酸位置679 (例如P679P)<sup>6</sup>
氨基酸位置680 (例如A680T、丙氨酸到移码)<sup>6</sup>
氨基酸位置686 (例如S686N)
氨基酸位置689 (例如S689T)<sup>18</sup>
氨基酸位置691 (例如G691S)
氨基酸位置694 (例如R694Q)
氨基酸位置700 (例如M700L)
氨基酸位置706 (例如V706M、V706A)
氨基酸位置713剪接变体(例如E713K (例如剪接变体))<sup>6</sup>
氨基酸位置714 (例如D714Y)<sup>57</sup>
氨基酸位置727 (例如G727E)<sup>6</sup>
氨基酸位置732 (例如E732K)<sup>20</sup>
氨基酸位置734 (例如E734K)<sup>48</sup>
氨基酸位置736 (例如G736R)<sup>6</sup>
氨基酸位置738 (例如V738V)<sup>6</sup>
氨基酸位置742 (例如T742M)<sup>51</sup>
氨基酸位置748 (例如G748C)
氨基酸位置749 (例如R749T<sup>36</sup>)
氨基酸位置750 (例如A750P、A750G<sup>6</sup>)
氨基酸位置752 (例如Y752Y)<sup>6</sup>
氨基酸位置751 (例如G751G)<sup>6</sup>
氨基酸位置762 (例如E762Q<sup>36</sup>)
氨基酸位置765 (例如S765P、S765F)
氨基酸位置766 (例如P766S、P766M<sup>6</sup>)
氨基酸位置768 (例如E768Q、E768D、E768N<sup>46</sup>、E768G<sup>72</sup>)
氨基酸位置769 (例如L769L<sup>6</sup>)
氨基酸位置770 (例如R770Q)
氨基酸位置771 (例如D771N)
氨基酸位置777 (例如N777S)
氨基酸位置778 (例如V778I)
氨基酸位置781 (例如Q781R)
氨基酸位置788 (例如I788I<sup>32</sup>、I788N<sup>78</sup>)
氨基酸位置790 (例如L790F)
氨基酸位置768/790 (例如E768D/L790T)<sup>40</sup>
氨基酸位置791 (例如Y791F、Y791N<sup>24</sup>)
氨基酸位置634/791 (例如C634Y/Y791F)<sup>55</sup>
氨基酸位置790/791 (例如L790F/Y791F)<sup>55</sup>
氨基酸位置802
氨基酸位置804 (例如V804L<sup>15, 16</sup>、V804M<sup>15, 16</sup>、V804E<sup>12</sup>) (例如导致MTC)
氨基酸位置778/804<sup>50</sup> (例如V778I/V804M<sup>54</sup>)
氨基酸位置781/804 (例如Q781R/V804M)<sup>41</sup>
氨基酸位置805 (例如E805K)
氨基酸位置804/805 (例如V804M/E805K)<sup>17</sup>
氨基酸位置806 (例如Y806F、Y806S<sup>12</sup>、Y806G、Y806C<sup>2,12, 14</sup>、Y806E<sup>14</sup>、Y806H<sup>12</sup>、Y806N<sup>12</sup>、Y806Y<sup>32</sup>)
氨基酸位置804/806 (例如V804M/Y806C)<sup>38</sup>
氨基酸位置810 (例如G810R<sup>12</sup>、G810S<sup>12</sup>、G810A<sup>13</sup>、G810C、G810V和G810D)
氨基酸位置818 (例如E818K)
氨基酸位置819 (例如S819I)
氨基酸位置820 (例如R820L)<sup>57</sup>
氨基酸位置823 (例如G823E)
氨基酸位置826 (例如Y826M, Y826S)<sup>10</sup>
氨基酸位置828 (例如G828R)<sup>57</sup>
氨基酸位置833 (例如R833C)
氨基酸位置836 (例如S836S)<sup>19</sup>
氨基酸位置841 (例如P841L、P841P)
氨基酸位置843 (例如E843D)
氨基酸位置844 (例如R844W、R844Q、R844L)
氨基酸位置804/844 (例如V804M/R844L)<sup>76</sup>
氨基酸位置845 (例如A845A)<sup>63</sup>
氨基酸位置848 (例如M848T)
氨基酸位置852 (例如I852M)
氨基酸位置853 (例如S853T)<sup>57</sup>
氨基酸位置865 (例如L865V)<sup>12</sup>
氨基酸位置866 (例如A866W)<sup>33</sup>
氨基酸位置867 (例如E867K)<sup>37</sup>
氨基酸位置870 (例如L870F)<sup>12</sup>
氨基酸位置873 (例如R873W、R873Q<sup>42</sup>)
氨基酸位置876 (例如A876V)
氨基酸位置881 (例如L881V)
氨基酸位置882
氨基酸位置883 (例如A883F、A883S、A883T、A883Y<sup>53</sup>、A883V)
氨基酸位置884 (例如E884K、E884V<sup>35</sup>)
氨基酸位置886 (例如R886W)
氨基酸位置891 (例如S891A、S891S<sup>32</sup>、S891L<sup>35</sup>)
氨基酸位置893 (例如F893L)<sup>42</sup>
氨基酸位置894 (例如G894S)<sup>43</sup>
氨基酸位置897 (例如R897Q、R897P)
氨基酸位置898 (例如D898V、D898Y<sup>66</sup>)
Δ 氨基酸位置898
Δ 氨基酸位置898-902<sup>58</sup>
Δ 氨基酸位置899-902<sup>47</sup>
Δ 氨基酸位置898-901<sup>47</sup>
Δ 氨基酸位置632-633/Δ 氨基酸位置898-901<sup>47</sup>
氨基酸位置900 (例如Y900F)<sup>22</sup>
氨基酸位置901 (例如E901K)
氨基酸位置904 (例如S904F、S904S、S904C<sup>2</sup>、S904T<sup>57</sup>)
氨基酸位置691/904 (例如G691S/S904S)<sup>49</sup>
氨基酸位置804/904 (例如V804M/S904C)<sup>38</sup>
氨基酸位置905 (例如Y905F)<sup>22</sup>
氨基酸位置907 (例如K907E、K907M)
氨基酸位置908 (例如R908K)
氨基酸位置911 (例如G911D、G911G (例如剪接变体)<sup>6</sup>)
氨基酸位置912 (例如R912P、R912Q)
氨基酸位置918 (例如M918T<sup>2</sup>、M918V、M918L<sup>6</sup>) (例如导致MTC)
氨基酸位置591/918 (例如V591I/M918T)<sup>61</sup>
氨基酸位置620/918 (例如C620F/M918T)<sup>47</sup>
氨基酸位置891/918 (例如S891A/M918T)<sup>47</sup>
Δ 氨基酸位置898-901/M918T<sup>47</sup>
氨基酸位置919 (例如A919V、A919P<sup>52</sup>)
氨基酸位置768/919<sup>54</sup>
氨基酸位置921 (例如E921K、E921D)
氨基酸位置911/918/921 (例如G911E/M918T/E921K)<sup>61</sup>
氨基酸位置922 (例如S922P、S922Y)
氨基酸位置924 (例如F924S)<sup>6</sup>
氨基酸位置930 (例如T930M)
氨基酸位置961 (例如F961L)
氨基酸位置972 (例如R972G)
氨基酸位置973 (例如P973T)<sup>57</sup>
氨基酸位置977 (例如S977R)<sup>37</sup>
氨基酸位置981 (例如Y981F)<sup>22</sup>
氨基酸位置982 (例如R982C)<sup>70</sup>
氨基酸位置634/691/982 (例如C634R/G691S/R982C)<sup>45</sup>
氨基酸位置292/67/982 (例如V292M/ R67H/R982C)<sup>75</sup>
氨基酸位置634/292/67/982 (例如C634R/ V292M/ R67H/R982C)<sup>75</sup>
氨基酸位置1009 (例如M1009V)
氨基酸位置1015 (例如Y1015F)<sup>22</sup>
氨基酸位置1017 (例如D1017N)
氨基酸位置1024 (例如S1024F)<sup>79</sup>
氨基酸位置1041 (例如V1041G)
氨基酸位置1047 (例如P1047S)<sup>65</sup>
氨基酸位置1051 (例如A1051T)<sup>57</sup>
Δ 氨基酸位置1059<sup>57</sup>
氨基酸位置1064 (例如M1064T)
氨基酸位置1096 (例如Y1096F)<sup>21</sup>
氨基酸位置1105 (例如A1105V)<sup>57</sup>
氨基酸位置1109 (例如M1109T)<sup>34</sup>
RET+3<sup>1</sup>
(外显子6和11中的框内缺失)<sup>25</sup>
(外显子15中的3bp框内缺失)<sup>26</sup>
核苷酸位置2136+2 (例如2136+2T&gt;G)<sup>29</sup>
(del632-636 ins6)<sup>31</sup>
氨基酸位置791和852 (例如Y791F + I852M)<sup>31</sup>
氨基酸位置634和852 (例如C634R + I852M)<sup>31</sup>
c.1893_1895del<sup>44</sup>
A 示出的 RET激酶突变可以是活化突变和/或赋予RET激酶对RET激酶抑制剂和/或多激酶抑制剂(MKI)的增加的抗性(例如，相比于野生型RET激酶).
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在一些实施方案中，RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调包括导致与野生型RET激酶相比具有一个或多个氨基酸取代、插入或缺失的RET激酶的产生的RET基因中的至少一个点突变(参见，例如，表2a中列出的点突变)。
表2a RET激酶蛋白氨基酸取代/插入/缺失A
氨基酸位置20
氨基酸位置32 (例如S32L)
氨基酸位置34 (例如D34S)
氨基酸位置40 (例如L40P)
氨基酸位置64 (例如P64L)
氨基酸位置67 (例如R67H)
氨基酸位置114 (例如R114H)
氨基酸位置145 (例如V145G)
氨基酸位置200
氨基酸位置292 (例如V292M)
氨基酸位置294
氨基酸位置321 (例如G321R)
氨基酸位置330 (例如R330Q)
氨基酸位置338 (例如T338I)
氨基酸位置360 (例如R360W)
氨基酸位置393 (例如F393L)
氨基酸位置432
Δ氨基酸残基505-506 (外显子7中的6-碱基对框内种系缺失)
氨基酸位置510 (例如A510V)
氨基酸位置511 (例如E511K)
氨基酸位置513 (例如G513D)
氨基酸位置515 (例如C515S、C515W<sup>4</sup>)
氨基酸位置525 (例如R525W)
氨基酸位置531 (例如C531R或9碱基对重复)
氨基酸位置532 (例如重复)
氨基酸位置533 (例如G533C、G533S)
氨基酸位置550 (例如G550E)
氨基酸位置591 (例如V591I)
氨基酸位置593 (例如G593E)
氨基酸位置595 (例如E595D和E595A)
氨基酸位置600 (例如R600Q)
氨基酸位置602 (例如I602V)
氨基酸位置603 (例如K603Q、K603E)
氨基酸位置606 (例如Y606C)
氨基酸位置609 (例如C609Y、C609S、C609G、C609R、C609F、C609W)
氨基酸位置611 (例如C611R、C611S、C611G、C611Y、C611F、C611W)
氨基酸位置616 (例如E616Q)
氨基酸位置618 (例如C618S、C618Y、C618R、C618G、C618F、C618W)
氨基酸位置620 (例如C620S、C620W、C620R、C620G、C620L、C620Y、C620F)
氨基酸位置623 (例如E623K)
氨基酸位置624 (例如D624N)
氨基酸位置630 (例如C630A、C630R、C630S、C630Y、C630F、C630W)
氨基酸位置631 (例如D631N、D631Y、D631A、D631G、D631V、D631E )
氨基酸位置632 (例如E632K、E632G)
Δ 氨基酸残基632-633 (外显子11中的6-碱基对框内种系缺失)
氨基酸位置633 (例如9碱基对重复)
氨基酸位置634 (例如C634W、C634Y、C634S、C634R、C634F、C634G、C634L、C634A、或C634T、或插入ELCR、或12碱基对重复) (例如导致MTC)
氨基酸位置635 (例如R635G)
氨基酸位置636 (例如T636P、T636M)
氨基酸位置640 (例如A640G)
氨基酸位置641 (例如A641S、A641T)
氨基酸位置648 (例如V648I)
氨基酸位置649 (例如S649L)
氨基酸位置664 (例如A664D)
氨基酸位置665 (例如H665Q)
氨基酸位置666 (例如K666E、K666M、K666N、K666R)
氨基酸位置686 (例如S686N)
氨基酸位置689 (例如S689T)
氨基酸位置691 (例如G691S)
氨基酸位置694 (例如R694Q)
氨基酸位置700 (例如M700L)
氨基酸位置706 (例如V706M、V706A)
氨基酸位置713 剪接变体 (例如E713K)
氨基酸位置732 (例如E732K)
氨基酸位置736 (例如G736R)
氨基酸位置748 (例如G748C)
氨基酸位置750 (例如A750P)
氨基酸位置765 (例如S765P)
氨基酸位置766 (例如P766S、P766M)
氨基酸位置768 (例如E768Q、E768D)
氨基酸位置769 (例如L769L)
氨基酸位置770 (例如R770Q)
氨基酸位置771 (例如D771N)
氨基酸位置777 (例如N777S)
氨基酸位置778 (例如V778I)
氨基酸位置781 (例如Q781R)
氨基酸位置790 (例如L790F)
氨基酸位置791 (例如Y791F、Y791N)
氨基酸位置802
氨基酸位置804 (例如V804L、V804M、V804E) (例如导致MTC)
氨基酸位置805 (例如E805K)
氨基酸位置804/805 (例如V804M/E805K)
氨基酸位置806 (例如Y806F、Y806S、Y806G、Y806C、Y806E、Y806H、Y806N)
氨基酸位置810 (例如G810R、G810S、G810A、G810C、G810V和G810D)
氨基酸位置818 (例如E818K)
氨基酸位置819 (例如S819I)
氨基酸位置823 (例如G823E)
氨基酸位置826 (例如Y826M、Y826S)
氨基酸位置833 (例如R833C)
氨基酸位置836 (例如S836S)
氨基酸位置841 (例如P841L、P841P)
氨基酸位置843 (例如E843D)
氨基酸位置844 (例如R844W、R844Q、R844L)
氨基酸位置848 (例如M848T)
氨基酸位置852 (例如I852M)
氨基酸位置865 (例如L865V)
氨基酸位置870 (例如L870F)
氨基酸位置873 (例如R873W)
氨基酸位置876 (例如A876V)
氨基酸位置881 (例如L881V)
氨基酸位置882
氨基酸位置883 (例如A883F、A883S、A883T)
氨基酸位置884 (例如E884K)
氨基酸位置886 (例如R886W)
氨基酸位置891 (例如S891A)
氨基酸位置897 (例如R897Q)
氨基酸位置898 (例如D898V)
氨基酸位置900 (例如Y900F)
氨基酸位置901 (例如E901K)
氨基酸位置904 (例如S904F、S904S、S904C)
氨基酸位置907 (例如K907E、K907M)
氨基酸位置908 (例如R908K)
氨基酸位置911 (例如G911D)
氨基酸位置912 (例如R912P、R912Q)
氨基酸位置918 (例如M918T、M918V、M918L) (例如导致MTC)
氨基酸位置919 (例如A919V)
氨基酸位置921 (例如E921K)
氨基酸位置922 (例如S922P、S922Y)
氨基酸位置930 (例如T930M)
氨基酸位置961 (例如F961L)
氨基酸位置972 (例如R972G)
氨基酸位置982 (例如R982C)
氨基酸位置1009 (例如M1009V)
氨基酸位置1015 (例如Y1015F)
氨基酸位置1017 (例如D1017N)
氨基酸位置1041 (例如V1041G)
氨基酸位置1064 (例如M1064T)
氨基酸位置1096 (例如Y1096F)
RET+3
(外显子6和11中的框内缺失)
(外显子15中的3bp框内缺失)
A 上文示出的 RET激酶突变可以是活化突变和/或可以赋予RET激酶对RET抑制剂和/或多激酶抑制剂(MKI)的增加的抗性(例如，相比于野生型RET激酶)。
在一些实施方案中，RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调包括RET mRNA中的剪接变化，其导致这样的表达的蛋白质：其是导致RET激酶结构域的组成型活性的具有至少一个缺失的残基(与野生型RET激酶相比)的RET的替代性剪接变体。
如本文所定义的“RET激酶抑制剂”包括表现出RET抑制活性的任何化合物。在一些实施方案中，RET激酶抑制剂对RET激酶具有选择性。如在本文所述的测定法中测量的，示例性的RET激酶抑制剂可以表现出小于约1000 nM、小于约500 nM、小于约200 nM、小于约100nM、小于约50 nM、小于约25 nM、小于约10 nM或小于约1 nM的针对RET激酶的抑制活性(IC50)。在一些实施方案中，如在本文提供的测定法中测量的，RET激酶抑制剂可以表现出小于约25 nM、小于约10 nM、小于约5 nM或小于约1 nM的针对RET激酶的抑制活性(IC50)。
如本文所用，“第一RET激酶抑制剂”或“第一RET抑制剂”是如本文所定义的RET激酶抑制剂，但其不包括如本文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如本文所述的任何固体或液体制剂)。如本文所用，“第二RET激酶抑制剂”或“第二RET抑制剂”是如本文所定义的RET激酶抑制剂，但其不包括如本文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如本文所述的任何固体或液体制剂)。当第一和第二RET抑制剂都存在于本文提供的方法中时，第一和第二RET激酶抑制剂是不同的。
在一些实施方案中，RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调包括RET基因中的至少一个点突变，其导致产生具有一个或多个RET基因中的氨基酸取代或插入或缺失的RET激酶，所述RET基因中的氨基酸取代或插入或缺失导致产生与野生型RET激酶相比具有一个或多个氨基酸插入或移除的RET激酶。在一些情况下，与野生型RET激酶或不包括相同突变的RET激酶相比，所得RET激酶对于一种或多种第一RET激酶抑制剂对其磷酸转移酶活性的抑制更具抗性。任选地，此类突变不会降低具有RET激酶的癌细胞或肿瘤对用式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如本文所述的任何固体或液体制剂)治疗的敏感性(例如，与不包括特定的RET抑制剂抗性突变的癌细胞或肿瘤相比)。在这样的实施方案中，当存在第一RET激酶抑制剂时，与在相同的第一RET激酶抑制剂存在下的野生型RET激酶或不具有相同的突变的RET激酶相比，RET抑制剂抗性突变可导致具有增加的Vmax、对ATP的降低的Km和对第一RET激酶抑制剂的增加的KD中的一种或多种的RET激酶。
在其它实施方案中，RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调包括RET基因中的至少一个点突变，其导致产生与野生型RET激酶相比具有一个或多个氨基酸取代的RET激酶，并且其与野生型RET激酶或不包括相同突变的RET激酶相比具有增加的对式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如本文所述的任何固体或液体制剂)的抗性。在这样的实施方案中，在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如本文所述的任何固体或液体制剂)存在下，与在相同的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如本文所述的任何固体或液体制剂)存在下的野生型RET激酶或不具有相同的突变的RET激酶相比，RET抑制剂抗性突变可导致具有增加的Vmax、降低的Km和降低的KD中的一种或多种的RET激酶。
RET抑制剂抗性突变的实例可以例如包括RET激酶的三级结构中ATP结合位点中和附近的点突变、插入或缺失(例如，野生型RET激酶，例如，本文所述的示例性野生型RET激酶的氨基酸位置730-733、738、756、758、804. 805、807、810、811、881和892)，包括但不限于门卫残基(例如，野生型RET激酶中的氨基酸位置804)、P环残基(例如，野生型RET激酶中的氨基酸位置730-737)、DFG基序中或附近的残基(例如，野生型RET激酶中的氨基酸位置888-898)和ATP裂解溶剂前沿氨基酸残基(例如，野生型RET激酶的氨基酸位置758、811和892)。这些类型的突变的其它实例包括可能影响酶活性和/或药物结合的残基，包括但不限于活化环中的残基(例如，野生型RET激酶的氨基酸位置891-916)、活化环附近或与活化环相互作用的残基、导致活性或无活性酶构象的残基的变化，包括在C-螺旋之前的环和C-螺旋(例如，野生型RET蛋白中的氨基酸位置768-788)中的突变、缺失和插入的变化。在一些实施方案中，野生型RET蛋白是本文描述的示例性野生型RET激酶。可以改变(并且是RET抑制剂抗性突变)的特定残基或残基区域包括但不限于表3中列出的那些，其编号基于人野生型RET蛋白序列(例如，SEQ ID NO：1)。如本领域技术人员可以理解的，对应于SEQ ID NO：1中的特定氨基酸位置的参考蛋白质序列中的氨基酸位置可以通过将参考蛋白质序列与SEQ IDNO：1比对来确定(例如，使用软件程序，例如ClustalW2)。RET抑制剂抗性突变位置的其它实例显示在表4中。对这些残基的改变可包括单个或多个氨基酸改变，序列内或侧翼的插入，以及序列内或侧翼的缺失。也参见J. Kooistra, G. K. Kanev, O. P. J. Van Linden,R. Leurs, I. J. P. De Esch,和C. De Graaf, “KLIFS: A structural kinase-ligandinteraction database,” Nucleic Acids Res., vol. 44, no. D1, pp. D365–D371,2016，其全部内容并入本文作为参考。
成熟的人RET蛋白的示例性序列(SEQ ID NO：1)
Figure 644842DEST_PATH_IMAGE033
Figure 929193DEST_PATH_IMAGE034
在一些实施方案中，RET抑制剂抗性突变可包括MET基因、MET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调。
短语“MET基因、MET激酶、或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调”是指基因突变(例如，导致融合蛋白的表达的MET基因易位、导致与野生型RET蛋白相比包括至少一个氨基酸的缺失的RET蛋白的表达的MET基因中的缺失、或导致具有一个或多个点突变的RET蛋白的表达的MET基因中的突变、或导致与野生型MET蛋白相比导致MET蛋白中至少一个氨基酸的缺失的MET蛋白的MET mRNA的替代剪接形式)，或导致MET蛋白的过表达或由于MET基因的过表达产生的细胞中的自分泌活性的MET基因扩增，其导致细胞中MET蛋白的激酶结构域(例如，MET蛋白的组成型活性激酶结构域)的活性的致病性增加。作为另一个实例，MET基因、MET蛋白、或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调可以是MET基因中的突变，所述MET基因编码组成型活性或与由不包括该突变的MET基因编码的蛋白相比具有增加的活性的MET蛋白。例如，MET基因、MET蛋白、或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调可以是基因或染色体易位的结果，所述基因或染色体易位导致包含第一部分的MET(包括功能性激酶结构域)和第二部分的伴侣蛋白(即，不是MET)的融合蛋白的表达。在一些实例中，MET基因、MET激酶、或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调可以是一个MET基因与另一个非MET基因的基因易位的结果。
术语“野生型MET”描述了在没有MET相关的癌症(并且任选地也没有增加的发生MET相关的癌症的风险和/或没有怀疑患有MET相关的癌症)的对象中发现的或者在来自没有MET相关的癌症(并且任选地也没有增加的发生MET相关的癌症的风险和/或没有怀疑患有MET相关的癌症)的对象的细胞或组织中发现的核酸(例如，MET基因或MET mRNA)或蛋白(例如，MET蛋白)。
在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如本文描述的任何固体或液体制剂)可用于治疗患有具有RET抑制剂抗性突变(例如，导致对第一RET抑制剂的抗性增加，例如，在氨基酸位置804处的取代，例如V804M、V804L或V804E，在氨基酸位置810处的取代，例如G810S、G810R、G810C、G810A、G810V和G810D，和/或表3和表4中列出的一种或多种RET抑制剂抗性突变)的癌症的患者，通过组合给药或作为现有药物治疗(例如其他RET激酶抑制剂；例如第一和/或第二RET激酶抑制剂)的后续或附加(例如随访)疗法。示例性的第一和第二RET激酶抑制剂在本文中描述。在一些实施方案中，第一或第二RET激酶抑制剂可以选自卡博替尼、凡德他尼、阿来替尼、阿帕替尼、司曲替尼(sitravatinib)、索拉非尼、乐伐替尼(lenvatinib)、帕纳替尼、多韦替尼、舒尼替尼、foretinib、BLU667和BLU6864。
在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如本文所述的任何固体或液体制剂)可用于治疗已被鉴定为具有一个或多个RET抑制剂抗性突变(导致对第一或第二RET抑制剂的抗性增加，例如在氨基酸位置804处的取代，例如V804M、V804L或V804E，或例如在氨基酸位置810处的取代，例如G810S、G810R、G810C、G810A、G810V和G810D)的癌症。在一些实施方案中，一个或多个RET抑制剂抗性突变发生在编码RET融合蛋白(例如表1中描述的任何RET基因融合蛋白)的核酸序列中，从而产生表现出RET激酶抑制剂抗性的RET融合蛋白。在一些实施方案中，一个或多个RET抑制剂抗性突变发生在编码突变RET蛋白(例如具有表2中描述的任何突变的突变RET蛋白)的核酸序列中，从而产生表现出RET激酶抗性的突变RET蛋白。表3和表4中列出了RET抑制剂抗性突变的非限制性实例。
表3.RET抑制剂抗性突变
示例性RET抗性突变
氨基酸位置634 (例如C634W)<sup>10</sup>
氨基酸位置732 (例如E732K)<sup>7</sup>
氨基酸位置788 (例如I788N)<sup>8</sup>
氨基酸位置790 (例如L790F)<sup>9</sup>
氨基酸位置804 (例如V804M<sup>1, 2</sup>、V804L<sup>1, 2</sup>、V804E<sup>6</sup>)
氨基酸位置778/804<sup>13</sup>
氨基酸位置804/805 (例如V804M/E805K)<sup>3</sup>
氨基酸位置806 (例如Y806C<sup>4, 6</sup>、Y806E<sup>4</sup>、Y806S<sup>6</sup>、Y806H<sup>6</sup>、Y806N<sup>6</sup>)
氨基酸位置804/806 (例如V804M/Y806C)<sup>11</sup>
氨基酸位置810 (例如G810A<sup>5</sup>、G810R<sup>6</sup>、G810S<sup>6</sup>、G810C、G810V和G810D)
氨基酸位置865 (例如L865V<sup>6</sup>)
氨基酸位置870 (例如L870F<sup>6</sup>)
氨基酸位置891 (例如S891A)<sup>10</sup>
氨基酸位置904 (例如S904F)<sup>12</sup>
氨基酸位置804/904 (例如V804M/S904C)<sup>11</sup>
氨基酸位置918 (例如M918T)<sup>10</sup>
1 Yoon等人, J. Med. Chem. 59(1):358-73, 2016.
2 美国专利号8,629,135.
3 Cranston等人, Cancer Res. 66(20):10179-87, 2006.
4 Carlomagno等人, Endocr. Rel. Cancer 16(1):233-41, 2009.
5 Huang等人, Mol. Cancer Ther., 2016 Aug 5. pii: molcanther.0258.2016.[印刷前Epub].
6 PCT专利申请公开号WO 2016/127074.
7 Mamedova等人, Summer Undergraduate Research Programs (SURP) StudentAbstracts, University of Oklahoma Health Sciences Center, 2016.
8 Plenker等人, Sci. Transl. Med., 9(394), doi: 10.1126/scitranslmed.aah6144, 2017.
9 Kraft等人, Cancer Research, 2017, Vol. 77, No. 13, Supp. Supplement 1.摘要号: 4882; American Association for Cancer Research Annual Meeting 2017.Washington, DC, United States. 01 Apr 2017-05 Apr 2017.
10 美国专利申请公开号2018/0022732.
11 Roskoski and Sadeghi-Nejad, Pharmacol. Res., 128, 1-17. doi: 10.1016/j.phrs.2017.12.021, 2018.
12 Nakaoku等人 Nat Commun, 9(1), 625. doi: 10.1038/s41467-018-02994-7,2018.
13 Roy等人 Oncologist, 18(10): 1093-1100. doi: 10.1634/theoncologist.2013-0053, 2013。
表4. RET抑制剂抗性突变的其他示例性氨基酸位置
RET氨基酸和位置 示例性突变 机械抗性原理
L730 P 位阻和/或活性构象效应
G731 V 位阻和/或活性构象效应
E732 K 位阻和/或活性构象效应
G733 V 位阻和/或活性构象效应
E734 K 位阻和/或活性构象效应
L760 M 活性构象效应
K761 E 活性构象效应
E762 K 活性构象效应
N763 D 活性构象效应
A764 V 活性构象效应
S765 N 活性构象效应
P766 A 活性构象效应
S767 C 活性构象效应
E768 K 活性构象效应
L779 M 位阻和/或活性构象效应
I788 M 位阻和/或活性构象效应
M868 R 位阻和/或活性构象效应
K869 E 位阻和/或活性构象效应
L870 Q 位阻和/或活性构象效应
V871 M 位阻和/或活性构象效应
H872 R 位阻和/或活性构象效应
R873 P 位阻和/或活性构象效应
D874 Y 位阻和/或活性构象效应
L881 R 位阻和/或活性构象效应
L895 M 活性构象效应
S896 N 活性构象效应
R897 C 活性构象效应
D898 Y 活性构象效应
V899 G 活性构象效应
Y900 D 活性构象效应
E901 K 活性构象效应
E902 K 活性构象效应
D903 Y 活性构象效应
S904 C 活性构象效应
Y905 D 活性构象效应
V906 M 活性构象效应
K907 E 活性构象效应
R908 P 活性构象效应
S909 C 活性构象效应
Q910 R 活性构象效应
G911 C 活性构象效应
R912 P 活性构象效应
RET的致癌作用首先描述于乳头状甲状腺癌(PTC)(Grieco 等人, Cell, 1990,60, 557-63)，其源自滤泡性甲状腺细胞并且是最常见的甲状腺恶性肿瘤。大约20-30％的PTC具有体细胞染色体重排(易位或倒位)，将启动子和组成型表达的无关基因的5'部分连接到RET酪氨酸激酶结构域(Greco 等人, Q. J. Nucl. Med. Mol. Imaging, 2009, 53,440-54)，因此推动其在甲状腺细胞中的异位表达。通过这种重排产生的融合蛋白被称为“RET/PTC”蛋白。例如，RET/PTC 1是CCDD6和RET之间的融合，常见于乳头状甲状腺癌。类似地，RET/PTC3和RET/PTC4都是乳头状甲状腺癌中常见的ELE1和RET的融合，尽管导致融合事件的RET/PTC3和RET/PTC4导致具有不同分子量的不同蛋白质(参见例如，Fugazzola 等人,Oncogene, 13(5):1093-7, 1996)。与PTC相关的一些RET融合不被称为“RET/PTC”，而是被称为融合蛋白本身。例如，在PTC中发现RET与ELKS和PCM1两者之间的融合，但融合蛋白被称为ELKS-RET和PCM1-RET(参见例如，Romei和Elisei, Front. Endocrinol. (Lausanne),3:54, doi: 10.3389/fendo.2012.00054, 2012)。已经在转基因小鼠中证实了RET-PTC重排在PTC发病机理中的作用(Santoro 等人, Oncogene, 1996, 12, 1821-6)。迄今为止，已经鉴定了来自PTC和其它癌症类型的多种融合伴侣，它们都提供蛋白/蛋白相互作用结构域，其诱导配体非依赖性RET二聚化和组成型激酶活性(参见，例如，表1)。最近，已经在约2％的肺腺癌患者中鉴定出染色体10(其中存储RET基因)中10.6 Mb的臂间倒位，产生嵌合基因KIF5B-RET的不同变体(Ju 等人, Genome Res., 2012, 22, 436-45；Kohno 等人,2012, Nature Med., 18, 375-7；Takeuchi 等人, Nature Med., 2012, 18, 378-81；Lipson 等人, 2012, Nature Med., 18, 382-4)。融合转录物高度表达，并且所有得到的嵌合蛋白含有介导同源二聚化的KIF5B的卷曲螺旋区的N末端部分和整个RET激酶结构域。RET阳性患者中没有一个具有其它已知的致癌改变(例如EGFR或K-Ras突变、ALK易位)，支持KIF5B-RET融合可能是肺腺癌的驱动突变的可能性。已经通过将融合基因转染到培养的细胞系中证实了KIF5B-RET的致癌潜力：与用RET-PTC融合蛋白观察到的相似，KIF5B-RET被组成型磷酸化并诱导NIH-3T3转化和BA-F3细胞的IL-3独立生长。然而，在肺腺癌患者中已经鉴定出其它RET融合蛋白，例如CCDC6-RET融合蛋白，已发现其在人肺腺癌细胞系LC-2/ad的增殖中起关键作用(Journal of Thoracic Oncology, 2012, 7(12):1872-1876)。RET抑制剂已被证明可用于治疗涉及RET重排的肺癌(Drilon, A.E. 等人 J Clin Oncol 33, 2015(suppl；abstr 8007))。已经在患有结肠直肠癌的患者中鉴定了RET融合蛋白(Song Eun-Kee, 等人 International Journal of Cancer, 2015, 136: 1967-1975)。
如产生于滤泡旁的产生降钙素的细胞的甲状腺髓样癌(MTC)所示，除RET序列的重排外，RET原癌基因的功能点突变的获得也驱动致癌事件(de Groot, 等人, Endocrine Rev., 2006, 27, 535-60；Wells and Santoro, Clin. Cancer Res., 2009, 15, 7119-7122)。大约25％的MTC与多发性内分泌瘤病2型(MEN2)相关，这是一组由RET的种系激活点突变引起的影响神经内分泌器官的遗传性癌症综合征。在MEN2亚型(MEN2A、MEN2B和家族性MTC/FMTC)中，RET基因突变具有强烈的表型-基因型相关性，其定义了该疾病的不同的MTC攻击性和临床表现。在MEN2A综合征中，突变涉及位于富含半胱氨酸的细胞外区域的六个半胱氨酸残基(主要是C634)之一，导致配体非依赖性同源二聚化和组成型RET活化。患者在年轻时(5-25岁发病)发展为MTC，也可能发展为嗜铬细胞瘤(50％)和甲状旁腺功能亢进。MEN2B主要由M918T突变引起，该突变位于激酶结构域中。该突变组成性地激活其单体状态的RET并通过激酶改变底物识别。MEN2B综合征的特征是早期发作(<1年)和极具侵袭性的形式的MTC、嗜铬细胞瘤(50％的患者)和神经节瘤。在FMTC中，唯一的疾病表现是MTC，通常发生在成年时。已经检测到许多不同的突变，跨越整个RET基因。其余75％的MTC病例是散发性的，其中约50％具有RET体细胞突变：最常见的突变是M918T，其与MEN2B中一样，与最具攻击性的表型相关。RET的体细胞点突变也已在其它肿瘤中描述，例如结肠直肠癌(Wood 等人,Science, 2007, 318, 1108-13)和小细胞肺癌(Jpn. J. Cancer Res., 1995, 86, 1127-30)。在一些实施方案中，MTC是RET-融合阳性MTC。
已经发现RET信号传导组分在原发性乳腺肿瘤中表达并且在乳腺肿瘤细胞系中与雌激素受体-cc途径功能性相互作用(Boulay 等人, Cancer Res. 2008, 68, 3743-51；Plaza-Menacho 等人, Oncogene, 2010, 29, 4648-57)，而RET表达和GDNF家族配体的活化可能在不同类型癌细胞的神经周围侵袭中起重要作用(Ito 等人, Surgery, 2005,138, 788-94；Gil 等人, J. Natl. Cancer Inst., 2010, 102, 107-18；Iwahashi 等人,Cancer, 2002, 94, 167-74)。
RET也在30-70％的浸润性乳腺癌中表达，在雌激素受体阳性肿瘤中表达相对更频繁(Plaza-Menacho, I., 等人, Oncogene, 2010, 29, 4648-4657；Esseghir, S., 等人,Cancer Res., 2007, 67, 11732-11741；Morandi, A., 等人, Cancer Res., 2013, 73,3783-3795；Gattelli, A., EMBO Mol. Med., 2013, 5, 1335-1350)。
已经在由结肠直肠癌建立的(患者来源的异种移植物)PDX的子集中报道了RET重排的鉴定。尽管结肠直肠癌患者中此类事件的发生频率仍有待确定，但这些数据表明RET作为该适应症的靶标的作用(Gozgit 等人, AACR Annual Meeting 2014)。研究表明RET启动子在结肠直肠癌中经常被甲基化，并且预计会减少RET表达的杂合错义突变在5-10％的病例中被鉴定，这表明RET可能在散发性结肠癌中具有肿瘤抑制因子的一些特征(Luo, Y.,等人, Oncogene, 2013, 32, 2037-2047；Sjoblom, T., 等人, Science, 2006, 268-274；Cancer Genome Atlas Network, Nature, 2012, 487, 330-337)。
现在显示越来越多的肿瘤类型表达大量水平的野生型RET激酶，其可能对肿瘤进展和扩散有影响。RET在50-65％的胰腺导管癌中表达，并且在转移性和更高级别肿瘤中表达更频繁(Ito, Y, 等人, Surgery, 2005, 138, 788-794；Zeng, Q., 等人, J. Int. Med. Res. 2008, 36, 656-664)。
在造血谱系的肿瘤中，RET在具有单核细胞分化的急性髓样白血病(AML)以及CMML中表达(Gattei, V. 等人, Blood, 1997, 89, 2925-2937；Gattei, V., 等人, Ann. Hematol, 1998, 77, 207-210；Camos, M., Cancer Res. 2006, 66, 6947-6954)。最近的研究已经鉴定罕见的染色体重排，其涉及具有慢性粒单核细胞白血病(CMML)的患者中的RET。CMML经常与几种酪氨酸激酶的重排相关，所述重排导致引起RAS途径的活化的嵌合胞质癌蛋白的表达(Kohlmann, A., 等人, J. Clin. Oncol. 2010, 28, 2858-2865)。在RET的情况下，将RET与BCR(BCR-RET)或与成纤维细胞生长因子受体1癌基因伴侣(FGFR1OP-RET)连接的基因融合在早期造血祖细胞中转化，并且可以将这些细胞的成熟转向单核细胞途径，这可能通过引发RET介导的RAS信号传导(Ballerini, P., 等人, Leukemia, 2012,26, 2384-2389)。
RET表达也已显示在其它几种肿瘤类型中发生，包括前列腺癌、小细胞肺癌、黑素瘤、肾细胞癌和头颈部肿瘤(Narita, N., 等人, Oncogene, 2009, 28, 3058-3068；Mulligan, L. M., 等人, Genes Chromosomes Cancer, 1998, 21, 326-332；Flavin,R., 等人, Urol. Oncol., 2012, 30, 900-905；Dawson, D. M., J Natl Cancer Inst,1998, 90, 519-523)。
在神经母细胞瘤中，RET表达和GFL活化在肿瘤细胞分化中起作用，可能与其它神经营养因子受体联合下调N-Myc，N-Myc的表达是预后不良的标志(Hofstra, R. M., W.,等人, Hum. Genet. 1996, 97, 362-364；Petersen, S.和Bogenmann, E., Oncogene,2004, 23, 213-225；Brodeur, G. M., Nature Ref. Cancer, 2003, 3, 203-216)。
已知与RET交叉反应的多靶点抑制剂(Borrello, M.G., 等人, Expert Opin. Ther. Targets, 2013, 17(4), 403-419；国际专利申请号WO 2014/141187、WO 2014/184069和WO 2015/079251)。此类多靶点抑制剂(或多激酶抑制剂或MKI)也可与RET抑制剂抗性突变的发展相关。参见，例如，Q. Huang 等人, “Preclinical Modeling of KIF5B-RET Fusion Lung Adenocarcinoma.,” Mol. Cancer Ther., no. 18, pp. 2521–2529,2016；Yasuyuki Kaneta 等人, Abstract B173: Preclinical characterization andantitumor efficacy of DS-5010, a highly potent and selective RET inhibitor,Mol Cancer Ther January 1 2018 (17) (1 Supplement) B173；DOI:10.1158/1535-7163.TARG-17-B173，两者均整体并入本文作为参考。
因此，本文提供了用于治疗诊断为具有(或鉴定为具有)癌症的患者的方法，其包括给患者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如本文所述的任何固体或液体制剂)。本文还提供了用于治疗鉴定或诊断为具有RET相关的癌症的患者的方法，其包括给患者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如本文所述的任何固体或液体制剂)或其药物组合物。在一些实施方案中，患者已经通过使用管理机构批准的，例如，FDA-批准的用于鉴定患者或来自患者的活组织检查样品中的RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调的测试或测定或通过进行本文所述的测定的任何非限制性实例被鉴定或诊断为具有RET相关的癌症。在一些实施方案中，测试或测定作为试剂盒提供。在一些实施方案中，癌症是RET相关的癌症。例如，RET相关的癌症可以是包括一个或多个RET抑制剂抗性突变的癌症。
还提供了用于在有需要的患者中治疗癌症的方法，该方法包括: (a)检测患者中的RET相关的癌症；和(b)给患者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如本文所述的任何固体或液体制剂)或其药物组合物。这些方法的一些实施方案还包括给对象施用另一种抗癌剂(例如，第二RET抑制剂或免疫疗法)。在一些实施方案中，对象先前用第一RET抑制剂治疗或先前用另一种抗癌治疗，例如，至少局部肿瘤切除术或放射疗法治疗。在一些实施方案中，患者通过使用管理机构批准的，例如，FDA-批准的用于鉴定患者或来自患者的活组织检查样品中的RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调的测试或测定或通过进行本文所述的测定的任何非限制性实例被确定为具有RET相关的癌症。在一些实施方案中，测试或测定作为试剂盒提供。在一些实施方案中，癌症是RET相关的癌症。例如，RET相关的癌症可以是包括一个或多个RET抑制剂抗性突变的癌症。
还提供了治疗患者的方法，其包括对从患者获得的样品进行测定以确定患者是否具有RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调，并给被确定为具有RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调的患者施用(例如，具体地或选择地施用)治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如本文所述的任何固体或液体制剂)或其药物组合物。这些方法的一些实施方案还包括给对象施用另一种抗癌剂(例如，第二RET抑制剂或免疫疗法)。在这些方法的一些实施方案中，对象先前用第一RET抑制剂治疗或先前用另一种抗癌治疗，例如，至少局部肿瘤切除术或放射疗法治疗。在一些实施方案中，患者是被怀疑具有RET相关的癌症的患者、呈现RET相关的癌症的一种或多种症状的患者或具有发展RET相关的癌症的升高风险的患者。在一些实施方案中，测定利用下一代测序、焦磷酸测序、免疫组织化学或分离FISH分析。在一些实施方案中，测定是管理机构批准的测定，例如，FDA-批准的试剂盒。在一些实施方案中，测定是液体活组织检查。可用于这些方法的另外的非限制性测定如本文所述。另外的测定是本领域已知的。在一些实施方案中，RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调包括一个或多个RET抑制剂抗性突变。
还提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如本文所述的任何固体或液体制剂)或其药物组合物，其用于治疗通过对从患者获得的样品进行测定(例如，体外测定)以确定患者是否具有RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调的步骤鉴定或诊断为具有RET相关的癌症的患者中的RET相关的癌症，其中RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调的存在表明患者具有RET相关的癌症。还提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如本文所述的任何固体或液体制剂)用于制造药物的用途，所述药物用于治疗通过对从患者获得的样品进行测定以确定患者是否具有RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调的步骤鉴定或诊断为具有RET相关的癌症的患者中的RET相关的癌症，其中RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调的存在表明患者具有RET相关的癌症。本文描述的任何方法或用途的一些实施方案还包括在患者的临床记录(例如，计算机可读介质)中记录患者通过进行测定被确定为具有RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调，应当被施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如本文所述的任何固体或液体制剂)。在一些实施方案中，测定利用下一代测序、焦磷酸测序、免疫组织化学或分离FISH分析。在一些实施方案中，测定是管理机构批准的测定，例如，FDA-批准的试剂盒。在一些实施方案中，测定是液体活组织检查。在一些实施方案中，RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调包括一个或多个RET抑制剂抗性突变。
还提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如本文所述的任何固体或液体制剂)，其用于治疗有需要的患者或鉴定或诊断为具有RET相关的癌症的患者中的癌症。还提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如本文所述的任何固体或液体制剂)用于制造药物的用途，所述药物用于治疗鉴定或诊断为具有RET相关的癌症的患者中的癌症。在一些实施方案中，癌症是RET相关的癌症，例如，具有一个或多个RET抑制剂抗性突变的RET相关的癌症。在一些实施方案中，患者通过在患者或来自患者的活组织检查样品中使用管理机构批准的，例如，FDA-批准的用于鉴定RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调的试剂盒被鉴定或诊断为具有RET相关的癌症。如本文提供的，RET相关的癌症包括本文所述和本领域已知的那些。
本文还提供了用于治疗诊断为(或鉴定为患有)癌症的儿科患者的方法，包括给儿科患者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如本文所述的任何固体或液体制剂)。本文还提供了用于治疗鉴定或诊断为患有RET相关的癌症的儿科患者的方法，包括给儿科患者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如本文所述的任何固体或液体制剂)或其药物组合物。在一些实施方案中，儿科患者已经通过使用管理机构批准的，例如，FDA-批准的用于鉴定儿科患者或来自儿科患者的活组织检查样品中的RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调的测试或测定或通过进行本文所述的测定的任何非限制性实例被鉴定或诊断为具有RET相关的癌症。在一些实施方案中，测试或测定作为试剂盒提供。在一些实施方案中，癌症是RET相关的癌症。例如，RET相关的癌症可以是包括一个或多个RET抑制剂抗性突变的癌症。
还提供了在有需要的儿科患者中治疗癌症的方法，该方法包括：(a)确定儿科患者中的癌症是否是RET相关的癌症；和(b)如果确定该癌症为RET相关的癌症，则给儿科患者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如本文所述的任何固体或液体制剂)或其药物组合物。这些方法的一些实施方案还包括给对象施用另一种抗癌剂(例如，第二RET抑制剂或免疫疗法)。在一些实施方案中，对象先前用第一RET抑制剂治疗或先前用另一种抗癌治疗，例如，肿瘤切除或放射疗法治疗。在一些实施方案中，儿科患者通过使用管理机构批准的，例如，FDA-批准的用于鉴定儿科患者或来自儿科患者的活组织检查样品中的RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调的测试或测定或通过进行本文所述的测定的任何非限制性实例被确定为具有RET相关的癌症。在一些实施方案中，测试或测定作为试剂盒提供。在一些实施方案中，癌症是RET相关的癌症。例如，RET相关的癌症可以是包括一个或多个RET抑制剂抗性突变的癌症。
还提供了治疗儿科患者的方法，其包括对从儿科患者获得的样品进行测定，以确定儿科患者是否具有RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调，并给确定为具有RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调的儿科患者施用(例如，具体或选择性地施用)治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)或其药物组合物。这些方法的一些实施方案还包括给对象施用另一种抗癌剂(例如，第二RET抑制剂或免疫疗法)。在这些方法的一些实施方案中，对象先前用第一RET抑制剂治疗或先前用另一种抗癌治疗，例如肿瘤切除或放射疗法治疗。在一些实施方案中，儿科患者是怀疑具有RET相关的癌症的儿科患者，表现出RET相关的癌症的一种或多种症状的儿科患者，或具有发展RET相关的癌症的风险升高的儿科患者。在一些实施方案中，测定利用下一代测序、焦磷酸测序、免疫组织化学或分离FISH分析。在一些实施方案中，测定是管理机构批准的测定，例如 FDA批准的试剂盒。本文描述了可以在这些方法中使用的其他非限制性测定。另外的测定也是本领域已知的。在一些实施方案中，RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调包括一个或多个RET抑制剂抗性突变。
还提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)或其药物组合物，其用于治疗通过对从儿科患者获得的样品进行测定(例如，体外测定)以确定儿科患者是否具有RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调的步骤鉴定或诊断为具有RET相关的癌症的儿科患者中的RET相关的癌症，其中RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调的存在表明儿科患者具有RET相关的癌症。还提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如本文所述的任何固体或液体制剂)用于制造药物的用途，所述药物用于治疗通过对从儿科患者获得的样品进行测定以确定儿科患者是否具有RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调的步骤鉴定或诊断为具有RET相关的癌症的儿科患者中的RET相关的癌症，其中RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调的存在表明儿科患者具有RET相关的癌症。本文描述的任何方法或用途的一些实施方案还包括在儿科患者的临床记录(例如，计算机可读介质)中记录儿科患者通过进行测定被确定为具有RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调，应当被施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如本文所述的任何固体或液体制剂)。在一些实施方案中，测定利用下一代测序、焦磷酸测序、免疫组织化学或分离FISH分析。在一些实施方案中，测定是管理机构批准的测定，例如，FDA-批准的试剂盒。在一些实施方案中，RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调包括一个或多个RET抑制剂抗性突变。
还提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如本文所述的任何固体或液体制剂)，其用于治疗有需要的儿科患者或鉴定或诊断为具有RET相关的癌症的儿科患者中的癌症。还提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如本文所述的任何固体或液体制剂)用于制造药物的用途，所述药物用于治疗鉴定或诊断为具有RET相关的癌症的儿科患者中的癌症。在一些实施方案中，癌症是RET相关的癌症，例如，具有一个或多个RET抑制剂抗性突变的RET相关的癌症。在一些实施方案中，儿科患者通过在儿科患者或来自儿科患者的活组织检查样品中使用管理机构批准的，例如，FDA-批准的用于鉴定RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调的试剂盒被鉴定或诊断为具有RET相关的癌症。如本文提供的，RET相关的癌症包括本文所述和本领域已知的那些。
在本文所述的任何方法或用途的一些实施方案中，患者已经被鉴定或诊断为具有具有RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调的癌症。在本文所述的任何方法或用途的一些实施方案中，患者具有对RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调呈阳性的肿瘤。在本文所述的任何方法或用途的一些实施方案中，患者可以是具有对RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调呈阳性的肿瘤的患者。在本文所述的任何方法或用途的一些实施方案中，患者可以是其肿瘤具有RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调的患者。在本文所述的任何方法或用途的一些实施方案中，患者被怀疑具有RET相关的癌症(例如，具有一个或多个RET抑制剂抗性突变的癌症)。在一些实施方案中，本文提供了用于在需要这种治疗的患者中治疗RET相关的癌症的方法，所述方法包括a)在来自患者的样品中检测RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调；和b)施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如本文所述的任何固体或液体制剂)。在一些实施方案中，RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调包括一种或多种融合蛋白。RET基因融合蛋白的非限制性实例描述于表1中。在一些实施方案中，融合蛋白是KIF5B-RET。在一些实施方案中，RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调包括一个或多个RET激酶蛋白点突变/插入/缺失。RET激酶蛋白点突变/插入/缺失的非限制性实例描述于表2和2a中。在一些实施方案中，RET激酶蛋白点突变/插入/缺失选自M918T、M918V、C634W、V804L、V804M、G810S和G810R。在一些实施方案中，RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调包括一个或多个RET抑制剂抗性突变。RET抑制剂抗性突变的非限制性实例描述于表3和4中。在一些实施方案中，RET抑制剂抗性突变是V804M。在一些实施方案中，RET抑制剂抗性突变是G810S。在一些实施方案中，RET抑制剂抗性突变是G810R。在一些实施方案中，具有RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调的癌症使用管理机构批准的，例如，FDA-批准的测定或试剂盒确定。在一些实施方案中，对RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调呈阳性的肿瘤是对一个或多个RET抑制剂抗性突变呈阳性的肿瘤。在一些实施方案中，具有RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调的肿瘤使用管理机构批准的，例如，FDA-批准的测定或试剂盒确定。
在本文所述的任何方法或用途的一些实施方案中，患者具有临床记录表明，患者具有具有RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调的肿瘤(例如，肿瘤具有一个或多个RET抑制剂抗性突变)。在一些实施方案中，临床记录表明患者应当用一种或多种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如本文所述的任何固体或液体制剂)治疗。在一些实施方案中，具有RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调的癌症是具有一个或多个RET抑制剂抗性突变的癌症。在一些实施方案中，具有RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调的癌症使用管理机构批准的，例如，FDA-批准的测定或试剂盒确定。在一些实施方案中，对RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调呈阳性的肿瘤是对一个或多个RET抑制剂抗性突变呈阳性的肿瘤。在一些实施方案中，具有RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调的肿瘤使用管理机构批准的，例如，FDA-批准的测定或试剂盒确定。
还提供了治疗患者的方法，其包括给具有指示患者具有RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调的临床记录的患者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如本文所述的任何固体或液体制剂)。还提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如本文所述的任何固体或液体制剂)用于制造药物的用途，所述药物用于治疗具有指示患者具有RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调的临床记录的患者中的RET相关的癌症。这些方法和用途的一些实施方案还可以包括: 对从患者获得的样品进行测定(例如，体外测定)以确定患者是否具有RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调，和将该患者已经被鉴定为具有RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调的信息记录在患者的临床档案(例如，计算机可读介质)中的步骤。在一些实施方案中，测定是体外测定。例如，利用下一代测序、免疫组织化学或分离FISH分析的测定。在一些实施方案中，测定是管理机构批准的，例如，FDA-批准的试剂盒。在一些实施方案中，测定是液体活组织检查。在一些实施方案中，RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调包括一个或多个RET抑制剂抗性突变。
本文还提供了治疗对象的方法。在一些实施方案中，该方法包括对获自对象的样品进行测定以确定对象是否具有RET基因、RET蛋白或它们中的任何一种的表达或水平的失调。在一些这样的实施方案中，该方法还包括给确定为具有RET基因、RET蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调的对象施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如本文所述的任何固体或液体制剂)。在一些实施方案中，RET基因、RET激酶蛋白或它们的表达或活性中的失调是导致RET融合蛋白(例如，本文所述的RET融合蛋白中的任何一种)的表达的基因或染色体易位。在一些实施方案中，RET融合可以选自KIF5B-RET融合和CCDC6-RET融合。在一些实施方案中，RET基因、RET激酶蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平中的失调是RET基因中的一个或多个点突变(例如，本文所述的一个或多个RET点突变中的任何一个)。RET基因中的一个或多个点突变可以导致，例如，具有一个或多个以下氨基酸取代的RET蛋白的翻译：M918T、M918V、C634W、V804L、V804M、G810S和G810R。在一些实施方案中，RET基因、RET激酶蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平中的失调是一个或多个RET抑制剂抗性突变(例如，本文所述的一个或多个RET抑制剂抗性突变的任何组合)。这些方法的一些实施方案还包括给对象施用另一种抗癌剂(例如，第二RET抑制剂或免疫疗法)。
在一些实施方案中，本文提供的化合物表现出脑和/或中枢神经系统(CNS)渗透。这些化合物能够穿过血脑屏障并抑制脑和/或其它CNS结构中的RET激酶。在一些实施方案中，本文提供的化合物能够以治疗有效量穿过血脑屏障。例如，治疗具有癌症(例如RET相关的癌症，例如RET相关的脑或CNS癌症)的患者可以包括给患者施用(例如，口服施用)化合物。在一些这样的实施方案中，本文提供的化合物可用于治疗原发性脑肿瘤或转移性脑肿瘤。例如，该化合物可用于治疗一种或多种神经胶质瘤，例如胶质母细胞瘤(也称为多形性胶质母细胞瘤)、星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、室管膜瘤和混合胶质瘤、脑膜瘤、成神经管细胞瘤、神经节神经胶质瘤、雪旺瘤(神经鞘瘤)和颅咽管瘤(参见，例如，Louis, D.N. 等人Acta Neuropathol 131(6), 803-820 (June 2016)中列出的肿瘤)。在一些实施方案中，脑肿瘤是原发性脑肿瘤。在一些实施方案中，患者先前已经用另一种抗癌剂，例如另一种RET抑制剂(例如，不是式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如本文所述的任何固体或液体制剂)的化合物)或多激酶抑制剂治疗。在一些实施方案中，脑肿瘤是转移性脑肿瘤。在一些实施方案中，患者先前已经用另一种抗癌剂，例如另一种RET抑制剂(例如，不是式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如本文所述的任何固体或液体制剂)的化合物)或多激酶抑制剂治疗。
还提供了为鉴定或诊断为具有RET相关的癌症的患者选择治疗的方法(例如，体外方法)。一些实施方案还可以包括给鉴定或诊断为具有RET相关的癌症的患者施用所选的治疗。例如，所选的治疗可以包括施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如本文所述的任何固体或液体制剂)。一些实施方案还可以包括对从患者获得的样品进行测定以确定患者是否具有RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调，和将确定为具有RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调的患者鉴定和诊断为具有RET相关的癌症的步骤。在一些实施方案中，癌症是具有一种或多种RET抑制剂抗性突变的RET相关的癌症。在一些实施方案中，患者已经通过在患者或来自患者的活组织检查样品中使用管理机构批准的，例如，FDA-批准的用于鉴定RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调的试剂盒被鉴定或诊断为具有RET相关的癌症。在一些实施方案中，RET相关的癌症是本文所述的或本领域已知的癌症。在一些实施方案中，测定是体外测定。例如，利用下一代测序、免疫组织化学或分离FISH分析的测定。在一些实施方案中，测定是管理机构批准的，例如，FDA-批准的试剂盒。在一些实施方案中，测定是液体活组织检查。
本文还提供了为患者选择治疗的方法，其中方法包括对从患者获得的样品进行测定以确定患者是否具有RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调(例如，一个或多个RET抑制剂抗性突变)，和将确定为具有RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调的患者鉴定或诊断为具有RET相关的癌症的步骤。一些实施方案还包括给鉴定或诊断为具有RET相关的癌症的患者施用所选的治疗。例如，所选的治疗可以包括给鉴定或诊断为具有RET相关的癌症的患者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如本文所述的任何固体或液体制剂)。在一些实施方案中，测定是体外测定。例如，利用下一代测序、免疫组织化学或分离FISH分析的测定。在一些实施方案中，测定是管理机构批准的，例如，FDA-批准的试剂盒。在一些实施方案中，测定是液体活组织检查。
还提供了选择患者进行治疗的方法，其中方法包括选择、鉴定或诊断具有RET相关的癌症的患者，和选择患者进行包括施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如本文所述的任何固体或液体制剂)的治疗。在一些实施方案中，将患者鉴定或诊断为具有RET相关的癌症可以包括对从患者获得的样品进行测定以确定患者是否具有RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调，和将确定为具有RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调的患者鉴定或诊断为具有RET相关的癌症的步骤。在一些实施方案中，该选择患者进行治疗的方法可以用作包括施用各种RET相关的癌症的治疗的临床研究的一部分。在一些实施方案中，RET相关的癌症是具有一个或多个RET抑制剂抗性突变的癌症。在一些实施方案中，测定是体外测定。例如，利用下一代测序、免疫组织化学或分离FISH分析的测定。在一些实施方案中，测定是管理机构批准的，例如，FDA-批准的试剂盒。在一些实施方案中，测定是液体活组织检查。在一些实施方案中，RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调包括一个或多个RET抑制剂抗性突变。
在本文所述的任何方法或用途的一些实施方案中，使用来自患者的样品的用于确定患者是否具有RET基因、或RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调的测定可以包括，例如，下一代测序, 免疫组织化学、荧光显微术、分离FISH分析、Southern印迹、Western印迹、FACS分析、Northern印迹和基于PCR的扩增(例如，RT-PCR和定量实时RT-PCR)。如本领域众所周知的，通常例如用至少一种标记的核酸探针或至少一种标记的抗体或其抗原结合片段进行测定。测定可以利用本领域已知的其它检测方法来检测RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调(参见，例如，本文引用的参考文献)。在一些实施方案中，RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调包括一个或多个RET抑制剂抗性突变。在一些实施方案中，样品是来自患者的生物样品或活组织检查样品(例如，石蜡包埋的活组织检查样品)。在一些实施方案中，患者是被怀疑具有RET相关的癌症的患者、具有一个或多个RET相关的癌症的症状的患者和/或具有发展RET相关的癌症的增加的风险的患者。
在一些实施方案中，RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调可以使用液体活组织检查(不同地称为流体活组织检查或流体相活组织检查)鉴定。参见，例如，Karachialiou 等人, “Real-time liquid biopsies become a reality incancer treatment”, Ann. Transl. Med., 3(3):36, 2016。液体活组织检查方法可以用于检测总肿瘤负荷和/或RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调。可以对从对象相对容易地获得的生物样品(例如，通过简单的抽血)进行液体活组织检查，并且通常比用于检测肿瘤负荷和/或RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调的传统方法侵袭性更低。在一些实施方案中，液体活组织检查可用于在比传统方法更早的阶段检测RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调的存在。在一些实施方案中，待用于液体活组织检查的生物样品可包括血液、血浆、尿液、脑脊髓液、唾液、痰液、支气管肺泡灌洗液、胆汁、淋巴液、囊肿液、粪便、腹水及其组合。在一些实施方案中，液体活组织检查可用于检测循环的肿瘤细胞(CTC)。在一些实施方案中，液体活组织检查可用于检测无细胞的DNA。在一些实施方案中，使用液体活组织检查检测的无细胞的DNA是来自肿瘤细胞的循环的肿瘤DNA(ctDNA)。ctDNA的分析(例如，使用敏感检测技术，例如但不限于下一代测序(NGS)、传统PCR、数字PCR或微阵列分析)可用于鉴定RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调。
在一些实施方案中，可以使用液体活组织检查来检测来自单个基因的ctDNA。在一些实施方案中，可以使用液体活组织检查检测来自多个基因(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100或更多，或这些数目之间的任何数目的基因)的ctDNA。在一些实施方案中，可以使用多种市售测试组(例如，设计用于检测RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调的市售测试组)中的任何一种来检测来自多个基因的ctDNA。液体活组织检查可用于检测RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调，包括但不限于点突变或单核苷酸变体(SNV)、拷贝数变体(CNV)、基因融合(例如，易位或重排)、插入、缺失或其任何组合。在一些实施方案中，液体活组织检查可用于检测种系突变。在一些实施方案中，液体活组织检查可用于检测体细胞突变。在一些实施方案中，液体活组织检查可用于检测原发性基因突变(例如，与疾病，例如癌症的初始发展相关的原发性突变或原发性融合)。在一些实施方案中，液体活组织检查可用于检测在原发性基因突变发展后发生的基因突变(例如，响应于给对象施用的治疗而产生的抗性突变)。在一些实施方案中，使用液体活组织检查鉴定的RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调还存在于对象中存在的癌细胞中(例如，在肿瘤中)。在一些实施方案中，本文所述的任何类型的RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调可以使用液体活组织检查检测。在一些实施方案中，通过液体活组织检查鉴定的基因突变可用于将对象鉴定为特定治疗的候选者。例如，检测对象中的RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调可指示对象将对包括施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如本文所述的任何固体或液体制剂)的治疗有反应。
