ES2528751T3 - 2-Anilinobenzimidazol-6-carboxamidas como agentes antiinflamatorios - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula I**Fórmula** en la que R1 y R2 representan independientemente halo, -alquilo C1-3, último grupo alquilo que es opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor; W representa -C(O)-, -C(O)O-, grupos que están unidos al nitrógeno del resto -NH- a través del átomo de carbono; M representa -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-7, ambos de estos grupos son opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre -F, -OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-2), -N (alquil C1-2)2, -Oalquilo C1-3, -alquilo C1-5, - cicloalquilo C3-4, últimos tres grupos en los que los grupos alquilo o cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor; u oxetanil-, tetrahidrofuranil-, tetrahidropiranil-, azetidinil-, pirrolidinil-, piperidinil-, siendo todos estos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor, -CN, -alquilo C1-3, último grupo alquilo que es opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor; o fenil-, piridil-, tienil-, pirrolil-, pirazolil-, imidazolil-, tiazolil-, oxazolil- o isoxazolil-, siendo todos estos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, -CN o -alquilo C1-3, último grupo alquilo que es opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más átomos de flúor; R8 representa -H, halógeno, -alquilo C1-3, último grupo alquilo que es opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor; R6 representa -H, -alquilo C1-5, -cicloalquil C3-5-alquilo C0-2, últimos tres grupos en los que los fragmentos alquilo o cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor; R7 representa halo, alquil C1-5-O-, cicloalquil C3-7-alquil C0-2-O-, heterocicloalquil de 4-7 miembros-alquil C0-2-O-, últimos tres grupos en los que los fragmentos alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre -F y -Oalquilo C1-3, último grupo alquilo que es opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más átomos de flúor; A representa alquil C1-8-, fenil-, indanil-, naftil-, 1,2,3,4-tetrahidronaftil-, piridil-, tienil-, benzotienil-, pirrolil-, indolilpirazolil-, indazolil-, tiazolil-, benzotiazolil-, oxazolil-, benzooxazolil-, isoxazolil-, bencisoxazolil-, fenil-alquil C1-3-, tienil-alquil C1-3-, piridil-alquil C1-3-, cicloalquil C3-7-alquil C0-3-, oxetanil-alquil C0-3-, tetrahidrofuranoil-alquilo C0-3, tetrahidropiranil-alquilo C0-3, grupos en los que los fragmentos alquil-, cicloalquil- y heterocicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre R9a y los fragmentos arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre R9b; cada R9a representa independientemente -F, -Cl, -alquilo C1-3 que es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -F, -Oalquilo C1-3; cada R9b representa independientemente -halo, -CN; -alquilo C1-3 que es opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor; o una sal del mismo.

Description

2-Anilinobenzimidazol-6-carboxamidas como agentes antiinflamatorios
La presente invención se refiere a compuestos novedosos que son inhibidores de la prostaglandina E2 sintasa-1 microsomal (mPGES-1), a las composiciones farmacéuticas que los contienen, y a su uso como medicamentos para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades inflamatorias y afecciones asociadas tales como el dolor inflamatorio/nociceptivo.
Antecedentes de la invención
Hay muchos enfermedades/trastornos agudos y crónicos que tienen una naturaleza inflamatoria incluyendo pero si limitarse a enfermedades reumatoides, por ejemplo artritis reumatoides, osteoartritis, enfermedades del sistema visceral, por ejemplo, síndrome intestinal inflamatorio, enfermedades autoinmunes, por ejemplo, lupus eritematoso, enfermedades pulmonares como el asma y EPOC. Los tratamientos actuales con fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) e inhibidores de la ciclooxigenasa (COX) -2, son eficaces, pero muestran una prevalencia de efectos secundarios gastrointestinales y cardiovasculares. Existe una gran necesidad de nuevas opciones de tratamiento que muestren una eficacia equivalente con una mejora del perfil de efectos secundarios.
Los inhibidores de la mPGES pueden mostrar tal mejora del perfil de efectos secundarios porque bloquean la generación de PGE2 de una manera más específica como se describe posteriormente.
Los AINE e inhibidores de la COX-2 reducen la inflamación y el dolor por medio de la inhibición de una o ambas isoformas de las enzimas COX. La enzima ciclooxigenasa (COX) existe en dos formas, una que se expresa constitutivamente en muchas células y tejidos (COX-1), y la otra que se induce en la mayoría de células y tejidos por estímulos pro-inflamatorios, tal como por citoquinas, durante una respuesta inflamatoria (COX-2). Las COX metabolizan el ácido araquidónico en una prostaglandina H2 (PGH2) intermedia. La PGH2 se metaboliza luego en otras prostaglandinas que incluyen PGE2, PGF2, PGD2, prostaciclina y tromboxano A2. Se sabe que estos metabolitos del ácido araquidónico tienen una actividad fisiológica y patofisiológica pronunciada que incluye efectos pro-inflamatorios. Se sabe que la PGE2 en particular, es un potente mediador pro-inflamatorio, y también se sabe que induce fiebre, inflamación y dolor. En consecuencia, se han desarrollado numerosos fármacos con vistas a inhibir la formación de PGE2, incluyendo los “AINE” (fármacos antiinflamatorios no esteroideos) y los “coxibs” (inhibidores selectivos de la COX-2). Estos fármacos actúan predominantemente por inhibición de la COX-1 y/o la COX-2, reduciendo de esta manera la formación de PGE2.
Sin embargo, la inhibición de COX tiene la desventaja de dar como resultado la reducción de la formación de todos los metabolitos corriente abajo de la PGH2, de los que se sabe que algunos tienen propiedades beneficiosas. En vista de esto, se sabe/se sospecha que los fármacos que actúan por inhibición de las COX, por tanto, producen efectos biológicos adversos.
Por ejemplo, la inhibición no selectiva de COX por los AINE puede dar lugar a efectos secundarios gastrointestinales y afectar a la función plaquetaria y renal. Incluso, aunque la inhibición selectiva de la COX-2 por los coxibs reduce tales efectos secundarios gastrointestinales, se cree que da lugar a problemas cardiovasculares.
Un tratamiento alternativo de enfermedades inflamatorias que no dé lugar a los efectos secundarios mencionados anteriormente tendría un beneficio real en la práctica clínica. En particular, se podría esperar que un fármaco que inhibiera preferentemente la transformación del mediador PGH2 en PGE2 reduciría selectivamente la respuesta inflamatoria, en ausencia de la reducción correspondiente de la formación de otros metabolitos del ácido araquidónico beneficiosos. En consecuencia se esperaría que tal inhibición aliviaría los efectos secundarios no deseados que se mencionaron anteriormente.
La PGH2 se puede transformar en PGE2 por las prostaglandina E sintasas (PGES). Se han descrito dos prostaglandina E sintasas (mPGE-1 y mPGE-2), y una prostaglandina E sintasa citosólica (cPGES). Se ha propuesto que la mPGES-1 está estrechamente ligada a la COX-2 y ambas enzimas están reguladas positivamente durante, por ejemplo, la inflamación. Por lo tanto, es probable que los agentes que son capaces de inhibir la acción de la mPGES-1 y que por tanto reducen la formación de PGE2 sean beneficiosos para el tratamiento de la inflamación y las afecciones dolorosas agudas y crónicas más habituales.
Los derivados del benzimidazol e imidazopiridina con actividad inhibidora de la mPGES-1 se desvelan en los documentos WO 2010/034796, WO 2010/034797, WO 2010/034798, WO 2010/034799. El documento PCT/EP2010/052799 describe una amplia clase de diferentes 2-arilamino benzimidazoles en los que el grupo arilo tiene una cadena lateral particular.
Descripción detallada de la invención
La presente invención es una selección de la fórmula general del documento PCT/EP2010/052799 que proporciona compuestos que muestran inesperadamente una actividad mejorada en un ensayo farmacológico basado en células.
Los compuestos con una afinidad similar para la enzima mPGES-1 según se mide en el ensayo enzimático, pueden tener diferentes potencias en el ensayo basado en células.
Se considera que los datos de un ensayo farmacológico basado en células en comparación con los datos de un ensayo enzimático, permiten una mejor previsibilidad y estimación de las concentraciones/dosis terapéuticas
5 eficaces. Los compuestos de la presente invención muestran una elevada potencia en ambos ensayos. En consecuencia, son probablemente más adecuados para su uso in vivo.
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I,
en la que
10 R1 y R2 representan independientemente halo, -alquilo C1-3, último grupo alquilo que es opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor;
W representa -C(O)-, -C(O)O-, grupos que están unidos al nitrógeno del resto -NH-a través del átomo de carbono;
M representa
15 -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-7, ambos de estos grupos son opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre -F, -OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-2), -N (alquil C1-2)2, -Oalquilo C1-3, -alquilo C1-5, cicloalquilo C3-4, últimos tres grupos en los que los grupos alquilo o cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor; u
20 oxetanil-, tetrahidrofuranoil-, tetrahidropiranil-, azetidinil-, pirrolidinil-, piperidinil-, siendo todos los grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor, -CN, -alquilo C1-3, último grupo alquilo que es opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor;
o fenil-, piridil-, tienil-, pirrolil-, pirazolil-, imidazolil-, tiazolil-, oxazolil-o isoxazolil-, siendo todos los grupos 25 opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, -CN o -alquilo C1-3, último grupo alquilo que es opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más átomos de flúor;
R8 representa -H, halógeno, -alquilo C1-3, último grupo alquilo que es opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor;
R6 representa -H, -alquilo C1-5, -cicloalquil C3-alquilo C0-2, últimos tres grupos en los que los fragmentos alquilo 30 o cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor;
R7 representa halo, alquil C1-5-O-, cicloalquil C3-7-alquil C0-2-O-, heterocicloalquil de 4-7 miembros-alquil C0-2-O, últimos tres grupos en los que los fragmentos alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre -F y -Oalquilo C1-3, último grupo alquilo que es opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más átomos de flúor;
35 A representa alquil C1-8-, fenil-, indanil-, naftil-, 1,2,3,4-tetrahidronaftil-, piridil-, tienil-, benzotienil-, pirrolil-, indolil-pirazolil-, indazolil-, tiazolil-, benzotiazolil-, oxazolil-, benzoxazolil-, isoxazolil-, bencisoxazolil-, fenilalquil C1-3-, tienil-alquil C1-3-, piridil-alquil C1-3-, cicloalquil C3-7-alquil C0-3-, oxetanil-alquil C0-3-, tetrahidrofuranoil-alquilo C0-3, tetrahidropiranil-alquilo C0-3, grupos en los que los fragmentos alquil-, cicloalquil-y heterocicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados
40 entre R9a y los fragmentos arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre R9b;
cada R9a representa independientemente -F, -Cl, -alquilo C1-3 que es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -F, -Oalquilo C1-3;
cada R9b representa independientemente -halo, -CN; -alquilo C1-3 que es opcionalmente sustituido con uno o más
átomos de flúor;
o una sal del mismo, particularmente una sal fisiológicamente aceptable del mismo.
En la segunda realización, en la fórmula general I, A, M, W, R1, R2, R6, R7 tienen el mismo significado definido en cualquiera de las realizaciones anteriores, y
5 R8 representa -H o flúor.
En otra realización, en la fórmula general I, A, M, W, R1, R2, R7, R8 tienen el mismo significado definido en cualquiera de las realizaciones anteriores, y
R6 representa -H, -CH3, ciclopropilo.
En otra realización, en la fórmula general I, A, M, W, R6, R7, R8 tienen el mismo significado definido en cualquiera de 10 las realizaciones anteriores, y
R1 y R2 representan independientemente cloro, flúor, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3.
En otra realización, en la fórmula general I, A, M, W, R1, R2, R6, R8 tienen el mismo significado definido en cualquiera de las realizaciones anteriores, y
R7 representa flúor, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CH2F, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, -O-tetrahidrofurano-3-ilo, -O-CH215 ciclopropilo.
En otra realización, en la fórmula general I, M, W, R1, R2, R6, R7, R8 tienen el mismo significado definido en cualquiera de las realizaciones anteriores, y
A representa alquil C1-4-, cicloalquil C3-7-alquil C0-2-, tetrahidrofuranoil-metil-, fenil-alquil C1-2-, piridil-metil-, fenil-, indanil-, piridil-, tienil-, tiazolil-, benzotiazolil-, grupos en los que los fragmentos alquil-, cicloalquil-y
20 heterocicloalquil-son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre -F, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, y los fragmentos arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos con -F, -Cl, -Br, -CN, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3.
En otra realización, en la fórmula general I, A, W, R1, R2, R6, R7, R8 tienen el mismo significado definido en cualquiera de las realizaciones anteriores, y
25 M representa -alquilo C1-4, -cicloalquilo C3-5, ambos de estos grupos son opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre -F, -OH, -CN, -NH2, -OCH3, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, ciclopropilo; u oxetanil-, tetrahidrofuranoil-, azetidinil-o pirrolidinil-, siendo todos estos grupos opcionalmente sustituidos con
30 uno o más sustituyentes seleccionados entre -F, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3; o fenil-, indanil-, tienil-, pirrolil-, pirazolil-, imidazolil-, tiazolil-, o isoxazolil-, siendo todos estos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre -F, -Cl, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3.
Otra realización de la presente invención comprende compuestos de fórmula Ia
en la que A, M, R1, R2, R6, R7 tienen el mismo significado definido en cualquiera de las realizaciones anteriores.
Otra realización de la presente invención comprende compuestos de fórmula Ia
en la que
M representa metilo, etilo, propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, -CH2-ciclopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, siendo todos estos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre -F, -OH, -CN, -NH2,-OCH3, -CH3, -CF3;
o es seleccionado entre los siguientes grupos
siendo estos últimos nueve grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre -F, -CH3, -CF3;
o está seleccionado entre los siguientes grupos
siendo estos últimos once grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre -F, -Cl, -CH3, -CF3;
y A, R1, R2, R6, R7 tienen el mismo significado definido en cualquiera de las realizaciones anteriores.
Otra realización de la presente invención comprende compuestos de fórmula Ia en la que
A representa metilo, etilo, propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, siendo estos últimos siete grupos opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor,
o ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, siendo estos últimos cuatro grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre -F,-CH3, -CHF2, -CF3;
o es seleccionado entre los siguientes grupos:
siendo estos últimos siete grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre -F, -CH3, -CHF2, -CF3;
o es seleccionado entre los siguientes grupos:
en estos últimos once grupos los fragmentos arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre -F, -Cl, -Br, -CN, -CH3, -CF3;
y M, R1, R2, R6, R7 tienen el mismo significado definido en cualquiera de las realizaciones anteriores.
Otra realización de la presente invención comprende compuestos de fórmula Ib
20
en la que
M
es terc-butilo;
y
A, R1, R2, R6, R7 tienen el mismo significado definido en cualquiera de las realizaciones anteriores. Otra realización de la presente invención comprende compuestos de fórmula Ia o Ib
en las que
5 10
R1 y R2 R6 R7 A representan independientemente cloro, flúor, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3; representa -H, -CH3, ciclopropilo; representa flúor, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CH2F, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, tetrahidrofurano-3-il-O-, -OCH2-ciclopropilo; representa metilo, etilo, propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, siendo estos últimos siete grupos opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor, o ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, siendo estos últimos cuatro grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre -F,-CH3, -CHF2, -CF3; o es seleccionado entre los siguientes grupos:
siendo estos últimos siete grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre -F, -CH3, -CHF2, -CF3;
o es seleccionado entre los siguientes grupos:
en estos últimos once grupos los fragmentos arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos con uno
o más sustituyentes seleccionados entre -F, -Cl, -Br, -CN, -CH3, -CF3;
M representa metilo, etilo, propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, ciclopropilo, -CH2-ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, siendo todos estos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre -F, -OH, -CN, -NH2,-OCH3, -CH3, -CF3;
o es seleccionado entre los siguientes grupos
siendo estos últimos nueve grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre -F, -CH3, -CF3;
o es seleccionado entre los siguientes grupos
siendo estos últimos once grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre -F, -Cl, -CH3, -CF3;
o sales del mismo, particularmente sales fisiológicamente aceptables del mismo.
Términos y definiciones usadas
20 Definiciones generales:
A los términos no definidos específicamente en el presente documento se les debe dar los significados que les dará un experto en la técnica a la luz de la divulgación y el contexto. Sin embargo, como se usa en la memoria descriptiva, a menos que se especifique otra cosa, los siguientes términos tienen el significado indicado y se respetan las siguientes convenciones.
25 En los grupos, radicales o restos definidos a continuación, el número de átomos de carbono a menudo se específica precediendo el grupo, por ejemplo, alquilo C1-6 se refiere a un grupo o radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. En general, para los grupos que comprenden dos o más subgrupos, el último subgrupo nombrado es el punto de unión al radical, por ejemplo, el sustituyente "aril-alquil C1-3-" se refiere a un grupo arilo que está unido a un grupo alquil C1-3-, el último de los cuales está unido al núcleo o al grupo al que está unido el sustituyente.
30 En caso de que un compuesto de la presente invención se represente en forma de un nombre químico y como una fórmula, en caso de cualquier discrepancia prevalecerá la fórmula.
Puede usarse un asterisco en las sub-fórmulas para indicar el enlace que está conectado a la molécula núcleo que se define, por ejemplo un grupo ciclopropilmetil-se representará mediante el siguiente dibujo:
Estereoquímica/solvatos/hidratos:
A menos que se indique otra cosa, a lo largo de la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, una fórmula química determinada o nombre incluirán tautómeros (por ejemplo, 1H-bencimidazol puede considerarse idéntico a un compuesto correspondiente que contiene un 3H-bencimidazol) y todos los estereoisómeros, isómeros ópticos y geométricos (por ejemplo, enantiómeros, diastereómeros, isómeros E/Z, etc...) y racematos de los mismos, así como mezclas en diferentes proporciones de los enantiómeros separados, mezclas de diastereómeros, o mezclas de cualquiera de las anteriores formas, donde existen dichos isómeros y enantiómeros, así como sales, que incluyen sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y solvatos de los mismos, tales como, por ejemplo, hidratos que incluyen solvatos de los compuestos libres o solvatos de una sal del compuesto.
Sales:
La expresión "farmacéuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin demasiada toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, y acordes con una relación beneficio/riesgo razonable.
Como se usa en el presente documento, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos desvelados, en los que el precursor se modifica fabricando sales de ácidos o de bases del mismo. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, sales de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos, tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos, tales como ácidos carboxílicos; y similares. Por ejemplo, dichas sales incluyen sales de amoniaco, L-arginina, betaína, benetamina, benzatina, hidróxido de calcio, colina, deanol, dietanolamina (2,2'-iminobis(etanol)), dietilamina, 2(dietilamino)-etanol, 2-aminoetanol, etilendiamina, N-etil-glucamina, hidrabamina, 1H-imidazol, lisina, hidróxido de magnesio, 4-(2-hidroxietil)-morfolina, piperazina, hidróxido potásico, 1-(2-hidroxi-etil)-pirrolidina, hidróxido sódico, trietanolamina (2,2',2"-nitrilotris(etanol)), trometamina, hidróxido de cinc, ácido acético, ácido 2,2-dicloro-acético, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido 2,5dihidroxibenzoico, ácido 4-acetamido-benzoico, ácido (+)-canfórico, ácido (+)-canfor-10-sulfónico, ácido carbónico, ácido cinnámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido decanoico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxi-etanosulfónico, ácido etilenodiamonotetraacético, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido D-glucoheptónico, ácido D-glucónico, ácido D-glucurónico, ácido glutámico, ácido glutántico, ácido glutárico, ácido 2-oxo-glutárico, ácido glicero-fosfórico, glicina, ácido glicólico, ácido hexanoico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido isobutírico, ácido DL-láctico, ácido lactobiónico, ácido laúrico, lisina, ácido maleico, ácido (-)-L-málico, ácido malónico, ácido DL-mandélico, ácido metanosulfónico, ácido galactárico, ácido naftalen-1,5-disulfónico, ácido naftalen-2-sulfónico, ácido 1-hidroxi-2naftoico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido octanoico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico (ácido embónico), ácido fosfórico, ácido propiónico, ácido (-)-L-piroglutámico, ácido salicílico, ácido 4amino-salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tánico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluenosulfónico y ácido undecilénico. Pueden formarse sales farmacéuticamente aceptables adicionales con cationes a partir de metales como aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, cinc y similares (véase también Pharmaceutical salts, Berge, S.M. y col., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19).
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse a partir del precursor que contiene un resto básico o ácido mediante procedimientos químicos convencionales. Generalmente, dichas sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad suficiente de la base o ácido apropiado en agua o en un diluyente orgánico como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo, o una mezcla de los mismos.
También forman parte de la invención sales de otros ácidos distintos de los que se han mencionado anteriormente que, por ejemplo, son útiles para purificar o aislar los compuestos de la presente invención (por ejemplo, sales trifluoroacetato).
Halógeno:
El término halógeno representa generalmente flúor, cloro, bromo y yodo.
Alquilo:
El término "alquilo C1-n", en el que n es un número entero de 2 a n, solo o junto con otro radical, representa un radical hidrocarburo acíclico, saturado, ramificado o lineal con 1 a n átomos de C. Por ejemplo el término alquilo C1-5 incluye los radicales H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-, H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-y H3C-CH2-CH(CH2CH3)-.
Cicloalquilo:
El término "cicloalquilo C3-n", en el que n es un número entero >3, solo o junto con otro radical, representa un radical hidrocarburo cíclico y saturado con 3 a n átomos de C. Por ejemplo, el término cicloalquilo C3-7 incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
5 El término "cicloalquilo" también incluye estructuras anulares bi, tri o tetracíclicas que consisten únicamente en carbono y que contienen entre uno y cuatro anillos, en las que dichos anillos pueden estar unidos juntos de forma colgante o pueden condensarse. El término "cicloalquilo" incluye adicionalmente sistemas espiro y sistemas puenteados. El radical hidrocarburo cíclico también puede estar condensado a un anillo fenilo.
