ES2588193T3 - Derivados de 3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona activos como inhibidores de cinasa, proceso para su preparación y composiciones farmacéuticas que los comprenden - Google Patents
Derivados de 3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona activos como inhibidores de cinasa, proceso para su preparación y composiciones farmacéuticas que los comprenden Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula** donde R se selecciona del grupo consistente en -Ra, -CORa, -CONRaRb y -SO2Ra, y R1 es un grupo -NRcRd, donde Ra, Rb, Rc y Rd, iguales o diferentes, son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil alquilo C1-C6, arilo, aril alquilo C1-C6 y heteroarilo, opcionalmente sustituido por uno o varios grupos seleccionados entre halógeno, ciano, alquilo C1-C6, alquilo polifluorado, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, dialquilamino y alcoxi, donde: el término "cicloalquilo C3-C6" representa un anillo monocíclico todo de carbono de 3 a 6 miembros, el cual puede contener uno o varios enlaces dobles pero no tiene un sistema electrónico π completamente conjugado; el término "heterociclilo" representa un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, donde uno o varios átomos de carbono se sustituyen por heteroátomos seleccionados entre nitrógeno y oxígeno; el término "arilo" representa un hidrocarburo mono-, bi- o policarbocíclico con sistemas de 1 a 4 anillos, opcionalmente también fundidos o unidos entre sí mediante enlaces sencillos, donde al menos uno de los anillos carbocíclicos es "aromático", refiriéndose el término "aromático" a un sistema de enlace electrónico π completamente conjugado; el término "heteroarilo" representa anillos heterocíclicos aromáticos, típicamente heterociclos de 5 a 7 miembros con 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N o S; el anillo heteroarilo opcionalmente también puede estar fundido o unido a anillos carbocíclicos y heterocíclicos aromáticos y no aromáticos; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Description
5 fracción amino, y/o mediante la sustitución del grupo -ORc con un grupo diferente entre aquellos representados por R1, y/o en una sal farmacéuticamente aceptable si se desea.
La presente invención proporciona además un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I’) como se define arriba, caracterizado por que el compuesto de fórmula (I’) preparado en las etapas de la a) a la e) descritas arriba, se convierte en otro compuesto de fórmula (I’) mediante derivatización de la fracción amino, llevándose a
10 cabo dicha derivatización mediante una o varias de las reacciones siguientes:
f) la reacción de un compuesto de fórmula (I’) donde R es hidrógeno y R1 es -ORc y Rc es alquilo C1-C6, de acuerdo con cualquiera de las etapas alternativas:
f.1) con un ácido o un haluro de acilo de fórmula (VIII):
RaCOZ (VIII)
15 donde Ra es como se define arriba y Z es un halógeno o un grupo –OH, para rendir un compuesto de fórmula (I’):
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o f.7) con un haluro de fórmula (XIV):
Ra-Z’ (XIV) donde Ra y Z son como se define arriba, para rendir un compuesto de fórmula (I’):
10 grupo -ORc con un grupo diferente entre aquellos representados por R1, y/o en una sal farmacéuticamente aceptable si se desea.
La presente invención proporciona además un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) como se define arriba, caracterizado por que el compuesto de fórmula (I’) se convierte en un compuesto de fórmula (I), llevándose a cabo dicha conversión mediante una o varias de las reacciones siguientes:
15 g.3) aminolisis de un compuesto de fórmula (I’) donde R1 es -ORc y Rc es alquilo C1-C6, por reacción con un compuesto de fórmula (XVI):
HNRcRd (XVI)
para rendir el correspondiente compuesto de fórmula (I) donde R1 es -NRcRd;
g.5) amidación de un compuesto de fórmula (I’) donde R1 es un grupo –OH o su sal correspondiente, por 20 reacción con un compuesto de fórmula (XVI) como se define arriba, para rendir el correspondiente compuesto de fórmula (I) donde R1 es -NRcRd.