液体活组织检查可在诊断过程、监测过程和/或治疗过程中多次进行，以确定一个或多个临床相关参数，包括但不限于疾病进展、治疗效力，或在给对象施用治疗后产生抗性突变。例如，可以在诊断过程、监测过程和/或治疗过程期间的第一时间点执行第一次液体活组织检查，并且可以在第二时间点执行第二次液体活组织检查。在一些实施方案中，第一时间点可以是诊断对象患有疾病之前的时间点(例如，当对象是健康的时)，并且第二时间点可以是对象已经发展疾病之后的时间点(例如，第二时间点可用于诊断对象患有疾病)。在一些实施方案中，第一时间点可以是诊断对象患有疾病之前的时间点(例如，当对象是健康的时)，之后监测对象，并且第二时间点可以是监测对象之后的时间点。在一些实施方案中，第一时间点可以是在诊断对象患有疾病之后的时间点，之后给对象施用治疗，并且第二时间点可以是施用治疗之后的时间点；在这种情况下，第二时间点可用于评估治疗效力(例如，是否在第一时间点检测到的基因突变大量减少或无法检测到)或确定是否存在由于治疗而出现的抗性突变。在一些实施方案中，待施用于对象的治疗可包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如本文所述的任何固体或液体制剂)。
在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如本文所述的任何固体或液体制剂)的功效可通过评估在不同时间点从患者获得的cfDNA(例如，在第一时间点从患者获得的cfDNA和在第二时间点从患者获得的cfDNA)中RET基因失调的等位基因频率来确定，其中至少一个剂量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如本文所述的任何固体或液体制剂)在第一时间点和第二时间点之间施用于患者。这些方法的一些实施方案可以进一步包括在第一时间点和第二时间点之间给患者施用至少一个剂量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)。例如，与在第一时间点从患者获得的cfDNA中RET基因失调的等位基因频率(AF)相比，在第二时间点从患者获得的cfDNA中RET基因失调的等位基因频率(AF)的降低(例如，1% 至约 99%的降低、1% 至约 95%的降低、1% 至约 90%的降低、1% 至约 85%的降低、1% 至约 80%的降低、1% 至约 75%的降低、1%的降低至约 70%的降低、1%的降低至约 65%的降低、1%的降低至约 60%的降低、1%的降低至约 55%的降低、1%的降低至约 50%的降低、1%的降低至约 45%的降低、1%的降低至约40%的降低、1%的降低至约 35%的降低、1%的降低至约 30%的降低、1%的降低至约 25%的降低、1%的降低至约 20%的降低、1%的降低至约 15%的降低、1%的降低至约 10%的降低、1% 至约 5%的降低、约5% 至约 99%的降低、约10% 至约 99%的降低、约15% 至约 99%的降低、约20% 至约 99%的降低、约25% 至约 99%的降低、约30% 至约 99%的降低、约35% 至约 99%的降低、约40% 至约 99%的降低、约45% 至约 99%的降低、约50% 至约 99%的降低、约55% 至约 99%的降低、约60% 至约 99%的降低、约65% 至约 99%的降低、约70% 至约 99%的降低、约75% 至约 95%的降低、约80% 至约 99%的降低、约90%的降低至约 99%的降低、约95% 至约 99%的降低、约5% 至约 10%的降低、约5% 至约 25%的降低、约10% 至约 30%的降低、约20% 至约 40%的降低、约25% 至约 50%的降低、约35% 至约 55%的降低、约40% 至约 60%的降低、约50%的降低至约 75%的降低、约60%的降低至约80%的降低、或约65% 至约 85%的降低)表明式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如本文所述的任何固体或液体制剂)在对象中有效。在一些实施方案中，降低AF，使得水平低于仪器的检测限。或者，与在第一时间点从患者获得的cfDNA中的RET基因失调的等位基因频率(AF)相比，在第二时间点从患者获得的cfDNA中的RET基因失调的等位基因频率(AF)增加表明式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如本文所述的任何固体或液体制剂)在对象中无效(例如，对象已经发展出对式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如本文所述的任何固体或液体制剂)的抗性突变)。这些方法的一些实施方案可以进一步包括给其中确定式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如本文所述的任何固体或液体制剂)有效的患者施用另外剂量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如本文所述的任何固体或液体制剂)。这些方法的一些实施方案可以进一步包括给其中确定式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如本文所述的任何固体或液体制剂)无效的患者施用不同的治疗(例如，不包括施用式(I)或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如本文所述的任何固体或液体制剂) 的治疗，作为单一疗法)。
在这些方法的一些实例中，第一时间点和第二时间点之间的时间差可以是约1天至约1年、约1天至约11个月、约1天至约10个月、约1天至约9个月、约1天至约8个月、约1天至约7个月、约1天至约6个月、约1天至约5个月、约1天至约4个月、约1天至约3个月、约1天至约10周、约1天至约2个月、约1天至约6周、约1天至约1个月、约1天至约25天、约1天至约20天、约1天至约15天、约1天至约10天、约1天至约5天、约2天至约1年、约5天至约1年、约10天至约1年、约15天至约1年、约20天至约1年、约25天至约1年、约1个月至约1年、约6周至约1年、约2个月至约1年、约3个月至约1年、约 4个月至约1年、约5个月至约1年、约6个月至约1年、约7个月至约1年、约8个月至约1年、约9个月至约1年、约10个月至约1年、约11个月至约1年、约1天至约7天、约1天至约14天、约5天至约10天、约5天至约20天、约10天至约20天、约15天至约1个月、约15天至约2个月、约1周至约1个月、约2周至约1个月、约1个月至约3个月、约3个月至约6个月、约4个月至约6个月、约5个月至约8个月或约7个月至约9个月。在这些方法的一些实施方案中，患者可以先前被鉴定为患有具有失调的RET基因 (例如，本文所述的失调的RET基因的任何实例) 的癌症。在这些方法的一些实施方案中，患者可以先前被诊断为患有本文所述的任何类型的癌症。在这些方法的一些实施方案中，患者可以具有一种或多种转移(例如，一种或多种脑转移)。
在上述一些实施方案中，cfDNA包含ctDNA，例如与RET相关的ctDNA。例如，cfDNA是ctDNA，例如与RET相关的ctDNA。在一些实施方案中，确定cfDNA的至少某些部分是与RET相关的ctDNA，例如，确定总cfDNA的测序和/或定量的量具有RET融合和/或RET抗性突变。
在医学肿瘤学领域，通常的做法是组合使用不同形式的治疗方法来治疗每位癌症患者。在医学肿瘤学中，除本文提供的组合物外，此类联合治疗或疗法的其他组分可以是例如手术、放疗和化学治疗剂，例如其他激酶抑制剂、信号转导抑制剂和/或单克隆抗体。例如，手术可以是开放手术或微创手术。因此，式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)也可用作癌症治疗的佐剂，即，它们可以与一种或多种另外的疗法或治疗剂(例如通过相同或不同的作用机理起作用的化学治疗剂) 组合使用。在一些实施方案中，在施用另外的治疗剂或另外的疗法之前，可以使用式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)。例如，可以给有需要的患者施用一个或多个剂量的式(I)化合物或药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)一段时间，然后进行至少局部肿瘤切除。在一些实施方案中，在至少部分切除肿瘤之前，用一个或多个剂量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)治疗减小了肿瘤大小(例如，肿瘤负荷)。在一些实施方案中，可以给有需要的患者施用一个或多个剂量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)一段时间并经过一轮或多轮放疗。在一些实施方案中，在一轮或多轮放疗之前，用一个或多个剂量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)治疗减小了肿瘤大小(例如，肿瘤负荷)。
在一些实施方案中，患者患有用标准疗法(例如，施用化学治疗剂，例如第一RET抑制剂或多激酶抑制剂，免疫疗法或放射(例如放射性碘))难以治疗或对所述标准疗法不耐受的癌症(例如，局部晚期或转移性肿瘤)。在一些实施方案中，患者患有用先前的疗法(例如，施用化学治疗剂，例如第一RET抑制剂或多激酶抑制剂，免疫疗法或放射(例如放射性碘))难以治疗或对所述的先前疗法不耐受的癌症(例如，局部晚期或转移性肿瘤)。在一些实施方案中，患者患有没有标准疗法的癌症(例如，局部晚期或转移性肿瘤)。在一些实施方案中，患者是未经RET激酶抑制剂治疗的患者。例如，患者未经历使用选择性RET激酶抑制剂的治疗。在一些实施方案中，患者不是未经RET激酶抑制剂治疗的。
在一些实施方案中，患者已经接受过先前的疗法。在一些实施方案中，患有NSCLC(例如，RET-融合阳性NSCLS)的患者在用式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)治疗之前已经接受了基于铂的化学疗法、PD-1/PDL1免疫疗法或两者的治疗。在一些实施方案中，患有甲状腺癌(例如，RET-融合阳性甲状腺癌)的患者在用式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)治疗之前已经接受了索拉非尼、乐伐替尼和放射性碘中的一种或多种的治疗。在一些实施方案中，患有结肠直肠癌(例如，RET融合阳性结肠直肠癌)的患者在用式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)治疗之前已经接受了基于氟嘧啶的化学疗法的治疗，伴有或不伴有抗-VEGF导向的疗法或抗EGFR导向的疗法。在一些实施方案中，患有胰腺癌(例如，RET融合阳性胰腺癌)的患者在用式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)治疗之前已经接受了基于氟嘧啶的化学疗法、基于吉西他滨的化学疗法和S-1化学疗法中的一种或多种的治疗。在一些实施方案中，患有乳腺癌(例如，RET融合阳性乳腺癌)的患者在用式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)治疗之前已经接受了蒽环类、紫杉烷、HER2导向疗法和激素疗法中的一种或多种的治疗。在一些实施方案中，患有MTC(例如，RET融合阳性MTC癌症)的患者在用式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)治疗之前已经接受了卡博替尼和凡德他尼中的一种或多种的治疗。
在本文所述的任何方法的一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)与治疗有效量的选自一种或多种另外的疗法或治疗(例如，化学治疗)剂的至少一种另外的治疗剂组合施用。
另外的治疗剂的非限制性实例包括：其它RET靶向治疗剂（即第一或第二RET激酶抑制剂）、其它激酶抑制剂(例如受体酪氨酸激酶靶向治疗剂(例如Trk抑制剂或EGFR抑制剂))、信号转导途径抑制剂、检查点抑制剂、细胞凋亡途径调节剂（例如奥巴克拉）；细胞毒性化学治疗剂、血管生成靶向治疗剂、免疫靶向药物包括免疫疗法，和放射疗法。
在一些实施方案中，其它RET靶向治疗剂是表现出RET抑制活性的多激酶抑制剂。在一些实施方案中，其它RET靶向治疗抑制剂对RET激酶具有选择性。如本文所述的测定中测量的，示例性RET激酶抑制剂可以表现出小于约1000 nM、小于约500 nM、小于约200 nM、小于约100 nM、小于约50 nM、小于约25 nM、小于约10 nM或小于约1 nM的针对RET激酶的抑制活性(IC50)。在一些实施方案中，如在本文提供的测定中测量的，RET激酶抑制剂可以表现出小于约25 nM、小于约10 nM、小于约5 nM或小于约1 nM的针对RET激酶的抑制活性(IC50)。
RET靶向治疗剂 (例如，第一RET抑制剂或第二RET抑制剂)的非限制性实例包括阿来替尼(9-乙基-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈)；amuvatinib (MP470, HPK56)(N-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-4-([1]苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-硫代甲酰胺)；阿帕替尼(YN968D1)(N-[4-(1-氰基环戊基)苯基-2-(4-皮考基)氨基-3-烟酰胺甲磺酸盐)；卡博替尼(Cometriq XL-184)(N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺)；度维替尼(TKI258；GFKI-258；CHIR-258)((3Z)-4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,3-二氢苯并咪唑-2-叉基]喹啉-2-酮)；法米替尼(5-[2-(二乙基氨基)乙基]-2-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1H-吲哚-3-叉基)甲基]-3-甲基-6,7-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮)；fedratinib (SAR302503、TG101348)(N-(2-甲基-2-丙烷基)-3-{[5-甲基-2-({4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯磺酰胺)；foretinib (XL880、EXEL-2880、GSK1363089、GSK089)(N1'-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)-4-喹啉基]氧基]苯基]-N1-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺)；fostamantinib (R788)(2H-吡啶并[3,2-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮, 6-[[5-氟-2-[(3,4,5-三甲氧基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]-2,2-二甲基-4-[(膦酰基氧基)甲基]-, 钠盐(1:2))；ilorasertib (ABT-348)(1-(4-(4-氨基-7-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基)苯基)-3-(3-氟苯基)脲)；乐伐替尼(E7080, Lenvima)(4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺)；莫替沙尼(AMG 706)(N-(3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-[(吡啶-4-基甲基)氨基]吡啶-3-甲酰胺)；尼达尼布(3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧基羰基-2-吲哚啉酮)；帕纳替尼(AP24534)(3-(2-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺)；PP242 (TORKinib)(2-[4-氨基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-1H-吲哚-5-醇)；奎扎替尼(1-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-3-(4-(7-(2-吗啉代乙氧基)苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-2-基)苯基)脲)；瑞格非尼(BAY 73-4506、stivarga)(4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺水合物)；RXDX-105 (CEP-32496, agerafenib)(1-(3-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲)；司马尼布(SU5416)((3Z)-3-[(3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)甲叉基]-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮)；sitravatinib (MGCD516、MG516)(N-(3-氟-4-{[2-(5-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}-2-吡啶基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]氧基}苯基)-N
Figure 279403DEST_PATH_IMAGE035
-(4-氟苯基)-1,1-环丙烷二甲酰胺)；索拉非尼(BAY 43-9006)(4-[4-[[[[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基]羰基]氨基]苯氧基]-N-甲基-2-吡啶甲酰胺)；凡德他尼(N-(4-溴-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉-4-胺)；瓦他拉尼(PTK787、PTK/ZK、ZK222584)(N-(4-氯苯基)-4-(吡啶-4-基甲基)酞嗪-1-胺)；AD-57 (N-[4-[4-氨基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]-N'-[3-(三氟甲基)苯基]-脲)；AD-80 (1-[4-(4-氨基-1-丙烷-2-基吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]-3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲)；AD-81 (1-(4-(4-氨基-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲)；ALW-II-41-27 (N-(5-((4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-2-甲基苯基)-5-(噻吩-2-基)烟酰胺)；BPR1K871 (1-(3-氯苯基)-3-(5-(2-((7-(3-(二甲基氨基)丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)乙基)噻唑-2-基)脲)；CLM3 (1-苯乙基-N-(1-苯基乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺)；EBI-907 (N-(2-氯-3-(1-环丙基-8-甲氧基-3H-吡唑并[3,4-c]异喹啉-7-基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺)；NVP-AST-487 (N-[4-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]-N'-[4-[[6-(甲基氨基)-4-嘧啶基]氧基]苯基]-脲)；NVP-BBT594 (BBT594)(5-((6-乙酰胺基嘧啶-4-基)氧基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)吲哚啉-1-甲酰胺)；PD173955 (6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-(3-甲基硫烷基苯胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮)；PP2 (4-氨基-5-(4-氯苯基)-7-(二甲基乙基)吡唑并[3,4-d]嘧啶)；PZ-1 (N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-2-(4-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H苯并[d]咪唑-1-基)苯基)乙酰胺)；RPI-1 (1,3-二氢-5,6-二甲氧基-3-[(4-羟基苯基)亚甲基]-H-吲哚-2-酮；(3E)-3-[(4-羟基苯基)甲叉基]-5,6-二甲氧基-1H-吲哚-2-酮)；SGI-7079 (3-[2-[[3-氟-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]氨基]-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-苯乙腈)；SPP86 (1-异丙基-3-(苯基乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺)；SU4984 (4-[4-[(E)-(2-氧代-1H-吲哚-3-叉基)甲基]苯基]哌嗪-1-甲醛)；舒尼替尼(SU11248)(N-(2-二乙基氨基乙基)-5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1H-吲哚-3-叉基)甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺)；TG101209 (N-叔丁基-3-(5-甲基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯磺酰胺)；醉茄素A ((4β,5β,6β,22R)-4,27-二羟基-5,6:22,26-二环氧基麦角甾-2,24-二烯-1,26-二酮)；XL-999 ((Z)-5-((1-乙基哌啶-4-基)氨基)-3-((3-氟苯基)(5-甲基-1H-咪唑-2-基)亚甲基)吲哚啉-2-酮)；BPR1J373 (5-苯基噻唑-2-基胺-嘧啶(pyriminide)衍生物)；CG-806 (CG'806)；DCC-2157；GTX-186；HG-6-63-01((E)-3-(2-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙烯基)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺)；SW-01 (环苯扎林盐酸盐)；XMD15-44 (N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(吡啶-3-基乙炔基)苯甲酰胺(从结构产生))；Y078-DM1 (由连接至细胞毒性剂美坦辛的衍生物的RET抗体(Y078)组成的抗体药物缀合物)；Y078-DM4 (由连接至细胞毒性剂美坦辛的衍生物的RET抗体(Y078)组成的抗体药物缀合物)；ITRI-305 (D0N5TB, DIB003599)；BLU-667 (((1S,4R)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)环己烷-1-甲酰胺)；BLU6864；DS-5010；GSK3179106；GSK3352589；NMS-E668；和TAS0286/HM05。
RET靶向治疗剂(例如，第一RET激酶抑制剂或第二RET激酶抑制剂)的其它实例包括5-氨基-3-(5-环丙基异噁唑-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-甲酰胺；3-(5-环丙基异噁唑-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；3-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-4-氟-2-甲基苯酚；N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-2-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基)乙酰胺；N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-2-(3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基氧基)苯基)乙酰胺；N-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-N'-{4'-[(2''-苯甲酰胺基)吡啶-4''-基氨基]苯基}脲；2-氨基-6-{[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]硫烷基}-4-(3-噻吩基)吡啶-3,5-二甲腈；和3-芳基脲基苄叉基-吲哚啉-2-酮。
其它RET激酶抑制剂的另外的实例包括美国专利号9,150,517和9,149,464和国际公开号WO 2014075035中描述的那些，其全部并入本文作为参考。例如，在一些实施方案中，其它RET抑制剂是式I化合物：
Figure 307402DEST_PATH_IMAGE036
其中R1是C6-C24烷基或聚乙二醇；或其药学上可接受的盐形式。在一些实施方案中，其它RET抑制剂是4-{5-[双-(氯乙基)-氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}丁酸十二烷基酯。
其它RET激酶抑制剂的另外的实例包括国际公开号WO 2016127074中描述的那些，其并入本文作为参考。例如，在一些实施方案中，其它RET抑制剂是式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中:
Figure 488985DEST_PATH_IMAGE037
其中环A和B各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环基；
每个L1和L2独立地选自键、-(C1-C6亚烷基)-、-(C2-C6亚烯基)-、-(C2-C6 亚炔基)-、-(C1-C6 卤代亚烷基)-、-(C1-C6杂亚烷基)-、-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)、-S(O)2-、-N(R1)-、-O-(C1-C6亚烷基)-、-(C1-C6亚烷基)-O-、-N(R1)-C(O)-、-C(O)N(R1)-、-(C1-C6亚烷基)-N(R1)-、-N(R1)-(C1-C6亚烷基)-、-N(R1)-C(O)-(C1-C6亚烷基)-、-(C1-C6亚烷基)-N(R1)-C(O)-、-C(O)-N(R1)-(C1-C6亚烷基)-、-(C1-C6亚烷基)-C(O)-N(R1)-、-N(R1)-S(O)2-、-S(O)2-N(R1)-、-N(R1)-S(O)2-(C1-C6亚烷基)-和-S(O)2-N(R1)-(C1-C6亚烷基)-；其中每个亚烷基、亚烯基、亚炔基、卤代亚烷基和杂亚烷基独立地被0-5次出现的R'取代；
每个RA和RB独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6 卤代烷基、C1-C6 羟基烷基、C1-C6杂烷基和-N(R1)(R1)；其中每个烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基烷基和羟基烷基独立地被0-5次出现的Ra取代；
每个RC和RD独立地选自C1-C6烷基、C2-C6 烯基、C2-C6 炔基、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6杂烷基、C1-C6 卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6 羟基烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳基氧基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、硝基、氰基、-C(O)R1、-OC(O)R1、-C(O)OR1、-(C1-C6亚烷基)-C(O)R1、-SR1、-S(O)2R1、-S(O)2-N(R1)(R1)、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2R1、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2-N(R1)(R1)、-N(R1)(R1)-C(O)-N(R1)(R1)-N(R1)-C(O)R1、-N(R1)-C(O)OR1、-(C1-C6亚烷基)-N(R1)-C(O)R1、-N(R1)S(O)2R1和-P(O)(R1)(R1)；其中每个烷基、烯基、炔基、烷氧基、杂烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳基氧基、芳烷基、杂环基和杂环基烷基独立地被0-5次出现的Ra取代；或2个RC或2个RD与它们所连接的一个或多个碳原子一起形成独立地被0-5次出现的Ra取代的环烷基或杂环基环；
每个R1独立地选自氢、羟基、卤素、巯基、C1-C6烷基、C1-C6 硫烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6 卤代烷基、C1-C6 羟基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中每个烷基、硫烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、杂烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基独立地被0-5次出现的Rb取代，或2个R1与它们所连接的一个或多个原子一起形成独立地被0-5次出现的Rb取代的环烷基或杂环基环；
每个Ra和Rb独立地为C1-C6烷基、卤素、羟基、C1-C6 卤代烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6 羟基烷基、C1-C6烷氧基、环烷基、杂环基或氰基，其中每个烷基、卤代烷基、杂烷基、羟基烷基、烷氧基、环烷基和杂环基独立地被0-5次出现的R'取代；
每个R'是C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、羟基、C1-C6 卤代烷基、C1-C6 羟基烷基、环烷基或氰基；或2个R’与它们所连接的一个或多个原子一起形成环烷基或杂环基环；
m是0、1、2或3；
n是0、1或2；和
p和q各自独立地是0、1、2、3或4。例如，RET抑制剂可以选自：
Figure 678657DEST_PATH_IMAGE038
Figure 578480DEST_PATH_IMAGE039
Figure 82274DEST_PATH_IMAGE040
Figure 383942DEST_PATH_IMAGE041
Figure 744516DEST_PATH_IMAGE042
Figure 131635DEST_PATH_IMAGE043
，或其药学上可接受的盐。
其它RET激酶抑制剂的另外的实例包括国际公开号WO 2016075224中描述的那些，其并入本文作为参考。例如，在一些实施方案中，其它RET抑制剂是式(II)化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Figure 501437DEST_PATH_IMAGE044
R1和R2独立地是氢或选自直链或支链(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基和COR'的任选地取代的基团，其中R'是选自直链或支链(C1-C6)烷基和(C3-C6)环烷基的任选地取代的基团；
R3是氢或选自直链或支链(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂芳基和3-至7-元杂环基环的任选地取代的基团；
R4是氢或选自直链或支链(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、芳基、杂芳基或杂环基的任选地取代的基团；
A是5-或6-元杂芳基环或苯基环；
B是选自杂芳基、(C5-C6)环烷基和杂环基环或苯基环的5-或6-元环；其中环A和环B稠合在一起形成双环体系，该体系包含与6-元芳族或5-至6-元杂芳族、(C5-C6)环烷基或杂环基环稠合的6-元芳族或5-至6-元杂芳族环；
Y是碳或氮；
X是氢、卤素、羟基、氰基或选自直链或支链(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基的任选地取代的基团；和
R5和R6独立地是氢或选自直链或支链(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的任选地取代的基团。
其它RET激酶抑制剂的另外的实例包括国际公开号WO 2015079251中描述的那些，其并入本文作为参考。例如，在一些实施方案中，其它RET抑制剂是式(III)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
Figure 392033DEST_PATH_IMAGE045
X是NH、NRx、O或S，其中Rx是(1-3C)烷基；
R1选自卤素(例如，氟、氯或溴)、三氟甲基、(1-4C)烷基(例如，甲基)、(1-4C)烷氧基或(3-6C)环烷基，其中烷基、烷氧基或环烷基任选地被一个或多个氟取代；
R2选自氢、卤素(例如，氟、氯或溴)、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(1-6C)烷基(例如，甲基)、(3-8C)环烷基或(1-4C)烷氧基(例如，OMe)，其中烷基、环烷基或烷氧基任选地被一个或多个氟取代；
R3选自氢、卤素(例如，氟、氯或溴)、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(1-6C)烷基(例如，甲基)、(3-8C)环烷基或(1-4C)烷氧基(例如，OMe)，其中烷基、环烷基或烷氧基任选地被一个或多个氟取代；
R4选自氢、卤素(例如，氟、氯或溴)、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(1-6C)烷基(例如，甲基)、(3-8C)环烷基或(1-4C)烷氧基(例如，OMe)，其中烷基、环烷基或烷氧基任选地被一个或多个氟取代；
R5选自氢或由下式定义的基团：
-O-L5-X5-Q5；
其中
L5为不存在或直链或支链(1-4C)亚烷基；
X5为不存在或-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-CH(QR5L)-、-N(Rj)-、-N(R5L)-C(O)-、-N(R5L)-C(O)O-、-C(O)-N(R5L)-、-S-、-SO-、-SO2-、-S(O)2N(R5L)-或-N(R5L)SO2-，其中R5L选自氢或甲基；和
Q5是(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-4C)烷基、芳基、芳基-(1-4C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-4C)烷基、杂环基或杂环基-(1-4C)烷基；
R6选自氢或由下式定义的基团:
-O-L6-X6-Q6
其中
L6为不存在或为直链或支链(1-4C)亚烷基；
X6为不存在或选自 -O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CH(OR6L)-、-N(R6L)、-N(R6L)-C(O)-、-N(R6L)-C(O)O-、-C(O)-N(R6L)-、-S-、-SO-、-SO2-、-S(O)2N(R6L)-或-N(R6L)SO2-，其中R6L选自氢或(1-3C)烷基；
Q6是氢、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基、杂环基-(1-6C)烷基，
或Q6和RL6连接，使得它们与它们所连接的氮原子一起形成杂环；
其中R6任选地被一个或多个(1-6C)烷基、(1-6C)烷酰基、OR6X、SR6X、S(O)R6X、S(O)2R6X、C(O)OR6X或C(O)NR6XR'6X取代(例如在L6和/或Q6上取代)，其中R6X和R'6X独立地是氢，(1-8C)烷基，或
R6X和R'6X连接，使得它们与它们所连接的氮原子一起形成杂环；和
R7选自氢、(1-6C)烷氧基或由下式定义的基团：
-O-L7-X7-Q7-
其中
L7为不存在或为直链或支链(1-4C)亚烷基；
X7为不存在或选自 -O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CH(OR6L)-、-N(R7L)-、-N(R7L)-C(O)-、-N(R7L)-C(O)O-、-C(O)-N(R7L)-、-S-、-SO-、-SO2-、-S(O)2N(R7L)-或-N(R7L)SO2-，其中R7L选自氢或(1-3C)烷基；
Q7是氢、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基、杂环基-(1-6C)烷基，
或Q7和R 7L连接，使得它们与它们所连接的氮原子一起形成杂环；
其中R7任选地被一个或多个卤素、羟基、硝基、氰基、(1-8C)烷基、(1-8C)烷酰基、OR7X、SR7X、S(O)R7X、S(O)2R7X、C(O)OR7X或C(O)NR7XR'7X取代(例如，在L7和/或Q7上取代)，其中R7X和R'7X独立地是氢、(1-8C)烷基，或R7X和R'7X连接，使得它们与它们所连接的氮原子一起形成杂环；或
R7 任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自氧代、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)羟基烷基、C(O)R7y或NR7yR'7y，其中R7y和R'7y独立地是氢或(1-8C)烷基。
其它RET激酶抑制剂的另外的实例包括国际公开号WO2017178845中描述的那些，其并入本文作为参考。例如，在一些实施方案中，其它RET抑制剂是式(IV)化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Figure 126770DEST_PATH_IMAGE046
HET选自以下中的一种：
Figure 735606DEST_PATH_IMAGE047
其中
Figure 909099DEST_PATH_IMAGE048
表示连接点；
R1选自氢、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基或下式的基团：
-L-Y-Q
其中：
L为不存在或任选地被一个或多个取代基取代的(1-5C)亚烷基，所述取代基选自(1-2C)烷基或氧代；
Y为不存在或O、S、SO、SO2、N(Ra)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Ra)、N(Ra)C(O)、N(Ra)C(O)N(Rb)、N(Ra)C(O)O、OC(O)N(Ra)、S(O)2N(Ra)或N(Ra)SO2，其中Ra和Rb各自独立地选自氢或(1-4C)烷基；和
Q是氢、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、芳基、(3-10C)环烷基、(3-10C)环烯基、杂芳基或杂环基；其中Q任选地被一个或多个取代基进一步取代，所述取代基独立地选自(1-4C)烷基、卤素、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、氨基、(1-4C)氨基烷基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、巯基、脲基、NRcRd、ORc、C(O)Rc、C(O)ORc、OC(O)Rc、C(O)N(Rd)Rc、N(Rd)C(O)Rc、S(O)pRc(其中p是0、1或2)、SO2N(Rd)Rc、N(Rd)SO2Rc、Si(Re)(Rd)Rc或(CH2)qNRcRd (其中q是1、2或3)；其中Rc、Rd和Re各自独立地选自氢、(1-6C)烷基或(3-6C)环烷基；或Rc和Rd连接，使得它们与它们所连接的氮原子一起形成4-7元杂环，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自(1-4C)烷基、卤素、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、氨基、氰基或羟基；或
Q任选地被下式的基团取代：
-L1-LQ1-W1
其中：
L1为不存在或任选地被一个或多个取代基取代的(1-3C)亚烷基，所述取代基选自(1-2C)烷基或氧代；
LQ1为不存在或选自 O、S、SO、SO2、N(Rf)，C(O)，C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rf)、N(Rf)C(O)、N(Rf)C(O)N(Rg)、N(Rf)C(O)O、OC(O)N(Rf)、S(O)2N(Rf)或N(Rf)SO2，其中Rf和Rg各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；和
W1是氢、(1-6C)烷基、芳基、芳基(1-2C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基；其中W1任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自(1-4C)烷基、卤素、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、巯基、脲基、芳基、杂芳基、杂环基、(3-6C)环烷基、NRhRi、ORh、C(O)Rh、C(O)ORh、OC(O)Rh、C(O)N(Ri)Rh、N(Ri)C(O)Rh、S(O)rRh (其中r是0、1或2)、SO2N(Ri)Rh、N(Ri)SO2Rh或(CH2)sNRiRh (其中s是1、2或3)；其中Rh和Ri各自独立地选自氢、(1-4C)烷基或(3-6C)环烷基；
R1a和R1b各自选自H、(1-4C)烷基、卤素、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基或巯基；
W选自O、S或NRW1，其中RW1选自H或(1-2C)烷基；
X1、X2、X3和X4独立地选自CH、CR2或N；
R2选自氢、卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、氨基、氰基、硝基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、(2-4C)炔基、NRjRk、ORj、C(O)Rj、C(O)ORj、OC(O)Rj、C(O)N(Rk)Rj、N(Rk)C(O)Rj、N(Rk)C(O)N(Rj)、S(O)r1Rk (其中r1是0、1或2)、SO2N(Rj)Rk、N(Rj)SO2Rk或(CH2)vNRjRk (其中v是1、2或3)；其中Rj和Rk各自独立地选自氢或(1-4C)烷基；和其中所述(1-4C)烷基、芳基、杂芳基、杂环基或环烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、氨基、氰基、硝基、苯基、(2-4C)炔基、NRj1Rk1、ORj1、C(O)Rj1、C(O)ORj1、OC(O)Rj1、C(O)N(Rk1)Rj1、N(Rk1)C(O)Rj1、S(O)r2Rh (其中r2是0、1或2)、SO2N(Rj1)Rk1、N(Rj1)SO2Rk1或(CH2)v1NRj1Rk1 (其中v1是1、2或3)；和其中Rj1和Rk1各自独立地选自氢或(1-4C)烷基；和
R3选自卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、氨基、氰基、硝基、(2-4C)炔基、NRlRm、ORl、C(O)Rl、C(O)ORl、OC(O)Rl、C(O)N(Rm)Rl、N(Rm)C(O)Rl或(CH2)yNRlRm (其中y是1、2或3)；其中所述 (1-4C)烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自氨基、羟基、(1-2C)烷氧基或卤素；和其中Rl和Rm各自独立地选自氢或(1-4C)烷基。
其它RET激酶抑制剂的另外的实例包括国际公开号WO2017178844中描述的那些，其并入本文作为参考。例如，在一些实施方案中，其它RET抑制剂是式(V)化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Figure 919780DEST_PATH_IMAGE049
。
HET选自以下中的一种：
Figure 887736DEST_PATH_IMAGE050
其中
Figure 420086DEST_PATH_IMAGE051
表示连接点；
R1选自氢、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基或下式的基团：
-L-Y-Q
其中：
L为不存在或任选地被一个或多个取代基取代的(1-5C)亚烷基，所述取代基选自(1-2C)烷基或氧代；
Y为不存在或O、S、SO、SO2、N(Ra)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Ra)、N(Ra)C(O)、N(Ra)C(O)N(Rb)、N(Ra)C(O)O、OC(O)N(Ra)、S(O)2N(Ra)或N(Ra)SO2，其中Ra和Rb各自独立地选自氢或(1-4C)烷基；和
Q是氢、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、芳基、(3-10C)环烷基、(3-10C)环烯基、杂芳基或杂环基；其中Q任选地被一个或多个取代基进一步取代，所述取代基独立地选自(1-4C)烷基、卤素、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、氨基、(1-4C)氨基烷基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、巯基、脲基、NRcRd、ORc、C(O)Rc、C(O)ORc、OC(O)Rc、C(O)N(Rd)Rc、N(Rd)C(O)Rc、S(O)yRc (其中y是0、1或2)、SO2N(Rd)Rc、N(Rd)SO2Rc、Si(Rd)(Rc)Re或(CH2)zNRcRd (其中Z是1、2或3)；其中Rc、Rd和Re各自独立地选自氢、(1-6C)烷基或(3-6C)环烷基；或Rc和Rd可以连接，使得它们与它们所连接的氮原子一起形成4-7元杂环，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自(1-4C)烷基、卤素、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、氨基、氰基或羟基；或
Q任选地被下式的基团取代：
-L1-LQ1-Z1
其中：
L1为不存在或任选地被一个或多个取代基取代的(1-3C)亚烷基，所述取代基选自(1-2C)烷基或氧代；
LQ1为不存在或选自 O、S、SO、SO2、N(Rf)，C(O)，C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rf)、N(Rf)C(O)、N(Rg)C(O)N(Rf)、N(Rf)C(O)O、OC(O)N(Rf)、S(O)2N(Rf)或N(Rf)SO2，其中Rf和Rg各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；和
Z1是氢、(1-6C)烷基、芳基、芳基(1-2C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基；其中Z1任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自(1-4C)烷基、卤素、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、巯基、脲基、芳基、杂芳基、杂环基、(3-6C)环烷基、NRhRi、ORh、C(O)Rh、C(O)ORh、OC(O)Rh、C(O)N(Ri)Rh、N(Ri)C(O)Rh、S(O)yaRh (其中ya是0、1或2)、SO2N(Ri)Rh、N(Ri)SO2Rh或(CH2)zaNRiRh (其中za是1、2或3)；其中Rh和Ri各自独立地选自氢、(1-4C)烷基或(3-6C)环烷基；
R1a和R1b各自选自氢、(1-4C)烷基、卤素、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基或巯基；
W选自O、S或NRj，其中Rj选自H或(1-2C)烷基；
X1和X2各自独立地选自N或CRk；
其中
Rk选自氢、卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、氨基、(1-4C)烷基氨基、(1-4C)二烷基氨基、氰基、(2C)炔基、C(O)Rk1、C(O)ORk1、OC(O)Rk1、C(O)N(Rk2)Rk1、N(Rk2)C(O)Rk1、S(O)ybRk1(其中yb是0、1或2)、SO2N(Rk2)Rk1、N(Rk2)SO2Rk1或(CH2)zbNRk1Rk2 (其中zb是1、2或3)；其中所述 (1-4C)烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自氨基、羟基、(1-2C)烷氧基或卤素；和
Rk1和Rk2各自独立地选自氢或(1-4C)烷基；
X3选自N或CRm；
其中
Rm选自氢、卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、氨基、(1-4C)烷基氨基、(1-4C)二烷基氨基、氰基、(2C)炔基、C(O)Rm1、C(O)ORm1、OC(O)Rm1、C(O)N(Rm2)Rm1、N(Rm2)C(O)Rm1、S(O)ycRm1(其中yc是0、1或2)、SO2N(Rm2)Rm1、N(Rm2)SO2Rm1或(CH2)zcNRm1 Rm2 (其中zc是1、2或3)；其中所述 (1-4C)烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自氨基、羟基、(1-2C)烷氧基或卤素；和
Rm1和Rm2各自独立地选自氢或(1-4C)烷基；
Ro选自卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、氨基、(1-4C)烷基氨基、(1-4C)二烷基氨基、氰基、(2C)炔基、C(O)Ro1、C(O)ORo1、OC(O)Ro1、C(O)N(Ro2)Ro1、N(Ro2)C(O)Ro1、S(O)ydRo1 (其中yd是0、1或2)、SO2N(Ro2)Ro1、N(Ro2)SO2Ro1或(CH2)zdNRo1Ro2 (其中zd是1、2或3)；其中所述(1-4C)烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自氨基、羟基、(1-2C)烷氧基或卤素；和
Ro1和Ro2各自独立地选自氢或(1-4C)烷基；
R2选自氢、(1-4C)烷基或下式的基团:
-L2-Y2-Q2
其中：
L2为不存在或任选地被一个或多个取代基取代的(1-3C)亚烷基，所述取代基选自(1-2C)烷基或氧代；
Y2为不存在或C(O)、C(O)O、C(O)N(Rp)，其中Rp选自氢或(1-4C)烷基；和
Q2是氢、(1-6C)烷基、芳基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基；其中Q2任选地被一个或多个取代基进一步取代，所述取代基独立地选自(1-4C)烷基、卤素、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、NRqRr、ORq，其中Rq和Rr各自独立地选自氢、(1-4C)烷基或(3-6C)环烷基；
R3选自下式的基团：
-Y3-Q3
其中：
Y3是C(O)、C(O)N(Ry)、C(O)N(Ry)O、N(Ry)(O)C、C(O)O、OC(O)、N(Ry)C(O)N(Ry1)、SO2N(Ry)、N(Ry)SO2、噁唑基、三唑基、噁二唑基、噻唑基、咪唑基、噻二唑基、吡啶基、吡唑基、吡咯基或四唑基，其中Ry和Ry1独立地选自氢或(1-2C)烷基；和
Q3是氢、(1-6C)烷基、芳基、芳基(1-2C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基；其中Q3任选地被一个或多个取代基进一步取代，所述取代基独立地选自(1-4C)烷基、卤素、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、NRzRaa、ORz，其中Rz和Raa各自独立地选自氢、(1-4C)烷基或(3-6C)环烷基；或Q3任选地被下式的基团取代：
-L4-LQ4-Z4
其中：
L4为不存在或任选地被一个或多个取代基取代的(1-3C)亚烷基，所述取代基选自(1-2C)烷基或氧代；
LQ4为不存在或选自或O、S、SO、SO2、N(Rab)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rab)、N(Rab)C(O)、N(Rac)C(O)N(Rab)、N(Rab)C(O)O、OC(O)N(Rab)、S(O)2N(Rab)或N(Rab)SO2，其中Rab和Rac各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；和
Z4是氢、(1-6C)烷基、芳基、芳基(1-2C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基；其中Z4任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自(1-4C)烷基、卤素、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、巯基、脲基、芳基、杂芳基、杂环基、(3-6C)环烷基、NRadRae、ORad、C(O)Rad、C(O)ORad、OC(O)Rad、C(O)N(Rae)Rad、N(Rae)C(O)Rad、S(O)yeRad (其中ye是0、1或2)、SO2N(Rae)Rad、N(Rae)SO2Rad或(CH2)zeNRadRae (其中ze是1、2或3)；其中Rad和Rae各自独立地选自氢、(1-4C)烷基或(3-6C)环烷基；或
Q3和Ry连接，使得它们与它们所连接的氮原子一起形成4-7元杂环，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自(1-4C)烷基、卤素、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、氨基、氰基或羟基；
条件是 X1、X2或X3中的仅有一个或两个可以是N。
其它RET激酶抑制剂的另外的实例包括国际公开号WO 2017145050中描述的那些，其并入本文作为参考。例如，在一些实施方案中，其它RET具有式(VI)或是其药学上可接受的盐：
Figure 131690DEST_PATH_IMAGE052
。
其它RET激酶抑制剂的另外的实例包括国际公开号WO 2016038552中描述的那些，其并入本文作为参考。例如，在一些实施方案中，其它RET具有式(VII)或式(VIII)或是其药学上可接受的盐：
Figure 996878DEST_PATH_IMAGE053
。
其它治疗剂包括RET抑制剂，诸如例如在美国专利号10,030,005；9,738,660；9,801,880；9,682,083；9,789,100；9,550,772；9,493,455；9,758,508；9,604,980；9,321,772；9,522,910；9,669,028；9,186,318；8,933,230；9,505,784；8,754,209；8,895,744；8,629,135；8,815,906；8,354,526；8,741,849；8,461,161；8,524,709；8,129,374；8,686,005；9,006,256；8,399,442；7,795,273；7,863,288；7,465,726；8,552,002；8,067,434；8,198,298；8,106,069；6,861,509；8,299,057；9,150,517；9,149,464；8,299,057；和7,863,288；美国公开号2018/0009818；2018/0009817； 2017/0283404；2017/0267661；2017/0298074；2017/0114032；2016/0009709；2015/0272958；2015/0238477；2015/0099721；2014/0371219；2014/0137274；2013/0079343；2012/0283261；2012/0225057；2012/0065233；2013/0053370；2012/0302567；2011/0189167；2016/0046636；2013/0012703；2011/0281841；2011/0269739；2012/0271048；2012/0277424；2011/0053934；2011/0046370；2010/0280012；2012/0070410；2010/0081675；2010/0075916；2011/0212053；2009/0227556；2009/0209496；2009/0099167；2010/0209488；2009/0012045；2013/0303518；2008/0234267；2008/0199426；2010/0069395；2009/0312321；2010/0173954；2011/0195072；2010/0004239；2007/0149523；2017/0281632；2017/0226100；2017/0121312；2017/0096425；2017/0044106；2015/0065468；2009/0069360；2008/0275054；2007/0117800；2008/0234284；2008/0234276；2009/0048249；2010/0048540；2008/0319005；2009/0215761；2008/0287427；2006/0183900；2005/0222171；2005/0209195；2008/0262021；2008/0312192；2009/0143399；2009/0130229；2007/0265274；2004/0185547；和2016/0176865；和国际公开号WO 2018/149382；WO 2018/136796；WO 2017/079140；WO 2017/145050；WO 2017/097697；WO 2017/049462；WO 2017/043550；WO 2017/027883；WO 2017/013160；WO 2017/009644；WO 2016/168992；WO 2016/137060；WO 2016/127074；WO 2016/075224；WO 2016/038552；WO 2015/079251；WO 2014/086284；WO 2013/042137；WO 2013/036232；WO 2013/016720；WO 2012/053606；WO 2012/047017；WO 2007/109045；WO 2009/042646；WO 2009/023978；WO 2009/017838；WO 2017/178845；WO 2017/178844；WO 2017/146116；WO 2017/026718；WO 2016/096709；WO 2007/057397；WO 2007/057399；WO 2007/054357；WO 2006/130613；WO 2006/089298；WO 2005/070431；WO 2003/020698；WO 2001/062273；WO 2001/016169；WO 1997/044356；WO 2007/087245；WO 2005/044835；WO 2014/075035；和WO 2016/038519；和J. Med.Chem. 2012, 55 (10), 4872-4876中描述的那些，其全部以其整体并入本文作为参考。
在一些实施方案中，RET抑制剂(例如，第一RET抑制剂或第二RET抑制剂)是式II化合物：
Figure 135735DEST_PATH_IMAGE054
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
X1是CH、CCH3、CF、CCl或N；
X2是CH、CF或N；
X3是CH、CF或N；
X4是CH、CF或N；
其中X1、X2、X3和X4中的0、1或2个是N；
A是H、Cl、CN、Br、CH3、CH2CH3或环丙基；
B是hetAr1；
hetAr1是具有1-3个独立地选自N、S和O的环杂原子的5元杂芳基环，其中所述杂芳基环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、氟C1-C6烷基、二氟C1-C6烷基、三氟C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、(C1-C4烷氧基)CH2C(=O)-、(C1-C4烷氧基)C(=O)C1-C3烷基、C3-C6环烷基、(RaRbN)C1-C6烷基、(RaRbN)C(=O)C1-C6烷基、(C1-C6烷基SO2)C1-C6烷基、hetCyca和4-甲氧基苄基；
Ra和Rb独立地是H或C1-C6烷基；
hetCyca是具有选自N和O的环杂原子的4-6元杂环，其中所述杂环任选地被卤素、C1-C6烷基、氟C1-C6烷基、二氟C1-C6烷基、三氟C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、二(C1-C3烷基)NCH2C(=O)、(C1-C6烷氧基)C(=O)或(C1-C6烷氧基)CH2C(=O)取代；
D是hetCyc1、hetCyc2、hetCyc3或hetCyc9；
hetCyc1是具有1-2个选自N和O的环原子的4-6元杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C3烷基、氟C1-C3烷基、二氟C1-C3烷基、三氟C1-C3烷基和OH，或所述杂环被C3-C6环烷叉基环取代或所述杂环被氧代基取代；
hetCyc2是具有1-3个独立地选自N和O的环杂原子的7-8元桥连杂环，其中所述杂环任选地被C1-C3烷基取代；
hetCyc3是具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子的7-11元杂螺环，其中所述环任选地被C1-C3烷基取代；
hetCyc9是具有1-3个环氮原子并任选地被氧代取代的稠合9-10元杂环；
E是
(a) 氢，
(b) OH，
(c) RaRbN-，其中Ra是H或C1-C6烷基和Rb是H、C1-C6烷基或苯基；
(d) 任选地被1-3个氟取代的C1-C6烷基，
(e) 任选地被1-3个氟取代的羟基C1-C6烷基-，
(f) 任选地被1-3个氟取代的C1-C6烷氧基，
(g)任选地被1-3个氟取代的羟基(C1-C6烷氧基)，
(h) 任选地被1-3个氟取代的(C1-C6烷氧基)羟基C1-C6烷基-，
(i) 任选地被1-3个氟取代的(C1-C6烷基)C(=O)-，
(j) 任选地被1-3个氟取代的(羟基C1-C6烷基)C(=O)-，
(k) (C1-C6烷氧基)C(=O)-，
(l) (C1-C6烷氧基)(C1-C6烷基)C(=O)-，
(m) HC(=O)-，
(n) Cyc1，
(o) Cyc1C(=O)-，
(p)Cyc1(C1-C6烷基)C(=O)-，其中所述烷基部分任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自OH、氟、C1-C3烷氧基和RcRdN-，其中Rc和Rd独立地是H或C1-C6烷基，
(q) hetCyc4，
(r) hetCyc4C(=O)-，
(s) hetCyc4(C1-C3烷基)C(=O)-，
(t) (hetCyc4)C(=O)C1-C2烷基-，
(u) hetCyc4C(=O)NH-，
(v) Ar2，
(w) Ar2C(=O)-，
(x) Ar2C1-C6烷基-，
(y) (Ar2)羟基C2-C6烷基-，
(z) Ar2(C1-C3烷基)C(=O)-，其中所述烷基部分任选地被一个或两个基团取代，所述基团独立地选自OH、C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和ReRfN-，其中Re和Rf独立地是H或C1-C6烷基或Re和Rf与它们所连接的氮一起形成任选地具有选自N和O的另外的环杂原子的5-6元氮杂环，
(aa) hetAr2C(=O)-，
(bb) (hetAr2)羟基C2-C6烷基-，
(cc) hetAr2(C1-C3烷基)C(=O)-，其中所述烷基部分任选地被一个或两个基团取代，所述基团独立地选自OH、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和ReRfN-，其中Re和Rf独立地是 H或C1-C6烷基或Re和Rf与它们所连接的氮一起形成任选地具有选自N和O的另外的环杂原子的5-6元氮杂环，
(dd) R1R2NC(=O)-，
(ee)R1R2N(C1-C3烷基)C(=O)-，其中所述烷基部分任选地被苯基取代，
(ff) R1R2NC(=O)C1-C2烷基-，
(gg)R1R2NC(=O)NH-，
(hh) CH3SO2(C1-C6烷基)C(=O)-，
(ii) (C1-C6烷基)SO2-，
(jj) (C3-C6环烷基)CH2SO2-，
(kk) hetCyc5-SO2-，
(ll) R4R5NSO2-，
(mm) R6C(=O)NH-，
(nn) hetCyc6，
(oo) hetAr2C1-C6烷基-，
(pp) (hetCyc4)C1-C6烷基-，
(qq) 任选地被1-3个氟取代的(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，
(rr) (C3-C6环烷氧基)C1-C6烷基-，
(ss) (C3-C6环烷基)C1-C6烷基-，其中所述环烷基任选地被1-2个氟取代，
(tt) (RgRhN)C1-C6烷基-，其中Rg和Rh独立地是H或C1-C6烷基，
(uu) Ar2-O-，
(vv) (C1-C6烷基SO2)C1-C6烷基-，
(ww)(C1-C6烷氧基)C(=O)NHC1-C6烷基-，
(xx) (C3-C6环烷氧基)C(=O)-，
(yy) (C3-C6环烷基)SO2-，其中所述环烷基任选地被C1-C6烷基取代，
(zz) Ar4CH2OC(=O)-，
(aaa) (N-(C1-C3烷基)吡啶酮基)C1-C3烷基-，和
(bbb) (Ar4SO2)C1-C6烷基-；
Cyc1是C3-C6环烷基，其中(a)所述环烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自OH、卤素、C1-C6烷氧基、CN、羟基C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基和任选地被1-3个氟取代的C1-C6烷基，或(b)所述环烷基被苯基取代，其中所述苯基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和CF，或(c)所述环烷基被具有1-3个独立地选自N和O的环杂原子的5-6元杂芳基环取代，其中所述杂芳基环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和CF3；
Ar2是任选地被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基(任选地被1-3个氟取代)、氟C1-C6烷基、二氟C1-C6烷基、三氟C1-C6烷基、CN、具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子的5-6元杂环和RiRjN-，其中Ri和Rj独立地是H或C1-C6烷基；
hetAr2是具有1-3个独立地选自N、O和S的环杂原子并任选地被一个或多个取代基取代的5-6元杂芳基环，所述取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基(任选地被1-3个氟取代)、氟C1-C6烷基、二氟C1-C6烷基、三氟C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、CN、OH和R'R''N-，其中R'和R''独立地是H或C1-C3烷基；
hetCyc4是(a)具有1-2个独立地选自N、O和S的环杂原子的4-6元杂环，其中所述S任选地被氧化成SO2，(b)具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子的7-8元桥连杂环，(c)具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子并任选地独立地被1-2个C1-C6烷基取代基取代的6-12元稠合双环杂环，或(d)具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子的7-10元螺环杂环，其中所述杂环中的每一个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、OH、CN、C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、C1-C6烷氧基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6烷基)C(=O)-、具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子的5-6元杂环和苯基，其中所述苯基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
hetCyc5是具有选自O和N的环杂原子的5-6元杂环；
hetCyc6是具有一个或两个独立地选自N和O的环杂原子的5元杂环，其中所述环被氧代取代并且其中所述环还任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自OH和C1-C6烷基；
R1是H、C1-C6烷基或(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基；
R2是H、C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、Cyc3、羟基C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、C1-C6烷氧基(任选地被1-3个氟取代)、(C1-C6烷氧基)C(=O)、hetCyc7、Ar3、Ar3C1-C3烷基-、羟基C1-C6烷氧基或(3-6C环烷基)CH2O-；
Cyc3是任选地被1-2个基团取代的3-6元碳环，所述基团独立地选自C1-C6烷氧基、OH和卤素；
hetCyc7是具有选自O和N的环杂原子的5-6元杂环，其中所述环任选地被C1-C6烷基取代；
Ar3是任选地被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氟C1-C3烷基、二氟C1-C3烷基和三氟C1-C3烷基；
R4和R5独立地是H或C1-C6烷基；
R6是C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、苯基或hetCyc8；
hetCyc8是具有选自O和N的环杂原子的5-6元杂环，其中所述杂环任选地被C1-C6烷基取代；和
Ar4是任选地被一个或多个卤素取代的苯基。
在一些实施方案中，RET抑制剂(例如，第一RET抑制剂或第二RET抑制剂)是式III化合物：
Figure 719163DEST_PATH_IMAGE055
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
X1是CH或N；
X2是CH或N；
X3是CH或N；
X4是CH或N；
其中X1、X2、X3和X4中的一个或两个是N；
A是CN；
B是hetAr1；
hetAr1是具有1-3个环氮原子的5-元杂芳基环，其中所述杂芳基环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、氟C1-C6烷基、二氟C1-C6烷基、三氟C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、(C1-C4烷氧基)CH2C(=O)-、(C1-C4烷氧基)C(=O)C1-C3烷基、C3-C6环烷基、(RaRbN)C1-C6烷基、(RaRbN)C(=O)C1-C6烷基、(C1-C6烷基SO2)C1-C6烷基和4-甲氧基苄基；
Ra和Rb独立地是H或C1-C6烷基；
D是hetCyc1；
hetCyc1是具有1-2个环氮原子的4-6元杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C3烷基、氟C1-C3烷基、二氟C1-C3烷基、三氟C1-C3烷基和OH，或所述杂环被C3-C6环烷叉基环取代，或所述杂环被氧代基取代；
E是
(w) Ar2C(=O)-，
(x) Ar2C1-C6烷基-，
(z) Ar2(C1-C3烷基)C(=O)-，其中所述烷基部分任选地被一个或两个基团取代，所述基团独立地选自OH、C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和ReRfN-，其中Re和Rf独立地是H或C1-C6烷基或Re和Rf与它们所连接的氮一起形成任选地具有选自N和O的另外的环杂原子的5-6元氮杂环，
(cc) hetAr2(C1-C3烷基)C(=O)-，其中所述烷基部分任选地被一个或两个基团取代，所述基团独立地选自OH、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和ReRfN-，其中Re和Rf独立地是 H或C1-C6烷基或Re和Rf与它们所连接的氮一起形成任选地具有选自N和O的另外的环杂原子的5-6元氮杂环，
(dd) R1R2NC(=O)-，
(oo) hetAr2C1-C6烷基-，
Ar2是任选地被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基(任选地被1-3个氟取代)、氟C1-C6烷基、二氟C1-C6烷基、三氟C1-C6烷基、CN、具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子的5-6元杂环和RiRjN-，其中Ri和Rj独立地是H或C1-C6烷基；