Por lo tanto, el término "cicloalquilo" incluye las siguientes estructuras ejemplares que no se representan como
10 radicales, ya que cada forma puede estar unida a través de un enlace covalente a cualquier átomo del fragmento del anillo ciclalquilo, siempre que se mantengan las valencias apropiadas:
Heterocicloalquilo:
El término "heterocicloalquilo C3-n", en el que n es un número entero >3, solo o junto con otro radical, representa un radical cíclico, no aromático, mono, bi, tri o espirocíclico con 3 a n átomos en el anillo, en el que al menos un átomo del anillo se selecciona entre N, O o S y en el que n es el límite superior de átomos en el anillo. El radical
20 hidrocarburo cíclico también puede condensarse a un anillo fenilo. Los sustituyentes en los grupos heterocicloalquilo pueden, cuando sea apropiado, situarse en cualquier átomo en el sistema anular incluyendo un heteroátomo.
El punto de unión de los radicales heterocicloalquilo puede ser a través de cualquier átomo en el sistema anular no aromático, incluyendo (cuando sea apropiado) un heteroátomo (tal como un átomo de nitrógeno), y también incluyendo un átomo en cualquier fragmento del anillo carbocíclico condensado no aromático que pueda estar
25 presente como parte del sistema anular.
Por lo tanto, el término "heterocicloalquilo" incluye las siguientes estructuras ejemplares que no se representan como radicales, ya que cada forma puede unirse a través de un enlace covalente a cualquier átomo, siempre que se mantengan las valencias apropiadas:
Procedimientos de preparación
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con técnicas que se conocen bien por los expertos en la técnica, por ejemplo como se describe en lo sucesivo en el presente documento y en la sección experimental, de forma análoga a los procedimientos descritos en los documentos WO2010/034796 y WO2010/034797. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I, cuyo procedimiento puede realizarse, por ejemplo de acuerdo, con los siguientes esquemas A-C.
Esquema A (todos los grupos variables son como se definen en la reivindicación 1):
10 La reacción entre fenilenodiamina X y el tioisocianato XI (Etapa a) puede realizarse en condiciones convencionales conocidas por los expertos en la técnica -por ejemplo de forma análoga al procedimiento descrito en el documento WO2010/034796 -en presencia de un disolvente adecuado, tal como éter dietílico (Et2O), dimetilformamida (DMF), diclorometano (DCM), acetonitrilo (MeCN) y/o tetrahidrofurano (THF). La reacción se realiza preferentemente en presencia de un reactivo adecuado que mejora la etapa de ciclación como, por ejemplo, CH3-I, o un compuesto
15 basado en carbodiimida, tal como N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDCI, o su sal, por ejemplo clorhidrato) o N,N'-diisopropilcarbodiimida (DIC). La reacción puede continuar en cualquier temperatura adecuada entre 0 ºC a 200 ºC, preferentemente entre temperatura ambiente y 100 ºC. La Etapa a puede realizarse en una reacción por etapas en aislamiento de los intermedios tiourea XIIa y/o XIIb o en un procedimiento en un único paso.
Como alternativa los compuestos de fórmula I pueden sintetizarse de acuerdo con el esquema B.
Esquema B (todos los grupos variables son como se definen en la reivindicación 1 y PGácido es un grupo protector de una función de ácido carboxílico):
5 El grupo protector PGácido es un grupo protector conocido en la bibliografía de un ácido carboxílico, ya conocido por los expertos en la técnica como se describe, por ejemplo, en "Protective Groups in Organic Synthesis", 3ª edición,
T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999), por ejemplo un grupo alquil C1-5-, alil-o un grupo bencilo.
La Etapa a) puede realizarse como se describe en el esquema A, pero también puede realizarse en presencia de un aditivo (tal como 2,2,2-trifluoro-N,O-bis-(trimetilsilil)-acetamida) cuando está presente en XIII un resto de ácido
10 carboxílico no protegido.
La Etapa b) puede realizarse en condiciones de saponificación conocidas, por ejemplo con LiOH, NaOH o KOH acuoso en etanol (EtOH), metanol (MeOH), DMF, MeCN, THF o dioxano o con Pd/C en MeOH.
La formación de amida en la etapa c) puede realizarse con un agente de activación in situ adicional como anhídrido cíclico del ácido 1-propilfosfónico (PPA), tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU),
15 hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio (HBTU), hexafluorofosfato de O-(7azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU), DCC, EDCI, carbonildiimidazol (CDI), carbonilditriazol (CDT), 1-cloro-2-metil-propenil-dimetilamina, cloruro de oxalilo u otros agentes de activación del estado de la técnica.
La reacción de acoplamiento se realiza preferentemente en presencia de una base, tal como NaOH, KOH, NaHCO3, trietilamina (TEA), N-etildiisopropilamina (DIPEA), piridina, N,N,-dimetilaminopiridina (DMAP) u otras bases
20 apropiadas del estado de la técnica y descritas, por ejemplo, en Houben-Weilo, "Methods in Organic Synthesis", Vol. E22a, pág. 425ff. Las reacciones de acoplamiento se realizan en un disolvente apropiado, por ejemplo DCM, dioxano, THF, MeCN, DMF, dimetilacetamida (DMA), N-metilpirrolidona (NMP) o en mezclas de los disolventes que se han mencionado anteriormente a cualquier temperatura adecuada entre 0 ºC a 100 ºC.
Cuando PGácido es un grupo metilo o etilo, la conversión de XIV en I también puede realizarse en un procedimiento 25 en un único paso, por ejemplo con trimetilaluminio o trietilaluminio en hexano, dioxano, THF a 20 ºC-80 ºC.
Como alternativa, los compuestos de fórmula I pueden sintetizarse de acuerdo con el esquema C.
Esquema C (todos los grupos variables son como se definen en la reivindicación 1 y PGamino es un grupo protector del grupo amino bencílico):
El grupo protector PGamino en XV es un grupo protector conocido en la bibliografía de un grupo amino ya conocido
5 por los expertos en la técnica como se describe, por ejemplo, en "Protective Groups in Organic Synthesis", 3ª edición, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999), por ejemplo un grupo terc-butoxicarbonil-, benciloxicarbonil-, etoxicarbonil-, metoxicarbonil-, aliloxicarbonil-o trifluormetilcarbonilo.
La Etapa a) puede realizarse como se ha descrito en el Esquema 1.
En la Etapa d), PGamino en XVI puede eliminarse de acuerdo con técnicas que se conocen bien por los expertos en la
10 técnica y que se ejemplifican en lo sucesivo en el presente documento. Por ejemplo, XVI puede desprotegerse usando un agente apropiado (dependiendo del grupo protector), tal como, por ejemplo, ácido trifluoroacético, HCl o soluciones en H2SO4, KOH; Ba(OH)2, Pd sobre carbono (Pd/C), yoduro de trimetilsililo u otras condiciones como se describe en "Protective Groups in Organic Synthesis", 3ª edición, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999). Un codisolvente apropiado para esta etapa es, por ejemplo, DCM, THF, MeCN, DMF, DMA, NMP o mezclas
15 de los disolventes que se han mencionado anteriormente a cualquier temperatura adecuada entre 0 ºC a 100 ºC.
La formación de amida en la etapa e) puede realizarse con los ácidos HO-W-M y un agente de activación in situ adicional como PPA, TBTU, HBTU, HATU, DCC, EDCI, CDI, CTI, 1-cloro-2-metil-propenil-dimetilamina, cloruro de oxalilo u otros agentes de activación del estado de la técnica de forma análoga al Esquema B, etapa c; o directamente con el cloruro de ácido CI-W-M correspondiente en condiciones análogas sin un agente de activación
20 in situ adicional.
La reacción de acoplamiento se realiza preferentemente en presencia de una base, tal como NaOH, KOH, NaHCO3, TEA, DIPEA, piridina, DMAP u otras bases apropiadas del estado de la técnica y descritas, por ejemplo, en Houben-Weilo, "Methods in Organic Synthesis", Vol. E22a, pág. 425ff. Las reacciones de acoplamiento se realizan en un disolvente apropiado, por ejemplo DCM, dioxano, THF, MeCN, DMF, DMA, NMP o en mezclas de los disolventes
25 que se han mencionado anteriormente.
La síntesis de los componentes básicos X y XIII, en los que A, R6-R8 tienen el significado que se define en la reivindicación 1 y PGácido es un grupo protector de ácido carboxílico conocido en la bibliografía, como se ha descrito anteriormente, puede realizarse de forma análoga a procedimientos bibliográficos que se conocen bien por los expertos en la técnica, como, por ejemplo de forma análoga a los procedimientos descritos en los documentos WO2010/034796 y WO2010/034797.
La síntesis de los componentes básicos XI y XV -en los que todos los grupos variables son como se definen en la
10 reivindicación 1 y PGamino es un grupo protector del grupo amino bencílico -se realiza empleando condiciones de reacción convencionales de acuerdo con el esquema D conocidas por los expertos en la técnica, que se ejemplifican en detalle en la parte experimental.
Esquema D (todos los grupos variables son como se definen en la reivindicación 1 y PGamino es un grupo protector del grupo amino bencílico):
La Etapa f) puede realizarse de acuerdo con procedimientos bibliográficos convencionales, por ejemplo, con reactivos, tales como 1,1'-tiocarbonildi-2-piridona, O,O'-di-2-piridiltiocarbonato, 1,1'-tiocarbonildiimidazol o con tiofosgeno en un disolvente como, por ejemplo, DCM, dioxano o DMF, a temperaturas entre 0 ºC-150 ºC y opcionalmente con la adición de de una base como DMAP o TEA.
20 Los componentes básicos XVII y XVIII pueden prepararse de acuerdo con el esquema E:
Esquema E (todos los grupos variables son como se definen en la reivindicación 1 y PGamino es un grupo protector del grupo amino bencílico):
La formación amida en la etapa g) puede realizarse de forma análoga a la etapa c) o la etapa e) para sintetizar el
5 compuesto XVII o usando reactivos comunes para la protección del grupo amino, por ejemplo dicarbonato de di-tercbutilo, cloroformiato de metilo, etilo, bencilo o alilo en condiciones de reacción convencionales como se describe en "Protective Groups in Organic Synthesis", 3ª edición, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999) para sintetizar los compuestos XVIII.
El grupo nitro en el precursor XVIIa o XVIIIa puede reducirse para dar el grupo amino en la etapa h) en condiciones
10 de reducción conocidas en la bibliografía, por ejemplo, a través de hidrogenación (preferentemente a 1-5 bar) en presencia de Pd/C o RaNi en MeOH, EtOH o THF opcionalmente en condiciones ácidas en presencia de HCl, o usando SnCl2/HCl, Na2S2O4, Zn/HCl, Fe/HCl, polvo de Fe/solución acuosa de NH4Cl o de acuerdo con procedimientos descritos en la bibliografía, por ejemplo R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Verlagsgemeinschaft, Weinheim (1989). Un disolvente apropiado para esta etapa es, por ejemplo, DCM, THF,
15 MeCN, DMF, DMA, NMP, EtOH, MeOH o mezclas de los disolventes que se han mencionado anteriormente, a cualquier temperatura adecuada entre 0 ºC a 100 ºC.
Los componentes básicos XIX y XX pueden prepararse de acuerdo con el esquema F-G:
Esquema F (todos los grupos variables son como se definen en la reivindicación 1):
La Etapa i) puede realizarse a través de hidrogenación (1-5 bar) con un catalizador como Pd/C, PtO2 o RaNi en un 5 disolvente adecuado como MeOH o EtOH opcionalmente usando HCl o NH3 como aditivo a temperaturas entre 0 ºC60 ºC, o a través de reducción con LiAlH4 o reactivos que contienen BH3 en condiciones conocidas en la bibliografía.
La Etapa j) puede realizarse en las condiciones de acoplamiento amida que se han descrito para la etapa e) y usando NH3 como compañero de acoplamiento, por ejemplo, puede usarse 1-cloro-2-metil-propenil-dimetilamina en THF como agente de activación.
10 La Etapa k) puede realizarse usando LiAlH4 o reactivos que contienen BH3 en condiciones conocidas en la bibliografía como se reúne, por ejemplo, en R.C.Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, 1989, pág. 432-433, preferentemente con LiAlH4 en THF a 0 ºC-80 ºC.
Como alternativa, los compuestos XIX y XX pueden prepararse de acuerdo con el esquema G
Esquema G (todos los grupos variables son como se definen en la reivindicación 1):
La Etapa k) puede realizarse mezclando XXIV con el reactivo XXV en H2SO4 o F3C-SO3H concentrado a temperaturas entre 0 ºC-150 ºC, preferentemente entre 20 ºC-80 ºC.
La Etapa I) puede realizarse usando procedimientos de desprotección conocidos en la bibliografía para los grupos protectores de nitrógeno correspondientes, por ejemplo, tratamiento de la ftalimida con hidrazina o escisión del enlace amida usando bases como NaOH en MeOH o EtOH a temperaturas entre 20 ºC-80 ºC, o en condiciones ácidas usando una solución acuosa de HCl o HCl en dioxano a temperaturas entre 20 ºC-80 ºC.
Como alternativa, los compuestos XIX y XX pueden prepararse de acuerdo con el esquema H
Esquema H (todos los grupos variables son como se definen en la reivindicación 1):
La Etapa m) puede realizarse mezclando XXX con HO-NH2 en un disolvente apropiado, por ejemplo MeCN, DCM, THF, opcionalmente usando HCl como aditivo a temperaturas entre 0 ºC-60 ºC.
10 La Etapa n) puede realizarse aplicando condiciones de reducción conocidas en la bibliografía, por ejemplo, a través de hidrogenación preferentemente a 1-5 bar de presión de H2 en presencia de Pd/C o Ra-Ni en MeOH, EtOH o THF opcionalmente usando HCl o HOAc como catalizador, o usando SnCl2/HCl, Zn/HCl, Fe/HCl, polvo de Fe/solución acuosa de NH4Cl o de acuerdo con procedimientos descritos en la bibliografía, por ejemplo R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Verlagsgemeinschaft, Weinheim (1989).
15 Por lo tanto, un aspecto adicional de la presente invención es un procedimiento para preparar compuestos de fórmula I que comprende las siguientes etapas:
(1) hacer reaccionar un compuesto de fórmula XIX
en la que
20 R1 y R2 representan independientemente halo, -alquilo C1-3, último grupo alquilo que es opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor;
con un cloruro de ácido de fórmula CI-W-M en la que
W representa -C(O)-, -C(O)O-, grupos que están unidos al nitrógeno del resto -NH-a través del átomo de 25 carbono;
M representa -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-7, ambos de estos grupos son opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre -F, -OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-2), -N (alquil C1-2)2, -Oalquilo C1-3, -alquilo C1-5, cicloalquilo C3-4, últimos tres grupos en los que los grupos alquilo o cicloalquilo son opcionalmente sustituidos
30 con uno o más átomos de flúor; u oxetanil-, tetrahidrofuranoil-, tetrahidropiranil-, azetidinil-, pirrolidinil-, piperidinil-, siendo todos estos grupos
opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor, -CN, -alquilo C1-3, último grupo alquilo que es opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor; o fenil-, piridil-, tienil-, pirrolil-, pirazolil-, imidazolil-, tiazolil-, oxazolil-o isoxazolil-, siendo todos estos grupos
5 opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, -CN o -alquilo C1-3, último grupo alquilo que es opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más átomos de flúor;
o con un ácido de fórmula HO-W-M en presencia de un agente de activación in situ seleccionado entre el grupo de anhídrido cíclico del ácido 1-propilfosfónico (PPA), tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil
10 uronio (TBTU), hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio (HBTU), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU), DCC, EDCI, carbonildiimidazol (CDI), carbonilditriazol (CDT), 1-cloro-2-metil-propenil-dimetilamina y cloruro de oxalilo; y en presencia de una base seleccionada entre el grupo de NaOH, KOH, NaHCO3, trietilamina (TEA), N
15 etildiisopropilamina (DIPEA), piridina, N,N,-dimetilaminopiridina (DMAP) en un disolvente seleccionado entre el grupo de diclorometano, dioxano, THF, MeCN, dimetilformamida, dimetilacetamida (DMA), N-metilpirrolidona (NMP) o en mezclas de los mismos; a una temperatura entre 0 ºC a 100 ºC para obtener un compuesto de fórmula XVII
(2) hacer reaccionar el compuesto de fórmula XVII con un reactivo seleccionado entre el grupo de 1,1'-tiocarbonildi-2-piridona, O,O'-di-2-piridiltiocarbonato, 1,1'tiocarbonildiimidazol y tiofosgeno en un disolvente seleccionado entre el grupo de diclorometano, dioxano y DMF a temperaturas entre 0 ºC-150 ºC y opcionalmente en presencia de una base que es preferentemente DMAP o
25 TEA para obtener un compuesto de fórmula XI
(3) hacer reaccionar el compuesto de fórmula XI con un compuesto de fórmula XIII
en presencia de un reactivo seleccionado entre el grupo de CH3-I, N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-etil-3
(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDCI, o su clorhidrato) y N,N'-diisopropilcarbodiimida (DIC); en un disolvente seleccionado entre el grupo de éter dietílico (Et2O), dimetilformamida (DMF), diclorometano (DCM), acetonitrilo (MeCN) y tetrahidrofurano (THF) preferentemente a una temperatura entre 0 ºC y 100 ºC.
Un procedimiento alternativo para preparar compuestos de fórmula I comprende las siguientes etapas:
(1) hacer reaccionar un compuesto de fórmula XX
en la que
R1 y R2 representan independientemente halo, -alquilo C1-3, último grupo alquilo que es opcionalmente 10 sustituido con uno o más átomos de flúor;
con un cloruro de ácido de fórmula CI-W-M en la que
W representa -C(O)-, -C(O)O-, grupos que están unidos al nitrógeno del resto -NH-a través del átomo de carbono;
15 M representa -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-7, ambos de estos grupos son opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre -F, -OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-2), -N (alquil C1-2)2, -Oalquilo C1-3, -alquilo C1-5, -cicloalquilo C3-4, últimos tres grupos en los que los grupos alquilo o cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor;
20 u oxetanil-, tetrahidrofuranoil-, tetrahidropiranil-, azetidinil-, pirrolidinil-, piperidinil-, siendo todos estos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor, -CN, -alquilo C13, último grupo alquilo que es opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor; o fenil-, piridil-, tienil-, pirrolil-, pirazolil-, imidazolil-, tiazolil-, oxazolil-o isoxazolil-, siendo todos estos grupos
25 opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, -CN o -alquilo C1-3, último grupo alquilo que es opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más átomos de flúor.
o con un ácido de fórmula HO-W-M en presencia de un agente de activación in situ seleccionado entre el grupo de anhídrido cíclico del ácido 1-propilfosfónico (PPA), tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil
30 uronio (TBTU), hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio (HBTU), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU), DCC, EDCI, carbonildiimidazol (CDI), carbonilditriazol (CDT), 1-cloro-2-metil-propenil-dimetilamina y cloruro de oxalilo; y en presencia de una base seleccionada entre el grupo de NaOH, KOH, NaHCO3, trietilamina (TEA), N
35 etildiisopropilamina (DIPEA), piridina, N,N,-dimetilaminopiridina (DMAP) en un disolvente seleccionado entre el grupo de diclorometano, dioxano, THF, MeCN, dimetilformamida, dimetilacetamida (DMA), N-metilpirrolidona (NMP) o en mezclas de los mismos; a una temperatura entre 0 ºC a 100 ºC para obtener un compuesto de fórmula XVIIa
(2) convertir el compuesto de fórmula XVIIa en un compuesto de fórmula XVII
por hidrogenación catalítica (preferentemente a 1-5 bar) en presencia de Pd/C o RaNi en MeOH, EtOH o THF,
5 opcionalmente en condiciones ácidas en presencia de HCl, o por reducción con un reactivo seleccionado entre el grupo de SnCl2/HCl, Na2S2O4, Zn/HCl, Fe/HCl, polvo de Fe/solución acuosa de NH4Cl en un disolvente seleccionado entre el grupo de DCM, THF, MeCN, DMF, DMA, NMP, EtOH, MeOH o mezclas de los mismos a una temperatura entre 0 ºC a 100 ºC;
10 (3) hacer reaccionar el compuesto de fórmula XVII con un reactivo seleccionado entre el grupo de 1,1'-tiocarbonildi-2-piridona, O,O'-di-2-piridiltiocarbonato, 1,1'tiocarbonildiimidazol y tiofosgeno en un disolvente seleccionado entre el grupo de diclorometano, dioxano y DMF a temperaturas entre 0 ºC-150 ºC y opcionalmente en presencia de una base que es preferentemente DMAP o
15 TEA para obtener un compuesto de fórmula XI
(4) hacer reaccionar el compuesto de fórmula XI con un compuesto de fórmula XIII
en presencia de un reactivo seleccionado entre el grupo de CH3-I, N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-etil-3
(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDCI, o su clorhidrato) y N,N'-diisopropilcarbodiimida (DIC); en un disolvente seleccionado entre el grupo de éter dietílico (Et2O), dimetilformamida (DMF), diclorometano (DCM), acetonitrilo (MeCN) y tetrahidrofurano (THF) preferentemente a una temperatura entre 0 ºC y 100 ºC.