La presente invención proporciona además un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) como se define arriba, caracterizado por que el compuesto de fórmula (VII) como se define arriba, se convierte en otro compuesto de fórmula (VII), llevándose a cabo dicha conversión mediante una o varias de las reacciones siguientes:
25 h.1) hidrólisis ácida o básica de un compuesto de fórmula (VII) donde R1 es -ORc y Rc es alquilo C1-C6, para rendir un compuesto de fórmula (VII) donde R1 es -ORc y Rc es hidrógeno, o la sal correspondiente; h.2) trans-esterificación de un compuesto de fórmula (VII) donde R1 es -ORc y Rc es alquilo C1-C6, por reacción con un compuesto de fórmula (XV) como se define arriba, para rendir un compuesto de fórmula (VII) donde R1 es -ORc y Rc es un alquilo C1-C6 diferente;
30 h.3) amidación de un compuesto de fórmula (VII) donde R1 es -ORc y Rc es alquilo C1-C6, por reacción con un compuesto de fórmula (XVI) como se define arriba, para rendir un compuesto de fórmula (VII) donde R1 es -NRcRd;
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ácido libre mediante la hidrólisis llevada a cabo de acuerdo con métodos convencionales, soportada fácilmente sobre una resina polimérica, por ejemplo a través de la formación de un grupo carboxamido. El intermedio así soportado puede seguir reaccionando de acuerdo con las etapas restantes del proceso. La ruta sintética anterior se puede resumir como sigue:
Cualquiera de las reacciones anteriores se lleva a cabo de acuerdo con métodos conocidos, trabajando como se indica anteriormente, y permite obtener compuestos de fórmula (I) como se expone a continuación. Preferentemente, la resina anterior es una resina poliestirénica disponible comercialmente que incluye, por ejemplo, resina de Wang, resina de tritilo, resina de Cl-tritilo, resina de amida Rink, resina OH Tentagel y derivados de las mismas.
De acuerdo con una realización preferida de la invención, la resina poliestirénica es una resina poliestirénica de formilo derivatizada que se puede obtener por reacción de una resina poliestirénica de formilo disponible comercialmente, p. ej. resina 4-(4-formil-3-metoxifenoxi)butiril AM, con un derivado amino apropiado bajo condiciones reductoras, por ejemplo en presencia de triacetoxiborohidruro sódico y derivados del mismo, sustancialmente como sigue:
La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente apropiado como tetrahidrofurano y en presencia de ácido acético.
Los derivados amino soportados en polímero así obtenidos, particularmente aquellos a los que se hace referencia arriba como resina poliestirénica de formilo derivatizada, son ampliamente conocidos en la técnica.
En general, las aminas cargadas sobre resinas formilpoliestirénicas también conocidas como resinas de poliestirenoMetoxiBenzaldehído Sensibles a Ácido (resina AMEBA) se preparan por aminación reductiva estándar en presencia de un exceso de amina en TMOF/DCE y NaBH(OAc)3 o AcOH/DMF y NaCNBH3, por ejemplo como se indica en Tetrahedron Letters (1997), 38, 7151-7154; J. Am. Chem. Soc. (1998), 120, 5441; y Chem. Eur. J. (1999),5 2787.
Por consiguiente, es otro objeto de la presente invención un proceso para preparar los compuestos de fórmula (I), y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, cuyo proceso comprende:
i) hidrólisis bajo condiciones ácidas o básicas del compuesto de fórmula (VII) donde R1 representa ORc y Rc es alquilo C1-C6; j) reacción del derivado de ácido resultante con una resina poliestirénica de formilo derivatizada de fórmula (XVII):
(P)-CH2-NHRc (XVII)
donde (P) es la resina y Rc es como se define arriba;
k) reacción del compuesto resultante de fórmula (XVIII):
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donde (P) y Rc son como se define arriba, con un agente reductor apropiado como cloruro de cromo (II), hidrogeno sulfuro de tetrabutilamonio o cloruro de estaño (II); y l) reacción del compuesto resultante de fórmula (XIX):
donde (P) y Rc son como se describe arriba, tal como se describe bajo cualquiera de las etapas de (f.1) a (f.7); m) separación de la resina bajo condiciones ácidas del compuesto resultante de fórmula (XX):
para rendir un compuesto de fórmula (I), donde R es como se define arriba y R1 es –NHRc, donde Rc es como
10 se define arriba, opcionalmente separando el compuesto resultante de fórmula (I) en los isómeros individuales; convirtiendo el compuesto resultante de fórmula (I) en un compuesto diferente de fórmula (I) y/o en una sal farmacéuticamente aceptable si se desea.