hetAr2是具有1-3个独立地选自N、O和S的环杂原子并任选地被一个或多个取代基取代的5-6元杂芳基环，所述取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基(任选地被1-3个氟取代)、氟C1-C6烷基、二氟C1-C6烷基、三氟C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、CN、OH和R'R''N-，其中R'和R''独立地是H或C1-C3烷基；
R1是H、C1-C6烷基或(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基；和
R2是H、C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、羟基C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、C1-C6烷氧基(任选地被1-3个氟取代)、(C1-C6烷氧基)C(=O)、羟基C1-C6烷氧基或(3-6C环烷基)CH2O。
在一些实施方案中，RET抑制剂(例如，第一RET抑制剂或第二RET抑制剂)选自：((S)-4-(6-(4-(2-羟基-3-苯基丙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(4-(2-(吡啶-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-(2,6-二氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈2,2,2-三氟乙酸盐；4-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N,N-二乙基哌嗪-1-甲酰胺；1-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N-(2-甲氧基-3-甲基丁基)哌啶-4-甲酰胺；4-(6-(4-(2-(5-氟吡啶-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈双(2,2,2-三氟乙酸盐)；4-(6-(4-(2,6-二氟苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-(2-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，RET抑制剂(例如，第一RET抑制剂或第二RET抑制剂)是式IV化合物：
Figure 968879DEST_PATH_IMAGE056
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
X1、X2、X3和X4独立地是 CH、CF、CCH3或N，其中0、1或2个X1、X2、X3 和X4是N；
A是H、CN、Cl、CH3-、CH3CH2-、环丙基、-CH2CN或-CH(CN)CH3；
B是
(a) 氢，
(b) 任选地被1-3个氟取代的C1-C6烷基，
(c) 羟基C2-C6烷基-，其中烷基部分任选地被1-3个氟或C3-C6环烷叉基环取代，
(d) 二羟基C3-C6烷基-，其中烷基部分任选地被C3-C6环烷叉基环取代，
(e) 任选地被1-3个氟取代的(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，
(f) (R1R2N)C1-C6烷基-，其中所述烷基部分任选地被OH取代并且其中R1和R2独立地是H或C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)；
(g) hetAr1C1-C3烷基-，其中hetAr1是具有1-3个独立地选自N、O和S的环杂原子的5-6元杂芳基环并任选地被一个或多个独立地选择的C1-C6烷基取代基取代；
(h) (C3-C6环烷基)C1-C3烷基-，其中所述环烷基任选地被OH取代，
(i) (hetCyca)C1-C3烷基-，
(j) hetCyca-，
(k)C3-C6环烷基-，其中所述环烷基任选地被OH取代，
(l) (C1-C4烷基)C(=O)O-C1-C6烷基-，其中C1-C4烷基和C1-C6烷基部分中的每一个任选地且独立地被1-3个氟取代，或
(m) (R1R2N)C(=O)C1-C6烷基-，其中R1和R2独立地是H或C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)；
hetCyca-是具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子并任选地被一个或多个取代基取代的4-6元杂环，所述取代基独立地选自OH、C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、羟基C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基、(C1-C6烷基)C(=O)-、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-和氟，或其中hetCyca被氧代取代；
环D是(i)具有两个环氮原子的饱和4-7元杂环，(ii)具有两个环氮原子且任选地具有为氧的第三环杂原子的饱和7-8元桥连杂环，(iii)具有两个环氮原子的饱和7-11元杂螺环或(iv)具有两个环氮原子的饱和9-10元双环稠合杂环，其中所述环中的每一个任选地被(a)1-4个独立地选自卤素、OH、任选地被1-3个氟取代的C1-C3烷基或任选地被1-3个氟取代的C1-C3烷氧基的基团，(b) C3-C6环烷叉基环或(c)氧代基团取代；
E是
(a) 氢，
(b) 任选地被1-3个氟取代的C1-C6烷基，
(c) 任选地被1-3个氟取代的(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，
(d) (C1-C6烷基)C(=O)-，其中所述烷基部分任选地被1-3个氟或被RgRhN-取代基取代，其中Rg和Rh独立地是H或C1-C6烷基，
(e) 任选地被1-3个氟取代的(羟基C2-C6烷基)C(=O)-，
(f) (C1-C6烷氧基)C(=O)-，
(g) (C3-C6环烷基)C(=O)-，其中所述环烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、OH和(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，或所述环烷基被具有1-3个独立地选自N和O的环杂原子的5-6元杂芳基环取代，
(h) Ar1C1-C6烷基-，
(i) Ar1(C1-C6烷基)C(=O)-，其中所述烷基部分任选地被OH、羟基C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基、RmRnN-或RmRnN-CH2-取代，其中每个Rm和Rn独立地为H或C1-C6烷基，
(j) hetAr2C1-C6烷基-，其中所述烷基部分任选地被1-3个氟取代，
(k) hetAr2(C1-C6烷基)C(=O)-，其中所述烷基部分任选地被OH、羟基C1-C6烷基-或C1-C6烷氧基取代，
(l) hetAr2C(=O)-，
(m) hetCyc1C(=O)-，
(n) hetCyc1C1-C6烷基-，
(o) R3R4NC(=O)-，
(p) Ar1N(R3)C(=O)-，
(q) hetAr2N(R3)C(=O)-，
(r) (C1-C6烷基)SO2-，其中烷基部分任选地被1-3个氟取代，
(s) Ar1SO2-，
(t) hetAr2SO2-，
(u ) N-(C1-C6烷基)吡啶酮基，
(v) Ar1C(=O)-；
(w) Ar1O-C(=O)-，
(x) (C3-C6环烷基)(C1-C6烷基)C(=O)-，
(y) (C3-C6环烷基)(C1-C6烷基)SO2-，其中烷基部分任选地被1-3个氟取代，
(z) Ar1(C1-C6烷基)SO2-，
(aa) hetCyc1-O-C(=O)-，
(bb)hetCyc1CH2C(=O)-，
(cc) hetAr2，或
(dd) C3-C6环烷基；
Ar1是任选地被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素、CN、C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、C1-C6烷氧基(任选地被1-3个氟取代)、ReRfN-，其中Re和Rf独立地是H、C1-C6烷基、(RpRqN)C1-C6烷氧基-，其中Rp和Rq独立地是H或C1-C6烷基和(hetAra)C1-C6烷基-，其中hetAra是具有1-2个环氮原子的5-6元杂芳基环，或Ar1是稠合至具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子的5-6元杂环的苯基环；
hetAr2是具有1-3个独立地选自N、O和S的环杂原子的5-6元杂芳基环或具有1-3个环氮原子的9-10元双环杂芳基环，其中hetAr2 任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、CN、C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、C1-C6烷氧基(任选地被1-3个氟取代)、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-(任选地被1-3个氟取代)、ReRfN-，其中Re和Rf独立地是H或C1-C6烷基、OH、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基-和C3-C6环烷基；
hetCyc1是具有1-2个独立地选自N、O和S的环杂原子的4-6元饱和杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C6烷氧基和卤素；
R3是H或C1-C6烷基；和
R4是C1-C6烷基。
在一些实施方案中，RET抑制剂(例如，第一RET抑制剂或第二RET抑制剂)是式V化合物：
Figure 891836DEST_PATH_IMAGE057
或其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中：
X1、X2、X3和X4独立地是 CH或N，其中0、1或2个X1、X2、X3 和X4是N；
A是CN；
B是
(b) 任选地被1-3个氟取代的C1-C6烷基，
(c) 羟基C2-C6烷基-，其中烷基部分任选地被1-3个氟或C3-C6环烷叉基环取代，
(e) 任选地被1-3个氟取代的(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，
(f) (R1R2N)C1-C6烷基-，其中所述烷基部分任选地被OH取代并且其中R1和R2独立地是H或C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)；
(g) hetAr1C1-C3烷基-，其中hetAr1是具有1-3个独立地选自N、O和S的环杂原子的5-6元杂芳基环并任选地被一个或多个独立地选择的C1-C6烷基取代基取代；或
(i) (hetCyca)C1-C3烷基-，
hetCyca-是具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子并任选地被一个或多个取代基取代的4-6元杂环，所述取代基独立地选自OH、C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、羟基C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基、(C1-C6烷基)C(=O)-、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-和氟，或其中hetCyca被氧代取代；
环D是(i)具有两个环氮原子的饱和4-7元杂环或(ii) 具有两个环氮原子并任选地具有为氧的第三环杂原子的饱和 7-9元桥连杂环，其中所述环中的每一个任选地被(a)1-4个独立地选自卤素、OH、任选地被1-3个氟取代的C1-C3烷基或任选地被1-3个氟取代的C1-C3烷氧基的基团，(b) C3-C6环烷叉基环或(c)氧代基团取代；
E是
(h) Ar1C1-C6烷基-，
(j) hetAr2C1-C6烷基-，其中烷基部分任选地被1-3个氟取代，或
(l) hetAr2C(=O)-，
Ar1是任选地被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素、CN、C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、C1-C6烷氧基(任选地被1-3个氟取代)、ReRfN-，其中Re和Rf独立地是H或C1-C6烷基、(RpRqN)C1-C6烷氧基-，其中Rp和Rq独立地是H或C1-C6烷基和(hetAra)C1-C6烷基-，其中hetAra是具有1-2个环氮原子的5-6元杂芳基环，或Ar1是稠合至具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子的5-6元杂环的苯基环；和
hetAr2是具有1-3个独立地选自N、O和S的环杂原子的5-6元杂芳基环或具有1-3个环氮原子的9-10元双环杂芳基环，其中hetAr2 任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、CN、C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、C1-C6烷氧基(任选地被1-3个氟取代)、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-(任选地被1-3个氟取代)、ReRfN-，其中Re和Rf独立地是H或C1-C6烷基、OH、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基-和C3-C6环烷基。
在一些实施方案中，RET抑制剂(例如第一RET抑制剂或第二RET抑制剂)选自：4-(6-(4-苄基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-吗啉代乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基乙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；(R)-6-(2-羟基丙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-甲氧基乙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-(6-甲氧基烟酰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-吗啉代乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)-6-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；和6-乙氧基-4-(5-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，RET抑制剂(例如，第一RET抑制剂或第二RET抑制剂)是式VI化合物：
Figure 201594DEST_PATH_IMAGE058
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
X1、X2、X3和X4独立地是CH、CCH3、CF或N，其中X1、X2、X3和X4中的0、1或2个是N；
A是H、CN、Cl、甲基、乙基或环丙基；
B是：
(a) 氢，
(b) 任选地被1-3个氟取代的C1-C6烷基，
(c) 羟基C2-C6烷基-，其中烷基部分任选地被C3-C6环烷叉基环取代，
(d) 二羟基C3-C6烷基-，其中烷基部分任选地被C3-C6环烷叉基环取代，
(e) 任选地被1-3个氟取代的(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，
(f) (R1R2N)C1-C6烷基-，其中R1和R2独立地选自H、C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、(C1-C6烷基)C(=O)-和(C1-C6烷氧基)C(=O)-；
(g) hetAr1C1-C3烷基-，其中hetAr1是具有1-3个独立地选自N、O和S的环杂原子的5-6元杂芳基环并任选地被一个或多个独立地选择的C1-C6烷基取代基取代；
(h) (C3-C6环烷基)C1-C3烷基-，其中所述环烷基任选地被OH取代，
(i) (hetCyca)C1-C3烷基-，
(j) hetCyca，
(k) (R1R2N)C(=O)C1-C6烷基-，其中R1和R2独立地选自H和C1-C6烷基；
(l) (R1R2N)C(=O)-，其中R1和R2独立地选自H和C1-C6烷基，或
(m)hetCycaC(=O)C1-C6烷基-；
hetCyca是具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子并任选地被一个或多个取代基取代的4-6元杂环，所述取代基独立地选自OH、C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、羟基C1-C6烷基、卤素、(C1-C6烷基)C(=O)-、C1-C6烷氧基、氧代和(C1-C6烷氧基)C(=O)-；
环D是(i)具有1个为氮的环杂原子的饱和单环4-7元杂环，(ii)具有1个为氮的环杂原子的饱和7-8元桥连杂环或(iii)具有1个为氮的环杂原子的饱和7-11元杂螺环系统；
每个Ra独立地为C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、羟基C1-C6烷基或(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-；
Rb是(a)羟基、(b)环丙基、(c)hetCycbCH2-、(d) RiRjNC(=O)CH2OCH2-，其中Ri和Rj独立地是H或C1-C6烷基、(e)RcRdN-、(f)RcRdNCH2-、(g) C1-C6烷氧基-、(h) (C1-C4烷基)-C(=O)NH-，其中所述烷基部分任选地被hetCycb、hetAra、C1-C6烷氧基-或R'R''N-取代，或所述烷基部分任选地被两个独立地选自R'R''N-和OH的取代基取代，其中每个R'和R''独立地为氢或C1-C6烷基、(i) (R'R''N)C1-C6烷氧基(CH2)n-，其中n是0或1和R'和R''独立地是氢或C1-C6烷基、(j) hetCycb(C1-C3烷基)OCH2-、(k)hetCycbC(=O)NH-或(l)hetAraC(=O)NH-；
hetCycb是4-6元杂环、7-8元桥连杂环或7-10元杂螺环，每个环具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子，其中hetCycb 任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自OH、氟、C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、羟基C1-C6烷基-(任选地被1-3个氟取代)、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、(C1-C6烷氧基)C(=O)-、C1-C6烷氧基和R'R''N-，其中R'和R''独立地是氢或C1-C6烷基；
hetAra是具有1-3个独立地选自N、O和S的环杂原子的5-6元杂芳基环，其中hetAra 任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、CN、C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、和 C1-C6烷氧基(任选地被1-3个氟取代)，
Rc是氢或C1-C6烷基；
Rd是氢、C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、(C1-C6烷氧基)C(=O)-、羟基C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、(羟基C1-C6烷基)C(=O)-、(C1-C6烷基)C(=O)-、(RkRlN)C1-C6烷基-，其中Rk和Rl独立地是H或C1-C6烷基、RmRnNC(=O)C1-C6烷基-，其中Rm和Rn独立地是H或C1-C6烷基、PhCH2-，其中苯基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、CN、C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、C1-C6烷氧基(任选地被1-3个氟取代)、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-(任选地被1-3个氟取代)、C3-C6环烷基、羟基C1-C6烷基、(C1-C6烷基)SO2-、ReRfN-和(ReRfN)C1-C6烷基-，其中每个Re和Rf独立地为H或C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-或hetCycc，其中hetCycc是具有选自N和O的环杂原子并任选地被C1-C6烷基取代的4-6元杂环；
n是0、1、2、3、4、5或6；
m是0或1；
E是：
(a) 氢，
(b) 羟基，
(c) 任选地被1-3个氟取代的C1-C6烷基，
(d) Ar1C1-C6烷基-，其中所述烷基部分任选地被1-3个氟取代，
(e) hetAr2C1-C6烷基-，
(f) (C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基-，
(g) Ar1O-,
(h) hetAr2-O-，
(i) Ar1NRg-，其中Rg是H或C1-C6烷基，
(j) hetAr2NRg-，其中Rg是H或C1-C6烷基，
(k) R3C(=O)NRg-，其中Rg是H或C1-C6烷基；
(l) Ar1C(=O)NRg-，其中Rg是H或C1-C6烷基，
(m) hetAr2C(=O)NRg(CH2)p-，其中p是0或1和Rg是H或C1-C6烷基，
(n) R4R5NC(=O)-，
(o) Ar1NRgC(=O)-，其中Rg是H或C1-C6烷基，
(p) hetAr2NRgC(=O)-，其中Rg是H或C1-C6烷基，
(q) Ar1(C1-C6烷基)C(=O)-，其中所述烷基部分任选地被OH、羟基(C1-C6烷基)、C1-C6烷氧基或NH2取代，
(r) hetCyc5C(=O)-，
(s) R4R5NC(=O)NRg-，其中Rg是H或C1-C6烷基，或
(t) (C1-C6烷基)SO2-；
(u) Ar1(C1-C6烷基)C(=O)NRg-，其中Rg是H或C1-C6烷基，
(v)hetAr4C(=O)NRg-，其中Rg是H或C1-C6烷基，
(w) hetAr2-S(=O)-，
(x) (C3-C6环烷基)CH2SO2-，
(y) Ar1(C1-C6烷基)SO2-，
(z) hetAr2SO2-，
(aa) Ar1，
(bb) hetAr2，
(cc) hetCyc5，
(dd) C1-C6烷氧基，
(ee) Ar1(C1-C6烷基)-O-，
(ff) hetAr2(C1-C6烷基)-O-，
(gg) hetAr2-O-C1-C6烷基-，
(hh) Ar1(C1-C6烷基)NRg-，其中Rg是H或C1-C6烷基，
(ii) hetAr2-S-，
(jj) Ar2SO2NRg(CH2)p-，其中p是0或1和Rg是H或C1-C6烷基，
(kk) (C1-C6烷氧基)C(=O)-，
(ll) (C1-C6烷基)NRgC(=O)O-，其中Rg是H或C1-C6烷基，
(mm) (C1-C6烷基)NRgSO2-，其中Rg是H或C1-C6烷基，
(nn) hetCyc5C(=O)NRg-，其中Rg是H或C1-C6烷基，
(oo) Q-NRh(C1-C3烷基)C(=O)NRg-，其中Rg和Rh独立地是H或C1-C6烷基和Q是H、C1-C6烷基或(C1-C6烷基)OC(=O)-，
(pp)
Figure 272319DEST_PATH_IMAGE059
，其中Rg和Rh独立地是H或C1-C6烷基，Q是H、C1-C6烷基或(C1-C6烷基)OC(=O)-和r是1、2、3或4，
(qq)
Figure 325725DEST_PATH_IMAGE060
，其中Rg和Rh独立地是H或C1-C6烷基和Q是H、C1-C6烷基或(C1-C6烷基)OC(=O)-，
(rr)
Figure 165505DEST_PATH_IMAGE061
，其中Rg是H或C1-C6烷基和Q是H、C1-C6烷基或(C1-C6烷基)OC(=O)-，或
(ss) RgRhN-，其中Rg和Rh独立地是H或C1-C6烷基，
(tt)(C3-C6环烷基)C(=O)NRg-，其中环烷基任选地且独立地被一个或多个卤素取代，
(uu)(C1-C6烷基)C(=O)NRgCH2-，其中Rg是H或C1-C6烷基，或
(vv) C1-C6烷基)SO2NRg-，其中Rg是H或C1-C6烷基；
Ar1是任选地被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素、CN、C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、C1-C6烷氧基(任选地被1-3个氟取代)、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-(任选地被1-3个氟取代)、C3-C6环烷基、羟基C1-C6烷基、(C1-C6烷基)SO2-、ReRfN-和(ReRfN)C1-C6烷基-，其中每个Re和Rf独立地为H或C1-C6烷基；
hetAr2是具有1-3个独立地选自N、O和S的环杂原子的5-6元杂芳基环或具有1-2个环氮原子的9-10元双环杂芳基，其中hetAr2 任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、CN、C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、C1-C6烷氧基(任选地被1-3个氟取代)、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-(任选地被1-3个氟取代)和羟基C1-C6烷氧基-；
hetCyc5是具有1-2个独立地选自N、O和S的环杂原子的4-6元饱和杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C6烷氧基和氧代；
R3是C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、羟基C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、(C3-C6环烷基)CH2-、(C3-C6环烷基)O-、(C3-C6环烷基)CH2O-、hetCyc7O-、Ph-O-或(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-；其中所述C3-C6环烷基基团中的每一个任选地被C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、C1-C6烷氧基、OH或R'R''N-取代，其中R'和R''独立地是氢或C1-C6烷基；
R4是H或C1-C6烷基；
R5是Ar2、hetAr3、Ar2CH2-、hetCyc6-CH2-、羟基C1-C6烷基-、(C3-C6环烷基)CH2-或任选地被1-3个氟取代的C1-C6烷基；
Ar2是任选地被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素、CN、C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、C1-C6烷氧基(任选地被1-3个氟取代)、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-(任选地被1-3个氟取代)、C3-C6环烷基和RgRhN-，其中Rg和Rh独立地是H或C1-C6烷基，或Ar2是稠合至具有环氮原子并任选地被C1-C6烷基取代的6元杂环的苯基；
hetAr3是具有1-3个独立地选自N、O和S的环杂原子并任选地被一个或多个取代基取代的5-6元杂芳基环，所述取代基独立地选自卤素、CN、C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、C1-C6烷氧基(任选地被1-3个氟取代)和(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-(任选地被1-3个氟取代)；
hetAr4是任选地被一个或多个取代基取代的吡啶-4(1H)-酮基或吡啶-2(1H)-酮基，所述取代基独立地选自C1-C6烷基和卤素；
hetCyc6是具有1-3个独立地选自N、O和S的环杂原子的5-7元杂环；和
hetCyc7是具有1-3个独立地选自N、O和S的环杂原子的5-7元杂环。
在一些实施方案中，RET抑制剂(例如，第一RET抑制剂或第二RET抑制剂)是式VII化合物：
Figure 646165DEST_PATH_IMAGE062
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
X1、X2、X3和X4独立地是CH或N，其中X1、X2、X3和X4中的0、1或2个是N；
A是CN；
B是：
(b) 任选地被1-3个氟取代的C1-C6烷基，
(c) 羟基C2-C6烷基-，其中烷基部分任选地被C3-C6环烷叉基环取代，或
(i) (hetCyca)C1-C3烷基-；
hetCyca是具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子并任选地被一个或多个取代基取代的4-6元杂环，所述取代基独立地选自OH、C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、羟基C1-C6烷基、卤素、(C1-C6烷基)C(=O)-、C1-C6烷氧基、氧代和(C1-C6烷氧基)C(=O)-；
环D是具有1个为氮的环杂原子的饱和单环4-7元杂环；
每个Ra独立地为C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)；
Rb是(a)羟基；
n是0或1；
m是0或1；
E是：
(e) hetAr2C1-C6烷基-，
(h) hetAr2-O-，
(k) R3C(=O)NRg-，其中Rg是H或C1-C6烷基，
(l) Ar1C(=O)NRg-，其中Rg是H或C1-C6烷基，或
(m) hetAr2C(=O)NRg(CH2)p-，其中p是0或1和Rg是H或C1-C6烷基；
Ar1是任选地被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素、CN、C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、C1-C6烷氧基(任选地被1-3个氟取代)、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-(任选地被1-3个氟取代)、C3-C6环烷基、羟基C1-C6烷基、(C1-C6烷基)SO2-、ReRfN-和(ReRfN)C1-C6烷基-，其中每个Re和Rf独立地为H或C1-C6烷基；
hetAr2是具有1-3个独立地选自N、O和S的环杂原子的5-6元杂芳基环或具有1-2个环氮原子的9-10元双环杂芳基，其中hetAr2 任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、CN、C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、C1-C6烷氧基(任选地被1-3个氟取代)、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-(任选地被1-3个氟取代)和羟基C1-C6烷氧基-；和
R3是C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、羟基C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、(C3-C6环烷基)CH2-、(C3-C6环烷基)O-、(C3-C6环烷基)CH2O-、hetCyc7O-、Ph-O-或(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-；其中所述C3-C6环烷基基团中的每一个任选地被C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、C1-C6烷氧基、OH或R'R''N-取代，其中R'和R''独立地是氢或C1-C6烷基。
在一些实施方案中，RET抑制剂(第一RET抑制剂和第二RET抑制剂)选自：N-(1-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；6-乙氧基-4-(6-(4-羟基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(3-(吡啶-2-基氧基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基哒嗪-3-基)氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(3-(吡啶-2-基氧基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-氟-1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯甲酰胺；3-氯-N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-氟-1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)吡啶甲酰胺；N-((3S,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)-3-甲基丁酰胺；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-羟基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；和3-氯-N-((3S,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)吡啶甲酰胺；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
受体酪氨酸激酶(例如，Trk)靶向治疗剂的非限制性实例包括阿法替尼、卡博替尼、西妥昔单抗、克里唑替尼、达拉非尼、恩曲替尼、厄洛替尼、吉非替尼、伊马替尼、拉帕替尼、来妥替尼、尼洛替尼、帕唑帕尼、帕木单抗、培妥珠单抗、舒尼替尼、曲妥珠单抗、l-((3S,4R)-4-(3-氟苯基)-l-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-l-苯基-lH-吡唑-5-基)脲、AG 879、AR-772、AR-786、AR-256、AR-618、AZ-23、AZ623、DS-6051、Gö 6976、GNF-5837、GTx-186、GW 441756、LOXO-101、MGCD516、PLX7486、RXDX101、VM-902A、TPX-0005和TSR-011。另外的Trk靶向治疗剂包括美国专利号8,450,322；8,513,263；8,933,084；8,791,123；8,946,226；8,450,322；8,299,057；和8,912,194；美国公开号2016/0137654；2015/0166564；2015/0051222；2015/0283132；和2015/0306086；国际公开号WO2010/033941；WO 2010/048314；WO 2016/077841；WO 2011/146336；WO 2011/006074；WO2010/033941；WO 2012/158413；WO 2014078454；WO 2014078417；WO 2014078408；WO2014078378；WO 2014078372；WO 2014078331；WO 2014078328；WO 2014078325；WO2014078323；WO 2014078322；WO 2015175788；WO 2009/013126；WO 2013/174876；WO 2015/124697；WO 2010/058006；WO 2015/017533；WO 2015/112806；WO 2013/183578；和WO 2013/074518中描述的那些，其全部以其整体并入本文作为参考。
Trk抑制剂的其它实例可以在美国专利号8,637,516、国际公开号WO 2012/034091、美国专利号9,102,671、国际公开号WO 2012/116217、美国公开号2010/0297115、国际公开号WO 2009/053442、美国专利号8,642,035、国际公开号WO 2009092049、美国专利号8,691,221、国际公开号WO2006131952中找到，其全部整体并入本文作为参考。示例性Trk抑制剂包括描述于Cancer Chemother. Pharmacol. 75(1):131-141, 2015中的GNF-4256；和描述于ACS Med. Chem. Lett. 3(2):140-145, 2012中的GNF-5837 (N-[3-[[2,3-二氢-2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-1H-吲哚-6-基]氨基]-4-甲基苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-脲)，它们中的每一个整体并入本文作为参考。
Trk抑制剂的另外的实例包括美国公开号2010/0152219、美国专利号8,114,989和国际公开号WO 2006/123113中公开的那些，其全部整体并入本文作为参考。示例性Trk抑制剂包括描述于Cancer 117(6):1321-1391, 2011中的AZ623；描述于Cancer Biol. Ther.16(3):477-483, 2015中的AZD6918；描述于Cancer Chemother. Pharmacol. 70:477-486,2012中的AZ64；描述于Mol. Cancer Ther. 8:1818-1827, 2009中的AZ-23 ((S)-5-氯-N2-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-N4-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺)；和AZD7451；它们中的每一个整体并入本文作为参考。
Trk抑制剂可以包括美国专利号7,615,383；7,384,632；6,153,189；6,027,927；6,025,166；5,910,574；5,877,016；和5,844,092中描述的那些，它们中的每一个整体并入本文作为参考。
Trk抑制剂的其它实例包括描述于Int. J. Cancer 72:672-679, 1997中的CEP-751；描述于Acta Derm. Venereol. 95:542-548, 2015中的CT327；描述于国际公开号WO2012/034095中的化合物；描述于美国专利号8,673,347和国际公开号WO 2007/022999中的化合物；描述于美国专利号8,338,417中的化合物；描述于国际公开号WO 2016/027754中的化合物；描述于美国专利号9,242,977中的化合物；描述于美国公开号2016/0000783中的化合物；描述于PLoS One 9:e95628, 2014中的舒尼替尼(N-(2-二乙基氨基乙基)-5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1H-吲哚-3-叉基)甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺)；描述于国际公开号WO 2011/133637中的化合物；描述于美国专利号8,637,256中的化合物；描述于Expert. Opin. Ther. Pat. 24(7):731-744, 2014中的化合物；描述于Expert Opin. Ther. Pat.19(3):305-319, 2009中的化合物；(R)-2-苯基吡咯烷取代的咪唑并哒嗪类，例如，GNF-8625，如描述于ACS Med. Chem. Lett. 6(5):562-567, 2015中的(R)-1-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-[2,4'-联吡啶]-2'-基)哌啶-4-醇；如描述于PLoS One 8(12):e83380, 2013中的GTx-186和其它；如描述于Mol. Cell Biochem. 339(1-2):201-213, 2010中的K252a ((9S-(9α,10β,12α))-2,3,9,10,11,12-六氢-10-羟基-10-(甲氧基羰基)-9-甲基-9,12-环氧基-1H-二吲哚并[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]吡咯并[3,4-i][1,6]苯并二氮杂环辛四烯-1-酮)；如描述于J. Med. Chem. 51(15):4672-4684,2008中的4-氨基吡唑基嘧啶类，例如，AZ-23 (((S)-5-氯-N2-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-N4-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺))；如描述于Mol. Cancer Ther. 6:3158,2007中的PHA-739358 (达那色替)；如描述于J. Neurochem. 72:919-924, 1999中的Gö6976 (5,6,7,13-四氢-13-甲基-5-氧代-12H-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-12-丙腈)；如描述于IJAE 115:117, 2010中的GW441756 ((3Z)-3-[(1-甲基吲哚-3-基)甲叉基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮)；描述于J. Carcinog. 12:22, 2013中的milciclib (PHA-848125AC)；AG-879 ((2E)-3-[3,5-双(1,1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-2-氰基-2-丙烯硫代酰胺)；altiratinib (N-(4-((2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)氧基)-2,5-二氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺)；卡博替尼(N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺)；来他替尼((5S,6S,8R)-6-羟基-6-(羟基甲基)-5-甲基-7,8,14,15-四氢-5H-16-氧杂-4b,8a,14-三氮杂-5,8-甲桥(methano)二苯并[b,h]环辛四烯并[jkl]环戊二烯并[e]-不对称引达省(as-indacen)-13(6H)-酮)；多韦替尼(4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮单2-羟基丙酸盐水合物)；sitravatinib (N-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺)；ONO-5390556；瑞戈非尼(4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺水合物)；和VSR-902A；上述所有参考文献都整体并入本文作为参考。
Trk抑制剂作为TrkA、TrkB和/或Trk C抑制剂的能力可以使用美国专利号8,513,263中实施例A和B中描述的测定进行测试，其并入本文作为参考。
在一些实施方案中，受体酪氨酸激酶抑制剂是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR)。例如，EGFR抑制剂可包括奥希替尼(merelectinib，Tagrisso)、埃罗替尼(Tarceva)、吉非替尼(Iressa)、西妥昔单抗(Erbitux)、耐昔妥珠单抗(Portrazza)、来那替尼(Nerlynx)、拉帕替尼(Tykerb)、帕尼单抗(Vectibix)和凡德他尼(Caprelsa)。在一些实施方案中，EGFR抑制剂是奥希替尼。
在一些实施方案中，信号转导途径抑制剂包括Ras-Raf-MEK-ERK途径抑制剂(例如，binimetinib、司美替尼、encorafinib、索拉非尼、曲美替尼和维罗非尼)、PI3K-Akt-mTOR-S6K途径抑制剂(例如依维莫司、雷帕霉素、哌立福辛、西罗莫司)和其它激酶抑制剂，诸如巴瑞替尼、布吉替尼、苯扎米特、达那色替、依鲁替尼、milciclib、槲皮素、瑞戈非尼、鲁索替尼、司马尼布、AP32788、BLU285、BLU554、INCB39110、INCB40093、INCB50465、INCB52793、INCB54828、MGCD265、NMS-088、NMS-1286937、PF 477736 ((R)-氨基-N-[5,6-二氢-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代-1H吡咯并[4,3,2-ef][2,3]苯并二氮杂环庚三烯-8-基]-环己烷乙酰胺)、PLX3397、PLX7486、PLX8394、PLX9486、PRN1008、PRN1371、RXDX103、RXDX106、RXDX108和TG101209 (N-叔丁基-3-(5-甲基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯磺酰胺)。
检查点抑制剂的非限制性实例包括伊匹单抗、曲美木单抗、纳武单抗、pidilizumab、MPDL3208A、MEDI4736、MSB0010718C、BMS-936559、BMS-956559、BMS-935559(MDX-1105)、AMP-224和派姆单抗。
在一些实施方案中，细胞毒性化学治疗剂选自三氧化二砷、博来霉素、卡巴他赛、卡培他滨、卡铂、顺铂、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、柔红霉素、多西紫杉醇、多柔比星、依托泊苷、氟尿嘧啶、吉西他滨、伊立替康、洛莫司汀、甲氨蝶呤、丝裂霉素C、奥沙利铂、紫杉醇、培美曲塞、替莫唑胺和长春新碱。
靶向血管生成的疗法的非限制性实例包括阿柏西普和贝伐单抗。
术语“免疫疗法”是指调节免疫系统的药剂。在一些实施方案中，免疫疗法可以增加免疫系统调节剂的表达和/或活性。在一些实施方案中，免疫疗法可以降低免疫系统调节剂的表达和/或活性。在一些实施方案中，免疫疗法可以募集和/或增强免疫细胞的活性。
在一些实施方案中，免疫疗法是细胞免疫疗法(例如，过继性T细胞疗法、树突细胞疗法、自然杀伤细胞疗法)。在一些实施方案中，细胞免疫疗法是sipuleucel-T (APC8015；Provenge™；Plosker (2011) Drugs 71(1): 101-108)。在一些实施方案中，细胞免疫疗法包括表达嵌合抗原受体(CAR)的细胞。在一些实施方案中，细胞免疫疗法是CAR-T细胞疗法。在一些实施方案中，CAR-T细胞疗法是tisagenlecleucel (Kymriah™)。
在一些实施方案中，免疫疗法是抗体疗法(例如，单克隆抗体、缀合的抗体)。在一些实施方案中，抗体疗法是贝伐单抗(Mvasti™、Avastin®)、曲妥珠单抗(Herceptin®)、阿维鲁单抗(Bavencio®)、利妥昔单抗(MabThera™、Rituxan®)、依决洛单抗(Panorex)、daratumuab (Darzalex®)、奥拉单抗 (Lartruvo™)、奥法木单抗(Arzerra®)、阿仑珠单抗(Campath®)、西妥昔单抗(Erbitux®)、奥戈伏单抗(oregovomab)、派姆单抗(Keytruda®)、地鲁西单抗(Unituxin®)、阿托珠单抗(Gazyva®)、曲美木单抗(CP-675,206)、雷莫芦单抗(Cyramza®)、ublituximab(TG-1101)、帕木单抗(Vectibix®)、依洛珠单抗(Empliciti™)、阿维鲁单抗(Bavencio®)、奈昔木单抗(Portrazza™)、cirmtuzumab(UC-961)、替伊莫单抗(Zevalin®)、伊沙妥昔单抗(SAR650984)、尼妥珠单抗、夫苏木单抗(GC1008)、利瑞鲁单抗(INN)、mogamulizumab(Poteligeo®)、ficlatuzumab(AV-299)、地舒单抗(Xgeva®)、盖尼塔单抗、urelumab、pidilizumab或amatuximab。
在一些实施方案中，免疫疗法是抗体-药物缀合物。在一些实施方案中，抗体-药物缀合物是吉姆单抗奥佐米星(Mylotarg™)、伊珠单抗奥佐米星(Besponsa®)、本妥昔单抗(Adcetris®)、曲妥珠单抗-美坦新缀合物(TDM-1；Kadcyla®)、mirvetuximabsoravtansine (IMGN853)或anetumab ravtansine。
在一些实施方案中，免疫疗法包括兰妥莫单抗(AMG103；Blincyto®)或米哚妥林(Rydapt)。
在一些实施方案中，免疫疗法包括毒素。在一些实施方案中，免疫疗法是地尼白介素2(Ontak®)。
在一些实施方案中，免疫疗法是细胞因子疗法。在一些实施方案中，细胞因子疗法是白细胞介素2(IL-2)疗法、干扰素α(IFNα)疗法、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)疗法、白细胞介素12(IL-12)疗法、白细胞介素15(IL-15)疗法、白细胞介素7(IL-7)疗法或促红细胞生成素-α(EPO)疗法。在一些实施方案中，IL-2疗法是阿地白介素(Proleukin®)。在一些实施方案中，IFNα疗法是IntronA® (Roferon-A®)。在一些实施方案中，G-CSF疗法是非格司亭(Neupogen®)。
在一些实施方案中，免疫疗法是免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，免疫疗法包括一种或多种免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂。在一些实施方案中，CTLA-4抑制剂是伊匹单抗(Yervoy®)或曲美木单抗(CP-675,206)。在一些实施方案中，PD-1抑制剂是派姆单抗(Keytruda®)或纳武单抗(Opdivo®)。在一些实施方案中，PD-L1抑制剂是阿特珠单抗(Tecentriq®)、阿维鲁单抗(Bavencio®)或度伐单抗(Imfinzi™)。
在一些实施方案中，免疫疗法是基于mRNA的免疫疗法。在一些实施方案中，基于mRNA的免疫疗法是CV9104 (参见，例如，Rausch 等人 (2014) Human Vaccin Immunother10(11): 3146-52；和Kubler 等人 (2015) J. Immunother Cancer 3:26)。
在一些实施方案中，免疫疗法是卡介苗(BCG)疗法。
在一些实施方案中，免疫疗法是溶瘤病毒疗法。在一些实施方案中，溶瘤病毒疗法是talimogene alherparepvec (T-VEC；Imlygic®)。
在一些实施方案中，免疫疗法是癌症疫苗。在一些实施方案中，癌症疫苗是人乳头瘤病毒(HPV)疫苗。在一些实施方案中，HPV疫苗是Gardasil®、Gardasil9®或Cervarix®。在一些实施方案中，癌症疫苗是乙型肝炎病毒(HBV)疫苗。在一些实施方案中，HBV疫苗是Engerix-B®、Recombivax HB®或GI-13020 (Tarmogen®)。在一些实施方案中，癌症疫苗是Twinrix®或Pediarix®。在一些实施方案中，癌症疫苗是BiovaxID®、Oncophage®、GVAX、ADXS11-001、ALVAC-CEA、PROSTVAC®、Rindopepimut®、CimaVax-EGF、lapuleucel-T(APC8024；Neuvenge™)、GRNVAC1、GRNVAC2、GRN-1201、hepcortespenlisimut-L (Hepko-V5)、DCVAX®、SCIB1、BMT CTN 1401、PrCa VBIR、PANVAC、ProstAtak®、DPX-Survivac或viagenpumatucel-L (HS-110)。
在一些实施方案中，免疫疗法是肽疫苗。在一些实施方案中，肽疫苗是nelipepimut-S (E75)(NeuVax™)、IMA901或SurVaxM (SVN53-67)。在一些实施方案中，癌症疫苗是免疫原性个体新抗原疫苗(参见，例如，Ott 等人 (2017) Nature 547: 217-221；Sahin 等人 (2017) Nature 547: 222-226)。在一些实施方案中，癌症疫苗是RGSH4K或NEO-PV-01。在一些实施方案中，癌症疫苗是基于DNA的疫苗。在一些实施方案中，基于DNA的疫苗是人乳腺珠蛋白-A DNA疫苗 (参见，例如，Kim 等人 (2016) OncoImmunology 5(2):e1069940)。
在一些实施方案中，免疫靶向剂选自阿地白介素、干扰素α-2b、伊匹单抗、lambrolizumab、纳武单抗、泼尼松和sipuleucel-T。
放射疗法的非限制性实例包括放射性碘疗法、外线束辐射和镭223疗法。
另外的激酶抑制剂包括在例如美国专利号7,514,446；7,863,289；8,026,247；8,501,756；8,552,002；8,815,901；8,912,204；9,260,437；9,273,051；美国公开号US 2015/0018336；国际公开号WO 2007/002325；WO 2007/002433；WO 2008/080001；WO 2008/079906；WO 2008/079903；WO 2008/079909；WO 2008/080015；WO 2009/007748；WO 2009/012283；WO 2009/143018；WO 2009/143024；WO WO 2009/014637；2009/152083；WO 2010/111527；WO 2012/109075；WO 2014/194127；WO 2015/112806；WO 2007/110344；WO 2009/071480；WO 2009/118411；WO 2010/031816；WO 2010/145998；WO 2011/092120；WO 2012/101032；WO 2012/139930；WO 2012/143248；WO 2012/152763；WO 2013/014039；WO 2013/102059；WO 2013/050448；WO 2013/050446；WO 2014/019908；WO 2014/072220；WO 2014/184069；和WO 2016/075224中描述的那些，所有这些文献都整体并入本文作为参考。
激酶抑制剂的其它实例包括在例如WO 2016/081450；WO 2016/022569；WO 2016/011141；WO 2016/011144；WO 2016/011147；WO 2015/191667；WO 2012/101029；WO 2012/113774；WO 2015/191666；WO 2015/161277；WO 2015/161274；WO 2015/108992；WO 2015/061572；WO 2015/058129；WO 2015/057873；WO 2015/017528；WO/2015/017533；WO 2014/160521；和WO 2014/011900中描述的那些，其各自整体并入本文作为参考。
激酶抑制剂的其它实例包括luminespib (AUY-922, NVP-AUY922)(5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(4-(吗啉代甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺)和度马莫德(BIRB-796)(1-[5-叔丁基-2-(4-甲基苯基)吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)萘-1-基]脲)。
因此，本文还提供了治疗癌症的方法，其包括给有需要的患者施用用于治疗癌症的药物组合，所述药物组合包含(a)式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)，(b)另外的治疗剂，和(c)任选地至少一种药学上可接受的载体，用于同时、分别或依次用于治疗癌症，其中式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)和另外的治疗剂的量一起对于治疗癌症有效。
在一些实施方案中，另外的治疗剂包括上文列出的为癌症中的护理标准的疗法或治疗剂中的任何一种，其中癌症具有RET基因、RET蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调。
根据本领域技术人员已知的标准药学实践，这些另外的治疗剂可以通过相同或不同的施用途径，和/或根据相同或不同的施用时间表作为相同或单独的剂型的一部分与一个或多个剂量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)一起施用。
本文还提供了(i)用于在有需要的患者中治疗癌症的药物组合，其包含(a)式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)，(b)至少一种另外的治疗剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何一种示例性的另外的治疗剂)，和(c)任选地至少一种药学上可接受的载体，用于同时、分别或依次用于治疗癌症，其中式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)和另外的治疗剂的量一起对治疗癌症有效；(ii)包含这样的组合的药物组合物；(iii)这样的组合用于制备用于治疗癌症的药物的用途；和(iv)商业包装或产品，其包含作为用于同时、分别或依次使用的组合制剂的这样的组合；和涉及在有需要的患者中治疗癌症的方法。在一个实施方案中患者是人。在一些实施方案中，癌症是RET相关的癌症。例如，具有一个或多个RET抑制剂抗性突变的RET相关的癌症。
如本文所用，术语“药物组合”是指由多于一种活性成分的混合或组合产生的药物疗法，包括活性成分的固定和非固定组合。术语“固定组合”是指式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)和至少一种另外的治疗剂(例如，化学治疗剂)以单一组合物或剂量的形式同时施用给患者。术语“非固定组合”是指式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)和至少一种另外的治疗剂(例如化学治疗剂)被配制成单独的组合物或剂量，使得它们可以同时、并行或依次地施用于有需要的患者(具有可变的间隔时间限制)，其中这种施用在患者体内提供有效水平的两种或更多种化合物。这些也适用于鸡尾酒疗法，例如三种或更多种活性成分的施用。
因此，本文还提供了治疗癌症的方法，其包括给有需要的患者施用用于治疗癌症的药物组合，所述药物组合包含(a) 式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)，(b)另外的治疗剂，和(c)任选地至少一种药学上可接受的载体，用于同时、分别或依次用于治疗癌症，其中式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)和另外的治疗剂的量一起对于治疗癌症有效。在一个实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)和另外的治疗剂作为单独的剂量同时施用。在一个实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)和另外的治疗剂作为单独的剂量以任何顺序以联合治疗有效量(例如每日或间歇剂量)依次施用。在一个实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)和另外的治疗剂作为组合剂量同时施用。在一些实施方案中，癌症是RET相关的癌症。例如，具有一个或多个RET抑制剂抗性突变的RET相关的癌症。在一些实施方案中，另外的治疗剂是克唑替尼。在一些实施方案中，另外的治疗剂是奥希替尼。在一些实施方案中，在施用药物组合物之前，已经给患者施用一个或多个剂量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)。在一些实施方案中，癌症是肺癌(例如，RET相关的肺癌)。
本文还提供了在需要这种治疗的患者中治疗由RET介导的疾病或病症的方法，所述方法包括给患者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)或其药物组合物。在一些实施方案中，由RET介导的疾病或病症是RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调。例如RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调包括一个或多个RET抑制剂抗性突变。由RET介导的疾病或病症可包括与RET的表达或活性直接或间接相关的任何疾病、病症或病况，包括过表达和/或异常活性水平。在一个实施方案中，该疾病是癌症(例如，RET相关的癌症)。在一个实施方案中，癌症是本文所述的任何癌症或RET相关的癌症。在一些实施方案中，另外的治疗剂是克唑替尼。在一些实施方案中，另外的治疗剂是奥希替尼。在一些实施方案中，在施用药物组合物之前，已经给患者施用一个或多个剂量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)。在一些实施方案中，癌症是肺癌(例如，RET相关的肺癌)。
虽然肿瘤发生的遗传基础可能因不同的癌症类型而不同，但转移所需的细胞和分子机制似乎对所有实体瘤类型都相似。在转移级联期间，癌细胞丧失生长抑制反应，经历粘附性的改变并产生可降解细胞外基质组分的酶。这导致肿瘤细胞从原始肿瘤脱离，通过新形成的脉管系统渗入循环，肿瘤细胞在有利的远处位点(在那里它们可形成集落)迁移和外渗。已经鉴定出许多基因是转移的启动子或抑制子。例如，神经胶质细胞衍生的神经营养因子(GDNF)及其RET受体酪氨酸激酶的过表达与癌症增殖和转移相关。参见，例如，Zeng, Q.等人 J. Int. Med. Res. (2008) 36(4): 656-64。
因此，本文还提供了在有此需要的患者中抑制、预防、帮助预防或减轻癌症转移症状的方法，所述方法包括给患者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)或其药物组合物。此类方法可用于治疗本文所述的一种或多种癌症。参见，例如，美国公开号2013/0029925；国际公开号WO 2014/083567；和美国专利号8,568,998。也参见，例如，Hezam K 等人, Rev Neurosci 2018 Jan 26；29:93-98；Gao L, 等人, Pancreas 2015 Jan；44:134-143；DingK 等人, J Biol Chem 2014 Jun 6；289:16057-71；和Amit M 等人, Oncogene 2017 Jun8；36:3232-3239。在一些实施方案中，癌症是RET相关的癌症。在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)与另外的疗法或另一种治疗剂，包括化学治疗剂，例如激酶抑制剂组合使用。例如，第一或第二RET激酶抑制剂。在一些实施方案中，另外的治疗剂是克唑替尼。在一些实施方案中，另外的治疗剂是奥希替尼。在一些实施方案中，在施用药物组合物之前，已经给患者施用一个或多个剂量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)。在一些实施方案中，癌症是肺癌(例如，RET相关的肺癌)。
术语“转移”是本领域已知的术语，意指在远离对象或患者中的原发性肿瘤的位点处形成另外的肿瘤(例如，实体瘤)，其中另外的肿瘤包括与原发性肿瘤相同或相似的癌细胞。
还提供了降低患有RET相关的癌症的患者中发生转移或另外的转移的风险的方法，所述方法包括：选择、鉴定或诊断具有RET相关的癌症的患者，并给选择、鉴定或诊断为具有RET相关的癌症的患者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)。还提供了降低具有RET相关的癌症的患者中发生转移或另外的转移的风险的方法，其包括给具有RET相关的癌症的患者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)。具有RET相关的癌症的患者中发生转移或另外的转移的风险的降低可以与治疗前患者发生转移或另外的转移的风险相比较或与未接受治疗或接受不同治疗的具有相似的或相同的RET相关的癌症的患者或患者群体相比较。在一些实施方案中，RET相关的癌症是具有一个或多个RET抑制剂抗性突变的RET相关的癌症。在一些实施方案中，另外的治疗剂是克唑替尼。在一些实施方案中，另外的治疗剂是奥希替尼。在一些实施方案中，在施用药物组合物之前，已经给患者施用一个或多个剂量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)。在一些实施方案中，癌症是肺癌(例如，RET相关的肺癌)。
短语“发生转移的风险”是指患有原发性肿瘤的对象或患者在一段时间内在远离对象或患者的原发性肿瘤的部位处发展另外的肿瘤(例如，实体瘤)的风险，其中另外的肿瘤包括与原发性肿瘤相同或相似的癌细胞。本文描述了用于降低患有癌症的对象或患者中发生转移的风险的方法。
短语“发生另外的转移的风险”是指具有原发性肿瘤和在远离原发性肿瘤的部位具有一个或多个另外的肿瘤(其中一个或多个另外的肿瘤包括与原发性肿瘤相同或相似的癌细胞)的对象或患者将发展远离原发性肿瘤的一个或多个其它肿瘤的风险，其中其它肿瘤包括与原发性肿瘤相同或相似的癌细胞。本文描述了用于降低发生另外的转移的风险的方法。
在一些实施方案中，肿瘤中一个或多个RET抑制剂抗性突变的存在导致肿瘤对使用第一RET抑制剂的治疗更具有抗性。下面描述当RET抑制剂抗性突变导致肿瘤对第一RET抑制剂的治疗更具有抗性时有用的方法。例如，本文提供了治疗患有癌症的对象的方法，该方法包括：鉴定具有具有一个或多个RET抑制剂抗性突变的癌细胞的对象；和给鉴定的对象施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)。在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)与第一RET抑制剂组合施用。还提供了治疗被鉴定为具有具有一个或多个RET抑制剂抗性突变的癌细胞的对象的方法，所述方法包括给所述对象施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)。在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)与第一RET抑制剂组合施用。在一些实施方案中，一个或多个RET抑制剂抗性突变赋予癌细胞或肿瘤对第一RET抑制剂治疗的增加的抗性。在一些实施方案中，一个或多个RET抑制剂抗性突变包括表3和表4中列出的一个或多个RET抑制剂抗性突变。例如，一个或多个RET抑制剂抗性突变可包括在氨基酸位置804处的取代，例如V804M、V804L或V804E，或在氨基酸位置810处的取代，例如G810S、G810R、G810C、G810A、G810V和G810D。
例如，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关的癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调；和(b)给对象施用治疗有效量的第一RET抑制剂，其中第一RET抑制剂选自阿来替尼、卡博替尼、乐伐替尼、尼达尼布、帕纳替尼、瑞格非尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼、RXDX-105 (agerafenib)、BLU-667 ((1S,4R)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)环己烷-1-甲酰胺)、BLU6864、DS-5010、GSK3179106、GSK3352589和NMS-E668。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有至少一个RET抑制剂抗性突变；和(d)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂结合的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)；或(e)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的第一RET抑制剂。
在一些实施方案中，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关的癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调；和(b)给对象施用治疗有效量的第一RET抑制剂，其中第一RET抑制剂选自阿来替尼、卡博替尼、乐伐替尼、尼达尼布、帕纳替尼、瑞格非尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼、RXDX-105 (agerafenib)、BLU-667((1S,4R)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)环己烷-1-甲酰胺)、BLU6864、DS-5010、GSK3179106、GSK3352589和NMS-E668。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有至少一个RET抑制剂抗性突变；和(d)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂结合的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)；或(e)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的第一RET抑制剂。
在一些实施方案中，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关的癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的表1的一种或多种融合蛋白和/或表2和2a的一个或多个RET激酶蛋白点突变/插入/缺失；和(b)给对象施用治疗有效量的第一RET抑制剂，其中第一RET抑制剂选自阿来替尼、卡博替尼、乐伐替尼、尼达尼布、帕纳替尼、瑞格非尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼、RXDX-105 (agerafenib)、BLU-667((1S,4R)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)环己烷-1-甲酰胺)、BLU6864、DS-5010、GSK3179106、GSK3352589和NMS-E668。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有表3或4的至少一个RET抑制剂抗性突变；和(d)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂结合的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)；或(e)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的第一RET抑制剂。
在一些实施方案中，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关的癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的融合蛋白KIF5B-RET；和(b)给对象施用治疗有效量的第一RET抑制剂，其中第一RET抑制剂选自阿来替尼、卡博替尼、乐伐替尼、尼达尼布、帕纳替尼、瑞格非尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼、RXDX-105 (agerafenib)、BLU-667((1S,4R)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)环己烷-1-甲酰胺)、BLU6864、DS-5010、GSK3179106、GSK3352589和NMS-E668。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有 RET抑制剂抗性突变 V804M、G810S或G810R；和(d)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂结合的选自式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)；或(e)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的第一RET抑制剂。