Un aspecto adicional de la presente invención son los intermedios de fórmulas XI, XVII, XIX y XX
en las que
R1 y R2 representan independientemente halo, -alquilo C1-3, último grupo alquilo que es opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor;
10 W representa -C(O)-, -C(O)O-, grupos que están unidos al nitrógeno del resto -NH-a través del átomo de carbono;
M representa -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-7, ambos de estos grupos son opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre -F, -OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-2), -N (alquil C1-2)2, -Oalquilo C1-3, -alquilo
15 C1-5, -cicloalquilo C3-4, últimos tres grupos en los que los grupos alquilo o cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor; u oxetanil-, tetrahidrofuranoil-, tetrahidropiranil-, azetidinil-, pirrolidinil-, piperidinil-, siendo todos estos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor, -CN, -alquilo C1-3, último
20 grupo alquilo que es opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor; o fenil-, piridil-, tienil-, pirrolil-, pirazolil-, imidazolil-, tiazolil-, oxazolil-o isoxazolil-, siendo todos estos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, -CN o -alquilo C1-3, último grupo alquilo que es opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más átomos de flúor.
25 Una segunda realización comprende como intermedios preferentes, compuestos de fórmulas XIb, XIc, XVIIb, XVIIc, XIX y XX
en las que
R1 y R2 representan independientemente -cloro, flúor o -CH3;
M representa metilo, etilo, propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, ciclopropilo, -CH2-ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, siendo todos estos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre -F, -OH, -CN, -NH2, -OCH3, -CH3, -CF3;
o es seleccionado entre los siguientes grupos
siendo todos estos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre -F, -CH3, o -CF3;
o es seleccionado entre los siguientes grupos
siendo todos estos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre -F, -Cl, -CH3, o -CF3.
Una realización adicional comprende, como intermedios más preferentes, compuestos de fórmulas XIb, XIc, XVIIb, XVIIc, XIX y XX, concretamente
Ensayos biológicos
Producción de proteína mPGES
Se pueden derivar los microsomas de bacterias de E. coli Rosetta que expresan mPGES-1 recombinante humana como se describe posteriormente:
Se inoculan 5 ml de LB con ampicilina (50 g/ml) y cloranfenicol (34 g/ml) con bacterias de un cultivo congelado. Se incuban 8 h a 37 ºC con 200 rpm. A continuación, se inoculan 500-1000 ml de LB que contiene Amp y Cloro con los 5 ml de cultivo y se cultiva hasta una DO640 de 0,8-1,0. Se enfría el cultivo a + 4 ºC antes de la inducción. Se induce el cultivo con IPTG a una concentración final de 400 M. Se expresa la proteína a temperatura ambiente de 18-23 ºC con agitación a 200 rpm durante una noche. Las etapas siguientes se pueden llevar a cabo al día siguiente:
1.
Se centrifugan las células en matraces de centrífuga de 250 ml durante 15 min a 7000 rpm (centrífuga Beckmann Coulte Avanti J-E)
2.
Se disuelve el aglomerado del cultivo de 250 ml en 12,5 ml de tampón de homogenización
3.
(15 mM Tris-HCL pH 8, 1 mM de EDTA pH 8, 0,25 mM Sacarosa, 2,5 mM GSH, 1 comprimido de inhibidor de proteasa por cada 50 ml de tampón)
4.
Se desintegran las células por sonicación, 5 x 10 segundos a una amplitud del 48% de un sonicador de 750 W
5.
Se añaden 2,5 ml de MgCl2 (100 mM) y 12,5 l de DNasa (0,8 mg/ml) y se incuba en hielo durante 30 min
6.
Se centrifugan los residuos de bacterias y se guarda el sobrenadante, 7000 rpm durante 15 min
7.
Se aísla la proteína que contiene membranas del sobrenadante por ultracentrifugación 120000 x g durante 2 horas a 4 ºC (rotor Sorvall T880)
8.
Se desecha el sobrenadante y se disuelve el aglomerado en tampón de fosfato potásico 20 mM pH 7,4 tampón (KH2PO4 y K2HPO4) por sonicación (5 x 10s, 30% de un sonicador de 50 W) y se hacen alícuotas de la enzima y se almacenan las alícuotas a -80 ºC.
Antes de que se lleve a cabo cada experimento se descongela una alícuota de la enzima y se disuelve entonces en 0,1 M de tampón de fosfato potásico pH 7,4 tampón (KH2PO4 y K2HPO4) que contiene 2,5 mM de GSH.
Ensayo de la enzima mPGES-1
La meta de este ensayo es determinar la afinidad de un compuesto de ensayo por la enzima mPGES-1.
Se dispensan 47 l de mPGES-1 humana recombinante ( 0,5 g de proteína/pocillo) que contenía la suspensión microsómica en un tampón que contenía GSH, (2,5 mmol/l de L-Glutatión reducido, disuelto en 0,1 mol/l de tampón fosfato pH 7,4) en una placa de 384 pocillos y después se añade 1 l del (los) compuesto(s) de ensayo y se incuban durante 25 minutos a temperatura ambiente. Se inicia la reacción enzimática por adición de 2 ul de PGH2 (conc. final de 2 M) disuelto en Diglyme libre de agua. Tras 60 segundos se termina la reacción por adición de una solución de parada que contenía FeCl2 (10 l 0,074 mol/l de FeCl2). Las muestras se diluyen entre 1:25 en PBS (solución salina fosfato tamponada). Se transfieren 10 l de las muestras diluidas a una placa de 384 pocillos de bajo volumen. Con el fin de cuantificar la cantidad de PGE2 que se había formado, se llevó a cabo una fluorescencia homogénea resuelta en el tiempo (HTRF) que detecta PGE2 utilizando un kit disponible comercialmente en Cisbio según la recomendación de los fabricantes. Este ensayo basado en HTRF se ha descrito en detalle (véase: Doedken y col., J Biomol Screen, 2008, 13(7), 619-625). En resumen, las muestras diluidas se mezclan con 5 l de conjugado PGE2d2 y 5 l de conjugado anti-PGE2 criptato. Tras un periodo de incubación de las placas de una noche, se mide la
fluorescencia utilizando un lector apropiado de microplacas. Se mide la fluorescencia de criptato de Europio (máx. ex = 307 nm, máx. em = 620 nm) y PGE2-d2 (máx. ex = 620 nm, máx. em = 665 nm). Se midió la extensión de la HTRF específica como una relación de intensidad de emisión a 665 nm frente a la de 5 620 nm a un pulso de excitación de 320 nm. La placa de cuantificación contiene también pocillos con diferentes concentraciones de PGE2 como curva de calibración para el cálculo de las concentraciones de PGE2 a partir de los valores de la relación HTRF.
A partir del ensayo de todas las enzimas mPGES se restó el fondo y se calculó la CI50 sobre una regresión no lineal con un software convencional.
10 Tabla A. Efecto inhibidor de mPEG-1 (valores de la CI50 en nM) de compuestos en el ensayo enzimático
ejemplo
CI50 [nM] ejemplo CI50 [nM] ejemplo CI50 [nM] ejemplo CI50 [nM]
1
2 26 2 51 3 76 3
2
2
27 4 52 4 77
2
3
4 28 3 53 4 78 2
4
4
29 4 54 3 79 2
5
2 30 4 55 4 80 1
6
2 31 3 56 4 81 3
7
2 32 3 57 4 82 1
8
3 33 4 58 3
9
4 34 4 59 4
10
7 35 4 60 3 85 1
11
4 36 4 61 4 177 1
12
4 37 5 62 2 178 1
13
3 38 3 63 3 179 1
14
1 39 4 64 2 180 2
15
3 40 4 65 4
16
5 41 4 66 4
17
1 42 4 67 2
18
1 43 4 68 2
19
1 44 3 69 2
20
3 45 4 70 4
21
3 46 3 71 2
22
2 47 3 72 1
23
1 48 3 73 2
(continuación)
ejemplo
CI50 [nM] ejemplo CI50 [nM] ejemplo CI50 [nM] ejemplo CI50 [nM]
24
3 49 4 74 9
25
2 50 4 75 2
Ensayo basado en células A549
Aunque el ensayo enzimático es un ensayo de alto rendimiento, tiene la desventaja de que utiliza una proteína recombinante que no está en su entorno natural. En consecuencia, se estableció un ensayo celular en el que se
5 utilizó una línea celular de origen humano (A549) que expresa la proteína mPGES-1. Además, con el fin de imitar la situación en los seres humanos en los que los compuestos se pueden unir a las proteínas del plasma, se añade en el ensayo un 50% de suero humano. Al tener el ensayo de mPGES-1 la combinación de un entorno celular y la presencia de un 50% de suero humano este ensayo tiene una relevancia mayor para juzgar el potencial terapéutico de un inhibidor de mPGES-1 que el ensayo enzimático puro.
10 Las células A549 (ATCC: CCL-185) se cultivan hasta aproximadamente el 90% de confluencia en la Mezcla de Nutrientes F-12K (Mod. de Kaighn. Gibco) que contiene un 10% de FBS en una incubadora a 37 ºC y un 5% de CO2. Las células se separaron utilizando Tripsina-EDTA. Se sembraron las células A549 en una placa de colágeno de 384 pocillos a una densidad de 7000 células/pocillo (50 l) en un medio F-12 que contenía un 1% de Penicilina-Estreptomicina y un 50% de suero humano. Se permitió que se unieran las células durante 3-4 h. Tras lo cual se
15 incubaron las células durante 20-24 h en medio F-12K suplementado con un 50% de suero humano, un 1% de Penicilina-Estreptomicina y que contenía IL-1 a una concentración final de 5 ng/ml así como 10 nM de ácido araquidónico en presencia de un vehículo o un compuesto de ensayo. El volumen total es de 100 l. Se midieron las concentraciones de PGE2 en el medio libre de células (10 l) utilizando un kit HTRF disponible comercialmente en Cisbio (como se ha descrito anteriormente). La formación de PGE2 en ausencia de compuesto de
20 ensayo se tomó como el 100%. Se derivaron los valores de la CI50 a partir de titulaciones de 6-8 puntos utilizando un software convencional.
Los compuestos de la Tabla B son eficaces para bloquear la generación de PGE2. Se puede esperar por lo tanto que los compuestos de fórmula I tengan un potencial terapéutico para tratar enfermedades inflamatorias y afecciones asociadas tal como el dolor inflamatorio/nociceptivo.
25 Tabla B. Efecto inhibidor de mPEGS-1 (valores de la CI50 en nM) de los compuestos en el ensayo celular
ejemplo
CI50 [nM] ejemplo CI50 [nM] ejemplo CI50 [nM] ejemplo CI50 [nM]
1
<1 26 11 51 <1 76 2
2
3 27 124 52 <1 77 12
3
1 28 1 53 1 78 8
4
2 29 <1 54 <1 79 1
5
<1 30 <1 55 <1 80 7
6
2 31 1 56 3 81 50
7
1 32 1 57 <1 82 43
8
<1 33 <1 58 2
9
79 34 1 59 <1 84 <1
10
4 35 <1 60 <1 85 4
11
4 36 <1 61 <1 86 <1
(continuación)
ejemplo
CI50 [nM] ejemplo CI50 [nM] ejemplo CI50 [nM] ejemplo CI50 [nM]
12
7 37 9 62 1 87 221
13
28 38 <1 63 1 88 68
14
5 39 <1 64 <1
15
11 40 <1 65 6 90 36
16
106 41 1 66 <1 91 10
17
1 42 <1 67 1 92 9
18
4 43 4 68 1 93 66
19
2 44 1 69 3
20
14 45 <1 70 16 95 13
21
36 46 1 71 16 96 14
22
1 47 <1 72 9
23
<1 48 1 73 1 98 2
49
1 74 1
25
9 50 1 75 <1 100 52
101
11 126 72 151 1 176 <1
102
15 127 85 152 <1 177 <1
103
18 128 26 153 3 178 <1
154
36 179 <1
130
3 155 2 180 93
131
1 156 10
107
106 132 2
108
59 133 1 158 <1
109
57 134 8 159 1
110
8 135 <1 160 <1
111
7 136 17 161 2
112
19 137 4 162 <1
113
25 138 49 163 5
(continuación)
ejemplo
CI50 [nM] ejemplo CI50 [nM] ejemplo CI50 [nM] ejemplo CI50 [nM]
139
27 164 15
115
300 165 <1
16
3 141 <1 166 7
17
20 142 2.5 167 6
18
11 168 <1
144
2 169 1
20
9 145 7 170 <1
21
119 146 2 171 4
22
4 147 4 172 2
23
3 148 2
24
28 149 1 174 <1
25
220 150 1
Tabla C. Comparación de CI50 (nM) enzimática y celular de los benzimidazoles seleccionados 5
Estructura
CI50 enzimática CI50 celular
2
<1
3
10
4
1
(continuación)
Las Tablas A, B y C demuestran que los compuestos con una afinidad similar por la enzima mPGES-1 que se mide por el ensayo enzimático pueden tener diferentes potencias en el ensayo basado en células. Se considera que los datos a partir del ensayo farmacológico basado en células cuando se comparan con los datos de un ensayo enzimático tienen una mejor predicción y estimación de las dosis/concentraciones terapéuticas eficaces. Los compuestos de la presente invención muestran una alta potencia en ambos ensayos. En consecuencia, probablemente son más adecuados para su uso in vivo.
Procedimiento de tratamiento
La presente invención se refiere a compuesto de fórmula I que son útiles en la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad y/o afección en las que la inhibición de las prostaglandina E sintasas, en particular de prostaglandina E2 sintasa-1 (mPGES-1) tiene un beneficio terapéutico, incluyendo pero sin limitarse al tratamiento y/o prevención de enfermedades inflamatorias y/o afecciones asociadas. El término “inflamación” se entenderá que incluye cualquier enfermedad inflamatoria, trastorno o afección per se, cualquier afección que tiene un componente inflamatorio asociado con la misma, y/o cualquier afección que se caracteriza por inflamación como un síntoma, incluyendo inter alia la inflamación aguda, crónica, ulcerativa, específica, alérgica o necrótica, y otras formas de inflamación conocidas por los expertos en la técnica. El término incluye también, para los fines de la presente invención, el dolor inflamatorio, el dolor generalizado y/o la fiebre. Cuando una afección tiene un componente inflamatorio asociado con la misma, o una afección se caracteriza por inflamación como un síntoma, el experto apreciará que los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de síntomas inflamatorios y/o la inflamación asociada con la afección. Los compuestos de la invención también pueden tener efectos que no están ligados a los mecanismos inflamatorios, tales como en la reducción de pérdida ósea en un sujeto. Tales afecciones incluyen osteoporosis, osteoartritis, enfermedad de Paget y/o enfermedades periodontales.
Un aspecto más de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I como medicamento. Otro aspecto de la presente invención es el uso de los compuestos de fórmula I para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad y/o afección en las que la inhibición de la mPGES-1 tiene un beneficio terapéutico. Un aspecto más de la presente invención es el uso de un compuesto de fórmula I para el tratamiento y/o prevención de enfermedades inflamatorias y/o afecciones asociadas.
La presente invención también se refiere al uso de compuestos de la fórmula I para el tratamiento y/o la prevención de las siguientes enfermedades y afecciones:
1.
Enfermedades reumáticas o enfermedades autoinmunes o enfermedades musculoesqueléticas: todas las formas de enfermedades reumáticas incluyendo por ejemplo reumatismo de tejidos blandos, artritis reumatoide, polimialgia reumática, artritis reactiva, tenosinovitis, gota o artritis metabólica, bursitis, tendinitis, artritis juvenil, espondiloartropatías como por ejemplo, espondilitis, espondilitis anquilosante, artropatía psoriásica; sarcoidosis, fibromialgia, miositis, polimiositis, osteoartritis, artritis traumática, colagenosis de cualquier origen, por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, escleroderma, dermatomiositis, Enfermedad de Still, síndrome de Sjögren, síndrome de Felty; fiebre reumática y enfermedad cardíaca reumática, enfermedades de los vasos sanguíneos como vasculitis, poliartritis nodosa, síndrome de Behcet, artritis de células gigantes, granulomatosis de Wegener, púrpura de Henoch-Schönlein; artritis psoriásica, artritis fúngica, en particular incluyendo el dolor asociado con cualquiera de las afecciones mencionadas anteriormente;
2.
Dolores de cabeza tales como migrañas con y sin aura, dolores de cabeza de tipo tensión, cefaleas histamínicas y cefaleas de diferentes orígenes;
3.
Dolor mantenido simpáticamente como el síndrome de dolor regional complejo Tipo I y II;
4.
Dolor neuropático tal como lumbago, dolor de ciática, dolor de piernas, neuralgia no herpética, neuralgia postherpética, neuropatía diabética, dolor inducido por lesión nerviosa, dolor neuropático relacionado con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), trauma craneal, lesiones nerviosas producidas por toxinas y
quimioterapia, dolor del miembro fantasma, esclerosis múltiple, avulsiones de raíz, mononeuropatía traumática dolorosa, polineuropatía dolorosa, síndrome de dolor talámico, dolor post-ictus, lesión del sistema nervioso central, dolor posquirúrgico, síndrome de túnel carpiano, neuralgia trigémina, síndrome post mastectomía, síndrome post-toracotomía, dolor del muñón, dolor de movimiento repetitivo, hiperalgesia y alodinia asociadas a dolor neuropático, dolor inducido por alcoholismo y otros fármacos;
5.
Dolor inducido por cáncer o asociado con tumores tales como tumores de hueso, leucemia linfática; enfermedad de Hodgkin, linfoma maligno; linfogranulomatosis; linfosarcoma; tumores sólidos malignos; metástasis extensa;
6.
Trastornos viscerales tales como dolor pélvico crónico, pancreatitis, úlcera péptica, cistitis intersticial, cistitis, cólico renal, angina, dismenorrea, menstruación, dolor ginecológico, enfermedad de colon irritable (IBS), enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa, nefritis, prostatitis, vulvodinia, dispepsia no ulcerativa, dolor torácico no cardíaco, isquemia miocárdica;
7.
Enfermedades asociadas con inflamación del oído, nariz, boca y garganta como la gripe y las infecciones víricas/bacterianas tales como el resfriado común, rinitis alérgica (estacional y perenne) faringitis, tonsilitis, gingivitis, laringitis, sinusitis y rinitis vasomotora, fiebre, fiebre del heno, tiroiditis, otitis, afecciones dentales como el dolor de muelas, afecciones peri operativas y post operativas, neuralgia trigémina, uveítis; iritis, queratitis alérgica, conjuntivitis, blefaritis, neuritis nervi optici, coroiditis, glaucoma y oftalmia simpática, así como el dolor de los mismos.
8.
Enfermedades neurológicas tales como edema cerebral y angioedema, demencia cerebral como por ejemplo enfermedad de Parkinson y Alzheimer, demencia senil; esclerosis múltiple, epilepsia, epilepsia resistente a los fármacos, ictus, miastenia gravis, infecciones cerebrales y meníngeas como encefalomielitis, meningitis, incluyendo el HIV así como la esquizofrenia, trastornos delirantes, autismo, trastornos afectivos y trastornos con tics;
9.
Enfermedades laborales como neumoconiosis, incluyendo aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis y bisinosis;
10.
Enfermedades pulmonares tales como asma incluyendo el asma alérgica (atópica o no atópica) así como broncoconstricción inducida por el ejercicio, asma ocupacional, exacerbación vírica o bacteriana del asma, otras asmas no alérgicas, y “síndrome sibilante infantil”, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) incluyendo el enfisema, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, bronquitis, neumonía, síndrome de dificultad respiratoria del adulto (SDRA), enfermedad del colombófilo, pulmón de granjero;
11.
Enfermedades de la piel tales como psoriasis y eczema, dermatitis, quemaduras solares, quemaduras así como torceduras y esquinces y traumatismos de tejidos;
12.
Enfermedades vasculares y cardíacas que se relacionan con inflamación como la arterioesclerosis incluyendo la aterosclerosis por trasplante cardíaco, panarteritis nodosa, arteritis temporalis, granulomatosis de Wegener, artritis de células gigantes, alteraciones por reperfusión y eritema nodoso, trombosis (por ejemplo, trombosis venosa profunda, renal, hepática, trombosis de vena porta); enfermedad arterial coronaria, aneurisma, re-eyección vascular, infarto de miocardio, embolia, ictus, trombosis que incluye trombosis venosa, angina incluyendo angina inestable, inflamación coronaria en placas, inflamación inducida por bacterias incluyendo la inflamación inducida por Clamidias, inflamación inducida por virus, e inflamación asociada con procedimientos quirúrgicos tales como injerto vascular que incluye revascularización quirúrgica arteriosa, procedimientos de revascularización que incluyen la angioplastia, colocación de endoprótesis vascular, endarterectomía, u otros procedimientos invasivos que implican arterias, venas y capilares, restenosis arteriosa;
13.
Síntomas asociados con diabetes tales como vasculopatía diabética, neuropatía diabética, retinopatía diabética, resistencia post capilar o síntomas diabéticos asociados con insulitis (por ejemplo, hiperglucemia, diuresis, proteinuria y aumento de la excreción urinaria de nitritos y calicreína);
14.
Tumores benignos y malignos y neoplasias que incluyen el cáncer, tal como cáncer colorrectal, cáncer cerebral, cáncer de huesos, neoplasia derivada de células epiteliales (carcinoma epitelial) tal como el carcinoma de células basales, adenocarcinoma, cáncer gastrointestinal tal como el cáncer labial, cáncer de boca, el cáncer de esófago, cáncer de intestino delgado, cáncer de estómago, cáncer de hígado, cáncer de vesícula, cáncer de páncreas, cáncer ovárico cáncer, cáncer del cuello del útero, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de piel tal como cánceres de células escamosas y células basales, cáncer de próstata, carcinoma de células renales, y otros cánceres conocidos que afectan células epiteliales a lo largo del cuerpo; neoplasias como el cáncer gastrointestinal, esófago de Barrett, cáncer de hígado, cáncer de vesícula, cáncer pancreático, cáncer ovárico, cáncer de próstata, cáncer de cuello uterino, cáncer de pulmón, cáncer de mama y cáncer de piel; pólipos adenomatosos, incluyendo la poliposis adenomatosa familiar (FAP) así como la prevención de la formación de pólipos con riesgo de FAP.