De acuerdo con la etapa (i) del proceso, la hidrólisis de un compuesto de fórmula (VII) donde R1 es –OCH3, para rendir el correspondiente compuesto de fórmula (VII) donde R1 es –OH se lleva a cabo como se describe bajo la
15 etapa (h.1).
De acuerdo con la etapa (j) del proceso, la reacción con la resina de poliestireno se realiza en un disolvente apropiado, por ejemplo NMP, en presencia de diisopropiletilamina (DIPEA) y de un agente de condensación apropiado como, por ejemplo, 1-etil-3-(3’-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC), O-benzotriazolil-tetrametil-isouronio tetrafluoroborato (TBTU).
20 De acuerdo con la etapa (k) del proceso, el compuesto soportado de fórmula (XVIII) se reduce para obtener el derivado amino correspondiente; la reacción se lleva a cabo en presencia de cloruro de estaño (II) en
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La actividad inhibidora de los inhibidores putativos de cinasa y la potencia de los compuestos seleccionados se determinó mediante un método de ensayo basado en el uso del ensayo de Cinasa Luminiscente Kinase-Glo® (disponible comercialmente en Promega corporation y descrito en Koresawa, M. Y Okabe, T. (2004) High-throughput screening with quantitation of ATP consumption: a universal non-radioisotope, homogeneous assay for protein kinase. Assay Drug Dev. Technol. 2, 153-60).
La disminución de ATP como resultado de la actividad cinasa se puede monitorizar de una forma altamente sensible mediante el uso de Kinase-Glo® o Kinase-Glo® Plus Reagent, el cual usa luciferina, oxígeno y ATP como sustrato en una reacción que produce oxiluciferina y luz.
Las formas cortas y abreviaturas usadas aquí tienen el significado diguiente:
BSA albúmina de suero bovino Tris 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol Hepes ácido N-(2-hidroxietil)piperazin-N‘-(2-etanosulfónico DTT threo-1,4-dimercapto-2,3-butanodiol THF tetrahidrofurano MTBE éter metil terc-butílico DIPEA disiopropiletilamina PyBOP benzotriazol-iloxitris(pirrolidino)fosfonio hexafluorofosfato TFA ácido trifluoroacético TMOF trimetil ortoformiato DCE dicloroetano DCM diclorometano DMF dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido KDa Kilo Dalton mg miligramo µg microgramo ng nanogramo L litro mL mililitro µL microlitro M molar mM milimolar µM micromolar nM nanolar
Las condiciones de reacción de la cinasa dependen de la diana (enzima) y por tanto sufren adaptaciones individuales. El Ensayo Cinasa Luminiscente Kinase-Glo® se puede usar con virtualmente cualquier combinación de cinasa y sustrato.
Las condiciones del tampón también pueden variar dependiendo de la cinasa de interés (p. ej. para PKA se usa una composición de Tris pH 7,5 40 mM, MgCl2 20 mM, BSA 0,1 mg/ml, en 50 µl de volumen final). Típicamente el intervalo de titulación del ATP es 0,1 µM a 10 µM.
El sustrato cinasa óptimo da como resultado el mayor cambio en la luminiscencia, al comparar los pocillos de reacción con cinasa con los pocillos sin cinasa.
La cantidad óptima de cinasa se determina haciendo dos diluciones en serie a través de placas usando la cantidad óptima de ATP y el sustrato cinasa óptimo. La cantidad óptima de cinasa que se debe usar en los posteriores cribajes de compuestos y determinaciones de IC50 es la cantidad necesaria para que la luminiscencia se encuentre en el intervalo lineal de la curva de titulación de cinasa (respuesta sigmoidal según la dosis).