作为另一个例子，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关的癌症的方法，该方法包括(a)检测来自对象的样品中的RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调；和(b)给对象施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有至少一个RET抑制剂抗性突变；和(d) 如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂结合的第二RET抑制剂，其中所述第二RET抑制剂选自阿来替尼、卡博替尼、乐伐替尼、尼达尼布、帕纳替尼、瑞格非尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼、RXDX-105(agerafenib)、BLU-667 ((1S,4R)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)环己烷-1-甲酰胺)、BLU6864、DS-5010、GSK3179106、GSK3352589和NMS-E668；或(e) 如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)。在一些实施方案中，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关的癌症的方法，该方法包括(a)检测来自对象的样品中的RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调；和(b)给对象施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c) 确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有至少一个RET抑制剂抗性突变；和(d) 如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂结合的第二RET抑制剂，其中所述第二RET抑制剂选自阿来替尼、卡博替尼、乐伐替尼、尼达尼布、帕纳替尼、瑞格非尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼、RXDX-105(agerafenib)、BLU-667 ((1S,4R)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)环己烷-1-甲酰胺)、BLU6864、DS-5010、GSK3179106、GSK3352589和NMS-E668；或(e) 如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)。在一些实施方案中，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关的癌症的方法，该方法包括(a)检测来自对象的样品中的表1的一种或多种融合蛋白和/或表2和2a的一个或多个RET激酶蛋白点突变/插入/缺失；和(b)给对象施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有表3或表4的至少一个RET抑制剂抗性突变；和(d) 如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂结合的第二RET抑制剂，其中所述第二RET抑制剂选自阿来替尼、卡博替尼、乐伐替尼、尼达尼布、帕纳替尼、瑞格非尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼、RXDX-105(agerafenib)、BLU-667 ((1S,4R)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)环己烷-1-甲酰胺)、BLU6864、DS-5010、GSK3179106、GSK3352589和NMS-E668；或(e) 如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)。在一些实施方案中，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关的癌症的方法，该方法包括(a)检测来自对象的样品中的融合蛋白KIF5B-RET；和(b)给对象施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有RET抑制剂抗性突变V804M、G810S或G810R；和(d) 如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂结合的第二RET抑制剂，其中所述第二RET抑制剂选自阿来替尼、卡博替尼、乐伐替尼、尼达尼布、帕纳替尼、瑞格非尼)、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼、RXDX-105(agerafenib)、BLU-667 ((1S,4R)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)环己烷-1-甲酰胺)、BLU6864、DS-5010、GSK3179106、GSK3352589和NMS-E668；或(e) 如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)。
作为另一个例子，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关的癌症的方法，该方法包括(a)检测来自对象的样品中的RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调；和(b)给对象施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有至少一个RET抑制剂抗性突变；和(d) 如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)结合的第二治疗剂，其中所述第二治疗剂选自克唑替尼和奥希替尼；或(e) 如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)。在一些实施方案中，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关的癌症的方法，该方法包括(a)检测来自对象的样品中的表1的一种或多种融合蛋白和/或表2的一个或多个RET激酶蛋白点突变/插入；和(b)给对象施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)。在一些实施方案中，该方法进一步包括(在(b)之后)(c)确定获自对象的样品中的癌细胞是否具有表3或表4的至少一个RET抑制剂抗性突变；和(d)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)结合的第二治疗剂，其中所述第二治疗剂选自克唑替尼和奥希替尼；或(e) 如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)。在上述的一些实施方案中，RET相关的癌症是肺癌。
在一些实施方案中，肿瘤中一个或多个RET抑制剂抗性突变的存在导致肿瘤对使用第一RET抑制剂的治疗更具有抗性。下面描述当RET抑制剂抗性突变导致肿瘤对第一RET抑制剂的治疗更具有抗性时有用的方法。例如，本文提供了治疗患有癌症的对象的方法，该方法包括：鉴定具有具有一个或多个RET抑制剂抗性突变的癌细胞的对象；和给鉴定的对象施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)。在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)与第一RET抑制剂组合施用。还提供了治疗被鉴定为具有具有一个或多个RET抑制剂抗性突变的癌细胞的对象的方法，所述方法包括给对象施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)。在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)与第一RET抑制剂组合施用。在一些实施方案中，一个或多个RET抑制剂抗性突变赋予癌细胞或肿瘤对第一RET抑制剂治疗的增加的抗性。在一些实施方案中，一个或多个RET抑制剂抗性突变包括表3和表4中列出的一个或多个RET抑制剂抗性突变。例如，一个或多个RET抑制剂抗性突变可包括在氨基酸位置804处的取代，例如V804M、V804L或V804E，或在氨基酸位置810处的取代，例如G810S、G810R、G810C、G810A、G810V和G810D。
例如，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关的癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调；和(b)给对象施用治疗有效量的第一RET抑制剂，其中第一RET抑制剂选自：((S)-4-(6-(4-(2-羟基-3-苯基丙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(4-(2-(吡啶-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-(2,6-二氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈2,2,2-三氟乙酸盐；4-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N,N-二乙基哌嗪-1-甲酰胺；1-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N-(2-甲氧基-3-甲基丁基)哌啶-4-甲酰胺；4-(6-(4-(2-(5-氟吡啶-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈双(2,2,2-三氟乙酸盐)；4-(6-(4-(2,6-二氟苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-(2-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有至少一个RET抑制剂抗性突变；和(d)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂结合的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)；或(e)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的第一RET抑制剂。
在一些实施方案中，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关的癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调；和(b)给对象施用治疗有效量的第一RET抑制剂，其中第一RET抑制剂选自：((S)-4-(6-(4-(2-羟基-3-苯基丙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(4-(2-(吡啶-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-(2,6-二氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈2,2,2-三氟乙酸盐；4-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N,N-二乙基哌嗪-1-甲酰胺；1-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N-(2-甲氧基-3-甲基丁基)哌啶-4-甲酰胺；4-(6-(4-(2-(5-氟吡啶-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈双(2,2,2-三氟乙酸盐)；4-(6-(4-(2,6-二氟苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-(2-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有至少一个RET抑制剂抗性突变；和(d)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂结合的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)；或(e)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的第一RET抑制剂。
在一些实施方案中，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关的癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的表1的一种或多种融合蛋白和/或表2和2a的一个或多个RET激酶蛋白点突变/插入/缺失；和(b)给对象施用治疗有效量的第一RET抑制剂，其中第一RET抑制剂选自：((S)-4-(6-(4-(2-羟基-3-苯基丙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(4-(2-(吡啶-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-(2,6-二氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈2,2,2-三氟乙酸盐；4-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N,N-二乙基哌嗪-1-甲酰胺；1-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N-(2-甲氧基-3-甲基丁基)哌啶-4-甲酰胺；4-(6-(4-(2-(5-氟吡啶-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈双(2,2,2-三氟乙酸盐)；4-(6-(4-(2,6-二氟苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-(2-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有表3或4的至少一个RET抑制剂抗性突变；和(d)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂结合的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)；或(e)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的第一RET抑制剂。
在一些实施方案中，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关的癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的融合蛋白KIF5B-RET；和(b)给对象施用治疗有效量的第一RET抑制剂，其中第一RET抑制剂选自((S)-4-(6-(4-(2-羟基-3-苯基丙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(4-(2-(吡啶-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-(2,6-二氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈2,2,2-三氟乙酸盐；4-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N,N-二乙基哌嗪-1-甲酰胺；1-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N-(2-甲氧基-3-甲基丁基)哌啶-4-甲酰胺；4-(6-(4-(2-(5-氟吡啶-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈双(2,2,2-三氟乙酸盐)；4-(6-(4-(2,6-二氟苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-(2-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有 RET抑制剂抗性突变 V804M、G810S或G810R；和(d)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂结合的选自式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)；或(e)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的第一RET抑制剂。
作为另一个实例，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关的癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调；和(b)给对象施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有至少一个RET抑制剂抗性突变；和(d)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂结合的第二RET抑制剂，其中第二RET抑制剂选自：((S)-4-(6-(4-(2-羟基-3-苯基丙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(4-(2-(吡啶-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-(2,6-二氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈2,2,2-三氟乙酸盐；4-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N,N-二乙基哌嗪-1-甲酰胺；1-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N-(2-甲氧基-3-甲基丁基)哌啶-4-甲酰胺；4-(6-(4-(2-(5-氟吡啶-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈双(2,2,2-三氟乙酸盐)；4-(6-(4-(2,6-二氟苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-(2-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(e)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)。在一些实施方案中，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关的癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调；和(b)给对象施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有至少一个RET抑制剂抗性突变；和(d)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂结合的第二RET抑制剂，其中第二RET抑制剂选自：((S)-4-(6-(4-(2-羟基-3-苯基丙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(4-(2-(吡啶-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-(2,6-二氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈2,2,2-三氟乙酸盐；4-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N,N-二乙基哌嗪-1-甲酰胺；1-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N-(2-甲氧基-3-甲基丁基)哌啶-4-甲酰胺；4-(6-(4-(2-(5-氟吡啶-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈双(2,2,2-三氟乙酸盐)；4-(6-(4-(2,6-二氟苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-(2-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(e)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)。在一些实施方案中，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关的癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的表1的一种或多种融合蛋白和/或表2和2a的一个或多个RET激酶蛋白点突变/插入/缺失；和(b)给对象施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有表3或4的至少一个RET抑制剂抗性突变；和(d)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂结合的第二RET抑制剂，其中第二RET抑制剂选自：((S)-4-(6-(4-(2-羟基-3-苯基丙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(4-(2-(吡啶-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-(2,6-二氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈2,2,2-三氟乙酸盐；4-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N,N-二乙基哌嗪-1-甲酰胺；1-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N-(2-甲氧基-3-甲基丁基)哌啶-4-甲酰胺；4-(6-(4-(2-(5-氟吡啶-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈双(2,2,2-三氟乙酸盐)；4-(6-(4-(2,6-二氟苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-(2-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(e)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)。在一些实施方案中，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关的癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的融合蛋白KIF5B-RET；和(b)给对象施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有 RET抑制剂抗性突变 V804M、G810S或G810R；和(d)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂结合的第二RET抑制剂，其中第二RET抑制剂选自：((S)-4-(6-(4-(2-羟基-3-苯基丙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(4-(2-(吡啶-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-(2,6-二氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈2,2,2-三氟乙酸盐；4-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N,N-二乙基哌嗪-1-甲酰胺；1-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N-(2-甲氧基-3-甲基丁基)哌啶-4-甲酰胺；4-(6-(4-(2-(5-氟吡啶-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈双(2,2,2-三氟乙酸盐)；4-(6-(4-(2,6-二氟苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-(2-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(e)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)。
在一些实施方案中，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关的癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调；和(b)给对象施用治疗有效量的第一RET抑制剂，其中第一RET抑制剂选自：4-(6-(4-苄基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-吗啉代乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基乙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；(R)-6-(2-羟基丙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-甲氧基乙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-(6-甲氧基烟酰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-吗啉代乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)-6-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；和6-乙氧基-4-(5-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有至少一个RET抑制剂抗性突变；和(d)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂结合的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)；或(e)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的第一RET抑制剂。
在一些实施方案中，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关的癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调；和(b)给对象施用治疗有效量的第一RET抑制剂，其中第一RET抑制剂选自：4-(6-(4-苄基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-吗啉代乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基乙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；(R)-6-(2-羟基丙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-甲氧基乙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-(6-甲氧基烟酰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-吗啉代乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)-6-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；和6-乙氧基-4-(5-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有至少一个RET抑制剂抗性突变；和(d)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂结合的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)；或(e)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的第一RET抑制剂。
在一些实施方案中，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关的癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的表1的一种或多种融合蛋白和/或表2和2a的一个或多个RET激酶蛋白点突变/插入/缺失；和(b)给对象施用治疗有效量的第一RET抑制剂，其中第一RET抑制剂选自：4-(6-(4-苄基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-吗啉代乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基乙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；(R)-6-(2-羟基丙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-甲氧基乙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-(6-甲氧基烟酰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-吗啉代乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)-6-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；和6-乙氧基-4-(5-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有表3或4的至少一个RET抑制剂抗性突变；和(d)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂结合的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)；或(e)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的第一RET抑制剂。
在一些实施方案中，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关的癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的融合蛋白KIF5B-RET；和(b)给对象施用治疗有效量的第一RET抑制剂，其中第一RET抑制剂选自4-(6-(4-苄基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-吗啉代乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基乙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；(R)-6-(2-羟基丙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-甲氧基乙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-(6-甲氧基烟酰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-吗啉代乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)-6-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；和6-乙氧基-4-(5-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有 RET抑制剂抗性突变 V804M、G810S或G810R；和(d)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂结合的选自式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)；或(e)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的第一RET抑制剂。
作为另一个实例，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关的癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调；和(b)给对象施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有至少一个RET抑制剂抗性突变；和(d)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂结合的第二RET抑制剂，其中第二RET抑制剂选自：4-(6-(4-苄基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-吗啉代乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基乙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；(R)-6-(2-羟基丙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-甲氧基乙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-(6-甲氧基烟酰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-吗啉代乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)-6-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；和6-乙氧基-4-(5-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(e)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)。在一些实施方案中，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关的癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调；和(b)给对象施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有至少一个RET抑制剂抗性突变；和(d)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂结合的第二RET抑制剂，其中第二RET抑制剂选自：4-(6-(4-苄基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-吗啉代乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基乙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；(R)-6-(2-羟基丙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-甲氧基乙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-(6-甲氧基烟酰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-吗啉代乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)-6-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；和6-乙氧基-4-(5-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(e)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)。在一些实施方案中，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关的癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的表1的一种或多种融合蛋白和/或表2和2a的一个或多个RET激酶蛋白点突变/插入/缺失；和(b)给对象施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有表3或4的至少一个RET抑制剂抗性突变；和(d)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂结合的第二RET抑制剂，其中第二RET抑制剂选自：4-(6-(4-苄基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-吗啉代乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基乙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；(R)-6-(2-羟基丙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-甲氧基乙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-(6-甲氧基烟酰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-吗啉代乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)-6-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；和6-乙氧基-4-(5-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(e)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)。在一些实施方案中，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关的癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的融合蛋白KIF5B-RET；和(b)给对象施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有 RET抑制剂抗性突变 V804M、G810S或G810R；和(d)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂结合的第二RET抑制剂，其中第二RET抑制剂选自：4-(6-(4-苄基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-吗啉代乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基乙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；(R)-6-(2-羟基丙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-甲氧基乙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-(6-甲氧基烟酰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-吗啉代乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)-6-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；和6-乙氧基-4-(5-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(e)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)。
在一些实施方案中，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关的癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调；和(b)给对象施用治疗有效量的第一RET抑制剂，其中第一RET抑制剂选自：N-(1-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；6-乙氧基-4-(6-(4-羟基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(3-(吡啶-2-基氧基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基哒嗪-3-基)氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(3-(吡啶-2-基氧基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-氟-1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯甲酰胺；3-氯-N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-氟-1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)吡啶甲酰胺；N-((3S,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)-3-甲基丁酰胺；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-羟基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；和3-氯-N-((3S,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)吡啶甲酰胺；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有至少一个RET抑制剂抗性突变；和(d)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂结合的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)；或(e)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的第一RET抑制剂。
在一些实施方案中，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关的癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调；和(b)给对象施用治疗有效量的第一RET抑制剂，其中第一RET抑制剂选自：N-(1-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；6-乙氧基-4-(6-(4-羟基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(3-(吡啶-2-基氧基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基哒嗪-3-基)氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(3-(吡啶-2-基氧基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-氟-1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯甲酰胺；3-氯-N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-氟-1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)吡啶甲酰胺；N-((3S,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)-3-甲基丁酰胺；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-羟基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；和3-氯-N-((3S,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)吡啶甲酰胺；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有至少一个RET抑制剂抗性突变；和(d)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂结合的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)；或(e)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的第一RET抑制剂。
在一些实施方案中，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关的癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的表1的一种或多种融合蛋白和/或表2和2a的一个或多个RET激酶蛋白点突变/插入/缺失；和(b)给对象施用治疗有效量的第一RET抑制剂，其中第一RET抑制剂选自：N-(1-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；6-乙氧基-4-(6-(4-羟基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(3-(吡啶-2-基氧基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基哒嗪-3-基)氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(3-(吡啶-2-基氧基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-氟-1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯甲酰胺；3-氯-N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-氟-1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)吡啶甲酰胺；N-((3S,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)-3-甲基丁酰胺；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-羟基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；和3-氯-N-((3S,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)吡啶甲酰胺；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有表3或4的至少一个RET抑制剂抗性突变；和(d)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂结合的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)；或(e)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的第一RET抑制剂。
在一些实施方案中，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关的癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的融合蛋白KIF5B-RET；和(b)给对象施用治疗有效量的第一RET抑制剂，其中第一RET抑制剂选自：N-(1-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；6-乙氧基-4-(6-(4-羟基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(3-(吡啶-2-基氧基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基哒嗪-3-基)氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(3-(吡啶-2-基氧基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-氟-1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯甲酰胺；3-氯-N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-氟-1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)吡啶甲酰胺；N-((3S,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)-3-甲基丁酰胺；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-羟基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；和3-氯-N-((3S,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)吡啶甲酰胺；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有 RET抑制剂抗性突变 V804M、G810S或G810R；和(d)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂结合的选自式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)；或(e)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的第一RET抑制剂。
作为另一个实例，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关的癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调；和(b)给对象施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有至少一个RET抑制剂抗性突变；和(d)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂结合的第二RET抑制剂，其中第二RET抑制剂选自：N-(1-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；6-乙氧基-4-(6-(4-羟基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(3-(吡啶-2-基氧基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基哒嗪-3-基)氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(3-(吡啶-2-基氧基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-氟-1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯甲酰胺；3-氯-N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-氟-1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)吡啶甲酰胺；N-((3S,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)-3-甲基丁酰胺；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-羟基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；和3-氯-N-((3S,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)吡啶甲酰胺；或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(e)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)。在一些实施方案中，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关的癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调；和(b)给对象施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有至少一个RET抑制剂抗性突变；和(d)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂结合的第二RET抑制剂，其中第二RET抑制剂选自：N-(1-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；6-乙氧基-4-(6-(4-羟基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(3-(吡啶-2-基氧基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基哒嗪-3-基)氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(3-(吡啶-2-基氧基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-氟-1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯甲酰胺；3-氯-N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-氟-1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)吡啶甲酰胺；N-((3S,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)-3-甲基丁酰胺；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-羟基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；和3-氯-N-((3S,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)吡啶甲酰胺；或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(e)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)。在一些实施方案中，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关的癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的表1的一种或多种融合蛋白和/或表2和2a的一个或多个RET激酶蛋白点突变/插入/缺失；和(b)给对象施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有表3或4的至少一个RET抑制剂抗性突变；和(d)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂结合的第二RET抑制剂，其中第二RET抑制剂选自：N-(1-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；6-乙氧基-4-(6-(4-羟基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(3-(吡啶-2-基氧基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基哒嗪-3-基)氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(3-(吡啶-2-基氧基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-氟-1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯甲酰胺；3-氯-N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-氟-1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)吡啶甲酰胺；N-((3S,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)-3-甲基丁酰胺；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-羟基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；和3-氯-N-((3S,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)吡啶甲酰胺；或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(e)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)。在一些实施方案中，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关的癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的融合蛋白KIF5B-RET；和(b)给对象施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有RET抑制剂抗性突变 V804M、G810S或G810R；和(d)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂结合的第二RET抑制剂，其中第二RET抑制剂选自：N-(1-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；6-乙氧基-4-(6-(4-羟基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(3-(吡啶-2-基氧基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基哒嗪-3-基)氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(3-(吡啶-2-基氧基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-氟-1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯甲酰胺；3-氯-N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-氟-1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)吡啶甲酰胺；N-((3S,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)-3-甲基丁酰胺；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-羟基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；和3-氯-N-((3S,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)吡啶甲酰胺；或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(e)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)。
在本文提供的一些实施方案中，循环肿瘤DNA可用于监测患者对特定疗法(例如，第一RET抑制剂，第二RET抑制剂或式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂))的反应。例如，在开始用本文所述的疗法(例如，第一RET抑制剂，第二RET抑制剂或式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂))治疗前，可从对象获得生物样品，并测定生物样品中循环肿瘤DNA的水平。该样品可以被视为基线样品。然后可以给对象施用一个或多个剂量的如本文所述的疗法(例如，第一RET抑制剂，第二RET抑制剂或式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂))并且可以监测循环肿瘤DNA的水平(例如在第一剂、第二剂、第三剂等之后，或在一周、两周、三周、四周等之后)。如果循环肿瘤DNA的水平低于基线样品(例如，降低1％至约99％，降低1％至约95％，降低1％至约90％，降低1％至约85％，降低1％至约80％，降低1％至约75％，降低1％至降低约70％，降低1％至降低约65％，降低1％至降低约60％，降低1％至降低约55％，降低1％至降低约50％，降低1％至降低约45％，降低1％至降低约40％，降低1％至降低约35％，降低1％至降低约30％，降低1％至降低约25％，降低1％至降低约20％，降低1％至降低约15％，降低1％至降低约10％，降低1％至约5％，降低约5％至约99％，降低约10％至约99％，降低约15％至约99％，降低约20％至约99％，降低约25％至约99％，降低约30％至约99％，降低约35％至约99％，降低约40％至约99％，降低约45％至约99％，降低约50％至约99％，降低约55％至约99％，降低约60％至约99％，降低约65％至约99％，降低约70％至约99%，降低约75％至约95％，降低约80％至约99％，降低约90％至降低约99％，降低约95％至约99％，降低约5％至约10％，降低约5％至约25％，降低约10％至约30％，降低约20％至约40％，降低约25％至约50%，降低约35％至约55％，降低约40％至约60％，降低约50％至降低约75％，降低约60％至降低约80％，或降低约65％至约85％等)，这表明对疗法有反应。在一些实施方案中，降低循环肿瘤DNA的水平，使其低于仪器的检测限。在一些实施方案中，将从患者获得的生物样品(n)中的循环肿瘤DNA的水平与之前获得的样品(n-1)进行比较。如果n样品中循环肿瘤DNA的水平低于n-1样品(例如，降低1％至约99％，降低1％至约95％，降低1％至约90％，降低1％至约85％，降低1％至约80％，降低1％至约75％，降低1％至降低约70％，降低1％至降低约65％，降低1％至降低约60％，降低1％至降低约55％，降低1％至降低约50％，降低1％至降低约45％，降低1％至降低约40％，降低1％至降低约35％，降低1％至降低约30％，降低1％至降低约25％，降低1％至降低约20％，降低1％至降低约15％，降低1％至降低约10％，降低1％至约5％，降低约5％至约99％，降低约10％至约99％，降低约15％至约99％，降低约20％至约99％，降低约25％至约99％，降低约30％至约99％，降低约35％至约99％，降低约40％至约99％，降低约45％至约99％，降低约50％至约99％，降低约55％至约99％，降低约60％至约99％，降低约65％至约99％，降低约70％至约99%，降低约75％至约95％，降低约80％至约99％，降低约90％至降低约99％，降低约95％至约99％，降低约5％至约10％，降低约5％至约25％，降低约10％至约30％，降低约20％至约40％，降低约25％至约50%，降低约35％至约55％，降低约40％至约60％，降低约50％至降低约75％，降低约60％至降低约80％，或降低约65％至约85％等)，这表明对疗法有反应。在一些实施方案中，降低循环肿瘤DNA的水平，使其低于仪器的检测限。在对疗法有反应的情况下，可以给对象施用一个或多个剂量的疗法，并且可以继续监测循环肿瘤DNA。
如果样品中循环肿瘤DNA的水平高于基线(例如，增加1％至约99％，增加1％至约95％，增加1％至约90％，增加1％至约85％，增加1％至约80％，增加1％至约75％，增加1％至增加约70％，增加1％至增加约65％，增加1％至增加约60％，增加1％至增加约55％，增加1％至增加约50％，增加1％至增加约45％，增加1％至增加约40％，增加1％至增加约35％，增加1％至增加约30％，增加1％至增加约25％，增加1％至增加约20％，增加1％至增加约15％，增加1％至增加约10％，增加1％至约5％，增加约5％至约99％，增加约10％至约99％，增加约15％至约99％，增加约20％至约99％，增加约25％至约99％，增加约30％约99％，增加约35％至约99％，增加约40％至约99％，增加约45％至约99％，增加约50％至约99％，增加约55％至约99％，增加约60％至约99％，增加约65％至约99％，增加约70％至约99％，增加约75％至约95％，增加约80％至约99％，增加约90％至增加约99％，增加约95％至约99％，增加约5％至约10％，增加约5％至约25％，增加约10％至约30％，增加约20％至约40％，增加约25％至约50％，增加约35％至约55％，增加约40％至约60％，增加约50％至增加约75％，增加约60％至增加约80％，或增加约65％至约85％等)，这可能表明对该疗法有抗性。如果n样品中循环肿瘤DNA的水平高于n-1个样品(例如，增加1％至约99％，增加1％至约95％，增加1％至约90％，增加1％至约85％，增加1％至约80％，增加1％至约75％，增加1％至增加约70％，增加1％至增加约65％，增加1％至增加约60％，增加1％至增加约55％，增加1％至增加约50％，增加1％至增加约45％，增加1％至增加约40％，增加1％至增加约35％，增加1％至增加约30％，增加1％至增加约25％，增加1％至增加约20％，增加1％至增加约15％，增加1％至增加约10％，增加1％至约5％，增加约5％至约99％，增加约10％至约99％，增加约15％至约99％，增加约20％至约99％，增加约25％至约99％，增加约30％约99％，增加约35％至约99％，增加约40％至约99％，增加约45％至约99％，增加约50％至约99％，增加约55％至约99％，增加约60％至约99％，增加约65％至约99％，增加约70％至约99％，增加约75％至约95％，增加约80％至约99％，增加约90％至增加约99％，增加约95％至约99％，增加约5％至约10％，增加约5％至约25％，增加约10％至约30％，增加约20％至约40％，增加约25％至约50％，增加约35％至约55％，增加约40％至约60％，增加约50％至增加约75％，增加约60％至增加约80％，或增加约65％至约85％等)，这可能表明对该疗法有抗性。当怀疑对疗法有抗性时，对象可以进行影像学、活组织检查、手术或其他诊断测试中的一项或多项。在一些实施方案中，当怀疑对疗法有抗性时，可以给对象施用(作为单一疗法或与先前疗法组合)能够治疗RET抑制剂抗性的化合物(例如，如本文提供的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂))。参见，例如，Cancer Discov；7(12)；1368-70(2017)；和Cancer Discov；7(12)；1394–403(2017)。
在本文提供的一些实施方案中，蛋白质生物标志物可用于监测患者对特定疗法(例如，第一RET抑制剂，第二RET抑制剂或式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂))的反应。例如，在开始用本文所述的疗法(例如，第一RET抑制剂，第二RET抑制剂或式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂))治疗之前，可以从对象获得生物样品，并且可以确定生物样品中蛋白质生物标志物的水平。该样品可以被视为基线样品。然后可以给对象施用一个或多个剂量的如本文所述的疗法(例如，第一RET抑制剂，第二RET抑制剂或式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂))并且可以监测蛋白质生物标志物的水平 (例如在第一剂、第二剂、第三剂等之后，或在一周、两周、三周、四周等之后)。如果蛋白质生物标志物的水平低于基线样品(例如，降低1％至约99％，降低1％至约95％，降低1％至约90％，降低1％至约85％，降低1％至约80％，降低1％至约75％，降低1％至降低约70％，降低1％至降低约65％，降低1％至降低约60％，降低1％至降低约55％，降低1％至降低约50％，降低1％至降低约45％，降低1％至降低约40％，降低1％至降低约35％，降低1％至降低约30％，降低1％至降低约25％，降低1％至降低约20％，降低1％至降低约15％，降低1％至降低约10％，降低1％至约5％，降低约5％至约99％，降低约10％至约99％，降低约15％至约99％，降低约20％至约99％，降低约25％至约99％，降低约30％至约99％，降低约35％至约99％，降低约40％至约99％，降低约45％至约99％，降低约50％至约99％，降低约55％至约99％，降低约60％至约99％，降低约65％至约99％，降低约70％至约99%，降低约75％至约95％，降低约80％至约99％，降低约90％至降低约99％，降低约95％至约99％，降低约5％至约10％，降低约5％至约25％，降低约10％至约30％，降低约20％至约40％，降低约25％至约50%，降低约35％至约55％，降低约40％至约60％，降低约50％至降低约75％，降低约60％至降低约80％，或降低约65％至约85％等)，这表明对疗法有反应。在一些实施方案中，降低蛋白质生物标志物的水平，使其低于仪器的检测限。在一些实施方案中，将从患者获得的生物样品(n)中的蛋白质生物标志物的水平与前一个获得的样品(n-1)进行比较。如果n样品中的蛋白质生物标志物水平低于n-1样品(例如，降低1％至约99％，降低1％至约95％，降低1％至约90％，降低1％至约85％，降低1％至约80％，降低1％至约75％，降低1％至降低约70％，降低1％至降低约65％，降低1％至降低约60％，降低1％至降低约55％，降低1％至降低约50％，降低1％至降低约45％，降低1％至降低约40％，降低1％至降低约35％，降低1％至降低约30％，降低1％至降低约25％，降低1％至降低约20％，降低1％至降低约15％，降低1％至降低约10％，降低1％至约5％，降低约5％至约99％，降低约10％至约99％，降低约15％至约99％，降低约20％至约99％，降低约25％至约99％，降低约30％至约99％，降低约35％至约99％，降低约40％至约99％，降低约45％至约99％，降低约50％至约99％，降低约55％至约99％，降低约60％至约99％，降低约65％至约99％，降低约70％至约99%，降低约75％至约95％，降低约80％至约99％，降低约90％至降低约99％，降低约95％至约99％，降低约5％至约10％，降低约5％至约25％，降低约10％至约30％，降低约20％至约40％，降低约25％至约50%，降低约35％至约55％，降低约40％至约60％，降低约50％至降低约75％，降低约60％至降低约80％，或降低约65％至约85％等)，这表明对疗法有反应。在一些实施方案中，降低蛋白质生物标志物的水平，使其低于仪器的检测限。在对疗法有反应的情况下，可以给对象施用一个或多个剂量的疗法，并且可以继续监测蛋白质生物标志物。
如果样品中蛋白质生物标志物的水平高于基线(例如，增加1％至约99％，增加1％至约95％，增加1％至约90％，增加1％至约85％，增加1％至约80％，增加1％至约75％，增加1％至增加约70％，增加1％至增加约65％，增加1％至增加约60％，增加1％至增加约55％，增加1％至增加约50％，增加1％至增加约45％，增加1％至增加约40％，增加1％至增加约35％，增加1％至增加约30％，增加1％至增加约25％，增加1％至增加约20％，增加1％至增加约15％，增加1％至增加约10％，增加1％至约5％，增加约5％至约99％，增加约10％至约99％，增加约15％至约99％，增加约20％至约99％，增加约25％至约99％，增加约30％至约99％，增加约35％至约99％，增加约40％至约99％，增加约45％至约99％，增加约50％至约99％，增加约55％至约99％，增加约60％至约99％，增加约65％至约99％，增加约70％至约99％，增加约75％至约95％，增加约80％至约99％，增加约90％至增加约99％，增加约95％至约99％，增加约5％至约10％，增加约5％至约25％，增加约10％至约30％，增加约20％至约40％，增加约25％至约50％，增加约35％至约55％，增加约40％至约60％，增加约50％至增加约75％，增加约60％至增加约80％，或增加约65％至约85％等)，这可能表明对该疗法有抗性。如果n样品中蛋白质生物标志物的水平高于n-1样品(例如，增加1％至约99％，增加1％至约95％，增加1％至约90％，增加1％至约85％，增加1％至约80％，增加1％至约75％，增加1％至增加约70％，增加1％至增加约65％，增加1％至增加约60％，增加1％至增加约55％，增加1％至增加约50％，增加1％至增加约45％，增加1％至增加约40％，增加1％至增加约35％，增加1％至增加约30％，增加1％至增加约25％，增加1％至增加约20％，增加1％至增加约15％，增加1％至增加约10％，增加1％至约5％，增加约5％至约99％，增加约10％至约99％，增加约15％至约99％，增加约20％至约99％，增加约25％至约99％，增加约30％至约99％，增加约35％至约99％，增加约40％至约99％，增加约45％至约99％，增加约50％至约99％，增加约55％至约99％，增加约60％至约99％，增加约65％至约99％，增加约70％至约99％，增加约75％至约95％，增加约80％至约99％，增加约90％至增加约99％，增加约95％至约99％，增加约5％至约10％，增加约5％至约25％，增加约10％至约30％，增加约20％至约40％，增加约25％至约50％，增加约35％至约55％，增加约40％至约60％，增加约50％至增加约75％，增加约60％至增加约80％，或增加约65％至约85％等)，这可能表明对该疗法有抗性。当怀疑对疗法有抗性时，对象可以进行影像学、活组织检查、手术或其他诊断测试中的一项或多项。在一些实施方案中，当怀疑对疗法有抗性时，可以给对象施用(作为单一疗法或与先前疗法组合)能够治疗RET抑制剂抗性的化合物(例如，如本文提供的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂))。