15. Otros varios estados de enfermedad y afecciones como la epilepsia, el choque séptico, por ejemplo, como los agentes antihipovolémicos y/o antihipotensivos, sepsis, osteoporosis, hiperplasia prostática benigna y vejiga hiperactiva, nefritis, prurito, vitíligo, trastornos de la motilidad visceral en las regiones respiratoria, genitourinaria, gastrointestinal o vascular, heridas, reacciones alérgicas de la piel, síndromes vasculares mezclados y no vasculares, choque séptico asociado con infecciones bacterianas o con traumatismos, lesión del sistema nervioso central, daño tisular y fiebre post-operatoria, síndromes asociados con el rascado.
Se prefiere, de acuerdo con el uso de la presente invención, el uso de un compuesto de fórmula I para el tratamiento y/o prevención del dolor; en particular el dolor que se asocia con una cualquiera de las enfermedades o afecciones que se enumeraron anteriormente.
Otro aspecto de la presente invención es un procedimiento para el tratamiento y/o prevención de las enfermedades y afecciones mencionadas anteriormente, cuyo procedimiento comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I a un ser humano.
Dosificación
El intervalo de dosis de los compuestos de fórmula I aplicable por día normalmente es desde 0,01 a 5000 mg, preferentemente desde 1 a 2000 mg, más preferentemente desde 5 a 500 mg, más preferentemente desde 10 a 250 mg. Cada unidad de dosificación puede contener convenientemente desde 2 a 500 mg, preferentemente 5 a 250 mg.
La actual cantidad farmacéuticamente eficaz o dosificación terapéutica dependerá por supuesto de factores conocidos por los expertos en la técnica tales como la edad y el peso del paciente, la vía de administración y la gravedad de la enfermedad. En cualquier caso la combinación se administrará a dosificaciones y de manera que permita que se suministre una cantidad farmacéuticamente eficaz basándose en la afección única del paciente.
Formulaciones farmacéuticas
Las preparaciones adecuadas para la administración de los compuestos de fórmula serán aparentes para los expertos en la técnica e incluyen por ejemplo, comprimidos, píldoras, cápsulas, supositorios, pastillas para chupar, trociscos, soluciones, jarabes, elixires, papelillos, inyectables, inhaladores y polvos, etc. El contenido de los compuestos farmacéuticamente activos estarían en el intervalo del 1 al 99% pp, preferentemente del 10 al 90% pp, más preferentemente del 20 al 70% pp de la composición como un todo.
Los comprimidos adecuados se pueden obtener por ejemplo, mezclando uno o más compuestos de acuerdo con la fórmula I con excipientes conocidos, por ejemplo diluyentes inertes, vehículos, desintegrantes, adyuvantes, tensioactivos, aglutinantes y/o lubricantes. Los comprimidos también consisten en varias capas. Un aspecto más de la invención es una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula I en una mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Terapia de combinación
Los compuestos de acuerdo con la presente invención se pueden combinar con otras opciones de tratamiento que se sabe que se utilizan en la técnica, en conexión con un tratamiento de cualquiera de las indicaciones cuyo tratamiento está en el objetivo de la presente invención.
Entre tales opciones de tratamiento que se consideran adecuadas para la combinación con el tratamiento de acuerdo con la presente invención, se encuentran:
-fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) incluyendo los inhibidores COX-2;
-agonistas del receptor opiáceo; -agonistas cannabinoides o inhibidores de la ruta endocannabinoide -bloqueantes del canal del sodio; -bloqueantes del canal del calcio tipo N; -moduladores noradrenérgicos y serotoninérgicos; -corticosteroides; -antagonistas del receptor H1 de histamina; -antagonistas del receptor H2 de histamina; -inhibidores de la bomba de protones; -antagonistas de leucotrienos e inhibidores de la 5-lipooxigenasa; -anestésicos locales; -agonistas y antagonistas VR1; -agonistas del receptor nicotínico de acetilcolina; -antagonistas del receptor P2X3; -agonistas y antagonistas de NGF o anticuerpos anti-NGF; -antagonistas de NK1 y NK2; -antagonistas de la bradiquinina B1;
-antagonistas de CCR2; -inhibidores de iNOS o nNOS o eNOS; -antagonista de NMDA; -moduladores del canal del potasio; -moduladores del GABA; -moduladores serotoninérgicos y noradrenérgicos; -fármacos anti-migraña; -fármacos para el dolor neuropático tales como pregabalina o duloxetina.
Dicha lista no se considera que tenga un carácter limitante.
En los siguientes ejemplos representativos se darán tales opciones de tratamiento
 Fármacos antiinflamatorios no esteroideos ( ) incluyendo inhibidores COX-2: derivados del ácido propiónico (alminoprofeno, benoxaprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, ketoprofeno, miroprofeno, naproxeno, oxaprozin, pirprofeno, pranoprofeno, suprofeno, ácido tiaprofénico, y tioxaprofeno), derivados del ácido acético (indometacina, acemetacina, alclofenaco, clidanaco, diclofenaco, fenclofenaco, ácido fenclózico, fentiazaco, furofenaco, ibufenaco, isoxepaco, oxpinaco, sulindaco, tiopinaco, tolmetin, cidometacina, y zomepiraco), derivados del ácido fenámico (ácido meclofenámico, ácido mefenámico, y ácido tolfenámico), derivados del ácido bifenil-carboxílico, oxicams (isoxicam, meloxicam, piroxicam, sudoxicam, y tenoxican), salicilatos (ácido acetil salicílico, sulfasalazina) y las pirazolonas (apazona, benzopiperilona, feprazona, mofebutazona, oxifenbutazona, fenilbutazona), y los coxibs (celecoxib, valecoxib, rofecoxib y etoricoxib) y similares;
 Fármacos antivirales como el Aciclovir, tenovir, pleconaril, peramivir, pocosanol y similares.  Fármacos antibióticos como gentamicina, estreptomicina, geldanamicina, doripenem, cefalexina, cefaclor, ceftaziclina, cefepima, eritromicina, vancomicina, aztreonam, amoxicilina, bacitracina, enoxacina, mafenida, doxiciclina, cloranfenicol y similares.  Agonistas del receptor opiáceo: morfina, propoxifeno (Darvon), tramadol, buprenorfina y similares;  Glucocorticosteroides tales como betametasona, budenosida, dexametasona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona, prednisona, triamcinolona, y deflazacort; fármacos inmunosupresores, inmunomoduladores, o citostáticos incluyendo pero sin limitarse a hidroxicloroquina, D-penicilamina, sulfasalazina, auranofina, mercaptopurina de oro, tacrolimus, sirolimus, micofenolato de mofetilo, ciclosporina, leflunomida, metotrexato, azatioprina, ciclofosfamida y acetato de glatiramer y Novantrone, fingolimod (FTY720), minociclina y thalidomida y similares;  Anticuerpos anti-TNF o antagonistas del receptor del TNF tales como pero sin limitarse a Etanercept, Infliximab, Adalimumab (D2E7), CDP 571, y Ro 45-2081 (Lenercept), o agentes biológicos dirigidos contra dianas tales como peros sin limitarse a CD-4, CTLA-4, LFA-1, IL-6, ICAM-1, C5 y Natalizumab y similares.  Antagonistas del receptor de IL-1 tal como pero sin limitarse a Kineret;  Bloqueantes del canal del sodio: carbamazepina, mexiletina, lamotrigina, tectin, lacosamida y similares.  Bloqueantes del canal del calcio: Ziconotida y similares.  Moduladores serotoninérgicos y noradrenérgicos; paroxetina, duloxetina, clonidina, amitriptilina, citalopram;  Antagonistas del receptor H1 de histamina: bromfeniramina, clorfeniramina, dexclorfeniramina, triprolidina, clemastina, difenhidramina, difenilpiralina, tripelenamina, hidroxizina, metdilazina, prometazina, trimeprazina, azatadina, ciproheptadina, antazolina, feniramina pirilamina, astemizol, terfenamida, loratadina, cetirizina, desloratadina, fexofenadina y levocetirizina y similares;  Antagonistas del receptor H2 de histamina: cimetidina, famotidina, y ranitidina y similares;  Inhibidores de la bomba de protones: omeprazol, pantoprazol y esomeprazol y similares;  Antagonistas de leucotrienos e inhibidores de la 5-lipooxigenasa: zafirlukast, montelukast, pranlukast y zileuton y similares;  Anestésicos locales tales como ambroxol, lidocaína y similares;  Moduladores del canal del potasio; como retigabina;  Moduladores GABA: lacosamida, pregabalina, gabapentina y similares;  Fármacos anti-migraña: sumatriptan, zolmitriptan, naratriptan, eletriptan, telcagepant y similares;  Anticuerpos NGF tales como RI-724 y similares.
La terapia de combinación también es posible con nuevos principios para el tratamiento del dolor por ejemplo, antagonistas P2X3, antagonistas VR1, antagonistas NK1 y NK2, antagonistas NMDA, antagonistas mGluR y similares.
La combinación de compuestos es preferentemente una combinación sinérgica. La sinergia, como se describe por ejemplo en Chou y Talalay, Adv. Enzyme Regul. 22:27-55 (1984), se produce cuando el efecto de los compuestos cuando se administran en combinación es mayor que el efecto aditivo de los compuestos cuando se administran solos como un agente único. En general, un efecto sinérgico se demuestra más claramente a concentraciones subóptimas de los compuestos. La sinergia puede ser en términos de menor citotoxicidad, aumento del efecto farmacológico, o algún otro efecto beneficioso de la combinación comparada con los componentes individuales.
Sección experimental Preparación de ejemplos para compuestos de fórmula general I
A menos que se indique otra cosa, una o más formas tautoméricas de compuestos de los ejemplos descritos en lo sucesivo en el presente documento pueden prepararse in situ y/o aisladas. Todas las formas tautoméricas de compuestos de los ejemplos descritos en lo sucesivo en el presente documento deben considerarse a desvelar. La invención se ilustra por medio de los siguientes ejemplos, en los que pueden emplearse las siguientes abreviaturas:
Abreviaturas:
AcOH ácido acético ac. acuoso BSTFA N,O-bis(trimetilsilil)trifluoroacetamida Boc terc-butoxicarbonilo Boc2O dicarbonato de di-terc-butilo CDT carbonilditriazol EC equipo de cromatografía CH ciclohexano conc. concentrado DCM diclorometano DIC N,N-diisopropilcarbodiimida DIPEA N-etildiisopropilamina DMAP N,N-dimetilaminopiridina DMSO dimetilsulfóxido DMF N,N-dimetilformamida EDC clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida EtOAc acetato de etilo Et2O éter dietílico EtOH etanol HBTU hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio HPLC cromatografía líquido de alto rendimiento i-PrOH isopropanol KHMDS hexametildisilazano potásico MeCN acetonitrilo MeOH metanol EM espectrometría de masas MTBE metil-terc-butil éter PE éter de petróleo PPA anhídrido cíclico del ácido 1-propilfosfónico Pd/C Paladio al 10% sobre carbono
RP fase inversa ta temperatura ambiente Fr factor de retención Tr tiempo de retención sat. saturado TBTU tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio TCDI tiocarbonil diimidazol TEA trietilamina THF tetrahidrofurano TFA ácido trifluoroacético TLC cromatografía de capa fina
Procedimientos analíticos
Todos los compuestos especificados en los ejemplos que se indican a continuación dieron los espectros de masas correctos que correspondían al patrón de isótopo teórico. Por motivos prácticos, únicamente se proporciona uno de 5 los picos de isótopos principales como datos representativos para el espectro de masa.
Los datos por TLC se obtienen usando las siguientes placas tlc
a) Placas de Gel de Sílice 60 F254 Merck Nº 1.05714,0001 abreviadas en la parte experimental como "gel de sílice" b) Placas de fase inversa: RP-8 F 254s Merck Nº: 1.15684.0001 abreviadas en la parte experimental como "RP
10 8". c) Placas de óxido de aluminio 60 F254 Merck 1.05713.0001 abreviadas en la parte experimental como "Alox"
Los valores de Fr dados se determinan sin saturación de la cámara.
Las purificaciones por cromatografía ultrarrápida se realizan usando gel de sílice de Millipore (MATREX™, 35 bis 70 m) o Alox (E. Merck, Darmstadt, Aluminiumoxid 90 standardisiert, 63 bis 200 m, Artículo Nº 1.01097.9050).
15 Los datos de HPLC/EM, cuando se especifica, se obtienen en las siguientes condiciones:
EC 1:
Agilent HP 1200 con bomba binaria, Agilent MS 6140, HiPALS1367C La detección por matriz de diodos se mide en un intervalo de longitud de onda de 190-400 nm. Intervalo de detección por espectrometría de masas: m/z 100 a m/z 1000.
20 EC 2:
Waters SQD MS, Acquity UPLC. La detección por matriz de diodos se mide en un intervalo de longitud de onda de 210-500 nm Intervalo de detección por espectrometría de masas: m/z 120 a m/z 820
EC 3:
25 Agilent LC/MSD SL 61956B; Agilent 1100; bomba cuaternaria. La detección por matriz de diodos se mide en un intervalo de longitud de onda de 190-400 nm Intervalo de detección por espectrometría de masas: m/z 100 a m/z 1000
EC 4:
Agilent HP 100 con bomba binaria, Waters ZQ2000. 30 La detección por matriz de diodos se mide en una longitud de onda de 210-500 nm. Intervalo de detección por espectrometría de masas: m/z 120 a m/z 820.
EC 5: Acquity UPLC, Waters SQD MS, La detección por matriz de diodos se mide en una longitud de onda de 210-500 nm. Intervalo de detección por espectrometría de masas: m/z 120 a m/z 820. 5 Se usan los siguientes procedimientos (si no se indica otra cosa, la temperatura de la columna es 25 ºC): Procedimiento A (EC 2): Fase estacionaria (temperatura de la columna: constante a 60 ºC): Sunfire C18, 2,5, m, 2,1 x 50 mm Fase móvil: E1: agua con HCOOH al 0,1%, E2: MeCN con HCOOH al 0,1% Gradiente de elución: tiempo en min % de E1 % de E2 caudal en ml/min
0,0 955 1,5 1,20 70 30 1,5 2,40 0 100 1,5 2,60 0 100 1,5 2,70 95 5 1,5
10 Procedimiento B (EC 1): Fase estacionaria: Zorbax Stable Bond C18, 1,8 m, 3,0 x 30 mm Fase móvil: E1: agua con HCOOH al 0,15%, E2: MeCN Gradiente de elución:
tiempo en min % de E1 % de E2 caudal en ml/min 0,00 95 5 1,6 1,00 10 90 1,6 2,50 10 90 1,6 2,75 95 5 1,6
15 Procedimiento C (EC 1): Fase estacionaria: Como se ha descrito en el procedimiento B. Gradiente de elución:
tiempo en min % de E1 % de E2 caudal en ml/min 0,00 95 5 1,6 2,25 10 90 1,6 2,50 10 90 1,6 2,75 95 5 1,6
20 Procedimiento D (EC 4): Fase estacionaria (temperatura de la columna: constante a 40 ºC): XBridge C18, 3,5 m, 4,6 x 50 mm Fase móvil: E1: agua con NH4OH al 0,032%, E2: MeOH Gradiente de elución:
tiempo en min % de E1 % de E2 caudal en ml/min 0,00 95 5 1,5 2,00 0 100 1,5
Procedimiento E (EC 1): Fase estacionaria (temperatura de la columna: constante a 40 ºC): Waters XBridge C18, 2,5 m, 3,0 x 30 mm Fase móvil: E1: agua con HCOOH al 0,15%, E2: MeCN 5 Gradiente de elución:
tiempo en min % de E1 % de E2 caudal en ml/min 0,00 95 5 1,6 2,25 10 90 1,6 2,50 10 90 1,6 2,75 95 5 1,6
Procedimiento F (EC 3): Fase estacionaria (temperatura de la columna: constante a 40 ºC): Zorbax Stable bond C18, 5 m, 30 x 100 mm; Fase móvil: E1: agua con HCOOH al 0,15%, E2: MeCN 10 Gradiente de elución:
tiempo en min % de E1 % de E2 caudal en ml/min 0,00 955 50 2,00 955 50
11,00 10 90 50 12,00 10 90 50 13,00 90 10 50
Procedimiento G (EC 3): Fase estacionaria: Zorbax Stable Bond C18, 3,5 m, 4,6 x 75 mm Fase móvil: E1: agua con HCOOH al 0,15%, E2: MeCN 15 Gradiente de elución:
tiempo en min % de E1 % de E2 caudal en ml/min 0,00 95 5 1,6 2,00 10 90 1,6 5,00 10 90 1,6 5,50 95 5 1,6
Procedimiento H (EC 5)
Fase estacionaria (temperatura de la columna: constante a 60 ºC): XBridge C18, 1,7 m, 2,1 x 50 mm Fase móvil: E1: agua con NH4OH al 0,1%, E2: MeCN
Gradiente de elución: tiempo en min % de E1 % de E2 caudal en ml/min
0,0 955 1,5 0,70 0 100 1,5 0,80 0 100 1,5 0,81 95 5 1,5 1,90 95 5 0,2 2,00 0 100 0,2 3,00 05 0,2
Procedimiento I (EC 4): Fase estacionaria (temperatura de la columna: constante a 60 ºC): Sunfire C18, 3,5, m, 4,6 x 50 mm Fase 5 móvil: E1: agua con TFA al 0,1%, E2: MeCN con TFA al 0,1% Gradiente de elución: tiempo en min % de E1 % de E2 caudal en ml/min
0,0 955 1,5 2,00 0 100 1,5 2,50 0 100 1,5 2,60 95 5 1,5
Síntesis de componentes básicos del tipo bencilamina 2,3,4-sustituida:
Componente básico A: 10 N-(2,4-Dicloro-3-isotiocianato-bencil)-2,2-dimetil-propionamida
(a)
Ácido 3-acetilamino-2,4-dicloro-benzoico
Se añade agua (110 ml) a N-(2,6-dicloro-3-metil-fenil)-acetamida (13 g, 59 mmol) en piridina (30 ml). La mezcla se calienta a 70 ºC y se añade en porciones cuidadosamente KMnO4 (47 g, 298 mmol). Después de 6 h a reflujo, la mezcla de reacción se filtra a través de una capa de celite y se lava con agua caliente. El filtrado se enfría a ta, se concentra y se acidifica lentamente con una solución ac. 6 M de HCl. La mezcla se enfría en un baño de hielo, se filtra y la torta de filtro se lava con agua fría y se seca, dando el compuesto del subtítulo. Rendimiento: 11,6 g (78%). Fr = 0,1(gel de sílice, 9:1 de DCM:EtOH). EM m/z: 248 [M+H]+.
(b)
Ácido 3-amino-2,4-dicloro-benzoico
Se agita ácido 3-acetilamino-2,4-dicloro-benzoico (21,0 g, 84,6 mmol) en una solución ac. 6 M de HCl (120 ml) y ácido acético (250 ml) a reflujo durante 24 h. La mezcla de reacción se enfría, se concentra, se diluye con agua y se concentra de nuevo. El residuo se diluye con agua, se agita en refrigeración y se filtra. La torta de filtro se lava y se seca, dando el compuesto del subtítulo. Rendimiento: 16,8 g (96%). EM m/z: 204 [M-H]-. HPLC-procedimiento C: Tr = 1,46 min.
(c)
3-Amino-2,4-dicloro-benzamida
Se añade (1-cloro-2-metil-propenil)-dimetil-amina (16,1 ml, 116 mmol) a ácido 3-amino-2,4-dicloro-benzoico (20,0 g, 97,1 mmol) en THF (320 ml). Después de 4 h a ta, la mezcla se añade gota a gota a NH3 conc. (320 ml) y se agita a ta durante una noche. La mezcla de reacción se concentra, se enfría y se filtra. La torta de filtro se seca, dando el compuesto del subtítulo. Rendimiento: 17,4 g (87%). EM m/z: 205 [M+H]+. HPLC-procedimiento C: Tr = 1,19 min.
(d)
3-Amino-2,4-dicloro-bencilamina
Se añade gota a gota 3-amino-2,4-dicloro-benzamida (2,00 g, 9,8 mmol) en THF (45 ml) a LiAlH4 (1 M en THF, 24,4 ml) en THF (45 ml). La mezcla de reacción se agita durante 1 h a ta y durante 10 h a reflujo. El exceso de LiAlH4 se destruye en refrigeración como se describe por L.F.Fieser & M. Fieser Vol 1, pág. 584 Wiley 1967. Después de 30 min, la mezcla se filtra y el filtrado se concentra, dando el compuesto del subtítulo. Rendimiento: 1,85 g (99%). Fr = 0,12 (gel de sílice, 95:5 de DCM:EtOH). EM m/z: 191 [M+H]+.
(e)
N-(3-Amino-2,4-dicloro-bencil)-2,2-dimetil-propionamida
Se añade 3-amino-2,4-dicloro-bencilamina (2,28 g, 11,9 mmol) a una mezcla de cloruro del ácido 2,2-dimetilpropiónico (1,47 ml, 11,9 mmol) y TEA (4,14 ml, 29,8 mmol) en THF (90 ml) y se agita durante 3 h. La mezcla de reacción se concentra, se diluye con EtOAc, se lava con una solución ac. al 5% de NaHCO3 y agua, se seca con Na2SO4, se filtra y se concentra, dando el compuesto del subtítulo.
Rendimiento: 3,1 g (94%). Fr = 0,61 (gel de sílice, 95:5 de DCM:EtOH).