Ensayo Kinase-Glo® robotizado
Este ensayo se estableció para la medición de la actividad y/o la inhibición de cinasa. Es homogéneo, rápido, exento de radioctividad y es adecuado para todo tipo de proteína cinasas.
Se estableció el ensayo en placas de 384 pocillos: la mezcla de ensayo consistió en:
1) 3x mezcla de enzimas (realizado en tampón cinasa 3X), 5 µl/pocillo 2) 3x mezcla de sustrato y ATP (realizado en ddH2O), 5 µl/pocillo 3) 3x compuesto de fórmula (I) (diluido en ddH2O – DMSO al 3 %), 5 µl/pocillo
Como resultado, se evaluó el porcentaje de inhibición a 10 µM para cada compuesto ensayado: véase abajo la dilución del compuesto y el esquema del ensayo. Cada enzima tuvo su propia constitución de tampón, tipo de sustrato y concentración. En cambio, el tiempo de incubación fue 90 min para todas las dianas.
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a]indol-1-ona; cada radical A (sustituyente) está representado en la siguiente tabla I.
B representa cualquier sustituyente R-[véase fórmula (I)] y está unido al resto de la fracción 3,4-dihidro-2Hpiracino[1,2-a]indol-1-ona a través del átomo de nitrógeno del grupo NH para dar derivados de 3,4-dihidro-2Hpiracino[1,2-a]indol-1-ona sustituidos en la posición 8; cada radical B (sustituyente) está representado en la siguiente tabla II.
M se refiere al núcleo central de la estructura divalente de 3,4-dihidro-2H-piracino[1,2-a]indol-1-ona sustituida en los grupos carbonilo por grupos A y en la posición 8 (a través del grupo NH) por los grupos B, esencialmente como se describe a continuación:
10 Para facilitar la referencia, cada grupo A o B de las tablas I y II ha sido identificado con la fórmula química apropiada indicando a su vez el punto de unión con el resto de la molécula M.
A modo de ejemplo, el compuesto A2-M-B2 de la tabla III (entrada 1) representa una 3,4-dihidro-2H-piracino[1,2a]indol-1-ona M sustituida en la posición 8 por el grupo B2 (a través del grupo NH), y por el grupo A2 a través del grupo CO; igualmente, el compuesto A4-M-B9 de la tabla IV (entrada 780) representa una 3,4-dihidro-2H
15 piracino[1,2-a]indol-1-ona M sustituida en la posición 8 por el grupo B9 (a través del grupo NH), y por el grupo A4 a través del grupo CO, tal y como sigue:
Tabla I -grupos A
- Fragmento
- CÓDIGO Fragmento CÓDIGO
- A1
- A15
- A2
- A16
- A3
- A18
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(continuación)
- Fragmento
- CÓDIGO Fragmento CÓDIGO
- A4
- A19
- A5
- A20
- A6
- A21
- A8
- A22
- A10
- A23
- A11
- A24
- A12
- A25
- A13
- A27
- A14
- A28
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Tabla II -grupos B
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Preparación de ácido 5-nitro-1H-indol-2-carboxílico (III)
Se añadió LiOH·H2O (1,06 g, 46,2 mmol, 2,1 eq.) a una suspensión de 5-nitro-1H-indol-2-carboxilato de etilo (II) (5,15 g, 22 mmol, 1 eq.) en THF/MeOH/H2O 1:1:2 (180 ml). La suspensión final se volvió de color amarillo oscuro y se agitó a 25ºC. Después de 30 min se completó la solubilización y la conversión total se consiguió después de 6 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a 0ºC y se neutralizó con HCl 2 N hasta que la solución alcanzó pH 5. Los compuestos orgánicos volátiles se eliminaron mediante evaporación bajo presión reducida y se filtró y secó el precipitado blanco para dar el compuesto de fórmula (III). Rendimiento = 4,53 g (cuantitativo).
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