在一些实施方案中，监测一种或多种蛋白质生物标志物。待监测的特定蛋白质生物标志物可以取决于癌症的类型，并且可以由本领域普通技术人员容易地鉴定。蛋白质生物标志物的非限制性实例包括：CA 125、癌胚抗原(CEA)、降钙素、甲状腺球蛋白、促肾上腺皮质激素(ACTH)、皮质醇、CA 19-9、催乳素、肝细胞生长因子、骨桥蛋白、髓过氧化物酶、金属蛋白酶1的组织抑制剂、血管生成素-1(Ang-1)、细胞角蛋白19(CK-19)、金属蛋白酶-1的组织抑制剂(TIMP-1)、几丁质酶3样蛋白1(YKL-40)、半乳糖凝集素-3(GAL-3)、CYFRA 21-1(细胞角蛋白)、EPCAM(上皮细胞粘附分子)、ProGRP(促胃泌素释放肽)和CEACAM(癌胚抗原)。参见，例如，Cohen JD, Li L, Wang Y等人，Detection and localization ofsurgically resectable cancers with a multi-analyte blood test. Science; 2018年1月18日线上公布. pii: eaar3247. DOI: 10.1126/science.aar3247; Fawaz M Makki等人，Serum biomarkers of papillary thyroid cancer. J Otolaryngol Head Neck Surg. 2013; 42(1): 16; 和Tatiana N. Zamay等人，Current and Prospective ProteinBiomarkers of Lung Cancer. Cancers (Basel). 2017 Nov; 9(11): 155。在一些实施方案中，生物标志物包括CEA、降钙素、甲状腺球蛋白、ACTH和皮质醇中的一种或多种。在一些实施方案中，癌症是甲状腺髓样癌，并且蛋白质生物标志物包括CEA和降钙素。在一些实施方案中，癌症是甲状腺非髓样癌，并且蛋白质生物标志物包括甲状腺球蛋白。在一些实施方案中，生物标志物是ACTH和皮质醇(例如，当患者为与其癌症有关的库欣氏病时)。
本文还提供了治疗对象的RET相关的癌症的方法，该方法包括(a) 给鉴定或诊断为患有RET相关的癌症(例如，本文所述的任何类型的RET相关的癌症)(例如，使用本文所述或本领域已知的任何示例性方法鉴定或诊断为患有RET相关的癌症)的对象施用一个或多个(例如，两个或更多，三个或更多，四个或更多，五个或更多，或十个或更多)剂量的第一RET激酶抑制剂；(b)在步骤(a)之后，确定从对象获得的生物样品(例如，包含血液、血清或血浆的生物样品)中循环肿瘤DNA的水平；(c)给鉴定为具有与参考水平的循环肿瘤DNA(例如，上述任何参考水平的循环肿瘤DNA)相比大约相同的或升高水平的循环肿瘤DNA的对象施用作为单一疗法或与另一抗癌剂结合的治疗有效量的第二RET抑制剂或式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)。在这些方法的一些实例中，循环肿瘤DNA的参考水平是在步骤(a)之前从对象获得的生物样品中循环肿瘤DNA的水平。这些方法的一些实施方案还包括在步骤(a)之前确定从对象获得的生物样品中循环肿瘤DNA的水平。在这些方法的一些实例中，循环肿瘤DNA的参考水平是循环肿瘤DNA的阈值水平(例如，具有相似的RET相关的癌症并且具有相似阶段的RET相关的癌症、但接受无效治疗或安慰剂，或尚未接受治疗性治疗的对象群的循环肿瘤DNA的平均水平，或者具有相似的RET相关的癌症并且具有相似阶段的RET相关的癌症、但接受无效治疗或安慰剂，或者尚未接受治疗性治疗的对象的循环肿瘤DNA的水平)。在这些方法的一些实例中，第一RET抑制剂选自：卡博替尼、凡德他尼、阿来替尼、阿帕替尼、西曲伐他汀、索拉非尼、乐伐替尼、帕纳替尼、多韦替尼、舒尼替尼、foretinib、BLU667和BLU6864。
本文还提供了治疗对象的RET相关的癌症的方法，该方法包括给对象施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如本文所述的任何固体或液体制剂)，所述对象(i)鉴定或诊断为患有RET相关的癌症(例如，本文所述的任何类型的RET相关的癌症)(例如，使用本文所述或本领域已知的任何示例性方法鉴定或诊断为患有RET相关的癌症)，(ii)先前施用了一个或多个(例如，两个或更多，三个或更多，四个或更多，五个或更多，或十个或更多)剂量的第二RET激酶抑制剂，和(ii)在先前施用一个或多个剂量的第二RET激酶抑制剂后，鉴定为具有与参考水平的循环肿瘤DNA(例如，本文所述或本领域已知的任何参考水平的循环肿瘤DNA)相比大约相同的或升高水平的循环肿瘤DNA。在这些方法的一些实施方案中，循环肿瘤DNA的参考水平是在施用一个或多个剂量的第二RET激酶抑制剂之前从对象获得的生物样品(例如，包含血液、血浆或血清的生物样品)中循环肿瘤DNA的水平。这些方法的一些实施方案还包括在施用一个或多个剂量的第二RET激酶抑制剂之前确定从对象获得的生物样品中循环肿瘤DNA的水平。在这些方法的一些实例中，循环肿瘤DNA的参考水平是循环肿瘤DNA的阈值水平(例如，具有相似的RET相关的癌症并且具有相似阶段的RET相关的癌症、但接受无效治疗或安慰剂，或尚未接受治疗性治疗的对象群的循环肿瘤DNA的平均水平，或者具有相似的RET相关的癌症并且具有相似阶段的RET相关的癌症、但接受无效治疗或安慰剂，或者尚未接受治疗性治疗的对象的循环肿瘤DNA的水平)。在这些方法的一些实施方案中，第二RET激酶抑制剂选自：卡博替尼、凡德他尼、阿来替尼、阿帕替尼、西曲伐他汀、索拉非尼、乐伐替尼、帕纳替尼、多韦替尼、舒尼替尼、foretinib、BLU667和BLU6864。
本文还提供了治疗对象的RET相关的癌症的方法，其包括：(a)给鉴定或诊断为患有RET相关的癌症(例如，本文所述的任何类型的RET相关的癌症)的对象(例如，使用本文所述或本领域已知的任何方法鉴定或诊断为患有RET相关的癌症的对象)施用作为单一疗法的一个或多个剂量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)；(b)在步骤(a)之后，确定从对象获得的生物样品(例如，包含血液、血清或血浆的生物样品)中循环肿瘤DNA的水平；(c)给鉴定为具有与参考水平的循环肿瘤DNA(例如，本文所述或本领域已知的任何示例性参考水平的循环肿瘤DNA)相比大约相同的或升高水平的循环肿瘤DNA的对象施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)，以及另外的治疗剂或治疗(例如，本文所述或本领域已知的RET相关的癌症的另外的治疗剂或治疗的任一种)。在这些方法的一些实施方案中，另外的治疗剂是第二RET激酶抑制剂(例如，选自以下的RET激酶抑制剂：卡博替尼、凡德他尼、阿来替尼、阿帕替尼、西曲伐他汀、索拉非尼、乐伐替尼、帕纳替尼、多韦替尼、舒尼替尼、foretinib、BLU667和BLU6864)。在这些方法中的任何一种的一些实例中，另外的治疗剂或治疗包括以下一种或多种：放射疗法、化学治疗剂(例如，本文所述或本领域已知的任何示例性化学治疗剂)、检查点抑制剂(例如，本文所述或本领域已知的任何示例性检查点抑制剂)、手术(例如，至少部分切除肿瘤)和一种或多种其他激酶抑制剂(例如，本文所述或本领域已知的任何示例性激酶抑制剂)。在这些方法的一些实例中，循环肿瘤DNA的参考水平是步骤(a)之前从对象获得的生物样品(例如，包含血液、血清或血浆的生物样品)中循环肿瘤DNA的水平。在这些方法的一些实例中，循环肿瘤DNA的参考水平是循环肿瘤DNA的阈值水平(例如，具有相似的RET相关的癌症并且具有相似阶段的RET相关的癌症、但接受无效治疗或安慰剂，或尚未接受治疗性治疗的对象群的循环肿瘤DNA的平均水平，或者具有相似的RET相关的癌症并且具有相似阶段的RET相关的癌症、但接受无效治疗或安慰剂，或者尚未接受治疗性治疗的对象的循环肿瘤DNA的水平)。
本文还提供了治疗对象的RET相关的癌症的方法，该方法包括：给对象施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如本文所述的任何固体或液体制剂)以及另外的治疗剂或治疗，所述对象(i)鉴定或诊断为患有RET相关的癌症(例如，本文所述的任何类型的RET相关的癌症)(例如，使用本文所述或本领域已知的任何方法鉴定或诊断为患有RET相关的癌症的对象)，(ii)先前作为单一疗法施用了一个或多个剂量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如本文所述的任何固体或液体制剂)，和(ii)在作为单一疗法施用一个或多个(例如，两个或更多，三个或更多，四个或更多，五个或更多，或十个或更多)剂量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如本文所述的任何固体或液体制剂)之后，鉴定为具有与参考水平的循环肿瘤DNA(例如，本文所述的任何示例性参考水平的循环肿瘤DNA)相比大约相同的或升高水平的循环肿瘤DNA。在这些方法的一些实施方案中，循环肿瘤DNA的参考水平是在作为单一疗法施用一个或多个(例如，两个或更多，三个或更多，四个或更多，五个或更多，或十个或更多)剂量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如本文所述的任何固体或液体制剂)之前从对象获得的生物样品中循环肿瘤DNA的水平。这些方法的一些实施方案还包括在作为单一疗法施用一个或多个剂量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如本文所述的任何固体或液体制剂)之前确定从对象获得的生物样品中循环肿瘤DNA的水平。在这些方法的一些实例中，循环肿瘤DNA的参考水平是循环肿瘤DNA的阈值水平(例如，具有相似的RET相关的癌症并且具有相似阶段的RET相关的癌症、但接受无效治疗或安慰剂，或尚未接受治疗性治疗的对象群的循环肿瘤DNA的平均水平，或者具有相似的RET相关的癌症并且具有相似阶段的RET相关的癌症、但接受无效治疗或安慰剂，或者尚未接受治疗性治疗的对象的循环肿瘤DNA的水平)。在该方法的一些实施方案中，另外的治疗剂是第二RET激酶抑制剂(例如选自卡博替尼、凡德他尼、阿来替尼、阿帕替尼、西曲伐他汀、索拉非尼、乐伐替尼、帕纳替尼、多韦替尼、舒尼替尼、foretinib、BLU667和BLU6864的第二RET激酶抑制剂)。在这些方法的一些实施方案中，另外的治疗剂或治疗包括以下一种或多种：放射疗法、化学治疗剂(例如，本文所述或本领域已知的任何示例性化学治疗剂)、检查点抑制剂(例如，本文描述或本领域已知的任何示例性检查点抑制剂)、手术(例如，至少部分切除肿瘤)和一种或多种其他激酶抑制剂(例如，本文描述或本领域已知的任何激酶抑制剂)。
本文还提供为对象选择治疗的方法，该方法包括：给对象选择治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)，所述对象(i)鉴定或诊断为患有RET相关的癌症(例如，本文所述的任何RET相关的癌症)(例如，使用本文所述或本领域已知的任何方法鉴定或诊断为患有RET相关的癌症的对象)，(ii)先前施用了一个或多个(例如，两个或更多，三个或更多，四个或更多，五个或更多，或十个或更多)剂量的第二RET激酶抑制剂(例如，本文所述或本领域已知的任何RET激酶抑制剂)，和(ii)在施用一个或多个剂量的第二RET激酶抑制剂后，鉴定为具有与参考水平的循环肿瘤DNA相比大约相同的或升高水平的循环肿瘤DNA。在这些方法的任一种的一些实施方案中，循环肿瘤DNA的参考水平是在施用一个或多个剂量的第二RET激酶抑制剂之前从对象获得的生物样品(例如，包含血液、血浆或血清的生物样品)中循环肿瘤DNA的水平。这些方法的一些实施方案还包括在施用一个或多个剂量的第二RET激酶抑制剂之前确定从对象获得的生物样品中循环肿瘤DNA的水平。在这些方法的一些实例中，循环肿瘤DNA的参考水平是循环肿瘤DNA的阈值水平(例如，具有相似的RET相关的癌症并且具有相似阶段的RET相关的癌症、但接受无效治疗或安慰剂，或尚未接受治疗性治疗的对象群的循环肿瘤DNA的平均水平，或者具有相似的RET相关的癌症并且具有相似阶段的RET相关的癌症、但接受无效治疗或安慰剂，或者尚未接受治疗性治疗的对象的循环肿瘤DNA的水平)。在任何这些方法的一些实施方案中，第二RET激酶抑制剂选自卡博替尼、凡德他尼、阿来替尼、阿帕替尼、西曲伐他汀、索拉非尼、乐伐替尼、帕纳替尼、多韦替尼、舒尼替尼、foretinib、BLU667和BLU6864。
本文还提供为对象选择治疗的方法，该方法包括给对象选择治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如本文所述的任何固体或液体制剂)，以及另外的治疗剂或治疗，所述对象(i)鉴定或诊断为患有RET相关的癌症(例如，本文所述或本领域已知的任何RET相关的癌症)(例如，使用本文所述或本领域已知的任何方法鉴定或诊断为患有RET相关的癌症的对象)，(ii)先前作为单一疗法施用了一个或多个(例如，两个或更多，三个或更多，四个或更多，五个或更多，或十个或更多)剂量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如本文所述的任何固体或液体制剂)，和(ii)在施用一个或多个剂量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如本文所述的任何固体或液体制剂)后，鉴定为具有与参考水平的循环肿瘤DNA相比大约相同的或升高水平的循环肿瘤DNA。在这些方法的一些实施方案中，循环肿瘤DNA的参考水平是在作为单一疗法施用一个或多个剂量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如本文所述的任何固体或液体制剂)之前从对象获得的生物样品(例如，包含血液、血浆或血清的生物样品)中循环肿瘤DNA的水平。一些实施方案还包括在作为单一疗法施用一个或多个剂量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如本文所述的任何固体或液体制剂)之前确定从对象获得的生物样品中循环肿瘤DNA的水平。在这些方法的一些实例中，循环肿瘤DNA的参考水平是循环肿瘤DNA的阈值水平(例如，具有相似的RET相关的癌症并且具有相似阶段的RET相关的癌症、但接受无效治疗或安慰剂，或尚未接受治疗性治疗的对象群的循环肿瘤DNA的平均水平，或者具有相似的RET相关的癌症并且具有相似阶段的RET相关的癌症、但接受无效治疗或安慰剂，或者尚未接受治疗性治疗的对象的循环肿瘤DNA的水平)。在这些方法的任一种的一些实施方案中，另外的治疗剂是第二RET激酶抑制剂(例如选自卡博替尼、凡德他尼、阿来替尼、阿帕替尼、西曲伐他汀、索拉非尼、乐伐替尼、帕纳替尼、多韦替尼、舒尼替尼、foretinib、BLU667和BLU6864的第二RET激酶抑制剂)。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，另外的治疗剂或治疗包括以下一种或多种：放射疗法、化学治疗剂(例如，本文所述或本领域已知的化学治疗剂的任何实例)、检查点抑制剂(例如，本文描述或本领域已知的任何检查点抑制剂)、手术(例如，至少部分切除肿瘤)和一种或多种其他激酶抑制剂(例如本文描述或本领域已知的任何其它激酶抑制剂)。
本文还提供了确定对象的治疗功效的方法，该方法包括：(a)确定在第一时间点从鉴定或诊断为患有RET相关的癌症的对象获得的生物样品(例如，包括血液、血清或血浆的生物样品)中循环肿瘤DNA的第一水平；(b) 在第一时间点之后和第二时间点之前，给对象施用包括一个或多个剂量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)的治疗；(c)确定在第二时间点从对象获得的生物样品(例如，包含血液、血清或血浆的生物样品)中循环肿瘤DNA的第二水平；和(d)鉴定该治疗对被确定具有与第一水平的循环肿瘤DNA相比降低的第二水平的循环肿瘤DNA的对象有效；或鉴定该治疗对被确定具有与第一水平的循环肿瘤DNA相比大约相同或升高的第二水平的循环肿瘤DNA的对象无效。在这些方法的一些实施方案中，第一时间点和第二时间点相隔约1周至约1年(例如，约1周至约10个月，约1周至约8个月，约1周至约6个月，约1个周至约4个月，约1周至约3个月，约1周至约2个月，约1周至约1个月，或约1周至约2周)。
本文还提供了确定对象是否对治疗产生抗性的方法，所述方法包括：(a)确定在第一时间点从鉴定或诊断为患有RET相关的癌症的对象获得的生物样品(例如，包括血液、血清或血浆的生物样品)中循环肿瘤DNA的第一水平；(b) 在第一时间点之后和第二时间点之前，给对象施用包括一个或多个(例如，两个或更多，三个或更多，四个或更多，五个或更多，或十个或更多)剂量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)的治疗；(c)确定在第二时间点从对象获得的生物样品中循环肿瘤DNA的第二水平；和(d)确定具有与第一水平的循环肿瘤DNA相比降低的第二水平的循环肿瘤DNA的对象尚未产生对治疗的抗性；或确定具有与第一水平的循环肿瘤DNA相比大约相同或升高的第二水平的循环肿瘤DNA的对象已经产生对治疗的抗性。在这些方法的一些实施方案中，第一时间点和第二时间点相隔约1周至约1年(例如，约1周至约10个月，约1周至约8个月，约1周至约6个月，约1个周至约4个月，约1周至约3个月，约1周至约2个月，约1周至约1个月，或约1周至约2周)。
检测循环肿瘤DNA的示例性方法描述于Moati等人, Clin. Res. Hepatol. Gastroenterol. 2018年4月4日; Oussalah等人, EBioMedicine 2018年3月28日; Moon等人, Adv. Drug Deliv. Rev. 2018年4月4日; Solassaol等人, Clin. Chem. Lab. Med.2018年4月7日; Arriola等人, Clin. Transl. Oncol. 2018年4月5日; Song等人, J. Circ. Biomark. 2018年3月25日; Aslibekyan等人, JAMA Cardiol. 2018年4月4日;Isbell等人, J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2018年3月13日; Boeckx等人, Clin. Colorectal Cancer 2018年2月22日; Anunobi等人, J. Surg. Res. 2018年3月28日;Tan等人, Medicine 97(13):e0197, 2018; Reithdorf等人, Transl. Androl. Urol. 6(6):1090-1110, 2017; Volckmar等人, Genes Chromosomes Cancer 57(3):123-139,2018; 和Lu等人, Chronic Dis. Transl. Med. 2(4):223-230, 2016。用于检测循环肿瘤DNA的另外的方法是本领域已知的。
在一些实施方案中，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关的癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调；和(b)给对象施用治疗有效量的多激酶抑制剂，其中多激酶抑制剂选自凡德他尼或卡博替尼；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有至少一个RET抑制剂抗性突变；和(d)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂结合的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)；或(e)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的多激酶抑制剂。
在一些实施方案中，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关的癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调；和(b)给对象施用治疗有效量的第一多激酶抑制剂，其中多激酶抑制剂选自：凡德他尼或卡博替尼；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有至少一个RET抑制剂抗性突变；和(d)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂结合的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)；或(e)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的多激酶抑制剂。
在一些实施方案中，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关的癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的表1的一种或多种融合蛋白和/或表2和2a的一个或多个RET激酶蛋白点突变/插入/缺失；和(b)给对象施用治疗有效量的多激酶抑制剂，其中多激酶抑制剂选自：凡德他尼或卡博替尼；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有至少一个表3或4的RET抑制剂抗性突变；和(d)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂结合的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)；或(e)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的多激酶抑制剂。
在一些实施方案中，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关的癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的融合蛋白KIF5B-RET；和(b)给对象施用治疗有效量的多激酶抑制剂，其中多激酶抑制剂选自凡德他尼或卡博替尼；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有 RET抑制剂抗性突变 V804M、G810S或G810R；和(d)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂结合的选自式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)；或(e)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的多激酶抑制剂。
作为另一个实例，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关的癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调；和(b)给对象施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有至少一个RET抑制剂抗性突变；和(d)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂结合的多激酶抑制剂(例如，凡德他尼或卡博替尼)；或(e)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)。在一些实施方案中，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关的癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调；和(b)给对象施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有至少一个RET抑制剂抗性突变；和(d)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂结合的多激酶抑制剂(例如，凡德他尼或卡博替尼)；或(e)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)。在一些实施方案中，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关的癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的表1的一种或多种融合蛋白和/或表2和2a的一个或多个RET激酶蛋白点突变/插入/缺失；和(b)给对象施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有至少一个表3或4的RET抑制剂抗性突变；和(d)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂结合的多激酶抑制剂(例如，凡德他尼或卡博替尼)；或(e)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)。在一些实施方案中，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关的癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的融合蛋白KIF5B-RET；和(b)给对象施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有 RET抑制剂抗性突变 V804M、G810S或G810R；和(d)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂结合的多激酶抑制剂(例如，凡德他尼或卡博替尼)；或(e)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)。
再者，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关的癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调；和(b)给对象施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有至少一个RET抑制剂抗性突变；和(d)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的作为单一疗法或与另一种抗癌剂(例如，第二RET抑制剂或免疫疗法)或抗癌疗法(例如，手术或放射)结合的步骤(b)的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)。在一些实施方案中，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关的癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调；和(b)给对象施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有至少一个RET抑制剂抗性突变；和(d)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的作为单一疗法或与另一种抗癌剂(例如，第二RET抑制剂或免疫疗法)或抗癌疗法(例如，手术或放射)结合的步骤(b)的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)。在一些实施方案中，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关的癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的表1的一种或多种融合蛋白和/或表2和2a的一个或多个RET激酶蛋白点突变/插入/缺失；和(b)给对象施用治疗有效量的选自式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有至少一个表3或4的RET抑制剂抗性突变；和(d)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的作为单一疗法或与另一种抗癌剂(例如，第二RET抑制剂或免疫疗法)或抗癌疗法(例如，手术或放射)结合的步骤(b)的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)。在一些实施方案中，选自阿来替尼、卡博替尼、乐伐替尼、尼达尼布、帕纳替尼、瑞格非尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼、RXDX-105 (agerafenib)、BLU-667((1S,4R)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)环己烷-1-甲酰胺)、BLU6864、DS-5010、GSK3179106、GSK3352589和NMS-E668的第二RET抑制剂在步骤(d)中施用。在一些实施方案中，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关的癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的融合蛋白KIF5B-RET；和(b)给对象施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有 RET抑制剂抗性突变 V804M、G810S或G810R；和(d)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的作为单一疗法或与另一种抗癌剂(例如，第二RET抑制剂或免疫疗法)或抗癌疗法(例如，手术或放射)结合的步骤(b)的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)。在一些实施方案中，选自阿来替尼、卡博替尼、乐伐替尼、尼达尼布、帕纳替尼、瑞格非尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼、RXDX-105 (agerafenib)、BLU-667((1S,4R)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)环己烷-1-甲酰胺)、BLU6864、DS-5010、GSK3179106、GSK3352589和NMS-E668的第二RET抑制剂在步骤(d)中施用。
再者，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关的癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调；和(b)给对象施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)检测从对象获得的样品中的癌细胞中的至少一个RET抑制剂抗性突变；和(d)给对象施用另外剂量的作为单一疗法或与另一种抗癌剂(例如，第二RET抑制剂或免疫疗法)或抗癌疗法(例如，手术或放射)结合的步骤(b)的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)。在一些实施方案中，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关的癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调；和(b)给对象施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)检测从对象获得的样品中的癌细胞中的至少一个RET抑制剂抗性突变；和(d)给对象施用另外剂量的作为单一疗法或与另一种抗癌剂(例如，第二RET抑制剂或免疫疗法)或抗癌疗法(例如，手术或放射)结合的步骤(b)的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)。在一些实施方案中，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关的癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的表1的一种或多种融合蛋白和/或表2和2a的一个或多个RET激酶蛋白点突变/插入/缺失；和(b)给对象施用治疗有效量的选自式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)检测从对象获得的样品中的癌细胞中的至少一个表3或4的RET抑制剂抗性突变；和(d)给对象施用另外剂量的作为单一疗法或与另一种抗癌剂(例如，第二RET抑制剂或免疫疗法)或抗癌疗法(例如，手术或放射)结合的步骤(b)的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)。在一些实施方案中，选自阿来替尼、卡博替尼、乐伐替尼、尼达尼布、帕纳替尼、瑞格非尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼、RXDX-105 (agerafenib)、BLU-667((1S,4R)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)环己烷-1-甲酰胺)、BLU6864、DS-5010、GSK3179106、GSK3352589和NMS-E668的第二RET抑制剂在步骤(d)中施用。在一些实施方案中，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关的癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的融合蛋白KIF5B-RET；和(b)给对象施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)检测从对象获得的样品中的癌细胞中的RET抑制剂抗性突变V804M、G810S或G810R；和(d)给对象施用另外剂量的作为单一疗法或与另一种抗癌剂(例如，第二RET抑制剂或免疫疗法)或抗癌疗法(例如，手术或放射)结合的步骤(b)的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)。在一些实施方案中，选自阿来替尼、卡博替尼、乐伐替尼、尼达尼布、帕纳替尼、瑞格非尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼、RXDX-105 (agerafenib)、BLU-667((1S,4R)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)环己烷-1-甲酰胺)、BLU6864、DS-5010、GSK3179106、GSK3352589和NMS-E668的第二RET抑制剂在步骤(d)中施用。
本文还提供了一种在有需要的患者中治疗肺癌的方法，该方法包括给患者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)、克唑替尼、奥希替尼或其任何组合。
在一些实施方案中，肺癌是与RET相关的癌症。例如，所述方法可以包括：(a)检测来自对象的样品中的RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调；和(b)给对象施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定获自对象的样品中的癌细胞是否具有至少一个RET抑制剂抗性突变(例如，MET失调，例如MET基因扩增)；和(d) 如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)结合的第二治疗剂，其中所述第二治疗剂是克唑替尼；或(e) 如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)。在一些这样的实施方案中，该方法包括(a)检测来自对象的样品中的表1的一种或多种融合蛋白和/或表2的一个或多个RET激酶蛋白点突变/插入；和(b)给对象施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)。在进一步的实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后)(c)确定获自对象的样品中的癌细胞是否具有至少一个RET抑制剂抗性突变(例如，MET失调，例如MET基因扩增)；和(d) 如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)结合的第二治疗剂，其中所述第二治疗剂是克唑替尼；或(e) 如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)。
在一些实施方案中，肺癌是EGFR相关的癌症。例如，所述方法可以包括：(a)检测来自对象的样品中的EGFR基因、EGFR激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调；和(b)给对象施用治疗有效量的EGFR 抑制剂(例如，奥希替尼)。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定获自对象的样品中的癌细胞是否具有至少一种RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调(例如，RET基因融合)；和(d) 如果对象具有具有至少一种RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调(例如，RET基因融合)的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与EGFR 抑制剂(例如，奥希替尼)结合的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)；或(e) 如果对象具有不具有RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调(例如，RET基因融合)的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的EGFR 抑制剂(例如，奥希替尼)。在一些这样的实施方案中，该方法包括(a)检测来自对象的样品中的EGFR基因、EGFR激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调；和(b)给对象施用治疗有效量的奥希替尼。在进一步的实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后)(c)确定获自对象的样品中的癌细胞是否具有表1的一种或多种融合蛋白和/或表2的一个或多个RET激酶蛋白点突变/插入；和(d) 如果对象具有具有表1的一种或多种融合蛋白和/或表2的一个或多个RET激酶蛋白点突变/插入的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与奥希替尼结合的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)；或(e) 如果对象具有不具有表1的一种或多种融合蛋白和/或表2的一个或多个RET激酶蛋白点突变/插入的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的奥希替尼。
如本文所用，术语“EGFR相关的癌症”是指与EGFR基因、EGFR激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调相关或具有EGFR基因、EGFR激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调的癌症。
短语“EGFR基因、EGFR激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调”是指基因突变(例如，导致融合蛋白表达的EGFR基因易位，导致与野生型EGFR蛋白相比包括至少一个氨基酸的缺失的EGFR蛋白表达的EGFR基因中的缺失，或导致具有一个或多个点突变的EGFR蛋白表达的EGFR基因中的突变，或导致与野生型EGFR蛋白相比导致EGFR蛋白中的至少一个氨基酸缺失的EGFR蛋白的EGFR mRNA的替代剪接形式)，或导致EGFR蛋白过度表达或由于EGFR基因在细胞过度表达而引起的自分泌活性的EGFR基因扩增，其导致细胞中EGFR蛋白激酶结构域(例如，EGFR蛋白的组成型活性激酶结构域)活性的致病性增加。作为另一个实例，EGFR基因、EGFR蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调可以是编码EGFR蛋白的EGFR基因中的突变，所述EGFR蛋白具有组成性活性或具有与不包括该突变的EGFR基因编码的蛋白相比增加的活性。例如，EGFR基因、EGFR蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调可能是基因或染色体易位的结果，该基因或染色体易位导致包含第一部分的EGFR(包括功能性激酶结构域)和第二部分的伴侣蛋白 (即，不是EGFR)的融合蛋白的表达。在一些实例中，EGFR基因、EGFR蛋白或表达或活性的失调可以是一个EGFR基因与另一个非EGFR基因的基因易位的结果。在一些实施方案中，EGFR突变是T790M突变。在一些实施方案中，EGFR突变是C797S突变。
术语“野生型EGFR”描述了在没有EGFR相关的癌症(并且任选地也没有增加的发生EGFR相关的癌症的风险和/或没有怀疑患有EGFR相关的癌症)的对象中发现的或者在来自没有EGFR相关的癌症(并且任选地也没有增加的发生EGFR相关的癌症的风险和/或没有怀疑患有EGFR相关的癌症)的对象的细胞或组织中发现的核酸(例如，EGFR基因或EGFR mRNA)或蛋白(例如，EGFR蛋白)。
还提供了为具有癌症的对象选择治疗的方法，所述方法包括：鉴定具有癌细胞的对象，所述癌细胞具有一个或多个RET抑制剂抗性突变；和选择包括施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)的治疗。在一些实施方案中，一个或多个RET抑制剂抗性突变赋予癌细胞或肿瘤对第一RET抑制剂治疗的增加的抗性。在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)与第一RET抑制剂组合施用。还提供了为具有癌症的对象选择治疗的方法，所述方法包括：为鉴定为具有具有一个或多个RET抑制剂抗性突变的癌细胞的对象选择包括施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)的治疗。还提供了选择具有癌症的对象进行不包括第一RET抑制剂作为单一疗法的治疗的方法，所述方法包括：鉴定具有癌细胞的对象，所述癌细胞具有一个或多个RET抑制剂抗性突变；和选择所鉴定的对象进行包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)的治疗。还提供了选择具有癌症的对象进行不包括第一RET抑制剂作为单一疗法的治疗的方法，所述方法包括：选择被鉴定为具有具有一个或多个RET抑制剂抗性突变的癌细胞的对象进行包括施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)的治疗。在一些实施方案中，一个或多个RET抑制剂抗性突变包括表3和表4中列出的一个或多个RET抑制剂抗性突变。在一些实施方案中，一个或多个RET抑制剂抗性突变可以包括在氨基酸位置804处的取代，例如，V804M、V804L或V804E，或取代氨基酸位置810，例如G810S、G810R、G810C、G810A、G810V和G810D。
还提供了确定具有癌症(例如，RET相关的癌症)的对象将会对使用第一RET抑制剂作为单一疗法的治疗具有阳性反应的可能性的方法，所述方法包括：确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有一个或多个RET抑制剂抗性突变；和确定具有具有一个或多个RET抑制剂抗性突变的癌细胞的对象对使用第一RET抑制剂作为单一疗法的治疗具有降低的具有阳性反应的可能性(即，具有阴性反应的可能性增加)。还提供了确定具有癌症(例如，RET相关的癌症)的对象将会对使用第一RET抑制剂作为单一疗法的治疗具有阳性反应的可能性的方法，所述方法包括：确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有一个或多个RET抑制剂抗性突变；和确定与具有具有一个或多个RET抑制剂抗性突变的癌细胞的对象相比不具有具有一个或多个RET抑制剂抗性突变的癌细胞的对象对使用第一RET抑制剂作为单一疗法的治疗具有增加的具有阳性反应的可能性。还提供了预测使用第一RET抑制剂作为单一疗法的治疗在具有癌症的对象中的效力的方法，所述方法包括：确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有一个或多个RET抑制剂抗性突变；和确定使用第一RET抑制剂作为单一疗法的治疗不太可能在从具有一个或多个RET抑制剂抗性突变的对象获得的样品中对具有癌细胞的对象有效。还提供了预测使用第一RET抑制剂作为单一疗法的治疗在具有癌症的对象中的效力的方法，所述方法包括：确定使用第一RET抑制剂作为单一疗法的治疗不太可能在从具有一个或多个RET抑制剂抗性突变的对象获得的样品中对具有癌细胞的对象有效。在一些实施方案中，一个或多个RET抑制剂抗性突变赋予癌细胞或肿瘤对使用第一RET抑制剂治疗的增加的抗性。在一些实施方案中，一个或多个RET抑制剂抗性突变包括表3和表4中列出的一个或多个RET抑制剂抗性突变。例如，一个或多个RET抑制剂抗性突变可以包括在氨基酸位置804处的取代，例如，V804M、V804L或V804E，或在氨基酸位置810处的取代，例如G810S、G810R、G810C、G810A、G810V和G810D。
还提供了治疗具有癌症的对象的方法，所述方法包括：(a)将一个或多个剂量的第一RET抑制剂给对象施用一段时间；(b)在(a)之后，确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有至少一个RET抑制剂抗性突变；和(c)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂结合的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)；或(d)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(a)的第一RET抑制剂。在一些实施方案中，当给对象施用另外剂量的步骤(a)的第一RET抑制剂时，还可以给对象施用另一种抗癌剂(例如，第二RET抑制剂或式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)或免疫疗法)。在一些实施方案中，另外的抗癌剂是本领域已知的任何抗癌剂。例如，另外的抗癌剂是另一种 RET抑制剂(例如，第二RET抑制剂)。在一些实施方案中，另外的抗癌剂是免疫疗法。在步骤(c)的一些实施方案中，另一种 RET抑制剂可以是在步骤(a)中施用的第一RET抑制剂。在一些实施方案中，一个或多个RET抑制剂抗性突变赋予癌细胞或肿瘤对第一RET抑制剂治疗的增加的抗性。在一些实施方案中，一个或多个RET抑制剂抗性突变包括表3和表4中列出的一个或多个RET抑制剂抗性突变。例如，一个或多个RET抑制剂抗性突变可以包括在氨基酸位置804处的取代，例如，V804M、V804L或V804E，或在氨基酸位置810处的取代，例如G810S、G810R、G810C、G810A、G810V和G810D。
还提供了治疗具有癌症的对象的方法，所述方法包括：(a)将一个或多个剂量的第一RET抑制剂给对象施用一段时间；(b)在(a)之后，确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有至少一个RET抑制剂抗性突变；和(c)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂结合的第二RET抑制剂；或(d)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(a)的第一RET抑制剂。在一些实施方案中，当给对象施用另外剂量的步骤(a)的第一RET抑制剂时，还可以给对象施用另一种抗癌剂。在一些实施方案中，一个或多个RET抑制剂抗性突变赋予癌细胞或肿瘤对第一RET抑制剂治疗的增加的抗性。在一些实施方案中，一个或多个RET抑制剂抗性突变包括表3和表4中列出的一个或多个RET抑制剂抗性突变。例如，一个或多个RET抑制剂抗性突变可以包括在氨基酸位置804处的取代，例如，V804M、V804L或V804E，或在氨基酸位置810处的取代，例如G810S、G810R、G810C、G810A、G810V和G810D。在一些实施方案中，另外的抗癌剂是本领域已知的任何抗癌剂。例如，另外的抗癌剂是另一种 RET抑制剂(例如，式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂))。在一些实施方案中，另外的抗癌剂是免疫疗法。
还提供了治疗具有癌症(例如，RET相关的癌症)的对象的方法，所述方法包括：(a)确定从具有癌症和先前施用一个或多个剂量的第一RET抑制剂的对象获得的样品中的癌细胞是否具有一个或多个RET抑制剂抗性突变；和(b)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂结合的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)；或(c)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则施用另外剂量的先前施用给对象的第一RET抑制剂。在一些实施方案中，当给对象施用另外剂量的先前施用给对象的第一RET抑制剂时，还可以给对象施用另一种抗癌剂(例如，式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)或免疫疗法)。在一些实施方案中，一个或多个RET抑制剂抗性突变赋予癌细胞或肿瘤对第一RET抑制剂治疗的增加的抗性。在一些实施方案中，一个或多个RET抑制剂抗性突变包括表3和表4中列出的一个或多个RET抑制剂抗性突变。例如，一个或多个RET抑制剂抗性突变可以包括在氨基酸位置804处的取代，例如，V804M、V804L或V804E，或在氨基酸位置810处的取代，例如G810S、G810R、G810C、G810A、G810V和G810D。在一些实施方案中，另外的抗癌剂是本领域已知的任何抗癌剂。例如，另外的抗癌剂是另一种 RET抑制剂(例如，第二RET抑制剂)。在一些实施方案中，另外的抗癌剂是免疫疗法。在步骤(b)的一些实施方案中，另一种抗癌剂可以是在步骤(a)中施用的第一RET抑制剂。
还提供了治疗具有癌症的对象的方法，所述方法包括：(a)确定从具有癌症和先前施用一个或多个剂量的第一RET抑制剂的对象获得的样品中的癌细胞是否具有一个或多个RET抑制剂抗性突变；和(b)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂结合的第二RET抑制剂；或(c)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则施用另外剂量的先前施用给对象的第一RET抑制剂。在一些实施方案中，当给对象施用另外剂量的先前施用给对象的第一RET抑制剂时，还可以给对象施用另一种抗癌剂。在一些实施方案中，一个或多个RET抑制剂抗性突变赋予癌细胞或肿瘤对第一RET抑制剂治疗的增加的抗性。在一些实施方案中，一个或多个RET抑制剂抗性突变包括表3和表4中列出的一个或多个RET抑制剂抗性突变。例如，一个或多个RET抑制剂抗性突变可以包括在氨基酸位置804处的取代，例如，V804M、V804L或V804E，或在氨基酸位置810处的取代，例如G810S、G810R、G810C、G810A、G810V和G810D。在一些实施方案中，另外的抗癌剂是本领域已知的任何抗癌剂。例如，另外的抗癌剂是另一种RET抑制剂(例如，式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂))。在一些实施方案中，另外的抗癌剂是免疫疗法。在(b)的一些实施方案中，另一种抗癌剂可以是在步骤(a)中施用的第一RET抑制剂。
在一些实施方案中，本文所述的RET相关的癌症可以与另一种基因、另一种蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调一起在对象中发生。
例如，表现出RET融合的RET相关的癌症可与以下一种或多种一起在对象中发生：MET基因、MET蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调；PIK3CA基因、PIK3CA蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调；KRAS基因、KRAS蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调；EGFR基因、EGFR蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调(例如，EGFR基因的扩增)；FGFR2基因、FGFR2蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调(例如，FGFR2基因或FGFR2蛋白的融合)；CDK4基因、CDK4蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调(例如，CDK4基因的扩增)；mTOR基因、mTOR蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调；CDKN2A基因、CDKN2A蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调(例如，CDKN2A基因或CDKN2A蛋白的缺失)；CDKN2B基因、CDKN2B蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调(例如，CDKN2B基因或CDKN2B蛋白的缺失)；NF1基因、NF1蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调；MYC基因、MYC蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调(例如，MYC基因中的扩增)；MDM2基因、MDM2蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调(例如，MDM2基因中的扩增)；GNAS基因、GNAS蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调；BRCA2基因、BRCA2蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调。
在一些实施方案中，表现出RET基因和/或RET蛋白的突变的RET相关的癌症可与以下一种或多种一起在对象中发生：PIK3CA基因、PIK3CA蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调；KRAS基因、KRAS蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调；EGFR基因、EGFR蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调；FGFR1基因、FGFR1蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调(例如，FGFR1基因的扩增)；FGFR2基因、FGFR2蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调(例如，FGFR2基因的扩增)；FGFR3基因、FGFR3蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调(例如，FGFR3基因或FGFR3蛋白的融合)；ERBB2基因、ERBB2蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调(例如，ERBB2基因的扩增)；和KIT基因、KIT蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调。
在一些实施方案中，表现出RET基因扩增的RET相关的癌症可以与一种或多种另外的激酶扩增一起在患者中发生。例如，FGFR1基因的扩增；FGFR2基因的扩增；FGFR3基因的扩增；FGFR4基因的扩增；CDK4基因的扩增；和CDK6基因的扩增。
在一些实施方案中，其中本文所述的RET相关的癌症可与另一种激酶的失调一起在对象中发生，本文所述的方法可进一步包括施用靶向和/或治疗另一种激酶失调的另外的治疗剂。例如，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关的癌症的方法，该方法包括(a)检测来自对象的样品中的RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调；和(b)给对象施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)。在一些实施方案中，该方法还包括(c)检测来自对象的样品中另一种激酶的失调；和(d)给对象施用靶向和/或治疗另一种激酶失调的治疗剂。在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)的施用同时、依次或连续地进行。在一些实施方案中，检测步骤(a)和(c)可以同时或以任何顺序依次进行。
靶向和/或治疗另一种激酶失调的另外的治疗剂可以包括另一种激酶的任何已知抑制剂。此类药剂的实例如下：
示例性的PARP抑制剂包括：3-氨基苯甲酰胺(INO-1001)、5-氨基异喹啉、ABT472、ABT767、AG140361、AG14032、ANG2864、ANG3186、AZD2281、AZD2461、BGP-15、BSI101、BSI401、CEP6800、CEP8983、CK102、CEP9722 (CEP8983的前药)、带有CPH102的CPH101、DR2313、E7016(GPI-21016)、E7449、GP16150、IMP4297、IMP04149、INO1002、INO1003、JPI283、JPI289、KU0687、KU58948、尼拉帕尼(MK-4827)、NT125、奥拉帕尼(AZD2281)、ONO-1924H、ONO2231、帕米帕尼(BGB-290)、PJ-34、卢卡帕尼(AG014699)、SC10914、SOMCL9112、他拉唑帕尼(BMN-673)和维利帕尼(ABT-888)。
示例性的CDK 4/6抑制剂包括：帕博西尼(PD0332991)、玻玛西尼(abemaciclib)(LY2835219)、瑞博西尼(LEE011)、曲拉西尼(G1T28)、voruciclib和G1T38。
示例性的ERBB2(HER2/neu)抑制剂包括：阿法替尼、阿法替尼、达可替尼(PF-00299804)、DS8201-a、埃罗替尼、吉非替尼、KU004、拉帕替尼、laptinib二甲苯磺酸盐、MM-111、木利替尼(TAK-165)、来那替尼、吡咯替尼(HTI-1001)、妥卡替尼(ONT-380、ARRY-380)、7C3、西妥昔单抗、HER2-BsAb、hersintuzumab、margetuximab、MI130004、NeuVax、帕尼单抗、帕妥珠单抗、SYD985、曲妥珠单抗和曲妥珠单抗-美坦新偶联物。
扩增的ERBB2(HER2/neu)的示例性抑制剂包括达可替尼(PF-00299804)、拉帕替尼、来那替尼、帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和曲妥珠单抗-美坦新偶联物。
示例性的EGFR抑制剂包括：AC0010、阿法替尼、AP26113、ASP8273、avatinib、艾维替尼、AZD3759、BMS-690514、布加替尼、卡奈替尼、Cap-701、CHMFL-EGFR-202、CUDC-101、达可替尼、EAI045、EGF816、erlontinib、埃罗替尼、吉非替尼、GNS-1481、GNS-1486、Gö6976、HS-10296、埃克替尼、KU004、拉帕替尼、纳扎替尼、来那替尼、奥莫替尼(HM61713、BI1482694)、奥希替尼、奥希替尼(AZD9291)、培利替尼、PF-06747775、PKC412、吡咯替尼(HTI-1001)、rocilentinib、凡德他尼、瓦里替尼(varlitinib)、XL647、7C3、西妥昔单抗、depatuxizumab mafodotin (ABT-414)、马妥珠单抗、尼妥珠单抗、帕尼单抗和扎鲁木单抗。
示例性的野生型EGFR抑制剂包括：阿法替尼、BMS-690514、卡奈替尼、CUDC-101、达可替尼、埃罗替尼、吉非替尼、拉帕替尼、来那替尼、培利替尼、凡德他尼、瓦里替尼、XL647、西妥昔单抗、马妥珠单抗、尼妥珠单抗、帕尼单抗和扎鲁木单抗。
突变EGFR的示例性抑制剂包括：AC0010、阿法替尼、AP26113、ASP8273、avatinib、艾维替尼、AZD3759、BMS-690514、布加替尼、卡奈替尼、Cap-701、CHMFL-EGFR-202、CUDC-101、达可替尼、EAI045、EGF816、GNS-1481、GNS-1486、Gö6976、HS-10296、埃克替尼、纳扎替尼、来那替尼、奥莫替尼(HM61713、BI 1482694)、奥希替尼(AZD9291)、PF-06747775、PKC412、rocilentinib、凡德他尼、瓦里替尼和西妥昔单抗。
扩增的EGFR的示例性抑制剂是depatuxizumab mafodotin (ABT-414)。
FGFR的示例性抑制剂包括：ASP5878、AZD4547、BGJ398、BLU9931、brivatinib、西地尼布、DEBIO 1347、德拉替尼(ARQ-087)、多韦替尼(CHIR258)、E7090、ENMD-2076、厄达替尼(JNJ-42756293)、FGF 401、FIIN-1、FRIN-1、INCB054828、L16H50、乐伐替尼、德里替尼、LY2874455、尼达尼布、NP603、orantinib (SU6668)、帕唑帕尼、PBI05204、PD173074、帕纳替尼、PRN1371、瑞格非尼、rogaratinib (BAY-1163877)、S49076、SOMCL-085、SU5402、舒尼替尼、TAS-120、FP-1039、GAL-F2、GAL-FR21、GAL-FR22、GAL-FR23、GP369、hLD1.vb、LD1、MFGR1877S、MM-161、PRO-001和R3Mab。
FGFR融合体的示例性抑制剂包括：BGJ398、DEBIO 1347、德拉替尼(ARQ-087)、E7090、厄达替尼(JNJ-42756293)、德立替尼和TAS-120。
FGFR1、FGFR2和FGFR3的示例性抑制剂包括：AZD4547、BGJ398、DEBIO 1347、E7090、INCB054828、S49076、SOMCL-085和TAS-120。
FGF4的示例性抑制剂包括：BLU-554、BLU9931、NVP-FGF401和hLD1.vb。
扩增的FGFR1的示例性抑制剂包括：AZD4547、BGJ398、DEBIO 1347、德拉替尼(ARQ-087)、厄达替尼(JNJ-42756293)、INCB054828和德立替尼。
扩增的FGFR2的示例性抑制剂包括：AZD4547、DEBIO 1347、德拉替尼(ARQ-087)、德立替尼、瑞格非尼和TAS-120。
扩增的FGFR3的示例性抑制剂是AZD4547。
示例性MEK抑制剂包括：AZD8330 (ARRY-424704)、AZD6244 (ARRY-142866)、BI-847325、比美替尼、BIX02188、BIX02189、CH4987655、CH5126766、CI-1040、cobemetinib(GDC-0973)、EBI-1051、G-573、G8935、GDC-0623、杨梅素、川陈皮素、PD0325901、PD184161、PD318088、PD98059、PD334581、pimasertib (AS-703026)、瑞美替尼(RDEA119、BAY869766)、selumentinib (AZD6244)、SL-327、TAK-733、曲美替尼和U0126。
示例性的KRAS抑制剂包括：0375-0604、一种基于共价喹唑啉的开关II口袋(SIIP)化合物、ARS-1620、AZD4785和LP1。
示例性的PI3K抑制剂包括：3-甲基腺嘌呤、A66、阿培利司(BYL719)、AMG319、apitolisib(GDC-0980、RG7422)、AS-252424、AS-604850、AS-605240、AZD6842、AZD8186、AZD8835、BGT226 (NVP-BGT226)、buparlisib (BKM120)、CAY10505、CH5132799、copanlisib(BAY 80-6946)、CUDC-907、CZC24832、dactolisib (BEZ235、NVP-BEZ235)、DS7423、duvelisib (IPI-145、INK1197)、GDC-0032、GDC-0084、GDC-0326、gedatolisib (PF-05212384、PKI-5587)、GNE-317、GS-9820、GSK1059615、GSK2292767、GSK2636771、HS-173、IC-87114、艾代拉里斯(CAL-101、GS-1101)、IPI-145、IPI-3063、IPI-549、LY294002、LY3023414、nemiralisib (GSK2269557)、omipalisib (GSK2126458、GSK458)、PF-04691502、PF-4989216、PI-103、PI-3065、pictilisib (GDC-0941)、PIK-293、PIK-294、PIK-75、PIK-90、PIK-93、PIK-III、pilaralisib (XL147)、PKI-587、PP-110、PQR309、PQR309、PW-12、PX-866、槲皮素、S14161、SAR245409 (XL765)、SAR260301、SAR405、serabelisib (INK-1117、MLN-1117、TAK-1117)、SF-1126、SF-2523、SN32976、taselisib (GDC-0032)、TB101110、TG100-115、TG100-713、TGR-1202、TGX-221、umbralisib (TGR-1202)、voxtalisib (XL765、SAR245409)、VPS34-IN1、VS-5584 (SB2343)、WJD008、渥曼青霉素和ZSTK474。
示例性KIT抑制剂包括：AMG 706、amuvatinib (MP-470)、APcK110、阿昔替尼(AG-013736)、AZD2932、达沙替尼(BMS-354825)、多韦替尼(TKI-258、CHIR-258)、EXEL-0862、伊马替尼、KI-328、马赛替尼(AB1010)、米哚妥林(midostaurin)、MLN518、莫特塞尼、N3-(6-氨基吡啶-3-基)-N1-(2-环戊基乙基)-4-甲基间苯二甲酰胺、尼洛替尼、OSI-930、帕唑帕尼(GW786034)、培西达替尼(PLX3397)、PKC412、PLX647、PP1、奎扎替尼(AC220)、瑞格非尼(BAY73-4506)、semaxinib (SU 5416)、司曲替尼(MGCD516)、索拉非尼、STI571、SU11248、SU9529、舒尼替尼、替拉替尼、tivozanib (AV-951)、酪氨酸磷酸化抑制剂 AG 1296、VX-322和WBZ_4。
示例性MDM2抑制剂包括：(-)-小白菊内酯、ALRN6924、AM-8553、AMG232、CGM-097、DS-3032b、GEM240、HDM201、HLI98、idasanutlin (RG-7338)、JapA、MI-219、MI-219、MI-319、MI-77301 (SAR405838)、MK4828、MK-8242、MX69、NSC 207895 (XI-006)、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、NVP-CFC218、NVP-CGM097、PXn727/822、RG7112、RO2468、RO5353、RO5503781、serdemetan (JNJ-26854165)、SP-141和YH239-EE。
扩增的MDM2的示例性抑制剂包括：AM-8553、AMG232、DS-3032b、MI-77301(SAR405838)、NSC 207895 (XI-006)、Nutlin-3a、NVP-CFC218、NVP-CGM097和RG7112。
MET的示例性抑制剂包括：(-)-橄榄油刺激醛、ABBV-399、AMG-208、AMG-337、AMG-458、BAY-853474、BMS-754807、BMS-777607、BMS-794833、卡博替尼(XL184、BMS-907351)、capmatinib (INCB28060)、克唑替尼(PF-02341066)、DE605、foretinib (GSK1363089、XL880)、glesatinib (MGCD265)、戈伐替尼(E7050)、INCB028060、JNJ-38877605、KRC-408、merestinib (LY2801653)、MK-2461、MK8033、NPS-1034、NVP-BVU972、PF-04217903、PHA-665752、S49076、沃利替尼(AZD6094、HMPL-504)、SGX-523、SU11274、TAS-115、tepotinib(EMD 1214063、MSC2156119J)、沃利替尼(volitinib)、CE-355621和奥纳妥珠单抗(onartuzumab)。
mTOR的示例性抑制剂包括：anthracimycin(蒽霉素)、apitolisib (GDC-0980、RG7422)、AZD-8055、BGT226 (NVP-BGT226)、CC-223、CZ415、dactolisib (BEZ235、NVP-BEZ235)、DS7423、依维莫司(RAD001)、GDC-0084、GDC-0349、gedatolisib (PF-05212384、PKI-5587)、GSK1059615、INK128、KU-0063794、LY3023414、MLN0128、omipalisib(GSK2126458、GSK458)、OSI-027、OSU-53、Palomid 529 (P529)、PF-04691502、PI-103、PKI-587、PP242、PQR309、ridafarolimus (AP-23573)、sapanisertib (INK 128、MLN0128)、SAR245409 (XL765)、SF-1126、SF2523、西罗莫司(雷帕霉素)、SN32976、TAK228、替西罗莫司(CCI-779、NSC 683864)、Torin 1、Torin 2、torkinib (PP242)、乌米莫司(umirolimus)、vistusertib (AZD2014)、voxtalisib (XL765、SAR245409)、VS-5584、VS-5584 (SB2343)、WAY-600、WYE-125132 (WYE-132)、WYE-354、WYE-687、XL388和佐他莫司(ABT-578)。
MYC的示例性抑制剂包括：10058-F4、10074-G5和KSI-3716。
短语“基因、蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调”是指基因突变(例如，导致包括激酶结构域和融合伴侣的融合蛋白的表达的染色体易位，导致与野生型蛋白相比包括至少一个氨基酸的缺失的蛋白的表达的基因突变，导致与野生型蛋白相比具有一个或多个点突变的蛋白的表达的基因突变，导致与野生型蛋白相比具有至少一个插入的氨基酸的蛋白的表达的基因突变，导致细胞中的蛋白水平提高的基因重复，或导致细胞中的蛋白水平提高的调节序列(例如启动子和/或增强子)中的突变)，导致与野生型蛋白相比在蛋白中缺失至少一个氨基酸的蛋白的mRNA的替代剪接形式)，或由于异常的细胞信号传导和/或自分泌/旁分泌信号传导失调引起的哺乳动物细胞中野生型蛋白的表达增加(例如水平增加)(例如，与对照非癌细胞相比)。作为另一个实例，基因、蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调可以是编码蛋白的基因中的突变，该蛋白具有组成性活性或与不包括该突变的基因编码的蛋白相比活性增加。例如，基因、蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调可能是基因或染色体易位的结果，该基因或染色体易位导致融合蛋白的表达，该融合蛋白包含第一部分的蛋白(包括功能性激酶结构域)和第二部分的伴侣蛋白(即，不是主要蛋白)。在一些实例中，基因、蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调可以是一个基因与不同基因的基因易位的结果。
用多激酶抑制剂(MKI)或靶特异性激酶抑制剂(例如，BRAF抑制剂、EGFR抑制剂、MEK抑制剂、ALK抑制剂、ROS1抑制剂、MET抑制剂、芳香酶抑制剂、RAF抑制剂或RAS抑制剂)治疗具有癌症的患者可以导致癌症中的RET基因、RET激酶或它们的表达或活性或水平的失调和/或对RET抑制剂的抗性。参见，例如，Bhinge 等人, Oncotarget 8:27155-27165, 2017；Chang 等人, Yonsei Med.J. 58:9-18, 2017；和Lopez-Delisle 等人, doi: 10.1038/s41388-017-0039-5, Oncogene 2018。
与使用RET抑制剂作为单一疗法或多激酶抑制剂或靶特异性激酶抑制剂作为单一疗法治疗相同的患者或相似的患者相比，使用与多激酶抑制剂或靶特异性激酶抑制剂(例如，BRAF抑制剂、EGFR抑制剂、MEK抑制剂、ALK抑制剂、ROS1抑制剂、MET抑制剂、芳香酶抑制剂、RAF抑制剂或RAS抑制剂)组合的RET抑制剂治疗具有癌症的患者可以具有增加的治疗效力。参见，例如，Tang 等人, doi: 10.1038/modpathol.2017.109, Mod. Pathol. 2017；Andreucci 等人, Oncotarget 7:80543-80553, 2017；Nelson-Taylor 等人, Mol. Cancer Ther. 16:1623-1633, 2017；和Kato 等人, Clin. Cancer Res. 23:1988-1997,2017。
本文提供了治疗具有癌症(例如，本文所述的任何癌症)并先前施用多激酶抑制剂(MKI)或靶特异性激酶抑制剂(例如，BRAF抑制剂、EGFR抑制剂、MEK抑制剂、ALK抑制剂、ROS1抑制剂、MET抑制剂、芳香酶抑制剂、RAF抑制剂或RAS抑制剂) (例如，作为单一疗法)的患者的方法，所述方法包括：给患者施用(i)治疗有效剂量的作为单一疗法的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)，或(ii)治疗有效剂量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)以及治疗有效剂量的先前施用的MKI或先前施用的靶特异性激酶抑制剂。