(f) N-(2,4-Dicloro-3-isotiocianato-bencil)-2,2-dimetil-propionamida
Se añade 1,1'-tiocarbonildi-2-piridona (4,87 g, 21 mmol) a una mezcla de N-(3-amino-2,4-dicloro-bencil)-2,2-dimetilpropionamida (5,50 g, 20 mmol) y dioxano (200 ml) y se agita a ta durante 2 h y a reflujo durante 8 h. La mezcla se concentra, se diluye con DCM y se filtra sobre gel de sílice. El filtrado se concentra, dando el compuesto del subtítulo. Rendimiento: 6,00 g (95%). HPLC-procedimiento B: Tr = 1,58 min. EM m/z: 318 [M+H]+.
Como alternativa, el componente básico A también puede prepararse de acuerdo con el siguiente esquema:
(g) N-(3-Nitro-2,4-dicloro-bencil)-2,2,2-trifluoroacetamida
Se añade N-(Hidroximetil)trifluoroacetamida (6,6 mmol; 0,946 g) a una mezcla de 2,6-dicloro-nitrobenceno (0,899 ml;
5 6,6 mmol) y H2SO4 conc. (15 ml) a 75 ºC. La mezcla se agita a 75 ºC durante una noche, se vierte en hielo-agua y se agita durante 1 h. El precipitado se recoge por filtración y se seca. Rendimiento 0,32 g (15%). EM [M-H]-= 315, HPLC-procedimiento B: Tr = 1,43 min.
(h) 3-Nitro-2,4-dicloro-bencilamina
Una mezcla de N-(3-nitro-2,4-dicloro-bencil)-2,2,2-trifluoroacetamida (0,66 g, impura, contenido ~50%), una solución
10 4 M de NaOH (1,3 ml, 5,2 mmol) y MeOH (15 ml) se calienta a reflujo durante 4 h. Después, la mezcla se concentra, se diluye con agua, se acidifica con HCl 4 M, se filtra, se añade una solución 4 M de NaOH y se extrae con EtOAc. La fase orgánica se seca con Na2SO4, se filtra y se concentra. Rendimiento 0,17 g EM m/z: 221 [M+H]+. HPLC-procedimiento B: Tr = 1,02 min.
(i) N-(3-Nitro-2,4-dicloro-bencil)-2,2-dimetil-propionamida
15 Se añade cloruro del ácido 2,2-dimetil-propiónico (0,124 ml, 1,01 mmol) a una mezcla de 3-nitro-2,4-diclorobencilamina (0,28 g, 1,01 mmol) y TEA (0,35 ml, 2,52 mmol) en THF (10 ml) y se agita durante una noche. La mezcla de reacción se concentra, se diluye con EtOAc, se lava sucesivamente con una solución ac. al 5% de NaHCO3 y salmuera, se seca con Na2SO4 se filtra y se concentra. Rendimiento: 0,29 g. EM m/z: 306 [M+H]+. HPLC-procedimiento B: Tr = 1,42 min.
20 (g) N-(3-Amino-2,4-dicloro-bencil)-2,2-dimetil-propionamida
Una mezcla de 3-nitro-2,4-dicloro-bencilamina (290 mg, 0,95 mmol), Ra-Ni (50 mg) y THF (15 ml) se agita durante 7 h en una atmósfera de hidrógeno (50 psi (344,74 kPa)). El catalizador se retira por filtración y el filtrado se concentra. Rendimiento: 0,26 g. EM m/z: 276 [M+H]+. HPLC-procedimiento B: Tr = 1,32 min.
(h) N-(2,4-Dicloro-3-isotiocianato-bencil)-2,2-dimetil-propionamida
25 Se añade una mezcla de N-(3-amino-2,4-dicloro-bencil)-2,2-dimetil-propionamida (0,95 g, 3,4 mmol) en 4,0 ml de dioxano a tiofosgeno (0,45 ml, 5,8 mmol) en 2,5 ml de agua. La mezcla se agita durante una noche, se extrae con DCM y la fase orgánica se lava con una solución ac. al 5% de NaHCO3 y agua y se seca con Na2SO4. Después de la filtración y la concentración, el producto en bruto se diluye con DCM, se filtra a través de una capa de gel de sílice y se concentra.
Componente básico B: Éster terc-butílico del ácido (2,4-dicloro-3-isotiocianato-bencil)-carbámico
(a) Éster terc-butílico del ácido (3-amino-2,4-dicloro-bencil)-carbámico
5 Se añade Boc2O (1,48 g, 6,68 mmol) en 3,3 ml de DCM a 0 ºC a una mezcla de 3-amino-2,4-dicloro-bencilamina (1,16 g, 6,07 mmol), 6,7 ml de DCM y 12,1 ml de una solución 1 N de NaOH. La mezcla se agita vigorosamente durante 2 d y se diluye con una solución ac. al 5% de NH3. La fase orgánica se separa y la fase ac. se lava dos veces con DCM. La fase orgánica combinada se lava con salmuera, se seca con Na2SO4, se filtra y se concentra, dando el compuesto del subtítulo.
10 Rendimiento: 1,71 g (97%). Fr = 0,65 (gel de sílice, 95:5 de DCM:EtOH). EM m/z: 291 [M+H]+.
(b) Éster terc-butílico del ácido (2,4-dicloro-3-isotiocianato-bencil)-carbámico
Se añade 1,1'-tiocarbonildi-2-piridona (0,42 g, 1,8 mmol) a una mezcla de éster terc-butílico del ácido (3-amino-2,4dicloro-bencil)-carbámico (0,50 g, 1,7 mmol) y dioxano (25 ml) y se agita a ta durante 2 h y a reflujo durante 2 d. La mezcla se concentra, se diluye con DCM y se filtra sobre gel de sílice. El filtrado se concentra, dando el compuesto
15 del título. Rendimiento: 0,49 g (86%). Fr = 0,83 (gel de sílice, 95:5 de DCM:EtOH).
Componente básico C:
N-(2,4-Difluoro-3-isotiocianato-bencil)-2,2-dimetil-propionamida
20 (a) 3-Aminometil-2,6-difluoro-anilina
Una mezcla de 3-nitro-2,4-difluoro-benzonitrilo (500 mg, 2,72 mmol), Pd/C (200 mg), HCl conc. (1,50 ml, 18,0 mmol) y MeOH (25 ml) se agita a ta durante una noche en una atmósfera de hidrógeno (3,2 bar). El catalizador se retira por filtración, el filtrado se concentra y se evapora dos veces en EtOH, dando el compuesto del subtítulo en forma de una sal HCl.
25 Rendimiento: 580 mg. EM m/z: 159 [M+H]+.
(b) N-(3-Amino-2,4-difluoro-bencil)-2,2-dimetil-propionamida
Se añaden TEA (400 l, 2,86 mmol) seguido de cloruro de pivaloílo (60 l, 0,52 mmol) a 3-aminometil-2,6-difluoroanilina (120 mg en forma de una sal HCl) en THF (10 ml) y se agita a ta durante una noche. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc y una solución sat. de NaHCO3, la capa orgánica se lava con agua y salmuera, se seca y se
30 concentra, dando el compuesto del subtítulo. Rendimiento: 110 mg. HPLC-procedimiento B: Tr = 1,19 min. EM m/z: 243 [M+H]+. Fr = 0,45 (gel de sílice, 95:5 de DCM:EtOH).
(c) N-(2,4-Difluoro-3-isotiocianato-bencil)-2,2-dimetil-propionamida
Una mezcla de N-(3-amino-2,4-difluoro-bencil)-2,2-dimetil-propionamida (570 mg, 2,35 mmol), 1,1'-tiocarbonildi2(1H)-piridona (550 mg, 2,35 mmol) y dioxano (20 ml) se agita a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se concentra, se diluye con DCM, se filtra a través de una capa de gel de sílice y el filtrado se concentra, dando el compuesto del título. Rendimiento: 440 mg (65%). Fr = 0,80 (gel de sílice, 95:5 de DCM:EtOH).
Componente básico D:
N-(4-Cloro-fluoro-3-isotiocianato-bencil)-2,2-dimetil-propionamida
(a)
N-(6-Cloro-2-fluoro-3-metil-fenil)-acetamida
Se añade cloruro de acetilo (2,56 ml, 36,0 mmol) a una mezcla de 6-cloro-2-fluoro-3-metilanilina (5,00 g, 31,3 mmol) y tolueno (200 ml), se añade más cantidad de tolueno (50 ml) y la mezcla se calienta a reflujo durante 3 h. Después, se enfría con un baño de hielo y el precipitado formado se retira por filtración, se lava con tolueno frío y se seca. Rendimiento: 4,75 g (75%). HPLC-procedimiento B: Tr = 1,12 min. EM m/z: 202 [M+H]+.
(b)
Ácido 3-acetilamino-4-cloro-2-fluoro-benzoico
El compuesto del subtítulo se prepara a partir de N-(6-cloro-2-fluoro-3-metil-fenil)-acetamida y KMnO4 en piridina de forma análoga a la etapa Aa. Rendimiento: 49%. Fr = 0,2 (gel de sílice, 4:1 de DCM/EtOH). Tr de HPLC = 0,93 min (procedimiento B). EM m/z: 232 [M+H]+.
(c)
Ácido 3-amino-4-cloro-2-fluoro-benzoico
El compuesto del subtítulo se prepara a partir de ácido 3-acetilamino-4-cloro-2-fluoro-benzoico y una solución 6 M de HCl de forma análoga a la etapa Ab. Rendimiento: 96%. Tr de HPLC = 1,10 min (procedimiento B). EM m/z: 190 [M+H]+.
(d)
3-Amino-4-cloro-2-fluoro-benzamida
El compuesto del subtítulo se prepara a partir de ácido 3-amino-4-cloro-2-fluoro-benzoico, (1-cloro-2-metil-propenil)dimetil-amina y NH3 conc. de forma análoga a la etapa Ac. Rendimiento: 69%. Fr = 0,3 (gel de sílice, 4:6 de PE:EtOAc). HPLC-procedimiento B: Tr = 0,97 min. EM m/z: 189 [M+H]+.
(e)
3-Amino-4-cloro-2-fluoro-bencilamina
El compuesto del subtítulo en bruto se prepara a partir de 3-amino-4-cloro-2-fluoro-benzamida y LiAlH4 de forma análoga a la etapa Ad. HPLC-procedimiento B: Tr = 0,37 min. EM m/z: 175 [M+H]+.
(f)
N-(3-Amino-4-cloro-2-fluoro-bencil)-2,2-dimetil-propionamida
El compuesto del subtítulo se prepara a partir de 3-amino-4-cloro-2-fluoro-bencilamina en bruto, cloruro del ácido 2,2-dimetil-propiónico y TEA de forma análoga al ejemplo Ae. Rendimiento: 36% (producto secundario al 29%: N-(3-Amino-4-cloro-bencil)-2,2-dimetil-propionamida). Fr = 0,6 (gel de sílice, 6:4 de PE:EtOAc). HPLC-procedimiento B: Tr = 1,27 min. EM m/z: 259 [M+H]+.
(g)
N-(4-Cloro-2-fluoro-3-isotiocianato-bencil)-2,2-dimetil-propionamida El compuesto del título se prepara a partir de N-(3-amino-4-cloro-2-fluoro-bencil)-2,2-dimetil-propionamida, 1,1'
tiocarbonildi-2-piridona de forma análoga a la etapa Af. Rendimiento: 65%. Fr = 0,9 (gel de sílice, 95:5 de DCM:EtOH). Componente básico E: N-(2,4-Dimetil-3-isotiocianato-bencil)-2,2-dimetil-propionamida
(a)
N-(3-Nitro-2,4-dimetil-bencil)-2,2,2-trifluoroacetamida
Se añade N-(hidroximetil)trifluoroacetamida (6,6 mmol; 0,946 g) a una mezcla de 2,6-dimetil-nitrobenceno (0,899 ml; 6,6 mmol) y H2SO4 conc. (15 ml). La mezcla se agita a ta durante una noche, se vierte en hielo agua y se agita durante 2 h. El precipitado se recoge por filtración y se seca. Rendimiento 1,5 g (84%). EM [M-H]-= 275, TLC: Fr = 0,67 (gel de sílice, 95:5 de DCM:EtOH).
(b)
3-Nitro-2,4-dimetil-bencilamina
Una mezcla de N-(3-nitro-2,4-dimetil-bencil)-2,2,2-trifluoroacetamida (1,53 g, 5,54 mmol), una solución 4 M de NaOH (6,9 ml, 28 mmol) y MeOH (30 ml) se calienta a reflujo durante 2 h. Después, la mezcla se concentra, se diluye con agua y se extrae con EtOAc. La fase orgánica se seca con Na2SO4, se filtra y se concentra. EM m/z: 181 [M+H]+. HPLC-procedimiento C: Tr = 1,13 min.
(c)
N-(3-Nitro-2,4-dimetil-bencil)-2,2-dimetil-propionamida
Se añade 3-nitro-2,4-dimetil-bencilamina (1,40 g, en bruto) a una mezcla de cloruro del ácido 2,2-dimetil-propiónico (0,682 ml, 5,5 mmol) y TEA (1,92 ml, 13,8 mmol) en THF (30 ml) y se agita durante una noche. La mezcla de reacción se concentra, se diluye con EtOAc, se lava sucesivamente con una solución ac. 2 M de HCl, una solución ac. al 5% de NaHCO3 y agua, se seca con Na2SO4 se filtra y se concentra. Rendimiento: 1,41 g. EM m/z: 265 [M+H]+. HPLC-procedimiento B: Tr = 1,37 min.
(d)
N-(3-Amino-2,4-dimetil-bencil)-2,2-dimetil-propionamida
Una mezcla de N-(3-nitro-2,4-dimetil-bencil)-2,2-dimetil-propionamida (500 mg, 1,89 mmol), Pd/C (50 mg) y MeOH (20 ml) se agita durante 9 h en una atmósfera de hidrógeno (50 psi (344,74 kPa)). El catalizador se retira por
filtración y el filtrado se concentra. Rendimiento: 0,42 g. EM m/z: 235 [M+H]+. HPLC-procedimiento B: Tr = 1,32 min.
(e) N-(2,4-Dimetil-3-isotiocianato-bencil)-2,2-dimetil-propionamida El compuesto del título se prepara a partir de N-(3-amino-2,4-dimetil-bencil)-2,2-dimetil-propionamida, 1,1'
tiocarbonildi-2-piridona de forma análoga a la etapa Af. Rendimiento: 65%. Fr = 0,81 (gel de sílice, 95:5 de DCM:EtOH). Componente básico F: N-(2,4-Dicloro-3-isotiocianato-bencil)-1-trifluorometil-ciclopropano carboxamida
10 (a) N-(2,4-Dicloro-3-amino-bencil)-1-trifluorometil-ciclopropano carboxamida. El compuesto del subtítulo se prepara a partir de 3-amino-2,4-dicloro-bencilamina (0,310 g, 1,01 mmol), ácido 1-trifluorometilciclopropanocarboxílico (0,17 g, 1,1 mmol), TBTU (0,39 g, 1,2 mmol) y TEA (0,71 ml) en DMF de forma análoga a la etapa 1d. Rendimiento: 289 mg (83%). EM m/z: 327 [M+H]+.
15 (b) N-(2,4-Dicloro-3-isotiocianato-bencil)-1-trifluorometil-ciclopropano carboxamida. El compuesto del título se prepara a partir de N-(2,4-dicloro-3-amino-bencil)-1-trifluorometil-ciclopropano carboxamida (150 mg, 0,45 mmol) y 1,1'-tiocarbonildi-2-piridona (89 mg, 0,38 mmol) de forma análoga a la etapa Af. Rendimiento: 92 mg (en bruto).
Ejemplo 1
Amida del ácido N-(trans-4-trifluorometil-ciclohex-1-il)-2-{2,6-dicloro-3-[(2,2-dimetil-propionilamino)-metil]-fenilamino}6-(2,2-difluoro-etoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-5-carboxílico
5 (a) Amida del ácido trans-4-trifluormetil-ciclohexil-carboxílico
Una mezcla de ácido trans-4-trifluorometil-ciclohexano-carboxílico (10,4 g, 53,1 mmol), SOCl2 (10 ml, 137 mmol), DCM (100 ml) y DMF (200 l) se calienta a reflujo durante 1,5 h y se concentra. El cloruro de ácido en bruto se diluye con 100 ml de THF y se añade lentamente NH3 conc. (350 ml). Se agita durante 5 min y la mezcla se concentra y se seca a 40 ºC.
10 Rendimiento: 9,7 g.
(b) trans-4-Trifluormetil-ciclohexil-amina
Se agita bromo (2,85 ml, 55 mmol) durante 10 min en una solución ac. 1 N de NaOH (200 ml), después se añade amida del ácido trans-4-trifluormetil-ciclohexil-carboxílico y se agita durante 45 min a ta y durante 3 h a reflujo. Después de enfriar a ta, la mezcla se extrae con Et2O, la fase orgánica se seca con MgSO4, se filtra, se trata con
15 HCl 2 N en Et2O y se concentra, dando el compuesto del subtítulo en forma de una sal HCl. Rendimiento: 8,5 g EM m/z: 168 [M+H]+.
(c) Ácido 2-fluoro-4-metilamino-5-nitro-benzoico
Se añade metilamina (13,5 ml, 40% en agua) a una mezcla enfriada con hielo de ácido 2,4-difluoro-5-nitro-benzoico (10,0 g, 49 mmol) en agua (100 ml) y se agita durante 30 min a ta. La mezcla se acidifica con una solución ac. 6 N
20 de HCl y el precipitado se filtra, se lava con agua y se seca a 60 ºC. El material en bruto se recristaliza en MeOH. El producto final estaba ligeramente contaminado por su regioisómero ácido 4-fluoro-2-metilamino-5-nitro-benzoico.
(d)
Amida del ácido N-(trans-4-trifluorometil-ciclohex-1-il)-2-fluoro-4-metilamino-5-nitro-benzoico
Una mezcla de ácido 2-fluoro-4-metilamino-5-nitro-benzoico del ácido (4,88 g que contiene trazas del regioisómero), DIPEA (11,7 ml, 68,3 mmol), TBTU (8,05 g, 25,1 mmol) y THF (100 ml) se agita durante 15 min, después se añade trans-4-trifluormetil-ciclohexil-amina (4,64 g, sal HCl) y se agita durante una noche. La mezcla se concentra, se añade NaHCO3 ac. y el precipitado resultante se filtra, se lava y se seca. Rendimiento: 8,14 g. Fr = 0,3 (gel de sílice, 98:2 de DCM:EtOH). Tr de HPLC = 1,44 min (procedimiento B). EM m/z: 364 [M+H]+.
(e)
Amida del ácido N-(trans-4-Trifluorometil-ciclohex-1-il)-2-(2,2-difluoro-etoxi)-4-metilamino-5-nitro-benzoico
Una mezcla de 2,2-difluoroetanol (2,12 ml, 33,6 mmol), KOtBu (3,84 g, 32,4 mmol) y THF (100 ml) se agita durante 15 min, después se añade amida del ácido N-(trans-4-trifluorometil-ciclohex-1-il)-2-fluoro-4-metilamino-5-nitrobenzoico (8,14 g, 22,4 mmol) y se agita durante 1,5 h. A la mezcla se le añade agua y el THF se retira por destilación. El precipitado resultante se filtra, se lava con agua y se seca. Rendimiento: 8,60 g. Fr = 0,35 (gel de sílice, 1:1 de PE:Et2O). Tr de HPLC = 1,47 min (procedimiento B). EM m/z: 426 [M+H]+.
(f)
Amida del ácido N-(trans-4-Trifluorometil-ciclohex-1-il)-2-(2,2-difluoro-etoxi)-4-metilamino-5-amino-benzoico
Una mezcla de amida del ácido N-(trans-4-trifluorometil-ciclohex-1-il)-2-(2,2-difluoro-etoxi)-4-metilamino-5-nitrobenzoico (6,38 g, 15,0 mmol), Pd/C (0,50 g) y MeOH (100 ml) se agita en 50 psi (344,74 kPa) de una atmósfera de H2 durante 4 h. La mezcla se filtra, el catalizador se lava con THF y el filtrado combinado se concentra. La mezcla en bruto se purifica por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice; 97/3 de DCM/EtOH). Rendimiento: 5,38 g (91%). Fr = 0,3 (95:5 de DCM/EtOH). Tr de HPLC = 1,25 min (procedimiento B). EM m/z: 396 [M+H]+.
(g)
Amida del ácido N-(trans-4-Trifluorometil-ciclohex-1-il)-2-{2,6-dicloro-3-[(2,2-dimetil-propionilamino)-metil]fenilamino}-6-(2,2-difluoro-etoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-5-carboxílico
Una mezcla de amida del ácido N-(trans-4-trifluorometil-ciclohex-1-il)-2-(2,2-difluoro-etoxi)-4-metilamino-5-aminobenzoico (200 mg, 0,506 mmol), N-(2,4-dicloro-3-isotiocianato-bencil)-2,2-dimetil-propionamida (160 mg, 0,505 mmol) y DMF (2,0 ml) se agita durante 3 h, después se añade DIC (102 l, 0,658 mmol) y se agita a 80 ºC durante 2
h. La mezcla en bruto se concentra y se purifica por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice; 98:2 -> 97:3 de DCM/EtOH. Rendimiento: 0,320 g (93%). Fr = 0,35 (95:5 de DCM/EtOH). Tr de HPLC = 1,42 min (procedimiento B). EM m/z: 678 [M+H]+.
Ejemplo 2
Amida del ácido N-(trans-4-trifluorometil-ciclohex-1-il)-2-{2,6-dicloro-3-[(2,2-dimetil-propionilamino)-metil]-fenilamino}6-(2,2-difluoro-etoxi)-1H-bencimidazol-5-carboxílico
5 (a) 2-fluoro-4-amino-5-nitro-benzoato de etilo
Una mezcla de 2,4-difluoro-5-nitro-benzoato de etilo (5,0 g, 21 mmol), 5,2 ml de NH3 conc. y THF (25 ml) se agita durante 30 min en un baño de hielo y durante una noche a ta. La mezcla se concentra y se diluye con agua. El precipitado se filtra, se lava con agua y se seca a 55 ºC, formando el compuesto del subtítulo en bruto. Rendimiento: 4,58 g. Fr = 0,57 (gel de sílice, 3:2 de PE/EtOAc). EM m/z: 227 [M-H]-.
10 (b) 2-(2,2-difluoro-etoxi)-4-amino-5-nitro-benzoato de etilo
Una mezcla de 2,2-difluoroetanol (0,062 ml, 0,97 mmol), KOtBu (0,108 g, 0,964 mmol) y THF (5 ml) se agita durante 15 min, después se añade 2-fluoro-4-amino-5-nitro-benzoato de etilo (0,200 g) y se agita durante 15 h. A la mezcla se le añade agua y se extrae con EtOAc. La fase orgánica se lava con agua y salmuera, se seca con Na2SO4 y se concentra. Rendimiento: 0,24 g. Fr = 0,7 (gel de sílice, 95:5 de DCM/EtOH). Tr de HPLC = 1,34 min (procedimiento
15 B). EM m/z: 291 [M+H]+.
(c) Ácido 2-(2,2-difluoro-etoxi)-4-amino-5-nitro-benzoico
Una mezcla de 2-(2,2-difluoro-etoxi)-4-amino-5-nitro-benzoato de etilo (0,24 g, 0,827 mmol), una solución ac. 4 N de NaOH (0,845 ml) y MeOH (10 ml) se agita durante 1,5 h a 70 ºC La mezcla se concentra y el residuo se diluye con agua y se acidifica con una solución ac. 4 N de HCl. El precipitado se retira por filtración, se lava con agua y se seca
20 a 50 ºC. Rendimiento: 0,17 g (78%). Fr = 0,4 (gel de sílice, 9:1 de DCM/EtOH). Tr de HPLC = 1,14 min (procedimiento B). EM m/z: 263 [M+H]+.
(d) Amida del ácido N-(trans-4-Trifluorometil-ciclohex-1-il)-2-(2,2-difluoro-etoxi)-4-amino-5-nitro-benzoico
El compuesto del subtítulo se prepara a partir de ácido 2-(2,2-difluoro-etoxi)-4-amino-5-nitro-benzoico y trans-4
25 trifluorometil-ciclohexil-amina con TBTU y DIPEA de forma análoga al ejemplo 1d. Rendimiento: 100%. Fr = 0,7 (gel de sílice, 9:1 de DCM:EtOH). Tr de HPLC = 1,43 min (procedimiento B). EM m/z: 412 [M+H]+.
(e) Amida del ácido N-(trans-4-Trifluorometil-ciclohex-1-il)-2-(2,2-difluoro-etoxi)-4,5-diamino-benzoico
El compuesto del subtítulo se prepara a partir de amida del ácido N-(trans-4-trifluorometil-ciclohex-1-il)-2-(2,2difluoro-etoxi)-4-amino-5-nitro-benzoico con Pd/C y H2 de forma análoga al ejemplo 1f. Rendimiento: cuantitativo. Fr = 0,4 (9:1 de DCM/EtOH). Tr de HPLC = 1,19 min (procedimiento B). EM m/z: 382
5 [M+H]+.
(f) Amida del ácido N-(trans-4-Trifluorometil-ciclohex-1-il)-2-{2,6-dicloro-3-[(2,2-dimetil-propionilamino)-metil]fenilamino}-6-(2,2-difluoro-etoxi)-1H-bencimidazol-5-carboxílico
El compuesto del título se prepara a partir de amida del ácido N-(trans-4-trifluorometil-ciclohex-1-il)-2-(2,2-difluoroetoxi)-4,5-diamino-benzoico y N-(2,4-dicloro-3-isotiocianato-bencil)-2,2-dimetil-propionamida con DIC de forma 10 análoga al ejemplo 1 g. Rendimiento: 43%. Fr = 0,2 (95:5 de DCM/EtOH). HPLC Tr = 1,34 min (procedimiento B). EM m/z: 664 [M+H]+
Ejemplo 3
Amida del ácido N-(trans-4-trifluorometil-ciclohex-1-il)-2-{2,6-dicloro-3-[(2,2-dimetil-propionilamino)-metil]-fenilamino}6-fluoro-1-metil-1H-bencimidazol-5-carboxílico
(a) Amida del ácido N-(trans-4-Trifluorometil-ciclohex-1-il)-2-fluoro-4-metilamino-5-amino-benzoico
El compuesto del subtítulo se prepara a partir de amida del ácido N-(trans-4-trifluorometil-ciclohex-1-il)-2-fluoro-4metilamino-5-nitro-benzoico con Pd/C y H2 de forma análoga al ejemplo 1f. Rendimiento: 98%. Fr = 0,25 (95:5 de DCM/EtOH). Tr de HPLC = 1,32 min (procedimiento B). EM m/z: 334 [M+H]+.
20 (b) Amida del ácido N-(trans-4-Trifluorometil-ciclohex-1-il)-2-{2,6-dicloro-3-[(2,2-dimetil-propionilamino)-metil]fenilamino}-6-fluoro-1-metil-1H-bencimidazol-5-carboxílico
El compuesto del título se prepara a partir de amida del ácido N-(trans-4-trifluorometil-ciclohex-1-il)-2-fluoro-4metilamino-5-amino-benzoico y N-(2,4-dicloro-3-isotiocianato-bencil)-2,2-dimetil-propionamida con DIC de forma análoga al ejemplo 1 g.
25 Rendimiento: 60%. Fr = 0,4 (95:5 de DCM/EtOH). Tr de HPLC = 1,36 min (procedimiento B). EM m/z: 616 [M+H]+
Ejemplo 4
Amida del ácido N-(4-Bromo-fenil)-2-{2,6-dicloro-3-[(2,2-dimetil-propionilamino)-metil]-fenilamino}-6-(2,2-difluoroetoxi)-1H-bencimidazol-5-carboxílico
5 (a) Ácido 2-(2,2-Difluoro-etoxi)-4,5-diamino-benzoico
El compuesto del subtítulo se prepara a partir de ácido 2-(2,2-difluoro-etoxi)-4-amino-5-nitro-benzoico (ejemplo 2c) con Pd/C y H2 de forma análoga al ejemplo 1f. Rendimiento: 99%. Fr = 0,3 (9:1 de DCM/EtOH).
(b) Ácido 2-{2,6-dicloro-3-[(2,2-dimetil-propionilamino)-metil]-fenilamino}-6-(2,2-difluoro-etoxi)-1H-bencimidazol-510 carboxílico
Una mezcla de ácido 2-(2,2-difluoro-etoxi)-4,5-diamino-benzoico (732 mg, 3,15 mmol), N-(2,4-dicloro-3-isotiocianatobencil)-2,2-dimetil-propionamida (1,00 g, 3,15 mmol) y MeCN (15 ml) se agita durante 48 h, después se añade BSTFA (1,03 ml, 3,15 mmol) y se agita a reflujo durante 10 min. Después, se añade DIC (0,494 ml), 3,15 mmol) y se agita durante 4 h más. La mezcla se enfría a ta, se diluye con HOAc y se concentra. El residuo se agita con NaOH 1
15 N, se filtra y el filtrado se acidifica con HCl 4 N, se extrae con EtOAc y se purifica por cromatografía [DCM -> DCM + EtOH al 10%/HOAc (95:5)], dando el compuesto del subtítulo. Rendimiento: 0,720 g (44%). Fr = 0,13 (95:5 de DCM/EtOH + pocas gotas de HOAc). EM m/z: 515 [M+H]+.
(c) Amida del ácido N-(4-Bromo-fenil)-2-{2,6-dicloro-3-[(2,2-dimetil-propionilamino)-metil]-fenilamino}-6-(2,2-difluoroetoxi)-1H-bencimidazol-5-carboxílico
20 Se añade lentamente PPA (0,223 ml, 50% en EtOAc, ~0,38 mmol) a una mezcla de ácido 2-{2,6-dicloro-3-[(2,2dimetil-propionilamino)-metil]-fenilamino}-6-(2,2-difluoro-etoxi)-1H-bencimidazol-5-carboxílico (0,150 g, 0,291 mmol), 4-bromoanilina (50 mg, 0,291 mmol), TEA (0,101 ml, 0,728 mmol) y THF (10 ml). La mezcla se calienta a reflujo durante 3 d, se concentra y se purifica a través de HPLC prep. (columna: Zorbax stable bond C18, 5 m, 30 x 100 mm, gradiente: 95:5 ->10:90 de agua +HCOOH al 0,15%/MeOH), formando el compuesto del título.
25 Rendimiento: 0,043 g (22%). Tr de HPLC = 1,67 min (procedimiento B). EM m/z: 668 [M+H]+.
Ejemplo 5
Amida del ácido N-(4-bromo-fenil)-2-{2,6-dicloro-3-[(2,2-dimetil-propionilamino)-metil]-fenilamino}-6-(2,2-difluoroetoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-5-carboxílico
Se añade gota a gota una solución 2 M de MeNH2 en THF (21,6 ml; 43,3 mmol) a una solución de 2,4-difluoro-5nitrobenzoato de etilo (5,0 g; 21,6 mmol) en THF (70 ml) a -5 ºC. La mezcla se deja durante una noche a ta tras lo cual se añade una porción más de MeNH2 2 M en THF (10,0 ml; 2 M; 21,6 mmol) a 0 ºC. Después de 3 h a ta, se añade agua y la mezcla se concentra. El precipitado resultante se retira por filtración y se seca, dando el compuesto del subtítulo. Rendimiento: 5,0 g (96%).
(b)
2-(2,2-difluoroetoxi)-4-(metilamino)-5-nitrobenzoato de etilo
Se añade una solución de 2,2-difluoroetanol (1,7 g; 20,6 mmol) en THF (50 ml) a una solución de 2-fluoro-4(metilamino)-5-nitrobenzoato de etilo (5,0 g; 20,6 mmol) en DMF (100 ml). Se añade una porciones hidruro sódico (0,824 g; 60%; 20,6 mmol) y la mezcla se agita durante una noche a ta. Se añade una solución de TFA (30 ml; 0,45 M ac.) y la mezcla se concentra. El precipitado resultante se retira por filtración, se lava con agua, se seca y se recristaliza en EtOH/agua, dando el compuesto del subtítulo. Rendimiento: 4,8 g (76%).
(c)
5-Amino-2-(2,2-difluoroetoxi)-4-(metilamino)benzoato de etilo
Una mezcla de 2-(2,2-difluoroetoxi)-4-(metilamino)-5-nitrobenzoato de etilo (2,0 g; 6,57 mmol), Ra-Ni (1,0 g) y THF (100 ml) se agita en una atmósfera de H2 (8 atm) durante una noche a ta. Se añade Na2SO4 y la mezcla se agita durante 30 min más en una atmósfera de H2. La mezcla se filtra a través de celite, se concentra y el compuesto del subtítulo se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional.
(d)
Éster del ácido etil 2-{2,6-dicloro-3-[(2,2-dimetil-propionilamino)-metil]-fenilamino}-6-(2,2-difluoro-etoxi)-1-metil1H-bencimidazol-5-carboxílico
Una mezcla de 5-amino-2-(2,2-difluoroetoxi)-4-(metilamino)benzoato de etilo (0,942 g; 3,44 mmol), N-(2,4-dicloro-3isotiocianato-bencil)-2,2-dimetil-propionamida (1,09 g, 3,44 mmol) y DMF (5 ml) se agita durante una noche a ta. Después, se añade DIC (0,695 ml, 4,44 mmol) y la mezcla se calienta durante 6 h a 80 ºC. La mezcla se concentra, se diluye con EtOAc, se lava con agua y la fase orgánica resultante se seca con Na2SO4. Después de la concentración y la purificación a través de cromatografía en columna (gel de sílice, DCM -> 97:3 de DCM/EtOH) se obtiene el compuesto del subtítulo. Rendimiento: 1,35 g (71%). Fr = 0,42 (95:5 de DCM/EtOH). EM m/z: 557 [M+H]+.
(e) Amida del ácido N-(4-Bromo-fenil)-2-{2,6-dicloro-3-[(2,2-dimetil-propionilamino)-metil]-fenilamino}-6-(2,2-difluoroetoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-5-carboxílico
Se añade Me3Al en heptano (1,08 ml; 1 M; 1,08 mmol) a una solución de 4-bromoanilina (0,139 g; 0,807 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) y la mezcla se agita durante 30 min a ta. Después, se añade lentamente éster del ácido 2-{2,6dicloro-3-[(2,2-dimetil-propionilamino)-metil]-fenilamino}-6-(2,2-difluoro-etoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-5-carboxílico en 5 ml de 1,4-dioxano y la mezcla se agita durante 10 h a 60 ºC, se enfría y se añade cuidadosamente MeOH. La mezcla en bruto se acidifica con HOAc, se concentra y se purifica por cromatografía (gel de sílice, DCM -> 95:5 de DCM/EtOH). Rendimiento: 85 mg (46%). Tr de HPLC = 2,80 min (procedimiento G). EM m/z: 682 [M+H]+.
Ejemplo 6
Amida del ácido N-(4-Bromo-fenil)-2-{2,6-difluoro-3-[(2,2-dimetil-propionilamino)-metil]-fenilamino}-6-(2,2-difluoroetoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-5-carboxílico
(a)
N-(4-Bromofenil)-2-fluoro-4-metilamino-5-nitro-benzamida
Una mezcla de ácido 2-fluoro-4-metilamino-5-nitro-benzoico (0,500 g, 2,34 mmol), (1-cloro-2-metil-propenil)dimetilamina (0,371 ml, 2,80 mmol) y DCM (50 ml) se agita durante 30 min, después se añaden 4-bromoanilina (0,402 mg, 2,34 mmol) y DIPEA (0,549 ml, 3,15 mmol) y se agita durante 2 h. La mezcla se concentra, se añade agua y el precipitado se filtra, se lava con agua y se seca, dando el compuesto del subtítulo. Rendimiento: 0,820 g (95%). Tr de HPLC = 1,47 min (procedimiento B). EM m/z: 368 [M+H]+.
(b)
N-(4-Bromofenil)-2-(2,2-difluoro-etoxi)-4-metilamino-5-nitro-benzamida
El compuesto del subtítulo se prepara a partir de N-(4-bromofenil)-2-fluoro-4-metilamino-5-nitrobenzamida, 2,2difluoroetanol y KOtBu de forma análoga al ejemplo 1e. Rendimiento: 0,94 g (98%). Tr de HPLC = 1,54 min (procedimiento B). EM m/z: 430 [M+H]+.
(c)
N-(4-Bromofenil)-2-(2,2-difluoro-etoxi)-4-metilamino-5-amino-benzamida
El compuesto del subtítulo se prepara a partir de N-(4-bromofenil)-2-(2,2-difluoro-etoxi)-4-metilamino-5-nitrobenzamida, Ra-Ni y H2 de forma análoga al ejemplo 5c. Rendimiento: 0,86 g (98%). Fr = 0,40 (95:5 de DCM/EtOH). EM m/z: 400 [M+H]+.
(d)
Amida del acido N-(4-Bromo-fenil)-2-{2,6-difluoro-3-[(2,2-dimetil-propionilamino)-metil]-fenilamino}-6-(2,2-difluoroetoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-5-carboxílico
El compuesto del título se prepara a partir de N-(4-bromofenil)-2-(2,2-difluoro-etoxi)-4-metilamino-5-aminobenzamida y N-(2,4-difluoro-3-isotiocianato-bencil)-2,2-dimetil-propionamida con DIC de forma análoga al ejemplo 1
g. Rendimiento: 0,12 g (52%). Fr = 0,35 (95:5 de DCM/EtOH). Tr de HPLC = 1,52 min (procedimiento B). EM m/z: 650 [M+H]+.
Ejemplo 7
Amida del ácido N-(4-bromo-fenil)-2-{2,6-dicloro-3-[(2,2-dimetil-propionilamino)-metil]-fenilamino}-6-fluoro-1-metil-1Hbencimidazol-5-carboxílico
5 (a) N-(4-Bromofenil)-2-fluoro-4-metilamino-5-amino-benzamida
El compuesto del subtítulo se prepara a partir de N-(4-bromofenil)-2-fluoro-4-metilamino-5-nitrobenzamida, Ra-Ni y H2 de forma análoga al ejemplo 5c. Rendimiento: cuantitativo. Tr de HPLC = 1,34 min (procedimiento B). EM m/z: 339 [M+H]+.
(b) N-(4-Bromofenil)-5-(3-{2,6-dicloro-3-[(2,2-dimetil-propionilamino)-metil]-fenil}-tioureido)-2-fluoro-4-metilamino10 benzamida
Una mezcla de N-(4-bromofenil)-2-fluoro-4-metilamino-5-amino-benzamida (220 mg, 0,543 mmol), N-(2,4-Dicloro-3isotiocianato-bencil)-2,2-dimetil-propionamida (0,172 mg, 0,543 mmol) y DMF (5 ml) se agita durante 3 d, se diluye con agua y se extrae con EtOAc. La fase orgánica se lava con agua, se seca con Na2SO4 y se concentra, dando el producto en bruto.
15 Tr de HPLC = 1,48 min (procedimiento B). EM m/z: 656 [M+H]+.
(c) Amida del ácido N-(4-Bromo-fenil)-2-{2,6-dicloro-3-[(2,2-dimetil-propionilamino)-metil]-fenilamino}-6-fluoro-1-metil1H-bencimidazol-5-carboxílico
Una mezcla de N-(4-Bromofenil)-5-(3-{2,6-dicloro-3-[(2,2-dimetil-propionilamino)-metil]-fenil}-tioureido)-2-fluoro-4metilamino-benzamida en bruto (400 mg), DIC (111 l, 0,700 mmol) y DMF (5 ml) se agita a 80 ºC durante 8 h. La
20 mezcla en bruto se concentra y se purifica por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice; DCM -> 97:3 de DCM/EtOH), dando el compuesto del título. Rendimiento: 0,230 g (68%). Fr = 0,34 (95:5 de DCM/EtOH). EM m/z: 620 [M+H]+.
Ejemplo 11
Amida del ácido N-(4-bromo-fenil)-2-{2,6-difluoro-3-[(2,2-dimetil-propionilamino)-metil]-fenilamino}-6-(2,2difluoroetoxi-1-ciclopropil-1H-bencimidazol-5-carboxílico
5 (a) N-(4-Bromofenil)-2-(2,2-difluoroetoxi)-4-ciclopropilamino-5-amino-benzamida
El compuesto del subtítulo se prepara a partir de N-(4-bromofenil)-2-(2,2-difluoroetoxi)-4-ciclopropilamino-5-nitrobenzamida (preparada a partir de ácido 2,4-difluoro-5-nitrobenzoico, ciclopropilamina, 4-bromoanilina y 2,2difluoroetanol de forma análoga a los ejemplos 1c, 6a, 1e) y Ra-Ni/H2 de forma análoga al ejemplo 5c. Tr de HPLC = 1,4 min (procedimiento B). EM m/z: 427 [M+H]+.
10 (b) Amida del ácido N-(4-bromo-fenil)-2-{2,6-difluoro-3-[(2,2-dimetil-propionilamino)-metil]-fenilamino}-6-(2,2difluoroetoxi-1-ciclopropil-1H-bencimidazol-5-carboxílico
El compuesto del título se prepara a partir de N-(4-Bromofenil)-2-(2,2-difluoroetoxi)-4-ciclopropilamino-5-aminobenzamida y N-(2,4-difluoro-3-isotiocianato-bencil)-2,2-dimetil-propionamida con DIC de forma análoga a los ejemplos 7b/7c.
15 Fr = 0,36 (95:5 de DCM/EtOH). EM m/z: 676 [M+H]+.
Ejemplo 12
Amida del ácido N-(trans-4-Trifluorometil-ciclohex-1-il)-2-{2,6-dicloro-3-[(2,2-dimetil-propionilamino)-metil]fenilamino}-6-fluoro-1H-bencimidazol-5-carboxílico
20 (a) Amida del ácido N-(trans-4-trifluorometil-ciclohex-1-il)-2-fluoro-4,5-diamino-benzoico
El compuesto del subtítulo se prepara a partir de amida del ácido N-(trans-4-trifluorometil-ciclohex-1-il)-2-fluoro-4amino-5-nitro-benzoico (preparada a partir de ácido 2-fluoro-4-amino-5-nitro-benzoico, trans-4-trifluorometilciclohexilamina de forma análoga al ejemplo 2d) con Pd/C y H2 de forma análoga al ejemplo 1f. Tr de HPLC = 1,58 min (procedimiento B). EM m/z: 320 [M+H]+.
(b) Amida del ácido N-(trans-4-trifluorometil-ciclohex-1-il)-2-{2,6-dicloro-3-[(2,2-dimetil-propionilamino)-metil]fenilamino}-6-fluoro-1H-bencimidazol-5-carboxílico
El compuesto del título se prepara a partir de amida del ácido N-(trans-4-trifluorometil-ciclohex-1-il)-2-fluoro-4,5diamino-benzoico y N-(2,4-dicloro-3-isotiocianato-bencil)-2,2-dimetil-propionamida con DIC de forma análoga a los ejemplos 7b/7c. Tr de HPLC = 2,52 min (procedimiento G). EM m/z: 602 [M+H]+.