本文提供了治疗先前施用MKI或靶特异性激酶抑制剂(例如，BRAF抑制剂、EGFR抑制剂、MEK抑制剂、ALK抑制剂、ROS1抑制剂、MET抑制剂、芳香酶抑制剂、RAF抑制剂或RAS抑制剂)(例如，作为单一疗法)的具有癌症(例如，本文所述的任何癌症)的患者的方法，所述方法包括：鉴定具有具有RET基因、RET激酶或它们的表达或活性或水平的失调的癌细胞的患者；和给所鉴定的患者施用(i)治疗有效剂量的作为单一疗法的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)，或(ii)治疗有效剂量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)以及治疗有效剂量的先前施用的MKI或先前施用的靶特异性激酶抑制剂。
本文提供了治疗具有癌症(例如，本文所述的任何癌症)的患者的方法，所述方法包括：给患者施用治疗有效量的 MKI或靶特异性激酶抑制剂(例如，BRAF抑制剂、EGFR抑制剂、MEK抑制剂、ALK抑制剂、ROS1抑制剂、MET抑制剂、芳香酶抑制剂、RAF抑制剂或RAS抑制剂)(例如，作为单一疗法)第一段时间；在该段时间后，鉴定具有具有RET基因、RET激酶或它们的表达或活性或水平的失调的癌细胞的患者；和给所鉴定的患者施用(i)治疗有效剂量的作为单一疗法的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)，或(ii)治疗有效剂量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)以及治疗有效剂量的先前施用的MKI或先前施用的靶特异性激酶抑制剂。
本文提供了治疗具有具有BRAF基因、BRAF激酶或它们的表达或活性或水平的失调的癌症(例如，本文所述的任何癌症)的患者的方法，所述方法包括给患者施用(i)治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)和(ii)治疗有效量的 BRAF抑制剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何BRAF抑制剂)。
本文提供了治疗具有癌症(例如，本文所述的任何癌症)的患者的方法，所述方法包括：鉴定具有具有BRAF基因、BRAF激酶或它们的表达或活性或水平的失调的癌细胞的患者；和给所鉴定的患者施用(i)治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)和(ii)治疗有效量的 BRAF抑制剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何BRAF抑制剂)。
本文提供了治疗具有具有EGFR基因、EGFR蛋白或它们的表达或活性或水平的失调的癌症(例如，本文所述的任何癌症)的患者的方法，所述方法包括给患者施用(i)治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)和(ii)治疗有效量的EGFR抑制剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何EGFR抑制剂)。
本文提供了治疗具有癌症(例如，本文所述的任何癌症)的患者的方法，所述方法包括：鉴定具有具有EGFR基因、EGFR蛋白或它们的表达或活性或水平的失调的癌细胞的患者；和给所鉴定的患者施用(i)治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)和(ii)治疗有效量的EGFR抑制剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何EGFR抑制剂)。
本文提供了治疗具有具有MEK基因、MEK蛋白或它们的表达或活性或水平的失调的癌症(例如，本文所述的任何癌症)的患者的方法，所述方法包括给患者施用(i)治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)和(ii)治疗有效量的 MEK抑制剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何MEK抑制剂)。
本文提供了治疗具有癌症(例如，本文所述的任何癌症)的患者的方法，所述方法包括：鉴定具有具有MEK基因、MEK蛋白或它们的表达或活性或水平的失调的癌细胞的患者；和给所鉴定的患者施用(i)治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)和(ii)治疗有效量的 MEK抑制剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何MEK抑制剂)。
本文提供了治疗具有具有ALK基因、ALK蛋白或它们的表达或活性或水平的失调的癌症(例如，本文所述的任何癌症)的患者的方法，所述方法包括给患者施用(i)治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)和(ii)治疗有效量的ALK抑制剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何ALK抑制剂)。
本文提供了治疗具有癌症(例如，本文所述的任何癌症)的患者的方法，所述方法包括：鉴定具有具有ALK基因、ALK蛋白或它们的表达或活性或水平的失调的癌细胞的患者；和给所鉴定的患者施用(i)治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)和(ii)治疗有效量的ALK抑制剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何ALK抑制剂)。
本文提供了治疗具有具有ROS基因、ROS蛋白或它们的表达或活性或水平的失调的癌症(例如，本文所述的任何癌症)的患者的方法，所述方法包括给患者施用(i)治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)和(ii)治疗有效量的 ROS抑制剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何ROS抑制剂)。
本文提供了治疗具有癌症(例如，本文所述的任何癌症)的患者的方法，所述方法包括：鉴定具有具有ROS基因、ROS蛋白或它们的表达或活性或水平的失调的癌细胞的患者；和给所鉴定的患者施用(i)治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)和(ii)治疗有效量的ROS抑制剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何ROS抑制剂)。
本文提供了治疗具有具有MET基因、MET蛋白或它们的表达或活性或水平的失调的癌症(例如，本文所述的任何癌症)的患者的方法，所述方法包括给患者施用(i)治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)和(ii)治疗有效量的 MET抑制剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何MET抑制剂)。
本文提供了治疗具有癌症(例如，本文所述的任何癌症)的患者的方法，所述方法包括：鉴定具有具有MET基因、MET蛋白或它们的表达或活性或水平的失调的癌细胞的患者；和给所鉴定的患者施用(i)治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)和(ii)治疗有效量的MET抑制剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何MET抑制剂)。
本文提供了治疗具有具有芳香酶基因、芳香酶蛋白或它们的表达或活性或水平的失调的癌症(例如，本文所述的任何癌症)的患者的方法，所述方法包括给患者施用(i)治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)和(ii)治疗有效量的芳香酶抑制剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何芳香酶抑制剂)。
本文提供了治疗具有癌症(例如，本文所述的任何癌症)的患者的方法，所述方法包括：鉴定具有具有芳香酶基因、芳香酶蛋白或它们的表达或活性或水平的失调的癌细胞的患者；和给所鉴定的患者施用(i)治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)和(ii)治疗有效量的芳香酶抑制剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何芳香酶抑制剂)。
本文提供了治疗具有具有RAF基因、RAF蛋白或它们的表达或活性或水平的失调的癌症(例如，本文所述的任何癌症)的患者的方法，所述方法包括给患者施用(i)治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)和(ii)治疗有效量的 RAF抑制剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何RAF抑制剂)。
本文提供了治疗具有癌症(例如，本文所述的任何癌症)的患者的方法，所述方法包括：鉴定具有具有RAF基因、RAF蛋白或它们的表达或活性或水平的失调的癌细胞的患者；和给所鉴定的患者施用(i)治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)和(ii)治疗有效量的RAF抑制剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何RAF抑制剂)。
本文提供了治疗具有具有RAS基因、RAS蛋白或它们的表达或活性或水平的失调的癌症(例如，本文所述的任何癌症)的患者的方法，所述方法包括给患者施用(i)治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)和(ii)治疗有效量的 RAS抑制剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何RAS抑制剂)。
本文提供了治疗具有癌症(例如，本文所述的任何癌症)的患者的方法，所述方法包括：鉴定具有具有RAS基因、RAS蛋白或它们的表达或活性或水平的失调的癌细胞的患者；和给所鉴定的患者施用(i)治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)和(ii)治疗有效量的RAS抑制剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何RAS抑制剂)。
短语“BRAF基因、BRAF蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调”是指基因突变(例如，导致包括BRAF激酶结构域和融合伴侣的融合蛋白的表达的染色体易位、导致与野生型BRAF蛋白相比包括至少一个氨基酸的缺失的BRAF蛋白的表达的BRAF基因中的突变、导致与野生型BRAF蛋白相比具有一个或多个点突变的BRAF蛋白的表达的BRAF基因中的突变、导致与野生型BRAF蛋白相比具有至少一个插入的氨基酸的BRAF蛋白的表达的BRAF基因中的突变、导致细胞中BRAF蛋白水平增加的基因重复或导致细胞中BRAF蛋白水平增加的调节序列(例如，启动子和/或增强子)中的突变)、导致与野生型BRAF蛋白相比在BRAF蛋白中具有至少一个氨基酸的缺失的BRAF蛋白的BRAF mRNA的替代剪接形式)，或由于异常的细胞信号传导和/或失调的自分泌/旁分泌信号传导引起的哺乳动物细胞中野生型BRAF蛋白的表达增加(例如，水平增加)(例如，与对照非癌细胞相比)。作为另一个实例，BRAF基因、BRAF蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调可以是编码BRAF蛋白的BRAF基因中的突变，该BRAF蛋白具有组成性活性或与不包括该突变的BRAF基因编码的蛋白相比具有增加的活性。例如，BRAF基因、BRAF蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调可以是基因或染色体易位的结果，所述基因或染色体易位导致包含第一部分的BRAF蛋白(包括功能性激酶结构域)和第二部分的伴侣蛋白(即，不是BRAF)的融合蛋白的表达。在一些实例中，BRAF基因、BRAF蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调可以是一个BRAF基因与另一个非BRAF基因的基因易位的结果。
BRAF抑制剂的非限制性实例包括达拉非尼、维罗非尼(也称为RG7204或PLX4032)、索拉非尼甲苯磺酸盐、PLX-4720、GDC-0879、BMS-908662 (Bristol-Meyers Squibb)、LGX818 (Novartis)、PLX3603 (Hofmann-LaRoche)、RAF265 (Novartis)、RO5185426(Hofmann-LaRoche)和GSK2118436 (GlaxoSmithKline)。BRAF抑制剂的另外的实例是本领域已知的。
短语“EGFR基因、EGFR蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调”是指基因突变(例如，导致包括EGFR激酶结构域和融合伴侣的融合蛋白的表达的染色体易位、导致与野生型EGFR蛋白相比包括至少一个氨基酸的缺失的EGFR蛋白的表达的EGFR基因中的突变、导致与野生型EGFR蛋白相比具有一个或多个点突变的EGFR蛋白的表达的EGFR基因中的突变、导致与野生型EGFR蛋白相比具有至少一个插入的氨基酸的EGFR蛋白的表达的EGFR基因中的突变、导致细胞中EGFR蛋白水平增加的基因重复或导致细胞中EGFR蛋白水平增加的调节序列(例如，启动子和/或增强子)中的突变)、导致与野生型EGFR蛋白相比在EGFR蛋白中具有至少一个氨基酸的缺失的EGFR蛋白的EGFR mRNA的替代剪接形式)，或由于异常的细胞信号传导和/或失调的自分泌/旁分泌信号传导引起的哺乳动物细胞中野生型EGFR蛋白的表达增加(例如，水平增加)(例如，与对照非癌细胞相比)。作为另一个实例，EGFR基因、EGFR蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调可以是编码EGFR蛋白的EGFR基因中的突变，所述EGFR蛋白具有组成性活性或与不包括该突变的EGFR基因编码的蛋白相比具有增加的活性。例如，EGFR基因、EGFR蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调可以是基因或染色体易位的结果，所述基因或染色体易位导致包含第一部分的EGFR蛋白(包括功能性激酶结构域)和第二部分的伴侣蛋白(即，不是EGFR)的融合蛋白的表达。在一些实例中，EGFR基因、EGFR蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调可以是一个EGFR基因与另一个非EGFR基因的基因易位的结果。
EGFR抑制剂的非限制性实例包括吉非替尼、厄洛替尼、布吉替尼、拉帕替尼、奈拉替尼、埃克替尼、阿法替尼、达克替尼、波齐替尼、凡德他尼、阿法替尼、AZD9291、CO-1686、HM61713、AP26113、CI-1033、PKI-166、GW-2016、EKB-569、PDI-168393、AG-1478、CGP-59326A。EGFR抑制剂的另外的实例是本领域已知的。
短语“MEK基因、MEK蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调”是指基因突变(例如，导致包括MEK激酶结构域和融合伴侣的融合蛋白的表达的染色体易位、导致与野生型MEK蛋白相比包括至少一个氨基酸的缺失的MEK蛋白的表达的MEK基因中的突变、导致与野生型MEK蛋白相比具有一个或多个点突变的MEK蛋白的表达的MEK基因中的突变、导致与野生型MEK蛋白相比具有至少一个插入的氨基酸的MEK蛋白的表达的MEK基因中的突变、导致细胞中MEK蛋白水平增加的基因重复或导致细胞中MEK蛋白水平增加的调节序列(例如，启动子和/或增强子)中的突变)、导致与野生型MEK蛋白相比在MEK蛋白中具有至少一个氨基酸的缺失的MEK蛋白的MEK mRNA的替代剪接形式)，或由于异常的细胞信号传导和/或失调的自分泌/旁分泌信号传导引起的哺乳动物细胞中野生型MEK蛋白的表达增加(例如，水平增加)(例如，与对照非癌细胞相比)。作为另一个实例，MEK基因、MEK蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调可以是编码MEK蛋白的MEK基因中的突变，该MEK蛋白具有组成性活性或与不包括该突变的MEK基因编码的蛋白相比具有增加的活性。例如，MEK基因、MEK蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调可以是基因或染色体易位的结果，所述基因或染色体易位导致包含第一部分的MEK蛋白(包括功能性激酶结构域)和第二部分的伴侣蛋白(即，不是MEK)的融合蛋白的表达。在一些实例中，MEK基因、MEK蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调可以是一个MEK基因与另一个非MEK基因的基因易位的结果。
MEK抑制剂的非限制性实例包括曲美替尼(mekinist)、曲美替尼(GSK1120212)、考比替尼(XL518)、比美替尼(MEK162)、司美替尼、PD-325901、CI-1040、PD035901、TAK-733、PD098059、U0126、AS703026/MSC1935369、XL-518/GDC-0973、BAY869766/RDEA119和GSK1120212。MEK抑制剂的另外的实例是本领域已知的。
短语“ALK基因、ALK蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调”是指基因突变(例如，导致包括ALK激酶结构域和融合伴侣的融合蛋白的表达的染色体易位、导致与野生型ALK蛋白相比包括至少一个氨基酸的缺失的ALK蛋白的表达的ALK基因中的突变、导致与野生型ALK蛋白相比具有一个或多个点突变的ALK蛋白的表达的ALK基因中的突变、导致与野生型ALK蛋白相比具有至少一个插入的氨基酸的ALK蛋白的表达的ALK基因中的突变、导致细胞中ALK蛋白水平增加的基因重复或导致细胞中ALK蛋白水平增加的调节序列(例如，启动子和/或增强子)中的突变)、导致与野生型ALK蛋白相比在ALK蛋白中具有至少一个氨基酸的缺失的ALK蛋白的ALK mRNA的替代剪接形式)，或由于异常的细胞信号传导和/或失调的自分泌/旁分泌信号传导引起的哺乳动物细胞中野生型ALK蛋白的表达增加(例如，水平增加)(例如，与对照非癌细胞相比)。作为另一个实例，ALK基因、ALK蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调可以是编码ALK蛋白的ALK基因中的突变，该ALK蛋白具有组成型活性或与不包括该突变的ALK基因编码的蛋白相比具有增加的活性。例如，ALK基因、ALK蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调可以是基因或染色体易位的结果，所述基因或染色体易位导致包含第一部分的ALK蛋白(包括功能性激酶结构域)和第二部分的伴侣蛋白(即，不是ALK)的融合蛋白的表达。在一些实例中，ALK基因、ALK蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调可以是一个ALK基因与另一个非ALK基因的基因易位的结果。
ALK抑制剂的非限制性实例包括克唑替尼(Xalkori)、色瑞替尼(Zykadia)、阿来替尼(Alecensa)、dalantercept、ACE-041 (布吉替尼)(AP26113)、恩曲替尼(NMS-E628)、PF-06463922 (Pfizer)、TSR-011 (Tesaro)、CEP-37440 (Teva)、CEP-37440 (Teva)、X-396(Xcovery)和ASP-3026 (Astellas)。ALK抑制剂的另外的实例是本领域已知的。
短语“ROS1基因、ROS1蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调”是指基因突变(例如，导致包括ROS1激酶结构域和融合伴侣的融合蛋白的表达的染色体易位、导致与野生型ROS1蛋白相比包括至少一个氨基酸的缺失的 ROS1蛋白的表达的ROS1基因中的突变、导致与野生型ROS1蛋白相比具有一个或多个点突变的ROS1蛋白的表达的ROS1基因中的突变、导致与野生型ROS1蛋白相比具有至少一个插入的氨基酸的ROS1蛋白的表达的ROS1基因中的突变、导致细胞中ROS1蛋白水平增加的基因重复或导致细胞中ROS1蛋白水平增加的调节序列(例如，启动子和/或增强子)中的突变)、导致与野生型ROS1蛋白相比在ROS1蛋白中具有至少一个氨基酸的缺失的ROS1蛋白的ROS1 mRNA的替代剪接形式)，或由于异常的细胞信号传导和/或失调的自分泌/旁分泌信号传导引起的哺乳动物细胞中野生型ROS1蛋白的表达增加(例如，水平增加)(例如，与对照非癌细胞相比)。作为另一个实例，ROS1基因、ROS1蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调可以是编码ROS1蛋白的ROS1基因中的突变，该ROS1蛋白具有组成型活性或与不包括该突变的ROS1基因编码的蛋白相比具有增加的活性。例如，ROS1基因、ROS1蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调可以是基因或染色体易位的结果，所述基因或染色体易位导致包含第一部分的ROS1蛋白(包括功能性激酶结构域)和第二部分的伴侣蛋白(即，不是ROS1)的融合蛋白的表达。在一些实例中，ROS1基因、ROS1蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调可以是一个ROS1基因与另一个非ROS1基因的基因易位的结果。
ROS1抑制剂的非限制性实例包括克唑替尼、恩曲替尼(RXDX-101)、劳拉替尼(PF-06463922)、色瑞替尼、TPX-0005、DS-605和卡博替尼。ROS1抑制剂的另外的实例是本领域已知的。
短语“MET基因、MET蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调”是指基因突变(例如，导致包括MET激酶结构域和融合伴侣的融合蛋白的表达的染色体易位、导致与野生型MET蛋白相比包括至少一个氨基酸的缺失的MET蛋白的表达的MET基因中的突变、导致与野生型MET蛋白相比具有一个或多个点突变的MET蛋白的表达的MET基因中的突变、导致与野生型MET蛋白相比具有至少一个插入的氨基酸的MET蛋白的表达的MET基因中的突变、导致细胞中MET蛋白水平增加的基因重复或导致细胞中MET蛋白水平增加的调节序列(例如，启动子和/或增强子)中的突变)、导致与野生型MET蛋白相比在MET蛋白中具有至少一个氨基酸的缺失的MET蛋白的MET mRNA的替代剪接形式)，或由于异常的细胞信号传导和/或失调的自分泌/旁分泌信号传导引起的哺乳动物细胞中野生型MET蛋白的表达增加(例如，水平增加)(例如，与对照非癌细胞相比)。作为另一个实例，MET基因、MET蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调可以是编码MET蛋白的MET基因中的突变，该MET蛋白具有组成型活性或与不包括该突变的MET基因编码的蛋白相比具有增加的活性。例如，MET基因、MET蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调可以是基因或染色体易位的结果，所述基因或染色体易位导致包含第一部分的MET蛋白(包括功能性激酶结构域)和第二部分的伴侣蛋白(即，不是MET)的融合蛋白的表达。在一些实例中，MET基因、MET蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调可以是一个MET基因与另一个非MET基因的基因易位的结果。
MET抑制剂的非限制性实例包括克唑替尼、卡博替尼、JNJ-38877605、PF-04217903(Pfizer)、MK-2461、GSK 1363089、AMG 458 (Amgen)、tivantinib、INCB28060 (Incyte)、PF-02341066 (Pfizer)、E7050 (Eisai)、BMS-777607 (Bristol-Meyers Squibb)、JNJ-38877605 (Johnson & Johnson)、ARQ197 (ArQule)、GSK/1363089/XL880 (GSK/Exeilixis)和XL174 (BMS/Exelixis)。MET抑制剂的另外的实例是本领域已知的。
短语“芳香酶基因、芳香酶蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调”是指基因突变(例如，导致与野生型芳香酶蛋白相比包括至少一个氨基酸的缺失的芳香酶蛋白的表达的芳香酶基因中的突变、导致与野生型芳香酶蛋白相比具有一个或多个点突变的芳香酶蛋白的表达的芳香酶基因中的突变、导致与野生型芳香酶蛋白相比具有至少一个插入的氨基酸的芳香酶蛋白的表达的芳香酶基因中的突变、导致细胞中芳香酶蛋白水平增加的基因重复或导致细胞中芳香酶蛋白水平增加的调节序列(例如，启动子和/或增强子)中的突变)、导致与野生型芳香酶蛋白相比在芳香酶蛋白中具有至少一个氨基酸的缺失的芳香酶蛋白的芳香酶 mRNA的替代剪接形式)，或由于异常的细胞信号传导和/或失调的自分泌/旁分泌信号传导引起的哺乳动物细胞中野生型芳香酶的表达增加(例如，水平增加)(例如，与对照非癌细胞相比)。作为另一个实例，芳香酶基因、芳香酶蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调可以是编码芳香酶蛋白的芳香酶基因中的突变，该芳香酶蛋白具有组成型活性或与不包括该突变的芳香酶基因编码的蛋白相比具有增加的活性。
芳香酶抑制剂的非限制性实例包括Arimidex (阿那曲唑)、Aromasin (依西美坦)、Femara (来曲唑)、Teslac (睾内脂)和福美坦。芳香酶抑制剂的另外的实例是本领域已知的。
短语“RAF基因、RAF蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调”是指基因突变(例如，导致包括RAF激酶结构域和融合伴侣的融合蛋白的表达的染色体易位、导致与野生型RAF蛋白相比包括至少一个氨基酸的缺失的RAF蛋白的表达的RAF基因中的突变、导致与野生型RAF蛋白相比具有一个或多个点突变的RAF蛋白的表达的RAF基因中的突变、导致与野生型RAF蛋白相比具有至少一个插入的氨基酸的RAF蛋白的表达的RAF基因中的突变、导致细胞中RAF蛋白水平增加的基因重复或导致细胞中RAF蛋白水平增加的调节序列(例如，启动子和/或增强子)中的突变)、导致与野生型RAF蛋白相比在RAF蛋白中具有至少一个氨基酸的缺失的RAF蛋白的RAF mRNA的替代剪接形式)，或由于异常的细胞信号传导和/或失调的自分泌/旁分泌信号传导引起的哺乳动物细胞中野生型RAF蛋白的表达增加(例如，水平增加)(例如，与对照非癌细胞相比)。作为另一个实例，RAF基因、RAF蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调可以是编码RAF蛋白的RAF基因中的突变，该RAF蛋白具有组成型活性或与不包括该突变的RAF基因编码的蛋白相比具有增加的活性。例如，RAF基因、RAF蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调可以是基因或染色体易位的结果，所述基因或染色体易位导致包含第一部分的RAF蛋白(包括功能性激酶结构域)和第二部分的伴侣蛋白(即，不是RAF)的融合蛋白的表达。在一些实例中，RAF基因、RAF蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调可以是一个RAF基因与另一个非RAF基因的基因易位的结果。
RAF抑制剂的非限制性实例包括索拉非尼、维罗非尼、达拉非尼、BMS-908662/XL281、GSK2118436、RAF265、RO5126766和RO4987655。RAF抑制剂的另外的实例是本领域已知的。
短语“RAS基因、RAS蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调”是指基因突变(例如，导致包括RAS激酶结构域和融合伴侣的融合蛋白的表达的染色体易位、导致与野生型RAS蛋白相比包括至少一个氨基酸的缺失的RAS蛋白的表达的RAS基因中的突变、导致与野生型RAS蛋白相比具有一个或多个点突变的 RAS蛋白的表达的RAS基因中的突变、导致与野生型RAS蛋白相比具有至少一个插入的氨基酸的RAS蛋白的表达的RAS基因中的突变、导致细胞中RAS蛋白水平增加的基因重复或导致细胞中RAS蛋白水平增加的调节序列(例如，启动子和/或增强子)中的突变)、导致与野生型RAS蛋白相比在RAS蛋白中具有至少一个氨基酸的缺失的RAS蛋白的RAS mRNA的替代剪接形式)，或由于异常的细胞信号传导和/或失调的自分泌/旁分泌信号传导引起的哺乳动物细胞中野生型RAS蛋白的表达增加(例如，水平增加)(例如，与对照非癌细胞相比)。作为另一个实例，RAS基因、RAS蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调可以是编码RAS蛋白的RAS基因中的突变，该RAS蛋白具有组成型活性或与不包括该突变的RAS基因编码的蛋白相比具有增加的活性。例如，RAS基因、RAS蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调可以是基因或染色体易位的结果，所述基因或染色体易位导致包含第一部分的RAS蛋白(包括功能性激酶结构域)和第二部分的伴侣蛋白(即，不是RAS)的融合蛋白的表达。在一些实例中，RAS基因、RAS蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调可以是一个RAS基因与另一个非RAS基因的基因易位的结果。
RAS抑制剂的非限制性实例包括Kobe0065和Kobe2602。RAS抑制剂的另外的实例是本领域已知的。
多激酶抑制剂 (MKI)的非限制性实例包括达沙替尼和舒尼替尼。
在一些实施方案中，本文提供治疗患有癌症的对象的方法，所述方法包括：(a)给对象施用一个或多个剂量的第一RET抑制剂或式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)一段时间；(b)在(a)之后，确定获自对象的样品中的癌细胞是否具有至少一种基因、蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调，其中所述基因或蛋白选自EGFR、MET、ALK、ROS1、KRAS、BRAF、RAS、PIK3CA和HER2；和(c)施用1)作为单一疗法或与另一种抗癌剂组合的第二RET抑制剂，2)施用另外剂量的与靶向基因或蛋白的抑制剂(例如EGFR、MET、ALK、ROS1、KRAS、BRAF、RAS、PIK3CA和HER2的抑制剂)组合的第一RET抑制剂或式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)，或3) 如果对象具有具有至少一种基因、蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调的癌细胞(其中所述基因或蛋白选自EGFR、MET、ALK、ROS1、KRAS、BRAF、RAS、PIK3CA和HER2)，则停止施用步骤a)的RET抑制剂并施用靶向该基因或蛋白的抑制剂(例如EGFR、MET、ALK、ROS1、KRAS、BRAF、RAS、PIK3CA和HER2的抑制剂)；或(d)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(a)的第一RET抑制剂。在一些实施方案中，一种或多种基因、蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调(其中该基因或蛋白选自EGFR、MET、ALK、ROS1、KRAS、BRAF、RAS、PIK3CA和HER2)赋予癌细胞或肿瘤对使用第一RET抑制剂或式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)的治疗的增加的抗性。在一些实施方案中，所述肿瘤是NSCLC肿瘤，并且基因、蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的一种或多种失调选自EGFR或MET中的可靶向突变，涉及ALK或ROS1的可靶向重排，或KRAS中的活化突变。在一些实施方案中，所述肿瘤是甲状腺(非MTC)肿瘤，并且基因、蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的一种或多种失调选自BRAF中的可靶向突变或RAS中的活化突变。在一些实施方案中，所述肿瘤是MTC肿瘤，并且基因、蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的一种或多种失调选自ALK中的可靶向突变或RAS中的活化突变。在一些实施方案中，所述肿瘤是胰腺肿瘤，并且基因、蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的一种或多种失调是KRAS中的活化突变。在一些实施方案中，所述肿瘤是结肠直肠肿瘤，并且基因、蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的一种或多种失调选自BRAF或PIK3CA中的可靶向突变或RAS中的活化突变。在一些实施方案中，所述肿瘤是乳腺肿瘤，并且基因、蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的一种或多种失调选自PIK3CA中的可靶向突变或HER2中的改变。
还提供了为具有癌症的对象选择治疗的方法，所述方法包括(a)将一个或多个剂量的第一RET抑制剂给对象施用一段时间；(b)在(a)之后，确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有至少一个RET抑制剂抗性突变；和(c)如果对象具有具有一个或多个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则为对象选择作为单一疗法或与另一种抗癌剂结合的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如本文所述的任何固体或液体制剂)；或(d)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则为对象选择另外剂量的步骤(a)的第一RET抑制剂。在一些实施方案中，当为对象选择另外剂量的步骤(a)的第一RET抑制剂时，该方法还可以包括为对象选择多个剂量的另一种抗癌剂。在一些实施方案中，一个或多个RET抑制剂抗性突变赋予癌细胞或肿瘤对第一RET抑制剂治疗的增加的抗性。在一些实施方案中，一个或多个RET抑制剂抗性突变包括表3和表4中列出的一个或多个RET抑制剂抗性突变。例如，一个或多个RET抑制剂抗性突变可以包括在氨基酸位置804处的取代，例如，V804M、V804L或V804E，或在氨基酸位置810处的取代，例如G810S、G810R、G810C、G810A、G810V和G810D。在一些实施方案中，另外的抗癌剂是本领域已知的任何抗癌剂。例如，另外的抗癌剂是另一种RET抑制剂(例如，式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如本文所述的任何固体或液体制剂))。在一些实施方案中，另外的抗癌剂是免疫疗法。在步骤(c)的一些实施方案中，另一种RET抑制剂可以是在步骤(a)中施用的第一RET抑制剂。
还提供了为具有癌症的对象选择治疗的方法，所述方法包括(a)将一个或多个剂量的第一RET抑制剂给对象施用一段时间；(b)在(a)之后，确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有至少一个RET抑制剂抗性突变；和(c)如果对象具有具有一个或多个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则选择作为单一疗法或与另一种抗癌剂结合的第二RET抑制剂；或(d)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则为对象选择另外剂量的步骤(a)的第一RET抑制剂。在一些实施方案中，当为对象选择另外剂量的步骤(a)的第一RET抑制剂时，该方法还可以包括为对象选择多个剂量的另一种抗癌剂(例如，式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂))。在一些实施方案中，一个或多个RET抑制剂抗性突变赋予癌细胞或肿瘤对第一RET抑制剂治疗的增加的抗性。在一些实施方案中，一个或多个RET抑制剂抗性突变包括表3和表4中列出的一个或多个RET抑制剂抗性突变。例如，一个或多个RET抑制剂抗性突变可以包括在氨基酸位置804处的取代，例如，V804M、V804L或V804E，或在氨基酸位置810处的取代，例如G810S、G810R、G810C、G810A、G810V和G810D。在一些实施方案中，另外的抗癌剂是本领域已知的任何抗癌剂。例如，另外的抗癌剂是另一种RET抑制剂(例如，第二RET抑制剂)。在一些实施方案中，另外的抗癌剂是免疫疗法。在一些实施方案中，另一种RET抑制剂可以是在步骤(a)中施用的第一RET抑制剂。
还提供了为具有癌症的对象选择治疗的方法，所述方法包括(a)确定从具有癌症和先前施用一个或多个剂量的第一RET抑制剂的对象获得的样品中的癌细胞是否具有一个或多个RET抑制剂抗性突变；(b)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则为对象选择作为单一疗法或与另一种抗癌剂结合的第二RET抑制剂；或(c)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则选择另外剂量的先前施用给对象的第一RET抑制剂。在一些实施方案中，当为对象选择另外剂量的先前施用给对象的第一RET抑制剂时，该方法还可以包括为对象选择多个剂量的另一种抗癌剂(例如，式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)或免疫疗法)。在一些实施方案中，一个或多个RET抑制剂抗性突变赋予癌细胞或肿瘤对第一RET抑制剂治疗的增加的抗性。在一些实施方案中，一个或多个RET抑制剂抗性突变包括表3和表4中列出的一个或多个RET抑制剂抗性突变。例如，一个或多个RET抑制剂抗性突变可以包括在氨基酸位置804处的取代，例如，V804M、V804L或V804E，或在氨基酸位置810处的取代，例如G810S、G810R、G810C、G810A、G810V和G810D。在一些实施方案中，另外的抗癌剂是本领域已知的任何抗癌剂。例如，另外的抗癌剂是另一种RET抑制剂(例如，第二RET抑制剂)。在一些实施方案中，另外的抗癌剂是免疫疗法。在步骤(c)的一些实施方案中，另一种RET抑制剂可以是在步骤(a)中施用的第一RET抑制剂。
还提供了为具有癌症的对象选择治疗的方法，所述方法包括(a)确定从具有癌症和先前施用一个或多个剂量的第一RET抑制剂的对象获得的样品中的癌细胞是否具有一个或多个RET抑制剂抗性突变；(b)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则为对象选择作为单一疗法或与另一种抗癌剂结合的第二RET抑制剂；或(c)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则选择另外剂量的先前施用给对象的第一RET抑制剂。在一些实施方案中，当为对象选择另外剂量的先前施用给对象的第一RET抑制剂时，该方法还可以包括选择多个剂量的另一种抗癌剂(例如，式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂))。在一些实施方案中，另外的抗癌剂是免疫疗法。在一些实施方案中，另一种RET抑制剂可以是在步骤(a)中施用的第一RET抑制剂。
还提供了确定对象发展对第一RET抑制剂具有一定抗性的癌症的风险的方法，所述方法包括：确定从对象获得的样品中的细胞是否具有一个或多个RET抑制剂抗性突变；和将具有具有一个或多个RET抑制剂抗性突变的细胞的对象鉴定为具有增加的发展对第一RET抑制剂具有一定抗性的癌症的可能性。还提供了确定对象发展对第一RET抑制剂具有一定抗性的癌症的风险的方法，所述方法包括：将具有具有一个或多个RET抑制剂抗性突变的细胞的对象鉴定为具有增加的发展对第一RET抑制剂具有一定抗性的癌症的可能性。还提供了确定对第一RET抑制剂具有一定抗性的癌症的存在的方法，所述方法包括：确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有一个或多个RET抑制剂抗性突变；和确定具有具有一个或多个RET抑制剂抗性突变的癌细胞的对象具有对第一RET抑制剂具有一定抗性的癌症。还提供了确定对象中对第一RET抑制剂具有一定抗性的癌症的存在的方法，所述方法包括：确定具有具有一个或多个RET抑制剂抗性突变的癌细胞的对象具有对第一RET抑制剂具有一定抗性的癌症。在一些实施方案中，一个或多个RET抑制剂抗性突变赋予癌细胞或肿瘤对第一RET抑制剂治疗的增加的抗性。在一些实施方案中，一个或多个RET抑制剂抗性突变包括表3和表4中列出的一个或多个RET抑制剂抗性突变。例如，一个或多个RET抑制剂抗性突变可以包括在氨基酸位置804处的取代，例如，V804M、V804L或V804E，或在氨基酸位置810处的取代，例如G810S、G810R、G810C、G810A、G810V和G810D。
在本文所述任何方法的一些实施方案中，赋予癌细胞或肿瘤对第一RET抑制剂治疗的增加的抗性的RET抑制剂抗性突变可以是表3或4中列出的任何RET抑制剂抗性突变(例如，在氨基酸位置804处的取代，例如，V804M、V804L或V804E，或在氨基酸位置810处的取代，例如G810S、G810R、G810C、G810A、G810V和G810D)。
在一些实施方案中，肿瘤中一个或多个RET抑制剂抗性突变的存在导致肿瘤对使用式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)的治疗更具抗性。下文描述当RET抑制剂抗性突变导致肿瘤对使用式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)的治疗更具抗性时有用的方法。例如，本文提供了治疗具有癌症的对象的方法，所述方法包括：鉴定具有具有一个或多个RET抑制剂抗性突变的癌细胞的对象；和给所鉴定的对象施用不包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)作为单一疗法的治疗(例如，第二RET激酶抑制剂)。还提供了治疗被鉴定为具有具有一个或多个RET抑制剂抗性突变的癌细胞的对象的方法，所述方法包括给对象施用不包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)作为单一疗法的治疗(例如，第二RET激酶抑制剂)。在一些实施方案中，一个或多个RET抑制剂抗性突变赋予癌细胞或肿瘤对使用式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)的治疗的增加的抗性。
还提供了为具有癌症的对象选择治疗的方法，所述方法包括：鉴定具有具有一个或多个RET抑制剂抗性突变的癌细胞的对象；和为所鉴定的对象选择不包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)作为单一疗法的治疗(例如，第二RET激酶抑制剂)。还提供了为具有癌症的对象选择治疗的方法，所述方法包括：为被鉴定为具有具有一个或多个RET抑制剂抗性突变的癌细胞的对象选择不包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)作为单一疗法的治疗(例如，第二RET激酶抑制剂)。还提供了选择具有癌症的对象进行不包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)作为单一疗法的治疗(例如，第二RET激酶抑制剂)的方法，所述方法包括：鉴定具有具有一个或多个RET抑制剂抗性突变的癌细胞的对象；和选择被鉴定的对象进行不包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)作为单一疗法的治疗(例如，第二RET激酶抑制剂)。还提供了选择具有癌症的对象进行不包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)作为单一疗法的治疗(例如，第二RET激酶抑制剂)的方法，所述方法包括：选择被鉴定为具有具有一个或多个RET抑制剂抗性突变的癌细胞的对象进行不包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)作为单一疗法的治疗。在一些实施方案中，一个或多个RET抑制剂抗性突变赋予癌细胞或肿瘤对使用式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)的治疗的增加的抗性。
还提供了确定具有癌症的对象将对使用式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)作为单一疗法的治疗具有阳性反应的可能性的方法，所述方法包括：确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有一个或多个RET抑制剂抗性突变；和确定具有具有一个或多个RET抑制剂抗性突变的癌细胞的对象具有降低的对使用式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)作为单一疗法的治疗具有阳性反应的可能性。还提供了确定具有癌症的对象将对使用式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)作为单一疗法的治疗具有阳性反应的可能性的方法，所述方法包括：确定具有具有一个或多个RET抑制剂抗性突变的癌细胞的对象具有降低的对使用式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)作为单一疗法的治疗具有阳性反应的可能性。还提供了预测使用式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)作为单一疗法的治疗在具有癌症的对象中的效力的方法，所述方法包括：确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有一个或多个RET抑制剂抗性突变；和确定使用式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)作为单一疗法的治疗不太可能在从具有一个或多个RET抑制剂抗性突变的对象获得的样品中对具有癌细胞的对象有效。还提供了预测使用式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)作为单一疗法的治疗在具有癌症的对象中的效力的方法，所述方法包括：确定使用式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如本文所述的任何固体或液体制剂)作为单一疗法的治疗不太可能在从具有一个或多个RET抑制剂抗性突变的对象获得的样品中对具有癌细胞的对象有效。
还提供了治疗具有癌症的对象的方法，所述方法包括：(a)施用一个或多个剂量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)一段时间；(b)在(a)之后，确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有一个或多个RET抑制剂抗性突变；和(c)给具有具有一个或多个RET抑制剂抗性突变的癌细胞的对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂结合的第二RET抑制剂；或(d)选择给对象施用另外剂量的步骤(a)的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)，该方法还可以包括进一步选择另一种抗癌剂。在一些实施方案中，一个或多个RET抑制剂抗性突变赋予癌细胞或肿瘤对使用式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)的治疗的增加的抗性。在一些实施方案中，另外的抗癌剂是本领域已知的任何抗癌剂。例如，另外的抗癌剂是另一种RET抑制剂(例如，第二RET抑制剂)。在一些实施方案中，另外的抗癌剂是免疫疗法。在一些实施方案中，另一种RET可以是式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)。
还提供了治疗具有癌症的对象的方法，所述方法包括：(a)确定从具有癌症并先前施用一个或多个剂量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)的对象获得的样品中的癌细胞是否具有一个或多个RET抑制剂抗性突变；(b)给具有具有一个或多个RET抑制剂抗性突变的癌细胞的对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂结合的第二RET抑制剂；或(c)施用另外剂量的先前施用给具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞的对象的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)。在一些实施方案中，当给对象施用另外剂量的步骤(a)的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)时，还可以给对象施用另一种抗癌剂。在一些实施方案中，一个或多个RET抑制剂抗性突变赋予癌细胞或肿瘤对使用式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)的治疗的增加的抗性。在一些实施方案中，另外的抗癌剂是本领域已知的任何抗癌剂。例如，另外的抗癌剂是另一种RET抑制剂(例如，第二RET抑制剂)。在一些实施方案中，另外的抗癌剂是免疫疗法。在一些实施方案中，另一种RET可以是步骤(a)中施用的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)。
还提供了为具有癌症的对象选择治疗的方法，所述方法包括：(a)将一个或多个剂量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)施用给对象一段时间；(b)在(a)之后，确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有一个或多个RET抑制剂抗性突变；和(c)如果对象具有具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则为对象选择作为单一疗法或与另一种抗癌剂结合的第二RET抑制剂；或(d)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则为对象选择另外剂量的步骤(a)的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)。在一些实施方案中，当为对象选择另外剂量的步骤(a)的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)时，该方法还可以包括进一步选择另一种抗癌剂。在一些实施方案中，一个或多个RET抑制剂抗性突变赋予癌细胞或肿瘤对使用式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)的治疗的增加的抗性。在一些实施方案中，另外的抗癌剂是本领域已知的任何抗癌剂。例如，另外的抗癌剂是另一种RET抑制剂(例如，第二RET抑制剂)。在一些实施方案中，另外的抗癌剂是免疫疗法。在一些实施方案中，另一种RET可以是步骤(a)中施用的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)。
还提供了为具有癌症的对象选择治疗的方法，所述方法包括：(a)确定从具有癌症并先前施用一个或多个剂量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)的对象获得的样品中的癌细胞是否具有一个或多个RET抑制剂抗性突变；(b)如果对象具有具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则为对象选择作为单一疗法或与另一种抗癌剂结合的第二RET抑制剂；或(c)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则选择另外剂量的先前施用给对象的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)。在一些实施方案中，当为对象选择另外剂量的步骤(a)的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)时，该方法还可以包括进一步选择另一种抗癌剂。在一些实施方案中，一个或多个RET抑制剂抗性突变赋予癌细胞或肿瘤对使用式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)的治疗的增加的抗性。在一些实施方案中，另外的抗癌剂是本领域已知的任何抗癌剂。例如，另外的抗癌剂是另一种RET抑制剂(例如，第二RET抑制剂)。在一些实施方案中，另外的抗癌剂是免疫疗法。在一些实施方案中，另一种RET可以是步骤(a)中施用的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)。
还提供了确定对象发展对式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)具有一定抗性的癌症的风险的方法，所述方法包括：确定从对象获得的样品中的细胞是否具有一个或多个RET抑制剂抗性突变；和如果对象具有具有一个或多个RET抑制剂抗性突变的细胞，则将对象鉴定为具有增加的发展对式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)具有一定抗性的癌症的可能性。还提供了确定对象发展对式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)具有一定抗性的癌症的风险的方法，所述方法包括：将具有具有一个或多个RET抑制剂抗性突变的细胞的对象鉴定为具有增加的发展对式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)具有一定抗性的癌症的可能性。还提供了确定对式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)具有一定抗性的癌症的存在的方法，所述方法包括：确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有一个或多个RET抑制剂抗性突变；和确定具有具有一个或多个RET抑制剂抗性突变的癌细胞的对象具有对式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)具有一定抗性的癌症。还提供了确定对象中对式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)具有一定抗性的癌症的存在的方法，所述方法包括：确定具有具有一个或多个RET抑制剂抗性突变的癌细胞的对象具有对式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)具有一定抗性的癌症。在一些实施方案中，一个或多个RET抑制剂抗性突变赋予癌细胞或肿瘤对使用式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)的治疗的增加的抗性。
在本文所述的任何方法的一些实施方案中，赋予癌细胞或肿瘤对使用式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)的治疗的增加的抗性的RET抑制剂抗性突变可以是表3或4中列出的任何RET抑制剂抗性突变。
确定癌细胞或肿瘤对RET抑制剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何RET抑制剂)的抗性的水平的方法可以使用本领域已知的方法确定。例如，癌细胞对RET抑制剂的抗性的水平可以通过确定RET抑制剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何RET抑制剂)对癌细胞活力的IC50来评估。在其它实例中，癌细胞对RET抑制剂的抗性的水平可以通过确定癌细胞在RET抑制剂(例如，本文所述的任何RET抑制剂)存在下的生长速率来评估。在其它实例中，肿瘤对RET抑制剂的抗性的水平可以通过确定在用RET抑制剂(例如，本文所述的任何RET抑制剂)治疗期间随时间经过的对象中的一个或多个肿瘤的质量或大小来评估。在其它实例中，癌细胞或肿瘤对RET抑制剂的抗性的水平可以通过确定包括一个或多个RET抑制剂抗性突变的RET激酶(即，表达于对象中的癌细胞或肿瘤的相同的RET激酶)的活性来间接评估。具有一个或多个RET抑制剂抗性突变的癌细胞或肿瘤对RET抑制剂的抗性的水平是相对于不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞或肿瘤(例如，不具有相同的RET抑制剂抗性突变的癌细胞或肿瘤、不具有任何 RET抑制剂抗性突变的癌细胞或肿瘤，或表达野生型RET蛋白的癌细胞或肿瘤)中的抗性水平。例如，具有一个或多个RET抑制剂抗性突变的癌细胞或肿瘤的抗性的确定的水平可以为大于约1%、大于约2%、大于约3% 、大于约4%、大于约5%、大于约6%、大于约7%、大于约8%、大于约9%、大于约10%、大于约11%、大于约12%、大于约13%、大于约14%、大于约15%、大于约20%、大于约25%、大于约30%、大于约35%、大于约40%、大于约45%、大于约50%、大于约60%、大于约70%、大于约80%、大于约90%、大于约100%、大于约110%、大于约120%、大于约130%、大于约140%、大于约150%、大于约160%、大于约170%、大于约180%、大于约190%、大于约200%、大于约210%、大于约220%、大于约230%、大于约240%、大于约250%、大于约260%、大于约270%、大于约280%、大于约290%或大于约300%的不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞或肿瘤(例如，不具有相同的RET抑制剂抗性突变的癌细胞或肿瘤、不具有任何 RET抑制剂抗性突变的癌细胞或肿瘤，或表达野生型RET蛋白的癌细胞或肿瘤)中抗性的水平。
RET被认为在皮肤和肠道中的传入伤害感受器的发育和存活中起重要作用。RET激酶敲除小鼠缺乏肠神经元并且具有其它神经系统异常，表明功能性RET激酶蛋白产物在发育过程中是必需的(Taraviras, S. 等人, Development, 1999, 126:2785-2797)。此外，在具有特征在于由于缺乏正常的结肠神经无力而导致结肠梗阻的先天性巨结肠症患者的群体研究中，功能性RET突变的家族性和散发性的丧失的比例较高(Butler Tjaden N., 等人, Transl. Res., 2013, 162: 1-15)。肠易激综合征(IBS)是一种常见疾病，影响发达国家10-20％的个体，其特点是排便习惯异常、胃气胀和内脏超敏反应(Camilleri, M., N. Engl. J. Med., 2012, 367: 1626-1635)。虽然IBS的病因尚不清楚，但据认为它是由脑和胃肠道之间的病症、肠道微生物组的紊乱或炎症的增加引起的。由此产生的胃肠道变化会影响正常的肠道运输，导致腹泻或便秘。此外，在许多IBS患者中，周围神经系统的致敏导致内脏超敏反应或异常性疼痛(Keszthelyi, D., Eur. J. Pain, 2012, 16: 1444-1454)。参见，例如，美国公开号2015/0099762。
因此，本文提供了用于治疗诊断为具有(或鉴定为具有)包括以腹泻为主、便秘为主或交替的大便模式、功能性胃气胀、功能性便秘、功能性腹泻、未指明的功能性肠病症、功能性腹痛综合征、慢性特发性便秘、功能性食管病症、功能性胃十二指肠病症、功能性肛门直肠疼痛和炎性肠病的肠易激综合征(IBS)的患者的方法，所述方法包括给患者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)。
本文还提供了用于治疗鉴定或诊断为具有RET-相关的肠易激综合征(IBS)的患者的方法(例如，患者已经通过使用管理机构批准的，例如，FDA-批准的用于鉴定患者或来自患者的活组织检查样品中的RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调的试剂盒被鉴定或诊断为具有RET-相关的肠易激综合征(IBS))，所述方法包括给患者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)。
本文还提供了用于治疗与IBS相关的疼痛的方法，所述方法包括给患者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)。在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)与可用于治疗IBS的一种或多种症状的另一种治疗剂组合施用。
还提供了用于在有需要的患者中治疗肠易激综合征(IBS)的方法，该方法包括：(a)确定患者中的肠易激综合征(IBS)是否是RET-相关的IBS(例如，使用管理机构批准的，例如，FDA-批准的用于鉴定患者或来自患者的活组织检查样品中的RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调的试剂盒，或通过进行本文所述的测定的任何非限制性实例)；和(b)如果确定IBS是RET-相关的IBS，则给患者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)。
在一些实施方案中，本发明化合物可用于与一种或多种通过相同或不同作用机制起作用的有效治疗肠易激综合征的另外的治疗剂或疗法组合治疗肠易激综合征(IBS)。根据本领域技术人员已知的标准药学实践，所述至少一种另外的治疗剂可以通过相同或不同的施用途径和根据相同或不同的施用时间表作为相同或单独剂型的一部分与式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)一起施用。
用于治疗肠易激综合征(IBS)的另外的治疗剂的非限制性实例包括益生菌、纤维补充剂(例如蚤草、甲基纤维素)、抗腹泻药物(例如洛哌丁胺)、胆汁酸结合剂(例如消胆胺、考来替泊、考来维仑)、抗胆碱能药和解痉药(如莨菪碱、双环维林)、抗抑郁药(如三环类抗抑郁药，如丙咪嗪或去甲替林或选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)如氟西汀或帕罗西汀)、抗生素(如利福昔明)、阿洛司琼和芦比前列酮。
因此，本文还提供了治疗肠易激综合征(IBS)的方法，所述方法包括给有需要的患者施用用于治疗IBS的药物组合，所述药物组合包含(a) 式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)，(b)另外的治疗剂，和(c)任选地至少一种药学上可接受的载体，用于同时、单独或依次使用以治疗IBS，其中式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)和另外的治疗剂的量一起对治疗IBS有效。在一个实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)和另外的治疗剂作为单独的剂量同时施用。在一个实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)和另外的治疗剂以联合治疗有效量(例如以每日或间歇剂量)作为单独的剂量以任何顺序依次施用。在一个实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)和另外的治疗剂以组合剂量同时施用。
本文还提供了(i)用于在有需要的患者中治疗肠易激综合征的药物组合，其包含(a) 式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)，(b)至少一种另外的治疗剂 (例如，任何本文所述的用于治疗肠易激综合征或本领域已知的示例性的另外的治疗剂)和(c)任选地至少一种药学上可接受的载体，用于同时、单独或依次使用以治疗肠易激综合征，其中式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)和另外的治疗剂的量一起对治疗肠易激综合征有效；(ii)包含这样的组合的药物组合物；(iii)这样的组合用于制备用于治疗肠易激综合征的药物的用途；和(iv)商业包装或产品，其包含作为用于同时、单独或依次使用的组合制剂的这样的组合；和涉及在有需要的患者中治疗肠易激综合征的方法。在一个实施方案中患者是人。
如本文所用，术语“药物组合”是指由多于一种活性成分的混合或组合产生的药物疗法，包括活性成分的固定和非固定组合。术语“固定组合”是指式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)和至少一种另外的治疗剂(例如，治疗肠易激综合征有效的药剂)以单一组合物或剂量的形式同时施用给患者。术语“非固定组合”是指式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)和至少一种另外的治疗剂(例如，治疗肠易激综合征有效的药剂)被配制成单独的组合物或剂量，使得它们可以同时、并行或依次地施用于有需要的患者(具有可变的间隔时间限制)，其中这种施用在患者体内提供有效水平的两种或更多种化合物。在一个实施方案中，将式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)和另外的治疗剂配制成单独的单位剂型，其中单独的剂型适合于依次或同时施用。这些也适用于鸡尾酒疗法，例如三种或更多种活性成分的施用。
在一些实施方案中，本文提供的化合物可用作经历癌症治疗的患者的支持性护理的药剂。例如，式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)可用于减少与用一种或多种癌症疗法治疗相关的一种或多种症状(例如腹泻或便秘并发症和/或腹痛)。参见，例如，美国公开号2015/0099762和Hoffman, J.M. 等人 Gastroenterology (2012)142:844-854。因此，本文提供的化合物或其药学上可接受的盐或组合物可以施用于患者以解决与癌症治疗相关的一种或多种并发症(例如，胃肠并发症，例如腹泻、便秘或腹痛)。
在一些实施方案中，治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)可以施用于正在接受癌症治疗的患者(例如，经历与癌症治疗相关的不良事件，例如免疫-相关不良事件或胃肠道并发症，包括腹泻、便秘和腹痛的患者)。例如，本文提供的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗与施用检查点抑制剂有关的结肠炎或IBS；参见，例如，Postow, M.A. 等人 Journal of Clinical Oncology (2015)33: 1974-1982。在一些这样的实施方案中，可以配制本文提供的化合物或其药学上可接受的盐以显示低生物利用度和/或靶向在胃肠道中递送。参见，例如，美国专利号6,531,152。
还提供了抑制细胞中RET激酶活性的方法，包括使细胞与式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)接触。在一个实施方案中，接触是体外的。在一个实施方案中，接触是体内的。在一个实施方案中，接触是体内的，其中该方法包括给具有具有RET 激酶活性的细胞的对象施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)。在一些实施方案中，细胞是癌细胞。在一个实施方案中，癌细胞是本文所述的任何癌症。在一些实施方案中，癌细胞是RET相关的癌细胞。在一些实施方案中，细胞是胃肠细胞。
还提供了用于抑制哺乳动物细胞中的RET 激酶活性的方法，包括使细胞与式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)接触。在一个实施方案中，接触是体外的。在一个实施方案中，接触是体内的。在一个实施方案中，接触是体内的，其中该方法包括给具有具有RET 激酶活性的细胞的哺乳动物施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)。在一些实施方案中，哺乳动物细胞是哺乳动物癌细胞。在一个实施方案中，哺乳动物癌细胞是本文所述的任何癌症。在一些实施方案中，哺乳动物癌细胞是RET相关的癌细胞。在一些实施方案中，哺乳动物细胞是胃肠细胞。
如本文所用，术语“接触”是指在体外系统或体内系统中将指定部分放于一起。例如，使RET激酶“接触”本文提供的化合物包括向具有RET激酶的个体或患者，诸如人施用本文提供的化合物以及例如向含有RET激酶的含有细胞或纯化的制品的样品中引入本文提供的化合物。
本文还提供了在体外或体内抑制细胞增殖的方法，所述方法包括使细胞接触有效量的如本文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)或其药物组合物。
短语“有效量”是指当施用给需要这种治疗的患者时，足以(i)治疗RET激酶相关疾病或病症，(ii)减弱、改善或消除特定疾病、病况或病症的一种或多种症状，或(iii)延迟本文所述的特定疾病、病况或病症的一种或多种症状的发作的化合物的量。对应于这样的量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、无定型、多晶型或药物组合物(例如，本文所述的任何固体或液体制剂)的量将根据诸如特定化合物、疾病状况及其严重性、需要治疗的患者的身份(例如，体重)等因素而变化，但仍然可以由本领域技术人员常规确定。
实施例
实施例1：经由中间体1-4合成式(I)化合物
中间体1
Figure 876289DEST_PATH_IMAGE063
4-溴-6-羟基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
A部分：O-(均三甲基苯磺酰基)羟胺的制备
步骤1：(均三甲基苯磺酰基)氧基氨基甲酸叔丁酯：在搅拌的同时向2,4,6-三甲基苯-1-磺酰氯(10.0 g，45.72 mmol)和羟基氨基甲酸叔丁酯(6.088 g，45.72 mmol)于MTBE(100mL)中的0℃溶液中滴加TEA(14.46 mL，48.01 mmol)。将所得的悬浮液在0℃下再搅拌30分钟，然后温热至环境温度。然后将反应用水(100 mL)稀释，并用1N HCl(水溶液)调节至pH 4。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩得到最初为浅黄色油状物的标题化合物，其在高真空下干燥过夜后变为白色固体(12.89 g，89％产率)。1H NMR (CDCl3): δ 7.66 (br s, 1H),6.98 (s, 2H), 2.67 (s, 6H), 2.32 (s, 3H), 1.31 (s, 9H)。
步骤2：O-(均三甲基苯磺酰基)羟胺：在0℃下经25分钟向TFA (117 mL，1521mmol)中缓慢加入(均三甲基苯磺酰基)氧基氨基甲酸叔丁酯(39.0 g，124 mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1.5小时，然后依次加入碎冰和水淬灭。将所得的浓悬浮液在环境温度下剧烈搅拌5分钟。在不让滤饼变干的情况下，通过仔细真空过滤收集固体，然后用水(4 L)进行后续冲洗直至滤液达到pH 6(注意：在环境温度下干燥的化合物存在爆炸危险)。将湿的滤饼溶于二氯甲烷(150 mL)中，并分离得到的两相溶液。将二氯甲烷层用MgSO4干燥30分钟，然后过滤并用二氯甲烷(420 mL)冲洗以提供标题化合物，为0.22M的二氯甲烷溶液。
B部分：4-溴-6-羟基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈的制备
步骤1：1-氨基-3-溴-5-甲氧基吡啶-1-鎓-2,4,6-三甲基苯磺酸盐：向冷却至0℃的O-(均三甲基苯磺酰基)羟胺(A部分，26.6 g，117 mmol)于二氯甲烷(570 mL)中的溶液中分批加入3-溴-5-甲氧基吡啶(22.1 g，117 mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1h，然后用另外的3-溴-5-甲氧基吡啶(250 mg，1.39 mmol)处理，并在0℃再搅拌2h。将反应混合物用Et2O(600mL)稀释，在0℃下搅拌10min，然后真空过滤，并用Et2O(3×250 mL)冲洗。体积减少约1/3后，滤液产生另外的沉淀物，将其通过过滤收集。将两个滤饼真空干燥以提供标题化合物(39.3 g，83％产率)。1H NMR (CDCl3): δ 9.25 (br s, 1H), 8.99 (m, 1H), 8.74 (m,1H), 7.46 (m, 1H), 6.83 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.65 (s, 6H), 2.22 (s, 3H)。
步骤2：6-溴-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯和4-溴-6-甲氧基吡唑并 [1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯：在环境温度下，向1-氨基-3-溴-5-甲氧基吡啶-1-鎓-2,4,6-三甲基苯磺酸盐(33.24 g，82.42 mmol)于DMF(82 mL)中的磁搅拌的白色悬浮液中加入TEA(22.98 mL，164.8 mmol)，然后逐滴加入丙炔酸乙酯(16.71 mL，164.8 mmol)。剧烈搅拌2天后，通过分批加入到快速搅拌的冰水(820 mL)中将反应缓慢淬灭。将混合物在环境温度搅拌10分钟，然后真空过滤。用水冲洗收集的固体并风干，以约4∶1的比率(通过1H NMR)得到6-Br异构体为主要异构体的标题化合物(21g)，为橙色固体。湿的固体异构体混合物(约75％w/w)不经进一步纯化直接用于步骤3。MS (apci) m/z = 298.9，300.9(M+H)。通过在1HNMR (CDCl3) 中的MeO化学位移δ3.98(6-Br异构体) vs. 3.83(4-Br异构体)确定区域异构体比率。
步骤3：6-溴-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体1)和4-溴-6-甲氧基吡唑并[1, 5-a]吡啶：在搅拌的同时将来自步骤2的6-溴-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯和4-溴-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯的异构体混合物 (15 g，50.1 mmol) 加入到48％HBr(114 mL)中，然后在80℃加热90min，然后在环境温度下搅拌过夜。将得到的悬浮液真空过滤并用水冲洗。将含水滤液和滤饼分别处理。将滤饼溶解在MTBE中并真空过滤以除去不溶性杂质。MTBE滤液经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到为米色固体的6-溴-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶(约98:2 6-/4- Br; 5.08 g)。MS (apci) m/z = 226.9, 228.9(M+H)。1H NMR (CDCl3): δ 8.26 (m, 1H), 7.82 (d, 1H), 6.61 (m, 1H), 6.43 (m,1H), 3.94 (s, 3H)。独立地，将原始含水反应混合物滤液用EtOAc(2×500 mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将粗残余物溶于DCM(50 mL)中，然后过滤以除去不溶性固体。真空浓缩DCM滤液，然后进行硅胶色谱法(0至50％EtOAc/己烷)，得到第二批为白色固体的6-溴-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体1)(上部 R f斑点，2.06 g)，以及也为白色固体的次要异构体标题化合物4-溴-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶(下部R f斑点，1.32 g)。MS (apci) m/z = 226.9, 228.9 (M+H)。1H NMR (CDCl3): δ 8.02 (m, 1H),7.85 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.55 (m, 1H), 3.80 (s, 3H)。
步骤4：4-溴-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醛：将4-溴-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶(5.0 g，22 mmol)于DMF(220 mL)中的溶液冷却至0℃，然后用POCl3(6.2 mL，66mmol)缓慢处理。将反应温热至环境温度并搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃，用水(220mL)淬灭，并用6M NaOH(水溶液)碱化至pH 9-10。将反应混合物搅拌1小时，然后真空过滤。依次用水(3×50 mL)和MTBE(3×50 mL)冲洗固体。将收集的固体悬浮在DCM(500 mL)中，并在超声浴中搅拌30分钟，然后真空过滤。保留滤液，同时将滤饼溶于水(300 mL)中并用DCM萃取。合并有机萃取物和保留的DCM滤液，并用无水Na2SO4干燥，然后过滤并真空浓缩，得到标题化合物(4.84 g，86％收率)。MS (apci), m/z = 256.9 (M+H)。
步骤5：4-溴-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醛肟：在环境温度下向4-溴6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醛(4.84 g，19.0 mmol)于EtOH(253 mL)中的悬浮液中添加水(127 mL)和盐酸羟胺(1.98 g，28.5 mmol)。在50℃下搅拌过夜后，将反应混合物冷却至环境温度并真空浓缩。将残余物悬浮在水(150 mL)中，然后用饱和NaHCO3(水溶液)(30 mL)缓慢淬灭。在环境温度下搅拌1小时后，将悬浮液真空过滤，并依次用H2O(500 mL)和MTBE(100mL)冲洗滤饼，得到标题化合物，为2：1 E/Z混合物(5.13 g，定量产率)，将其不经进一步纯化用于下一步。MS (apci) m/z = 271.9 (M+H)。
步骤6：4-溴-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈：将4-溴-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醛肟的E/Z混合物(4.95 g，18.33 mmol)在乙酸酐(172.9 mL，1833 mmol)中在140℃下搅拌25h，然后冷却至环境温度。将得到的悬浮液在冰浴中进一步冷却15分钟，然后真空过滤并依次用水(200 mL)和MTBE(300 mL)冲洗以提供标题化合物(3.74 g，81％产率)。1H NMR (d6-DMSO): δ 8.70 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 3.83 (s,3H)。
步骤7：4-溴-6-羟基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈：4-溴-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(50.0 g，198.4 mmol)于DCE(500 mL)中的浆料用AlCl3(79.34 g，595.1mmol)处理。在N2(g)气氛下，将所得混合物在76℃下搅拌19h，然后冷却至室温。使用THF(1750 mL)作为冲洗溶剂，将反应混合物倒入机械搅拌的十水硫酸钠(10 eq，639 g)于THF(1000 mL)中的悬浮液中。在环境温度下搅拌过夜后，将得到的悬浮液过滤，并将固体用另外的THF(2×250 mL)冲洗。将滤液在真空中浓缩，并将得到的固体在高真空下干燥3天，以足够的纯度提供标题化合物(46.18 g，98％产率)用于后续使用。1H NMR (d 6-DMSO): δ10.48 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.64 (3, 1H)。
中间体2
Figure 733387DEST_PATH_IMAGE064
4-溴-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈：在压力容器中，4-溴-6-羟基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中间体1；10.0 g，42.0 mmol)和K2CO3(s)(17.4 g，126mmol)于DMF(50 mL)中的混合物用2,2-二甲基环氧乙烷(36.9 mL，420 mmol)处理。密封容器后，将反应混合物在60℃下搅拌12h，然后在85℃下搅拌12h。使混合物冷却至环境温度。将室温混合物倒入水(400 mL)中，然后在环境温度下搅拌1小时。将得到的悬浮液真空过滤，并将滤饼用水冲洗。收集固体并真空干燥以洁净地提供标题化合物 (11 g，84％产率)。
中间体3
Figure 427674DEST_PATH_IMAGE065
4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈：4-溴-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中间体2；10.0 g，32.2 mmol)、2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(10.8 g，48.4 mmol)和Pd(PPh3)4 (1.12 g，0.967 mmol)在二氧杂环己烷(200 mL)中的混合物用2 M Na2CO3(水溶液)(64.5 mL，129 mmol)处理。向所得混合物中通入Ar(g)，然后在N2(g)气氛下于85℃搅拌12h。冷却至环境温度后，将所得混合物倒入冷水(1.5 L)中。加入10％柠檬酸将混合物的pH调节至约pH 6。在环境温度下搅拌1小时后，将得到的悬浮液真空过滤。收集固体并真空干燥以洁净地提供标题化合物(10 g，95％产率)。
中间体4
Figure 79235DEST_PATH_IMAGE066
4-(6-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑 并[1,5-a]吡啶-3-甲腈二盐酸盐
步骤1：3-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2- 基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯：将4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中间体3；1.70 g，8.55 mmol)、3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯(1.70 g，8.55 mmol)和K2CO3(s)(7.88 g，57.0 mmol)于DMSO(7mL)中的混合物在90℃搅拌12 h。将所得的稠浆用另外的DMSO(2 mL)稀释，并在90℃下搅拌12h。将混合物冷却至环境温度，并用水(100 mL)稀释。含水混合物用DCM洗涤。将合并的有机萃取物用无水MgSO4(s)干燥，过滤并真空浓缩。粗残余物通过硅胶色谱法纯化(30-80％EtOAc/己烷作为梯度洗脱剂系统)，以洁净地提供标题化合物 (2.87 g，100％产率)。MS(apci) m/z = 505.2 (M+H)。
步骤2：4-(6-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基 丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈二盐酸盐： 3-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯(参见步骤1；3.05 g，6.04 mmol)于DCM(20 mL)中的溶液用4 N HCl的二氧杂环己烷溶液(15.1mL，60.4 mmol)处理。将所得混合物在环境温度下搅拌12小时，然后真空浓缩。将粗残余物用DCM和甲苯稀释，然后超声处理，然后真空浓缩，得到标题化合物，为二盐酸盐(2.44 g，定量产率)。MS (apci) m/z = 405.2 (M+H)。
式(I)
Figure 124551DEST_PATH_IMAGE067
6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环 [3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
方法A：4-(6-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈二盐酸盐(中间体4；12.2 mg，0.0277 mmol)于DCE(513 µL)中的溶液依次用6-甲氧基烟醛(7.59 mg，0.0553 mmol)和NaBH(AcO)3(17.6 mg，0.0830mmol)处理，然后在环境温度下搅拌过夜。将混合物真空浓缩，并将残余物通过硅胶色谱法纯化(0-20％MeOH/DCM作为梯度洗脱剂)，得到13.59 mg(93％产率)的标题化合物。然后将纯化的物质在DCM/庚烷或DMSO/水中重结晶。
方法B：向4-(6-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈二盐酸盐(中间体4，6.0 g，12.6 mmol)于DCM(30mL)中的混合物中加入三乙胺(5.3 mL，37.7 mmol)，然后加入6-甲氧基烟醛(2.59 g，18.9mmol)，然后在搅拌下一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(5.33 g，25.1 mmol)。加入另外的DCM(30 mL)，并将反应在环境温度下搅拌过夜。将反应混合物倒入水(200 mL)中并用EtOAc(200 mL)萃取。相分离后，将有机层用水(2×200 mL)洗涤。合并的水溶液洗涤液用DCM(200mL)反萃取。合并的有机萃取物用盐水(250 mL)洗涤，通过相分离器玻璃料，并用活性炭(Darco G-60，6 g)处理。在环境温度下搅拌2小时后，将混合物真空过滤，用DCM(3×10 mL)冲洗。滤液用3-(三甲氧基甲硅烷基)丙烷-1-硫醇(11 g，7.4 mmol)处理，并磁力搅拌过夜。将混合物真空过滤，并在旋转蒸发仪上浓缩至约200毫升。将正庚烷(150 mL)分批添加至上述DCM溶液中，同时搅拌直至浑浊。搅拌90分钟后，将白色浆料真空过滤，用庚烷(200 mL)冲洗，得到标题产物，为细结晶的白色粉末(3.9 g，59％)。
通过方法A或方法B制备的式(I)化合物的重结晶：式(I)化合物在DMSO/水中的重结晶如下进行。向反应烧瓶中加入式(I)化合物(10.1 g)和DMSO(110 mL)。将混合物加热至50℃，直到所有固体溶解。将混合物冷却至25℃，并进行抛光过滤(polish filter)。通过过滤器加入DMSO(10 mL)作为洗液。将所得溶液加热至45℃，并缓慢加入水(5 mL)。将混合物搅拌30分钟并形成种床。历经1小时添加水(25 mL)，然后将浆料在45℃下再老化1小时。然后将浆料冷却至25℃，并搅拌2小时。过滤浆料，并将滤饼用水(20 mL×3)、MeOH(20 mL×2)和MTBE(20 mL×2)洗涤。将滤饼在真空烘箱中于室温干燥，得到9.35g (74％)的标题化合物。MS (apci) m/z = 526.2 (M+H)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ: 8.64 (d, 1H, J=2.3Hz), 8.55 (s, 1H), 8.38 (d, 1H, J=2.3 Hz), 8.04 (d, 1H, J=2.3 Hz), 7.80 (dd,1H, J=8.6, 2.3 Hz), 7.64 (dd, 1H, J=8.6, 2.3 Hz), 7.27 (d, 1H, J=2.0 Hz),6.76 (d, 1H, J=8.6 Hz), 6.73 (d, 1H, J=8.2 Hz), 4.67 (s, 1H), 3.85 (s, 2H),3.79 (s, 3H), 3.72 (d, 2H, J=12.5 Hz), 3.64 (d, 2H, J=5.9Hz), 3.51 (br d,2H), 3.47 (s, 2H), 2.47 (m, 1H), 1.55 (d, 1H), 1.20 (s, 6H)。
实施例2：经由化合物A合成式(I)化合物
1. 化合物A的制备
Figure 519760DEST_PATH_IMAGE068
6-溴-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醛(6A)：向6-溴-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶(0.75 g，3.303 mmol)于DMF(33 mL)中的0℃溶液中缓慢加入POCl3(0.92 mL，9.909mmol)。将反应温热至环境温度并搅拌4小时，然后用H2O(30 mL)稀释。将所得悬浮液用1 MNaOH(水溶液)碱化至pH 9-10，然后搅拌1 h并真空过滤，然后依次用H2O(25 mL)和MTBE(50 mL)冲洗，得到标题化合物(0.76 g，90％产率)。MS (apci) m/z = 256.9 (M+H)。
Figure 6236DEST_PATH_IMAGE069
(E)-6-溴-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醛肟(7A)：向6-溴-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醛(6A) (0.76 g，3.0 mmol)和盐酸羟胺(0.31 g，4.5 mmol)于EtOH(40mL)中的悬浮液中加入水(20 mL)，并将反应在50℃搅拌4 h。冷却至环境温度后，将反应混合物真空浓缩。将残余物悬浮在水中，然后用饱和NaHCO3(水溶液)处理并真空过滤。固体依次用H2O(25 mL)和MTBE(50 mL)冲洗，得到标题化合物(0.68 g，84％产率)。MS (apci) m/z =271.9 (M+H)。
Figure 94278DEST_PATH_IMAGE070
6-溴-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(A)：将(E)-6-溴-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醛肟(7A) (17.15 g，63.50 mmol)于乙酸酐(707 mL，7.49 mol)中的溶液在120℃下加热过夜。随后蒸馏除去乙酸酐后，将剩余的残余物真空干燥，得到标题化合物(15.92 g，99.4％产率)。1H NMR (CDCl3): δ 8.32 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 6.74 (m,1H), 4.03 (s, 3H)。
化合物A也可以根据下述方法制备。
Figure 361311DEST_PATH_IMAGE071
1-氨基-3-溴-5-甲氧基吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸盐(2a)：在0-5℃下向O-(均三甲基苯磺酰基)羟胺(146摩尔)于DCM(200 kg)中的溶液中逐滴加入3-溴-5-甲氧基吡啶(24.6 kg，131 mol)。将反应在0-5℃下搅拌16小时。HPLC表明反应完成。向反应中加入正庚烷(130 kg)，并将混合物在0-5℃下搅拌1h。将悬浮液过滤并将滤饼用正庚烷(20 kg×2)洗涤并干燥，得到化合物2 (40 kg)，为白色固体。1H NMR (400MHz, DMSO-d6), δ (ppm):8.71 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.26 (s, 1H), 6.75 (s, 2H), 3.975(s, 3H), 2.176 (s, 3H)。
Figure 560212DEST_PATH_IMAGE072
6-溴-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(A)：在-5℃下向1-氨基-3-溴-5-甲氧基吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸盐(2a) (40 kg，100 mol)于乙腈(300 kg)中的溶液中一次性加入2-氯丙烯腈(13 kg，150 mol)。在-10-0℃将DBU(56 kg，370 mol)滴加到溶液中。将反应混合物在25-30℃下搅拌16h。HPLC显示反应完成。将反应混合物用H2O(900 L)淬灭，将悬浮液过滤，并将固体用H2O(100 L)洗涤。将所得固体与另一批化合物A合并。向合并的固体中加入DCM(400 L)，剩余的固体用DCM(4×400 L)洗涤。将合并的有机层在真空下浓缩。将残余物悬浮在正庚烷(80 kg)中，过滤并干燥，得到化合物A (20.8 kg，39.1％)，为黄色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.92 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.23 (s,1H). 4.036 (s, 3H)。
2. 由化合物A制备式(I)化合物
Figure 963511DEST_PATH_IMAGE073
6-溴-4-羟基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(18)：在40℃下向6-溴-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(A)(20.8 kg，82.5 mol)于DMF(200 kg)中的溶液中一次性加入NaOH水溶液(6.6 kg，在13.5 H2O中)。在40-45℃下将1-十二烷硫醇(33.5 kg，165 mol)加入溶液中，并将反应混合物在50℃下搅拌16h。HPLC显示反应完成。将反应混合物倒入0-5℃的水(900kg)中，然后倒入10％柠檬酸一水合物水溶液中，其用于将pH调节至5-6。将混合物用乙酸乙酯(400 mL x 3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，并在减压下浓缩。将残余物悬浮在正庚烷(80 kg)中并过滤，并将滤饼用正庚烷(20 kg×2)洗涤并干燥，得到为黄色固体的18 (17.8kg，90.8％)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.75 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 6.84(d, 1H)。
Figure 222454DEST_PATH_IMAGE074
三氟甲磺酸6-溴-3-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基酯 (19)：在-5-5℃下向6-溴-4-羟基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈 (18) (17.8 kg，74.8 mol)于DMF(170 kg)中的溶液中分批加入DIPEA(19.0 kg，147 mol)。在-5-0℃下，将N,N-双(三氟甲基磺酰基)苯胺(26.2kg，73.5 mol)分批加入上述溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌1h。TLC(石油醚：乙酸乙酯，2∶1，RF＝ 0.5)显示反应完成。通过加入H2O(500 kg)淬灭反应，并形成悬浮液。通过过滤获得固体，然后将其溶于乙酸乙酯(300 L)和盐水(70 L)中。将有机层浓缩至30L，并加入正庚烷(80 kg)。将悬浮液在30℃下搅拌0.5小时，然后过滤。用正庚烷(20 kg×2)洗涤固体，干燥，得到为白色固体的19 (22.5 kg，81.0％)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.768(s, 1H), 8.321(s, 1H), 7.60 (s, 1H), 3.84(s, 3H)。
Figure 165001DEST_PATH_IMAGE075
6-溴-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(20a)：在10℃在N2气氛下向三氟甲磺酸6-溴-3-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基酯 (19) (21.5 kg，58 mol)、2-氟-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(12) (12.9 kg，58 mol)和Pd(dppf)Cl2 。DCM(1.4 kg，1.7 mol)于THF(400 kg)中的溶液中加入乙酸钾水溶液(在100 kg水中的11.5kg)。将反应混合物在25-30℃下搅拌48小时。HPLC显示反应完成。通过添加水(150 kg)淬灭反应，并将悬浮液过滤。将固体悬浮于MeOH(200 L)中，并将悬浮液在25-30℃下搅拌0.5h并过滤。滤饼用MeOH(50 L)洗涤并干燥，得到粗产物(17 kg)，将其通过重结晶纯化，得到为白色固体的20a (15.03 kg，81.6％)。
重结晶过程如下：在60℃下，向粗产物20a (17 kg)于THF(600 L)中的溶液中加入DMF(36 kg)。将混合物在60℃下搅拌0.5h。将混合物冷却至20℃并加入水(300 L)，然后过滤。用水(100 L)洗涤滤饼并干燥，得到化合物20a (15.0 kg，82％)。1H NMR (DMSO-d6, 40MHz) δ (ppm): 9.48 (s, 1H), 8.73 (s,1H), 8.51 (s, 1H), 8.25-8.29 (m, 1H),7.86 (d, 1H), 7.38-7.41 (m, 1H)。HPLC: 99.33%. MS: [M] = 316.8, [M+2] = 318.8。
Figure 902013DEST_PATH_IMAGE076
4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈 (13a)
直接合成：
向反应容器中加入6-溴-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(20a) (7.8kg，5.68 mol)、对二氧杂环己烷(28 L)、水(9.5 L)和Cs2CO3(5.55 kg，17.03 mol)。搅拌混合物并用N2吹扫不少于30分钟。向烧瓶中加入二叔丁基(2',4',6'-三异丙基-3,4,5,6-四甲基-[1,1'-联苯]-2-基)磷烷(436 g，908 mmol)、Pd2(dba)3(208 g，227 mmol)和对二氧杂环己烷(0.8 L)。搅拌混合物并用N2吹扫不少于30分钟，然后加入2,2-二甲基环氧乙烷(5.04 L，56.8 mol)，并将反应加热至72℃过夜和第二天。采样反应以显示反应完成。终止加热，并使反应冷却。当内部温度为约40℃时，添加Darco G60(180 g)。将反应搅拌(同时继续冷却)不少于1小时。当反应混合物为约30℃时，将其用Celite(2.7 kg)过滤。将Celite饼用乙酸乙酯(7.2 L×5)冲洗。用水(18L)稀释混合物，并分离各相。有机层用1∶1水/盐水(36L)洗涤。分离各层。将水层合并并使用乙酸乙酯(18 L)萃取。分离各层，并将有机层浓缩至18 L (浴温35℃)。将Silicycle(2.3 kg)和木炭(1.8 kg)加入有机层。将混合物加热至50℃并搅拌过夜。将反应冷却至环境温度，然后经Celite (2.2 kg)过滤。将Celite饼用乙酸乙酯(10.8 L 然后14.4 L)冲洗。真空除去溶剂，直到总共〜3.6L。加入MTBE(3.6 L)，并将溶剂浓缩至3.6 L。该步骤再重复两次，并将混合物在环境温度下搅拌过夜。将混合物过滤并将滤饼用MTBE(3.6 L×2)冲洗。将固体转移到真空烘箱中并干燥，得到13a (1085 g，89wt％，校正产率56％)。
逐步合成：
Figure 425398DEST_PATH_IMAGE077
4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑并[1, 5-a]吡啶-3-甲腈(22a)：装有6-溴-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(20a)(50.2 g，153 mmol)、双(频哪醇合)二硼(40.9 g，161 mmol)和乙酸钾(45.2 g，460 mmol)的烧瓶在DMSO(395 mL，0.4 M)中制成浆料，然后用氩气鼓泡10分钟。然后将反应混合物用Pd(dppf)Cl2 。DCM(1.25 g，1.54 mmol)处理并用氩气鼓泡另外10分钟。在N2回流下将反应混合物加热至70℃持续16小时，然后冷却至室温。然后将混合物用乙酸乙酯(2 L)和水(2 L)稀释。将两相混合物搅拌1h，然后通过过滤除去固体，并将滤饼用乙酸乙酯(250 mL)洗涤。分离各层，并且将水层用乙酸乙酯 (1 L)萃取。合并的有机层用水(1 L x 2)和然后盐水(1x 250 mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥并过滤。将滤液用15g的Si-Thiol树脂处理并搅拌16h。过滤除去固体，滤饼用乙酸乙酯洗涤。将有机层在真空下浓缩，得到22a (54.1 g，85.8wt％)。化合物22a直接用于下一步。
Figure 855242DEST_PATH_IMAGE078
4-(6-氟吡啶-3-基)-6-羟基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(23a)：将4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(22a) (54.1 g，127.5 mmol)溶解于THF(750 mL，0.2 M)中，并在N2回流下冷却至〜3℃。然后将反应混合物用氢氧化钠(319 mL，637 mmol)处理，并冷却回至〜3℃。混合物以每2秒〜1滴的速率用冷却的(〜2℃)35％过氧化氢(89 mL，1.02 mol)逐滴处理。完全加入过氧化物后，将混合物搅拌4小时。为了驱动反应完成，加入另外1.0当量的 H2O2并将混合物在〜3℃下再搅拌1小时。反应混合物然后在3℃下用硫代硫酸钠(382 mL，1.1 mol)以〜2滴/秒的速率逐滴处理，然后使其缓慢温热至室温并搅拌16h。将混合物用MTBE(1.5 L)和水(500 mL)稀释，并在室温下搅拌30分钟。分离各层，并将有机层用0.1M NaOH(200 mL)洗涤。合并的水层用MTBE(500 mL)萃取。然后使用固体柠檬酸将水层酸化至pH〜5，然后用水(1 L)稀释，并搅拌1h。过滤固体，用另外的水(〜200 mL)冲洗，并在真空下干燥〜60h，得到23a (25.6 g，81％)。
Figure 831288DEST_PATH_IMAGE079
4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈 (13a)：将4-(6-氟吡啶-3-基)-6-羟基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(23a) (2.46 g，9.68mmol)溶于DMF(48 mL，0.2 M)中并冷却至0℃。然后将混合物用氢氧化钠(4.98 ml，9.97mmol)处理并在0℃下搅拌15分钟，然后用异丁烯氧化物(8.50 ml，96.8 mmol)处理，密封，并加热至80℃持续48小时。将混合物冷却至室温，用水(500 mL)稀释，并使用固体柠檬酸酸化至pH〜5，并搅拌30分钟。将混合物用乙酸乙酯(500 mL x 2)萃取。用水(250 mL×2)、盐水(100 mL)洗涤合并的有机层，并经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(1至50％DCM/丙酮)纯化浓缩物，得到13a (1.94 g，61％)。
Figure 371991DEST_PATH_IMAGE080
3-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2- 基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯(15a)：向反应器中加入4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(13a) (50 g，153 mmol)、3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯(14a) (42.5 g，215 mmol)、DMSO(200 mL)和KOAc(30.1 g，306 mmol)。在搅拌下将反应加热至75℃持续24小时。将批料冷却至〜15℃，并以保持内部温度＜35℃的速率加入水(50 mL)，并将混合物搅拌30分钟。将悬浮液过滤，并将滤饼用30％DMSO/水(200 mL)和然后水(200 mL)洗涤。将丙酮(200 mL)加入到滤饼中，并在2小时后将固体转移至真空烘箱中，并在45℃下干燥，得到15a (66.2g，87％)。
Figure 953145DEST_PATH_IMAGE081
4-(6-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基) 吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(16)：向反应器中加入3-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基吡啶-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯(15a) (80 g，159 mmol)和5％IPA/水(320 mL)。将反应加热至45℃。以保持内部温度小于60℃的速率向反应中加入H2SO4(35 mL，634 mol)。将反应混合物在45℃下老化2小时，然后冷却至＜30℃。历经5分钟缓慢加入异丙醇(IPA，720 mL)，并将反应搅拌不少于1小时。将悬浮液过滤并将滤饼用IPA(160 mL)、然后1∶1 IPA/MTBE(160 mL)和然后MTBE(160 mL×2)冲洗。滤饼在45℃在真空烘箱中干燥，得到16，为灰白色固体(70.4g，92wt％，74％调整的产率)。
Figure 288312DEST_PATH_IMAGE082
6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂 双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(I)：向反应器中加入4-(6-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基]吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(16) (15 g，25 mmol)、6-甲氧基烟醛(5.14 g，25.0 mmol)、DCM(150 mL)和TEA(12.2 mL，87.4 mmol)。向反应混合物中加入(分两批)三乙酰氧基硼氢化钠(STAB)(10.6 g，50.0 mmol)。反应在室温下搅拌过夜。向反应中加入另外一部分的STAB(2.65 g，12.5 mmol)。将反应在环境温度下再搅拌2小时，并通过HPLC分析判断反应完成。用水(150mL)和DCM(225 mL)稀释反应混合物，并分离各层。有机层用1∶1水/饱和NaHCO3(2 x 150mL)和1：1水/盐水(150 mL)洗涤。将有机层在真空下浓缩至〜300mL，然后加热至〜32℃以产生均匀溶液。缓慢加入正庚烷(105 mL)，并将悬浮液冷却至25℃。额外加入正庚烷(195mL)，并将悬浮液在室温搅拌3h。过滤收集固体，并用正庚烷(30 mL×2)和MTBE(30 mL×2)冲洗滤饼。将滤饼在真空烘箱中在45℃下干燥，得到为灰白色固体的式(I)化合物(10.5g)。
式(I)化合物如下重结晶。向反应烧瓶中加入(I) (10.1 g)和DMSO(110 mL)。将混合物加热至50℃，直到所有固体溶解。将混合物冷却至25℃并抛光过滤。通过过滤器加入DMSO(10 mL)作为洗涤液。将所得溶液加热至45℃，并缓慢加入水(5 mL)。将混合物搅拌30分钟并形成种床。历经1小时添加水(25 mL)，并将浆料在45℃下再老化1小时。然后将浆料冷却至25℃并搅拌2h。过滤浆料，并将滤饼用水(20 mL×3)、MeOH(20 mL×2)和MTBE(20 mL×2)洗涤。滤饼在室温下在真空烘箱中干燥，得到9.35g(74％)的式(I)化合物。MS (apci)m/z = 526.2 (M+H)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ: 8.64 (d, 1H, J=2.3 Hz), 8.55 (s,1H), 8.38 (d, 1H, J=2.3 Hz), 8.04 (d, 1H, J=2.3 Hz), 7.80 (dd, 1H, J=8.6, 2.3Hz), 7.64 (dd, 1H, J=8.6, 2.3 Hz), 7.27 (d, 1H, J=2.0 Hz), 6.76 (d, 1H, J=8.6Hz), 6.73 (d, 1H, J=8.2 Hz), 4.67 (s, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.72(d, 2H, J=12.5 Hz), 3.64 (d, 2H, J=5.9Hz), 3.51 (br d, 2H), 3.47 (s, 2H),2.47 (m, 1H), 1.55 (d, 1H), 1.20 (s, 6H)。
3. 由化合物A制备式(I)化合物
Figure 17233DEST_PATH_IMAGE083
4-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶- 3-甲腈(32a)：向反应容器中装入6-溴-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(A) (200 g，793.4 mmol)、KOAc(233.6 g，2.38 mol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(261.9 g，1.03 mol)和对二氧杂环己烷(3000 mL)。在环境温度下将反应脱气20分钟。向反应中加入Pd(dppf)DCM (12.96 g，15.87 mmol)。将反应在环境温度下脱气20分钟，然后加热至75℃过夜。将反应冷却至环境温度，加入木炭(20 g)，并将悬浮液在环境温度下搅拌≥2小时。将混合物经硅藻土(200 g)过滤，并将滤饼用EtOAc(7×400mL)冲洗。将混合物加入反应器中，然后用水(2000 mL)洗涤。除去水层，有机层用3∶1水/盐水(2000 mL)和然后1∶1水/盐水(2000 mL)洗涤。将第一水层用EtOAc(1000 mL)反萃取。将合并的有机层添加至烧瓶中，并加入硅环硫醇(240 g)和木炭(100 g)。将悬浮液加热至50℃并搅拌过夜。将反应冷却至低于30℃，并经硅藻土(250 g)过滤。滤饼用EtOAc(6×400mL)冲洗。将滤液在真空下加热蒸馏至设定体积，并形成稠浆。历经约10分钟将正庚烷(400mL)缓慢添加至浆料中，并将混合物蒸馏回至设定体积。再加入正庚烷(400 mL)，并继续蒸馏直到达到设定体积。除去真空，停止加热。加入正庚烷(200 mL)和MTBE(50 mL)，并将悬浮液搅拌过夜。搅拌过夜后，看起来溶剂损失，并缓慢加入正庚烷(1250 mL)。将悬浮液在环境温度下老化约10分钟，然后过滤。用正庚烷(2×200 mL)冲洗滤饼，并在环境温度下通过在其中通入空气使其干燥，得到32a (168.2 g，87wt％，校正产率62％)。
Figure 96048DEST_PATH_IMAGE084
6-羟基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(33)：向烧瓶中加入4-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(32a)(100.0 g，334.3 mmol)、NMO(78.3 g，668.6 mmol，2当量)和THF(1000 mL，10体积)。将反应加热至50℃持续1小时，然后加入另外的NMO(19.5 g，167 mmol，0.5当量)。1小时后，再加入NMO(19.5 g，167 mmol，0.5当量)，并将反应加热至45℃过夜。搅拌过夜后，将反应加热至50℃，并加入NMO(40 g，334 mmol，1当量)。加热5小时后，将反应蒸馏至总体积为600mL(蒸馏过程中内部温度保持在42℃至50℃)。将混合物冷却至40℃，并添加水(总计1800 mL，18体积)。产生悬浮液，并添加另外的水(500 mL)。将稠的浆料在环境温度下老化过夜，然后将悬浮液过滤。将滤饼用水(250 mL)和正庚烷(250 mL)洗涤，并将固体在50℃下真空干燥过夜，得到33 (49.6 g，95.3wt％，基于87wt％的32a的校正产率85.9％)。
Figure 594025DEST_PATH_IMAGE085
6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(34)：向烧瓶中加入6-羟基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(33) (10.00 g，52.86 mmol)和THF(50.0 mL，5体积)。一次性加入NaOH(28 mL，2M)并搅拌〜5分钟后，加入2,2-二甲基环氧乙烷(23.5 mL，264.3 mmol)，将反应加热至60℃，然后搅拌过夜。将反应冷却至室温，加入THF(10.0 mL)，然后缓慢加入水(200 mL)。产生悬浮液，并添加另外的水(25 mL)。过滤固体，将滤饼用水(3×20 mL)、正庚烷(20 mL)洗涤，并在50℃下真空干燥，得到34 (10.273 g，96.2wt％，基于95wt％33的校正产率75.1％)。
Figure 303355DEST_PATH_IMAGE086
4-羟基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(35)：向烧瓶中加入6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(34) (8.00 g，30.62mmol)和DMA(40 mL，5 vol)。加入NaOH(2.40 mL，50 wt％)，并将混合物加热至30℃。加入十二烷-1-硫醇(11.1 mL，45.93 mmol)，并将混合物加热至60℃。将反应称为完成并且停止加热。将水(24 mL，3 vol)加至反应(〜60℃)中，并使混合物冷却至室温。将反应混合物缓慢添加(添加期间温度＜20℃)至预冷至10℃的15wt％的柠檬酸(160 mL)中。过滤固体，将滤饼用水(2×16 mL)、正庚烷(3×16 mL)洗涤，并在50℃下真空干燥过夜，得到35 (6.333 g，93wt％，基于96 wt％ 34的校正产率81%)。
Figure 519573DEST_PATH_IMAGE087
三氟甲磺酸3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基酯(36)：向烧瓶中加入4-羟基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(35) (3.31g)、1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺(4.79 g)和DMA(33 mL，10 vol)。加入DIEA(4.67 mL)，并在10分钟后判断反应完成。将反应混合物缓慢地(保持温度＜20℃)添加至预冷至15℃(冰/水浴)的在水(33 mL)中的HOAc(0.92 mL，1.2 eq)中。将浆料搅拌15分钟，将固体过滤，将滤饼用水(3×7 mL)、正庚烷(2×7 mL)洗涤，然后在50℃下真空干燥，得到36 (3.517 g，99.4 wt％，68.9％产率(未校正))。
Figure 402078DEST_PATH_IMAGE088
4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈 (13)：向烧瓶中加入三氟甲磺酸3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基酯 (36) (3.00 g. 7.91 mmol)、2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(1.85 g，8.30 mmol)和THF(60 mL，20 vol)。用氮气吹扫溶液15分钟，并加入PdCl2(dppf)DCM(452 mg，0.553 mmol)，并用氮气吹扫混合物另外5分钟。向另一个烧瓶中加入KOAc(1.55 g，15.82 mmol)和水(15 mL)。该混合物用氮气吹扫2分钟，然后加入到反应混合物中，再用氮气吹扫5分钟。反应在环境温度下搅拌过夜。将反应混合物倒在MTBE(60mL)和水(45 mL)上。分离各层，并将有机层用水(30 mL)洗涤，然后用3∶1水/盐水(30 mL)洗涤。合并第一和第二水层，并用MTBE(30 mL)反萃取。合并有机层并浓缩为固体。将固体溶于MTBE(30 mL)中，并在环境温度搅拌2小时后，将悬浮液过滤，滤饼用正庚烷(3×6 mL)洗涤，并将固体在真空下干燥，得到13 (1.69 g，65％产率)。如上所述，将化合物13转化为式I的化合物。
实施例3：经由化合物B合成式(I)化合物
1. 化合物B的制备
Figure 754562DEST_PATH_IMAGE089
1-氨基-3,5-二溴吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸盐(9)：在0-5℃下向O-(均三甲基苯磺酰基)羟胺于DCM(2 L)中的溶液中加入3,5-二溴吡啶(320 g，1.35 mol)于DCM(2.5 L)中的溶液。在此温度下将反应搅拌16小时，然后在0-5℃下添加乙醚(5 L)。然后将悬浮液过滤并将滤饼用Et2O(4 L)洗涤，得到化合物9 (500g粗品)。
Figure 697110DEST_PATH_IMAGE090
4,6-二溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(B)：向化合物9 (40 g，88.5 mmol)于对二氧杂环己烷(400 mL)中的混合物中加入丙烯腈(10.72 g，202 mmol)和DIPEA(14.8 g，11.5mmol)。将混合物在室温搅拌3h，然后加入DDQ(41.8 g，184 mmol)，并将混合物在室温搅拌另外3小时。通过TLC(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚，1：2)监测反应，显示化合物9被消耗。将反应混合物倒入水(1.6 L)中，并将所得固体过滤。收集固体，然后用柱色谱法(硅胶柱，用乙酸乙酯/石油醚(1∶2)洗脱)纯化，得到化合物B (13.8 g，56.5 mmol，52.1％)。
2. 由化合物B制备式(I)化合物
Figure 135045DEST_PATH_IMAGE091
3-(5-(6-溴-3-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1] 庚烷-6-甲酸叔丁酯(25a)：将4,6-二溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(B) (0.295 g，0.980mmol)和3-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯(24a) (0.413 g，1.03 mmol)于DMF(9.8 mL，0.980 mmol)中的溶液加热至50℃以溶解所有固体。随后将混合物冷却至室温。缓慢加入K2CO3水溶液(0.980 mL，1.96 mmol)，并用氩气吹扫混合物5分钟。然后加入Pd(dppf)Cl2 。CH2Cl2(60 mg，0.0735 mmol)，并将反应在室温下搅拌48小时。LCMS表明反应完成。将乙酸乙酯和水加入到混合物中。分离各层，并将有机层用水和盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。将有机层在真空下浓缩，然后使用柱色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯，10-90％)，得到25a (0.332 g，0.670 mmol，68.4％产率)。
Figure 227766DEST_PATH_IMAGE092
3-(5-(3-氰基-6-羟基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮杂双环 [3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯(26a)：将3-(5-(6-溴-3-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯(25a) (475 mg，0.959 mmol)溶于THF(10 mL，0.1 M)中，并用双(频哪醇合)二硼(255 mg，1.00 mmol)、二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)。二氯甲烷(39 mg，0.0479 mmol)和乙酸钾(282 mg，2.88 mmol)处理。向反应混合物中通入氩气，密封，并加热至70℃持续16小时。判断反应完成，然后将混合物冷却至0℃，并用氢氧化钠(4.8 mL，4.79 mmol)处理，然后每15分钟用过氧化氢(0.49 mL×15，7.35 mL)分批处理。在完全添加过氧化氢之后，使反应混合物缓慢温热至室温并搅拌16小时。将反应混合物用水稀释并用4：1 DCM：IPA(2x)萃取。然后使用AcOH将水层酸化至pH〜5，并用4：1 DCM：IPA(2x)萃取。合并的有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(5-75％DCM/丙酮)纯化浓缩物，得到26a (314 mg，75.7％)。
Figure 700335DEST_PATH_IMAGE093
3-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2- 基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯(15a)：将3-(5-(3-氰基-6-羟基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯(26a) (312mg，0.721 mmol)溶于DMF(4.8 mL，0.15 M)中，并用氢氧化钠(794μL，0.794 mmol)处理。将反应混合物搅拌10分钟，然后用异丁烯氧化物(634μL，7.21 mmol)处理，密封，并加热至80℃持续16h。将反应混合物冷却至室温，用水(100 mL)稀释并搅拌30分钟。过滤固体，并用水冲洗，得到15a (304 mg，84％)，为浅棕褐色固体。如上文实施例3(由化合物A)中所述，将化合物15a转化为式(I)化合物。
实施例4：经由化合物C合成式(I)化合物
1.化合物C的制备
化合物C可以根据美国临时申请号62/406,252中描述的方法制备。简要地：
Figure 548206DEST_PATH_IMAGE094
4-溴-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醛(6C)：将4-溴-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶(5C)(5.0 g，22 mmol)于DMF(220 mL)中的溶液冷却至0℃，然后用POCl3(6.2 mL，66mmol)缓慢处理。将反应温热至环境温度并搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃，用水(220mL)淬灭，并用6M NaOH(水溶液)碱化至pH 9-10。将反应混合物搅拌1小时，然后真空过滤。依次用水(3×50 mL)和MTBE(3×50 mL)冲洗固体。将收集的固体悬浮在DCM(500 mL)中，并在超声浴中搅拌30分钟，然后真空过滤。保留滤液，同时将滤饼溶于水(300 mL)中并用DCM萃取。合并有机萃取物和保留的DCM滤液，并用无水Na2SO4干燥，然后过滤并真空浓缩，得到标题化合物(4.84 g，86％产率)。MS (apci), m/z = 256.9 (M+H)。
Figure 473436DEST_PATH_IMAGE095
4-溴-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醛肟(7C)：在环境温度下向4-溴-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醛(6C) (4.84 g，19.0 mmol)于EtOH(253 mL)中的悬浮液中添加水(127 mL)和盐酸羟胺(1.98 g，28.5 mmol)。在50℃下搅拌过夜后，将反应混合物冷却至环境温度并真空浓缩。将残余物悬浮在水(150 mL)中，然后用饱和NaHCO3(水溶液)(30 mL)缓慢淬灭。在环境温度下搅拌1小时后，将悬浮液真空过滤，并依次用H2O(500 mL)和MTBE(100mL)冲洗滤饼，得到标题化合物，为2：1 E/Z混合物(5.13 g) (定量产率)，将其不经进一步纯化用于下一步。MS (apci) m/z = 271.9 (M+H)。
Figure 697744DEST_PATH_IMAGE096
4-溴-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(C)：将4-溴-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醛肟的E/Z混合物(7C) (4.95 g，18.33 mmol)在乙酸酐(172.9 mL，1833 mmol)中在140℃搅拌25小时，然后冷却至环境温度。将得到的悬浮液在冰浴中进一步冷却15分钟，然后真空过滤并依次用水(200 mL)和MTBE(300 mL)冲洗以提供标题化合物(3.74 g，81％产率)。1H NMR (d6-DMSO): δ 8.70 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 3.83(s, 3H)。
2.由化合物C制备式(I)化合物
Figure 24821DEST_PATH_IMAGE097
4-溴-6-羟基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(10)：4-溴-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(C) (50.0 g，198.4 mmol)于DCE(500 mL)中的浆料用AlCl3(79.34 g，595.1 mmol)处理。在N2(g)气氛下，将所得混合物在76℃下搅拌19h，然后冷却至室温。使用THF(1750 mL)作为冲洗溶剂，将反应混合物倒入机械搅拌的十水硫酸钠(10当量，639 g)于THF(1000 mL)中的悬浮液中。在环境温度下搅拌过夜后，将得到的悬浮液过滤，并将固体用另外的THF(2×250 mL)冲洗。将滤液在真空中浓缩，并将得到的固体在高真空下干燥3天，以足够的纯度提供标题化合物(46.18 g，98％产率)，用于后续使用。1H NMR (d 6-DMSO): δ 10.48 (s, 1H),8.58 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.64 (3, 1H)。
Figure 745390DEST_PATH_IMAGE098
4-溴-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(11)：在压力容器中，4-溴-6-羟基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(10) (10.0 g，42.0 mmol)和K2CO3(s)(17.4 g，126 mmol)于DMF(50 mL)中的混合物用2,2-二甲基环氧乙烷(36.9 mL，420 mmol)处理。密封容器后，将反应混合物在60℃下搅拌12h，然后在85℃下搅拌12h。使混合物冷却至环境温度。将室温混合物倒入水(400 mL)中，然后在环境温度下搅拌1小时。将得到的悬浮液真空过滤，并将滤饼用水冲洗。收集固体并真空干燥以洁净地提供标题化合物 (11 g，84％产率)。
Figure 157916DEST_PATH_IMAGE099
4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈 (13a)：4-溴-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(11) (10.0 g，32.2mmol)、2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(10.8 g，48.4mmol)和Pd(PPh3)4(1.12 g，0.967 mmol)于二氧杂环己烷(200 mL)中的混合物用2 MNa2CO3(水溶液) (64.5 mL，129 mmol)处理。向所得混合物中鼓入Ar(g)，然后在N2(g)气氛下于85℃搅拌12h。冷却至环境温度后，将所得混合物倒入冷水(1.5 L)中。加入10％柠檬酸将混合物的调节至约pH 6。在环境温度下搅拌1小时后，将得到的悬浮液真空过滤。收集固体并真空干燥以洁净地提供标题化合物(10 g，95％产率)。
Figure 920336DEST_PATH_IMAGE100
3-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2- 基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯(15a)：将4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(13a) (1.70 g，8.55 mmol)、3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯(1.70 g，8.55 mmol)和K2CO3(s)(7.88 g，57.0 mmol)于DMSO(7 mL)中的混合物在90℃搅拌12小时。将所得的稠浆用另外的DMSO(2 mL)稀释，并在90℃下搅拌12h。将混合物冷却至环境温度，并用水(100 mL)稀释。含水混合物用DCM洗涤。将合并的有机萃取物用无水MgSO4(s)干燥，过滤并真空浓缩。粗残余物通过硅胶色谱法纯化(30-80％EtOAc/己烷作为梯度洗脱剂系统)，以洁净地提供标题化合物 (2.87 g，100％产率)。MS (apci) m/z = 505.2 (M+H)。
Figure 101919DEST_PATH_IMAGE101
4-(6-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基) 吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈二盐酸盐(16)：3-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯(15a)(3.05 g，6.04 mmol) 于DCM(20 mL)中的溶液用在二氧杂环己烷中的4 N HCl(15.1 mL，60.4 mmol)处理。将所得混合物在环境温度搅拌12小时，然后真空浓缩。将粗残余物用DCM和甲苯稀释，然后超声处理，然后真空浓缩，得到标题化合物，为二盐酸盐(2.44 g，定量产率)。MS (apci) m/z = 405.2 (M+H)。
Figure 557171DEST_PATH_IMAGE102
6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂 双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(I)：4-(6-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈二盐酸盐(16) (12.2 mg，0.0277 mmol)于DCE(513 µL)中的溶液依次用6-甲氧基烟醛(7.59mg，0.0553 mmol)和NaBH(AcO)3(17.6 mg，0.0830 mmol)处理，然后在环境温度下搅拌过夜。将混合物真空浓缩，并将残余物通过硅胶色谱法纯化(0-20％MeOH/DCM作为梯度洗脱剂)，以洁净地提供标题化合物(13.59 mg，93％收率)。MS (apci) m/z = 526.2 (M+H)。1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ: 8.64 (d, 1H, J=2.3 Hz), 8.55 (s, 1H), 8.38 (d, 1H, J=2.3 Hz), 8.04 (d, 1H, J=2.3 Hz), 7.80 (dd, 1H, J=8.6, 2.3 Hz), 7.64 (dd, 1H,J=8.6, 2.3 Hz), 7.27 (d, 1H, J=2.0 Hz), 6.76 (d, 1H, J=8.6 Hz), 6.73 (d, 1H,J=8.2 Hz), 4.67 (s, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.72 (d, 2H, J=12.5 Hz),3.64 (d, 2H, J=5.9Hz), 3.51 (br d, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.47 (m, 1H), 1.55 (d,1H), 1.20 (s, 6H)。
实施例5：多晶型物盐筛
A.仪器和分析方法
以下实施例中描述的多晶型物筛选中使用的仪器和分析方法如下。
X-射线粉末衍射(XRPD)
XRPD分析在Panalytical X'pert pro上进行，在3至35°2θ之间扫描样品。轻轻地研磨物质，然后将其装载到带有Kapton或mylar聚合物薄膜的多孔板上以支撑样品。然后将多孔板装载到以透射模式运行的Panalytical衍射仪中，并使用以下实验条件进行分析。
● 原始数据来源：XRD测量(*.XRDML)
● 扫描轴：Gonio
● 起始位置[°2θ]：3.0066
● 终点位置[°2θ]：34.9866
● 步长[°2θ]：0.0130
● 扫描步骤时间[s]：18.8700
● 扫描类型：连续
● PSD模式：扫描
● PSD长度[°2θ]：3.35
● 偏移[°2θ]：0.0000
● 发散狭缝类型：固定
● 发散狭缝尺寸[°]：1.0000
● 测量温度[℃]：25.00
● 阳极材料：铜
● K-α1 [Å]：1.54060
● K-α2 [Å]：1.54443
● K-β[Å]：1.39225
● K-A2/K-A1比率：0.50000
● 发生器设置：40 mA，40 kV
● 测角仪半径[mm]：240.00
● 远聚焦-发散狭缝[mm]：91.00
● 入射光束单色仪：否
● 旋转：否。
偏振光显微镜检查(PLM)
使用配备Motic照相机和图像采集软件(Motic Images Plus 2.0)的Olympus BX50偏光显微镜确定结晶度(双折射)的存在。除非另有说明，所有图像均使用20倍物镜记录。
热重分析(TGA)：
将约5 mg的物质称重放入敞开的铝盘中并装载到同步的热重/差热分析仪(TG/DTA)中并保持在室温下。然后将样品以10℃/min的速率从25℃加热至300℃，在此期间记录样品重量的变化以及任何差热事件(DTA)。使用氮气作为吹扫气体，流速为100 cm3/min。
差示扫描量热法(DSC)：
将约5 mg的物质称重放入铝DSC盘中，并用穿孔铝盖非气密封。然后将样品盘装入Seiko DSC6200(配有冷却器)中，冷却并保持在20℃。一旦获得稳定的热流响应，就以10℃/min的扫描速率加热样品和参比样品，并监控所得的热流响应。
核磁共振(NMR)
NMR实验在装有DCH低温探针的Bruker AVIIIHD光谱仪上进行，质子运行在500.12MHz。在氘代溶剂中进行试验，并将每个样品制备成约10 mM浓度。
动态蒸汽吸附(DVS)
将约10 mg样品放入网状蒸汽吸附天平盘(mesh vapor sorption balance pan)中，并通过表面测量系统装载到DVS-1动态蒸汽吸附天平中。以10%的增量使样品经历40-90％相对湿度(RH)的斜升曲线，在每一步保持样品直至达到稳定的重量(99.5%步骤完成)。吸附循环完成后，使用相同的程序将样品干燥至0％RH，然后再进行第二次吸附循环返回至40％RH。绘制吸附/解吸循环过程中的重量变化，从而确定样品的吸湿性质。然后对保留的任何固体进行XRPD分析。
重量蒸汽吸附(GVS)
将约10-20 mg的样品放入网状蒸汽吸附天平盘中，并由Hiden Analytical装入IGASorp水分吸附分析仪天平中。以10%的增量使样品经历40-90％RH的斜升曲线，在每一步保持样品直至达到稳定的重量(98%步骤完成)。吸附循环完成后，使用相同的程序将样品干燥至0％RH，并最终回到40％RH的起始点。绘制吸附/解吸循环过程中的重量变化，从而确定样品的吸湿性质。
高效液相色谱-紫外检测(HPLC-UV)
● 仪器：具有UV检测器的HPLC.
● 色谱柱：ACE Excel 3 Super C18 75 mm×4.6 mm色谱柱
● 柱温：40℃
● 自动进样器温度：25℃
● 紫外线波长：235 nm
● 进样体积：5.0 QL
● 流速：1.0 mL/min.
● 流动相A： 0.1％TFA/水
● 流动相B：0.1％TFA/乙腈
● 梯度程序：
时间(分钟) 溶剂B(%)
0.00 10
15.00 90
15.10 10
20.00 10
带电气溶胶检测(CAD)
● 仪器：具有带电气溶胶检测的HPLC
● 色谱柱：Thermo Acclaim P2 50 x 2.1 mm 3.0 QL
● 温度：30℃
● 自动进样器温度：环境温度
● 进样体积：10 QL
● 流速：0.5 mL/min.
● 流动相A：去离子水
● 流动相B：100mM，pH3.65甲酸铵缓冲液
● 梯度程序：
时间(分钟) 溶剂B (%)
0.00 35
2 35
12 65
15.3 65
18.6 40
19.3 35
23 35
B.初始表征
如以上实施例1所述制备的式(I)化合物通过XRPD、TG/DTA、DSC、DVS、PLM、1H NMR和HPLC分析，并鉴定为晶型1。通过XRPD，该物质表现出高度结晶性(图44A)。PLM分析显示小针状晶体的附聚物。通过TG/DTA观察到开始于约189℃的小吸热(图44C)，随后从约199℃开始有急剧的吸热，这与熔融转变有关。此事件之后发生热降解。最初的吸热可能是固-固转变，然后是更稳定的固体晶型熔化。DSC数据中从约184℃开始观察到小的吸热，然后从约199℃开始观察到急剧的吸热(图44B)。该物质通过DVS表现为中等吸湿性(图44D和图44E)，在90％RH时重量增加了约3.6％。DVS后未观察到晶型变化。通过HPLC，该物质的纯度为99.2％。d6-DMSO中的1H NMR显示物质中存在痕量DCM(0.04当量)和MeOH(0.06当量)(图44F)。
C.初级盐筛
使用下表5和6中所示的酸抗衡离子和溶剂系统对式(I)化合物进行初级盐筛。
表5. 筛选的酸
盐酸 硫酸 1,2-乙二磺酸
甲磺酸 萘-2-磺酸 苯磺酸
2-羟基乙磺酸 L-天冬氨酸 马来酸
乙磺酸 L-谷氨酸 L-酒石酸
柠檬酸 D-葡糖醛酸 L-苹果酸
D-葡糖酸 L-乳酸 L-抗坏血酸
琥珀酸 草酸 磷酸
对甲苯磺酸 富马酸 马尿酸
苯甲酸
表6. 溶剂系统
溶剂系统
THF/水 (1%)
1,4-二氧杂环己烷/水 (10%)
MeCN/水 (20%)
丙酮/水 (10%)
IPA/水 (10%)
EtOH/水 (10%)
盐筛如下进行。在上表6中列出的每种溶剂系统中，将酸的储备水溶液添加到约30mg的式(I)化合物中。在无法获得储备溶液的情况下，将酸纯净地(neat)添加至式(I)化合物的溶液中。下表7中显示制备储备溶液所用的酸重量和体积。
表7. 初级盐筛抗衡离子储备溶液
Figure 394677DEST_PATH_IMAGE103
。
然后将样品历经24小时以4小时为周期在室温(RT)和40℃之间进行温度循环。过滤每种混合物，并通过XRPD分析(湿式)分离的固体以确定结晶度和晶型。未观察到固体的样品不加盖保存，以使溶剂蒸发。其余样品放在烘箱中在40℃和75％RH下过夜。然后通过XRPD对样品进行再分析，以确定晶型或结晶度的任何变化。下表8-32和图6A-6B至29A-29B显示了观察结果和结果，包括在筛选期间观察到的不同衍射图谱。
表8. 盐酸观察结果和XRPD结果
溶剂 THF/水 (1%) 二氧杂环己烷/水(10%) MeCN/水(20%) 丙酮/水(10%) IPA/水(10%) EtOH/水(10%)
循环前 浆料 浆料 浆料 浆料 浆料 浆料
循环后 白色固体 浅橙色固体 白色固体 白色固体 白色固体 浅黄色固体
循环后XRPD 晶型2 晶型2 晶型2 晶型2 晶型2 晶型2
稳定后XRPD 晶型2 晶型2 晶型2 晶型2 晶型2 晶型2
对于盐酸的循环后和稳定后XRPD扫描图分别示于图6A和6B。
表9. 硫酸观察结果和XRPD结果
溶剂 THF/水 (1%) 二氧杂环己烷/水(10%) MeCN/水(20%) 丙酮/水(10%) IPA/水 (10%) EtOH/水 (10%)
循环前 浆料 浆料 浆料 浆料 浆料 浆料
循环后 黄色胶状物 浅黄色溶液 无色溶液 浅黄色溶液 黄色溶液中的白色固体 浅黄色溶液
循环后XRPD 无固体 无固体 无固体 无固体 晶型3 无固体
稳定后XRPD 无固体 无固体 无固体 无固体 晶型5 无固体
对于硫酸的循环后和稳定后XRPD扫描图分别示于图7A和7B。
表10. 1,2-乙二磺酸观察结果和XRPD结果
溶剂 THF/水(1%) 二氧杂环己烷/水(10%) MeCN/水(20%) 丙酮/水(10%) IPA/水(10%) EtOH/水(10%)
循环前 浆料 浆料 浆料 浆料 浆料 浆料
循环后 浅黄色溶液 浅黄色溶液 无色溶液 浅黄色溶液 无色溶液 浅黄色溶液
循环后XRPD 无固体 无固体 无固体 无固体 无固体 无固体
稳定后XRPD 无固体 无固体 无固体 无固体 无固体 无固体
表11. 对甲苯磺酸观察结果和XRPD结果
溶剂 THF/水(1%) 二氧杂环己烷/水(10%) MeCN/水(20%) 丙酮/水(10%) IPA/水(10%) EtOH/水(10%)
循环前 浆料 浆料 浆料 浆料 浆料 浆料
循环后 黄色溶液 黄色溶液 白色固体 黄色溶液中的白色固体 黄色溶液中的白色固体 黄色溶液中的白色固体
循环后XRPD 弱衍射 无固体 无固体 晶型4 无定型 无定型
稳定后XRPD 晶型4 无固体 无固体 晶型4 晶型4 无定型
对于对甲苯磺酸的循环后和稳定后XRPD扫描图分别示于图8A和8B。
表12. 甲磺酸观察结果和XRPD结果
溶剂 THF/水(1%) 二氧杂环己烷/水(10%) MeCN/水(20%) 丙酮/水(10%) IPA/水(10%) EtOH/水(10%)
循环前 浆料 浆料 浆料 浆料 浆料 浆料
循环后 黄色溶液 黄色溶液 黄色溶液 白色固体 白色固体 白色固体
循环后XRPD 无固体 无固体 无固体 无定型 晶型2 无定型
稳定后XRPD 无固体 无固体 无固体 无定型 晶型2 无定型
对于甲磺酸的循环后和稳定后XRPD扫描图分别示于图9A和9B。
表13. 萘-2-磺酸观察结果和XRPD结果
溶剂 THF/水(1%) 二氧杂环己烷/水(10%) MeCN/水(20%) 丙酮/水(10%) IPA/水(10%) EtOH/水(10%)
循环前 浆料 浆料 浆料 浆料 浆料 浆料
循环后 黄色溶液 黄色溶液 浅黄色溶液 白色固体 黄色溶液中的白色固体 黄色溶液中的白色固体
循环后XRPD 晶型5 晶型2/晶型5 晶型2/晶型5 晶型2/晶型5 晶型2/晶型5 晶型2
稳定后XRPD 晶型2/晶型5 晶型2/晶型5 晶型2/晶型5 晶型2/晶型5 晶型2/晶型5 晶型2
对于萘-2-磺酸的循环后和稳定后XRPD扫描图分别示于图10A和图10B。
表14. 苯磺酸观察结果和XRPD结果
溶剂 THF/水(1%) 二氧杂环己烷/水(10%) MeCN/水(20%) 丙酮/水(10%) IPA/水(10%) EtOH/水(10%)
循环前 浆料 浆料 浆料 浆料 浆料 浆料
循环后 浅黄色溶液 白色固体 浅黄色溶液 白色固体 白色固体 白色固体
循环后XRPD 无固体 无固体 无固体 弱衍射 晶型2 晶型2
稳定后XRPD 无固体 无固体 无固体 弱衍射 晶型2 晶型2
对于苯磺酸的循环后和稳定后XRPD扫描图分别示于图11A和11B。
表15. 草酸观察结果和XRPD结果
溶剂 THF/水(1%) 二氧杂环己烷/水(10%) MeCN/水(20%) 丙酮/水(10%) IPA/水(10%) EtOH/水(10%)
循环前 浆料 浆料 浆料 浆料 浆料 浆料
循环后 浅黄色固体 黄色溶液中的白色固体 白色固体 白色固体 白色固体 白色固体
循环后XRPD 无固体 晶型6 无固体 无定型 无定型 无定型
稳定后XRPD 无固体 晶型6 无固体 晶型2/晶型6 晶型6 晶型6
对于草酸的循环后和稳定后XRPD扫描图分别示于图12A和12B。
表16. 2-羟基乙磺酸观察结果和XRPD结果
溶剂 THF/水 (1%) 二氧杂环己烷/水(10%) MeCN/水 (20%) 丙酮/水 (10%) IPA/水 (10%) EtOH/水 (10%)
循环前 浆料 浆料 浆料 浆料 浆料 浆料
循环后 白色固体 白色固体 白色固体 白色固体 白色固体 白色固体
循环后XRPD 晶型1 (游离碱)/晶型2 晶型7 晶型1 (游离碱) 晶型1 (游离碱) 晶型2/晶型7 晶型7
稳定后XRPD 晶型1 (游离碱)/晶型2 晶型7 晶型1 (游离碱)/晶型8 晶型1 (游离碱)/晶型8 晶型2/晶型7 晶型7
对于2-羟基乙磺酸的循环后和稳定后XRPD扫描图分别示于图13A和13B。
表17. L-天冬氨酸观察结果和XRPD结果
溶剂 THF/水 (1%) 二氧杂环己烷/水 (10%) MeCN/水 (20%) 丙酮/水 (10%) IPA/水 (10%) EtOH/水 (10%)
循环前 浆料 浆料 浆料 浆料 浆料 浆料
循环后 黄色固体 浅黄色溶液 无色溶液 白色固体 白色固体 白色固体
循环后XRPD 晶型8 晶型1 (游离碱)/晶型8 晶型1 (游离碱)/晶型8 晶型1 (游离碱)/晶型8 晶型8 晶型1 (游离碱)/晶型8
稳定后XRPD 晶型8 晶型1 (游离碱)/晶型8 晶型8 晶型14 晶型8 晶型1 (游离碱)/晶型8
对于L-天冬氨酸的循环后和稳定后XRPD扫描图分别示于图14A和14B。
表18. 马来酸观察结果和XRPD结果
溶剂 THF/水 (1%) 二氧杂环己烷/水 (10%) MeCN/水 (20%) 丙酮/水 (10%) IPA/水 (10%) EtOH/水 (10%)
循环前 浆料 浆料 浆料 浆料 浆料 浆料
循环后 黄色固体 无色溶液 无色溶液 白色固体 白色固体 白色固体
循环后XRPD 弱衍射 无固体 无固体 无定型 无定型 无定型
稳定后XRPD 晶型15 无固体 无固体 无定型 无定型 无定型
对于马来酸的循环后和稳定后XRPD扫描图分别示于图15A和15B。
表19. 磷酸观察结果和XRPD结果
溶剂 THF/水 (1%) 二氧杂环己烷/水 (10%) MeCN/水 (20%) 丙酮/水 (10%) IPA/水 (10%) EtOH/水 (10%)
循环前 浆料 浆料 浆料 浆料 浆料 浆料
循环后 黄色胶状物 黄色溶液 浅黄色胶状物 浅黄色胶状物 白色固体 黄色胶状物
循环后XRPD 无定型 无固体 无固体 晶型9 晶型10 弱衍射
稳定后XRPD 晶型10 无固体 无固体 晶型9/晶型10 晶型10 晶型10
对于磷酸的循环后和稳定后XRPD扫描图分别示于图16A和16B。
表20. 乙磺酸观察结果和XRPD结果
溶剂 THF/水 (1%) 二氧杂环己烷/水 (10%) MeCN/水 (20%) 丙酮/水 (10%) IPA/水 (10%) EtOH/水 (10%)
循环前 浆料 浆料 浆料 浆料 浆料 浆料
循环后 黄色溶液 黄色胶状物 浅黄色胶状物 浅黄色胶状物 白色固体 黄色溶液
循环后XRPD 无固体 无固体 无固体 无固体 无定型 无固体
稳定后XRPD 无固体 无固体 无固体 无固体 无定型 无固体
对于乙磺酸的循环后和稳定后XRPD扫描图分别示于图17A和17B。
表21. L-谷氨酸观察结果和XRPD结果
溶剂 THF/水 (1%) 二氧杂环己烷/水(10%) MeCN/水 (20%) 丙酮/水 (10%) IPA/水 (10%) EtOH/水 (10%)
循环前 浆料 浆料 浆料 浆料 浆料 浆料
循环后 黄色溶液中的白色固体 白色固体 白色固体 白色固体 白色固体 白色固体
循环后XRPD 晶型8 晶型7 晶型1 (游离碱) 晶型1 (游离碱) 晶型1 (游离碱)/晶型2 晶型1 (游离碱)/晶型2
稳定后XRPD 晶型8 晶型7 晶型1 (游离碱) 晶型1 (游离碱) 晶型1 (游离碱)/型2 晶型1 (游离碱)
对于L-谷氨酸的循环后和稳定后XRPD扫描图分别示于图18A和18B。
表22. L-酒石酸观察结果和XRPD结果
溶剂 THF/水 (1%) 二氧杂环己烷/水 (10%) MeCN/水 (20%) 丙酮/水 (10%) IPA/水 (10%) EtOH/水 (10%)
循环前 浆料 浆料 浆料 浆料 浆料 浆料
循环后 黄色溶液中的白色固体 白色固体 白色固体 白色固体 白色固体 白色固体
循环后XRPD 弱衍射 弱衍射 无固体 弱衍射 晶型11 弱衍射
稳定后XRPD 弱衍射 弱衍射 无固体 弱衍射 晶型11 弱衍射
对于L-酒石酸的循环后和稳定后XRPD扫描图分别示于图19A和19B。
表23. 富马酸观察结果和XRPD结果
溶剂 THF/水 (1%) 二氧杂环己烷/水 (10%) MeCN/水 (20%) 丙酮/水 (10%) IPA/水 (10%) EtOH/水 (10%)
循环前 浆料 浆料 浆料 浆料 浆料 浆料
循环后 浅黄色固体 白色固体 无色溶液 白色固体 白色固体 白色固体
循环后XRPD 晶型12 无固体 无固体 无固体 晶型8 晶型8
稳定后XRPD 晶型12 无固体 无固体 无固体 晶型8 晶型8
对于富马酸的循环后和稳定后XRPD扫描图分别示于图20A和20B。
表24. 柠檬酸观察结果和XRPD结果
溶剂 THF/水 (1%) 二氧杂环己烷/水 (10%) MeCN/水 (20%) 丙酮/水 (10%) IPA/水 (10%) EtOH/水 (10%)