Ejemplo 13
Amida del ácido N-(trans-4-Trifluorometil-ciclohex-1-il)-2-{2,6-dicloro-3-[(terc-butoxi-carbonilamino)-metil]-fenilamino}6-(2,2-difluoroetoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-5-carboxílico
El compuesto del título se prepara a partir de amida del ácido N-(trans-4-trifluorometil-ciclohex-1-il)-2-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilamino-5-amino-benzoico y éster terc-butílico del ácido (2,4-dicloro-3-isotiocianato-bencil)-carbámico con DIC de forma análoga a los ejemplos 7b/7c. Fr = 0,25 (95:5 de DCM/EtOH). EM m/z: 694 [M+H]+.
15 Ejemplo 14
Amida del ácido N-(trans-4-Trifluorometil-ciclohex-1-il)-2-{2,6-dimetil-3-[(2,2-dimetil-propionilamino)-metil]fenilamino}-6-(2,2-difluoroetoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-5-carboxílico
El compuesto del título se prepara a partir de amida del ácido N-(trans-4-trifluorometil-ciclohex-1-il)-2-(2,2-difluoro
20 etoxi)-4-metilamino-5-amino-benzoico y N-(2,4-dimetil-3-isotiocianato-bencil)-2,2-dimetil-propionamida con DIC de forma análoga a los ejemplos 7b/7c. Fr = 0,15 (95:5 de DCM/EtOH). EM m/z: 638 [M+H]+.
Ejemplo 17
Amida del ácido N-(4-Fluoro-3-cloro-fenil)-2-{2,6-dicloro-3-[(2,2-dimetil-propionilamino)-metil]-fenilamino}-6-fluoro-1metil-1H-bencimidazol-5-carboxílico
5 (a) Amida del ácido N-(4-fluoro-3-cloro-fenil)-2-fluoro-4-metilamino-5-amino-benzoico
El compuesto del subtítulo se prepara a partir de amida del ácido N-(4-fluoro-3-cloro-fenil)-2-fluoro-4-metilamino-5nitro-benzoico (preparada a partir de ácido 2-fluoro-4-metilamino-5-nitro-benzoico, 4-fluoro-3-cloro-anilina de forma análoga a la etapa 6a) con Ra-Ni y H2 de forma análoga al ejemplo 5c. EM m/z: 312 [M+H]+.
(b) Amida del ácido N-(4-Fluoro-3-cloro-fenil)-2-{2,6-dicloro-3-[(2,2-dimetil-propionilamino)-metil]-fenilamino}-6-fluoro10 1-metil-1H-bencimidazol-5-carboxílico
El compuesto del título se prepara a partir de amida del ácido N-(4-fluoro-3-cloro-fenil)-2-fluoro-4-metilamino-5amino-benzoico y N-(2,4-dicloro-3-isotiocianato-bencil)-2,2-dimetil-propionamida con DIC de forma análoga a los ejemplos 7b/7c. Tr de HPLC = 2,52 min (procedimiento G). EM m/z: 594 [M+H]+.
15 Ejemplo 28
Amida del ácido N-(3-ciano-fenil)-2-{2,6-dicloro-3-[(2,2-dimetil-propionilamino)-metil]-fenilamino}-6-(2,2-difluoroetoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-5-carboxílico
(a)
Ácido 2-{2,6-dicloro-3-[(2,2-dimetil-propionilamino)-metil]-fenilamino}-6-(2,2-difluoro-etoxi)-1-metil-1Hbencimidazol-5-carboxílico
Una mezcla de éster etílico del ácido 2-{2,6-dicloro-3-[(2,2-dimetil-propionilamino)-metil]-fenilamino}-6-(2,2-difluoroetoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-5-carboxílico (1,170 g; 2,10 mmol), solución ac. 4 N de NaOH (2,10 ml, 8,4 mmol) y EtOH (30 ml) se agita durante 4 d. Después, la mezcla se concentra, se diluye con agua y se acidifica con una solución ac. 4 N de HCl. El precipitado se filtra, se lava con agua y se seca, dando 0,60 g del producto. El filtrado se extrae con EtOAc, la fase orgánica se seca con Na2SO4 y se concentra, dando 0,23 g más del compuesto del subtítulo. Rendimiento: 0,83 g (75%). Tr de HPLC = 1,16 min (procedimiento C). EM m/z: 529 [M+H]+.
(b)
Amida del ácido N-(3-ciano-fenil)-2-{2,6-dicloro-3-[(2,2-dimetil-propionilamino)-metil]-fenilamino}-6-(2,2-difluoroetoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-5-carboxílico
Se añade (1-cloro-2-metil-propenil)-dimetilamina (20 l) a una mezcla de ácido 2-{2,6-dicloro-3-[(2,2-dimetilpropionilamino)-metil]-fenilamino}-6-(2,2-difluoro-etoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-5-carboxílico (53 mg, 0,10 mmol) en 2,0 ml de acetonitrilo y se agita 10 min a ta. Se añade más cantidad de (1-cloro-2-metil-propenil)-dimetilamina (20 l) y la mezcla se agita durante 20 min más a ta. La solución en bruto de cloruro de ácido se añade a una mezcla de 3aminobenzonitrilo (12 mg, 0,10 mmol), piridina (24 l, 0,30 mmol) y acetonitrilo (1,0 ml) y se agita durante 15 min a ta y durante 5 h más a 55 ºC. El disolvente se retira al vacío y el residuo se disuelve en 2 ml de una solución 19:1 de DMF/agua y se purifica a través de HPLC preparativa, formando el compuesto del título. Rendimiento: 26 mg (42%). Tr de HPLC = 1,65 min (procedimiento A). EM m/z: 629 [M+H]+.
Ejemplo 60
Amida del ácido N-(2,4-dicloro-fenil)-2-{2,6-dicloro-3-[(2,2-dimetil-propionilamino)-metil]-fenilamino}-6-(2,2-difluoroetoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-5-carboxílico
Se añade (1-cloro-2-metil-propenil)-dimetilamina (20 l) a una mezcla de ácido 2-{2,6-dicloro-3-[(2,2-dimetilpropionilamino)-metil]-fenilamino}-6-(2,2-difluoro-etoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-5-carboxílico (53 mg, 0,10 mmol) en 1,0 ml de acetonitrilo y se agita 15 min a ta. La solución en bruto de cloruro de ácido se añade a una mezcla de 2,4dicloroanilina (16 mg, 0,10 mmol), piridina (24 l, 0,30 mmol) y acetonitrilo (1,0 ml) y se agita durante el fin de semana a 60 ºC. El disolvente se retira al vacío y el residuo se disuelve en 2 ml de una solución 9:1 de DMF/agua y se purifica a través de HPLC preparativa. Rendimiento: 53 mg (79%). Tr de HPLC = 2,83 min (procedimiento D). EM m/z: 672 [M+H]+.
Ejemplo 75
Amida del ácido N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-{6-cloro-2-fluoro-3-[(2,2-dimetil-propionilamino)-metil]-fenilamino}-6-(2,2difluoroetoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-5-carboxílico
Una mezcla de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilamino-5-aminobenzamida (60 mg, 0,161 mmol, preparada a partir de 3-cloro-4-fluoro-anilina, 2,2-difluoroetanol y ácido 2-fluoro-4-metilamino-5-nitro benzoico de
acuerdo con la secuencia 1d-1f), N-(4-cloro-2-fluoro-3-isotiocianato-bencil)-2,2-dimetil-propionamida (0,48 mg, 0,161 mmol) y DMF (2 ml) se agita durante 3 h. Después, se añade DIC (25 l, 0,16 mmol) y se agita a 80 ºC durante una noche. La mezcla en bruto se concentra y se purifica por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice; DCM -> 98:2 de DCM/EtOH). Rendimiento: 80 mg (78%). Fr = 0,45 (95:5 de DCM/EtOH). Tr de HPLC = 1,48 min (procedimiento B). EM m/z: 640 [M+H]+.
Ejemplo 78
Amida del ácido N-(trans-4-trifluorometil-ciclohex-1-il)-2-{2,6-dicloro-3-[(2,2-dimetil-propionilamino)-metil]-fenilamino}6-(difluorometoxi)-1H-bencimidazol-5-carboxílico
a) Amida del ácido N-(trans-4-Trifluorometil-ciclohex-1-il)-2-(difluorometoxi)-5-amino-4-nitro-benzoico
Se añade (1-Cloro-2-metil-propenil)-dimetilamina (102 l) a una mezcla de ácido 2-(difluoro-metoxi)-5-amino-4-nitrobenzoico (175 mg, 0,705 mmol, preparada de forma análoga al documento WO2010/034797), 5 ml de THF y 10 ml de DCM y se agita durante 5 h. Después, se añaden trans-4-trifluorometil-ciclohexilamina (158 mg, 0,776 mmol) y
15 piridina (139 l, 1,77 mmol) y se agita durante una noche. El disolvente se retira al vacío, se añade una solución ac. semi-saturada de NaHCO3 y se extrae con DCM. Las capas orgánicas se secan con Na2SO4, se filtran, se concentran y se purifican a través de HPLC preparativa (Procedimiento F). Rendimiento: 70 mg (25%). Tr de HPLC = 2,06 min (procedimiento E). EM m/z: 398 [M+H]+.
b) Amida del ácido N-(trans-4-Trifluorometil-ciclohex-1-il)-2-{2,6-dicloro-3-[(2,2-dimetil-propionilamino)-metil]20 fenilamino}-6-(difluorometoxi)-1H-bencimidazol-5-carboxílico
Una mezcla de amida del ácido N-(trans-4-trifluorometil-ciclohex-1-il)-2-(difluorometoxi)-5-amino-4-nitro-benzoico (70 mg, 0,176 mmol), Pd/C (15 mg) y 10 ml de THF se agita en una atmósfera de H2 (3 bar) durante 2 h. La mezcla en bruto se filtra en un matraz cargado con N-(2,4-dicloro-3-isotiocianato-bencil)-2,2-dimetil-propionamida (59 mg, 0,185 mmol) y la torta de filtro se lava con 40 ml de THF. La mezcla se agita durante 4 h a ta y durante una noche a 60 ºC.
25 Después, la mezcla de reacción se concentra a ~10 ml y se agita durante 8 h más a 60 ºC. Después, se concentra al vacío, se diluye con MeCN (2,0 ml), se añade DIC (29 l, 0,186 mmol) y se agita durante 4 d. Después, la mezcla se concentra, se diluye con DMF y THF y se purifica por HPLC. Rendimiento: 34 mg (30%). Tr de HPLC = 2,00 min (procedimiento E). EM m/z: 650 [M+H]+.
Ejemplo 79
Amida del ácido N-(trans-4-trifluorometil-ciclohex-1-il)-2-{2,6-dicloro-3-[(2,2-dimetil-propionilamino)-metil]-fenilamino}6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-7-fluoro-1H-bencimidazol-5-carboxílico
5 (a) Éster metílico del ácido 2-(2,2,3-trifluoro-etoxi)-3-fluoro-4-amino-5-nitro-benzoico
Una mezcla de 2,2,2-triifluoroetanol (0,377 ml, 5,2 mmol), KOtBu (0,580 g, 0,5,2 mmol) y THF (20 ml) se agita durante 15 min a 0 ºC, después se añade 2,3-difluoro-4-amino-5-nitro-benzoato de metilo (1,00 g) en THF (20 ml) y se agita durante 15 h a ta. A la mezcla se le añade agua y la mezcla se concentra. El precipitado resultante se filtra, se lava con agua y se seca a 50 ºC.
10 Rendimiento: 1,15 g (86%). Tr de HPLC = 1,95 min (procedimiento E). EM m/z: 313 [M+H]+.
(b) Éster metílico del ácido 2-{2,6-Dicloro-3-[(2,2-dimetil-propionilamino)-metil]-fenilamino}-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-7fluoro-1H-bencimidazol-5-carboxílico
El compuesto del subtítulo se prepara a partir de éster metílico del ácido 2-(2,2,3-trifluoro-etoxi)-3-fluoro-4-amino-5nitro-benzoico de forma análoga a 78b usando i) Pd/C y H2; ii) N-(2,4-dicloro-3-isotiocianato-bencil)-2,2-dimetil
15 propionamida y iii) DIC. Rendimiento: 90 mg (45%). Tr de HPLC = 2,01 min (procedimiento E). EM m/z: 565 [M+H]+.
(c) Ácido 2-{2,6-dicloro-3-[(2,2-dimetil-propionilamino)-metil]-fenilamino}-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-7-fluoro-1Hbencimidazol-5-carboxílico
El compuesto del subtítulo se prepara a partir de éster metílico del ácido 2-{2,6-dicloro-3-[(2,2-dimetil
20 propionilamino)-metil]-fenilamino}-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-7-fluoro-1H-bencimidazol-5-carboxílico y NaOH de forma análoga al ejemplo 28a. Rendimiento: 60 mg (62%). Tr de HPLC = 1,81 min (procedimiento E). EM m/z: 551 [M+H]+.
(d) Amida del ácido N-(trans-4-trifluorometil-ciclohex-1-il)-2-{2,6-dicloro-3-[(2,2-dimetil-propionilamino)-metil]fenilamino}-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-7-fluoro-1H-bencimidazol-5-carboxílico
25 Una mezcla de ácido 2-{2,6-dicloro-3-[(2,2-dimetil-propionilamino)-metil]-fenilamino}-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-7-fluoro1H-bencimidazol-5-carboxílico (60 mg, 0,109 mmol), TBTU (36,7 mg, 0,114 mmol), DIPEA (66l, 0,38 mmol) y DMF (1 ml) se agita durante 30 min, después se añade trans-4-trifluorometil-ciclohexilamina (24 mg, sal HCl) y se agita durante 1 h. La mezcla se diluye con EtOAc, se lava con una solución ac. sat. de NaHCO3, se seca con Na2SO4 y se concentra, dando el compuesto del título.
30 Rendimiento: 76 mg (100%). Tr de HPLC = 2,24 min (procedimiento E). EM m/z: 700 [M+H]+.
Ejemplo 80
Amida del ácido N-(trans-4-Trifluorometil-ciclohex-1-il)-2-{2,6-dicloro-3-[(3,3-difluoro-azetidina-1-carbonilamino)metil]-fenilamino}6-(2,2-difluoroetoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-5-carboxílico
5 (a) Amida del ácido N-(trans-4-trifluorometil-ciclohex-1-il)-2-(2,6-dicloro-3-aminometil-fenilamino)-6-(2,2-difluoroetoxi)1-metil-1H-bencimidazol-5-carboxílico
Una mezcla de amida del ácido N-(trans-4-trifluorometil-ciclohex-1-il)-2-{2,6-dicloro-3-[(terc-butoxicarbonilamino)metil]-fenilamino}-6-(2,2-difluoroetoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-5-carboxílico (350 mg, 0,504 mmol), solución ac. 6 M de HCl (15 ml) y THF (15 ml) se agita durante una noche, la mezcla se concentra y se usa directamente en la
10 siguiente etapa. Rendimiento: 320 mg (cuantitativo). Tr de HPLC = 1,23 min (procedimiento B). EM m/z: 594 [M+H]+.
(b) Amida del ácido N-(trans-4-Trifluorometil-ciclohex-1-il)-2-{2,6-dicloro-3-[(3,3-difluoro-azetidina-1-carbonilamino)metil]-fenilamino}-6-(2,2-difluoroetoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-5-carboxílico
Se añade CDT (45 mg, 90%) a una mezcla enfriada con hielo de amida del ácido N-(trans-4-trifluorometil-ciclohex-1
15 il)-2-(2,6-dicloro-3-aminometil-fenilamino)-6-(2,2-difluoroetoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-5-carboxílico en bruto (140 mg), DIPEA (0,12 ml, 0,68 mmol) y THF (5,0 ml) y se agita durante 30 min. Después, se añade 3,3-difluoroazetidina x HCl (30 mg, 0,22 mmol) y la mezcla se calienta a 60 ºC durante 4 d (cada día se añaden 30 mg más de la azetidina). La mezcla de reacción se concentra y se purifica por cromatografía (gel de sílice, DCM->95:5 de DCM/EtOH).
20 Rendimiento: 60 mg (38%). Fr (TLC): 0,26 (95:5 de DCM/EtOH). EM m/z: 713 [M+H]+.
Ejemplo 84
Amida del ácido N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-{2,6-dicloro-3-[(2-fluoro-2-metil-propionilamino)-metil]-fenilamino}-6-(2,2difluoroetoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-5-carboxílico
5 (a) Amida del ácido N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-(2,6-dicloro-3-aminometil-fenilamino)-6-(2,2-difluoroetoxi)-1-metil-1Hbencimidazol-5-carboxílico
Una mezcla de amida del ácido N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-{2,6-dicloro-3-[(terc-butoxi-carbonilamino)-metil]fenilamino}-6-(2,2-difluoroetoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-5-carboxílico (4,0 g, 5,9 mmol, preparada de forma análoga al ejemplo 75 a partir de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilamino-5-amino-benzamida con el
10 componente básico B), HCl 4 M en dioxano (50 ml) y dioxano (200 ml) se agita durante 2 h. El precipitado se retira por filtración, se lava con agua y se diluye con 10 ml de NH3 conc. ac. La mezcla se extrae con EtOAc, la fase orgánica se seca con Na2SO4 y se concentra. Rendimiento: 2,62 g (77%). EM m/z: 572 [M+H]+.
(b) Amida del ácido N-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-2-{2,6-dicloro-3-[(2-fluoro-2-metil-propionilamino)-metil]-fenilamino}-615 (2,2-difluoroetoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-5-carboxílico
Se añade TBTU (1,0 ml de una solución 0,11 M en DMF) a una mezcla de amida del ácido N-(3-cloro-4-fluorofenil)2-(2,6-dicloro-3-aminometil-fenilamino)-6-(2,2-difluoroetoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-5-carboxílico (1,0 ml de una solución 0,10 M en DMF), DIPEA (52 l, 0,3 mmol) y ácido 2-fluoro-2-metilpropiónico (1,0 ml de una solución 0,13 M en DMF) y se agita durante 3 d y la mezcla se purificó por prep. HPLC.
20 Rendimiento: 38 mg (57%). Tr de HPLC = 1,69 min (procedimiento I). EM m/z: 661 [M+H]+.
Ejemplo 177
Amida del ácido N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-{2,6-dicloro-3-[(2,2-dimetil-propionilamino)-metil]-fenilamino}-6-(2fluoroetoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-5-carboxílico
5 a) N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-(2-fluoroetoxi)-4-metilamino-5-nitro-benzamida
Se añade KHMDS (0,320 g, 1,60 mmol) a una mezcla enfriada con hielo de amida del ácido N-(4-fluoro-3-clorofenil)2-fluoro-4-metilamino-5-nitro-benzoico (500 mg, 1,46 mmol), 2-fluoroetanol (0,129 ml, 2,19 mmol) y 30 ml de THF. Después de 30 min, la temperatura se eleva a 60 ºC durante 4,5 h y después se agita a ta durante una noche. Se añade más cantidad de 2-fluoroetanol (0,129 ml, 2,19 mmol) y KHMDS (0,160 g, 0,80 mmol) y se agita durante 4,5 h
10 a 60 ºC. Después, la mezcla se diluye con una solución ac. sat. de NaHCO3 y el precipitado se retira por filtración, se lava con agua y se seca. Rendimiento: 360 mg (64%). Tr de HPLC = 2,28 min (procedimiento E). EM m/z: 386 [M+H]+.
b) Amida del ácido N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-{2,6-dicloro-3-[(2,2-dimetil-propionilamino)-metil]-fenilamino}-6-(2fluoroetoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-5-carboxílico
15 Una mezcla de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-(2-fluoroetoxi)-4-metilamino-5-nitro-benzamida (67,9 mg, 0,176 mmol), Pd/C (15 mg) y 10 ml de THF se agita en una atmósfera de H2 (3 bar) durante 8 h. La mezcla en bruto se filtra en un matraz cargado con N-(2,4-dicloro-3-isotiocianato-bencil)-2,2-dimetil-propionamida (59 mg, 0,185 mmol) y se concentra a ~5 ml. La mezcla se agita durante 2 h a ta y se concentra al vacío. La mezcla se diluye con MeCN (2,0 ml), se añade DIC (29 l, 0,186 mmol) y se agita durante una noche a ta y durante 2 h a 60 ºC. La mezcla se enfría a
20 ta y el precipitado resultante se retira por filtración, se lava con MeCN, se disuelve de nuevo en dioxano/MeCN y unas gotas de HCOOH y se liofiliza. Rendimiento: 29 mg (26%). Tr de HPLC = 2,09 min (procedimiento E). EM m/z: 638 [M+H]+.
Los siguientes ejemplos en la Tabla 1 se preparan de forma análoga a los procedimientos que se han descrito anteriormente.
Los siguientes ejemplos en la Tabla 2 se preparan de forma análoga al ejemplo 84 (A y W son como se definen en la tabla).
Tabla 2
Ej.
Ej. W =
128
C23H19Cl2F8N5O3 PM: 636,325 EM* m/z [M+H]+ = 636 Tr = 1,5 (procedimiento I) 131 C27H20Cl3F6N5O3 PM: 682,834 EM* m/z [M+H]+ = 682 Tr = 1,70 (procedimiento I)
101
C23H22CbF5N5O4 PM: 598,354 EM* m/z [M+H]+ = 598 Tr = 1,40 (procedimiento I) 163 C27H23Cl3F3N5O4 PM: 644,863 EM* m/z [M+H]+ = 644 Tr = 1,61 (procedimiento I)
104
C22H20Cl2F5N5O4 PM: 584,33 EM* m/z [M+H]+ = 584 Tr = 1,34 (procedimiento I) 139 C26H21Cl3F3N5O4 PM: 630,836 EM* m/z [M+H]+ = 630 Tr = 1,54 (procedimiento I)
106
C24H24Cl2F5N5O3 PM: 596,382 EM* m/z [M+H]+ = 596 Tr = 0,47 (procedimiento H) 132 C28H25Cl3F3N5O3 PM: 642,89 EM* m/z [M+H]+= 642 Tr = 1,67(procedimiento I)
(continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación)
Ej.