循环前 浆料 浆料 浆料 浆料 浆料 浆料
循环后 黄色固体 浅黄色溶液 无色溶液 浅黄色胶状物 白色固体 白色固体
循环后XRPD 弱衍射 无固体 无固体 弱衍射 晶型1 (游离碱) 无固体
稳定后XRPD 弱衍射 无固体 无固体 弱衍射 晶型1 (游离碱) 无固体
对于柠檬酸的循环后和稳定后XRPD扫描图分别示于图21A和21B。
表25. D-葡糖醛酸观察结果和XRPD结果
溶剂 THF/水 (1%) 二氧杂环己烷/水 (10%) MeCN/水 (20%) 丙酮/水 (10%) IPA/水 (10%) EtOH/水 (10%)
循环前 浆料 浆料 浆料 浆料 浆料 浆料
循环后 浅黄色溶液 浅黄色溶液 浅黄色溶液 白色固体 白色固体 无色溶液
循环后XRPD 无固体 无固体 晶型1 (游离碱) 无固体 晶型8 晶型8
稳定后XRPD 无固体 无固体 晶型1 (游离碱) 无固体 晶型8 晶型1 (游离碱)
对于D-葡糖醛酸的循环后和稳定后XRPD扫描图分别示于图22A和22B。
表26. L-苹果酸观察结果和XRPD结果
溶剂 THF/水 (1%) 二氧杂环己烷/水 (10%) MeCN/水 (20%) 丙酮/水 (10%) IPA/水 (10%) EtOH/水 (10%)
循环前 浆料 浆料 浆料 浆料 浆料 浆料
循环后 黄色固体 浅黄色溶液 白色固体 白色固体 白色固体 白色固体
循环后XRPD 无定型 无固体 无固体 晶型1 (游离碱) 晶型8 晶型8
稳定后XRPD 无定型 无固体 无固体 晶型1 (游离碱) 晶型8 晶型1 (游离碱)
对于L-苹果酸的循环后和稳定后XRPD扫描图分别示于图23A和23B。
表27. 马尿酸观察结果和XRPD结果
溶剂 THF/水 (1%) 二氧杂环己烷/水(10%) MeCN/水 (20%) 丙酮/水 (10%) IPA/水 (10%) EtOH/水 (10%)
循环前 浆料 浆料 浆料 浆料 浆料 浆料
循环后 黄色溶液中的白色固体 白色固体 白色固体 白色固体 白色固体 白色固体
循环后XRPD 晶型8 晶型1 (游离碱)/晶型8 晶型1 (游离碱) 晶型1 (游离碱) 晶型8 晶型8
稳定后XRPD 晶型8 晶型1 (游离碱)/晶型8 晶型1 (游离碱) 晶型1 (游离碱) 晶型1 (游离碱)/晶型8 晶型1 (游离碱)/晶型8
对于马尿酸的循环后和稳定后XRPD扫描图分别示于图24A和24B。
表28. D-葡萄糖酸观察结果和XRPD结果
溶剂 THF/水 (1%) 二氧杂环己烷/水 (10%) MeCN/水 (20%) 丙酮/水 (10%) IPA/水 (10%) EtOH/水 (10%)
循环前 浆料 浆料 浆料 浆料 浆料 浆料
循环后 黄色固体 白色固体 白色固体 白色固体 白色固体 白色固体
循环后XRPD 晶型13 晶型7 晶型1 (游离碱) 晶型1 (游离碱) 晶型8 晶型1 (游离碱)/晶型8
稳定后XRPD 晶型13 晶型7 晶型1 (游离碱) 晶型1 (游离碱) 晶型1 (游离碱)/晶型8 晶型1 (游离碱)/晶型8
对于D-葡萄糖酸的循环后和稳定后XRPD扫描图分别示于图25A和25B。
表29. L-乳酸观察结果和XRPD结果
溶剂 THF/水 (1%) 二氧杂环己烷/水 (10%) MeCN/水 (20%) 丙酮/水 (10%) IPA/水 (10%) EtOH/水 (10%)
循环前 浆料 浆料 浆料 浆料 浆料 浆料
循环后 浅黄色固体 白色固体 白色固体 白色固体 白色固体 白色固体
循环后XRPD 晶型13 晶型1 (游离碱) 晶型1 (游离碱) 晶型1 (游离碱) 晶型8 晶型8
稳定后XRPD 晶型13 晶型1 (游离碱) 晶型1 (游离碱) 晶型1 (游离碱) 晶型8 晶型1 (游离碱)/晶型8
对于L-乳酸的循环后和稳定后XRPD扫描图分别示于图26A和26B。
表30. L-抗坏血酸观察结果和XRPD结果
溶剂 THF/水 (1%) 二氧杂环己烷/水(10%) MeCN/水 (20%) 丙酮/水 (10%) IPA/水 (10%) EtOH/水 (10%)
循环前 浆料 浆料 浆料 浆料 浆料 浆料
循环后 黄色溶液 黄色溶液中的白色固体 橙色固体 橙色固体 黄色固体 黄色固体
循环后XRPD 无固体 晶型1 (游离碱) 晶型1 (游离碱) 晶型1 (游离碱) 晶型8 晶型1 (游离碱)/晶型8
稳定后XRPD 无固体 晶型1 (游离碱)/晶型2 晶型1 (游离碱) 晶型1 (游离碱)/晶型2 晶型1 (游离碱)/晶型8 晶型1 (游离碱)/晶型8
对于L-抗坏血酸的循环后和稳定后XRPD扫描图分别示于图27A和27B。
表31. 苯甲酸观察结果和XRPD结果
溶剂 THF/水 (1%) 二氧杂环己烷/水(10%) MeCN/水 (20%) 丙酮/水 (10%) IPA/水 (10%) EtOH/水 (10%)
循环前 浆料 浆料 浆料 浆料 浆料 浆料
循环后 白色固体 白色固体 白色固体 白色固体 白色固体 白色固体
循环后XRPD 晶型8 晶型1 (游离碱)/晶型8 晶型1 (游离碱)/晶型8 晶型1 (游离碱) 晶型8 晶型8
稳定后XRPD 晶型1 (游离碱)/晶型8 晶型1 (游离碱)/晶型8 晶型1 (游离碱)/晶型8 晶型1 (游离碱) 晶型1 (游离碱)/晶型8 晶型1 (游离碱)/晶型8
对于苯甲酸的循环后和稳定后XRPD扫描图分别示于图28A和28B。
表32. 琥珀酸观察结果和XRPD结果
溶剂 THF/水 (1%) 二氧杂环己烷/水 (10%) MeCN/水 (20%) 丙酮/水 (10%) IPA/水 (10%) EtOH/水 (10%)
循环前 浆料 浆料 浆料 浆料 浆料 浆料
循环后 黄色溶液中的白色固体 黄色溶液中的白色固体 白色固体 白色固体 白色固体 白色固体
循环后XRPD 晶型1 (游离碱)/晶型8 晶型1 (游离碱)/晶型8 晶型8 晶型1 (游离碱) 晶型8 弱衍射
稳定后XRPD 晶型1 (游离碱)/晶型8 晶型1 (游离碱) 晶型8 晶型1 (游离碱) 晶型1 (游离碱) 晶型1 (游离碱)
对于琥珀酸的循环后和稳定后XRPD扫描图分别示于图29A和29B。
根据初级盐筛的XRPD结果，可以确定初始盐击(salt hits)，并在下表33中显示。
表33. 根据XRPD的初始盐击
1 在IPA/水(10%)中制备的硫酸盐
2 在丙酮/水(10%)中制备的甲苯磺酸盐
3 在THF/水(10%)中制备的萘-2-磺酸盐
4 在1,4-二氧杂环己烷/水(10%)中制备的草酸盐
5 由THF/水蒸发制备的草酸盐
6 在丙酮/水(10%)中制备的磷酸盐
7 在IPA/水(10%)中制备的磷酸盐
8 在IPA/水(10%)中制备的酒石酸盐
9 在THF/水中制备的富马酸盐
使用TG/DTA对每种盐进行热分析，以鉴定可能的盐形式。九个初始击中中的八个被确定为溶剂化物或水合物。得到以下结果：
● 硫酸盐(IPA/水(10％))：从加热开始观察到重量损失。没有观察到明显的热转变。在约257℃观察到热降解。硫酸盐的TG/DTA扫描图示于图30。
● 甲苯磺酸盐(丙酮/水(10％))：从加热开始观察到重量损失约6％，随后由于溶剂损失而第二次重量损失3％。从约28℃开始观察到宽的吸热，然后从约158℃开始观察到宽的放热。从约192℃观察到热降解。甲苯磺酸盐的TG/DTA扫描图示于图31。
● 萘-2-磺酸盐(THF/水(10％))：从加热开始观察到重量损失。没有观察到明显的热转变。萘-2-磺酸盐的TG/DTA扫描图示于图32。
● 草酸盐(1,4-二氧杂环己烷/水(10％))：从加热开始观察到重量损失约0.6％。从194℃开始观察到宽的吸热，然后热降解。草酸盐的TG/DTA扫描图示于图33。
● 草酸盐(从THF/水蒸发)：从约31℃开始观察到宽的吸热，相应的重量损失约为6.2％。从约100℃开始观察到宽的吸热，相应的重量损失约为1.6％。从约150℃观察到热降解。DSC分析显示从约27℃开始的宽的吸热。草酸盐的TG/DTA扫描图示于图34。
● 磷酸盐(丙酮/水(10％))：从加热开始观察到重量损失约3％。磷酸盐的TG/DTA扫描图示于图35。
● 磷酸盐(IPA/水(10％))：从加热开始观察到重量损失约2.5％。在约162℃开始观察到小的吸热。200℃后观察到热降解。磷酸盐的TG/DTA扫描图示于图36。
● 酒石酸盐(IPA/水(10％))：从加热开始观察到重量损失约3.7％。从约173℃开始观察到小的吸热，然后热降解。酒石酸盐的TG/DTA扫描图示于图37。
● 富马酸盐(THF/水)：从128℃开始观察到5.2％的重量损失，这对应于相同温度下的小的吸热。在约190℃开始观察到第二次小的吸热，相应的重量损失为2.2％。在202℃开始观察到与晶型2(游离碱)的熔化有关的急剧的熔融吸热。富马酸盐的TG/DTA扫描图示于图38。
D. 二次盐筛
将初级盐筛期间在IPA/水(10％)中制备的磷酸盐进行放大(scale-up)和进一步表征。放大程序如下。将300mg的式(I)化合物悬浮于3mL的IPA/水(10％)(10mL/g)中，然后加入1.0当量的1M磷酸储备溶液。摇动混合物，并在40℃下以4小时增量热循环过夜。过滤得到的固体，并用IPA洗涤。
通过XRPD和PLM，放大的磷酸盐物质表现出结晶。磷酸盐的XRPD峰示于下表34和图5A中。衍射图谱与初筛期间获得的数据一致。热分析确定熔点约为167℃(图5C)。从加热开始观察到有约1.3％的重量损失。从约167℃开始观察到第二次重量损失约为1.2％。该物质通过GVS表现出高度的吸湿性(图5D和5E)，重量增加了约14％，但在GVS后分析未观察到晶型或结晶度的变化。在1H NMR谱中观察到宽的水峰，表明形成了盐(图5F)。通过HPLC确定该盐的纯度为97.7％。CAD分析确定该盐的比率为1.4∶1，PO4：游离碱。
表34. 磷酸盐的XRPD峰
Figure 960787DEST_PATH_IMAGE104
Figure 996876DEST_PATH_IMAGE105
将磷酸盐晶型的一部分称重到3个玻璃小瓶中，用于盐稳定性研究。每个小瓶在以下任一条件下储存7天：1)环境温度和光照；40℃和75％RG；或3)80℃。7天后，通过XRPD分析每个样品以确定结晶度和晶型。该物质在应激条件下显得稳定，在任何测试条件下进行7天稳定性测试后，均未观察到晶型或结晶度的变化。发现在RT下储存的物质的纯度为98.03％。发现在40℃/75％RH下储存的物质的纯度为97.44％。发现在80℃下储存的物质的纯度为64.96％。鉴定出一种主要杂质，很可能是降解物。
在pH 1、pH 4.5和pH 6.8下研究磷酸盐的热力学溶解度。研究热力学溶解度的程序如下。将约10 mg的磷酸盐称重到2 mL玻璃小瓶中。向小瓶中加入2 mL所需的缓冲溶液，并将所得浆料在RT下搅拌过夜。将每种溶液离心并收集观察到的固体。从pH 1和pH 4.5缓冲液中收集到的固体量不足以分析磷酸盐。通过XRPD分析pH 6.8缓冲液中的磷酸盐，显示为晶型1。通过HPLC分析来自每个实验的母液，以确定每种盐在每个pH值下的溶解度。结果显示于下表35中：
表35. 热力学溶解度
Figure 623030DEST_PATH_IMAGE106
。
实施例6：多晶型物筛选
A.仪器和分析方法
在以上实施例2中描述了在实施例3中描述的多晶型物筛选中使用的仪器和分析方法。
B.溶剂溶解度筛选
如下所述在32种溶剂系统中进行溶剂溶解度筛选。将约10mg的式(I)化合物分别放入32个小瓶中，并将5等分体积的适当溶剂系统加入到适当的小瓶中。在每次添加之间，检查混合物的溶解。如果没有明显的溶解，将混合物加热到约40℃并再次检查。继续该程序，直到观察到溶解或直到已添加100体积的溶剂。从溶解度筛选中分离出未溶解的物质，并通过XRPD分析。下表36中显示了溶剂系统和式(I)化合物在每种测试的溶剂系统中的近似溶解度，其中(P)表示在100体积下的有限溶解度(partial solubility)。
表36.溶解度筛选溶剂列表
溶剂 近似溶解度 (mg/mL)
1 1,4-二氧杂环己烷 <5 (P)
2 1-丁醇 <5
3 1-丙醇 <5
4 丙酮 <5
5 丙酮:水 (50%) <5
6 苯甲醚 <5 (P)
7 CHCl<sub>3</sub> <5 (P)
8 环己烷 <5
9 环己酮 <5 (P)
10 DCM <5 (P)
11 叔丁基甲基醚 N/A
12 DMSO 41
13 乙醇 <5
14 EtOAc <5
15 庚烷 N/A
16 IPA <5
17 乙酸异丙酯 N/A
18 异丙醚 N/A
19 MeCN N/A
20 MeCN:水 (20%) 5
21 MEK <5
22 MeOAc <5
23 MeOH N/A
24 2-乙氧基乙醇 <5 (P)
25 2-甲基THF <5 (P)
26 MIBK <5
27 硝基甲烷 <5 (P)
28 NMP 17
29 THF <5 (P)
30 THF:水 (1%) 48
31 甲苯 N/A
32 水 <5
发现该物质在大多数研究的溶剂系统中具有低溶解度，仅在三种溶剂系统(DMSO、NMP和THF/水(1％))中观察到中等溶解度。
过滤观察到的固体并通过XRPD分析以确定晶型和结晶度。结果显示于下表37中。图39显示了观察到的固体的XRPD扫描图。
表37. 观察到的固体的XRPD结果
溶剂 晶型
1 1,4-二氧杂环己烷 固体不足
2 1-丁醇 晶型7
3 1-丙醇 晶型8
4 丙酮 无定型
5 丙酮:水 (50%) 无定型
6 苯甲醚 固体不足
7 CHCl<sub>3</sub> 晶型1/晶型13
8 环己烷 晶型1
9 环己酮 固体不足
10 DCM 固体不足
11 叔丁基甲基醚 晶型1
12 DMSO 无定型
13 乙醇 晶型8
14 EtOAc 弱衍射
15 庚烷 晶型1
16 IPA 晶型2
17 乙酸异丙酯 晶型1
18 异丙醚 晶型1
19 MeCN 晶型1
20 MeCN:水 (20%) 晶型2/晶型13
21 MEK 固体不足
22 MeOAc 晶型7
23 MeOH 晶型1
24 2-乙氧基乙醇 固体不足
25 2-甲基THF 晶型7
26 MIBK 晶型1
27 硝基甲烷 晶型1
28 NMP 固体不足
29 THF 晶型13
30 THF:水 (1%) 晶型8
31 甲苯 晶型1
32 水 晶型2/晶型13
C.初级多晶型物筛选
使用下表38中所示的溶剂系统进行初级多晶型物筛选，使用来自上述溶剂溶解度筛选的数据进行选择。
表38. 初级多晶型物筛选溶剂列表
溶剂
1 丙酮
2 丙酮/水(50%)
3 苯甲醚
4 1-丁醇
5 2-丁酮
6 氯仿
7 环己烷
8 环己酮
9 二氯甲烷
10 1,4-二氧杂环己烷
11 乙醇
12 乙酸乙酯
13 二甲基亚砜
14 MeCN/水(20%)
15 乙酸甲酯
16 2-乙氧基乙醇
17 硝基甲烷
18 甲基异丁基酮
19 2-甲基THF
20 2-丙醇
21 1-丙醇
22 四氢呋喃
23 <i>N</i>-甲基吡咯烷酮
24 THF/水(1%)
25 水
1.温度循环(成熟)实验
如下所述，使用来自上表38的溶剂系统制备用于温度循环(成熟)实验的浆料。将约40mg的式(I)的结晶化合物悬浮在适当的溶剂系统中。在发生溶解的任何情况下，添加另外的物质，直到获得浆料为止。所得浆料在40℃和RT之间进行连续4小时的热-冷循环，持续72小时。
温度循环后，将每种混合物过滤，并通过XRPD分析(湿式)分离出的固体，以确定结晶度和晶型。然后将样品在40℃和75％RH下储存过夜，并通过XRPD再次分析，以确定晶型或结晶度的任何变化。结果显示在下表39和图40A-40D中。
表39. 温度循环(成熟)实验
溶剂 观察结果 温度循环后 稳定后测试
1,4-二氧杂环己烷 固体 弱衍射 晶型1
1-丁醇 固体 弱衍射 晶型1
1-丙醇 固体 晶型8 晶型1
丙酮 固体 弱衍射 晶型1
丙酮:水(50%) 固体 晶型1 晶型1
苯甲醚 固体 晶型1 晶型1
CHCl<sub>3</sub> 固体 无定型 晶型1
环己烷 固体 晶型1 晶型1
环己酮 固体 弱衍射 晶型1
DCM 固体 无定型 晶型1
DMSO 固体 晶型1 晶型1
乙醇 固体 弱衍射 晶型1
EtOAc 固体 晶型1 晶型1
IPA 固体 晶型8 晶型1
MeCN:水(20%) 固体 弱衍射 晶型1
MEK 固体 弱衍射 晶型1
MeOAc 固体 弱衍射 晶型1
2-乙氧基乙醇 固体 弱衍射 晶型1
2-甲基THF 固体 弱衍射 晶型1
MIBK 固体 晶型1 晶型1
硝基甲烷 固体 弱衍射 晶型1
NMP 固体不足 固体不足 固体不足
THF 固体 弱衍射 晶型1
THF:水(1%) 固体 弱衍射 晶型1/晶型8
水 固体 晶型1 晶型1
将来自每个实验的上清液均等地分成3个小瓶，以进行蒸发、骤冷和反溶剂添加实验(如下所述)。
2. 蒸发实验
对于蒸发实验，将来自包含式(I)化合物的浆料的上清液的子样品转移至小瓶中。然后将小瓶解盖，并使其在环境温度下蒸发。通过XRPD分析回收的任何物质，无需事先干燥。结果显示在下表40和图41中。
表40. 蒸发实验
溶剂 固体 观察结果 晶型
1,4-二氧杂环己烷 是 浅黄色固体 晶型17
1-丁醇 否 N/A N/A
1-丙醇 否 N/A N/A
丙酮 是 白色固体 晶型1/晶型8
丙酮:水(50%) 是 白色针状晶体 N/A
苯甲醚 是 白色固体 N/A
CHCl<sub>3</sub> 是 黄色固体 晶型1/晶型8
环己烷 否 N/A N/A
环己酮 否 N/A N/A
DCM 是 白色固体 晶型1
DMSO 是 白色固体 晶型1
乙醇 是 白色固体 N/A
EtOAc 是 白色固体 无定型
IPA 否 N/A N/A
MeCN:水(20%) 是 白色针状晶体 晶型1
MEK 是 白色固体 无定型
MeOAc 是 白色固体 晶型1
2-乙氧基乙醇 是 白色固体 晶型1
2-甲基THF 是 白色固体 N/A
MIBK 否 N/A N/A
硝基甲烷 是 浅黄色固体 晶型1
NMP 否 N/A N/A
THF 是 黄色固体 晶型1/晶型8
THF:水(1%) 否 N/A N/A
水 否 N/A N/A
3. 骤冷实验
骤冷实验是在5℃和-20℃下进行的。将来自含有式(I)化合物的浆料的上清液的子样品转移至小瓶中，并在冰箱中于5℃冷却。当(通过沉淀)获得足够的物质时，无需事先干燥，即可通过XRPD分析该物质。对于未发生沉淀的样品，将样品转移到冷冻箱中并在-20℃冷却。当获得足够的物质时，无需事先干燥即可通过XRPD分析该物质。下表41和图42显示了在5℃下进行的骤冷实验的结果。10天后在-20℃下储存的样品中未观察到固体。
表41. 骤冷实验(5℃)
溶剂 固体 温度 观察结果 晶型
1,4-二氧杂环己烷 是 2℃ 白色固体 无定型
1-丁醇 否 N/A N/A N/A
1-丙醇 否 N/A N/A N/A
丙酮 是 2℃ 白色固体 晶型1/晶型8
丙酮:水(50%) 否 N/A
苯甲醚 是 2℃ 白色固体 晶型18
CHCl<sub>3</sub> 否 N/A N/A N/A
环己烷 否 N/A N/A N/A
环己酮 是 2℃ 白色固体 无定型
DCM 是 2℃ 白色固体 N/A
DMSO N/A N/A N/A N/A
乙醇 否 N/A N/A N/A
EtOAc 是 2℃ 白色固体 无定型
IPA 否 N/A N/A N/A
MeCN:水(20%) 是 2℃ 白色针状晶体 晶型1
MEK 是 2℃ 白色固体 无定型
MeOAc 是 2℃ 白色固体 无定型
2-乙氧基乙醇 是 2℃ 白色固体 无定型
2-甲基THF 否 N/A N/A N/A
MIBK 否 N/A N/A N/A
硝基甲烷 是 2℃ 白色针状晶体 无定型
NMP 否 N/A N/A N/A
THF 否 N/A N/A N/A
THF:水(1%) 否 N/A N/A N/A
水 否 N/A N/A N/A
4. 反溶剂添加实验
通过将来自含有式(I)化合物的浆料的上清液的子样品转移到小瓶中并向饱和溶液中逐步加入反溶剂来进行反溶剂添加实验。当获得足够的物质时，无需事先干燥即可通过XRPD分析该物质。在反溶剂添加实验中使用的溶剂在下表42中示出。下表43和图43显示了反溶剂添加实验的结果。
表42. 反溶剂添加实验溶剂和反溶剂
样品 溶剂 反溶剂
1 丙酮 MTBE
2 丙酮/水(50%) MTBE
3 苯甲醚 MTBE
4 1-丁醇 MTBE
5 2-丁酮 MTBE
6 氯仿 MTBE
7 环己烷 MTBE
8 环己酮 庚烷
9 二氯甲烷 MTBE
10 1,4-二氧杂环己烷 DIPE
11 乙醇 DIPE
12 乙酸乙酯 MTBE
13 二甲基亚砜 N/A
14 MeCN/水(20%) MTBE
15 乙酸甲酯 MTBE
16 2-乙氧基乙醇 水
17 硝基甲烷 MTBE
18 甲基异丁基酮 DIPE
19 2-甲基THF 水
20 2-丙醇 MTBE
21 1-丙醇 MTBE
22 四氢呋喃 MTBE
23 N-甲基吡咯烷酮 水
24 THF/水(1%) MTBE
25 水 MTBE
表43. 反溶剂添加实验
溶剂 反溶剂 反溶剂的体积 固体 观察结果 晶型
1,4-二氧杂环己烷 DIPE 0.5 是 白色固体 晶型1
1-丁醇 MTBE 1 是 白色固体 N/A
1-丙醇 MTBE 1.5 否 N/A N/A
丙酮 MTBE 1 是 白色固体 晶型1/晶型8
丙酮:水 (50%) MTBE 1 是 白色针状晶体 N/A
苯甲醚 水 1 是 白色固体 N/A
CHCl<sub>3</sub> MTBE 1.5 是 白色固体 晶型1/晶型8
环己烷 MTBE 1 否 N/A N/A
环己酮 庚烷 1 是 白色固体 无定型
DCM MTBE 1 是 白色固体 N/A
DMSO N/A N/A 否 N/A N/A
乙醇 DIPE 1 否 N/A N/A
EtOAc MTBE 1 否 N/A N/A
IPA MTBE 1 否 N/A N/A
MeCN:水(20%) MTBE 1 否 N/A N/A
MEK MTBE 1 是 白色固体 N/A
MeOAc MTBE 1 是 白色固体 无定型
2-乙氧基乙醇 水 1 是 白色固体 无定型
2-甲基THF 水 1 否 N/A N/A
MIBK DIPE 1 否 N/A N/A
硝基甲烷 MTBE 1 否 N/A N/A
NMP 水 1 是 黄色针状晶体 晶型1
THF MTBE 1 是 白色固体 无定型
THF:水(1%) MTBE 1 否 N/A N/A
水 MTBE 1 否 N/A N/A
D. 二次多晶型物筛选
在初级多晶型物溶剂筛选过程中鉴定出四种晶型：晶型1、晶型2、晶型7和晶型8。每种晶型均以300 mg的规模制备，并通过XRPD、TG/DTA、DSC、GVS和GVS后XRPD、1H NMR光谱法、HPLC-UV和PLM进行全面表征。
还如下进行了七天稳定性测试。将每种多晶型的一部分称出到3个玻璃小瓶中。每个小瓶在以下任一条件下储存7天：1)环境温度和光照；40℃和75％RH；或3)80℃。7天后，通过XRPD分析每个样品以确定结晶度和晶型。这些额外的研究表明，晶型1是在多晶型物筛选过程中鉴定出的式(I)化合物的最稳定晶型。确定晶型2和7为式(I)化合物的水合晶型，加热后脱水为晶型1。晶型8被鉴定为IPA溶剂化物，加热后脱溶剂成晶型1。尽管在40℃/75％RH下储存的晶型8的样品似乎具有较高的无定型含量，但对于任何一个样品在7天后都没有观察到外观变化，并且对于任何一个样品在7天后通过XRPD都没有观察到晶型变化。
1. 晶型1
晶型1是在多晶型物筛选过程中鉴定出的式(I)化合物的最稳定晶型。如下以300mg规模制备晶型1。将约500mg的式(I)化合物的游离碱称入20mL的闪烁小瓶中。将乙酸乙酯(4mL)添加到小瓶中，并将所得浆料在40℃和室温之间温度循环72小时。过滤样品，将收集的物质在40℃在真空下干燥过夜。
该物质的干燥后XRPD(真空下40℃)似乎是晶型1。晶型1的XRPD峰显示在下表44和图1A中。该物质是结晶的。通过PLM观察到颗粒的高度双折射附聚物。通过DSC(图1B)观察到在约190℃开始的一个小的吸热事件。从约203℃开始观察到熔融转变。通过TG/DTA(图1C)在约190℃开始观察到一个小的吸热事件，相应的重量损失为0.4％。从约204℃开始观察到熔融转变，相应的重量损失为0.2％。熔融转变后观察到降解。该物质通过GVS表现为中等吸湿性(图1D和1E)，在90％RH时重量增加了2.6％。通过GVS后XRPD分析未观察到晶型变化。通过1H NMR观察到痕量的溶剂(图1F)。所获得的光谱与所接收的物质(式(I)化合物)的光谱一致。
表44. 晶型1的XRPD峰
Figure 10149DEST_PATH_IMAGE107
。
2. 晶型2
从晶型7中分离出晶型2，并认为其是式(I)化合物的水合晶型，在加热时脱水成晶型1。如下以300mg规模制备晶型2。将约500mg的式(I)化合物的游离碱称入20mL的闪烁小瓶中。将乙醇/水(4 mL，10％)添加到小瓶中，然后将所得浆料在40℃和室温之间温度循环72小时。过滤样品，并将收集的物质在滤床上干燥过夜。
浆料物质(放大)的XRPD分析与在初级盐筛中观察到的小规模物质不一致——衍射图与晶型7的图一致。对物质进行干燥后(在滤床上)进行的XRPD分析显示为晶型1。晶型2的XRPD峰显示在下表45和图2A中。该物质是结晶的。通过PLM观察到颗粒的高度双折射附聚物。通过DSC(图2B)观察到在约192℃开始的一个小的吸热事件。从约204℃开始观察到晶型1的熔融转变。通过TG/DTA(图2C)观察到从加热开始的重量损失为0.7％。在约194℃开始观察到一个小的吸热事件，相应的重量损失为0.2％。从约205℃开始观察到晶型1的固-固转变和熔融转变。熔融转变后观察到降解。该物质通过GVS表现为中等吸湿性(图2D和2E)，在90％RH时重量增加2％。GVS后XRPD分析未观察到晶型变化。通过1H NMR观察到痕量的溶剂(未显示)。所获得的光谱与所接收的物质(式(I)化合物)的光谱一致。
表45. 晶型2的XRPD峰
Figure 114371DEST_PATH_IMAGE108
Figure 208229DEST_PATH_IMAGE109
。
3. 晶型7
晶型7被认为是式(I)化合物的水合晶型，在加热时脱水成晶型1。如下以300mg规模制备晶型7。将约500mg的式(I)化合物的游离碱称入20mL的闪烁小瓶中。向小瓶中加入4 mL1,4-二氧杂环己烷/水(10％)，并将所得的浆料在40℃与室温之间温度循环72小时。过滤样品，并将收集的物质在滤床上干燥过夜。
浆料物质的XRPD分析与在初级盐筛中鉴定的小规模物质一致。该物质的干燥后(在滤床上) XRPD似乎是晶型1。下表46和图3A中显示了晶型7的XRPD峰。该物质是结晶的。通过PLM观察到颗粒的高度双折射附聚物。通过DSC(图3B)观察到从约147℃开始的吸热。从196℃开始观察到与晶型1中观察到的转变有关的小的吸热。从约205℃开始观察到晶型1的熔融转变。通过TG/DTA(图3C)从约147℃开始观察到吸热，相应的重量损失约为7％，与溶剂损失有关。重量损失等于约2当量的水存在。从约196℃开始观察到与晶型1中观察到的转变有关的小的吸热。从约206℃开始观察到晶型1的熔融转变。该物质通过GVS表现出轻微的吸湿性(图3D和3E)，在90％RH时重量增加了0.8％，并且通过GRP后XRPD分析未观察到晶型变化。通过1H NMR观察到痕量的溶剂(图3F)。
表46. 晶型7的XRPD峰
Figure 5284DEST_PATH_IMAGE110
Figure 614120DEST_PATH_IMAGE111
。
4. 晶型8
晶型8被鉴定为异丙醇(IPA)溶剂化物，其在加热时脱溶剂为晶型1。如下以300mg规模制备晶型8。将约500mg的式(I)化合物的游离碱称入20mL的闪烁小瓶中。向小瓶中加入4 mLIPA，然后将所得浆料在40℃和室温之间温度循环72小时。过滤样品，将收集的物质在40℃在真空下干燥过夜。
浆料物质的XRPD分析与在初级多晶型物和盐筛中观察到的小规模物质一致。该物质的干燥后(在40℃真空下) XRPD分析似乎是晶型8。下表47和图4A中显示了晶型8的XRPD峰。该物质是结晶的。通过PLM观察到颗粒的高度双折射附聚物。通过DSC(图4B) 观察到从约168℃开始的吸热。从约190℃开始观察到与晶型1中观察到的转变有关的小的吸热。从约203℃开始观察到晶型1的熔融转变。通过TG/DTA(图4C)从约165℃开始观察到吸热，相应的重量损失约为4％，与溶剂损失有关。重量损失等于样品中存在的约0.5当量的IPA。从约191℃开始观察到与晶型1中观察到的转变有关的小的吸热。从约205℃开始观察到晶型1的熔融转变。该物质通过GVS表现为中等吸湿性(图4D和4E)，在90％RH时重量增加了2.6％。通过GVS后XRPD分析观察到较高的无定型含量。通过1H NMR观察到0.5当量的IPA(图4F)。
表47. 晶型8的XRPD峰
Figure 787612DEST_PATH_IMAGE112
Figure 798293DEST_PATH_IMAGE113
。
实施例7：RET酶测定
使用CisBio的HTRF® KinEASE™-TK分析技术，筛选了式(I)化合物抑制野生型和V804M突变型RET激酶的能力。简而言之，来自Eurofins的N末端GST标记的重组人RET细胞质结构域(aa 658-末端) (0.25 nM RET；目录号14-570M)或来自Millipore 的N末端GST标记的重组人V804M突变型RET细胞质结构域(aa 658-末端)(0.25 nM酶；目录号14-760)与250nM TK底物生物素(CisBio，目录号62TK0PEC的一部分)和1 mM ATP以及受试化合物在由25mM HEPES pH 7.4、10mM MgCl2、0.01％ Triton X-100和2％DMSO组成的体积为8µL的缓冲液中孵育。通常以DMSO中的三倍系列稀释制备化合物，然后将其添加到测定中以得到合适的最终浓度。在22℃下孵育30分钟后，通过添加8 µL的在HTRF检测缓冲液中含有31.25 nMSa-XL665和1X TK-ab-Cryptate(均来自CisBio，目录号62TK0PEC的一部分)的淬灭溶液来淬灭反应。在22℃下孵育1小时后，使用PerkinElmer EnVision多模式读板器通过HTRF双波长检测确定反应程度，并使用比率发射因子计算对照百分比(POC)。不使用受试化合物确定100 POC，和使用预淬灭的对照反应确定0 POC。将POC值拟合到4参数逻辑曲线，并将IC50定义为拟合曲线中POC等于50时的抑制剂浓度。发现式(I)化合物对于抑制野生型RET酶和V804M突变型RET激酶的IC50值分别为14.0 nM和24.1 nM。
实施例8：RET细胞测定
在表达Kif5b-RET融合蛋白的HEK-293细胞中测定抑制RET激酶的化合物的细胞效能。简而言之，在测定前一天，将表达Kif5b-RET融合蛋白的HEK-293细胞以50K细胞/孔铺板在96孔聚-D-赖氨酸包被的平板中。将细胞与受试化合物在DMEM (Dulbecco改良的Eagle培养基)中以0.5％的DMSO终浓度孵育1小时。通常以DMSO中的三倍系列稀释制备式(I)化合物，并将其加入测定中以得到合适的最终浓度。1小时后，除去培养基，将细胞用3.8％甲醛固定20分钟，用PBS洗涤，并用100％甲醇渗透10分钟。然后将板用PBS-0.05％Tween 20洗涤，并用LI-COR封闭溶液(LI-COR目录号927-40000)封闭1小时。将板用PBS-0.05％Tween20洗涤，然后与抗-phospho-RET(Tyr1062)(Santa Cruz目录号sc-20252-R)抗体和抗-GAPDH(Millipore目录号MAB374)抗体一起孵育2小时。将板用PBS-0.05％Tween20洗涤，并与抗兔680 (Molecular Probes目录号A21109)和抗小鼠800 (LI-COR目录号926-32210)二抗一起孵育1小时。将所有抗体在含有0.05％Tween的LI-COR Block中稀释。用PBS-0.05％Tween20洗涤板，向每个孔中加入100μL PBS，并在LI-COR Aerius荧光读板器上读板。将磷酸-RET信号标准化为GAPDH信号。不使用受试化合物确定100 POC(对照百分比)，和使用1 µM对照抑制剂确定0 POC。将POC值拟合到4参数逻辑曲线。IC50值是曲线穿过50 POC的点。发现式(I)化合物对于抑制表达Kif5b-RET融合蛋白的HEK-293细胞中的RET激酶的IC50值为4.2 nM。
实施例9：硬明胶胶囊中的粉末共混物
制备粉末共混物制剂并将其以10 mg、20 mg或80 mg剂型包封在硬明胶胶囊中(参见表48和49)。制剂的组分包括式(I)化合物、微晶纤维素(Avicel® PH-102，FMC Corporation，Philadelphia, PA)和二氧化硅(CAB-O-SIL® M-5P热解法二氧化硅; CabotCorporation, Billerica, MA)。
对于10 mg胶囊(20％的式(I)化合物)，将组分混合设定量的时间，然后按重量装入硬明胶胶囊中。对于20 mg和80 mg胶囊(30％的式(I)化合物)，将式(I)化合物微粉化，然后与二氧化硅和微晶纤维素共混设定量的时间。然后将共混物研磨并第二次共混。在通过共混均匀性的过程中控制(IPC)后，将共混物按重量装入硬明胶胶囊中。然后，胶囊通过填充重量均匀性的IPC，之后将成品胶囊放入高密度聚乙烯瓶中，感应密封和贴标签。
表48. 10 mg粉末共混物制剂
组分 Wt ％
式(I) 20%
微晶纤维素 79%
二氧化硅； 1%
表49. 20 mg和80 mg粉末共混物制剂
组分 Wt ％
式(I) 30%
微晶纤维素 69%
二氧化硅； 1%
实施例10：喷雾干燥的分散体共混物
制备掺入喷雾干燥的分散体的共混物。制剂的组分显示在下表49中，并且包括式(I)化合物、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMC-AS；Shin-Etsu AQOAT®，Shin-EtsuChemical Co.，Plaquemine，LA)、甘露醇(Parteck® M100，EMD Millipore Corp.，Billerica，MA)、微晶纤维素(Avicel® PH-102, FMC Corporation, Philadelphia, PA)、泊洛沙姆188 (Kolliphor® P 188，BASF)、交联羧甲基纤维素钠 (Ac-Di-Sol SD-711,FMC Health and Nutrition, Philadelphia, PA)和硬脂酸镁(Hyqual® NF-GenAR®,Avantor, Center Valley, PA)。
共混物的制造包括称重二氯甲烷、甲醇和式(I)化合物。混合组分直至所有固体溶解，然后称重HPMC-AS，并在持续混合下分批加入。一旦获得均匀溶液，就使用设定参数对其进行喷雾干燥，并将所得固体在真空下加热干燥，直到喷雾干燥的中间体(SDI)通过残留溶剂的IPC。SDI通过释放规格后，将其与甘露醇、微晶纤维素、泊洛沙姆188和交联羧甲基纤维素钠称重，然后共混设定量的时间。研磨混合物，然后共混设定量的时间。测试共混的混合物的含量均匀性，然后添加硬脂酸镁并将混合物共混。使用设定的参数将共混的混合物辊压，并且将所得的颗粒共混设定量的时间，并将所得的混合物按重量填充到硬明胶胶囊中。填充的胶囊必须通过填充重量均匀性的IPC，之后将产品胶囊放入高密度聚乙烯瓶中，感应密封和贴标签。
表49. 喷雾干燥的分散体共混物制剂
组分 Wt ％
式(I) 6.67
HPMC-AS 13.4
甘露醇 36.13
微晶纤维素 36.13
泊洛沙姆188 5.00
交联羧甲基纤维素钠 2.50
硬脂酸镁 0.25
实施例11：口服混悬液
用于口服混悬液的粉末的配混和分配
药物产品(结晶形式1的式(I)化合物，用于口服混悬液的粉末，包括原料药(结晶形式1的式(I)化合物))装入300 mL Kylix瓶(Amber Type III Glass, PP28 Neck)中，并盖上28毫米白色防撬和防儿童螺丝盖TriSeal®Wad。用于口服混悬液的结晶形式1粉末形式的式(I)化合物在15℃至30℃的受控室温下储存。用于口服混悬液的结晶形式1粉末形式的式(I)化合物在施用前制备成液体混悬液。
将用于口服混悬液的结晶形式1粉末形式的式(I)化合物提供给药房，在那里通过添加1：1 Ora-Sweet® SF和Ora-Plus®将其配制成20 mg/mL混悬液。混悬液的组分如下表所示。
表50：20 mg/mL式(I)化合物的混悬液
Figure 766249DEST_PATH_IMAGE114
。
混悬液的混配
式(I)化合物的混悬液如下混配：
从装有5.0克结晶形式1原料药形式的式(I)化合物的琥珀色玻璃瓶中取出瓶盖。
向琥珀色玻璃瓶中加入125 mL的Ora-Plus®和125 mL的Ora-Sweet®SF，使总体积为250 mL。
将瓶子盖紧盖子，打旋，然后用手摇动，直到在瓶子底部未观察到固体为止。如果可用，可以使用涡旋。
将为所制备的口服混悬液提供的标签放在原始的瓶子标签上。手册标签页已除去，并在必要时进行销毁记录。
插入适配器
1. 握住瓶子，盖端向上。
2. 拧开瓶盖，使开口端朝上以避免溢出。
3. 放下瓶子和盖子，然后拿起适配器。
4. 适配器通过内螺纹端(ribbed end)插入瓶中。一路用力插入。
5.替换瓶盖。
混悬液施用
在测量出每个剂量之前，用手摇动瓶子以确保液体平滑均匀地悬浮。尽可能避免形成气泡。
用于口服给药的混悬液的施用使用内径开口≥2mm的带刻度注射器进行。使用可接受的1 mL和5 mL注射器和瓶子适配器。优选0.1ml的刻度，但是0.2ml或0.5ml的刻度是可接受的。每次给药后，给药注射器注满等体积的水，以确保将混悬液的所有残留物都摄入。每个剂量使用一个新的注射器。
注射器用法
1. 握住瓶子，盖端向上，拧开盖子，保持开口端向上以避免溢出。
2. 将注射器尖端插入瓶中。
3. 倒转瓶子，将式(I)化合物的口服混悬液吸入注射器至所需体积。注射器柱塞未从注射器中拔出。
4. 倒转瓶子，移出注射器，再盖上瓶子。
指示患者将准备好的混悬液储存在冰箱中。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.固体制剂，其包含：
具有式(I)的6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
或其药学上可接受的盐、无定型或多晶型；和
赋形剂，所述赋形剂选自稀释剂或填充剂、粘合剂、制粒剂、黏接剂、聚合物和共聚物、崩解剂、稳定剂、润滑剂、抗粘剂、助流剂、表面活性剂、分散剂或湿润剂、溶解延缓剂或增强剂、吸附剂、缓冲剂、螯合剂、防腐剂、色素、调味剂和甜味剂，或它们的组合。
2.权利要求1的固体制剂，其中所述稀释剂或填充剂选自磷酸氢钙、高岭土、乳糖、右旋糖、碳酸镁、蔗糖、甘露醇、葡萄糖或其他单糖、糊精或其他多糖、微晶纤维素、粉状纤维素、纤维素衍生物、沉淀碳酸钙、硫酸钙、山梨糖醇、肌醇和淀粉，或它们的组合。
3.权利要求1或2的固体制剂，其中所述稀释剂或填充剂以约60重量％至约90重量％的量存在。
4.权利要求3的固体制剂，其中所述稀释剂或填充剂以约65重量％至约75重量％的量存在。
5.权利要求3的固体制剂，其中所述稀释剂或填充剂以约70重量％至约80重量％的量存在。
6.权利要求1-5中任一项的固体制剂，其中所述稀释剂或填充剂包含微晶纤维素。
7.权利要求6的固体制剂，其中所述微晶纤维素以约65重量％至约85重量％的量存在。
8.权利要求6的固体制剂，其中所述微晶纤维素以约30重量％至约50重量％的量存在。
9.权利要求1-8中任一项的固体制剂，其中所述助流剂选自胶态硅石、胶态二氧化硅、热解法二氧化硅、二氧化硅、玉米淀粉、滑石、硅酸钙、硅酸镁、磷酸三钙和硅水凝胶。
10.权利要求1-9中任一项的固体制剂，其中所述分散剂选自亲水聚合物、电解质、Tween® 60或80、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMC-AS)、非晶态纤维素、硅酸铝镁、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)、泰洛沙泊、泊洛沙胺、泊洛沙姆(聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、聚乙二醇(PEG)、羧甲基纤维素钠、聚山梨酯-80、藻酸钠、黄蓍胶、阿拉伯胶、瓜尔胶、黄原胶、糖、聚乙氧基化脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚维酮、卡波姆、壳聚糖、纤维素和三乙基纤维素，或它们的组合。
11.权利要求10的固体制剂，其中所述分散剂包含醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMC-AS)。
12.权利要求10的固体制剂，其中所述分散剂包含泊洛沙姆。
13.权利要求1-12中任一项的固体制剂，其中所述崩解剂选自淀粉、羧甲基淀粉钠(羟乙酸淀粉钠)、预胶化淀粉(淀粉1500)、微晶淀粉、水不溶性淀粉、羟乙酸淀粉钠、碳酸钙、碳酸钠、碳酸氢钠、纤维素和纤维素衍生物、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钙、纤维素波拉克林钾、硅酸铝镁(Veegum)、甜味剂、粘土、膨润土、藻酸、藻酸钠、藻酸盐、树胶、琼脂、瓜尔胶、刺槐豆、刺梧桐、果胶、黄蓍胶、柑橘渣和交聚维酮，或它们的组合。
14.权利要求13的固体制剂，其中所述崩解剂是选自羧甲基纤维素钙、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钙和纤维素波拉克林钾的纤维素衍生物。
15.权利要求1-14中任一项的固体制剂，其中所述润滑剂选自硬脂酸盐、硬脂酸、滑石、矿物油、二氧化硅、麦芽、山嵛酸甘油酯、氢化植物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、月桂基硫酸镁和月桂基硫酸钠，或它们的组合。
16.权利要求1-15中任一项的固体制剂，其中所述式(I)化合物以约0.5重量％至约50重量％的量存在。
17.权利要求1-16中任一项的固体制剂，所述固体制剂被配制成片剂、胶囊、小药囊、粉末、颗粒剂、包衣颗粒、包衣片剂、肠溶片、肠溶胶囊、熔融条或熔膜。
18.液体制剂，其包含：
具有式(I)的6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
或其药学上可接受的盐；和
水性配混剂。
19.权利要求18的液体制剂，其中所述水性配混剂包含二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂或它们的组合。
20.权利要求18的液体制剂，其中所述配混剂包含微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、黄原胶、角叉菜胶或它们的组合。
21.权利要求18-20中任一项的液体制剂，其还包含柠檬酸、柠檬酸盐、乳酸盐、磷酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐或乙酸盐。
22.权利要求18-21中任一项的液体制剂，其中所述式(I)化合物以约5 mg/mL至约40mg/mL的浓度存在。
23.权利要求22的液体制剂，其中所述式(I)化合物以约10 mg/mL至约30 mg/mL的浓度存在。
24.权利要求18-23中任一项的液体制剂，其还包含甜味剂。
25.权利要求24的液体制剂，其中所述甜味剂包含蔗糖、甘油、山梨糖醇、或糖精钠、黄原胶或它们的组合。
26.权利要求18-25中任一项的液体制剂，其中所述液体制剂至少部分由式(I)化合物的结晶形式或其药学上可接受的盐制备。

Claims (178)

1.固体制剂，其包含：
具有式(I)的6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure 39181DEST_PATH_IMAGE001
或其药学上可接受的盐、无定型或多晶型；和
赋形剂，所述赋形剂选自稀释剂或填充剂、粘合剂、制粒剂、黏接剂、聚合物和共聚物、崩解剂、稳定剂、润滑剂、抗粘剂、助流剂、表面活性剂、分散剂或湿润剂、溶解延缓剂或增强剂、吸附剂、缓冲剂、螯合剂、防腐剂、色素、调味剂和甜味剂，或它们的组合。
2.权利要求1的固体制剂，其中所述赋形剂包含稀释剂或填充剂。
3.权利要求2的固体制剂，其中所述稀释剂或填充剂选自磷酸氢钙、高岭土、乳糖、右旋糖、碳酸镁、蔗糖、甘露醇、葡萄糖或其他单糖、糊精或其他多糖、微晶纤维素、粉状纤维素、纤维素衍生物、沉淀碳酸钙、硫酸钙、山梨糖醇、肌醇和淀粉，或它们的组合。
4.权利要求1-3中任一项的固体制剂，其中所述稀释剂或填充剂以约60重量％至约90重量％的量存在。
5.权利要求4的固体制剂，其中所述稀释剂或填充剂以约65重量％至约75重量％的量存在。
6.权利要求4的固体制剂，其中所述稀释剂或填充剂以约70重量％至约80重量％的量存在。
7.权利要求1-6中任一项的固体制剂，其中所述稀释剂或填充剂包含微晶纤维素。
8.权利要求7的固体制剂，其中所述微晶纤维素以约65重量％至约85重量％的量存在。
9.权利要求7的固体制剂，其中所述微晶纤维素以约30重量％至约50重量％的量存在。
10.权利要求1-9中任一项的固体制剂，其中所述稀释剂或填充剂包含甘露醇。
11.权利要求1-10中任一项的固体制剂，其中所述赋形剂包含助流剂。
12.权利要求11的固体制剂，其中所述助流剂选自胶态硅石、胶态二氧化硅、热解法二氧化硅、二氧化硅、玉米淀粉、滑石、硅酸钙、硅酸镁、磷酸三钙和硅水凝胶。
13.权利要求12的固体制剂，其中所述助流剂是热解法二氧化硅或二氧化硅。
14.权利要求1-13中任一项的固体制剂，其中所述助流剂以约0.1重量％至约5重量％的量存在。
15.权利要求1-14中任一项的固体制剂，其中所述赋形剂包含分散剂。
16.权利要求15的固体制剂，其中所述分散剂选自亲水聚合物、电解质、Tween® 60或80、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMC-AS)、非晶态纤维素、硅酸铝镁、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)、泰洛沙泊、泊洛沙胺、泊洛沙姆(聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、聚乙二醇(PEG)、羧甲基纤维素钠、聚山梨酯-80、藻酸钠、黄蓍胶、阿拉伯胶、瓜尔胶、黄原胶、糖、聚乙氧基化脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚维酮、卡波姆、壳聚糖、纤维素和三乙基纤维素，或它们的组合。
17.权利要求16的固体制剂，其中所述分散剂包含醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMC-AS)。
18.权利要求16的固体制剂，其中所述分散剂包含泊洛沙姆。
19.权利要求16的固体制剂，其中所述泊洛沙姆是泊洛沙姆188。
20.权利要求1-19中任一项的固体制剂，其中所述赋形剂包含崩解剂。
21.权利要求20的固体制剂，其中所述崩解剂选自淀粉、羧甲基淀粉钠(羟乙酸淀粉钠)、预胶化淀粉(淀粉1500)、微晶淀粉、水不溶性淀粉、羟乙酸淀粉钠、碳酸钙、碳酸钠、碳酸氢钠、纤维素和纤维素衍生物、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钙、纤维素波拉克林钾、硅酸铝镁(Veegum)、甜味剂、粘土、膨润土、藻酸、藻酸钠、藻酸盐、树胶、琼脂、瓜尔胶、刺槐豆、刺梧桐、果胶、黄蓍胶、柑橘渣和交聚维酮，或它们的组合。
22.权利要求21的固体制剂，其中所述崩解剂是选自羧甲基纤维素钙、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钙和纤维素波拉克林钾的纤维素衍生物。
23.权利要求22的固体制剂，其中所述纤维素衍生物是交联羧甲基纤维素钠。
24.权利要求1-23中任一项的固体制剂，其中所述赋形剂包含润滑剂。
25.权利要求24的固体制剂，其中所述润滑剂选自硬脂酸盐、硬脂酸、滑石、矿物油、二氧化硅、麦芽、山嵛酸甘油酯、氢化植物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、月桂基硫酸镁和月桂基硫酸钠，或它们的组合。
26.权利要求25的固体制剂，其中所述润滑剂是硬脂酸盐。
27.权利要求26的固体制剂，其中所述硬脂酸盐是硬脂酸镁。
28.权利要求1-27中任一项的固体制剂，其中所述式(I)化合物以约0.5重量％至约50重量％的量存在。
29.权利要求28的固体制剂，其中所述式(I)化合物以约5重量％至约35重量％的量存在。
30.权利要求1-29中任一项的固体制剂，所述固体制剂被配制成片剂、胶囊、小药囊、粉末、颗粒剂、包衣颗粒、包衣片剂、肠溶片、肠溶胶囊、熔融条或熔膜。
31.权利要求30的固体制剂，其中所述固体制剂是粉末。
32.权利要求31的固体制剂，其中所述粉末是喷雾干燥的。
33.权利要求31或权利要求32的固体制剂，其中所述粉末被包封。
34.权利要求33的固体制剂，其中所述粉末包封在硬明胶胶囊中。
35.权利要求34的固体制剂，其配制为10 mg、20 mg、30 mg、40 mg、50 mg、60 mg、70mg、80 mg、90 mg、100 mg、110 mg、120 mg、130 mg、140 mg、150 mg、160 mg、170 mg、180mg、190 mg、200 mg、210 mg、220 mg、230 mg、240 mg或250 mg剂型。
36.权利要求35的固体制剂，其配制为10 mg、20 mg或80 mg剂型。
37.固体制剂，其包含：
具有式(I)的6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈：
Figure 956321DEST_PATH_IMAGE002
或其药学上可接受的盐、无定型或多晶型；
稀释剂或填充剂；和
助流剂。
38.权利要求37的固体制剂，其中所述稀释剂或填充剂是微晶纤维素。
39.权利要求37或38的固体制剂，其中所述助流剂是热解法二氧化硅或二氧化硅。
40.权利要求37-39中任一项的固体制剂，其为粉末。
41.权利要求40的固体制剂，其中所述粉末包封在硬明胶胶囊中。
42.权利要求41的固体制剂，其配制为10 mg、20 mg、30 mg、40 mg、50 mg、60 mg、70mg、80 mg、90 mg、100 mg、110 mg、120 mg、130 mg、140 mg、150 mg、160 mg、170 mg、180mg、190 mg、200 mg、210 mg、220 mg、230 mg、240 mg或250 mg剂型。
43.权利要求42的固体制剂，其配制为10 mg、20 mg或80 mg剂型。
44.固体制剂，其包含：
约15重量％至约35重量％的量的具有式(I)的6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈：
Figure 549108DEST_PATH_IMAGE003
或其药学上可接受的盐、无定型或多晶型：
约65重量％至约85重量％的量的稀释剂或填充剂；和
约0.1重量％至约5重量％的量的助流剂。
45.权利要求44的固体制剂，其中所述稀释剂或填充剂是微晶纤维素。
46.权利要求44或45的固体制剂，其中所述助流剂是热解法二氧化硅或二氧化硅。
47.权利要求44-46中任一项的固体制剂，其为粉末。
48.权利要求47的固体制剂，其中所述粉末包封在硬明胶胶囊中。
49.权利要求48的固体制剂，其配制为10 mg、20 mg、30 mg、40 mg、50 mg、60 mg、70mg、80 mg、90 mg、100 mg、110 mg、120 mg、130 mg、140 mg、150 mg、160 mg、170 mg、180mg、190 mg、200 mg、210 mg、220 mg、230 mg、240 mg或250 mg剂型。
50.权利要求49的固体制剂，其配制为10 mg、20 mg或80 mg剂型。
51.固体制剂，其包含：
具有式(I)的6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈：
Figure 944317DEST_PATH_IMAGE004
或其药学上可接受的盐、无定型或多晶型；
稀释剂或填充剂；
分散剂；
崩解剂；和
润滑剂。
52.权利要求51的固体制剂，其中所述稀释剂或填充剂包含微晶纤维素和甘露醇。
53.权利要求51或52的固体制剂，其中所述分散剂包含HPMC-AS和泊洛沙姆188。
54.权利要求51-53中任一项的固体制剂，其中所述崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。
55.权利要求51-54中任一项的固体制剂，其中所述润滑剂是硬脂酸镁。
56.权利要求51-55中任一项的固体制剂，其为喷雾干燥的分散体。
57.固体制剂，其包含：
具有式(I)的6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈：
Figure 758689DEST_PATH_IMAGE005
或其药学上可接受的盐、无定型或多晶型；
微晶纤维素；
甘露醇；
HPMC-AS；
泊洛沙姆188；
交联羧甲基纤维素钠；和
硬脂酸镁。
58.权利要求1-57中任一项的固体制剂，其中所述固体制剂由式(I)化合物的结晶形式或其药学上可接受的盐制备。
59.权利要求1-58中任一项的固体制剂，其中所述固体制剂由具有下式的式(I)化合物的结晶形式制备
Figure 643469DEST_PATH_IMAGE006
。
60.权利要求59的固体制剂，其中所述结晶形式是晶型1，其特征在于其XRPD图包含在16.5±0.2、18.9±0.2、23.8±0.2、25.3±0.2和26.0±0.2的°2θ值处的峰。
61.权利要求60的固体制剂，其中所述结晶形式是晶型1，其特征在于其XRPD图包含在16.5±0.2、17.8±0.2、18.9±0.2、23.8±0.2、25.3±0.2、25.6±0.2、26.0±0.2和28.3±0.2的°2θ值处的峰。
62.权利要求61的固体制剂，其中所述结晶形式是晶型1，其特征在于其XRPD图包含在9.8±0.2、16.5±0.2、17.8±0.2、18.9±0.2、23.8±0.2、25.0±0.2、25.3±0.2、25.6±0.2、26.0±0.2和28.3±0.2的°2θ值处的峰。
63.固体制剂，其包含：
具有下式的式(I)化合物的结晶形式
Figure 910502DEST_PATH_IMAGE007
其中所述结晶形式为晶型1，其特征在于其X射线粉末衍射(XRPD)图包含在16.5±0.2、18.9±0.2和26.0±0.2的°2θ值处的峰；
或其药学上可接受的盐、无定型或多晶型；和
赋形剂，所述赋形剂选自稀释剂或填充剂、粘合剂、制粒剂、黏接剂、聚合物和共聚物、崩解剂、稳定剂、润滑剂、抗粘剂、助流剂、表面活性剂、分散剂或湿润剂、溶解延缓剂或增强剂、吸附剂、缓冲剂、螯合剂、防腐剂、色素、调味剂和甜味剂，或它们的组合。
64.权利要求63的固体制剂，其中所述结晶形式是晶型1，其特征在于其XRPD图包含在16.5±0.2、18.9±0.2、23.8±0.2、25.3±0.2和26.0±0.2的°2θ值处的峰。
65.权利要求63的固体制剂，其中所述结晶形式为晶型1，其特征在于其XRPD图包含在16.5±0.2、17.8±0.2、18.9±0.2、23.8±0.2、25.3±0.2、25.6±0.2、26.0±0.2和28.3±0.2的°2θ值处的峰。
66.权利要求63的固体制剂，其中所述结晶形式为晶型1，其特征在于其XRPD图包含在9.8±0.2、16.5±0.2、17.8±0.2、18.9±0.2、23.8±0.2、25.0±0.2、25.3±0.2、25.6±0.2、26.0±0.2和28.3±0.2的°2θ值处的峰。
67.固体制剂，其包含：
具有下式的式(I)化合物的结晶形式
Figure 109402DEST_PATH_IMAGE008
其中所述结晶形式为晶型1，其特征在于其X射线粉末衍射(XRPD)图包含在16.5±0.2、18.9±0.2和26.0±0.2的°2θ值处的峰；
或其药学上可接受的盐、无定型或多晶型；
稀释剂或填充剂；和
助流剂。
68.权利要求67的固体制剂，其中所述稀释剂或填充剂是微晶纤维素。
69.权利要求67或68的固体制剂，其中所述助流剂是热解法二氧化硅或二氧化硅。
70.固体制剂，其包含：
约15重量％至约35重量％的量的具有下式的式(I)化合物的结晶形式
Figure 778281DEST_PATH_IMAGE009
其中所述结晶形式为晶型1，其特征在于其X射线粉末衍射(XRPD)图包含在16.5±0.2、18.9±0.2和26.0±0.2的°2θ值处的峰，或其药学上可接受的盐、无定型或多晶型；
约65重量％至约85重量％的量的稀释剂或填充剂；和
约0.1重量％至约5重量％的量的助流剂。
71.权利要求70的固体制剂，其中所述稀释剂或填充剂是微晶纤维素。
72.权利要求70或71的固体制剂，其中所述助流剂是热解法二氧化硅或二氧化硅。
73.固体制剂，其包含：
具有下式的式(I)化合物的结晶形式
Figure 83229DEST_PATH_IMAGE010
其中所述结晶形式为晶型1，其特征在于其X射线粉末衍射(XRPD)图包含在16.5±0.2、18.9±0.2和26.0±0.2的°2θ值处的峰，或其药学上可接受的盐、无定型或多晶型；
稀释剂或填充剂；
分散剂；
崩解剂；和
润滑剂。
74.权利要求73的固体制剂，其中所述稀释剂或填充剂包含微晶纤维素和甘露醇。
75.权利要求73或74的固体制剂，其中所述分散剂包含HPMC-AS和泊洛沙姆188。
76.权利要求73-75中任一项的固体制剂，其中所述崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。
77.权利要求73-76中任一项的固体制剂，其中所述润滑剂是硬脂酸镁。
78.固体制剂，其包含：
具有下式的式(I)化合物的结晶形式
Figure 837559DEST_PATH_IMAGE011
其中所述结晶形式为晶型1，其特征在于其X射线粉末衍射(XRPD)图包含在16.5±0.2、18.9±0.2和26.0±0.2的°2θ值处的峰，或其药学上可接受的盐、无定型或多晶型；
微晶纤维素；
甘露醇；
HPMC-AS；
泊洛沙姆188；
交联羧甲基纤维素钠；和
硬脂酸镁。
79.权利要求58-69或73-78中任一项的固体制剂，其中所述式(I)化合物以约5重量％至约35重量％的量存在。
80.权利要求58-79中任一项的固体制剂，所述固体制剂被配制成片剂、胶囊、小药囊、粉末、颗粒剂、包衣颗粒、包衣片剂、肠溶片、肠溶胶囊、熔融条或熔膜。
81.权利要求80的固体制剂，其中所述固体制剂是粉末。
82.权利要求81的固体制剂，其中所述粉末是喷雾干燥的。
83.权利要求81或权利要求82的固体制剂，其中所述粉末被包封。
84.权利要求83的固体制剂，其中所述粉末包封在硬明胶胶囊中。
85.权利要求84的固体制剂，其被配制为10 mg、20 mg、30 mg、40 mg、50 mg、60 mg、70mg、80 mg、90 mg、100 mg、110 mg、120 mg、130 mg、140 mg、150 mg、160 mg、170 mg、180mg、190 mg、200 mg、210 mg、220 mg、230 mg、240 mg或250 mg剂型。
86.权利要求85的固体制剂，其被配制为10 mg、20 mg或80mg剂型。
87.液体制剂，其包含：
具有式(I)的6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure 636887DEST_PATH_IMAGE012
或其药学上可接受的盐；和
水性配混剂。
88.权利要求87的液体制剂，其中所述水性配混剂包含二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂或它们的组合。
89.权利要求87的液体制剂，其中所述配混剂包含微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、黄原胶、角叉菜胶或它们的组合。
90.权利要求87-89中任一项的液体制剂，其还包含柠檬酸、柠檬酸盐、乳酸盐、磷酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐或乙酸盐。
91.权利要求97-90中任一项的液体制剂，其中所述式(I)化合物以约5 mg/mL至约40mg/mL的浓度存在。
92.权利要求91的液体制剂，其中所述式(I)化合物以约10 mg/mL至约30 mg/mL的浓度存在。
93.权利要求87-92中任一项的液体制剂，其还包含甜味剂。
94.权利要求93的液体制剂，其中所述甜味剂为水性甜味剂。
95.权利要求94的液体制剂，其中水性甜味剂和水性配混剂以约1∶1(v/v)的比率存在。
96.权利要求93-95中任一项的液体制剂，其中所述甜味剂包含蔗糖、甘油、山梨糖醇或它们的组合。
97.权利要求93-95中任一项的液体制剂，其中所述甜味剂包含甘油、山梨糖醇、糖精钠、黄原胶或它们的组合。
98.权利要求97的液体制剂，其中所述甜味剂不包含蔗糖。
99.权利要求93-95中任一项的液体制剂，其中所述甜味剂包含蔗糖、糖精、甘露醇、山梨糖醇、右旋糖、双氧噁噻嗪、阿斯巴甜、果糖、麦芽糖醇、三氯蔗糖或它们的组合。
100.权利要求87-99中任一项的液体制剂，其中所述液体制剂的pH为约4.0至约4.5。
101.权利要求87-100中任一项的液体制剂，其中所述液体制剂至少部分由式(I)化合物的结晶形式或其药学上可接受的盐制备。
102.权利要求101的液体制剂，其中所述式(I)化合物的结晶形式是晶型1、晶型2、晶型7、晶型8或其组合。
103.权利要求102的液体制剂，其中所述式(I)化合物的结晶形式是晶型1，其特征在于其X射线粉末衍射(XRPD)图包含在16.5±0.2、18.9±0.2和26.0±0.2的°2θ值处的峰。
104.权利要求103的液体制剂，其中所述式(I)化合物的结晶形式是晶型1，其特征在于其XRPD图包含在16.5±0.2、17.8±0.2、18.9±0.2、23.8±0.2、25.3±0.2、25.6±0.2、26.0±0.2和28.3±0.2的°2θ值处的峰。
105.权利要求104的液体制剂，其中所述式(I)化合物的结晶形式是晶型1，其特征在于其XRPD图包含在9.8±0.2、16.5±0.2、17.8±0.2、18.9±0.2、23.8±0.2、25.0±0.2、25.3±0.2、25.6±0.2、26.0±0.2和28.3±0.2的°2θ值处的峰。
106.液体制剂，其包含：
具有式(I)的6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure 160273DEST_PATH_IMAGE013
或其药学上可接受的盐；
水；和
微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、黄原胶、角叉菜胶或它们的组合。
107.权利要求106的液体制剂，其还包含柠檬酸、柠檬酸盐、乳酸盐、磷酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐或乙酸盐。
108.权利要求106-107中任一项的液体制剂，其中所述式(I)化合物以约5 mg/mL至约40 mg/mL的浓度存在。
109.权利要求108的液体制剂，其中所述式(I)化合物以约10 mg/mL至约30 mg/mL的浓度存在。
110.权利要求106-109中任一项的液体制剂，其还包含甜味剂。
111.权利要求110的液体制剂，其中所述甜味剂为水性甜味剂。
112.权利要求111的液体制剂，其中水性甜味剂和水性配混剂以约1：1(v/v)的比率存在。
113.权利要求110-112中任一项的液体制剂，其中所述甜味剂包含蔗糖、甘油、山梨糖醇或它们的组合。
114.权利要求110-112中任一项的液体制剂，其中所述甜味剂包含甘油、山梨糖醇、糖精钠、黄原胶或它们的组合。
115.权利要求114的液体制剂，其中所述甜味剂不包含蔗糖。
116.权利要求110-112中任一项的液体制剂，其中所述甜味剂包含蔗糖、糖精、甘露醇、山梨糖醇、右旋糖、双氧噁噻嗪、阿斯巴甜、果糖、麦芽糖醇、三氯蔗糖或它们的组合。
117.权利要求106-116中任一项的液体制剂，其中所述液体制剂的pH为约4.0至约4.5。
118.权利要求106-117中任一项的液体制剂，其中所述液体制剂至少部分由式(I)化合物的结晶形式或其药学上可接受的盐制备。
119.权利要求118的液体制剂，其中所述式(I)化合物的结晶形式是晶型1、晶型2、晶型7、晶型8或其组合。
120.权利要求119的液体制剂，其中所述式(I)化合物的结晶形式是晶型1，其特征在于其X射线粉末衍射(XRPD)图包含在16.5±0.2、18.9±0.2和26.0±0.2的°2θ值处的峰。
121.权利要求120的液体制剂，其中所述式(I)化合物的结晶形式是晶型1，其特征在于其XRPD图包含在16.5±0.2、17.8±0.2、18.9±0.2、23.8±0.2、25.3±0.2、25.6±0.2、26.0±0.2和28.3±0.2的°2θ值处的峰。
122.权利要求121的液体制剂，其中所述式(I)化合物的结晶形式是晶型1，其特征在于其XRPD图包含在9.8±0.2、16.5±0.2、17.8±0.2、18.9±0.2、23.8±0.2、25.0±0.2、25.3±0.2、25.6±0.2、26.0±0.2和28.3±0.2的°2θ值处的峰。
123.液体制剂，其包含：
具有式(I)的6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure 590117DEST_PATH_IMAGE014
或其药学上可接受的盐；和
水性甜味剂。
124.权利要求123的液体制剂，其中所述水性甜味剂包含蔗糖、甘油、山梨糖醇或它们的组合。
125.权利要求123的液体制剂，其中所述水性甜味剂包含甘油、山梨糖醇、糖精钠、黄原胶或它们的组合。
126.权利要求125的液体制剂，其中所述水性甜味剂不包含蔗糖。
127.权利要求123的液体制剂，其中所述水性甜味剂包含蔗糖、糖精、甘露醇、山梨糖醇、右旋糖、双氧噁噻嗪、阿斯巴甜、果糖、麦芽糖醇、三氯蔗糖或它们的组合。
128.权利要求123-127中任一项的液体制剂，其还包含配混剂。
129.权利要求123-128中任一项的液体制剂，其中所述液体制剂的pH为约4.0至约4.5。
130.权利要求123-129中任一项的液体制剂，其中所述液体制剂至少部分由式(I)化合物的结晶形式或其药学上可接受的盐制备。
131.权利要求130的液体制剂，其中所述式(I)化合物的结晶形式是晶型1、晶型2、晶型7、晶型8或其组合。
132.权利要求131的液体制剂，其中所述式(I)化合物的结晶形式是晶型1，其特征在于其X射线粉末衍射(XRPD)图包含在16.5±0.2、18.9±0.2和26.0±0.2的°2θ值处的峰。
133.权利要求132的液体制剂，其中所述式(I)化合物的结晶形式是晶型1，其特征在于其XRPD图包含在16.5±0.2、17.8±0.2、18.9±0.2、23.8±0.2、25.3±0.2、25.6±0.2、26.0±0.2和28.3±0.2的°2θ值处的峰。
134.权利要求133的液体制剂，其中所述式(I)化合物的结晶形式是晶型1，其特征在于其XRPD图包含在9.8±0.2、16.5±0.2、17.8±0.2、18.9±0.2、23.8±0.2、25.0±0.2、25.3±0.2、25.6±0.2、26.0±0.2和28.3±0.2的°2θ值处的峰。
135.液体制剂，其包含：
具有式(I)的6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure 644792DEST_PATH_IMAGE015
或其药学上可接受的盐；
水；和
蔗糖、糖精、甘露醇、山梨糖醇、右旋糖、双氧噁噻嗪、阿斯巴甜、果糖、麦芽糖醇、三氯蔗糖或它们的组合。
136.权利要求135的液体制剂，其还包含配混剂。
137.权利要求135-136中任一项的液体制剂，其中所述液体制剂的pH为约4.0至约4.5。
138.权利要求135-137中任一项的液体制剂，其中所述液体制剂至少部分由式(I)化合物的结晶形式或其药学上可接受的盐制备。
139.权利要求138的液体制剂，其中所述式(I)化合物的结晶形式是晶型1、晶型2、晶型7、晶型8或其组合。
140.权利要求139的液体制剂，其中所述式(I)化合物的结晶形式是晶型1，其特征在于其X射线粉末衍射(XRPD)图包含在16.5±0.2、18.9±0.2和26.0±0.2的°2θ值处的峰。
141.权利要求140的液体制剂，其中所述式(I)化合物的结晶形式是晶型1，其特征在于其XRPD图包含在16.5±0.2、17.8±0.2、18.9±0.2、23.8±0.2、25.3±0.2、25.6±0.2、26.0±0.2和28.3±0.2的°2θ值处的峰。
142.权利要求141的液体制剂，其中所述式(I)化合物的结晶形式是晶型1，其特征在于其XRPD图包含在9.8±0.2、16.5±0.2、17.8±0.2、18.9±0.2、23.8±0.2、25.0±0.2、25.3±0.2、25.6±0.2、26.0±0.2和28.3±0.2的°2θ值处的峰。
143.制备液体制剂的方法，该方法包括：
混合具有式(I)的6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure 919915DEST_PATH_IMAGE016
或其药学上可接受的盐、无定型或多晶型与水性配混剂。
144.权利要求143的方法，其中所述水性配混剂包含微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、黄原胶、角叉菜胶或它们的组合。
145.权利要求143-144中任一项的方法，其中所述液体制剂至少部分由式(I)化合物的结晶形式或其药学上可接受的盐制备。
146.权利要求145的方法，其中所述式(I)化合物的结晶形式是晶型1、晶型2、晶型7、晶型8或其组合。
147.权利要求146的方法，其中所述式(I)化合物的结晶形式是晶型1，其特征在于其X射线粉末衍射(XRPD)图包含在16.5±0.2、18.9±0.2和26.0±0.2的°2θ值处的峰。
148.权利要求147的方法，其中所述式(I)化合物的结晶形式是晶型1，其特征在于其XRPD图包含在16.5±0.2、17.8±0.2、18.9±0.2、23.8±0.2、25.3±0.2、25.6±0.2、26.0±0.2和28.3±0.2的°2θ值处的峰。
149.权利要求148的方法，其中所述式(I)化合物的结晶形式是晶型1，其特征在于其XRPD图包含在9.8±0.2、16.5±0.2、17.8±0.2、18.9±0.2、23.8±0.2、25.0±0.2、25.3±0.2、25.6±0.2、26.0±0.2和28.3±0.2的°2θ值处的峰。
150.制备液体制剂的方法，该方法包括：
混合具有式(I)的6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure 563386DEST_PATH_IMAGE017
或其药学上可接受的盐、无定型或多晶型与水性甜味剂。
151.权利要求150的方法，其中所述水性甜味剂包含蔗糖、糖精、甘露醇、山梨糖醇、葡萄糖、双氧噁噻嗪、阿斯巴甜、果糖、麦芽糖醇、三氯蔗糖或它们的组合。
152.权利要求150-151中任一项的方法，其中所述液体制剂至少部分由式(I)化合物的结晶形式或其药学上可接受的盐制备。
153.权利要求152的方法，其中所述式(I)化合物的结晶形式是晶型1、晶型2、晶型7、晶型8或其组合。
154.权利要求153的方法，其中所述式(I)化合物的结晶形式是晶型1，其特征在于其X射线粉末衍射(XRPD)图包含在16.5±0.2、18.9±0.2和26.0±0.2的°2θ值处的峰。
155.权利要求154的方法，其中所述式(I)化合物的结晶形式是晶型1，其特征在于其XRPD图包含在16.5±0.2、17.8±0.2、18.9±0.2、23.8±0.2、25.3±0.2、25.6±0.2、26.0±0.2和28.3±0.2的°2θ值处的峰。
156.权利要求155的方法，其中所述式(I)化合物的结晶形式是晶型1，其特征在于其XRPD图包含在9.8±0.2、16.5±0.2、17.8±0.2、18.9±0.2、23.8±0.2、25.0±0.2、25.3±0.2、25.6±0.2、26.0±0.2和28.3±0.2的°2θ值处的峰。
157.通过以下方法制备的液体制剂，所述方法包括：
混合具有式(I)的6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure 960869DEST_PATH_IMAGE018
或其药学上可接受的盐、无定型或多晶型与水性配混剂。
158.权利要求157的液体制剂，其中所述水性配混剂包含微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、黄原胶、角叉菜胶或它们的组合。
159.权利要求157-158中任一项的液体制剂，其中所述液体制剂至少部分由式(I)化合物的结晶形式或其药学上可接受的盐制备。
160.权利要求159的液体制剂，其中所述式(I)化合物的结晶形式是晶型1、晶型2、晶型7、晶型8或其组合。
161.权利要求160的液体制剂，其中所述式(I)化合物的结晶形式是晶型1，其特征在于其X射线粉末衍射(XRPD)图包含在16.5±0.2、18.9±0.2和26.0±0.2的°2θ值处的峰。
162.权利要求161的液体制剂，其中所述式(I)化合物的结晶形式是晶型1，其特征在于其XRPD图包含在16.5±0.2、17.8±0.2、18.9±0.2、23.8±0.2、25.3±0.2、25.6±0.2、26.0±0.2和28.3±0.2的°2θ值处的峰。
163.权利要求162的液体制剂，其中所述式(I)化合物的结晶形式是晶型1，其特征在于其XRPD图包含在9.8±0.2、16.5±0.2、17.8±0.2、18.9±0.2、23.8±0.2、25.0±0.2、25.3±0.2、25.6±0.2、26.0±0.2和28.3±0.2的°2θ值处的峰。
164.通过以下方法制备的液体制剂，所述方法包括：
混合具有式(I)的6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure 689791DEST_PATH_IMAGE019
或其药学上可接受的盐、无定型或多晶型与水性甜味剂。
165.权利要求164的液体制剂，其中所述水性甜味剂包含蔗糖、糖精、甘露醇、山梨糖醇、右旋糖、双氧噁噻嗪、阿斯巴甜、果糖、麦芽糖醇、三氯蔗糖或它们的组合。
166.权利要求164-165中任一项的液体制剂，其中所述液体制剂至少部分由式(I)化合物的结晶形式或其药学上可接受的盐制备。
167.权利要求166的液体制剂，其中所述式(I)化合物的结晶形式是晶型1、晶型2、晶型7、晶型8或其组合。
168.权利要求167的液体制剂，其中所述式(I)化合物的结晶形式是晶型1，其特征在于其X射线粉末衍射(XRPD)图包含在16.5±0.2、18.9±0.2和26.0±0.2的°2θ值处的峰。
169.权利要求168的液体制剂，其中所述式(I)化合物的结晶形式是晶型1，其特征在于其XRPD图包含在16.5±0.2、17.8±0.2、18.9±0.2、23.8±0.2、25.3±0.2、25.6±0.2、26.0±0.2和28.3±0.2的°2θ值处的峰。
170.权利要求169的液体制剂，其中所述式(I)化合物的结晶形式是晶型1，其特征在于其(XRPD图包含在9.8±0.2、16.5±0.2、17.8±0.2、18.9±0.2、23.8±0.2、25.0±0.2、25.3±0.2、25.6±0.2、26.0±0.2和28.3±0.2的°2θ值处的峰。
171.在有需要的患者中治疗癌症的方法，该方法包括：
(a)鉴定有需要的患者具有吞咽困难；和
(b)给患者施用治疗有效量的根据权利要求87-142中任一项的液体制剂。
172.权利要求171的方法，其中所述患者是儿科患者。
173.在有需要的患者中治疗癌症的方法，该方法包括：
(a) 鉴定有需要的患者具有吞咽困难；
(b)确定该癌症是否为RET相关的癌症；和
(c)如果确定该癌症是RET相关的癌症，则给患者施用治疗有效量的根据权利要求87-142中任一项的液体制剂。
174.权利要求173的方法，其中所述患者是儿科患者。
175.在有需要的儿科患者中治疗癌症的方法，该方法包括给儿科患者施用治疗有效量的根据权利要求87-142中任一项的液体制剂。
176.权利要求175的方法，其中所述儿科患者是婴儿、儿童或青少年。
177.在有需要的儿科患者中治疗癌症的方法，该方法包括：
(a)确定该癌症是否为RET相关的癌症；和
(b)如果确定该癌症为RET相关的癌症，则给儿科患者施用治疗有效量的根据权利要求87-142中任一项的液体制剂。
178.权利要求177的方法，其中所述儿科患者是婴儿、儿童或青少年。
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