Ej. W =
111
C23H22Cl2F5N5O3 PM: 582,355 EM* m/z [M+H]+= 582 Tr = 1,42 (procedimiento I) 146 C27H23Cl3F3N5O3 PM: 628,864 EM* m/z [M+H]+= 528 Tr = 1,63 (procedimiento I)
112
C23H19Cl2F5NeO3 PM: 593,338 EM* m/z [M+H]+ = 593 Tr = 1,41 (procedimiento I) 154 C27H20Cl3F3N6O3 PM: 639,847 EM* m/z [M+H]+ = 639 Tr = 0,52 (procedimiento H)
88
C25H24Cl2F5N5O3 PM: 608,393 EM* m/z [M+H]+ = 608 Tr = 1,48 (procedimiento I) 144 C29H25Cl3F3N5O3 PM: 654,902 EM* m/z [M+H]+ = 654 Tr = 1,68 (procedimiento I)
87
C23H20Cl2F8N6O3 PM: 651, 34 EM* m/z [M+H]+ = 651 Tr = 0,46 (procedimiento H) 164 C27H21Cl3F6N6O3 PM: 697,849 EM* m/z [M+H]+= 697 Tr = 0,54 (procedimiento H)
89
C24H21Cl2F8N5O3 PM: 650,352 EM* m/z [M+H]+ = 650 Tr = 0,50 (procedimiento H) 141 C28H22Cl3F6N5O3 PM: 696,861 EM* m/z [M+H]+ = 696 Tr = 0,58 (procedimiento H)
Ej.
Ej. W =
96
C23H19Cl2F8N5O4 PM: 652,324 EM* m/z [M+H]+ = 652 Tr = 1,47 (procedimiento I) 161 C27H20Cl3F6N5O4 PM: 698,833 EM* m/z [M+H]+ = 698 Tr = 1,66 (procedimiento I)
98
C24H22Cl2F8N6O3 PM: 665,367 EM* m/z [M+H]+= 665 Tr = 0,48 (procedimiento H) 152 C28H23Cl3F6N6O3 PM: 711,876 EM* m/z [M+H]+= 711 Tr = 0,56 (procedimiento H)
116
C25H23Cl2F8N5O3 PM: 664,379 EM* m/z [M+H]+ = 664 Tr = 0,52 (procedimiento H) 176 C29H24Cl3F6N5O3 PM: 710,88 EM* m/z [M+H]+ = 710 Tr = 1,78 (procedimiento I)
123
C24H21Cl2F8N5O4 PM: 666,351 EM* m/z [M+H]+ = 666 Tr = 1,49 (procedimiento I) 149 C28H22Cl3F6N5O4 PM: 712,86 EM* m/z [M+H]+ = 712 Tr = 0,56 (procedimiento H)
126
C25H26Cl2F5N5O4 PM: 626,407 EM* m/z [M+H]+= 626 Tr = 1,41 (procedimiento I) 155 C29H27Cl3F3N5O4 PM: 672,916 EM* m/z [M+H]+ = 672 Tr = 0,53 (procedimiento H)
Ej.
Ej. W =
130
C25H26Cl2F5N5O4 PM: 626,407 EM* m/z [M+H]+= 626 Tr = 1,48 (procedimiento I) 135 C29H27Cl3F3N5O4 PM: 672,916 EM* m/z [M+H]+ = 672 Tr = 1,68 (procedimiento I)
95
C23H20Cl2F7N5O3 PM: 618,335 EM* m/z [M+H]+= 618 Tr = 0,48 (procedimiento H) 162 C27H21Cl3F3N5O3 PM: 664,844 EM* m/z [M+H]+ = 664 Tr = 1,70 (procedimiento I)
108
C24H24Cl2F5N5O4 PM: 612,381 EM* m/z [M+H]+= 612 Tr = 0,44 (procedimiento H) 175 C28H25Cl3F3N5O4 PM: 658,89 EM* m/z [M+H]+ = 658 Tr = 1,60 (procedimiento I)
109
C23H22Cl2F5N5O4 PM: 598,354 EM* m/z [M+H]+ = 598 Tr = 1,36 (procedimiento I) 147 C27H23Cl3F3N5O4 PM: 644,863 EM* m/z [M+H]+ = 644 Tr = 0,51 (procedimiento H)
110
C24H24Cl2F5N5O3 PM: 596,382 EM* m/z [M+H]+ = 596 Tr = 1,47 (procedimiento I) 151 C28H25Cl3F3N5O3 PM: 642,89 EM* m/z [M+H]+ = 642 Tr = 0,55 (procedimiento H)
Ej.
Ej. W =
115
C22H20Cl2F5N5O3 PM: 568,328 EM* m/z [M+H]+ = 568 Tr = 1,37 (procedimiento I) 173 C26H21Cl3F3N5O3 PM: 614,837 EM* m/z [M+H]+ = 614 Tr = 1,58 (procedimiento I)
118
C24H23Cl2F6N5O3 PM: 614,372 EM* m/z [M+H]+ = 614 Tr = 0,49 (procedimiento H)
124
C22H18Cl2F7N5O3 PM: 604,308 EM* m/z [M+H]+ = 604 Tr = 1,45 (procedimiento I) 159 C26H19Cl3F5N5O3 PM: 650,817 EM* m/z [M+H]+ = 650 Tr = 0,55 (procedimiento H)
86
C26H23Cl2F8N5O3 PM: 676,39 EM* m/z [M+H]+= 676 Tr = 0,53 (procedimiento H) 157 C30H24Cl3F6N5O3 PM: 722,899 EM* m/z [M+H]+ = 722 Tr = 1,78 (procedimiento I)
99
C25H21Cl2F8N5O3 PM: 662,363 EM* m/z [M+H]+ = 662 Tr = 0,52 (procedimiento H) 174 C29H22Cl3F6N5O3 PM: 708,872 EM* m/z [M+H]+ = 708 Tr = 1,76 (procedimiento I)
Ej.
Ej. W =
103
C25H24Cl2F5N5O3 PM: 608,393 EM* m/z [M+H]+ = 608 Tr = 1,50 (procedimiento I) 133 C29H25Cl3F3N5O3 PM: 654,902 EM* m/z [M+H]+= 654 Tr = 0,57 (procedimiento H)
93
C24H22Cl2F5N5O4 PM: 610,365 EM* m/z [M+H]+ = 610 Tr = 0,43 (procedimiento H) 171 C28H23Cl3F3N5O4 PM: 656,874 EM* m/z [M+H]+ = 656 Tr = 1,60 (procedimiento I)
97
C27H25Cl2F8N5O3 PM: 690,417 EM* m/z [M+H]+ = 690 Tr = 0,55 (procedimiento H) 165 C31H26Cl3F6N5O3 PM: 736,925 EM* m/z [M+H]+ = 736 Tr = 1,84 (procedimiento I)
113
C25H21Cl2F5N6O3 PM: 619,378 EM* m/z [M+H]+ = 619 Tr = 0,47 (procedimiento H) 145 C29H22Cl3F3N6O3 PM: 665,885 EM* m/z [M+H]+ = 665 Tr = 0,56 (procedimiento H)
100
C24H22Cl2F5N5O3 PM: 594,366 EM* m/z [M+H]+ = 594 Tr = 1,45 (procedimiento I) 148 C28H23Cl3F3N5O3 PM: 640,875 EM* m/z [M+H]+ = 640 Tr = 0,55 (procedimiento H)
Ej.
Ej. W =
91
C25H24Cl2F5N5O3 PM: 608,393 EM* m/z [M+H]+ = 608 Tr = 1,49 (procedimiento I) 172 C29H25Cl3F3N5O3 PM: 654,902 EM* m/z [M+H]+= 654 Tr = 0,56 (procedimiento H)
120
C26H26Cl2F5N5O3 PM: 622,419 EM* m/z [M+H]+= 622 Tr = 1,54 (procedimiento I) 160 C30H27Cl3F3N5O3 PM: 668,928 EM* m/z [M+H]+= 668 Tr = 1,74 (procedimiento I)
90
C25H24Cl2F5N5O4 PM: 624,392 EM* m/z [M+H]+= 624 Tr = 0,46 (procedimiento H) 137 C29H25Cl3F3N5O4 PM: 670,9 EM* m/z [M+H]+ = 670 Tr = 0,54 (procedimiento H)
94
C26H27Cl2F5N6O3 PM: 637,434 EM* m/z [M+H]+ = 637 Tr = 0,49 (procedimiento H) 169 C30H28Cl3F3N6O3 PM: 683,943 EM* m/z [M+H]+ = 683 Tr = 0,57 (procedimiento H)
102
C25H22Cl2F7N5O3 PM: 644,373 EM* m/z [M+H]+ = 644 Tr = 0,49 (procedimiento H) 167 C29H23Cl3F5N5O3 PM: 690,882 EM* m/z [M+H]+ = 690 Tr = 0,57 (procedimiento H)
Ej.
Ej. W =
119
C24H20Cl2F7N5O3 PM: 630,346 EM* m/z [M+H]+ = 630 Tr = 0,48 (procedimiento H) 153 C28H21Cl3F5N5O3 PM: 676,855 EM* m/z [M+H]+ = 676 Tr = 1,69 (procedimiento I)
122
C26H26Cl2F5N5O4 PM: 638,418 EM* m/z [M+H]+= 638 Tr = 1,48 (procedimiento I) 170 C30H27Cl3F3N5O4 PM: 684,927 EM* m/z [M+H]+ = 684 Tr = 0,56 (procedimiento H)
107
C24H19Cl2F5N6O4 PM: 621,348 EM* m/z [M+H]+= 621 Tr = 1,44 (procedimiento I) 166 C28H20Cl3F3N6O4 PM: 667,857 EM* m/z [M+H]+= 667 Tr = 0,54 (procedimiento H)
127
C24H2OCl2F5N7O3 PM: 620,364 EM* m/z [M+H]+ = 620 Tr = 0,44 (procedimiento H) 134 C28H21Cl3F3N7O3 PM: 666,873 EM* m/z [M+H]+= 666 Tr = 0,54 (procedimiento H)
92
C25H19Cl3F5N5O3S PM: 670,872 EM* m/z [M+H]+= 670 Tr = 0,54 (procedimiento H) 140 C29H20Cl4F3N5O3S PM: 717,381 EM* m/z [M+H]+ = 717 Tr = 1,82 (procedimiento I)
Ej.
Ej. W =
117
C25H19Cl3F5N5O3S PM: 670,872 EM* m/z [M+H]+ = 670 Tr = 0,53 (procedimiento H) 168 C29H20Cl4F3N5O3S PM: 717,381 EM* m/z [M+H]+= 717 Tr = 1,76 (procedimiento I)
114
C26H23Cl2F5N6O3 PM: 633,403 EM* m/z [M+H]+ = 633 Tr = 1,53 (procedimiento I) 142 C30H24Cl3F3N6O3 PM: 679,912 EM* m/z [M+H]+= 679 Tr = 0,54 (procedimiento H)
121
C25H22Cl2F5N7O3 PM: 634,391 EM* m/z [M+H]+= 634 Tr = 1,35 (procedimiento I) 156 C29H23Cl3F3N7O3 PM: 680, 9 EM* m/z [M+H]+ = 680 Tr = 0,55 (procedimiento H)
125
C26H21Cl2F8N7O3 PM: 702,388 EM* m/z [M+H]+ = 702 Tr = 0,54 (procedimiento H) 143 C30H22Cl3F6N7O3 PM: 748,897 EM* m/z [M+H]+= 748 Tr = 1,81 (procedimiento I)
129
C26H23Cl2F5N6O3S PM: 665,469 EM* m/z [M+H]+= 665 Tr = 0,47 (procedimiento H) 138 C30H24Cl3F3N6O3S PM: 711,978 EM* m/z [M+H]+ = 711 Tr = 1,64 (procedimiento I)
Ej.
Ej. W =
105
C27H20Cl3F6N5O3 PM: 682,834 EM* m/z [M+H]+= 682 Tr = 0,47 (procedimiento H) 158 C31H21Cl4F4N5O3 PM: 729,343 EM* m/z [M+H]+= 729 Tr = 1,74 (procedimiento I)
136
C29H20Cl3F6N7O3 PM: 734,87 EM* m/z [M+H]+= 734 Tr = 1,74 (procedimiento I)
150
C29H25Cl3F3N5O4 PM: 670,9 EM* m/z [M+H]+ = 670 Tr = 1,60 (procedimiento I)

Claims (16)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula I
    en la que
    5 R1 y R2 representan independientemente halo, -alquilo C1-3, último grupo alquilo que es opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor; W representa -C(O)-, -C(O)O-, grupos que están unidos al nitrógeno del resto -NH-a través del átomo de carbono; M representa
    10 -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-7, ambos de estos grupos son opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre -F, -OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-2), -N (alquil C1-2)2, -Oalquilo C1-3, -alquilo C1-5, cicloalquilo C3-4, últimos tres grupos en los que los grupos alquilo o cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor; u
    15 oxetanil-, tetrahidrofuranil-, tetrahidropiranil-, azetidinil-, pirrolidinil-, piperidinil-, siendo todos estos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor, -CN, -alquilo C1-3, último grupo alquilo que es opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor; o fenil-, piridil-, tienil-, pirrolil-, pirazolil-, imidazolil-, tiazolil-, oxazolil-o isoxazolil-, siendo todos estos grupos
    20 opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, -CN o -alquilo C1-3, último grupo alquilo que es opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más átomos de flúor; R8 representa -H, halógeno, -alquilo C1-3, último grupo alquilo que es opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor; R6 representa -H, -alquilo C1-5, -cicloalquil C3-5-alquilo C0-2, últimos tres grupos en los que los fragmentos alquilo o
    25 cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor; R7 representa halo, alquil C1-5-O-, cicloalquil C3-7-alquil C0-2-O-, heterocicloalquil de 4-7 miembros-alquil C0-2-O-, últimos tres grupos en los que los fragmentos alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre -F y -Oalquilo C1-3, último grupo alquilo que es opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más átomos de flúor;
    30 A representa alquil C1-8-, fenil-, indanil-, naftil-, 1,2,3,4-tetrahidronaftil-, piridil-, tienil-, benzotienil-, pirrolil-, indolilpirazolil-, indazolil-, tiazolil-, benzotiazolil-, oxazolil-, benzooxazolil-, isoxazolil-, bencisoxazolil-, fenil-alquil C1-3-, tienil-alquil C1-3-, piridil-alquil C1-3-, cicloalquil C3-7-alquil C0-3-, oxetanil-alquil C0-3-, tetrahidrofuranoil-alquilo C0-3, tetrahidropiranil-alquilo C0-3, grupos en los que los fragmentos alquil-, cicloalquil-y heterocicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre R9a y los fragmentos arilo y
    35 heteroarilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre R9b; cada R9a representa independientemente -F, -Cl, -alquilo C1-3 que es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -F, -Oalquilo C1-3; cada R9b representa independientemente -halo, -CN; -alquilo C1-3 que es opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor;
    40 o una sal del mismo.
  2. 2.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
    R8 representa -H o flúor.
  3. 3.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que
    R6 representa -H, -CH3, ciclopropilo.
  4. 4.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que
    R1 y R2 representan independientemente cloro, flúor, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3.
  5. 5.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que
    R7 representa flúor, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CH2F, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, -O-tetrahidrofurano-3-ilo, -O-CH25 ciclopropilo.
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que
    A representa alquil C1-4-, cicloalquil C3-7-alquil C0-2-, tetrahidrofuranoil-metil-, fenil-alquil C1-2-, piridil-metil-, fenil-, indanil-, piridil-, tienil-, tiazolil-, benzotiazolil-, grupos en los que los fragmentos alquil-, cicloalquil-y heterocicloalquil-son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre -F, -CH3,
    10 CH2F, -CHF2, -CF3, y los fragmentos arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos con -F, -Cl, -Br, -CN, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3.
  7. 7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que
    M representa -alquilo C1-4, -cicloalquilo C3-5, ambos de estos grupos son opcionalmente sustituidos con uno o más grupos
    15 seleccionados entre -F, -OH, -CN, -NH2, -OCH3, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, ciclopropilo; u oxetanil-, tetrahidrofuranoil-, azetidinil-o pirrolidinil-, siendo todos estos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre -F, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3;
    o fenil-, indanil-, tienil-, pirrolil-, pirazolil-, imidazolil-, tiazolil-, o isoxazolil-, siendo todos estos grupos 20 opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre -F, -Cl, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3.
  8. 8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, concretamente un compuesto de fórmula la
    en la que
    M representa metilo, etilo, propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, ciclopropilo, -CH2-ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, siendo todos estos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre -F, -OH, -CN, - NH2, -OCH3, -CH3, -CF3;
    o es seleccionado entre los siguientes grupos
    siendo estos últimos nueve grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre -F, -CH3, -CF3;
    o es seleccionado entre los siguientes grupos siendo estos últimos once grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre -F,
    5 -Cl, -CH3, -CF3;
    y
    A, R1, R2, R6, R7 tienen el mismo significado definido en cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
  9. 9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en el que
    A representa metilo, etilo, propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, siendo estos últimos siete grupos 10 opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor,
    o ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, siendo estos últimos cuatro grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre -F, -CH3, -CHF2, -CF3;
    o es seleccionado entre los siguientes grupos:
    siendo estos últimos siete grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre -F, -CH3, -CHF2, -CF3;
    o es seleccionado entre los siguientes grupos:
    en los últimos once grupos los fragmentos arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre -F, -Cl, -Br, -CN, -CH3, -CF3.
  10. 10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, concretamente un compuesto de fórmula Ia o Ib
    en las que
    5 R1 y R2 representan independientemente -cloro, flúor, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3; R6 representa -H, -CH3, ciclopropilo; R7 representa flúor, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CH2F, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, tetrahidrofurano-3-il-O-, -O-CH2ciclopropilo; A representa metilo, etilo, propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, siendo estos últimos siete grupos
    10 opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor,
    o ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, siendo estos últimos cuatro grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre -F, -CH3, -CHF2, -CF3;
    o es seleccionado entre los siguientes grupos:
    siendo estos últimos siete grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre -F, -CH3, -CHF2, -CF3;
    o es seleccionado entre los siguientes grupos:
    en los últimos once grupos los fragmentos arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre -F, -Cl, -Br, -CN, -CH3, -CF3; M representa metilo, etilo, propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, ciclopropilo, -CH2-ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, siendo todos estos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre -F, -OH, -CN, - NH2, -OCH3, -CH3, -CF3;
    o es seleccionado entre los siguientes grupos
    siendo estos últimos nueve grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre -F, -CH3, -CF3;
    o es seleccionado entre los siguientes grupos
    siendo estos últimos once grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre -F, -Cl, -CH3, -CF3;
    o una sal del mismo.
  11. 11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores seleccionado entre el grupo que 20 comprende
    Estructura
    Estructura
    1
    6
    (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación)
    Estructura
    Estructura
    2
    7
    3
    8
    4
    9
    5
    10
    11
    16
    12
    17
    Estructura
    Estructura
    13
    18
    14
    19
    15
    20
    21
    26
    22
    27
    23
    28
    Estructura
    Estructura
    24
    29
    25
    30
    31
    36
    32
    37
    33
    38
    Estructura
    Estructura
    34
    39
    35
    40
    41
    46
    42
    47
    43
    48
    Estructura
    Estructura
    44
    49
    45
    50
    51
    56
    52
    57
    53
    58
    Estructura
    Estructura
    54
    59
    55
    60
    61
    66
    62
    67
    63
    68
    64
    69
    Estructura
    Estructura
    65
    70
    71
    72
    73
    79
    74
    80
    75
    81
    76
    82
    77
    83
    Estructura
    Estructura
    78
    84
    85
    91
    86
    92
    87
    93
    88
    94
    89
    95
    90
    96
    Estructura
    Estructura
    97
    103
    98
    104
    99
    105
    100
    106
    101
    107
    102
    108
    Estructura
    Estructura
    109
    115
    110
    116
    111
    117
    112
    118
    113
    119
    114
    120
    Estructura
    Estructura
    121
    127
    122
    128
    123
    129
    124
    130
    125
    131
    126
    132
    Estructura
    Estructura
    133
    139
    134
    140
    135
    141
    136
    142
    137
    143
    138
    144
    Estructura
    Estructura
    145
    152
    146
    153
    147
    154
    148
    155
    149
    156
    150
    157
    151
    158
    Estructura
    Estructura
    159
    166
    160
    167
    161
    168
    162
    169
    163
    170
    164
    171
    165
    172
    Estructura
    Estructura
    173
    180
    174
    181
    175
    182
    176
    177
    178
    179
  12. 12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso como un medicamento.
  13. 13. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclado con un adyuvante, diluyente y/o vehículo farmacéuticamente aceptables.
  14. 14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento y/o prevención de enfermedades inflamatorias y/o afecciones asociadas, en particular dolor.
  15. 15. Un intermedio de fórmula XIb, XIc, XVIIb, XVIIc, XIX o XX
    5 en las que
    R1 y R2 representan independientemente -cloro, flúor o -CH3; M representa metilo, etilo, propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, ciclopropilo, -CH2-ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, siendo todos estos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre -F, -OH, -CN,
    10 NH2, -OCH3, -CH3, -CF3;
    o es seleccionado entre los siguientes grupos
    siendo todos estos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre -F, -CH3, o -CF3;
    o es seleccionado entre los siguientes grupos
    20 siendo todos estos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre -F, -Cl, -CH3, o -CF3.
  16. 16. Un intermedio de acuerdo con la reivindicación 15, seleccionado entre el grupo de compuestos que comprende
ES11746237.4T 2010-08-20 2011-08-19 2-Anilinobenzimidazol-6-carboxamidas como agentes antiinflamatorios Active ES2528751T3 (es)

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